特許 6073202 静脈におけるウイルスの治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6073202

(24)【登録日】2017年1月13日

(45)【発行日】2017年2月1日

(54)【発明の名称】静脈におけるウイルスの治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/196 20060101AFI20170123BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20170123BHJP

   A61P 31/16 20060101ALI20170123BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170123BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/196

   A61P31/12

   A61P31/16

   A61P43/00 111

【請求項の数】7

【外国語出願】

【全頁数】39

(21)【出願番号】特願2013-174479(P2013-174479)

(22)【出願日】2013年8月26日

(62)【分割の表示】特願2008-554421(P2008-554421)の分割

【原出願日】2007年2月12日

(65)【公開番号】特開2013-256527(P2013-256527A)

(43)【公開日】2013年12月26日

【審査請求日】2013年8月26日

【審判番号】不服2015-13076(P2015-13076/J1)

【審判請求日】2015年7月9日

(31)【優先権主張番号】60/772,748

(32)【優先日】2006年2月13日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】PCT/US2006/013535

(32)【優先日】2006年4月12日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】507141273

【氏名又は名称】バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】ヤーラガッダ スドハカラ バブ

(72)【発明者】

【氏名】プーラン チャンド

(72)【発明者】

【氏名】シャンタ バンティア

(72)【発明者】

【氏名】シェーン アーノルド

(72)【発明者】

【氏名】ジョン マイケル キルパトリック

【合議体】

【審判長】 村上 騎見高

【審判官】 松澤 優子

【審判官】 前田 佳与子

(56)【参考文献】

【文献】 Ｃ． Ｓｗｅｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２００２，Ｖｏｌ．４６， Ｎｏ．４，ｐ．９９６−１００４

【文献】 ＢＩＯＣＲＹＳＴ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ． ＡＮＮＯＵＮＣＥＳ ＰＲＥＬＩＭＩＮＡＲＹ ＰＨＡＳＥ ＩＩＩ ＴＲＩＡＬ ＲＥＳＵＬＴＳ ＦＯＲ ＩＮＦＬＵＥＮＺＡ ＮＥＵＲＡＭＩＮＩＤＡＳＥ ＩＮＨＩＢＩＴＯＲ， ＰＥＲＡＭＩＶＩＲ，ＢＣＲＸ＿Ｎｅｗｓ＿２００２＿６＿２５＿Ｇｅｎｅｒａｌ＿Ｎｅｗｓ．ｐｄｆ，２００２．０６．２５発行

【文献】 Ｐ． Ｃｈａｎｄ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，Ｖｏｌ．１３， Ｎｏ．１２、ｐ．４０７１−４０７７

【文献】 Ｓ． Ｂａｎｔｉａ， ｅｔ ａｌ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００６，Ｖｏｌ．６９， Ｎｏ．１，ｐ．３９−４５

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

A61K31/00-31/80

Ｃａｐｌｕｓ， ＲＥＧＩＳＴＲＹ， ＭＥＤＬＩＮＥ， ＢＩＯＳＩＳ， ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ， ＪＭＥＤＰｌｕｓ， ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍ３）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒトのインフルエンザウイルス感染を治療するための組成物であって、効果的な抗インフルエンザウイルス活性を有する量の式Ｉの化合物、

【化1】

またはその医薬的に許容可能な塩を含み、該組成物は、単回の静脈内投与で該効果的な抗インフルエンザウイルス活性を有する量が該ヒトに投与されることを特徴とする、ノイラミニダーゼ阻害作用を有する組成物。

【請求項2】

前記式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、式Ｉａの化合物、

【化2】

またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記インフルエンザウイルス感染はＡ型インフルエンザ感染またはＢ型インフルエンザ感染である、請求項１または２に記載の組成物。

【請求項4】

前記効果的な抗インフルエンザウイルス活性を有する量は最大６００ｍｇである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項5】

前記効果的な抗インフルエンザウイルス活性を有する量は最大３００ｍｇである、請求項４に記載の組成物。

【請求項6】

前記組成物の投与から１２時間後の前記化合物の血漿濃度は、前記インフルエンザウイルス感染の原因となる前記インフルエンザウイルスのＩＣ_５０よりも高値を示す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項7】

前記組成物の投与から２４時間後の前記化合物の血漿濃度は、前記インフルエンザウイルス感染の原因となる前記インフルエンザウイルスのＩＣ_５０よりも高値を示す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願）
本特許文書は、２００６年２月１３日出願の米国仮特許出願第６０／７７２，７４８号および２００６年４月１２日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１３５３５号の優先権の利益を主張し、これらの出願を本明細書中で参考として援用する。

【背景技術】

【0002】

インフルエンザウイルスに対して用いられるノイラミニダーゼ阻害薬であるペラミビルは、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび実験的に感染させたマウスにおいて、インフルエンザウイルスに対して著しい活性を有する（Ｇｏｖｏｒｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，の非特許文献１、Ｓｍｅｅ ｅｔ ａｌ．，の非特許文献２）。本薬剤を用いた臨床試験において、ヒト対して数日間経口投与した後に示されたインフルエンザ感染症に対する治療効果は、残念ながら最適なものとは言えなかった。現在、ヒトのウイルス感染（例、インフルエンザ感染）の治療に有用な方法および製剤が必要とされている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0003】

【非特許文献1】Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，４５（１０），２７２３−２７３２（２００１）

【非特許文献2】Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，４５（３），７４３−７４８（２００１）

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

マウスに対するペラミビルの単回静脈内投与がインフルエンザの治療に有効であることが予想外に明らかになった。これらの知見が予期せぬことであったのは、化合物の単回投与が非常に効果的であったということに加えて、低用量の化合物を用いることで効果的な治療が提供されるということが明らかになったためである。複数回投与が必要な場合に持ち上がる患者の服薬遵守の問題が単回投与の場合には最小限に抑えられることから、単回投与で治療上有用な効果を得る能力はとりわけ重要である。さらに、低用量投与は、これを行うことで費用と副作用の可能性が大幅に減少するので重要である。ヒトに対してペラミビルを静脈内注射および筋肉内注射することで、血漿ペラミビル濃度が高値となり、半減期が延長するという発見も予想外であった。
従って、本発明の一実施形態はヒトのウイルス感染（例、インフルエンザ感染）を治療する方法を提供し、本方法は、効果的な抗ウイルス活性を有する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、

【0005】

【化22】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩を静脈内経路によってヒトに投与するステップを含む。

【0006】

本発明は、ヒト体内のノイラミニダーゼを阻害する方法も提供し、本方法は、効果的な阻害活性を持つ量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、またはこれらの医薬的に許容可能な塩を静脈内経路によってヒトに投与するステップを含む。

【0007】

本発明は、最大約４００ｍｇの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、またはこれらの医薬的に許容可能な塩を含む、ヒトへの静脈内投与に適した単位投薬形態も提供する。

【0008】

本発明は、最大約１，０００ｍｇ（例、最大約８００、６００、５００、４００、３００、２００、１５０、１００、または７５ｍｇ）の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、またはこれらの医薬的に許容可能な塩を含む、ヒトへの静脈内投与に適した単位投薬形態も提供する。

【0009】

本発明は、包装材料（ｐａｃｋａｇｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、またはこれらの医薬的に許容可能な塩、ならびに静脈内経路によって化合物をヒトへ投与するための手順書を含むキットも提供する。

【0010】

本発明は、感染の臨床症状を呈するグループの各メンバーに対して薬剤の投与を静脈内注射で行うことによる、インフルエンザウイルスの源に暴露された哺乳動物のグループの平均寿命の延長、または死亡率の低下を目的とする静脈内注射に用いる薬剤の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、またはこれらの医薬的に許容可能な塩の使用も提供する。

【0011】

本発明は、グループの各メンバーに対して薬剤の投与を静脈内注射で行うことによる、インフルエンザウイルスの源に暴露された哺乳動物のグループの平均寿命の延長、または死亡率の低下を目的とする静脈内注射に用いる薬剤の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、またはこれらの医薬的に許容可能な塩の使用も提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
ヒトのウイルス感染を治療するための方法であって、効果的な抗ウイルス活性を有する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、

【化1】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩を静脈内経路によって該ヒトに投与するステップを含む、方法。
（項目２）
前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、

【化2】

【化3】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ウイルス感染はインフルエンザ感染である、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記ウイルス感染はＡ型インフルエンザ感染またはＢ型インフルエンザ感染である、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記ウイルス感染は、式Ｈ_ｘＮ_ｙで表され、式中、Ｘは１〜１６の整数であり、Ｙは１〜９の整数であるウイルス株によって引き起こされる、項目１または２に記載の方法。
（項目６）
前記インフルエンザはＨ３Ｎ２型インフルエンザ、Ｈ１Ｎ１型インフルエンザ、Ｈ５Ｎ１型インフルエンザ、鳥インフルエンザ、または季節性インフルエンザである、項目３に記載の方法。
（項目７）
前記効果的な抗ウイルス活性を有する量は最大約８００ｍｇである、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記効果的な抗ウイルス活性を有する量は最大約４００ｍｇである、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記効果的な抗ウイルス活性を有する量は最大約３００ｍｇである、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記効果的な抗ウイルス活性を有する量は最大約２００ｍｇである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
単回の静脈内投与で前記効果的な用量の全量が投与される、項目１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
複数回の静脈内投与で前記効果的な用量の全量が投与される、項目１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
式Ｉａの化合物、またはこの医薬的に許容可能な塩が投与される、項目２〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記化合物の投与から１２時間後の前記化合物の血漿濃度は、前記ウイルス感染の原因となる前記ウイルスのＩＣ_５０よりも高値を示す、項目１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
ヒト体内でノイラミニダーゼを阻害する方法であって、効果的な阻害活性を有する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、

【化4】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩を静脈内経路によって該ヒトに投与するステップを含む、方法。
（項目１６）
前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、

【化5】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記効果的な阻害活性を有する量は最大約８００ｍｇである、項目１５または１６に記載の方法。
（項目１８）
前記効果的な阻害活性を有する量は最大約４００ｍｇである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記効果的な阻害活性を有する量は最大約３００ｍｇである、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記効果的な阻害活性を有する量は最大約２００ｍｇである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
単回の静脈内投与で前記効果的な阻害活性を有する量の全量が投与される、項目１５〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
複数回の静脈内投与で前記効果的な阻害活性を有する量の全量が投与される、項目１５〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３）
式Ｉａの化合物、またはこの医薬的に許容可能な塩が投与される、項目１６〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
ノイラミニダーゼ阻害薬を前記ヒトに経口投与するステップをさらに含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
経口投与される前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、カルボン酸オセルタミビルである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
経口投与される前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、

【化6】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
経口投与される前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、

【化7】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩である、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
経口投与される前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、式Ｉａの化合物、またはこれの医薬的に許容可能な塩である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
経口投与される前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、最大２０日間投与される、項目２４〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
経口投与される前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、最大１０日間投与される、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
経口投与される前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、最大５日間投与される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
ヒトへの静脈内投与に適した単位投薬形態であって、最大約８００ｍｇの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、

【化8】

【化9】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩を含む、単位投薬形態。
（項目３３）
前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、

【化10】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩である、項目３２に記載の単位投薬形態。
（項目３４）
最大約４００ｍｇの前記化合物または塩を含む、項目３２または３３に記載の単位投薬形態。
（項目３５）
最大約３００ｍｇの前記化合物または塩を含む、項目３４に記載の単位投薬形態。
（項目３６）
最大約２００ｍｇの前記化合物または塩を含む、項目３５に記載の単位投薬形態。
（項目３７）
包装材料、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、

【化11】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩、ならびに静脈内経路によって該化合物をヒトに投与する際の手順書を含む、キット。
（項目３８）
前記化合物は、静脈内投与に適した製剤中に提供される、項目３７に記載のキット。
（項目３９）
最大約８００ｍｇの前記化合物または塩を含む、項目３７または３８に記載のキット。
（項目４０）
最大約４００ｍｇの前記化合物または塩を含む、項目３９に記載のキット。
（項目４１）
最大約３００ｍｇの前記化合物または塩を含む、項目４０に記載のキット。
（項目４２）
最大約２００ｍｇの前記化合物または塩を含む、項目４１に記載のキット。
（項目４３）
包装材料、項目３２〜３６のいずれか１項に記載の単位投薬形態、ならびに静脈内経路によって前記化合物をヒトに投与する際の手順書を含む、キット。
（項目４４）
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、

【化12】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩の使用であって、
インフルエンザウイルスの感染源に暴露された哺乳動物のグループの平均寿命の延長、または死亡率の低下を目的とする静脈内注射に用いられる薬剤の製造における使用であって、感染の臨床症状を呈する該グループの各メンバーに対して静脈内注射で該薬剤を投与する、使用。
（項目４５）
前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、

【化13】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩である、項目４４に記載の使用。
（項目４６）
前記インフルエンザウイルスは、鳥インフルエンザウイルスである、項目４４または４５に記載の使用。
（項目４７）
前記インフルエンザウイルスは、Ａ型インフルエンザウイルスまたはＢ型インフルエンザウイルスである、項目４４または４５に記載の使用。
（項目４８）
前記インフルエンザウイルスは、Ｈ５Ｎ１型、またはその変異株である、項目４４または４５に記載の使用。
（項目４９）
前記インフルエンザウイルスは、式Ｈ_ｘＮ_ｙで表されるウイルス株であり、式中、Ｘは１〜１６の整数であり、Ｙは１〜９の整数である、項目４４または４５に記載の使用。
（項目５０）
前記インフルエンザウイルスはＨ３Ｎ２型インフルエンザウイルス、Ｈ１Ｎ１型インフルエンザウイルス、Ｈ５Ｎ１型インフルエンザウイルス、鳥インフルエンザウイルス、または季節性インフルエンザウイルスである、項目４４または４５に記載の使用。
（項目５１）
感染症状を呈する前記グループの各メンバーに対して、前記薬剤の静脈内投与が１回だけ行われる、項目４４〜５０のいずれか１項に記載の使用。
（項目５２）
感染症状を呈する前記グループの各メンバーに対して、前記薬剤の静脈内投与が複数回行われる、項目４４〜５０のいずれか１項に記載の使用。
（項目５３）
哺乳動物のグループの平均寿命の延長または死亡率の低下を目的とする使用であって、感染の臨床症状を呈する前記グループのメンバーは、ノイラミニダーゼ阻害薬の経口投与による治療を受ける、項目４４〜５２のいずれか１項に記載の使用。
（項目５４）
前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、カルボン酸オセルタミビルである、項目５３に記載の使用。
（項目５５）
前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、

【化14】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩である、項目５３に記載の使用。
（項目５６）
前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、

【化15】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩である、項目５３に記載の使用。
（項目５７）
前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、式Ｉａの化合物、またはこれの医薬的に許容可能な塩である、項目５６に記載の使用。
（項目５８）
前記ウイルスの感染源は感染した鳥である、項目４４〜５７のいずれか１項に記載の使用。
（項目５９）
前記ウイルスの感染源は感染症状を呈する哺乳動物である、項目４４〜５７のいずれか１項に記載の使用。
（項目６０）
死亡率の低下を目的とする、項目４４〜５９のいずれか１項に記載の使用。
（項目６１）
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、

【化16】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩の使用であって、
インフルエンザウイルスの感染源に暴露された哺乳動物のグループの平均寿命の延長、または死亡率の低下を目的とする静脈内注射に用いられる薬剤の製造における使用であって、該グループの各メンバーに対して静脈内注射で該薬剤を投与する、使用。
（項目６２）
前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、

【化17】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩である、項目６１に記載の使用。
（項目６３）
前記インフルエンザウイルスは、鳥インフルエンザウイルスである、項目６１または６２に記載の使用。
（項目６４）
前記鳥インフルエンザウイルスは、Ｈ５Ｎ１型、またはその変異株である、項目６３に記載の使用。
（項目６５）
前記インフルエンザウイルスは、式Ｈ_ｘＮ_ｙで表されるウイルス株であり、式中、Ｘは１〜１６の整数であり、Ｙは１〜９の整数である、項目６１または６２に記載の使用。
（項目６６）
前記インフルエンザウイルスは、Ａ型インフルエンザウイルスまたはＢ型インフルエンザウイルスである、項目６１または６２に記載の使用。
（項目６７）
前記インフルエンザウイルスはＨ３Ｎ２型インフルエンザウイルス、Ｈ１Ｎ１型インフルエンザウイルス、Ｈ５Ｎ１型インフルエンザウイルス、鳥インフルエンザウイルス、または季節性インフルエンザウイルスである、項目６１または６２に記載の使用。
（項目６８）
前記グループの各メンバーに対して、前記薬剤の静脈内投与が１回だけ行われる、項目６１〜６７のいずれか１項に記載の使用。
（項目６９）
前記グループの各メンバーに対して、前記薬剤の静脈内投与が複数回行われる、項目６１〜６７のいずれか１項に記載の使用。
（項目７０）
哺乳動物のグループの寿命の延長または死亡率の低下を目的とする使用であって、前記グループのメンバーは、ノイラミニダーゼ阻害薬の経口投与による治療を受ける、項目６１〜６９のいずれか１項に記載の使用。
（項目７１）
前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、カルボン酸オセルタミビルである、項目７０に記載の使用。
（項目７２）
前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、

【化18】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩である、項目７０に記載の使用。
（項目７３）
前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、

【化19】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩である、項目７０に記載の使用。
（項目７４）
前記ノイラミニダーゼ阻害薬は、式Ｉａの化合物、またはこれの医薬的に許容可能な塩である、項目７３に記載の使用。
（項目７５）
前記ウイルスの感染源は感染した鳥である、項目６１〜７４のいずれか１項に記載の使用。
（項目７６）
前記ウイルスの感染源は感染症状を呈する哺乳動物である、項目６１〜７４のいずれか１項に記載の使用。
（項目７７）
死亡率の低下を目的とする、項目６１〜７６のいずれか１項に記載の使用。
（項目７８）
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、

【化20】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩の使用であって、
ヒトにおいてウイルスの治療に効果的な該化合物の血漿濃度を達成することを目的とする静脈内注射に用いられる薬剤の製造における使用であって、該ヒトに対して静脈内注射で該薬剤を投与する、使用。
（項目７９）
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、

【化21】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩の使用であって、
ヒトにおいてウイルスの治療に効果的な該化合物の血漿濃度を達成することを目的とする筋肉内注射に用いられる薬剤の製造における使用であって、該ヒトに対して筋肉内注射で該薬剤を投与する、使用。
（項目８０）
前記化合物の注射から１２時間後の前記化合物の血漿濃度は、前記ウイルスのＩＣ_５０より高値を示す、項目７８または７９に記載の使用。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】図１は、健康なボランティアの人に対しペラミビルを１５分間静脈内注入した後の、血漿ペラミビル濃度の時間曲線を示す。

【図2】図２は、健康なボランティアの人に対しペラミビルを筋肉内注射した後の、血漿ペラミビル濃度の時間曲線を示す。

【発明を実施するための形態】

【0013】

インフルエンザウイルスに対して用いられるノイラミニダーゼ阻害薬であるペラミビルは、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび実験的に感染させたマウスにおいて、インフルエンザウイルスに対して著しい活性を有することがこれまでに示されている。（Ｇｏｖｏｒｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，（２００１）、Ｓｍｅｅ ｅｔ ａｌ．，（２００１））。残念ながら、本薬剤を用いた臨床試験で示されたヒトのインフルエンザに対する阻害効果は十分ではなかった。こうした不十分な効果は、患者に対する１日１回の経口投与では薬剤が十分に吸収されないことに起因する。
ペラミビルは、マウスに静脈内投与（ｉ．ｖ．）された場合に十分に吸収されること、また血漿中の化合物の濃度が少なくとも６時間にわたって比較的高値で維持されることが明らかになっている。本明細書に示した一連の実験では、ペラミビルの静脈内投与による単回治療が、インフルエンザウイルスに感染させたマウスを保護することが示される。

【0014】

従って、本発明の特定の実施形態は、ヒトのウイルス感染を治療する方法を提供し、本方法は、効果的な抗ウイルス活性を有する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、

【0015】

【化23】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩を静脈内経路によってヒトに投与するステップを含む。

【0016】

特定の実施形態においては、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、

【0017】

【化24】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩である。

【0018】

特定の実施形態においては、ウイルス感染はインフルエンザ感染である。特定の実施形態においては、ウイルス感染はＡ型インフルエンザ感染またはＢ型インフルエンザ感染である。特定の実施形態においては、ウイルス感染は式Ｈ_ｘＮ_ｙで表されるウイルス株によって引き起こされ、式中、Ｘは１〜１６の整数であり、Ｙは１〜９の整数である。特定の実施形態においては、インフルエンザはＨ３Ｎ２型、Ｈ１Ｎ１型、Ｈ５Ｎ１型、鳥インフルエンザ、または季節性インフルエンザである。

【0019】

特定の実施形態においては、効果的な抗ウイルス活性を有する量は最大約８００ｍｇである。特定の実施形態においては、効果的な抗ウイルス活性を有する量は最大約４００ｍｇである。特定の実施形態においては、効果的な抗ウイルス活性を有する量は最大約３００ｍｇである。特定の実施形態においては、効果的な抗ウイルス活性を有する量は最大約２００ｍｇである。

【0020】

特定の実施形態においては、単回の静脈内投与で効果的な用量の全量が投与される。特定の実施形態においては、複数回の静脈内投与で効果的な用量の全量が投与される。

【0021】

特定の実施形態においては、式Ｉａの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩が投与される。

【0022】

特定の実施形態においては、化合物の投与から１２時間後の化合物の血漿濃度は、ウイルス感染の原因となるウイルスのＩＣ_５０より高値を示す。

【0023】

本発明の特定の実施形態は、ヒト体内のノイラミニダーゼを阻害する方法を提供し、本方法は、効果的な阻害活性を有する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、

【0024】

【化25】

【0025】

【化26】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩を静脈内経路によってヒトに投与するステップを含む。

【0026】

特定の実施形態においては、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、

【0027】

【化27】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩である。

【0028】

特定の実施形態においては、効果的な阻害活性を有する量は最大約８００ｍｇである。特定の実施形態においては、効果的な阻害活性を有する量は最大約４００ｍｇである。特定の実施形態においては、効果的な阻害活性を有する量は最大約３００ｍｇである。特定の実施形態においては、効果的な阻害活性を有する量は最大約２００ｍｇである。

【0029】

特定の実施形態においては、単回の静脈内投与で効果的な阻害活性を有する用量の全量が投与される。特定の実施形態においては、複数回の静脈内投与で効果的な阻害活性を有する用量の全量が投与される。

【0030】

特定の実施形態においては、式Ｉａの化合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩が投与される。

【0031】

特定の実施形態においては、方法は、ノイラミニダーゼ阻害薬をヒトに経口投与するステップをさらに含んでもよい。

【0032】

特定の実施形態においては、経口投与されるノイラミニダーゼ阻害薬はカルボン酸オセルタミビルである。

【0033】

特定の実施形態においては、経口投与されるノイラミニダーゼ阻害薬は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、

【0034】

【化28】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩である。

【0035】

特定の実施形態においては、経口投与されるノイラミニダーゼ阻害薬は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、

【0036】

【化29】

【0037】

【化30】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩である。

【0038】

特定の実施形態においては、経口投与されるノイラミニダーゼ阻害薬は、式Ｉａの化合物、またはこれの医薬的に許容可能な塩である。

【0039】

特定の実施形態においては、経口投与されるノイラミニダーゼ阻害薬は、最大２０日間投与される。特定の実施形態においては、経口投与されるノイラミニダーゼ阻害薬は、最大１０日間投与される。特定の実施形態においては、経口投与されるノイラミニダーゼ阻害薬は、最大５日間投与される。

【0040】

本発明の特定の実施形態は、ヒトへの静脈内投与に適した単位投薬形態を提供し、本単位投薬形態は、最大約８００ｍｇの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、

【0041】

【化31】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩を含む。

【0042】

特定の実施形態においては、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、

【0043】

【化32】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩である。

【0044】

特定の実施形態においては、単位投薬形態は最大約４００ｍｇの化合物または塩を含む。特定の実施形態においては、単位投薬形態は最大約３００ｍｇの化合物または塩を含む。特定の実施形態においては、単位投薬形態は最大約２００ｍｇの化合物または塩を含む。

【0045】

本発明の特定の実施形態は、包装材料、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、

【0046】

【化33】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩、ならびに静脈内経路によって化合物をヒトへ投与するための手順書を含むキットを提供する。

【0047】

特定の実施形態においては、静脈内投与に適した製剤中に化合物が提供される。

【0048】

特定の実施形態においては、キットは最大約８００ｍｇの化合物または塩を含む。特定の実施形態においては、キットは最大約４００ｍｇの化合物または塩を含む。特定の実施形態においては、キットは最大約３００ｍｇの化合物または塩を含む。特定の実施形態においては、キットは最大約２００ｍｇの化合物または塩を含む。

【0049】

本発明の特定の実施形態は、包装材料、本明細書に記載の単位投薬形態、ならびに静脈内経路によって化合物をヒトに投与するための手順書を含むキットを提供する。

【0050】

本発明の特定の実施形態は、感染の臨床症状を呈するグループの各メンバーに対して薬剤の投与を静脈内注射で行うことによる、インフルエンザウイルスの源に暴露された哺乳動物のグループの平均寿命の延長、または死亡率の低下を目的とする静脈内注射に用いられる薬剤の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、

【0051】

【化34】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。

【0052】

特定の実施形態においては、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、

【0053】

【化35】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩である。

【0054】

特定の実施形態においては、インフルエンザウイルスは鳥インフルエンザウイルスである。特定の実施形態においては、インフルエンザウイルスはＡ型インフルエンザウイルスまたはＢ型インフルエンザウイルスである。特定の実施形態においては、インフルエンザウイルスはＨ５Ｎ１型、またはその変異株である。特定の実施形態においては、インフルエンザウイルスは式Ｈ_ｘＮ_ｙで表されるウイルス株であり、式中、Ｘは１〜１６の整数であり、Ｙは１〜９の整数である。特定の実施形態においては、インフルエンザウイルスはＨ３Ｎ２型インフルエンザウイルス、Ｈ１Ｎ１型インフルエンザウイルス、Ｈ５Ｎ１型インフルエンザウイルス、鳥インフルエンザウイルス、または季節性インフルエンザウイルスである。

【0055】

特定の実施形態においては、感染症状を呈するグループの各メンバーに対して、薬剤の静脈内投与が１回だけ行われる。特定の実施形態においては、感染症状を呈するグループの各メンバーに対して薬剤の静脈内投与が複数回行われる。

【0056】

特定の実施形態においては、感染の臨床症状を呈するグループのメンバーは、ノイラミニダーゼ阻害薬の経口投与による治療を受ける。特定の実施形態においては、ノイラミニダーゼ阻害薬はカルボン酸オセルタミビルである。特定の実施形態においては、ノイラミニダーゼ阻害薬は式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、

【0057】

【化36】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩である。特定の実施形態においては、ノイラミニダーゼ阻害薬は式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、

【0058】

【化37】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩である。特定の実施形態においては、ノイラミニダーゼ阻害薬は式Ｉａの化合物、またはこれの医薬的に許容可能な塩である。

【0059】

特定の実施形態においては、ウイルスの源は感染した鳥である。特定の実施形態においては、ウイルスの源は感染症状を呈する哺乳動物である。

【0060】

特定の実施形態においては、使用は死亡率の低下を目的とする。

【0061】

本発明の特定の実施形態は、グループの各メンバーに対して薬剤の投与を静脈内注射で行うことによる、インフルエンザウイルスの源に暴露された哺乳動物のグループの平均寿命の延長、または死亡率の低下を目的とする静脈内注射に用いられる薬剤の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、

【0062】

【化38】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。

【0063】

特定の実施形態においては、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、

【0064】

【化39】

【0065】

【化40】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩である。

【0066】

特定の実施形態においては、インフルエンザウイルスは鳥インフルエンザウイルスである。特定の実施形態においては、鳥インフルエンザウイルスはＨ５Ｎ１型、またはその変異株である。特定の実施形態においては、インフルエンザウイルスは式Ｈ_ｘＮ_ｙで表されるウイルス株であり、式中、Ｘは１〜１６の整数であり、Ｙは１〜９の整数である。特定の実施形態においては、インフルエンザウイルスはＡ型インフルエンザウイルスまたはＢ型インフルエンザウイルスである。特定の実施形態においては、インフルエンザウイルスはＨ３Ｎ２型インフルエンザウイルス、Ｈ１Ｎ１型インフルエンザウイルス、Ｈ５Ｎ１型インフルエンザウイルス、鳥インフルエンザウイルス、または季節性インフルエンザウイルスである。

【0067】

特定の実施形態においては、グループの各メンバーに対して薬剤の静脈内投与が１回だけ行われる。特定の実施形態においては、グループの各メンバーに対して薬剤の投与が複数回行われる。

【0068】

特定の実施形態においては、グループのメンバーは、ノイラミニダーゼ阻害薬の経口投与による治療を受ける。特定の実施形態においては、ノイラミニダーゼ阻害薬はカルボン酸オセルタミビルである。特定の実施形態においては、ノイラミニダーゼ阻害薬は式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、

【0069】

【化41】

【0070】

【化42】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩である。特定の実施形態においては、ノイラミニダーゼ阻害薬は式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、

【0071】

【化43】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩である。特定の実施形態においては、ノイラミニダーゼ阻害薬は式Ｉａの化合物、またはこれの医薬的に許容可能な塩である。

【0072】

特定の実施形態においては、ウイルスの源は感染した鳥である。特定の実施形態においては、ウイルスの源は感染症状を呈する哺乳動物である。

【0073】

特定の実施形態においては、使用は死亡率の低下を目的とする。

【0074】

本発明の特定の実施形態は、ヒトに対して薬剤の投与を静脈内注射で行うことにより、ヒトにおいてウイルスの治療に効果的な化合物の血漿濃度を達成することを目的とする静脈内注射に用いられる薬剤の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、

【0075】

【化44】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。

【0076】

本発明の特定の実施形態は、ヒトに対して薬剤の投与を筋肉内注射で行うことにより、ヒトにおいてウイルスの治療に効果的な化合物の血漿濃度を達成することを目的とする筋肉内注射に用いられる薬剤の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、

【0077】

【化45】

【0078】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。

【0079】

特定の実施形態においては、化合物の注射から１２時間後の化合物の血漿濃度は、ウイルスのＩＣ_５０よりも高値を示す。

【0080】

インフルエンザウイルス、Ａ／Ｄｕｃｋ／ＭＮ／１５２５／８１（Ｈ５Ｎ１型）ウイルスに感染させたマウスを、ウイルスへの暴露の１時間前に、用量２０ｍｇ、１０ｍｇ、３ｍｇ／ｋｇのペラミビルの単回静脈内投与で治療した。使用した用量のうち高用量の２つでは、死亡を予防し、肺硬化の発生を抑え、肺におけるウイルス力価を抑えるなど、ペラミビルのマウスに対する有意な保護効果が示された。３ｍｇ／ｋｇの用量の肺に関連するパラメータに対する抑制効果は中等度であった。化合物は、同時に行った毒性対照試験において良好な耐容性を示したと考えられた。これらのデータは、ペラミビルの単回静脈内投与による治療がインフルエンザウイルスに感染したマウスに有効であることを示す。

【0081】

本発明に用いられる化合物は当該技術分野で公知であり、利用可能な方法を用いて当業者が合成することも可能である（例として、米国特許第６，５６２，８６１号を参照されたい）。

【0082】

ラジカル、置換基、ならびに範囲に関して本明細書に記載した特定の値はもっぱら説明のためのものであって、ラジカルや置換基に関するその他の規定値または規定範囲内にあるその他の値を除外するものではない。

【0083】

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの特定の化合物は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物

【0084】

【化46】

【化47】

またはこれらの医薬的に許容可能な化合物である。

【0085】

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの特定の化合物は、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（１−アセトアミド−２−エチルブチル）−４−グアニジノ−２−ヒドロキシシクロペンタン−カルボン酸、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（１−アセトアミド−２−プロピルペンチル）−４−グアニジノ−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（１−アセトアミド−２−プロピルペンチル）−４−グアニジノシクロペンタンカルボン酸、または（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（１−アセトアミド−２−エチルブチル）−４−グアニジノシクロペンタンカルボン酸、またはこれらの医薬的に許容可能な塩である。

【0086】

式Ｉの特定の化合物は、式Ｉａの化合物、またはこれの医薬的に許容可能な塩である。

【0087】

１つ以上のキラル中心を持つ化合物は、光学活性体およびラセミ体の形で存在する場合があり、また光学活性体およびラセミ体の形で分離される場合があることが当業者に理解されるであろう。いくつかの化合物は多形性を示す場合がある。本明細書に記載の有益な特性を有する、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物のラセミ体、光学活性体、多形体、または立体異性体の全て、あるいはこれらの混合物の使用が本発明に含包されることを理解すべきであり、本明細書に記載の標準的試験、または当該技術分野で周知のその他の同様の試験を用いて、光学活性体を調合する方法（例えば、再結晶法によるラセミ体の分割、光学活性を有する出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフ分離）、および抗ウイルス（例、抗インフルエンザ）活性を測定する方法は当該技術分野で周知である。

【0088】

安定した非毒性の酸性塩または塩基性塩を形成するのに十分な塩基性度または酸性度を化合物が有する場合、化合物を塩として投与するのが適切な場合がある。医薬的に許容可能な塩の例は、生理学的に許容可能なアニオンを形成する酸を用いて形成された有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩である。適切な無機塩も形成されてもよく、これには塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩が含まれる。

【0089】

当該技術分野で周知の標準的な手順、例えば、アミンなどの十分な塩基性度を有する化合物を、生理学的に許容可能なアニオンを提供する適切な酸と反応させることによって医薬的に許容可能な塩を得てもよい。カルボン酸のアルカリ金属（例としてはナトリウム、カリウム、またはリチウム）またはアルカリ土類金属（例としてはカルシウム）塩も作製可能である。

【0090】

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を医薬組成物として調合し、哺乳動物の宿主、例えばヒトの患者に静脈内経路によって投与することができる。活性化合物またはその塩の溶液は水で調合することができ、任意では非毒性界面活性剤と混合してもよい。分散液も同様に、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン、ならびにこれらの混合溶液、ならびに油で調合することができる。通常の保存条件および使用条件下において、これらの調合液は微生物の増殖を防ぐために保存料を含む。

【0091】

注射または注入に適した医薬的な投薬形態には、滅菌注射剤または注入剤あるいは分散液の即時調製に適した、また任意でリポソームにカプセル化された有効成分（１種または複数種）を含む滅菌水溶液または分散液、または滅菌パウダーが含まれ得る。いかなる場合においても、最終的な投薬形態は滅菌済みの液体であり、製造および保存条件の下で安定でなくてはならない。液状担体または賦形剤は、例えば水、エタノール、ポリオール（例としてはグリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、ならびにそれらの適切な混合液を含む溶剤または液状分散媒であってもよい。例えば、リポソームを形成すること、分散液の場合では求められる粒子サイズを維持すること、または界面活性剤を使用することなどによって、適切な流動性を維持することができる。各種の抗菌剤および抗真菌剤、例としてはパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどを使用することで、微生物の働きを抑えることができる。多くの場合では、等張剤、例えば糖類、緩衝液、または塩化ナトリウムを含有するのが好ましいであろう。吸収を遅らせる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなどを組成物中に使用することにより、注射用組成物の持続的吸収が実現される。

【0092】

有効成分（１種または複数種）を、上述したその他任意の成分とともに適切な溶媒に添加し、その後任意で濾過滅菌を行うことにより滅菌注射剤を調合できる。滅菌注射剤の調合に用いる滅菌パウダーの場合、好適な調合方法は真空乾燥や凍結乾燥技術であり、これらの技術を用いることで、あらかじめ濾過滅菌を行った溶液中に存在する有効成分のパウダーに加えて任意の追加の所望成分を得ることができる。

【0093】

本明細書において用いる語句「治療する」、「〜の治療」、および「治療」には、任意の症状の進行を防ぐ目的で病状／病態の臨床症状が発生する前に化合物を投与するステップだけでなく、病状／病態の１つ以上の臨床症状が発生した後に、その病状／病態の任意のそうした症状、性状、または特徴を軽減する、または取り除くことを目的として化合物を投与するステップが含まれる。そうした治療が絶対的に有用である必要はない。本明細書において下記で説明するように、ウイルスへの暴露に先立って活性化合物を投与することができる。薬剤は、ウイルスへの暴露後（例、１、２、３、４、または５日以内）に投与することもできる。

【0094】

本明細書中で用いる語句「単位投薬形態」は、特定の量の薬剤を含む静脈内投与製剤に関連し、単回投与でその全量を投与することを目的としている。これは、投薬量を量り分ける必要がある、瓶入りの薬などの量が一定でない薬剤の供給とは区別される。

【0095】

一実施形態においては、本発明はヒトのウイルス感染を治療する方法を提供し、本方法は、効果的な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、またはこれらの医薬的に許容可能な塩を静脈内投与によってヒトに投与するステップを含む。一般的には、単回静脈内投与で効果的な量が投与される。いくつかの実施形態においては、複数回投与で効果的な量が投与される。従って、本発明の方法を用いることで患者の服薬遵守が正しく守られ、必要とされる効果的な薬剤の用量は少量となる。

【0096】

本発明の一実施形態においては、効果的な阻害活性を有する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は最大約１０００ｍｇである。

【0097】

本発明の一実施形態においては、効果的な阻害活性を有する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は最大約８００ｍｇである。

【0098】

本発明の一実施形態においては、効果的な阻害活性を有する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は最大約６００ｍｇである。

【0099】

本発明の一実施形態においては、効果的な阻害活性を有する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は最大約５００ｍｇである。

【0100】

本発明の一実施形態においては、効果的な阻害活性を有する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は最大約４００ｍｇである。

【0101】

本発明の一実施形態においては、効果的な阻害活性を有する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は最大約３００ｍｇである。

【0102】

本発明の一実施形態においては、効果的な阻害活性を有する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は最大約２００ｍｇである。

【0103】

本発明の一実施形態においては、効果的な阻害活性を有する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は最大約１５０ｍｇである。

【0104】

本発明の一実施形態においては、効果的な阻害活性を有する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は最大約７５ｍｇである。

【0105】

本発明の方法によれば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は静脈内経路でヒトに投与される。本発明の一実施形態においては、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は静脈内経路でヒトに単回投与される。本発明の別の実施形態においては、ノイラミニダーゼ阻害薬もヒトに経口投与される。本発明の一実施形態においては、経口投与されるノイラミニダーゼ阻害薬はカルボン酸オセルタミビルである。本発明の一実施形態においては、経口投与されるノイラミニダーゼ阻害薬は式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、

【0106】

【化48】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩である。本発明の一実施形態においては、経口投与されるノイラミニダーゼ阻害薬は式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａの化合物、

【0107】

【化49】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩である。本発明の一実施形態においては、経口投与されるノイラミニダーゼ阻害薬は、式Ｉａの化合物、またはこれの医薬的に許容可能な塩である。

【0108】

本発明の方法によれば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、またはこれらの医薬的に許容可能な塩を、抗ウイルス剤（例、インフルエンザに対する活性を有する薬剤）または抗生物質などの１つ以上の追加の治療薬とともに投与することができる。

【0109】

本発明の静脈内投与製剤は、抗ウイルス剤（例、インフルエンザに対する活性を有する薬剤）および抗生物質などの１つ以上の追加の治療薬を含むこともできる。

【0110】

従って、ウイルス感染の治療を目的とするペラミビルの静脈内投与を本明細書において説明する。ウイルス感染の治療を目的とするペラミビルの筋肉内投与も本明細書において説明し（実施例２を参照されたい）、これは２００６年４月１２日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１３５３５号に記載の、ウイルス感染の治療を目的とするペラミビルの筋肉内投与の例をさらに示し、その開示内容は参照により本明細書に援用する。さらには、本明細書に記載の通り、静脈内注射および筋肉内注射でペラミビルをヒトに投与することによって、血漿ペラミビル濃度が高値を示し、血漿内半減期が延長することが予想外に見出された。

【0111】

本明細書において説明するように、本明細書に記載の化合物をインフルエンザウイルスなどのウイルスの治療に用いることができる。例えば、以下の菌株のうちのいずれか１つ、またはこれらの組み合わせの治療に化合物を用いることができる。下記の表において、「Ｈ」は血球凝集素の種類を表し、「Ｎ」はノイラミニダーゼの種類を表す。Ｘが１〜１６の整数でありＹが１〜９の整数である式Ｈ_ｘＮ_ｙを、表中に示す組み合わせを説明するのに用いることもできる。

【0112】

表１

【0113】

【表1】

ウイルスは、例えば鳥ウイルスまたはヒト化鳥ウイルスであってもよい。従って、語句「鳥ウイルス」には、鳥型のウイルスおよびヒト化型の鳥ウイルスの両方が含まれる。

【0114】

本発明の特定の実施形態は、ヒトに対して薬剤の投与を静脈内注射で行うことにより、ヒトにおいてウイルスの治療に効果的な化合物の血漿濃度を達成することを目的とする静脈内注射に用いられる薬剤の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、

【0115】

【化50】

【0116】

【化51】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。

【0117】

本発明の特定の実施形態は、ヒトに対して薬剤の投与を筋肉内注射で行うことにより、ヒトにおいてウイルスの治療に効果的な化合物の血漿濃度を達成することを目的とする筋肉内注射に用いられる薬剤の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、

【0118】

【化52】

またはこれらの医薬的に許容可能な塩の使用も提供する。

【0119】

本発明の特定の実施形態は、ヒトへの静脈内投与用に調合されたペラミビルを含む組成物も提供する。本発明の特定の実施形態は、ヒトにおいてウイルスの治療に効果的なペラミビルの血漿濃度を達成することによる、ウイルスの治療に用いられる静脈内投与用に調合されたペラミビルを含む組成物も提供する。

【0120】

本発明の特定の実施形態は、ヒトへの筋肉内投与用に調合されたペラミビルを含む組成物も提供する。本発明の特定の実施形態は、ヒトにおいてウイルスの治療に効果的なペラミビルの血漿濃度を達成することによる、ウイルスの治療に用いられる筋肉内投与用に調合されたペラミビルを含む組成物も提供する。

【0121】

本発明の特定の実施形態においては、注射から少なくとも約１２時間後の化合物の血漿濃度は、ウイルスのＩＣ_５０よりも高値を示す。

【0122】

本発明の特定の実施形態においては、注射から少なくとも約２４時間後の化合物の血漿濃度は、ウイルスのＩＣ_５０よりも高値を示す。

【0123】

本発明の特定の実施形態においては、注射から少なくとも約３６時間後の化合物の血漿濃度は、ウイルスのＩＣ_５０よりも高値を示す。

【0124】

本発明の特定の実施形態においては、注射から少なくとも約４８時間後の化合物の血漿濃度は、ウイルスのＩＣ_５０よりも高値を示す。

【0125】

本発明の特定の実施形態においては、注射から少なくとも約６０時間後の化合物の血漿濃度は、ウイルスのＩＣ_５０よりも高値を示す。

【0126】

本発明の特定の実施形態においては、注射から少なくとも約７２時間後の化合物の血漿濃度は、ウイルスのＩＣ_５０よりも高値を示す。

【0127】

本発明の特定の実施形態においては、ウイルスはインフルエンザウイルスである。本発明の特定の実施形態においては、ウイルスは鳥インフルエンザウイルスである。本発明の特定の実施形態においては、ウイルスはＨ５Ｎ１型、またはその変異株である。

【0128】

これより、下記の限定されない実施例を用いて本発明の例を示す。

【実施例】

【0129】

（実施例１） Ａ型インフルエンザウイルス感染に対するペラミビルの静脈内治療の効果
実験デザイン：ＬＤ１００と考えられる量のインフルエンザウイルスを、鼻腔からマウスに感染させた。ウイルスへの暴露の１時間前に、２０ｍｇ、１０ｍｇ、および３ｍｇ／ｋｇの用量のペラミビルを単回静脈内投与することで、１０匹のマウスグループの治療を行った。上記の治療と並行して、２０匹の感染マウスにプラセボ（滅菌生理食塩水）を静脈内経路で投与した。薬剤で治療した感染マウスとプラセボで治療した対照マウスを、死亡しているかどうか２１日間毎日観察した。毒性対照として、感染させた動物と並行して３匹の非感染マウスに対し最高用量の化合物を用いて治療を行った。全ての毒性対照マウスを死亡しているかどうか２１日間観察し、初回治療の直前および最終治療の１８時間後に体重を測定した。５匹の正常対照の体重を測定した。

【0130】

表２．マウスにおけるＡ型インフルエンザウイルス感染に対するペラミビルの単回静脈内治療の効果

【0131】

【表2】

^ｂ第２１日目以前に死亡したマウスの死亡までの平均日数
生理食塩水で治療した対照と比較したとき、^＊＊Ｐ＜０．０１、^＊＊＊Ｐ＜０．００１。

【0132】

本実験で誘導した感染では、マウスの５５％が死に至り（表１）、死亡までの平均日数は９．１日であった。２０ｍｇおよび１０ｍｇ／ｋｇのペラミビルの単回静脈内注射の感染動物に対する保護効果は高く、１００％が感染を克服した（Ｐ＜０．０１）。並行して実験を行った毒性対照は全て生存し体重が増加したことから、本実験における化合物の耐容性が良好であったことが示された。

【0133】

これらのデータは、ペラミビルを単回静脈内注射で用いた場合、有効なインフルエンザ阻害剤であることを示す。

【0134】

（実施例２） ヒトにおけるペラミビルを用いた静脈内治療および筋肉内治療の効果
静脈内投与および筋肉内投与を用いて安全性および薬物動態パラメータを評価するため、健康なボランティアの人によるプラセボ対照第Ｉ相臨床試験において、ペラミビルの検討を行った。血漿中の薬剤の濃度を測定するため、薬剤の投与後の各種時間ポイントにおいて対象から血液サンプルを採取した。静脈内投与および筋肉内投与の経時変化プロットをそれぞれ図１および図２に示す。

【0135】

静脈内投与試験では、ペラミビル濃度は線形の薬物動態を示し、血漿内半減期は通常では見られないほど延長し、その長さは１２時間を超えていた。
２ｍｇ／ｋｇ以上の用量では、投与から４８時間後の血漿ペラミビル濃度は、Ｈ５型ウイルスを含む、検討を行った全てのインフルエンザウイルスの菌株のＩＣ_５０より高値を示す。４ｍｇ／ｋｇより多い用量では、さらに７２時間後の時点においても薬剤濃度はＩＣ_５０より高値を示す。

【0136】

筋肉内投与試験でもペラミビル濃度は線形の薬物動態を示し、血漿内半減期は通常では見られないほど延長していた。投与から７２時間後の時点においても、ペラミビルの濃度は検討を行った全てのインフルエンザウイルスの菌株のＩＣ_５０値より依然として高値を示す。

【0137】

ヒトのボランティアにおいては、ペラミビルの血漿内半減期の延長や高濃度という所見は通常では認められない予想外のものであり、ペラミビルの静脈内投与および筋肉内投与がヒトのインフルエンザの治療において有益であることを示すものである。

【0138】

本明細書において言及した全ての出版物、特許、特許出願は、参照することにより本明細書に引用したものとする。先行する明細書において、本発明をその特定の実施形態との関連において説明し、例を示すために詳細を説明したが、本発明はさらなる実施形態を許容するものであり、また本発明の基本原理を逸脱することなしに、本明細書において記載した一部の詳細を大幅に変更してもよいことは当業者には明らかであろう。

【0139】

本発明を説明する文脈において用いられる語句「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」、ならびに類似の指示対象の使用は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾するのでない限り、単数形および複数形の両方を含むものと解釈すべきである。用語「〜を含む」、「〜を持つ」、および「〜を含有する」は、別段の注記がない限り、広い解釈ができる用語（ｏｐｅｎ ｅｎｄｅｄ ｔｅｒｍｓ）（すなわち、「それらを含むが限定されないという意味」）と解釈すべきものである。本明細書における値域の記述は、本明細書で別段の指示がない限り、単にその範囲内のそれぞれ個別の値を個々に参照する簡単な方法としての役割を果たすだけのものであり、それぞれ個別の値は、あたかも本明細書で個々に列挙されるかのように明細書に組み込まれる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾するのでない限り、任意適切な順序で実施することができる。本明細書中に与えられた、任意かつ全ての実施例、または例示的な語句（例えば、〜など）は、本発明をより明確にするためのものに過ぎず、別段の主張がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。

【図1】

【図2】