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特許6073229［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグ
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6073229
(24)【登録日】2017年1月13日
(45)【発行日】2017年2月1日
(54)【発明の名称】［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグ
(51)【国際特許分類】
C07D 233/64 20060101AFI20170123BHJP
A61K 31/4174 20060101ALI20170123BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20170123BHJP
A61P 27/06 20060101ALI20170123BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20170123BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20170123BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20170123BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20170123BHJP
A61P 25/06 20060101ALI20170123BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20170123BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20170123BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20170123BHJP
A61P 25/30 20060101ALI20170123BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20170123BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20170123BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20170123BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20170123BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20170123BHJP
A61P 1/12 20060101ALI20170123BHJP
A61P 13/02 20060101ALI20170123BHJP
A61P 11/02 20060101ALI20170123BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20170123BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20170123BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20170123BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20170123BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20170123BHJP
A61P 17/10 20060101ALI20170123BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20170123BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20170123BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20170123BHJP
A61P 17/18 20060101ALI20170123BHJP
A61P 17/04 20060101ALI20170123BHJP
【ＦＩ】
C07D233/64 101
C07D233/64CSP
A61K31/4174
A61P43/00 123
A61P43/00 111
A61P27/06
A61P9/10
A61P25/00
A61P27/02
A61P25/04
A61P25/06
A61P1/00
A61P21/00
A61P25/28
A61P25/30
A61P25/18
A61P25/22
A61P25/24
A61P3/04
A61P3/10
A61P1/12
A61P13/02
A61P11/02
A61P25/14
A61P37/02
A61P1/04
A61P25/16
A61P17/00
A61P17/10
A61P35/00
A61P29/00
A61P17/06
A61P17/18
A61P17/04
【請求項の数】14
【全頁数】28
(21)【出願番号】特願2013-529373(P2013-529373)
(86)(22)【出願日】2011年9月16日
(65)【公表番号】特表2013-540749(P2013-540749A)
(43)【公表日】2013年11月7日
(86)【国際出願番号】US2011052004
(87)【国際公開番号】WO2012037499
(87)【国際公開日】20120322
【審査請求日】2014年9月10日
(31)【優先権主張番号】61/383,370
(32)【優先日】2010年9月16日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】591018268
【氏名又は名称】アラーガン、インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＬＥＲＧＡＮ，ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
(74)【代理人】
【識別番号】100092093
【弁理士】
【氏名又は名称】辻居 幸一
(74)【代理人】
【識別番号】100082005
【弁理士】
【氏名又は名称】熊倉 禎男
(74)【代理人】
【識別番号】100084663
【弁理士】
【氏名又は名称】箱田 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100093300
【弁理士】
【氏名又は名称】浅井 賢治
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100123777
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 さつき
(72)【発明者】
【氏名】チョウ ケン
(72)【発明者】
【氏名】ディバス モハメド アイ
(72)【発明者】
【氏名】ドネッロ ジョン イー
(72)【発明者】
【氏名】ガースト マイケル イー
(72)【発明者】
【氏名】ジル ダニエル ダブリュ
(72)【発明者】
【氏名】ワン リーミン
【審査官】
榎本 佳予子
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第２００９／０８９１３２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１０／０９１２０９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特表２００７−５０５１１３（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００８−５００３５６（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２０１０／０９３９３０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特表２００３−５１９０７９（ＪＰ，Ａ）
【文献】
STRASINGER C L，PRODRUGS AND CODRUGS AS STRATEGIES FOR IMPROVING PERCUTANEOUS ABSORPTION，EXPERT REVIEW OF DERMATOLOGY，英国，EXPERT REVIEWS LTD，２００８年 ４月 １日，V3 N2，P221-233
【文献】
LEE V H L，PRODRUGS FOR IMPROVED OCULAR DRUG DELIVERY，ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS，NL，ELSEVIER BV，１９８９年 １月 １日，V3 N1，P1-38
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
イソ酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
２，２−ジメチル−プロピオン酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
酢酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
安息香酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
３−メチル−酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
３−フェニル−プロピオン酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
２−アミノ−３−メチル−酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
２−（２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メチル酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル； ２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−３−メチル−酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；及び
２−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール-４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル
から選択される化合物またはその医学的に許容される塩。
２，２−ジメチル−プロピオン酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
酢酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
安息香酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
３−メチル−酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
３−フェニル−プロピオン酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
２−アミノ−３−メチル−酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
２−（２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メチル酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル； ２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−３−メチル−酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；及び
２−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール-４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル
から選択される化合物またはその医学的に許容される塩。
【請求項2】
イソ酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１−イソ−ブチリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
２，２−ジメチル−プロピオン酸 ３−｛（Ｓ）−１−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ベンジル・エステル；
酢酸 ３−［（Ｓ）−１−（１−アセチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
安息香酸 ３−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾイル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
３−メチル−酪酸 ２−メチル−３−｛（Ｓ）−１−［１−（３−メチル−ブチリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチル｝−ベンジル・エステル；
フェニル−プロピオン酸 ２−メチル−３−｛（Ｓ）−１−［１−（３−フェニル−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチル｝−ベンジル・エステル；
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸 ３−｛（Ｓ）−１−［１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ベンジル・エステル；
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メチル酪酸 ３−｛（Ｓ）−１−［１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ベンジル・エステル；
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メチル酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−３−メチル−酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
及び
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル
から選択される化合物またはその医学的に許容される塩。
２，２−ジメチル−プロピオン酸 ３−｛（Ｓ）−１−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ベンジル・エステル；
酢酸 ３−［（Ｓ）−１−（１−アセチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
安息香酸 ３−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾイル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
３−メチル−酪酸 ２−メチル−３−｛（Ｓ）−１−［１−（３−メチル−ブチリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチル｝−ベンジル・エステル；
フェニル−プロピオン酸 ２−メチル−３−｛（Ｓ）−１−［１−（３−フェニル−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチル｝−ベンジル・エステル；
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸 ３−｛（Ｓ）−１−［１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ベンジル・エステル；
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メチル酪酸 ３−｛（Ｓ）−１−［１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ベンジル・エステル；
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メチル酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−３−メチル−酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
及び
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル
から選択される化合物またはその医学的に許容される塩。
【請求項3】
２，２−ジメチル−プロピオン酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル又はその医学的に許容される塩。
【請求項4】
請求項１または３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含んでいる医薬組成物。
【請求項5】
請求項１または３に記載の化合物または請求項４に記載の医薬組成物を含む、α２Ａ、２Ｂ、２Ｃの活性化によって緩和される状態又は疾病の治療又は予防のための医薬組成物であって、前記状態又は疾病が下記から選択される医薬組成物：
緑内障、虚血性神経症、視神経症、痛み、角膜変性状態、発作、認知症、神経精神病的状態、薬物依存及び常習的使用、禁断症状、強迫性障害、肥満、インスリン抵抗性、ストレス関連状態、下痢、利尿、鼻づまり、痙縮、注意欠陥障害、精神異常、不安症、うつ病、自己免疫疾患、クローン病、胃炎、神経変性疾患、ざ瘡、加齢性黄斑変性、湿性黄斑変性、乾性黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性黄斑浮腫、腫瘍、外傷、炎症及び網膜静脈閉塞症、視力低下、酒さ（皮膚直下の血管の膨張）、日焼け、慢性陽光線障害、離散性紅斑、乾癬、閉経に関連した顔面潮紅、睾丸切除に由来する顔面潮紅、アトピー性皮膚炎、光老化、脂漏性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、皮膚の紅斑（赤み）、顔面の毛細血管拡張症（以前から存在する毛細血管部分の膨張）、酒さ鼻（小胞膨張による鼻の肥大）、赤いだんご鼻、ざ瘡状皮疹、顔面の灼熱感や刺激感、ひりひりする充血した涙目、皮膚血管の膨張を伴う皮膚の機能昂進、ライエル症候群、スティーブン・ジョンソン症候群、多形紅斑マイナー、及び多形紅斑メジャー。
緑内障、虚血性神経症、視神経症、痛み、角膜変性状態、発作、認知症、神経精神病的状態、薬物依存及び常習的使用、禁断症状、強迫性障害、肥満、インスリン抵抗性、ストレス関連状態、下痢、利尿、鼻づまり、痙縮、注意欠陥障害、精神異常、不安症、うつ病、自己免疫疾患、クローン病、胃炎、神経変性疾患、ざ瘡、加齢性黄斑変性、湿性黄斑変性、乾性黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性黄斑浮腫、腫瘍、外傷、炎症及び網膜静脈閉塞症、視力低下、酒さ（皮膚直下の血管の膨張）、日焼け、慢性陽光線障害、離散性紅斑、乾癬、閉経に関連した顔面潮紅、睾丸切除に由来する顔面潮紅、アトピー性皮膚炎、光老化、脂漏性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、皮膚の紅斑（赤み）、顔面の毛細血管拡張症（以前から存在する毛細血管部分の膨張）、酒さ鼻（小胞膨張による鼻の肥大）、赤いだんご鼻、ざ瘡状皮疹、顔面の灼熱感や刺激感、ひりひりする充血した涙目、皮膚血管の膨張を伴う皮膚の機能昂進、ライエル症候群、スティーブン・ジョンソン症候群、多形紅斑マイナー、及び多形紅斑メジャー。
【請求項6】
網膜変性状態が、糖尿病性網膜症である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項7】
神経変性疾患が、アルツハイマー症、パーキンソン氏病又はALSである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項8】
視力低下が、緑内障、網膜色素変性症及び多発性硬化症に伴う二次性神経炎に起因するものである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項9】
痛みが、内臓痛、角膜痛、頭痛、偏頭痛、癌痛、背痛、過敏性腸症候群痛、筋肉痛及び糖尿病性神経障害に伴う痛みから選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項10】
下記から選択される状態又は疾病の治療用医薬組成物の製造のための請求項１または３に記載の化合物の使用：
緑内障、虚血性神経症、視神経症、痛み、角膜変性状態、発作、認知症、神経精神病的状態、薬物依存及び常習的使用、禁断症状、強迫性障害、肥満、インスリン抵抗性、ストレス関連状態、下痢、利尿、鼻づまり、痙縮、注意欠陥障害、精神異常、不安症、うつ病、自己免疫疾患、クローン病、胃炎、神経変性疾患、ざ瘡、加齢性黄斑変性、湿性黄斑変性、乾性黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性黄斑浮腫、腫瘍、外傷、炎症及び網膜静脈閉塞症、視力低下、酒さ（皮膚直下の血管の膨張）、日焼け、慢性陽光線障害、離散性紅斑、乾癬、閉経に関連した顔面潮紅、睾丸切除に由来する顔面潮紅、アトピー性皮膚炎、光老化、脂漏性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、皮膚の紅斑（赤み）、顔面の毛細血管拡張症（以前から存在する毛細血管部分の膨張）、酒さ鼻（小胞膨張による鼻の肥大）、赤いだんご鼻、ざ瘡状皮疹、顔面の灼熱感や刺激感、ひりひりする充血した涙目、皮膚血管の膨張を伴う皮膚の機能昂進、ライエル症候群、スティーブン・ジョンソン症候群、多形紅斑マイナー、及び多形紅斑メジャー。
緑内障、虚血性神経症、視神経症、痛み、角膜変性状態、発作、認知症、神経精神病的状態、薬物依存及び常習的使用、禁断症状、強迫性障害、肥満、インスリン抵抗性、ストレス関連状態、下痢、利尿、鼻づまり、痙縮、注意欠陥障害、精神異常、不安症、うつ病、自己免疫疾患、クローン病、胃炎、神経変性疾患、ざ瘡、加齢性黄斑変性、湿性黄斑変性、乾性黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性黄斑浮腫、腫瘍、外傷、炎症及び網膜静脈閉塞症、視力低下、酒さ（皮膚直下の血管の膨張）、日焼け、慢性陽光線障害、離散性紅斑、乾癬、閉経に関連した顔面潮紅、睾丸切除に由来する顔面潮紅、アトピー性皮膚炎、光老化、脂漏性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、皮膚の紅斑（赤み）、顔面の毛細血管拡張症（以前から存在する毛細血管部分の膨張）、酒さ鼻（小胞膨張による鼻の肥大）、赤いだんご鼻、ざ瘡状皮疹、顔面の灼熱感や刺激感、ひりひりする充血した涙目、皮膚血管の膨張を伴う皮膚の機能昂進、ライエル症候群、スティーブン・ジョンソン症候群、多形紅斑マイナー、及び多形紅斑メジャー。
【請求項11】
網膜変性状態が、糖尿病性網膜症である、請求項１０に記載の使用。
【請求項12】
神経変性疾患が、アルツハイマー症、パーキンソン氏病又はALSである、請求項１０に記載の使用。
【請求項13】
視力低下が、緑内障、網膜色素変性症又は多発性硬化症に伴う二次性神経炎に起因するものである、請求項１０に記載の使用。
【請求項14】
痛みが、内臓痛、角膜痛、頭痛、偏頭痛、癌痛、背痛、過敏性腸症候群痛、筋肉痛及び糖尿病性神経障害に伴う痛みから選択される、請求項１０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願本願は２０１０年９月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／３８３．３７０号に基づく優先権を主張するものである。同特許は参照により、その開示全体が本明細書に組み込まれるものとする。
１．発明の分野
本発明は、医薬品化合物、特に ［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールあるいはそのエナンチオマーのエステル・プロドラッグの分野に関している。本発明はさらに、これらの医薬品化合物を調製するプロセス、それらを含む組成物、そして疾病の治療と予防のためのそれらの利用に関するものである。
【背景技術】
【0002】
２．関連技術の概要３α―１及び３α―２アドレナリン受容体は分子的及び薬学的に特徴づけがなされている。これらのαアドレナリン受容体の活性化は治療に有効に適用できる生理学的な反応を誘発させる。
【0003】
一般的にはメデトミジンという名称で知られている化合物４−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−３Ｈ−イミダゾールはα２アドレナリン・アゴニストであり、動物の鎮静に用いられる。一般的にはデックスメデトミジンとして知られているメデトミジンの（Ｓ）エナンチオマーの塩酸塩である（ｓ）４−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−３Ｈ−イミダゾールもネコやイヌにおける鎮静作用や鎮痛作用に利用できることが示されている。
【0004】
デックスメデトミジンの代謝物質は（ｓ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールで、そのラセミ化合物と共に、化合物［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールのことはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ， （１９９７）， ７６２（１＋２）， ２８１−２９１にＨｕｉ， Ｙ．−Ｈ等によって述べられている。
【0005】
【化1】
４−（１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール
ＣＡＳ ８６３４７−１４−０
【0006】
【化2】
（ｓ）−４−（１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール
ＣＡＳ １８９２５５−７９−６
【0007】
【化3】
ＣＡＳ １２８３６６−５０−７
【0008】
【化4】
ＣＡＳ １２４０２４４−３２−９
【0009】
【化5】
ＣＡＳ １８９２５５−７９−６
【0010】
［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９９３）， ３０（６）， （１６４５−１６５１）の中でＳｔｏｉｌｏｖ等によって“メトミジン及びメデトミジン代謝物質：４’（５’）−イミダゾリルメチル基を有する１，２，３−置換アレーンの合成”と題する論文の中でも述べられている。
【0011】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Rｅｓｅａｒｃｈ， Ｓｙｎｏｐｓｅｓ （１９９３）， （４）の１５２−３にＫａｖａｎａｇｈ等が「メデトミジンの代謝物質である可能性のあるメデトミジン｛１−（２−３−ジメチルフェニル）−１−［イミダゾール４（５）−イル］エタンの合成｝と題する論文の中で、［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールについて述べている。
【0012】
［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル）メタノール］については、Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ （１９９０）， ２０（５）， ４７１−８０にＳａｌｏｎｅｎ等による「ラットにおけるメデトミジンのバイオトランスフォーメーション」と題する論文の中で述べられている。
【0013】
ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１００９３９３０ Ａ１は［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル）メタノール］とその（Ｓ）及び（Ｒ）エナンチオマーについて開示している。
【発明の概要】
【0014】
本発明は、［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグ、それらを調製するプロセス、それらを含む医薬品組成物、及びその医薬品としての使用を提供するものである。加水分解及び／又は酵素によるそのエステル機能性部分を切断すると、親化合物である［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル）メタノール］が放出されて、α２アドレナリン受容体の選択的なモジュレータとして機能する。
【0015】
別の態様で、本発明は（Ｓ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグ、それらを調製するプロセス、それらを含む医薬品組成物、及びその医薬品としての使用を提供する。加水分解及び／又は酵素によるそのエステル機能性部分を切断すると、親化合物で活性代謝物である（Ｓ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールが放出されて、α２アドレナリン受容体の選択的なモジュレータとして機能する。
【0016】
別の態様で、本発明は（Ｒ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグ、それらを調製するプロセス、それらを含む医薬品組成物、及びその医薬品としての使用を提供する。加水分解及び／又は酵素によるそのエステル機能性部分を切断すると、親化合物で活性代謝物である（Ｒ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールが放出されて、α２アドレナリン受容体の選択的なモジュレータとして機能する。
【0017】
これらの新規の化合物は、ヒトを含む哺乳動物において、α２Ａ、２Ｂ、２Ｃの活性化によって緩和される一定範囲の状態及び疾病治療と予防に有効であり、それらの状態及び疾病とは、緑内障、眼圧昂進、虚血性神経症、視神経症、痛み、内臓痛、角膜痛、頭痛、偏頭痛、癌痛、背痛、過敏性腸症候群痛、筋肉痛及び糖尿病性神経障害に伴う痛み、糖尿病性網膜症、その他の角膜変性状態、発作(stroke)、認知症、神経精神病的状態、薬物依存及び常習的使用、禁断症状、強迫性障害、肥満、インスリン抵抗性、ストレス関連状態、下痢、利尿、鼻づまり、痙縮、注意欠陥障害、精神異常、不安症、うつ病、自己免疫疾患、クローン病、胃炎、アルツハイマー症、パーキンソン病、ALS、その他の神経変性疾患、皮膚病的状態、皮膚紅斑及び炎症、ざ瘡、加齢性黄斑変性、湿性黄斑変性、乾性黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性黄斑浮腫、腫瘍、外傷治療、炎症及び網膜静脈閉塞症、緑内障、網膜色素変性症及び多発性硬化症に伴う二次性神経炎を含む症状に起因して視力が低下した患者の視力向上、酒さ（皮膚直下の血管の膨張）、日焼け、慢性陽光線障害、離散性紅斑、乾癬、ざ瘡酒さ、閉経に関連した顔面潮紅、睾丸切除に由来する顔面潮紅、アトピー性皮膚炎、光老化、脂漏性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、皮膚の赤らみ、顔面の毛細血管拡張症（以前から存在する毛細血管部分の膨張）、酒さ鼻（小胞膨張による鼻の肥大）、赤いだんご鼻、ざ瘡状皮疹（にじみ出たり固くなったりする）、顔面の灼熱感や刺激感、ひりひりする充血した涙目、皮膚の紅斑、皮膚血管の膨張を伴う皮膚の機能昂進、ライエル症候群、スティーブン・ジョンソン症候群、多形紅斑マイナー、多形紅班メジャー、及びその他の炎症性皮膚疾患などである。【発明を実施するための形態】
【0018】
本発明は ［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグ、（Ｓ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグ、及び治療的な利用可能性を有するα２アゴニストとしての（Ｒ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグである新規の化合物に関するものである。
【0019】
１つの好ましい実施の形態で、本発明は治療的な利用可能性を有するα２アゴニストとしての （Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグに関している。そのエステル機能性部分が加水分解か酵素によって切断されると、親化合物であり活性代謝物質の（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル−２−メチルフェニル］メタノールが放出されて、α２アドレナリン受容体の選択的モジュレータとして機能する。
【0020】
１つの態様で、本発明は治療的に有効な量の［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル−２−メチルフェニル］メタノール、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、水和物、溶媒和物、結晶形態、個々の異性体、その互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含んでいる、あるいは基本的に構成されている、あるいは構成されている医薬品組成物に関している。
【0021】
別の態様で、本発明は治療的に有効な量の（Ｓ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、水和物、溶媒和物、結晶形態、個々の異性体、その互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含んでいる、あるいは基本的に構成されている、あるいは構成されている医薬品組成物に関している。
【0022】
別の態様で、本発明は治療的に有効な量の（Ｒ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、水和物、溶媒和物、結晶形態、個々の異性体、その互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含んでいる、あるいは基本的に構成されている、あるいは構成されている医薬品組成物に関している。
【0023】
「プロドラッグ」という「代謝的に切断可能な誘導体」という表現と共にたびたび用いられているが、これは、例えば、血液中での加水分解によって、本発明による親化合物にｉｎ ｖｉｖｏで急速に変換される化合物形態を意味している。従って、プロドラッグとはその薬学的な作用を示す前に生体内変化させられてしまう基を有している化合物のことである。そうした基はそれを含んでいる化合物からｉｎ ｖｉｖｏで簡単に切断される部分を含んでおり、その化合物はその切断の後にも薬学的な活性な状態に留まるか、あるいは薬学的に活性な状態になる。そうした代謝的に切断可能な基はこの技術分野の開業医にはよく知られている１つのクラス（群）を形成している。それらには、アルカノイ（つまり、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、非置換あるいは置換炭素環式のアロイル（ベンゾイル、置換ベンゾイル、及び１−及び２−ナフトイルなど）、アルコキシカルボニル（エトキシカルボニルなど）、トリアルキルシリル（トリメチル−及びトリエチルシリルなど）、ジカルボン酸、と共に形成されているモノエステル類（サクシニルなど）、リン酸塩、硫酸塩、スルフォネート、スルフォニル、スルフィニルなどの基である。代謝的に切断可能な基を有する化合物は、その代謝可能な基の存在のおかげで親化合物に付与される可溶性や吸収速度が増大される結果として、それらの化合物がより改善された生体内利用可能性を示すという利点を有している（Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ”， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ； “Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”， Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編集、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７）。
【0024】
１つの態様で、本発明は式Ｉの構造を有する化合物、その個々のエナンチオマー、その個々のジアステレオ異性体、その個々の水和物、その個々の溶媒和物、その個々の結晶形態、その個々の異性体、その個々の互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含む組成物を提供し、
【0025】
【化6】
この式で、
Ｒ1はＨ又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2はＨ又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1-10アルキル、ヘテロ環又はアリールであり；そして
ＲはＣ1-10アルキル、ヘテロ環又はアリールである。
【0026】
１つの好ましい態様で、本発明は式ＩＩの構造を有する化合物、その個々のエナンチオマー、その個々のジアステレオ異性体、その個々の水和物、その個々の溶媒和物、その個々の結晶形態、その個々の異性体、その個々の互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含む組成物を提供し、
【0027】
【化7】
この式で、
Ｒ1はＨ又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2はＨ又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1-10アルキル、ヘテロ環又はアリールであり；そして
ＲはＣ1-10アルキル、ヘテロ環又はアリールである。
【0028】
別の態様で、本発明は式ＩＩＩの構造を有する化合物、その個々のエナンチオマー、その個々のジアステレオ異性体、その個々の水和物、その個々の溶媒和物、その個々の結晶形態、その個々の異性体、その個々の互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含む組成物を提供し、
【0029】
【化8】
この式で、
Ｒ1はＨ又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2はＨ又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1-10アルキル、ヘテロ環又はアリールであり；そして
ＲはＣ1-10アルキル、ヘテロ環又はアリールである。
【0030】
以下のパラグラフでは、本発明による化合物を構成する種々の化学的構成部分の定義を述べるが、これらの定義は、特に別の注記がない限り、本明細書と請求項全体を通じて同じように適用されることを意図している。
【0031】
「アルキル」という用語は、本明細書で使われる場合、直鎖あるいは分岐アルカンあるいはそれらの組み合わせを有し１−１０個の炭素原子、好ましくは１−８個の炭素原子、より好ましくは１−４個の炭素原子を含んでいる飽和一価アルカン部分を含むものと定義されている。アルキル部分はオプションとして、アミノ基、アリール基、ハロゲンなどによって置換させることができる。アルキル鎖の１つのメチレン（−ＣＨ2−）をカルボニル、−ＮＨ−、カルボキシル、アミド、硫黄、あるいは酸素と置き換えることができる。例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、イソペンチル、３−メチル−ブチル、２−アミノ−Ｎ−イソブチル・アセトアミド、イソブチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、エチルフェニル、メチルフェニル、２−アミノ−３−メチル−ブタンアミド−Ｎ−２−メチル−１−プロピル、１−アミノ−２−メチル−プロピル−１−イルなどがある。
【0032】
「ヘテロ環」という用語は、本明細書で使われる場合、芳香性あるいは非芳香性で構成要素が５−１０の単環あるいは二環の環状構造で、ＯかＮかＳか又はその組み合わせから選択される少なくとも１つの炭素環構造を中断している原子あるいはその組み合わせを含んでいる。ヘテロ環は、オプションとしては、Ｃ1-6アルキル、アミノ、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ1-6アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、−Ｓ（Ｃ1-6アルキル）基によって置換することができる。例としては、フリル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、カルバゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソオキサゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、シンノリリル、フタラジニル、キノキサリニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びピペラジニルなどである。
【0033】
「アリール」という用語は、本明細書で使われる場合、６−１０の炭素原子を含む単環あるいは二環の環状構造で構成される芳香性炭化水素から、１つの水素原子を取り除くことによって誘導される有機性構成部分と定義され、フェニルやナフチルが含まれる。アリール基はオプションとしては、Ｃ1-6アルキル、アミノ、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ1-6アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、−Ｓ（Ｃ1-6アルキル）基などによって置換することができる。例としてはフェニル、ナフチルなどがある。
【0034】
「Ｈ」という用語は、本明細書で使われる場合、水素原子を指す。
【0035】
「Ｏ」という用語は、本明細書で使われる場合、酸素原子を指す。
【0036】
「Ｓ」という用語は、本明細書で使われる場合、硫黄原子を指す。
【0037】
「Ｎ」という用語は、本明細書で使われる場合、窒素原子を指す。
【0038】
「アミノ」という用語は、本明細書で使われる場合、式−ＮＨ2で示される基を指す。
【0039】
「アミド」という用語は、本明細書で使われる場合、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−あるいは−ＮＨＣ（Ｏ）−で示される基を指す。
【0040】
「ハロゲン」という用語は、本明細書で使われる場合、塩素、臭素、ヨウ素、あるいは弗素のうちの１つの原子を指す。
【0041】
「カルボニル」という用語は、本明細書で使われる場合、式−Ｃ＝Ｏで示される基を指す。
【0042】
「カルボキシル」という用語は、本明細書で使われる場合、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）−で示される基を指す。
【0043】
通常、Ｒ1はＨ又はＣ1-3アルキルである。好ましいＲ1はＣ1-3アルキルである。最も好ましいＲ1はメチルである。
【0044】
通常、Ｒ2はＨ又はＣ1-3アルキルである。好ましいＲ2はＣ1-3アルキルである。最も好ましいＲ2はメチルである。
【0045】
通常、Ｒ3はＨ、Ｃ又はＣ1-10アルキル、ヘテロ環、又はアリールである。好ましいＲ3はＨ、フェニル、又はＣ1-10アルキルである。最も好ましいＲ3はＨである。
【0046】
通常、ＲはＣ1-10アルキル、ヘテロ環、又はアリールである。好ましいＲはメチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、エチルフェニル、フェニル、２−アミノ−１−フェニルエチル、２−（２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−メチル−プロピル−１−イル）、１−アミノ−２−メチル−プロピル−１−イル、及び２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−２−メチル−プロピル−１−イルである。最も好ましいＲ基はｔ−ブチル、イソプロピルである。
【0047】
「互変異性体」とは、本明細書で使われる場合、隣接する単結合と二重結合間の陽子の移行を意味している。互変異性体化プロセスは可逆的である。ここに述べられている化合物はその化合物の物理的特性の範囲内で互変異性体化を受ける可能性は有している。以下の例は、ここで述べられている化合物において起こり得る互変異性体化の例である。
【0048】
【化9】
【0049】
本発明による化合物は以下の物である。イソ酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル エステル；
２，２−ジメチル−プロピオン酸 ３［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル エステル；
酢酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル エステル；
安息香酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル エステル；
３−メチル−酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル エステル；
３−メチル−プロピオン酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル エステル；
２−アミノ−３−メチル酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル エステル；
２−（２−アミノ−３−メチルブチリルアミノ）−３−メチル−酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）］−エチル−２−メチル−ベンジル エステル；
２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−３−メチル−酪酸 メチル−酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル エステル；
２−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル エステル
本発明による中間物は以下の物である。
イソ酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１−）イソ−ブチリル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−エチル]-２−メチル−ベンジル・エステル；
２，２−ジメチル−プロピオン酸 ３−｛（Ｓ）−１−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ベンジル エステル；
酢酸 ３−［（Ｓ）−１−（１−アセチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
安息香酸 ３−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾイル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
３−メチル−酪酸 ２−メチル−３−｛（Ｓ）−１−［１−（３−メチル−ブチリル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−エチル｝−ベンジル エステル；
フェニル−プロピオン酸 ２−メチル−３−｛（Ｓ）−１−［１−（３−フェニル−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−エチル｝−ベンジル エステル；
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸 ３−｛（Ｓ）−１−［１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ベンジル エステル；
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−エチル］−２−メチル− ベンジル・エステル；
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メチル酪酸 ３−｛（Ｓ）−１−［１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ベンジル エステル；
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メチル酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル エステル；
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−３−メチル−酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル エステル；
及び
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル・プロピオン酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−エチル］−２−メチル− ベンジル・エステル
【0050】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物の一部の物とそれらの中間物の一部の物はその構造内に少なくとも１つの立体中心を有している。この立体中心は（Ｒ）あるいは（Ｓ）構成にも存在している可能性があり、（Ｒ）及び（Ｓ）という表記はＰｕｒｅ Ａｐｐｌｉ．Ｃｈｅｍ （１９７６）， ４５， １１−１３に記載されている規則に従って用いられている。
【0051】
本発明による化合物は、異なった多相的形態で存在することもできる。上の式では必ずしも明確に示していないが、そうした形態も本発明の範囲内に含むことが意図されている。」
【0052】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物及びそれらの塩は溶媒和物の形態で存在することもあり得、それらも本発明の範囲内に含まれる。そうした溶媒和物としては、例えば、水和物、アルコール和物などがある。
【0053】
「薬学的に許容される塩」とは、上に示した化合物の上記の望ましい生物学的活性を保持しており、望ましくない毒性効果は最低限あるいはまったく示さない塩あるいは複合体を指している。本発明による「薬学的に許容される塩」は、式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物が形成することができる治療的に活性であり、非毒性の塩基性又は酸性塩形状を含む。
【0054】
塩基としての遊離形態で発生する式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物の酸付加塩形態は、その遊離塩基を、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの適切な無機酸で処理するか、あるいは、クエン酸、酢酸、シュウ酸、タルタル酸、こはく酸、リンゴ酸、フマル酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルモイン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレン・スルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸などの有機酸、及び、ナトリウム、カリウム、及びカルシウムなどのアルカリ性−及びアルカリ土類金属によって形成されるような塩基付加塩類によって処理することによって、得ることができる。（Ｈａｎｄｂｏｏｋ，ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ， Ｐ． Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈａｌ ＆Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ （Eｄｓ）， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ ＡｃｔａＺｕｒｉｃｈ，２００２，３２９−３４５）。
【0055】
これらの化合物はこの技術分野の当業者に公知の薬学的に許容される四元塩としても投与することができ、この四元塩は式−ＮＹ+Ｚ-で示される四元アンモニウム塩などであり、この式でＹはハロゲン、アルキル、あるいはベンジルであり、Ｚは塩素、臭素、ヨウ素、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、あるいはカルボン酸塩（例えば、フマル酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、シナモン酸塩、マンデル酸塩、ベンジル酸塩、及びジフェニル酢酸塩などの対イオンである。
【0056】
本発明の別の実施の形態で、薬学的に許容されるその基質中に本発明の化合物の少なくとも１つを含んでいる医薬品組成物が提供される。「薬学的に許容される」という表現はその基質や希釈剤や賦形剤がその組成物内の他の成分と共存性があって、その受容者に対して有害ではないということを意味している。
【0057】
本発明による医薬品組成物は固体、溶液、乳剤、分散剤、パッチ、ミセル、リポソーム等の形状で使用することができ、得られる組成物は本発明による１つ以上の化合物を活性成分として、外用あるいは非経口的な使用に適した有機あるいは無機の基質あるいは賦形剤との混合状態で含んでいる。本発明の化合物は、錠剤やペレットやカプセルや座薬や溶液や乳剤や懸濁液やその他使用に適した形状で使用するために、例えば、通常の非毒性の薬学的に許容される基質と組み合わせることができる。使用可能な基質は、グルコース、ラクトース、アカシアの樹液、ジェラチン、マンニット、でんぷんペースト、マグネシウム・トリシリケート、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、ポテトスターチ、尿素、鎖の長さが中間程度のトリグリセリド、デキストラン、及び製剤を固体、準固体、あるいは液体形状で製造するのに使用に適しているその他の基質などである。さらに、補助的な、安定剤、増ちょう剤、発色剤、及び香料を用いることもできる。本発明による化合物は、それらの医薬品組成物中に薬効プロセスや疾病状態に応じて望ましい効果を生み出すのに十分な量で含まれる。
【0058】
本発明による化合物を含んでいる医薬品組成物は、例えば、錠剤、トローチ、甘味入り錠剤、水性あるいは油性懸濁液、分散可能な粉末や顆粒、乳剤、固い又は柔らかいカプセル、又はシロップやエリキシル剤など、経口での使用に適した形状であってもよい。経口使用のための組成物は医薬品組成物の製造の分野で知られているいかなる方法を用いて作られてもよく、そうした組成物は医薬品的に見た目が良く口に合うような製剤を提供するために、サクロース、ラクトースあるいはサッカリンなどの甘味料、ペッパーミントやイチャク草やイチゴの油などの香料、発色剤及び保存剤で構成される群から選択される１つ以上の薬剤を含むことができる。薬学的に許容される非毒性の賦形剤との混合で本発明の化合物を含んでいる錠剤も、公知の方法で製造することができる。用いられる賦形剤は、例えば、（１）炭酸カルシウムやラクトースやリン酸カルシウムやリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、（２）コーンスターチやポテトスターチやアルギン酸などの造粒剤や分解剤、（３） トラガント・ゴムやコーンスターチやジェラチンやアカシア樹液などの結合剤、そして（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、あるいはタルクなどの潤滑剤であってよい。錠剤はコーティングしない状態でもよいし、胃腸系内での分解と吸収を遅らせてその作用を長時間にわたり維持するために公知の技術でコーティングしてもよい。例えば，モノステアリン酸グリセリンやジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延剤を用いてもよい。いくつかの場合では、経口使用のための製剤は、その内部で、本発明による化合物が、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、あるいはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合されている固いジェラチン・カプセルの形状であってもよい。また、本発明の化合物が、その内部で、水やオイル媒体、例えば、ピーナッツ・オイルや液体パラフィンやオリーブ・オイルなどと混合されている柔らかいジェラチン・カプセルであってもよい。
【0059】
上記医薬品組成物は無菌で注射可能な懸濁液の形状であってもよい。この懸濁液は適切な分散剤あるいは加湿剤と懸濁剤を用いて公知の方法で製剤することができる。この無菌で注射可能な懸濁液は、例えば１，３−ブタンジオールに溶かした溶液など、非毒性で非経口的に受容可能な希釈剤あるいは溶剤内に溶かした無菌で注射可能な溶液あるいは懸濁剤であってもよい。溶媒あるいは懸濁媒体として無菌の不揮発性油が通常は用いられる。この目的のために、合成のモノ−あるいはジグリセリド、脂肪酸（オレイン酸を含む）、セサミ油などの天然の野菜オイル、ココナッツ油、ピーナッツ油、綿実油など、あるいはオレイン酸エチルなどの合成脂肪酸媒体などの無刺激性油を用いることができる。
【0060】
本発明は、治療目的のための薬品を製造するための、式Ｉ、式ＩＩ、あるいは式ＩＩＩで示される化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩の使用も関している。本発明はまた、式Ｉ、式ＩＩ、あるいは式ＩＩＩの一般式で示される化合物、あるいは薬学的に活性のあるその誘導体や塩が使用される治療応用を意図した薬品の製造方法にも関係している。
【0061】
個々の対象者は症状の重篤度において広い偏差を示すし、それぞれの薬剤もそれぞれ独特の治療特性を有しているので、個々の対象者に対して用いられる正確な投与方法と用量は医者の判断にゆだねられる。その患者に対しては、その化合物は、錠剤、液体、カプセル、粉末等いずれかの受容可能な形態で経口的に投与されるが、特にその患者が吐き気を感じるのであれば別の投与経路が必要になるであろう。そうした他の経路には、例外なく、経皮、非経口、皮下、鼻腔内、埋め込みステント経由、髄こう内、硝子体内、眼球への局所的処方、眼球の後ろ側、筋肉内、静脈内、及び直腸内の投与形態が含まれる。どの場合でも、投与される化合物の量は、その状態の重篤度、患者の年齢と体重、その患者の全体的な身体状態、その状態の原因、そして投与の経路を考慮して、医者によって決められる。さらに、それらの製剤は任意の時間にわたってのその活性化合物を遅延させたり、あるいは治療期間中の任意の期間に放出される薬品の量を慎重に制御するように設計される。
【0062】
［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、（Ｓ） ［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、あるいは（Ｒ） ［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、及びそれらの薬学的に許容される塩のエステル・プロドラッグは、点眼液として、あるいは直接注射したり、眼球の背後に適用するなどの異なった経路を通じて、遅放出性ペレット、懸濁液、ゲル、あるいはこの技術分野で知られているいずれかの適切な薬剤投与システム（ＤＤＳ）などの放出量を抑えた投与デバイスなど、薬効作用の長期持続性をさらに向上させる製剤として投与することもできる。局所的な投与が望ましいが、この化合物は米国特許第７，９３１，９０９に述べられているような眼球内への埋め込みとして用いることもできる。この特許はここ触れたので、その内容全体が本明細書に組み込まれる。そうした生物的適合性のある眼球内埋め込み物は［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、（Ｓ） ［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、あるいは（Ｒ） ［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグを含んでいる。［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、（Ｓ） ［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、あるいは（Ｒ） ［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグは、それらを長時間にわたって眼球内に放出させるように製剤化することができる。
【0063】
眼科用製剤としての薬品はこの技術分野では公知であり、例えば、米国特許出願第２００５００５９８３号、第２００５０２７７５８４号、米国特許第7,297,679号、及び第２００７００１５６９１と、米国特許第５，４７４，９７９号及び第６，５８２，７１８号に述べられており、これらの開示は、ここで触れたので、その内容全体が本明細書に組み入れられる。［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、（Ｓ） ［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、あるいは（Ｒ） ［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグは、米国特許７，４９１，３８3Ｂ２に述べられているような薬効強化成分と共に製剤化することができる。これらの特許は、ここで触れたので、その内容全体が本明細書に組み入れられる。
【0064】
本発明においては、単数形及び複数形での表現は、特に具体的な異性体形態が触れられる場合を除いて、可能性のある異性体形態及びそれらの混合物のそれぞれをその範囲内に含むことを意図している。
【0065】
本発明は、一般式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩで示される構造を有する化合物を調製するプロセスに関している。
【0066】
以下に示す合成方式は、本発明による上記化合物をどのようにしてつくることができるかを示している。当業者であれば、一般式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩで示される範囲内にある本発明のいずれの化合物の合成においても、以下に示す方式を日常的に修正したり適用化できるであろう。
【0067】
（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグを合成するための全体的方式
【0068】
【化10】
【0069】
第１のステップで、（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール（ＣＡＳ １８９２５５−７９−６）はＮ，Ｎ−ジメチル・ホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、及び４−ジメチル・アミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、望ましい塩化アシルと反応することができる。抽出が通常に行われると、中圧液体クロマトグラフィ（ＭＰＬＣ）（０％−４０％酢酸エチルヲヘキサンに加えたもの）によって残留物を精製して、中間化合物をアモルファス状固体として発生させることができる。
【0070】
第２のステップで、最初の反応で得られた中間物はメタノール（ＭｅＯＨ）と反応することができる。ＭＰＬＣ（５０％酢酸エチルをヘキサンに加えて、次に、５％７Ｎのアンモニア／メタノール／ジクロロメタンを加えたもの）によって残留物を精製して、その望ましい化合物を固体として発生させることができる。
【0071】
なお、上に述べた一般的な説明と以下に述べる詳細な説明は、例示的なもので説明のためだけのものであり、権利請求される発明を限定するものではない。本明細書で使われる場合、特に注記がない限り、単数表現は複数の場合もその意味範囲に含むものとする。
【0072】
本発明は薬学的に許容される同位体的に濃縮された化合物のすべてを含んでいる。本発明のいずれの化合物も、1Ｈ（あるいはＨ）の代わりに重水素2Ｈ（あるいはＤ）とか12Ｃの代わりに13Ｃ濃縮物質を使用するなど、天然での比率より濃縮された、あるいはそれとは異なった１つ又は２つの同位体原子を含んでいる。同様の置換をＮ，Ｏ及びＳに対しても行うことできる。同位元素の使用は、本発明の分析的及び治療的態様において有用である可能性もある。例えば、重水素の利用は本発明の化合物の代謝（速度）を変えることで、そのｉｎ ｖｉｖｏでの半減期を増大させる可能性がある。これらの化合物は、同位体的に濃縮された試薬を用いて、上に述べられた方法で調製することができる。
【0073】
以下の実施例は説明を目的とするだけのものであって、いかなる意味においても本発明を限定するものとみなされるべきではない。当業者であれば、本発明の精神と範囲から逸脱せずに、以下の実施例の変更や修正が可能であることは容易に理解するであろう。
【0074】
実施例で用いられている化合物のＩＵＰＡＣ名はＡＣＤ ８版で一般化された。
【0075】
実施例において特に注記がない限り、それぞれの化合物の特徴づけは以下の方法に従って行われる。
【0076】
ＮＭＲスペクトルは３００ＭＨｚバリアンで記録され、室温で得られる。化学シフトは内部ＴＭＳあるいは残留溶媒信号のいずれかに対してppm基準で与えられる。
【0077】
その合成についての説明がなされていないすべての試薬、溶剤、触媒はＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒなどの化学品販売会社から購入されるものあるが、ＣＡＳいくつかの登録番号が示されて知られている反応中間物は、以下のような公知の手順を用いて自社内で調製されたものである。通常、本発明の化合物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィで精製された。
【0078】
実施例の説明では、以下の略語が用いられている。【0079】
実施例１中間物１
イソ酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１−イソブチリル−１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル
ＤＭＦ（８ｍｌ）及びＴＨＦ（５０ｍｌ）に（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール（１，３４ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、ＴＥＡ（３．５ｍｌ、２４．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７８０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）及び塩化イソブチリル（２．１８ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌して、水で鎮静化してから、酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、減圧下で濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（ヘキサンに０％−４０％エチルを加えたもの）で精製して、固体としての中間物１を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ， δｐｐｍ）：１．１５ （ｄ，ｊ＝７．０３Ｈｚ，６Ｈ），１．２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３４（ｓ，３Ｈ）， ２．５８（ｈｅｐｔ， Ｊ＝７．０３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４（ｈｅｐｔ， Ｊ＝７．７４Ｈｚ）， １Ｈ）， ４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５（ｓ， ２Ｈ）， ７．０７−７．１０（ｍ， ２Ｈ）， ７．１２−７．１５（ｍ， １Ｈ）， ７．３１（ｓ， １Ｈ）， ８．３５（ｓ， １Ｈ）
【0080】
中間物２−６は（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールから開始して、実施例１で述べた方法と同様の方法で調製された。それぞれの場合に用いられた塩化アシルとその結果を以下の表１に示す。
【0081】
【表1】
【0082】
実施例２化合物１
イソ酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル
【0083】
【化11】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ： δｐｐｍ）：１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５４（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３３ （Ｓ，３Ｈ）， ２．５６ （ｈｅｐｔ， Ｊ＝７．０３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２（ｑ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （Ｓ， ２Ｈ）， ６．７０ （Ｓ， １Ｈ）， ７．０７−７．１０（ｍ， ２Ｈ）， ７．１２−７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５（Ｓ， １Ｈ）。
【0084】
本発明による化合物２−６は対応する中間物をメタノールと反応させることで、実施例２に述べた手順に従って調製された。その結果を表２に示す。
【0085】
【表2】
【0086】
実施例３中間物７
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸 ３−｛（Ｓ）−１−［１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１Ｈ−イミダゾール４−イル］−エチル｝−２−メチル−ベンジル・エステル
ＤＭＦ（２ｍｌ）とＴＨＦ（１２ｍｌ）に（Ｓ） −［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル−２−メチルフェニル］メタノール（２１６ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、ＥＤＣＬ（６７１ｍｇ， ３．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ （４２７ｍｇ， ３．５ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｌ−バリン（６５１ｍｇ， ３．０ ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌して、水で鎮静化して、酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を水と塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をカラム・クロマトグラフィ（３０％酢酸エチルをヘキサンに加えたもの）で精製して、中間物７を白い固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ， δｐｐｍ）：０．８５−１．０１（ｍ，１２Ｈ）， １．２０−１．４８（ｍ， １８Ｈ）， １．５６（ｄ， Ｊ＝７．０３Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０１−２．２０（ｍ，２Ｈ）， ２．３５（Ｓ，３Ｈ）， ４．０３（ｍ，１Ｈ）， ４．４２ （ｑ， Ｊ＝７．０３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０−４．６５（ｍ，１Ｈ）， ５．１５−５．２９（ｍ，２Ｈ）， ７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ）， ７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ）， ７．３３（Ｓ，１Ｈ）， ８．４４（Ｓ，１Ｈ）。
【0087】
実施例４中間物８
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル
中間物７（６００ｍｇ， ０．９８ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＭｅＯＨに溶解したものから、実施例２で述べた手順に従って、表題の化合物を調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ： δｐｐｍ）：０．８５−０．９５ （ｍ，６Ｈ）， １．４２ （ｍ，９Ｈ）， １．５４ （ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｍ，１Ｈ）， ２．３３ （Ｓ，３Ｈ）， ４．００ （ｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｑ， Ｊ＝７．０３Ｈｚ， １Ｈ），５．１５−５．２８ （ｍ，２Ｈ）， ６．６７ （Ｓ， １Ｈ）， ７．１０−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０−７．２５ （ｍ，１Ｈ）， ７．５５ （Ｓ，１Ｈ）。
【0088】
実施例５化合物７
２−アミノ−３−メチル酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル］−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル
【0089】
【化12】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ： δｐｐｍ）：０．８５ （ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ＝６．７４Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）， １．９６（ｈｅｐｔ， Ｊ＝６．７４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （Ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｑ， Ｊ＝７．０３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０−５．２５（ｍ，２Ｈ）， ６．６７ （Ｓ， １Ｈ）， ７．１０−７．１２ （ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （Ｓ， １Ｈ）。
【0090】
実施例６中間物９
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メチル−酪酸 ３−｛（Ｓ）−１−［１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１Ｈ−イミダゾール４−イル］−エチル｝−２−メチル−ベンジル・エステル
化合物７（４９０ｍｇ， １．５５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（１．０１ｇ， ４．６７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＬ（１．０４ｇ， ５．４２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６７１ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）から、実施例３で述べた手順に従って、表題の化合物を調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ： δｐｐｍ）：０．８５−０．９２（ｍ，１２Ｈ）， １．４３（Ｓ，９Ｈ）， １．５５ （ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｈｅｐｔ， Ｊ＝６．６０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （Ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．３５ （ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８−５．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ （Ｓ， １Ｈ）， ７．１０−７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７/１７−２０ （ｍ，１Ｈ）， ７．５５ （Ｓ， １Ｈ）。
【0091】
実施例７中間物１０
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メチル−酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル− ベンジル・エステル
実施例２で述べた手順に従って、中間物９（７５０ｍｇ， １．０５ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのメタノールに溶かしたものから、表題の化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ： δｐｐｍ）：０．８９ （ｄ，ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４４ （Ｓ， ９Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ＝７．３３Ｈｚ， ３Ｈ）， ２，１４ （ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （Ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （Ｓ， ２Ｈ）， ４．３５−４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２０ （Ｓ， ２Ｈ）， ６．６７ （Ｓ， １Ｈ）， ７．１０−７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９−７．２３ （ｍ， １Ｈ），
７．５６ （Ｓ， １Ｈ）。
【0092】
実施例８化合物８
２−（２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メチル−酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル− ベンジル・エステル
【0093】
【化13】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ： δｐｐｍ）：０．８５ （ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１４ （ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５４ （ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９４ （ｈｅｐｔ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （Ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｑ， Ｊ＝７．０３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１−５．２６（ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ （Ｓ， １Ｈ）， ７．１０−７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８−７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （Ｓ，１Ｈ）。
【0094】
実施例９中間物１１
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−３−メチル−酪酸３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル− ベンジル・エステル
実施例３で述べた手順に従って、化合物８（４０５ｍｇ， １．２８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−グリセリン（６７５ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣL（８５９ｍｇ， ４．４８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ （５４７ｍｇ， ４．４８ｍｍｏｌ）から表題の化合物を得た。表題の化合物を、５％ ７Ｎ アンモニア／メタノールをＤＣＭに溶解したものを用いてカラム・クロマトグラフィによって精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ： δｐｐｍ）：０．８９ （ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５５ （ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｈｅｐｔ， Ｊ＝６．７４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （Ｓ，３Ｈ）， ４．７３ （ｄ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０−５．２５（ｍ，２Ｈ）， ６．６７ （Ｓ， １Ｈ）， ７．１０−７．１２ （ｍ， ２Ｈ），７．１３−７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （Ｓ， １Ｈ）。
【0095】
実施例１０化合物９
２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−３−メチル酪酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル− ベンジル・エステル
【0096】
【化14】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ： δｐｐｍ）：０．８９ （ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （Ｓ， ３Ｈ）， ４．３７ （ｄ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｑ， Ｊ＝７．０３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０−５．２５ （ｍ，２Ｈ）， ６．６７ （Ｓ， １Ｈ）， ７．１０−７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３−７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （Ｓ， １Ｈ）。
【0097】
実施例１１中間物１２
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル− ベンジル・エステル
（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール（２１６ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）， Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（７９５ｍｇ， ３．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ （６７１ｍｇ， ３．５ ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ （４２７ｍｇ， ３．５ｍｍｏｌ）から、実施例３に述べた手順に従って、表題の化合物を調製した。中間物１２は、３５−１００％酢酸エチルをヘキサンに溶解したものを用いて精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ： δｐｐｍ）：１．３６ （Ｓ，９Ｈ）， １．５５ （ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２８ （Ｓ， ３Ｈ），２．８５−２．９５ （ｍ，１Ｈ）， ３．０５−３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （Ｓ， ２Ｈ）， ６．６９ （Ｓ， １Ｈ）， ７．０８−７．２４ （ｍ， ８Ｈ）， ７．５５ （Ｓ， １Ｈ）。
【0098】
実施例１２化合物１０
２−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸 ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル− ベンジル・エステル
【化15】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ： δｐｐｍ）：１．５４ （ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２６ （Ｓ， ３Ｈ）， ２．９０−３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｔ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｑ， Ｊ＝７．０３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３−５．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ （Ｓ， １Ｈ）， ７．０８−７．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１３−７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ （Ｓ， １Ｈ）。
【0099】
以下のアッセイは、本発明による化合物の効能と選択性を実証するために行われたものである。
【0100】
実施例１３ＦＬＩＰＲＣａ+2インフラックス・アッセイ
ウシα1Aレセプタ、ヒトα２Ａレセプタ及びキメラ性Ｇ蛋白質Ｇq15を安定的に表現するＨＥＫ２９３細胞をポリ−Ｄ−リシン被覆３８４ウェル・プレートに１つのウェルあたり２０，０００−４０，０００個の細胞の割合で入れて、１０％ウシ胎児血清で補強したＤＭＥＭ内で一昼夜成長させる。ＦＬＩＰＲ（蛍光定量的画像プレート・リーダー）での評価を行うために、細胞をＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液（ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液（１Ｘ
ハンクス緩衝塩溶液， ２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ， ｐＨ７．４ ）で２度洗浄して、次に、カルシウムに敏感に反応するＦＬｕｏ−４−ＡＭ（４ｕＭ， ＦＬｕｏ−４−ＡＭ， ０．０４％プロロニン酸をＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液に溶解したもの）を加える。細胞に染料を加えて、３７℃の温度で４０分間保持してから、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液で４回洗浄する。アゴニスト・アッセイとアンタゴニスト・アッセイの両方で、テスト化合物は０．６４ｎＭから１０，０００ｎＭの範囲でテストされる。
【0101】
アゴニスト・アッセイにおいては、化合物の適当な希釈物を加えることで反応が開始され、一過性のカルシウム信号が捕捉される。カルシウム曲線のピーク高が判定されて、ＡｃｔｖｉｔｙＢａｓｅを用いてのＥＣ50及び効力の計算のために用いられる。α１及びα２レセプタ活性を評価するために用いられる標準的な完全アゴニストはノレピネフィリンである。
【0102】
アンタゴニスト・アッセイには、その薬品を加えても一過性カルシウム信号は発信されない。しかしながら、そのアンタゴニストは標準的なアゴニストであるノレピネフィリンの一過性カルシウム信号を用量に依存した状態でブロックする。残ったノレピネフィリン・ピークをアンタゴナイズされないノレピネフィリン・ピーク高と比較して、アンタゴニズムの割合（％）を計算する。
【0103】
【表3】