特許 6073926 複素環式化合物およびその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6073926

(24)【登録日】2017年1月13日

(45)【発行日】2017年2月1日

(54)【発明の名称】複素環式化合物およびその使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 211/60 20060101AFI20170123BHJP

   A61K 31/4468 20060101ALI20170123BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20170123BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20170123BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170123BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20170123BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20170123BHJP

   C07D 471/04 20060101ALN20170123BHJP

   C07D 491/052 20060101ALN20170123BHJP

   C07D 401/04 20060101ALN20170123BHJP

   A61K 31/437 20060101ALN20170123BHJP

   A61K 31/436 20060101ALN20170123BHJP

   A61K 31/445 20060101ALN20170123BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALN20170123BHJP

   A61K 31/454 20060101ALN20170123BHJP

【ＦＩ】

   C07D211/60CSP

   A61K31/4468

   A61P29/00

   A61P25/00

   A61P35/00

   A61P19/08

   A61P25/02

   !C07D471/04 103S

   !C07D491/052

   !C07D401/04

   !A61K31/437

   !A61K31/436

   !A61K31/445

   !A61K31/4545

   !A61K31/454

【請求項の数】15

【全頁数】90

(21)【出願番号】特願2014-553582(P2014-553582)

(86)(22)【出願日】2013年1月25日

(65)【公表番号】特表2015-504901(P2015-504901A)

(43)【公表日】2015年2月16日

(86)【国際出願番号】AU2013000062

(87)【国際公開番号】WO2013110135

(87)【国際公開日】20130801

【審査請求日】2015年12月4日

(31)【優先権主張番号】2012900285

(32)【優先日】2012年1月25日

(33)【優先権主張国】AU

(73)【特許権者】

【識別番号】504389991

【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100194423

【弁理士】

【氏名又は名称】植竹 友紀子

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】マッカーシー トーマス デビッド

(72)【発明者】

【氏名】ネイラー アラン

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 特開昭６２−０１６４６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５８−０５５４５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５６−０９２２７０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００８−１０１０１５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０００−３２７５９４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００６／０５５９５１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 西独国特許出願公開第０３３０２１２６（ＤＥ，Ａ）

【文献】 J. Med. Chem.，１９８３年，２６，１２６７−１２７７

【文献】 J. Heterocyclic Chem.，１９８１年，１８，９０９−９１５

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２１１／６０

Ｃ０７Ｄ ４０１／０４

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ｃ０７Ｄ ４９１／０５２

Ａ６１Ｋ ３１／４３６〜４５４５

Ａ６１Ｐ １９／０８

Ａ６１Ｐ ２５／００

Ａ６１Ｐ ２５／０２

Ａ６１Ｐ ２９／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：

【化1】

式中、
Ｒ^１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ^６Ｒ^７であり；
Ｒ^２は、−ＯＲ^８、−Ｎ（Ｒ^８）_２、−ＮＨＲ^８、または−Ｗ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ^３ｂは、水素であり、かつＲ^３ａは、カルボン酸であり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^６およびＲ^７は独立して、アリールであり；
各Ｒ^８は、−Ｃ_１〜８アルキル、−Ｃ_２〜８アルキニル、−Ｃ_１〜８アルキレンアリール、および−Ｃ_２〜８アルキニレンアリールから独立して選択され；
Ｗは、共有結合であり；かつ
ここで、各アリールおよびヘテロシクリルは場合によってハロゲンおよびフェニルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

【請求項2】

Ｒ^２が、
−Ｗ−ヘテロシクリル、ここでＷが、共有結合である；
−ＯＲ^８、ここでＲ^８が、Ｃ_１〜３アルキレンアリール、またはＣ_２〜３アルキニレンアリールである；または
−Ｎ（Ｒ^８）_２、ここでＲ^８の一方がＣＨ_３であり、他方がＣ_２〜８アルキニル、Ｃ_１〜３アルキレンアリール、およびＣ_２〜３アルキニレンアリールから選択される；
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^２が、−ＯＣＨ_２フェニル、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＯＣＨ_２ＣＣフェニル、−Ｎ（ＣＨ_３）（３−フェニルプロピン−１−イル）、−Ｎ（ＣＨ_３）（フェネチル）、−Ｎ（ＣＨ_３）（ベンジル）、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＣＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＣ−４−フルオロフェニル）、−ＯＣＨ_２ＣＣ−４−フルオロフェニル、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＣ−Ｃ（ＣＨ_３）_３、または−３−フェニルピペリジンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^３ａはＳ立体化学を有する、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

（２Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシ−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（フェニルプロピル）アミノ）ピペリジン−２−カルボン酸；

【化2】

（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（３−フェニルプロプ−２−イン−１イル）アミノ）ピペリジン−２−カルボン酸；

【化3】

（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−フェニルプロプ−２−イン−イル）オキシ）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−フェニルプロピル）オキシ）ピペリジン−２−カルボン酸；

【化4】

（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−２−イン−１−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−２−イン−１−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−２−イン−１−イル）オキシ）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４，４−ジメチルペント−２−イン−１−イル）（メチル）アミノ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２'Ｓ，３Ｓ，４'Ｒ）−１'−（２，２−ジフェニルアセチル）−３−フェニル−［１，４'−ビピペリジン］−２'−カルボン酸；
（２'Ｓ，３Ｓ，４'Ｓ）−１'−（２，２−ジフェニルアセチル）−３−フェニル−［１，４'−ビピペリジン］−２'−カルボン酸；および
（２'Ｓ，３Ｒ，４'Ｒ）−１'−（２，２−ジフェニルアセチル）−３−フェニル−［１，４'−ビピペリジン］−２'−カルボン酸；
から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【請求項8】

請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、対象における神経障害性疼痛を治療または予防するための医薬組成物。

【請求項9】

請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防するための医薬組成物。

【請求項10】

請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防するための医薬組成物。

【請求項11】

請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、対象における神経伝導速度低下を治療または予防するための医薬組成物。

【請求項12】

請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、対象において痛覚消失をもたらすための医薬組成物。

【請求項13】

請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防するための医薬組成物。

【請求項14】

請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、対象における骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療または予防するための医薬組成物。

【請求項15】

請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、対象における異所性神経再生に関連する障害を治療するための医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は概してアンジオテンシンＩＩ２型（ＡＴ_２）受容体の拮抗に有用である化合物に関する。さらに詳細には、本発明は、式（Ｉ）の複素環式化合物、およびＡＴ_２受容体拮抗薬としてのその使用に関する。化合物を含む医薬組成物、ならびにＡＴ_２受容体の調節におけるその使用およびＡＴ_２受容体の調節を必要とする治療法におけるその使用を記載する。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
ＡＴ_２受容体は１９８０年代から知られているが、その生物学的機能については、血管収縮およびアルドステロン放出および心臓血管成長に対するその機能的効果について研究されているアンジオテンシンＩＩ１型（ＡＴ_１）受容体ほど知られていない［Wexler et al., 1996］。しかしながら、最近では、ＡＴ_２受容体は神経組織の分化および再生［Steckelings et al., 2005; Chakrabarty et al., 2008］、細胞増殖および血管形成［Clere et al., 2010］ならびに骨量の維持［Izu et al., 2009］に関係するとされている。

【0003】

ＡＴ_２受容体拮抗薬はさらに、最近になって疼痛、特に、治療または緩和するのが困難である２種類の疼痛である、炎症性疼痛［国際公開公報第２００７／１０６９３８号］および神経障害性疼痛［国際公開公報第２００６／０６６３６１号］の治療にも関連付けられている。神経伝導速度低下も神経損傷に関連付けられ、末梢性ニューロパシー、手根管症候群、尺骨神経障害、ギラン・バレー症候群、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー（ｆａｓｃｉｏｓｃａｐｕｌｏｈｕｍｅｒａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）および脊椎椎間板ヘルニア（ｓｐｉｎａｌ ｄｉｓｃ ｈｅｒｎｅａｔｉｏｎ）に関係するとされる。神経伝導速度低下は、反射応答の減弱および末梢感覚の改変、例えば感覚異常（ｐａｒａｔｈｅｓｉａ）および場合によっては疼痛をもたらす可能性があり、ＡＴ_２受容体拮抗薬は神経伝導速度を回復させることが示されている［国際公開公報第２０１１／０８８５０４号］。

【0004】

侵害受容性疼痛を治療するための有効な治療法はあるが、炎症性および神経障害性疼痛はこれらの治療法に対して耐性を示すことが多い。加えて、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度低下および治療するのが困難な他の種類の疼痛の現行の治療法は、重篤な副作用、例えば認知変化、鎮静、吐き気、そして麻薬の場合は許容性および依存性がある。神経障害性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度低下および現在治療するのが困難である他の疼痛状態を治療または予防するさらなる治療法が必要とされる。

【0005】

細胞増殖および血管形成は正常な組織における重要な生物学的機能である。しかしながら、制御されない細胞増殖および血管形成は腫瘍および他の増殖性障害に至る可能性がある。腫瘍に利用可能ないくつかの有効な化学療法があるが、多くは不快な副作用をもたらす、および／または正常細胞に対して毒性が高い。制御された方法で異常な細胞増殖を減少または予防するためのさらなる治療法が必要とされ、ＡＴ_２受容体拮抗薬は抗増殖作用を有することが示されている［Clere et al., 2010］。

【0006】

骨粗鬆症は高齢者集団で、特に閉経後の女性で深刻な問題である。骨粗鬆症のための現行の治療法は、カルシウム補充に依存する。しかしながら、骨形成および骨吸収の制御は複雑であり、骨量を改善するためのさらなる治療法が必要とされ、ＡＴ_２受容体拮抗薬は骨量を増加させることが示されている［Izu et al., 2009］。

【0007】

ニューロン成長の調節におけるＡＴ_２受容体の役割およびニューロンの成長の減少に対するＡＴ_２受容体拮抗薬の関連する効果は、ＡＴ_２受容体拮抗薬が異所性神経再生を特徴とする疾患における有用な治療法であり得ることを示す［Chakrabarty et al., 2008］。

【0008】

本発明は、一部にはＡＴ_２受容体拮抗薬活性を有する複素環式アゼチジンおよびピロリジン化合物の発見に基づく。

【発明の概要】

【0009】

本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：

式中、Ｒ^１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ_２ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ＝ＣＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝ＮＲ^８）ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝ＮＲ^８）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝ＮＲ^８）ＣＨ_２ＣＨＲ^６Ｒ^７および−Ｃ（＝ＮＲ^８）ＣＨ＝ＣＲ^６Ｒ^７であり；
Ｒ^２は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）ＳＯ_２Ｒ^８、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルまたは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ^１０、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ^１０、−ＯＣＨ_２ＣＨＲ^１０ＣＨ_２Ｒ^１０または−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｒ^１０）＝ＣＨＲ^１０であり；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの一方は水素であり、かつもう一方は、カルボン酸、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、カルボン酸バイオアイソスターまたは−ＣＨ_２−カルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ^４は、水素、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）ＳＯ_２Ｒ^８、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルもしくは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ^１０、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ^１０、−ＯＣＨ_２ＣＨＲ^１０ＣＨ_２Ｒ^１０もしくは−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｒ^１０）＝ＣＨＲ^１０であるか、またはＲ^４およびＲ^２は一緒になって、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、クマラニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキサンベンゼン、テトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、チアゾリル、ピラニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ピラジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルから選択される、１つ以上のＲ^５で置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環系を形成し；
Ｒ^５は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ_１〜６アルキレンＲ^１０、−Ｃ_２〜６アルケニレンＲ^１０、−Ｃ_２〜６アルキニレンＲ^１０、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＲ^９、ＮＨＲ^９、−ＯＣ_１〜６アルキレンＲ^１０、−ＯＣ_２〜６アルケニレンＲ^１０、−ＯＣ_２〜６アルキニレンＲ^１０、−ＳＯ_２ＮＨＲ^９、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^９、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ^９、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆまたは−ＣＮから選択され；
Ｒ^６およびＲ^７は独立して、水素、−Ｃ_１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ_２シクロアルキル、−ＣＨ_２シクロアルケニル、−ＣＨ_２ヘテロシクリルまたは−ＣＨ_２ヘテロアリールであり；ただし、Ｒ^６およびＲ^７が両方とも水素であることはなく；
Ｒ^８は、水素、−Ｃ_１〜８アルキル、−Ｃ_２〜８アルケニル、−Ｃ_２〜８アルキニル、アリール、−Ｃ_１〜８アルキレンアリール、−Ｃ_２〜８アルケニレンアリール、−Ｃ_２〜８アルキニレンアリール、−Ｃ_１〜８アルキレンシクロアルキル、−Ｃ_１〜８アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ_１〜８アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ_１〜８アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_１〜８アルキレンＣＦ_３、−Ｃ_２〜８アルケニレンシクロアルキル、−Ｃ_２〜８アルケニレンシクロアルケニル、−Ｃ_２〜８アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ_２〜８アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ_２〜８アルケニレンＣＦ_３、−Ｃ_２〜８アルキニレンシクロアルキル、−Ｃ_２〜８アルキニレンシクロアルケニル、−Ｃ_２〜８アルキニレンヘテロシクリル、−Ｃ_２〜８アルキニレンヘテロアリールおよびＣ_２〜８アルキニレンＣＦ_３であり；
Ｒ^９は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル−、アリールシクロアルケニル−、アリールアリール−、アリールヘテロシクリル−またはアリールヘテロアリール−であり；
Ｗは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２− −Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｃ_１〜４アルキレン−、−Ｃ_２〜４アルケニレン−、−Ｃ_２〜４アルキニレン−、−Ｃ_１〜３アルキレンＱＣ_１〜３アルキレン−、−ＱＣ_１〜４アルキレン−、−ＱＣ_２〜４アルケニレン−、−ＱＣ_２〜４アルキニレン−、−Ｃ_１〜４アルキレンＱ−、−Ｃ_２〜４アルケニレンＱ−、−Ｃ_２〜４アルキニレンＱ− −ＱＣ_１〜４アルキレンＱ−、−ＱＣ_２〜４アルケニレンＱ−または−ＯＣ_２〜４アルキニレンＱ−であり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２− −Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−であり、
Ｚは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり；
Ｊは、共有結合、または−Ｃ_１〜６アルキレン−、−Ｃ_２〜６アルケニレン−もしくは−Ｃ_２〜６アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の１つの−ＣＨ_２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２− −Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−で置換されていてもよく；
Ｒ^１０は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；かつ
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは場合によって置換されていてもよい。

【0010】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。

【0011】

本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経障害性疼痛を治療または予防する方法が提供される。

【0012】

本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法が提供される。

【0013】

本発明のさらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法が提供される。

【0014】

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経伝導速度低下を治療または予防する方法を提供する。

【0015】

本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象において痛覚消失をもたらす方法が提供される。

【0016】

本発明のさらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防する方法が提供される。

【0017】

さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療または予防する方法を提供する。

【0018】

さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における異所性神経再生に関連する障害を治療する方法を提供する。
[本発明1001]
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：

式中、Ｒ¹は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₂ＣＨＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ₂ＣＨＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ＝ＣＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（＝ＮＲ⁸）ＣＨＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（＝ＮＲ⁸）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（＝ＮＲ⁸）ＣＨ₂ＣＨＲ⁶Ｒ⁷および−Ｃ（＝ＮＲ⁸）ＣＨ＝ＣＲ⁶Ｒ⁷であり；
Ｒ²は、−Ｃ_1〜6アルキル、−Ｃ_2〜6アルケニル、−Ｃ_2〜6アルキニル、−ＯＲ⁸、−ＳＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁸、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）₂、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）₂、−Ｎ（Ｒ⁸）ＳＯ₂Ｒ⁸、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁸）₂、−Ｎ（Ｒ⁸）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁸）₂、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルまたは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ¹⁰、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ¹⁰、−ＯＣＨ₂ＣＨＲ¹⁰ＣＨ₂Ｒ¹⁰または−ＯＣＨ₂Ｃ（Ｒ¹⁰）＝ＣＨＲ¹⁰であり；
Ｒ^3ａおよびＲ^3ｂの一方は水素であり、かつもう一方は、カルボン酸、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＮ、−ＣＨ₂ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＨ、カルボン酸バイオアイソスターまたは−ＣＨ₂−カルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ⁴は、水素、−Ｃ_1〜6アルキル、−Ｃ_2〜6アルケニル、−Ｃ_2〜6アルキニル、−ＯＲ⁸、−ＳＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁸、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）₂、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）₂、−Ｎ（Ｒ⁸）ＳＯ₂Ｒ⁸、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁸）₂、−Ｎ（Ｒ⁸）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁸）₂、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルもしくは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ¹⁰、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ¹⁰、−ＯＣＨ₂ＣＨＲ¹⁰ＣＨ₂Ｒ¹⁰もしくは−ＯＣＨ₂Ｃ（Ｒ¹⁰）＝ＣＨＲ¹⁰であるか、またはＲ⁴およびＲ²は一緒になって、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、クマラニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキサンベンゼン、テトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、1，3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、チアゾリル、ピラニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ピラジニル、1，3−オキサジニル、1，4−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルから選択される、1つ以上のＲ⁵で置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環系を形成し；
Ｒ⁵は、−Ｃ_1〜6アルキル、−Ｃ_2〜6アルケニル、−Ｃ_2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ_1〜6アルキレンＲ¹⁰、−Ｃ_2〜6アルケニレンＲ¹⁰、−Ｃ_2〜6アルキニレンＲ¹⁰、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＨＦ₂、−ＯＲ⁹、ＮＨＲ⁹、−ＯＣ_1〜6アルキレンＲ¹⁰、−ＯＣ_2〜6アルケニレンＲ¹⁰、−ＯＣ_2〜6アルキニレンＲ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＨＲ⁹、−ＮＨＳＯ₂Ｒ⁹、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ⁹、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ⁹、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ⁹、ハロゲン、−ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、−ＣＨ₂Ｆまたは−ＣＮから選択され；
Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して、水素、−Ｃ_1〜6アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＨ₂アリール、−ＣＨ₂シクロアルキル、−ＣＨ₂シクロアルケニル、−ＣＨ₂ヘテロシクリルまたは−ＣＨ₂ヘテロアリールであり；ただし、Ｒ⁶およびＲ⁷が両方とも水素であることはなく；
Ｒ⁸は、水素、−Ｃ_1〜8アルキル、−Ｃ_2〜8アルケニル、−Ｃ_2〜8アルキニル、アリールまたは−Ｃ_1〜8アルキレンアリール、−Ｃ_2〜8アルケニレンアリール、−Ｃ_2〜8アルキニレンアリール、−Ｃ_1〜8アルキレンシクロアルキル、−Ｃ_1〜8アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ_1〜8アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ_1〜8アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_1〜8アルキレンＣＦ₃、−Ｃ_2〜8アルケニレンシクロアルキル、−Ｃ_2〜8アルケニレンシクロアルケニル、−Ｃ_2〜8アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ_2〜8アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ_2〜8アルケニレンＣＦ₃、−Ｃ_2〜8アルキニレンシクロアルキル、−Ｃ_2〜8アルキニレンシクロアルケニル、−Ｃ_2〜8アルキニレンヘテロシクリル、−Ｃ_2〜8アルキニレンヘテロアリールおよびＣ_2〜8アルキニレンＣＦ₃であり；
Ｒ⁹は、−Ｃ_1〜6アルキル、−Ｃ_2〜6アルケニル、−Ｃ_2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル−、アリールシクロアルケニル−、アリールアリール−、アリールヘテロシクリル−またはアリールヘテロアリール−であり；
Ｗは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂− −Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｃ_1〜4アルキレン−、−Ｃ_2〜4アルケニレン−、−Ｃ_2〜4アルキニレン−、−Ｃ_1〜3アルキレンＱＣ_1〜3アルキレン−、−ＱＣ_1〜4アルキレン−、−ＱＣ_2〜4アルケニレン−、−ＱＣ_2〜4アルキニレン−、−Ｃ_1〜4アルキレンＱ−、−Ｃ_2〜4アルケニレンＱ−、−Ｃ_2〜4アルキニレンＱ− −ＱＣ_1〜4アルキレンＱ−、−ＱＣ_2〜4アルケニレンＱ−または−ＯＣ_2〜4アルキニレンＱ−であり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂− −Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）−であり、
Ｚは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり；
Ｊは、共有結合、または−Ｃ_1〜6アルキレン−、−Ｃ_2〜6アルケニレン−もしくは−Ｃ_2〜6アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の1つの−ＣＨ₂−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂− −Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−で置換されていてもよく；
Ｒ¹⁰は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；かつ
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは場合によって置換されていてもよい。
[本発明1002]
Ｒ¹が、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロアルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（シクロアルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（シクロアルキル）である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Ｒ¹が、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（シクロヘキシル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロヘキシル）（シクロヘキシル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（シクロヘキシル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロヘキシル）（シクロヘキシル）であり、ここで、各フェニルまたはシクロヘキシルが、−Ｃ_1〜3アルキル、−ＯＣ_1〜3アルキルおよびハロから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、本発明1002の化合物。
[本発明1004]
Ｒ²が、−Ｃ_1〜6アルキル、−Ｃ_2〜6アルケニル、−Ｃ_2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアリール、−ヘテロシクリルＣ_1〜4アルキレンアリール、−ヘテロアリールＣ_1〜4アルキレンアリール、−Ｃ_1〜4アルキレンシクロアルキル、−Ｃ_1〜4アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ_1〜4アルキレンアリール、−Ｃ_1〜4アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ_1〜4アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_2〜4アルケニレンシクロアルキル、−Ｃ_2〜4アルケニレンシクロアルケニル、−Ｃ_2〜4アルケニレンアリール、−Ｃ_2〜4アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ_2〜4アルケニレンヘテロアリール、−Ｃ_2〜4アルキニレンシクロアルキル、−Ｃ_2〜4アルキニレンシクロアルケニル、−Ｃ_2〜4アルキニレンアリール、−Ｃ_2〜4アルキニレンヘテロシクリル、−Ｃ_2〜4アルキニレンヘテロアリール、−Ｏシクロアルキル、−Ｏシクロアルケニル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ_1〜3アルキレンシクロアルキル、−ＯＣ_1〜3アルキレンシクロアルケニル、−ＯＣ_1〜3アルキレンアリール、−ＯＣ_1〜3アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ_1〜3アルキレンヘテロアリール、−ＯＣ_2〜3アルケニレンシクロアルキル、−ＯＣ_2〜3アルケニレンシクロアルケニル、−ＯＣ_2〜3アルケニレンアリール、−ＯＣ_2〜3アルケニレンヘテロシクリル、−ＯＣ_2〜3アルケニレンヘテロアリール、−ＯＣ_2〜3アルキニレンシクロアルキル、−ＯＣ_2〜3アルキニレンシクロアルケニル、−ＯＣ_2〜3アルキニレンアリール、−ＯＣ_2〜3アルキニレンヘテロシクリル、−ＯＣ_2〜3アルキニレンヘテロアリール、−Ｃ_1〜3アルキレンＯシクロアルキル、−Ｃ_1〜3アルキレンＯシクロアルケニル、−Ｃ_1〜3アルキレンＯアリール、−Ｃ_1〜3アルキレンＯヘテロシクリル、−Ｃ_1〜3アルキレンＯヘテロアリール、−ＯＣ_1〜3アルキレンシクロアルキルアリール、−ＯアリールＯアリール、−ＯアリールＯＣ_1〜3アルキレンアリール、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨシクロアルケニル、−ＮＨアリール、−ＮＨヘテロシクリル、−ＮＨヘテロアリール、−ＮＨＣ_1〜3アルキレンシクロアルキル、−ＮＨＣ_1〜3アルキレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ_1〜3アルキレンアリール、−ＮＨＣ_1〜3アルキレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ_1〜3アルキレンヘテロアリール、−ＮＨＣ_2〜3アルケニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ_2〜3アルケニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ_2〜3アルケニレンアリール、−ＮＨＣ_2〜3アルケニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ_2〜3アルケニレンヘテロアリール、−ＮＨＣ_2〜3アルキニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ_2〜3アルキニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ_2〜3アルキニレンアリール、−ＮＨＣ_2〜3アルキニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ_2〜3アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ₃）（Ｃ_1〜8アルキル）、−Ｎ（ＣＨ₃）（Ｃ_2〜8アルケニル）、−Ｎ（ＣＨ₃）（Ｃ_2〜8アルキニル）、−Ｎ（ＣＨ₃）（Ｃ_1〜3アルキレンＣＦ₃）、−Ｎ（ＣＨ₃）（Ｃ_2〜8アルケニルＣＦ₃）、−Ｎ（ＣＨ₃）（Ｃ_2〜3アルキニレンＣＦ₃）、−Ｎ（ＣＨ₃）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ₃）シクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ₃）アリール、−Ｎ（ＣＨ₃）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ₃）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_1〜3アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_1〜3アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_1〜3アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_1〜3アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_1〜3アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルキニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルキニレンヘテロアリール、−ＯＣＨ₂ＣＨ（フェニル）ＣＨ₂（フェニル）、−ＯＣＨ₂Ｃ（フェニル）＝ＣＨ（フェニル）、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ₂シクロアルキル、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ₂シクロアルケニル、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ₂アリール、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ₂ヘテロシクリル、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ₂ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_1〜3アルキレンシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_1〜3アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_1〜3アルキレンアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_1〜3アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_1〜3アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ₂ＳＯ₂Ｃ_1〜3アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ₂ＳＯ₂Ｃ_1〜3アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ₂ＳＯ₂Ｃ_1〜3アルキレンアリール、−ＣＨ₂ＳＯ₂Ｃ_1〜3アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ₂ＳＯ₂Ｃ_1〜3アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ₂ＯＣ_1〜3アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ₂ＯＣ_1〜3アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ₂ＯＣ_1〜3アルキレンアリール、−ＣＨ₂ＯＣ_1〜3アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ₂ＯＣ_1〜3アルキレンヘテロアリールまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）₂であり、ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが置換されていてもよい、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
Ｒ²が、−ＣＨ₂フェニル、−ＣＨ₂ＣＨ₂フェニル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂フェニル、−ＯＣＨ₂フェニル、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂フェニル、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂フェニル、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＯＣＨ₂Ｃ≡Ｃフェニル、−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃフェニル、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂フェニル、−ＣＨ₂Ｏフェニル、−Ｎ（ＣＨ₃）₂−フェニルプロピル）、−Ｎ（ＣＨ₃）（3−フェニルプロピン−1−イル）、−Ｎ（ＣＨ₃）（フェネチル）、−3−ベンジルモルホリン、−Ｎ（ＣＨ₃）（ベンジル）、−Ｎ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂Ｃ≡ＣＣＨ₃）、−Ｎ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ₃）₂、−Ｎ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−4−フルオロフェニル）、−Ｎ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂−4−フェニル−5−テトラゾリル）、−Ｎ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂−2−フェニル−1−シクロペント−1−エニル）、−ＯＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−4−フルオロフェニル、−Ｎ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂Ｃ≡ＣＣＦ₃）、−Ｎ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₃、−3−フェニルピペリジン、−Ｎ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂Ｃ≡Ｃフェニル）；2−（5−フェニル）オキサゾリルおよび2−（5−ベンジル）オキサゾリルなどのアリールまたはアルキルアリール置換されたオキサゾリルである、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
Ｒ^3ｂが水素であり、かつＲ^3ａが、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＮ、テトラゾリル −Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1〜6アルキル）₂、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｃ_1〜6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ₂フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃ −ＳＯ₃Ｈまたは−ＰＯ₃Ｈ₂である、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
Ｒ^3ａが−ＣＯ₂Ｈである、本発明1006の化合物。
[本発明1008]
Ｒ⁴がＨである、本発明1001〜1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
Ｒ²およびＲ⁴が一緒になって

から選択されるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成し、式中、^＊は縮合結合を示し、かつＲ⁵は、アリール、−Ｃ_1〜3アルキレンアリール、−Ｏアリール、−ＯＣ_1〜3アルキレンアリール、−Ｃ_1〜3アルキレンＯアリール、−Ｃ_1〜3アルキレンＯＣ_1〜3アルキレンアリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリルアリール、−ヘテロシクリルＣ_1〜3アルキレンアリール、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアリールおよび−ヘテロアリールＣ_1〜3アルキレンアリールから選択される、本発明1001〜1003および本発明1006〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
本発明1001〜1009のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
[本発明1011]
本発明1001〜1009のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経障害性疼痛を治療または予防する方法。
[本発明1012]
本発明1001〜1009のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法。
[本発明1013]
本発明1001〜1009のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法。
[本発明1014]
本発明1001〜1009のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経伝導速度低下を治療または予防する方法。
[本発明1015]
本発明1001〜1009のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象において痛覚消失をもたらす方法。
[本発明1016]
本発明1001〜1009のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防する方法。
[本発明1017]
本発明1001〜1009のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療または予防する方法。
[本発明1018]
本発明1001〜1009のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における異所性神経再生に関連する障害を治療する方法。

【発明を実施するための形態】

【0019】

発明の説明
定義
別段の定義がない限り、本明細書中で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の通常の技術を有するものによって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中で記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料を本発明の実施または試験では使用することができるが、好ましい方法および材料を記載する。本発明の目的に関して、以下の用語を以下で定義する。

【0020】

冠詞「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は本明細書中で用いられる場合、１つ、または１つより多く（すなわち少なくとも１つ）のその冠詞の文法上の対象物を指す。一例として、「１つの要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は１つの要素または１つより多い要素を意味する。

【0021】

本明細書中で用いられる場合、「約」という用語は、基準の数量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）、レベル、値、寸法、サイズ、もしくは量（ａｍｏｕｎｔ）に対して３０％、２５％、２０％、１５％もしくは１０％も異なる数量、レベル、値、寸法、サイズ、または量を指す。

【0022】

本明細書中で用いられる場合、「ＡＴ_２受容体」という用語は、アンジオテンシンＩＩおよび／または１つ以上の他のリガンドと結合することができるアンジオテンシンＩＩ２型（ＡＴ_２）受容体ポリペプチドを意味する。「ＡＴ_２受容体」という用語は、限定されるものではないが、ほ乳動物、は虫類および鳥類ホモログをはじめとするＡＴ_２受容体ファミリーメンバーの脊椎動物ホモログを包含する。ＡＴ_２受容体ファミリーメンバーの代表的なほ乳動物ホモログとしては、限定されるものではないが、ネズミおよびヒトホモログが挙げられる。

【0023】

「拮抗薬」という用語は、本明細書中で用いられる場合、ＡＴ_２受容体に対する結合およびアンジオテンシンＩＩへの接近の阻害、ＡＴ_２受容体を発現する遺伝子の阻害、またはその遺伝子の発現産物の阻害をはじめとする、ＡＴ_２受容体の生物学的活性および／または機能を低下させるまたは阻害する化合物を指す。「選択的」という用語は、化合物がＡＴ_１受容体に結合するおよびＡＴ_１受容体を阻害するよりも大幅にＡＴ_２受容体に結合するおよび／またはその活性を阻害することを意味する。ある場合には、選択的とは、ＡＴ_１受容体での結合がほとんどまたは全くなく、ＡＴ_２受容体に結合するおよび／またはＡＴ_２受容体を阻害することを指す。

【0024】

「異痛」という用語は、本明細書中で用いられる場合、非侵害刺激から生じる疼痛、すなわち通常疼痛を誘発しない刺激による疼痛を指す。異痛の例としては、限定されるものではないが、冷感異痛、接触性異痛（軽い圧力または触覚による疼痛）などが挙げられる。

【0025】

「痛覚消失」という用語は、本明細書中では、痛覚がないことならびに侵害刺激に対する感受性が低下したもしくはない状態を含む、疼痛知覚が低下した状態を記述するために用いられる。そのような疼痛知覚が低下したまたは存在しない状態は、当該技術分野で通常理解されるように、疼痛制御剤の投与によって誘発され、意識を失うことなく起こる。痛覚消失という用語は、「抗侵害受容」という用語を包含し、これは動物モデルにおける痛覚消失または疼痛感受性低下の定量的尺度として使用される。

【0026】

「抗異痛」という用語は、本明細書中では、痛覚がないことならびに非侵害刺激に対する感受性が低下したまたは無い状態を含む、疼痛知覚が低下した状態を記述するために用いられる。そのような疼痛知覚が低下したまたは存在しない状態は、当該技術分野で通常理解されるように、疼痛制御剤の投与によって誘発され、意識を失うことなく起こる。

【0027】

「灼熱痛」という用語は本明細書中で用いられる場合、多くの場合、血管運動および汗腺運動機能不全ならびに後の栄養変化を伴う、焼灼痛、異痛、および外傷性神経病変後の痛覚過敏を指す。

【0028】

「複合性局所疼痛症候群」は、限定されるものではないが、反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛、交感神経依存性疼痛などを含む疼痛を意味する。

【0029】

「神経過敏を特徴とする状態」は、神経過敏および／または異痛に関連する疼痛の症状を有する状態を意味する。この種類の状態の例としては、線維筋痛症および過敏性腸症候群が挙げられる。

【0030】

「異所性神経再生に関連する障害」は、ニューロンにおいて異常な軸索成長がある障害を意味する。この異常な成長は、乳房痛、間質性膀胱炎、外陰部痛、およびがん化学療法によって誘発されるニューロパシーをはじめとする疼痛状態と関連し得る。

【0031】

本明細書全体にわたって、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓおよびｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は、明示されたステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群を包含することを意味するが、他のステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群の排除を意味しないと理解される。

【0032】

「痛覚過敏」は、通常痛みを伴う刺激に対する応答の増加を意味する。痛覚過敏状態は、通常は痛みを伴わない刺激によって引き起こされる疼痛に関連するものである。

【0033】

「神経障害性疼痛」は、末梢もしくは中枢神経系における原発病変または機能不全によって開始または引き起こされる任意の疼痛症候群を意味する。神経障害性疼痛の例としては、温熱性または機械的痛覚過敏、温熱性または機械的異痛、糖尿病に伴う疼痛、絞扼性疼痛（ｅｎｔｒａｐｍｅｎｔ ｐａｉｎ）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0034】

「侵害受容性疼痛」という用語は、感作の非存在下で損傷を受けていない皮膚、内臓および他の臓器に位置する侵害受容器の活性化によって引き起こされる通常の急性痛覚を指す。

【0035】

本明細書中で用いられる場合、「炎症性疼痛」は、炎症によって誘発される疼痛を指す。そのような種類の疼痛は急性または慢性であり得、そして限定されるものではないが、化学的熱傷、摩擦熱傷または温熱性熱傷をはじめとする熱傷、関節リウマチ、骨関節炎、ならびにクローン病および大腸炎をはじめとする炎症性腸疾患などの自己免疫疾患、ならびに心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎および膠原血管病をはじめとする他の炎症性疾患を含む炎症を特徴とする多数の状態に起因する可能性がある。

【0036】

本明細書中で用いられる「疼痛」という用語は、その最も広い意味を与えられ、実際もしくは潜在的な組織損傷に関連するか、またはそのような損傷に関して表現される不快な感覚的および精神的な経験を含み、分化した神経終末の刺激から生じる、多少限局性の不快感、苦痛感、または苦悶感を含む。限定されるものではないが、電撃痛、幻痛、刺痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、複合性局所疼痛、神経痛、ニューロパシーなどをはじめとする多くの種類の疼痛がある（Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28^th Edition, W. B. Saunders Company, Philadelphia, Pa.）。疼痛の治療の目標は、治療対象によって感じられる疼痛の厳しさの程度を低減することである。

【0037】

「低下したＮＣＶ」または「低下した神経伝導速度」などの熟語は、正常な神経シグナル伝導について評価されるパラメータのいずれか１つに明らかに異常がある任意の神経伝導を意味する。ＮＣＶの様々なパラメータが正常であるかどうかは、典型的には関連する訓練された臨床医によって評価される。ＮＣＶを評価するための当業者に知られている一般的背景、専門用語および手順は、"Proper performance and interpretation of electrodiagnostic studies" Muscle Nerve. (2006) 33(3):436-439および"Electrodiagnostic medicine listing of sensory, motor, and mixed nerves." Appendix J of Current Procedural Terminology (CPT) 2007, authored by The American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine and published by the American Medical Associationに記載されている。神経伝導速度低下または異常は、神経機能障害または損傷の症状であり、多数の疾患または障害、特に低下した反射応答を示すおよび知覚異常をはじめとする改変された末梢感覚を示す疾患または障害と因果関係が有り得るかまたはその症状であり得る。本明細書中で用いられる場合、「知覚異常」は、対象の皮膚におけるうずき、ちくちくする痛み、脱力感または無感覚の感覚を指す。それは「ピリピリする感覚」または手足の「しびれ」としても知られる。知覚異常は一過性、急性または慢性であり得、単独で起こり得るか、または疼痛などの他の症状を伴う可能性がある。

【0038】

本明細書中で用いられる場合、「細胞増殖性障害」という用語は、不要なもしくは損傷した細胞が正常細胞プロセスによって除去されない疾患もしくは状態、または細胞が異常な、不要なもしくは不適切な増殖を経験する疾患もしくは状態を指す。不適切な細胞増殖を特徴とする障害としては、例えば急性肺傷害をはじめとする急性組織傷害から生じる炎症などの炎症状態、腫瘍を特徴とするがんを含むがん、自己免疫障害、組織肥大などが挙げられる。

【0039】

「骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害」には、再形成の際に骨量の不十分な発達、過度の骨吸収および不十分な骨形成がある障害が含まれる。骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害の一例は骨粗鬆症である。

【0040】

本明細書中で用いられる場合、「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝飽和炭化水素基を指す。適切な場合には、アルキル基は、指定された数の炭素原子を有し得、例えば、Ｃ_１〜６アルキルは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を線状または分枝配置で有するアルキル基を含む。好適なアルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、４−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、５−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。

【0041】

本明細書中で用いられる場合、「アルケニル」という用語は、炭素原子間に１つ以上の二重結合を有し、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素基を指す。適切な場合には、アルケニル基は、指定された数の炭素原子を有し得る。例えば、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」におけるようなＣ_２〜Ｃ_６は、２、３、４、５または６個の炭素原子を直線状または分枝配置で有する基を含む。好適なアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニルが挙げられる。

【0042】

本明細書中で用いられる場合、「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有し、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素基を指す。適切な場合には、アルキニル基は指定された数の炭素原子を有し得る。例えば、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」におけるようなＣ_２〜Ｃ_６は、直線状または分枝配置で２、３、４、５または６個の炭素原子を有する基を含む。好適なアルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが挙げられる。

【0043】

本明細書中で用いられる場合、「シクロアルキル」という用語は、飽和環状炭化水素を指す。シクロアルキル環は、指定された数の炭素原子を含み得る。例えば、３〜８員シクロアルキル基は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含む。好適なシクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。

【0044】

本明細書中で用いられる場合、「シクロアルケニル」という用語は、不飽和環状炭化水素を指す。シクロアルケニル環は指定された数の炭素原子を含み得る。例えば、５〜８員シクロアルケニル基は５、６、７または８個の炭素原子を含む。シクロアルケニル基は、１つ以上の二重結合を有し、１つより多い二重結合が存在する場合、二重結合は非共役または共役であり得るが、シクロアルケニル基は芳香族でない。好適なシクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニルおよびシクロオクタトリエニル環が挙げられる。

【0045】

本明細書中で用いられる場合、「アリール」という用語は、最大７個までの原子を各環中に有する任意の安定な単環式、二環式または三環式炭素環系であって、少なくとも１つの環が芳香族であるものを意味するものである。そのようなアリール基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フルオレニル、フェナントレニル、ビフェニルおよびビナフチルが挙げられる。

【0046】

本明細書中で用いられる場合、「アルキレン」という用語は、１〜８個の炭素原子を有する二価飽和炭化水素鎖を指す。適切な場合には、アルキレン基は指定された数の炭素原子を有し得、例えばＣ_１〜６アルキレンは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を直線的配置で有するアルキレン基を含む。好適なアルキレン基の例としては、限定されるものではないが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−が挙げられる。

【0047】

本明細書中で用いられる場合、「アルケニレン」という用語は、２〜８個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する二価不飽和炭化水素鎖を指す。適切な場合には、アルケニレン基は指定された数の炭素原子を有し得、例えばＣ_２〜６アルケニレンは、２、３、４、５または６個の炭素原子を直線的配置で有するアルケニレン基を含む。二重結合はＥまたはＺ立体配置のいずれかであり得る。好適なアルケニレン基の例としては、限定されるものではないが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２− −ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。

【0048】

本明細書中で用いられる場合、「アルキニレン」という用語は、２〜８個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する二価不飽和炭化水素鎖を指す。適切な場合には、アルキニレン基は、指定された数の炭素原子を有し得、例えばＣ_２〜６アルキニレンには、２、３、４、５または６個の炭素原子を直線的配置で有するアルキニレン基が含まれる。好適なアルキニレン基の例としては、限定されるものではないが、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２− −ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。

【0049】

いくつかの実施形態において、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の１つ以上の「−ＣＨ_２−」基は、ヘテロ原子またはヘテロ原子を含有する基（−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣ（＝Ｏ）−を含む）で置換されていてもよい。

【0050】

「ベンジル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、フェニルメチレン基、Ｃ_６Ｈ_５ＣＨ_２−を指す。

【0051】

本明細書中で用いられる場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）およびヨウ素（ヨード）を指す。

【0052】

「複素環式」または「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、１〜４個の炭素原子が、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２およびＯからなる群から独立して選択されるヘテロ原子で置換された環状炭化水素を指す。複素環は飽和または不飽和で有り得るが、芳香族でない。複素環式基はさらに、１，２または３個の環であって、そのうちの２つは「スピロ」配置であるものを含有するスピロ環状基の一部でもあり得る。好適なヘテロシクリル基の例としては、アゼチジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、ピロリニル、ピラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサニル、ジオキシニル、ジオキサゾリル、オキサチオゾリル（ｏｘａｔｈｉｏｚｏｌｙｌ）、オキサゾロニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリニル、３−オキソモルホリニル、ジチアニル、トリチアニルおよびオキサジニルが挙げられる。

【0053】

「ヘテロアリール」という用語は本明細書中で用いられる場合、最大７個までの原子を各環中に有する安定な単環式、二環式、または三環式環であって、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環がＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものを表す。この定義内に含まれるヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ，３Ｈ−１−オキソイソインドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、チオフェニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキシン、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，４，５−テトラジニル、テトラゾリル、カルバゾリル、キサンテニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられる。ピラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ，３Ｈ−１−オキソイソインドリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルならびに１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，２，４−チアジアゾリルなどの特定のヘテロアリール基は５員または６員環を有する。

【0054】

各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、個々のものであるか、またはさらに大きなものの一部であるかどうかに関わらず、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１〜６アルキルＯ−、Ｃ_２〜６アルケニルＯ−、Ｃ_３〜６シクロアルキルＯ−、Ｃ_１〜６アルキルＳ−、Ｃ_２〜６アルケニルＳ−、Ｃ_３〜６シクロアルキルＳ−、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）_２、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＳＣＨＦ_２、−フェニル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏフェニル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルからなる群から選択される１つ以上の任意の置換基で場合によって置換されていてもよい。好適な置換基のとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、モルホリノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、フェノキシ、フェニルカルボニル、ベンジルおよびアセチルが挙げられる。

【0055】

「カルボン酸バイオアイソスター」という用語は、カルボン酸またはカルボキシレート基に生理化学的または位相的に類似している基を指す。好適なカルボン酸アイソスターまたはカルボキシレートアイソスターの例としては、限定されるものではないが、テトラゾール、テトラゾレート、−ＣＯＮＨ−テトラゾール、オキサジアゾール、ホスフェート（−ＰＯ_３Ｈ_２）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ_３）_２、Ｎ−（アリールまたはヘテロアリール）−スルホンアミド、アシルスルホンアミドおよびスルホン酸（−ＳＯ_３Ｈ）が挙げられる［Patani and LaVoie, 1996を参照のこと］。カルボキシ基のスルホンアミドアイソスター等価物の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−ＳＯ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ａ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^ａおよび−ＮＨＳＯ_２Ｒ^ａが挙げられ、ここで、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび−ＣＦ_３からなる群から選択される。

【0056】

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。しかしながら、薬学的に許容されない塩も本発明の範囲内に含まれると理解される。なぜなら、これらは薬学的に許容される塩の調製で中間体として有用であり得るか、または保管もしくは輸送中に有用であり得るからである。好適な薬学的に許容される塩としては、限定されるものではないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸の塩、または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸などの薬学的に許容される有機酸の塩が挙げられる。

【0057】

塩基塩としては、限定されるものではないが、薬学的に許容されるカチオン、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムで形成されるものが挙げられる。

【0058】

塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチルおよびジエチルのような硫酸ジアルキル；などの薬剤で四級化してもよい。

【0059】

本発明の化合物が不斉中心を有し得、したがって２つ以上の立体異性体形態を示すことができることも認められるであろう。本発明はこのように、１つ以上の不斉中心で実質的に純粋な異性体形態、例えば約９０％ｅｅ超、例えば約９５％もしくは９７％ｅｅまたは９９％ｅｅ超の異性体形態の化合物、ならびにラセミ混合物を含むその混合物にも関する。そのような異性体は、例えばキラル中間体を使用した不斉合成によって、またはキラル分割によって調製することができる。本発明の化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明はさらに、実質的に純粋なシス（Ｚ）もしくはトランス（Ｅ）の化合物またはそれらの混合物にも関する。

【0060】

本発明の化合物
本発明の第１の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：

式中、Ｒ^１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ_２ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ＝ＣＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝ＮＲ^８）ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝ＮＲ^８）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝ＮＲ^８）ＣＨ_２ＣＨＲ^６Ｒ^７および−Ｃ（＝ＮＲ^８）ＣＨ＝ＣＲ^６Ｒ^７であり；
Ｒ^２は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）ＳＯ_２Ｒ^８、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルまたは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ^１０、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ^１０、−ＯＣＨ_２ＣＨＲ^１０ＣＨ_２Ｒ^１０または−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｒ^１０）＝ＣＨＲ^１０であり；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの一方は水素であり、かつもう一方は、カルボン酸、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、カルボン酸バイオアイソスターまたは−ＣＨ_２−カルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ^４は、水素、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）ＳＯ_２Ｒ^８、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルもしくは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ^１０、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ^１０、−ＯＣＨ_２ＣＨＲ^１０ＣＨ_２Ｒ^１０もしくは−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｒ^１０）＝ＣＨＲ^１０であるか、またはＲ^４およびＲ^２は一緒になって、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、クマラニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキサンベンゼン、テトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、チアゾリル、ピラニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ピラジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルから選択される、１つ以上のＲ^５で置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環系を形成し；
Ｒ^５は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ_１〜６アルキレンＲ^１０、−Ｃ_２〜６アルケニレンＲ^１０、−Ｃ_２〜６アルキニレンＲ^１０、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＲ^９、ＮＨＲ^９、−ＯＣ_１〜６アルキレンＲ^１０、−ＯＣ_２〜６アルケニレンＲ^１０、−ＯＣ_２〜６アルキニレンＲ^１０、−ＳＯ_２ＮＨＲ^９、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^９、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ^９、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆまたは−ＣＮから選択され；
Ｒ^６およびＲ^７は独立して、水素、−Ｃ_１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ_２シクロアルキル、−ＣＨ_２シクロアルケニル、−ＣＨ_２ヘテロシクリルまたは−ＣＨ_２ヘテロアリールであり；ただし、Ｒ^６およびＲ^７が両方とも水素であることはなく；
Ｒ^８は、水素、−Ｃ_１〜８アルキル、−Ｃ_２〜８アルケニル、−Ｃ_２〜８アルキニル、アリール、−Ｃ_１〜８アルキレンアリール、−Ｃ_２〜８アルケニレンアリール、−Ｃ_２〜８アルキニレンアリール、−Ｃ_１〜８アルキレンシクロアルキル、−Ｃ_１〜８アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ_１〜８アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ_１〜８アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_１〜８アルキレンＣＦ_３、−Ｃ_２〜８アルケニレンシクロアルキル、−Ｃ_２〜８アルケニレンシクロアルケニル、−Ｃ_２〜８アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ_２〜８アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ_２〜８アルケニレンＣＦ_３、−Ｃ_２〜８アルキニレンシクロアルキル、−Ｃ_２〜８アルキニレンシクロアルケニル、−Ｃ_２〜８アルキニレンヘテロシクリル、−Ｃ_２〜８アルキニレンヘテロアリールおよびＣ_２〜８アルキニレンＣＦ_３であり；
Ｒ^９は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル−、アリールシクロアルケニル−、アリールアリール−、アリールヘテロシクリル−またはアリールヘテロアリール−であり；
Ｗは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２− −Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｃ_１〜４アルキレン−、−Ｃ_２〜４アルケニレン−、−Ｃ_２〜４アルキニレン−、−Ｃ_１〜３アルキレンＱＣ_１〜３アルキレン−、−ＱＣ_１〜４アルキレン−、−ＱＣ_２〜４アルケニレン−、−ＱＣ_２〜４アルキニレン−、−Ｃ_１〜４アルキレンＱ−、−Ｃ_２〜４アルケニレンＱ−、−Ｃ_２〜４アルキニレンＱ− −ＱＣ_１〜４アルキレンＱ−、−ＱＣ_２〜４アルケニレンＱ−または−ＯＣ_２〜４アルキニレンＱ−であり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２− −Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−であり、
Ｚは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり；
Ｊは、共有結合、または−Ｃ_１〜６アルキレン−、−Ｃ_２〜６アルケニレン−もしくは−Ｃ_２〜６アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の１つの−ＣＨ_２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２− −Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−で置換されていてもよく；
Ｒ^１０は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；かつ
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは場合によって置換されていてもよい。

【0061】

本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である：

式中、Ｒ^１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ_２ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ＝ＣＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝ＮＲ^８）ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝ＮＲ^８）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝ＮＲ^８）ＣＨ_２ＣＨＲ^６Ｒ^７および−Ｃ（＝ＮＲ^８）ＣＨ＝ＣＲ^６Ｒ^７であり；
Ｒ^２は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）ＳＯ_２Ｒ^８、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルまたは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ^１０、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ^１０、−ＯＣＨ_２ＣＨＲ^１０ＣＨ_２Ｒ^１０または−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｒ^１０）＝ＣＨＲ^１０であり；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの一方は水素であり、かつもう一方は、カルボン酸、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはカルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ^４は、水素、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）ＳＯ_２Ｒ^８、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルもしくは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ^１０、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ^１０、−ＯＣＨ_２ＣＨＲ^１０ＣＨ_２Ｒ^１０もしくは−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｒ^１０）＝ＣＨＲ^１０であるか、またはＲ^４およびＲ^２は一緒になって、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、クマラニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキサンベンゼン、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、チアゾリル、ピラニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ピラジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルから選択される、Ｒ^５で置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環系を形成し；
Ｒ^５は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ_１〜６アルキレンＲ^１０、−Ｃ_２〜６アルケニレンＲ^１０、−Ｃ_２〜６アルキニレンＲ^１０、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＲ^９、−ＮＨＲ^９、−ＯＣ_１〜６アルキレンＲ^１０、−ＯＣ_２〜６アルケニレンＲ^１０、−ＯＣ_２〜６アルキニレンＲ^１０、−ＳＯ_２ＮＨＲ^９、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^９、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ^９、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆまたは−ＣＮから選択され；
Ｒ^６およびＲ^７は独立して、水素、−Ｃ_１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ_２シクロアルキル、−ＣＨ_２シクロアルケニル、−ＣＨ_２ヘテロシクリルまたは−ＣＨ_２ヘテロアリールであり；ただし、Ｒ^６およびＲ^７が両方とも水素であることはなく；
Ｒ^８は、水素、−Ｃ_１〜６アルキル、アリールまたは−Ｃ_１〜６アルキレンアリールであり；
Ｒ^９は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル−、アリールシクロアルケニル−、アリールアリール−、アリールヘテロシクリル−またはアリールヘテロアリール−であり；
Ｗは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２− −Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｃ_１〜４アルキレン−、−Ｃ_２〜４アルケニレン−、−Ｃ_２〜４アルキニレン−、−Ｃ_１〜３アルキレンＱＣ_１〜３アルキレン−、−ＱＣ_１〜４アルキレン−、−ＱＣ_２〜４アルケニレン−、−ＱＣ_２〜４アルキニレン−、−Ｃ_１〜４アルキレンＱ−、−Ｃ_２〜４アルケニレンＱ−、−Ｃ_２〜４アルキニレンＱ− −ＱＣ_１〜４アルキレンＱ−、−ＱＣ_２〜４アルケニレンＱ−または−ＯＣ_２〜４アルキニレンＱ−であり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２− −Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−であり、
Ｚは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり；
Ｊは、共有結合、または−Ｃ_１〜６アルキレン−、−Ｃ_２〜６アルケニレン−もしくは−Ｃ_２〜６アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の１つの−ＣＨ_２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２− −Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−で置換されていてもよく；
Ｒ^１０は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；かつ
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは場合によって置換されていてもよい。

【0062】

式（Ｉ）の特定の実施形態において、以下の１つ以上が当てはまる：
Ｒ^１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、特に−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロアルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（シクロアルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（アルキル）であり、ここで、各アリールまたはシクロアルキル基は、置換されていてもよく；さらに詳細には、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（シクロヘキシル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（シクロヘキシル）であり、ここで、各フェニルまたはシクロヘキシル基は、−Ｃ_１〜３アルキル、−ＯＣ_１〜３アルキルおよびハロ、特にメチル、メトキシおよびフルオロから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい；特に、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）である；
Ｒ^２は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアリール、−ヘテロシクリルＣ_１〜３アルキレンアリール、−ヘテロアリールＣ_１〜４アルキレンアリール、−Ｃ_１〜４アルキレンシクロアルキル、−Ｃ_１〜４アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ_１〜４アルキレンアリール、−Ｃ_１〜４アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ_１〜４アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_２〜４アルケニレンシクロアルキル、−Ｃ_２〜４アルケニレンシクロアルケニル、−Ｃ_２〜４アルケニレンアリール、−Ｃ_２〜４アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ_２〜４アルケニレンヘテロアリール、−Ｃ_２〜４アルキニレンシクロアルキル、−Ｃ_２〜４アルキニレンシクロアルケニル、−Ｃ_２〜４アルキニレンアリール、−Ｃ_２〜４アルキニレンヘテロシクリル、−Ｃ_２〜４アルキニレンヘテロアリール、−Ｏシクロアルキル、−Ｏシクロアルケニル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＯＣ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＯＣ_１〜３アルキレンアリール、−ＯＣ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＯＣ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＯＣ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＯＣ_２〜３アルケニレンアリール、−ＯＣ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＯＣ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＯＣ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＯＣ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＯＣ_２〜３アルキニレンアリール、−ＯＣ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＯＣ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｃ_１〜３アルキレンＯシクロアルキル、−Ｃ_１〜３アルキレンＯシクロアルケニル、−Ｃ_１〜３アルキレンＯアリール、−Ｃ_１〜３アルキレンＯヘテロシクリル、−Ｃ_１〜３アルキレンＯヘテロアリール、−ＯＣ_１〜３アルキレンシクロアルキルアリール、−ＯアリールＯアリール、−ＯアリールＯＣ_１〜３アルキレンアリール、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨシクロアルケニル、−ＮＨアリール、−ＮＨヘテロシクリル、−ＮＨヘテロアリール、−ＮＨＣ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＮＨＣ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ_１〜３アルキレンアリール、−ＮＨＣ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＮＨＣ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ_２〜３アルケニレンアリール、−ＮＨＣ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＮＨＣ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ_２〜３アルキニレンアリール、−ＮＨＣ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）（Ｃ_１〜８アルキル）、−Ｎ（ＣＨ_３）（Ｃ_２〜８アルケニル）、−Ｎ（ＣＨ_３）（Ｃ_２〜８アルキニル）、−Ｎ（ＣＨ_３）（Ｃ_１〜３アルキレンＣＦ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）（Ｃ_２〜８アルケニルＣＦ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）（Ｃ_２〜３アルキニレンＣＦ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）シクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_３）アリール、−Ｎ（ＣＨ_３）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_３）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＯＣＨ_２ＣＨ（フェニル）ＣＨ_２（フェニル）、−ＯＣＨ_２Ｃ（フェニル）＝ＣＨ（フェニル）、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２シクロアルキル、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２シクロアルケニル、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２アリール、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ヘテロシクリル、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１〜３アルキレンアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３アルキレンアリール、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３アルキレンヘテロアリールもしくは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）_２、特に−ＣＨ_２フェニル、−ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＯＣＨ_２フェニル、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＯＣＨ_２Ｃ≡Ｃフェニル、−ＣＨ_２Ｃ≡Ｃフェニル、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２フェニル、−ＣＨ_２Ｏフェニル、−Ｎ（ＣＨ_３）（２−フェニルプロピル）、−Ｎ（ＣＨ_３）（３−フェニルプロピン−１−イル）、−Ｎ（ＣＨ_３）（フェネチル）、−３−ベンジルモルホリン、−Ｎ（ＣＨ_３）（ベンジル）、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−４−フルオロフェニル）、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２−４−フェニル−テトラゾリル）、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２−２−フェニル−１−シクロペント−１−エニル）、−ＯＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−４−フルオロフェニル、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＦ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−３−フェニルピペリジン、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２Ｃ≡Ｃフェニル）；２−（５−フェニル）オキサゾリルおよび２−（５−ベンジル）オキサゾリルなどのアリールまたはアルキルアリール置換されたオキサゾリルである；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂのうち、一方は水素であり、かつもう一方は、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２ −ＣＮ、−ＣＨ_２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、テトラゾリル、−ＣＨ_２テトラゾリル、−ＳＯ_３Ｈまたは−ＰＯ_３Ｈ_２、特に−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＮ、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２フェニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、より特には−ＣＯ_２Ｈ；特にＲ^３ｂが水素であり、Ｒ^３ａは−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、テトラゾリル、−ＣＨ_２テトラゾリル −ＳＯ_３Ｈまたは−ＰＯ_３Ｈ_２、特に−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２または−ＣＮ、より特には−ＣＯ_２Ｈである；
Ｒ^４は水素であるか、またはＲ^２と一緒になって

から選択されるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成し、式中、^＊は縮合結合を示し、かつＲ^５は、アリール、−Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｏアリール、−ＯＣ_１〜３アルキレンアリール、−Ｃ_１〜３アルキレンＯアリール、−Ｃ_１〜３アルキレンＯＣ_１〜３アルキレンアリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリルアリール、−ヘテロシクリルＣ_１〜３アルキレンアリール、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアリールおよび−ヘテロアリールＣ_１〜３アルキレンアリール、特にフェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、−ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２フェニル、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＣＨ_２Ｏフェニル、２−（５−フェニル）オキサゾールおよび２−（５−ベンジル）オキサゾールから選択され；
Ｒ^６およびＲ^７は独立して、フェニルおよびシクロヘキシルから選択され、特にＲ^６およびＲ^７は両方ともフェニルであり；かつ
Ｒ^８は、水素、メチル、エチル、フェニル、−プロピルフェニル、−プロピニルフェニル、−エチルフェニル、−ＣＨ_２フェニル、−ブチニル、−４−メチルプロピン−２−イル、−プロピニル−４−フルオロフェニル、−ＣＨ_２−（４−フェニル−テトラゾリル）、−ＣＨ_２−（２−フェニルシクロペンテニル）、−ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−ＣＦ_３または−ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ_３）_２である。

【0063】

いくつかの実施形態において、特にＲ^３ａがカルボン酸、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＮまたはカルボン酸バイオアイソスターである場合、Ｒ^３ａはＳ立体化学を有する。

【0064】

式（ＩＩ）の特定の化合物は次のとおりである：

【0065】

式（ＩＩ）の特定の化合物としては、化合物１、９、２６、３０、３２、３５、４０、４１、４４、４５、４６、５２、５４、５５、５６および５８、特に３０、３５、４１および５４が挙げられる。

【0066】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は選択的ＡＴ_２受容体拮抗薬である。特定の実施形態において、選択的ＡＴ_２受容体拮抗薬は、生物学的実施例１および２で記載されるアッセイ法を用いて、ＡＴ_２受容体に対して１００ｎＭ以下のＩＣ_５０およびＡＴ_１受容体に対して１００，０００ｎＭ（１０μＭ）超のＩＣ_５０を有する。

【0067】

本発明の化合物は、当該技術分野で公知の方法によって商業的に入手可能な出発物質から作製される。

【0068】

Ｒ^２およびＲ^４が一緒になって縮合ヘテロアリール環系を形成する式（Ｉ）の化合物は、ピペリジン環をヘテロアリールまたはヘテロシクリル基上に構築することで調製できる。例えば、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、適切な位置で誘導体化され、アルデヒド基を含んでいてもよい。これは、当該技術分野で公知の通り、第一級アルコールからの酸化またはカルボン酸の還元によってなされてよく、または、アルデヒドを、例えばｎ−ブチルリチウムおよびジメチルホルムアルデヒドとの処理によって、アリール環上に直接導入してもよい。

【0069】

ピペリジン環の水素原子はカルボン酸基と一緒に、ウィッティヒ反応またはホーナーエモンズ反応を使用して、好適なリンイリドまたはホスホン酸イリドとアルデヒドの反応によって、導入されてもよい。結果として得られた二重結合は、水素の存在下でキラル触媒を使用して立体選択的に還元されてもよい。好適なキラルリガンドおよび触媒としては、ＢｏＰｈｏｚ^（商標）、Ｐ−ホス（Ｐ−Ｐｈｏｓ）、キシリル−Ｐ−ホス（Ｘｙｌｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）、キシリル−フェーンホス（Ｘｙｌｙｌ−ｐｈａｎｅＰｈｏｓ）、Ｍｅ−ＢｏＰｈｏｚが挙げられ、これらはＲおよびＳ立体配置の双方、Ｒｈ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４、（Ｓ）−パラホスＲｕＣｌ_２（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ、（Ｒ）−キシリル−Ｐ−ホスＲｕＣｌ_２（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ、［（Ｓ）−パラホスＲｈ（ＮＢＤ）］ＢＦ_４および（Ｒ）−Ｐ−ホスＲｕ（ａｃａｃ）_２で入手可能である。適切なキラルリガンドおよび触媒の選択を、ピペリジン環上のカルボン酸基の立体化学を決定するために使用することができる。

【0070】

最後に、ピペリジン環は、酸性溶液内で、例えばリン酸の存在下で、ホルムアルデヒドと反応させることでアミノ基の塩から形成されてもよい。この反応は、ピペリジン窒素原子とヘテロシクリルまたはヘテロアリール基の間に−ＣＨ_２−基を挿入する。

【0071】

置換ピペリジンを、商業的に入手可能、または、公知文献の手順で合成される、好適に保護された置換ピペリジンから調製してよい。例えば、４−オキソ置換２−カルボキシメチルＮ−Ｂｏｃ−ピペリジンが調製されてよく、ケト基を使ってＲ^２またはＲ^４を導入する。

【0072】

例えば、ケト基はヒドロキシ基に還元することができ、続いて当該技術分野で公知の方法でアリール化またはアルキル化することができる。１つのアプローチでは、アルキルまたはアリール基は、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）およびＤＢＡＤの存在下でヒドロキシ基をフェノールといった好適なアルコールと反応させることでＲ^２またはＲ^４に導入されてもよい。他のアプローチでは、ヒドロキシ基は、メシレートの形成によってなどで活性化されてもよく、またはヒドロキシ基はハライド原子で置換されてもよく、好適なアルキルまたはアリール基との反応が行われる。カルボン酸に隣接した基のエピマー化が問題であるいくつかの場合では、酸化銀が関与するアルキル化を用いることができる。ケト基はリンまたはホスホン酸イリドと処理して、場合によって還元されてもよい、二重結合で環に結合した官能化基を導入することができる。アミノ置換基は、イミン、イミニウム塩、オキシムまたはヒドラゾンのケト基からの形成および続く反応によって導入され、アミノ基、置換アミノ基、アミド、スルホンアミドなどを提供し得る。

【0073】

Ｒ^１は、Ｒ^２もしくはＲ^４の導入前もしくはＲ^２もしくはＲ^４の導入後のいずれか、または、縮合ピペリジニル環の形成後に導入することができる。Ｒ^２がＲ^１の導入前に導入される場合、アルキル化反応の間、環窒素を保護する必要があり得る。好適な窒素保護基は当該技術分野で公知であり、例えば、Greene & Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999が挙げられる。好適な窒素保護基はｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。

【0074】

Ｒ^１は、好適なカルボン酸および環窒素でのアミド形成によって導入することができる。アミド形成は当該技術分野で周知であり、カルボン酸の活性化を含み得、例えばカルボキシ基は、酸クロリド、カルボジイミド、トリアゾールまたは非求核性アニオンのウロニウムもしくはホスホニウム塩の形成によって活性化される。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、エチル−２−シアノ−２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ Ｐｕｒｅ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）−ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）およびＯ−［（エトキシカルボニル）−シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）をはじめとする好適な活性化基は、当該技術分野で周知である。

【0075】

任意の合成手順の間、所望されない反応を避け、特定の位置での反応を確実にするために、反応性官能基は保護される必要があり得る。好適な保護基は当該技術分野で公知であり、Greene&Wutz（同上）で見つかり得る。

【0076】

本発明の方法
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経障害性状態の症状を治療または予防する方法が提供される。

【0077】

式（Ｉ）の化合物は、原発性および続発性神経障害性状態を含む神経障害性状態の症状の予防または軽減に有効である。本発明によると、式（Ｉ）の化合物は、限定されるものではないが知覚過敏、痛覚過敏、異痛および／または自発性焼灼痛をはじめとする神経障害性状態に関連する１つ以上の症状を治療、予防または軽減するように作用することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を使用して、末梢性神経障害性状態に関連する１つ以上の症状を予防または軽減し、この状態の実例としては、無感覚、脱力感、焼灼痛、刺痛、および反射の消失が挙げられる。疼痛は重篤かつ機能障害を引き起こし得る。いくつかの実施形態において、予防および／または軽減の対象である症状は神経障害性疼痛である。従って、関連する態様において、本発明は、疼痛の予防または軽減に有効な量のＡＴ_２受容体拮抗薬を、好適には医薬組成物の形態で、個体に投与することを含む、個体における神経障害性疼痛を予防および／または軽減するための方法を提供する。

【0078】

ニューロパシーおよび神経障害性疼痛の可能性のある原因は数多くあり、本発明は原因に関係なく任意の神経障害性状態の症状の治療または予防を企図すると理解されるであろう。いくつかの実施形態において、神経障害性状態は、神経の疾患の結果（原発性ニューロパシー）および全身性疾患に起因するニューロパシー（続発性ニューロパシー）、例えば限定されるものではないが、糖尿病性ニューロパシー；帯状疱疹（帯状ヘルペス）関連ニューロパシー；尿毒症関連ニューロパシー；アミロイド症ニューロパシー；ＨＩＶ感覚性ニューロパシー；遺伝性運動感覚性ニューロパシー（ＨＭＳＮ）；遺伝性感覚性ニューロパシー（ＨＳＮ）；遺伝性感覚性自律神経性ニューロパシー；潰瘍断節を伴う遺伝性ニューロパシー（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｅｓ ｗｉｔｈ ｕｌｃｅｒｏ−ｍｕｔｉｌａｔｉｏｎ）；ニトロフラントインニューロパシー；ソーセージ様ニューロパシー；栄養失調に起因するニューロパシー、腎不全および複合性局所疼痛症候群に起因するニューロパシーである。他の原因としては、タイピングまたは組み立てラインでの作業などの反復活動、いくつかの抗レトロウイルス薬ｄｄＣ（ザルシタビン）およびｄｄＩ（ジダノシン）、抗生物質（メトロニダゾール、クローン病のために用いられる抗生物質、結核のために用いられるイソニアジド）、金化合物（関節リウマチのために用いられる）、いくつかの化学療法薬（例えばビンクリスチンその他）および多くの他のものなど、末梢性ニューロパシーを引き起こすことが知られている薬剤が挙げられる。アルコール、鉛、ヒ素、水銀および有機リン農薬をはじめとする化合物はさらに、末梢性ニューロパシーを引き起こすことも知られている。一部の末梢性ニューロパシーは感染プロセスと関連する（例えばギラン・バレー症候群）。ある特定の実施形態において、神経障害性状態は末梢性神経障害性状態であり、これは好適には機械的神経損傷に続発する疼痛であるか、または有痛性糖尿病性ニューロパシー（ＰＤＮ）であるか、または関連する状態である。

【0079】

神経障害性状態は急性または慢性であり得、これに関して、当業者にはニューロパシーの時間経過がその根本原因に基づいて変化することは理解されるであろう。外傷があれば、症状の発現は急性すなわち突然である；しかしながら、最も重篤な症状は時間とともに発現する可能性があり、数年間持続する可能性がある。炎症性および一部の代謝性ニューロパシーは数日から数週間に及ぶ亜急性の経過をたどる。数週間から数か月に及ぶ慢性経過は通常、中毒性または代謝性ニューロパシーを示す。長年にわたる慢性緩徐進行性ニューロパシーなどは、有痛性糖尿病性ニューロパシーまたはほとんどの遺伝性ニューロパシーまたは慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパシー（ＣＩＤＰ）と称する状態を併発する。再発しかつ寛解する症状を有する神経障害性状態には、ギラン・バレー症候群が含まれる。

【0080】

本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法が提供される。

【0081】

いくつかの実施形態において、神経過敏を特徴とする状態は、痛覚過敏状態、例えば線維筋痛症である。他の実施形態において、状態は、腸における神経過敏を特徴とする過敏性腸症候群である。

【0082】

本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、異所性神経再生に関連する障害を治療または予防する方法が提供される。

【0083】

いくつかの実施形態において、異所性神経再生に関連する障害には、神経過敏も含まれる。異所性神経再生に関連する障害の例としては、乳房痛、間質性膀胱炎および外陰部痛が挙げられる。他の実施形態において、障害はがん化学療法誘発性ニューロパシーである。

【0084】

本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法が提供される。

【0085】

炎症に関連する疼痛は、急性または慢性であり得、限定されるものではないが、化学的、摩擦もしくは化学的熱傷などの熱傷、関節リウマチおよび骨関節炎などの自己免疫疾患、クローン病および大腸炎などの炎症性腸疾患、ならびに炎症性腸疾患、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎および膠原血管病などの他の炎症性疾患をはじめとする炎症を特徴とする多くの状態によるものであり得る。

【0086】

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経伝導速度低下を治療または予防する方法を提供する。

【0087】

ニューロン伝導速度低下は、神経機能障害または損傷の症状であり、多数の疾患または障害、特に症状として知覚異常を示す疾患または障害の症状として存在し得る。いくつかの実施形態において、神経伝導速度低下は前述のような神経障害性状態と関連する。他の実施形態において、神経伝導速度低下は、手根管症候群、尺骨神経障害、ギラン・バレー症候群、顔面肩甲上腕筋ジストロフィーおよび脊椎椎間板ヘルニアと関連する。

【0088】

神経伝導速度は体内の運動および感覚神経の電気伝導を評価することによって判断される。運動神経伝導速度は、末梢神経の刺激および電気的刺激が神経と関連して筋肉で検出されるのにかかる時間を測定することによって測定される。かかった時間はミリ秒で測定され、移動した距離を考慮することによって速度（ｍ／ｓ）に変換される。感覚神経伝導は、末梢神経の刺激と同様の方法で、指または肉球などの感覚部位で記録して評価される。

【0089】

本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象において痛覚消失をもたらす方法が提供される。

【0090】

いくつかの実施形態において、対象は、神経障害性状態、炎症性状態、神経伝導速度低下、神経過敏を特徴とする状態または異所性神経再生に関連する障害を有する対象である。他の実施形態において、対象は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度低下に関連する疼痛、神経過敏を特徴とする状態または異所性神経再生に関連する障害を発症する危険性がある対象である。

【0091】

本発明のさらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防する方法が提供される。

【0092】

いくつかの実施形態において、細胞増殖性障害はがんであり、特にこの場合、がんは、白血病、黒色腫、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、基底細胞がん、扁平上皮がん、サルコイドーシス（sarquoides）、線維肉腫、結腸がん、肺がんおよび他の固形腫瘍がんから選択される。

【0093】

他の実施形態において、細胞増殖性障害は非がん性増殖性障害である。そのような非がん性増殖性障害の例としては、皮膚科障害、例えば疣、ケロイド、乾癬、肉芽組織障害そしてさらには瘢痕組織の縮小および美容再形成が挙げられる。

【0094】

さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療または予防する方法を提供する。

【0095】

いくつかの実施形態において、骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害は骨粗鬆症である。

【0096】

治療される対象、個体または患者は、限定されるものではないが、ヒト、霊長類、家畜動物、例えばヒツジ、ウシ、ブタ、ウマ、ロバおよびヤギ；実験室試験の動物、例えばマウス、ラット、ウサギおよびモルモット；ペット、例えばネコおよびイヌまたは捕獲された野生動物、例えば動物園で飼育されているものをはじめとする哺乳動物対象である。特定の実施形態において、対象はヒトである。

【0097】

「有効量」は、所望の応答を少なくとも部分的に達成するために、あるいは治療される特定の状態の開始を遅らせるため、または進行を阻害するため、または開始もしくは進行を停止させるために必要な量を意味する。量は、治療される個体の健康および身体状態、治療される個体の分類群、所望の保護の程度、組成物の処方、医学的状況の評価、および他の関連する因子に応じて変化する。量は日常的な試行によって決定することができる相対的に広い範囲内にあることが予想される。ヒト患者に関する有効量は、例えば、１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり約０．１ｎｇから体重１ｋｇあたり１ｇの範囲にあり得る。投薬量は好ましくは１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり１μｇ〜１ｇの範囲内であり、例えば１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜１ｇの範囲内である。１つの実施形態において、投薬量は１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内である。別の実施形態において、投薬量は１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内である。さらに別の実施形態において、投薬量は１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内、例えば１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり５０ｍｇまでである。さらに別の実施形態において、投薬量は、１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり１μｇ〜１ｍｇの範囲内である。投薬計画は最適の治療効果を提供するために調節することができる。例えば、数回に分割された量を、毎日、毎週、毎月、もしくは他の好適な時間間隔で投与してもよいし、または用量を状況の要件によって示されるように比例して減らしてもよい。

【0098】

「治療」および「予防」に関する本明細書中の言及は、その最も広い文脈で考慮される。「治療」という用語は、対象が完全に回復するまで治療することを必ずしも意味しない。「治療」はまた、既存の状態の重篤度を低減し得る。「予防」という用語は、対象が最終的に疾患状態に罹らないことを必ずしも意味しない。「予防」という用語は、特定の状態の開始を遅らせると考えられ得る。従って、治療および予防には、特定の状態の症状の改善または特定の状態を呈するリスクを防止またはそうでなければ低減することが含まれる。

【0099】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を別の治療法とあわせて投与してもよい。単一の組成物で投与してもよいし、または両化合物または治療が体内で同時に活性であるように別の組成物を同時もしくは連続して投与してもよい。

【0100】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、神経障害性もしくは炎症性疼痛または神経障害性もしくは炎症性疼痛を誘発する基礎疾患を治療するための別の治療法あるいは神経過敏を特徴とする状態、異所性神経再生に関連する障害、増殖性障害または骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療するための別の治療法とあわせて投与される。第２薬物の量は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と一緒に投与される場合に減らすことができる。

【0101】

疼痛を治療するための好適なさらなる薬物としては、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、アセチルジヒドロコデイン、オキシコドン、オキシモルホンおよびブプレノルフィン、および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、ジフルニサル、サルサレート、フェナセチン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、パレコキシブ、ルマリコキシブ（ｌｕｍａｒｉｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ、フィロコキシブ、リメスリド（ｒｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）およびリコフェロンなどのアヘン剤が挙げられる。

【0102】

ニューロパシーを治療するための薬物の例としては、デュロキセチン、プレガバリン、ガバペンチン、フェニトイン、カルバマゼビン（ｃａｒｂａｍａｚｅｂｉｎｅ）、レボカルニチン、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｙｐｔｉｌｉｎｅ）などの三環系抗うつ薬およびリドカインなどのナトリウムチャンネル遮断薬が挙げられる。

【0103】

増殖性障害のための化学療法薬の例としては、シスプラチン、カルボプラチン、カンプトテシン、カルムスチン、シクロホスファミド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、エピルビシン、エベロリムス、ゲムシチビン（ｇｅｍｃｉｔｉｂｉｎｅ）、ゴセレリン、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（ハーセプチン）（登録商標））、イダルビシン、インターフェロン−アルファ、イリノテカン、メトトレキサート、マイトマイシン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、アビラテロン、フルオロウラシル、デノスマブ、イマチニブ、ゲフチニブ（ｇｅｆｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ、パゾパニブ、リツキシマブ、スニチニブ、エルロチニブおよびボリニスタット（ｖｏｒｉｎｉｓｔａｔ）が挙げられる。

【0104】

骨形成と骨吸収との間の不均衡に関連する障害を治療するための薬物の例としては、ビスホスホネート、例えばアンドロン酸ナトリウム、リセドロン酸ナトリウムおよびイバンドロン酸ナトリウム、ラロキシフェン、カルシトニン、テリパラチド、ラネル酸ストロンチウムまたはカルシウムサプリメントが挙げられる。

【0105】

過敏性腸症候群などの神経過敏を特徴とする状態を治療するために用いられる薬物の例には、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（ロトロネックス）（登録商標））などの５ＨＴ_３受容体拮抗薬が含まれる。

【0106】

本発明のＡＴ_２受容体拮抗薬はがん患者において放射線治療法と組み合わせても有用である。

【0107】

本発明の組成物
治療法における使用に関して、本発明の化合物をそのままの化学物質として投与し得るが、活性成分を医薬組成物として提示することが好ましい。

【0108】

したがって、本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物が提供される。

【0109】

担体は、組成物の他の成分と適合性であるという意味で「許容され」なければならず、その受容者に対して有害であってはならない。

【0110】

医薬処方物には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、経膣もしくは非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与に好適であるか、または吸入もしくは吹送による投与に好適な形態のものが含まれる。本発明の化合物はしたがって、通常のアジュバント、担体、賦形剤、または希釈剤とあわせて、医薬組成物の形態およびその単位投与形態中に入れてもよく、そのような形態には、固体、例えば錠剤もしくは充填カプセル、または液体、例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、またはこれで満たされたカプセルなどを使用してもよく、全て経口使用のためであり、直腸投与のために坐剤の形態で；あるいは非経口（皮下を含む）使用のために無菌注射溶液の形態で使用してもよい。そのような医薬組成物およびその単位投与形態は、通常の成分を通常の割合で、さらなる活性化合物または成分と共にまたは無しで含み得、そのような単位投与形態は、用いられることが意図される１日投与量範囲に相応する好適な有効量の活性成分を含み得る。１０ミリグラムの活性成分またはさらに広範には、１錠あたり０．１〜２００ミリグラムを含有する処方物はしたがって好適な代表的な単位投与形態である。本発明の化合物は、多種多様の経口および非経口投与形態で投与することができる。以下の投与形態が、活性成分として、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容される塩もしくは誘導体のいずれかを含み得ることは当業者には明らかであろう。

【0111】

本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は固体または液体のいずれかであり得る。固体形態製剤としては、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。

【0112】

粉末において、担体は微粉活性成分との混合物である微粉固体である。

【0113】

錠剤では、活性成分を、好適な割合で必要な結合能を有する担体と混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。

【0114】

粉末および錠剤は、好ましくは５または１０〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。「製剤」という用語は、カプセルを提供する担体としての封入材料を有する活性化合物の処方を包含するものであり、カプセル中で活性成分は、担体の有無にかかわらず担体によって取り囲まれ、したがって担体と結びつく。同様に、カシェ剤およびロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ剤、およびロゼンジは、経口投与に好適な固体形態として使用することができる。

【0115】

坐剤の調製のために、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などの低融点ワックスをまず融解させ、撹拌などによって活性成分をその中に均一に分散させる。融解した均一混合物を次いで好都合なサイズの型中に注ぎ、冷却させ、それによって凝固させる。

【0116】

膣投与に好適な処方物は、活性成分に加えて、当該技術分野で適切であるとわかっている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして提供してもよい。

【0117】

液体形態製剤は、溶液、懸濁液、およびエマルジョン、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方することができる。

【0118】

本発明による化合物は、したがって、（例えば、注射、例えばボーラス注射または持続注入による）非経口投与のために処方してもよく、アンプル、充填済シリンジ、少容量注入または多剤容器中、防腐剤を添加した単位投与形態で提供することができる。組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、処方剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）、例えば懸濁剤、安定剤および／または分散剤を含有してもよい。別法として、活性成分は、滅菌固体の無菌単離によるかまたは溶液からの凍結乾燥によって得られる、滅菌パイロジェンフリー水などの好適なビヒクルで使用前に復元されるための粉末形態であり得る。

【0119】

経口使用に好適な水溶液は、水中に活性成分を溶解させ、好適な着色剤、香味料、安定剤および増粘剤を要望どおりに添加することによって調製することができる。

【0120】

経口使用に好適な水性懸濁液は、微粉活性成分を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知懸濁剤などの粘稠性材料などとともに水中に分散させることによって作製することができる。

【0121】

使用直前に経口投与のための液体形態製剤に変えることを意図される固体形態製剤も含まれる。そのような液体としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、香味料、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。

【0122】

上皮への局所投与のために本発明の化合物を軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮パッチとして処方することができる。軟膏およびクリームは、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して水性または油性基剤と配合してもよい。ローションは、水性もしくは油性基剤と処方することができ、概して１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色剤も含有する。

【0123】

口中への局所投与に好適な処方物としては、風味付けされた基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含むトローチ；ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。

【0124】

溶液または懸濁液を常法によって、例えばスポイト、ピペットまたはスプレーで鼻腔に直接適用する。処方物は単一または多剤投与形態で提供してもよい。スポイトまたはピペットの後者の場合、これは、適切なあらかじめ決められた容積の溶液または懸濁液を投与する患者によって達成することができる。スプレーの場合、これは例えば計量噴霧スプレーポンプによって達成することができる。鼻送達および保持を改善するために、本発明の化合物をシクロデキストリンでカプセル化してもよいし、または送達および鼻粘膜中の保持を増強することが期待されるそれらの薬剤と配合してもよい。

【0125】

気道への投与は、活性成分がクロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスなどの好適な噴霧剤とともに加圧包装中で提供されるエアロゾル処方物によって達成することもできる。エアロゾルは好都合にはレシチンなどの界面活性剤も含有し得る。薬物の用量は、計量式バルブを提供することによって制御してもよい。

【0126】

あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば好適な粉末基剤、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末ミックスの形態で提供してもよい。

【0127】

好都合には、粉末担体は鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位投与形態で、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、または粉末がそこから吸入具によって投与され得るブリスターパック中で提供してもよい。

【0128】

鼻内処方物をはじめとする気道への投与を対象とした処方物では、化合物は概して例えば１〜１０ミクロン以下程度の小粒子サイズを有する。そのような粒子サイズは、当該技術分野で公知の手段によって、例えば微粒子化によって得ることができる。

【0129】

望ましい場合、活性成分の持続放出を得るために適用される処方物を用いてもよい。

【0130】

医薬品は好ましくは単位投与形態である。そのような形態で、製剤は適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分割される。単位投与形態はパッケージ化された製剤であり得、パッケージはパック入り錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末などの製剤の個別量を含有する。さらに、単位投与形態はカプセル、錠剤、カシェ剤、もしくはロゼンジ自体であり得るか、またはパッケージ化形態の適切な数のこれらのいずれかであり得る。

【0131】

本発明の組成物は、神経障害性もしくは炎症性疼痛、または神経障害性もしくは炎症性疼痛を誘発する基礎疾患を治療するための治療薬、あるいは神経伝導速度低下、神経過敏を特徴とする状態、異所性神経再生に関連する障害、増殖性障害、または骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療するための治療薬といった、さらなる活性成分を含んでいてもよい。

【0132】

本発明を、本発明のいくつかの好ましい態様を示す以下の実施例を参照して説明する。しかしながら、本発明の以下の説明の詳細は本発明の前述の説明の一般性に優先しないことは理解されるべきである。

【実施例】

【0133】

略語：

【0134】

合成例で使用される一般的方法
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：
１．ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズ、バイナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＡＱ−Ｃ１８、３μｍ、２．１×５０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＨＣＯＯＨ水溶液）。流速：２５℃で０．４ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間、５分。タイムテーブル：

【0135】

２．ＭＳ：Ｇ６１１０Ａ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ、イオン源：ＥＳ−ＡＰＩ、ＴＩＣ：５０〜９００ｍ／ｚ、フラグメンター：６０、乾燥ガス流：１０Ｌ／分、ネブライザー圧：３５ｐｓｉ、乾燥ガス温度：３５０℃、Ｖｃａｐ：３５００Ｖ。

【0136】

３．試料調製：試料をメタノール中に１〜１０μｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μＭフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。

【0137】

ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：
１．ＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５、クォータナリーポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６フォトダイオードアレイ検出器、Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、２．１×５０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＨＣＯＯＨ水溶液）。流速：３０℃で０．３ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間、１０分。タイムテーブル：

【0138】

２．ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＱＺ、ＴＩＣ：１００〜９００ｍ／ｚ、イオン源：ＥＳ、キャピラリー：３ｋＶ、コーン：３Ｖ、抽出器：３Ｖ、乾燥ガス流：６００Ｌ／時、コーン：５０Ｌ／時、脱溶媒和温度：３００℃、ソース温度：１００℃。

【0139】

３．試料調製：試料をメタノール中に１〜１０μｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μＭフィルター膜を通りて濾過した。注入量：１〜１０μＬ。

【0140】

ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）（陽イオンモード）またはＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｎ−２）（陰イオンモード）：
１．ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズ、バイナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＨＣＯＯＨ水溶液）。流速：３０℃で０．５ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間、５分。タイムテーブル：

【0141】

４．ＭＳ：Ｇ６１１０Ａ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ、イオン源：ＥＳ−ＡＰＩ、ＴＩＣ：５０〜９００ｍ／ｚ、フラグメンター：６０、乾燥ガス流：１０Ｌ／分、ネブライザー圧：３５ｐｓｉ、乾燥ガス温度：３５０℃、Ｖｃａｐ：３５００Ｖ。

【0142】

５．試料調製：試料をメタノール中に１〜１０μｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μＭフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。

【0143】

ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−１）（陽イオンモード）またはＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｎ−１）（陰イオンモード）（低極性試料）：
１．ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズ、バイナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器、Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＨＣＯＯＨ水溶液）。流速：３０℃で０．４ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間、６分。タイムテーブル：

【0144】

２．ＭＳ：Ｇ６１１０Ａ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ、イオン源：ＥＳ−ＡＰＩ、ＴＩＣ：５０〜９００ｍ／ｚ、フラグメンター：６０、乾燥ガス流：１０Ｌ／分、ネブライザー圧：３５ｐｓｉ、乾燥ガス温度：３５０℃、Ｖｃａｐ：３５００Ｖ。

【0145】

３．試料調製：試料をメタノール中に１〜１０μｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μＭフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。

【0146】

分析的ＨＰＬＣ：
１．（「Ａｌｉｇｅｎｔ」と称するもの）Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズ、クォータナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＡＱ−Ｃ１８、５μｍ、４．６×２５０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＴＦＡ水溶液）。流速：３０℃で１．００ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間：２０分。タイムテーブル：

【0147】

２．試料調製：試料をメタノール中に約１ｍｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μｍフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。

【0148】

「ＪＵＬＹ−Ｌ」または「ＳＹＮ−００１」と称するもの
１．Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズ、クォータナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｗａｔｅｒｓ Ｎｏｖａ−ｐａｋ Ｃ１８、４μｍ、３．９×１５０ｍｍカラム。移動相：Ｃ（ＭｅＯＨ）およびＤ（０．０７％ＴＦＡ水溶液）。流速：３０℃で１．００ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間：１５分。タイムテーブル：
方法名：ＳＹＮ−００１（高極性）

【0149】

方法名：ＪＵＬＹ−Ｌ（平均および低極性）

【0150】

２．試料調製：試料をメタノール中に約１ｍｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μｍフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。

【0151】

「ＺＳＪ−２」と称するもの
１．Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２００シリーズ、クォータナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｗａｔｅｒｓ Ｎｏｖａ−ｐａｋ Ｃ１８、４μｍ、３．９×１５０ｍｍカラム。移動相：Ｃ（ＭｅＯＨ）およびＤ（０．０７％ＴＦＡ水溶液）。流速：３０℃で１．００ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間：３０分。タイムテーブル：
方法名：ＺＳＪ−２

【0152】

２．試料調製：試料をメタノール中に約１ｍｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μｍフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。

【0153】

実施例１：化合物１ （Ｓ）−５−ベンジル−２−（２，２−ジフェニルアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸

【0154】

１．化合物１ｂの調製のための手順

無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ_４（０．２５ｇ、６．５ミリモル）の撹拌懸濁液に、化合物１ａ（１．０ｇ、６．２ミリモル）を０℃でゆっくりと添加した。添加後、混合物を２５℃で一晩撹拌し、次いで２時間還流加熱し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を−５℃まで冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１ｂ（０．８ｇ、８８％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．３８分；Ｃ_９Ｈ_９ＮＯについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ １４８．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ １７０．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ １４８．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ １７０．１。

【0155】

２．化合物１ｃの調製のための手順

ＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）中の化合物１ｂ（０．４ｇ、２．７ミリモル）の撹拌溶液に、ＭｎＯ_２（０．９５ｇ、１０．９ミリモル）を０℃でゆっくりと添加した。添加後、混合物を一晩還流加熱し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、１ｃ（０．２５ｇ、６２％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．５９分；Ｃ_９Ｈ_７ＮＯについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ １４６．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ １６８．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ １４６．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ １６８．０。

【0156】

３．化合物１ｄの調製のための手順

無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１ｃ（１．０ｇ、６．９ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％ｗ／ｗ鉱油中分散液、０．３ｇ、７．６ミリモル）を０℃でゆっくりと添加した。添加後、混合物を０℃で０．５時間撹拌し、ＢｎＢｒ（１．３ｇ、７．６ミリモル）を添加し、撹拌を０℃で１０分間続けた。ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。反応を冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製して、１ｄ（１．３ｇ、８０％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ５．１５分；Ｃ_１６Ｈ_１３ＮＯについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ２５８．１、測定値［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ２５８．１。

【0157】

４．化合物１ｆの調製のための手順

無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１ｄ（１．０ｇ、４．２５ミリモル）およびホスホネート１ｅ（１．３３ｇ、４．４７ミリモル）の撹拌溶液に、テトラメチルグアニジン（０．５９ｇ、５．１ミリモル）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を次いで室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）は出発物質が消費されたことを示した。反応を冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製し、１ｆ（１．５ｇ、８６％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ５．２３分；Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０７．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４２９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０７．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４２９．１。

【0158】

５．化合物１ｇの調製のための手順

ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＢｏｐｈｏｚ（商標）（２３ｍｇ、０．０３８ミリモル）およびＲｈ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４（１５ｍｇ、０．０３７ミリモル）の混合物をＮ_２雰囲気下で１５分、透明溶液が得られるまで撹拌した。化合物１ｆ（１．０ｇ、２．４６ミリモル）を次いで添加し、混合物をＨ_２（×３）でパージし、次いでＨ_２雰囲気下（５０ｐｓｉ）の室温で１４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）は出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製し、１ｇ（０．６ｇ、６０％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ５．２９分；Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０９．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４３１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０９．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４３１．１。

【0159】

６．化合物１ｈの調製のための手順

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１ｇ（６００ｍｇ、１．４７ミリモル）の撹拌溶液に、水（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１２３ｍｇ、２．９４ミリモル）の溶液を０℃で添加した。添加後、混合物を室温で５時間撹拌し、ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を０℃まで冷却し、１ＭのＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化した。混合物をＥＡ（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を次のステップで直接使用した。４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を残留物に添加し、結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０＋１滴のＡｃＯＨ）は反応が完了したことを示した。混合物を蒸発乾固させ、１ｈ（０．４５ｇ、９３％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．６９分；Ｃ_１８Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２９５．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３７１．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２９５．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３１７．１。

【0160】

７．化合物１ｉの調製のための手順

水（６ｍＬ）中の化合物１ｈ（４００ｍｇ、１．３６ミリモル）の撹拌懸濁液に、パラホルムアルデヒド（１７０ｍｇ、２．０４ミリモル）およびＨ_３ＰＯ_４（２５１ｍｇ、２．１８ミリモル）を室温で添加した。添加後、混合物を６０℃で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、水性ＮａＯＡｃでｐＨ３〜４に塩基性化し、濾過して、生成物を集めた。生成物を冷水（１ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、１ｉ（３５０ｍｇ、８３％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．４４分；Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３０７．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３０７．１。

【0161】

８．化合物１の調製のための手順

ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物１ｉ（４０ｍｇ、０．１３ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（２７ｍｇ、０．２６ミリモル）の撹拌溶液にジフェニルアセチルクロリド（４５ｍｇ、０．２０ミリモル）を０℃で添加した。添加後、混合物をゆっくりと室温まで温め、１０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。反応をより大きなバッチの化合物１ｉ（１５０ｍｇ、０．４９ミリモル）で繰り返し、２つの反応混合物を組み合わせ、水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝２０：１〜１０：１）によって精製して、１（１５０ｍｇ、４８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．７７分；Ｃ_３３Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５０１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５０１．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ １４．０８分。

【0162】

実施例２：化合物９ （Ｓ）−３−（２，２−ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［５，６］［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボン酸

【0163】

１．化合物９ｃの調製のための手順
化合物９ｃをJ. Chem. Soc. (Perkin 1) 1990, 1071に従って調製した。

無水ＨＭＰＡ（６０ｍＬ）中の９ｂ（５．９ｇ、５３．６ミリモル）の撹拌懸濁液にカリウム金属（３．８ｇ、９６．５ミリモル）を２０℃にてＮ_２雰囲気下でゆっくりと添加した。全てのカリウム金属が溶解した際に、化合物９ａ（４．５ｇ、２６．８ミリモル）を添加し、混合物を１１０℃で４時間加熱し、ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）は化合物９ａが完全に消費されたことを示した。混合物を０℃まで冷却し、冷水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製し、９ｃ（２．０ｇ、４１％）を灰白色固体として得た。

【0164】

２．化合物９ｄの調製のための手順
化合物９ｄをJ. Org. Chem. 1990, 55, 438に従って調製した。

無水Ｅｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）中の化合物９ｃ（１．４ｇ、７．６ミリモル）の撹拌溶液にｎ−ＢｕＬｉ（３．７ｍＬ、９．１ミリモル）を室温でゆっくりと添加した。添加後、混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＭＦ（０．８４ｇ、１１．４ミリモル）を混合物に添加し、撹拌を室温で１０分間続け、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応を冷水（３０ｍＬ）で、０℃でクエンチした。有機層を分離し、塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製し、９ｄ（１．１ｇ、６８％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ５．１６分；Ｃ_１３Ｈ_８Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２１３．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ２３５．０、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２１３．０、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ２３５．０。

【0165】

３．化合物９ｆの調製のための手順

無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物９ｄ（１．３ｇ、６．１３ミリモル）およびホスホネート９ｅ（１．９３ｇ、６．４３ミリモル）の撹拌溶液にテトラメチルグアニジン（０．８５ｇ、７．３６ミリモル）を０℃でゆっくりと添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）は出発物質が消費されたことを示した。反応を冷水（３０ｍＬ）で、０℃でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製し、９ｆ（１．５ｇ、６４％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒ_ｔ ６．６７分；Ｃ_２１Ｈ_２１ＮＯ_６について計算したｍ／ｚ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］^＋ ２８４．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４０６．１、測定値［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］^＋ ２８４．０、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４０５．９。

【0166】

４．化合物９ｇの調製のための手順

ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のＢｏｐｈｏｚ（商標）（４１ｍｇ、０．０６７ミリモル）およびＲｈ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４（２３ｍｇ、０．０６４ミリモル）の混合物をＮ_２雰囲気下で１５分間、透明溶液が得られるまで撹拌した。化合物９ｆ（１．７ｇ、４．４３ミリモル）を添加し、混合物をＨ_２（×３）でパージした。混合物を次いで室温のＨ_２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で４０時間撹拌し、ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）は出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製し、９ｇ（１．５ｇ、８８％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．８８分；Ｃ_２１Ｈ_２３ＮＯ_６について計算したｍ／ｚ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］^＋ ２８６．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４０８．１、測定値［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］^＋ ２８６．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４０８．１。

【0167】

５．化合物９ｈの調製のための手順

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物９ｇ（１．５ｇ、３．８９ミリモル）の撹拌溶液に水（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ（３３０ｍｇ、７．７８ミリモル）の溶液を０℃で添加し、混合物を室温で５時間撹拌し、ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥＡ／水（１０ｍＬ／５ｍＬ）の間で分配し、水層を１ＭのＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化した。有機層を分離し、塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を残留物に添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、９ｈ（０．９５ｇ、８０％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．８８分；Ｃ_１５Ｈ_１３ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７２．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７２．１。

【0168】

６．化合物９ｉの調製のための手順

水（８ｍＬ）中の化合物９ｈ（５００ｍｇ、１．６３ミリモル）の撹拌懸濁液に、パラホルムアルデヒド（２００ｍｇ、２．４４ミリモル）およびＨ_３ＰＯ_４（３００ｍｇ、２．６１ミリモル）を室温で添加し、混合物を６０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、水性ＮａＯＡｃでｐＨ３〜４に塩基性化し、生成物を濾過によって集め、冷水（１ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、９ｉ（３８０ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．００分；Ｃ_１６Ｈ_１３ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２８４．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２８４．１。

【0169】

７．化合物９の調製のための手順

ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物９ｉ（４０ｍｇ、０．１４ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（２８ｍｇ、０．２８ミリモル）の撹拌溶液にジフェニルアセチルクロリド（４８ｍｇ、０．２１ミリモル）を０℃で添加した。混合物を次いで室温までゆっくりと温め、１０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。反応をさらに大きなバッチの化合物９ｉ（２００ｍｇ、０．７１ミリモル）で繰り返し、反応混合物を組み合わせ、水で希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝２０：１〜１０：１）によって精製し、９（１００ｍｇ、４５％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．６０分；Ｃ_３０Ｈ_２３ＮＯ_５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７８．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５００．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７８．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５００．１。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ １４．２７分。

【0170】

実施例３：化合物２６ （２Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸

【0171】

１．化合物２６ｂの調製のための手順

ケトピペリジン２６ａをTetrahedron, 1997, 53(46), 15671−15680に従って調製した。０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２６ａ（５００ｍｇ、１．９３ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（８０ｍｇ、２．１３ミリモル）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は反応が完了したことを示した。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）、次いで０．５ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮し、２６ｂ（４５０ｍｇ、９０％）を無色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。

【0172】

２．化合物２６ｃの調製のための手順

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物２６ｂ（４４０ｍｇ、１．６９ミリモル）およびＢｎＢｒ（３４７ｍｇ、２．０３ミリモル）の撹拌溶液をＮ_２雰囲気下で−３０℃まで冷却した。ｔ−ＢｕＯ−Ｋ^＋（２２５ｍｇ、１．０９ミリモル）を数回に分けて添加し、混合物を次いで室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）、次いで０．５ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜１０：１）によって精製し、２６ｃ（１００ｍｇ、１７％）を粘稠性無色油状物として得た。

【0173】

３．化合物２６ｄの調製のための手順

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物２６ｃ（２００ｍｇ、０．５７ミリモル）の撹拌溶液に４ＭのＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で７時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をＫ_２ＣＯ_３飽和水溶液でｐＨ７〜８に塩基性化し、有機層を分離し、塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ジフェニル酢酸（１３１ｍｇ、０．６１ミリモル）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１２８ｍｇ、０．６７ミリモル）および触媒量のＤＭＡＰを添加した。混合物を次いで室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１〜１０：１）によって精製し、２６ｄ（１７０ｍｇ、６７％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．５２分；Ｃ_２８Ｈ_２９ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４４．２。

【0174】

４．化合物２６の調製のための手順

ＴＨＦ／水（１０ｍＬ／３ｍＬ）中の化合物２６ｄ（１６０ｍｇ、０．３６ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１５ｍｇ、０．７２ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。大部分のＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を０℃まで冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化した。結果として得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、４５℃で一晩乾燥させ、２６（１０５ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。分析的ＨＰＬＣ分析によって、トランス／シス異性体２９および３０の約９：１混合物であることが明らかになった。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．４３分；Ｃ_２７Ｈ_２７ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３０．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．２６分。ＨＰＬＣ（ＺＳＪ−２）（２１４ｎｍ）Ｒ_ｔ ２０．９７分（主）および２１．３８分（副）。

【0175】

実施例４：化合物３０ （２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシ−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸（主異性体）

【0176】

１．３０ｂの調製のための手順

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３０ａ（１．００ｇ、３．８６ミリモル）の溶液に４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、３０ｂ（７３０ｍｇ）を灰色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ０．７０分；Ｃ_７Ｈ_１３ＮＯ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ １８２．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ １８２．１。

【0177】

２．３０ｃの調製のための手順

０℃の水／ＥＡ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の３０ｂ（０．７３ｇ、３．８６ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（０．９ｇ、６．５６ミリモル）の混合物に、ＥＡ（１０ｍＬ）中のジフェニルアセチルクロリド（１．０７ｇ、４．６３ミリモル）の溶液を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は新しい主生成物が形成されたことを示した。層を分離し、水層をＥＡ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２：１）によって精製し、３０ｃ（８３０ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．０７分；Ｃ_２１Ｈ_２３ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５４．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３７６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５４．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３７６．２。

【0178】

３．３０ｄの調製のための手順

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３０ｃ（２２０ｍｇ、０．６２ミリモル）およびベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（２３４ｍｇ、０．９５ミリモル）の溶液にＴｆＯＨ（２滴）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製し、３０ｄ（１３０ｍｇ、４７％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．４６分；Ｃ_２８Ｈ_２９ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４４．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４６６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４４．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４６６．２。

【0179】

４．３０の調製のための手順

ＴＨＦ／水（８ｍＬ／２ｍＬ）中の３０ｄ（１３０ｍｇ、０．２９ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３７ｍｇ、０．８８ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＴＨＦの大部分を真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物（７０ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。分析的ＨＰＬＣ分析によって、シス／トランス異性体３０および２９の約７：３混合物であることが明らかになった。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．１７分；Ｃ_２７Ｈ_２７ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３０．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４５２．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３０．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４５２．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．２１分。ＨＰＬＣ（ＺＳＪ−２）（２１４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ２０．９７分（副）および２１．３７分（主）。

【0180】

実施例５：化合物３１ （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（フェニルプロピル）アミノ）ピペリジン−２−カルボン酸

【0181】

１．化合物３１ｂの調製のための手順

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３１ａ（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）および３−フェニルプロパナール（５５ｍｇ、０．４０ミリモル）の撹拌溶液に１滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ_３（２５ｍｇ、０．４０ミリモル）を添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＭｅＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＥＡ（１５ｍＬ×２）で溶解させた。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５０：１〜５０：１）によって精製し、３１ｂ（８０ｍｇ、６１％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．７５分；Ｃ_３１Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８５．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８５．３。

【0182】

２．３１の調製のための手順

ＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中の３１ｂ（８０ｍｇ、０．１６ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１４ｍｇ、０．３２ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＴＨＦの大部分を真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。層を分離し、水層をさらにＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、３１（３５ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．８４分；Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７１．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７１．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．８３分。

【0183】

実施例６：化合物３２ （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル）アミノ）ピペリジン−２−カルボン酸

【0184】

１．３２ａの調製のための手順

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３１ａ（２４０ｍｇ、０．６６ミリモル）、１−（３−ブロモプロプ−１−イニル）ベンゼン（１５３ｍｇ、０．７８ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２５５ｍｇ、０．７８ミリモル）の混合物を３５℃で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質の大部分が消費されたことを示した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）で精製し、３２ａ（１２０ｍｇ、３９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．９７分；Ｃ_３１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８１．２。

【0185】

２．３２の調製のための手順

ＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中の３２ａ（１２０ｍｇ、０．２５ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２１ｍｇ、０．５ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＴＨＦの大部分を真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。層を分離し、水層をさらにＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、３２（７０ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．９１分；Ｃ_３０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６７．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．２８分。

【0186】

実施例７：化合物３３ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（３−フェニルプロプ−２−イン−１イル）アミノ）ピペリジン−２−カルボン酸

【0187】

１．３３ｂの調製のための手順

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３３ａ（１７０ｍｇ、０．４６ミリモル）、１−（３−ブロモプロプ−１−イニル）ベンゼン（１０９ｍｇ、０．５７ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１８１ｍｇ、０．５７ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１〜１：１）で精製し、３３ｂ（９４ｍｇ、４２％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．２８分；Ｃ_３１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８１．２。

【0188】

２．３３の調製のための手順

ＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中の３３ｂ（９４ｍｇ、０．２０ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２５ｍｇ、０．５９ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＴＨＦの大部分を真空中で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、３３（２３ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．８１分；Ｃ_３０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６７．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．７４分。

【0189】

実施例８：化合物３４ （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（３−フェネチル）アミノ）ピペリジン−２−カルボン酸

【0190】

１．３１ａの調製のための手順

イソプロパノール（１０ｍＬ）中の３４ａ（２５０ｍｇ、０．５５ミリモル）の溶液に１０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２５ｍｇ）を添加し、混合物を３０℃にてＨ_２雰囲気（１気圧）下で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、３１ａ（２００ｍｇ、９９％）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．３９分；Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３６７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３６７．２。

【0191】

２．３４ｂの調製のための手順

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３１ａ（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）およびフェニルアセトアルデヒド（５０ｍｇ、０．４０ミリモル）の撹拌溶液に２滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を室温で４０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ_３（２５ｍｇ、０．４０ミリモル）を添加し、撹拌を室温で２日間続け、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。大部分のＭｅＯＨを真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）とＥＡ（１５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をさらにＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１２０：１〜５０：１）によって精製し、３４ｂ（８０ｍｇ、６３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．７０分；Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７１．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７１．３。

【0192】

３．３４の調製のための手順

ＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中の３４ｂ（８０ｍｇ、０．１７ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１４ｍｇ、０．３４ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＴＨＦの大部分を真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、エーテル（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。層を分離し、水層をさらにＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、３４（４０ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．７７分；Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５７．３。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．７２分。

【0193】

実施例９：化合物３５ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（３−フェネチル）アミノ）ピペリジン−２−カルボン酸

【0194】

１．３３ａの調製のための手順

イソプロパノール（２０ｍＬ）中の３９ｄ（３２０ｍｇ、０．７０ミリモル）の溶液に１０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２５ｍｇ）を添加し、混合物を室温のＨ_２雰囲気（１気圧）下で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質の一部が残存したことを示した。混合物を次いで３０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、３３ａ（２９０ｍｇ、１００％超）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．３９分；Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３６７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３６７．２。

【0195】

２．３５ａの調製のための手順

０℃のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３３ａ（８８ｍｇ、０．２４ミリモル）およびフェニルアセトアルデヒド（４３ｍｇ、０．３６ミリモル）の撹拌溶液に２滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ_３（２３ｍｇ、０．３６ミリモル）を添加し、混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。大部分のＭｅＯＨを真空中で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜１０：１）によって精製し、３５ａ（６０ｍｇ、５３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．３４分；Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７１．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７１．３。

【0196】

３．３５の調製のための手順

ＴＨＦ／水（５ｍＬ／１．５ｍＬ）中の３５ａ（６０ｍｇ、０．１３ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１６ｍｇ、０．３８ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。大部分のＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、３５（２５ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．７７分；Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５７．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．６８分。

【0197】

実施例１０：化合物３８ （２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸

【0198】

１．３８ｂの調製のための手順

室温のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の３８ａ（８００ｍｇ、２．２ミリモル）の溶液に、４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物を一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）で溶解させ、Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、水層をＫ_２ＣＯ_３でｐＨ８に塩基性化し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、３８ｂ（４００ｍｇ、６９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ０．５５分；Ｃ_１５Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２６３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２６３．２。

【0199】

２．３４ａの調製のための手順

０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３８ｂ（４００ｍｇ、１．５ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（１８７ｍｇ、１．８ミリモル）の溶液にジフェニルアセチルクロリド（４２１ｍｇ、１．８ミリモル）を添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：１）によって精製し、３４ａ（６００ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．６１分；Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５７．２。

【0200】

３．３８の調製のための手順

ＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中の３４ａ（５０ｍｇ、０．１ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１０ｍｇ、０．２ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。大部分のＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、３８（１０ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．７３分；Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４３．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．５７分。

【0201】

実施例１１：化合物３９ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸

【0202】

１．２６ａの調製のための手順

０℃のＤＭＦ（１３０ｍＬ）中の３９ａ（１６．０ｇ、６５．８ミリモル）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１３．６ｇ、９８．７ミリモル）、次いでＣＨ_３Ｉ（１１．４ｇ、７８．９ミリモル）を添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を氷水（６００ｍＬ）中に注ぎ、エーテル（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製し、２６ａ（８．０ｇ、４７％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．２０分；Ｃ_１２Ｈ_１９ＮＯ_５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ］^＋ １５８．１、測定値［Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ］^＋ １５８．１。

【0203】

２．３９ｂの調製のための手順

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２６ａ（４．００ｇ、１５．５ミリモル）の溶液に、ＣＨ_３ＮＨＢｎ（２．０６ｇ、１７．１ミリモル）、次いで２滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。ＮａＣＮＢＨ_３（１．１７ｇ、１８．６ミリモル）を添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。大部分のＭｅＯＨを真空中で除去し、残留物をＥＡ（６０ｍＬ）と塩水（６０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）で精製し、３８ａ（０．８２ｇ、１５％）、次いで３９ｂ（１．３ｇ、２３％）を無色油状物として得た。３８ａについてのＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．４７分；Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３６３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３６３．２。３９ｂについてのＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．４７分；Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３６３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３６３．２。

【0204】

３．３９ｃの調製のための手順

ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の３９ｂ（１．００ｇ、２．７６ミリモル）の溶液に４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。大部分のＭｅＯＨを真空中で除去し、残留物を水中に溶解させ、エーテルで洗浄した。水層をＫ_２ＣＯ_３でｐＨ７〜８に塩基性化し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮し、３９ｃ（２２０ｍｇ、３０％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ０．６１分；Ｃ_１５Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２６３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２６３．２。

【0205】

４．３９ｄの調製のための手順

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３９ｃ（３１０ｍｇ、１．１８ミリモル）、ジフェニルアセチルクロリド（３２６ｍｇ、１．４２ミリモル）およびＴＥＡ（１４４ｍｇ、１．４２ミリモル）の溶液を０℃で２０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１〜３：１）によって精製し、３９ｄ（４２０ｍｇ、７８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．３１分；Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５７．２。

【0206】

５．３９の調製のための手順

ＴＨＦ／水（７ｍＬ／２ｍＬ）中の３９ｄ（４６ｍｇ、０．１０ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１３ｍｇ、０．３０ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。大部分のＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ５〜６に酸性化し、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた白色固体を分取ＨＰＬＣによって精製し、３９（１５ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．６８分；Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４３．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．５２分。

【0207】

実施例１２：化合物４０ （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−フェニルプロプ−２−イン−イル）オキシ）ピペリジン−２−カルボン酸

【0208】

１．３０ａの調製のための手順

−７８℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２６ａ（２．００ｇ、７．７７ミリモル）の溶液にＬ−セレクトライド（ＴＨＦ中１Ｍの溶液、１１．７ｍＬ、１１．７ミリモル）を滴加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、次いで水（２０ｍＬ）とＥＡ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、３０ａ（１．８０ｇ、８９％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．８４分；Ｃ_１２Ｈ_２１ＮＯ_５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２６０．１測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２６０．１。

【0209】

２．３０ｃの調製のための手順

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４０ａ（１．８０ｇ、６．９４ミリモル）の溶液に４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。Ｋ_２ＣＯ_３（１．９２ｇ）を添加し、次いでＥＡ（１５ｍＬ）中のジフェニルアセチルクロリド（１．９２ｇ、８．３３ミリモル）の溶液を滴加し、混合物を室温で一晩撹拌した。層を分離し、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜３：２）で精製し、生成物（２５４ｍｇ、１０％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．７５分；Ｃ_２１Ｈ_２３ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５４．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３７６．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５４．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３７６．１。

【0210】

３．４０ａの調製のための手順

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−フェニルプロプ−２−イン−１−オール（１．００ｇ、７．５７ミリモル）の溶液にＤＢＵ（１１５ｍｇ、０．７５７ミリモル）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。トリクロロアセトニトリル（２．２０ｇ、１５．１ミリモル）を添加し、混合物を次いで１０分間還流加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２０：１）によって精製し、４０ａ（１．５０ｇ、７２％）を無色油状物として得た。

【0211】

４．４０ｂの調製のための手順

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３０ｃ（２５４ｍｇ、０．７２ミリモル）および４０ａ（２９８ｍｇ、１．０８ミリモル）の溶液にＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ（１滴）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質の一部が残存したことを示し、新しい生成物が形成された。混合物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜５：１）によって精製し、４０ｂ（５４ｍｇ、１６％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．８３分；Ｃ_３０Ｈ_２９ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６８．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４９０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６８．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４９０．２。

【0212】

５．４０の調製のための手順

ＴＨＦ／水（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の４０ｂ（５４ｍｇ、０．１２ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１５ｍｇ、０．３５ミリモル）の混合物を室温で４８時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。大部分のＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（５ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ_２Ｏ（８ｍＬ×２）で洗浄した。水層を４ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、４０（１５ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。分析的ＨＰＬＣおよびＮＭＲ分析は、シス／トランス異性体の約８７：１３混合物の存在を明らかにした。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．０３分；Ｃ_２９Ｈ_２７ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５４．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４７６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５４．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４７６．２。ＨＰＬＣ（ＺＳＪ−２）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ２１．８８分（副）および２２．３５分（主）。

【0213】

実施例１３：化合物４１ （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−フェニルプロピル）オキシ）ピペリジン−２−カルボン酸

ＥＡ（１０ｍＬ）中の４０（１０ｍｇ、０．０２ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ）の混合物を室温にてＨ_２雰囲気（１気圧）で２時間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、４１（８ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．９９分；Ｃ_２９Ｈ_３１ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７１．３、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４８０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７１．３、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４８０．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ９．３７分。

【0214】

実施例１４：化合物４２ （２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ブト−２−イン−１−イル）メチル）アミノ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸

【0215】

１．４２ａの調製のための手順

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３１ａ（３００ｍｇ、０．８１ミリモル）、１−ブロモ−２−ブチン（１３０ｍｇ、０．９８ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３２０ｍｇ、０．９８ミリモル）の混合物を５０℃にて密封された試験管中で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製し、４２ａ（１２０ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．６５分；Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１９．２。

【0216】

２．４２の調製のための手順

ＴＨＦ／水（３ｍＬ／１ｍＬ）中の４２ａ（１２０ｍｇ、０．２８ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３６ｍｇ、０．８６ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。大部分のＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、４２（８０ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．７２分；Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０５．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．３８分。

【0217】

実施例１５：化合物４３ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ブット−２−イン−１−イル）メチル）アミノ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸

【0218】

１．４３ａの調製のための手順

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３３ａ（１８０ｍｇ、０．４９ミリモル）、１−ブロモ−２−ブチン（７２ｍｇ、０．５４ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１７５ｍｇ、０．５４ミリモル）の混合物を４０℃にて密封した試験管中で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２：１）によって精製し、４３ａ（７０ｍｇ、３４％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．９４分；Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１９．２。

【0219】

２．４３の調製のための手順

ＴＨＦ／水（３ｍＬ／１ｍＬ）中の４３ａ（６５ｍｇ、０．１５ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１９ｍｇ、０．４５ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。大部分のＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、４３（２０ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．６６分；Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０５．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．０６分。

【0220】

実施例１６：化合物４４ （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（メチル（４−メチルペント−２−イン−１−イル）アミノ）ピペリジン−２−カルボン酸

【0221】

１．４４ａの調製のための手順

−６５^ｏＣのＮ_２下のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−メチル−ブチン（３．００ｇ、４３．９ミリモル）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１９．３ｍＬ、４８．２ミリモル）を添加し、混合物を−６５℃で１時間撹拌した。パラホルムアルデヒド（１．９７ｇ、６５．８ミリモル）を次いで数回に分けて添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を０℃まで冷却し、反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、次いでエーテルと塩水の間で分配した。層を分離し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮し、４４ａ（４．０ｇ、９３％）を黄色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。

【0222】

２．４４ｂの調製のための手順

０℃のＮ_２下のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４４ａ（２．５ｇ、２５．５ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（２．８４ｇ、２８．１ミリモル）の溶液にＭｓＣｌ（２．９２ｇ、２５．５ミリモル）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、４４ｂ（２．０ｇ、４４％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．５２分；Ｃ_７Ｈ_１２Ｏ_３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ １９９．０、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ １９９．０。

【0223】

３．４４ｃの調製のための手順

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３１ａ（３００ｍｇ、０．８２ミリモル）、４４ｂ（１８７ｍｇ、１．０６ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３４５ｍｇ、１．０６ミリモル）の混合物を４０℃にて密封した試験管中で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜３：１）によって精製し、４４ｃ（９０ｍｇ、２４％）を濃厚な、黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．７２分；Ｃ_２８Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４７．３。

【0224】

４．４４の調製のための手順

ＴＨＦ／水（３ｍＬ／１ｍＬ）中の４４ｃ（９０ｍｇ、０．２０ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２５ｍｇ、０．６０ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＴＨＦの大部分を真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜５０：１）、次いで分取ＨＰＬＣによって精製し、４４（２０ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．８７分；Ｃ_２７Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３３．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．７１分。

【0225】

実施例１７：化合物４５ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（メチル（４−メチルペント−２−イン−１−イル）アミノ）ピペリジン−２−カルボン酸

【0226】

１．４５ａの調製のための手順

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３３ａ（１８０ｍｇ、０．４９ミリモル）、４４ｂ（１１３ｍｇ、０．６３ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２０４ｍｇ、０．６３ミリモル）の混合物を４０℃にて密封した試験管中で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２：１）によって精製し、４５ａ（５０ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．７３分；Ｃ_２８Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４７．３。

【0227】

２．４５の調製のための手順

ＴＨＦ／水（３ｍＬ／１ｍＬ）中の４５ａ（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１４ｍｇ、０．３３ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。大部分のＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、４５（１５ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．８５分；Ｃ_２７Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３３．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．６３分。

【0228】

実施例１８：化合物４７ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−２−イン−１−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−２−カルボン酸

【0229】

１．４７ａの調製のための手順

−６５℃のＮ_２雰囲気下のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−フルオロフェニルアセチレン（５．０ｇ、４１．７ミリモル）の撹拌溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１８．３ｍＬ、４５．８ミリモル）を添加し、混合物を−６５℃で１時間撹拌した。パラホルムアルデヒド（２．５ｇ、８３．３ミリモル）を添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。水を添加し、混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（２０ｍＬ×２）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、４７ａ（６．５ｇ、１００％）を褐色油状物として得、次のステップで直接使用した。

【0230】

２．４７ｂの調製のための手順

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４７ａ（１．０ｇ、６．６７ミリモル）の溶液にＰＰｈ_３（１．９２ｇ、７．３４ミリモル）、次いでＣＢｒ_４（２．２１ｇ、６．６７ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＰＥ（３０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（１００％ＰＥ）によって精製し、４７ｂ（１．５ｇ、１００％）を無色油状物として得た。

【0231】

３．４７ｃの調製のための手順

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３３ａ（８０ｍｇ、０．２２ミリモル）の溶液にＫ_２ＣＯ_３（４６ｍｇ、０．３３ミリモル）および４７ｂ（４５ｍｇ、０．２２ミリモル）を添加し、混合物を３０℃で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は出発物質が消費されたことを示した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜１：２）によって精製し、４７ｃ（５０ｍｇ、４５％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．９６４分；Ｃ_３１Ｈ_３１ＦＮ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９９．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９９．３。

【0232】

４．４７の調製のための手順

ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ／０．２ｍＬ）中の４７ｃ（５０ｍｇ、０．１ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１７ｍｇ、０．４ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は出発物質が消費されたことを示した。大部分のＴＨＦを真空中で除去し、水性残留物を３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化した。結果として得られた沈殿物を濾過によって集め、次いで分取ＨＰＬＣによって精製し、４７（２５ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．９３３分；Ｃ_３０Ｈ_２９ＦＮ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８５．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８５．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．７４９分。

【0233】

実施例１９：化合物４６ （（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−２−イン−１−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−２−カルボン酸

【0234】

１．４６ａの調製のための手順

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３１ａ（２００ｍｇ、０．５４ミリモル）の撹拌溶液にＫ_２ＣＯ_３（９０ｍｇ、０．６５ミリモル）、次いで４７ｂ（１１６ｍｇ、０．５４ミリモル）を添加し、混合物を３０℃で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を０〜５℃まで冷却し、氷水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：１）によって精製し、４６ａ（８４ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．０８分；Ｃ_３１Ｈ_３１ＦＮ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９９．３。

【0235】

２．４６の調製のための手順

ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の４６ａ（８４ｍｇ、０．１７ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２７ｍｇ、０．６４ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、４６（５７ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．００分；Ｃ_３０Ｈ_２９ＦＮ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８５．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．８３分。

【0236】

実施例２０：化合物５２ （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−２−イン−１−イル）オキシ）ピペリジン−２−カルボン酸

【0237】

１．５２ａの調製のための手順

０〜５℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４７ａ（１．００ｇ、６．６６ミリモル）の溶液にＤＢＵ（１０１ｍｇ、０．６６ミリモル）を添加し、混合物を０〜５℃で１０分間撹拌した。トリクロロアセトニトリル（１．９２ｇ、１３．３ミリモル）を次いで加え、撹拌をさらに１０分間続け、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２０：１）によって精製し、５２ａ（１．２ｇ、６３％）を黄色油状物として得た。

【0238】

２．５２ｂの調製のための手順

−１０℃のＮ_２雰囲気下のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３０ｃ（２００ｍｇ、０．５６ミリモル）および５２ａ（３３３ｍｇ、１．１３ミリモル）の溶液にＴＭＳトリフラート（３７ｍｇ、０．１７ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製し、５２ｂ（３０ｍｇ、１１％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．２５分；Ｃ_３０Ｈ_２８ＦＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８６．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５０８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８６．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５０８．２。

【0239】

３．５２の調製のための手順

ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ／０．５ｍＬ）中の５２ｂ（３０ｍｇ、０．０６２ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１１ｍｇ、０．２５ミリモル）の混合物を室温で３日間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、５２（１６ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。分析的ＨＰＬＣおよびＮＭＲ分析によって、シス／トランス異性体の約８７：１３混合物であることが明らかになった。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．１８分；Ｃ_２９Ｈ_２６ＦＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７２．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７２．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．５５分。ＨＰＬＣ（ＺＳＪ−２）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ２５．２５分。

【0240】

実施例２１：化合物５７ （２'Ｓ，３Ｓ，４'Ｒ）−１'−（２，２−ジフェニルアセチル）−３−フェニル−［１，４'−ビピペリジン］−２'−カルボン酸

【0241】

１．５７ａの調製のための手順

０℃のＮ_２下のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２６ａ（５００ｍｇ、１．９４ミリモル）および（Ｓ）−３−フェニルピペリジン（３７６ｍｇ、２．３３ミリモル）の溶液に２滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ_３（１５８ｍｇ、２．５２ミリモル）を添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥＡ／塩水の間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：２）によって精製し、５７ａ（２４８ｍｇ、３２％）を第１溶出生成物として得、次いで５７ｂ（１９１ｍｇ、２４％）を得、それぞれ無色油状物として得た。５７ａについてのＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．７１５分；Ｃ_２３Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０３．３。５７ｂについてのＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．７５６分；Ｃ_２３Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０３．３、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４２５．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０３．３、［Ｍ＋Ｎａ］^＋４２５．３。

【0242】

２．５７ｃの調製のための手順

４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５７ａ（２４８ｍｇ、０．６２ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、エーテルで洗浄し、次いでＫ_２ＣＯ_３でｐＨ９〜１０に塩基性化し、クロロホルム／イソプロパノール（３／１、ｖ／ｖ、１０ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させた。Ｅｔ_３Ｎ（１０２ｍｇ、０．７４ミリモル）を得られたＤＣＭ溶液に０℃で添加し、次いでジフェニルアセチルクロリド（１７１ｍｇ、０．７４ミリモル）を添加し、混合物を室温まで温め、１０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜２：１）によって精製し、５７ｃ（９３ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．７５分；Ｃ_３２Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９７．３。

【0243】

３．５７の調製のための手順

ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の５７ｃ（９３ｍｇ、０．１８７ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２４ｍｇ、０．５６２ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（３ｍＬ）中に溶解させ、４ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化した。結果として得られた沈殿物を濾過によって集め、フィルターケーキをＥＡ／エーテルから結晶させ、５７（３８ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．０５分；Ｃ_３１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８３．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．６５分。

【0244】

実施例２２：化合物５８ （２'Ｓ，３Ｓ，４'Ｓ）−１'−（２，２−ジフェニルアセチル）−３−フェニル−［１，４'−ビピペリジン］−２'−カルボン酸

【0245】

１．５８ａの調製のための手順

４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の５７ｂ（１９１ｍｇ、０．４７ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＫ_２ＣＯ_３でｐＨ９〜１０に塩基性化し、ＩＰＡ／ＣＨＣｌ_３（１／３、ｖ／ｖ、１０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（７９ｍｇ、０．５７ミリモル）、次いでジフェニルアセチルクロリド（１３１ｍｇ、０．５７ミリモル）を添加した。混合物を室温まで温め、１０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜１．５：１）によって精製し、５８ａ（４０ｍｇ、１７％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．０５分；Ｃ_３２Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９７．３。

【0246】

２．５８の調製のための手順

ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の５８ａ（４０ｍｇ、０．０８０ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１０ｍｇ、０．２４１ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（８ｍＬ）中に溶解させ、４ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、５８（３０ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．８３分；Ｃ_３１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８３．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．７０分。

【0247】

実施例２３：化合物５４ （２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４，４−ジメチルペント−２−イン−１−イル）（メチル）アミノ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸

【0248】

１．５４ａの調製のための手順

−６５℃のＮ_２雰囲気下のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３，３−ジメチルブト−１−イン（６．０ｇ、２４．４ミリモル）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１０．７ｍＬ、２６．８ミリモル）をゆっくりと添加し、混合物を−６５℃で１時間撹拌した。パラホルムアルデヒド（１．４６ｇ、４８．８ミリモル）を次いで数回に分けて添加し、混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応を水でクエンチし、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、５４ａ（６．０ｇ、７４％）を無色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。

【0249】

２．５４ｂの調製のための手順

０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５４ａ（１．０ｇ、８．９ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（１．０８ｇ、１０．７ミリモル）を添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＭｓＣｌ（１．１ｇ、９．８ミリモル）を次いで添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応を水でクエンチし、有機層を集め、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜５：１）によって精製し、５４ｂ（８５０ｍｇ、５０％）を無色油状物として得た。

【0250】

３．５４ｃの調製のための手順

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３１ａ（３００ｍｇ、０．８２ミリモル）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２２６ｍｇ、１．６４ミリモル）および５４ｂ（１８６ｍｇ、０．９８ミリモル）を添加し、混合物を６０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、ＥＡ（３０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜２：１）によって精製し、５４ｃ（１００ｍｇ、２６％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．９４３分；Ｃ_２９Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６１．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６１．３。

【0251】

４．５４の調製のための手順

ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ／０．５ｍＬ）中の５４ｃ（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３７ｍｇ、０．８７ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（３ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化した。結果として得られた沈殿物を濾過によって集め、エーテル／ヘキサンから再結晶し、次いで分取ＨＰＬＣによって精製し、５４（４０ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．９２分；Ｃ_２８Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４７．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．０６分。

【0252】

実施例２４：化合物５５ （２'Ｓ，３Ｒ，４'Ｒ）−１'−（２，２−ジフェニルアセチル）−３−フェニル−［１，４'−ビピペリジン］−２'−カルボン酸

【0253】

１．５５ｂの調製のための手順

４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５５ａ（３５０ｍｇ、０．８７ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水中に溶解させ、Ｋ_２ＣＯ_３でｐＨ９〜１０に塩基性化し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（０．１３ｇ、１．３１ミリモル）および２，２−ジフェニルアセチルクロリド（０．２４ｇ、１．０４ミリモル）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭ層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜１：２）によって精製し、５５ｂ（２５０ｍｇ、５７％）を褐色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．８４分；Ｃ_３２Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９７．３。

【0254】

２．５５の調製のための手順

ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ／０．５ｍＬ）中の５５ｂ（２５０ｍｇ、０．５ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８４ｍｇ、２．０ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化した。結果として得られた沈殿物を濾過によって集め、ＥＡ／エーテルから再結晶し、５５（１０５ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．８２分；Ｃ_３１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８３．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．５９分。

【0255】

実施例２５：化合物５６ （２'Ｓ，３Ｒ，４'Ｒ）−１'−（２，２−ジフェニルアセチル）−３−フェニル−［１，４'−ビピペリジン］−２'−カルボン酸

【0256】

１．５６ａの調製のための手順

０℃のＮ_２下のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２６ａ（５００ｍｇ、１．９４ミリモル）および（Ｒ）−３−フェニル−ピペリジン（３７６ｍｇ、２．３３ミリモル）の溶液に２滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ_３（１５８ｍｇ、２．５２ミリモル）を添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：１）によって精製し、５５ａ（３４０ｍｇ、４３％）を第１溶出生成物として得、次いで５６ａ（１１３ｍｇ、１４％）を得、それぞれ無色油状物として得た。５５ａについてのＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．７４２分；Ｃ_２３Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０３．３、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４２５．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０３．３、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４２５．３。５６ａについてのＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．７４９分；Ｃ_２３Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０３．３、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４２５．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０３．３、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４２５．３。

【0257】

２．５６ｂの調製のための手順

４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５６ａ（１１３ｍｇ、０．２８ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（３０ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ_２ＣＯ_３でｐＨ１０に塩基性化し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）、次いでクロロホルム／イソプロパノール（３／１、ｖ／ｖ、１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させた。Ｅｔ_３Ｎ（４２ｍｇ、０．４２ミリモル）を得られたＤＣＭ溶液に添加し、次いでジフェニルアセチルクロリド（７１ｍｇ、０．３１ミリモル）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：２）によって精製し、５６ｂ（７０ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．７９分；Ｃ_３２Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９７．３。

【0258】

３．５６の調製のための手順

ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の５６ｂ（７０ｍｇ、０．１４ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２３ｍｇ、０．５６ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、５６（４０ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．８５分；Ｃ_３１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８３．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．６８分。

【0259】

実施例２６：化合物５９ （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキサミド

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３２（５５０ｍｇ、１．１７ミリモル）の溶液にＥｔ_３Ｎ（１４１ｍｇ、１．４０ミリモル）およびＨＡＴＵ（５３０ｍｇ、１．４０ミリモル）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。２７％のＮＨ_４ＯＨ水溶液（１１０ｍｇ、１．７５ミリモル）を次いで添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を氷水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗５９（５３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。この粗生成物の一部（１５０ｍｇ）をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜５０：１）によって２回精製し、純粋な５９（５０ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．８４分；Ｃ_３０Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６６．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．８７分。

【0260】

実施例２７：化合物６０ （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル）アミノ）ピペリジン−２−カルボニトリル

０〜５℃のＮ_２雰囲気下のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の粗５９（３５０ｍｇ、０．７５ミリモル）の溶液にＥｔ_３Ｎ（１１４ｍｇ、１．１３ミリモル）、次いでトリフリック無水物（２９６ｍｇ、１．０５ミリモル）を添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応を塩水（１０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２：１）によって精製し、６０（１４０ｍｇ、２ステップにわたって４１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．５７分；Ｃ_３０Ｈ_２９Ｎ_３Ｏについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４８．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．０５分。

【0261】

実施例２８：化合物６１ （２Ｓ，４Ｒ）−４−（メチル（３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル）アミノ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジフェニルエタノン

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６０（７８ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液に、ＮａＮ_３（５６．６ｍｇ、０．８７ミリモル）およびＮＨ_４Ｃｌ（６２．５ｍｇ、１．１７ミリモル）を添加した。反応器を密閉し、混合物を１００℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に調節し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１０：１）、次いで分取ＨＰＬＣによって精製し、６１（３６ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．９５１分；Ｃ_３０Ｈ_３０Ｎ_６Ｏについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９１．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９１．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．９４７分。

【0262】

実施例２９：化合物６２ （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキサミド

ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３２（５０ｍｇ、０．１０７ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（１６ｍｇ、０．１２８ミリモル）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３２ミリモル）およびＤＣＣ（２６ｍｇ、０．１２８ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜５０：１）で精製し、６２（３６ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．６６分；Ｃ_３２Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_４Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５７３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５７３．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．１２分。

【0263】

生物学的実施例１：ＡＴ_２受容体結合
培地および溶液
１．トリプシン−ＥＤＴＡ（１００ｍＬの調製につき）
トリプシン ０．２５ｇ
２％ＥＤＴＡ ２ｍＬ
ＰＢＳ ９８ｍＬ
トリプシンを２％ＥＤＴＡおよびＰＢＳ中に完全に溶解させる；溶液を０．２０μＭ膜フィルターに通すことによって滅菌する；４℃で保管する。
２．ＤＭＥＭ培地（１Ｌの調製につき）
粉末を９５０ｍＬの蒸留水中に穏やかに撹拌しながら溶液が透明になるまで溶解させた。
ＤＭＥＭ培地に対してＮａＨＣＯ_３１．１７６ｇを添加する。
培地のｐＨを、１ＭのＮａＯＨまたは１ＭのＨＣｌを使用して最終作業ｐＨよりも０．２〜０．３低い値に調節する。撹拌しながらゆっくり添加する。
ｄｄＨ_２Ｏで１リットルに希釈する。
濾過によって培地を直ちに滅菌する。
４℃で保管する。
３．ＴＥ緩衝液
２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、
５ｍＭ ＥＤＴＡ
４．結合アッセイ緩衝液
５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４
５ｍＭ ＭｇＣｌ_２
１ｍＭ ＣａＣｌ_２
０．２％ ＢＳＡ
５．洗浄緩衝液
５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４

【0264】

ＨＥＫ２９３／ＡＴ_２受容体一過性細胞のための手順
トランスフェクション
・一過性トランスフェクションのために、細胞を１５０ｍｍシャーレ中に５０％の密度で播いた。細胞は一晩のインキュベーション後にトランスフェクションができる状態になった（コンフルエンスは約８０％に達する）。
・６．２５ｍＬのＯｐｔｉＭＥＭ Ｉ低血清培地中で希釈した７５μＬのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００を穏やかに混合し、そして室温で５分間インキュベートした。血清を含まない６．２５ｍＬのＯｐｔｉＭＥＭ Ｉ低血清培地中で希釈した５０μｇの発現プラスミドＤＮＡを穏やかに混合した。
・５分間のインキュベーション後、希釈したＤＮＡを希釈したＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００と合わせた（総体積は１２．５ｍＬである）。混合物を穏やかに混合し、３０分間室温でインキュベートして、ＤＮＡ−Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００複合体を形成させた。
・１２．５ｍＬのＤＮＡ−Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００複合体を１５０ｍｍシャーレ中に添加し、シャーレを前後に揺らすことによって穏やかに混合した。
・細胞を３７℃にて５％ＣＯ_２で４８時間インキュベートした。
・細胞を集め、−８０℃で凍結保管した。

【0265】

ＨＥＫ２９３／ＡＴ_２受容体細胞膜調製のための手順
・凍結ＨＥＫ２９３／ＡＴ_２受容体（一過性にトランスフェクトした）細胞を氷冷ＴＥ緩衝液中で１０秒間ホモジナイズした。
・ホモジネートを２５，０００ｇで３０分間遠心分離した。
・ペレットを氷冷組織緩衝液中に再懸濁させた。
・標準としてＢＳＡを使用したＢｒａｄｆｏｒｄアッセイ法を用いてタンパク質濃度を測定した。
・膜タンパク質を−８０℃より低い温度で凍結した。

【0266】

化合物調製
全ての化合物の溶液をＪａｎｕｓまたはＰｒｅｃｉｓｉｏｎ２０００などのマイクロプレート液体取扱い装置によって調製した。ＤＭＳＯ中に溶解させた化合物をフリーザー中で保管した。化合物を１００％ＤＭＳＯ中３０ｍＭの溶液から調製した。

【0267】

ステップ１：用量プレート調製（９６ウェルプレート）
・３μＬ［３０ｍＭ］の化合物ストックをプレート上のカラム１に添加する。
・１５μＬの１００％ＤＭＳＯをカラム１に添加する。
・１０．８１μＬの１００％ＤＭＳＯをカラム２〜１２に添加する。
・カラム１から５μＬをカラム２に移す（１０^０．５倍希釈（ｈａｌｆ ｌｏｇ ｄｉｌｕｔｉｏｎ））。
・カラム２から５μＬをカラム３に移す（１０^０．５倍希釈）。
・カラム３から５μＬをカラム４に移す（１０^０．５倍希釈）。
・カラム４から５μＬをカラム５に移す（１０^０．５倍希釈）。
・カラム５から５μＬをカラム６に移す（１０^０．５倍希釈）。
・カラム６から５μＬをカラム７に移す（１０^０．５倍希釈）。
・カラム７から５μＬをカラム８に移す（１０^０．５倍希釈）。
・カラム８から５μＬをカラム９に移す（１０^０．５倍希釈）。
・カラム９から５μＬをカラム１０に移す（１０^０．５倍希釈）。
・カラム１０から５μＬをカラム１１に移す（１０^０．５倍希釈）。
・カラム１１から５μＬをカラム１２に移す（１０^０．５倍希釈）。
全ての化合物を、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ２０００マイクロプレート液体取扱い装置を用いて希釈した。化合物の最高濃度は１００％ＤＭＳＯで５ｍＭであった。

【0268】

ステップ２：作業プレート調製（９６ウェルプレート）
・化合物を緩衝液で５０倍に希釈した。
・４９μＬの緩衝液を９６ウェルプレートのウェルに添加した。
・用量プレートから１μＬの化合物溶液を作業プレートの対応するウェルに移した。
・化合物の最高濃度は２％ＤＭＳＯで１００μＭであった。

【0269】

ステップ３：アッセイプレート調製（９６ウェルプレート）
１５μＬの化合物溶液を作業プレートの各ウェルからアッセイプレートのウェルにＪａｎｕｓによって移した。各化合物を各プレートにおいて二つ組で分析し、プレートごとに４つの化合物があった。

【0270】

ＡＴ_２受容体結合アッセイのための手順
・１２０μＬの膜（５ｍｇタンパク質／ウェル）を１５μＬの［^１２５Ｉ］−ＣＧＰ４２１１２Ａおよび１５μＬの化合物とともに室温にて１．５時間インキュベートした。
・Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃプレート（０．３％（ｖ：ｖ）ＢＳＡ中に予浸）を通して迅速に濾過することによって結合反応を停止させた。
・プレートを氷冷洗浄緩衝液で３回洗浄した。
・濾過プレートを３７℃で一晩乾燥させた。
・５０μＬのシンチレーションカクテルを各ウェルに添加した。
・ＭｉｃｒｏＢｅｔａＴｒｉｌｕｘマイクロプレートシンチレーションカウンターを用いて放射活性を測定した。

【0271】

データ解析
データを、Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを用いて４パラメータロジックにより解析した。

【0272】

結果を以下の表に示す：

【0273】

生物学的実施例２：ＡＴ_１受容体結合
トランスフェクトしたＨＥＫ−２９３細胞におけるヒトアンジオテンシンＩＩ ＡＴ_１受容体についての試験化合物の親和性の評価を、放射リガンドアッセイで測定した(Le, et al., Eur. J. Pharmacol., 2005, 513:35)。

【0274】

細胞膜ホモジネート（８μｇタンパク質）を、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＤＴＡおよび０．１％のＢＳＡを含有する緩衝液中の試験化合物の非存在下または存在下で、０．００５ｎＭの^{［１２５］}［Ｓａｒ１−Ｉｌｅ８］アンジオテンシンＩＩとともに３７℃で１２０分間インキュベートした。１０ｍＭのアンジオテンシンＩＩの存在下で非特異的結合を測定した。

【0275】

インキュベーションに次いで、試料を０．３％ＰＥＩで予浸したグラスファイバーフィルター（ＧＦ／Ｂ、Ｐａｃｋａｒｄ）を通して真空下で迅速に濾過し、９６−試料細胞ハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して氷冷５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌで数回リンスした。フィルターを乾燥させ、次いでシンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用してシンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）において放射活性を測定した。結果を対照放射性リガンド特異的結合の阻害パーセントとして表した。

【0276】

標準基準化合物はサララシンであり、これを各実験中に複数の濃度で試験して競合曲線を得、競合曲線からそのＩＣ_５０を計算した。

【0277】

アッセイを２００μＬの体積で９６ウェルプレートにおいて実施した。使用した試験化合物は、化合物２６、３０、３２および３３であった。

【0278】

どの化合物も、ＡＴ_１受容体がＩＣ_５０を決定できるほど十分な結合活性を有さなかった。使用した試験化合物の最高濃度は１０μＭであった。

【0279】

参考文献