特許 6074083 ＮＫ−１レセプター関連疾患の治療のための置換４−フェニル−ピリジン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6074083

(24)【登録日】2017年1月13日

(45)【発行日】2017年2月1日

(54)【発明の名称】ＮＫ−１レセプター関連疾患の治療のための置換４−フェニル−ピリジン

(51)【国際特許分類】

   C07F 9/09 20060101AFI20170123BHJP

   C07D 213/75 20060101ALN20170123BHJP

   A61K 31/496 20060101ALN20170123BHJP

   C07D 213/89 20060101ALN20170123BHJP

   A61K 31/573 20060101ALN20170123BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALN20170123BHJP

   A61K 31/473 20060101ALN20170123BHJP

   A61K 31/439 20060101ALN20170123BHJP

   A61K 31/46 20060101ALN20170123BHJP

   A61K 45/00 20060101ALN20170123BHJP

   A61P 1/08 20060101ALN20170123BHJP

   A61P 13/10 20060101ALN20170123BHJP

   A61P 25/24 20060101ALN20170123BHJP

   A61P 25/22 20060101ALN20170123BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20170123BHJP

   A61K 31/675 20060101ALN20170123BHJP

   C07F 9/6509 20060101ALN20170123BHJP

【ＦＩ】

   C07F9/09 J

   !C07D213/75CSP

   !A61K31/496

   !C07D213/89

   !A61K31/573

   !A61K31/4178

   !A61K31/473

   !A61K31/439

   !A61K31/46

   !A61K45/00

   !A61P1/08

   !A61P13/10

   !A61P25/24

   !A61P25/22

   !A61P43/00 111

   !A61P43/00 121

   !A61K31/675

   !C07F9/6509 Z

【請求項の数】4

【全頁数】51

(21)【出願番号】特願2016-34427(P2016-34427)

(22)【出願日】2016年2月25日

(62)【分割の表示】特願2014-210716(P2014-210716)の分割

【原出願日】2012年11月28日

(65)【公開番号】特開2016-147868(P2016-147868A)

(43)【公開日】2016年8月18日

【審査請求日】2016年3月3日

(31)【優先権主張番号】13/478,361

(32)【優先日】2012年5月23日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/564,537

(32)【優先日】2011年11月29日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】505180070

【氏名又は名称】ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100077517

【弁理士】

【氏名又は名称】石田 敬

(74)【代理人】

【識別番号】100087871

【弁理士】

【氏名又は名称】福本 積

(74)【代理人】

【識別番号】100087413

【弁理士】

【氏名又は名称】古賀 哲次

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(74)【代理人】

【識別番号】100134784

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 和美

(72)【発明者】

【氏名】ルカ ファディーニ

(72)【発明者】

【氏名】ペーター マニーニ

(72)【発明者】

【氏名】クラウディオ ピエトラ

(72)【発明者】

【氏名】クラウディオ ジュリアーノ

(72)【発明者】

【氏名】エマヌエラ ロバーティ

(72)【発明者】

【氏名】ロベルタ カンネッラ

(72)【発明者】

【氏名】アレッシオ ベントゥリーニ

(72)【発明者】

【氏名】バレンチーノ ジェイ．ステラ

【審査官】 吉森 晃

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００１−５２７０８３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５２０２３５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／００２９９９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０３２２６３（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｆ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ａ）室温よりも低い温度で第一の低級アルキルアルコール溶媒溶液中にてジアルキルホスフェート塩と酸を接触させ、対応するリン酸のエステルを得ること、ここで、前記酸の濃度及び量は本質的にすべての前記塩を転化させて、対応するリン酸のジアルキルエステルとするのに十分なものである、
ｂ）室温よりも低い温度で第二の低級アルキルアルコール溶媒溶液中にて前記リン酸のジアルキルエステルを第四級アンモニウムヒドロキシド塩基と接触させること、ここで、前記塩基の濃度及び量は前記リン酸のジアルキルエステルを転化して同酸の一塩基塩とするのに十分なものである、及び、
ｃ）低級アルキルケトン又はアルデヒド溶媒中で前記一塩基塩をクロロヨードメタンと接触させ、対応するクロロメチルジアルキルホスフェートを生成すること
を含む、クロロメチルジアルキルホスフェートの製造方法。

【請求項2】

前記ジアルキルホスフェート塩はジ−(tert-ブチル）ホスフェート塩であり、前記酸は塩化水素酸であり、そして各場合に、前記室温よりも低い温度は０℃である、請求項１記載の方法。

【請求項3】

両方の前記低級アルキルアルコール溶媒溶液はメタノール溶液であり、前記低級アルキルケトン又はアルデヒドはアセトンである、請求項１又は２記載の方法。

【請求項4】

反応の次に、
ａ）溶媒及びすべての残留クロロヨードメタンを留去し、
ｂ）蒸留残留物をtert-ブチルメチルエーテル（ＴＭＢＥ）中で懸濁させ、その後、ろ過し、
ｃ）ろ液を水性塩基で洗浄し、そして
ｄ）洗浄したろ液を減圧下に置き、溶媒をアセトンで置換する、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、新規の４−フェニル−ピリジン化合物及びその医学的使用に関し、特に、ニューロキニン（ＮＫ_１）レセプターにより修飾される医学的状態の予防及び／又は治療における、該化合物及びその医学的使用に関する。

【背景技術】

【0002】

関連出願の相互参照
本出願は２０１１年１１月２９日に出願された米国仮出願第６１／５６４，５３７号の優先権を主張し、そして２０１２年５月２３日に出願された米国本出願(non-provisional)第１３／４７８，３６１号の一部継続出願である。

【0003】

発明の背景
関連技術の説明
物質Ｐは、その局在性及び機能のために、ぜんそく、炎症、疼痛、乾癬、片頭痛、ジスキネジア、膀胱炎、統合失調症、嘔吐症及び不安症を含む種々の病理学的状態に関与しているものと現在報告されている１１−アミノ酸ニューロペプチドである。物質ＰはＮＫ１レセプターのアゴニストであり、そしてＮＫ１レセプターとの相互作用により、細胞間シグナル伝達を生じさせる。

【0004】

ＮＫ_１レセプターは種々の障害及び疾患において関連があるものと報告されており、種々のＮＫ_１アンタゴニストはこのような障害及び疾患を治療し又は予防することを目的として開発されてきた。例えば、Kramerら(Science 281 (5383), 1640-1645, 1988)は不安症、うつ病、乾癬、統合失調症及び嘔吐症の治療におけるＮＫ_１レセプターアンタゴニストの臨床試験を報告している。Gesztesiら(Anesthesiology 93(4), 931-937, 2000)も嘔吐症の治療におけるＮＫ_１レセプターアンタゴニストの使用を報告している。

【0005】

Hoffmann-La Rocheの米国特許第６，２９７，３７５号明細書はうつ病、不安症又は嘔吐症などのＣＮＳ障害を治療するのに有用であるＮＫ_１アンタゴニストである４−フェニル−ピリジン化合物群を記載している。ネチュピタント（Netupitant）はこれらの４−フェニル−ピリジン化合物の中で、選択的ＮＫ_１レセプターアンタゴニストであり、そして現在、Helsinm Healthcareにより化学療法誘発悪心及び嘔吐症（ＣＩＮＶ）の予防のために、パロノセトロン(５−ＨＴ_３レセプターアンタゴニスト)との組み合わせで臨床開発中である。

【0006】

４−フェニル−ピリジン化合物のモノ−Ｎ−オキシド誘導体はHoffmann-La Rocheの米国特許第６，７４７，０２６号明細書に記載されている。これらのＮ−オキシド誘導体は、報告によると、溶解性又は薬物動態学的制約のために臨床有用性が制約されていたであろう親化合物に対する制約を克服することを意図している。しかしながら、モノ−Ｎ−オキシド誘導体の物理化学的又は生物学的データは'０２６号特許には報告されていない。

【0007】

University of Kansasの米国特許第５，９８５，８５６号明細書は第二級アミン及び第三級アミンの可溶性Ｎ−ホスホリルオキシメチル誘導体、及び、かかる誘導体のロキサピン及びシンナリジンの溶解度プロファイルを改良するための使用を記載している。'８５６号特許は、プロドラッグ構造、プロドラッグ安定性、合成コスト及びホスホリルオキシメチル化プロトコールの選択性などの医薬製品の他の重要な属性に対してＮ−ホスホリルオキシメチル部分がどのように影響を及ぼすかを開示していない。

【発明の概要】

【0008】

上記の点を考慮して、有効なＮＫ_１レセプターアンタゴニストでありかつ向上した物理化学的特性及び／又は生物学的特性を有する４−フェニル−ピリジン化合物の新規の誘導体及び４−フェニル−ピリジン化合物の製造方法を発見する必要性が存在する。

【0009】

要旨
上記の点を考慮して、本発明の発明者はＮＫ_１レセプターを拮抗するのに特に好適でありそして下記の一般式（Ｉ）

【0010】

【化1】

【0011】

を有する新規の４−フェニル−ピリジン誘導体の群及びその医薬上許容される塩又は付加物を開発した。

【0012】

４−フェニル−ピリジン誘導体としても知られる式（Ｉ）の化合物は対象のＮＫ_１レセプターに病態生理学的に関連する疾患を予防し及び／又は治療するために特に有用である。したがって、別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩もしくは付加物を対象に投与することを含む、ＮＫ_１レセプターにより媒介される疾患の治療方法を提供する。

【0013】

治療有効量の式(Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩もしくは付加物及び１種以上の医薬上許容される賦形剤を含む、対象のＮＫ_１レセプターに病態生理学的に関連する疾患を予防及び／又は治療するための医薬組成物も開示される。

【0014】

１つの実施形態において、本発明は式（Ｉ）

【化2】

【0015】

（上式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシアルキル、−ＯＲ^１０１、−ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−ＮＲ^１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−アルキルＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０２、−ＳＲ^１０１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ、各々は場合により、独立に、１個以上の独立のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、
Ｒ_１及びＲ_２は独立に、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシアルキル、−ＯＲ^１０１、−ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−ＮＲ^１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−アルキルＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０２、−ＳＲ^１０１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ、各々は場合により、独立に、１個以上の独立のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、又は、Ｒ_１は同一のフェニル環上の原子及び／又は他の置換基と一緒になって、縮合もしくは非縮合単環、二環もしくは三環式複素環もしくは炭素環を形成し、その環は、場合により、独立に、１個以上のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、又は、Ｒ_２は同一のフェニル環上の原子及び／又は他の置換基と一緒になって、縮合もしくは非縮合単環、二環もしくは三環式複素環もしくは炭素環を形成し、その環は、場合により、独立に、１個以上のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、
Ｒ_３及びＲ_４は独立に、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシアルキル、−ＯＲ^１０１、−ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−ＮＲ^１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−アルキルＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０２、−ＳＲ^１０１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ、各々は場合により、独立に、１個以上の独立のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、又は、Ｒ_３及びＲ_４はそれらを結合している原子と一緒になって、縮合もしくは非縮合単環、二環もしくは三環式複素環もしくは炭素環を形成し、その環は場合により、独立に、１個以上のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、
Ｒ_５及びＲ_６は、独立に、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシアルキル、−ＯＲ^１０１、−ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−ＮＲ^１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−アルキルＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０２、−ＳＲ^１０１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ、各々は場合により、独立に、１個以上の独立のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−アルキルＯ、−アルキルＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−ＮＲ^１０１Ｃ（Ｏ）及び−ＮＲ^１０１アルキルからなる群より選ばれ、各々は場合により、独立に、１個以上の独立のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、
Ｙは−ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−ＮＲ^１０１アルキルＯＨ、−ＮＲ^１０１Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−ＮＲ^１０１Ｓ（Ｏ）_２フェニル、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選ばれ、各々は場合により、独立に、１個以上の独立のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、
Ｚは

【0016】

【化3】

【0017】

からなる群より選ばれる構造式であり、ここで、式（Ｉａ）はオキシドを指し、
Ｒ^１００、Ｒ^１００"、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２及びＲ^１０３は各々独立に、水素、シアノ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^１０４、オキシド、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０４Ｒ^１０５、−ＮＲ^１０４Ｒ^１０５、−ＮＲ^１０４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０５、−ＮＲ^１０４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０５、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０４、−ＳＲ^１０４及び−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０４Ｒ^１０５からなる群より選ばれ、各々は場合により、独立に、１個以上の独立のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、又は、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２はそれらを結合している原子と一緒になって、縮合もしくは非縮合単環、二環もしくは三環式複素環もしくは炭素環を形成し、その環は、場合により、独立に、１個以上のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、又は、Ｒ^１００、Ｒ^１００"はそれらを結合している原子と一緒になって、縮合もしくは非縮合単環、二環もしくは三環式複素環もしくは炭素環を形成し、その環は、場合により、独立に、１個以上のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、
Ｒ^１０４及びＲ^１０５は各々独立に、水素、シアノ、−ＮＯ_２、ヒドロキシ、オキシド、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ、
ｍは０、１、２、３又は４であり、
ｎは０、１、２、３、４又は５であり、
ｐは０又は１であり、
ただし、もし非ピリジンＮ−オキシド（Ｎ⁻→Ｏ^＋）が式（Ｉ）の化合物上に存在するならば、式（Ｉ）の化合物上のＮ−オキシドの合計数は１よりも大きい）の化合物又は医薬上許容される塩もしくは付加物である。

【0018】

別の実施形態において、本発明は、嘔吐症、膀胱機能障害、うつ病又は不安症の治療を必要とする患者の治療を行うことができる医薬の製造における、治療有効量の上記のとおりの式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩もしくは付加物の使用である。

【0019】

別の実施形態において、本発明は治療有効量の上記のとおりの式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む、嘔吐症、膀胱機能障害、うつ病又は不安症の治療を必要とする患者の治療方法である。

【0020】

なおも別の実施形態において、本発明は下記の群から選ばれる化合物又はその医薬上許容される塩もしくは付加物である。

【0021】

【表1】

【0022】

【表2】

【0023】

さらなる実施形態において、本発明は式ＧＡ１の化合物又はその医薬上許容される塩もしくは付加物である。

【0024】

【表3】

【図面の簡単な説明】

【0025】

【図1】図１は4-(5-(2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-N,2-ジメチルプロパンアミド)-4-(o-トリル)ピリジン-2-イル)-1-メチル-1-((ホスホノオキシ)メチル)-ピペラジン-1-イウムの種々の塩についての安定性データを再現している。

【発明を実施するための形態】

【0026】

詳細な説明
本化合物、組成物、製品、デバイス及び／又は方法を開示しそして説明する前に、それらは、特に断らない限り、特定の合成方法又は特定の治療方法、又は、特に断らない限り、特定の試薬に限定されず、それゆえ、もちろん、変更可能であることは理解されるべきである。本明細書中に使用される用語は特定の実施形態を説明することを目的とするのみであり、限定を意図しないことも理解されるべきである。

【0027】

材料
Ａ．化合物
式（Ｉ）により表される化合物又はその医薬上許容される塩もしくは付加物を開示する。

【0028】

【化4】

【0029】

（上式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、−ＯＲ^１０１、−ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−ＮＲ^１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−アルキルＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０２、−ＳＲ^１０１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ、各々は場合により、独立に、１個以上の独立のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、
Ｒ_１及びＲ_２は独立に、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、−ＯＲ^１０１、−ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−ＮＲ^１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−アルキルＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０２、−ＳＲ^１０１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ、各々は場合により、独立に、１個以上の独立のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、又は、Ｒ_１は同一のフェニル環上の原子及び／又は他の置換基と一緒になって、縮合もしくは非縮合単環、二環もしくは三環式複素環もしくは炭素環を形成し、その環は、場合により、独立に、１個以上のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、又は、Ｒ_２は同一のフェニル環上の原子及び／又は他の置換基と一緒になって、縮合もしくは非縮合単環、二環もしくは三環式複素環もしくは炭素環を形成し、その環は、場合により、独立に、１個以上のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、
Ｒ_３及びＲ_４は独立に、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、−ＯＲ^１０１、−ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−ＮＲ^１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−アルキルＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０２、−ＳＲ^１０１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ、各々は場合により、独立に、１個以上の独立のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、又は、Ｒ_３及びＲ_４はそれらを結合している原子と一緒になって、縮合もしくは非縮合単環、二環もしくは三環式複素環もしくは炭素環を形成し、その環は場合により、独立に、１個以上のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、
Ｒ_５及びＲ_６は、独立に、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、−ＯＲ^１０１、−ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−ＮＲ^１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−アルキルＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０２、−ＳＲ^１０１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ、各々は場合により、独立に、１個以上の独立のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−アルキルＯ、−アルキルＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−ＮＲ^１０１Ｃ（Ｏ）及び−ＮＲ^１０１アルキルからなる群より選ばれ、各々は場合により、独立に、１個以上の独立のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、
Ｙは−ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−ＮＲ^１０１アルキルＯＨ、−ＮＲ^１０１Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−ＮＲ^１０１Ｓ（Ｏ）_２フェニル、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選ばれ、各々は場合により、独立に、１個以上の独立のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、
Ｚは

【0030】

【化5】

【0031】

からなる群より選ばれる構造式であり、ここで、式（Ｉａ）はオキシドを指し、
Ｒ^１００、Ｒ^１００"、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２及びＲ^１０３は各々独立に、水素、シアノ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^１０４、オキシド、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０４Ｒ^１０５、−ＮＲ^１０４Ｒ^１０５、−ＮＲ^１０４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０５、−ＮＲ^１０４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０５、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０４、−ＳＲ^１０４及び−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０４Ｒ^１０５からなる群より選ばれ、各々は場合により、独立に、１個以上の独立のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、又は、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２はそれらを結合している原子と一緒になって、縮合もしくは非縮合単環、二環もしくは三環式複素環もしくは炭素環を形成し、その環は、場合により、独立に、１個以上のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、又は、Ｒ^１００、Ｒ^１００"はそれらを結合している原子と一緒になって、縮合もしくは非縮合単環、二環もしくは三環式複素環もしくは炭素環を形成し、その環は、場合により、独立に、１個以上のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、
Ｒ^１０４及びＲ^１０５は各々独立に、水素、シアノ、−ＮＯ_２、ヒドロキシ、オキシド、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ、
ｍは０〜４であり、ｎは０〜５であり、ｐは０〜１であり、ただし、もし非ピリジンＮ−オキシド（Ｎ⁻→Ｏ^＋）が式（Ｉ）の化合物上に存在するならば、式（Ｉ）の化合物上のＮ−オキシドの合計数は１よりも大きい）。別の実施形態において、本発明はすべてＮ−オキシドの形態を除外する。

【0032】

ある別の形態において、ここに開示される化合物は式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は各々独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ^１０１及びＣＦ_３からなる群より選ばれる）の化合物又はその医薬上許容される塩もしくは付加物である。

【0033】

ある別の形態において、ここに開示される化合物は式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＮＲ^１０１Ｃ（Ｏ）である）の化合物又はその医薬上許容される塩もしくは付加物である。ある別の形態において、ここに開示される化合物は式（Ｉ）（式中、Ｙはヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルである）の化合物又はその医薬上許容される塩もしくは付加物である。なおも別のある形態において、ここに開示される化合物は式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩もしくは付加物であり、ここで、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）

【0034】

【化6】

【0035】

（上式中、Ｑ及びＲ'は各々独立に、Ｃ、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群より選ばれ、各々は、場合により、独立に、１個以上の独立のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、Ｒ_７は水素、アルコキシ、アルコキシアルキル、−ＯＲ^１０１、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル及びハロゲンからなる群より選ばれ、各々は、場合により、独立に、１個以上の独立のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、ｓは０〜４であり、そしてすべて他の変数は式（Ｉ）について規定される）の構造を有する。

【0036】

ある形態において、ここに開示される化合物は式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩もしくは付加物であり、ここで、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ）

【0037】

【化7】

【0038】

（上式中、Ｒ_８は水素、アルキル、アルケニル及びシクロアルキルからなる群より選ばれ、各々は、場合により、独立に、１個以上の独立のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、Ｒ_９はアルキル又はシクロアルキルであり、各々は、場合により、独立に、１個以上の独立のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、そしてすべての他の基は式（Ｉ）及び式（ＩＩ）に規定される）の構造を有する。

【0039】

ある別の形態において、ここに開示される化合物は式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩もしくは付加物であり、ここで、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ）

【0040】

【化8】

【0041】

（上式中、ｐは独立に０又は１であり、すべての他の基は式（Ｉ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）について規定される）の構造を有する。

【0042】

ある形態において、ここに開示される化合物は式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩もしくは付加物であり、ここで、式（Ｉ）の化合物は式（Ｖ）

【0043】

【化9】

【0044】

（上式中、ｐは独立に０又は１であり、すべての他の基は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）について規定される）の構造を有する。

【0045】

ある別の形態において、ここに開示される化合物は式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩もしくは付加物であり、ここで、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩ）

【0046】

【化10】

【0047】

（上式中、Ｒ_２００及びＲ_３００は各々独立に、水素、アルキル及びシクロアルキルからなる群より選ばれ、各々は、場合により、独立に、１個以上の独立のＲ^１０３置換基により置換されていてよく、又は、Ｒ_２００及びＲ_３００は各々独立に、有機もしくは無機カチオンであり、ｐは独立に０又は１であり、すべての他の基は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）に規定される）の構造を有する。

【0048】

ある形態において、ある形態において、ここに開示される化合物は式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩もしくは付加物であり、ここで、式（Ｉ）の化合物は下記からなる群より選ばれる。

【0049】

【表4】

【0050】

【表5】

【0051】

特に好ましい化合物は以下の化学構造を有するＧＡ１のクロリドヒドロクロリドＨＣｌ塩であり、それはオキソホスホノメチルの脱カップリング及びその活性状態のその親状態への逆行に対して極端に耐性であることが判った。

【0052】

【化11】

【0053】

塩及び付加物
開示の組成物及び化合物は無機酸もしくは有機酸から得られる塩の形態で使用されうる。特定の化合物によっては、化合物の塩は、１種以上の塩の物性、例えば、異なる温度及び湿度での向上された貯蔵安定性、又は、望ましい水中もしくはオイル中での溶解性のために有利であることがある。ある例では、化合物の塩は、また、化合物の分離、精製及び／又は分割において助剤として使用されうる。

【0054】

塩を患者に投与することが意図される場合に（例えば、インビトロの関係で使用されるのと対照的に）、塩は好ましくは医薬上許容されるものである。用語「医薬上許容される塩」は開示の化合物などの化合物を、ヒトの消費に適すると一般的に考えられているアニオンの酸又はカチオンの塩基と化合することにより調製される塩を指す。医薬上許容される塩は親化合物と比較して水溶性が大きいことにより、開示の方法の生成物として特に有用である。医学での使用のために、開示の化合物の塩は無毒性の「医薬上許容される塩」である。用語「医薬上許容される塩」に含まれる塩は開示の化合物の無毒性の塩であって、遊離塩基を適切な有機酸もしくは無機酸と反応させることにより一般的に調製される塩を指す。

【0055】

開示の化合物の適切な医薬上許容される酸付加塩としては、可能なときには、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸及び硫酸などの無機酸、及び、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸及びトリフルオロ酢酸などの有機酸から得られるものが挙げられる。適切な有機酸としては、一般に、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式のカルボン酸及びスルホン酸クラスの有機酸が挙げられる。

【0056】

適切な有機酸の具体例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸塩、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸（palmoate）、ペクチニン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、チオシアン酸、トシル酸及びウンデカン酸が挙げられる。

【0057】

さらに、開示の化合物が酸性部分を有する場合には、適切な医薬上許容される塩としては、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、銅、カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及び、第四級アンモニウム塩などの適切な有機リガンドとともに形成される塩が挙げられる。ある形態において、塩基塩は無毒性塩を形成する塩基から形成され、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、メグルミン、オラミン、トロメタミン及び亜鉛塩が挙げられる。

【0058】

有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ν、Ν'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインなどの第二級、第三級又は第四級アミン塩から製造することができる。塩基性窒素含有基は低級アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、ベンジル及びフェネチル臭化物）などの薬剤で第四級化されうる。ある形態において、酸及び塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩を形成することができる。開示の化合物は、非溶媒和物及び溶媒和物の両方の形態で存在することができる。本明細書で使用される「溶媒和物」は、溶媒と溶質、又は、分散手段と分散相との間に非共有結合、又は、容易に分散可能な組み合わせが存在している非水溶液又は分散液である。

【0059】

開示の組成物及び化合物は、ルイス対を形成することによって誘導される付加物、共有結合付加物、例えば、Ｎ原子とカルボニル含有反応体、水和物及びアルコラートの間の付加物、医薬化合物に結合していない又は結合している分子種を含むホスト−ゲスト付加物、及び、他の包接化合物の形態として使用することができる。

【0060】

特定の化合物に応じて、化合物の付加物は、異なる温度及び湿度での高められた医薬安定性、あるいは、水又はオイル中での望ましい溶解性などの１種以上の付加物物性のために有利であることができる。ある場合には、化合物の付加物は、また、化合物の分離、精製及び/又は分割において補助剤として使用することができる。

【0061】

付加物を患者に投与することが意図される場合に（例えば、インビトロの関係で使用されるのと対照的に）、付加物は好ましくは医薬上許容されるものである。用語「医薬上許容される付加物」は開示の化合物などの化合物を、ヒトの消費に適すると一般的に考えられている化合物、例えば、ガス、水、溶媒、ルイス塩基、カルボニル含有分子又はゲスト分子と化合することにより調製される付加物を指す。医薬上許容される付加物種は親化合物と比較して水溶性が大きいことにより、開示の方法の生成物として特に有用である。医学での使用のために、開示の化合物の付加物は無毒性の「医薬上許容される付加物」である。用語「医薬上許容される塩」に含まれる付加物は開示の化合物の無毒性付加物であって、本発明の化合物を適切な有機酸もしくは無機付加物種と反応させることにより一般的に調製される付加物を指す。

【0062】

開示の化合物の適切な医薬上許容される付加物は、可能な場合には、例えば、ホウ酸、水酸化アルミニウム、有機スルホキシド、有機スルホン、有機スルホニウム塩、Ｈ_３ＰＯ_３、シロキサン及びその他のルイス塩基などのルイス塩基から得られるものが挙げられる。

【0063】

開示の化合物の適切な医薬上許容される付加物は、可能な場合には、さらに化合物の酸素、窒素又は硫黄原子と、二酸化炭素、低アルキルアルデヒドもしくはケトン、バニリン、アミノ酸又は核酸との間の共有結合から得られるものが挙げられる。

【0064】

開示の化合物の適切な医薬上許容される付加物は、可能な場合には、化合物の結晶相もしくはアモルファス相内部に含まれるが、結合していない、二酸素、二窒素、二酸化炭素、亜酸化窒素、エチルエーテル又はその他のガスなどの非結合ガスを含ませることにより得られるものが挙げられる。

【0065】

開示の化合物の適切な医薬上許容される付加物は、また、可能な場合には、該化合物の分子と、水、医薬上許容される低級アルキルアルコール又はその他の医薬上許容される溶媒分子との結合により得られるものであって、該化合物と分子比で結合されているものが挙げられる。

【0066】

１つの実施形態では、付加物は、場合により、包接化合物である。

【0067】

一般合成スキーム
式（Ｉ）の化合物（及び他の開示の化合物）又はその医薬上許容される塩もしくは付加物は、有機化学の技術において知られる合成方法又は当業者に知られる修飾及び誘導化とともに、実施例のセクションで記載される例により例示される方法により調製できる。本明細書中に使用される出発材料は市販されており、又は、当該技術分野で知られている日常的な方法（例えば、Compendium of Organic Synthesis Methods, Vol. I-VI (Wiiey-Ｉnterscienceより出版)などの標準参考書に開示される方法）により調製されうる。好ましい方法としては、限定するわけではないが、下記の方法が挙げられる。下記の合成シーケンスのいずれかの間に、関係する任意の化合物上の感受性基又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましいことがある。このことは従来の保護基により行うことができ、例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene及びP. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991, T. W. Greene及びP. G, M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999ならびにP. G. M, Wuts及びT.W.Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 2006に記載されているとおりである。生成物の分離及び精製は化学の当業者に知られている標準的な手順により達成される。

【0068】

本発明は４−フェニルピリジン誘導体の適切なプロドラッグを製造するための方法をさらに提供する。１つの実施形態において、本発明は、ホスファターゼ酵素の基質である（ホスホオキシ）メチルプロドラッグを製造するためにクロロメチルジアルキルリン酸エステルとの反応により第三級アミンを官能化するための一工程酸付含合成法を提供する。これとは対照的に、従来技術は初期反応の間にプロトン掃去剤の使用を必要とし、別の工程でリン酸基を脱保護するために強酸を必要とすることを含む、複数の工程を同等の反応のために要求していた。別の実施形態では、商業的供給源からのリン酸エステル組成物の品質が低すぎて本発明に係る反応で許容できる収率を提供することができないので、適切な純度及び経済性を有するクロロメチルジアルキルリン酸エステルを製造するための方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は２当量の塩化水素酸と組み合わせることにより本発明に係る（ホスホオキシ）メチルプロドラッグを安定化させる方法を提供する。というのは、従来技術がプロドラッグにおける第四級アンモニウム塩のために、（ホスホオキシ）メチル置換基の二塩基塩の使用を好むのに対して、本発明では、そのような塩は不安定であり、貯蔵中に基礎となるドラッグを改質すること発見したからである。

【0069】

用語の定義
用語「アルキル」は１〜２０個の炭素原子、１つの実施形態では１〜１２個の炭素原子、別の実施形態では１〜１０個の炭素原子、別の実施形態では１〜６個の炭素原子、そして別の実施形態では１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は枝分かれ鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、水素を除去することによって炭化水素から得られる置換基）を指す。そのような置換基の例としては、メチル、エチル、プロピル（n-プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルを含む）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。

【0070】

用語「アルケニル」は１個以上の二重結合及び２〜２０個の炭素原子、別の実施形態では、２〜１２個の炭素原子、別の実施形態では、２〜６個の炭素原子、別の実施形態では、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖ヒドロカルビル置換基を指す。アルケニルの例としては、エテニル（ビニルとしても知られている）、アリル、プロペニル（１−プロペニル及び２−プロペニルを含む）及びブテニル（１−ブテニル、２−ブテニル及び３−ブテニルを含む）が挙げられる。用語「アルケニル」は「シス」及び「トランス」配置、又は、別法では「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有する置換基を包含する。

【0071】

用語「ベンジル」はフェニルで置換されたメチル基を指す。

【0072】

用語「炭素環」は３〜１４個の炭素環原子（「環原子」は環を形成するために一緒に結合している原子である）を含む飽和環、部分飽和環又は芳香環を指す。炭素環は、通常、３〜１０個の炭素環原子を含む。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルシクロヘキサジエニル及びフェニルが挙げられる。代わりに、「炭素環系」は縮合した二環又は三環であることができ、例えば、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（又は、「テトラリニル」として知られている）、インデニル、イソインデニル、インダニル、ビシクロデカニル、アントラセニル、フェナントレン、ベンゾナフテニル（又は、「フェナレニル」として知られている）、フルオレニル及びデカリニルが挙げられる。

【0073】

用語「複素環」は３〜１４の環原子（「環原子」は環を形成するために一緒に結合している原子である）を含み、ここで、環原子のうちの少なくとも１つが酸素、窒素又は硫黄であるヘテロ原子であり、残りの環原子が独立に、炭素、酸素、窒素及び硫黄からなる群より選ばれる、飽和環、部分飽和環又は芳香族環を指す。

【0074】

用語「シクロアルキル」は３〜１４個の炭素原子を有する飽和炭素環式置換基を指す。１つの実施形態では、シクロアルキル置換基は、３〜１０個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。

【0075】

用語「シクロアルキル」は、また、Ｃ_６〜Ｃ_１０芳香環又は５〜１０員複素芳香環に縮合した置換基をも包含し、そのような縮合シクロアルキル基を置換基として有する基はシクロアルキル基の炭素原子に結合している。このような縮合シクロアルキル基が１個以上の置換基により置換されている場合には、該１個以上の置換基は、特に断りのない限り、シクロアルキル基の炭素原子に各々結合している。縮合Ｃ_６〜Ｃ_１０芳香族環又は５〜１０員複素芳香環は、場合により、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル又は＝Ｏにより置換されていてよい。

【0076】

用語「シクロアルケニル」は、３〜１４個の炭素原子、典型的には、３〜１０個の炭素原子を有する部分不飽和炭素環式置換基を指す。シクロアルケニルの例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。

【0077】

シクロアルキル基又はシクロアルケニル基は単環式であってもよく、典型的には３〜６個の環原子を含む。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル及びフェニルが挙げられる。あるいは、２つ又は３つの環は縮合してもよく、例えば、ビシクロデカニル及びデカリニルである。

【0078】

用語「アリール」は１つの環、又は、２つ又は３つの縮合した環を含む芳香族置換基を指す。アリール置換基は、６〜１８個の炭素原子を有することができる。一例として、アリール置換基は、６〜１４個の炭素原子を有することができる。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル及びアントラセニルなどの置換基を指すことができる、用語「アリール」は、また、Ｃ_５もしくはＣ_６炭素環などのＣ_４〜Ｃ_１０炭素環又は４〜１０員複素環に縮合しており、このような縮合アリール基を置換基として有する基はアリール基の芳香族炭素に結合しているフェニル、ナフチル及びアントラセニルなどの置換基をも包含する。このような縮合アリール基が１個以上の置換基により置換されている場合には、該１個以上の置換基は、特に断りのない限り、縮合アリール基の芳香族炭素に各々結合している。縮合Ｃ_４〜Ｃ_１０炭素環又は４〜１０員複素環は、場合により、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル又は＝Ｏにより置換されていてよい。アリール基の例としては、したがって、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（「テトラリニル」としても知られている）、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル（「フェナレニル」としても知られている）及びフルオレニルが挙げられる。

【0079】

ある例では、ヒドロカルビル置換基（例えば、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールなど）の炭素原子数は接頭辞「Ｃｘ〜Ｃｙ」（式中、ｘは置換基中の最小、ｙは最大の炭素原子数である）で示されている。このため、例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」は１〜６個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。さらに例示すると、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルは３〜６個の炭素環原子を含む飽和シクロアルキルを指す。

【0080】

ある場合には、１個以上のヘテロ原子を含む環式置換基（例えば、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル）中の原子の数は接頭辞「Ｘ〜Ｙ−員」（式中、ｘは置換基の環式部分を形成している原子の最小、yは最大数である）により示される。このため、例えば、５〜８員ヘテロシクロアルキルはヘテロシクロアルキルの環式部分の中に５〜８個の原子（１個以上のヘテロ原子を含む）を含むヘテロシクロアルキルを指す。

【0081】

用語「水素」は水素置換基を指し、−Ｈとして記載されうる。

【0082】

用語「ヒドロキシ」は−ＯＨを指す。別の用語との組み合わせで使用されるときには、接頭辞「ヒドロキシ」は、該接頭辞が付けられている置換基が１個以上のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。１個以上のヒドロキシ置換基を有する炭素を含む化合物としては、例えば、アルコール、エノール及びフェノールが挙げられる。

【0083】

用語「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも1つのヒドロキシ置換基で置換されたアルキルを指す。ヒドロキシアルキルの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル及びヒドロキシブチルが挙げられる。

【0084】

用語「ニトロ」とは−ＮＯ_２を意味する。
用語「シアノ」（「ニトリル」とも呼ばれる）とは−ＣＮを意味する。
用語「カルボニル」とは−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
用語「アミノ」は−ＮＨ_２を意味する。

【0085】

用語「アルキルアミノ」は少なくとも1つのアルキル鎖が水素原子の代わりにアミノ窒素に結合しているアミノ基を指す。アルキルアミノ置換基の例としては、メチルアミノなどのモノアルキルアミノ（式−ＮＨ（ＣＨ_３）により表される）及びジメチルアミノなどのジアルキルアミノが挙げられる。

【0086】

用語「アミノカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２を意味する。

【0087】

用語「ハロゲン」はフッ素（−Ｆとして示されることがある）、塩素（−Ｃｌとして示されることがある）、臭素（−Ｂｒとして示されることがある）又はヨウ素（−Ｉとして示されることがある）を指す。１つの実施形態において、ハロゲンは塩素である。別の実施形態において、ハロゲンはフッ素である。

【0088】

接頭辞「ハロ」は該接頭辞が付けられている置換基が１個以上の独立して選ばれるハロゲン置換基で置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは少なくとも１個のハロゲン置換基で置換されたアルキルを指す。用語「オキソ」は＝Ｏを指す。

【0089】

用語「オキシ」はエーテル置換基を指し、−Ｏ−と記載されることがある。

【0090】

用語「アルコキシ」は酸素に結合したアルキルを指し、それは−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒはアルキル基を表す）とも表すことができる。アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシが挙げられる。

【0091】

用語「アルキルチオ」とは−Ｓ−アルキルを意味する。例えば、「メチルチオ」は−Ｓ−ＣＨ_３である。アルキルチオの他の例としてはエチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ及びヘキシルチオが挙げられる。

【0092】

用語「アルキルカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−アルキルを意味する。アルキルカルボニルの例としては、メチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル及びヘキシルカルボニルが挙げられる。

【0093】

用語「アミノアルキルカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ_２を意味する。
用語「アルコキシカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルを意味する。アルコキシカルボニルの例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル及びヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。別の実施形態において、カルボニルの炭素原子が第二級アルキルの炭素原子に結合している場合には、得られる官能基はエステルである。

【0094】

用語「チオ」及び「チア」は二価の硫黄原子を意味し、そしてそのような置換基は−Ｓ−として記載されうる。例えば、チオエーテルは「アルキル−チオ−アルキル」又は、別法で「アルキル−Ｓ−アルキル」として示される。

【0095】

用語「チオール」はスルフヒドリル基を指し、−ＳＨとして記載されうる。
用語「チオン」は＝Ｓを指す。
用語「スルホニル」は−Ｓ（Ｏ）_２−を指す。このため、例えば、「アルキル−スルホニル−アルキル」は「アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル」を指す。アルキルスルホニルの例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル及びプロピルスルホニルが挙げられる。
用語「アミノスルホにル」は−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ_２を意味する。

【0096】

用語「スルフィニル」又は「スルホキシド」は−Ｓ（Ｏ）−を意味する。このため、例えば、「アルキルスルフィニルアルキル」又は「アルキルスルホキシドアルキル」はアルキル−Ｓ（Ｏ）−アルキルを指す。例示のアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニル及びヘキシルスルフィニルが挙げられる。

【0097】

用語「ヘテロシクロアルキル」は合計で３〜１４個の環原子を含む飽和もしくは部分飽和環構造を指す。環原子の少なくとも一つはヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素又は硫黄）であり、残りの環原子は独立に、炭素、酸素、窒素及び硫黄からなる群より選ばれる。ヘテロシクロアルキルは、又は、２つ又は３つの環が縮合されていてもよく、ここで、少なくとも一つのこのような環は環原子としてヘテロ原子（例えば、窒素、酸素又は硫黄）を含む。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基において、該基に結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環原子は少なくとも一つのヘテロ原子であることができ、又は、環炭素原子であることができ、該環炭素原子は少なくとも１つのヘテロ原子と同一の環にあってよく、又は、該環炭素原子は少なくとも１つのヘテロ原子とは異なる環にあってもよい。同様に、もしヘテロシクロアルキル置換基が、さらに、基又は置換基で置換されているならば、該基又は置換基は少なくとも１つのヘテロ原子に結合してもよいし、又は、環炭素原子に結合していてもよく、該環炭素原子は少なくとも１つのヘテロ原子と同一の環にあっても、又は、該環炭素原子は少なくとも１つのヘテロ原子とは異なる環にあってもよい。

【0098】

ヘテロシクロアルキルの例としては、限定するわけではないが、アザシクロブタン、１，３−ジアザチジン、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、１，２−ジアザシクロヘキサン、１，３−ジアザシクロヘキサン、１，４−ジアザシクロヘキサン、オクタヒドロアゾシン、オキサシクロブタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，２−ジオキサシクロヘキサン、１，３−ジオキサシクロヘキサン、１，４−ジオキサシクロヘキサン、１，３−ジオキソラン、チアシクロブタン、チオシクロペンタン、１，３−ジチオラン、チアシクロヘキサン１，４−ジチアン、１，３−オキサチアラン、モルホリン、１，４−チアキサン、１，３，５−トリチアン及びチオモルホリンが挙げられる。

【0099】

用語「ヘテロシクロアルキル」は、また、Ｃ_６〜Ｃ_１０芳香環又は５〜１０員複素芳香環に縮合した置換基をも包含し、そのような縮合ヘテロシクロアルキル基を置換基として有する基はヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子又はヘテロシクロアルキル基の炭素原子に結合している。このような縮合ヘテロシクロアルキル基が１個以上の置換基により置換されている場合には、該１個以上の置換基は、特に断りのない限り、ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子又はヘテロシクロアルキル基の炭素原子に各々結合している。縮合Ｃ_６〜Ｃ_１０芳香族環又は５〜１０員複素芳香環は、場合により、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル又は＝Ｏにより置換されていてよい。

【0100】

用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子を含み、該環原子の少なくとも１つはヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素又は硫黄）であり、残りの環原子は独立に、炭素、酸素、窒素及び硫黄からなる群より選ばれる芳香環構造を指す。ヘテロアリールは単環であるか、又は、２つ又は３つの縮合環であることができる。ヘテロアリール置換基の例としては、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル及びピリダジニルなどの６員環、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−もしくは１，３，４−オキサジアゾリル及びイソチアゾリルなどの５員環置換基、ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル及びアントラニリルなどの６／５−員縮合環置換基、ならびに、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル及び１，４−ベンゾオキサジニルなどの６／６−員縮合環置換基が挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、また、ピリジルＮ−オキシド、及び、ピリジンＮ−オキシド環を含む基を包含する。

【0101】

単環ヘテロアリールの例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（「チオフラニル」としても知られている）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル（「アゾキシミル」としても知られている）、１，２，５−オキサジアゾリル（「フラザニル」としても知られている）又は１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリル又は１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含む）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル又は１，３，４−ジオキサゾリルを含む）、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル（１，２−ピラニル又は１，４−ピラニルを含む）、ジヒドロピラニル、ピリジニル（「アジニル」としても知られている）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（「１，２−ジアジニル」としても知られている）、ピリミジニル（「１，３−ジアジニル」又は「ピリミジル」としても知られている）又はピラジニル（「１，４−ジアジニル」としても知られている）を含む）、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ-トリアジニル（「１，３，５−トリアジニル」としても知られている）、ａｓ-トリアジニル（「１，２，４−トリアジニル」としても知られている）及びｖ-トリアジニル（「１，２，３−トリアジニル」として知られている）を含む）、オキサジニル（１，２，３−オキサジニル、１，３，２−オキサジニル、１，３，６−オキサジニル（「ペントオキサゾリル」としても知られている）、１，２，６−オキサジニル又は１，４−オキサジニルを含む）、イソオキサジニル（o-オキサジニル又はp-オキサジニルを含む）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニル又は１，２，６−オキサチアジニルを含む）、オキサジアジニル（１，４，２−オキサジアジニル又は１，３，５，２−オキサジアジニルを含む）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル及びジアゼピニルが挙げられる。

【0102】

２−縮合環ヘテロアリールの例としては、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド[3,4-b]-ピリジニル、ピリド[3,2-b]-ピリジニル又はピリド[4,3-b]ピリジニルを含む）、及び、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンズアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンズイソオキサジニル及びテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。

【0103】

３−融合環ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルの例としては、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４，５，１−ij]キノリン、４，５−ジヒドロイミダゾ[４，５，１−hi]インドール、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ[４，５，１−jk][1]ベンズアゼピン及びジベンゾフラニルが挙げられる。

【0104】

用語「ヘテロアリール」は、Ｃ_５もしくはＣ_６炭素環などのＣ_４〜Ｃ_１０炭素環又は４〜１０員複素環に縮合しており、このような縮合アリール基を置換基として有する基はヘテロアリール基の芳香族炭素又はヘテロアリール基のヘテロ原子に結合しているピリジル及びキノリニルなどの置換基をも包含する。このような縮合ヘテロアリール基が１個以上の置換基により置換されている場合には、該１個以上の置換基は、特に断りのない限り、縮合ヘテロアリール基の芳香族炭素又はヘテロアリール基のヘテロ原子に各々結合している。縮合Ｃ_４〜Ｃ_１０炭素環又は４〜１０員複素環は、場合により、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル又は＝Ｏにより置換されていてよい。

【0105】

用語「エチレン」は基−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を指す。用語「エチネレン」は基−ＣＨ＝ＣＨ−を指す。用語「プロピレン」は基−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を指す。用語「ブチレン」は基−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を指す。用語「メチレンオキシ」基は基−ＣＨ_２−Ｏ−を指す。用語「メチレンチオキシ」は基−ＣＨ_２−Ｓ−を指す。用語「メチレンアミノ」は基−ＣＨ_２−Ｎ（Ｈ）−を指す。用語「エチレンオキシ」は基−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−を指す。用語「エチレンチオキシ」は基−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−を指す。用語「エチレンアミノ」は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（Ｈ）−基を指す。

【0106】

置換基は、もしそれが１個以上の水素原子に結合している少なくとも１つの炭素、硫黄、酸素又は窒素原子を含むならば、「置換可能」である。このため、例えば、水素、ハロゲン及びシアノはこの定義に該当しない。もし置換基が「置換」されているものとして記載されているならば、非水素置換基は置換基の炭素、酸素、硫黄又は窒素上で水素置換基を置換している。このため、例えば、置換されたアルキル置換基はアルキル置換基上の水素置換基を少なくとも１つの非水素置換基が置換しているアルキル置換基である。

【0107】

もし置換基が「場合により置換されていてよい」ものとして記載されているならば、置換基は（１）置換されていないか、又は、（２）置換されているかのいずれかであることができる。もし置換基が複数の部分を含む場合には、特段の断りのない限り、最後の部分が分子の残部への結合点であるものとして機能することが意図される。例えば、置換基Ａ−Ｂ−Ｃでは、部分Ｃが分子の残部に結合する。もし置換基が群から「独立に選ばれる」ものとして記載されている場合には、各置換基は他のものとは独立に選ばれる。各置換基は、それゆえ、他の置換基と同一であっても又は異なるものであってもよい。

【0108】

医薬組成物
治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩もしくは付加物、及び、１種以上の医薬上許容される賦形剤を含む、対象の予防及び／又は治療のための医薬組成物はさらに提供される。

【0109】

「医薬上許容される」賦形剤は生物学的に又は他の様式で望ましくないものでなく、すなわち、その材料はいかなる望ましくない生物学的効果をも生ぜず、又は、医薬組成物中に含まれる医薬組成物の他のいかなる成分とも有害に相互作用することなく、対象に投与されうる。このキャリアは、活性成分の分解を最少に抑え、かつ、当業者によく知られているような、対象における有害な副作用を最小限に抑えるように選択されうる。キャリアは、固体、液体又はその両方とすることができる。

【0110】

開示の化合物は任意の経路で投与でき、好ましくは、そのような経路に適合した医薬組成物の形態で、意図した治療又は予防のために有効な用量で投与することができる。活性化合物及び組成物は、例えば、経口、直腸内、非経口、眼、吸入又は局所投与されうる。特に、投与法は、皮膚上、吸入、浣腸、結膜、点眼、点耳、肺、経鼻、鼻腔内、膣、膣内、経膣、眼、眼内、経眼、経腸、経口、口腔内、経口（transoral）、腸管内、直腸、直腸内、経直腸、注射、輸液、静脈内、動脈内、筋肉内、大脳内、心室内、脳室内、心臓内、皮下、骨内、皮内、髄腔内、腹腔内、膀胱内、陰茎海綿体内、髄内、眼内、頭蓋内、経皮、経粘膜、経鼻、吸入、大槽内、硬膜外（epidural）、硬膜外(peridural)、内硝子などであることができる。

【0111】

適切なキャリア及びその製剤はRemington: The Science and Practice of Pharmacy (第19版) A.R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995に記載されている。固体剤形の経口投与は、例えば、硬質又は軟質カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ又は錠剤などの個別の単位で提供され、その各々は所定量の少なくとも１つの開示の化合物又は組成物を含む。ある形態において、経口投与は粉末又は顆粒の形態で行うことができる。ある形態において、経口投薬形態は、ロゼンジなどの舌下形態であることができる。このような固体投薬形態において、式Iの化合物は、通常、１種以上のアジュバントと組み合わされる。このようなカプセル剤又は錠剤は徐放性製剤を含むことができる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、投薬形態は、また、緩衝剤を含むことができ、又は、腸溶性コーティングを用いて調製することができる。

【0112】

ある形態において、経口投与は液体投与形態とすることができる。経口投与用の液体投薬形態は、例えば、医薬上許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤であって、一般に当該技術分野に用いられる不活性希釈剤（例えば、水）を含有するものが挙げられる。そのような組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、香味料（例えば、甘味料）及び／又は香料を含むことができる。

【0113】

ある形態において、開示の組成物は非経口投薬形態を含むことができる。「非経口投薬」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉内注射、胸骨下注射及び輸液が挙げられる。注射剤（例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤及び／又は懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤されうる。典型的には、適切な量の医薬上許容されるキャリアを製剤中に使用して、製剤を等張性にする。医薬上許容されるキャリアの例としては、限定するわけではないが、塩類溶液、リンゲル液及びブドウ糖溶液が挙げられる。他の許容される賦形剤としては、限定するわけではないが、増粘剤、希釈剤、緩衝剤、防腐剤、界面活性剤などが挙げられる。

【0114】

医薬技術分野で公知の他のキャリア材料及び投与様式を用いることもできる。開示の医薬組成物は任意の医薬のよく知られた技術、例えば、有効な製剤及び管理手順により調製されうる。有効な製剤及び管理手順に関する上記の考慮点は当該技術分野でよく知られており、標準的教本に記載されている。医薬の製剤は、例えば、Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Libermanら編,Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 及びKibbeら編, Handbook of Pharmaceutical Excipients (第３版), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999に記載されている。

【0115】

開示の化合物は、種々の条件又は疾患状態の治療又は予防において、単独で、又は、他の治療剤と組み合わせて使用することができる。「組み合わせて」２種以上の化合物を投与するとは、２種の化合物が、一方の存在により他方の生物学的効果を変更するのに十分な時間内で近接して投与されることを意味する。２種以上の化合物を同時に、並行して又は順次に投与することができる。

【0116】

有効量の本発明の化合物又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、包接化合物もしくはプロドラッグ、及び、医薬上許容されるキャリアもしくはビヒクルを含む医薬組成物は開示される。これらの組成物は、追加の薬剤をさらに含んでよい。これらの組成物はニューロキニン（ＮＫ_１）レセプターの活性を調節するのに有用であり、このため、悪心及び嘔吐症、膀胱機能障害、うつ病又は不安症などのＮＫ_１レセプター関連疾患の予防及び治療を改良する。

【0117】

ある形態では、治療有効量の一般式（Ｉ）による化合物及び1種以上の医薬上薬学的に許容される賦形剤を含む、対象の予防及び／又は治療のための医薬組成物が開示される。ある別の形態において、１種以上の治療剤又はその医薬上許容される塩をさらに含む医薬組成物が開示される。ある形態では、上記治療剤は５−ＨＴ_３アンタゴニスト、ＮＫ_１アンタゴニスト又はデキサメタゾンである。ある別の形態では、上記５−ＨＴ_３アンタゴニストはオンダンセトロン、パロノセトロン、グラニセトロン又はトロピセトロン又はその医薬上許容される塩である。

【0118】

方法
本発明の全ての方法は、本発明の化合物単独で、又は、他の薬剤と組み合わせて実施することができる。
治療
上述の化合物及び組成物はニューロキニン（ＮＫ_１）レセプターにより病態生理学的に修飾される疾患の阻害、低減、予防及び／又は治療に有用である。したがって、ある形態において、上記のとおりに開示された式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩もしくは付加物の治療有効量を対象に投与することを含む、ＮＫ_１レセプターにより病態生理学的に修飾される疾患を予防及び／又は治療する方法が開示される。

【0119】

適切な対象としては哺乳動物対象が挙げられる。哺乳動物としては、限定するわけではないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類、ウサギ目、霊長類などが挙げられ、子宮内の哺乳動物を包含する。ある形態では、ヒトが対象である。対象としてのヒトはどちらの性別であってもよく、又は、発育のどの段階であってもよい。

【0120】

ある別の形態では、ＮＫ_１レセプターにより病態生理学的に修飾される疾患の予防及び／又は治療方法であって、該疾患が悪心及び嘔吐症、膀胱機能障害、うつ病又は不安症である、方法が開示される。

【0121】

ある別の形態では、ＮＫ_１レセプターにより病態生理学的に修飾される疾患の予防及び／又は治療方法であって、悪心及び嘔吐症が化学療法誘発悪心・嘔吐症（ＣＩＮＶ）、放射線療法誘発悪心・嘔吐症（ＲＩＮＶ）又は術後悪心・嘔吐（ＰＯＮＶ）である、方法が開示される。

【0122】

ある別の形態では、ＮＫ_１レセプターにより病態生理学的に修飾される疾患の予防及び／又は治療方法であって、悪心及び嘔吐症が中度又は高度催吐性化学療法によって誘発される、方法が開示される。ある別の形態では、ＮＫ_１レセプターにより病態生理学的に修飾される疾患の予防及び／又は治療方法であって、悪心及び嘔吐症がＣＩＮＮの急性及び／又は遅発段階である、方法が開示される。

【0123】

急性嘔吐症は嘔吐誘発イベントの後の最初の２４時間の期間を指す。遅発性嘔吐症は嘔吐誘発イベントの後の第二、第三、第四及び第五の２４時間の期間を指す。治療が遅発段階の間の有効である言われる場合には、治療効果は、治療が遅発段階のどの特定の２４時間の期間に有効であるかどうかにかかわらず、全遅発段階の間に統計的に有意であることを意味すると理解されるであろう。また、方法は遅発段階の任意の２４時間の期間のその有効性に基づいて定義することができることが理解されるであろう。このため、特に断りのない限り、本明細書に記載されるとおりの遅発段階の間の悪心及び／又は嘔吐症を治療するためのいずれの方法も、嘔吐誘発イベント後の第二、第三、第四もしくは第五の２４時間又はそれらの組み合わせの間に悪心及び／又は嘔吐症を治療するために実施することができる。

【0124】

ある別の形態では、ＮＫ_１レセプターにより病態生理学的に修飾される疾患の予防及び／又は治療方法であって、上記ＣＩＮＶの急性及び／又は遅発段階は中度又は高度催吐性化学療法によって誘発される、方法が開示される。「高度催吐性化学療法」は催吐可能性の高い化学療法を指し、カルムスチン、シスプラチン、シクロホスファミド≧１５００ｍｇ／ｍ^２、ダカルバジン、ダクチノマイシン、メクロレタミン及びストレプトゾトシンに基づく化学療法が挙げられる。「中度催吐性化学療法」は催吐可能性が中度である化学療法を指し、カルボプラチン、シクロホスファミド＜１５００ｍｇ／ｍ^２、シタラビン＞１ｍｇ／ｍ^２、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン及びオキサリプラチンに基づく化学療法が挙げられる。

【0125】

好ましい実施形態では、本発明の方法は、化学療法の前に、場合により他の活性成分との組み合わせで投与されるネチュピタント（netupitant）誘導体の単回投与から、中度及び高度催吐性化学療法に起因する急性及び遅発性嘔吐症を治療するのに有効である。

【0126】

嘔吐症、特に、化学療法により誘発される嘔吐症を治療するための特に好ましい療法は、本発明のネチュピタント（netupitant）誘導体、パロノセトロンなどの５−ＨＴ３アンタゴニスト又はその医薬上許容される塩、及び、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドが関与する。急性及び遅発ＣＩＮＶを治療するのに適した一定の投与計画は、１日目（好ましくは、化学療法の前）にネチュピタント(Netupitant)誘導体の単回投与、１日目（好ましくは、化学療法の前）に５−ＨＴ３アンタゴニストの単回投与を含む。コルチコステロイドは、場合により、１日目に組み合わせ物に添加されてよく、高度催吐性化学療法を行う場合には、２日目、３日目及び４日目にも投与されてよい。パロノセトロンＨＣｌの好ましい静脈内用量は遊離塩基の質量に基づいて０．２５ｍｇである。好ましいデキサメタゾン用量は高度催吐性化学療法では、１日目に経口で１２ｍｇであり、次いで、２日目、３日目及び４日目に経口で８ｍｇである。

【0127】

ある別の形態では、ＮＫ_１レセプターにより病態生理学的に修飾される疾患の予防及び／又は治療方法であって、前記膀胱機能障害が尿意切迫、尿意頻数、頻尿症、夜間多尿症、低猶予時間、最適未満容量しきい値及び神経因性膀胱又はそれらの組み合わせからなる群より選ばれる、方法が開示される。

【0128】

ある別の形態では、ＮＫ_１レセプターにより病態生理学的に修飾される疾患の予防及び／又は治療方法であって、前記化合物又はその医薬上に許容される塩もしくは付加物は直腸、頬側、舌下、静脈内、皮下、皮内、経皮、腹腔内、経口、点眼、非経口及び局所投与からなる群より選ばれる１つ以上の経路により投与される、方法が開示される。

【0129】

ある別の形態では、ＮＫ_１レセプターにより病態生理学的に修飾される疾患の予防及び／又は治療方法であって、上記投与が液体形態の化合物又はその医薬上許容される塩もしくは付加物を静脈内投与することによって行われる方法が開示される。

【0130】

ある別の形態では、ＮＫ_１レセプターにより病態生理学的に修飾される疾患の予防及び／又は治療方法で、特にネチュピタント(netupitant)の誘導体による方法であって、上記投与が上記化合物又はその医薬上許容される塩もしくは付加物を経口投与することによって行われる方法が開示される。

【0131】

ある別の形態では、ＮＫ_１レセプターにより病態生理学的に修飾される疾患の予防及び／又は治療方法であって、上記ネチュピタント（netupitant）誘導体が分子のネチュピタント成分の質量に基づいて約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１５０〜約３５０ｍｇ又は約３００ｍｇの用量で経口的に投与される、方法が開示される。

【0132】

ある別の形態では、ＮＫ_１レセプターにより病態生理学的に修飾される疾患の予防及び／又は治療方法で、特にネチュピタント(netupitant)の誘導体による方法であって、上記化合物又はその医薬上許容される塩もしくは付加物が分子のネチュピタント成分の質量に基づいて約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約７５〜約１２５ｍｇ又は約１００ｍｇの用量で静脈内投与される、方法が開示される。

【0133】

ある別の形態では、ＮＫ_１レセプターにより病態生理学的に修飾される疾患の予防及び／又は治療方法で、特にネチュピタント(netupitant)の誘導体による方法であって、上記化合物又はその医薬上許容される塩もしくは付加物が分子のネチュピタント成分の質量に基づいて約１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約５〜約１５ｍｇ／ｍｌ、約７〜約２ｍｇ／ｍｌ又は約１０ｍｇ／ｍｌの濃度を有するように製剤される、方法が開示される。

【0134】

ある別の形態では、ＮＫ_１レセプターにより病態生理学的に修飾される疾患の予防及び／又は治療方法であって、上記化合物又はその医薬上許容される塩もしくは付加物が一日あたり単回投薬で、複数日の治療コースの間に単回投薬で（例えば、遅発嘔吐症のための５日間治療計画）、又は、一日あたり複数回投薬で投与される、方法が開示される。ある別の形態では、ＮＫ_１レセプターにより病態生理学的に修飾される疾患の予防及び／又は治療方法であって、上記複数回投薬が１日あたり２〜４回投薬である、方法が開示される。

【0135】

ある別の形態では、ＮＫ_１レセプターにより病態生理学的に修飾される疾患の予防及び／又は治療方法であって、１種以上の治療剤又はその医薬上許容される塩を投与することをさらに含む、方法が開示される。ある別の形態では、上記治療剤は５−ＮＴ_３アンタゴニスト、ＮＫ１アンタゴニスト又はデキサメタゾンである。ある別の形態では、上記５−ＨＴ_３アンタゴニストはオンダンセトロン、パロノセトロン、グラニセトロンもしくはトロピセトロン又はその医薬上許容される塩である。あるさらに別の形態において、上記５−ＨＴ_３アンタゴニストはパロノセトロン又はその医薬上許容される塩である。ある別の形態では、パロノセトロン又はその医薬上許容される塩の経口投与量は、約０．１ｍｇ〜約２．０ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約１．０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約０．７５ｍｇ又は約０．５ｍｇである。あるその他の形態では、パロノセトロン又はその医薬上許容される塩の静脈内投与量は約０．０５ｍｇ〜約２．０ｍｇ、約０．０７５ｍｇ〜約１．５ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１．０ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約０．７５ｍｇ又は約０．２５ｍｇである。ある別の形態では、パロノセトロン又はその医薬上許容される塩は約０．２５ｍｇ／５ｍＬの濃度を有するように製剤される。

【0136】

ある別の形態では、ＮＫ_１レセプターにより病態生理学的に修飾される疾患の予防及び／又は治療方法であって、１種以上の治療剤又はその医薬上許容される塩を投与することをさらに含み、上記治療剤は２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（o-トリル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド（ネチュピタント）（netupitant）であるＮＫ_１アンタゴニストである、方法が開示される。１つの実施形態において、ネチュピタントはＧＡ８との組み合わせで投与され、ＧＡ８／ネチュピタントの比は１：２００又は１：１００を超える。

【0137】

ある別の形態では、ＮＫ_１レセプターにより病態生理学的に修飾される疾患の予防及び／又は治療方法であって、対象がヒトである、方法が開示される。ある別の形態では、ＮＫ_１レセプターにより病態生理学的に修飾される疾患の予防及び／又は治療方法であって、対象が疾患の治療の必要があること又は投与の必要があることが確認されている、方法が開示される。

【0138】

かかる疾患を治療する技術分野における当業者は、過度の実験をすることなく、また、個人の知識と本出願の開示によって、所与の疾患のための式Iの化合物の治療有効量を確認することができるであろう。ある別の形態では、１種以上の治療剤をさらに含む、対象の予防及び／又は治療方法が開示される。

【0139】

用語のさらなる定義
１．A, an, the
明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるときに、単数形の"a"、 "an"及び"the"は文脈から明らかでない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「医薬キャリア」(a pharmaceutical carrier)と述べたら、単一のキャリアだけでなく、２種以上のかかるキャリアの混合物なども含まれる。

【0140】

２．略語
当業者によく知られている略語は使用されうる（例えば、時間（単数又は複数）には"h"又は"hr"、グラム（単数又は複数）には"g"又は"gm"、ミリリットルには"mL"、そして 室温には"rt"、ナノメートルには"nm"、モル濃度には"M"などの略語）。

【0141】

３．約
用語「約」は、本開示中の実施形態を説明する際に用いられる組成物中の成分の量、濃度、体積、処理温度、処理時間、収量、流速、圧力ならびにその値及び範囲を修飾するのに使用されるときに、化合物、組成物、濃縮物又は使用製剤を製造するために使用される典型的な測定及び処理手順により、これらの手順における意図せぬ誤差により、方法を実施するために使用する出発材料又は成分の製造、供給源又は純度による差異などの考慮事項により発生しうるような数量の変動を指す。用語「約」は、また、組成物又は製剤のエージングによる特定の初期濃度又は混合物と異なる量、組成物又は製剤の混合又は処理による特定の初期濃度又は混合物と異なる量を包含する。用語「約」により修飾されていようがいまいが、添付の特許請求の範囲はこれらの量と同等の量を含む。

【0142】

４．含む
本出願の明細書及び特許請求の範囲をとおして、用語「含む(comprise)」、及び、「含む(comprising)」及び「含む(comprises)」などのその用語の変形は限定することなく含むこと(including)を意味し、そして、例えば、他の添加剤、成分、インテジャ(integers)又は工程を排除することを意図しない。

【0143】

５．刊行物
本出願を通して種々の刊行物を参照する。本発明が属する技術分野の技術水準をより完全に記載するために、これらの刊行物の開示は、その刊行物中に含まれる、参照が依拠している文で議論されている資料を個別に、詳細にそして全体的に引用しているものと考えられるべきである。

【0144】

６．主題
全体を通して使用されるときに、「対象」は個体を意味する。したがって、「対象」としては、例えば、ネコ、イヌなど飼い慣らされた動物、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモットなど）、哺乳動物、ヒト以外の哺乳動物、霊長類、ヒト以外の霊長類、げっ歯類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類及び任意の他の動物を挙げることができる。対象は霊長類又はヒトなどの哺乳動物であることができる。対象は、また、ヒトでなくてもよい。

【実施例】

【0145】

例
以下の実施例は、ここに請求される化合物、組成物、物品、装置及び／又は方法をいかにして製造しそして評価するかの完全な開示及び記述を当業者に提供するように示され、純粋に例示であることが意図され、そして開示を限定することは意図されない。数値（例えば、量、温度など）に関して正確さを確保するための努力がなされているが、多少の誤差及び偏差は考慮されるべきである。特に断りのない限り、部は質量部であり、温度は℃単位であるか、又は、周囲温度であり、圧力は大気圧又はその近傍である。

【0146】

例１
式（Ｉ）の化合物の調製
以下は式（Ｉ）の化合物の調製の例である。本例は純粋に例示であることが意図され、そして開示を限定することが意図されない。

【0147】

【化12】

【0148】

スキーム１の中間体１に類似の化合物の調製の他の一般手順は米国特許第６，３０３，７９０号、同第６，５３１，５９７号、同第６，２９７，３７５号及び同第６，４７９，４８３号明細書にも開示されており、それらの中に含まれる、中間体Ｉの調製に関連のある資料を個別に、詳細にそして全体的に引用する。

【0149】

メチル−[６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル]−アミンの合成

【0150】

【化13】

【0151】

工程１：
６５ｍｌのＴＨＦ中の１３．０ｇ(８２．５ mMol)の６−クロロ−ニコチン酸を０℃に冷却し、そして２０６．３ｍｌ(２０６．３ mMol)のo-トリルマグネシウムクロリド溶液 (ＴＨＦ中１Ｍ)を４５分間にわたって添加した。得られた溶液をさらに、０℃で３時間、そして室温で一晩攪拌した。それを−６０℃に冷却し、そして１０３．８ｍｌ (１．８ Mol)の酢酸を添加し、次いで、３５ｍｌのＴＨＦ及び４４．２４ｇ(１６５ mMol)の酢酸マンガン（ＩＩＩ）二水和物を添加した。−６０℃で３０分、そして室温で１時間後に、反応混合物をろ過し、そして減圧下にＴＨＦを除去した。残留物を水とジクロロメタンとの間で分割しそして抽出した。粗生成物をシリカゲル（溶離剤:酢酸エチル／トルエン／ギ酸２０：７５：５)上でろ過し、その後、２００ｍｌの半飽和炭酸ナトリウム水溶液及び１００ｍｌのジクロロメタンとの間で分割した。有機相を５０ｍｌの半飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた水性相を２５ｍｌの２５％水性ＨＣｌで酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして減圧下に濃縮し、１０．４ｇ（５１％）の６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコチン酸を黄色フォームとして提供した。MS (ISN): 246 (M-H, 100), 202 (M-CO₂H, 85), 166 (36)。

【0152】

工程２：
４８．０ｍｌのＴＨＦ中の８．０ｇ（３２．３mMol)の６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコチン酸の溶液に、３．１ｍｌ（４２．０ mMol)のチオニルクロリド及び１４３.mu.l(１．８mMol)のＤＭＦを添加した。５０℃で２時間後に、反応混合物を室温に冷却し、そして０℃に冷却した７２．５ｍｌの２５％水性水酸化アンモニウム及び９６ｍｌの水の溶液に添加した。０℃で３０分後に、ＴＨＦを減圧下に除去し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。溶媒の除去により、７．８ｇ（９８％）の６−クロロ−４−o-トリルニコチンアミドをベージュの結晶フォームとして生じた。MS (ISP): 247 (M+H^＋, 100)。

【0153】

工程３：
１．０ｇ（４．０５mMol)の６−クロロ−４−o-トリル−ニコチンアミドを９．０ｍｌの１−メチル−ピペラジン中で１００℃に２時間加熱した。過剰のＮ−メチル−ピペラジンを高真空下に除去し、そして残留物をシリカゲル（溶離剤：ジクロロメタン）上でろ過し、１．２ｇ（９５％）の６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−o-トリル−ニコチンアミドを淡黄色結晶フォームとして生じた。
MS (ISP): 311 (M+H⁺, 100), 254 (62)。

【0154】

工程４：
０．２ｇ（０．６mMol)の６−（４−メチルピペラジン−１−イル)−４−o−トリル−ニコチンアミドの１．０ｍｌのメタノール中の溶液を、１０３ｍｇ（２．６ mMol)の水酸化ナトリウムの１．４７ｍｌ (３．２ mMol)のＮａＯＣｌ（１３％）中の溶液に添加し、そして７０℃で２時間加熱した。メタノールの除去後に、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮し、そして残留物をシリカゲル（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ４：１)上でろ過し、１００ｍｇ（７０％）の６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−o−トリル−ピリジン−３−イルアミンを褐色樹脂として生じた。MS (ISP): 283 (M+H⁺, 100), 226 (42)。

【0155】

工程５：
メタノール中の２．１５ｍｌ(１１．６ mMol)のナトリウムメトキシドを、３０分間にわたって、−５℃に冷却された、０．８５ｇ(４．６ mMol)のＮ−ブロモスクシンイミドの５．０ｍｌのジクロロメタン中の懸濁液に添加した。反応混合物を−５℃で１６時間攪拌した。なおもこの温度で、１．０ｇ（３．１ mMol)の６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−o−トリル−ニコチンアミドの５．０ｍｌのメタノール中の溶液を２０分間にわたって添加し、そして５時間攪拌した。７．１ｍｌ（７．１ mMol)の水性ＨＣｌ １Ｎ及び２０ｍｌジクロロメタンを添加した。相を分離し、そして有機相を脱イオン水で洗浄した。水性相をジクロロメタンで抽出し、水性ＮａＯＨ １ＮでｐＨ８とし、そしてジクロロメタンでさらに抽出した。その有機抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮して、１．０８ｇ (定量的)の[６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸メチルエステルをグレイのフォームとして生じた。
MS (ISP): 341 (M+H⁺, 100), 284 (35)。

【0156】

工程６：
０．５ｇ（１．４mMol)の［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル)−４−o−トリル−ピリジン−３−イル］-カルバミン酸メチルエステルの３．０ｍｌのジクロロメタン中の溶液を１０分間にわたって、１．９８ｍｌ（６．９mMol)のRed-ALRTM (トルエン中７０％)及び２．５ｍｌのトルエンの溶液に添加した（発熱性、水浴で冷却して＞５０℃に上昇するのを回避)。反応混合物を５０℃で２時間ＣＨ_２Ｃｌ_２中で攪拌し、酢酸エチルで抽出し、そして０℃に冷却した。４ｍｌの水性ＮａＯＨ １Ｎを注意深く（発熱性）１５分間にわたって添加し、次いで、２０ｍｌの酢酸エチルを添加した。相を分離させ、そして水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を脱イオン水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして減圧下に濃縮し、０．３７g（８９％）のメチル［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル］−アミンをオレンジ色樹脂として生じた。MS (ISP): 297 (M-H⁺, 100)。

【0157】

２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニルクロリドの合成

【0158】

【化14】

【0159】

１５．０ｇ（５０mmol)の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸を１２７．５ｍｌのジクロロメタン中に、０．７５ｍｌのＤＭＦの存在下に溶解した。８．７６ｍｌ(２当量）の塩化オキサリルを添加し、そして４．５時間後に、溶液をロータリーエバポレータで乾燥まで蒸発し、９ｍｌのトルエンを添加し、そして得られた溶液を再びロータリーエバポレータで蒸発した。その後、高真空下に乾燥し、１６．２５ｇ（定量的）の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−２−メチル−プロピオニルクロリドをＨＰＬＣ分析により８６％純度の黄色オイルとして生じた。NMR (250 MHz, CDCl₃): 7.86 (br s, 1H); 7.77, (br s, 2H, 3 Harom); 1.77 (s, 6H, 2 CH₃)。

【0160】

２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（o-トリル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド（ネチュピタント）(Netupitant)の合成

【0161】

【化15】

【0162】

２０ｇ（６７．５ mMol)のメチル−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル]−アミン及び１７．５ｍｌ（１０１ mmol)のＮ−エチルジイソプロピルアミンの２００ｍｌのジクロロメタン中の溶液をアイスバス中で冷却し、そして２４g (７５ mmol)の２−(３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−２−メチル−プロピオニルクロリドの５０ｍｌのジクロロメタン中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を３５〜４０℃に３時間温め、再び室温に冷却し、そして２５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とともに攪拌した。有機層を分離し、そして水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３１．６ｇ（８１％）の２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（o-トリル）ピリジン−３−イル）プロパンアミドを白色結晶として生じた。
M.P. 155-157℃; MS m/e (%): 579 (M+H⁺, 100)。

【0163】

５−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（o-トリル）ピリジン１−オキシドの合成

【0164】

【化16】

【0165】

工程１：
６−クロロピリジン３−アミン(１１５g、０．８９８ mol)及び（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２１５．４ｇ、０．９８８ mol)の９００ｍＬのジオキサン中の溶液を一晩還流した。得られた溶液を１５００ｍＬの水中に注いだ。得られた固形分を回収し、水で洗浄しそしてEtOAcから再結晶化し、１６０ｇのtert-ブチル（６−クロロピリジン−３−イル）カルバメートを白色固形分として提供した(収率:７８．２％)。

【0166】

工程２：
tert-ブチル（６−クロロピリジン−３−イル)カルバメート（１６０ｇ、０．７ mol) の１Ｌの無水ＴＨＦ中の溶液に、n-ＢｕＬｉ(６００ｍＬ、１．５ mol)を７８℃でＮ_２雰囲気下に添加した。添加が完了した後に、溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、そしてＩ_２ （１７７．６８ｇ、０．７ mol)の８００ｍＬの無水ＴＨＦ中の溶液を添加した。その後、溶液を−７８℃で４時間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。水をクエンチのために添加し、そしてＥｔＯＡｃを添加して２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、８０gのtert-ブチル（６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバメートを黄色固形分として提供した（３２．３％）。

【0167】

工程３：
tert-ブチル（６−クロロ-４−ヨードピリジン−３−イル）カルバメート（６１g、０．１７２ mol)の３００ｍＬの無水ＴＨＦ中の溶液に６０％ＮａＨ（７．６ｇ、０．１８９ mol)を０℃にてＮ_２雰囲気下に添加した。添加が完了した後に、溶液を３０分間攪拌し、その後、ＭｅＩ（２６．９２ｇ、０．１８９ mol)の１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の溶液を添加した。その後、溶液を０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣは反応が終了したことを示した。水をクエンチのために添加し、そしてＥｔＯＡｃを添加して２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_２上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、６３ｇの粗tert-ブチル（６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イル）（メチル）カルバメートを提供し、さらなる精製なしに次の脱保護で用いた。

【0168】

工程４：
tert-ブチル（６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イル）（メチル）カルバメート （６２．５ｇ、０．１７２ mol)の５００ｍＬの無水ＤＣＭ中の溶液に１８０ｍＬのＴＦＡを添加した。その後、溶液を室温にて4時間攪拌した。濃縮して溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４５．１ｇの６−クロロ−４−ヨード−Ｎ−メチルピリジン−３−アミンを黄色固形分として提供した (収率:９７．３％)。

【0169】

工程５：
６−クロロ−４−ヨード−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン(４０．３ｇ、０．１５mol）及び２−メチルベンゼンホウ酸（２４．５ｇ、０．１８ mol)の６００ｍＬの無水トルエン中の溶液に、４００ｍＬの２Ｎ水性Ｎａ_２ＣＯ_３溶液、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３．３６ｇ、１５ mmol)及びＰＰｈ_３(７．８７ｇ、０．０３ mmol)を添加した。溶液を１００℃で２時間攪拌した。室温に冷却し、水で希釈した。ＥｔＯＡｃを添加して２回抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで順次に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１９gの６−クロロ−Ｎ−メチル−４− (o-トリル)ピリジン−３−アミンを白色固形分として提供した（収率:５４．６％）。

【0170】

工程６：
６−クロロ−Ｎ−メチル−４−(o-トリル)ピリジン−３−アミン（１８．８７ｇ、８１．３mmol)及びＤＭＡＰ（２９．８ｇ、２４３．９ mmol)の２００ｍＬの無水トルエン中に溶液に、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−２−メチル−プロピオニルクロリド(２８．５ｇ、８９．４ mmol)のトルエン中の溶液をＮ_２雰囲気下に添加した。溶液を１２０℃で２３時間加熱した。室温に冷却し、１Ｌの５％ＮａＨＣＯ_３水溶液を注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで順次に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過しそしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３５ｇの２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−(６−クロロ−４−(o-トリル)ピリジン−３−イル）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドを白色固形分として提供した（収率:８３．９％）。

【0171】

工程７：
２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（６−クロロ−４−(o-トリル)ピリジン−３−イル）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（５．１４ｇ、１０ mmol)の６０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（６．９２ｇ、４０ mmol)を０℃でＮ_２雰囲気下に添加した。その後、溶液を室温にて一晩攪拌した。１ＮのＮａＯＨ水溶液を添加して２回洗浄して過剰のｍ−ＣＰＢＡ及び副生成物を除去した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、５．１１ｇの粗５−(２−（３，５−ビス(トリフルオロメチル）フェニル)−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド−２−クロロ−４−(o-トリル)ピリジン１−オキシドを白色固形分として提供した(収率:９６．４％)。

【0172】

工程８：
粗５−(２−（３，５−ビス(トリフルオロメチル）フェニル)−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド−２−クロロ−４−(o-トリル)ピリジン１−オキシド(５．１ｇ、９．６２ mmol)の８０ｍＬのｎ-ＢｕＯＨ中の溶液にＮ−メチルピペラジン(７．４１ｇ、７４．１ mmol)をＮ_２雰囲気下に添加した。その後、溶液を８０℃で一晩攪拌した。濃縮しそしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４．９８ｇの５−(２−（３，５−ビス(トリフルオロメチル）フェニル)−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド−２−（４−メチルピペラジン−１-イル）−４−(o-トリル)ピリジン１−オキシドを白色固形分として提供した(収率:８７．２％)。^１HNMR (CDC13, 400MHz)δ 8.15(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.78(s, 2H), 7.38(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.50 (s, 3H), 2.72 (d, J=4.4Hz, 4H), 2.57(m, 3H), 2.40(s, 3H), 2.23(s, 3H), 1.45-1.20 (m, 6H)。

【0173】

４−（５−(２−（３，５−ビス(トリフルオロメチル）フェニル)−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド−１−オキシド−４−(o-トリル)ピリジン−２-イル）−１−メチルピペラジン１−オキシドの合成

【0174】

【化17】

【0175】

５−(２−（３，５−ビス(トリフルオロメチル）フェニル)−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド−２−（４−メチルピペラジン−１-イル）−４−(o-トリル)ピリジン１−オキシド(３g、５．０５ mmol)及びＮａＨＣＯ_３（０．３５４ｇ、１２．６６ mmol)の６０ｍＬのＭｅＯＨ及び１５ｍＬのＨ_２Ｏ中の溶液に、カリウムモノペルスルフェートトリプル塩(１．６２ｇ、２６．２５ mmol)を室温にて１５分間で添加した。室温にてＮ_２雰囲気下に４時間攪拌した後に、反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＭｅＯＨ）により精製した。生成物をＤＣＭ中に溶解し、生成した固形分をろ過して除去し、溶液を減圧下に濃縮して、１．７７ｇの４−（５−(２−（３，５−ビス(トリフルオロメチル）フェニル)−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド−１−オキシド−４−(o-トリル)ピリジン−２-イル）−１−メチルピペラジン１−オキシドを白色固形分として提供した（収率:５７．４％）。^１HNMR (CDC13, 400MHz) δ 8.06 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.37-7.20 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.31 (m, 5H), 2.48 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.36 (s, 6H)。

【0176】

１−（５−(２−（３，５−ビス(トリフルオロメチル）フェニル)−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド）−４−(o-トリル)ピリジン−２-イル）−４−メチルピペラジン１，４−ジオキシドの合成

【0177】

【化18】

【0178】

２−（３，５−ビス(トリフルオロメチル）フェニル)−Ｎ，２−ジメチル-Ｎ−（６−（４−メチルピペラジン-１-イル）−４−(o-トリル)ピリジン−３-イル）プロパンアミド（１１．１ｇ、１９．２ mmol)の７５ｍｌのメタノール中の溶液に、２０ｍｌの水中に溶解した重炭酸ナトリウム（３．３８ｇ、４０．３ mmol)を添加した。その後、オキソン (１４．７５ｇ、４８．０mmol)を攪拌されている溶液に室温にて３〜４回分で添加した。懸濁液を５０℃で４時間加熱した。塩（メタノール３回×８ｍｌのメタノールで洗浄）のろ過の後に、溶媒を減圧下に蒸発させ、そしてＤＣＭ（３０ｍｌ）で置換した。有機相を水で洗浄し(5x30 ml)、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてトルエン中の沈殿により精製し、９．３ｇの１−（５−(２−（３，５−ビス(トリフルオロメチル）フェニル)−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド）−４−(o-トリル)ピリジン−２-イル）−４−メチルピペラジン１，４−ジオキシドを白色固形分として提供した(収率:８０％)。^１H-MMR (CDCl3, 400MHz, 333K) δ 8.27(s, 2H), 7.75(s, 1H), 7.63(s, 2H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.14 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.09(d, 1H, J=7.4 Hz), 4,93 (t, 2H, J=11.6 Hz), 4,70 (t, 2H, J=11.6 Hz), 4.12 (d, 2H, J=10.7 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.50(d, 2H, J=10.3 Hz), 2,47(s, 3H), 2.12(s, 3H), 1.40(s, 6H)。

【0179】

ジ-tert-ブチル（クロロメチル）ホスフェートの合成（Ａ）

【0180】

【化19】

【0181】

ジ-tert-ブチルホスフィット（４０．３６ mmole)を重炭酸カリウム（２４．２２ mmole)と３５ｍｌの水中で組み合わせた。溶液をアイスバス中で攪拌し、そして過マンガン酸カリウム(２８．２５ mmole)を１時間にわたって３等分に分けて添加した。その後、反応を室温にてさらに０．５時間継続させた。その後、脱色性炭素（６００ｍｇ）を、反応物を６０℃に１５分間加熱したときに取り込ませた。その後、反応物を真空ろ過し、固形分の二酸化マンガンを除去した。固形分を水で数回洗浄した。ろ液を、その後、１グラムの脱色性炭素と合わせ、そして６０℃でさらに２０分間加熱した。溶液を再びろ過し、無色の溶液を生じ、その溶液を、その後、真空下に蒸発させ、粗ジ-tert-ブチホスフェートカリウム塩を提供した。ジ-tert-ブチルホスフェートカリウム塩（５ｇ、２０．１４ mmole) をメタノール（１５ｇ）中で溶解し、この溶液に０℃にて、若干過剰の濃縮ＨＣｌをゆっくりと加え、その間、０℃で効率的な攪拌を行った。酸の添加により、塩化カリウムの沈殿が生じる。その後、固形分をろ過し、そしてメタノールで洗浄する。その後、反応物を効率的に攪拌して塩／氷浴により冷却しながら、等モル量のテトラメチルアンモニウムヒドロキシド（３．６５ｇ、２０．１４mmole）を添加することにより、母液中の化合物をアンモニウム形態に転化させる。得られた透明な溶液を減圧下に置き、粗生成物を提供する。還流用ジメトキシエタン中に溶解したテトラメチルアンモニウムジ-tert-ブチル-ホスフェートに、その後、４．３グラムのクロロヨードメタン(２４．１６ mmole)を添加し、そして１〜２時間攪拌する。その後、反応物をろ過し、そしてろ液を減圧下に置き、溶液をＤＭＥ中で濃縮する。ＤＭＥ中のクロロメチルジ-tert-ブチルホスフェート１２〜１６％を４−（５−(２−（３，５−ビス(トリフルオロメチル）フェニル)−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド−４−(o-トリル)ピリジン−２-イル）−１−メチル−１−（（ホスホノオキシ）メチル）ピペラジン−１−イウムの合成に、さらなる精製を行わずに用いる（６０％収率）: ^１HNMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1.51 (s, 12H), 5.63 (d, 2H, J=14.8)。^３１P-NMR (CD₃OD,300 MHz) δ -11.3 (s, 1P)。

【0182】

ジ-tert-ブチル（クロロメチル）ホスフェートの合成（Ｂ）

【0183】

【化20】

【0184】

ジ-tert-ブチルホスフェートカリウム塩（５ｇ、２０．１４ mmole)をメタノール（１５ｇ）中に溶解し、この溶液に０℃で、若干過剰の濃ＨＣｌをゆっくりと添加し、０℃にて効率的な攪拌を行う。酸の添加により、塩化カリウムの沈殿を生じる。その後、固形分をろ過し、そしてメタノールで洗浄する。メタノール中等モル量のテトラブチルアンモニウムヒドロキシド１Ｍ(２０．１４ mmole)を添加することにより、母液中の化合物をアンモニウム形態に転化し、その間、反応物を０℃に冷却し、効率的な攪拌を行う。得られた透明な溶液を減圧下に置き、中間体生成物を提供する。その後、５３．３グラムのクロロヨードメタン(３０２．１ mmole)に、アセトン中に溶解したテトラブチルアンモニウムジ-tert-ブチルホスフェートを滴下して加え、そして４０℃で１〜２時間攪拌する。溶媒及び過剰のクロロヨードメタンを留去し、反応塊をＴＢＭＥ中に懸濁させ、その後、ろ過する。重炭酸ナトリウムの飽和溶液及び水でろ液を洗浄し、その後、減圧下に置き、溶媒をアセトンで置換し、すなわち、溶媒を除去し、その後、それをアセトンで置換する。アセトン中のクロロメチルジ-tert-ブチルホスフェート７〜２０％を次の工程でさらなる精製なしに用いる(７０〜８０％の収率): ^１H-NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1.51(s, 12H), 5.63(d, 2H, J=14.8)。^３１P-NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ -11.3 (s, 1P)。

【0185】

４−（５−（２−（３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド)−４−(o-トリル)ピリジン−２−イル)−１−メチル−１−((ホスホノオキシ)メチル)ピペラジン−１−イウム塩の安定性研究
４−（５−（２−（３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド)−４−(o-トリル)ピリジン−２−イル)−１−メチル−１−((ホスホノオキシ)メチル)ピペラジン−１−イウム塩の安定性及び溶解度をさらに上げるために、種々のその誘導体塩を合成しそして試験した。それらの合成はａ）乾燥した二酸ホスフェート種及びその対応する塩基塩の中和又はｂ）乾燥したジ（tert-ブチル）保護ホスフェート種から出発した直接酸脱保護のいずれかを用いた。中和はＬ−ヒスチジン、マグネシウム塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（ジメグルカミン）及びＬ−リジンを用いて行った。両方の手順をクエン酸誘導体の合成で試みたが、他の酸では直接脱保護を用いた。下記の図示は最も適切な構造を示す。

【0186】

【化21】

【0187】

【表6】

【0188】

親酸種が乾燥状態で貯蔵されていなかったときに、第一週で８％を超える分解を経験し、最初の６ヶ月で６５％を超える分解を経験することが判った。乾燥した親酸種を空気中で３０℃に維持したときに、最初の７日間で０．０５％の分解を経験し、６ヶ月で合計７．０３％の分解を経験した。乾燥した親酸種を室温でアルゴン下に維持したときに、最初の７日間で０．１３％までの分解を経験したが、その後、６ヶ月間は本質的に安定であった。種々の誘導体塩の結果を下記の表１に示す。

【0189】

【表7】

【0190】

安定性の結果のより総括的な提示を図１に示し、ここで、水平軸は試験の日数を示し、垂直軸は分解の質量％を示す。アルファベットの文字を用いてグラフ上のデータポイントを表し、該データポイントはすぐ上に記載されそして下記の表２に記載されるのと同一の親化合物のそれぞれの塩についての時間経過に対する分解百分率値に対応する。描かれた線は基準塩（二ナトリウム塩）の日数期間にわたる一般的傾向に対応し、幾つかの塩では二ナトリウム塩よりも望ましい結果であることを明らかにしている。

【0191】

【表8】

【0192】

４−（５−（２−（３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド)−４−(o-トリル)ピリジン−２−イル)−１−メチル−１−((ホスホノオキシ)メチル)ピペラジン−１−イウムクロリドヒドロクロリドの合成（Ａ）

【0193】

【化22】

【0194】

クロロメチルジ-tert-ブチルホスフェートのＤＭＥ中の溶液(１０％溶液から２５０ｇ、９６．６４ mmole)を、淡黄色オイルが生成するまで減圧下に蒸発させ、５０℃で３１８ｍｌのアセトニトリルで溶解した。１７．２ｇ（８０．５４ mmole)の１，８−ビス（ジメチルアミノ)ナフタレン及び４６．６ｇ（８０．５４ mmole)の２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル)フェニル）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（o-トリル）ピリジン−３−イル）プロパンアミドを添加し、そして溶液を９０℃で少なくとも１２時間加熱した。７５ｇのイソプロピルエーテルの添加後に、沈殿した粗生成物を室温に冷却し、ろ過し、そしてアセトニトリル、イソプロピルエーテル／アセトン３：１及びイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥して、２０〜３３ｇの4−(５−{２−［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド｝−４−(o-トリル)ピリジン−２−イル)−１−メチル−１−｛［(tert-ブトキシ)ホスホリル］オキシメチル｝ピペラジン−１−イウムを白色固形分として提供した(収率：３０〜５０％)。^１H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ 7.98(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.76(s, 2H), 7.33-7.10(m, 4H), 6.80(s, 1H), 5.03(d, 2H, J_PH=8.5 Hz), 4.52(s, 2H), 4.13(m, 2H), 3.83(m, 2H), 3.69(m, 2H), 3.52(m. 2H), 3.23(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.18(s, 3H), 1.46 (s, 18H), 1.39(s, 6H)。^３１P-NMR (CD₃OD, 161 MHz) δ -5.01 (s, 1P)。

【0195】

１８０ｇのメタノール及び４００ｇのジクロロメタン中に溶解した２０ｇ(２３.８９ mmole)の4−(５−{２−［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド｝−４−(o-トリル)ピリジン−２−イル)−１−メチル−１−｛［(tert-ブトキシ)ホスホリル］オキシメチル｝ピペラジン−１−イウムに、ジオキサン中のＨＣｌ ４Ｍ（１８．８ｇ、７１．６６ mmole)を添加し、そして溶液を還流下に３時間加熱した。２００ｇのジオキサンの添加後に、生成物の沈殿までＤＣＭ及びメタノールを減圧下に蒸留し、生成物をろ過しそしてイソプロピルエーテル(１００ｇ）、アセトン（３０ｇ）及びペンタン(２ｘ６０ｇ)で洗浄した。生成物を最終的に減圧下に５５℃で乾燥し、１５〜１７ｇの４−（５−（２−（３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド)−４−(o-トリル)ピリジン−２−イル)−１−メチル−１−((ホスホノオキシ)メチル)ピペラジン−１−イウムクロリドヒドロクロリドを白色固形分として提供した(収率:８８〜９３％)。^１H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ 7.02(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.74(s, 2H), 7.33-7.40(m, 2H), 7.27(m, 1H), 7.21(s, 1H), 7.16(d, 1H, J=8.2 Hz), 5.27 (d, 2H, J_PH=7.9 Hz), 4.29(m, 2H), 4.05(m, 2H), 3.85(m, 2H), 3.74(m, 2H), 3.35(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.23(s, 3H), 1.38(s, 6H)。^３１P-NMR (CD₃OD, 161 MHz) δ -2.81 (t,1P, J_PH=7.9 Hz)。

【0196】

４−（５−（２−（３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド)−４−(o-トリル)ピリジン−２−イル)−１−メチル−１−((ホスホノオキシ)メチル)ピペラジン−１−イウムクロリドヒドロクロリドの合成（Ｂ）

【0197】

【化23】

【0198】

クロロメチルジ-tert-ブチルホスフェートのアセトン中の溶液(１０％溶液から２２．１ｇ、８５．５８ mmole)に、１５．５ｇ(１０３．２４ mmole)のヨウ化ナトリウム及び３３．０ｇ(５７．００ mmole)のネチュピタントを添加し、そして溶液を５０℃で６〜１６時間加熱した。沈殿した塩をろ過し、減圧下でアセトンを蒸留し、そして粗生成物を４３．０ｇのメタノール及び４３．０ｇの１，４−ジオキサン中に溶解させた。１２．６ｇのＨＣｌ ４Ｍ（ジオキサン中）(１１３．８５ mmole)を添加し、その後、メタノールを４０℃で減圧下に蒸留した。溶液を５℃で冷却し、そして５℃で少なくとも２時間攪拌した。生成物をろ過により分離し、アセトン中の追加のスラリー(２３８ｇ)により精製し、そしてろ過しそしてアセトン（４７ｇ）及びペンタン(２ｘ７２ｇ)で洗浄した。

【0199】

生成物を最終的に６０℃で減圧下に乾燥し、２２〜３０ｇの黄白色固形分を提供した(収率：５０〜７０％)。
^１H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ 7.02(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.74(s, 2H), 7.33-7.40(m, 2H), 7.27(m, 1H), 7.21(s, 1H), 7.16(d, 1H, J=8.2 Hz), 5.27(d, 2H, J_PH=7.9 Hz), 4.29(m, 2H), 4.05(m, 2H), 3.85(m, 2H), 3.74(m, 2H), 3.35(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.23(s, 3H), 1.38(s, 6H)。^３１P-NMR (CD₃OD, 161 MHz) δ -2.81 (t, 1P, J_PH=7.9 Hz)。

【0200】

スキーム６Ａに示す生成物は例示であり、酸性プロトンが平衡状態で種々の原子に結合している幾つかの変化形の１つにすぎないと理解されるべきである。例えば、他の変化形の表現では、プロトンが１個以上のＮ原子に結合し、一方、Ｐ原子に結合している１個以上のＯ原子がアニオン電荷を有するであろう。本発明はその平衡にある分子種すべてを含み、そして図示した生成物は一般形態のすべての分子を代表していることが意図される。

【0201】

７．式（Ｉ）の代表的な化合物の評価
i.化学安定性及び溶解性
幾つかの参考化合物と比較した、式（Ｉ）の幾つかの代表的な化合物の化学安定性及び水溶性を下記の表３に再現する。安定性は加速条件下（４０℃）でＩＣＨガイドラインにしたがって試験した。

【0202】

【表9】

【0203】

【表10】

【0204】

ii. 局所耐性
ネチュピタント（上記の表の化合物番号９）と対比して、ラットでの３つの化合物（例えば、上記の表１の化合物番号１〜３）の７日間局所耐性試験を行った。すべて３つの化合物は良好な局所耐性を示し、そのことは以下の発見から示される。
−注射部位の炎症の症状が最小限であり、そして浮腫がほとんどなかった。
−試験したどの動物にも後期血栓が見られなかった。
−炎症の重症度は化合物で処理した動物及びビヒクルで処理した動物で同様であった。
−組織壊死はどの尾にも観測されなかった。及び、
−炎症及び灰白色血栓は血管を通した針での注射により生じた。

【0205】

iii. 薬物動態試験
参考化合物−ネチュピタント（経口投与）と比較して、３つの化合物（例えば、上記の表３の化合物番号１〜３）の薬物動態（ＰＫ）試験をラット及びイヌに対して行った。

【0206】

ラットＰＫ試験：
研究で試験したラットはウィスターラット、オス、体重220〜240ｇ、１グループあたり５匹のラットであった。尾の血管に静脈内（ＩＶ）スローボーラス注射により１ｍｌ／分の速度で１０ｍｇ／ｋｇの用量を投与した。各動物に対して、用量体積５ｍｌ／ｋｇ（予備製剤は５％グルコース溶液である）で用量を投与した。対照動物はビヒクル単独を受け入れた。最も新しく記録した体重に基づいて各動物に用量を投与し、そして投与した体積を各動物について記録した。投与前に、ラットを１２時間絶食させ、適宜、水を与えた。２４０分の時間の後に、血液を回収し、ラットに摂食させた。投与前ならびに静脈内投与の０．０５、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４及び４８時間後に、抗凝血剤及び安定剤としてＥＤＴＡ／ＮａＦを含むチューブ中に０．２〜０．３ｍｌの血液を回収した。遠心分離の後に、血漿を取り出し、そして分析まで約−２０℃で冷凍貯蔵した。２、１０、４０、１００、２００、１０００及び２０００ｎｇ／ｍｌ（１％ギ酸を含むメタノールであるメタノールストックから希釈）で定量化標準曲線を調製した。５０ｕｌの標準溶液を分取し、そして標準曲線又はＱＣサンプルのために５０ｕｌのブランクラット血漿サンプル中にスパイクし、次いで、１００ｕｌのアセトニトリル（含ＩＳ）(with IS)を添加した。５０ｕｌのメタノール置換化合物標準メタノール溶液を用いて、５０ｕｌのラット血漿サンプルをスパイクし、そして１００ｕｌのアセトニトリル(含ＩＳ)(with IS)をラット血漿サンプルの測定のために添加した。静脈内投与後の３、１５及び３０分の時点の血漿サンプルをそれぞれブランクラット血漿で１０倍又は５倍に希釈した。タンパク沈殿物（ＰＰＰ）を用いてアセトニトリルで血漿を予備調製した。ＨＰＬＣに連結したＡＰＩ４０００ＭＳを用いてラット血漿サンプルを分析した。レパグリニドを内部標準として用いた。上記の表１の化合物１又はネチュピタント定量化のための内部検量を用いて、標準曲線のＬＬＯＱ及び線形範囲はそれぞれ２ｎｇ／ｍｌ及び２〜２０００ｎｇ／ｍｌであった。

【0207】

イヌＰＫ試験：
研究で試験したイヌはビーグル犬、体重８〜１０ｋｇ、１グループあたり３匹のオスのイヌであった。１２匹の未処置のイヌで４つのＰＫ試験を行った。ローテーションで用いて左右頭部又は左右伏在静脈中に静脈内（ＩＶ）スローボーラス注射により３ｍｇ／ｋｇの用量を投与した。容量体積は輸液ポンプ(KDS 220, K.D Scientific)を用いて一定注入速度４ｍｌ／分でグルコース５％ｖ／ｖ溶液中２ｍｌ／ｋｇであった。最も新しく記録した体重に基づいて各動物に用量を投与し、そして投与した体積を各動物について記録した。溶解度によって、ネチュピタント３ｍｇ／ｋｇ用量をビヒクル(ＤＭＳＯ：エタノール:Tween80溶液＝5:4:1:90, v/v)中で２ｍｌ／ｋｇで試験した。各単回ＰＫ試験の前に投薬量を新鮮に調製した。投与前に、イヌを１２時間絶食させ、適宜、水を与えた。４８０分の時間の後に、血液を回収し、イヌに摂食させた。投与前ならびに静脈内投与の２、５、１５、３０分、１、２、４、６、８、１２、２４、３６、４８及び７２時間後に、ヘパリン処理したチューブ中に０．５ｍｌの血液を回収した。分析まで血漿サンプルを−２０℃に維持した。２週間のウオッシュアウトの後に、同一のグループ(ネチュピタントでＩＶ)に、経管投与によりネチュピタントを３ｍｇ／ｋｇで投与した。用量体積はビヒクル (蒸留水中ハイプロメロース０．５％、Tween-80 ０．１％、塩化ナトリウム０．９％)中で４ｍｌ／ｋｇであった。２、１０、４０、１００、２００、１０００及び２０００ｎｇ／ｍｌ（１％ギ酸を含むメタノールであるメタノールストックから希釈）で定量化標準曲線を調製した。５０ｕｌの標準溶液を分取し、そして標準曲線又はＱＣサンプルのために５０ｕｌのブランクイヌ血漿サンプル中にスパイクし、次いで、１００ｕｌのアセトニトリル（含ＩＳ）(with IS)を添加した。５０ｕｌのメタノール置換化合物標準メタノール溶液を用いて、５０ｕｌのイヌ血漿サンプルをスパイクし、そして１００ｕｌのアセトニトリル(含ＩＳ)(with IS)をイヌ血漿サンプルの測定のために添加した。静脈内投与後の２、５、１５及び３０分の時点の血漿サンプルをそれぞれブランクイヌ血漿で５倍又は２倍に希釈した。タンパク沈殿物（ＰＰＰ）を用いてアセトニトリルで血漿を予備調製した。ＨＰＬＣに連結したＡＰＩ４０００ＭＳを用いてイヌ血漿サンプルを分析した。ＭＲＭ（＋）を用いて、それぞれ、ネチュピタント及び上記表３の化合物番号１〜３をスキャンした。レパグリニドを内部標準として用いた。

【0208】

すべての３つの化合物は３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与したときに、ラット及びイヌにおいて効率的にネチュピタントに転化されたことが判った。また、化合物番号１はイヌにおいて同一の用量で経口ネチュピタントと生物学的同等性であることも判った。比較の生物学的同等性のデータを下記の表４に示す。

【0209】

【表11】

【0210】

本出願を通して種々の刊行物を参照している。これらの刊行物の開示の全体はその刊行物中に含まれる、参照が依拠している文で議論されている資料を個別にそして詳細に引用する。種々の変更及び変形は本発明の範囲及び精神から逸脱することなく本発明においてなされうることが当業者に明らかであろう。本発明の他の実施形態は本明細書の考察及び本明細書中に開示された発明の実施から当業者に明らかであろう。本明細書及び実施例は例示のみであり、本発明の真の範囲及び精神は次の特許請求の範囲により示される。

【図1】