特許 6075650 皮膚及び／又は粘膜の治療及び／又はケアに有用なペプチド並びに化粧品若しくは医薬組成物におけるそれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6075650

(24)【登録日】2017年1月20日

(45)【発行日】2017年2月8日

(54)【発明の名称】皮膚及び／又は粘膜の治療及び／又はケアに有用なペプチド並びに化粧品若しくは医薬組成物におけるそれらの使用

(51)【国際特許分類】

   C07K 7/06 20060101AFI20170130BHJP

   A61K 8/64 20060101ALI20170130BHJP

   A61K 38/00 20060101ALI20170130BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20170130BHJP

   A61Q 19/00 20060101ALI20170130BHJP

【ＦＩ】

   C07K7/06ZNA

   A61K8/64

   A61K37/02

   A61P17/00

   A61Q19/00

【請求項の数】15

【全頁数】48

(21)【出願番号】特願2014-500416(P2014-500416)

(86)(22)【出願日】2012年3月23日

(65)【公表番号】特表2014-510090(P2014-510090A)

(43)【公表日】2014年4月24日

(86)【国際出願番号】EP2012055250

(87)【国際公開番号】WO2012130771

(87)【国際公開日】20121004

【審査請求日】2015年3月19日

(31)【優先権主張番号】201130441

(32)【優先日】2011年3月25日

(33)【優先権主張国】ES

(31)【優先権主張番号】61/467,643

(32)【優先日】2011年3月25日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】510230218

【氏名又は名称】リポテック，エセ．ア．

【氏名又は名称原語表記】ＬＩＰＯＴＥＣ，Ｓ．Ａ．

(74)【代理人】

【識別番号】110001302

【氏名又は名称】特許業務法人北青山インターナショナル

(72)【発明者】

【氏名】ガルシア アントン，ホセ マリア

(72)【発明者】

【氏名】アルミニャーナ ドメネク，ヌリア

(72)【発明者】

【氏名】フェルーレ モンティエル，アントニオ ヴィセンテ

【審査官】 植原 克典

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００７−５３６２０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５３７９６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０９１８９３（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｋ ７／００−７／６６

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）：
Ｒ_１−ＡＡ_１−ＡＡ_２−ＡＡ_３−ＡＡ_４−ＡＡ_５−ＡＡ_６−Ｒ_２ （Ｉ）
のペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩において、
ＡＡ_１は、−Ｓｅｒ−、−Ｔｈｒ−及び−Ｔｙｒ−からなる群から選択され；
ＡＡ_２は、−Ｐｒｏ−及び−Ｖａｌ−からなる群から選択され；
ＡＡ_３は、−Ａｌａ−からなる群から選択され；
ＡＡ_４は、−Ｇｌｕ−、−Ｇｌｙ−及び−Ｖａｌ−からなる群から選択され；
ＡＡ_５は、−Ｇｌｙ−からなる群から選択され；
ＡＡ_６は、−Ｇｌｎ−、−Ｇｌｙ−、−Ｈｉｓ−及び−Ｐｒｏ−からなる群から選択され；
Ｒ_１は、Ｈ、置換又は非置換の非環式脂肪族基及びＲ_５−ＣＯ−からなる群から選択され、ここで、Ｒ_５は、Ｈ及び置換又は非置換の非環式脂肪族基からなる群から選択され；
Ｒ_２は、−ＮＲ_３Ｒ_４及び−ＯＲ_３からなる群から選択され、ここで、Ｒ_３及びＲ_４は、独立して、Ｈ、置換又は非置換の非環式脂肪族基からなる群から選択され；
ただし、Ｒ_１及びＲ_２は、αアミノ酸ではない；
ことを特徴とする、ペプチド。

【請求項2】

請求項１に記載のペプチドにおいて、Ｒ_１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル及びパルミトイルからなる群から選択され、ＡＡ_１が、−Ｌ−Ｔｙｒ−、ＡＡ_２が、−Ｌ−Ｐｒｏ−、ＡＡ_３が、−Ｌ−Ａｌａ−、ＡＡ_４が、−Ｌ−Ｇｌｕ−、ＡＡ_５が、−Ｌ−Ｇｌｙ−、ＡＡ_６が、−Ｌ−Ｇｌｎ−であり、Ｒ_２が、−ＮＲ_３Ｒ_４又は−ＯＲ_３であり、ここで、Ｒ_３及びＲ_４は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル及びヘキサデシルから選択されることを特徴とする、ペプチド。

【請求項3】

請求項１に記載のペプチドにおいて、Ｒ_１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル及びパルミトイルからなる群から選択され、ＡＡ_１が、−Ｌ−Ｓｅｒ−、ＡＡ_２が、−Ｌ−Ｖａｌ−、ＡＡ_３が、−Ｌ−Ａｌａ−、ＡＡ_４が、−Ｌ−Ｖａｌ−、ＡＡ_５が、−Ｌ−Ｇｌｙ−、ＡＡ_６が、−Ｌ−Ｇｌｎ−であり、Ｒ_２が、−ＮＲ_３Ｒ_４又は−ＯＲ_３であり、ここで、Ｒ_３及びＲ_４は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル及びヘキサデシルから選択されることを特徴とする、ペプチド。

【請求項4】

請求項１に記載のペプチドにおいて、Ｒ_１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル及びパルミトイルからなる群から選択され、ＡＡ_１が、−Ｌ−Ｓｅｒ−、ＡＡ_２が、−Ｌ−Ｐｒｏ−、ＡＡ_３が、−Ｌ−Ａｌａ−、ＡＡ_４が、−Ｌ−Ｇｌｙ−、ＡＡ_５が、−Ｌ−Ｇｌｙ−、ＡＡ_６が、−Ｌ−Ｐｒｏ−であり、Ｒ_２が、−ＮＲ_３Ｒ_４又は−ＯＲ_３であり、ここで、Ｒ_３及びＲ_４は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル及びヘキサデシルから選択されることを特徴とする、ペプチド。

【請求項5】

請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩において、皮膚及び／又は粘膜の治療及び／又はケアでの使用を目的とすることを特徴とする、一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩において、ＡＱＰ−３の調節での使用を目的とすることを特徴とする、一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩において、コラーゲン合成の刺激での使用、あるいは前記皮膚及び／又は粘膜の水和での使用、あるいは前記皮膚バリア機能の改善での使用、あるいはまた、前記皮膚及び／又は粘膜の上皮再形成及び／又は治癒での使用を目的とすることを特徴とする、一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩において、前記皮膚の老化及び／又は光老化の徴候の治療、予防及び／又は修復での使用を目的とすることを特徴とする、ペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩において、乾癬、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、海綿質状態、浮腫、遺伝性魚鱗癬、老人性乾皮症、膣の乾燥、手掌角化症、足底角化症、シワ、表情ジワ、ストレッチマーク、皮膚の老化、皮膚の光老化、皮膚癌、治癒若しくは上皮再形成障害、慢性潰瘍、挫瘡、ケロイド、肥厚性瘢痕、蜂巣炎、オレンジピールスキン、弾性線維症、光線性弾性線維症、角化症、酒さ、毛細血管拡張症、赤色膿疹、眼の下の腫れ、眼の周りのクマ、静脈瘤、脱毛症、歯肉炎、歯周炎、炎症過程及び水泡性類天疱瘡からなる群から選択される前記皮膚及び／又は粘膜の病態、障害及び／又は疾患の前記治療及び／又はケアでの使用を目的とすることを特徴とする、一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩。

【請求項10】

請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の少なくとも１つのペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩を美容的又は薬学的に有効な量で含むと共に、少なくとも１種の美容的若しくは薬学的に許容可能な賦形剤又は補助剤を含有することを特徴とする、美容又は医薬組成物。

【請求項11】

請求項１０に記載の組成物において、一般式（Ｉ）の前記ペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩が、リポソーム、混合リポソーム、オレオソーム、ニオソーム、エトソーム、ミリカプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、ナノ構造脂質担体、スポンジ、シクロデキストリン、小胞、ミセル、界面活性剤の混合ミセル、界面活性剤−リン脂質混合ミセル、ミリスフェア、マイクロスフェア、ナノスフェア、リポスフェア、マイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、ミニ粒子、ミリ粒子、マイクロ粒子、ナノ粒子及び固体脂質ナノ粒子からなる群から選択される美容若しくは医薬用送達系又は徐放系に組み込まれるか、あるいは、タルク、ベントナイト、シリカ、デンプン及びマルトデキストリンからなる群から選択される、美容的若しくは薬学的に許容可能な固体有機ポリマー又は固体無機支持体上に吸着されていることを特徴とする、組成物。

【請求項12】

請求項１０または１１に記載の組成物において、クリーム、多相エマルジョン、無水組成物、水性分散液、オイル、ミルク、バルサム、フォーム、ローション、ジェル、クリームジェル、水性アルコール溶液、水性グリコール溶液、ヒドロゲル、リニメント、血清、石鹸、シャンプー、コンディショナー、しょう液、軟膏、ムース、ポマード、粉末、棒状製剤、ペンシル型製剤、スプレー、エアロゾル、カプセル、ゼラチンカプセル、ソフトカプセル、ハードカプセル、錠剤、糖衣錠、顆粒、チューイングガム、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル、多糖フィルム、ゼリー及びゼラチンからなる群から選択される製剤中に提供されることを特徴とする、組成物。

【請求項13】

請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の組成物において、目元コンシーラー、メークアップファンデーション、メイク落としローション、メイク落としミルク、アイシャドウ、口紅、リップグロス、リッププロテクター、及びパウダーからなる群から選択される製品に組み込まれていることを特徴とする、組成物。

【請求項14】

請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の組成物において、一般式（Ｉ）の前記ペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩が、布、不織布又は医療装置に組み込まれていることを特徴とする、組成物。

【請求項15】

請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の組成物において、他のＡＱＰ−３調節剤、アクアポリン調節剤、アクアポリンファミリー由来のタンパク質、他のコラーゲン合成刺激剤、ＰＧＣ−１α合成を調節する薬剤、ＰＰＡＲγの活性を調節する薬剤、脂肪細胞のトリグリセリド含有量を増加又は減少させる薬剤、脂肪細胞分化を刺激又は遅延させる薬剤、脂肪分解剤又は脂肪分解を刺激する薬剤、抗セルライト剤、脂肪生成剤、アセチルコリン受容体凝集の阻害剤、筋収縮の阻害剤、抗コリン作動薬、エラスターゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、メラニン合成の刺激若しくは阻害剤、美白若しくは脱色剤、着色促進剤、セルフタンニング剤、老化防止剤、ＮＯ−シンターゼ阻害剤、５α−レダクターゼ阻害剤、リシル−及び／若しくはプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、酸化防止剤、遊離ラジカル捕捉剤及び／若しくは大気汚染からの保護剤、反応性カルボニル種捕捉剤、抗糖化剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、乳化剤、皮膚軟化剤、有機溶媒、液体噴霧剤、スキンコンディショナー、湿潤剤、水分を保持する物質、αヒドロキシ酸、βヒドロキシ酸、保湿剤、表皮加水分解酵素、ビタミン、アミノ酸、タンパク質、顔料若しくは着色剤、色素、生体ポリマー、ゲル化ポリマー、増粘剤、界面活性剤、軟化剤、結合剤、保存料、シワ防止剤、眼の下の腫れを軽減若しくは治療することができる薬剤、剥離剤、落屑剤、角質溶解剤、抗菌剤、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、真皮若しくは表皮の高分子合成を刺激する薬剤及び／又はそれらの分解を阻害若しくは予防することができる薬剤、エラスチン合成刺激剤、デコリン合成刺激剤、ラミニン合成刺激剤、デフェンシン合成刺激剤、シャペロン合成刺激剤、ｃＡＭＰ合成刺激剤、熱ショックタンパク質、ＨＳＰ７０合成刺激剤、熱ショックタンパク質合成刺激剤、ヒアルロン酸合成刺激剤、フィブロネクチン合成刺激剤、サーチュイン合成刺激剤、脂質及び角質層成分の合成刺激剤、セラミド、脂肪酸、コラーゲン分解を阻害する薬剤、エラスチン分解を阻害する薬剤、セリンプロテアーゼの阻害剤、線維芽細胞増殖の刺激剤、角化細胞増殖の刺激剤、脂肪細胞の刺激剤、メラノサイト増殖の刺激剤、角化細胞分化の刺激剤、アセチルコリンエステラーゼの阻害剤、皮膚弛緩剤、グリコサミノグリカン合成刺激剤、抗過角化症剤、面皰分解剤、抗乾癬剤、抗皮膚炎剤、抗湿疹剤、ＤＮＡ修復剤、ＤＮＡ保護剤、安定化剤、抗掻痒剤、敏感肌の治療及び／又はケアのための薬剤、固化剤、再緻密化剤、再構築剤、抗ストレッチマーク剤、結合剤、皮脂産生の調節剤、抗発汗剤、治癒刺激剤、治癒共補助剤、上皮再形成の刺激剤、上皮再形成の共補助剤、サイトカイン成長因子、鎮静剤、抗炎症剤、麻酔薬、毛細血管循環及び／若しくは微小循環に作用する薬剤、血管新生の刺激剤、血管透過性の阻害剤、ベノトニック剤、細胞代謝に作用する薬剤、真皮−表皮接合を改善する薬剤、発毛誘発剤、発毛阻害若しくは抑制剤、香料、キレート剤、植物エキス、精油、海産物エキス、生物発酵プロセスから得られる薬剤、無機塩、細胞エキス、日焼け止め並びに紫外線Ａ及び／又はＢに対して作用する有機若しくは無機光保護剤、あるいはこれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも１種の補助剤を美容的又は薬学的に有効な量でさらに含むことを特徴とする、組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アクアポリン−３（ＡＱＰ−３）を調節することができるペプチド、並びに／又は皮膚及び／若しくは粘膜中でのコラーゲン合成を刺激することができるペプチド、並びに皮膚及び／若しくは粘膜の治療並びに／又はケアに有用なこれらのペプチドを含有する美容若しくは医薬組成物、好ましくはＡＱＰ−３の調節及び／若しくはコラーゲン合成の刺激によって改善する、又は予防される皮膚及び／若しくは粘膜の病態、疾患及び／若しくは病状の治療並びに／又はケアを目的とする、上記美容若しくは医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

表皮は、皮膚の最も外側の層である。その細胞は、地球上での生活を可能にするのに不可欠な防水機構のバリアを付与するように分化する。外部と接触するため、表皮は、身体中の他のどの組織よりも頻繁かつ直接に損傷を受けることから、その組織化は、修復及び再生する作用機構の能力に左右される。

【0003】

表皮は、３つの層すなわち主要層（基底層、顆粒層及び角質層）を有する層化組織であるが、これは、角化細胞の増殖と分化の間の堅固な均衡によるものである。基底層中の細胞が分化を経ると、その増殖能力を失い、徐々に角質層に接近する。基底層は、角化細胞からなり、その特有の活性は、ケラチンの合成であるが、ケラチンは、中間径フィラメントを形成し、表皮にその硬度を付与する原因となるタンパク質である。有棘細胞の数層がこの基底層に存在し、有棘層の上に顆粒層が位置する。顆粒層は、表皮の不浸透性を維持するのに不可欠であり、これが、その最も重要な機能である。顆粒層は、さらに、代謝的に活性の細胞と死細胞との間に境界を標識する。こうした死細胞は、細胞小器官が次第に消滅して、それらが外部に向かって移動すると共にケラチンによってその細胞質が充填される結果生じるものであり、細胞は、密に詰まったケラチンで完全に充填されて、均一な比率に縮小される。これらの死細胞は、基底層から出現してから約１週間後に皮膚の表面から剥がれる。角質層のこの特有の組織は、皮膚を保護する役割を果たし、また、既定量の水分を保持しながら、一定レベルの柔軟性を維持することも可能にしている。角質層の水和は、外観、代謝、力学的性質、及びバリアとしての皮膚の機能を決定する上で必須である。

【0004】

皮膚の老化は、２つの異なるプロセス、すなわち内因性老化と外因性老化を含む複合プロセスである。前者は、遺伝的因子によるものであるため、皮膚だけではなく、身体のあらゆる器官に影響を及ぼす。外因性老化は、環境因子、例えば、汚染物質、煙草の煙、紫外線、風、寒冷気候などへの暴露によって起こる。２つのプロセスは、外部にさらされる皮膚の部位で重なり、また、化学的プロセスを共有する。加齢及び皮膚の老化は、皮膚の外観の目に見える変化の現れ、並びに、手触りで知覚される変化の現れであると理解され、例えば、限定されないが、以下のものが挙げられる：皮膚の不連続性の発生、例えば、シワ、小ジワ、表情ジワ、ストレッチマーク、肌溝、深いシワ、でこぼこ若しくは肌荒れ、毛穴の拡大、水分の低下、弾力性の低下、ハリの減少、滑らかさの減少、変形からの回復能力の低下、反発性の低下、頬のたるみなどの皮膚のたるみ、眼の下のたるみの出現又は二重あごの出現、中でも、皮膚の色の変化、例えば、斑痕、赤変、クマ、あるいは、特に年齢によるシミ若しくはソバカスなどの皮膚色素沈着領域の出現、分化異常、角化高進、弾性線維症、角化症、脱毛、オレンジピールスキン、コラーゲン構造の減少、並びに角質層、真皮、表皮、血管系（例えば、クモ状静脈若しくは毛細血管拡張症の出現）又は皮膚近傍の組織のその他の組織学的変化。

【0005】

老化の最も明らかな徴候の１つは、コラーゲンの減少及び皮膚の弾力性低下の両方に起因するシワの出現である。超微細構造レベルでは、皮膚のコラーゲンネットワークは、総コラーゲン含量の減少にもかかわらず、加齢と共に密度が増してくる。弾性線維は、次第に衰え、断片に分解して、皮膚の弾性の減少及びシワの出現を引き起こす。このプロセスは、人生の比較的早い段階で開始し、４０歳を超えると加速する。女性は、閉経後毎年２．１％のコラーゲンが失われていき、閉経から５年後には３０％のコラーゲンが失われることが立証されている［Ｂｒｉｎｃａｔ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ａ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｄｅｃｒｅａｓｅ ｏｆ ｓｋｉｎ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｃｏｎｔｅｎｔ，ｓｋｉｎ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ，ａｎｄ ｂｏｎｅ ｍａｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍａｎ”Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．，（１９８７），７０，８４０−８４５］。従って、シワ及び小ジワの量の増加、皮膚の弾力性の低下がみとめられると、女性は、「乾燥肌」又は緊皮の感触を覚える。

【0006】

このプロセスは、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）のファミリーの作用によりさらに悪化するが、これは、細胞外マトリックス（コラーゲン及びエラスチン）並びに基底板の高分子成分を集合的に分解することができるタンパク質分解酵素（エンドプロテイナーゼ）のファミリーである。コラーゲン線維の分解は、特に、日光にさらされる部位、例えば、顔、耳、ネックライン、頭皮、手及び腕の皮膚において、たるみ及び皮膚の出現を引き起こし、これは望ましくない。

【0007】

さらに、紫外線、特にＵＶＡ及びＵＶＢへの長時間の暴露は、ＭＭＰ合成を刺激して、コラーゲンを破壊する［Ｆｉｓｈｅｒ Ｇ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｓｋｉｎ ａｇｉｎｇ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ ｌｉｇｈｔ”．Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，（１９９７），３３７，１４１９−１４２９；Ｆｉｓｈｅｒ Ｇ．Ｊ．，“Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−８ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｋｉｎ ｉｎ ｖｉｖｏ”．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，，（２００１），１１７，２１９−２２６］が、これは、光老化の主な原因の１つである。

【0008】

皮膚及び／又は粘膜の様々な病態、障害及び疾患の原因の１つが、低レベルのコラーゲン（その合成の低減、又はその分解の増大のいずれかによる）にあることがみいだされている。中でも、特に以下を挙げることができる：慢性潰瘍、乾癬［Ｆｌｉｓｉａｋ Ｉ．ｅｔ ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｎ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−１ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−１ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ａｎｄ ｌｅｓｉｏｎａｌ ｓｃａｌｅｓ”．Ａｃｔａ Ｄｅｒｍ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．，（２００６），８６，１７−２１］、歯肉炎及び歯周炎などの口腔病態、皮膚癌［Ｋｅｒｋｅｌａｅ Ｅ． ｅｔ ａｌ．，” Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ：ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｂａｓａｌ ａｎｄ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｓｋｉｎ ｃａｎｃｅｒ”．Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，（２００３），１２，１０９−１２５］、転移［Ｓａｔｏ Ｈ．ｅｔ ａｌ．，“Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｔｙｐｅ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−１ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ”．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．，（２００５），９６，２１２−２１７］、皮膚炎 ［Ｋａｔｏｈ Ｎ．ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｓｅｒｕｍ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−１ ｂｕｔ ｎｏｔ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−３ ｉｎ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ”．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（２００２），１２７，２８３−２８８］、酒さ、毛細血管拡張症、赤色膿疹、眼の下の腫れ、眼の周りのクマ、静脈瘤、脱毛症［Ｊａｒｒｏｕｓｓｅ Ｆ．ｅｔ ａｌ．，“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｌｕｓｔｅｒｅｄ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｈａｉｒ ｆｏｌｌｉｃｌｅ ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｆｏｒ ＭＭＰ−９ ｇｅｌａｔｉｎｏｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ：ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈａｉｒ ｇｒｏｗｔｈ”．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，（２００１），４０，３８５−３９２］、蜂巣炎、オレンジピールスキン、治癒若しくは上皮再形成障害、並びにストレッチマーク。皮膚炎には、炎症、例えば、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、敏感肌及び湿疹などを引き起こす皮膚病態、障害若しくは疾患が含まれる。従って、これらの病態、障害及び疾患はすべて、コラーゲン合成を刺激する化合物により治療が可能である。

【0009】

老化及び光老化した皮膚における水和の低下は、皮膚へのシワの出現、さらには皮膚バリア機能への変化のもう１つの原因である。皮膚の水分は、脂質合成［Ｒａｗｌｉｎｇｓ Ａ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．，“Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｔｅｓ ｉｎ ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｕｍ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｌｉｐｉｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｓｍｏｓｏｍｅ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｉｎ ｓｏａｐ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｗｉｎｔｅｒ ｘｅｒｏｓｉｓ”．Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，（１９９４），４５，２０３−２２０］、表皮のＤＮＡ合成［Ｄｅｎｄａ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｌｏｗ ｈｕｍｉｄｉｔｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ＤＮＡ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｍｐｌｉｆｉｅｓ ｔｈｅ ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｂａｒｒｉｅｒ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｅａｓｏｎａｌ ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｅｒｍａｔｏｓｅｓ”．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，（１９９８），１１１，８７３−８７８］、バリアとしてのその機能［Ｄｅｎｄａ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｔｏ ａ ｄｒｙ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｂａｒｒｉｅｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ”．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，（１９９８），１１１，８５８−８６３］及び皮膚の厚さ［Ｓａｔｏ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，“Ｄｒｙ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ ａｆｆｅｃｔｓ ｄｅｓｑｕａｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｕｍ ｉｎ ｖｉｖｏ”．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｃｉ．，（１９９８），１８，１６３−１６９］に影響を及ぼしうる。天然保湿因子（ＮＭＦ）は、角質層に存在し、水分保持に好都合な吸湿性を有する分子の混合物である。一般的に、皮膚の水分は、サンプルがどこで採取されるかに応じて変動する。従って、生細胞の基底層及び基底上層中の含水率は約７５％であるが、角質層中の含水率は、１０〜１５％以下減少する。大気中の相対湿度、蒸発による水分喪失を補う表皮の能力、及び水分を保持する角質層の内因性の能力は、皮膚の含水率を決定する他の因子である。表皮を介した水の輸送を制御する作用機構はまだ完全に明らかになってはいないが、角質層、その下の皮膚中の生細胞及び大気の間の連続的な水の交換の存在は明らかなようであり、このプロセスには、関与する複数の因子が存在することがわかっている。それらのうち、角質層の組成物（その含有する低分子量オスモライト又は遊離アミノ酸などのその他の分子を含む）が、特に関連している。というのは、角質層の表面部分における高濃度のＮａ^＋、Ｋ^＋及びＣｌ⁻イオン並びに低濃度の水の存在が証明されており、これによって、皮膚から表皮角化細胞への水及び溶質の勾配が発生するためである。タンパク質ＡＱＰ−３は、水分の喪失による乾燥又は表皮角化細胞層中の水勾配の散逸から角質層を保護するように、経表皮浸透性を促進することを担う主要なタンパク質と考えられる。

【0010】

ＡＱＰ−３は、相同性内在性膜タンパク質のファミリーのメンバーであり、また、生体膜を介して、水、グリセロール、及びその他の小溶質（例：尿素）の輸送の促進を担うアクアグリセロポリンのサブクラスのメンバーである。哺乳動物の場合、アクアポリンのファミリーは、１３の相同性タンパク質（ＡＱＰ−１〜ＡＱＰ−１３）を含み、これらは、３つのグループ：水チャネル、アクアグリセロポリン及び非オーソドックス（ｕｎｏｒｔｈｏｄｏｘ）アクアポリンに分類することができる。

【0011】

水チャネルは、水のみを輸送することができ、アクアグリセロポリンは、水とグリセロール、また場合によっては他の小溶質を輸送することができ；第３群のアクアポリンは、特殊な特性を有するか、あるいは、まだ分類されていない［Ｒｏｊｅｋ Ａ．ｅｔ ａｌ．，“Ａ ｃｕｒｒｅｎｔ ｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｍｍａｌｉａｎ ａｑｕａｇｌｙｃｅｒｏｐｏｒｉｎｓ”Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，（２００８），７０，３０１−３２７］。多様なアクアポリンを哺乳動物の皮膚にみいだすことができ、ＡＱＰ−３は、ヒト表皮中に最も豊富に存在する［Ｓｏｕｇｒａｔ Ｒ．ｅｔ ａｌ．，“Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＡＱＰ−３ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｋｉｎ ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ ａｎｄ ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ”，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，（２００２），１１８，６７８−６８５］。ＡＱＰ−３は、皮膚だけではなく、尿路、気道、消化管、及び集合管などのその他の器官の組織にも存在する。

【0012】

ＡＱＰ−３が作用する分子機構の様々な仮定がある。皮膚における水の輸送は、角質層下の浸透勾配に従って起こるが、角質層では、浸透性は、ＡＱＰ−３によって媒介されると考えられている。皮膚の様々な層でｐＨが変動する（角質層の下では５から７まで変動しうる）ため、顆粒−角質表皮界面での顕著な不浸透性の場合のように、皮膚の浸透性を調節することが可能である。これに関して、輸送された水は、生存表皮細胞の層に対して固定化作用を有し、角質層の下に位置する皮膚層の水和を促進する。角質層には、低濃度の水と高濃度の溶質が存在し、これによって、皮膚の最外部層と生存角化細胞層との間に水と溶質の勾配が生じる［Ｔａｋｅｎｏｕｃｈｉ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｕｍ−ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｏｕｎｄ ｗａｔｅｒ”，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，（１９８６），８７，５７４−５７６］。ＡＱＰ−３は、皮膚の表面からの水の蒸発から角質層を保護するための経表皮浸透性の改善に関与すると考えられている。もう１つの可能性は、ＡＱＰ−３が、表皮角化細胞層の幅を介した水勾配の分散において特定の役割を有することである。顆粒層と角質層との間の含水率の不連続性によって、角質細胞間に位置する高度に組織された脂質−水層構造が存在することが可能になり、これは、浸透性の皮膚のバリアの維持のためには不可欠の構造である。

【0013】

ＡＱＰ−３が欠失したノックアウトマウスに特有の表現型特徴の１つは、皮膚の乾燥であるが、これは、角質層、従って、表皮の水和におけるＡＱＰ−３の役割の最も優れた証明の１つである。ＡＱＰ−３の欠失に伴う皮膚へのその他の変化は、弾力性の低下、バリア機能の回復の遅延、並びに創傷の治癒時間の遅延である［Ｈａｒａ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｃｏｒｒｅｃｔｓ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｓｋｉｎ ｈｙｄｒａｔｉｏｎ，ｅｌａｓｔｉｃｉｔｙ，ａｎｄ ｂａｒｒｉｅｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ａｑｕａｐｏｒｉｎ−３−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ”．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，（２００３），１００，７３６０−７３６５；Ｍａ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，“Ｉｍｐａｉｒｅｄ ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｕｍ ｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｗａｔｅｒ ｃｈａｎｎｅｌ ａｑｕａｐｏｒｉｎ−３”．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２００２），２７７，１７１４７−１７１５３；Ｈａｒａ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｒｅｄｕｃｅｄ ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｉｎ ｓｋｉｎ ｏｆ ａｑｕａｐｏｒｉｎ−３−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ ｍａｙ ａｃｃｏｕｎｔ ｆｏｒ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｓｋｉｎ ｈｙｄｒａｔｉｏｎ，ｅｌａｓｔｉｃｉｔｙ，ａｎｄ ｂａｒｒｉｅｒ ｒｅｃｏｖｅｒｙ”．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２００２），２７７，４６６１６−４６６２１］。ＡＱＰ−３はまた、角化細胞の分化及び増殖の調節に重要な役割を有し［Ｂｅｌｌｅｍｅｒｅ Ｇ． ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ａｑｕａｐｏｒｉｎ ３ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ｓｋｉｎ”．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，（２００８），１２８，５４２−５４８］、皮膚バリア機能の維持に寄与する。ＡＱＰ−３は、カベオリンリッチ膜マイクロドメイン中にホスホリパーゼＤ２と一緒に共局在化して、グリセロールと一緒にホスホリパーゼ２を提供することにより、ホスファチジルグリセロールを生成し、これが、次には、初期分化を開始することができる［Ｚｈｅｎｇ Ｘ．ｅｔ ａｌ．，“Ａｑｕａｐｏｒｉｎ ３ ｃｏｌｏｃａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ ｄ２ ｉｎ ｃａｖｅｏｌｉｎ−ｒｉｃｈ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｍｉｃｒｏｄｏｍａｉｎｓ ａｎｄ ｉｓ ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｕｐｏｎ ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ”．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，（２００３），１２１，１４８７−１４９５］。

【0014】

皮膚及び／又は粘膜の様々な病態、障害及び疾患の原因の１つは、皮膚の水分の減少である。これらの疾患の中でも、特に以下を挙げることができる：アトピー性皮膚炎［Ｗａｔａｎａｂｅ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｕｍ ｉｎ ａｔｏｐｉｃ ｘｅｒｏｓｉｓ”．Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，（１９９１），１２７，１６８９−１６９２］、湿疹［Ｔｈｕｎｅ Ｐ．，“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｙｄｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｗａｔｅｒ−ｈｏｌｄｉｎｇ ｃａｐａｃｉｔｙ ｉｎ ａｔｏｐｉｃ ｓｋｉｎ ａｎｄ ｓｏ−ｃａｌｌｅｄ ｄｒｙ ｓｋｉｎ”．Ａｃｔａ Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．Ｓｕｐｐｌ．（Ｓｔｏｃｋｈ）．，（１９８９），１４４，１３３−１３５］、乾癬［Ｔａｇａｍｉ Ｈ．，“Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｏｆ ｗａｔｅｒ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｕｍ ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｙ ｈｉｇｈ−ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｃｕｒｒｅｎｔ”．Ａｃｔａ Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．Ｓｕｐｐｌ．（Ｓｔｏｃｋｈ），（１９９４），１８５，２９−３３］、足底角化症、老人性乾皮症、［Ｈｏｒｉｉ Ｉ．ｅｔ ａｌ．，“Ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｕｍ ｈｙｄｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｃｏｎｔｅｎｔ ｉｎ ｘｅｒｏｔｉｃ ｓｋｉｎ”．Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，（１９８９），１２１，５８７−５９２］、遺伝性魚鱗癬［Ｈａｒａ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ａｍｅｌａｎｏｔｉｃ ａｃｒａｌ ｍｅｌａｎｏｍａ ｍａｓｑｕｅｒａｄｉｎｇ ａｓ ｆｉｂｒｏｕｓ ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｉｃ ｔｕｍｏｕｒｓ．Ｔｈｒｅｅ ｃａｓｅ ｒｅｐｏｒｔｓ”．Ａｃｔａ Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．，（１９９３），７３，２８３−２８５］、表皮に対する変化、例えば、海綿質状態［Ｂｏｕｒｙ−Ｊａｍｏｔ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｑｕａｐｏｒｉｎｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｋｉｎ：Ｉｓ ａｑｕａｐｏｒｉｎ−３ ｊｕｓｔ ａ ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ？”．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，（２００６），１７５８，１０３４−１０４２］又は膣乾燥［韓国特許出願公開第２００８００２４８６８Ａ号明細書］。従って、これらの病態、障害及び疾患はすべて、ＡＱＰ−３を調節する化合物で治療可能である。

【0015】

ＡＱＰ−３と皮膚の老化及び光老化との関係も証明されている。表皮は、加齢及び太陽光線への暴露に従ってＡＱＰ−３発現の低下を被ることが証明されている［Ｄｕｍａｓ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｊａｐａｎｅｓｅ ｓｋｉｎ ｗｉｔｈ ａｇｅｉｎｇ”．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｏｓｍ．Ｓｃｉ．，（２００５），２７，４７−５０］。

【0016】

従って、皮膚及び／又は粘膜におけるコラーゲン線維及び水和は、皮膚の均衡を維持し、老化及び／又は光老化の徴候を軽減、遅延及び／又は予防することを可能にする上で極めて重要である。老化及び／又は光老化の徴候を軽減、遅延及び／又は予防しながら、皮膚のコラーゲンレベル及び／又は水和、並びに皮膚の滑らかで、しかも引き締まった外観の保持を維持することを意図する作用を有する製品を利用可能にすることが重要である。皮膚中の高いコラーゲン含有率又は皮膚の水和は、多くの異なる方法で達成することができる。一方で、加齢による皮膚の劣化という負の作用を阻止するようにコラーゲン合成を誘導する物質を用いることができる。皮膚の水和を増大するようにＡＱＰ−３を調節する物質を用いることができる。

【0017】

従来の技術では、コラーゲン合成の開始剤として有効な活性成分があり、例えば、アスコルビン酸及びその誘導体、特に、パルミチン酸アスコルビル、リン酸アスコルビルマグネシウム、リン酸アスコルビルナトリウム、並びにアスコルビルα及びβグルコシド、レチノール及びレチノールの誘導体、例えば、レチノイン酸、レチナール、レチノール、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル、又は植物エキス、例えば、アロエ属全種（Ａｌｏｅ ｓｐｐ）又はセンテラ属全種（Ｃｅｎｔｅｌｌａ ｓｐｐ）のエキスが挙げられる。また、コラーゲン合成を誘導するのによく用いられる活性成分群には、カルニチン、カルニシンなどのペプチド及びペプチド誘導体、並びにマトリキン由来のペプチド（例：リシル−トレオニル−トレオニル−リシル−セリン）などのペプチドも含まれる。さらに、アジアティック酸、マデカシン酸、マデカソシド、アジアチコシド、ツボクサ（Ｃｅｎｔｅｌｌａ ａｓｉａｔｉｃａ）のエキス、ニアシンアミド、アスタキサンチン、例えば、酵母及びエンバク（Ａｖｅｎａ ｓａｔｉｖａ）由来のグルカン、ダイズ（Ｇｌｙｃｉｎｅ ｍａｘ）のエキス、ダイズイソフラボン、例えば、ゲニステイン、ダイドゼイン、ルチン、クリシン、モリン、ビンロウジ（ａｒｅｃａ ｎｕｔ）のアルカロイド、フォルスコリン、ベツリン酸、オオバコ属全種（Ｐｌａｎｔａｇｏ ｓｐｐ）のエキス、ＴＧＦ−β、イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ）のエキス、グルタミン、及びグリコール酸は、コラーゲン合成の刺激因子として用いられている。

【0018】

また、アクアポリンの欠失に関連する障害の症状を軽減するために、皮膚中のアクアポリンレベルを増加することができる市販の化合物も多数存在する。美容品及び医薬品産業は、これを認識しているため、皮膚中のＡＱＰ−３発現の増大をもたらす分子又はエキスをみいだす相当の取り組みをしてきており、そのようなものとして、中でも、以下が挙げられる：キサンチン、カフェイン、ギンセノシド、ビタミンＢ３若しくはニアシン［米国特許出願公開第２００７／０００９４７４Ａ１号明細書］、ビタミンＡ若しくはレチノイン酸／全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）［Ｂｅｌｌｅｍｅｒｅ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ａｑｕａｐｏｒｉｎ ３ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ｓｋｉｎ”．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，（２００８），１２８ ５４２−５４８］、レチノイン酸トコフェリル［特開第２００６−２９０８７３号公報］、ステロイド誘導体、特に、エクジステロイドの使用［米国特許出願公開第５６０９８７３Ａ号明細書；米国特許第７０６０６９３Ｂ１号明細書］、グリセリルグルコシド［国際公開第２００７／１２４９９１Ａ１号パンフレット］、グリセリルグルコシド［米国特許出願公開第２００９／０１３０２２３Ａ１号明細書］、アクアポリンの配列に由来するペプチド［仏国特許出願公開第２９２５５００Ａ１号明細書］、特定の合成ペプチド［仏国特許出願公開第２９２５５０１Ａ１号明細書］、アジュガ・ツルケスタニカ（Ａｊｕｇａ ｔｕｒｋｅｓｔａｎｉｃａ）［欧州特許第１２３１８９３Ｂ１号明細書］、リンゴ（Ｐｙｒｕｓ ｍａｌｕｓ）のエキス［仏国特許出願公開第２８８９９９４９Ａ１号明細書］、バンダ・セルレア（Ｖａｎｄａ ｃｏｅｒｕｌｅａ）のエキス［仏国特許出願公開第２９２８０９０Ａ１号明細書］、ワカメ（Ｕｎｄａｒｉａ ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａ）などの褐藻類のエキス［仏国特許出願公開第２９０３０１５Ａ１号明細書］、ラミナリア・ディジタータ（Ｌａｍｉｎａｒｉａ ｄｉｇｉｔａｔａ）のエキス［欧州特許出願公開第１９９４９２３Ａ２号明細書］、ピプタデニア・コルブリナ（Ｐｉｐｔａｄｅｎｉａ ｃｏｌｕｂｒｉｎａ）のエキス［国際公開第２００９／１０６９３４Ａ１号パンフレット］、ノウゼンハレン（Ｔｒｏｐａｅｏｌａｃｅａｅ）属由来の植物及びサフラン（Ｃｒｏｃｕｓ ｓａｔｉｖｕｓ）種のエキス［特開第２００４−１６８７３２号公報；特開第２００５−３４３８８２号公報］又はザクロ（Ｐｕｎｉｃａ ｇｒａｎａｔｕｍ）のエキス［仏国特許出願公開第２８３１０５８Ａ１号明細書］。

【0019】

しかしながら、既存の化合物及び／又はエキスが豊富に存在するにもかかわらず、美容、医薬及び食品分野では、コラーゲン合成を刺激することができる、並びに／又は皮膚及び／若しくは粘膜の水和を増大させることできる、先行技術において公知の化合物に代わる物質の開発に依然として関心が寄せられている。

【発明の概要】

【0020】

本発明は、前述の問題に対する解決策を提供する。驚くことに、本発明の出願人は、特定の合成ペプチドによって、アクアポリンの発現及び／又はコラーゲン合成の刺激が調節されうることをみいだした。これにより、本発明者らは、これらの合成ペプチドが、アクアポリンＡＱＰ−３を調節する、及び／又はコラーゲン合成を刺激することができるという結論を下した。これらのペプチドは、ＡＱＰ−３の調節及び／又はコラーゲン合成の刺激によって改善するか、又は予防される病態、障害及び／又は疾患の治療及び／又はケアに有用であり、皮膚の水和、皮膚のバリア機能を改善し、並びに／又は、皮膚の老化及び／若しくは光老化の徴候を治療、予防及び／若しくは修復する。

【0021】

定義
本発明の理解を容易にするために、本発明に関して用いられるいくつかの用語及び表現の意味を記載する。

【0022】

本発明に関して、「ＡＱＰ−３調節」とは、ＡＱＰ−３合成の増大及び低減、並びにその活性の増強又は阻害の両方であると理解される。

【0023】

本発明に関して、「皮膚」とは、最も上の層、すなわち角質層から、最も下の層、すなわち皮下まで（両方を含む）の、皮膚を含む層であると理解される。これらの層は、中でも、角化細胞、線維芽細胞、メラニン細胞及び／又は脂肪細胞などの様々な細胞型から構成される。本発明に関して、「皮膚」という用語は、頭皮を含む。

【0024】

本明細書に関して用いられる場合、用語「治療」とは、疾患若しくは障害を緩和又は除去する、あるいはこの疾患若しくは障害に関連する１つ以上の症状を軽減又は除去することを目的として、本明細書のペプチドを投与することを指す。用語「治療」はまた、疾患若しくは障害の生理学的結果を緩和又は除去する能力も包含する。

【0025】

本発明に関して、「ケア」は、疾患及び／又は障害の予防を含む。

【0026】

本発明で用いられる場合、用語「予防」とは、疾患若しくは障害の出現又は発現を、その出現前に、予防、遅延、あるいは阻止する本発明のペプチドの能力を指す。

【0027】

本発明に関して、用語「老化」とは、加齢（自然老化）によって、あるいは日光（光老化）又は環境因子（例えば、煙草の煙、低温若しくは風などの極端な気候条件、化学的汚染物質若しくは汚染源など）に対する暴露を介して、皮膚が被る変化を指し、外から目に見える変化及び／又は手触りで知覚される変化をすべて含み、このようなものとして、限定されないが、以下のものが挙げられる：皮膚の不連続性の発生、例えば、シワ、小ジワ、表情ジワ、ストレッチマーク、肌溝、深いシワ、でこぼこ若しくは肌荒れ、毛穴の拡大、水和の低下、弾力性の低下、ハリの減少、滑らかさの減少、変形からの回復能力の低下、反発性の低下、頬のたるみなどの皮膚のたるみ、眼の下の腫れの出現又は二重あごの出現、中でも、皮膚の色の変化、例えば、斑痕、赤変、クマ、あるいは、皮膚色素沈着部位、例えば、特に年齢によるシミ若しくはソバカスの出現、分化異常、角化高進、弾性線維症、角化症、脱毛、オレンジピールスキン、コラーゲン構造の減少、並びに、中でも、角質層、真皮、表皮、血管系（例えば、クモ状静脈若しくは毛細血管拡張症の出現）又は皮膚近傍の組織の他の組織学的変化。用語「光老化」は、皮膚の早期老化を招く紫外線への皮膚の長時間暴露による一群のプロセスを併せて含むが、これは、例えば、限定されないが、ハリのなさ、たるみ、色の変化又はまだらな色素沈着、異常及び／若しくは過剰な角化などの老化と同じ物理的特徴を呈する。また、煙草の煙への暴露、汚染、並びに気候条件（例えば、低温及び／若しくは風）への暴露など、様々な環境因子もすべて、皮膚の老化に寄与する。

【0028】

本明細書では、アミノ酸に用いられる略称は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８４）１３８：９−３７に明示されているＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅの規則に従う。

【0029】

従って、例えば、Ａｌａは、ＮＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＯＯＨを表し、Ａｌａ−は、ＮＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＯ−を表し、−Ａｌａは、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＯＯＨを表す。ーＡｌａーはーＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨーを表す。従って、ペプチド結合を表すハイフンは、記号の右側に位置するとき、アミノ酸の１−カルボキシル基（ここでは、従来の非イオン化型で示す）からＯＨを除いた形であり、記号の左側に位置するとき、アミノ酸の２−アミノ基からＨを除いた形であり；両方の修飾を同じ記号に適用することができる（表１を参照）。

【0030】

略称「Ａｃ−」は、本明細書において、アセチル基（ＣＨ_３−ＣＯ−）を示すのに用いられ、略称「Ｐａｌｍ−」は、パルミトイル基（ＣＨ_３−（ＣＨ_２）_１４−ＣＯ−）を示すのに用いられる。

【0031】

本発明において用いられる用語「非環式脂肪基」は、例えば、限定されないが、直鎖状又は分枝状アルキル、アルケニル及びアルキニル基を包含する。

【0032】

用語「アルキル基」とは、１〜２４、好ましくは１〜１６、より好ましくは１〜１４、さらに好ましくは１〜１２、さらにまた好ましくは１、２、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有し、単結合を介して分子の残りの部分と結合する、直鎖状又は分枝状の飽和基を指し、例えば、限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデシル、ラウリル、ヘキサデシル、オクタデシル、アミル、２−エチルヘキシル、２−メチルブチル、５−メチルヘキシルなどが挙げられる。

【0033】

用語「アルケニル基」とは、２〜２４、好ましくは２〜１６、より好ましくは２〜１４、さらに好ましくは２〜１２、さらにまた好ましくは２、３、４、５若しくは６個の炭素原子を、共役又は非共役である１個以上の炭素−炭素二重結合、好ましくは１、２若しくは３個の炭素−炭素二重結合と共に有し、単結合を介して分子の残りの部分と結合する、直鎖状又は分枝状の基を指し、例えば、限定されないが、ビニル、オレイル、リノレイル基などが挙げられる。

【0034】

用語「アルキニル基」とは、２〜２４、好ましくは２〜１６、より好ましくは２〜１４、さらに好ましくは２〜１２、さらにまた好ましくは２、３、４、５若しくは６個の炭素原子を、共役又は非共役である１個以上の炭素−炭素三重結合、好ましくは１、２若しくは３個の炭素−炭素三重結合と共に有し、単結合を介して分子の残りの部分と結合する、直鎖状又は分枝状の基を指し、例えば、限定されないが、エチニル基、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニルなどのペンチニルなどが挙げられる。

【0035】

本発明において用いられる用語「アリシクリル（ａｌｙｃｙｃｌｙｌ）基」は、例えば、限定されないが、シクロアルキル又はシクロアルケニル又はシクロアルキニル基を包含する。

【0036】

用語「シクロアルキル」とは、３〜２４、好ましくは３〜１６、より好ましくは３〜１４、さらに好ましくは３〜１２、さらにまた好ましくは３、４、５若しくは６個の炭素原子を有し、単結合を介して分子の残りの部分と結合する、飽和単環式又は多環式の脂肪族基を指し、例えば、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン、ドデカヒドロフェナレンなどが挙げられる。

【0037】

用語「シクロアルケニル」とは、５〜２４、好ましくは５〜１６、より好ましくは５〜１４、さらに好ましくは５〜１２、さらにまた好ましくは５若しくは６個の炭素原子を、共役又は非共役である１個以上の炭素−炭素二重結合、好ましくは１、２若しくは３個の炭素−炭素二重結合と共に有し、単結合を介して分子の残りの部分と結合する、非芳香族単環式又は多環式の脂肪族基を指し、例えば、限定されないが、シクロペント−１−エン−１−イル基などが含まれる。

【0038】

用語「シクロアルキニル」とは、８〜２４、好ましくは８〜１６、より好ましくは８〜１４、さらに好ましくは８〜１２、さらにまた好ましくは８若しくは９個の炭素原子を、１個以上の炭素−炭素三重結合、好ましくは１、２若しくは３個の炭素−炭素三重結合（結合又は非結合）と共に有し、単結合を介して分子の残りの部分と結合する、非芳香族単環式又は多環式の脂肪族基を指し、例えば、限定されないが、シクロオクト−２−イン−１−イル基などが挙げられる。

【0039】

用語「アリール基」とは、６〜３０、好ましくは６〜１８、より好ましくは６〜１０、さらに好ましくは６〜１０個の炭素原子を有し、炭素−炭素結合を介して結合又は縮合した１、２、３若しくは４個の芳香環を含む、芳香族基を指し、例えば、限定されないが、中でも、フェニル、ナフチル、ジフェニル、インデニル、フェナントリル若しくはアントラニルが挙げられ；あるいは、この用語は、アラルキル基を指す。

【0040】

用語「アラルキル基」とは、７〜２４個の炭素原子を有する、芳香族基により置換されたアルキル基を指し、例えば、限定されないが、−（ＣＨ_２）_１〜６−フェニル、−（ＣＨ_２）_１〜６−（１−ナフチル）、−（ＣＨ_２）_１〜６−（２−ナフチル）、−（ＣＨ_２）_１〜６−ＣＨ（フェニル）_２などが挙げられる。

【0041】

用語「ヘテロシクリル基」は、３〜１０員の炭酸水素環を指し、この環の１個以上の原子、好ましくは環の１、２若しくは３個の原子は、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素若しくはイオウであり、飽和又は不飽和のいずれであってもよい。本発明の目的のために、複素環は、単環式、二環式若しくは三環式の環系であってよく、これは、縮合環系を含んでよく；ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素若しくはイオウ原子は、任意選択で酸化されていてもよく；窒素原子は、任意選択で四級化されていてもよく；並びに、ヘテロシクリルラジカルは、部分的又は完全に飽和していてもよいし、あるいは、芳香属であってもよい。最も好ましくは、用語「ヘテロシクリル」は、５又は６員の環を指す。

【0042】

用語「ヘテロアリールアルキル基」は、置換又は非置換芳香族ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を指し、このアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有し、また、芳香族ヘテロシクリルは、２〜２４個の炭素原子と１〜３個の炭素以外の原子を有し、例えば、限定されないが、−（ＣＨ_２）_１〜６−イミダゾリル、−（ＣＨ_２）_１〜６−トリアゾリル、−（ＣＨ_２）_１〜６−チエニル、−（ＣＨ_２）_１〜６−フリル、−（ＣＨ_２）_１〜６−ピロリジニルなどが挙げられる。

【0043】

この技術分野では理解されているように、前述した基には、ある程度の置換が存在し得る。従って、本発明のいずれの基にも置換があり得る。本発明の基における置換された基について本明細書で言及する場合、記載されたラジカルが、１つ以上の置換基により１つ以上の位置で、好ましくは１、２若しくは３つの位置、より好ましくは１又は２つの位置、さらに好ましくは１つの位置で、置換されうることを意味する。このような置換基としては、例えば、限定されないが、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル；ヒドロキシル；Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシル；アミノ；Ｃ_１〜Ｃ_４アミノアルキル；Ｃ_１〜Ｃ_４カルボニルオキシル；Ｃ_１〜Ｃ_４オキシカルボニル；フッ化物、塩素、臭素及びヨウ素などのハロゲン；シアノ；ニトロ；アジド；Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル；チオール；Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ；Ｃ_６〜Ｃ_３０アリールオキシ、例えば、フェノキシル；−ＮＲ_ｂ（Ｃ＝ＮＲ_ｂ）ＮＲ_ｂＲ_ｃが挙げられ；ここで、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１８アリール、Ｃ_７〜Ｃ_１７アラルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、又はアミノ基の保護基からなる群から選択される。

【0044】

本発明の化合物
本発明のペプチドは、一般式（Ｉ）：
Ｒ_１−Ｗ_ｎ−Ｘ_ｍ−ＡＡ_１−ＡＡ_２−ＡＡ_３−ＡＡ_４−ＡＡ_５−ＡＡ_６−Ｙ_ｐ−Ｚ_ｑ−Ｒ_２（Ｉ）
それらの立体異性体、その混合物及び／又はそれらの美容的若しくは薬学的に許容可能な塩によって定義され、これは、以下を特徴とする：
ＡＡ_１は、−Ｓｅｒ−、−Ｔｈｒ−及び−Ｔｙｒ−からなる群から選択され；
ＡＡ_２は、−Ｐｒｏ−及び−Ｖａｌ−からなる群から選択され；
ＡＡ_３は、−Ａｌａ−及び−Ｇｌｙ−からなる群から選択され；
ＡＡ_４は、−Ｇｌｕ−、−Ｇｌｙ−及び−Ｖａｌ−からなる群から選択され；
ＡＡ_５は、−Ｇｌｙ−及び−Ａｌａ−からなる群から選択され；
ＡＡ_６は、−Ｇｌｎ−、−Ｇｌｙ−、−Ｈｉｓ−及び−Ｐｒｏ−からなる群から選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚは、アミノ酸であり、互いに独立してそれらの中から選択され；
ｎ、ｍ、ｐ及びｑは、互いに独立してそれらの中から選択され、０又は１の値を有し；
ｎ＋ｍ＋ｐ＋ｑは、２以下であり；
Ｒ_１は、Ｈ、置換又は非置換の非環式脂肪族基、置換又は非置換アリシクリル、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アラルキル及びＲ_５−ＣＯ−からなる群から選択され、ここで、Ｒ_５は、Ｈ、置換又は非置換の非環式脂肪族基、置換又は非置換アリシクリル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アラルキル、置換又は非置換ヘテロシクリル及び置換又は非置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ_２は、−ＮＲ_３Ｒ_４、−ＯＲ_３及び−ＳＲ_３からなる群から選択され、ここで、Ｒ_３及びＲ_４は、独立して、Ｈ、置換又は非置換の非環式脂肪族基、置換又は非置換アリシクリル、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換アラルキルからなる群から選択され；
ただし、Ｒ_１及びＲ_２は、αアミノ酸ではなく；
ＡＡ_３が−Ｇｌｙ−であり、かつＡＡ_６が−Ｐｒｏ−であるとき、ＡＡ_２は、−Ｖａｌ−であり；また、
Ｗ又はＸが−Ｖａｌ−で、Ｙ又はＺが−Ａｒｇ−で、ＡＡ_１が−Ｓｅｒ−で、ＡＡ_２が−Ｐｒｏ−で、ＡＡ_４が−Ｇｌｕ−で、ＡＡ_５が−Ａｌａ−で、またＡＡ_６が−Ｇｌｎ−であるとき、ＡＡ_３は、−Ｇｌｙ−であるものとする。

【0045】

基Ｒ_１及びＲ_２は、ペプチド配列のアミノ末端（Ｎ末端）及びカルボキシ末端（Ｃ末端）にそれぞれに結合される。

【0046】

本発明の好ましい実施形態によれば、Ｒ_１は、Ｈ又はＲ_５−ＣＯ−からなる群から選択され、ここで、Ｒ_５は、以下からなる群から選択される：置換又は非置換Ｃ_１〜Ｃ_２４アルキルラジカル、置換又は非置換Ｃ_２〜Ｃ_２４アルケニル、置換又は非置換Ｃ_２〜Ｃ_２４アルキニル、置換又は非置換Ｃ_３〜Ｃ_２４シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ_５〜Ｃ_２４シクロアルケニル、置換又は非置換Ｃ_８〜Ｃ_２４シクロアルキニル、置換又は非置換Ｃ_６〜Ｃ_３０アリール、置換又は非置換Ｃ_７〜Ｃ_２４アラルキル、３〜１０員の置換又は非置換ヘテロシクリル環、並びに２〜２４個の炭素原子と、１〜３個の炭素以外の原子、及び１〜６個の炭素原子のアルキル鎖を有する置換又は非置換ヘテロアリールアルキル。より好ましくは、Ｒ_１は、Ｈ、アセチル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、ヘキサノイル、２−メチルヘキサノイル、シクロヘキサンカルボキシル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、オレオイル、及びリノレオイルから選択される。さらに好ましくは、Ｒ_１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル又はパルミトイルである。さらに好ましい実施形態では、Ｒ_１は、アセチル又はパルミトイルである。

【0047】

本発明の好ましい別の実施形態によれば、Ｒ_２は、−ＮＲ_３Ｒ_４、−ＯＲ_３又は−ＳＲ_３であり、ここで、Ｒ_３及びＲ_４は、独立して、以下からなる群から選択される：Ｈ、置換又は非置換Ｃ_１〜Ｃ_２４アルキル、置換又は非置換Ｃ_２〜Ｃ_２４アルケニル、置換又は非置換Ｃ_２〜Ｃ_２４アルキニル、置換又は非置換Ｃ_３〜Ｃ_２４シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ_５〜Ｃ_２４シクロアルケニル、置換又は非置換Ｃ_８〜Ｃ_２４シクロアルキニル、置換又は非置換Ｃ_６〜Ｃ_３０アリール、置換又は非置換Ｃ_７〜Ｃ_２４アラルキル、３〜１０員の置換又は非置換ヘテロシクリル環、並びに２〜２４個の炭素原子と、１〜３個の炭素以外の原子を有し、アルキル鎖が１〜６個の炭素原子である置換又は非置換ヘテロアリールアルキル。任意選択で、Ｒ_３及びＲ_４は、飽和又は不飽和の炭素−炭素結合を介して結合し、窒素原子と共に環を形成してもよい。より好ましくは、Ｒ_２は、−ＮＲ_３Ｒ_４又は−ＯＲ_３であり、ここで、Ｒ_３及びＲ_４は、独立して、以下からなる群から選択される：Ｈ、置換又は非置換Ｃ_１〜Ｃ_２４アルキル、置換又は非置換Ｃ_２〜Ｃ_２４アルケニル、置換又は非置換Ｃ_２〜Ｃ_２４アルキニル、置換又は非置換Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ_６〜Ｃ_１５アリール、及び３〜１０員の置換又は非置換ヘテロシクリル環、並びに３〜１０員の環と、１〜６個の炭素原子のアルキル鎖とを含む置換又は非置換ヘテロアリールアルキル。より好ましくは、Ｒ_３及びＲ_４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、又はヘキサデシルからなる群から選択される。さらに好ましくは、Ｒ_３は、Ｈであり、Ｒ_４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、又はヘキサデシルからなる群から選択される。さらにまた好ましい実施形態によれば、Ｒ_２は、−ＯＨ及び−ＮＨ_２から選択される。

【0048】

本発明の別の実施形態によれば、Ｒ_１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル又はパルミトイルからなる群から選択され、ＡＡ_１は、−Ｌ−Ｔｙｒ−、ＡＡ_２は、−Ｌ−Ｐｒｏ−、ＡＡ_３は、−Ｌ−Ａｌａ−、ＡＡ_４は、−Ｌ−Ｇｌｕ−、ＡＡ_５は、−Ｌ−Ｇｌｙ−、ＡＡ_６は、−Ｌ−Ｇｌｎ−であり、Ｒ_２は、−ＮＲ_３Ｒ_４又は−ＯＲ_３であり、ここで、Ｒ_３及びＲ_４は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル及びヘキサデシルから選択され、好ましくは、Ｒ_２は、−ＯＨ又は−ＮＨ_２である。より好ましくは、Ｒ_１は、アセチル又はパルミトイルであり、Ｒ_２は、−ＮＨ_２である。さらに好ましくは、ｎ、ｍ、ｐ及びｑは、０である。

【0049】

本発明の別の実施形態によれば、Ｒ_１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル又はパルミトイルからなる群から選択され、ＡＡ_１は、−Ｌ−Ｓｅｒ−、ＡＡ_２は、−Ｌ−Ｖａｌ−、ＡＡ_３は、−Ｌ−Ａｌａ−、ＡＡ_４は、−Ｌ−Ｖａｌ−、ＡＡ_５は、−Ｌ−Ｇｌｙ−、ＡＡ_６は、−Ｌ−Ｇｌｎ−であり、Ｒ_２は、−ＮＲ_３Ｒ_４又は−ＯＲ_３であり、ここで、Ｒ_３及びＲ_４は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル及びヘキサデシルから選択され、好ましくは、Ｒ_２は、−ＯＨ又は−ＮＨ_２である。より好ましくは、Ｒ_１は、アセチル又はパルミトイルであり、Ｒ_２は、−ＮＨ_２である。さらに好ましくは、ｎ、ｍ、ｐ及びｑは、０である。

【0050】

本発明の別の実施形態によれば、Ｒ_１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル又はパルミトイルからなる群から選択され、ＡＡ_１は、−Ｌ−Ｓｅｒ−、ＡＡ_２は、−Ｌ−Ｐｒｏ−、ＡＡ_３は、−Ｌ−Ａｌａ−、ＡＡ_４は、−Ｌ−Ｇｌｙ−、ＡＡ_５は、−Ｌ−Ｇｌｙ−、ＡＡ_６は、−Ｌ−Ｐｒｏ−であり、Ｒ_２は、−ＮＲ_３Ｒ_４又は−ＯＲ_３であり、ここで、Ｒ_３及びＲ_４は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル及びヘキサデシルから選択され、好ましくは、Ｒ_２は、−ＯＨ又は−ＮＨ_２である。より好ましくは、Ｒ_１は、アセチル又はパルミトイルであり、Ｒ_２は、−ＮＨ_２である。さらに好ましくは、ｎ、ｍ、ｐ及びｑは、０である。

【0051】

本発明の別の実施形態によれば、Ｒ_１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル及びパルミトイルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ_１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル及びパルミトイルからなる群から選択され、また、Ｒ_２は、−ＯＨ及び−ＮＨ_２からなる群から選択される。

【0052】

本発明の別の実施形態によれば、ｎ、ｍ、ｐ及びｑは、０である。

【0053】

好ましくは、式（Ｉ）のペプチドは、以下からなる群から選択される：

これらの立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩。

【0054】

本発明のペプチドは、立体異性体又は立体異性体の混合物として存在し得る；例えば、これらを含むアミノ酸は、Ｌ−、Ｄ−立体配置を有することも、又は、互いに独立したラセミ体であることもできる。従って、不斉炭素の数と、どの異性体又は異性体混合物が存在するかに応じて、異性体混合物、並びにラセミ混合物若しくはジアステレオマー混合物、又は純粋なジアステレオマー若しくは鏡像異性体を得ることができる。本発明のペプチドの好ましい構造は、純粋な異性体、すなわち鏡像異性体又はジアステレオマーである。

【0055】

例えば、ＡＡ_１が、Ｓｅｒ−であり得ると記載される場合、ＡＡ_１は、−Ｌ−Ｓｅｒ−、−Ｄ−Ｓｅｒ−又はこれら両方のラセミ若しくは非ラセミ混合物から選択されることが理解される。同様に、ＡＡ_２が、−Ｐｒｏ−であり得ると記載される場合、ＡＡ_２は、−Ｌ−Ｐｒｏ−、−Ｄ−Ｐｒｏ−又はこれら両方のラセミ若しくは非ラセミ混合物であり得ることが理解される。本発明に記載する調製方法によって、当業者は、正しい立体配座を有するアミノ酸を選択することにより、本発明のペプチドの立体異性体の各々を取得することができる。

【0056】

本発明に関して、用語「アミノ酸」は、天然又は非天然の、遺伝コードでコードされたアミノ酸、及びコードされていないアミノ酸を意味する。コードされていないアミノ酸の例としては、限定されないが、特に、以下が挙げられる：シトルリン、オルニチン、サルコシン、デスモシン、ノルバリン、４−アミノ酪酸、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、６−アミノヘキサン酸、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、２−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、４−クロロフェニルアラニン、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノ酪酸、シクロセリン、カルニチン、シスチン、ペニシルアミン、ピログルタミン酸、チエニルアラニン、ヒドロキシプロリン、アロ−イソロイシン、アロ−トレオニン、イソニペコチン酸、イソセリン、フェニルグリシン、スタチン、β−アラニン、ノルロイシン、Ｎ−メチルアミノ酸、αアミノ酸及びβアミノ酸、並びにこれらの誘導体。非天然アミノ酸の一覧表は、 Ｄ．Ｃ． Ｒｏｂｅｒｔｓ及びＦ． Ｖｅｌｌａｃｃｉｏによる論文：”Ｕｎｕｓｕａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．５（１９８３），Ｃｈａｐｔｅｒ ＶＩ，Ｇｒｏｓｓ Ｅ．ａｎｄ Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ Ｊ．，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ）、又は当分野の専門企業の商品カタログにみることができる。

【0057】

本発明に関して、ｎ、ｍ、ｐ及びｑが、０ではないとき、Ｗ、Ｘ、Ｙ及び／又はＺの性質は、本発明のペプチドの活性を妨害するのではなく、ＡＱＰ−３の調節及び／又はコラーゲン合成の刺激に寄与するか、あるいは、これらに影響を及ぼさないことは、明らかに理解されよう。

【0058】

本発明によって提供されるペプチドの美容的及び薬学的に許容可能な塩もまた、本発明の分野でみいだされる。用語「美容的及び薬学的に許容可能な塩」とは、動物、また、より具体的にはヒトへの使用が認められる塩を意味し、例えば、限定されないが、中でも、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、銅、亜鉛若しくはアルミニウムのような無機塩、又は、例えば、限定されないが、中でも、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、アルギニン、リシン、ヒスチジン若しくはピペラジンのような有機塩である塩基付加塩、あるいは、例えば、限定されないが、中でも、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、コハク酸塩、オレイン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩若しくはグルコン酸塩のような有機塩、又は、例えば、限定されないが、中でも、塩化物、硫酸塩、ホウ酸塩若しくは炭酸塩のような無機塩である酸付加塩を形成するのに用いられる塩を形成するために用いられる塩を含む。塩の性質は、美容的及び薬学的に許容可能な限りにおいて、決定的ではない。本発明のペプチドの美容的及び薬学的に許容可能な塩は、当分野では公知の従来の方法によって得ることができる［“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，（１９７７），６６，１−１９］。

【0059】

本発明の別の態様は、皮膚及び／又は粘膜の治療及び／又はケアに使用するための、本発明に記載する一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩に関する。

【0060】

別の特定の態様では、本発明は、ＡＱＰ−３の調節に使用するための、本発明に記載する一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩に関する。

【0061】

別の特定の態様では、本発明は、コラーゲン合成の刺激に使用するための、本発明に記載する一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩に関する。

【0062】

別の特定の態様では、本発明は、皮膚及び／又は粘膜の水和に使用するための、本発明に記載する一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩に関する。

【0063】

本発明の一態様は、皮膚バリア機能を改善するための、本発明に記載する一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩に関する。

【0064】

本発明の一態様は、皮膚及び／又は粘膜の上皮再形成及び／又は治癒に使用するための、本発明に記載する一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩に関する。

【0065】

本発明の一態様は、皮膚の老化及び／又は光老化の治療及び／又は予防に使用するための、本発明に記載する一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩に関する。

【0066】

本発明の一態様は、顔のシワの治療及び／又は軽減に使用するための、本発明に記載する一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩に関する。

【0067】

別の特定の態様では、本発明は、以下からなる群から選択される皮膚及び／又は粘膜の病態、障害及び／又は疾患の治療及び／又はケアに使用するための、本発明に記載する一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩に関する：表皮中の水の非効率若しくは異常な輸送に関連する皮膚及び／又は粘膜の疾患及び／又は障害、乾癬、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、海綿質状態、浮腫、遺伝性魚鱗癬、老人性乾皮症、膣の乾燥、手掌角化症、足底角化症、シワ、表情ジワ、ストレッチマーク、皮膚の老化、皮膚の光老化、皮膚癌、治癒若しくは上皮再形成障害、慢性潰瘍、挫瘡（ニキビ）、ケロイド、肥厚性瘢痕、蜂巣炎、オレンジピールスキン、弾性線維症、光線性弾性線維症、角化症、酒さ、毛細血管拡張症、赤色膿疹、眼の下の腫れ、眼の周りのクマ、静脈瘤、脱毛症、歯肉炎、歯周炎、炎症過程及び水泡性類天疱瘡。

【0068】

別の特定の態様では、本発明の治療及び／又はケアは、局所又は経皮適用によって実施され、好ましくは、局所又は経皮適用は、イオン浸透療法、超音波導入、エレクトロポレーション、機械的圧力、浸透圧勾配、密封療法、マイクロインジェクション、圧力による無針注射、微小電気パッチ、又はこれらのいずれかの組合せによって実施される。

【0069】

別の特定の態様では、治療及び／又はケアは、経口投与によって実施される。

【0070】

調製方法
本発明のペプチド、それらの立体異性体、又はそれらの美容的若しくは薬学的に許容可能な塩の合成は、先行技術において公知の従来の方法に従って実施することができ、そのような方法として、例えば、以下を用いたものがある：固相ペプチド合成法［Ｓｔｅｗａｒｔ Ｊ．Ｍ．ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ Ｊ．Ｄ．，“Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ”，（１９８４），Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ；Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ Ｍ．，Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ Ａ．“Ｔｈｅ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，（１９８４），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｃｏｒｋ；Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｐ．，Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ Ｆ．，Ｇｉｒａｌｔ Ｅ．“Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”，（１９９７），ＣＲＣ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，ＵＳＡ］、液相合成、固相合成法と液相合成法の組合せ、又は酵素的合成法［Ｋｕｌｌｍａｎｎ Ｗ．，“Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ａｓ ｃａｔａｌｙｓｔｓ ｆｏｒ ｅｎｚｙｍｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ ｏｐｉｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，（１９８０），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５５，８２３４−８２３８］。ペプチドはまた、所望の配列を産生させることを目的とする生物工学的方法によって作製することもできるし、又は、動物、真菌、若しくは好ましくは植物由来のタンパク質の制御された加水分解により、少なくとも所望の配列を含むペプチド断片を遊離させることによって作製することもできる。

【0071】

例えば、本発明の式（Ｉ）のペプチドを取得する方法は、以下：
−Ｎ末端が保護され、Ｃ末端が遊離であるアミノ酸を、Ｎ末端が遊離であり、Ｃ末端が保護されているか、又は固体支持体に結合しているアミノ酸とカップリングするステップ；
−Ｎ末端の保護基を除去するステップ；
−所望のペプチド配列が得られるまで、配列のカップリングと、Ｎ末端の保護基の除去を繰り返すステップ；
−Ｃ末端の保護基を除去するか、又は固体支持体を切断するステップ
を含む。

【0072】

好ましくは、Ｃ末端は、固体支持体に結合しており、上記の方法は固相で実施される。従って、本方法は、Ｎ末端が保護され、かつＣ末端が遊離であるアミノ酸を、Ｎ末端が遊離であり、かつＣ末端がポリマー支持体に結合しているアミノ酸とカップリングするステップ；Ｎ末端の保護基を除去するステップ；及び、所望の長さのペプチドを得るのに必要な回数だけ上記の順序を繰り返すステップ、これに続いて、最後に、元のポリマー支持体から、合成されたペプチドを切断するステップを含む。

【0073】

アミノ酸の側鎖の官能基は、合成全体を通して、一時的又は永久的な保護基で好適に保護された状態が維持され、ポリマー支持体からのペプチドの切断ステップと同時に、又はこのステップとは独立に脱保護することができる。

【0074】

あるいは、固相合成は、ペプチドをポリマー支持体と、又はポリマー支持体に予め結合させたアミノ酸とカップリングさせるという、収束的な方法（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｙ）を用いて実施することができる。収束的合成方法は、当業者には公知であり、Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｐ．ｅｔ ａｌ，“Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，（１９９３），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４９，１１０６５−１１１３３に記載されている。

【0075】

本方法は、先行技術で公知の標準的方法及び条件を用いて、ランダムな順序で、Ｎ末端及びＣ末端の脱保護並びに／又はポリマー支持体からのペプチドの切断の追加ステップを含んでもよく、その後に、これら末端の官能基を修飾することができる。Ｎ末端及びＣ末端の任意の修飾は、式（Ｉ）のペプチドがポリマー支持体に結合した状態で実施してもよいし、あるいは、このペプチドをポリマー支持体から分離した後に実施してもよい。

【0076】

任意選択で、Ｒ_１は、本発明のペプチドのＮ末端と、Ｒ_１−Ｘ化合物（Ｒ_１は、前述した意味であり、Ｘは、脱離基、例えば、限定されないが、中でも、トシル基、メシル基及びハロゲン基である）との反応によって導入してもよく；これは、適切な塩基及び溶媒の存在下での、求核置換反応により実施するが、その際、Ｎ−Ｃ結合形成に関与しない官能基を有する断片は、一時的又は永久的保護基で好適に保護されている。

【0077】

任意選択で、及び／又は加えて、Ｒ_２ラジカルの導入は、適切な溶媒及び塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）若しくはトリエチルアミン）又は添加剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾチリアゾール（ＨＯＢｔ）若しくは１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ））及び脱水剤（例えば、中でも、カルボジイミド、ウロニウム塩、ホスホニウム塩若しくはアミジニウム塩）の存在下で、化合物ＨＲ_２（ここで、Ｒ_２は、−ＯＲ_３、−ＮＲ_３Ｒ_４又は−ＳＲ_３である）と、式（Ｉ）（ここで、Ｒ_２は、−ＯＨである）のペプチドに対応する相補的断片の反応によって、又は、例えば、塩化チオールを用いてハロゲン化アシルを予め形成し、これにより、本発明の一般式（Ｉ）のペプチドを取得する（その際、Ｎ−Ｃ結合形成に関与しない官能基を有する断片は、一時的又は永久的保護基で好適に保護される）ことによって、導入してもよいし、あるいは、Ｒ_２ラジカルは、ポリマー支持体からのペプチド切断ステップと同時に行う組込みによって導入してもよい。

【0078】

当業者であれば、Ｃ末端及びＮ末端の脱保護／切断ステップ並びに後のそれらの誘導体化は、先行技術で公知の方法に従い、異なる順序で実施できることは容易に理解されよう。

【0079】

用語「保護基」は、有機官能基をブロックし、制御された条件下で除去することができる基を意味する。保護基、それらの相対的反応性、並びにそれらが不活性状態を維持する条件については、当業者に公知である。

【0080】

アミノ基の代表的保護基の例としては、中でも、以下：酢酸アミド、安息香酸アミド、ピバリン酸アミドなどのアミド；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ若しくはＺ）、２−クロロベンジル（ＣｌＺ）、パラ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｐＮＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）若しくはアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、トリチル（Ｔｒｔ）、メトキシトリチル（Ｍｔｔ）、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）、Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘクス−１−イリデン）エチル（Ｄｄｅ）、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキシリデン）−３−メチルブチル（ｉｖＤｄｅ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）があり、Ｂｏｃ又はＦｍｏｃが好ましい。

【0081】

カルボキシル基の代表的保護基の例としては、中でも、以下：ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｔＢｕ）、アリルエステル（Ａｌｌ）、トリフェニルメチルエステル（トリチルエステル、Ｔｒｔ）、シクロヘキシルエステル（ｃＨｘ）、ベンジルエステル（Ｂｚｌ）、オルト−ニトロベンジルエステル、パラ−ニトロベンジルエステル、パラ−メトキシベンジルエステル、トリメチルシリルエチルエステル，２−フェニルイソプロピルエステル、フルオレニルメチルエステル（Ｆｍ）、４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］アミノ）ベンジルエステル（Ｄｍａｂ）があり、本発明の好ましい保護基は、Ａｌｌ、ｔＢｕ、ｃＨｘ、Ｂｚｌ及びＴｒｔエステルである。

【0082】

三官能価アミノ酸の側鎖は、Ｎ末端及びＣ末端の保護基とは独立に（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ）、一時的又は永久的保護基によって、合成プロセスの間、保護することができる。

【0083】

チロシン側鎖のヒドロキシル基は、中でも、２−ブロモベンジルオキシカルボニル基（２−ＢｒＺ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、アリル（Ａｌｌ）、ベンジル（Ｂｚｌ）又は２，６−ジクロロベンジル（２，６−ジＣｌＺ）で保護することができる。トレオニン及びセリン側鎖は、ｔＢｕ、Ｂｚｌ、Ｔｒｔ及びＡｃからなる群から選択される保護基によって保護することができる。ヒスチジン側鎖は、Ｔｏｓ、Ｄｎｐ、メチル（Ｍｅ）、Ｂｏｃ、ベンジルオキシメチル（Ｂｏｍ）、Ｂｚｌ、Ｆｍｏｃ、Ｍｔｓ、Ｔｒｔ及びＭｔｔからなる群から選択される保護基によって保護される。グルタミン側鎖のアミド基は、トリチル基（Ｔｒｔ）又はキサンチル基（Ｘａｎ）によって保護することもできるし、あるいは、非保護のまま用いることもできる。グルタミン酸側鎖のカルボキシル基の保護のためには、中でも、以下に挙げるようなエステルを用いることができる：ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｔＢｕ）、アリルエステル（Ａｌｌ）、トリフェニルメチルエステル（トリチルエステル、Ｔｒｔ）、シクロヘキシルエステル（ｃＨｘ）、ベンジルエステル（Ｂｚｌ）、オルト−ニトロベンジルエステル、パラ−ニトロベンジルエステル、パラ−メトキシベンジルエステル、トリメチルシリルエチルエステル、２−フェニルイソプロピルエステル、フルオレニルメチルエステル（Ｆｍ）又は４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］アミノ）ベンジルエステル（Ｄｍａｂ）。

【0084】

好ましい実施形態では、用いられる保護基の方法は、アミノ基がＢｏｃで保護され、カルボキシル基がＢｚｌ、ｃＨｘ又はＡｌｌで保護され、チロシン側鎖が２−ＢｒＺ又はＢｚｌで保護され、セリン及びトレオニン側鎖がＢｚｌ基で保護され、ヒスチジン側鎖がＴｏｓ又はＢｏｍ基で保護され、グルタミン酸側鎖がＢｚｌ、ｃＨｘ又はＡｌｌで保護され、グルタミンがその側鎖で保護されずに用いられる方法である。

【0085】

別の好ましい実施形態では、用いられる保護基の方法は、アミノ基がＦｍｏｃで保護され、カルボキシル基がｔＢｕ、Ａｌｌ又はＴｒｔで保護され、チロシン側鎖がｔＢｕで保護され、セリン及びトレオニン側鎖がｔＢｕ基で保護され、ヒスチジン側鎖がＴｒｔ又はＭｔｔ基で保護され、グルタミン酸側鎖がｔＢｕ又はＡｌｌで保護され、グルタミンがその側鎖においてＴｒｔ基で保護される方法である。

【0086】

上記及びその他の別の保護基の例、それらの導入及び除去については、文献［Ａｔｈｅｒｔｏｎ Ｂ．ａｎｄ Ｓｈｅｐｐａｒｄ Ｒ．Ｃ．，“Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ”，（１９８９），ＩＲＬ Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ」にみることができる。用語「保護基」は、固相合成に用いられるポリマー支持体も含む。

【0087】

合成が、完全に又は部分的に固相で行われる場合、本発明の方法で用いることができる固体支持体としては、ポリスチレン支持体、ポリスチレンにグラフトしたポリエチレングリコールなどが挙げられ、例えば、限定されないが、以下：ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（ＭＢＨＡ）［Ｍａｔｓｕｅｄａ Ｇ．Ｒ．ｅｔ ａｌ，“Ａ ｐ−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｈｙｄｒｙｌａｍｉｎｅ ｒｅｓｉｎ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｍｉｄｅｓ”．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，（１９８１），２，４５−５０］、２−クロロトリチル樹脂［Ｂａｒｌｏｓ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，“Ｄａｒｓｔｅｌｌｕｎｇ ｇｅｓｃｈｕｅｔｚｔｅｒ Ｐｅｐｔｉｄ−Ｆｒａｇｍｅｎｔｅ ｕｎｔｅｒ Ｅｉｎｓａｔｚ ｓｕｂｓｔｉｔｕｉｅｒｔｅｒ Ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ−Ｈａｒｚｅ”．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，（１９８９），３０，３９４３−３９４６；Ｂａｒｌｏｓ Ｋ． ｅｔ ａｌ．，“Ｖｅｒｅｓｔｅｒｕｎｇ ｖｏｎ ｐａｒｔｉｅｌｌ ｇｅｓｃｈｕｅｔｚｔｅｎ Ｐｅｐｔｉｄ−Ｆｒａｇｍｅｎｔｅｎ ｍｉｔ Ｈａｒｚｅｎ．Ｅｉｎｓａｔｚ ｖｏｎ ２−Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉｔｙｌｃｈｌｏｒｉｄ ｚｕｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｅ ｖｏｎ Ｌｅｕ１−Ｇａｓｔｒｉｎ Ｉ”．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，（１９８９），３０，３９４７−３９５１］、ＴｅｎｔａＧｅｌ（登録商標）樹脂（Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅ ＧｍｂＨ）、ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ（登録商標）樹脂（Ｍａｔｒｉｘ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ， Ｉｎｃ）などがあり、これらは、ポリマー支持体からのペプチドの脱保護及び切断を同時に行うことを可能にする不安定リンカー、例えば、５−（４−アミノメチル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸（ＰＡＬ）［Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ Ｆ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ５−（４−（９−ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ）ｖａｌｅｒｉｃ ａｃｉｄ （ＰＡＬ） ｈａｎｄｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｍｉｄｅｓ ｕｎｄｅｒ ｍｉｌｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ”．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９９０），５５，３７３０−３７４３］、２−（（ＡＭ）［Ｒｉｎｋ Ｈ．，“Ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｔｒｉａｌｋｏｘｙ−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ ｒｅｓｉｎ”．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，（１９８７），２８，３７８７−３７９０］、Ｗａｎｇ［Ｗａｎｇ Ｓ．Ｓ．，“ｐ−Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｒｅｓｉｎ ａｎｄ ｐ−Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｈｙｄｒａｚｉｄｅ Ｒｅｓｉｎ ｆｏｒ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ．”Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，，（１９７３），９５，１３２８−１３３３］などを含んでいても、いなくてもよい。

【0088】

本発明の美容又は医薬組成物
本発明のペプチドは、ＡＱＰ−３を調節する、及び／又はコラーゲン合成を刺激するために、ペプチドと、哺乳動物の身体、好ましくはヒトの身体の作用部位とを接触させるあらゆる手段によって、これらのペプチドを含有する組成物の形態で、投与することができる。

【0089】

このために、本発明の別の態様は、一般式（Ｉ）の少なくとも１つのペプチド、その立体異性体、その混合物、及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩を、少なくとも１種の美容的若しくは薬学的に許容可能な補助剤と共に含む美容又は医薬組成物である。これらの組成物は、当業者には公知の従来の手段により調製することができる［“Ｈａｒｒｙ’ｓ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ”，Ｓｅｖｅｎｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９８２），Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ Ｊ．Ｂ．，Ｍｏｏｒｅ Ｒ．Ｊ．，ｅｄ．Ｌｏｎｇｍａｎ Ｈｏｕｓｅ，Ｅｓｓｅｘ，ＧＢ］。

【0090】

本発明のペプチドは、その配列の性質又はＮ末端及び／若しくはＣ末端において考えられる任意の修飾に応じて、様々な水溶性を有する。従って、本発明のペプチドは、水溶液によって組成物に組み込むことができ、水溶性ではないものは、例えば、限定されないが、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレン、グリコール、グリセリン、ブチレングリコール若しくはポリエチレングリコール又はこれらのいずれかの組合せなど、美容的若しくは薬学的に許容可能な従来の溶媒中で可溶化することができる。

【0091】

投与すべき本発明のペプチドの美容的若しくは薬学的に有効な量、及びそれらの用量は、患者の年齢、状態、治療及び／又はケアしようとする病態、障害若しくは疾患の性質又は重症度、投与の経路及び頻度、並びに用いるペプチドの具体的性質などを含む様々な因子に応じて変動する。

【0092】

「美容的若しくは薬学的に有効な量」とは、無毒性であるが、所望の効果をもたらすのに十分な本発明の１若しくは複数のペプチドの量を意味する。本発明のペプチドは、所望の効果を達成するのに、美容的若しくは薬学的に有効な濃度で、本発明の美容又は医薬組成物中に用いられ；これは、好ましい形態で、組成物の全重量に対し、０．０００００００１％（重量）〜２０％（重量）；好ましくは、０．０００００１％（重量）〜１５％（重量）、より好ましくは、０．０００１％（重量）〜１０％（重量）、さらに好ましくは、０．０００１％（重量）〜５％（重量）である。

【0093】

また、本発明のペプチド若しくはそれらの機能的に同等の変異型、それらの立体異性体、それらの混合物、及び／又はそれらの美容的若しくは薬学的に許容可能な塩は、美容若しくは医薬用送達系及び／又は徐放系に組み込むことができる。

【0094】

用語「送達系」は、本発明のペプチドと一緒に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤若しくは担体を意味する。これらの美容又は医薬用担体は、水、油類、又は界面活性剤などの液体であってよく、例えば、限定されないが、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油、ヒマシ油、ポリソルベート、ソルビタンエステル、硫酸エーテル、硫酸塩、ベタイン、グリコシド、マルトシド、脂肪アルコール、ノノキシノール、ポロキサマー、ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、デキシトロース、グリセロール、ジギトニンなど、石油、動物、植物若しくは合成由来のものを含む。当業者には、本発明のペプチドを投与することができる様々な送達系で用いることができる希釈剤は周知である。

【0095】

用語「徐放」は、従来の意味で、ある期間もわたって、化合物を徐々に放出する送達系であって、好ましくは、必ずしも必要ではないが、ある期間にわたって比較的一定の化合物放出レベルで提供する、化合物の送達系に関して用いる。

【0096】

送達系又は徐放系の例としては、限定されないが、以下：リポソーム、混合リポソーム、オレオソーム、ニオソーム、エトソーム、ミリカプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、ナノ構造脂質担体、スポンジ、シクロデキストリン、小胞、ミセル、界面活性剤の混合ミセル、界面活性剤−リン脂質混合ミセル、ミリスフェア、マイクロスフェア、ナノスフェア、リポスフェア、マイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、ミニ粒子、ミリ粒子、マイクロ粒子、ナノ粒子及び固体脂質ナノ粒子が挙げられ、さらには、活性原理のより高い浸透を達成する、及び／又はその薬物動態学的及び薬力学的特性を改善するために添加することができるマイクロエマルジョン及びナノエマルジョンがある。好ましい送達又は徐放系は、リポソーム、界面活性剤−リン脂質混合ミセル、マイクロエマルジョンを含むナノカプセル及びマイクロエマルジョン、より好ましくは逆ミセルの内部構造を有する油中水形マイクロエマルジョンである。

【0097】

徐放系は、先行技術で公知の方法によって調製することができ、これらを含む組成物は、例えば、粘着性パッチ、非粘着性パッチ、密封パッチ、微小電気パッチなどの局所若しくは経皮投与により、あるいは、全身投与、例えば、限定されないが、経口経路、又は鼻内、直腸、皮下の埋め込み若しくは注射、又は特定の身体部分への直接埋め込み若しくは注射などの非経口経路により、投与することができ、好ましくは、比較的一定量の本発明のペプチドを放出すべきである。徐放系に含まれるペプチドの量は、例えば、組成物を投与する部位、本発明のペプチドの放出の動態及び持続時間、並びに治療並びに／又はケアしようとする病態、障害及び／若しくは疾患の性質に応じて変動しうる。

【0098】

本発明のペプチドは、固体の有機ポリマー又は固体の無機基材に吸着させてもよく、このような支持体として、例えば、限定されないが、特に、タルク、ベントナイト、シリカ、デンプン若しくはバクガデキストリンなどが挙げられる。

【0099】

本発明のペプチド、それらの立体異性体、その混合物、及び／又はそれらの美容的若しくは薬学的に許容可能な塩を含有する組成物は、皮膚と直接接触する布、不織布及び医療装置に組み込んでもよく、このようにして、身体の水分、皮膚のｐＨ若しくは身体温度のために、布、不織布及び医療装置への固定系の生分解、又はこれらと身体との摩擦のいずれかによって、本発明のペプチドを放出させることができる。さらに、本発明のペプチドは、身体と直接接触する衣服を製造するのに用いられる布及び不織布に組み込むこともできる。好ましくは、本発明のペプチドを含有する布、不織布及び医療装置は、ＡＱＰ−３の調節及び／又はコラーゲン合成の刺激により改善する、若しくは予防される皮膚及び／又は粘膜の病態、障害及び／若しくは疾患の治療並びに／又はケアに用いられる。

【0100】

前述した送達系及び／又は徐放系を含む、布、不織布、衣服及び医療装置、並びにこれらにペプチドを固定化するための手段の例は、文献に見ることができ、先行技術において公知である［Ｓｃｈａａｂ Ｃ．Ｋ．“Ｉｍｐｒｅｇｎａｔｉｎｇ Ｆａｂｒｉｃｓ Ｗｉｔｈ Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ”，（１９８６），ＨＡＰＰＩ Ｍａｙ １９８６；Ｎｅｌｓｏｎ Ｇ．“Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｅｘｔｉｌｅｓ”．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，（２００２），２４２，５５−６２；“Ｂｉｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｔｅｘｔｉｌｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ”．Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｂｌ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，（２００６），ｖ．３３；Ｈｉｐｌｅｒ Ｕ．Ｃ．ａｎｄ Ｅｌｓｎｅｒ Ｐ．，ｅｄｓ．Ｓ．Ｋａｒｇｅｒ ＡＧ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；Ｍａｌｃｏｍ Ｒ．Ｋ．；ＭｃＣｕｌｌａｇｈ Ｓ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ａ ｍｏｄｅｌ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ｄｒｕｇ ｆｒｏｍ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｅｌｆ−ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ”．，Ｊ．Ｃｏｎｔ．Ｒｅｌｅａｓｅ，（２００４），９７，３１３−３２０］。好ましい布、不織布、衣服及び医療装置は、帯具、ガーゼ、Ｔシャツ、ソックス、ストッキング、下着、腰帯、手袋、オムツ、生理用ナプキン、包帯、ベッドカバー、拭き取り布、粘着性パッチ、非粘着性パッチ、密封パッチ、微小電気パッチ及び／又はフェイスマスクである。

【0101】

本発明のペプチド、それらの立体異性体、その混合物、及び／又はそれらの美容的若しくは薬学的に許容可能な塩を含む美容又は医薬組成物は、局所、経皮、経口若しくは非経口適用の様々な種類の組成物に用いることができ、これらは、任意選択で、所望の投与形態を製剤化するのに必要な美容的若しくは薬学的に許容可能な賦形剤を含んでいてもよい。当業者には、本発明のペプチドを含む美容又は医薬組成物に用いることができる様々な賦形剤は周知である。

【0102】

局所又は経皮適用の組成物は、任意の固体、液体若しくは半固体の製剤として製造することができ、例えば、限定されないが、クリーム、例えば、限定されないが、水中の油及び／若しくはシリコーンのエマルジョン、油中及び／若しくはシリコーン中の水のエマルジョン、水／油／水型エマルジョン若しくは水／シリコーン／水型エマルジョン、及び油／水／油型若しくはシリコーン／水／シリコーン型エマルジョンなどの多相エマルジョン、無水組成物、水性分散液、オイル、ミルク、バルサム、フォーム、ローション、ジェル、クリームジェル、水性アルコール溶液、水性グリコール溶液、ヒドロゲル、リニメント、血清（ｓｅｒａ）、石鹸、シャンプー、コンディショナー、しょう液（ｓｅｒｕｍｓ）、多糖フィルム、軟膏、ムース、ポマード、粉末、棒状製剤（ｂａｒｓ）、ペンシル型製剤（ｐｅｎｃｉｌｓ）、及びスプレー若しくはエアロゾルなどがあり、つけたままのタイプ（ｌｅａｖｅ−ｏｎ）の製剤及び洗い流しタイプ（ｒｉｎｓｅ−ｏｆｆ）の製剤を含む。これらの局所又は経皮用の製剤は、当業者に公知の技術を用いて、様々なタイプの固体付帯品、例えば、限定されないが、帯具、ガーゼ、Ｔシャツ、ソックス、ストッキング、下着、腰帯、手袋、オムツ、生理用ナプキン、包帯、ベッドカバー、拭き取り布、粘着性パッチ、非粘着性パッチ、密封パッチ、微小電気パッチ若しくはフェイスマスクに組み込んでもよいし、又は、中でも、メークアップファンデーション（例えば、液体ファンデーション及びコンパクトファンデーション）、メイク落としローション、メイク落としミルク、目元コンシーラー、アイシャドウ、口紅、リッププロテクター、リップグロス、並びにパウダーなどの多種のメークアップ製品に組み込んでもよい。

【0103】

本発明の美容又は医薬組成物は、本発明のペプチドの経皮吸収を高める薬剤を含んでもよく、このような薬剤として、例えば、限定されないが、中でも、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセタミド、ジメチルホルムアミド、界面活性剤、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）、アルコール、尿素、エトキシジグリコール、アセトン、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールがある。さらに、本発明の美容又は医薬組成物は、本発明のペプチドの浸透を高める目的で、イオン浸透療法、超音波導入、エレクトロポレーション、微小電気パッチ、機械的圧力、浸透圧勾配、密封療法、マイクロインジェクション、若しくは例えば酸素圧による注射などの、圧力による無針注射、又はこれらのいずれかの組合せを用いて、治療しようとする局所部位に適用することができる。適用部位は、治療及び／又はケアしようとする病態、障害及び／又は疾患の性質によって決定される。

【0104】

さらに、本発明のペプチド、それらの立体異性体、及び／又はそれらの美容的若しくは薬学的に許容可能な塩を含む美容組成物は、様々なタイプの経口投与用製剤として用いることができ、好ましくは、限定されないが、ゼラチンカプセル、ソフトカプセル、ハードカプセルなどのカプセル、糖衣錠を含む錠剤、粉末、顆粒、チューイングガム、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル、多糖フィルム、ゼリー若しくはゼラチン、及び当業者には公知のその他の任意の形態などの、経口美容品若しくは薬剤の形態で用いられる。特に、本発明のペプチドは、限定されないが、食事バー、又は圧縮若しくは非圧縮粉末などの機能性食品又は栄養強化食品の任意の形態に組み込むことができる。これらの粉末は、水、ジュース、ソーダ、乳製品、ダイズ由来品に溶解させてもよいし、又は食事バーに組み込んでもよい。本発明のペプチドは、限定されないが、食品産業で一般的な脂肪成分、水性成分、湿潤剤、保存料、食感付与剤、香味料、香料、酸化防止剤及び着色料などの一般的賦形剤及び補助剤と一緒に、経口組成物又は補助食品用に製剤化することができる。

【0105】

本発明のペプチド、それらの立体異性体、その混合物及び／又はそれらの美容的若しくは薬学的に許容可能な塩を含む美容又は医薬組成物は、局所若しくは経皮経路と同様、その他の適切ないずれの経路でも投与することができ、例えば、経口又は非経口経路があり、その目的のために、本組成物は、所望される投与形態の製剤化に必要な薬学的に許容可能な賦形剤を含む。本発明に関して、用語「非経口」とは、鼻内、耳介、眼、膣、尿道、直腸経路、皮下、皮内、血管内注射、例えば、静脈内、筋内、眼内、硝子体内、角膜内、脊髄内、髄内、頭蓋内、頸管内、脳内、髄膜内、関節内、肝臓内、胸内、気管内、鞘内及び腹腔内注射、並びに任意の別の同様の注射若しくは注入技術を含む。当業者は、本発明のペプチドを含有する美容又は医薬組成物を投与することができる様々な手段について精通している。

【0106】

本発明に記載する美容又は医薬組成物に含まれる美容的若しくは薬学的に許容可能な補助剤の中でも、皮膚及び／又は粘膜の治療及び／又はケアのために同組成物に一般に用いられる追加成分として、例えば、限定されないが、以下：他のＡＱＰ−３調節剤、アクアポリン調節剤、アクアポリンファミリー由来のタンパク質、他のコラーゲン合成刺激剤、ＰＧＣ−１α合成を調節する薬剤、ＰＰＡＲγの活性を調節する薬剤、脂肪細胞のトリグリセリド含有量を増加又は減少させる薬剤、脂肪細胞分化を刺激又は遅延させる薬剤、脂肪分解剤又は脂肪分解を刺激する薬剤、抗セルライト剤、脂肪生成剤、アセチルコリン受容体凝集の阻害剤、筋収縮の阻害剤、抗コリン作動薬、エラスターゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、メラニン合成の刺激若しくは阻害剤、美白若しくは脱色剤、着色促進剤、セルフタンニング剤、老化防止剤、ＮＯ−シンターゼ阻害剤、５α−レダクターゼ阻害剤、リシル−及び／若しくはプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、酸化防止剤、遊離ラジカル捕捉剤及び／若しくは大気汚染からの保護剤、反応性カルボニル種捕捉剤、抗糖化剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、乳化剤、皮膚軟化剤、有機溶媒、液体噴霧剤、湿潤剤などのスキンコンディショナー、水分を保持する物質、αヒドロキシ酸、βヒドロキシ酸、保湿剤、表皮加水分解酵素、ビタミン、アミノ酸、タンパク質、顔料若しくは着色剤、色素、生体ポリマー、ゲル化ポリマー、増粘剤、界面活性剤、軟化剤、結合剤、保存料、シワ防止剤、眼の下の腫れを軽減若しくは治療することができる薬剤、剥離剤、落屑剤、角質溶解剤、抗菌剤、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、真皮若しくは表皮の高分子合成を刺激する薬剤及び／又はそれらの分解を阻害若しくは予防することができる薬剤、コラーゲン合成刺激剤、エラスチン合成刺激剤、デコリン合成刺激剤、ラミニン合成刺激剤、デフェンシン合成刺激剤、シャペロン合成刺激剤、ｃＡＭＰ合成刺激剤、熱ショックタンパク質、ＨＳＰ７０合成刺激剤、熱ショックタンパク質合成刺激剤、ヒアルロン酸合成刺激剤、フィブロネクチン合成刺激剤、サーチュイン合成刺激剤、脂質及び角質層成分（セラミド、脂肪酸など）の合成刺激剤、コラーゲン分解の阻害剤、エラスチン分解の阻害剤、カテプシンＧなどのセリンプロテアーゼの阻害剤、線維芽細胞増殖の刺激剤、角化細胞増殖の刺激剤、脂肪細胞の刺激剤、メラノサイト増殖の刺激剤、角化細胞分化の刺激剤、アセチルコリンエステラーゼの阻害剤、皮膚弛緩剤、グリコサミノグリカン合成刺激剤、抗過角化症剤、面皰分解剤、抗乾癬剤、抗皮膚炎剤、抗湿疹剤、ＤＮＡ修復剤、ＤＮＡ保護剤、安定化剤、抗掻痒剤、敏感肌の治療及び／又はケアのための薬剤、固化剤（ｆｉｒｍｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、再緻密化剤（ｒｅｄｅｎｓｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、再構築剤、抗ストレッチマーク剤、結合剤、皮脂産生の調節剤、抗発汗剤、治癒刺激剤、治癒共補助剤、上皮再形成の刺激剤、上皮再形成の共補助剤、サイトカイン成長因子、鎮静剤、抗炎症剤、麻酔薬、毛細血管循環及び／若しくは微小循環に作用する薬剤、血管新生の刺激剤、血管透過性の阻害剤、ベノトニック剤（ｖｅｎｏｔｏｎｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、細胞代謝に作用する薬剤、真皮−表皮接合を改善する薬剤、発毛誘発剤、発毛阻害若しくは抑制剤、香料、香料、キレート剤、植物エキス、精油、海産物エキス、生物発酵プロセスから得られる薬剤、無機塩、細胞エキス、日焼け止め並びに紫外線Ａ及び／又はＢに対して作用する有機若しくは無機光保護剤、あるいはこれらの混合物などが挙げられるが、これらの物質は、組成物のその他の成分、特に、本発明の組成物に含まれる一般式（Ｉ）のペプチドと、物理的及び化学的に適合性であるものとする。同様に、これらの追加成分の性質は、本発明のペプチドの利点を許容されない程度まで改変させてはならない。これらの追加成分の性質は、合成であっても、又は植物エキスのように天然であってもよく、生物工学的方法、若しくは合成方法と生物工学的方法の組合せから得られるものでもよい。さらに別の例は、“ＣＴＦＡ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ＆ Ｈａｎｄｂｏｏｋ”，１２ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２００８）に見ることができる。本発明に関して、生物工学的方法は、生物又はその一部において、活性成分、若しくはその一部を生成するあらゆる方法であると理解される。

【0107】

さらに、本発明の美容又は医薬組成物は、以下の群から選択される、美容的若しくは薬学的に有効な量の少なくとも１つの化合物、オイル若しくは蝋を含んでもよい：湿潤剤、水分を保持する物質、モイスチャライザー及び皮膚軟化剤、例えば、限定されないが、中でも、ポリオール及びポリエーテル、例えば、グリセリン、エチルヘキシルグリセリン、カプリリルグリコール、ペンチレングリコール、ブチレングリコール、プロピレングリコール及びその誘導体、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｇｌｙｃｅｒｅｔｈ−２６、Ｓｏｒｂｅｔｈ−３０；パンテノール；ピログルタミン酸及びその塩若しくは誘導体；アミノ酸、例えば、セリン、プロリン、アラニングルタミン酸塩若しくはアルギニン；エクトイン及びその誘導体；Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；ピロリドンカルボン酸（ＰＣＡ）；Ｎ−ラウロイル−ピロリドンカルボン酸；Ｎ−ラウロイル−Ｌ−リシン；Ｎ−α−ベンゾイル−Ｌ−アルギニン；尿素；クレアチン；α−及びβ−ヒドロキシ酸、例えば、乳酸、グリコール酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸若しくはサリチル酸、及びその塩；ポリグリセリルアクリレート；糖及び多糖、例えば、グルコース、混合異性化糖、ソルビトール、ペンタエリスリトール、イノシトール、キシリトール、ソルビトール、トレハロース及びその誘導体、グルクロン酸ナトリウム、カラゲナン（ヤハズツノマタ（Ｃｈｏｎｄｒｕｓ ｃｒｉｓｐｕｓ））又はキトサン；グルコサミノグリカン、例えば、ヒアルロン酸及びその誘導体；あらゆる形態のアロエベラ（ａｌｏｅ ｖｅｒａ）；ハチミツ；可溶性コラーゲン；レシチン及びホスファチジルコリン；セラミド；コレステロール及びそのエステル；トコフェロール及びそのエステル、例えば、酢酸トコフェリル若しくはリノール酸トコフェリル；長鎖アルコール、例えば、セテアリルアルコール、ステアリン酸アルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、イソセチルアルコール若しくはオクタデカン−２−オル；長鎖アルコールエステル、例えば、乳酸ラウリル、酢酸ミリスチル若しくはＣ_１２〜Ｃ_１５アルキル安息香酸塩；脂肪酸、例えば、ステアリン酸、イソステアリン酸若しくはパルミチン酸；多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）；ソルビタン、例えば、ジステアリン酸ソルビタン；グリセリド、例えば、モノリシノレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、クエン酸ステアリン酸グリセリル若しくはカプリル酸及びカプリン酸トリグリセリド；スクロースエステル、例えば、パルミチン酸スクロース若しくはオレイン酸スクロース；ブチレングリコールエステル、例えば、ジカプリレート及びジカプレート；脂肪酸エステル、例えば、イソステアリン酸イソプロピル、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、パルミチン酸セチル、ジ−ｎ−セバシン酸、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ミリスチン酸ブチル、リノール酸イソプロピル、２−エチルヘキシルパルミチン酸、２−エチルヘキシルヤシ脂肪酸、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル；スクアレン；ミンクオイル；ラノリン及びその誘導体；アセチル化ラノリンアルコール；シリコーン誘導体、例えば、シクロメチコーン、ジメチコーン若しくはジメチルポリシロキサン；Ａｎｔａｒｃｔｉｃｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：シュードアルテロモナス（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ）発酵エキス］、Ｘｐｅｒｔｍｏｉｓｔ（商標）［ＩＮＣＩ：グリセリン、シュードアルテロモナス（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ）発酵エキス、キサンタンガム（Ｘａｎｔｈａｎ Ｇｕｍ）、プロリン、アラニン、セリン、エチルヘキシルグリセリン、カプリリルグリコール］、Ｂｏｄｙｆｅｎｓｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルジペプチド−３アミノヘキサノエート］、又はＨｙａｄｉｓｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：シュードアルテロモナス（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ）発酵エキス］（Ｌｉｐｏｔｅｃにより市販されている）；石油；鉱油；鉱蝋及び合成蝋；蜜蝋（白蝋）；パラフィン；又は植物由来の蝋及びオイル、例えば、キャンデリラ蝋（キャンデリラ（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ ｃｅｒｉｆｅｒａ））、カルナウバ蝋（カルナウバヤシ（Ｃｏｐｅｒｎｉｃｉａ ｃｅｒｉｆｅｒａ））、シアバター（シアバターノキ（Ｂｕｔｉｒｏｓｐｅｒｍｕｍ ｐａｒｋｉｉ））、カカオ脂（カカオ（Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ ｃａｃａｏ））、ヒマシ油（トウゴマ（Ｒｉｃｉｎｕｓ ｃｏｍｍｕｎｉｓ））、ヒマワリ油（ヒマワリ（Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ ａｎｎｕｕｓ））、オリーブ油（オリーブ（Ｏｌｅａ ｅｕｒｏｐａｅａ））、ココナッツ油（ココヤシ（Ｃｏｃｏｓ ｎｕｃｉｆｅｒａ））、パーム油（ギニアアブラヤシ（Ｅｌａｅｉｓ ｇｕｉｎｅｅｎｓｉｓ））、麦芽油（コムギ（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ ｖｕｌｇａｒｅ））、スイートアーモンド油（アーモンド（Ｐｒｕｎｕｓ ａｍｙｇｄａｌｕｓ ｄｕｌｃｅｓ））、ジャコウバラ種子油（ロサ・モスカータ（Ｒｏｓａ ｍｏｓｃｈａｔａ））、野生ダイズ油（ダイズ（Ｇｌｙｃｉｎｅ ｓｏｊａ））、ブドウ種子油（ヴィティス・ヴィニフェラ（Ｖｉｔｉｓ ｖｉｎｉｆｅｒａ））、カレンデュラ油（キンセンカ（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ））、ホホバ油（ホホバ（Ｓｉｍｍｏｎｓｉｓ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ））、マンゴー油（マンゴー（Ｍａｎｇｉｆｅｒａ ｉｎｄｉｃａ））、アボカド油（アボカド（Ｐｅｒｓｅａ ｇｒａｔｉｓｓｉｍａ））、及び／又はこれらの混合物。

【0108】

本発明の別の態様は、一般式（Ｉ）の少なくとも１つの本発明のペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩を美容的若しくは薬学的に有効な量で含むと共に、限定されないが、中でも、ヴィティス・ヴィニフェラ（Ｖｉｔｉｓ ｖｉｎｉｆｅｒａ）、ロサ・カニーナ（Ｒｏｓａ ｃａｎｉｎａ）、ウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａ）、カカオ（Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ ｃａｃａｏ）、イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ）、レオントポジウム・アルピヌム（Ｌｅｏｎｔｏｐｏｄｉｕｍ ａｌｐｉｎｕｍ）若しくはデュナリエラ・サリナ（Ｄｕｎａｌｉｅｌｌａ ｓａｌｉｎａ）のエキス又は加水分解エキスからなる群から選択される少なくとも１種のシワ防止剤及び／又は老化防止剤、あるいはまた、限定されないが、中でも、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルペンタペプチド−４］、Ｍａｔｒｉｘｙｌ３０００（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルテトラペプチド−７、パルミトイルオリゴペプチド］、Ｅｓｓｅｎｓｋｉｎ（商標）［ＩＮＣＩ：ヒドロキシメチオニンカルシウム］、Ｒｅｎｏｖａｇｅ［ＩＮＣＩ：テプレノン］若しくはＤｅｒｍａｘｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルオリゴペプチド］（Ｓｅｄｅｒｍａ／Ｃｒｏｄａから市販されている）、Ｖｉａｌｏｘ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ペンタペプチド３］、Ｓｙｎ（登録商標）Ａｋｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ジペプチドジアミノブチロイルベンジルアミドジアセテート］、Ｓｙｎ（登録商標）−Ｃｏｌｌ［ＩＮＣＩ：パルミトイルトリペプチド−５］、Ｐｈｙｔａｌｕｒｏｎａｔｅ［ＩＮＣＩ：ローカストビーン（Ｃｅｒａｔｏｎｉａ ｓｉｌｉｑｕａ）ガム］若しくはＰｒｅｒｅｇｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ツルマメ（Ｇｌｙｃｉｎｅ ｓｏｊａ）（ダイズ）タンパク質、オキシドレダクターゼ］（Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭから市販されている）、Ｍｙｏｘｉｎｏｌ（商標）［ＩＮＣＩ：加水分解オクラ（Ｈｉｂｉｓｃｕｓ ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｓ）エキス］、Ｓｙｎｉｏｒａｇｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−１１］、Ｄｅｒｍｉｃａｎ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−９］若しくはＤＮ ＡＧＥ（商標）ＬＳ［ＩＮＣＩ：カシア・アラタ（Ｃａｓｓｉａ ａｌａｔａ）葉エキス］（Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓから市販されている）、Ａｌｇｉｓｕｍ Ｃ（登録商標）［ＩＮＣＩ：メチルシラノールマンヌロエート］若しくはＨｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｓｉｌａｎｅ ＣＮ（登録商標）［ＩＮＣＩ：メチルシラノールヒドロキシプロリンアスパルテート］（Ｅｘｓｙｍｏｌから市販されている）、Ａｒｇｉｒｅｌｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−８］、ＳＮＡＰ−７［ＩＮＣＩ：アセチルヘプタペプチド−４］、ＳＮＡＰ−８［ＩＮＣＩ：アセチルオクタペプチド−３］、Ｌｅｕｐｈａｓｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−１８］、Ｉｎｙｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−３０］、Ａｌｄｅｎｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：加水分解コムギタンパク質、加水分解ダイズタンパク質、トリペプチド１］、Ｐｒｅｖｅｎｔｈｅｌｉａ（商標）［ＩＮＣＩ：ジアミノプロピオニルトリペプチド−３３］、Ｄｅｃｏｒｉｎｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド−１０シトルリン］、Ｔｒｙｌａｇｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：シュードアルテロモナス（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ）発酵エキス、加水分解コムギタンパク質、加水分解ダイズタンパク質、トリペプチド１０シトルリン、トリペプチド１］、Ｅｙｅｓｅｒｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−５］、Ｐｅｐｔｉｄｅ ＡＣ２９［ＩＮＣＩ：アセチルトリペプチド−３０シトルリン］、Ｒｅｌｉｓｔａｓｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルアルギニルトリプトフィルジフェニルグリシン］、Ｔｈｅｒｍｏｓｔｒｅｓｓｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−２２］、Ｌｉｐｏｃｈｒｏｍａｎ ６［ＩＮＣＩ：ジメチルメトキシクロマノール］、Ｃｈｒｏｍａｂｒｉｇｈｔ（商標）［ＩＮＣＩ：ジメチルメトキシクロマニルパルミテート］、Ａｎｔａｒｃｔｉｃｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：シュードアルテロモナス（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ）発酵エキス］、ｄＧｌｙａｇｅ（商標）［ＩＮＣＩ：リシンＨＣｌ、レシチン、トリペプチド−９シトルリン］、Ｖｉｌａｓｔｅｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：リシンＨＣｌ、レシチン、トリペプチド−１０シトルリン］若しくはＨｙａｄｉｓｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：シュードアルテロモナス（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ）発酵エキス］（Ｌｉｐｏｔｅｃから市販されている）、Ｋｏｌｌａｒｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド１、デキストラン］（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｅｕｒｏｐｅｅｎ ｄｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ Ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅから市販されている）、Ｃｏｌｌａｘｙｌ（登録商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：ヘキサペプチド−９］、Ｌａｍｉｎｉｘｙ ＩＳ（商標）［ＩＮＣＩ：ヘプタペプチド］、Ｏｒｓｉｒｔｉｎｅ（商標）ＧＬ［ＩＮＣＩ：イネ（Ｏｒｙｚａ ｓａｔｉｖａ）（コメ）エキス］、Ｄ’Ｏｒｉｅｎｔｉｎｅ（商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：フェニックス・ダクチリフェラ（Ｐｈｏｅｎｉｘ ｄａｃｔｙｌｉｆｅｒａ）（ナツメヤシ）種子エキス］、Ｐｈｙｔｏｑｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：ヒトツブコムギ（トリチカム・モノコッカム）（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ ｍｏｎｏｃｏｃｃｕｍ））エキス］若しくはＱｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ（商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：ジペプチド−４］（Ｖｉｎｃｉｅｎｃｅ／ＩＳＰから市販されている）、ＢＯＮＴ−Ｌ−Ｐｅｐｔｉｄｅ［ＩＮＣＩ：パルミトイルヘキサペプチド−１９］（Ｉｎｆｉｎｉｔｅｃ Ａｃｔｉｖｏｓから市販されている）、Ｄｅｅｐａｌｉｎｅ（商標）ＰＶＢ［ＩＮＣＩ：パルミトイル加水分解コムギタンパク質］若しくはＳｅｐｉｌｉｆｔ（登録商標）ＤＰＨＰ［ＩＮＣＩ：ジパルミトイルヒドロキシプロリン］（Ｓｅｐｐｉｃから市販されている）、Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［ＩＮＣＩ：アクメラ・オレラセア（Ａｃｍｅｌｌａ ｏｌｅｒａｃｅａ）エキス］、Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｉｎ−Ｔｅｎｓｅ［ＩＮＣＩ：スピランテス・アクメラ（Ｓｐｉｌａｎｔｈｅｓ ａｃｍｅｌｌａ）花エキス］若しくはＧａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ａｇｅ Ｄｅｆｅｎｓｅ ２［ＩＮＣＩ：ジュグランス・レジア（クルミ）種子エキス］（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから市販されている）、Ｔｈａｌａｓｓｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：藻エキス］（Ｂｉｏｔｅｃｈｍａｒｉｎｅから市販されている）、ＣｈｒｏＮＯｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：カプロオイルテトラペプチド−３］若しくはＴｈｙｍｕｌｅｎ−４［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−２］（Ａｔｒｉｕｍ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｕｎｉｐｅｘ Ｇｒｏｕｐから市販されている）、ＥｑｕｉＳｔａｔ［ＩＮＣＩ：リンゴ（Ｐｙｒｕｓ ｍａｌｕｓ）果実エキス、ツルマメ（Ｇｌｙｃｉｎｅ ｓｏｊａ）種子エキス］若しくはＪｕｖｅｎｅｓｃｅ［ＩＮＣＩ：エトキシジグリコール及びカプリル酸トリグリセリド、レチノール、ウルソール酸、フィトナジオン、イロマスタット］（Ｃｏｌｅｔｉｃａ／Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ／ＢＡＳＦから市販されている）、Ａｍｅｌｉｏｘ［ＩＮＣＩ：カルノシン、トコフェロール、マリアアザミ（Ｓｉｌｙｂｕｍ ｍａｒｉａｎｕｍ）果実エキス］若しくはＰｈｙｔｏＣｅｌｌＴｅｃ Ｍａｌｕｓ Ｄｏｍｅｓｔｉｃａ［ＩＮＣＩ：リンゴ（Ｍａｌｕｓ ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）果実細胞培養物］（Ｍｉｂｅｌｌｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙから市販されている）、Ｂｉｏｘｉｌｉｆｔ［ＩＮＣＩ：ピンピネラ・アニスム（Ｐｉｍｐｉｎｅｌｌａ ａｎｉｓｕｍ）エキス］若しくはＳＭＳ Ａｎｔｉ−Ｗｒｉｎｋｌｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アンノナ・スクアモサ（Ａｎｎｏｎａ ｓｑｕａｍｏｓａ）種子エキス］（Ｓｉｌａｂから市販されている）、Ｃａ^２＋チャネルのアンタゴニスト（例えば、限定されないが、アルべリン、マンガン若しくはマグネシウム塩、特定の２級若しくは３級アミン、レチノール及びその誘導体、イデベノン及びその誘導体）、コエンザイムＱ１０及びその誘導体、ボスウェリア酸（ｂｏｓｗｅｌｌｉｃ ａｃｉｄ）及びその誘導体、ＧＨＫ並びにその誘導体及び／若しくはその塩、カルノシン及びその誘導体、ＤＮＡ修復酵素（例えば、限定されないが、フォトリアーゼ若しくはＴ４エンドヌクレアーゼＶ）、又は塩化物チャネルアゴニスト、及び／又はこれらの混合物が例として挙げられる、シワ防止剤及び／又は老化防止剤である、少なくとも１種の合成化合物若しくは生物工学的に得られる産物も、美容的若しくは薬学的に有効な量で含有する、美容又は医薬組成物に関する。

【0109】

本発明の別の態様は、一般式（Ｉ）の少なくとも１つのペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩を美容的若しくは薬学的に有効な量で含み、さらに、少なくとも１種のＡＱＰ−３調節剤、例えば、限定されないが、中でも、ザクロ（Ｐｕｎｉｃａ ｇｒａｎａｔｕｍ）、アジュガ・ツルケスタニカ（Ａｊｕｇａ ｔｕｒｋｅｓｔａｎｉｃａ）、ツボクサ（Ｃｅｎｔｅｌｌａ ａｓｉａｔｉｃａ）、キハダ（Ｐｈｅｌｌｏｄｅｎｄｒｏｎ ａｍｕｒｅｎｓｅ）、ブラジルナッツ（Ｂｅｒｔｈｏｌｌｅｔｉａ）、オタネニンジン（Ｐａｎａｘ ｇｉｎｓｅｎｇ）のエキス若しくは加水分解エキス、グリセリルグリコシド、ヘキソシルグリセリド及び／又は（ヘキソシル）ヘキソシルグリセリド；環状ＡＭＰ類似体；ＰＫＡ−（アデニリルシクラーゼ）活性化因子；ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、限定されないが、カフェイン若しくはテオフィリン、無機塩、例えば、アルカリ土類塩、塩化物を含むアルカリ塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素、線状若しくは環状オリゴリン酸、炭酸塩若しくは重炭酸塩アニオン、特に塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ホウ砂、ケイ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、塩化リチウム、塩化アンモニウム、塩化亜鉛、亜硫酸アルミニウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、皮膚によって生成される酸由来の塩、例えば、ナトリウムリポネート、クエン酸ナトリウム、乳酸アンモニウム、乳酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム；６００ｇ／モル以下の糖、例えば、限定されないが、ソルビトール、マンニトール、スクロース、グルコース；アミノ酸、例えば、限定されないが、アスパラギン、グリシン、アラニン、ビタミンＡ及びそのエステル、特に、ビタミンＡパルミテート及びアセテート；ビタミンＥ及びそのエステル、特に、ビタミンＥパルミテート及びアセテート；ビタミンＣ及びその誘導体、特にリン酸アスコルビルマグネシウム；キサンチン、特にカフェイン；アジアティック酸、マデカシン酸、マデカソシド、エラグ酸、ダイズサポニン、純粋海水、アスパラギン酸マグネシウム、塩化マグネシウム、環状ＡＭＰ、Ｄ−キシロース、ヒアルロン酸、グルコン酸カルシウム、イソフラボン、グリチルリチン酸アンモニウム、コルチコステロイド、レスベラトロール若しくはパイセイド、及び／又はこれらの混合物も、美容的若しくは薬学的に有効な量で含有する、美容又は医薬組成物に関する。

【0110】

さらに、本発明は、一般式（Ｉ）の少なくとも１つのペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩を美容的若しくは薬学的に有効な量で含み、さらに、治癒刺激剤、治癒共補助剤及び／又は上皮再形成剤、例えば、限定されないが、中でも、アリストロキア・クレマチス（Ａｒｉｓｔｏｌｏｑｕｉａ ｃｌｅｍａｔｉｓ）、ツボクサ（Ｃｅｎｔｅｌｌａ ａｓｉａｔｉｃａ）、ロサ・モスカータ（Ｒｏｓａ ｍｏｓｃｈａｔａ）、エキナセア・アングスチフォリア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ）、ヒレイリソウ（Ｓｙｍｐｈｙｔｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｌ）、スギナ（Ｅｑｕｉｓｅｔｕｍ ａｒｖｅｎｓｅ）、セイヨウオトギリソウ（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）、ミモザ・テヌイフローラ（Ｍｉｍｏｓａ ｔｅｎｕｉｆｌｏｒａ）、アボガド（Ｐｅｒｓｅａ ｇｒａｔiｓｉｍａ）、アフリカプルーン（Ｐｒｕｎｕｓ ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、トーメンチラ・エレクタ（Ｔｏｒｍｅｎｔｉｌｌａ ｅｒｅｃｔａ）、及びアロエベラ（Ａｌｏｅ ｖｅｒａ）のエキス若しくは加水分解エキス、Ｐｏｌｙｐｌａｎｔ（登録商標）Ｅｐｉｔｈｅｌｉｚｉｎｇ［ＩＮＣＩ：トウキンセンカ（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、セイヨウオトギリソウ（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）、カミツレ（Ｃｈａｍｏｍｉｌｌａ ｒｅｃｕｔｉｔａ）、ローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）］（Ｐｒｏｖｉｔａｌから市販されている）、Ｃｙｔｏｋｉｎｏｌ（登録商標）ＬＳ ９０２８［ＩＮＣＩ：加水分解カゼイン、加水分解酵母タンパク質、リシンＨＣｌ］（Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓから市販されている）／Ｃｏｇｎｉｓ ｏ Ｄｅｌｉｎｅｒ（登録商標）［ＩＮＣＩ：トウモロコシ（Ｚｅａ ｍａｙｓ）（トウモロコシ）粒エキス］（Ｃｏｌｅｔｉｃａ／Ｅｎｇｅｌｈａｒｄから市販されている）の少なくとも１つを美容的若しくは薬学的に有効な量で含有し、並びに／又は、例えば、限定されないが、中でも、以下：アラントイン、カドヘリン、インテグリン、セレクチン、ヒアルロン酸受容体、免疫グロブリン、線維芽細胞成長因子、結合組織増殖因子、血小板由来増殖因子、血管内皮増殖因子、表皮増殖因子、インスリン様増殖因子、角化細胞増殖因子、コロニー刺激因子、トランスフォーミング増殖因子β、腫瘍壊死因子α、インターフェロン、インターロイキン、マトリックスメタロプロテアーゼ、タンパク質チロシンホスファターゼ受容体、Ａｎｔａｒｃｔｉｃｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：シュードアルテロモナス（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ）発酵エキス］、Ｂｏｄｙｆｅｎｓｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルジペプチド−３アミノヘキサノエート］若しくはＤｅｃｏｒｉｎｙｌ（商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド−１０シトルリン］、Ｔｒｙｌａｇｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：シュードアルテロモナス（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ）発酵エキス、加水分解コムギタンパク質、加水分解ダイズタンパク質、トリペプチド−１０シトルリン、トリペプチド−１］、Ｘｐｅｒｔｍｏｉｓｔ（商標）［ＩＮＣＩ：グリセリン、シュードアルテロモナス（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ）発酵エキス、キサンタンガム（Ｘａｎｔｈａｎ Ｇｕｍ）、プロリン、アラニン、セリン、エチルヘキシルグリセリン、カプリリルグリコール］、Ｓｅｒｉｌｅｓｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ヘキサペプチド−１０］若しくはＴｈｅｒｍｏｓｔｒｅｓｓｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−２２］（Ｌｉｐｏｔｅｃから市販されている）、及び／又はこれらの混合物などが例として挙げられる、治癒刺激剤、治癒共補助剤及び／又は上皮再形成剤である、合成化合物、エキス若しくは生物工学的方法からの産物の少なくとも１つを、美容的若しくは薬学的に有効な量で含有する、美容又は医薬組成物に関する。

【0111】

本発明の別の態様は、一般式（Ｉ）の少なくとも１つのペプチド、その立体異性体、それらの混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩を美容的若しくは薬学的に有効な量で含み、さらにまた、抗乾癬、抗皮膚炎及び／又は抗湿疹剤、例えば、限定されないが、中でも、コルチコステロイド、例えば、クロベタゾール、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ハロベタゾール、ジフロラゾン、フルオシノニド、ハルシノニド、アムシノニド、デソキシメタゾン、トリアムシノロン、アセトニド、モメタゾン、フルチカゾン、フルシノロン、アセトニド、フルランドレノリド、デソニド、プレドニカルベート、ヒドロコルチゾン、カルシポトリエン、ビタミンＤ、アントラリン、カルシトリオール、サリチル酸；コールタール、石炭産業由来の産物及び副産物；タール、石油蒸留由来の産物及び副産物、タザロテン、抗生物質、アゾチオプリン、コルチシン、５−フルオロウラシル、フマル酸エステル、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル、プロピルチオウラシル、スルファサラジン、６−チオグアニン、カルシネウリン阻害剤、例えば、限定されないが、タクロリムス及びピメクロリムス；あるいは、局所的に適用されるレチノイド、例えば、限定されないが、トレチノイン、及び／又はこれらの混合物の少なくとも１つを、美容的若しくは薬学的に有効な量で含有する、美容又は医薬組成物に関する。

【0112】

適用
本発明の一態様は、皮膚及び／又は粘膜の治療及び／又はケアのための美容又は医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくとも１つのペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩の使用に関する。

【0113】

さらに、本発明の別の態様は、ＡＱＰ−３調節のための美容又は医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくとも１つのペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩の使用に関する。

【0114】

さらに、本発明の別の態様は、コラーゲン合成刺激のための美容又は医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくとも１つのペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩の使用に関する。

【0115】

本発明の別の特定の態様は、皮膚及び／又は粘膜の水和のための美容又は医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくとも１つのペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩の使用に関する。

【0116】

本発明の一態様は、皮膚バリア機能を改善するための美容又は医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくとも１つのペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩の使用に関する。

【0117】

本発明の一態様は、皮膚及び／又は粘膜の上皮再形成及び／又は治癒のための美容又は医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくとも１つのペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩の使用に関する。

【0118】

本発明の一態様は、皮膚の老化及び／又は光老化の治療及び／又はケアのための美容又は医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくとも１つのペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩の使用に関する。

【0119】

本発明の別の態様は、顔のシワの治療及び／又は軽減のための美容又は医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくとも１つのペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩の使用に関する。

【0120】

本発明の別の態様は、表皮中の水の非効率若しくは異常な輸送に関連する皮膚及び／又は粘膜の疾患及び／又は障害、乾癬、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、海綿質状態、浮腫、遺伝性魚鱗癬、老人性乾皮症、膣の乾燥、手掌角化症、足底角化症、シワ、表情ジワ、ストレッチマーク、皮膚の老化、皮膚の光老化、皮膚癌、治癒若しくは上皮再形成障害、慢性潰瘍、挫瘡（ニキビ）、ケロイド、肥厚性瘢痕、蜂巣炎、オレンジピールスキン、弾性線維症、光線性弾性線維症、角化症、酒さ、毛細血管拡張症、赤色膿疹、眼の下の腫れ、眼の周りのクマ、静脈瘤、脱毛症、歯肉炎、歯周炎、炎症過程及び水泡性類天疱瘡からなる群から選択される、ＡＱＰ−３調節及び／又はコラーゲン合成の刺激によって改善するか、又は予防される皮膚及び／又は粘膜の病態、障害及び／又は疾患の治療及び／又はケアのための、美容的又は医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくとも１つのペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩の使用に関する。

【0121】

別の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の少なくとも１つのペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩を、美容的若しくは薬学的に有効な量で投与することを含む、皮膚の治療及び／又はケアの方法に関する。

【0122】

別の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の少なくとも１つのペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩を、美容的若しくは薬学的に有効な量で投与することを含む、ＡＱＰ−３の調節の方法に関する。

【0123】

別の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の少なくとも１つのペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩を、美容的若しくは薬学的に有効な量で投与することを含む、コラーゲン合成の方法に関する。

【0124】

別の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の少なくとも１つのペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩を、美容的若しくは薬学的に有効な量で投与することを含む、皮膚及び／又は粘膜の水和の方法に関する。

【0125】

別の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の少なくとも１つのペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩を、美容的若しくは薬学的に有効な量で投与することを含む、皮膚バリア機能を改善する方法に関する。

【0126】

別の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の少なくとも１つのペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩を、美容的若しくは薬学的に有効な量で投与することを含む、皮膚及び／又は粘膜の上皮再形成及び／又は治癒の方法に関する。

【0127】

別の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の少なくとも１つのペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩を、美容的若しくは薬学的に有効な量で投与することを含む、皮膚の老化及び／又は光老化を治療及び／又は予防する方法に関する。

【0128】

別の態様では、皮膚の老化及び／又は光老化を治療及び／又は予防する方法は、顔のシワを軽減及び／又は治療する方法に関する。

【0129】

別の特定の態様では、本発明は、表皮中の水の非効率若しくは異常な輸送に関連する皮膚及び／又は粘膜の疾患及び／又は障害、乾癬、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、海綿質状態、浮腫、遺伝性魚鱗癬、老人性乾皮症、膣の乾燥、手掌角化症、足底角化症、シワ、表情ジワ、ストレッチマーク、皮膚の老化、皮膚の光老化、皮膚癌、治癒若しくは上皮再形成障害、慢性潰瘍、挫瘡（ニキビ）、ケロイド、肥厚性瘢痕、蜂巣炎、オレンジピールスキン、弾性線維症、光線性弾性線維症、角化症、酒さ、毛細血管拡張症、赤色膿疹、眼の下の腫れ、眼の周りのクマ、静脈瘤、脱毛症、歯肉炎、歯周炎、炎症過程及び水泡性類天疱瘡からなる群から選択される、ＡＱＰ−３調節及び／又はコラーゲン合成の刺激によって改善するか、又は予防される皮膚及び／又は粘膜の様々な病態、障害及び／又は疾患の治療及び／又はケアの方法であって、少なくとも１つの一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩を、美容的若しくは薬学的に有効な量で投与することを含む方法
に関する。

【0130】

皮膚及び／又は粘膜の治療及び／又はケアのための美容又は医薬組成物の例としては、中でも、クリーム、限定されないが、水中の油及び／若しくはシリコーンのエマルジョン、油及び／若しくはシリコーン中の水のエマルジョン、水／油／水型エマルジョン若しくは水／シリコーン／水型エマルジョン、及び油／水／油若しくはシリコーン／水／シリコーン型エマルジョンなどの多相エマルジョン、無水組成物、水性分散液、オイル、ミルク、バルサム、フォーム、ローション、ジェル、クリームジェル、水性アルコール溶液、水性グリコール溶液、リニメント、血清（ｓｅｒａ）、石鹸、しょう液（ｓｅｒｕｍｓ）、多糖フィルム、軟膏、ムース、ポマード、粉末、棒状製剤（ｂａｒｓ）、ペンシル型製剤（ｐｅｎｃｉｌｓ）、及びスプレー若しくはエアロゾルなどがあり、つけたままのタイプ（ｌｅａｖｅ−ｏｎ）の製剤及び洗い流しタイプ（ｒｉｎｓｅ−ｏｆｆ）の製剤を含み、さらには、拭き取り布、ヒドロゲル、粘着性パッチ、非粘着性パッチ、微小電気パッチ若しくはフェイスマスク、メークアップファンデーション（例えば、液体ファンデーション及びコンパクトファンデーション）、メイク落としローション、メイク落としミルク、目元コンシーラー、アイシャドウ、口紅、リッププロテクター、リップグロス、並びにパウダーなどのメークアップ製品などが挙げられる。

【0131】

本発明のペプチド、それらの立体異性体及び／又はそれらの美容的若しくは薬学的に許容可能な塩を含む組成物は、病態、障害及び／又は疾患の治療及び／又はケアを行う必要に応じて、皮膚及び／又は粘膜に適用してよく、経口若しくは非経口投与してもよい。

【0132】

適用又は投与の頻度は、各被検体の必要性に応じて、大幅に変動しうるものであり、推奨される適用又は投与に従い、月１回から１日に１０回、好ましくは週１回から１日に４回、より好ましくは週３回から１日に３回、さらにより好ましくは１日に１回又は２回である。

【0133】

本明細書に提供する以下の具体的な実施例は、本発明の本質を説明するものである。これらの実施例は、あくまで説明を目的として含まれるに過ぎず、本明細書において請求される本発明に対する制限として解釈すべきではない。

【実施例】

【0134】

全般的方法
試薬及び溶媒はすべて合成グレードであり、追加の処理を行うことなく使用する。

【0135】

略称
アミノ酸に用いられる略称は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８４）１３８：９−３７に概説されている１９８３ ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓの規則に従う。

【0136】

（Ｒ）は、樹脂；２，６−ジＣｌＺは、２，６ジクロロベンジル；２−ＢｒＺは、２−ブロモベンジルオキシカルボニル；２−ＣｌＴｒｔ−（Ｒ）は、２−クロロトリチル樹脂；Ａｃは、アセチル；Ａｄｐｏｃは、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエトキシ−カルボニル；Ａｌａは、アラニン；Ａｌｌは、アリル；Ａｌｌｏｃは、アリルオキシカルボニル；ＡＭは、２−［４−アミノメチル−（２，４−ジメトキシフェニル）］フェノキシ酢酸；ＡＱＰ−３は、アクアポリン−３；Ａｒｇは、アルギニン；Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｂｏｍは、ベンジルオキシメチル；Ｂｚｌは、ベンジル；ｃ．ｕ．は、コルネオメトリー単位；カルセイン−ＡＭは、カルセインのアセトメトキシ誘導体；ｃＡＭＰは、環状アデノシン一リン酸；Ｃｂｚは、カルボキシベンジル；ｃＨｘは、シクロヘキシル；ＣｌＺは、２−クロロベンジル；Ｃ末端は、カルボキシ末端；ＤＣＭは、ジクロロメタン；Ｄｄｅは、Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘクス−１−イリデン）エチル；ＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＩＰＣＤＩは、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｄｍａｂは、４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］アミノ）ベンジル；ＤＭＥＭは、ダルベッコ改変イーグル培地；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＮＡは、デオキシリボ核酸；Ｄｎｐは、２，４−ジニトロフェノール；ＥＬＩＳＡは、酵素結合イムノソルベント検定法；ｅｑｕｉｖは、当量；ＥＳＩ−ＭＳは、エレクトロスプレーイオン化質量分析；ＦＢＳは、ウシ胎児血清；Ｆｍは、フルオレニルメチル；Ｆｍｏｃは、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル；Ｇｌｕは、グルタミン酸；Ｇｌｎは、グルタミン；Ｇｌｙは、グリシン；ＨＤＦａは、ヒト成人皮膚線維芽細胞；Ｈｉｓは、ヒスチジン；ＨＯＡｔは、１１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ、高性能液体クロマトグラフィー；ＨＳＰ７０は、熱ショックタンパク質７０ｋＤａ；ＩＮＣＩは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ；ｉｖＤｄｅは、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチル−ブチル；ＭＢＨＡ、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン；Ｍｅは、メチル；ＭｅＣＮは、アセトニトリル；ＭｅＯＨは、メタノール；ＭＭＰは、マトリックスメタロプロテアーゼ；ｍＲＮＡは、メッセンジャーリボ核酸；Ｍｔｓは、メシチレンスルホニル；Ｍｔｔは、メトキシトリチル若しくはメチルトリチル；ＮＭＦは、天然保湿因子；Ｎ末端は、アミノ末端；ＰＡＬは、５−（４−アミノメチル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸；Ｐａｌｍは、パルミトイル；ＰＢＳは、リン酸緩衝食塩水；ＰＣＡは、ピロリドンカルボン酸；ＰＣＲは、ポリメラーゼ連鎖反応；ＰＧＣ−１αは、ＰＰＡＲγコアクチベーター１α；ｐＮＺは、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル；ＰＰＡＲγは、ペロキソーム増殖剤活性化受容体；Ｐｒｏは、プロリン；ＰＵＦＡｓは、多価不飽和脂肪酸；ｑ．ｓ．は、十分量；ｑ．ｓ．ｐ．は、〜に対する十分量；ＲＮＡは、リボ核酸；Ｓｅｒは、セリン；ｔＢｕは、ｔｅｒｔ−ブチル；Ｔｅｏｃは、２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸；ＴＧＦ−βは、トランスフォーミング増殖因子−β；ＴＨＦは、テトラヒドロフラン；ＴＩＳは、トリイソプロピルシラン；Ｔｏｓは、トシル又はｐ−トルエンスルホニル；Ｔｒｏｃは、２，２，２トリクロロエトキシカルボニル；Ｔｒｔは、トリフェニルメチル若しくはトリチル；Ｔｙｒは、チロシン；ＵＬＶは、単層小胞；ＵＶＡは、紫外線Ａ；ＵＶＢは、紫外線Ｂ；Ｖａｌは、バリン；Ｘａｎは、キサンチル；Ｚは、ベンジルオキシカルボニル。

【0137】

化学合成
合成プロセスはすべて、多孔性ポリエチレンディスクを取り付けたポリプロピレンシリンジにおいて実施した。試薬及び溶媒はすべて、合成グレードであり、追加の処理を行うことなく使用した。溶媒及び可溶性試薬は、吸引によって除去した。Ｆｍｏｃ基は、ピペリジン−ＤＭＦ（２：８、ｖ／ｖ）で除去した（１ｘ１分、１ｘ５分、５ｍＬ／ｇ樹脂）［Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｐ．ｅｔ ａｌ．（１９９７）“Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”ＣＲＣ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ（ＦＬ，ＵＳＡ）］。脱保護、カップリング、及び再度の脱保護の各ステップ間の洗浄は、各回に１０ｍＬ溶媒／ｇ樹脂のＤＭＦ（３ｘ１分）を用いて実施した。カップリング反応は、３ｍＬ溶媒／ｇ樹脂で行った。カップリングの制御は、ニンヒドリン試験［Ｋａｉｓｅｒ Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９７０），３４：５９５−５９８］又はクロラニル試験［Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ Ｔ．，Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，（１９７９），３３Ｂ：７６３−７６６］の実施により行った。合成反応及び洗浄はすべて、２５℃で実施した。

【0138】

ＨＰＬＣクロマトグラフィー分析は、３０℃に温度自動調節した逆相カラム（２５０ｘ４．０ｍｍ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ_８、５μｍ、Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ， Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて、島津（Ｓｈｉｍａｚｕ）（京都、日本）の機器で実施した。溶出は、水（＋０．１％ＴＦＡ）中のアセトニトリル（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配を用いて、流速１ｍＬ／分で実施し、検出は２２０ｎｍで実施した。可動相として４：１のＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）の混合物を用い、流速０．２ｍＬ／分で、ＷＡＴＥＲＳ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＺＱ ２０００検出装置において、エレクトロスプレーイオン化質量分析を実施した。

【0139】

実施例１
Ｆｍｏｃ−Ｗ_ｎ−Ｘ_ｍ−ＡＡ_１−ＡＡ_２−ＡＡ_３−ＡＡ_４−ＡＡ_５−ＡＡ_６−Ｙ_ｐ−Ｚ_ｑ−Ｏ−２−ＣｌＴｒｔ−（Ｒ）（ＡＡ_１は、−Ｌ−Ｔｙｒ−、−Ｌ−Ｔｈｒ−又は−Ｌ−Ｓｅｒ−であり；ＡＡ_２は、−Ｌ−Ｐｒｏ−又は−Ｌ−Ｖａｌ−であり；ＡＡ_３は、−Ｌ−Ａｌａ−又は−Ｌ−Ｇｌｙ−であり；ＡＡ_４は、−Ｌ−Ｖａｌ−、−Ｌ−Ｇｌｕ−又は−Ｇｌｙ−であり；ＡＡ_５は、−Ｌ−Ａｌａ−又は−Ｇｌｙ−であり；ＡＡ_６は、−Ｌ−Ｐｒｏ−、−Ｌ−Ｈｉｓ−、−Ｇｌｙ−又は−Ｌ−Ｇｌｎ−であり；ｎ、ｍ、ｐ及びｑは、０である）の取得。

【0140】

５．３７ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、２．６２ｇのＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、５．４５ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、又は２．９７ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（８．８ｍモル；１当量）を５５ｍＬのＤＣＭに溶解させて、これに１．３ｍＬのＤＩＥＡ（７．６ｍモル；０．８６当量）を添加したものを、乾燥２−クロロトリチル樹脂（５．５ｇ；８．８ｍモル）にカップリングさせた。これらを５分間撹拌した後、２．５ｍＬのＤＩＥＡを添加した（１４．６ｍモル；１．６６当量）。この混合物を４０分間反応させた。４．４ｍＬのＭｅＯＨで処理することによって、残留塩化物基をブロックした。

【0141】

Ｎ末端のＦｍｏｃ基を、全般的方法に記載したように脱保護し、６．５４ｇのＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ又は７．２５ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ（２２ｍモル；２．５当量）を、ＤＩＰＣＤＩ（３．３９ｍＬ、２２ｍモル、２．５当量）及びＨＯＢｔ（３．３７ｇ、２２ｍモル、２．５当量）の存在下、溶媒としてＤＭＦを用いて、ペプチジル樹脂上に１時間カップリングさせた。次に、これらの樹脂を全般的方法に記載したように洗浄した後、Ｆｍｏｃ基の脱保護を繰り返して、次のアミノ酸をカップリングさせた。記載したプロトコルに従い、７．４７ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、６．５４ｇのＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ又は９．７６ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２２ｍモル；２．５当量）；６．５４ｇのＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ又は７．２５ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ（２２ｍモル；２．５当量）；７．４２ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ又は７．４７ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ（２２ｍモル；２．５当量）、続いて１０．１１ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、８．７４ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ又は８．４４ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（２２ｍモル；２．５当量）のカップリングを、各カップリングにおいて３．３７ｇのＨＯＢｔ（２２ｍモル；２．５当量）及び３．３９ｍＬのＤＩＰＣＤＩ（２２ｍモル；２．５当量）の存在下で順次行った。

【0142】

合成後、ペプチジル樹脂をＤＣＭで洗浄し（５ｘ３分）、窒素気流下で乾燥させた。

【0143】

実施例２
Ｆｍｏｃ−Ｗ_ｎ−Ｘ_ｍ−ＡＡ_１−ＡＡ_２−ＡＡ_３−ＡＡ_４−ＡＡ_５−ＡＡ_６−Ｙ_ｐ−Ｚ_ｑ−ＡＭ−ＭＢＨＡ−（Ｒ）（ＡＡ_１は、−Ｌ−Ｔｙｒ−、−Ｌ−Ｔｈｒ−又は−Ｌ−Ｓｅｒ−であり；ＡＡ_２は、−Ｌ−Ｐｒｏ−又は−Ｌ−Ｖａｌ−であり；ＡＡ_３は、−Ｌ−Ａｌａ−又は−Ｌ−Ｇｌｙ−であり；ＡＡ_４は、−Ｌ−Ｖａｌ−、−Ｌ−Ｇｌｕ−又は−Ｇｌｙ−であり；ＡＡ_５は、−Ｌ−Ａｌａ−又は−Ｇｌｙ−であり；ＡＡ_６は、−Ｌ−Ｐｒｏ−、−Ｌ−Ｈｉｓ−、−Ｇｌｙ−又は−Ｌ−Ｇｌｎ−であり；ｎ、ｍ、ｐ及びｑは、０である）の取得。

【0144】

０．７３ｍモル／ｇ（５ｍモル）で官能化した６．８５ｇのＦｍｏｃ−ＡＭ−ＭＢＨＡ樹脂を、Ｆｍｏｃ基を除去する目的で、記載した一般的プロトコルに従ってピペリジン−ＤＭＦで処理した。４．２２ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ、７．７５ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、３．７２ｇのＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ又は７．６３ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（１２．５ｍモル；２．５当量）を、ＤＩＰＣＤＩ（１．９３ｍＬ；１２．５ｍモル；２．５当量）及びＨＯＢｔ（１．９３ｇ；１２．５ｍモル；２．５当量）の存在下、溶媒としてＤＭＦを用いて、１時間にわたり脱保護樹脂に組み込んだ。

【0145】

次に、これらの樹脂を全般的方法に記載したように洗浄した後、Ｆｍｏｃ基の脱保護を繰り返して、次のアミノ酸をカップリングさせた。前述したプロトコルに従い、３．７２ｇのＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ又は４．１２ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ（１２．５ｍモル；２．５当量）；４．２４ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、５．５４ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ又は３．７２ｇのＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（１２．５ｍモル；２．５当量）；３．７２ｇのＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ又は４．１２ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ（１２．５ｍモル；２．５当量）；４．２４ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ又は４．２２ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１２．５ｍモル；２．５当量）；続いて５．７４ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、４．９７ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ又は４．７９ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（１２．５ｍモル；２．５当量）のカップリングを、各カップリングにおいて１．９３ｇのＨＯＢｔ（１２．５ｍモル；２．５当量）及び１．９３ｍＬのＤＩＰＣＤＩ（１２．５ｍモル；２．５当量）の存在下で順次行った。

【0146】

合成後、ペプチジル樹脂をＤＣＭで洗浄し（５ｘ３分）、窒素気流下で乾燥させた。

【0147】

実施例３
ＦｍｏｃＮ末端保護基除去のための一般的手順
実施例１及び２で得られたペプチジル樹脂のＮ末端Ｆｍｏｃ基を全般的方法で述べたように、脱保護した（ＤＭＦ中の２０％ピペリジン、１ｘ５分＋１ｘ２０分）。ペプチジル樹脂をＤＭＦ（５ｘ１分）、ＤＣＭ（４ｘ１分）、ジエチルエーテル（４ｘ１分）で洗浄した後、真空下で乾燥させた。

【0148】

実施例４
実施例３で得られたペプチジル樹脂上にＲ_１パルミトイル基を導入するための手順
ＤＭＦ（１ｍＬ）に予め溶解させたパルミチン酸（１０ｍモル；１０当量）２．５６ｇを、１．５３ｇのＨＯＢｔ（１０ｍモル；１０当量）及び１．５４ｍＬのＤＩＰＣＤＩ（１０ｍモル；１０当量）の存在下で、実施例３で得られたペプチジル樹脂１ｍモル上に添加した。これらを１５時間にわたって反応させた後、得られた樹脂をＴＨＦ（５ｘ１分）、ＤＣＭ（５ｘ１分）、ＤＭＦ（５ｘ１分）、ＭｅＯＨ（５ｘ１分）、ＤＭＦ（５ｘ１分）、ＴＨＦ（５ｘ１分）、ＤＭＦ（５ｘ１分）、ＤＣＭ（４ｘ１分）、エーテル（３ｘ１分）で洗浄してから、真空下で乾燥させた。

【0149】

実施例５
実施例３で得られたペプチジル樹脂上にＲ_１アセチル基を導入するための手順
実施例３で得られたペプチジル樹脂１ｍモルを、２５当量のＤＩＥＡの存在下で、溶媒として５ｍＬのＤＭＦを用いて、２５当量の無水酢酸で処理した。これを３０分反応させた後、ペプチジル樹脂をＤＭＦ（５ｘ１分）、ＤＣＭ（４ｘ１分）、ジエチルエーテル（４ｘ１分）で洗浄し、真空乾燥させた。

【0150】

実施例６
実施例３、４及び５で得られたペプチジル樹脂の切断手順
実施例３、４及び５で得られた乾燥ペプチジル樹脂２００ｍｇを、室温にて撹拌しながら２時間、５ｍＬのＴＦＡ：ＴＩＳ：Ｈ_２Ｏ（９０：５：５）で処理した。濾液を５０ｍＬの冷ジエチルエーテル上に収集して、多孔性ポリエチレンディスクを取り付けたポリプロピレンシリンジを通して濾過した後、５０ｍＬのジエチルエーテルで５回洗浄した。最終析出物を真空下で乾燥させた。

【0151】

得られたペプチドを、Ｈ_２Ｏ中（＋０．１％ＴＦＡ）のＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配でＨＰＬＣ分析したところ、全てのケースで８０％を超える純度を示した。得られたペプチドの同一性は、ＥＳＩ−ＭＳで確認した。

【0152】

実施例７
ポリマー支持体の切断手順及びＲ_２置換アミンによる官能化：Ｆｍｏｃ−Ｗ_ｎ−Ｘ_ｍ−ＡＡ_１−ＡＡ_２−ＡＡ_３−ＡＡ_４−ＡＡ_５−ＡＡ_６−Ｙ_ｐ−Ｚ_ｑ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_１５−ＣＨ_３（ＡＡ_１は、−Ｌ−Ｔｙｒ−、−Ｌ−Ｔｈｒ−又は−Ｌ−Ｓｅｒ−であり；ＡＡ_２は、−Ｌ−Ｐｒｏ−又は−Ｌ−Ｖａｌ−であり；ＡＡ_３は、−Ｇｌｙ−又は−Ｌ−Ａｌａ−であり；ＡＡ_４は、−Ｌ−Ｖａｌ−、−Ｌ−Ｇｌｕ−又は−Ｇｌｙ−であり；ＡＡ_５は、−Ｇｌｙ−又は−Ｌ−Ａｌａ−であり；ＡＡ_６は、−Ｌ−Ｐｒｏ−、−Ｌ−Ｈｉｓ−、−Ｇｌｙ−又は−Ｌ−Ｇｌｎ−であり；ｎ、ｍ、ｐ及びｑは、０である）の取得。

【0153】

予めＫＯＨの存在下で真空乾燥しておいた実施例５のペプチジル樹脂Ａｃ−Ｗ_ｎ−Ｘ_ｍ−ＡＡ_１−ＡＡ_２−ＡＡ_３−ＡＡ_４−ＡＡ_５−ＡＡ_６−Ｙ_ｐ−Ｚ_ｑ−Ｏ−２−ＣｌＴｒｔ−（Ｒ）の１５０ｍｇを、ＤＣＭ中の３％ＴＦＡ溶液３ｍＬで５分処理することにより、側鎖が完全に保護されたペプチドＡｃ−Ｗ_ｎ−Ｘ_ｍ−ＡＡ_１−ＡＡ_２−ＡＡ_３−ＡＡ_４−ＡＡ_５−ＡＡ_６−Ｙ_ｐ−Ｚ_ｑ−ＯＨが得られた。濾液を５０ｍＬの冷ジエチルエーテル上に収集して、この処理を３回繰り返した。エーテル性溶液を室温及び減圧下で蒸発乾固させ、析出物をＨ_２Ｏ中の５０％ＭｅＣＮに溶解してから、凍結乾燥した。得られた粗ペプチドの１０ｍｇを計量してフラスコに導入し、３当量のヘキサデシルアミン及び２５ｍＬの無水ＤＭＦを添加した。２当量のＤＩＰＣＤＩを添加し、マグネチックスターラーで撹拌しながら、４７℃で反応させた。反応は、出発物質が消滅するまで、ＨＰＬＣでモニタリングし、２４〜４８時間後に完了した。溶媒を蒸発乾固させた後、ＤＣＭで２回共蒸発させた。得られた残留物［側鎖が完全に保護されたＡｃ−Ｗ_ｎ−Ｘ_ｍ−ＡＡ_１−ＡＡ_２−ＡＡ_３−ＡＡ_４−ＡＡ_５−ＡＡ_６−Ｙ_ｐ−Ｚ_ｑ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_１５−ＣＨ_３］を２５ｍＬのＴＦＡ−ＤＣＭ−アニソール混合物（４９：４９：２）中に再懸濁させ、室温にて３０分間反応させた。２５０ｍＬの冷ジエチルエーテルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、エーテルによる共蒸発をさらに２回実施した。残留物をＨ_２Ｏ中の５０％ＭｅＣＮの混合物に溶解してから、凍結乾燥した。

【0154】

得られたペプチドを、Ｈ_２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中のＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配でＨＰＬＣ分析したところ、全てのケースで６０％を超える純度を示した。得られたペプチドの同一性は、ＥＳＩ−ＭＳで確認した。

【0155】

実施例８
ヒトＡＱＰ−３プロモーター活性の調節
ＡＱＰ−３遺伝子のプロモーターの調節能力を、ヒトＡＱＰ−３プロモーターの調節下で、ルシフェラーゼ遺伝子で安定にトランスフェクトした角化細胞の細胞系で評価した。ウェル当たり２０，０００〜３０，０００個の細胞を接種し、ＤＭＥＭ培地で２４時間インキュベートした後、本発明のペプチドを０．５ｍｇ／ｍＬで添加し、さらに１６〜２４時間インキュベートした。ＤＭＥＭ培地（担体）を負の対照として用いた。プロモーターの活性の測定は、製造業者の指示に従って、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（ＰＲＯＭＥＧＡ）キットを用いて実施した。ルミノメーターにより６３０ｎｍでルミネッセンス値を読み取り、プロモーターの活性を決定し、これを負の対照の値に対して標準化した。

【0156】

表２に、試験条件下で、１０％を超えるヒトＡＱＰ−３プロモーターの活性の刺激の値を示したペプチドを詳細に示す。

【0157】

実施例９
ＡＱＰ−３遺伝子の転写に対するペプチドＡｃ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｔｈｒ−ＮＨ_２及びＡｃ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｔｈｒ−ＮＨ_２の作用
遺伝子ＡＱＰ−３の発現レベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。成人の皮膚由来のヒト角化細胞系をウェル当たり１０，０００〜２０，０００細胞の密度で、ＥｐｉＬｉｆｅ（商標）培地（Ｃａｓｃａｄｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）において３〜５日間インキュベートし、次に、本明細書のペプチドと一緒にさらに１６〜２４時間インキュベートした後、細胞を溶解させて、ＲＮＡを抽出した。ＰＣＲは定量的リアルタイムで、ＴａｑＭａｎ（登録商標） Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−ＣＴ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）キットを、製造業者の指示に従い用いて、また、適切なプローブ（ＡＱＰ−３遺伝子には、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｈｓ００１８５０２０＿ｍ１プローブを、また、真核生物リボソームサブユニット１８Ｓには、Ｔａｑｍａｎ（登録商標）Ｈｓ９９９９９９０１＿ｓ１プローブ、発現の内在性制御）と一緒に実施し、得られた値を非処理（担体）のＡＱＰ−３ｍＲＮＡの基底レベルに対して標準化した。

【0158】

表３に、記載した濃度の様々なペプチドと一緒にインキュベートした後の、ＡＱＰ−３遺伝子のｍＲＮＡの相対定量値を示す。

【0159】

実施例１０
ヒト皮膚線維芽細胞におけるＩ型コラーゲンの刺激
ヒト皮膚線維芽細胞（ＨＤＦａ、Ｃａｓｃａｄｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）におけるＩ型コラーゲンを刺激する本発明のペプチドの能力を、ＥＬＩＳＡ（酵素結合イムノソルベント検定法）を用いて培養物中で評価した。線維芽細胞を、その増殖のための特定の因子を添加したＭ１０６において増殖させた。ウェル当たり５０，０００細胞を接種して、３７℃で、５％ＣＯ_２の加湿空気を用いて、インキュベートした。２４時間後、本発明のペプチドを添加し、さらに４８時間インキュベートし、その後、上澄みを回収した。

【0160】

９６ウェルプレートに、５０μＬの標準ウシＩ型コラーゲン（Ｓｉｇｍａ）又は事前に回収した上澄みを塗布した。加湿雰囲気において、４℃で一晩かけてコラーゲンをウェルに吸収させた。プレートを３回洗浄した後、３％ウシ血清アルブミンで１時間にわたりブロックした後、一次抗Ｉ型コラーゲン抗体（Ｓｉｇｍａ）と一緒に２時間インキュベートした。続いて、二次抗体であるヤギ抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を添加した。撹拌しながら、リン酸基質でプレートを３０分間インキュベートし、３ＭのＨ_２ＳＯ_４を添加することにより、反応を停止した。吸光度をプレートリーダー（Ｇｅｎｉｏｓ，Ｔｅｃａｎ）により４９０ｎｍで測定し、コラーゲンの濃度を標準線形回帰線と比較することによって決定した。

【0161】

実施例１１
ヒト表皮角化細胞の増殖に対するＡｃ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ_２の作用
細胞増殖を蛍光による細胞生存率検定方法により評価したが、この方法では、カルセイン−ＡＭのその蛍光形態への酵素的変換によって、生細胞を死細胞から識別する。

【0162】

ヒト角化細胞を、ウシ胎児血清（ＦＢＳ，Ｃｕｌｔｅｋ）を添加したＤＭＥＭにおいて、集密が達成されるまで培養した。次に、トリプシンを用いて細胞を分離し、９６ウェルプレートに、ウェル当たり１００，０００細胞の密度で接種した。５％ＣＯ_２の加湿雰囲気下、３７℃で、ＤＭＥＭにおける２４時間のインキュベーション後、新鮮な培地を様々な濃度の本発明の産物と一緒に添加した。負の対照として、ＤＭＥＭで処理した細胞を用いた。細胞を同じ条件下でさらに２４時間インキュベートし、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ，Ｓｉｇｍａ）に０．４μＭで希釈したカルセイン−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）１００μｌで、培地を交換した。３７℃で３０分のインキュベーション後、プレートリーダー（Ｇｅｎｉｏｓ Ｔｅｃａｎ）により励起波長４８５ｎｍ（λ_ｅｘｃ）及び蛍光波長５３０ｎｍ（λ_ｅｍ）で蛍光を測定した。総増殖率をＴ／Ｃ ｘ １００（式中、Ｔは、本発明のペプチドで処理したウェルの蛍光であり、Ｃは、ＤＭＥＭで処理した対照ウェルの蛍光である）として計算した。

【0163】

表５に、記載した濃度の本発明のペプチドと一緒にインキュベートした後の、表皮角化細胞増殖の刺激の値を示す。

【0164】

ペプチドＡｃ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ_２は、ヒト角化細胞の増殖を２．５ｍｇ／ｍＬで３１％刺激した。従って、このペプチドは、皮膚バリア機能を改善する。

【0165】

実施例１２
Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｇｌｎ−ＮＨ_２を含むナノ構造脂質担体のコアセルベートの調製
好適な容器中に、以下のものを記載の順に添加した：水［ＩＮＣｌ：水（アクア）］、ヒドロキシプロピルデンプンリン酸［ＩＮＣｌ：ヒドロキシプロピルデンプンリン酸］、スクレロチウムガム［ＩＮＣｌ：スクレロチウムガム］、ヒアルロン酸ナトリウム［ＩＮＣｌ：ヒアルロン酸ナトリウム］、プロパンジオール［ＩＮＣｌ：プロパンジオール］、フェノキシエタノール［ＩＮＣｌ：フェノキシエタノール］（Ａ相成分）。Ａ相からの成分の混合物を６５℃に加熱した。

【0166】

別の容器中に、セスキオレイン酸ソルビタン［ＩＮＣｌ：セスキオレイン酸ソルビタン］、及びイソヘキサデカン［ＩＮＣｌ：イソヘキサデカン］を添加し（Ｂ相成分）、６０〜６５℃で溶解させた。

【0167】

第３の容器中で、水［ＩＮＣｌ：水（アクア）］、Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｇｌｎ−ＮＨ_２、ダイズ油［ＩＮＣｌ：ダイズ（ツルマメ（Ｇｌｙｃｉｎｅ Ｓｏｊａ））油］、トリステアリン酸ソルビタン［ＩＮＣｌ：トリステアリン酸ソルビタン］及びセチルＰＥＧ／ＰＰＧ−１０／１ジメチコン［ＩＮＣｌ：セチルＰＥＧ／ＰＰＧ−１０／１ジメチコン］を混合した（Ｂ１相成分）。

【0168】

別の容器中で、水［ＩＮＣｌ：水（アクア）］及びＱｕａｔ−ｓｏｙ ＬＤＭＡ−２５［ＩＮＣｌ：水（アクア）、ラウリルジモノウムヒドロキシプロピル加水分解ダイズタンパク質］を混合した（Ｃ相成分）。

【0169】

別の容器中で、ヒドロキシプロピルデンプンリン酸［ＩＮＣｌ：ヒドロキシプロピルデンプンリン酸］、スクレロチウムガム［ＩＮＣｌ：スクレロチウムガム］を混合した（Ｄ相成分）。

【0170】

Ｂ１相をＢ相に添加した。この混合物を、定速で撹拌しながらＡ相に添加して、マイクロ流体化した。Ｃ相とＤ相を定速で撹拌しながら添加することにより、表６に示す比率を有する組成物を得た。

【0171】

実施例１３
Ａｃ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｇｌｎ−ＮＨ_２を含む油中水型マイクロエマルジョン（ｗ／ｏ）の調製
好適な容器中に、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド［ＩＮＣｌ：カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド］、オレイン酸［ＩＮＣｌ：オレイン酸］、Ｅｄｅｎｏｒ ＬＳ２Ｍ ＧＳ［ＩＮＣｌ：ステアリン酸、パルミチン酸］及びセラミド［ＩＮＣｌ：セラミド３］を添加し（Ａ１相成分）、この混合物を８０〜８５℃に加熱した。

【0172】

βシトステロール［ＩＮＣｌ：βシトステロール］（Ａ２相）及びグリコシルセラミドＩＲＢ３［ＩＮＣｌ：レシチン、糖脂質］（Ａ３相）を定速で撹拌しながら添加した後、これを放置して４０℃まで冷却させた。

【0173】

マツヨイグサ（Ｅｖｅｎｉｎｇ ｐｒｉｍｒｏｓｅ）油［ＩＮＣｌ：マツヨイグサ油（メマツヨイグサ（Ｏｅｎｏｔｈｅｒａ ｂｉｅｎｎｉｓ））油］、ボラージ種子油［ＩＮＣｌ：ルリジサ（Ｂｏｒａｇｏ Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）種子油］、ビタミンＦグリセリルエステルＣＬＲ（商標）［ＩＮＣｌ：リノール酸グリセリル、リノール酸グリセリル］、及び酢酸トコフェリル［ＩＮＣｌ：酢酸トコフェリル］を撹拌しながら混合し（Ｂ相成分）、これをＡ相と４０℃で混合した。

【0174】

個別の容器中に、イソステアリン酸［ＩＮＣｌ：イソステアリン酸］及びＥｍｐｉｐｅａｒｌ ＸＡ ５００（商標）［ＩＮＣｌ：水（アクア）、ラウレス硫酸ナトリウム、セテアリン酸グリコール、コカミドＤＥＡ、ホルムアルデヒド］を定速で撹拌しながら添加した（Ｃ相成分）後、変性アルコール［ＩＮＣｌ：Ａｌｃｏｈｏｌ Ｄｅｎａｔ］、Ａｃ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｇｌｎ−ＮＨ_２（Ｃ１相成分）を添加した。Ｃ及びＣ１相成分の混合物をＡ１、Ａ２、Ａ３相及びＢ相の最初の混合物に、定速で撹拌しながら添加することにより、表７に示す比率を有する美容組成物を得た。

【0175】

実施例１４
Ａｃ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ_２を含むフェイシャル美容組成物の調製
好適な容器中に、水［ＩＮＣｌ：水（アクア）］、ペンチレングリコール［ＩＮＣｌ：ペンチレングリコール］、及びベンジルアルコール［ＩＮＣｌ：ベンジルアルコール］を互いに混合した（Ａ相成分）。カルボマー［ＩＮＣｌ：カルボマー］（Ａ１相成分）及びセチルリン酸カリウム［ＩＮＣｌ：セチルリン酸カリウム］をＡ相に定速で撹拌しながら添加して（Ａ２相成分）、完全に溶解させた。混合物を６５〜７０℃に加熱した。

【0176】

ヤシ脂肪酸エチルヘキシル［ＩＮＣｌ：ヤシ脂肪酸エチルヘキシル］、Ｃ１２〜Ｃ１５アルキルベンゾエート［ＩＮＣｌ：Ｃ１２〜Ｃ１５アルキルベンゾエート］、Ｐｈｙｔｏｃｒｅａｍ ２０００（商標）［ＩＮＣｌ：ステアリン酸グリセリル、セテアリルアルコール、カリウムパルミトイル加水分解コムギタンパク質］、フェノキシエタノール［ＩＮＣｌ：フェノキシエタノール］、酢酸トコフェリル［ＩＮＣｌ：酢酸トコフェリル］及びジメチコン［ＩＮＣｌ：ジメチコン］を計量して別の容器に導入し（Ｂ相成分）、この混合物を６５〜７０℃で混合した。Ｂ相をＡ相に添加した。これを冷却して、Ｓｅｐｉｇｅｌ ３０５（商標）［ＩＮＣｌ：ポリアクリルアミド、水（アクア）、Ｃ１３〜１４イソパラフィン、ラウレス−７］を、定速で撹拌しながらこれに添加した（Ｃ相成分）。水酸化ナトリウム［ＩＮＣｌ：水酸化ナトリウム（２０％水溶液）］でｐＨを調節し（Ｄ相成分）、香料を添加した（Ｅ相）。撹拌しながら、Ａｃ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ_２を添加することにより（Ｆ相）、表８に示す比率を有する美容組成物を得た。

【0177】

実施例１５
乾燥肌の治療に対する実施例１４の組成物の作用
乾燥肌を持つ３０〜５０歳（平均年齢４３．１歳）の白人女性２０人に対し、皮膚の水和試験を実施した。試験の全期間を通じて、被験者は、試験部位に、異なる別の製品を使用せず、また、紫外線への露出も避けた。被験者らは、顔の半分に実施例１４の組成物を、また他方の半分にプラセボ組成物（ペプチドを含まない実施例１４と同じ組成物）を５６日間にわたって１日に２回塗った。皮膚の水和は、Ｃｏｕｒａｇｅ ＆ ＫｈａｚａｋａコルネオメーターＣＭ８２５を用いて、試験の前と後に計器により評価した。測定から得られた値は、角質層に含まれる水分量に直接比例するものであり、皮膚表面の水和レベルを表している。

【0178】

測定中、温度及び湿度を一定に維持する目的で、生物気候室（２４±２℃；５０±１０％大気湿度）内で試験を実施した。各測定については、同じ部位内の隣接地点で実施した３つのコルネオメーター読取りの平均値を採用した。平均値と、計器による水和の値の偏差を各測定について計算した。各測定点について、試験の開始時での皮膚水和と比較した皮膚水和の増加を決定し、実施例１４の製剤によってもたらされる皮膚水和の増加を、プラセボ製剤によって提供される皮膚水和の増加と比較して計算した。

【0179】

試験中に測定したパラメータの変化についての統計的分析をＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ試験を用いて実施した。統計的有意性の閾値を５％に設定した。

【0180】

実施例１４のクリームを用いた皮膚のケアによって得られた皮膚水和の増加を表９に示す。

【0181】

得られた結果は、実施例１４の製剤が、プラセボ製剤と比較して、２時間後に３７．６％、８時間後に１０７．６％、また、５６日後に１３０．９％多く水和することを示している。