特許 6076498 ナンセンス突然変異抑制剤としてのピリミド［４，５−Ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6076498

(24)【登録日】2017年1月20日

(45)【発行日】2017年2月8日

(54)【発明の名称】ナンセンス突然変異抑制剤としてのピリミド［４，５−Ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20170130BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170130BHJP

   A61P 7/04 20060101ALI20170130BHJP

   A61P 3/08 20060101ALI20170130BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20170130BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170130BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20170130BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 118A

   C07D471/04CSP

   A61P43/00 105

   A61P7/04

   A61P3/08

   A61P21/04

   A61P35/00

   A61K31/519

【請求項の数】7

【全頁数】111

(21)【出願番号】特願2015-547244(P2015-547244)

(86)(22)【出願日】2013年12月12日

(65)【公表番号】特表2016-503003(P2016-503003A)

(43)【公表日】2016年2月1日

(86)【国際出願番号】IB2013060859

(87)【国際公開番号】WO2014091446

(87)【国際公開日】20140619

【審査請求日】2015年8月11日

(31)【優先権主張番号】61/736,748

(32)【優先日】2012年12月13日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】504389991

【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100181168

【弁理士】

【氏名又は名称】丸山 智裕

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】ジャコビー，エドガー

(72)【発明者】

【氏名】ラインハルト，ユルゲン

(72)【発明者】

【氏名】シュミーデベルク，ニコ

(72)【発明者】

【氏名】スパンカ，カーステン

【審査官】 安藤 倫世

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１１−５０７９１０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０３−０８１２７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACT SERVICE, US; Database accession no. RN 883958-36-9;，２００６年 ５月１２日，2-Cyclohexyl-10-methyl-3-phenyl-pyrimido[4,5-b]quinoline-4,5(3H,10H)-dione

【文献】 DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACT SERVICE, US;Database accession no. RN 896835-70-4; ，２００６年 ７月２８日，3-Cycloheptyl-2-ethyl-10-methylpyrimido[4,5-b]quinoline-4,5(3H,10H)-dione

【文献】 DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACT SERVICE, US; Database accession no. RN 883962-30-9;，２００６年 ５月１２日，3-Cycloheptyl-10-methyl-2-propylpyrimido[4,5-b]quinoline-4,5(3H,10H)-dione

【文献】 DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACT SERVICE, US;Database accession no. RN 883962-27-4; ，２００６年 ５月１２日，3-Cycloheptyl-10-methyl-2-pentylpyrimido[4,5-b]quinoline-4,5(3H,10H)-dione

【文献】 DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACT SERVICE, US;Database accession no. RN 883962-24-1;，２００６年 ５月１２日，3-Cycloheptyl-2-cyclohexyl-10-methyl-pyrimido[4,5-b]quinoline-4,5(3H,10H)-dione

【文献】 DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACT SERVICE, US;Database accession no. RN 896599-57-8;，２００６年 ７月２８日，3-Cyclohexyl-2-(2-furanyl)-10-methylpyrimido[4,5-b]quinoline-4,5(3H,10H)-dione

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式（Ｉ）の化合物

【化32】

［式中、
Ｒ_１は、５員〜７員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_６により１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_１−Ｒ_８であり、−Ｘ_１−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_９）−であり、Ｒ_９は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_８は、Ｒ_１０により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜７員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１１により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_１は、

【化33】

であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており；
各Ｒ_１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_１３により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜７アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_２−Ｒ_１４であり、−Ｘ_２−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_１５）−であり、Ｒ_１５は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_１４は、Ｒ_１６により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜７員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_３は、水素又は−ＣＨ_２Ｒ_１８であり；
Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシＣ_１〜３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜３アルキル又はアミノＣ_１〜３アルキルであり；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は３員〜７員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、Ｒ_１９により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_３及びＲ_４は、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｒ_５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、Ｃ_１〜４アルコキシ若しくはＣ_１〜４ハロゲンアルコキシ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜４シクロアルキルであり、Ｃ_３〜４シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜４シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７及びＲ_１９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ環原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７又はＲ_１９は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ環炭素原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７又はＲ_１９は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３及びＲ_１６は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３又はＲ_１６は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３又はＲ_１６は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成する］と、
１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【請求項2】

ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式（Ｉ）の化合物

【化34】

［式中、
Ｒ_１は、５員〜６員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_６により１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_１−Ｒ_８であり、−Ｘ_１−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_９）−であり、Ｒ_９は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_８は、Ｒ_１０により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜５員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１１により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_１は、

【化35】

であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており；
各Ｒ_１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_１３により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜７アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_２−Ｒ_１４であり、−Ｘ_２−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_１５）−であり、Ｒ_１５は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_１４は、Ｒ_１６により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜５員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_３は、水素又は−ＣＨ_２Ｒ_１８であり；
Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシＣ_１〜３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜３アルキル又はアミノＣ_１〜３アルキルであり；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は３員〜７員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、Ｒ_１９により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_３及びＲ_４は、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｒ_５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル若しくはＣ_１〜４アルコキシ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜４シクロアルキルであり、Ｃ_３〜４シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく；
Ｒ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７及びＲ_１９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ環原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７又はＲ_１９は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ環炭素原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７又はＲ_１９は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３及びＲ_１６は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３又はＲ_１６は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３又はＲ_１６は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成する］と、
１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【請求項3】

ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患を治療するための医薬組成物であって、
治療有効量の、
２−シクロブチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−アリル−２−イソプロピル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−アリル−２−シクロブチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロブチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−２−（３−メチルシクロブチル）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（３−メトキシシクロブチル）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−２−（ペンタン−３−イル）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロペンチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−ブチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（３−メトキシプロピル）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（４−メトキシブチル）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（２−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（ｏ−トリル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−（２−メトキシフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３−クロロフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−（３−メトキシフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−フルオロ−２−イソプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−クロロ−２−イソプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−ブロモ−２−イソプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−７，１０−ジメチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
９−イソプロピル−８−フェニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−６，７（２Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−２−ペンチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−３−フェニル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−エチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロヘキシル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−エチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−１０−メチル−２−ペンチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−１０−メチル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（２−アミノエチル）−２−シクロブチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−（２−イソプロピルフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロブチル−１０−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（２−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（２−アミノエチル）−２−イソプロピル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（２−ヒドロキシエチル）−２−イソプロピル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−（２−メトキシエチル）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−フェニル−１０−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロブチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
２−ヘキシル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−ヘプチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−アリル−３−シクロペンチル−２−イソプロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソプロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−エチル−２−イソプロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（ｓｅｃ−ブチル）−３−シクロペンチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソブチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−シクロペンチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソプロピル−９−メトキシ−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソプロピル−７−メトキシ−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−クロロ−３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−ブロモ−３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−７−エチニル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチル−４，５−ジオキソ−３，４，５，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ｂ］キノリン−７−カルボニトリル；
３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−１０−メチル−２−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−１０−メチル−２−（チオフェン−２−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−メチル−２−ペンチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−１０−メチル−２−（３−ニトロフェニル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−２−（フラン−２−イル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−メチル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−１０−メチル−２−（チオフェン−２−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−１０−メチル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−１０−メチル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−１０−メチル−２−ペンチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−１０−メチル−２−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−２−（４−メトキシフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロヘキシル−３−シクロペンチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（３−ブロモフェニル）−３−シクロヘキシル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−２−エチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−（２−フルオロフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−メチル−２−（ｏ−トリル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−１０−メチル−２−（ｐ−トリル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−１０−メチル−２−（ｏ−トリル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−３−シクロヘキシル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−メチル−２−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−メチル−２−（ｐ−トリル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−２−（２−フルオロフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−１０−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−メチル−２−（チオフェン−２−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（４−クロロフェニル）−３−シクロヘキシル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−１０−メチル−２−（４−ニトロフェニル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−１０−メチル−２−（３−ニトロフェニル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−２−（４−メトキシフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−１０−メチル−２−（ｏ−トリル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−（フラン−２−イル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（３−ブロモフェニル）−３−シクロヘプチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
９−クロロ−３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（エチルチオ）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；及び
２−（ジメチルアミノ）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
又はこれらの化合物の塩
から選択される化合物と、
１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【請求項4】

ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式（Ｉ）の化合物

【化38】

［式中、
Ｒ_１は、５員〜６員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_６により１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_１−Ｒ_８であり、−Ｘ_１−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_９）−であり、Ｒ_９は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_８は、Ｒ_１０により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜５員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１１により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_１は、

【化39】

であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており；
各Ｒ_１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_１３により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜７アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_２−Ｒ_１４であり、−Ｘ_２−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_１５）−であり、Ｒ_１５は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_１４は、Ｒ_１６により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜５員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_３は、水素又は−ＣＨ_２Ｒ_１８であり；
Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシＣ_１〜３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜３アルキル又はアミノＣ_１〜３アルキルであり；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は３員〜７員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、Ｒ_１９により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_３及びＲ_４は、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｒ_５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル若しくはＣ_１〜４アルコキシ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜４シクロアルキルであり、Ｃ_３〜４シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく；
Ｒ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７及びＲ_１９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ環原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７又はＲ_１９は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ環炭素原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７又はＲ_１９は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３及びＲ_１６は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３又はＲ_１６は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３又はＲ_１６は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成する］
であるが、
但し、
２−イソプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−２−ペンチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−３−フェニル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−エチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−エチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−１０−メチル−２−ペンチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−１０−メチル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−メチル−２−ペンチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−メチル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−１０−メチル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；又は
３−シクロペンチル−２−エチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
ではない化合物と、
１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【請求項5】

ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患を治療するための医薬組成物であって、
治療有効量の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式（Ｉ）の化合物

【化40】

［式中、
Ｒ_１は、

【化41】

であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており；
各Ｒ_１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_１３により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜７アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_２−Ｒ_１４であり、−Ｘ_２−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_１５）−であり、Ｒ_１５は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_１４は、Ｒ_１６により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜５員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_３は、水素又は−ＣＨ_２Ｒ_１８であり；
Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシＣ_１〜３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜３アルキル又はアミノＣ_１〜３アルキルであり；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は３員〜７員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、Ｒ_１９により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_３及びＲ_４は、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｒ_５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル若しくはＣ_１〜４アルコキシ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜４シクロアルキルであり、Ｃ_３〜４シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく；
Ｒ_１３及びＲ_１６は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_１３又はＲ_１６は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_１３又はＲ_１６は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒ_１７及びＲ_１９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ環原子における２つのＲ_１７又はＲ_１９は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ環炭素原子における２つのＲ_１７又はＲ_１９は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成する］
であるが、
但し、
２−イソプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−２−ペンチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−３−フェニル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−エチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−エチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−１０−メチル−２−ペンチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；又は
３−（３，５−ジメチルフェニル）−１０−メチル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
ではない化合物と、
１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【請求項6】

２−シクロブチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−アリル−２−イソプロピル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−アリル−２−シクロブチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロブチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−２−（３−メチルシクロブチル）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（３−メトキシシクロブチル）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−２−（ペンタン−３−イル）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロペンチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−ブチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（３−メトキシプロピル）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（４−メトキシブチル）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（２−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（ｏ−トリル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−（２−メトキシフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３−クロロフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−（３−メトキシフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−フルオロ−２−イソプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−クロロ−２−イソプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−ブロモ−２−イソプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−７，１０−ジメチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
９−イソプロピル−８−フェニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−６，７（２Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
１０−アリル−３−シクロペンチル−２−イソプロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソプロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−エチル−２−イソプロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（ｓｅｃ−ブチル）−３−シクロペンチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソブチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−シクロペンチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソプロピル−９−メトキシ−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソプロピル−７−メトキシ−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−クロロ−３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−ブロモ−３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−７−エチニル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチル−４，５−ジオキソ−３，４，５，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ｂ］キノリン−７−カルボニトリル；
９−クロロ−３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（エチルチオ）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；及び
２−（ジメチルアミノ）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（２−アミノエチル）−２−シクロブチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−（２−イソプロピルフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロブチル−１０−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（２−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（２−アミノエチル）−２−イソプロピル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（２−ヒドロキシエチル）−２−イソプロピル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−（２−メトキシエチル）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−フェニル−１０−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロブチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−ヘキシル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−ヘプチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
又はこれらの化合物の塩からなる群から選択される、化合物。

【請求項7】

治療有効量の請求項６に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、対象においてナンセンス突然変異により引き起こされる疾患を治療するための、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン、これらの調製、これらの医薬としての使用及びこれらを含む医薬に関する。

【背景技術】

【0002】

多くのヒトの遺伝子疾患は、ナンセンス突然変異により引き起こされる（Keeling et al, WIREs RNA, 2011, 2, 837-852; Linde et al, Trends in Genetics, 2008, 24(11), 552-563; and Rose et al, Pharmacology & Therapeutics, 2012 136(2), 227-266を参照すること）。
ナンセンス突然変異は、センスコドンの、正常な終止コドンの上流における中途終止コドン（以下、ＰＴＣ）への転換をもたらす遺伝子突然変異である。
真核生物終止コドンは、ＵＡＡ、ＵＡＧ又はＵＧＡである。
正常な終止コドンは、遺伝子翻訳を停止し、完全長の野生型タンパク質合成を可能にする。ＰＴＣは、そのような野生型タンパク質合成を防止し、切断された、多くの場合では不活性なタンパク質をもたらす。結果として生じるタンパク質の部分的／完全な欠如は、そのようなナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の病理をもたらす。
ナンセンス突然変異は、インフレーム突然変異、例えば単一のコドンをＰＴＣに転換する単一核酸の交換又はフレームシフト突然変異、例えば影響を受けたコドンをＰＴＣに転換する単一核酸の挿入／欠損でありうる。

【0003】

ナンセンス突然変異の影響を抑制することができる化合物は、本明細書において「ナンセンス突然変異抑制剤」と呼ばれる。

【0004】

ナンセンス突然変異の影響を抑制する１つの機構は、翻訳の際のリードスルー事象の速度を増加することである。この作用機構を有する化合物は、本明細書において「リードスルー活性化剤」と呼ばれる。リードスルー事象において、近同族であるアミノアシルｔＲＮＡが、終止コドンをセンスコドンに再コード化することに使用される。基本条件下において、ＰＴＣをセンスコドンに再コード化することは、翻訳事象の１％未満で生じ、一方、正常な停止コドンの抑制は、＜０．１％の頻度で生じる。再コード化により挿入されるアミノ酸は、野生型タンパク質の対応するアミノ酸と同一である必要はないが、多くのアミノ酸置換は、機能的に耐容されている。このように、リードスルー活性化により生成されるタンパク質は、野生型タンパク質と積極的に強い類似性を有しうる。したがって、ＰＴＣ再コード化の速度を増加することによって、十分な機能性タンパク質が、ナンセンス突然変異を担持する患者に治療利益をもたらすために回復されうる。

【0005】

ナンセンス突然変異の影響を抑制する別の機構は、ナンセンス介在性ｍＲＮＡ崩壊（ＮＭＤ）を阻害することである。この作用機構を有する化合物は、本明細書において「ＮＭＤ阻害剤」と呼ばれる。ＮＭＤは、ＰＴＣ担持転写物の総レベルを調節し、そのような転写物を検出及び分解して、ドミナントネガティブ又は機能取得効果により無機能又は有害になりうる切断タンパク質の合成を防止する。ＮＭＤの阻害は、利用可能な転写物の数を増加し、このことは、治療利益のために十分な機能性タンパク質を回復する機構でもありうる。

【0006】

ナンセンス突然変異抑制剤として記載される化合物は、例えばＷＯ２００７１１３８４１における特定のアミノグリコシド抗生物質及び例えばＷＯ２００４０９１５０２における特定の１，２，４−オキサジアゾール安息香酸である。

【0007】

以下のピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンは、化合物の有用性を示すことなく、化学物質の供給業者のカタログにより公表されている。

【0008】

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【0009】

ナンセンス突然変異抑制剤は、ナンセンス突然変異により引き起こされる広範囲の疾患の治療に有用であると考慮される。ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の顕著な例は、リソソーム酵素におけるナンセンス突然変異により引き起こされる疾患、例えばα−Ｌ−イズロニダーゼにおけるナンセンス突然変異により引き起こされるムコ多糖症Ｉ型（ハーラー症候群）；凝固第７、８若しくは９因子におけるナンセンス突然変異により引き起こされる血友病Ａ若しくは血友病Ｂ；塩素チャネルＣＦＴＲにおけるナンセンス突然変異により引き起こされる嚢胞性線維症；構造タンパク質におけるナンセンス突然変異により引き起こされる疾患、例えばジストロフィンにおけるナンセンス突然変異により引き起こされるデュシェンヌ型若しくはベッカー型筋ジストロフィー；又はＡＰＣ若しくはｐ５３におけるナンセンス突然変異により引き起こされる癌である。

【0010】

良好な薬剤候補である新たなナンセンス突然変異抑制剤を提供することが必要である。特に、好ましい化合物は、強力なナンセンス突然変異抑制剤であり、同時に他の薬剤標的アッセイ、例えばＧＰＣＲ又はイオンチャネルアッセイにおいてほとんど効力を示さないべきである。これらは、血漿タンパク質に対して低い結合を示すべきである。これらは、胃腸管から良好に吸収され、代謝的に十分に安定し、好ましい薬物動態特性を有するべきである。これらは、非毒性であり、副作用をほとんど示さないべきである。更に、理想的な薬剤候補は、安定し、非吸湿性であり、かつ容易に処方される物理的形態で存在することができる。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明の化合物は、ナンセンス突然変異抑制剤であり、したがって、ナンセンス突然変異により引き起こされる広範囲の疾患の治療に潜在的に有用であり、特に疾患は、血友病Ａ、血友病Ｂ、嚢胞性線維症、ムコ多糖症Ｉ型、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、ＡＰＣの欠失が原因の癌及びｐ５３の欠失が原因の癌から選択される。

【0012】

第１の態様において、本発明は、ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の治療のための医薬として使用するための、式（Ｉ）：

【0013】

【化1】

の化合物又はその塩［式中、
Ｒ_１は、５員〜７員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_６により１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_１−Ｒ_８であり、−Ｘ_１−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_９）−であり、Ｒ_９は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_８は、Ｒ_１０により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜７員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１１により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_１は、

【0014】

【化2】

であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており；
各Ｒ_１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_１３により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜７アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_２−Ｒ_１４であり、−Ｘ_２−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_１５）−であり、Ｒ_１５は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_１４は、Ｒ_１６により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜７員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_３は、水素又は−ＣＨ_２Ｒ_１８であり；
Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシＣ_１〜３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜３アルキル又はアミノＣ_１〜３アルキルであり；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は３員〜７員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、Ｒ_１９により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_３及びＲ_４は、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｒ_５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、Ｃ_１〜４アルコキシ若しくはＣ_１〜４ハロゲンアルコキシ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜４シクロアルキルであり、Ｃ_３〜４シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜４シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７及びＲ_１９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、
Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ環原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７又はＲ_１９は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ環炭素原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７又はＲ_１９は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３及びＲ_１６は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、
Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３又はＲ_１６は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３又はＲ_１６は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成する］に関する。

【0015】

第２の態様において、本発明は、医薬として使用するための、式（Ｉ）：

【0016】

【化3】

の化合物又はその塩［式中、
Ｒ_１は、５員〜６員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_６により１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_１−Ｒ_８であり、−Ｘ_１−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_９）−であり、Ｒ_９は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_８は、Ｒ_１０により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜５員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１１により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_１は、

【0017】

【化4】

であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており；
各Ｒ_１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_１３により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜７アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_２−Ｒ_１４であり、−Ｘ_２−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_１５）−であり、Ｒ_１５は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_１４は、Ｒ_１６により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜５員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_３は、水素又は−ＣＨ_２Ｒ_１８であり；
Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシＣ_１〜３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜３アルキル又はアミノＣ_１〜３アルキルであり；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は３員〜７員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、Ｒ_１９により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_３及びＲ_４は、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｒ_５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル若しくはＣ_１〜４アルコキシ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜４シクロアルキルであり、Ｃ_３〜４シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく；
Ｒ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７及びＲ_１９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、
Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ環原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７又はＲ_１９は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ環炭素原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７又はＲ_１９は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３及びＲ_１６は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、
Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３又はＲ_１６は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３又はＲ_１６は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成する］に関する。

【0018】

第３の態様において、本発明は、式（Ｉ）：

【0019】

【化5】

の化合物又はその塩［式中、
Ｒ_１は、５員〜６員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_６により１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_１−Ｒ_８であり、−Ｘ_１−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_９）−であり、Ｒ_９は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_８は、Ｒ_１０により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜５員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１１により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_１は、

【0020】

【化6】

であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており；
各Ｒ_１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_１３により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜７アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_２−Ｒ_１４であり、−Ｘ_２−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_１５）−であり、Ｒ_１５は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_１４は、Ｒ_１６により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜５員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_３は、水素又は−ＣＨ_２Ｒ_１８であり；
Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシＣ_１〜３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜３アルキル又はアミノＣ_１〜３アルキルであり；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は３員〜７員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、Ｒ_１９により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_３及びＲ_４は、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｒ_５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル若しくはＣ_１〜４アルコキシ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜４シクロアルキルであり、Ｃ_３〜４シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく；
Ｒ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７及びＲ_１９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、
Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ環原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７又はＲ_１９は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ環炭素原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７又はＲ_１９は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３及びＲ_１６は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３又はＲ_１６は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３又はＲ_１６は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成する］に関するが、
但し、化合物は、
２−イソプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−２−ペンチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−３−フェニル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−エチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−エチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−１０−メチル−２−ペンチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−１０−メチル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−メチル−２−ペンチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−メチル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−１０−メチル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；又は
３−シクロペンチル−２−エチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
ではない。

【0021】

第４の態様において、本発明は、ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の治療のための医薬として使用するための、式（Ｉ）：

【0022】

【化7】

の化合物又はその塩［式中、
Ｒ_１は、５員〜７員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_６により１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_１−Ｒ_８であり、−Ｘ_１−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_９）−であり、Ｒ_９は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_８は、Ｒ_１０により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜７員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１１により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_１は、

【0023】

【化8】

であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており；
各Ｒ_１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_１３により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_２−Ｒ_１４であり、−Ｘ_２−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_１５）−であり、Ｒ_１５は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_１４は、Ｒ_１６により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜７員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_３は、水素又は−ＣＨ_２Ｒ_１８であり；
Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル又はＣ_３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は３員〜７員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、Ｒ_１９により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_３及びＲ_４は、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｒ_５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、Ｃ_１〜４アルコキシ若しくはＣ_１〜４ハロゲンアルコキシ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜４シクロアルキルであり、Ｃ_３〜４シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜４シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７及びＲ_１９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、
Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ環原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７又はＲ_１９は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ環炭素原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７又はＲ_１９は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３及びＲ_１６は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、
Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３又はＲ_１６は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３又はＲ_１６は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成する］に関する。

【0024】

第５の態様において、本発明は、医薬として使用するための、式（Ｉ）：

【0025】

【化9】

の化合物又はその塩［式中、
Ｒ_１は、５員〜６員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_６により１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_１−Ｒ_８であり、−Ｘ_１−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_９）−であり、Ｒ_９は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_８は、Ｒ_１０により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜５員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１１により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_１は、

【0026】

【化10】

であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており；
各Ｒ_１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_１３により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_２−Ｒ_１４であり、−Ｘ_２−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_１５）−であり、Ｒ_１５は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_１４は、Ｒ_１６により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜５員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_３は、水素又は−ＣＨ_２Ｒ_１８であり；
Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル又はＣ_３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は３員〜７員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、Ｒ_１９により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_３及びＲ_４は、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｒ_５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル若しくはＣ_１〜４アルコキシ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜４シクロアルキルであり、Ｃ_３〜４シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく；
Ｒ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７及びＲ_１９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、
Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ環原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７又はＲ_１９は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ環炭素原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７又はＲ_１９は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３及びＲ_１６は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、
Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３又はＲ_１６は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３又はＲ_１６は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成する］に関する。

【0027】

第６の態様において、本発明は、式（Ｉ）：

【0028】

【化11】

の化合物又はその塩［式中、
Ｒ_１は、５員〜６員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_６により１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２-６アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_１−Ｒ_８であり、−Ｘ_１−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_９）−であり、Ｒ_９は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_８は、Ｒ_１０により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜５員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１１により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_１は、

【0029】

【化12】

であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており；
各Ｒ_１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_１３により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_２−Ｒ_１４であり、−Ｘ_２−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_１５）−であり、Ｒ_１５は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_１４は、Ｒ_１６により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜５員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_３は、水素又は−ＣＨ_２Ｒ_１８であり；
Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル又はＣ_３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は３員〜７員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、Ｒ_１９により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_３及びＲ_４は、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｒ_５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル若しくはＣ_１〜４アルコキシ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜４シクロアルキルであり、Ｃ_３〜４シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく；
Ｒ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７及びＲ_１９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、
Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ環原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７又はＲ_１９は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ環炭素原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７又はＲ_１９は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３及びＲ_１６は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、
Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３又はＲ_１６は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３又はＲ_１６は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成する］に関するが、
但し、化合物は、
２−イソプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−２−ペンチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−３−フェニル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−エチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−エチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−１０−メチル−２−ペンチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−１０−メチル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−メチル−２−ペンチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−メチル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−１０−メチル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；又は
３−シクロペンチル−２−エチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
ではない。

【発明を実施するための形態】

【0030】

特に特定のない限り、用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）及びその部分式（subformula）の化合物；化合物の塩；化合物及び／又は塩の水和物又は溶媒和物；並びに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体を含む）、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）；並びに本質的に形成された部分（例えば、多形体、溶媒和物及び／又は水和物）を意味する。

【0031】

特に指示のない限り、本発明に使用される表現は、以下の意味を有する。

【0032】

「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、例えば、メチル、エチル、ｎ−若しくはイソ−プロピル又はｎ−、イソ−、ｓｅｃ−若しくはｔｅｒｔ−ブチルであってもよく、Ｃ_２〜７アルキルは、好ましくは直鎖又は分岐鎖Ｃ_２〜４アルキルを表し、特に好ましくは、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。Ｃ_１〜４アルキルは、好ましくは直鎖又は分岐鎖Ｃ_１〜３アルキルを表し、特に好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルである。

【0033】

「アルコキシ」、「ハロゲンアルキル」、「ヒドロキシアルキル」、「アミノアルキル」、「アルコキシアルキル」などのそれぞれのアルキル部分は、上記に記述された「アルキル」の定義、とりわけ直線性に関して及びサイズが更に特定されない限り、好ましいサイズに関して記載されたものと同じ意味を有する。

【0034】

「Ｃ_３〜６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する飽和脂環式部分を表す。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどの基を意味する。

【0035】

例えばＲ_１に関連して定義されているような「１回又は１回を越えて」置換されている置換基は、好ましくは、１〜３つの置換基により置換されている。

【0036】

ハロゲンは、一般に、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、好ましくは、フッ素、塩素又は臭素である。ハロゲンアルキル基は、好ましくは、１〜４個の炭素原子の鎖長を有し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロ−２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル又は２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロブチルである。

【0037】

本発明の文脈において、「５員〜７員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であって、前記環系は、１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい」というＲ_１の定義は、５員〜７員単環式非芳香族炭化水素基及び同じサイズの複素環式環系を包含する。

【0038】

本発明の文脈において、「３員〜７員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であって、前記環系は、１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい」というＲ_２又はＲ_４の定義は、（ｉ）３員〜７員単環式芳香族又は非芳香族炭化水素基及び同じサイズの芳香族又は非芳香族複素環式環系を包含する。

【0039】

複素環式環系の例は、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、オキサジアゾール、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、モルホリンである。

【0040】

式Ｉの化合物は、光学的に活性な形態又は光学異性体の混合物の形態、例えば、ラセミ混合物又はジアステレオマー混合物の形態で存在することができる。特に、不斉炭素原子が式Ｉの化合物及びこれらの塩に存在することができる。特に本明細書において提示のない限り、全ての光学異性体及びラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本明細書に包含される。

【0041】

本明細書で使用されるとき、用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の配列及び配置が異なる、異なる化合を意味する。また本明細書で使用されるとき、用語「光学異性体」又は「立体異性体」は、本発明の所与の化合物に存在しうる多様な立体異性体配置のいずれかを意味し、幾何異性体が含まれる。置換基が炭素原子のキラル中心に結合しうることが理解される。用語「キラル」は、鏡像パートナーを重ね合わせることができない特性を有する分子を意味し、一方、用語「アキラル」は、鏡像パートナーを重ね合わせることができる分子を意味する。したがって、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー又はラセミ化合物を含む。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語は、適切な場合にラセミ混合物を呼称するために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレローグＲ−Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素の立体化学をＲ又はＳのいずれかにより特定することができる。絶対配置が不明である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転する方向（右旋回又は左旋回）に応じて（＋）又は（−）と呼称することができる。本明細書に記載されている化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することができ、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー及び絶対立体化学に関して（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義されうる他の立体異性体形態を生じることができる。特に本明細書において提示のない限り、本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間体混合物を含む、全てのそのような可能な異性体を含むことを意図している。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製されうる又は従来技術を使用して分割されうる。

【0042】

化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ又はＺ配置でありうる。

【0043】

化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基はシス−又はトランス配置を有することができる。

【0044】

本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミとして又は鏡像的に濃縮して存在することができ、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−配置である。特定の実施態様において、各不斉原子は、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を、（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置に有する。不飽和結合を有する原子における置換基は、可能であれば、シス−（Ｚ）−又はトランス−（Ｅ）−形態で存在しうる。

【0045】

したがって、本明細書で使用されるとき、本発明の化合物は、例えば実質的に純粋な幾何（シス若しくはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ化合物又はこれらの混合物として、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はこれらの混合物のうちの１つの形態でありうる。

【0046】

異性体の得られる任意の混合物を、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶により、構成要素の物理化学的な差に基づいて、純粋又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物に分離することができる。

【0047】

最終生成物又は中間体の得られる任意のラセミ化合物を、既知の方法により、例えば、光学的に活性な酸又は塩基により得たそれらのジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な酸性又は塩基性化合物を遊離させることにより、光学的対掌体に分割することができる。特に、このように塩基性部分を用いて、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー−１０−スルホン酸により形成された塩の例えば分別結晶により、本発明の化合物をこれらの光学的対掌体に分割することができる。ラセミ生成物を、キラルクロマトグラフィーにより、例えば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することもできる。

【0048】

置換基の定義に応じて、式Ｉの化合物は、多様な互変異性形態で生じうる。式Ｉの化合物の全ての互変異性形態が本発明に包含される。例えば、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４及びＲ_５が式Ｉにおいて定義されたとおりであり、Ｒ_３が水素である式Ｉの化合物は、互変異性形態（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）で存在しうる。

【0049】

【化13】

本明細書で使用されるとき、用語「塩」は、本発明の化合物の酸付加又は塩基付加塩を意味する。「塩」には、特に「薬学的に許容される塩」が含まれる。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、典型的には、生物学的か、そうでない理由で望ましくないものではない塩を意味する。本発明の化合物は、アミノ及び／若しくはカルボキシル基又は同様の基の存在によって、酸及び／又は塩基の塩を形成することが可能でありうる。

【0050】

薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸により形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ショウノウスルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロネート（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸園、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、硫酸メチル、ナフトエ酸塩、ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ポリガラクツロ酸、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシレート及びトリフルオロ酢酸塩である。

【0051】

塩が誘導されうる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
塩が誘導されうる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基により形成することができる。

【0052】

塩が誘導されうる無機塩基には、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩからＸＩＩの列の金属が含まれる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅から誘導され、特に適した塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩が含まれる。

【0053】

塩が誘導されうる有機塩基には、例えば、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが含まれる。

【0054】

本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的な方法により塩基性又は酸性部分から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、理論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ若しくはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることにより又はこれらの化合物の遊離塩基形態を、理論量の適切な酸と反応させることにより、調製することができる。そのような反応は、典型的には、水中又は有機溶媒中又はこれらの２つの混合物中で実施される。一般に、実行可能である場合は、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。追加の適切な塩のリストは、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)及び“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)において見出すことができる。

【0055】

塩基性基及び酸性基の両方が同じ分子に存在する場合、本発明の化合物は、内部塩、例えば双性イオン性分子を形成することもできる。

【0056】

本明細書に提示される任意の式は、化合物の非標識形態と共に同位体標識形態を表すことも意図される。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択される原子質量又は質量数を有する原子に代えられていることを除いて、本明細書に提示されている式により描写されている構造を有する。本発明の化合物の組み込むことができる同位体の例には、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が含まれる。本発明は、本明細書において定義される多様な同位体標識化合物、例えば^３Ｈ及び^１４Ｃなどの放射性同位体又は^２Ｈ及び^１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（^１４Ｃを用いる）、反応動力学研究（例えば、^２Ｈ若しくは^３Ｈを用いる）、薬剤若しくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）若しくは単一光子放出型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しくは画像化技術又は患者の放射性物質治療（radioactive treatment）において有用である。特に、^１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究にとって特に望ましいことがある。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に既知の従来技術により又は以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、添付の実施例及び調製に記載されているものと類似のプロセスにより調製することができる。

【0057】

更に、より重い同位体、特に重水素（すなわち、^２Ｈ又はＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加又は投与必要量の低減又は治療指数の改善をもたらす特定の治療上の利点をもたらしうる。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書で使用されるとき、同位体存在度と特定の同位体の天然存在度との比を意味する。本発明の化合物における置換基が、示される重水素である場合、そのような化合物は、それぞれ指定された重水素原子の同位体濃縮係数の少なくとも３５００（それぞれ指定された重水素原子により５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）を有する。

【0058】

本発明の薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体で置換されうるもの、例えばＤ_２Ｏ、ｄ_６−アセトン、ｄ_６−ＤＭＳＯが含まれる。

【0059】

水素結合の供与体及び／又は受容体として作用する能力がある基を含有する本発明の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成する能力がありうる。これらの共結晶は、既知の共結晶形成手順により式（Ｉ）の化合物から調製することができる。そのような手順には、粉砕、加熱、同時昇華、同時融解又は式Ｉの化合物を結晶化条件下において共結晶形成剤と溶液中で接触させ、それにより形成された共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤には、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載されたものが含まれる。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を更に提供する。

【0060】

本発明は、インビボで本発明の化合物に変換する、本発明の化合物のプロドラッグの使用も想定する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与の後、加水分解、代謝などのインビボでの生理学的作用を介して化学的に修飾されて本発明の化合物になる、活性又は不活性化合物である。プロドラッグを作製及び使用することに伴う適合性及び技術は、当業者に良く知られている。プロドラッグは、生物学的前駆体（bioprecursor）プロドラッグ及び担体プロドラッグの２つの非排他的分類に概念的に分けることができる。例えば、The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)を参照すること。

【0061】

更に、塩を含む本発明の化合物は、水和物の形態で得ること又はこれらの結晶化に使用される他の溶媒和物を含むこともできる。本発明の化合物は、本質的に又は設計により、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成することができ、したがって、本発明は溶媒和と非溶媒和の両方の形態を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）と、１つ以上の溶媒分子との分子複合体を意味する。そのような溶媒分子は、医薬技術において一般的に使用されるものであり、これらは受容者に無害であることが知られており、例えば水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を意味する。塩、水和物及び溶媒和物を含む本発明の化合物は、本質的に又は設計により多形体を形成することができる。

【0062】

式Ｉの化合物及び対応する中間体化合物に存在する好ましい置換基、好ましい数値範囲又は好ましいラジカルの範囲が、下記に定義される。
置換基の定義は、第１、第２及び第３の態様の化合物、すなわち、ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の治療のための医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物それ自体にそれぞれ当てはまる。
置換基の定義は、最終生成物にも、対応する中間体にも当てはまる。
置換基の定義を、随意に、例えば、好ましい置換基Ｒ_１、特に好ましい置換基Ｒ_２と組み合わせることができる。

【0063】

１つの実施形態において、Ｒ_１は、５員〜６員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_６により１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_１−Ｒ_８であり、−Ｘ_１−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_９）−であり、Ｒ_９は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_８は、Ｒ_１０により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜５員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１１により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_１は、

【0064】

【化14】

であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており；
各Ｒ_１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_１３により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜７アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_２−Ｒ_１４であり、−Ｘ_２−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_１５）−であり、Ｒ_１５は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_１４は、Ｒ_１６により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜５員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_３は、水素又は−ＣＨ_２Ｒ_１８であり；
Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシＣ_１〜３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜３アルキル又はアミノＣ_１〜３アルキルであり；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は３員〜７員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、Ｒ_１９により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_３及びＲ_４は、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｒ_５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル若しくはＣ_１〜４アルコキシ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜４シクロアルキルであり、Ｃ_３〜４シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく；
Ｒ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７及びＲ_１９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、
Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ環原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７又はＲ_１９は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ環炭素原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７又はＲ_１９は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３及びＲ_１６は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３又はＲ_１６は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３又はＲ_１６は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成する。

【0065】

１つの実施形態において、Ｒ_１は、

【0066】

【化15】

であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており；
各Ｒ_１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_１３により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜７アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_２−Ｒ_１４であり、−Ｘ_２−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_１５）−であり、Ｒ_１５は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_１４は、Ｒ_１６により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜５員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_３は、水素又は−ＣＨ_２Ｒ_１８であり；
Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシＣ_１〜３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜３アルキル又はアミノＣ_１〜３アルキルであり；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は３員〜７員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、Ｒ_１９により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_３及びＲ_４は、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｒ_５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル若しくはＣ_１〜４アルコキシ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜４シクロアルキルであり、Ｃ_３〜４シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく；
Ｒ_１３及びＲ_１６は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、
Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_１３又はＲ_１６は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_１３又はＲ_１６は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒ_１７及びＲ_１９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、
Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ環原子における２つのＲ_１７又はＲ_１９は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ環炭素原子における２つのＲ_１７又はＲ_１９は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成する。

【0067】

１つの実施形態において、Ｒ_１は、５員〜６員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_６により１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_１−Ｒ_８であり、−Ｘ_１−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_９）−であり、Ｒ_９は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_８は、Ｒ_１０により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜５員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１１により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_３は、水素又は−ＣＨ_２Ｒ_１８であり；
Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル又はＣ_３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は３員〜７員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、Ｒ_１９により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_３及びＲ_４は、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｒ_５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル若しくはＣ_１〜４アルコキシ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜４シクロアルキルであり、Ｃ_３〜４シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく；
Ｒ_７及びＲ_１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７又はＲ_１０は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７又はＲ_１０は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒ_６、Ｒ_１１及びＲ_１９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、
Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ環原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１又はＲ_１９は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ環炭素原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１又はＲ_１９は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成する。

【0068】

１つの実施形態において、Ｒ_１は、５員〜６員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_６により１回又は１回を越えて置換されていてもよく、各Ｒ_６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回又は１回を越えて置換されていてもよく、或いは同じ環原子における２つのＲ_６は、一緒になって、オキソであり、或いは同じ環炭素原子における２つのＲ_６は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成する。

【0069】

１つの実施形態において、Ｒ_１は、５員〜６員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_６により１回又は１回を越えて置換されていてもよく、各Ｒ_６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ又はＣ_３〜６シクロアルキルである。

【0070】

１つの実施形態において、Ｒ_１は、

【0071】

【化16】

であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており；
各Ｒ_１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ又はＣ_３〜６シクロアルキルである。

【0072】

１つの実施形態において、Ｒ_２は、Ｒ_７により１回又は１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜７アルキルである。

【0073】

１つの実施形態において、Ｒ_２は、Ｒ_７により１回又は１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜６アルキルである。

【0074】

１つの実施形態において、Ｒ_２は、Ｒ_７により１回又は１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜６アルキルであり、各Ｒ_７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ又はＣ_３〜６シクロアルキルである。

【0075】

１つの実施形態において、Ｒ_２は、−Ｘ_１−Ｒ_８であり、−Ｘ_１−は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ_９）−であり、Ｒ_９は、水素又はＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_８は、Ｒ_１０により１回又は１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルである。

【0076】

１つの実施形態において、Ｒ_２は、−Ｘ_１−Ｒ_８であり、−Ｘ_１−は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ_９）−であり、Ｒ_９は、水素又はＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_８は、Ｒ_１０により１回又は１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり、各Ｒ_１０は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ又はＣ_３〜６シクロアルキルである。

【0077】

１つの実施形態において、Ｒ_２は、−Ｘ_１−Ｒ_８であり、−Ｘ_１−は、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｒ_８は、Ｒ_１０により１回又は１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり、各Ｒ_１０は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ又はＣ_３〜６シクロアルキルである。

【0078】

１つの実施形態において、Ｒ_２は、−Ｘ_１−Ｒ_８であり、−Ｘ_１−は、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｒ_８は、Ｃ_１〜６アルキルである。

【0079】

１つの実施形態において、Ｒ_２は、−Ｘ_１−Ｒ_８であり、−Ｘ_１−は、−Ｎ（Ｒ_９）−であり、Ｒ_９は、水素又はＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_８は、Ｒ_１０により１回又は１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり、各Ｒ_１０は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ又はＣ_３〜６シクロアルキルである。

【0080】

１つの実施形態において、Ｒ_２は、−Ｘ_１−Ｒ_８であり、−Ｘ_１−は、−Ｎ（Ｒ_９）−であり、Ｒ_９は、Ｃ_１〜４アルキルであり、Ｒ_８は、Ｃ_１〜６アルキルである。

【0081】

１つの実施形態において、Ｒ_２は、３員〜５員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１１により１回又は１回を越えて置換されていてもよい。

【0082】

１つの実施形態において、Ｒ_２は、３員〜５員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１１により１回又は１回を越えて置換されていてもよく、各Ｒ_１１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ又はＣ_３〜６シクロアルキルである。

【0083】

１つの実施形態において、Ｒ_２は、Ｒ_１３により１回又は１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜６アルキルである。

【0084】

１つの実施形態において、Ｒ_２は、Ｒ_１３により１回又は１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜６アルキルであり、各Ｒ_１３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ又はＣ_３〜６シクロアルキルである。

【0085】

１つの実施形態において、Ｒ_２は、−Ｘ_２−Ｒ_１４であり、−Ｘ_２−は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ_１５）−であり、Ｒ_１５は、水素又はＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_１４は、Ｒ_１６により１回又は１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルである。

【0086】

１つの実施形態において、Ｒ_２は、−Ｘ_２−Ｒ_１４であり、−Ｘ_２−は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ_１５）−であり、Ｒ_１５は、水素又はＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_１４は、Ｒ_１６により１回又は１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり、各Ｒ_１６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ又はＣ_３〜６シクロアルキルである。

【0087】

１つの実施形態において、Ｒ_２は、−Ｘ_２−Ｒ_１４であり、−Ｘ_２−は、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｒ_１４は、Ｒ_１６により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり、各Ｒ_１６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ又はＣ_３〜６シクロアルキルである。

【0088】

１つの実施形態において、Ｒ_２は、−Ｘ_２−Ｒ_１４であり、−Ｘ_２−は、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｒ_１４は、Ｃ_１〜６アルキルである。

【0089】

１つの実施形態において、Ｒ_２は、−Ｘ_２−Ｒ_１４であり、−Ｘ_２−は、−Ｎ（Ｒ_１５）−であり、Ｒ_１５は、水素又はＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_１４は、Ｒ_１６により１回又は１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり、各Ｒ_１６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ又はＣ_３〜６シクロアルキルである。

【0090】

１つの実施形態において、Ｒ_２は、−Ｘ_２−Ｒ_１４であり、−Ｘ_２−は、−Ｎ（Ｒ_１５）−であり、Ｒ_１５は、Ｃ_１〜４アルキルであり、Ｒ_１４は、Ｃ_１〜６アルキルである。

【0091】

１つの実施形態において、Ｒ_２は、３員〜５員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１７により１回又は１回を越えて置換されていてもよい。

【0092】

１つの実施形態において、Ｒ_２は、３員〜５員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１７により１回又は１回を越えて置換されていてもよく、各Ｒ_１７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ又はＣ_３〜６シクロアルキルである。

【0093】

１つの実施形態において、Ｒ_３は、水素又は−ＣＨ_２Ｒ_１８であり、Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル又はＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は３員〜７員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、Ｒ_１９により１回又は１回を越えて置換されていてもよく、各Ｒ_１９は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回又は１回を越えて置換されていてもよく、或いは同じ環原子における２つのＲ_１９は、一緒になって、オキソであり、或いは同じ環炭素原子における２つのＲ_１９は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成する。

【0094】

１つの実施形態において、Ｒ_４は水素である。

【0095】

１つの実施形態において、Ｒ_３は、水素又は−ＣＨ_２Ｒ_１８であり、Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル又はＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ又は３員〜７員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい。

【0096】

１つの実施形態において、Ｒ_３は水素である。

【0097】

１つの実施形態において、Ｒ_３は、−ＣＨ_２Ｒ_１８であり、Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル又はＣ_３〜６シクロアルキルである。

【0098】

１つの実施形態において、Ｒ_３は、−ＣＨ_２Ｒ_１８であり、Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシＣ_１〜３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜３アルキル又はアミノＣ_１〜３アルキルである。

【0099】

１つの実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｒ_１８であり、Ｒ_１８は水素である。

【0100】

１つの実施形態において、Ｒ_３及びＲ_４は、一緒になって−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である。

【0101】

１つの実施形態において、Ｒ_５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル若しくはＣ_１〜４アルコキシ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜４シクロアルキルであり、Ｃ_３〜４シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよい。

【0102】

１つの実施形態において、Ｒ_５は水素である。

【0103】

１つの実施形態において、Ｒ_１は、

【0104】

【化17】

であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており；
各Ｒ_１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ又はＣ_３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ_２は、Ｒ_１３により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜７アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_２−Ｒ_１４であり、−Ｘ_２−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_１５）−であり、Ｒ_１５は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_１４は、Ｒ_１６により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり、各Ｒ_１６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ若しくはＣ_３〜６シクロアルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜５員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_３は、−ＣＨ_２Ｒ_１８であり、Ｒ_１８は、水素であり；
Ｒ_４及びＲ_５は、両方とも水素であり；
各Ｒ_１３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ又はＣ_３〜６シクロアルキルであり；
各Ｒ_１７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ又はＣ_３〜６シクロアルキルである。

【0105】

１つの実施形態において、Ｒ_１は、

【0106】

【化18】

であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており；
各Ｒ_１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ又はＣ_３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ_２は、Ｒ_１３により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_２−Ｒ_１４であり、−Ｘ_２−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_１５）−であり、Ｒ_１５は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_１４は、Ｒ_１６により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり、各Ｒ_１６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ若しくはＣ_３〜６シクロアルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜５員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_３は、−ＣＨ_２Ｒ_１８であり、Ｒ_１８は、水素であり；
Ｒ_４及びＲ_５は、両方とも水素であり；
各Ｒ_１３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ又はＣ_３〜６シクロアルキルであり；
各Ｒ_１７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ又はＣ_３〜６シクロアルキルである。

【0107】

１つの実施形態において、Ｒ_１は、５員〜６員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_６により１回又は１回を越えて置換されていてもよく、各Ｒ_６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ又はＣ_３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ_２は、Ｒ_７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_１−Ｒ_８であり、−Ｘ_１−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_９）−であり、Ｒ_９は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_８は、Ｒ_１０により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり、各Ｒ_１０は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ若しくはＣ_３〜６シクロアルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜５員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１１により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく、各Ｒ_１１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ若しくはＣ_３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ_３は、−ＣＨ_２Ｒ_１８であり、Ｒ_１８は、水素であり；
Ｒ_４及びＲ_５は、両方とも水素である。

【0108】

本発明の適切な化合物の更なる例は、以下のＰ群から選択される化合物である。
Ｐ群：本発明の適切な化合物：
２−シクロブチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−アリル−２−イソプロピル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−アリル−２−シクロブチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロブチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−２−（３−メチルシクロブチル）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（３−メトキシシクロブチル）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−２−（ペンタン−３−イル）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロペンチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−ブチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（３−メトキシプロピル）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（４−メトキシブチル）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（２−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（ｏ−トリル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−（２−メトキシフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３−クロロフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−（３−メトキシフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−フルオロ−２−イソプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−クロロ−２−イソプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−ブロモ−２−イソプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−７，１０−ジメチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
９−イソプロピル−８−フェニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−６，７（２Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−２−ペンチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−３−フェニル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−エチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロヘキシル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−エチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−１０−メチル−２−ペンチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−１０−メチル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（２−アミノエチル）−２−シクロブチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−（２−イソプロピルフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロブチル−１０−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（２−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（２−アミノエチル）−２−イソプロピル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（２−ヒドロキシエチル）−２−イソプロピル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−（２−メトキシエチル）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−フェニル−１０−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロブチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−ヘキシル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−ヘプチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−アリル−３−シクロペンチル−２−イソプロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソプロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−エチル−２−イソプロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（ｓｅｃ−ブチル）−３−シクロペンチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソブチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−シクロペンチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソプロピル−９−メトキシ−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソプロピル−７−メトキシ−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−クロロ−３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−ブロモ−３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−７−エチニル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチル−４，５−ジオキソ−３，４，５，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ｂ］キノリン−７−カルボニトリル；
３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−１０−メチル−２−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−１０−メチル−２−（チオフェン−２−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−メチル−２−ペンチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−１０−メチル−２−（３−ニトロフェニル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−２−（フラン−２−イル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−メチル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−１０−メチル−２−（チオフェン−２−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−１０−メチル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−１０−メチル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−１０−メチル−２−ペンチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−１０−メチル−２−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−２−（４−メトキシフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロヘキシル−３−シクロペンチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（３−ブロモフェニル）−３−シクロヘキシル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−２−エチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−（２−フルオロフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−メチル−２−（ｏ−トリル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−１０−メチル−２−（ｐ−トリル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−１０−メチル−２−（ｏ−トリル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−３−シクロヘキシル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−メチル−２−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−メチル−２−（ｐ−トリル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−２−（２−フルオロフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−１０−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−メチル−２−（チオフェン−２−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（４−クロロフェニル）−３−シクロヘキシル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−１０−メチル−２−（４−ニトロフェニル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−１０−メチル−２−（３−ニトロフェニル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−２−（４−メトキシフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−１０−メチル−２−（ｏ−トリル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−（フラン−２−イル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（３−ブロモフェニル）−３−シクロヘプチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
９−クロロ−３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；又は
２−（エチルチオ）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；又は
２−（ジメチルアミノ）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
又はこれらの化合物の塩。

【0109】

本発明の適切な化合物の更なる例は、以下のＱ群から選択される化合物である。
Ｑ群：本発明の適切な化合物：
２−シクロブチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−アリル−２−イソプロピル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−アリル−２−シクロブチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロブチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−２−（３−メチルシクロブチル）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（３−メトキシシクロブチル）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−２−（ペンタン−３−イル）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロペンチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−ブチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（３−メトキシプロピル）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（４−メトキシブチル）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（２−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（ｏ−トリル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−（２−メトキシフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３−クロロフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−（３−メトキシフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−フルオロ−２−イソプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−クロロ−２−イソプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−ブロモ−２−イソプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−７，１０−ジメチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
９−イソプロピル−８−フェニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−６，７（２Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
１０−アリル−３−シクロペンチル−２−イソプロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソプロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−エチル−２−イソプロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（ｓｅｃ−ブチル）−３−シクロペンチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソブチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−シクロペンチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソプロピル−９−メトキシ−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソプロピル−７−メトキシ−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−クロロ−３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−ブロモ−３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−７−エチニル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチル−４，５−ジオキソ−３，４，５，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ｂ］キノリン−７−カルボニトリル；
９−クロロ−３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（エチルチオ）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；又は
２−（ジメチルアミノ）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（２−アミノエチル）−２−シクロブチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−（２−イソプロピルフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロブチル−１０−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（２−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（２−アミノエチル）−２−イソプロピル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（２−ヒドロキシエチル）−２−イソプロピル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−（２−メトキシエチル）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−フェニル−１０−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロブチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−ヘキシル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−ヘプチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
又はこれらの化合物の塩。

【0110】

式Ｉの化合物は、従来のプロセスにより、例えば実施例に記載されているように調製することができ、このプロセスは本発明の更なる態様である。更に、式Ｉの化合物又はこれらの前駆体は、実施例に記載されている化合物から、例えば、得られた化合物の還元、酸化及び／又は他の官能化によって、並びに／或いは場合により存在する任意の保護基の開裂及びそのようにして得られた式Ｉの化合物又は目的の前駆体の回収によって、得ることができる。反応は、従来の方法に従って、例えば実施例に記載されているように達成することができる。反応混合物の処理及びそのようにして得られた化合物の精製は、既知の手順に従って実施することができる。酸付加塩は、既知の方法により遊離塩基から生成することができ、逆もまた同じである。出発材料、例えば実施例に記載されている出発材料は、既知のものでありうる又は既知の化合物から出発する従来の手順に従って調製されうる。

【0111】

本発明は、式（Ｉ）の化合物がプロドラッグのインビボ生体内変化により形成されうることも予期する。

【0112】

別の態様において、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与及び直腸内投与などの特定の投与経路のために処方されうる。加えて、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末剤若しくは坐剤を含む固体形態又は液剤、懸濁剤若しくは乳剤を含む液体形態から構成されうる。医薬組成物を、滅菌などの従来の薬学的操作に付すことができる、並びに／或いは従来の不活性希釈剤、潤滑剤又は緩衝剤、また、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤及び緩衝液などの補助剤を含有することができる。

【0113】

典型的には、医薬組成物は、活性成分を、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリセリン；
ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；また錠剤には、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルビロリドン；望ましい場合は、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩又は発泡混合物；並びに／或いは
ｅ）吸収剤、着色剤、風味料及び甘味料
と一緒に含む、錠剤又はゼラチンカプセル剤である。

【0114】

錠剤は、当該技術分野で既知の方法によって被膜又は腸溶性被覆されうる。

【0115】

経口投与に適した組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性粉末剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤又はシロップ剤若しくはエリキシル剤の形態で含む。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造における当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製され、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい調製物を提供するため、甘味剤、風味剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア；並びに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は被覆されないか又は胃腸管での崩壊又は吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続的作用を提供するために、既知の技術により被覆される。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として又は活性成分が水若しくは油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として存在しうる。

【0116】

特定の注射用組成物は、水性等張液剤又は懸濁剤であり、坐剤は、有利には脂肪乳剤又は懸濁剤から調製される。前記組成物は、滅菌されうる、並びに／或いは防腐剤、安定剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節する塩及び／又は緩衝液などの補助剤を含有することができる。加えて、これらは他の治療上貴重な物質を含有することもできる。前記組成物は、従来の混合、造粒又は被覆方法によりそれぞれ調製され、活性成分を約０．１〜７５％含有する又は約１〜５０％含有する。

【0117】

経皮適用に適した組成物は、有効量の本発明の化合物を担体と共に含む。担体には、宿主の皮膚の通過を助ける吸収性の薬理学的に許容される溶媒が含まれる。例えば、経皮装置は、裏部材を含む包帯、場合により担体を有する化合物を含有するレザバー、場合により、長時間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリアー及び装置を皮膚に取り付ける手段の形態である。

【0118】

例えば皮膚及び眼への局所適用に適した組成物には、水性液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤又は例えばエアゾールによる送達用の噴霧製剤などが含まれる。そのような局所送達系は、例えば皮膚癌の治療のための皮膚用途、例えばサンクリーム、ローション、スプレーなどの予防的使用に、特に適している。したがって、これらは、化粧品を含む当該技術分野で周知の局所用製剤における使用に特に適している。そのような製剤は、可溶化剤、安定剤、張性向上剤、緩衝液及び防腐剤を含有することができる。

【0119】

本明細書で使用されるとき、局所適用は、吸入又は鼻腔内適用にも関係しうる。これらは、適切な噴射剤の使用を伴う又は伴わない、乾燥粉末剤吸入器からの乾燥粉末剤（単独、混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンド若しくは例えばリン脂質との混合成分粒子のいずれか）の形態又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー若しくはネブライザーからのエアゾールスプレーの提示形態によって、都合よく送達される。

【0120】

本発明は、水が特定の化合物の分解を促進しうるので、本発明の化合物を活性成分として含む無水の医薬組成物及び剤形を更に提供する。

【0121】

本発明の無水の医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿度条件を使用して調製されうる。無水の医薬組成物は、無水の性質が維持されるように調製及び保存されうる。したがって、無水組成物は、好ましくは、適切な処方キットに含まれうるように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して包装される。適切な包装の例には、密閉箔、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック及びストリップパックが含まれるが、これらに限定されない。

【0122】

本発明は、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低減する１つ以上の薬剤を含む、医薬組成物及び剤形を更に提供する。本明細書において「安定剤」と呼ばれるそのような薬剤には、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝液又は塩緩衝液などが含まれるが、これらに限定されない。

【0123】

本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容される担体」には、任意及び全ての溶媒、分散媒体、被覆、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬剤、薬剤安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、風味剤、染料などの材料及びこれらの組合せが含まれ、当業者には知られている（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329を参照すること）。任意の従来の担体が活性成分と適合性がない場合を除いて、治療用又は医薬組成物におけるその使用が予期される。

【0124】

式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、貴重な薬理学的特性を示し、したがって医薬品として有用である。

【0125】

更に、式Ｉの化合物は、ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の研究に、例えばツール化合物として有用でありうる。

【0126】

特に、式Ｉの化合物は、頻繁なＰＴＣに対して、例えば嚢胞性線維症コンダクタンス制御因子タンパク質（ＣＦＴＲ）のｍＲＮＡにおけるＹ１２２Ｘに対してナンセンス突然変異抑制剤として作用する。このことは、例えば本明細書に記載されているＧＦＰ−ＣＦＴＲ−Ｙ１２２Ｘ−Ｒｅｎｉｌｌａ構築物を発現する細胞系を使用して、インビトロにおいて決定することができる。

【0127】

したがって本発明の化合物は、ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の予防、治療又は進行の遅延に有用でありうる。
用語「ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患」は、当該分野において知られている。これは、疾患関連遺伝子にナンセンス突然変異を担持する患者に存在する疾患に関し、ナンセンス突然変異は、タンパク質の部分的／完全な欠如を引き起こし、次に疾患の病理を引き起こす。
１つの実施形態において、疾患は、血友病Ａ、血友病Ｂ、嚢胞性線維症、ムコ多糖症Ｉ型、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、ＡＰＣの欠失が原因の癌及びｐ５３の欠失が原因の癌から選択される。

【0128】

上記に記述された適応症（状態及び障害）において、適切な投与量は、例えば、用いられる化合物、宿主、投与様式、並びに治療される状態の性質及び重篤度に応じて変わる。しかし、一般に、動物における十分な結果は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば１ｍｇ／ｋｇの１日投与量で得られることが示されている。より大型の哺乳動物、例えばヒトでは、示される１日投与量は、例えば１日に４回まで分けられる用量で都合よく投与される本発明の化合物の、約０．１〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１〜約４００ｍｇ、最も好ましくは約１０〜約１００ｍｇの範囲である。

【0129】

本発明の使用のために、本発明の化合物、とりわけＰ群に定義された化合物は、単一の活性剤として又は他の活性剤と組み合わせて、任意の通常の方法により、例えば、経口的に、例えば錠剤若しくはカプセル剤の形態により又は非経口的に、例えば注射用液剤若しくは懸濁剤の形態により投与することができる。本発明の化合物及び別の活性剤を含む組合せ医薬は、「本発明の組合せ医薬」と呼ばれる。

【0130】

本発明の化合物、とりわけＰ群に定義された化合物を、リードスルー活性化剤、例えば、ネガマイシン、ＲＴ１３、ＲＴ１４、アタルレン又はアミノグリコシドリードスルー活性化剤、例えば、パロモマイシン、アミカシン、Ｇ４１８、ＮＢ３０、ＮＢ５４若しくはＮＢ８４と組み合わせることができる。組合せの例は、Ｐ群に定義された第１の化合物、すなわち２−シクロブチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンとネガマイシンである。

【0131】

本発明の化合物、とりわけＰ群に定義された化合物を、ナンセンス介在性ｍＲＮＡ崩壊阻害剤、例えばＮＭＤＩ−１と組み合わせることができる。組合せの例は、Ｐ群に定義された第１の化合物、すなわち２−シクロブチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンとＮＭＤＩ−１である。

【0132】

本発明の化合物、とりわけＱ群に定義された化合物を、リードスルー活性化剤、例えば、ネガマイシン、ＲＴ１３、ＲＴ１４、アタルレン又はアミノグリコシドリードスルー活性化剤、例えば、パロモマイシン、アミカシン、Ｇ４１８、ＮＢ３０、ＮＢ５４若しくはＮＢ８４と組み合わせることができる。

【0133】

本発明の化合物、とりわけＱ群に定義された化合物を、ナンセンス介在性ｍＲＮＡ崩壊阻害剤、例えばＮＭＤＩ−１と組み合わせることができる。

【0134】

ネガマイシン、ＲＴ１３、ＲＴ１４、アタルレン、アミノグリコシドリードスルー活性化剤及びＮＭＤＩ−１は、例えば、Keeling et al, WIREs RNA, 2011, 2, 837-852に記載されている。

【0135】

本発明の化合物は、ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の予防に有用でありうる。
本発明の化合物は、ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の治療に有用でありうる。
本発明の化合物は、ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の進行の遅延に有用でありうる。

【0136】

別の実施形態において、本発明は、ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。更なる実施形態において、本発明は、ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、疾患が、前述のリストから、適切には血友病Ａ、血友病Ｂ、嚢胞性線維症及びムコ多糖症Ｉ型（ハーラー症候群）から選択される方法を提供する。

【0137】

本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答を誘発する、例えば、症状を改善する、状態を緩和する、疾患の進行を緩徐若しくは遅延する又は疾患を予防するなどの本発明の化合物の量を意味する。１つの非限定実施形態において、用語「治療有効量」は、対象に投与されたとき、ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患を少なくとも部分的に緩和する、阻害する、予防する及び／又は改善するために有効である、本発明の化合の量を意味する。別の非限定的な実施形態において、用語「治療有効量」は、細胞又は組織又は非細胞性の生物学的材料又は培地に投与されたとき、ナンセンス突然変異の影響を少なくとも部分的に抑制することに有効である、本発明の化合物の量を意味する。

【0138】

本明細書で使用されるとき、用語「対象」は動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サカナ、トリなども意味する。好ましい実施形態において、対象はヒトである。

【0139】

本明細書で使用されるとき、用語「阻害」又は「阻害すること」は、所与の状態、症状又は障害又は疾患の低減又は抑制、或いは生物学的活性又は過程のベースライン活性における有意な減少を意味する。

【0140】

本明細書で使用されるとき、任意の疾患又は障害における用語「治療すること」又は「治療」は、１つの実施形態において、疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患又はその少なくとも１つの臨床症状の発生を緩徐又は阻止又は低減すること）を意味する。別の実施形態において、「治療すること」又は「治療」は、患者により認識できないものを含む少なくとも１つの身体的なパラメーターを緩和又は改善することを意味する。なお別の実施形態において、「治療すること」又は「治療」は、身体的（例えば、認識される症状の安定化）、生理的（例えば、身体的パラメーターの安定化）のいずれか又は両方において疾患又は障害をモジュレートすることを意味する。なお別の実施形態において、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害の発症又は発生又は進行を予防又は遅延することを意味する。

【0141】

本発明の医薬組成物又は組合せ医薬は、約５０〜７０ｋｇの対象に対して約１〜１０００ｍｇの活性成分又は約１〜５００ｍｇ又は約１〜２５０ｍｇ又は約１〜１５０ｍｇ又は約０．５〜１００ｍｇ又は約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与量でありうる。化合物、医薬組成物又はその組合せ医薬の治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢及び個別の状態、治療される障害若しくは疾患又はそれらの重篤度によって左右される。通常の技能を有する医師、臨床医又は獣医は、障害又は疾患の進行を予防、治療又は阻害するのに必要なそれぞれの活性成分の有効量を容易に決定することができる。

【0142】

上記に引用された投与量特性は、哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サル又は単離された臓器、組織及びそれらの調製物を有利に使用してインビトロ及びインビボ試験によって実証可能である。本発明の化合物を、インビトロにおいて液剤、例えば好ましくは水性液剤の形態により、インビボにおいて経腸的、非経口的、有利には静脈内に、例えば懸濁剤として又は水性液剤により適用することができる。インビトロにおける投与量は、約１０^−３モル〜１０^−９モル濃度の範囲でありうる。インビボにおける治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ又は約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲でありうる。

【0143】

本発明の化合物の活性は、本明細書に記載されているインビトロ及びインビボの方法により評価することができる。

【0144】

本発明の化合物は、少なくとも１つの他の治療剤と同時に又はその前若しくは後に投与することができる。本発明の化合物は、同じ若しくは異なる投与経路により別々に又は同じ医薬組成物により一緒に投与することができる。

【0145】

下記の実施例は本発明を説明するが、本発明を制限するものではない。

【0146】

実験部分：
略語：
ＤＭＣ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔブチルメチルエーテル
ＬＣ−ＭＳ方法：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ系；移動相：Ａ：水（０．０５％ギ酸）Ｂ：メタノール（０．０４％ギ酸）；勾配：０．１分間かけて２％Ｂから８％Ｂへ、０．５分間かけて８％Ｂから９８％Ｂへ、０．１分間にわたって９８％Ｂ；流速１ｍＬ／分；カラム Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、３０×２．１ｍｍ、１．７ｍＭ；オーブン温度６０℃。
ＮＭＲ装置：
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ

【実施例】

【0147】

実施例１．１：２−シクロブチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【0148】

【化19】

ａ）２−アミノ−１−メチル−４−オキソ−Ｎ−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド：
２．２３５ｇの、鉱油（５５．９ｍｍｏｌ）中ＮａＨの６０％懸濁液を、１００ｍＬの乾燥ＤＭＡに懸濁し、４．４８ｇの２−シアノアセトアニリド（２７．９ｍｍｏｌ）を分割して５〜１０℃で１５分以内に加え、室温で３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、５ｇの１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（２５．４ｍｍｏｌ）を分割して５分以内に加え、室温で６０分間撹拌した。２７．９ｍＬの塩酸水溶液（２Ｍ、５５．９ｍｍｏｌ）を１０分以内に加え、混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、４５０ｍＬの１０％炭酸水素カリウム水溶液に注ぎ、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、水、ジエチルエーテル／ペンタンの３：２及びペンタンで洗浄し、乾燥して、５．０ｇの２−アミノ−１−メチル−４−オキソ−Ｎ−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（１６．７１ｍｍｏｌ、６６％）を黄色の粉末として得た。

【0149】

ｂ）２−シクロブチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン：
１．３ｍＬのシクロ酪酸（１．３６ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）中の１３０ｍｇの２−アミノ−１−メチル−４−オキソ−Ｎ−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（０．４４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２４２ｍｇのシクロ酪酸無水物（１．３３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）中の１２９μＬのプロパンリン酸無水物５０％を連続して加え、混合物を１５０℃で９０分間加熱した。溶液を７０℃に冷却し、１ｍＬのメタノールを加え、１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、５ｍＬのジエチルエーテル及び１ｍＬのペンタンを加え、得られた混合物を１５分間撹拌し、濾過し、得られた固体をジエチルエーテル／ペンタンの３：２で洗浄した。固体をＤＣＭに溶解し、０．１Ｍの水酸化ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた固体を５ｍＬのジエチルエーテルと共に撹拌し、濾過し、ジエチルエーテル／ペンタンの３：２で洗浄し、真空下で乾燥して、１３５ｍｇの２−シクロブチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（０．３７ｍｍｏｌ、８４％）を白色の粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO): δ(ppm) = 8.23 (d, 1H, ³J = 7.65 Hz), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 3H), 7.44 (t, 1H, ³J = 7.15 Hz), 7.36 (d, 2H, ³J = 6.65 Hz), 4.11 (s, 3H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 1.81 - 1.61 (m, 4H).

【0150】

実施例２．１／実施例２．２：１０−アリル−３−シクロペンチル−２−イソプロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン／３−シクロペンチル−２−イソプロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン：

【0151】

【化20】

ａ）１−アリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン：

【0152】

【化21】

０．４８５ｇの、鉱油（１２．１４ｍｍｏｌ）中ＮａＨの６０％懸濁液を、４８．２ｍＬの乾燥ＤＭＡに懸濁し、０℃に冷却し、２ｇの１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（９０％工業銘柄、１１．０３ｍｍｏｌ）を分割して加え、１時間撹拌した。次に、１．３１５ｍＬのヨウ化アリル（２．４１ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を２５０ｍＬの０．１Ｍ塩酸水溶液に注ぎ、１０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、６０ｍＬの水及び２０ｍＬのジエチルエーテル／ペンタン（８：２）で洗浄し、真空下において６５℃で乾燥して、１．８８ｇの１−アリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（９．２５ｍｍｏｌ、８４％）をオフホワイトの固体として得た。

【0153】

ｂ）２−シアノ−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド：

【0154】

【化22】

５．９８ｍＬのシクロペンチルアミン（５．１５５ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下で５．３２ｍＬのメチル２−シアノアセテート（６ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）を、反応温度を３０℃未満に維持しながら滴加した。３０分後、懸濁液を８ｍＬのジエチルエーテル及び２ｍＬのペンタンで希釈し、４０分間撹拌し、濾過し、残った固体をジエチルエーテル及びペンタンで洗浄し、乾燥して、４．３４３ｇの２−シアノ−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド（２８．５ｍｍｏｌ、４７％）を白色の固体として得た。

【0155】

ｃ）１−アリル−２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド：

【0156】

【化23】

０．３９ｇの、鉱油（９．７４ｍｍｏｌ）中ＮａＨの６０％懸濁液を、２０．４ｍＬの乾燥ＤＭＡに懸濁し、０．７４２ｇの２−シアノ−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド（４．８７ｍｍｏｌ）を分割して加え、５０分間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、０．９ｇの１−アリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（４．４３ｍｍｏｌ）を分割して加え５０分間撹拌した。９．７４ｍＬの塩酸水溶液（２Ｍ、１９．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１０％炭酸水素カリウム水溶液に注ぎ、１０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、１．２ｇの１−アリル−２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（４．１３ｍｍｏｌ、９４％）をオフホワイトの固体として得た。

【0157】

ｄ）１０−アリル−３−シクロペンチル−２−イソプロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン：

【0158】

【化24】

４．７３３ｍＬのイソ酪酸（４．４８７ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）中の３９６ｍｇの１−アリル−２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（１．２７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０．８４４ｍＬのイソ酪酸無水物（０．８０６ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）及び０．１８６ｍＬの、ＤＭＦ（０．２０３ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）中のプロパンリン酸無水物の５０％溶液を連続して加え、混合物を１５０℃で５．５時間加熱した。溶液を７０℃に冷却し、１ｍＬのメタノールを加え、１５分間撹拌し、室温に冷却した。１５ｍＬのジエチルエーテル及び５ｍＬのペンタンを加え、５分間撹拌し、更に５ｍＬのペンタンを懸濁液に加え、更に１５分間撹拌した。混合物を濾過し、固体をジエチルエーテル／ペンタンの３：２で洗浄し、乾燥して、０．３９８ｇの１０−アリル-３−シクロペンチル-２−イソプロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（１．０９５ｍｍｏｌ、８６％）をオフホワイトの固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO): δ(ppm) = 8.22 (dd, 1 H, ³J = 8.0 Hz ⁴J = 1.5 Hz), 7.78 - 7.68 (m, 2 H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 6.12 - 6.00 (m, 1H), 5.30 (bs, 2H), 5.19 (dd, 1H, ³J = 10.6 Hz ⁴J = 1.5 Hz), 5.09 (dd, 1H, ³J = 17.1 Hz ⁴J = 1.5 Hz), 4.89 (五重線, 1H, ³J = 8.3 Hz), 3.45 (七重線, 1H, ³J = 6.4 Hz), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m ,2H), 1.30 (d, 6H, 6.8 Hz).

【0159】

ｅ）３−シクロペンチル−２−イソプロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン：

【0160】

【化25】

３．５ｍＬのＤＣＭ中の５１ｍｇの１０−アリル-３−シクロペンチル-２−イソプロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（０．１４ｍｍｏｌ）及び１１．３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．０１ｍｍｏｌ）に、２５ｍｇのｐ−トルエンスルフィン酸（０．１６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、室温で９３時間撹拌した。更に４．８ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．００４ｍｍｏｌ）及び１１ｍｇのｐ−トルエンスルフィン酸（０．０７ｍｍｏｌ）を加え、更に９７時間撹拌した。溶液を３０ｍＬの酢酸エチル／ＴＢＭＥの１：１で希釈し、１０ｍＬの１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で２回抽出した。水相を３０ｍＬの酢酸エチル／ＴＢＭＥの１：１及び３０ｍＬのＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた油状物をＳＦＣにより精製し、標的画分を蒸発させて、１０．４ｍｇの３−シクロペンチル−２−イソプロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（０．０３２ｍｍｏｌ、２３％）をオフホワイトの固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO): δ(ppm) = 11.93 (bs, 1H), 8.08 (dd, 1H, ³J = 8.3 Hz ⁴J = 1.5 Hz), 7.66 (dt, 1H, ³J = 7.9 Hz ⁴J = 1.5 Hz), 7.59 (d, 1H, ³J = 7.4), 7.29 (dt, 1H, ³J = 7.3 ⁴J = 1.0 Hz), 4.87 (五重線, 1H, ³J = 8.3), 3.41 (五重線, 1H, ³J = 6.9), 2.20-2.11 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.31 (d, 6H, ³J = 6.8).

【0161】

実施例３．１／実施例３．２：２−（エチルチオ）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン／２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン：

【0162】

【化26】

ａ）２−（エチルチオ）−６−ヒドロキシ−３−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：

【0163】

【化27】

メタノール（１．４９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）中の２７．５ｍＬの１Ｍナトリウムメチレートを、２０ｍＬのメタノール中の１．５６ｍＬのマロン酸ジメチルの溶液（１．８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）に室温で加え、３０分間撹拌した。この溶液に、１．６ｇのフェニルチオ尿素（１０．５ｍｍｏｌ）を分割して加え、室温で１５分間撹拌し、次に３．５時間環流した。加熱を取り外し、１．０６ｍＬのヨウ化エチル（１３．１ｍｍｏｌ）を５０℃で加え、更に３０分間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。次に１．５７ｍＬの酢酸を加え、５分間撹拌し、１９０ｍＬの水を、撹拌しながらゆっくりと加えた。得られた懸濁液を更に３０分間撹拌し、濾過し、水及びペンタンで洗浄し、真空下において７５℃で乾燥して、２．３３ｇの２−（エチルチオ）−６−ヒドロキシ−３−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（９．４ｍｍｏｌ、９０％）を白色の固体として得た。

【0164】

ｂ）６−クロロ−２−（エチルチオ）−３−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：

【0165】

【化28】

５１９ｍｇの２−（エチルチオ）−６−ヒドロキシ−３−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．０９ｍｍｏｌ）及び０．２６４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２５３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０．８６ｍＬのオキシ塩化リン（phosphoroxychloride）（１．４４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた溶液を１０分間撹拌し、次に９５℃で３５分間撹拌した。混合物を蒸発させ、２０ｍＬの冷水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた赤色油状物を１ｍＬのジエチルエーテルに懸濁し、１ｇのシリカゲルを加え、１０分間撹拌し、Ｈｙｆｌｏで濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、蒸発させた。１０ｍＬのペンタンを加え、得られた固体を濾過し、ペンタンで洗浄し、乾燥して、３７６ｍｇの６−クロロ−２−（エチルチオ）−３−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．４８ｍｍｏｌ、７１％）をオフホワイトの固体として得た。

【0166】

ｃ）２−（（２−（エチルチオ）−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）アミノ）安息香酸：

【0167】

【化29】

１８ｍＬのＤＭＡ中の９６９ｍｇの６−クロロ−２−（エチルチオ）−３−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３．６３ｍｍｏｌ）及び０．９４ｍＬのアントラニル酸メチル（１．１ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、１ｇの炭酸カリウム（７．２７ｍｍｏｌ）、１３６ｍｇのＢＩＮＡＰ（０．２２ｍｍｏｌ）及び６７ｍｇのＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０７２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で１７時間撹拌した。更に３３ｍｇのＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間撹拌した。４．５ｍＬの水を混合物に加え、１０５℃で３．２５時間撹拌した。冷却した反応混合物に、１８０ｍＬの水及び１００ｍＬのＴＢＭＥを加え、水相をＴＢＭＥで２回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、合わせた水相をＨｙｆｌｏで濾過し、０．８３ｍＬの酢酸で中和し、１００ｍＬのＤＣＭで３回抽出し、合わせたＤＣＭ相を硫酸ナトリウム（sadium sulfate）で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた固体を２０ｍＬの酢酸エチルと共に撹拌し、２０ｍＬのペンタンを加え、濾過し、固体を酢酸エチル／ペンタンの１：１及びペンタンで洗浄し、乾燥して、４７４ｍｇの２−（（２−（エチルチオ）−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）アミノ）安息香酸（１．２９ｍｍｏｌ、３６％）を明黄色の固体として得た。

【0168】

ｄ）２−（エチルチオ）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン：

【0169】

【化30】

３６９ｍｇの２−（（２−（エチルチオ）−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）アミノ）安息香酸（１ｍｍｏｌ）を、１２ｇのポリリン酸中において１１０℃で４５分間撹拌し、室温に冷却し、４０ｇの氷に注いだ。得られた固体を濾過し、水、２０％重炭酸カリウム水溶液、水で洗浄し、真空下において５０℃で２日間乾燥して、３４４ｍｇの２−（エチルチオ）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（０．９９ｍｍｏｌ、９９％）を明黄色の固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO): δ(ppm) = 12.1 (bs, 1H), 8.08 (d, 1H, ³J = 8.0 Hz), 7.73-7.50 (m, 5H), 7.42-7.30 (m, 3H), 3.17 (q, 2H, ³J = 7.3 Hz), 1.31 (t, 3H, ³J = 7.3 Hz).

【0170】

ｅ）２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン：

【0171】

【化31】

３０ｍｇの２−（エチルチオ）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（０．０８６ｍｍｏｌ）を、密閉バイアル中のエタノール（３３３ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ）中１ｍＬのジメチルアミン３３％に加え、９０℃で１８時間、１１０℃で更に３時間加熱した。混合物を蒸発させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水／ＣＡＮ ０．１％ＴＦＡ）により分別し、標的画分をプールし、凍結乾燥して、１２ｍｇの２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（０．０２８ｍｍｏｌ、３３％）を白色の粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO): δ(ppm) = 11.7 (bs, 1H), 8.02 (d, 1H, ³J = 8.1 Hz), 7.64-7.33 (m, 7H), 7.24 (t, 1H, ³J = 7.5 Hz), 2.71 (s, 6H).

【0172】

表１：式（Ｉ）の化合物
実施例（Ｅｘ）１．１〜１．４８、２．１〜２．５０及び３．１〜３．３は、上記の実施例１．１、２．１及び３．１に従って／類似して合成した。実施例１．３７、１．３９、１．４１及び１．４２は、実施例１．３又は１．５を２−ヨードエタノール又はｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメートによりアルキル化すること、続いてそれぞれを脱保護することによって調製した。ＬＣＭＳ：ＬＣＭＳ保持時間［分］、方法：上記の方法Ａ。

【0173】

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【表2-5】

【表2-6】

【表2-7】

【表2-8】

【表2-9】

【表2-10】

【表2-11】

【表2-12】

【表2-13】

【表2-14】

【表2-15】

【表2-16】

【表2-17】

【表2-18】

【表2-19】

【0174】

生物学的試験
１．１．インビトロ試験：ＣＦＴＲ−Ｙ１２２Ｘアッセイ
本発明の化合物の活性を、組み換え二重レポーター同質遺伝子Ｈｅｋ２９３細胞系により検査した（「ＣＦＴＲ−Ｙ１２２Ｘアッセイ」）。操作されたレポーター構築物は、ＣＦＴＲクラスＩ突然変異患者における一般的なＹ１２２Ｘ ＰＴＣ突然変異に対応する１８ｂｐ配列ストレッチを含有した（Sermet-Gaudelus, BMC Medicine, 2007, 5(5)を参照すること）。ＣＦＴＲタンパク質の１２２位のチロシン（Ｙ）の代わりに、ＴＧＡ停止コドンは、対応するｍＲＮＡのオープンリーディングフレーム（Ｙ１２２Ｘ）を中断する。このＴＧＡ停止コドントリプレット（ピリミジン塩基シトシンが後に続く）は、ハイスループットスクリーニングの陽性対照として役立つアミドグリコシド仲介翻訳リードスルーを許容する。対応するＴＡＡ停止コドン変種及び野生型非突然変異構築物を、確認及びカウンタースクリーニングに使用した。ＣＦＴＲ配列を、ｅＧＦＰレポーターと、完全長Ｒｅｎｉｌｌａレポーターに縮合している三重ｍｙｃタグ配列との間にサンドイッチした。位置させた１つのプレｅＧＦＰを含有するイントロン（ｂ−グロビンイントロン）を含む全ての配列を、フレーム内でクローンした。対応する発現構築物は、同質遺伝子ＨＥＫ−Ｒ４細胞宿主（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｉｎｃｏｒｐ．）に安定して発現し、ブラスチシジン抵抗性により選択された。構築物の同質遺伝子組み込みは、遺伝子量効果を最小限にし、アッセイの再現性を向上させる。安定して組み込まれた単一細胞由来クローンを選択し、アミノグリコシド仲介リードスルーのために特徴決定した。最適な増殖特徴及びパロモマイシンへの強力な応答（１．５ｍＭのＥＣ_５０）を有するクローンを、ＨＴＳアッセイ展開により探求した。Ｙ１２２Ｘのリードスルーは、抗ウミシイタケ抗体を使用するウエスタンブロット分析及び免疫蛍光により制御して、細胞内局在融合タンパク質をおよそ６５．５ｋＤａで蓄積する。ｅＧＦＰレポータープレＰＴＣ突然変異は、クローンのスクリーニングにおける遺伝子安定性の視覚的な対照として役立ち、少ない量の融合タンパク質のタンパク質分解を最小限にする。このアッセイにおいて、化合物濃度は１０μＭであった。小型１５３６ウェルフォーマットにより、２０００個の細胞を４μ／ウェルで分配し、３７℃、５％ＣＯ_２で２４時間インキュベートした。４０ｎｌの化合物を細胞に配置し、対照ウェルは１ｕｌのパロモマイシン（Paramomycin）を含有し、１４．４ｍＭの最終濃度を有した。化合物を２４時間インキュベートした。Ｒｅｎｉｌｌａ Ｇｌｏ基質（２．５ｕｌ）を加え、プレートを遠心分離し、多様な読み取り機を使用して発光測定の処理を行った。活性の計算は、方程式：Ａ１（％）＝１００^＊（Ｓ−ＮＣ）／（ＡＣ−ＮＣ）を使用して行い、ここで、ＡＣ、ＮＣ及びＳは、活性対照（刺激緩衝液の注入＝１００％刺激）、中性対照（Ｉｌｏｐｒｏｓｔ ＥＣ１０を含む緩衝液注入）及びスクリーニング試料（Ｓ）に対応する。ＮＣは、０％の活性に対応し、一方、ＡＣは、１００％の活性である（１４ｍＭのパロモマイシン）。偽陽性人工産物を確認時に取り外し、同じアッセイフォーマットを使用して確証スクリーニングを行い、続いてそれぞれの野生型構築物（ＰＴＣ突然変異を有さない）細胞モデルを使用してカウンタースクリーニングを行った。化合物は、１００μＭの化合物濃度まで試験した。

【0175】

【表3-1】

【表3-2】

【0176】

以下の式（Ｉ）の化合物を、上記に記載されたＣＦＴＲ−Ｙ１２２Ｘアッセイにおいて上記の用量範囲で試験し、パロモマイシン基準活性の僅か５％未満に達する抑制が見られた。
２−イソプロピル−１０−メチル−３−フェニル−７−（トリフルオロメチル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−２−（２−フルオロフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−１０−メチル−２−（４−ニトロフェニル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−２−（４−フルオロフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（４−クロロフェニル）−３−シクロヘプチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−シクロヘプチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−シクロヘキシル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−２−シクロヘキシル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２，３−ジシクロヘキシル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−シクロペンチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロヘキシル−３−（３，５−ジメチルフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３−クロロフェニル）−２−シクロヘキシル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−イソブチル−２−イソプロピル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；及び
３−シクロペンチル−２−（１−シクロペンチルピペリジン−３−イル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン。

【0177】

１．２．インビトロ試験：凝固因子９−Ｒ２９Ｘアッセイ
本発明の化合物の活性を、血友病Ｂ患者により知られているＲ２９Ｘ（ＴＡＧ）突然変異を含有する完全長ヒト凝固因子Ｆ９のレポーター構築物を使用して検査した（「Ｆ９−Ｒ２９Ｘアッセイ」）。完全長Ｆ９ｃＤＮＡは、上記の同質遺伝子ＨｅｋＲ４細胞バックグラウンドにおいて安定して発現した。停止コドンリードスルー及び完全長Ｆ９発現は、小型共焦点ハイスループット画像化アッセイにより決定した。パラホルムアルデヒドで固定され、透過処理された細胞（１０ｕＭの化合物、２４時間のインキュベーション）において、Ｆ９発現は、Ｆ９のＣ末端に対して生じた市販のＦＣ抗体と同一であった。抗体は、溶媒対照処理細胞から切断Ｆ９タンパク質（Ｒ２９Ｘ）を検出しない。Ｆ９染色強度（Ａｌｅｘａ−Ｆｌｕｏｒ４８８）及びＤｒａｑ５核染色は、データ計算の読み取りとして役立った。活性パーセントを、高（活性対照）及び低対照（ＤＭＳＯ溶媒）と比較して測定した。ＰＴＣ突然変異体（Ｒ２９Ｘ）の化合物誘発性Ｆ９発現の用量応答分析は、Ｆ９ ＥＬＩＳＡアッセイを使用して決定した。

【0178】

【表4】

【0179】

１．３．インビトロ試験：α−Ｌ−イズロニダーゼ−Ｑ７０Ｘ／−Ｗ４０２Ｘアッセイ
本発明の化合物の活性は、リソソーム酵素α−Ｌ−イズロニダーゼの２つの臨床的に一般的な停止コドン（ＴＡＧ）突然変異体（Ｑ７０Ｘ、Ｗ４０２Ｘ）の機能的読み取りを使用して検査した。そのような停止コドン患者におけるα−Ｌ−イズロニダーゼ発現の欠如は、リソソーム貯蔵障害の、ハーラー症候群とも呼ばれるムコ多糖症Ｉ型（ＭＰＳＩ）をもたらす。上記の構築物と類似するレポーター構築物が発現した。アッセイにおいて、２５００個の細胞／ウェルを化合物で４８時間処理し、ＰＢＳで洗浄し、溶解した（０．４Ｍのギ酸ナトリウム、０．１％のＮａＮ３、０．９％のＮａＣｌ、０．２％のＴｒｉｔｏｎ、ｐＨ３．５）。細胞溶解産物において回復されたα−Ｌ−イズロニダーゼ活性は、４５分間のインキュベーション後の蛍光４−ＭＵイズロニド基質（４メチルウンベリフェリルα−Ｌ−イズロニド）を用いて測定した。ここでも、パロモマイシンを基準対照として使用した（１４ｍＭ）。

【0180】

【表5】

本発明は、下記の態様を含みうる。
（１）ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の治療のための医薬として使用するための、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式（Ｉ）の化合物

【化32】

［式中、
Ｒ_１は、５員〜７員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_６により１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_１−Ｒ_８であり、−Ｘ_１−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_９）−であり、Ｒ_９は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_８は、Ｒ_１０により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜７員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１１により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_１は、

【化33】

であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており；
各Ｒ_１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_１３により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜７アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_２−Ｒ_１４であり、−Ｘ_２−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_１５）−であり、Ｒ_１５は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_１４は、Ｒ_１６により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜７員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_３は、水素又は−ＣＨ_２Ｒ_１８であり；
Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシＣ_１〜３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜３アルキル又はアミノＣ_１〜３アルキルであり；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は３員〜７員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、Ｒ_１９により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_３及びＲ_４は、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｒ_５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、Ｃ_１〜４アルコキシ若しくはＣ_１〜４ハロゲンアルコキシ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜４シクロアルキルであり、Ｃ_３〜４シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜４シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７及びＲ_１９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、
Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ環原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７又はＲ_１９は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ環炭素原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７又はＲ_１９は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３及びＲ_１６は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、
Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３又はＲ_１６は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３又はＲ_１６は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成する］。
（２）ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の治療のための医薬として使用するための、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式（Ｉ）の化合物

【化34】

［式中、
Ｒ_１は、５員〜６員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_６により１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_１−Ｒ_８であり、−Ｘ_１−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_９）−であり、Ｒ_９は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_８は、Ｒ_１０により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜５員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１１により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_１は、

【化35】

であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており；
各Ｒ_１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_１３により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜７アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_２−Ｒ_１４であり、−Ｘ_２−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_１５）−であり、Ｒ_１５は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_１４は、Ｒ_１６により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜５員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_３は、水素又は−ＣＨ_２Ｒ_１８であり；
Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシＣ_１〜３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜３アルキル又はアミノＣ_１〜３アルキルであり；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は３員〜７員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、Ｒ_１９により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_３及びＲ_４は、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｒ_５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル若しくはＣ_１〜４アルコキシ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜４シクロアルキルであり、Ｃ_３〜４シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく；
Ｒ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７及びＲ_１９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、
Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ環原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７又はＲ_１９は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ環炭素原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７又はＲ_１９は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３及びＲ_１６は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、
Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３又はＲ_１６は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３又はＲ_１６は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成する］。
（３）ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の治療のための医薬として使用するための、
２−シクロブチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−アリル−２−イソプロピル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−アリル−２−シクロブチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロブチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−２−（３−メチルシクロブチル）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（３−メトキシシクロブチル）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−２−（ペンタン−３−イル）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロペンチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−ブチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（３−メトキシプロピル）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（４−メトキシブチル）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（２−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（ｏ−トリル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−（２−メトキシフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３−クロロフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−（３−メトキシフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−フルオロ−２−イソプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−クロロ−２−イソプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−ブロモ−２−イソプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−７，１０−ジメチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
９−イソプロピル−８−フェニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−６，７（２Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−２−ペンチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−３−フェニル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−エチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロヘキシル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−エチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−１０−メチル−２−ペンチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−１０−メチル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（２−アミノエチル）−２−シクロブチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−（２−イソプロピルフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロブチル−１０−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（２−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（２−アミノエチル）−２−イソプロピル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（２−ヒドロキシエチル）−２−イソプロピル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−（２−メトキシエチル）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−フェニル−１０−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロブチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
２−ヘキシル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−ヘプチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−アリル−３−シクロペンチル−２−イソプロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソプロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−エチル−２−イソプロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（ｓｅｃ−ブチル）−３−シクロペンチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソブチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−シクロペンチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソプロピル−９−メトキシ−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソプロピル−７−メトキシ−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−クロロ−３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−ブロモ−３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−７−エチニル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチル−４，５−ジオキソ−３，４，５，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ｂ］キノリン−７−カルボニトリル；
３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−１０−メチル−２−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−１０−メチル−２−（チオフェン−２−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−メチル−２−ペンチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−１０−メチル−２−（３−ニトロフェニル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−２−（フラン−２−イル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−メチル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−１０−メチル−２−（チオフェン−２−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−１０−メチル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−１０−メチル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−１０−メチル−２−ペンチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−１０−メチル−２−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−２−（４−メトキシフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロヘキシル−３−シクロペンチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（３−ブロモフェニル）−３−シクロヘキシル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−２−エチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−（２−フルオロフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−メチル−２−（ｏ−トリル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−１０−メチル−２−（ｐ−トリル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−１０−メチル−２−（ｏ−トリル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−３−シクロヘキシル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−メチル−２−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−メチル−２−（ｐ−トリル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−２−（２−フルオロフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−１０−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−メチル−２−（チオフェン−２−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（４−クロロフェニル）−３−シクロヘキシル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−１０−メチル−２−（４−ニトロフェニル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−１０−メチル−２−（３−ニトロフェニル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−２−（４−メトキシフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘプチル−１０−メチル−２−（ｏ−トリル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−（フラン−２−イル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（３−ブロモフェニル）−３−シクロヘプチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
９−クロロ−３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（エチルチオ）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；及び
２−（ジメチルアミノ）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
又はこれらの化合物の塩
から選択される化合物。
（４）医薬として使用するための、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式（Ｉ）の化合物

【化36】

［式中、
Ｒ_１は、５員〜６員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_６により１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_１−Ｒ_８であり、−Ｘ_１−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_９）−であり、Ｒ_９は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_８は、Ｒ_１０により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜５員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１１により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_１は、

【化37】

であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており；
各Ｒ_１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_１３により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜７アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_２−Ｒ_１４であり、−Ｘ_２−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_１５）−であり、Ｒ_１５は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_１４は、Ｒ_１６により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜５員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_３は、水素又は−ＣＨ_２Ｒ_１８であり；
Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシＣ_１〜３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜３アルキル又はアミノＣ_１〜３アルキルであり；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は３員〜７員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、Ｒ_１９により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_３及びＲ_４は、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｒ_５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル若しくはＣ_１〜４アルコキシ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜４シクロアルキルであり、Ｃ_３〜４シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく；
Ｒ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７及びＲ_１９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、
Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ環原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７又はＲ_１９は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ環炭素原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７又はＲ_１９は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３及びＲ_１６は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、
Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３又はＲ_１６は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３又はＲ_１６は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成する］。
（５）遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式（Ｉ）の化合物

【化38】

［式中、
Ｒ_１は、５員〜６員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_６により１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_１−Ｒ_８であり、−Ｘ_１−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_９）−であり、Ｒ_９は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_８は、Ｒ_１０により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜５員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１１により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_１は、

【化39】

であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており；
各Ｒ_１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_１３により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜７アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_２−Ｒ_１４であり、−Ｘ_２−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_１５）−であり、Ｒ_１５は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_１４は、Ｒ_１６により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜５員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_３は、水素又は−ＣＨ_２Ｒ_１８であり；
Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシＣ_１〜３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜３アルキル又はアミノＣ_１〜３アルキルであり；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は３員〜７員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、Ｒ_１９により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_３及びＲ_４は、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｒ_５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル若しくはＣ_１〜４アルコキシ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜４シクロアルキルであり、Ｃ_３〜４シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく；
Ｒ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７及びＲ_１９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、
Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ環原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７又はＲ_１９は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ環炭素原子における２つのＲ_６、Ｒ_１１、Ｒ_１７又はＲ_１９は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３及びＲ_１６は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、
Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３又はＲ_１６は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_７、Ｒ_１０、Ｒ_１３又はＲ_１６は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成する］
であるが、
但し、
２−イソプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−２−ペンチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−３−フェニル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−エチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−エチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−１０−メチル−２−ペンチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−１０−メチル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−メチル−２−ペンチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−メチル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−１０−メチル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロヘキシル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；又は
３−シクロペンチル−２−エチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
ではない化合物。
（６）遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式（Ｉ）の化合物

【化40】

［式中、
Ｒ_１は、

【化41】

であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており；
各Ｒ_１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回又は１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｒ_１３により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ_２〜７アルキルであり；
又はＲ_２は、−Ｘ_２−Ｒ_１４であり、−Ｘ_２−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ_１５）−であり、Ｒ_１５は、水素若しくはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_１４は、Ｒ_１６により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ_１〜６アルキルであり；
又はＲ_２は、３員〜５員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ_１７により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ_３は、水素又は−ＣＨ_２Ｒ_１８であり；
Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシＣ_１〜３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜３アルキル又はアミノＣ_１〜３アルキルであり；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は３員〜７員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、Ｒ_１９により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ_３及びＲ_４は、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｒ_５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル若しくはＣ_１〜４アルコキシ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜４シクロアルキルであり、Ｃ_３〜４シクロアルキルは、直接的に又はＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく；
Ｒ_１３及びＲ_１６は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_１３又はＲ_１６は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ_１３又はＲ_１６は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒ_１７及びＲ_１９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであり、
Ｃ_３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ_１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ環原子における２つのＲ_１７又はＲ_１９は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ環炭素原子における２つのＲ_１７又はＲ_１９は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成する］
であるが、
但し、
２−イソプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−２−ペンチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−３−フェニル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−エチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−エチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−１０−メチル−２−ペンチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；又は
３−（３，５−ジメチルフェニル）−１０−メチル−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
ではない化合物。
（７）前記化合物が、
２−シクロブチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−アリル−２−イソプロピル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−アリル−２−シクロブチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロブチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−２−（３−メチルシクロブチル）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（３−メトキシシクロブチル）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−２−（ペンタン−３−イル）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロペンチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−ブチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（３−メトキシプロピル）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（４−メトキシブチル）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（２−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（ｏ−トリル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−（２−メトキシフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（３−クロロフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−（３−メトキシフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−フルオロ−２−イソプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−クロロ−２−イソプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−ブロモ−２−イソプロピル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−７，１０−ジメチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
９−イソプロピル−８−フェニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−６，７（２Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
１０−アリル−３−シクロペンチル−２−イソプロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソプロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−１０−エチル−２−イソプロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（ｓｅｃ−ブチル）−３−シクロペンチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソブチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−シクロペンチル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソプロピル−９−メトキシ−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソプロピル−７−メトキシ−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−クロロ−３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−ブロモ−３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−７−エチニル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチル−４，５−ジオキソ−３，４，５，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ｂ］キノリン−７−カルボニトリル；
９−クロロ−３−シクロペンチル−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（エチルチオ）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；及び
２−（ジメチルアミノ）−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（２−アミノエチル）−２−シクロブチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−（２−イソプロピルフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロブチル−１０−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（２−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（２−アミノエチル）−２−イソプロピル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（２−ヒドロキシエチル）−２−イソプロピル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−（２−メトキシエチル）−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−３−フェニル−１０−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−シクロブチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１０−メチルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−ヘキシル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−ヘプチル−１０−メチル−３−フェニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
又はこれらの化合物の塩からなる群から選択される、上記（１）に記載の式Ｉの化合物。
（８）治療有効量の上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
（９）治療有効量の上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物と、１つ以上の治療活性剤とを含む、組合せ医薬。
（１０）対象においてナンセンス突然変異の影響を抑制する方法であって、治療有効量の上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物を対象に投与することを含む方法。
（１１）対象においてナンセンス突然変異により引き起こされる疾患を治療する方法であって、治療有効量の上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物を対象に投与することを含む方法。