特許 6077006 ベンゾ複素環式化合物およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6077006

(24)【登録日】2017年1月20日

(45)【発行日】2017年2月8日

(54)【発明の名称】ベンゾ複素環式化合物およびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 263/54 20060101AFI20170130BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170130BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170130BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20170130BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20170130BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20170130BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20170130BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20170130BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20170130BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20170130BHJP

   A61K 31/423 20060101ALI20170130BHJP

   C07D 277/62 20060101ALI20170130BHJP

   A61K 31/428 20060101ALI20170130BHJP

   A61K 31/433 20060101ALI20170130BHJP

   C07D 285/14 20060101ALI20170130BHJP

【ＦＩ】

   C07D263/54CSP

   A61P43/00 111

   A61P35/00

   A61P29/00

   A61P17/00

   A61P3/10

   A61P27/02

   A61P9/00

   A61P1/04

   A61P19/02

   A61P29/00 101

   A61K31/423

   C07D277/62

   A61K31/428

   A61K31/433

   C07D285/14

【請求項の数】22

【全頁数】241

(21)【出願番号】特願2014-551508(P2014-551508)

(86)(22)【出願日】2013年1月16日

(65)【公表番号】特表2015-503597(P2015-503597A)

(43)【公表日】2015年2月2日

(86)【国際出願番号】CN2013000037

(87)【国際公開番号】WO2013107283

(87)【国際公開日】20130725

【審査請求日】2016年1月18日

(31)【優先権主張番号】201210014021.X

(32)【優先日】2012年1月17日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201210189086.8

(32)【優先日】2012年6月8日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201210190520.4

(32)【優先日】2012年6月8日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201210189087.2

(32)【優先日】2012年6月8日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】514308678

【氏名又は名称】シャンハイ ケチョウ ファーマ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ティエン， ホンチ

(72)【発明者】

【氏名】ジー， チョンフイ

(72)【発明者】

【氏名】リウ， チュンレイ

(72)【発明者】

【氏名】コン， リー

(72)【発明者】

【氏名】チェン， イン

(72)【発明者】

【氏名】ホアン， ゴンチャオ

【審査官】 三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５１６６９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５４４９７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００８／０２９３７８５（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００２−５３４５１０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５０４１３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５０４２４１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５０４３９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０００−２０４０７９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２６３／５４

Ｃ０７Ｄ ２７７／６２

Ｃ０７Ｄ ２８５／１４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物

【化271】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｘ^１はＣＲ^１１またはＮであり、
Ｘ^２はＯ、Ｓまたはカルボニルであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は独立に、水素、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、アミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^３は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、メルカプト、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^ａはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_６〜Ｃ_１４アリールであり、
Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ独立に、水素またはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９または−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０であり、
Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^９は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルまたはＣ_６〜Ｃ_１４アリールであり、
Ｒ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル部分はそれぞれ、置換されていなくても、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、アミノ、カルボキシおよびメルカプトから独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよいが、
ただし、Ｘ^１がＣＨであり、Ｘ^２がＯまたはＳであり、Ｒ^１およびＲ^２のうちの一方がメチルまたはクロロであり、Ｒ^１およびＲ^２のうちの他方が水素であり、Ｒ^３がヨードである場合、Ｒ^６は−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^７であり、ここでＲ^７は少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである）
またはその塩、もしくは溶媒和物。

【請求項2】

Ｒ^１が、フルオロまたはクロロである、請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項3】

Ｒ^２が、水素である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。

【請求項4】

Ｒ^３が、ヨードまたはブロモである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項5】

Ｒ^４が、水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項6】

Ｒ^５が、フルオロである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項7】

Ｒ^６が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^７である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項8】

Ｒ^７が、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、Ｒ^８が水素である、請求項７に記載の化合物またはその塩。

【請求項9】

Ｒ^６が、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項10】

請求項１に記載の化合物またはその塩であって、
前記化合物が式（Ｊ−１）

【化273】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、
Ｒ^１が、ハロまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ^３が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂであり、
Ｒ^５が、水素、ハロまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ^７が、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
各Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル部分は、置換されていなくても、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、アミノ、カルボキシおよびメルカプトから独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、
化合物またはその塩。

【請求項11】

請求項１に記載の化合物またはその塩であって、
前記化合物が式（Ｊ−２）

【化274】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、
Ｒ^１がハロまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ^３が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂであり、
Ｒ^５が水素、ハロまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ^７が、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ^１１が水素であり、
各Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル部分は、置換されていなくても、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、アミノ、カルボキシおよびメルカプトから独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、
化合物またはその塩。

【請求項12】

請求項１に記載の化合物またはその塩であって、
前記化合物が式（Ｊ−３）

【化275】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、
Ｒ^１がハロまたは非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ^３が、ハロ、非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂであり、
Ｒ^５が水素、ハロまたは非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ^７が、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ^１１が水素であり、
各Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル部分は、置換されていなくても、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、アミノ、カルボキシおよびメルカプトから独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、
化合物またはその塩。

【請求項13】

請求項１に記載の化合物またはその塩であって、前記化合物が式（Ｊ−４）

【化276】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、
（ｉ）Ｒ^１がフルオロであり、Ｒ^３がヨードであり；または
（ｉｉ）Ｒ^１がクロロであり、Ｒ^３がブロモであり；
（ａ）Ｘ^１がＮであり、Ｘ^２がＳであり；または
（ｂ）Ｘ^１がＣＨであり、Ｘ^２がＯであり；または
（ｃ）Ｘ^１がＣＨであり、Ｘ^２がＳである、
化合物またはその塩。

【請求項14】

請求項１に記載の化合物またはその塩であって、前記化合物が式（Ｋ）

【化277】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、
（ａ）Ｘ^１がＮであり、Ｘ^２がＳであり；または
（ｂ）Ｘ^１がＣＲ^１１であり、Ｘ^２がＳであり；または
（ｃ）Ｘ^１がＣＲ^１１であり、Ｘ^２がＯであり；
Ｒ^１がハロまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ^３が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂであり、
Ｒ^５が水素、ハロまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ^１０が、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^１１が、存在する場合、水素であり、
各Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル部分は、置換されていなくても、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、アミノ、カルボキシおよびメルカプトから独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、
化合物またはその塩。

【請求項15】

（ｉ）前記化合物が、
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−メチルチオフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−トリフルオロメトキシ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；および
４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド
から選択されるか；あるいは
（ｉｉ）前記化合物が、
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−メチルチオフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−トリフルオロメトキシ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；および
４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
から選択されるか；あるいは
（ｉｉｉ）前記化合物が、
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
５−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−メチルチオフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−トリフルオロメトキシ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；および
４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド
から選択される、
請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項16】

請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。

【請求項17】

ＭＥＫによって媒介される疾患または状態であって、
（ａ）前記疾患または状態が、癌、慢性炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病、眼疾患、脈管形成、血管形成または慢性疼痛であり；または
（ｂ）前記疾患または状態が、関節リウマチまたは炎症性腸疾患である、
疾患または状態
を処置する方法における使用のための組成物であって、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む、組成物。

【請求項18】

癌であって、前記癌が、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌または皮膚癌である、癌
を処置する方法における使用のための組成物であって、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む、組成物。

【請求項19】

請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含むキット。

【請求項20】

式（Ｊ）

【化296】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその塩を作製する方法であって、式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は請求項１に定義されている通りであり、Ｒ^７は、２−ヒドロキシエチルであり、そしてＲ^８は、水素であり、
式（Ｇ）

【化297】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物（式中、Ｒ^１４は水素である）またはその塩を、Ｏ−（２−（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシルアミンまたはその塩とカップリングするステップ
を含む方法。

【請求項21】

式（Ｊ）

【化298】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその塩を作製する方法であって、式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は請求項１に定義されている通りであり、Ｒ^７は、２，３−ジヒドロキシプロピルであり、そしてＲ^８は、水素であり、
式（Ｇ）

【化299】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物（式中、Ｒ^１４は水素である）またはその塩を、Ｏ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ヒドロキシルアミンまたはその塩とカップリングするステップ
を含む方法。

【請求項22】

（ｉ）Ｘ^１がＮであり、Ｘ^２がＳである；あるいは
（ｉｉ）Ｘ^１がＣＲ^１１であり、Ｒ^１１は請求項１に定義されている通りであり、Ｘ^２がＯである、あるいは
（ｉｉｉ）Ｘ^１がＣＲ^１１であり、Ｒ^１１は請求項１に定義されている通りであり、Ｘ^２がＳである、請求項２０または２１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
本願は、２０１２年１月１７日に出願された中華人民共和国特許出願第２０１２１００１４０２１．Ｘ号、２０１２年６月８日に出願された中華人民共和国特許出願第２０１２１０１８９０８６．８号、２０１２年６月８日に出願された中華人民共和国特許出願第２０１２１０１９０５２０．４号、および２０１２年６月８日に出願された中華人民共和国特許出願第２０１２１０１８９０８７．２号の優先権を主張する。これらの特許出願の各々の開示内容は、その全体が参考として本明細書に援用される。

【0002】

発明の分野
本発明は、ＭＥＫなどのプロテインキナーゼの阻害剤であるベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾール誘導体などのベンゾ複素環式化合物に関する。これらの化合物は、ＭＥＫカスケードが関係する、癌および炎症性疾患などの状態または障害の処置に有用である可能性がある。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
成長因子受容体およびプロテインキナーゼを介した細胞シグナル伝達は、細胞成長、増殖および分化の重要な制御因子である。正常な細胞成長において、因子（すなわち、ＰＤＧＦまたはＥＧＦおよびその他）は、受容体活性化（すなわち、ＥｒｂＢ２、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ）によって、ＭＡＰ（マイトジェン活性化タンパク質）キナーゼ経路を活性化する。正常な細胞成長および無制御細胞成長に関係する最も重要で最も良く理解されているＭＡＰキナーゼ経路の１つは、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋキナーゼ経路である。増殖性疾患において、成長因子受容体、下流のシグナル伝達タンパク質またはキナーゼ経路に関与するプロテインキナーゼの遺伝子変異および／または過剰発現は無制御細胞増殖をもたらし、ひいては腫瘍形成をもたらす。例えば、いくつかの癌は、成長因子の連続的な産生に起因してこの経路の活性化をもたらす変異を含む。統計によれば、変異した発癌形態のＲａｓが、結腸癌の５０％および膵臓癌の９０％超において見られることが示されている。最近、悪性黒色腫の６０％超においてｂＲａｆ変異が特定されている。原発腫瘍の試料および細胞系の研究によって、膵臓、結腸、肺、卵巣および腎臓の癌におけるＲａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋ経路の構成的または過剰な活性化も示されている。

【0004】

ＭＡＰキナーゼカスケードの構成的または過剰な活性化は細胞増殖および分化において極めて重要な役割を果たすので、この経路の阻害は、過剰増殖性疾患において有益であると考えられる。ＭｅｋはＲａｓおよびＲａｆの下流にあるので、Ｍｅｋはこの経路における中心的存在である。さらに、ＭＡＰキナーゼＥｒｋ１および２はＭｅｋリン酸化のための公知の唯一の基質であるので、Ｍｅｋは魅力的な治療標的である。したがって、ＭＥＫの阻害はＲａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋ経路を遮断することになり、細胞成長の阻害、特にＲａｓまたはＲａｆの過剰活性化に起因する細胞成長の阻害をもたらす。その一方で、Ｍｅｋは、急性および慢性炎症を含む炎症性の疾患および症状にも関係している。

【0005】

Ｍｅｋの阻害剤は、ヌードマウスの臨床実験においていくつかの効果を示している。最近、いくつかのＭｅｋ阻害剤が、ヒトの臨床実験に適用されている。したがって、Ｍｅｋは潜在的な新規の標的であり、ますます多くのＭｅｋ阻害剤が開発されており、例えばＷＯ９８／４３９６０；ＷＯ９９／０１４２１；ＷＯ９９／０１４２６；ＷＯ００／４１５０５；ＷＯ００／４２００２；ＷＯ００／４１００３；ＷＯ００／４１９９４；ＷＯ００／４２０２２；ＷＯ００／４２０２９；ＷＯ００／６８２０１；ＷＯ０１／６８６１９；ＷＯ０２／０６２１３；ＷＯ０３／０７７９１４；ＷＯ０３／０７７８５５；ＷＯ０３／０７７９１４；ＷＯ０５／０２３２５１；ＷＯ０５／０２３７５９；ＷＯ０５／０５１３００；ＷＯ０５／０５１３０１；ＷＯ０５／０５１３０２；ＷＯ０５／０５１９０６；ＷＯ０５／０００８１８；ＷＯ０５／００７６１６；ＷＯ０５／００９９７５；ＷＯ０５／０４６６６５；ＷＯ０６／１３４４６９；ＷＯ０７／０４４０８４；ＷＯ０７／０１４０１１；ＷＯ０７／１２１２６９；ＷＯ０７／１２１４８１；ＷＯ０７／０７１９５１；ＷＯ０７／０４４５１５；ＷＯ０８／０２１３８９；ＷＯ０８／０７６４１５；ＷＯ０８／０８９４５９；ＷＯ０８／０７８０８６；ＷＯ０８／１２０００４；ＷＯ０８／１２４０８５；ＷＯ０８／１２５８２０；ＷＯ０９／０１８２３８；ＷＯ０９／０７４８２７；ＷＯ０９／０１３４２６；ＷＯ０９／０９３００８；ＷＯ０９／０９３００９；ＷＯ０９／０９３０１３；およびＷＯ０９／１５３５５４などに報告されている。
しかし、多くの公知のＭＥＫ阻害剤は、弱い阻害活性、容認し得ない毒性または望ましい薬学的特性の欠如という問題を抱えている。したがって、臨床的応用に適した薬学的特性を有する、ＭＥＫの強力な阻害剤に対する必要性が依然としてある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】国際公開第９８／４３９６０号

【特許文献2】国際公開第９９／０１４２１号

【特許文献3】国際公開第９９／０１４２６号

【特許文献4】国際公開第００／４１５０５号

【特許文献5】国際公開第００／４２００２号

【特許文献6】国際公開第００／４１００３号

【特許文献7】国際公開第００／４１９９４号

【特許文献8】国際公開第００／４２０２２号

【特許文献9】国際公開第００／４２０２９号

【特許文献10】国際公開第００／６８２０１号

【特許文献11】国際公開第０１／６８６１９号

【特許文献12】国際公開第０２／０６２１３号

【特許文献13】国際公開第０３／０７７９１４号

【特許文献14】国際公開第０３／０７７８５５号

【特許文献15】国際公開第０３／０７７９１４号

【特許文献16】国際公開第２００５／０２３２５１号

【特許文献17】国際公開第２００５／０２３７５９号

【特許文献18】国際公開第２００５／０５１３００号

【特許文献19】国際公開第２００５／０５１３０１号

【特許文献20】国際公開第２００５／０５１３０２号

【特許文献21】国際公開第２００５／０５１９０６号

【特許文献22】国際公開第２００５／０００８１８号

【特許文献23】国際公開第２００５／００７６１６号

【特許文献24】国際公開第２００５／００９９７５号

【特許文献25】国際公開第２００５／０４６６６５号

【特許文献26】国際公開第２００６／１３４４６９号

【特許文献27】国際公開第２００７／０４４０８４号

【特許文献28】国際公開第２００７／０１４０１１号

【特許文献29】国際公開第２００７／１２１２６９号

【特許文献30】国際公開第２００７／１２１４８１号

【特許文献31】国際公開第２００７／０７１９５１号

【特許文献32】国際公開第２００７／０４４５１５号

【特許文献33】国際公開第２００８／０２１３８９号

【特許文献34】国際公開第２００８／０７６４１５号

【特許文献35】国際公開第２００８／０８９４５９号

【特許文献36】国際公開第２００８／０７８０８６号

【特許文献37】国際公開第２００８／１２０００４号

【特許文献38】国際公開第２００８／１２４０８５号

【特許文献39】国際公開第２００８／１２５８２０号

【特許文献40】国際公開第２００９／０１８２３８号

【特許文献41】国際公開第２００９／０７４８２７号

【特許文献42】国際公開第２００９／０１３４２６号

【特許文献43】国際公開第２００９／０９３００８号

【特許文献44】国際公開第２００９／０９３００９号

【特許文献45】国際公開第２００９／０９３０１３号

【特許文献46】国際公開第２００９／１５３５５４号

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

発明の簡単な要旨
一態様では、式（Ｉ）の化合物

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｘ^１はＣＲ^１１またはＮであり、
Ｘ^２はＯ、Ｓまたはカルボニルであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は独立に、水素、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、アミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^３は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、メルカプト、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^ａはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_６〜Ｃ_１４アリールであり、
Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ独立に、水素またはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９または−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０であり、
Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^９は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルまたはＣ_６〜Ｃ_１４アリールであり、
Ｒ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル部分はそれぞれ、置換されていなくても、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、アミノ、カルボキシおよびメルカプトからなる群から独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよいが、
ただし、Ｘ^１がＣＨであり、Ｘ^２がＯまたはＳであり、Ｒ^１がメチルまたはクロロであり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３がヨードである場合、Ｒ^６は−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^７であり、ここでＲ^７は少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである）
またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。

【0008】

いくつかの実施形態では、式（Ｊ）の化合物

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８は式（Ｉ）について定義されている通りである）またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。

【0009】

他の態様では、実質的に純粋な形態で存在する、本明細書で説明するＭＥＫ阻害剤化合物のいずれか１つを提供する。

【0010】

本明細書で説明する化合物のいずれか１つおよび担体（例えば、薬学的に許容される担体）を含む医薬組成物および／または製剤も提供する。いくつかの実施形態では、製剤は個体に投与するのに適している。いくつかの実施形態では、製剤は、有効量の本明細書で説明する化合物のいずれか１つおよび担体（例えば、薬学的に許容される担体）を含む。他の態様では、本明細書で説明するＭＥＫ阻害剤化合物、または薬学的に許容される担体と一緒にした本明細書で説明するＭＥＫ阻害剤化合物を含む医薬製剤を提供する。

【0011】

他の態様では、ＭＥＫによって媒介される疾患、状態または障害などのＭＥＫ経路カスケードが関与する疾患、状態または障害を処置および／または予防するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の本明細書で説明する化合物、例えば式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物またはその任意の変形体を投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、癌、慢性炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病、眼疾患、脈管形成、血管形成または慢性疼痛である。いくつかの実施形態では、疾患または状態は関節リウマチまたは炎症性腸疾患である。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌または皮膚癌などの癌である。

【0012】

ＭＥＫの阻害によって改善することができる疾患または状態の処置または予防を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）などの個体におけるＭＥＫの阻害によって改善することができる疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物の使用も提供する。

【0013】

本明細書で説明する化合物および使用するための指示を含むキットも提供する。一態様では、ＭＥＫによって媒介される疾患または状態の個体における処置または予防のためのキットであって、本明細書で詳述する化合物のいずれか１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；および包装を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書で説明する化合物のいずれか１つの製剤および包装を含む。

【0014】

本明細書で説明する化合物またはその塩（薬学的に許容される塩を含む）、溶媒和物もしくはプロドラッグを作製する方法およびプロセスをさらに提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物

【化271】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｘ^１はＣＲ^１１またはＮであり、
Ｘ^２はＯ、Ｓまたはカルボニルであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は独立に、水素、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、アミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^３は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、メルカプト、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^ａはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_６〜Ｃ_１４アリールであり、
Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ独立に、水素またはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９または−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０であり、
Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^９は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルまたはＣ_６〜Ｃ_１４アリールであり、
Ｒ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル部分はそれぞれ、置換されていなくても、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、アミノ、カルボキシおよびメルカプトからなる群から独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよいが、
ただし、Ｘ^１がＣＨであり、Ｘ^２がＯまたはＳであり、Ｒ^１がメチルまたはクロロであり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３がヨードである場合、Ｒ^６は−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^７であり、ここでＲ^７は少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである）
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
（項目２）
Ｘ^１が、Ｎである、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目３）
Ｘ^１が、ＣＲ^１１である、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目４）
Ｒ^１１が、水素である、項目３に記載の化合物またはその塩。
（項目５）
Ｒ^１１が、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである、項目３に記載の化合物またはその塩。
（項目６）
Ｘ^２が、Ｓである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目７）
Ｘ^２が、Ｏである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目８）
Ｘ^２が、カルボニルである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目９）
Ｒ^１が、ハロである、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目１０）
Ｒ^１が、フルオロである、項目９に記載の化合物またはその塩。
（項目１１）
Ｒ^１が、クロロである、項目９に記載の化合物またはその塩。
（項目１２）
Ｒ^１が、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシである、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目１３）
Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシＣ_１〜Ｃ_１０アルキルチオまたはハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオである、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目１４）
Ｒ^１が、非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、非置換もしくは置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたは非置換もしくは置換Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目１５）
Ｒ^１が、メチルである、項目１４に記載の化合物またはその塩。
（項目１６）
Ｒ^２が、水素である項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目１７）
Ｒ^２が、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、アミノまたはカルボキシである、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目１８）
Ｒ^２が、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目１９）
Ｒ^３が、ハロまたはシアノである、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目２０）
Ｒ^３が、ヨードである、項目１９に記載の化合物またはその塩。
（項目２１）
Ｒ^３が、ブロモである、項目１９に記載の化合物またはその塩。
（項目２２）
Ｒ^３が、ニトロ、アジド、ヒドロキシまたはメルカプト、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂである、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目２３）
Ｒ^３が、−ＳＯ_２Ｒ^ａである、項目２２に記載の化合物またはその塩。
（項目２４）
Ｒ^ａが、非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルである、項目２３に記載の化合物またはその塩。
（項目２５）
Ｒ^ａが、メチルである、項目２３に記載の化合物またはその塩。
（項目２６）
Ｒ^３が、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄである、項目２２に記載の化合物またはその塩。
（項目２７）
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄがそれぞれ独立に、非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルである、項目２６に記載の化合物またはその塩。
（項目２８）
Ｒ^３が、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄである、項目２２に記載の化合物またはその塩。
（項目２９）
Ｒ^３が、ＮＭｅ_２である、項目２８に記載の化合物またはその塩。
（項目３０）
Ｒ^３が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂである、項目２２に記載の化合物またはその塩。
（項目３１）
Ｒ^ｂが、非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルである、項目３０に記載の化合物またはその塩。
（項目３２）
Ｒ^３が、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオまたはハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオである、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目３３）
Ｒ^３が、トリフルオロメトキシである、項目３２に記載の化合物またはその塩。
（項目３４）
Ｒ^３が、メチルチオである、項目３２に記載の化合物またはその塩。
（項目３５）
Ｒ^３が、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目３６）
Ｒ^３が、非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルである、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目３７）
Ｒ^３が、トリフルオロメチルである、項目３６に記載の化合物またはその塩。
（項目３８）
Ｒ^４が、水素である、項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目３９）
Ｒ^４が、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシである、項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目４０）
Ｒ^４が、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオまたはハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオである、項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目４１）
Ｒ^４が、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである、項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目４２）
Ｒ^５が、水素またはハロまたは非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルである、項目１から４１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目４３）
Ｒ^５が、水素である、項目４２に記載の化合物またはその塩。
（項目４４）
Ｒ^５が、フルオロである、項目４２に記載の化合物またはその塩。
（項目４５）
Ｒ^５が、メチルである、項目４２に記載の化合物またはその塩。
（項目４６）
Ｒ^５が、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシである、項目１から４１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目４７）
Ｒ^５が、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオまたはハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオである、項目１から４１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目４８）
Ｒ^５が、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである、項目１から４１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目４９）
Ｒ^６が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^７である、項目１から４８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目５０）
Ｒ^７が、水素、非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである、項目４９に記載の化合物またはその塩。
（項目５１）
Ｒ^７が、シクロプロピルメチルである、項目５０に記載の化合物またはその塩。
（項目５２）
Ｒ^７が、置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルである、項目４９に記載の化合物またはその塩。
（項目５３）
Ｒ^７が、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである、項目５２に記載の化合物またはその塩。
（項目５４）
Ｒ^７が、少なくとも１個〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである、項目５３に記載の化合物またはその塩。
（項目５５）
Ｒ^７が、少なくとも１個〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、項目５３に記載の化合物またはその塩。
（項目５６）
Ｒ^７が、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、項目５３に記載の化合物またはその塩。
（項目５７）
Ｒ^７が、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルからなる群から選択される、項目５６に記載の化合物またはその塩。
（項目５８）
Ｒ^７が、非置換もしくは置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニルまたは非置換もしくは置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルである、項目４９に記載の化合物またはその塩。
（項目５９）
Ｒ^７が、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである、項目４９に記載の化合物またはその塩。
（項目６０）
Ｒ^８が、水素である、項目４９から５９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目６１）
Ｒ^８が、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである、項目４９から５９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目６２）
Ｒ^６が、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０である、項目１から４８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目６３）
Ｒ^１０が、非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルまたは任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである、項目６２に記載の化合物またはその塩。
（項目６４）
Ｒ^１０が、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである、項目６２に記載の化合物またはその塩。
（項目６５）
Ｒ^１０が、シクロプロピルである、項目６４に記載の化合物またはその塩。
（項目６６）
Ｒ^１０が、非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである、項目６２に記載の化合物またはその塩。
（項目６７）
Ｒ^１０が、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである、項目６６に記載の化合物またはその塩。
（項目６８）
Ｒ^１０が、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである、項目６７に記載の化合物またはその塩。
（項目６９）
Ｒ^１０が、１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロピルである、項目６８に記載の化合物またはその塩。
（項目７０）
Ｒ^１０が、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである、項目６２に記載の化合物またはその塩。
（項目７１）
Ｒ^６が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８である、項目１から４８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目７２）
Ｒ^６が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９である、項目１から４８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目７３）
Ｒ^９が、非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである、項目７２に記載の化合物またはその塩。
（項目７４）
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−メチルチオフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−トリフルオロメトキシ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；および
４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目７５）
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−メチルチオフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−トリフルオロメトキシ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；および
４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目７６）
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
５−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−メチルチオフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−トリフルオロメトキシ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；および
４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目７７）
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
および
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目７８）
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド；および
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目７９）
項目１に記載の化合物またはその塩であって、前記化合物が式（Ｊ）

【化272】

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の化合物であり、式中のＸ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８は項目１に定義されている通りである、化合物またはその塩。
（項目８０）
項目７９に記載の化合物またはその塩であって、前記化合物が式（Ｊ−１）

【化273】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、式中のＲ^１、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^７は項目１に定義されている通りである、化合物またはその塩。
（項目８１）
Ｒ^１が、ハロまたは非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ^３が、ハロ、非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂであり、
Ｒ^５が、水素、ハロまたは非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ^７が、水素、非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである、
項目８０に記載の化合物またはその塩。
（項目８２）
Ｒ^１が、ハロまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである、項目８１に記載の化合物またはその塩。
（項目８３）
Ｒ^１が、フルオロまたはクロロである、項目８２に記載の化合物またはその塩。
（項目８４）
Ｒ^１が、メチルである、項目８２に記載の化合物またはその塩。
（項目８５）
Ｒ^３が、ハロ、置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂである、項目８１から８４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目８６）
Ｒ^３が、ヨードまたはブロモである、項目８５に記載の化合物またはその塩。
（項目８７）
Ｒ^３が、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメチルチオである、項目８５に記載の化合物またはその塩。
（項目８８）
Ｒ^３が−ＳＯ_２Ｒ^ａであり、Ｒ^ａは非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルである、項目８５に記載の化合物またはその塩。
（項目８９）
Ｒ^３が、ＳＯ_２Ｍｅである、項目８８に記載の化合物またはその塩。
（項目９０）
Ｒ^３が、ＮＭｅ_２である、項目８５に記載の化合物またはその塩。
（項目９１）
Ｒ^３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂであり、Ｒ^ｂは非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルである、項目８５に記載の化合物またはその塩。
（項目９２）
Ｒ^３が、ＣＯ_２Ｍｅである、項目９１に記載の化合物またはその塩。
（項目９３）
Ｒ^５が、水素、ハロまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである、項目８１から９２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目９４）
Ｒ^５が、フルオロである、項目９３に記載の化合物またはその塩。
（項目９５）
Ｒ^５が、水素またはメチルである、項目９３に記載の化合物またはその塩。
（項目９６）
Ｒ^７が、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである、項目８１から９５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目９７）
Ｒ^７が、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである、項目８１から９５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目９８）
Ｒ^７が、少なくとも１個〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである、項目９７に記載の化合物またはその塩。
（項目９９）
Ｒ^７が、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、項目９７に記載の化合物またはその塩。
（項目１００）
Ｒ^１がフルオロまたはクロロであり、
Ｒ^３がヨードまたはブロモであり、
Ｒ^５がフルオロであり、
Ｒ^７が、シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルからなる群から選択される、
項目８０に記載の化合物またはその塩。
（項目１０１）
項目７９に記載の化合物またはその塩であって、前記化合物が式（Ｊ−２）

【化274】

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の化合物であり、式中のＲ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^１１は項目１に定義されている通りである、化合物またはその塩。
（項目１０２）
項目７９に記載の化合物またはその塩であって、前記化合物が式（Ｊ−３）

【化275】

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の化合物であり、式中のＲ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^１１は項目１に定義されている通りである、化合物またはその塩。
（項目１０３）
Ｒ^１がハロまたは非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ^３が、ハロ、非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂであり、
Ｒ^５が水素、ハロまたは非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ^７が、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、Ｒ^１１が水素である、
項目１０１または１０２に記載の化合物またはその塩。
（項目１０４）
Ｒ^１が、ハロまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである、項目１０３に記載の化合物またはその塩。
（項目１０５）
Ｒ^１が、フルオロまたはクロロである、項目１０４に記載の化合物またはその塩。
（項目１０６）
Ｒ^１が、メチルである、項目１０４に記載の化合物またはその塩。
（項目１０７）
Ｒ^３が、ハロ、置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂである、項目１０３から１０６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目１０８）
Ｒ^３が、ヨードまたはブロモである、項目１０７に記載の化合物またはその塩。
（項目１０９）
Ｒ^３が、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメチルチオである、項目１０７に記載の化合物またはその塩。
（項目１１０）
Ｒ^３が、ＳＯ_２ＭｅまたはＣＯ_２Ｍｅである、項目１０７に記載の化合物またはその塩。
（項目１１１）
Ｒ^５が、水素、ハロまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである、項目１０３から１１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目１１２）
Ｒ^５が、フルオロである、項目１１１に記載の化合物またはその塩。
（項目１１３）
Ｒ^５が、水素またはメチルである、項目１１１に記載の化合物またはその塩。
（項目１１４）
Ｒ^７が、少なくとも１個〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである、項目１０３から１１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目１１５）
Ｒ^７が、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、項目１１４に記載の化合物またはその塩。
（項目１１６）
Ｒ^１がフルオロまたはクロロであり、
Ｒ^３がヨードまたはブロモであり、
Ｒ^５がフルオロであり、
Ｒ^７が、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルからなる群から選択される、項目１０１または１０２に記載の化合物またはその塩。
（項目１１７）
項目７９に記載の化合物またはその塩であって、前記化合物が式（Ｊ−４）

【化276】

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の化合物であり、式中のＸ^１、Ｘ^２、Ｒ^１およびＲ^３は項目１に定義されている通りである、化合物またはその塩。
（項目１１８）
Ｒ^１がフルオロであり、Ｒ^３がヨードである、項目１１７に記載の化合物またはその塩。
（項目１１９）
Ｒ^１がクロロであり、Ｒ^３がブロモである、項目１１７に記載の化合物またはその塩。
（項目１２０）
Ｘ^１がＮであり、Ｘ^２がＳである、項目１１８または１１９に記載の化合物またはその塩。
（項目１２１）
Ｘ^１がＣＨであり、Ｘ^２がＯである、項目１１８または１１９に記載の化合物またはその塩。
（項目１２２）
Ｘ^１がＣＨであり、Ｘ^２がＳである、項目１１８または１１９に記載の化合物またはその塩。
（項目１２３）
項目１に記載の化合物またはその塩であって、前記化合物が式（Ｋ）

【化277】

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の化合物であり、式中のＸ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^１０は項目１に定義されている通りである、化合物またはその塩。
（項目１２４）
Ｘ^１がＮであり、Ｘ^２がＳである、項目１２３に記載の化合物またはその塩。
（項目１２５）
Ｘ^１がＣＲ^１１であり、Ｘ^２がＳである、項目１２３に記載の化合物またはその塩。
（項目１２６）
Ｘ^１がＣＲ^１１であり、Ｘ^２がＯである、項目１２３に記載の化合物またはその塩。
（項目１２７）
項目１２３に記載の化合物またはその塩であって、前記化合物が以下の式

【化278】

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の化合物である、化合物またはその塩。
（項目１２８）
Ｒ^１がハロまたは非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ^３が、ハロ、非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂであり、
Ｒ^５が水素、ハロまたは非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ^１０が、非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、非置換もしくは置換Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^１１が、存在する場合、水素である、
項目１２３から１２７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目１２９）
Ｒ^１が、ハロである、項目１２８に記載の化合物またはその塩。
（項目１３０）
Ｒ^３が、ハロである、項目１２８または１２９に記載の化合物またはその塩。
（項目１３１）
Ｒ^３が、ＳＯ_２ＭｅまたはＣＯ_２Ｍｅである、項目１２８または１２９に記載の化合物またはその塩。
（項目１３２）
Ｒ^５が、ハロである、項目１２８から１３１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目１３３）
Ｒ^１０が、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルまたは少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである、項目１２８から１３２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目１３４）
Ｒ^１０が、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである、項目１３３に記載の化合物またはその塩。
（項目１３５）
Ｒ^１がフルオロまたはクロロであり、
Ｒ^３がヨードまたはブロモであり、
Ｒ^５がフルオロであり、
Ｒ^１０が、シクロプロピルおよび１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ^１１が、存在する場合、水素である、
項目１２４から１２７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目１３６）
Ｒ^１がフルオロまたはクロロであり、
Ｒ^３がヨードまたはブロモであり、
Ｒ^５がフルオロであり、
Ｒ^１０が、１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロピルであり、
Ｒ^１１が、存在する場合、水素である、
項目１２４から１２７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
（項目１３７）
項目１から１３６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目１３８）
ＭＥＫによって媒介される疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の項目１から１３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与するステップを含む、方法。
（項目１３９）
前記疾患または状態が、癌、慢性炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病、眼疾患、脈管形成、血管形成または慢性疼痛である、項目１３８に記載の方法。
（項目１４０）
前記疾患または状態が、関節リウマチまたは炎症性腸疾患である、項目１３８に記載の方法。
（項目１４１）
癌を処置する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の項目１から１３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与するステップを含む、方法。
（項目１４２）
前記癌が、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌または皮膚癌である、項目１４１に記載の方法。
（項目１４３）
ＭＥＫカスケードによって調節される疾患または状態の処置のための医薬の製造における、項目１から１３６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用。
（項目１４４）
癌の処置のための医薬の製造における、項目１から１３６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用。
（項目１４５）
項目１から１３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含むキット。
（項目１４６）
式（Ｊ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、式（Ｇ）の化合物またはその塩を、式Ｒ^７Ｏ−Ｎ（Ｒ^８）Ｈのヒドロキシルアミン誘導体またはその塩とカップリングするステップ

【化279】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８は項目１に定義されている通りであり、Ｒ^１４は水素、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立にＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される）を含む方法。
（項目１４７）
Ｘ^１がＮであり、Ｘ^２がＳである、

【化280】

[この文献は図面を表示できません]

項目１４６に記載の方法。
（項目１４８）
式（Ｆ−１ａ）の化合物またはその塩を式（Ｇ−１ａ）の化合物またはその塩へ転換させるステップ

【化281】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１５は、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立にＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される）をさらに含む、項目１４７に記載の方法。
（項目１４９）
式（Ｆ−１ａ）の化合物またはその塩をジアゾ化するステップを含む、項目１４８に記載の方法。
（項目１５０）
Ｘ^１がＣＲ^１１であり、Ｘ^２がＯである、

【化282】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１１は項目１に定義されている通りである）
項目１４６に記載の方法。
（項目１５１）
式（Ｆ−２ａ）の化合物またはその塩を式（Ｇ−２ａ）の化合物またはその塩へ転換させるステップ

【化283】

[この文献は図面を表示できません]

をさらに含む、項目１５０に記載の方法。
（項目１５２）
Ｒ^１１が水素であり、ギ酸のオルトエステルを式（Ｆ−２ａ）の化合物またはその塩と接触させるステップを含む、項目１５１に記載の方法。
（項目１５３）
Ｘ^１がＣＲ^１１であり、Ｘ^２がＳである、

【化284】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１１は項目１に定義されている通りである）
項目１４６に記載の方法。
（項目１５４）
式（Ｆ−３ａ）の化合物またはその塩を式（Ｇ−３ａ）の化合物またはその塩へ転換させるステップ

【化285】

[この文献は図面を表示できません]

をさらに含む、項目１５３に記載の方法。
（項目１５５）
式（Ｆ−１ａ）の化合物またはその塩を式（Ｆ−３ａ）の化合物またはその塩へ転換させるステップ

【化286】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１５は、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立にＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される）をさらに含む、項目１５４に記載の方法。
（項目１５６）
式（Ｆ−１ａ）の化合物またはその塩を、式（Ｆ−３ａ’）の中間体またはその塩を経由して、

【化287】

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式（Ｆ−３ａ）の化合物またはその塩に転換させる、項目１５５に記載の方法。
（項目１５７）
Ｒ^１１が水素であり、ギ酸のオルトエステルを式（Ｆ−３ａ）の化合物またはその塩と反応させるステップを含む、項目１５４から１５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５８）
式（Ｊ−１ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム１Ａ

【化288】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^７は項目１に定義されている通りであるが、ただし、Ｒ^３はハロ以外であり、Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立にＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される）によるステップを含む方法。
（項目１５９）
Ｒ^３がハロである式（Ｊ−１ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム１Ｂ

【化289】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^７は項目１に定義されている通りであり、Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立にＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される）によるステップを含む方法。
（項目１６０）
式（Ｊ−２ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム２Ａ

【化290】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^１１は項目１に定義されている通りであるが、ただし、Ｒ^３はハロ以外であり、Ｒ^１４は水素、アリルまたはＲ^１３であり、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立にＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される）によるステップを含む方法。
（項目１６１）
Ｒ^３がハロである式（Ｊ−２ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム２Ｂ

【化291】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^１１は項目１に定義されている通りであり、Ｒ^１４は水素、アリルまたはＲ^１３であり、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立にＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される）によるステップを含む方法。
（項目１６２）
式（Ｊ−３ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム３Ａ

【化292】

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（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^１１は項目１に定義されている通りであるが、ただし、Ｒ^３はハロ以外であり、Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立にＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される）によるステップを含む方法。
（項目１６３）
式（Ｊ−３ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム３Ａ

【化293】

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（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^１１は項目１に定義されている通りであるが、ただし、Ｒ^３はハロ以外であり、Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立にＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される）によるステップを含む方法。
（項目１６４）
Ｒ^３がハロである式（Ｊ−３ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム３Ｂ

【化294】

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（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^１１は項目１に定義されている通りであり、Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立にＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される）によるステップを含む方法。
（項目１６５）
Ｒ^３がハロである式（Ｊ−３ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム３Ｂ−１

【化295】

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（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^１１は項目１に定義されている通りであり、Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立にＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される）によるステップを含む方法。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】図１は、ヒト結腸ＨＴ−２９細胞のマウス異種移植モデルにおける、化合物１、３、９、１１、１７および１９の抗腫瘍効果を示す図である。

【0016】

【図2】図２は、ＣＯＬＯ−２０５異種移植モデルにおける、化合物１、３、９、１１、１７および１９の抗腫瘍効果を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0017】

発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用するために、別段の明らかな指定のない限り、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」などの用語の使用は１つであることまたは１つより多いことを指す。

【0018】

本明細書での「約（ａｂｏｕｔ）」のついた値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーターそれ自体を対象とする実施形態を含む（および説明する）。例えば、「約Ｘ」に関する説明は「Ｘ」の説明を含む。

【0019】

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、それらを含む。

【0020】

「アルキル」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_１０は１個〜１０個の炭素を意味する）飽和直鎖状（すなわち、非分枝鎖状）または分枝鎖状炭化水素基を指し、それらを含む。特定のアルキル基は１個〜１０個の炭素原子（「Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル」）を有するものである。より特定のアルキル基は、１個〜６個の炭素原子（「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」）、１個〜４個の炭素原子（「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」）、１個〜３個の炭素原子（「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル」）または１個〜２個の炭素原子（「Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル」）を有するものである。「Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル」の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルなどが含まれる。

【0021】

「アルケニル」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_１０は２個〜１０個の炭素を意味する）、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む不飽和直鎖状（すなわち、非分枝鎖状）または分枝鎖状炭化水素基を指し、それらを含む。特定のアルケニル基は２個〜１０個の炭素原子（「Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル」）を有するものである。より特定のアルケニル基は、２個〜８個の炭素原子（「Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル」）または２個〜６個の炭素原子（「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」）を有するものである。「Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル」の例には、これらに限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−３−エン−１−イル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、ペンタ−１−エン−１−イル、ペンタ−２−エン−１−イル、ペンタ−３−エン−１−イル、ペンタ−４−エン−１−イル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、ヘキサ−１−エン−１−イル、ヘキサ−２−エン−１−イル、ヘキサ−３−エン−１−イル、ヘキサ−４−エン−１−イル、ヘキサ−５−エン−１−イル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル、および１−エチル−２−メチル−２−プロペニルなどが含まれる。

【0022】

「アルキニル」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_１０は２個〜１０個の炭素を意味する）、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む不飽和直鎖状（すなわち、非分枝鎖状）または分枝鎖状炭化水素基を指し、それらを含む。特定のアルキニル基は、２個〜１０個の炭素原子（「Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル」）を有するものである。より特定のアルケニル基は、２個〜８個の炭素原子（「Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル」）または２個〜６個の炭素原子（「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」）を有するものである。「Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル」の例には、これらに限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−２−イン−１−イル、ブタ−３−イン−１−イル、１−メチル−２−プロピニル、ペンタ−１−イン−１−イル、ペンタ−２−イン−１−イル、ペンタ−３−イン−１−イル、ペンタ−４−イン−１−イル、１−メチル−２−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、ヘキサ−１−イン−１−イル、ヘキサ−２−イン−１−イル、ヘキサ−３−イン−１−イル、ヘキサ−４−イン−１−イル、ヘキサ−５−イン−１−イル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−１−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニル、および１−エチル−１−メチル−２−プロピニルなどが含まれる。

【0023】

「シクロアルキル」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ_３〜Ｃ_１０は３個〜１０個の炭素を意味する）飽和単環式炭化水素基を指し、それらを含む。特定のシクロアルキル基は３個〜１０個の炭素原子（「Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル」）を有するものである。より特定のシクロアルキル基は、３個〜８個の炭素原子（「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル」）、３個〜６個の炭素原子（「Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル」）または３個〜４個の炭素原子（「Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル」）を有するものである。「Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル」の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどが含まれる。

【0024】

「アリール」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、指定された環状炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ_６〜Ｃ_１４は６個〜１４個の炭素を意味する）、単環式または多環式芳香族炭化水素基を指し、それらを含む。特定のアリール基は、６個〜１４個の環状炭素原子（「Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール」）を有するものである。「Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール」の例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルなどが含まれる。いくつかの実施形態では、アリールは、単環（例えば、フェニル）を含むことができる。いくつかの実施形態では、アリールは複数の環（例えば、ビフェニル）を含むことができる。いくつかの実施形態では、アリールは、縮合環の少なくとも１つが芳香族である複数縮合環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよびナフチル）を含むことができる。

【0025】

本明細書で用いる「Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキル」という用語は、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル部分で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキル部分を指す。「Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキル」の例には、これらに限定されないが、シクロプロピルメチルなどが含まれる。

【0026】

本明細書で用いる「Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールＣ_１〜Ｃ_１０アルキル」という用語は、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール部分で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキル部分を指す。「Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールＣ_１〜Ｃ_１０アルキル」の例には、これらに限定されないが、ベンジルおよびフェニルエチルなどが含まれる。

【0027】

本明細書で用いる「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、指定された環状炭素原子数を有し（すなわち、Ｃ_３〜Ｃ_１０は３個〜１０個の環状炭素原子を意味する）、かつ、Ｎ、ＳもしくはＯから選択される同じかまたは異なっているヘテロ原子の少なくとも１つまたは複数を含む完全に飽和、部分的に飽和もしくは完全に不飽和または芳香族であり得る単環式または二環式基を指すが、ただし、少なくとも１個の環状炭素原子が存在し、２個の環状酸素原子が存在する場合には、それらは直接隣接する位置を占有しない。「ヘテロシクリル」または「複素環」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む３〜１５員の飽和または部分不飽和環であり得、この環は、単環式であっても、二環式であっても、三環式であってもよく、少なくとも１個の環状炭素原子ならびに１個〜３個の窒素原子および／または１個の酸素原子もしくは硫黄原子または１個もしくは２個の酸素原子および／または硫黄原子を含む。ただし、１個超の環状酸素原子が存在する場合、それらは直接隣接する位置を占有しないものとする。「ヘテロシクリル」または「複素環」の例には、これらに限定されないが、２−オキシラニル、２−アジリジニル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチエニル、３−テトラヒドロチエニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、３−イソオキサゾリニル、４−イソオキサゾリニル、５−イソオキサゾリニル、３−イソチアゾリニル、４−イソチアゾリニル、５−イソチアゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、２−オキサゾリニル、４−オキサゾリニル、５−オキサゾリニル、２−チアゾリニル、４−チアゾリニル、５−チアゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−トリアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロフラン−２−イル、２，３−ジヒドロフラン−３−イル、２，４−ジヒドロフラン−２−イル、２，４−ジヒドロフラン−３−イル、２，３−ジヒドロチオフェン−２−イル、２，３−ジヒドロチオフェン−３−イル、２，４−ジヒドロチオフェン−２−イル、２，４−ジヒドロチオフェン−３−イル、２−ピロリン−２−イル、２−ピロリン−３−イル、３−ピロリン−２−イル、３−ピロリン−３−イル、２−イソオキサゾリン−３−イル、３−イソオキサゾリン−３−イル、４−イソオキサゾリン−３−イル、２−イソオキサゾリン−４−イル、３−イソオキサゾリン−４−イル、４−イソオキサゾリン−４−イル、２−イソオキサゾリン−５−イル、３−イソオキサゾリン−５−イル、４−イソオキサゾリン−５−イル、２−イソチアゾリン−３−イル、３−イソチアゾリン−３−イル、４−イソチアゾリン−３−イル、２−イソチアゾリン−４−イル、３−イソチアゾリン−４−イル、４−イソチアゾリン−４−イル、２−イソチアゾリン−５−イル、３−イソチアゾリン−５−イル、４−イソチアゾリン−５−イル、２，３−ジヒドロピラゾリン−１−イル、２，３−ジヒドロピラゾリン−２−イル、２，３−ジヒドロピラゾリン−３−イル、２，３−ジヒドロピラゾリン−４−イル、２，３−ジヒドロピラゾリン−５−イル、３，４−ジヒドロピラゾリン−１−イル、３，４−ジヒドロピラゾリン−３−イル、３，４−ジヒドロピラゾリン−４−イル、３，４−ジヒドロピラゾリン−５−イル、４，５−ジヒドロピラゾリン−１−イル、４，５−ジヒドロピラゾリン−３−イル、４，５−ジヒドロピラゾリン−４−イル、４，５−ジヒドロピラゾリン−５−イル、２，３−ジヒドロオキサゾリン−２−イル、２，３−ジヒドロオキサゾリン−３−イル、２，３−ジヒドロオキサゾリン−４−イル、２，３−ジヒドロオキサゾリン−５−イル、３，４−ジヒドロオキサゾリン−２−イル、３，４−ジヒドロオキサゾリン−３−イル、３，４−ジヒドロオキサゾリン−４−イル、３，４−ジヒドロオキサゾリン−５−イル、４，５−ジヒドロオキサゾリン−２−イル、４，５−ジヒドロオキサゾリン−３−イル、４，５−ジヒドロオキサゾリン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、ヘキサヒドロジアジン−３−イル、ヘキサヒドロジアジン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−２−イル、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−５−イル、ピペラジン−２−イル、１，３，５−トリアジナン−２−イル、および１，２，４−トリアジナン−３−イルなどが含まれる。

【0028】

本明細書で用いる「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で定義する芳香族のヘテロシクリルまたは複素環を指す。「ヘテロアリール」の例には、これらに限定されないが、２−フラニル、３−フラニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−トリアゾール−２−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ジアジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４，５−テトラジン−３−イル、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インドール−７−イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、インダゾール−１−イル、インダゾール−２−イル、インダゾール−３−イル、インダゾール−４−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、インダゾール−７−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾフラン−４−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−６−イル、ベンゾフラン−７−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イル、およびイソキノリン−８−イルなどが含まれる。

【0029】

本明細書で用いる「ヘテロシクリルＣ_１〜Ｃ_１０アルキル」という用語は、ヘテロシクリル部分で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキル部分を指す。「ヘテロシクリルＣ_１〜Ｃ_１０アルキル」の例には、これに限定されないが、テトラヒドロフラニルメチルなどが含まれる。

【0030】

本明細書で用いる「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_１０アルキル」という用語は、ヘテロアリール部分で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキル部分を指す。「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_１０アルキル」の例には、これらに限定されないが、オキサゾリルメチルおよびピリジルエチルなどが含まれる。

【0031】

「溶媒和物」という用語は、クーロン力、ファンデルワールス力、電荷−双極子相互作用および水素結合などの分子間力を介して、溶質分子（本発明の化合物など）またはイオンと１つもしくは複数の溶媒分子によって形成される会合体（ａｇｇｒｅｇａｔｅ）を指す。溶媒が水である場合、その溶媒和物は「水和物」と称される。

【0032】

別段の明らかな指定のない限り、本明細書で用いる「個体（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）」は、ヒトを含むがこれに限定されない哺乳動物を表すものとする。本発明は、ヒト医学と獣医学の背景の両方において有用であり得る。

【0033】

本発明の化合物に関して、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語およびその変形体（例えば、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」）は、該化合物または該化合物のプロドラッグを、処置を必要とする動物の系に導入することを意味する。

【0034】

本明細書で用いる「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって探究されている組織、系、動物またはヒトにおいて、生物学的または医薬的応答を誘発する活性な化合物または医薬品の量を意味する。

【0035】

「処置」という用語は、病的状態に苦しむ哺乳動物の処置を指し、例えば癌性細胞を死滅させることによってその状態を緩和する効果を指すが、また、その状態の進行の阻害をもたらす効果も指し、この用語は、進行速度の低下、進行速度の停止、その状態の改善およびその状態の治癒を含む。

【0036】

「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、個体における疾患の発現または再発に関して予防を提供することを含む。個体は、その疾患にかかりやすくてもよく、その影響を受けやすくてもよく、その疾患を発症するリスクがあってもよいが、依然としてその疾患と診断されていない。

【0037】

本明細書で用いる「薬学的に許容される」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性も炎症もアレルギー反応も他の問題も他の合併症も伴うことなく、被験体（例えば、ヒト）の組織と接触させて使用するのに適しており、かつ、合理的な便益／リスク比に相応している化合物、材料、組成物および／または剤形に関係する。担体、添加剤等も各々、その製剤の他の成分と適合するという意味で「許容」されなければならない。

【0038】

別段の指定のない限り、本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」という用語は、過度の有害な作用を伴うことなく、被験体（例えば、ヒト）の組織と接触させて使用するのに適している塩を指す。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩には、酸性基（例えば、これらに限定されないが、カリウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩など）または塩基性基（例えば、これらに限定されないが、硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、硝酸塩、および炭酸塩など）を有する本発明の化合物の塩が含まれる。

【0039】

化合物
本発明による化合物を、発明の簡単な要旨および添付の特許請求の範囲を含む本明細書で詳述する。本発明は、任意の合成中間体を含む、本明細書で詳述するすべての化合物およびその使用を包含する。本発明は、本明細書で説明する化合物の幾何異性体（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）、塩および溶媒和物を含むあらゆる立体異性体を含む本明細書で説明する化合物のすべての使用、ならびにそうした化合物を作製する方法を含む。

【0040】

一態様では、式（Ｉ）の化合物

【化3】

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（式中、
Ｘ^１はＣＲ^１１またはＮであり、
Ｘ^２はＯ、Ｓまたはカルボニルであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は独立に、水素、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、アミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^３は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、メルカプト、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^ａはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_６〜Ｃ_１４アリールであり、
Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ独立に、水素またはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９または−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０であり、
Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^９は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルまたはＣ_６〜Ｃ_１４アリールであり、
Ｒ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル部分はそれぞれ、置換されていなくても、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、アミノ、カルボキシおよびメルカプトからなる群から独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよい）
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。

【0041】

いくつかの実施形態では、化合物は、Ｘ^１がＣＨであり、Ｘ^２がＯまたはＳであり、Ｒ^１がメチルまたはクロロであり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３がヨードである場合、Ｒ^６は−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^７（Ｒ^７は、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである）であるという条件で、式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。

【0042】

別の態様では、式（Ｉ）の化合物

【化4】

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（式中、
Ｘ^１はＣＲ^１１またはＮであり、
Ｘ^２はＯ、Ｓまたはカルボニルであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は独立に、水素、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、アミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^３は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、メルカプト、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^ａはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_６〜Ｃ_１４アリールであり、
Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ独立に、水素またはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９または−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０であり、
Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^９は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルまたはＣ_６〜Ｃ_１４アリールであり、
Ｒ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルチオであり、
Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル部分はそれぞれ、置換されていなくても、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、アミノ、カルボキシおよびメルカプトからなる群から独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよいが、
ただし、Ｘ^１がＣＨであり、Ｘ^２がＯまたはＳであり、Ｒ^１がメチルまたはクロロであり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３がヨードである場合、Ｒ^６は−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^７であり、Ｒ^７は少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである）
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である化合物を提供する。

【0043】

いくつかの実施形態では、化合物は、Ｘ^１がＮまたはＣＲ^１１である式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１はＣＲ^１１であり、Ｒ^１１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^１１は水素である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^１１はＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ^１１はハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルチオである。

【0044】

いくつかの実施形態では、化合物は、Ｘ^２がＯ、Ｓまたはカルボニルである式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｘ^２はＳである。いくつかの実施形態では、Ｘ^２はＯである。いくつかの実施形態では、Ｘ^２はカルボニルである。

【0045】

式（Ｉ）について記載したＸ^２のあらゆる変形体は、あらゆる組合せが個別に記載されているかのように、式（Ｉ）について記載したＸ^１のあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図され、理解される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＳである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＯまたはカルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１はＣＲ^１１であり、Ｘ^２はＯまたはＳである。１つの変形体では、Ｘ^１はＣＲ^１１であり、Ｘ^２はＯである。他の変形体では、Ｘ^１はＣＲ^１１であり、Ｘ^２はＳである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＯまたはＳである。１つの変形体では、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＯである。他の変形体では、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＳである。

【0046】

いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ^１が、水素、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、アミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシＣ_１〜Ｃ_１０アルキルチオまたはハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、非置換もしくは置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたは非置換もしくは置換Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は非置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、メチル）である。

【0047】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は水素、ハロまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は水素、ハロまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は水素、フルオロ、クロロまたはメチルである。

【0048】

いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ^２が、水素、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、アミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、アミノまたはカルボキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである。

【0049】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は水素、ハロまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は水素、ハロまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は水素、フルオロ、クロロまたはメチルである。

【0050】

いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ^３が、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、メルカプト、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はハロまたはシアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はハロ（例えば、ヨードまたはブロモ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はニトロ、アジド、ヒドロキシまたはメルカプト、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^３は、Ｒ^ａがＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_６〜Ｃ_１４アリールである−ＳＯ_２Ｒ^ａである。１つの変形体では、Ｒ^ａは非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、メチル）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^３は、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄであり、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立に水素またはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。１つの変形体では、Ｒ^３は、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄであり、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ独立に非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^３は、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄであり、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立に水素またはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。１つの変形体では、Ｒ^３は、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄであり、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ独立に水素またはメチルである。１つの特定の変形体では、Ｒ^３はＮＭｅ_２である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂであり、Ｒ^ｂは水素またはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。１つの変形体では、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂであり、Ｒ^ｂは水素である（すなわち、Ｒ^３はカルボキシである）。他の変形体では、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂであり、Ｒ^ｂは非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、アシルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ（例えば、メチルチオ）またはハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、非置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、または、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、トリフルオロメチル）などの置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルである。

【0051】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシまたはハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はブロモ、ヨード、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオである。

【0052】

いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ^４が、水素、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、アミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＣ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオまたはハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである。

【0053】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は水素、ハロまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は水素またはＣ_１〜Ｃ_２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は水素である。

【0054】

いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ^５が、水素、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、アミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、水素またはハロ、または非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオまたはハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである。

【0055】

いくつかの実施形態では、Ｒ^５は水素、ハロまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は水素、ハロまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は水素、フルオロ、クロロまたはメチルである。

【0056】

式（Ｉ）について記載したＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５のあらゆる変形体は、あらゆる組合せが個別に記載されているかのように、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の他の１つまたは複数のあらゆる変形体および／または式（Ｉ）について記載したＸ^１およびＸ^２のあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図され、理解される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｘ^１がＮであり、Ｘ^２がＳであり、Ｒ^１がハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３がハロ（例えば、ヨードまたはブロモ）であり、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^５がフルオロである式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＳであり、Ｒ^１はフルオロであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３はヨードであり、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５はフルオロである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＳであり、Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３はブロモであり、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１はＣＲ^１１（Ｒ^１１は水素である）であり、Ｘ^２はＳであり、Ｒ^１はハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３はハロ（例えば、ヨードまたはブロモ）であり、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５はフルオロである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＳであり、Ｒ^１はフルオロであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３はヨードであり、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５はフルオロである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＳであり、Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３はブロモであり、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１はＣＲ^１１（Ｒ^１１は水素である）であり、Ｘ^２はＯであり、Ｒ^１はハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３はハロ（例えば、ヨードまたはブロモ）であり、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５はフルオロである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＯであり、Ｒ^１はフルオロであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３はヨードであり、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５はフルオロである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＯであり、Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３はブロモであり、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５はフルオロである。

【0057】

いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ^６が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９または−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０である式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^７であり、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^７は水素、非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^７はＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^７は置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、例えば少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^７は、少なくとも１個〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^７は、少なくとも１個〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^７は、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^７は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルからなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^７は、２−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル、（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルからなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^７は、非置換もしくは置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニルまたは非置換もしくは置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^７は水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^８は水素または非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^８はＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９であり、Ｒ^９は非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０であり、Ｒ^１０はＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^１０は非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルまたは任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^１０はＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^１０は、非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、例えば少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^１０は、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル（例えば、１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロピル）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^１０は、（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロピル）または（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロピル）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである。

【0058】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８または−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０であり；Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり；Ｒ^１０はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基のそれぞれは置換されていなくても、ヒドロキシおよびメルカプトからなる群から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８または−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０であり；Ｒ^７およびＲ^１０はそれぞれ独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキルであり、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキル基のそれぞれは、置換されていなくても、１個〜６個のヒドロキシ基で置換されていてもよく；Ｒ^８は水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^７または−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０であり；Ｒ^７およびＲ^１０はそれぞれ独立に、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_３アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキルであり、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_３アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキル基のそれぞれは置換されていなくても、１個〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよく；Ｒ^８は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ^７または−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０であり、Ｒ^７およびＲ^１０はそれぞれ、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、シクロプロピルおよび１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロピルからなる群から独立に選択される。

【0059】

式（Ｉ）について記載したＲ^６のあらゆる変形体は、あらゆる組合せが個別に記載されているかのように、式（Ｉ）について記載したＸ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４および／またはＲ^５のあらゆる変形体と組み合わせることができることが意図され、理解される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｘ^１がＮまたはＣＲ^１１（Ｒ^１１はＨである）であり、Ｘ^２がＯまたはＳであり、Ｒ^１がハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３がハロ（例えば、ヨードまたはブロモ）であり、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^５がフルオロであり、Ｒ^６が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^７（Ｒ^７は少なくとも１個〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである）であり、Ｒ^８が水素である式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＳであり、Ｒ^１はハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３はハロ（例えば、ヨードまたはブロモ）であり、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５はフルオロであり、Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ^７であり、Ｒ^７は１個または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＳであり、Ｒ^１はフルオロであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３はヨードであり、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５はフルオロであり、Ｒ^６は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＳであり、Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３はブロモであり、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５はフルオロであり、Ｒ^６は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１はＣＲ^１１（Ｒ^１１は水素である）であり、Ｘ^２はＯまたはＳであり、Ｒ^１はハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３はハロ（例えば、ヨードまたはブロモ）であり、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５はフルオロであり、Ｒ^６は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ^７であり、Ｒ^７は、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＳであり、Ｒ^１はフルオロであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３はヨードであり、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５はフルオロであり、Ｒ^６は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＳであり、Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３はブロモであり、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５はフルオロである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＯであり、Ｒ^１はフルオロであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３はヨードであり、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５はフルオロであり、Ｒ^６は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＯであり、Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３はブロモであり、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５はフルオロであり、Ｒ^６は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。

【0060】

式（Ｉ−１）の化合物

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は独立に、水素、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、カルボキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、アミノ、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^３は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、メルカプト、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、カルボキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）または−ＮＨＳＯ_２Ｒ^７であり、
Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル部分はそれぞれ、置換されていなくても、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、アミノ、カルボキシおよびメルカプトからなる群から独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよい）
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物も提供する。

【0061】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ−１）の化合物は、式（Ｉ−１−ａ）、（Ｉ−１−ｂ）、（Ｉ−１−ｃ）または（Ｉ−１−ｄ）の化合物

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は式（Ｉ−１）について定義されている通りである）
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。

【0062】

いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が、適用できる場合、式（Ｉ）またはその任意の適用可能な変形体について定義されている通りである式（Ｉ−１）、（Ｉ−１−ａ）、（Ｉ−１−ｂ）、（Ｉ−１−ｃ）または（Ｉ−１−ｄ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。

【0063】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ−１）の化合物は、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６が式（Ｉ）、（Ｉ−１）またはその任意の適用可能な変形体について定義されている通りである式（Ｉ−１−ｅ）の化合物

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。式（Ｉ−１−ｅ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物のいくつかの特定の実施形態では、Ｒ^６は、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^５は表１に記載の通りである。

【表1】

[この文献は図面を表示できません]

【0064】

式（Ｉ−２）の化合物

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は独立に、水素、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、カルボキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、アミノ、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^３は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、メルカプト、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、カルボキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）または−ＮＨＳＯ_２Ｒ^７であり、
Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^１１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル部分はそれぞれ、置換されていなくても、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、アミノ、カルボキシおよびメルカプトからなる群から独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよい）
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物も提供する。

【0065】

いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^１１が式（Ｉ−２）について定義されている通りである式（Ｉ−２）の化合物である。ただし、Ｒ^１がメチルまたはクロロであり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３がヨードである場合、Ｒ^６は−ＮＨＳＯ_２Ｒ^７（Ｒ^７は式（Ｉ−２）について定義されている通りである）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^７（Ｒ^７は少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである）である。

【0066】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ−２）の化合物は、式（Ｉ−２−ａ）、（Ｉ−２−ｂ）、（Ｉ−２−ｃ）または（Ｉ−２−ｄ）の化合物

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^１１は式（Ｉ−２）について定義されている通りである）
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。

【0067】

いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^１１が、適用できる場合、式（Ｉ）またはその任意の適用可能な変形体について定義されている通りである式（Ｉ−２）、（Ｉ−２−ａ）、（Ｉ−２−ｂ）、（Ｉ−２−ｃ）または（Ｉ−２−ｄ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。

【0068】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ−２）の化合物は、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６が式（Ｉ）、（Ｉ−２）またはその任意の適用可能な変形体について定義されている通りである式（Ｉ−２−ｅ）の化合物

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。式（Ｉ−２−ｅ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物のいくつかの特定の実施形態では、Ｒ^６は、

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^５は表２に指定する通りである。

【表2】

[この文献は図面を表示できません]

【0069】

式（Ｉ−３）の化合物

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は独立に、水素、ハロ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、カルボキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、アミノ、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^３は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、メルカプト、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、カルボキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）または−ＮＨＳＯ_２Ｒ^７であり、
Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり、
Ｒ^１１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル部分はそれぞれ、置換されていなくても、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、アミノ、カルボキシおよびメルカプトからなる群から独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよい）
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物も提供する。

【0070】

いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^１１が式（Ｉ−３）について定義されている通りである式（Ｉ−３）の化合物である。ただし、Ｒ^１がメチルまたはクロロであり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３がヨードである場合、Ｒ^６は−ＮＨＳＯ_２Ｒ^７（Ｒ^７は式（Ｉ−３）について定義されている通りである）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^７（Ｒ^７は少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである）である。

【0071】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ−３）の化合物は、式（Ｉ−３−ａ）、（Ｉ−３−ｂ）、（Ｉ−３−ｃ）または（Ｉ−３−ｄ）の化合物

【化14】

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（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^１１は式（Ｉ−３）について定義されている通りである）
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。

【0072】

いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^１１が、適用できる場合、式（Ｉ）またはその任意の適用可能な変形体について定義されている通りである式（Ｉ−３）、（Ｉ−３−ａ）、（Ｉ−３−ｂ）、（Ｉ−３−ｃ）または（Ｉ−３−ｄ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。

【0073】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ−３）の化合物は、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６が式（Ｉ）、（Ｉ−３）またはその任意の適用可能な変形体について定義されている通りである式（Ｉ−３−ｅ）の化合物

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。式（Ｉ−３−ｅ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物のいくつかの特定の実施形態では、Ｒ^６は、

【化16】

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からなる群から選択され、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^５は表２に指定する通りである。

【0074】

一実施形態では、式（Ｊ）の化合物

【化17】

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（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８は式（Ｉ）またはその任意の変形体について説明した通りである）
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８のあらゆる変形体ならびに式（Ｉ）について本明細書で記載したそのあらゆる組合せは、あらゆる変形体および組合せが個別に記載されているかのように、式（Ｊ）に適用されることが意図され、理解される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｘ^１がＮまたはＣＲ^１１（Ｒ^１１はＨである）であり、Ｘ^２がＯまたはＳであり、Ｒ^１がハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３がハロ（例えば、ヨードまたはブロモ）であり、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^５がフルオロであり、Ｒ^７が少なくとも１個〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、Ｒ^８が水素である、式（Ｊ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。

【0075】

一実施形態では、式（Ｊ）の化合物は式（Ｊ−１）

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^７は式（Ｊ）もしくは式（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである）
の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^１はハロまたは非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり；Ｒ^３はハロ、非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂであり；Ｒ^５は水素、ハロまたは非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり；Ｒ^７は水素、非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、非置換もしくは置換Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、または非置換もしくは置換Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。

【0076】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１がハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）またはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、メチル）である式（Ｊ−１）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^３は、ハロ（例えば、ヨードまたはブロモ）、置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^３は、−ＳＯ_２Ｒ^ａであり、Ｒ^ａは非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、ＳＯ_２Ｍｅ）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^３は、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄであり、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立に水素またはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、ＮＭｅ_２）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂであり、Ｒ^ｂは非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、ＣＯ_２Ｍｅ）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^５は水素、ハロ（例えば、フルオロ）またはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、メチル）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^７は、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^７は、少なくとも１個〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^７は、少なくとも１個〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^７は、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^７は非置換もしくは置換Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^７は非置換もしくは置換Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^７は非置換もしくは置換Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）である。いくつかの特定の実施形態では、化合物は、Ｒ^１がフルオロまたはクロロであり、Ｒ^３がヨードまたはブロモであり、Ｒ^５がフルオロであり、Ｒ^７がシクロプロピルメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルからなる群から選択される式（Ｊ−１）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^７は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルからなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^７は、２−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル、（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルからなる群から選択される。

【0077】

一実施形態では、式（Ｊ）の化合物は式（Ｊ−２）

【化19】

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（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^１１は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである）
の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。

【0078】

一実施形態では、式（Ｊ）の化合物は式（Ｊ−３）

【化20】

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（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^１１は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである）
の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。

【0079】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１がハロまたは非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり；Ｒ^３がハロ、非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂであり；Ｒ^５が水素、ハロまたは非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり；Ｒ^７が少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり；Ｒ^１１が水素である式（Ｊ−２）または（Ｊ−３）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。

【0080】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１がハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）またはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、メチル）である式（Ｊ−２）または（Ｊ−３）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^３は、ハロ（例えば、ヨードまたはブロモ）、置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^３は、−ＳＯ_２Ｒ^ａであり、Ｒ^ａは非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、ＳＯ_２Ｍｅ）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^３は、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄであり、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立に水素またはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、ＮＭｅ_２）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂであり、Ｒ^ｂは非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、ＣＯ_２Ｍｅ）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^５は水素、ハロ（例えば、フルオロ）またはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、メチル）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^７は、少なくとも１個〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^７は、少なくとも１個〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^７は、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）である。いくつかの特定の実施形態では、化合物は、Ｒ^１がフルオロまたはクロロであり、Ｒ^３がヨードまたはブロモであり、Ｒ^５がフルオロであり、Ｒ^７が２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルからなる群から選択される式（Ｊ−２）または（Ｊ−３）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。

【0081】

一実施形態では、式（Ｊ）の化合物は、式（Ｊ−４）

【化21】

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（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１およびＲ^３は式（Ｊ）または（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである）
の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。１つの変形体では、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＳである。他の変形体では、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＯである。さらに他の変形体では、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＳである。これらの変形体のいくつかでは、Ｒ^１はフルオロであり、Ｒ^３はヨードである。これらの変形体のいくつかでは、Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^３はブロモである。

【0082】

他の実施形態では、化合物は、式（Ｋ）

【化22】

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（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^１０は式（Ｉ）またはその任意の変形体について説明した通りである）
の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^１０のあらゆる変形体ならびに式（Ｉ）について本明細書で記載したそのあらゆる組合せは、あらゆる変形体および組合せが個別に記載されているかのように、式（Ｋ）に適用されることが意図され、理解される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｘ^１がＮまたはＣＲ^１１（Ｒ^１１はＨである）であり、Ｘ^２がＯまたはＳであり、Ｒ^１がハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３がハロ（例えば、ヨードまたはブロモ）であり、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^５がフルオロであり、Ｒ^１０がＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである、式（Ｋ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。１つの変形体では、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＳである。他の変形体では、Ｘ^２はＳであり、Ｘ^１はＣＲ^１１（Ｒ^１１は水素である）、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。他の変形体では、Ｘ^２はＯであり、Ｘ^１はＣＲ^１１（Ｒ^１１は水素である）、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。

【0083】

一実施形態では、式（Ｋ）の化合物は式（Ｋ−１）

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^１０は式（Ｋ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである）
の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。

【0084】

一実施形態では、式（Ｋ）の化合物は式（Ｋ−２）

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^１０およびＲ^１１は式（Ｋ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである）
の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。

【0085】

一実施形態では、式（Ｋ）の化合物は式（Ｋ−３）

【化25】

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（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^１０およびＲ^１１は式（Ｋ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである）
の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。

【0086】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１がハロまたは非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり；Ｒ^３がハロ、非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、アシルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂであり；Ｒ^５が水素、ハロまたは非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり；Ｒ^１０が非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、非置換もしくは置換Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり；Ｒ^１１は、存在する場合、水素である、式（Ｋ−１）、（Ｋ−２）または（Ｋ−３）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^１はハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^３はハロ（例えば、ヨードまたはブロモ）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^３は、−ＳＯ_２Ｒ^ａであり、Ｒ^ａは非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、ＳＯ_２Ｍｅ）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^３は、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄであり、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立に水素またはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである（例えば、ＮＭｅ_２）。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂであり、Ｒ^ｂは非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルである（例えば、ＣＯ_２Ｍｅ）。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^３はＳＯ_２ＭｅまたはＣＯ_２Ｍｅである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^５は水素、ハロ（例えば、フルオロ）またはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、メチル）である。１つの特定の実施形態では、Ｒ^５はフルオロである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルまたは少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^１０は、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル（例えば、１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロピル）である。

【0087】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１がフルオロまたはクロロであり、Ｒ^３がヨードまたはブロモであり、Ｒ^５がフルオロであり、Ｒ^１０がシクロプロピルおよび１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ^１１は、存在する場合、水素である、式（Ｋ−１）、（Ｋ−２）または（Ｋ−３）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^１はフルオロであり、Ｒ^３はヨードであり、Ｒ^５はフルオロであり、Ｒ^１０は１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロピルであり、Ｒ^１１は、式（Ｋ−１）の化合物については存在せず、または式（Ｋ−２）もしくは（Ｋ−３）の化合物については水素である。

【0088】

本発明による中間体および最終化合物を含む本明細書で詳述する化合物の代表的な例を、本明細書の表および実施例で示す。一態様では、適用可能な場合には、単離し個体に投与できる中間体化合物を含む化合物のいずれも、本明細書で詳述する方法において使用できることを理解すべきである。

【0089】

本発明の代表的な化合物を表３に示す。いくつかの実施形態では、本発明は、その遊離塩基形態でまたはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体として表３の化合物を提供する。

【表3-1】

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【表3-2】

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【表3-3】

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【表3-4】

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【表3-5】

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【表3-6】

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【表3-7】

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【0090】

本明細書で詳述する化合物は、塩が表示されていなくても塩として存在していてもよく、本発明は、当業者により十分理解されるとおり、本明細書で示す化合物のすべての塩および溶媒和物（例えば、水和物）、ならびにその化合物の非塩および非溶媒和物形態を包含するものと理解すべきである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の塩は薬学的に許容される塩である。

【0091】

薬学的に許容される塩への言及は、その溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形を含むことを理解すべきである。溶媒和物は、化学量論量かまたは非化学量論量の溶媒を含み、それはしばしば結晶化の過程で形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成されるか、またはアルコール和物は溶媒がアルコールである場合に形成される。多形は、同一元素組成の化合物の異なる結晶充填配置を含む。多形は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性および溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度および貯蔵温度などの様々な因子によって、単結晶形態が支配的となるようにすることができる。

【0092】

本明細書で示す化合物は、１個超の立体異性体を有することができ、そして、ラセミ化合物、一方の鏡像異性体が富化されている場合のラセミ混合物、個々のジアステレオマーおよび立体異性体の混合物として生じる。鏡像異性体およびジアステレオマーを含むすべての立体異性体は本発明に包含される。立体異性体は当技術分野で公知の方法で分離することができる。立体異性体が存在する可能性のある本明細書で詳述する化合物を含む組成物は、１つの純粋な立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）、あるいは立体異性体（複数種）が等量で存在するかまたは立体異性体（複数種）のいくつかが他のものに対して富化されている１個超の立体異性体を含むことができる。

【0093】

本発明は、式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物またはその任意の変形体などの化合物のプロドラッグを、その範囲内に含む。一般に、そうしたプロドラッグは、インビボで所要の式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物またはその任意の変形体に容易に転換させることができる、式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物またはその任意の変形体の官能性誘導体などの、上記化合物の官能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための通常の手順は、例えば「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ Ｒｅｗａｒｄｓ」、Ｖ．Ｊ．Ｓｔｅｌｌａら編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２００７年に記載されている。プロドラッグは、活性薬物を放出するために体内での変換を必要とし、親薬物分子を超える改善された送達特性を有する生物学的に活性な物質（「親薬物」または「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体であってよい。そのインビボでの変換は、例えば、カルボン酸エステル、リン酸エステルまたは硫酸エステルの化学的もしくは酵素的加水分解、または感受性の高い官能基の還元もしくは酸化などの何らかの代謝プロセスの結果としての変換であってよい。いくつかの実施形態では、ヒドロキシ基を含む化合物のためのプロドラッグは、乳酸、クエン酸、およびアスコルビン酸などの適切な酸で形成されたエステルであってよい。

【0094】

本明細書で詳述する化合物は、一態様では、精製された形態であってよく、精製された形態の化合物を含む組成物を本明細書で詳述する。本明細書で詳述する化合物またはその塩を含む組成物、例えば実質的に純粋な化合物の組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で詳述する化合物またはその塩を含む組成物は実質的に純粋な形態である。別段の言及のない限り、「実質的に純粋」とは、３０％以下の不純物を含む組成物を意味し、不純物は、組成物の大部分を構成する化合物およびその塩以外の化合物を表す。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、約３％または約１％以下の不純物を含む。

【0095】

一態様では、本明細書で詳述する化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物および適切な包装を含むキットを提供する。一実施形態では、キットは、使用のための指示をさらに含む。一態様では、キットは、本明細書で詳述する化合物、例えば式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物またはその任意の変形体あるいはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、およびＭＥＫの阻害によって改善することができる疾患または状態の処置または予防を必要とする個体においてＭＥＫの阻害によって改善することができる疾患または状態の処置または予防における化合物の使用のための指示を含む。

【0096】

適切な容器中に本明細書で詳述する化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む製造物品を提供する。容器はバイアル、ジャー、およびアンプルなどであってよい。

【0097】

合成方法
本発明の化合物は、以下に一般的な説明をし、以下の実施例においてより具体的に説明するように、いくつかのプロセスによって調製することができる。以下のプロセス説明において、示された式で使用される場合、記号は、本明細書での式に関して上述した基を表すものと理解されたい。

【0098】

以下の合成スキームでは一般的な有機溶媒を使用することができる。典型的な溶媒には、これらに限定されないが、脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ベンジン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族および芳香族ハロ炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、フェニキシン（ｐｈｅｎｉｘｉｎ）、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなど）、アルコール（メタノール、エタノール、プロパン−１−オール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、エタン−１，２−ジオールなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリル）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、およびＤＭＰＵなどが含まれる。

【0099】

式（Ｉ）の化合物の一般的合成
Ｘ^１がＮであり、Ｘ^２がＳであり、Ｒ^６が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ^７であり、Ｒ^３がハロである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１にしたがって合成することができ、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^７は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり；Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８（Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される）である。

【化26】

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【0100】

スキーム１のステップを、スキーム１．１で概説した反応にしたがって、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミドの例示的合成によってさらに例示する。

【化27】

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ステップ１．１．１

【化28】

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【0101】

適切な溶媒中の２，３，４−トリフルオロブロモベンゼンの溶液に、窒素雰囲気下で強塩基（ＬＤＡ、ｎＢｕＬｉ、ＬｉＨＤＭＳなど）を加える。反応は一般に、低温（−５０〜−８０℃、好ましくは−７８℃）で実施する。反応物を、いくらかの時間（０．５〜１２時間、好ましくは０．５〜２時間を選択）撹拌し続け、そして、ドライアイスを加える。得られた混合物を、いくらかの時間（３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）撹拌し続け、そして、通常の後処理の後、５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸が得られる。

【0102】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、無水ＴＨＦ、エチルエーテルおよびジオキサンが好ましい。）
ステップ１．１．２

【化29】

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【0103】

５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸を、適切な溶媒中、強塩基性条件下（ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＤＭＳなど）で、ハロゲン化アニリン（ｏ−フルオロアニリン、ｏ−クロロアニリン、ｏ−ブロモアニリン、ｏ−ヨードアニリンなど）と反応させることができる。反応は、一般に低温（−５０〜−８０℃、好ましくは−７８℃）で実施し、通常数時間以内（３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸が得られる。

【0104】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、無水ＴＨＦ、エチルエーテルおよびジオキサンが好ましい。）
ステップ１．１．３

【化30】

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【0105】

５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸を、適切な溶媒中、ＳＯＣｌ_２の存在下でＭｅＯＨと反応させることができる。反応は通常数時間以内（３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、メチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートが得られる。

【0106】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、メタノールおよびエタノールが好ましい。
ステップ１．１．４

【化31】

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【0107】

適切な溶媒中のメチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートの溶液に、窒素雰囲気下で塩基を加え、続いてＰｄ触媒、ホスフィン配位子およびフェニルメタンチオールを加える。反応は一般に高温（８０〜１３０℃、好ましくは９０〜１１０℃）で実施し、通常数時間以内（８〜２４時間、好ましくは１２〜１８時間）に完了する。通常の後処理の後、メチル５−（ベンジルチオ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートが得られる。

【0108】

典型的な塩基には、これらに限定されないが、脂肪族および芳香族アミン（例えば、これらに限定されないが、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ＤＢＵ、ｔ−ブチルアミン、シクロプロパンアミン、ジブチルアミン、ジイソプロピルアミン、１，２−ジメチルプロパンアミン）、無機塩基（Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、^ｔＢｕＯＮａ、^ｔＢｕＯＫなど）が含まれ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンが好ましい。

【0109】

典型的なＰｄ触媒には、これらに限定されないが、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、二酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィンパラジウム）アセテートが含まれ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムが好ましくは選択される。

【0110】

典型的なホスフィン配位子には、これらに限定されないが、ジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリス（４−クロロフェニル）ホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリス（２，６−ジメトキシフェニル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンが含まれ、好ましくはジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテンが選択される。

【0111】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジオキサンが好ましい。
ステップ１．１．５

【化32】

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【0112】

メチル５−（ベンジルチオ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートを、適切な溶媒中でアジド（ＮａＮ_３、ＫＮ_３など）と反応させることができる。反応は一般に高温（６０〜１２０℃、好ましくは８０〜１００℃）で実施し、通常数時間以内（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、メチル４−アジド−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートが得られる。

【0113】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
ステップ１．１．６

【化33】

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【0114】

メチル４−アジド−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートを、適切な溶媒中、適切な触媒（Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ、Ｎｉなど）の存在下で水素化することができる。反応は通常数時間以内（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、メチル４−アミノ−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートが得られる。

【0115】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、メタノール、エタノール、プロパン−１−オールおよび水が好ましい。
ステップ１．１．７

【化34】

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【0116】

メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレートは、適切な溶媒中、無機酸および亜硝酸アルカリ（ａｌｋａｌｉ ｎｉｔｒｉｔｅ）の存在下でのメチル４−アミノ−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートの環化によって容易に調製することができる。

【0117】

前記無機酸には、これらに限定されないが、塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸が含まれる。

【0118】

前記亜硝酸アルカリには、これらに限定されないが、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムおよび亜硝酸セシウムが含まれる。

【0119】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、有機酸、例えばこれらに限定されないが、酢酸およびギ酸が好ましい。
ステップ１．１．８

【化35】

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【0120】

メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレートを、適切な溶媒中で、酸の存在下、周囲温度でハロゲン化試薬（ＮＩＳなど）と反応させることができる。反応は通常数時間以内（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレートが得られる。

【0121】

典型的な酸には、これらに限定されないが、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸および酢酸が含まれる。

【0122】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
ステップ１．１．９

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

【0123】

４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボン酸は、適切な溶媒中で、メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレートから、脱保護により調製することができる。

【0124】

典型的な脱保護試薬は塩基であっても、Ｐｄ／Ｃであっても、ルイス酸であっても、Ｒ_４ＮＦであってもよい。

【0125】

前記塩基には、これらに限定されないが、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３が含まれる。

【0126】

前記ルイス酸には、これらに限定されないが、ＡｌＣｌ_３、ＢＦ_３およびＢＢｒ_３が含まれる。

【0127】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨおよびＤＭＦが好ましい。
ステップ１．１．１０

【化37】

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【0128】

４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボン酸は、適切な溶媒中、カップリング試薬の存在下で、Ｏ−（２−（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシルアミンと反応させることができる。反応は一般に周囲温度で実施し、通常数時間以内（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミドが得られる。

【0129】

カップリング試薬には、これらに限定されないが、ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵおよびＴＢＴＵが含まれる。

【0130】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
ステップ１．１．１１

【化38】

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【0131】

４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミドは、適切な溶媒中、酸性条件下で反応させることができる。反応は通常（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）以内に完了する。通常の後処理の後、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミドが得られる。

【0132】

典型的な酸には、これらに限定されないが、塩酸、硫酸およびトリフルオロ酢酸が含まれる。

【0133】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタンが好ましい。

【0134】

式（Ｉ−１−ａ）の化合物、すなわち、Ｘ^１がＮであり、Ｘ^２がＳであり、Ｒ^６が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^７であり、Ｒ^３がハロである式（Ｉ）の化合物は、スキームＸ−１にしたがって合成することができ、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり；Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８はＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから独立に選択され、Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。

【化39】

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ステップ１：

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

【0135】

式（Ｉ−１−ａ）の化合物は、適切な溶媒中、カップリング試薬の存在下で式（Ｘ−ＩＩ）の化合物をヒドロキシルアミン（Ｒ^７ＯＲ^８ＮＨ）と反応させることによって調製することができる。

【0136】

典型的なカップリング試薬には、これらに限定されないが、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）が含まれる。

【0137】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
ステップ２：

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

【0138】

式（Ｘ−ＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中での式（Ｘ−ＩＩＩ）の化合物の脱保護により調製することができる。

【0139】

典型的な脱保護試薬は、異なるＲ^１４に応じて、塩基であっても、Ｐｄ／Ｃであっても、ルイス酸であっても、Ｒ_４ＮＦであってもよい。

【0140】

前記塩基には、これらに限定されないが、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３が含まれる。

【0141】

前記ルイス酸には、これらに限定されないが、ＡｌＣｌ_３、ＢＦ_３およびＢＢｒ_３が含まれる。

【0142】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨおよびＤＭＦが好ましい。
ステップ３：

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

【0143】

Ｒ^３がハロである式（Ｘ−ＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、ハロゲン化試薬および酸の存在下での式（Ｘ−ＩＶ）の化合物のハロゲン化によって調製することができる。

【0144】

典型的なハロゲン化試薬には、これらに限定されないが、ＮＣＳ、ＮＢＳ、およびＮＩＳなどが含まれる。

【0145】

典型的な酸には、これらに限定されないが、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸および酢酸が含まれる。

【0146】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
ステップ４：

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

【0147】

式（Ｘ−ＩＶ）の化合物は、適切な溶媒中、ジアゾ化試薬（無機酸および亜硝酸アルカリなど）の存在下での式（Ｘ−Ｖ）の化合物の環化によって調製することができる。

【0148】

典型的な無機酸には、これらに限定されないが、塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸が含まれる。

【0149】

典型的な亜硝酸アルカリには、これらに限定されないが、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムおよび亜硝酸セシウムが含まれる。

【0150】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、有機酸、例えばこれらに限定されないが、酢酸およびギ酸が好ましい。
ステップ５：

【化44】

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式（Ｘ−Ｖ）の化合物は、適切な溶媒中、還元試薬の存在下での式（Ｘ−ＶＩ）の化合物の還元によって調製することができる。

【0151】

典型的な還元試薬には、これらに限定されないが、水素化触媒、ＳｎＣｌ_２、ＰＰｈ_３、ＮａＢＨ_４、ＢＨ_３およびラネーＮｉが含まれる。

【0152】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、メタノール、エタノール、酢酸エチルおよびＴＨＦが好ましい。
ステップ６：

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

【0153】

式（Ｘ−ＶＩ）の化合物は、適切な溶媒中での式（Ｘ−ＶＩＩ）の化合物のアジドとの反応によって調製することができる。

【0154】

典型的なアジドは、アルカリアジド、例えばこれらに限定されないが、ＮａＮ_３およびＫＮ_３が好ましい。

【0155】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
ステップ７：

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

【0156】

式（Ｘ−ＶＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、塩基、ホスフィン配位子および触媒の存在下での式（Ｘ−ＶＩＩＩ）の化合物のメルカプタン（Ｒ^１５ＳＨ）との反応によって調製することができる。

【0157】

典型的な塩基には、これらに限定されないが、脂肪族および芳香族アミン（例えば、これらに限定されないが、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ＤＢＵ、ｔ−ブチルアミン、シクロプロパンアミン、ジブチルアミン、ジイソプロピルアミン、１，２−ジメチルプロパンアミン）、無機塩基（Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、^ｔＢｕＯＮａ、^ｔＢｕＯＫなど）が含まれ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンが好ましい。

【0158】

典型的な触媒は、Ｐｄ触媒、例えばこれらに限定されないが、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、二酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィンパラジウム）アセテートが好ましく、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムが好ましくは選択される。

【0159】

典型的なホスフィン配位子には、これらに限定されないが、ジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリス（４−クロロフェニル）ホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリス（２，６−ジメトキシフェニル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンが含まれ、好ましくはジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテンが選択される。

【0160】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジオキサンが好ましい。
ステップ８：

【化47】

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【0161】

式（Ｘ−ＶＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、任意選択の触媒の存在下での式（Ｘ−ＩＸ）の化合物とアルコール（Ｒ^１４ＯＨ）またはハライド（Ｒ^１４Ｘ）との反応によって調製することができる。

【0162】

典型的な触媒は異なる基質に応じて選択される。それらには、ＳＯＣｌ_２、硫酸、無機塩基（ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３など）および有機塩基（トリエチルアミンおよびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンなど）が含まれる。

【0163】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、メタノール、エタノール、ＴＨＦおよびＤＭＦが好ましい。
ステップ９：

【化48】

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【0164】

式（Ｘ−ＩＸ）の化合物は、適切な溶媒中、強塩基の存在下での式（Ｘ−Ｘ）の化合物と以下の化合物

【化49】

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との反応によって調製することができる。

【0165】

典型的な強塩基には、これらに限定されないが、ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉおよびＬｉＨＤＭＳが含まれる。

【0166】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、無水ＴＨＦが好ましい。
ステップ１０：

【化50】

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【0167】

式（Ｘ−Ｘ）の化合物は、適切な溶媒中、強塩基の存在下での式（Ｘ−ＸＩ）の化合物とＣＯ_２との反応によって調製することができる。

【0168】

典型的な強塩基には、これらに限定されないが、ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉおよびＬｉＨＤＭＳが含まれる。

【0169】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、無水ＴＨＦが好ましい。

【0170】

Ｒ^３がハロ以外である式（Ｉ−１−ａ）の化合物は、スキームＸ−２にしたがって合成することができ、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり；Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８はＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから独立に選択される。

【化51】

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【0171】

Ｒ^３がハロ以外である式（Ｉ−１−ａ）化合物のための合成スキーム（Ｘ−２）は、Ｒ^３がハロである式（Ｉ−１−ａ）のためのスキーム（Ｘ−１）と同様である。２つのスキーム間の違いは、以下のアニリン

【化52】

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が合成スキーム（Ｘ−２）において使用され、対応するステップ３が省略されることである。

【0172】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８が式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである式（Ｉ−１−ｂ）の化合物は以下のスキーム

【化53】

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に概説した方法にしたがって調製される。

【0173】

式（Ｉ−１−ｂ）の化合物は、適切な溶媒中、塩基の存在下、式（Ｘ−ＩＩ）の化合物と、カップリング試薬の存在下でのアルコール（Ｒ^７ＯＨ）またはハライド（Ｒ^７Ｘ）との反応によって調製することができる。

【0174】

典型的なカップリング試薬には、これらに限定されないが、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）が含まれる。

【0175】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、クロロホルムおよびＴＨＦが好ましい。

【0176】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８が式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである式（Ｉ−１−ｃ）の化合物は以下のスキーム

【化54】

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に概説した方法にしたがって調製される。

【0177】

式（Ｉ−１−ｃ）の化合物は、適切な溶媒中、カップリング試薬の存在下での式（Ｘ−ＩＩ）の化合物とアミン（Ｒ^８Ｒ^７ＮＨ）との反応によって調製することができる。

【0178】

典型的なカップリング試薬には、これらに限定されないが、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）が含まれる。

【0179】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、クロロホルムおよびＴＨＦが好ましい。

【0180】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８が式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである式（Ｉ−１−ｄ）の化合物は以下のスキーム

【化55】

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に概説した方法にしたがって調製される。
ステップ１：

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

【0181】

式（Ｉ−１−ｄ）の化合物は、適切な溶媒中、塩基の存在下で、式（Ｘ−ＸＩＩ）の化合物から調製することができる。

【0182】

典型的な塩基には、これらに限定されないが、無機塩基（Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、^ｔＢｕＯＮａおよび^ｔＢｕＯＫなど）および有機塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンおよびカリウムトリメチルシラノレートなど）が含まれ、カリウムトリメチルシラノレートが好ましい。

【0183】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ＴＨＦが好ましい。
ステップ２：

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

【0184】

式（ＸＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、塩基および触媒の存在下での式（ＸＩＩＩ）の化合物とＲ^７ＳＯ_２Ｘ（Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである）との反応によって調製することができる。

【0185】

典型的な塩基には、これらに限定されないが、無機塩基（Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、^ｔＢｕＯＮａおよび^ｔＢｕＯＫなど）および有機塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびピリジンなど）が含まれ、トリエチルアミンが好ましい。

【0186】

典型的な触媒には、これに限定されないが、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が含まれる。

【0187】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタンおよびクロロホルムが好ましい。
ステップ３：

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

【0188】

式（Ｘ−ＸＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、塩基の存在下での式（Ｘ−ＩＩ）の化合物とアジドとの反応によって調製することができる。

【0189】

典型的な塩基には、これらに限定されないが、無機塩基（Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、^ｔＢｕＯＮａおよび^ｔＢｕＯＫなど）および有機塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびピリジンなど）が含まれ、トリエチルアミンが好ましい。

【0190】

典型的なアジドには、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）およびエチルカルボノクロリデート／ＮａＮ_３が含まれ、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）が好ましい。

【0191】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ｔ−ＢｕＯＨが好ましい。

【0192】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシで置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８のそれぞれは独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１０アリールから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜２個のメトキシで置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ｔ−ＢｕＭｅ_２Ｓｉ、Ｐｈ_３Ｓｉ、Ｅｔ_３Ｓｉ、ｎ−Ｐｒ_３Ｓｉまたはｉ−Ｐｒ_３Ｓｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、ベンジル、ｏ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはメチルである。

【0193】

Ｘ^１がＣＲ^１１であり、Ｘ^２がＯであり、Ｒ^６が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ^７であり、Ｒ^３がハロである式（Ｉ）の化合物はスキーム２にしたがって合成することができ、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^１１は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり；Ｒ^１４は水素、アリルまたはＲ^１３であり；Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立にＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される。

【化59】

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【0194】

スキーム２のステップを、スキーム２．１で概説した反応にしたがって、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミドの例示的合成によってさらに例示する。

【化60】

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ステップ２．１．１

【化61】

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【0195】

２，３，４−トリフルオロフェノールは、適切な不活性溶媒中、塩基の存在下、ヒドロキシ保護試薬（ＢｎＢｒ、ＢｎＣｌなど）で保護することができる。反応は一般に周囲温度で実施し、通常数時間以内（３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、１−（ベンジルオキシ）−２，３，４−トリフルオロベンゼンが得られる。

【0196】

典型的な塩基には、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ｔ−ＢｕＯＫおよびｔ−ＢｕＯＮａが含まれる。

【0197】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、アセトンおよびメチルエチルケトンが好ましい。
ステップ２．１．２

【化62】

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【0198】

適切な不活性溶媒中の１−ベンジルオキシ−２，３，４−トリフルオロベンゼンの溶液に、窒素雰囲気下、低温（−５０℃〜−８０℃、好ましくは−７８℃）で強塩基（ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＤＭＳなど）を加える。撹拌を、この温度で数時間（０．５〜１２時間、好ましくは０．５〜２時間）維持する。混合物を、ドライアイスを入れた瓶に移し、得られた混合物をいくらかの時間（例えば、３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）撹拌する。通常の後処理の後、５−ベンゾキシ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸が得られる。

【0199】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、テトラヒドロフランが好ましい。
ステップ２．１．３

【化63】

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【0200】

５−ベンゾキシ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸を、強塩基（ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＤＭＳなど）の存在下で、ハロゲン化アニリン（ｏ−フルオロアニリン、ｏ−クロロアニリン、ｏ−ブロモアニリン、ｏ−ヨードアニリンなど）と反応させることができる。反応は一般に低温（−５０℃〜−８０℃、好ましくは−７８℃）で実施し、通常数時間以内（３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸が得られる。
ステップ２．１．４

【化64】

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【0201】

５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸は、適切な不活性溶媒中、塩基性の条件下で、酸またはヒドロキシル（ＢｎＢｒ、ＢｎＣｌなど）の保護試薬によって保護することができる。反応は通常数時間以内（３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、ベンジル５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートが得られる。

【0202】

典型的な塩基には、これらに限定されないが、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ｔＢｕＯＫおよびｔＢｕＯＮａが含まれる。

【0203】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、アセトンおよびメチルエチルケトンが好ましい。
ステップ２．１．５

【化65】

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【0204】

ベンジル５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートを、適切な溶媒中、アジド（ＮａＮ_３、ＫＮ_３など）と反応させることができる。反応は一般に高温（６０〜１２０℃、好ましくは８０〜１００℃）で実施し、通常数時間以内（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、所望生成物が得られる。

【0205】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
ステップ２．１．６

【化66】

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【0206】

ベンジル４−アジド−５−（ベンジルオキシ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートは、適切な触媒（Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ、Ｎｉなど）の存在下で水素化することができる。反応は通常数時間以内（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−ヒドロキシ安息香酸が得られる。

【0207】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、メタノール、エタノール、プロパン−１−オールおよび水が好ましい。
ステップ２．１．７

【化67】

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【0208】

４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−ヒドロキシ安息香酸は、適切な溶媒中、酸の存在下でトリアルコキシメタンによって環化することができる。反応は通常数時間以内（０．２〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸が得られる。

【0209】

前記トリアルコキシメタンには、これらに限定されないが、トリメトキシメタンおよびトリエトキシメタンが含まれる。

【0210】

典型的な酸には、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムトルエン−４−スルホネート、ギ酸、酢酸および硫酸が含まれる。

【0211】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、酢酸メチル、酢酸エチルおよびトリメトキシメタンが好ましい。
ステップ２．１．８

【化68】

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【0212】

４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸を、適切な溶媒中、酸性条件下でハロゲン化試薬（ＮＩＳなど）と反応させることができる。反応は一般に周囲温度で実施し、通常数時間以内（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸が得られる。

【0213】

典型的な酸には、これらに限定されないが、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸および酢酸が含まれる。

【0214】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
ステップ２．１．９

【化69】

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【0215】

４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸を、適切な溶媒中、カップリング試薬の存在下でＯ−（２−（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシルアミンと反応させることができる。反応は一般に周囲温度で実施し、通常数時間以内（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミドが得られる。

【0216】

カップリング試薬には、これらに限定されないが、ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵおよびＴＢＴＵが含まれる。

【0217】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
ステップ２．１．１０

【化70】

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【0218】

４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミドは適切な溶媒中、酸性条件下で反応させることができる。反応は通常（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）以内に完了する。通常の後処理の後、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミドが得られる。

【0219】

典型的な酸には、これらに限定されないが、塩酸、硫酸およびトリフルオロ酢酸が含まれる。

【0220】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタンが好ましい。

【0221】

式（Ｉ−２−ａ）の化合物、すなわち、Ｘ^１がＣＲ^１１であり、Ｘ^２がＯであり、Ｒ^６が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^７であり、Ｒ^３がハロである式（Ｉ）の化合物は、スキームＹ−１にしたがって合成することができ、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり；Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８はＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから独立に選択され、Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。

【化71】

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ステップ１：

【化72】

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【0222】

式（Ｉ−２−ａ）の化合物は、適切な溶媒中、カップリング試薬の存在下での式（Ｙ−ＩＩ）の化合物とヒドロキシルアミン（Ｒ^７ＯＲ^８ＮＨ）との反応によって調製することができる。

【0223】

典型的なカップリング試薬には、これらに限定されないが、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）が含まれる。

【0224】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
ステップ２：

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

【0225】

Ｒ^３がハロである式（Ｙ−ＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、ハロゲン化試薬および酸の存在下での式（Ｙ−ＩＩＩ）の化合物のハロゲン化によって調製することができる。

【0226】

典型的なハロゲン化試薬には、これらに限定されないが、ＮＣＳ、ＮＢＳ、およびＮＩＳなどが含まれる。

【0227】

典型的な酸には、これらに限定されないが、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸および酢酸が含まれる。

【0228】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
ステップ３：

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

【0229】

Ｒ^１１が水素である式（Ｙ−ＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、酸およびトリ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）オルトホルメートの存在下での式（Ｙ−ＩＶ）の化合物の環化によって調製することができる。

【0230】

典型的な酸には、これらに限定されないが、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムトルエン−４−スルホネート、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸が含まれる。

【0231】

前記トリ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）オルトホルメートには、トリメトキシメタンおよびトリエトキシメタンが含まれる。

【0232】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ＭｅＯＨ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、ＤＭＳＯおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。

【0233】

Ｒ^１１が水素以外である式（Ｙ−ＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、触媒の存在下での式（Ｙ−ＩＶ）の化合物と置換された酸（Ｒ^１１ＣＯＯＨ）との反応によって調製することができる。

【0234】

典型的な触媒には、これに限定されないが、ポリリン酸が含まれる。
ステップ４：

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

【0235】

式（Ｙ−ＩＶ）の化合物は、適切な溶媒中、触媒の存在下での式（Ｙ−Ｖ）の化合物の水素化によって調製することができる。

【0236】

典型的な水素化触媒には、これらに限定されないが、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔおよびＮｉが含まれる。

【0237】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、メタノール、エタノールおよびＴＨＦが好ましい。
ステップ５：

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

【0238】

式（Ｙ−Ｖ）の化合物は、適切な溶媒中での式（Ｙ−ＶＩ）の化合物のアジドとの反応によって調製することができる。

【0239】

典型的なアジドは、これらに限定されないがＮａＮ_３およびＫＮ_３などのアルカリアジドが好ましい。

【0240】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
ステップ６：

【化77】

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【0241】

式（Ｙ−ＶＩ）の化合物は、適切な溶媒中、酸または塩基の存在下での式（Ｙ−ＶＩＩ）の化合物とアルコール（Ｒ^１３ＯＨ）またはハライド（Ｒ^１３Ｘ、Ｘは好ましくはＢｒ）との反応によって調製することができる。

【0242】

式（Ｙ−ＶＩＩ）の化合物をアルコール（Ｒ^１３ＯＨ）と反応させる場合、典型的な酸には、これらに限定されないが、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムトルエン−４−スルホネートおよびトリフルオロ酢酸が含まれる。

【0243】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ベンジルアルコール、メタノール、エタノール、１−プロパノールおよびｎ−ブタノールが好ましい。式（Ｙ−ＶＩＩ）の化合物をハライド（Ｒ^１３Ｘ）と反応させる場合、典型的な塩基には、これらに限定されないが、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ｔ−ＢｕＯＮａおよびｔ−ＢｕＯＫが含まれる。

【0244】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
ステップ７：

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

【0245】

式（Ｙ−ＶＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、強塩基の存在下での式（Ｙ−ＶＩＩＩ）の化合物と以下の化合物

【化79】

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との反応によって調製することができる。

【0246】

典型的な強塩基には、これらに限定されないが、ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉおよびＬｉＨＤＭＳが含まれる。

【0247】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、無水ＴＨＦが好ましい。
ステップ８：

【化80】

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【0248】

式（Ｙ−ＶＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、強塩基の存在下での式（Ｙ−ＩＸ）の化合物とＣＯ_２との反応によって調製することができる。

【0249】

典型的な強塩基には、これらに限定されないが、ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉおよびＬｉＨＤＭＳが含まれる。

【0250】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、無水ＴＨＦが好ましい。
ステップ９：

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

【0251】

式（Ｙ−ＩＸ）の化合物は、適切な溶媒中、塩基の存在下での式（Ｙ−Ｘ）の化合物とＲ^１２Ｘ（Ｘは好ましくはブロモ）との反応によって調製することができる。

【0252】

典型的な塩基には、これらに限定されないが、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ｔ−ＢｕＯＮａおよびｔ−ＢｕＯＫが含まれる。

【0253】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ＴＨＦ、ＤＭＦおよびアセトンが好ましい。

【0254】

式（Ｉ−２−ａ）の化合物、すなわち、Ｘ^１がＣＲ^１１であり、Ｘ^２がＯであり、Ｒ^６が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^７であり、Ｒ^３がハロ以外である式（Ｉ）の化合物は、スキームＹ−２にしたがって合成することができ、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり；Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８はＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから独立に選択される。

【化82】

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【0255】

Ｒ^３がハロ以外である式（Ｉ−２−ａ）の化合物のための合成スキーム（Ｙ−２）は、Ｒ^３がハロである式（Ｉ−２−ａ）のためのスキーム（Ｙ−１）と同様である。２つのスキーム間の違いは、以下のアニリン

【化83】

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が合成スキーム（Ａ−２）において使用され、対応するステップ２が省略されることである。

【0256】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８が式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである式（Ｉ−２−ｂ）の化合物は以下のスキーム

【化84】

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に概説した方法にしたがって調製される。

【0257】

式（Ｉ−２−ｂ）の化合物は、適切な溶媒中、式（Ｙ−ＩＩ）の化合物と、カップリング試薬の存在下でのアルコール（Ｒ^７ＯＨ）との反応、または塩基の存在下でのハライド（Ｒ^７Ｘ）との反応によって調製することができる。

【0258】

典型的なカップリング試薬には、これらに限定されないが、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）が含まれる。

【0259】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、クロロホルムおよびＴＨＦが好ましい。

【0260】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８が式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである式（Ｉ−２−ｃ）の化合物は以下のスキーム

【化85】

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に概説した方法にしたがって調製される。

【0261】

式（Ｉ−２−ｃ）の化合物は、適切な溶媒中、カップリング試薬の存在下での式（Ｙ−ＩＩ）の化合物とアミン（Ｒ^８Ｒ^７ＮＨ）との反応によって調製することができる。

【0262】

典型的なカップリング試薬には、これらに限定されないが、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）が含まれる。

【0263】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、クロロホルムおよびＴＨＦが好ましい。

【0264】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８が式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである式（Ｉ−２−ｄ）の化合物は以下のスキーム

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

に概説した方法にしたがって調製される。
ステップ１：

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

【0265】

式（Ｉ−２−ｄ）の化合物は、適切な溶媒中、塩基の存在下で式（Ｙ−ＸＩ）の化合物から調製することができる。

【0266】

典型的な塩基には、これらに限定されないが、無機塩基（Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、^ｔＢｕＯＮａおよび^ｔＢｕＯＫなど）および有機塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンおよびカリウムトリメチルシラノレートなど）が含まれ、カリウムトリメチルシラノレートが好ましい。

【0267】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ＴＨＦおよびＣＨ_２Ｃｌ_２が好ましい。
ステップ２：

【化88】

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【0268】

式（Ｙ−ＸＩ）の化合物は、適切な溶媒中、塩基および触媒の存在下での式（Ｙ−ＸＩＩ）の化合物とＲ^７ＳＯ_２Ｘ（Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである）との反応によって調製することができる。

【0269】

典型的な塩基には、これらに限定されないが、無機塩基（Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、^ｔＢｕＯＮａおよび^ｔＢｕＯＫなど）および有機塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびピリジンなど）が含まれ、トリエチルアミンが好ましい。

【0270】

典型的な触媒には、これに限定されないが、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が含まれる。

【0271】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタンおよびクロロホルムが好ましい。
ステップ３：

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

【0272】

式（Ｙ−ＸＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、塩基の存在下での式（Ｙ−ＩＩ）の化合物とアジドとの反応によって調製することができる。

【0273】

典型的な塩基には、これらに限定されないが、無機塩基（Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、^ｔＢｕＯＮａおよび^ｔＢｕＯＫなど）および有機塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびピリジンなど）が含まれ、好ましくはトリエチルアミンである。

【0274】

典型的なアジドには、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）およびエチルカルボノクロリデート／ＮａＮ_３が含まれ、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）が好ましい。

【0275】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ｔ−ＢｕＯＨが好ましい。

【0276】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシで置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８のそれぞれは独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１０アリールから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜２個のメトキシで置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ｔ−ＢｕＭｅ_２Ｓｉ、Ｐｈ_３Ｓｉ、Ｅｔ_３Ｓｉ、ｎ−Ｐｒ_３Ｓｉまたはｉ−Ｐｒ_３Ｓｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、ベンジル、ｏ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはメチルである。

【0277】

Ｘ^１がＣＲ^１１であり、Ｘ^２がＳであり、Ｒ^６が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ^７であり、Ｒ^３がハロである式（Ｉ）の化合物は、スキーム３にしたがって合成することができ、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^１１は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり；Ｒ^１４は水素、アリルまたはＲ^１３であり；Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立にＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される。

【化90】

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【0278】

スキーム３のステップを、スキーム３．１で概説した反応にしたがって、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミドの例示的合成によってさらに例示する。

【化91】

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ステップ３．１．１

【化92】

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【0279】

適切な溶媒中の２，３，４−トリフルオロブロモベンゼンの溶液に、窒素雰囲気下で強塩基（ＬＤＡ、ｎＢｕＬｉ、ＬｉＨＤＭＳなど）を加える。反応は一般に低温（−５０〜−８０℃、好ましくは−７８℃）で実施する。反応物を、いくらかの時間（０．５〜１２時間、好ましくは０．５〜２時間を選択する）撹拌し続け、そして、ドライアイスを加える。得られた混合物を、いくらかの時間（３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）撹拌し続け、そして、通常の後処理の後、５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸が得られる。

【0280】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、無水ＴＨＦ、エチルエーテルおよびジオキサンが好ましい。）
ステップ３．１．２

【化93】

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【0281】

５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸を、適切な溶媒中、強塩基性条件（ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＤＭＳなど）下で、ハロゲン化アニリン（ｏ−フルオロアニリン、ｏ−クロロアニリン、ｏ−ブロモアニリン、ｏ−ヨードアニリンなど）と反応させることができる。反応は一般に低温（−５０〜−８０℃、好ましくは−７８℃）で実施し、通常数時間以内（３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸が得られる。

【0282】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、無水ＴＨＦ、エチルエーテルおよびジオキサンが好ましい。）
ステップ３．１．３

【化94】

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【0283】

５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸を、適切な溶媒中、ＳＯＣｌ_２の存在下でＭｅＯＨと反応させることができる。反応は通常数時間以内（３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、メチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートが得られる。

【0284】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、メタノールおよびエタノールが好ましい。
ステップ３．１．４

【化95】

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【0285】

適切な溶媒中のメチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートの溶液に、窒素雰囲気下で塩基を加え、次いでＰｄ触媒、ホスフィン配位子および（４−メトキシフェニル）メタンチオールを加える。反応は、一般に高温（８０〜１３０℃、好ましくは９０〜１１０℃）で実施し、通常数時間以内（８〜２４時間、好ましくは１２〜１８時間）に完了する。通常の後処理の後、メチル３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエートが得られる。

【0286】

典型的な塩基には、これらに限定されないが、脂肪族および芳香族アミン（これらに限定されないが、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ＤＢＵ、ｔ−ブチルアミン、シクロプロパンアミン、ジブチルアミン、ジイソプロピルアミン、１，２−ジメチルプロパンアミン）、無機塩基（Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、^ｔＢｕＯＮａ、^ｔＢｕＯＫなど）が含まれ、好ましくはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンである。

【0287】

典型的なＰｄ触媒には、これらに限定されないが、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、二酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィンパラジウム）アセテートが含まれ、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムが選択される。

【0288】

典型的なホスフィン配位子には、これらに限定されないが、ジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリス（４−クロロフェニル）ホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリス（２，６−ジメトキシフェニル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンが含まれ、好ましくはジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテンを選択する。

【0289】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジオキサンが好ましい。
ステップ３．１．５

【化96】

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【0290】

メチル３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエートを、適切な溶媒中でアジド（ＮａＮ_３、ＫＮ_３など）と反応させることができる。反応は一般に高温（６０〜１２０℃、好ましくは８０〜１００℃）で実施し、通常数時間以内（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、メチル４−アジド−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエートが得られる。

【0291】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
ステップ３．１．６

【化97】

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【0292】

メチル４−アジド−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエートは、適切な溶媒中、適切な触媒（Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ、Ｎｉなど）の存在下で水素化することができる。反応は通常数時間以内（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、メチル４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエートが得られる。

【0293】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、メタノール、エタノール、プロパン−１−オールおよび水が好ましい。
ステップ３．１．７

【化98】

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【0294】

５，５’−ジスルファンジイルビス（４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート）は、適切な溶媒中で、メチル４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエートから、脱保護によって調製することができる。通常の後処理の後、所望生成物が得られる。

【0295】

典型的な脱保護試薬は、Ｒ^１５に応じて酸であっても、Ｐｄ／Ｃであっても、ルイス酸であっても、Ｒ_４ＮＦであってもよい。

【0296】

前記酸には、これに限定されないが、ＣＦ_３ＣＯＯＨが含まれる。

【0297】

前記ルイス酸には、これらに限定されないが、ＢＦ_３およびＢＢｒ_３が含まれる。

【0298】

前記脱保護試薬には、酸化試薬、例えばこれらに限定されないが、硝酸第二セリウムアンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｅｒｉｃ ｎｉｔｒａｔｅ）およびＤＤＱが含まれ、ＤＤＱが好ましい。

【0299】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、クロロホルム、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨが好ましい。
ステップ３．１．８

【化99】

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【0300】

５，５’−ジスルファンジイルビス（４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート）は適切な溶媒中で還元することができる。通常の後処理の後、メチル４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−メルカプトベンゾエートが得られる。

【0301】

前記還元試薬には、ＮａＢＨ_４、ＮａＣＮＢＨ_３、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、Ｚｎ粉末およびＦｅ粉末が含まれる。

【0302】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ＴＨＦとＭｅＯＨの混合物が好ましい。
ステップ３．１．９

【化100】

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【0303】

メチル４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−メルカプトベンゾエートは、適切な溶媒中、酸の存在下で環化することができる。反応は通常数時間以内（０．２〜１２時間、好ましくは０．５〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートが得られる。

【0304】

典型的な酸には、これらに限定されないが、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムトルエン−４−スルホネート、ギ酸、酢酸および硫酸が含まれる。

【0305】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、酢酸メチル、酢酸エチルおよびトリメトキシメタンが好ましい。
ステップ３．１．１０

【化101】

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【0306】

メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを、適切な溶媒中、酸の存在下、周囲温度でハロゲン化試薬（ＮＩＳなど）と反応させることができる。反応は通常数時間以内（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートが得られる。

【0307】

典型的な酸には、これらに限定されないが、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸および酢酸が含まれる。

【0308】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
ステップ３．１．１１

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

【0309】

４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸は、適切な溶媒中、メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートから、脱保護により調製することができる。

【0310】

典型的な脱保護試薬は塩基であっても、Ｐｄ／Ｃであっても、ルイス酸であっても、Ｒ_４ＮＦであってもよい。

【0311】

前記塩基には、これらに限定されないが、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３およびＫ_２ＣＯ_３が含まれる。

【0312】

前記ルイス酸には、これらに限定されないが、ＡｌＣｌ_３、ＢＦ_３およびＢＢｒ_３が含まれる。

【0313】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨおよびＤＭＦが好ましい。
ステップ３．１．１２

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

【0314】

４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸を、適切な溶媒中、カップリング試薬の存在下でＯ−（２−（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシルアミンと反応させることができる。反応は一般に周囲温度で実施し、通常数時間以内（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）に完了する。通常の後処理の後、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミドが得られる。

【0315】

カップリング試薬には、これらに限定されないが、ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵおよびＴＢＴＵが含まれる。

【0316】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
ステップ３．１．１３

【化104】

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【0317】

４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミドを、適切な溶媒中、酸性条件下で反応させることができる。反応は通常（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）以内に完了する。通常の後処理の後、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミドが得られる。

【0318】

典型的な酸には、これらに限定されないが、塩酸、硫酸およびトリフルオロ酢酸が含まれる。

【0319】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタンが好ましい。

【0320】

式（Ｉ−３−ａ）の化合物、すなわち、Ｘ^１がＣＲ^１１であり、Ｘ^２がＳであり、Ｒ^６が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^７であり、Ｒ^３がハロである式（Ｉ）の化合物は、スキームＺ−１にしたがって合成することができ、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり；Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８はＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから独立に選択され、Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。

【化105】

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ステップ１：

【化106】

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【0321】

式（Ｉ−３−ａ）の化合物は、適切な溶媒中、カップリング試薬の存在下での式（Ｚ−ＩＩ）の化合物とヒドロキシルアミン（Ｒ^７ＯＲ^８ＮＨ）との反応によって調製することができる。

【0322】

典型的なカップリング試薬には、これらに限定されないが、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）が含まれる。

【0323】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
ステップ２：

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

【0324】

式（Ｚ−ＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、式（Ｚ−ＩＩＩ）の化合物の脱保護によって調製することができる。

【0325】

典型的な脱保護試薬は、異なるＲ^１４に応じて塩基であっても、Ｐｄ／Ｃであっても、ルイス酸であっても、Ｒ_４ＮＦであってもよい。

【0326】

前記塩基には、これらに限定されないが、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３が含まれる。

【0327】

前記ルイス酸には、これらに限定されないが、ＡｌＣｌ_３、ＢＦ_３およびＢＢｒ_３が含まれる。

【0328】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨおよびＤＭＦが好ましい。
ステップ３：

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

【0329】

Ｒ^３がハロである式（Ｚ−ＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、ハロゲン化試薬および酸の存在下での式（Ｚ−ＩＶ）の化合物のハロゲン化によって調製することができる。

【0330】

典型的なハロゲン化試薬には、これらに限定されないが、ＮＣＳ、ＮＢＳ、およびＮＩＳなどが含まれる。

【0331】

典型的な酸には、これらに限定されないが、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸および酢酸が含まれる。

【0332】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
ステップ４：

【化109】

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【0333】

Ｒ^１１が水素である式（Ｚ−ＩＶ）の化合物は、適切な溶媒中、酸およびトリ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）オルトホルメートの存在下での式（Ｚ−Ｖ）の化合物の環化によって調製することができる。

【0334】

典型的な酸には、これらに限定されないが、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムトルエン−４−スルホネート、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸が含まれる。

【0335】

前記トリ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）オルトホルメートには、トリメトキシメタンおよびトリエトキシメタンが含まれる。

【0336】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ＭｅＯＨ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、ＤＭＳＯおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。

【0337】

Ｒ^１１が水素以外である式（Ｚ−ＩＶ）の化合物は、適切な溶媒中、触媒の存在下での式（Ｚ−Ｖ）の化合物と、置換された酸（Ｒ^１１ＣＯＯＨ）、Ｒ^１１Ｃ（ＯＭｅ）_３またはＲ^１１Ｃ（ＯＥｔ）_３との反応によって調製することができる。

【0338】

典型的な触媒には、これに限定されないが、ポリリン酸が含まれる。
ステップ５：

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

【0339】

式（Ｚ−Ｖ）の化合物は、適切な溶媒中、還元試薬の存在下で式（Ｚ−ＶＩ）の化合物から調製することができる。

【0340】

典型的な還元試薬には、これらに限定されないが、ＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ_３ＣＮ、ＮａＢＨ（Ａｃ）_３、Ｚｎ粉末およびＦｅ粉末が含まれる。

【0341】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ＴＨＦとＭｅＯＨの混合物が好ましい。
ステップ６：

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

【0342】

式（Ｚ−ＶＩ）の化合物は、適切な溶媒中、脱保護試薬の存在下で式（Ｚ−ＶＩＩ）の化合物から調製することができる。

【0343】

典型的な脱保護試薬は、Ｒ^１５に応じて酸であっても、Ｐｄ／Ｃであっても、ルイス酸であっても、Ｒ_４ＮＦであってもよい。

【0344】

前記酸には、これに限定されないが、ＣＦ_３ＣＯＯＨが含まれる。

【0345】

前記ルイス酸には、これらに限定されないが、ＢＦ_３およびＢＢｒ_３が含まれる。

【0346】

前記脱保護試薬には、酸化試薬、例えばこれらに限定されないが、硝酸第二セリウムアンモニウムおよびＤＤＱが含まれ、ＤＤＱが好ましい。

【0347】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、クロロホルム、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨが好ましい。
ステップ７：

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

【0348】

式（Ｚ−ＶＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、還元試薬の存在下での式（Ｚ−ＶＩＩＩ）の化合物の還元によって調製することができる。

【0349】

典型的な還元試薬には、これらに限定されないが、水素化触媒、ＳｎＣｌ_２、ＰＰｈ_３、ＮａＢＨ_４、ＢＨ_３およびラネーＮｉが含まれる。

【0350】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、メタノール、エタノール、酢酸エチルおよびＴＨＦが好ましい。
ステップ８：

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

【0351】

式（Ｚ−ＶＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中での式（Ｚ−ＩＸ）の化合物のアジドとの反応によって調製することができる。

【0352】

典型的なアジドは、アルカリアジド、例えばこれらに限定されないが、ＮａＮ_３およびＫＮ_３が好ましい。

【0353】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
ステップ９：

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

【0354】

式（Ｚ−ＩＸ）の化合物は、適切な溶媒中、塩基、ホスフィン配位子および触媒の存在下での式（Ｚ−Ｘ）の化合物とメルカプタン（Ｒ^１５ＳＨ）との反応によって調製することができる。

【0355】

典型的な塩基には、これらに限定されないが、脂肪族および芳香族アミン（例えば、これらに限定されないが、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ＤＢＵ、ｔ−ブチルアミン、シクロプロパンアミン、ジブチルアミン、ジイソプロピルアミン、１，２−ジメチルプロパンアミン）、無機塩基（Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、^ｔＢｕＯＮａ、^ｔＢｕＯＫなど）が含まれ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンが好ましい。

【0356】

典型的な触媒は、Ｐｄ触媒、例えばこれらに限定されないが、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、二酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィンパラジウム）アセテートが好ましく、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムが好ましくは選択される。

【0357】

典型的なホスフィン配位子には、これらに限定されないが、ジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリス（４−クロロフェニル）ホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリス（２，６−ジメトキシフェニル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンが含まれ、好ましくはジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテンを選択する。

【0358】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジオキサンが好ましい。
ステップ１０：

【化115】

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【0359】

式（Ｚ−Ｘ）の化合物は、適切な溶媒中、任意選択の触媒の存在下での式（Ｚ−ＸＩ）の化合物とアルコール（Ｒ^１４ＯＨ）またはハライド（Ｒ^１４Ｘ）との反応によって調製することができる。

【0360】

典型的な触媒は異なる基質に応じて選択される。それらには、ＳＯＣｌ_２、硫酸、無機塩基（ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３など）および有機塩基（トリエチルアミンおよびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンなど）が含まれる。

【0361】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、メタノールおよびエタノールが好ましい。
ステップ１１：

【化116】

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【0362】

式（Ｚ−ＸＩ）の化合物は、適切な溶媒中、強塩基の存在下での式（Ｚ−ＸＩＩ）の化合物と以下の化合物

【化117】

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との反応によって調製することができる。

【0363】

典型的な強塩基には、これらに限定されないが、ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉおよびＬｉＨＤＭＳが含まれる。

【0364】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、無水ＴＨＦが好ましい。
ステップ１２：

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

【0365】

式（Ｚ−ＸＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中、強塩基の存在下での式（Ｚ−ＸＩＩＩ）の化合物とＣＯ_２との反応によって調製することができる。

【0366】

典型的な強塩基には、これらに限定されないが、ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉおよびＬｉＨＤＭＳが含まれる。

【0367】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、無水ＴＨＦが好ましい。

【0368】

式（Ｉ−３−ａ）の化合物、すなわち、Ｘ^１がＣＲ^１１であり、Ｘ^２がＳであり、Ｒ^６が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^７であり、Ｒ^３がハロ以外である式（Ｉ）の化合物は、スキームＺ−２にしたがって合成することができ、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり；Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８はＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから独立に選択される。

【化119】

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【0369】

Ｒ^３がハロ以外である式（Ｉ−３−ａ）化合物の合成スキーム（Ｚ−２）は、Ｒ^３がハロである式（Ｉ−１）のスキーム（Ｚ−１）と同様である。２つのスキーム間の違いは、以下のアニリン

【化120】

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が合成スキーム（Ｚ−２）において使用され、対応するステップ３が省略されることである。

【0370】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８が式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである式（Ｉ−３−ｂ）の化合物は以下のスキーム

【化121】

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に概説した方法にしたがって調製される。

【0371】

式（Ｉ−３−ｂ）の化合物は、適切な溶媒中、式（Ｚ−ＩＩ）の化合物と、カップリング試薬の存在下でのアルコール（Ｒ^７ＯＨ）または塩基の存在下でのハライド（Ｒ^７Ｘ）との反応によって調製することができる。

【0372】

典型的なカップリング試薬には、これらに限定されないが、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）が含まれる。

【0373】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、クロロホルムおよびＴＨＦが好ましい。

【0374】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８が式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである式（Ｉ−３−ｃ）の化合物は以下のスキーム

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

に概説した方法にしたがって調製される。

【0375】

式（Ｉ−３−ｃ）の化合物は、適切な溶媒中、カップリング試薬の存在下での式（Ｚ−ＩＩ）の化合物とアミン（Ｒ^８Ｒ^７ＮＨ）との反応によって調製することができる。

【0376】

典型的なカップリング試薬には、これらに限定されないが、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）が含まれる。

【0377】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタン、クロロホルムおよびＴＨＦが好ましい。

【0378】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８が式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りである式（Ｉ−３−ｄ）の化合物は以下のスキーム

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

に概説した方法にしたがって調製される。
ステップ１：

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

【0379】

式（Ｉ−３−ｄ）の化合物は、適切な溶媒中、塩基の存在下で式（Ｚ−ＸＩＶ）の化合物から調製することができる。

【0380】

典型的な塩基には、これらに限定されないが、無機塩基（Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、^ｔＢｕＯＮａおよび^ｔＢｕＯＫなど）および有機塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンおよびカリウムトリメチルシラノレートなど）が含まれ、カリウムトリメチルシラノレートが好ましい。

【0381】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ＴＨＦが好ましい。
ステップ２：

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

【0382】

式（Ｚ−ＸＩＶ）の化合物は、適切な溶媒中、塩基および触媒の存在下での式（Ｚ−ＸＶ）の化合物とＲ^７ＳＯ_２Ｘ（Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである）との反応によって調製することができる。

【0383】

典型的な塩基には、これらに限定されないが、無機塩基（Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、^ｔＢｕＯＮａおよび^ｔＢｕＯＫなど）および有機塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびピリジンなど）が含まれ、トリエチルアミンが好ましい。

【0384】

典型的な触媒には、これらに限定されないが、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が含まれる。

【0385】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ジクロロメタンおよびクロロホルムが好ましい。
ステップ３：

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

【0386】

式（Ｚ−ＸＶ）の化合物は、適切な溶媒中、塩基の存在下での式（Ｚ−ＩＩ）の化合物とアジドとの反応によって調製することができる。

【0387】

典型的な塩基には、これらに限定されないが、無機塩基（Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、^ｔＢｕＯＮａおよび^ｔＢｕＯＫなど）および有機塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびピリジンなど）が含まれ、トリエチルアミンが好ましい。

【0388】

典型的なアジドには、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）およびエチルカルボノクロリデート／ＮａＮ_３が含まれ、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）が好ましい。

【0389】

典型的な溶媒は上で定義した通りであり、ｔ−ＢｕＯＨが好ましい。

【0390】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシで置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８のそれぞれは独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１０アリールから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜２個のメトキシで置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ｔ−ＢｕＭｅ_２Ｓｉ、Ｐｈ_３Ｓｉ、Ｅｔ_３Ｓｉ、ｎ−Ｐｒ_３Ｓｉまたはｉ−Ｐｒ_３Ｓｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、ベンジル、ｏ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはメチルである。

【0391】

Ｘ^１がＮであり、Ｘ^２がＯであり、Ｒ^６が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ^７であり、Ｒ^３がハロである式（Ｉ）の化合物は、スキーム４にしたがって合成することができ、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^７は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり；Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立にＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される。

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

【0392】

スキーム４のステップを、スキーム４．１で概説した反応にしたがって、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］オキサジアゾール−６−カルボキサミドの例示的合成によってさらに例示する。

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

【0393】

したがって、一態様では、式（Ｊ）の化合物

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり、Ｒ^１４は水素、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立にＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される）
またはその塩を作製する方法およびプロセスであって、式（Ｇ）の化合物またはその塩を、式Ｒ^７Ｏ−Ｎ（Ｒ^８）Ｈのヒドロキシルアミン誘導体またはその塩とカップリングさせるステップを含む方法およびプロセスを提供する。

【0394】

いくつかの実施形態では、Ｘ^１がＮであり、Ｘ^２がＳである式（Ｊ）の化合物

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり、Ｒ^１４は水素、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立にＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される）
またはその塩を作製する方法であって、式（Ｇ−１ａ）の化合物またはその塩を、式Ｒ^７Ｏ−Ｎ（Ｒ^８）Ｈのヒドロキシルアミン誘導体またはその塩とカップリングさせるステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、上記方法は、式（Ｆ−１ａ）の化合物またはその塩を、式（Ｇ−１ａ）の化合物またはその塩に転換させるステップ

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１５はアリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立にＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される）をさらに含む。いくつかの実施形態では、上記方法は、式（Ｆ−１ａ）の化合物またはその塩をジアゾ化するステップをさらに含む。

【0395】

いくつかの実施形態ではＸ^１がＣＲ^１１であり、Ｘ^２がＯである式（Ｊ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、式（Ｇ−２ａ）の化合物またはその塩を、式Ｒ^７Ｏ−Ｎ（Ｒ^８）Ｈのヒドロキシルアミン誘導体またはその塩とカップリングさせるステップ

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^１１は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり、Ｒ^１４は水素、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立にＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される）を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、上記方法は、式（Ｆ−２ａ）の化合物またはその塩を、式（Ｇ−２ａ）の化合物またはその塩に転換させるステップ

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

をさらに含む。

【0396】

Ｒ^１１が水素である方法のいくつかの実施形態では、上記方法は、ギ酸のオルトエステルを式（Ｆ−２ａ）の化合物またはその塩と接触させるステップを含む。

【0397】

いくつかの実施形態では、Ｘ^１がＣＲ^１１であり、Ｘ^２がＳである式（Ｊ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、式（Ｇ−３ａ）の化合物またはその塩を、式Ｒ^７Ｏ−Ｎ（Ｒ^８）Ｈのヒドロキシルアミン誘導体またはその塩とカップリングさせるステップ

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^１１は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり、Ｒ^１４は水素、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立にＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される）を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、上記方法は、式（Ｆ−３ａ）の化合物またはその塩を、式（Ｇ−３ａ）の化合物またはその塩に転換させるステップ

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

をさらに含む。

【0398】

いくつかの実施形態では、上記方法は、式（Ｆ−１ａ）の化合物またはその塩を、式（Ｆ−３ａ）の化合物またはその塩に転換させるステップ

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１５はアリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立にＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される）をさらに含む。上記方法の１つの変形形態では、式（Ｆ−１ａ）の化合物またはその塩を、式（Ｆ−３ａ’）の中間体

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩を経由して、式（Ｆ−３ａ）の化合物またはその塩に転換させる。

【0399】

Ｒ^１１が水素である上記方法のこれらの実施形態のいくつかでは、上記方法は、ギ酸のオルトエステルを式（Ｆ−３ａ）の化合物またはその塩と反応させるステップを含む。

【0400】

いくつかの実施形態では、式（Ｊ−１ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム１Ａ

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^７は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであるが、ただしＲ^３はハロ以外であり；Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立にＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される）によるステップを含む方法を提供する。

【0401】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３がハロである式（Ｊ−１ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム１Ｂ

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^７は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり；Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立にＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される）によるステップを含む方法を提供する。

【0402】

いくつかの実施形態では、式（Ｊ−２ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム２Ａ

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^１１は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであるが、ただし、Ｒ^３はハロ以外であり；Ｒ^１４は水素、アリルまたはＲ^１３であり；Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立にＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される）によるステップを含む方法を提供する。

【0403】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３がハロである式（Ｊ−２ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム２Ｂ

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^１１は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり；Ｒ^１４は水素、アリルまたはＲ^１３であり；Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立にＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される）によるステップを含む方法を提供する。

【0404】

いくつかの実施形態では、式（Ｊ−３ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム３Ａ

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^１１は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであるが、ただし、Ｒ^３はハロ以外であり；Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立にＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される）によるステップを含む方法を提供する。

【0405】

いくつかの実施形態では、式（Ｊ−３ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム３Ａ−１

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^１１は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであるが、ただしＲ^３はハロ以外であり；Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立にＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される）によるステップを含む方法を提供する。

【0406】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３がハロである式（Ｊ−３ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム３Ｂ

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^１１は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり；Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立にＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される）によるステップを含む方法を提供する。

【0407】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３がハロである式（Ｊ−３ａ）の化合物またはその塩を作製する方法であって、スキーム３Ｂ−１

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^１１は式（Ｊ）、（Ｉ）またはその任意の変形体について定義されている通りであり；Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、アリル、ベンジル、１個〜３個のメトキシ基で置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立にＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される）によるステップを含む方法を提供する。

【0408】

本発明の他の実施形態
一態様では、式（Ａ−Ｉ）の化合物

【化146】

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（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５のそれぞれは独立に、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アジド、−ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^９Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_ｊ（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｍ、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｍ−アリール、−ＮＲ^８（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ^８（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｍ−ヘテロシクリル、または−ＮＲ^８（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｍ−ヘテロシクリルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルは各々、オキソ−、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ_３、アジド、−ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^９Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）から独立に選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ^３はＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^９Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_ｊ（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｍＣ_６〜Ｃ_１４アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｏ（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｍ−アリール、−ＮＲ^８（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ^８（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｍ−ヘテロシクリル、または−ＮＲ^８（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｍ−ヘテロシクリルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル部分は各々、オキソ−、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ_３、アジド、−ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^９Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）から独立に選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ^６は、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキルであり；上記各基は、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＲ^７、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルから独立に選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、各基は−ＮＲ^７Ｒ^８および−ＯＲ^７から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロシクロアルキルまたは（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル部分は各々、ヒドロキシル、オキソ−、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ_３、アジド、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＳＯ_２Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＲ’、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルから独立に選択される１個または複数の基で任意選択で置換されているか、
または、
Ｒ^７とＲ^８は、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換３〜１０員環を形成し、ここで、各基が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ_３、アジド、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’’’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＳＯ_２Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＲ’、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されているか、
または、
Ｒ^８とＲ^９は、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換３〜１０員環を形成し、ここで、各基が、Ｈ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ_３、アジド、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’’’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＳＯ_２Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＲ’、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロシクロアルキルまたは（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルは各々、オキソ−、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ_３、アジド、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’’’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＳＯ_２Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＲ’、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルから独立に選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールまたは（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ’’’’はＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールまたは（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであるか、
または、
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’のうちの任意の２つは、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員のヘテロアリールまたは複素環式環を形成しており、ヘテロアリールおよび複素環式環は各々、Ｈ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルから独立に選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｘ^１はＣＲ^１１またはＮであり、
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）_３シリル、（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）_２（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）シリルであり；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルは各々、オキソ−、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ_３、アジド、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’’’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＳＯ_２Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＲ’、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルから独立に選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｘ^２はＯ、Ｓまたは−Ｃ（＝Ｏ）であり、
ｍは０、１、２、３、４または５であり、
ｊは０、１または２である）
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を本発明において提供する。

【0409】

いくつかの実施形態では、式（Ａ−Ｉ）の化合物は、Ｘ^１が−ＣＲ^１１である場合に式（Ａ−Ｉ−１）を有するか、またはＸ^１がＮである場合に式（Ａ−Ｉ−２）を有する。

【化147】

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【0410】

いくつかの実施形態では、式（Ａ−Ｉ）の化合物は、Ｘ^１が−ＣＲ^１１であり、Ｘ^２がＯ、Ｓまたは−Ｃ（＝Ｏ）である場合、それぞれ式（Ａ−Ｉ−１−ａ）、（Ａ−Ｉ−１−ｂ）または（Ａ−Ｉ−１−ｃ）を有する。

【化148】

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【0411】

いくつかの実施形態では、式（Ａ−Ｉ）の化合物は、Ｘ^１がＮであり、Ｘ^２がＯ、Ｓまたは−Ｃ（＝Ｏ）である場合、それぞれ式（Ａ−Ｉ−２−ａ）、（Ａ−Ｉ−２−ｂ）または（Ａ−Ｉ−２−ｃ）を有する。

【化149】

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【0412】

式（Ａ−Ｉ）の化合物ならびにその塩、プロドラッグおよび溶媒和物を作製する方法も提供する。例えば、式（Ａ−Ｉ−１−ａ）、（Ａ−Ｉ−１−ｂ）、（Ａ−Ｉ−２−ａ）または（Ａ−Ｉ−２−ｂ）の化合物は、それぞれ、以下のスキームＡ−１、Ａ−２、Ａ−３またはＡ−４にしたがって調製することができる。

【化150】

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【化151】

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【化152】

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【化153】

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（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^１１は式（Ａ−Ｉ）について記載の通りであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロシクロアルキルまたは（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルは各々、オキソ−、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ_３、アジド、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’’’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＳＯ_２Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＲ’、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロシクロアルキルまたは（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルから独立に選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールおよび（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ’’’’はＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールまたは（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであるか、
または、
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’のうちの任意の２つは、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員のヘテロアリールまたは複素環式環を形成しており、前記ヘテロアリールおよび複素環式環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルから独立に選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５のそれぞれは独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシで置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルおよび−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８のそれぞれは独立に、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択される）。

【0413】

いくつかの好ましい実施形態では、化合物は、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が様々な程度の好ましさで以下に記載されている通りである、式（Ａ−Ｉ）の化合物である。
好ましいＸ^１はＣＲ^１１またはＮであり、
より好ましいＸ^１はＣＲ^１１またはＮであり、
特別好ましいＸ^１はＣＲ^１１またはＮであり、
特に好ましいＸ^１はＣＲ^１１またはＮである。
好ましいＲ^１１はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
より好ましいＲ^１１はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたは（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
特別好ましいＲ^１１はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
特に好ましいＲ^１１はＨである。
好ましいＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルはオキソ−、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ_３、アジド、−ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^９Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロシクロアルキルまたは（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、
より好ましいＲ^１はＨ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシおよびハロゲン化アルキルスルファニルであり、
特別好ましいＲ^１はＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシであり、
特に好ましいＲ^１はフッ素、塩素、メチル、−ＣＦ_３、−ＣＦ_３Ｏである。
より好ましいＲ^２はＨ、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
特別好ましいＲ^２はＨ、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
特に好ましいＲ^２は水素である。
より好ましいＲ^４はより好ましくはＨであり、
特別好ましいＲ^４はＨであり、
特に好ましいＲ^４はＨである。
より好ましいＲ^５はＨ、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
特別好ましいＲ^５はＨ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
特に好ましいＲ^５はＨ、フッ素、塩素またはメチルである。
好ましいＲ^３はＨ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルスルファニル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルスルファニルまたはハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
より好ましいＲ^３はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルファニル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルファニルまたはハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
特別好ましいＲ^３はブロモ、ヨード、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルファニル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
特に好ましいＲ^３はブロモ、ヨード、−ＳＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３である。
好ましいＲ^６は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７であり、
Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロシクロアルキルまたは（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルは各々、ヒドロキシル、オキソ−、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ_３、アジド、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’’’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＳＯ_２Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＲ’、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルから独立に選択される１個または複数の基で任意選択で置換されているか、
または、
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合している原子と一緒になって置換または非置換３〜１０員環を形成しており、ここで、各基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ_３、アジド、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’’’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＳＯ_２Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＲ’、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されているか、
または、
Ｒ^８とＲ^９は、それらが結合している原子と一緒になって置換または非置換３〜１０員環を形成しており、ここで、各基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、アジド、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’’’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＳＯ_２Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＲ’、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロシクロアルキルまたは（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルは各々、オキソ−、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ_３、アジド、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’’’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＳＯ_２Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＲ’、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルから独立に選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールまたは（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ’’’’はＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールまたは（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであるか、
または、
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’のうちの任意の２つは、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員のヘテロアリールまたは複素環式環を形成しており、ヘテロアリールおよび複素環式環のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルから独立に選択される１個または複数の基で任意選択で置換されている。
より好ましいＲ^６は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７であり、
より好ましいＲ^７は、１個〜６個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、または（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
より好ましいＲ^８は水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。
特別好ましいＲ^６は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７であり、
特別好ましいＲ^７は１個〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル、または（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
特別好ましいＲ^８は水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。
特に好ましいＲ^６は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^７である。
特に好ましいＲ^７は１個〜３個のヒドロキシ基で置換されているエチル、プロピルもしくはイソブチル、または（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0414】

いくつかの好ましい実施形態では、化合物は、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が、上記Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６基に対して好ましい変形体について定義されている通りである式（Ａ−Ｉ）の化合物である。

【0415】

いくつかのより好ましい実施形態では、化合物は、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が、上記Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６基に対してより好ましい変形体について定義されている通りである式（Ａ−Ｉ）の化合物である。

【0416】

いくつかの特別に好ましい実施形態では、化合物は、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が、上記Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６基に対して特別に好ましい変形体について定義されている通りである式（Ａ−Ｉ）の化合物である。

【0417】

いくつかの特に好ましい実施形態では、化合物は、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が、上記Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６基に対して特に好ましい変形体について定義されている通りである式（Ａ−Ｉ）の化合物である。

【0418】

式（Ａ−Ｉ）の化合物のＸ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６基のあらゆる変形体を組み合わせることができる、すなわち、好ましくない変形体、および式（Ａ−Ｉ）について、上で指定したような異なる程度の好ましさを有する変形体を組み合わせることができることが意図され、理解される。そうした組合せは、例えばスキームＡ−１、Ａ−２、Ａ−３およびＡ−４の合成方法およびスキームにおける最終生成物に適用されているように、合成前駆体および中間体に適用可能である。

【0419】

飽和または不飽和炭化水素基（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、アルキレンまたはアルケニル）は、それらがヘテロ原子と結合している場合（例えば、アルコキシ）と同様に、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。

【0420】

別段の指定のない限り、任意の基は、単一の置換基または複数の置換基で任意選択で置換されていてよく、複数置換された基における置換基は同じであっても異なっていてもよい。

【0421】

いくつかの実施形態では、式（Ａ−Ｉ−１−ａ−１）、（Ａ−Ｉ−１−ｂ−１）、（Ａ−Ｉ−１−ｃ−１）、（Ａ−Ｉ−２−ａ−１）、（Ａ−Ｉ−２−ｂ−１）または（Ａ−Ｉ−２−ｃ−１）の化合物

【化154】

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（式中、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ^７部分は

【化155】

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からなる群から選択され、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^５は表４に記載の通りである）
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。

【表4】

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【0422】

合成
式（Ａ−Ｉ）の化合物またはその任意の変形体は、スキーム（Ａ−１−１）、（Ａ−２−１）、（Ａ−３−１）および（Ａ−４−１）に例示した合成経路にしたがって合成することができる。

【化156】

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【0423】

スキームＡ−１−１による合成経路を、スキームＡ−１−１−１および以下のステップに概要を示すように、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミドのための合成プロセスによりさらに例示する。

【化157】

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ステップ１：

【化158】

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【0424】

２，３，４−トリフルオロフェノールを、適切な不活性溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール（ｐｅｔｒｏｌ）、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族および芳香族ハロ炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、フェニキシン（ｐｈｅｎｉｘｉｎ）、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくはアセトンおよびメチルエチルケトンである）中で、塩基（Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ｔ−ＢｕＯＫ、ｔ−ＢｕＯＮａを含む）の存在下、周囲温度でヒドロキシ保護試薬（例えば、ＢｎＢｒ、ＢｎＣｌを含む）で保護した。反応は、数時間（３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）進行させる。通常の後処理の後、１−（ベンジルオキシ）−２，３，４−トリフルオロベンゼンが得られる。
ステップ２：

【化159】

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【0425】

適切な不活性溶媒（例えば、これらに限定されないが、脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵ、好ましくは無水ＴＨＦ、エチルエーテルおよびジオキサンである）中の１−ベンジルオキシ−２，３，４−トリフルオロベンゼンの溶液に、窒素雰囲気下、低温（−５０℃〜−８０℃、好ましくは−７８℃）で強塩基（ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＤＭＳなど）を加えた。撹拌を、この温度で数時間（例えば、０．５〜１２時間、好ましくは０．５〜２時間）維持した。混合物を、ドライアイスを入れた瓶に移した。混合物をいくらかの時間（例えば３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）撹拌した。通常の後処理の後、５−ベンゾキシ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸が得られる。
ステップ３：

【化160】

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【0426】

５−ベンゾキシ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸を、強塩基性条件（ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＤＭＳなど）下、低温（−５０℃〜−８０℃、好ましくは−７８℃）でいくらかの時間（例えば、３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）、ハロゲン化アニリン（ｏ−フルオロアニリン、ｏ−クロロアニリン、ｏ−ブロモアニリン、ｏ−ヨードアニリンなど）と反応させることができる。通常の後処理の後、５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸が得られる。
ステップ４：

【化161】

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【0427】

５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸を、適切な不活性溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族および芳香族ハロ炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、フェニキシン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくはアセトンおよびメチルエチルケトンである）中、塩基（Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ｔ−ＢｕＯＫ、ｔ−ＢｕＯＮａを含む）の存在下、周囲温度で、酸またはヒドロキシル保護試薬（ＢｎＢｒ、ＢｎＣｌなど）で保護することができる。反応は数時間（３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）進行する。通常の後処理の後、ベンジル５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートが得られる。
ステップ５：

【化162】

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【0428】

ベンジル５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートを、適切な溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族および芳香族ハロ炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、フェニキシン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである）中でいくらかの時間（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）、アジド（ＮａＮ_３、ＫＮ_３など）と反応させることができる。通常の後処理の後、ベンジル４−アジド−５−（ベンジルオキシ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートが得られる。
ステップ６：

【化163】

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【0429】

ベンジル４−アジド−５−（ベンジルオキシ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートは、溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくはメタノール、エタノール、プロパン−１−オールおよび水である）中でいくらかの時間（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）、適切な触媒（Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ、Ｎｉなど）での触媒作用により水素化することができる。通常の後処理の後、４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−ヒドロキシ安息香酸が得られる。
ステップ７：

【化164】

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【0430】

４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−ヒドロキシ安息香酸は、適切な溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族および芳香族ハロ炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、フェニキシン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくは酢酸メチル、酢酸エチルおよびトリメトキシメタンである）中いくらかの時間（０．２〜１２時間、好ましくは０．５〜１０時間）で、酸（ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムトルエン−４−スルホネート、ギ酸、酢酸、硫酸など）の存在下で環化することができる。通常の後処理の後、４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸が得られる。
ステップ８：

【化165】

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【0431】

４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸を、適切な溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族および芳香族ハロ炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、フェニキシン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである）中、酸（トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸など）の存在下、周囲温度でいくらかの時間（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）、ハロゲン化試薬（ＮＩＳなど）と反応させることができる。通常の後処理の後、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸が得られる。
ステップ９：

【化166】

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【0432】

４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキシルを、適切な溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族および芳香族ハロ炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、フェニキシン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである）中、カップリング試薬（ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵなど）の存在下、周囲温度でいくらかの時間（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）、Ｏ−（２−（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシルアミンと反応させることができる。通常の後処理の後、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミドが得られる。
ステップ１０：

【化167】

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【0433】

４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミドを、適切な溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族および芳香族ハロ炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、フェニキシン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくはジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタンである）中、酸（塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸など）の存在下でいくらかの時間（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）反応させることができる。通常の後処理の後、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミドが得られる。

【化168】

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【0434】

スキームＡ−２−１による合成経路を、スキームＡ−２−１−１および以下のステップの概要のとおりの、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミドのための合成プロセスによりさらに例示する。

【化169】

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ステップ１：

【化170】

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【0435】

適切な溶媒中（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくは無水ＴＨＦ、エチルエーテルおよびジオキサンである）中の２，３，４−トリフルオロブロモベンゼンの溶液に、窒素雰囲気下、低温（−５０℃〜−８０℃、好ましくは−７８℃）で強塩基（ＬＤＡ、ｎＢｕＬｉ、ＬｉＨＤＭＳなど）を加えた。反応物を、いくらかの時間（０．５〜１２時間、好ましくは０．５〜２時間）撹拌し続け、そして、ドライアイスを加える。数時間（３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）後、通常の後処理の後、５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸が得られる。
ステップ２：

【化171】

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【0436】

５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸を、適切な溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくは無水ＴＨＦ、エチルエーテルおよびジオキサンである）中、塩基（ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＤＭＳなど）の存在下、低温（−５０℃〜−８０℃、好ましくは−７８℃）で、いくらかの時間（例えば、３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）、ハロゲン化アニリン（ｏ−フルオロアニリン、ｏ−クロロアニリン、ｏ−ブロモアニリン、ｏ−ヨードアニリンなど）と反応させることができる。通常の後処理の後、５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸が得られる。
ステップ３：

【化172】

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【0437】

５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸を、適切な溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族および芳香族ハロ炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、フェニキシン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくはメタノールおよびエタノールである）中、ＳＯＣｌ_２の存在下でＭｅＯＨと反応させることができる。反応は数時間（３〜１２時間、好ましくは５〜１０時間）進行する。通常の後処理の後、メチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートが得られる。
ステップ４：

【化173】

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【0438】

適切な溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくはジオキサンである）中のメチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエートの溶液に、窒素雰囲気下、周囲温度で、塩基（例えば、脂肪族および芳香族アミン（例えば、これらに限定されないが、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ＤＢＵ、ｔ−ブチルアミン、シクロプロパンアミン、ジブチルアミン、ジイソプロピルアミン、１，２−ジメチルプロパンアミンなど）、無機塩基（Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ｔ−ＢｕＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＫなど）、好ましくはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン）を加え、続いてＰｄ触媒（例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、二酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィンパラジウム）アセテート、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）およびホスフィン配位子（例えばジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリス（４−クロロフェニル）ホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリス（２，６−ジメトキシフェニル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、好ましくはジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテン）を加えた。反応物を、高温（８０〜１３０℃、好ましくは９０〜１１０℃）でいくらかの時間（８〜２４時間、好ましくは１２〜１８時間）撹拌し続ける。通常の後処理の後、メチル３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエートが得られる。
ステップ５：

【化174】

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【0439】

メチル３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエートを、適切な溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族および芳香族ハロ炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、フェニキシン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである）中、高温（６０〜１２０℃、好ましくは８０〜１００℃）でいくらかの時間（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）、アジド（ＮａＮ_３、ＫＮ_３など）と反応させることができる。通常の後処理の後、メチル４−アジド−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエートが得られる。
ステップ６：

【化175】

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【0440】

メチル４−アジド−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエートは、溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチル）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくはメタノール、エタノール、プロパン−１−オールおよび水である）中でいくらかの時間（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）、適切な触媒（Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ、Ｎｉなど）での触媒作用により水素化することができる。通常の後処理の後、メチル４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエートが得られる。
ステップ７：

【化176】

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【0441】

４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエートを、適切な芳香族脂肪族エーテル（アニソールおよびフェネトールなど、好ましくはアニソールである）中いくらかの時間（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）で、酸（ＣＦ_３ＣＯＯＨ、ＨＣＯＯＨ、ＣＨ_３ＣＯＯＨおよびｎ−Ｃ_５Ｈ_１１ＣＯＯＨなど、好ましくはＣＦ_３ＣＯＯＨ）の存在下、特定の温度（２０〜７５℃、好ましくは２５〜７５℃）で脱保護することができる。通常の後処理の後、メチル４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−メルカプトベンゾエートが得られる。
ステップ８：

【化177】

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【0442】

メチル４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−メルカプトベンゾエートは、適切な溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族および芳香族ハロ炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、フェニキシン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくは酢酸メチル、酢酸エチルおよびトリメトキシメタンである）中いくらかの時間（０．２〜１２時間、好ましくは０．５〜１０時間）で、酸（ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムトルエン−４−スルホネート、ギ酸、酢酸、硫酸など）の存在下で環化することができる。通常の後処理の後、メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートが得られる。
ステップ９：

【化178】

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【0443】

メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを、適切な溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族および芳香族ハロ炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、フェニキシン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである）中で、酸（トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸など）の存在下、周囲温度でいくらかの時間（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）、ハロゲン化試薬（ＮＩＳなど）と反応させることができる。通常の後処理の後、メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートが得られる。
ステップ１０：

【化179】

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【0444】

４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸を、適切な溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族および芳香族ハロ炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、フェニキシン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである）中、カップリング試薬（ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵなど）の存在下、周囲温度でいくらかの時間（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）、Ｏ−（２−（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシルアミンと反応させることができる。通常の後処理の後、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミドが得られる。
ステップ１１：

【化180】

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【0445】

４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミドを、適切な溶媒（脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ペトロール、ガソリン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族および芳香族ハロ炭化水素（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、フェニキシン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオノニトリルなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジン−２−オンなど）、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵを含み、好ましくはジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタンである）中、酸（ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、トリフルオロ酢酸など）の存在下でいくらかの時間（１〜１２時間、好ましくは３〜１０時間）反応させることができる。通常の後処理の後、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミドが得られる。

【化181】

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【0446】

スキームＡ−３−１による合成経路は、スキームＡ−３−１−１の概要のとおり、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］オキサジアゾール−６−カルボキサミドのための合成経路によりさらに例示される。

【化182】

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【化183】

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【0447】

スキームＡ−１−１による合成経路は、スキームＡ−４−１−１の概要のとおり、４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミドのための合成プロセスによりさらに例示される。

【化184】

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【0448】

スキーム（Ａ−１−１）、（Ａ−２−１）、（Ａ−３−１）および（Ａ−４−１）で説明した合成プロセスにおいて、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^１１は、式（Ａ−Ｉ）またはその任意の変形体、例えば、本明細書で上述したＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^１１またはその任意の組合せの好ましい変形体、より好ましい変形体、特別に好ましい変形体および特に好ましい変形体について定義した通りである。
好ましいＲ^７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロシクロアルキルまたは（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは各々、ヒドロキシル、オキソ−、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ_３、アジド、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’’’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＳＯ_２Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＲ’、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルから独立に選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールまたは（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ’’’’はＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールまたは（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであるか、
または、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’のうちの任意の２つは、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員のヘテロアリールまたは複素環式環を形成しており、前記ヘテロアリールおよび複素環式環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルから独立に選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
より好ましいＲ^７は、１個〜６個のヒドロキシ基で任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、または（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
特別好ましいＲ^７は、１個〜３個のヒドロキシ基で任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル、または（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
特に好ましいＲ^７は、１個〜３個のヒドロキシ基で任意選択で置換されているエチル、プロピルもしくはイソブチル、または（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。
好ましいＲ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は独立に、ベンジル、１個〜３個のメトキシで置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたは−ＳｉＲ^１６Ｒ^１７Ｒ^１８であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１４アリールから選択され、
より好ましいＲ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は独立に、ベンジル、１個〜２個のメトキシで置換されているベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリルまたはトリイソプロピルシリルであり、
特別好ましいＲ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は独立に、ベンジル、ｏ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキルであり、
特に好ましいＲ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は独立に、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはメチルである。

【0449】

医薬組成物
本明細書で詳述する化合物のうちのいずれかの医薬組成物は、本発明に包含される。したがって、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物を含む。一態様では、上記薬学的に許容される塩は酸付加塩、例えば無機または有機酸と形成される塩である。本発明による医薬組成物は、経口、頬側、非経口、経鼻、局所もしくは経直腸投与に適した形態または吸入による投与に適した形態をとることができる。

【0450】

本発明は、式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物の遊離塩基、ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体を包含する。本発明の化合物は、アミンおよび／またはＮ含有複素環部分のＮ原子にプロトンが付加され、塩を形成することができる。「遊離塩基」という用語は、非塩形態のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書で説明する特定の化合物について例示される塩を含むだけでなく、式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物の遊離形態のすべての典型的な薬学的に許容される塩も含む。説明する特定の塩化合物の遊離形態は、当技術分野で公知の技術を用いて単離することができる。例えば、遊離形態は、希釈されたＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウムの水溶液などの適切な希釈された塩基水溶液で塩を処理することによって再生成させることができる。遊離塩基形態は、極性溶媒中での溶解性などの特定の物理的特性がそれらのそれぞれの塩形態といくぶん異なるが、上記の酸および塩基の塩は、他の点では、本発明のためにはそれらのそれぞれの遊離形態と薬学的に同等である。

【0451】

本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む本発明の化合物から合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、あるいは、遊離塩基を、適切な溶媒または溶媒を様々に組合せたものの中で化学量論量かまたは過剰な所望の塩形成無機または有機酸と反応させることによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機または有機の塩基との反応によって形成される。

【0452】

本発明は、式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物またはその任意の変形体などの１つまたは複数の本明細書で詳述する化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。活性成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤またはシロップ剤もしくはエリキシル剤のような経口使用に適した形態であってよい。経口使用を目的とした組成物は、医薬組成物の製造のための技術の分野で公知の任意の方法にしたがって調製することができ、そうした組成物は、薬学的に洗練されておりかつ口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される添加剤との混合物で活性成分を含む。これらの添加剤は、例えば不活性賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えば微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンまたはアカシア、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または、薬物の不快な味をマスキングするため、もしくは消化管内での崩壊および吸収を遅延させそれによって長期間にわたる持続的な作用を提供するために、コーティングされていてよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味覚マスキング材料、またはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延材料を使用することができる。

【0453】

医学的用途
本明細書で詳述するベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾール誘導体などの本発明のベンゾ複素環式化合物は、ＭＥＫなどのプロテインキナーゼの阻害剤である。これらの化合物は、癌および炎症性疾患などのＭＥＫカスケードが関与する状態または障害の処置に有用である可能性がある。

【0454】

本発明は、ＭＥＫの阻害によって改善できる疾患または状態の処置または予防で使用するための化合物を提供する。したがって、本発明は、癌、急性および慢性炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病、眼疾患、脈管形成、血管形成または慢性疼痛などの、ＭＥＫの阻害によって改善することができる疾患または状態の処置または予防用の医薬の製造における使用のための式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）などの化合物またはその任意の変形体を提供する。

【0455】

いくつかの実施形態では、処置可能な疾患または状態は、腫瘍（非限定的な例には、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、結腸直腸癌および消化管癌が含まれる）、慢性炎症性疾患（非限定的な例には、関節リウマチが含まれる）、哺乳動物の脈管形成もしくは血管形成に関連する疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、皮膚症（ｄｅｒｍａｔｏｐａｔｈｙａ）（非限定的な例には、乾癬、湿疹（ｅｘｃｅｍａ）および強皮症（ｓｃｅｒｏｄｅｒｍａ）が含まれる）、真性糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症、加齢性黄斑変性症、慢性疼痛関連疾患（神経痛、およびＭＥＫに関連する他の疾患による疼痛を含む；非限定的な例には、幻肢痛、熱傷痛、痛風、三叉神経痛、急性疱疹性（ａｃｕｔｅ ｈｅｒｐｅｔｉｃ）、帯状疱疹後痛、灼熱痛、糖尿病性神経障害、叢裂離（ｐｌｅｘｕｓ ａｖｕｌｓｉｏｎ）、神経腫、脈管炎、圧挫損傷、絞扼損傷（ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ）、組織損傷、術後疼痛、関節炎痛および手足の切断が含まれる）を含むことができる。

【0456】

ＭＥＫによって媒介される疾患または状態の処置または予防のための方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物、または式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法も提供する。いくつかの実施形態では、ＭＥＫによって媒介される疾患または状態は、癌、慢性炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病、眼疾患、脈管形成、血管形成または慢性疼痛である。

【0457】

いくつかの実施形態では、本発明は、癌の処置または予防のための方法であって、それを必要とする個体に、有効量の式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物、または式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌は以下で詳述する癌である。いくつかの実施形態では、癌は、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌または皮膚癌（例えば、黒色腫）である。

【0458】

いくつかの実施形態では、本発明は、炎症性疾患の処置または予防のための方法であって、それを必要とする個体に、有効量の式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物、または本明細書で詳述する化合物、例えば式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形体を含む組成物を投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は関節リウマチまたは炎症性腸疾患である。

【0459】

本発明の化合物は、臓器移植拒絶反応に起因する状態；関節炎、関節リウマチを含む関節の慢性炎症性疾患；炎症性腸疾患、例えば回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群およびクローン病；炎症性肺疾患、例えばぜんそく、成人呼吸窮迫症候群および慢性閉塞性気道疾患；目の炎症性疾患；歯茎の慢性炎症性疾患；腎臓の炎症性疾患；皮膚の炎症性疾患；中枢神経系の炎症性疾患；心臓の炎症性疾患、例えば心筋症、虚血性心疾患およびアテローム性動脈硬化症；ならびに子癇前症、慢性肝不全、脳および脊髄の損傷を含む重大な炎症性要素を有する可能性のある様々な他の疾患を含む炎症性疾患の処置に有用である。

【0460】

本発明は、炎症性疾患を処置または予防するための医薬の製造における使用のための式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物またはその任意の変形体などの化合物も提供する。

【0461】

いくつかの実施形態では、本発明は、慢性疼痛を処置するための方法であって、それを必要とする個体に、有効量の式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物、または式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物もしくはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、慢性疼痛は、幻肢痛、熱傷痛、痛風、三叉神経痛、急性疱疹性疼痛、帯状疱疹後痛、灼熱痛、糖尿病性神経障害、叢裂離、神経腫、脈管炎、圧挫損傷、絞扼損傷、組織損傷、術後疼痛、関節炎痛および手足の切断である。

【0462】

式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ａ−Ｉ）の化合物またはその任意の変形体などの本発明の化合物は、標準的な薬学的実務にしたがって、哺乳動物、好ましくはヒトに、単独で、または医薬組成物中で薬学的に許容される担体、添加剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤と組み合わせて投与することができる。

【0463】

インビボでの投与は、処置過程を通して、１回用量で、連続でまたは間欠的（例えば、適切な間隔での分割用量で）に実施することができる。投与の最も効果的な手段および投薬量の決定方法は当業者に周知であり、それは、療法に用いられる製剤、療法の目的、処置を受ける標的細胞および処置を受ける被験体によって変わる。単回または複数回投与は、処置を行う医師によって選択される投与のレベルおよびパターンで実施することができる。活性化合物が塩、エステル、またはプロドラッグなどである場合、投与される量は親化合物を基に計算され、したがって使用される実際の重量は比例して増大する。当業者は理解するように、投薬量は、公知の方法を用い、それを必要とする個体の年齢、体重および健康状態、処置される状態の種類ならびに利用可能な他の薬物の存在を考慮に入れて判断することができる。いくつかの実施形態では、有効用量は約０．１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、有効用量は約１〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重である。平均的成人に対しては、一日用量は約１０〜２５００ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇであり得る。

【0464】

本発明の化合物は、これらに限定されないが、経口（例えば、摂取による）；局所（例えば経皮、鼻腔内、眼内、頬側および舌下）；肺内（例えば、口または鼻などを通す、例えばエアゾールを用いた吸入または吹送療法による）；経直腸；経膣；非経口（例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下および胸骨内を含む注射による）；およびデポーの埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）を含む好都合な任意の投与経路によって、全身的／末梢的に、または所望の作用部位で個体に投与することができる。個体は動物であってもヒトであってもよい。

【0465】

これらの化合物は、液剤、乳剤、水および油懸濁剤、散剤、ペースト剤、可溶性散剤、顆粒剤、懸濁乳剤増粘剤（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｔｈｉｃｋｅｎｅｒ）、カプセル剤、錠剤、頓服剤（ｐｏｔｉｏｎ）、水剤（ｄｒａｕｇｈｔ）、丸剤、坐剤および他の適切な形態などの任意の適切な剤形で投与され得る。

【0466】

いくつかの実施形態では、癌などのＭＥＫによって媒介される疾患または状態を処置する方法は、本発明の化合物と併用される１種または複数種の追加の活性剤をさらに含む。

【実施例】

【0467】

当業者は、本明細書で詳述する化合物を、一般的方法を参照することによって調製することができる。一般的方法の具体的な例を以下の実施例で提供する。例示目的で以下の実施例を提供するが、これらは本発明を限定しない。
（実施例１）
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（化合物１）の調製

【化185】

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ステップ１：１−ベンジルオキシ−２，３，４−トリフルオロベンゼン

【0468】

炭酸ナトリウム（１９．５０ｇ、１８３．９６ｍｍｏｌ）を、アセトン（３００ｍＬ）中の２，３，４−トリフルオロフェノール（１３．６４ｇ、９２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に分散させた。この撹拌懸濁液に、臭化ベンジル（１７．３１ｇ、１０１．２１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を５０℃で２４時間還流下で加熱した。アセトンを減圧下で除去し、残留物を水（３００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を５％水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を真空下で除去して淡黄色固体（１９．８９ｇ、９０．７％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ２：５−ベンジルオキシ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸

【0469】

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１０．１４ｇ、１００．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（４０．０８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１００．２０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を、この温度で１時間維持した。次いでＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１−ベンジルオキシ−２，３，４−トリフルオロベンゼン（１９．８９ｇ、８３．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、混合物を、ドライアイスを入れた瓶に移した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ｐＨを１〜２に調節した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して所望生成物（白色固体、１９．３３ｇ、８２％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．４２ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ３：５−ベンジルオキシ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸

【0470】

ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２−フルオロアニリン（１５．２３ｇ、１３７ｍｍｏｌ）および５−ベンジル−オキシ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸（１９．３３ｇ、６８．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（２０５．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２０５．５０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温に徐々に加温し、この温度で終夜撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、１０％ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ２〜３に酸性化した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して所望生成物（淡黄色固体、１９．１７ｇ、７５％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １３．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ４：ベンジル５−ベンジルオキシ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート

【0471】

ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸（１９．１７ｇ、５１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素カリウム（６．１６ｇ、６１．６２ｍｍｏｌ）を加え、次いで臭化ベンジル（６．２ｍＬ、５１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、水を加えた。この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（石油エーテル／酢酸エチル、５０：１、ｖ／ｖ）後、対応する生成物を白色固体（２１．４２ｇ、９０％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｍ， １０Ｈ）， ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ５：ベンジル４−アジド−５−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート

【0472】

ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のベンジル５−ベンジルオキシ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロ−フェニル）アミノ）ベンゾエート（２１．４２ｇ、４６．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ_３（３．６１ｇ、５５．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで水（３００ｍＬ）を加えた。この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（淡黄色固体、１４．６３ｇ、６５％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｍ， １０Ｈ）， ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ６：４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−ヒドロキシ安息香酸

【0473】

ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のベンジル４−アジド−５−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロ−フェニル）アミノ）ベンゾエート（１４．６３ｇ、３０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で１０％パラジウム担持カーボン（２．５５ｇ）を加えた。次いで窒素雰囲気を、水素雰囲気に完全に変えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。不溶物をろ別した後、溶媒を真空下で濃縮して所望生成物を得た。これを、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ７：４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸

【0474】

トリメチルオルトホルメート（５０ｍＬ）中の４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−ヒドロキシ安息香酸（７．５８ｇ、２７．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（０．２３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、水（２００ｍＬ）で処理した。沈殿物をろ別し、ろ過ケーキを水で洗浄して所望生成物（７．２２ｇ、２つのステップで８２．７％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ８：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸

【0475】

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（７．２２ｇ、２４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（６．０８ｇ、２６．３７ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。周囲温度で５時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチした。この溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（褐色固体、６．３４ｇ、６１．２％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ９：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド

【0476】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２５４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３１４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（２−（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシルアミン（１７２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、１００：１、ｖ／ｖ）、所望生成物（白色固体、４５０ｍｇ、７４．８％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １１．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ１０：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド

【0477】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の化合物４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（４５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎ ＨＣｌ（ａｑ．、６．７ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（白色固体、３８０ｍｇ、８８．９％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １１．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４７６．１、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１Ａ）
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（化合物１）の調製

【化186】

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ステップ１：１−ベンジルオキシ−２，３，４−トリフルオロベンゼン

【化187】

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【0478】

炭酸ナトリウム（１９．５０ｇ、０．１８４ｍｏｌ）を、アセトン（３００ｍＬ）中の２，３，４−トリフルオロフェノール（１３．６４ｇ、０．０９２ｍｏｌ）の溶液に分散させた。この撹拌懸濁液に、アセトン（１００ｍＬ）中の臭化ベンジル（１７．３１ｇ、１０１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を、５０℃で２４時間還流下で加熱し、室温に冷却し、ろ過した。ろ過ケーキをアセトン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、アセトンを減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させた。溶液を５％水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を真空下で除去して淡黄色固体（１９．８９ｇ、９０％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ２：５−ベンジルオキシ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸

【化188】

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【0479】

無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１−ベンジルオキシ−２，３，４−トリフルオロベンゼン（１９．８９ｇ、８３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４２．６ｍＬ、８５．２ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、混合物を、ドライアイスを入れた瓶に移した（２０．０ｇ、４５４．５ｍｍｏｌ）。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を５％水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）で洗浄した。水層を濃ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して所望生成物（白色固体、１９．３３ｇ、８２％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １４．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （６Ｈ， ｍ）， ５．１６（２Ｈ， ｓ）．
ステップ３：５−ベンジルオキシ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸

【化189】

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【0480】

ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２−フルオロアニリン（１３．２１ｇ、１３７．１ｍｍｏｌ）および５−ベンジル−オキシ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸（１９．３３ｇ、６８．５５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（２０６．１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２０６．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温に徐々に加温し、この温度で終夜撹拌した。反応物をＨＣｌ（ａｑ．、１Ｎ、２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ×３）およびブライン（２００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して所望生成物（淡黄色固体、１９．１７ｇ、７５％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １３．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８−６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ４：ベンジル５−ベンジルオキシ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート

【化190】

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【0481】

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸（１９．１７ｇ、５１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素カリウム（６．１６ｇ、６１．６２ｍｍｏｌ）を加え、次いで臭化ベンジル（６．２ｍＬ、５１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで水（１５０ｍＬ）を加えた。この溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ×３）およびブライン（２００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して対応する生成物（２１．４２ｇ、９０％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．３６ （ｍ， １０Ｈ）， ７．１２−７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ５：ベンジル４−アジド−５−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート

【化191】

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【0482】

ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のベンジル５−ベンジルオキシ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロ−フェニル）アミノ）ベンゾエート（２１．４２ｇ、４６．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ_３（３．６１ｇ、５５．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで水（３００ｍＬ）を加えた。この溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ×３）およびブライン（２００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）、所望生成物（白色固体、１４．６３ｇ、６５％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．３３ （ｍ， １０Ｈ）， ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ６：４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−ヒドロキシ安息香酸

【化192】

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【0483】

ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のベンジル４−アジド−５−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（１４．６３ｇ、３０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で１０％パラジウム担持カーボン（２．５５ｇ）を加えた。次いで窒素雰囲気を、水素雰囲気に完全に変えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌した。不溶物をろ別した後、溶媒を真空下で濃縮して粗生成物（７．５８ｇ、９０％収率）を得た。これを、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ７：４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸

【化193】

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【0484】

トリメチルオルトホルメート（５０ｍＬ）中の４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−ヒドロキシ安息香酸（７．５８ｇ、２７．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（２３３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、水（３００ｍＬ）で処理した。沈殿物をろ別し、ろ過ケーキを水で洗浄して所望生成物（７．２２ｇ、９２％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ８：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸

【化194】

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【0485】

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（７．２２ｇ、２４．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（６．０８ｇ、２６．３７ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．、１００ｍＬ）でクエンチした。この溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ×３）およびブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル、３：１、ｖ／ｖ）、所望生成物（褐色固体、６．３３９ｇ、６９％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ９：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド

【化195】

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【0486】

ＣＨ_２Ｃｌ_２中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２５４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３１４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（２−（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシルアミン（１７２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．、２０ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、２０：１、ｖ／ｖ）、所望生成物（白色固体、５９８ｍｇ、９８％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １１．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ１０：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド

【化196】

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【0487】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の化合物４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（５９８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎ ＨＣｌ（ａｑ．、６．７ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）で処理した。有機層を水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、１５：１、ｖ／ｖ）、所望生成物（白色固体、２９０ｍｇ、５２％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １１．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４７６．３４［ＭＨ^＋］。
（実施例２）
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（化合物２）の調製

【化197】

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ステップ１：Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド

【0488】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２５４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥＤＣＩ（３１４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（２３８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物（４８８ｍｇ）を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ２：Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド

【0489】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のＮ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（４８８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（白色固体、３１０ｍｇ、２つのステップで４８％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １１．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， １Ｈ）， ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄ， １Ｈ）， ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：５２７．８、［Ｍ＋Ｎａ］。
（実施例３）
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（化合物３）の調製

【化198】

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ステップ１：５−（ベンジルオキシ）−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸

【0490】

ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２−クロロアニリン（１３．９１ｍｌ、１３７．００ｍｍｏｌ）および５−ベンジルオキシ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸（１９．３３ｇ、６８．５０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で、窒素雰囲気下でＬｉＨＭＤＳ（２０５．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２０５．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を徐々に室温に加温し、この温度で終夜撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、１０％ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ２〜３に酸性化した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して所望生成物（淡黄色固体、２３．８０ｇ、８９．１％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １３．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ７Ｈ）， ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ２：ベンジル５−（ベンジルオキシ）−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−３，４−ジフルオロベンゾエート

【0491】

ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸（２３．８０ｇ、６１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素カリウム（９．１６ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで臭化ベンジル（８．０ｍＬ、６７．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、水（３００ｍＬ）を加えた。この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ×３）およびブライン（２００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（石油エーテル／酢酸エチル、５０：１、ｖ／ｖ）後、対応する生成物を白色固体（２７．８２ｇ、９５％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， １１Ｈ）， ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ３：ベンジル４−アジド−５−（ベンジルオキシ）−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−３−フルオロベンゾエート

【0492】

ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中のベンジル５−（ベンジルオキシ）−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−３，４−ジフルオロベンゾエート（２７．８２ｇ、５７．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ_３（４．５２ｇ、６９．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで水（４００ｍＬ）を加えた。この溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル、５０：１、ｖ／ｖ）、所望生成物（淡黄色固体、２２．９７ｇ、７８．８％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， １２Ｈ）， ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ４：４−アミノ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−３−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸

【0493】

ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の化合物ベンジル４−アジド−５−（ベンジルオキシ）−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−３−フルオロベンゾエート（２２．９７ｇ、４５．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で１０％パラジウム担持カーボン（３．８０ｇ）を加えた。次いで窒素雰囲気を、水素雰囲気に完全に変えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。不溶物をろ別した後、溶媒を減圧下で蒸発させて所望生成物を得た。これを、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ５：５−（（２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸

【0494】

トリメチルオルトホルメート（１００ｍＬ）中の４−アミノ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−３−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（０．４２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、水（３００ｍＬ）で処理した。沈殿物をろ別し、ろ過ケーキを水で洗浄して黄色固体（１２．３１ｇ、２つのステップで８７．９％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １３．９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ６：５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸

【0495】

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−（（２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（１２．３１ｇ、４０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（７．８６ｇ、４４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、沈殿物をろ過した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（淡褐色固体、１０．８２ｇ、６９．９％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ９．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ７：５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−（ビニル−オキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド

【0496】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（４６３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２５４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３１４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（２−（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシルアミン（１７２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物（４４５ｍｇ）を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ８：５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド

【0497】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（４４５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎ ＨＣｌ溶液（６．７ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（白色固体、３４７ｍｇ、２つのステップで６５％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４４５．９［Ｍ＋Ｈ］、４６７．８、［Ｍ＋Ｎａ］。
（実施例４）
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（化合物４）の調製

【化199】

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ステップ１：５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド

【0498】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（４６３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２５４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥＤＣＩ（３１４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジ−オキソラン−４−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（２３８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物（４７３ｍｇ）を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ２：５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド

【0499】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（４７３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（白色固体、２５５ｍｇ、２つのステップで４４．７％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １１．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， １Ｈ）， ６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄ， １Ｈ）， ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４７５．７、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例５）
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物５）の調製

【化200】

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ステップ１：４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−６（７Ｈ）−オン

【0500】

ｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（８２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流下で加熱し、徐々に室温に加温した。溶媒を真空下で除去し、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（石油エーテル／酢酸エチル、２：１、ｖ／ｖ）。対応する生成物を得た（白色固体、６２ｍｇ、８９．２％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １１．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ２：７−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−６（７Ｈ）−オン

【0501】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−６（７Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、次いでシクロプロパンスルホニルクロリド（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（４０ｍｇ、１００％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９−７．１１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０５， （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１−０．８５ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ３：Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の７−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−６（７Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチした。水層を酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１〜３：１、ｖ／ｖ）対応する生成物を白色固体（１０ｍｇ、３５．１％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， １Ｈ）， ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４９２．５、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例６）
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（化合物６）の調製

【化201】

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ステップ１：７−（（１−アリルシクロプロピル）スルホニル）−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−６（７Ｈ）−オン

【0502】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−６（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（７４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、次いで１−アリルシクロプロパン−１−スルホニルクロリド（６６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残留物を得た。これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（１２０ｍｇ、８９．０％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０−７．６８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５−５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０−２．０ （ｍ， １Ｈ）， １．９５−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５−１．１０ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ２：１−アリル−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド

【0503】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７−（（１−アリルシクロプロピル）スルホニル）−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−６（７Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチした。水層をＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１〜３：１、ｖ／ｖ）所望生成物（１００ｍｇ、８７．０％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４３−６．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．８５−５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２−５．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄ， ２Ｈ）， １．２８−１．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７−０．８０ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ３：１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェン−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド

【0504】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−アリル−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、次いで四酸化オスミウム（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。得られたものを室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残留物を得た。これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体（３０ｍｇ、２８．２％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０−７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５−６．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０−４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０−４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６−２．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．３０−１．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５−１．２０ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：５６６．３、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例７）
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物７）の調製

【化202】

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ステップ１：５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−６（７Ｈ）−オン

【0505】

ｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（９４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流下で加熱し、徐々に室温に加温した。溶媒を真空下で除去し、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（石油エーテル／酢酸エチル、２：１、ｖ／ｖ）。対応する生成物を得た（白色固体、１０５ｍｇ、９６．２％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １１．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ２：５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−７−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−６（７Ｈ）−オン

【0506】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−６（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、次いでシクロプロパンスルホニルクロリド（５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（１５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（１１０ｍｇ、８６．５％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１−７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ３：Ｎ−（４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−７−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−６（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチした。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１〜３：１、ｖ／ｖ）生成物を白色固体（６０ｍｇ、６３．４％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０−６．３６ （ｍ， １Ｈ）， ６．２３ （ｓ， １Ｈ）， ５．８６−５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５−５．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄ， ２Ｈ）， １．３０−１．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５−１．２０ （ｍ， ２Ｈ）． ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．１７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， １Ｈ）， ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．０６−１．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．００−１．０１ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４６１．７、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例８）
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（化合物８）の調製

【化203】

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ステップ１：７−（（１−アリルシクロプロピル）スルホニル）−４−フルオロ−５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−６（７Ｈ）−オン

【0507】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−６（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、次いで１−アリルシクロプロパン−１−スルホニルクロリド（７１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）で処理した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残留物を得た。これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（１２０ｍｇ、８７．２％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９−７．１１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０５， （ｍ， １Ｈ）， ５．７５−５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０−２．０ （ｍ， １Ｈ）， １．９５−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５−１．１０ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ２：１−アリル−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド

【0508】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−（（１−アリルシクロプロピル）スルホニル）−４−フルオロ−５−（２−クロロ−４−ブロモフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］オキサゾール−６（７Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残留物を得た。これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１〜３：１、ｖ／ｖ）生成物を白色固体（１００ｍｇ、８７．６％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４３−６．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．８５−５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２−５．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄ， ２Ｈ）， １．２８−１．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７−０．８０ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ３：１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド

【0509】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−アリル−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、次いで四酸化オスミウム（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、混合物を濃縮し、次いでＥＡで希釈した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残留物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体（３０ｍｇ、２８．２％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４−６．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１−４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１−４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５−２．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．３２−１．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６−１．２１ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：５３５．８、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例９）
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（化合物９）の調製

【化204】

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ステップ１：５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸

【0510】

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１０．１４ｇ、１００．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（４０．０８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１００．２０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を、この温度で１時間維持した。次いでＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，３，４−トリフルオロベンゼン（１７．６２ｇ、８３．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、混合物を、ドライアイスを入れた瓶に移した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ｐＨを１〜２に調節した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して所望生成物（２０．１２ｇ、９４．５％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １３．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ２：５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸

【0511】

ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２−フルオロアニリン（１７．５４ｇ、１５７．８０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸（２０．１２ｇ、７８．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（２３６．７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２３６．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温に徐々に加温し、この温度で終夜撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、１０％ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ２〜３に酸性化した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して所望生成物（淡黄色固体、２４．２４ｇ、８８．８％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｍ， ３Ｈ）．
ステップ３：メチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート

【0512】

ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸（２４．２４ｇ、７０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２０ｍＬ）を加えた。８５℃で終夜撹拌した後、大部分のＭｅＯＨを真空下で除去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）で中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（石油エーテル／酢酸エチル、５０：１、ｖ／ｖ）後、対応する生成物を白色固体（２２．３３ｇ、８８．５％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ４：メチル３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエート

【0513】

無水１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（２２．３３ｇ、６２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．０３ｇ、１２４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２．８４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、窒素雰囲気下でキサントホス（３．５９ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−α−トルエンチオール（１０．２７ｇ、６５．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２雰囲気下、１００℃で終夜撹拌し、次いで周囲温度に加温した。不溶物をろ別し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（淡黄色固体、２４．３５ｇ、９０．６％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ５：メチル４−アジド−５−（４−メトキシベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート

【0514】

ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のメチル５−（４−メトキシベンジルチオ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（２４．３５ｇ、５６．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でＮａＮ_３（４．３８ｇ、６７．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで水（２００ｍＬ）を加えた。この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）、所望生成物（白色固体、２１．０４ｇ、８２．１％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ６：メチル４−アミノ−５−（４−メトキシベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中のメチル４−アジド−５−（４−メトキシベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（２１．０４ｇ、４６．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で１０％パラジウム担持カーボン（３．４０ｇ）を加えた。次いで窒素雰囲気を、水素雰囲気に完全に変えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。不溶物をろ別した後、溶媒を真空下で蒸発させて所望生成物（１９．４６ｇ、９８．１％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ５Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ７：ジメチル５，５’−ジスルファンジイルビス（４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート）

【0515】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１８０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−５−（４−メトキシベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（１９．４６ｇ、４５．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＤＱ（１１．２９ｇ、４９．７３ｍｍｏｌ）を加え、次いで水（２０ｍＬ）を加えた。周囲温度で１０時間撹拌した後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．、１００ｍＬ）でクエンチした。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）所望生成物（淡黄色固体、９．８１ｇ、３５．１％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｍ， ８Ｈ）， ４．８９ （ｂｒ， ４Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ８：メチル４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−メルカプトベンゾエート

【0516】

ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ、１０：１、ｖ／ｖ）中のジメチル５，５’−ジスルファンジイルビス（４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート）（９．８１ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（３．００ｇ、７９．２９ｍｍｏｌ）を１時間かけて分割して添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、反応物を１０％ＨＣｌ（ａｑ．）でクエンチし、ｐＨを１〜２に調節した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ９：メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート

【0517】

トリメチルオルトホルメート（５０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−メルカプトベンゾエートの溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（０．６１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で処理した。沈殿物をろ別し、ろ過ケーキを水で洗浄して所望生成物（淡黄色固体、８．６４ｇ、２つのステップで８５．１％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ１０：メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート

【0518】

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（８．６４ｇ、２６．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（６．６８ｇ、２９．６７ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。周囲温度で５時間撹拌した後、反応物を水（１５０ｍＬ）で処理した。沈殿物をろ別し、ろ過ケーキを水で洗浄した。所望生成物を黄色固体（１０．３４ｇ、８６．０％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ１１：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸

【0519】

ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（２０ｍＬ、４：１、ｖ／ｖ）中のメチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（１０．３４ｇ、２３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、５．０Ｍ ＬｉＯＨ（ａｑ．、２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、反応物を、溶液が酸性になるまで１．０Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）で処理した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し濃縮して所望生成物（９．５１ｇ、９５．０％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ１２：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド

【0520】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（５１９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２５４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３１４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（２−（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシル−アミン（１７２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物（４９２ｍｇ）を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ１３：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド

【0521】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（４９２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎ ＨＣｌ（ａｑ．、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）で中和した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物を白色固体（４４６ｍｇ、２つのステップで７５．９％の収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １１．８０ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４９１．８、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例９Ａ）
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（化合物９）の調製

【化205】

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ステップ１：５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸

【化206】

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【0522】

ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，３，４−トリフルオロベンゼン（１３．６４ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３３．９ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、混合物を、ドライアイスを入れた瓶に移した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を５％水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）で洗浄した。水層をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して所望生成物（白色固体、１３．５１ｇ、８２％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １３．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ２：５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸

【化207】

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【0523】

ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２−フルオロアニリン（１０．２ｍＬ、１０５．８ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸（１３．５１ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（１５８．７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１５８．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温に徐々に加温し、この温度で終夜撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌ（ａｑ．、１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ×３）およびブライン（２００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して所望生成物（淡黄色固体、１３．７３ｇ、７５％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１−７．１６ （ｍ， ３Ｈ）．
ステップ３：メチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート

【化208】

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【0524】

ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸（１３．７３ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（６０ｍＬ）を加えた。８５℃で終夜撹拌した後、大部分のＭｅＯＨを真空下で除去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）で中和し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ×３）およびブライン（２００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して対応する生成物（灰色固体、１２．５８ｇ、９０％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．００−７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ４：メチル３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエート

【化209】

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【0525】

無水１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（１２．８５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．２１ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで窒素雰囲気下で、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．６３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、次いでキサントホス（２．０６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−α−トルエンチオール（５．４８ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２雰囲気下、１００℃で終夜撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。反応物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ×３）およびブライン（２００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（淡黄色固体、１２．６４ｇ、８２％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ）， ７．０６−７．４４ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８２−６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ５：メチル４−アジド−５−（４−メトキシベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート

【化210】

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【0526】

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメチル５−（４−メトキシベンジルチオ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（１２．６４ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でＮａＮ_３（２．２８ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで水（１５０ｍＬ）を加えた。この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ×３）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）、所望生成物（白色固体、１０．３８ｇ、７８％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２−７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８３−６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ６：メチル４−アミノ−５−（４−メトキシベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート

【化211】

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【0527】

ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のメチル４−アジド−５−（４−メトキシベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（１０．３８ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で１０％パラジウム担持カーボン（１．５５ｇ）を加えた。次いで窒素雰囲気を、水素雰囲気に完全に変えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌した。不溶物をろ別した後、溶媒を真空下で蒸発させて所望生成物（９．７９ｇ、１００％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３−７．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ７：メチル４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−メルカプトベンゾエート

【化212】

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【0528】

アニソール（１２ｍＬ）中のメチル４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエート（９．７９ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＦ_３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。周囲温度で２３時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残留物に水（３０ｍＬ）を加えた。混合物を２５％アンモニア水溶液で中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×３）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し濃縮して所望生成物（白色固体、５．２８ｇ、７５％収率）を得た。生成物を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ８：メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート

【化213】

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【0529】

トリメチルオルトホルメート（２０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−メルカプトベンゾエート（２．０７ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（１６６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で処理した。沈殿物をろ別し、ろ過ケーキを水で洗浄して所望生成物（白色固体、１．９６３ｇ、２つのステップで９２％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５−６．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ９：メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート

【化214】

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【0530】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（１．９６３ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×３）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した（石油エーテル／酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）後、所望生成物を白色固体（１．８８９ｇ、６９％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８−６．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ１０：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド

【化215】

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【0531】

ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＯ−（２−（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシル−アミン（１７２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（２．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で１０分間撹拌した後、ＴＨＦ中のメチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジで滴下添加した。次いで混合物を周囲温度に加温し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．、２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ×３）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）で精製した後、所望生成物を得た（４１０ｍｇ、９８％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １１．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ１１：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド

【化216】

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【0532】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（４１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎ ＨＣｌ（ａｑ．、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）で中和した。有機層を分離し、水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、１５：１、ｖ／ｖ）、所望生成物を白色固体（２９０ｍｇ、５２％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １１．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４９２．３５［ＭＨ^＋］。
（実施例１０）
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（化合物１０）の調製

【化217】

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ステップ１：Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド

【0533】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（５１９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２５４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥＤＣＩ（３１４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（２３８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物（４７５ｍｇ）を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ２：Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド

【0534】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のＮ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（４７５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）で中和した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、２０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（白色固体、３１０ｍｇ、２つのステップで４５．４％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １１．８２ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ）， ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５ （ｄ， １Ｈ）， ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：５２２．５［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１１）
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（化合物１１）の調製

【化218】

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ステップ１：５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸

【0535】

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１０．１４ｇ、１００．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（４０．０８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１００．２０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を、この温度で１時間維持した。次いでＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，３，４−トリフルオロベンゼン（１７．６２ｇ、８３．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、混合物を、ドライアイスを入れた瓶に移した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ｐＨを１〜２に調節した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して所望生成物（２０．１２ｇ、９４．５％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １３．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ２：５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）安息香酸

【0536】

ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２−クロロアニリン（２０．１３ｇ、１５７．８０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸（２０．１２ｇ、７８．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（２３６．７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２３６．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温に徐々に加温し、この温度で終夜撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、１０％ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ２〜３に酸性化した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して所望生成物（淡黄色固体、２５．６３ｇ、８９．６％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １４．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ３：メチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート

【0537】

ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）安息香酸（２５．６３ｇ、７０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を８５℃で終夜撹拌した。大部分のＭｅＯＨを真空下で除去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）で中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（石油エーテル／酢酸エチル、５０：１、ｖ／ｖ）後、対応する生成物を白色固体（２２．８４ｇ、８５．８％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ４：メチル３，４−ジフルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエート

【0538】

無水１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート（２２．８４ｇ、６０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．６８ｇ、１２１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで窒素雰囲気下で、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２．７８ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、次いでキサントホス（３．５１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−α−トルエンチオール（１０．２７ｇ、６６．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２雰囲気下、１００℃で終夜撹拌し、次いで周囲温度に加温した。不溶物をろ別し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（淡黄色固体、２４．１８ｇ、８８．６％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ５：メチル４−アジド−５−（４−メトキシベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート

【0539】

ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のメチル５−（４−メトキシベンジルチオ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート（２４．１８ｇ、５３．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でＮａＮ_３（４．１９ｇ、６４．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで水（２００ｍＬ）を加えた。この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）、所望生成物（淡黄色固体、２１．６３ｇ、８５．１％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ６：メチル４−アミノ−５−（４−メトキシベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート

【0540】

ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中のメチル４−アジド−５−（４−メトキシベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート（２１．６３ｇ、４５．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で１０％パラジウム担持カーボン（３．４０ｇ）を加えた。次いで窒素雰囲気を、水素雰囲気に完全に変えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。不溶物をろ別した後、溶媒を真空下で蒸発させて所望生成物（１９．９３ｇ、９７．５％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ５Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ７：ジメチル５，５’−ジスルファンジイルビス（４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート）

【0541】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１８０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−５−（４−メトキシベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート（１９．９３ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＤＱ（１１．２５ｇ、５３．７３ｍｍｏｌ）を加え、次いで水（２０ｍＬ）を加えた。周囲温度で１０時間撹拌した後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．、１００ｍＬ）でクエンチした。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）所望生成物（淡黄色固体、９．３９ｇ、３２．３％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｂｒ， ４Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ８：メチル４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−５−メルカプトベンゾエート

【0542】

ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ、１０：１、ｖ／ｖ）中のジメチル５，５’−ジスルファンジイルビス（４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート）（９．３９ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（２．７３ｇ、７２．０５ｍｍｏｌ）を１時間かけて分割して添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、反応物を１０％ＨＣｌ（ａｑ．）でクエンチし、ｐＨを１〜２に調節した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ９：メチル４−フルオロ−５−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート

【0543】

トリメチルオルトホルメート（５０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−３−フルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−５−メルカプトベンゾエートの溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（０．５８ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で処理した。沈殿物をろ別し、ろ過ケーキを水で洗浄して所望生成物（淡黄色固体、８．５０ｇ、２つのステップで８７．６％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ１０：メチル４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート

【0544】

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−５−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（８．５０ｇ、２５．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（４．９２ｇ、２７．７６ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で５時間撹拌した後、反応物を水（１５０ｍＬ）で処理した。沈殿物をろ別し、ろ過ケーキを水で洗浄した。所望生成物を淡褐色固体（８．７４ｇ、８３．３％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ１１：４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸

【0545】

ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（２０ｍＬ、４：１、ｖ／ｖ）中のメチル４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（８．７４ｇ、２１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、５．０Ｍ ＬｉＯＨ（ａｑ．、９．５ｍＬ）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、反応物を、溶液が酸性になるまで１０％ＨＣｌ（ａｑ．）で処理した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し濃縮して所望生成物（８．０８ｇ、９５．７％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ１２：４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド

【0546】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（４８２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２５４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３１４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（２−（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシル−アミン（１７２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物（５０３ｍｇ）を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ１３：４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド

【0547】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（５０３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎ ＨＣｌ（ａｑ．、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）で中和した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物を白色固体（４２０ｍｇ、２つのステップで７５．９％の収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １１．７５ （ｓ， １Ｈ）， ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ：ｍ／ｚ ４６１．９、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１２）
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（化合物１２）の調製

【化219】

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ステップ１：Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−フルオロ−５−（（２−クロロ−４−ブロモフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド

【0548】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（４８２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２５４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥＤＣＩ（３１４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（２３８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物（４９０ｍｇ）を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ２：Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド

【0549】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のＮ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（４９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）で中和した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（白色固体、３４５ｍｇ、２つのステップで５８．６％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １１．８０ （ｓ， １Ｈ）， ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ）， ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄ， １Ｈ）， ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６（ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４９１．９［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１３）
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物１３）の調製

【化220】

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ステップ１：４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン

【0550】

ｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（８２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流下で加熱し、徐々に室温に加温した。溶媒を真空下で除去し、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（石油エーテル／酢酸エチル、２：１、ｖ／ｖ）。対応する生成物を得た（７０ｍｇ、９４．０％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １１．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ２：７−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン

【0551】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（４８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、次いでシクロプロパンスルホニルクロリド（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（８０ｍｇ、９２％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， １Ｈ）， ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ３：Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド

【0552】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．、５ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１〜３：１、ｖ／ｖ）対応する生成物を白色固体（３０ｍｇ、６３．１％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５２（ｓ， １Ｈ）， ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：５０８．５［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１４）
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（化合物１４）の調製

【化221】

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ステップ１：７−（（１−アリルシクロプロピル）スルホニル）−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン

【0553】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（３５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、次いで１−アリルシクロプロパン−１−スルホニルクロリド（３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残留物を得た。これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（６０ｍｇ、８９．８％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， １Ｈ）， ５．７６−５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１−２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１−２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９５−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５−１．１０ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ２：１−アリル−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド

【0554】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−（（１−アリルシクロプロピル）スルホニル）−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチした。水層をＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１〜３：１、ｖ／ｖ）所望生成物（５０ｍｇ、９１．３％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ５．７５−５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０−２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９５−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５−１．１０ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ３：１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド

【0555】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−アリル−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、次いで四酸化オスミウム（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。得られたものを室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残留物を得た。これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体（２０ｍｇ、３７．７％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２−４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１−４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０−３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２−０．８０ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：５８２．５［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１５）
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物１５）の調製

【化222】

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ステップ１：５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン

【0556】

ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（４８ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流下で加熱し、徐々に室温に加温した。溶媒を真空下で除去し、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（石油エーテル／酢酸エチル、２：１、ｖ／ｖ）。対応する生成物を得た（白色固体、１００ｍｇ、８３．９％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １１．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ２：５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−７−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン

【0557】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、次いでシクロプロパンスルホニルクロリド（５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（１５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（１２０ｍｇ、９５．１％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ３：Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド

【0558】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−７−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチした。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル、５：１〜３：１、ｖ／ｖ）、生成物を得た（３０ｍｇ、６３．３％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， １Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４７７．９、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１６）
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（化合物１６）の調製

【化223】

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ステップ１：７−（（１−アリルシクロプロピル）スルホニル）−５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン

【0559】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、次いで１−アリルシクロプロパン−１−スルホニルクロリド（３４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）で処理した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残留物を得た。これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（６２ｍｇ、９１．１％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， １Ｈ）， ５．７６−５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０−２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９６−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６−１．１５ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ２：１−アリル−Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド

【0560】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−（（１−アリルシクロプロピル）スルホニル）−５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（１５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残留物を得た。これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１〜３：１、ｖ／ｖ）生成物を白色固体（５０ｍｇ、８７．５％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７５−５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２−２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２−２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９３−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０−１．１１ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ３：Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド

【0561】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−アリル−Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで四酸化オスミウム（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、混合物を濃縮し、次いでＥＡで希釈した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残留物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体（２５ｍｇ、４６．９％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２−４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１−４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１−３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３−２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１−０．８３ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：５５１．９、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１７）
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド（化合物１７）の調製

【化224】

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ステップ１：５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸

【0562】

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１０．１４ｇ、１００．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（４０．０８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１００．２０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を、この温度で１時間維持した。次いでＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，３，４−トリフルオロベンゼン（１７．６２ｇ、８３．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、混合物を、ドライアイスを入れた瓶に移した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ｐＨを１〜２に調節した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して所望生成物（２０．１２ｇ、９４．５％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １３．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ２：５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸

【0563】

ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２−フルオロアニリン（１７．５４ｇ、１５７．８０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸（２０．１２ｇ、７８．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（２３６．７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２３６．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温に徐々に加温し、この温度で終夜撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、１０％ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ２〜３に酸性化した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して所望生成物（淡黄色固体、２４．２４ｇ、８８．８％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｍ， ３Ｈ）．
ステップ３：メチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート

【0564】

ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸（２４．２４ｇ、７０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２０ｍＬ）を加えた。８５℃で終夜撹拌した後、大部分のＭｅＯＨを真空下で除去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）で中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（石油エーテル／酢酸エチル、５０：１、ｖ／ｖ）後、対応する生成物を白色固体（２２．３３ｇ、８８．５％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ４：メチル５−（ベンジルチオ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート

【0565】

無水１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（２２．３３ｇ、６２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．０３ｇ、１２４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで窒素雰囲気下で、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２．８４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加え、次いでキサントホス（３．５９ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）およびＢｎＳＨ（８．０９ｇ、６５．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２雰囲気下、１００℃で終夜撹拌し、次いで周囲温度に加温した。不溶物をろ別し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（淡黄色固体、２２．０９ｇ、８８．３％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ５：メチル４−アジド−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート

【0566】

ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のメチル５−（ベンジルチオ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（２２．０９ｇ、５４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でＮａＮ_３（４．２７ｇ、６５．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで水（３００ｍＬ）を加えた。この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル／酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）し、所望生成物（白色固体、１９．４３ｇ、８３．２％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ６：メチル４−アミノ−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート

【0567】

ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中のメチル４−アジド−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（１９．４３ｇ、４５．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で１０％パラジウム担持カーボン（３．４０ｇ）を加えた。次いで窒素雰囲気を、水素雰囲気に完全に変えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。不溶物をろ別した後、溶媒を真空下で蒸発させて所望生成物（１８．０６ｇ、９９．０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｍ， ９Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ７：メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレート

【0568】

酢酸（６０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（２．０７ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（８ｍＬ）を加えた。得られたものを周囲温度で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（０．４３ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で２０分かけて滴下添加した。３時間撹拌した後、反応物を、溶液が中和されるまで飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）で処理した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（黄色固体、１．５３ｇ、９２．１％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ８：メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレート（１．５３ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１．１８ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。周囲温度で５時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチした。この溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して所望生成物（黄色固体、１．９０ｇ、８９．１％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， １Ｈ）， ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ９：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボン酸

【0569】

ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（２０ｍＬ、４：１、ｖ／ｖ）中のメチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレート（１．９０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、５．０Ｍ ＬｉＯＨ（ａｑ．、２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、反応物を、溶液が酸性になるまで１．０Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）で処理した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し濃縮して所望生成物（褐色固体、１．７３ｇ、９４．０％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， １Ｈ）， ６．７８ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ１０：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド

【0570】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボン酸（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（２−（ビニル−オキシ）エチル）ヒドロキシルアミン（７２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（黄色固体、１９０ｍｇ、７９．７％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １１．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ１１：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド

【0571】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド（１９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎ ＨＣｌ（ａｑ．、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）で中和した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、２０：１、ｖ／ｖ）、所望生成物を黄色固体（１５４ｍｇ、８４．６％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １１．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ， １Ｈ）， ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：ｍ／ｚ ４９３．２、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１７Ａ）
４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド（化合物１７）の調製

【化225】

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ステップ１：５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸

【化226】

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【0572】

ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，３，４−トリフルオロベンゼン（１３．６４ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３３．９ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、混合物を、ドライアイスを入れた瓶に移した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を５％水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）で洗浄した。水層をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して所望生成物（白色固体、１３．５１ｇ、８２％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １３．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ２：５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸

【化227】

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【0573】

ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２−フルオロアニリン（１０．２ｍＬ、１０５．８ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸（１３．５１ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（１５８．７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１５８．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温に徐々に加温し、この温度で終夜撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌ（ａｑ．、１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ×３）およびブライン（２００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して所望生成物（淡黄色固体、１３．７３ｇ、７５％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１−７．１６ （ｍ， ３Ｈ）．
ステップ３：メチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート

【化228】

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【0574】

ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）安息香酸（１３．７３ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（６０ｍＬ）を加えた。８５℃で終夜撹拌した後、大部分のＭｅＯＨを真空下で除去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）で中和し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ×３）およびブライン（２００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して対応する生成物（灰色固体、１２．５８ｇ、９０％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．００−７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ４：メチル５−（ベンジルチオ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート

【化229】

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【0575】

無水１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（１２．８５ｇ、３５．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．２１ｇ、７１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで窒素雰囲気下で、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．６３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、次いでキサントホス（２．０６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびＢｎＳＨ（４．４４ｇ、３５．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。次いで反応物を周囲温度に加温し、水（１５０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ×３）およびブライン（２００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（白色固体、１２．６４ｇ、８８％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１−７．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０５−６．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ５：メチル４−アジド−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート

【化230】

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【0576】

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメチル５−（ベンジルチオ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（１２．６４ｇ、３１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でＮａＮ_３（２．４５ｇ、３７．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで水（１５０ｍＬ）を加えた。この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ×３）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）、所望生成物（白色固体、１０．３８ｇ、７８％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７−７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０−６．８０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ６：メチル４−アミノ−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート

【化231】

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【0577】

ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のメチル４−アジド−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（１０．３８ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で１０％パラジウム担持カーボン（１．５５ｇ）を加えた。次いで窒素雰囲気を、水素雰囲気に完全に変えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌した。不溶物をろ別した後、溶媒を真空下で蒸発させて所望生成物（９．７９ｇ、１００％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９−７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５−６．８３ （ｍ， ６Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ７：メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレート

【化232】

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【0578】

酢酸（６０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（２．０７ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ｃｏｎ．、８ｍＬ）および水（６ｍＬ）を加えた。得られたものを周囲温度で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（０．４３ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で２０分以内に滴下添加した。３時間撹拌した後、反応物を、溶液が中和されるまで飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）で処理した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（黄色固体、１．５３ｇ、９２．１％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．００−６．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ８：メチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレート

【化233】

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【0579】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレート（１．５３ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１．１８ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチした。この溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して所望生成物（黄色固体、１．９０ｇ、８９％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ９：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボン酸

【化234】

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【0580】

ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（２０ｍＬ、４：１、ｖ／ｖ）中のメチル４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレート（１．９０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍ ＬｉＯＨ（ａｑ．、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、反応物を、溶液が酸性になるまで１．０Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）で処理した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し濃縮して所望生成物（褐色固体、１．７０ｇ、９４．０％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ８．３Ｈｚ， １Ｈ）．
ステップ１０：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド

【化235】

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【0581】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボン酸（１．７ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１．２１ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．５９ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（２−（ビニル−オキシ）エチル）ヒドロキシルアミン（０．６９ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．、２０ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ×３）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、２０：１、ｖ／ｖ）、所望生成物（２．４４ｇ、８５％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １１．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ１１：４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド

【化236】

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【0582】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド（４１０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎ ＨＣｌ（ａｑ．、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）で中和した。有機層を分離し、水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、２０：１、ｖ／ｖ）、所望生成物（３４３ｍｇ、８８％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １１．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４９３．０［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１８）
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド（化合物１８）の調製

【化237】

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ステップ１：Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド

【0583】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボン酸（２１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１０５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥＤＣＩ（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（１０８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物（２２９ｍｇ）を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ２：Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド

【0584】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のＮ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド（２２９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎ ＨＣｌ（ａｑ．、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）で中和した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、２０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（黄色固体、１７０ｍｇ、２つのステップで６７．９％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １１．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ）， ６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２（ｍ， ２Ｈ）， ３．３３（ｍ， ２Ｈ， 水のピークに隠れている）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：５２２．９［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１９）
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド（化合物１９）の調製

【化238】

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ステップ１：５−ブロモ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸

【0585】

ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２−クロロアニリン（１２．５６ｇ、９８．４２ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸（１２．５５ｇ、４９．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（１４７．６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１４７．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温に徐々に加温し、この温度で終夜撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌ（ａｑ．、１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して所望生成物４（黄色固体、１３．７４ｇ、７７％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １４．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｍ， １Ｈ），７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ２：メチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート

【0586】

ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）安息香酸（１３．７４ｇ、３７．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２０ｍＬ）を加えた。８５℃で終夜撹拌した後、大部分のＭｅＯＨを真空下で除去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）で中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し濃縮して対応する生成物を灰色白色固体（１２．９８ｇ、９１．１％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ３：メチル５−（ベンジルチオ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート

【0587】

無水１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート（１２．９８ｇ、３４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．８６ｇ、６８．９４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで窒素雰囲気下で、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．６３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、次いでキサントホス（２．０６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびＢｎＳＨ（４．４８ｇ、３６．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２雰囲気下、１００℃で終夜撹拌し、次いで周囲温度に加温した。反応物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（白色固体、１２．４４ｇ、８６．０％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ４：メチル４−アジド−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート

【0588】

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のメチル５−（ベンジルチオ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート（１２．４４ｇ、２９．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でＮａＮ_３（２．８９ｇ、４４．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで水（１５０ｍＬ）を加えた。この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）、所望生成物（白色固体、９．８４ｇ、７５．１％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ５：メチル４−アミノ−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート

【0589】

ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のメチル４−アジド−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート（９．８４ｇ、２２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で１０％パラジウム担持カーボン（１．５５ｇ）を加えた。次いで窒素雰囲気を、水素雰囲気に完全に変えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。不溶物をろ別した後、溶媒を真空下で蒸発させて所望生成物（９．２６ｇ、１００％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ６：メチル４−フルオロ−５−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレート

【0590】

酢酸（６０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−５−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾエート（２．５０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（８ｍＬ）を加えた。得られたものを周囲温度で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（０．４５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で２０分かけて滴下添加した。３時間撹拌した後、反応物を、溶液が中和されるまで飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）で処理した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（黄色固体、１．８２ｇ、９０．１％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ７：メチル４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレート

【0591】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−５−（（２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレート（１．８２ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチした。この溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して所望生成物（黄色固体、２．０２ｇ、９０．１％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ８：４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボン酸

【0592】

ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（２０ｍＬ、４：１、ｖ／ｖ）中のメチル４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキシレート（２．０２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、５．０Ｍ ＬｉＯＨ（ａｑ．、２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、反応物を、溶液が酸性になるまで１．０Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）で処理した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し濃縮して所望生成物（褐色黄色固体、１．８５ｇ、９５％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １３．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ９：４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド

【0593】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボン酸（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１３２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（２−（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシルアミン（７６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物（１９１ｍｇ）を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ１０：４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の化合物４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド（１９１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎ ＨＣｌ（ａｑ．、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）で中和した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、２０：１、ｖ／ｖ）、所望生成物を黄色固体（１５０ｍｇ、２つのステップで６６．５％の収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ）， ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４６２．５［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２０）
５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド（化合物２０）の調製

【化239】

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ステップ１：Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−フルオロ−５−（（２−クロロ−４−ブロモフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド

【0594】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボン酸（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥＤＣＩ（１４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（１０８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）で処理した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物（２１３ｍｇ）を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ２：Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド

【0595】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のＮ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎ ＨＣｌ（ａｑ．、１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）で中和した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、２０：１、ｖ／ｖ）所望生成物（黄色固体、４１ｍｇ、２つのステップで６１．５％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ １１．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：ｍ／ｚ ４９２．８、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２１）
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物２１）の調製

【化240】

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ステップ１：４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６（７Ｈ）−オン

【0596】

ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（４８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流下で加熱し、徐々に室温に加温した。溶媒を真空下で除去し、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（石油エーテル／酢酸エチル、２：１、ｖ／ｖ）。対応する生成物を得た（１００ｍｇ、８３．９％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １２．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１−７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９−７．５５ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ２：７−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６（７Ｈ）−オン

【0597】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６（７Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、次いでシクロプロパンスルホニルクロリド（３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（７５ｍｇ、１００％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５−７．７３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ３：Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド

【0598】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６（７Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチした。水層を酢酸エチル（６ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１〜３：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（４０ｍｇ、６０．１％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ９．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．０１−０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９−０．８６ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：５０８．７、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２２）
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（化合物２２）の調製

【化241】

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ステップ１：７−（（１−アリルシクロプロピル）スルホニル）−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６（７Ｈ）−オン

【0599】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６（７Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（２４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、次いで１−アリルシクロプロパン−１−スルホニルクロリド（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残留物を得た。これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（６０ｍｇ、８９．９％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６−７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５−５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０−２．０ （ｍ， １Ｈ）， １．９５−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５−１．１１ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ２：１−アリル−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド

【0600】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−（（１−アリルシクロプロピル）スルホニル）−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６（７Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチした。水層をＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１〜３：１、ｖ／ｖ）所望生成物（５０ｍｇ、８７．３％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１（ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７４−５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７−２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２−２．０ （ｍ， １Ｈ）， １．７５−１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１−０．９７ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ３：１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−アリル−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、次いで四酸化オスミウム（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。得られたものを室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残留物を得た。これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体（３０ｍｇ、５６．５％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７−７．６４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０−４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０−４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０−３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２−０．８２ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：５８３．５、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２３）
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物２３）の調製

【化242】

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ステップ１：４−フルオロ−５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６（７Ｈ）−オン

【0601】

ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（１０３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流下で加熱し、徐々に室温に加温した。溶媒を真空下で除去し、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（石油エーテル／酢酸エチル、２：１、ｖ／ｖ）。対応する生成物を得た（９０ｍｇ、９０．７％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １１．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， １Ｈ）．
ステップ２：７−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロ−５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６（７Ｈ）−オン

【0602】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６（７Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、次いでシクロプロパンスルホニルクロリド（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（６０ｍｇ、９５％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５−７．７２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ３：Ｎ−（４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド

【0603】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロ−５−（２−クロロ−４−ブロモフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６（７Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチした。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１〜３：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（３０ｍｇ、５２．７％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２−７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０−７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ２．８１−２．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４７８．８、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２４）
Ｎ−（５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（化合物２４）の調製

【化243】

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ステップ１：７−（（１−アリルシクロプロピル）スルホニル）−４−フルオロ−５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６（７Ｈ）−オン

【0604】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６（７Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、次いで１−アリルシクロプロパン−１−スルホニルクロリド（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残留物を得た。これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）対応する生成物（５０ｍｇ、８７．１％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８−７．７６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６−５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３−２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３−２．０ （ｍ， １Ｈ）， １．９７−１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８−１．１６ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ２：１−アリル−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド

【0605】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−（（１−アリルシクロプロピル）スルホニル）−４−フルオロ−５−（２−クロロ−４−ブロモフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６（７Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチした。水層をＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、５：１〜３：１、ｖ／ｖ）所望生成物（４５ｍｇ、９４．５％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．７２−５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９−２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２−２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．７６−１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１−０．９８ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ３：１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド

【0606】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−アリル−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、次いで四酸化オスミウム（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。得られたものを室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残留物を得た。これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体（２０ｍｇ、４１．７％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９−７．６２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０−４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２−４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１−３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２−２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５−０．８２ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：５５２．９、［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２５〜３３）
化合物２５〜３３の調製

【0607】

化合物２５〜３３を、化合物１〜８で使用したのと同様の手順にしたがって調製した。

【化244】

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【0608】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝９．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４２９．４［Ｍ＋Ｈ］。

【化245】

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【0609】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝９．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４１８．４［Ｍ＋Ｈ］。

【化246】

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【0610】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝９．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：３９６．５［Ｍ＋Ｈ］。

【化247】

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【0611】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝９．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４３４．４［Ｍ＋Ｈ］。

【化248】

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【0612】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝９．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３８ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：５０６．３［Ｍ＋Ｈ］。

【化249】

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【0613】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝９．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４５９．４［Ｍ＋Ｈ］。

【化250】

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【0614】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝９．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３９ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４７５．８［Ｍ＋Ｈ］。

【化251】

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【0615】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝９．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５１ （ｍ， １Ｈ）， ０．２５ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］。

【化252】

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【0616】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝９．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５２ （ｍ， １Ｈ）， ０．２６ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４５５．８［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例３４〜４２）
化合物４３〜５１の調製

【0617】

化合物３４〜４２を、化合物９〜１６で使用したのと同様の手順にしたがって調製した。

【化253】

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【0618】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．８１ （ｓ， １Ｈ）， ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １Ｈ）， ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４４５．３［Ｍ＋Ｈ］。

【化254】

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【0619】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．８１ （ｓ， １Ｈ）， ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ）， ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４３４．４［Ｍ＋Ｈ］。

【化255】

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【0620】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．８０ （ｓ， １Ｈ）， ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， １Ｈ）， ６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４１２．５［Ｍ＋Ｈ］。

【化256】

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【0621】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．８０ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， １Ｈ）， ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４５０．５［Ｍ＋Ｈ］。

【化257】

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【0622】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．７８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ）， ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３６ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：５２２．３［Ｍ＋Ｈ］。

【化258】

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【0623】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．７９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １Ｈ）， ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４７５．３［Ｍ＋Ｈ］。

【化259】

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【0624】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．８０ （ｓ， １Ｈ）， ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ）， ６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３６ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４９１．７［Ｍ＋Ｈ］。

【化260】

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【0625】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．８５ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １Ｈ）， ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５０ （ｍ， １Ｈ）， ０．２５ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４７１．７［Ｍ＋Ｈ］。

【化261】

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【0626】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．８３ （ｓ， １Ｈ）， ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ）， ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４９ （ｍ， １Ｈ）， ０．２３ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：５０２．３［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例４３〜５１）
化合物４３〜５１の調製

【0627】

化合物４３〜５１を、化合物１７〜２４で使用したのと同様の手順にしたがって調製した。

【化262】

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^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．９２（ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ）， ６．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］。

【化263】

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【0628】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．９０（ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， １Ｈ）， ６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４３５．４［Ｍ＋Ｈ］。

【化264】

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【0629】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．８９（ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ）， ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４１３．５［Ｍ＋Ｈ］。

【化265】

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【0630】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．９０（ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， １Ｈ）， ６．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４５１．３［Ｍ＋Ｈ］。

【化266】

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【0631】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．８８（ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， １Ｈ）， ６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：５２３．３［Ｍ＋Ｈ］。

【化267】

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【0632】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．８９（ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， １Ｈ）， ６．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４７６．３［Ｍ＋Ｈ］。

【化268】

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【0633】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．９０（ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ）， ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６９ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４９２．７［Ｍ＋Ｈ］。

【化269】

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【0634】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．９０（ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， １Ｈ）， ６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５１ （ｍ， １Ｈ）， ０．２６ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：５０３．４［Ｍ＋Ｈ］。

【化270】

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【0635】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．９１（ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， １Ｈ）， ６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５２ （ｍ， １Ｈ）， ０．２５ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ：４７２．７［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例Ｂ−１）
細胞成長阻害アッセイ
材料
細胞：ＨＴ２９、ＣＯＬＯ２０５およびＡ３７５細胞を、中国医学科学院（Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、基礎医学研究所（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｃｈ）の細胞資源センター（Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ）から得た。
試薬：ＤＭＥＭ／Ｆ１２（ＧＩＢＣＯ）、０．２５％トリプシン（ＧＩＢＣＯ）、ＭＴＴ（５ｍｇ／ｍｌ）、ＤＭＳＯ、ＰＢＳ
装置：３７℃、５％ＣＯ_２細胞インキュベーター、ＴＥＣＡＮインフィニットＴＭ２００シリーズ多機能マイクロプレートリーダー、クリーンベンチ、細胞計数盤（ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｂｏａｒｄ）
消耗品：９６ウェルプレート（ＣＯＲＩＮＧ）
方法１（ＨＴ２９）
１．ＨＴ２９細胞がそれらの増殖対数期に達したら、４×１０３細胞／ウェルを９６ウェルプレートに播種し、プレートの端部を無菌性ＰＢＳで満たし、同時に３つのホールドを、ブランク群として培地だけで満たした。
２．プレートを、加湿した５％ＣＯ_２インキュベーター中、３７℃で２４時間培養し、それらの増殖対数期に達するように増殖させた。
３．試料をＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解させた。試料の濃度は１０ｍｍｏｌ／Ｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌ、１００μｍｏｌ／Ｌ、１０μｍｏｌ／Ｌ、１μｍｏｌ／Ｌ、０．１μｍｏｌ／Ｌであり、細胞培養培地でさらに希釈した。最終投与濃度は１０μｍｏｌ／Ｌ、１μｍｏｌ／Ｌ、１００ｎｍｏｌ／Ｌ、１０ｎｍｏｌ／Ｌ、１ｎｍｏｌ／Ｌ、０．１ｎｍｏｌ／Ｌ、０ｎｍｏｌ／Ｌ（対照群）であった。使用した最終ＤＭＳＯ濃度は、対照群を含むすべての処理において培地の全容積の１‰であった。
ブランク：培地
対照：実験群と同じ用量のＤＭＳＯ、ＤＭＳＯを細胞完全培養培地（ｃｅｌｌ ｐｅｒｆｅｃｔ ｃｕｌｔｕｒｅ ｍｅｄｉｕｍ）で希釈した。
実験：細胞を、１０μｍｏｌ／Ｌ、１μｍｏｌ／Ｌ、１００ｎｍｏｌ／Ｌ、１０ｎｍｏｌ／Ｌ、１ｎｍｏｌ／Ｌ、０．１ｎｍｏｌ／Ｌの濃度で処理した。
４．プレートを、加湿した５％ＣＯ_２インキュベーター中、３７℃で７２時間培養した。リン酸緩衝血清（ＰＢＳ）中の３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）試薬（５ｍｇ／ｍＬ）の２０μＬを各ウェルに加えた。
５．プレートを、加湿した５％ＣＯ_２インキュベーター中、３７℃で４時間培養した。続いて溶液を吸引し、１５０μＬのジメチルスルホキシドを加えて、生成したホルマザン結晶を生細胞ミトコンドリアから溶液中へ放出させた。
６．３分間緩やかに振とうした後、吸光度を、マイクロプレートリーダーを用いて４９０ｎｍで測定した。
方法２（Ａ３７５）
１．Ａ３７５細胞がそれらの増殖対数期に達したら、５×１０３細胞／ウェルを９６ウェルプレートに播種し、プレートの端部を無菌性ＰＢＳで満たし、同時に３つのホールドを、ブランク群として培地だけで満たした。
２．プレートを、加湿した５％ＣＯ_２インキュベーター中、３７℃で２４時間培養した。それらの増殖対数期に達するように増殖させた。
３．試料をＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解させた。試料の濃度は１０ｍｍｏｌ／Ｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌ、１００μｍｏｌ／Ｌ、１０μｍｏｌ／Ｌ、１μｍｏｌ／Ｌ、０．１μｍｏｌ／Ｌであり、細胞培養培地でさらに希釈した。最終投与濃度は１０μｍｏｌ／Ｌ、１μｍｏｌ／Ｌ、１００ｎｍｏｌ／Ｌ、１０ｎｍｏｌ／Ｌ、１ｎｍｏｌ／Ｌ、０．１ｎｍｏｌ／Ｌ、０ｎｍｏｌ／Ｌ（対照群）であった。使用した最終ＤＭＳＯ濃度は、対照群を含むすべての処理において培地の全容積の１‰であった。
ブランク：培地
対照：実験群と同じ用量のＤＭＳＯ、ＤＭＳＯを細胞完全培養培地で希釈した。
実験：細胞を、１０μｍｏｌ／Ｌ、１μｍｏｌ／Ｌ、１００ｎｍｏｌ／Ｌ、１０ｎｍｏｌ／Ｌ、１ｎｍｏｌ／Ｌ、０．１ｎｍｏｌ／Ｌの濃度で処理した。
４．プレートを、加湿した５％ＣＯ_２インキュベーター中、３７℃で７２時間培養した。リン酸緩衝血清（ＰＢＳ）中の３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）試薬（５ｍｇ／ｍＬ）の２０μＬを各ウェルに加えた。
５．プレートを、加湿した５％ＣＯ_２インキュベーター中、３７℃で４時間培養した。続いて溶液を吸引し、１５０μＬのジメチルスルホキシドを加えて、形成されたホルマザン結晶を生細胞ミトコンドリアから溶液中へ放出させた。
６．３分間緩やかに振とうした後、吸光度を、マイクロプレートリーダーを用いて４９０ｎｍで測定した。
方法３（ＣＯＬＯ２０５）
１．ＣＯＬＯ２０５細胞がそれらの増殖対数期に達したら、１×１０^４細胞／ウェルを９６ウェルプレートに播種し、プレートの端部を無菌性ＰＢＳで満たし、同時に３つのホールドを、ブランク群として培地だけで満たした。
２．プレートを、加湿した５％ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で２４時間培養した。それらの増殖対数期に達するように増殖させた。
３．試料をＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解させた。試料の濃度は１０ｍｍｏｌ／Ｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌ、１００μｍｏｌ／Ｌ、１０μｍｏｌ／Ｌ、１μｍｏｌ／Ｌ、０．１μｍｏｌ／Ｌであり、細胞培養培地でさらに希釈した。最終投与濃度は１０μｍｏｌ／Ｌ、１μｍｏｌ／Ｌ、１００ｎｍｏｌ／Ｌ、１０ｎｍｏｌ／Ｌ、１ｎｍｏｌ／Ｌ、０．１ｎｍｏｌ／Ｌ、０ｎｍｏｌ／Ｌ（対照群）であった。使用した最終ＤＭＳＯ濃度は、対照群を含むすべての処理において培地の全容積の１‰であった。
ブランク：培地
対照：実験群と同じ用量のＤＭＳＯ、ＤＭＳＯを細胞完全培養培地で希釈した。
実験：細胞を、１０μｍｏｌ／Ｌ、１μｍｏｌ／Ｌ、１００ｎｍｏｌ／Ｌ、１０ｎｍｏｌ／Ｌ、１ｎｍｏｌ／Ｌ、０．１ｎｍｏｌ／Ｌの濃度で処理した。
４．プレートを、加湿した５％ＣＯ_２インキュベーター中、３７℃で７２時間培養した。リン酸緩衝血清（ＰＢＳ）中の３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）試薬（５ｍｇ／ｍｌ）の２０μｌを各ウェルに加えた。
５．プレートを、加湿した５％ＣＯ_２インキュベーター中、３７℃で４時間培養した。続いて溶液を吸引し、１５０μＬのジメチルスルホキシドを加えて、形成されたホルマザン結晶を生細胞ミトコンドリアから溶液中へ放出させた。
６．３分間緩やかに振とうした後、吸光度を、マイクロプレートリーダーを用いて４９０ｎｍで測定した。

【0636】

ＨＴ２９およびＡ３７５細胞を用いて得た細胞阻害ＩＣ５０値を表５に示す。

【表5】

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（実施例Ｂ−２）
ＨＴ２９腫瘍異種移植モデルにおけるインビボでの抗腫瘍効能

【0637】

５〜６週齢の雌のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを、すべてのインビボ効能試験に対して使用した。マウスに、ＨＴ２９ヒト結腸癌細胞をＳＦＭ１００μＬ当たり５×１０^６細胞で右脇腹に注射した。腫瘍容積を式：
腫瘍容積（ｍｍ^３）＝（ｗ^２×ｌ）／２ （式中、ｗ＝腫瘍の幅、ｃ＝腫瘍の長さ、ｍｍ単位で）
を用いてノギス測定により監視した。腫瘍容積が１５０〜３００ｍｍ^３に達したら、マウスを、化合物（２０ｍｇ／ｋｇ用量）またはビヒクルを経口強制飼養により１日１回、１６日間施される処置群（１群当たり５〜１０匹のマウス）にランダム化した。データ分析用に、腫瘍容積と体重を２〜３日毎に測定した。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）と体重変化を、ビヒクル処置された群と比較して計算した。ＴＧＩは、ビヒクル腫瘍が１，０００倍の容積を超過した時点での、式
ＴＧＩ（％）＝（１−（Ｔ−Ｔｏ）／（Ｃ−Ｃｏ））×１００％
に基づいた処置腫瘍と対照腫瘍の容積差百分率を表す。

【0638】

化合物１、３、９、１１、１７および１９についての結果を図１に示す。結果は、ヒト結腸ＨＴ−２９異種移植片は化合物９および化合物１７に対して非常に感受性が高いことを示しており、これらは、１６日間の処置後、それぞれ、化合物９について２０ｍｇ／ｋｇで９５．１％のＴＧＩを示し、化合物１７について２０ｍｇ／ｋｇで８８．７５％のＴＧＩを示した。化合物１、１１および１９はまた、ヌードマウスにおいて２０ｍｇ／ｋｇでＨＴ２９異種移植片成長の有意の阻害を示し、ＴＧＩがそれぞれ５５．１％、６８．５１％および５０．９％であった。ヌードマウスにおいて、化合物３は２０ｍｇ／ｋｇで、１６日間の処置後、ＨＴ２９癌細胞成長に対してそれほど効果を示さず、ＴＧＩは３２．３％であった。参照化合物ＡＺＤ６２４４は、ヌードマウスにおいて２０ｍｇ／ｋｇで、１６日間の処置後、ＨＴ２９異種移植片成長の阻害を示し、ＴＧＩが４８．３％であった。
（実施例Ｂ−３）
ＣＯＬＯ２０５腫瘍異種移植モデルにおけるインビボ抗腫瘍効能

【0639】

動物の使用および管理プロトコールは、サンディア研究動物管理使用委員会（Ｓｕｎｄｉａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって承認されたものであった。雄の無胸腺ヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ；６週齢）を、Ｂｅｉｊｉｎｇ ＨＦＫ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＣＯ．，ＬＴＤから入手した。試験前の１週間、すべての動物に、市販飼料および水を随時給餌した。

【0640】

各マウスの脇腹にｓ．ｃ．でＣＯＬＯ２０５腫瘍断片（約１ｍｍ^３）を接種した。腫瘍（ｒｕｍｏｒｓ）が、病期診断（ｓｔａｇｉｎｇ）に適切なサイズ（１７０ｍｍ^３またはデータグラフに示す通り）に達したら、マウスを、以下の処置が施される８つの群（ｎ＝６）に無作為に選んだ：（ａ）純水（ｐｕｒｉｔｙ ｗａｔｅｒ）ビヒクル中２０％のＳＢＥ−β−ＣＤ、（ｂ）１０ｍｇ／ｋｇＱＤでのＡＺＤ６２４４、（ｃ）１０ｍｇ／ｋｇＱＤでのテスト化合物１９、（ｄ）１０ｍｇ／ｋｇＱＤでのテスト化合物１、（ｅ）２０ｍｇ／ｋｇＱＤでのテスト化合物３、（ｆ）５ｍｇ／ｋｇＱＤでのテスト化合物９、（ｇ）１０ｍｇ／ｋｇＱＤでのテスト化合物１１、（ｈ）５ｍｇ／ｋｇＱＤでのテスト化合物１７。試験の期間中、強制飼養によりマウスに処置を施した（１０ｍＬ／ｋｇ体重）。腫瘍を、週２回ノギスで測定し、それらの容積を式（幅^２×長さ）／２を用いて計算した。実験において、腫瘍を、最初の処置日を０日目と段階分けした。参照化合物およびテスト化合物は、２０％ＳＢＥ−β−ＣＤ中で配合された。

【0641】

腫瘍成長阻害比を式：
ＴＧＩ＝１００×［（ビヒクル処置群についての腫瘍容積_最終−化合物処置群についての腫瘍容積_最終）／ビヒクル処置群についての腫瘍容積_最終］
を用いて計算した。腫瘍成長データを平均腫瘍容積±Ｓ．Ｅとして表す。その差はＰ＜０．０５で有意と考えられ、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを用いて統計分析を実施した。

【0642】

１８日間の連続処置（ＱＤ×１８日間）後、参照化合物１は、ビヒクル対照群と比較して腫瘍成長の７２．８０％（Ｐ＜０．０１）を阻害した。テスト化合物１、３、９、１１、１７および１９は、ビヒクル対照群と比較して、それぞれ腫瘍成長の９１．２２％（Ｐ＜０．０１）、４７．１１％（Ｐ＜０．０５）、９４．７０％（Ｐ＜０．０１）、８２．１４％（Ｐ＜０．０１）、９５．３５％（Ｐ＜０．０１）および８６．２２％（Ｐ＜０．０１）を阻害した。

【0643】

化合物１、３、９、１１、１７および１９の結果を図２に示す。
（実施例Ｂ−４）
インターロイキン（Ｉｎｔｅｒｌｕｋｉｎ）−４（ＩＬ−４）の阻害

【0644】

方法：
１．ＢＡＬＢ／ｃ遺伝子が報告されているマウス（ＢＡＬＢ／ｃ ｇｅｎｅ ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｍｉｃｅ）の脾臓を取り、ＲＰＭＩ１６４０培地（ＨｙＣｌｏｎｅ）中で培養する。
２．脾臓を粉砕して単一の細胞懸濁液にし、赤血球を破壊するために赤血球溶解緩衝液（ｓｉｇｍａ）を懸濁液に加える。
３．細胞懸濁液をろ過し、１０％血清を含む１６４０培地中に懸濁させた。
４．ＤＭＳＯで化合物を溶解させ、１０％血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地で希釈し、２００ｎＭの最終濃度まで希釈した。
５．４×１０６／ｍＬの濃度、１００μＬ／ウェルにしたがって、１０％血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地中に懸濁している細胞の所要総数を計算する。細胞懸濁液において、ＣｏｎＡ（コンカナバリンＡ、ｓｉｇｍａ）（２．５ｎｇ／ｍＬの最終濃度）、ＩＬ−２（インターロイキン−２、Ｒ＆Ｄ）（２ｎｇ／ｍＬの最終濃度）、ＩＬ−４（インターロイキン−４、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）（２０ｎｇ／ｍＬの最終濃度）を細胞懸濁液に加えた。混合後、細胞を９６ウェルプレートに加えた。穴毎に１００μＬである。化合物溶液を１００μＬ／ウェルで合わせた。細胞最終濃度は２×１０６／ｍＬであり、化合物最終濃度は１００ｎＭである。化合物および対照は各々、三穴ウェル（ｔｈｒｅｅ−ｈｏｌｅ ｗｅｌｌ）であり、３７℃で４８時間培養する。
６．４８時間後、プレートをインキュベーターから取り出し、各ウェルを流管（ＢＤ）中に収集した。
７．細胞を、氷で予冷したＰＢＳ（リン酸緩衝液）溶液に加えて洗浄し、１００μＬのＰＢＳ中で、蛍光抗体ＣＤ４の０．５μＬと一緒にし、光を避けて氷中に１５分間置く。
８．染色後、抗体を、氷で予冷したＰＢＳ溶液で洗浄する。フローサイトメトリー検出用に準備する。
９．フローサイトメトリー（ＢＤ ＦＡＣＳ ｃａｌｉｂｕｒ）を用いて、ＣＤ４＋細胞集団を選択し、ＣＤ４＋細胞の百分率により説明されるＧＦＰ＋細胞を検出して、ＩＬ−４に対する化合物の影響を判定する。
１０．ＩＬ−４の阻害率（％）＝（対照％−化合物％）／対照％×１００％。

【0645】

対照はＤＭＳＯであり、その濃度は、テスト化合物の最終濃度と同じであった。化合物１、３、９、１１、１７、１９、２５、３４および４３は最大で５０％のＩＬ−４阻害率を示した。
（実施例Ｂ−５）
ＴＮＦ−α発現の阻害

【0646】

方法：
１．ＢＡＬＢ／ｃ遺伝子が報告されているマウスの脾臓を取り、ＲＰＭＩ１６４０培地（ＨｙＣｌｏｎｅ）中で培養する。脾臓を粉砕して単一の細胞懸濁液にし、赤血球を破壊するために赤血球溶解緩衝液（ｓｉｇｍａ）を懸濁液に加える。
２．細胞懸濁液をろ過し、１０％血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）を含む１６４０培地中に懸濁させ、細胞最終濃度は４×１０６／ｍＬであり、ＬＰＳを培地に加え、最終濃度は２００ｎｇ／ｍＬであった。
３．ＤＭＳＯで化合物を溶解させ、１０％血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地で希釈し、２００ｎＭの最終濃度に希釈した。
４．細胞を９６ウェルプレートに加え、各穴は１００μＬであった。化合物溶液、１００μＬ／ウェルを一緒にし、細胞最終濃度は２×１０６／ｍＬであり、化合物終濃度は１００ｎＭであった。化合物および対照は各々、三穴ウェルである。
５．３７℃で２４時間培養した。
６．細胞プレート遠心分離機（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ５８１０Ｒ）により、１４００ｒｍｐで７分間遠心分離し、上澄みを取り出し、新規の９６ウェルプレートに入れ、保存するために４℃で置いた。
７．２４時間でのＴＮＦ−αの量の決定のために、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）法を用いる。

【0647】

対照はＤＭＳＯであり、その濃度は、テスト化合物の最終濃度と同じであった。化合物１、３、９、１１、１７、１９、２５、３４および４３は最大で４０％の阻害率を示した。

【0648】

出版物、特許、特許出願および公開特許出願などのすべての参考文献は、全体に亘って、それらの全体が参考として本明細書に援用される。

【0649】

理解を明快にするために例示および実施例によって上記発明をある程度詳細に説明してきたが、特定の細かな変更および改変がなされることになることは当業者に明らかである。したがって、これらの説明および実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。

【図1】

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【図2】

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