特許 6077013 アルカリ土類金属複合金属ビスアミド

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6077013

(24)【登録日】2017年1月20日

(45)【発行日】2017年2月8日

(54)【発明の名称】アルカリ土類金属複合金属ビスアミド

(51)【国際特許分類】

   C07F 3/06 20060101AFI20170130BHJP

   C07D 211/10 20060101ALI20170130BHJP

   C07C 67/343 20060101ALN20170130BHJP

   C07C 69/65 20060101ALN20170130BHJP

   C07C 201/12 20060101ALN20170130BHJP

   C07C 205/12 20060101ALN20170130BHJP

   C07D 213/61 20060101ALN20170130BHJP

   C07D 239/30 20060101ALN20170130BHJP

   C07D 277/32 20060101ALN20170130BHJP

   C07D 333/56 20060101ALN20170130BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20170130BHJP

【ＦＩ】

   C07F3/06CSP

   C07D211/10

   !C07C67/343

   !C07C69/65

   !C07C201/12

   !C07C205/12

   !C07D213/61

   !C07D239/30

   !C07D277/32

   !C07D333/56

   !C07B61/00 300

【請求項の数】16

【全頁数】17

(21)【出願番号】特願2014-557025(P2014-557025)

(86)(22)【出願日】2013年2月13日

(65)【公表番号】特表2015-509937(P2015-509937A)

(43)【公表日】2015年4月2日

(86)【国際出願番号】EP2013052902

(87)【国際公開番号】WO2013120911

(87)【国際公開日】20130822

【審査請求日】2015年8月17日

(31)【優先権主張番号】12155977.7

(32)【優先日】2012年2月17日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】12171862.1

(32)【優先日】2012年6月13日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】512137348

【氏名又は名称】バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング

【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ

(73)【特許権者】

【識別番号】507203353

【氏名又は名称】バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】230105223

【弁護士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】フオード，マーク・ジエイムズ

(72)【発明者】

【氏名】モスラン，マルク

【審査官】 山本 昌広

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５２６８５３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５１７９７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１５−５０６９９８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｆ １／００−１９／００

Ｃ０７Ｄ ２１１／００−２１１／９８

Ｃ０７Ｃ ６７／００−６９／９６

Ｃ０７Ｃ ２０１／００−２０７／０４

Ｃ０７Ｄ ２１３／００−２１３／９０

Ｃ０７Ｄ ２３９／００−２３９／９６

Ｃ０７Ｄ ２７７／００−２７７／８４

Ｃ０７Ｄ ３３３／００−３３３／８０

Ｃ０７Ｂ ６１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）のアルカリ土類金属複合金属ビスアミドまたはその互変異性体を調製するため
の方法であって

【化1】

〔式中、
ＡＥは、カルシウムおよびマグネシウムから選択されるアルカリ土類金属であり；
Ｍは、Ｚｎであり；
Ｘは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択されるハロゲン原子であり
；
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立に、１〜２個のＲ^３ラジカルにより置換されていてもよい
（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、独立に、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキ
シおよび（Ｃ_２−Ｃ_４）ジアルキルアミノから選択され；
あるいは
Ｒ^１およびＲ^２は、一緒に、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−または−（ＣＨ_２）
_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−基を形成し、ここで、これらの基の各々は、１〜４個のＲ^４ラジカル
により置換されていてもよく；
Ｒ^４は、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ
_３）ハロアルコキシおよび（Ｃ_２−Ｃ_４）ジアルキルアミノまたは（Ｃ_２−Ｃ_４）アルコ
キシカルボニルから選択される〕、
式（ＩＩ）のクロロアミン

【化2】

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２ラジカルは、各々上に定義される通りである〕と、
（ｉ）金属性マグネシウムおよび／またはカルシウムおよび／または
（ｉｉ）ハロゲン化マグネシウムおよび／またはカルシウムならびに
（ｉｉｉ）一定量の金属ハロゲン化物（Ｍ^ｎ＋Ｘ⁻_ｎ）ならびに／または
（ｉｖ）一定量の金属（Ｍ）
（ここで、ＭおよびＸは上に定義される通りである）との反応による前記方法。

【請求項2】

ＡＥが、カルシウムおよびマグネシウムから選択されるアルカリ土類金属であり；
Ｍが、Ｚｎであり；
Ｘが、塩素および臭素から選択されるハロゲン原子であり；
Ｒ^１およびＲ^２が、一緒に、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−または−（ＣＨ_２）
_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−基を形成し、ここで、これらの基の各々は、１〜４個のＲ^４ラジカル
により置換されていてもよく；
Ｒ^４が、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルから選択される、請求項１
に記載の方法。

【請求項3】

ＡＥが、カルシウムおよびマグネシウムから選択されるアルカリ土類金属であり；
Ｍが、Ｚｎであり；
Ｘが、塩素であり；
Ｒ^１およびＲ^２が、一緒に、４個のメチル基で置換されている−（ＣＨ_２）_５−基を形
成している、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

ＡＥが、カルシウムまたはマグネシウムであり；
Ｍが、亜鉛であり；
Ｘが、塩素であり；かつ
Ｒ^１およびＲ^２が、一緒に、−Ｃ（ＣＨ_３）_２（ＣＨ_２）_３−Ｃ（ＣＨ_３）_２−基を形
成している、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。

【請求項5】

＋２０〜−２０℃の温度範囲内で実行されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれ
かに記載の方法。

【請求項6】

前記反応が、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１
，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテルおよびメチルシク
ロペンチルエーテル、またはその混合物から選択される配位性溶媒中で実施されることを
特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。

【請求項7】

前記反応が、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１
，２−ジメトキシエタン、ジ−ｎ−ブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテルおよ
び／またはジエチルエーテルから選択される配位性溶媒と、芳香族化合物およびアルキル
置換芳香族化合物、およびアルカン、シクロアルカンおよび／またはアルキル置換シクロ
アルカンから選択される１以上の非配位性溶媒との混合物中で実施されることを特徴とす
る、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。

【請求項8】

前記芳香族化合物およびアルキル置換芳香族化合物が、ベンゼン、トルエン、キシレン
および／またはエチルベンゼンである、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記アルカン、シクロアルカンおよび／またはアルキル置換シクロアルカンが、シクロ
ヘキサン、ｎ−ヘプタン、イソオクタンおよび／またはメチルシクロヘキサンである、請
求項７に記載の方法。

【請求項10】

前記方法がリチウム塩の存在下で実施されることを特徴とする、前記式（Ｉ）のＡＥ複
合金属アミドの調製のための請求項１〜９のいずれかに記載の方法。

【請求項11】

式（Ｉ）のアルカリ土類金属複合金属ビスアミドおよび／またはその互変異性体、オリ
ゴマーおよび／またはポリマー

【化3】

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｍ、ＡＥおよびＸラジカルは、各々請求項１から４のいずれかに定義される通りである〕。

【請求項12】

式（Ｉ−ｉｉｉ）のアルカリ土類金属複合金属ビスアミドおよび／またはその互変異性
体、オリゴマーおよび／またはポリマー

【化4】

〔式中、ＡＥは、カルシウムまたはマグネシウムであり、
Ｍは、Ｚｎであり；
Ｘは、塩素および臭素から選択されるハロゲン原子である〕。

【請求項13】

式（Ｉ−ｉｖ）のＭｇ複合亜鉛ビスアミド。

【化5】

【請求項14】

式（Ｉ−ｖ）のＣａ複合亜鉛ビスアミド。

【化6】

【請求項15】

請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）ま
たは（Ｉ−ｖ）のアルカリ土類金属複合金属ビスアミドの、芳香族化合物、ヘテロ芳香族
化合物、アルケン、アルキンおよびその他の活性化Ｃ−Ｈ結合を有する有機化合物の金属
化のための塩基としての使用。

【請求項16】

リチウム塩の存在下での、請求項１５に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、式（Ｉ）のアルカリ土類金属複合金属ビスアミド、その調製のための方法、ならびに、芳香族化合物、ヘテロ芳香族化合物、アルケン、アルキンおよびその他の活性化Ｃ−Ｈ結合を有する有機化合物の金属化のためのその使用に関する。

【化1】

【背景技術】

【0002】

芳香族および複素芳香族分子の調製は、その高い生物学的効力のために非常に重要である。結果的に、これらの構成要素は、多くの活性医薬および農薬材料の構成成分である。直接金属化は、芳香族化合物、ヘテロ芳香族化合物およびその他の活性化Ｃ−Ｈ結合を有する有機化合物の官能基化のための優れたツールとして確立されてきた。

【0003】

この目的のため、主にリチウムアルキルまたはリチウムアミドがこれまで塩基として使用されてきた。

【0004】

代替形態として、芳香族化合物およびヘテロ芳香族化合物のマグネシウム化および亜鉛化のための効率的な塩基が開発されている。亜鉛アミドまたはマグネシウムアミド塩基、例えば、Ｍｇ−ＴＭＰおよびＺｎ−ＴＭＰ（ＴＭＰ＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジル）の、塩化リチウムと複合体を形成したもの、例えば、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ、ＴＭＰ_２Ｚｎ・２ＭｇＣｌ_２・２ＬｉＣｌは、国際公開第２０１０／０９２０９６号および同第２００８／１３８９４６号において汎用金属化試薬として記載されている。それらは、非常に優れた化学選択性および位置選択性と相まって、非常に高い動力学的塩基性を有する。その上、亜鉛アミド塩基は、活性を失うことなく、保護ガス下でＴＨＦ中の溶液として数週間貯蔵することができる。

【0005】

これらの塩基の合成には、一般にアミン、例えばＴＭＰが等モル量のブチルリチウムでリチウム化される。高コストのブチルリチウムのおかげで、その塩基は、多くの工業的合成には高価すぎる。そのため、高価なブチルリチウムを使用せずに済む、これらの塩基への好ましい経路に対する切迫した必要性がある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】国際公開第２０１０／０９２０９６号公報

【特許文献2】国際公開第２００８／１３８９４６号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

この目的は、式（Ｉ）のアルカリ土類金属複合金属ビスアミドまたはその互変異性体を調製するための、

【化2】

【0008】

〔式中、
ＡＥは、カルシウムおよびマグネシウムから選択されるアルカリ土類金属であり；
Ｍは、元素周期律表の第３族、第４族、第７族、第８族、第９族、第１０族、第１１族、第１２族、第１３族およびランタノイド族の金属から選択される金属であり；
Ｘは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択されるハロゲン原子であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立に、１〜２個のＲ^３ラジカルにより置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルからなる群から選択され；
あるいは
Ｒ^１およびＲ^２は、一緒に、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−または−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−基を形成し、ここで、これらの基の各々は、１〜４個のＲ^４ラジカルにより置換されていてもよく；
Ｒ^３は、独立に、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシから選択され；
Ｒ^４は、独立に、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシおよび（Ｃ_２−Ｃ_４）ジアルキルアミノから選択される〕
式（ＩＩ）のクロロアミン

【化3】

【0009】

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２ラジカルは、各々上に定義される通りである〕と、
（ｉ）金属性マグネシウムおよび／またはカルシウムならびに／あるいは
（ｉｉ）ハロゲン化マグネシウムおよび／またはカルシウムならびに
（ｉｉｉ）一定量（所望により式（ＩＩ）のクロロアミンに基づく化学量論量以下）の金属（Ｍ）（すなわち、元素の形態）ならびに／または
（ｉｖ）一定量（所望により化学量論量以下）の金属ハロゲン化物（Ｍ^ｎ＋Ｘ⁻_ｎ）
（ここで、ＭおよびＸは上に定義される通りである）
との反応による方法によって、本発明に従って達成された。

【0010】

アルカリ土類金属（ＡＥ）、好ましくはマグネシウムまたはカルシウム、および／または金属（Ｍ）、例えば亜鉛またはマンガンの酸化による挿入が、費用のかかるブチルリチウムを使用せずに済む本発明による方法を可能にする。

【0011】

ここで、指数ｎが、本発明による方法で使用されるどの金属ハロゲン化物（Ｍ^ｎ＋Ｘ⁻_ｎ）においても、金属（Ｍ）の金属イオンの原子価に対応する整数であることは理解される。好ましくは、ｎ＝２、３または４、特に好ましくはｎ＝２である。

【0012】

さらに、本発明による方法によって得られるマグネシウム複合−およびカルシウム複合金属ビスアミドは、穏和条件下での金属化に特に適している。したがって、それらは感受性のある（ヘテロ）芳香族化合物の変換に特に適し、感受性のある官能基、例えばニトロ、アルデヒドまたはＦによって許容される（これは、対応するリチウム塩基またはマグネシウム塩基にはそうでないことが多い）。

【0013】

２−クロロ−３−ニトロピリジンと（ＴＭＰ）_２Ｚｎ・２ＭｇＣｌ_２・２ＬｉＣｌの反応は、文献に記載されている（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，４６，７６８５−７６８８参照）。金属化は、その中で−４０℃で１．５時間実施され、その後に求電子物質との反応が続く。しかし、社内研究において、（ＴＭＰ）_２Ｚｎ・２ＭｇＣｌ_２・２ＬｉＣｌをより高い温度で、特に１０℃を上回る温度、例えば２５℃で用いる２−クロロ−３−ニトロピリジンの金属化が、２−クロロ−３−ニトロピリジンの破壊につながることが示された。
対照的に、２−クロロ−３−ニトロピリジンの反応が、本発明の式（Ｉ）のアルカリ土類金属複合金属ビスアミドと同じ条件下で実施されるならば、所望の金属化は、１０℃を上回る温度で非常に短時間で（具体例では：２５℃で１分で）進行し、その後の求電子物質「Ｅ」との反応も同様である。そのような反応を、本発明の（ＴＭＰ）_２Ｚｎ．ＭｇＣｌ_２の例を用いて下に示す。

【化4】

【0014】

対応する金属化およびその後の４−ヨード安息香酸エチル（求電子物質「Ｅ」として）によるネギシカップリングにより、所望の化合物を収率５８％で得た（下の例を参照されたい）。

【0015】

用語「ハロゲン」または「ハロゲン原子」は、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。この用語がラジカルに使用される場合、「ハロゲン」または「ハロゲン原子」は、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。

【0016】

アルキルは、直鎖、分枝状または環状のヒドロカルビルラジカルを意味する。「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」という表現は、例えば、炭素原子について述べられた範囲に従う、１〜４個の炭素原子を有するアルキルの簡潔な表記であり、例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルラジカルを包含する。指定された炭素原子の範囲がそれよりも大きい一般的なアルキルラジカル、例えば、「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は、相応してそれより多くの数の炭素原子をもつ直鎖、分枝状または環状のアルキルラジカルも包含する、すなわち、前記例によれば、５および６個の炭素原子を有するアルキルラジカルも包含する。

【0017】

具体的に述べられていない限り、複合ラジカル中を含む、アルキルラジカルなどのヒドロカルビルラジカルに関して、低級炭素骨格、例えば１〜６個の炭素原子を有する、または不飽和基の場合には２〜６個の炭素原子を有するものが好ましい。アルコキシ、ハロアルキルなどの複合ラジカル中を含むアルキルラジカルとは、例えば、メチル、エチル、シクロ−、ｎ−もしくはｉ−プロピル、シクロ−、ｎ−、ｉ−、ｔ−もしくは２−ブチル、ペンチル、ヘキシル、例えばシクロヘキシル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、および１，３−ジメチルブチルなど、ヘプチル、例えばシクロヘプチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシルおよび１，４−ジメチルペンチルなどを意味する。

【0018】

好ましい環状アルキルラジカルは、好ましくは３〜８個の環炭素原子を有する、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。置換されていてもよい環状アルキルラジカルの場合、置換基をもつ環系が含まれ、同様に、環状アルキルラジカルに二重結合を有する置換基、例えばメチリデンなどのアルキリデン基も含まれる。

【0019】

置換されていてもよい環状アルキルラジカルの場合、多環式脂肪族系、例えば、ビシクロ［１．１．０］ブタン−１−イル、ビシクロ［１．１．０］ブタン−２−イル、ビシクロ［２．１．０］ペンタン−１−イル、ビシクロ［２．１．０］ペンタン−２−イル、ビシクロ［２．１．０］ペンタン−５−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル（ノルボルニル）、アダマンタン−１−イルおよびアダマンタン−２−イルなども含まれる。

【0020】

置換されていてもよい環状アルキルラジカルの場合、スピロ環式脂肪族系、例えば、スピロ［２．２］ペンタ−１−イル、スピロ［２．３］ヘキス−１−イル、スピロ［２．３］ヘキス−４−イル、３−スピロ［２．３］ヘキス−５−イルも含まれる。

【0021】

アリールは、好ましくは６〜１４個、特に６〜１０個の環炭素原子を有する、単環式、二環式もしくは多環式芳香族系、例えば、フェニル、インダニル、ナフチル、アントリル、フェナントレニルおよび同類のものであり、好ましくはフェニルである。

【0022】

２以上のラジカルが１以上の環を形成する場合、これらは、炭素環式、複素環式、飽和、部分飽和、不飽和の、例えばまた芳香族化合物であってもよく、所望によりさらに置換されていてもよい。縮合環は、好ましくは５員もしくは６員環であり、特に好ましいのは、ベンゾ縮合環である。

【0023】

例として述べた置換基（「第１置換基レベル」）は、それらが炭化水素系部分を含有する場合、所望によりその中で、例えば第１置換基レベルについて定義されるような置換基の１つによってさらに置換されていてもよい（「第２置換基レベル」）。対応するさらなる置換基レベルが可能である。用語「置換ラジカル」は、１つだけ、または２つの置換基レベルを包含することが好ましい。

【0024】

置換基レベルに好ましい置換基は、例えば、ハロゲン、ニトロ、シアノアルキル、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリルおよびトリアルキルシリルである。

【0025】

２以上の置換基レベルからなる置換基は、好ましくは、例えば、モノアルコキシアルキルまたはジアルコキシアルキルなどのアルコキシアルキル、モノアルコキシアルコキシまたはジアルコキシアルコキシなどのアルコキシアルコキシ、ベンジル、フェネチル、ベンジルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルコキシ、ハロアルコキシアルキルである。

【0026】

炭素原子を有するラジカルの場合、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有するものが好ましい。一般に、ハロゲン、例えばフッ素および塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、好ましくはメチルもしくはエチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、好ましくはメトキシもしくはエトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ニトロおよびシアノからなる群からの置換基が好ましい。特に、ここでは置換基メチル、メトキシ、フッ素および塩素が好ましい。

【0027】

一置換もしくは二置換アミノなどの置換アミノは、例えば、アルキル、アルコキシおよびアリールの群からの１個または２個の同一または異なるラジカルによってＮ−置換されている置換アミノラジカルの群からのラジカルであり；好ましくはジアルキルアミノおよびジアリールアミノ、例えば置換されていてもよいＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、および飽和Ｎ−複素環であり；１〜４個の炭素原子を有するアルキルラジカルが好ましい；アリールは、好ましくはフェニルまたは置換フェニルである。

【0028】

置換されていてもよいフェニルは、好ましくは、非置換であるか、あるいは、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、シアノおよびニトロ、例えば、ｏ−、ｍ−およびｐ−トリル、ジメチルフェニル、２−、３−および４−クロロフェニル、２−、３−および４−フルオロフェニル、２−、３−および４−トリフルオロメチル−ならびに−トリクロロメチルフェニル、２，４−、３，５−、２，５−および２，３−ジクロロフェニル、ｏ−、ｍ−およびｐ−メトキシフェニルの群からの同一または異なるラジカルによって一置換もしくは多置換されている、好ましくは三置換までのフェニルである。

【0029】

置換されていてもよいヘテロシクリルは、好ましくは、非置換であるか、あるいは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ニトロおよびオキソの群からの同一または異なるラジカルによって一置換もしくは多置換されている、好ましくは三置換までのヘテロシクリルであり、特に、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキルおよびオキソの群からのラジカルによって、非常に特に、１または２個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルラジカルによって、一置換もしくは多置換されている。

【0030】

ハロアルキルは、同一または異なるハロゲン原子、例えばモノハロアルキル、例えばＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＣｌＣＨ_３、ＣＨＦＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２Ｆなど；ペルハロアルキル、例えばＣＣｌ_３またはＣＦ_３またはＣＦ_２ＣＦ_３など；ポリハロアルキル、例えばＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨＦＣｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＦ_２ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＦ_３などによって部分的にまたは完全に置換されたアルキルである；ハロアルコキシは、例えば、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＦ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３およびＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌである。

【0031】

式（Ｉ）のアルカリ土類金属複合金属ビスアミドの互変異性体は、個々の原子または原子群の移動によって急速に相互変換される異性体である、つまり、いくつかの異性体が相互と急速な化学平衡にある。急速な平衡のために、個々の互変異性体は孤立することができない場合が多い；相互に対する互変異性体の比は、一般に一定である。

【0032】

活性化Ｃ−Ｈ結合を有する有機化合物は、炭素原子に結合した水素原子をプロトンとして放出する、そのため、形式的な意味で、酸として機能する傾向の強い分子である。これは、例えば、炭素原子が、電子吸引性基、例えばカルボニル（エステル、ケトンまたはアルデヒド中）、スルホン、ニトリル、トリフルオロメチル基またはニトロ基などに強く結合する場合の例である。例えば、マロン酸（ｐＫａ＝約１３）またはアセチルアセトン（ｐＫａ＝約９）の誘導体は、活性化Ｃ−Ｈ結合を有する。Ｃ−Ｃ多重結合は、炭素原子に近接する結果として、同様により強い分極化を確実にし、そのためα−アルケニルおよび−アルキニル基は、例えば、ビニルおよびプロパルギル基中で、ＣＨ活性化を導く。その上、芳香族系の形成もＣＨの酸度を増強することができる。

【0033】

式（Ｉ）の金属ビスアミドについて、例えば、下のスキーム１に示される互変異性体平衡を仮定することができる：
スキーム１：

【化5】

【0034】

そのため、式（Ｉ）はまた、形成される構造に配位性溶媒が含まれていてもよい、平衡に存在するすべての互変異性体（Ｉ−ｉ、ＩおよびＩ−ｉｉ）および／またはそれらのオリゴマー複合体もしくはポリマー複合体を包含する。結合は、ハロゲン化物Ｘを介するか、または、窒素原子を介して形成されてよい。

【発明を実施するための形態】

【0035】

本発明による方法は、下のスキーム２に示される、（ＴＭＰ）_２Ｚｎ．ＭｇＣｌ_２の調製の例によって説明される。

【0036】

スキーム２：

【化6】

【0037】

式（ＩＩ）のクロロアミンは、先行技術、例えばＢｏｄｏｒ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７４，６３，１３８７；Ｋｏｖａｃｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９７０，７０，６，６３９；Ｚａｋｒｚｅｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９８８，１８（１６＆１７），２１３５；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，１６，５６３１に記載される方法により得ることができる。ＪＡＣＳ，１９７３，６４００またはＴｏｓｈｉｍａｓａ ｅｔ ａｌ．によるＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ．，１９７２，４５，１８０２およびＤｅｎｏ ｅｔ ａｌ．ＪＡＣＳ １９７１，９３，２０６５に記載されるように、対応する第二級アミンと次亜塩素酸塩を反応させることにより合成をもたらすことが好ましい。

【0038】

本発明の好ましい実施形態は、式（Ｉ）のカルシウム−もしくはマグネシウム複合金属ビスアミドおよびその互変異性体、ならびにその調製のための方法に関し、ここで、
ＡＥは、カルシウムまたはマグネシウムであり、
Ｍは、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｍｎ、Ｆｅ、ＣＯ、Ｎｉ、Ｃｕ、ＺｎおよびＡｌから選択される金属であり；
Ｘは、塩素および臭素から選択されるハロゲン原子であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、一緒に、これらの基の各々が１、２、３または４個のＲ^４ラジカルにより置換されていてもよい、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−または−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−基を形成し；その中で、
Ｒ^４は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルから選択される。

【0039】

本発明の特に好ましい実施形態は、式（Ｉ）のカルシウム−もしくはマグネシウム複合金属ビスアミドおよびその互変異性体、ならびにその調製のための方法に関し、ここで、
ＡＥは、カルシウムまたはマグネシウムであり、
Ｍは、Ｔｉ、Ｍｎ、Ｆｅ、ＺｎおよびＡｌから選択される金属であり；
Ｘは、塩素および臭素から選択されるハロゲン原子であり、好ましくは塩素であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、一緒に、４個のメチル基によって置換されている−（ＣＨ_２）_５−基を形成する。

【0040】

非常に特に好ましいのは、式（ＩＩ）のクロロアミンとして１−クロロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンを使用することである。

【0041】

本発明による方法は、好ましくは＋２０〜２０℃の温度範囲内で実行される。反応は、好ましくは、１０〜−１０℃、より好ましくは５〜−５℃の範囲内の温度で実施される。

【0042】

反応は、好ましくは保護ガス雰囲気下、好ましくはエーテルおよび芳香族化合物、あるいは、そうでなければ、その混合物からなる群から選択される非プロトン性無水溶媒中で実施される。特に好ましいのは、配位性溶媒、例えば、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンまたはジエチルエーテル、あるいは、そうでなければ、芳香族化合物、例えば、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼンまたはキシレンとのその混合物、および／あるいは、そうでなければ、アルカンまたはシクロアルカンまたはアルキル−置換シクロアルカン、例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、イソオクタンまたはメチルシクロヘキサンとのその混合物を用いることである。

【0043】

反応混合物の希釈は、好ましくは、ＡＥ複合金属ビスアミドの得られる溶液をその後の反応においてさらに濃縮することなく使用することができるように調節される。この場合、過剰なカルシウムもしくはマグネシウム粉末またはハロゲン化カルシウムもしくはマグネシウムおよび金属（Ｍ）または金属ハロゲン化物（Ｍ^ｎ＋Ｘ⁻_ｎ）は、濾過またはデカントすることにより除去することが好ましい。

【0044】

式（ＩＩ）のクロロアミンに基づいて、金属性アルカリ土類金属（ＡＥ）（ｉ）および／または所望によりそのハロゲン化物（ＡＥＸ_２）（ｉｉ）は、好ましくは（好ましくはわずかに）過剰に使用され、金属（Ｍ）（ｉｖ）および／または所望によりその金属ハロゲン化物（Ｍ^ｎ＋Ｘ⁻_ｎ）（ｉｉｉ）は不足して使用される。

【0045】

本発明によれば、各等量（ｅｑ．）の式（ＩＩ）のクロロアミンに対して、０．２〜５当量、好ましくは０．２５〜２当量、より好ましくは０．５〜２当量、特に好ましくは０．５〜１．５当量の金属性マグネシウムおよび／またはカルシウム（ｉ）ならびに／あるいはそのハロゲン化物（ｉｉ）を使用することが好ましい。
金属性マグネシウムおよび／またはカルシウムならびに／あるいはそのハロゲン化物（ｉｉ）の前述の同等物の代わりとして、またはそれに加えて、化学量論量以下の０．５〜０．９等量、好ましくは０．５〜０．７等量、より好ましくは０．５〜０．６等量の金属ハロゲン化物（Ｍ^ｎ＋Ｘ⁻_ｎ）（ｉｉｉ）を使用することが好ましい。

【0046】

金属性マグネシウムおよび／またはカルシウムならびに／あるいはそのハロゲン化物（ｉｉ）の前述の同等物の代わりとして、またはそれに加えて、化学量論量以下の０．５〜０．９等量、好ましくは０．５〜０．７等量、より好ましくは０．５〜０．６等量の元素の形態の金属（Ｍ）（ｉｖ）を使用することが好ましい。

【0047】

本発明によれば、好ましい構成において、各等量の式（ＩＩ）のクロロアミンに対して、０．２５〜５当量、好ましくは０．４〜２当量、より好ましくは０．５〜１．５当量の金属性マグネシウムおよび／またはカルシウム（ｉ）ならびに／あるいはそのハロゲン化物（ｉｉ）、さらにまた、各等量の式（ＩＩ）のクロロアミンに対して、０．４〜６当量、好ましくは０．５〜５当量、より好ましくは１〜４当量の元素の形態の金属（Ｍ）（ｉｖ）を使用することが好ましい。

【0048】

本発明によれば、さらなる好ましい構成において、各等量の式（ＩＩ）のクロロアミンに対して、１〜８当量、好ましくは２〜６当量、より好ましくは３〜５当量の元素の形態の金属（Ｍ）（ｉｖ）を使用することが好ましく、各等量の式（ＩＩ）のクロロアミンに対して、０．２〜２当量、好ましくは０．２５〜１．５当量、より好ましくは０．３〜０．９等量、特に好ましくは０．４〜０．７等量の金属性マグネシウムおよび／またはカルシウムを使用することが好ましい。

【0049】

アルカリ土類金属はまた、カルシウムおよびマグネシウム（ｉ）またはそのハロゲン化物（ｉｉ）の混合物の形態で使用することもできる。マグネシウムおよびカルシウムおよび／またはそれらのハロゲン化物を組み合わせて使用することは、式（Ｉ）の化合物の混合物を得ることを可能にし、それは相乗作用のために、利点、例えば高い溶解度を有し得る。

【0050】

同様に、金属（Ｍ）（ｉｖ）またはそのハロゲン化物（Ｍ^ｎ＋Ｘ⁻_ｎ）（ｉｉｉ）の混合物を使用することも可能である。

【0051】

金属マグネシウムは、反応において削りくず、ビーズまたは粉末の形態で使用することができる。高い活性表面積のために、マグネシウム粉末が好ましい。

【0052】

金属カルシウムは、一般に、反応においてカルシウム粉末の形態で使用される。本発明の状況において、フッ化カルシウム、塩化カルシウムまたは臭化カルシウムを使用することが好ましく、塩化カルシウムを使用することが特に好ましい。

【0053】

ハロゲン化マグネシウムは、フッ化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムおよびヨウ化マグネシウムから選択される。塩化マグネシウムまたは臭化マグネシウムを使用することが好ましく、塩化マグネシウムを使用することが特に好ましい。

【0054】

さらなる活性化のために、所望により活性化試薬を、単独で、あるいは、例えばｉ−Ｂｕ_２ＡｌＨ（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジブロモエタンまたはヨウ素と組み合わせて加えることが可能である。

【0055】

本発明の状況において使用される金属（Ｍ）は、元素周期律表の第３族、第４族、第７族、第８族、第９族、第１０族、第１１族、第１２族、第１３族（ＩＵＰＡＣ命名法）またはそのハロゲン化物、好ましくは塩化物、およびランタノイド族またはそのハロゲン化物、好ましくは塩化物の金属から選択される；この金属（Ｍ）は、好ましくは、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｍｎ、Ｆｅ、ＣＯ、Ｎｉ、Ｃｕ、ＺｎおよびＡｌまたはそのハロゲン化物、好ましくは塩化物から選択される；この金属（Ｍ）は、より好ましくは、Ｔｉ、Ｍｎ、Ｆｅ、ＺｎおよびＡｌまたはそのハロゲン化物、好ましくは塩化物から選択される。本発明の状況において、亜鉛および塩化亜鉛（ＺｎＣｌ_２）が特に重要である。その上、本発明の状況において、マンガン（Ｍｎ）およびハロゲン化マンガン、好ましくはＭｎＣｌ_２が特に重要である。

【0056】

好ましくは、本発明による方法は、式（ＩＩ）のクロロアミン（上に定義される通り）と、
（ｉ）金属性マグネシウムおよび／またはカルシウム、ならびに
（ｉｖ）一定量（好ましくは式（ＩＩ）のクロロアミンに基づく化学量論量以下）の金属（Ｍ）（すなわち、元素の形態）との反応により、
（ｉｉ）ハロゲン化マグネシウムおよび／またはカルシウム
ならびに／あるいは
（ｉｉｉ）一定量（所望により式（ＩＩ）のクロロアミンに基づく化学量論量以下）の金属ハロゲン化物（Ｍ^ｎ＋Ｘ⁻_ｎ）、
（ここで、ＭおよびＸは上に定義される通りであり、上述の好ましい実施形態において定義されるようなＭおよびＸが好ましい）
の随意のさらなる使用によって実施される。

【0057】

それらの特に有益であり、かつ、多くの場合優れた特性に起因して、本発明はまた、次式（Ｉ−ｉｉｉ）のアルカリ土類金属複合金属ビスアミドおよび／またはその互変異性体、オリゴマーおよび／またはポリマーにも関する。

【化7】

【0058】

〔式中、
ＡＥは、カルシウムまたはマグネシウムであり、
Ｍは、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｍｎ、Ｆｅ、ＣＯ、Ｎｉ、Ｃｕ、ＺｎおよびＡｌから選択される金属であり；
Ｘは、塩素および臭素から選択されるハロゲン原子、より好ましくは塩素である〕。
より特に、本発明はまた、式（Ｉ−ｉｖ）のＭｇ複合亜鉛ビスアミドおよび式（Ｉ−ｖ）のＣａ複合亜鉛ビスアミドにも関する：

【化8】

【0059】

本発明は、式（Ｉ）の本発明のアルカリ土類金属複合金属ビスアミドの、芳香族化合物およびその他の活性化Ｃ−Ｈ結合を有する有機化合物の金属化のための塩基としての使用をさらに提供する。その塩基度、選択性または活性は、調製または使用の過程の間に、リチウム塩、例えば塩化リチウム、クラウンエーテルまたはその他の配位性試薬の添加により、促進されるか、あるいは有利に影響を受け得る。

【0060】

本発明は、以下の実施例により詳細に説明される。

【0061】

［実施例］
０．５当量のＭｇによる（ＴＭＰ）_２Ｚｎ．ＭｇＣｌ_２の調製
マグネチックスターラーバーおよび隔壁を備えた、乾燥した、アルゴンを充填したシュレンク管の中に、マグネシウム粉末（３２５メッシュ−２４３ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（５２３１ｍｇ、８０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中で最初に装入し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．１ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の添加によって活性化させた。５分間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、撹拌を停止した。ヨウ素（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の添加の後、混合物を再び撹拌し、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の１−クロロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰＣｌ；３．５１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、注入ポンプ（速度：１５ｍｌ／時）によって−５℃で滴下した。その後、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。続いて、金属残渣をデカントして除去し、指示薬として安息香酸およびＮ−フェニル−４−（フェニルアゾ）アニリンで黄色の溶液を滴定した。濃度は０．４８Ｍであった（収率＝理論値の８４％）。
０．５当量のＣａによる（ＴＭＰ）_２Ｚｎ．ＣａＣｌ_２の調製
マグネチックスターラーバーおよび隔壁を備えた、乾燥した、アルゴンを充填したシュレンク管の中に、カルシウム粉末（１６メッシュ−４０１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（５２３１ｍｇ、８０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中で最初に装入し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．１ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の添加によって活性化させた。５分間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、撹拌を停止した。ヨウ素（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の添加の後、混合物を再び撹拌し、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の１−クロロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰＣｌ；３．５１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、注入ポンプ（速度：１５ｍｌ／時）によって−５℃で滴下した。その後、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。続いて、金属残渣をデカントして除去し、指示薬として安息香酸およびＮ−フェニル−４−（フェニルアゾ）アニリンで黄色の溶液を滴定した。濃度は０．５０Ｍであった（収率＝理論値の８７％）。

【0062】

様々なヘテロ芳香族化合物の亜鉛化の例
５−ヨード−２，４，６−トリクロロピリミジンの調製
マグネチックスターラーバーおよび隔壁を備えた、乾燥した、アルゴンを充填したシュレンク管に、最初に無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（１８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を装入する。（ＴＭＰ）_２Ｚｎ・ＭｇＣｌ_２（３．１６ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した後、混合物を１時間撹拌する。次に、無水ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解したヨウ素の溶液（３５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌する。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した後、合した有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒の蒸留除去およびシリカゲル（ヘプタン：酢酸エチル）でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の化合物（２４０ｍｇ、理論値の７８％）を無色の結晶生成物として得た。
^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１６７．６、１５９．３、９６．５ｐｐｍ
２−（３−フルオロフェニル）−ベンゾチオフェン−３−カルボキサルデヒドの調製
マグネチックスターラーバーおよび隔壁を備えた、乾燥した、アルゴンを充填したシュレンク管に、最初に無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中の１−ベンゾチオフェン−３−カルバルデヒド（１６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を装入する。（ＴＭＰ）_２Ｚｎ．ＭｇＣｌ_２（３．１６ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した後、混合物を１時間撹拌し、次に１−フルオロ−３−ヨードベンゼン（３１１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１７ｍｇ、３ｍｏｌ％）およびトリ−２−フリルホスフィン（１４ｍｇ、６ｍｏｌ％）の無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液を滴下し、混合物を２５℃で一晩撹拌する。後処理のために、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出する。合した有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、溶媒を留去し、シリカゲル（ヘプタン：酢酸エチル）でのカラムクロマトグラフィーにより精製を達成し、所望の化合物（１９５ｍｇ、理論値の７６％）を無色の結晶生成物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１０．０８（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）
２−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾールの調製
マグネチックスターラーバーおよび隔壁を備えた、乾燥した、アルゴンを充填したシュレンク管に、最初に無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の１−ベンゾチオフェン−３−カルバルデヒド（１６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を装入する。（ＴＭＰ）_２Ｚｎ．ＭｇＣｌ_２（３．１６ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した後、混合物を２０分間撹拌し、次に１−クロロ−４−ヨードベンゼン（３５８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１７ｍｇ、３ｍｏｌ％）およびトリ−２−フリルホスフィン（１４ｍｇ、６ｍｏｌ％）の無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中の溶液を滴下し、混合物を２５℃で一晩撹拌する。後処理のために、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出する。合した有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、溶媒を留去し、シリカゲル（ヘプタン：酢酸エチル）でのカラムクロマトグラフィーにより精製を達成し、所望の化合物（１９５ｍｇ、理論値の７１％）を無色の結晶生成物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）＝８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）
１，３−ジフルオロ−２−ヨード−４−ニトロベンゼンの調製
マグネチックスターラーバーおよび隔壁を備えた、乾燥した、アルゴンを充填したシュレンク管に、最初に無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（１５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を装入する。（ＴＭＰ）_２Ｚｎ．ＭｇＣｌ_２（３．００ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した後、混合物を３０分間撹拌し、次に、ヨウ素（３８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液を滴下し、混合物を２５℃で一晩撹拌する。後処理のために、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（３０ｍｌ）および酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出する。合した有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、溶媒を留去し、シリカゲル（ヘプタン：酢酸エチル）でのカラムクロマトグラフィーにより精製を達成し、所望の化合物（２１０ｍｇ、理論値の７４％）を無色の結晶生成物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フルオロフェニル）プロプ−２−イノアートの調製
マグネチックスターラーバーおよび隔壁を備えた、乾燥した、アルゴンを充填したシュレンク管に、最初に無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルプロプ−２−イノアート（７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を装入する。（ＴＭＰ）_２Ｚｎ．ＭｇＣｌ_２（２．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した後、混合物を３０分間撹拌し、次に、１−フルオロ−３−ヨードベンゼン（１６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３ｍｇ、５ｍｏｌ％）の無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液を滴下し、混合物を２５℃で一晩撹拌する。後処理のために、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出する。合した有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、溶媒を留去し、シリカゲル（ヘプタン：酢酸エチル）でのカラムクロマトグラフィーにより精製を達成し、所望の化合物（９１ｍｇ、理論値の７５％）を無色の油状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）
エチル４−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ベンゾエートの調製
マグネチックスターラーバーおよび隔壁を備えた、乾燥した、アルゴンを充填したシュレンク管に、最初に（ＴＭＰ）_２Ｚｎ．ＭｇＣｌ_２（３．１６ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を装入する。無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２−クロロ−３−ニトロピリジン（１５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した後、混合物を１分間撹拌し、次に４−ヨード安息香酸エチル（３８７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１７ｍｇ、３ｍｏｌ％）およびトリ−２−フリルホスフィン（１４ｍｇ、６ｍｏｌ％）の無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液を滴下し、混合物を２５℃で１時間撹拌する。後処理のために、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出する。合した有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、溶媒を留去し、シリカゲル（ヘプタン：酢酸エチル）でのカラムクロマトグラフィーにより精製を達成し、所望の化合物（１７７ｍｇ、理論値の５８％）を黄色がかった油状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、４．３７（ｑ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，３Ｈ）。