特許 6080165 ピラゾールカルボン酸誘導体の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6080165

(24)【登録日】2017年1月27日

(45)【発行日】2017年2月15日

(54)【発明の名称】ピラゾールカルボン酸誘導体の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 231/20 20060101AFI20170206BHJP

   C07D 413/06 20060101ALI20170206BHJP

   C07C 241/02 20060101ALI20170206BHJP

   C07C 243/16 20060101ALI20170206BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20170206BHJP

【ＦＩ】

   C07D231/20 ZCSP

   C07D413/06

   C07C241/02

   C07C243/16

   !C07B61/00 300

【請求項の数】45

【全頁数】98

(21)【出願番号】特願2013-504775(P2013-504775)

(86)(22)【出願日】2012年3月15日

(86)【国際出願番号】JP2012056763

(87)【国際公開番号】WO2012124781

(87)【国際公開日】20120920

【審査請求日】2015年1月6日

(31)【優先権主張番号】特願2011-58817(P2011-58817)

(32)【優先日】2011年3月17日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000001926

【氏名又は名称】塩野義製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100108970

【弁理士】

【氏名又は名称】山内 秀晃

(74)【代理人】

【識別番号】100113789

【弁理士】

【氏名又は名称】杉田 健一

(74)【代理人】

【識別番号】100103230

【弁理士】

【氏名又は名称】高山 裕貢

(72)【発明者】

【氏名】上仲 正朗

(72)【発明者】

【氏名】米澤 秀爾

(72)【発明者】

【氏名】飯田 聖

(72)【発明者】

【氏名】高木 睦実

(72)【発明者】

【氏名】小川 知行

(72)【発明者】

【氏名】合田 哲史

(72)【発明者】

【氏名】廣瀬 佳克

(72)【発明者】

【氏名】福田 知広

【審査官】 榎本 佳予子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００７／０５８３４６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００８−５４５７６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／１４２９８６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５１３１９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平１０−１９５０６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 芹澤一英，医薬品の多形現象と晶析の化学，２００２年，p.273,278,305-17

【文献】 社団法人日本化学会，第４版 実験化学講座２２ 有機合成ＩＶ−酸・アミノ酸・ペプチド−，丸善株式会社，１９９２年１１月３０日，p.115-123,137-146

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ｃ０７Ｃ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＶＩ）：

【化1】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物と、
式（ＶＩＩ）：Ｒ^４−ＣＮ
（式中、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物をハロゲン化剤の存在下で反応させる、
式（ＶＩＩＩ）：

【化2】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前記と同意義であり、Ｘ^１はハロゲンである。）で示される化合物またはその塩の製造方法。

【請求項2】

ハロゲン化剤がＮ−ハロゲノスクシンイミド、Ｎ−ハロゲノアセトアミド、またはハロゲン分子である、請求項１記載の製造方法。

【請求項3】

ハロゲン化剤がＮ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−クロロスクシンイミドまたはＩ_２である、請求項２記載の製造方法。

【請求項4】

ルイス酸の存在下で反応させることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。

【請求項5】

ルイス酸が三フッ化ホウ素・エーテル錯塩または金属ハロゲン化物である、請求項４記載の製造方法。

【請求項6】

ルイス酸が三フッ化ホウ素・ｎ−ブチルエーテル錯塩、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯塩またはＳｎＣｌ_４である、請求項５記載の製造方法。

【請求項7】

式（ＶＩＩＩ）：

【化3】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｘ^１はハロゲンである。）で示される化合物と、塩基を反応させる、
式（ＩＸ）：

【化4】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。

【請求項8】

塩基が有機塩基である、請求項７記載の製造方法。

【請求項9】

請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法を包含する、請求項７記載の式（ＩＸ）で示される化合物またはその塩の製造方法。

【請求項10】

式（ＩＸ）：

【化5】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物と、塩基を反応させる、
式（Ｘ）：

【化6】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。

【請求項11】

塩基が金属アルコキシドである、請求項１０記載の製造方法。

【請求項12】

請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法を包含する、請求項１０記載の式（Ｘ）で示される化合物またはその塩の製造方法。

【請求項13】

式（Ｘ）：

【化7】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５は同一の置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物を加水分解する、
式（ＸＩ）：

【化8】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。

【請求項14】

式（ＶＩ）：

【化9】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^３およびＲ^５は同一の基ではない。）で示される化合物を加水分解する、
式（ＸＶ）：

【化10】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。

【請求項15】

式（ＸＶ）：

【化11】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物を
式（ＸＶＩＩ）：Ｒ^５−ＯＨ（式中、Ｒ^５はＲ^３と同一の基である。）で示される化合物と反応させる、
式（ＶＩ）：

【化12】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前記と同意義である。）で示される化合物またはその塩の製造方法。

【請求項16】

式（ＸＶ）：

【化13】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物に、ハロゲン化剤を反応させ、
式（ＸＶＩ）：

【化14】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同意義であり、Ｘ^２はハロゲンである。）で示される化合物またはその塩を得、
式（ＸＶＩＩ）：Ｒ^５−ＯＨ（式中、Ｒ^５はＲ^３と同一の基である。）で示される化合物と反応させる、式（ＶＩ）：

【化12】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前記と同意義である。）で示される化合物またはその塩の製造方法。

【請求項17】

ハロゲン化剤が、オキシハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、オキザリルハライド、ハロゲン化チオニルから選択されるものである、請求項１６記載の製造方法。

【請求項18】

請求項１４記載の製造方法を包含する、請求項１５記載の式（ＶＩ）で示される化合物またはその塩の製造方法。

【請求項19】

請求項１〜１２および１４〜１８のいずれかに記載の製造方法を包含する、請求項１３記載の式（ＸＩ）で示される化合物またはその塩の製造方法。

【請求項20】

式（Ｉ）：

【化15】

（式中、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）
で示される化合物に、
式（ＩＩ）：

【化16】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｘ^３は脱離基である。）で示される化合物を反応させる、
式（ＩＩＩ）：

【化17】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。

【請求項21】

式（ＩＩＩ）：

【化18】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物と、塩基を反応させる、
式（ＩＶ）：

【化19】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^５は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。

【請求項22】

請求項２０記載の製造方法を包含する、請求項２１記載の式（ＩＶ）で示される化合物またはその塩の製造方法。

【請求項23】

式（ＩＶ）：

【化20】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物と、
式（Ｖ）：Ｒ^３−Ｘ^４
（式中、Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｘ^４は脱離基である。）で示される化合物を塩基の存在下で反応させる、
式（ＶＩ）：

【化21】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。

【請求項24】

請求項２０〜２２のいずれかに記載の製造方法を包含する、請求項２３記載の式（ＶＩ）で示される化合物またはその塩の製造方法。

【請求項25】

請求項２４記載の製造方法を包含する、請求項１９記載の製造方法。

【請求項26】

Ｒ^１およびＲ^２が置換もしくは非置換のアルキルである、請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法。

【請求項27】

Ｒ^３が置換もしくは非置換のアルキルである、請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法。

【請求項28】

Ｒ^３およびＲ^５が同一の置換もしくは非置換のアルキルである、請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法。

【請求項29】

請求項１〜２８のいずれかに記載の方法を含む、式（ＸＩＩＩ）：

【化22】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は請求項１３と同意義であり、Ｒ^７は式：−ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基、式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−ＮＲ^１１−Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２は置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、Ｒ^１１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、Ｒ^１０はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、ｍは０〜３の整数である。）で示される基、または
式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１３−Ｒ^１４（式中、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９、Ｒ^１０およびｍは前記と同意義である。）で示される基である。）で示される化合物またはその塩の製造方法。

【請求項30】

請求項１〜２８のいずれかに記載の方法を含む製造方法により
式（ＸＩ）：

【化23】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は請求項１３と同意義）で示される化合物を得、
得られた式（ＸＩ）で示される化合物を
式（ＸＩＩ）：

【化24】

（式中、Ｒ^７は、式：−ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基、式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−ＮＲ^１１−Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２は置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、Ｒ^１１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、Ｒ^１０はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、ｍは０〜３の整数である。）で示される基、または
式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１３−Ｒ^１４（式中、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９、Ｒ^１０およびｍは前記と同意義である。）で示される基である。）で示される化合物と反応させる、
式（ＸＩＩＩ）：

【化25】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^７は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。

【請求項31】

縮合剤の存在下で反応させることを特徴とする、請求項３０記載の製造方法。

【請求項32】

縮合剤が、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩から選択される１以上のものである、請求項３１記載の製造方法。

【請求項33】

１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドから選択される１以上の添加剤の存在下で反応させることを特徴とする、請求項３１または３２記載の製造方法。

【請求項34】

式（ＸＩ）：

【化26】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は請求項１３と同意義）で示される化合物に、ハロゲン化剤を反応させ、
式（ＸＩＶ）：

【化27】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同意義であり、Ｘ^５はハロゲンである。）で示される化合物またはその塩を得る工程を含むものである、請求項３０記載の製造方法。

【請求項35】

ハロゲン化剤が、オキシハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、オキザリルハライドまたはハロゲン化チオニルから選択されるものである、請求項３４記載の製造方法。

【請求項36】

式（ＩＩＩ）：

【化28】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物またはその塩。

【請求項37】

式（ＩＶ）：

【化29】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物またはその塩。

【請求項38】

式（ＶＩ）：

【化30】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物またはその塩。

【請求項39】

式（ＶＩＩＩ）：

【化31】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｘ^１はハロゲンである。）で示される化合物またはその塩。

【請求項40】

式（ＩＸ）：

【化32】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物またはその塩。

【請求項41】

式（Ｘ）：

【化33】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３がイソプロピルであり、Ｒ^５がイソプロピルである。）で示される化合物またはその塩。

【請求項42】

式（ＸＩ）：

【化34】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４はそれぞれメチルであり、Ｒ^３はイソプロピルである。）で示される化合物またはその塩。

【請求項43】

式（ＸＶ）：

【化35】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物またはその塩。

【請求項44】

式（ＸＩＩＩ）：

【化36】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はメチルであり、Ｒ^３はイソプロピルであり、Ｒ^４はメチルであり、Ｒ^７は式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１３−Ｒ^１４（式中、Ｒ^１３およびＲ^１４は水素であり、ｍは０である。）で示される基である。）で示される化合物またはその塩を、アセトンまたは１―プロパノールと水の比が３／１〜４／１である混合溶媒を用いて結晶化する、
式（ＸＩＩＩ）：

【化37】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^７は前記と同意義である。）で示される化合物の非溶媒和物の結晶の製造方法。

【請求項45】

式（ＸＩＩＩ）：

【化38】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はメチルであり、Ｒ^３はイソプロピルであり、Ｒ^４はメチルであり、Ｒ^７は式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１３−Ｒ^１４（式中、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立して水素であり、ｍは０である。）で示される基である。）で示される化合物のメタノール和物の結晶を、２５％〜８０％のアセトンを含有する水または２０％〜７５％の２−プロパノールを含有する水を用いて結晶変換する、
式（ＸＩＩＩ）：

【化39】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^７は前記と同意義である。）で示される化合物の非溶媒和物の結晶の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ピラゾールカルボン酸誘導体およびそれを用いた１１βＨＳＤ−１阻害剤（Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤）の製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ピラゾールカルボン酸誘導体は医薬品合成原料または中間体として有用な化合物であり、例えば、式（ＸＩＩＩ）：

【化1】

で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の合成中間体として利用可能である。式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、１１βＨＳＤ−１阻害活性を有し、該化合物を含有する医薬組成物はＩＩ型糖尿病治療剤として有用であることが知られている（特許文献１、特許文献２）。
特許文献１には、上記化合物のピラゾール１位の側鎖を構築する方法として、実施例３０に以下の記載がある。

【化2】

特許文献１には、上記化合物２３のピラゾール１位の側鎖を構築する方法として、実施例２９に以下の記載がある。

【化3】

特許文献１記載の方法は、上記式（ＸＩＩＩ）で示される化合物のピラゾール１位の側鎖を構築するまでに多段階を経る必要がある。また、側鎖構築までに３度のカラム処理および低温処理が必要であり、試薬としても爆発性の２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）や腐食性のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などを用いる必要があり工業的製造法としては不向きである。
特許文献２にも同様に、上記式（ＸＩＩＩ）で示される化合物のピラゾール１位の側鎖を構築する方法として、実施例８６に以下の記載がある。

【化4】

更に特許文献１には、ピラゾール環を形成する方法として、実施例８に以下の記載がある。

【化5】

非特許文献１には、シクロヘキセンをハロアミド化する方法として、以下の記載がある。

【化6】

また、非特許文献１には、シクロヘキセンをハロアミド化した後、トリエチルアミンを反応させることによりオキサゾリン環を形成させる方法が記載されている。
しかし、いずれの文献にも本発明のピラゾールカルボン酸誘導体およびそれを用いた式（ＸＩＩＩ）で示される化合物の製造方法は記載されていない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】国際公開第２００７／０５８３４６号パンフレット

【特許文献2】国際公開第２００８／１４２９８６号パンフレット

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２００６、１２８、９６４４−９６４５

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明の目的は、医薬品の合成原料または中間体として有用な式（ＸＩ）：

【化7】

で示されるピラゾールカルボン酸誘導体の効率的な製造法を提供することである。
詳しくは、式（ＸＩＩＩ）：

【化8】

で示される化合物またはその塩を効率的に製造する上で有用な中間体であるピラゾールカルボン酸誘導体の製造方法を提供する。また、それら中間体を用いた式（ＸＩＩＩ）で示される化合物またはその塩の製造方法を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者は、ピラゾールカルボン酸誘導体の効率的な製造方法として、式（ＶＩ）：

【化9】

で示される化合物をハロアミド化した後、塩基と反応させることにより、式（ＩＸ）：

【化10】

で示される化合物を得、得られた式（ＩＸ）で示される化合物を塩基と反応させることにより、式（Ｘ）：

【化11】

で示される化合物を得、更に加水分解することにより式（ＸＩ）：

【化12】

で示されるピラゾールカルボン酸誘導体を効率よく製造することができることを見出した。
また、本発明者は、式（ＩＸ）で示される化合物を塩基と反応させることにより、式（Ｘ）で示される化合物を得る工程において、以下に示すとおり、式（Ｘ−１）で示される化合物が副生することを見出した。

【化13】

更に本発明者は、上記工程において、Ｒ^３とＲ^５を同一の基にすることで、効率よく式（ＸＩ）示される化合物を製造することができることを見出した。すなわち、Ｒ^３とＲ^５を同一の基にすることで、ピラゾール５位の−ＯＲ^３が−ＯＲ^５に置き換わったとしても、生成する式（Ｘ−１）で示される化合物を式（Ｘ）で示される化合物と同じ化合物にすることができる。
具体的には、式（ＶＩ）：

【化14】

（式中、Ｒ^３およびＲ^５は同一の基ではない。）
で示される化合物を加水分解することにより、式（ＸＶ）：

【化15】

で示される化合物を得、得られた式（ＸＶ）で示される化合物を式（ＸＶＩＩ）：Ｒ^５−ＯＨ（式中、Ｒ^５はＲ^３と同一の基である。）で示される化合物と反応させることにより、式（ＶＩ）：

【化16】

（式中、Ｒ^３とＲ^５は同一の基である。）
で示される化合物を得ることができる。その後の工程については、上記したのと同様、式（ＶＩ）：

【化17】

（式中、Ｒ^３とＲ^５は同一の基である。）
で示される化合物をハロアミド化した後、塩基と反応させることにより、式（ＩＸ）：

【化18】

（式中、Ｒ^３とＲ^５は同一の基である。）
で示される化合物を得、得られた式（ＩＸ）で示される化合物を塩基と反応させることにより、式（Ｘ）：

【化19】

（式中、Ｒ^３とＲ^５は同一の基である。）
で示される化合物を得、更に加水分解することにより式（ＸＩ）：

【化20】

で示される化合物を得ることができる。
本発明者は、更に式（ＸＩ）：

【化21】

で示される化合物と式（ＸＩＩ）：

【化22】

で示される化合物を反応させることにより、効率的に式（ＸＩＩＩ）：

【化23】

で示される化合物を製造することができることを見出した。
先行技術記載の方法は、式（ＸＶＩＩＩ）：

【化24】

で示される化合物を製造した後に、アダマンタン骨格上の水酸基の修飾を行うものである。
このルートは、多段階を経て製造された式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を原料としてさらに反応を行う必要があるので、その後の修飾反応の収率や最終目的物までのステップ数によっては、経済的ではない。
また、式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、溶解性が低く使用できる溶媒に制限がある。式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を溶解させることができる溶媒としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられるが、アダマンタン骨格上の水酸基の修飾を行うために使用するクロロスルホニルイソシアネート（ＣＳＩ）がＴＨＦと反応してポリマーを形成してしまうという問題点があることがわかった。
本発明のように先に所望の基を有するアダマンタンアミン誘導体と式（ＸＩ）：

【化25】

で示される化合物を反応させることにより、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を効率よく製造することができることを見出した。
なお、式（ＸＩＩ）：

【化26】

で示される化合物は、国際公開第２０１１／０７８１０１号パンフレット及び国際公開第２０１２／０２０７２４号パンフレット記載の方法に順じて製造することができる。

【0007】

本発明者は、以下の発明を完成した。
（１）
式（ＶＩ）：

【化27】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物と、
式（ＶＩＩ）：Ｒ^４−ＣＮ
（式中、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物をハロゲン化剤の存在下で反応させる、
式（ＶＩＩＩ）：

【化28】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前記と同意義であり、Ｘ^１はハロゲンである。）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（２）
ハロゲン化剤がＮ−ハロゲノスクシンイミド、Ｎ−ハロゲノアセトアミド、またはハロゲン分子である、前記（１）記載の製造方法。
（３）
ハロゲン化剤がＮ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−クロロスクシンイミドまたはＩ_２である、前記（２）記載の製造方法。
（４）
ルイス酸の存在下で反応させることを特徴とする前記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）
ルイス酸が三フッ化ホウ素・エーテル錯塩または金属ハロゲン化物である、前記（４）記載の製造方法。
（６）
ルイス酸が三フッ化ホウ素・ｎ−ブチルエーテル錯塩、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯塩またはＳｎＣｌ_４である、前記（５）記載の製造方法。
（７）
式（ＶＩＩＩ）：

【化29】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｘ^１はハロゲンである。）で示される化合物と、塩基を反応させる、
式（ＩＸ）：

【化30】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（８）
塩基が有機塩基である、前記（７）記載の製造方法。
（９）
前記（１）〜（６）のいずれかに記載の製造方法を包含する、前記（７）記載の式（ＩＸ）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（１０）
式（ＩＸ）：

【化31】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物と、塩基を反応させる、
式（Ｘ）：

【化32】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（１１）
塩基が金属アルコキシドである、前記（１０）記載の製造方法。
（１２）
前記（１）〜（９）のいずれかに記載の製造方法を包含する、前記（１０）記載の式（Ｘ）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（１３）
式（Ｘ）：

【化33】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物を加水分解する、
式（ＸＩ）：

【化34】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（１４）
式（ＶＩ）：

【化35】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^３およびＲ^５は同一の基ではない。）で示される化合物を加水分解する、
式（ＸＶ）：

【化36】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（１５）
式（ＸＶ）：

【化37】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物を
式（ＸＶＩＩ）：Ｒ^５−ＯＨ（式中、Ｒ^５はＲ^３と同一の基である。）で示される化合物と反応させる、
式（ＶＩ）：

【化38】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前記と同意義である。）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（１６）
式（ＸＶ）：

【化39】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記（１５）と同意義）で示される化合物に、ハロゲン化剤を反応させ、
式（ＸＶＩ）：

【化40】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同意義であり、Ｘ^２はハロゲンである。）で示される化合物またはその塩を得る工程を含むものである、前記（１５）記載の製造方法。
（１７）
ハロゲン化剤が、オキシハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、オキザリルハライド、ハロゲン化チオニルから選択されるものである、前記（１６）記載の製造方法。
（１８）
前記（１４）記載の製造方法を包含する、前記（１５）記載の式（ＶＩ）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（１９）
前記（１）〜（１８）のいずれかに記載の製造方法を包含する、前記（１３）記載の式（ＸＩ）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（２０）
式（Ｉ）：

【化41】

（式中、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）
で示される化合物に、
式（ＩＩ）：

【化42】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｘ^３は脱離基である。）で示される化合物を反応させる、
式（ＩＩＩ）：

【化43】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（２１）
式（ＩＩＩ）：

【化44】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物と、塩基を反応させる、
式（ＩＶ）：

【化45】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^５は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（２２）
前記（２０）記載の製造方法を包含する、前記（２１）記載の式（ＩＶ）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（２３）
式（ＩＶ）：

【化46】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物と、
式（Ｖ）：Ｒ^３−Ｘ^４
（式中、Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｘ^４は脱離基である。）で示される化合物を塩基の存在下で反応させる、
式（ＶＩ）：

【化47】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（２４）
前記（２０）〜（２２）のいずれかに記載の製造方法を包含する、前記（２３）記載の式（ＶＩ）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（２５）
前記（２４）記載の製造方法を包含する、前記（１９）記載の製造方法。
（２６）
Ｒ^１およびＲ^２が置換もしくは非置換のアルキルである、前記（１）〜（２５）のいずれかに記載の製造方法。
（２７）
Ｒ^３が置換もしくは非置換のアルキルである、前記（１）〜（１９）、（２３）〜（２５）のいずれかに記載の製造方法。
（２８）
Ｒ^３およびＲ^５が同一の置換もしくは非置換のアルキルである、前記（１）〜（１９）、（２３）〜（２５）のいずれかに記載の製造方法。
（２９）
前記（１）〜（２８）のいずれかに記載の方法を含む、式（ＸＩＩＩ）：

【化48】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記（１３）と同意義であり、Ｒ^７は式：−ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基、式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−ＮＲ^１１−Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２は置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、Ｒ^１１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、Ｒ^１０はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、ｍは０〜３の整数である。）で示される基、または
式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１３−Ｒ^１４（式中、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９、Ｒ^１０およびｍは前記と同意義である。）で示される基である。）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（３０）
前記（１）〜（２８）のいずれかに記載の方法を含む製造方法により
式（ＸＩ）：

【化49】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記（１３）と同意義）で示される化合物を得、
得られた式（ＸＩ）で示される化合物を
式（ＸＩＩ）：

【化50】

（式中、Ｒ^７は、式：−ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基、式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−ＮＲ^１１−Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２は置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、Ｒ^１１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、Ｒ^１０はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、ｍは０〜３の整数である。）で示される基、または
式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１３−Ｒ^１４（式中、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９、Ｒ^１０およびｍは前記と同意義である。）で示される基である。）で示される化合物と反応させる、
式（ＸＩＩＩ）：

【化51】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^７は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（３１）
縮合剤の存在下で反応させることを特徴とする、前記（３０）記載の製造方法。
（３２）
縮合剤が、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドおよび1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩から選択される１以上のものである、前記（３１）記載の製造方法。
（３３）
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドから選択される１以上の添加剤の存在下で反応させることを特徴とする、前記（３１）または（３２）記載の製造方法。
（３４）
式（ＸＩ）：

【化52】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記（１３）と同意義）で示される化合物に、ハロゲン化剤を反応させ、
式（ＸＩＶ）：

【化53】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同意義であり、Ｘ^５はハロゲンである。）で示される化合物またはその塩を得る工程を含むものである、前記（３０）記載の製造方法。
（３５）
ハロゲン化剤が、オキシハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、オキザリルハライドまたはハロゲン化チオニルから選択されるものである、前記（３４）記載の製造方法。
（３６）
式（ＩＩＩ）：

【化54】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物またはその塩。
（３６−１）
Ｒ^１およびＲ^２がメチルであり、Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ独立してアルキルである、前記（３６）記載の化合物またはその塩。
（３６−２）
Ｒ^５およびＲ^６がエチルである、前記（３６−１）記載の化合物またはその塩。
（３７）
式（ＩＶ）：

【化55】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物またはその塩。
（３７−１）
Ｒ^１およびＲ^２がメチルであり、Ｒ^５がアルキルである、前記（３７）記載の化合物またはその塩。
（３７−２）
Ｒ^５がエチルである、前記（３７−１）記載の化合物またはその塩。
（３７−３）
粉末Ｘ線回折の２θの値が８．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、２４．５±０．２および２５．６±０．２度から選択される２つ以上の２θを有する、前記（３７−２）記載の化合物またはその塩の結晶。
（３８）
式（ＶＩ）：

【化56】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物またはその塩。
（３８−１）
Ｒ^１およびＲ^２がメチルであり、Ｒ^３およびＲ^５がそれぞれ独立してアルキルである、前記（３８）記載の化合物またはその塩。
（３８−２）
Ｒ^３がエチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはイソブチルである、前記（３８−１）記載の化合物またはその塩。
（３８−３）
Ｒ^５がエチルである、前記（３８−１）または（３８−２）記載の化合物またはその塩。
（３８−４）
Ｒ^５がイソプロピルである、前記（３８−１）または（３８−２）記載の化合物またはその塩。
（３９）
式（ＶＩＩＩ）：

【化57】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｘ^１はハロゲンである。）で示される化合物またはその塩。
（３９−１）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３およびＲ^５がそれぞれ独立してアルキルである、前記（３９）記載の化合物またはその塩。
（３９−２）
Ｒ^３がエチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはイソブチルである、前記（３９−１）記載の化合物またはその塩。
（３９−３）
Ｒ^５がエチルである、前記（３９−１）または（３９−２）記載の化合物またはその塩。
（３９−４）
Ｒ^５がイソプロピルである、前記（３９−１）または（３９−２）記載の化合物またはその塩。
（４０）
式（ＩＸ）：

【化58】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物またはその塩。
（４０−１）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３およびＲ^５がそれぞれ独立してアルキルである、前記（４０）記載の化合物またはその塩。
（４０−２）
Ｒ^３がエチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはイソブチルである、前記（４０−１）記載の化合物またはその塩。
（４０−３）
Ｒ^５がエチルである、前記（４０−１）または（４０−２）記載の化合物またはその塩。
（４０−４）
Ｒ^５がイソプロピルである、前記（４０−１）または（４０−２）記載の化合物またはその塩。
（４１）
式（Ｘ）：

【化59】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。但し、Ｒ^３がイソブチルである化合物を除く。）で示される化合物またはその塩。
（４１−１）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３がイソプロピルであり、Ｒ^５がアルキルである、前記（４１）記載の化合物またはその塩。
（４１−２）
Ｒ^５がイソプロピルである、前記（４１−１）記載の化合物またはその塩。
（４１−３）
粉末Ｘ線回折の２θの値が１２．７±０．２、１３．９±０．２、１５．２±０．２、１５．５±０．２、１７．２±０．２、１８．２±０．２、１８．６±０．２、１９．９±０．２および２０．２±０．２度から選択される２つ以上の２θを有する、前記（４１−２）記載の化合物またはその塩の結晶。
（４１−４）
Ｒ^５がエチルである、前記（４１−１）記載の化合物またはその塩。
（４２）
式（ＸＩ）：

【化60】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。但し、Ｒ^３がイソブチルである化合物を除く。）で示される化合物またはその塩。
（４２−１）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３がエチルである、前記（４２）記載の化合物またはその塩。
（４２−２）
粉末Ｘ線回折の２θの値が９．０±０．２、１３．０±０．２、１３．９±０．２、１５．０±０．２、１５．６±０．２、１８．９±０．２、２２．０±０．２、２２．３±０．２、２３．１±０．２、２４．３±０．２、２５．０±０．２および２５．４±０．２度から選択される２つ以上の２θを有する、前記（４２−１）記載の化合物またはその塩の結晶。
（４２−３）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３がｎ−プロピルである、前記（４２）記載の化合物またはその塩。
（４２−４）
粉末Ｘ線回折の２θの値が８．５±０．２、１１．４±０．２、１４．２±０．２、１８．１±０．２、１９．４±０．２、２１．１±０．２、２３．９±０．２および２６．４±０．２度から選択される２つ以上の２θを有する、前記（４２−３）記載の化合物またはその塩の結晶。
（４２−５）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３がイソプロピルである、前記（４２）記載の化合物またはその塩。
（４２−６）
粉末Ｘ線回折の２θの値が８．７±０．２、１１．３±０．２、１４．３±０．２、１５．０±０．２、１７．５±０．２、１９．４±０．２、２１．１±０．２、２２．７±０．２、２４．３±０．２、２４．８±０．２および２６．０±０．２度から選択される２つ以上の２θを有する、前記（４２−５）記載の化合物またはその塩の結晶。
（４２−７）
粉末Ｘ線回折の２θの値が１２．６±０．２、１３．７±０．２、１５．３±０．２、１７．９±０．２、２０．１±０．２、２０．６±０．２、２１．２±０．２、２３．５±０．２、２５．４±０．２および３１．０±０．２度から選択される２つ以上の２θを有する、前記（４２−５）記載の化合物またはその塩の結晶。
（４２−８）
粉末Ｘ線回折の２θの値が８．７±０．２、９．４±０．２、１１．３±０．２、１４．３±０．２、１６．３±０．２、１８．９±０．２、２０．２±０．２、２３．１±０．２、２７．７±０．２および３０．５±０．２度から選択される２つ以上の２θを有する、前記（４２−５）記載の化合物またはその塩の結晶。
（４２−９）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３がイソブチルである、前記（４２）記載の化合物またはその塩。
（４２−１０）
粉末Ｘ線回折の２θの値が１０．６±０．２、１１．５±０．２、１７．６±０．２、１８．０±０．２、１８．６±０．２、１９．５±０．２、１９．９±０．２、２３．１±０．２、２４．８±０．２、２７．５±０．２および２７．９±０．２度から選択される２つ以上の２θを有する、前記（４２−９）記載の化合物またはその塩の結晶。
（４３）
式（ＸＶ）：

【化61】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物またはその塩。
（４３−１）
Ｒ^１およびＲ^２がメチルであり、Ｒ^３がイソプロピルである、前記（４３）記載の化合物またはその塩。
（４３−２）
粉末Ｘ線回折の２θの値が１２．０±０．２および２０．３±０．２度の２θを有する、前記（４３−１）記載の化合物またはその塩の結晶。
（４４）
式（ＸＩＩＩ）：

【化62】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^７は式：−ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基、式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−ＮＲ^１１−Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２は置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、Ｒ^１１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、Ｒ^１０はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、ｍは０〜３の整数である。）で示される基、または
式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１３−Ｒ^１４（式中、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９、Ｒ^１０およびｍは前記と同意義である。）で示される基である。）で示される化合物またはその塩を、メタノールを実質的に含まない溶媒を用いて結晶化する、
式（ＸＩＩＩ）：

【化63】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^７は前記と同意義である。）で示される化合物の非溶媒和物の結晶または当該化合物の塩の非溶媒和物の結晶の製造方法。
（４５）
式（ＸＩＩＩ）：

【化64】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^７は式：−ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基、式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−ＮＲ^１１−Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２は置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、Ｒ^１１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、Ｒ^１０はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、ｍは０〜３の整数である。）で示される基、または
式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１３−Ｒ^１４（式中、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９、Ｒ^１０およびｍは前記と同意義である。）で示される基である。）で示される化合物のメタノール和物の結晶または当該化合物の塩のメタノール和物の結晶を、３０％（V/V）以上のメタノールを含まない溶媒を用いて結晶変換する、
式（ＸＩＩＩ）：

【化65】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^７は前記と同意義である。）で示される化合物の非溶媒和物の結晶または当該化合物の塩の非溶媒和物の結晶の製造方法。

更に本発明者は、以下の発明を完成した。
（１Ａ）
式（Ｉ）：

【化66】

（式中、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）
で示される化合物に、
式（ＩＩ）：

【化67】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｘは脱離基である。）で示される化合物を反応させる、
式（ＩＩＩ）：

【化68】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（２Ａ）
式（ＩＩＩ）：

【化69】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物と、塩基を反応させる、
式（ＩＶ）：

【化70】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^５は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（３Ａ）
式（ＩＶ）：

【化71】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物と、
式（Ｖ）：Ｒ^３−Ｘ
（式中、Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｘは脱離基である。）で示される化合物を塩基の存在下で反応させる、
式（ＶＩ）：

【化72】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（４Ａ）
式（ＶＩ）：

【化73】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物と、
式（ＶＩＩ）：Ｒ^４−ＣＮ
（式中、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物をハロゲン化剤の存在下で反応させる、
式（ＶＩＩＩ）：

【化74】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前記と同意義であり、Ｘはハロゲンである。）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（５Ａ）
ハロゲン化剤がＮ−ハロゲノスクシンイミド、Ｎ−ハロゲノアセトアミド、またはハロゲン分子である、前記（４Ａ）記載の製造方法。
（６Ａ）
ハロゲン化剤がＮ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−クロロスクシンイミドまたはＩ_２である、前記（５Ａ）記載の製造方法。
（７Ａ）
ルイス酸の存在下で反応させることを特徴とする前記（４Ａ）〜（６Ａ）のいずれかに記載の製造方法。
（８Ａ）
ルイス酸が三フッ化ホウ素・エーテル錯塩または金属ハロゲン化物である、前記（７Ａ）記載の製造方法。
（９Ａ）
ルイス酸が三フッ化ホウ素・ｎ−ブチルエーテル錯塩、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯塩またはＳｎＣｌ_４である、前記（８Ａ）記載の製造方法。
（１０Ａ）
式（ＶＩＩＩ）：

【化75】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｘはハロゲンである。）で示される化合物と、塩基を反応させる、
式（ＩＸ）：

【化76】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（１１Ａ）
塩基が有機塩基である、前記（１０Ａ）記載の製造方法。
（１２Ａ）
式（ＩＸ）：

【化77】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物と、塩基を反応させる、
式（Ｘ）：

【化78】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（１３Ａ）
塩基が金属アルコキシドである、前記（１２Ａ）記載の製造方法。
（１４Ａ）
式（Ｘ）：

【化79】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物を加水分解する、
式（ＸＩ）：

【化80】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（１５Ａ）
Ｒ^１およびＲ^２が置換もしくは非置換のアルキルである、前記（１Ａ）〜（１４Ａ）のいずれかに記載の製造方法。
（１６Ａ）
Ｒ^３が置換もしくは非置換のアルキルである、前記（３Ａ）〜（１５Ａ）のいずれかに記載の製造方法。
（１７Ａ）
Ｒ^３およびＲ^５が同一の置換もしくは非置換のアルキルである、前記（３Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の製造方法。
（１８Ａ）
式（ＶＩ）：

【化81】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^３およびＲ^５は同一の基ではない。）で示される化合物を加水分解する、
式（ＸＶ）：

【化82】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（１９Ａ）
式（ＸＶ）：

【化83】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物を
式（ＸＶＩＩ）：Ｒ^５−ＯＨ（式中、Ｒ^５はＲ^３と同一の基である。）で示される化合物と反応させる、
式（ＶＩ）：

【化84】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前記と同意義である。）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（２０Ａ）
式（ＸＶ）：

【化85】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記（１９Ａ）と同意義）で示される化合物に、ハロゲン化剤を反応させ、
式（ＸＶＩ）：

【化86】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同意義であり、Ｘはハロゲンである。）で示される化合物またはその塩を得る工程を含むものである、前記（１９Ａ）記載の製造方法。
（２１Ａ）
ハロゲン化剤が、オキシハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、オキザリルハライド、ハロゲン化チオニルから選択されるものである、前記（２０Ａ）記載の製造方法。
（２２Ａ）
前記（１Ａ）〜（２１Ａ）のいずれかに記載の方法を含む、式（ＸＩＩＩ）：

【化87】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記（１４Ａ）と同意義であり、Ｒ^７は式：−ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基、式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−ＮＲ^１１−Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２は置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、Ｒ^１１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、ｍは０〜３の整数である。）で示される基、または
式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１３−Ｒ^１４（式中、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９、Ｒ^１０およびｍは前記と同意義である。）で示される基である。）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（２３Ａ）
前記（１Ａ）〜（２１Ａ）のいずれかに記載の方法を含む製造方法により
式（ＸＩ）：

【化88】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記（１４Ａ）と同意義）で示される化合物を得、
得られた式（ＸＩ）で示される化合物を
式（ＸＩＩ）：

【化89】

（式中、Ｒ^７は、式：−ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基、式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−ＮＲ^１１−Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２は置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、Ｒ^１１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、ｍは０〜３の整数である。）で示される基、または
式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１３−Ｒ^１４（式中、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９、Ｒ^１０およびｍは前記と同意義である。）で示される基である。）で示される化合物と反応させる、
式（ＸＩＩＩ）：

【化90】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^７は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（２４Ａ）
縮合剤の存在下で反応させることを特徴とする、前記（２３Ａ）記載の製造方法。
（２５Ａ）
縮合剤が、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドおよび1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩から選択される１以上のものである、前記（２４Ａ）記載の製造方法。
（２６Ａ）
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドから選択される１以上の添加剤の存在下で反応させることを特徴とする、前記（２４Ａ）または（２５Ａ）記載の製造方法。
（２７Ａ）
式（ＸＩ）：

【化91】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記（１４Ａ）と同意義）で示される化合物に、ハロゲン化剤を反応させ、
式（ＸＩＶ）：

【化92】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同意義であり、Ｘはハロゲンである。）で示される化合物またはその塩を得る工程を含むものである、前記（２３Ａ）記載の製造方法。
（２８Ａ）
ハロゲン化剤が、オキシハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、オキザリルハライドまたはハロゲン化チオニルから選択されるものである、前記（２７Ａ）記載の製造方法。
（２９Ａ）
式（ＩＩＩ）：

【化93】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物またはその塩。
（２９Ａ−１）
Ｒ^１およびＲ^２がメチルであり、Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ独立してアルキルである、前記（２９Ａ）記載の化合物またはその塩。
（２９Ａ−２）
Ｒ^５およびＲ^６がエチルである、前記（２９Ａ−１）記載の化合物またはその塩。
（３０Ａ）
式（ＩＶ）：

【化94】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物またはその塩。
（３０Ａ−１）
Ｒ^１およびＲ^２がメチルであり、Ｒ^５がアルキルである、前記（３０Ａ）記載の化合物またはその塩。
（３０Ａ−２）
Ｒ^５がエチルである、前記（３０Ａ−１）記載の化合物またはその塩。
（３０Ａ−３）
粉末Ｘ線回折の２θの値が８．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、２４．５±０．２および２５．６±０．２度から選択される２つ以上の２θを有する、前記（３０Ａ−２）記載の化合物またはその塩の結晶。
（３１Ａ）
式（ＶＩ）：

【化95】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物またはその塩。
（３１Ａ−１）
Ｒ^１およびＲ^２がメチルであり、Ｒ^３およびＲ^５がそれぞれ独立してアルキルである、前記（３１Ａ）記載の化合物またはその塩。
（３１Ａ−２）
Ｒ^３がエチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはイソブチルである、前記（３１Ａ−１）記載の化合物またはその塩。
（３１Ａ−３）
Ｒ^５がエチルである、前記（３１Ａ−１）または（３１Ａ−２）記載の化合物またはその塩。
（３１Ａ−４）
Ｒ^５がイソプロピルである、前記（３１Ａ−１）または（３１Ａ−２）記載の化合物またはその塩。
（３２Ａ）
式（ＶＩＩＩ）：

【化96】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｘはハロゲンである。）で示される化合物またはその塩。
（３２Ａ−１）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３およびＲ^５がそれぞれ独立してアルキルである、前記（３２Ａ）記載の化合物またはその塩。
（３２Ａ−２）
Ｒ^３がエチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはイソブチルである、前記（３２Ａ−１）記載の化合物またはその塩。
（３２Ａ−３）
Ｒ^５がエチルである、前記（３２Ａ−１）または（３２Ａ−２）記載の化合物またはその塩。
（３２Ａ−４）
Ｒ^５がイソプロピルである、前記（３２Ａ−１）または（３２Ａ−２）記載の化合物またはその塩。
（３３Ａ）
式（ＩＸ）：

【化97】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物またはその塩。
（３３Ａ−１）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３およびＲ^５がそれぞれ独立してアルキルである、前記（３３Ａ）記載の化合物またはその塩。
（３３Ａ−２）
Ｒ^３がエチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはイソブチルである、前記（３３Ａ−１）記載の化合物またはその塩。
（３３Ａ−３）
Ｒ^５がエチルである、前記（３３Ａ−１）または（３３Ａ−２）記載の化合物またはその塩。
（３３Ａ−４）
Ｒ^５がイソプロピルである、前記（３３Ａ−１）または（３３Ａ−２）記載の化合物またはその塩。
（３４Ａ）
式（Ｘ）：

【化98】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。但し、Ｒ^３がイソブチルである化合物を除く。）で示される化合物またはその塩。
（３４Ａ−１）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３がイソプロピルであり、Ｒ^５がアルキルである、前記（３４Ａ）記載の化合物またはその塩。
（３４Ａ−２）
Ｒ^５がイソプロピルである、前記（３４Ａ−１）記載の化合物またはその塩。
（３４Ａ−３）
粉末Ｘ線回折の２θの値が１２．７±０．２、１３．９±０．２、１５．２±０．２、１５．５±０．２、１７．２±０．２、１８．２±０．２、１８．６±０．２、１９．９±０．２および２０．２±０．２度から選択される２つ以上の２θを有する、前記（３４Ａ−２）記載の化合物またはその塩の結晶。
（３５Ａ）
式（ＸＩ）：

【化99】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。但し、Ｒ^３がイソブチルである化合物を除く。）で示される化合物またはその塩。
（３５Ａ−１）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３がエチルである、前記（３５Ａ）記載の化合物またはその塩。
（３５Ａ−２）
粉末Ｘ線回折の２θの値が９．０±０．２、１３．０±０．２、１３．９±０．２、１５．０±０．２、１５．６±０．２、１８．９±０．２、２２．０±０．２、２２．３±０．２、２３．１±０．２、２４．３±０．２、２５．０±０．２および２５．４±０．２度から選択される２つ以上の２θを有する、前記（３５Ａ−１）記載の化合物またはその塩の結晶。
（３５Ａ−３）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３がｎ−プロピルである、前記（３５Ａ）記載の化合物またはその塩。
（３５Ａ−４）
粉末Ｘ線回折の２θの値が８．５±０．２、１１．４±０．２、１４．２±０．２、１８．１±０．２、１９．４±０．２、２１．１±０．２、２３．９±０．２および２６．４±０．２度から選択される２つ以上の２θを有する、前記（３５Ａ−３）記載の化合物またはその塩の結晶。
（３５Ａ−５）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３がイソプロピルである、前記（３５Ａ）記載の化合物またはその塩。
（３５Ａ−６）
粉末Ｘ線回折の２θの値が８．７±０．２、１１．３±０．２、１４．３±０．２、１５．０±０．２、１７．５±０．２、１９．４±０．２、２１．１±０．２、２２．７±０．２、２４．３±０．２、２４．８±０．２および２６．０±０．２度から選択される２つ以上の２θを有する、前記（３５Ａ−５）記載の化合物またはその塩の結晶。
（３５Ａ−７）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３がイソブチルである、前記（３５Ａ）記載の化合物またはその塩。
（３５Ａ−８）
粉末Ｘ線回折の２θの値が１０．６±０．２、１１．５±０．２、１７．６±０．２、１８．０±０．２、１８．６±０．２、１９．５±０．２、１９．９±０．２、２３．１±０．２、２４．８±０．２、２７．５±０．２および２７．９±０．２度から選択される２つ以上の２θを有する、前記（３５Ａ−７）記載の化合物またはその塩の結晶。
（３６Ａ）
式（ＸＶ）：

【化100】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物またはその塩。
（３６Ａ−１）
Ｒ^１およびＲ^２がメチルであり、Ｒ^３がイソプロピルである、前記（３６Ａ）記載の化合物またはその塩。
（３６Ａ−２）
粉末Ｘ線回折の２θの値が１２．０±０．２および２０．３±０．２度の２θを有する、前記（３６Ａ−１）記載の化合物またはその塩の結晶。

なお、本明細書中、化合物を化合物と反応させることには、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物と反応させることを包含する。

【発明の効果】

【0008】

本発明の式（ＸＩ）で示される化合物の新規製造方法は高収率かつ安全な方法として工業的製造に利用可能である。
また、式（ＸＩ）で示される化合物は医薬品等の合成原料または中間体として有用な化合物である。式（ＸＩ）で示される化合物を用いることにより、効率的に、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を製造することができる。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】化合物（ＩＶ−１−１）の粉末Ｘ線回折データである。

【図2】化合物（ＸＩ−１−１）の粉末Ｘ線回折データである。

【図3】化合物（ＸＩ−１−２）の粉末Ｘ線回折データである。

【図4】化合物（ＸＩ−１−３）のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折データである。

【図5】化合物（ＸＩ−１−４）の粉末Ｘ線回折データである。

【図6】化合物（ＸＶ−１−１）の粉末Ｘ線回折データである。

【図7】化合物（Ｘ−１−３’）の粉末Ｘ線回折データである。

【図8】化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折データである。

【図9】化合物（ＸＩ−１−３）のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折データである。

【図10】化合物（ＸＩ−１−３）のＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折データである。

【図11】化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物の粉末Ｘ線回折データである。

【発明を実施するための形態】

【0010】

以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になって使用されている場合も、同一の意義を有する。

【0011】

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。

【0012】

「アルキル」とは、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６または１〜４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。

【0013】

「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。

【0014】

「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。さらに二重結合を有してもよい。

【0015】

「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１５の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基が挙げられる。

【0016】

「橋かけ環式炭化水素基」とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５〜８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチルなどが挙げられる。

【0017】

「スピロ炭化水素基」とは、２つの炭化水素環が１個の炭素原子を共有して構成されている環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ［３．４］オクチルなどが挙げられる。

【0018】

「シクロアルケニル」とは、炭素数３〜１０の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、1-シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、1-シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、1-シクロペンテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル）、シクロヘキセニル（例えば、1-シクロヘキセン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル）、シクロヘプテニル（例えば、1-シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、1-シクロオクテニル）等が挙げられる。好ましくはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。

【0019】

「アリール」とは、単環芳香族炭化水素基（例：フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例： １−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が挙げられる。

【0020】

「ヘテロアリール」とは、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
「単環芳香族複素環式基」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「縮合芳香族複素環式基」は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。

【0021】

「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例： ２−フリル、３−フリル）、チエニル（例： ２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例： １−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例： １−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例： １−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例： １，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例：１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例：２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例：３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例：２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例：３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例：３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例：２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例：３−フラザニル）、ピラジニル（例：２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例：１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例：２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例：２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾイミダゾリル（例：１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル（例：２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例：３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例：２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例：２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例：１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例：１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例：２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例：１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例：１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例：１−フェナジニル、２−フェナジニル）又はフェノチアジニル（例：１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。

【0022】

「ヘテロサイクリル」とは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する環、または、そのような環にシクロアルカン（５〜６員が好ましい）、ベンゼン環および／または窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する環が縮合した環に、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環式基を意味する。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５〜８員環である。例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-5-イル等が挙げられる。
さらに、「ヘテロサイクリル」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。

【化101】

【0023】

「アシル」とは、ホルミル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニルを意味する。

【0024】

「アルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルケニルカルボニル」、「アリールカルボニル」、「ヘテロアリールカルボニル」、「ヘテロサイクリルカルボニル」の「アルキル」部分、「アルケニル」部分、「シクロアルキル」部分、「シクロアルケニル」部分、「アリール」部分、「ヘテロアリール」部分、「ヘテロサイクリル」部分は、それぞれ、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロサイクリル」を意味する。

【0025】

「アルキルスルホニル」および「アルキルオキシカルボニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。

【0026】

「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換ヘテロサイクリル」、「置換アシル」、「置換アルキルスルホニル」、「置換アルキルオキシカルボニル」、「置換カルバモイル」または「置換スルファモイル」における置換基としては、例えば、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ_３、ベンジル。）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：ビニル。）、
置換もしくは非置換のアルキニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：エチニル。）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：フェニル、ナフチル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：シクロプロピル、シクロブチル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：シクロプロペニル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：テトラゾリル、インドリル、ピラゾリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ＯＣＦ_３、ブトキシ。）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：フェニルオキシ。）、
置換もしくは非置換のシリルオキシ、
置換もしくは非置換のアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、カルバモイルアミノ。）、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル）。）、
置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ホルミル、アセチル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：メタンスルホニル、エタンスルホニル。）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のスルファモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。）、
置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、
ニトロソ、
アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、
アリールアルキルオキシ（例：ベンジルオキシ）、
アジド、
イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、
アルキルチオ（例：メチルチオ）、
ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ等からなる群から選択される基があげられる。１〜４個の当該置換基で置換されていてもよい。

【0027】

「置換カルバモイル」または「置換スルファモイル」の置換基としては、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアミノ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）などが挙げられる。

【0028】

「アルキルオキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アルキルオキシカルボニルアミノ」、「アルキルスルホニルアミノ」、「アルキルカルバモイル」、「アルキルスルフィニル」、「アリールアルキルオキシ」および「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
「アリールアルキルアミノ」、「アリールオキシカルボニルアミノ」、「アリールスルホニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールスルフィニル」および「アリールアルキルオキシ」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
「ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ」、「ヘテロアリールスルホニルアミノ」、「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロアリールスルホニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」および「ヘテロアリールスルフィニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
「シクロアルキルスルホニル」および「シクロアルキルスルフィニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
「ヘテロサイクリルスルホニル」、「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」および「ヘテロサイクリルスルフィニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。

【0029】

本発明化合物のうち、以下の態様の化合物が好ましい。
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
好ましくはそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキルである。

【0030】

Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルである。好ましくはそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキルである。

【0031】

Ｘ^１はハロゲンである。好ましくは、臭素である。

【0032】

Ｘ^２はハロゲンである。好ましくは、塩素である。

【0033】

Ｘ^３は脱離基である。脱離基としては、例えば、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）、置換もしくは非置換のベンゼンスルホニルオキシ（例えば、パラトルエンスルホニルオキシ、オルトニトロベンゼンスルホニルオキシなど）、ハロゲン(ヨウ素、臭素、塩素)などが挙げられる。好ましくは、ハロゲンである。更に好ましくは、臭素である。
「アルキルスルホニルオキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。

【0034】

Ｘ^４は脱離基である。脱離基としては、例えば、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）、置換もしくは非置換のベンゼンスルホニルオキシ（例えば、パラトルエンスルホニルオキシ、オルトニトロベンゼンスルホニルオキシなど）、ハロゲン(ヨウ素、臭素、塩素)などが挙げられる。好ましくは、ハロゲンである。更に好ましくは、臭素である。

【0035】

Ｘ^５はハロゲンである。好ましくは、塩素である。

【0036】

Ｘは脱離基である。好ましくはハロゲンであり、さらに好ましくは塩素または臭素である。

【0037】

Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
好ましくは置換もしくは非置換のアルキルである。

【0038】

Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
好ましくは置換もしくは非置換のアルキルである。

【0039】

Ｒ^７は式：−ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基、式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−ＮＲ^１１−Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２は置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、Ｒ^１１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、Ｒ^１０はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、ｍは０〜３の整数である。）で示される基、または
式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１３−Ｒ^１４（式中、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９、Ｒ^１０およびｍは前記と同意義である。）で示される基である。
好ましくは式：−ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は前記と同意義である。）で示される基、または式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１３−Ｒ^１４（式中、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^９、Ｒ^１０およびｍは前記と同意義である。）で示される基である。
さらに好ましくは、式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１３−Ｒ^１４（式中、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^９、Ｒ^１０およびｍは前記と同意義である。）で示される基である。

【0040】

Ｒ^８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
好ましくは水素または置換もしくは非置換のアルキルである。さらに好ましくは、水素である。

【0041】

Ｒ^１２は置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである。
好ましくは、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである。

【0042】

Ｒ^１１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、好ましくは水素である。

【0043】

Ｒ^９はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、好ましくは水素である。

【0044】

Ｒ^１０はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、好ましくは水素である。

【0045】

ｍは０〜３の整数であり、好ましくは０または１である。さらに好ましくは、０である。

【0046】

Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、好ましくは水素である。

【0047】

本発明化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、¹²³Ｉおよび^３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。本発明化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、本発明化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
本発明化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、トリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、本発明の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、本発明化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （Ｐａｒｔ Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ ６ （１９８７年）を参照にできる。^１４Ｃ−標識化合物は、^１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。

【0048】

本発明化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、本発明化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。

【0049】

本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、アルコール和物や水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、本発明化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。

【0050】

本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解などを受けて本発明化合物に変換される化合物、胃酸などにより加水分解されて本発明化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。

【0051】

本発明化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えばＣＨ_３ＣＯＯ−、Ｃ_２Ｈ_５ＣＯＯ−、ｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ_１５Ｈ_３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯ−、ＣＨ_３ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＯＯ−、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２ＣＯＯ−、ＣＨ_３ＳＯ_３−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＳＯ_３−、ＣＦ_３ＳＯ_３−、ＣＨ_２ＦＳＯ_３−、ＣＦ_３ＣＨ_２ＳＯ_３−、p-ＣＨ_３-Ｏ-ＰｈＳＯ_３−、ＰｈＳＯ_３−、p-ＣＨ_３ＰｈＳＯ_３−が挙げられる。

【0052】

「阻害」なる用語は、本発明化合物が、１１βＨＳＤ−１の働きを抑制することを意味する。
「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。

【0053】

本発明化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。

【0054】

式（ＩＶ）で示される化合物は、以下のように合成することができる。

【化102】

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ｉ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）

【0055】

第１工程
式（Ｉ）で示される化合物と、式（ＩＩ）で示される化合物とを反応させ、式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
好ましくは、非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、ジメチルスルホキシド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒を用いればよい。特に非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）が好ましい。
塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ピリジン、２，６−ルチジンなど）、アルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、ピリジン、２，６−ルチジンなど）を用いればよい。特に有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ピリジン、２，６−ルチジンなど）が好ましい。
反応温度としては、−４０℃〜使用する溶媒が還流する温度、好ましくは−１０℃〜２５℃で、０．５〜４８時間反応させればよい。
式（ＩＩ）で示される化合物としては、たとえば、臭化プレニルなどが挙げられる。

【0056】

第２工程
式（ＩＩＩ）で示される化合物から式（ＩＶ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、第１工程に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、ジメチルスルホキシド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒を用いればよい。特に非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）が好ましい。
塩基としては、第１工程に記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、ピリジン、２，６−ルチジンなど）を用いればよい。特に金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）が好ましい。
−４０℃〜使用する溶媒が還流する温度、好ましくは４０℃〜７０℃で０．５〜２４時間反応させればよい。

【0057】

式（ＸＩ）で示される化合物は、以下のように合成することができる。

【化103】

（式中、各記号は前記と同意義である。）

【0058】

第３工程
式（ＩＶ）で示される化合物と、式（Ｖ）で示される化合物とを反応させ、式（ＶＩ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、第１工程に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、ジメチルスルホキシド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、水およびそれらの混合溶媒を用いればよい。特に非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）が好ましい。
塩基としては、第１工程に記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、ピリジン、２，６−ルチジンなど）を用いればよい。特に金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）が好ましい。
−４０℃〜使用する溶媒が還流する温度、好ましくは１０℃〜１００℃で０．５〜２４時間反応させればよい。
式（Ｖ）で示される化合物としては、たとえば、臭化エチル、臭化プロピル、臭化イソプロピルまたは臭化イソブチルなどが挙げられる。

【0059】

第４工程
式（ＶＩ）で示される化合物と、式（ＶＩＩ）で示される化合物とをハロゲン化剤の存在下で反応させ、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、第１工程に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、水およびそれらの混合溶媒を用いればよい。特に非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）が好ましい。
ハロゲン化剤としては、Ｎ−ハロゲノスクシンイミド（例、Ｎ−ブロモスクシンイミドなど）、Ｎ−ハロゲノアセトアミド（例、Ｎ−ブロモアセトアミドなど）またはハロゲン分子（例、Ｉ_２など）などを用いることができる。特にＮ−ブロモスクシンイミドが好ましい。
好ましくは、ルイス酸の存在下で行えばよい。
ルイス酸としては、三フッ化ホウ素・エーテル錯塩（例：三フッ化ホウ素・ｎ−ブチルエーテル錯塩、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯塩など）または金属ハロゲン化物（例：ＳｎＣｌ_４、ＡｌＣｌ_３など）などを用いることができる。特に三フッ化ホウ素・ｎ−ブチルエーテル錯塩が好ましい。
−７８℃〜使用する溶媒が還流する温度、好ましくは−４０℃〜室温で０．５〜１２時間反応させればよい。
式（ＶＩＩ）で示される化合物としては、たとえば、アセトニトリルなどが挙げられる。

【0060】

第５工程
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と、塩基とを反応させ、式（ＩＸ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、第１工程に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等を用いればよい。特に非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）が好ましい。
塩基としては、第１工程に記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、ピリジン、２，６−ルチジンなど）を用いればよい。特に有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、ピリジン、２，６−ルチジンなど）が好ましい。
−４０℃〜使用する溶媒が還流する温度、好ましくは４５〜７５℃で０．５〜２４時間反応させればよい。

【0061】

第６工程
式（ＩＸ）で示される化合物から、式（Ｘ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、第１工程に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）およびそれらの混合溶媒を用いればよい。特に非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）またはそれらの混合溶媒が好ましい。
塩基としては、第１工程に記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミドを用いればよい。特に金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）が好ましい。
−７８℃〜使用する溶媒が還流する温度、−４０℃〜室温で０．５〜１２時間反応させればよい。

【0062】

第７工程
式（Ｘ）で示される化合物を加水分解することにより、式（ＸＩ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、第１工程に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒を用いればよい。特に非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）またはアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）と水の混合溶媒が好ましい。
塩基としては、第１工程に記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、炭酸水素ナトリウムを用いればよい。特に金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）が好ましい。
０℃〜使用する溶媒が還流する温度、好ましくは４０〜６０℃で０．５〜１２時間反応させればよい。

【0063】

式（ＸＩ）で示される化合物は、以下の方法でも合成することができる。

【化104】

（式中、各記号は前記と同意義である。）

【0064】

第８工程
式（ＩＶ）で示される化合物と、式（Ｖ）で示される化合物とを反応させ、式（ＶＩ）で示される化合物を製造する工程である。
ここで、Ｒ^３およびＲ^５は同一の基ではない。
上記第３工程と同様に行えばよい。

【0065】

第９工程
式（ＶＩ）で示される化合物を加水分解することにより、式（ＸＶ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、第１工程に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、ジメチルスルホキシド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒を用いればよい。特に非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）またはアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）と水の混合溶媒が好ましい。
塩基としては、第１工程に記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、炭酸水素ナトリウムを用いればよい。特に金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）が好ましい。
０℃〜使用する溶媒が還流する温度、好ましくは６０℃〜使用する溶媒が還流する温度で０．５〜１２時間反応させればよい。

【0066】

第１０工程
式（ＸＶ）で示される化合物から、式（ＸＶＩ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、第１工程に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）およびそれらの混合溶媒を用いればよい。特に非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）が好ましい。
式（ＸＶ）で示される化合物にハロゲン化剤を反応させればよい。
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライド、塩化チオニル、スルフリルクロライド、ジクロロトリフェニルホスホランなどが挙げられる。好ましくは、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライド、塩化チオニルである。特に好ましくは、塩化チオニルである。
−４０℃〜使用する溶媒が還流する温度、好ましくは−１０℃〜４０℃で０．５〜１２時間反応させればよい。

【0067】

第１１工程
式（ＸＶＩ）で示される化合物と、式（ＸＶＩＩ）で示される化合物とを反応させ、式（ＶＩ）で示される化合物を製造する工程である。
ここで、Ｒ^３とＲ^５は同一の基である。
溶媒としては、第１工程に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）およびそれらの混合溶媒を用いればよい。特に非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）が好ましい。
０℃〜使用する溶媒が還流する温度、好ましくは６０℃〜使用する溶媒が還流する温度で０．５〜１２時間反応させればよい。
式（ＸＶＩＩ）で示される化合物としては、たとえば、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコールまたはイソブチルアルコールなどが挙げられる。

【0068】

第１２工程
式（ＶＩ）で示される化合物と、式（ＶＩＩ）で示される化合物とをハロゲン化剤の存在下で反応させ、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
ここで、Ｒ^３とＲ^５は同一の基である。
上記第４工程と同様に行えばよい。

【0069】

第１３工程
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と、塩基とを反応させ、式（ＩＸ）で示される化合物を製造する工程である。
ここで、Ｒ^３とＲ^５は同一の基である。
上記第５工程と同様に行えばよい。

【0070】

第１４工程
式（ＩＸ）で示される化合物から、式（Ｘ）で示される化合物を製造する工程である。
ここで、Ｒ^３とＲ^５は同一の基である。
上記第６工程と同様に行えばよい。

【0071】

第１５工程
式（Ｘ）で示される化合物を加水分解することにより、式（ＸＩ）で示される化合物を製造する工程である。
ここで、Ｒ^３とＲ^５は同一の基である。
上記第７工程と同様に行えばよい。

【0072】

式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、以下の方法で合成することができる。

【化105】

（式中、各記号は前記と同意義である。）

【0073】

第１６工程
式（ＸＩ）で示される化合物から、式（ＸＩＶ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、第１工程に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）およびそれらの混合溶媒を用いればよい。特に非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）が好ましい。
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライド、塩化チオニル、スルフリルクロライド、ジクロロトリフェニルホスホランなどが挙げられる。好ましくは、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライド、塩化チオニルである。特に好ましくは、塩化チオニルである。
−４０℃〜使用する溶媒が還流する温度、好ましくは−２０℃〜室温で０．５〜１２時間反応させればよい。

【0074】

第１７工程
式（ＸＩＶ）で示される化合物と、式（ＸＩＩ）で示される化合物とを反応させ、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、第１工程に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、水およびそれらの混合溶媒を用いればよい。特に非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）が好ましい。
塩基としては、第１工程に記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、炭酸水素ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ピリジン、２，６−ルチジンなど）を用いればよい。特に金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）が好ましい。
−２０℃〜使用する溶媒が還流する温度、好ましくは−１０℃〜室温で０．５〜１２時間反応させればよい。
なお、式（ＸＩＶ）で示される化合物、式（ＸＩＩ）で示される化合物は、塩や溶媒和物の形態で使用してもよい。
式（ＸＩＩ）で示される化合物は、国際公開第２０１１／０７８１０１号パンフレット及び国際公開第２０１２／０２０７２４号パンフレット記載の方法に順じて製造することができる。

【0075】

上記第１６工程において、ハロゲン化剤以外の試薬を用いることにより、Ｘ^５として各種の脱離基を有する式（ＸＩＶ）で示される化合物を合成することができ、その後、第１７工程と同様にして式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を製造することができる。該方法も本発明に含まれる。「脱離基」としては、カルボン酸とアミンの縮合に際して脱離する置換基であれば、特に限定されない。たとえば、アシルオキシ（例えば、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシなど）、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）、置換もしくは非置換のベンゼンスルホニルオキシ（例えば、パラトルエンスルホニルオキシ、オルトニトロベンゼンスルホニルオキシなど）、Ｎ，Ｎ’−ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌｏｘｙ、Ｎ，Ｎ’−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌｏｘｙ、（Ｎ−（３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ）−Ｎ’−ｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌｏｘｙなどが挙げられる。
たとえば、アシルハライドを塩基の存在下、式（ＸＩ）で示される化合物と反応させることにより、「脱離基」としてアシルオキシを有する式（ＸＩＶ）で示される化合物を製造することができる。アルキルスルホニルハライドを塩基の存在下、式（ＸＩ）で示される化合物と反応させることにより、「脱離基」としてアルキルスルホニルオキシを有する式（ＸＩＶ）で示される化合物を製造することができる。他も同様である。

【0076】

式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、以下の方法でも合成することができる。

【化106】

（式中、各記号は前記と同意義である。）

【0077】

第１８工程
式（ＸＩ）で示される化合物と、式（ＸＩＩ）で示される化合物とを反応させ、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、第１工程に記載の溶媒を用いることができる。
本工程は縮合剤の存在下で行うことができる。
縮合剤としては、カルボキシル基とアミノ基の縮合に使用されるアミド縮合剤を用いることができる。たとえば、カルボジイミド類（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩など）、ジフェニルリン酸アジド、ＢＯＰ試薬（たとえば、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＴＢＴＵなど）、ＤＭＴ−ＭＭ、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール、２−クロロ１，３−ジメチルイミダゾリウムクロリド、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド等があげられる。好ましくは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩であり、特に好ましくは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である。
また、本工程は添加剤の存在下で行うことができる。
添加剤としては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等があげられる。特に好ましくは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。

【0078】

別に言及がなければ、本明細書中および特許請求の範囲記載の数値はおおよその値である。数値の変動は、装置キャリブレーション、装置エラー、物質の純度、結晶サイズ、サンプルサイズ、その他の因子に起因する。

【0079】

本明細書中で用いる「結晶」とは、秩序だった長い範囲の分子構造を有する物質を意味する。結晶形態の結晶化度は、例えば、粉末Ｘ線回折、水分吸着、示差、熱量分析、溶液比色、溶解特性を含めた多くの技術によって測定することができる。
式（ＩＩＩ）で示される化合物、式（ＩＶ）で示される化合物、式（ＶＩ）で示される化合物、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物、式（ＩＸ）で示される化合物、式（Ｘ）で示される化合物、式（ＸＩ）で示される化合物及び式（ＸＶ）で示される化合物は、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を製造するための中間体として有用である。
それらの中間体の中でも、特に、本明細書で記載している結晶が好ましい。たとえば、本明細書で示す粉末Ｘ線回折の２θの値（±０．２°）から選択される２つ以上の２θを有する結晶、さらには、３つ以上の２θを有する結晶、４つ以上の２θを有する結晶、５つ以上の２θを有する結晶などが好ましい。

【0080】

本発明化合物の各種の置換基は、(1) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry (2) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS等を参考にして、導入することができる。

【0081】

以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
各実施例で得られたＮＭＲ分析は３００ＭＨｚで行い、ＣＤＣｌ_３またはジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）を用いて測定した。
ｌｏｇ ｋ’は親油性の程度を表す値であり、以下の式により算出される。
ｌｏｇ ｋ’＝ｌｏｇ（ｔ_Ｒ−ｔ_０）／ｔ_０
ｔ_Ｒ：グラジエント条件下における化合物の保持時間
ｔ_０：カラムに保持されない標準物質の保持時間
測定にはＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ、２．１×１００ｍｍのカラム（Ｗａｔｅｒｓ製）を使用し、流速０．２５ｍＬ／分でアセトニトリル／ｐＨ６．８ｂｕｆｆｅｒ（５：９５〜９５：５／２０分）の直線勾配をかけて測定した。

【0082】

結晶の粉末Ｘ線回折測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、以下のいずれかの測定条件で行った。
（装置１）
Ｒｉｇａｋｕ社製ＴＴＲ ＩＩＩ
（操作方法）
試料について、以下の条件で測定を行った。
測定法：反射法
光源の種類：Ｃｕ管球
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：３００ｍＡ
管電圧：５０Ｋｖ
試料プレート：アルミ
スキャンスピード：５．０００°／分
走査範囲：４．０００〜４０．００００°
サンプリング幅：０．０２００°

（装置２）
Ｒｉｇａｋｕ社製ＭｉｎｉＦｌｅｘ ＩＩ
（操作方法）
試料について、以下の条件で測定を行った。
測定法：反射法
光源の種類：Ｃｕ管球
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：１５ｍＡ
管電圧：３０Ｋｖ
試料プレート：アルミ
スキャンスピード：５．０００°／分
走査範囲：４．０００〜４０．００００°
サンプリング幅：０．０２００°

一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るので、回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含む。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。

【0083】

融点はすべて融点測定器で測定した。
（測定条件）
装置：ＢＵＣＨＩ Ｍｅｌｔｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ Ｂ−５４５
昇温速度：１℃／分

【実施例1】

【0084】

【化107】

【0085】

工程１
水加ヒドラジン（８．００ｇ、１５９．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９６．８ｍＬ）溶液を１０℃に冷却し、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（３４．５６ｇ、１５９．８ｍｍｏｌ）を１時間かけて加え、さらに１時間攪拌し、化合物（Ｉ−１−１）を含む反応液を得た。

【0086】

工程２
工程１の反応液を１０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（３０．９８ｇ、２３９．７ｍｍｏｌ）を加えて１０分攪拌した後、臭化プレニル（ＩＩ−１−１）（２９．７８ｇ、１９９．８ｍｍｏｌ）を加えて、さらに３時間攪拌し、化合物（ＩＩＩ―１−１）を含む反応液を得た。工程２で得られた反応液の半分を次工程で用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ（ｐｐｍ）１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｂｒｄ，Ｊ＝〜７Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．７７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）

【0087】

工程３
工程２で得た反応液（９６．０ｇ）を５５℃に加温し、１０％−炭酸カリウム水溶液（１３８．０６ｇ）を加えて、３時間半攪拌した。反応液を２５℃に冷却した後、酢酸エチル（５１．８ｍＬ）を加え、抽出した。抽出液にエタノール（３４ｍＬ）、濃塩酸（１６．３ｇ）を加え、混合した溶液を減圧濃縮し、０℃で、１時間晶析した。析出した結晶をろ取し、乾燥して化合物（ＩＶ−１−１）（２、５．４８ｇ、３０．６％）を得た。
融点：７９．７〜７９．９℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）； δ（ｐｐｍ）１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｂｒｓ，３Ｈ），１．７２（ｂｒｓ，３Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｂｒｄ，Ｊ＝〜７Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ）
粉末Ｘ線回折２θ（°）；８．２，１２．４，１８．３，２４．５，２５．６
化合物（ＩＶ−１−１）の粉末Ｘ線回折結果を図１に示す。

【実施例2】

【0088】

【化108】

【0089】

工程４
化合物（ＩＶ−１−１）（４４．８ｇ、１９９．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１．４ｇ、２９９．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１９７ｍＬ）溶液を８０℃に加温し、化合物（Ｖ−１−１）（２７．２ｇ、２４９．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４９ｍＬ）溶液を加え、１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、水（４４８ｍＬ）を加え、トルエン（２２４ｍＬ）で抽出した。抽出液を水（４５ｍＬ）で２回洗浄した。抽出液を減圧濃縮し、化合物（ＶＩ−１−１）を含む濃縮液を得た。

【0090】

工程５
Ｎ−ブロモこはく酸イミド（３９．２ｇ、２２０．２ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素・ｎ−ブチルエーテル錯塩（１３８．４ｇ、６９８．９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５７ｍＬ）溶液を−２０℃に冷却したのち、工程４で得た濃縮液に水（３．６ｇ、１９９．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２００ｍＬ）を加えた混合溶液を滴下して２時間反応を行った。

【0091】

工程６
生成した化合物（ＶＩＩＩ−１−１）を含む反応液に、トリエチルアミン（１０１．０ｇ、９９８．１ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で、３．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、トルエン（１７９ｍＬ）を加えて、１時間攪拌し、沈殿物をろ過したのち、残留物をトルエン（２２４ｍＬ）で洗浄した。ろ液を５℃に冷却し、１８％−水酸化ナトリウム水溶液（３５３．４ｇ）を加え、抽出した。抽出液を、５％−水酸化ナトリウム水溶液（１５９．８ｇ）、続いて、水（２６８ｍＬ）で２回洗浄した。抽出液を減圧濃縮し、化合物（ＩＸ−１−１）を含む濃縮液を得た。

【0092】

工程７
工程６で得た濃縮液にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１３４ｍＬ）を加えて、−２０℃に冷却したのち、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（２３．４ｇ、２０８．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２４６ｍＬ）溶液を滴下し、１．５時間攪拌した。反応液に水（４４．８ｍＬ）を加え、化合物（Ｘ−１−１）を含む反応液を得た。

【0093】

工程８
工程７で得た反応液を５０℃に加温したのち、８％−水酸化ナトリウム水溶液（２９９．６ｇ）を加えて、３．５時間攪拌した。室温まで冷却したのち、トルエン（１３４ｍＬ）を加えて抽出した。下層の抽出液に濃塩酸（１３７．６ｇ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を２０％−塩化ナトリウム水溶液、水で洗浄後、減圧濃縮し、トルエンで置換したのち、０℃で、１時間晶析した。析出した結晶をろ取し、乾燥して化合物（ＸＩ−１−１）（２６．８２ｇ、４７．７％）を得た。
融点：１７２．３〜１７２．６℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）； δ（ｐｐｍ）１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）
粉末Ｘ線回折２θ（°）；９．０，１３．０，１３．９，１５．０，１５．６，１８．９，２２．０，２２．３，２３．１，２４．３，２５．０，２５．４
化合物（ＸＩ−１−１）の粉末Ｘ線回折結果を図２に示す。

【実施例3】

【0094】

【化109】

【0095】

工程９
化合物（ＩＶ−１−１）（４４．８ｇ、１９９．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１．４ｇ、２９９．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１９７ｍＬ）溶液を８０℃に加温し、化合物（Ｖ−１−２）（３０．７ｇ、２４９．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４９ｍＬ）溶液を加え、１．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、水（４４８ｍＬ）を加え、トルエン（２２４ｍＬ）で抽出した。抽出液を水（４５ｍＬ）で２回洗浄した。抽出液を減圧濃縮し、化合物（ＶＩ−１−２）を含む濃縮液を得た。

【0096】

工程１０
Ｎ−ブロモこはく酸イミド（３９．２ｇ、２２０．２ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素・ｎ−ブチルエーテル錯塩（１３８．４ｇ、６９８．９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５５ｍＬ）溶液を−２０℃に冷却したのち、工程９で得た濃縮液に水（３．６ｇ、１９９．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２００ｍＬ）を加えた混合溶液を滴下して２時間反応を行った。

【0097】

工程１１
生成した化合物（ＶＩＩＩ−１−２）を含む反応液に、トリエチルアミン（１０１．０ｇ、９９８．１ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で、３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、トルエン（１８０ｍＬ）を加えて、１時間攪拌し、沈殿物をろ過したのち、残留物をトルエン（２２４ｍＬ）で洗浄した。ろ液を５℃に冷却し、１８％−水酸化ナトリウム水溶液（３５３．２ｇ）を加え、抽出した。抽出液を、５％−水酸化ナトリウム水溶液（１５９．８ｇ）、続いて、水（２６８ｍＬ）で２回洗浄した。抽出液を減圧濃縮し、化合物（ＩＸ−１−２）を含む濃縮液を得た。

【0098】

工程１２
工程１１で得た濃縮液にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１３４ｍＬ）を加えて、−２０℃に冷却したのち、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（２１．４ｇ、１９０．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２４５ｍＬ）溶液を滴下し、１時間攪拌した。反応液に水（４４．８ｍＬ）を加え、化合物（Ｘ−１−２）を含む反応液を得た。

【0099】

工程１３
工程１２で得た反応液を５０℃に加温したのち、８％−水酸化ナトリウム水溶液（２９９．６ｇ）を加えて、１時間攪拌した。室温まで冷却したのち、トルエン（１３４ｍＬ）を加えて抽出した。下層の抽出液に濃塩酸（１３６．６ｇ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を２０％−塩化ナトリウム水溶液、水で洗浄後、減圧濃縮し、トルエンで置換したのち、０℃で、１時間晶析した。析出した固体をろ取し、乾燥して化合物（ＸＩ−１−２）（２８．７５ｇ、４８．７％）を得た。
融点：１７２．３〜１７２．６℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）； δ（ｐｐｍ）０．９８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．４４（ｂｒｓ，１Ｈ）
粉末Ｘ線回折２θ（°）：８．５，１１．４，１４．２，１８．１，１９．４，２１．１，２３．９，２６．４
化合物（ＸＩ−１−２）の粉末Ｘ線回折結果を図３に示す。

【実施例4】

【0100】

【化110】

【0101】

工程１４
化合物（ＩＶ−１−１）（２２．４ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．７ｇ、１４９．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９８．６ｍＬ）溶液を８０℃に加温し、化合物（Ｖ−１−３）（１５．４ｇ、１２４．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２４．６ｍＬ）溶液を加え、３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、水（２２４ｍＬ）を加え、トルエン（１１２ｍＬ）で抽出した。抽出液を水（２２ｍＬ）で２回洗浄した。抽出液を減圧濃縮し、化合物（ＶＩ−１−３）を含む濃縮液を得た。

【0102】

工程１５
Ｎ−ブロモこはく酸イミド（１９．６ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素・ｎ−ブチルエーテル錯塩（６９．２ｇ、３４９．７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（８９．６ｍＬ）溶液を−２０℃に冷却したのち、工程１４で得た濃縮液に水（１．８ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（８９．６ｍＬ）を加えた混合溶液を滴下して４時間反応を行った。

【0103】

工程１６
生成した化合物（ＶＩＩＩ−１−３）を含む反応液に、トリエチルアミン（５０．５ｇ、４９９．１ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で、３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、トルエン（８９．６ｍＬ）を加えて、１時間攪拌し、沈殿物をろ過したのち、残留物をトルエン（１１２ｍＬ）で洗浄した。ろ液を５℃に冷却し、１８％−水酸化ナトリウム水溶液（１７６．７ｇ）を加え、抽出した。抽出液を、５％−水酸化ナトリウム水溶液（７９．９ｇ）、続いて、水（１３４ｍＬ）で２回洗浄した。抽出液を減圧濃縮し、化合物（ＩＸ−１−３）を含む濃縮液を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）１．１３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）

【0104】

工程１７
工程１６で得た濃縮液にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６７．２ｍＬ）を加えて、−２０℃に冷却したのち、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１０．７ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２３．２ｍＬ）溶液を滴下し、１時間攪拌した。反応液に水（２２．４ｍＬ）を加え、化合物（Ｘ−１−３）を含む反応液を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｑｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）

【0105】

工程１８
工程１７で得た反応液を５０℃に加温したのち、８％−水酸化ナトリウム水溶液（１４９．８ｇ）を加えて、１時間攪拌した。室温まで冷却したのち、トルエン（６７．２ｍＬ）を加えて抽出した。下層の抽出液に濃塩酸（６８．２ｇ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を２０％−塩化ナトリウム水溶液、水で洗浄後、減圧濃縮し、トルエンで置換したのち、０℃で、１時間晶析した。析出した固体をろ取し、乾燥して化合物（ＸＩ−１−３）（Ｉ型結晶）（１４．５４ｇ、４９．３％）を得た。
融点：１８３．９〜１８４．４℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）； δ（ｐｐｍ）１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），４．９８（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）
粉末Ｘ線回折２θ（°）：８．７，１１．３，１４．３，１５．０，１７．５，１９．４，２１．１，２２．７，２４．３，２４．８，２６．０

【実施例5】

【0106】

【化111】

【0107】

工程１９
化合物（ＩＶ−１−１）（２２．４ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．７ｇ、１４９．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９９ｍＬ）溶液を８０℃に加温し、化合物（Ｖ−１−４）（１９．９ｇ、１４４．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）溶液を加え、７時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、水（２２４ｍＬ）を加え、トルエン（１１２ｍＬ）で抽出した。抽出液を水（２２ｍＬ）で２回洗浄した。抽出液を減圧濃縮し、化合物（ＶＩ−１−４）を含む濃縮液を得た。

【0108】

工程２０
Ｎ−ブロモこはく酸イミド（１９．６ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素・ｎ−ブチルエーテル錯塩（６９．２ｇ、３４９．４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７９ｍＬ）溶液を−２０℃に冷却したのち、工程１９で得た濃縮液に水（３．６ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１００ｍＬ）を加えた混合溶液を滴下して５時間反応を行った。

【0109】

工程２１
生成した化合物（ＶＩＩＩ−１−４）を含む反応液に、トリエチルアミン（５０．５ｇ、４９９．１ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で、３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、トルエン（９０ｍＬ）を加えて、１時間攪拌し、沈殿物をろ過したのち、残留物をトルエン（１１２ｍＬ）で洗浄した。ろ液を５℃に冷却し、１８％−水酸化ナトリウム水溶液（１７６．７ｇ）を加え、抽出した。抽出液を、５％−水酸化ナトリウム水溶液（７９．９ｇ）、続いて、水（１３４ｍＬ）で２回洗浄した。抽出液を減圧濃縮し、化合物（ＩＸ−１−４）を含む濃縮液を得た。

【0110】

工程２２
工程２１で得た濃縮液にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６７ｍＬ）を加えて、−２０℃に冷却したのち、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１０．７ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２３ｍＬ）溶液を滴下し、１．５時間攪拌した。反応液に水（２２．４ｍＬ）を加え、化合物（Ｘ−１−４）を含む反応液を得た。

【0111】

工程２３
工程２２で得た反応液を５０℃に加温したのち、８％−水酸化ナトリウム水溶液（１４９．８ｇ）を加えて、１時間攪拌した。室温まで冷却したのち、トルエン（６７ｍＬ）を加えて抽出した。下層の抽出液に濃塩酸（６７．９ｇ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を２０％−塩化ナトリウム水溶液、水で洗浄後、減圧濃縮し、トルエンで置換したのち、０℃で、１時間晶析した。析出した固体をろ取し、乾燥して化合物（ＸＩ−１−４）（１５．１０ｇ、４８．９％）を得た。
融点：１６６．３〜１６６．５℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）； δ（ｐｐｍ）０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）
粉末Ｘ線回折２θ（°）：１０．６，１１．５，１７．６，１８．０，１８．６，１９．５，１９．９，２３．１，２４．８，２７．５，２７．９
化合物（ＸＩ−１−４）の粉末Ｘ線回折結果を図５に示す。

【実施例6】

【0112】

【化112】

【0113】

工程２４
化合物（ＩＶ−１−１）（１３０．０ｇ、５７９．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２０．２ｇ、８６９．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３７７．０ｍＬ）溶液を８０℃に加温し、化合物（Ｖ−１−３）（８９．１ｇ、７２４．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１４３．０ｍＬ）溶液を加え、３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、水（１３００ｍＬ）を加え、トルエン（６５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を水（１３０ｍＬ）で２回洗浄した。抽出液を減圧濃縮し、化合物（ＶＩ−１−３）を含む濃縮液を得た。
工程２５
工程２４で得た反応液にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７８０．０ｍＬ）、２０％−水酸化ナトリウム水溶液（５７９．７ｇ）を加え、６５℃に加温したのち、３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのちトルエン（７８０ｍＬ）で洗浄し、抽出液に水（５２０ｍＬ）を加え、再度トルエン（７８０ｍＬ）で洗浄した。抽出液のｐＨを２０％−塩酸でｐＨ＝２．０に調節したのち、０℃で、１時間晶析した。析出した固体をろ取し、乾燥して化合物（ＸＶ−１−１）（１２９．４ｇ、９３．７％）を得た。
融点：８９．７〜８９．８℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｓｅｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），１１．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）
粉末Ｘ線回折２θ（°）：１２．０，２０．３
化合物（ＸＶ−１−１）の粉末Ｘ線回折結果を図６に示す。

【0114】

工程２６
化合物（ＸＶ−１−１）（１２０．０ｇ、５０３．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６１２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、塩化チオニル（６５．２ｇ、５４８．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。

【0115】

工程２７
生成した化合物（ＸＶＩ−１−１）を含む反応液に化合物（ＸＶＩＩ−１−１）（１５１．３ｇ、２５１７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間、８０℃で２時間攪拌した。反応液を０℃まで冷却したのち、８％−炭酸水素ナトリウム水溶液（１３０５．９ｇ）とトルエン（１２００ｍＬ）に１５℃以下で加えた。水層を除去したのち、抽出液を水（１２００ｍＬ）で２回洗浄した。抽出液を減圧濃縮し、化合物（ＶＩ−１−３’）を含む濃縮液を得た。

【0116】

工程２８
Ｎ−ブロモこはく酸イミド（４９．３ｇ、２７７．２ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素・ｎ−ブチルエーテル錯塩（１７４．７ｇ、８２２．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２１０ｍＬ）溶液を−２０℃に冷却したのち、工程２７で得た濃縮液のうち２２２．２g（化合物（ＸＶ−１−１）、２５２．２ｍｍｏｌ相当）に水（４．５６ｇ、２５２．２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２７０ｍＬ）を加えた混合溶液を滴下して０．５時間反応を行った。
化合物（ＶＩＩＩ−１−３’）：
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）１．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｑｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｑｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）

【0117】

工程２９
生成した化合物（ＶＩＩＩ−１−３’）を含む反応液に、トリエチルアミン（１２７．５ｇ、１２６０．０ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で、３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、トルエン（２４０ｍＬ）を加えて、１時間攪拌し、沈殿物をろ過したのち、残留物をトルエン（３００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を５℃に冷却し、１８％−水酸化ナトリウム水溶液（４４８．０ｇ）を加え、抽出した。抽出液を、５％−水酸化ナトリウム水溶液（２０１．６ｇ）、続いて、水（３６０ｍＬ）で２回洗浄した。抽出液を減圧濃縮し、化合物（ＩＸ−１−３’）を含む濃縮液４３５．２ｇを得た。

【0118】

工程３０
工程２９で得た濃縮液のうち１１４．４ｇ（化合物（ＸＶ−１−１）、１２０．０ｍｍｏｌ相当）にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８５．８ｍＬ）を加えて、−２０℃に冷却したのち、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１７．５ｇ、１５６．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５７ｍＬ）溶液を滴下し、０．５時間攪拌した。反応液に水（４２．９ｍＬ）とトルエン（２８６ｍＬ）を加え、室温まで昇温した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、水層はトルエン（２８６ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合併し、水（５７．２ｍＬ）で３回洗浄した。抽出液を１４３ｇまで減圧濃縮したのち、ヘプタン（４２８．９ｍＬ）を加え、０℃で、１時間晶析した。析出した固体をろ取し、乾燥して化合物（Ｘ−１−３’）（２８．９８ｇ、７１．６％）を得た。
融点：１２０．０〜１２０．１℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），４．８７（ｓｅｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓｅｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）
粉末Ｘ線回折２θ（°）：１２．７，１３．９，１５．２，１５．５，１７．２，１８．２，１８．６，１９．９，２０．２
化合物（Ｘ−１−３’）の粉末Ｘ線回折結果を図７に示す。

【0119】

工程３１
化合物（Ｘ−１−３’）（１．０１２ｇ、３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５ｍＬ）溶液に５％−水酸化ナトリウム水溶液（７．２ｇ）を加え、６０℃に加温したのち、８時間攪拌した。室温まで冷却したのち、反応液をトルエン（５ｍＬ）で２回洗浄した。水層のｐＨを１２％−塩酸でｐＨ＝２．０に調節したのち、０℃で、１時間晶析した。析出した固体をろ取し、乾燥して化合物（ＸＩ−１−３）（０．５９ｇ、６６．６％）を得た。
融点：１８３．９〜１８４．４℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）； δ（ｐｐｍ）１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），４．９８（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）
Ｉ型：
粉末Ｘ線回折２θ（°）：８．７，１１．３，１４．３，１５．０，１７．５，１９．４，２１．１，２２．７，２４．３，２４．８，２６．０
化合物（ＸＩ−１−３）のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折結果を図４に示す。

【0120】

なお、粉末Ｘ線回折の測定の結果から、化合物（ＸＩ−１−３）の結晶として、上記Ｉ型結晶と異なる２種類の結晶形が存在することが見出された。この２種類の結晶形を以下、各々ＩＩ型およびＩＩＩ型という。ＩＩ型およびＩＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折で得られる特徴的なピークや赤外吸収スペクトルの吸収帯等により識別される。以下に各結晶形の粉末Ｘ線回折による測定結果を示す。

ＩＩ型：
粉末Ｘ線回折２θ（°）：１２．６，１３．７，１５．３，１７．９，２０．１，２０．６，２１．２，２３．５，２５．４，３１．０
化合物（ＸＩ−１−３）のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折結果を図９に示す。

ＩＩＩ型：
粉末Ｘ線回折２θ（°）：８．７，９．４，１１．３，１４．３，１６．３，１８．９，２０．２，２３．１，２７．７，３０．５
化合物（ＸＩ−１−３）のＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折結果を図１０に示す。

【実施例7】

【0121】

【化113】

【0122】

工程３２
ブテニルイソプロポキシピラゾールカルボン酸（ＸＩ−１−３）（２４．６g、８３．３ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピロリドン（９４．６ｍＬ）を加え、０℃で溶解した。これに塩化チオニル（１０．９ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、０．５時間攪拌することにより、ブテニルイソプロポキシピラゾールカルボニルクロリド（ＸＩＶ−１−１）を含む反応液を得た。

【0123】

工程３３
アミノアダマンタンカルバメート塩酸塩（ＸＩＩ−１−１）は、国際公開第２０１２／０２０７２４号パンフレット記載の方法に順じて製造した。
化合物（ＸＩＩ−１−１）（２２．６ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（２４６ｍＬ）を加え、０℃に冷却したのち、１８％水酸化ナトリウム水溶液（１０１．８ｇ）を加え、アミノアダマンタンカルバメート（ＸＩＩ−１−１’）を含むスラリーを得た。

【0124】

工程３４
工程３３で得たスラリーに、工程３２で得た反応液を０℃にて２．５時間かけて滴下した。得られた反応液に水（２２１ｍＬ）と、８％塩酸（４０．０ｇ）を加えたのち、２５℃に昇温した。８％塩酸を用いてｐＨ＝６．５に調整したのち、５０℃以下で５２０ｍＬまで減圧濃縮した。得られたスラリーに水（２２１ｍＬ）を加え、０℃で１時間晶析した。析出した固体をろ取し、メタノール（１３５ｍＬ）と酢酸エチル（１３５ｍＬ）を加え、５５℃で、溶解した。溶解液にメタノール（２０ｍＬ）と酢酸エチル（１７２ｍＬ）を加え、５０℃以下で、１５０ｍＬまで濃縮した。濃縮液を３０℃に冷却し、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）が析出したことを確認したのち、1時間攪拌した。得られたスラリーに酢酸エチル（３１５ｍＬ）を加え、５０℃以下で、１８０ｍＬまで濃縮した。得られた濃縮スラリーを、−１０℃で、１時間晶析した。析出した固体をろ取し、乾燥して化合物（ＸＩＩＩ−１−１）の非溶媒和物の結晶（Ｉ型結晶）（３６．６ｇ、９０．０％）を得た。
化合物（ＸＩＩＩ−１−１）の非溶媒和物の結晶（Ｉ型結晶）：
融点：１９６．９〜２０３．５℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）； δ（ｐｐｍ）１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３４−１．４８（ｍ，８Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１４（ｍ，９Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓｅｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）
粉末Ｘ線回折２θ（°）：８．２，１０．９，１２．３，１６．９，１９．５，２０．８，２４．６，２９．１
化合物（ＸＩＩＩ−１−１）の非溶媒和物の結晶（Ｉ型結晶）の粉末Ｘ線回折結果を図８に示す。

【0125】

なお、上記と同様の方法に従って工程３４を実施した際に、上記Ｉ型結晶と異なる結晶が得られることがわかった。
この得られた結晶は、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物であった。
以下にメタノール和物のＮＭＲ分析および粉末Ｘ線回折による測定結果を示す。
化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物：
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）； δ（ｐｐｍ）１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３４−１．４８（ｍ，８Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１４（ｍ，９Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓｅｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）
粉末Ｘ線回折２θ（°）：７．４，９．４，１１．９，１４．４，１８．５，１９．４，１５．１，２５．４，２９．５
化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物の粉末Ｘ線回折結果を図１１に示す。

【0126】

一旦化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物が取れると、その後、上記と同様の方法に従って工程３４を実施しても、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物が析出し、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）の非溶媒和物の結晶（Ｉ型結晶）が析出しないことがわかった。また、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）の粗結晶を、メタノールを含む溶媒を用いて結晶化しても、メタノール和物へ変換し得ることが判明した。
しかし、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物は、ICH（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）ガイドラインの基準値以上のメタノールを含んでいるため医薬品としては好ましくない。

【0127】

本発明者は、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）の粗結晶を、メタノールを実質的に含まない溶媒を用いて結晶化することで、選択的に化合物（ＸＩＩＩ−１−１）の非溶媒和物の結晶（Ｉ型結晶）を得ることができることを見出した。
「メタノールを実質的に含まない溶媒」とは、１０％（V/V）以上のメタノールを含まない溶媒を意味する。５％（V/V）以上のメタノールを含まない溶媒が好ましい。３％（V/V）以上のメタノールを含まない溶媒が更に好ましい。
例えば、１０％（V/V）未満のメタノールを含んでいてもよい酢酸エチル、５％（V/V）未満のメタノールを含んでいてもよい酢酸エチル、３％（V/V）未満のメタノールを含んでいてもよい酢酸エチルや、
アセトン、１−プロパノール、２−プロパノール、エタノール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される１以上の溶媒と水およびトルエンから選択される１以上の溶媒の混合溶媒、
アセトンと水の混合溶媒、１−プロパノールと水の混合溶媒、２−プロパノールと水の混合溶媒、２−プロパノールとトルエンの混合溶媒、エタノールと水の混合溶媒、アセトニトリルと水の混合溶媒、ジメチルスルホキシドと水の混合溶媒またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと水の混合溶媒などが挙げられる。

【実施例8】

【0128】

化合物（ＸＩＩＩ−１−１）（４．９５ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）に１−プロパノール（１１．７ｍＬ）と水（３．９ｍＬ）を加え、５５℃で溶解した。４０℃に冷却し、I型種晶を加えたのち、２５℃で１時間攪拌した。得られたスラリーに水（４０．５ｍＬ）を加え、０℃で１時間晶析した。析出した固体をろ取し、乾燥して化合物（ＸＩＩＩ−１−１）（４．７７ｇ、９６．４％）を得た。粉末Ｘ線回折の測定結果から、得られた結晶は、Ｉ型結晶であった。

【実施例9】

【0129】

化合物（ＸＩＩＩ−１−１）（９．９１ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）にアセトン（６２．４ｍＬ）と水（１５．６ｍＬ）を加え、５５℃で溶解した。４０℃に冷却し、I型種晶を加えたのち、２５℃で１時間攪拌した。スラリー液を３６ｍＬまで減圧濃縮したのち、水（４２．０ｍＬ）を加え、０℃で、１時間晶析した。析出した固体をろ取し、乾燥して化合物（ＸＩＩＩ−１−１）（９．６０ｇ、９６．９％）を得た。粉末Ｘ線回折の測定結果から、得られた結晶は、Ｉ型結晶であった。
なお、I型種晶は、工程３４の方法において、メタノールと酢酸エチルの代わりに、アセトンと水を用いることにより、調整することができる。

【0130】

また、本発明者は、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）で示される化合物のメタノール和物の結晶または当該化合物の塩のメタノール和物の結晶を、３０％（V/V）以上のメタノールを含まない溶媒を用いて結晶変換することで、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）の非溶媒和物の結晶または当該化合物の塩の非溶媒和物の結晶を製造することができることを見出した。
「結晶変換」とは、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）で示される化合物のメタノール和物の結晶または当該化合物の塩のメタノール和物の結晶を、懸濁攪拌することにより、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）の非溶媒和物の結晶または当該化合物の塩の非溶媒和物の結晶に変換することを意味する。
「３０％（V/V）以上のメタノールを含まない溶媒」とは、３０％（V/V）未満のメタノールを含んでいてもよい溶媒を意味する。２０％（V/V）以上のメタノールを含まない溶媒が好ましく、１０％（V/V）以上のメタノールを含まない溶媒が更に好ましく、５％（V/V）以上のメタノールを含まない溶媒が特に好ましい。
「３０％（V/V）以上のメタノールを含まない溶媒」は、アセトン、１−プロパノール、２−プロパノール、エタノール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフラン、水、トルエン、またはそれらの混合溶媒などの溶媒であって、３０％（V/V）未満のメタノールを含んでいてもよい溶媒を意味する。
特に、アセトン、１−プロパノール、２−プロパノール、エタノール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、水、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランから選択される１以上の溶媒と、水およびトルエンから選択される１以上の溶媒の混合溶媒であって、３０％（V/V）未満のメタノールを含んでいてもよい溶媒を意味する。特に、２０％（V/V）未満のメタノールを含んでいてもよい溶媒、１０％（V/V）未満のメタノールを含んでいてもよい溶媒、５％（V/V）未満のメタノールを含んでいてもよい溶媒などが好ましい。

【実施例10】

【0131】

２０％メタノール水（メタノール０．２０ｍＬと水０．８０ｍＬの混合物）、５０％メタノール水（メタノール０．５０ｍＬと水０．５０ｍＬの混合物）、８０％メタノール水（メタノール０．８０ｍＬと水０．２０ｍＬの混合物）、１００％メタノール（メタノール１．００ｍＬ）に、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物（０．３０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、２５℃で６時間懸濁攪拌した。
固体をろ取し、未乾のまま粉末Ｘ線を測定したところ、２０％メタノール水から得た固体は化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のＩ型結晶に結晶変換されていた。一方、５０％メタノール水、８０％メタノール水、１００％メタノールからから得た固体はいずれも化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物のままであった。

【実施例11】

【0132】

３０％メタノール水（メタノール０．３０ｍＬと水０．７０ｍＬの混合物）、４０％メタノール水（メタノール０．４０ｍＬと水０．６０ｍＬの混合物）、５０％メタノール水（メタノール０．５０ｍＬと水０．５０ｍＬの混合物）、８０％メタノール水（メタノール０．８０ｍＬと水０．２０ｍＬの混合物）に、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のＩ型結晶（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。
３０％メタノール水（メタノール０．３０ｍＬと水０．７０ｍＬの混合物）、４０％メタノール水（メタノール０．４０ｍＬと水０．６０ｍＬの混合物）、５０％メタノール水（メタノール０．５０ｍＬと水０．５０ｍＬの混合物）、８０％メタノール水（メタノール０．８０ｍＬと水０．２０ｍＬの混合物）に、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。
上記懸濁液を２５℃で５時間攪拌した。固体をろ取し、未乾のまま粉末Ｘ線を測定したところ、得られた固体はいずれも化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物であった。
これらの結果から、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）は３０％メタノール水よりもメタノール濃度が高いメタノール水での懸濁攪拌では、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物が得られ、２０％メタノール水での懸濁攪拌では化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のＩ型結晶が得られることを見出した。

【実施例12】

【0133】

２５％アセトン水（アセトン０．２５ｍＬと水０．７５ｍＬの混合物）、３８％アセトン水（アセトン０．３８ｍＬと水０．６２ｍＬの混合物）、５２％アセトン水（アセトン０．５２ｍＬと水０．４８ｍＬの混合物）、８０％アセトン水（アセトン０．８０ｍＬと水０．２０ｍＬの混合物）に化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物（０．５０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、２５℃で５時間懸濁攪拌した。固体をろ取し、未乾のまま粉末Ｘ線を測定したところ、得られた固体はいずれも化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のＩ型結晶であった。

【実施例13】

【0134】

８０％アセトン水（アセトン０．８０ｍＬと水０．２０ｍＬの混合物）に化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物（０．５０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で５時間懸濁攪拌した。固体をろ取し、未乾のまま粉末Ｘ線を測定したところ、得た固体は化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のＩ型結晶であった。

【実施例14】

【0135】

８０％アセトン水（アセトン０．８０ｍＬと水０．２０ｍＬの混合物）に化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物（０．５０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で５時間懸濁攪拌した。固体をろ取し、未乾のまま粉末Ｘ線を測定したところ、得た固体は化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のＩ型結晶であった。
これらの結果から、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）は２５％から８０％のアセトンを含有する水での懸濁攪拌では化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物から化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のＩ型結晶が得られることを見出した。

【実施例15】

【0136】

２０％の２−プロパノール水（２−プロパノール０．２０ｍＬと水０．８０ｍＬの混合物）、５０％の２−プロパノール水（２−プロパノール０．５０ｍＬと水０．５０ｍＬの混合物）、７５％の２−プロパノール水（２−プロパノール０．７５ｍＬと水０．２５ｍＬの混合物）に化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物（０．３０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、２５℃で９６時間懸濁攪拌した。固体をろ取し、未乾のまま粉末Ｘ線を測定したところ、得た固体はいずれも化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のＩ型結晶であった。
これらの結果から、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）は２０％から７５％の２−プロパノールを含有する水での懸濁攪拌では化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物から化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のＩ型結晶が得られることを見出した。

【実施例16】

【0137】

【化114】

化合物（ＸＩ−１−４）(８０ｍｇ)のジクロロメタン溶液（２．０ｍｌ）にアミン（ＸＩＩ−１−２）（６４ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１ｍｇ）、トリエチルアミン（５４μｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応終了後、０．５Ｎ塩酸水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（ＸＩＩＩ−１−２）(１００ｍｇ，７５．０％)を得た。
ｌｏｇｋ’＝０．８８６

【実施例17】

【0138】

【化115】

化合物（ＸＩ−１−４）(８０ｍｇ)のジクロロメタン溶液（３．２ｍｌ）にアミン（ＸＩＩ−１−３）（７４ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（WSCD）（６５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）（１１ｍｇ）、トリエチルアミン（９０μｌ）を加え、室温にて３６時間攪拌した。反応終了後、０．５Ｎ塩酸水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（ＸＩＩＩ−１−３）(９８ｍｇ，７３．８％)を得た。
ｌｏｇｋ’＝０．８３８

【0139】

式（ＸＩＩ）で示される化合物は、以下に示すように製造することができる。
（参考例１）

【0140】

【化116】

５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン (Ｓ−１)（６０．００ｇ、３６０．９７ｍｍｏｌ）のアセトン（４２０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアナート（ＣＳＩ）（５３．６ｇ、３７８．７２ｍｍｏｌ）を１時間かけて加えた後、３０分攪拌した。続いて溶液を５℃に保ち、水（６０ｍｌ）を２時間かけて加えた後、１５℃に昇温し、さらに７時間攪拌した。７％−アンモニア水を加えてｐＨ７．９とした後、６０℃に加熱して分液した。上層の抽出液に水（２４０ｍｌ）を加え、濃縮した。２５℃で１時間晶析し、析出した結晶をろ取し、乾燥して化合物（Ｓ−２）（６４．４３ｇ、８５．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）； δ（ｐｐｍ）１．８２（ｂｒｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｂｒｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２７−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３０（ｂｒ，２Ｈ）

【化117】

化合物（Ｓ−２）（３０．００ｇ、１４３．４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３００ｍｌ）溶液に、ベンジルアミン（１５．３６ｇ、１４３．４ｍｍｏｌ）、酢酸（８．６１ｇ、１４３．４ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。
生成した化合物（Ｓ−３）を含む反応液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．２５ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（４５ｍｌ）を２時間かけて加え、さらに２時間攪拌した。
生成した化合物（Ｓ−４）を含む反応液に、７％−塩酸を加えてｐH２としたのち、室温に昇温し、水（１５０ｍｌ）と１６％−水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ８の溶液とし、抽出した。下層の抽出液を５℃に冷却し、４N−塩酸／酢酸エチル溶液（３５．８５ｍｌ、１４３．４ｍｍｏｌ）を加え、５℃で２時間晶析した。析出した結晶をろ取し、乾燥して化合物（Ｓ−５）（２７．４８ｇ、５６．９０％）を得た。
化合物（Ｓ−３）の^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）； δ（ｐｐｍ）：１．６７（ｂｒｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｍ，６Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ）
化合物（Ｓ−５）の^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）； δ（ｐｐｍ）１．４４（ｂｒｄ，J＝１３Hｚ，２H），２．００（ｍ，２H），２．０１（ｂｒｓ，２H），２．０７（ｂｒｄ，J＝１３Hｚ，２H），２．０９（ｍ，１H），２．１５（ｂｒｄ，J＝１３Hz，２H），２．４０（ｂｒｓ，１H），２．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１５（ｂｒｓ，１H），４．１７（ｂｒｓ，２H），６．２３（ｂｒ，２H），７．４２（ｍ，３H），７．６７（ｍ，２H），９．４２（ｂｒｓ，２H）

【化118】

化合物（Ｓ−５）（２０．００ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）、５％パラジウム炭素触媒（M）（水分５３．１％、４．２６ｇ）、メタノール（２００ｍｌ）溶液を３０℃に加温し、水素０．２MPaの加圧下、５時間攪拌した。反応液をろ過し、パラジウム炭素触媒を除去した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をテトラヒドロフランで置換したのち、室温で１時間晶析した。析出した結晶をろ取し、乾燥して化合物（ＸＩＩ−１−１）（１２．７８ｇ、８７．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）； δ（ｐｐｍ）１．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｂｒｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｂｒ，１Ｈ），２．０７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｂｒｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｂｒ，２Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｂｒ，２Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，３Ｈ）
（参考例２）

【0141】

【化119】

化合物（Ｓ−６）は、国際公開第２００７／１１４１２５号パンフレット記載の方法に順じて製造した。
化合物（Ｓ−６）（１．６ｇ）をジクロロメタン（６ｍｌ）、アセトニトリル（３ｍｌ）にけん濁し０℃に冷却した。濃硫酸（１．１ｇ）を滴下し０℃で２０分撹拌後、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ｓ−７）（１．５５ｇ，８５．１％）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）１．５０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．９４−２．０３（ｍ，５Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，４Ｈ）．

【0142】

【化120】

化合物（Ｓ−７）（１．５５ｇ）のエタノール懸濁液（１６ｍｌ）にメチルヒドラジン（０．６１ｍｌ）を加え、２８時間加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に２Ｎ塩酸水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌後、不溶物をろ過した。分液し、水層を酢酸エチルで洗浄し、減圧下に濃縮した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、アミン（Ｓ−８）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）１．２４−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．９９（ｍ，１４Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ）
（参考例３）

【0143】

【化121】

化合物（Ｓ−６）（１．５ｇ）をジクロロメタン（６ｍｌ）、プロピオニトリル（３ｍｌ）にけん濁し０℃に冷却した。濃硫酸（９９０ｍｇ）を滴下し、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ｓ−９）（１．１７ｇ，６５．８％）を得た。

【0144】

【化122】

化合物（Ｓ−９）（１．１７ｇ）のエタノール懸濁液（１２ｍｌ）にメチルヒドラジン（４４２μｌ）を加え、２４時間加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に２Ｎ塩酸水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌後、不溶物をろ過した。分液し、水層を酢酸エチルで洗浄し、減圧下に濃縮した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、アミン（Ｓ−１０）（６６０ｍｇ，８９．４％）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８７−２．０２（ｍ，１１Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ）
（参考例４）

【0145】

【化123】

化合物（Ｓ−６）（２．０ｇ）をジクロロメタン（７ｍｌ）、クロロアセトニトリル（３．５ｍｌ）に懸濁し０℃に冷却した。濃硫酸（９９０ｍｇ）を滴下し、室温で６．５時間撹拌した。反応終了後、冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ｓ−１１）（２．３７ｇ，９４．５％）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）１．５２−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．１９（ｍ，９Ｈ），２．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，４Ｈ）

【0146】

【化124】

化合物（Ｓ−１１）（２．３７ｇ）のエタノール溶液（１３ｍｌ）に酢酸（２．６ｍｌ）、チオウレア（５８１ｍｇ）を加え、１４時間加熱還流を行った。反応終了後、水を加え、生じた不溶物をろ過した。ろ液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物（Ｓ−１２）（１．３３ｇ）を得た。精製することなく次の反応に用いた。

【0147】

【化125】

化合物（Ｓ−１２）（１．３３ｇ）のジクロロメタン溶液（１５ｍｌ）にトリエチルアミン（１．２６ｍｌ）を加え、０℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド（４１８μｌ）を加えた。室温にて１．５時間撹拌し、反応終了後、有機層を１Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ｓ−１３）（９０７ｍｇ，５３．７％）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）１．４９−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．１５（ｍ，９Ｈ），２．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，４Ｈ）

【0148】

【化126】

化合物（Ｓ−１３）（９０７ｍｇ）のエタノール懸濁液（２０ｍｌ）にメチルヒドラジン（３２２μｌ）を加え、一晩加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に２Ｎ塩酸水溶液、酢酸エチルとヘキサンの１：１混合液を加えて撹拌後、不溶物をろ過した。分液し、水層をエーテルで洗浄した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、アミン（Ｓ−１４）（３２１ｍｇ，５４．２％）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）１．２３−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．９９（ｍ，１１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），６．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）
（参考例５）

【0149】

【化127】

化合物（Ｓ−１２）（７００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１４ｍｌ）にトリエチルアミン（０．９９ｍｌ）を加え、０℃に冷却した後、クロロギ酸メチル（２７２μｌ）を加えた。室温にて４時間撹拌し、反応終了後、０．５Ｎ塩酸水溶液に注いだ。ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ｓ−１５）（２６６ｍｇ，３１．８％）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）１．４９−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．１６（ｍ，９Ｈ），２．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，４Ｈ）

【0150】

【化128】

化合物（Ｓ−１５）（２５９ｍｇ）のエタノール懸濁液（３ｍｌ）にメチルヒドラジン（９７μｌ）を加え、２４時間加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に２Ｎ塩酸水溶液を加え、不溶物をろ過した。水層を酢酸エチルで洗浄し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、アミン（ＸＩＩ−１−２）（１３５ｍｇ，８２．４％）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）１．２３−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．９９（ｍ，１１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ）
（参考例６）

【0151】

【化129】

化合物（Ｓ−６）（５．０ｇ）のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）に１，１−カルボニルジイミダゾール（３．２７ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（４１１ｍｇ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。原料の消失を確認した後に、ジメチルアミン（２５．２ｍｌ、２Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、更に室温で１０時間撹拌した。反応終了後、２Ｎ塩酸水溶液を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ｓ−１６）（２．７３ｇ，４４．１％）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）１．４８−１．５７（ｍ，２Ｈ），２．０６０−２．２９（ｍ，９Ｈ），２．７２−２．８６（ｍ，８Ｈ），４．１８−４．２２（ｂｒ，１Ｈ）， ７．８２（ｓ，４Ｈ）

【0152】

【化130】

化合物（Ｓ−１６）（１．０ｇ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）にメチルヒドラジン（３６１μｌ）を加え、２０時間加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に２Ｎ塩酸水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌後、分液した。水層を酢酸エチルで洗浄し、減圧下に濃縮した。炭酸ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、析出した固体をろ取した。水洗後、乾燥し、アミン（Ｓ−１７）（５００ｍｇ，７７．３％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）１．４２−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．１９（ｍ，１１Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），３．０５−３．１０（ｂｒ，１Ｈ）
（参考例７）

【0153】

【化131】

化合物（Ｓ−６）（２．０ｇ）のトルエン溶液（２０ｍｌ）にエチルイソシアネート（２．７ｍｌ）を加え、８．５時間加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄した。乾燥し、化合物（Ｓ−１８）（２．１５ｇ，８６．７％）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．５７（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．３２（ｍ，９Ｈ），２．７６−２．８４（ｂｒ，２Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．２２（ｂｒ，１Ｈ），６．８４−６．９１（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，４Ｈ）

【0154】

【化132】

化合物（Ｓ−１８）（１．０ｇ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）にメチルヒドラジン（３６１μｌ）を加え、２５時間加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に２Ｎ塩酸水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌後、分液した。水層を酢酸エチルで洗浄し、減圧下に濃縮した。炭酸ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥した後にアミン（Ｓ−１９）（４７５ｍｇ，７３．４％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．１８（ｍ，１１Ｈ），３．０３−３．２１（ｍ，３Ｈ），４．４２−４．５９（ｂｒ，１Ｈ）
（参考例８）

【0155】

【化133】

化合物（Ｓ−６）（２．５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を−３０℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアナート（１．５ｍｌ）を加え、−３０℃で１時間攪拌した。次に炭酸水素ナトリウム（３．５ｇ）、水（１ｍｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥した後に化合物（Ｓ−２０）（２．７３ｇ，９５．５％）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）１．４６−１．５８（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．３０（ｍ，９Ｈ），２．７６−２．８４（ｂｒ，２Ｈ），４．１６−４．２２（ｂｒ，１Ｈ），６．１０−６．３５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，４Ｈ）

【0156】

【化134】

化合物（Ｓ−２０）（１．０ｇ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）にメチルヒドラジン（３９１μｌ）を加え、２１時間加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に２Ｎ塩酸水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌後、分液した。水層を酢酸エチルで洗浄し、減圧下に濃縮した。炭酸ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、析出した固体をろ取した。水洗後、乾燥し、アミン（ＸＩＩ−１−１’）（４６８ｍｇ，７５．７％）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）１．４０−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．２２（ｍ，１１Ｈ），３．２８−３．３４（ｂｒ，１Ｈ），６．０６−６．４２（ｂｒ，２Ｈ），８．０８−８．３４（ｂｒ，２Ｈ）

【産業上の利用可能性】

【0157】

式（ＩＩＩ）で示される化合物、式（ＩＶ）で示される化合物、式（ＶＩ）で示される化合物、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物、式（ＩＸ）で示される化合物、式（Ｘ）で示される化合物、式（ＸＩ）で示される化合物及び式（ＸＶ）で示される化合物（特に、式（ＸＩ）で示される化合物）は、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を製造するための中間体として有用である。本発明方法により、効率的に、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を製造することができる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】