特許 6086516 テトラヒドロピラニルメチル基を有するピリドン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6086516

(24)【登録日】2017年2月10日

(45)【発行日】2017年3月1日

(54)【発明の名称】テトラヒドロピラニルメチル基を有するピリドン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 405/14 20060101AFI20170220BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170220BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170220BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20170220BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20170220BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20170220BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20170220BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20170220BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20170220BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20170220BHJP

   A61P 5/14 20060101ALI20170220BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20170220BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20170220BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20170220BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20170220BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20170220BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20170220BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20170220BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20170220BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20170220BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20170220BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20170220BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20170220BHJP

【ＦＩ】

   C07D405/14CSP

   A61P43/00 111

   A61P43/00 105

   A61P35/00

   A61P35/04

   A61P15/00

   A61P1/04

   A61P13/08

   A61P11/00

   A61P13/12

   A61P1/16

   A61P5/14

   A61P35/02

   A61P19/08

   A61P17/00

   A61P25/00

   A61P1/18

   A61K31/444

   A61K31/497

   A61K31/506

   A61K31/496

   A61K31/501

   A61K31/5377

   C07D409/14

【請求項の数】43

【全頁数】179

(21)【出願番号】特願2016-532991(P2016-532991)

(86)(22)【出願日】2015年7月6日

(86)【国際出願番号】JP2015069976

(87)【国際公開番号】WO2016006706

(87)【国際公開日】20160114

【審査請求日】2016年11月30日

(31)【優先権主張番号】特願2014-139628(P2014-139628)

(32)【優先日】2014年7月7日

(33)【優先権主張国】JP

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】307010166

【氏名又は名称】第一三共株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100146581

【弁理士】

【氏名又は名称】石橋 公樹

(74)【代理人】

【識別番号】100113583

【弁理士】

【氏名又は名称】北野 範子

(74)【代理人】

【識別番号】100161160

【弁理士】

【氏名又は名称】竹元 利泰

(74)【代理人】

【識別番号】100119622

【弁理士】

【氏名又は名称】金原 玲子

(72)【発明者】

【氏名】萩野谷 憲康

(72)【発明者】

【氏名】鈴木 貴

(72)【発明者】

【氏名】早川 美穂

(72)【発明者】

【氏名】太田 雅浩

(72)【発明者】

【氏名】塚田 智晴

(72)【発明者】

【氏名】小林 克弘

(72)【発明者】

【氏名】安藤 洋介

(72)【発明者】

【氏名】神保 猛

(72)【発明者】

【氏名】中村 晃一

【審査官】 黒川 美陶

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１３／１１５２８０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１１−５００８０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／０４７５１４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５３３１５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／１２６９１４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００１／０７０７２６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１１−５００７７８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（I）

【化1】

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［式（I）中、
Ｗ、Ｘ、Ｙは、それぞれ独立して窒素原子、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＦまたはＣ−Ｃｌを示し、
Ｚは、窒素原子、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基を示し、
Ｒ_１は、下記式（II-１）または（II-２）

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

（式（II-１）中、
Ｑは、窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｆを示し、
Ｔは、窒素原子またはＣ−Ｈを示し、
Ｕは、窒素原子またはＣ−Ｈを示し、
Ｒ_６は、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、シア
ノ基またはトリフルオロメトキシ基を示し、
式（II-２）中、
Ｖは、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｒ_７は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基を示す。）を示し、
Ｒ_２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基またはシアノ基を示し、
Ｒ_３は、水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示し、
Ｒ_４は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示し、
Ｒ_５は、水素原子または下記式（III-１）、（III-２）、（III-３）もしくは（III-４）

【化3】

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（式（III-１）中、
Ｒ_８およびＲ_１２は、それぞれ独立して水素原子または重水素原子を示し、
Ｒ_９は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基を示し、
Ｒ_１０は、水素原子、ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６ア
ルキル基またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル 基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基を示し、
Ｒ_１１は、水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基または重水素で置換されたＣ_１〜
Ｃ_６アルコキシ基を示し、
式（III-２）中、
Ｒ_１３は、ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基ま
たはヘテロシクロアルキル基を示し、
式（III-３）中、
Ｒ_１４は、水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示し、
Ｒ_１５は、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基を示し、
Ｒ_１６は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
式（III-４）中、
Ｒ_１７は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基を示し、
Ｒ_１８は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基を示す。）を示す。］
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

下記式

【化4】

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で表されるＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

下記式

【化5】

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で表されるＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３-メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

下記式

【化6】

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で表されるＮ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル]フェニル}−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

下記式

【化7】

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で表されるＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

下記式

【化8】

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で表されるＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ −１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ −２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

下記式

【化9】

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で表されるＮ−｛４−［２−アミノ−５−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリジン−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

下記式

【化10】

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で表されるＮ−（４−｛２−アミノ−５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

下記式

【化11】

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で表されるＮ−［６−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

下記式

【化12】

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で表されるＮ−［６−（２−アミノ−５−｛３−メトキシ−４−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]フェニル｝ ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

請求項２に記載の化合物の臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩。

【請求項12】

請求項４に記載の化合物のメタンスルホン酸塩。

【請求項13】

請求項５に記載の化合物のメタンスルホン酸塩、リン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩または硫酸塩。

【請求項14】

請求項５に記載の化合物の硫酸塩。

【請求項15】

銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．７４、７．５６、８．９６、１１．３８、１２．３６、１４．７８、１５．６０、１６．１６、１８．７０および２４．１０に特徴的ピークを示す請求項１１に記載のメタンスルホン酸塩の結晶。

【請求項16】

銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．８４、７．７２、９．４０、１１．６２、１４．９２、１５．４８、１６．７０、１８．８８、１９．３２および２４．４０に特徴的ピークを示す請求項１１に記載の臭化水素酸塩の結晶。

【請求項17】

銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．８２、７．６６、９．２８、９．５２、１１．５４、１５．２６、１５．５４、１６．６２、１９．２４および２４．５６に特徴的ピーク示す請求項１１に記載の硝酸塩の結晶。

【請求項18】

銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．７４、７．５６、８．９２、９．５８、１１．３６、１２．３８、１４．６８，１５．６４、１６．０６および２４．３８に特徴的ピーク示す請求項１１に記載の硫酸塩の結晶。

【請求項19】

銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．７４、７．５６、８．８０、９．５６、１１．３４、１４．５６、１５．７４、２３．６８、２４．３４および２４．６８に特徴的ピーク示す請求項１１に記載のリン酸塩の結晶。

【請求項20】

銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝６．７２、７．９０、１２．０２、１３．４０、１６．９０、１７．８８、１９．００、１９．８０、２１．２６および２４．１８に特徴的ピーク示す請求項１１に記載のエタンスルホン酸塩の結晶。

【請求項21】

銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝９．２２、１０．６０、１０．８２、１１．１０、１３．４０、１５．７８、１７．５０、１８．６６、２１．０２および２６．１０に特徴的ピーク示す請求項１１に記載のベンゼンスルホン酸塩の結晶。

【請求項22】

銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝４．１８、５．１２、１３．４４、１４．９８、１６．９６、１７．４４、１８．９２、１９．７２、２０．１６および２３．０４に特徴的ピーク示す請求項１１に記載のｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶。

【請求項23】

銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝４．２８、８．４２、８．６４、１０．５４、１２．７２、１３．４８、１５．９０、１７．００、１７．４６および２１．２６に特徴的ピーク示す請求項１３に記載のリン酸塩の結晶。

【請求項24】

銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６６、６．４２、７．３２、９．７６、１１．００、１２．８８、１８．４２、１９．６２、２０．５４および２４．２２に特徴的ピーク示す請求項１３に記載の硫酸塩の結晶。

【請求項25】

銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６４、６．４０、７．３２、９．７６、１７．３８、１８．４２、１９．６４、２０．５６、２２．９０および２４．２０に特徴的ピーク示す請求項１３に記載の硫酸塩の結晶。

【請求項26】

銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６４、６．４０、７．３０、９．７６、１７．３４、１８．３８、１９．３４、２０．５６、２１．５２および２２．９４に特徴的ピーク示す請求項１３に記載の硫酸塩の結晶。

【請求項27】

銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６２、６．３８、７．２８、９．７４、１７．３０、１８．３６、１９．５４、２０．５２、２２．８６および２４．１４に特徴的ピーク示す請求項１３に記載の硫酸塩の結晶。

【請求項28】

銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６４、６．４０、７．３０、９．７６、１２．８６、１８．４０、１９．６２、２０．５４、２２．９２および２４．２０に特徴的ピーク示す請求項１３に記載の硫酸塩の結晶。

【請求項29】

銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６４、６．３６、７．３０、１８．３６、１９．０４、１９．４２、１９．７０、２０．１２、２０．４２および２１．３２に特徴的ピーク示す請求項１３に記載の硫酸塩の結晶。

【請求項30】

銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．６２、７．１８、９．２２、１０．３６、１５．５６、１６．４０および２０．８６に特徴的ピーク示す請求項１３に記載の硫酸塩の結晶。

【請求項31】

銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝６．１４、６．９８、１１．２４、１４．８４、１７．４８、１９．５４、２０．９４、２２．３８、２３．２０および２４．７０に特徴的ピーク示す請求項１３に記載のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の結晶。

【請求項32】

銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝９．２４、９．５８、１４．００、１４．４６、１６．７０、１７．０２、１８．２２、２０．２４、２１．６４および２５．５２に特徴的ピーク示す請求項１３に記載のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の結晶。

【請求項33】

請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、Ａｘｌ阻害剤。

【請求項34】

請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。

【請求項35】

請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とするＡｘｌキナーゼ機能亢進を原因とする疾患、Ａｘｌキナーゼ機能亢進と関連する疾患、および／またはＡｘｌキナーゼ機能亢進を伴う疾患の治療のための医薬。

【請求項36】

請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする過剰増殖性疾患の治療のための医薬。

【請求項37】

請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする癌の治療のための医薬。

【請求項38】

請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする癌の転移予防のための医薬。

【請求項39】

請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする癌の薬剤耐性解除のための医薬。

【請求項40】

請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする癌の薬剤耐性獲得阻害のための医薬。

【請求項41】

癌が、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、胃癌、卵巣癌、子宮内膜癌、腎癌、肝細胞癌、甲状腺癌、子宮癌、食道癌、扁平上皮癌、白血病、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫および膵臓癌から選択されるものである請求項３７から４０のいずれか１項に記載の医薬。

【請求項42】

請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。

【請求項43】

請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、医薬製造のための使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Axl阻害活性を有する化合物またはその塩に関する。

【背景技術】

【0002】

Axlは、成長停止特異的遺伝子６(Gas6)蛋白質をリガンドとするTyro3-Axl-Mer(TAM)レセプターチロシンキナーゼファミリーに属するレセプター型チロシンキナーゼであり、当初は慢性骨髄性白血病における形質転換遺伝子として同定された（非特許文献１）。

【0003】

Gas6/Axlシグナル伝達系は、細胞生存(cell survival)、細胞分裂、自食作用(autophagy)、細胞移動(migration)、血管新生、血小板凝集、NK細胞分化等、多様な細胞性応答を調節していることが報告されており（非特許文献２）、原発結腸癌（非特許文献３）、胃癌（非特許文献４）、食道癌（非特許文献５）、メラノーマ（非特許文献６）、卵巣癌（非特許文献７）、腎臓癌（非特許文献８）、子宮内膜癌（非特許文献９）、甲状腺癌（非特許文献１０）等の癌組織における過剰発現も多く報告されている。また、Axlの存在は、肺癌におけるリンパ節状態及びステージ並びに乳癌におけるER発現と大いに関係していることも示されている（非特許文献１１）。

【0004】

さらに、Axlは、免疫（非特許文献１２）、血小板機能（非特許文献１３）、精子形成（非特許文献１４）、血管石灰化（非特許文献１５）、トロンビン誘導血管平滑筋細胞(VSMC)増殖（非特許文献１６）、及び種々の腎臓疾患、例えば急性及び慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症及び慢性同種移植拒絶反応（非特許文献１７）において役割を有することも示されており、Axl阻害剤は、癌（癌腫、肉腫などの固形腫瘍及び白血病及びリンパ性悪性疾患を含む。）のみならず、血管疾患（血栓症、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄を含むがそれらに限定されるものではない。）、腎臓疾患（急性及び慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症及び移植拒絶反応を含むがそれらに限定されるものではない。）、及び無秩序な血管形成が重大である疾患（糖尿病性網膜症、網膜症、乾癬、関節リウマチ、粥腫、カポジ肉腫及び血管腫を含むがそれらに限定されるものではない。）等、多数の疾患の治療に有益となることが期待されている。
一方で、Axlが属するTAMレセプターチロシンキナーゼファミリーの一員であるMerについては、そのホモ接合の突然変異によって常染色体劣性色素性網膜炎が起きることが報告されており（非特許文献２４）、さらには、Merのある種の突然変異が小児期発症rodconeジストロフィーと関連していることが報告されている（非特許文献２５）。

【0005】

Axlを阻害する化合物としては、スルホンアミド構造を有する化合物（特許文献３）、ピロロピリミジン構造を有する化合物（特許文献４、特許文献５）、ピリジンおよびピラジン構造を有する化合物（特許文献６）、ピラジン構造を有する化合物（特許文献７）、ピラジニルベンズイミダゾール構造を有する化合物（特許文献８）、インドリノン構造を有する化合物（特許文献９）、トリアゾロピリジンおよびトリアゾロピリミジン構造を有する化合物（特許文献１０）、イミダゾール構造を有する化合物（特許文献１１）、トリアゾール構造を有する化合物（特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献２０、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８）、ピリミジンジアミン構造を有する化合物（特許文献１８）、ピリミジン構造を有する化合物（特許文献１９、非特許文献１８、非特許文献２２）、キノリニルオキシフェニルスルホンアミド構造を有する化合物（特許文献２１）、キノリン構造を有する化合物（特許文献２２、特許文献３０、非特許文献２１）、ピリジン構造を有する化合物（特許文献２３、特許文献３３、非特許文献１９）、ウレア構造を有する化合物（特許文献２９）、２，４−ジ置換アリールアミド構造を有する化合物（非特許文献２０）、セコステロイド構造を有する化合物（非特許文献２３）、２環性ピリミジン構造を有する化合物（特許文献３１、特許文献３２、特許文献３４）等が報告されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】国際公開公報第2008/025820号

【特許文献2】国際公開公報第2008/074997号

【特許文献3】国際公開公報第2008/128072号

【特許文献4】US Patent Application Publication 第20100204221号

【特許文献5】国際公開公報第2010/090764号

【特許文献6】国際公開公報第2009/053737号

【特許文献7】国際公開公報第2009/007390号

【特許文献8】国際公開公報第2009/024825号

【特許文献9】国際公開公報第2007/057399号

【特許文献10】国際公開公報第2009/047514号

【特許文献11】国際公開公報第2009/058801号

【特許文献12】国際公開公報第2008/083367号

【特許文献13】国際公開公報第2008/083353号

【特許文献14】国際公開公報第2010/005879号

【特許文献15】国際公開公報第2008/083357号

【特許文献16】国際公開公報第2008/083356号

【特許文献17】国際公開公報第2008/083354号

【特許文献18】国際公開公報第2008/045978号

【特許文献19】国際公開公報第2007/070872号

【特許文献20】国際公開公報第2007/030680号

【特許文献21】国際公開公報第2011/045084号

【特許文献22】国際公開公報第2009/127417号

【特許文献23】国際公開公報第2007/066187号

【特許文献24】国際公開公報第2009/054864号

【特許文献25】国際公開公報第2010/005876号

【特許文献26】国際公開公報第2009/054864号

【特許文献27】US Patent Application Publication 第20090111816号

【特許文献28】US Patent Application Publication 第20100168416号

【特許文献29】国際公開公報第2009/138799号

【特許文献30】US Patent Application Publication 第20090274693号

【特許文献31】US Patent Application Publication 第20100069369号

【特許文献32】US Patent Application Publication 第20070142402号

【特許文献33】国際公開公報第2013/115280号

【特許文献34】国際公開公報第2013/162061号

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】O'Bryan et al., Mol. Cell. Biol., 11, 5031 (1991)

【非特許文献2】Rachel MA Linger et al., Expert Opin. Ther. Targets, 14, 1073 (2010)

【非特許文献3】Craven et al., Int. J. Cancer., 60, 791 (1995)

【非特許文献4】Sawabu et al., Mol. Carcinog., 46, 155 (2007)

【非特許文献5】Nemoto et al., Pathobiology, 65, 195 (1997)

【非特許文献6】Quong et al., Melanoma Res., 4, 313 (1994)

【非特許文献7】Sun et al., Oncology, 66, 450 (2004)

【非特許文献8】Chung et al., DNA Cell Biol., 22, 533 (2003)

【非特許文献9】Sun et al., Ann. Oncol., 14, 898 (2003)

【非特許文献10】Ito et al., Thyroid, 9, 563 (1999)

【非特許文献11】Berclaz et al., Ann. Oncol., 12, 819 (2001)

【非特許文献12】Lu et al., Science, 293, 306 (2001)

【非特許文献13】Angelillo−Scherrer et al., Nat. Med., 7, 215 (2001)

【非特許文献14】Lu et al., Nature, 398, 723 (1999)

【非特許文献15】Son et al., Eur. J. Pharmacol., 556, 1 (2007)

【非特許文献16】Nakano et al., J. Biol. Chem., 270, 5702 (1995)

【非特許文献17】Yanagita et al., J. Clin. Invest., 110, 239 (2002)

【非特許文献18】AlexisMollard et al., Med. Chem. Lett., 2, 907 (2011)

【非特許文献19】Gretchen M. Schroeder et al., J. Med. Chem., 52, 1251 (2009)

【非特許文献20】Carl R. Illig et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 18, 1642 (2008)

【非特許文献21】Yi-Xiang Zhang et al., Cancer Res., 68, 1905 (2008)

【非特許文献22】D Mahadevan et al., Oncogene, 26, 3909 (2007)

【非特許文献23】Daowan Lai et al., Bioorg. Med. Chem., 19, 6873 (2011)

【非特許文献24】Ksantini M.,Eur J Ophthalmol., 22, 647 (2012)

【非特許文献25】Mackay et al., Molecular Vision., 16, 369 (2010)

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明は、Axlへの阻害特異性が高く、より安全性の高いAxl阻害化合物を提供するものである。また、本発明は、Axl阻害化合物を含有する、Axlの機能亢進を原因とする疾患の治療剤、Axlの機能亢進と関連する疾患の治療剤、および／またはAxlの機能亢進を伴う疾患の治療剤、例えば抗癌剤を提供するものである。

【課題を解決するための手段】

【0009】

上記特許文献３３の実施例９の化合物（以下、Compound A）は高いAxl阻害活性を有するものの、マウス長期間投与試験において、不可逆の網膜光受容体変性を引き起こすことが確認された。Axlと同じTAMファミリーの一員であるMerについて、その不活化と網膜細胞変性との関連性が報告されていること、および、特許文献３３の実施例９の化合物がMerに対しても阻害活性を有することを鑑み、本発明者は当該化合物のMer阻害が網膜毒性につながると考えた。

【0010】

本発明者は、鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物またはその塩が、Axl阻害特異性が高く、Merに対する阻害活性が低いことを見出し、さらには、マウス長期間投与試験においても網膜毒性を惹起しないことを見出した。

【0011】

すなわち、本発明は、次の［１］から［５３］に関する。
［１］一般式（I）

【0012】

【化1】

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【0013】

［式（I）中、
Ｗ、Ｘ、Ｙは、それぞれ独立して窒素原子、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＦまたはＣ−Ｃｌを示し、
Ｚは、窒素原子、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基を示し、
Ｒ_１は、下記式（II-１）または（II-２）

【0014】

【化2】

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【0015】

（式（II-１）中、
Ｑは、窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｆを示し、
Ｔは、窒素原子またはＣ−Ｈを示し、
Ｕは、窒素原子またはＣ−Ｈを示し、
Ｒ_６は、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、シア
ノ基またはトリフルオロメトキシ基を示し、
式（II-２）中、
Ｖは、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｒ_７は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基を示す。）を示し、
Ｒ_２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基またはシアノ基を示し、
Ｒ_３は、水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示し、
Ｒ_４は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示し、
Ｒ_５は、水素原子または下記式（III-１）、（III-２）、（III-３）もしくは（III-４）

【0016】

【化3】

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【0017】

（式（III-１）中、
Ｒ_８およびＲ_１２は、それぞれ独立して水素原子または重水素原子を示し、
Ｒ_９は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基を示し、
Ｒ_１０は、水素原子、ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６ア
ルキル基またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル 基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基を示し、
Ｒ_１１は、水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基または重水素で置換されたＣ_１〜
Ｃ_６アルコキシ基を示し、
式（III-２）中、
Ｒ_１３は、ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基ま
たはヘテロシクロアルキル基を示し、
式（III-３）中、
Ｒ_１４は、水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示し、
Ｒ_１５は、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基を示し、
Ｒ_１６は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
式（III-４）中、
Ｒ_１７は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基を示し、
Ｒ_１８は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基を示す。）を示す。］
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0018】

［２］下記式

【化4】

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【0019】

で表されるＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。

【0020】

［３］下記式

【化5】

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【0021】

で表されるＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３-メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。

【0022】

［４］下記式

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【0023】

で表されるＮ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル]フェニル}−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。

【0024】

［５］下記式

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

【0025】

で表されるＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ −１’− （テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。

【0026】

［６］下記式

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

【0027】

で表されるＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ −１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。

【0028】

［７］下記式

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

【0029】

で表されるＮ−｛４−［２−アミノ−５− (１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリジン−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。

【0030】

［８］下記式

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【0031】

で表されるＮ−（４−｛２−アミノ−５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。

【0032】

［９］下記式

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

【0033】

で表されるＮ−［６−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。

【0034】

［１０］下記式

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

【0035】

で表されるＮ−［６−（２−アミノ−５−｛３−メトキシ−４−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]フェニル｝ ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
［１１］［２］に記載の化合物の臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩。

【0036】

［１２］［４］に記載の化合物のメタンスルホン酸塩。

【0037】

［１３］［５］に記載の化合物のメタンスルホン酸塩、リン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩または硫酸塩。

【0038】

［１４］［５］に記載の化合物の硫酸塩。

【0039】

［１５］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．７４、７．５６、８．９６、１１．３８、１２．３６、１４．７８、１５．６０、１６．１６、１８．７０および２４．１０に特徴的ピークを示す［１１］に記載のメタンスルホン酸塩の結晶。

【0040】

［１６］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．８４、７．７２、９．４０、１１．６２、１４．９２、１５．４８、１６．７０、１８．８８、１９．３２および２４．４０に特徴的ピークを示す［１１］に記載の臭化水素酸塩の結晶。

【0041】

［１７］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．８２、７．６６、９．２８、９．５２、１１．５４、１５．２６、１５．５４、１６．６２、１９．２４および２４．５６に特徴的ピーク示す［１１］に記載の硝酸塩の結晶。

【0042】

［１８］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．７４、７．５６、８．９２、９．５８、１１．３６、１２．３８、１４．６８，１５．６４、１６．０６および２４．３８に特徴的ピーク示す［１１］に記載の硫酸塩の結晶。

【0043】

［１９］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．７４、７．５６、８．８０、９．５６、１１．３４、１４．５６、１５．７４、２３．６８、２４．３４および２４．６８に特徴的ピーク示す［１１］に記載のリン酸塩の結晶。

【0044】

［２０］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝６．７２、７．９０、１２．０２、１３．４０、１６．９０、１７．８８、１９．００、１９．８０、２１．２６および２４．１８に特徴的ピーク示す［１１］に記載のエタンスルホン酸塩の結晶。

【0045】

［２１］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝９．２２、１０．６０、１０．８２、１１．１０、１３．４０、１５．７８、１７．５０、１８．６６、２１．０２および２６．１０に特徴的ピーク示す［１１］に記載のベンゼンスルホン酸塩の結晶。

【0046】

［２２］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝４．１８、５．１２、１３．４４、１４．９８、１６．９６、１７．４４、１８．９２、１９．７２、２０．１６および２３．０４に特徴的ピーク示す［１１］に記載のｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶。

【0047】

［２３］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝４．２８、８．４２、８．６４、１０．５４、１２．７２、１３．４８、１５．９０、１７．００、１７．４６および２１．２６に特徴的ピーク示す［１３］に記載のリン酸塩の結晶。

【0048】

［２４］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６６、６．４２、７．３２、９．７６、１１．００、１２．８８、１８．４２、１９．６２、２０．５４および２４．２２に特徴的ピーク示す［１３］に記載の硫酸塩の結晶。

【0049】

［２５］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６４、６．４０、７．３２、９．７６、１７．３８、１８．４２、１９．６４、２０．５６、２２．９０および２４．２０に特徴的ピーク示す［１３］に記載の硫酸塩の結晶。

【0050】

［２６］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６４、６．４０、７．３０、９．７６、１７．３４、１８．３８、１９．３４、２０．５６、２１．５２および２２．９４に特徴的ピーク示す［１３］に記載の硫酸塩の結晶。

【0051】

［２７］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６２、６．３８、７．２８、９．７４、１７．３０、１８．３６、１９．５４、２０．５２、２２．８６および２４．１４に特徴的ピーク示す［１３］に記載の硫酸塩の結晶。

【0052】

［２８］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６４、６．４０、７．３０、９．７６、１２．８６、１８．４０、１９．６２、２０．５４、２２．９２および２４．２０に特徴的ピーク示す［１３］に記載の硫酸塩の結晶。

【0053】

［２９］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．６４、６．３６、７．３０、１８．３６、１９．０４、１９．４２、１９．７０、２０．１２、２０．４２および２１．３２に特徴的ピーク示す［１３］に記載の硫酸塩の結晶。

【0054】

［３０］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．６２、７．１８、９．２２、１０．３６、１５．５６、１６．４０および２０．８６に特徴的ピーク示す［１３］に記載の硫酸塩の結晶。

【0055】

［３１］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝６．１４、６．９８、１１．２４、１４．８４、１７．４８、１９．５４、２０．９４、２２．３８、２３．２０および２４．７０に特徴的ピーク示す［１３］に記載のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の結晶。

【0056】

［３２］銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝９．２４、９．５８、１４．００、１４．４６、１６．７０、１７．０２、１８．２２、２０．２４、２１．６４および２５．５２に特徴的ピーク示す［１３］に記載のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の結晶。

【0057】

［３３］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、Ａｘｌ阻害剤。

【0058】

［３４］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。

【0059】

［３５］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とするＡｘｌキナーゼ機能亢進を原因とする疾患、Ａｘｌキナーゼ機能亢進と関連する疾患、および／またはＡｘｌキナーゼ機能亢進を伴う疾患の治療のための医薬。

【0060】

［３６］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする過剰増殖性疾患の治療のための医薬。

【0061】

［３７］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする癌の治療のための医薬。

【0062】

［３８］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする癌の転移予防のための医薬。

【0063】

［３９］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする癌の薬剤耐性解除のための医薬。

【0064】

［４０］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする癌の薬剤耐性獲得阻害のための医薬。

【0065】

［４１］癌が、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、胃癌、卵巣癌、子宮内膜癌、腎癌、肝細胞癌、甲状腺癌、子宮癌、食道癌、扁平上皮癌、白血病、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫および膵臓癌から選択されるものである［３７］から［４０］のいずれか１に記載の医薬。

【0066】

［４２］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。

【0067】

［４３］［１］から［１０］のいずれか１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、医薬製造のための使用。

【発明の効果】

【0068】

本発明によって、Axl阻害活性を有する、上記式（Ｉ）で表される化合物が提供される。これらの化合物は、Axl機能亢進を原因とする疾患、Axl機能亢進と関連する疾患、および／またはAxl機能亢進を伴う疾患の治療剤、例えば抗癌剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

【0069】

【図1】実施例１３０で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度(Intensity)をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値を示す。

【図2】実施例１３１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度(Intensity)をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値を示す。

【図3】実施例１３２で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度(Intensity)をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値を示す。

【図4】実施例１３３で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度(Intensity)をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値を示す。

【図5】実施例１３４で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度(Intensity)をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値を示す。

【図6】実施例１３５で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度(Intensity)をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値を示す。

【図7】実施例１３６で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度(Intensity)をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値を示す。

【図8】実施例１３７で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度(Intensity)をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値を示す。

【図9】実施例１３８で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度(Intensity)をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値を示す。

【図10】実施例１３９で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度(Intensity)をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値を示す。

【図11】実施例１４０で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度(Intensity)をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値を示す。

【図12】実施例１４１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度(Intensity)をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値を示す。

【図13】実施例１４２で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度(Intensity)をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値を示す。

【図14】実施例１４３で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度(Intensity)をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値を示す。

【図15】実施例１４４で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度(Intensity)をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値を示す。

【図16】実施例１４５で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度(Intensity)をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値を示す。

【図17】実施例１４６で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度(Intensity)をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値を示す。

【図18】実施例１４７で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度(Intensity)をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値を示す。

【図19-1】EGFR遺伝子exon 19に欠失変異を有しEGFR阻害薬に高感受性を示すHCC827マウス皮下移植腫瘍に対するerlotinibと本願のAxl阻害化合物の併用効果を示した図である。シンボル×はVehicle投与群(一日３回投与（Tid))、シンボル白丸はCompound B硫酸塩水和物 50 mg/kg (一日２回投与（bid)）、シンボル黒丸はerlotinib 25 mg/kg (一日１回投与（qd）)、シンボル白三角はCompound B硫酸塩水和物 50 mg/kg (bid)＋erlotinib 25 mg/kg (qd)を示す。横軸は投与開始後の日数を示す。縦軸は腫瘍径より算出した推定腫瘍体積を示す。

【図19-2】erlotinibと本願のAxl阻害化合物の併用試験における各個体の体重変化率の平均値を示す図である（凡例は図１９−１と同じ）。

【図20-1】HCC827マウス皮下移植腫瘍に対するerlotinibの抗腫瘍効果効果を示した図である。シンボル×はVehicle投与群、シンボル白丸はerlotinib 25 mg/kg、シンボル黒丸はerlotinib 12.5 mg/kg、シンボル白三角はerlotinib 6.25 mg/kgを示す。横軸は投与開始後の日数を示す。縦軸は腫瘍径より算出した推定腫瘍体積を示す。

【図20-2】HCC827マウス皮下移植腫瘍におけるerlotinib投与時のAxl蛋白質発現量変化を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0070】

本発明において、Axlとは、Axl遺伝子によってコードされる蛋白質のことをいう。「Axl」は、完全長のAxl遺伝子によってコードされるAxl蛋白質またはAxl遺伝子変異体（欠損変異体、置換変異体または付加変異体を含む）によってコードされるAxl蛋白質等を含む。本発明において、「Axl」とは、種々の動物種由来のホモログも含む。

【0071】

本発明において、「Axl阻害剤」とは、Axlのチロシンキナーゼとしての機能の阻害剤をいう。

【0072】

本発明において、用語「腫瘍」(tumor)および「癌」(cancer)は交換可能に使用される。また、本発明において、腫瘍(tumor)、悪性腫瘍(malignant tumor)、癌(cancer)、悪性新生物(malignant neoplasm)、癌腫(carcinoma)、肉腫(sarcoma)等を総称して、「腫瘍」または「癌」と表現する場合がある。

【0073】

本発明において、
「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖のアルキル基を意味する。「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。

【0074】

「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖のアルキル基を有するアルコキシ基を意味する。「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。

【0075】

「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

【0076】

「シクロアルキル基」とは、特に言及されない限り、炭素数３〜８の環状のアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。

【0077】

「ヘテロシクロアルキル基」とは、一価の飽和複素環基を意味し、環に窒素原子を持つ飽和複素環基、環に酸素原子を持つ飽和複素環基等が挙げられ、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、アゼチジン、モルホリン、ジオキサン、オキセタン、テトラヒドロピラン、キヌクリジンから導かれる一価の基等が挙げられる。

【0078】

「シクロアルケニル基」とは、上記の「シクロアルキル基」に１個以上の二重結合等の不飽和結合を有するものが挙げられ、例えば、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられる。

【0079】

「ヘテロシクロアルケニル基」とは、上記の「ヘテロシクロアルキル基」に１個以上の二重結合等の不飽和結合を有するものが挙げられ、例えば、テトラヒドロピリジニル基、ジヒドロピラニル基が挙げられる。 以下に、式（Ｉ）中の各置換基について説明する。

【0080】

下記一般式（Ｉ）中、

【0081】

【化13】

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【0082】

Ｗ、Ｘ、Ｙは、それぞれ独立して窒素原子、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＦまたはＣ−Ｃｌを示す。
Ｚは、窒素原子、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基またはＣ−Ｃｌを示す。
Ｒ_１は、下記式（II-１）または（II-２）

【0083】

【化14】

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【0084】

（式（II-１）中、Ｑは、窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｆを示し、Ｔは、窒素原子またはＣ−Ｈを示し、Ｕは、窒素原子またはＣ−Ｈを示し、Ｒ_６は、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、シアノ基またはトリフルオロメトキシ基を示し、式（II-２）中、Ｖは、硫黄原子または酸素原子を示し、Ｒ_７は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基を示す。）を示す。

【0085】

Ｒ_２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基またはシアノ基を示す。ここでＣ_１〜Ｃ_６アルキル基としては、メチル基、エチル基またはプロピル基が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。

【0086】

Ｒ_３は、水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示し、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基としては、メチル基、エチル基またはプロピル基が好ましい。

【0087】

Ｒ_４は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示し、Ｒ_４としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基またはエチル基が好ましい。

【0088】

Ｒ_５は、水素原子または下記式（III-１）、（III-２）、（III-３）もしくは（III-４）

【0089】

【化15】

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【0090】

（式（III-１）中、
Ｒ_８およびＲ_１２は、それぞれ独立して水素原子または重水素原子を示し、
Ｒ_９は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基を示し、
Ｒ_１０は、水素原子、ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アル キル基またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基 で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基を示し、
Ｒ_１１は、水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基または重水素で置換されたＣ_１〜Ｃ _６アルコキシ基を示し、
式（III-２）中、
Ｒ_１３は、ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基また はヘテロシクロアルキル基を示し、
式（III-３）中、
Ｒ_１４は、水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示し、
Ｒ_１５は、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基を示し、
Ｒ_１６は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
式（III-４）中、
Ｒ_１７は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基を示し、
Ｒ_１８は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基を示す。）を示す。

【0091】

Ｒ_５が、式（III-１）で表される基である場合、Ｒ_１０におけるヘテロシクロアルキル基はジオキサニル基、モルホリノ基、ピペラジニル基またはテトラヒドロピラニル基が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基はメトキシ基またはエトキシ基が好ましい。Ｒ_１１におけるＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基はメトキシ基またはエトキシ基が好ましい。

【0092】

Ｒ_５が、式（III-２）で表される基である場合、Ｒ_１３におけるヘテロシクロアルキル基はジオキサニル基、モルホリノ基、ピペラジニル基またはテトラヒドロピラニル基が好ましく、Ｒ_１３におけるＣ_１〜Ｃ_６アルキル基はメチル基またはエチル基が好ましい。

【0093】

また、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩は次に示す化合物のいずれかまたはその薬学的に許容される塩であることがさらに好ましい。

【0094】

下記式

【化16】

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【0095】

で表されるＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、

【0096】

下記式

【化17】

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【0097】

で表されるＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、

【0098】

下記式

【化18】

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【0099】

で表されるＮ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル]フェニル}−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、

【0100】

下記式

【化19】

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【0101】

で表されるＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１,４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド、

【0102】

下記式

【化20】

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【0103】

で表されるＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド、

【0104】

下記式

【化21】

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【0105】

で表されるＮ−｛４−［２−アミノ−５−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリジン−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、

【0106】

下記式

【化22】

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【0107】

で表されるＮ−（４−｛２−アミノ−５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、

【0108】

下記式

【化23】

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【0109】

で表されるＮ−［６−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、

【0110】

下記式

【化24】

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【0111】

で表されるＮ−［６−（２−アミノ−５−｛３−メトキシ−４−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]フェニル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド。

【0112】

本発明の式（Ｉ）で表される化合物には、立体異性体あるいは不斉炭素原子に由来する光学異性体が存在することもあるが、これらの立体異性体、光学異性体およびこれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。

【0113】

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により医薬的に許容される塩とすることができる。そのような塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；ギ酸、酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩；を挙げることができ、ハロゲン化水素酸塩及び有機酸塩が好ましい。

【0114】

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。医薬的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩、等を挙げることができる。

【0115】

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、遊離体もしくは溶媒和物として存在することもある。空気中の水分を吸収すること等により水和物として存在することもある。溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。また、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物中に窒素原子が存在する場合にはＮ−オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びＮ−オキシド体も本発明の範囲に含まれる。また、本化合物またはその塩にはそれらの結晶も含まれる。

【0116】

より具体的には、塩としては、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。

【0117】

さらには、Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル]フェニル}−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのメタンスルホン酸塩が挙げられる。

【0118】

また、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドのメタンスルホン酸塩、リン酸塩または硫酸塩が挙げられる。

【0119】

本発明の別の態様は本発明の化合物または塩の結晶に関する。ここで、結晶とは、その内部構造が三次元的に構成原子（又はその集団）の規則正しい繰り返しでできている固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定形固体とは区別される。

【0120】

同じ化合物の結晶であっても、結晶化の条件によって、複数の異なる内部構造及び物理化学的性質を有する結晶（結晶多形）が生成することがあるが、本発明の結晶は、これら結晶多形のいずれであってもよく、2以上の結晶多形の混合物であってもよい。

【0121】

本発明の結晶は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、付着水が付く場合や通常の大気条件下において25乃至150℃に加熱すること等により、水和物を形成する場合がある。さらには、本発明の結晶は付着残留溶媒または溶媒和物中に、結晶化時の溶媒を含む場合もある。

【0122】

本明細書において、本発明の結晶を粉末Ｘ線回折のデータに基づき表すことがあるが、粉末Ｘ線回折は、通常、当該分野において用いられる手法により測定・解析を行えばよく、例えば、実施例に記載の方法により行うことができる。また、一般に、水和物や脱水物は結晶水の着脱によって、その格子定数が変化し、粉末Ｘ線回折における回折角(2θ)に変化を与えることがある。また、ピークの強度は、結晶の成長面等の違い（晶癖）等によって変化することもある。従って、本発明の結晶を粉末Ｘ線回折のデータに基づき表した場合、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角およびＸ線回折図が一致する結晶のほか、それらから得られる水和物および脱水物も本発明の範囲に包含される。

【0123】

より具体的な本発明の一態様は、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３-メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶に関する。さらに好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度2θ=3.74, 7.56, 8.96, 11.38, 12.36, 14.78, 15.60, 16.16, 18.70および24.10に特徴的ピークを示す、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射において図１の粉末Ｘ線回折図を示す。

【0124】

より具体的な本発明の一態様は、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの臭化水素酸塩の結晶に関する。さらに好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度2θ=3.84, 7.72, 9.40, 11.62, 14.92, 15.48, 16.70, 18.88, 19.32および24.40に特徴的ピークを示す、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの臭化水素酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射において図２の粉末Ｘ線回折図を示す。

【0125】

より具体的な本発明の一態様は、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３-メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの硝酸塩の結晶に関する。さらに好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度2θ=3.82, 7.66, 9.28, 9.52, 11.54, 15.26, 15.54, 16.62, 19.24および24.56に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの硝酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射において図３の粉末Ｘ線回折図を示す。

【0126】

より具体的な本発明の一態様は、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの硫酸塩の結晶に関する。さらに好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度2θ=3.74, 7.56, 8.92, 9.58, 11.36, 12.38, 14.68, 15.64, 16.06および24.38に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの硫酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射において図４の粉末Ｘ線回折図を示す。

【0127】

より具体的な本発明の一態様は、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのリン酸塩の結晶に関する。さらに好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度2θ=3.74, 7.56, 8.80, 9.56, 11.34, 14.56, 15.74, 23.68, 24.34および24.68に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのリン酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射において図５の粉末Ｘ線回折図を示す。

【0128】

より具体的な本発明の一態様は、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのエタンスルホン酸塩の結晶に関する。さらに好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度2θ=6.72, 7.90, 12.02, 13.40, 16.90, 17.88, 19.00, 19.80, 21.26および24.18に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのエタンスルホン酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射において図６の粉末Ｘ線回折図を示す。

【0129】

より具体的な本発明の一態様は、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶に関する。さらに好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度2θ=9.22, 10.60, 10.82, 11.10, 13.40, 15.78, 17.50, 18.66, 21.02および26.10に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射において図７の粉末Ｘ線回折図を示す。

【0130】

より具体的な本発明の一態様は、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶に関する。さらに好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度2θ=4.18, 5.12, 13.44, 14.98, 16.96, 17.44, 18.92, 19.72, 20.16および23.04に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射において図８の粉末Ｘ線回折図を示す。

【0131】

より具体的な本発明の一態様は、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’− （テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル） −１’,４’− ジヒドロ−２,３’−ビピリジン−５’− カルボキサミドのリン酸塩の結晶に関する。さらに好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度2θ=4.28, 8.42, 8.64, 10.54, 12.72, 13.48, 15.90, 17.00, 17.46および21.26に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’− カルボキサミドのリン酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射において図９の粉末Ｘ線回折図を示す。

【0132】

より具体的な本発明の一態様は、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２,３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドの硫酸塩の結晶に関する。さらに好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度2θ=3.66, 6.42, 7.32, 9.76, 11.00, 12.88, 18.42, 19.62, 20.54および24.22に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３-メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’,４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドの硫酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射において図１０の粉末Ｘ線回折図を示す。他に好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度2θ=3.64, 6.40, 7.32, 9.76, 17.38, 18.42, 19.64, 20.56, 22.90および24.20に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’− （テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’,４’− ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドの硫酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において図１１の粉末Ｘ線回折図を示す。他に好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度2θ=3.64, 6.40, 7.30, 9.76, 17.34, 18.38, 19.34, 20.56, 21.52および22.94に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドの硫酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射において図１２の粉末Ｘ線回折図を示す。他に好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度2θ=3.62, 6.38, 7.28, 9.74, 17.30, 18.36, 19.54, 20.52, 22.86および24.14に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３-メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドの硫酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射において図１３の粉末Ｘ線回折図を示す。他に好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度2θ=3.64、6.40、7.30、9.76、12.86、18.40、19.62、20.54、22.92および24.20に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３-メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドの硫酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射において図１４の粉末Ｘ線回折図を示す。他に好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度2θ=3.64、6.36、7.30、18.36、19.04、19.42、19.70、20.12、20.42および21.32に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３-メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドの硫酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射において図１５の粉末Ｘ線回折図を示す。他に好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度2θ=5.62、7.18、9.22、10.36、15.56、16.40および20.86に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３-メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドの硫酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射において図１６の粉末Ｘ線回折図を示す。

【0133】

より具体的な本発明の一態様は、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２,３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の結晶に関する。さらに好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度2θ=6.14、6.98、11.24、14.84、17.48、19.54、20.94、22.38、23.20および24.70に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３-メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射において図１７の粉末Ｘ線回折図を示す。他に好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度2θ=9.24、9.58、14.00、14.46、16.70、17.02、18.22、20.24、21.64および25.52に特徴的ピークを示すＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３-メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の結晶に関する。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射において図１８の粉末Ｘ線回折図を示す。

【0134】

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。

【0135】

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、構成する原子の一つまたは複数で非天然の比率の原子同位体を含むこともある。原子同位体としては、例えば、重水素(²H)、本明細書においてはＤと著すことがある。)、トリチウム(³H)、ヨウ素−125(¹²⁵I)または炭素−14(¹⁴C)などが挙げられる。これらの化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。一般式（Ｉ）で表される化合物のすべての同位体変種は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。

【0136】

また、本発明は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の医薬組成物の有効成分である一般式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして一般式（Ｉ）で表される化合物に変化される化合物又は胃酸等により加水分解等を起こして一般式（Ｉ）で表される化合物に変化される「医薬的に許容されるプロドラッグ化合物」も本発明に包含する。

【0137】

上記プロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で表される化合物にアミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、一般式（Ｉ）で表される化合物に水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる。また、一般式（Ｉ）で表される化合物にカルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル エステル化、フェニル エステル化、カルボキシメチル エステル化、ジメチルアミノメチル エステル化、ピバロイルオキシメチル エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。

【0138】

本発明の化合物のプロドラッグは公知の方法によって一般式（Ｉ）で表される化合物から製造することができる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計163頁〜198頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で表される化合物に変化するものも含まれる。

【0139】

次に、一般式（Ｉ）で表される化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。なお、反応に際しては、必要に応じて置換基を適当な保護基で保護して行うことができ、保護基の種類は特に限定されない。

【0140】

【化25】

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【0141】

一般式（Ｉ）は上記のように、部位Ａ、部位Ｂ、部位Ｃに分割して考えることができる。主な合成手順としては、初めに化合物（Ｂ）と化合物（Ｃ−Ｉ）を結合させ、その複合体と化合物（Ａ−Ｉ）を結合させる方法、または初めに化合物（Ａ−Ｉ）と化合物（Ｂ）を結合させ、その複合体と化合物（Ｃ−Ｉ）を結合させる方法、または初めに化合物（Ｂ）と化合物（Ｃ−Ｉ）を結合させ、その複合体と化合物（Ａ−ＩＩ）を結合させたのち臭素基をＲ_１に変換する方法、または化合物（ＢＣ）の臭素基をＲ_５に変換したのち化合物（Ａ−Ｉ）や化合物（Ａ−ＩＩ）と結合させる方法、または初めに化合物（Ａ−Ｉ）と化合物（ＢＣ）を結合させたのち臭素基をＲ_５に変換する方法、または化合物（Ａ−Ｉ）化合物（Ｂ）複合体と化合物（Ｃ−ＩＩ）を結合させたのち臭素基をＲ_５に変換する方法等が挙げられるが、特に限定されない。

【0142】

【化26】

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【0143】

［式中、Ｒ_１〜Ｒ_５、Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｚは前記と同義である。Ｒ_３１は、化合物（Ｂ）と化合物（Ｃ−Ｉ）または化合物（Ｃ−ＩＩ）を結合させるのに必要な置換基であり、ハロゲン基、トリフラート基、ボロン酸、ボロン酸エステルを示す。Ｒ_３２は、化合物（Ｂ）と化合物（Ｃ−Ｉ）を結合させるのに必要な置換基であり、ハロゲン基、トリフラート基、ボロン酸、ボロン酸エステルを示す。Ｒ_３３は、化合物（Ｂ）と化合物（Ｃ−ＩＩ）を結合させるのに必要な置換基であり、ボロン酸、ボロン酸エステルを示す。］
まず化合物（Ａ−Ｉ）の合成法について説明する。

【0144】

［製造法１］
化合物（Ａ−Ｉ）は、下記反応式１のような方法で合成できるが、特に限定されない。

【0145】

反応式１

【化27】

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【0146】

［式中、Ｒ_１〜Ｒ_３、Ｑ、ＴおよびＵは前記と同義である。Ｒ_４１はハロゲン基を示す。Ｒ_４２はカルボン酸の保護基でありＣ_１−Ｃ_６アルキル基を示す。Ｒ_４３はボロン酸、ボロン酸エステルを示す。Ｒ_４４はＣ_１〜Ｃ_６アルキル基およびシクロＣ_１−Ｃ_６アルキル基を示す。化合物（１ｄ）は化合物（１e）に含まれる。］

【0147】

化合物（１ｃ）の合成
市販または適宜合成した化合物（１ａ）を、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、りん酸カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシド又はトリエチルアミン等の有機又は無機塩基、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルフォスフィン）塩化パラジウム(II)、［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体、酢酸パラジウム(II)、沃化銅(I)塩化銅(I)等の遷移金属触媒存在下、市販の、または製造法４、製造法５、製造法６で示された方法で合成した化合物（１ｂ）とカップリング反応を行うことにより化合物（１ｃ）を得ることができる。また、上記反応は、トリフェニルフォスフィン、トリシクロヘキシルフォスフィン、ジベンジリデンアセトン、１，３−ビス（ジフェニルフォスフィノ）プロパン、２−ジシクロヘキシルフォスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等の配位子存在下実施することもできる。また、上記反応は、上記遷移金属触媒を２種類以上併用して行うこともできる。溶媒は、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、トルエン、水または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常0℃から200℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、0℃から溶媒の沸点までの範囲である。また上記処理は、封管中、マイクロウェーブによっても行うことができる。有機又は無機塩基は、化合物（１ａ）に対し、1から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、1から5モル当量用いればよい。遷移金属触媒や配位子は、化合物（１ｃ）に対し、0.001から1モル当量を用いればよい。好ましくは、0.05から1モル当量用いればよい。ボロン酸エステルは、化合物（１ｃ）に対し、１から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、1から5モル当量用いればよい。

【0148】

化合物（１ｄ）の合成
化合物（１ｃ）を、硫酸、塩酸等の酸、もしくは水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリで加水分解処理する事で得ることができる。塩基もしくは酸は、化合物（１ｃ）に対して１から過剰モル当量を用いればよい。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、水等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常0℃から200℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、0℃から溶媒の沸点までの範囲である。

【0149】

化合物（１ｆ）の合成
市販または適宜合成した化合物（１ｅ）を活性化し、マロン酸モノエステルまたはその塩とマグネシウムクロリド存在下、反応させることで得ることができる。カルボン酸の活性化の方法としては、１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いる方法や、酸クロリドを経由する方法を挙げることができる。反応は必要に応じて塩基を添加することができ、塩基としては、たとえばトリエチルアミン等を挙げることができる。塩基は、化合物（１ｅ）に対して1から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、2から10モル当量用いればよい。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常-78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から100℃までの範囲である。

【0150】

化合物（１ｇ）の合成
化合物（１ｆ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理することで得ることができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールは、化合物（１ｆ）に対して2から過剰モル当量を用いればよい。反応に用いられる溶媒は、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。もしくは無溶媒でも行われる。反応温度は、通常0℃から300℃の範囲であるが、好ましくは、室温付近から130℃までの範囲である。

【0151】

化合物（１ｉ ）の合成
化合物（１ｇ）を、市販または適宜合成した化合物（１ｈ）で処理することで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、トルエン、酢酸エチル、エタノール、１，４−ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常-78℃から130℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から溶媒の沸点までの範囲である。また、上記反応は、必要に応じて、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド又はトリエチルアミン等の有機又は無機塩基、もしくは、酢酸、塩化水素、臭化水素、硫酸等の酸を加えて行うことができる。化合物（１ｈ）、塩基もしくは酸は、化合物（１ｇ）に対して1から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、1から5モル当量用いればよい。

【0152】

化合物（Ａ−Ｉ）の合成
化合物（１ｄ）の合成と同様の操作により得ることができる。

【0153】

［製造法２］
また化合物（１ｉ）は下記反応式２のような方法によっても合成できるが、特に限定されない。

【0154】

反応式２

【化28】

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［式中、Ｒ_１、Ｒ_４２は前記と同義である。Ｒ_４５はハロゲン基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基を示す。化合物（２ｃ）は、化合物（１ｉ）に含まれる。］

【0155】

化合物（２ａ）の合成
化合物（２ａ）は、市販、もしくはJ.Heterocyclic Chem.17,359(1980)やChem.Pharm.Bull.43,450(1995)などの既報の報告例を参考に化合物（１ｆ）から合成することができる。

【0156】

化合物（２ｃ）の合成
化合物（２ａ）を、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド又はトリエチルアミン等の有機又は無機塩基存在下、化合物（２ｂ）で処理することにより得ることができる。反応に用いられる溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたは、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常0℃から200℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、0℃から溶媒の沸点までの範囲である。化合物（２ｂ）、塩基は、化合物（２ａ）に対して１から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、1から5モル当量用いればよい。

【0157】

次に化合物（Ａ−ＩＩ）の合成法について説明する。

【0158】

［製造法３］
化合物（Ａ−ＩＩ）は、下記反応式３のような方法で合成できるが、特に限定されない。

【0159】

反応式３

【化29】

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［式中、Ｒ_４２、Ｒ_４５は前記と同義である。］

【0160】

化合物（３ｂ）の合成
市販、もしくはJ.Med.Chem.51,5330(2008)などの既報の報告例を参考に容易に合成できる化合物（３ａ）を炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド又はトリエチルアミン等の有機又は無機塩基存在下、化合物（２ｂ）で処理することにより得ることができる。反応に用いられる溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたは、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常0℃から200℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、0℃から溶媒の沸点までの範囲である。化合物（２ｂ）、塩基は、化合物（３ａ）に対して1から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、1から5モル当量用いればよい。

【0161】

化合物（Ａ−ＩＩ）の合成
［製造法１］における化合物（Ａ−Ｉ）の合成と同様の操作により得ることができる。

【0162】

次に化合物（Ｃ−Ｉ）の合成法について説明する。
Ｒ_５が水素原子の場合、化合物（Ｃ−Ｉ）は、市販品であるか、市販品から文献既知の方法で容易に合成できる。

【0163】

Ｒ_５が水素原子以外の場合、化合物（Ｃ−Ｉ）は、下記製造法４から製造法７のような方法で合成できる。すなわち、製造法４から製造法６に示すような方法のうちいずれかを選択し、Ｒ_５を構成する化合物（４ｃ）、化合物（５ｈ）もしくは化合物（６ｃ）を合成したのち、これら化合物または市販化合物を用いて、製造法７で化合物（Ｃ−Ｉ）を合成することができる。ただし、特にこれらに限定されない。

【0164】

［製造法４］
反応式４

【0165】

【化30】

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【0166】

［式中、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_４３、Ｒ_４５は前記と同義である。Ｒ_５１はヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基を示す。］

【0167】

化合物（４ｃ）の合成
市販の、または適宜合成した化合物（４ａ）を、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド又はトリエチルアミン等の有機又は無機塩基存在下、化合物（４ｂ）で処理することにより得ることができる。反応に用いられる溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたは、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常0℃から200℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、0℃から溶媒の沸点までの範囲である。化合物（４ｂ）、塩基は、化合物（４ａ）に対して1から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、1から5モル当量用いればよい。

【0168】

［製造法５］
反応式５

【0169】

【化31】

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【0170】

［式中、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１２、Ｒ_４３、Ｒ_４５、Ｒ_５１は前記と同義である。Ｒ_６１は、重水素または水素原子を示す。Ｒ_６２は水酸基、および重水素で置換された水酸基の保護基を示す。保護基として、テトラヒドロピラニル基に代表されるエーテル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基に代表されるシリル基、アセチル基に代表されるエステル基、ビニルカーボネート基に代表されるカーボネート基などが挙げられる。Ｒ_６３は重水素で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル基を示す。］

【0171】

化合物（５ｂ）の合成
市販の、または適宜合成した化合物（５ａ）の２つの水酸基のうち１つのみを、保護することにより化合物（５ｂ）を得ることができる。例えば、化合物（５ａ）を、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩等の酸存在下、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランで処理することにより、１つのみの水酸基をテトラヒドロピラニル基で保護した化合物（５ｂ）を得ることができる。ただし、水酸基保護の方法は特にこれらに限定されない。反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエンまたは、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常0℃から200℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、0℃から溶媒の沸点までの範囲である。化合物（４ｂ）、酸は、化合物（５ａ）に対して0.01から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、0.01から1モル当量用いればよい。

【0172】

化合物（５ｄ）の合成
化合物（５ｂ）を、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド又はトリエチルアミン等の有機又は無機塩基存在下、化合物（５ｃ）で処理することで化合物（５ｄ）を得ることができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトンまたは、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常0℃から200℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、0℃から溶媒の沸点までの範囲である。化合物（５ｃ）、塩基は、化合物（５ｂ）に対して1から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、1から5モル当量用いればよい。

【0173】

化合物（５ｅ）の合成
化合物（５ｄ）を、塩酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩等の酸で処理することにより、化合物（５ｅ）を得ることができる。反応に用いられる溶媒は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、水または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常0℃から200℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、0℃から溶媒の沸点までの範囲である。化合物（４ｂ）、酸は、化合物（５ｄ）に対して0.01から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、0.01から1モル当量用いればよい。

【0174】

化合物（５ｆ）の合成
化合物（５ｅ）をＮ−ブロモコハク酸イミド、臭素酸カリウム等の臭素化試薬で処理することで、化合物（５ｆ）を得ることができる。反応に用いられる溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、30％臭化水素酸−酢酸溶液、酢酸または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常0℃から200℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、0℃から溶媒の沸点までの範囲である。臭素化試薬化合物（５ｅ）に対して0.1から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、0.1から5モル当量用いればよい。

【0175】

化合物（５ｇ）の合成
［製造法４］と同様の操作により得ることができる。

【0176】

化合物（５ｈ）の合成
化合物（５ｇ）を、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシド又はトリエチルアミン等の有機又は無機塩基、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）、ビス（トリフェニルフォスフィン）塩化パラジウム(II)、［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−フェロセン］塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体、［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−フェロセン］塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体、１，３−ビス（ジフェニルフォスフィノ）プロパン］塩化ニッケル(II)、等の遷移金属触媒、トリフェニルフォスフィン、トリシクロヘキシルフォスフィン、ジベンジリデンアセトン、１，３−ビス（ジフェニルフォスフィノ）プロパン、２−ジシクロヘキシルフォスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等の配位子存在下、ビス（ピナコラート）二ホウ素、ピナコールホウ素等のボロン酸エステルで処理することにより得ることができる。溶媒は、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、トルエンまたは、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常0℃から200℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、0℃から溶媒の沸点までの範囲である。また上記処理は、封管中、マイクロウェーブによっても行うことができる。有機又は無機塩基は、化合物（５ｇ）に対し、１から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、1から5モル当量用いればよい。遷移金属触媒や配位子は、化合物（５ｇ）に対し、0.001から1モル当量を用いればよい。好ましくは、0.05から1モル当量用いればよい。ボロン酸エステルは、化合物（５ｇ）に対し、1から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、1から5モル当量用いればよい。

【0177】

［製造法６］
反応式６

【0178】

【化32】

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【0179】

［式中、Ｒ_１３、Ｒ_４３、Ｒ_４５は前記と同義である。］

【0180】

化合物（６ｃ）の合成
市販の、または適宜合成した化合物（６ａ）および（６ｂ）を用いて［製造法４］と同様の操作により得ることができる。

【0181】

［製造法７］
反応式７

【0182】

【化33】

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【0183】

［式中、Ｒ_５、Ｒ_４３は前記と同義である。Ｒ_８１はハロゲン基を示す。化合物（７ａ）は、化合物（４ｃ）、化合物（５ｈ）もしくは化合物（６ｃ）を含むボロン酸、ボロン酸エステル化合物である。化合物（７ｃ）および化合物（７ｄ）は、化合物（Ｃ−Ｉ）に含まれる。］

【0184】

化合物（７ｃ）の合成
［製造法１］における化合物（１ｃ）の合成と同様に、化合物（７ｂ）を、市販の、または製造法４、製造法５、製造法６で示された方法で合成した化合物（７ａ）とカップリング反応を行うことにより化合物（７ｃ）を得ることができる。

【0185】

化合物（７ｄ）の合成
市販の、または適宜合成した化合物（７ｃ）を用いて［製造法５］の化合物（５ｈ）の合成と同様の操作により得ることができる。

【0186】

次に化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）複合体の合成法について説明する。
化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）複合体は、［製造法８］に示すとおり、化合物（ＢＣ）の臭素基をＲ_５に変換する方法により合成することができるが特に限定されない。

【0187】

［製造法８］
反応式８

【0188】

【化34】

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【0189】

［式中、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ，Ｒ_４３は前記と同義である。化合物（８）は化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）複合体に含まれる。］
市販の、または適宜合成した化合物（ＢＣ）または化合物（８）を用いて［製造法１］の化合物（１ｃ）の合成と同様の操作により得ることができる。
また、化合物（８）は［製造法９］や［製造法１０］に示す方法によっても合成することができるが特に限定されない。

【0190】

［製造法９］
反応式９

【0191】

【化35】

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【0192】

［式中、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_８１は前記と同義である。化合物（８）は化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）複合体に含まれる。］
市販の、または適宜合成した化合物（９ａ）および（９ｂ）を用いて［製造法１］の化合物（１ｃ）の合成と同様の操作により得ることができる。

【0193】

［製造法１０］
反応式１０

【0194】

【化36】

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【0195】

［式中、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_８１は前記と同義である。化合物（８）は化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）複合体に含まれる。］
市販の、または適宜合成した化合物（７ｄ）および化合物（１０）を用いて［製造法１］の化合物（１ｃ）の合成と同様の操作により得ることができる。

【0196】

次に化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）複合体と化合物（Ａ−Ｉ）を結合させる合成法について説明する。

【0197】

化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）複合体と化合物（Ａ−Ｉ）を結合させるには、以下の製造法１１もしくは製造法１２により行うことができる。

【0198】

［製造法１１］
下記反応式１１のような方法で合成できるが、特に限定されない。
反応式１１

【0199】

【化37】

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【0200】

［式中、Ｒ_１〜Ｒ_５、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚは前記と同義である。化合物（８）は化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）複合体に含まれる。］

【0201】

化合物（Ａ−Ｉ）と化合物（８）を、縮合剤存在下反応させることで得ることができる。縮合剤としては、Ｎ−［１−（シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ（モルホリノ）］ウロニウム ヘキサフルオロフォスフェイト(COMU)等が挙げられるが、この限りではない。反応に用いられる溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたは、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常-78℃から200℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、0℃から100℃までの範囲である。縮合剤は、化合物（Ａ−Ｉ）に対し、1から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、1から5モル当量用いればよい。

【0202】

［製造法１２］
下記反応式１２のような方法で合成できるが、特に限定されない。
反応式１２

【0203】

【化38】

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【0204】

［式中、Ｒ_１〜Ｒ_５、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚは前記と同義である。化合物（８）は化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）の複合体に含まれる。］

【0205】

化合物（Ａ−Ｉ）を塩化チオニル、塩化オキザリル等の酸ハライド化試薬で処理することで化合物（１２）を得たのち、化合物（８）で処理することで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたは、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。酸ハライド化試薬は化合物（Ａ−Ｉ）に対し、0.9から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、0.9から2モル当量用いればよい。

【0206】

次に化合物（Ａ−Ｉ）化合物（Ｂ）複合体の合成法について説明する。

【0207】

［製造法１３］
下記反応式１３のような方法で合成できるが、特に限定されない。
反応式１３

【0208】

【化39】

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［式中、Ｒ_１〜Ｒ_４、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_３１は前記と同義である。化合物（１３）は化合物（Ａ−Ｉ）化合物（Ｂ）複合体に含まれる。］

【0209】

化合物（１３）の合成
化合物（Ｂ）は、市販品であるか、市販品から文献既知の方法で容易に合成できる。化合物（Ａ−Ｉ）と市販の、または適宜合成した化合物（Ｂ）を用いて［製造法１１］と同様の操作により得ることができる。

【0210】

次に化合物（Ａ−Ｉ）化合物（Ｂ）複合体と化合物（Ｃ−Ｉ）を結合させる合成法について説明する。

【0211】

［製造法１４］
下記反応式１４のような方法で合成できるが、特に限定されない。

【0212】

反応式１４

【化40】

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【0213】

［式中、Ｒ_１〜Ｒ_５、Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｚは前記と同義である。Ｒ_３１がハロゲン基、トリフラート基等の場合、Ｒ_３２は、ボロン酸、ボロン酸エステルを示す。Ｒ_３１がボロン酸、ボロン酸エステルの場合、Ｒ_３２はハロゲン基、トリフラート基等を示す。化合物（１３）は化合物（Ａ−Ｉ）化合物（Ｂ）複合体に含まれる。］

【0214】

化合物（１１）の合成
化合物（１３）と市販の、または適宜合成した化合物（Ｃ−Ｉ）を用いて、［製造法１］の化合物（１ｃ）の合成と同様の操作により得ることができる。

【0215】

次に化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）複合体と化合物（Ａ−ＩＩ）を結合させる合成法について説明する。

【0216】

［製造法１５］
下記反応式１５のような方法で合成できるが、特に限定されない。
反応式１５

【0217】

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

【0218】

［式中、Ｒ_４〜Ｒ_５、Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｚは前記と同義である。化合物（８）は、化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）複合体に含まれる。］

【0219】

化合物（１５）の合成
化合物（Ａ−ＩＩ）と化合物（８）を用いて、［製造法１１］と同様の操作により得ることができる。
次に化合物（Ａ−ＩＩ）化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）複合体の臭素基をＲ_１に変換する合成法について説明する。

【0220】

［製造法１６］
下記反応式１６のような方法で合成できるが、特に限定されない。

【0221】

反応式１６

【化42】

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【0222】

［式中、Ｒ_１、Ｒ_４〜Ｒ_５、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_４３は前記と同義である。化合物（１５）は、化合物（Ａ−Ｉ）化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）複合体に含まれる。］

【0223】

化合物（１６ｂ）の合成
化合物（１５）と市販の、または適宜合成した化合物（１６a）を用いて［製造法１］の化合物（１ｃ）の合成と同様の操作により得ることができる。

【0224】

次に化合物（Ａ−Ｉ）化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）複合体のハロゲン基をアルキル基に変換する合成法について説明する。

【0225】

［製造法１７］
下記反応式１７のような方法で合成できるが、特に限定されない。

【0226】

反応式１７

【化43】

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［式中、Ｒ_２〜Ｒ_５、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_４３、Ｒ_４４は前記と同義である。化合物（１７ａ）、化合物（１７ｂ）は、化合物（Ａ−Ｉ）化合物（Ｂ）化合物（Ｃ−Ｉ）複合体に含まれる。］

【0227】

化合物（１７ｂ）の合成
化合物（１７ａ）と市販の、または適宜合成した化合物（１ｂ）を用いて［製造法１］の化合物（１ｃ）の合成と同様の操作により得ることができる。

【0228】

次に化合物（Ａ−Ｉ）と化合物（ＢＣ）を結合させたのち臭素基をＲ_５に変換する合成法について説明する。

【0229】

［製造法１８］
下記反応式１８のような方法で合成できるが、特に限定されない。
反応式１８

【0230】

【化44】

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【0231】

［式中、Ｒ_１〜Ｒ_５、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_４３は前記と同義である。］

【0232】

化合物（１８）の合成
化合物（Ａ−Ｉ）と化合物（ＢＣ）を用いて、［製造法１１］と同様の操作により得ることができる。

【0233】

化合物（１１）の合成
化合物（１８）と市販の、または適宜合成した化合物（７a）を用いて［製造法１］の化合物（１ｃ）の合成と同様の操作により得ることができる。
また化合物（１８）は［製造法１９］のような方法によっても合成することができる。

【0234】

［製造法１９］
反応式１９

【0235】

【化45】

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【0236】

［式中、Ｒ_１〜Ｒ_４、Ｒ_３３、Ｒ_８１、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚは前記と同義である。化合物（１９）は、化合物（１３）に含まれる。］

【0237】

化合物（Ｃ−ＩＩ）は、市販品であるか、市販品から文献既知の方法で容易に合成できる。化合物（１９）と市販の、または適宜合成した化合物（Ｃ−ＩＩ）を用いて［製造法１］の化合物（１ｃ）の合成と同様の操作により得ることができる。
また、化合物（１１）は製造法２０によっても製造することができる。

【0238】

［製造法２０］
反応式２０

【0239】

【化46】

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【0240】

［式中、Ｒ_１〜Ｒ_４、Ｒ_４３、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚは前記と同義である。Ｒ_２０１は、水素原子もしくはハロゲン基を示す。Ｒ_２０２は、環を形成していてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ基もしくは環を形成していてもよいオキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ基を示す。化合物（２０ｄ）は、化合物（１１）に含まれる。］

【0241】

化合物（２０ｂ）の合成
化合物（１８）と市販の、または適宜合成した化合物（２０ａ）を用いて［製造法１］の化合物（１ｃ）の合成と同様の操作により得ることができる。

【0242】

化合物（２０ｄ）の合成
化合物（２０ｂ）を還元剤存在下、市販の、または適宜合成した化合物（２０ｃ）を反応させることで得ることができる。用いる還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等、を挙げることができる。用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常-78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、0℃から100℃までの範囲である。

【0243】

前述のとおり、Gas6/Axlシグナル伝達系は、細胞生存(cell survival)、細胞分裂、自食作用(autophagy)、細胞運動(migration)、血管新生、血小板凝集、NK細胞分化等、多様な細胞性応答を調節していることが報告されていることから（非特許文献２）、Axl阻害剤は、Axlキナーゼ機能亢進を原因とする疾患、Axlキナーゼ機能亢進と関連する疾患、および／またはAxlキナーゼ機能亢進を伴う疾患の治療のための有用である。

【0244】

特に、本発明の化合物はAxl阻害特異性が高く、網膜毒性も引き起こさないため、より安全に使用することができる。

【0245】

Axlキナーゼ機能亢進を原因とする疾患、Axlキナーゼ機能亢進と関連する疾患、Axlキナーゼ機能亢進を伴う疾患としては、Axlの遺伝子および／または蛋白質の過剰発現がみられる組織を有する疾患、Axlのリン酸化活性の上昇がみられる組織を有する疾患等が挙げられる。

【0246】

上記疾患の例としては、例えば、過剰増殖性疾患が挙げられ、過剰増殖性疾患の例としては、子宮内膜増殖症、トロンビン誘導血管平滑筋細胞(VSMC)増殖良性腫瘍、悪性腫瘍（癌）、急性及び慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症等が挙げられるがこれらに限定されない。

【0247】

さらに、Axlは、免疫（非特許文献１２）、血小板機能（非特許文献１３）、精子形成（非特許文献１４）、血管石灰化（非特許文献１５）、（非特許文献１６）および種々の腎臓疾患、慢性同種移植拒絶反応（非特許文献１７）において役割を有することも示されており、Axl阻害剤は血管疾患（血栓症、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄を含むがそれらに限定されるものではない。）および無秩序な血管形成が重大である疾患（糖尿病性網膜症、網膜症、乾癬、関節リウマチ、粥腫、カポジ肉腫及び血管腫を含むがそれらに限定されるものではない。）等、多数の疾患の治療に有用である。

【0248】

本発明の化合物はAxlを阻害するので、上記に記載した疾患の治療に有用である。
より好ましくは、本発明の化合物は各種癌の治療に有用である。癌としては、例えば、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮体癌、腎癌、肝細胞癌、甲状腺癌、食道癌、扁平上皮癌、白血病、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、頭頚部癌、睾丸腫瘍、大腸癌、血液癌、網膜芽細胞腫、膵臓癌等が挙げられるが、これらの癌に限定されない。

【0249】

癌とAxlとの関係については、増殖阻害、転移・運動(migration)・浸潤(invasion)阻害、薬剤耐性解除の観点から各種報告がなされている。

【0250】

Axlのドミナントネガティブ変異体は脳腫瘍の増殖を抑制したことが報告されている（Vajkoczy et al., PNAS 2006, 103, 5799）。グリオブラストーマ患者由来組織においてAxlの発現やAxl／Ｇａｓ６共発現がみられる場合、腫瘍増殖が顕著に早く進み、患者生存期間が短いことが報告されている（Hutterer et al., Clin Cancer Res 14, 130 (2008）)。AxlのshRNAが乳癌細胞の増殖を抑制したことが報告されている（Yi-Xiang et al., Cancer Res 68, 1905 (2008)）。これらの報告から、Axl阻害剤が癌における細胞増殖阻害に有用であることが明らかである。

【0251】

一方で、Axlのドミナントネガティブ変異体が細胞の運動(migration)および浸潤(invasion)を阻害したことが報告されている（Zhang et al., Cancer Res 68, 1905 (2008), Vajkoczy et al., PNAS 103, 5799 (2006), Holland et al., Cancer Res 65, 9294 (2005)）。Axl-shRNAがin vivoで転移を抑制したことが報告されている（Li et al., oncogene 28, 3442 (2009)）。抗Axl抗体、siRNAがマウスモデルで腫瘍増殖と転移を抑制したことが報告されている（Li et al., Oncogene 28, 3442 (2009), Ye et al., Oncogene 29, 5254 (2010)）。Axlが細胞の浸潤(invasion)を促進することが報告されている（Tai et al., Oncogene 27, 4044 (2008)）。Axl阻害剤であるR-428が転移性乳癌の拡散モデルを阻害したことが報告されている（Holland et al., Cancer Res 70, 1544(2010)）。Axl抗体、AxlのshRNAおよびAxl阻害剤NA80x1が乳癌細胞の移動や浸潤(invasion)を阻害したことが報告されている（Yi-Xiang et al., Cancer Res 68, 1905 (2008)）。その他、前立腺癌、脾臓癌、転移性卵巣癌、胸腺癌等の転移や悪性化にAxlが関与することが複数報告されている。これらの報告から、Axl阻害剤が、癌の転移、細胞の運動(migration)、浸潤(invasion)の抑制、治療、予防等に有用であることが明らかである。

【0252】

また、Axl阻害剤が胃癌におけるイマチニブ耐性を解除したことが報告されている（Mahadevan et al., Oncogene 26, 3909 (2007)）。ドキソルビシン、VP16、シスプラチン等の化学療法剤耐性において、Axlが誘導されることが急性骨髄性白血病で示されている（Hong et al., Cancer Letters 268, 314 (2008)）。HER-2陽性乳癌細胞におけるラパチニブ耐性においてAxlの活性化が見られることが報告されている(Liu et al., Cancer Res 69, 6871 (2009)）。AxlがPLX4032(vemurafenib)耐性機構に関与することが報告されている（Johannessen et al., Nature 468, 968 (2010)）。その他、temozolomode、カルボプラチン、ビンクリスチン耐性にAxlが関与することが報告されている（AK Keeating et al., Mol Cancer Ther 9(5), 1298 (2010)）。これらの報告から、Axl阻害剤が、薬剤耐性の解除、例えば、各種抗癌剤に対する耐性の解除に有用であることが明らかである。

【0253】

本願のAxl阻害剤は、本願試験例に示すように、erlotinibと併用投与することにより腫瘍のerlotinibに対する耐性化を阻害した。またerlotinib投与によりAxl蛋白質の有意な誘導が観察されたことから、癌の薬剤耐性獲得にAxlが関与していると考えられる。

【0254】

また、erlotinibに対し耐性をとなった腫瘍に対し、本願のAxl阻害剤を併用することにより、erlotinibへの感受性が回復したことから、癌の薬剤耐性の解除にAxl阻害剤が有効であると考えられる。

【0255】

さらには、Axlは腎臓の繊維化、糖尿病性腎症等の腎疾患に関与することが報告されており（特表2005-517412）、Axl阻害剤が上記腎疾患、その他、特発性肺線維症等の繊維化疾患の治療に有用であることが明らかである。

【0256】

化合物のAxl阻害活性は、例えば、本願の試験例に記載した方法により測定することができるが、これに限定されない。

【0257】

細胞の増殖阻害活性は、当業者に通常用いられる増殖阻害試験法を用いて調べることができる。細胞の増殖阻害活性は、試験化合物の存在下または非存在下における細胞（例えば、腫瘍細胞）の増殖の程度を比較することによって実施することができる。増殖の程度は、例えば、生細胞を測定する試験系を用いて調べることができる。生細胞の測定方法としては、例えば、[³H]-チミジンの取り込み試験、BrdU法またはMTTアッセイ等が挙げられる。

【0258】

また、in vivoでの抗腫瘍活性は、当業者に通常用いられる抗腫瘍試験法を用いて調べることができる。例えば、マウス、ラット等に各種腫瘍細胞を移植し、移植細胞の生着が確認された後に、本発明の化合物を経口投与、静脈内投与等し、数日〜数週間後に、薬剤無投与群における腫瘍増殖と化合物投与群における腫瘍増殖とを比較することにより本発明のin vivoでの抗腫瘍活性を確認することができる。

【0259】

その他、転移抑制活性、浸潤(invasion)阻害活性、運動(migration)阻害活性、薬剤耐性解除活性については、Axlとそれぞれの活性との関連性が報告されているとして上記に挙げた文献に記載の試験方法にて測定することができる。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容し得る担体を含み、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各種注射剤として、あるいは、経口投与または経皮投与等の種々の方法によって投与することができる。薬学的に許容し得る担体とは、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、ある器官または臓器から他の器官または臓器に輸送することに関与する、薬学的に許容される材料（例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、溶媒等）を意味する。

【0260】

製剤の調製方法としては投与法に応じ適当な製剤（例えば、経口剤または注射剤）を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。経口剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、または油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。経口投与の場合では遊離体のままでも、塩の型のいずれでもよい。水性製剤は薬学的に許容される酸と酸付加物を形成させるか、ナトリウム等のアルカリ金属塩とすることで調製できる。注射剤の場合は製剤中に安定剤、防腐剤または溶解補助剤等を使用することもできる。これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一回投与量を一の容器に収納してもよく、また複数回投与量を一の容器に収納してもよい。

【0261】

固形製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、またはトローチ剤が挙げられる。これらの固形製剤は、本発明の化合物とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類または滑沢剤類が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。

【0262】

液体製剤としては、例えば、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、または懸濁剤が挙げられる。これらの液体製剤は、本発明の化合物とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、懸濁化剤または乳化剤が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。

【0263】

本発明の化合物は、哺乳類、特にヒトの癌治療に用いることができる。投与量および投与間隔は、疾患の場所、患者の身長、体重、性別または病歴によって、医師の判断により適宜選択され得る。本発明の化合物をヒトに投与する場合、投与量の範囲は、１日当たり、約0.01mg/kg体重〜約500mg/kg体重、好ましくは、約0.1mg/kg体重〜約100mg/kg体重である。ヒトに投与する場合、好ましくは、１日あたり１回、あるいは２から４回に分けて投与され、適当な間隔で繰り返すのが好ましい。また、１日量は、医師の判断により必要によっては上記の量を超えてもよい。

【0264】

本発明の化合物は他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。上記に示したerlotinibのようなチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）のほか、例えば、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍性植物成分、BRM（生物学的応答性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、他の分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。

【0265】

より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシドもしくはクロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコンもしくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトールもしくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシンもしくはラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファンまたはダカルバジン等が挙げられる。

【0266】

各種代謝拮抗剤としては、例えば、６−メルカプトプリン、６−チオグアニンもしくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン若しくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤、メトトレキサートもしくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。

【0267】

抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、THP-アドリアマイシン、４’−エピドキソルビシンもしくはエピルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質抗腫瘍剤、クロモマイシンA 3 またはアクチノマイシンＤ等が挙げられる。

【0268】

抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチン若しくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、またはエトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。

【0269】

BRMとしては、例えば、腫瘍壊死因子またはインドメタシン等が挙げられる。

【0270】

ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノンまたはメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。

【0271】

ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣまたはビタミンＡ等が挙げられる。

【0272】

抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ベムラフェニブ、チバンチニブ等が挙げられる。

【0273】

その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、カンプトテシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、L-アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクスまたはクレスチン等が挙げられる。

【0274】

本発明には、本発明化合物又はその塩を投与することを特徴とする癌の予防方法及び／または治療方法も含まれる。

【0275】

さらに、本発明には、前記医薬を製造するための本発明の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の使用も含まれる。

【0276】

以下に示す実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されない。また、本明細書において、特に記載のない試薬、溶媒および出発材料は、市販の供給源から容易に入手可能である。

【実施例】

【0277】

略号
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
THF: テトラヒドロフラン
HATU: N,N,N’,N’-テトラメチル-O-（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
HOAt: １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
COMU: （１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウム ヘキサフルオロホスフェート
TFA: トリフルオロ酢酸
EDC・HCl: １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
HOBt: １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
DMAP: ４−ジメチルアミノピリジン
PLC:分取用薄層クロマトグラフィー
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー

【0278】

（中間体１ａ）５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

【0279】

【化47】

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【0280】

（工程１）４−（４−メチルフェニル）−３−オキソブタン酸エチル
（４−メチルフェニル）酢酸75.0g(499mmol)をテトラヒドロフラン1.00Lに溶解し、カルボニルジイミダゾール105g(649mmol)を加え室温で40分攪拌した。反応液にマロン酸モノエチルエステル カリウム塩111g(649mmol)、無水塩化マグネシウム57.1g(599mmol)を加え、60℃で6時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル2.00Lを加え、1規定塩酸1.00Lで洗浄した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を減圧下留去した。得られた油状物質を減圧下トルエン共沸させ、標記化合物86.8g（収率78.8％）を油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) g(４7.18-7.07 (4H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.78 (2H, s), 3.43 (2H, s), 2.33 (3H, s), 1.26 (3H, t, J= 7.5 Hz).
MS (ESI) m/z : 221 [(M+H)⁺].

【0281】

（工程２）５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
４−（４−メチルフェニル）−３−オキソブタン酸エチル43.0g(195mmol)をトルエン390mlに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール130ml(976mmol)を加え、ディーンスタークにより生成したメタノールをトラップしながら、100℃で5時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をエタノール390mlに溶解し、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタナミン26.0ml(215mmol)を加え、60℃で9時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ジクロロメタン／酢酸エチル＝75/25~20/80)を用いて精製し、標記化合物36.9g（収率53.2％）をカラメル状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.02 (2H, dd, J = 11.5, 4.0 Hz), 3.74 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.38 (2H, td, J = 11.5, 2.0 Hz), 2.08-2.00 (1H, m), 1.63-1.56 (2H, m), 1.35-1.42 (5H, m).
MS (APCI) m/z : 356 [(M+H)⁺].

【0282】

（工程３）５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル36.9g(104mmol)をメタノール519mlに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液311ml(311mmol)を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に１規定塩酸400mlを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールでスラリー洗浄し、標記化合物31.6g（収率92.9％）を固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.03 (2H, dd, J = 11.3, 4.0 Hz), 3.89 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.38 (2H, t, J = 11.3 Hz), 2.40 (3H, s), 2.16-2.04 (1H, m), 1.62-1.53 (3H, m), 1.49-1.37 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 328 [(M+H)⁺].
同様にして対応する出発原料ＡおよびＢから表１の中間体を合成した。

【0283】

【表1-1】

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【0284】

【表1-2】

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【0285】

【表1-3】

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【0286】

【表1-4】

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【0287】

【表1-5】

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【0288】

（中間体２）５−（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

【0289】

【化48】

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【0290】

（工程１）（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル
（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸2.00g(8.58mmol)の塩化メチレン40.0mL溶液に、エタノール0.969mL(0.791g,17.2mmol)、４−ジメチルアミノピリジン0.105g(0.858mmol)、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC・HCl)1.97g(10.3mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に１規定塩酸を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝(100/0~87/13)で精製することで標記化合物1.96g（収率87.5％）を固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.27-7.24 (2H, m), 7.18-7.14 (1H, m), 4.17 (2H, q, J= 7.0 Hz), 3.62 (2H, s), 1.26 (3H, t, J= 7.0 Hz).

【0291】

（工程２）（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）酢酸エチル
工程１で合成した（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル1.95g(7.47mmol)のトルエン30.0mL懸濁液に、シクロプロピルボロン酸0.962g(11.2mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン0.419g(1.49mmol)、リン酸三カリウム5.55g(26.1mmol)、水6.00mLを加え、窒素置換後、酢酸パラジウム(II)0.168g(0.747mmol)を加え、100℃で2時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝100/0〜87/13）で精製し、さらにアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝100/0〜87/13）で精製することで標記化合物1.59g（収率95.8％）を油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.12 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.84-6.82 (1H, m), 6.76-6.72 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.61 (2H, s), 1.90-1.83 (1H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.00-0.95 (2H, m), 0.70-0.66 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 223 [(M+H)⁺].

【0292】

（工程３）（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）酢酸
工程２で合成した（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）酢酸エチル1.59g(7.15mmol)のテトラヒドロフラン30.0mL溶液に、メタノール15.0mLと1mol/L水酸化ナトリウム水溶液14.3mL(14.3mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。 有機溶媒を減圧留去後、残渣に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に１規定塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮することで標記化合物1.36g(7.00mmol)を固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.11 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 11.2, 1.8 Hz), 3.65 (2H, s), 1.90-1.83 (1H, m), 1.00-0.95 (2H, m), 0.70-0.66 (2H, m).

【0293】

（工程４）５−（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
中間体１ａの工程１の（４−メチルフェニル）酢酸の代わりに（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）酢酸を用いて、以降、中間体１ａの工程１から工程３までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.03-6.99 (2H, m), 4.12 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.85 (2H, dd, J = 11.2, 3.3 Hz), 3.24 (2H, t, J= 11.2 Hz), 2.12-1.97 (2H, m), 1.43 (2H, br d, J = 10.9 Hz), 1.33-1.22 (2H, m), 1.04-0.99 (2H, m), 0.77-0.73 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 372 [(M+H)⁺].

【0294】

（中間体３） ５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボン酸

【0295】

【化49】

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【0296】

（工程１）４−（５−メチルピリジン−２−イル)−３−オキソブタン酸エチル
（５−メチルピリジン−２−イル)酢酸0.500g(3.31mmol)のテトラヒドロフラン15.0mL溶液に、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール0.805g(4.96mmol)を加え、室温で2時間半攪拌した。別の反応容器にマロン酸モノエチルカリウム1.69g(9.92mmol)と塩化マグネシウム0.945g(9.92mmol)をテトラヒドロフラン25.0mLに懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン2.38mL(1.74g, 17.2mmol)を加え、室温で2時間半撹拌後、再び氷冷し、上記で調整した活性エステルの溶液を加え室温で終夜撹拌した。反応液に10％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで5回抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝57/43〜36/64）で精製することで標記化合物0.634g（収率86.6％）を油状物として得た。
MS (APCI) m/z : 222 [(M+H)⁺].

【0297】

（工程２、３）５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボン酸
中間体１ａの工程２の４−（４−メチルフェニル）−３−オキソブタン酸エチルの代わりに４−（５−メチルピリジン−２−イル) −３−オキソブタン酸エチルを用いて、中間体１ａの工程２から工程３までと同様に反応を行い標記化合物を固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.86 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.53 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 4.24 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.84 (2H, dd, J = 11.2, 3.3 Hz), 3.24 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.35 (3H, s), 2.11-2.01 (1H, m), 1.44 (2H, br d, J = 10.9 Hz), 1.35-1.24 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 329 [(M+H)⁺].
同様にして対応する出発原料から表２の中間体を合成した。

【0298】

【表2】

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【0299】

（中間体４ａ）５−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

【0300】

【化50】

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【0301】

（工程１）４−（４−ブロモフェニル）−３−オキソブタン酸エチル
中間体１ａの工程１の（４−メチルフェニル）酢酸の代わりに２−（４−ブロモフェニル）酢酸を用いて、以下同様の操作で反応を行い標記化合物を油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.47 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.81 (2H, s), 3.46 (2H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz).

【0302】

（工程２）５−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
工程１で合成した４−（４−ブロモフェニル）−３−オキソブタン酸エチル5.00g(17.5mmol)のエタノール50.0mL溶液に、１，３，５−トリアジン1.56g(19.3mmol)とナトリウムエトキシド1.43g(21.0mmol)を加え、85℃で4時間攪拌した。室温まで放冷後、減圧濃縮し、得られた残渣に1規定塩酸を加え酸性とした後、析出した固体を濾取、固体をアセトンで洗浄、乾燥することで標記化合物の租精製物3.73gを固体として得た。
MS (APCI) m/z : 322 [(M+H)⁺].

【0303】

（工程３）５−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
工程２で合成した５−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルの租精製物0.322gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド45.0mL懸濁液に炭酸セシウム0.977g(3.00mmol)を加え、80℃で15分撹拌後、メタンスルホン酸 テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルエステル0.583g(3.00mmol)を加え、80℃で4時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝57/43〜36/64）で精製することで標記化合物0.234g（２工程収率36.7％）を非晶性固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.59 (4H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.92 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.85 (2H, dd, J = 10.9, 3.0 Hz), 3.25 (2H, t, J = 10.9 Hz), 2.09-1.99 (1H, m), 1.43 (2H, br d, J= 10.9 Hz), 1.32-1.24 (5H, m).
MS (APCI) m/z : 420 [(M+H)⁺].

【0304】

（工程４）５−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
中間体１ａの工程３の５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルの代わりに５−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルを用いて、以下同様の操作で反応を行い標記化合物を固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.70-7.65 (4H, m), 4.14 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.85 (2H, dd, J = 11.2, 3.3 Hz), 3.24 (2H, t, J= 11.2 Hz), 2.16-2.06 (1H, m), 1.43 (2H, br d, J = 10.9 Hz), 1.34-1.24 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 392 [(M+H)⁺].
同様にして対応する出発原料から表３の中間体を合成した。

【0305】

【表3】

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【0306】

（中間体５a）
（２Ｓ）−２−｛［２−メトキシ−４− (４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ］メチル }−１，４−ジオキサン

【0307】

【化51】

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【0308】

２−メトキシ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノール0.500g(1.99mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10.0ml)に溶解し、（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル メタンスルホン酸0.401g(2.04mmol)を加え、90℃にて10時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルと水を加え分液操作をおこなった。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝100/0〜50/50）により精製し、標記化合物0.451g（収率64.4％）を油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.39 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.28 (1H, s), 6.89 (1H, d, J= 7.9 Hz), 4.09-4.03 (2H, m), 4.00-3.93 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.86-3.63 (4H, m), 3.57-3.50 (1H, m), 1.34 (12H, s).
同様にして対応する出発原料から表４の中間体を合成した。

【0309】

【表4】

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（中間体６） １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール

【0310】

【化52】

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【0311】

出発原料として、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、および４−（ブロモメチル）テトラヒドロピランを用いて、中間体５ａと同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.79 (1H, s), 7.65 (1H, s), 4.00 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.96 (2H, dd, J = 11.5, 4.5 Hz), 3.35 (2H, td, J = 11.5, 2.0 Hz), 2.23-2.11 (1H, m), 1.48 (2H, d, J = 11.5 Hz), 1.40-1.28 (14H, m).
MS (APCI) m/z : 293 [(M+H)⁺].

【0312】

（中間体７）（２Ｒ）−２−［（｛２−［（^２Ｈ_３）メチルオキシ］−４−(４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)（^２Ｈ_３）フェニル}オキシ)メチル｝−１，４−ジオキサン

【0313】

【化53】

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【0314】

（工程１）４−ブロモ−２，３，５−トリデュウテリオ−６−(トリデュウテリオメトキシ)フェノール
４−ブロモ−２−[（^２Ｈ_３）メチルオキシ]（^２Ｈ_３）フェノール
（^２Ｈ_４）ベンゼン−１，２−ジオール12.0g(105mmol)をジクロロメタン105mlに懸濁させ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン9.53ml(105mmol)、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩396mg(1.58mmol)を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、10分攪拌した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物質をアセトン207mlに溶解し、炭酸カリウム45.8g(330mmol)、トリデュウテリオ沃化メチル14.4ml(228mmol)を加え、窒素気流下40℃で24時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、キリヤマろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にヘキサンを加え、再度キリヤマろ過したのち、ろ液を減圧下濃縮した。得られた油状物質をエタノール181mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩341mg(1.36mmol)を加え、65℃で3時間加熱攪拌した。室温まで冷却したのち、減圧下濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド90.0mlに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド16.1g(90.6mmol)を、氷冷下で少量ずつ加え、氷冷下で１時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル500mlを加えたのち、8.85mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液50mlを加え、反応を停止させた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝90/10〜55/45）を用いて精製し、標記化合物6.97g（収率28.3％）を油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5.57 (1H, s).
MS (CI) m/z: 207 [(M-H)⁺].

【0315】

（工程２）（２Ｒ）−２−［（｛４−ブロモ−２−［（^２Ｈ_３）メチルオキシ]（^２Ｈ_３）フェニル｝オキシ)メチル]−１，４−ジオキサン
４−ブロモ−２−[（^２Ｈ_３）メチルオキシ]（^２Ｈ_３）フェノール2.00g(9.57mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド48.0mlに溶解し、炭酸カリウム2.64g(19.1mmol)、（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル メタンスルホン酸1.88g(9.57mmol)を加え90℃で4時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝100/0〜70/30）を用いて精製し、標記化合物1.75g（収率59.2％）を固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.06-3.48 (9H, m).
MS (APCI) m/z : 309 [(M+H)⁺].

【0316】

（工程３）（２Ｒ）−２−［（｛２−［（^２Ｈ_３）メチルオキシ］−４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)（^２Ｈ_３）フェニル}オキシ)メチル｝−１，４−ジオキサン
（２Ｒ）−２−［（｛４−ブロモ−２−［（^２Ｈ_３）メチルオキシ]（^２Ｈ_３）フェニル｝オキシ)メチル]−１，４−ジオキサン800mg(2.59mmol)をトルエン5.20mlに懸濁し、１，３−ビス（ジフェニルフォスフィノ）プロパン］塩化ニッケル（II）140mg(259μmol)、１，３−ビス（ジフェニルフォスフィノ）プロパン107mg(0.259mmol)、ピナコールホウ素0.744ml(5.17mmol)、トリエチルアミン1.10ml(7.76mmol)を加え、窒素気流下100℃で16時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈したのち不溶物をセライトによりろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝100/0〜85/15）を用いて精製し、標記化合物840mg(91.1％）を固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.15-4.02 (2H, m), 4.00-3.93 (2H, m), 3.87-3.62 (4H, m), 3.57-3.49 (1H, m), 1.34 (12H, s).
MS (ESI) m/z : 357 [(M+H)⁺].

【0317】

（中間体８）
３−(４−アミノフェニル)−５−｛４−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−２−アミン

【0318】

【化54】

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【0319】

特許（WO2013/115280 A1）記載の方法で合成した３−（４−アミノフェニル）−５−ブロモピリジン−２−アミン0.510g(1.93mmol)を１，４−ジオキサン(5.00ml)に溶解し、水(1.00ml)、（２Ｓ）−２−｛［２−メトキシ−４− (４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ］メチル }−１，４−ジオキサン0.451g(1.29mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）0.0744g(0.0644mmol)、及び炭酸カリウム0.356g(2.58mmol)を加え、窒素雰囲気下、100℃にて5時間攪拌した。反応液にジクロロメタンと水を加えて分液操作をおこなった。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝99/1〜90/10）を用いて精製し、標記化合物0.139g（収率26.5％）を油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.24-8.22 (1H, m), 7.53-7.51 (1H, m), 7.32-7.27 (2H, m), 7.07-6.99 (2H, m), 6.98-6.93 (1H, m), 6.81-6.76 (2H, m), 4.62-4.58 (2H, m), 4.14-4.01 (3H, m), 4.01-3.93 (3H, m), 3.92-3.63 (7H, m), 3.59-3.50 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 408 [(M+H)⁺]

【0320】

（中間体９ａ）３−ブロモ−５−{４− [（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ]−３−メトキシフェニル}ピリジン−２−アミン

【0321】

【化55】

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【0322】

３−ブロモ−５−ヨードピリジン−２−アミン0.533g(1.79mmol)、（２Ｓ）−２−｛［２−メトキシ−４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ］メチル }−１，４−ジオキサン0.625g(1.79mmol)、炭酸ナトリウム0.378g(3.57mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）0.103g(0.0892mmol)に１，４−ジオキサン9.00mLと水1.80mLを加え、窒素雰囲気下、90℃で7時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、塩化メチレンで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；クロロホルム／酢酸エチル＝59/41〜38/62）で精製することで標記化合物0.388g（収率55.0％）を固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.05 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.28 (2H, s), 3.98-3.74 (8H, m), 3.69-3.60 (2H, m), 3.52-3.46 (1H, m), 3.42-3.36 (1H, m).
MS (APCI) m/z : 395 [(M+H)⁺].
同様にして対応する出発原料から表5の中間体を合成した。

【0323】

【表5-1】

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【0324】

【表5-2】

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【0325】

（中間体１０ａ）
３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−｛４− [（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ]−３−メトキシフェニル｝ピリジン−２−アミン

【0326】

【化56】

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【0327】

出発原料として、３−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン、特許(WO2013/115280 A1)記載の方法で合成した３−ブロモ−５−{４− [（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ] −３−メトキシフェニル}ピリジン−２−アミンを用いて、溶媒として１,４−ジオキサンおよび水を用いて、触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて、塩基として炭酸カリウムを用いて、反応温度100℃で5時間加熱攪拌し中間体８と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.06-7.01 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 11.5, 2.4 Hz), 4.52 (2H, br s), 4.13-3.52 (12H, m).
MS (APCI) m/z : 426 [(M+H)⁺].
同様にして対応する出発原料ＡおよびＢから表６の中間体を合成した。

【0328】

【表6】

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【0329】

（中間体１１ａ）３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン

【0330】

【化57】

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【0331】

特許(WO2013/115280 A1)記載の方法で合成した３−ブロモ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン1.30g(4.20mmol)、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン1.20g(5.06mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体（１：１）0.340g(0.416mmol)、炭酸セシウム4.10g(12.6mmol)に１，４−ジオキサン25.0mLと水5.00mLを加え、80℃で5時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水と塩化メチレンを加え、不溶物をセライト濾過で濾去し、濾液を塩化メチレンで3回抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、クロロホルム／酢酸エチル＝50/50〜0/100）で精製後、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝25/75〜0/100→酢酸エチル／メタノール＝100/0〜90/10）で精製した。減圧濃縮後、得られた固体をジエチルエーテルに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物0.928g（収率65.1％）を固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.18-7.11 (3H, m), 7.06 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.87-6.83 (1H, m), 5.61 (2H, s), 5.30 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.77 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 340 [(M+H)⁺].
同様にして対応する出発原料から表７の中間体を合成した。

【0332】

【表7】

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（中間体１２ａ）３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−４−メトキシピリジン−２−アミン

【0333】

【化58】

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【0334】

３−ヨード−４−メトキシピリジン−２−アミン0.500g(2.00mmol)、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン0.498g(2.10mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）0.231g(0.200mmol)、炭酸ナトリウム0.636g(6.00mmol)に１，４−ジオキサン10.0mLと水2.00mLを加え、窒素雰囲気下、80℃で12時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝100/0〜90/10）で精製後、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝100/0〜90/10）で精製することで標記化合物0.177g（収率38.0％）を固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.83 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.65-7.53 (1H, m), 6.83-6.72 (3H, m), 6.39 (1H, d, J = 6.1 Hz), 5.18 (2H, s), 5.10 (2H, s), 3.65 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 234 [(M+H)⁺].
同様にして対応する出発原料ＡおよびＢから表８の中間体を合成した。

【0335】

【表8】

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【0336】

（中間体１３）３−（４−アミノフェニル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラジン−２−アミン

【0337】

【化59】

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【0338】

（工程１）３−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラジン−２−アミン
特許(WO2011/110545 A1)記載の方法に従い合成した３−クロロ−５−ヨードピラジン−２−アミン0.510g(2.00mmol)、（３，４−ジメトキシフェニル）ボロン酸0.363g(2.00mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン錯体（１：１）0.163g(0.200mmol)、炭酸セシウム1.30g(4.00mmol)に、１，４−ジオキサン7.50mLと水2.50mLを加え、80℃で4時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、塩化メチレンで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、クロロホルム／酢酸エチル＝100/0〜90/10）で精製し、さらに、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝25/75〜0/100）で精製することで標記化合物0.412g（収率77.7％）を固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.57 (1H, s), 7.47-7.45 (2H, m), 7.01 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.85 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 266 [(M+H)⁺].

【0339】

（工程２）３−（４−アミノフェニル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラジン−２−アミン
工程１で合成した３−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラジン−２−アミン0.0800g(0.301mmol)、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン0.0990g(0.452mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン錯体（１：１）0.0246g(0.030mmol)、炭酸セシウム0.294g(0.903mmol)に、１，４−ジオキサン2.00mLと水0.200mLを加え、100℃で4時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、塩化メチレンで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチルのみ）で精製することで標記化合物0.0940g（収率96.8％）を非晶性固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.39 (1H, s), 7.54-7.50 (4H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.00 (2H, s), 5.44 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 323 [(M+H)⁺].

【0340】

（中間体１４ａ）Ｎ−(６−クロロピリダジン−３−イル)−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

【0341】

【化60】

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【0342】

５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸3.00g(9.16mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30.0mlに溶解し、Ｎ−［１−（シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ（モルホリノ）］ウロニウム ヘキサフルオロフォスフェイト (COMU)4.32g(10.1mmol)を加え室温で1時間攪拌した。その後、３−アミノ−６−クロロピリダジン1.31g(10.1mmol)を加え室温で3日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈したのち、1規定塩酸、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （昭光サイエンティフィック社、酢酸エチル／メタノール＝100/0〜96/4）で精製し非晶質固体を得た。このものをメタノールでスラリー洗浄し標記化合物2.10g（収率52.2％）を固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 13.68 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.51-7.46 (4H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.03 (2H, dd, J = 11.5, 4.0 Hz), 3.87 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.39 (2H, t, J = 11.5 Hz), 2.40 (3H, s), 2.16-2.06 (1H, m), 1.64-1.55 (2H, m), 1.50-1.38 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 439 [(M+H)⁺].
同様にして対応する出発原料ＡおよびＢから表９の中間体を合成した。

【0343】

【表9-1】

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【0344】

【表9-2】

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【0345】

（中間体１６ａ）Ｎ−(５−ヨードピリジン−２−イル)−５−(４−メチルフェニル) −４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

【0346】

【化61】

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【0347】

５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸300mg(0.916mmol)のジメチルアセトアミド1ml溶液に、氷水浴下、塩化チオニル0.087ml(1.19mmol)を加えた。0.5時間撹拌した後、氷水浴下、５−ヨードピリジン−２−アミン201mg(0.916mmol)、ジイソプロピルエチルアミン0.23ml(1.37mmol)を加え、徐々に室温まで昇温した。室温にて5時間撹拌後、反応液に水を加え、不溶物をろ取した。ヘキサンで洗浄後、減圧下、５０度にて１時間乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝99/1〜95/5）にて精製し、標記化合物302mg（収率62.3％）を固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 13.19 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28-7.23 (2H, m), 4.03 (2H, dd, J = 11.0, 3.7 Hz), 3.85 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.42-3.34 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.15-2.03 (1H, m), 1.63-1.51 (2H, m), 1.49-1.37 (2H, m).
MS (ESI/APCI) m/z : 530 [(M+H)⁺].
同様にして対応する出発原料から表１０の中間体を合成した。

【0348】

【表10】

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（中間体１７ａ）５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン

【0349】

【化62】

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【0350】

特許(WO2013/115280 A1)記載の方法で合成した３−ブロモ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン2.48g(8.02mmol)、ビス（ピナコラト）ジボロン3.05g(12.0mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）0.441g(0.481mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン0.315g(1.12mmol)、酢酸カリウム1.18g(12.0mmol)に、１，４−ジオキサン40.0mLを加え、窒素雰囲気下、80℃で6時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。濾過、減圧濃縮後、得られた固体をジエチルエーテルに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物2.20g（収率77.0％）を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.36 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.86 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.09-6.97 (3H, m), 6.18 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.77 (3H, s), 1.32 (12H, s).
同様にして対応する出発原料から表１１の中間体を合成した。

【0351】

【表11-1】

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【0352】

【表11-2】

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（中間体１８）５’−(３，４−ジメトキシフェニル)−３−フルオロ−２，３’−ビピリジン−２’，５−ジアミン

【0353】

【化63】

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【0354】

６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−アミン0.0300g(0.205mmol)、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン 0.109g(0.307mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（１：１)0.0167g(0.0205mmol)、炭酸セシウム0.200g(0.614mmol)に、１，４−ジオキサン2.00mLと水0.200mLを加え、100℃で3時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、塩化メチレンで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、酢酸エチル／メタノール＝100/0〜85/15）で精製することで標記化合物0.0690g（収率99.0％）を油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.98-7.95 (2H, m), 7.10-7.04 (2H, m), 6.94 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 12.1, 2.4 Hz), 5.99 (2H, s), 3.99-3.92 (8H, m).
MS (APCI) m/z : 341 [(M+H)⁺].

【0355】

（中間体１９）５−ブロモ−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸

【0356】

【化64】

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【0357】

（工程１）５−ブロモ−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
文献(J.Med.Chem.2008,51,5330-5341)記載の方法に従い合成した５−ブロモ−４−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸メチル2.36g(10.2mmol)に炭酸セシウム9.94g(30.5mmol)とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30.0mLを加え、80℃で15分撹拌後、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン5.46g(30.5mmol)を加え、80℃で11時間攪拌後、室温で終夜放置した。反応液に水と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで3回抽出後、塩化メチレンで5回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝100/0〜85/15）で精製することで標記化合物2.83gの租精製物を油状物として得た。
MS (APCI) m/z : 330 [(M+H)⁺].

【0358】

（工程２）５−ブロモ−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
工程１で合成した５−ブロモ−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルの租精製物2.83gのテトラヒドロフラン50.0mL溶液に、メタノール25.0mLと1規定水酸化ナトリウム水溶液25.7mL(25.7mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。有機溶媒を減圧留去後、残渣に水を加え、酢酸エチルで2回洗浄した。水層に1規定塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルを加えた。析出した固体を濾取後、濾液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた固体をジエチルエーテルに懸濁、濾取し、先に得られた固体と合わせて乾燥することで標記化合物1.93g（2工程収率60.0％）を固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.08 (2H, d, J = 7.9 Hz), 3.84 (2H, dd, J = 11.6, 3.4 Hz), 3.23 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.10-2.00 (1H, m), 1.40 (2H, br d, J = 10.4 Hz), 1.30-1.20 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 316 [(M+H)⁺].

【0359】

（中間体２０）Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−ブロモ−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

【0360】

【化65】

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【0361】

５−ブロモ−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸0.754g(2.39mmol)、特許(WO2013/115280 A1)記載の方法で合成した３−（４−アミノフェニル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン0.730g(2.27mmol)とＮ−［１−（シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ（モルホリノ）］ウロニウム ヘキサフルオロフォスフェイト(COMU)1.27g(2.95mmol)にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド12.0mLを加えた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン0.593mL(0.440g,3.41mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝100/0〜85/15）で精製した。減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加えて固化し、固体を濾取、乾燥することで標記化合物0.724g（収率51.5％）を固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.61 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20-7.14 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.77 (2H, s), 4.07 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.87-3.83 (5H, m), 3.77 (3H, s), 3.26 (2H, t, J = 10.7 Hz), 2.11-2.02 (1H, m), 1.42 (2H, br d, J = 10.9 Hz), 1.33-1.23 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 619 [(M+H)⁺].
同様にして対応する出発原料から表１２の中間体を合成した。

【0362】

【表12】

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【0363】

（中間体２１）Ｎ−［４−(２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル}ピリジン−３−イル) −３−フルオロフェニル]−５−ブロモ−1’−[(４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル) メチル］−４’−オキソ−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド

【0364】

【化66】

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【0365】

５−ブロモ−1’−[(４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル) メチル］−４’−オキソ−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボン酸0.168g(0.401mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5.00mL懸濁液に、Ｎ−［１−（シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ（モルホリノ）］ウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト(COMU)0.172g(0.401mmol)とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン0.0825mL(0.0612g,0.474mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。このとき反応液は均一となった。３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−｛４− [（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ] −３−メトキシフェニル｝ピリジン−２−アミン0.155g(0.364mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝99/1〜85/15）で精製後、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝99/1〜93/7）で精製することで標記化合物0.238g（収率79.1％）を非晶性固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.95 (1H, s), 8.89-8.80 (3H, m), 8.59 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.96-7.92 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.51-7.42 (2H, m), 7.19 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.71 (2H, s), 4.71 (2H, s), 3.97-3.75 (10H, m), 3.69-3.59 (2H, m), 3.53-3.30 (4H, m), 1.88-1.78 (4H, m).
MS (APCI) m/z : 825 [(M+H)⁺].

【0366】

（実施例１）
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３-メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

【0367】

【化67】

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【0368】

５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸0.121g(0.367mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3.00mlに溶解し、Ｎ−［１−（シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ（モルホリノ）］ウロニウム ヘキサフルオロフォスフェイト(COMU)0.236g(0.367mmol)を加えて室温３０分攪拌した。その後、特許(WO2013/115280 A1)記載の方法で合成した３−(４−アミノフェニル)−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン-２-アミン0.149g(0.367mmol)を加えて、室温4時間攪拌した。反応液に水を加え析出した固体をろ取した。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ジクロロメタン／メタノール＝99/1〜95/5）を用いて精製し、標記化合物0.18g（収率69.8％）を泡状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 12.85 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.47 (5H, dd, J = 8.2, 5.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.08-7.02 (2H, m), 6.98-6.94 (1H, m), 4.71 (2H, s), 4.11-3.94 (6H, m), 3.93-3.79 (8H, m), 3.79-3.63 (1H, m), 3.59-3.51 (1H, m), 3.44-3.35 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.18-2.04 (1H, m), 1.64-1.58 (2H, m), 1.51-1.35 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 717 [(M+H)⁺]
同様にして対応する出発原料ＡおよびＢから表１３の最終体を合成した。

【0369】

【表13-1】

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【0370】

【表13-2】

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【0371】

【表13-3】

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【0372】

【表13-4】

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【0373】

【表13-5】

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【0374】

【表13-6】

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【0375】

【表13-7】

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【0376】

【表13-8】

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【0377】

【表13-9】

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【0378】

【表13-10】

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【0379】

【表13-11】

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【0380】

【表13-12】

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【0381】

【表13-13】

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【0382】

【表13-14】

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【0383】

【表13-15】

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【0384】

【表13-16】

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【0385】

【表13-17】

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【0386】

【表13-18】

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【0387】

【表13-19】

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【0388】

【表13-20】

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【0389】

【表13-21】

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【0390】

【表13-22】

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【0391】

【表13-23】

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【0392】

【表13-24】

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【0393】

【表13-25】

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【0394】

【表13-26】

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【0395】

（実施例６８）
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−(３，４−ジメトキシフェニル)ピリジン−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド メタンスルホン酸塩

【0396】

【化68】

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【0397】

５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸0.127g(0.389mmol)をＮ−メチル−２−ピロリドン(3.00ml)に溶解し、チオニルクロライド0.0277ml(0.382mmol)を加えて、室温30分攪拌した。その後、氷冷下、３-(４-アミノ-２-フルオロフェニル)-５-(３,４-ジメトキシフェニル)ピリジン-２-アミン0.121g(0.354mmol)を加えて、室温で５時間攪拌した。再度氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウムで中和後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ジクロロメタン／メタノール＝99/1〜96/4）を用いて精製し、標記化合物0.106g（収率46.2％）を泡状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 12.98 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.31 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 12.1, 1.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.49-7.43 (4H, m), 7.36 (1H, t, J= 8.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.57-4.52 (2H, m), 4.07-4.00 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.88 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.44-3.35 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.19-2.04 (1H, m), 1.65-1.57 (2H, m), 1.51-1.38 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 649 [(M+H)⁺]
同様にして対応する出発原料から表１４の最終体を合成した。

【0398】

【表14】

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【0399】

（実施例７１） Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル) メチル] フェニル }ピリジン−3−イル)フェニル]−５−（４−メチルフェニル）−４-オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド メタンスルホン酸塩

【0400】

【化69】

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【0401】

（工程１）Ｎ−［４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
出発原料として３−（４−アミノフェニル）−５−ブロモピリジン−２−アミンを用いて、実施例１と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 12.88-12.85 (1H, m), 8.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.87-7.84 (2H, m), 7.49-7.45 (4H, m), 7.43-7.39 (2H, m), 7.31-7.27 (2H, m), 4.63-4.58 (2H, m), 4.06-4.00 (2H, m), 3.89-3.86 (2H, m), 3.43-3.35 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.17-2.06 (1H, m), 1.65-1.38 (4H, m).
MS (ES+APCI) m/z : 573 [(M+H)⁺].

【0402】

（工程２）Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル) メチル] フェニル }ピリジン−3−イル)フェニル]−５−（４−メチルフェニル）−４-オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
出発原料としてＮ−［４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４-オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドと１−メチル−４−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジンを用いて、溶媒として１，４−ジオキサンおよび水を用いて、触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて、塩基として炭酸カリウムを用いて、反応温度100℃で2時間加熱攪拌し中間体８と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 12.87-12.85 (1H, m), 8.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.87 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.52-7.45 (7H, m), 7.37 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.69-4.64 (2H, m), 4.06-4.00 (2H, m), 3.87 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.54 (2H, s), 3.43-3.35 (2H, m), 2.63-2.34 (8H, m), 2.41 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.15-2.07 (1H, m), 1.64-1.57 (2H, m), 1.50-1.38 (2H, m).
MS (ES+APCI) m/z : 683 [(M+H)⁺].

【0403】

（工程３）Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル) メチル] フェニル }ピリジン−３−イル)フェニル] −５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド メタンスルホン酸塩
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル) メチル] フェニル }ピリジン−3−イル)フェニル] −５−（４−メチルフェニル）−４-オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド34.0mg(49.8μmol)をクロロホルム3.00 mLに溶解し、室温で1mol/Lメタンスルホン酸／エタノール溶液49.8μL(49.8μmol)を加えた後溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に、ジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾取して標記化合物25.7mg（収率66.3％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 12.92-12.90 (1H, m), 8.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.91-7.87 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.52-7.44 (7H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.31-7.27 (2H, m), 4.07-4.00 (2H, m), 3.88 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.69-3.63 (2H, m), 3.44-3.35 (2H, m), 3.08-2.61 (8H, m), 2.86 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.16-2.06 (1H, m), 1.65-1.58 (2H, m), 1.51-1.39 (2H, m).
MS (ES+APCI) m/z : 683 [(M+H)⁺].
同様にして対応する出発原料から表１５の最終体を合成した。

【0404】

【表15-1】

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【0405】

【表15-2】

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【0406】

【表15-3】

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【0407】

【表15-4】

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（実施例８３） Ｎ−（４−｛２−アミノ−５−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド メタンスルホン酸塩

【0408】

【化70】

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【0409】

（工程１）Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例７１の工程１で得たＮ−［４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド及び３−フルオロ−４−ホルミルフェニルホウ酸を用いて、溶媒として１，４−ジオキサン及び水（比率１０：１）を用いて、触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて、塩基として炭酸カリウムを用いて、反応温度100℃で7時間加熱攪拌し、中間体８と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 12.89 (1H, s), 10.37-10.35 (1H, m), 8.58-8.57 (1H, m), 8.37 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.94-7.87 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.49-7.45 (6H, m), 7.36 (1H, dd, J = 12.1, 1.8 Hz), 7.31-7.28 (2H, m), 4.86-4.81 (2H, m), 4.07-4.01 (2H, m), 3.88 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.43-3.35 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.17-2.07 (1H, m), 1.64-1.53 (2H, m), 1.51-1.39 (2H, m).
MS (ES+APCI) m/z : 617 [(M+H)⁺].

【0410】

（工程２）Ｎ−（４−｛２−アミノ−５−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド メタンスルホン酸塩
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド70.0mg(0.114mmol)をジクロロエタン2.27mlに懸濁し、モルホリン19.8μl(0.227mmol)を加え室温で5分攪拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム48.1mg(0.227mmol)を加え室温で３時間攪拌した。反応液に水及び炭酸水素ナトリウムを加えクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、ジクロロメタン／エタノール＝100/1〜50/1）で精製し固体を得た。このものをクロロホルム8.00mlに溶解し、1Mメタンスルホン酸／エタノール溶液91.2μl(91.2μmol)を加え減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え析出した固体をろ取し、標記化合物30.5mg(34.7％）を固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 13.21-13.18 (1H, m), 10.01-9.83 (1H, m), 8.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.10-8.03 (1H, m), 7.91-7.81 (3H, m), 7.78-7.73 (1H, m), 7.69-7.63 (1H, m), 7.61-7.55 (4H, m), 7.27 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.49-4.36 (2H, m), 4.12 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.03-3.92 (2H, m), 3.90-3.84 (2H, m), 3.72-3.59 (2H, m), 3.47-3.10 (8H, m), 2.36 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.17-2.05 (1H, m), 1.50-1.42 (2H, m), 1.38-1.25 (2H, m).
MS (ES+APCI) m/z : 688 [(M+H)⁺].
同様にして対応する出発原料から表１６の最終体を合成した。

【0411】

【表16】

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【0412】

（実施例８５） Ｎ−（４−｛２−アミノ−５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド メタンスルホン酸塩

【0413】

【化71】

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【0414】

（工程１）Ｎ−［４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル] −５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
出発原料として特許(WO2013/115280 A1)記載の方法で合成した３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−ブロモ−ピリジン−２−アミンを用いて、実施例１と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 13.01-12.98 (1H, m), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 12.1, 2.4 Hz), 7.51-7.41 (5H, m), 7.32-7.25 (3H, m), 4.54-4.50 (2H, m), 4.07-4.01 (2H, m), 3.88 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.43-3.35 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.16-2.05 (1H, m), 1.64-1.54 (2H, m), 1.51-1.38 (2H, m).
MS (ES+APCI) m/z : 591 [(M+H)+].

【0415】

（工程２）Ｎ−（４−｛２−アミノ−５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド メタンスルホン酸塩
出発原料として工程１で得たＮ−［４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル] −５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド及び１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、溶媒として１，４−ジオキサン及び水（比率１０：１）を用いて、触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて、塩基として炭酸カリウムを用いて、反応温度100℃で7時間加熱攪拌し、中間体８と同様にしてＮ−（４−｛２−アミノ−５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを得た。このものを用いて、実施例７１工程３と同様の操作により標記化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 13.38-13.36 (1H, m), 8.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.42-8.40 (1H, m), 8.26-8.19 (3H, m), 8.03-7.98 (2H, m), 7.61-7.44 (6H, m), 7.27 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.44-4.35 (1H, m), 4.12 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.99-3.93 (2H, m), 3.90-3.84 (2H, m), 3.52-3.43 (2H, m), 3.31-3.23 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.17-2.06 (1H, m), 2.05-1.98 (2H, m), 1.97-1.84 (2H, m), 1.49-1.42 (2H, m), 1.37-1.25 (2H, m).
MS (ES+APCI) m/z : 663 [(M+H)⁺].
同様にして対応する出発原料から表１７の最終体を合成した。

【0416】

【表17】

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【0417】

（実施例８８ ） Ｎ−［２’−アミノ−５’−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３’−ビピリジン−５−イル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド メタンスルホン酸塩

【0418】

【化72】

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【0419】

（工程１） Ｎ−（２’−アミノ−５’−ブロモ−２，３’−ビピリジン−５−イル）−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−ブロモ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン200mg(0.669mmol)のジオキサン10.0ml、水1.00ml溶液に、Ｎ−（６−ヨードピリジン−３−イル）−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド354mg(0.669mmol)、炭酸カリウム277mg(2.01mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）38.0mg(0.0344mmol)を加え、窒素雰囲気下、90℃にて3時間撹拌した。さらに５−ブロモ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン200mg(0.669mmol)を加えて90℃にて5時間撹拌した。
放冷後、水、塩化メチレン、メタノールを加え、分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、溶液を濃縮した。残渣に酢酸エチルにてスラリーして、標記化合物352mg(91.6％）を固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 13.05 (1H, s), 8.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.50-7.44 (3H, m), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.76 (2H, br s), 4.04 (2H, dd, J = 11.9, 3.4 Hz), 3.89 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.39 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.42 (3H, s), 2.16-2.06 (1H, m), 1.65-1.57 (2H, m), 1.51-1.38 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 574 [(M+H)⁺].

【0420】

（工程２） Ｎ−［２’−アミノ−５’−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３’−ビピリジン−５−イル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド メタンスルホン酸塩
Ｎ−（２’−アミノ−５’−ブロモ−２，３’−ビピリジン−５−イル）−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド130mg(0.226mmol)，３，４−ジメトキシフェニルボロン酸50mg(0.272mmol)のジオキサン10ml、水1ml懸濁液に炭酸カリウム94mg(0.679mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）13mg(0.0113mmol)を加え、窒素雰囲気下、100℃にて2時間撹拌した。反応液を塩化メチレンにて希釈後、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝19/1、プレカラムとしてアミノシリカゲルカラムを使用）にて精製して、Ｎ−［２’−アミノ−５’−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３’−ビピリジン−５−イル］−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド69.0mg(48.3％）を固体として得た。このものの塩化メチレン1.00ml、エタノール1.00ml溶液に、メタンスルホン酸10.5mg(0.192mmol)を加え、溶媒を留去した。残渣を塩化メチレン／酢酸エチル／イソプロピルエーテルに懸濁し、不溶物をろ取して、標記化合物65.0mg(81.8％）を固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 14.93 (1H, s), 13.27 (1H, s), 9.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.57 (1H, s), 8.41-8.36 (2H, m), 7.91-7.85 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.00-6.94 (2H, m), 4.04 (2H, dd, J = 11.6, 3.7 Hz), 3.96 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.91 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.40 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.95 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.18-2.07 (1H, m), 1.65-1.55 (2H, m), 1.52-1.39 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 632 [(M+H)⁺].
同様にして対応する出発原料ＡおよびＢから表１８の最終体を合成した。

【0421】

【表18-1】

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【0422】

【表18-2】

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【0423】

【表18-3】

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【0424】

【表18-4】

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【0425】

【表18-5】

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【0426】

（実施例１００） Ｎ−｛６−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル] ピリダジン−３−イル}−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

【0427】

【化73】

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【0428】

５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン0.0800g(0.182mmol)、Ｎ−(６−クロロピリダジン−３−イル)−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド0.0974g(0.273mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）0.0167g(0.0182mmol)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)0.0348g(0.0729mmol)、炭酸ナトリウム0.0229g(0.547mmol)に１，４−ジオキサン2.00mLと水0.200mLを加え、100℃で4時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、塩化メチレンで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝100/0〜80/20）で精製した。減圧濃縮後、得られた固体をエタノールに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物0.067g（収率58.1％）を固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 13.94 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.64 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.52 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25-8.21 (2H, m), 7.61 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (2H, s), 7.28-7.23 (4H, m), 7.02 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.12 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.91-3.83 (5H, m), 3.79 (3H, s), 3.27 (2H, t, J = 10.9 Hz), 2.37 (3H, s), 2.16-2.07 (1H, m), 1.47 (2H, br d, J = 10.9 Hz), 1.37-1.26 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 633 [(M+H)⁺].
同様にして対応する出発原料ＡおよびＢから表１９の最終体を合成した。

【0429】

【表19-1】

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【0430】

【表19-2】

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【0431】

【表19-3】

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【0432】

【表19-4】

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【0433】

（実施例１１０）Ｎ−［６−（２−アミノ−５−｛３−メトキシ−４−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]フェニル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

【0434】

【化74】

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【0435】

３−ブロモ−５−｛３−メトキシ−４−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]フェニル｝ピリジン−２−アミン0.245g(0.600mmol)、ビス（ピナコラト）ジボロン0.229g(0.900mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）0.0330g(0.0360mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン0.0236g(0.0840mmol)、酢酸カリウム0.0883g(0.900mmol)に１，４−ジオキサン3.00mLを加え、窒素雰囲気下、80℃で6時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にＮ−(６−クロロピリダジン−３−イル)−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド0.175g(0.399mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド塩化メチレン錯体（１：１）0.0326g(0.0399mmol)、炭酸セシウム0.390g(1.20mmol)、１，４−ジオキサン4.00mL、水0.400mLを加え、窒素雰囲気下、100℃で4時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝100/0〜80/20）にて精製した。減圧濃縮後、得られた固体を酢酸エチルに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物0.153g（収率52.4％）を固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 13.77 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.96-7.94 (2H, m), 7.53-7.48 (3H, m), 7.27 (2H, d, J= 7.9 Hz), 7.08-7.05 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.89 (2H, s), 4.21 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.03 (2H, dd, J = 11.2, 3.3 Hz), 3.94 (3H, s), 3.87 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.39 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.88 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.63-2.61 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.15-2.07 (1H, m), 1.62-1.60 (2H, br d、J = 11.2 Hz), 1.49-1.39 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 732 [(M+H)⁺].
同様にして対応する出発原料から表２０の最終体を合成した。

【0436】

【表20】

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【0437】

（実施例１１２） Ｎ−｛５−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

【0438】

【化75】

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【0439】

５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン0.111g(0.310mmol)、Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）−５−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド0.100g(0.207mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム(II)ジクロリド 塩化メチレン体（１：１）0.0169g(0.0207mmol)、炭酸セシウム0.202g(0.621mmol)に１，４−ジオキサン2.00mLと水0.400mLを加え、80℃で1時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝100/0〜90/10）で精製した。減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルを用いて固化し、固体を濾取、乾燥することで標記化合物0.111g（収率84.8％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.61 (1H, s), 9.58 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.29-7.23 (6H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.13 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.89-3.85 (5H, m), 3.79 (3H, s), 3.27 (2H, t, J= 10.9 Hz), 2.36 (3H, s), 2.16-2.07 (1H, m), 1.49-1.44 (2H, m), 1.37-1.27 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 633 [(M+H)⁺].

【0440】

（実施例１１３） Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル]フェニル}−５−（４−シクロプロピルフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

【0441】

【化76】

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【0442】

Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル]フェニル}−５−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド0.350g(0.503mmol)のトルエン5.00mL懸濁液に、シクロプロピルボロン酸0.0648g(0.755mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン0.0282g(0.101mmol)、リン酸三カリウム0.374g(1.76mmol)、水1.00mLを加え、窒素置換後、酢酸パラジウム(II)0.0113g(0.0503mmol)を加え、100℃に加温した後、１，４−ジオキサン2.00mLを加え、同温度で4時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、塩化メチレンで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝100/0〜85/15）で精製し、さらに高速液体クロマトグラフィー(NOMURA Developsil Combi，アセトニトリル／水／0.1％ギ酸）で精製した。有機溶媒を減圧留去後、残渣に飽和重曹水を加え、析出した固体を濾取、乾燥することで標記化合物0.200g（収率60.5％）を固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 13.11 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.58-7.52 (4H, m), 7.20-7.14 (4H, m), 6.99 (1H, d, J= 8.5 Hz), 5.76 (2H, s), 4.10 (2H, d, J= 7.3 Hz), 3.88-3.83 (5H, m), 3.77 (3H, s), 3.27 (2H, t, J = 10.9 Hz), 2.16-2.04 (1H, m), 2.00-1.93 (1H, m), 1.46 (2H, br d, J = 10.9 Hz), 1.35-1.26 (2H, m), 1.02-0.97 (2H, m), 0.73-0.69 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 657[(M+H)⁺].

【0443】

（実施例１１４） Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド

【0444】

【化77】

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【0445】

Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−ブロモ−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド0.620g(1.00mmol)、５−メチルピリジン−２−ボロン酸 Ｎ−フェニルジエタノールアミンエステル0.480g(1.70mmol)、ヨウ化銅(I)0.0762g(0.400mmol)にトルエン6.00mLとメタノール1.85mL、炭酸カリウム1.84g(13.3mmol)の水1.20mL溶液を加え、窒素置換後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）0.116g(0.100mmol)を加え、100℃で4時間撹拌した。室温まで放冷後、反応液に酢酸エチルと水を加え、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝99/1〜85/15）で精製した。減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え固化させ、固体を濾取、乾燥することで標記化合物0.229g（収率36.2％）を固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.98 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.19-7.13 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.69 (2H, s), 4.12 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.88-3.83 (5H, m), 3.77 (3H, s), 3.27 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.52 (3H, s), 2.17-2.07 (1H, m), 1.47 (2H, br d, J = 11.0 Hz), 1.37-1.26 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 632 [(M+H)⁺].
同様にして対応する出発原料から表２１の最終体を合成した。

【0446】

【表21】

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【0447】

（実施例１１６） Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−６’−メチル−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド

【0448】

【化78】

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【0449】

窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−ブロモ−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド0.400g(0.646mmol)、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン0.212g(0.969mmol)、炭酸セシウム0.631g(1.94mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム(II)ジクロリド 塩化メチレン錯体（１：１）0.0527g(0.0646mmol)に１，４−ジオキサン5.00mLと水1.00mLを加え、80℃で4時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水と酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝99/1〜90/10）で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝99/1〜5/95）で精製した。減圧濃縮後、残渣を高速液体クロマトグラフィー（NOMURA Developsil Combi，アセトニトリル／水／0.1％ギ酸）で精製した。有機溶媒を減圧留去後、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮することで標記化合物0.129g（収率31.6％）を非晶性固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 13.08 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51-8.47 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20-7.14 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.69 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.88-3.83 (5H, m), 3.77 (3H, s), 3.27 (2H, t, J = 11.3 Hz), 2.36 (3H, s), 2.11-2.03 (1H, m), 1.47 (2H, br d, J = 11.0 Hz), 1.37-1.26 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 632 [(M+H)⁺].
同様にして対応する出発原料から表２２の最終体を合成した。

【0450】

【表22】

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【0451】

（実施例１１９） Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

【0452】

【化79】

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【0453】

Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−ブロモ−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド0.200g(0.323mmol)、（５−メチル−２−チエニル）ボロン酸 0.055g(0.387mmol)、炭酸カリウム0.134g(0.969mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）0.0373g(0.0323mmol)に１，２−ジメトキシエタン5.00mLと水0.500mLを加え90℃で12時間撹拌後、放冷した。反応液に水を加え、塩化メチレンで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝99/1〜80/20）で精製し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝99/1〜93/7）で精製した。さらに高速液体クロマトグラフィー（NOMURA Developsil Combi，アセトニトリル／水／0.1％ギ酸）にて精製することで標記化合物0.0860g（収率41.8％）を固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.90 (1H, s), 8.69-8.66 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57-7.54 (3H, m), 7.20-7.14 (2H, m), 6.99 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.87-6.85 (1H, m), 5.70 (2H, s), 4.14 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.88-3.83 (5H, m), 3.77 (3H, s), 3.27 (2H, t, J = 10.9 Hz), 2.49 (3H, s), 2.16-2.10 (1H, m), 1.45 (2H, br d, J = 10.9 Hz), 1.38-1.27 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 637 [(M+H)⁺].
同様にして対応する出発原料から表２３の最終体を合成した。

【0454】

【表23】

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【0455】

（実施例１２１） Ｎ−［４−(２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ]−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル)−３−フルオロフェニル] −１’−[(４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル) メチル］−５−メチル−４’−オキソ−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド

【0456】

【化80】

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【0457】

窒素雰囲気下、Ｎ−［４−(２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ] −３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル) −３−フルオロフェニル]−５−ブロモ−１’−[(４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル) メチル］−４’−オキソ−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド0.230g(0.279mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム(II)ジクロリド 塩化メチレン錯体（１：１）0.0228g(0.0279mmol)、炭酸セシウム0.272g(0.836mmol)に１，４−ジオキサン5.00mL、水0.500mL、50％トリメチルボロキシン テトラヒドロフラン溶液(3.5mol/L)0.0960mL(0.334mmol)を加え、100℃で3時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝99/1〜80/20）で精製後、さらにアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、酢酸エチル／メタノール＝99/1〜93/7）で精製することで標記化合物0.145g（収率68.4％）を非晶性固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 13.07 (1H, s), 8.86 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.52-8.48 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 12.1, 2.4 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.50-7.42 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.71 (2H, s), 4.70 (2H, s), 3.97-3.74 (10H, m), 3.69-3.60 (2H, m), 3.52-3.32 (4H, m), 2.36 (3H, s), 1.88-1.77 (4H, m).
MS (APCI) m/z : 761 [(M+H)⁺].
同様にして対応する出発原料から表２４の最終体を合成した。

【0458】

【表24】

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【0459】

（実施例１２４） Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３-メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’− （テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド メタンスルホン酸塩（非晶性固体）

【0460】

【化81】

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【0461】

Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３-メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’− ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド23.9g(32.5mmol)の塩化メチレン110mL溶液に、メタンスルホン酸2.11mL(3.12g,32.5mmol)のエタノール36.0mL溶液を加え、室温で15分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた非晶性固体を酢酸エチルに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物25.7g（収率95.1％）を非晶性固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.27 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.03-7.99 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.59-7.51 (4H, m), 7.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.21 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.01-3.93 (2H, m), 3.90-3.74 (8H, m), 3.69-3.24 (6H, m), 2.37 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.13-2.02 (1H, m), 1.47 (2H, br d, J = 10.9 Hz), 1.37-1.28 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 736[(M+H)⁺].
元素分析値 C₄₁H₄₂FN₅O₇・1.0CH₃SO₃H・1.0H₂Oとして
計算値：C, 59.35; H, 5.69; N, 8.24; F, 2.24; S, 3.77.
実測値：C, 59.38; H, 5.80; N, 8.10; F, 2.23; S, 3.71.
同様にして対応する出発原料から表２５の各メシル酸塩を非晶性固体として得た。

【0462】

【表25-1】

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【0463】

【表25-2】

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【0464】

【表25-3】

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【0465】

以下、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドは実施例１の化合物、Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’− ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミドは実施例３４の化合物である。

【0466】

（実施例１３０） Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド メタンスルホン酸塩 水和物

【0467】

【化82】

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【0468】

Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１,４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド46.3g(62.6mmol)をアセトン244mlに懸濁し水27.0mlを加えた。混液にメタンスルホン酸4.27ml(65.8mmol)を少量ずつ加えた。反応液を室温で30時間攪拌したのち、ブッフナーロートにより吸引ろ過し、ろ取した固体を水／アセトン混合液（水／アセトン＝１／９）で洗浄し、標記化合物47.5g（収率87.5％）を結晶性固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 13.22 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60-7.52 (6H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.27 (3H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.11 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.01-3.93 (2H, m), 3.89-3.22 (14H, m), 2.36 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.17-2.04 (1H, m), 1.46 (2H, d, J = 11.0 Hz), 1.37-1.25 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 717 [(M+H)⁺].
元素分析値 C₄₂H₄₄N₄O₇・1.0CH₃SO₃H・3.0H₂Oとして
計算値：C, 59.57; H, 6.28; N, 6.46; S, 3.70.
実測値：C, 59.75; H, 6.29; N, 6.48; S, 3.76.
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２２以上のピークを表２６に示す。

【0469】

【表26】

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【0470】

（実施例１３１） Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 臭化水素酸塩 水和物

【0471】

【化83】

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【0472】

Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 250mg(349μmol)にメタノール3.99ml、水633μlを加えた。その後、1.00mol/L臭化水素酸水溶液 365μl(365μmol)を加えた。混合液を40℃で約21時間、次いで、室温で約30分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、標記化合物243mg（収率81.4％）を結晶性固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 13.22 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.60-7.55 (4H, m), 7.50 (2H, br s), 7.31 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.29-7.23 (3H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.12 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.01-3.93 (2H, m), 3.89-3.24 (14H, m), 2.36 (3H, s), 2.16-2.05 (1H, m), 1.46 (2H, d, J = 12.5 Hz), 1.37-1.25 (2H, m).
元素分析値 C₄₂H₄₄N₄O₇・1HBr・3.3H₂Oとして
計算値：C,58.85; H,6.07; N,6.53;Br, 9.32.
実測値：C,58.91; H,5.98; N,6.58;Br, 9.42.
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図２において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１９以上のピークを表２７に示す。

【0473】

【表27】

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【0474】

（実施例１３２） Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 硝酸塩 水和物

【0475】

【化84】

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【0476】

Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 249mg(347μmol)にメタノール1.49ml、水9.10μlを加えた。その後、1.00mol/L 硝酸水溶液364μl(364μmol)を加えた。混合液を40℃で約21時間、次いで、室温で約30分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、標記化合物252mg（収率87.0％）を結晶性固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 13.22 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.60-7.55 (4H, m), 7.49 (2H, br s), 7.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.29-7.24 (3H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.11 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.01-3.93 (2H, m), 3.90-3.22 (14H, m), 2.36 (3H, s), 2.17-2.04 (1H, m), 1.46 (2H, d, J = 12.5 Hz), 1.38-1.26 (2H, m).
元素分析値 C₄₂H₄₄N₄O₇・1HNO₃・3H₂Oとして
計算値：C,60.49; H,6.16; N,8.40.
実測値：C,60.58; H,6.15; N,8.43.
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図３において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３４以上のピークを表２８に示す。

【0477】

【表28】

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【0478】

（実施例１３３） Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３-メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 硫酸塩 水和物

【0479】

【化85】

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【0480】

Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１,４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 249mg(347μmol)にメタノール3.98ml、水632μlを加えた。その後、1.00mol/L 硫酸水溶液363μl(363μmol)を加えた。混合液を40℃で約21時間、次いで、室温で約30分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、標記化合物271mg（収率90.4％）を結晶性固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 13.20 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.08 (1H, s), 7.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (4H, t, J = 8.5 Hz), 7.30-7.03 (7H, m), 4.11 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.01-3.92 (2H, m), 3.91-3.21 (14H, m), 2.36 (3H, s), 2.16-2.05 (1H, m), 1.46 (2H, d, J = 12.5 Hz), 1.37-1.25 (2H, m).
元素分析値 C₄₂H₄₄N₄O₇・0.75H₂SO₄・4H₂Oとして
計算値：C,58.49; H,6.25; N,6.50; S, 2.79.
実測値：C,58.53; H,6.13; N,6.52; S, 2.80..
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図４において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１３以上のピークを表２９に示す。

【0481】

【表29】

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【0482】

（実施例１３４） Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド リン酸塩 水和物

【0483】

【化86】

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【0484】

Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 251mg(350μmol)にメタノール501μL、水1.28mlを加えた。その後、0.504mol/L リン酸水溶液729μl(367μmol)を加えた。混合液を40℃で約24時間、次いで、室温で約30分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、標記化合物254mg（収率82.8％）を結晶性固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 13.11 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.73 (2H, br s), 4.11 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.98-3.90 (2H, m), 3.89-3.22 (14H, m), 2.36 (3H, s), 2.16-2.04 (1H, m), 1.46 (2H, d, J = 11.5 Hz), 1.37-1.25 (2H, m).
元素分析値 C₄₂H₄₄N₄O₇・1.0H₃PO₄・3.5H₂Oとして
計算値：C,57.46; H,6.20; N,6.38; P, 3.53.
実測値：C,57.41; H,6.20; N,6.41; P, 3.41.
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図５において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２０以上のピークを表３０に示す。

【0485】

【表30】

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【0486】

（実施例１３５） Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド エタンスルホン酸塩 水和物

【0487】

【化87】

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【0488】

Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 251mg(350μmol)にメタノール1.00ml、水3.65mlを加えた。その後、1.00mol/L エタンスルホン酸水溶液368μl(368μmol)を加えた。混合液に下記に示す方法で取得した種晶を少量加え、40℃で約21時間、次いで、室温で約30分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、標記化合物265mg（収率81.8％）を結晶性固体として得た。
種晶の取得方法
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 10.4mg(14.5μmol)にメタノール41.6μL、水151μlを加えた。その後、1.00mol/L エタンスルホン酸水溶液15.2μl(15.2μmol)を加えた。混合液を40℃で約24時間、次いで、室温で約30分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、種晶として10.9mgを得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 13.22 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (2H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.61-7.49 (6H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29-7.24 (3H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.11 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.01-3.93 (2H, m), 3.87-3.24 (14H, m), 2.41-2.31 (5H, m), 2.16-2.04 (1H, m), 1.46 (2H, d, J = 11.5 Hz), 1.37-1.25 (2H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.5 Hz).
元素分析値 C₄₂H₄₄N₄O₇・1.0C₂H₅SO₃H・5.5H₂Oとして
計算値：C,57.07; H,6.64; N,6.05; S, 3.46.
実測値：C,57.13; H,6.78; N,6.08; S, 3.60.
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図６において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度５以上のピークを表３１に示す。

【0489】

【表31】

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【0490】

（実施例１３６） Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド ベンゼンスルホン酸塩 水和物

【0491】

【化88】

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【0492】

Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１,４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 250mg(349μmol)にメタノール1.00ml、水3.64mlを加えた。その後、1.00mol/L ベンゼンスルホン酸水溶液 366μl(366μmol)を加えた。超音波洗浄機を使って懸濁液とした後、40℃で約21時間、次いで、室温で約30分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、標記化合物287mg（収率88.3％）を結晶性固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 13.22 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (2H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.61-7.55 (6H, m), 7.44 (2H, br s), 7.35-7.24 (7H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.11 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.01-3.93 (2H, m), 3.90-3.22 (14H, m), 2.36 (3H, s), 2.17-2.04 (1H, m), 1.46 (2H, d, J = 11.6 Hz), 1.31 (2H, td, J = 12.2, 8.5 Hz).
元素分析値 C₄₂H₄₄N₄O₇・1.0C₆H₅SO₃H・3H₂Oとして
計算値：C,62.05; H,6.08; N,6.03; S, 3.45.
実測値：C,62.18; H,6.07; N,6.08; S, 3.46.
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図７において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２９以上のピークを表３２に示す。

【0493】

【表32】

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【0494】

（実施例１３７） Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド ｐ−トルエンスルホン酸塩

【0495】

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

【0496】

Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１,４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 268mg(373μmol)にメタノール2.14ml、水145μlを加えた。その後、1.00mol/L ｐ−トルエンスルホン酸水溶液390μl（390μmol）を加えた。混合液に下記に示す方法で取得した種晶を少量加え、40℃で約21時間、次いで、室温で約30分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、標記化合物255mg（収率77.0％）を結晶性固体として得た。
種晶の取得方法
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル)−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 10.3mg(14.4μmol)にメタノール165μL、水26.2μlを加えた。その後、1.00mol/L ｐ−トルエンスルホン酸水溶液15.0μl(15.0μmol)を加えた。混合液を40℃で約24時間、次いで、室温で約30分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、種晶として10.7mgを得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 13.22 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.60-7.45 (8H, m), 7.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29-7.24 (3H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.11 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.02-3.93 (2H, m), 3.90-3.22 (14H, m), 2.36 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.16-2.04 (1H, m), 1.46 (2H, d, J = 11.5 Hz), 1.37-1.25 (2H, m).
元素分析値 C₄₂H₄₄N₄O₇・1.0C₇H₇SO₃Hとして
計算値：C,66.19; H,5.89; N,6.30; S, 3.61.
実測値：C,65.91; H,5.97; N,6.26; S, 3.59.
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図８において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２３以上のピークを表３３に示す。

【0497】

【表33】

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【0498】

（実施例１３８） Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド リン酸塩 水和物

【0499】

【化90】

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【0500】

Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド50.0mg(67.9μmol)をアセトン400μlに懸濁し水64.4μlを加えた。その後、4.00mol/Lリン酸水溶液35.7μl(143μmol)を加え、40℃で3時間攪拌したのち、20％含水アセトンを500μl加え、さらに、約21時間攪拌した。そして、室温で約30分攪拌した後、桐山ロートにより吸引ろ過し、標記化合物42.5mg（収率69.7％）を結晶性固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 13.22 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.69 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 12.5, 2.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.49-7.41 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.77 (2H, br s), 4.21 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.98-3.24 (16H, m), 2.36 (3H, s), 2.13-2.01 (1H, m), 1.46 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.38-1.26 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 736[(M+H)⁺].
元素分析値 C₄₁H₄₂FN₅O₇・1.0H₃PO₄・3.5H₂Oとして
計算値：C,54.91; H,5.84; N,7.81; F,2.12; P, 3.45.
実測値：C,54.95; H,5.54; N,7.86; F,2.20; P, 3.19.
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図９において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１８以上のピークを表３４に示す。

【0501】

【表34】

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【0502】

（実施例１３９） Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２,３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド 硫酸塩 水和物

【0503】

【化91】

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【0504】

Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド 80.0g(109mmol)をアセトン1.28Lに懸濁し水247mlを加えた。40℃で6.00mol/L硫酸71.7ml(430mmol)を滴下した。反応液を40℃で3日間攪拌したのち、ブッフナーロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。固体を水／アセトン混合液（水／アセトン＝１／９）で洗浄し、標記化合物92.3g（収率88.3％）を結晶性固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 13.04 (1H, br s), 8.83 (2H, d, J = 9.5 Hz), 8.63 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.34 (2H, s), 8.05-7.98 (2H, m), 7.72 (2H, br s), 7.59-7.52 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.22 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.01-3.93 (2H, m), 3.90-3.74 (8H, m), 3.70-3.59 (2H, m), 3.53-3.45 (1H, m), 3.40 (1H, dd, J = 11.0, 10.0 Hz), 3.27 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.43 (3H, s), 2.16-2.05 (1H, m), 1.51-1.43 (2H, m), 1.39-1.26 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 736[(M+H)⁺].
元素分析値 C₄₁H₄₂FN₅O₇・1.8H₂SO₄・3.0H₂Oとして
計算値：C, 50.96; H, 5.38; N, 7.25; F, 1.97; S, 5.97.
実測値：C, 50.98; H, 5.36; N, 7.23; F, 1.97; S, 6.19.
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１０において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度６以上のピークを表３５に示す。

【0505】

【表35】

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【0506】

（実施例１４０） Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド 硫酸塩 水和物
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド 39.8mg(54.1μmol)にアセトン637μL、水78.3μlを加えた。その後、1.00mol/L硫酸水溶液80.9μl(80.9μmol)を加えた。混合液を40℃で約24時間、次いで、室温で約30分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、標記化合物36.7mg（収率71.6％）を結晶性固体として得た。
元素分析値 C₄₁H₄₂FN₅O₇・1.60H₂SO₄・3.0H₂Oとして
計算値：C,52.01; H,5.45; N,7.40; F,2.01; S,5.42.
実測値：C,52.07; H,5.24; N,7.25; F,2.09; S,5.50.
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１１において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１２以上のピークを表３６に示す。

【0507】

【表36】

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【0508】

（実施例１４１） Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド 硫酸塩 水和物
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド 40.5mg(55.0μmol)にアセトン648μL、水24.8μlを加えた。その後、1.00mol/L硫酸水溶液137μl(137μmol)を加えた。混合液を40℃で約24時間、次いで、室温で約30分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、標記化合物47.2mg（収率88.8％）を結晶性固体として得た。
元素分析値 C₄₁H₄₂FN₅O₇・1.80H₂SO₄・3.0H₂Oとして
計算値：C,50.96; H,5.38; N,7.25; F,1.97; S,5.97.
実測値：C,50.85; H,5.20; N,7.06; F,2.09; S,5.99.
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１２において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度７以上のピークを表３７に示す。

【0509】

【表37】

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【0510】

（実施例１４２） Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド 硫酸塩 水和物
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’,４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド 39.8mg(54.0μmol)にアセトン636μL、水112μlを加えた。その後、5.79mol/L硫酸水溶液46.7μl(270μmol)を加えた。混合液を40℃で約24時間、次いで、室温で約30分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、標記化合物47.5mg（収率89.2％）を結晶性固体として得た。
元素分析値 C₄₁H₄₂FN₅O₇・2.00H₂SO₄・3.0H₂Oとして
計算値：C,49.94; H,5.32; N,7.10; F,1.93; S,6.50.
実測値：C,49.75; H,5.08; N,6.91; F,2.20; S,6.69.
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１３において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１１以上のピークを表３８に示す。

【0511】

【表38】

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【0512】

（実施例１４３） Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド 硫酸塩 水和物
Ｎ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’,４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド 40.2mg(54.6μmol)にアセトン643μL、水51.8μlを加えた。その後、1.00mol/L硫酸水溶液109μl(109μmol)を加えた。混合液を40℃で約24時間、次いで、室温で約30分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、標記化合物44.4mg（収率84.6％）を結晶性固体として得た。
元素分析値 C₄₁H₄₂FN₅O₇・1.75H₂SO₄・3.0H₂Oとして
計算値：C, 51.22; H, 5.40; N, 7.28; F, 1.98; S, 5.84.
実測値：C, 50.92; H, 5.19; N, 7.11; F, 2.25; S, 5.81.
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１４において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１１以上のピークを表３９に示す。

【0513】

【表39】

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【0514】

（実施例１４４）Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−３−メトキシフェニル）−３−ピリジル］−３−フルオロフェニル｝−５−（５−メチル−２−ピリジル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド 硫酸塩水和物

【0515】

【化92】

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【0516】

Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−３−メトキシフェニル）−３−ピリジル］−３−フルオロフェニル｝−５−（５−メチル−２−ピリジル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド 2.11g(2.88mmol)にメタノール12.7ml、水2.72mlを加え、1.00mol/L硫酸5.72ml(5.72mmol)を滴下した。反応液を25℃で約21時間攪拌した後、析出した固体をろ取した。室温で約18時間、減圧乾燥し、標記化合物2.39g（収率85.8％）を得た。
元素分析値C₄₁H₄₂N₅O₇F・1.75H₂SO₄・3.5H₂Oとして
計算値: C, 50.74; H, 5.45; N, 7.22; F, 1.96; S, 5.78.
実測値: C, 50.70; H, 5.33; N, 7.13; F, 2.01; S, 5.82.
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１５において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１８以上のピークを表４０に示す。

【0517】

【表40】

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【0518】

（実施例１４５）Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−３−メトキシフェニル）−３−ピリジル］−３−フルオロフェニル｝−５−（５−メチル−２−ピリジル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド 硫酸塩水和物

【0519】

【化93】

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【0520】

実施例１３９に記載の硫酸塩水和物 2.44gに20％含水メタノール24.4mlを加え、5℃で約27時間攪拌した。固体をろ取した後、室温で4.5時間、減圧乾燥し、標記化合物2.30g(収率93.5％）を得た。
元素分析値C₄₁H₄₂N₅O₇F・1.5H₂SO₄・5.0H₂Oとして
計算値: C, 50.61; H, 5.70; N, 7.20; F, 1.95; S, 4.94.
実測値: C, 50.59; H, 5.55; N, 7.24; F, 2.04; S, 5.09.
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１６において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１３以上のピークを表４１に示す。

【0521】

【表41】

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【0522】

（実施例１４６） Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−３−メトキシフェニル）−３−ピリジル］−３−フルオロフェニル｝−５−（５−メチル−２−ピリジル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩水和物

【0523】

【化94】

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【0524】

Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−３−メトキシフェニル）−３−ピリジル］−３−フルオロフェニル｝−５−（５−メチル−２−ピリジル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド 199.34mg(271μmol)にメタノール3.19ml、1mol/L ナフタレン−１，５−ジスルホン酸水溶液 285μl(284μmol)、水513μlを加えた。反応液を40℃で約26時間、室温で約0.5時間攪拌した。固体をろ取した後、一晩風乾し、標記化合物285.7mg（収率94.6％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.97 (1H, br s), 8.90-8.80 (4H, m), 8.64 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.33 (2H, s), 8.11-7.97 (2H, m), 7.92 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.71 (2H, br s), 7.59-7.52 (2H, m), 7.40 (2H, dd, J = 8.5, 7.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.22 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.99-3.24 (16H, m), 2.43 (3H, s), 2.18-2.05 (1H, m), 1.47 (2H, d, J = 10.5 Hz), 1.39-1.26 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 736 [(M+H)⁺].
元素分析値C₄₁H₄₂N₅O₇F・1.0C₁₀H₈O₆S₂・5.0H₂Oとして
計算値: C, 54.98; H, 5.43; N, 6.29; F, 1.71; S, 5.76.
実測値: C, 54.74; H, 5.37; N, 6.24; F, 1.92; S, 5.82.
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１７において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度４５以上のピークを表４２に示す。

【0525】

【表42】

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【0526】

（実施例１４７） Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−３−メトキシフェニル）−３−ピリジル］−３−フルオロフェニル｝−５−（５−メチル−２−ピリジル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩水和物

【0527】

【化95】

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【0528】

Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−３−メトキシフェニル）−３−ピリジル］−３−フルオロフェニル｝−５−（５−メチル−２−ピリジル）−４−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド 199.50mg(271μmol)にアセトン 3.19ml、1mol/L ナフタレン−１，５−ジスルホン酸水溶液285μl(284μmol)、水513μlを加えた。反応液を40℃で約26時間、室温で約0.5時間攪拌した。固体をろ取した後、一晩風乾し、標記化合物290.9mg（収率97.9％）を得た。
元素分析値C₄₁H₄₂N₅O₇F・1.0C₁₀H₈O₆S₂・4.0H₂Oとして
計算値: C, 55.88; H, 5.33; N, 6.39; F, 1.73; S, 5.85.
実測値: C, 55.71; H, 5.45; N, 6.18; F, 1.82; S, 5.62.
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１８において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度４２以上のピークを表４３に示す。

【0529】

【表43】

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【0530】

（試験例１ セルフリーAxlキナーゼ阻害活性）
キナーゼ反応緩衝液（100mM HEPES(pH 7.4），0.003% Brij-35,0.004% Tween-20,1mM DTT,10mM MgCl₂）を用いて、AXL(human AXLの細胞内ドメイン464〜885番目のアミノ酸とグルタチオントランスフェラーゼとの融合タンパク質をバキュロウイルス発現システムで発現させ、グルタチオンセファロースクロマトグラフィーで精製したもの。カルナバイオ株式会社、カタログ番号08-107）を170ng/ml含むキナーゼ希釈溶液を作成し、384ウェルプレートの各ウェルに19μlずつ添加した。
次に、DMSOを用いて試験化合物を希釈し、この希釈液を各ウェルに１μlずつ添加した。
室温で30分間のプレインキュベーションを行った後、基質ペプチド（FL-Peptide 30(5FAM-KKKKEEIYFFF-CONH₂)、Caliper Life Sciences、カタログ番号760430）およびATPをそれぞれ1.5μM、10μM含む溶液を作成し、これを各ウェルに5μlずつ添加することでキナーゼ反応を開始した。プレートを28℃で1.5時間インキュベートし、各ウェルに40μlのターミネーション緩衝液（100mM HEPES(pH7.4),0.015% Brij-35,40mM EDTA,0.1% Coating Reagent3）を添加して反応を停止させた。
反応溶液中の基質ペプチドとリン酸化ペプチドはEZ Reader II(Caliper Life Sciences）により分離、定量した。
キナーゼ反応は基質ペプチドピーク高さ（Ｓ）とリン酸化ペプチドピーク高さ（Ｐ）から計算される生成物比（Ｐ／（Ｐ＋Ｓ））にて評価した。
阻害率（Inhibition）は、次の式により求めた（EZ Reader IIシステムのソフトウェアにより自動的に算出）。
Inhibition (%) = 100 × (1 − C_i/C₀)
ここでC_iは試験化合物が添加された場合の生成物比を表し、C₀は試験化合物の代わりにDMSOが添加された場合の生成物比を表す。
試験化合物濃度12点に対する阻害率のデータから、次の式を用いた非線形回帰（4パラメーターロジスティック回帰）によりIC₅₀を求めた。
Inhibition (%) = Bottom + (Top − Bottom) / (1 + ([Compound] / IC₅₀)^slope)

【0531】

（試験例２ セルフリーMerキナーゼ阻害活性）
キナーゼ反応緩衝液（100mM HEPES(pH 7.4),0.003% Brij-35,0.004% Tween-20,1mM DTT,10mM MgCl₂）を用いて、Mer（human MERの細胞内ドメイン528〜999番目のアミノ酸とグルタチオントランスフェラーゼとの融合タンパク質をバキュロウイルス発現システムで発現させ、グルタチオンセファロースクロマトグラフィーとイオン交換クロマトグラフィーで精製したもの。カルナバイオ株式会社、カタログ番号08-108）を20ng/ml含むキナーゼ希釈溶液を作成し、384ウェルプレートの各ウェルに19μlずつ添加した。
次に、DMSOを用いて試験化合物を希釈し、この希釈液を各ウェルに１μｌずつ添加した。
室温で20分間のプレインキュベーションを行った後、基質ペプチド（FL-Peptide 27(5FAM-EFPIYDFLPAKKK-CONH₂）、Caliper Life Sciences、カタログ番号760424）およびATP5mM含む溶液を作成し、これを各ウェルに5μlずつ添加することでキナーゼ反応を開始した。プレートを28℃で45分インキュベートし、各ウェルに40μlのターミネーション緩衝液（100mM HEPES(pH7.4),0.015% Brij-35,40mM EDTA,0.1% Coating Reagent3）を添加して反応を停止させた。
反応溶液中の基質ペプチドとリン酸化ペプチドはEZ Reader II(Caliper Life Sciences）により分離、定量した。
キナーゼ反応は基質ペプチドピーク高さ（Ｓ）とリン酸化ペプチドピーク高さ（Ｐ）から計算される生成物比（Ｐ／（Ｐ＋Ｓ））にて評価した。
阻害率（Inhibition）は、次の式により求めた（EZ Reader IIシステムのソフトウェアにより自動的に算出）。
Inhibition (%) = 100 × (1 − Ci/C₀)
ここでCiは試験化合物が添加された場合の生成物比を表し、C₀は試験化合物の代わりにDMSOが添加された場合の生成物比を表す。
試験化合物濃度12点に対する阻害率のデータから、次の式を用いた非線形回帰（4パラメーターロジスティック回帰）によりIC₅₀を求めた。
Inhibition (%) = Bottom + (Top− Bottom) / (1 + ([Compound] / IC50)^slope)
表４４に、ATP濃度が１mMの条件でのAxlキナーゼ阻害活性をIC₅₀（nM）値として、Merキナーゼ阻害IC₅₀（nM）値として、さらにMerキナーゼに対するAxlキナーゼ選択性（倍）を示した。

【0532】

【表44-1】

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【0533】

【表44-2】

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【0534】

【表44-3】

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【0535】

【表44-4】

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【0536】

【表44-5】

[この文献は図面を表示できません]

【0537】

【表44-6】

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【0538】

【表44-7】

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【0539】

（試験例３ 細胞内Axlリン酸化阻害活性）
ヒト非小細胞肺癌由来細胞株NCI-H1299を用いてリン酸化Axl（以下pAxl)阻害試験を実施した。
NCI-H1299細胞を、培地（10％牛胎児血清を含むRPMI1640培地）に懸濁し、96ウェルのマルチウェルプレートにそれぞれ15000細胞／100μl／ウェルで播種し、37℃、5％ CO₂存在で１日培養した。翌日に培地を除き、100μlの培地を添加し、37℃、5％ CO₂下で１日培養した。試験化合物をDMSOに溶解し、FBS非添加培地で希釈して検体溶液とした（DMSO濃度2％）。培地または検体添加培地をウェルに25μl添加し（DMSO濃度0.4％）、37℃、5％ CO₂存在下で1時間インキュベーションした。
GAS6(R&D、品番：885-GS）を6μg/mlとなるようにFBS非添加培地を用いて希釈し、各ウェルへ25μl添加し、攪拌後、37℃、5％ CO₂存在下で10分間インキュベーションした。
上清を捨て、37％ホルマリン液をリン酸緩衝液（PBS）で4％に希釈した溶液（以下、4％ホルマリン液）をウェルに0.1ml添加して室温で10分間静置した。次に4％ホルマリン液を捨て、TritonX-100をPBSで0.1％に希釈した溶液（以下wash buffer）を0.2ml添加し、デカンタで捨て、ペーパータオル上で余分な水分を除いた。
続いてwash buffer10.7mLに10%NaN₃とH₂O₂110μlを加え（以下、quenching buffer）、ウェルへ０．１ｍｌ添加して室温で１５分間静置した。
Quenching bufferを捨て、wash bufferを0.2 ml添加し、デカンタで捨て、ペーパータオル上で余分な水分を除いた。Wash bufferにスキムミルク（WAKO #198-10605）を最終濃度5％で加え（blocking buffer）、ウェルへ0.25ml添加し、室温で1時間静置した。
Blocking bufferを捨て、Anti-phospho-Axl(Y702)(D12B2)rabbit monoclonal antibody(Cell Signaling、カタログ番号5724）を1/1000の濃度で反応させ、4℃で一晩静置した。Wash bufferで５回洗浄操作を繰り返し、Peroxidase AffiniPure Donkey Anti-Rabbit IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch、カタログ番号 711-035-152）を1/2000の濃度で室温で1時間反応させた。同様に洗浄操作を行い、Super Signal ELISA pico chemi luminescent substrate(Thermo Scientific、カタログ番号37069）を0.05ml添加して、軽く攪拌した後20分間インキュベーションした。その後、ARVO sx (Perkin ElMer）で発光を測定し、pAxl (Y702）レベルを測定した。
pAxl阻害活性は以下の式により求めた。
Inhibition %=100-(A-B)×100/(T-B)
A: 被検化合物の測定値
B: ほぼ100％リン酸化を抑制する濃度のポジティブコントロール化合物が添加された反応液の発光値 （たとえばBMS-777607 1μMが添加された反応液の発光値）
T: 化合物を添加していない反応液の発光値
複数濃度のpAxl阻害活性のデータから、GraphPad Prism４により50％阻害濃度（IC₅₀）を求めた。
表４５に細胞内Axlリン酸化阻害活性をIC₅₀(nM）値として示した。

【0540】

【表45-1】

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【0541】

【表45-2】

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【0542】

（試験例４ 眼の病理組織学的検査）
１．動物：NOG雌性マウス
２．薬物：
Compound A １塩酸塩２水和物
実施例１２４
実施例１２８
実施例１２９
３．投与液調製：
Compound A、実施例１２４実施例１２８および実施例１２９は0.5%メチルセルロース溶液（0.5% MC,和光純薬工業）に懸濁した。
４. 投与方法：
４連投、１日休薬、５連投、２日休薬、５連投、２日休薬、５連投、２日休薬、４連投。
５. 病理学的検査
投与期間終了日の翌日にイソフルラン麻酔下で、放血安楽死後、眼球を採材し、ダビッドソン液で固定後、パラフィン包埋およびヘマトキシリン・エオジン染色標本を作製し、病理組織学的検査を実施した。
Compound A１塩酸塩２水和物：100mg/kg投与群全例（8例）において軽度〜中等度の網膜の外顆粒層及び桿錘体層の変性及び菲薄化が認められた。
実施例１２４、実施例１２８、実施例１２９：100および200mg/kg投与群全例（8例）において網膜に組織学的変化は認められなかった。

【0543】

（試験例５：抗腫瘍試験）
NIH-3T3-Axl#7（全長Axl cDNAを挿入したpLXSNレトロウイルスをNIH3T3細胞にトランスフェクトして作製された細胞）をNOG雌性マウスにBlock移植し、推定腫瘍体積が約500 mm³に達した時点で、Compound A１塩酸塩２水和物（25、4.2、0.7 mg/kg）、実施例１２４（50、12.5、3.1、0.8 mg/kg）および実施例１２８（50、12.5、3.1、0.8 mg/kg）を１日2回（bid）で5連投した（経口投与）。Compound Aは25及び4.2 mg/kgで明確な腫瘍縮退効果を示し、実施例１２４及び実施例１２８は3.1 mg/kgで投与期間中ほぼ完全に腫瘍増殖を抑制し、50および12.5mg/kgで明確な腫瘍縮退効果を示した。

【0544】

（試験例６：erlotinibとのin vivo併用効果の検討）
EGFR遺伝子exon 19に欠失変異を有し、EGFR阻害薬に高感受性を示すHCC827肺癌細胞をリン酸緩衝生理食塩水を用いて5×10⁷cells/mLになるよう懸濁し、調製した細胞懸濁液をヌードマウス（雌性、5 週齢）の皮下に0.1 mL移植した。大部分のマウスの推定腫瘍体積が約450 mm³に達した時点（腫瘍移植後52日目）で腫瘍体積値による群分けを行い、erlotinib（LC Laboratories）を25 mg/kg（1日1回: qd）もしくはＮ−［４−（２−アミノ−５−｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−メトキシフェニル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−メチル−４’−オキソ −１’− （テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１’，４’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド（Compound B）硫酸塩水和物を50 mg/kg（1日2回: bid）を強制経口投与した（単独投与もしくは両剤の併用投与）。投与は群分け翌日（Day 1）から週5日の割合（土日休薬）で行い、Vehicle及びCompound B硫酸塩水和物単独投与群はDay 46、erlotinib単独投与群はDay 86、併用投与群はDay 106まで行なった。経時的に腫瘍の長径（mm）および短径（mm）を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式（1）により推定腫瘍体積を算出して図を作成した。また経時的に小動物用自動天秤を用いて体重を測定し、以下に示す計算式（2）により体重変化率（Body weight change ％）を算出して薬剤投与の体重への影響を検討すると共に、直近の体重測定結果を投与量算出に用いた。

【0545】

Estimated Tumor Volume (mm³) ＝ 各個体の推定腫瘍体積の平均値・・・（1）
各個体の推定腫瘍体積 ＝ An×Bn²/2
An：n日目の腫瘍の長径
Bn：n日目の腫瘍の短径

Ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ ｃｈａｎｇｅ（％） ＝ 各個体の体重変化率の平均 値・・・（2）
各個体の体重変化率 ＝ (1-BWn/BWs)×100
BWn：n日目の体重
BWs：投与開始日の体重

【0546】

erlotinib単剤では投与後直ちに腫瘍退縮効果が確認されたが、その後耐性を獲得し、Day 77には投与開始時の大きさを上回った。しかしながら、Compound B硫酸塩水和物との併用群ではDay 107においても投与開始時の大きさには達しなかった（図１９−１）。erlotinibとCompound B硫酸塩水和物との併用群において、特に顕著な体重減少の低下は見られなかった（図１９−２）。

【0547】

（試験例７：erlotinib投与によるAXL発現上昇の検討）
HCC827肺癌細胞をリン酸緩衝生理食塩水を用いて5×10⁷cells/mLになるよう懸濁し、調製した細胞懸濁液をヌードマウス（雌性、5 週齢）の皮下に0.1 mL移植した。大部分のマウスの推定腫瘍体積が約450 mm³に達した時点（腫瘍移植後52日目）で腫瘍体積値による群分けを行い（Day 0）、erlotinib（LC Laboratories）を25 mg/kg、12.5 mg/kg、或いは6.25 mg/kgを週5日の割合（土日休薬）で強制経口投与を行った。Vehicle投与群はDay 46、erlotinib投与群はDay 86まで行なった。経時的に腫瘍の長径（ｍｍ）および短径（ｍｍ）を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式（1）により推定腫瘍体積を算出して図を作成した（図２０−１）。各群2-6匹の腫瘍塊からCell lysateを調製し、ウエスタンブロットによりAXLの発現を確認し、個々のバンドをImageQuant LAS4000 (GEヘルスケア)により定量化した（図２０−２）。Cell lysateの調製、及びウエスタンブロットについては次のように行なった。100 mg前後の腫瘍塊をフォスファターゼ阻害剤（ロシュアダイアグノスティックス、04 906 837 001）とプロテアーゼ阻害剤（ロシュアダイアグノスティックス、11 836 153 001）を含んだLysis Buffer（Cell signaling technology、9803）中でホモジナイズし、上清をLysateサンプルとした。このサンプルの蛋白質をバッファー(Life technologies、NP0008およびNP0009)と熱変性で固定しウエスタンブロットに供した。15 μgのサンプルを電気泳動し、ニトロセルロース膜に転写し、1時間のブロッキングの後にウサギ抗AXL抗体(Cell signaling technology、9803、１/1000)またはウサギ抗Actin抗体（Santa Cruz Biotechnology、SC-1616、1/2000）と冷蔵下で一晩反応させた。トリス緩衝生理食塩水で洗浄後、HRP標識抗ウサギIgG抗体（Cell signaling technology、7074、１/2000)と室温下で1時間反応させ、トリス緩衝生理食塩水で洗浄した後にHRP基質(Merck Millipore、WBLUF0500)で発光させた。
ウエスタンブロットによりAXLの発現を確認し、個々のバンドをImageQuant LAS4000により定量化した結果、erlotinib投与群でAXLの発現が有意に上昇している事がWelch testにより確認された。

【0548】

（試験例８：erlotinibとのin vivo併用効果の検討２）
HCC827肺癌細胞をリン酸緩衝生理食塩水を用いて4×10⁷cells/mLになるよう懸濁し、調製した細胞懸濁液をヌードマウス（雌性、5 週齢）の皮下に0.1 mL移植した。腫瘍細胞移植後52日目に、推定腫瘍体積200 mm³以上700 mm³未満のマウス（86匹/129匹）にerlotinib（LC Laboratories）を25 mg/kg（1日1回: qd）強制経口投与した。投与は群分け翌日（移植後53日目）から週5日の割合（土日休薬）で行い、腫瘍が一旦退縮し、明確に再増殖が確認された担癌マウスを用いて群分けを実施し（6匹/群、移植後115日目）、グループ１：erlotinib+vehicle投与群（平均推定腫瘍体積275 mm³）、グループ２：erlotinib+Compound B硫酸塩水和物 50 mg/kg (平均推定腫瘍体積 284 mm³)、グループ３：erlotinib+Compound B硫酸塩水和物 25 mg/kg(平均推定腫瘍体積 268 mm³)の3群に分けてerlotinibで耐性化した腫瘍に対してCompound B硫酸塩水和物の併用によりerlotinibの効果が再び見られるようになるかを検討した。Compound B硫酸塩水和物の投与は移植後116日目から1日2回投与（bid）を週5日の割合（土日休薬）で継続した。グループ１では当初の移植時と同レベルの推定腫瘍体積まで腫瘍が増殖したが、グループ２およびグループ３ではerlotinibによる明確な増殖阻害効果が確認された。グループ２では移植後140日目においても併用投与を開始した移植後116日目の推定腫瘍体積が維持された。

【図1】

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【図2】

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【図3】

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【図4】

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【図5】

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【図6】

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【図7】

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【図8】

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【図9】

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【図10】

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【図11】

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【図12】

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【図13】

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【図14】

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【図15】

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【図16】

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【図17】

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【図18】

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【図19-1】

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【図19-2】

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【図20-1】

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【図20-2】

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