特許 6087492 スコピンエステルを調製するための新規プロセス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6087492

(24)【登録日】2017年2月10日

(45)【発行日】2017年3月1日

(54)【発明の名称】スコピンエステルを調製するための新規プロセス

(51)【国際特許分類】

   C07D 491/18 20060101AFI20170220BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20170220BHJP

   A61K 9/72 20060101ALI20170220BHJP

   A61K 31/439 20060101ALI20170220BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20170220BHJP

   A61P 11/08 20060101ALI20170220BHJP

【ＦＩ】

   C07D491/18

   A61K9/12

   A61K9/72

   A61K31/439

   A61P11/06

   A61P11/08

【請求項の数】7

【全頁数】13

(21)【出願番号】特願2010-541849(P2010-541849)

(86)(22)【出願日】2009年1月9日

(65)【公表番号】特表2011-509284(P2011-509284A)

(43)【公表日】2011年3月24日

(86)【国際出願番号】GB2009050014

(87)【国際公開番号】WO2009087419

(87)【国際公開日】20090716

【審査請求日】2012年1月5日

【審判番号】不服2014-16221(P2014-16221/J1)

【審判請求日】2014年8月15日

(31)【優先権主張番号】77/KOL/2008

(32)【優先日】2008年1月10日

(33)【優先権主張国】IN

(73)【特許権者】

【識別番号】508116469

【氏名又は名称】ジェネリクス・［ユーケー］・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001195

【氏名又は名称】特許業務法人深見特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ガイトンデ，アブヘイ

(72)【発明者】

【氏名】マヌージクマール，ビンドゥ

(72)【発明者】

【氏名】シンデ，ダッタトラヤ

(72)【発明者】

【氏名】タンク，シンデルパル

【合議体】

【審判長】 佐藤 健史

【審判官】 瀬良 聡機

【審判官】 加藤 幹

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００７−５０１８６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／０１２６２６（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 特表平５−５０２４３８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００７／０１６７４８０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００５−５１９８９０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

C07D491/18

A61K31/439

REGISTRY STN

CAPLUS STN

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

スコピンの無機酸付加塩もしくはスコピンの有機酸付加塩と式Ｒ^１ＣＯ_２Ｒ^３で表されるカルボン酸エステルとのエステル交換を含む、臭化チオトロピウム（１）またはチオトロピウム塩基（３）の調製プロセスであって、
Ｒ^１が、式ＩＩＩ：

【化1】

［式中、Ｒ^４、Ｒ^５は、２−チエニルを、Ｒ^６は、ヒドロキシを表す。］で表され、Ｒ^３が、メチルを表し、
前記エステル交換反応が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である有機アミン塩基、および無機塩基の存在下において行われるプロセス。

【化2】

【請求項2】

前記エステル交換において、スコピンの塩酸塩が用いられる、請求項１に記載のプロセス。

【請求項3】

前記スコピン遊離塩基をｉｎ ｓｉｔｕで遊離させるために前記無機塩基を使用する、請求項１または２に記載のプロセス。

【請求項4】

前記臭化チオトロピウム（１）の形成が、チオトロピウム塩基（３）の精製および／もしくは単離なしに行われる請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項5】

前記エステル交換反応が、ジメチルホルムアミド中で行われる、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項6】

チオトロピウム塩基（３）または臭化チオトロピウム（１）が、９５％より高いＨＰＬＣ純度で得られる、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項7】

チオトロピウム塩基（３）または臭化チオトロピウム（１）が、５０％より高い収率で得られる、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、スコピンエステルおよびその四級塩を調製するための新規プロセスに関する。特に、本発明は、臭化チオトロピウムを調製するためのプロセス、臭化チオトロピウムを含む医薬組成物、および呼吸障害を処置するにおけるそのような組成物の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
欧州特許出願ＥＰ４１８７１６において初めて開示された臭化チオトロピウム（１）は、ムスカリン性受容体に対する特異性を有する非常に有効な抗コリン作用薬であり、呼吸障害、例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（慢性気管支炎および気腫を含む）の処置に対して現在承認されている。

【0003】

【化1】

【0004】

臭化チオトロピウムは、低（マイクログラム）治療用量で使用されるので、良好な経済的収率だけでなく、非常に優れた純度での生成物の調製を確実にする、臭化チオトロピウムの商業的調製のための工業用プロセスの開発が特に必要である。

【0005】

臭化チオトロピウムを調製するためのプロセスは、ＥＰ４１８７１６において初めて報告された。臭化チオトロピウムを合成するこの方法は、第１工程において、ジ（２−チエニル）グリコール酸メチル（４）によるスコピン（２）のエステル交換反応によって、ジ（２−チエニル）グリコール酸スコピンエステル（３）（本発明者らは、本願において、チオトロピウム塩基と称する）が形成されることを記載している。次いで、エステル（３）を、臭化メチルを用いて四級化することにより、臭化チオトロピウムが形成される。しかし、エステル交換工程に、ナトリウム金属などの有害な試薬が使用されることによって、チオトロピウム塩基（３）が形成される。さらに、チオトロピウム塩基（３）を調製するための収率は低く、ＨＰＬＣ純度はおよそ４５〜５０％である（残りの不純物は、ジ（２−チエニル）グリコール酸（５）である）。また、四級化によって臭化チオトロピウム（１）を得る前に、チオトロピウム塩基（３）を単離および精製する必要があるので、この報告されたプロセスは、不便でもある。

【0006】

【化2】

【0007】

米国特許ＵＳ６４８６３２１、ＵＳ６５０６９００、ＵＳ６６１０８４９およびＵＳ６７４７１５３において報告されている代替プロセスは、トロペノール塩酸塩から出発する臭化チオトロピウムの調製を記載している。しかし、これらのプロセスは、いくつかの合成工程を含む複雑な手順であり、スコピンエステル部分を形成するために合成経路の後でエポキシ化反応を必要とするので、便利でない。

【0008】

米国特許ＵＳ６７４７１５４に報告されている代替プロセスは、ジ（２−チエニル）グリコール酸と四級化された誘導体であるスコピンメチルブロミドとの直接的なカップリング反応を介した臭化チオトロピウムの調製を記載している。これは、短い直接的な合成であるが、その方法は、高価なカップリング剤、例えば、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジ−１，２，４−トリアゾール、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドまたはジシクロヘキシル−カルボジイミドの使用を必要とする。さらに、反応が低い（氷点下の）温度において進み、水素化リチウムなどの有害な試薬を使用しなければならず、そして精製された生成物の収率が高くないため、この方法には、他の不利点がある。

【0009】

本発明者らは、有害および／または環境的に不適当な試薬の使用を回避する、最も簡便かつ最短の経路による、高度に純粋なチオトロピウムおよび関連化合物の調製に関心があった。

【0010】

上記のように、従来技術において報告されているプロセスは、純粋な生成物の商業的製造に対してあまり効率的でないか、または簡便ではなく、代替方法が必要とされている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

発明の目的
したがって、本発明の目的は、臭化チオトロピウム（１）、チオトロピウム塩基（３）および関連化合物を調製するための、効率的で簡便かつ無害のプロセスを提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0012】

定義
本発明の目的で、「アルキル」基は、直鎖もしくは分枝状であり得るか、または環式基であり得るか、もしくは環式基を含み得る、一価の飽和炭化水素と定義される。アルキル基は、必要に応じて置換され得、その炭素骨格内に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを必要に応じて含み得る。好ましくは、アルキル基は、直鎖または分枝状である。好ましくは、アルキル基は、置換されない。好ましくは、アルキル基は、その炭素骨格内にいかなるヘテロ原子も含まない。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基である。好ましくは、アルキル基は、Ｃ_１−１２アルキル基、好ましくは、Ｃ_１−６アルキル基である。好ましくは、環状アルキル基は、Ｃ_３−１２環状アルキル基、好ましくは、Ｃ_５−７環状アルキル基である。

【0013】

「アルケニル」基は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖もしくは分枝状であり得るか、または環式基であり得るか、もしくは環式基を含み得る、一価の炭化水素と定義される。アルケニル基は、必要に応じて置換され得、その炭素骨格内に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを必要に応じて含み得る。好ましくは、アルケニル基は、直鎖または分枝状である。好ましくは、アルケニル基は、置換されない。好ましくは、アルケニル基は、その炭素骨格内にいかなるヘテロ原子も含まない。アルケニル基の例は、ビニル、アリル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニル基である。好ましくは、アルケニル基は、Ｃ_２−１２アルケニル基、好ましくは、Ｃ_２−６アルケニル基である。好ましくは、環状アルケニル基は、Ｃ_３−１２環状アルケニル基、好ましくは、Ｃ_５−７環状アルケニル基である。

【0014】

「アルキニル」基は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖もしくは分枝状であり得るか、または環式基であり得るか、もしくは環式基を含み得る、一価の炭化水素と定義される。アルキニル基は、必要に応じて置換され得、その炭素骨格内に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを必要に応じて含み得る。好ましくは、アルキニル基は、直鎖または分枝状である。好ましくは、アルキニル基は、置換されない。好ましくは、アルキニル基は、その炭素骨格内にいかなるヘテロ原子も含まない。アルキニル基の例は、エチニル、プロパルギル、ブト−１−イニルおよびブト−２−イニル基である。好ましくは、アルキニル基は、Ｃ_２−１２アルキニル基、好ましくは、Ｃ_２−６アルキニル基である。好ましくは、環状アルキニル基は、Ｃ_３−１２環状アルキニル基、好ましくは、Ｃ_５−７環状アルキニル基である。

【0015】

「アリール」基は、一価の芳香族炭化水素と定義される。アリール基は、必要に応じて置換され得、その炭素骨格内に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを必要に応じて含み得る。好ましくは、アリール基は、置換されない。好ましくは、アリール基は、その炭素骨格内にいかなるヘテロ原子も含まない。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、チエニルおよびフリル基である。好ましくは、アリール基は、Ｃ_４−１４アリール基、好ましくは、Ｃ_６−１０アリール基である。

【0016】

本発明の目的で、基の組み合わせが、１つの部分、例えば、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリールと称される場合、最後に述べられる基が、その部分が分子の残りの部分に結合される原子を含む。アリールアルキル基の典型的な例は、ベンジルである。

【0017】

「アルコキシ」基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル、−Ｏ−アリールアルケニル、−Ｏ−アリールアルキニル、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｏ−アルケニルアリールまたは−Ｏ−アルキニルアリール基と定義される。好ましくは、「アルコキシ」基は、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−アリール基である。より好ましくは、「アルコキシ」基は、−Ｏ−アルキル基である。

【0018】

「ハロ」基は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基である。
本発明の目的で、必要に応じて置換される基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯＯＨ、−Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、−Ｒ^ａ−Ｓ−Ｒ^ｂ、−Ｒ^ａ−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、−Ｒ^ａ−Ｎ（Ｒ^ｂ）_３^＋、−Ｒ^ａ−Ｐ（Ｒ^ｂ）_２、−Ｒ^ａ−Ｓｉ（Ｒ^ｂ）_３、−Ｒ^ａ−ＣＯ−Ｒ^ｂ、−Ｒ^ａ−ＣＯ−ＯＲ^ｂ、−Ｒ^ａＯ−ＣＯ−Ｒ^ｂ、−Ｒ^ａ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、−Ｒ^ａ−ＮＲ^ｂ−ＣＯ−Ｒ^ｂ、−Ｒ^ａＯ−ＣＯ−ＯＲ^ｂ、−Ｒ^ａＯ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、−Ｒ^ａ−ＮＲ^ｂ−ＣＯ−ＯＲ^ｂ、−Ｒ^ａ−ＮＲ^ｂ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、−Ｒ^ａ−ＣＳ−Ｒ^ｂまたは−Ｒ^ｂのうちの１つ以上で置換され得る。この文脈において、−Ｒ^ａ−は、独立して、化学結合、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキレン、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニレンまたはＣ_２−Ｃ_１０アルキニレン基である。−Ｒ^ｂは、独立して、水素、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは非置換Ｃ_６−Ｃ_１０アリールである。好ましくは、必要に応じて置換される基は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロまたはハロアルキルのうちの１つ以上（すべて非置換）で置換され得る。任意の置換基で置換される親基における炭素原子の総数を計算する際、その任意の置換基は、考慮に入れられない。好ましくは、置換される基は、１、２または３個の置換基、より好ましくは、１または２個の置換基、なおより好ましくは、１個の置換基を含む。

【0019】

本発明の目的で、化合物は、ＨＰＬＣで１％未満、好ましくは０．５％未満、好ましくは０．３％未満、好ましくは０．２％未満、好ましくは０．１％未満の不純物を含む場合、「実質的に純粋」である。

【0020】

発明の要旨
本発明の第１の態様は、スコピンエステルＩまたはその四級塩ＩＩ：

【0021】

【化3】

【0022】

を調製するためのプロセスであって、適当なカルボキシルエステルＲ^１ＣＯ_２Ｒ^３によるスコピンまたはその塩のエステル交換を含み；ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、必要に応じて置換されるアリールもしくは必要に応じて置換されるアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリールを表し；Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、必要に応じて置換されるアリールまたは必要に応じて置換されるアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリールを表し；そしてＸは、医薬的に許容可能な陰イオンを表す、プロセスを提供する。

【0023】

好ましいプロセスにおいて、Ｒ^１は、式ＩＩＩによって表され、ここで、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、必要に応じて置換されるアリールもしくは必要に応じて置換されるアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリールを表す。

【0024】

【化4】

【0025】

好ましくは、Ｒ^４および／またはＲ^５は、アリールを表し、ここで、アリール基は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロまたはハロアルキルから選択される１または２つの基によって必要に応じて一置換または二置換され得る、フェニル、ナフチル、チエニルおよびフリルから選択され得る。最も好ましくは、アリール基は、２−チエニルである。

【0026】

好ましくは、Ｒ^６は、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロまたはハロアルキルを表す。

【0027】

最も好ましくは、Ｒ^４は、２−チエニルであり、Ｒ^５は、２−チエニルであり、Ｒ^６は、ヒドロキシである。

【0028】

好ましくは、Ｒ^２は、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキル、より好ましくは、メチルを表す。

【0029】

好ましくは、Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルを表し、最も好ましくは、Ｒ^３は、メチルを表す。

【0030】

好ましくは、Ｘは、ハロ、メタンスルホネート、トルエンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートを表す。最も好ましくは、Ｘは、ブロモを表す。

【0031】

最も好ましくは、四級塩ＩＩを形成するとき、Ｒ^２は、メチルであり、Ｘは、ブロモである。

【0032】

好ましくは、スコピンは、塩、好ましくは、酸付加塩の形態、最も好ましくは、その塩酸塩の形態で使用される。

【0033】

好ましくは、エステル交換反応は、塩基、好ましくは有機塩基、好ましくは有機アミン塩基の存在下において行われる。有機アミン塩基は、好ましくは、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン、または複素環式アミン、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｄａｂｃｏ）、ピリジンもしくは４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）である。最も好ましくは、有機アミン塩基は、ＤＢＵである。好ましくは、１〜５当量の有機アミン塩基が、スコピンまたはその塩に対して使用され、好ましくは、１〜３当量の有機アミン塩基が使用される。

【0034】

さらに、さらなる塩基が、エステル交換反応に使用され得る。好ましくは、そのさらなる塩基は、無機塩基、好ましくは、水素化物、例えば、ＮａＨ、ＫＨまたはＣａＨ_２である。好ましくは、さらなる塩基は、ＮａＨである。好ましくは、１〜２当量のさらなる塩基が、スコピンまたはその塩に対して使用される。

【0035】

２つの塩基が使用される場合、それらは、任意の順序で使用され得る、すなわち、さらなる塩基は、第１の塩基の前、後および／または同時に反応混合物に加えられ得る。理論に拘束するつもりはないが、塩基は、スコピンヒドロキシル基またはプロトン化された反応中間体を脱プロトン化すると考えられる。さらに、スコピンが、塩の形態で使用される場合、塩基、特に無機塩基は、スコピン遊離塩基をｉｎ ｓｉｔｕで遊離すると考えられる。

【0036】

エステル交換工程において使用される反応温度は、好ましくは３０〜９０℃の範囲、より好ましくは４０〜７０℃の範囲、より好ましくは５０〜７０℃の範囲である。最も好ましくは、反応は、約６０℃において行われる。

【0037】

好ましくは、本発明の第１の態様によるプロセスは、エステルＩの精製および／または単離なしに四級塩ＩＩの形成が得られるように行われる。

【0038】

好ましくは、エステル交換反応は、極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリジンから選択される溶媒中で行われる。好ましくは、溶媒は、ジメチルホルムアミドである。

【0039】

好ましくは、スコピンエステルＩまたはその四級塩ＩＩは、９５％超、好ましくは９８％超、好ましくは９９％超、好ましくは９９．５％超、好ましくは９９．７％超、好ましくは９９．８％超、より好ましくは９９．９％超のＨＰＬＣ純度で得られる。

【0040】

好ましくは、スコピンエステルＩまたはその四級塩ＩＩは、５０％超、好ましくは５５％超、より好ましくは６０％超の収率で得られる。

【0041】

本発明の第２の態様は、実質的に純粋なチオトロピウム塩基を提供する。
本発明の第３の態様は、実質的に純粋な臭化チオトロピウムを提供する。好ましくは、臭化チオトロピウムは、好ましくは、呼吸障害、例えば、喘息またはＣＯＰＤ（ここで、ＣＯＰＤは、慢性気管支炎および気腫を含み得る）を処置または予防するための医薬における使用に適している。

【0042】

本発明の第４の態様は、本発明の第１の態様によるプロセスによって調製されるチオトロピウム塩基または臭化チオトロピウムを提供する。好ましくは、チオトロピウム塩基または臭化チオトロピウムは、実質的に純粋である。好ましくは、臭化チオトロピウムは、好ましくは、呼吸障害、例えば、喘息またはＣＯＰＤ（ここで、ＣＯＰＤは、慢性気管支炎および気腫を含み得る）を処置または予防するための医薬における使用に適している。

【0043】

本発明の第５の態様は、本発明の第１の態様に従って調製された臭化チオトロピウムを含む医薬組成物を提供する。好ましくは、医薬組成物は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、水溶液噴霧器または加圧定量吸入器（ｐＭＤＩ）における使用に適している。

【0044】

本発明の第６の態様は、呼吸障害、例えば、喘息またはＣＯＰＤ（ここで、ＣＯＰＤは、慢性気管支炎および気腫を含み得る）の処置または予防のための薬物を製造するための、本発明の第３もしくは第４の態様による臭化チオトロピウムの使用、または本発明の第５の態様による組成物の使用を提供する。

【0045】

本発明の第７の態様は、呼吸障害を処置または予防する方法であって、治療的もしくは予防的に有効な量の、本発明の第３もしくは第４の態様による臭化チオトロピウム、または治療的もしくは予防的に有効な量の、本発明の第５の態様による組成物を、その処置または予防の必要のある患者に投与する工程を包含する方法を提供する。好ましくは、呼吸障害は、喘息またはＣＯＰＤであり、ここで、ＣＯＰＤは、慢性気管支炎および気腫を含み得る。好ましくは、患者は、哺乳動物、好ましくは、ヒトである。

【発明を実施するための形態】

【0046】

発明の詳細な説明
驚くべきことに、本発明の効率的かつより有利なプロセスによって合成されるとき、チオトロピウム塩基（３）および臭化チオトロピウム（１）を、実質的に純粋な形態で得ることができることが見出された。本発明の好ましい実施形態を、スキーム１に概説する。

【0047】

【化5】

【0048】

スキーム１に概説されたプロセスは、チオトロピウム塩基（３）を調製するための新規なプロセスであり、塩基としてＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）を使用することにより、ＨＰＬＣによって４５〜５０％（従来技術のプロセスを用いるときに得られる）から＞９９．６％へと純度において劇的な改善がもたらされるため、非常に有利である。全収率もまた、従来技術に対して改善される。使用される溶媒は、好ましくはＤＭＦであり、反応は、好ましくは、約６０℃において行われる。

【0049】

好ましくは、エステル交換工程において使用される溶媒はＤＭＦであるが、代替的には、使用される溶媒は、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリジンであり得る。

【0050】

エステル交換工程において使用される反応温度は、好ましくは３０〜９０℃の範囲、より好ましくは４０〜７０℃の範囲、より好ましくは５０〜７０℃の範囲である。最も好ましくは、反応は、約６０℃において行われる。

【0051】

本発明によって形成されるチオトロピウム塩基（３）は、非常に純粋であるので、驚くべきことに、単離および精製することなく、例えば臭化メチルを用いて四級化されることにより、高度に純粋な四級塩生成物が得られ得る。精製および／または単離の工程を回避することができるならば、時間およびコストが非常に大きく節約されるので、これは、商業的運用において非常に大きい利益である。

【0052】

本発明において使用される有機塩基は、好ましくは有機アミン、最も好ましくはトリアルキルアミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミンもしくはトリエチルアミン、または複素環式アミン、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｄａｂｃｏ）、ピリジンもしくは４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）である。使用される有機塩基は、最も好ましくはＤＢＵである。

【0053】

好ましくは、スコピンは、その塩酸塩の形態で使用されるが、代替的には、遊離塩基、または任意の他の適当な塩、例えば、他の無機酸付加塩（例えば、ＨＢｒもしくはＨＩ）もしくは有機酸付加塩（例えば、酢酸塩、安息香酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩もしくはサリチル酸塩）の形態で使用され得る。

【0054】

本発明の第１の態様の他の好ましい実施形態は、スコポラミン［Ｒ^１が、式ＩＩＩによって表され、Ｒ^４が、水素であり、Ｒ^５が、フェニルであり、Ｒ^６が、ヒドロキシメチル（ＣＨ_２ＯＨ）である、エステルＩによって表される］；臭化水素スコポラミン［Ｒ^１が、式ＩＩＩによって表され、Ｒ^４が、水素であり、Ｒ^５が、フェニルであり、Ｒ^６が、ヒドロキシメチルであり、Ｒ^２が、水素であり、Ｘが、ブロモである、塩ＩＩによって表される］；臭化オキシトロピウム［Ｒ^１が、式ＩＩＩによって表され、Ｒ^４が、水素であり、Ｒ^５が、フェニルであり、Ｒ^６が、ヒドロキシメチルであり、Ｒ^２が、エチルであり、Ｘが、ブロモである、塩ＩＩによって表される］；および臭化シメトロピウム［Ｒ^１が、式ＩＩＩによって表され、Ｒ^４が、水素であり、Ｒ^５が、フェニルであり、Ｒ^６が、ヒドロキシメチルであり、Ｒ^２が、−ＣＨ_２−シクロプロピルであり、Ｘが、ブロモである、塩ＩＩによって表される］の調製である。

【0055】

本発明の第５の態様は、本発明の第１の態様に従って調製された臭化チオトロピウムを含む医薬組成物を提供する。好ましくは、医薬組成物は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、水溶液噴霧器または加圧定量吸入器（ｐＭＤＩ）における使用に適している。

【0056】

本発明のＤＰＩ組成物は、好ましくは、活性物質に加えて、以下の生理学的に許容可能な賦形剤のうちの１つ以上を含む：単糖類（例えば、グルコースまたはアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マルトース）、オリゴ糖および多糖（例えば、デキストラン）、多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）またはこれらの賦形剤の互いの混合物。好ましくは、単糖類または二糖類が使用されるが、ラクトースまたはグルコースの使用が好ましく、特に、それらの水和物の形態での使用が好ましい。本発明の目的で、ラクトースは、特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が、特に最も好ましい。

【0057】

好ましくは、ｐＭＤＩは、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７またはそれらの混合物を、推進剤ガスとして使用する。

【0058】

本発明の第５の態様による医薬組成物は、所望であれば、溶液、懸濁液または固体の経口剤形でもあり得る。本発明による好ましい経口剤形として、錠剤、カプセルなどが挙げられ、それらは、所望であれば、必要に応じてコーティングされ得る。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒および乾式造粒を含む従来の手法によって調製され得る。カプセルは、通常、ゼラチン材料から形成され、本発明による賦形剤の従来的に調製された顆粒を含み得る。

【0059】

本発明による医薬組成物は、典型的には、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤を含む群から選択される１つ以上の従来の医薬的に許容可能な賦形剤を含み、着色剤、吸着剤、界面活性剤、膜形成剤および可塑剤から選択される少なくとも１つの賦形剤を必要に応じてさらに含む。

【0060】

固体の医薬製剤が、コーティングされた錠剤の形態である場合、コーティングは、少なくとも１つの膜形成剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはメタアクリレートポリマーから調製され得、これらは、少なくとも１つの可塑剤、例えば、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、および膜コーティングにとって従来的な他の医薬的補助物質、例えば、色素、充填剤およびその他のものを必要に応じて含み得る。

【0061】

本発明の医薬組成物は、生理学的に許容可能な賦形剤との混合において約０．００１〜２０％臭化チオトロピウムを好ましくは含む。好ましい組成物は、０．０１〜１０％の臭化チオトロピウムを含み、より好ましくは、０．０１〜２％の臭化チオトロピウムを含む組成物であり、最も好ましくは、０．０４〜０．８％の臭化チオトロピウムを含む組成物である。

【0062】

以下の実施例は、本発明を説明するために提供されるものであり、その限定と解釈されてはならない。

【実施例】

【0063】

チオトロピウム塩基（３）
スコピンＨＣｌを、ＤＭＦ（５ｖｏｌ）に投入し、５℃に冷却し、温度を５℃に維持しながらＮａＨ（１．７ｅｑ）をゆっくり加えた。反応物を１０℃において１時間撹拌し、ＤＢＵ（１ｅｑ）およびジ（２−チエニル）グリコール酸メチル（１ｅｑ）を加えた。反応物を１時間かけて６０℃に加熱し、第２の部分のＤＢＵ（２ｅｑ）を加えた。反応物をさらに４時間、６０℃において加熱し、ＴＬＣによってモニターした。反応が完了した後、混合物を５℃に冷却し、濃ＨＣｌ（２．５ｖｏｌ）の１０℃の冷水溶液（１０ｖｏｌ）（ｐＨ２）を加えた。混合物をトルエンで洗浄し、炭酸ナトリウム水溶液（７．５ｅｑ）でｐＨ１０に塩基性化し、ＤＣＭで抽出した（３×１０ｖｏｌ）。併せたＤＣＭ層を水で洗浄し（３×１０ｖｏｌ）、ＤＣＭを真空下（１５０ｍｂａｒ）３０℃で蒸留した。生成物を薄茶色固体として得た。モル収率＝６０％；ＨＰＬＣ純度＝９８％。

【0064】

粗塩基（３）をアセトニトリル（５ｖｏｌ）から再結晶させた。結晶化の収率＝８６％；ＨＰＬＣ純度＞９９．８％。

【0065】

臭化チオトロピウム（１）
精製されたチオトロピウム塩基（３）をＤＣＭ（１０ｖｏｌ）およびアセトニトリル（３ｖｏｌ）に溶解し、そして１０ｋｇ／ｃｍ^２の圧力で２０分間、臭化メチルガスでパージした。溶液を２５〜３０℃で３０時間維持した。沈殿した固体を濾過し、ＤＣＭ（２０ｖｏｌ）で洗浄した。固体を真空下、２５〜３０℃において乾燥させることにより、生成物を白色固体として得た。モル収率＝９７．７６％；ＨＰＬＣ純度＝９９．８３％。
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): 7.45 (2H dd), 7.23 (2H dd), 7.00 (2H dd), 5.27 (1H t), 4.60 (1H br s OH), 3.35 (8H m), 3.10 (2H s), 2.85 (2H dt), 2.10 (2H d).
MS: 392.3 (M+1)
チオトロピウム塩基（３）を単離することなく臭化チオトロピウム（１）を調製するための代替プロセス
スコピンＨＣｌをＤＭＦ（５ｖｏｌ）に投入し、５℃に冷却し、温度を５℃に維持しながらＮａＨ（１．７ｅｑ）をゆっくり加えた。反応混合物を１０℃において１時間撹拌し、ＤＢＵ（１ｅｑ）およびジ（２−チエニル）グリコール酸メチル（１ｅｑ）を加えた。反応物を１時間、６０℃に加熱し、第２のロットのＤＢＵ（２ｅｑ）を加えた。反応混合物をさらに４時間、６０℃において加熱し、ＴＬＣによってモニターした。反応が完了した後、混合物を５℃に冷却し、濃ＨＣｌ（２．５ｖｏｌ）の１０℃の冷水溶液（１０ｖｏｌ）（ｐＨ２）を加えた。混合物をトルエン（１ｖｏｌ）で洗浄し、水層を飽和炭酸ナトリウム（７．５ｅｑ）溶液でｐＨ１０に塩基性化し、ＤＣＭで抽出した（３×１０ｖｏｌ）。併せたＤＣＭ層を水で洗浄し（３×１０ｖｏｌ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

【0066】

ＤＣＭ溶液に、アセトニトリルを加え、混合物に３ｋｇ／ｃｍ^２の圧力で３０分間、臭化メチルガスをパージした。溶液を２５〜３０℃で３０時間維持した。沈殿した固体を濾過し、ＤＣＭ（２０ｖｏｌ）で洗浄した。固体を真空下、２５〜３０℃において乾燥させることにより、生成物を白色固体として得た。モル収率＝４１％；ＨＰＬＣ純度＝９８．６６％。