特許 6087988 鼻汁分泌抑制用組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6087988

(24)【登録日】2017年2月10日

(45)【発行日】2017年3月1日

(54)【発明の名称】鼻汁分泌抑制用組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/5415 20060101AFI20170220BHJP

   A61K 31/137 20060101ALI20170220BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20170220BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20170220BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20170220BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170220BHJP

   A61K 36/81 20060101ALI20170220BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/5415ZMD

   A61K31/137

   A61P11/02

   A61P25/02 104

   A61P37/08

   A61P43/00 121

   A61K36/81

【請求項の数】6

【全頁数】16

(21)【出願番号】特願2015-121301(P2015-121301)

(22)【出願日】2015年6月16日

(62)【分割の表示】特願2010-218713(P2010-218713)の分割

【原出願日】2010年9月29日

(65)【公開番号】特開2015-163649(P2015-163649A)

(43)【公開日】2015年9月10日

【審査請求日】2015年6月17日

(31)【優先権主張番号】特願2009-230915(P2009-230915)

(32)【優先日】2009年10月2日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000115991

【氏名又は名称】ロート製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000729

【氏名又は名称】特許業務法人 ユニアス国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】河合 優

(72)【発明者】

【氏名】上田 真之介

(72)【発明者】

【氏名】塚本 恒星

【審査官】 中尾 忍

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００２−３３２２２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００４−０２６８１０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 萩野敏 外2名，“新抗ヒスタミン剤 Ｍｅｑｕｉｔａｚｉｎｅ（ＬＭ-２０９）の使用経験”，新薬と臨牀，日本，医薬情報研究所，１９８３年 ３月，Vol.32，No.8，P.1239-1244

【文献】 馬場駿吉 外19名，“Ｒ-８７０３のアレルギー性鼻炎および急性鼻炎に対する有効性および安全性の検討”，新薬と臨牀，日本，医薬情報研究所，１９９９年 １月，Vol.48，No.1，P.91-109

【文献】 増山敬祐 外4名，“抗ヒスタミン剤 Ｍｅｑｕｉｔａｚｉｎｅの使用経験”，耳鼻と臨床，日本，耳鼻と臨床会，１９８５年，Vol.31，No.2，P.270-275

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／５４１５

Ａ６１Ｋ ３１／１３７

Ａ６１Ｋ ３６／８１

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

(A)メキタジン、
(B)プソイドエフェドリンまたはその塩、及び
(C)ベラドンナ総アルカロイド、ダツラエキス、ヨウ化イソプロパミド、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸二カリウム、及びトラネキサム酸からなる群より選択される少なくとも一種を含有する鼻汁分泌抑制用液状調製物であって、
該(A)メキタジンの含有量が０．０１〜３ｗ／ｗ％であり、該(B)プソイドエフェドリンまたはその塩の含有量が０．１〜３０ｗ／ｗ％であり、及び、
該(A)メキタジンを、成人１日あたりの投与量として４ｍｇ含有し、該(B)プソイドエフェドリンまたはその塩を、成人１日あたりの投与量として７５ｍｇ含有し、
１日３回投与される、鼻汁分泌抑制用液状調製物。

【請求項2】

(B)プソイドエフェドリンまたはその塩が、メキタジンの鼻汁分泌抑制作用を増強している、請求項１に記載の鼻汁分泌抑制用液状調製物。

【請求項3】

(B)プソイドエフェドリンまたはその塩が塩酸プソイドエフェドリンである請求項１または２に記載の鼻汁分泌抑制用液状調製物。

【請求項4】

経口投与組成物である請求項１〜３のいずれか１項に記載の鼻汁分泌抑制用液状調製物。

【請求項5】

前記液状調製物が、カプセル剤の内容物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の鼻汁分泌抑制用液状調製物。

【請求項6】

(A)メキタジンとの組み合わせにおいて、(B)プソイドエフェドリンまたはその塩、及び
(C)ベラドンナ総アルカロイド、ダツラエキス、ヨウ化イソプロパミド、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸二カリウム、及びトラネキサム酸からなる群より選択される少なくとも一種を含有する、(A)メキタジンの鼻汁分泌抑制作用の増強用液状調製物であって、
該メキタジンの含有量が０．０１〜３ｗ／ｗ％であり、該プソイドエフェドリンまたはその塩の含有量が０．１〜３０ｗ／ｗ％であり、及び、
該(A)メキタジンを、成人１日あたりの投与量として４ｍｇ含有し、該(B)プソイドエフェドリンまたはその塩を、成人１日あたりの投与量として７５ｍｇ含有し、
１日３回投与される、液状調製物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、鼻汁分泌抑制用組成物、特に抗ヒスタミン薬含有鼻汁分泌抑制用組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

鼻炎は鼻粘膜の炎症であり、病因によって異なる様々な関連症状をあらわす。このような関連症状としては、鼻汁（鼻漏、鼻水）、鼻閉、くしゃみ、そう痒、鼻腔のうっ血、鼻出血、および鼻粘膜の萎縮または硬化等が挙げられる。
特に、アレルギー性鼻炎においては、鼻汁、鼻閉、およびくしゃみが代表的な症状であり、アレルギー性鼻炎は、この代表的な症状により、以下の２種に大別される。すなわち、くしゃみおよび鼻汁が中核症状となるくしゃみ・鼻みず型と、鼻閉が中核症状となる鼻づまり型とである。前者（くしゃみ、鼻みず）の治療には抗ヒスタミン薬が、一方、後者（鼻閉）の治療にはプソイドエフェドリン等の交感神経興奮薬が汎用されている（例えば、非特許文献１を参照）。
例えば、抗ヒスタミン剤を含有する、鼻汁等の鼻炎症状を緩和する鼻炎治療用組成物として、特許文献１には、フェノチアジン系抗ヒスタミン薬と、消炎酵素薬及び抗炎症薬を含有することを特徴とする鼻炎治療用組成物が開示されている。
一方、交感神経興奮剤であるプソイドエフェドリンには、鼻汁の分泌抑制効果は知られておらず、またメキタジンの鼻汁分泌抑制効果に対してプソイドエフェドリンがいかなる影響を及ぼすかについても知られていない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】特開平１０−１５８１９３号公報

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】「ＯＴＣ薬とセルフメディケーション―症状からの適剤探し」、金原出版、２００９年、ｐ．７９

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

一般に抗ヒスタミン薬は、眠気等の副作用を有することが知られているので、抗ヒスタミン薬の用量を増やすことなく、鼻汁分泌抑制に優れた効果を奏することができる医薬の開発が求められている。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明は上記課題を解決すべく、鋭意検討を行った結果、鼻汁分泌抑制剤として抗ヒスタミン薬であるメキタジンを選択し、これに交感神経興奮薬であるプソイドエフェドリンまたはその塩を組み合わせて用いることにより、メキタジンの鼻汁分泌抑制を顕著に増強できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
［１］
メキタジン、及びプソイドエフェドリンまたはその塩を含有する鼻汁分泌抑制用組成物；
［２］
プソイドエフェドリンまたはその塩が、メキタジンの鼻汁分泌抑制作用を増強している、前記［１］に記載の鼻汁分泌抑制用組成物；
［３］
プソイドエフェドリンまたはその塩が塩酸プソイドエフェドリンである前記［１］または前記［２］に記載の鼻汁分泌抑制用組成物；
［４］
メキタジンを、成人１日あたりの投与量として３〜７ｍｇ含有する前記［１］〜前記［３］のいずれか１項に記載の鼻汁分泌抑制用組成物；
［５］
プソイドエフェドリンまたはその塩を、成人１日あたりの投与量として３５〜１８０ｍｇ含有する前記［１］〜前記［４］のいずれか１項に記載の鼻汁分泌抑制用組成物；
［６］
メキタジン１重量部に対し、プソイドエフェドリンまたはその塩を５〜４５重量部含有する前記［１］〜前記［５］のいずれか１項に記載の鼻汁分泌抑制用組成物；
［７］
経口投与組成物である前記［１］〜前記［６］のいずれか１項に記載の鼻汁分泌抑制用組成物；
［８］
液状調製物である前記［１］〜前記［７］のいずれか１項に記載の鼻汁分泌抑制用組成物；
［９］
前記［８］に記載の鼻汁分泌抑制用組成物が軟カプセルに充填されてなる軟カプセル剤；および
［１０］
メキタジンとの組み合わせにおいて、プソイドエフェドリンまたはその塩を含有する、メキタジンの鼻汁分泌抑制作用の増強用組成物
等を提供するものである。

【発明の効果】

【0007】

本発明の鼻汁分泌抑制作用が増強された組成物は、抗ヒスタミン薬の用量を安全性の高い範囲内に維持しつつ、かつ鼻汁分泌抑制に優れた効果を奏することができる。その為、抗ヒスタミン薬の副作用である眠気等を増す事なく、効果的に鼻汁の分泌を抑制する事が可能となる。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】図１は、本発明の鼻汁分泌抑制用組成物の鼻汁分泌抑制作用を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0009】

本発明の鼻汁分泌抑制用組成物は、メキタジン、及びプソイドエフェドリンまたはその塩を含有する。
メキタジンは鼻汁分泌抑制薬として公知の抗アレルギー薬であり、抗ヒスタミン作用も有する。一方、プソイドエフェドリンは公知の交感神経興奮薬である。そのどちらも、それぞれ、市販品にて入手するか、公知の製造方法によって製造することができる。

【0010】

本発明の鼻汁分泌抑制用組成物において、プソイドエフェドリンまたはその塩は、メキタジンの鼻汁分泌抑制作用を増強している（言い換えれば、メキタジンの鼻汁分泌抑制作用の増強剤として作用する）が、これと同時に、鼻閉抑制等のプソイドエフェドリンまたはその塩が本来有する公知の作用もまた奏することができる。

【0011】

プソイドエフェドリンの塩としては、薬学上許容される塩であれば特に限定されないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩等を挙げることができ、なかでも塩酸塩が特に好ましい。

【0012】

本発明の鼻汁分泌抑制用組成物によるメキタジンの用量（投与量）は、患者の状態（体重、年齢、症状、体調等）、および本発明の鼻汁分泌抑制用組成物の剤形等によって異なりうるが、十分な鼻汁分泌抑制作用を奏する観点からは、その量は多い方が好ましい傾向にあり、一方、副作用の発現を抑制する観点からはその量は少ない方が好ましい傾向にある。通常、体重約６０ｋｇの成人に経口投与する場合、好ましくは３〜７ｍｇ／日、より好ましくは３．５〜６ｍｇ／日、さらに好ましくは３．５〜５ｍｇ／日、特に好ましくは、約４ｍｇ／日である。
したがって、本発明の鼻汁分泌抑制用組成物は、１日あたりの投与量として、メキタジンを、好ましくは３〜７ｍｇ、より好ましくは３．５〜６ｍｇ、さらに好ましくは３．５〜５ｍｇ、特に好ましくは、４ｍｇ含有する。

【0013】

本発明の鼻汁分泌抑制用組成物によるプソイドエフェドリンまたはその塩の用量（投与量）は、患者の状態（体重、年齢、症状、体調等）、および本発明の鼻汁分泌抑制用組成物の剤形等によって異なりうるが、メキタジンの鼻汁分泌抑制作用を十分に増強する観点からは、その量は多い方が好ましい傾向にあり、一方、副作用の発現を抑制する観点からはその量は少ない方が好ましい傾向にある。通常、体重約６０ｋｇの成人に経口投与する場合、好ましくは、３５〜１８０ｍｇ／日、より好ましくは、３５〜１３０ｍｇ／日、さらに好ましくは、５０〜１００ｍｇ／日、特に好ましくは６５〜８５ｍｇ／日である。
したがって、本発明の鼻汁分泌抑制用組成物は、１日あたりの投与量として、プソイドエフェドリンまたはその塩を、好ましくは、３５〜１８０ｍｇ、より好ましくは、３５〜１３０ｍｇ、さらに好ましくは、５０〜１００ｍｇ、特に好ましくは６５〜８５ｍｇ含有する。

【0014】

本発明の鼻汁分泌抑制用組成物は、通常、１日１〜６回、好ましくは１日１〜３回投与することができる。したがって、１回の投与のための本発明の鼻汁分泌抑制用組成物は、前記の１日あたりの投与量を１日の投与回数で割った量を、含有することが好ましい。尚、本発明の鼻汁分泌抑制用組成物は、効果の持続性も有するため、１日１〜２回の投与であっても高い効果が持続する。

【0015】

本発明の鼻汁分泌抑制用組成物は、メキタジンの鼻汁分泌抑制作用を十分に増強する観点、コスト対効果の観点、および副作用を抑制する観点から、メキタジン１重量部に対し、プソイドエフェドリンまたはその塩を、好ましくは５〜４５重量部、より好ましくは５〜３５重量部、さらに好ましくは８〜３５重量部、特に好ましくは１０〜３０重量部、さらに特に好ましくは１５〜２５重量部含有する。

【0016】

本発明の鼻汁分泌抑制用組成物は、高い鼻汁分泌抑制作用、および低い副作用（例、眠気等）の観点から、１日あたりの投与量として、
メキタジンを３〜７ｍｇ、およびプソイドエフェドリンまたはその塩を３５〜１８０ｍｇ含有することが好ましく、
メキタジンを３．５〜６ｍｇ、およびプソイドエフェドリンまたはその塩を３５〜１３０ｍｇ含有することがより好ましく、
メキタジンを３．５〜５ｍｇ、およびプソイドエフェドリンまたはその塩を５０〜１００ｍｇ含有することが更に好ましく、
メキタジンを４ｍｇ、およびプソイドエフェドリンまたはその塩を６５〜８５ｍｇ含有することが特に好ましい。

【0017】

本発明の鼻汁分泌抑制用組成物は、所望により、メキタジン、およびプソイドエフェドリンまたはその塩に加えて、その他の生理活性成分を含有してもよい。
このような生理活性成分としては、例えば
(1)副交感神経遮断成分（例えば、アトロピン、スコポラミン、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ダツラエキス、ロートエキスなど）、
(2)プソイドエフェドリンを除く他の交感神経興奮成分（例えばフェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、エチレフリン、メトキサミン、ミドドリン、メトキシフェナミンなど）、
(3)消炎酵素類（例えば、リゾチーム、セラペプターゼ、ブロメライン、プロナーゼなど）
(4)生薬、及び生薬由来成分（例えば、ショウキョウ、カンゾウ、ニンジン、マオウ、ケイヒ、ケイガイ、サイシン、シンイ、ナンテンジツ、オウヒ、ビャクシ、ゼンコ、キキョウ、シャゼンシ、ゴオウ、ガジュツ、ビャクジュツ、ソウジュツ、ゲンチアナ、ウイキョウ、オンジ、オウバク、オウレン、チクセツニンジン、チンピ、チョウジ、セネガ、シャゼンソウ、シャジン、グリチルリチン酸など）、
(5)キサンチン誘導体（例えば、カフェイン、テオフィリン、アミノフィリン、テオブロミン、ジプロフェイリン、プロキシフィリン、ペントキシフィリンなど）、
(6)解熱鎮痛薬成分（例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、ラクチルフェネチジン、イブプロフェン、ケトプロフェンなど）、
(7)鎮咳薬成分（例えば、アクロラミド、クロペラスチン、ペントキシベリン(カルベタペンタン)、チペピジン、ジブナート、デキストロメトルファン、コデイン、ジヒドロコデイン、ノスカピンなど）、
(8)去痰薬（例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシンなど）、
(9)ビタミン類（例えば、ビタミンＡ類［例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピンなど］、ビタミンＢ類［例えば、チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニルアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトールなど］、ビタミンＣ類［例えば、アスコルビン酸、エリソルビン酸、またはその誘導体など］、ビタミンＤ類［例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロールなど］、ビタミンＥ類［例えば、トコフェロールおよびその誘導体、ユビキノン誘導体など］、その他のビタミン類［例えば、ヘスペリジン、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリンなど］など）、および
(10)粘膜保護成分（例えば、アミノ酢酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩などのアルミニウム系粘膜保護剤；メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ヒドロタルサイト、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物などのマグネシウム系粘膜保護剤など）
などが挙げられる。
これらの生理活性成分は、フリー体であっても、塩であってもよい。

【0018】

本発明の鼻汁分泌抑制用組成物は、好ましくは経口投与組成物である。その剤形としては、特に限定されないが、例えば、錠剤（口腔内速崩解錠、咀嚼可能錠、発泡錠、ゼリー状ドロップ剤などを含む）、トローチ剤、顆粒剤、丸剤、散剤（細粒剤を含む）、カプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤を含む）、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤（ドライシロップ剤を含む）、エリキシル剤、リモナーデ剤、チンキ剤、エキス剤、ゼリー剤、ゲル剤、リポソーム剤等を例示できる。中でも、本願発明の効果をより一層発揮することや、速効性などの観点から、メキタジン、およびプソイドエフェドリンもしくはその塩を含有する液状調製物が好ましい。液状調製物は、液状の溶媒や基剤など（水性、油性は問わない）に、薬物や添加物を溶解、懸濁、分散等させた状態の調製物であり、薬物や添加物が完全に溶解していても、溶解していなくてもよく、均一性も問わない。すなわち、液状調製物は、例えば、スラリーであってもよい。液状調製物は、シロップ剤、液剤、懸濁剤などとしてそのまま用いてもよく、また、カプセル剤等の内容物として、例えばカプセル基剤で被包成型し、軟カプセル剤や硬カプセル剤としてもよい。特に本願発明の効果が高く、製剤の味のマスキングが可能であり、服用が容易である点などから、軟カプセル剤がより好ましい。

【0019】

本発明の鼻汁分泌抑制用組成物が液状調製物である場合、当該調製物中のプソイドエフェドリンまたはその塩の含有量は、通常０．１〜３０ｗ／ｗ％、好ましくは０．５〜２５ｗ／ｗ％であり、さらに好ましくは０．５〜２０ｗ／ｗ％である。また、メキタジンの含有量は、通常０．０１〜３ｗ／ｗ％、好ましくは０．０２〜２ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０．０３〜１ｗ／ｗ％である。
本発明の鼻汁分泌抑制用組成物が液状調製物である場合、高い鼻汁分泌抑制作用、および低い副作用（例、眠気等）の観点から、
当該調製物中のメキタジンの含有量が０．０１〜３ｗ／ｗ％であり、かつプソイドエフェドリンまたはその塩の含有量が０．１〜３０ｗ／ｗ％であることが好ましく、
メキタジンの含有量が０．０２〜２ｗ／ｗ％であり、かつプソイドエフェドリンの含有量またはその塩が０．５〜２５ｗ／ｗ％であることがより好ましく、
メキタジンの含有量が０．０３〜１ｗ／ｗ％であり、かつプソイドエフェドリンまたはその塩の含有量が０．５〜２０ｗ／ｗ％であることが更に好ましい。
前述のように、このような液状調製物を軟カプセル等に充填して、軟カプセル剤等として用いる事が好ましい。
本発明の鼻汁分泌抑制用組成物が錠剤である場合、当該錠剤中のプソイドエフェドリンまたはその塩の含有量は、通常０．１〜３０ｗ／ｗ％、好ましくは０．５〜２５ｗ／ｗ％であり、さらに好ましくは０．５〜２０ｗ／ｗ％である。また、メキタジンの含有量は、通常０．０１〜３ｗ／ｗ％、好ましくは０．０２〜２ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０．０３〜１ｗ／ｗ％である。
本発明の鼻汁分泌抑制用組成物が錠剤である場合、高い鼻汁分泌抑制作用、および低い副作用（例、眠気等）の観点から、
当該錠剤中のメキタジンの含有量が０．０１〜３ｗ／ｗ％であり、かつプソイドエフェドリンまたはその塩の含有量が０．１〜３０ｗ／ｗ％であることが好ましく、
メキタジンの含有量０．０２〜２ｗ／ｗ％であり、かつプソイドエフェドリンまたはその塩の含有量が０．５〜２５ｗ／ｗ％であることがより好ましく、
メキタジンの含有量が０．０３〜１ｗ／ｗ％であり、かつプソイドエフェドリンまたはその塩の含有量が０．５〜２０ｗ／ｗ％であることが更に好ましい。
本発明の鼻汁分泌抑制用組成物が硬カプセル剤である場合、カプセル剤皮を含まない当該硬カプセル剤用の内容物中のプソイドエフェドリンまたはその塩の含有量は、通常０．１〜３０ｗ／ｗ％、好ましくは０．５〜２５ｗ／ｗ％であり、さらに好ましくは０．５〜２０ｗ／ｗ％である。また、メキタジンの含有量は、通常０．０１〜３ｗ／ｗ％、好ましくは０．０２〜２ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０．０３〜１ｗ／ｗ％である。
本発明の鼻汁分泌抑制用組成物が硬カプセル剤である場合、高い鼻汁分泌抑制作用、および低い副作用（例、眠気等）の観点から、
カプセル剤皮を含まない当該硬カプセル剤用の内容物中のメキタジンの含有量が０．０１〜３ｗ／ｗ％であり、かつプソイドエフェドリンまたはその塩の含有量が０．１〜３０ｗ／ｗ％であることが好ましく、
メキタジンの含有量０．０２〜２ｗ／ｗ％であり、かつプソイドエフェドリンまたはその塩の含有量が０．５〜２５ｗ／ｗ％であることがより好ましく、
メキタジンの含有量が０．０３〜１ｗ／ｗ％であり、かつプソイドエフェドリンまたはその塩の含有量が０．５〜２０ｗ／ｗ％であることが更に好ましい。

【0020】

また本発明の鼻汁分泌抑制用組成物は、その剤形に応じて、適当な添加物を含有してもよい。このような添加物としては、固形状組成物（例えば、錠剤や硬カプセル剤、散剤など）の場合、結合剤（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど）、賦形剤（例えば、ショ糖、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸など）、滑沢剤（例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムなど）、発泡剤（例えば、炭酸水素ナトリウムなど）、流動化剤（例えば、メタケイ酸アルミン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸など）などが挙げられる。また液状調製物（例えば、シロップ剤、液剤、懸濁剤、軟カプセル内容物、硬カプセル内容物のうち液状のものなど）の場合の添加物としては、油性基剤（例えば、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油、ゴマ油、綿実油などの植物油；中鎖脂肪酸トリグリセリドなど）、水性基剤（例えば、マクロゴール４００、水）、ゲル基剤（例えば、カルボキシビニルポリマー、ガム質など）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、硬化ヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステル、セスキオレイン酸ソルビタンなど）、懸濁化剤（例えば、サラシミツロウや各種界面活性剤、アラビアゴム、アラビアゴム末、キサンタンガム、大豆レシチンなど）、分散剤、乳化剤、安定化剤、緩衝剤、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、防腐剤（保存剤）などが挙げられる。またこれらの組成物にはいずれの場合でも、抗酸化剤、甘味剤、酸味剤、着色剤、香料、および呈味剤などを適宜添加してもよい。

【0021】

本発明の鼻汁分泌抑制用組成物は、その剤形に応じて、メキタジン、およびプソイドエフェドリンまたはその塩、および所望により用いられる、その他の生理活性成分および添加剤を、慣用の方法により製剤化して得ることができる。

【0022】

また、本発明の鼻汁分泌抑制用組成物は、症状として鼻汁を伴う病態の全てに適応が可能と考えられるが、特に、ウイルスや細菌感染などによって引き起こされる急性鼻炎や副鼻腔炎、ダニやハウスダスト、花粉などのアレルゲンが原因で発症するアレルギー性鼻炎（通年性アレルギー性鼻炎、および季節性アレルギー性鼻炎(花粉症の鼻炎症状など)を含む）に効果が高い。本発明の鼻汁分泌抑制用組成物は、特に、アレルギー性鼻炎患者の鼻汁分泌抑制用、ないしアレルギー性鼻炎に伴う鼻汁の分泌抑制用として有用である。本発明のメキタジンの鼻汁分泌抑制作用の増強用組成物は、特に、アレルギー性鼻炎患者に対するメキタジンによる鼻汁分泌抑制作用の増強用、ないしアレルギー性鼻炎に伴う鼻汁のメキタジンによる鼻汁分泌抑制作用の増強用として有用である。

【0023】

本発明の鼻汁分泌抑制用組成物は、メキタジンとプソイドエフェドリンまたはその塩とを同時に製剤化して得られる単一の製剤であってもよく、別々に製剤化して得られる２種の製剤の組み合わせであってもよい。このいずれの場合でも、本発明の効果を奏することができる。

【0024】

本発明のメキタジンの鼻汁分泌抑制作用の増強用組成物は、メキタジンとの組み合わせにおいて、プソイドエフェドリンまたはその塩を含有する。
当該増強用組成物は、メキタジンの鼻汁分泌抑制作用を増強するために用いられる組成物である。当該増強用組成物は、メキタジンを含有しない製剤であって、かつ、メキタジンを含有する製剤と組み合わせて投与されるものであってもよく、あるいは、
プソイドエフェドリンまたはその塩とともに、その作用増強の対象となるメキタジンを含有するものであってもよい。
また、当該増強用組成物は、本発明の鼻汁分泌抑制用組成物を製造するために用いられる組成物であって、メキタジンを含有しない組成物であってもよい。
このいずれの場合でも、本発明の効果を奏することができる。
本発明のメキタジンの鼻汁分泌抑制作用の増強用組成物の組成および剤形（例えば、プソイドエフェドリンまたはその塩の含有量）は、前記で説明した、本発明の鼻汁分泌抑制用組成物に準じて設定すればよい。
本発明のメキタジンの鼻汁分泌抑制作用の増強用組成物は、その剤形に応じて、プソイドエフェドリンまたはその塩、ならびにそれぞれ所望により用いられる、メキタジン、その他の生理活性成分、および添加剤を、慣用の方法により製剤化して得ることができる。

【0025】

本発明の鼻汁分泌抑制用組成物およびメキタジンの鼻汁分泌抑制作用の増強用組成物は、その剤形に応じて、慣用の投与方法により患者に投与することができる。また、メキタジンの鼻汁分泌抑制作用の増強用組成物は、慣用の製剤方法に従い、メキタジンを含有し、かつ、このメキタジンの作用が増強されている鼻汁分泌抑制用組成物の製造のためにも用いることができる。

【実施例】

【0026】

以下に、実施例によって、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

【0027】

実施例１（鼻粘膜色素漏出試験）
（１）ラット実験的アレルギー性鼻炎モデルの作製
ＥＡ（Ｅｇｇ ａｌｂｕｍｉｎ、タマゴアルブミン）/不活化百日咳菌懸濁液をラットの背部皮下に投与し、初回感作した。感作５日に、０．１％ＥＡ／生理食塩液を後肢大腿部に筋肉内投与し、追加感作した。一夜絶食後、感作９日に、以下のプロトコルにより、下記の各群について、鼻粘膜色素漏出試験を行った。
［群設定］
(a)ＶＥＨ群：３％アラビアゴム水溶液 １０ｍｌ／ｋｇ 経口投与。
(b)ＭＥＱ群：メキタジン ４ｍｇを３％アラビアゴム水溶液１０ｍｌに懸濁して液状調製物とし、１０ｍｌ／ｋｇ 経口投与。
(c)ＰＳＥ群：塩酸プソイドエフェドリン（d−塩酸プソイドエフェドリン) ７５ｍｇを３％アラビアゴム水溶液１０ｍｌに溶解して液状調製物とし、１０ｍｌ／ｋｇ 経口投与。
(d)ＭＥＱ＋ＰＳＥ第１群：メキタジン ４ｍｇ、塩酸プソイドエフェドリン（d−塩酸プソイドエフェドリン) ７５ｍｇを３％アラビアゴム水溶液１０ｍｌに溶解／懸濁して液状調製物とし、１０ｍｌ／ｋｇ 経口投与。
（２）鼻粘膜血管透過性亢進作用の検討
各被験物質あるいは対照物質は惹起１時間前に強制経口投与した。麻酔下で動物の気道を切開し、切開した気管の肺側に気管カニューレを挿入し、鼻側にはシリンジポンプに取り付けたチューブを挿入した。約３７℃の生理食塩液を鼻腔内に灌流し、鼻吻から流出する液を以下の手順で採取した。
４％ Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ ｂｌｕｅ（ブリリアント ブルー）／生理食塩液を尾静脈から投与し、１０分間生理食塩液を灌流（採取）した。１％ＥＡ／生理食塩液を１０分間灌流（採取）することによりアレルギーを惹起し、その後３０分間生理食塩液を灌流（採取）した。採取した各灌流液を遠心分離し、上清中のＢｒｉｌｌｉａｎｔ ｂｌｕｅ量を分光光度計を用いて、６２０ｎｍの波長で比色定量した。
抗原抗体反応による鼻粘膜血管透過性亢進の指標として漏出色素増加量を、鼻汁分泌抑制作用の指標として色素漏出抑制率を以下の数式で算出した。
［数式１］
漏出色素増加量（μｇ）＝
（抗原灌流開始後４０分間の漏出色素量）−（抗原灌流開始前１０分間の漏出色素量）×４
［数式２］
色素漏出抑制率（％）＝
（ １ − 各被験物質投与群の漏出色素増加量／ＶＥＨ群の漏出色素増加量）×１００
（３）試験結果
メキタジンを投与した群（ＭＥＱ群）は約１９％、塩酸プソイドエフェドリンを投与した群（ＰＳＥ群）は約１３％の鼻汁分泌抑制効果しか示さなかったが、メキタジンと塩酸プソイドエフェドリンを投与した群（ＭＥＱ＋ＰＳＥ第１群）では約６４％にまで鼻汁分泌抑制作用が増加し、メキタジンと塩酸プソイドエフェドリンを組み合わせることにより、鼻汁抑制作用が相乗的に向上することが示された。結果を図１に示す。また、鼻汁分泌抑制作用の持続時間については、ＭＥＱ群やＰＳＥ群と比較して、ＭＥＱ＋ＰＳＥ第１群では２倍以上持続しており、メキタジンと塩酸プソイドエフェドリンを組み合わせることにより、鼻汁分泌抑制作用の持続時間も延長されることが判明した。

【0028】

実施例２（鼻粘膜色素漏出試験）
（１）試験
実施例１と同様にして、下記の各群について、鼻粘膜色素漏出試験を行った。
［群設定］
(a)ＶＥＨ群：３％アラビアゴム水溶液 １０ｍｌ／ｋｇ、経口投与。
(b)ＭＥＱ＋ＰＳＥ第２群：メキタジン ６ｍｇ、塩酸プソイドエフェドリン（d−塩酸プソイドエフェドリン) ６０ｍｇを３％アラビアゴム水溶液１０ｍｌに溶解／懸濁して、液状調製物とし、１０ｍｌ／ｋｇ 経口投与。
（２）試験結果
メキタジン６ｍｇと塩酸プソイドエフェドリン６０ｍｇを投与した群（ＭＥＱ＋ＰＳＥ第２群）では約４２％の色素漏出抑制率を示した。実施例１における、メキタジン４ｍｇと塩酸プソイドエフェドリン７５ｍｇを投与した群（ＭＥＱ＋ＰＳＥ第1群）と比較して総合考察すると、実施例１では、鼻汁分泌抑制作用を有するメキタジン量を実施例２の６ｍｇから４ｍｇに減少させているにも関わらず、より高い鼻汁分泌抑制作用が得らることが確認された。このことから、プソイドエフェドリンまたはその塩の量を６０ｍｇから７５ｍｇに増加させ、メキタジンとプソイドエフェドリンまたはその塩とを特定の重量比にすることで、より高い鼻汁分泌抑制効果が得られることが分かる。

【0029】

実施例３（ヒトによる鼻汁分泌抑制試験）
花粉症患者で鼻水を伴う鼻炎症状のある成人男女２２名に、１日投与量あたりメキタジン４ｍｇ、塩酸プソイドエフェドリン（d−塩酸プソイドエフェドリン) ７５ｍｇを含有する液状調製物（スラリー）を充填した軟カプセル剤（１カプセルにつき、メキタジン１．３３ｍｇ、塩酸プソイドエフェドリン（d−塩酸プソイドエフェドリン) ２５ｍｇを含有し、１日３回１カプセルずつを服用）を服用させた。鼻水の抑制効果を以下の５段階で評価した。評価と点数の関係は、「よく効いた」＝５点、「効いた」＝４点、「やや効いた」＝３点、「余り効かなかった」＝２点、「効かなかった」＝１点 とした。評価の結果、２０名の平均点数は４．１点であり、「よく効いた」、「効いた」、「やや効いた」のいずれかの回答をした人数が全体の９５．５％を占め、高い鼻水分泌抑制効果が確認された。
当該試験において、更に、眠気について以下の４段階で評価した。評価と点数の関係は、「眠くなった」＝０点、「やや眠くなった」＝１点、「やや眠くなりにくかった」＝２点、「眠くなりにくかった」＝３点とした。評価の結果、２０名の平均点数は２．８点であり、「眠くなりにくかった」、「やや眠くなりにくかった」のいずれかの回答をした人数が全体の９２．３％を占めた。このことから、メキタジンと塩酸プソイドエフェドリンとを組み合わせることにより、高い鼻汁分泌抑制効果が得られるにもかかわらず、副作用としての眠気がほとんど生じないことが確認された。

【0030】

実施例４（処方例−錠剤）
表１の処方例１〜９の分量に基づき１錠あたり２００ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり６錠服用とした。
また、表２の処方例１０〜１２の分量に基づき１錠あたり２５５ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり６錠服用とした。

【0031】

【表1】

【0032】

【表2】

【0033】

実施例５（処方例−硬カプセル剤）
表３の処方例１３〜１８の分量に基づき１カプセルあたり３５０ｍｇの硬カプセル剤用の内容物を調製し、公知の技術を用いて硬カプセル（１号）に充填し、１日あたり３カプセル服用とした。
また、表４の処方例１９〜２２の分量に基づき１カプセルあたり４２０ｍｇの硬カプセル剤用の内容物を調製し、公知の技術を用いて硬カプセル（０号）に充填し、１日あたり３カプセル服用とした。
また、表４の処方例２３の分量に基づき１カプセルあたり４５３．３ｍｇの硬カプセル剤用の内容物を調製し、公知の技術を用いて硬カプセル（０号）に充填し、１日あたり３カプセル服用とした。

【0034】

【表3】

【0035】

【表4】

【0036】

実施例６（処方例−軟カプセル剤）
表５の処方例２４〜２８の分量に基づき１カプセルあたり２６７ｍｇの軟カプセル用の内容物（液状調製物（スラリー））を調製し、公知の技術を用いてカプセル基剤で被包成型して軟カプセル剤とし、１日あたり３カプセル服用とした。
また、表６の処方例２９〜３４の分量に基づき１カプセルあたり２５５ｍｇの軟カプセル用の内容物（液状調製物（スラリー））を調製し、公知の技術を用いてカプセル基剤で被包成型して軟カプセル剤とし、１日あたり６カプセル服用とした。

【0037】

【表5】

【0038】

【表6】

【0039】

実施例７（処方例−チュアブル剤）
表７の処方例３５〜３７の分量に基づき１個あたり４００ｍｇのチュアブル剤を調製し、１日あたり３錠服用とした。

【0040】

【表7】

【0041】

表８の処方例３８〜４３の分量に基づき１カプセルあたり２５５ｍｇの軟カプセル用の内容物（液状調製物（スラリー））を調製し、公知の技術を用いてカプセル基剤で被包成型して軟カプセル剤とし、１日あたり６カプセル服用とした。

【0042】

【表8】

【図1】