特許 6088047 一酸化窒素ドナーであるネプリライシン阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6088047

(24)【登録日】2017年2月10日

(45)【発行日】2017年3月1日

(54)【発明の名称】一酸化窒素ドナーであるネプリライシン阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07C 233/56 20060101AFI20170220BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170220BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20170220BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20170220BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20170220BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20170220BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20170220BHJP

   C07D 261/18 20060101ALI20170220BHJP

   A61K 31/42 20060101ALI20170220BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20170220BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20170220BHJP

   A61K 31/216 20060101ALI20170220BHJP

   C07D 271/08 20060101ALI20170220BHJP

【ＦＩ】

   C07C233/56CSP

   A61P43/00 121

   A61K45/00

   A61P9/00

   A61P9/12

   A61P9/04

   A61P13/12

   A61P43/00 111

   C07D261/18

   A61K31/42

   C07D413/12

   A61K31/4245

   A61K31/216

   C07D271/08

【請求項の数】26

【全頁数】122

(21)【出願番号】特願2015-515172(P2015-515172)

(86)(22)【出願日】2013年5月30日

(65)【公表番号】特表2015-523980(P2015-523980A)

(43)【公表日】2015年8月20日

(86)【国際出願番号】US2013043252

(87)【国際公開番号】WO2013181332

(87)【国際公開日】20131205

【審査請求日】2016年4月28日

(31)【優先権主張番号】61/653,564

(32)【優先日】2012年5月31日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514190040

【氏名又は名称】セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】マメン， マサイ

(72)【発明者】

【氏名】ヒューズ， アダム

【審査官】 小川 由美

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１０／１３６４７４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１２／０１２２８４４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／１３６４９３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０５５８７３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特許第５９４４０１０（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 特許第５９５９０６５（ＪＰ，Ｂ２）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ，Ｃ０７Ｄ，Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物：

【化190】

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（式中、
Ｒ^１は、１つまたは２つの−ＯＮＯ_２基で置換されている−Ｃ_１〜１０アルキル、−ＣＨ_２Ｏ−Ｒ^１０、−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＮＯ_２）−Ｃ_１〜６アルキル、−フェニレン−Ｒ^１０、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＳＯ_２ＮＨ（ＯＨ）、

【化191】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
Ｒ^１０は、１つまたは２つの−ＯＮＯ_２基で置換されている−Ｃ_２〜１０アルキルであり、
ａは、２〜５の整数であり、
Ｒ^２は、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、および−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２から選択され、Ｒ^３は、Ｈおよび−ＣＨ_３から選択されるか、あるいは
Ｒ^２は、Ｒ^３と一緒になって、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を形成するか、あるいは
Ｒ^２およびＲ^３は、両方とも−ＣＨ_３であり、
Ｚは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｘは、−ＣＯＯＲ^４、またはＲ^５およびＲ^６で置換されている−Ｃ_１〜９ヘテロアリールであり、
Ｒ^５は、存在しないか、あるいはＨ；ハロ；−Ｃ_０〜５アルキレン−ＯＨ；−ＮＨ_２；−Ｃ_１〜６アルキル；−ＣＦ_３；−Ｃ_３〜７シクロアルキル；−Ｃ_０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｈ；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｃ_０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ^５０；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５１Ｒ^５２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５３；＝Ｏ；−ＮＯ_２；−Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｎ（ＯＨ）；独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、およびフェニルから選択される１つまたは２つの基で場合によって置換されているフェニル；ナフタレニル；ピリジニル；ピラジニル；メチルで場合によって置換されているピラゾリル；メチルまたはハロで場合によって置換されているチオフェニル；フラニル；ならびに−ＣＨ_２−モルホリニルから選択され、Ｒ^５は、存在する場合、炭素原子に結合しており、Ｒ^５１およびＲ^５２は、独立して、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_０〜１アルキレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル、および−（ＣＨ_２）_２−イミダゾリルから選択されるか、あるいはＲ^５１およびＲ^５２は、一緒になって、ハロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＨ_２で場合によって置換されており、かつ環において酸素原子を場合によって含有する飽和または部分不飽和−Ｃ_３〜５ヘテロ環を形成し、Ｒ^５３は、−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｃ_０〜１アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル；ハロまたは−ＯＣＨ_３で場合によって置換されているフェニル；および−Ｃ_１〜９ヘテロアリールから選択され、
Ｒ^６は、存在しないか、あるいはＨ；−ＯＨ；−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｃ_１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ^６０；−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^６１）ＮＨ_２；−ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^６１）ＮＨ_２；−ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２；−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ；−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル；ピリジニル；ならびにハロ、−ＣＯＯＲ^６０、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、および−ＳＣＦ_３から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、Ｒ^６は、存在する場合、炭素または窒素原子に結合しており、Ｒ^６１は、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒ^４、Ｒ^５０、およびＲ^６０は、独立して、Ｈ、−Ｃ_１〜８アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_６〜１０アリール、−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_１〜９ヘテロアリール、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ_２）_２Ｏ］_１〜３ＣＨ_３、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４０、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＮＲ^４１Ｒ^４２、−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４３、−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、

【化192】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
Ｒ^４０は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ^４１Ｒ^４２、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨ_２、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、および−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３から選択され、Ｒ^４１およびＲ^４２は、独立して、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、あるいはＲ^４１およびＲ^４２は、−（ＣＨ_２）_３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_３−、または−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−として一緒になり、Ｒ^４３は、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ^４１Ｒ^４２から選択され、
ｂは、０または１であり、Ｒ^７は、ハロ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、および−ＣＮから選択され、
ｃは、０または１〜３の整数であり、各Ｒ^８は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、および−ＣＦ_３から選択され、
Ｘにおける各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されている）
または薬学的に許容されるその塩。

【請求項2】

Ｒ^１が、１つまたは２つの−ＯＮＯ_２基で置換されている−Ｃ_１〜１０アルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^１が、−（ＣＨ_２）_４（ＯＮＯ_２）である、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^１が、

【化193】

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である、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^１が、

【化194】

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である、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^２が、−ＯＨであり、Ｒ^３が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^２が、−ＣＨ_２ＯＨであり、Ｒ^３が、−ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

Ｘが、−ＣＯＯＲ^４、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ピロール、テトラゾール、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリジルイミダゾール、およびピリジルトリアゾールから選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項9】

Ｘが、−ＣＯＯＲ^４、

【化195】

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【化196】

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から選択される、請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

Ｘが、−ＣＯＯＲ^４であり、Ｒ^４が、Ｈである、請求項８に記載の化合物。

【請求項11】

Ｘが、−ＣＯＯＨ、

【化197】

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から選択される、請求項８に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^５が、存在しないか、あるいはＨ、−Ｃ_０〜５アルキレン−ＯＨ、−Ｃ_０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、＝Ｏ、および１つのハロで置換されているフェニルから選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^６が、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ_１〜６アルキル、ピリジニル、および１つのハロで場合によって置換されているフェニルから選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項14】

ｂが０であるか、またはｂが１であり、Ｒ^７が３’−クロロである、請求項１に記載の化合物。

【請求項15】

ｃが０であるか、またはｃが１であり、Ｒ^８が３’−クロロであり、あるいはｃが０であり、Ｒ^８が２’−フルオロ、５’−クロロまたは２’，５’−ジクロロである、請求項１に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ^２が、−ＯＨであり、Ｒ^３が、Ｈであるか、またはＲ^２が、−ＣＨ_２ＯＨであり、Ｒ^３が、−ＣＨ_３であり、Ｘが、−ＣＯＯＲ^４、

【化198】

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から選択され、
Ｒ^５が、存在しないか、あるいはＨ、−Ｃ_０〜５アルキレン−ＯＨ、−Ｃ_０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、＝Ｏ、および１つのハロで置換されているフェニルから選択され、Ｒ^６が、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ_１〜６アルキル、ピリジニル、および１つのハロで場合によって置換されているフェニルから選択され、ｂが０であるか、またはｂが１であり、Ｒ^７が３’−クロロであり、ｃが０であるか、またはｃが１であり、Ｒ^８が３’−クロロであり、あるいはｃが０であり、Ｒ^８が２’−フルオロ、５’−クロロまたは２’，５’−ジクロロである、請求項１に記載の化合物。

【請求項17】

Ｘが、−ＣＯＯＨ、

【化199】

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【化200】

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から選択される、請求項１６に記載の化合物。

【請求項18】

請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。

【請求項19】

アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β_１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β_２−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α_１−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、ＡＴ_１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ_１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、チマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。

【請求項20】

前記治療剤がＡＴ_１受容体アンタゴニストである、請求項１９に記載の薬学的組成物。

【請求項21】

（ａ）Ｘが、−ＣＯＯＲ^４であり、Ｒ^４が、Ｈである場合、ｔ−ブチルアルコールの存在下で式１の化合物と塩化オキサリルとを反応させるステップを含み、

【化201】

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（ｂ）Ｘが、−ＣＯＯＲ^４であり、Ｒ^４が、−Ｃ_１〜８アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_６〜１０アリール、−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_１〜９ヘテロアリール、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ_２）_２Ｏ］_１〜３ＣＨ_３、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４０、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＮＲ^４１Ｒ^４２、−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４３、−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、

【化202】

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から選択される場合、式１の化合物と式２の化合物とをカップリングさせるステップを含み、

【化203】

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（ｃ）Ｘが、Ｒ^５およびＲ^６で置換されている−Ｃ_１〜９ヘテロアリールである場合、式１の化合物と式３の化合物とをカップリングさせるステップを含み、

【化204】

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式Ｉの化合物を生成することから選択される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。

【請求項22】

治療において使用するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。

【請求項23】

心血管疾患の処置において使用するための、請求項２２に記載の組成物。

【請求項24】

高血圧、心不全、または腎疾患の処置において使用するための、請求項２２に記載の組成物。

【請求項25】

心血管疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。

【請求項26】

高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の背景
発明の分野
本発明は、一酸化窒素ドナーであり、ネプリライシン阻害活性を有する新規化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含む薬学的組成物、このような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに高血圧、心不全、肺高血圧、および腎疾患などの疾患を処置するためにこのような化合物を使用する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

技術水準
ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ、ＥＣ３．４．２４．１１）（ＮＥＰ）、は、脳、腎臓、肺、消化管、心臓、および末梢血管系を含めた多くの器官および組織に見出される内皮細胞膜結合Ｚｎ^２＋メタロペプチダーゼである。ＮＥＰは、いくつかの内因性ペプチド、例えばエンケファリン、循環ブラジキニン、アンジオテンシンペプチド、およびナトリウム利尿ペプチドなどを分解および不活化する（このうち後者は、例えば、血管拡張およびナトリウム排泄増加／利尿、ならびに心肥大および心室性線維症の阻害などを含めたいくつかの作用を有する）。したがって、ＮＥＰは、血圧ホメオスタシスおよび循環器系の健康に対して重要な役割を果たす。

【0003】

いくつかの新規なクラスのＮＥＰ阻害剤は、両方とも２０１１年１２月１４日に出願されたＧｅｎｄｒｏｎらに対する米国特許出願公開第２０１２／０１５７３８３号明細書およびＳｍｉｔｈらに対する同第２０１２／０１５７３８６号明細書；両方とも２０１２年２月１６日に出願されたＦｌｅｕｒｙらに対する米国特許出願公開第２０１２／０２１３８０６号明細書およびＦｌｅｕｒｙらに対する同第２０１２／０２１３８０７号明細書；ならびに２０１２年１１月１日に出願されたＨｕｇｈｅｓらに対する米国特許出願第１３／６６６，５３８号明細書に記載されている。
一酸化窒素（ＮＯ）も、いくつかの生理的過程におけるその役割によって心血管の健康において役割を果たしていると考えられている。ＮＯは、３つのアイソフォームが存在する酵素である一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）によって生成される。内皮ＮＯＳ（タイプＩＩＩ）アイソフォームによって生成されるＮＯは、抗血栓作用を有する。様々な形態の心疾患を有する人の数は上昇し続けているため、心血管疾患は治療上の関心を集める重要な領域であり続けている。このようにこの領域において、治療の改善が引き続き求められている。これらの新規なクラスのＮＥＰ阻害剤にＮＯ放出部分を加えることは、例えば、生理学的条件下で内因性ＮＯを増加させることによって、これらの特性を増強すると期待されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】米国特許出願公開第２０１２／０１５７３８３号明細書

【特許文献2】米国特許出願公開第２０１２／０１５７３８６号明細書

【特許文献3】米国特許出願公開第２０１２／０２１３８０６号明細書

【特許文献4】米国特許出願公開第２０１２／０２１３８０７号明細書

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

発明の要旨
本発明は、ネプリライシン（ＮＥＰ）酵素阻害活性を保有することが判明した新規化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、高血圧および心不全などの状態を処置するための治療剤として有用および有利であると期待されている。
本発明の一態様は、式Ｉの化合物：

【化1】

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【0006】

（式中、
Ｒ^１は、１つまたは２つの−ＯＮＯ_２基で置換されている−Ｃ_１〜１０アルキル、−ＣＨ_２Ｏ−Ｒ^１０、−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＮＯ_２）−Ｃ_１〜６アルキル、−フェニレン−Ｒ^１０、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＳＯ_２ＮＨ（ＯＨ）、

【化2】

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から選択され、

【0007】

Ｒ^１０は、１つまたは２つの−ＯＮＯ_２基で置換されている−Ｃ_２〜１０アルキルであり、
ａは、２〜５の整数であり、
Ｒ^２は、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、および−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２から選択され、Ｒ^３は、Ｈおよび−ＣＨ_３から選択されるか、あるいは
Ｒ^２は、Ｒ^３と一緒になって、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を形成するか、あるいは
Ｒ^２およびＲ^３は、両方とも−ＣＨ_３であり、
Ｚは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｘは、−ＣＯＯＲ^４、またはＲ^５およびＲ^６で置換されている−Ｃ_１〜９ヘテロアリールであり、
Ｒ^５は、存在しないか、あるいはＨ；ハロ；−Ｃ_０〜５アルキレン−ＯＨ；−ＮＨ_２；−Ｃ_１〜６アルキル；−ＣＦ_３；−Ｃ_３〜７シクロアルキル；−Ｃ_０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｈ；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｃ_０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ^５０；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５１Ｒ^５２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５３；＝Ｏ；−ＮＯ_２；−Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｎ（ＯＨ）；独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、およびフェニルから選択される１つまたは２つの基で場合によって置換されているフェニル；ナフタレニル；ピリジニル；ピラジニル；メチルで場合によって置換されているピラゾリル；メチルまたはハロで場合によって置換されているチオフェニル；フラニル；ならびに−ＣＨ_２−モルホリニルから選択され、Ｒ^５は、存在する場合、炭素原子に結合しており、Ｒ^５１およびＲ^５２は、独立して、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ；−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_０〜１アルキレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル、および−（ＣＨ_２）_２−イミダゾリルから選択されるか、あるいはＲ^５１およびＲ^５２は、一緒になって、ハロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＨ_２で場合によって置換されており、かつ環において酸素原子を場合によって含有する飽和または部分不飽和−Ｃ_３〜５ヘテロ環を形成し、Ｒ^５３は、−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｃ_０〜１アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル；ハロまたは−ＯＣＨ_３で場合によって置換されているフェニル；および−Ｃ_１〜９ヘテロアリールから選択され、
Ｒ^６は、存在しないか、あるいはＨ；−ＯＨ；−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｃ_１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ^６０；−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^６１）ＮＨ_２；−ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^６１）ＮＨ_２；−ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２；−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ；−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル；ピリジニル；ならびにハロ、−ＣＯＯＲ^６０、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、および−ＳＣＦ_３から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、Ｒ^６は、存在する場合、炭素または窒素原子に結合しており、Ｒ^６１は、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒ^４、Ｒ^５０、およびＲ^６０は、独立して、Ｈ、−Ｃ_１〜８アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_６〜１０アリール、−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_１〜９ヘテロアリール、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ_２）_２Ｏ］_１〜３ＣＨ_３、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４０、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＮＲ^４１Ｒ^４２、−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４３、−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、

【化3】

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から選択され、

【0008】

Ｒ^４０は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ^４１Ｒ^４２、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨ_２、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、および−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３から選択され、Ｒ^４１およびＲ^４２は、独立して、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、あるいはＲ^４１およびＲ^４２は、−（ＣＨ_２）_３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_３−、または−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−として一緒になり、Ｒ^４３は、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ^４１Ｒ^４２から選択され、
ｂは、０または１であり、Ｒ^７は、ハロ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、および−ＣＮから選択され、
ｃは、０または１〜３の整数であり、各Ｒ^８は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、および−ＣＦ_３から選択され、
Ｘにおける各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されている）
または薬学的に許容されるその塩に関する。

【0009】

本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体と、本発明の化合物とを含む薬学的組成物に関する。このような組成物は、他の治療剤を必要に応じて含有してもよい。したがって、本発明のさらに別の態様では、薬学的組成物は、第１の治療剤としての本発明の化合物と、１つまたは複数の第２の治療剤と、薬学的に許容される担体とを含む。本発明の別の態様は、本発明の化合物と、第２の治療剤とを含む活性剤の組合せに関する。本発明の化合物は、追加の剤（複数可）と一緒にまたは別々に製剤化することができる。別々に製剤化する場合、薬学的に許容される担体を、追加の剤（複数可）とともに含めることができる。したがって、本発明のさらに別の態様は、薬学的組成物の組合せであって、本発明の化合物および第１の薬学的に許容される担体を含む第１の薬学的組成物と、第２の治療剤および第２の薬学的に許容される担体を含む第２の薬学的組成物とを含む組合せに関する。別の態様では、本発明は、このような薬学的組成物を含むキット、例えば第１および第２の薬学的組成物が別々の薬学的組成物であるようなキットに関する。

【0010】

本発明の化合物は、ＮＥＰ酵素阻害活性を保有するので、ＮＥＰ酵素を阻害することによって、またはそのペプチド基質のレベルを増加させることによって処置される疾患または障害に罹患している患者を処置するための治療剤として有用であることが予期されている。したがって、本発明の一態様は、ＮＥＰ酵素を阻害することによって処置される疾患または障害に罹患している患者を処置する方法であって、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関する。本発明の別の態様は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、心血管疾患を処置する方法に関する。本発明のさらに別の態様は、高血圧、心不全、または腎疾患を処置する方法であって、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関する。本発明のさらなる別の態様は、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素を阻害するための方法であって、本発明の化合物のＮＥＰ酵素阻害量を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。

【0011】

本発明の化合物は、ＮＥＰ阻害活性を保有するので、これらはリサーチツールとしても有用である。したがって、本発明の一態様は、リサーチツールとして本発明の化合物を使用する方法であって、本発明の化合物を使用して生物学的アッセイを行うステップを含む方法に関する。本発明の化合物はまた新規化学物質を評価するために使用され得る。したがって、本発明の別の態様は、生物学的アッセイにおいて試験化合物を評価する方法であって、（ａ）試験化合物を用いて生物学的アッセイを行うことによって、第１のアッセイ値を得るステップと、（ｂ）本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを行うことによって、第２のアッセイ値を得るステップと、（ｃ）ステップ（ａ）で得た第１のアッセイ値を、ステップ（ｂ）で得た第２のアッセイ値と比較するステップとを含み、ステップ（ａ）が、ステップ（ｂ）の前もしく後、またはそれと同時に行われる方法に関する。典型的な生物学的アッセイは、ＮＥＰ酵素阻害アッセイを含む。本発明のさらなる別の態様は、ＮＥＰ酵素を含む生物学的系または試料を研究する方法であって、（ａ）前記生物学的系または試料を本発明の化合物に接触させるステップと、（ｂ）生物学的系または試料に対する、前記化合物により引き起こされた作用を決定するステップとを含む方法に関する。本発明のさらに別の態様は、本発明の化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体に関する。したがって、本発明の別の態様は、
（ａ）Ｘが、−ＣＯＯＲ^４であり、Ｒ^４が、Ｈである場合、ｔ−ブチルアルコールの存在下で式１の化合物と塩化オキサリルとを反応させるステップを含み、

【化4】

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【0012】

（ｂ）Ｘが、−ＣＯＯＲ^４であり、Ｒ^４が、−Ｃ_１〜８アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_６〜１０アリール、−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_１〜９ヘテロアリール、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ_２）_２Ｏ］_１〜３ＣＨ_３、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４０、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＮＲ^４１Ｒ^４２、−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４３、−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、

【化5】

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【0013】

から選択される場合、式１の化合物と式２の化合物とをカップリングさせるステップを含み、

【化6】

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【0014】

（ｃ）Ｘが、Ｒ^５およびＲ^６で置換されている−Ｃ_１〜９ヘテロアリールである場合、式１の化合物と式３の化合物とをカップリングさせるステップを含み、

【化7】

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式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１〜Ｒ^３、Ｚ、Ｒ^４０〜Ｒ^４３、Ｒ^７、Ｒ^８、ｂおよびｃは、式Ｉについて定義されている通りである）を生成することから選択される、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスに関する。本発明の他の態様は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、式Ｉの化合物を遊離酸または塩基形態で、薬学的に許容される塩基または酸と接触させるステップを含むプロセスに関する。他の態様では、本発明は、本明細書中に記載されているプロセスのいずれかで調製される生成物、ならびにこのようなプロセスで使用される新規の中間体に関する。本発明の一態様では、新規中間体は、本明細書中で定義された通りの式１を有するものであるかまたはその塩である。

【0015】

本発明のさらに別の態様は、医薬の製造のための、特に高血圧、心不全、または腎疾患を処置するのに有用な医薬の製造のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。本発明の別の態様は、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素を阻害するための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに別の態様は、リサーチツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態は、本明細書中に開示されている。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物：

【化190】

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（式中、
Ｒ^１は、１つまたは２つの−ＯＮＯ_２基で置換されている−Ｃ_１〜１０アルキル、−ＣＨ_２Ｏ−Ｒ^１０、−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＮＯ_２）−Ｃ_１〜６アルキル、−フェニレン−Ｒ^１０、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＳＯ_２ＮＨ（ＯＨ）、

【化191】

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から選択され、
Ｒ^１０は、１つまたは２つの−ＯＮＯ_２基で置換されている−Ｃ_２〜１０アルキルであり、
ａは、２〜５の整数であり、
Ｒ^２は、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、および−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２から選択され、Ｒ^３は、Ｈおよび−ＣＨ_３から選択されるか、あるいは
Ｒ^２は、Ｒ^３と一緒になって、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を形成するか、あるいは
Ｒ^２およびＲ^３は、両方とも−ＣＨ_３であり、
Ｚは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｘは、−ＣＯＯＲ^４、またはＲ^５およびＲ^６で置換されている−Ｃ_１〜９ヘテロアリールであり、
Ｒ^５は、存在しないか、あるいはＨ；ハロ；−Ｃ_０〜５アルキレン−ＯＨ；−ＮＨ_２；−Ｃ_１〜６アルキル；−ＣＦ_３；−Ｃ_３〜７シクロアルキル；−Ｃ_０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｈ；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｃ_０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ^５０；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５１Ｒ^５２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５３；＝Ｏ；−ＮＯ_２；−Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｎ（ＯＨ）；独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、およびフェニルから選択される１つまたは２つの基で場合によって置換されているフェニル；ナフタレニル；ピリジニル；ピラジニル；メチルで場合によって置換されているピラゾリル；メチルまたはハロで場合によって置換されているチオフェニル；フラニル；ならびに−ＣＨ_２−モルホリニルから選択され、Ｒ^５は、存在する場合、炭素原子に結合しており、Ｒ^５１およびＲ^５２は、独立して、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_０〜１アルキレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル、および−（ＣＨ_２）_２−イミダゾリルから選択されるか、あるいはＲ^５１およびＲ^５２は、一緒になって、ハロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＨ_２で場合によって置換されており、かつ環において酸素原子を場合によって含有する飽和または部分不飽和−Ｃ_３〜５ヘテロ環を形成し、Ｒ^５３は、−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｃ_０〜１アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル；ハロまたは−ＯＣＨ_３で場合によって置換されているフェニル；および−Ｃ_１〜９ヘテロアリールから選択され、
Ｒ^６は、存在しないか、あるいはＨ；−ＯＨ；−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｃ_１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ^６０；−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^６１）ＮＨ_２；−ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^６１）ＮＨ_２；−ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２；−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ；−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル；ピリジニル；ならびにハロ、−ＣＯＯＲ^６０、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、および−ＳＣＦ_３から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、Ｒ^６は、存在する場合、炭素または窒素原子に結合しており、Ｒ^６１は、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒ^４、Ｒ^５０、およびＲ^６０は、独立して、Ｈ、−Ｃ_１〜８アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_６〜１０アリール、−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_１〜９ヘテロアリール、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ_２）_２Ｏ］_１〜３ＣＨ_３、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４０、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＮＲ^４１Ｒ^４２、−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４３、−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、

【化192】

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から選択され、
Ｒ^４０は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ^４１Ｒ^４２、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨ_２、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、および−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３から選択され、Ｒ^４１およびＲ^４２は、独立して、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、あるいはＲ^４１およびＲ^４２は、−（ＣＨ_２）_３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_３−、または−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−として一緒になり、Ｒ^４３は、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ^４１Ｒ^４２から選択され、
ｂは、０または１であり、Ｒ^７は、ハロ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、および−ＣＮから選択され、
ｃは、０または１〜３の整数であり、各Ｒ^８は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、および−ＣＦ_３から選択され、
Ｘにおける各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されている）
または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
Ｒ^１が、１つまたは２つの−ＯＮＯ_２基で置換されている−Ｃ_１〜１０アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ^１が、−（ＣＨ_２）_４（ＯＮＯ_２）である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ^１が、

【化193】

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である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ^１が、

【化194】

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である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ^２が、−ＯＨであり、Ｒ^３が、Ｈである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ^２が、−ＣＨ_２ＯＨであり、Ｒ^３が、−ＣＨ_３である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｘが、−ＣＯＯＲ^４、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ピロール、テトラゾール、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリジルイミダゾール、およびピリジルトリアゾールから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｘが、−ＣＯＯＲ^４、

【化195】

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【化196】

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から選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｘが、−ＣＯＯＲ^４であり、Ｒ^４が、Ｈである、項目８に記載の化合物。
（項目１１）
Ｘが、−ＣＯＯＨ、

【化197】

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から選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ^５が、存在しないか、あるいはＨ、−Ｃ_０〜５アルキレン−ＯＨ、−Ｃ_０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、＝Ｏ、および１つのハロで置換されているフェニルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ^６が、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ_１〜６アルキル、ピリジニル、および１つのハロで場合によって置換されているフェニルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
ｂが０であるか、またはｂが１であり、Ｒ^７が３’−クロロである、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
ｃが０であるか、またはｃが１であり、Ｒ^８が３’−クロロであり、あるいはｃが０であり、Ｒ^８が２’−フルオロ、５’−クロロまたは２’，５’−ジクロロである、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ^２が、−ＯＨであり、Ｒ^３が、Ｈであるか、またはＲ^２が、−ＣＨ_２ＯＨであり、Ｒ^３が、−ＣＨ_３であり、Ｘが、−ＣＯＯＲ^４、

【化198】

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から選択され、
Ｒ^５が、存在しないか、あるいはＨ、−Ｃ_０〜５アルキレン−ＯＨ、−Ｃ_０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、＝Ｏ、および１つのハロで置換されているフェニルから選択され、Ｒ^６が、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ_１〜６アルキル、ピリジニル、および１つのハロで場合によって置換されているフェニルから選択され、ｂが０であるか、またはｂが１であり、Ｒ^７が３’−クロロであり、ｃが０であるか、またはｃが１であり、Ｒ^８が３’−クロロであり、あるいはｃが０であり、Ｒ^８が２’−フルオロ、５’−クロロまたは２’，５’−ジクロロである、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｘが、−ＣＯＯＨ、

【化199】

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【化200】

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から選択される、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
（項目１９）
アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β_１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β_２−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α_１−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、ＡＴ_１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ_１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、チマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、項目１８に記載の薬学的組成物。
（項目２０）
前記治療剤がＡＴ_１受容体アンタゴニストである、項目１９に記載の薬学的組成物。
（項目２１）
（ａ）Ｘが、−ＣＯＯＲ^４であり、Ｒ^４が、Ｈである場合、ｔ−ブチルアルコールの存在下で式１の化合物と塩化オキサリルとを反応させるステップを含み、

【化201】

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（ｂ）Ｘが、−ＣＯＯＲ^４であり、Ｒ^４が、−Ｃ_１〜８アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_６〜１０アリール、−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_１〜９ヘテロアリール、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ_２）_２Ｏ］_１〜３ＣＨ_３、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４０、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＮＲ^４１Ｒ^４２、−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４３、−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、

【化202】

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から選択される場合、式１の化合物と式２の化合物とをカップリングさせるステップを含み、

【化203】

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（ｃ）Ｘが、Ｒ^５およびＲ^６で置換されている−Ｃ_１〜９ヘテロアリールである場合、式１の化合物と式３の化合物とをカップリングさせるステップを含み、

【化204】

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式Ｉの化合物を生成することから選択される、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
（項目２２）
治療において使用するための、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
心血管疾患の処置において使用するための、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
高血圧、心不全、または腎疾患の処置において使用するための、項目２２に記載の化合物。
（項目２５）
心血管疾患を処置するための医薬の製造のための、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目２６）
高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための医薬の製造のための、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。

【発明を実施するための形態】

【0016】

（発明の詳細な説明）
定義
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記載する場合、他に指摘されない限り以下の用語は、以下の意味を有する。さらに、本明細書で使用する場合、単数の形態「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、使用されている文脈が明らかに他を指示していない限り、対応する複数の形態を含む。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する」という用語は、包括的であることが意図され、列挙した要素以外のさらなる要素も存在し得ることを意味する。本明細書中で使用された成分の量、特性、例えば分子量、反応条件などを表現するすべての数は、他に指摘されない限り、すべての場合において、「約」という用語で修飾されているものと理解されたい。したがって、本明細書中に記述された数は、本発明により得ようとされている所望の特性に応じて異なり得る近似値である。少なくとも、しかも特許請求の範囲の同等物の原理の適用を限定しようと試みることなく、各数は、少なくとも、報告された有効数字を考慮して、かつ普通の丸め技法を適用することによって解釈すべきである。

【0017】

「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖状であってよい一価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなアルキル基は通常、１〜１０個の炭素原子を含有し、また例えば、−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ_１〜５アルキル、−Ｃ_２〜５アルキル、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜８アルキルおよび−Ｃ_１〜１０アルキルなどが挙げられる。代表的なアルキル基は、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルなどが挙げられる。

【0018】

特定の炭素原子数が、本明細書中で使用されるある特定の用語を目的とする場合、炭素原子の数は、下付き文字として用語に先行して示されている。例えば、「−Ｃ_１〜６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、また「−Ｃ_３〜７シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、それぞれ、炭素原子は、任意の許容される構成である。

【0019】

「アルキレン」という用語は、直鎖または分枝鎖状であってよい二価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなアルキレン基は通常、０〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ_０〜１アルキレン−、−Ｃ_０〜６アルキレン−、−Ｃ_１〜３アルキレン−、および−Ｃ_１〜６アルキレン−などが挙げられる。代表的なアルキレン基は、例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、およびペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。アルキレンという用語が−Ｃ_０〜１アルキレン−などゼロ個の炭素を含む場合、このような用語は、炭素原子が存在しないこと、すなわち、アルキレン基は、アルキレンという用語で分離された基を結合させる共有結合以外に存在しないことが意図されることを理解されたい。

【0020】

「アリール」という用語は、単環（すなわち、フェニル）または１つもしくは複数の縮合環を有する一価の芳香族炭化水素を意味する。縮合環系は、完全に不飽和なもの（例えば、ナフタレン）、ならびに部分的に不飽和なもの（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）が挙げられる。他に定義されない限り、このようなアリール基は通常、６〜１０個の炭素環原子を含有し、例えば、−Ｃ_６〜１０アリールなどが挙げられる。代表的なアリール基は、例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、およびナフタレン−２−イルなどが挙げられる。

【0021】

「シクロアルキル」という用語は、一価の飽和炭素環式炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなシクロアルキル基は通常、３〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ_３〜５シクロアルキル、−Ｃ_３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ_３〜７シクロアルキルが挙げられる。代表的なシクロアルキル基は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどが挙げられる。

【0022】

「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。

【0023】

「ヘテロ環」という用語は、単環または２つの縮合した環を有する一価の不飽和（芳香族）ヘテロ環、ならびに単環または複数の縮合環を有する一価の飽和および部分不飽和基を含むことを意図する。ヘテロ環状環は、合計３〜１５個の環原子を含有することができ、これらのうち１〜１４個は環炭素原子であり、１〜４個は窒素、酸素または硫黄から選択される環ヘテロ原子である。しかし通常、ヘテロ環状環は合計３〜１０個の環原子を含有し、これらのうち１〜９個は環炭素原子であり、１〜４個は環ヘテロ原子である。結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素環原子において存在する。典型的なヘテロ環として、例えば、−Ｃ_１〜７ヘテロ環、−Ｃ_３〜５ヘテロ環、−Ｃ_２〜６ヘテロ環、−Ｃ_３〜１２ヘテロ環、−Ｃ_５〜９ヘテロ環、−Ｃ_１〜９ヘテロ環、−Ｃ_１〜１１ヘテロ環、および−Ｃ_１〜１４ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅ）が挙げられる。

【0024】

「ヘテロアリール」という用語は、単環または縮合した２つの環を有する、一価の不飽和（芳香族）ヘテロ環を意味することを意図する。一価の不飽和のヘテロ環はまた、一般的に「ヘテロアリール」基とも呼ばれる。他に定義されない限り、ヘテロアリール基は通常、合計５〜１０個の環原子を含有し、これらのうち１〜９個は環炭素原子であり、１〜４個は環ヘテロ原子であり、例えば、−Ｃ_１〜９ヘテロアリールおよび−Ｃ_５〜９ヘテロアリールが挙げられる。代表的なヘテロアリール基は、例として、ピロール（例えば、３−ピロリルおよび２Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾール（例えば、２−イミダゾリル）、フラン（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、チオフェン（例えば、２−チエニル）、トリアゾール（例えば、１，２，３−トリアゾリルおよび１，２，４−トリアゾリル）、ピラゾール（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル）、オキサゾール（例えば、２−オキサゾリル）、イソオキサゾール（例えば、３−イソオキサゾリル）、チアゾール（例えば、２−チアゾリルおよび４−チアゾリル）、およびイソチアゾール（例えば、３−イソチアゾリル）、ピリジン（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジル）、ピリジルイミダゾール、ピリジルトリアゾール、ピラジン、ピリダジン（例えば、３−ピリダジニル）、ピリミジン（例えば、２−ピリミジニル）、テトラゾール、トリアジン（例えば、１，３，５−トリアジニル）、インドリル（例えば、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−４−イルおよび１Ｈ−インドール−５−イル）、ベンゾフラン（例えば、ベンゾフラン−５−イル）、ベンゾチオフェン（例えば、ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルおよびベンゾ［ｂ］チエン−５−イル）、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン（例えば、２−キノリル）、イソキノリン、キナゾリン、およびキノキサリンなどが挙げられる。

【0025】

一価の飽和ヘテロ環は通常、合計３〜１０個の環原子を含有し、これらのうち２〜９個は環炭素原子であり、１〜４個は環ヘテロ原子であり、例えば、−Ｃ_３〜５ヘテロ環が挙げられる。代表的な一価の飽和ヘテロ環は、例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、３−ピロリンなどの一価の種が挙げられる。場合によっては、部分は、一緒になって、環において酸素原子を場合によって含有する飽和−Ｃ_３〜５ヘテロ環を形成すると記載し得る。このような基として、

【化8】

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が挙げられる。

【0026】

一価の部分不飽和ヘテロ環は通常、合計３〜１０個の環原子を含有し、これらのうち２〜１１個は環炭素原子であり、１〜３個は環ヘテロ原子であり、例えば、−Ｃ_３〜５ヘテロ環および−Ｃ_２〜１２ヘテロ環が挙げられる。代表的な一価の部分不飽和ヘテロ環は、例として、ピラン、ベンゾピラン、ベンゾジオキソール（例えば、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）、テトラヒドロピリダジン、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロトリアゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピロロキノキサリン、およびジヒドロオキサジアザベンゾ［ｅ］アズレンが挙げられる。場合によっては、部分は、一緒になって、部分不飽和−Ｃ_３〜５ヘテロ環を形成すると記載し得る。このような基として、

【化9】

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が挙げられる。

【0027】

「必要に応じて置換されている」という用語は、対象の基は、非置換であり得るか、または１回もしくは数回、例えば１〜３回、もしくは１〜５回、もしくは１〜８回置換され得ることを意味する。例えば、ハロ原子で「場合によって置換されている」フェニル基は、非置換であり得るか、または１個、２個、３個、４個、もしくは５個のハロ原子を含有し得る。フルオロ原子で「場合によって置換されている」アルキル基は、非置換であり得るか、または１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、もしくは８個のフルオロ原子を含有し得る。同様に、１または２つの−Ｃ_１〜６アルキル基で「必要に応じて置換されている」基は、非置換であり得るか、または１もしくは２つの−Ｃ_１〜６アルキル基を含有し得る。

【0028】

本明細書で使用する場合、「式を有する」または「構造を有する」という語句は、限定的であることは意図されておらず、「含む」という用語が一般的に使用されるのと同じように使用される。例えば、１つの構造が描写されている場合、別途述べられていない限り、すべての立体異性体および互変異性体の形態が包含されることを理解されたい。

【0029】

「薬学的に許容される」という用語は、本発明で使用する場合、生物学的に、または別の点で、許容不可能ではない物質を指す。例えば「薬学的に許容される担体」という用語は、組成物に組み込むことができ、許容できない生物学的作用を引き起こすことなく、または組成物の他の構成成分と許容できない形で相互作用することなく、患者に投与される物質を指す。このような薬学的に許容される物質は通常、毒物学的試験および製造試験の必要とされる基準を満たし、米国食品医薬品局によって適切な不活性成分として特定される物質を含む。

【0030】

「薬学的に許容される塩」という用語は、患者、例えば哺乳動物などへの投与が許容される塩基または酸から調製した塩を意味する（例えば塩は、所与の投与計画に対して許容される哺乳動物の安全性を有する）。しかし、本発明に包含される塩は、薬学的に許容される塩である必要はないこと、例えば患者への投与を目的としない中間体化合物の塩などであることを理解されたい。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基から、および薬学的に許容される無機酸または有機酸から誘導することができる。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分、例えばアミン、ピリジンまたはイミダゾールなどと、酸性部分、例えばカルボン酸またはテトラゾールなどの両方を含有する場合、双性イオンを形成することができ、これは本明細書で使用する「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩として、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩として、置換アミン、環式アミン、および天然由来のアミンなどを含めた第一級、第二級および第三級アミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンなどの塩が挙げられる。薬学的に許容される無機酸から誘導される塩として、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩化水素酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が挙げられる。薬学的に許容される有機酸から誘導される塩として、脂肪族ヒドロキシル酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸）、グルクロン（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）酸、マンデル酸、ムチン酸、ニコチン酸、オロト酸、パモン酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、およびキシナホ酸などの塩が挙げられる。

【0031】

本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、一般的に、生理的条件下、例えば、正常な代謝プロセスにより、体内でその活性形態に変換される不活性な薬物前駆体を意味することを意図する。このような化合物は、ＮＥＰで薬理学的活性を保有しないこともあるが、経口または非経口的に投与することができ、その後体内で代謝されることによって、ＮＥＰで薬理学的活性のある化合物を形成することができる。典型的なプロドラッグとして、エステル、例えばＣ_１〜６アルキルエステルおよびアリール−Ｃ_１〜６アルキルエステルなどが挙げられる。一実施形態では、活性化合物は、遊離カルボキシルを有し、プロドラッグは、そのエステル誘導体であり、すなわち、プロドラッグは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３などのエステルである。次いでこのようなエステルプロドラッグを、加溶媒分解により、または生理的条件下で遊離カルボキシル化合物へと変換する。「プロドラッグ」という用語はまた、体内でさらに活性のある形態へと変換される、薬物の活性がより低い前駆体を含むことを意図する。例えば、特定のプロドラッグは、ＮＥＰにおいて、必ずしも所望のレベルではないが、薬理学的活性を保有することができ、このような化合物は、体内で所望のレベルの活性を有する形態へと変換される。この用語はまた、最終の脱保護段階前に作製することができる、式Ｉの化合物の特定の保護された誘導体を含むことを意図する。したがって、式Ｉの化合物のすべての保護された誘導体およびプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。

【0032】

「治療有効量」という用語は、処置を必要とする患者に投与した場合、処置を実行するのに十分な量、すなわち所望の治療効果を得るのに必要とされる薬物の量を意味する。例えば高血圧を処置するための治療有効量は、例えば、高血圧の症状を減少させる、抑制する、排除する、もしくは予防する、または根底にある高血圧の原因を処置するのに必要とされる化合物の量である。一実施形態では、治療有効量は、血圧を減少させるのに必要とされる薬物の量、または正常な血圧を維持するために必要とされる薬物の量である。他方では、「有効量」という用語は、所望の結果を得るのに十分な量を意味するが、この所望の結果とは、必ずしも治療的結果でなくてもよい。例えば、ＮＥＰ酵素を含む系を研究する場合、「有効量」は、酵素を阻害するために必要とされる量であってよい。

【0033】

「処置する」または「処置」という用語は、本明細書で使用する場合、哺乳動物（特にヒト）などの患者における疾患または医学的状態（例えば高血圧）を処置すること、または処置を意味し、以下のうちの１つまたは複数を含む：（ａ）疾患または医学的状態が生じるのを予防する、すなわち、疾患もしくは医学的状態の再発を予防すること、または疾患もしくは医学的状態になる傾向がある患者の予防的処置；（ｂ）疾患または医学的状態を改善する、すなわち、患者における疾患または医学的状態を排除することまたは退化を引き起こすこと；（ｃ）疾患または医学的状態を抑制すること、すなわち患者における疾患または医学的状態の進行を遅延させるまたは止めること；あるいは（ｄ）患者における疾患または医学的状態の症状を軽減すること。例えば、「高血圧を処置する」という用語では、高血圧が生じるのを予防する、高血圧を改善する、高血圧を抑制する、および高血圧の症状を軽減する（例えば、血圧を低下させる）ことを含むことになる。「患者」という用語は、処置もしくは疾患予防を必要とする、または特定の疾患もしくは医学的状態の疾患の予防もしくは処置のために現在処置を受けている、ならびにアッセイにおいて本発明の化合物が評価されている、または使用されている試験対象、例えば動物モデルなどである、ヒトなどの哺乳動物を含むことが意図される。

【0034】

本明細書中で使用される他のすべての用語は、これらが関連する技術分野の当業者であれば理解されるようなこれらの普通の意味を有することが意図される。
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物

【化10】

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または薬学的に許容されるその塩に関する。

【0035】

本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」という用語は、式Ｉに包含されるすべての化合物、例えば式ＩａおよびＩｂで具体化された種、ならびに式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびこれらの種に包含される化合物を含む。さらに、本発明の化合物はまた、数種の塩基性基または酸性基（例えば、アミノまたはカルボキシル基）も含有することもでき、したがって、このような化合物は、遊離塩基もしくは遊離酸として、または様々な塩形態で存在することができる。すべてのこのような塩の形態は、本発明の範囲内に含まれる。さらに、本発明の化合物はまたプロドラッグとして存在し得る。したがって、当業者であれば、本明細書中の化合物への言及、例えば、「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」への言及は、他に指摘されない限り、式Ｉの化合物ならびにその化合物の薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含むことを認識されよう。さらに、「またはその薬学的に許容される塩および／もしくはプロドラッグ」という用語は、塩およびプロドラッグのすべての順列、例えばプロドラッグの薬学的に許容される塩などを含むことが意図される。さらに、式Ｉの化合物の溶媒和物が、本発明の範囲内に含まれる。

【0036】

式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有することができ、したがって、これら化合物は、様々な立体異性形態で調製および使用することができる。したがって、本発明はまた、他に指摘されない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体）、立体異性体を豊富に含む混合物などに関する。化学構造が任意の立体化学なしに本明細書中で描写されている場合、すべての可能な立体異性体がそのような構造に包含されることを理解されたい。したがって、例えば「式Ｉの化合物」、「式ＩＩの化合物」などの用語は、化合物のすべての可能な立体異性体を含むことが意図される。同様に、ある特定の立体異性体が本明細書中で示されたかまたは名付けられた場合、他に指摘されない限り、より少ない量の他の立体異性体が本発明の組成物中に存在し得るが、ただし、全体としての組成物の有用性はこのような他の異性体の存在により排除されないものとすることを当業者であれば理解されよう。個々の立体異性体は、当技術分野で周知の多くの方法により得ることができるが、これらの方法には、適切なキラルな固定相もしくは担体を使用するキラルクロマトグラフィー、またはこれらをジアステレオ異性体へと化学的に変換し、これらのジアステレオ異性体を従来の手段、例えばクロマトグラフィーもしくは再結晶などで分離し、次いで元の立体異性体を再生することが含まれる。

【0037】

さらに、適用できる場合、本発明の化合物のすべてのシス−トランスまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性体形態およびトポ異性体形態が、特に明記しない限り本発明の範囲内に含まれる。
さらに具体的には、式Ｉの化合物は、「Ｚ」部分が−ＣＨ−である場合、少なくとも２つのキラル中心を含有することができ、「Ｚ」部分が−Ｎ−である場合、少なくとも１つのキラル中心を含有することができる。これらのキラル中心は、以下の式ＩａおよびＩｂ

【化11】

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において記号＊および＊＊で示される。

【0038】

しかし、Ｒ^２が、Ｒ^３と一緒になって、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−もしくは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を形成するか、またはＲ^２およびＲ^３が両方とも−ＣＨ_３である場合、＊キラル中心は存在しないことに注意されたい。

【0039】

式Ｉａの化合物の１つの立体異性体では、^＊および^＊＊の記号で特定された両炭素原子は、（Ｒ）配置を有する。本発明の実施形態は、式Ｉａ−１で示される。

【化12】

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本実施形態では、化合物は、^＊および^＊＊の炭素原子の位置で（Ｒ，Ｒ）配置を有するか、またはこれら炭素原子の位置で（Ｒ，Ｒ）配置を有する立体異性形態が富化されている。式Ｉａの化合物の別の立体異性体では、^＊および^＊＊記号で特定された両炭素原子は、（Ｓ）配置を有する。本発明の実施形態は、式Ｉａ−２で示される。

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

【0040】

本実施形態では、化合物は、^＊および^＊＊炭素原子の位置で（Ｓ，Ｓ）配置を有するか、またはこれら炭素原子の位置で（Ｓ，Ｓ）配置を有する立体異性形態が富化されている。式Ｉａの化合物のさらに別の立体異性体では、記号^＊で特定された炭素原子は（Ｓ）配置を有し、記号^＊＊で特定された炭素原子は（Ｒ）配置を有する。本発明の実施形態は、式Ｉａ−３で示される。

【化14】

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【0041】

本実施形態では、化合物は、^＊および^＊＊炭素原子の位置で（Ｓ，Ｒ）配置を有するか、またはこれら炭素原子の位置で（Ｓ，Ｒ）配置を有する立体異性形態が富化されている。式Ｉａの化合物のさらなる別の立体異性体では、記号^＊で特定された炭素原子は（Ｒ）配置を有し、記号^＊＊で特定された炭素原子は（Ｓ）配置を有する。本発明の実施形態は、式Ｉａ−４で示される。

【化15】

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【0042】

本実施形態では、化合物は、^＊および^＊＊炭素原子の位置で（Ｒ，Ｓ）配置を有するか、またはこれら炭素原子の位置で（Ｒ，Ｓ）配置を有する立体異性形態が富化されている。

【0043】

式Ｉｂの化合物の１つの立体異性体では、＊の記号で特定された炭素原子は、（Ｒ）配置を有する。本発明の実施形態は、式Ｉｂ−１で示される。

【化16】

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【0044】

本実施形態では、化合物は、＊の炭素原子の位置で（Ｒ）配置を有するか、またはこの炭素原子の位置で（Ｒ）配置を有する立体異性形態が富化されている。式Ｉｂの化合物の別の立体異性体では、＊の記号で特定された炭素原子は、（Ｓ）配置を有する。本発明の実施形態は、式Ｉｂ−２で示される。

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【0045】

本実施形態では、化合物は、＊の炭素原子の位置で（Ｓ）配置を有するか、またはこの炭素原子の位置で（Ｓ）配置を有する立体異性形態が富化されている。

【0046】

いくつかの実施形態では、本発明の化合物の治療的活性を最適化するために、例えば、高血圧を処置するために、^＊および^＊＊記号で特定された炭素原子が、ある特定の配置を有するか、またはこのような配置を有する立体異性形態が富化されていることが望ましいこともある。したがって、特定の態様では、本発明は、それぞれ個々のエナンチオマー、または一方のエナンチオマーもしくは他方のエナンチオマーを主に含む、エナンチオマーが富化されているエナンチオマー混合物に関する。他の実施形態では、本発明の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として存在する。

【0047】

本発明の化合物、ならびにこれらの合成に使用される化合物は、同位体標識された化合物、すなわち、１つまたは複数の原子が、主に自然界に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子を豊富に含む化合物もまた含む。式Ｉの化合物に組み込むことができるアイソトープの例は、例えば、これらに限定されないが、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、および^１８Ｆなどである。特に興味深いのは、トリチウムまたは炭素−１４を豊富に含む式Ｉの化合物（これらは、例えば、組織分布研究に使用することができる）、特に代謝の部位において重水素を豊富に含む式Ｉの化合物（例えば、より高い代謝安定性を有する化合物をもたらす）、および陽電子を放射するアイソトープ、例えば^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎなどを豊富に含む式Ｉの化合物（これらは、例えば、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において使用することができる）などである。

【0048】

本発明の化合物を命名するために本明細書中で使用された命名法は、本明細書中の実施例において例示されている。この命名法は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウエア（ＭＤＬ、Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して導かれた。

【0049】

代表的な実施形態
以下の置換基および値は、本発明の様々な態様および実施形態の代表的な例を提供することが意図される。これらの代表的な値は、このような態様および実施形態をさらに規定および例示することが意図され、他の実施形態を排除することも、本発明の範囲を限定することも意図されない。この点について、ある特定の値または置換基が好ましいという提示は、具体的に指摘されていない限り、本発明から他の値または置換基を排除することを決して意図しない。

【0050】

一態様において、本発明は、式Ｉの化合物に関する。

【化18】

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【0051】

Ｒ^１基
Ｒ^１基は、１つまたは２つの−ＯＮＯ_２基で置換されている−Ｃ_１〜１０アルキル、−ＣＨ_２Ｏ−Ｒ^１０、−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＮＯ_２）−Ｃ_１〜６アルキル、−フェニレン−Ｒ^１０、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＳＯ_２ＮＨ（ＯＨ）、

【化19】

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から選択される。

【0052】

Ｒ^１０部分は、１つまたは２つの−ＯＮＯ_２基で置換されている−Ｃ_２〜１０アルキルであり、整数「ａ」は、２、３、４、または５である。
１つまたは２つの−ＯＮＯ_２基で置換されている−Ｃ_１〜１０アルキル部分の例として、
−１つの−ＯＮＯ_２基で置換されているＣ_１アルキル、例えば、−ＣＨ_２（ＯＮＯ_２）；
−１つの−ＯＮＯ_２基で置換されているＣ_３アルキル、例えば、−（ＣＨ_２）_３（ＯＮＯ_２）および−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＮＯ_２）ＣＨ_３；
−２つの−ＯＮＯ_２基で置換されているＣ_３アルキル、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＮＯ_２）ＣＨ_２（ＯＮＯ_２）；
−１つの−ＯＮＯ_２基で置換されているＣ_４アルキル、例えば、−（ＣＨ_２）_４（ＯＮＯ_２）；
−１つの−ＯＮＯ_２基で置換されているＣ_５アルキル、例えば、−（ＣＨ_２）_５（ＯＮＯ_２）および−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＮＯ_２）ＣＨ_３；
−２つの−ＯＮＯ_２基で置換されているＣ_５アルキル、例えば、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＮＯ_２）ＣＨ_２（ＯＮＯ_２）および−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＮＯ_２）ＣＨ（ＯＮＯ_２）ＣＨ_３；
−２つの−ＯＮＯ_２基で置換されているＣ_６アルキル、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＯＮＯ_２）ＣＨ（ＯＮＯ_２）ＣＨ_３；および
−２つの−ＯＮＯ_２基で置換されているＣ_７アルキル、例えば、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ（ＯＮＯ_２）ＣＨ_２（ＯＮＯ_２）
が挙げられる。

【0053】

−ＣＨ_２Ｏ−Ｒ^１０部分の例として、
−１つの−ＯＮＯ_２基で置換されているＣＨ_２Ｏ−Ｃ_１アルキル、例えば、−ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２（ＯＮＯ_２）；
−１つの−ＯＮＯ_２基で置換されているＣＨ_２Ｏ−Ｃ_３アルキル、例えば、−ＣＨ_２Ｏ−（ＣＨ_２）_３（ＯＮＯ_２）および−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＮＯ_２）ＣＨ_３；
−２つの−ＯＮＯ_２基で置換されているＣＨ_２Ｏ−Ｃ_３アルキル、例えば、−ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＮＯ_２）ＣＨ_２（ＯＮＯ_２）；
−１つの−ＯＮＯ_２基で置換されているＣＨ_２Ｏ−Ｃ_４アルキル、例えば、−ＣＨ_２Ｏ−（ＣＨ_２）_４（ＯＮＯ_２）；
−１つの−ＯＮＯ_２基で置換されているＣＨ_２Ｏ−Ｃ_５アルキル、例えば、−ＣＨ_２Ｏ−（ＣＨ_２）_５（ＯＮＯ_２）および−ＣＨ_２Ｏ−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＮＯ_２）ＣＨ_３；
−２つの−ＯＮＯ_２基で置換されているＣＨ_２Ｏ−Ｃ_５アルキル、例えば、−ＣＨ_２Ｏ−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＮＯ_２）ＣＨ_２（ＯＮＯ_２）および−ＣＨ_２Ｏ−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＮＯ_２）ＣＨ（ＯＮＯ_２）ＣＨ_３；
−２つの−ＯＮＯ_２基で置換されているＣＨ_２Ｏ−Ｃ_６アルキル、例えば、−ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＯＮＯ_２）ＣＨ（ＯＮＯ_２）ＣＨ_３；および
−２つの−ＯＮＯ_２基で置換されているＣＨ_２Ｏ−Ｃ_７アルキル、例えば、−ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ（ＯＮＯ_２）ＣＨ_２（ＯＮＯ_２）
が挙げられる。

【0054】

−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＮＯ_２）−Ｃ_１〜６アルキル部分の例として、
−ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＮＯ_２）−ＣＨ_３および−ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＮＯ_２）−ＣＨ_２ＣＨ_３
が挙げられる。
−フェニレン−Ｒ^１０部分の例として、

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられる。

【0055】

−Ｃ_１〜６アルキレン−ＳＯ_２ＮＨ（ＯＨ）部分の例として、

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられる。

【0056】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

の例として、

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられる。

【0057】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

の例として、

【0058】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられる。

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

の例として、

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられる。

【0059】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

の例として、

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられる。

【0060】

一実施形態において、Ｒ^１は、１つまたは２つの−ＯＮＯ_２基で置換されている−Ｃ_１〜１０アルキルまたは、

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

である。
別の実施形態において、Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_４（ＯＮＯ_２）または、

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0061】

他の実施形態において、これらの化合物は、式Ｉａ〜Ｉｂ、ＩＩａ〜ＩＩｋ、およびＩＩＩａ〜ＩＩＩｂを有する。

【0062】

Ｒ^２およびＲ^３基
Ｒ^２は、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、および−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２から選択される。Ｒ^３は、Ｈおよび−ＣＨ_３から選択される。これらの実施形態は、式ＩＩａ〜ＩＩｈとして描写することができる。

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

【0063】

別の実施形態において、Ｒ^２は、Ｒ^３と一緒になって、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を形成し、これはそれぞれ、式ＩＩｉおよびＩＩｊとして描写することができる。

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【0064】

別の実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３は、両方とも−ＣＨ_３であり、これは式ＩＩｋとして描写することができる。

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

【0065】

特定の一実施形態において、Ｒ^２は−ＯＨであり、Ｒ^３はＨであるか、またはＲ^２は−ＣＨ_２ＯＨであり、Ｒ^３は−ＣＨ_３である。また別の特定の実施形態において、Ｒ^２は、−ＯＨであり、Ｒ^３は、Ｈである。

【0066】

Ｚ基
Ｚ基は、−ＣＨ−および−Ｎ−から選択される。これらの実施形態は、式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂとして描写することができる。

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

【0067】

特定の一実施形態において、Ｚは、−ＣＨ−である。

【0068】

Ｘ基
Ｘ基は、−ＣＯＯＲ^４、またはＲ^５およびＲ^６で置換されているヘテロ環である。一実施形態において、Ｘは、−ＣＯＯＲ^４であり、Ｒ^４は、
Ｈ；
−Ｃ_１〜８アルキル、例えば、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_６ＣＨ_３；
−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_６〜１０アリール、例えば、ベンジル；
−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_１〜９ヘテロアリール、例えば、−ＣＨ_２−ピリジニルおよび−（ＣＨ_２）_２−ピリジニル；
−Ｃ_３〜７シクロアルキル、例えば、シクロペンチル；
−［（ＣＨ_２）_２Ｏ］_１〜３ＣＨ_３、例えば、−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３および−［（ＣＨ_２）_２Ｏ］_２ＣＨ_３；
−Ｃ_１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４０、例えば、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）−シクロペンチル、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−フェニル、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、および−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３；
−Ｃ_１〜６アルキレン−ＮＲ^４１Ｒ^４２、例えば、−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４３、例えば、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_３）_２、および

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリン、例えば、−（ＣＨ_２）_２−モルホリンおよび−（ＣＨ_２）_３−モルホリン：

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

【0069】

−Ｃ_１〜６アルキレン−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、例えば、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＣＨ_３；

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0070】

Ｒ^４０基は、
−Ｃ_１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ_３および−ＣＨ_２ＣＨ_３；
−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、例えば、−ＯＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、および−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２；
−Ｃ_３〜７シクロアルキル、例えば、シクロペンチル；
−Ｏ−Ｃ_３〜７シクロアルキル、例えば、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−シクロヘキシル、および−Ｏ−シクロペンチル；
フェニル；
−Ｏ−フェニル；
−ＮＲ^４１Ｒ^４２；
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨ_２；
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３；および− −ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３
から選択される。

【0071】

Ｒ^４１およびＲ^４２基は、独立して、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル（例えば、ＣＨ_３）、およびベンジルから選択される。代わりに、Ｒ^４１およびＲ^４２基は、−（ＣＨ_２）_３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_３−、または−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−として一緒になって、例えば、

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

などの基を形成することができる。

【0072】

Ｒ^４３基は、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ^４１Ｒ^４２から選択される。

【0073】

さらに、Ｒ^４における各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されている。例えば、Ｒ^４が−Ｃ_１〜８アルキルであるとき、Ｒ^４はまた、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−（ＣＨ_２）_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）_２、−Ｃ（ＣＦ_３）_２ＣＨ_３、および−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_２ＣＦ_３などの基でよい。

【0074】

別の実施形態において、Ｘは、Ｒ^５およびＲ^６で置換されている−Ｃ_１〜９ヘテロアリール基であり、結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素環原子において存在する。いくつかの実施形態において、Ｒ^５および／またはＲ^６は、存在し得ないことを留意されたい。存在するとき、Ｒ^５は、任意の利用可能な炭素原子上にある。存在するとき、Ｒ^６は、任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上にある。典型的な−Ｃ_１〜９ヘテロアリール環は、例示として、これらに限定されずに、
ピラゾール環、例えば、

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

その具体例は、以下を含む

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

イミダゾール環、例えば、

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

その具体例は、以下を含む

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

１，２，３−トリアゾールを含めたトリアゾール環、例えば、

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

ならびに１，２，４−トリアゾール、例えば、

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

ベンゾトリアゾール環、例えば、

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

その具体例は、以下を含む

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

フラン環：

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

その具体例は、以下を含む

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

ピロール環：

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

その具体例は、以下を含む

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

テトラゾール環、例えば、

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

ピラジン環：

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

その具体例は、以下を含む

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

チオフェン環：

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

その具体例は、以下を含む

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

オキサゾール環：

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

その具体例は、以下を含む

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

イソオキサゾール環：

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

その具体例は、以下を含む

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

チアゾール環：

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

その具体例は、以下を含む

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

イソチアゾール環：

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

［１，２，４］オキサジアゾールを含めたオキサジアゾール環、例えば、

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

ならびに［１，２，３］オキサジアゾール、例えば、

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

および［１，３，４］オキサジアゾール：

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

［１，２，４］チアジアゾールを含めたチアジアゾール環、例えば、

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

ならびに［１，２，３］チアジアゾール、例えば、

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

ならびに［１，３，４］チアジアゾール：

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

ピリダジン環：

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

ピリジン環：

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

その具体例は、以下を含む

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

ピリミジン環：

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

その具体例は、以下を含む

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

ピラン環、例えば、

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

ベンゾイミダゾール環、例えば、

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

その具体例は、以下を含む

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

ベンゾオキサゾール環、例えば、

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

その具体例は、以下を含む

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

ベンゾチアゾール環、例えば、

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

その具体例は、以下を含む

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

ピリジルイミダゾール環、例えば、

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

その具体例は、以下を含む

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

ピリジルトリアゾール環、例えば、

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

その具体例は、以下を含む

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられる。

【0075】

特定の一実施形態において、Ｘは、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ピロール、テトラゾール、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリジルイミダゾール、およびピリジルトリアゾールから選択される。他の実施形態において、これらの化合物は、式ＩＩＩ〜ＶＩを有する。

【0076】

いくつかの−Ｃ_１〜９ヘテロアリール環は、互変異性形態で存在することができ、このような互変異性形態は、本発明の部分であり、「ヘテロアリール」という用語に包含されることが理解される。したがって、化合物が−Ｃ_１〜９ヘテロアリール環と共に描写されている場合、化合物はまた、互変異性形態で存在することができ、逆の場合も同じであり、両方の形態が本発明によって包含されることが理解される。

【表1】

[この文献は図面を表示できません]

【0077】

一実施形態において、Ｘは、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、およびピリジルトリアゾールから選択され、１つの特定の実施形態において、Ｘは、トリアゾールおよびイソオキサゾールから選択される。他の実施形態において、これらの化合物は、式Ｉａ〜Ｉｂ、ＩＩａ〜ＩＩｋ、およびＩＩＩａ〜ＩＩＩｂを有する。別の特定の実施形態において、Ｘは、−ＣＯＯＲ^４、

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0078】

さらに別の実施形態において、Ｘは、−ＣＯＯＨ、

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0079】

Ｒ^５基は、存在しなくてもよい。存在するとき、Ｒ^５は、「Ｘ」基における炭素原子に結合しており、
Ｈ；
ハロ、例えば、クロロおよびフルオロ；
−Ｃ_０〜５アルキレン−ＯＨ、例えば、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、および−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＯＨ；
−ＮＨ_２；
−Ｃ_１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、および−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３；
−ＣＦ_３；
−Ｃ_３〜７シクロアルキル、例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル；
−Ｃ_０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、例えば、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_２−ＯＣＨ_３；
−Ｃ（Ｏ）Ｈ；
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３；
−Ｃ_０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ^５０、例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）−シクロペンチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロペンチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−ピリジン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ_２）_２−モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ_２）_３−モルホリニル、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＳＯ_２−ＣＨ_３；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５１Ｒ^５２、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−イミダゾリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）［（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３］；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５３、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）−２−メトキシフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−２−クロロフェニル、および−ＮＨＣ（Ｏ）−２−ピリジン；
＝Ｏ；
−ＮＯ_２；
−Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｎ（ＯＨ）；
独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、およびフェニル（例えば、フェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３−フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ビフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−メトキシ、５−フルオロフェニル、および３，４−ジクロロフェニル）から選択される１つもしくは２つの基で場合によって置換されているフェニル；
ナフタレニル；
ピリジニル；
ピラジニル；
メチルで場合によって置換されているピラゾリル；
メチルまたはハロ（例えば、クロロ）で場合によって置換されているチオフェニル；
フラニル；および
−ＣＨ_２−モルホリニル
から選択される。
Ｒ^５０基は、下記から選択され、式中、Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｒ^４２、およびＲ^４３基は、本明細書に定義されている通りである。
Ｈ；
−Ｃ_１〜８アルキル、例えば、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_６ＣＨ_３；
−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_６〜１０アリール、例えば、ベンジル；
−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_１〜９ヘテロアリール、例えば、−ＣＨ_２−ピリジニルおよび−（ＣＨ_２）_２−ピリジニル；
−Ｃ_３〜７シクロアルキル、例えば、シクロペンチル；
−［（ＣＨ_２）_２Ｏ］_１〜３ＣＨ_３、例えば、−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３および−［（ＣＨ_２）_２Ｏ］_２ＣＨ_３；
−Ｃ_１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４０、例えば、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）−シクロペンチル、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−フェニル、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、および−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３；
−Ｃ_１〜６アルキレン−ＮＲ^４１Ｒ^４２、例えば、−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４３、例えば、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_３）_２、および

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリン、例えば、−（ＣＨ_２）_２−モルホリンおよび−（ＣＨ_２）_３−モルホリン：

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

−Ｃ_１〜６アルキレン−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、例えば、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＣＨ_３；

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

【0080】

Ｒ^５１およびＲ^５２基は、独立して、
Ｈ；
−Ｃ_１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ_３および−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３；
−ＣＨ_２ＣＯＯＨ；
−（ＣＨ_２）_２ＯＨ；
−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３；
−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨ_２；
−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２；
−Ｃ_０〜１アルキレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル、例えば、シクロプロピルおよび−ＣＨ_２−シクロプロピル；ならびに
−（ＣＨ_２）_２−イミダゾリル
から選択される。

【0081】

Ｒ^５１およびＲ^５２はまた、一緒になって、ハロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＨ_２で場合によって置換されており、かつ環において酸素原子を場合によって含有する飽和または部分不飽和−Ｃ_３〜５ヘテロ環を形成し得る。飽和−Ｃ_３〜５ヘテロ環として、典型的なＲ^５基が、

【化96】

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を含むように、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリンが挙げられる。部分不飽和−Ｃ_３〜５ヘテロ環として、典型的なＲ^５基が、

【化97】

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を含むように、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールが挙げられる。

【0082】

Ｒ^５３基は、
−Ｃ_１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_３および−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３；
−Ｃ_０〜１アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、例えば、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３および−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３；
ハロまたは−ＯＣＨ_３で場合によって置換されているフェニル、例えば、−２クロロフェニルまたは−２−メトキシフェニル；および
−Ｃ_１〜９ヘテロアリール、例えば、２−ピリジン
から選択される。

【0083】

さらに、Ｒ^５における各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されている。例えば、Ｒ^５が−Ｃ_０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ^５０であり、Ｒ^５０が−Ｃ_１〜８アルキルであるとき、Ｒ^５はまた、基、例えば、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＯＯＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＯＯ（ＣＨ_２）_２ＣＦ_３、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）_２、−ＣＯＯＣ（ＣＦ_３）_２ＣＨ_３、および−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_２ＣＦ_３でよい。

【0084】

特定の一実施形態において、Ｒ^５は、存在しないか、あるいはＨ、−Ｃ_０〜５アルキレン−ＯＨ、−Ｃ_０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、＝Ｏ、および１つのハロで置換されているフェニルから選択される。

【0085】

一実施形態において、Ｒ^５は、存在しないか、あるいはＨ；ハロ；−Ｃ_０〜５アルキレン−ＯＨ；−ＮＨ_２；−Ｃ_１〜６アルキル；−ＣＦ_３；−Ｃ_３〜７シクロアルキル；−Ｃ_０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｈ；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｃ_０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ^５０；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５１Ｒ^５２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５３；＝Ｏ；−ＮＯ_２；−Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｎ（ＯＨ）；独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、およびフェニルから選択される１つまたは２つの基で場合によって置換されているフェニル；ナフタレニル；ピリジニル；ピラジニル；メチルで場合によって置換されているピラゾリル；メチルまたはハロで場合によって置換されているチオフェニル；フラニル；ならびに−ＣＨ_２−モルホリニルから選択され、Ｒ^５０は、Ｈである。他の実施形態において、これらの化合物は、式Ｉａ〜Ｉｂ、ＩＩａ〜ＩＩｋ、およびＩＩＩａ〜ＩＩＩｂを有する。

【0086】

別の実施形態において、Ｒ^５は、−Ｃ_０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ^５０であり、Ｒ^５０は、−Ｃ_１〜８アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_６〜１０アリール、−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_１〜９ヘテロアリール、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ_２）_２Ｏ］_１〜３ＣＨ_３、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４０、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＮＲ^４１Ｒ^４２、−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４３、−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0087】

本発明の一態様において、これらの化合物は、プロドラッグとして、または本明細書に記載されている合成手順における中間体として、特定の有用性を見出すことができる。他の実施形態において、これらの化合物は、式Ｉａ〜Ｉｂ、ＩＩａ〜ＩＩｋ、およびＩＩＩａ〜ＩＩＩｂを有する。

【0088】

Ｒ^６基は、存在しなくてもよい。存在するとき、Ｒ^６は、「Ｘ」基における炭素または窒素原子に結合しており、
Ｈ；
−ＯＨ；
−Ｃ_１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ_３；
−Ｃ_１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ^６０、例えば、−ＣＨ_２ＣＯＯＨおよび−（ＣＨ_２）_２−ＣＯＯＨ；
−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^６１）ＮＨ_２、例えば、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］ＮＨ_２；
−ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^６１）ＮＨ_２、例えば、−ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］ＮＨ_２；
−ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３；
−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２；
−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ；
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル；
ピリジニル；ならびに

【0089】

ハロ、−ＣＯＯＲ^６０、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、および−ＳＣＦ_３から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されているフェニルまたはベンジル（例えば、４−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロ、５−フルオロフェニル、３−トリフルオロメトキシ、４−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルスルファニル、４−クロロフェニル、２，６−ジフルオロ、４−クロロフェニル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、３−カルボキシベンジル、４−カルボキシベンジル、３−メトキシベンジル、２−クロロ、５−フルオロベンジル、３−クロロ、５−フルオロベンジル、２−フルオロ、４−クロロベンジル、３−クロロ、４−フルオロベンジル、３−ＯＣＦ３、４−クロロベンジル、３−ＳＣＦ３、４−クロロベンジル、２，６−ジフルオロ、３−クロロベンジル、２，６−ジフルオロ、４−クロロベンジル、および２，３，５，６−テトラフルオロ、４−メトキシベンジル）から選択される。

【0090】

Ｒ^６０基は、下記から選択され、式中、Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｒ^４２、およびＲ^４３基は、本明細書に定義されている通りである。
Ｈ；
−Ｃ_１〜８アルキル、例えば、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_６ＣＨ_３；
−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_６〜１０アリール、例えば、ベンジル；
−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_１〜９ヘテロアリール、例えば、−ＣＨ_２−ピリジニルおよび−（ＣＨ_２）_２−ピリジニル；
−Ｃ_３〜７シクロアルキル、例えば、シクロペンチル；
−［（ＣＨ_２）_２Ｏ］_１〜３ＣＨ_３、例えば、−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３および−［（ＣＨ_２）_２Ｏ］_２ＣＨ_３；
−Ｃ_１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４０、例えば、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）−シクロペンチル、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−フェニル、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、および−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３；
−Ｃ_１〜６アルキレン−ＮＲ^４１Ｒ^４２、例えば、−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４３、例えば、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_３）_２、および

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリン、例えば、−（ＣＨ_２）_２−モルホリンおよび−（ＣＨ_２）_３−モルホリン：

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

−Ｃ_１〜６アルキレン−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、例えば、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＣＨ_３；

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

【0091】

Ｒ^６１基は、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、フェニル、およびベンジルから選択される。

【0092】

さらに、Ｒ^６における各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されている。例えば、Ｒ^６が−Ｃ_１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ^６０であり、Ｒ^６０が−Ｃ_１〜８アルキルであるとき、Ｒ^６はまた、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＯＯＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＯＯ（ＣＨ_２）_２ＣＦ_３、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）_２、−ＣＯＯＣ（ＣＦ_３）_２ＣＨ_３、および−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_２ＣＦ_３などの基でよい。

【0093】

特定の一実施形態において、Ｒ^６は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ_１〜６アルキル、ピリジニル、および１つのハロで場合によって置換されているフェニルから選択される。

【0094】

一実施形態において、Ｒ^６は、存在しないか、あるいはＨ；−ＯＨ；−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｃ_１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ^６０；−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^６１）ＮＨ_２；−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ；ピリジニル；ならびにハロ、−ＣＯＯＲ^６０、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、および−ＳＣＦ_３から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、Ｒ^６０は、Ｈである。他の実施形態において、これらの化合物は、式Ｉａ〜Ｉｂ、ＩＩａ〜ＩＩｋ、およびＩＩＩａ〜ＩＩＩｂを有する。

【0095】

別の実施形態において、Ｒ^６は、−ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２；−Ｃ_１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ^６０；および少なくとも１つの−ＣＯＯＲ^６０基で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、Ｒ^６０は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_６〜１０アリール、−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_１〜９ヘテロアリール、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ_２）_２Ｏ］_１〜３ＣＨ_３、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４０；−Ｃ_１〜６アルキレン−ＮＲ^４１Ｒ^４２、−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４３、−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0096】

本発明の一態様において、これらの化合物は、プロドラッグとして、または本明細書に記載されている合成手順における中間体として、特定の有用性を見出すことができる。他の実施形態において、これらの化合物は、式Ｉａ〜Ｉｂ、ＩＩａ〜ＩＩｋ、およびＩＩＩａ〜ＩＩＩｂを有する。

【0097】

Ｒ^７およびＲ^８基
Ｒ^７およびＲ^８基の番号は、以下の通りである。

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

【0098】

整数「ｂ」は、０または１である。Ｒ^７部分は、存在する場合、ハロ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、および−ＣＮから選択される。一実施形態において、ｂは、０である。別の実施形態において、ｂは、１であり、Ｒ^７は、ハロ、例えば、３−クロロまたは３−フルオロである。また別の実施形態において、ｂは０であるか、またはｂは１であり、Ｒ^７はハロである。他の実施形態において、これらの化合物は、式Ｉａ〜Ｉｂ、ＩＩａ〜ＩＩｋ、およびＩＩＩａ〜ＩＩＩｂを有する。

【0099】

整数「ｃ」は、０または１〜３の整数である。Ｒ^８部分は、存在する場合、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、および−ＣＦ_３から選択される。一実施形態において、ｃは、０である。別の実施形態において、ｃは、１であり、Ｒ^８は、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、および−ＣＦ_３、例えば、２’−クロロ、３’−クロロ、２’−フルオロ、３’−フルオロ、２’−ヒドロキシ、３’−ヒドロキシ、３’−メチル、２’−メトキシ、または３’−トリフルオロメチルから選択される。別の実施形態において、ｃは、１であり、Ｒ^８は、ハロ、−ＣＨ_３、または−ＯＣＨ_３、例えば、３’−クロロ、３’−メチル、または２’−メトキシである。別の実施形態において、ｃは、２であり、Ｒ^８は、２’−フルオロ−５’−クロロ、２’，５’−ジクロロ、２’，５’−ジフルオロ、２’−メチル−５’−クロロ、３’−フルオロ−５’−クロロ、３’−ヒドロキシ−５’−クロロ、３’，５’−ジクロロ、３’，５’−ジフルオロ、２’−メトキシ−５’−クロロ、２’−メトキシ−５’−フルオロ、２’−ヒドロキシ−５’−フルオロ、２’−フルオロ−３’−クロロ、２’−ヒドロキシ−５’−クロロ、または２’−ヒドロキシ−３’−クロロである。別の実施形態において、ｃは、３であり、各Ｒ^８は、独立して、ハロまたは−ＣＨ_３、例えば、２’−メチル−３’，５’−ジクロロまたは２’−フルオロ−３’−メチル−５’−クロロである。特定の一実施形態において、ｃは０であるか、またはｃは１であり、Ｒ^８はハロであり、あるいはｃは２であり、各Ｒ^８は、独立して、ハロおよび−ＣＨ_３から選択される。他の実施形態において、これらの化合物は、式Ｉａ〜Ｉｂ、ＩＩａ〜ＩＩｋ、およびＩＩＩａ〜ＩＩＩｂを有する。

【0100】

他の典型的な実施形態において、ｂは０であり、ｃは０であるか、あるいはｂは０であり、ｃは１であり、Ｒ^８は２’−フルオロ、２’−クロロ、または３’−クロロであり、あるいはｂは０であり、ｃは２であり、Ｒ^８は２’−フルオロ、５’−クロロまたは２’−メチル、５’−クロロまたは２’，５’−ジクロロであるか、あるいはｂは１であり、Ｒ^７は３−クロロであり、ｃは１であり、Ｒ^８は３’−クロロであるか、あるいはｂは１であり、Ｒ^７は３−クロロであり、ｃは２であり、Ｒ^８は２’−フルオロ、５’−クロロである。特定の一実施形態において、ｂは０であるか、またはｂは１であり、Ｒ^７は３’−クロロである。特定の一実施形態において、ｃは０であるか、またはｃは１であり、Ｒ^８は３’−クロロであり、あるいはｃは０であり、Ｒ^８は２’−フルオロ、５’−クロロまたは２’，５’−ジクロロである。他の実施形態において、これらの化合物は、式Ｉａ〜Ｉｂ、ＩＩａ〜ＩＩｋ、およびＩＩＩａ〜ＩＩＩｂを有する。特に興味深いのは、式の化合物である。

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

【0101】

さらに、興味深い式Ｉの特定の化合物は、式ＩＶの化合物を含み、

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^１は、式Ｉについて定義されている通りであり、Ｒ^２は−ＯＨであり、Ｒ^３はＨであるか、またはＲ^２は−ＣＨ_２ＯＨであり、Ｒ^３は−ＣＨ_３であり、Ｚは、式Ｉについて定義されている通りであり、Ｘは、−ＣＯＯＲ^４、

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、

【0102】

Ｒ^４は、式Ｉについて定義されている通りであり、Ｒ^５は、存在しないか、あるいはＨ、−Ｃ_０〜５アルキレン−ＯＨ、−Ｃ_０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、＝Ｏ、および１つのハロで置換されているフェニルから選択され、Ｒ^６は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ_１〜６アルキル、ピリジニル、および１つのハロで場合によって置換されているフェニルから選択され、ｂは０であるか、またはｂは１であり、Ｒ^７は３’−クロロであり、ｃは０であるか、またはｃは１であり、Ｒ^８は３’−クロロであり、あるいはｃは０であり、Ｒ^８は２’−フルオロ、５’−クロロまたは２’，５’−ジクロロである。式ＩＶの化合物の一実施形態において、Ｘは、−ＣＯＯＨ、

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0103】

式ＩＶの特定の実施形態は、化合物ＩＶ−１〜ＩＶ−１８を含む。

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

【0104】

一般的合成手順
本発明の化合物を、以下の一般的な方法、実施例に記述された手順を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬、および出発物質を使用することによって、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。以下の手順は、本発明のある特定の実施形態を例示し得るが、本発明の他の実施形態は、同じもしくは同様の方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することによって同様に調製することができることを理解されたい。通常のまたは好ましいプロセス条件（例えば、反応温度、回数、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、他に述べられていない限り、他のプロセス条件もまた使用することができることを理解されたい。場合によっては、反応は室温で行われ、実際の温度測定は行われなかった。室温は、実験室環境内の周辺温度に一般的に伴う範囲内の温度を意味するとみなすことができ、通常約１８℃〜約３０℃の範囲であることを理解されたい。他の場合には、反応は室温で行い、温度を実際に測定、記録した。最適反応条件は、様々な反応パラメータ、例えば使用される特定の反応物質、溶媒および量などに応じて通常異なることになるが、当業者であれば、所定の最適化手順を使用して適切な反応条件を容易に決定することができる。

【0105】

さらに、当業者であれば明らかなように、特定の官能基が所望しない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護基が必要となるか、または所望されることもある。ある特定の官能基に対して適切な保護基の選択、ならびにこのような官能基の保護および脱保護に対しての適切な条件および試薬の選択は当技術分野で周知である。所望する場合、本明細書中に記載されている手順に例示されたもの以外の保護基を使用することができる。例えば、多くの保護基、ならびにこれらの導入および除去は、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＧ． Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００６年およびこの中に引用された参考文献の中に記載されている。

【0106】

アミノ保護基は、アミノ基における所望しない反応を防ぐのに適切であり、例として、これらに限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などが挙げられる。ヒドロキシル保護基は、ヒドロキシル基における所望しない反応を防ぐのに適切であり，例として、これらに限定されないが、Ｃ_１〜６アルキル、シリル基（トリＣ_１〜６アルキルシリル基（例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）など）を含む）；Ｃ_１〜６アルカノイル基を含めたエステル（アシル基）、例えばホルミル、アセチル、およびピバロイルなど、ならびに芳香族アシル基、例えばベンゾイルなど；アリールメチル基、例えばベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられる。

【0107】

標準的な脱保護技法および試薬が保護基を除去するために使用され、これらは、どの基が使用されるかに応じて異なってもよい。例えば、ＢＯＣアミノ保護基は、ＤＣＭ中のＴＦＡまたは１，４−ジオキサン中のＨＣｌなどの酸性試薬を使用して除去することができるが、Ｃｂｚアミノ保護基は、Ｈ_２（１ａｔｍ）およびアルコール溶媒中の１０％Ｐｄ／Ｃ（「Ｈ_２／Ｐｄ／Ｃ」）などの触媒水素添加条件を利用することによって除去することができる。

【0108】

これらのスキームにおける使用に対して適切な不活性希釈剤または溶媒は、例示としておよびこれらに限定されずに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ_３）、四塩化炭素（ＣＣｌ_４）、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、および水などが挙げられる。

【0109】

適切なカルボン酸／アミンカップリング試薬として、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、（２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート）（ＨＣＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などが挙げられる。カップリング反応は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）などの塩基の存在下、不活性な希釈剤内で行われ、従来のアミド結合形成条件下で実施される。

【0110】

すべての反応は通常、約−７８℃〜１００℃の範囲内の温度、例えば室温で行われる。反応は、完了するまで薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および／またはＬＣＭＳの使用によりモニターすることができる。反応は数分で完了してもよいし、または数時間、通常１〜２時間から４８時間までの時間をかけてもよい。完了時には、生じた混合物または反応生成物をさらに処理することによって、所望の生成物を得ることができる。例えば、生じた混合物または反応生成物は、以下の手順のうちの１つまたは複数にかけることができる：濃縮もしくは分配する（例えば、ＥｔＯＡｃと水の間、またはＥｔＯＡｃ中５％ＴＨＦと１Ｍリン酸の間）；抽出（例えば、ＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ_３、ＤＣＭ、クロロホルムを用いて）；洗浄する（例えば、飽和水性ＮａＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３（５％）、ＣＨＣｌ_３または１Ｍ ＮａＯＨを用いて）；乾燥させる（例えば、ＭｇＳＯ_４で、Ｎａ_２ＳＯ_４で、または真空中で）；濾過する；結晶化する（例えば、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンから）；濃縮する（例えば、真空中で）；および／または精製（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ、または結晶化）。

【0111】

式Ｉの化合物、およびこれらの塩は、スキームＩ〜ＩＩＩにおいて示されたように調製することができる。
スキームＩ
Ｘは、−ＣＯＯＲ^４であり、Ｒ^４は、水素である

【化113】

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【0112】

このプロセスは、ｔ−ブチルアルコールの存在下で、化合物１と塩化オキサリルとを反応させるステップを含み、Ｒ^１〜Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｚ、ｂ、およびｃは、式Ｉについて定義されている通りである。
スキームＩＩ
Ｘは、−ＣＯＯＲ^４であり、Ｒ^４は、水素ではない

【化114】

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【0113】

このプロセスは、化合物１と化合物２とをカップリングさせるステップを含み、Ｒ^１〜Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｚ、ｂ、およびｃは、式Ｉについて定義されている通りである。この反応は、塩基、例えば、Ｅｔ_３Ｎの存在下で、不活性な賦形剤、例えば、ＤＭＦ中で行われる。
スキームＩＩＩ
Ｘは、Ｒ^５およびＲ^６で置換されている−Ｃ_１〜９ヘテロアリールである

【化115】

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【0114】

このプロセスは、化合物１と化合物３とをカップリングさせるステップを含み、Ｒ^１〜Ｒ^３、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｚ、Ｘ、ｂ、およびｃは、式Ｉについて定義されている通りである。特に適切なカップリング試薬としてＨＡＴＵが挙げられ、反応は、塩基、例えば、ＤＩＰＥＡの存在下で、不活性な賦形剤、例えば、ＤＭＦ中で行われる。
化合物２および３は一般に市販であるか、または当技術分野において公知の手順を使用して調製することができる。化合物１は、下記のように調製することができる。

【化116】

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【0115】

このプロセスは、化合物４と化合物３とをカップリングさせるステップを含み、Ｐは、アミノ−保護基、例えば、Ｂｏｃであり、Ｒ^１〜Ｒ^３、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｚ、ｂ、およびｃは、式Ｉについて定義されている通りである。特に適切なカップリング試薬として、ＨＯＢｔおよびＥＤＣＩが挙げられ、反応は、不活性な賦形剤、例えば、ＤＣＭ中で行われる。カップリングステップに続いて、例えば、ジオキサン中のＨＣｌを使用することによる保護基の除去を行う。化合物３および４を調製する方法を、実施例に記載する。

【0116】

代表的な本発明の化合物またはその中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、以下に記述される実施例において記載されている。

【0117】

有用性
本発明の化合物は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害活性を保有する、すなわち、化合物は、酵素触媒活性を阻害することができる。別の実施形態では、化合物は、アンジオテンシン変換酵素の有意な抑制活性を示さない。化合物がＮＥＰ活性を阻害する能力の１つの尺度が、阻害定数（ｐＫ_ｉ）である。このｐＫ_ｉ値は、解離定数（Ｋ_ｉ）の底１０に対する負の対数であり、これは通常モル単位で報告される。特に興味深い本発明の化合物は、ＮＥＰで６．０を超えるｐＫ_ｉまたは６．０に等しいｐＫ_ｉを有するもの、特に７．０を超えるｐＫ_ｉまたは７．０に等しいｐＫ_ｉを有するもの、さらにより具体的には８．０を超えるｐＫ_ｉまたは８．０に等しいｐＫ_ｉを有するものである。一実施形態では、興味深い化合物は、６．０〜６．９の範囲のｐＫ_ｉを有し、別の実施形態では、興味深い化合物は、７．０〜７．９の範囲のｐＫ_ｉを有し、さらに別の実施形態では、興味深い化合物は、８．０〜８．９の範囲のｐＫ_ｉを有し、さらに別の実施形態では、興味深い化合物は、９．０を超える範囲のｐＫ_ｉまたは９．０に等しいｐＫ_ｉを有する。このような値は、当技術分野で周知の技法により、ならびに本明細書中に記載されているアッセイにおいて決定することができる。

【0118】

化合物がＮＥＰ活性を阻害する能力の別の尺度は、みかけの阻害定数（ＩＣ_５０）であり、これは、ＮＥＰ酵素による基質変換の最大半量の阻害を生じる化合物のモル濃度である。ｐＩＣ_５０値は、ＩＣ_５０の底１０に対する負の対数である。特に興味深い本発明の化合物は、ＮＥＰに対して、約５．０より大きいｐＩＣ_５０または約５．０に等しいｐＩＣ_５０を示すものを含む。興味深い化合物はまた、ＮＥＰに対して≧約６．０のｐＩＣ_５０またはＮＥＰに対して≧約７．０のｐＩＣ_５０を有するものも含む。別の実施形態では、興味深い化合物は、ＮＥＰに対して約７．０〜１１．０の範囲内のｐＩＣ_５０を有し、別の実施形態では、約８．０〜１１．０の範囲内、例えば約８．０〜１０．０の範囲内のｐＩＣ_５０を有する。

【0119】

ある場合には、本発明の化合物は、弱いＮＥＰ阻害活性を保有し得ることに注意されたい。そのような場合、当業者であれば、これらの化合物は、リサーチツールとしての有用性を依然として有することを認識している。

【0120】

本発明の化合物の特性、例えばＮＥＰ阻害活性などを決定するための典型的なアッセイは、実施例に記載されており、例示として、およびこれらに限定されずに、ＮＥＰ阻害を測定するアッセイ（アッセイ１に記載されている）が挙げられる。有用な第２のアッセイとして、ＡＣＥ阻害（これもまたアッセイ１に記載されている）およびアミノペプチダーゼＰ（ＡＰＰ）阻害（Ｓｕｌｐｉｚｉｏら、（２００５年）ＪＰＥＴ、３１５巻：１３０６〜１３１３頁に記載されている）を測定するアッセイが挙げられる。麻酔下のラットにおけるＡＣＥおよびＮＥＰについてのインビボでの阻害効力を評価するための薬力学的アッセイがアッセイ２に記載されており（Ｓｅｙｍｏｕｒら、（１９８５年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、７巻（補遺Ｉ）：Ｉ−３５〜Ｉ−４２頁およびＷｉｇｌｅら、（１９９２年）Ｃａｎ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０巻：１５２５〜１５２８頁も参照されたい）、ＡＣＥ阻害は、アンジオテンシンＩの昇圧反応の阻害（パーセント）として測定され、ＮＥＰ阻害は、増加した尿の環状グアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）産出量として測定される。

【0121】

一酸化窒素放出を測定するアッセイは、有機亜硝酸化合物の存在を検出するグリース試験を含む。一般に使用される一酸化窒素指示薬として、ジアミノフルオレセイン、例えば、Ｋｏｊｉｍａら（１９９８年）Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ４６巻（２号）：３７３〜３７５頁およびＫｏｊｉｍａら（１９９８年）Ａｎａｌ． Ｃｈｅｍ． ７０巻（１３号）：２４４６〜２４５３頁に記載されている４，５−ジアミノフルオレセインジアセテート（ＤＡＦ−２ジアセテート）、ならびにより最近発見された試薬、例えば、４−アミノ−５−メチルアミノ−２’，７’−ジフルオレセイン（ＤＡＦ−ＦＭ）および（４−アミノ−５−メチルアミノ−２’，７’−ジフルオロフルオレセインジアセテート（ＤＡＦ−ＦＭジアセテート）（分子プローブ）が挙げられる。多数の他の測定技術は、Ｍｏｓｈａｇｅ．（１９９７年）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４３巻（４号）：５５３〜５５６頁に記載されている。さらに、一酸化窒素の効果は、血小板凝集のインビトロでの阻害を測定することによって、および血管拡張を測定するアッセイにおいて示すことができる。

【0122】

本発明の化合物のさらなる有用性を確かめるために使用することができる多くのインビボのアッセイが存在する。意識のある高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）モデルは、レニン依存性高血圧モデルであり、アッセイ３に記載されている。Ｉｎｔｅｎｇａｎら、（１９９９年）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１００巻（２２号）：２２６７〜２２７５頁およびＢａｄｙａｌら、（２００３年）Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３５巻：３４９〜３６２頁も参照されたい。意識のあるデスオキシコルチコステロン酢酸塩（ＤＯＣＡ塩）ラットモデルは、ＮＥＰ活性を測定するのに有用な容積依存性高血圧モデルであり、アッセイ４に記載されている。Ｔｒａｐａｎｉら、（１９８９年）Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４巻：４１９〜４２４頁、Ｉｎｔｅｎｇａｎら、（１９９９年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３４巻（４号）：９０７〜９１３頁およびＢａｄｙａｌら（２００３年）（上記を参考）も参照されたい。ＤＯＣＡ塩モデルは、特に、血圧を減少させる試験化合物の能力を評価し、ならびに血圧の上昇を予防するかまたは遅延させる試験化合物の能力を測定するのに有用である。ダール食塩感受性（ＤＳＳ）高血圧ラットモデルは、食塩（ＮａＣｌ）に感受性のある高血圧のモデルであり、アッセイ５で記載されている。Ｒａｐｐ、（１９８２年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、４巻：７５３〜７６３頁も参照されたい。肺動脈高血圧のラットモノクロタリンモデルは、例えば、Ｋａｔｏら、（２００８年）Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１巻（１号）：１８〜２３頁において記載されており、このモデルは、肺動脈高血圧の処置に対する臨床効果の信頼できる予測材料である。心不全動物モデルとして、心不全に対するＤＳＳラットモデルおよび大動静脈瘻モデル（ＡＶシャント）などが挙げられるが、後者は、例えば、Ｎｏｒｌｉｎｇら、（１９９６年）Ｊ． Ａｍｅｒ．
Ｓｏｃ． Ｎｅｐｈｒｏｌ．７巻：１０３８〜１０４４頁において記載されている。本発明の化合物の鎮痛特性を測定するために、他の動物モデル、例えばホットプレート、テイル−フリックおよびホルマリンテストなど、ならびに神経障害性疼痛の脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデルを使用することができる。例えば、Ｍａｌｍｂｅｒｇら、（１９９９年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ８．９．１〜８．９．１５を参照されたい

【0123】

本発明の化合物は、上記に列挙したアッセイのうちのいずれか、または同様の性質のアッセイにおいて、ＮＥＰ酵素を阻害することが予期されている。したがって、上述のアッセイは、本発明の化合物の治療的有用性、例えば、血圧降下剤または下痢止剤などとしてのこれらの有用性を決定する上で有用である。本発明の化合物の他の特性および有用性は、当業者に周知の他のインビトロのおよびインビボのアッセイを使用して実証することができる。式Ｉの化合物は、活性のある薬物ならびにプロドラッグであってよい。したがって、本発明の化合物の活性を考察する場合、任意のこのようなプロドラッグは、アッセイにおいて予期される活性を示さないこともあるが、代謝されると、所望の活性を示すことが予期されることを理解されたい。

【0124】

本発明の化合物は、ＮＥＰ阻害に応答して医学的状態の処置および／または予防に対して有用であることが予期されている。したがって、ＮＥＰ酵素を阻害することによって、またはそのペプチド基質のレベルを増加させることによって処置される疾患または障害に罹患している患者は、本発明の化合物の治療有効量を投与することによって、処置され得ることが予期されている。例えば、ＮＥＰを阻害することによって、化合物は、ＮＥＰによって代謝される内因性ペプチド、例えば、ナトリウム利尿ペプチド、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、物質Ｐおよび血管作用性腸ペプチドなどの生物学的作用を増強することが予期される。したがって、これらの化合物は、例えば、腎臓、中枢神経、生殖および消化器系などに対する他の生理学的作用を有すると予期されている。

【0125】

心血管疾患
ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンのような血管作用性ペプチドの作用を増強することによって、本発明の化合物に、心血管疾患などの医学的状態を処置および／または予防することにおいて有用性が見出されると予期されている。例えば、Ｒｏｑｕｅｓら、（１９９３年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．４５巻：８７〜１４６頁およびＤｅｍｐｓｅｙら、（２００９年）Ａｍｅｒ． Ｊ． ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１７４巻（３号）：７８２〜７９６頁を参照されたい。特に興味深い心血管疾患として、高血圧および心不全が挙げられる。高血圧は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる：原発性高血圧（これはまた本態性高血圧または特発性高血圧とも呼ばれる）；続発性高血圧；付随的腎疾患を伴う高血圧；付随的腎疾患を伴う、または伴わない重症の高血圧；肺高血圧（肺動脈高血圧を含む）；および治療抵抗性高血圧。心不全は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる：うっ血性心不全；急性心不全；慢性心不全、例えば左室駆出率の減少を有するもの（収縮期心不全とも呼ばれる）または左室駆出率が保たれているもの（拡張期心不全ともと呼ばれる）；ならびに急性および慢性の非代償性心不全（付随的腎疾患が伴うものと伴わないもの）。したがって、本発明の一実施形態は、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、高血圧、特に原発性高血圧または肺動脈高血圧を処置する方法に関する。

【0126】

原発性高血圧の処置に関して、治療有効量は通常、患者の血圧を低下させるのに十分な量である。これは、軽度から中等度の高血圧および重症の高血圧の両方を含む。高血圧を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗糖尿病剤、抗脂質剤、抗血栓剤、ＡＴ_１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ_１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤、β_１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α_１−受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、ネプリライシン阻害剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤（具体的にはＰＤＥ−Ｖ阻害剤）、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーターならびにこれらの組合せなどと組み合わせて投与することができる。本発明の１つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＡＴ_１受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、またはこれらの組合せと組み合わせて、原発性高血圧を処置するために使用される。本発明の別の特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＡＴ_１受容体アンタゴニストと組み合わせて、付随的腎疾患を伴う高血圧を処置するために使用される。治療抵抗性高血圧を処置するために使用する場合、化合物は、アルドステロンシンターゼ阻害剤などの他の治療剤と組み合わせて投与することができる。

【0127】

肺動脈高血圧の処置に関して、治療有効量は通常、肺血管の抵抗性を低下させるのに十分な量である。療法の他の目的は、患者の運動能力を改善することである。例えば、臨床的な状況では、治療有効量は、６分間の間快適に歩行するように（約２０〜４０メートルの距離にわたり）患者の能力を改善する量とすることができる。肺動脈高血圧を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばα−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β_１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β_２−アドレナリン受容体アゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、抗凝血剤、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤、プロスタグランジン類似体、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、およびこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。本発明の１つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤または選択的セロトニン再取り込み阻害剤と組み合わせて、肺動脈高血圧を処置するために使用される。

【0128】

本発明の別の実施形態は、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、心不全、特にうっ血性心不全（心臓収縮期と心臓拡張期の両方のうっ血性心不全を含む）を処置するための方法に関する。通常、治療有効量は、血圧を低下させ、そして／または腎機能を改善するのに十分な量である。臨床的な状況において、治療有効量は、心臓の血流力学を改善する、例えば楔入圧、右心房圧、充満圧、および血管抵抗性における減少などに十分な量とすることができる。一実施形態では、化合物は静脈内投与形態として投与される。心不全を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアデノシン受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、ＡＴ_１受容体アンタゴニスト、β_１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α_１−受容体アンタゴニスト、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、一酸化窒素ドナー、プロスタグランジン類似体、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼアクチベーターおよび刺激物質、ならびにバソプレッシン受容体アンタゴニストなどと組み合わせて投与することができる。本発明の１つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、アルドステロンアンタゴニスト、β_１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＡＴ_１受容体アンタゴニスト、または利尿剤と併用し、うっ血性心不全を処置するために使用される。

【0129】

下痢
ＮＥＰ阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害することが予期され、したがってこのような化合物に、伝染性および分泌性／水様性の下痢を含めた下痢の処置に対しても有用性を見出すことができる。例えば、Ｂａｕｍｅｒら、（１９９２年）Ｇｕｔ、３３巻：７５３〜７５８頁；Ｆａｒｔｈｉｎｇ（２００６年）Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、２４巻：４７〜５８頁；およびＭａｒｃａｉｓ−Ｃｏｌｌａｄｏ（１９８７年）Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４４巻（２号）：１２５〜１３２頁を参照されたい。下痢を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の下痢止剤と併用することができる。

【0130】

腎疾患
ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンなどの血管作用性ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物に、腎機能を向上させ（Ｃｈｅｎら、（１９９９年）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１００巻：２４４３〜２４４８頁；Ｌｉｐｋｉｎら、（１９９７年）Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．５２巻：７９２〜８０１頁；およびＤｕｓｓａｕｌｅら、（１９９３年）Ｃｌｉｎ． Ｓｃｉ．８４巻：３１〜３９頁を参照されたい）、腎疾患の処置および／または予防における有用性を見出すことが予期されている。特に興味深い腎疾患として、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、タンパク質尿、および特に急性腎臓傷害または急性腎不全が挙げられる（Ｓｈａｒｋｏｖｓｋａら、（２０１１年）Ｃｌｉｎ． Ｌａｂ．５７巻：５０７〜５１５頁およびＮｅｗａｚら、（２０１０年）Ｒｅｎａｌ Ｆａｉｌｕｒｅ、３２巻：３８４〜３９０頁を参照されたい）。腎疾患を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＡＴ_１受容体アンタゴニスト、および利尿剤などと組み合わせて投与することができる。

【0131】

予防療法
ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物はまた、予防療法において、ナトリウム利尿ペプチドの抗肥大性および抗線維性作用により（Ｐｏｔｔｅｒら、（２００９年）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９１巻：３４１〜３６６頁を参照されたい）、例えば心筋梗塞後の心機能不全の進行を予防すること、血管形成後の動脈再狭窄を予防すること、血管手術後の血管壁の増粘を予防すること、アテローム性動脈硬化症を予防すること、および糖尿病の脈管症を予防することにおいて有用であることも予期されている。

【0132】

緑内障
ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物は、緑内障を処置するのに有用であると予期されている。例えば、Ｄｉｅｓｔｅｌｈｏｒｓｔら、（１９８９年）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１２巻：９９〜１０１頁を参照されたい。緑内障を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の抗緑内障剤と併用することができる。

【0133】

疼痛緩和
ＮＥＰ阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害すると予期されており、したがってこのような化合物に、鎮痛剤としての有用性を見出すこともできる。例えば、Ｒｏｑｕｅｓら、（１９８０年）Ｎａｔｕｒｅ、２８８巻：２８６〜２８８頁およびＴｈａｎａｗａｌａら、（２００８年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ、９巻：８８７〜８９４頁を参照されたい。疼痛を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の抗侵害受容性薬物、例えばアミノペプチダーゼＮまたはジペプチジルペプチダーゼＩＩＩ阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、５−ＨＴ_１Ｄセロトニン受容体アゴニストおよび三環式抗うつ剤などと併用することができる。

【0134】

他の有用性
これらのＮＥＰ阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、鎮咳剤として有用であることも予期され、ならびに肝硬変に伴う門脈圧亢進症（Ｓａｎｓｏｅら、（２００５年）Ｊ． Ｈｅｐａｔｏｌ．４３巻：７９１〜７９８頁を参照されたい）、がん（Ｖｅｓｅｌｙ、（２００５年）Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｍｅｄ．５３巻：３６０〜３６５頁を参照されたい）、うつ病（Ｎｏｂｌｅら、（２００７年）Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｔａｒｇｅｔｓ、１１巻：１４５〜１５９頁を参照されたい）、月経障害、早期陣痛、子癇前症、子宮内膜症、繁殖障害（例えば、男性および女性の不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全）、ならびに男性の勃起不全および女性の性的興奮障害を含めた男性および女性の性機能不全の処置における有用性が見出されている。さらに具体的には、本発明の化合物は、女性の性機能不全を処置するのに有用であると予期されており（Ｐｒｙｄｅら、（２００６年）Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．４９巻：４４０９〜４４２４頁を参照されたい）、この性機能不全とは、多くの場合、女性患者が、性的表現に満足を見出すことが困難であること、またはできないことと定義される。性機能不全は、様々な多様な女性の性的疾患をカバーし、例示として、これらに限定されずに、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性的疼痛障害が挙げられる。このような疾患、特に女性の性機能不全を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、以下の第２の剤のうちの１つまたは複数と併用してもよい：ＰＤＥ−Ｖ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、アンドロゲン、ならびにエストロゲン。これらのＮＥＰ阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、抗炎症特性を有することが予期され、よって、特にスタチンと組み合わせて使用する場合、有用性を有することが予期される。

【0135】

最近の研究は、ＮＥＰがインスリン分泌低下型糖尿病および食生活誘発性肥満において神経機能を調整する役割を果たしていることを示唆している。Ｃｏｐｐｅｙら、（２０１１年）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６０巻：２５９〜２６６頁。したがって、これらのＮＥＰ阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、糖尿病または食生活誘発性肥満により引き起こされる神経機能障害に対する保護を提供するのに有用であると予期されている。

【0136】

本発明の化合物の１回あたり投与される量または一日あたり投与される総量は、既定であってもよいし、または患者の状態の性質および重症度、処置を受けている状態、患者の年齢、体重、および全般的健康状態、活性剤に対する患者の耐性、投与経路、薬理学的考慮、例えば投与される化合物および任意の第２の剤の活性、効力、薬動学および毒性学プロファイルなどを含めた多くの要素を考慮に入れることによって、個々の患者ベースで決定してもよい。疾患または医学的状態（例えば高血圧など）に罹患している患者の処置は、既定の用量または処置する医師によって決定された用量を用いて開始することができ、疾患または医学的状態の症状を予防、改善、抑制、または軽減するのに必要な一時期の間継続することになる。このような処置を受ける患者は通常、日常的にモニターすることによって、療法の有効性を決定する。例えば、高血圧の処置において、血圧測定を使用することによって、処置の有効性を決定することができる。本明細書中に記載されている他の疾患および状態に対する同様の指標は、周知であり、処置する医師にとっては容易に入手可能である。医師による連続的なモニタリングによって、本発明の化合物の最適な量が任意の所定の時間に投与されること、ならびに処置期間の決定が促進されることが保証される。第２の剤も投与される場合には、これらの選択、用量、および療法の期間の調整が必要とされることもあるので、これが特に重要となる。こうして、処置レジメンおよび投薬計画は、所望の有効性を示す最低量の活性剤が投与され、さらに、疾患または医学的状態の処置を成功させるのに必要な期間だけ投与が継続するように、療法コースにわたって調整することができる。

【0137】

リサーチツール
本発明の化合物はＮＥＰ酵素阻害活性を保有するので、このような化合物はまた、ＮＥＰ酵素を有する生物学的系または試料を調査または研究する、例えばＮＥＰ酵素またはそのペプチド基質がある役割を果たしている疾患を研究するためのリサーチツールとしても有用である。ＮＥＰ酵素を有する任意の適切な生物学的系または試料を、インビトロまたはインビボのいずれかで行うことができるような研究において利用することができる。このような研究に対して適切な代表的な生物学的系または試料として、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、単離した器官、および哺乳動物（例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、およびヒトなど）などが挙げられ、哺乳動物が特に興味深い。本発明の１つの特定の実施形態では、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素活性は、本発明の化合物のＮＥＰ阻害量を投与することによって阻害される。本発明の化合物は、このような化合物を使用する生物学的アッセイを行うことによって、リサーチツールとして使用することもできる。

【0138】

リサーチツールとして使用する場合、通常、ＮＥＰ酵素を含む生物学的系または試料を、本発明の化合物のＮＥＰ酵素阻害量と接触させる。生物学的系または試料を化合物に曝露した後、従来の手順および機器を使用して、例えば結合アッセイで受容体結合を測定することにより、または機能アッセイでリガンドが媒介する変化を測定することにより、ＮＥＰ酵素を阻害する作用を判定する。曝露は、細胞または組織を化合物に接触させること、例えばｉ．ｐ．、ｐ．ｏ、ｉ．ｖ．、ｓ．ｃ．、または吸入による投与などにより化合物を哺乳動物に投与することを包含する。この判定ステップは、応答（定量分析）を測定するステップを含むことができるか、または観察（定性分析）を行うステップを含むことができる。応答を測定するステップは、例えば、従来の手順および機器、例えば酵素活性アッセイなどを使用して生物学的系または試料に対する化合物の作用を判定すること、ならびに機能アッセイで酵素基質または生成物が媒介する変化を測定することなどを含む。アッセイの結果を使用して、活性レベルならびに所望の結果を達成するのに必要な化合物の量、すなわち、ＮＥＰ酵素阻害量を判定することができる。通常、この判定ステップは、ＮＥＰ酵素を阻害する作用を判定することを含むことになる。

【0139】

さらに、本発明の化合物は、他の化学物質を評価するためのリサーチツールとして使用することができ、したがって、例えば、ＮＥＰ阻害活性を有する新規化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいても有用である。このように、本発明の化合物はアッセイにおいて標準として使用することで、試験化合物を用いて得た結果と、本発明の化合物を用いて得た結果の比較が可能となり、ほぼ等しいか、またはもしあるとすれば、より優れた活性を有する試験化合物を特定する。例えば、試験化合物または試験化合物の群に対するｐＫ_ｉデータを、本発明の化合物に対するｐＫ_ｉデータと比較することによって、所望の特性を有するような試験化合物、例えば、本発明の化合物とほぼ等しいか、またはもしあるとすれば、より優れたｐＫ_ｉ値を有する試験化合物を特定する。本発明のこの態様は、興味深い試験化合物を特定するための、比較データの生成（適当なアッセイを使用して）と、試験データの分析との両方を別々の実施形態として含む。したがって、試験化合物は、生物学的アッセイにおいて、（ａ）試験化合物を用いて生物学的アッセイを行って、第１のアッセイ値を得るステップと、（ｂ）本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを行って、第２のアッセイ値を得るステップと、（ｃ）ステップ（ａ）で得た第１のアッセイ値を、ステップ（ｂ）で得た第２のアッセイ値と比較するステップとを含み、ステップ（ａ）が、ステップ（ｂ）の前、後または同時に行われる方法により評価することができる。典型的な生物学的アッセイは、ＮＥＰ酵素阻害アッセイを含む。

【0140】

薬学的組成物および製剤
本発明の化合物は通常、薬学的組成物または製剤の形態で患者に投与される。このような薬学的組成物は、これらに限定されないが、経口、直腸、経膣、鼻、吸入、局所用（経皮的を含む）、眼、および非経口モードの投与を含めた、任意の許容される投与経路で患者に投与され得る。さらに、本発明の化合物は、例えば経口的に、一日あたり複数回投与（例えば、毎日、２、３、または４回）するか、一日量を単回で投与するか、または週間用量を単回で投与することができる。特定のモードの投与に対して適切な本発明の化合物の任意の形態（すなわち、遊離塩基、遊離酸、薬学的に許容される塩、溶媒和物など）が、本明細書中で考察された薬学的組成物で使用することができることを理解されたい。

【0141】

したがって、一実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。組成物は、所望する場合、他の治療剤および／または配合剤を含有してもよい。組成物を考察する場合、「本発明の化合物」はまた、本明細書中で「活性剤」として言及されてもよく、製剤の他の成分、例えば担体などからこれを区別することもできる。したがって、「活性剤」という用語は、式Ｉの化合物ならびにその化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを含むことを理解されたい。

【0142】

本発明の薬学的組成物は通常、本発明の化合物の治療有効量を含有する。しかし、当業者であれば、薬学的組成物は、例えばバルク組成物などは、治療有効量よりも多い量を含有してもよく、または治療有効量よりも少ない量、すなわち、複数の投与により治療有効量を達成するように計画されている個々の単位用量を含有してもよいことを認識されよう。通常、組成物は、約０．０１〜９５重量％（約０．０１〜３０重量％、例えば約０．０１〜１０重量％を含めて）の活性剤を含有することになり、実際の量は、製剤それ自体、投与経路、投薬頻度などに依存する。一実施形態では、経口投与剤形に対して適切な組成物は、例えば、約５〜７０重量％、または約１０〜６０重量％の活性剤を含有してもよい。

【0143】

任意の従来の担体または賦形剤を、本発明の薬学的組成物に使用することができる。ある特定の担体もしくは賦形剤、または担体もしくは賦形剤の組合せの選択は、ある特定の患者または種類の医学的状態もしくは疾患状態を処置するために使用されている投与の形式に依存することになる。この点について、ある特定の形式の投与に対して適切な組成物の調製は、十分に薬学的技術分野の当業者の範囲内にある。さらに、このような組成物において使用される担体または賦形剤は市販されている。さらなる例示として、従来の製剤技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００年）；およびＨ． Ｃ． Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９年）に記載されている。

【0144】

薬学的に許容される担体として機能できる物質の代表的な例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなど；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプンなど；セルロース、例えば微結晶性セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤ワックスなど；油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸塩緩衝液；圧縮された噴霧剤気体、例えばクロロフルオロ炭素およびヒドロフルオロカーボンなど；ならびに薬学的組成物に利用される他の無毒性の相容性物質。

【0145】

薬学的組成物は通常、活性剤と、薬学的に許容される担体および１つまたは複数の任意の成分とを、十分におよび密に混合またはブレンドすることによって調製する。次いで、生成された、均一にブレンドされた混合物は、従来の手順および機器を使用して、錠剤、カプセル剤、丸剤、キャニスター、カートリッジ、およびディスペンサーなどへと成形または充填することができる。

【0146】

一実施形態では、薬学的組成物は、経口投与に対して適切である。経口投与に対して適切な組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、粒剤；水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液；水中油型または油中水型の液体エマルジョン；エリキシル剤またはシロップ剤などの形態であってよく、それぞれが既定の量の活性剤を含有する。

【0147】

固形剤形（カプセル剤、錠剤、および丸剤など）での経口投与を目的とする場合、組成物は通常、活性剤と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなどを含むことになる。固形剤形はまた、以下を含んでもよい：充填剤または増量剤、例えばデンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など；バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど；保湿剤、例えばグリセロールなど；崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および／または炭酸ナトリウムなど；溶解遅延剤、例えばパラフィンなど；吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物など；湿潤剤、例えばセチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロールなど；吸収剤、例えばカオリンおよび／またはベントナイト粘土など；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはこれらの混合物など；着色剤；ならびに緩衝剤。

【0148】

剥離剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤ならびに抗酸化剤もまた薬学的組成物中に存在し得る。錠剤、カプセル剤、丸剤などに対する典型的コーティング剤として、腸溶コーティングに対して使用されるもの、例えば酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、トリメリト酸酢酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートなどが挙げられる。薬学的に許容される抗酸化剤の例として、以下が挙げられる：水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、およびαトコフェロールなど；および金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸など。

【0149】

組成物はまた、例として、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／もしくはミクロスフェアなどを使用して、活性剤の徐放性または制御性放出を提供するように製剤化され得る。さらに、本発明の薬学的組成物は、乳白剤を含有してもよく、また、本発明の薬学的組成物は、活性剤を、消化管の特定の部分のみでまたはそこで優先的に、必要に応じて遅延型の形式で放出するように製剤化されてもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性剤はまた、必要に応じて１つまたは複数の上記賦形剤を用いてマイクロカプセル化した形態にすることもできる。

【0150】

経口投与に対して適切な液体剤形は、例示として、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は通常、活性剤と不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（例えば綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含む。懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。

【0151】

経口投与を目的とする場合、本発明の薬学的組成物は、単位剤形で包装されていてもよい。「単位剤形」という用語は、患者への投薬に対して適切な物理的に別個の単位を指し、すなわち、各単位が、単独で、または１つもしくは複数の追加の単位と組み合わせて、所望の治療効果が生じるように計算された既定の量の活性剤を含有している。例えば、このような単位剤形は、カプセル剤、錠剤、および丸剤などであってよい。

【0152】

別の実施形態では、本発明の組成物は、吸入による投与に対して適切であり、通常エアゾール剤または散剤の形態である。このような組成物は一般的に、周知のデリバリーデバイス、例えばネブライザー、ドライパウダー、または計量式吸入器などを使用して投与される。ネブライザーデバイスは、高速の空気の流れを生成し、これにより組成物がミストとして噴霧され、このミストが患者の呼吸器内へ運ばれる。典型的なネブライザー製剤は、担体に溶解して溶液を形成する活性剤、または微粉化され、担体と混合されて、呼吸に適したサイズの微粉化粒子の懸濁液を形成する活性剤を含む。ドライパウダー吸入器は、自由流動性粉末として活性剤を投与するが、この自由流動性粉末は吸息の間に患者の空気流の中に分散する。典型的なドライパウダー製剤は、ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリ乳酸−ｃｏ−グリコリド、およびこれらの組合せなどの賦形剤とドライブレンドした活性剤を含む。計量式吸入器は、圧縮された噴霧剤気体を使用して測定した量の活性剤を放出する。典型的な定量製剤は、液化性噴霧剤、例えばクロロフルオロ炭素またはヒドロフルオロアルカンなどの中に活性剤の溶液または懸濁液を含む。このような製剤の任意の構成成分は、共溶媒、例えばエタノールまたはペンタンなど、ならびに界面活性剤、例えばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチン、グリセリン、およびラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。このような組成物は通常、冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを、活性剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含有する適切な容器に加えることによって調製する。懸濁液を調製するため、活性剤を、微粉化し、次いで噴霧剤と合わせる。あるいは、懸濁液製剤は、界面活性剤のコーティングを、活性剤の微粉化した粒子上にスプレー乾燥することによって調製することもできる。次いでこの製剤を、吸入器の一部を形成するエアゾールキャニスターに充填する。

【0153】

本発明の化合物はまた、非経口的（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内注射）に投与することができる。このような投与に関して、活性剤は、無菌溶液、懸濁液、またはエマルジョン中で提供される。このような製剤を調製するための典型的な溶媒として、水、生理食塩水、低分子量アルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、油、ゼラチン、脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルなどが挙げられる。非経口製剤はまた、１つまたは複数の抗酸化剤、可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有してもよい。界面活性剤、追加の安定化剤またはｐＨ調整剤（酸、塩基または緩衝剤）および抗酸化剤は、製剤に安定性を提供する、例えば、化合物中に存在し得るエステルおよびアミド結合の加水分解を最小限に抑えるかまたは回避するのに、特に有用である。これらの製剤は、無菌注射用媒体、滅菌剤、濾過、照射、または熱の使用により無菌にすることができる。１つの特定の実施形態では、非経口製剤は、薬学的に許容される担体としてシクロデキストリン水溶液を含む。適切なシクロデキストリンとして、アミラーゼ、β−シクロデキストリンまたはシクロヘプタアミロースなどの場合のように、連結により１，４位で連結されている６つ以上のα−Ｄ−グルコピラノース単位を含有する環状分子が挙げられる。典型的なシクロデキストリンとして、シクロデキストリン誘導体、例えばヒドロキシプロピルシクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルシクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンなどが挙げられる。このような製剤に対する典型的な緩衝剤として、カルボン酸ベースの緩衝剤、例えばクエン酸緩衝液、乳酸緩衝液およびマレイン酸緩衝液などが挙げられる。

【0154】

本発明の化合物はまた、公知の経皮的デリバリーシステムおよび賦形剤を使用して経皮的に投与され得る。例えば、化合物は、透過促進剤、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、およびアザシクロアルカン−２−オンなどと混和することができ、パッチまたは同様のデリバリーシステムに組み込むことができる。所望する場合、ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を含めた追加の賦形剤をこのような経皮的組成物に使用することができる。

【0155】

第２の剤
本発明の化合物は、疾患の単独処置として有用であってもよいし、または所望の治療効果を得るための１つもしくは複数の追加の治療剤と併用してもよい。したがって、一実施形態では、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と共投与される他の薬物を含有する。例えば、組成物は、１つまたは複数の薬物（また「第２の剤（複数可）」とも呼ばれる）をさらに含んでもよい。このような治療剤は、当技術分野で周知であり、アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β_１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β_２−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α_１−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、ＡＴ_１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ_１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニスト、ならびにこれらの組合せが挙げられる。これら剤の具体例は、本明細書中で詳述されている。

【0156】

したがって、本発明のさらに別の態様では、薬学的組成物は、本発明の化合物と、第２の活性剤と、薬学的に許容される担体とを含む。第３、第４などの活性剤も組成物中に含まれていてもよい。併用療法では、投与される本発明の化合物の量、ならびに第２の剤の量は、単剤療法（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）で通常投与される量より少なくてもよい。

【0157】

本発明の化合物は、第２の活性剤と物理的に混合することによって、両方の剤を含有する組成物を形成することもでき、または各剤が、患者に同時にもしくは別々の時間に投与される、別々の異なる組成物の中に存在してもよい。例えば、本発明の化合物は、従来の手順および機器を使用して、第２の活性剤と併用することによって、本発明の化合物と第２の活性剤とを含む、活性剤を組合せたものを形成することができる。さらに、活性剤を、薬学的に許容される担体と併用することによって、本発明の化合物と、第２の活性剤と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を形成することができる。本実施形態では、組成物の構成成分は通常、混合またはブレンドして、物理的混合物を作り出す。次いで物理的混合物は、本明細書中に記載されている経路のいずれかを使用して治療有効量で投与する。

【0158】

あるいは、活性剤は、患者への投与前、別々に、およびはっきりと区別されたままであってもよい。本実施形態では、剤は、投与前に一つに物理的に混合されることはなく、同時にまたは別々の時間に別々の組成物として投与される。このような組成物は、別々に包装することもできるし、またはキット内で一緒に包装することもできる。別々の時間に投与する場合、第２の剤は、本発明の化合物の投与後２４時間より短い時間で、つまり本発明の化合物の投与と同時刻から、投与後約２４時間までの範囲のどこかの時点で、通常投与されることになる。これは連続投与とも呼ばれる。したがって、各活性剤を１つの錠剤にして、２つの錠剤を使用し、本発明の化合物を別の活性剤と共に、同時または逐次的に経口投与することができ、この場合逐次とは、本発明の化合物の投与の直後、またはいくらかの既定の時間後に（例えば、１時間後または３時間後）投与することを意味し得る。第２の剤が、本発明の化合物の投与から２４時間超後に投与し得ることも想定される。あるいは、この組合せは、異なる投与経路により投与してもよい、すなわち、一方は経口的に、他方は吸入により投与してもよい。

【0159】

一実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む第１の剤形と、本明細書中に記述された１つまたは複数の第２の剤を含む少なくとも１つの追加の剤形とを、本発明の方法を実行するのに十分な量で含む。第１の剤形および第２（または第３など）の剤形は一緒になって、患者における疾患または医学的状態の処置または予防のための治療有効量の活性剤を含む。

【0160】

第２の剤（複数可）は、含まれるとすれば、本発明の化合物と共投与された場合、治療上有利な作用を生じる量でこれらが通常投与されるように、治療有効量で存在する。第２の剤は、薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学的に純粋な立体異性体などの形態とすることができる。第２の剤はまた、プロドラッグ、例えばエステル化したカルボン酸基を有する化合物の形態であってもよい。したがって、本明細書中に列挙した第２の剤は、すべてのこのような形態を含むことが意図され、市販されているか、または従来の手順および試薬を使用して調製することができる。

【0161】

一実施形態では、本発明の化合物は、アデノシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、ナキシフィリン、ロロフィリン、ＳＬＶ−３２０、テオフィリン、およびトナポフィリンが挙げられる。

【0162】

一実施形態では、本発明の化合物は、α−アドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、およびテラゾシンが挙げられる。

【0163】

本発明の化合物はまたβ_１−アドレナリン受容体アンタゴニスト（「β_１遮断剤」）と組み合わせて投与することができる。代表的なβ_１遮断剤として、これらに限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブブリジン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベトロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、例えばコハク酸メトプロロールおよび酒石酸メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペルブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タルインドール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、キシベノロール、ならびにこれらの組合せが挙げられる。１つの特定の実施形態では、β_１−アンタゴニストは、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、プロプラノロール、ソタロール、およびこれらの組合せから選択される。通常、β_１遮断剤は、投与１回あたり約２〜９００ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。

【0164】

一実施形態では、本発明の化合物は、β_２−アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、アルブテロール、ビトルテロール、フェノテロール、ホルモテロール、インダカテロール、イソエタリン、レバルブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモール、サルメファモール、サルメテロール、テルブタリン、およびビランテロールなどが挙げられる。通常、β_２−アドレナリン受容体アゴニストは、投与１回あたり約０．０５〜５００μｇを提供するのに十分な量で投与される。

【0165】

一実施形態では、本発明の化合物は、進行糖化終末産物（ＡＧＥ）ブレーカーと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アラゲブリウム（またはＡＬＴ−７１１）、およびＴＲＣ４１４９が挙げられる。

【0166】

別の実施形態では、本発明の化合物は、アルドステロンアンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、エプレレノン、スピロノラクトン、およびこれらの組合せが挙げられる。通常、アルドステロンアンタゴニストは、一日あたり約５〜３００ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。

【0167】

一実施形態では、本発明の化合物は、アミノペプチダーゼＮまたはジペプチジルペプチダーゼＩＩＩ阻害剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、ベスタチンおよびＰＣ１８（２−アミノ−４−メチルスルホニルブタンチオール、メチオニンチオール）が挙げられる。

【0168】

本発明の化合物はまた、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と組み合わせて投与することができる。代表的なＡＣＥ阻害剤として、これらに限定されないが、アキュプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラト、カプトプリル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、ホシノプリラト、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルトプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、およびこれらの組合せから選択される。通常、ＡＣＥ阻害剤は、一日あたり約１〜１５０ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。

【0169】

別の実施形態では、本発明の化合物は、二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：ＡＶＥ−０８４８（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［３−メチル−２（Ｓ）−スルファニルブチルアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸）；ＡＶＥ−７６８８（イレパトリル）およびその親化合物；ＢＭＳ−１８２６５７（２−［２−オキソ−３（Ｓ）−［３−フェニル−２（Ｓ）−スルファニルプロピオンアミド］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル］酢酸）；ＣＧＳ−３５６０１（Ｎ−［１−［４−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］シクロペンチルカルボニル］−Ｌ−トリプトファン）；ファシドトリル；ファシドトリレート；エナラプリラート；ＥＲ−３２９３５（（３Ｒ，６Ｓ，９ａＲ）−６−［３（Ｓ）−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］−５−オキソパーヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸）；ジェムパトリラト；ＭＤＬ−１０１２６４（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［２（Ｓ）−（２−モルホリノアセチルチオ）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−４−カルボン酸）；ＭＤＬ−１０１２８７（［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ^＊），１２ｂβ］］−７−［２−（カルボキシメチル）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−４−カルボン酸）；オマパトリラト；ＲＢ−１０５（Ｎ−［２（Ｓ）−（メルカプトメチル）−３（Ｒ）−フェニルブチル］−Ｌ−アラニン）；サムパトリラト；ＳＡ−８９８（（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプトプロピオニル）チアゾリジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン）；Ｓｃｈ−５０６９０（Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシ−２−［Ｎ２−（メタンスルホニル）−Ｌ−リシルアミノ］エチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−チロシン）；およびこれらの組合せもまた含まれていてもよい。１つの特定の実施形態では、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤は、ＡＶＥ−７６８８、エナラプリラート、ファシドトリル、ファシドトリレート、オマパトリラト、サムパトリラト、およびこれらの組合せから選択される。

【0170】

一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）アクチベーターまたは刺激物質と組み合わせて投与される。

【0171】

一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシン−ＩＩワクチンと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ＡＴＲ１２１８１およびＣＹＴ００６−ＡｎｇＱｂが挙げられる。

【0172】

一実施形態では、本発明の化合物は、抗凝血剤と組み合わせて投与される。代表的な例として、これらに限定されないが、クマリン、例えばワルファリンなど；ヘパリン；ならびにダイレクトトロンビン阻害剤、例えばアルガトロバン、ビバリルジン、ダビガトラン、およびレピルジンなどが挙げられる。

【0173】

さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗糖尿病剤と組み合わせて投与される。代表的な抗糖尿病剤として、注射用薬物ならびに経口的に効果的な薬物、およびこれらの組合せが挙げられる。注射用薬物の例として、これらに限定されないが、インスリンおよびインスリン誘導体が挙げられる。経口的に効果的な薬物の例として、これらに限定されないが：ビグアナイド、例えばメトホルミンなど；グルカゴンアンタゴニスト；α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボースおよびミグリトールなど；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）例えばアログリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、およびビルダグリプチンなど；メグリチニド、例えばレパグリニドなど；オキサジアゾリジンジオン；スルホニル尿素、例えばクロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、およびトラザミドなど；チアゾリジンジオン、例えばピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなど；ならびにこれらの組合せが挙げられる。

【0174】

別の実施形態では、本発明の化合物は、抗下痢処置と組み合わせて投与される。代表的な処置の選択肢として、これらに限定されないが、経口の水分補給用飲料（ＯＲＳ）、ロペラミド、ジフェノキシラート、および次サリチル酸ビスマス（ｂｉｓｍｕｔｈ ｓａｂｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）が挙げられる。

【0175】

さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗緑内障剤と組み合わせて投与される。代表的な抗緑内障剤として、これらに限定されないが：α−アドレナリンアゴニスト、例えばブリモニジンなど；β_１−アドレナリン受容体アンタゴニスト；局所用β_１遮断剤、例えばベタキソロール、レボブノロール、およびチモロールなど；カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えばアセタゾラミド、ブリンゾラミド、またはドルゾラミドなど；コリン作用性アゴニスト、例えばセビメリンおよびＤＭＸＢ−アナバシンなど；エピネフリィン化合物；縮瞳剤、例えばピロカルピンなど；ならびにプロスタグランジン類似体などが挙げられる。

【0176】

さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗脂質剤と組み合わせて投与される。代表的な抗脂質剤として、これらに限定されないが、コレステリルエステル移動タンパク質阻害剤（ＣＥＴＰ）、例えばアナセトラピブ、ダルセトラピブ、およびトルセトラピブ；スタチン、例えばアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチン；ならびにこれらの組合せが挙げられる。

【0177】

一実施形態では、本発明の化合物は、抗血栓剤と組み合わせて投与される。代表的な抗血栓剤として、これらに限定されないが、アスピリン；抗血小板剤、例えばクロピドグレル、プラスグレル、およびチクロピジン；ヘパリン、ならびにこれらの組合せが挙げられる。

【0178】

一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩ１型受容体遮断剤（ＡＲＢ）としても公知のＡＴ_１受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なＡＲＢとして、これらに限定されないが、アビテサルタン、アジルサルタン（例えば、アジルサルタンメドキソミル）、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エムブサルタン、エノールタソサルタン、エプロサルタン、ＥＸＰ３１７４、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、メドキソミル（ｍｅｄｏｘｉｍｉｌ）、ミファサルタン、オルメサルタン（例えば、オルメサルタンメドキソミル）、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、ＴＡＫ−５９１、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＡＲＢは、アジルサルタンメドキソミル、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびこれらの組合せから選択される。典型的な塩および／またはプロドラッグとして、カンデサルタンシレキセチル、メシル酸エプロサルタン、ロサルタンカリウム塩、およびオルメサルタンメドキソミルが挙げられる。通常、ＡＲＢは、投与１回あたり約４〜６００ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、典型的な毎日の用量は、一日あたり２０〜３２０ｍｇの範囲である。

【0179】

本発明の化合物はまた、二重作用性剤、例えばＡＴ_１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤（ＡＲＢ／ＮＥＰ）阻害剤などと組み合わせて投与することもでき、これらの例として、これらに限定されないが、米国公開第２００８／０２６９３０５号および第２００９／００２３２２８号（両方ともＡｌｌｅｇｒｅｔｔｉらにより２００８年４月２３日に出願）に記載されている化合物、例えば化合物、４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）−メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸などが挙げられる。

【0180】

本発明の化合物はまた、Ｋｕｒｔｚ ＆ Ｋｌｅｉｎ（２００９年）、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３２巻：８２６〜８３４頁に記載されているような多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤と組み合わせて投与してもよい。

【0181】

一実施形態では、本発明の化合物は、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、例えば、イカチバント（ＨＯＥ−１４０）などと組み合わせて投与する。本併用療法は、血管性浮腫またはブラジキニンレベルの上昇の他の望ましくない結果を予防するという利点を提示することができると予期されている。

【0182】

一実施形態では、本発明の化合物は、カルシウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与される。代表的なカルシウムチャネル遮断剤として、これらに限定されないが、アムロジピン、アニパミル、アラニピン、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、シルニジピン、シンナリジン、ジルチアゼム、エホニジピン、エルゴジピン、エタフェノン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、リドフラジン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、ペルヘキシリン、プレニラミン、リオシジン、セモチアジル、テロジリン、チアパミル、ベラパミル、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、カルシウムチャネル遮断剤は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、リオシジン、ベラパミル、およびこれらの組合せから選択される。通常、カルシウムチャネル遮断剤は、投与１回あたり約２〜５００ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。

【0183】

一実施形態では、本発明の化合物は、キマーゼ阻害剤、例えばＴＰＣ−８０６および２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−［｛３，４−ジオキソ−１−フェニル−７−（２−ピリジルオキシ）｝−２−ヘプチル］アセトアミド（ＮＫ３２０１）などと組み合わせて投与される。

【0184】

一実施形態では、本発明の化合物は、利尿剤と組み合わせて投与される。代表的な利尿剤として、これらに限定されないが、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えばアセタゾラミドおよびジクロルフェナミドなど；ループ利尿剤、これには、スルホンアミド誘導体、例えばアセタゾラミド、アンブシド、アゾセルニド、ブメタニド、ブタゾラミド、クロラミノフェナミド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、ジスルファミド、エトクスゾラミド（ｅｔｈｏｘｏｌａｍｉｄｅ）、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミド、およびキシパミドなどが挙げられる；ならびに非スルホンアミド利尿剤、例えばエタクリン酸および他のフェノキシ酢酸化合物、例えばチエニル酸、インダクリノンおよびキンカルバート；浸透圧利尿剤、例えばマンニトール；カリウム保持性利尿剤、これにはアルドステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、およびＮａ^＋チャネル阻害剤、例えばアミロリドおよびトリアムテレンなどが挙げられる；チアジドおよびチアジド様利尿剤、例えばアルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンゾチアジド、ブチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネサゾン、テクロチアジド、およびトリクロロメチアジド；ならびにこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、利尿剤は、アミロリド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロルフェナミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、およびこれらの組合せから選択される。利尿剤は、一日あたり約５〜５０ｍｇ、さらに通常一日あたり６〜２５ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、一般的な用量は、一日あたり６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇまたは２５ｍｇである。

【0185】

本発明の化合物はまた、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤と組み合わせて投与することができ、これらの例として、これらに限定されないが、ホスホラミドン、ＣＧＳ２６３０３、およびこれらの組合せが挙げられる。

【0186】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、エンドセリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なエンドセリン受容体アンタゴニストとして、これらに限定されないが、エンドセリンＡ受容体に影響を及ぼす選択的エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばアボセンタン、アンブリセンタン、アトラセンタン、ＢＱ−１２３、クラゾセンタン、ダルセンタン、シタキセンタン、およびジボテンタン；ならびにエンドセリンＡ受容体とＢ受容体の両方に影響を及ぼす二重エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばボセンタン、マシテンタン、テゾセンタンなどが挙げられる。

【0187】

さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、スタチンとしても公知の、１つまたは複数のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なスタチンとして、これらに限定されないが、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。

【0188】

一実施形態では、本発明の化合物は、モノアミン再取り込み阻害剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えばアトモキセチン、ブプロプリオンおよびブプロプリオンメタボライトヒドロキシブプロプリオン、マプロチリン、レボキセチン、ならびにビロキサジン；選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えばシタロプラムおよびシタロプラムメタボライトデスメチルシタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム（例えば、シュウ酸エスシタロプラム）、フルオキセチンおよびフルオキセチンデスメチルメタボライトノルフルオキセチン、フルボキサミン（例えば、マレイン酸フルボキサミン）、パロキセチン、セルトラリンならびにセルトラリンメタボライトデメチルセルトラリン；二重セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、例えばビシファジン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ネファゾドン、およびベンラファキシン；ならびにこれらの組合せが挙げられる。

【0189】

別の実施形態では、本発明の化合物は、筋弛緩剤と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ジフルニサル、メタキサロン、メトカルバモール、およびこれらの組合せが挙げられる。

【0190】

一実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウム利尿ペプチドまたは類似体と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが：カルペリチド、ＣＤ−ＮＰ（Ｎｉｌｅ療法）、ＣＵ−ＮＰ、ネシリチド、ＰＬ−３９９４（Ｐａｌａｔｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、ウラリチド、センデリチド、およびＯｇａｗａら、（２００４年）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２７９巻：２８６２５〜３１頁に記載されている化合物が挙げられる。これらの化合物はまた、ナトリウム利尿ペプチド受容体−Ａ（ＮＰＲ−Ａ）アゴニストとも呼ばれる。別の実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体（ＮＰＲ−Ｃ）アンタゴニスト、例えばＳＣ−４６５４２、ｃＡＮＦ（４−２３）、およびＡＰ−８１１（Ｖｅａｌｅ（２０００年）Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ、１０巻：１９４９〜５２頁）と組み合わせて投与される。例えば、ＡＰ−８１１は、ＮＥＰ阻害剤、チオルファン（Ｗｅｇｎｅｒ（１９９５年）Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐｅｒ． Ｈｙｐｅｒｔ．１７巻：８６１〜８７６頁）と併用した場合、相乗効果を示す。

【0191】

別の実施形態では、本発明の化合物は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なＮＥＰ阻害剤として、これらに限定されないが：ＡＨＵ−３７７；カンドキサトリル；カンドキサトリラト；デキセカドトリル（（＋）−Ｎ−［２（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロピオニル］グリシンベンジルエステル）；ＣＧＳ−２４１２８（３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２４５９２（（Ｓ）−３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２５１５５（Ｎ−［９（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−１０−オキソ−１−アザシクロデカン−２（Ｓ）−イルカルボニル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステル）；３−（１−カルバモイルシクロヘキシル）プロピオン酸誘導体（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）（ＨｅｐｗｏｒｔｈらのＷＯ２００６／０２７６８０に記載）；ＪＭＶ−３９０−１（２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）プロピオニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ロイシン）；エカドトリル；ホスホラミドン；レトロチオルファン；ＲＵ−４２８２７（２−（メルカプトメチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンゼンプロピオンアミド）；ＲＵ−４４００４（Ｎ−（４−モルホリニル）−３−フェニル−２−（スルファニルメチル）プロピオンアミド）；ＳＣＨ−３２６１５（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）およびそのプロドラッグＳＣＨ−３４８２６（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−［１−［［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）；シアロルフィン；ＳＣＨ−４２４９５（Ｎ−［２（Ｓ）−（アセチルスルファニルメチル）−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−Ｌ−メチオニンエチルエステル）；スピノルフィン；ＳＱ−２８１３２（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］ロイシン）；ＳＱ−２８６０３（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−β−アラニン）；ＳＱ−２９０７２（７−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］ヘプタン酸）；チオルファンおよびそのプロドラッグ、ラセカドトリル；ＵＫ−６９５７８（ｃｉｓ−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸）；ＵＫ−４４７，８４１（２−｛１−［３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ酪酸）；ＵＫ−５０５，７４９（（Ｒ）−２−メチル−３−｛１−［３−（２−メチルベンゾチアゾール−６−イル）プロピルカルバモイル］シクロペンチル｝プロピオン酸）；５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸および５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル（ＷＯ２００７／０５６５４６）；ダグルトリル［（３Ｓ，２’Ｒ）−３−｛１−［２’−（エトキシカルボニル）−４’−フェニルブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸］（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）（ＫｈｄｅｒらのＷＯ２００７／１０６７０８に記載）；ならびにこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＮＥＰ阻害剤は、ＡＨＵ−３７７、カンドキサトリル、カンドキサトリラト、ＣＧＳ−２４１２８、ホスホラミドン、ＳＣＨ−３２６１５、ＳＣＨ−３４８２６、ＳＱ−２８６０３、チオルファン、およびこれらの組合せから選択される。ある特定の実施形態では、ＮＥＰ阻害剤は、ダグルトリルまたはＣＧＳ−２６３０３（［Ｎ−［２−（ビフェニル−４−イル）−１（Ｓ）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］アミノ］メチルリン酸）などの化合物であり、これらは、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）とＮＥＰの両方の阻害剤としての活性を有する。他の二重作用性ＥＣＥ／ＮＥＰ化合物もまた使用することができる。ＮＥＰ阻害剤は、一日あたり約２０〜８００ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、通常の毎日の用量は一日あたり５０〜７００ｍｇの範囲であり、さらに一般的には一日あたり１００〜６００または１００〜３００ｍｇの範囲である。

【0192】

一実施形態では、本発明の化合物は、一酸化窒素ドナーと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ニコランジル；有機ナイトレート（ｎｉｔｒａｔｅ）、例えば四硝酸ペンタエリスリトールなど；ならびにシドノンイミン、例えばリンシドミンおよびモルシドミンなどが挙げられる。

【0193】

さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて投与される。代表的なＮＳＡＩＤとして、これらに限定されないが：アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アモキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロキシン酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラック、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサレート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラック、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、およびこれらの組合せから選択される。

【0194】

一実施形態では、本発明の化合物は、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アマンタジン、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ケタミン、ケトベミドン、メマンチン、メタドンなどを含めたものが挙げられる。

【0195】

さらなる別の実施形態では、本発明の化合物は、オピオイド受容体アゴニスト（オピオイド鎮痛剤とも呼ばれる）と組み合わせて投与される。代表的なオピオイド受容体アゴニストとして、これらに限定されないが：ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ハイドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、トラマドール、およびこれらの組合せが挙げられる。特定の実施形態では、オピオイド受容体アゴニストは、コデイン、ジヒドロコデイン、ハイドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドール、およびこれらの組合せから選択される。

【0196】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ−Ｖ阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なＰＤＥ−Ｖ阻害剤として、これらに限定されないが、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル（Ｒｅｖａｔｉｏ（登録商標））、タダラフィル（Ａｄｃｉｒｃａ（登録商標））、バルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））、およびウデナフィルが挙げられる。

【0197】

別の実施形態では、本発明の化合物は、プロスタグランジン類似体（プロスタノイドまたはプロスタサイクリン類似体とも呼ばれる）と組み合わせて投与される。代表的なプロスタグランジン類似体として、これらに限定されないが、ベラプロストナトリウム、ビマトプロスト、エポプロステノール、イロプロスト、ラタノプロスト、タフルプロスト、トラボプロスト、およびトレプロスチニルが挙げられ、特に興味深いのはビマトプロスト、ラタノプロスト、およびタフルプロストである。

【0198】

さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、プロスタグランジン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロストなどが挙げられる。

【0199】

本発明の化合物はまた、レニン阻害剤と組み合わせて投与されてもよい。これらの例として、これらに限定されないが、アリスキレン、エナルキレン、レミキレン、およびこれらの組合せが挙げられる。

【0200】

別の実施形態では、本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）と組み合わせて投与される。代表的なＳＳＲＩとして、これらに限定されないが：シタロプラムおよびシタロプラムメタボライトデスメチルシタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム（例えば、シュウ酸エスシタロプラム）、フルオキセチンおよびフルオキセチンデスメチルメタボライトノルフルオキセチン、フルボキサミン（例えば、マレイン酸フルボキサミン）、パロキセチン、セルトラリンおよびセルトラリンメタボライトデメチルセルトラリン、ならびにこれらの組合せが挙げられる。

【0201】

一実施形態では、本発明の化合物は、５−ＨＴ_１Ｄセロトニン受容体アゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、トリプタン、例えばアルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタンリザトリプタン、スマトリプタン、およびゾルミトリプタンが挙げられる。

【0202】

一実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、カルバマゼピン、ホスフェニトイン、ラモトリグニン、リドカイン、メキシレチン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、およびこれらの組合せが挙げられる。

【0203】

一実施形態では、本発明の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質またはアクチベーターと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、アタシグアト、リオシグアト、およびこれらの組合せが挙げられる。

【0204】

一実施形態では、本発明の化合物は、三環式抗うつ剤（ＴＣＡ）と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミノキシド、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ニトロザゼピン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、ピポフェジン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、およびこれらの組合せが挙げられる。

【0205】

一実施形態では、本発明の化合物は、バソプレッシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、コニバプタンおよびトルバプタンが挙げられる。

【0206】

併用される第２の治療剤は、本発明の化合物とのさらなる併用療法においても役立つことができる。例えば、本発明の化合物は、利尿剤とＡＲＢ、またはカルシウムチャネル遮断剤とＡＲＢ、または利尿剤とＡＣＥ阻害剤、またはカルシウムチャネル遮断剤とスタチンを併用することができる。具体例として、ＡＣＥ阻害剤エナラプリル（マレイン酸塩形態）と利尿剤ヒドロクロロチアジド（Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ（登録商標）というマークの下で販売されている）の組合せ、またはカルシウムチャネル遮断剤アムロジピン（ベシル酸塩形態）とＡＲＢオルメサルタン（メドキソミルプロドラッグ形態）の組合せ、またはカルシウムチャネル遮断剤とスタチンの組合せが挙げられ、これらはすべて本発明の化合物と共に使用することができる。他の治療剤、例えばα_２−アドレナリン受容体アゴニストおよびバソプレッシン受容体アンタゴニストなどもまた、併用療法に役立ち得る。典型的なα_２−アドレナリン受容体アゴニストとして、クロニジン、デクスメデトミジン、およびグアンファシンが挙げられる。

【0207】

以下の製剤は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示している。

【0208】

典型的な経口投与用硬質ゼラチンカプセル
本発明の化合物（５０ｇ）、スプレー乾燥したラクトース４４０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１０ｇを十分にブレンドする。次いで得られた組成物を硬質ゼラチンカプセルに充填する（カプセル剤１個あたり組成物５００ｍｇ）。あるいは、本発明の化合物（２０ｍｇ）をデンプン（８９ｍｇ）、微結晶性セルロース（８９ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物を米国製の４５番メッシュの篩に通し、硬質ゼラチンカプセルに充填する（カプセル剤１個あたり組成物２００ｍｇ）。

【0209】

あるいは、本発明の化合物（３０ｇ）、第２の剤（２０ｇ）、スプレー乾燥したラクトース４４０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１０ｇを十分にブレンドし、上記のように処理する。

【0210】

典型的な経口投与用ゼラチンカプセル製剤
本発明の化合物（１００ｍｇ）を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物をゼラチンカプセル剤に充填する（カプセル剤１個あたり組成物４００ｍｇ）。あるいは、本発明の化合物（７０ｍｇ）および第２の剤（３０ｍｇ）をポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）と十分にブレンドし、得られた混合物をゼラチンカプセル剤に充填する（カプセル剤１個あたり組成物４００ｍｇ）。

【0211】

あるいは、本発明の化合物（４０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（アビセルＰＨ１０３；２５９．２ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（０．８ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物をゼラチンカプセル剤（サイズ＃１、白色、不透明）に充填する（カプセル剤１個あたり組成物３００ｍｇ）。

【0212】

典型的な経口投与用錠剤製剤
本発明の化合物（１０ｍｇ）、デンプン（４５ｍｇ）および微結晶性セルロース（３５ｍｇ）を米国製２０番メッシュの篩に通し、十分混合する。こうして生成された粒剤を５０〜６０℃で乾燥させ、米国製１６番メッシュの篩に通す。ポリビニルピロリドン溶液（４ｍｇを滅菌水中の１０％溶液として）を、カルボキシメチルデンプンナトリウム（４．５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ）、およびタルク（１ｍｇ）と混合し、次いでこの混合物を、米国製１６番メッシュの篩に通す。次いでカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの粒剤に加える。混合後、この混合物を錠剤機上で圧縮して、重さ１００ｍｇの錠剤を生成する。

【0213】

あるいは、本発明の化合物（２５０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（４００ｍｇ）、ヒュームド二酸化ケイ素（１０ｍｇ）、およびステアリン酸（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物を圧縮して、錠剤を形成する（錠剤一錠あたり組成物６６５ｍｇ）。

【0214】

あるいは、本発明の化合物（４００ｍｇ）を、コーンスターチ（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物を圧縮して、単一の分割錠を形成する（錠剤一錠あたり組成物６００ｍｇ）。

【0215】

あるいは、本発明の化合物（１００ｍｇ）を、コーンスターチ（１００ｍｇ）と、ゼラチン（２０ｍｇ）水溶液と共に十分にブレンドする。この混合物を乾燥させ、粉砕して微細な粉末にする。次いで微結晶性セルロース（５０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）をゼラチン製剤と混和し、顆粒化し、得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成する（錠剤一錠あたり本発明の化合物１００ｍｇ）。

【0216】

典型的な経口投与用懸濁製剤
以下の成分を混合して、懸濁液１０ｍＬあたり、本発明の化合物１００ｍｇを含有する懸濁液を形成する。

【0217】

【表2】

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典型的な経口投与用液体製剤
適切な液体製剤は、カルボン酸ベースの緩衝剤、例えばクエン酸緩衝液、乳酸緩衝液およびマレイン酸緩衝液などを用いたものである。例えば、本発明の化合物（ＤＭＳＯと予備混合しておいてもよい）を、１００ｍＭクエン酸アンモニウム緩衝剤とブレンドし、ｐＨをｐＨ５に調整するか、または１００ｍＭクエン酸溶液とブレンドし、ｐＨをｐＨ２に調整する。このような溶液はまた、シクロデキストリンなどの可溶化賦形剤を含んでもよく、例えば溶液は、１０重量％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含んでもよい。

【0218】

他の適切な製剤としては、シクロデキストリンを伴うかまたは伴わない５％ＮａＨＣＯ_３溶液が挙げられる。

【0219】

注射による投与のための典型的な注射用製剤
本発明の化合物（０．２ｇ）を、０．４Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（２．０ｍＬ）とブレンドする。必要に応じて、０．５Ｎ水性の塩酸または０．５Ｎ水性の水酸化ナトリウムを使用して、得られた溶液のｐＨをｐＨ４に調整し、次いで注射のための十分な水を加えて、総容積を２０ｍＬとする。次いでこの混合物を、無菌フィルター（０．２２ミクロン）を通す濾過をして、注射による投与に対して適切な無菌溶液を得る。

【0220】

吸入による投与のための典型的な組成物
本発明の化合物（０．２ｍｇ）を微粉化し、次いでラクトース（２５ｍｇ）とブレンドする。次いでこのブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を、例えばドライパウダー吸入器を使用して投与する。

【0221】

あるいは、脱塩水（２００ｍＬ）中にレシチン（０．２ｇ）を溶解することによって調製した溶液中に、本発明の微粉化した化合物（１０ｇ）を分散させる。得られた懸濁液をスプレー乾燥し、次いで微粉化して、平均直径が約１．５μｍ未満の粒子を含む微粉化組成物を形成する。次いで微粉化組成物を、吸入器で投与した場合に投与１回あたり本発明の化合物約１０μｇ〜約５００μｇを提供するのに十分な量で、加圧した１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含有する計量式吸入器カートリッジに充填する。

【0222】

あるいは、本発明の化合物（２５ｍｇ）を、クエン酸緩衝化（ｐＨ５）等張生理食塩水（１２５ｍＬ）に溶解させる。この混合物を撹拌し、化合物が溶解するまで超音波処理する。溶液のｐＨをチェックし、必要に応じて、水性の１Ｎ ＮａＯＨをゆっくりと加えることによってｐＨ５に調整する。溶液はネブライザーデバイスを使用して投与し、このネブライザーデバイスは、投与１回あたり、本発明の化合物約１０μｇ〜約５００μｇを提供する。

【実施例】

【0223】

以下の調製および実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するために提供されている。しかしこれらの特定の実施形態は、具体的に指摘されていない限り、本発明の範囲を限定することを決して意図するものではない。
以下の略語は、他に指摘されない限り、以下の意味を有し、本明細書中で使用され、定義されていない任意の他の略語は、これらの標準的で、一般的に受け入れられた意味を有する。
ＡｃＯＨ 酢酸
ＢＦ_３・ＯＥｔ_２ ボロントリフルオリド−エチルエーテルコンプレックス
ＢＯＣ ｔ−ブトキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３）
ＣＤＩ Ｎ，Ｎ”−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタンまたは塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ”−エチルカルボジイミド
Ｅｔ_３Ｎ トリエチルアミン
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＡＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラジド
Ｍｃａ （７−メトキシクマリン−４−イル）アシル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２ １，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド
ＴＢＤＭＳ ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

【0224】

特に示されていない限り、すべての材料、例えば試薬、出発物質および溶媒などは、民間の供給者（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、およびＦｌｕｋａ Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ Ｈａｅｎなど）から購入し、さらなる精製なしで使用した。

【0225】

特に示されていない限り、反応は、窒素雰囲気下で行った。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（分析ＨＰＬＣ）、および質量分析法でモニターし、これらの詳細は具体例において示されている。分析用ＨＰＬＣで使用した溶媒は、以下の通りであった。
溶媒Ａは、９８％Ｈ_２Ｏ／２％ＭｅＣＮ／１．０ｍＬ／ＬのＴＦＡ；溶媒Ｂは、９０％ＭｅＣＮ／１０％Ｈ_２Ｏ／１．０ｍＬ／ＬのＴＦＡであった。

【0226】

各調製において具体的に記載されているように反応の後処理を行った。例えば、一般的には、抽出および他の精製方法、例えば温度依存性、および溶媒依存性の結晶化、および沈殿などによって、反応混合物を精製した。さらに、反応混合物は、通常Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ Ｃ１８およびＭｉｃｒｏｓｏｒｂ ＢＤＳカラム充填材料ならびに従来の溶離液を使用して、分取ＨＰＬＣにより規定通りに精製した。反応の進行は、通常液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）で測定した。異性体の特徴付けは、核オーバーハウザー効果スペクトロスコピー（ＮＯＥ）で行った。反応生成物の特徴付けを質量分析法および^１Ｈ−ＮＭＲ分光分析で規定通りに行った。ＮＭＲ測定のため、試料を重水素化溶媒（ＣＤ_３ＯＤ、ＣＤＣｌ_３、またはＤＭＳＯ−ｄ_６）に溶解させ、標準的な観察条件下、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ２０００装置（４００ＭＨｚ）を用いて、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを取得した。質量分析による化合物の同定は通常、エレクトロスプレーイオン化方法（ＥＳＭＳ）を使用して、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）モデルＡＰＩ１５０ＥＸ装置またはＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）モデル１２００ＬＣ／ＭＳＤ装置を用いて行った。

【0227】

調製１
３−ニトロオキシメチルフェノール

【化117】

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【0228】

３−（ヒドロキシメチル）フェノール（２．５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＰＢｒ_３（６．５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色の固体として化合物１（２．８ｇ）を得た。¹H NMR: (CDCl₃) 4.431 (s, 2H), 6.747-6.786 (m, 1H), 6.869 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.957 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.231 (t, J = 7.8 Hz, 1H).

【0229】

化合物１（２．７７ｇ、１４．８ｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（４０ｍＬ）懸濁液に、ＡｇＮＯ_３（３．６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で加え、混合物を光から離れた位置に置いた。混合物を３時間撹拌し、次いで濾過した。沈殿した固体を濾別し、Ｅｔ_２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、飽和水性ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製し、黄色の油状物として表題化合物（１．７ｇ）を得た。¹H NMR: (CDCl₃) 5.123-5.317 (bs, 1H), 5.376 (s, 2H), 6.856-6.874 (m, 2H), 6.964 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.244-7.299 (m, 1H).
調製２
４−（３−ニトロオキシプロピル）フェノール

【化118】

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【0230】

３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（２０ｍｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ_２（２８．６ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で加えた。生成した混合物を一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮し、赤色の油状物（２１．２ｇ）として化合物１を得た。化合物１（１９ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、ＬＡＨ（６ｇ、１５８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液に窒素下０℃でゆっくり加えた。混合物を室温に到達させ、次いで、２時間撹拌した。次いで、水（６ｍＬ）および１５％水性ＮａＯＨ（２４ｍＬ）を加えた。追加の水（６ｍＬ）を加え、反応物をクエンチした。固体を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃで数回洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ８：１〜５：１〜２：１）によって精製し、黄色の油状物（１０ｇ）として化合物２を得た。

【化119】

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【0231】

化合物２（１０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＰＢｒ_３（２１．４ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で滴下添加した。生成した混合物を１時間撹拌し、次いで、水（２×１００ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色の油状物（７．８ｇ）として粗製の化合物１を得た。粗製の材料の一部分（６．８ｇ）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１０：１）によって精製し、無色の油（５ｇ）として化合物３を得た。化合物３（３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、ＡｇＮＯ_３（２，８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を窒素下０℃で５時間（暗）撹拌した。冷却した後、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残りの残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１５：１）によって精製し、黄色の油状物（１．７ｇ）として表題化合物を得た。
調製３
４−（２，３−ビス−ニトロオキシプロピル）フェノール

【化120】

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【0232】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−ブロモフェノール（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２．３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃に冷却した。次いで、塩化アセチル（１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、生成した混合物を１時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（２×３０ｍＬ）、水性ＮａＨＣＯ_３（２×３０ｍＬ）、および飽和水性ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮し、茶色の油状物（２．３ｇ）として粗製の化合物１を得た。粗製の化合物１（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（９４０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（１０ｍｇ）を加えた。Ｋ_２ＣＯ_３（１．３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）溶液を加え、生成した混合物を窒素下で一晩還流させた。１，４−ジオキサンを真空中で除去した。残渣を水（２０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ５０：１）によって精製し、無色の油状物（５５０ｍｇ）として化合物２を得た。

【化121】

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【0233】

ＡｇＮＯ_３（２３２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、化合物２（２００ｍｇ、１．１ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液に加えた。次いで、Ｉ_２（３６５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液を、−１５℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＡｇＮＯ_３の別の部分（２３２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。生成した混合物を、一晩還流させた。固体を濾別した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１０：１）によって精製し、黄色の油状物（２３０ｍｇ）として化合物３を得た。化合物３（２３０ｍｇ、７６６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｅｎｅ）（２１８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で加えた。生成した混合物を５時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解させた。有機層を１ＭのＨＣｌおよび飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）によって精製し、黄色の油状物（１２０ｍｇ）として表題化合物を得た。
調製４
２−ヒドロキシエタンスルホン酸ヒドロキシアミド

【化122】

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【0234】

２−ヒドロキシエタンスルホン酸ナトリウム（５０ｇ、３３８ｍｍｏｌ）のピリジン（３００ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（３１．８ｇ、４０５ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で滴下添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、水（２５０ｍＬ）を加え、続いてＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。水溶液を濃縮し、赤色の油状物として化合物１（４９ｇ）を得た。

【0235】

化合物１（４９ｇ、２５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）懸濁液に、塩化スルホニル（１５３．３ｇ、１．３ｍｏｌ）を窒素下０℃で滴下添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を氷冷水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、茶色の油状物として化合物２（２８ｇ）を得た。

【化123】

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【0236】

化合物２（２８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７５０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２０．８ｇ、０．３ｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（８２．８ｇ、０．６ｍｏｌ）を逐次的に０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で１時間撹拌した。生成した混合物を濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、黄色の固体として表題化合物（２．５ｇ）を得た。¹H NMR: (DMSO) 2.015 (s, 3H), 3.464 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.323 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 9.229 (s, 1H), 9.636 (s, 1H).
調製５
４−ヒドロキシメチル−５−（５−ニトロオキシペンチル）−［１，３］ジオキソール−２−オン

【化124】

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【0237】

２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１３．４ｇ、１１７．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１８．５ｇ、２３４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、６−ブロモヘキサノイルクロリド（２５ｇ、１１７．１ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。生成した溶液をクエン酸（２５０ｍＬ×２）および飽和水性ＮａＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮し、赤色の油状物として化合物１（２８．４ｇ）を得た。

【化125】

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【0238】

化合物１（２８．４ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（２８．７ｇ、２６５．０ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（３００ｍＬ）溶液を、４時間還流させた。生成した溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製し、黄色の油状物として化合物２（５ｇ）を得た。

【化126】

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【0239】

化合物２（１７ｇ、５２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２１０ｍＬ）溶液に、トシルアジド（１２．３ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。Ｅｔ_３Ｎ（７．９ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解させ、水（１５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製し、黄色の固体として化合物３（１０ｇ、５５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３５３／３５５。

【化127】

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【0240】

化合物３（６ｇ、１６．９９ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、窒素下、四酢酸二ロジウム（１５０ｍｇ、３４０μｍｏｌ）と共に１時間還流させ、室温に冷却させた。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、黄色の固体として化合物４（６ｇ、粗製）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋：３６５／３６７。

【化128】

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【0241】

化合物４（６ｇ、粗製）、ＣＤＩ（５．５ｇ、３３．９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、黄色の油状物として化合物５（４．７ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３６９／３７１。

【化129】

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【0242】

化合物５（４．７ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム２０％（４５０ｍｇ、６３６μｍｏｌ）、およびシクロヘキセン（７．３ｇ、８９．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３４０ｍＬ）懸濁液を、１時間還流させた。濾過後、濾液を濃縮し、黄色の油状物として化合物６（３．７ｇ、粗製）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：２７９／２８１。

【化130】

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【0243】

窒素下０℃で撹拌した化合物６（３．７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（３．４ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を−７８℃に冷却した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウム（Ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｎ）ボロヒドリド（３．８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、室温に到達させた。混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製し、黄色の油状物として化合物７（２ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６５／２６７。

【化131】

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【0244】

化合物７（２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）および硝酸銀（３．２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）懸濁液を、６０℃で一晩撹拌し、溶液を光源から遠くに置いた。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、黄色の油状物として表題化合物（６８０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋：２７０。¹HNMR: (CDCl₃) 1.438-1.504 (m, 2H), 1.616-1.718 (m, 2H), 1.739-1.936 (m, 2H), 2.045-2.508 (m, 2H), 4.416-4.476 (m, 4H).
調製６
４−（４，５−ビス−ニトロオキシペンチル）−５−ヒドロキシメチル−［１，３］ジオキソール−２−オン

【化132】

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【0245】

ヘキサ−５−エン酸メチルエステル（５ｇ、３９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７５ｍＬ）溶液に、ＡｇＮＯ_３（７．９ｇ、４７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｉ_２（１１．９ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）溶液を、０℃で滴下添加した。混合物を室温に２時間温めた。ＡｇＮＯ_３（２３．７ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩還流加熱し、完了についてモニターした。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、黄色の油状物として化合物１（１１ｇ、粗製）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【化133】

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【0246】

粗製の化合物１（１１ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温に３時間温めた。混合物を濃縮した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。水層をＫＨＳＯ_４（５％）によってｐＨ＝３に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、黄色の固体として化合物２（５ｇ、粗製）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２６１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【化134】

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【0247】

粗製の化合物２（１１ｇ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６．７ｇ、４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７．６ｇ、６４ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で加えた。１０分後、ＤＣＣ（１０．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＫＨＳＯ_４（５％、１５０ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、黄色の油状物として化合物３（１７ｇ、粗製）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３８７［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【化135】

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【0248】

粗製の化合物３（１８．５ｇ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、ｔ−ブタノール（２４ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流加熱した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜５：１）によって精製し、黄色の油状物として化合物４（１２ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３５９［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【化136】

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【0249】

化合物４（７．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（９０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルアジド（５ｇ、２６０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（４ｍｌ、２８０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜１０：１）によって精製し、黄色の油状物として化合物５（６．５ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３８５［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【化137】

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【0250】

Ｒｈ_２（ＯＡｃ）_４（３１７ｍｇ、７２０ｍｍｏｌ）を、化合物５（５．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１時間還流加熱し、次いで、室温に冷却した。溶媒を除去した後、水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、黄色の油状物として化合物６（７ｇ、粗製）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３７５［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【化138】

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【0251】

粗製の化合物６（７ｇ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（４．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、黄色の油状物として化合物７（３ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４０１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【化139】

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【0252】

化合物７（３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＢＦ_３・ＯＥｔ_２（１．７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。混合物を濃縮し、茶色の油状物として化合物８（２．８ｇ、粗製）を得た。これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：３４５［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【化140】

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【0253】

粗製の化合物８（２ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ホスゲン（５８０μＬ、６．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。テトラブチルアンモニウムボロヒドリド（１．９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物をこの温度で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１〜３：１）によって精製し、黄色の油状物として表題化合物（９００ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３３１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
調製７
４−（４−ベンゼンスルホニル−５−オキシフラザン−３−イルオキシ）ブタン−１−オール

【化141】

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【0254】

フェニルスルファニル−酢酸（１５ｇ、８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）溶液に、オキソン（１０９．６ｇ、１７８ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、白色の固体として化合物１（１５ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【化142】

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【0255】

化合物１（６ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、発煙ＨＮＯ_３（１２．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。５分後、混合物を６時間還流加熱し、完了についてモニターした。水（８０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、黄色の油状物として化合物２（２．４ｇ、粗製）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３８９［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【化143】

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【0256】

化合物２（２．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、化合物３（１．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いてＮａＯＨ（５０３ｍｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加えた。生成した混合物を室温で３時間撹拌し、完了についてモニターした。溶媒を真空中で除去した。水（８０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１〜２：１）によって精製し、黄色の固体として表題化合物（１．３ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
調製８
４−ニトロオキシブタン−１−オール

【化144】

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【0257】

ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中の硝酸亜鉛六水和物（６８ｇ、７６８．４ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ブタンジオール（２０ｍＬ、２２７．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（４４．２ｍＬ、２４８．６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を氷水浴で冷やしておき、次いで温め、室温で一晩撹拌した。白色の沈殿物が形成され、濾別した。濾液を真空中で蒸発させ、淡黄色の油状物として粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油状物（８．３ｇ）として表題化合物を得た。
調製９
４−［３−（４−ベンゼンスルホニル−５−オキシ−フラザン−３−イルオキシ）プロピル］フェノール

【化145】

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【0258】

フェニルスルファニル−酢酸（１２ｇ、７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、オキソン（８７．６ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液を加えた。生成した混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、白色の固体として化合物１（１３．９ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２０１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0259】

化合物１（１３．９ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（７０ｍＬ）懸濁液に、発煙ＨＮＯ_３（３０ｍＬ）を０℃で加えた。５分後、混合物を１２０℃で６時間加熱した。水（１５０ｍＬ）を加え、沈殿物を濾別し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を収集し、白色の固体として化合物２（５ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３８９．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【化146】

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【0260】

３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（１５ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ_２（２１．５ｇ、１８０．３ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で加えた。反応が完了するまで（一晩）、混合物を室温で撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮し、赤色の油状物として化合物３（１６ｇ）を得た。¹H NMR: (CDCl₃) 2.597 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.874 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.665 (s, 3H), 6.739 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.037 (d, J = 8.4 Hz, 2H).

【化147】

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【0261】

撹拌したＮａＨ（７０％、３．６６ｇ、１０６．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、化合物３（１６ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を窒素下０℃でゆっくりと加えた。次いで、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１８．７ｇ、１２４．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。混合物を窒素下室温で２０分間撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、無色の油状物として化合物４（２６ｇ）を得た。¹H NMR: (CDCl₃) 0.097 (s, 6H), 0.973 (s, 9H), 2.585 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.875 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.653 (s, 3H), 6.742 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.031 (d, J = 8.4 Hz, 2H).

【化148】

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【0262】

撹拌したＬｉＡｌＨ_４（１．９４ｇ、５１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、化合物４（１５ｇ、５１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を窒素下０℃でゆっくり加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を２ｍＬの水、６ｍＬの１５％水性ＮａＯＨ、およびもう２ｍＬの水で逐次的にクエンチした。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和水性ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製し、無色の油状物として化合物５（１３．５ｇ、９９．５％）を得た。¹H NMR: (CDCl₃) 0.183 (s, 6H), 0.977 (s, 9H), 1.831-1.882 (m, 2H), 2.045 (s, 1H), 2.635 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.655 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.747 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.035 (d, J = 8.7 Hz, 2H).

【化149】

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【0263】

撹拌したＮａＨ（７０％、６６５ｍｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、化合物５（３．４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を窒素下０℃でゆっくり加えた。３０分後、化合物２（４．７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、窒素下０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（８０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔ_２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）によって精製し、無色の油状物として化合物６（２．３ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４９１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；５１３．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。¹H NMR: (CDCl₃) 0.197 (s, 6H), 0.900 (s, 9H), 2.133-2.182 (m, 2H), 2.742 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.393 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 6.672-6.790 (m, 2H), 7.035-7.063 (m, 2H), 7.589-8.084 (m, 5H).

【化150】

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【0264】

化合物６（２．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、反応が完了するまで（２４時間）混合物を室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製し、白色の固体として表題化合物（１．２ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３９４．１［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。¹H NMR: (C₂D₆OS) 1.964-2.034 (m, 2H), 2.566 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.327 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.672 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.977 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.739-8.035 (m, 5H), 9.176 (s, 1H).
調製１０
オキソジペルオキシモリブデン（ピリジン）（ヘキサメチルリン酸トリアミド）
ＭｏＯ_３→ＭｏＯ_５・Ｈ_２Ｏ・（Ｍｅ_２Ｎ）_３ＰＯ→ＭｏＯ_５・（Ｍｅ_２Ｎ）_３ＰＯ→ＭｏＯ_５・Ｐｙ・（Ｍｅ_２Ｎ）_３ＰＯ

【0265】

酸化モリブデン（ＭｏＯ_３；３０ｇ、０．２ｍｏｌ）および３０％過酸化水素（１５０ｍＬ）を、撹拌しながら合わせた。反応槽を４０℃で平衡化した油浴中に置き、内部温度が３５℃に達するまで熱した。次いで、加熱浴を除去し、水浴に置き換え、３５〜４０℃の内部温度が維持されるように穏やかに発熱反応を制御した。最初の発熱期間（約３０分）の後、反応槽を４０℃の油浴に戻し、全部で３．５時間撹拌し、少量の懸濁した白色の固体を有する黄色の溶液を形成させた。２０℃に冷却した後、溶液を濾過し、生成した黄色の濾液を１０℃に冷却し（撹拌しながら氷浴）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（（Ｍｅ_２Ｎ）_３ＰＯ；ＨＭＰＡ；３７．３ｇ、０．２ｍｏｌ）を５分に亘り滴下添加し、黄色の結晶性沈殿物の形成をもたらした。撹拌を１０℃にて全部で１５分続け、生成物を濾過し、プレス乾燥させた。真空下で３０分後、濾過ケークをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）と合わせ、４０℃で撹拌した。固体が溶解するまで、追加のＭｅＯＨをゆっくりと加えた。飽和溶液を冷蔵庫中で冷却し、黄色の固体（針状物として現れる）として得た。固体塊を物理的に破壊し、濾過し、冷たいＭｅＯＨ（２０〜３０ｍＬ）で洗浄し、オキソジペルオキシモリブデン（アクア）（ヘキサメチルリン酸トリアミド）（ＭｏＯ_５・Ｈ_２Ｏ・ＨＭＰＡ、４６〜５０ｇ）を得た。

【0266】

ＭｏＯ_５・Ｈ_２Ｏ・ＨＭＰＡを、真空デシケーター中で、光から遮断して０．２ｍｍ Ｈｇにて２４時間酸化リンで乾燥させ、いくらか吸湿性の黄色の固体であるＭｏＯ_５・ＨＭＰＡを得た。ＭｏＯ５・ＨＭＰＡ（３６．０ｇ、０．１ｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を濾過し、沈殿物を除去した。次いで、濾液を２０℃で撹拌し、その間に乾燥ピリジン（８．０ｇ、０．１ｍｏｌ）を１０分に亘り加えた。結晶性の黄色の生成物を収集し、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）および無水エーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、真空デシケーター（１時間、０．２ｍｍ Ｈｇ）中で乾燥させ、微粉化した黄色の固体（３６〜３８ｇ）として表題化合物であるオキソジペルオキシモリブデン（ピリジン）（ヘキサメチルリン酸トリアミド）（ＭｏＯ_５・Ｐｙ・ＨＭＰＡ）を得た。
調製１１
（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

【化151】

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【0267】

撹拌した（Ｒ）−３−ビフェニル−４−イル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（５０ｇ、１４６．５ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（２３．３ｇ、１６１．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７．８ｇ、２２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（３３．３ｇ、１６１．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を１時間に亘り窒素下−５℃で加えた。混合物を−５℃で８時間撹拌し、次いで、一晩冷蔵し、この間にジシクロヘキシル尿素の極めて小さな結晶が沈殿した。濾過後、混合物を５％ＫＨＳＯ_４（４×２００ｍＬ）、飽和水性ＮａＣｌ（１×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で一晩乾燥させた。生成した溶液を蒸発させ、淡黄色の固体として粗製の化合物１（６８ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ^＋Ｎａ］：４９０、［２Ｍ^＋Ｎａ］：９５７。

【化152】

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【0268】

粗製の化合物１（６８ｇ、１４６．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０００ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（９６．８ｇ、１．６ｍｏｌ）を窒素下−５℃で加えた。生成した混合物を−５℃で０．５時間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ_４（１３．９ｇ、３６６ｍｍｏｌ）を少量ずつ２時間に亘り加えた。−５℃でもう１時間撹拌した後、飽和水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）を加えた。有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×３００ｍＬ）、次いで、水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗製の化合物２を得た。これを、クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によってさらに精製して、淡黄色の固体として精製化合物２（４６ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ^＋Ｎａ］：４７６、［２Ｍ^＋Ｎａ］：９２９。

【化153】

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【0269】

撹拌した精製化合物２（４６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３００ｍＬ）溶液を、窒素下で３時間加熱還流させた。溶媒を蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製し、淡黄色の固体として表題化合物（２７ｇ）を得た。

【0270】

ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ^＋Ｎａ］：３７４、［２Ｍ^＋Ｎａ］：７２５；1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.64-7.62 (m,4H), 7.51-7.46 (m,2H), 7.42-7.39 (m,1H), 7.39-7.30 (m,2H),4.50-4.43 (m, 1H),3.27-3.89 (m, 1H), 2.88-2.80(m, 1H),2.48-2.42 (m, 2H), 2.09-1.88(m,2H), 1.66(s,9H).
調製１２
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル

【化154】

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【0271】

撹拌した（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、１ＭのＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液を１５分に亘り窒素下−６５℃で加えた。−６５℃で３時間撹拌した後、オキソジペルオキシモリブデン（ピリジン）（ヘキサメチルリン酸トリアミド）（９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−３５℃でもう２時間撹拌し、次いで、飽和水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（６０ｍＬ）を加えた。有機層を収集し、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（６０ｍＬ×３）および飽和水性ＮａＣｌ（６０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によってさらに精製し、白色の固体（１．８ｇ）として化合物１を得た。ＬＣ−ＭＳ：［２Ｍ＋Ｎａ］：７５７。

【化155】

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【0272】

化合物１（１．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、塩化ベンジル（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を１５分に亘り加えた。混合物を０℃でさらに２時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）を加えた。有機層を収集し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ×２）および飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ×１）で洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、濾液を濃縮し、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によってさらに精製し、白色の固体として化合物２Ａ（４７１ｍｇ）および化合物２Ｂ（８８３ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：４９４；［２Ｍ＋Ｎａ］：９６５。
化合物２Ａ：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) =8.02 (m,2H), 7.57-7.25 (m,12H), 5.42 (m,1H), 4.50 (m,1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.62 (m,9H)

【0273】

化合物２Ｂ：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) =8.06 (m,2H), 7.58-7.18 (m,12H), 5.53-5.41 (m,1H), 4.39 (m,1H), 3.57-3.54 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 1H),1.98 (m, 1H), 1.63 (m,9H).

【化156】

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【0274】

撹拌した化合物２Ａ（４７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、無水Ｋ_２ＣＯ_３（６９１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を窒素下室温で加えた。室温で２０時間撹拌した後、固体を濾別した。濾液に、水（３０ｍＬ）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（５ｍＬ）を加えた。水層を分離し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）によってさらに精製し、白色の固体（２７５ｍｇ）として化合物３を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：４３６、［２Ｍ＋Ｎａ］：８４９。

【化157】

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【0275】

ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に、塩化アセチル（６８５ｍｇ）を−３０℃で加えた。−３０℃で１時間撹拌した後、化合物３（２７５ｍｇ、６６５μｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２５℃に加熱し、２５℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を冷たい無水Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、白色の固体であるＨＣｌ塩（２０７ｍｇ）として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：３１４、［２Ｍ＋Ｎａ］：６４９。

【0276】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) =7.99 (m,3H), 7.66-7.64 (m,4H), 7.48-7.35 (m,5H), 6.08 (m,1H), 4.21 (m,1H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 2.97-2.95 (m, 2H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.19-1.14 (m,3H).
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステルの代わりの合成

【化158】

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【0277】

［（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イル−１−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イルメチル）エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１４３ｇ、３２０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１Ｌ）溶液を、窒素下で一晩加熱還流させた。溶媒を減圧下で除去し、化合物１’を得た。これをそれ以上精製することなく直接使用し、３ＮのＨＣｌのＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）溶液に加えた。生成した混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中で再結晶化し、化合物２’の第１のバッチ（５６ｇ）を得た。母液をクロマトグラフィーカラム（１：１のＥｔＯＡｃおよびヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃで溶出）に供し、化合物２’の第２のバッチ（８ｇ）を得た。

【化159】

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【0278】

化合物２’（６４ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）懸濁液に、ＢｕＬｉ（１００ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃で滴下添加した。０．５時間撹拌した後、塩化ピバロイル（３４ｇ、０．２８ｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、白色の固体として化合物３’（８５ｇ）を得た。

【化160】

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【0279】

化合物３’（４０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解させ、窒素下−７８℃で撹拌した。これに、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．５当量の２．０ＭのＴＨＦ溶液を５分に亘り滴下添加した。淡黄色の混合物を窒素下−７８℃で２０分間撹拌し、続いてＴＨＦ中の２００ｍＬの溶液としてオキサジリジン（５３ｇ、１８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下添加した。混合物を０．５時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。抽出物を１ＮのＨＣｌ（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、５００ｍＬの容量まで濃縮した。沈殿した白色の固体を濾過し、シリカゲル（２００ｇ）を加えた後、濾液を濃縮して溶媒を除去した。残渣を、従前にヘキサンで満たされたシリカゲル（９００ｇ）のカラム（８×８０ｃｍ）に入れた。最初にＤＣＭ：ヘキサン（１：１）で溶出を行った。オキサジリジンおよびイミンを完全に収集すると、カラムをＤＣＭで溶出し、黄色の油状物として化合物４’（２１ｇ、９８％純度）を得た。

【0280】

化合物４’（５６ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（７００ｍＬ）および１２ＮのＨＣｌ（７００ｍＬ）に溶解させた。混合物を９０〜９５℃に２０時間加熱した。混合物を、減圧下８０℃の水浴上で濃縮した。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を残渣に加え、生成した混合物を濾過し、黄色の固体を得た。この固体を、３ＮのＨＣｌ／ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）に懸濁させた。混合物を３時間還流させた。溶液を低容量（約２００ｍＬ容量）に濃縮し、エーテル（２００ｍＬ）を加えた。生成した僅かに黄色の固体を濾過し、減圧下で乾燥させ、表題化合物（４３ｇ）を得た。
調製１３
（２Ｒ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシペンタン酸

【化161】

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【0281】

（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）と合わせた。ＤＩＰＥＡ（１３．９ｍＬ、７９．８ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（０．０１％Ｅｔ_３Ｎを含むヘキサン中の１０〜９５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、きれいな画分を濃縮し、水（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（２．１ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を部分的に濃縮し、水で希釈し、１ＭのＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。生成物が沈殿した。固体を濾過し、水で洗浄し、凍結乾燥し、表題化合物（２．０ｇ）を得た。
調製１４
（２Ｒ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシペンタン酸４−ニトロオキシブチルエステル

【化162】

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【0282】

（２Ｒ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシペンタン酸（３０ｍｇ、７８μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６３ｍｇ、４７０μｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（８３μＬ、４７０μｍｏｌ）を、ＤＣＭに溶解させた。１０分間撹拌した後、４−ニトロオキシブタン−１−オール（８４．１ｍｇ、６２３μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で撹拌し、反応が完了したかをモニターした（約３０分）。混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、開放して乾燥させた。次いで、生成物を精製し（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ逆相クロマトグラフィーカラム；０．０５％ＴＦＡを含む水中の３５〜９５％ＭｅＣＮ）、表題化合物（１８ｍｇ）を得た。
調製１５
（２Ｒ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシペンタン酸４−（４−ベンゼンスルホニル−５−オキシフラザン−３−イルオキシ）ブチルエステル

【化163】

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【0283】

（２Ｒ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシペンタン酸（３０ｍｇ、７８μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６３ｍｇ、４７０μｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（８３μＬ、４７０μｍｏｌ）を、ＤＣＭに溶解させた。１０分間撹拌した後、４−（４−ベンゼンスルホニル−５−オキシフラザン−３−イルオキシ）ブタン−１−オール（１９６ｍｇ、６２３μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で撹拌し、反応が完了したかをモニターした（約３０分）。混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、開放して乾燥させた。次いで、生成物を精製し（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ逆相クロマトグラフィーカラム；０．０５％ＴＦＡを含む水中の３５〜９５％ＭｅＣＮ）、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
（実施例１）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシ−４−［（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸４−ニトロオキシブチルエステル

【化164】

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【0284】

（２Ｒ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシペンタン酸４−ニトロオキシブチルエステル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２４９μＬ、９９５μｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで（約３時間）、混合物を室温で撹拌し、次いで濃縮し、脱保護された化合物を得た。

【0285】

３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボン酸（１６．７ｍｇ、１２９μｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（４９．２ｍｇ、１２９μｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）と合わせ、室温で５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（５２μＬ、２９８μｍｏｌ）および前のステップからの脱保護された化合物を次いで加え、生成した混合物を撹拌し、完了についてモニターした（約３０分）。混合物を減圧下で蒸発させ、精製した（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ逆相クロマトグラフィーカラム；０．０５％ＴＦＡを含む水中の２５〜９５％ＭｅＣＮ）。きれいな画分を収集し、凍結乾燥し、表題化合物（３０ｍｇ、９５％純度）を得た。Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_９に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値５１４．１７；測定値５１４．６。
（実施例２）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシ−４−［（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸４−（４−ベンゼンスルホニル−５−オキシフラザン−３−イルオキシ）ブチルエステル

【化165】

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【0286】

（２Ｒ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシペンタン酸４−（４−ベンゼンスルホニル−５−オキシフラザン−３−イルオキシ）ブチルエステル（６８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２４９μＬ、９９５μｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで（約３時間）、混合物を室温で撹拌し、次いで濃縮し、脱保護された化合物を得た。

【0287】

３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボン酸（１６．７ｍｇ、１２９μｍｏｌ）をＨＡＴＵ（４９．２ｍｇ、１２９μｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）と合わせ、室温で５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（５２μＬ、２９８μｍｏｌ）および前のステップからの脱保護された化合物を次いで加え、生成した混合物を撹拌し、完了についてモニターした（約３０分）。混合物を減圧下で蒸発させ、精製した（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ逆相クロマトグラフィーカラム；０．０５％ＴＦＡを含む水中の２５〜９５％ＭｅＣＮ）。きれいな画分を収集し、凍結乾燥し、表題化合物（４８ｍｇ、９５％純度）を得た。Ｃ_３３Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_１１Ｓに対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値６９３．１８；測定値６９３．４。
（実施例３）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）−ペンタン酸４−ニトロオキシブチルエステル

【化166】

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【0288】

（２Ｒ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシペンタン酸４−ニトロオキシブチルエステル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２４９μＬ、９９５μｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで（約３時間）、混合物を室温で撹拌し、次いで濃縮し、脱保護された化合物を得た。

【0289】

塩化オキサリル（１２．６μＬ、１４９μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアルコール（１４．３μＬ、１４９μｍｏｌ）と合わせ、１０分間撹拌した。次いで、この溶液を、前のステップからの脱保護された化合物のＤＣＭ（２ｍＬ）懸濁液、およびＥｔ_３Ｎ（４１．６μＬ、２９８μｍｏｌ）に滴下添加した。生成した混合物を撹拌し、完了についてモニターした（約２０分）。混合物を乾燥させ、ＭｅＣＮ（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）、およびジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を撹拌し、完了についてモニターした（約３時間）。混合物を減圧下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（５．５ｍｇ、９５％純度）を得た。Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_９に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値４７５．１６；測定値４７５．２。
（実施例４）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）−ペンタン酸４−（４−ベンゼンスルホニル−５−オキシフラザン−３−イルオキシ）ブチルエステル

【化167】

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【0290】

（２Ｒ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシペンタン酸４−（４−ベンゼンスルホニル−５−オキシフラザン−３−イルオキシ）ブチルエステル（６８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２４９μＬ、９９５μｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで（約３時間）、混合物を室温で撹拌し、次いで濃縮し、脱保護された化合物を得た。

【0291】

塩化オキサリル（１２．６μＬ、１４９μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアルコール（１４．３μＬ、１４９μｍｏｌ）と合わせ、１０分間撹拌した。次いで、この溶液を、前のステップからの脱保護された化合物のＤＣＭ（２ｍＬ）懸濁液、およびＥｔ_３Ｎ（４１．６μＬ、２９８μｍｏｌ）に滴下添加した。生成した混合物を撹拌し、完了についてモニターした（約２０分）。混合物を乾燥させ、ＭｅＣＮ（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）、およびジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を撹拌し、完了についてモニターした（約３時間）。混合物を減圧下蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（５．１ｍｇ、９５％純度）を得た。Ｃ_３１Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_１１Ｓに対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６５４．１７；測定値６５４．４。
本発明のさらなる化合物は、下記の出発材料を使用して調製することができる。
調製１６
（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチルペンタン酸

【化168】

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【0292】

（Ｒ）−３−ビフェニル−４−イル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（５０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（２３．３ｇ、１６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７．８ｇ、２２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（３３．３ｇ、１６１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を窒素下−５℃で１時間に亘り加えた。混合物を−５℃で８時間撹拌し、次いで、一晩冷蔵し、この間に、ジシクロヘキシル尿素の極めて小さな結晶が沈殿した。濾過後、混合物を５％ＫＨＳＯ_４（４×２００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、冷蔵下ＭｇＳＯ_４で一晩乾燥させた。溶液を蒸発させ、粗生成物（１）（６８ｇ、淡黄色の固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：４９０、［２Ｍ＋Ｎａ］：９５７。

【0293】

粗生成物（１）（６８ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１Ｌ）溶液に、ＡｃＯＨ（９６．７ｇ、１．６ｍｏｌ）を窒素下−５℃で加えた。混合物を−５℃で０．５時間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ_４（１３．９ｇ、３６６ｍｍｏｌ）を少量ずつ１時間に亘り加えた。−５℃でもう１時間撹拌した後、飽和水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）を加えた。有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×３００ｍＬ）および水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によってさらに精製し、化合物（２）（４６ｇ、淡黄色の固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：４７６、［２Ｍ＋Ｎａ］：９２９。

【化169】

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【0294】

化合物（２）（４６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３００ｍＬ）溶液を、窒素下で３時間還流させた。溶媒を蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製し、化合物（３）（２７ｇ、淡黄色の固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：３７４、［２Ｍ＋Ｎａ］：７２５；¹H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.64-7.62 (m,4H), 7.51-7.46 (m,2H), 7.42-7.39 (m,1H), 7.39-7.30 (m,2H),4.50-4.43 (m, 1H),3.27-3.89 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H),2.48-2.42 (m, 2H), 2.09-1.88 (m,2H), 1.66 (s,9H).

【0295】

化合物（３）（２７ｇ、７７ｍｍｏｌ）およびｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（４０．３ｇ、２３１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下８０℃に加熱した。８０℃で３時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×１５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗製の化合物（４）（２９．７ｇ、淡黄色の油状物）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：４２５、［２Ｍ＋Ｈ］：８３５。

【化170】

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【0296】

粗製の化合物（４）（２９．７ｇ、７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、１ＭのＨＣｌ（８１ｍＬ）を窒素下０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３でｐＨ７に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗製の化合物（５）（２９．４ｇ、黄色の油状物）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：４０２、［２Ｍ＋Ｎａ］：７８１。

【0297】

化合物（５）（２９．４ｇ、７７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（９２．５ｇ、１．５ｍｏｌ）を窒素下−５℃で加えた。混合物を−５℃で０．５時間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１９．４ｇ、３０８ｍｍｏｌ）を少量ずつ１時間に亘り加えた。−５℃でさらに１時間撹拌した後、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３でｐＨ７に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によってさらに精製し、化合物（６）（１１．２ｇ、淡黄色の固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：４０４、［２Ｍ＋Ｎａ］：７８５。

【化171】

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【0298】

化合物（６）（１１．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、窒素下０℃で無水Ｋ_２ＣＯ_３（８．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、残留物を水（１５０ｍＬ）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で希釈した。分離の後、水層をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によってさらに精製し、化合物（７）および（８）（８．３ｇ、淡黄色の固体）を得た。

【0299】

化合物（７）：ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＝４５０、［２Ｍ＋Ｎａ］＝８７７；¹H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.58-7.23 (m, 9H), 4.46-4.43 (d, 1H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.82-3.70 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.25-2.22 (d, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.26-1.24 (m, 3H).

【0300】

化合物（８）：ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＝４５０、［２Ｍ＋Ｎａ］＝８７７；¹H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.58-7.55 (m, 4H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 2H), 2.83-2.81 (d, 2H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.30-1.25 (m, 3H).

【化172】

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【0301】

化合物（８）（２１０ｍｇ）をＬｉＯＨでけん化し、表題化合物（１）（１２０ｍｇ）を得た。
調製１７
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸

【化173】

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【0302】

（Ｒ）−３−ビフェニル−４−イル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（５０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（２３．３ｇ、１６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７．８ｇ、２２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（３３．３ｇ、１６１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を窒素下−５℃で１時間に亘り加えた。混合物を−５℃で８時間撹拌し、次いで、一晩冷蔵し、この間に、ジシクロヘキシル尿素の極めて小さな結晶が沈殿した。濾過後、混合物を５％ＫＨＳＯ_４（４×２００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、冷蔵下ＭｇＳＯ_４で一晩乾燥させた。溶液を蒸発させ、淡黄色の固体として化合物（１）（６８ｇ）を得た。これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：４９０、［２Ｍ＋Ｎａ］：９５７。

【化174】

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【0303】

ＡｃＯＨ（８．６ｍＬ）を、粗製の化合物（１）（６．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（９０ｍＬ）溶液に窒素下−５℃で加え、ＡｃＯＨ（８．６ｍＬ）を加えた。混合物を−５℃で３０分間撹拌し、次いで、水酸化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ２時間に亘り加えた。−５℃でもう１時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）中の飽和水性ＮａＣｌおよび１．７ＭのＮａＣｌを加えた。層を分離し、有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×３０ｍＬ）および水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、生成した粗生成物をクロマトグラフィー（５：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製し、淡黄色の固体として化合物（２）（１．１ｇ）を得た。

【化175】

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【0304】

化合物（２）（５．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３３．９ｍＬ）に溶解させ、窒素下で撹拌しながら０℃に冷却した。ヨウ化メチル（８９２μＬ）を加え、生成した混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を室温（２３℃）に温め、一晩保持した。飽和水性ＮａＣｌ（３５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）を加え、生成した混合物を２分間撹拌した。層を分離し、有機層を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と共に摩砕した。固体を濾別し、真空下で乾燥させた。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃと共に再び摩砕し、化合物（３）（３．９ｇ）を得た。

【化176】

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【0305】

蒸留水（１４０ｍＬ）を窒素下３０分パージし、次いで、いかなる空気も溶液に接触させないように注意を払いながら、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の０．１Ｍの二ヨウ化サマリウムを含有する容器中にカニューレで移した。窒素雰囲気を維持しながら、化合物（３）（３．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の脱気した溶液を、カニューレを介して加えた。生成した混合物を１５分間撹拌し、次いで、空気に曝露した。飽和水性ＮａＣｌ（１２ｍＬ）、１０％クエン酸（６ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次いで、両方の層を抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（３３０ｇ金カラム、０．５％ＡｃＯＨ／エーテルを含む５０％ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製し、表題化合物（１．４ｇ）を得た。

【0306】

調製１８
３−（Ｎ−ビフェニル−４−イルメチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸メチルエステル

【化177】

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【0307】

４−（ブロモメチル）ビフェニル（２．００ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０．０ｍＬ）中に溶解させ、次いでカルバジン酸ｔ−ブチル（２．１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応完了時に、この混合物を部分的に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０．５％ＤＩＰＥＡを含む０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物（１）を得た（１．３ｇ．）

【化178】

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【0308】

化合物（１）（４６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１０．０ｍＬ）中に溶解させ、次いでメチル２−メチルグリシデート（１８０μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８５℃に一晩加熱した。反応完了時に、この混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。次いで、ＥｔＯＡｃ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮することによって、表題化合物を得た（０．５ｇ）。これをさらなる精製なしで使用した。
調製１９
（Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン酸エチルエステル

【化179】

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【0309】

（Ｒ）−３−ビフェニル−４−イル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（５０ｇ、０．１モル）、メルドラム酸（２３．３ｇ、０．２モル）およびＤＭＡＰ（２７．８ｇ、０．２モル）の無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、窒素下、−５℃で１時間にわたり、ＤＣＣ（３３．３ｇ、０．２モル）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を−５℃で８時間撹拌し、次いで一晩冷蔵し、この間に、ジシクロヘキシル尿素の極めて小さな結晶が沈殿した。濾過後、この混合物を、５％ＫＨＳＯ_４（４×２００ｍＬ）、飽和水性ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、冷蔵下で一晩、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。生成した溶液を蒸発させることによって、淡黄色の固体として、粗製の化合物（１）を得た（６８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４９０［Ｍ＋Ｎａ］、９５７［２Ｍ＋Ｎａ］。

【0310】

粗製の化合物（１）（６８ｇ、０．１モル）の無水ＤＣＭ（１Ｌ）溶液に、窒素下−５℃で、ＡｃＯＨ（９６．８ｇ、１．６モル）を加えた。この混合物を−５℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ_４（１３．９ｇ、０．４モル）を少量ずつ１時間にわたり加えた。−５℃でもう１時間撹拌後、飽和水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）を加えた。有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×３００ｍＬ）および水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）でさらに精製することによって、淡黄色の固体として、化合物（２）を得た（４６ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４７６［Ｍ＋Ｎａ］、９２９［２Ｍ＋Ｎａ］。

【化180】

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【0311】

化合物（２）（４６ｇ、０．１モル）の第三級ブチルアルコール（１００ｍＬ）溶液に、窒素下、室温で、ジメチルメチレンアンモニウムヨージド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅｉｍｍｏｎｉｕｍ ｉｏｄｉｄｅ）（４６．３ｇ、０．３モル）を加えた。この混合物を６５℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）でさらに精製することによって、淡黄色の固体として化合物（３）を得た（１８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４６０［Ｍ＋Ｎａ］、８９７［２Ｍ＋Ｎａ］。

【0312】

化合物（３）（１８ｇ、４４ｍｍｏｌ）のアセトン（４３０ｍＬ）および水（２２ｍＬ）溶液に、スーダンレッドを指示薬として加えた。スーダンレッドの赤色が消えるまで、この混合物に０℃でオゾン雰囲気を導入した。硫化ジメチル（４５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１５：１〜７：１）で精製することによって、淡黄色の固体として、化合物（４）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４３４［Ｍ＋Ｈ］、８４５［２Ｍ＋Ｈ］。

【化181】

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【0313】

化合物（４）（９．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、窒素下、−７０℃で、臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（９．２ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−６０℃で３時間撹拌し、次いで反応を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。次いで、この混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）で精製することによって、油状物として化合物（５）を得た（７．９ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４５０［Ｍ＋Ｈ］、８７７［２Ｍ＋Ｈ］。

【0314】

工程６：化合物５（７．９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、０℃で６時間、ＨＣｌ雰囲気をポンプ供給した。次いでこの混合物を濃縮し、残渣を無水Ｅｔ_２Ｏで洗浄することによって、白色の固体のＨＣｌ塩として、表題化合物を得た（５．８ｇ）。¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ8.00-7.97 (d, 4H), 7.67-7.62 (m, 6H), 7.47-7.28 (m, 8H), 6.32 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.95-3.78 (m, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.22-3.08 (m, 3H), 2.95-2.65 (m, 2H), 1.99-1.79 (m, 4H), 1.30-0.87 (m, 9H).
調製２０
（Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２，２−ジメチルペンタン酸エチルエステル

【化182】

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【0315】

［（Ｓ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−２−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４６ｇ、０．１モル）の無水トルエン（３００ｍＬ）溶液を、窒素下で３時間還流させた。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製することによって、淡黄色の固体として化合物（１）を得た（２７ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３７４［Ｍ＋Ｎａ］、７２５［２Ｍ＋Ｎａ］。

【0316】

化合物（１）（６．２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、窒素下−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（３９ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）溶液を加えた。この混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いでヨウ化メチル（７．５ｇ、５３ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で０．５時間撹拌後、この混合物を室温に温め、室温で３時間撹拌した。この混合物を−１０℃に冷却後、反応を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）でさらに精製することによって、淡黄色の固体として、化合物（２）を得た（５．７ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４０２［Ｍ＋Ｎａ］、７８１［２Ｍ＋Ｎａ］。

【化183】

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【0317】

化合物（２）（５．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）のアセトン（１２０ｍＬ）溶液に、窒素下−５℃で、１Ｍ ＮａＯＨ（６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、室温で２０時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した。０℃で、水層のｐＨを６ＭのＨＣｌで２に調整し、固体を濾過し、真空中で乾燥させることによって、白色の固体として、粗製の化合物（３）を得た（５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４２０［Ｍ＋Ｎａ］、８１７［２Ｍ＋Ｎａ］。

【0318】

粗製の化合物（３）（５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、窒素下、−３０℃でＳＯＣｌ_２（１３．４ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、室温で２０時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物を無水Ｅｔ_２Ｏで洗浄することによって、白色の固体のＨＣｌ塩として、表題化合物を得た（３．７ｇ）。LC-MS: [M+H]: 326, [2M+H]: 651. ¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ7.86 (s, 3H), 7.67-7.64 (m, 4H), 7.49-7.33 (m, 5H), 4.09-3.97 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.17-1.12 (m, 9H).
調製２１
１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピル）−シクロプロパンカルボン酸

【化184】

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【0319】

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＢＯＣ−Ｄ−４，４’−ビフェニルアラニン（１１．３ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（６．５ｇ、５３．０ｍｍｏｌ、１．６当量）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（５．３ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、１．１当量）が入っているフラスコに、ＤＣＭ（３８．１ｍＬ）中１ＭのＤＣＣを、０℃で３０分間にわたり加えた。この混合物を０℃で６時間維持し、生成した沈殿物を濾別した。濾液を水性１０％ＫＨＳＯ_４（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させた。０℃で、溶液をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）で酸性化し、水素化ホウ素ナトリウム（３．１ｇ、８２．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を、３０分間にわたり３回に分けて加えた。この混合物を０℃で３時間維持し、水で洗浄し、乾燥させ、次いで真空下で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製した。ｔ−ブチルアルコール（７０ｍＬ）中のエシェンモーザー塩（１５．９ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を６５℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。次いで、有機溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）および１０％ＫＨＳＯ_４（１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製することによって、化合物（１）を得た（３．３ｇ）。

【化185】

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【0320】

ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮａＨ（３６６ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ、１．１当量）と合わせ、室温で１５分間撹拌した。これに、ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）に溶解させた化合物（１）（３．６ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）と混合し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒の蒸発後，粗製の反応物をクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製することによって、化合物（２）を得た。ＴＦＡ（２００μＬ）およびＤＣＭ（５００μＬ）を加え、生成した混合物を３０分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、トルエン（２×）で共沸することによって、表題化合物を得た。

【0321】

調製２２
（Ｒ）−３−［Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（化合物３）および（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（化合物４）

【化186】

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【0322】

４−ブロモベンジルブロミド（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．４８ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。カルバジン酸ｔ−ブチル（７．９ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで、混合物を室温で撹拌した。混合物を部分的に濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液との間で分配した。次いで、ＥｔＯＡｃ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物１（３．８ｇ）を得た。

【化187】

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【0323】

化合物１（１．９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（２６．４ｍＬ）に溶解させた。メチル（２Ｒ）−グリシデート（１．１ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで（約４日）、混合物を９０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、白色の固体として化合物２（２．５ｇ）を得た。

【化188】

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【0324】

化合物２（６００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（４１９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（６１７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中で合わせ、続いてＳｉｌｉｃａＣａｔ（登録商標）Ｐｄ（０）（０．０９ｍｍｏｌ／ｇ充填、１１６０ｍｇ、１０４μｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで（約３０分）、混合物を１２０℃で加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＮ／ＡｃＯＨに溶解させ、逆相クロマトグラフィー（５５ｇカラム；０．１％ＴＦＡを含む水中勾配３０〜９５％ＭｅＣＮ）によって精製した。きれいな画分を収集し、濃縮し、次いで、ジオキサン（６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌに溶解させた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮し、化合物３（２５０ｍｇ）を得た。

【化189】

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【0325】

代わりに、化合物２（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（８６５ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（８５７ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）および水（８ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）中で合わせ、続いてＳｉｌｉｃａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ（０．２８ｍｍｏｌ／ｇ充填；８８６ｍｇ、２４８μｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで（２時間）、混合物を９０℃で加熱した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮し、精製した（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ逆相クロマトグラフィーカラム；０．５％ＴＦＡを含む水中の３０〜９５％ＭｅＣＮ）。きれいな画分を収集し、凍結乾燥し、ジオキサン（８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌと合わせた。反応が完了するまで（７時間）、生成した混合物を室温で撹拌した。混合物を濃縮し、油状物を得た。これを数滴のＥｔＯＨを有するエーテル中で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、エーテルですすぎ、化合物４（１４０ｍｇ）を得た。

【0326】

アッセイ１
ヒトおよびラットＮＥＰ、ならびにヒトＡＣＥにおける阻害剤効力の定量化（ＩＣ_５０）のためのインビトロアッセイ

【0327】

ヒトおよびラットネプリライシン（ＥＣ３．４．２４．１１；ＮＥＰ）ならびにヒトアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）での化合物の阻害活性を、以下に記載されているインビトロアッセイを使用して決定した。

【0328】

ラット腎臓からのＮＥＰ活性の抽出
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット成体の腎臓からラットＮＥＰを調製した。全腎臓を冷たいリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の中で洗浄し、氷冷した溶解緩衝剤（１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１１４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）ｐＨ７．５；Ｂｏｒｄｉｅｒ（１９８１年）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２５６巻：１６０４〜１６０７頁）の中に、腎臓１グラムあたり５ｍＬの緩衝剤の比率で入れた。ポリトロン手持ち組織粉砕機を使用して氷上で試料をホモジナイズした。スイングバケットローターで、３℃で５分間、１０００×ｇでホモジネートを遠心分離した。ペレットを２０ｍＬの氷冷した溶解緩衝剤中に再懸濁させ、氷上で３０分間インキュベートした。次いで試料（１５〜２０ｍＬ）を、２５ｍＬの氷冷したクッション緩衝剤（６％ｗ／ｖスクロース、５０ｍＭ ｐＨ７．５トリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０６％、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１１４）の上に重ね、３〜５分間３７℃に加熱し、スイングバケットローターで、室温で３分間、１０００×ｇで遠心分離した。２つの上部の層を吸引して、膜画分を豊富に含有する粘性の油性の沈殿物を残した。グリセロールを濃度５０％まで加え、試料を−２０℃で保存した。標準としてウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を用いて、ＢＣＡ検出システムで、タンパク質濃度を定量した。

【0329】

酵素阻害アッセイ
組換え型ヒトＮＥＰおよび組換え型ヒトＡＣＥを購入して得た（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ、カタログ番号はそれぞれ１１８２−ＺＮおよび９２９−ＺＮ）。蛍光発生ペプチド基質Ｍｃａ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｄａｐ−（Ｄｎｐ）−ＯＨ（Ｍｅｄｅｉｒｏｓら、（１９９７年）Ｂｒａｚ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｂｉｏｌ． Ｒｅｓ．３０巻：１１５７〜６２頁；Ａｎａｓｐｅｃ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）およびＡｂｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−Ｐｒｏ−ＯＨ（Ａｒａｕｊｏら、（２０００年）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３９巻：８５１９〜８５２５頁；Ｂａｃｈｅｍ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）をＮＥＰおよびＡＣＥアッセイにそれぞれ使用した。

【0330】

このアッセイは、アッセイ緩衝剤（ＮＥＰ：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ−２０）、１０μＭ ＺｎＳＯ_４；ＡＣＥ：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、１μＭ ＺｎＳＯ_４）中で、蛍光発生ペプチド基質を濃度１０μＭで使用して、３８４ウェル白色不透明プレート内で、３７℃で実施した。それぞれの酵素は、３７℃で２０分後に１μＭの基質を定量的にタンパク質分解するような濃度で使用した。

【0331】

１０μＭ〜２０ｐＭの濃度範囲にわたり試験化合物を評価した。試験化合物を酵素に加え、３７℃で３０分間インキュベートしてから、基質の添加により反応を開始した。反応は、３７℃でのインキュベーションから２０分後に、氷酢酸を最終濃度３．６％（ｖ／ｖ）まで加えることによって停止した。

【0332】

プレートは、励起波長および発光波長をそれぞれ３２０ｎｍおよび４０５ｎｍに設定した蛍光光度計で読み取った。以下の式
ν＝ν_０／［１＋（Ｉ／Ｋ’）］
（式中、νは反応速度であり、ν_０は無阻害の反応速度であり、Ｉは阻害剤の濃度であり、Ｋ’はみかけの阻害定数である）を使用して、データの非線形回帰により阻害定数を得た（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）。

【0333】

本発明の化合物をこのアッセイで試験し、ヒトＮＥＰでのｐＫ_ｉ値を以下の通り有することが判明した。ただし、これらの値は、アッセイ条件下の加水分解の影響を受け得り、したがって活性の近似値であることに留意されたい。

【表3】

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【0334】

アッセイ２
麻酔下のラットにおけるＡＣＥ活性およびＮＥＰ活性についての薬力学的（ＰＤ）アッセイ

【0335】

正常血圧を有するオスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに１２０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）のイナクチンを用いて麻酔する。麻酔下においたら、頸静脈、頸動脈（ＰＥ５０管）および膀胱（フレアＰＥ５０管）のカテーテルをカニューレ処置し、気管切開術を実施して（テフロン（登録商標）針、サイズ１４ゲージ）、自発的な呼吸を促す。次いで動物に６０分間の安定化期間をもうけ、この期間中、５ｍＬ／ｋｇ／ｈの生理食塩水（０．９％）を持続的に注入し続けることによって、動物の水分補給を保ち、確実に尿を生成するようにする。加熱パッドを使用することにより、実験全体を通して体温を維持する。６０分間の安定化期間の終わりに、動物に、１５分間隔で、ＡｎｇＩ（１．０μｇ／ｋｇ、ＡＣＥ阻害剤活性）を静脈内に（ｉ．ｖ．）２回投与で投与する。ＡｎｇＩの第２回目の投与から１５分後、動物をビヒクルまたは試験化合物で処置する。５分後に、動物の心房にナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ；３０μｇ／ｋｇ）のボーラスｉ．ｖ．注射でさらに処置する。ＡＮＰ処置直後から尿収集（予め秤量したエッペンドルフ管へ）を開始し、６０分間継続する。尿収集から３０分の時点および６０分の時点で、動物をＡｎｇＩで再度チャレンジする。Ｎｏｔｏｃｏｒｄシステム（Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）を使用して、血圧測定をする。尿試料は、ｃＧＭＰアッセイで使用するまで−２０℃で凍結する。市販のキット（Ａｓｓａｙ Ｄｅｓｉｇｎｓ、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ、Ｃａｔ．Ｎｏ．９０１−０１３）を使用して、酵素免疫アッセイで尿ｃＧＭＰ濃度を決定する。尿容積は、重量測定法で決定する。尿のｃＧＭＰ産出量を、尿産出量と尿ｃＧＭＰ濃度の積として計算する。ＡｎｇＩへの昇圧反応の阻害（％）を定量化することによって、ＡＣＥ阻害を評価する。ＮＥＰ阻害は、尿のｃＧＭＰ産出量におけるＡＮＰ誘発性上昇の増強を定量化することによって評価する。

【0336】

アッセイ３
意識のある高血圧ＳＨＲモデルの抗高血圧作用のインビボでの評価
自然発症の高血圧ラット（ＳＨＲ、１４〜２０週齢）を、試験場所に到着してから最低でも４８時間、そこに順応させ、飼料および水を自由摂取させる。血圧記録のため、これらの動物には、小型のげっ歯類用の無線送信機（テレメトリーユニット；ＤＳＩモデルＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０またはＣ５０−ＰＸＴ、Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）を手術で移植する。送信機に接続されているカテーテルの先端を、腸骨の二分枝の上側の下行大動脈に挿入し、組織接着剤で適当な場所に固定する。非吸収性縫合で、腹腔の切開を閉じながら、送信機を腹腔内に保ち、腹腔の壁に固定する。外皮を縫合して閉じ、ステープルでとめる。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。実験の当日、これらのケージ内の動物をテレメトリーレシーバユニットの最上部に置いて、試験環境およびベースライン記録に順応させる。少なくとも２時間のベースライン測定を取った後、次いで動物にビヒクルまたは試験化合物を投与し、これに続いて、投与後２４時間の血圧測定を行う。研究期間中、Ｎｏｔｏｃｏｒｄソフトウエア（Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）を使用して、データを持続的に記録し、電子デジタル信号として保存する。測定したパラメータは、血圧（心臓収縮期、心臓拡張期および平均の動脈圧力）および心拍である。

【0337】

アッセイ４
意識のある高血圧ＤＯＣＡ塩ラットモデルの抗高血圧作用のインビボでの評価
ＣＤラット（オス、成体、２００〜３００グラム、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＵＳＡ）は、試験場所に到着してから最低でも４８時間そこに順応させ、それから高塩分の食餌を与える。高塩分の食餌（食物中８％または飲料水中１％のＮａＣｌ）の開始から一週間後、デオキシコルチコステロン酢酸塩（ＤＯＣＡ）のペレット（１００ｍｇ、９０日間の放出時間、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）を皮下移植し、片側腎摘出術を実施する。ここで、動物にはまた、小型のげっ歯類用無線送信機を血圧測定のために手術で移植する（詳細についてはアッセイ３を参照されたい）。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。研究の設計、データ記録、および測定するパラメータは、アッセイ３に対して記載されたものと同様である。

【0338】

アッセイ５
意識のある高血圧Ｄａｈｌ／ＳＳラットモデルにおける抗高血圧作用のインビボでの評価
オスの、Ｄａｈｌ塩感受性ラット（Ｄａｈｌ／ＳＳ、６〜７週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＵＳＡ）を、試験場所に到着してから少なくとも４８時間そこに順応させ、それから８％ＮａＣｌ高塩分の食餌を与え（ＴＤ．９２０１２、Ｈａｒｌａｎ、ＵＳＡ）、次いで血圧測定のために小型のげっ歯類用無線送信機を手術で移植する（詳細についてはアッセイ３を参照されたい）。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。高塩分の食餌の開始から約４〜５週目に、これらの動物は高血圧になると予想される。高血圧レベルが確認されたら、高塩分の食餌を継続してこれらの高血圧レベルを維持しながら、これらの動物を研究に使用する。研究の設計、データ記録、および測定するパラメータは、アッセイ３に記載されたものと同様である。

【0339】

本発明は、その特定の態様または実施形態を参照して記載してきたが、当業者であれば、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができるか、または同等物に置換することができることを理解されよう。さらに、適用可能な特許法および規則で許される程度まで、本明細書中に引用されたすべての刊行物、特許および特許出願は、まるで各文書が個々に参照により本明細書中に組み込まれているのと同程度まで、これらの全体が参考として本明細書に援用されている。