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特許6088488新規な結合剤−薬物複合体（ＡＤＣ）およびそれらの使用

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6088488

(24)【登録日】2017年2月10日

(45)【発行日】2017年3月1日

(54)【発明の名称】新規な結合剤−薬物複合体（ＡＤＣ）およびそれらの使用

(51)【国際特許分類】

A61K 47/50 20170101AFI20170220BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20170220BHJP

A61K 39/395 20060101ALI20170220BHJP

A61K 38/00 20060101ALI20170220BHJP

【ＦＩ】

A61K47/48ZNA

A61P35/00

A61K39/395 L

A61K37/02

【請求項の数】63

【全頁数】552

(21)【出願番号】特願2014-505642(P2014-505642)

(86)(22)【出願日】2012年4月20日

(65)【公表番号】特表2014-512375(P2014-512375A)

(43)【公表日】2014年5月22日

(86)【国際出願番号】EP2012057247

(87)【国際公開番号】WO2012143497

(87)【国際公開日】20121026

【審査請求日】2015年4月17日

(31)【優先権主張番号】11163467.1

(32)【優先日】2011年4月21日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】11163474.7

(32)【優先日】2011年4月21日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】11163472.1

(32)【優先日】2011年4月21日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】11163470.5

(32)【優先日】2011年4月21日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】11168557.4

(32)【優先日】2011年6月1日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】11168556.6

(32)【優先日】2011年6月1日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】11168559.0

(32)【優先日】2011年6月1日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】11168558.2

(32)【優先日】2011年6月1日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】11193621.7

(32)【優先日】2011年12月14日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】11193623.3

(32)【優先日】2011年12月14日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】11193609.2

(32)【優先日】2011年12月14日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】11193618.3

(32)【優先日】2011年12月14日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】505314468

【氏名又は名称】シアトルジェネティックス，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100101454

【弁理士】

【氏名又は名称】山田卓二

(74)【代理人】

【識別番号】100062144

【弁理士】

【氏名又は名称】青山葆

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷道子

(74)【代理人】

【識別番号】100138911

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻井陽子

(72)【発明者】

【氏名】ハンス−ゲオルク・レルヒェン

(72)【発明者】

【氏名】ラルス・リンデン

(72)【発明者】

【氏名】シェリフ・エル・シャイク

(72)【発明者】

【氏名】イェルク・ヴィルダ

(72)【発明者】

【氏名】シャルロッテ・クリスティーネ・コピッツ

(72)【発明者】

【氏名】ヨアヒム・シューマッハー

(72)【発明者】

【氏名】ジモーネ・グレフェン

(72)【発明者】

【氏名】クリストフ・マーレルト

(72)【発明者】

【氏名】ベアトリクス・シュテルテ−ルートヴィッヒ

(72)【発明者】

【氏名】スヴェン・ゴルフィア

(72)【発明者】

【氏名】ルドルフ・バイアー

(72)【発明者】

【氏名】イリング・ハイスラー

(72)【発明者】

【氏名】アクセル・ハレンガ

(72)【発明者】

【氏名】カール−ハインツ・ティーラウフ

(72)【発明者】

【氏名】ザンドラ・ブルーダー

(72)【発明者】

【氏名】ハイケ・ペトルル

(72)【発明者】

【氏名】ハンナ・イェリセン

(72)【発明者】

【氏名】ザンドラ・ボルコフスキー

【審査官】小堀麻子

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１３−５３３２２８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１３−５４０１１４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１４−５１５７３５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ４７／００

Ａ６１Ｋ３８／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉａ）：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｉａ）
ｎは、１〜５０の数字であり、
基§−Ｇ−Ｌ^１−Ｂ−Ｌ^２−§§は、リンカーであり、
ここで、
§は、基ＡＫとの結合部位を示し、
§§は、窒素原子との結合部位を示し、
ＡＫは、ＡＫ_１またはＡＫ_２であり、
ここで、
ＡＫ_１は、その硫黄原子を介して基Ｇに結合している結合剤であり、
ＡＫ_２は、その窒素原子を介して基Ｇに結合している結合剤であり、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ_１の場合、式：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
＃^１は、基ＡＫ_１の硫黄原子との結合部位を示し、
＃^２は、基Ｌ^１との結合部位を示すか、
または
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ_２の場合、カルボニルであり、
Ｌ^１は、結合、直鎖（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルカンジイルまたは式：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数字であり、
＃＃^１は、基Ｇとの結合部位を示し、
＃＃^２は、基Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ^１Ａは、直鎖（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルカンジイルであり、
Ｂ^１は、式：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
＃＃^５は、基Ｌ^１Ａとの結合部位を示し、
＃＃^６は、基Ｌ^１Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ^５は、結合または（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルカンジイルであり、
Ｌ^６は、結合または式：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
＃＃^７は、カルボニル基との結合部位を示し、
＃＃^８は、Ｌ^１Ｂとの結合部位を示し、
Ｒ^３３は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｒ^３４は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２９は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^３０は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであるか、
または
Ｒ^２９およびＲ^３０は、これらが結合している原子とともに５員または６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ^３１は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^３２は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであるか、
または
Ｒ^３１およびＲ^３２は、これらが結合している原子とともに５員または６員ヘテロ環を形成し、
Ｌ^１Ｂは、直鎖（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルカンジイルであり、
かつ
（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群から相互に独立して選択される１〜４個の置換基により置換されてもよく、
かつ
１，２−、１，３−または１，４−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、それらの間に位置する炭素原子を含めて架橋されて（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｌ^３は、結合または（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルカンジイルであり、
Ｌ^４は、結合または式：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
^＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
^＊＊＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｒ^２５は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２８は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｑ^１は、４〜７員ヘテロ環であり、
Ｑ^２は、３〜７員炭素環または４〜７員ヘテロ環であり、
Ｒ^１４は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１５は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであるか、
または
Ｒ^１４およびＲ^１５は、これらが結合している原子とともに５員または６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ^１６は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１７は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、これらが結合している原子とともに５員または６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ^１８は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１９は、水素、または天然α−アミノ酸またはそのホモログもしくは異性体の側鎖であり、
Ｒ^２０は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、これらが結合している原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ^２１は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^２２は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであるか、
または
Ｒ^２１およびＲ^２２は、これらが結合している原子とともに３〜７員炭素環を形成し、
Ｒ^２３は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^２４は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^２７は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^３６は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｒ^３７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^３６およびＲ^３７は、これらが結合している原子とともにピロリジン環を形成し、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルカンジイルまたは式：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数字であり、
＃＃^３は、基Ｂとの結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群から相互に独立して選択される１〜４個の置換基により置換されてもよく、
かつ
１，２−、１，３−または１，４−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、それらの間に位置する炭素原子を含めて架橋されて（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、式：

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、下記式：

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

で示される（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中
＃^４は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃^５は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ成分を有する環Ａは、任意に置換されてもよい、式：

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

で示される単環式または二環式ヘテロ環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ^３は、水素またはメチルであり、
Ｒ^４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子とともに、式：

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

で示される（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^１０または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１で示される基であり、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素原子とともに４〜７員ヘテロ環を形成し、
Ｒ^１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ^１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルにより置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ^５は、水素、メチルまたは式：

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
＃^９は、−ＣＨＣ（Ｒ^２６）−Ｔ^２との結合部位を示し、
Ｒ^１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨで示される基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ^１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ^２６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ^２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ^３５は、メチルまたはヒドロキシである］
で示される結合剤−薬物複合体、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。

【請求項2】

ｎは、１〜２０の数字であり、
ＡＫは、ＡＫ_１またはＡＫ_２であり、
ここで、
ＡＫ_１は、Ｃ４．４ａと結合する抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、そのシステイン残基の硫黄原子を介して基Ｇに結合しており、
ＡＫ_２は、Ｃ４．４ａと結合する抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、そのリジン残基のＮＨ側鎖を介して基Ｇに結合しており、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ_１の場合、式：

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
＃^１は、基ＡＫ_１のシステイン残基との結合部位を示し、
＃^２は、基Ｌ^１との結合部位を示し、
または
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ_２の場合、カルボニルであり、
Ｌ^１は、結合、直鎖（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルカンジイルまたは式：

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数字であり、
＃＃^１は、基Ｇとの結合部位を示し、
＃＃^２は、基Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ^１Ａは、直鎖（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルカンジイルであり、
Ｂ^１は、式：

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
＃＃^５は、基Ｌ^１Ａとの結合部位を示し、
＃＃^６は、基Ｌ^１Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ^５は、結合であり、
Ｌ^６は、結合または式：

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
＃＃^７は、カルボニル基との結合部位を示し、
＃＃^８は、Ｌ^１Ｂとの結合部位を示し、
Ｒ^３３は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ^３４は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２９は、水素であり、
Ｒ^３０は、水素であり、
Ｒ^３１は、水素またはメチルであり、
Ｒ^３２は、水素またはメチルであり、
Ｌ^１Ｂは、直鎖（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルカンジイルであり、
かつ
（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基により置換されてもよく、
Ｂは、結合または式：

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｌ^３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ^４は、結合または式：

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
^＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
^＊＊＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｒ^２５は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｑ^１は、４〜７員ヘテロ環であり、
Ｒ^１４は、水素であり、
Ｒ^１５は、水素であり、
Ｒ^１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ^１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、これらが結合している原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ^１８は、水素であり、
Ｒ^１９は、水素、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イルまたは１−メチルプロパン−１−イルであり、
Ｒ^２０は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、これらが結合している原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ^２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２２は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^２１およびＲ^２２は、これらが結合している原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ^２３は、メチルであり、
Ｒ^２４は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２７は、水素であり、
Ｒ^３６は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ^３７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^３６およびＲ^３７は、これらが結合している原子とともにピロリジン環を形成し、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルカンジイルまたは式：

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数字であり、
＃＃^３は、基Ｂとの結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基により置換されてもよく、
Ｄは、式：

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、式：

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

で示される（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^４は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃^５は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ成分を有する環Ａは、任意に置換されてもよい、式：

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

で示される単環式または二環式ヘテロ環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子とともに、式：

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

で示される（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^１０または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１で示される基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員ヘテロ環を形成し、
Ｒ^１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ^１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルにより置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ^５は、水素、メチルまたは式：

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
＃^９は、−ＣＨＣ（Ｒ^２６）−Ｔ^２との結合部位を示し、
Ｒ^１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨで示される基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ^１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ^２６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ^２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ^３５は、メチルまたはヒドロキシである、
請求項１に記載の一般式（Ｉａ）で示される結合剤−薬物複合体、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。

【請求項3】

ｎは、１〜１０の数字であり、
ＡＫは、ＡＫ_１またはＡＫ_２であり、
ここで、
ＡＫ_１は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１もしくはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１もしくはＤ０２−６の軽鎖可変領域および重鎖可変領域、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１もしくはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含む抗体であり、そのシステイン残基の硫黄原子を介して基Ｇに結合しており、
ＡＫ_２は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１もしくはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１もしくはＤ０２−６の軽鎖可変領域および重鎖可変領域、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１もしくはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含む抗体であり、そのリジン残基のＮＨ側鎖を介して基Ｇに結合しており、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ_１の場合、式：

【化26】

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【化27】

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で示される基であり、
式中、
ｍは、２または３の数字であり、
＃＃^１は、基Ｇとの結合部位を示し、
＃＃^２は、基Ｂとの結合部位を示し、
（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよい、
Ｂは、結合または式：

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
^＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
^＊＊＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｒ^２５は、メチルであり、
Ｒ^２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｑ^１は、ピペリジン−１，４−ジイルであり、
Ｒ^１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ^１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、これらが結合している原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ^２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２２は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^２１およびＲ^２２は、これらが結合している原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ^２３は、メチルであり、
Ｒ^２４は、水素であり、
Ｒ^３６は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ^３７は、水素またはメチルであり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルカンジイルまたは式：

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数字であり、
＃＃^３は、基Ｂとの結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式：

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

で示される単環式または二環式ヘテロ環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子とともに、式：

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

で示される（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９、または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１で示される基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであり、
Ｒ^１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ^５は、水素、メチルまたは式：

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
＃^９は、−ＣＨＣＨ_２フェニルとの結合部位を示し、
Ｒ^１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨで示される基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ^１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ^３５は、メチルまたはヒドロキシである、
請求項１または２に記載の一般式（Ｉａ）で示される結合剤−薬物複合体、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。

【請求項4】

ｎは、１〜１０の数字であり、
ＡＫは、ＡＫ_２であり、
ここで、
ＡＫ_２は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１もしくはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１もしくはＤ０２−６の軽鎖可変領域および重鎖可変領域、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１もしくはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含む抗体であり、そのリジン残基のＮＨ側鎖を介して基Ｇに結合しており、
Ｇは、カルボニルであり、
Ｌ^１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_３〜Ｃ_６）アルカンジイルまたは式：

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
ｐは、２または３の数字であり、
＃＃^３は、基Ｂとの結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式：

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、式：

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

で示される単環式ヘテロ環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子とともに、式：

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

で示される（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９で示される基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素であり、
Ｒ^９は、水素またはベンジルであり、
Ｒ^３５は、メチルである、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉａ）で示される結合剤−薬物複合体、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。

【請求項5】

ｎは、１〜１０の数字であり、
ＡＫは、ＡＫ_１であり、
ここで、
ＡＫ_１は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１もしくはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１もしくはＤ０２−６の軽鎖可変領域および重鎖可変領域、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１もしくはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含む抗体であり、そのシステイン残基の硫黄原子を介して基Ｇに結合しており、
Ｇは、式：

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中
＃^１は、基ＡＫ_１のシステイン残基との結合部位を示し、
＃^２は、基Ｌ^１との結合部位を示し、
Ｌ^１は、結合、直鎖（Ｃ_３〜Ｃ_５）アルカンジイルまたは式：

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
ｍは、２または３の数字であり、
＃＃^１は、基Ｇとの結合部位を示し、
＃＃^２は、基Ｂとの結合部位を示し、
（Ｃ_３〜Ｃ_５）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式：

【化43】

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【化44】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
^＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
^＊＊＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｒ^２５は、メチルであり、
Ｒ^２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ^１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ^１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、これらが結合している原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_３〜Ｃ_５）アルカンジイルまたは式：

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

【請求項6】

式（ＸＸＸａ）：

【化50】

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（ＸＸＸａ）
［式中、
Ｃｙｓは、側鎖の硫黄原子を介してスクシンイミドの炭素原子に結合しているシステイン残基であり、
Ｌ^１は、結合、直鎖（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルカンジイルまたは式：

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中
ｍは、２〜６の数字であり、
＃＃^１は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃＃^２は、基Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ^１Ａは、直鎖（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルカンジイルであり、
Ｂ^１は、式：

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
＃＃^５は、基Ｌ^１Ａとの結合部位を示し、
＃＃^６は、基Ｌ^１Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ^５は、結合または（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルカンジイルであり、
Ｌ^６は、結合であり、
Ｒ^２９は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^３０は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであるか、
または
Ｒ^２９およびＲ^３０は、これらが結合している原子とともに５員または６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ^３１は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^３２は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであるか、
または
Ｒ^３１およびＲ^３２は、これらが結合している原子とともに５員または６員ヘテロ環を形成し、
Ｌ^１Ｂは、直鎖（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルカンジイルであり、かつ
（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルカンジイルは、相互に独立して、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、かつ
１，２−、１，３−または１，４−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、それらの間に位置する炭素原子を含めて架橋されて（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式：

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｌ^３は、結合または（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルカンジイルであり、
Ｌ^４は、結合であり、
Ｑ^１は４〜７員ヘテロ環であり、
Ｒ^１４は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１５は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであるか、
または
Ｒ^１４およびＲ^１５は、これらが結合している原子とともに５員または６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ^１６は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１７は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、これらが結合している原子とともに５員または６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ^２７は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルカンジイルまたは式：

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数字であり、
＃＃^３は、基Ｂとの結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルカンジイルは、相互に独立して、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群から選択される１〜４個の置換基により置換されてもよく、
かつ
１，２−、１，３−または１，４−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、それらの間に位置する炭素原子を含めて架橋されて（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、式：

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

で示される（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^１０または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１で示される基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員ヘテロ環を形成し、
Ｒ^１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ^１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルにより置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ^５は、水素、メチルまたは式：

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
＃^９は、−ＣＨＣ（Ｒ^２６）−Ｔ^２との結合部位を示し、
Ｒ^１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨで示される基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ^１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ^２６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ^２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ^３５は、メチルまたはヒドロキシである］
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。

【請求項7】

式（ＸＸＸａ）：

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

（ＸＸＸａ）
［式中、
Ｃｙｓは、側鎖の硫黄原子を介してスクシンイミドの炭素原子に結合しているシステイン残基であり、
Ｌ^１は、結合、直鎖（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルカンジイルまたは式：

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
ｍは、２または３の数字であり、
＃＃^１は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃＃^２は、基Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ^１Ａは、直鎖（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルカンジイルであり、
Ｂ^１は、式：

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
＃＃^５は、基Ｌ^１Ａとの結合部位を示し、
＃＃^６は、基Ｌ^１Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ^５は、結合であり、
Ｌ^６は、結合であり、
Ｒ^２９は、水素であり、
Ｒ^３０は、水素であり、
Ｒ^３１は、水素またはメチルであり、
Ｒ^３２は、水素またはメチルであり、
Ｌ^１Ｂは、直鎖（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルカンジイルであり、
かつ
（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式：

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｌ^３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ^４は、結合であり、
Ｒ^１４は、水素であり、
Ｒ^１５は、水素であり、
Ｒ^１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ^１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、これらが結合している原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ^２３は、メチルであり、
Ｒ^２４は、水素またはメチルであり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルカンジイルまたは式：

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

で示される（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^１０または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１で示される基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素原子とともに４〜７員ヘテロ環を形成し、
Ｒ^１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ^１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ^５は、水素、メチルまたは式：

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
＃^９は、−ＣＨＣＨ_２フェニルとの結合部位を示し、
Ｒ^１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨで示される基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ^１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ^３５は、メチルまたはヒドロキシである］
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。

【請求項8】

Ｃｙｓは、側鎖の硫黄原子を介してスクシンイミドの炭素原子に結合しているシステイン残基であり、
Ｌ^１は、結合または直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）アルカンジイルであり、
Ｂは、結合または式：

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｌ^３は、結合であり、
Ｌ^４は、結合であり、
Ｒ^１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ^１７は、水素またはメチルであり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルカンジイルまたは式：

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、式：

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

で示される単環式ヘテロ環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子とともに、式：

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

で示される（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９で示される基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素であり、
Ｒ^８は、水素であり、
Ｒ^９は、水素であり、
Ｒ^３５は、メチルである、
請求項６または７に記載の式（ＸＸＸａ）で示される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。

【請求項9】

式（ＸＸＸＩ）：

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

（ＸＸＸＩ）
［式中、
Ｌ^１は、結合、直鎖（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルカンジイル、または式：

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数字であり、
＃＃^１は、隣接カルボニル基との結合部位を示し、
＃＃^２は、基Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ^１Ａは、直鎖（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルカンジイルであり、
Ｂ^１は、式：

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
＃＃^５は、基Ｌ^１Ａとの結合部位を示し、
＃＃^６は、基Ｌ^１Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ^５は、結合または（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルカンジイルであり、
Ｌ^６は、結合であり、
Ｒ^２９は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^３０は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであるか、
または
Ｒ^２９およびＲ^３０は、これらが結合している原子とともに５員または６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ^３１は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^３２は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであるか、
または
Ｒ^３１およびＲ^３２は、これらが結合している原子とともに５員または６員ヘテロ環を形成し、
Ｌ^１Ｂは、直鎖（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルカンジイルであり、
かつ
（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルカンジイルは、相互に独立して、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
かつ
１，２−、１，３−または１，４−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、それらの間に位置する炭素原子を含めて架橋されて、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式：

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｑ^１は、４〜７員ヘテロ環であり、
Ｑ^２は、３〜７員炭素環または４〜７員ヘテロ環であり、
Ｒ^１８は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１９は、水素、または天然α−アミノ酸またはそのホモログもしくは異性体の側鎖であり、
Ｒ^２０は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、これらが結合している原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ^２１は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^２２は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであるか、
または
Ｒ^２１およびＲ^２２は、これらが結合している原子とともに３〜７員炭素環を形成し、
Ｒ^２７は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルカンジイルまたは式：

【化80】

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で示される基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数字であり、
＃＃^３は、基Ｂとの結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルカンジイルは、相互に独立して、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
かつ
１，２−、１，３−または１，４−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、それらの間に位置する炭素原子を含めて架橋されて（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、式：

【化81】

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【化82】

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【化83】

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【化84】

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で示される（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^１０または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１で示される基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員ヘテロ環を形成し、
Ｒ^１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ^１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ^５は、水素、メチルまたは式：

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
＃^９は、−ＣＨＣ（Ｒ^２６）−Ｔ^２との結合部位を示し、
Ｒ^１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨで示される基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ^１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ^２６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ^２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ^３５は、メチルまたはヒドロキシである］
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。

【請求項10】

Ｌ^１は、結合、直鎖（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルカンジイルまたは式：

【化86】

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で示される基であり、
式中、
ｍは、２または３の数字であり、
＃＃^１は、隣接カルボニル基との結合部位を示し、
＃＃^２は、基Ｂとの結合部位を示し、
（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式：

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｒ^１８は、水素であり、
Ｒ^１９は、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イルまたは１−メチルプロパン−１−イルであり、
Ｒ^２０は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、これらが結合している原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ^２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２２は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^２１およびＲ^２２は、これらが結合している原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ^２７は、水素またはメチルであり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルカンジイルまたは式：

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
ｐは、２または３の数字であり、
＃＃^３は、基Ｂとの結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
かつ
１，４−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、それらの間に位置する炭素原子を含めて架橋されてフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、式：

【化89】

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【化90】

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【化91】

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【化92】

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で示される（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^１０または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１で示される基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員ヘテロ環を形成し、
Ｒ^１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ^１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ^５は、水素、メチルまたは式：

【化93】

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で示される基であり、
式中、
＃^９は、−ＣＨＣＨ_２フェニルとの結合部位を示し、
Ｒ^１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨで示される基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ^１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ^３５は、メチルまたはヒドロキシである、
請求項９に記載の式（ＸＸＸＩ）で示される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。

【請求項11】

Ｌ^１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルカンジイルまたは式：

【化94】

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【化95】

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【化96】

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【化97】

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【化98】

[この文献は図面を表示できません]

で示される（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９で示される基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素であり、
Ｒ^８は、水素であり、
Ｒ^９は、水素であり、
Ｒ^３５は、メチルである、
請求項９または１０に記載の式（ＸＸＸＩ）で示される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。

【請求項12】

下記の群から選択される、請求項６に記載の式（ＸＸＸａ）もしくは請求項９に記載の式（ＸＸＸＩ）で示される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物：
Ｎ−［６−（３−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］スルファニル｝−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、
Ｎ−［６−（３−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］スルファニル｝−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、
Ｎ−（６−｛［（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルボキシペンチル］アミノ｝−６−オキソヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート、および
Ｎ−（６−｛［（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルボキシペンチル］アミノ｝−６−オキソヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド。

【請求項13】

Ｌ^１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_３−Ｃ_６）アルカンジイルまたは式：

【化99】

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で示される基であり、
式中、
ｐは、２または３の数字であり、
＃＃^３は、基Ｂとの結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示す、
請求項１もしくは２に記載の一般式（Ｉａ）で示される結合剤−薬物複合体、または請求項６〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。

【請求項14】

Ｇは、式：

【化100】

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で示される基であり、
式中、
＃^１は、基ＡＫ_１のシステイン残基との結合部位を示し、
＃^２は、基Ｌ^１との結合部位を示し、
Ｌ^１は、直鎖（Ｃ_３−Ｃ_５）アルカンジイルまたは式：

【化101】

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で示される基であり、
式中、
ｍは、２または３の数字であり、
＃＃^１は、基Ｇとの結合部位を示し、
＃＃^２は、基Ｂとの結合部位を示し、
（Ｃ_３−Ｃ_５）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基により置換されてもよく、
Ｂは、結合または式：

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｌ^３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ^４は、結合であり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_３−Ｃ_５）アルカンジイルまたは式：

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
ｐは、２または３の数字であり、
＃＃^３は、基Ｂとの結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示す、
請求項１もしくは２に記載の一般式（Ｉａ）で示される結合剤−薬物複合体、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。

【請求項15】

Ｌ^１は、直鎖（Ｃ_３−Ｃ_５）アルカンジイルまたは式：

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
ｍは、２または３の数字であり、
＃＃^１は、基Ｇとの結合部位を示し、
＃＃^２は、基Ｂとの結合部位を示し、
（Ｃ_３−Ｃ_５）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基により置換されてもよく、
Ｂは、式：

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｌ^３は、結合であり、
Ｌ^４は、結合であり、
Ｒ^１６は、水素であり、
Ｒ^１７は、水素であり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_３−Ｃ_６）アルカンジイルまたは式：

【化106】

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【請求項16】

Ｄは、式：

【化107】

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で示される基であり、
式中、
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｔ^１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９で示される基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素であり、
Ｒ^８は、水素であり、
Ｒ^９は、水素ある、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉａ）で示される結合剤−薬物複合体、または請求項６、７、９および１０のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の複合体もしくは化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。

【請求項17】

Ｄは、式：

【化108】

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【化109】

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で示される（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^４は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃^５は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ基を有する環Ａは、任意に置換されてもよい、式：

【化110】

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で示される単環式または二環式ヘテロ環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシである、
請求項１に記載の一般式（Ｉａ）で示される結合剤−薬物複合体、または請求項６もしくは９に記載の化合物、または請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の複合体もしくは化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。

【請求項18】

Ｄは、式：

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、式：

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

で示される（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^４は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃^５は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ基を有する環Ａは、式：

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

で示されるヘテロ環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示す、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉａ）で示される結合剤−薬物複合体、または請求項６、７、９もしくは１０に記載の化合物、または請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の複合体もしくは化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは前記塩の溶媒和物。

【請求項19】

一般式（Ｉ）：

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｉ）
［式中、
ｎは、１〜５０の数字であり、
ＡＫは、ＡＫ_１またはＡＫ_２であり、
ここで、
ＡＫ_１は、その硫黄原子を介して基Ｇに結合している結合剤であり、
ＡＫ_２は、その窒素原子を介して基Ｇに結合している結合剤であり、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ_１の場合、式：

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

【化116】

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で示される基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数字であり、
＃＃^１は、基Ｇとの結合部位を示し、
＃＃^２は、基Ｂとの結合部位を示し、
（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルカンジイルは、１〜４個のメチル置換基で置換されてもよく、
かつ
１，２−、１，３−または１，４−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、それらの間に位置する炭素原子を含めて架橋されて（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式：

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
^＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
^＊＊＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｒ^２５は、水素またはメチルであり、
Ｑ^１は、４〜７員ヘテロ環であり、
Ｑ^２は、３〜７員炭素環または４〜７員ヘテロ環であり、
Ｒ^１４は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１５は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであるか、
または
Ｒ^１４およびＲ^１５は、これらが結合している原子とともに５員または６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ^１６は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１７は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、これらが結合している原子とともに５員または６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ^１８は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１９は、水素、または天然α−アミノ酸またはそのホモログもしくは異性体の側鎖であり、
Ｒ^２０は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、これらが結合している原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ^２１は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^２２は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであるか、
または
Ｒ^２１およびＲ^２２は、これらが結合している原子とともに３〜７員炭素環を形成し、
Ｒ^２３は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^２４は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^２７は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルカンジイルまたは式：

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数字であり、
＃＃^３は、基Ｂとの結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルカンジイルは、１〜４個のメチル置換基で置換されてもよく、
かつ
１，２−、１，３−または１，４−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、それらの間に位置する炭素原子を含めて架橋されて（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、式：

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、式：

【化121】

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【化122】

[この文献は図面を表示できません]

で示される単環式または二環式ヘテロ環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子とともに、式：

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

で示される（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^１０または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１で示される基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員ヘテロ環を形成し、
Ｒ^１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ^１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ^５は、水素、メチルまたは式：

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
式中、
＃^９は、−ＣＨＣ（Ｒ^２６）−Ｔ^２との結合部位を示し、
Ｒ^１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨで示される基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ^１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ^２６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ^２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イル−または１Ｈ−インドール−３−イルメチルである］
で示される結合剤−薬物複合体、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。

【請求項20】

ｎは、１〜５０の数字であり、
ＡＫは、ＡＫ_１またはＡＫ_２であり、
ここで、
ＡＫ_１は、抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、その硫黄原子を介して基Ｇに結合しており、
ＡＫ_２は、抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、その窒素原子を介して基Ｇに結合しており、
Ｇ、Ｌ^１、Ｂ、Ｌ^２およびＤは、請求項１９で示された定義を有する、
請求項１９に記載の一般式（Ｉ）で示される結合剤−薬物複合体、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。

【請求項21】

【化125】

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で示される基であり、
式中、
＃^１は、基ＡＫ_１のシステイン残基との結合部位を示し、
＃^２は、基Ｌ^１との結合部位を示すか、
または
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ_２の場合、カルボニルであり、
Ｌ^１は、結合、直鎖（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルカンジイルまたは式：

【化126】

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で示される基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数字であり、
＃＃^１は、基Ｇとの結合部位を示し、
＃＃^２は、基Ｂとの結合部位を示し、
（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式：

【化127】

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【化128】

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で示される基であり、
式中、
^＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
^＊＊＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｒ^２５は、メチルであり、
Ｑ^１は、４〜６員炭素環またはピペリジン−１，４−ジイルであり、
Ｒ^１４は、水素であり、
Ｒ^１５は、水素であり、
Ｒ^１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ^１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、これらが結合している原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ^１８は、水素であり、
Ｒ^１９は、水素、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イルまたは１−メチルプロパン−１−イルであり、
Ｒ^２０は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、これらが結合している原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ^２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２２は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^２１およびＲ^２２は、これらが結合している原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ^２３は、メチルであり、
Ｒ^２４は、水素またはメチルであり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルカンジイルまたは式：

【化129】

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で示される基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数字であり、
＃＃^３は、基Ｂとの結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｄは、式：

【化130】

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【化131】

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【化132】

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【化133】

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で示される（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^１０または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１で示される基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素原子とともに４〜７員ヘテロ環を形成し、
Ｒ^１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ^１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ^５は、水素、メチルまたは式：

【化134】

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で示される基であり、
式中、
＃^９は、−ＣＨＣ（Ｒ^２６）−Ｔ^２との結合部位を示し、
Ｒ^１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨで示される基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ^１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ^２６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ^２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルである、
請求項１９もしくは２０に記載の一般式（Ｉ）で示される結合剤−薬物複合体、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。

【請求項22】

【化135】

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【化136】

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で示される基であり、
式中、
ｍは、２または３の数字であり、
＃＃^１は、基Ｇとの結合部位を示し、
＃＃^２は、基Ｂとの結合部位を示し、
（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基と置換されてもよく、
Ｂは、結合または式：

【化137】

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【化138】

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で示される基であり、
式中、
^＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
^＊＊＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｒ^２５は、メチルであり、
Ｑ^１は、ピペリジン−１，４−ジイルであり、
Ｒ^１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ^１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、これらが結合している原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ^２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２２は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^２１およびＲ^２２は、これらが結合している原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ^２３は、メチルであり、
Ｒ^２４は、水素であり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルカンジイルであり、
Ｄは、式：

【化139】

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【化140】

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【化141】

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で示される単環式または二環式ヘテロ環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子とともに、式：

【化142】

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で示される（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１の基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであり、
Ｒ^１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ^５は、水素または式：

【化143】

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で示される基であり、
式中、
＃^９は、−ＣＨＣＨ_２フェニルとの結合部位を示し、
Ｒ^１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨで示される基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ^１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルである、
請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される結合剤−薬物複合体、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。

【請求項23】

請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の本発明の一般式（Ｉ）で示される結合剤−薬物複合体の調製方法であって、
結合剤の緩衝液中溶液を、
［Ａ］適切な還元剤と混合し、その後、式（ＩＩ）：

【化144】

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（ＩＩ）
［式中、Ｄ、Ｌ^１、ＢおよびＬ^２は、それぞれ、請求項１９〜２２のいずれか１項で示された定義を有する］
で示される化合物と反応させ、式（Ｉ−Ａ）：

【化145】

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（Ｉ−Ａ）
［ｎ、ＡＫ_１、Ｄ、Ｌ^１、ＢおよびＬ^２は、それぞれ、請求項１９〜２２のいずれか１項で示された定義を有する］
で示される結合剤−薬物複合体を得るか、
または
［Ｂ］式（ＩＩＩ）：

【化146】

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（ＩＩＩ）
［Ｄ、Ｌ^１、ＢおよびＬ^２は、それぞれ、請求項１９〜２２のいずれか１項で示された定義を有する］
で示される化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｂ）：

【化147】

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（Ｉ−Ｂ）
［ｎ、ＡＫ_２、Ｄ、Ｌ^１、ＢおよびＬ^２は、それぞれ、請求項１９〜２２のいずれか１項で示された定義を有する］
で示される結合剤−薬物複合体を得る、
という点を特徴とする方法。

【請求項24】

式（ＸＸＸ）：

【化148】

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（ＸＸＸ）
［式中、
Ｃｙｓは、側鎖の硫黄原子を介してスクシンイミドの炭素原子に結合しているシステイン残基であり、
Ｌ^１は、結合、直鎖（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルカンジイルまたは式：

【化149】

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で示される基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数字であり、
＃＃^１は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃＃^２は、基Ｂとの結合部位を示し、
（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルカンジイルは、１〜４個のメチル置換基で置換されてもよく、
かつ
１，２−、１，３−または１，４−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の２個の炭素原子は、それらの間に位置する炭素原子を含めて架橋されて（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式：

【化150】

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【化151】

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で示される基であり、
式中、
^＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
^＊＊＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｒ^２５は、水素またはメチルであり、
Ｑ^１は、３〜７員炭素環または４〜７員アザヘテロ環であり、
Ｑ^２は、３〜７員炭素環または４〜７員アザヘテロ環であり、
Ｒ^１４は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１５は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであるか、
または
Ｒ^１４およびＲ^１５は、これらが結合している原子とともに５員または６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ^１６は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１７は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、これらが結合している原子とともに５員または６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ^１８は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１９は、水素、または天然α−アミノ酸またはそのホモログもしくは異性体の側鎖であり、
Ｒ^２０は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、これらが結合している原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ^２１は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^２２は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであるか、
または
Ｒ^２１およびＲ^２２は、これらが結合している原子とともに３〜７員炭素環を形成し、
Ｒ^２３は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^２４は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^２７は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルカンジイルまたは式：

【化152】

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【化153】

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【化154】

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【化155】

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【化156】

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で示される（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^１０または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１で示される基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素原子とともに４〜７員ヘテロ環を形成し、
Ｒ^１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ^１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ^５は、水素、メチルまたは式：

【化157】

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で示される基であり、
式中、
＃^９は、−ＣＨＣ（Ｒ^２６）−Ｔ^２との結合部位を示し、
Ｒ^１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨで示される基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ^１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ^２６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ^２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルである］
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。

【請求項25】

Ｃｙｓは、側鎖の硫黄原子を介してスクシンイミドの炭素原子に結合しているシステイン残基であり、
Ｌ^１は、結合、直鎖（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルカンジイルまたは式：

【化158】

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で示される基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数字であり、
＃＃^１は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃＃^２は、基Ｂとの結合部位を示し、
（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルカンジイルは、１個または２個のメチル置換基で置換されてもよく、
Ｂは、結合または式：

【化159】

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【化160】

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【化161】

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【化162】

[この文献は図面を表示できません]

【化163】

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【化164】

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で示される（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^１０または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１で示される基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであり、
Ｒ^１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ^１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ^５は、水素または式：

【化165】

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で示される基であり、
式中、
＃^９は、−ＣＨＣＨ_２フェニルとの結合部位を示し、
Ｒ^１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨで示される基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ^１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルである、
請求項２４に記載の式（ＸＸＸ）で示される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。

【請求項26】

Ｄは、式：

【化166】

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【化167】

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【化168】

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で示されるヘテロ環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示す、
請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される結合剤−薬物複合体、または請求項２４もしくは２５に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。

【請求項27】

Ｄは、式：

【化169】

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で示される基であり、
式中、
Ｔ^１は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２である、
請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される結合剤−薬物複合体、または請求項２４もしくは２５に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。

【請求項28】

Ｂは、結合または式：

【化170】

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で示される基であり、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｌ^３およびＬ^４は、結合であり、
Ｒ^１６は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１７は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである、
請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される結合剤−薬物複合体、または請求項２４もしくは２５に記載の化合物、または請求項２６もしくは２７に記載の複合体もしくは化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは前記塩の溶媒和物。

【請求項29】

ｎが１〜１０である、請求項１、２、１９、２０および２１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される結合剤−薬物複合体、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。

【請求項30】

下記の構造式のいずれか１つを有する化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物：

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

【化172】

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【化173】

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【化174】

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【化175】

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【請求項31】

以下の化合物から選択される結合剤−薬物複合体、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物：

【化176】

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【化177】

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［式中、
ｎは、２〜８の数字であり、
ＡＫ_１は、そのシステイン残基を介してトキソフォアリンカーユニットに結合している結合剤であり、
ＡＫ_２は、そのリシン残鎖を介してトキソフォアリンカーユニットに結合している結合剤である］。

【請求項32】

以下の化合物から選択される結合剤−薬物複合体、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物：

【化178】

[この文献は図面を表示できません]

および

【化179】

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［式中、
ｎは、２〜８の数字であり、
ＡＫ_１Ｂは、そのシステイン残基を介してトキソフォアリンカーユニットに結合している結合剤であり、
ＡＫ_２Ｂは、そのリシン残基を介してトキソフォアリンカーユニットに結合している結合剤である］。

【請求項33】

ＡＫ_１は、Ｃ４．４ａと結合するヒトもしくはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、そのシステイン残基を介してトキソフォアリンカーユニットに結合しており、
ＡＫ_２は、Ｃ４．４ａと結合するヒトもしくはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、そのリシン残基を介してトキソフォアリンカーユニットに結合している、
請求項３１に記載の結合剤−薬物複合体。

【請求項34】

以下の化合物から選択される結合剤−薬物複合体、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物：

【化180】

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【化181】

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［式中、
ｎは、２〜８の数字であり、
ＡＫ_１ＢおよびＡＫ_２Ｂは、Ｂ０１−３である］。

【請求項35】

結合剤が癌標的分子に結合する、請求項１〜５、１３〜２２、２６〜２９、３１、３２および３４のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。

【請求項36】

結合剤が細胞外の標的分子に結合する、請求項１〜５、１３〜２２、２６〜２９、３１、３２、３４および３５のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。

【請求項37】

結合剤が細胞外の癌標的分子に結合する、請求項１〜５、１３〜２２、２６〜２９、３１、３２および３４〜３６のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。

【請求項38】

標的分子、細胞外の標的分子、癌標的分子または細胞外の癌標的分子がタンパク質である、請求項１〜５、１３〜２２、２６〜２９、３１、３２および３４〜３７のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。

【請求項39】

細胞外の標的分子に結合後、標的分子発現細胞により結合剤が内部に取り込まれる、請求項１〜５、１３〜２２、２６〜２９、３１、３２および３４〜３８のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。

【請求項40】

結合剤が結合タンパク質である、請求項１〜５、１３〜２２、２６〜２９、３１、３２および３５〜３９のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。

【請求項41】

結合剤が抗体もしくはその抗原結合抗体フラグメントまたは抗体模倣物である、請求項１〜５、１３〜２２、２６〜２９、３１、３２および３５〜４０のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。

【請求項42】

結合剤がモノクローナル抗体である、請求項１〜５、１３〜２２、２６〜２９、３１、３２および３５〜４１のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。

【請求項43】

結合剤がヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体である、請求項１〜５、１３〜２２、２６〜２９、３１、３２および３５〜４２のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。

【請求項44】

結合剤がインタクト抗体または修飾されたインタクト抗体である、請求項１〜５、１３〜２２、２６〜２９、３１、３２および３５〜４３のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。

【請求項45】

結合剤がＩｇＧクラス抗体である、請求項１〜５、１３〜２２、２６〜２９、３１、３２および３５〜４４のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。

【請求項46】

結合剤が、ＥＧＦレセプター（ＮＰ＿００５２１９．２）、メソテリン（Ｑ１３４２１−３）、Ｃ４．４ａ（ＮＰ＿０５５２１５．２）および炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ；ＮＰ＿００１２０７．２）からなる群より選択される細胞外癌標的分子に結合する、請求項１〜５、１３〜２２、２６〜２９、３１、３２および３５〜４５のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。

【請求項47】

結合剤が、ＥＧＦレセプター（ＮＰ＿００５２１９．２）、メソテリン（Ｑ１３４２１−３）、Ｃ４．４ａ（ＮＰ＿０５５２１５．２）および炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ；ＮＰ＿００１２０７．２）からなる群より選択される細胞外癌標的分子に特異的に結合する、請求項１〜５、１３〜２２、２６〜２９、３１、３２および３５〜４６のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。

【請求項48】

結合剤がＣ４．４ａと結合する抗体である、請求項１〜５、１３〜２２、２６〜２９、３１、３２および３５〜４７のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。

【請求項49】

結合剤が、Ｃ４．４ａのＳ１ドメイン（配列番号１のアミノ酸位置１〜８５）に結合する抗体である、請求項１〜５、１３〜２２、２６〜２９、３１、３２および３５〜４８のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。

【請求項50】

結合剤が、Ｃ４．４ａと特異的に結合する抗体である、請求項１〜５、１３〜２２、２６〜２９、３１、３２および３５〜４９のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。

【請求項51】

結合剤が、Ｃ４．４ａとの結合に対して抗体Ｍ３１−Ｂ０１および／または抗体Ｍ２０−Ｄ０２−Ｓ−Ａと競合する抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントである、請求項１〜５、１３〜２２、２６〜２９、３１、３２および３５〜５０のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体。

【請求項52】

結合剤が、下記抗体からなる群より選択される、請求項１〜５、１３〜２２、２６〜２９、３１、３２および３５〜５１のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体：
配列番号７５〜７７で表される重鎖可変領域のＣＤＲ配列および配列番号７８〜８０で表される軽鎖可変領域のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｂ０１−１０）、
配列番号５、９および１３で表される重鎖可変領域のＣＤＲ配列ならびに配列番号１７、２１および２５で表される軽鎖可変領域のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｍ３１−Ｂ０１）、
配列番号６、１０および１４で表される重鎖可変領域のＣＤＲ配列ならびに配列番号１８、２２および２６で表される軽鎖可変領域のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｍ２０−Ｄ０２−Ｓ−Ａ）、
配列番号７、１１および１５で表される重鎖可変領域のＣＤＲ配列ならびに配列番号１９、２３および２７で表される軽鎖可変領域のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｍ６０−Ｇ０３）、
配列番号８、１２および１６で表される重鎖可変領域のＣＤＲ配列ならびに配列番号２０、２４および２８で表される軽鎖可変領域のＣＤＲ配列を含む抗体（３６−Ｈ０２）、
配列番号４５〜４７で表される重鎖可変領域のＣＤＲ配列および配列番号４８〜５０で表される軽鎖可変領域のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｂ０１−３）、
配列番号５５〜５７で表される重鎖可変領域のＣＤＲ配列および配列番号５８〜６０で表される軽鎖可変領域のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｂ０１−５）、
配列番号６５〜６７で表される重鎖可変領域のＣＤＲ配列および配列番号６８〜７０で表される軽鎖可変領域のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｂ０１−７）、
配列番号８５〜８７で表される重鎖可変領域のＣＤＲ配列および配列番号８８〜９０で表される軽鎖可変領域のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｂ０１−１２）、
配列番号９５〜９７で表される重鎖可変領域のＣＤＲ配列および配列番号９８〜１００で表される軽鎖可変領域のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｄ０２−４）、
配列番号１０５〜１０７で表される重鎖可変領域のＣＤＲ配列および配列番号１０８〜１１０で表される軽鎖可変領域のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｄ０２−６）、
配列番号１１５〜１１７で表される重鎖可変領域のＣＤＲ配列および配列番号１１８〜１２０で表される軽鎖可変領域のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｄ０２−７）、
配列番号１２５〜１２７で表される重鎖可変領域のＣＤＲ配列および配列番号１２８〜１３０で表される軽鎖可変領域のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｄ０２−１１）、ならびに
配列番号１３５〜１３７で表される重鎖可変領域のＣＤＲ配列および配列番号１３８〜１４０で表される軽鎖可変領域のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｄ０２−１３）。

【請求項53】

結合剤が、下記抗体からなる群より選択される抗−Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントである、請求項１〜５、１３〜２２、２６〜２９、３１、３２および３５〜５２のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体：
配列番号８１で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号８２で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体（Ｂ０１−７）、
配列番号３３で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号２９で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体（Ｍ３１−Ｂ０１）、
配列番号３４で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号３０で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体（Ｍ２０−Ｄ０２Ｓ−Ａ）、
配列番号３５で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号３１で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体（Ｍ６０−Ｇ０３）、
配列番号３６で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号３２で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体（Ｍ３６−Ｈ０２）、
配列番号５１で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号５２で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体（Ｂ０１−３）、
配列番号６１で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号６２で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体（Ｂ０１−５）、
配列番号７１で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号７２で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体（Ｂ０１−７）、
配列番号９１で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号９２で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体（Ｂ０１−１２）、
配列番号１０１で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号１０２で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体（Ｄ０２−４）、
配列番号１１１で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号１１２で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体（Ｄ０２−６）、
配列番号１２１で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号１２２で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体（Ｄ０２−７）、
配列番号１３１で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号１３２で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体（Ｄ０２−１１）、ならびに
配列番号１４１で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号１４２で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体（Ｄ０２−１３）。

【請求項54】

結合剤が、下記抗体からなる群より選択される抗−Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントである、請求項１〜５、１３〜２２、２６〜２９、３１、３２および３５〜５３のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体：
配列番号３４６で表される軽鎖のアミノ酸配列および配列番号３４７で表される重鎖のアミノ酸配列を含む抗体（Ｍ３１−Ｂ０１）、
配列番号３５２で表される軽鎖のアミノ酸配列および配列番号３５３で表される重鎖のアミノ酸配列を含む抗体（Ｂ０１−３）、
配列番号３６４で表される軽鎖のアミノ酸配列および配列番号３６５で表される重鎖のアミノ酸配列を含む抗体（Ｂ０１−１０）、ならびに
配列番号３８２で表される軽鎖のアミノ酸配列および配列番号３８３で表される重鎖のアミノ酸配列を含む抗体（Ｄ０２−６）。

【請求項55】

疾患を治療および／または予防する方法における使用のための、請求項１〜５、１３〜２２、２６〜２９、および３１〜５４のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体または化合物。

【請求項56】

過剰増殖および／または血管新生疾患を治療および／または予防する方法における使用のための、請求項１〜５、１３〜２２、２６〜２９、および３１〜５４のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体または化合物。

【請求項57】

過剰増殖および／または血管新生疾患を治療および／または予防する薬物の製造のための、請求項１〜５、１３〜２２、２６〜２９、および３１〜５４のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体または化合物。

【請求項58】

不活性で非毒性の薬学的に適切な賦形剤と組み合わせて、請求項１〜２２および２４〜５４のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体または化合物を含む、医薬。

【請求項59】

１つまたは複数の抗過剰増殖剤、細胞分裂阻害物質または細胞傷害性物質と組み合わせて、請求項１〜２２および２４〜５４のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体または化合物を含む、医薬。

【請求項60】

過剰増殖および／または血管新生疾患を治療および／または予防する方法における使用のための、請求項５８または５９に記載の医薬。

【請求項61】

請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉａ）で示される結合剤−薬物複合体の調製方法であって、
結合剤の緩衝液中溶液を、
［Ａ］適切な還元剤と混合し、その後、式（ＩＩａ）：

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

（ＩＩａ）
［式中、Ｄ、Ｌ^１、Ｂ、Ｌ^２およびＲ^３５は、それぞれ、請求項１〜５のいずれか１項で示された定義を有する］
で示される化合物と反応させ、式（Ｉａ−Ａ）：

【化183】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｉａ−Ａ）
［式中、ｎ、ＡＫ_１、Ｄ、Ｌ^１、Ｂ、Ｌ^２およびＲ^３５は、それぞれ、請求項１〜５のいずれか１項で示された定義を有する］
で示される化合物を得るか、
または
［Ｂ］式（ＩＩＩａ）：

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

（ＩＩＩａ）
［式中、Ｄ、Ｌ^１、Ｂ、Ｌ^２およびＲ^３５は、それぞれ、請求項１〜５のいずれか１項で示された定義を有する］
で示される化合物と反応させ、式（Ｉａ−Ｂ）：

【化185】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｉａ−Ｂ）、
［式中、ｎ、ＡＫ_２、Ｄ、Ｌ^１、Ｂ、Ｌ^２およびＲ^３５は、それぞれ、請求項１〜５のいずれか１項で示された定義を有する］
で示される結合剤−薬物複合体を得る、
という点を特徴とする方法。

【請求項62】

還元剤が、ジチオトレイトールまたはトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩からなる群から選択される、請求項２３または６１に記載の方法。

【請求項63】

有効量の請求項１〜２２および２４〜５４のいずれか１項に記載の結合剤−薬物複合体もしくは化合物の少なくとも１つまたは請求項５８もしくは５９に記載の医薬を使用する、非ヒト動物の過剰増殖および／または血管新生疾患の治療および／または予防方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、標的Ｃ４，４ａに対するＮ，Ｎ−ジアルキルアウリスタチン類の新規な結合剤−薬物複合体（ＡＤＣ）、これらのＡＤＣの代謝物を活性化すること、これらのＡＤＣを調製するための方法、疾患を処置および／または予防するためのこれらのＡＤＣの使用、に関し、ならびに、疾患、より具体的には過剰増殖性および／または血管形成性の疾患、例えば、癌などを処置および／または予防するための医薬を生成するためのこれらのＡＤＣの使用にも関する。このような処置は、単独療法として、そうでなければ他の医薬またはさらに治療手段と組み合わせて実施されてもよい。

【背景技術】

【0002】

癌疾患は、広範な種々の組織において細胞が未制御に増殖した結果発生する。多くの場合、新しい細胞は、既存の組織に浸潤する（侵襲性増殖）か、または、遠隔の臓器に転移する。癌疾患は、広範な種々の臓器に存在し、この疾患は、組織特異的に進行する場合が多い。「癌疾患」という名称は、一般的用語としてであって、従って、異なる臓器、組織および細胞の種類の規定の疾患の大きいグループについて述べる。

【0003】

初期段階の腫瘍は、外科的手段および放射線療法的手段によって除去することが可能である場合がある。転移性腫瘍は一般に、化学療法剤によって緩和医療が得られるに過ぎない。その場合の目的は、生活の質の改善と残存寿命の延長との最適の組み合わせを達成することである。

【0004】

現在、非経口的に投与される化学療法剤のほとんどは、腫瘍組織または腫瘍細胞を標的していない場合が多く、その代わり、それらの全身の投与の結果として、薬物に暴露されることが望ましくない位置、例えば、健康な細胞、組織および臓器などの中を含めて、身体内に非特異的に分布される。これによって望ましくない副作用、および全身毒性の重篤な影響さえ引き起こされる場合があり、従って、これによって薬物の治療上有用な用量範囲を大きく制限するか、または薬物の完全な中断を必要とすることが多い。

【0005】

従って、腫瘍細胞またはすぐ周囲の組織におけるこれらの化学療法剤の改善された選択性の利用性と、一方では、それに付随する事実上のブースト、および他方では毒性の副作用の最小化とが、新規な化学療法剤の開発において長年の間焦点となっていた。現在まで、標的細胞へ薬物を導入するという効果的な方法を発達させる多くの試みが行われてきた。それにもかかわらず、例えば、薬物と細胞内標的との間の会合の最適化、および隣接細胞への薬物の細胞内分布の最小化は、困難な問題であり続ける。

【0006】

例えば、モノクローナル抗体は、腫瘍組織および腫瘍細胞の標的指向性のアドレッシングに適切である。癌疾患の臨床的な処置のためのこのような抗体の重要性は、個々の特定の腫瘍疾患の治療にこれまでに承認された、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）およびベザシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）などの活性に基づいて、近年かなり全体的に増大を示した［例えば、Ｇ．Ｐ．ＡｄａｍｓおよびＬ．Ｍ．Ｗｅｉｎｅｒ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３，１１４７−１１５７（２００５）を参照のこと］。結果として、いわゆる免疫複合体、例えば、上述のＡＤＣなどへの関心は顕著に増大しており、ＡＤＣでは、腫瘍関連の抗原に対する中和抗体は、細胞毒性剤に対する連結単位（「リンカー」）を介して共有結合されている。腫瘍細胞へのＡＤＣの導入および引き続く複合体の切断の後、細胞毒性剤自体、またはその細胞毒性剤から形成された細胞毒性活性を有する別の代謝物は、腫瘍細胞内に放出され、ここで、その効果が直接かつ選択的に発生することができる。この方法では、正常な組織に対する損傷を、癌疾患の従来の化学療法に比較して有意に狭い限界内に維持することができよう［例えば、Ｊ．Ｍ．Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５，５４３−５４９（２００５）；Ａ．Ｍ．ＷｕおよびＰ．Ｄ．Ｓｅｎｔｅｒ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３，１１３７−１１４６（２００５）；Ｐ．Ｄ．Ｓｅｎｔｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１３，２３５−２４４（２００９）；Ｌ．ＤｕｃｒｙおよびＢ．Ｓｔｕｍｐ，ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ．２１，５−１３（２０１０）を参照のこと］。

【0007】

抗体の代わりに、低分子薬スフェア（ｓｐｈｅｒｅ）からの結合剤を、特定の標的位置（（「標的」）に対して、例えば、レセプターなどに対して選択的に結合する結合剤として用いることも可能である［例えば、Ｅ．Ｒｕｏｓｌａｈｔｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２７９，３７７−３８０（１９９８）；Ｄ．Ｋａｒｋａｎら、ＰＬｏＳＯＮＥ３（６）、ｅ２４６９（２００８年６月２５日）］。細胞毒性薬物とアドレッシングリガンドの複合体も公知であり、これは、薬物の遊離のための、リガンドと薬物との間の規定の切断ポイントを示す。この種の「予め決定されたブレークポイント」は、例えば、作用位置で特定の酵素によって特定の部位で選択的に切断され得るペプチド鎖内に、存在し得る［例えば、Ｒ．Ａ．ＦｉｒｅｓｔｏｎｅおよびＬ．Ａ．Ｔｅｌａｎ，米国特許出願公開第２００２／０１４７１３８号を参照のこと］。

【0008】

腫瘍組織および腫瘍細胞の標的指向性のアドレッシングに特に適切なのは、抗原Ｃ４．４ａに対するモノクローナル抗体である。Ｃ４．４ａ（遺伝子：ＬＹＰＤ３）は、最初、ラットの膵臓腫瘍細胞における転移関連の細胞表面タンパク質として記載された（ＲｏｅｓｅｌＭ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９９８，１７（１５）：１９８９〜２００２）。ヒトＣ４．４ａは、その胎盤のｃＤＮＡライブラリーから単離された（Ｗｕｅｒｆｅｌ，Ｊ．ら、Ｇｅｎｅ２００１，２６２：３５−４１）。Ｃ４．４ａは、ｕＰＡレセプターと構造的な相同性を示し、２つのＬＹ６ドメイン（これは、典型的な３フィンガーの折り畳みパターンを示し、９つのジスルフィド架橋を介して連結される）を含む（ＪａｃｏｂｓｅｎＢ．＆ＰｌｏｕｇＭ．，ＣｕｒｒｅｎｔＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２００８，１５：２５５９〜２５７３）。Ｃ４．４ａは、グリコホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）を介して細胞中に固定される。このタンパク質は、高度にグリコシル化されて、多数のＮ−グリコシル化部位およびＯ−グリコシル化部位を含む。Ｃ４．４ａは、肺癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、頭頸部腫瘍および黒色腫の腫瘍細胞において強力な発現を示す。ＲＮＡ分析は、原発性肺腫瘍の約５０％および肺癌転移の約７５％でＣ４．４ａ発現を示すが、健常な肺組織での発現は、検出不能であった（ＷｕｅｒｆｅｌＪ．ら、，Ｇｅｎｅ２００１，２６２：３５−４１）。Ｃ４．４ａは、小細胞肺癌における予後マーカーとして用いられ得る−高レベルのＣ４．４ａ発現は、劣った予後に関連する（ＨａｎｓｅｎＬ．ら、ＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ２００７，５８：２６０−２６６）。同じことが、大腸癌についてもあてはまる。Ｃ４．４ａは、腫瘍細胞の表面から切り出されて、予後血清マーカーとして用いられ得る（Ｋ．Ｋｏｎｉｓｈｉら、ＣａｎｃｅｒＳｃｉｅｎｃｅ２０１０）。黒色腫の詳細な発現分析によって、Ｃ４．４ａが、原発性の悪性黒色腫の約６０％で、ならびにリンパ節および皮膚転移の１００％で発現されることが示された（ＳｅｉｔｅｒＳ．ら、ＪＩｎｖｅｓｔＤｅｒｍａｔｏｌ．２００１，１１６（２）：３４４〜３４７）。Ｃ４．４ａ遺伝子発現の上方制御は、隣接する正常組織と比較して乳癌組織で観察される（ＦｌｅｔｃｈｅｒＧ．Ｃ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ２００３，８８（４）：５７９−５８５）。Ｃ４．４ａは、腫瘍の治療のための理想的な標的タンパク質である。なぜなら、健常な組織におけるＣ４．４ａ発現は、皮膚ケラチノサイトおよび食道の内皮細胞に、また胎盤細胞にも限局されるからである（ＷｕｅｒｆｅｌＪ．ら、Ｇｅｎｅ２００１，２６２：３５−４１）。国際公開第０１／２３５５３号は、癌の治療がＣ４．４ａの発現または活性を阻害できる、Ｃ４．４ａインヒビター（例えば、抗−Ｃ４．４ａ抗体）の使用を記載している。

【0009】

Ｃ４．４ａの正確な機能は未知である。創傷治癒の過程において、Ｃ４．４ａは、ケラチノサイトを遊走させるのに上方制御される（ＨａｎｓｅｎＬ．ら、ＢｉｏｃｈｅｍＪ．２００４，３８０：８４５−８５７）。Ｃ４．４ａは、おそらく細胞外マトリックスとの相互作用を通じて、腫瘍細胞侵襲においてある部分を担うと考えられる（ＲｏｅｓｅｌＭ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９９８，１７（１５）：１９８９−２００２；ＰａｒｅｔＣ．ら、ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｎｃｅｒ２００７，９７：１１４６−１１５６）。可能性のあるリガンドは、ラミニン１および５、ならびにガレクチン３もまたそうである（ＰａｒｅｔＣ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ２００５，１１５：７２４−７３３）。

【0010】

アウリスタチンＥ（ＡＥ）およびモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）は、ドラスタチン類の合成アナログ（海洋の供給源からもともと単離され、ある場合には、腫瘍細胞に対して極めて強力な細胞毒性活性を有する、直線のシュードペプチドの特定の群）である［概説に関しては、例えば、Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔ，Ｐｒｏｇ．Ｃｈｅｍ．Ｏｒｇ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．７０，１−７９（１９９７）；Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔら、Ａｎｔｉ−ＣａｎｃｅｒＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ１０，５２９−５４４（１９９５）；Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔら、Ａｎｔｉ−ＣａｎｃｅｒＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ１３，２４３−２７７（１９９８）を参照のこと］。

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

【0011】

しかし、ＭＭＡＥは、合成毒性が比較的高いという不利な点がある。腫瘍選択性を改善するために、ＭＭＡＥをさらに具体的には、より標的された腫瘍療法のためのＡＤＣ設定で酵素的に切断可能なバリン−シトルリンリンカーと組み合わせて用いる［国際公開第２００５／０８１７１１−Ａ２号；Ｓ．Ｏ．Ｄｏｒｏｎｉｎａら、ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ．１７，１１４−１２４（２００６）］。タンパク質分解性の切断後、ＭＭＡＥは、好ましくは、対応するＡＤＣから細胞内で遊離される。

【0012】

しかし、抗体−薬物複合体（ＡＤＣｓ）の形態で使用する場合、ＭＭＡＥは、酵素的に切断可能な予め決定されたブレークポイントを有さない、抗体と薬物との間の連結単位（リンカー）とは適合されない［Ｓ．Ｏ．Ｄｏｒｏｎｉｎａら、ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ．１７，１１４−１２４（２００６）］。

【0013】

モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）は、ＭＭＡＥと比較して、中程度の抗増殖活性しか示さないＣ末端フェニルアラニン単位を有するアウリスタチン誘導体である。この事実は、かなり高い確実性で、遊離のカルボキシル基（その極性および荷電はこの化合物が細胞にアクセスする能力に有害に影響する）に起因する。これに関連して、ＭＭＡＦのメチルエステル（ＭＭＡＦ−ＯＭｅ）は、細胞アクセス能力を有する中性荷電のプロドラッグ誘導体として記載されており、これは、ＭＭＡＦと比較して、インビトロで種々の癌細胞株に細胞毒性を有し、これは何桁も大きくなる［Ｓ．Ｏ．Ｄｏｒｏｎｉｎａら、ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ．１７，１１４−１２４（２００６）］。この効果は、細胞へのプロドラッグの取り込み後に、細胞内エステル加水分解によって急速に放出される、ＭＭＡＦ自体によって生じると仮定され得る。

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0014】

しかし、単純なエステル誘導体に基づく薬物の化合物は一般には、例えば、血漿中に存在するエステラーゼによって、意図する作用部位次第で、非特異的なエステル加水分解という理由で化学的な不安定性というリスクに曝される；この非特異的な加水分解は、治療におけるこのような化合物の有用性を有意に制限し得る。

【0015】

モノメチルウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、ならびにその種々のエステル誘導体およびアミド誘導体は、国際公開第２００５／０８１７１１−Ａ２号に開示された。Ｃ末端で、アミドで置換されたフェニルアラニン単位を有するさらなるアウリスタチンアナログは、国際公開第０１／１８０３２−Ａ２号に記載される。国際公開第０２／０８８１７２−Ａ２号および国際公開第２００７／００８６０３−Ａ１号は、フェニルアラニンの側鎖修飾に関するＭＭＡＦアナログを請求するが、国際公開第２００７／００８８４８−Ａ２号は、フェニルアラニンのカルボキシル基が修飾されたアナログを請求する。Ｃ末端を介して連結されたアウリスタチン複合体は、近年国際公開第２００９／１１７５３１−Ａ１号に記載された［Ｓ．Ｏ．Ｄｏｒｏｎｉｎａら、ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ．１９，１９６０−１９６３（２００８）も参照のこと］。

【0016】

さらに、ＭＭＡＥおよびＭＭＡＦ等のアウリスタチン誘導体は、多くの腫瘍細胞によって発現される輸送タンパク質の基質でもあり、これによってこれらの薬物に対する耐性が引き起こされ得る。

【0017】

本発明で対処される問題は、新規なＮ，Ｎ−ジアルキルアウリスタチン誘導体と革新的な、適切なリンカーおよび結合剤との組み合わせを通じた、例えば、細胞内に形成される代謝物のそれらの特異的な腫瘍効果および／または輸送体タンパク質に関して基質となる能力の低下に関するような、極めて魅力的な活性プロフィールを示し、従って、過剰増殖性および／または血管形成性の疾患、例えば、癌疾患などの処置および／または予防のために適切な、新規な結合剤−薬物複合体（ＡＤＣｓ）の提供ということであった。

【課題を解決するための手段】

【0018】

本発明は、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ｎが１〜５０の数であり、
ＡＫが、結合剤であり、
基§−Ｇ−Ｌ１−Ｂ−Ｌ２−§§がリンカーであり、
ここで、
§は、ＡＫ基との結合部位を示し、
§§は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、以下の式

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

の基であって、
式中、
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^４は隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^５はカルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在しており、式

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

の単環または二環の、必要に応じて置換された複素環であり、
式中、
＃^６はカルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ^３は、水素またはメチルであり、
Ｒ^４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または、
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^１０または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１の基であり、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合される窒素原子とともに、４〜７員の複素環を形成し、
Ｒ^１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ^１１は、ベンジルであって、フェニル基において、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換され得、
Ｒ^５は、水素、メチルまたは以下の式：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

の基であって、
式中、
＃^９は、−ＣＨＣ（Ｒ^２６）−Ｔ^２との結合部位を示し、
Ｒ^１２は、フェニルであって、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ^１３はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^２６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ^２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ^３５は、メチルまたはヒドロキシである、結合剤−薬物複合体、
ならびに、またそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0019】

本発明の化合物は、式（Ｉａ）および（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物、下で特定され式（Ｉａ）および（Ｉ）によって包含される式の化合物、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物、、ならびに、実施例のように下に特定され、式（Ｉａ）および（Ｉ）によって包含される化合物、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物であって、下で特定され式（Ｉａ）および（Ｉ）によって包含される式の化合物が既に塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物ではない範囲内までである。

【0020】

それらの構造次第で、本発明の化合物は、異なる立体異性体型で、すなわち、立体配置的な異性体で、そうでなければ必要に応じて立体配座的な異性体（鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体、例としては、アトロプ異性体の場合の異性体）として存在してもよい。従って、本発明は、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびにそれらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に相同な構成要素は、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのこのような混合物から、公知の方法で単離され得る；この目的のためには、クロマトグラフィーの方法、より具体的には、ＨＰＬＣクロマトグラフィー、アキラル相またはキラル相で用いることが好ましい。

【0021】

本発明の化合物は、互変異性型で存在してもよく、本発明は、全ての互変異性型を包含する。

【0022】

また、本発明は、本発明の化合物の全ての適切な放射性改変体を包含する。本発明の化合物の放射性改変体とは、本発明の化合物内の少なくとも１つの原子が、通常または自然界に優勢に存在する原子質量とは異なる原子質量であるが同じ原子数を有する別の原子により置換された化合物を意味することがここでは理解される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例示は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、例えば、^２Ｈ（重水素）、^３Ｈ（三重水素）、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３５Ｓ、^３６Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２９Ｉおよび^１３１Ｉという各々の同位体である。本発明の化合物の特定の放射性改変体、例えば、特に、その中に１つ以上の放射性同位体が組み込まれたものは、例えば、身体での薬物の作用または分布の機構を検討するために、有益なものであり得る；調製および検出が相対的に容易なおかげで、^３Ｈまたは^１４Ｃが同位体で標識された化合物は、これらの目的に特に適切である。さらに、同位体例えば、重水素などの組み込みは、化合物のより大きい代謝安定性の結果として特定の治療利点、例えば、身体中での半減期の延長または必要な活性用量の減少などをもたらし得る；従って、本発明の化合物のこのような修飾は、必要に応じて、また本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明の化合物の同位体改変体は、当業者に公知の過程によって、例えば、下に記載される方法および実施例で再現される手順によって、それぞれの試薬および／または出発化合物の対応する同位体的な修飾を用いることによって、調製され得る。

【0023】

本発明に関して、好ましい塩類は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩類である。それら自体は薬学的な適用に適さないが、それにもかかわらず、例えば、本発明の化合物の単離または精製に用いられ得る塩もまた包含される。

【0024】

本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩類、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、および安息香酸の塩が包含される。

【0025】

本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、また、通常の塩基の塩類、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩類（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）ならびにアンモニアまたは１個〜１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、および１，２−エチレンジアミン）から誘導されるアンモニウム塩類が包含される。

【0026】

溶媒和物とは、本発明に関して、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成する、本発明の化合物の形態である。水和物は、水との配位を生じる、溶媒和物のある特別な形態である。本発明に関して好ましい溶媒和物とは水和物である。

【0027】

さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、ここで、それら自体は生物学的に活性であっても非活性であってもよいが、それらの体内滞在時間中に、本発明の化合物に（例えば、代謝的または加水分解的に）変換される化合物とみなす。

【0028】

本発明に関して、断りのない限り、置換基の定義は以下のとおりである。

【0029】

（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルとは、本発明の文脈においては、１個〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。例として、そして好ましくは、以下を挙げることができる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル。

【0030】

アルカンジイルとは、本発明の文脈においては、示した特定数の炭素原子を有する、直鎖のα，ω−二価アルキルラジカルである。例として、そして好ましくは、以下を挙げることができる：メチレン、エタン−１，２−ジイル（１，２−エチレン）、プロパン−１，３−ジイル（１，３−プロピレン）、ブタン−１，４−ジイル（１，４−ブチレン）、ペンタン−１，５−ジイル（１，５−ペンチレン）、ヘキサン−１，６−ジイル（１，６−ヘキシレン）、ヘプタン−１，７−ジイル（１，７−ヘキシレン）、オクタン−１，８−ジイル（１，８−オクチレン）、ノナン−１，９−ジイル（１，９−ノニレン）、デカン−１，１０−ジイル（１，１０−デシレン）。

【0031】

（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルおよび３員〜７員の炭素環はそれぞれ、本発明の文脈においては、３〜７個の炭素原子を有する、単環の飽和シクロアルキル基である。例として、そして好ましくは、以下を挙げることができる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。

【0032】

Ｒ^１９の定義におけるα−アミノ酸の側鎖基は、天然に存在するα−アミノ酸の側鎖基だけでなく、これらのα−アミノ酸のホモログおよび異性体の側鎖基も包含する。ここでα−アミノ酸は、Ｌ立体配置であっても、あるいはＤ立体配置であってもよいし、そうでなければＬ型およびＤ型の混合物として存在してもよい。示され得る側鎖の例は以下のとおりである：メチル（アラニン）、プロパン−２−イル（バリン）、プロパン−１−イル（ノルバリン）、２−メチルプロパン−１−イル（ロイシン）、１−メチルプロパン−１−イル（イソロイシン）、ブタン−１−イル（ノルロイシン）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン）、フェニル（２−フェニルグリシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、ｐ−ヒドロキシベンジル（チロシン）、インドール−３−イルメチル（トリプトファン）、イミダゾール−４−イルメチル（ヒスチジン）、ヒドロキシメチル（セリン）、２−ヒドロキシエチル（ホモセリン）、１−ヒドロキシエチル（トレオニン）、メルカプトメチル（システイン）、メチルチオメチル（Ｓ−メチルシステイン）、２−メルカプトエチル（ホモシステイン）、２−メチルチオエチル（メチオニン）、カルバモイルメチル（アスパラギン）、２−カルバモイルエチル（グルタミン）、カルボキシメチル（アスパラギン酸）、２−カルボキシエチル（グルタミン酸）、４−アミノブタン−１−イル（リジン）、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン−１−イル（ヒドロキシ-リジン）、３−アミノプロパン−１−イル（オルニチン）、２−アミノエチル（２，４−ジアミノ酪酸）、アミノメチル（２，３−ジ-アミノプロピオン酸）、３−グアニジノプロパン−１−イル（アルギニン）、３−ウレイドプロパン−１−イル（シトルリン）。Ｒ^１９の定義での好ましいα−アミノ酸側鎖基は、メチル（アラニン）、プロパン−２−イル（バリン）、２−メチルプロパン−１−イル（ロイシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、イミダゾール−４−イルメチル（ヒスチジン）、ヒドロキシメチル（セリン）、１−ヒドロキシエチル（トレオニン）、４−アミノブタン−１−イル（リジン）、３−アミノプロパン−１−イル（オルニチン）、２−アミノエチル（２，４−ジアミノ酪酸）、アミノメチル（２，３−ジアミノ−プロピオン酸）、３−グアニジノプロパン−１−イル（アルギニン）。Ｌ立体配置が各々の場合に好ましい。

【0033】

４員〜７員の複素環とは、本発明の文脈においては、全部で４個〜７個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ_２の群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み、環の炭素原子を介して、または、必要に応じて環の窒素原子を介して連結されている、単環式の飽和複素環である。Ｎ、ＯまたはＳの群から１個または２個の環内ヘテロ原子を有する５員〜７員の複素環が好ましく、Ｎおよび／またはＯの群から１個または２個の環内ヘテロ原子を有する５員〜６員の複素環がさらに好ましい。例としては、以下が言及され得る；アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル。ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルが好ましい。

【0034】

それぞれＡ、Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５で示され得る群の式では、＃^６、^＊、^＊＊、＃^３、＃^１、＃^２、＃＃^１、＃＃^２、＃＃^３、＃＃^４、^＊＊＊、^＊＊＊＊、＃^４、＃^５、＃^６、＃^７、＃^８または＃^９という記号が位置する線の終わりは、炭素原子でもＣＨ_２基でもなく、各々の場合に指定された原子に結合される部分であって、ここに対してＡ、Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５が結合される。

【0035】

本発明の文脈においては、多重に存在する全てのラジカルは、互いに独立した定義を有する。本発明の化合物におけるラジカルが置換される場合、そのラジカルは、別段特定しない限り、１回以上置換されてもよい。１つまたは２つの同一または異なる置換基（単数または複数）による置換が好ましい。特に好ましいのは、１つの置換基による置換である。

【0036】

本発明の文脈においては、用いられる用語は、別段特定しない限り、以下の定義を有する：

【0037】

「リンカー」という用語は、広義には、共有結合、または薬物に対して共有結合的に結合剤を連結する一連の原子を含む化学単位として理解される。「リンカー」という用語は、好ましくは、結合剤を薬物に対して共有結合的に連結する、本発明の意味における一連の原子として理解される。さらに、リンカーは、例えば、二価の化学的単位、例えば、アルキルジイル類、アリールジイル類、ヘテロアリールジイル類、ヘテロシクリルジイル類、ジカルボニル酸エステル類、ジカルボニル酸アミド類によって提示され得る。

【0038】

「結合剤」という用語は、広義には、結合剤−薬物複合体を用いてアドレッシングされるべき特定の標的細胞集団上に存在する標的分子に結合する分子として理解される。「結合剤」という用語は、例えば、特定の糖鎖、またはリン脂質結合タンパク質に結合し得るタンパク質であるレクチンであると、その広義の解釈では理解され、これを包含するべきである。このような結合剤は、例えば、高分子量タンパク質（結合タンパク質）、ポリペプチドまたはペプチド（結合ペプチド）、非ペプチド（例えば、アプタマー（米国特許第５，２７０，１６３号）（ＫｅｅｆｅＡＤ．，らによる概説記事Ｎａｔ．Ｒｅｖ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．２０１０；９：５３７−５５０）、またはビタミン）および全ての他の細胞結合分子または物質を含む。結合タンパク質は、例えば、抗体および抗体フラグメントまたは抗体模倣物、例えば、アフィボディ（ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ）、アドネクチン（ａｄｎｅｃｔｉｎｓ）、アンチカリン（ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ）、ＤＡＲＰｉｎｓ、アビマー（ａｖｉｍｅｒｓ）、ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ）などである（ＧｅｂａｕｅｒＭ．らの概説記事、Ｃｕｒｒ．ＯｐｉｎｉｏｎｉｎＣｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００９；１３：２４５−２５５；ＮｕｔｔａｌｌＳ．Ｄ．ら、Ｃｕｒｒ．ＯｐｉｎｉｏｎｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２００８；８：６０８−６１７）。結合ペプチドは、例えば、リガンド−レセプター対のリガンド、例えば、リガンド−レセプター対ＶＥＧＦ／ＫＤＲのＶＥＧＦ、例えば、リガンド−レセプター対トランスフェリン／トランスフェリンレセプターのトランスフェリン、またはリガンドレセプター対ＴＮＦα／ＴＮＦαレセプターにおけるＴＮＦα等のサイトカイン／サイトカインレセプターである。

【0039】

本発明による好ましい結合剤は、Ｃ４．４ａに結合する（さらに具体的には、ヒト、モノクローナル）抗体または抗原結合抗体フラグメントである。抗Ｃ４．４ａ抗体の場合、ｎ、言い換えれば、１抗体分子あたりのトキソフォア（ｔｏｘｏｐｈｏｒｅ）分子の数は、好ましくは、１〜１０、さらに好ましくは２〜８である。

【0040】

「標的分子」とは、最も広義では、標的細胞集団中に存在する分子であることが理解され、そしてタンパク質（例えば、増殖因子のレセプター）または非ペプチド分子（例えば、糖またはリン脂質）であってもよい。好ましくは、標的分子とはレセプターまたは抗原である。

【0041】

「細胞外」標的分子という用語は、細胞に結合して、細胞の外側に位置する標的分子、または細胞の外側に位置する標的分子の一部を記載し、すなわち、結合剤は、インタクトな細胞に対して、その細胞外標的分子に結合し得る。細胞外標的分子は、細胞膜中に固定されてもよいし、または細胞膜の一部であってもよい。当業者には、細胞外標的分子を特定するための方法は公知である。タンパク質に関して、これは、膜貫通ドメイン（単数または複数）および膜の中のタンパク質の方向の決定によって行われ得る。このデータは一般には、タンパク質データベース中で記録される（例えば、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ）。

【0042】

「癌標的分子」という用語は、同じ組織型の非癌細胞と比較して１つ以上の癌細胞種に多重に存在する標的分子を述べる。癌標的分子は、好ましくは、同じ組織型の非癌細胞と比較して１つ以上の癌細胞種で選択的に示され、ここで「選択的に」とは同じ組織種の非癌細胞と比較して癌細胞上で少なくとも２倍の蓄積を述べる（「選択性の癌標的分子」）。癌標的分子の使用によって本発明の複合体を用いる癌細胞の選択的治療が可能になる。

【0043】

結合剤は、リンカーに対する結合を介して連結され得る。抗体に対する有機分子の共有結合（複合体化）の種々の能力は、文献から公知である。結合剤の連結は、結合剤のヘテロ原子によって生じ得る。連結に用いられ得る結合剤の発明的なヘテロ原子は、硫黄（一実施形態では、結合剤のスルフヒドリル基を介する）、酸素（本発明に従い、結合剤のカルボキシルまたはヒドロキシ基による）および窒素（一実施形態では、結合剤の一級または二級のアミン基またはアミド基を介して）である。本発明で好ましいのは、抗体のシステイン残基の１つ以上の硫黄原子を介する、および／または抗体のリジン残基の１つ以上のＮＨ基を介する抗体に対するトキソフォアの複合体化である。これらのヘテロ原子は、天然の結合剤中に存在してもよいし、または化学または分子生物学の方法によって導入されてもよい。本発明によれば、トキソフォアに対する結合剤の連結は、標的分子に対する結合剤の結合活性を上回る影響はほとんどない。好ましい実施形態では、この連結は、標的分子に対する結合剤の結合活性に対して全く影響がない。

【0044】

「抗体」という用語は、本発明によって、その最も広義で理解され、免疫グロブリン分子を包含し、これは、例えば、インタクトなまたは修飾されたモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体または多価特異的抗体（例えば、二重特異性抗体）である。免疫グロブリン分子は、好ましくは、４つのポリペプチド鎖、２つの重鎖（Ｈ鎖）および２つの軽鎖（Ｌ鎖）を有する分子であって、これは、典型的にはジスルフィド架橋によって連結される分子を含む。各々の重鎖は、重鎖の可変ドメイン（ＶＨと略称）および重鎖の定常ドメインを含む。重鎖の定常ドメインは、例えば、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を包含し得る。各々の軽鎖は、可変ドメイン（ＶＬと略称）および定常ドメインを含む。この軽鎖の定常ドメインは、１つのドメイン（ＣＬと略称）を含む。このＶＨおよびＶＬドメインはさらに、相補性決定領域（ＣＤＲと略称）とも呼ばれる、超可変性を有する領域、および低い配列変動性を有する領域（「フレームワーク領域」ＦＲと略称）に小分割されてもよい。各々のＶＨおよびＶＬ領域は典型的には、３つのＣＤＲおよび最大４つのＦＲから構成される。例えば、アミノ末端からカルボキシ末端へ以下の順序で：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。抗体は、例えば、ウサギ、ラマ、ラクダ、マウスまたはラットなどの抗体に適切な任意の種から得てもよい。一実施形態では、抗体は、ヒトまたはマウス由来である。抗体は例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であってもよい。

【0045】

「モノクローナル」抗体という用語は、実質的に相同な抗体の集団から得られた抗体を特定するものである。すなわち、集団の個々の抗体は、少数存在し得る天然に存在する変異を除けば同一である。モノクローナル抗体は、単一の抗原性結合部位を、高い特異性で認識する。「モノクローナル抗体」という用語は、特定の産生方法を指すものではない。

【0046】

「インタクト」抗体という用語は、抗原結合ドメインだけでなく、軽鎖および重鎖の定常ドメインも含む抗体を指す。この定常ドメインは、天然に存在するドメイであっても、または１つ以上のアミノ酸位置が変更されたその改変体であってもよい。

【0047】

「修飾されたインタクトな」抗体という用語は、ある抗体に由来するのではなく、そのアミノ末端またはカルボキシル末端を介して、共有結合（例えば、ペプチド結合）によって、別のポリペプチドまたはタンパク質と融合されたインタクトな抗体を指す。さらに、抗体は、トキソフォアに対するカップリングを容易にするために、規定の位置で反応性のシステインを導入することによって修飾されてもよい（Ｊｕｎｕｔｕｌａら、ＮａｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００８Ａｕｇ；２６（８）：９２５−３２を参照のこと）。

【0048】

「ヒト」抗体という用語は、ヒトから得られ得る抗体を指すか、または合成のヒト抗体である。「合成」ヒト抗体は、ヒト抗体配列の分析の基づく、インシリコで合成配列から得られる抗体であって、その抗体の一部であるかまたは全体である。ヒト抗体は例えば、ヒト由来である抗体配列のライブラリーから単離された核酸によってコードされてもよい。このような抗体の１例は、Ｓｏｅｄｅｒｌｉｎｄら、ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈ．２０００，１８：８５３−８５６に見出され得る。

【0049】

「ヒト化」または「キメラ」抗体という用語は、非ヒト配列成分およびヒト配列成分からなる抗体を述べる。これらの抗体では、ヒト免疫グロブリン（レシピエント）の配列の一部を、非ヒト免疫グロブリン（ドナー）の配列成分で置き換える。多くの場合、ドナーは、マウスの免疫グロブリンである。ヒト化抗体では、レシピエント中のＣＤＲのアミノ酸は、ドナーのアミノ酸によって置き換えられる。ある場合には、フレームワークのアミノ酸が同様に、ドナーの対応するアミノ酸で置き換えられる。ある場合には、ヒト化抗体は、レシピエントにもドナーにも存在せず、抗体の最適化の間に挿入されたアミノ酸を含む。例えば、キメラ抗体の場合、ドナー免疫グロブリンの可変ドメイン、そうでなければ全体的なＦａｂ画分、言い換えればＶＬ−ＣＬおよびＶＨ＋ＣＨ１は、ヒト抗体の定常領域と融合される。

【0050】

相補性決定領域（ＣＤＲ）という用語は、本明細書において用いる場合、抗原に結合するのに必須の可変抗体ドメイン中のアミノ酸を指す。あらゆる可変領域は典型的には、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３として特定される３つのＣＤＲ領域を有する。各々のＣＤＲ領域は、Ｋａｂａｔの定義によるアミノ酸、および／またはＣｈｏｔｉａによって規定される、超可変ループのアミノ酸を含み得る。Ｋａｂａｔによる定義は、例えば、可変軽鎖のほぼアミノ酸位置２４〜３４（ＣＤＲ１）、５０〜５６（ＣＤＲ２）および８９〜９７（ＣＤＲ３）、ならびに可変重鎖の３１〜３５（ＣＤＲ１）、５０〜６５（ＣＤＲ２）および９５〜１０２（ＣＤＲ３）という領域を包含する（Ｋａｂａｔら、ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｌｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ、第５版．ＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈＳｅｒｖｉｃｅ、ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ．（１９９１））。Ｃｈｏｔｉａによる定義は、例えば、可変軽鎖のほぼアミノ酸位置２６〜３２（ＣＤＲ１）、５０〜５２（ＣＤＲ２）および９１〜９６（ＣＤＲ３）、ならびに可変重鎖の２６〜３２（ＣＤＲ１）、５３〜５５（ＣＤＲ２）および９６〜１０１（ＣＤＲ３）という領域を包含するＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ；ＪＭｏｌＢｉｏｌ１９６：９０１−９１７（１９８７））。いくつかの場合には、ＣＤＲは、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｉａに規定されるような１つのＣＤＲ領域由来のアミノ酸を含んでもよい。

【0051】

重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に依存して、抗体は、異なるクラスに分けられてもよい。インタクトな抗体には主な５つのクラスがあり：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ、それらの数は、さらにサブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２に分類できる。異なるクラスに対応する重鎖の定常ドメインは、［アルファ／α］、［デルタ／δ］、［イプシロン／ε］、［ガンマ／γ］および［ミュー／μ］と特定される。抗体の三次元構造およびサブユニット構造の両方が公知である。

【0052】

抗体／免疫グロブリンの「機能的フラグメント」または「抗原結合性抗体フラグメント」という用語は、抗体／免疫グロブリンの抗原結合ドメインをさらに包含する、抗体／免疫グロブリンのフラグメント（例えば、ＩｇＧの可変ドメイン）として規定される。抗体の「抗原結合ドメイン」は典型的には、抗体の１つ以上の超可変領域、例えばＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３領域を包含する。しかし、抗体の「フレームワーク」または「足場」領域も、抗原に対する抗体の結合に関してある役割を果たし得る。フレームワーク領域は、ＣＤＲの足場を形成する。抗原結合ドメインは好ましくは、可変軽鎖の少なくともアミノ酸残基４〜１０３と、可変重鎖のアミノ酸残基５〜１０９とを包含し、より好ましくは可変軽鎖のアミノ酸残基３〜１０７と可変重鎖の４〜１１１とを含み、特に好ましいのは、完全な可変軽鎖および重鎖すなわち、ＶＬのアミノ酸位置１〜１０９とＶＨのアミノ酸位置１〜１１３（国際公開第９７／０８３２０号による番号付与）である。

【0053】

本発明の「機能的フラグメント」または「抗原結合性抗体フラグメント」には、最終的ではないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、およびＦｖフラグメント；ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）；単一ドメイン抗体（ＤＡｂ）、線状抗体；抗体の個々の鎖（単鎖Ｆｖ、ＳｃＦｖと略称）；ならびに多重特異性抗体、例えば、二重特異性および三重特異性抗体、（例えば、抗体フラグメントから形成される）が包含される（Ｃ．Ａ．ＫＢｏｒｒｅｂａｅｃｋ編（１９９５）ＡｎｔｉｂｏｄｙＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（ＢｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ）、ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ；Ｒ．ＫｏｎｔｅｒｍａｎｎおよびＳ．Ｄｕｅｂｅｌ編（２００１）ＡｎｔｉｂｏｄｙＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（ＳｐｒｉｎｇｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ）、ＳｐｒｉｎｇｅｒＶｅｒｌａｇ）。「多重特異性」または「多機能性」抗体以外の抗体とは、同一の結合部位を有する抗体である。多重特異性抗体は、抗原の異なるエピトープに特異的であってもよく、または２つ以上の抗原のエピトープに特異的であってもよい（例えば、国際公開第９３／１７７１５号；国際公開第９２／０８８０２；国際公開第９１／００３６０号；国際公開第９２／０５７９３号；Ｔｕｔｔ，ら、１９９１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０６９；米国特許第４，４７４，８９３号；同第４，７１４，６８１号；同第４，９２５，６４８号；同第５，５７３，９２０号；同第５，６０１，８１９号；またはＫｏｓｔｅｌｎｙら、１９９２，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１５４７１５５３を参照のこと）。Ｆ（ａｂ’）_２またはＦａｂ分子は、Ｃｈ１とＣＬドメインとの間に存在する分子間ジスルフィド相互作用の数が、減少され得るか、そうでなければ完全に妨げられ得るように構築され得る。

【0054】

「機能的フラグメント」または「抗原結合抗体フラグメント」は、共有結合（例えば、ペプチド連結）によってそのアミノ末端またはカルボキシル末端を介して、抗体に由来するのではない、別のポリペプチドまたはタンパク質と融合され得る。さらに抗体および抗原−結合フラグメントは、トキソフォアに対する結合を容易にするために、規定の位置で反応性システインを導入することによって修飾されてもよい（Ｊｕｎｕｔｕｌａら．ＮａｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００８Ａｕｇ；２６（８）：９２５〜３２を参照のこと）。

【0055】

ポリクローナル抗体は、当業者に公知の方法によって調製され得る。モノクローナル抗体は、当業者に公知の方法によって調製され得る（ＫｏｅｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２５６，４９５〜４９７，１９７５）。ヒトおよびヒト化モノクローナル抗体は、当業者に公知の方法によって調製され得る（Ｏｌｓｓｏｎら、ＭｅｔｈＥｎｚｙｍｏｌ．９２，３〜１６またはＣａｂｉｌｌｙら、米国特許第４，８１６，５６７号またはＢｏｓｓら、米国特許第４，８１６，３９７号）。

【0056】

当業者は、例えば、トランスジェニックマウス（ＮＬｏｎｂｅｒｇおよびＤＨｕｓｚａｒ，ＩｎｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ．１９９５；１３（１）：６５〜９３）またはファージディスプレイ技術（Ｃｌａｃｋｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ．１９９１Ａｕｇ１５；３５２（６３３６）：６２４〜８）などによって、ヒト抗体およびそのフラグメントを調製するための多様な方法を承知している。本発明の抗体は、例えば。多数の健常ボランティアから集められた多重の抗体のアミノ酸配列からなる組み換え抗体ライブラリーから得てもよい。抗体はまた、公知の組み換えＤＮＡ技術によって生成されてもよい。抗体の核酸配列は、慣用的な配列決定によって得られてもよいし、または公的にアクセス可能なデータベースから入手される。

【0057】

「単離された」抗体または結合剤は、細胞の他の構成要素を除去するように精製された。診断用途または治療用途を邪魔し得る細胞の混入性の構成要素とは、例えば、細胞の酵素、ホルモンまたは他のペプチドまたは非ペプチド構成要素である。好ましい抗体または結合剤とは、抗体または結合剤に対して、９５％を超える程度まで（例えば、ローリー法、ＵＶ−Ｖｉｓ分光計またはＳＤＳキャピラリーゲル電気泳動によって決定）精製されたものであり、これは、アミノ末端のまたは内部アミノ酸配列の少なくとも１５アミノ酸を決定することができるような精製であるか、またはその精製は、均一になるまでであり、その均一性とは、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって還元条件または非還元条件下で決定される（検出は、クマシー・ブルー染色によって、好ましくは銀呈色によって検出され得る）。しかし、抗体は、正常には、１段階以上の精製工程によって調製される。

【0058】

「特定の結合」または「特異的に結合する」という用語は、予め決定された抗原／標的分子に結合する抗体または結合剤を指す。抗体または結合剤の特定の結合とは典型的には、少なくとも１０^−７Ｍという親和性を有する抗体または結合剤（Ｋｄ値として；すなわち、好ましくは１０^−７Ｍ未満のＫｄ値を有するもの）を述べるが、ここで、この抗体または結合剤は、予め決定された抗原／標的分子でも、密接に関連する抗原／標的分子でもない、非特異的な抗原／標的分子（例えば、ウシ血清アルブミンまたはカゼイン）についてよりも、予め決定された抗原／標的分子について少なくとも２倍高い親和性を有する。

【0059】

癌細胞抗原に対して特異的である抗体は、当業者によって、彼らが慣れている方法（例えば、組み換え発現など）で調製されてもよいし、または商業的に入手されてもよい（例えば、ＭｅｒｃｋＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙなど）。癌の治療で公知の市販の抗体の例は、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ，ＭｅｒｃｋＫＧａＡ）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ，Ｒｏｃｈｅ）およびＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）である。トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）は、ＩｇＧ１κ型の組み換えヒト化モノクローナル抗体であり、この抗体は、細胞ベースのアッセイ（Ｋｄ＝５ｎＭ）では、ヒト表皮増殖レセプターの細胞外ドメインに高い親和性で結合する。この抗体は、ＣＨＯ細胞中で組み換え的に産生される。

【0060】

式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物のサブグループに相当する。

【0061】

本発明の好ましい主題は、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であり、
ｎは、１〜５０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ_１またはＡＫ_２であり、
ＡＫ_１は、結合剤（好ましくは抗−Ｃ４．４ａ抗体）であって、これは、Ｇ基に対して結合剤の硫黄原子を介して結合され、
ＡＫ_２は、結合剤（好ましくは抗−Ｃ４．４ａ抗体）であって、これは、Ｇ基に対して結合剤の窒素原子を介して結合され、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ_１である場合、式

【化9】

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の基であり、
式中、
＃^１は、結合剤の硫黄原子との結合部位を示し、
＃^２は、Ｌ^１基との結合部位を示しているか、
または
ＡＫ＝ＡＫ_２である場合は、カルボニルであり、
Ｌ^１は、結合、または直鎖（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルカンジイル、式

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃^１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃^２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ^１Ａは、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_１０）−アルカンジイルであり、
Ｂ^１は、式

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃＃^５は、基Ｌ^１Ａとの結合部位を示し、
＃＃^６は、基Ｌ^１Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ^５は、結合または（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルカンジイルであり、
Ｌ^６は、結合または式

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃＃^７は、カルボニル基との結合部位を示し、
＃＃^８は、Ｌ^１Ｂとの結合部位を示し、
Ｒ^３３は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｒ^３４は水素またはメチルであり、
Ｒ^２９は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^３０は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
あるいは
Ｒ^２９およびＲ^３０は、それらが結合される原子とともに、５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ^３１は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^３２は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^３１およびＲ^３２は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｌ^１Ｂは、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_１０）−アルカンジイルであり、
かつ
ここで（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群より互いに独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されてもよく、
かつ
ここで、アルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成し、
Ｂは、結合または式

【化13】

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の基であり、式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｌ^３は、結合または（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルカンジイルであり、
Ｌ^４は、結合または式

【化14】

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の基であり、
式中、
^＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
^＊＊＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｒ^２５は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２８は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｑ^１は、４員〜７員の複素環であり、
Ｑ^２は、３員〜７員の炭素環または４員〜７員の複素環であり。
Ｒ^１４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^１５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^１４およびＲ^１５は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ^１６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^１７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ^１８は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^１９は、水素または天然のα−アミノ酸のまたはそのホモログまたは異性体の側鎖基であり、
Ｒ^２０は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、それらが結合される原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ^２１は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２２は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
またはＲ^２１およびＲ^２２は、それらが結合される原子とともに３員〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ^２３は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^３６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｒ^３７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^３６およびＲ^３７は、それらが結合される原子とともに、ピロリジン環を形成し、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_１０）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化15】

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の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４窒素原子との結合部位を示し、
ここで（Ｃ_２−Ｃ_１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群より互いに独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されてもよく、
そして、
ここで、アルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成し得、
Ｄは、式

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル-シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式

【化18】

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の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ^３は、水素またはメチルであり、
Ｒ^４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニル-エチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化19】

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の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル-シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^１０または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１の基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合される窒素原子とともに、４員〜７員の複素環を形成し、
Ｒ^１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ^１１は、ベンジルであり、これは、フェニル基中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^５は、水素、メチルまたは式

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^９は、−ＣＨＣ（Ｒ^２６）−Ｔ^２との結合部位を示し、
Ｒ^１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ^１３は、フェニルであって、これはメトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^２６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ^２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ^３５は、メチルまたはヒドロキシである、
結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0062】

本発明の好ましい主題は、上記等の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であり、式中、
ｎは、１〜５０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ_１またはＡＫ_２であり、
式中、
ＡＫ_１は、結合剤（好ましくは、抗−Ｃ４．４ａ抗体）であり、これは、Ｇ基に対して結合剤の硫黄原子を介して結合され、
ＡＫ_２は、結合剤（好ましくは、抗−Ｃ４．４ａ抗体）であり、これは、Ｇ基に対して結合剤の窒素原子を介して結合され、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ_１である場合、式

【化21】

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の基であり、
式中、＃^１は、結合剤の硫黄原子との結合部位を示し、
＃^２は、Ｌ^１基との結合部位を示し、
または
ＡＫ＝ＡＫ_２である場合、カルボニルであり、
Ｌ^１は、結合、または直鎖（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルカンジイル、式

【化22】

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【化23】

[この文献は図面を表示できません]

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃＃^７は、カルボニル基との結合部位を示し、
＃＃^８は、Ｌ^１Ｂとの結合部位を示し、
Ｒ^３３は、水素（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｒ^３４は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２９は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^３０は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^２９およびＲ^３０は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ^３１は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^３２は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^３１およびＲ^３２は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｌ^１Ｂは、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_１０）−アルカンジイルであり、
かつ
ここで、（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群より互いに独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されてもよく、
かつ
ここで、アルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成し得、
Ｂは、結合または式

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
ここで、^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｌ^３は、結合または（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルカンジイルであり、
Ｌ^４は、結合または式

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
ここで、^＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
^＊＊＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｒ^２５は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２８は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｑ^１は、４員〜７員の複素環であり、
Ｑ^２は、３員〜７員の炭素環または４員〜７員の複素環であり、
Ｒ^１４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^１５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^１４およびＲ^１５は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ^１６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^１７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ^１８は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^１９は、水素または天然のα−アミノ酸のまたはそのホモログまたは異性体の側鎖基であり、
Ｒ^２０は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、それらが結合される原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ^２１は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２２は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^２１およびＲ^２２は、それらが結合される原子とともに３員〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ^２３は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^３６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｒ^３７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^３６およびＲ^３７は、それらが結合される原子とともにピロリジン環を形成し、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_１０）−アルカンジイルであるか、または
式

【化27】

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の基であり、
式中、ｐは、２〜６の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで（Ｃ_２−Ｃ_１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる基より互いに独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
かつ
ここで、アルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって架橋されて、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、式

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
＃^４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式

【化30】

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の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ^３は、水素またはメチルであり、
Ｒ^４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^１０または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１という基であり、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合される窒素原子とともに、４員〜７員の複素環を形成し、
Ｒ^１０はベンゾイルであり、
Ｒ^１１はベンジルであって、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^５は、水素、メチルまたは式

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

の基であって、
ここで、＃^９は、−ＣＨＣ（Ｒ^２６）−Ｔ^２との結合部位を示し、
Ｒ^１２はフェニルであって、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ^１３はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^２６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ^２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ^３５は、メチルまたはヒドロキシである、
結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0063】

本発明の好ましい主題は、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、ここでｎは１〜２０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ_１またはＡＫ_２であり、
ＡＫ_１は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合される抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
ＡＫ_２は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側側鎖を介してＧ基に結合される抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ_１である場合、式

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

の基であって、
式中、
＃^１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃^２は、Ｌ^１基との結合部位を示しているか、
または
ＡＫ＝ＡＫ_２である場合、カルボニルであり、
Ｌ^１は、結合、または直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイル、式

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

の基であって、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃^１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃^２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ^１Ａは、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルであり、
Ｂ^１は式

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

の基であって、
式中、
＃＃^５は、基Ｌ^１Ａとの結合部位を示し、
＃＃^６は、基Ｌ^１Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ^５は、結合であり、
Ｌ^６は、結合または式

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

の基であって、
式中、
＃＃^７は、カルボニル基との結合部位を示し、
＃＃^８は、Ｌ^１Ｂとの結合部位を示し、
Ｒ^３３は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ^３４は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２９は、水素であり、
Ｒ^３０は、水素であり、
Ｒ^３１は、水素またはメチルであり、
Ｒ^３２は、水素またはメチルであり、
Ｌ^１Ｂは、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルであり、かつ
ここで（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

の基であって、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｌ^３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ^４は、結合または式

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

の基であって、
式中、
^＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
^＊＊＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｒ^２５は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｑ^１は、４員〜７員の複素環であり、
Ｒ^１４は、水素であり、
Ｒ^１５は、水素であり、
Ｒ^１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ^１７は、水素またはメチルであるか、
またはＲ^１６およびＲ^１７は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ^１８は、水素であり、
Ｒ^１９は、水素、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イルまたは１−メチルプロパン−１−イル、
Ｒ^２０は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、それらが結合される原子とともに、ピロリジニル環を形成し、
Ｒ^２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２２は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^２１およびＲ^２２は、それらが結合される原子とともに、シクロプロピル環を形成し、
Ｒ^２３はメチルであり、
Ｒ^２４は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２７は、水素であり、
Ｒ^３６は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ^３７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^３６およびＲ^３７は、それらが結合される原子とともにピロリジン環を形成し、Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

の基であって、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで（Ｃ_２−Ｃ_１０）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｄは、式

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

の基であって、
式中、
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
またはＲ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
＃^７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^１０または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１の基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合される窒素原子とともに、４員〜７員の複素環を形成し、Ｒ^１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ^１１は、ベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^５は、水素、メチルまたは式

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^９は、−ＣＨＣ（Ｒ^２６）−Ｔ^２との結合部位を示し、
Ｒ^１２は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ^１３はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^２６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ^２はフェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ^３５は、メチルまたはヒドロキシである、
結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0064】

本発明の好ましい主題は、上記で示される一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、ここでｎは１〜２０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ_１またはＡＫ_２であり、
式中、
ＡＫ_１は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合される抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
ＡＫ_２は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側側鎖を介してＧ基に結合される抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ_１である場合、式

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、＃^１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃^２は、Ｌ^１基との結合部位を示しているか、
または
ＡＫ＝ＡＫ_２である場合、カルボニルであり、
Ｌ^１は、結合、または直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイル、式

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、ｍは、２〜６の数であり、
＃＃^１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃^２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ^１Ａは、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルであり、
Ｂ^１は、式

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、＃＃^５は、基Ｌ^１Ａとの結合部位を示し、
＃＃^６は、基Ｌ^１Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ^５は、結合であり、
Ｌ^６は、結合または式

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
＃＃^７は、カルボニル基との結合部位を示し、
＃＃^８は、Ｌ^１Ｂとの結合部位を示し、
Ｒ^３３は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ^３４は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２９は、水素であり、
Ｒ^３０は、水素であり、
Ｒ^３１は、水素またはメチルであり、
Ｒ^３２は、水素またはメチルであり、
Ｌ^１Ｂは、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルであり、
かつ
ここで（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｌ^３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ^４は、結合または式

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中
^＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
^＊＊＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｒ^２５は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｑ^１は、４員〜７員の複素環であり、
Ｒ^１４は、水素であり、
Ｒ^１５は、水素であり、
Ｒ^１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ^１７は、水素またはメチルであるか、または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ^１８は、水素であり、
Ｒ^１９は、水素、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イルまたは１−メチルプロパン−１−イルであり、
Ｒ^２０は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、それらが結合される原子とともに、ピロリジニル環を形成し、
Ｒ^２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２２は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^２１およびＲ^２２は、それらが結合される原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ^２３は、メチルであり、
Ｒ^２４は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２７は、水素であり、
Ｒ^３６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｒ^３７は、水素またはメチルであり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで（Ｃ_２−Ｃ_１０）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｄは、式

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルもしく１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^１０または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１の基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合される窒素原子とともに、４員〜７員の複素環を形成し、Ｒ^１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ^１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^５は、水素、メチルまたは式

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^９は、−ＣＨＣ（Ｒ^２６）−Ｔ^２との結合部位を示し、
Ｒ^１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ^１３はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^２６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ^２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ^３５は、メチルまたはヒドロキシである、
結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0065】

本発明の好ましい主題は、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、ここでｎは１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ_１またはＡＫ_２であり、
式中、
ＡＫ_１は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合される抗体であり、
ＡＫ_２は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合される抗体であり、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ_１である場合、式

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃^２は、Ｌ^１基との結合部位を示しているか、
または
ＡＫ＝ＡＫ_２である場合、カルボニルであり、
Ｌ^１は、結合、または直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイル、式

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、ｍは、２または３の数であり、
＃＃^１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃^２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｌ^３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ^４は、結合または式

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
^＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
^＊＊＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｒ^２５はメチルであり、
Ｒ^２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｑ^１は、ピペリジン−１，４−ジイルであり、
Ｒ^１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ^１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらが結合される原子とともに、ピペラジニル環を形成し、
Ｒ^２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２２は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^２１およびＲ^２２は、それらが結合される原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ^２３はメチルであり、
Ｒ^２４は、水素であり、
Ｒ^３６は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ^３７は、水素またはメチルであり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ-インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４はベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中
＃^７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１の基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであり、
Ｒ^１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^５は、水素、メチルまたは式

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中
＃^９は、−ＣＨＣＨ_２フェニルとの結合部位を示し、
Ｒ^１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ^１３はフェニルであって、これは、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^３５は、メチルまたはヒドロキシである、
結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0066】

本発明の好ましい主題は、上記等の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、ｎは１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ_１またはＡＫ_２であり、
式中、
ＡＫ_１は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合される抗体であり、
ＡＫ_２は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合される抗体であり、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ_１である場合、式

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃^２は、Ｌ^１基との結合部位を示しているか、
または
ＡＫ＝ＡＫ_２である場合は、カルボニルであり、
Ｌ^１は、結合、または直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイル、式

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃^１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃^２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
^＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
^＊＊＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｒ^２５はメチルであり、
Ｒ^２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｑ^１は、ピペリジン−１，４−ジイルであり、
Ｒ^１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ^１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ^２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２２は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^２１およびＲ^２２は、それらが結合される原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ^２３はメチルであり、
Ｒ^２４は、水素であり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、ベンジル、１−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル-シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１の基であり、Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであり、
Ｒ^１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^５は、水素、メチルまたは式

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^９は、−ＣＨＣＨ_２フェニルとの結合部位を示し、
Ｒ^１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ^１３はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^３５はメチルまたはヒドロキシである、
結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0067】

本発明の好ましい主題は、上記等の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、ｎは１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ_２であり、
式中、
ＡＫ_２は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合される抗体であり、
Ｇは、カルボニルであり、
Ｌ^１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル-シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９の基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素であり、
Ｒ^９は、水素またはベンジルであり、
Ｒ^３５は、メチルである、
結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0068】

本発明の好ましい主題は、上記等の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、ｎは１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ_２であり、
ＡＫ_２は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合される抗体であり、
Ｇは、カルボニルであり、
Ｌ^１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９の基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素であり、
Ｒ^９は、水素またはベンジルであり、
Ｒ^３５は、メチルである、
結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0069】

本発明の好ましい主題は、上記等の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、ｎは１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ_１であり、
ＡＫ_１は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合される抗体であり、
Ｇは、式

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃^２は、Ｌ^１基との結合部位を示し、
Ｌ^１は、結合、または直鎖（Ｃ_３−Ｃ_５）−アルカンジイルまたは式

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃^１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃^２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで（Ｃ_３−Ｃ_５）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
^＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
^＊＊＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｒ^２５は、メチルであり、
Ｒ^２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ^１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ^１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_３−Ｃ_５）−アルカンジイル、または式

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

【0070】

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９の基であり、
式中
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素であり、
Ｒ^９は、水素またはベンジルであり、
Ｒ^３５は、メチルである、
結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0071】

本発明によってさらに提供されるのは、式（ＸＸＸａ）の化合物：

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

であって、
式中、
Ｃｙｓは、側鎖の硫黄原子を介してスクシンイミドの炭素原子に結合されるシステイン残基であり、
Ｌ^１は、結合、または直鎖（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルカンジイル、式

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
＃＃^５は、基Ｌ^１Ａとの結合部位を示し、
＃＃^６は、基Ｌ^１Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ^５は、結合または（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルカンジイルであり、
Ｌ^６は、結合であり、
Ｒ^２９は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^３０は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、または
Ｒ^２９およびＲ^３０は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ^３１は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^３２は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^３１およびＲ^３２は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｌ^１Ｂは、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_１０）−アルカンジイルであり、かつ
ここで（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる基より互いに独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
かつ
ここでアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｌ^３は、結合または（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルカンジイルであり、
Ｌ^４は、結合であり、
Ｑ^１は、４員〜７員の複素環であり、
Ｑ^２は、３員〜７員の炭素環または４員〜７員の複素環であり、
Ｒ^１４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^１５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^１４およびＲ^１５は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ^１６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^１７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ^１８は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^１９は、水素または天然のα−アミノ酸のまたはそのホモログまたは異性体の側鎖基であり、
Ｒ^２０は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、それらが結合される原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ^２１は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２２は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^２１およびＲ^２２は、それらが結合される原子とともに、３員〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ^２３は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_１０）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで（Ｃ_２−Ｃ_１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる基より互いに独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
かつ
ここでアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、式

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニル-エチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^１０または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１の基であり、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合される窒素原子とともに、４員〜７員の複素環を形成し、
Ｒ^１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ^１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^５は、水素、メチルまたは式

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
＃^９は、−ＣＨＣ（Ｒ^２６）−Ｔ^２との結合部位を示し、
Ｒ^１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ^１３はフェニルであって、これは、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^２６は、水素またはヒドロキシであるか、
Ｔ^２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ^３５は、メチルまたはヒドロキシである、
結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0072】

本発明の好ましい主題の物質は、上記等の式（ＸＸＸａ）の化合物であって、Ｃｙｓは、システイン残基であって、当該システイン残基はスクシンイミドの炭素原子を介し、側鎖の硫黄原子を介して結合されており、
Ｌ^１は、結合、または直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイル、式

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃^１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃^２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ^１Ａは、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルであり、
Ｂ^１は式

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃＃^５は、基Ｌ^１Ａとの結合部位を示し、
＃＃^６は、基Ｌ^１Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ^５は、結合であり、
Ｌ^６は、結合であり、
Ｒ^２９は、水素であり、
Ｒ^３０は、水素であり、
Ｒ^３１は、水素またはメチルであり、
Ｒ^３２は、水素またはメチルであり、
Ｌ^１Ｂは、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルであり、
かつ
ここで、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｌ^３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ^４は、結合であり、
Ｒ^１４は、水素であり、
Ｒ^１５は、水素であり、
Ｒ^１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ^１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ^２３は、メチルであり、
Ｒ^２４は、水素またはメチルであり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、Ｄは、式

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^１０または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１の基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合される窒素原子とともに、４員〜７員の複素環を形成し、
Ｒ^１０はベンゾイルであり、
Ｒ^１１は、ベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^５は、水素、メチルまたは式

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^９は、−ＣＨＣＨ_２フェニルとの結合部位を示し、
Ｒ^１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ^１３はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^３５は、メチルまたはヒドロキシである、
化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0073】

本発明の好ましい主題の物質は、上記等の式（ＸＸＸａ）の化合物であって、Ｃｙｓは、システイン残基であって、当該システイン残基はスクシンイミドの炭素原子を介し、側鎖の硫黄原子を介して結合されており、
Ｌ^１は、結合、または直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルであり、
Ｂは、結合または式

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｌ^３は、結合であり、
Ｌ^４は、結合であり、
Ｒ^１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ^１７は、水素またはメチルであり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９の基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素であり、
Ｒ^８は、水素であり、
Ｒ^９は、水素であり、
Ｒ^３５は、メチルである、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0074】

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｌ^３は、結合であり、
Ｌ^４は、結合であり、
Ｒ^１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ^１７は、水素またはメチルであり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
ここで、ｐは、２または３の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

【0075】

本発明は、さらに、式（ＸＸＸＩ）

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｌ^１は、結合、または直鎖（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルカンジイル、式

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃^１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃^２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ^１Ａは、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_１０）−アルカンジイルであり、
Ｂ^１は、式

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
＃＃^５は、基Ｌ^１Ａとの結合部位を示し、
＃＃^６は、基Ｌ^１Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ^５は、結合または（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルカンジイルであり、
Ｌ^６は、結合であり、
Ｒ^２９は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^３０は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^２９およびＲ^３０は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ^３１は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^３２は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^３１およびＲ^３２は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｌ^１Ｂは、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_１０）−アルカンジイルであり、
かつ
ここで（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる基より互いに独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
かつ
ここでアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｑ^１は、４員〜７員の複素環であり、
Ｑ^２は、３員〜７員の炭素環または４員〜７員の複素環であり、
Ｒ^１８は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^１９は、水素または天然のα−アミノ酸のまたはそのホモログまたは異性体の側鎖基であり、
Ｒ^２０は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、それらが結合される原子とともに、ピロリジニル環を形成し、
Ｒ^２１は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２２は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^２１およびＲ^２２は、それらが結合される原子とともに、３員〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ^２７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_１０）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで（Ｃ_２−Ｃ_１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる基より互いに独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
かつ
ここでアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、式

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^１０または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１の基であり、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合される窒素原子とともに、４員〜７員の複素環を形成し、Ｒ^１０はベンゾイルであり、
Ｒ^１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^５は、水素、メチルまたは式

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
＃^９は、−ＣＨＣ（Ｒ^２６）−Ｔ^２との結合部位を示し、
Ｒ^１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ^１３はフェニルであって、これは、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^２６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ^２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ^３５は、メチルまたはヒドロキシである、
化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0076】

本発明の好ましい主題の物質は、上記等の式（ＸＸＸＩ）の化合物であって、Ｌ^１は、結合、または直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルまたは式

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃^１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃^２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｒ^１８は、水素であり、
Ｒ^１９は、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イルまたは１−メチルプロパン−１−イルであり、
Ｒ^２０は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、それらが結合される原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ^２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２２は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^２１およびＲ^２２は、それらが結合される原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ^２７は、水素またはメチルであり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで（Ｃ_２−Ｃ_１０）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
かつここで、ここでアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって架橋されて、フェニル環を形成してもよく、
Ｄは式

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^１０または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１の基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合される窒素原子とともに、４員〜７員の複素環を形成し、Ｒ^１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ^１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^５は、水素、メチルまたは式

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

【0077】

本発明の好ましい主題の物質は、上記の式（ＸＸＸＩ）の化合物であって、Ｌ^１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、ｐは、２または３の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは式

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^３は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９の基であり、
Ｒ^７は、水素であり、
Ｒ^８は、水素であり、
Ｒ^９は、水素であり、
Ｒ^３５は、メチルである、
化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0078】

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、ｐは、２または３の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル-シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
＃^４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル-シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９の基であり、
Ｒ^７は、水素であり、
Ｒ^８は、水素であり、
Ｒ^９は、水素であり、
Ｒ^３５は、メチルである、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0079】

本発明の好ましい主題の物質は、以下の群から選択される式（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物である：
Ｎ−［６−（３−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］スルファニル｝−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、Ｎ−［６−（３−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］スルファニル｝−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、
Ｎ−（６−｛［（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルボキシペンチル］アミノ｝−６−オキソヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセテート、
Ｎ−（６−｛［（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルボキシペンチル］アミノ｝−６−オキソヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。

【0080】

本発明はさらに、一般式（Ｉ）式

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

の結合剤−薬物複合体であって、
ｎは、１〜５０の数であり、
ＡＫは、結合剤であり、
基§−Ｇ−Ｌ^１−Ｂ−Ｌ^２−§§はリンカーであり、
ここで、§は、ＡＫ基との結合部位を示しかつ
§§は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル-シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^１０または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１であり、
式中、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合される窒素原子とともに、４員〜７員の複素環を形成し、Ｒ^１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ^１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^５は、水素、メチルまたは式

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^９は、−ＣＨＣ（Ｒ^２６）−Ｔ^２との結合部位を示し、
Ｒ^１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ^１３はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^２６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ^２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルである、結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物を提供する。

【0081】

本発明の好ましい主題の物質は、一般式（Ｉ）の結合剤−薬物複合体であり、式中、
ｎは、１〜５０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ_１またはＡＫ_２であり、
ＡＫ_１は結合剤であって、これは、Ｇ基に対して結合剤の硫黄原子を介して結合され、
ＡＫ_２は結合剤であって、これは、Ｇ基に対して結合剤の窒素原子を介して結合され、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ_１である場合、式

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^１は、結合剤の硫黄原子との結合部位を示し、
＃^２は、Ｌ^１基との結合部位を示しているか、
または
ＡＫ＝ＡＫ_２である場合は、カルボニルであり、
Ｌ^１は、結合、または直鎖（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃^１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃^２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルカンジイルは、１〜４個のメチル置換基によって置換されてもよく、かつ
アルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋を形成して、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式

【化172】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｌ^３は、結合または（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルカンジイルであり、
Ｌ^４は、結合または式

【化173】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
^＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
^＊＊＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｒ^２５は、水素またはメチルであり、
Ｑ^１は、４員〜７員の複素環であり、
Ｑ^２は、３員〜７員の炭素環または４員〜７員の複素環であり、
Ｒ^１４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^１５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^１４およびＲ^１５は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ^１６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^１７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ^１８は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^１９は、水素または天然のα−アミノ酸のまたはそのホモログまたは異性体の側鎖基であり、
Ｒ^２０は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、それらが結合される原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ^２１は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２２は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^２１およびＲ^２２は、それらが結合される原子とともに、３員〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ^２３は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_１０）−アルカンジイルまたは式

【化174】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで（Ｃ_２−Ｃ_１０）−アルカンジイルは、１〜４個のメチル置換基によって置換されてもよく、
かつ
アルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって架橋を形成して、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、上記の定義を有する、結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0082】

本発明の好ましい主題の物質は、一般式（Ｉ）の結合剤−薬物複合体であり、
式中、
ｎは、１〜５０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ_１またはＡＫ_２であり、
ＡＫ_１は、抗体または抗原結合抗体フラグメントであって、硫黄原子を介してＧ基に結合され、ＡＫ_２は、抗体または抗原結合抗体フラグメントであって、窒素原子を介してＧ基に結合され、Ｇ、Ｌ^１、Ｂ、Ｌ^２およびＤは、上記の定義を有する、結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0083】

本発明の好ましい主題の物質は、一般式（Ｉ）の結合剤−薬物複合体であり、
式中、
ｎは１〜２０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ_１またはＡＫ_２であり、
ＡＫ_１は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合される抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
ＡＫ_２は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合される抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ_１である場合、式

【化175】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃^２は、Ｌ^１基との結合部位を示しているか、
または
ＡＫ＝ＡＫ_２である場合、カルボニルであり、
Ｌ^１は、結合、または直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルであるか、または式

【化176】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃^１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃^２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式

【化177】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｌ^３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ^４は、結合または式

【化178】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
^＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
^＊＊＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｒ^２５は、メチルであり、
Ｑ^１は、４員〜６員の炭素環またはピペリジン−１，４−ジイルであり、
Ｑ^２は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、
Ｒ^１４は、水素であり、
Ｒ^１５は、水素であり、
Ｒ^１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ^１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ^１８は、水素であり、
Ｒ^１９は、水素、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イルまたは１−メチルプロパン−１−イルであり、
Ｒ^２０は、水素またはメチルであるか、
またはＲ^１９およびＲ^２０は、それらが結合される原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルであるか、または式

【化179】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｄは、式

【化180】

[この文献は図面を表示できません]

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

【化183】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^１０または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１の基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合される窒素原子とともに、４員〜７員の複素環を形成し、
Ｒ^１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ^１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^５は、水素、メチルまたは式

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^９は、−ＣＨＣ（Ｒ^２６）−Ｔ^２との結合部位を示し、
Ｒ^１２は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ^１３はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^２６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ^２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルである、結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0084】

本発明の特に好ましい主題の物質は、一般式（Ｉ）の結合剤−薬物複合体であり、
ここで、ｎは１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ_１またはＡＫ_２であり、
ＡＫ_１は、表２に列挙される抗体の６つのＣＤＲ配列、表２に列挙される抗体の可変軽鎖および可変重鎖、または表２に列挙される抗体の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合される抗体であり、
ＡＫ_２は、表２に列挙される抗体の６つのＣＤＲ配列、表２に列挙される抗体の可変軽鎖および可変重鎖、または表２に列挙される抗体の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合される抗体であり、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ_１である場合、式

【化185】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
＃^１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃^２は、Ｌ^１基との結合部位を示しているか、
または
ＡＫ＝ＡＫ_２である場合、カルボニルであり、
Ｌ^１は、結合、または直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルであるか、または式

【化186】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃^１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃^２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式

【化187】

[この文献は図面を表示できません]

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
^＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
^＊＊＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｒ^２５は、メチルであり、
Ｒ^１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ^１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルであり、
Ｄは、式

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^３は、原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化190】

[この文献は図面を表示できません]

【化191】

[この文献は図面を表示できません]

の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４はベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化192】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１の基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジル、
Ｒ^１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^５は、水素または式

【化193】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^９は、−ＣＨＣ（Ｒ^２６）フェニルとの結合部位を記しており、
Ｒ^１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ^１３はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよい、結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0085】

本発明の特に好ましい主題の物質は、一般式（Ｉ）の結合剤−薬物複合体であって、ｎは１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ_１またはＡＫ_２であり、
ＡＫ_１は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０またはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０またはＤ０２−６の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０またはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合される抗体であり、
ＡＫ_２は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合される抗体であり、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ_１である場合、式

【化194】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃^２は、Ｌ^１基との結合部位を印するか、
または
ＡＫ＝ＡＫ_２である場合は、カルボニルであり、
Ｌ^１は、結合、または直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化195】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、ｍは、２または３の数であり、
＃＃^１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃^２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式

【化196】

[この文献は図面を表示できません]

【化197】

[この文献は図面を表示できません]

【化198】

[この文献は図面を表示できません]

【化199】

[この文献は図面を表示できません]

【化200】

[この文献は図面を表示できません]

【化201】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル-シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、＃^７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、Ｔ基との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１の基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであり、
Ｒ^１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^５は、水素または式

【化202】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^９は、−ＣＨＣ（Ｒ^２６）フェニルとの結合部位を示し、
Ｒ^１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ^１３はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよい、結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0086】

本発明は、さらに、式（ＸＸＸ）

【化203】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、
式中、
Ｃｙｓは、側鎖の硫黄原子を介してスクシンイミドの炭素原子に結合されるシステイン残基であり、
Ｌ^１は、結合、または直鎖（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルカンジイルまたは式

【化204】

[この文献は図面を表示できません]

の基であって、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃^１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃^２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルカンジイルは、１〜４個のメチル置換基によって置換されてもよく、
かつ
ここで、アルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって架橋されて、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式

【化205】

[この文献は図面を表示できません]

の基であって、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｌ^３は、結合または（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルカンジイルであり、
Ｌ^４は、結合または式

【化206】

[この文献は図面を表示できません]

の基であって、
式中、
^＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
^＊＊＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｒ^２５は、水素またはメチルであり、
Ｑ^１は、３員〜７員の炭素環または４員〜７員のアザ複素環であり、
Ｑ^２は、３員〜７員の炭素環または４員〜７員のアザ複素環であり、
Ｒ^１４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^１５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^１４およびＲ^１５は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ^１６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^１７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ^１８は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^１９は、水素または天然のα−アミノ酸のまたはそのホモログまたは異性体の側鎖基であり、
Ｒ^２０は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、それらが結合される原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ^２１は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２２は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^２１およびＲ^２２は、それらが結合される原子とともに、３員〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ^２３は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_１０）−アルカンジイルであるか、または式

【化207】

[この文献は図面を表示できません]

の基であって、
式中
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで（Ｃ_２−Ｃ_１０）−アルカンジイルは、１〜４個の置換基によって置換されてもよく、
ここで、アルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、式

【化208】

[この文献は図面を表示できません]

の基であって、
式中、
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化209】

[この文献は図面を表示できません]

【化210】

[この文献は図面を表示できません]

【化211】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、式中、＃^７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^１０または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１の基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合される窒素原子とともに、４員〜７員の複素環を形成し
Ｒ^１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ^１１は、ベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^５は、水素、メチルまたは式

【化212】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
＃^９は、−ＣＨＣ（Ｒ^２６）−Ｔ^２との結合部位を示し、
Ｒ^１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ^１３はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^２６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ^２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルである、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0087】

さらに、本発明の実施形態で特に好ましいのは、また、式（ＸＸＸ）の化合物であって、式中、
Ｃｙｓは、システイン残基であって、当該システイン残基はスクシンイミドの炭素原子を介し、側鎖の硫黄原子を介して結合されており、
Ｌ^１は、結合、または直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルまたは式

【化213】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃^１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃^２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式

【化214】

[この文献は図面を表示できません]

【化215】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式

【化216】

[この文献は図面を表示できません]

【化217】

[この文献は図面を表示できません]

【化218】

[この文献は図面を表示できません]

の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４はベンジルであり、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化219】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、Ｔ基との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^１０または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１の基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであり、
Ｒ^１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ^１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^５は、水素または式

【化220】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^９は、−ＣＨＣ（Ｒ^２６）フェニルとの結合部位を示し、
Ｒ^１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ^１３はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよい、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0088】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）の化合物であって、ここでｎ＝１−２０であり、さらに好ましくはｎ＝１−１０であり、極めて好ましくはｎ＝２−８である。

【0089】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）の化合物であって、ＡＫは、ＡＫ_１であり、
ＡＫ_１は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合される抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Ｇは、式

【化221】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃^２は、Ｌ^１基との結合部位を示し、
かつ
ｎ、Ｌ^１、Ｂ、Ｌ^２、ＤおよびＲ^３５は、上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0090】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）の化合物であって、ＡＫは、ＡＫ_２であり、
式中、
ＡＫ_２は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合される抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Ｇは、カルボニルであり、
かつ
ｎ、Ｌ^１、Ｂ、Ｌ^２、ＤおよびＲ^３５は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0091】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）の化合物であって、ＡＫは、ＡＫ_１であり、
式中、
ＡＫ_１は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０またはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０またはＤ０２−６の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０またはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合される抗体であり、
Ｇは、式

【化222】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃^２は、Ｌ^１基との結合部位を示し、
かつ
ｎ、Ｌ^１、Ｂ、Ｌ^２、ＤおよびＲ^３５は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0092】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）の化合物であって、ＡＫは、ＡＫ_２であり、
ＡＫ_２は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合される抗体であり、
Ｇは、カルボニルであり、
かつ
ｎ、Ｌ^１、Ｂ、Ｌ^２、ＤおよびＲ^３５は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0093】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）の化合物であって、ＡＫは、ＡＫ_２であり、
ＡＫ_２は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合される抗体であり、
Ｇは、カルボニルであり、
Ｌ^１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルカンジイルまたは式

【化223】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
ｎ、ＤおよびＲ^３５は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0094】

【化224】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、＃^１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃^２は、Ｌ^１基との結合部位を示し、
Ｌ^１は、結合、または直鎖（Ｃ_３−Ｃ_５）−アルカンジイルまたは式

【化225】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃^１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃^２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで（Ｃ_３−Ｃ_５）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式

【化226】

[この文献は図面を表示できません]

【化227】

[この文献は図面を表示できません]

【化228】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
かつ
ｎ、ＤおよびＲ^３５は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0095】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、Ｌ^１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルカンジイルであるか、または式

【化229】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、ｐは、２または３の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、ＤおよびＲ^３５は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0096】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）の化合物であって、Ｌ^１は、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルカンジイルまたは式

【化230】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、ｍは、２〜６の数であり、
＃＃^１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃^２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルからなる群より互い独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式

【化231】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｌ^３は、結合または（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルカンジイルであり、
Ｌ^４は、式

【化232】

[この文献は図面を表示できません]

【化233】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで（Ｃ_２−Ｃ_１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルからなる群より互い独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されてもよく、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｇ、ＤおよびＲ^３５は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0097】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）の化合物であって、Ｌ^１は、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカンジイルまたは式

【化234】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃^１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃^２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｂは、結合または式

【化235】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｌ^３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ^４は、式

【化236】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
^＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
^＊＊＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｒ^２５は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ^１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ^１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ^３６は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ^３７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^３６およびＲ^３７は、それらが結合される原子とともにピロリジン環を形成し、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化237】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｇ、ＤおよびＲ^３５は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0098】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）および（ＸＸＸａ）の化合物であって、Ｇは、式

【化238】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃^２は、Ｌ^１基との結合部位を示し、
Ｌ^１は、直鎖（Ｃ_３−Ｃ_５）−アルカンジイルまたは式

【化239】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、ｍは、２または３の数であり、
＃＃^１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃^２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで（Ｃ_３−Ｃ_５）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式

【化240】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｌ^３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ^４は、結合であり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_３−Ｃ_５）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化241】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
かつ
ｎ、ＡＫ_１、Ｃｙｓ、Ｄ、Ｒ^１６およびＲ^１７は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0099】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）および（ＸＸＸａ）の化合物であって、Ｂは、結合または式

【化242】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｌ^３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ^４は、結合であり、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｄ、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^３５は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0100】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、Ｌ^１は、結合、または直鎖（Ｃ_３−Ｃ_５）−アルカンジイルまたは式

【化243】

[この文献は図面を表示できません]

【化244】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｌ^３は、結合であり、
Ｌ^４は、結合であり、
Ｒ^１６は、水素であり、
Ｒ^１７は、水素であり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化245】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、ＤおよびＲ^３５は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0101】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、Ｌ^１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化246】

[この文献は図面を表示できません]

【0102】

【化247】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃^１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃^２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで（Ｃ_３−Ｃ_５）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、式

【化248】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｌ^３は、結合であり、
Ｌ^４は、結合であり、
Ｒ^１６は、水素であり、
Ｒ^１７は、水素であり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化249】

[この文献は図面を表示できません]

【0103】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）の化合物であって、ｎは、２〜８、好ましくは２〜５の数であり、
ＡＫは、ＡＫ_１またはＡＫ_２であり、
ＡＫ_１は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合される抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
ＡＫ_２は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合される抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ_１である場合、式

【化250】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃^２は、Ｌ^１基との結合部位を示しているか、または
ＡＫ＝ＡＫ_２である場合は、カルボニルであり、
Ｌ^１は、結合、または直鎖（Ｃ_３−Ｃ_５）−アルカンジイルまたは式

【化251】

[この文献は図面を表示できません]

【化252】

[この文献は図面を表示できません]

【化253】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、ｐは、２または３の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
かつ
ＤおよびＲ^３５は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0104】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）の化合物であって、ｎは、２〜８の数、好ましくは２〜５であり、
ＡＫは、ＡＫ_１またはＡＫ_２であって、
ＡＫ_１は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合される抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
ＡＫ_２は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合される抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ_１である場合、式

【化254】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
＃^１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃^２は、Ｌ^１基との結合部位を示しているか、
または
ＡＫ＝ＡＫ_２は、カルボニルであり、
Ｌ^１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化255】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
ＤおよびＲ^３５は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0105】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
ｎは、２〜８の数、好ましくは２〜５であり、
ＡＫは、ＡＫ_１であり、
ＡＫ_１は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合される抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Ｇは、式

【化256】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
ここで、＃^１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃^２は、Ｌ^１基との結合部位を示し、
Ｌ^１は、直鎖（Ｃ_３−Ｃ_５）−アルカンジイルまたは式

【化257】

[この文献は図面を表示できません]

【化258】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｌ^３は、結合であり、
Ｌ^４は、結合であり、
Ｒ^１６は、水素であり、
Ｒ^１７は、水素であり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化259】

[この文献は図面を表示できません]

【0106】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
Ｌ^１は、結合、または直鎖（Ｃ_３−Ｃ_５）−アルカンジイル、式

【化260】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃^１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃^２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ^１Ａは、直鎖（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルカンジイルであり、
Ｂ^１は、式

【化261】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
ここで、＃＃^５は、基Ｌ^１Ａとの結合部位を示し、
＃＃^６は、基Ｌ^１Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ^５は、結合またはエタン−１，２−ジイル、
Ｌ^６は、結合または式

【化262】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃＃^７は、カルボニル基との結合部位を示し、
＃＃^８は、Ｌ^１Ｂとの結合部位を示し、
Ｒ^３３は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ^３４は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２９は、水素またはメチルであり、
Ｒ^３０は、水素またはメチルであり、
Ｒ^３１は、水素またはメチルであり、
Ｒ^３２は、水素またはメチルであり、
Ｌ^１Ｂは、直鎖（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルカンジイルであり、
Ｂは、結合または式

【化263】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｐは、Ｏであり、
Ｌ^３は、結合またはエタン−１，２−ジイル、
Ｌ^４は、式

【化264】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
^＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
^＊＊＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｒ^２５は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２８は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｑ^１は、４員〜７員の複素環であり、
Ｑ^２は、３員〜７員の炭素環または４員〜７員の複素環であり、
Ｒ^１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ^１７は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２３は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^３６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ^３７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^３６およびＲ^３７は、それらが結合される原子とともにピロリジン環を形成し、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルであるか、あるいは式の基であり、式

【化265】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示している、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0107】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
Ｌ^１は、直鎖（Ｃ_３−Ｃ_５）−アルカンジイルまたは式

【化266】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃^１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃^２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｂは、式

【化267】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｌ^３は、結合またはエタン−１，２−ジイル、
Ｌ^４は、式

【化268】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
^＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
^＊＊＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｒ^２５は、メチルであり、
Ｒ^２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｑ^１は、ピペリジン−１，４−ジイルであり、
Ｒ^１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ^１７は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２３は、メチルであり、
Ｒ^２４は、水素であり、
Ｒ^３６は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ^３７は、水素またはメチルであり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化269】

[この文献は図面を表示できません]

【0108】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式

【化270】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニル-エチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化271】

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の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル-シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、式中、＃^４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式

【化272】

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の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃^６は、ボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ^３は、水素またはメチルであり、
Ｒ^４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４-ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニル-エチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ-インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化273】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃^７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^８は、基Ｔ^１との結合部位を示し、
Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^１０または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１１の基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合される窒素原子とともに、４員〜７員の複素環を形成し、
Ｒ^１０はベンゾイルであり、
Ｒ^１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく
Ｒ^５は、水素、メチルまたは式

【化274】

[この文献は図面を表示できません]

の基であって、
式中、
＃^９は、−ＣＨＣ（Ｒ^２６）−Ｔ^２との結合部位を記しており、
Ｒ^１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ^１３はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ^２６は、水素であり、
Ｔ^２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ^１、Ｂ、Ｌ^２、ＤおよびＲ^３５は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0109】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、Ｄは、式

【化275】

[この文献は図面を表示できません]

の基であって、
式中、＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２はベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式

【化276】

[この文献は図面を表示できません]

の複素環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４はベンジルであり、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９の基であり、
式中、
Ｒ^７は、水素であり、
Ｒ^８は、水素であり、
Ｒ^９は、水素であり、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ^１、Ｂ、Ｌ^２、ＤおよびＲ^３５は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0110】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式

【化277】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２はベンジルであり、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式

【化278】

[この文献は図面を表示できません]

の複素環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４はベンジルであり、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９の基であり、
Ｒ^８は、水素であり、
Ｒ^９は、水素であり、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ^１、Ｂ、Ｌ^２、ＤおよびＲ^３５は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0111】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式

【化279】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式

【化280】

[この文献は図面を表示できません]

の複素環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９の基であり、
Ｒ^８は、水素であり、
Ｒ^９は、水素であり、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ^１、Ｂ、Ｌ^２、ＤおよびＲ^３５は、上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0112】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式

【化281】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９の基であり、
Ｒ^７は、水素であり、
Ｒ^８は、水素であり、
Ｒ^９は、水素であり、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ^１、Ｂ、Ｌ^２、ＤおよびＲ^３５は、上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0113】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式

【化282】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９であり、
式中、
Ｒ^８は、水素であり、
Ｒ^９は、水素であり、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ^１、Ｂ、Ｌ^２、ＤおよびＲ^３５は、上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0114】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式

【化283】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化284】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、式中、＃^４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式

【化285】

[この文献は図面を表示できません]

の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
の複素環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ^１、Ｂ、Ｌ^２およびＲ^３５は、上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0115】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式

【化286】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２はベンジルであり、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化287】

[この文献は図面を表示できません]

の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、式中、＃^４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式

【化288】

[この文献は図面を表示できません]

の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ^１、Ｂ、Ｌ^２およびＲ^３５は、上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0116】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｒ^３５は、ヒドロキシルであり、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ^１、Ｂ、Ｌ^２、ＤおよびＲ^３５は、上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0117】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｒ^３５は、メチルであり、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ^１、Ｂ、Ｌ^２、ＤおよびＲ^３５は、上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0118】

本発明の文脈において好ましいのは、さらに、また、式（ＸＸＸａ）の化合物であって、式中、
Ｃｙｓは、Ｌ−システイン残基であり、これはスクシンイミドの炭素原子を介し、側鎖の硫黄原子を介して結合されている、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0119】

また、本発明の文脈において特に好ましいのは、式（Ｉ）および（ＸＸＸ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式

【化289】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^３は窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２はベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化290】

[この文献は図面を表示できません]

【化291】

[この文献は図面を表示できません]

の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ^１、Ｌ^２およびＢは、上記で示される定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0120】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉ）および（ＸＸＸ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式

【化292】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、式

【化293】

[この文献は図面を表示できません]

の基（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基であり、
式中、
＃^４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃^５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式

【化294】

[この文献は図面を表示できません]

の複素環であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ^１、Ｌ^２およびＢは、上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0121】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式

【化295】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
Ｔ^１は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２であり、かつ
ｎ、ＡＫ、Ｇ、Ｌ^１、Ｂ、Ｌ^２，＃^３、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の定義を有する、化合物、である。

【0122】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉ）の化合物であって、式中、
ｎ＝１−２０であり、さらに好ましくはｎ＝１−１０であり、かつ極めて好ましくはｎ＝２−８である化合物である。

【0123】

また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉ）および（ＸＸＸ）の化合物であって、式中、
Ｂは、結合または式

【化296】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｌ^３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ^４は、結合であり、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｄ、Ｒ^１６およびＲ^１７は、上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0124】

また、本発明の文脈において特に好ましいのは、式（Ｉ）および（ＸＸＸ）の化合物であって、式中、
Ｂは、式

【化297】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｌ^３およびＬ^４は、結合であり、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｄ、Ｒ^１６およびＲ^１７は、上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0125】

また、本発明の文脈において好ましいのは一般式（Ｉ）の結合剤−薬物複合体であり、ＡＫは、ＡＫ_１であり、
ＡＫ_１は、結合剤であって、その結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合される結合剤であり、
Ｇは、式

【化298】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃^２は、Ｌ^１基との結合部位を示し、
Ｌ^１は、結合、または直鎖（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化299】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃^１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃^２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルカンジイルは、
１〜４個のメチル置換基によって置換されてもよく、
かつ
ここでアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式

【化300】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｌ^３は、結合または（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルカンジイルであり、
Ｌ^４は、結合または式

【化301】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
^＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
^＊＊＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｒ^２５は、水素またはメチルであり、
Ｑ^１は、４員〜７員の複素環であり、
Ｒ^１４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^１５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^１４およびＲ^１５は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ^１６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^１７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_１０）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化302】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで（Ｃ_２−Ｃ_１０）−アルカンジイルは１〜４個のメチル置換基によって置換されてもよく、
かつ
アルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよい、結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0126】

また、本発明の文脈において好ましいのは、一般式（Ｉ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ＡＫは、ＡＫ_２であり、
ＡＫ_２は、結合剤であって、そのリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合される結合剤であり、
Ｇは、カルボニルであり、
Ｌ^１は、結合、または直鎖（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化303】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃^１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃^２は、Ｂ基との結合部位を示し、
式中、（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルカンジイルは、１〜４個のメチル置換基によって置換されてもよく、
かつ
アルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式

【化304】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｑ^２は、３員〜７員の炭素環または４員〜７員の複素環であり、
Ｒ^１８は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^１９は、水素または天然のα−アミノ酸のまたはそのホモログまたは異性体の側鎖基であり、
Ｒ^２０は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、それらが結合される原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ^２１は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２２は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または
Ｒ^２１およびＲ^２２は、それらが結合される原子とともに、３員〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ^２３は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_１０）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化305】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、ｐは、２〜６の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで（Ｃ_２−Ｃ_１０）−アルカンジイル１〜４個のメチル置換基によって置換されてもよく、
かつ
アルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよい、結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0127】

本発明の文脈において特に好ましいのは、一般式（Ｉ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ｎは、２〜８の数であり、
ＡＫは、ＡＫ_１またはＡＫ_２であり、
ＡＫ_１は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合される、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
ＡＫ_２は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合される、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ_１である場合、式

【化306】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃^２は、Ｌ^１基との結合部位を示しているか、
または
ＡＫ＝ＡＫ_２である場合、カルボニルであり、
Ｌ^１は、結合、または直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化307】

[この文献は図面を表示できません]

【化308】

[この文献は図面を表示できません]

【化309】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
^＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
^＊＊＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｒ^２５は、メチルであり、
Ｒ^２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｑ^１は、ピペリジン−１，４−ジイルであり、
Ｒ^１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ^１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ^２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ^２２は、水素またはメチルであるか、
またはＲ^２１およびＲ^２２は、それらが結合される原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ^２３は、メチルであり、
Ｒ^２４は、水素であり、
Ｌ^２は、直鎖（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化310】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式

【化311】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式

【化312】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９の基であり、
Ｒ^８は、水素またはメチルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ^３５は、メチルである、結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0128】

また、本発明の文脈において特に好ましいのは、一般式（Ｉ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ｎは、２〜８の数、好ましくは２〜５であり、
ＡＫは、ＡＫ_１であり、
ＡＫ_１は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合される、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Ｇは、式

【化313】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃^２は、Ｌ^１基との結合部位を示し、
Ｌ^１は、ペンタン−１，５−ジイルであり、
Ｂは、式

【化314】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中
^＊は、Ｌ^１との結合部位を示し、
^＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｌ^３は、結合であり、
Ｌ^４は、結合であり、
Ｒ^１６は、水素であり、
Ｒ^１７は、水素であり、
Ｌ^２は、プロパン−１，３−ジイルであり、
Ｄは、式

【化315】

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【化316】

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であり、
式中、
＃^６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、Ｔ^１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９の基であり、
Ｒ^８は、水素であり、
Ｒ^９は、水素であり、
Ｒ^３５は、メチルである、結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0129】

また、本発明の文脈において特に好ましいのは、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ｎは、２〜８の数、好ましくは２〜５であり、
ＡＫは、ＡＫ_１であり、
ＡＫ_１は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合される、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Ｇは、式

【化317】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、
＃^１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃^２は、Ｌ^１基との結合部位を示し、
Ｌ^１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ^２は、ヘキサン−１，６−ジイルであり、
かつＤは、上記で示される定義を有する、結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0130】

本発明の文脈において好ましいのは、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ｎは、２〜８の数、好ましくは２〜５であり、
ＡＫは、ＡＫ_２であり、
ＡＫ_２は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合される、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Ｇは、カルボニルであり、
Ｌ^１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ^２は、ペンタン−１，５−ジイルであり、
Ｄは、式

【化318】

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であり、
式中、
＃^３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチル、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式

【化319】

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【0131】

本発明の文脈において特に好ましいのは、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ｎは、２〜８の数、好ましくは２〜５であり、
ＡＫは、ＡＫ_２であり、
ＡＫ_２は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合される、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Ｇは、カルボニルであり、
Ｌ^１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ^２は、式

【化320】

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の基であり、
式中、
ｐは、３の数であり、
＃＃^３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃^４は、窒素原子との結合部位を示し、
かつ
Ｄは、上記の意味を有する、結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。

【0132】

また、本発明の文脈において特に好ましいのは、以下の化合物から選択される結合剤−薬物複合体：

【化321】

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【化322】

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であって、ここで、各々の場合に、
ｎは、２〜８の数、好ましくは２〜５であり、
ＡＫ_１は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合される、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
かつ
ＡＫ_２は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合される、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントである、結合剤−薬物複合体である。

【0133】

本発明の文脈において特に好ましいのは、以下の化合物から選択される結合剤−薬物複合体：

【化323】

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【化324】

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【化325】

[この文献は図面を表示できません]

であって、ここで、各々の場合に、
ｎは、２〜８の数、好ましくは２〜５であり、
かつ
ＡＫ_１は、Ｃ４．４ａに結合する、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントである、結合剤−薬物複合体である。

【0134】

これらの式では、ＡＫ_１Ｆ、ＡＫ_１ＢおよびＡＫ_２Ｂは、他のヒトまたはヒト化抗Ｃ４．４ａ抗体によって置換されてもよく。

【0135】

本発明の文脈においてさらに特に好ましいのは、以下の化合物から選択される結合剤−薬物複合体：

【化326】

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【化327】

[この文献は図面を表示できません]

であって、
式中、
ｎは、２〜８の数、好ましくは２〜５であり、
かつ
ＡＫ_１は、Ｃ４．４ａに結合し、かつシステイン残基を介してトキソフォア−リンカー単位に対して結合される、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、、
ＡＫ_２は、Ｃ４．４ａに結合し、かつリジン残基を介してトキソフォア−リンカーに結合される、ヒトまたはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントである。

【0136】

本発明の文脈においてさらに特に好ましいのは、以下の化合物から選択される結合剤−薬物複合体：

【化328】

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【化329】

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であって、
式中、
ｎは、２〜８の数、好ましくは２〜５であり、
かつ
ＡＫ_１ＢおよびＡＫ_２Ｂは、Ｂ０１−３である、結合剤−薬物複合体である。

【0137】

ラジカルのそれぞれの組み合わせおよび好ましい組み合わせで個々に示されるラジカルの定義はまた、示されるラジカルのそれぞれの組み合わせと独立して、他の組み合わせのラジカル定義によって適宜、置換される。

【0138】

特に好ましいのは、上述の好ましい範囲のうちの２つ以上の組み合わせである。

【0139】

本発明によってさらに提供されるのは、結合剤の溶液（好ましくは、例えば、ＰＢＳ緩衝液等の緩衝液中）で特徴付けられる、式（Ｉａ）の本発明の化合物を調製するための方法である。

【0140】

［Ａ］を、例えば、ジチオスレイトールまたはトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンヒドロクロリド等の適切な還元剤と混合し、引き続いて式（ＩＩａ）の化合物

【化330】

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と反応させ、
ここで、Ｄ、Ｌ^１、Ｂ、Ｌ^２およびＲ^３５は各々が、上記で示される定義を有して、
式（Ｉ−Ａ）の化合物：

【化331】

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（Ｉａ−Ａ）、
を得て、
式中、ｎ、ＡＫ_２，Ｄ、Ｌ^１、Ｂ、Ｌ^２およびＲ^３５は各々が、上記で示される定義を有し、
［Ｂ］を、式（ＩＩＩａ）式（Ｉ−Ａ）の化合物：

【化332】

[この文献は図面を表示できません]

であって、式中、Ｄ、Ｌ^１、Ｂ、Ｌ^２およびＲ^３５は各々が上記で示される定義を有する化合物と反応させて、式（Ｉａ−Ｂ）の化合物

【化333】

[この文献は図面を表示できません]

であって、式中、ｎ、ＡＫ_２，Ｄ、Ｌ^１、Ｂ、Ｌ^２およびＲ^３５は各々が上記で示される定義を有する化合物を得る。

【0141】

本発明によってさらに提供されるのは、ＰＢＳ緩衝液中の結合剤の溶液で特徴づけられる、式（Ｉ）の本発明の化合物を調製するための方法である。

【0142】

［Ａ］は、例えば、ジチオスレイトールまたはトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンヒドロクロリド等の適切な還元剤と混合し、引き続いて式（ＩＩ）の化合物

【化334】

[この文献は図面を表示できません]

であって、式中、Ｄ、Ｌ^１、ＢおよびＬ^２は各々が上記で示される定義を有する化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）の化合物

【化335】

[この文献は図面を表示できません]

であって、式中、ＡＫ_１、Ｄ、Ｌ^１、ＢおよびＬ^２は各々が上記で示される定義を有する化合物を得るか、または
［Ｂ］は、式（ＩＩＩ）

【化336】

[この文献は図面を表示できません]

であって、式中、Ｄ、Ｌ^１、ＢおよびＬ^２は各々が上記で示される定義を有する化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｂ）

【化337】

[この文献は図面を表示できません]

であって、式中、ＡＫ_２、Ｄ、Ｌ^１、ＢおよびＬ^２は各々が上記で示される定義を有する化合物を得る。

【0143】

システインカップリング：
抗体の部分的還元、およびこの（部分的に）還元された抗体と式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物との引き続く結合体化は、当業者に公知の方法によって行う。例えば、Ｄｕｃｒｙら、，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．２０１０，２１，５および本明細書の引用文献、Ｋｌｕｓｓｍａｎら、，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．２００４，１５（４）、７６５−７７３を参照のこと。抗体の軽度の還元は、好ましくは、適切な緩衝液、好ましくはリン酸緩衝液中に存在する、抗体に対するＴＣＥＰの２−６当価物の添加によって、１５〜４０℃の温度、好ましくはＲＴで３０〜１８０分間の撹拌によって、達成される。この後に、複合体化、ＤＭＳＯ、アセトニトリルまたはＤＭＦ中の式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物の溶液をＰＢＳ緩衝液中の（部分的に）還元された抗体の溶液に添加し、０℃〜＋４０℃、さらに好ましくは＋１０℃〜３０℃の温度で、３０分〜６時間、さらに具体的には、１〜２時間、引き続く反応を続ける。

【0144】

リジンカップリング：
最初に、式（ＩＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物または匹敵する活性化カルボキシル成分の全てを、ペプチド化学の従来の方法によって調製する。次いで、をれらを、例えば、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ等の不活性溶媒中に採取して、好ましくは中性ｐＨのリン酸緩衝液中に存在する抗体に添加する。この溶液を１５℃〜４０℃、好ましくはＲＴの温度で１−１６時間撹拌する。

【0145】

上記の調製方法は、例として、下のスキーム（スキーム１および２）を用いて、解明される：
スキーム１

【化338】

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［ａ）：１．ＡＫ（抗体）、ＴＣＥＰ、ＰＢＳ緩衝液、ＲＴ；２．ＤＭＳＯ中のマレイミド誘導体の添加、ＲＴ］。

【0146】

スキーム２

【化339】

[この文献は図面を表示できません]

［ａ）：ＡＫ（抗体）、ＰＢＳ緩衝液を、ＲＴで、リンカー−薬物成分の活性化カルボキシル誘導体と混合する］。

【0147】

Ｌ^１およびＢが結合である式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物

【化340】

[この文献は図面を表示できません]

であって、
式中、Ｄが上記の定義を有する化合物を、式（Ｖ）

【化341】

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の化合物であって、
Ｌ^２ＡがＬ^２の上記の定義を有するが、アルキル鎖長において１炭素原子ずつ短くなり、
ＰＧ^１は、アミノ−保護基、例えば、（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである化合物との不活性溶媒中での還元的アミノ化に供することによって調製して、
式（ＶＩ）の化合物

【化342】

[この文献は図面を表示できません]

であって、Ｄ、Ｌ^２およびＰＧ^１が上記の定義を有している化合物を得てもよく、
当業者に公知の方法によってこの化合物から保護基ＰＧ^１を除去し、不活性溶媒中の脱保護された化合物と、適切な塩基の存在下で、メチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートと反応させて、式（ＩＩ−Ａ）の化合物

【化343】

[この文献は図面を表示できません]

であって、ＤおよびＬ^２が各々上記の定義を有している化合物を得る。

【0148】

式（ＩＩ）の化合物であって、Ｂが式（Ｂ^１）の基

【化344】

[この文献は図面を表示できません]

であって、
式中、^＊、^＊＊、Ｒ^１４およびＲ^１５が各々上記の条件を有する化合物は、式（ＶＩ）の化合物から保護基ＰＧ^１を、当業者に公知の方法によって排除すること、ならびに不活性な溶媒中の脱保護された化合物を、適切な塩基の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物

【化345】

[この文献は図面を表示できません]

であって、Ｌ^１が上記の定義を有する化合物と反応させることによって調製して、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物であり、

【化346】

[この文献は図面を表示できません]

式中Ｄ、Ｌ^１およびＬ^２が各々上記の定義を有する化合物を得る。

【0149】

式（ＩＩ）の化合物であって、Ｂが式（Ｂ^２）の基

【化347】

[この文献は図面を表示できません]

であって、式中^＊、^＊＊、Ｌ^３、Ｒ^１６およびＲ^１７が各々上記の条件を有する化合物を、式（ＩＶ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物

【化348】

[この文献は図面を表示できません]

であって、Ｌ^２ＡがＬ^２という上記で定義された定義を有するが、アルキルキ鎖長において１炭素原子ずつ短くされる、化合物との不活性溶媒中での還元的アミノ化に供することによって調製して、式（ＩＸ）の化合物

【化349】

[この文献は図面を表示できません]

であって、ＤおよびＬ^２が上記で定義された定義を有する化合物を得てもよく、
この化合物を不活性な溶媒中で、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式（Ｘ）の化合物

【化350】

[この文献は図面を表示できません]

であって、Ｌ^１およびＬ^２が各々上記で示される定義を有する化合物と反応させて、式（ＩＩ−Ｃ）の化合物

【化351】

[この文献は図面を表示できません]

であって、Ｄ、Ｌ^１、Ｌ^２およびＬ^３が各々上記で示される定義を有する化合物を得る。

【0150】

式（ＩＩ）の化合物であって、Ｂが式（Ｂ^３）の基

【化352】

[この文献は図面を表示できません]

であって、^＊、^＊＊、Ｌ^３、Ｒ^１６およびＲ^１７は各々が、上記で示される条件を有し、
かつ
Ｌ^４Ａは、式

【化353】

[この文献は図面を表示できません]

の基であって、
式中、
^＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
^＊＊＊＊は、Ｌ^２との結合部位を示し、
Ｒ^２５は、水素またはメチルである化合物を、
式（ＩＸ）の化合物を、不活性な溶媒中で、適切な塩基および適切なカップリング試薬の存在下で、式（ＸＩ−Ａ）または（ＸＩ−Ｂ）の化合物

【化354】

[この文献は図面を表示できません]

であって、Ｒ^２５およびＰＧ^１が上記の定義を有しており、
かつ
ＰＧ^２は、適切なカルボキシル−保護基、さらに具体的にはベンジルである化合物と反応させることによって調製して、化合物（ＸＩＩ−Ａ）または（ＸＩＩ−Ｂ）

【化355】

[この文献は図面を表示できません]

または

[この文献は図面を表示できません]

であって、Ｄ、ＰＧ^１、ＰＧ^２およびＬ^２が上記の定義を有する化合物を得て、
この化合物から引き続き保護基ＰＧ^２を、当業者に公知の方法によって除去して、不活性な溶媒中の脱保護された化合物を、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式（Ｘ）の化合物と反応させ、最終的には、保護基ＰＧ１を、この化合物から、当業者に公知の方法によって排除して、式（ＩＩ−Ｄ−Ａ）または（ＩＩ−Ｄ−Ｂ）の化合物

【化356】

[この文献は図面を表示できません]

であって、Ｄ、Ｌ^１、Ｌ^２およびＬ^３が上記の定義を有する化合物を得る。

【0151】

式（ＩＩ）の化合物であって、Ｂが式（Ｂ^４）

【化357】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、
式中、^＊、^＊＊は各々が上記で示される条件を有し、かつ
Ｑ^１Ａは、Ｎ連結の４員〜７員の複素環である、化合物を、
式（ＩＸ）の化合物を、不活性な溶媒中で適切な塩基および適切なカップリング試薬の存在下で、式（ＸＸＩ）の化合物

【化358】

[この文献は図面を表示できません]

であって、ＰＧ^１およびＱ^１Ａは各々が上記で示される定義を有する化合物と反応させて、式（ＸＸＩＩ）の化合物

【化359】

[この文献は図面を表示できません]

であって、ＰＧ^１、Ｑ^１Ａ、ＤおよびＬ^２は上記で示される定義を有する化合物を得て、
保護基ＰＧ^１を、この化合物から、当業者に公知の方法によって除去し、引き続き、不活性な溶媒中の脱保護された化合物を、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物

【化360】

[この文献は図面を表示できません]

であって、Ｌ^１が上記で示される定義を有する化合物と反応させて、
式（ＩＩ−Ｄ）の化合物

【化361】

[この文献は図面を表示できません]

であって、Ｑ^１Ａ、Ｄ、Ｌ^１およびＬ^２は上記で示される定義を有する化合物を得る。

【0152】

Ｌ^１およびＢが結合である、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）の化合物と、不活性な溶媒中で、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させることによって調製して、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物

【化362】

[この文献は図面を表示できません]

であって、ＤおよびＬ^２は各々が上記で示される定義を有する化合物を得てもよい。

【0153】

Ｌ^１およびＢが結合であり、Ｂが式（Ｂ^５Ａ）の基である式（ＩＩＩ）の化合物

【化363】

[この文献は図面を表示できません]

であって、式中、^＊、^＊＊およびＰが各々上記で示される定義を有し、かつ
Ｑ^２Ａは、３員〜７員の炭素環である化合物を、
式（ＩＸ）の化合物と、不活性な溶媒中で、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式（ＸＩＩＩ）の化合物

【化364】

[この文献は図面を表示できません]

であって、式中、Ｐ、Ｑ^２ＡおよびＰＧ^２は各々が上記で示される定義を有する化合物と反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物

【化365】

[この文献は図面を表示できません]

であって、式中、Ｄ、Ｐ、Ｑ^２Ａ、Ｌ^２およびＰＧ^２は各々が上記で示される定義を有する化合物と反応させることによって調製して、
この化合物から保護基ＰＧ^２を、当業者に公知の方法によって除去し、引き続き、不活性な溶媒中の脱保護された化合物を、適切な塩基の存在下で、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させて、式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物

【化366】

[この文献は図面を表示できません]

であって、式中、Ｄ、Ｐ、Ｑ^２Ａ、およびＬ^２は各々が上記で示される定義を有する化合物を得てもよい。

【0154】

Ｌ^１が結合であり、Ｂが式（Ｂ^５Ａ）の基である式（ＩＩＩ）の化合物

【化367】

[この文献は図面を表示できません]

であって、式中、^＊、^＊＊、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は各々が上記で示される定義を有する化合物を、式（ＩＸ）の化合物を、不活性な溶媒中で、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式（ＸＶ）の化合物

【化368】

[この文献は図面を表示できません]

であって、式中、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＰＧ^２は各々が上記で示される定義を有する化合物と反応させて、式（ＸＶＩ）の化合物

【化369】

[この文献は図面を表示できません]

であって、式中、Ｄ、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｌ^２およびＰＧ^２は各々が上記で示される定義を有する化合物を得て、
この化合物から保護基ＰＧ^２を当業者に公知の方法によって排除し、引き続き、不活性な溶媒中の脱保護された化合物を、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させて、式（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物であり、

【化370】

[この文献は図面を表示できません]

であって、式中、Ｄ、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｌ^２およびＰＧ^２は各々が上記で示される定義を有する化合物を得てもよい。

【0155】

式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｌ^１が結合であり、かつＢが式（Ｂ^７）の基

【化371】

[この文献は図面を表示できません]

であって、式中、^＊、^＊＊、Ｒ^２１およびＲ^２２は各々が上記で示される定義を有する化合物を、保護基ＰＧ^１を式（ＶＩ）の化合物から当業者に公知の方法によって排除すること、およびこの得られた保護された化合物を、不活性な溶媒中で、適切な塩基の存在下で、式（ＸＶＩＩ）の化合物

【化372】

[この文献は図面を表示できません]

であって、式中、Ｒ^２１およびＲ^２２は各々が上記で示される定義を有する化合物と反応させることによって式（ＩＩＩ−Ｄ）の化合物

【化373】

[この文献は図面を表示できません]

であって、式中、Ｄ、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＬ^２が各々上記で示す定義を有する化合物を得てもよい。

【0156】

式（ＩＩＩ）の化合物であって、式中、Ｂが式（Ｂ^８）の基

【化374】

[この文献は図面を表示できません]

であって、^＊、^＊＊、Ｒ^２３およびＲ^２４は各々が上記で示される定義を有する化合物を、式（ＩＸ）の化合物を、不活性な溶媒中で、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物

【化375】

[この文献は図面を表示できません]

であって、Ｒ^２３、Ｒ^２４およびＰＧ^１は各々が上記で示される定義を有する化合物と反応させて、式（ＸＩＸ）

【化376】

[この文献は図面を表示できません]

であって、式中、Ｒ^２３、Ｒ^２４およびＰＧ^１は各々が上記で示される定義を有する化合物を得て、
ここで保護基ＰＧ^１をこの化合物から当業者に公知の方法によって除去して、引き続き、不活性な溶媒中の脱保護された化合物を、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式（ＸＸ）の化合物

【化377】

[この文献は図面を表示できません]

であって、式中、
Ｌ^１Ａは、直鎖（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルカンジイルであるか、あるいは式

【化378】

[この文献は図面を表示できません]

の基であって、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃^１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃^２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルカンジイルは１〜４個のメチル置換基によって置換されてもよく、
かつ
ここでアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成し得る、化合物と反応させて、式（ＩＩＩ−Ｅ）の化合物

【化379】

[この文献は図面を表示できません]

であって、式中、Ｄ、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｌ^１ＡおよびＬ^２が各々上記で示す定義を有する化合物を得てもよい。

【0157】

式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｂが式（Ｂ^５Ｂ）

【化380】

[この文献は図面を表示できません]

の基であって、式中、^＊および^＊＊が各々上記の定義を有しており、
かつ
Ｑ^２Ｂは、Ｎ連結の４員〜７員の複素環である化合物を、
式（ＩＸ）の化合物を、不活性な溶媒中で適切な塩基および適切なカップリング試薬の存在下で式（ＸＸＩＶ）の化合物

【化381】

[この文献は図面を表示できません]

であって、式中、ＰＧ^１およびＱ^２Ｂは各々が上記で示される定義を有する化合物と反応させて、式（ＸＸＶ）の化合物

【化382】

[この文献は図面を表示できません]

であって、式中、ＰＧ^１、Ｑ^２Ｂ、ＤおよびＬ^２が上記で示される定義を有する化合物を得て、
ここで保護基ＰＧ^１をこの化合物から、当業者に公知の方法によって除去し、引き続き、不活性な溶媒中の脱保護された化合物を、適切な塩基の存在下で、式（ＸＸ）の化合物を用いて式（ＩＩＩ−Ｆ）の化合物

【化383】

[この文献は図面を表示できません]

であって、式中、Ｑ^２Ｂ、Ｄ、Ｌ^１ＡおよびＬ^２が上記の定義を有する化合物に変換してもよい。

【0158】

反応（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）および（ＩＶ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）は、還元的アミノ化に慣習的であり、かつ反応条件下で不活性である溶媒中で、必要に応じて、酸および／または水除去剤の触媒としての存在下で生じる。このような溶媒としては、例えば、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル類、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンまたはｂｉｓ（２−メトキシエチル）エーテル、または他の溶媒、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは水が挙げられる。これらの溶媒の混合物を用いることもまた可能である。溶媒として１，４−ジオキサン／水混合物に、酢酸または希塩酸を触媒として添加して用いることが好ましい。

【0159】

この反応に適切な還元剤は、具体的には、ホウ化水素の錯体、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムまたはボラン−ピリジン錯体などである。シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはボラン−ピリジン錯体を用いることが好ましい。

【0160】

反応（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）および（ＩＶ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）は、一般には、０℃〜＋１２０℃，好ましくは＋５０℃〜＋１００℃の温度範囲で生じる。この反応は、大気より増大した圧または低下した圧で行われてもよい（例えば、０．５〜５バール）；大気圧で行われることが通常である。

【0161】

上記のカップリング反応（ＩＸ）＋（Ｘ）→（ＩＩ−Ｃ）、（ＸＩＩ−Ａ）または（ＸＩＩ−Ｂ）＋（Ｘ）→（ＩＩ−Ｄ−Ａ）または（ＩＩ−Ｄ−Ｂ）、（ＩＸ）＋（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）、（ＩＸ）＋（ＸＶ）→（ＸＶＩ）および（ＸＸＩＩ）＋（ＸＸＩＩＩ）→（ＩＩ-Ｄ）（それぞれ、アミン成分およびカルボン酸成分からのアミド形成）は、ペプチド化学の標準的な方法によって行われる［例えば、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９９３；Ｍ．ＢｏｄａｎｓｚｋｙおよびＡ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９８４；Ｈ．−Ｄ．ＪａｋｕｂｋｅおよびＨ．Ｊｅｓｃｈｋｅｉｔ，Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ，ＶｅｒｌａｇＣｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９８２を参照のこと］。

【0162】

これらのカップリング反応のための不活性な溶媒の例は、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンまたはｂｉｓ（２−メトキシエチル）エーテル、炭化水素類、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンまたは石油画分、ハロゲン化炭化水素類、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または双極子非プロトン性溶媒、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリジンノン（ＮＭＰ）である。このような溶媒の混合物を用いることも可能である。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることが好ましい。

【0163】

これらのカップリングのための適切な活性化／縮合剤の例としては、カルボジイミド類、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ホスゲン誘導体、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはクロロギ酸イソブチル、１，２−オキサゾリウム化合物、例えば、２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３−スルフェートまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソキサゾリウムペルクロレート、アシルアミノ化合物、例えば、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、リン化合物、例えば、プロパンホスホン酸無水物、ジエチルシアノホスホネート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、またはウロニウム化合物、例えば、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはＯ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）であって、必要に応じて、さらなる補助剤、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、および塩基としてのアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンと組み合わせたものが挙げられる。

【0164】

本発明の文脈においては、このようなカップリング反応のための活性化剤／縮合剤としては、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと、またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）と組み合わせて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンとの組み合わせと同様に用いることが好ましい。

【0165】

カップリング反応（ＩＸ）＋（Ｘ）→（ＩＩ−Ｃ）、（ＸＩＩ−Ａ）または（ＸＩＩ−Ｂ）＋（Ｘ）→（ＩＩ−Ｄ−Ａ）または（ＩＩ−Ｄ−Ｂ）、（ＩＸ）＋（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）、（ＩＸ）＋（ＸＶ）→（ＸＶＩ）および（ＸＸＩＩ）＋（ＸＸＩＩＩ）→（ＩＩ−Ｄ）は、−２０℃〜＋６０℃、好ましくは０℃〜＋４０℃の温度範囲で一般に行われる。この反応は、大気圧より大きいかまたは小さい圧力（例えば、０．５〜５バール）で生じる；大気圧下で行われることが通常である。

【0166】

エステル化（ＩＸ）＋（ＸＶＩＩＩ）→（ＸＩＩ）および（ＩＸ）＋（ＸＩ−Ａ）または（ＸＩ−Ｂ）→（ＸＩＩ−Ａ）または（ＸＩＩ−Ｂ）、（ＩＸ）＋（ＸＸＩＶ）→（ＸＸＶ）、および（ＩＸ）＋（ＸＸＩ）→（ＸＸＩＩ）も、上記のアミドカップリング反応と同様に起こる。これらの反応は、好ましくはジクロロメタン中で、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および４−ジメチルアミノピリジンを用いて、＋５０℃〜１００℃の温度で、大気圧下で生じる。

【0167】

必要に応じて化合物中に存在する官能基−例えば、具体的には、アミノ、ヒドロキシル、およびカルボキシル基はまた、有用であるかまたは必須である場合、上記の工程段階の間、一時的に保護された形態で存在してもよい。これらの場合、このような保護基は、ペプチド化学から公知の慣用的な方法に従って導入され、除去される［例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９９；Ｍ．ＢｏｄａｎｓｚｋｙａｎｄＡ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９８４を参照のこと］。２つ以上の正確な保護基が存在する場合、それらはやはり、必要に応じてワンポット反応で同時に遊離されてもよいし、そうでなければやはり別々の反応工程で遊離されてもよい。

【0168】

アミノ−保護基ＰＧ^１として、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）または（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル（Ｆｍｏｃ）を用いることが好ましく；ヒドロキシル、またはカルボキシル官能基については、ｔｅｒｔ−ブチルもしくはベンジルを保護基ＰＧ^２として用いることが好ましい。ｔｅｒｔ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去は典型的には、強酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはトリフルオロ酢酸を、不活性な溶媒、例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジクロロメタンまたは酢酸での処置によって達成され；この反応は、必要に応じてまた、不活性な溶媒の添加なしに行ってもよい。保護基としてベンジルもしくはベンジルオキシカルボニルの場合、この基は、好ましくは適切なパラジウム触媒、例えば、活性炭上のパラジウムなどの存在下での水素化分解によって除去される。（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル基は、一般には、ジエチルアミンまたはピペリジン等の二級アミン塩基を用いて除去される。

【0169】

反応（ＶＩ）→（ＩＩ−Ａ）は、反応条件下で不活性な溶媒、例えば、エーテル類、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンもしくはｂｉｓ（２−メトキシエチル）エーテル、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール、または双極性非プロトン性溶媒、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）または水の中で生じる。このような溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましいのは、１，４−ジオキサンおよび水の混合物を用いることである。

【0170】

反応（ＶＩ）→（ＩＩ−Ａ）に適切な塩基は、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩類、またはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類である。炭酸水素ナトリウムを用いることが好ましい。

【0171】

反応（ＶＩ）→（ＩＩ−Ａ）は、０℃〜＋５０℃、好ましくは＋１０℃〜＋３０℃の温度範囲で生じる。この反応は、大気圧より高圧または低圧（例えば、０．５〜５バール）のもとで生じる；大気圧下で行われることが通常である。

【0172】

反応（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＩＩ−Ｂ）は、反応条件下で不活性である溶媒中、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンもしくはｂｉｓ（２−メトキシエチル）エーテル等のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、またはアセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）等の双極子−非プロトン性溶媒または水などの中で生じる。このような溶媒の混合物を使用することも可能である。ＤＭＦを用いることが好ましい。

【0173】

反応（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＩＩ−Ｂ）に適切な塩基は、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの三級アミン塩基である。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いることが好ましい。

【0174】

反応（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＩＩ−Ｂ）は、０℃〜＋５０℃，好ましくは＋１０℃〜＋３０℃の温度範囲で生じる。この反応は、大気圧より高圧または低圧（例えば、０．５〜５バール）のもとで生じ得る；大気圧下で行われることが通常である。

【0175】

反応（ＩＸ）→（ＩＩＩ−Ａ）、（ＸＩＶ）→（ＩＩＩ−Ｂ）および（ＸＶＩ）→（ＩＩＩ−Ｃ）、ならびに（ＶＩ）＋（ＸＶＩＩ）→（ＩＩＩ−Ｄ）、（ＸＩＸ）＋（ＸＸ）→（ＩＩＩ−Ｅ）および（ＸＸＶ）＋（ＸＸ）→（ＩＩＩ−Ｆ）も、反応条件下で不活性である溶媒中で生じる。適切な溶媒の例は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンもしくはｂｉｓ（２−メトキシエチル）エーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンもしくは石油画分等の炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、またはアセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）等の双極子−非プロトン性溶媒である。このような溶媒の混合物を使用することも可能である。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることが好ましい。

【0176】

これらの反応に適切な塩基は、例えば、トリエチルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の三級アミン類である。好ましいのは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、必要に応じて４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加えて用いることである。

【0177】

反応（ＩＸ）→（ＩＩＩ−Ａ）、（ＸＩＶ）→（ＩＩＩ−Ｂ）および（ＸＶＩ）→（ＩＩＩ−Ｃ）、ならびに（ＶＩ）＋（ＸＶＩＩ）→（ＩＩＩ−Ｄ）および（ＸＩＸ）＋（ＸＸ）→（ＩＩＩ−Ｅ）は、０℃〜＋５０℃、好ましくは＋１０℃〜＋３０℃の温度範囲で生じる。この反応は、大気圧より高圧または低圧のもとで（例えば、０．５〜５バール）生じ得る；大気圧下で行われることが通常である。

【0178】

式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物は、それぞれ式（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉａ−Ａ）および（Ｉａ−Ｂ）の化合物の量未満である（ここでＲ^３５はメチルである）。化合物（ＩＩａ）および（ＩＩＩａ）の調製は、上記等の式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の調製と同様に行われる。

【0179】

上記の方法は、例えば、以下の合成スキームによって図示される（スキーム３〜１３，１８）：
スキーム３

【化384】

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［ａ）：１．水／ジオキサン、１ＮのＨＣｌ、１００℃；２．Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、メタノール、ＲＴ；ｂ）：ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、ジオキサン、ＲＴ］。

【0180】

スキーム４

【化385】

[この文献は図面を表示できません]

［ａ）：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ］。

【0181】

スキーム５

【化386】

[この文献は図面を表示できません]

［ａ）：水／ジオキサン、１ＮのＨＣｌ、１００℃；ｂ）：ＨＡＴＵ，ジイソプロピルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ］。

【0182】

スキーム６

【化387】

[この文献は図面を表示できません]

［ａ）：１．ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ジクロロメタン、ＲＴ；２．Ｈ_２、メタノール、ＲＴ；ｂ）：１．ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ジイソプロピルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；２．ジクロロメタン、ＲＴ］。

【0183】

スキーム７

【化388】

[この文献は図面を表示できません]

［ａ）：１．ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ジクロロメタン、ＲＴ；２．Ｈ_２、メタノール、ＲＴ；ｂ）：ＨＡＴＵ、ジイソプロピルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ］。

【0184】

スキーム８

【化389】

[この文献は図面を表示できません]

［ａ）：ＥＤＣＩ、ジクロロメタン、ＲＴ］。

【0185】

スキーム９

【化390】

[この文献は図面を表示できません]

［ａ）：ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；２．Ｈ_２、メタノール、ＲＴ；ｂ）：ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ジクロロメタン、ＲＴ］。

【0186】

スキーム１０

【化391】

[この文献は図面を表示できません]

［ａ）：１．ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；２．ジクロロメタン、ＲＴ；ｂ）：ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ジクロロメタン、ＲＴ］。

【0187】

スキーム１１

【化392】

[この文献は図面を表示できません]

［ａ）：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ］。

【0188】

スキーム１２

【化393】

[この文献は図面を表示できません]

［ａ）：１．ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ジクロロメタン、ＲＴ；２．ジクロロメタン、ＲＴ；ｂ）：ジイソプロピルアミン、ＤＭＡＰ、ジクロロメタン、ＲＴ］。

【0189】

スキーム１３

【化394】

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【0190】

スキーム１８

【化395】

[この文献は図面を表示できません]

［ａ）：１．水／ジオキサン、１ＮのＨＣｌ、１００℃；２．Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、メタノール、ＲＴ；ｂ）：ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ］。

【0191】

式（ＩＶ）の化合物は、ペプチド化学の慣習的な方法によって、文献から公知の方法と類似であり、この実験のセクションに記載されるように、市販のアミノ酸構築ブロックまたは文献から公知のものから調製してもよい（例えば、Ｐｅｔｔｉｔら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９９６，７１９；Ｓｈｉｏｉｒｉら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９１，３２，９３１；Ｓｈｉｏｉｒｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９３，４９，１９１３；Ｋｏｇａら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９１，３２，２３９５；Ｖｉｄａｌら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２００４，６０，９７１５；Ｐｏｎｃｅｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９４，５０，５３４５．Ｐｅｔｔｉｔら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，１７９６）。下の合成スキーム（スキーム１４〜１６）は、調製を例として図示する。

【0192】

スキーム１４

【化396】

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［ａ）：ヒドロキシルアミン塩酸塩、ＫＯＨ、ＭｅＯＨ、０℃→ＲＴ；ｂ）：ＢｒＣＨ_２（ＣＨ_２）_２ＣＨ_２Ｂｒ、Ｋ_２ＣＯ_３、アセトン、還流］。

【0193】

スキーム１５

【化397】

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［ａ）：１．ジイソプロピルエチルアミン、ＢＥＰ、ジクロロメタン、−１０℃→ＲＴ；２．ＭｅＯＨ］。

【0194】

スキーム１６

【化398】

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［ａ）：１．ジイソプロピルエチルアミン、ＢＥＰ、ＤＭＦ、ＲＴ；２．ジクロロメタン；ｂ）：１．ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；２．ジクロロメタン、ＲＴ；ｃ）：１．ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；２．ピペリジン、ＤＭＦ、ＲＴ］。

【0195】

式（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＸＩ）の化合物であって、必要に応じて、そのキラル型またはジアステレオマー型を含む化合物は市販されているか、または文献中のように記載されているか、またはそれらは、文献に記載の方法と同様に、当業者に明らかである経路によって調製されてもよい。多数の包括的な指示、および出発材料の調製に対する文献情報はまた、出発化合物および中間体の調製に関するセクション中で、実験のセクションにも示される。

【0196】

式（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸ）および（ＸＸＩＩＩ）の化合物であって、必要に応じて、そのキラル型またはジアステレオマー型を含む化合物は、文献から公知であるか、または文献に公開された方法と同様に、当業者に明らかである経路によって調製されてもよい。多数の包括的な指示、および出発材料の調製に対する文献情報はまた、出発化合物および中間体の調製に関するセクション中で、実験のセクションにも示される。

【0197】

あるいは、調製配列の個々の工程は、異なる順序で行ってもよい。このアプローチは、例として下の合成スキームに図示される（スキーム１７、１９および２０）。

【0198】

スキーム１７

【化399】

[この文献は図面を表示できません]

［ａ）：ボラン−ピリジン錯体，酢酸，ＭｅＯＨ；ｂ）：１．ＨＯＢｔ，ＥＤＣＩ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；２．ＴＦＡ、ジクロロメタン、ＲＴ；ｃ）：ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；ｄ）：１．Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ、ＲＴ；２．ＮａＨＣＯ_３、ジオキサン、水］。

【0199】

スキーム１９

【化400】

[この文献は図面を表示できません]

［ａ）：１．ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；２．ＴＦＡ、ジクロロメタン、ＲＴ；３．（（Ｈ_３Ｃ）_３Ｃ（Ｃ＝Ｏ））_２Ｏ、ＤＭＦ、ジイソプロピルエチルアミン；ｂ）：ジイソプロピルエチルアミン、ＢＥＰ、ＤＭＦ、ＲＴ；ｃ）：１．Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ（１０％）、メタノール、ＲＴ；２．ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；３．ＴＦＡ、ジクロロメタン、ＲＴ］。

【0200】

スキーム２０

【化401】

[この文献は図面を表示できません]

［ａ）：１．［ａ）：ボラン−ピリジン錯体，酢酸，ＭｅＯＨ；ｂ）：１．ＨＯＢｔ，ＥＤＣＩ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；２．ＴＦＡ、ジクロロメタン、ＲＴ；ｃ）：１．Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ、ＲＴ；２．ＮａＨＣＯ_３、ジオキサン、水；ｄ）：ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；］。

【0201】

一実施形態では、結合剤は、癌細胞上に存在する標的分子に結合する。１つの好ましい実施形態では、この結合剤は、癌標的分子に結合する。

【0202】

別の好ましい実施形態では、標的分子は、選択性の癌標的分子である。

【0203】

１つの特に好ましい実施形態では、標的分子はタンパク質である。

【0204】

一実施形態では、この標的分子は、細胞外標的分子である。１つの好ましい実施形態では、この細胞外標的分子はタンパク質である。

【0205】

癌標的分子は、当業者に公知である。その例を下に列挙する。

【0206】

癌標的分子の例は以下のとおりである：
（１）ＥＧＦレセプター（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００５２１９．２）
配列（１２１０アミノ酸）：
＞ｇｉ｜２９７２５６０９｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００５２１９．２｜上皮成長因子レセプターアイソフォーム前駆体［Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＲＰＳＧＴＡＧＡＡＬＬＡＬＬＡＡＬＣＰＡＳＲＡＬＥＥＫＫＶＣＱＧＴＳＮＫＬＴＱＬＧＴＦＥＤＨＦＬＳＬＱＲＭＦＮＮＣＥＶＶＬＧＮＬＥＩＴＹＶＱＲＮＹＤＬＳＦＬＫＴＩＱＥＶＡＧＹＶＬＩＡＬＮＴＶＥＲＩＰＬＥＮＬＱＩＩＲＧＮＭＹＹＥＮＳＹＡＬＡＶＬＳＮＹＤＡＮＫＴＧＬＫＥＬＰＭＲＮＬＱＥＩＬＨＧＡＶＲＦＳＮＮＰＡＬＣＮＶＥＳＩＱＷＲＤＩＶＳＳＤＦＬＳＮＭＳＭＤＦＱＮＨＬＧＳＣＱＫＣＤＰＳＣＰＮＧＳＣＷＧＡＧＥＥＮＣＱＫＬＴＫＩＩＣＡＱＱＣＳＧＲＣＲＧＫＳＰＳＤＣＣＨＮＱＣＡＡＧＣＴＧＰＲＥＳＤＣＬＶＣＲＫＦＲＤＥＡＴＣＫＤＴＣＰＰＬＭＬＹＮＰＴＴＹＱＭＤＶＮＰＥＧＫＹＳＦＧＡＴＣＶＫＫＣＰＲＮＹＶＶＴＤＨＧＳＣＶＲＡＣＧＡＤＳＹＥＭＥＥＤＧＶＲＫＣＫＫＣＥＧＰＣＲＫＶＣＮＧＩＧＩＧＥＦＫＤＳＬＳＩＮＡＴＮＩＫＨＦＫＮＣＴＳＩＳＧＤＬＨＩＬＰＶＡＦＲＧＤＳＦＴＨＴＰＰＬＤＰＱＥＬＤＩＬＫＴＶＫＥＩＴＧＦＬＬＩＱＡＷＰＥＮＲＴＤＬＨＡＦＥＮＬＥＩＩＲＧＲＴＫＱＨＧＱＦＳＬＡＶＶＳＬＮＩＴＳＬＧＬＲＳＬＫＥＩＳＤＧＤＶＩＩＳＧＮＫＮＬＣＹＡＮＴＩＮＷＫＫＬＦＧＴＳＧＱＫＴＫＩＩＳＮＲＧＥＮＳＣＫＡＴＧＱＶＣＨＡＬＣＳＰＥＧＣＷＧＰＥＰＲＤＣＶＳＣＲＮＶＳＲＧＲＥＣＶＤＫＣＮＬＬＥＧＥＰＲＥＦＶＥＮＳＥＣＩＱＣＨＰＥＣＬＰＱＡＭＮＩＴＣＴＧＲＧＰＤＮＣＩＱＣＡＨＹＩＤＧＰＨＣＶＫＴＣＰＡＧＶＭＧＥＮＮＴＬＶＷＫＹＡＤＡＧＨＶＣＨＬＣＨＰＮＣＴＹＧＣＴＧＰＧＬＥＧＣＰＴＮＧＰＫＩＰＳＩＡＴＧＭＶＧＡＬＬＬＬＬＶＶＡＬＧＩＧＬＦＭＲＲＲＨＩＶＲＫＲＴＬＲＲＬＬＱＥＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲＩＬＫＥＴＥＦＫＫＩＫＶＬＧＳＧＡＦＧＴＶＹＫＧＬＷＩＰＥＧＥＫＶＫＩＰＶＡＩＫＥＬＲＥＡＴＳＰＫＡＮＫＥＩＬＤＥＡＹＶＭＡＳＶＤＮＰＨＶＣＲＬＬＧＩＣＬＴＳＴＶＱＬＩＴＱＬＭＰＦＧＣＬＬＤＹＶＲＥＨＫＤＮＩＧＳＱＹＬＬＮＷＣＶＱＩＡＫＧＭＮＹＬＥＤＲＲＬＶＨＲＤＬＡＡＲＮＶＬＶＫＴＰＱＨＶＫＩＴＤＦＧＬＡＫＬＬＧＡＥＥＫＥＹＨＡＥＧＧＫＶＰＩＫＷＭＡＬＥＳＩＬＨＲＩＹＴＨＱＳＤＶＷＳＹＧＶＴＶＷＥＬＭＴＦＧＳＫＰＹＤＧＩＰＡＳＥＩＳＳＩＬＥＫＧＥＲＬＰＱＰＰＩＣＴＩＤＶＹＭＩＭＶＫＣＷＭＩＤＡＤＳＲＰＫＦＲＥＬＩＩＥＦＳＫＭＡＲＤＰＱＲＹＬＶＩＱＧＤＥＲＭＨＬＰＳＰＴＤＳＮＦＹＲＡＬＭＤＥＥＤＭＤＤＶＶＤＡＤＥＹＬＩＰＱＱＧＦＦＳＳＰＳＴＳＲＴＰＬＬＳＳＬＳＡＴＳＮＮＳＴＶＡＣＩＤＲＮＧＬＱＳＣＰＩＫＥＤＳＦＬＱＲＹＳＳＤＰＴＧＡＬＴＥＤＳＩＤＤＴＦＬＰＶＰＥＹＩＮＱＳＶＰＫＲＰＡＧＳＶＱＮＰＶＹＨＮＱＰＬＮＰＡＰＳＲＤＰＨＹＱＤＰＨＳＴＡＶＧＮＰＥＹＬＮＴＶＱＰＴＣＶＮＳＴＦＤＳＰＡＨＷＡＱＫＧＳＨＱＩＳＬＤＮＰＤＹＱＱＤＦＦＰＫＥＡＫＰＮＧＩＦＫＧＳＴＡＥＮＡＥＹＬＲＶＡＰＱＳＳＥＦＩＧＡ
細胞外ドメインは下線が付されている。

【0207】

（２）メソテリン（Ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ）（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔｒｅｆｅｒｅｎｃｅＱ１３４２１−３）
配列（６２２アミノ酸）：
＞ｓｐ｜Ｑ１３４２１−３｜ＭＳＬＮ＿ＨＵＭＡＮメソテリンのアイソフォーム２ＯＳ＝ＨｏｍｏｓａｐｉｅｎｓＧＮ＝ＭＳＬＮ
ＭＡＬＰＴＡＲＰＬＬＧＳＣＧＴＰＡＬＧＳＬＬＦＬＬＦＳＬＧＷＶＱＰＳＲＴＬＡＧＥＴＧＱＥＡＡＰＬＤＧＶＬＡＮＰＰＮＩＳＳ
ＬＳＰＲＱＬＬＧＦＰＣＡＥＶＳＧＬＳＴＥＲＶＲＥＬＡＶＡＬＡＱＫＮＶＫＬＳＴＥＱＬＲＣＬＡＨＲＬＳＥＰＰＥＤＬＤＡＬＰＬ
ＤＬＬＬＦＬＮＰＤＡＦＳＧＰＱＡＣＴＲＦＦＳＲＩＴＫＡＮＶＤＬＬＰＲＧＡＰＥＲＱＲＬＬＰＡＡＬＡＣＷＧＶＲＧＳＬＬＳＥＡ
ＤＶＲＡＬＧＧＬＡＣＤＬＰＧＲＦＶＡＥＳＡＥＶＬＬＰＲＬＶＳＣＰＧＰＬＤＱＤＱＱＥＡＡＲＡＡＬＱＧＧＧＰＰＹＧＰＰＳＴＷ
ＳＶＳＴＭＤＡＬＲＧＬＬＰＶＬＧＱＰＩＩＲＳＩＰＱＧＩＶＡＡＷＲＱＲＳＳＲＤＰＳＷＲＱＰＥＲＴＩＬＲＰＲＦＲＲＥＶＥＫＴ
ＡＣＰＳＧＫＫＡＲＥＩＤＥＳＬＩＦＹＫＫＷＥＬＥＡＣＶＤＡＡＬＬＡＴＱＭＤＲＶＮＡＩＰＦＴＹＥＱＬＤＶＬＫＨＫＬＤＥＬＹ
ＰＱＧＹＰＥＳＶＩＱＨＬＧＹＬＦＬＫＭＳＰＥＤＩＲＫＷＮＶＴＳＬＥＴＬＫＡＬＬＥＶＮＫＧＨＥＭＳＰＱＶＡＴＬＩＤＲＦＶＫ
ＧＲＧＱＬＤＫＤＴＬＤＴＬＴＡＦＹＰＧＹＬＣＳＬＳＰＥＥＬＳＳＶＰＰＳＳＩＷＡＶＲＰＱＤＬＤＴＣＤＰＲＱＬＤＶＬＹＰＫＡ
ＲＬＡＦＱＮＭＮＧＳＥＹＦＶＫＩＱＳＦＬＧＧＡＰＴＥＤＬＫＡＬＳＱＱＮＶＳＭＤＬＡＴＦＭＫＬＲＴＤＡＶＬＰＬＴＶＡＥＶＱ
ＫＬＬＧＰＨＶＥＧＬＫＡＥＥＲＨＲＰＶＲＤＷＩＬＲＱＲＱＤＤＬＤＴＬＧＬＧＬＱＧＧＩＰＮＧＹＬＶＬＤＬＳＭＱＥＡＬＳＧＴ
ＰＣＬＬＧＰＧＰＶＬＴＶＬＡＬＬＬＡＳＴＬＡ
メソテリンは、アミノ酸２９６〜５９８によってコードされる。アミノ酸３７−２８６は、「巨核球増強因子」をコードする。メソテリンは、ＧＰＩアンカーによって細胞膜に固定され、細胞外に位置する。

【0208】

（３）カルボアンヒドラーゼＩＸ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔｒｅｆｅｒｅｎｃｅＱ１６７９０）配列（４５９アミノ酸）：
＞ｓｐ｜Ｑ１６７９０｜ＣＡＨ９＿ＨＵＭＡＮカルボニックアンヒドラーゼ９ＯＳ＝ＨｏｍｏｓａｐｉｅｎｓＧＮ＝ＣＡ９ＰＥ＝１ＳＶ＝２
ＭＡＰＬＣＰＳＰＷＬＰＬＬＩＰＡＰＡＰＧＬＴＶＱＬＬＬＳＬＬＬＬＶＰＶＨＰＱＲＬＰＲＭＱＥＤＳＰＬＧＧＧＳＳＧＥＤＤＰＬ
ＧＥＥＤＬＰＳＥＥＤＳＰＲＥＥＤＰＰＧＥＥＤＬＰＧＥＥＤＬＰＧＥＥＤＬＰＥＶＫＰＫＳＥＥＥＧＳＬＫＬＥＤＬＰＴＶＥＡＰＧ
ＤＰＱＥＰＱＮＮＡＨＲＤＫＥＧＤＤＱＳＨＷＲＹＧＧＤＰＰＷＰＲＶＳＰＡＣＡＧＲＦＱＳＰＶＤＩＲＰＱＬＡＡＦＣＰＡＬＲＰＬ
ＥＬＬＧＦＱＬＰＰＬＰＥＬＲＬＲＮＮＧＨＳＶＱＬＴＬＰＰＧＬＥＭＡＬＧＰＧＲＥＹＲＡＬＱＬＨＬＨＷＧＡＡＧＲＰＧＳＥＨＴ
ＶＥＧＨＲＦＰＡＥＩＨＶＶＨＬＳＴＡＦＡＲＶＤＥＡＬＧＲＰＧＧＬＡＶＬＡＡＦＬＥＥＧＰＥＥＮＳＡＹＥＱＬＬＳＲＬＥＥＩＡ
ＥＥＧＳＥＴＱＶＰＧＬＤＩＳＡＬＬＰＳＤＦＳＲＹＦＱＹＥＧＳＬＴＴＰＰＣＡＱＧＶＩＷＴＶＦＮＱＴＶＭＬＳＡＫＱＬＨＴＬＳ
ＤＴＬＷＧＰＧＤＳＲＬＱＬＮＦＲＡＴＱＰＬＮＧＲＶＩＥＡＳＦＰＡＧＶＤＳＳＰＲＡＡＥＰＶＱＬＮＳＣＬＡＡＧＤＩＬＡＬＶＦ
ＧＬＬＦＡＶＴＳＶＡＦＬＶＱＭＲＲＱＨＲＲＧＴＫＧＧＶＳＹＲＰＡＥＶＡＥＴＧＡ
細胞外ドメインは下線が付されている。

【0209】

（４）Ｃ４．４ａ（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０５５２１５．２；ＳｙｎｏｎｙｍＬＹＰＤ３）
配列（３４６アミノ酸）：
＞ｇｉ｜９３００４０８８｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿０５５２１５．２｜ｌｙ６／ＰＬＡＵＲドメイン−含有タンパク質３前駆体［Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＤＰＡＲＫＡＧＡＱＡＭＩＷＴＡＧＷＬＬＬＬＬＬＲＧＧＡＱＡＬＥＣＹＳＣＶＱＫＡＤＤＧＣＳＰＮＫＭＫＴＶＫＣＡＰＧＶＤＶＣＴＥＡＶＧＡＶＥＴＩＨＧＱＦＳＬＡＶＲＧＣＧＳＧＬＰＧＫＮＤＲＧＬＤＬＨＧＬＬＡＦＩＱＬＱＱＣＡＱＤＲＣＮＡＫＬＮＬＴＳＲＡＬＤＰＡＧＮＥＳＡＹＰＰＮＧＶＥＣＹＳＣＶＧＬＳＲＥＡＣＱＧＴＳＰＰＶＶＳＣＹＮＡＳＤＨＶＹＫＧＣＦＤＧＮＶＴＬＴＡＡＮＶＴＶＳＬＰＶＲＧＣＶＱＤＥＦＣＴＲＤＧＶＴＧＰＧＦＴＬＳＧＳＣＣＱＧＳＲＣＮＳＤＬＲＮＫＴＹＦＳＰＲＩＰＰＬＶＲＬＰＰＰＥＰＴＴＶＡＳＴＴＳＶＴＴＳＴＳＡＰＶＲＰＴＳＴＴＫＰＭＰＡＰＴＳＱＴＰＲＱＧＶＥＨＥＡＳＲＤＥＥＰＲＬＴＧＧＡＡＧＨＱＤＲＳＮＳＧＱＹＰＡＫＧＧＰＱＱＰＨＮＫＧＣＶＡＰＴＡＧＬＡＡＬＬＬＡＶＡＡＧＶＬＬ
この成熟した、細胞外ドメインは下線が付されている（配列番号１）。

【0210】

（５）ＣＤ５２（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１７９４．２）
＞ｇｉ｜６８３４２０３０｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１７９４．２｜ＣＡＭＰＡＴＨ−１抗原前駆体［Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＫＲＦＬＦＬＬＬＴＩＳＬＬＶＭＶＱＩＱＴＧＬＳＧＱＮＤＴＳＱＴＳＳＰＳＡＳＳＮＩＳＧＧＩＦＬＦＦＶＡＮＡＩＩＨＬＦＣＦＳ

【0211】

（６）Ｈｅｒ２（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００４４３９．２）
＞ｇｉ｜５４７９２０９６｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００４４３９．２｜レセプターチロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−２アイソフォーム［Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＥＬＡＡＬＣＲＷＧＬＬＬＡＬＬＰＰＧＡＡＳＴＱＶＣＴＧＴＤＭＫＬＲＬＰＡＳＰＥＴＨＬＤＭＬＲＨＬＹＱＧＣＱＶＶＱＧＮＬＥＬＴＹＬＰＴＮＡＳＬＳＦＬＱＤＩＱＥＶＱＧＹＶＬＩＡＨＮＱＶＲＱＶＰＬＱＲＬＲＩＶＲＧＴＱＬＦＥＤＮＹＡＬＡＶＬＤＮＧＤＰＬＮＮＴＴＰＶＴＧＡＳＰＧＧＬＲＥＬＱＬＲＳＬＴＥＩＬＫＧＧＶＬＩＱＲＮＰＱＬＣＹＱＤＴＩＬＷＫＤＩＦＨＫＮＮＱＬＡＬＴＬＩＤＴＮＲＳＲＡＣＨＰＣＳＰＭＣＫＧＳＲＣＷＧＥＳＳＥＤＣＱＳＬＴＲＴＶＣＡＧＧＣＡＲＣＫＧＰＬＰＴＤＣＣＨＥＱＣＡＡＧＣＴＧＰＫＨＳＤＣＬＡＣＬＨＦＮＨＳＧＩＣＥＬＨＣＰＡＬＶＴＹＮＴＤＴＦＥＳＭＰＮＰＥＧＲＹＴＦＧＡＳＣＶＴＡＣＰＹＮＹＬＳＴＤＶＧＳＣＴＬＶＣＰＬＨＮＱＥＶＴＡＥＤＧＴＱＲＣＥＫＣＳＫＰＣＡＲＶＣＹＧＬＧＭＥＨＬＲＥＶＲＡＶＴＳＡＮＩＱＥＦＡＧＣＫＫＩＦＧＳＬＡＦＬＰＥＳＦＤＧＤＰＡＳＮＴＡＰＬＱＰＥＱＬＱＶＦＥＴＬＥＥＩＴＧＹＬＹＩＳＡＷＰＤＳＬＰＤＬＳＶＦＱＮＬＱＶＩＲＧＲＩＬＨＮＧＡＹＳＬＴＬＱＧＬＧＩＳＷＬＧＬＲＳＬＲＥＬＧＳＧＬＡＬＩＨＨＮＴＨＬＣＦＶＨＴＶＰＷＤＱＬＦＲＮＰＨＱＡＬＬＨＴＡＮＲＰＥＤＥＣＶＧＥＧＬＡＣＨＱＬＣＡＲＧＨＣＷＧＰＧＰＴＱＣＶＮＣＳＱＦＬＲＧＱＥＣＶＥＥＣＲＶＬＱＧＬＰＲＥＹＶＮＡＲＨＣＬＰＣＨＰＥＣＱＰＱＮＧＳＶＴＣＦＧＰＥＡＤＱＣＶＡＣＡＨＹＫＤＰＰＦＣＶＡＲＣＰＳＧＶＫＰＤＬＳＹＭＰＩＷＫＦＰＤＥＥＧＡＣＱＰＣＰＩＮＣＴＨＳＣＶＤＬＤＤＫＧＣＰＡＥＱＲＡＳＰＬＴＳＩＩＳＡＶＶＧＩＬＬＶＶＶＬＧＶＶＦＧＩＬＩＫＲＲＱＱＫＩＲＫＹＴＭＲＲＬＬＱＥＴＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＡＭＰＮＱＡＱＭＲＩＬＫＥＴＥＬＲＫＶＫＶＬＧＳＧＡＦＧＴＶＹＫＧＩＷＩＰＤＧＥＮＶＫＩＰＶＡＩＫＶＬＲＥＮＴＳＰＫＡＮＫＥＩＬＤＥＡＹＶＭＡＧＶＧＳＰＹＶＳＲＬＬＧＩＣＬＴＳＴＶＱＬＶＴＱＬＭＰＹＧＣＬＬＤＨＶＲＥＮＲＧＲＬＧＳＱＤＬＬＮＷＣＭＱＩＡＫＧＭＳＹＬＥＤＶＲＬＶＨＲＤＬＡＡＲＮＶＬＶＫＳＰＮＨＶＫＩＴＤＦＧＬＡＲＬＬＤＩＤＥＴＥＹＨＡＤＧＧＫＶＰＩＫＷＭＡＬＥＳＩＬＲＲＲＦＴＨＱＳＤＶＷＳＹＧＶＴＶＷＥＬＭＴＦＧＡＫＰＹＤＧＩＰＡＲＥＩＰＤＬＬＥＫＧＥＲＬＰＱＰＰＩＣＴＩＤＶＹＭＩＭＶＫＣＷＭＩＤＳＥＣＲＰＲＦＲＥＬＶＳＥＦＳＲＭＡＲＤＰＱＲＦＶＶＩＱＮＥＤＬＧＰＡＳＰＬＤＳＴＦＹＲＳＬＬＥＤＤＤＭＧＤＬＶＤＡＥＥＹＬＶＰＱＱＧＦＦＣＰＤＰＡＰＧＡＧＧＭＶＨＨＲＨＲＳＳＳＴＲＳＧＧＧＤＬＴＬＧＬＥＰＳＥＥＥＡＰＲＳＰＬＡＰＳＥＧＡＧＳＤＶＦＤＧＤＬＧＭＧＡＡＫＧＬＱＳＬＰＴＨＤＰＳＰＬＱＲＹＳＥＤＰＴＶＰＬＰＳＥＴＤＧＹＶＡＰＬＴＣＳＰＱＰＥＹＶＮＱＰＤＶＲＰＱＰＰＳＰＲＥＧＰＬＰＡＡＲＰＡＧＡＴＬＥＲＰＫＴＬＳＰＧＫＮＧＶＶＫＤＶＦＡＦＧＧＡＶＥＮＰＥＹＬＴＰＱＧＧＡＡＰＱＰＨＰＰＰＡＦＳＰＡＦＤＮＬＹＹＷＤＱＤＰＰＥＲＧＡＰＰＳＴＦＫＧＴＰＴＡＥＮＰＥＹＬＧＬＤＶＰＶ

【0212】

（７）ＣＤ２０（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０６８７６９．２）
＞ｇｉ｜２３１１０９８７｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿０６８７６９．２｜Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ２０［Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＴＴＰＲＮＳＶＮＧＴＦＰＡＥＰＭＫＧＰＩＡＭＱＳＧＰＫＰＬＦＲＲＭＳＳＬＶＧＰＴＱＳＦＦＭＲＥＳＫＴＬＧＡＶＱＩＭＮＧＬＦＨＩＡＬＧＧＬＬＭＩＰＡＧＩＹＡＰＩＣＶＴＶＷＹＰＬＷＧＧＩＭＹＩＩＳＧＳＬＬＡＡＴＥＫＮＳＲＫＣＬＶＫＧＫＭＩＭＮＳＬＳＬＦＡＡＩＳＧＭＩＬＳＩＭＤＩＬＮＩＫＩＳＨＦＬＫＭＥＳＬＮＦＩＲＡＨＴＰＹＩＮＩＹＮＣＥＰＡＮＰＳＥＫＮＳＰＳＴＱＹＣＹＳＩＱＳＬＦＬＧＩＬＳＶＭＬＩＦＡＦＦＱＥＬＶＩＡＧＩＶＥＮＥＷＫＲＴＣＳＲＰＫＳＮＩＶＬＬＳＡＥＥＫＫＥＱＴＩＥＩＫＥＥＶＶＧＬＴＥＴＳＳＱＰＫＮＥＥＤＩＥＩＩＰＩＱＥＥＥＥＥＥＴＥＴＮＦＰＥＰＰＱＤＱＥＳＳＰＩＥＮＤＳＳＰ

【0213】

（８）リンパ球−活性化抗原ＣＤ３０（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔＩＤＰ２８９０８）
＞ｇｉ｜６８３４８７１１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１２３４．２｜腫瘍壊死因子レセプタースーパファミリーメンバー８アイソフォーム１前駆体［Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＲＶＬＬＡＡＬＧＬＬＦＬＧＡＬＲＡＦＰＱＤＲＰＦＥＤＴＣＨＧＮＰＳＨＹＹＤＫＡＶＲＲＣＣＹＲＣＰＭＧＬＦＰＴＱＱＣＰＱＲＰＴＤＣＲＫＱＣＥＰＤＹＹＬＤＥＡＤＲＣＴＡＣＶＴＣＳＲＤＤＬＶＥＫＴＰＣＡＷＮＳＳＲＶＣＥＣＲＰＧＭＦＣＳＴＳＡＶＮＳＣＡＲＣＦＦＨＳＶＣＰＡＧＭＩＶＫＦＰＧＴＡＱＫＮＴＶＣＥＰＡＳＰＧＶＳＰＡＣＡＳＰＥＮＣＫＥＰＳＳＧＴＩＰＱＡＫＰＴＰＶＳＰＡＴＳＳＡＳＴＭＰＶＲＧＧＴＲＬＡＱＥＡＡＳＫＬＴＲＡＰＤＳＰＳＳＶＧＲＰＳＳＤＰＧＬＳＰＴＱＰＣＰＥＧＳＧＤＣＲＫＱＣＥＰＤＹＹＬＤＥＡＧＲＣＴＡＣＶＳＣＳＲＤＤＬＶＥＫＴＰＣＡＷＮＳＳＲＴＣＥＣＲＰＧＭＩＣＡＴＳＡＴＮＳＲＡＲＣＶＰＹＰＩＣＡＡＥＴＶＴＫＰＱＤＭＡＥＫＤＴＴＦＥＡＰＰＬＧＴＱＰＤＣＮＰＴＰＥＮＧＥＡＰＡＳＴＳＰＴＱＳＬＬＶＤＳＱＡＳＫＴＬＰＩＰＴＳＡＰＶＡＬＳＳＴＧＫＰＶＬＤＡＧＰＶＬＦＷＶＩＬＶＬＶＶＶＶＧＳＳＡＦＬＬＣＨＲＲＡＣＲＫＲＩＲＱＫＬＨＬＣＹＰＶＱＴＳＱＰＫＬＥＬＶＤＳＲＰＲＲＳＳＴＱＬＲＳＧＡＳＶＴＥＰＶＡＥＥＲＧＬＭＳＱＰＬＭＥＴＣＨＳＶＧＡＡＹＬＥＳＬＰＬＱＤＡＳＰＡＧＧＰＳＳＰＲＤＬＰＥＰＲＶＳＴＥＨＴＮＮＫＩＥＫＩＹＩＭＫＡＤＴＶＩＶＧＴＶＫＡＥＬＰＥＧＲＧＬＡＧＰＡＥＰＥＬＥＥＥＬＥＡＤＨＴＰＨＹＰＥＱＥＴＥＰＰＬＧＳＣＳＤＶＭＬＳＶＥＥＥＧＫＥＤＰＬＰＴＡＡＳＧＫ

【0214】

（９）リンパ球接着分子ＣＤ２２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔＩＤＰ２０２７３）
＞ｇｉ｜１５７１６８３５５｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１７６２．２｜Ｂ細胞レセプターＣＤ２２アイソフォーム１前駆体［Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＨＬＬＧＰＷＬＬＬＬＶＬＥＹＬＡＦＳＤＳＳＫＷＶＦＥＨＰＥＴＬＹＡＷＥＧＡＣＶＷＩＰＣＴＹＲＡＬＤＧＤＬＥＳＦＩＬＦＨＮＰＥＹＮＫＮＴＳＫＦＤＧＴＲＬＹＥＳＴＫＤＧＫＶＰＳＥＱＫＲＶＱＦＬＧＤＫＮＫＮＣＴＬＳＩＨＰＶＨＬＮＤＳＧＱＬＧＬＲＭＥＳＫＴＥＫＷＭＥＲＩＨＬＮＶＳＥＲＰＦＰＰＨＩＱＬＰＰＥＩＱＥＳＱＥＶＴＬＴＣＬＬＮＦＳＣＹＧＹＰＩＱＬＱＷＬＬＥＧＶＰＭＲＱＡＡＶＴＳＴＳＬＴＩＫＳＶＦＴＲＳＥＬＫＦＳＰＱＷＳＨＨＧＫＩＶＴＣＱＬＱＤＡＤＧＫＦＬＳＮＤＴＶＱＬＮＶＫＨＴＰＫＬＥＩＫＶＴＰＳＤＡＩＶＲＥＧＤＳＶＴＭＴＣＥＶＳＳＳＮＰＥＹＴＴＶＳＷＬＫＤＧＴＳＬＫＫＱＮＴＦＴＬＮＬＲＥＶＴＫＤＱＳＧＫＹＣＣＱＶＳＮＤＶＧＰＧＲＳＥＥＶＦＬＱＶＱＹＡＰＥＰＳＴＶＱＩＬＨＳＰＡＶＥＧＳＱＶＥＦＬＣＭＳＬＡＮＰＬＰＴＮＹＴＷＹＨＮＧＫＥＭＱＧＲＴＥＥＫＶＨＩＰＫＩＬＰＷＨＡＧＴＹＳＣＶＡＥＮＩＬＧＴＧＱＲＧＰＧＡＥＬＤＶＱＹＰＰＫＫＶＴＴＶＩＱＮＰＭＰＩＲＥＧＤＴＶＴＬＳＣＮＹＮＳＳＮＰＳＶＴＲＹＥＷＫＰＨＧＡＷＥＥＰＳＬＧＶＬＫＩＱＮＶＧＷＤＮＴＴＩＡＣＡＡＣＮＳＷＣＳＷＡＳＰＶＡＬＮＶＱＹＡＰＲＤＶＲＶＲＫＩＫＰＬＳＥＩＨＳＧＮＳＶＳＬＱＣＤＦＳＳＳＨＰＫＥＶＱＦＦＷＥＫＮＧＲＬＬＧＫＥＳＱＬＮＦＤＳＩＳＰＥＤＡＧＳＹＳＣＷＶＮＮＳＩＧＱＴＡＳＫＡＷＴＬＥＶＬＹＡＰＲＲＬＲＶＳＭＳＰＧＤＱＶＭＥＧＫＳＡＴＬＴＣＥＳＤＡＮＰＰＶＳＨＹＴＷＦＤＷＮＮＱＳＬＰＹＨＳＱＫＬＲＬＥＰＶＫＶＱＨＳＧＡＹＷＣＱＧＴＮＳＶＧＫＧＲＳＰＬＳＴＬＴＶＹＹＳＰＥＴＩＧＲＲＶＡＶＧＬＧＳＣＬＡＩＬＩＬＡＩＣＧＬＫＬＱＲＲＷＫＲＴＱＳＱＱＧＬＱＥＮＳＳＧＱＳＦＦＶＲＮＫＫＶＲＲＡＰＬＳＥＧＰＨＳＬＧＣＹＮＰＭＭＥＤＧＩＳＹＴＴＬＲＦＰＥＭＮＩＰＲＴＧＤＡＥＳＳＥＭＱＲＰＰＰＤＣＤＤＴＶＴＹＳＡＬＨＫＲＱＶＧＤＹＥＮＶＩＰＤＦＰＥＤＥＧＩＨＹＳＥＬＩＱＦＧＶＧＥＲＰＱＡＱＥＮＶＤＹＶＩＬＫＨ

【0215】

（１０）骨髄性細胞表面抗原ＣＤ３３（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔＩＤＰ２０１３８）
＞ｇｉ｜１３０９７９９８１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１７６３．３｜骨髄性細胞表面抗原ＣＤ３３アイソフォーム１前駆体［Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＰＬＬＬＬＬＰＬＬＷＡＧＡＬＡＭＤＰＮＦＷＬＱＶＱＥＳＶＴＶＱＥＧＬＣＶＬＶＰＣＴＦＦＨＰＩＰＹＹＤＫＮＳＰＶＨＧＹＷＦＲＥＧＡＩＩＳＲＤＳＰＶＡＴＮＫＬＤＱＥＶＱＥＥＴＱＧＲＦＲＬＬＧＤＰＳＲＮＮＣＳＬＳＩＶＤＡＲＲＲＤＮＧＳＹＦＦＲＭＥＲＧＳＴＫＹＳＹＫＳＰＱＬＳＶＨＶＴＤＬＴＨＲＰＫＩＬＩＰＧＴＬＥＰＧＨＳＫＮＬＴＣＳＶＳＷＡＣＥＱＧＴＰＰＩＦＳＷＬＳＡＡＰＴＳＬＧＰＲＴＴＨＳＳＶＬＩＩＴＰＲＰＱＤＨＧＴＮＬＴＣＱＶＫＦＡＧＡＧＶＴＴＥＲＴＩＱＬＮＶＴＹＶＰＱＮＰＴＴＧＩＦＰＧＤＧＳＧＫＱＥＴＲＡＧＶＶＨＧＡＩＧＧＡＧＶＴＡＬＬＡＬＣＬＣＬＩＦＦＩＶＫＴＨＲＲＫＡＡＲＴＡＶＧＲＮＤＴＨＰＴＴＧＳＡＳＰＫＨＱＫＫＳＫＬＨＧＰＴＥＴＳＳＣＳＧＡＡＰＴＶＥＭＤＥＥＬＨＹＡＳＬＮＦＨＧＭＮＰＳＫＤＴＳＴＥＹＳＥＶＲＴＱ

【0216】

（１１）貫通糖タンパク質ＮＭＢ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔＩＤＱ１４９５６）
＞ｇｉ｜５２６９４７５２｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１００５３４０．１｜膜貫通糖タンパク質ＮＭＢアイソフォーム前駆体［Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＥＣＬＹＹＦＬＧＦＬＬＬＡＡＲＬＰＬＤＡＡＫＲＦＨＤＶＬＧＮＥＲＰＳＡＹＭＲＥＨＮＱＬＮＧＷＳＳＤＥＮＤＷＮＥＫＬＹＰＶＷＫＲＧＤＭＲＷＫＮＳＷＫＧＧＲＶＱＡＶＬＴＳＤＳＰＡＬＶＧＳＮＩＴＦＡＶＮＬＩＦＰＲＣＱＫＥＤＡＮＧＮＩＶＹＥＫＮＣＲＮＥＡＧＬＳＡＤＰＹＶＹＮＷＴＡＷＳＥＤＳＤＧＥＮＧＴＧＱＳＨＨＮＶＦＰＤＧＫＰＦＰＨＨＰＧＷＲＲＷＮＦＩＹＶＦＨＴＬＧＱＹＦＱＫＬＧＲＣＳＶＲＶＳＶＮＴＡＮＶＴＬＧＰＱＬＭＥＶＴＶＹＲＲＨＧＲＡＹＶＰＩＡＱＶＫＤＶＹＶＶＴＤＱＩＰＶＦＶＴＭＦＱＫＮＤＲＮＳＳＤＥＴＦＬＫＤＬＰＩＭＦＤＶＬＩＨＤＰＳＨＦＬＮＹＳＴＩＮＹＫＷＳＦＧＤＮＴＧＬＦＶＳＴＮＨＴＶＮＨＴＹＶＬＮＧＴＦＳＬＮＬＴＶＫＡＡＡＰＧＰＣＰＰＰＰＰＰＰＲＰＳＫＰＴＰＳＬＡＴＴＬＫＳＹＤＳＮＴＰＧＰＡＧＤＮＰＬＥＬＳＲＩＰＤＥＮＣＱＩＮＲＹＧＨＦＱＡＴＩＴＩＶＥＧＩＬＥＶＮＩＩＱＭＴＤＶＬＭＰＶＰＷＰＥＳＳＬＩＤＦＶＶＴＣＱＧＳＩＰＴＥＶＣＴＩＩＳＤＰＴＣＥＩＴＱＮＴＶＣＳＰＶＤＶＤＥＭＣＬＬＴＶＲＲＴＦＮＧＳＧＴＹＣＶＮＬＴＬＧＤＤＴＳＬＡＬＴＳＴＬＩＳＶＰＤＲＤＰＡＳＰＬＲＭＡＮＳＡＬＩＳＶＧＣＬＡＩＦＶＴＶＩＳＬＬＶＹＫＫＨＫＥＹＮＰＩＥＮＳＰＧＮＶＶＲＳＫＧＬＳＶＦＬＮＲＡＫＡＶＦＦＰＧＮＱＥＫＤＰＬＬＫＮＱＥＦＫＧＶＳ

【0217】

（１２）接着分子ＣＤ５６（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔＩＤＰ１３５９１）
＞ｇｉ｜９４４２０６８９｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿０００６０６．３｜ｎｅｕｒａｌ細胞接着分子１アイソフォーム１［Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＬＱＴＫＤＬＩＷＴＬＦＦＬＧＴＡＶＳＬＱＶＤＩＶＰＳＱＧＥＩＳＶＧＥＳＫＦＦＬＣＱＶＡＧＤＡＫＤＫＤＩＳＷＦＳＰＮＧＥＫＬＴＰＮＱＱＲＩＳＶＶＷＮＤＤＳＳＳＴＬＴＩＹＮＡＮＩＤＤＡＧＩＹＫＣＶＶＴＧＥＤＧＳＥＳＥＡＴＶＮＶＫＩＦＱＫＬＭＦＫＮＡＰＴＰＱＥＦＲＥＧＥＤＡＶＩＶＣＤＶＶＳＳＬＰＰＴＩＩＷＫＨＫＧＲＤＶＩＬＫＫＤＶＲＦＩＶＬＳＮＮＹＬＱＩＲＧＩＫＫＴＤＥＧＴＹＲＣＥＧＲＩＬＡＲＧＥＩＮＦＫＤＩＱＶＩＶＮＶＰＰＴＩＱＡＲＱＮＩＶＮＡＴＡＮＬＧＱＳＶＴＬＶＣＤＡＥＧＦＰＥＰＴＭＳＷＴＫＤＧＥＱＩＥＱＥＥＤＤＥＫＹＩＦＳＤＤＳＳＱＬＴＩＫＫＶＤＫＮＤＥＡＥＹＩＣＩＡＥＮＫＡＧＥＱＤＡＴＩＨＬＫＶＦＡＫＰＫＩＴＹＶＥＮＱＴＡＭＥＬＥＥＱＶＴＬＴＣＥＡＳＧＤＰＩＰＳＩＴＷＲＴＳＴＲＮＩＳＳＥＥＫＴＬＤＧＨＭＶＶＲＳＨＡＲＶＳＳＬＴＬＫＳＩＱＹＴＤＡＧＥＹＩＣＴＡＳＮＴＩＧＱＤＳＱＳＭＹＬＥＶＱＹＡＰＫＬＱＧＰＶＡＶＹＴＷＥＧＮ
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【0218】

（１３）表面分子ＣＤ７０（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔＩＤＰ３２９７０）
＞ｇｉ｜４５０７６０５｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１２４３．１｜ＣＤ７０抗原［Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＰＥＥＧＳＧＣＳＶＲＲＲＰＹＧＣＶＬＲＡＡＬＶＰＬＶＡＧＬＶＩＣＬＶＶＣＩＱＲＦＡＱＡＱＱＱＬＰＬＥＳＬＧＷＤＶＡＥＬＱＬＮＨＴＧＰＱＱＤＰＲＬＹＷＱＧＧＰＡＬＧＲＳＦＬＨＧＰＥＬＤＫＧＱＬＲＩＨＲＤＧＩＹＭＶＨＩＱＶＴＬＡＩＣＳＳＴＴＡＳＲＨＨＰＴＴＬＡＶＧＩＣＳＰＡＳＲＳＩＳＬＬＲＬＳＦＨＱＧＣＴＩＡＳＱＲＬＴＰＬＡＲＧＤＴＬＣＴＮＬＴＧＴＬＬＰＳＲＮＴＤＥＴＦＦＧＶＱＷＶＲＰ

【0219】

（１４）表面分子ＣＤ７４（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔＩＤＰ０４２３３）
＞ｇｉ｜１０８３５０７１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００４３４６．１｜ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原γ鎖アイソフォームｂ［Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＨＲＲＲＳＲＳＣＲＥＤＱＫＰＶＭＤＤＱＲＤＬＩＳＮＮＥＱＬＰＭＬＧＲＲＰＧＡＰＥＳＫＣＳＲＧＡＬＹＴＧＦＳＩＬＶＴＬＬＬＡＧＱＡＴＴＡＹＦＬＹＱＱＱＧＲＬＤＫＬＴＶＴＳＱＮＬＱＬＥＮＬＲＭＫＬＰＫＰＰＫＰＶＳＫＭＲＭＡＴＰＬＬＭＱＡＬＰＭＧＡＬＰＱＧＰＭＱＮＡＴＫＹＧＮＭＴＥＤＨＶＭＨＬＬＱＮＡＤＰＬＫＶＹＰＰＬＫＧＳＦＰＥＮＬＲＨＬＫＮＴＭＥＴＩＤＷＫＶＦＥＳＷＭＨＨＷＬＬＦＥＭＳＲＨＳＬＥＱＫＰＴＤＡＰＰＫＥＳＬＥＬＥＤＰＳＳＧＬＧＶＴＫＱＤＬＧＰＶＰＭ

【0220】

（１５）Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ１９（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔＩＤＰ１５３９１）
＞ｇｉ｜２９６０１０９２１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１１７１５６９．１｜Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ１９アイソフォーム１前駆体［Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＰＰＰＲＬＬＦＦＬＬＦＬＴＰＭＥＶＲＰＥＥＰＬＶＶＫＶＥＥＧＤＮＡＶＬＱＣＬＫＧＴＳＤＧＰＴＱＱＬＴＷＳＲＥＳＰＬＫＰＦＬＫＬＳＬＧＬＰＧＬＧＩＨＭＲＰＬＡＩＷＬＦＩＦＮＶＳＱＱＭＧＧＦＹＬＣＱＰＧＰＰＳＥＫＡＷＱＰＧＷＴＶＮＶＥＧＳＧＥＬＦＲＷＮＶＳＤＬＧＧＬＧＣＧＬＫＮＲＳＳＥＧＰＳＳＰＳＧＫＬＭＳＰＫＬＹＶＷＡＫＤＲＰＥＩＷＥＧＥＰＰＣＬＰＰＲＤＳＬＮＱＳＬＳＱＤＬＴＭＡＰＧＳＴＬＷＬＳＣＧＶＰＰＤＳＶＳＲＧＰＬＳＷＴＨＶＨＰＫＧＰＫＳＬＬＳＬＥＬＫＤＤＲＰＡＲＤＭＷＶＭＥＴＧＬＬＬＰＲＡＴＡＱＤＡＧＫＹＹＣＨＲＧＮＬＴＭＳＦＨＬＥＩＴＡＲＰＶＬＷＨＷＬＬＲＴＧＧＷＫＶＳＡＶＴＬＡＹＬＩＦＣＬＣＳＬＶＧＩＬＨＬＱＲＡＬＶＬＲＲＫＲＫＲＭＴＤＰＴＲＲＦＦＫＶＴＰＰＰＧＳＧＰＱＮＱＹＧＮＶＬＳＬＰＴＰＴＳＧＬＧＲＡＱＲＷＡＡＧＬＧＧＴＡＰＳＹＧＮＰＳＳＤＶＱＡＤＧＡＬＧＳＲＳＰＰＧＶＧＰＥＥＥＥＧＥＧＹＥＥＰＤＳＥＥＤＳＥＦＹＥＮＤＳＮＬＧＱＤＱＬＳＱＤＧＳＧＹＥＮＰＥＤＥＰＬＧＰＥＤＥＤＳＦＳＮＡＥＳＹＥＮＥＤＥＥＬＴＱＰＶＡＲＴＭＤＦＬＳＰＨＧＳＡＷＤＰＳＲＥＡＴＳＬＡＧＳＱＳＹＥＤＭＲＧＩＬＹＡＡＰＱＬＲＳＩＲＧＱＰＧＰＮＨＥＥＤＡＤＳＹＥＮＭＤＮＰＤＧＰＤＰＡＷＧＧＧＧＲＭＧＴＷＳＴＲ

【0221】

（１６）表面タンパク質ムチン−１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔＩＤＰ１５９４１）
＞ｇｉ｜６５３０１１１７｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００２４４７．４｜ムチン−１アイソフォーム１前駆体［Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＴＰＧＴＱＳＰＦＦＬＬＬＬＬＴＶＬＴＶＶＴＧＳＧＨＡＳＳＴＰＧＧＥＫＥＴＳＡＴＱＲＳＳＶＰＳＳＴＥＫＮＡＬＳＴＧＶＳＦＦＦＬＳＦＨＩＳＮＬＱＦＮＳＳＬＥＤＰＳＴＤＹＹＱＥＬＱＲＤＩＳＥＭＦＬＱＩＹＫＱＧＧＦＬＧＬＳＮＩＫＦＲＰＧＳＶＶＶＱＬＴＬＡＦＲＥＧＴＩＮＶＨＤＶＥＴＱＦＮＱＹＫＴＥＡＡＳＲＹＮＬＴＩＳＤＶＳＶＳＤＶＰＦＰＦＳＡＱＳＧＡＧＶＰＧＷＧＩＡＬＬＶＬＶＣＶＬＶＡＬＡＩＶＹＬＩＡＬＡＶＣＱＣＲＲＫＮＹＧＱＬＤＩＦＰＡＲＤＴＹＨＰＭＳＥＹＰＴＹＨＴＨＧＲＹＶＰＰＳＳＴＤＲＳＰＹＥＫＶＳＡＧＮＧＧＳＳＬＳＹＴＮＰＡＶＡＡＴＳＡＮＬ

【0222】

（１７）表面タンパク質ＣＤ１３８（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔＩＤＰ１８８２７）
＞ｇｉ｜２９５６８０８６｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００２９８８．３｜シンデカン−１前駆体［Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＲＲＡＡＬＷＬＷＬＣＡＬＡＬＳＬＱＰＡＬＰＱＩＶＡＴＮＬＰＰＥＤＱＤＧＳＧＤＤＳＤＮＦＳＧＳＧＡＧＡＬＱＤＩＴＬＳＱＱＴＰＳＴＷＫＤＴＱＬＬＴＡＩＰＴＳＰＥＰＴＧＬＥＡＴＡＡＳＴＳＴＬＰＡＧＥＧＰＫＥＧＥＡＶＶＬＰＥＶＥＰＧＬＴＡＲＥＱＥＡＴＰＲＰＲＥＴＴＱＬＰＴＴＨＱＡＳＴＴＴＡＴＴＡＱＥＰＡＴＳＨＰＨＲＤＭＱＰＧＨＨＥＴＳＴＰＡＧＰＳＱＡＤＬＨＴＰＨＴＥＤＧＧＰＳＡＴＥＲＡＡＥＤＧＡＳＳＱＬＰＡＡＥＧＳＧＥＱＤＦＴＦＥＴＳＧＥＮＴＡＶＶＡＶＥＰＤＲＲＮＱＳＰＶＤＱＧＡＴＧＡＳＱＧＬＬＤＲＫＥＶＬＧＧＶＩＡＧＧＬＶＧＬＩＦＡＶＣＬＶＧＦＭＬＹＲＭＫＫＫＤＥＧＳＹＳＬＥＥＰＫＱＡＮＧＧＡＹＱＫＰＴＫＱＥＥＦＹＡ

【0223】

（１８）インテグリンαＶ（ＧｅｎｂａｎｋＡｃｃｅｓｓｉｏｎＮｏ．：ＮＰ＿００２２０１．１）
＞ｇｉ｜４５０４７６３｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００２２０１．１｜インテグリンα−Ｖアイソフォーム１前駆体［Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＡＦＰＰＲＲＲＬＲＬＧＰＲＧＬＰＬＬＬＳＧＬＬＬＰＬＣＲＡＦＮＬＤＶＤＳＰＡＥＹＳＧＰＥＧＳＹＦＧＦＡＶＤＦＦＶＰＳＡＳＳＲＭＦＬＬＶＧＡＰＫＡＮＴＴＱＰＧＩＶＥＧＧＱＶＬＫＣＤＷＳＳＴＲＲＣＱＰＩＥＦＤＡＴＧＮＲＤＹＡＫＤＤＰＬＥＦＫＳＨＱＷＦＧＡＳＶＲＳＫＱＤＫＩＬＡＣＡＰＬＹＨＷＲＴＥＭＫＱＥＲＥＰＶＧＴＣＦＬＱＤＧＴＫＴＶＥＹＡＰＣＲＳＱＤＩＤＡＤＧＱＧＦＣＱＧＧＦＳＩＤＦＴＫＡＤＲＶＬＬＧＧＰＧＳＦＹＷＱＧＱＬＩＳＤＱＶＡＥＩＶＳＫＹＤＰＮＶＹＳＩＫＹＮＮＱＬＡＴＲＴＡＱＡＩＦＤＤＳＹＬＧＹＳＶＡＶＧＤＦＮＧＤＧＩＤＤＦＶＳＧＶＰＲＡＡＲＴＬＧＭＶＹＩＹＤＧＫＮＭＳＳＬＹＮＦＴＧＥＱＭＡＡＹＦＧＦＳＶＡＡＴＤＩＮＧＤＤＹＡＤＶＦＩＧＡＰＬＦＭＤＲＧＳＤＧＫＬＱＥＶＧＱＶＳＶＳＬＱＲＡＳＧＤＦＱＴＴＫＬＮＧＦＥＶＦＡＲＦＧＳＡＩＡＰＬＧＤＬＤＱＤＧＦＮＤＩＡＩＡＡＰＹＧＧＥＤＫＫＧＩＶＹＩＦＮＧＲＳＴＧＬＮＡＶＰＳＱＩＬＥＧＱＷＡＡＲＳＭＰＰＳＦＧＹＳＭＫＧＡＴＤＩＤＫＮＧＹＰＤＬＩＶＧＡＦＧＶＤＲＡＩＬＹＲＡＲＰＶＩＴＶＮＡＧＬＥＶＹＰＳＩＬＮＱＤＮＫＴＣＳＬＰＧＴＡＬＫＶＳＣＦＮＶＲＦＣＬＫＡＤＧＫＧＶＬＰＲＫＬＮＦＱＶＥＬＬＬＤＫＬＫＱＫＧＡＩＲＲＡＬＦＬＹＳＲＳＰＳＨＳＫＮＭＴＩＳＲＧＧＬＭＱＣＥＥＬＩＡＹＬＲＤＥＳＥＦＲＤＫＬＴＰＩＴＩＦＭＥＹＲＬＤＹＲＴＡＡＤＴＴＧＬＱＰＩＬＮＱＦＴＰＡＮＩＳＲＱＡＨＩＬＬＤＣＧＥＤＮＶＣＫＰＫＬＥＶＳＶＤＳＤＱＫＫＩＹＩＧＤＤＮＰＬＴＬＩＶＫＡＱＮＱＧＥＧＡＹＥＡＥＬＩＶＳＩＰＬＱＡＤＦＩＧＶＶＲＮＮＥＡＬＡＲＬＳＣＡＦＫＴＥＮＱＴＲＱＶＶＣＤＬＧＮＰＭＫＡＧＴＱＬＬＡＧＬＲＦＳＶＨＱＱＳＥＭＤＴＳＶＫＦＤＬＱＩＱＳＳＮＬＦＤＫＶＳＰＶＶＳＨＫＶＤＬＡＶＬＡＡＶＥＩＲＧＶＳＳＰＤＨＩＦＬＰＩＰＮＷＥＨＫＥＮＰＥＴＥＥＤＶＧＰＶＶＱＨＩＹＥＬＲＮＮＧＰＳＳＦＳＫＡＭＬＨＬＱＷＰＹＫＹＮＮＮＴＬＬＹＩＬＨＹＤＩＤＧＰＭＮＣＴＳＤＭＥＩＮＰＬＲＩＫＩＳＳＬＱＴＴＥＫＮＤＴＶＡＧＱＧＥＲＤＨＬＩＴＫＲＤＬＡＬＳＥＧＤＩＨＴＬＧＣＧＶＡＱＣＬＫＩＶＣＱＶＧＲＬＤＲＧＫＳＡＩＬＹＶＫＳＬＬＷＴＥＴＦＭＮＫＥＮＱＮＨＳＹＳＬＫＳＳＡＳＦＮＶＩＥＦＰＹＫＮＬＰＩＥＤＩＴＮＳＴＬＶＴＴＮＶＴＷＧＩＱＰＡＰＭＰＶＰＶＷＶＩＩＬＡＶＬＡＧＬＬＬＬＡＶＬＶＦＶＭＹＲＭＧＦＦＫＲＶＲＰＰＱＥＥＱＥＲＥＱＬＱＰＨＥＮＧＥＧＮＳＥＴ

【0224】

（１９）奇形癌由来増殖因子１タンパク質ＴＤＧＦ１（ＧｅｎｂａｎｋＡｃｃｅｓｓｉｏｎＮｏ．：ＮＰ＿００３２０３．１）
＞ｇｉ｜４５０７４２５｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００３２０３．１｜奇形癌由来増殖因子１アイソフォーム１前駆体［Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＤＣＲＫＭＡＲＦＳＹＳＶＩＷＩＭＡＩＳＫＶＦＥＬＧＬＶＡＧＬＧＨＱＥＦＡＲＰＳＲＧＹＬＡＦＲＤＤＳＩＷＰＱＥＥＰＡＩＲＰＲＳＳＱＲＶＰＰＭＧＩＱＨＳＫＥＬＮＲＴＣＣＬＮＧＧＴＣＭＬＧＳＦＣＡＣＰＰＳＦＹＧＲＮＣＥＨＤＶＲＫＥＮＣＧＳＶＰＨＤＴＷＬＰＫＫＣＳＬＣＫＣＷＨＧＱＬＲＣＦＰＱＡＦＬＰＧＣＤＧＬＶＭＤＥＨＬＶＡＳＲＴＰＥＬＰＰＳＡＲＴＴＴＦＭＬＶＧＩＣＬＳＩＱＳＹＹ

【0225】

（２０）前立腺特異的膜抗原ＰＳＭＡ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔＩＤ：Ｑ０４６０９）
＞ｇｉ｜４７５８３９８｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００４４６７．１｜グルタミン酸塩カルボキシペプチダーゼ２アイソフォーム１［Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＷＮＬＬＨＥＴＤＳＡＶＡＴＡＲＲＰＲＷＬＣＡＧＡＬＶＬＡＧＧＦＦＬＬＧＦＬＦＧＷＦＩＫＳＳＮＥＡＴＮＩＴＰＫＨＮＭＫＡＦＬＤＥＬＫＡＥＮＩＫＫＦＬＹＮＦＴＱＩＰＨＬＡＧＴＥＱＮＦＱＬＡＫＱＩＱＳＱＷＫＥＦＧＬＤＳＶＥＬＡＨＹＤＶＬＬＳＹＰＮＫＴＨＰＮＹＩＳＩＩＮＥＤＧＮＥＩＦＮＴＳＬＦＥＰＰＰＰＧＹＥＮＶＳＤＩＶＰＰＦＳＡＦＳＰＱＧＭＰＥＧＤＬＶＹＶＮＹＡＲＴＥＤＦＦＫＬＥＲＤＭＫＩＮＣＳＧＫＩＶＩＡＲＹＧＫＶＦＲＧＮＫＶＫＮＡＱＬＡＧＡＫＧＶＩＬＹＳＤＰＡＤＹＦＡＰＧＶＫＳＹＰＤＧＷＮＬＰＧＧＧＶＱＲＧＮＩＬＮＬＮＧＡＧＤＰＬＴＰＧＹＰＡＮＥＹＡＹＲＲＧＩＡＥＡＶＧＬＰＳＩＰＶＨＰＩＧＹＹＤＡＱＫＬＬＥＫＭＧＧＳＡＰＰＤＳＳＷＲＧＳＬＫＶＰＹＮＶＧＰＧＦＴＧＮＦＳＴＱＫＶＫＭＨＩＨＳＴＮＥＶＴＲＩＹＮＶＩＧＴＬＲＧＡＶＥＰＤＲＹＶＩＬＧＧＨＲＤＳＷＶＦＧＧＩＤＰＱＳＧＡＡＶＶＨＥＩＶＲＳＦＧＴＬＫＫＥＧＷＲＰＲＲＴＩＬＦＡＳＷＤＡＥＥＦＧＬＬＧＳＴＥＷＡＥＥＮＳＲＬＬＱＥＲＧＶＡＹＩＮＡＤＳＳＩＥＧＮＹＴＬＲＶＤＣＴＰＬＭＹＳＬＶＨＮＬＴＫＥＬＫＳＰＤＥＧＦＥＧＫＳＬＹＥＳＷＴＫＫＳＰＳＰＥＦＳＧＭＰＲＩＳＫＬＧＳＧＮＤＦＥＶＦＦＱＲＬＧＩＡＳＧＲＡＲＹＴＫＮＷＥＴＮＫＦＳＧＹＰＬＹＨＳＶＹＥＴＹＥＬＶＥＫＦＹＤＰＭＦＫＹＨＬＴＶＡＱＶＲＧＧＭＶＦＥＬＡＮＳＩＶＬＰＦＤＣＲＤＹＡＶＶＬＲＫＹＡＤＫＩＹＳＩＳＭＫＨＰＱＥＭＫＴＹＳＶＳＦＤＳＬＦＳＡＶＫＮＦＴＥＩＡＳＫＦＳＥＲＬＱＤＦＤＫＳＮＰＩＶＬＲＭＭＮＤＱＬＭＦＬＥＲＡＦＩＤＰＬＧＬＰＤＲＰＦＹＲＨＶＩＹＡＰＳＳＨＮＫＹＡＧＥＳＦＰＧＩＹＤＡＬＦＤＩＥＳＫＶＤＰＳＫＡＷＧＥＶＫＲＱＩＹＶＡＡＦＴＶＱＡＡＡＥＴＬＳＥＶＡ

【0226】

（２１）チロシンタンパク質キナーゼＥＰＨＡ２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔＩＤ：Ｐ２９３１７）
＞ｇｉ｜３２９６７３１１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００４４２２．２｜エフリン型Ａレセプター２前駆体［Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＥＬＱＡＡＲＡＣＦＡＬＬＷＧＣＡＬＡＡＡＡＡＡＱＧＫＥＶＶＬＬＤＦＡＡＡＧＧＥＬＧＷＬＴＨＰＹＧＫＧＷＤＬＭＱＮＩＭＮＤＭＰＩＹＭＹＳＶＣＮＶＭＳＧＤＱＤＮＷＬＲＴＮＷＶＹＲＧＥＡＥＲＩＦＩＥＬＫＦＴＶＲＤＣＮＳＦＰＧＧＡＳＳＣＫＥＴＦＮＬＹＹＡＥＳＤＬＤＹＧＴＮＦＱＫＲＬＦＴＫＩＤＴＩＡＰＤＥＩＴＶＳＳＤＦＥＡＲＨＶＫＬＮＶＥＥＲＳＶＧＰＬＴＲＫＧＦＹＬＡＦＱＤＩＧＡＣＶＡＬＬＳＶＲＶＹＹＫＫＣＰＥＬＬＱＧＬＡＨＦＰＥＴＩＡＧＳＤＡＰＳＬＡＴＶＡＧＴＣＶＤＨＡＶＶＰＰＧＧＥＥＰＲＭＨＣＡＶＤＧＥＷＬＶＰＩＧＱＣＬＣＱＡＧＹＥＫＶＥＤＡＣＱＡＣＳＰＧＦＦＫＦＥＡＳＥＳＰＣＬＥＣＰＥＨＴＬＰＳＰＥＧＡＴＳＣＥＣＥＥＧＦＦＲＡＰＱＤＰＡＳＭＰＣＴＲＰＰＳＡＰＨＹＬＴＡＶＧＭＧＡＫＶＥＬＲＷＴＰＰＱＤＳＧＧＲＥＤＩＶＹＳＶＴＣＥＱＣＷＰＥＳＧＥＣＧＰＣＥＡＳＶＲＹＳＥＰＰＨＧＬＴＲＴＳＶＴＶＳＤＬＥＰＨＭＮＹＴＦＴＶＥＡＲＮＧＶＳＧＬＶＴＳＲＳＦＲＴＡＳＶＳＩＮＱＴＥＰＰＫＶＲＬＥＧＲＳＴＴＳＬＳＶＳＷＳＩＰＰＰＱＱＳＲＶＷＫＹＥＶＴＹＲＫＫＧＤＳＮＳＹＮＶＲＲＴＥＧＦＳＶＴＬＤＤＬＡＰＤＴＴＹＬＶＱＶＱＡＬＴＱＥＧＱＧＡＧＳＫＶＨＥＦＱＴＬＳＰＥＧＳＧＮＬＡＶＩＧＧＶＡＶＧＶＶＬＬＬＶＬＡＧＶＧＦＦＩＨＲＲＲＫＮＱＲＡＲＱＳＰＥＤＶＹＦＳＫＳＥＱＬＫＰＬＫＴＹＶＤＰＨＴＹＥＤＰＮＱＡＶＬＫＦＴＴＥＩＨＰＳＣＶＴＲＱＫＶＩＧＡＧＥＦＧＥＶＹＫＧＭＬＫＴＳＳＧＫＫＥＶＰＶＡＩＫＴＬＫＡＧＹＴＥＫＱＲＶＤＦＬＧＥＡＧＩＭＧＱＦＳＨＨＮＩＩＲＬＥＧＶＩＳＫＹＫＰＭＭＩＩＴＥＹＭＥＮＧＡＬＤＫＦＬＲＥＫＤＧＥＦＳＶＬＱＬＶＧＭＬＲＧＩＡＡＧＭＫＹＬＡＮＭＮＹＶＨＲＤＬＡＡＲＮＩＬＶＮＳＮＬＶＣＫＶＳＤＦＧＬＳＲＶＬＥＤＤＰＥＡＴＹＴＴＳＧＧＫＩＰＩＲＷＴＡＰＥＡＩＳＹＲＫＦＴＳＡＳＤＶＷＳＦＧＩＶＭＷＥＶＭＴＹＧＥＲＰＹＷＥＬＳＮＨＥＶＭＫＡＩＮＤＧＦＲＬＰＴＰＭＤＣＰＳＡＩＹＱＬＭＭＱＣＷＱＱＥＲＡＲＲＰＫＦＡＤＩＶＳＩＬＤＫＬＩＲＡＰＤＳＬＫＴＬＡＤＦＤＰＲＶＳＩＲＬＰＳＴＳＧＳＥＧＶＰＦＲＴＶＳＥＷＬＥＳＩＫＭＱＱＹＴＥＨＦＭＡＡＧＹＴＡＩＥＫＶＶＱＭＴＮＤＤＩＫＲＩＧＶＲＬＰＧＨＱＫＲＩＡＹＳＬＬＧＬＫＤＱＶＮＴＶＧＩＰＩ

【0227】

（２２）表面タンパク質ＳＬＣ４４Ａ４（ＧｅｎｂａｎｋＡｃｃｅｓｓｉｏｎＮｏ：ＮＰ＿００１１７１５１５）
＞ｇｉ｜２９５８４９２８２｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１１７１５１５．１｜コリン輸送体様タンパク質４アイソフォーム２［Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＧＧＫＱＲＤＥＤＤＥＡＹＧＫＰＶＫＹＤＰＳＦＲＧＰＩＫＮＲＳＣＴＤＶＩＣＣＶＬＦＬＬＦＩＬＧＹＩＶＶＧＩＶＡＷＬＹＧＤＰＲＱＶＬＹＰＲＮＳＴＧＡＹＣＧＭＧＥＮＫＤＫＰＹＬＬＹＦＮＩＦＳＣＩＬＳＳＮＩＩＳＶＡＥＮＧＬＱＣＰＴＰＱＴＶＩＴＳＬＱＱＥＬＣＰＳＦＬＬＰＳＡＰＡＬＧＲＣＦＰＷＴＮＶＴＰＰＡＬＰＧＩＴＮＤＴＴＩＱＱＧＩＳＧＬＩＤＳＬＮＡＲＤＩＳＶＫＩＦＥＤＦＡＱＳＷＹＷＩＬＶＡＬＧＶＡＬＶＬＳＬＬＦＩＬＬＬＲＬＶＡＧＰＬＶＬＶＬＩＬＧＶＬＧＶＬＡＹＧＩＹＹＣＷＥＥＹＲＶＬＲＤＫＧＡＳＩＳＱＬＧＦＴＴＮＬＳＡＹＱＳＶＱＥＴＷＬＡＡＬＩＶＬＡＶＬＥＡＩＬＬＬＭＬＩＦＬＲＱＲＩＲＩＡＩＡＬＬＫＥＡＳＫＡＶＧＱＭＭＳＴＭＦＹＰＬＶＴＦＶＬＬＬＩＣＩＡＹＷＡＭＴＡＬＹＬＡＴＳＧＱＰＱＹＶＬＷＡＳＮＩＳＳＰＧＣＥＫＶＰＩＮＴＳＣＮＰＴＡＨＬＶＮＳＳＣＰＧＬＭＣＶＦＱＧＹＳＳＫＧＬＩＱＲＳＶＦＮＬＱＩＹＧＶＬＧＬＦＷＴＬＮＷＶＬＡＬＧＱＣＶＬＡＧＡＦＡＳＦＹＷＡＦＨＫＰＱＤＩＰＴＦＰＬＩＳＡＦＩＲＴＬＲＹＨＴＧＳＬＡＦＧＡＬＩＬＴＬＶＱＩＡＲＶＩＬＥＹＩＤＨＫＬＲＧＶＱＮＰＶＡＲＣＩＭＣＣＦＫＣＣＬＷＣＬＥＫＦＩＫＦＬＮＲＮＡＹＩＭＩＡＩＹＧＫＮＦＣＶＳＡＫＮＡＦＭＬＬＭＲＮＩＶＲＶＶＶＬＤＫＶＴＤＬＬＬＦＦＧＫＬＬＶＶＧＧＶＧＶＬＳＦＦＦＦＳＧＲＩＰＧＬＧＫＤＦＫＳＰＨＬＮＹＹＷＬＰＩＭＴＳＩＬＧＡＹＶＩＡＳＧＦＦＳＶＦＧＭＣＶＤＴＬＦＬＣＦＬＥＤＬＥＲＮＮＧＳＬＤＲＰＹＹＭＳＫＳＬＬＫＩＬＧＫＫＮＥＡＰＰＤＮＫＫＲＫＫ

【0228】

（２３）表面タンパク質ＭＰＲ１Ｂ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｏ００２３８）

【0229】

（２４）輸送体タンパク質ＳＬＣ７Ａ５（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ０１６５０）

【0230】

（２５）上皮前立腺抗原ＳＴＥＡＰ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９ＵＨＥ８）

【0231】

（２６）卵巣癌腫抗原ＭＵＣ１６（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８ＷＸＩ７）

【0232】

（２７）輸送体タンパク質ＳＬＣ３４Ａ２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｏ９５４３６）

【0233】

（２８）表面タンパク質ＳＥＭＡ５ｂ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９Ｐ２８３）

【0234】

（２９）表面タンパク質ＬＹＰＤ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８Ｎ２Ｇ４）

【0235】

（３０）エンドセリンレセプターＢ型ＥＤＮＲＢ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ２４５３０）

【0236】

（３１）環フィンガータンパク質ＲＮＦ４３（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ６８ＤＶ７）

【0237】

（３２）前立腺癌関連タンパク質ＳＴＥＡＰ２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８ＮＦＴ２）

【0238】

（３３）陽イオンチャネルＴＲＰＭ４（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８ＴＤ４３）

【0239】

（３４）補体レセプターＣＤ２１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ２００２３）

【0240】

（３５）Ｂ細胞抗原レセプター錯体関連タンパク質ＣＤ７９ｂ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ４０２５９）

【0241】

（３６）細胞接着抗原ＣＥＡＣＡＭ６（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ４０１９９）

【0242】

（３７）ジペプチダーゼＤＰＥＰ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ１６４４４）

【0243】

（３８）インターロイキンレセプターＩＬ２０Ｒα（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９ＵＨＦ４）

【0244】

（３９）プロテオグリカンＢＣＡＮ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９６ＧＷ７）

【0245】

（４０）エフリンレセプターＥＰＨＢ２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ２９３２３）

【0246】

（４１）前立腺幹細胞関連タンパク質ＰＳＣＡ（ＧｅｎｂａｎｋＡｃｃｅｓｓｉｏｎＮｏ：ＮＰ＿００５６６３．２）

【0247】

（４２）表面タンパク質ＬＨＦＰＬ３（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８６ＵＰ９）

【0248】

（４３）レセプタータンパク質ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９６ＲＪ３）

【0249】

（４４）Ｂ細胞抗原レセプター錯体−関連タンパク質ＣＤ７９ａ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ１１９１２）

【0250】

（４５）レセプタータンパク質ＣＸＣＲ５（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ３２３０２）

【0251】

（４６）イオンチャネルＰ２Ｘ５（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９３０８６）

【0252】

（４７）リンパ球抗原ＣＤ１８０（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９９４６７）

【0253】

（４８）レセプタータンパク質ＦＣＲＬ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９６ＬＡ６）

【0254】

（４９）レセプタータンパク質ＦＣＲＬ５（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９６ＲＤ９）

【0255】

（５０）ＭＨＣクラスＩＩ分子Ｉａ抗原ＨＬＡ−ＤＯＢ（ＧｅｎｂａｎｋＡｃｃｅｓｓｉｏｎＮｏ：ＮＰ＿００２１１１．１）

【0256】

（５１）Ｔ細胞タンパク質ＶＴＣＮ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ７Ｚ７Ｄ３）。

【0257】

本発明の好ましい主題では、癌標的分子は、癌標的分子（１）〜（５１）からなる群より選択される。

【0258】

本発明の別の特に好ましい主題では、結合剤は、癌標的分子（１）〜（５１）からなる群より選択される細胞外癌標的分子に結合する。

【0259】

本発明の別の特に好ましい主題では、結合剤は、癌標的分子（１）〜（５１）からなる群より選択される細胞外癌標的分子に特異的に結合する。

【0260】

本発明の１つの特に好ましい主題では、癌標的分子は、ＥＧＦレセプター（ＮＰ＿００５２１９．２）、メソテリン（Ｑ１３４２１−３）、Ｃ４．４ａ（ＮＰ＿０５５２１５．２）およびカルボアンヒドラーゼＩＸ（ＣＡＩＸ；ＮＰ＿００１２０７．２）からなる群、さらに具体的にはＣ４．４ａ（ＮＰ＿０５５２１５．２）より選択される。

【0261】

本発明の別の特に好ましい主題では、結合剤は、ＥＧＦレセプター（ＮＰ＿００５２１９．２）、メソテリン（Ｑ１３４２１−３）、Ｃ４．４ａ（ＮＰ＿０５５２１５．２）およびカルボアンヒドラーゼＩＸ（ＣＡＩＸ；Ｑ１６７９０））からなる群より、さらに具体的にはＣ４．４ａ（ＮＰ＿０５５２１５．２）より選択される細胞外癌標的分子に結合する。

【0262】

【0263】

１つの好ましい実施形態では、結合剤は、標的細胞上のその細胞外標的分子に対する結合後、結合の結果として表的細胞によって内部移行される。この効果は、結合剤−薬物複合体（これは、免疫複合体であっても、またはＡＤＣであってもよい）が、標的細胞によって取り込まれるということである。

【0264】

一実施形態では、結合剤は、結合タンパク質である。１つの好ましい実施形態では、結合剤は抗体、抗原結合抗体フラグメント、多価特異的抗体または抗体模倣物である。

【0265】

好ましい抗体模倣物は、アフィボディ（ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ）、アドネクチン（ａｄｎｅｃｔｉｎｓ）、アンチカリン（ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ）、ＤＡＲＰｉｎｓ、アビマー（ａｖｉｍｅｒｓ）、またはナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ）である。好ましい多価特異的抗体は、二重特異性抗体および三重特異性抗体である。

【0266】

１つの好ましい実施形態では、結合剤は、抗体または抗原結合抗体フラグメント、さらに好ましくは単離された抗体または単離された抗原結合抗体フラグメントである。

【0267】

好ましい抗原結合抗体フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２およびＦｖフラグメント、ダイアボディ、ＤＡｂｓ、線状抗体およびｓｃＦｖである。特に好ましいのは、Ｆａｂ、ダイアボディおよびｓｃＦｖである。

【0268】

１つの特に好ましい実施形態では、この結合剤は抗体である。特に好ましいのは、モノクローナル抗体またはその抗原結合抗体フラグメントである。さらに特に好ましいのは、ヒト抗体、ヒト化抗体もしくはキメラ抗体、またはそれらの抗原結合抗体フラグメントである。

【0269】

癌標的分子に結合する、抗体または抗原結合抗体フラグメントは、例えば、化学合成または組み換え発現等の公知の方法を用いて、当業者によって調製され得る。癌標的分子の結合剤は、商業的に入手してもよいし、または公知の方法、例えば、化学合成または組み換え発現などを用いて当業者によって調製されてもよい。抗体または抗原結合抗体フラグメントを調製するためのさらなる方法は、国際公開第２００７／０７０５３８号に記載されている（２２頁「抗体」）に記載されている。当業者には、ファージディスプレイライブラリー等の方法（例えば、ＭｏｒｐｈｏｓｙｓＨｕＣＡＬＧｏｌｄ）がどのようにコンパイルできるか、抗体または抗原結合フラグメントの開発にどのように用いることができるかは公知である（国際公開第２００７／０７０５３８号、２４頁ｆｆおよび７０頁の実施例１、７２頁の実施例２を参照のこと）。Ｂ細胞由来のＤＮＡライブラリーを用いる、抗体を調製するためのさらなる方法は、例えば２６頁（国際公開第２００７／０７０５３８）に記載されている。抗体をヒト化するための方法は、国際公開第２００７０７０５３８号の３０〜３２頁に、および詳細には、Ｑｕｅｅｎ，ら、Ｐｒｏｓ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８６：１００２９〜１００３３，１９８９に、または国際公開第９０／０７８６に記載されている。さらに、一般的にはタンパク質の組み換え発現のための、および具体的には抗体の組み換え発現のための方法は、当業者には公知である（例えば、ＢｅｒｇｅｒおよびＫｉｍｒｎｅｌ（ＧｕｉｄｅｔｏＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏ１．１５２，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ら、（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，（第２版，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ；ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．；１９８９）Ｖｏｌ．１−３）；ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｎｙ，（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓａｂｅｌら［編集］，ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓ，ＧｒｅｅｎＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．／ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）；Ｈａｒｌｏｗら、（ＭｏｎｏｃＩｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ（１９８８１，Ｐａｕｌ［編集］）；ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，（ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（１９９８））；ならびにＨａｒｌｏｗ，ら、（ＵｓｉｎｇＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ（１９９８））。当業者は、タンパク質／抗体の発現に必須である、対応するベクター、プロモーターおよびシグナルペプチドを公知である。通常の方法はまた、国際公開第２００７／０７０５３８号の４１〜４５頁に記載される。ＩｇＧ１抗体を調製するための方法は、例えば、国際公開第２００７／０７０５３８号の７４頁ｆｆの実施例６に記載されている。抗体の内部移行を、その抗原に対する結合後に決定することを可能にする方法は、当業者に公知であり、例えば、国際公開第２００７／０７０５３８号の８０頁に記載されている。当業者は、異なる標的分子特異性を有する抗体を調製するのと同様に、カルボアンヒドラーゼＩＸ（Ｍｎ）抗体を調製するために用いた、国際公開第２００７／０７０５３８号に記載の方法を用いることが可能である。

【0270】

ＥＧＦＲ抗体
癌標的分子ＥＧＦＲに結合する抗体の例は、セツキシマブ（ＩＮＮ番号７９０６）、パニツムマブ（ＩＮＮ番号８４９９）およびニモツズマブ（ＩＮＮ番号８５４５）である。セツキシマブ（薬物バンクアクセッション番号（ＤｒｕｇＢａｎｋＡｃｃｅｓｓｉｏｎＮｕｍｂｅｒ）ＤＢ００００２）は、ＳＰ２／０マウス骨髄腫細胞で産生され、ＩｍＣｌｏｎｅＳｙｓｔｅｍｓＩｎｃ／ＭｅｒｃｋＫｇａＡ／Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂＣｏ．が販売しているキメラ抗ＥＧＦＲ１抗体である。セツキシマブは、野性型Ｋ−Ｒａｓ遺伝子を有する、転移性のＥＧＦＲ発現の結腸直腸癌の処置について適応される。セツキシマブは１０^−１０Ｍという親和性を有する。
配列：
セツキシマブ軽鎖（κ）：
ＤＩＬＬＴＱＳＰＶＩＬＳＶＳＰＧＥＲＶＳＦＳＣＲＡＳＱＳＩＧＴＮＩＨＷＹＱＱＲＴＮＧＳＰＲＬＬＩＫＹＡＳＥＳＩＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＳＩＮＳＶＥＳＥＤＩＡＤＹＹＣＱＱＮＮＮＷＰＴＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
セツキシマブ重鎖：
ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＮＴＤＹＮＴＰＦＴＳＲＬＳＩＮＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＳＮＤＴＡＩＹＹＣＡＲＡＬＴＹＹＤＹＥＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ

【0271】

パニツムマブ（ＩＮＮ番号８４９９）（薬物バンクアクセッション番号（ＤｒｕｇＢａｎｋＡｃｃｅｓｓｉｏｎＮｕｍｂｅｒ）ＤＢ０１２６９）は、ヒトＥＧＦレセプター１に特異的に結合し、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎが販売する、組み換えモノクローナルヒトＩｇＧ２抗体である。パニツムマブは、トランスジェニックマウス（ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ）の免疫に由来する。これらのマウスは、ヒト免疫グロブリン（軽鎖および重鎖）を産生できる。ＥＧＦＲに対する抗体を産生する、特異的なＢ細胞クローンを選択し、このクローンをＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞）で不死化した。これらの細胞をここで、１００％ヒト抗体の産生のために用いる。パニツムマブは、フルオロピリミジン、オキサリプラチンおよびイリノテカンでの化学療法に耐性である、ＥＧＦＲ発現の、転移性の結腸直腸癌の処置について適応される。パニツムマブは、１０−１１Ｍという親和性を有する。
配列：
パニツムマブ軽鎖（κ）：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＮＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＦＣＱＨＦＤＨＬＰＬＡＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
パニツムマブ重鎖：
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＧＳＶＳＳＧＤＹＹＷＴＷＩＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＩＧＨＩＹＹＳＧＮＴＮＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＳＩＤＴＳＫＴＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＩＹＹＣＶＲＤＲＶＴＧＡＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ

【0272】

ニモツズマブ（ＩＮＮ番号８５４５）（欧州特許第００５８６００２号、欧州特許第００７１２８６３号）は、ヒトＥＧＦレセプター１に特異的に結合し、ＹＭＢｉｏＳｃｉｅｎｅｃｓＩｎｃ．（ＭｉｓｓｉｓｓａｕｇａＣａｎａｄａ）が販売しているヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体である。ニモツズマブは、非分泌性のＮＳＯ細胞（哺乳動物細胞株）で産生される。ニモツズマブは、頭頸部腫瘍、極めて悪性の星細胞腫およびグリア芽細胞腫多型（ＥＵおよびＵＳでは未承認）および膵臓癌（オーファンドラッグ、ＥＭＡ）の処置に承認されている。ニモツズマブは、１０^−８Ｍという親和性を有する。

【0273】

ＥＧＦＲ抗体のさらなる実施形態は以下のとおりである：
−ザルツムマブ／２Ｆ８／ＨｕＭａｘ−ＥＧＦｒ，ＧｅｎｍａｂＡ／Ｓより（国際公開第０２／１００３４８，国際公開第２００４／０５６８４７，ＩＮＮ番号８６０５）
−ネシツムマブ／１１Ｆ８，ＩｍＣｌｏｎｅ／ＩＭＣ−１１Ｆ８，ＩｍＣｌｏｎｅＳｙｓｔｅｍｓＩｎｃ．［ＥｌｉＬｉｌｌｙ＆Ｃｏ］より（国際公開第２００５／０９０４０７号（欧州特許出願公開第０１７３５３４８号（Ａ１）、米国特許出願公開第２００７／０２６４２５３号（Ａ１）、米国特許第７，５９８，３５０号、国際公開第２００５／０９０４０７−Ａ１号）、ＩＮＮ番号９０８３）
−マツズマブ／抗ＥＧＦＲＭＡｂ，ＭｅｒｃｋＫＧａＡ／抗ＥＧＦＲＭＡｂ，武田／ＥＭＤ７２０００／ＥＭＤ−６２００／ＥＭＤ−７２０００およびＥＭＤ−５５９００／ＭＡｂ４２５／モノクローナル抗体４２５，ＭｅｒｃｋＫＧａＡ／武田より（国際公開第９２／１５６８３号，ＩＮＮ番号８１０３（マツズマブ））
−ＲＧ−７１６０／ＧＡ−２０１／ＧＡ２０１／Ｒ−７１６０／Ｒ７１６０／ＲＧ７１６０／ＲＯ−４８５８６９６／ＲＯ−５０８３９４５／ＲＯ４８５８６９６／ＲＯ５０８３９４５，ＧｌｙｃａｒｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＡＧより（ＲｏｃｈｅＨｏｌｄｉｎｇＡＧ）（国際公開第２０１０／１１２４１３−Ａ１号，国際公開第２０１０／１１５５５４号）
−ＧＴ−ＭＡＢ５．２−ＧＥＸ／ＣｅｔｕＧＥＸ，ＧｌｙｃｏｔｏｐｅＧｍｂＨより（国際公開第２００８／０２８６８６−Ａ２号（欧州特許出願公開第０１９００７５０号（Ａ１）、欧州特許出願公開第０１９１１７６６号（Ａ１）、欧州特許出願公開第０２０７３８４２号（Ａ２）、米国特許出願公開第２０１０／００２８９４７号（Ａ１））
−ＩＳＵ−１０１，ＩｓｕＡｂｘｉｓＩｎｃ（ＩＳＵＣｈｅｍｉｃａｌＣｏＬｔｄ）／Ｓｃａｎｃｅｌｌより（国際公開第２００８／００４８３４−Ａ１号）
−ＡＢＴ−８０６／ｍＡｂ−８０６／ｃｈ−８０６／抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体８０６，ＬｕｄｗｉｇＩｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ／Ａｂｂｏｔｔ／ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより（国際公開第０２／０９２７７１，国際公開第２００５／０８１８５４号および国際公開第２００９／０２３２６５号）
−ＳＹＭ−００４（２つのキメラＩｇＧ１抗体（９９２および１０２４）からなる）、ＳｙｍｐｈｏｇｅｎＡ／Ｓより（国際公開第２０１０／０２２７３６−Ａ２号）
−ＭＲ１−１／ＭＲ１−１ＫＤＥＬ，ＩＶＡＸＣｏｒｐ（ＴｅｖａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓＬｔｄ）（ＤｕｋｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）より、（特許：国際公開第２００１／０６２９３１−Ａ２号）
−欠失変異体に対する抗体、ＥＧＦＲｖＩＩＩ，Ａｍｇｅｎ／Ａｂｇｅｎｉｘより（国際公開第２００５／０１０１５１，米国特許第７，６２８，９８６号）
−ＳＣ−１００，ＳｃａｎｃｅｌｌＬｔｄより（国際公開第０１／０８８１３８−Ａ１号）
−ＭＤＸ−４４７／ＥＭＤ８２６３３／ＢＡＢ−４４７／Ｈ４４７／ＭＡｂ，ＥＧＦＲ，Ｍｅｄａｒｅｘ／ＭｅｒｃｋＫｇａＡ，Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ（ＵＳ）／ＭｅｒｃｋＫＧａＡ（ＤＥ）／武田（ＪＰ）より、（国際公開第９１／０５８７１号、国際公開第９２／１５６８３号）
−抗ＥＧＦＲ−Ｍａｂ，Ｘｅｎｃｏｒより（国際公開第２００５／０５６６０６号）
−ＤＸＬ−１２１８／抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体（癌）、ＩｎＮｅｘｕｓ，ＩｎＮｅｘｕｓＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＩｎｃ．より，ＰｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓＰＨ０４８６３８

【0274】

１つの好ましい実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ（ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ）、マツズマブ（ｍａｔｕｚｕｍａｂ）、ＲＧ−７１６、ＧＴ−ＭＡＢ５．２−ＧＥＸ、ＩＳＵ−１０１、ＡＢＴ−８０６、ＳＹＭ−００４、ＭＲ１−１、ＳＣ−１００、ＭＤＸ−４４７、およびＤＸＬ−１２１８からなる群より選択される。

【0275】

１つの特に好ましい実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブおよびマツズマブからなる群より選択される。

【0276】

当業者は、上述の抗体のＣＤＲ領域から配列の変動によって、さらなる抗体を調製するために用いられ得る方法を承知しており、これらのさらなる抗体は、標的分子について同様またはこれより高い親和性および／または特異性を有する。

【0277】

さらなる実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、以下からなる群より選択される：
抗体または抗原結合抗体フラグメントであって、以下の抗体のうち１つの軽鎖の３つのＣＤＲ領域および１つの重鎖の３つのＣＤＲ領域を含むもの：セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ、マツズマブ、ＲＧ−７１６、ＧＴ−ＭＡＢ５．２−ＧＥＸ、ＩＳＵ−１０１、ＡＢＴ−８０６、ＳＹＭ−００４、ＭＲ１−１、ＳＣ−１００、ＭＤＸ−４４７、およびＤＸＬ−１２１８。

【0278】

別の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、以下からなる群より選択される：
抗体または抗原結合抗体フラグメントであって、以下の抗体のうち１つの軽鎖の３つのＣＤＲ領域および１つの重鎖の３つのＣＤＲ領域を含むもの：セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ、マツズマブ。

【0279】

カルボヒドラーゼＩＸ抗体
癌標的分子カルボヒドラーゼＩＸに結合する抗体の例は、国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号（例えば、請求項１〜１６）に記載されている。

【0280】

１つの好ましい実施形態では、抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体または抗原結合抗体フラグメント３ｅｅ９（請求項４（ａ）国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、３ｅｆ２（請求項４（ｂ）国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、１ｅ４（請求項４（ｃ）国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、３ａ４（請求項４（ｄ）国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、３ａｂ４（請求項４（ｅ）国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、３ａｈ１０（請求項４（ｆ）国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、３ｂｂ２（請求項４（ｇ）国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、１ａａ１（請求項４（ｈ）国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、５ａ６（請求項４（ｉ）国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）および５ａａ３（請求項４（ｊ）国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）からなる群より選択されるからなる群より選択される。

【0281】

１つの好ましい実施形態では、抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、以下からなる群より選択される：
抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体３ｅｅ９の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号より）、
抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体３ｅｆ２の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号より）、
抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体１ｅ４の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、
抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体３ａ４の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、
抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体３ａｂ４の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、
抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体３ａｈ１０の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、
抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体３ｂｂ２の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、
抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体１ａａ１の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、
抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体５ａ６の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、ならびに
抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体５ａａ３の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）。

【0282】

ＣＤＲ領域の本明細書に示される配列は、国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号の１２８〜１３０頁の図２ａ〜２ｃに開示される。

【0283】

１つの好ましい実施形態では、抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、以下からなる群より選択される：
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体３ｅｅ９の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号の１３７頁の図４ｂに示されるように）、
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体３ｅｆ２の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号、１３８頁の図４ｃ、および１３７頁の図４ｂに示される）、
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体１ｅ４の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号、１３６頁の図４ａに示される）、
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体３ａ４の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号、１３６頁の図４ａに示される）、
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体３ａｂ４の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号の１３６頁の図４ａに示される）、
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体３ａｈ１０の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号の１３６頁の図４ａに示される）、
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体３ｂｂ２の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号の１３７頁の図４ｂに示される）、
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体１ａａ１の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号の１３６頁の図４ａに示される）、
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体５ａ６の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号の１３７頁の図４ｂに示される）、および
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体５ａａ３の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号の１３７頁の図４ｂに示される）。

【0284】

１つの特に好ましい実施形態では、抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体は、国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号の抗体３ｅｅ９である。

【0285】

１つの特に好ましい実施形態では、抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、抗体３ｅｅ９の可変重鎖のＣＤＲ領域のアミノ酸配列（ＶＨ３−ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＳＹＧＭＳ；ＶＨ３−ＣＤＲ２：ＧＩＳＳＬＧＳＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ；ＶＨ３−ＣＤＲ３：ＴＧＳＰＧＴＦＭＨＧＤＨ，国際公開第２００７０７０５３８−Ａ２号の１２８頁の図２ａを参照のこと）および抗体３ｅｅ９の可変軽鎖のＣＤＲ領域のアミノ酸配列（ＶＬｋ１−ＣＤＲ１：ＲＡＳＱＤＩＮＮＹＬＳ；ＶＬｋ１−ＣＤＲ２：ＹＧＡＳＮＬＱＳ；ＶＬｋ１−ＣＤＲ３：ＱＱＹＹＧＲＰＴ，国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号の１２９頁の図２ｂを参照のこと）。

【0286】

１つの特に好ましい実施形態では、抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、抗体３ｅｅ９の可変重鎖のアミノ酸配列を含む
（ＶＨ３：ＥＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＳＬＧＳＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＴＧＳＰＧＴＦＭＨＧＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ，国際公開第２００７０７０５３８−Ａ２号の頁１３７の図４ｂを参照のこと）および抗体３ｅｅ９の可変軽鎖のアミノ酸配列
（ＶＬｋ１：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲａＳＱＤＩＮＮＹＬＳＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＹＧＲＰＴＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴ，国際公開第２００７０７０５３８−Ａ２号の１３７頁の図４ｂを参照のこと）。

【0287】

１つの好ましい実施形態では、抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体３ｅｅ９は、ＩｇＧ抗体である。

【0288】

１つの特に好ましい実施形態では、抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体３ｅｅ９は、ＩｇＧ１抗体（３ｅｅ９−ＩｇＧ１）であり、
ここで、重鎖のアミノ酸配列は以下の配列を含む：
ＱＶＥＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＳＬＧＳＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＴＧＳＰＧＴＦＭＨＧＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
およびこの軽鎖のアミノ酸配列は、以下の配列を含む：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＮＮＹＬＳＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＹＧＲＰＴＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体３ｅｅ９−ＩｇＧ１：
本発明のさらなる態様は、抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体３ｅｅ９−ＩｇＧ１の提供である。

【0289】

Ｃ４．４ａ抗体：
本発明によって特に好ましい結合剤は、抗Ｃ４．４ａ抗体、さらに具体的にはヒトまたはヒト化抗Ｃ４．４ａ抗体である。この抗体は、好ましくは、少なくとも１０^−７Ｍ（Ｋｄ値として；言い換えれば、好ましくは１０^−７Ｍ未満のＫｄ値を有するもの）、好ましくは少なくとも１０^−８Ｍ、さらに好ましくは１０^−９Ｍ〜１０^−１１Ｍの範囲の親和性を有する。このＫｄ値は、例えば、表面プラズモン共鳴分光法によって決定され得る。

【0290】

本発明の抗体−薬物複合体は同様に、これらの範囲で親和性を示す。この親和性は好ましくは、薬物の複合体化によって実質的に影響されない（一般には、この親和性は、１ケタ未満の大きさまで、言い換えれば、例えば、多くとも１０^−８Ｍ〜１０^−７Ｍ低下される）。

【0291】

本発明によって用いられる抗体はまた、好ましくは、高い選択性が顕著である。高い選択性とは、本発明の抗体が、独立した他の抗原、例えば、ヒト血清アルブミンよりも少なくとも２倍、好ましくは５倍またはより好ましくは１０倍優れているという、標的タンパク質への親和性を呈する場合に存在する（この親和性は、例えば、表面プラズモン共鳴分光法によって決定され得る）。

【0292】

さらに、用いられる本発明の抗体は、好ましくは交差反応性である。前臨床研究、例えば、毒性学的研究または活性研究（例えば、異種移植片マウス）を容易にできるおよびより良好に解釈できるように、本発明によって用いられる抗体が、ヒト標的タンパク質にのみ結合するのではなく、この研究に用いられる種の種標的タンパク質にも結合する場合が有利である。一実施形態では、本発明によって用いられる抗体は、ヒト標的タンパク質に加えて、少なくとも１つのさらなる種の標的タンパク質には交差反応性である。毒性学的研究および活性研究のために、げっ歯類、イヌおよび非ヒト霊長類のファミリーの種を用いることが好ましい。好ましいげっ歯類の種は、マウスおよびラットである。好ましい非ヒト霊長類は、アカゲザル、チンパンジーおよびロングテールマカク（ｌｏｎｇ−ｔａｉｌｅｄｍａｃａｑｕｅｓ）である。

【0293】

一実施形態では、ヒト標的タンパク質に加えて、本発明によって用いられる抗体は、マウス、ラットおよびロングテールマカク（Ｍａｃａｃａｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）からなる種のグループから選択される少なくとも１つのさらなる種の標的タンパク質に対して交差反応性である。特に好ましいのは、ヒト標的タンパク質に加えて、マウス標的タンパク質に対して少なくとも交差反応性である本発明によって用いられる抗体である。好ましいのは交差反応性の抗体であって、さらなる非ヒト種の標的タンパク質についての親和性の差異が、ヒト標的タンパク質の親和性から、５０倍以下、さらに具体的には１０倍以下である抗体である。

【0294】

抗Ｃ４．４ａ抗体は、例えば、国際公開第０１／２３５５３号または国際公開第２０１１０７００８８号に記載される。これらの抗体は、本発明によって用いられ得る。

【0295】

Ｃ４．４ａ抗体および抗原−結合フラグメントの例は、下に記載する。抗体の配列は、表１に示しており、ここで各々のラインは、カラム１に列挙される抗体のそれぞれ、可変軽鎖のおよび可変重鎖のそれぞれのＣＤＲアミノ酸配列を再現している。可変軽鎖のアミノ酸配列、および可変重鎖のアミノ酸配列、ならびにカラム１に示す抗体の核酸配列を、各々の場合にまた示す。

【0296】

一実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、Ｃ４．４ａのＳ１ドメインＳ１（配列番号１のアミノ酸位置１〜８５）に結合する。

【0297】

一実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、ヒトＣ４．４ａ（配列番号１）と、およびマウスのＣ４．４ａ（配列番号２）と交差反応性である。

【0298】

一実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントは、Ｃ４．４ａを発現する細胞に結合した後、細胞によって内部移行される。

【0299】

別の実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、Ｃ４．４ａに対する結合に関して、抗体Ｍ３１−Ｂ０１と、および／または抗体Ｍ２０−Ｄ０２−Ｓ−Ａと競合する。抗体Ｍ３１−Ｂ０１およびＭ２０−Ｄ０２−Ｓ−Ａは、Ｃ４．４ａに対する結合に関して、競合する。抗体Ｂ０１−１〜Ｂ０１−１２は、親和性成熟によってＭ３１−Ｂ０１から調製され、Ｃ４．４ａに対する結合に関してＭ３１−Ｂ０１と競合する。抗体Ｄ０２−１〜Ｄ０２−１３は、親和性成熟によってＭ２０−Ｄ０２−Ｓ−Ａから調製されて、Ｃ４．４ａに対する結合に関してＭ２０−Ｄ０２−Ｓ−Ａと競合する。

【0300】

さらなる実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、表１または表２に示される、少なくとも１つ、２つまたは３つのＣＤＲアミノ酸配列を含む。

【0301】

別の実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、表１または表２に示される、抗体の少なくとも１つ、２つまたは３つのＣＤＲアミノ酸配列を含む。

【0302】

さらなる実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、表１または表２に示される抗体の可変軽鎖の少なくとも１つ、２つまたは３つのＣＤＲアミノ酸配列、および可変重鎖の少なくとも１つ、２つまたは３つのＣＤＲアミノ酸配列を含む。

【0303】

別の実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、表１または表２に示される抗体の、可変軽鎖のＣＤＲアミノ酸配列と、および可変重鎖のＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％同一である配列を含む。

【0304】

別の実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントのＣＤＲ配列は、
ＣＤＲ配列の配列番号２９７（ＣＤＲＨ１）、配列番号２９８（ＣＤＲＨ２）および配列番号２９９（ＣＤＲＨ３）に一致する重鎖のＣＤＲ配列、ならびにＣＤＲ配列の配列番号３００（ＣＤＲＬ１）、配列番号２２（ＣＤＲＬ２）および配列番号３０１（ＣＤＲＬ３）に一致する軽鎖のＣＤＲ配列、または
ＣＤＲ配列の配列番号３０２（ＣＤＲＨ１）、配列番号３０３（ＣＤＲＨ２）および配列番号３０４（ＣＤＲＨ３）に一致する重鎖のＣＤＲ配列、ならびにＣＤＲ配列の配列番号３０５（ＣＤＲＬ１）、配列番号３０６（ＣＤＲＬ２）および配列番号３０７（ＣＤＲＬ３）に一致する軽鎖のＣＤＲ配列を含む。

【0305】

別の実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、表１または表２に示される抗体の可変軽鎖と、および可変重鎖と少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％同一である配列を含む。

【0306】

別の実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、表１または表２に示される抗体の可変軽鎖の３つのＣＤＲアミノ酸配列と、可変重鎖の３つのＣＤＲアミノ酸配列とを含む。

【0307】

別の実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、表１または表２に示される抗体の可変軽鎖および／または可変重鎖を含む。

【0308】

別の実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、表１または表２に示される抗体の可変軽鎖および可変重鎖を含む。

【0309】

１つの好ましい実施形態では、Ｃ４．４ａ抗体および抗原結合抗体フラグメントは、以下からなる群より選択される：
抗体であって、配列番号７５−７７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号７８−８０の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｂ０１−１０）、
抗体であって、配列番号５、９および１３の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号１７、２１および２５の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｍ３１−Ｂ０１）、
抗体であって、配列番号６、１０および１４の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号１８、２２および２６の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｍ２０−Ｄ０２−Ｓ−Ａ）、
抗体であって、配列番号７、１１および１５の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号１９、２３および２７の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｍ６０−Ｇ０３）、
抗体であって、配列番号８、１２および１６の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号２０、２４および２８の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（３６−Ｈ０２）、
抗体であって、配列番号４５〜４７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号４８〜５０の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｂ０１−３）、
抗体であって、配列番号５５〜５７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号５８〜６０の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｂ０１−５）、
抗体であって、配列番号６５〜６７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ、配列配列番号６８〜７０によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｂ０１−７）、
抗体であって、配列番号８５〜８７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号８８〜９０の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｂ０１−１２）、
抗体であって、配列番号９５〜９７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号９８〜１００の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｄ０２−４）、
抗体であって、配列番号１０５〜１０７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号１０８〜１１０の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｄ０２−６）、
抗体であって、配列番号１１５〜１１７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号１１８〜１２０の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｄ０２−７）、
抗体であって、配列番号１２５〜１２７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号１２８〜１３０の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｄ０２−１１）、
ならびに抗体であって、配列番号１３５〜１３７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号１３８〜１４０の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｄ０２−１３）。

【0310】

１つの好ましい実施形態では、Ｃ４．４ａ抗体および抗原結合抗体フラグメントは、以下からなる群より選択される：
抗体であって、配列番号８１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号８２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｂ０１−７）、
抗体であって、配列番号３３の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号２９の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｍ３１−Ｂ０１）、
抗体であって、配列番号３４の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号３０の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｍ２０−Ｄ０２Ｓ−Ａ）、
抗体であって、配列番号３５の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号３１の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｍ６０−Ｇ０３）、
抗体であって、配列番号３６の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号３２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｍ３６−Ｈ０２）、
抗体であって、配列番号５１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号５２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｂ０１−３）、
抗体であって、配列番号６１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号６２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｂ０１−５）、
抗体であって、配列番号７１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号７２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｂ０１−７）、
抗体であって、配列番号９１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号９２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｂ０１−１２）、
抗体であって、配列番号１０１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号１０２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｄ０２−４）、
抗体であって、配列番号１１１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号１１２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｄ０２−６）、
抗体であって、配列番号１２１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号１２２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｄ０２−７）、
抗体であって、配列番号１３１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号１３２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｄ０２−１１）、
ならびに
抗体であって、配列番号１４１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号１４２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｄ０２−１３）。

【0311】

別の実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体は、表２に示される抗体の軽鎖および重鎖を含む。

【0312】

１つの好ましい実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体は、表２に示される抗体の軽鎖および重鎖を含む。

【0313】

１つの特に好ましい実施形態では、Ｃ４．４ａ抗体は、以下からなる群より選択される：
抗体であって、配列番号３４６によって示される軽鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号３４７によって示される重鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｍ３１−Ｂ０１）、
抗体であって、配列番号３５２によって示される軽鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号３５３によって示される重鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｂ０１−３）、
抗体であって、配列番号３６４によって示される軽鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号３６５によって示される重鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｂ０１−１０）、
抗体であって、配列番号３８２によって示される軽鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号３８３によって示される重鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｄ０２−６）。

【表1】

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【表2】

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【0314】

抗Ｃ４．４ａ抗体ＩｇＧ：
本発明のさらなる態様は、表２に示される抗体の軽鎖および重鎖のアミノ酸配列を含む、抗−Ｃ４．４ａＩｇＧ１抗体の提供である。

【0315】

メソテリン抗体
本発明のさらなる態様は、新規な抗メソテリン抗体（ＭＦ−Ｔａ）であって、そのアミノ酸配列が、配列番号３９８（ＨＣＤＲ１）、配列番号３９９（ＨＣＤＲ２）および配列番号４００（ＨＣＤＲ３）の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列、ならびに配列番号４０１（ＬＣＤＲ１）、配列番号４０２（ＬＣＤＲ２）および配列番号４０３（ＬＣＤＲ３）の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む、抗体の提供である。

【0316】

１つの好ましい実施形態では、抗メソテリン抗体ＭＦ−Ｔａまたは抗原結合抗体フラグメントのアミノ酸配列は、配列番号４０４の配列によって示される可変重鎖の配列、および配列番号４０５の配列によって示される可変軽鎖の配列を含む。１つの好ましい実施形態では、抗メソテリン抗体ＭＦ−Ｔａまたは抗原結合抗体フラグメントのアミノ酸配列は、配列番号４０６の核酸配列によってコードされる可変重鎖の配列、および配列番号４０７の核酸配列によってコードされる可変軽鎖の配列を含む。

【0317】

１つの特に好ましい実施形態では、抗メソテリン抗体ＭＦ−Ｔａのアミノ酸配列は、配列番号４０８の配列によって示される重鎖の配列、および配列番号４０９の配列によって示される軽鎖の配列を含む。

【0318】

１つの特に好ましい実施形態では、抗メソテリン抗体ＭＦ−Ｔａのアミノ酸配列は、配列番号４１０の核酸配列でコードされる重鎖の配列、および配列番号４１１の核酸配列でコードされる軽鎖の配列を含む。

【0319】

癌標的分子メソテリンに結合する抗体のさらなる例は、当業者に公知であり、例えば、国際公開第２００９／０６８２０４に記載されており、かつ本発明の結合剤−薬物複合体に用いられ得る。

【0320】

結合剤−薬物複合体の一実施形態では、この結合剤は、抗−メソテリン抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、この抗体は、メソテリンに結合し、不変の結合を呈する。

【0321】

結合剤−薬物複合体の一実施形態では、抗−メソテリン抗体または抗原結合抗体フラグメントは、国際公開第ｖ２００９／０６８２０４−Ａ１号（表７；６１〜６３頁）に記載の抗体の軽鎖の３つのＣＤＲ領域のアミノ酸配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域のアミノ酸配列を含む。

【0322】

１つの好ましい実施形態では、メソテリン抗体または抗原結合抗体フラグメントは以下からなる群より選択される：
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体ＭＦ−Ｔａの軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの、
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体ＭＦ−Ｊの軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００９０６８２０４−Ａ１号；表７；頁６１）、
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体ＭＯＲ０６６４０の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００９／０６８２０４−Ａ１号；表７；頁６１）、
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体ＭＦ−２２６の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００９／０６８２０４−Ａ１号；表７；頁６１）ならびに
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体ＭＯＲ０６６２６の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００９／０６８２０４−Ａ１号；表７；頁６１）。

【0323】

１つの特に好ましい実施形態では、メソテリン抗体または抗原結合抗体フラグメントは以下からなる群より選択される：
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって、抗体ＭＦ−Ｔａの可変軽鎖の配列および可変重鎖の配列を含むもの、
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって、抗体ＭＦ−Ｊの可変軽鎖の配列および可変重鎖の配列を含むもの（国際公開第２００９／０６８２０４−Ａ１号；表７；頁６１）、
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって、抗体ＭＯＲ０６６４０の可変軽鎖の配列および可変重鎖の配列を含むもの（国際公開第２００９／０６８２０４−Ａ１号；表７；頁６１）、
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって、抗体ＭＦ−２２６の可変軽鎖の配列および可変重鎖の配列を含むもの（国際公開第２００９／０６８２０４−Ａ１号；表７；頁６１）、
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって、抗体ＭＯＲ０６６２６の可変軽鎖の配列および可変重鎖の配列を含むもの（国際公開第２００９／０６８２０４−Ａ１号；表７；頁６１）。

【0324】

さらなる抗体：
癌標的分子Ｈｅｒ２に結合する抗体の例は、トラスツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）である。トラスツズマブは、とりわけ乳がんの処置のために用いられるヒト化抗体である。癌標的分子ＣＤ２０に結合する抗体の１例は、リツキシマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）である。リツキシマブ（ＣＡＳ番号：１７４７２２−３１−７）は、非ホジキンリンパ腫の処置のために用いられるキメラ抗体である。癌標的分子ＣＤ５２に結合する抗体の１例は、アレムツズマブ（Ｇｅｎｚｙｍｅ）である。アレムツズマブ（ＣＡＳｎｕｍｂｅｒ：２１６５０３−５７−０）は、慢性リンパ球性白血病の処置に用いられる化抗体である。

【0325】

ＨＥＲ２に結合する抗体の他の例は、トラスツズマブ（ＩＮＮ７６３７，ＣＡＳＮｏ：ＲＮ：１８０２８８−６９−１）およびペルツズマブ（ＣａｓＮｏ：３８０６１０−２７−５）以外に、国際公開第２００９／１２３８９４−Ａ２号、国際公開第２００／８１４０６０３−Ａ２号、または国際公開第２０１１／０４４３６８−Ａ２号に開示されるような抗体である。抗−ＨＥＲ２複合体の例は、トラスツズマブ−エムタンシン（ＩＮＮＮｏ．９２９５）である。

【0326】

癌標的分子ＣＤ３０に結合し、かつ癌、例えば、ホジキンリンパ腫の処置に用いられ得る抗体の例は、ブレンツキシマブ、イラツムマブおよび国際公開第２００８／０９２１１７、国際公開第２００８／０３６６８８または国際公開第２００６／０８９２３２に開示されるような抗体である。抗−ＣＤ３０複合体の例は、ブレンツキシマブ・ベドチン（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂｖｅｄｏｔｉｎｅ）（ＩＮＮＮｏ．９１４４）である。

【0327】

癌標的分子ＣＤ２２に結合し、かつ癌、例えば、リンパ腫の処置に用いられ得る抗体の例は、イノツズマブまたはエプラツズマブである。抗ＣＤ２２複合体の例は、イノツズマブ・オザガマイシン（ＩＮＮＮｏ．８５７４）、または抗ＣＤ２２−ＭＭＡＥおよび抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ（ＣＡＳＲＮ：１３９５０４−５０−０および４７４６４５−２７−７）である。

【0328】

癌標的分子ＣＤ３３に結合し、かつ癌、例えば、白血病の処置に用いられ得る抗体の例は、ゲムツズマブまたはリンツズマブ（ＩＮＮ７５８０）である。抗−ＣＤ３３複合体の例は、ゲムツズマブ−オザガマイシンである。

【0329】

癌標的分子ＮＭＢに結合し、癌、例えば、黒色腫または乳癌の処置に用いられ得る抗体の例は、グレムバツムマブ（ＩＮＮ９１９９）である。抗−ＮＭＢ複合体の例は、グラムバツズマブ・ベドチン（ＣＡＳＲＮ：４７４６４５−２７−７）である。

【0330】

癌標的分子ＣＤ５６に結合し、癌、例えば、多発性骨髄腫、肺の小細胞癌、ＭＣＣまたは卵巣癌の処置に用いられ得る抗体の例は、ロルバツズマブである。抗−ＣＤ５６複合体の例は、ロルバツズマブ・メルタンシン（ＣＡＳＲＮ：１３９５０４−５０−０）である。

【0331】

癌標的分子ＣＤ７０に結合し、癌、例えば、非ホジキンリンパ腫または腎細胞癌の処置に用いられ得る抗体の例は、国際公開第２００７／０３８６３７−Ａ２号または国際公開第２００８／０７０５９３−Ａ２号に開示される。抗−ＣＤ７０複合体の例は、ＳＧＮ−７５（ＣＤ７０ＭＭＡＦ）である。

【0332】

癌標的分子ＣＤ７４に結合し、癌、例えば、多発性骨髄腫の処置に用いられ得る抗体の例は、ミラツズマブである。抗−ＣＤ７４複合体の例は、ミラツズマブ−ドキソルビシン（ＣＡＳＲＮ：２３２１４−９２−８）である。

【0333】

癌標的分子ＣＤ１９に結合し、かつ癌、例えば、非ホジキンリンパ腫の処置のために用いられ得る抗体の例は、国際公開第２００８／０３１０５６−Ａ２号に開示される。さらなる抗体および抗−ＣＤ１９複合体（ＳＡＲ３４１９）の例は、国際公開第２００８／０４７２４２−Ａ２号に開示される。

【0334】

癌標的分子ムチン−１に結合し、かつ癌、例えば、非ホジキンリンパ腫の処置に用いられ得る抗体の例は、クリバツズマブまたは国際公開第２００３／１０６４９５−Ａ２号、国際公開第２００８／０２８６８６−Ａ２号に開示される抗体である。抗ムチン複合体の例は、国際公開第２００５／００９３６９−Ａ２号に開示される。

【0335】

癌標的分子ＣＤ１３８に結合する抗体、および癌、例えば、多発性骨髄腫の処置に用いられ得るその複合体の例は、国際公開第２００９／０８０８２９−Ａ１号、国際公開第２００９／０８０８３０−Ａ１号に開示される。

【0336】

癌標的分子インテグリンαＶに結合し、かつ癌、例えば、黒色腫、骨肉腫または癌腫の処置に用いられ得る抗体の例は、インテツムマブ（ＣａｓＲＮ：７２５７３５−２８−４）、アブシキシマブ（Ｃａｓ−ＲＮ：１４３６５３−５３−６）、エトラシズマブ（Ｃａｓ−ＲＮ：８９２５５３−４２−３）または米国特許第７，４６５，４４９号、欧州特許出願公開第１９８５９号（Ａ１）、国際公開第２００２／０１２５０１−Ａ１号もしくは国際公開第２００６／０６２７７９−Ａ２号に開示の抗体である。抗インテグリンαＶ複合体の例は、インテツムマブ−ＤＭ４および国際公開第２００７／０２４５３６−Ａ２号に開示される他のＡＤＣである。

【0337】

癌標的分子ＴＤＧＦ１に結合し、かつ癌の処置に用いられ得る抗体の例は、国際公開第０２／０７７０３３−Ａ１号、米国特許第７，３１８，９２４号、国際公開第２００３／０８３０４１−Ａ２号および国際公開第２００２／０８８１７０−Ａ２号に開示される抗体である。抗ＴＤＧＦ１複合体の例は、国際公開第２００２／０８８１７０−Ａ２号に開示される。

【0338】

癌標的分子ＰＳＭＡに結合し、かつ癌、例えば、前立腺癌の処置に用いられ得る抗体の例は、国際公開第９７／３５６１６−Ａ１号、国際公開第９９／４７５５４−Ａ１号、および国際公開第０１／００９１９２−Ａ１号に開示の抗体である。抗ＰＳＭＡ複合体の例は、国際公開第２００９／０２６２７４−Ａ１号に開示される。

【0339】

癌標的分子ＥＰＨＡ２に結合し、複合体を調製するために用いられ得、かつ癌の処置に用いられ得る抗体の例は、国際公開第２００４／０９１３７５−Ａ２号に開示される。

【0340】

癌標的分子ＳＬＣ４４Ａ４に結合し、複合体を調製するために用いられ得、癌、例えば、膵臓癌または前立腺癌の処置に用いられ得る抗体の例は、国際公開第２００９／０３３０９４−Ａ２号および米国特許第２００９／０１７５７９６−Ａ１号に開示される。

【0341】

癌標的分子ＨＬＡ−ＤＯＢに結合する抗体の例は、抗体ｌｙｍ−１（Ｃａｓ−ＲＮ：３０１３４４−９９−０）であって、これは、癌、例えば、非ホジキンリンパ腫の処置に用いられ得る。抗ＨＬＡ−ＤＯＢ複合体の例は、例えば、国際公開第２００５／０８１７１１−Ａ２号に開示される。

【0342】

癌標的分子ＶＴＣＮ１に結合し、複合体を調製するために用いられ得、癌、例えば、卵巣癌、膵臓癌、肺癌または乳癌の処置に用いられ得る抗体の例は、国際公開第２００６／０７４４１８−Ａ２号に開示される。

【0343】

本発明の化合物は、有用な薬理学的特性を保有し、ヒトおよび動物における疾患の予防および処置のために用いられ得る。

【0344】

式（Ｉａ）の本発明の結合剤−薬物複合体（ＡＤＣｓ）は、本発明の実験のセクション（Ｃ−１〜Ｃ−６）で示されるアッセイに基づいて示され得るように、腫瘍細胞に関して高くかつ特異的な細胞毒性活性を呈する。式（Ｉａ）の、本発明の結合剤−薬物複合体（ＡＤＣｓ）の一部に対するこの高くて特異的な細胞毒性活性は、新規なＮ，Ｎ−ジアルキルアウリスタチン誘導体および結合剤と、リンカー（トキソフォアの遊離に関して、酵素的、加水分解的または還元的に切断可能な所定のブレークポイントを示すだけでなく、このような所定のブレークポイントがないことも示す）との適切な組み合わせを通じて達成される。さらに具体的には、トキソフォアの遊離に関して、酵素的、加水分解的または還元的に切断可能な所定のブレークポイントを有さず、腫瘍細胞へのＡＤＣの取り込み後、および抗体の完全な細胞内の酵素的な破壊後、依然として完全にまたは部分的にはインタクトである適切なリンカーの使用を通じて、活性は、腫瘍細胞に対して極めて特異的に限定される。ＡＤＣと安定なリンカーとの間の適合性は、とりわけ、細胞内で形成される代謝物が十分な有効性で形成され得、それらの標的に達することが可能で、かつ、輸送体タンパク質によって、やはり事前に腫瘍細胞で増殖されることなく、標的上でそれらの抗増殖活性を十分な力価で発揮することが可能であることを前提とする。本発明の式（Ｉａ）の化合物が取り込まれた後、細胞内で形成される代謝物は、輸送体タンパク質に関する基質として能力の低下を示し、それによって、それらが全身循環へ再分布すること、従ってトキソフォア自体による潜在的な副作用の誘発が抑制される。

【0345】

ＡＤＣと適切なリンカー化学物質との、および該当の標的との適合性によって、比較的低い程度まで輸送体タンパク質について基質を示す代謝物と組み合わせて、拡大された治療ウィンドウが得られる。

【0346】

さらに具体的には、式（Ｉａ）の本発明の結合剤−薬物複合体は、Ｃ４．４ａを発現する腫瘍細胞に関して高くかつ特異的な細胞毒性活性を呈する。Ｃ４．４ａを発現しない腫瘍細胞に関する活性は、同じ時点では有意に弱い。

【0347】

特性のこのプロフィールに基づいて、従って、本発明の化合物は、一般的にヒトおよび動物における過剰増殖性疾患の処置に特定の程度まで適切である。この化合物は、一方では、細胞増殖および細胞分裂を阻害、ブロック、減少または低下し、他方では、アポトーシスを増大することが可能である。

【0348】

本発明の化合物が使用され得る処置のための過剰増殖性疾患としては、具体的には、癌および腫瘍疾患の群が挙げられる。本発明の文脈においては、これらは、具体的には、ただし限定はされないが、以下の疾患を意味すると理解される：哺乳動物癌腫および乳房腫瘍（乳管および小葉型であって、非浸潤性（ｉｎｓｉｔｕ）も）、気道の腫瘍（小細胞および非小細胞癌、気管支癌）、脳腫瘍（例えば、脳幹の腫瘍、および視床下部の腫瘍、星状細胞腫瘍、髄芽腫、上衣細胞腫および神経外胚葉性腫瘍および松果体腫瘍）、消化器官の腫瘍（食道、胃、胆嚢、小腸、大腸、直腸）、肝臓腫瘍（例としては、肝細胞癌、胆管細胞癌および混合型肝細胞および胆管細胞癌）、頭頸部領域の癌（咽頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭、唇および口腔）、皮膚腫瘍（扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫の皮膚癌）、軟部組織腫瘍（軟部組織肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫を含む）、眼の腫瘍（眼内黒色腫および網膜芽細胞腫）、内分泌腺および外分泌腺（例えば、甲状腺および副甲状腺、膵臓および唾液腺）の腫瘍、尿路の腫瘍（膀胱、陰茎、腎臓、腎盂および尿管の腫瘍）および生殖器官の腫瘍（女性の子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣、外陰部および子宮の癌、ならびに男性の前立腺および精巣の癌）。これらとしてはまた、固体型の増殖性の血液疾患、および循環中の血球の疾患として、例えば、リンパ腫、白血病および骨髄増殖性の疾患、例えば、急性骨髄性、急性リンパ芽球性、慢性リンパ球性、慢性骨髄性および有毛細胞の白血病、、ならびに、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、癌性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および中枢神経系リンパ腫が挙げられる。

【0349】

抗ＣＡ９結合剤−薬物複合体に関して好ましい過剰増殖性疾患
本発明の化合物が好ましくは使用され得る処置に関する過剰増殖性疾患は、ＣＡ９−過剰発現性の腫瘍、乳房の癌および乳房の腫瘍（例えば、乳管および小葉型であって、非浸潤性（ｉｎｓｉｔｕ）も）；気道の腫瘍（例えば、小細胞および非小細胞癌、気管支癌）、例としては、好ましくは、肺の非小細胞癌；脳腫瘍（例えば、脳幹の腫瘍、および視床下部の腫瘍、星状細胞腫瘍、髄芽腫、上衣細胞腫および／または神経外胚葉性腫瘍および松果体腫瘍）；消化器官の腫瘍（食道、胃、胆嚢、小腸、大腸、直腸）、例としては、さらに好ましくは、胃の腫瘍および腸の腫瘍；肝臓腫瘍（例としては、肝細胞癌、胆管細胞癌および混合型肝細胞および胆管細胞癌）；頭頸部領域（例えば、咽頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭、唇、口腔、舌および食道）の癌；尿路の腫瘍（膀胱、陰茎、腎臓、腎盂および尿管の腫瘍）、例としては、さらに好ましくは、腎臓の腫瘍および膀胱の腫瘍；および／または生殖器官の腫瘍（女性の子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣、外陰部および子宮の癌、ならびに／または男性の前立腺および精巣の癌）、例としては、より好ましくは子宮頚部および子宮の癌である。

【0350】

抗ＥＧＦＲ結合剤−薬物複合体に関する好ましい過剰増殖性疾患
本発明の化合物が好ましくは使用される処置に関する過剰増殖性疾患は、ＥＧＦＲ−過剰発現性の腫瘍、気道の腫瘍（例えば、小細胞および非小細胞癌、気管支癌）、例としては、好ましくは、肺の非小細胞癌；消化器官（例えば、食道、胃、胆嚢、小腸、大腸、直腸）の腫瘍、例としては、特に、腸の腫瘍；内分泌腺および外分泌腺（例えば、甲状腺および副甲状腺、膵臓および唾液腺）の腫瘍、例としては、好ましくは、膵臓の腫瘍；頭頸部領域（例えば、咽頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭、唇、口腔、舌および食道）の腫瘍；および／または神経膠腫である。

【0351】

抗メソテリン結合剤−薬物複合体に関する好ましい過剰増殖性疾患
本発明の化合物が好ましくは使用される処置に関する過剰増殖性疾患は、メソテリン−過剰発現性の腫瘍、生殖器官の腫瘍（女性の子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣、外陰部および子宮の癌、ならびに／または男性の前立腺および精巣の癌）、例としては好ましくは、卵巣癌腫；内分泌腺および外分泌腺（例えば、甲状腺および副甲状腺、膵臓および唾液腺）の腫瘍、例としては、好ましくは膵臓；気道の腫瘍（例えば、小細胞および非小細胞癌、気管支癌）、例としては、好ましくは、肺の非小細胞癌；および／または中皮腫である。

【0352】

抗Ｃ４．４ａ結合剤−薬物複合体に関する好ましい過剰増殖性疾患
本発明の化合物が好ましくは使用され得る処置に関する過剰増殖性疾患は、Ｃ４．４ａ−過剰発現性の腫瘍、扁平上皮細胞癌（例えば、子宮頚部、外陰部、膣の癌、肛門管、子宮内膜、ファローピウス管、陰茎、陰嚢の癌、食道、乳房の癌、膀胱の癌、胆管、子宮内膜、子宮および卵巣の癌）；乳癌および乳房の腫瘍（例えば、乳管および小葉型であって、非浸潤性（ｉｎｓｉｔｕ）も）；気道の腫瘍（例えば、小細胞および非小細胞癌、気管支癌）、例としては、好ましくは、肺の非小細胞癌；扁平上皮細胞癌および肺の腺癌；頭頸部領域の腫瘍（例えば、咽頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭、唇、口腔、舌および食道、頭頸部領域の扁平上皮細胞癌）；尿路の腫瘍（膀胱、陰茎、腎臓、腎盂および尿管の腫瘍、膀胱の扁平上皮細胞癌）、例としては、さらに好ましくは、腎臓の腫瘍および膀胱の腫瘍；皮膚の腫瘍（扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫の皮膚癌）、例としては、さらに好ましくは、黒色腫；内分泌腺および外分泌腺（例えば、甲状腺および副甲状腺、膵臓および唾液腺）の腫瘍、例としては、好ましくは膵臓の腫瘍；消化器官（例えば、食道、胃、胆嚢、小腸、大腸、直腸）の腫瘍、例としては、特に、結腸直腸の癌；および／または生殖器官の腫瘍（女性の子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣、外陰部および子宮の癌、ならびに／または男性の前立腺および精巣の癌）、例としては、より好ましくは子宮の癌である。

【0353】

ヒトにおいて十分記載されたこれらの疾患はまた、他の哺乳動物の相当する原因でも生じ得、これらは本発明の化合物で処置され得る。

【0354】

本発明の文脈においては、「処置、治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置する、治療する（ｔｒｅａｔ）」という用語は、従来の意味で用いられ、ある疾患または健康異常に対処、あるいはこれを低減、軽減または緩和するという目的で患者を世話し、介護して、看護すること、ならびに、この疾患、例えば、癌疾患などによって損なわれた生存条件を改善することを意味する。

【0355】

本発明はさらに、具体的には上述の疾患において、疾患の処置および／または予防のために本発明の化合物の使用を提供する。

【0356】

本発明はさらに、疾患、具体的には上述の疾患の処置および／または予防のための医薬の調製のための、本発明の化合物の使用を提供する。

【0357】

本発明はさらに、疾患、具体的には上述の疾患の処置および／または予防のための方法における、本発明の化合物の使用を提供する。

【0358】

本発明はさらに、疾患、具体的には上述の疾患の処置および／または予防のための方法であって、本発明の化合物の少なくとも１つの有効量を用いる方法を提供する。

【0359】

本発明の抗Ｃ４．４ａ結合剤−薬物複合体は好ましくは、患者において癌（ここで処置されるべき患者の癌細胞は、Ｃ４．４ａ発現を有する）を処置するために用いられる。Ｃ４．４ａ発現が癌細胞において健康な細胞よりも高い患者に処置を行うことがより好ましい。

【0360】

癌の処置に関して抗−Ｃ４．４ａ結合剤−薬物複合体に対して有利に応答する患者を特定する１方法は、患者の癌細胞におけるＣ４．４ａ発現を決定することを包含する。一実施形態では、Ｃ４．４ａ発現は、Ｃ４．４ａ遺伝子発現分析によって決定される。当業者には、例えば、ＲＮＡ検出、定量的または定性的なポリメラーゼ連鎖反応または蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）等の遺伝子発現分析のための方法は公知である。別の好ましい実施形態では、Ｃ４．４ａ発現は、抗−Ｃ４．４ａ抗体での免疫組織化学によって決定される。免疫組織化学は、好ましくはホルムアルデヒド固定組織で行われる。免疫組織化学における使用のための抗体は、複合体でも用いられる同じ抗体である。免疫組織化学における使用のための抗体は、二次抗体であり、これは好ましくは特異的に、Ｃ４．４ａ標的タンパク質を認識する。

【0361】

本発明による化合物は、それ自体で使用されてもよいし、または必要に応じて、１つ以上の他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて（この組み合わせが望ましくなく、かつ許容されない副作用をもたらさない限り）使用されてもよい。従って、本発明はさらに、具体的には、上述の疾患の処置および／または予防のために、本発明の少なくとも１つの化合物および１つ以上のさらなる薬物を含む医薬を提供する。

【0362】

例えば、本発明の化合物は、癌疾患の処置のために、公知の抗増殖性、細胞増殖抑制性または細胞毒性の物質と組み合わされてもよい。例として挙げることができる組み合わせて適切な薬物は以下のとおりである：
アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト、アラネスプ、アルグラビン、亜ヒ酸、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧもしくはｔｉｃｅ−ＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾン・ナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、カンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェソン、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン、デニロイキン・ディフィトックス、デポメドロール、デスロレリン、デキスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガルド、エリテク、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポエチン−アルファ、エポゲン、エプタプラチン、エルガミゾール、エストレース、エストラジオール、エストラムスチン・リン酸ナトリウム、エチニル・エストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポフォス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム、フロクシウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン・モノホスファート、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガルド、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロン塩酸塩、ヒストレリン、ハイカムチン、ヒドロコルトン、エイルトロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンα、インターフェロンα２、インターフェロンα−２Ａ、インターフェロンα−２Ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、キトリル、レンチナン・スルフェート、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、レボホリン酸カルシウム塩、レボトロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲステロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビキス、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナール、ミオセト、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ノイポゲン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロン塩酸塩、オラプレド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド、ペグアスパラガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマー・ナトリウム、プレドニムスチン、プレドニソロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ、レニウム−１８６エチドロン酸、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ、ロムルチド、サラゲン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソル−メドロール、ストレプトゾシン、ストロンチウム−８９クロライド、シントロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、タスツズマブ、テオスルファン、トレチノイン、トレキサル、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、トリプトレリン・アセテート、トリプトレリン・パモエート、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ザインカード、ジノスタチン・スチマラマー、ゾフラン；ＡＢＩ−００７、アコルビフェン、アクチンムン、アフィニタク、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、アバスチン、ＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ）、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、シプロテロン・アセタート、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステライド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン・ハイドロゲル・インプラント、ホルミウム−１６６ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンγ、イントロン−ＰＥＧ、イキサベピロン、キーホール・リンペット・ヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソホキシフェン、リブラ、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロナート、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、ｏｎｃｏ−ＴＣＳ、オシデム、パクリタキセル・ポリグルタメート、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン、チモシンα１、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダル、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸、およびこれらの組合せ。

【0363】

好ましい実施形態では、本発明の化合物は、例えば（この列挙は最終的ではないが）以下等の抗過剰増殖性の薬剤と組み合わされてもよい：
アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エポチロン、およびその誘導体、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、エチニル−エストラジオール、エトポシド、リン酸フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩、５−フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、イフォスアミド、インターフェロン、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ‐ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、セムスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トリメチルメラミン、ウリジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン。

【0364】

本発明の化合物はまた、極めて有望な方式で、抗体（例えば、アバスチン、リツキサン、エルビツクス（ｅｒｂｉｔｕｘ）、ハーセプチン）等の生物学的治療剤と組み合わせて用いられてもよい。本発明の化合物をまた、血管形成に対する治療剤と、例えば、アバスチン、アキシチニブ、レセンチン、レゴラフェニブ、ソラフェニブまたはスニチニブなどと組み合わせて正の効果を達成してもよい。プロテアソームのおよびｍＴＯＲのインヒビターとの、、および抗ホルモンおよびステロイドの代謝性酵素インヒビターとの組み合わせは、それらの副作用のプロフィールが有利であるおかげで、同様に特に適切である。

【0365】

一般には、以下の目的が、本発明の化合物と、細胞増殖抑制作用または細胞毒性作用を有する他の因子との組み合わせで探究され得る：
−腫瘍の増殖を遅らせるか、腫瘍の大きさを減少するか、または腫瘍の完全な排除において、個々の薬物での処置と比較して活性の改善；
−単独療法よりも低用量で用いられる化学療法剤を使用するという能力；
−個々の投与と比較して副作用の少ない、より耐容性の治療という能力；
−広範なスペクトルの腫瘍の処置の能力；
−治療に対する高い奏功率の達成；
−現行の標準的治療と比較して患者の長い生存時間。

【0366】

本発明による化合物はさらに、放射線療法および／または外科的介入と組み合わせて使用されてもよい。

【0367】

本発明はさらに、本発明の少なくとも１つの化合物を含む医薬を、慣習的に１つ以上の不活性な、非毒性の薬学的に安定な賦形剤とともに提供し、および上述の目的のためのそれらの使用を提供する。

【0368】

本発明の化合物は、全身におよび／または局所的に作用し得る。それらは、この目的に関して適切な方式で、例えば、経口的に、非経口的に、肺に、経鼻的に、舌下に、舌側に、口腔内に、直腸に、経皮的に（ｄｅｒｍａｌｌｙ）、経皮的に（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）、結膜に、眼に、またはインプラントもしくはステントとして投与されてもよい。

【0369】

本発明の化合物は、これらの投与経路に適切な投与型で投与されてもよい。

【0370】

先行技術によって機能する投与型であって、本発明の化合物を急速に、および／または改変された方式で放出し、本発明の化合物を結晶型、および／または非晶質型でおよび／または可溶化型で含む投与型が、経口投与のために適切であり、これは、例えば、錠剤（例えば、胃液に耐性であり、遅延して溶解されるか、または不溶性であって本発明の化合物の放出を制御するコーティングによってコーティングされていない錠剤またはコーティングされた錠剤）、フィルム／オブラートまたは錠剤（口腔内で急速に分解する）、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬性または軟性のゼラチンカプセル）、フィルムコーティングされた錠剤、顆粒、ペレット、散剤、エマルジョン、懸濁液、エアロゾルまたは液剤である。

【0371】

非経口投与は、（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内での）吸収工程を回避して達成されても、または（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内での）吸収工程を含めて達成されてもよい。非経口投与に適する投与形態は、液剤、懸濁剤、エマルジョン、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の注射および点滴用製剤を包含する。

【0372】

他の投与経路について、例えば、吸入用医薬型（粉末吸入器、噴霧器を含む）、点鼻薬、液剤またはスプレー、舌に、舌下にまたは口腔内に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル、坐剤、耳または眼用の製剤、膣用カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、乳液、ペースト、泡状物、散布用散剤、インプラントまたはステントが適切である。

【0373】

経口または非経口投与、特に経口投与および静脈内投与が好ましい。

【0374】

本発明の化合物は、上記した投与形態に変換され得る。このことは、不活性かつ非毒性の薬学的に適切な賦形剤と混合することにより、それ自体公知の方法で達成され得る。これらの賦形剤としては、とりわけ、担体物質（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然のポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機色素、例えば酸化鉄など）ならびに矯味剤および／または矯臭剤が挙げられる。

【0375】

一般に、有効な結果を達成するのに、非経口投与の場合では、約０．００１〜１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．０１〜０．５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが有利であることが判明した。経口投与の場合、その投薬量は約０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．０１〜２０ｍｇ／体重ｋｇ、極めて特に好ましくは０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。

【0376】

それにもかかわらず、必要に応じて、特に体重、投与経路、有効成分に対する個々の応答、製剤の性質および投与を行う時点または間隔に依存して、この用量は上記の量から逸脱してもよい。従って、上記の最小量より少なくても十分な場合があってもよく、一方では上記した上限を越えなければならない場合もある。相対的に大量に投与する場合、これらの量を１日にわたって複数の個々の用量に分割することが望ましいこともある。

【0377】

以下の実施例は本発明を例示するものである。本発明はその実施例に限定されない。

【0378】

以下の試験および実施例におけるパーセンテージの図は、特記しない限り、重量パーセントであり；部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒割合、希釈割合および濃度の値は、各々の場合に、容量を基準とする。

【実施例】

【0379】

Ａ．実施例
略語および頭字語：

【表3-1】

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【表3-2】

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【表3-3】

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【0380】

ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＳＱＤＵＰＬＣシステム；カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＨＳＳＴ３１．８μ ５０ｍｍ×１ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％の強度のギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％の強度のギ酸；勾配：０．０分の９０％のＡ→１．２分の５％のＡ→２．０分の５％のＡ；流速：０．４０ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。

【0381】

方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：ＷａｔｅｒｓＵＰＬＣＡｃｑｕｉｔｙを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓＱｕａｔｔｒｏＰｒｅｍｉｅｒ；カラム：ＴｈｅｒｍｏＨｙｐｅｒｓｉｌＧＯＬＤ１．９μ ５０ｍｍ×１ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸；勾配：０．０分の９０％のＡ→０．１分の９０％のＡ→１．５分の１０％のＡ→２．２分の１０％のＡ；流速：０．３３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

【0382】

方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：ＨＰＬＣＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓＱｕａｔｔｒｏＭｉｃｒｏＭＳ；カラム：ＴｈｅｒｍｏＨｙｐｅｒｓｉｌＧＯＬＤ３μ ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸；勾配：０．０分の１００％のＡ→３．０分の１０％のＡ→４．０分の１０％のＡ→４．０１分の１００％のＡ（流速２．５ｍｌ／分）→５．００分の１００％のＡ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

【0383】

方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置：ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ；ＨＰＬＣ装置：ＨＰ１１００シリーズ；ＵＶＤＡＤ；カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ３μ ３０ｍｍ×３．００ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸；勾配：０．０分の９０％のＡ→２．５分の３０％のＡ→３．０分の５％のＡ→４．５分の５％のＡ；流速：０．０分の１ｍｌ／分→２．５分／３．０分／４．５分の２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

【0384】

方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：ＨＰ１０９０シリーズＩＩ；カラム：ＭｅｒｃｋＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＳｐｅｅｄＲＯＤＲＰ−１８ｅ，５０ｍｍ×４．６ｍｍ；予備カラム：ＭｅｒｃｋＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＧｕａｒｄＣａｒｔｒｉｄｇｅＫｉｔＲＰ−１８ｅ，５ｍｍ×４．６ｍｍ；注入容積：５μｌ；溶出剤Ａ：水に含有される７０％のＨＣｌＯ_４（４ｍｌ／リットル）、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００分の２０％のＢ→０．５０分の２０％のＢ→３．００分の９０％のＢ→３．５０分の９０％のＢ→３．５１分の２０％のＢ→４．００分の２０％のＢ；流速：５ｍｌ／分；カラム温度：４０℃。

【0385】

方法６（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：ＤＡＤ９９６を備えるＷａｔｅｒｓ２６９５；カラム：ＭｅｒｃｋＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＳｐｅｅｄＲＯＤＲＰ−１８ｅ，５０ｍｍ×４．６ｍｍ；Ｏｒｄ．Ｎｏ．：１．５１４５０．０００１，予備カラム：ＭｅｒｃｋＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＧｕａｒｄＣａｒｔｒｉｄｇｅＫｉｔＲＰ−１８ｅ，５ｍｍ×４．６ｍｍ；Ｏｒｄ．Ｎｏ．：１．５１４７０．０００１、溶出剤Ａ：水に含有される７０％のＨＣｌＯ_４（４ｍｌ／リットル）、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００分の５％のＢ→０．５０分の５％のＢ→３．００分の９５％のＢ→４．００分の９５％のＢ；流速：５ｍｌ／分。

【0386】

方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置：ＷａｔｅｒｓＺＱ；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；ＵＶＤＡＤ；カラム：ＴｈｅｒｍｏＨｙｐｅｒｓｉｌＧＯＬＤ３μ ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸；勾配：０．０分の１００％のＡ→３．０分の１０％のＡ→４．０分の１０％のＡ→４．１分の１００％のＡ（流速２．５ｍｌ／分）；オーブン：５５℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

【0387】

方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置：ＷａｔｅｒｓＺＱ；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；ＵＶＤＡＤ；カラム：ＴｈｅｒｍｏＨｙｐｅｒｓｉｌＧＯＬＤ３μ ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸；勾配：０．０分の１００％のＡ→２．０分の６０％のＡ→２．３分の４０％のＡ→３．０分の２０％のＡ→４．０分の１０％のＡ→４．２分の１００％のＡ（流速２．５ｍｌ／分）；オーブン：５５℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

【0388】

方法９（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＳＱＤＵＰＬＣシステム；カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＨＳＳＴ３１．８μ ５０ｍｍ×１ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％の強度のギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％の強度のギ酸；勾配：０．０分の９５％のＡ→６．０分の５％のＡ→７．５分の５％のＡ；オーブン：５０℃；流速：０．３５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。

【0389】

方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズ；カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＥｃｌｉｐｓｅＸＤＢ−Ｃ１８５μ ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ；予備カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＫｒｕｄＫａｔｃｈｅｒＤｉｓｐｏｓａｂｌｅＰｒｅ−Ｃｏｌｕｍｎ；注入容積：５μｌ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．０１％のトリフルオロ酢酸；溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．０１％のトリフルオロ酢酸；勾配：０．００分の１０％のＢ→１．００分の１０％のＢ→１．５０分の９０％のＢ→５．５分の１０％のＢ；流速：２ｍｌ／分；カラム温度：３０℃。

【0390】

全ての反応物または試薬（その調製は、下に明確には記載されていない）に関して、それらは、一般的に入手可能な供給源から市販されている。全ての他の反応物または試薬（ｒｅａｃｅｎｔ）（その調製は、同様に、下には記載されておらず、市販はされていないかまたは一般的には入手できない供給源から得られた）に関して、それらの調製を記載している公表文献に対して言及する。

【0391】

方法１１（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：ＷａｔｅｒｓＡＣＱＵＩＴＹＳＱＤＵＰＬＣシステム；カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＨＳＳＴ３１．８μ ３０×２ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％の強度のギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％の強度のギ酸；勾配：０．０分の９０％のＡ →１．２分の５％のＡ→２．０分の５％のＡオーブン：５０℃；流速：０．６０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

【0392】

方法１２（ＨＰＬＣ）：
装置：カラムオーブンおよびＤＡＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズ；カラム：ＭｅｒｃｋＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＳｐｅｅｄＲＯＤＲＰ−１８ｅ，５０ｍｍ×４．６ｍｍ；Ｏｒｄ．Ｎｏ．：１．５１４５０．０００１；予備カラム：ＭｅｒｃｋＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＧｕａｒｄＣａｒｔｒｉｄｇｅＫｉｔ（カートリッジキット）ＲＰ−１８ｅ，５ｍｍ×４．６ｍｍ；Ｏｒｄ．Ｎｏ．：１．５１４７０．０００１；溶出剤Ａ：水に含有される７０％のＨＣｌＯ_４（４ｍｌ／リットル）、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００分の５％のＢ→０．５０分の５％のＢ→３．００分の９５％のＢ→４．００分の９５％のＢ；流速：５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃。

【0393】

方法１３（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＱｕａｔｔｒｏＭｉｃｒｏ；装置ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：ＹＭＣ−ＴｒｉａｒｔＣ１８３μ ５０×３ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．０１モルの炭酸アンモニウム、溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル；勾配：０．０分の１００％のＡ→２．７５分の５％のＡ→４．５分の５％のＡ；オーブン：４０℃；流速：１．２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

【0394】

出発化合物および中間体：
出発化合物１
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（Ｂｏｃ−ドラプロイン）

【化402】

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表題の化合物は、文献の方法によって種々の方法で調製され得る；例えば、Ｐｅｔｔｉｔら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９９６，７１９；Ｓｈｉｏｉｒｉら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９１，３２，９３１；Ｓｈｉｏｉｒｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９３，４９，１９１３；Ｋｏｇａら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９１，３２，２３９５；Ｖｉｄａｌら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２００４，６０，９７１５；Ｐｏｎｃｅｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９４，５０，５３４５を参照のこと。これは、遊離の酸として、またはジシクロヘキシルアミンとの１：１の塩として調製された。

【0395】

出発化合物２ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−（メチルアミノ）ヘプタノエートヒドロクロライド
（ドライソロイシン−ＯｔＢｕ×ＨＣｌ）

【化403】

[この文献は図面を表示できません]

表題の化合物は、文献の方法によって種々の方法で調製され得る；例えば、Ｐｅｔｔｉｔら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，１７９６；Ｋｏｇａら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９１，３２，２３９５；Ｓｈｉｏｉｒｉら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９１，３２，９３１；Ｓｈｉｏｉｒｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９３，４９，１９１３を参照のこと。

【0396】

出発化合物２ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−（メチルアミノ）ヘプタノエート（ドライソロイシン−Ｏ^ｔＢｕ）

【化404】

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この化合物は、１Ｎ塩酸の添加なしに水素化を行った以外は、出発化合物２ａと同様に調製した。

【0397】

出発化合物３
Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシル、−フェニルアラニンアミド

【化405】

[この文献は図面を表示できません]

表題の化合物は、文献の方法によって調製した（Ａ．Ｒｉｔｔｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，４６０２）。
収率：７５０ｍｇ（理論値の７５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１．６７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0398】

出発化合物４
１，２−オキサゾリジンヒドロクロライド

【化406】

[この文献は図面を表示できません]

表題の化合物は、文献の方法によって調製され得る（例えば、Ｈ．Ｋｉｎｇ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４２，４３２を参照のこと）；これは市販もされている。

【0399】

出発化合物５
１，２−オキサジナンヒドロクロライド

【化407】

[この文献は図面を表示できません]

表題の化合物は、文献の方法によって調製され得る（例えば、Ｈ．Ｋｉｎｇ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４２，４３２を参照のこと）。

【0400】

出発化合物６
２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン

【化408】

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表題の化合物は、文献の方法によってＢｏｃ保護型で調製してもよい（例えば、Ｃ．Ｊｏｈｎｓｏｎら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９８，３９，２０５９を参照のこと）；脱保護は、トリフルオロ酢酸での処理および引き続く中和によって慣習的な方法で達成された。
収率：１４９ｍｇ（理論値の８９％）

【0401】

出発化合物７
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシカルバモイル）−２−フェニルシクロプロピルカルバメート

【化409】

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表題の化合物は、市販の（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（Ｃ．Ｃａｔｉｖｉｅｌａら、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ１９９９，１１，５８３）から出発して文献の方法によって調製した（Ａ．Ｒｉｔｔｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，４６０２）。
収率：３３９ｍｇ（理論値の５９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0402】

中間体１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル｝（メチル）アミノ］−３−メトキシ−５−メチルヘプタノエート

【化410】

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１０．６５ｇ（４１．０５８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−（メチルアミノ）ヘプタノエート（出発化合物２ｂ）を、２５０ｍｌのジクロロメタンに採取して、その溶液を−１０℃まで冷却した。次いで、撹拌しながら、１０．３１７ｇ（４１．０５８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリン、１６．８６６ｇ（６１．５８６ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＢＥＰ）および２８．６ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加して、その混合物を引き続きＲＴで２０時間撹拌した。次いで、その反応混合物を、ジクロロメタンで希釈して、飽和塩化ナトリウム溶液とともに２回振盪して、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。その残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、４：１の石油エーテル／酢酸エチルを溶出剤として用いて精製した。対応する画分を濃縮して、その残渣を、高真空下で一晩乾燥した。１０．２２ｇ（理論値の５１％）の表題の化合物を、黄色っぽい油状物として得た。ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．３分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0403】

中間体２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−［メチル（Ｌ−バリル）アミノ］ヘプタノエート

【化411】

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５００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル｝（メチル）アミノ］−３−メトキシ−５−メチルヘプタノエート（中間体１）を、５０ｍｌのメタノール中に溶解して、活性炭上での１００ｍｇの１０％のパラジウムの添加後、標準の水素圧下で、ＲＴで１時間水素化した。次いでその触媒をろ過して、その溶媒を減圧下で除去した。これによって３７０ｍｇ（定量的）の表題の化合物を、実質的に無色の油状物として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．５９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0404】

中間体３
Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化412】

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４．６４ｇ（１３．１３ｍｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンを、２０ｍｌのＤＭＦに溶解して、連続して４．２８ｇ（１１．９４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−［メチル（Ｌ−バリル）アミノ］ヘプタノエート（中間体２）、２．７５ｇ（１４．３３ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド、および２．２ｇ（１４．３３ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物と混合した。この混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を、半飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの混合物中に注いだ。その有機相を除去し、連続して飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。その残渣を、さらに精製することなく、次の段階で直接用いた。
収率：９．１ｇ（定量的、６０％という純度）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0405】

中間体４
Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルｈｅｘａｎ−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化413】

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９．１ｇの粗生成物Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体３）を、５６．６ｍｌのジクロロメタンに採取し、５６．６ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、その混合物をＲＴで２時間攪拌した。引き続き、その反応混合物を減圧下で濃縮し、残りの残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン、３：１のジクロロメタン／酢酸エチルおよび１５：５：０．５のジクロロメタン／酢酸エチル／メタノールを溶出剤として用いて精製した。対応する画分および濃縮物の精製後、５．８ｇ（理論値の８６％）の表題の化合物を無色の泡状物として得た。ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0406】

中間体５
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバメート

【化414】

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５００ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンを、１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、連続して、４６６ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）の１，２−オキサジナンヒドロクロライド（出発化合物５）、４３３ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド、３８２ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物および７３１ｍｇ（５．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。その混合物をＲＴで一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を、半飽和の塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの混合物中に注いだ。この有機相を取り出して、連続して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、濃縮した。６２０ｍｇ（理論値の９８％）の表題の化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１．６２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ−Ｃ_４Ｈ_８−ＣＯ_２＋Ｈ）^＋。

【0407】

中間体６
（２Ｓ）−２−アミノ−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−オントリフルオロアセテート

【化415】

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６２０ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバメート（中間体５）を、５ｍｌのジクロロメタン中に採取して、１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、その混合物を、ＲＴで３０分間攪拌した。引き続き、その反応混合物を、減圧下で濃縮して、残りの残渣を、水／アセトニトリルから凍結乾燥した。この方法では、７７９ｍｇ（理論値の９１％）の表題の化合物を、無色の泡状物として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝０．４５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0408】

中間体７
（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート

【化416】

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３６０ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（出発化合物１）を、１０ｍｌのＤＭＦに採取し、連続して、５７９．２ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−アミノ−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−オントリフルオロアセテート（中間体６）、７１４．５ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）および６５５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。その混合物を、ＲＴで１６時間攪拌した。次いで、その反応混合物を濃縮し、その残渣を、酢酸エチル中に採取して、５％のクエン酸水溶液と、次いで５％の炭酸水素ナトリウム水溶液と、引き続き飽和塩化ナトリウム溶液と素早く振盪することによって抽出した。この有機相を濃縮して、その残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、１６：４ジクロロメタン／メタノールを溶出剤として用いて精製した。対応する画分をあわせて、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を高真空下で乾燥した後、５０３．５ｍｇ（理論値の７４％）のＢｏｃ保護の中間体ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−カルボン酸塩を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
５０３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のこの中間体を、２０ｍｌのジクロロメタン中に採取して、１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加して、その混合物をＲＴで３０分間攪拌した。引き続き、その反応混合物を、減圧下で濃縮して、ジクロロメタンで再蒸留した。残りの残渣を、酢酸エチルからｎ−ペンタンを用いて沈殿して、その溶媒をデカントした。このように得られた残渣を、水中に溶解して、酢酸エチルと振盪することによって抽出して、その水相を、引き続き凍結乾燥した。この方法では、４６２ｍｇ（理論値の８９％）の表題の化合物を無色の泡状物として得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．５３分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0409】

中間体８
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化417】

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５１ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）を、１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、０．５ｍｌのピペリジンを添加した。ＲＴで１０分間の撹拌後、その反応混合物を、減圧下で濃縮して、その残渣をジエチルエーテルと撹拌した。不溶性の構成要素を、ろ過して、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄した。次いで、濾過残渣を、５ｍｌのジオキサン／水に採取して、その溶液を、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１１に調節した。超音波処理下で、全部で３４９ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを、溶液のｐＨを１１に維持したままで、数回少しずつ添加した。反応終了後、ジオキサンを蒸発させて、その水溶液をクエン酸を用いて２〜３のｐＨに調節した。その混合物を、各時点で５０ｍｌの酢酸エチルを用いて２回抽出した。その有機相を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。その残渣をジエチルエーテル中に採取して、表題の化合物を、ペンタンで抽出した。溶媒は、デカンテーションによって除去した。その残渣を、ペンタンを用いて数回以上消化して、最終的に、高真空下で乾燥した。４０ｍｇ（理論値の９７％）の表題の化合物をこのようにして得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝２．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0410】

中間体９
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−カルボン酸塩

【化418】

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表題の化合物は、３段階にわたって、中間体５、６および７の合成と同様に、市販の（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸と１，２−オキサジナンヒドロクロライド（出発化合物５）とのカップリング、引き続くトリフルオロ酢酸での脱保護および出発化合物１とのカップリングによって調製した。最終生成物は、分取ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．１２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0411】

中間体１０
Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化419】

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３１５ｍｇ（０．４９４ｍｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）を、１２ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、１０４ｍｇ（０．５４３ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライドおよび８３ｍｇ（０．５４３ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物と混合し、その混合物をＲＴで９０分間撹拌した。引き続き、１１２μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１４９ｍｇ（０．４９４ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパン酸トリフルオロアセテート（これは、トリフルオロ酢酸によってＢｏｃ保護基の排除によって、出発化合物１から事前に調製した）を、添加した。その混合物を、ＲＴで２時間撹拌し、次いで、高真空下で濃縮した。残りの残渣を、分取ＨＰＬＣによって２回精製した。１４０ｍｇ（理論値の３５％）の表題の化合物を、無色の泡状物の形態で得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．４０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0412】

中間体１１
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化420】

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最初に、Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニンを、２３７ｍｇ（０．８８７ｍｍｏｌ）のそのジシクロヘキシルアミン塩から、それを酢酸エチル中に採取すること、および５％の硫酸水溶液での抽出振盪によって遊離させた。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、濃縮した。その残渣を、１６ｍｌのＤＭＦ中に採取して、連続して３６５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−［メチル（Ｌ−バリル）アミノ］ヘプタノエート（中間体２）、１８５ｍｇ（０．９６７ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライドおよび１４８ｍｇ（０．９６７ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物と混合した。その混合物を、ＲＴで２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、半飽和の塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの混合物中に注いだ。この有機相を取り出して、連続して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、濃縮した。その残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。２８３ｍｇ（理論値の５３％）のｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを、このようにして得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．１７分。
２８３ｍｇ（０．４６６ｍｍｏｌ）のこの中間体を、５ｍｌのジクロロメタン中に採取して、５ｍｌの無水トリフルオロ酢酸を添加した。その混合物をＲＴで２時間撹拌した。引き続き、その反応混合物を、高真空下で濃縮し、残りの残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって１５６ｍｇ（理論値の６１％）の表題の化合物を無色の泡状物として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．５０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0413】

中間体１２
ベンジルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニナートトリフルオロアセテート

【化421】

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第一の工程では、出発化合物１を、６００ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）の対応するジシクロヘキシルアンモニウム塩から、１００ｍｌの酢酸エチル中にこの塩を溶解すること、および最初に５０ｍｌの０．５％硫酸、次に飽和塩化ナトリウム溶液を用いて抽出振盪することによって遊離した。次いで、その有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、濃縮して、中間体７の合成と同様にベンジルＬ−フェニルアラニナートと直ちに反応させ、次いで脱保護した。
収率：６５０ｍｇ（２段階にまたがって９４％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝１．７６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１．６８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0414】

中間体１３
ベンジル（βＳ）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−β−メチル−Ｌ−フェニルアラニナートトリフルオロアセテート

【化422】

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最初に、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸を、３５１ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルアミン塩（出発化合物１）を、これを、酢酸エチル中に採取すること、および５％の硫酸水素カリウム水溶液を用いる抽出振盪によって遊離した。この有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、濃縮した。その残渣を、１０ｍｌのＤＭＦ中に採取して、連続して、３７３ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のベンジル（βＳ）−β−メチル−Ｌ−フェニルアラニナートトリフルオロアセテート［市販の（βＳ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−メチル−Ｌ−フェニルアラニンから、ＥＤＣ／ＤＭＡＰ−媒介性のベンジルアルコールでのエステル化およびトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ保護基の引き続く解離から調製］、４２８ｍｇ（１．１２５ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）および３９２μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。その混合物を、ＲＴで２０時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、半飽和の塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの混合物に注いだ。この有機相を取り出して、連続して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、引き続き濃縮した。その残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって２３０ｍｇ（理論値の５７％）のＢｏｃ保護の中間体ベンジル（βＳ）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル｝−β−メチル−Ｌ−フェニルアラニナートを得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝２．３分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．３６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
２３０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のこの中間体を、５ｍｌのジクロロメタン中に採取し、５ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、その混合物をＲＴで３０分間撹拌した。引き続き、その反応混合物を、減圧下で濃縮した。残りの残渣を、反応混合物をさらに減圧下で乾燥し、次いでアセトニトリル／水から凍結乾燥した。この方法では、２３０ｍｇ（定量的）の表題の化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝１．６分。

【0415】

中間体１４
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセテート

【化423】

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１４３ｍｇ（０．２２３ｍｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）を、１５ｍｌのＤＭＦ中に採取して、連続して、１４１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート（中間体７）、１０２ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）および１２８μｌ（０．７４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。その混合物をＲＴで３時間混合した。その反応混合物を、次いで半飽和の塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの混合物中に注いだ。この有機相を取り出して、連続して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、濃縮した。これによって２７５ｍｇ（定量的）のＦｍｏｃ保護の中間体Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．７３分；
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝３．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
４６ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）のこの中間体を、４ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。１ｍｌのピペリジンを添加した後、その反応混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。引き続き、その反応混合物を、減圧下で濃縮して、その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した（溶出剤：アセトニトリル＋０．０１％のＴＦＡ／水＋０．０１％のＴＦＡ）。２２ｍｇ（理論値の５４％）の表題の化合物を無色の泡状物として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．６８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８０１（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝８．８（ｍ，２Ｈ）、８．７（ｍ，１Ｈ）、８．４２および８．１５（２ｄ，１Ｈ）、７．３−７．１（ｍ，５Ｈ）、５．１２および４．９５（２ｍ，１Ｈ）、４．７０および４．６２（２ｍ，１Ｈ）、４．６２および４．５０（２ｔ，１Ｈ）、４．１−３．９（ｍ，３Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．６（ｍ，２Ｈ）、３．２３，３．１８，３．１７，３．１４，３．０２および２．９６（６ｓ，９Ｈ）、３．１−２．９および２．７５（２ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，３Ｈ）、２．４−２．１（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．５５（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）、１．５−１．２（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）、１．１−０．８（ｍ，１８Ｈ）、０．７５（ｔ，３Ｈ）［さらなるシグナルはＨ_２Ｏピーク下に隠れている］。

【0416】

中間体１５
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセテート

【化424】

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１２６ｍｇ（０．１９８ｍｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）を、１０ｍｌのＤＭＦ中に採取して、連続して１０５ｍｇ（０．１９８ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート（中間体１７）、４１．６ｍｇ（０．２１７ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド、３３ｍｇ（０．２１７ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物および７９μｌ（０．４５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を半飽和の塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの混合物中に注いだ。この有機相を取り出して、連続して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、濃縮した。これによって２２０ｍｇ（定量的）のＦｍｏｃ保護の中間体Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．７７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０３７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
２２０ｍｇ（０．２１２ｍｍｏｌ）のこの中間体を、５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。１ｍｌのピペリジンを添加した後、その反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。引き続き、その反応混合物を、減圧下で濃縮して、その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した（溶出剤：アセトニトリル＋０．０１％のＴＦＡ／水＋０．０１％のＴＦＡ）。９１ｍｇ（理論値の４６％）の表題の化合物を無色の泡状物として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．７１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８１５（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝８．８７および８．８０（２ｄ，２Ｈ）、８．７５（ｍ，１Ｈ）、８．４０および７．９８（２ｄ，１Ｈ）、７．３−７．１（ｍ，５Ｈ）、５．４５および５．２（２ｔ，１Ｈ）、４．７８および４．６２（２ｍ，１Ｈ）、４．７３および４．５８（２ｔ，１Ｈ）、４．２−４．０（ｍ，３Ｈ）、３．７−３．６（ｍ，１Ｈ）、３．３５，３．２０，３．１８，３．１４，３．１２および３．００（６ｓ，９Ｈ）、３．１および２．９５（２ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，３Ｈ）、２．４−２．０（ｍ，４Ｈ）、１．９−１．６（ｍ，４Ｈ）、１．６−１．２（ｍ，５Ｈ）、１．１−０．７５（ｍ，２１Ｈ）、０．８０（ｔ，３Ｈ）［さらなるシグナルはＨ_２Ｏピークの下に隠れている］。

【0417】

中間体１６
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセテート

【化425】

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６１７ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−カルボン酸塩（中間体２４）を、４４ｍｌのジクロロメタン中に採取して、４．４ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、その混合物をＲＴで３０分間撹拌した。引き続き、その反応混合物を、減圧下で濃縮して、残りの残渣を、ジオキサン／水から凍結乾燥した。７０２ｍｇ（定量的）の脱保護された化合物（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテートを、粗生成物として得て、これを、さらに精製することなく、以下の段階に用いた。
４７０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）を、５７ｍｌのＤＭＦ中に採取して、連続して、３９０ｍｇ（約０．７４ｍｍｏｌ）の上記で得た（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート、３３６ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）および４２３μｌ（２．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。この混合物をＲＴで２時間撹拌した。この反応混合物を、次いで半飽和の塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの混合物中に注いだ。この有機相を取り出して、連続して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって４５３ｍｇ（理論値の５９％）のＦｍｏｃ保護の中間体Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．５８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
４５３ｍｇ（０．４３８ｍｍｏｌ）のこの中間体を、２４ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。２．４ｍｌのピペリジンを添加した後、その反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。引き続き、その反応混合物を、減圧下で濃縮して、その残渣を、分取ＨＰＬＣ（溶出剤：水の中に含有されるアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ）によって精製した。２６０ｍｇ（理論値の６４％）の表題の化合物を無色の泡状物として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．６４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８１３（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝８．８（ｍ，２Ｈ）、８．６５（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．１（ｍ，５Ｈ）、４．８−４．０５（ｍ，２Ｈ）、４．０および３．８２（２ｍ，２Ｈ）、３．８−３．５（ｍ，８Ｈ）、３．３２，３．２９，３．２０，３．１９，３．１２および３．００（６ｓ，９Ｈ）、２．６５（ｔ，１Ｈ）、２．５−２．４５（ｍ，３Ｈ）、２．４−１．３（ｍ，１５Ｈ）、１．１５−０．８５（ｍ，１８Ｈ）、０．８および０．７５（２ｄ，３Ｈ）［さらなるシグナルは、Ｈ_２Ｏピークの下に隠れている］。

【0418】

中間体１７
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンアミドトリフルオロアセテート

【化426】

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１０００ｍｇ（３．７７ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンを、１０ｍｌのＤＭＦ中に溶解して、４５７ｍｇ（３．７７ｍｍｏｌ）のＮ−メチルベンジルアミン、２１５０ｍｇ（５．６５ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩および６５７μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。この反応混合物を、ＲＴで３０分撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣をジクロロメタン中に採取して、水を用いて３回振盪することによって抽出した。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。その残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、３：１の石油エーテル／酢酸エチルを溶出剤として用いて精製した。その生成物の画分を濃縮して、その残渣を高真空下で乾燥した。これによって、１１１０ｍｇ（理論値の７５％）のＢｏｃ保護の中間体Ｎ−ベンジル−Ｎ^α−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンアミドを得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
１１０８ｍｇ（３，００７ｍｍｏｌ）のこの中間体を、３０ｍｌのジクロロメタン中に採取して、１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、その混合物をＲＴで３０分間撹拌した。引き続き、その反応混合物を、減圧下で濃縮して、残りの残渣を、ジクロロメタンとともに撹拌して、溶媒を蒸留した。その残渣をペンタンを用いて２回撹拌し、その溶媒を各時点で再度デカントして、表題の化合物を最終的に高真空下で乾燥した。１０７５ｍｇ（理論値の９３％）の表題の化合物を、このようにして樹脂として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0419】

中間体１８
Ｎ−ベンジル−Ｎ^α−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンアミドトリフルオロアセテート

【化427】

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最初に、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（出発化合物１）を、１４１ｍｇ（０．４９１ｍｍｏｌ）のそのジシクロヘキシルアミン塩から、それを酢酸エチル中に採取すること、および５％の硫酸水溶液との抽出振盪によって遊離した。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、濃縮した。その残渣を１０ｍｌのＤＭＦの中に採取して、１８７．６ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンアミドトリフルオロアセテート（中間体９）、１９０．３ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）および２５６μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。この混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、その残渣を酢酸エチル中に採取して、その溶液を引き続き、連続して、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水とともに振盪することによって抽出した。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。その残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、３０：１のアセトニトリル／水を溶出剤として用いて精製した。生成物の画分を濃縮して、その残渣を高真空下で乾燥した。これによって、１６８ｍｇ（理論値の６４％）のＢｏｃ保護の中間体ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（｛（２Ｓ）−１−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−カルボン酸塩を得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝２．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
１６８ｍｇ（０．３１２ｍｍｏｌ）のこの中間体を、１５ｍｌのジクロロメタン中に採取して、３ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、その混合物をＲＴで３０分間撹拌した。引き続き、その反応混合物を、減圧下で濃縮した。その残りの残渣を、最初にジクロロメタンと、次いでジエチルエーテルとともに撹拌し、その溶媒を、各時点で再度蒸留した。高真空下での乾燥後、１７０ｍｇ（理論値の９９％）の表題の化合物を樹脂として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0420】

中間体１９
メチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニナートトリフルオロアセテート

【化428】

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表題の化合物を、中間体１８の合成と同様に、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（出発化合物１）（ジシクロヘキシルアミン塩およびメチルＬ−フェニルアラニナートヒドロクロライドから遊離された）から進行して調製した。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝０．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0421】

中間体２０
ベンジルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−トリプトファナートトリフルオロアセテート

【化429】

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表題の化合物を、中間体１８の合成と同様に、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（出発化合物１）（ジシクロヘキシルアミン塩、およびベンジルＬ−トリプトファナートから遊離した）から進行して調製した。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0422】

中間体２１
ベンジル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝アミノ）−２−フェニルシクロプロパンカルボキシレートトリフルオロアセテート

【化430】

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表題の化合物は、中間体１８の合成と同様に、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（出発化合物１）（これは、ジシクロヘキシルアミン塩、およびベンジル（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸塩から遊離した）から進行して調製した。ベンジル（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸塩は、標準の方法によって、市販の（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸を、ベンジルアルコールでエステル化すること、および引き続くトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ脱離により事前に調製した。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0423】

中間体２２
６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ’−メチルヘキサンヒドラジドトリフルオロアセテート

【化431】

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１００ｍｇ（４７３μｍｏｌ）の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸を、７１μｌのＤＭＦ中に溶解し、次いで１３９ｍｇ（９４７μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル１−メチルヒドラジンカルボン酸塩、１８２ｍｇ（９４７μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライドおよび１４５ｍｇ（９４７μｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物と混合した。この混合物を、ＲＴで一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残りの残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。ジオキサン／水からの凍結乾燥後、１２９ｍｇ（理論値の８０％）の保護された中間体を、無色の泡状物として得た。
引き続き、１２９ｍｇ（３８０μｍｏｌ）を、８ｍｌのジクロロメタン中に含まれる２ｍｌのトリフルオロ酢酸で脱ブロックした。ＲＴで１時間撹拌した後、その反応混合物を、減圧下で濃縮した。その残渣を、アセトニトリル／水から凍結乾燥して、これを１２５ｍｇ（理論値の８３％）の表題の化合物無色の泡状物として残した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0424】

中間体２３
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−メチルブタンアミドトリフルオロアセテート

【化432】

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最初に、３５ｍｇ（１６４μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルアミノ）エチルカルバメートヒドロクロライドトリフルオロアセテート、３０ｍｇ（１６４μｍｏｌ）の４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸、７５ｍｇ（１９７μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩および５７μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、５ｍｌのＤＭＦ中で合わせ、ＲＴで一晩撹拌した。引き続き、この溶媒を減圧下で除去して、残りの残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。対応する画分を濃縮して、ジオキサン／水からの凍結乾燥によって、３５ｍｇ（理論値の６３％）の保護された中間体を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
引き続き、保護された中間体の全体の量を、５ｍｌのジクロロメタン中の１ｍｌのトリフルオロ酢酸を用いて脱ブロックして、２８ｍｇ（理論値の７７％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0425】

中間体２４
４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ブタンアミドトリフルオロアセテート

【化433】

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最初に、３５ｍｇ（１６４μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）メチルカルバメートヒドロクロライドトリフルオロアセテート、３０ｍｇ（１６４μｍｏｌ）の４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸、７５ｍｇ（１９７μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩および５７μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、５ｍｌのＤＭＦ中で合わせて、ＲＴで３０分間撹拌した。引き続き、溶媒を減圧下で除去して、残りの残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。対応する画分を濃縮して、ジオキサン／水からの凍結乾燥によって、５１ｍｇ（理論値の９１％）の保護された中間体を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
引き続き、全体の量を５ｍｌのジクロロメタン中に含まれる１ｍｌのトリフルオロ酢酸を用いて脱保護して、４５ｍｇ（理論値の６９％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0426】

中間体２５
ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノエートトリフルオロアセテート

【化434】

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最初に、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸を、１．８２ｇ（３８８ｍｍｏｌ）のそのジシクロヘキシルアミン塩から、それを酢酸エチル中に採取すること、および１００ｍｌの０．５％硫酸を用いて抽出振盪することによって遊離した。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、濃縮した。その残渣を１０ｍｌのジオキサンおよび１０ｍｌの水の中に採取して、１５１７ｍｇ（４．６６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを添加し、その混合物を、超音波浴中で５分間処理して、減圧下で濃縮し、ＤＭＦを用いて１回再蒸留した。次いで、その残渣を、１５ｍｌのジクロロメタンの中に採取し、１９９０ｍｇ（１１．６４ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを添加した。この混合物を、超音波浴中で１５分間処理し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチルと水との間で分配し、その有機相を取り出して、飽和塩化ナトリウム溶液とともに振盪することによって抽出し、次いで濃縮した。次いで、その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、１１７０ｍｇ（理論値の８０％）のＢｏｃ保護の中間体を得た。
引き続き、これらの１１７０ｍｇを、１５ｍｌのジクロロメタンの中に含有される５ｍｌのトリフルオロ酢酸で直ちに脱保護した。ＲＴで１５分間撹拌した後、その反応混合物を、減圧下で濃縮した。その残渣を、ジオキサンから凍結乾燥した。高真空下での乾燥後、１３３３ｍｇ（理論値の８４％）の表題の化合物が、黄色の油状物として残った。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝１．５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0427】

中間体２６
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化435】

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１２００ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体５）を、９１０．８ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）のベンジル（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノエートトリフルオロアセテート（中間体１４）、１３２７ｍｇ（３．４９ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩および２０２７μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが含有される５０ｍｌのＤＭＦと合わせて、その混合物をＲＴで５分間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣を、酢酸エチル中に採取して、連続して、５％のクエン酸水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液とともに振盪することによって抽出した。この有機相を除去して、濃縮した。その残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物の画分を、合わせて、濃縮して、その残渣を高真空下で乾燥した。これによって、１０００ｍｇ（理論値の５５％）のベンジルエステル中間体Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを樹脂として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７７５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
この得られた中間体の全量を、メタノールおよびジクロロメタン（２０：１）の２５ｍｌの混合物中に採取して、ベンジルエステル基を、活性炭上の１０％パラジウムを触媒として用いて標準の水素圧下での水素化によって除去した。ＲＴで３０分間の撹拌後、この触媒をろ過して、この濾液を、減圧下で濃縮した。これによって、８０３ｍｇ（理論値の９１％）の表題の化合物を、白色の固体として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0428】

中間体２７
（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニル−Ｎ−プロピルシクロプロパンカルボキサミドトリフルオロアセテート

【化436】

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表題の化合物は、市販の（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸とｎ−プロピルアミンとをＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）の存在下でカップリングすること、およびトリフルオロ酢酸での引き続くＢｏｃ脱離によって調製した（収率：両方の段階にまたがって理論値の８５％）。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝１．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0429】

中間体２８
エチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボキシレートトリフルオロアセテート

【化437】

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表題の化合物を、標準的な方法によって、市販の（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸とエタノールとのエステル化、および引き続くトリフルオロ酢酸によるＢｏｃ脱離によって調製した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0430】

中間体２９
４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２−ジメチルブタン酸

【化438】

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４４ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液中の１．３９ｇ（８．９５ｍｍｏｌ）のＮ−メトキシカルボニルマレイミドの溶液に、０℃ｆｒ、１．５ｇ（８．９５ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２，２−ジメチル酪酸を添加し、その混合物を４０分間撹拌した。引き続き、冷却槽を、取り除き、その反応混合物をさらに１時間撹拌した。氷で冷却しながら、次に、反応混合物を、硫酸を添加することによってｐＨ３に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。１．１７ｇ（７９％という純度，理論値の４９％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．６４分；ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0431】

中間体３０
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２−ジメチルブタノイル］ヒドラジンカルボン酸塩

【化439】

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２ｍｌのＴＨＦ中の５０ｍｇ（２３７μｍｏｌ）の４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２−ジメチルブタン酸の溶液に、０℃で、最初に２６μｌ（２３７μｍｏｌ）の４−メチルモルホリンおよび次いで３１μｌ（２３７μｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを添加した。冷却槽を取り除き、およびＲＴでさらに１５分撹拌した後、３１．３ｍｇ（２３７μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジドを添加した。その反応混合物を一晩撹拌し、次いで濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。５０．８ｍｇ（理論値の６６％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．７１分；ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ−Ｈ）⁻．

【0432】

中間体３１
４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２−ジメチルブタンヒドラジドトリフルオロアセテート

【化440】

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５０ｍｇ（１５４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２−ジメチルブタノイル］ヒドラジンカルボン酸塩を、２ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、０．４ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。その反応混合物を、ＲＴで３０分間撹拌し、次いで濃縮した。５５．２ｍｇ（９３％の純度，理論値の９９％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．３６分；ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0433】

中間体３２
アダマンタン−１−イルメチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナート

【化441】

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２５ｍｌのジクロロメタン中の５００ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンの溶液に、ＲＴで、１１９２ｍｇ（６．２ｍｍｏｌ）のＥＤＣ、５７８μｌ（４．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、３４５ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰおよび３４５ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）の１−アダマンチルメタノールを添加した。その反応混合物を一晩撹拌し、次いで５０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、連続して１０％のクエン酸水溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄した。この有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥して、次いで濃縮して、その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。７６９ｍｇ（理論値の９０％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１．８４分；ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0434】

中間体３３
アダマンタン−１−イルメチルＬ−フェニルアラニナートヒドロクロライド

【化442】

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７６９ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）のアダマンタン−１−イルメチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナート（中間体１３）を、ジオキサン中の２５ｍｌの４Ｎの溶液の塩化水素中に溶解し、ＲＴで１時間撹拌した。引き続き、その反応混合物を濃縮して、その残渣を減圧下で乾燥した。６１９ｍｇ（理論値の９５％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８２分；ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0435】

中間体３４
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化443】

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１ｍｌのＤＭＦ中の２０ｍｇ（２９μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドの溶液に、ＲＴで，１５．３μｌ（８８μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、６．７ｍｇ（４４μｍｏｌ）のＨＯＢｔおよび６．７ｍｇ（３５μｍｏｌ）のＥＤＣを添加し、その混合物を３０分間撹拌した。引き続き、１０．１ｍｇ（３２μｍｏｌ）のアダマンタン−１−イルＬ−フェニルアラニナートヒドロクロライドを添加した。一晩撹拌した後、その反応混合物を、分取ＨＰＬＣを介して、直接、その成分に分けた。２７．５ｍｇ（理論値の９３％）の表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．７０分；ｍ／ｚ＝９８０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0436】

中間体３５
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセテート

【化444】

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２７．５ｍｇ（２８μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを、１．８ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、３６１μｌのＴＦＡを添加した。その反応混合物を、３０分間撹拌し、次いで濃縮した。その残渣を水の中に採取して、凍結乾燥した。２２．７ｍｇ（理論値の８１％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．１４分；ｍ／ｚ＝８８０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0437】

中間体３６
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−イルカルバメート

【化445】

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アルゴン雰囲気下で、５００ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニノールを、５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、０℃まで冷却した。引き続き、灯油中の水素化ナトリウムの６０％懸濁液を添加した。この反応混合物を、ガスの発生が終わるまで撹拌し、次いで２６０μｌ（２．１９ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを添加した。冷却槽を取り除いて、その反応混合物を、ＲＴで２時間撹拌した。その後、その反応混合物を濃縮して、その残渣を氷水中に採取し、その混合物をジクロロメタンで抽出した。この有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し，硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。その残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。２２６ｍｇ（理論値の３３％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．２８分；ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0438】

中間体３７
（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−アミンヒドロクロライド

【化446】

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２２０ｍｇ（６４４μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−イルカルバメートを、ジオキサンに含有される、１１ｍｌの４Ｎ溶液の塩化水素に溶解して、ＲＴで１時間撹拌した。次いで、その反応混合物を濃縮して、その残渣を減圧下で乾燥した。１３８ｍｇ（理論値の７７％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．６５分；ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0439】

中間体３８
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化447】

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１ｍｌのＤＭＦに含有される２０ｍｇ（２９μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドの溶液に、ＲＴで、１５．３μｌ（８８μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、６．７ｍｇ（４４μｍｏｌ）のＨＯＢｔおよび６．７ｍｇ（３５μｍｏｌ）のＥＤＣを添加して、その混合物を３０分間撹拌した。引き続き、７．８ｍｇ（３２μｍｏｌ）の（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−アミンヒドロクロライドを添加した。一晩撹拌した後、その反応混合物を、分取ＨＰＬＣを介してその成分に直接分離した。２６ｍｇ（理論値の９８％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５１分；ｍ／ｚ＝９０９（Ｍ＋Ｈ）＋。

【0440】

中間体３９
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセテート

【化448】

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２６ｍｇ（２９μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを、１．８ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、３７０μｌのＴＦＡを添加した。その反応混合物を、ＲＴで３０分間撹拌し、次いで濃縮した。その残渣を、水に採取して、凍結乾燥した。２６．４ｍｇ（定量的）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９７分；ｍ／ｚ＝８０９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0441】

中間体４０
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化449】

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１０ｍｌのＤＭＦに含有される５０ｍｇ（７０μｍｏｌ）の中間体２６および１１ｍｇ（７０μｍｏｌ）の（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オールを、４２ｍｇ（０．１１μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩および２５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合し、その反応混合物をＲＴで５分間撹拌した。これに続いて濃縮して、分取ＨＰＬＣによって残滓を精製した。対応する画分を合わせ、濃縮して、高真空下で乾燥した後、４９ｍｇ（８１％）の保護された中間体を得た。引き続き、Ｂｏｃ基を、公知の条件によって、ジクロロメタンに含有されるトリフルオロ酢酸で脱離させた。濃縮の後に、分取ＨＰＬＣによる表題の化合物の精製を続け、２６ｍｇ（５２％）の表題の化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．６５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0442】

中間体４１
３−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ｝プロパン酸トリフルオロアセテート

【化450】

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１５０ｍｇ（５４１μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ｝プロパノエートを、３ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、１．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、その反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで濃縮した。
１８１ｍｇ（理論値の１００％）の表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ２２２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0443】

中間体４２
３−（２−｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）プロパン酸

【化451】

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１８６ｍｇ（５５５μｍｏｌ）の３−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ｝プロパン酸トリフルオロアセテートを、２．６ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に溶解して、０℃で８６ｍｇ（５５５μｍｏｌ）のＮ−メトキシカルボニルマレイミドと混合した。その反応混合物を、０℃で４０分間、ＲＴで１時間撹拌し、次いで０℃まで再度冷却し、硫酸を用いてｐＨ３に調節し、２５ｍｌの酢酸エチルを用いて３×抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。１２６ｍｇ（理論値の７５％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．５３分；ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0444】

中間体４３
ｔｅｒｔ−ブチル１５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−オキソ−７，１０，１３−トリオキサ−２，３−ジアザペンタデカン−１−エート

【化452】

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１２５ｍｇ（４１７μｍｏｌ）の３−（２−｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）プロパン酸を、０℃で２．１ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、４６μｌ（４１７ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンおよび５４．５μｌ（４１７μｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルと混合した。この氷浴を取り除き、その反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。引き続き、０℃で、５５ｍｇ（４１７μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジドを添加した。反応混合物をＲＴで一晩温め、濃縮して、分取ＨＰＬＣによって精製した。
６０ｍｇ（理論値の３３％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．６６分；ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0445】

中間体４４
３−（２−｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）プロパンヒドラジドトリフルオロアセテート

【化453】

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６０ｍｇ（１４５μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル１５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−オキソ−７，１０，１３−トリオキサ−２，３−ジアザペンタデカン−１−エートを、１ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、０．２ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。その反応混合物を、ＲＴで３０分間撹拌し、次いで濃縮した。
６２ｍｇ（理論値の１００％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．３５分；ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0446】

中間体４５
ベンジル（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボキシレートトリフルオロアセテート

【化454】

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表題の化合物を、標準的な方法によって、市販の（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸を、ベンジルアルコールでエステル化すること、および引き続くトリフルオロ酢酸によるＢｏｃ脱離によって調製した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0447】

中間体４６
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化455】

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３８３ｍｇ（０．７４３ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体８）を、４８５ｍｇ（０．７４３ｍｍｏｌ）のベンジルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニナートトリフルオロアセテート（中間体１２）、４２４ｍｇ（１．１１４ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩および３８８μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５ｍｌのＤＭＦ中に含有）と合わせて、その混合物をＲＴで１０分間撹拌した。引き続き、その溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣を、酢酸エチル中に採取し、連続して、５％のクエン酸水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いる振盪によって抽出した。この有機相を取り出して濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物の画分を、合わせて濃縮し、その残渣を高真空下で乾燥した。３３５ｍｇ（理論値の４８％）のベンジルエステル中間体を泡状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
１００ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のこの中間体を、１５ｍｌのメタノール中に採取して、ベンジルエステル基を、活性炭上の１０％パラジウムを触媒として用いて標準水素圧下での水素化によって除去した。ＲＴで１時間の攪拌後、その触媒を濾過して、その濾液を減圧下で濃縮した。ジオキサンからの凍結乾燥後、８５ｍｇ（理論値の９４％）の表題の化合物を固体として得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0448】

中間体４７
Ｎ−ベンジル−Ｌ−トリプトファンアミドトリフルオロアセテート

【化456】

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２０２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプトファナートおよび４５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のベンジルアミンを、１０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、１１０μｌ（６３０μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。その反応混合物を、ＲＴで３時間攪拌した。引き続き、その反応混合物を、減圧下で濃縮して、およびその残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：２０：０．５：０．０５ジクロロメタン／メタノール／１７％のアンモニア水溶液）によって精製した。対応する画分を合わせて、濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで溶かし、次いで高真空下で乾燥した。引き続き、この残渣を１０ｍｌのジクロロメタン中に採取し、３ｍｌの無水トリフルオロ酢酸を添加した。ＲＴで４５分間攪拌した後、その混合物を濃縮して、その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。高真空下での乾燥後、１１７ｍｇ（両方の段階にわたって理論値の５７％）の表題の化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．６６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0449】

中間体４８
（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミドトリフルオロアセテート

【化457】

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５０ｍｇ（１８０μｍｏｌ）の市販の（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸を、５ｍｌのＤＭＦの中に溶解し、９４μｌ（５４１μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、３１ｍｇ（２７０μｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび４１．５ｍｇ（２１６μｍｏｌ）のＥＤＣを添加し、次いでその混合物をＲＴで一晩攪拌した。その反応混合物を次いで濃縮して、その残渣を、ジオキサン中に採取し、７１ｍｇ（９０１μｍｏｌ）の炭酸水素アンモニウムを添加し、次いで、その反応混合物を、ＲＴで３日間静置させた。その反応混合物を、次いで、酢酸エチルおよび水の１：１混合物で希釈した。この有機相を取り出して、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。得られた残渣を引き続き、３ｍｌのジクロロメタン中に採取して、３ｍｌの無水トリフルオロ酢酸を添加した。ＲＴで１時間攪拌した後、濃縮した。その残渣をペンタンと攪拌し、吸引ろ過して、ジオキサンから凍結乾燥した。この方法では、３２ｍｇ（両方の段階にまたがって理論値の６２％）の表題の化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝０．３８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0450】

中間体４９
Ｎ^α−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−トリプトファンアミドトリフルオロアセテート

【化458】

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表題の化合物を、中間体１３の合成と同様に、出発化合物１およびＬ−トリプトファンアミドヒドロクロライドから調製した。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0451】

中間体５０
４−ニトロフェニル２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルカルバマート

【化459】

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アルゴン下で、８１３ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを２５ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、−７０℃に冷却した。６２７ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシラートを滴下後、混合物を５分間攪拌した。その後、５ｍｌのＴＨＦに溶解した５００ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバマートを滴下し、反応混合物を−７０℃でさらに５分間攪拌した。次に、１ｍｌのＴＨＦに溶解した１３６．６ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）の２、２−ジメチル−１−プロパノールおよび３０１ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）のマレイミドを加え、反応混合物を−７０℃でさらに１０分間攪拌し、混合物をＲＴに暖めた。ＲＴでさらに１６時間攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣを使って精製した。これにより、４６３ｍｇ（６２％）の保護中間体を得た。
標準条件下でＢｏｃ保護基を除去後、６５２ｍｇの１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンをトリフルオロアセタートとして得た。

【0452】

１１２．９ｍｇ（５４３μｍｏｌ）のニトロフェニルクロロホルマートを３０ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、１００ｍｇ（２７１．６μｍｏｌ）の１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオントリフルオロアセタートを添加後、混合物をＲＴで３０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固後、ジエチルエーテルを使ってスラリー化した。吸引濾過および乾燥後、６０ｍｇ（理論値の９５％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝０．６５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。

【0453】

中間体５１
（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタンアミントリフルオロアセタート

【化460】

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最初に、２００ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンを０℃で５．５ｍｌのジクロロメタンに添加し、１２８ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを加えた。３０分後、１０３ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のベンゾイルヒドラジドを添加した。さらに０℃で４５分後、最後に、５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の炭素テトラブロミドおよび３９５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを添加した。反応混合物を、最初、０℃で２時間、次に、ＲＴで一晩攪拌した。その後、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下乾燥した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。２１７ｍｇ（理論値の７８％）のＢｏｃ保護中間体のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルカルバマートを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0454】

２１７ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の前記中間体を３ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０．６ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、混合物をＲＴで３０分間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下濃縮した。残った反応混合物を残渣をさらに減圧下乾燥後、ジオキサンから凍結乾燥した。この結果、２１４ｍｇ（理論値の９０％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．６２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0455】

中間体５２
（１Ｒ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタンアミントリフルオロアセタート

【化461】

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最初に、２００ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンを０℃で５．５ｍｌのジクロロメタンに加え、これに、１２８．３ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを加えた。３０分後、１０３ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のベンゾイルヒドラジドを加えた。さらに０℃で４５分後、最終的に、５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の炭素テトラブロミドおよび３９５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを加えた。反応混合物を、最初、０℃で２時間、続いて、ＲＴで一晩攪拌した。その後、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下乾燥した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。２１９ｍｇ（理論値の８０％）のＢｏｃ保護中間体のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルカルバマートを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１．３６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0456】

２１９ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の前記中間体を３ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、０．６ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、混合物をＲＴで３０分間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残りの反応混合物残渣を減圧下でさらに乾燥した後、ジオキサンから凍結乾燥した。この結果、１９６ｍｇ（理論値の８６％）の標記化合物を固体として得た。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４１分。

【0457】

中間体５３
（２Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）−３−フェニルプロパン−２−アミン

【化462】

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最初に、２００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）の（４Ｓ）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを３ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに加え、２８０ｍｇ（２．２６ｍｍｏｌ）のベンジルメルカプタンを加えた。その後、混合物を２日間加熱還流した。次に、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた（２Ｓ）−１−（ベンジルスルファニル）−３−フェニルプロパン−２−アミン中間体を、その後、後処理無しで直接変換した。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．６３分
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．６７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0458】

上記で得られた粗製中間体を２ｍｌの３０％過酸化水素溶液および５ｍｌのギ酸に溶解し、混合物をＲＴで１２時間混合した。その後、反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、３４３ｍｇ（理論値の６１％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝０．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0459】

中間体５４
(２Ｓ，３Ｅ）−１，４−ジフェニルブタ−３−エン−２−アミン

【化463】

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５５２．７ｍｇ（９．８５ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムをメタノールに溶解し、１．１ｇの中性の酸化アルミニウムに吸着させ、高真空下乾燥した。２４０ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）−３−フェニルプロパン−２−アミンおよび上記で調製された酸化アルミニウム上の１．５６ｇの水酸化カリウムの、６．２ｍｌのｎ−ブタノール中溶液に、５〜１０℃で３０７μｌ（３．３ｍｍｏｌ）のジブロモジフルオロメタンを滴下した。反応混合物をＲＴで２時間攪拌した後、セライトを通して濾過し、残渣をジクロロメタンで充分に洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣を減圧下乾燥した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。９８ｍｇ（理論値の３５％）のＥ／Ｚジアステレオマー比率４：１の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．４６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0460】

得られたＥ／Ｚジアステレオマー混合物を２ｍｌのエタノールおよび０．２ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに溶解し、ＨＰＬＣを使ってキラル相を分離した［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μＭ２５０ｍＭｘ２０ｍｍ、溶出剤：ヘキサン／（エタノール＋０．２％ジエチルアミン）５０：５０ｖ／ｖ；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］。該当する画分をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を減圧下乾燥して、４５ｍｇの標記化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝２．６２−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．７１（ｍ，１Ｈ），６．１８−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．３４−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．５７（ｍ，１０Ｈ）［これ以外のシグナルは溶媒のピークで隠された］。

【0461】

中間体５５
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート

【化464】

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２０ｍｇ（２９μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを１ｍｌのＤＭＦに溶解し、１３．３ｍｇ（３５μｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび１５．３μｌ（８８μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物をＲＴで３０分攪拌した。その後、１２．２ｍｇ（３２μｍｏｌ）の（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタンアミントリフルオロアセタートを添加した。反応混合物をＲＴで一晩攪拌した後、分取ＨＰＬＣで分離した。これにより、２２ｍｇ（理論値の８１％）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．４５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0462】

その後、ＢＯＣ保護基をトリフルオロ酢酸で除去することにより、２２．４ｍｇ（理論値の９８％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0463】

中間体５６
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｒ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート

【化465】

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Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｒ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを、中間体５５の合成と同様にして、２０ｍｇ（２９μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドと、１２．２ｍｇ（３２μｍｏｌ）の（１Ｒ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタンアミントリフルオロアセタートとの反応により調製した。
収量：１７ｍｇ（理論値の６４％）
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝３．７４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．４５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0464】

その後、ＢＯＣ保護基をトリフルオロ酢酸で除去することにより、１７．１ｍｇ（理論値の９９％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0465】

中間体５７
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）−３−フェニルプロパン−２−ｙｌ］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート

【化466】

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Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）−３−フェニルプロパン−２−ｙｌ］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを、中間体５５の合成と同様にして、２０ｍｇ（２９μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドと、９．３ｍｇ（２０μｍｏｌ）の（２Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）−３−フェニルプロパン−２−アミンとの合成により調製した。
収量：１９．２ｍｇ（理論値の６８％）
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝３．５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９５７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0466】

その後、ＢＯＣ保護基をトリフルオロ酢酸で除去することにより、１９．３ｍｇ（理論値の９９％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８５７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0467】

中間体５８
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１，４−ジフェニルブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート

【化467】

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Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１，４−ジフェニルブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを、中間体５５の合成と同様にして、２０ｍｇ（２９μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドと、７．１ｍｇ（３２μｍｏｌ）の（２Ｓ，３Ｅ）−１，４−ジフェニルブタ−３−エン−２−アミンとの反応により調製した。
収量：１５．１ｍｇ（理論値の５８％）
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝４．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８９１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0468】

その後、ＢＯＣ保護基をトリフルオロ酢酸で除去することにより、１５．７ｍｇ（理論値の９９％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．６２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７９１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0469】

中間体６１
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化468】

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５０ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート（中間体１６）を８ｍｌのジオキサン／水に溶解し、７０ｍｌ（０．１０８ｍｍｏｌ）の４−オキソブタン酸の水中１５％溶液を加えた。その後、反応混合物を１００℃で１時間攪拌した。ＲＴに冷却後、３．７ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを加え、混合物を約３００μｌの０．１Ｎ塩酸を加えてｐＨを３に調節した。次に、反応混合物を１００℃でさらに２時間攪拌した。冷却後、別の７０ｍｌ（０．１０８ｍｍｏｌ）の１５％の４−オキソブタン酸溶液を加え、反応混合物を、再度、１００℃で１時間攪拌した。その後、追加の３．７ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを添加し、約３００μｌの０．１Ｎ塩酸を使って調節して、ｐＨを３に戻し、反応混合物を１００℃でさらに２時間攪拌した。変換がまだ不完全な場合には、この手順を３回繰り返した。最後に反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、３２ｍｇ（理論値の６５％）の標記化合物を無色発泡体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．６４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝４．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８９９（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝８．９５および８．８（２ｍ，１Ｈ），８．８８および８．６５（２ｓ，１Ｈ），７．４−７．１（ｍ，５Ｈ），５．０，４．７８，４．６５および４．５５（４ｍ，２Ｈ），４．１−３．７（ｍ，５Ｈ），３．３２，３．２９，３．２０，３．１２，３．１および３．０（６ｓ，９Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔ，１Ｈ），２．４−２．２（ｍ，４Ｈ），２．１−１．２（ｍ，１２Ｈ），１．２−０．８（ｍ，１６Ｈ），０．７５（ｍ，３Ｈ）［これら以外のシグナルは、Ｈ_２ＯおよびＤＭＳＯピークで隠された］。

【0470】

中間体６２
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化469】

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中間体６１の合成と同様にして、標記化合物を、５０ｍｇのＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート（中間体１４）と、４−オキソブタン酸との反応により調製した。
収量：３４ｍｇ（理論値の７０％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．６４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝４．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８８７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0471】

中間体６３
Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化470】

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標記化合物を、１５ｍｇのＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート（中間体１６）と、４−ホルミル安息香酸との反応により、中間体６１の合成と同様にして調製した。
収量：７．５ｍｇ（理論値の４８％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．７５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0472】

中間体６４
Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化471】

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１０ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート（中間体１６）を２ｍｌのジオキサン／水に溶解し、２．８ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）の６−オキソヘキサン酸を加えた。その後、反応混合物を１００℃で１時間攪拌した。ＲＴに冷却後、０．７５ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを加え、混合物に０．１Ｎ塩酸を加えてｐＨ：３に調節した後、反応混合物を１００℃でさらに１時間攪拌した。冷却後、追加の２．８ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）の６−オキソヘキサン酸を添加し、反応混合物を再度１００℃で１時間攪拌した。追加の０．７５ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを加えた後、０．１Ｎ塩酸を添加してｐＨを３に戻した。その後、反応混合物を１００℃でさらに１時間攪拌した。その後、この手続きを３回繰り返した。最後に反応混合物を濃縮して、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、６．４ｍｇ（理論値の６４％）の標記化合物を、無色発泡体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．６８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝４．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0473】

中間体６５
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドビストリフルオロアセタート

【化472】

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６８ｍｇのＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート（中間体１４）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソエチルカルバマートと反応させた後、Ｂｏｃ保護基をトリフルオロ酢酸で除去して、標記化合物を調製した。
収量：４９ｍｇ（２段の反応を合わせて理論値の６２％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．５８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８４４（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝８．２５（ｍ，１Ｈ），８．４５および８．１５（２ｄ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．１（ｍ，５Ｈ），５．１２および４．９５（２ｍ，１Ｈ），４．７２および４．６２（２ｍ，１Ｈ），４．６および４．５２（２ｔ，１Ｈ），４．２−３．８（ｍ，４Ｈ），３．７（ｄ，１Ｈ），３．２３，３．２０，３．１９，３．１８，３．０３および２．９８（６ｓ，９Ｈ），３．０−２．７（ｍ，６Ｈ），２．４−１．２（ｍ，１５Ｈ），１．０５，１．０，０．８８および０．８２（４ｄ，６Ｈ），０．９２（ｍ，６Ｈ），０．７３（ｍ，６Ｈ）［これら以外のシグナルは、Ｈ_２Ｏのピークで隠された］。

【0474】

中間体６６
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化473】

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標記化合物を、２５ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート（中間体１６）と、ベンジル３−オキソプロピルカルバマートとの反応、およびその後のＺ保護基の水素添加脱離（エタノール溶媒中で、１０％パラジウム炭素を触媒として使って）により、中間体６５の合成と同様にして調製した。
収量：１１ｍｇ（２段反応の理論値の４１％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．５３分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0475】

中間体６７
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化474】

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２６ｍｇ（２６μｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート、および３３．９μＬの１５％スクシンアルデヒド酸水溶液（５３μｍｏｌ）を９５７μＬの１：１−ジオキサン／水混合物に溶解し、１００℃で１時間加熱した。短時間冷却の後、１．８１ｍｇ（２９μｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを添加した。０．１Ｎ塩酸を加えて、反応混合物のｐＨを３に調節し、混合物を１００℃でさらに２時間加熱した。同量のスクシンアルデヒド酸溶液、ナトリウムシアノボロヒドリドおよび塩酸を再度添加した後、混合物をもう一度１００℃で２時間加熱した。その後、反応混合物を、分取ＨＰＬＣを使って、成分に直接分離した。これにより、１８．５ｍｇ（理論値の７３％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．１７分；ｍ／ｚ＝９６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0476】

中間体６８
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化475】

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２４ｍｇ（２６μｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート、および３３．７μＬの１５％スクシンアルデヒド酸水溶液（５２μｍｏｌ）を、９５３μＬの１：１−ジオキサン／水混合物に溶解し、１００℃で１時間加熱した。短時間の冷却後、１．８０ｍｇ（２９μｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを加えた後、０．１Ｎ塩酸を加えて反応混合物のｐＨを３に調節し、混合物を１００℃でさらに２時間加熱した。再度、同量のスクシンアルデヒド酸溶液、ナトリウムシアノボロヒドリドおよび塩酸を添加後、混合物を、もう一度、１００℃で２時間加熱した。その後、反応混合物を、分取ＨＰＬＣを使って直接成分に分離した。これにより、１５．２ｍｇ（理論値の６５％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝８９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0477】

中間体６９
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化476】

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５３ｍｇ（８４μｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）、および４５ｍｇ（８４μｍｏｌ）のベンジルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニナートトリフルオロアセタート（中間体１２）を２ｍｌのＤＭＦに溶解し、１９μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１４ｍｇ（９２μｍｏｌ）のＨＯＢｔおよび１７．６ｍｇ（９２μｍｏｌ）のＥＤＣを添加し、混合物をＲＴで一晩攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、５９ｍｇ（理論値の６８％）のＦｍｏｃ−保護中間体Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．５５分；ｍ／ｚ＝１０４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0478】

５７ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）のこの中間体を５ｍｌのＤＭＦ中の１．２ｍｌのピペリジンで処理し、Ｆｍｏｃ保護基を除去した。分取ＨＰＬＣを使った濃縮と精製後、３９ｍｇ（理論値の７６％）の遊離アミン中間体Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝８２２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0479】

３７ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）のこの中間体を５ｍｌのジオキサン／水に溶解し、中間体６６化合物の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下、１５％の４−オキソブタン酸水溶液と反応させた。１６ｍｇ（理論値の３９％）の標記化合物を無色発泡体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９０８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0480】

中間体７０
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化477】

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最初に、中間体１４で記載の合成と同様に、中間体４および２６から出発して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを調製した。

【0481】

３０ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）のこの化合物を６ｍｌのジオキサン／水に溶解し、４１μＬ（０．０６３ｍｍｏｌ）の１５％の４−オキソブタン酸水溶液を加えた。その後、反応混合物を１００℃で１時間攪拌した。ＲＴに冷却後、２．２ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを加え、約３００μｌの０．１Ｎ塩酸を加えることにより、混合物のｐＨを３に調節した。次いで、反応混合物を１００℃でさらに２時間攪拌した。冷却後、追加の４１μＬ（０．０６３ｍｍｏｌ）の１５％の４−オキソブタン酸溶液を加え、反応混合物を、再度、１００℃で１時間攪拌した後、追加の２．２ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを添加し、約３００μｌの０．１Ｎ塩酸を使ってｐＨを３に戻した。その後、反応混合物を１００℃でさらに２時間攪拌した。変換がそれでも不完全の場合は、この手続きを、３回繰り返した。最後に反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、２４ｍｇ（理論値の８２％）の標記化合物を無色発泡体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝５．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0482】

中間体７１
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化478】

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最初に、中間体１４に記載の合成と同様に、中間体４および３９から出発して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを調製した。

【0483】

次に、中間体６１の調製と同様に、７ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下、４−オキソブタン酸と反応させて、２ｍｇ（理論値の２２％）の標記化合物を無色発泡体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0484】

中間体７２
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化479】

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２１２ｍｇ（４１１μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体８）および２３７ｍｇ（４１１μｍｏｌ）のベンジル−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−トリプトファナートトリフルオロアセタート（中間体２０）を３０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、１８８ｍｇ（４９３μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよび２１５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応混合物をＲＴで２０時間攪拌後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。生成画分を合わせて、濃縮し、残渣を高真空下乾燥した。これにより、３１５ｍｇ（理論値の８０％）のＢｏｃ保護中間体Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを無色の発泡体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．４５分；ｍ／ｚ＝９６１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0485】

５０ｍｇ（５２μｍｏｌ）のこの中間体を９ｍｌのジクロロメタン中の１ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理して、Ｂｏｃ保護基を除去した。分取ＨＰＬＣを使って濃縮と精製後、２９ｍｇ（理論値の５７％）の遊離アミン中間体Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９９分；ｍ／ｚ＝８６１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0486】

２９ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のこの中間体を６ｍｌのジオキサン／水に溶解し、３９μＬ（０．０５９ｍｍｏｌ）の１５％４−オキソブタン酸水溶液を加えた。その後、反応混合物を１００℃で１時間攪拌した。ＲＴに冷却後、２ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを添加し、約３００μｌの０．１Ｎ塩酸を加えることにより混合物のｐＨを３に調節した。次に、反応混合物を１００℃でさらに２時間攪拌した。冷却後、追加の３９μＬ（０．０５９ｍｍｏｌ）の１５％の４−オキソブタン酸溶液を加え、反応混合物を、再度、１００℃で１時間攪拌した。その後、追加の２ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを添加した後、約３００μｌの０．１Ｎ塩酸を使って、ｐＨを３に戻し、混合物を１００℃でさらに２時間攪拌した。その後、反応混合物を半飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの１：１混合物中に注ぎ込んだ。有機相を取り出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮した。残渣を水／アセトニトリルから凍結乾燥して、２７ｍｇ（理論値の９４％）の標記化合物を無色発泡体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝５．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0487】

中間体７３
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（｛（２Ｓ）−１−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化480】

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最初に、中間体１４に記載の合成と同様に、中間体４および３８から出発して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（｛（２Ｓ）−１−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを調製した。

【0488】

次に、中間体６１の調製と同様に、２５ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、１３ｍｇ（理論値の５４％）の標記化合物を無色発泡体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝５．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0489】

中間体７４
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−フェニルシクロプロピル｝アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化481】

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５０ｍｇ（７３μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）および２８ｍｇ（７３μｍｏｌ）のベンジル（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボキシラートトリフルオロアセタート（中間体４５）を５ｍｌのＤＭＦに溶解し、４２ｍｇ（１１０μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよび３８μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応混合物をＲＴで５時間攪拌した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。生成画分を合わせて、濃縮した。ジオキサン／水から結乾燥後、３５ｍｇ（理論値の５１％）のＢｏｃ保護中間体Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−フェニルシクロプロピル｝アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを無色の発泡体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．５２分；ｍ／ｚ＝９３４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0490】

Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’
３５ｍｇのこの中間体を５ｍｌのジクロロメタン中の１ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理し、Ｂｏｃ保護基を除去した。濃縮およびジオキサン／水から凍結乾燥後、３４ｍｇ（理論値の９７％）の遊離アミン中間体Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−フェニルシクロプロピル｝アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９１分；ｍ／ｚ＝８３４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0491】

次に、中間体６６の量性と同様に、１１ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）のこの中間体を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で、４−オキソブタン酸と反応させて２．５ｍｇ（理論値の２４％）の標記化合物を無色発泡体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝５．１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0492】

中間体７５
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−１−（プロピルカルバモイル）シクロプロピル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化482】

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最初に、中間体７４で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）および（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニル−Ｎ−プロピルシクロプロパンカルボキサミドトリフルオロアセタート（中間体２７）を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせ、次いで、Ｂｏｃ保護基をトリフルオロ酢酸を使って脱離させることにより、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−１−（プロピルカルバモイル）シクロプロピル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを、トリフルオロアセタートとして調製した。

【0493】

次に、中間体６１の調製と同様に、１４ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下、４−オキソブタン酸と反応させて１１．３ｍｇ（理論値の８３％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８７１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0494】

中間体７６
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（エトキシカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化483】

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最初、中間体４６（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド）と、中間体４８（エチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボキシラートトリフルオロアセタート）とを、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせた後、Ｂｏｃを除去して、出発化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（エトキシカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタートを調製した。

【0495】

次に、中間体６１と同様に、７０ｍｇ（０．０７９ｍｍｏｌ）のこの出発材料を使って、４−オキソブタン酸と反応させて４６ｍｇ（理論値の６８％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0496】

中間体７７
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化484】

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最初、中間体７５で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）およびＬ−フェニルアラニンアミド塩酸塩を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせた後、トリフルオロ酢酸を使ってＢｏｃ保護基を除去して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。

【0497】

次に、中間体６１の調製と同様に、４７ｍｇ（０．０４９ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて３９ｍｇ（理論値の９６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝４．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８１７（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝８．９５および８．８（２ｍ，１Ｈ），８．２５および８．０（２ｄ，１Ｈ），７．４５，７．３５および７．０（３ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ），７．３−７．１（ｍ，５Ｈ），４．８−４．４（２ｍ，３Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．２２，３．１８，３．１５，３．０５および３．００（５ｓ，９Ｈ），２．８５−２．７（ｍ，４Ｈ），２．４５−１．６（ｍ，１２Ｈ），１．５−１．２（ｍ，３Ｈ），１．１−０．７（ｍ、２１Ｈ）［これらの他のシグナルは、溶媒のピークに隠された］。

【0498】

中間体７８
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化485】

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２０ｍｇ（１６μｍｏｌ）の中間体１４の化合物およびベンジル６−オキソヘキシルカルバマートから出発して、２段階の反応の全般で中間体６６と同様にしてこの化合物を調製し、メタノール溶媒中で水素添加を行った。
収量：７．６ｍｇ（２段階で理論値の５５％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0499】

中間体７９
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化486】

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３６ｍｇ（４３μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４６）、および４．６ｍｇ（４３μｍｏｌ）のベンジルアミンを５ｍｌのＤＭＦに溶解し、７．５μｌ（８８μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１０ｍｇ（６５μｍｏｌ）のＨＯＢｔおよび１０ｍｇ（５２μｍｏｌ）のＥＤＣを添加した後、混合物をＲＴで一晩攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。２９ｍｇ（理論値の７３％）のＢｏｃ保護中間体Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．４３分；ｍ／ｚ＝９２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0500】

２９ｍｇのこの中間体を、６ｍｌのジクロロメタン中の１ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理し、Ｂｏｃ保護基を除去した。濃縮およびジオキサン／水から凍結乾燥後、３０ｍｇ（定量収量）の遊離アミン中間体Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９５分；ｍ／ｚ＝８２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0501】

次に、中間体６１の調製と同様に、１７ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）のこの中間体を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させ、１３ｍｇ（理論値の８０％）の標記化合物を無色発泡体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝４．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0502】

中間体８０
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化487】

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最初に、中間体７４で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）およびＮ−ベンジル−Ｌ−トリプトファンアミドトリフルオロアセタート（中間体４７）を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせた後、トリフルオロ酢酸を使って、Ｂｏｃ保護基を除去して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。

【0503】

次に、中間体６１の調製と同様に、１０ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のこの化合物使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、２．５ｍｇ（理論値の２６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９４６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0504】

中間体８１
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−カルバモイル−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化488】

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最初に、中間体７４で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）および（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミドトリフルオロアセタート（中間体４８）を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせた後、トリフルオロ酢酸を使ってＢｏｃ保護基を除去して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−カルバモイル−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。

【0505】

次に、中間体６１の調製と同様に、１４ｍｇ（０．０１６３ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、８ｍｇ（理論値の５７％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝４．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0506】

中間体８２
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化489】

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最初に、中間体６９で記載の合成と同様に、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）およびＮ^α−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−トリプトファンアミドトリフルオロアセタート（中間体４９）を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせた後、ピペリジンを使ってＦｍｏｃ保護基を除去し、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。

【0507】

次に、中間体６１の調製と同様に、７８ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、６８ｍｇ（理論値の９０％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝４．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0508】

中間体８３
Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化490】

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中間体８２の化合物と同様に、２０ｍｇ（２６μｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタートから出発して、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて表記化合物を調製した。
収量：５ｍｇ（理論値の２５％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８８４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0509】

中間体８４
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化491】

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最初に、中間体７９、で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４６）およびモルホリンをＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下でカップリングさせ、その後、トリフルオロ酢酸を使ってＢｏｃ保護基を除去して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。

【0510】

次に、中間体６１の調製と同様に、３０ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、２２ｍｇ（理論値の７６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝４．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８８７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0511】

中間体８５
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化492】

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最初に、中間体７９で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４６）およびＮ−ベンジル−Ｌ−トレオニンアミドトリフルオロアセタートをＨＡＴＵの存在下でカップリングさせ、その後、トリフルオロ酢酸を使ってＢｏｃ保護基を除去して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。

【0512】

次に、中間体６１の調製と同様に、２１ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、２０ｍｇ（理論値の９７％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．５４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝４．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８６１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0513】

中間体８６
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化493】

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最初に、中間体７４で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）およびｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−フェニルアラニナート塩酸塩を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせ、その後、トリフルオロ酢酸を使ってＢｏｃ保護基を除去して、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る（ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸と共に４０分間攪拌して）ことにより、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。

【0514】

次に、２２ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、中間体６１の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、１６ｍｇ（理論値の９４％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝５．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0515】

中間体８７
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化494】

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２３０ｍｇ（３３６μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）およびｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−トリプトファナート塩酸塩から出発して、３段階にわたり中間体８６で記載の合成と同様にしてこの化合物を調製した。
収量：９５ｍｇ（３段階の反応全体で理論値の３１％）。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝５．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0516】

中間体８８
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化495】

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最初に、中間体６９で記載の合成と同様に、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）およびＮ^α−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−トリプトファンアミドトリフルオロアセタート（中間体４９）を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせ、続いて、ピペリジンを使ってＦｍｏｃ保護基を除去して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。

【0517】

次に、３０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、中間体６１の化合物の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で、ベンジル６−オキソヘキシルカルバマート（ベンジル６−ヒドロキシヘキシルカルバマートの酸化により、前もって入手）と反応させて、１７ｍｇ（理論値の４５％）のＺ−保護された化合物を得た。その後、メタノール中の１０％パラジウム／活性炭上で水素化分解して、標記化合物を得た。
収量：１４ｍｇ（理論値の９５％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0518】

中間体８９
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化496】

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最初に、中間体８６で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）およびｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−トリプトファナート塩酸塩を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせ、その後、トリフルオロ酢酸を使ってＢｏｃ保護基を除去して、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る（１：１０トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンと共に３０分間攪拌して）ことにより、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。

【0519】

次に、７１ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、中間体６１の化合物の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下でベンジル６−オキソヘキシルカルバマート（ベンジル６−ヒドロキシヘキシルカルバマートの酸化により前もって入手）と反応させて３５ｍｇ（理論値の４４％）のＺ−保護された化合物を得た。その後、メタノール中、１０％パラジウム／活性炭上で水素化分解して、標記化合物を得た。
収量：３０ｍｇ（理論値の９８％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２６（Ｍ＋Ｈ）＋。

【0520】

中間体９０
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化497】

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最初に、中間体７４で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミンを、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせ、その後、トリフルオロ酢酸を使ってＢｏｃ保護基を除去して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。

【0521】

次に、１００ｍｇ（０．１１９ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、中間体６１の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、５０ｍｇ（理論値の４９％）の標記化合物を得た。ここで、標記化合物をジクロロメタン／メタノール／１７％アンモニアを溶出剤として使って、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。この精製過程で、溶出剤の混合比率を初期の１５／２／０２から１５／４／０．５に切り替えた。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0522】

中間体９１
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化498】

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最初に、中間体７４で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）およびフェニルエチルアミンを、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせ、その後、トリフルオロ酢酸を使ってＢｏｃ保護基を除去して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。

【0523】

次に、５７ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、中間体６１の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、４４ｍｇ（理論値の８０％）の標記化合物を得た。また、標記化合物は、ここで、ジクロロメタン／メタノール／１７％アンモニアを溶出剤（１５／２／０２→１５／４／０．５）として使って、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製できる。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝４．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0524】

中間体９２
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化499】

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１００ｍｇ（０．１３９ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４０）を使って、中間体６１の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、９４ｍｇ（理論値の８４％）標記化合物を得た。標記化合物を分取ＨＰＬＣで精製した。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝４．４６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0525】

中間体９３
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化500】

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２２．４ｍｇ（２４μｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタートを１．４ｍｌのジオキサン／水に溶解し、中間体６１の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で、１５％の４−オキソブタン酸水溶液と反応させた。ジオキサンから凍結乾燥後、８．２ｍｇ（理論値の３８％）の標記化合物を白色固体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５４分
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0526】

中間体９４
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｒ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化501】

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１７．１ｍｇ（１８μｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｒ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタートを１．１ｍｌのジオキサン／水に溶解し、中間体６１の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で、１５％の４−オキソブタン酸水溶液と反応させた。ジオキサンから凍結乾燥後、１４．８ｍｇ（理論値の８９％）の標記化合物を白色固体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0527】

中間体９５
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化502】

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１９．３ｍｇ（２０μｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタートを１．２ｍｌのジオキサン／水に溶解し、中間体６１の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で、１５％の４−オキソブタン酸水溶液と反応させた。ジオキサンから凍結乾燥後、８．６ｍｇ（理論値の４５％）の標記化合物を固体の形で得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９４３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0528】

中間体９６
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１，４−ジフェニルブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化503】

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１５．５ｍｇ（１０μｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１，４−ジフェニルブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタートを１．０ｍｌのジオキサン／水に溶解し、中間体６１の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で、１５％の４−オキソブタン酸水溶液と反応させた。ジオキサンから凍結乾燥後、１０．３ｍｇ（理論値の６８％）の標記化合物を白色固体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２．５９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0529】

中間体９７
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化504】

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標記化合物を、２００ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート（中間体１６）と、ベンジル６−オキソヘキシルカルバマートの反応、およびその後のＺ保護基の水素添加脱離（５％パラジウム炭素を触媒とし、メタノールを溶媒として）により、中間体６６の合成と同様にして調製した。
収量：６９ｍｇ（２段階反応合わせて理論値の６５％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0530】

中間体９８
Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化505】

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この化合物を、中間体８０で記載の合成と同様にして調製した。分取ＨＰＬＣにより精製を行った。
収量：４０ｍｇ（２段階反応合わせて理論値の２９％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0531】

中間体９９
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）プロパン−１−オントリフルオロアセタート

【化506】

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３２４ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプトファナートを２０ｍｌのＤＭＦに溶解し、２００ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）の１，２−オキサジナン塩酸塩（出発化合物５）および８５０μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を５０℃で一晩攪拌した後、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を４：１のジクロロメタン／酢酸エチルを溶出剤として使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成画分を濃縮し、残渣を高真空下乾燥した。この結果、１４７．５ｍｇ（理論値の４８％）のＢｏｃ保護中間体を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0532】

１６６ｍｇ（４４４．５μｍｏｌ）のこの中間体を使って、２０ｍｌのジクロロメタン中の３ｍｌのトリフルオロ酢酸を使った標準条件下、Ｂｏｃ保護基を除去し、ＨＰＬＣ精製後、１５５ｍｇ（理論値の８６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．４３分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0533】

中間体１００
Ｎ−（６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化507】

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１７７ｍｇ（２６０μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）、および１００ｍｇ（２６０μｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）プロパン−１−オントリフルオロアセタート（中間体９９）を１５ｍｌのＤＭＦに溶解し、１１８ｍｇ（３１０μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよび１４０μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応混合物をＲＴで３０分間攪拌した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。生成画分を合わせて濃縮した。ジオキサンから凍結乾燥後、１７０ｍｇ（理論値の６８％）のＢｏｃ保護中間体を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．３６分；ｍ／ｚ＝９４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0534】

１７０ｍｇのこの中間体を、３０ｍｌのジクロロメタン中の３ｍｌのトリフルオロ酢酸で３０分間処理し、Ｂｏｃ保護基を除去した。その後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、１５５ｍｇ（理論値の８６％）の脱保護Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド中間体を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．８５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0535】

次に、中間体９７の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で、５０ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）のこの中間体を、ベンジル６−オキソヘキシルカルバマートと反応させ、続いて、Ｚ保護基の水素添加脱離（５％パラジウム炭素を触媒として、メタノールを溶媒として使って）を行い、標記化合物を調製した。
収量：２１ｍｇ（理論値の３７％）
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0536】

中間体１０１
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化508】

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２６．７ｍｇ（２４．８７μｍｏｌ）の中間体１００を１０ｍｌのメタノールに溶解し、パラジウム／活性炭（５％）上で、標準水素圧力下で３０分間水素添加した。触媒を濾別し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を高真空下で乾燥後、２２．５ｍｇ（理論値の９６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0537】

中間体１０２
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化509】

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Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、および市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドから、中間体１５７で記載の合成と同様に、この化合物を調製した。
収量：８ｍｇ（理論値の７１％）
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0538】

中間体１０３
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化510】

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Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、および市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドから、中間体１５７で記載の合成と同様にして、この化合物を調製した。
収量：３ｍｇ（理論値の２２％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0539】

中間体１０４
Ｎ−｛４−［（ｔｒａｎｓ−４−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝シクロヘキシル）アミノ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化511】

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最初に、ベンジルｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボキシラートトリフルオロアセタートを、Ｂｏｃ保護基を導入し、次いで、ベンジルエステル保護基を導入し、その後、Ｂｏｃ保護基を従来のペプチド化学法により脱離することにより、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸から調製した。

【0540】

次に、１５ｍｇ（１８μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、その後、１３ｍｇ（３５μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、９μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１５ｍｇ（４４μｍｏｌ）のベンジルｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボキシラートトリフルオロアセタートと混合した。混合物をＲＴで１時間攪拌した後、減圧下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分を合わせて、溶媒を減圧下留去した。残渣を高真空下で乾燥後、１４．７ｍｇ（理論値の７８％）の保護中間体を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0541】

この保護中間体から、最初に、水素添加によりベンジルエステルを除去し、遊離カルボキシル成分を定量的収率で得た。１４ｍｇ（１４μｍｏｌ；１当量）の脱保護化合物を５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、４．１ｍｇ（２１μｍｏｌ；１．５当量）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、７．５μｌ（４４μｍｏｌ；３．１当量）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．９ｍｇ（７μｍｏｌ；０．５当量）の４−ジメチルアミノピリジンの存在下、３．３ｍｇ（２９μｍｏｌ；２．１当量）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドをと混合し、混合物をＲＴで一晩攪拌した。その後、別の１０当量のＮ−ヒドロキシスクシンイミド、５当量の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、５当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．５当量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、反応混合物を超音波洗浄機で５時間処理した。その後、溶媒を留去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、同一画分を合わせて、濃縮した。残渣のジオキサンからの凍結乾燥後、９．７ｍｇ（理論値の６２％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0542】

中間体１０５
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化512】

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４−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチルブタン−２−イル］アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］（メチル）アミノ｝ブタン酸、および市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドから、中間体１５７に記載の合成と同様にして、この化合物を調製した。エステル中間体を４２％の収率で得た。第２ステップでは、６ｍｇ（６μｍｏｌ）のこの中間体をトリフルオロ酢酸で開裂させた。ＨＰＬＣ精製後、３．４ｍｇ（理論値の４８％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．６６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0543】

中間体１０６
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化513】

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１４ｍｇ（１６μｍｏｌ）のＮ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体８８）を７５０μｌのジオキサンに溶解し、１．５ｍｌの飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート溶液と混合し、その後、３．２ｍｇ（２１μｍｏｌ）のメチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートと混合した。反応混合物をＲＴで１時間攪拌した後、減圧下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、５．５ｍｇ（理論値の３６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９４９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0544】

中間体１０７
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化514】

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３８ｍｇ（４７μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを、３７ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、その後、７１ｍｇ（１８７μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、３３μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび３７ｍｇ（１４０μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドと混合した。混合物をＲＴで１時間攪拌し、続いて、高真空下で濃縮し、残った残渣を分取ＨＰＬＣを使って精製した。この結果、１２．２ｍｇ（理論値の２６％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0545】

中間体１０８
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化515】

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この化合物を中間体１０７と同様に調製した。
収量：２．５ｍｇ（理論値の３０％）
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0546】

中間体１０９
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化516】

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中間体９２の化合物から、中間体１０７と同様にして、この化合物を調製した。
収量：３５ｍｇ（理論値の６５％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０１１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0547】

中間体１１０
Ｎ−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化517】

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中間体１４７と同様にして、中間体８３の化合物から、この化合物を調製した。
収量：２．４ｍｇ（理論値の２４％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0548】

中間体１１１
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−１−メチルヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化518】

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中間体１４０と同様に、中間体８２および中間体２２から、この化合物を調製した。
収量：６．５ｍｇ（理論値の５１％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0549】

中間体１１２
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−カルバモイル−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化519】

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中間体８１の化合物から、中間体１５７と同様にこの化合物を調製した。
収量：５．７ｍｇ（理論値の５７％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0550】

中間体１１３
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化520】

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９５ｍｇ（１０４μｍｏｌ）の４−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチルブタン−２−イル］アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］（メチル）アミノ｝ブタン酸を、ＤＭＦ中に溶解し、７９．５ｍｇ（２０９μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、７３μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび６８ｍｇ（２６１μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドと混合した。混合物をＲＴで２時間攪拌し、続いて、高真空下で濃縮および、残った残渣の分取ＨＰＬＣによる精製を行った。この結果、１０４ｍｇ（理論値の８９％）のｔｅｒｔ−ブチルエステルの標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0551】

この中間体を３３．４ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１７ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、混合物をＲＴで１時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣを使って精製した。
この結果、６１ｍｇ（理論値の６２％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0552】

中間体１１４
Ｎ−［６−（｛［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化521】

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５ｍｇ（５μｍｏｌ）のＮ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを８８５μｌのＤＭＦに溶解し、５．３ｍｇ（８μｍｏｌ）の４−ニトロフェニル２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルカルバマートおよび２．８μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを混合した。反応混合物をＲＴで２時間攪拌した後、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。
収量：０．５８ｍｇ（理論値の１１％）の無色発泡体
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0553】

中間体１１５
Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化522】

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８ｍｇ（９μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドから出発して、中間体１４７の化合物と同様に、この化合物を調製した。濃縮後、活性化エステルを分取ＨＰＬＣで精製し、減圧下で溶媒を除去後、直ちに抗体と反応させた。
収量：３ｍｇ（理論値の２７％）（加水分解感受性）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0554】

中間体１１６
Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化523】

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５ｍｇ（６μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドから出発して、中間体１４７の化合物と同様に、この化合物を調製した。濃縮後、活性化したエステルを分取ＨＰＬＣで精製し、減圧下で溶媒を除去後、直ちに抗体と反応させた。
収量：３．２ｍｇ（理論値の４３％）（加水分解感受性）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９８４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0555】

中間体１１７
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化524】

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中間体１５７と同様に、中間体８６の化合物から、この化合物を調製した。
収量：７ｍｇ（理論値の４２％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0556】

中間体１１８
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化525】

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中間体６８の化合物の７ｍｇ（７．８μｍｏｌ）から、中間体１５７と同様にして、目的化合物を調製した。
収量：６．３ｍｇ（理論値の５３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0557】

中間体１１９
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化526】

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７．４ｍｇ（８．１ｍｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドおよび６．３ｍｇ（２４．２ｍｍｏｌ）の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジド塩酸塩をカップリングさせ、中間体１５７と同様に後処理を行った。１．６ｍｇ（理論値の１３％）の標記化合物を固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0558】

中間体１２０
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｒ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化527】

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１２．８ｍｇ（１３．９ｍｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｒ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドおよび１０．９ｍｇ（４１．８ｍｍｏｌ）の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジド塩酸塩をカップリングさせ、中間体１５７と同様に後処理を行った。１０．８ｍｇ（理論値の５９％）の標記化合物を固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0559】

中間体１２１
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化528】

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７．４ｍｇ（７．９ｍｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドおよび６．２ｍｇ（２３．５ｍｍｏｌ）の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジド塩酸塩をカップリングさせ、中間体１５７と同様に後処理を行った。６．９ｍｇ（理論値の７４％）の標記化合物を固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0560】

中間体１２２
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１，４−ジフェニルブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化529】

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８ｍｇ（９．１ｍｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１，４−ジフェニルブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドおよび７．２ｍｇ（２７．４ｍｍｏｌ）の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジド塩酸塩をカップリングさせて、中間体１５７と同様に後処理を行った。８．２ｍｇ（理論値の８２％）の標記化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0561】

中間体１２３
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化530】

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３０ｍｇ（３０μｍｏｌ）の中間体８９を２ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解し、４ｍｌの飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート溶液と混合し、続いて、７．５ｍｇ（５０μｍｏｌ）のメチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートと混合した。反応混合物をＲＴで１時間攪拌後、減圧下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、２４ｍｇ（理論値の７４％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１００６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0562】

中間体１２４
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化531】

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２２ｍｇ（２０μｍｏｌ）の中間体１２３を、８ｍｌのジクロロメタン中の４ｍｌのトリフルオロ酢酸と、ＲＴで１時間反応させた。その後、反応混合物を減圧下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、１１ｍｇ（理論値の５４％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0563】

中間体１２５
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化532】

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２２．５ｍｇ（２０μｍｏｌ）の中間体１０１を２ｍｌの１：１ジオキサン／水に溶解し、５．６ｍｇ（４０μｍｏｌ）のメチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートおよび０．２５ｍｌの飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート溶液と混合した。反応混合物をＲＴで３０分攪拌した。その後、追加の０．２５ｍｌの飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート溶液を加え、反応混合物をＲＴでさらに１５分攪拌した後、減圧下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、１２．８ｍｇ（理論値の５０％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0564】

中間体１２６
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化533】

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６４ｍｇ（７０μｍｏｌ）のＮ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体９７）を３ｍｌの１：１ジオキサン／水に溶解し、４ｍｌの飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート溶液を使ってｐＨを９に調節し、その後、１６．３ｍｇ（１１０μｍｏｌ）のメチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートと混合した。反応混合物をＲＴで１時間攪拌した後、減圧下濃縮した。ここでさらに８ｍｇ（５５μｍｏｌ）のメチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートを添加し、反応混合物のｐＨを再度９に調節し、ＲＴでさらに１時間攪拌した。続いて、濃縮と分取ＨＰＬＣにより残った残渣の精製を行った。最初は、３１ｍｇのこの時点で非環化の中間体を得た。２７ｍｇのこの中間体を再度、２ｍｌの１：１ジオキサン／水に溶解し、２５０μｌの飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート溶液を混合した。ＲＴで２時間の攪拌後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、２０ｍｇ（理論値の２９％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．９６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９９２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0565】

中間体１２７
Ｎ−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化534】

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１７ｍｇ（１８μｍｏｌ）のＮ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体９８）を２．８ｍｌのジクロロメタンに溶解し、２０ｍｇ（１７４ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、さらに、続いて、１０ｍｇ（５２μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および０．２１ｍｇ（０．１７μｍｏｌ）のＤＭＡＰを混合した。ＲＴで４時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、８．２ｍｇ（理論値の４３％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0566】

中間体１２８
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化535】

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５ｍｇ（５．６μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを８４５μｌのＤＭＦに溶解した後、３．２ｍｇ（１７μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、２．６ｍｇ（１７μｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物、１．９６μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび５．９ｍｇ（２２．５μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドを混合した。混合物をＲＴで一晩攪拌した後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、２．２ｍｇ（理論値の３６％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0567】

中間体１２９
Ｎ−（６−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−６−オキソヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化536】

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４ｍｇ（４．３μｍｏｌ）のＮ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを６４６μｌのＤＭＦに溶解し、２．５ｍｇ（１３μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、２．０ｍｇ（１３μｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物、２．２５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび４．５ｍｇ（１７μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドを混合した。混合物をＲＴで３時間攪拌後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、１．９ｍｇ（理論値の３９％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝４．９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１３４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0568】

中間体１３０
Ｎ−（４−｛［（２Ｒ）−１−（｛５−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−５−オキソペンタノイル｝アミノ）プロパン−２−イル］オキシ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化537】

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１０．５ｍｇ（１１．７μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを３．７ｍｌのジクロロメタンに溶解後、６．７ｍｇ（３５μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、０．７ｍｇ（５．８μｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンおよび８．２ｍｇ（４７μｍｏｌ）の市販のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルカルバマートを混合した。混合物をＲＴで一晩攪拌し、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、７．５ｍｇ（理論値の６１％）のＢｏｃ保護中間体を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0569】

その後、Ｂｏｃ保護基をトリフルオロ酢酸で除去した。次に、４．９ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）の脱保護粗生成物を、さらに精製せずに、１．８ｍｌのジクロロメタンに溶解し、３．７ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）の１，１’−［（１、５−ジオキソペンタン−１、５−ジイル）ビス（オキシ）］ジピロリジン−２，５−ジオン、２．４μｌ（０．０１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．６ｍｇ（５μｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンと混合した。混合物をＲＴで２時間攪拌後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、０．７７ｍｇ（理論値の１５％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0570】

中間体１３１
Ｎ−｛４−［（１−｛５−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−５−オキソペンタノイル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化538】

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１０ｍｇ（１１μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを２ｍｌのジクロロメタンに溶解後、４．３ｍｇ（２２μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、０．８８ｍｇ（６μｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンおよび５．２ｍｇ（２２μｍｏｌ）の市販のベンジル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートと混合した。混合物をＲＴで一晩攪拌した後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、５ｍｇ（理論値の４０％）のＺ−保護中間体を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１１６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0571】

その後、Ｚ保護基をエタノール中でパラジウム／活性炭を使った水素添加により離脱させた。４．６ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）の脱保護粗生成物を、さらなる精製無しで、１．８ｍｌのジクロロメタンに溶解し、３．８ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）の１，１’−［（１、５−ジオキソペンタン−１、５−ジイル）ビス（オキシ）］ジピロリジン−２，５−ジオン、０．８μｌ（０．００５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．６ｍｇ（５μｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンと混合した。混合物をＲＴで一晩攪拌し、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、０．９６ｍｇ（理論値の１６％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0572】

中間体１３２
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジニル｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化539】

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１５ｍｇ（１６．７μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを２５００μｌのＤＭＦに溶解後、９．６ｍｇ（５０μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、７．６ｍｇ（５０μｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物、５．８μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１７．４ｍｇ（６７μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドと混合した。混合物をＲＴで一晩攪拌後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、１１．２ｍｇ（理論値の５２％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0573】

中間体１３３
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジニル｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化540】

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５．８ｍｇ（６．３μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを９４３μｌのＤＭＦに溶解後、３．６ｍｇ（１９μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、２．９ｍｇ（１９μｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物、２．２μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび６．６ｍｇ（２５μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドと混合した。混合物をＲＴで一晩攪拌後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、４．５ｍｇ（理論値の６４％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0574】

中間体１３４
Ｎ−［３−（｛［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化541】

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最初に、４−ニトロフェニル２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルカルバマートを、市販の１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオントリフルオロアセタートおよび４−ニトロフェニルクロロカルボナートから出発して、標準条件下で調製した。

【0575】

５ｍｇ（６μｍｏｌ）のＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを１０００μｌのＤＭＦに溶解後、２μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび２．２ｍｇ（９μｍｏｌ）の４−ニトロフェニル２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルカルバマートと混合した。混合物をＲＴで１時間攪拌後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、１．６ｍｇ（理論値の２３％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0576】

中間体１３５
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化542】

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１０ｍｇ（１１μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを４０００μｌのＤＭＦに溶解後、６．３ｍｇ（３３μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、４．５ｍｇ（３３μｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物、５．７μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１１．５ｍｇ（４４μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドと混合した。混合物をＲＴで一晩攪拌後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、２．６ｍｇ（理論値の１４％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0577】

中間体１３６
Ｎ−（４−｛４−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタノイル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化543】

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最初に、１−［４−オキソ−４−（ピペラジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオントリフルオロアセタートを、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートおよび４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸から出発して、２段の反応にわたり標準条件下で調製した。

【0578】

５ｍｇ（５．６μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを１０００μｌのＤＭＦに溶解後、２．１ｍｇ（１１μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１．７ｍｇ（１１μｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物、２μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび３．５ｍｇ（５．６μｍｏｌ）の１−［４−オキソ−４−（ピペラジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオントリフルオロアセタートと混合した。混合物をＲＴで一晩攪拌した。その後、２．１ｍｇ（５．６μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを加え、反応混合物をＲＴでさらに３時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下除去し、残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分を濃縮し、水からの凍結乾燥により、０．６ｍｇ（理論値の１０％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0579】

中間体１３７
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−１−メチルヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化544】

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最初に、６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ’−メチルヘキサンヒドラジドトリフルオロアセタートを、市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸およびｔｅｒｔ−ブチル１−メチルヒドラジンカルボキシラートから出発して、２段の反応にわたり標準条件下で調製した。

【0580】

６．９ｍｇ（８μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを２５４０μｌのＤＭＦに溶解後、３．６ｍｇ（９μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、３μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび４．１ｍｇ（１２μｍｏｌ）の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ’−メチルヘキサンヒドラジドトリフルオロアセタートと混合した。混合物をＲＴで一晩攪拌した。その後、溶媒を減圧下除去し、残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。その結果、３．９ｍｇ（理論値の４５％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１０８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0581】

中間体１３８
Ｎ−｛４−［（２−｛［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化545】

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ｔｅｒｔ−ブチルメチル２−（メチルアミノ）エチルカルバマートおよび４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸から出発して、２段の反応で、４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ブタンアミドトリフルオロアセタートを最初に調製した。

【0582】

６．６ｍｇ（７．３μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを２０００μｌのＤＭＦに溶解後、５．６ｍｇ（１４．７μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、２．６μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび４．１ｍｇ（９μｍｏｌ）の４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ブタンアミドトリフルオロアセタートと混合した。ＲＴで３時間攪拌後、同量のＨＡＴＵおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを再度加え、反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。その後、溶媒を減圧下除去し、残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、４ｍｇ（理論値の４４％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１３４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0583】

中間体１３９
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブタン−２−イル（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−４−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−７、１０−ジイソプロピル−３−（２−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−５、１１−ジメチル−６、９−ジオキソ−２−オキサ−５、８、１１−トリアザペンタデカン−１５−オアート

【化546】

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１３ｍｇ（１４．７μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを１０ｍｌのジクロロメタンに溶解後、８．４ｍｇ（４４μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、５．４ｍｇ（４４μｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンおよび９ｍｇ（２９．３μｍｏｌ）の市販のベンジルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トレオニナートと混合した。混合物をＲＴで５時間攪拌した。その後、反応混合物を水と振盪することにより２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。ジオキサン／水から凍結乾燥後、１４ｍｇ（理論値の８１％）の保護中間体を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．３分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0584】

続いて、メタノール中で１０％パラジウム／活性炭を使って、水素添加によりＺ保護基を離脱させた。９．５ｍｇ（０．００８７ｍｍｏｌ）の脱保護粗生成物を、次に、さらに精製をしないで、５ｍｌのＤＭＦに溶解し、５ｍｇ（２６．２μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、４ｍｇ（２６．２μｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物、５４．６μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび９．１ｍｇ（３４．９μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドを混合した。混合物をＲＴで１時間攪拌後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。ジオキサンから凍結乾燥後、９．５ｍｇ（理論値の８４％）のＢｏｃ保護中間体を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0585】

続いて、２ｍｌのジクロロメタン中の０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を使って、Ｂｏｃ保護中間体の９．５ｍｇ（７．３μｍｏｌ）を脱保護し、ジオキサンから凍結乾燥後、９ｍｇ（理論値の８２％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0586】

中間体１４０
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−１−メチルヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化547】

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４．１ｍｇ（１２μｍｏｌ）の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ’−メチルヘキサンヒドラジドトリフルオロアセタート（中間体２２）を中間体６１由来の６．９ｍｇ（８μｍｏｌ）の化合物とともに、２．５ｍｌのＤＭＦに溶解後、３．５ｍｇ（９μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよび３μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。混合物をＲＴで一晩攪拌後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。ジオキサンから凍結乾燥後、２．６ｍｇ（理論値の３０％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９０および０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0587】

中間体１４１
Ｎ−［４−（｛１−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化548】

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４４ｍｇ（４９μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを２ｍｌのジクロロメタンに溶解後、１８．８ｍｇ（９８μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、３．８ｍｇ（２４μｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンおよび２３ｍｇ（９８μｍｏｌ）の市販のベンジル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートと混合した。混合物をＲＴで一晩攪拌後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、２２ｍｇ（理論値の４０％）のＺ−保護中間体を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１１６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0588】

続いて、エタノール中でパラジウム／活性炭を使って水素添加によりＺ保護基を離脱させた。
１９ｍｇ（１９μｍｏｌ）の脱保護粗生成物を、さらなる精製無しで、４ｍｌのＤＭＦに加え、７ｍｇ（３９μｍｏｌ）の４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸、１１ｍｇ（２９μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよび５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを混合した。混合物をＲＴで１時間攪拌した後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。ジオキサンから凍結乾燥後、７．５ｍｇ（理論値の３４％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0589】

中間体１４２
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化549】

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９ｍｇ（９．５μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体７２）を１０００μｌのＤＭＦに溶解後、１０ｍｇ（３８μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジド、７．２ｍｇ（１９μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよび８μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合し、反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下除去し、残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分を濃縮し、凍結乾燥により６．４ｍｇ（理論値の５８％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0590】

中間体１４３
Ｎ−（４−｛２−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２、２−ジメチルブタノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化550】

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中間体１４２と同様に、６ｍｇ（６．７μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体６１）を、３ｍｇ（８．７μｍｏｌ）の４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２、２−ジメチルブタンヒドラジドトリフルオロアセタートと反応させ、２ｍｇ（理論値の２７％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0591】

中間体１４４
Ｎ−（４−｛２−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２、２−ジメチルブタノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化551】

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５ｍｇ（５．６μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドの１ｍｌのＤＭＦ中溶液に、７．６５ｍｇ（２２．５μｍｏｌ）の４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２、２−ジメチルブタンヒドラジドトリフルオロアセタート、３．２ｍｇ（１６．９μｍｏｌ）のＥＤＣ、１．９６μｌ（１１．３μｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンおよび２．６ｍｇ（１６．９μｍｏｌ）のＨＯＢＴを添加した。反応混合物をＲＴで３時間攪拌した。その後、追加の０．９５ｍｇ（２．８μｍｏｌ）の４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２、２−ジメチルブタンヒドラジドトリフルオロアセタートを加えた。一晩攪拌後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、３．５ｍｇ（８５％純度、理論値の４８％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１．８６分；ｍ／ｚ＝１０９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0592】

中間体１４５
Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化552】

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１２ｍｇ（１４μｍｏｌ）のＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体６６）を７５０μｌのジオキサンに溶解し、１．５ｍｌの飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート溶液および続けて３．２ｍｇ（２１μｍｏｌ）のメチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートを混合した。反応混合物をＲＴで１時間攪拌した後、減圧下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、４．２ｍｇ（理論値の３２％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0593】

中間体１４６
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（｛（２Ｓ）−１−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化553】

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９ｍｇ（９．８μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（｛（２Ｓ）−１−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体７３）を、中間体１３３と同様に、１０ｍｇ（３９μｍｏｌ）の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドと反応させ、１．８ｍｇ（理論値の１５％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝５．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0594】

中間体１４７
Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化554】

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１６ｍｇ（１７μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体７０）を２ｍｌのジクロロメタンに溶解し、２．６ｍｇ（２３ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、続いて、４ｍｇ（２１μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩と混合した。ＲＴで２時間攪拌後、同じ量の１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオンおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を再度加えた。その後、ＲＴで一晩攪拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、１０ｍｇ（理論値の５６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．０分。

【0595】

中間体１４８
Ｎ−｛４−［（２−｛［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）アミノ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化555】

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６ｍｇ（７μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体６１）を、２．８ｍｇ（８μｍｏｌ）のＮ−（２−アミノエチル）−４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−メチルブタンアミドトリフルオロアセタート、１０．１ｍｇ（２７μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよび５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと、２ｍｌのＤＭＦ中で混合し、ＲＴで一晩攪拌した。その後、さらに５ｍｇ（２３．５μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよび３μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。ＲＴでさらに５時間攪拌後、溶媒を減圧下除去し、残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一の画分を濃縮し、ジオキサン凍結乾燥により、１．３ｍｇ（理論値の１５％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0596】

中間体１４９
Ｎ−｛４−［（２−｛［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタノイル］アミノ｝エチル）（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化556】

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６ｍｇ（７μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体６１）を、３．１ｍｇ（９μｍｏｌ）の４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ブタンアミドトリフルオロアセタート、１０．１ｍｇ（２７μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよび５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと、２ｍｌのＤＭＦ中で混合し、混合物をＲＴで４時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下除去し、残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一の画分を濃縮し、ジオキサンからの凍結乾燥により、１ｍｇ（理論値の１３．４％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0597】

中間体１５０
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−１−（プロピルカルバモイル）シクロプロピル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化557】

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７．９ｍｇ（９μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−１−（プロピルカルバモイル）シクロプロピル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを３ｍｌのＤＭＦに溶解後、１０．４ｍｇ（５４μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、８．３ｍｇ（５４μｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物、９μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび９．５ｍｇ（３６μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドと混合した。混合物をＲＴで一晩攪拌後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、４．３ｍｇ（理論値の２２％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝４．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0598】

中間体１５１
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−カルバモイル−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化558】

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中間体８１の化合物から出発して、中間体１５０と同様に、標記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0599】

中間体１５２
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（エトキシカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化559】

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１０ｍｇ（１２μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（エトキシカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを３ｍｌのＤＭＦに溶解後、８．９ｍｇ（２３μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、１０μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１２ｍｇ（４７μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドと混合した。混合物をＲＴで１時間攪拌した。続いて、高真空下で濃縮し、残った残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。この結果、５．８ｍｇ（理論値の３７％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝４．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0600】

中間体１５３
Ｎ−［１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１２、１５−ジオキソ−３、６、９−トリオキサ−１３、１４−ジアザオクタデカン−１８−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化560】

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５ｍｇ（５．６μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドの、１ｍｌのＤＭＦ中溶液に、９．７ｍｇ（２２．５μｍｏｌ）の３−（２−｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）プロパンヒドラジドトリフルオロアセタート、３．２ｍｇ（１６．９μｍｏｌ）のＥＤＣ、１．９６μｌ（１１．３μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび２．６ｍｇ（１６．９μｍｏｌ）のＨＯＢＴを加えた。反応混合物をＲＴで３時間攪拌した。その後、追加の１．２ｍｇ（２．８μｍｏｌ）の３−（２−｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）プロパンヒドラジドトリフルオロアセタートを添加した。反応混合物をＲＴで一晩攪拌後、分取ＨＰＬＣで精製した。
３．６ｍｇ（理論値の５１％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９０分；ｍ／ｚ＝１１８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0601】

中間体１５４
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブタン−２−イル（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−４−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−７、１０−ジイソプロピル−３−（２−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−５、１１−ジメチル−６、９−ジオキソ−２−オキサ−５、８、１１−トリアザペンタデカン−１５−オアート

【化561】

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１５ｍｇ（１７μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを１０ｍｌのジクロロメタンに溶解後、１２．８ｍｇ（６７μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１０ｍｇ（８３μｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンおよび１０．３ｍｇ（３３μｍｏｌ）の市販のベンジルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トレオニナートと混合した。混合物を４時間加熱還流した。その後、同量のカップリング試薬および４−ジメチルアミノピリジンを再度加え、反応混合物を一晩加熱還流した。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水と１回振盪することにより抽出して、有機相を取り出し、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。その結果、７．７ｍｇ（理論値の３７％）の保護中間体を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0602】

その後、標準水素圧力下、メタノール中で、１０％パラジウム／活性炭を使った水素添加によりベンジルエステル保護基を除去し、得られた酸を、中間体１５１で記載のように、６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドに連結した。最終ステップで、Ｂｏｃ保護基をトリフルオロ酢酸を使って脱離させた。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、０．２２ｍｇ（２段階で理論値の２．５％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0603】

中間体１５５
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化562】

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Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドおよび市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドから、中間体１５２で記載の合成と同様にして、標記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0604】

中間体１５６
Ｎ−（３−｛［（１−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化563】

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Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドおよび１，１’−［シクロプロパン−１，１−ジイルビス（カルボニルオキシ）］ジピロリジン−２，５−ジオン（前もって、対応するジカルボン酸から作成）から、中間体１３１の最終段階で記載の合成と同様にして、標記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０８０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0605】

中間体１５７
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化564】

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１５ｍｇ（１８μｍｏｌ）の（Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを３．８ｍｌのＤＭＦに溶解後、２７ｍｇ（７０μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、１２μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１４ｍｇ（５３μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドと混合した。反応混合物をＲＴで１時間攪拌し、続いて、高真空下で濃縮し、残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、６．２ｍｇ（理論値の３３％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０６３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，特性シグナル）：δ＝１０．８（ｄ，１Ｈ），９．８−９．７（ｍ，２Ｈ），９．６および９．４（２ｍ，１Ｈ），８．９，８．８８，８．７８および８．７５（４ｄ，１Ｈ），８．０８および７．８５（２ｄ，１Ｈ），７．６−６．９（ｍ，９Ｈ），４．７−４．４（ｍ，３Ｈ），３．４（ｔ，２Ｈ），３．２３，３．２，３．１８，３．０，および２．９９（５ｓ，９Ｈ），２．８（ｍ，３Ｈ），２．１（ｔ，２Ｈ），１．０６および１．０１（２ｄ，３Ｈ），０．９５−０．８（ｍ，１５Ｈ），０．８−０．７５（ｄｄ，３Ｈ）。

【0606】

中間体１５８
Ｎ−［４−（｛（２Ｒ）−１−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化565】

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１３ｍｇ（１４．７μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを４ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解後、９．４ｍｇ（２５μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、６μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび７ｍｇ（３１μｍｏｌ）の市販のｔｅｒｔ−ブチルＤ−ロイシナート塩酸塩と混合した。混合物をＲＴで５時間攪拌した後、減圧下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。ジオキサン／水から凍結乾燥後、６．５ｍｇ（理論値の４９％）の保護中間体を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0607】

最初に、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を使って、この保護中間体からＢｏｃ保護基を離脱させ、６．２ｍｇ（理論値の９９％）の脱保護化合物を得た。５．２ｍｇ（５μｍｏｌ）のこの中間体を１．５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１．２ｍｇ（６μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および０．１６ｍｇ（１μｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、０．８ｍｇ（７μｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させた。ＲＴで２時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。１．３ｍｇの標記化合物を得て、その一部を反応物質に加水分解した。

【0608】

中間体１５９
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化566】

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Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドおよび市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドから、中間体１５７で記載の合成と同様にして、標記化合物を調製した。
収量：６ｍｇ（理論値の５３％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0609】

中間体１６０
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化567】

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２０ｍｇ（２１μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドおよび市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドから、中間体１５７で記載の合成と同様にして、標記化合物を調製した。
収量：１３ｍｇ（理論値の５２％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0610】

中間体１６１
Ｎ−（６−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−６−オキソヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化568】

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Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドおよび市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドから、中間体１５７で記載の合成と同様にして、標記化合物を調製した。
収量：０．８ｍｇ（理論値の１６％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０９２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0611】

中間体１６２
Ｎ−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化569】

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１８ｍｇ（２０μｍｏｌ）のＮ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体６４）を３．２ｍｌのジクロロメタンに溶解し、２２ｍｇ（１９０ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、続いて、１１ｍｇ（６０μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および０．２４ｍｇ（０．１７μｍｏｌ）のＤＭＡＰと混合した。ＲＴで２時間攪拌後、さらに２２ｍｇ（１９０ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、１１ｍｇ（６０μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および０．２４ｍｇ（０．１７μｍｏｌ）のＤＭＡＰを添加し、反応混合物をＲＴでさらに１時間攪拌した後、引き続き、減圧下で濃縮を行った。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、８．２ｍｇ（理論値の４１％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0612】

中間体１６３
［（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロピル］（１，４−ジヒドロ−３Ｈ−２、３−ベンゾオキサジン−３−イル）メタノントリフルオロアセタート

【化570】

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最初に、２６５ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシカルバモイル）−２−フェニルシクロプロピルカルバマート（出発化合物７）から出発し、文献の方法（Ｈ．Ｋｉｎｇ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４２、４３２、を参照）と同様にして、１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼンと反応させることにより、Ｂｏｃ保護ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，４−ジヒドロ−３Ｈ−２、３−ベンゾオキサジン−３−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピルカルバマート中間体を調製した。
収量：１０８ｍｇ（理論値の３４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１．３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0613】

１０８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のこの中間体を３．７ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１．８ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、混合物をＲＴで１５分間攪拌した。次に、減圧下で濃縮し、残った残渣をジオキサンから凍結乾燥した。１１２ｍｇの標記化合物を無色の発泡体として、定量的収率で得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0614】

中間体１６４
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，４−ジヒドロ−３Ｈ−２、３−ベンゾオキサジン−３−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート

【化571】

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１６６ｍｇ（０．１９６ｍｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体１０）を４０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、８０ｍｇ（０．１９６ｍｍｏｌ）の［（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロピル］（１，４−ジヒドロ−３Ｈ−２、３−ベンゾオキサジン−３−イル）メタノントリフルオロアセタート（中間体１６３）、１１２ｍｇ（０．２９４ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）および６８２μｌ（３．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと、連続的に混合した。次いで、混合物をＲＴで一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を最終的に分取ＨＰＬＣで精製した。この方法により、１９ｍｇ（理論値の９％）のＦｍｏｃ−保護中間体Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，４−ジヒドロ−３Ｈ−２、３−ベンゾオキサジン−３−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．６８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0615】

１９ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）のこの中間体を４ｍｌのＤＭＦに溶解した。８１７μＬのピペリジンを添加後、反応混合物をＲＴで５分間攪拌し、続いて、減圧下で濃縮を行い、残渣を、最初、ジエチルエーテルで温浸し、その後、分取ＨＰＬＣで精製した（溶出剤：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／０．１％ａｑ．ＴＦＡ）。同一画分を合わせて、溶媒を減圧下除去し、残渣をジオキサン／水から凍結乾燥した。１２ｍｇ（理論値の９２％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８６１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0616】

中間体１６５
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，４−ジヒドロ−３Ｈ−２、３−ベンゾオキサジン−３−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化572】

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中間体９７の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で、ベンジル６−オキソヘキシルカルバマートとともに２０ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）の中間体１６４を使い、続いて、Ｚ保護基の水素添加脱離を行い（５％パラジウム炭素を触媒とし、メタノール溶媒中で）、標記化合物を調製した。
収量：４．５ｍｇ（２段の反応で理論値の２３％）
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９６０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0617】

中間体１６６
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，４−ジヒドロ−３Ｈ−２、３−ベンゾオキサジン−３−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化573】

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４．４ｍｇ（４．５μｍｏｌ）の中間体１６５を１ｍｌの１：１ジオキサン／水に溶解した後、１ｍｇ（６．８μｍｏｌ）のメチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートおよび５０μｌの飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート水溶液と混合した。反応混合物をＲＴで３０分攪拌した後、追加の５０μｌの飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート水溶液を加え、反応混合物をＲＴでさらに１５分間攪拌し、減圧下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、１ｍｇ（理論値の２１％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0618】

中間体１６７
ベンジル３−｛２−［２−（２−オキソエトキシ）エトキシ］エトキシ｝プロパノアート

【化574】

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６ｇ（２１．５５ｍｍｏｌ）の市販の３−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝プロパン酸を使い、標準条件下で、最初に、塩化ベンジルおよび炭酸セシウムでエステル化、および、それに続く、三酸化硫黄−ピリジン複合体を使った酸化により、標記化合物を調製した。
収量：６１１ｍｇ（２段階の反応で理論値の１０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１．６９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0619】

中間体１６８
Ｎ−（２−｛２−［２−（２−カルボキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化575】

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最初に、中間体６９で記載の合成と同様に、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）およびＮ^α−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−トリプトファンアミドトリフルオロアセタート（中間体４９）を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせ、その後、Ｆｍｏｃ保護基をピペリジンを使って脱離させることにより、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。

【0620】

２５ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）のこの化合物および１７．５ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の中間体１６７を２ｍｌのメタノール中で混合し、１２．６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のボラン−ピリジン複合体および２．５ｍｌの酢酸と混合した。反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。その後、同量のボラン−ピリジン複合体および酢酸を再度加え、反応混合物をＲＴでさらに２４時間攪拌した。続いて、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分の濃縮および１：１ジオキサン／水からの凍結乾燥後、２６．５ｍｇ（理論値の８８％）のＺ−保護標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．０４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0621】

２５ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）のこの中間体を１０ｍｌのメタノールに溶解し、１０％パラジウム／活性炭上で、標準水素圧力下、ＲＴで４５分間、水素化した。次に、触媒を濾別し、溶媒を減圧下除去した。ジオキサンから凍結乾燥後、１９．７ｍｇ（理論値の８５％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0622】

中間体１６９
Ｎ−｛２−［２−（２−｛３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロポキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化576】

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１０ｍｇ（１０μｍｏｌ）の中間体１６８を３ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、３．５ｍｇ（３０ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、続いて、２．４ｍｇ（１０μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。ＲＴで２０時間攪拌後、８ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを加え、反応混合物を再度ＲＴで一晩攪拌した後、減圧下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。ジオキサンから凍結乾燥後、８．６ｍｇ（理論値の６４％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７１（Ｍ＋Ｈ）＋。

【0623】

中間体１７０
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化577】

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２６ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）の中間体１５から出発して、２段階反応の中間体１０１と同様に、標記化合物を調製した。
収量：１６．７ｍｇ（２段階で理論値の６３％）
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0624】

中間体１７１
Ｎ−（６−｛［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタノイル］アミノ｝ヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化578】

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６．７ｍｇ（７．３μｍｏｌ）の中間体１７０から形成された化合物および３ｍｇ（１４．７μｍｏｌ）の市販の４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸を２ｍｌのＤＭＦに溶解し、５．６ｍｇ（１４．７μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）および２μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。混合物をＲＴで３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分を合わせて、溶媒を減圧下除去した後、残渣をジオキサンから凍結乾燥した。この結果、４．５ｍｇ（理論値の５６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0625】

中間体１７２
ベンジル２−｛２−［２−（２−オキソエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチルカルバマート

【化579】

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市販の２−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エタノールから、標準条件下で、最初、Ｚ保護基を導入し、その後、三酸化硫黄−ピリジン複合体で酸化することにより標記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0626】

中間体１７３
ベンジル｛２−［２−（２−オキソエトキシ）エトキシ］エチルカルバマート

【化580】

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中間体１７２と同様に、市販の２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エタノールから、標準条件下で、最初に、Ｚ保護基を導入し、その後、三酸化硫黄−ピリジン複合体を使って酸化することにより、標記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．３分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．６８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0627】

中間体１７４
Ｎ−（２−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化581】

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中間体１６７の調製と同様に、ボラン−ピリジン複合体の存在下で、ベンジル２−｛２−［２−（２−オキソエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチルカルバマートを使って、４７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の中間体１６を還元的アミノ化した。その後、５％パラジウム炭素を触媒として、メタノール溶媒中で水素添加を行うことによりＺ保護基を除去し、３８ｍｇ（２段階反応で理論値の６６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９８８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0628】

中間体１７５
Ｎ−［２−（２−｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エチル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化582】

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３４ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の中間体１７４から出発して、中間体１６６と同様に、調製した。
収量：８．３ｍｇ（理論値の２３％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０６８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0629】

中間体１７６
Ｎ−（２−｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝エチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化583】

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中間体１７４および１７５と同様に、中間体１７３を使った中間体１６の還元的アミノ化から出発して、続いて、脱保護およびマレイミドの形成により調製した。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0630】

中間体１７７
Ｎ−［２−（２−｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エチル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化584】

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中間体１７４および１７５と同様にして、中間体１７２を使った中間体１６の還元的アミノ化から出発して、続いて、脱保護およびマレイミドの形成により調製した。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0631】

中間体１７８
Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化585】

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中間体１６２と同様に、６ｍｇの中間体８２から出発して、調製を行った。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0632】

中間体１７９
４−［（１Ｅ、３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニルブタ-1-エン-1-イル］ベンゼンスルホン酸トリフルオロアセタート

【化586】

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１３．６ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のパラジウム（ＩＩ）アセタート、４６９ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）のカリウム４−ヨードベンゼンスルホナート、３００ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−フェニルブタ−３−エン−２−イルカルバマート、１６．５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のフェニル尿素および１６７．６ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの、７．５ｍｌのＤＭＦ中混合物を、マイクロ波を使って１６０℃で１５分間加熱した。その後、粗生成物を分取ＨＰＬＣで直接精製した。これにより、３１％のＢＯＣ保護化合物および６９％の遊離アミンからなる３１２ｍｇの混合物を得た。

【0633】

次に、この混合物を、３０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１ｍｌのトリフルオロ酢酸と混合し、ＲＴで２０時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣をジエチルエーテルと共に攪拌し、形成された析出物を吸引により濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、２００ｍｇ（理論値の６２％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0634】

中間体１８０
４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−フェニルブチル］ベンゼンスルホン酸

【化587】

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１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の４−［（１Ｅ、３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニルブタ−１−エン−１−イル］ベンゼンスルホン酸トリフルオロアセタートを１０ｍｌの酢酸および数滴のＤＭＦと水中に懸濁し、７０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のパラジウム炭素（１０％）と混合し、水素圧力２．２ｂａｒ下で２４時間水素化した。溶液を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣで精製した。２９ｍｇ（７６％純度、理論値の２１％）の生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．４６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0635】

中間体１８１
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化588】

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９０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドの、４ｍｌのＤＭＦ中溶液に、６０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび６９μｌの（０．３９ｍｍｏｌ）ヒューニッヒ塩基を加えた。反応混合物をＲＴで３０分間攪拌した後、６０．３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の４−［（１Ｅ、３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニルブタ−１−エン−１−イル］ベンゼンスルホン酸トリフルオロアセタートと混合した。一晩攪拌後、反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、標記化合物および脱保護済みのアミンからなる４４：５６混合物の１２７ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９７１（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｒ_ｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８７１（Ｍ＋Ｈ）^＋（脱保護化合物）。

【0636】

中間体１８２
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート

【化589】

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９０ｍｇの中間体１８０を４．６ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０．９２ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物をＲＴで３０分間攪拌後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。
９１ｍｇ（理論値の９８％）の目的化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８７１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0637】

中間体１８３
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化590】

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１６．７μｌ（０．０３ｍｍｏｌ）の１５％スクシンアルデヒド水溶液を、最初に９４３μｌのメタノールに加え、１７ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート（中間体１８１）および１．１μｌ（０．０２ｍｍｏｌ）の酢酸と混合した。反応混合物をＲＴで５分間攪拌後、２．９μｌ（０．０２ｍｍｏｌ）のボラン−ピリジン複合体を加えた。１時間後、追加のそれぞれ２当量のスクシンアルデヒド、酢酸およびボラン−ピリジン複合体を加え、混合物をＲＴで２０時間攪拌した。次に、反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、２０ｍｇ（８３％純度、理論値の８０％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９５７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0638】

中間体１８４
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化591】

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８ｍｇ（７．５μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、２．８ｍｇ（８．２μｍｏｌ）の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドトリフルオロアセタート、３．４ｍｇ（９μｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび３．９μｌのヒューニッヒ塩基を０．７７ｍｌのＤＭＦ中、ＲＴで２０時間攪拌した。その後、反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、３ｍｇ（理論値の３１％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0639】

中間体１８５
Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化592】

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８ｍｇ（７．５μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドの、２ｍｌのＤＭＦ中溶液に、８．６ｍｇ（７４．８μｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド、８．５ｍｇ（２２．４μｍｏｌ）のＥＤＣＩおよび０．１ｍｇ（０．７５μｍｏｌ）のＤＭＡＰを加えた。反応混合物をＲＴで２０時間攪拌後、１．３μｌ（７．５μｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基を加え、混合物を１時間攪拌した。その後、反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。２．６ｍｇ（７２％純度、理論値の２１％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0640】

中間体１８６
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｒ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化593】

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４３ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドの、１．９ｍｌのＤＭＦ中溶液に、２９ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび３３μｌ（０．１９ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基を加えた。反応混合物をＲＴで３０分攪拌した後、２９ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−フェニルブチル］ベンゼンスルホン酸トリフルオロアセタートと混合した。一晩攪拌後、反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、標記化合物および脱保護済みのアミンからなる５８ｍｇの４５：５５混合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９７３（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｒ_ｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８７３（Ｍ＋Ｈ）^＋（脱保護化合物）。

【0641】

中間体１８７
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｒ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート

【化594】

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５８ｍｇの中間体１８６を４．１ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０．４１ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、混合物をＲＴで３０分間攪拌した。減圧下濃縮後、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。
５０ｍｇ（９０％純度、理論値の８５％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0642】

中間体１８８
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｒ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化595】

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１７１μｌ（０．２６ｍｍｏｌ）の１５％のスクシンアルデヒド水溶液を、最初に、２．５ｍｌのメタノールに加え、５０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｒ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタートおよび１１．６μｌ（０．２ｍｍｏｌ）の酢酸と混合した。反応混合物をＲＴで５分間攪拌後、３０μｌ（０．２４ｍｍｏｌ）のボラン−ピリジン複合体を加えた。２４時間攪拌後、追加の当量のボラン−ピリジン複合体を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。その後、反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、４０ｍｇ（９０％純度、理論値の６６％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９５９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0643】

中間体１８９
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｒ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化596】

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１０ｍｇ（９．３μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｒ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、３．５ｍｇ（１０．３μｍｏｌ）の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドトリフルオロアセタート、４．３ｍｇ（１１．２μｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび４．９μｌ（２８μｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基を１ｍｌのＤＭＦ中、ＲＴで２０時間攪拌した。その後、反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、４．２ｍｇ（９２％純度、理論値の３３％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0644】

中間体１９０
Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｒ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化597】

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１０ｍｇ（９．３μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｒ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドの、２．５ｍｌのＤＭＦ中溶液に、１０．７ｍｇ（９３μｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１０．６ｍｇ（２８μｍｏｌ）のＥＤＣＩおよび０．１２ｍｇ（０．９μｍｏｌ）のＤＭＡＰを加えた。反応混合物をＲＴで２０時間攪拌した後、分取ＨＰＬＣで精製し、３．８ｍｇ（７２％純度、理論値の２５％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0645】

中間体１９１
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミドトリフルオロアセタート

【化598】

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化合物１および（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）プロパン−１−オントリフルオロアセタート（中間体９９）から出発して、２段反応全体にわたり中間体７の合成と同様にして、標記化合物を調製した。
２段階全体での収量：６２ｍｇ（理論値の６７％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝１．６５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0646】

中間体１９２
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化599】

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１０１５ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）を５０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、６５４ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート（ＢＥＰ）および２．８ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合し、ＲＴで１０分間攪拌した。その後、１０８３ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミドトリフルオロアセタート（中間体１９１）を加え、混合物をＲＴで３０分間超音波洗浄機で処理した。次に、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を３００ｍｌの酢酸エチルに溶解した。有機相を５％クエン酸水溶液および５％ナトリウムヒドロゲンカルボナート水溶液で続けて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。得られた粗生成物（１６８４ｍｇ）を、さらに精製せずに、２０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、２ｍｌのピペリジンを加え、反応混合物をＲＴで１０分間攪拌した。その後、混合物を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテルと混合した。溶媒を蒸発させて再度濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：１５：１：０．１→１５：２：０．２ジクロロメタン／メタノール／１７％水性のアンモニア溶液）で精製した。同一画分を合わせて、溶媒を減圧下除去し、残渣をアセトニトリル／水から凍結乾燥し、８９５ｍｇ（２段階反応合わせて６７％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１０．８（ｄ，１Ｈ），８．３および８．０５（２ｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．１５および７．０８（２ｓ，１Ｈ）７．０５−６．９（ｍ，２Ｈ），５．１２および４．９５（２ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１−３．８（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），３．２３，３．１８，３．１７，３．１２，２．９５および２．８８（６ｓ，９Ｈ），３．１−３．０および２．８５（２ｍ，２Ｈ），２．６５（ｄ，１Ｈ），２．４−２．２（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．８５−０．８（ｂｒ．ｍ，１１Ｈ），１．０８および１．０４（２ｄ，３Ｈ），０．９−０．７５（ｍ，１５Ｈ），０．７５−０．６５（ｄｄ，３Ｈ）［これ以外のシグナルは、Ｈ_２Ｏピークで隠された］。

【0647】

中間体１９３
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化600】

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５０ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体１９２）および２０４μｌの１５％の４−オキソブタン酸水溶液を２ｍｌのメタノール中で混合し、２３．４ｍｇ（０．２５２ｍｍｏｌ）のボラン−ピリジン複合体および６μｌの酢酸を混合した。反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。続いて、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分の濃縮後、３８ｍｇ（理論値の７８％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝４．７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0648】

中間体１９４
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化601】

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１０ｍｇ（１１μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドおよび市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドから、中間体１５７で記載の合成と同様にして、この化合物を調製した。
収量：４．４ｍｇ（理論値の３５％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0649】

中間体１９５
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化602】

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９ｍｇ（０．０１０ｍｍｏｌ）の中間体１７０から出発して、中間体１６６と同様にして、この化合物を調製した。
収量：１．１ｍｇ（理論値の１０％）
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0650】

中間体１９６
（２Ｓ）−２−アミノ−１−（２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−３−イル）−３−フェニルプロパン−１−オントリフルオロアセタート

【化603】

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４１ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナートを１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、１４９ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン（出発化合物６）および７２μｌ（０．４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。混合物をＲＴで１時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、５％クエン酸酸水溶液、続いて、５％水性のナトリウムヒドロゲンカルボナート溶液と振盪することにより抽出した。有機相を濃縮し、残渣を１０：１トルエン／エタノールを溶出剤としたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。同一の画分を合わせて、溶媒を減圧下除去した。残渣を高真空下乾燥後、６９ｍｇ（理論値の４７％）のＢｏｃ保護中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−（２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−３−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバマートをジアステレオマー混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0651】

６４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のこの中間体を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、混合物をＲＴで３０分攪拌した。この後、減圧下で濃縮し、残った残渣を水／ジオキサンから凍結乾燥した。この結果、６６ｍｇ（定量）の標記化合物を発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝１．４５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0652】

中間体１９７
（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−３−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミドトリフルオロアセタート

【化604】

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最初に、酢酸エチルに溶解し、５％カリウムヒドロゲンスルファート水溶液を使って抽出のための振盪することにより、８３ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のそのジシクロヘキシルアミン塩から、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（出発化合物１）を遊離させた。有機相を硫酸マグネシウム上での乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、６６ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−アミノ−１−（２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−３−イル）−３−フェニルプロパン−１−オントリフルオロアセタート（中間体１９６）、１０１ｍｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）および９３μｌ（０．５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと、連続的に混合した。混合物をＲＴで３０分攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、５２ｍｇ（理論値の５６％）のＢｏｃ保護中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−３−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝２．１３分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0653】

５２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のこの中間体を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、混合物をＲＴで２０分攪拌した。続いて、減圧下で濃縮し、残った残渣を２０ｍｌのジエチルエーテルと共に攪拌した。１０分後、混合物を濾過し、濾過残渣を高真空下乾燥した。この結果、３９ｍｇ（理論値の７２％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝１．６２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．６８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0654】

中間体１９８
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−３−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート

【化605】

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４４．５ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、３８．６ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−３−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミドトリフルオロアセタート（中間体１９７）、３２．５ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）および４１μｌ（０．２３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、連続的に混合した。混合物をＲＴで１時間攪拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を５％クエン酸水溶液および５％ナトリウムヒドロゲンカルボナート水溶液で続けて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。この結果、７３ｍｇ（理論値の９８％）のＦｍｏｃ−保護中間体：Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−３−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝２．７８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0655】

７３ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）のこの中間体を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。０．５ｍｌのピペリジンを添加後、反応混合物をＲＴで１０分間攪拌した。続いて、減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで繰り返し温浸した。ジエチルエーテルをデカントで除去後、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／０．１％ａｑ．ＴＦＡ）で精製した。１６ｍｇ（理論値の２６％）の標記化合物を発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝１．９４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝８．９−８．６（ｍ，３Ｈ），８．４，８．３，８．１および８．０（４ｄ，１Ｈ），７．３−７．１（ｍ，５Ｈ），６．７−６．５（ｍ，２Ｈ），５．２−４．８（ｍ，３Ｈ），４．７５−４．５５（ｍ，３Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７−３．４（ｍ，４Ｈ），３．２２，３．１７，３．１５，３．０５，３．０２および２．９５（６ｓ，９Ｈ），３．０および２．７（２ｂｒ．ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，３Ｈ），２．４−１．２（ｂｒ．ｍ，１３Ｈ），１．１−０．８５（ｍ，１８Ｈ），０．７５（ｍ，３Ｈ）［これ以外のシグナルは、Ｈ_２Ｏピークで隠された］。

【0656】

中間体１９９
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−３−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化606】

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２３ｍｇ（２４μｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−３−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート（中間体１９８）から出発し、中間体１９３および１９４と同様にして、標記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１１８（Ｍ＋Ｈ）＋。

【0657】

中間体２００
Ｎ−［２−（２−｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エチル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化607】

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中間体１７２を使った中間体１９２の還元的アルキル化後に、脱保護およびマレイミドの形成を行い、中間体１７４および１７５と同様にして調製を行った。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２５（Ｍ＋Ｈ）＋。

【0658】

中間体２０１
Ｎ−｛６−［（ブロモアセチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化608】

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２２ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）のＮ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体１０１）を９．５ｍｌのＴＨＦに溶解し、０℃で４．２μｌのトリエチルアミンと混合した。ブロモアセチルクロリドのＴＨＦ中溶液を滴下し、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。その結果、６．９ｍｇ（理論値の２６％）の標記化合物を発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０５９および１０６１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0659】

中間体２０２
Ｎ−｛２−［２−（２−｛３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロポキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化609】

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最初に、中間体１６７を使った中間体１９２の還元的アルキル化から初め、続いて、Ｎ−（２−｛２−［２−（２−カルボキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドのベンジルエステルの水素添加開裂により、中間体１６８と同様にして調製を行った。

【0660】

１３ｍｇ（１０μｍｏｌ）のこの中間体を５ｍｌのＤＭＦに溶解し、２．１ｍｇ（２０ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、６．５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび７．１ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵと混合した。反応混合物をＲＴで一晩攪拌後、減圧下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥後、９．２ｍｇ（理論値の６２％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２．１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１４１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0661】

中間体２０３
ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドラジノ−６−オキソヘキシルカルバマート

【化610】

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６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸とベンジルヒドラジンカルボキシラートを、ＥＤＣＩおよびＨＯＢＴの存在下でカップリングさせ、その後に、ベンジルオキシカルボニル保護基を水素添加開裂させることによる標準ペプチド化学手法により標記化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0662】

中間体２０４
Ｎ−｛４−［２−（６−アミノヘキサノイル）ヒドラジノ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート

【化611】

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１４６ｍｇ（５０μｍｏｌ）の（Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを５ｍｌのＤＭＦに溶解後、３０．６ｍｇ（８０μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、１９μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび２２．４ｍｇ（６０μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドラジノ−６−オキソヘキシルカルバマートと混合した。反応混合物をＲＴで１．５時間攪拌した。続いて、高真空下で濃縮し、残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、４３ｍｇ（理論値の６８％）の保護中間体を得て、次に、これを１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１ｍｌのトリフルオロ酢酸で脱保護した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンと攪拌し、溶媒を減圧下で再度除去した。これにより、４５ｍｇ（２段の反応で理論値の６８％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．６６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0663】

中間体２０５
Ｎ−（４−｛２−［６−（｛［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化612】

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中間体５０および２０４から出発して、中間体１１４と同様に、この化合物を調製した。
収量：４ｍｇ（理論値の７８％）
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１４９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0664】

中間体２０６
Ｎ−（６−｛［３−（｛３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロピル｝ジスルファニル）プロパノイル］アミノ｝ヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化613】

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８ｍｇ（１０μｍｏｌ）の中間体１０１を２ｍｌのＤＭＦに溶解し、８．６ｍｇ（２０μｍｏｌ）の１，１’−｛ジスルファンジイルビス［（１−オキソプロパン−３、１−ジイル）オキシ］｝ジピロリジン−２，５−ジオンおよび３．７μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。反応混合物をＲＴで２時間攪拌後、溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。７．２ｍｇ（理論値の６８％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１５［１／２（Ｍ＋２Ｈ^＋］。

【0665】

中間体２０７
（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸トリフルオロアセタート

【化614】

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２１０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の市販の（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸をトリフルオロ酢酸を使って脱保護して、標記化合物を定量的収率で得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0666】

中間体２０８
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル６−オキソヘキシルカルバマート

【化615】

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１ｇ（２．９５ｍｍｏｌ）の市販の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル６−ヒドロキシヘキシルカルバマートから、標準条件下で、三酸化硫黄−ピリジン複合体で酸化することにより、標記化合物を調製した。８４０ｍｇ（理論値の８５％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0667】

中間体２０９
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−カルボキシ−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化616】

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最初に、中間体７５で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）、および（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸トリフルオロアセタート（中間体２０７）を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせ、その後、トリフルオロ酢酸を使ってＢｏｃ保護基を除去することにより、アミン化合物：Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−カルボキシ−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして得た。

【0668】

２２ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）のこの化合物の、１０ｍｌのメタノール中溶液に、１７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル６−オキソヘキシルカルバマート（中間体２０８）および２．３ｍｇの酢酸、さらに、１１．４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のボラン−ピリジン複合体を加えた。反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。その後、同量のボラン−ピリジン複合体および酢酸、および、８ｍｇのフルオレン−９−イルメチル６−オキソヘキシルカルバマートを再度加え、反応混合物をＲＴでさらに２４時間攪拌した。続いて、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分を濃縮後、生成物を直接次の段階に使用した。

【0669】

３３ｍｇの未だ不純物を含む中間体を５ｍｌのＤＭＦに溶解し、１ｍｌのピペリジンを加えた。ＲＴで１５分間攪拌後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、１１ｍｇ（２段の反応で理論値の５５％）のアミノカルボン酸中間体を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８４３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0670】

６ｍｇ（７．１２μｍｏｌ）のこの中間体を１ｍｌのジオキサンに溶解後、６．６ｍｇ（４２．７μｍｏｌ）のメチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートおよび５μｌの飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート水溶液と混合した。反応混合物をＲＴで１時間攪拌した後、さらに、それぞれ５０μｌずつ３回に分けて飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート水溶液を添加し、反応混合物をＲＴでさらに３０分攪拌した。その後、反応混合物をトリフルオロ酢酸を使ってｐＨ２に酸性化し、減圧下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥後、４ｍｇ（理論値の６０％）の標記化合物を発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0671】

中間体２１０
Ｎ−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化617】

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最初に、６−オキソヘキサン酸を文献の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８、１９９３、２１９６−２２００）に従い調製した。
８０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体１９２）および６５．４ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の６−オキソヘキサン酸を９ｍｌのメタノール中で混合し、１０μｌの酢酸および３７．４ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のボラン−ピリジン複合体と混合した。反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。続いて、減圧下で濃縮し、残渣を１：１アセトニトリル／水に溶解し、トリフルオロ酢酸を使ってｐＨを２に調節した。反応混合物を再度濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分を濃縮し、７０ｍｇ（理論値の８６％）のＮ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，特性シグナル）：δ＝１２．０（ｂｒ．Ｍ，１Ｈ），１０．８（ｓ，１Ｈ），９．４（ｍ，１Ｈ），８．９および８．８（２ｄ，１Ｈ），８．３および８．０２（２ｄ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．１５および７．１（２ｓ，１Ｈ）７．０５−６．９（ｍ，２Ｈ），５．１２および４．９５（２ｍ，１Ｈ），４．７−４．５（ｍ，２Ｈ），４．１−３．８（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），３．２５，３．２，３．１８，３．１３，２．９８および２．８８（６ｓ，９Ｈ），２．８（ｍ，３Ｈ），１．０８および１．０４（２ｄ，３Ｈ），０．９５−０．８（ｍ，１５Ｈ），０．８−０．６５（ｄｄ，３Ｈ）。

【0672】

２２ｍｇ（２３μｍｏｌ）のこの中間体を１．８ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１３．２ｍｇ（７０μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、２６．５ｍｇ（２３０μｍｏｌ）の１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオンおよび０．２８ｍｇ（２μｍｏｌ）のジメチルアミノピリジンと混合し、反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下濃縮し、残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥後、２１．３ｍｇ（理論値の８８％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0673】

中間体２１１
Ｎ−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化618】

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１５ｍｇ（２０μｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート（中間体１５）を、中間体２１０と同様にして、６−オキソヘキサン酸で還元的にアルキル化した。
収量：９．２ｍｇ（理論値の６１％）
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0674】

９ｍｇ（１０μｍｏｌ）のこの中間体を３ｍｌのＤＭＦに溶解し、５．６ｍｇ（４８μｍｏｌ）の１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび５．５ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵと混合し、反応混合物を超音波洗浄機で６時間処理した。この途中で、毎時５．５ｍｇのＨＡＴＵを添加した。その後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をアセトニトリル／水に溶解し、トリフルオロ酢酸を使ってｐＨを２に調節した。再度減圧下で濃縮後、残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥後、５．８ｍｇ（理論値の５７％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0675】

中間体２１２
Ｎ−｛２−［２−（２−｛３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロポキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化619】

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最初に、中間体１６８と同様にして、中間体１６７を使った中間体１５の還元的アルキル化から初め、続いて、Ｎ−（２−｛２−［２−（２−カルボキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドのベンジルエステルの水素添加開裂により調製を行った。

【0676】

８．４ｍｇ（８μｍｏｌ）のこの中間体を３ｍｌのＤＭＦに溶解し、９．５ｍｇ（８０μｍｏｌ）の１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、１０μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび９．４ｍｇ（２５μｍｏｌ）のＨＡＴＵと混合し、反応混合物をＲＴで一晩攪拌後、減圧下濃縮した。その後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をアセトニトリル／水に溶解し、トリフルオロ酢酸を使ってｐＨを２に調節した。減圧下で再度濃縮後、残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥後、４ｍｇ（理論値の３２％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0677】

中間体２１３
Ｎ−｛６−［（ｔｒａｎｓ−４−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝シクロヘキシル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化620】

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Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（この化合物の合成は、中間体２１０で記載）から出発して、中間体１０４と同様にして、この化合物を調製した。９．３ｍｇの標記化合物（３段階の反応で理論値の３７％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0678】

中間体２１４
Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化621】

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中間体９２を活性エステルに変換することにより、中間体２１０と同様にして、この化合物を調製した。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0679】

中間体２１５
Ｎ−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化622】

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最初に、中間体１８３と同様にして、中間体４０をボラン−ピリジン複合体とともに使用して、Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを調製した。この化合物から、中間体２１０と同様にして、活性エステルを生成した。３４ｍｇ（２段階の反応で理論値の３６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0680】

中間体２１６
Ｎ−（４−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化623】

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最初に、中間体１８３の調製と同様に、中間体１９２を４−ホルミル安息香酸およびボラン−ピリジン複合体と反応させて、Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。次にこの化合物を使って、中間体２１０と同様にして、１１ｍｇ（理論値の６８％）の標記化合物を生成した。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0681】

中間体２１７
Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化624】

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５３ｍｇ（８４μｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）および４５ｍｇ（８４μｍｏｌ）のベンジルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニナートトリフルオロアセタート（中間体１２）を２ｍｌのＤＭＦに溶解し、１９μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１４ｍｇ（９２μｍｏｌ）のＨＯＢｔおよび１７．６ｍｇ（９２μｍｏｌ）のＥＤＣを加えた後、混合物をＲＴで一晩攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、５９ｍｇ（理論値の６８％）のＦｍｏｃ−保護中間体Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．５５分；ｍ／ｚ＝１０４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0682】

５７ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）のこの中間体を５ｍｌのＤＭＦ中の１．２ｍｌのピペリジンで処理し、Ｆｍｏｃ保護基を離脱させた。濃縮後、分取ＨＰＬＣにより精製し、３９ｍｇ（理論値の７６％）の遊離アミン中間体：Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝８２２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0683】

６０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のこの中間体を、中間体２１０と同様に、ボラン−ピリジン複合体の存在下で、６−オキソヘキサン酸と反応させた。４５ｍｇ（理論値の７５％）の標記化合物を発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９９３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0684】

中間体２１８
Ｎ−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化625】

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４２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の中間体２１７を活性エステルに変換することにより、この化合物を調製した。
収量：２６ｍｇ（５４％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０３４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0685】

中間体２１９
Ｎ−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化626】

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２０ｍｇ（０．０２ｍｏｌ）の中間体２１８由来の化合物を２．４ｍｌのメタノールに溶解し、５％パラジウム／活性炭上で、標準水素圧力下、ＲＴで３０分間水素添加した。次に、触媒を濾別し、溶媒を減圧下除去した。残渣を１：１アセトニトリル／水から凍結乾燥して、１４ｍｇ（理論値の９２％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0686】

中間体２２０
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化627】

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１０ｍｌのジクロロメタン中の０．５ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）の中間体１を１ｍｌのトリフルオロ酢酸と混合した。超音波洗浄機で３０分の処理後、混合物を濃縮し、最初にＤＣＭで、次にジエチルエーテルで再蒸留し、高真空下乾燥した。油状残渣をさらに精製せずに次の段階で使用した。

【0687】

５００ｍｇのこの中間体を２０ｍｌのＤＭＦに溶解し、４６６ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）の中間体１９１，３８２ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）および４４０μｌ（２．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。混合物をＲＴで１時間攪拌した後、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、最初に、２回の５％クエン酸水溶液で、次に、飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート水溶液で振盪することにより抽出した。有機相を濃縮し、残渣を９５：５ジクロロメタン／メタノールを溶出剤として使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。同一画分を合わせ、溶媒を減圧下除去した。残渣を高真空下乾燥後、５６２ｍｇ（両段階あわせて理論値の６５％）のＺ−保護中間体を得た。

【0688】

５６２ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）のこの中間体を５０ｍｌのメタノールに溶解し、１５５ｍｇの１０％パラジウム／活性炭を使って、標準水素圧力下、ＲＴで２０分間水素添加した。その後、触媒を濾別し、溶媒を減圧下した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分を合わせ、溶媒を減圧下留去し、残渣をジオキサンから凍結乾燥し、３６１ｍｇ（理論値の８７％）の標記化合物を発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７５および１．８６分にダブルピーク；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８４分および０．９１分に同質量のダブルピーク；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0689】

中間体２２１
Ｎ−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン

【化628】

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１００ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の市販のＮ−メチル−Ｌ−バリンおよび２８５ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の市販のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバマートを２２ｍｌのメタノール中で混合し、３４０ｍｇ（３．６６ｍｍｏｌ）のボラン−ピリジン複合体および７０μｌの酢酸と混合した。反応混合物をＲＴで一晩攪拌し、続いて、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール／１７％アンモニア水溶液を溶出剤として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。同一画分の濃縮後、１：１ジオキサン／水から凍結乾燥して、２５９ｍｇ（理論値の９３％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0690】

中間体２２２
Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート

【化629】

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４０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン（中間体２２１）を５ｍｌのＤＭＦに溶解し、８０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２２０）、５０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）および５７μｌ（２．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。混合物をＲＴで１時間攪拌後、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、最初、５％クエン酸水溶液、次に、水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分を合わせ、溶媒を減圧下除去した。ジオキサンから凍結乾燥後、６０ｍｇ（理論値の５０％）の保護中間体を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0691】

６０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のこの中間体を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、２ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、反応混合物をＲＴで１．５時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下濃縮し、残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分を合わせて、溶媒を減圧下除去し、残渣をジオキサン／水から凍結乾燥した。この結果、２５ｍｇ（理論値の４２％）の標記化合物を発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0692】

中間体２２３
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（｛［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化630】

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５ｍｇ（４．６μｍｏｌ）の中間体２２２から出発して、中間体１３４と同様にして調製を行った。３．４ｍｇ（理論値の６５％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0693】

中間体２２４
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（｛［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化631】

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中間体２２３の合成と同様に調製を行った。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0694】

中間体２２５
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート

【化632】

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１００ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の市販のＮ−メチル−Ｌ−バリンおよび１８２ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の市販のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソエチルカルバマートを２０ｍｌのメタノール中で混合し、３４０ｍｇ（３．６６ｍｍｏｌ）のボラン−ピリジン複合体および６５μｌの酢酸と混合した。反応混合物をＲＴで一晩攪拌し、続いて、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール／１７％アンモニア水溶液（１５／４／０．５）を溶出剤として使ったシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。同一画分の濃縮および１：１ジオキサン／水からの凍結乾燥後、１９０ｍｇ（３９％純度、理論値の３５％）の中間体を得て、これをさらに精製せずに変換した。

【0695】

５０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のこの中間体を１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、５２ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＮ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２２０）、３２ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）および３７μｌ（０．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。混合物をＲＴで一晩攪拌後、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、最初、５％クエン酸水溶液、次に、水で振盪することにより抽出した。有機相を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分を合わせて、溶媒を減圧下除去した。ジオキサンから凍結乾燥後、５３ｍｇ（理論値の７６％）の保護中間体を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９８４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0696】

５３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のこの中間体を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、２ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、反応混合物をＲＴで３０分間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下濃縮し、残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分を合わせて、溶媒を減圧下除去し、残渣をジオキサン／水から凍結乾燥して、２１ｍｇ（理論値の４０％）の標記化合物を６５％純度で得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８８４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0697】

中間体２２６
Ｎ−［２−（｛［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）エチル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化633】

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中間体２２５から出発して、中間体１３４の合成と同様に調製を行った。１１．６ｍｇ（理論値の５９％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0698】

中間体２２７
Ｎ−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化634】

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中間体２１８と同様にして、活性エステルに変換することにより、この化合物を調製した。
収量：１８ｍｇ（理論値の５１％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0699】

中間体２２８
（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブタン−２−イル（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−４−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−７、１０−ジイソプロピル−３−（２−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−５、１１−ジメチル−６、９−ジオキソ−２−オキサ−５、８、１１−トリアザペンタデカン−１５−オアート

【化635】

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中間体１５４の合成で得られたＢｏｃ保護中間体を、市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドとカップリングさせることにより、標記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１３０８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0700】

中間体２２９
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブタン−２−イル（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−４−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−７、１０−ジイソプロピル−３−（２−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−５、１１−ジメチル−６、９−ジオキソ−２−オキサ−５、８、１１−トリアザペンタデカン−１５−オアート

【化636】

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７．５ｍｇ（２．５μｍｏｌ）の中間体１５４を、０．４μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、１ｍｌのＤＭＦ中の２．３μｌの無水酢酸を使ってアセチル化することにより、標記化合物を調製した。
収量：１．４ｍｇ（理論値の４０％）
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0701】

中間体２３０
（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブタン−２−イル（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−４−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−３−（２−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−７、１０−ジイソプロピル−５、１１−ジメチル−６、９−ジオキソ−２−オキサ−５、８、１１−トリアザペンタデカン−１５−オアート

【化637】

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中間体１９３から出発して、中間体２２８と同様にして、この化合物を調製した。１６ｍｇ（３段階の反応で理論値の３０％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１３３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0702】

中間体２３１
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブタン−２−イル（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−４−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−３−（２−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−７、１０−ジイソプロピル−５、１１−ジメチル−６、９−ジオキソ−２−オキサ−５、８、１１−トリアザペンタデカン−１５−オアート

【化638】

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８ｍｇ（６μｍｏｌ）の中間体２３０から、最初に、トリフルオロ酢酸で脱保護し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、ＤＭＦ中の無水酢酸でアセチル化して、この化合物を調製した。２ｍｇ（２段の反応で理論値の３７％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0703】

中間体２３２
ベンジルＮ−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］−ベータ−アラニナート

【化639】

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２００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の市販の４−メチルベンゼンスルホン酸−ベンジルベータ−アラニナートおよび２２９ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロカルボナートを１５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、反応混合物を３０分間加熱還流した。その後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分の濃縮、および高真空下での残渣の乾燥後、８６ｍｇ（理論値の４４％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0704】

中間体２３３
Ｎ−｛２−［（｛３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化640】

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1 ３ｍｇ（１０μｍｏｌ）の中間体２２５および６．７ｍｇ（２０μｍｏｌ）の中間体２３２を３ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、７μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。混合物をＲＴで一晩攪拌後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分の濃縮および高真空下での残渣の乾燥後、５．４ｍｇ（理論値の３８％）の保護中間体を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０８９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0705】

５．４ｍｇ（５μｍｏｌ）のこの中間体を５ｍｌのメタノールに溶解し、２ｍｇの１０％パラジウム／活性炭の添加後、標準水素圧力下、ＲＴで２０分間水素添加した。触媒を濾別し、溶媒を減圧下除去した。残渣を高真空下乾燥後、５ｍｇ（定量）の酸中間体を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0706】

５ｍｇ（１０μｍｏｌ）のこの中間体を１ｍｌのＤＭＦに溶解し、５．８ｍｇ（５０ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、続いて、２．６μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび３．８ｍｇ（１０μｍｏｌ）のＨＡＴＵと混合した。ＲＴで２０時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。１：１ジオキサン／水から凍結乾燥後、１．１ｍｇ（理論値の２０％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0707】

中間体２３４
Ｎ−（６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化641】

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２５ｍｇ（３０μｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体５５）および４５ｍｇ（１８０μｍｏｌ）のベンジル６−オキソヘキシルカルバマートを３ｍｌのメタノールに溶解し、酢酸で酸性化した。その後、室温で、１５μｌ（１４４μｍｏｌ；９．４Ｍ）のボラン−ピリジン複合体を加えた。混合物をＲＴで２４時間攪拌し、８時間後、酢酸および１５μｌ（１４４μｍｏｌ；９．４Ｍ）のボラン−ピリジン複合体を再度加えた。次に、反応混合物をＴＦＡでｐＨ２に調節し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成画分を合わせて、濃縮し、残渣を高真空下乾燥して、１５ｍｇ（理論値の４６％）の標記化合物発泡体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝１０６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0708】

中間体２３５
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化642】

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１５ｍｇ（１４μｍｏｌ）のＮ−（６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２３４）を３ｍｌのメタノールに溶解し、１．８ｍｇのパラジウム炭素（５％）を加えた。その後、反応混合物を標準水素圧力下、ＲＴで２時間水素添加した。触媒を濾別し、溶媒を減圧下除去した。残渣を１：１アセトニトリル／水から凍結乾燥して、１１ｍｇ（理論値の８６％）の標記化合物を発泡体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８１分；ｍ／ｚ＝９３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0709】

中間体２３６
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化643】

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１１ｍｇ（１２μｍｏｌ）のＮ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２３５）を５００μｌの１：１ジオキサン／水に溶解し、２５３μｌの１Ｍナトリウムヒドロゲンカルボナート水溶液、次に、２．８ｍｇ（１８μｍｏｌ）のメチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートと混合した。反応混合物をＲＴで３０分間攪拌した後、トリフルオロ酢酸で酸性化した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、０．８ｍｇ（理論値の７％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝１０１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0710】

中間体２３７
Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化644】

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２５ｍｇ（３０μｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体５５）および２３ｍｇ（１８０μｍｏｌ）の６−オキソヘキサン酸を３ｍｌのメタノールに溶解し、酢酸で酸性化した。次に、室温で、１５μｌ（１４４μｍｏｌ；９．４Ｍ）のボラン−ピリジン複合体を加えた。反応混合物をＲＴで２０時間攪拌し、８時間後、酢酸と１５μｌ（１４４μｍｏｌ；９．４Ｍ）のボラン−ピリジン複合体を再度加えた。その後、反応混合物をトリフルオロ酢酸でｐＨ２に調節し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成画分を合わせたて、濃縮し、残渣を凍結乾燥して、２１ｍｇ（理論値の７４％）の標記化合物を発泡体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９１分；ｍ／ｚ＝９４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0711】

中間体２３８
Ｎ−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化645】

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２１ｍｇ（２２μｍｏｌ）の中間体２３７を１ｍｌのＤＭＦに溶解し、３８ｍｇ（３３３μｍｏｌ）の１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、次に２．４ｍｇ（１０μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）および１９μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。攪拌後、ＲＴで２時間攪拌し、反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。ジオキサンから凍結乾燥後、２２ｍｇ（理論値の９６％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．９５分；ｍ／ｚ＝１０４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0712】

中間体２３９
Ｎ−メチル−Ｌ−スレオニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート

【化646】

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最初に、５％硫酸水溶液で振盪して抽出することにより、Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニンを、２３７ｍｇ（０．８８７ｍｍｏｌ）のそのジシクロヘキシルアミン塩を酢酸エチルに溶解することにより、遊離させた。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。１４．７ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）のＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニンを３ｍｌのＤＭＦに溶解し、４０ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）の中間体２２０、１２．７ｍｇ（０．０６６ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１０ｍｇ（０．０６６ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物と、連続的に混合した。その後、混合物をＲＴで２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、２９ｍｇ（理論値の５４％）のＺ−保護中間体を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９７６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0713】

２９ｍｇ（０．００３ｍｍｏｌ）のこの中間体を５ｍｌのメタノールに溶解し、５ｍｇの５％パラジウム炭素上で、標準圧力下、ＲＴで１時間水素添加した。次に、触媒を濾別し、溶媒を留去した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、１７ｍｇ（理論値の５４％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８４２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0714】

中間体２４０
Ｎ−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−スレオニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化647】

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１５．６ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）の中間体２３９から、中間体２１０と同様にして、この化合物を調製した。１０．８ｍｇ（２段階で理論値の６７％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0715】

中間体２４１
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート

【化648】

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最初に、中間体５と同様に、トリフルオロ酢酸−（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）プロパン−１−オン（１：１）を調製した。次に、この試薬を使って、中間体７５で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）と、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせ、その後トリフルオロ酢酸を使ってＢｏｃ保護基を除去して、標記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0716】

中間体２４２
Ｎ−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化649】

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中間体２１０と同様に、ボラン−ピリジン複合体の存在下、５０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の中間体２４１を６−オキソヘキサン酸と反応させた。その後、２２．５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の得られた酸を活性化エステルに変換した。１３．５ｍｇ（２段階で理論値の３６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0717】

中間体２４３
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化650】

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ベンジル６−オキソヘキシルカルバマートおよびボラン−ピリジン複合体を使った中間体２４１の還元的アルキル化、およびその後のメタノール溶媒中での水素添加により、中間体７８と同様に調製を行った。
収量：１７．５ｍｇ（２段階で理論値の３４％）
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．６３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９１６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0718】

中間体２４４
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化651】

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中間体２４３から出発して、中間体１６６と同様にして調製を行った。
収量：１．３ｍｇ（理論値の１２％）
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0719】

中間体２４５
２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＯ−［（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−４−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−３−（２−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−７、１０−ジイソプロピル−５、１１−ジメチル−６、９、１５−トリオキソ−２−オキサ−５、８、１１−トリアザペンタデカン−１５−イル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−スレオニル−ベータ−アラニナート

【化652】

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最初に、中間体１５４の場合に記載したように、中間体１９３をベンジルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トレオニナートと反応させ、次に、ベンジルエステルを水素化分解により除去した。得られた３０ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）のＮ−［４−（｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−カルボキシプロパン−２−イル｝オキシ）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを、次に、ＨＡＴＵの存在下、４−メチルベンゼンスルホン酸−ベンジルベータ−アラニナートとカップリングさせ、ベンジルエステルを水素化分解により除去した（収量：２４ｍｇ（２段階で理論値の７１％））。最後に、１０ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）の得られた酸を活性化エステルに変換した。ＨＰＬＣ精製後、２．７ｍｇ（理論値の２３％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0720】

中間体２４６ａ
（２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−１，２−オキサゾリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オントリフルオロアセタート（ジアステレオマー１）

【化653】

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１．６ｇ（３．９８２ｍｍｏｌ）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプトファナートを１５ｍｌのＤＭＦに溶解し、５００ｍｇ（３．９８２ｍｍｏｌ）の１，２−オキサゾリジン−４−オールおよび１００μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。次に、追加の１００μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を最初、超音波洗浄機で５時間処理し、次に、ＲＴで一晩攪拌し、その後、減圧下濃縮した。残った残渣を酢酸エチルに溶解し、最初に、５％クエン酸水溶液で２回、次に、飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート水溶液、最後に水で抽出した。有機相を濃縮し、９５：５ジクロロメタン／メタノーを溶出剤として使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、残渣をジアステレオマーに分離した。両方のジアステレオマーの同一画分を合わせて、溶媒を減圧下除去した。残渣を高真空下乾燥した後、２７２ｍｇ（理論値の１８％）のジアステレオマー１（Ｒ_ｆ＝０．１８（９５：５ジクロロメタン／メタノール）および２３６ｍｇ（理論値の１６％）のジアステレオマー２（Ｒ_ｆ＝０．１３（９５：５ジクロロメタン／メタノール）、さらに、３３３ｍｇ（理論値の２２％）のＢｏｃ保護中間体の混合画分を得た。

【0721】

標準条件下、２０ｍｌのジクロロメタン中の５ｍｌのトリフルオロ酢酸を使って、この中間体の２７２ｍｇ（７２５μｍｏｌ）のジアステレオマー１から、Ｂｏｃ保護基を脱離させ、ジオキサン／水から凍結乾燥後、２９０ｍｇ（定量）の標記化合物を７５％純度で得て、さらに精製せずに、次の段階に使用した。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_ｔ＝１．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0722】

中間体２４６ｂ
（２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−１，２−オキサゾリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オントリフルオロアセタート（ジアステレオマー２）

【化654】

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標準条件下、２０ｍｌのジクロロメタン中の５ｍｌのトリフルオロ酢酸を使って、２４６ａで記載の中間体の２３６ｍｇ（６３０μｍｏｌ）のジアステレオマー２から、保護基を脱離させ、濃縮後、ジエチルエーテルで攪拌し、高真空下で残渣を乾燥して、２１４ｍｇ（７６％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_ｔ＝１．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0723】

中間体２４７ａ
Ｎ−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−１，２−オキサゾリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（ジアステレオマー１）

【化655】

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この化合物を合成するために、中間体７４で記載のように、中間体２６および２４６ａのカップリングと、それに続くＢｏｃ保護基の脱離を最初に行った。その後、中間体２１０で記載のように、ボラン−ピリジン複合体の存在下での６−オキソヘキサン酸を使ったアルキル化と、それに続く、酸の活性エステルへの変換を行った。標記化合物を分取ＨＰＬＣで精製した。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0724】

中間体２４７ｂ
Ｎ−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−１，２−オキサゾリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（ジアステレオマー２）

【化656】

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この化合物を合成するために、中間体７４で記載のように、中間体２６および２４６ｂのカップリング、とそれに続くＢｏｃ保護基の脱離を最初に行った。その後、中間体２１０で記載のように、ボラン−ピリジン複合体の存在下での６−オキソヘキサン酸を使ったアルキル化と、それに続く、酸の活性エステルへの変換を行った。標記化合物を分取ＨＰＬＣで精製した。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0725】

中間体２４８
Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化657】

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最初に、中間体８６で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）と、ｔｅｒｔ−ブチルＬ−チロシナートを、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせ、その後、トリフルオロ酢酸を使ってＢｏｃ保護基を除去して、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る（ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で４０分間攪拌）ことにより、アミン化合物：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−３−｛（２Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−（メチル｛（２Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｎ−メチル−Ｌ−バリル）アミノ］ブチル｝アミノ）ヘプタノイル］ピロリジン−２−イル｝−２−メチルプロパノイル］−Ｌ−チロシナートをトリフルオロアセタートとして調製した。次に、この化合物の３８ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を使って、中間体２１０の調製と同様に、ボラン−ピリジン複合体の存在下、６−オキソヘキサン酸との反応により、３１ｍｇ（理論値の９９％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0726】

Ｂ：抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）の調製
Ｂ−１．抗Ｃ４．４ａ抗体生成用一般的方法
表１および表２の配列により表される抗Ｃ４．４ａ抗体は、組換えヒトＣ４．４ａ配列番号１およびマウスＣ４．４ａ配列番号２ならびにＣ４．４ａ発現細胞に対するファージディスプレイライブラリーの選別により生成される。この方式で得られる抗体は、ヒトＩｇＧ１フォーマットに再フォーマットされ、本明細書で記載の実施例に使われる。

【0727】

Ｂ−２．哺乳動物細胞での抗Ｃ４．４ａ抗体発現用一般的方法
抗体、例えば、Ｍ３１−Ｂ０１（軽鎖配列番号３４６および重鎖配列番号３４７）または表２のそれ以外の抗体は、哺乳動物細胞培養で産生された。このために、ＨＥＫ２９３６Ｅ細胞を適切なＣＭＶプロモーターベースの発現プラスミドで一過性に形質移入した。抗体の重鎖および軽鎖は、ともに単一ベクター系に、または別々に２ベクター系にクローン化される。細胞培養規模は、振盪フラスコ中の１．５Ｌ迄か、または「培養バッグ（ｗａｖｅ−ｂａｇ）」で１０Ｌ迄である。発現は、１％「ＦＣＳｕｌｔｒａｌｏｗＩｇＧ」（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むトリプトンＴＮ１（Ｏｒｇａｎｏｔｅｃｈｎｉｅ）および０．５ｍＭバルプロ酸を補充したＦ１７培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使って、３７℃で５〜６日で起こった。発現収量は、１００〜６００ｍｇ／ｌであった。

【0728】

Ｂ−３．細胞上清由来抗体の生成用一般的方法
抗体、例えば、Ｍ３１−Ｂ０１（軽鎖配列番号３４６および重鎖配列番号３４７）またはこれ以外の表２の抗体を細胞培養上清から入手した。細胞上清を遠心分離で清澄化し、細胞を除去した。その後、細胞上清をＭａｂＳｅｌｅｃｔＳｕｒｅ（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）クロマトグラフィーカラムを使って親和性クロマトグラフィーにより精製した。このために、カラムをＤＰＢＳｐＨ７．４（Ｓｉｇｍａ／Ａｌｄｒｉｃｈ）で平衡化し、細胞上清をアプライし、カラムを約１０カラム倍量のＤＰＢＳｐＨ７．４＋５００ｍＭ塩化ナトリウムで洗浄した。抗体を５０ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ３．５＋５００ｍＭ塩化ナトリウムで溶出し、その後、さらに、ＤＰＢＳｐＨ７．４とＳｕｐｅｒｄｅｘ２００カラム（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使ったゲル濾過クロマトグラフィーで精製した。

【0729】

Ｂ−４．システイン側鎖へのカップリング用一般的方法
カップリング反応で使用した抗体は以下の通りである。：
抗Ｃ４．４ａＭ３１−Ｂ０１
抗Ｃ４．４ａＢ０１−３
抗Ｃ４．４ａＢ０１−１０
抗Ｃ４．４ａＢ０１−７
抗Ｃ４．４ａＤ０２−４
抗Ｃ４．４ａＤ０２−６
抗Ｃ４．４ａＤ０２−７
ＰＢＳ緩衝液中の１ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌの濃度範囲の対応する抗体の溶液に、３当量のトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）のＰＢＳ緩衝液中溶液を加え、混合物をＲＴで１時間攪拌した。その後、目的負荷量に応じて、２〜１０当量のカップリング用マレイミド前駆化合物またはハロゲン化物前駆化合物（中間体１０２、１０３、１０５〜１０９、１１１〜１１４、１１７〜１２６、１２８、１２９、１３２〜１４６、１４８〜１５５、１５７、１５９〜１６１，１６６、１７１，１７５〜１７７、１８４、１８９、１９４〜１９５、１９９〜２０１，２０５、２０９、２２３〜２２４、２２６、２２８〜２３１，２３６および２４４）をＤＭＳＯ中溶液として添加した。この場合のＤＭＳＯの量は、総容量の１０％を越えるべきではない。このバッチをＲＴで６０〜１２０分攪拌後、ＰＢＳで平衡化されたＰＤ１０カラム（セファデックス（登録商標）Ｇ−２５、ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）にアプライし、ＰＢＳ緩衝液で溶出した。任意選択で、超遠心分離法による濃縮手順を追加で実施した。必要に応じ、低分子量成分のさらに効率的な除去の目的で、ＰＢＳ緩衝液を使った再希釈後に、限外濾過による濃縮を繰り返した。

【0730】

通常、別段の指定がない限り、還元およびそれに続くカップリング用に、ＰＢＳ緩衝液中の５ｍｇの対応する抗体を使った。ＰＤ１０カラムによる精製後、いずれの場合にも、これにより、３．５ｍｌのＰＢＳ緩衝液中の対応するＡＤＣの溶液が得られた。その後、示された特定のタンパク質濃度が、これらの溶液に対し測定された。さらに、抗体の負荷量（薬物／ｍＡｂ比率）は、下記の方法に従い決定された。

【0731】

この方法は、実施例１〜３、５〜３０、３２〜３６、３８〜５９、６１〜６６、６８〜７０、８０、８２〜８５、８７、８８、９２〜９５、９７、９８、１０７、１０９〜１１４、１１９および１２２で説明される免疫複合体の調製に使用された。

【0732】

図示された構造式で、ＡＫ_１Ａ〜ＡＫ_１Ｇの定義は、以下の通りである。
ＡＫ_１Ａ＝抗Ｃ４．４ａ抗体Ｍ３１−Ｂ０１（部分還元）−Ｓ§^１
ＡＫ_１Ｂ＝抗Ｃ４．４ａ抗体Ｂ０１−３（部分還元）−Ｓ§^１
ＡＫ_１Ｃ＝抗Ｃ４．４ａ抗体Ｂ０１−１０（部分還元）−Ｓ§^１
ＡＫ_１Ｄ＝抗Ｃ４．４ａ抗体Ｂ０１−７（部分還元）−Ｓ§^１
ＡＫ_１Ｅ＝抗Ｃ４．４ａ抗体Ｄ０２−４（部分還元）−Ｓ§^１
ＡＫ_１Ｆ＝抗Ｃ４．４ａ抗体Ｄ０２−６（部分還元）−Ｓ§^１
ＡＫ_１Ｇ＝抗Ｃ４．４ａ抗体Ｄ０２−７（部分還元）−Ｓ§^１
ここで
§^１は、スクシンイミド基との連結を意味し、
また
Ｓは、部分還元抗体のシステイン残渣の硫黄原子を表す。

【0733】

Ｂ−５．リシン側鎖へのカップリング用一般的方法
カップリング反応に使用された抗体は以下の通りである。
抗Ｃ４．４ａ抗体Ｍ３１−Ｂ０１
抗Ｃ４．４ａ抗体Ｂ０１−３
ＰＢＳ緩衝液中の１ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌの濃度範囲の対応する抗体の溶液に、目的負荷量に応じて、２〜５当量のカップリング用前駆化合物（中間体１０４、１１０、１１５、１１６、１２７、１３０、１３１，１４７、１５６、１５８、１６２、１６９、１７８、１８５、１９０、２０２、２０６、２１０〜２１６、２１８、２１９、２２７、２３３、２３８、２４０、２４２、２４５、２４７ａおよび２４７ｂ））をＤＭＳＯ中溶液として加えた。ＲＴで３０分の攪拌後、同量のＤＭＳＯ中前駆物質化合物を再度加えた。あるいは、４〜１０当量のカップリング用前駆化合物を一気に添加することも可能であった。この場合のＤＭＳＯの量は、総容量の１０％を越えるべきではない。さらにＲＴで３０分の攪拌後、このバッチをＰＢＳで平衡化されたＰＤ１０カラム（セファデックス（登録商標）Ｇ−２５、ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）にアプライし、ＰＢＳ緩衝液で溶出した。任意選択で、超遠心分離法による濃縮手順を追加で実施した。必要に応じ、低分子量成分のさらに効率的除去の目的で、ＰＢＳ緩衝液を使った再希釈後に、限外濾過による濃縮を繰り返した。

【0734】

通常、別段の指定がない限り、カップリング用に、ＰＢＳ緩衝液中の５ｍｇの対応する抗体を使った。ＰＤ１０カラムによる精製後、いずれの場合にも、これにより、３．５ｍｌのＰＢＳ緩衝液中の対応するＡＤＣの溶液が得られた。その後、示された特定のタンパク質濃度は、これらの溶液に対し測定され、抗体（薬物／ｍＡｂ比率）の負荷量は、下記の方法に従い決定された。

【0735】

この方法は、実施例４、３１，３７、６０、６７、８１、８６、８９〜９１、９６、９９〜１０６、１０８、１１８、１２０、１２１および１２３〜１２５で説明される免疫複合体の調製に使用された。

【0736】

図示された構造式で、ＡＫ_２ＡおよびＡ_２Ｂの定義は、以下の通りである。
ＡＫ_２Ａ＝抗Ｃ４．４ａ抗体Ｍ３１−Ｂ０１−ＮＨ§^２
ＡＫ_２Ｂ＝抗Ｃ４．４ａ抗体Ｂ０１−３−ＮＨ§^２
ここで
§^２は、カルボニル基との連結を意味し、
また
ＮＨは、抗体のリジン残基の側鎖アミノ基を表す。

【0737】

Ｂ−６．システイン付加物調製用一般的方法：
１０μｍｏｌの上記マレイミド前駆化合物を３ｍｌのＤＭＦに溶解し、２．１ｍｇ（２０μｍｏｌ）のＬ−システインを混合した。反応混合物をＲＴで２時間攪拌した後、減圧下濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。

【0738】

図示した構造式で、Ｃｙｓの定義は以下の通りである。

【化658】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
§^３は、リンカートキソフォアユニットとの連結を意味する。

【0739】

本発明の複合体のさらなる精製とキャラクタリゼーション
特定のケースでは、反応が起こった後で、反応混合物を、例えば、限外濾過で濃縮し、その後、脱塩し、例えば、セファデックス（登録商標）Ｇ−２５を使って、クロマトグラフィーにより精製した。溶出は、例えば、リン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）で行った。その後、溶液を無菌濾過し、凍結した。代わりのオプションは、複合体を凍結乾燥することである。

【0740】

Ｂ−７．トキソフォア負荷量の決定
得られた実施例に記載のＰＢＳ緩衝液中複合体溶液のトキソフォア負荷量は、以下のように決定された。
リシン連結ＡＤＣのトキソフォア負荷量は、個別複合体種の分子量の質量分析測定により決定された。この場合、最初に、抗体複合体をＰＮＧａｓｅＦを用いて脱グリコシル化し、試料を酸性化して、ＨＰＬＣ分離後、ＥＳＩ−ＭｉｃｒｏＴｏｆＱ（ＢｒｕｋｅｒＤａｌｔｏｎｉｋ）を使って質量分析した。ＴＩＣ（全イオンクロマトグラム）のシグナルを介して全てのスペクトルを考慮し、種々の複合体種の分子量をＭａｘＥｎｔＤｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎに基づいて計算した。別の種の信号積分後、ＤＡＲ（薬物／抗体比率）を計算した。

【0741】

分子量測定に加えて、タンパク質特定の特定のために、脱グリコシル化および／または変性後、トリプシン消化を行い、この消化、変性後の還元および誘導体化により、検出されたトリプシンペプチドに基づいてタンパク質の同一性を確定した。

【0742】

システイン連結複合体のトキソフォア負荷量を、還元、変性したＡＤＣの逆相クロマトグラフィーにより測定した。ＡＤＣ溶液（１ｍｇ／ｍＬ、５０μＬ）をグアニジウム塩酸塩（ＧｕＨＣｌ）（２８．６ｍｇ）およびＤＬ−ジチオトレイトール（ＤＴＴ）の溶液（５００ｍＭ、３μＬ）と混合した。混合物を５５℃で１時間インキュベートし、ＨＰＬＣで分析した。

【0743】

ＨＰＬＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０ＨＰＬＣシステムで、２２０ｎｍの検出により行った。使用カラムは、ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓＰＬＲＰ−ＳＰｏｌｙｍｅｒｉｃＲｅｖｅｒｓｅｄＰｈａｓｅカラム（カタログ番号ＰＬ１９１２−３８０２）（２．１×１５０ｍＭ、８μＭ粒径、１０００Å）で、流速１ｍＬ／分、使用勾配：０分、２５％Ｂ；３分、２５％Ｂ；２８分、５０％Ｂ；溶出剤Ａは、水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、溶出剤Ｂは、アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸、であった。

【0744】

非複合化抗体の軽鎖（Ｌ０）および重鎖（Ｈ０）との保持時間比較により検出ピークを割り当てた。複合化試料のみに認められる検出ピークを、トキソフォアを有する軽鎖（Ｌ１）に、および、１つ、２つ、および３つのトキソフォアを有する重鎖（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）に割り当てた。

【0745】

トキソフォアを持つ抗体の平均負荷量を以下のように計算した：最初に、Ｌ０およびＬ１のトキソフォア数加重積分結果の合計を、Ｌ０およびＬ１の単一加重積分結果の合計で除算した結果として、軽鎖負荷量を、軽鎖に属するピークＬ０およびＬ１のピーク面積（積分で計算）から計算した。同じ方式で、Ｈ０、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３のトキソフォア数加重積分結果の合計を、Ｈ０、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３の単一加重積分結果の合計で除算した結果として、重鎖負荷量を、重鎖に属するピークＨ０、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３のピーク面積（積分で計算）から計算した。ＤＡＲは、軽鎖負荷量および重鎖負荷量の２倍の合計として、軽鎖負荷量および重鎖負荷量により与えられる。因子２は、抗体が、２つの軽鎖および２つの重鎖から構成されるという事実を考慮している。特定の個別のケースでは、特定のピークの共溶出のために、トキソフォア負荷量を正確に決定することは不可能であろう。

【0746】

Ｂ−８．ＡＤＣの抗原結合の試験
結合剤の標的分子に対する結合能力をカップリング生成後に試験した。当業者は、これを実現する種々の方法を知っており−例えば、複合体の親和性をＥＬＩＳＡ技術または表面プラズモン共鳴法分析（ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）測定）により試験できる。複合体濃度は、よく知られた方法−例えば、抗体複合体に関しては、タンパク質測定を使って当業者により測定されうる（また、Ｄｏｒｏｎｉｎａｅｔａｌ．；ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００３；２１：７７８−７８４、およびＰｏｌｓｏｎｅｔａｌ．、Ｂｌｏｏｄ２００７；１１０２：６１６−６２３、を参照）。

【0747】

実施例−免疫複合体
実施例１

【化659】

[この文献は図面を表示できません]

この実施例では、ＤＰＢＳｐＨ７．４中の７０ｍｇの抗Ｃ４．４ａＭ３１−Ｂ０１を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離により濃縮した。
タンパク質濃度：１２．２ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：１．５

【0748】

実施例２

【化660】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：０．８７ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：５．８

【0749】

実施例３

【化661】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．１６ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：３．１

【0750】

実施例４

【化662】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．２４ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：１．６

【0751】

実施例５

【化663】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：０．８８ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：６．９

【0752】

実施例６

【化664】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．２ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：２．８

【0753】

実施例７

【化665】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：０．９ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：３．９

【0754】

実施例８

【化666】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：０．５２ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：１．６

【0755】

実施例９

【化667】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：０．４７ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：６．６

【0756】

実施例１０

【化668】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：０．７７ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：６．９

【0757】

実施例１１

【化669】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：０．４７ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：４．０

【0758】

実施例１２

【化670】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．４６ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：２．５

【0759】

実施例１３

【化671】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：０．４５ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：３．３

【0760】

実施例１４

【化672】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：０．９８ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：３．６

【0761】

実施例１５

【化673】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＰＢＳｐＨ７．４中の７０ｍｇの抗Ｃ４．４ａＭ３１−Ｂ０１を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮した。
タンパク質濃度：９．４２ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：４．１

【0762】

実施例１６

【化674】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：０．６５ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：１．８

【0763】

実施例１７

【化675】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．０７ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：確定不能

【0764】

実施例１８

【化676】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：０．４７ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：４．４

【0765】

実施例１９

【化677】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：０．４３ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：４．８

【0766】

実施例２０

【化678】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．０１ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：２．６

【0767】

実施例２１

【化679】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：０．５３ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：０．６

【0768】

実施例２２

【化680】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：０．５５ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：１．３

【0769】

実施例２３

【化681】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：０．６５ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：１．１

【0770】

実施例２４

【化682】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．０４
薬物／ｍＡｂ比率：３．５

【0771】

実施例２５

【化683】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：０．６２ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：２．４

【0772】

実施例２６

【化684】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＰＢＳｐＨ７．４中の９０ｍｇの抗Ｃ４．４ａＭ３１−Ｂ０１を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮した。
タンパク質濃度：１１．２ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ−比率：２．３

【0773】

実施例２７

【化685】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．１１ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ−比率：２．４

【0774】

実施例２８

【化686】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＰＢＳｐＨ７．４中の７０ｍｇの抗Ｃ４．４ａＭ３１−Ｂ０１を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮した。
タンパク質濃度：１０．７ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：２．２

【0775】

実施例２９

【化687】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：０．８７ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：１．８

【0776】

実施例３０

【化688】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．３ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：２．１

【0777】

実施例３１

【化689】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．３ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：０．３

【0778】

実施例３２

【化690】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＰＢＳｐＨ７．４中の７０ｍｇの抗Ｃ４．４ａＭ３１−Ｂ０１を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮した。
タンパク質濃度：１２．０ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：３．２

【0779】

実施例３３

【化691】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＰＢＳｐＨ７．４中の９０ｍｇの抗Ｃ４．４ａＭ３１−Ｂ０１を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮した。
タンパク質濃度：１０．２ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：４．３

【0780】

実施例３４

【化692】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．３７ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：２．６

【0781】

実施例３５

【化693】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．１４ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：２．０

【0782】

実施例３６

【化694】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．０７ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：３．５

【0783】

実施例３７

【化695】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．１４ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：１．９

【0784】

実施例３８

【化696】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．２２ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：３．３

【0785】

実施例３９

【化697】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．３ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：３．２

【0786】

実施例４０

【化698】

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タンパク質濃度：１．２３ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：３．３

【0787】

実施例４１

【化699】

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タンパク質濃度：１．６４ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：１．８

【0788】

実施例４２

【化700】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．０７ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：３．１

【0789】

実施例４３

【化701】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．１４ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：２．３

【0790】

実施例４４

【化702】

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タンパク質濃度：１．２３ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：３．４

【0791】

実施例４５

【化703】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．２２ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：２．５

【0792】

実施例４６

【化704】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．２２ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：２．４

【0793】

実施例４７

【化705】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．３２ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：確定不能

【0794】

実施例４８

【化706】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．４４ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：２．３

【0795】

実施例４９

【化707】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＰＢＳｐＨ７．４中の２５０ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−１０を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮した。
タンパク質濃度：１２．８ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：５．２

【0796】

実施例５０

【化708】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：０．９ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：２

【0797】

実施例５１

【化709】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＰＢＳＰＨ７．４中の２５０ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮した。
タンパク質濃度：８．０ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：４．５

【0798】

実施例５２

【化710】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＰＢＳｐＨ７．４中の２５０ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−１０を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮した。
タンパク質濃度：１２．３ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：５．２

【0799】

実施例５３

【化711】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＰＢＳｐＨ７．４中の２５０ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−１０を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮した。
タンパク質濃度：１０．２ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：４．４

【0800】

実施例５４

【化712】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＰＢＳｐＨ７．４中の５０ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮した。
タンパク質濃度：１１．５ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：５．２

【0801】

実施例５５

【化713】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＰＢＳｐＨ７．４中の２５０ｍｇの抗Ｃ４．４ａＤ０２−６を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮した。
タンパク質濃度：１３ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：５．２

【0802】

実施例５６

【化714】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＰＢＳｐＨ７．４中の２５０ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮した。
タンパク質濃度：１０．３ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：４．９

【0803】

実施例５７

【化715】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：０．８８ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：３．２

【0804】

実施例５８

【化716】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．１８ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：３．４

【0805】

実施例５９

【化717】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．２３ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：３．０

【0806】

実施例６０

【化718】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．３ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：３．３

【0807】

実施例６１

【化719】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．１１ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：確定不能

【0808】

実施例６２

【化720】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．２５ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：２．４

【0809】

実施例６３

【化721】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：０．８８ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：５．０

【0810】

実施例６４

【化722】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．２３ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：３．３

【0811】

実施例６５

【化723】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：０．９３ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：１．８

【0812】

実施例６６

【化724】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：０．８５ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：５．３

【0813】

実施例６７

【化725】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．５１ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：１．４

【0814】

実施例６８

【化726】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＰＢＳｐＨ７．４中の１５０ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮した。
タンパク質濃度：１１．０ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：４．５

【0815】

実施例６９

【化727】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．２ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：３．３

【0816】

実施例７０

【化728】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．２５ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：３．１

【0817】

実施例７１
Ｎ−（４−｛２−［６−（３−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］スルファニル｝−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化729】

[この文献は図面を表示できません]

１０ｍｇ（１０μｍｏｌ）の中間体１５７を５．２ｍｌのＤＭＦに溶解し、２．２８ｍｇ（２０μｍｏｌ）のＬ−システインと混合した。反応混合物をＲＴで２時間攪拌後、減圧下濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、５．８ｍｇ（理論値の４８％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．４５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１８４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0818】

実施例７２
Ｎ−（４−｛２−［６−（３−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］スルファニル｝−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化730】

[この文献は図面を表示できません]

１０ｍｇ（１０μｍｏｌ）の中間体１１３を５．２ｍｌのＤＭＦに溶解し、２．２８ｍｇ（２０μｍｏｌ）のＬ−システインと混合した。反応混合物をＲＴで２時間攪拌後、減圧下濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、６ｍｇ（理論値の５４％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0819】

実施例７３
Ｎ−（４−｛２−［６−（３−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］スルファニル｝−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化731】

[この文献は図面を表示できません]

９ｍｇ（８．３μｍｏｌ）の中間体１３２を４ｍｌのＤＭＦに溶解し、３ｍｇ（２４．４μｍｏｌ）のＬ−システインと混合した。反応混合物をＲＴで一晩攪拌後、減圧下濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、６．８ｍｇ（理論値の６８％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0820】

実施例７４
Ｎ−［６−（３−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］スルファニル｝−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化732】

[この文献は図面を表示できません]

１０ｍｇ（１０μｍｏｌ）の中間体１０６を５．８ｍｌのＤＭＦに溶解し、２．５ｍｇ（２０μｍｏｌ）のＬ−システインと混合した。反応混合物をＲＴで２時間攪拌後、減圧下濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、５．２ｍｇ（理論値の４６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0821】

実施例７５
Ｎ−［６−（３−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］スルファニル｝−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化733】

[この文献は図面を表示できません]

１０ｍｇ（１０μｍｏｌ）の中間体１２４を４ｍｌのＤＭＦに溶解し、２．５ｍｇ（２０μｍｏｌ）のＬ−システインと混合した。反応混合物をＲＴで２時間攪拌後、減圧下濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、７．２ｍｇ（理論値の６４％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0822】

実施例７６
Ｎ−［６−（３−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］スルファニル｝−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化734】

[この文献は図面を表示できません]

１０ｍｇ（１０μｍｏｌ）の中間体１２５を４ｍｌのＤＭＦに溶解し、２．４ｍｇ（２０μｍｏｌ）のＬ−システインと混合した。反応混合物をＲＴで２時間攪拌後、減圧下濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、７．７ｍｇ（理論値の６９％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0823】

実施例７７
Ｎ−（４−｛２−［６−（３−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］スルファニル｝−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化735】

[この文献は図面を表示できません]

１０ｍｇ（１０μｍｏｌ）の中間体１６０を３ｍｌのＤＭＦに溶解し、２．１ｍｇ（２０μｍｏｌ）のＬ−システインと混合した。反応混合物をＲＴで２時間攪拌後、減圧下濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、８．１ｍｇ（理論値の７３％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0824】

実施例７８
Ｎ−（４−｛２−［６−（３−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］スルファニル｝−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化736】

[この文献は図面を表示できません]

３．５ｍｇ（３μｍｏｌ）の中間体１５９を１ｍｌのＤＭＦに溶解し、０．７６ｍｇ（６μｍｏｌ）のＬ−システインと混合した。反応混合物をＲＴで２時間攪拌後、減圧下濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、２．６ｍｇ（理論値の６５％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．７５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0825】

実施例７９
Ｎ−（６−｛２−［６−（３−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］スルファニル｝−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−６−オキソヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化737】

[この文献は図面を表示できません]

３．６ｍｇ（３μｍｏｌ）の中間体１２９を１ｍｌのＤＭＦに溶解し、０．７７ｍｇ（６μｍｏｌ）のＬ−システインと混合した。反応混合物をＲＴで２時間攪拌後、減圧下濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、１．５５ｍｇ（理論値の３９％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0826】

実施例８０

【化738】

[この文献は図面を表示できません]

ＰＢＳ中の５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離により濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：０．８３ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：１．６

【0827】

実施例８１

【化739】

[この文献は図面を表示できません]

ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．５９ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：３．１
薬物／ｍＡｂ比率：２．９

【0828】

実施例８２

【化740】

[この文献は図面を表示できません]

ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．２５ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：４．０

【0829】

実施例８３

【化741】

[この文献は図面を表示できません]

ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．２７ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：３．６

【0830】

実施例８４

【化742】

[この文献は図面を表示できません]

ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．５４ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：４．７

【0831】

実施例８５

【化743】

[この文献は図面を表示できません]

ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．７３ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：４．７

【0832】

実施例８６

【化744】

[この文献は図面を表示できません]

ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．６６ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：１．３

【0833】

実施例８７

【化745】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：２．１１ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：５．５

【0834】

実施例８８

【化746】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．５３ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：３．４

【0835】

実施例８９

【化747】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．５ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：０．２

【0836】

実施例９０

【化748】

[この文献は図面を表示できません]

タンパク質濃度：１．３２ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：０．１

【0837】

実施例９１

【化749】

[この文献は図面を表示できません]

ＰＢＳ中８０ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、ＰＢＳで再希釈後、再度濃縮した。
タンパク質濃度：１０．３ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：３．１

【0838】

実施例９２

【化750】

[この文献は図面を表示できません]

ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．０９ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：１．８

【0839】

実施例９３

【化751】

[この文献は図面を表示できません]

ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．５２ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：４．２

【0840】

実施例９４

【化752】

[この文献は図面を表示できません]

ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．１ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：３．３

【0841】

実施例９５

【化753】

[この文献は図面を表示できません]

ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．４３ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：４．８

【0842】

実施例９６

【化754】

[この文献は図面を表示できません]

ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、ＰＢＳで再希釈後、再度濃縮した。
タンパク質濃度：１．３６ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：４．６

【0843】

実施例９７

【化755】

[この文献は図面を表示できません]

ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．３３ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：４．０

【0844】

実施例９８

【化756】

[この文献は図面を表示できません]

ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．３３ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：４．６

【0845】

実施例９９

【化757】

[この文献は図面を表示できません]

ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．４７ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：１．６

【0846】

実施例１００

【化758】

[この文献は図面を表示できません]

ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．４９ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：４．５

【0847】

実施例１０１

【化759】

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ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．２９ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：３．３

【0848】

実施例１０２

【化760】

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ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．７４ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：３．５

【0849】

実施例１０３

【化761】

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ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．０９ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：３．２

【0850】

実施例１０４

【化762】

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ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．６３ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：０．２

【0851】

実施例１０５

【化763】

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ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．４１ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：７．６

【0852】

実施例１０６

【化764】

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ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：２．０ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：１．６

【0853】

実施例１０７

【化765】

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ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．６７ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：２．８

【0854】

実施例１０８

【化766】

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ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．９１ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：５．３

【0855】

実施例１０９

【化767】

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ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．８２ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：４．６

【0856】

実施例１１０

【化768】

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ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．９ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：４．２

【0857】

実施例１１１

【化769】

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ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．８９ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ−比率：２．７

【0858】

実施例１１２

【化770】

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ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．７３ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ−比率：２．３

【0859】

実施例１１３

【化771】

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ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．７１ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ−比率：３．３

【0860】

実施例１１４

【化772】

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ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．４７ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：３．９

【0861】

実施例１１５
Ｎ−（６−｛［（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルボキシペンチル］アミノ｝−６−オキソヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート

【化773】

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１５．５ｍｇ（１５μｍｏｌ）の中間体２１０を５ｍｌのＤＭＦに溶解し、４．４ｍｇ（１８μｍｏｌ）のＮ^２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシンおよび７．７μＬ（４４μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。反応混合物をＲＴで一晩攪拌後、減圧下濃縮した。その後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、１４ｍｇ（理論値の８１％）の保護中間体の標記化合物を得て、これを１ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１ｍｌのトリフルオロ酢酸で脱保護した。バッチを濃縮し、残渣のアセトニトリル／水（１：１）からの凍結乾燥後、１５ｍｇ（理論値の９７％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0862】

実施例１１６
Ｎ−（６−｛［（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルボキシペンチル］アミノ｝−６−オキソヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド

【化774】

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４０ｍｇ（４０μｍｏｌ）の中間体２２７を５ｍｌのＤＭＦに溶解し、１１．５ｍｇ（４０μｍｏｌ）のＮ^２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−リシンおよび１３μＬ（８０μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。反応混合物をＲＴで一晩攪拌後、減圧下濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、３２．５ｍｇ（理論値の７０％）の保護中間体の標記化合物を得た。

【0863】

３２．５ｍｇのこの中間体を１０ｍｌのメタノールに溶解し、２ｍｇの１０％パラジウム／活性炭の添加後、標準水素圧力下、ＲＴで３０分間水素添加した。次に、触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下除去した。残渣のジオキサン／水１：１からの凍結乾燥により２６ｍｇ（理論値の９９％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0864】

実施例１１７
Ｎ−［（１８Ｓ）−１８−アミノ−１８−カルボキシ−１２−オキソ−３、６、９−トリオキサ−１３−アザオクタデク−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート

【化775】

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３．５ｍｇ（３μｍｏｌ）の中間体２０２を２ｍｌのＤＭＦに溶解し、０．８ｍｇ（３μｍｏｌ）のＮ^２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシンおよび１．６μＬ（１０μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。反応混合物をＲＴで一晩攪拌後、減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル／水：（１：１）に溶解し、トリフルオロ酢酸を使ってｐＨを２にした後、分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、１ｍｇ（理論値の２５％）の保護中間体の標記化合物を得て、これを５００μＬのジクロロメタンに溶解し、５００μＬのトリフルオロ酢酸で脱保護した。バッチを濃縮し、残渣のアセトニトリル／水（１：１）からの凍結乾燥後、１ｍｇ（理論値の８９％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0865】

実施例１１８

【化776】

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ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：０．８９ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：１．８

【0866】

実施例１１９

【化777】

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５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：０．５７ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：１．５

【0867】

実施例１２０

【化778】

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５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、反応混合物を超遠心分離で濃縮し、ＰＢＳで再希釈した。
タンパク質濃度：１．３９ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：７．１

【0868】

実施例１２１

【化779】

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５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、反応混合物を超遠心分離で濃縮し、ＰＢＳで再希釈した。
タンパク質濃度：１．５４ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：２．４

【0869】

実施例１２２

【化780】

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ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．４８ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：２．４

【0870】

実施例１２３

【化781】

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ＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度：１．４３ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ−比率：３．６

【0871】

実施例１２４ジアステレオマー１

【化782】

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中間体２４７ａおよびＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、ＰＢＳで再希釈した。
タンパク質濃度：１．４５ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：３．８

【0872】

実施例１２５ジアステレオマー２

【化783】

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中間体２４７ａおよびＰＢＳ中５ｍｇの抗Ｃ４．４ａＢ０１−３を使ってカップリングを行い、セファデックス精製後、バッチを超遠心分離で濃縮し、ＰＢＳで再希釈した。
タンパク質濃度：１．４２ｍｇ／ｍｌ
薬物／ｍＡｂ比率：４．０

【0873】

実施例１２６
Ｎ−（６−｛［（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルボキシペンチル］アミノ｝−６−オキソヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−スレオニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート

【化784】

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８．６ｍｇ（８μｍｏｌ）の中間体２４０を５ｍｌのＤＭＦに溶解し、４．０ｍｇ（１６μｍｏｌ）のＮ^２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシンおよび２μＬ（１６μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。反応混合物をＲＴで４時間攪拌した後、同量のＮ^２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと再度混合し、ＲＴで一晩攪拌した。その後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、７ｍｇ（理論値の７２％）の保護中間体の標記化合物を得て、これを１ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸で脱保護した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。高真空下で乾燥し、３．３ｍｇ（理論値の４７％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０８４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0874】

実施例１２７
Ｎ−（６−｛［（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルボキシペンチル］アミノ｝−６−オキソヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート

【化785】

[この文献は図面を表示できません]

８ｍｇ（８μｍｏｌ）の中間体２４２を３ｍｌのＤＭＦに溶解し、２．９ｍｇ（１２μｍｏｌ）のＮ^２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシンおよび２．７μＬ（１６μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。反応混合物をＲＴで一晩攪拌後、同量のＮ^２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと再度混合し、ＲＴでさらに４時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥により６．５ｍｇ（理論値の７２％）の保護中間体の標記化合物を得て、これを５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０．７５ｍｌのトリフルオロ酢酸で脱保護した。バッチを濃縮し、残渣をジオキサン／水から凍結乾燥し、５ｍｇ（理論値の７６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．６９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０５９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0875】

実施例１２８
Ｎ−（６−｛［（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルボキシペンチル］アミノ｝−６−オキソヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート

【化786】

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最初に、３８ｍｇ（４１μｍｏｌ）の中間体２４８を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルに変換した。得られた７２ｍｇの粗生成物を５ｍｌのＤＭＦに溶解し、２４ｍｇ（１００μｍｏｌ）のＮ^２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシンおよび２３μＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと９混合した。反応混合物をＲＴで一晩攪拌後、１６ｍｇのＮ^２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシンおよび１２μＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと再度混合した後、超音波洗浄機でさらに２時間処理した。次に、バッチを減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥し、２０ｍｇ（理論値の５０％）の保護中間体の標記化合物を得た。

【0876】

次に、１５ｍｇ（１２μｍｏｌ）のこの中間体を３ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１ｍｌのトリフルオロ酢酸と混合した。ＲＴで４０分の攪拌後、１．５ｍｌのトリフルオロ酢酸をさらに添加し、バッチを超音波洗浄機で１時間処理した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣をジオキサン／水から凍結乾燥して、１３ｍｇ（理論値の９０％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１．５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．６８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0877】

Ｃ：生物活性の評価：
本発明の化合物の生物学的効果を下記に記載のアッセイで実証した。
Ｃ−１．Ｃ４．４ａを標的としたＡＤＣの細胞傷害性の解析
抗Ｃ４．４ａＡＤＣの細胞傷害性を異なる細胞株で解析した：
Ａ５４９（ＣＣＬ−１８５、ＡＴＣＣ）、完全Ｃ４．４ａレセプター用配列を形質移入、
Ａ５４９、模擬形質移入（Ｍｏｃｋｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ）
Ａ５４９野生型（ＤＳＭＺ、ロット１１）
ＮＣＩ−Ｈ２９２、Ｃ４．４ａ内因性発現肺癌細胞株（ＣＲＬ−１８４８、ＡＴＣＣ）
ＳＣＣ−４Ｃ４．４ａ内因性発現扁平上皮癌細胞株（ＣＲＬ−１６２４、ＡＴＣＣ）
ＳＣＣ−９Ｃ４．４ａ内因性発現扁平上皮癌細胞株（ＣＲＬ−１６２９、ＡＴＣＣ）
ＨＣＴ−１１６Ｃ４．４ａ内因性発現結腸癌細胞株（ＣＣＬ−２４７、ＡＴＣＣ）
ＨＣＴ−１１６／ＶＭ４６、ＶＭ４６形質移入ＨＣＴ−１１６
Ａ４３１ＮＳ（ＣＲＬ−２５９２、ＡＴＣＣ）

【0878】

細胞を、それぞれの細胞株に対し、ＡｍｅｒｉｃａｎＴｉｓｓｕｅＴｙｐｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）に示されるような、標準的方法により培養する。この手続きのために、細胞を、トリプシン（０．０５％）およびＥＤＴＡ（０．０２％）のＰＢＳ（ＢｉｏｃｈｒｏｍＡＧ＃Ｌ２１４３）中溶液を使って剥離し、ペレット化し、培地中に再懸濁し、計数し、９６−培養ホワイトウエルプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３６１０）に播種し（２５００細胞／１００μＬ／ウエル）、５％二酸化炭素下、３７℃のインキュベーター中でインキュベートした。２４時間後、１００μＬの培地中の抗体−薬物複合体を、１０^−７Ｍ〜１０^−１１Ｍ（二倍の値）の濃度で細胞にアプライし、５％二酸化炭素下、３７℃のインキュベーター中でインキュベートした。７２時間後、細胞生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏｗＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔＣｅｌｌＶｉａｂｉｌｉｔｙＡｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ７５７３および＃Ｇ７５７１）を使って測定する。このために、１００μＬの基質を細胞バッチ毎に加え、その後、プレートをアルミニウム箔で覆い、プレートシェーカーを使い１８０ｒｐｍで２分間振盪を加え、ラボベンチ上に８分間静置後、ＶｉｃｔｏｒＸ２（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使って測定する。基質は、生存細胞のＡＴＰ含量を検出し、発光シグナルを生成する。そのシグナルの大きさが、細胞の生存能力に直接比例する。測定データを使って、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍＬａｂｏｒａｔｏｒｙソフトウェアによりＩＣ_５０の計算を行う。
表３は、このアッセイの代表的実施例のＩＣ_５０値^１）の一覧である。

【表4】

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¹⁾ 報告の活性データは、本実験セクションで記載の表示薬物／ｍＡＢ比を有する実施例に関するものである。値は、異なる薬物／ｍＡＢ比では、おそらく変化するであろう。

【0879】

Ｃ−２．チューブリン重合に与える効果の測定
癌細胞は、増加した細胞分裂の結果として腫瘍の形成に繋がることが多い変性細胞である。微小管は、紡錘体装置の紡錘糸を形成し、細胞周期の必須成分である。微小管の調節された構築と分解は、娘細胞中の染色体の正確な分裂を可能とし、連続的動的方法を構成する。この動的方法に対する破壊は、不正確な細胞分裂を生じ、最終的に細胞が死に至る。しかし、癌細胞の細胞分裂の増加は、化学療法の規定成分である紡錘糸毒に対する微小管の感受性を特に増大させる。パクリタキセルまたはエポチロン等の紡錘糸毒は、微小管の重合速度の急激増加に繋がり、一方、ビンカアルカロイドまたは他のモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）は、微小管の重合速度の急激な低下に繋がる。両ケースで、細胞周期の必要な活動力が決定的に破壊される。本発明との関連で検討される化合物は、微小管の重合速度の低下をもたらす。

【0880】

チューブリン重合を、Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ（Ｄｅｎｖｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ、ＵＳＡ；ｏｒｄｅｒｎｕｍｂｅｒ：ＢＫ０１１）の「Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄＭｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅＰｏｌｙｍｅｒｉｓａｔｉｏｎＡｓｓａｙＫｉｔ」を使って調査した。このアッセイでは、ＧＴＰを非重合チューブリンに添加し、自発的に重合が起こるのを可能とする。このアッセイは、フルオロフォア４’，６−ジ−アミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）のチューブリンへの結合に基づいている。遊離および結合ＤＡＰＩは、異なる発光スペクトルに基づいて鑑別できる。ＤＡＰＩは、非重合チューブリンに比べ、重合チューブリンに対し顕著な高親和性を示すので、チューブリン重合は、結合ＤＡＰＩフルオロフォアの蛍光の増加により追跡できる。

【0881】

このアッセイを行うために、本発明の化合物のＤＭＳＯ中溶液を初期濃度１０ｍＭから水中の１μＭに希釈した。緩衝液の対照に加えて、重合増加効果のあるパクリタキセル、および重合抑制効果のあるビンブラスチンをアッセイ対照として、追加で実験した。測定は、ハーフベースエリアの９６ウエルプレートを使って、行った。チューブリン重合の反応速度を蛍光光度計を使って３７℃で１時間モニターした。励起波長を、３５５ｎｍとし、４６０ｎｍで発光をモニターした。最初の１０分間の線形増加領域に対し、分毎の蛍光の変化（ΔＦ／分）から計算した。この変化は、微小管の重合速度を表す。試験物質の効力を重合速度の減少に基づいて定量化した。
１μＭの濃度でのＭＭＡＦの抑制値を１００％に設定する。
表４は、代表的実施例によるチューブリン重合の抑制に関するデータである。

【表5】

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【0882】

ＭＭＡＦトキソフォアおよび実施例は、それらの濃度の関数として、チューブリン重合を抑制する。１００μＭＭＭＡＦでは、チューブリン重合は、完全に抑制される。実施例１１５は、１μＭでは、１μＭＭＭＡＦの測定値の４５％迄チューブリン重合速度を抑制する。

【0883】

Ｃ−３．細胞透過性測定用インビトロ試験
物質の細胞透過性は、Ｃａｃｏ−２細胞を使ったフラックスアッセイのインビトロ試験により調査できる［Ｍ．Ｄ．ＴｒｏｕｔｍａｎａｎｄＤ．Ｒ．Ｔｈａｋｋｅｒ、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２０（８）、１２１０−１２２４（２００３）］。このために、細胞を２４ウエルフィルタープレートで１５〜１６日間培養した。透過の測定に、それぞれの実施例を、ヘペス緩衝液中で頂端膜側に（Ａ）または基底膜側に（Ｂ）、細胞に適用し、２時間インキュベートした。０時間後および２時間後、試料をシスおよびトランス区画から採取した。この試料をＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ１２００、Ｂｏｅｂｌｉｎｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で逆相カラムを使い分離した。ＨＰＬＣｓｙｓｔｅｍをＴｕｒｂｏＩｏｎＳｐｒａｙＩｎｔｅｒｆａｃｅを介してＴｒｉｐｌｅＱｕａｄｒｏｐｏｌ質量分析計ＡＰＩ４０００（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＡｐｐｌｅｒａ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）と連結した。透過性をＰ_ａｐｐ値に基づいて評価した。この値は、Ｓｃｈｗａｂ等により報告された式を使って計算した［Ｄ．Ｓｃｈｗａｂｅｔａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６、１７１６−１７２５（２００３）］。

【0884】

細胞内に放出されたトキソフォアにとって非常に重要性なのは、ＢからＡへの透過性である［Ｐ_ａｐｐ（Ｂ−Ａ）］：この透過性が低いほど、細胞内放出後の細胞中の実施例の滞留時間が長くなり、従って、また、生化学的標的（この例では：チューブリン）との相互作用に使える時間も長くなる。
下の表５に、このアッセイからの代表的実施例の透過性データを列挙する。

【表6】

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実施例は、ＢからＡへの低い透過性［Ｐ_ａｐｐ（Ｂ−Ａ）］を示し、従って、ＣａＣｏ−２細胞中で長い滞留時間を有する。比較として、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）およびモノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）は、この検査で７３ｎｍ／ｓのＰ_ａｐｐ（Ｂ−Ａ）値を示し、従って、Ｃａｃｏ−２細胞中で、著しく短い滞留時間を有する。

【0885】

Ｃ−４．Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）に対する基質特性測定用インビトロ試験
多くの腫瘍細胞は、薬物の輸送タンパク質を発現し、これは、細胞分裂阻害薬に対する耐性の発生を伴うことが多い。例えば、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）またはＢＣＲＰ等のこのような輸送タンパク質の基質ではない物質は、従って、改善された活性プロファイルを示す可能性がある。

【0886】

Ｐ−ｇｐ（ＡＢＣＢ１）に対する物質の基質特性を、Ｐ−ｇｐを過剰発現させるＬＬＣ−ＰＫ１細胞を使ってフラックスアッセイにより測定した（Ｌ−ＭＤＲ１細胞）［Ａ．Ｈ．Ｓｃｈｉｎｋｅｌｅｔａｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９６、１６９８−１７０５（１９９５）］。このために、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞またはＬ−ＭＤＲ１細胞を９６ウエルフィルタープレートで３〜４日間培養した。透過の測定のために、それぞれの試験物質を、単独でまたは阻害剤（例えば、イベルメクチンまたはベラパミル）の存在下、ヘペス緩衝液中で、頂端膜側に（Ａ）または基底膜側に（Ｂ）細胞に適用し、２時間インキュベートした。０時間後および２時間後、試料をシスおよびトランス区画から採取した。この試料をＨＰＬＣで逆相カラムを使い分離した。ＨＰＬＣシステムをＴｕｒｂｏＩｏｎＳｐｒａｙＩｎｔｅｒｆａｃｅを介して、トリプル四重極質量分析計ＡＰＩ３０００（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＡｐｐｌｅｒａ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）と連結した。透過性をＰ_ａｐｐ値に基づいて評価した。この値は、Ｓｃｈｗａｂ等により報告された式を使って計算した［Ｄ．Ｓｃｈｗａｂｅｔａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６、１７１６−１７２５（２００３）］。

【0887】

細胞内に放出されたトキソフォアにとって非常に重要性なのは、ＢからＡへの透過性である［Ｐ_ａｐｐ（Ｂ−Ａ）］：この透過性が低いほど、細胞内放出後の細胞中の実施例の滞留時間が長くなり、従って、また、生化学的標的（この例では：チューブリン）との相互作用に使える時間も長くなる。
下表６に、Ｌ−ＭＤＲ１細胞を使って行ったこのアッセイからの代表的実施例の透過性データを示す。

【表7】

[この文献は図面を表示できません]

実施例は、ＢからＡへの低い透過性［Ｐ_ａｐｐ（Ｂ−Ａ）］を示し、従って、Ｌ−ＭＤＲ１細胞中で長い滞留時間を有する。

【0888】

Ｃ−５．インビボ活性試験
本発明の複合体の活性を、例えば、異種移植モデルを使ってインビボで試験した。当業者なら、本発明の複合体の活性を試験する先行技術の方法を理解している（例えば、国際公開第２００５／０８１７１１号；Ｐｏｌｓｏｎｅｔａｌ．、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００９Ｍａｒ１５；６９（６）：２３５８−６４、を参照）。このために、例えば、げっ歯類（例えば、マウス）に、結合剤の標的分子を発現する腫瘍細胞株を移植した。これらの担癌げっ歯類に、その後、本発明の複合体もしくは対照抗体複合体、または等張性塩溶液を投与した。投与を単回または複数回行った。腫瘍成長を週２回、ノギスを使って測定した。数週間の腫瘍成長後、複合体処理動物の腫瘍サイズを対照群のそれと比較した。複合体処理動物は、顕著に小さい腫瘍サイズを示した。

【0889】

Ｃ−５ａ．マウスの実験腫瘍を使ったＡＤＣの試験
一方では、治療抗体とマウス種との交差反応性の不足により、また他方では、マウスまたはキメラ抗体の投与に対する人体での抗薬物抗体（ＡＤＡ）の発生率により、免疫毒素療法の場合の臨床的状況に比べて、マウス異種移植腫瘍モデルの予測力には、限界があることが多い。癌治療のために、例えば、免疫複合体手法のために、特異的Ｃ４．４ａ発現の全潜在能力を利用するには、高親和性で、選択的で、種交差反応性を示し、本発明において採用されるのが好ましい、ヒト抗体が必要である。このような抗体を使えば、マウス異種移植腫瘍モデルは、臨床的状況に対する有意義な知見をもたらす。

【0890】

Ｃ４．４ａを発現しているヒト腫瘍細胞をヌードマウスまたはＳＣＩＤマウス等の免疫抑制マウスの側腹部の皮下に播種する。１〜１０００万細胞を細胞培養液から取りだし、遠心分離し、１００μＬの培地または５０％培地／５０％マトリゲルを使って再懸濁する。細胞懸濁液をマウスの皮下に注入する。

【0891】

数日の内に腫瘍が成長する。２５ｍｍ^２のサイズの腫瘍確立以降に処理を開始する。

【0892】

ＡＤＣでの処理をマウスの静脈内経路を介し尾静脈中で行う。ＡＤＣをＰＢＳに溶解し、１０ｍｌ／ｋｇの容量で投与する。

【0893】

処理スキームは、抗体の薬物動態学により管理される。標準としては、処理を、４日目毎に３回行う。しかし、処理を、続けてもよく、または後の時点で３日の処理の２回目のサイクルを続けてもよい。

【0894】

標準的基準として、処理群あたり８動物を使った。腫瘍成長中、または処理後に特定の大きいバラツキが予測される場合は、この数を増やしてもよい。活性物質を受けた群と同様に、ひとつの群が、対照群として、同じスキームに従い、緩衝液のみで処理される。

【0895】

実験の過程で、腫瘍面積が、ノギスを使って、２次元（長さ／幅）で定期的に測定される。

【0896】

実験の最後に、腫瘍を取り出し、秤量する。治療群（Ｔ）の対照群（Ｃ）に対する平均腫瘍重量の比率が、Ｔ／Ｃとして表される。対照群および処理群が異なる時間で終わる場合は、Ｔ／Ｃ値は、全ての処理群および対照群の最後にともに測定した腫瘍面積に基づいて計算される。

【0897】

１００万ＳＣＣ−４細胞を雌ＮＭＲＩヌードマウスの側腹部皮下に播種する。

【0898】

ＡＤＣによる静脈内処理を３０〜３５ｍｍ^２の平均腫瘍サイズで開始する。対照群が最大許容サイズに到達すると、実験を終了し、腫瘍を取り出し、秤量する。Ｃ４．４ａを標的とする試験した全てのＡＤＣは、用量依存的に腫瘍成長を抑制した。３０ｍｇ／ｋｇの用量で、実施例５４、実施例４９、実施例５１および実施例５３は、それぞれ０．１未満のＴ／Ｃに達した。対照に比較して顕著な抗腫瘍活性が、実施例４９、５２，５３、５４および５６の１５ｍｇ／ｋｇ迄減らした用量で実現され、０．２９以下のＴ／Ｃ値に達した。

【0899】

１００万ＮＣＩ−Ｈ２９２細胞を雌ＮＭＲＩヌードマウスの側腹部皮下に播種した。

【0900】

ＡＤＣによる静脈内処理を３０〜３５ｍｍ^２の平均腫瘍サイズで開始する。対照群および処理分が最大許容サイズに到達すると、実験を終了する。この方式で、処理終了後の腫瘍のさらなる成長の差異により、ＡＤＣのさらなるキャラクタリゼーションを提供することができる。結果的に、最後にともに測定した時点での腫瘍面積を、対照に対する抗腫瘍活性（Ｔ／Ｃ）測定用に採用した。使用したＮＣＩ−Ｈ２９２マウスモデルで、全ての試験ＡＤＣは、対照に比べ、腫瘍成長を用量依存的に減らすことが示される。顕著な抗腫瘍効果が、実施例５４の１．９ｍｇ／ｋｇ迄減らした用量で、および、実施例４９の３．７５ｍｇ／ｋｇ迄減らした用量で、得られた。このモデルで得られた最小Ｔ／Ｃ値は、実施例５４の３０ｍｇ／ｋｇで０．１６のＴ／Ｃ、実施例４９の３０ｍｇ／ｋｇで０．１７のＴ／Ｃ、実施例５３の３０ｍｇ／ｋｇで０．１６のＴ／Ｃ、実施例５１の１５ｍｇ／ｋｇで０．１７のＴ／Ｃ、および実施例７０の３．７５ｍｇ／ｋｇで０．１９のＴ／Ｃである。７．５ｍｇ／ｋｇの一定用量を使ったＡＤＣの比較投与の場合は、実施例４９および５４のそれぞれで０．２０のＴ／Ｃ、実施例５１で０．２７のＴ／Ｃ、実施例５２で０．２２のＴ／Ｃ、実施例５３で０．２３のＴ／Ｃ、実施例５５で０．２４のＴ／Ｃ、実施例５６で０．２１のＴ／Ｃ、および実施例７０で０．１７のＴ／Ｃの実現が可能であった。

【0901】

Ｃ−６．Ｃ４．４ａ形質移入および非形質移入Ａ５４９細胞を含むＡ５４９腫瘍モデルにおける薬物動態学
７〜３０ｍｇ／ｋｇの種々のＡＤＣの静脈内投与後、ＡＤＣおよび潜在的代謝物の血漿中濃度および腫瘍中濃度を測定し、薬物動態学的パラメータ、例えば、クリアランス（ＣＬ）、曲線下面積（ＡＵＣ）および半減期（ｔ_１／２）を計算した。

【0902】

潜在的代謝物の定量化のための分析
タンパク質のメタノールによる沈殿後、タンデム質量分析計（ＭＳ）に連結された高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使って、血漿および腫瘍中の化合物の測定を行った。

【0903】

１００μＬの血漿の処理のために、それを４００μＬのメタノールおよび１０μＬの内部標準（ＩＳＴＤ、メタノール中の５０ｎｇ／ｍＬ）と混合し、１０秒間振盪を加えた。１６０００ｇで５分間の遠心処理後、２５０μＬの上清をオートサンプラーバイアルに移し、バイアル中の組成を２５０μＬのアンモニウムアセタート緩衝液（ＡＡＣ、１０ｍＭ、ｐＨ６．８）を加えて完成し、再度振盪を加えた。

【0904】

腫瘍の処理に対しては、腫瘍を４倍量のメタノールと混合した。ＴｉｓｓｕｅｌｙｓｅｒＩＩ（Ｑｕｉａｇｅｎ）中で、試料をインパクト３０回／分で６分間細分化後、１６０００ｇで５分間遠心分離した。５０μＬの上清をオートサンプラーバイアルに移し、５０μＬのアンモニウムアセタート緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ６．８）および５μＬのＩＳＴＤを加えて組成を完成した。再度振盪を加えた後、腫瘍細胞試料測定の準備が整った。

【0905】

両マトリックス試料の測定を、最終的に、ＳＣＩＥＸのＡＰＩ４０００装置上のＴｕｒｂｏＩｏｎＳｐｒａｙＩｎｔｅｒｆａｃｅ（ＴＩＳＰ）を介して大気圧イオン化／タンデム質量分析計に連結されたＨＰＬＣで行った。

【0906】

ＨＰＬＣ／ＬＣ−ＭＳＭＳ（ＴＩＳＰ）分析は、ＨＰ１１００ポンプ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使い、Ｇｅｍｉｎｉカラム（５μＭＣ１８１１０Ａ、５０×３ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）で行った。

【0907】

較正のために、血漿試料を０．５〜２０００μｇ／Ｌの濃度で混合した。検出限界（ＬＯＱ）は、約２μｇ／Ｌであった。線形範囲は、２〜１０００μｇ／Ｌであった。

【0908】

主要試料の較正のために、未処理腫瘍の上清を０．５〜２００μｇ／Ｌの濃度で混合した。検出限界は、５μｇ／Ｌであった。線形範囲は、５〜２００μｇ／Ｌであった。

【0909】

妥当性試験の品質管理には、５および５０μｇ／Ｌ、および追加の５００μｇ／Ｌの血漿を含めた。これらの試料で検出された濃度は、目的の値から２０％まで変動した（データは添付せず）。

【0910】

Ｄ．医薬組成物用実施例
本発明の化合物は、以下のようにして製剤に変換できる：
ｉ．ｖ．溶液：
本発明の化合物を飽和溶解度未満の濃度で生理学的に耐容できる溶媒（例えば、等張性食塩水溶液、Ｄ−ＰＢＳ、またはポリソルベート８０を添加したクエン酸塩緩衝液中のグリシンおよび塩化ナトリウムを含む配合物）に溶解する。溶液を無菌濾過し、無菌で、発熱性物質不含の注射剤容器中に分注する。

【0911】

ｉ．ｖ．溶液：
本発明の化合物は、言及された投与型に変換できる。これは、不活性で、非毒性の、薬学的に適切な賦形剤（例えば、緩衝物質、安定剤、可溶化剤、防腐剤）「と混合」または「に溶解」することによる既知の方法により実現できる。例えば、以下のものが含まれていてもよい：アミノ酸（グリシン、ヒスチジン、メチオニン、アルギニン、リシン、ロイシン、イソロイシン、トレオニン、グルタミン酸、フェニルアラニン、等）、糖および関連化合物（ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、トレハロース、ショ糖、マンノース、ラクトース、ソルビトール）、グリセリン、ナトリウム塩、カリウム、アンモニウム塩およびカルシウム塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムまたはリン酸水素二ナトリウム、その他多数）、アセタート／酢酸緩衝液系、リン酸塩緩衝液系、クエン酸およびクエン酸塩緩衝液系、トロメタモール（トリスおよびトリス塩）、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０およびポリソルベート２０）、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８およびポロキサマー１７１）、マクロゴール（ＰＥＧ誘導体、例えば、３３５０）、トリトンＸ−１００、ＥＤＴＡ塩、グルタチオン、アルブミン（例えば、ヒト）、尿素、ベンジルアルコール、フェノール、クロロクレゾール、メタクレゾール、塩化ベンザルコニウム、その他多数。

【0912】

ｉ．ｖ．、ｓ．ｃ．またはｉ．ｍ．溶液へのさらなる変換用凍結乾燥物：
あるいは、本発明の化合物は、安定な凍結乾燥物（場合によっては、上述の賦形剤を使って）に変換でき、投与前に、適切な溶媒（例えば、注射用水、等張性食塩水溶液）で再構成し、投与できる。

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]

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