特許 6091427 ピリドン誘導体およびそれを含有する医薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6091427

(24)【登録日】2017年2月17日

(45)【発行日】2017年3月8日

(54)【発明の名称】ピリドン誘導体およびそれを含有する医薬

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/06 20060101AFI20170227BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20170227BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20170227BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20170227BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20170227BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 37/00 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20170227BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20170227BHJP

   C07K 7/06 20060101ALN20170227BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/06CSP

   C07D409/14

   C07D405/14

   C07D401/14

   A61K31/4439

   A61K31/444

   A61P43/00 105

   A61P19/02

   A61P29/00 101

   A61P17/06

   A61P37/00

   A61P13/12

   A61P17/00

   A61P37/06

   A61P21/00

   A61P1/04

   A61P25/00 101

   A61P21/04

   A61P9/10 101

   A61P3/10

   A61P31/04

   A61P11/06

   A61P17/02

   A61P11/00

   A61P37/08

   A61P19/10

   A61P7/06

   A61P35/00

   A61P27/06

   A61P1/02

   A61P43/00 111

   C07D413/14

   !C07K7/06ZNA

【請求項の数】15

【全頁数】95

(21)【出願番号】特願2013-548305(P2013-548305)

(86)(22)【出願日】2012年12月7日

(86)【国際出願番号】JP2012081735

(87)【国際公開番号】WO2013085016

(87)【国際公開日】20130613

【審査請求日】2015年9月29日

(31)【優先権主張番号】特願2011-270492(P2011-270492)

(32)【優先日】2011年12月9日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000124269

【氏名又は名称】科研製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】特許業務法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】亀井 準乏

(72)【発明者】

【氏名】住川 栄健

(72)【発明者】

【氏名】上村 大護

(72)【発明者】

【氏名】藤堂 慎吾

(72)【発明者】

【氏名】山田 拓也

(72)【発明者】

【氏名】徳岡 正大

【審査官】 三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００３／０２２８０１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０５４２７８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０３６６４０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０３６６３８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０８４４５５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０８４４１５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／０１９７６８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００５／０８５２３２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００４／０２４７２１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００４／０３３６３２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００４／１０８０８６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Wensheng YU, et al.，Discovery and SAR of hydantoin TACE inhibitors，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２０１０年，Vol.20，p.1877-1880

【文献】 Wensheng YU, et al.，Biaryl substituted hydantoin compounds as TACE inhibitors，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２０１０年，Vol.20，p.5286-5289

【文献】 Vinay M. GIRIJAVALLABHAN, et al.，Novel TNF-a converting enzyme (TACE) inhibitors as potential treatment for inflammatory diseases，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２０１０年，Vol.20，p.7283-7287

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０１／０６

Ｃ０７Ｄ ４０１／１４

Ｃ０７Ｄ ４０５／１４

Ｃ０７Ｄ ４０９／１４

Ｃ０７Ｄ ４１３／１４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）：

【化1】

[式中、環Ａは、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフリル、ピリジル、ベンゾチエニルまたは下記一般式（a）で表される基：

【化2】

（式中、Z^１およびZ^２は、それぞれ独立して−ＣＨ_２−または−Ｏ−、ｎ^１は、１〜３の整数を示す。）、
Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、カルボキシル基、置換されてもいてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換されてもいてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換されてもいてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されてもいてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルケニルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニルアルキル基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、または−Ｊ¹−Ｘ¹−Ｒ⁵〔式中、Ｊ¹は単結合、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン、Ｘ¹は単結合、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ₂、−ＣＯ−、−ＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶ＣＯ−、−ＣＯＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁷−もしくは−ＮＲ⁶ＳＯ₂ＮＲ⁷−（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立して水素原子もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。）、
Ｒ⁵は水素原子、トリフルオロメチル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換されてもいてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、下記一般式（b）で表される基：

【化3】

（式中、ｎ^２は、１〜３、ｎ^３は、０〜３の整数を示す。）、
置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基もしくは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。〕、
Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、カルボキシル基、置換されても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されても良いシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニルアルキル基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基または置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｒ^４は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ２〜Ｃ６アルケニル基、を示す。]
で表されるピリドン誘導体またはその塩。

【請求項2】

前記一般式（Ｉ）中、環Ａがフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフリル、ピリジルまたはベンゾチエニルである請求項１記載のピリドン誘導体またはその塩。

【請求項3】

前記一般式（Ｉ）中、
Ｒ^１がハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基または−Ｊ¹−Ｘ¹−Ｒ⁵（式中、Ｊ¹は単結合もしくはアルキレン、Ｘ¹は単結合、酸素原子もしくは硫黄原子、Ｒ⁵は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基）である、請求項１または２に記載のピリドン誘導体またはその塩。

【請求項4】

前記一般式（Ｉ）中、Ｒ^２が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である、請求項１〜３のいずれかに記載のピリドン誘導体またはその塩。

【請求項5】

前記一般式（Ｉ）中、Ｒ^３が水素原子、フッ素原子またはメチル基である、請求項１〜４のいずれかに記載のピリドン誘導体またはその塩。

【請求項6】

前記一般式（Ｉ）中、
Ｒ^１が、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基または−Ｊ¹−Ｘ¹−Ｒ⁵（式中、Ｊ¹は単結合もしくはアルキレン、Ｘ¹は単結合、酸素原子もしくは硫黄原子、Ｒ⁵は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基）であり、
Ｒ^２が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ^３が、水素原子、フッ素原子またはメチル基である、請求項５に記載のピリドン誘導体またはその塩。

【請求項7】

前記一般式（Ｉ）中、
Ｒ^１が、ハロゲン原子、シアノ基、メチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基または−Ｊ¹−Ｘ¹−Ｒ⁵（式中、Ｊ¹は単結合もしくはアルキレン、Ｘ¹は単結合、酸素原子もしくは硫黄原子、Ｒ⁵は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基）であり、
Ｒ^２が、水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基またはメチル基であり、
Ｒ^３が、水素原子、フッ素原子またはメチル基である、請求項６に記載のピリドン誘導体またはその塩。

【請求項8】

前記一般式（Ｉ）中、Ｒ^４がハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ２〜Ｃ６アルケニル基である請求項１〜７のいずれかに記載のピリドン誘導体またはその塩。

【請求項9】

前記一般式（Ｉ）中、Ｒ^４がメチル基である請求項８に記載のピリドン誘導体またはその塩。

【請求項10】

一般式（Ｉ）で表される化合物が、

【化4-1】

【化4-2】

【化4-3】

からの１つである請求項１、２、７および９のいずれかに記載のピリドン誘導体またはその塩。

【請求項11】

請求項１〜１０のいずれかに記載のピリドン誘導体またはその塩を有効成分として含有する医薬。

【請求項12】

可溶型ＴＮＦ−αの産生抑制剤である請求項１１に記載の医薬。

【請求項13】

ＴＮＦ−αが関与する疾患の予防または治療剤である請求項１１に記載の医薬であって、前記ＴＮＦ−αが関与する疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、全身性強皮症、限局性強皮症、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット病、多発性硬化症、動脈硬化症、重症筋無力症、強直性脊椎炎、糖尿病、動脈硬化症、敗血症、急性感染症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、ざ瘡、骨粗鬆症、火傷、器官又は組織移植に伴う拒絶の発症、発熱、貧血、ガン疾患、歯周病、緑内障およびブドウ膜炎からなる群より選択される１つ以上の疾患である、医薬。

【請求項14】

ＴＮＦ−αが関与する疾患が、皮膚疾患である請求項１３に記載の医薬。

【請求項15】

皮膚疾患が、限局性強皮症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬およびざ瘡からなる群より選択される１つ以上の疾患である請求項１４に記載の医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規なピリドン誘導体またはその塩およびそれらを有効成分として含有する医薬であって、腫瘍壊死因子−α（Tumor necrosis factor alpha：ＴＮＦ−α）変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害を有するものに関する。

【背景技術】

【0002】

ＴＮＦ−αは、外的要因および内的要因により活性化されたマクロファージや単球などから分泌されるサイトカインの一種で、種々のサイトカインの分泌促進および感染症防御に広く関わっている。しかしながらＴＮＦ−αの持続的かつ過剰な産生および分泌は、炎症性サイトカインの過剰分泌、細胞アポトーシス、細胞内シグナル伝達の妨害などを引き起こし、一次的および二次的組織障害の結果、種々の病気の原因や増悪をもたらす要因となっている（非特許文献１参照）。したがって、ＴＮＦ−αの過剰産生および分泌に起因すると考えられる病的状態の治療には、ＴＮＦ−αの産生および分泌の抑制、またはＴＮＦ−αの作用の抑制が重要である。これらのＴＮＦ−αが関与する疾患例としては、関節リウマチを始め、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病、ベーチェット病、多発性硬化症、動脈硬化症、重症筋無力症、糖尿病、敗血症、急性感染症、喘息、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、ざ瘡、発熱、貧血などがあげられる。

【0003】

ＡＤＡＭ（a disintegrin and metalloproteinase）ファミリーに分類されるＴＡＣＥ（腫瘍壊死因子−α変換酵素；Tumor necrosis factor alpha Converting Enzyme）（別名ＡＤＡＭ１７）は、触媒部位に亜鉛を有する膜結合型タンパク質分解酵素であり、膜結合型ＴＮＦ−α（プロＴＮＦ−α）を切断し可溶型ＴＮＦ−αを産生する作用を有する。したがって、ＴＡＣＥの酵素作用を阻害する化合物は、可溶型ＴＮＦ−αの産生を抑制し、前述のＴＮＦ−αに起因する種々の疾患の治療薬に成り得ると考えられる。このようなことから、ＴＡＣＥ阻害作用をもつ化合物の研究が活発に行われている（非特許文献２及び３参照）。

【0004】

一方、マトリックスメタロプロテイナーゼ（別名マトリキシン）（ＭＭＰ）は、触媒部位に亜鉛を有するタンパク質分解酵素であり、細胞外マトリックスを分解する作用を有する。ＭＭＰは、これまでに約２０種類のサブタイプが知られている。
ある種のＭＭＰを阻害する化合物は、ＴＮＦ−αの産生も阻害することが報告されている（非特許文献４参照）。また、ＴＡＣＥとＭＭＰは、共に触媒部位に亜鉛を有する酵素であり、その３次元構造も類似していることもあって、これまでＭＭＰおよびＴＡＣＥを共に阻害する化合物が報告されている（非特許文献５参照）。しかしながら、多種類のＭＭＰを同時に阻害する薬剤を連続投与したラットでは軟骨である成長板の肥層化が起こること（非特許文献６参照）や、ＭＴ１−ＭＭＰ（ＭＭＰ−１４）ノックアウトマウスでは関節炎症状が観察されること（非特許文献７参照）などの報告から、ＭＭＰ阻害により種々の副作用を生じる懸念がある。更に、ＭＭＰの多くは、生体構造の基本となる細胞外マトリックスの維持、恒常性に関与していることから、非選択的に多種のＭＭＰ酵素活性を阻害することは、生体にとって重大な悪影響を与える危険性がある。したがって、ＴＡＣＥ阻害に基づくＴＮＦ−α産生抑制を目的とした化合物は、ＭＭＰに対する阻害作用を実質的に示さないことが好ましい。

【0005】

これまでにＴＡＣＥを選択的に阻害する化合物については、特許文献１や非特許文献８及び９で報告されている。また、ヒダントイン構造を有するＴＡＣＥ阻害化合物については特許文献２〜１０の報告がある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】国際公開第０３／０２２８０１号パンフレット

【特許文献2】国際公開第１０／０５４２７８号パンフレット

【特許文献3】国際公開第１０／０３６６４０号パンフレット

【特許文献4】国際公開第０７／０８４４５５号パンフレット

【特許文献5】国際公開第０７／０８４４１５号パンフレット

【特許文献6】国際公開第０６／０１９７６８号パンフレット

【特許文献7】国際公開第０５／０８５２３２号パンフレット

【特許文献8】国際公開第０４／０２４７２１号パンフレット

【特許文献9】国際公開第０４／０３３６３２号パンフレット

【特許文献10】国際公開第０４／１０８０８６号パンフレット

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Aggarwall B.B., Puri R.K., eds. 1995. Human Cytokines: Their Role in Disease and Therapy. Cambridge, Mass, USA: Blackwell Sci.

【非特許文献2】Nelson, F. C. et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 383-392

【非特許文献3】Murumkar, P. R. et al., Exp. Opin. Ther. Patents 2010, 20, 31-57

【非特許文献4】Mohler, K. M. et al., Nature 1994, 370, 218-220

【非特許文献5】DasGupta, S. et al., Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 444-459

【非特許文献6】Nakajima, M., The Bone 2001, 15, 161-166

【非特許文献7】Holmbeck, K. et al., Cell 1999, 99, 81-92

【非特許文献8】Yu, W. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 1877-1880

【非特許文献9】Yu, W. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 5286-5289

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

上記のような背景の下、ＴＡＣＥ阻害に基づくＴＮＦ−αの産生抑制剤に対する継続的な需要が存在しており、ＴＡＣＥ阻害作用を示す新たな化合物の創製が望まれている。ここで、ＴＡＣＥ阻害に基づくＴＮＦ−αの産生抑制を目的とした新たな化合物においては、前記のとおりＭＭＰに対する阻害作用をほとんど示さないこと、すなわち選択性を有することが安全性の面から必要であると考えられる一方、当該化合物の有用性の観点から、他の特性を併せて有することが望まれている。
本発明は、このようなＴＮＦ−αを介する疾患の治療および予防を鑑みてなされたものである。すなわち本発明の目的は、ＭＭＰに対する阻害作用が弱い、選択的なＴＡＣＥ阻害作用を示す新規化合物またはその塩を提供すること、およびこれらを有効成分とする医薬を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明者らは前記課題を解決するために鋭意研究を行ったところ、驚くべきことにこれまで知られていなかった骨格を有する化合物の中に、優れたＴＡＣＥ阻害作用を有し、かつＭＭＰに対する阻害作用との選択性に優れた化合物が存在することを見出し、この知見に基づいてさらに研究を進めた結果、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、少なくとも以下の各発明に関する：
（１）一般式（Ｉ）：

【化1】

[式中、環Ａは、アリール、ヘテロアリールまたは下記一般式（a）で表される基：

【化2】

（式中、Z^１およびZ^２は、それぞれ独立して−ＣＨ_２−または−Ｏ−、ｎ^１は、１〜３の整数を示す。）、

【0010】

Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、カルボキシル基、置換されてもいてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換されてもいてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換されてもいてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されてもいてもよいシクロアルキル基、置換されてもいてもよいシクロへキシルアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいアルケニルアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルケニルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニルアルキル基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基もしくは置換されていてもよいアルキニルアルキル基、または

【0011】

−Ｊ¹−Ｘ¹−Ｒ⁵〔式中、Ｊ¹は単結合、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン、Ｘ¹は単結合、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ₂、−ＣＯ−、−ＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶ＣＯ−、−ＣＯＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁷−もしくは−ＮＲ⁶ＳＯ₂ＮＲ⁷−（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立して水素原子もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。）、
Ｒ⁵は水素原子、トリフルオロメチル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換されてもいてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、下記一般式（b）で表される基：

【化3】

（式中、ｎ^２は、１〜３、ｎ^３は、０〜３の整数を示す。）、
置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいアルケニルアルキル基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基もしくは置換されていてもよいアルキニルアルキル基を示す。〕、

【0012】

Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、カルボキシル基、置換されても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されても良いシクロアルキル基、置換されても良いシクロへキシルアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいアルケニルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニルアルキル基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基または置換されていてもよいアルキニルアルキル基、

【0013】

Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｒ^４は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ２〜Ｃ６アルケニル基、を示す。]
で表されるピリドン誘導体またはその塩。

【0014】

（２）前記一般式（Ｉ）中、環Ａが、アリールまたはヘテロアリールである前記（１）に記載のピリドン誘導体またはその塩。
（３）前記一般式（Ｉ）中、
Ｒ^１がハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基または−Ｊ¹−Ｘ¹−Ｒ⁵（式中、Ｊ¹は単結合、アルキレン、Ｘ¹は単結合、酸素原子、硫黄原子、Ｒ⁵は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基）である、前記（１）または（２）に記載のピリドン誘導体またはその塩。
（４）前記一般式（Ｉ）中、Ｒ^２が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である、前記（１）〜（３）のいずれかに記載のピリドン誘導体またはその塩。
（５）前記一般式（Ｉ）中、Ｒ^３が水素原子、フッ素原子またはメチル基である、前記（１）〜（４）のいずれかに記載のピリドン誘導体またはその塩。

【0015】

（６）前記一般式（Ｉ）中、
Ｒ^１が、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基または−Ｊ¹−Ｘ¹−Ｒ⁵（式中、Ｊ¹は単結合、アルキレン、Ｘ¹は単結合、酸素原子、硫黄原子、Ｒ⁵は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基）であり、
Ｒ^２が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ^３が、水素原子、フッ素原子またはメチル基である前記（５）に記載のピリドン誘導体またはその塩。

【0016】

（７）前記一般式（Ｉ）中、
Ｒ^１が、ハロゲン原子、シアノ基、メチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基または−Ｊ¹−Ｘ¹−Ｒ⁵（式中、Ｊ¹は単結合、アルキレン、Ｘ¹は単結合、酸素原子、硫黄原子、Ｒ⁵は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基）であり、
Ｒ^２が、水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基またはメチル基であり、
Ｒ^３が、水素原子、フッ素原子またはメチル基である、前記（６）に記載のピリドン誘導体またはその塩。
（８）前記一般式（Ｉ）中、Ｒ^４がハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ２〜Ｃ６アルケニル基である前記（１）〜（７）のいずれかに記載のピリドン誘導体またはその塩。
（９）前記一般式（Ｉ）中、Ｒ^４が、メチル基である前記（８）に記載のピリドン誘導体またはその塩。

【0017】

（１０）前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、

【化4-1】

【化4-2】

【化4-3】

からの１つである前記（１）、（２）、（７）および（９）のいずれかに記載のピリドン誘導体またはその塩。

【0018】

（１１）前記（１）〜（１０）のいずれかに記載のピリドン誘導体またはその塩を有効成分として含有する医薬。
（１２）可溶型ＴＮＦ−αの産生抑制剤である前記（１１）に記載の医薬。
（１３）ＴＮＦ−αが関与する疾患の予防または治療剤である前記（１１）に記載の医薬。
（１４）ＴＮＦ−αが関与する疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、全身性強皮症、限局性強皮症、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット病、多発性硬化症、動脈硬化症、重症筋無力症、強直性脊椎炎、糖尿病、動脈硬化症、敗血症、急性感染症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、乾癬、ざ瘡、骨粗鬆症、火傷、器官又は組織移植に伴う拒絶の発症、発熱、貧血、ガン疾患、歯周病、緑内障、糖尿病性の合併症およびブドウ膜炎からなる群より選択される１つ以上の疾患である前記（１３）に記載の医薬。
（１５）ＴＮＦ−αが関与する疾患が、皮膚疾患である前記（１３）または（１４）に記載の医薬。
（１６）皮膚疾患が、限局性強皮症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬およびざ瘡からなる群より選択される１つ以上の疾患である前記（１５）に記載の医薬。

【発明の効果】

【0019】

本発明のピリドン誘導体またはその塩は優れた選択的ＴＡＣＥ阻害作用を有し、ＴＮＦ−αが関与する疾患の予防または治療剤として有用である。
前記いずれの先行技術文献にも、本願化合物のようなピリドン骨格を有する化合物は記載されていない。

【発明を実施するための形態】

【0020】

つぎに、本発明について更に詳細に説明する。
まず前記一般式（Ｉ）における各置換基について説明するに、同各置換の定義において用いられる用語の意味は以下のとおりである。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、直鎖または分岐状の炭素原子数１〜６のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、３−メチルブチル基（イソペンチル基）、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基などがあげられる。
「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基に１個またはそれ以上の前記ハロゲン原子が置換可能な任意の位置で置換されたものを意味し、具体例としては、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、トリクロロメチル基、３−クロロプロピル基、４−ブロモブチル基、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル基などがあげられる。
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、アルキル部分が、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基と同義であるアルコキシ基を意味し、たとえば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−アミルオキシ基、３−メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などの直鎖または分岐状のアルコキシ基があげられる。
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基」とは、アルキル部分が、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であるアルコキシカルボニル基を意味し、たとえば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル基、３−メチルブトキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基などの直鎖または分岐状のＣ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基があげられる。

【0021】

「シクロアルキル基」とは、炭素原子数３〜７の単環の飽和炭素環を表し、たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などがあげられる。
「炭素環」とは、３〜１０員の単環式または二環式の炭素原子からなる環を表し、具体例としては、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、ベンゼン環などがあげられるが、これらに限定されない。
なお、本明細書において炭素環とは前記「炭素環」を意味するものである。
「シクロアルキルアルキル基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基に前記シクロアルキル基が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。たとえば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基（たとえば、２−シクロペンチルエチル基）、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルプロピル基（たとえば、３−シクロヘキシルプロピル基）などがあげられる。これらのシクロアルキル部分には、任意の置換基を有していてもよい。
「ヘテロシクロアルキル基」とは、飽和の単環の複素環を表わす。たとえば、ピロリジニル基（たとえば、１−ピロリジニル基、２−ピロリジニル基、３−ピロリジニル基）、ピペリジニル基（たとえば、１−ピペリジニル基、４−ピペリジニル基）、ホモピペリジニル基（たとえば、１−ホモピペリジニル基、４−ホモピペリジニル基）、テトラヒドロフラニル基（たとえば、２−テトラヒドロフラニル基、３−テトラヒドロフラニル基）、テトラヒドロピラニル基（たとえば、４−テトラヒドロピラニル基）、ピペラジニル基（たとえば、１−ピペラジニル基）、ホモピペラジニル基（１−ピペラジニル基）などがあげられる。

【0022】

「複素環」とは、炭素原子およびＮ、ＯまたはＳより選択される１〜３個のヘテロ原子からなる、３〜１０員の単環式または二環式の環を表し、ＮおよびＳは酸化されていてもよく、Ｎは四級化されていてもよく、置換されていてもよく、炭素環またはほかの複素環と縮合していてもよく、置換可能なすべての位置で結合し得る。具体例としては、ジオキソロール環、オキサチオール環、ジヒドロオキサチイン環、ジヒドロジオキシン環、ジヒドロフラン環、ジヒドロチオフェン環、ジヒドロピロール環、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、チアゾール環、ピリジン環などがあげられるが、これらに限定されない。
なお、本明細書において複素環というときは前記「複素環」を意味するものである。

【0023】

「ヘテロシクロアルキルアルキル基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基に前記ヘテロシクロアルキル基が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。たとえば、ピロリジニルメチル基（たとえば、１−ピロリジニルメチル基、２−ピロリジニルメチル基、３−ピロリジニルメチル基）、ピペリジニルメチル基（たとえば、１−ピペリジニルメチル基、４−ピペリジニルメチル基）、ピペリジニルエチル基（たとえば、１−ピペリジニル−２−エチル基、４−ピペリジニル−２−エチル基）、ホモピペリジニルメチル基（たとえば、１−ホモピペリジニルメチル基、４−ホモピペリジニルメチル基）、テトラヒドロフラニルメチル基（たとえば、２−テトラヒドロフラニルメチル基、３−テトラヒドロフラニルメチル基）、テトラヒドロピラニルメチル基（たとえば、４−テトラヒドロピラニルメチル基）、ピペラジニルメチル基（たとえば、１−ピペラジニルメチル基）、ホモピペラジニルメチル基（１−ホモピペラジニルメチル基）などがあげられる。
「アリール基」とは、芳香族炭素環を表わし、たとえば、フェニル基、ナフチル基などがあげられる。

【0024】

「アラルキル基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基に前記アリール基が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。たとえば、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基、α−ナフチルメチル基、β−ナフチルメチル基、１−（α−ナフチル）エチル基、２−（α−ナフチル）エチル基などがあげられる。これらのアリール部分には任意の置換基を有していてもよい。

【0025】

「ヘテロアリール基」とは、５〜１０員の単環式または二環式の芳香族複素環を表わす。たとえば、ピロリル基（たとえば、２−ピロリル基）、フリル基（たとえば、３−フリル基）、チエニル基（たとえば、２−チエニル基）、イミダゾリル基（たとえば、４−イミダゾリル基）、ピラゾリル基（たとえば、３−ピラゾリル基）、オキサゾリル基（たとえば、２−オキサゾリル基）、イソオキサゾリル基（たとえば、３−イソオキサゾリル基）、チアゾリル基（たとえば、２−チアゾリル基）、イソチアゾリル基（たとえば、３−イソチアゾリル基）、ピリジル基（たとえば、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基）、ピリダジニル基（たとえば、３−ピリダジニル基）、ピリミジル基（たとえば、４−ピリミジル基）、ピラジニル基（たとえば、２−ピラジニル基）、インドリル基（たとえば、２−インドリル基、３−インドリル基、４−インドリル基）、ベンゾフリル基（たとえば、２−ベンゾフリル基、５−ベンゾフリル基）、ベンゾチエニル基（たとえば、２−ベンゾチエニル基、５−ベンゾチエニル基）、ベンゾイミダゾリル基（たとえば、２−ベンゾイミダゾリル基）、インダゾリル基（たとえば、４−インダゾリル基）、ベンゾオキサゾリル基（たとえば、４−ベンゾオキサゾリル基）、ベンゾチアゾリル基（たとえば、４−ベンゾチアゾリル基）、ベンゾイソオキサゾリル基（たとえば、４−ベンゾイソオキサゾリル基）、ベンゾイソチアゾリル基（たとえば、４−ベンゾイソチアゾリル基）、キノリル基（たとえば、２−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、８−キノリル基）、イソキノリル基（たとえば、１−イソキノリル基、４−イソキノリル基、５−イソキノリル基、８−イソキノリル基）、シンノリニル基（たとえば、４−シンノリニル基、５−シンノリニル基、８−シンノリニル基）、キナゾリニル基（たとえば、４−キナゾリニル基、５−キナゾリニル基、８−キナゾリニル基）、テトラゾリル基（たとえば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル基）などがあげられる。これらのヘテロアリール基には任意の置換基を有していてもよい。

【0026】

「ヘテロアリールアルキル基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基に前記ヘテロアリール基が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。たとえば、ピリジルメチル基（たとえば、２−ピリジルメチル基）、オキサゾリルエチル基（たとえば、２−オキサゾリル−２−エチル基）、チアゾリルメチル基（たとえば、４−チアゾリルメチル基）、インドリルメチル基（たとえば、２−インドリルメチル基、３−インドリルメチル基、４−インドリルメチル基）、ベンゾフリルメチル基（たとえば、３−ベンゾフリルメチル基、４−ベンゾフリルメチル基）、ベンゾチエニルメチル基（たとえば、３−ベンゾチエニルメチル基、４−ベンゾチエニルメチル基）、ベンゾチアゾリルメチル基（たとえば、２−ベンゾチアゾリルメチル基）、キノリルメチル基（たとえば、２−キノリルメチル基、４−キノリルメチル基、５−キノリルメチル基、８−キノリルメチル基）、イソキノリルメチル基（たとえば、１−イソキノリルメチル基、４−イソキノリルメチル基、５−イソキノリルメチル基、８−イソキノリルメチル基）、シンノリニルメチル基（たとえば、４−シンノリニルメチル基、５−シンノリニルメチル基、８−シンノリニルメチル基）、キナゾリニルメチル基（たとえば、４−キナゾリニルメチル基、５−キナゾリニルメチル基、８−キナゾリニルメチル基）などがあげられる。これらのヘテロアリール基には任意の置換基を有していてもよい。

【0027】

「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基」とは、１個またはそれ以上の二重結合をもつ直鎖または分岐状の炭素原子数２〜６のアルケニル基を意味し、具体例としては、ビニル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、イソブテニル基、１，３−ブタジエニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基などがあげられる。
「アルケニルアルキル基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基に前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。たとえばアリル基、２−ペンテニル基、４−ペンテニル基、プレニル基、２−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、２−メチルアリル基、ブト−３−エン−１−イル基、２−メチルブト−３−エン−１−イル基などがあげられる。
「ヘテロシクロアルケニル基」とは、環内の任意の位置に二重結合を１つ有する単環の複素環を表わす。たとえば、ジヒドロフリル基（たとえば、２，５−ジヒドロフラン−３−イル基）、ジヒドロピラニル基（たとえば、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基）、ジヒドロピロリル基（たとえば、３−ピロリン−３−イル基）、テトラヒドロピリジル基（たとえば、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル基）、ジヒドロチエニル基（たとえば、２，５−ジヒドロチオフェン−３−イル基）、ジヒドロチオピラニル基（たとえば、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル基）、デヒドロホモピペリジニル基（たとえば、４，５−デヒドロホモピペリジン−４−イル基）などがあげられる。
「ヘテロシクロアルケニルアルキル基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基に前記ヘテロシクロアルケニル基が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。たとえば、ジヒドロフリルメチル基（たとえば、２，５−ジヒドロフラン−３−イルメチル基）、ジヒドロピラニルメチル基（たとえば、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル基）、ジヒドロピロリルメチル基（たとえば、３−ピロリン−３−イルメチル基）、テトラヒドロピリジルメチル基（たとえば、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルメチル基）、テトラヒドロピリジルエチル基（たとえば、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル−２−エチル基）、ジヒドロチエニルメチル基（たとえば、２，５−ジヒドロチオフェン−３−イルメチル基）、ジヒドロチオピラニルメチル基（たとえば、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル基）、デヒドロホモピペリジニルメチル基（たとえば、４，５−デヒドロホモピペリジン−４−イルメチル基）などがあげられる。

【0028】

「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基」とは、１個またはそれ以上の三重結合をもつ直鎖または分岐状の炭素原子数２〜６のアルキニル基を意味し、具体例としては、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、３−メチル−１−ブチニル基、１，３−ブタジイニル基、１−ペンチニル基、３−メチル−１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基などがあげられる。
「アルキニルアルキル基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基に前記Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。たとえば、２−プロピニル基、２−ブチニル基、２−ペンチニル基、４−メチル−２−ペンチニル基などがあげられる。

【0029】

「アルキレン」とは、直鎖または分岐状の炭素原子数１〜６のアルキレン基を意味し、具体例としては、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−などがあげられる。
「アルケニレン」とは、１個またはそれ以上の二重結合をもつ直鎖または分岐状の炭素原子数２〜６のアルケニレン基を意味し、具体例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−などがあげられる。
「アルキニレン」とは、１個またはそれ以上の三重結合をもつ直鎖または分岐状の炭素原子数２〜６のアルキニレン基を意味し、具体例としては、

【化5】

などがあげられる。

【0030】

「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基」、「置換されていてもよいアルケニルアルキル基」、「置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基」、「置換されていてもよいアルキニルアルキル基」、「置換されていてもよいシクロアルキル基」、「置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基」、「置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基」、「置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基」、「置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル基」および「置換されていてもよいヘテロシクロアルケニルアルキル基」における置換基とは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、シクロアルキル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、−ＮＲ^８Ｒ^９｛式中、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ホルミル基、置換されていてもよいアシル基、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹〔式中、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｒ¹²で置換されていてもよいアリール基（Ｒ¹²は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基またはハロゲン原子である）、Ｒ¹²で置換されていてもよいヘテロアリール基（Ｒ¹²は前記と同じ）、またはＲ¹⁰およびＲ¹¹が結合している窒素原子と一緒になって含窒素複素環を形成している〕、シクロアルキル基、またはＲ^８およびＲ^９が結合している窒素原子と一緒になって含窒素複素環を形成している｝、または−ＯＣＯＲ¹³〔式中、Ｒ¹³は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｒ¹²で置換されていてもよいアリール基（Ｒ¹²は前記と同じ）、Ｒ¹²で置換されていてもよいヘテロアリール基（Ｒ¹²は前記と同じ）、または−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵（式中、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｒ¹²で置換されていてもよいアリール基（Ｒ¹²は前記と同じ）、Ｒ¹²で置換されていてもよいヘテロアリール基（Ｒ¹²は前記と同じ）、またはＲ¹⁴およびＲ¹⁵が結合している窒素原子と一緒になって含窒素複素環を形成している）〕などがあげられる。これらは、全ての可能な位置で一個以上置換しうる。

【0031】

「アシル基」とは、アルキル部分が、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基と同義であるアルキルカルボニル基を意味し、たとえば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などの直鎖または分岐状のアルキルカルボニル基があげられる。
「含窒素複素環」とは、少なくとも１個のＮを含む、飽和または不飽和の複素環を表わす。具体例としては、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、チアゾリジン環、モルフォリン環、チオモルフォリン環、ジヒドロピロール環などがあげられるが、これらに限定されるものではない。置換基の例としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基などがあげられる。

【0032】

「置換されていてもよいアリール基」、「置換されていてもよいアラルキル基」、「置換されていてもよいヘテロアリール基」および「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基」における芳香環上の置換基とは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、シクロアルキル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、−ＮＲ²²Ｒ²³（式中、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は前記と同じ）、および−ＯＣＯＲ¹³（式中、Ｒ¹³は前記と同じ）などがあげられる。これらは、全ての可能な位置で一個以上置換しうる。

【0033】

「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基」、「置換されていてもよいアシル基」および「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基」における置換基とは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基などがあげられる。これらは、全ての可能な位置で一個以上置換しうる。

【0034】

前記一般式（Ｉ）中のＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３について述べるに、環Ａ上に同一の基が２個以上存在する場合、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３のうちのいずれが当該同一の基であるとみなしてもよい。
本発明においては、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の少なくとも１つが水素原子でないピリドン誘導体またはその塩は好ましい。また、かかるピリドン誘導体またはその塩において、環Aがアリールまたはヘテロアリールであるものはより好ましく、環Ａがフェニル基であるものはさらにより好ましい。
一般式（Ｉ）においてＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の位置はとくに限定されない。例えば環Ａがフェニル基である場合、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の少なくとも１つが水素原子以外の基であるものは好ましい。また、環Ａがフェニル基である場合、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の少なくとも１つが水素原子以外の基であり、かつ当該水素原子以外の基がヒダントイン環（イミダゾリジン−２，４−ジオン環）との結合位置に対して環Ａ上のメタ位のみ、パラ位のみ、またはメタ位およびパラ位に存在するものはそれぞれより好ましい。
一般式（Ｉ）におけるＲ^１およびＲ^２として好ましいＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル基であり、トリフルオロメチル基はとくに好ましい。

【0035】

上記（２）に記載の発明においては、前記一般式（Ｉ）中、環Aが、アリールまたはヘテロアリールであるピリドン誘導体またはその塩は薬理効果などの点から好ましく、なかでも、アリールであるものが特に好ましい。環Ａにおけるアリールの好適な例としては、フェニル基があげられる。

【0036】

上記（３）〜（５）に記載の発明においては、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の１つまたは２つ以上がそれぞれ下記から選択されるピリドン誘導体またはその塩は薬理効果などの点からそれぞれ好ましい：
Ｒ^１として、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基または−Ｊ¹−Ｘ¹−Ｒ⁵（式中、Ｊ¹は単結合もしくはアルキレン、Ｘ¹は単結合、酸素原子もしくは硫黄原子、Ｒ⁵は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基）；
Ｒ^２として、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基；および
Ｒ^３として、水素原子、フッ素原子またはメチル基である。
上記（３）〜（５）に記載の発明において、環Ａがフェニル基であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３のうちの水素原子以外の基がヒダントイン環との結合位置に対して環Ａ上のメタ位のみ、パラ位のみ、またはメタ位およびパラ位に存在するものはそれぞれより好ましい。

【0037】

上記（６）に記載の発明についてより詳細に述べるに、同発明は、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ下記から選択されるピリドン誘導体またはその塩は薬理効果などの点からそれぞれより好ましい：
Ｒ^１として、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基または−Ｊ¹−Ｘ¹−Ｒ⁵（式中、Ｊ¹は単結合もしくはアルキレン、Ｘ¹は単結合、酸素原子もしくは硫黄原子、Ｒ⁵は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基）；
Ｒ^２として、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基；および
Ｒ^３として、水素原子、フッ素原子またはメチル基。
上記（６）に記載の発明において、環Ａがフェニル基であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３のうちの水素原子以外の基がヒダントイン環との結合位置に対して環Ａ上のメタ位のみ、パラ位のみ、またはメタ位およびパラ位に存在するものはそれぞれより好ましい。

【0038】

上記（７）に記載の発明についてより詳細に述べるに、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ下記から選択されるピリドン誘導体またはその塩は薬理効果などの点からそれぞれより好ましい：
Ｒ^１として、ハロゲン原子、シアノ基、メチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基または−Ｊ¹−Ｘ¹−Ｒ⁵（式中、Ｊ¹は単結合もしくはアルキレン、Ｘ¹は単結合、酸素原子もしくは硫黄原子、Ｒ⁵は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基）；
Ｒ^２として、水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基またはメチル基；および
Ｒ^３として、水素原子、フッ素原子またはメチル基。
上記（７）に記載の発明において、環Ａがフェニル基であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３のうちの水素原子以外の基がヒダントイン環との結合位置に対して環Ａ上のメタ位のみ、パラ位のみ、またはメタ位およびパラ位に存在するものはそれぞれより好ましい。

【0039】

上記（３）〜（５）に記載の発明のうち、（３）に記載の発明にかかるピリドン誘導体またはその塩について以下にさらにより詳細に述べる。
（３’） 上記（３）に記載の発明にかかるピリドン誘導体またはその塩のうち、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の１つまたは２つ以上がそれぞれ下記から選択されるピリドン誘導体またはその塩も薬理効果などの点からそれぞれより好ましい：
Ｒ^１として、ハロゲン原子、シアノ基、メチル基または−Ｊ¹−Ｘ¹−Ｒ⁵（式中、Ｊ¹は単結合もしくはアルキレン、Ｘ¹は単結合、酸素原子もしくは硫黄原子、Ｒ⁵は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基）；
Ｒ^２として、水素原子、フッ素原子またはメチル基；および
Ｒ^３として、水素原子、フッ素原子またはメチル基。上記（３’）に記載の発明において、環Ａがフェニル基であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３のうちの水素原子以外の基がヒダントイン環との結合位置に対して環Ａ上のメタ位のみ、パラ位のみ、またはメタ位およびパラ位に存在するものはそれぞれより好ましい。

【0040】

さらに、上記（３’）に記載の発明にかかるピリドン誘導体またはその塩において、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ下記から選択されるものは薬理効果などの点からそれぞれさらにより好ましい：
Ｒ^１として、ハロゲン原子、シアノ基、メチル基または−Ｊ¹−Ｘ¹−Ｒ⁵（式中、Ｊ¹は単結合もしくはアルキレン、Ｘ¹は単結合、酸素原子もしくは硫黄原子、Ｒ⁵は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基）；
Ｒ^２として、水素原子、フッ素原子またはメチル基；および
Ｒ^３として、水素原子、フッ素原子またはメチル基。
この場合、環Ａがフェニル基であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３のうちの水素原子以外の基がヒダントイン環との結合位置に対して環Ａ上のメタ位のみ、パラ位のみ、またはメタ位およびパラ位に存在するものはそれぞれより好ましい。

【0041】

（３”） 上記（３’）に記載の発明にかかるピリドン誘導体またはその塩のうち、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の１つまたは２つ以上がそれぞれ下記から選択されるピリドン誘導体またはその塩も薬理効果などの点からそれぞれさらにより好ましい：
Ｒ^１が、フッ素原子、メチル基または−Ｊ¹−Ｘ¹−Ｒ⁵（式中、Ｊ¹は単結合もしくはアルキレン、Ｘ¹は単結合、酸素原子もしくは硫黄原子、Ｒ⁵は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基）；
Ｒ^２が、水素原子、フッ素原子またはメチル基；および
Ｒ^３が、水素原子、フッ素原子またはメチル基。
上記（３”）に記載の発明において、環Ａがフェニル基であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３のうちの水素原子以外の基がヒダントイン環との結合位置に対して環Ａ上のメタ位のみ、パラ位のみ、またはメタ位およびパラ位に存在するものはそれぞれより好ましい。

【0042】

さらに、上記（３”）に記載の発明にかかるピリドン誘導体またはその塩において、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ下記から選択されるものは薬理効果などの点からそれぞれ一層さらにより好ましい：
Ｒ^１が、フッ素原子、メチル基または−Ｊ¹−Ｘ¹−Ｒ⁵（式中、Ｊ¹は単結合もしくはアルキレン、Ｘ¹は単結合、酸素原子もしくは硫黄原子、Ｒ⁵は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基）；
Ｒ^２が、水素原子、フッ素原子またはメチル基；および
Ｒ^３が、水素原子、フッ素原子またはメチル基。
この場合、環Ａがフェニル基であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３のうちの水素原子以外の基がヒダントイン環との結合位置に対して環Ａ上のメタ位のみ、パラ位のみ、またはメタ位およびパラ位に存在するものはそれぞれより好ましい。

【0043】

上記（８）に記載の発明においては、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ^４がハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基もしくはＣ２〜Ｃ６アルケニル基である前記ピリドン誘導体またはその塩も薬理効果などの点から好ましく、Ｒ^４がＣ１〜Ｃ６アルキル基である前記ピリドン誘導体またはその塩はより好ましく、Ｒ^４がメチル基である前記ピリドン誘導体またはその塩（上記（９）に記載の発明）はさらにより好ましい。
Ｒ^４において、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基としてはトリフルオロメチル基が好ましく、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基としてはメトキシ基が好ましい。
上記（８）に記載の発明にかかるピリドン誘導体またはその塩において、環Ａがフェニル基であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３のうちの水素原子以外の基がヒダントイン環との結合位置に対して環Ａ上のメタ位のみ、パラ位のみ、またはメタ位およびパラ位に存在するものはそれぞれより好ましい。

【0044】

上記（１）〜（９）のいずれかに記載のピリドン誘導体またはその塩において、Ｒ^１が−Ｊ¹−Ｘ¹−Ｒ⁵である場合、Ｊ¹が単結合またはメチレン基であるものは好ましい。
上記（１）〜（９）のいずれかに記載のピリドン誘導体またはその塩において、Ｒ^１が−Ｊ¹−Ｘ¹−Ｒ⁵である場合、Ｘ¹が単結合または酸素原子であるものは好ましい。
上記各（１）〜（９）のいずれかに記載のピリドン誘導体またはその塩において、Ｒ^１が−Ｊ¹−Ｘ¹−Ｒ⁵である場合、Ｒ^５が置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよいヘテロアリール基であるものは好ましい。

【0045】

また、本発明においては、前記一般式（Ｉ）で表される化合物が以下のものから選択されるピリドン誘導体またはその塩も薬理効果などの点から好ましい。

【化6-1】

【化6-2】

【化6-3】

【0046】

一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉炭素が存在するが、そのラセミ体（すなわち個々の光学活性体の混合物）、ジアステレオ異性体または個々の光学活性体のいずれの形態であっても良い。また幾何異性体が存在する場合には（Ｅ）体、（Ｚ）体またはその混合物のいずれの形態であっても良い。
また、一般式（Ｉ）で表される本発明のピリドン誘導体の塩としては、薬理学的に許容される塩であればとくに制限されず、たとえば、無機塩基との塩、有機塩基との塩などがあげられる。無機塩基との塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩などのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩などがあげられる。有機塩基との塩の例としては、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジベンジルエタノールアミン塩、ベンジルアミン塩、２−メチルベンジルアミン塩、α−メチルベンジルアミン塩、ブルシン塩、キニーネ塩、キニジン塩、シンコニン塩、シンコニジン塩、アルギニン塩などがあげられる。

【0047】

つぎに、本発明のピリドン誘導体である一般式（Ｉ）で表わされる化合物の製造方法について述べるに、同化合物は、種々の方法で製造できるところ、例えば以下に示す製造方法により、効率よく製造することができる。
以下の製造方法において使用される「保護基」の具体例としては、水酸基またはカルボキシル基の保護基として、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、２，４−ジクロロベンジル基、ｐ−ブロモベンジル基、アリル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｏ−メチルベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｏ−クロロベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基などがあげられ、カルボニル基の保護基として、たとえばエタンジオール、プロパンジオール、メルカプトエタノール、メルカプトプロパノール、エタンジチオール、プロパンジチオールなどから誘導される保護基があげられる。

【0048】

一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記のスキーム１（工程１〜２）に示される方法により製造することができる。

【化7】

（式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同じ；Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基）

【0049】

＜工程１＞
工程１においては、一般式（II）で表される化合物と一般式（III）で表される化合物を塩基の存在下反応し、一般式（IV）で表される化合物を製造する。一般式（III）で表される化合物の代わりに、一般式（III）で表される化合物の互変異性体である一般式（Ｖ）

【化8】

で表される化合物を用いても同様に製造することができる。好適な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどがあげられる。反応を円滑に行うために添加物を共存させてもよく、添加物として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムヨージド、臭化カリウム、臭化ナトリウムまたはテトラブチルアンモニウムブロミドなどを加えることができる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、２−メトキシエタノールまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。また、反応溶媒として水を添加することもできる。添加量は特に限定されず、例えば、１０％以下が好ましい。反応温度はとくに限定されず、たとえば室温〜６０℃が好ましい。反応時間は、１時間〜２日間が好ましい。

【0050】

＜工程２＞
工程２においては、化合物（II）を塩存在下、シアン化物との反応を経て化合物（I）を製造する。好適な塩としては、炭酸アンモニウムまたは炭酸水素アンモニウムなどがあげられる。好適なシアン化物としては、シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムなどがあげられる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、水、アンモニア水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度はとくに限定されず、たとえば５０℃〜１２０℃が好ましい。反応時間は、１時間〜１０日間が好ましい。本工程において得られる一般式（Ｉ）で表される化合物は、反応終了後の処理方法次第で、その塩の形態として得ることもできる。

【0051】

前記化合物（IV）は、下記のスキーム２（工程３〜工程７）に示される方法によっても製造することができる。

【化9】

【0052】

（式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同じ；Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基；Ｙは

【化10】

などのアミン誘導体基；Ｐは保護基；ＭはＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、Ｌｉ、ＺｎＢｒまたはＺｎＣｌ）

【0053】

＜工程３＞
工程３においては、一般式（III）で表される化合物と一般式（VI）で表される化合物を塩基の存在下反応し、一般式（VII）で表される化合物を製造する。一般式（III）で表される化合物の代わりに、一般式（III）で表される化合物の互変異性体である一般式（Ｖ）

【化11】

で表される化合物を用いても同様に製造することができる。好適な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどがあげられる。反応を円滑に行うために添加物を共存させてもよく、添加物として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムヨージド、臭化カリウム、臭化ナトリウムまたはテトラブチルアンモニウムブロミドなどを加えることができる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、２−メトキシエタノールまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度はとくに限定されず、たとえば室温〜６０℃が好ましい。反応時間は、１時間〜２日間が好ましい。

【0054】

＜工程４＞
工程４においては、一般式（VII）で表される化合物（II）を無機塩基水溶液の存在下に加水分解して、化合物（VIII）を製造する。好適な無機塩基水溶液としては、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液または水酸化リチウム水溶液などがあげられる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度はとくに限定されず、例えば室温〜６０℃が好ましい。反応時間は、１〜９６時間が好ましい。本工程において得られる一般式（VIII）で表される化合物の形態は、カルボン酸、カルボン酸ナトリウム、カルボン酸カリウム、カルボン酸リチウム、無機塩（塩化ナトリウム、塩化カリウムまたは塩化リチウム）とカルボン酸との混合物などである。

【0055】

＜工程５＞
工程５においては、工程４で得られた化合物（VIII）を活性化されたカルボン酸誘導体とし、アミンまたはその塩と反応し、化合物（IX）で表される化合物を製造する。活性化されたカルボン酸誘導体としては、例えば、カルボン酸を塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリル、臭化チオニル等で処理することにより得られる酸ハロゲン化物；１−エチル−３’−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩またはジシクロへキシルカルボジイミド等の縮合剤で縮合することにより得られる活性エステル；カルボン酸をクロロ炭酸エチル、ピバロイルクロリド、クロロ炭酸イソブチル等と反応させることにより得られる混合酸無水物等があげられる。また、上記反応においては、必要に応じて塩基を共存させることができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機アミンがあげられ、好ましくはトリエチルアミン、ピリジンまたはＮ−メチルモルホリンである。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどが好ましい。反応温度はとくに限定されず、たとえば０℃〜６０℃が好ましい。反応時間は、１〜９６時間が好ましい。

【0056】

＜工程６＞
工程６においては、工程５で得られた化合物（IX）と一般式（Ｘ）で表される化合物を反応させて化合物（II）を製造する。化合物（Ｘ）としては、一般式（XI）で表される化合物をノルマルブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの塩基を用い、ハロメタル交換により調製したリチウム試薬；マグネシウムやイソプロピルマグネシウムブロミドまたはイソプロピルマグネシウムクロリドなどにより調製したグリニャール試薬；活性化した亜鉛、臭化亜鉛または塩化亜鉛などにより調製した亜鉛試薬などがあげられる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンまたはジメトキシエタンなどが好ましい。反応温度はとくに限定されず、たとえば−１００℃〜室温が好ましい。反応時間は、１〜２４時間が好ましい。

【0057】

＜工程７＞
工程７においては、工程６にして、一般式（VII）で表される化合物と一般式（Ｘ）で表される化合物を反応させて化合物（II）を製造する。

【0058】

また、前記化合物（II）は、以下に示すように、スキーム３（工程８〜１０）に示される方法によって製造することができる。

【化12】

（式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同じ；Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基）

【0059】

＜工程８＞
工程８においては、一般式（XII）で表される化合物を、一般式（XIV）で表される中間体と反応し、化合物（II）を製造する。中間体（XIV）は、酸ハライドとルイス酸から得られる活性中間体；酸無水物とルイス酸から得られる活性中間体；カルボン酸と脱水剤から得られる活性中間体があげられる。酸ハライドとしては、クロロアセチルクロリド、クロロアセチルブロミド、ブロモアセチルブロミド、ブロモアセチルクロリドまたはヨードアセチルクロリドなどがあげられる。酸無水物としては、クロロ酢酸無水物、ブロモ酢酸無水物またはヨード酢酸無水物などがあげられる。カルボン酸としては、クロロ酢酸、ブロモ酢酸またはヨード酢酸などがあげられる。ルイス酸としては、塩化アルミニウム、塩化亜鉛などがあげられる。脱水剤としては、五酸化リンなどがあげられる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどが好ましく、反応溶媒を用いなくてもよい。反応温度はとくに限定されず、たとえば０℃〜１００℃が好ましい。反応時間は、１〜２４時間が好ましい。

【0060】

＜工程９＞
工程９においては、一般式（XII）で表される化合物を、一般式（XV）で表される中間体と反応し、化合物（XIII）を製造する。中間体（XV）は、酢酸ハライドとルイス酸から得られる活性中間体；酢酸無水物とルイス酸から得られる活性中間体；酢酸と脱水剤から得られる活性中間体があげられる。酢酸ハライドとしては、塩化アセチル、臭化アセチルまたはヨウ化アセチルなどがあげられる。ルイス酸としては、塩化アルミニウム、塩化亜鉛などがあげられる。脱水剤としては、五酸化リンなどがあげられる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどが好ましく、反応溶媒を用いなくてもよい。反応温度はとくに限定されず、たとえば０℃〜１００℃が好ましい。反応時間は、１〜２４時間が好ましい。

【0061】

＜工程１０＞
工程１０においては、一般式（XIII）で表される化合物を、ハロゲン化剤と反応し、化合物（II）を製造する。ハロゲン化剤としては、Ｎ−クロロコハク酸、Ｎ−ブロモコハク酸、Ｎ−ヨードコハク酸またはベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミドなどがあげられる。反応に適当な酸を用いることで反応が促進される。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどが好ましい。反応温度はとくに限定されず、たとえば０℃〜１００℃が好ましい。反応時間は、１〜７２時間が好ましい。

【0062】

前述した方法で製造される本発明化合物は遊離化合物、その塩、その水和物もしくはエタノール和物などの各種溶媒和物または結晶多形の物質として単離精製される。本発明化合物の薬理学的に許容される塩は常法の造塩反応により製造することができる。単離精製は抽出分別、結晶化、各種分画クロマトグラフィーなどの化学操作を適用して行われる。また、光学異性体は適当な原料化合物を選択することにより、またはラセミ体から常法の光学分割により立体化学的に純粋な異性体として得ることができる。

【0063】

本発明のピリドン誘導体またはその塩は、優れた選択的ＴＡＣＥ阻害作用を示し、医薬の有効成分として用いることができる。したがって本発明は、本発明のピリドン誘導体またはその塩を有効成分として含む医薬にも関するところ、本発明の医薬は、有効成分たる上記ピリドン誘導体またはその塩のＴＡＣＥ阻害作用に基づき、可溶型ＴＮＦ−αの産生抑制剤としてとくに有用であり、ＴＮＦ−αに起因する種々の疾患の予防または治療剤としてもまたとくに有用である。当該種々の疾患としてたとえば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、全身性強皮症、限局性強皮症、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット病、多発性硬化症、動脈硬化症、重症筋無力症、強直性脊椎炎、糖尿病、動脈硬化症、敗血症、急性感染症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、ざ瘡、骨粗鬆症、火傷、器官又は組織移植に伴う拒絶の発症、発熱、貧血、ガン疾患、歯周病、緑内障、糖尿病性の合併症、ブドウ膜炎などがあげられる。さらに、本発明のピリドン誘導体またはその塩は、後述する試験例３および４に示されるように経皮投与によっても優れた薬理効果や経皮吸収性を示すことから、本発明の医薬は、上記ＴＮＦ−αが関与する疾患の中で皮膚に症状が現れる疾患すなわち皮膚疾患に対する予防または治療剤としてとりわけ有用である。当該皮膚疾患としてたとえば、限局性強皮症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、ざ瘡などがあげられる。

【0064】

本発明のピリドン誘導体またはその塩を含有する医薬は、全身的または局所的に、経口、経皮、経鼻、経気道、経肺、点眼、静脈内注射、皮下注射、直腸内投与などの方法で投与される。また当該医薬の剤形は、投与経路に応じて適宜選択することができ、たとえば、錠剤、トローチ剤、舌下錠、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、液剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ゲル剤、ゼリー剤、懸濁剤、シロップ剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤、注射剤などがあげられる。またこれらの製剤には、賦形剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、安定化剤、溶解補助剤などを配合し製造することができる。

【0065】

本発明のピリドン誘導体またはその塩を含有する医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、症状などの条件によって適宜決定すればよい。たとえば、成人の患者に対して経口投与する場合、有効成分である本化合物を通常１回量として、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜４０ｍｇ／ｋｇの範囲であればよく、１日１〜３回投与するのが好ましい。また、たとえば、成人の患者に対して外用剤として皮膚に塗布する場合、有効成分である本発明の化合物は通常１日量として、約１〜約１０００００μｇ／ｃｍ^２、好ましくは約１０〜約１００００μｇ／ｃｍ^２の範囲で塗布すればよく、１日１回もしくは数回に分けて塗布するのが好ましい。

【実施例】

【0066】

以下に実施例と試験例を挙げて本発明の特徴をさらに具体的に説明する。以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。従って、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
なお、以下に示す¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、重クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）または重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ_６）を溶媒とし、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として、ＪＮＭ−ＥＣＡ４００型スペクトルメーター（４００ＭＨｚ、日本電子（株）製）で測定した。化学シフトの測定結果は、δ値をｐｐｍで示し、結合定数のＪ値をＨｚで示した。略号のｓはsinglet、ｄはdoublet、ｔはtriplet、ｑはquartet、ｍはmultiplet、ｂｒはbroadを意味する。質量スペクトル（エレクトロスプレーイオン化法：ＥＳI-ＭＳ）測定には、サーモフィッシャーサイエンティフィック（株）製Ｅｘａｃｔｉｖｅを使用した。

【0067】

実施例１
５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−２）の製造

【化13】

【0068】

工程１
３−メチル−２−ピリドン（III-1）（５．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９１ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（１．８ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液に臭化フェナシル（II-1）（９．１ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に水をゆっくり加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、化合物（IV-1）（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。

【0069】

工程２
前記化合物（IV-1）（７．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（２．７ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（１１．８ｇ、１２３ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）懸濁液を密閉し、９０℃で８９時間撹拌した。放冷後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、クロロホルムを加え、ろ取し、クロロホルムで洗浄し、乾燥することで、化合物（I-1）（収量１．１４ｇ、収率２６％）を黄色固体として得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.12 (3H, s), 4.28 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.85 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.08 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.14 (1H, dd, J=1.4, 6.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J=1.4, 6.8 Hz), 7.37-7.44 (3H, m), 7.63-7.66 (2H, m), 8.35 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z : 298 [M+H]⁺.

【0070】

実施例２
５−（４−メトキシフェニル）−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−２）の製造

【化14】

【0071】

工程１
前記化合物（III-1）（２２７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に、炭酸セシウム（７４５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）と４’−メトキシフェナシルブロミド（II-2）（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。氷冷下にて水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、化合物（IV-2）（収量４４０ｍｇ、収率８２％）を薄黄色固体として得た。

【0072】

工程２
前記化合物（IV-2）（４３６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（１３２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（６５１ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（１．５ｍＬ）に、水（１．５ｍＬ）を加え密閉し、１００℃で４５時間撹拌した。放冷後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、化合物（I-2）（収量３７０ｍｇ、収率６７％）を淡黄色固体として得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.00 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.44 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.55 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.9 Hz), 6.98 (2H, td, J=2.5, 9.2 Hz), 7.20-7.31 (2H, m), 7.53 (2H, td, J=2.5, 9.2 Hz), 8.42 (1H, s), 10.80 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 328 [M+H]⁺.

【0073】

実施例３
４−｛４−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル｝ベンゾニトリル（Ｉ−３）の製造

【化15】

【0074】

工程１
前記化合物（III-1）（２３２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（７６２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び４’−シアノフェナシルブロミド（II-3）（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。氷冷下にて水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することで、化合物（IV-3）（収量４４０ｍｇ、収率８２％）を薄黄色固体として得た。

【0075】

工程２
前記化合物（I-2）と同様な製造方法により、前記化合物（IV-3）から化合物（I-3）（収量３５ｍｇ、収率１０％）を淡黄色固体として得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.98 (3H, s), 4.47 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.67 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.13 (1H, t, J=6.7 Hz), 7.25-7.31 (2H, m), 7.80-7.86 (2H, m), 7.90-7.97 (2H, m), 8.74 (1H, s), 11.01 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 323 [M+H]⁺.

【0076】

実施例４
５−（３−メトキシフェニル）−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−４）の製造

【化16】

前記化合物（IV-3）と同様な製造方法により、前記化合物（III-1）と化合物（II-4）から化合物（IV-4）（収量４９６ｍｇ、収率９３％）を黄色油状物として得た。
前記化合物（I-2）と同様な製造方法により、前記化合物（IV-4）から化合物（I-4）（収量４２５ｍｇ、収率６７％）を淡黄色固体として得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.00 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.47 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.59 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.9 Hz), 6.95 (1H, ddd, J=0.9, 2.3, 8.2 Hz), 7.18-7.26 (3H, m), 7.29 (1H, m), 7.35 (1H, t, J=8.0 Hz), 8.58 (1H, s), 10.85 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 328 [M+H]⁺.

【0077】

実施例５
５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−５−（チオフェン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−５）の製造

【化17】

【0078】

工程１
前記化合物（III-1）（２５３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に、６０％水素化ナトリウム（１０２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた後、３−（ブロモアセチル）チオフェン（II-5）（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。氷冷下にて水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、化合物（IV-5）（収量３７１ｍｇ、収率６９％）を得た。

【0079】

工程２
前記化合物（I-2）と同様な製造方法により、前記化合物（IV-5）から化合物（I-5）（収量２７０ｍｇ、収率５６％）を淡黄色固体として得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.00 (3H, s), 4.48 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.53 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.10 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.21 (1H, dd, J=1.4, 6.9 Hz), 7.25-7.32 (2H, m), 7.59-7.64 (2H, m), 8.58 (1H, s), 10.87 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 304 [M+H]⁺.

【0080】

実施例６
５−（ベンゾフラン−２−イル）−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−６）の製造

【化18】

【0081】

工程１
前記化合物（III-1）（２１７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に、６０％水素化ナトリウム（８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた後、２−（２−ブロモアセチル）ベンゾフラン（II-6）（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。氷冷下にて水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製し、化合物（IV-6）（収量１１５ｍｇ、収率２２％）を得た。

【0082】

工程２
前記化合物（I-2）と同様な製造方法により、前記化合物（IV-6）から化合物（I-6）（収量５８ｍｇ、収率４０％）を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.99 (3H, s), 4.71 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.79 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.14 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.14 (1H, d, J=0.9 Hz), 7.26-7.33 (3H, m), 7.36 (1H, dt, J=1.4, 7.3 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.68 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.65 (1H, s), 11.10 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 338 [M+H]⁺.

【0083】

実施例７
５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−５−（ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−７）の製造

【化19】

【0084】

工程１
前記化合物（III-1）（３７０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に、６０％水素化ナトリウム（３３９ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた後、２−（ブロモアセチル）ピペリジン臭化水素塩（II-7）（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間撹拌した。氷冷下にて水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製し、化合物（IV-7）（収量７０ｍｇ、収率９．１％）を得た。

【0085】

工程２
前記化合物（IV-7）（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（２４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（１１８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（０．３ｍＬ）に、水（０．３ｍＬ）を加え密閉し、１００℃で６５時間撹拌した。放冷後、減圧下で溶媒を留去し、メタノールを加え析出した固体をろ過により除去した。減圧下ろ液の溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製し、化合物（I-7）（収量３５ｍｇ、収率３８％）を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.99 (3H, s), 4.73 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.83 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.25-7.34 (2H, m), 7.43 (1H, ddd, J=0.9, 5.0, 7.8 Hz), 7.53 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.90 (1H, dt, J=1.8, 7.8 Hz), 8.40 (1H, s), 8.65 (1H, m), 10.88 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 299 [M+H]⁺.

【0086】

実施例８
５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−５−（ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−８）の製造

【化20】

【0087】

工程１
前記化合物（IV-7）と同様な製造方法により、前記化合物（III-1）と３−（ブロモアセチル）ピリジン臭化水素酸塩化合物（II-8）から化合物（IV-8）（収量４６９ｍｇ、収率６１％）を得た。

【0088】

工程２
前記化合物（IV-8）（４６９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（１６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（７８９ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（１ｍＬ）に、水（１ｍＬ）を加え密閉し、１００℃で６５時間撹拌した。放冷後、減圧下で溶媒を留去し、メタノールを加え析出した固体をろ過により除去した。減圧下ろ液の溶媒を留去し、少量のクロロホルムに溶解した後、ヘキサンを加え析出した固体をろ取した。固体をクロロホルムで洗浄することで、化合物（I-8）（収量２９５ｍｇ、収率４８％）を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.98 (3H, s), 4.52 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.66 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.13 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.29 (2H, dd, J=0.9, 6.4 Hz), 7.46 (1H, m), 8.00 (1H, m), 8.58 (1H, dd, J=1.6, 4.8 Hz), 8.81 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=1.8 Hz), 11.07 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 299 [M+H]⁺.

【0089】

実施例９
５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−５−（４−フェノキシフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−９）の製造

【化21】

【0090】

工程１
４’−フェノキシアセトフェノン（XIII-1）（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（１．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した後、８時間加熱還流した。放冷後、反応溶液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することで、化合物（II-9）（収量１．０ｇ、収率６９％）を得た。

【0091】

工程２
前記化合物（IV-3）と同様な製造方法により、前記化合物（III-1）と前記化合物（II-9）から化合物（IV-9）（収量２１８ｍｇ、収率４２％）を得た。
工程３
前記化合物（IV-9）（２１８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（５３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（２６２ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（０．７ｍＬ）に、水（０．７ｍＬ）を加え密閉し、１００℃で６６時間撹拌した。放冷後、反応溶液を水で希釈し析出した固体をろ取した。水で洗浄した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することで、化合物（I-9）（収量１６０ｍｇ、収率５８％）を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.00 (3H, s), 4.46 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.61 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.12 (1H, t, J=6.6 Hz), 6.99-7.09 (4H, m), 7.17 (1H, m), 7.23-7.32 (2H, m), 7.37-7.44 (2H, m), 7.63 (2H, td, J=2.5, 9.2 Hz), 8.60 (1H, s), 10.87 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 390 [M+H]⁺.

【0092】

実施例１０
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−１０）の製造

【化22】

【0093】

工程１
前記化合物（III-1）（１３３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に、炭酸セシウム（４３６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と３’，４’−ジフルオロフェナシルブロミド（II-10）（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、析出した固体をろ取した。水で洗浄することで、化合物（IV-10）（収量２０６ｍｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。

【0094】

工程２
前記化合物（IV-10）（２０６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（６１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（３０１ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（０．８ｍＬ）に、水（０．８ｍＬ）を加え密閉し、１００℃で６７時間撹拌した。放冷後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣にクロロホルムを加え、析出した固体をろ取することで、化合物（I-10）（収量１１９ｍｇ、収率４６％）を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.98 (3H, s), 4.46 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.61 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.13 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.22-7.33 (2H, m), 7.45-7.58 (2H, m), 7.69 (1H, ddd, J=2.3, 7.8, 12.4 Hz), 8.66 (1H, s), 10.99 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 334 [M+H]⁺.

【0095】

実施例１１
５−（４−ブロモフェニル）−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−１１）の製造

【化23】

【0096】

工程１
前記化合物（III-1）（２５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（４．６ｍＬ）に、炭酸カリウム（７９１ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）と４’−ブロモフェナシルブロミド（II-11）（６３６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。ＴＬＣにより反応の完結を確認後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製することで、化合物（IV-11）（収量５５３ｍｇ、収率７９％）を得た。

【0097】

工程２
前記化合物（IV-11）（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（７７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（３７７ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（０．９８ｍＬ）に、水（０．９８ｍＬ）を加え密閉し、１００℃で４８時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え析出した固体をろ取し、クロロホルムで洗浄することで、化合物（I-11）（収量２３０ｍｇ、収率６２％）を得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.99 (3H, s), 4.45 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.62 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.12 (1H, t, J=6.7 Hz), 7.27 (2H, dd, J=6.9, 13.7 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.65 (1H, s), 10.92 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 376, 378 [M+H]⁺.

【0098】

実施例１２
５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−１２）の製造

【化24】

【0099】

工程１
前記化合物（IV-10）と同様な製造方法により、前記化合物（III-1）と４’−フルオロ−３’−メトキシアセトフェノン化合物（II-12）から化合物（IV-12）（収量１５３ｍｇ、収率４８％）を得た。

【0100】

工程２
前記化合物（IV-12）（１５３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（４３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（２１３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（１．０ｍＬ）に、水（１．０ｍＬ）を加え密閉し、１００℃で６６時間撹拌した。放冷後、反応溶液に水を加え析出した固体をろ取し、水で洗浄することで、化合物（I-12）（収量１２９ｍｇ、収率６７％）を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.99 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.45 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.57 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.12 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.20-7.26 (2H, m), 7.29 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.48 (1H, dd, J=2.3, 12.8 Hz), 8.59 (1H, s), 10.90 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 346 [M+H]⁺.

【0101】

実施例１３
５−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−１３）の製造

【化25】

【0102】

工程１
氷冷下、４’−ヒドロキシアセトフェノン（XIII-2）（２．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５．１ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液中に、メトキシメチルクロリド（１．３ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を滴下し室温で１４時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することで、化合物（XIII-3）（収量２．７ｇ、収率９９％）を無色油状物として得た。

【0103】

工程２
氷冷下、前記化合物（XIII-3）（２．７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（５．６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することで、化合物（II-13）（収量３１２ｍｇ、収率８．０％）を得た。
工程３
前記化合物（II-3）と同様な製造方法により、前記化合物（III-1）と前記化合物（II-13）から化合物（IV-13）（収量１４７ｍｇ、収率４５％）を得た。

【0104】

工程４
前記化合物（I-12）と同様な製造方法により、前記化合物（IV-13）から化合物（I-13）（収量３８ｍｇ、収率２６％）を黄色固体として得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.00 (3H, s), 3.37 (3H, s), 4.45 (1H, d, J= 13.7 Hz), 4.58 (1H, d, J=13.7 Hz), 5.21 (2H, s), 6.11 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.07 (2H, td, J=2.5, 8.7 Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.54 (2H, td, J=2.5, 8.7 Hz), 8.52 (1H, s), 10.81 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 358 [M+H]⁺.

【0105】

実施例１４
５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−１４）の製造

【化26】

【0106】

工程１
前記化合物（IV-5）と同様な製造方法により、前記化合物（III-1）と３’−フルオロ−４’−メトキシアセトフェノン化合物（II-14）から化合物（IV-14）（収量２３９ｍｇ、収率７５％）を得た。

【0107】

工程２
前記化合物（IV-14）（２３７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（６７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（３３１ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（９５０μＬ）に、２８％アンモニア水（９５０μＬ）を加え密閉し、１００℃で６４時間撹拌した。放冷後、反応溶液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することで、化合物（II-14）（収量９８ｍｇ、収率３３％）を黄色固体として得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.00 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.49 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.57 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.12 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.18-7.31 (4H, m), 7.41 (1H, dd, J=1.8, 8.2 Hz), 8.63 (1H, s), 10.91 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 346 [M+H]⁺.

【0108】

実施例１５
５−（４−フルオロフェニル）−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−１５）の製造

【化27】

【0109】

工程１
前記化合物（III-1）（２．１ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（３０ｍＬ）に、炭酸カリウム（３．１ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）と４’−フルオロフェナシルクロリド（II-15）（３．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、１９時間加熱還流した。放冷後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することで、化合物（IV-15）（収量２．６ｇ、収率６１％）を得た。

【0110】

工程２
前記化合物（IV-15）（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（６４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（３１３ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（０．８ｍＬ）に、２８％アンモニア水溶液（０．８ｍＬ）を加え密閉し、１００℃で６４時間撹拌した。放冷後、反応溶液を水で希釈し析出した固体をろ取し、水で洗浄することで、化合物（I-15）（収量１７８ｍｇ、収率６９％）を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.99 (3H, s), 4.45 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.61 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.23-7.31 (4H, m), 7.64-7.71 (2H, m), 8.62 (1H, s), 10.89 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 316 [M+H]⁺.

【0111】

実施例１６
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−１６）の製造

【化28】

【0112】

工程１
前記化合物（III-1）と同様な製造方法により、化合物（III-1）と２−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノン（II-16）から化合物（IV-16）（収量２３１ｍｇ、収率７３％）を無色固体として得た。

【0113】

工程２
前記化合物（IV-16）（２３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（８３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（３０８ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（０．８ｍＬ）に、２８％アンモニア水溶液（０．８ｍＬ）を加え密閉し、１００℃で６５時間撹拌した。放冷後、減圧下で溶媒を留去し、メタノールを加え析出した固体をろ過により除去した。減圧下ろ液の溶媒を留去し、少量のクロロホルムに溶解した。ヘキサンを加え析出した固体をろ取した後、クロロホルムで洗浄することで、化合物（I-16）（収量４６ｍｇ、収率１６％）を無色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.00 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.48 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.54 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.6 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.1, 8.7 Hz), 7.19-7.32 (3H, m), 8.55 (1H, s), 10.80 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 358 [M+H]⁺.

【0114】

実施例１７
５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−１７）の製造

【化29】

【0115】

工程１
前記化合物（III-1）（３３０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（５．５ｍＬ）に炭酸カリウム（９５０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）と４’−ｔｅｒｔ−ブチルフェナシルクロリド（II-17）（３００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。ＴＬＣにより反応の完結を確認後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製することで、化合物（IV-17）（収量７２３ｍｇ、収率９３％）を得た。

【0116】

工程２
前記化合物（IV-17）（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（８３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（４０７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（１．１ｍＬ）に、２８％アンモニア水溶液（１．１ｍＬ）を加え密閉し、１００℃で６４時間撹拌した。放冷後、反応溶液を水で希釈し析出した固体をろ取し、クロロホルムで洗浄することで、化合物（I-17）（収量３０１ｍｇ、収率８０％）を得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.28 (9H, s), 2.00 (3H, s), 4.45 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.61 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.12 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.45 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.52 (1H, s), 10.79 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 354 [M+H]⁺.

【0117】

実施例１８
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−１８）の製造

【化30】

【0118】

工程１
前記化合物（IV-11）と同様な製造方法により、前記化合物（III-1）と２’，４’−ジメトキシフェナシルブロミド（II-18）から化合物（IV-18）（収量５９４ｍｇ、収率９０％）を得た。

【0119】

工程２
前記化合物（IV-18）（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（８２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（４０１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（１．０ｍＬ）に、２８％アンモニア水溶液（１．０ｍＬ）を加え密閉し、１００℃で６４．２５時間撹拌した。放冷後、減圧下で溶媒を留去し、残渣にメタノールを加え析出した固体をろ過により除去した。減圧下ろ液の溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製することで、化合物（I-18）（収量２８５ｍｇ、収率７６％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.99 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.36 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.86 (1H, d, J=13.3 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.9 Hz), 6.55 (1H, dd, J=2.3, 8.7 Hz), 6.64 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.21 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.28 (1H, d, J=6.4 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.66 (1H, s), 10.68 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 358 [M+H]⁺.

【0120】

実施例１９
５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−１９）の製造

【化31】

【0121】

工程１
前記化合物（IV-3）と同様な製造方法により、前記化合物（III-1）と３’−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミド（II-19）から化合物（IV-19）（収量３５５ｍｇ、収率６４％）を得た。

【0122】

工程２
前記化合物（I-18）と同様な製造方法により、前記化合物（IV-19）から化合物（I-19）（収量２０７ｍｇ、収率５６％）を得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.97 (3H, s), 4.50 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.67 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.13 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.29 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.69 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.77 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.92-8.02 (2H, m), 8.76 (1H, s), 11.00 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 366 [M+H]⁺.

【0123】

実施例２０
５−（２，５−ジメトキシフェニル）−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−２０）の製造

【化32】

【0124】

工程１
前記化合物（IV-3）と同様な製造方法により、前記化合物（III-1）と２’，５’−ジメトキシフェナシルブロミド（II-20）から化合物（IV-20）（収量５９５ｍｇ、収率７２％）を得た。

【0125】

工程２
前記化合物（I-18）と同様な製造方法により、前記化合物（IV-20）から化合物（I-20）（収量１７０ｍｇ、収率４６％）を得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.99 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.43 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.84 (1H, d, J=13.3 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.7 Hz), 6.97 (1H, dd, J=3.0, 9.0 Hz), 7.05 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.09 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.23 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.29 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.73 (1H, s), 10.74 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 358 [M+H]⁺.

【0126】

実施例２１
５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−２１）の製造

【化33】

【0127】

工程１
前記化合物（IV-3）と同様な製造方法により、前記化合物（III-1）と４’−フルオロ−２’−メトキシフェナシルブロミド（II-21）から化合物（IV-21）（収量１９２ｍｇ、収率６０％）を無色固体として得た。

【0128】

工程２
前記化合物（IV-21）（１９２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（５５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（２８８ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（０．７ｍＬ）に、２８％アンモニア水溶液（０．７ｍＬ）を加え密閉し、１００℃で６３時間撹拌した。放冷後、反応溶液を水で希釈し析出した固体をろ取した。水及びクロロホルムで洗浄することで、化合物（I-21）（収量１７６ｍｇ、収率７３％）を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.99 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.41 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.85 (1H, d, J=13.3 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.6 Hz), 6.83 (1H, dt, J=2.7, 8.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.7, 11.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J=1.4, 6.9 Hz), 7.28 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J=6.4, 8.7 Hz), 7.78 (1H, s), 10.76 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 346 [M+H]⁺.

【0129】

実施例２２
５−（ベンゾフラン−５−イル）−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−２２）の製造

【化34】

【0130】

工程１
前記化合物（IV-3）と同様な製造方法により、前記化合物（III-1）と５−（２−ブロモアセチル）ベンゾフラン（II-22）から化合物（IV-22）（収量２２４ｍｇ、収率７０％）を無色固体として得た。

【0131】

工程２
前記化合物（I-15）と同様な製造方法により、前記化合物（IV-22）から化合物（I-22）（収量２１９ｍｇ、収率７７％）を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.00 (3H, s), 4.51 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.68 (1H, d, J=13.3 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.03 (1H, dd, J=0.9, 2.3 Hz), 7.23-7.32 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J=2.3, 8.7 Hz), 7.67 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.94 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.05 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.62 (1H, s), 10.85 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 338 [M+H]⁺.

【0132】

実施例２３
５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−２３）の製造

【化35】

【0133】

工程１
前記化合物（IV-2）と同様な製造方法により、前記化合物（III-1）と１−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）−２−ブロモ−１−エタノン（II-23）から化合物（IV-23）（収量２４１ｍｇ、収率７６％）を無色固体として得た。

【0134】

工程２
前記化合物（I-15）と同様な製造方法により、前記化合物（IV-23）から化合物（I-23）（収量２６２ｍｇ、収率６４％）を淡黄色固体として得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.00 (3H, s), 4.54 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.72 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.12 (1H, t, J=6.7 Hz), 7.29 (2H, dd, J=0.9, 6.9 Hz), 7.52 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.64 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 7.83 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.08 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.30 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.69 (1H, s), 10.86 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 354 [M+H]⁺.

【0135】

実施例２４
５−［２−メトキシ−５−（トルフルオロメトキシ）フェニル］−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−２４）の製造

【化36】

【0136】

工程１
前記化合物（II-13）と同様な製造方法により、２’−メトキシ−５’−（トリフルオロメトキシ）アセトフェノン（XIII-4）から化合物（II-24）（収量８２０ｍｇ、収率９３％）を無色固体として得た。

【0137】

工程２
前記化合物（IV-3）と同様な製造方法により、前記化合物（III-1）と前記化合物（II-24）から化合物（IV-24）（収量１０２ｍｇ、収率３３％）を得た。
工程３
前記化合物（IV-24）（１０２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（２３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（１１５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（０．３ｍＬ）に、２８％アンモニア水溶液（０．３ｍＬ）を加え密閉し、１００℃で６４時間撹拌した。放冷後、反応溶液を水で希釈し析出した固体をろ取し、水で洗浄した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製することで、化合物（I-24）（収量４５ｍｇ、収率３７％）を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.98 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.46 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.82 (1H, d, J=13.3 Hz), 6.12 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.19-7.32 (3H, m), 7.45 (1H, m), 7.51 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.90 (1H, s), 10.85 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 412 [M+H]⁺.

【0138】

実施例２５
５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−２５）の製造

【化37】

【0139】

工程１
前記化合物（IV-3）と同様な製造方法により、前記化合物（III-1）と４’−（メチルスルホニル）フェナシルブロミド（II-25）から化合物（IV-25）（収量１７５ｍｇ、収率２１％）を得た。

【0140】

工程２
前記化合物（I-17）と同様な製造方法により、前記化合物（IV-25）から化合物（I-25）（収量８６ｍｇ、収率６３％）を得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.99 (3H, s), 3.24 (3H, s), 4.48 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.72 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.14 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.26-7.34 (2H, m), 7.91 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.00 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.72 (1H, s), 10.99 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 376 [M+H]⁺.

【0141】

実施例２６
５−（クロマン−６−イル）−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−２６）の製造

【化38】

【0142】

工程１
前記化合物（IV-15）と同様な製造方法により、前記化合物（III-1）と２−クロロ−１−クロマン−６−イル−エタノン（II-26）から化合物（IV-26）（収量２５６ｍｇ、収率９９％）を得た。

【0143】

工程２
前記化合物（I-21）と同様な製造方法により、前記化合物（IV-26）から化合物（I-26）（収量８１ｍｇ、収率２５％）を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.88-1.95 (2H, m), 2.00 (3H, s), 2.70-2.82 (2H, m), 4.06-4.20 (2H, m), 4.42 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.54 (1H, d, J=13.3 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.9 Hz), 6.77 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.22-7.34 (4H, m), 8.43 (1H, s), 10.75 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 354 [M+H]⁺.

【0144】

実施例２７
５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−２７）の製造

【化39】

【0145】

工程１
前記化合物（IV-13）と同様な製造方法により、前記化合物（III-1）と、５’−クロロ−２’−メトキシアセトフェノン（II-27）から化合物（IV-27）（収量２２８ｍｇ、通算収率７２％）を得た。

【0146】

工程２
前記化合物（I-17）と同様な製造方法により、前記化合物（IV-27）から化合物（I-27）（収量６１ｍｇ、収率２３％）をベージュ色固体として得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.99 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.45 (1H, d, J=13.2 Hz), 4.82 (1H, d, J=13.2 Hz), 6.12 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.15 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.22 (1H, m), 7.29 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J=2.3, 8.7 Hz), 7.54 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.83 (1H, br s), 10.82 (1H, br s).
MS (ESI-FTMS) m/z 362, 364 [M+H]⁺.

【0147】

実施例２８
５−（３−フルオロフェニル）−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−２８）の製造

【化40】

【0148】

工程１
前記化合物（IV-3）と同様な製造方法により、前記化合物（III-1）と３’−フルオロフェナシルブロミド（II-28）から化合物（IV-28）（収量１９５ｍｇ、収率４６％）を得た。

【0149】

工程２
前記化合物（IV-28）（１９５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（７８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（３０６ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（０．９ｍＬ）に、２８％アンモニア水溶液（０．９ｍＬ）を加え密閉し、１００℃で６４時間撹拌した。放冷後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、酢酸エチル−ヘキサン（２：１）を加え、析出した固体をろ取することで、化合物（I-28）（収量１４０ｍｇ、収率５６％）を得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.99 (3H, s), 4.47 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.62 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.12 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.20-7.31 (3H, m), 7.44-7.53 (3H, m), 8.63 (1H, s), 10.93 (1H, br s).
MS (ESI-FTMS) m/z 316 [M+H]⁺.

【0150】

実施例２９
５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−２９）の製造

【化41】

【0151】

工程１
前記化合物（IV-15）と同様な製造方法により、前記化合物（III-1）と２’，４’，５’−トリフルオロフェナシルブロミド（II-29）から化合物（IV-29）（収量１３０ｍｇ、収率２５％）を得た。

【0152】

工程２
前記化合物（IV-29）（１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（４９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（１９２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（０．８ｍＬ）に、２８％アンモニア水溶液（０．８ｍＬ）を加え密閉し、１００℃で６４時間撹拌した。放冷後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製することで、化合物（I-29）（収量５６ｍｇ、収率３２％）を得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.11 (3H, s), 4.20 (1H, d, J=13.7 Hz), 5.09 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.12 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.04 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.30 (1H, s),7.60 (1H, m).
MS (ESI-FTMS) m/z 352 [M+H]⁺.

【0153】

実施例３０
５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−３０）の製造

【化42】

【0154】

工程１
前記化合物（III-1）（３ｇ、２７．４９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９．５０ｇ、６８．７３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２７．５ｍＬ）懸濁液にｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモアセタート（VI-1）（４．８１ｍＬ、３２．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．２５時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、化合物（VII-1）（収量５．７６ｇ、収率９４％）を得た。

【0155】

工程２
前記化合物（VII-1）（５．７６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２６ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２６ｍＬ）を加え室温で１５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、化合物（VIII-1）（収量４．５２ｇ、収率９９％）を得た。

【0156】

工程３
前記化合物（VIII-1）（４．３１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．０２ｇ、３０．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（８．５１ｍＬ、７７．４０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（４．７７ｇ、３０．９６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．８ｍＬ）に溶解した後、水溶性カルボジイミド塩酸塩（５．９４ｇ、３０．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９４．２５時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することで化合物（IX-1）（収量４．６３ｇ、収率８５％）を白色固体として得た。

【0157】

工程４
−７８℃に冷却した前記化合物（IX-1）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、４−フルオロ−３−メチルフェニルマグネシウムブロミド（Ｘ-1）の１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で３０分間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製し、化合物（IV-30）（収量９０ｍｇ、収率３４％）を無色油状物として得た。

【0158】

工程５
前記化合物（IV-17）と同様な製造方法により、前記化合物（IV-30）から化合物（I-30）（収量３０ｍｇ、収率２６％）を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.11 (3H, s), 2.29 (3H, d, J=1.4 Hz), 4.22 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.82 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.10 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.02 (1H, t, J=8.7 Hz), 7.14 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 8.77 (1H, br s).
MS (ESI-FTMS) m/z 330 [M+H]⁺.

【0159】

実施例３１
５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−５−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−３１）の製造

【化43】

【0160】

工程１
前記化合物（IV-11）（４００ｍｇ、1.32ｍｍｏｌ）、（4−ピリジン）サイクリックトリオールボレートナトリウム塩（３２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）溶液を脱気した後、アルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム（１５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１５．５時間加熱した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（IV-31）（収量１０９ｍｇ、収率２２％）を得た。

【0161】

工程２
オートクレーブ容器に前記化合物（IV-31）（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（２３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（１１４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、エタノール（０．３ｍＬ）および飽和アンモニア水（０．３ｍＬ）を加え密閉し、１００℃で６３．７５時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（I-31）（収量４２ｍｇ、収率３８％）を得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.00 (3H, s), 4.51 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.68 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.14 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.27-7.32 (2H, m), 7.75 (2H, dd, J=1.8, 4.6 Hz), 7.78 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.66 (2H, d, J=6.0 Hz), 8.69 (1H, s), 10.91 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z: 375 [M+H]⁺.

【0162】

実施例３２
５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−５−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−３２）の製造

【化44】

【0163】

工程１
前記化合物（IV-11）（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（２２１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（５５５ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）懸濁液を脱気した後、アルゴン雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（９４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２２．５時間加熱した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（IV-32）（収量２３２ｍｇ、収率４７％）を得た。

【0164】

オートクレーブ容器に前記化合物（IV-32）（１９６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（２４８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、エタノール（０．６４ｍＬ）および飽和アンモニア水（０．６４ｍＬ）を加え密閉し、１００℃で６６時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取することで、化合物（I-32）（収量１８４ｍｇ、収率７６％）を得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.01 (3H, s), 4.52 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.68 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.14 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.29 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.51 (1H, dd, J=4.8, 8.0 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.11 (1H, td, J=2.3, 8.2 Hz), 8.59 (1H, dd, J=1.4, 4.6 Hz), 8.66 (1H, s), 8.93 (1H, d, J=1.8 Hz), 10.89 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z: 375 [M+H]⁺.

【0165】

実施例３３
５−［４−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）フェニル］−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−３３）の製造

【化45】

【0166】

工程１
前記化合物（IV-11）（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルブト−１−イン（２２２μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５０μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．３ｍＬ）溶液を脱気した後、アルゴン雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（９４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え２２．２５時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、前記化合物（IV-33）（収量５３１ｍｇ、定量的）を得た。

【0167】

前記化合物（I-32）と同様な製造方法により、前記化合物（IV-33）から化合物（I-33）（収量２７０ｍｇ、収率７３％）を得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.29 (9H, s), 1.99 (3H, s), 4.44 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.62 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.22-7.29 (2H, m), 7.41 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.58 (1H, s), 10.88 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z: 378 [M+H]⁺.

【0168】

実施例３４
５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−５−［４−（ｐ−トリルオキシ）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−３４）の製造

【化46】

【0169】

工程１
前記化合物（IV-15）（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４−メチルフェノール（６６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド懸濁液を３時間加熱還流した。放冷後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製することで、化合物（IV-34）（収量１２２ｍｇ、収率６０％）を得た。

【0170】

工程２
前記化合物（IV-34）（１２２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（２９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（１４１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（０．３５ｍＬ）に、２８％アンモニア水溶液（０．３５ｍＬ）を加え密閉し、１００℃で６３時間撹拌した。放冷後、減圧下で溶媒を留去し、メタノールを加え析出した固体を吸引ろ過により除去した。減圧下、ろ液の溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製することで、化合物（I-34）（収量５６ｍｇ、収率３８％）を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.99 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.45 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.60 (1H, d, J=13.3 Hz), 6.12 (1H, t, J=6.9 Hz), 6.93 (2H, td, J=2.5, 8.2 Hz), 7.01 (2H, td, J=2.5, 8.7 Hz), 7.17-7.32 (4H, m), 7.60 (2H, td, J=2.5, 9.2 Hz), 8.57 (1H, d, J=1.4 Hz), 10.85 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 404 [M+H]⁺.

【0171】

実施例３５
５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−５−［４−（ｏ−トリルオキシ）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−３５）の製造

【化47】

【0172】

工程１
前記化合物（IV-34）と同様な製造方法により、前記化合物（IV-15）から化合物（IV-35）（収量１８８ｍｇ、収率９２％）を緑色油状物として得た。
前記化合物（IV-35）（１８８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（４４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（２１７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（０．６ｍＬ）に、２８％アンモニア水溶液（０．６ｍＬ）を加え密閉し、１００℃で６３時間撹拌した。放冷後、反応溶液を水で希釈、析出した固体をろ取した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製することで、化合物（I-35）（収量１０１ｍｇ、収率４５％）を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.99 (3H, s), 2.16 (3H, s), 4.45 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.60 (1H, d, J=13.3 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.4 Hz), 6.89-6.95 (3H, m), 7.14 (1H, dt, J=1.4, 7.2 Hz), 7.20-7.36 (4H, m), 7.59 (2H, td, J=2.5, 8.7 Hz), 8.55 (1H, s), 10.84 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 404 [M+H]⁺.

【0173】

実施例３６
５−［４−（シクロへキセ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−３６）の製造

【化48】

【0174】

工程１
前記化合物（III-1）（６８１ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）に、炭酸セシウム（２．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及び１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ブロモエタノン（II-30）（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。氷冷下で水を加え析出した固体をろ取し、水で洗浄することで化合物（IV-36）（収量１．９ｇ、収率８９％）を得た。

【0175】

工程２
前記化合物（IV-36）（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、１４時間加熱還流した。放冷後、減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルを加え析出した固体をろ取し、ヘキサンで洗浄することで、化合物（IV-37）（収量８１３ｍｇ、収率８６％）を得た。
工程３
前記化合物（IV-37）（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（５．０ｍＬ）に３−ブロモシクロヘキセン（５０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２３時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製することで、化合物（IV-38）（収量１１５ｍｇ、収率８６％）を黄色アモルファスとして得た。

【0176】

工程４
前記化合物（I-34）と同様な製造方法により、前記化合物（IV-38）から化合物（I-36）（収量７７ｍｇ、収率５２％）を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.47-1.81 (3H, m), 1.85-2.16 (6H, m), 4.44 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.53 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.89 (1H, m), 5.79 (1H, m), 5.92 (1H, m), 6.11 (1H, t, J=6.9 Hz), 6.96-7.03 (2H, m), 7.17-7.32 (2H, m), 7.48-7.56 (2H, m), 8.51 (1H, d, J=1.4 Hz), 10.79 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 394 [M+H]⁺.

【0177】

実施例３７
５−［４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−３７）の製造

【化49】

【0178】

工程１
前記化合物（I-36）（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２．０ｍＬ）に、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下４時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、メタノールで洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製することで、化合物（I-37）（３６ｍｇ、収率７２％）を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.20-1.46 (5H, m), 1.48-1.58 (1H, m), 1.66-1.76 (2H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 1.99 (3H, s), 4.32-4.40 (1H, m), 4.43 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.56 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.9 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.20-7.33 (2H, m), 7.50 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.50 (1H, s), 10.78 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 396 [M+H]⁺.

【0179】

実施例３８
５−［４−（シクロへキセ−２−エン−１−イルオキシ）−１−メチルフェニル］−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−３８）の製造

【化50】

【0180】

工程１
１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノン（XIII-4）（１．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に、６０％水素化ナトリウム（３８４ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。３−ブロモシクロヘキセン（１．５ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。氷水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製することで、化合物（XIII-5）（収量１．７１ｇ、収率８８％）を得た。

【0181】

工程２
前記化合物（XIII-5）（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（１．７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌後、４時間加熱還流した。放冷後、析出した固体をろ過し、減圧下でろ液の溶媒を留去することで粗化合物（II-31）（収量１．２ｇ）を得た。
工程３
前記化合物（III-1）（４０７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（７．５ｍＬ）に、炭酸セシウム（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び粗前記化合物（II-31）（１．２ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製することで、化合物（IV-39）（収量４４９ｍｇ、２段階、通算収率３３％）を得た。

【0182】

工程４
前記化合物（IV-39）（４４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（１３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（５１１ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（１．５ｍＬ）に、２８％アンモニア水溶液（１．５ｍＬ）を加え密閉し、１００℃で撹拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去することで、化合物（I-38）（収量４１０ｍｇ、収率７６％）を得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.58-1.97 (4H, m), 2.08-2.18 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.23 (3H, s), 4.20 (1H, d, J=13.7Hz), 4.78 (1H, m), 4.85 (1H, d, J=13.7Hz), 5.85 (1H, m), 5.96 (1H, m), 6.09 (1H, t, J=6.9Hz), 6.88 (1H, d, J=8.7Hz), 6.93 (1H, s), 7.14 (1H, d, J=6.9Hz), 7.20 (1H, d, J=6.9Hz), 7.34-7.41 (2H, m).
MS (ESI-FTMS) m/z 408 [M+H]⁺.

【0183】

実施例３９
５−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−メチルフェニル］−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−３９）の製造

【化51】

【0184】

工程１
前記化合物（XIII-6）（８００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（８．０ｍＬ）に、６０％水素化ナトリウム（２３５ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。ヨウ化シクロペンチル（１．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加え６０℃で３時間撹拌後、８０℃で４時間撹拌した。氷水を加え反応を停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製することで、化合物（XIII-7）（収量６３５ｍｇ、収率５２％）を得た。

【0185】

実施例３８記載の前記化合物（I-38）と同様な製造方法（実施例３８の工程２〜４）により、前記化合物（XIII-7）から３段階で化合物（I-39）（収量４９０ｍｇ、３段階、通算収率４５％）を得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.57-1.94 (8H, m), 2.13 (3H, s), 2.19 (3H, s), 4.20 (1H, d, J=13.7Hz), 4.77 (1H, m), 4.85 (1H, d, J=13.7Hz), 6.08 (1H, t,J=6.9Hz), 6.81 (1H, d J=9.2Hz), 6.90 (1H, br s), 7.14 (1H, d, J=6.9Hz), 7.20 (1H, d, J=6.9Hz), 7.34-7.36 (1H, m), 7.37 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 396 [M+H]⁺．

【0186】

実施例４０
５−（４−ベンジルフェニル）−５−[（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル]イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−４０）の製造

【化52】

【0187】

工程１
前記化合物（III-1）（１８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５．０ｍＬ）に、炭酸セシウム（５９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び１−（４−ベンジルフェニル）−２−ブロモエタノン（II-33）（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液に水を加えることで析出する固体をろ取し、水で洗浄することで、化合物（IV-41）（収量４７５ｍｇ、収率９１％）を得た。

【0188】

工程２
前記化合物（IV-41）（４７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（１１７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（５７５ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（１．５ｍＬ）に、２８％アンモニア水溶液（１．５ｍＬ）を加え密閉し、１００℃で６４時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製することで、化合物（I-40）（収量４６６ｍｇ、収率８０％）を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.99 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.43 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.59 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.10 (1H, t, J=6.6 Hz), 7.15-7.31 (9H, m), 7.53 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.52 (1H, s), 10.81 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 388 [M+H]⁺.

【0189】

実施例４１
５−［４−（４−フルオロベンジル）フェニル］−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−４１）の製造

【化53】

【0190】

工程１
氷冷下、１−ベンジル−４−フルオロベンゼン（XII-1）（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５．４ｍＬ）に、クロロアセチルクロリド（４２７μＬ、５．４ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（７１６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え１５分間撹拌した。反応溶液に水を加えクロロホルムで抽出後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで粗化合物（II-34）を得た。

【0191】

工程２
粗前記化合物（II-34）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１．９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた後、前記化合物（III-1）（５８６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．４ｍＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応溶液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製することで、化合物（IV-43）（収量１．５ｇ、２段階、収率８４％）を得た。
工程３
前記化合物（IV-43）（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（３２６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（１．６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（４．２ｍＬ）に、水（４．２ｍＬ）を加え密閉し、１００℃で１６時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え析出した固体をろ取し、クロロホルムで洗浄することにより、化合物（I-41）（収量１．６ｇ、収率９５％）を得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.99 (3H, s), 3.94 (2H, s), 4.44 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.60 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.10 (1H, t, J=6.7 Hz), 7.10 (2H, t, J=9.0 Hz), 7.20-7.32 (6H, m), 7.54 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.51 (1H, s), 10.81 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 406 [M+H]⁺.

【0192】

実施例４２
５−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−４２）の製造

【化54】

【0193】

工程１
前記化合物（I-3）（２２１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１１０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１２４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４ｍＬ）を加え８０℃で１時間、１１０℃で１２．５時間加熱攪拌した。反応液を放冷後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え析出した固体をろ取した。固体を溶解後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（I-42）（収量１０１ｍｇ、収率４０％）を得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.00 (3H, s), 4.51 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.72 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.13 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.30 (2H, d, J=6.4 Hz), 7.86 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.10 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.68 (1H, d, J=1.4 Hz), 10.56 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z: 366 [M+H]⁺.

【0194】

実施例４３
５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−５−（４−ビニルフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−４３）の製造

【化55】

【0195】

工程１
前記化合物（IV-11）（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロナート（２４２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（６９５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６．５ｍＬ）懸濁液を脱気した後、アルゴン雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（７６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加え９０℃で加熱攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製し、化合物（IV-44）（収量２５３ｍｇ、収率７６％）を得た。

【0196】

工程２
前記化合物（I-17）と同様な製造方法により、前記化合物（IV-44）から化合物（I-43）（収量１８２ｍｇ、収率５９％）を得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.00 (3H, s), 4.47 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.62 (1H, d, J=13.7 Hz), 5.31 (1H, d, J=11.4 Hz), 5.89 (1H, d, J=17.9 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.9 Hz), 6.75 (1H, dd, J=10.8, 17.7 Hz), 7.27 (2H, dd, J=6.7, 11.7 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.58 (1H, s), 10.85 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 324 [M+H]⁺.

【0197】

実施例４４
５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−４４）の製造

【化56】

【0198】

工程１
前記化合物（IV-3）と同様な製造方法により、前記化合物（III-1）と３’，４’，５’−トリフルオロアセトフェノン（II-35）から化合物（IV-45）（収量１８９ｍｇ、２工程、通算収率１９％）を得た。

【0199】

工程２
前記化合物（I-11）と同様な製造方法により、前記化合物（IV-45）から化合物（I-44）（収量１５８ｍｇ、収率７０％）を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.98 (3H, s), 4.47 (1H, m), 4.61 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.14 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.22-7.33 (2H, m), 7.48-7.65 (2H, m), 8.64 (1H, br s), 11.07 (1H, br s).
MS (ESI-FTMS) m/z 352 [M+H]⁺.

【0200】

実施例４５
５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−５−（４−プロピルフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−４５）の製造

【化57】

【0201】

工程１
前記化合物（II-21）と同様な製造方法により、４’−プロピルアセトフェノン（XIII-8）から化合物（II-36）（収量７４３ｍｇ、収率＞９９％）を無色油状物として得た。

【0202】

工程２
前記化合物（IV-4）と同様な製造方法により、前記化合物（III-1）と化合物（II-36）から化合物（IV-46）（収量２９４ｍｇ、収率６９％）を得た。
工程３
前記化合物（IV-24）と同様な製造方法により、前記化合物（IV-46）から化合物（I-45）（収量２１ｍｇ、収率５．８％）を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.88 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.58 (2H, sext, J=7.3 Hz), 2.00 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.45 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.60 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.6 Hz), 7.18-7.31 (4H, m), 7.52 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.52 (1H, s), 10.80 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 340 [M+H]⁺.

【0203】

実施例４６
５−［（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−４６）の製造

【化58】

【0204】

工程１
ピリジン−２−オール（Ｖ-1）（３００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１３ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．３ｍＬ）を加えた後、前記化合物（Ｖ-1）（６９１ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（IV-47）（収量 ６０２ｍｇ，収率 ９０％）を得た。

【0205】

工程２
オートクレーブ容器に前記化合物（IV-47）（３００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（１１０ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（５４２ｍｇ，５．６４ｍｍｏｌ）およびエタノール（１．４ｍＬ）、水（１．４ｍＬ）を加え密閉し、１００℃で２１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取することで、化合物（I-46）（収量２２６ｍｇ、収率５７％）を得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 4.25 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.65 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.19 (1H, dt, J=1.4, 6.9 Hz), 6.39 (1H, dt, J=1.4, 8.7 Hz), 7.35-7.48 (5H, m), 7.60-7.66 (2H, m), 8.58 (1H, s), 10.85 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z: 284 [M+H]⁺.

【0206】

実施例４７
５−（４−メトキシフェニル）−５−［（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−４７）の製造

【化59】

【0207】

工程１
前記化合物（IV-47）と同様な製造方法により、前記化合物（Ｖ-1）および前記化合物（II-2）から化合物（IV-48）（収量３８４ｍｇ、収率９０％）を得た。

【0208】

工程２
オートクレーブ容器に前記化合物（IV-48）（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（９６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（４７４ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）およびエタノール（１．２ｍＬ）、飽和アンモニア水（１．２ｍＬ）を加え密閉し、１００℃で６３．７５時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取しクロロホルムで洗浄することで、化合物（I-47）（収量１１２ｍｇ、収率２９％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.76 (3H, s), 4.42 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.58 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.19 (1H, dt, J=1.4, 6.9 Hz), 6.39 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.99 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.35-7.43 (2H, m), 7.53 (2H, d, J=9.2 Hz), 8.53 (1H, s), 10.81 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z: 314 [M+H]⁺.

【0209】

実施例４８
５−［（３−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−４８）の製造

【化60】

【0210】

工程１
３−フルオロピリジン−２−オール（Ｖ-2）（３００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１３ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）にアセトン（６．３ｍＬ）を加えた後、２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（II-37）（６９１ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加え１時間加熱還流した。反応液をろ過後、減圧下で溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（IV-49）（収量３９５ｍｇ、収率９０％）を得た。

【0211】

工程２
前記化合物（I-46）と同様な製造方法により、前記化合物（IV-49）から化合物（I-48）（収量１６６ｍｇ、収率４３％）を得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 4.48 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.72 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.19 (1H, dt, J=4.6, 7.3 Hz), 7.19-7.24 (1H, m), 7.26-7.34 (2H, m), 7.40 (1H, ddd, J=1.6, 7.6, 9.4 Hz), 7.63-7.70 (2H, m), 8.77 (1H, s), 10.96 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z: 320 [M+H]⁺.

【0212】

実施例４９
５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−［（３−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−４９）の製造

【化61】

【0213】

工程１
前記化合物（Ｖ-2）（２２６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６２８ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（３．６ｍＬ）を加えた後、１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−ブロモエタノン（II-38）（５００ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え室温で１．２５時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取し、化合物（IV-50）（収量６６５ｍｇ、定量的）を得た。

【0214】

工程２
オートクレーブ容器に前記化合物（IV-50）（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（７６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（３７５ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびエタノール（０．９８ｍＬ）、水（０．９８ｍＬ）を加え密閉し、１００℃で４３時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取しクロロホルムで洗浄することで、化合物（II-49）（収量１７６ｍｇ、収率４８％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 4.54 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.79 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.21 (1H, dt, J=4.6, 6.9 Hz), 7.26 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.36-7.58 (4H, m), 7.67-7.84 (6H, m), 8.80 (1H, s), 10.96 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z: 378 [M+H]⁺.

【0215】

実施例５０
５−［（３−クロロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−５０）の製造

【化62】

【0216】

工程１
前記化合物（IV-47）と同様な製造方法により、３−クロロピリジン−２−オール（Ｖ-3）および前記化合物（II-1）から化合物（IV-51）（収量５２９ｍｇ、収率９２％）を得た。

【0217】

工程２
オートクレーブ容器に前記化合物（IV-51）（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（９５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（４６５ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）およびエタノール（１．２ｍＬ）、水（１．２ｍＬ）を加え密閉し、１００℃で６２．２５時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、化合物（I-50）（収量３２３ｍｇ、収率８４％）を得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 4.49 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.76 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.24 (1H, t, J=7.1 Hz), 7.36-7.49 (4H, m), 7.59-7.66 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J=1.8, 7.3 Hz), 8.68 (1H, s), 10.91 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z: 318, 320 [M+H]⁺.

【0218】

実施例５１
５−（ベンゾフラン−２−イル）５−［（３−クロロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−５１）の製造

【化63】

【0219】

工程１
前記化合物（IV-50）と同様な製造方法により、前記化合物（Ｖ-3）および１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン（II-39）から化合物（IV-52）（収量２７７ｍｇ、収率５０％）を得た。
オートクレーブ容器に前記化合物（IV-52）（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（６８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（３３４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびエタノール（０．８７ｍＬ）、飽和アンモニア水（０．８７ｍＬ）を加え密閉し、１００℃で６４．７５時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、化合物（I-51）（収量１６３ｍｇ、収率５２％）を得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 4.81 (2H, s), 6.26 (1H, t, J=7.1 Hz), 7.14 (1H, s), 7.29 (1H, dt, J=0.9, 7.3 Hz), 7.37 (1H, dt, J=1.3, 7.3 Hz), 7.46 (1H, dd, J=2.1, 7.6 Hz), 7.60-7.72 (2H, m), 7.76 (1H, dd, J=1.8, 7.3 Hz), 8.77 (1H, s), 11.16 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z: 358, 360 [M+H]⁺.

【0220】

実施例５２
５−［（３−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−５−（４−メトキシフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−５２）の製造

【化64】

【0221】

工程１
３−ブロモピリジン−２−オール（Ｖ-4）（２．０ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．４９ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３ｍＬ）を加えた後、前記化合物（II-2）（２．９０ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）を加え室温で１．７５時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（IV-53）（収量２．０９ｇ、収率５６％）を得た。

【0222】

前記化合物（IV-47）と同様な製造方法により、前記化合物（IV-53）から化合物（I-52）（収量１４４ｍｇ、収率３９％）を得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.76 (3H, s), 4.46 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.69 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.17 (1H, t, J=6.9 Hz), 6.99 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J=1.6, 6.6 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.91 (1H, dd, J=1.8, 7.3 Hz), 8.68 (1H, s), 10.86 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z: 392, 394 [M+H]⁺.

【0223】

実施例５３
５−［（３−エチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−５−（４−メトキシフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−５３）の製造

【化65】

【0224】

工程１
前記化合物（IV-53）（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、エチルボロン酸（１２６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（８２２ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７．８ｍＬ）懸濁液を脱気した。アルゴン雰囲気下テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（９０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加え９０℃で１７時間加熱攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（IV-54）（収量２８６ｍｇ、収率６８％）を得た。

【0225】

工程２
前記化合物（I-47）と同様の製造方法により、前記化合物（IV-54）から化合物（I-53）（収量１１３ｍｇ、収率３１％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.07 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.40 (2H, q, J=7.3 Hz), 3.77 (3H, s), 4.46 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.56 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.14 (1H, t, J=6.9 Hz), 6.95-7.02 (2H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 8.49 (1H, s), 10.80 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z: 342 [M+H]⁺.

【0226】

実施例５４
５−（３−ヒドロキシフェニル）−５−［（３−メチル−２−オキシピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉ−５４）の製造

【化66】

【0227】

工程１
１−（２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（IV-55）（３６１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え室温で１４．５時間攪拌後、２３．５時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、クロロホルムを加え析出した固体をろ取することで、化合物（IV-56）（収量１１６ｍｇ、収率４４％）で得た。

【0228】

工程２
前記化合物（IV-56）（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（３２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（１５８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびエタノール（０．４１ｍＬ）、飽和アンモニア水（０．４１ｍＬ）を加え密閉し、１００℃で６５時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、化合物（IV-54）（収量９３ｍｇ、収率７２％）を得た。物性値を以下に示す。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.00 (3H, s), 4.42 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.59 (1H, d, J=13.3 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.9 Hz), 6.76 (1H, dd, J=1.2, 8.0 Hz), 7.00-7.07 (2H, m), 7.18-7.32 (3H, m), 8.49 (1H, s), 9.60 (1H, s), 10.79 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z: 378 [M+H]⁺.

【0229】

化合物Ｉ−7と同様な製造方法で、化合物Ｉ−５５を合成した。化合物の構造と物性値を表１に示す。
化合物Ｉ−１０と同様な製造方法で、化合物Ｉ−１４５、Ｉ−１４６、Ｉ−１４７、Ｉ−１４８、Ｉ−１５１、Ｉ−１５３、Ｉ−１５４、Ｉ−１５５、Ｉ−１５６、Ｉ−１５７を合成した。各化合物の構造と物性値を表１２および表１３に示す。
化合物Ｉ−１１と同様な製造方法で、化合物Ｉ−５６、Ｉ−５７を合成した。各化合物の構造と物性値を表１に示す。
化合物Ｉ−１５と同様な製造方法で、化合物Ｉ−５９、Ｉ−７７を合成した。各化合物の構造と物性値を表１および表３に示す。
化合物Ｉ−１６と同様な製造方法で、化合物Ｉ−６０を合成した。化合物の構造と物性値を表１に示す。
化合物Ｉ−１８と同様な製造方法で、化合物Ｉ−６１を合成した。化合物の構造と物性値を表１に示す。
化合物Ｉ−１９と同様な製造方法で、化合物Ｉ−６９、Ｉ−７０を合成した。各化合物の構造と物性値を表２に示す。
化合物Ｉ−２０と同様な製造方法で、化合物Ｉ−１０５を合成した。化合物の構造と物性値を表７に示す。

【0230】

化合物Ｉ−２１と同様な製造方法で、化合物Ｉ−６５、Ｉ−６７を合成した。各化合物の構造と物性値を表２に示す。
化合物Ｉ−２２と同様な製造方法で、化合物Ｉ−７６、Ｉ−１２０を合成した。各化合物の構造と物性値を表３および表８に示す。
化合物Ｉ−２４と同様な製造方法で、化合物Ｉ−６６、Ｉ−１１９を合成した。各化合物の構造と物性値を表２および表８に示す。
化合物Ｉ−２５と同様な製造方法で、化合物Ｉ−７８、Ｉ−７９、Ｉ−８９、Ｉ−１２５、Ｉ−１２６、Ｉ−１２７、Ｉ−１２８を合成した。各化合物の構造と物性値を表３、表５および表９に示す。
化合物Ｉ−３１と同様な製造方法で、化合物Ｉ−９２、Ｉ−９３、Ｉ−９４、Ｉ−９５を合成した。各化合物の構造と物性値を表５に示す。
化合物Ｉ−３２と同様な製造方法で、化合物Ｉ−６２、Ｉ−７２、Ｉ−７３、Ｉ−７４、Ｉ−７５、Ｉ−９０、Ｉ−９１、Ｉ−９６、Ｉ−１０９を合成した。各化合物の構造と物性値を表１、表２、表３、表５および表７に示す。
化合物Ｉ−３３と同様な製造方法で、化合物Ｉ−５８、Ｉ−６３、Ｉ−７１、Ｉ−１０６、Ｉ−１１０を合成した。各化合物の構造と物性値を表１、表２および表７に示す。

【0231】

化合物Ｉ−３４と同様な製造方法で、化合物Ｉ−６４、Ｉ−６８、Ｉ−８０、Ｉ−８１、Ｉ−８６、Ｉ−９７、Ｉ−１００、Ｉ−１１３を合成した。各化合物の構造と物性値を表２、表３、表４、表６および表８に示す。
化合物Ｉ−３５と同様な製造方法で、化合物Ｉ−８２、Ｉ−８３、Ｉ−８４、Ｉ−８５、Ｉ−８７、Ｉ−９８、Ｉ−９９、Ｉ−１０１、Ｉ−１０２、Ｉ−１０３、Ｉ−１０４、Ｉ−１１１、Ｉ−１１２、Ｉ−１１４、Ｉ−１２２、Ｉ−１２３を合成した。各化合物の構造と物性値を表４、表６、表７、表８および表９に示す。
化合物Ｉ−３６と同様な製造方法で、化合物Ｉ−８８を合成した。化合物の構造と物性値を表４に示す。
化合物Ｉ−３７と同様な製造方法で、化合物Ｉ−１０７、Ｉ−１１５、Ｉ−１１６、Ｉ−１１７、Ｉ−１１８、Ｉ−１３１を合成した。各化合物の構造と物性値を表７、表８および表１０に示す。
化合物Ｉ−３９と同様な製造方法で、化合物Ｉ−１２４、Ｉ−１２９を合成した。各化合物の構造と物性値を表９および表１０に示す。
化合物Ｉ−４０と同様な製造方法で、化合物Ｉ−１４９、Ｉ−１５０、Ｉ−１５２を合成した。各化合物の構造と物性値を表１３に示す。
化合物Ｉ−４１と同様な製造方法で、化合物Ｉ−１３０を合成した。化合物の構造と物性値を表１０に示す。

【0232】

化合物Ｉ−４３と同様な製造方法で、化合物Ｉ−１０８を合成した。化合物の構造と物性値を表７に示す。
化合物Ｉ−４５と同様な製造方法で、化合物Ｉ−１２１を合成した。化合物の構造と物性値を表９に示す。
化合物Ｉ−４６と同様な製造方法で、化合物Ｉ−１３２、Ｉ−１３３、Ｉ−１３４、Ｉ−１３７、Ｉ−１３８、Ｉ−１３９、Ｉ−１４０を合成した。各化合物の構造と物性値を表１１および表１２に示す。
化合物Ｉ−４７と同様な製造方法で、化合物Ｉ−１４１、Ｉ−１４２を合成した。各化合物の構造と物性値を表１２に示す。
化合物Ｉ−４９と同様な製造方法で、化合物Ｉ−１３５を合成した。化合物の構造と物性値を表１１に示す。
化合物Ｉ−５０と同様な製造方法で、化合物Ｉ−１３６、Ｉ−１４３を合成した。各化合物の構造と物性値を表１１および表１２に示す。
化合物Ｉ−５３と同様な製造方法で、化合物Ｉ−１４４を合成した。化合物の構造と物性値を表１２に示す。

【0233】

【表1】

【0234】

【表2】

【0235】

【表3】

【0236】

【表4】

【0237】

【表5】

【0238】

【表6】

【0239】

【表7】

【0240】

【表8】

【0241】

【表9】

【0242】

【表10】

【0243】

【表11】

【0244】

【表12】

【0245】

【表13】

【0246】

試験例１
ＴＡＣＥ阻害実験(インビトロ)
ＴＡＣＥの塩基配列はモス（Moss）らにより報告されている（Moss, M. L. et al., Nature 1997, 385, 733-736）。したがって、ＴＨＰ−１細胞などから定法にしたがってＴＡＣＥのｃＤＮＡを取得し、これを発現ベクターに組み込み、次いでこのベクターを哺乳動物細胞あるいは昆虫細胞に形質転換し、ＴＡＣＥを発現取得した。
ＴＡＣＥ阻害実験は、前記のようにして得られたＴＡＣＥを酵素として用い、また基質としては、膜結合型ＴＮＦのＴＡＣＥ切断配列を含んだ蛍光合成基質 Nma(N−メチルアントラニル酸)-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Lys(Dnp(ジニトロフェニル))-D-Arg-NH₂ を用いて、被験物質存在下または非存在下におけるＴＡＣＥの活性を測定することにより行った。以下にＴＡＣＥ阻害実験の方法を示した。
すなわち、アッセイバッファーＡ（２００ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシウム、１０μＭ硫酸亜鉛、２ｍｇ／ｍＬ牛血清アルブミンを含む、５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液(ｐＨ７．５））にて調製した酵素液９０μＬ、及びアッセイバッファーＢ(２００ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシウム、１０μＭ硫酸亜鉛、０．０５％ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ−６８を含む、５０ｍＭ トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５））にて２０μＭに調製した蛍光合成基質９０μＬを混合し、３７℃で１．５時間反応させた。この後、蛍光強度計(Labsystems, Fluoroskan Ascent)にて、励起波長３５５ｎｍ、測定波長４６０ｎｍの条件で測定し、酵素活性を求めた。
被験物質の存在下及び非存在下の酵素活性より阻害率を求め、５０％抑制濃度(ＩＣ₅₀)を算出した。
表１４（１）および（２）ならびに表１５（１）および（２）はＴＡＣＥ阻害評価の結果を示している。ＩＣ_５０値が１００ｎＭ未満のＩＣ_５０値を有する化合物は、文字「Ａ」で示され、１００ｎＭ以上１０００ｎＭ未満のＩＣ_５０値を有する化合物は、文字「Ｂ」で示される。

【0247】

【表14】

【0248】

【表15】

【0249】

試験例２
ＭＭＰ阻害実験
ＭＭＰ阻害実験は、例えばビケット（Bickett）ら(D. Mark Bickett et al., Anal. Biochem., 1993, 212, 58-64)及びナガセ（Nagase）ら(H. Nagase et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 20952-20957)の方法に準じて、蛍光合成基質を用いて行うことができる。以下に各ＭＭＰの阻害実験の方法を示した。

【0250】

ＭＭＰ−１阻害実験
ヒトＭＭＰ−１(Calbiochem#444208)１８０μＬ（１００ｎｇ）は、１０ｍＭのｐ−アミノフェニル水銀アセテート(ＡＰＭＡ)２０μＬと混和し、３７℃で１時間反応させることによって活性化した。この酵素液２０μＬをアッセイバッファーＡにて９０μＬに希釈し、これをアッセイバッファーＢにて調製した２０μＭの蛍光基質(Dnp-Pro-Cha(β-シクロヘキシルアラニル)-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-NH₂)９０μＬに添加して、３７℃で５時間反応させた。この後、蛍光強度計(Labsystems, Fluoroskan Ascent)にて、励起波長３５５ｎｍ、測定波長４６０ｎｍの条件で測定し、酵素活性を求めた。
被験物質の存在下及び非存在下の酵素活性より阻害率を求め、５０％抑制濃度(ＩＣ₅₀)を算出した。

【0251】

ＭＭＰ−２阻害実験
ヒトＭＭＰ−２(Calbiochem#444213)９０μＬ(５ｎｇ)は、１０ｍＭのＡＰＭＡ１０μＬと混和し、３７℃で１時間反応させることによって活性化した。この酵素液１０μＬをアッセイバッファーＡにて９０μＬに希釈し、これをアッセイバッファーＢにて調製した２０μＭの蛍光基質
(MOCAc((7-methoxycoumarin-4-yl)acetyl)-Pro-Leu-Gly-Leu-A₂pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂、ペプチド研究所#3163-v)９０μＬに添加して、３７℃で５時間反応させた。この後、蛍光強度計(Labsystems、Fluoroskan Ascent)にて、励起波長３２０ｎｍ、測定波長４０５ｎｍの条件で測定し、酵素活性を求めた。
被験物質の存在下及び非存在下の酵素活性より阻害率を求め、５０％抑制濃度(ＩＣ₅₀)を算出した。

【0252】

ＭＭＰ−３阻害実験
アッセイバッファーＡにて調製したヒトＭＭＰ−３(Calbiochem#444217)９０μＬ（１．５ｎｇ）を、アッセイバッファーＢにて調製した２０μＭの蛍光基質ＮＦＦ−３(MOCAc((7-methoxycoumarin-4-yl)acetyl)-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH₂、ペプチド研究所#3168-v)９０μＬに添加して、３７℃で４時間反応させた。この後、蛍光強度計(Labsystems, Fluoroskan Ascent)にて、励起波長３２０ｎｍ、測定波長４０５ｎｍの条件で測定し、酵素活性を求めた。
被験物質の存在下及び非存在下の酵素活性より阻害率を求め、５０％抑制濃度(ＩＣ₅₀)を算出した。

【0253】

ＭＭＰ−８阻害実験
ヒトＭＭＰ−８(Calbiochem#444229) ９０μＬ(２９ｎｇ)は、１０ｍＭのＡＰＭＡ１０μＬと混和し、３７℃で１時間反応させることによって活性化した。この酵素液１０μＬをアッセイバッファーＡにて９０μＬに希釈し、これをアッセイバッファーＢにて調製した２０μMの蛍光基質(MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A₂pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂、ペプチド研究所#3163-v)９０μＬに添加して、３７℃で５時間反応させた。この後、蛍光強度計(Labsystems, Fluoroskan Ascent)にて、励起波長３２０ｎｍ、測定波長４０５ｎｍの条件で測定し、酵素活性を求めた。
被験物質の存在下及び非存在下の酵素活性より阻害率を求め、５０％抑制濃度(ＩＣ₅₀)を算出した。

【0254】

ＭＭＰ−９阻害実験
ヒトＭＭＰ−９(Calbiochem#444231)９０μＬ（１１ｎｇ）は、１０ｍＭのＡＰＭＡ１０μＬと混和し、３７℃で２時間反応させることによって活性化した。この酵素液１０μＬをアッセイバッファーＡにて９０μＬに希釈し、これをアッセイバッファーＢにて調製した２０μＭの蛍光基質(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-NH₂)９０μＬに添加して、３７℃で４時間反応させた。この後、蛍光強度計(Labsystems, Fluoroskan Ascent)にて、励起波長３５５ｎｍ、測定波長４６０ｎｍの条件で測定し、酵素活性を求めた。
被験物質の存在下及び非存在下の酵素活性より阻害率を求め、５０％抑制濃度(ＩＣ₅₀)を算出した。

【0255】

ＭＭＰ−１３阻害実験
ヒトＭＭＰ−１３(Chemicon#CC068)９０μＬ（１８ｎｇ）またはヒトＭＭＰ１３(Calbiochem#444287) ９０μＬ（１３０ｎｇ）は、１０ｍＭのＡＰＭＡ１０μＬと混和し、３７℃で１時間反応させることによって活性化した。この酵素液１０μＬをアッセイバッファーＡにて９０μＬに希釈し、これをアッセイバッファーＢにて調製した２０μＭの蛍光基質(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-NH₂)９０μＬに添加して、３７℃で４時間反応させた。この後、蛍光強度計(Labsystems, Fluoroskan Ascent)にて、励起波長３５５ｎｍ、測定波長４６０ｎｍの条件で測定し、酵素活性を求めた。
被験物質の存在下及び非存在下の酵素活性より阻害率を求め、５０％抑制濃度(ＩＣ₅₀)を算出した。

【0256】

ＭＭＰ−１４阻害実験
アッセイバッファーＡにて調製したヒトＭＭＰ−１４(Calbiochem#475935)９０μＬ（１．９ｎｇ）を、アッセイバッファーＢにて調製した２０μＭの蛍光基質(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-NH₂)９０μＬに添加して、３７℃で５時間反応させた。この後、蛍光強度計(Labsystems, Fluoroskan Ascent)にて、励起波長３５５ｎｍ、測定波長４６０ｎｍの条件で測定し、酵素活性を求めた。
被験物質の存在下及び非存在下の酵素活性より阻害率を求め、５０％抑制濃度(ＩＣ₅₀)を算出した。

【0257】

ＭＭＰ−１７阻害実験
アッセイバッファーＡにて調製したヒトＭＭＰ−１７(Calbiochem#475940)９０μＬ（５．８ｎｇ）を、アッセイバッファーＢにて調製した２０μＭの蛍光基質(MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A₂pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂、ペプチド研究所#3163-v)９０μＬに添加して、室温で５時間反応させた。この後、蛍光強度計(Labsystems, Fluoroskan Ascent)にて、励起波長３２０ｎｍ、測定波長４０５ｎｍの条件で測定し、酵素活性を求めた。
被験物質の存在下及び非存在下の酵素活性より阻害率を求め、５０％抑制濃度(ＩＣ₅₀)を算出した。
本試験により得られた、本発明のピリドン誘導体のＭＭＰｓに対する５０％阻害濃度を表１６に示す。

【0258】

【表16】

【0259】

試験例３
マウスＴＰＡ（１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセタート）単回塗布により誘発される耳介浮腫の抑制実験（ＴＮＦ−αが関与する皮膚炎症モデルでのインビボ薬効試験）
ＢＡＬＢ／ｃマウスの左耳の内外両側に、ＴＰＡの５４μｍｏｌ／Ｌアセトン溶液をそれぞれ１０μＬずつ塗布（１．０８ｎｍｏｌ ＴＰＡ／耳介）して、耳介浮腫を誘発した。非誘発群には、ＴＰＡの５４μｍｏｌ／Ｌアセトン溶液の代わりにアセトンを同様に塗布した。被験物質は、１０ｖｏｌ％ ＤＭＳＯ含有アセトン（経皮投与媒体）で被験物質の１ｗ／ｖ％溶液を調製し、ＴＰＡ塗布前１時間にマウス左耳の内外両側にそれぞれ１０μＬずつ塗布した。対照群には、被験物質の溶液の代わりに経皮投与媒体を同様に塗布した。エタネルセプト群には、ＴＰＡ塗布前日及び塗布前１．５時間に５ｍｇ／ｍＬのエタネルセプト溶液を０．２ｍＬ静脈内投与（１ｍｇ／匹）した。ヒトＩｇＧ（ｈＩｇＧ）群（エタネルセプトの対照群）には５ｍｇ／ｍＬのｈＩｇＧ溶液を０．２ｍＬ静脈内投与（１ｍｇ／匹）した。ＴＰＡ塗布前日及び塗布後６時間に、エーテル麻酔下で耳介厚さを測定し、耳介厚さの増加量を指標に被験物質の耳介浮腫抑制作用を評価した。

【0260】

被験物質の耳介浮腫抑制率（％）は、被験物質を投与した群の耳介厚さの増加量の平均値（Ａ）、非誘発群の耳介厚さの増加量の平均値（Ｂ）及び対照群の耳介厚さの増加量の平均値（Ｃ）を用い、次式により算出した。

被験物質の耳介浮腫抑制率（％）＝（Ｃ−Ａ）／（Ｃ−Ｂ）×１００
Ａ：被験物質を投与した群の耳介厚さの増加量の平均値
Ｂ：非誘発群の耳介厚さの増加量の平均値
Ｃ：対照群の耳介厚さの増加量の平均値

エタネルセプトの耳介浮腫抑制率（％）は、非誘発群の耳介厚さの増加量の平均値（Ｂ）、エタネルセプト群の耳介厚さの増加量の平均値（Ｄ）及びｈＩｇＧ群の耳介厚さの増加量の平均値（Ｅ）を用い、次式により算出した。

エタネルセプトの耳介浮腫抑制率（％）＝（Ｅ−Ｄ）／（Ｅ−Ｂ）×１００
Ｄ：エタネルセプト群の耳介厚さの増加量の平均値
Ｅ：ｈＩｇＧ群の耳介厚さの増加量の平均値

また、各被験物質の耳介浮腫抑制率（％）を、陽性対照とした同一試験中でのエタネルセプトの耳介浮腫抑制率（％）と比較して、次式によりそれぞれエタネルセプト比を算出した。
エタネルセプト比＝被験物質の耳介浮腫抑制率（％）／エタネルセプトの
耳介浮腫抑制率（％）

本試験により得られた、本発明のピリドン誘導体の耳介浮腫抑制率（％）及びそれらのエタネルセプト比を表１７に示す。

【0261】

【表17】

【0262】

本発明の化合物は経皮投与によってすでに上市されているＴＮＦ−αを介する疾患用の薬剤であるエタネルセプトの静脈内投与よりも優れた効果を示した。

【0263】

試験例４
ヘアレスマウス 経皮投与PK試験
静脈内投与方法
ジエチルエーテル麻酔下のヘアレスマウス（摂食）に尾静脈より被験物質(０．１〜０．５ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ)を単回静脈内投与した。
経皮投与方法
ジエチルエーテル麻酔下のヘアレスマウス（摂食）の背部皮膚に油性ペンを用いて投与部位４ｃｍ^２（２ｃｍ×２ｃｍ）をマーキングした。投与部位に被験物質５０μＬ／ａｎｉｍａｌ（１ｗ／ｖ％マクロゴール４００溶液）を塗布した。約２ｃｍ×２ｃｍのガーゼ（ＢＥＭＣＯＴ（登録商標））を約４ｃｍ×４ｃｍのポリエチレンシートに両面テープを用い固定し、ガーゼ面を被験物質塗布面の上に被せる。その上に粘着性伸縮包帯（エラストポア、約１０ｃｍ）を貼付し、被験物質塗布面を固定、保護した。その後ケージへ戻し個別飼育を行う。投与後２４時間に、閉塞塗布が正常に行われていることを確認した。
採血方法
無麻酔下のマウスの尾静脈をカミソリで切り、マイクロピペットを用いて尾静脈から採血した。静脈内投与の採血時点は投与後５分、１５分、３０分、１時間、３時間および６時間とし、各２匹のマウスから採血を行った。経皮投与の採血時点は投与後３０分、１時間、３時間、６時間および２４時間とし、各２匹のマウスから採血を行った。各時点での採血量はそれぞれ約３０〜５０μＬとした。血液はヘパリンナトリウム（１０００単位／ｍＬ）２μＬを添加したチューブに移し、遠心分離（４℃、１９,２００×g、１０ｍｉｎ)して血漿を得た。血漿は設定温度−３０℃のフリーザー内で凍結保存した。
血漿中の被験物質濃度の測定方法
前記方法によって得た凍結保存した血漿は、室温で解凍し、メタノールを用いて除タンパクしたのち、被験物質の血漿中濃度を測定した。血漿中濃度の測定には、ＣＴＣ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ製ＨＴＣ ＰＡＬハイスループットＬＣ注入システム、サーモフィッシャーサイエンティフィック（株）製ＡｃｃｅｌａおよびＴＳＱ Ｑｕａｎｔｕｍ Ｕｌｔｒａを用いた。
経皮吸収率の算出方法
前記方法によって得た血漿中の被験物質濃度より、ＡＵＣ（血漿中濃度曲線下面積）を算出し、以下の式を用いて経皮吸収率を算出した。
経皮吸収率（％）=（（Ｄｉｖ×ＡＵＣｐｃ）／（Ｄｐｃ×ＡＵＣｉｖ））×１００
Ｄｉｖ：静脈内投与時の被験物質の投与量
Ｄｐｃ：経皮投与時の被験物質の投与量
ＡＵＣｉｖ：静脈内投与後の被験物質の血漿中濃度曲線下面積
ＡＵＣｐｃ：経皮投与後の被験物質の血漿中濃度曲線下面積

【0264】

上記試験により、本発明の化合物は経皮投与における経皮吸収性を有することが確認された。よって、本発明の化合物は良好な皮膚透過性も有していることが推認された。

【産業上の利用可能性】

【0265】

本発明の式（I）で表されるピリドン誘導体またはその塩は、優れた選択的ＴＡＣＥ阻害作用を示し、ＴＮＦ−αが関連する疾患の治療および予防用医薬の有効成分として有用である。