特許 6092843 神経障害の治療用組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6092843

(24)【登録日】2017年2月17日

(45)【発行日】2017年3月8日

(54)【発明の名称】神経障害の治療用組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/201 20060101AFI20170227BHJP

   A61K 31/202 20060101ALI20170227BHJP

   A61K 31/355 20060101ALI20170227BHJP

   A61K 31/07 20060101ALI20170227BHJP

   A61K 31/015 20060101ALI20170227BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170227BHJP

   A23L 2/52 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20170227BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/201

   A61K31/202

   A61K31/355

   A61K31/07

   A61K31/015

   A61K9/08

   A61P43/00 121

   A23L2/00 F

   A61P25/28

【請求項の数】30

【全頁数】58

(21)【出願番号】特願2014-501739(P2014-501739)

(86)(22)【出願日】2012年3月28日

(65)【公表番号】特表2014-512351(P2014-512351A)

(43)【公表日】2014年5月22日

(86)【国際出願番号】IB2012000824

(87)【国際公開番号】WO2012131493

(87)【国際公開日】20121004

【審査請求日】2015年3月26日

(31)【優先権主張番号】61/469,081

(32)【優先日】2011年3月29日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】513244177

【氏名又は名称】パルパ・メディカル・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＰＡＬＵＰＡ ＭＥＤＩＣＡＬ ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】100100158

【弁理士】

【氏名又は名称】鮫島 睦

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100156155

【弁理士】

【氏名又は名称】水原 正弘

(72)【発明者】

【氏名】パンザリス・マリオス

(72)【発明者】

【氏名】パトリキオス・イオアニス

(72)【発明者】

【氏名】ルーカイディス・ゲオルギオス

【審査官】 常見 優

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００１−５２６９０８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０４−３６８３２６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５３５３５５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５２３４１４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５３１５６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／１１８７６１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Nature Clinical Practice Nurology，２００９年，Vol.5, No.2，p.82-92

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３／８０

Ａ６１Ｋ ９／００−９／７２

Ａ２３Ｌ ２／００

Ａ６１Ｐ ２５／２８

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、リノール酸（ＬＡ）およびガンマリノレン酸（ＧＬＡ）を含む、長鎖ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）フラクション；
一または複数の他のオメガ−３ ＰＵＦＡ；
一または複数のモノ不飽和脂肪酸（ＭＵＦＡ）；および
治療的に効果的な量のガンマ−トコフェロール
を含む、神経変性疾患を治療または予防するための液体経口用医薬組成物であって、
アラキドン酸を本質的に含まない、医薬組成物。

【請求項2】

飽和脂肪酸（ＳＦＡ）をさらに含む、請求項１記載の組成物。

【請求項3】

ビタミンＡおよびビタミンＥからなる群より選択されるビタミンをさらに含む、請求項１記載の組成物。

【請求項4】

ＥＰＡが５００ｍｇ〜５０００ｍｇの量で存在する、請求項１記載の組成物。

【請求項5】

ＤＨＡが１０００ｍｇ〜１２０００ｍｇの量で存在する、請求項１記載の組成物。

【請求項6】

ＬＡが１０００ｍｇ〜１０６００ｍｇの量で存在する、請求項１記載の組成物。

【請求項7】

ＧＬＡが１０００ｍｇ〜１６０００ｍｇの量で存在する、請求項１記載の組成物。

【請求項8】

ガンマ−トコフェロールが１００ｍｇ〜３０００ｍｇの量で存在する、請求項１記載の組成物。

【請求項9】

ベータ−カロテンをさらに含む、請求項１記載の組成物。

【請求項10】

ベータ−カロテンが０．１ｍｇ〜５ｍｇの量で存在する、請求項９記載の組成物。

【請求項11】

モノ不飽和脂肪酸が、１８：１（オレイン酸）、２０：１（エイコセン酸）、２２：１（ドコセン酸）、２４：１（テトラコセン酸）およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１記載の組成物。

【請求項12】

ＳＦＡが１６：０（パルミチン酸）および１８：０（ステアリン酸）ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１記載の組成物。

【請求項13】

他のオメガ−３ ＰＵＦＡが１８：３（アルファ−リノレン酸）、１８：４（ステアリドン酸）、２０：４（エイコサテトラエン酸）および２２：５（ドコサペンタエン酸）ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１記載の組成物。

【請求項14】

他のオメガ−３ ＰＵＦＡが１００ｍｇ〜２５００ｍｇの量で存在する、請求項１３記載の組成物。

【請求項15】

他のオメガ−３ ＰＵＦＡが３００ｍｇ〜２０００ｍｇの量で存在する、請求項１３記載の組成物。

【請求項16】

他のオメガ−３ ＰＵＦＡが６００ｍｇ〜１０００ｍｇの量で存在する、請求項１３記載の組成物。

【請求項17】

ＭＵＦＡが１００ｍｇ〜３５００ｍｇの量で存在する、請求項１記載の組成物。

【請求項18】

ＭＵＦＡが７５０ｍｇ〜３５００ｍｇの量で存在する、請求項１記載の組成物。

【請求項19】

ＭＵＦＡが１５００ｍｇ〜３５００ｍｇの量で存在する、請求項１記載の組成物。

【請求項20】

ＳＦＡが５００ｍｇ〜２０００ｍｇの量で存在する、請求項１２記載の組成物。

【請求項21】

（ａ）１６５０ｍｇのＥＰＡ；
（ｂ）４６５０ｍｇのＤＨＡ；
（ｃ）３８５０ｍｇのＬＡ；
（ｄ）５８５０ｍｇのＧＬＡ；
（ｅ）７６０ｍｇのガンマ−トコフェロール、および
（ｆ）２２ｍｇのビタミンＥ
を含む、神経変性疾患を治療または予防するための液体経口用医薬組成物であって、
アラキドン酸を本質的に含まない、医薬組成物。

【請求項22】

ａ． ＥＰＡ １６５０ｍｇ／用量
ｂ． ＤＨＡ ４６５０ｍｇ／用量
ｃ． ＧＬＡ ２０００ｍｇ／用量
ｄ． ＬＡ ３８５０ｍｇ／用量
ｅ． 他のオメガ−３ ＰＵＦＡであって、
ｉ． アルファ−リノレン酸（Ｃ１８：３ｎ−３） ３７ｍｇ／用量
ｉｉ． ステアリドン酸（Ｃ１８：４ｎ−３） ７３ｍｇ／用量
ｉｉｉ． エイコサテトラエン酸（Ｃ２０：４ｎ−３） ９８ｍｇ／用量
ｉｖ． ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ｎ−３） ３９２ｍｇ／用量
を含む他のオメガ−３ ＰＵＦＡ ６００ｍｇ／用量
ｆ． ＭＵＦＡであって、
ｉ． １８：１ １３００ｍｇ／用量
ｉｉ． ２０：１ ２５０ｍｇ／用量
ｉｉｉ． ２２：１ ８２ｍｇ／用量
ｉｖ． ２４：１ ８２ｍｇ／用量
を含むＭＵＦＡ
ｇ． ＳＦＡであって、
ｉ． １８：０ １６０ｍｇ／用量
ｉｉ． １６：０ ６５０ｍｇ／用量
を含むＳＦＡ
ｈ． ビタミンＡ ０．６ｍｇ／用量
ｉ． ビタミンＥ ２２ｍｇ／用量
ｊ． ガンマ−トコフェロール ７６０ｍｇ／用量
を含む、神経変性疾患を治療または予防するための液体経口用医薬組成物であって、
アラキドン酸を本質的に含まない、医薬組成物。

【請求項23】

神経変性疾患を治療または予防するための、
（ａ）５００ｍｇ〜５０００ｍｇのＥＰＡ；
（ｂ）１０００ｍｇ〜１２０００ｍｇのＤＨＡ；
（ｃ）１０００ｍｇ〜１０６００ｍｇのＬＡ；
（ｄ）１０００ｍｇ〜１６０００ｍｇのＧＬＡおよび
（ｅ）１００ｍｇ〜３０００ｍｇのガンマ−トコフェロール
を含む液体医薬組成物であって、アラキドン酸を本質的に含まない医薬組成物を含む、医薬。

【請求項24】

一日に一回投与される、請求項２３記載の医薬。

【請求項25】

一日に一回、３０日より多くの期間投与される、請求項２３記載の医薬。

【請求項26】

疾患が多発性硬化症である、請求項２３記載の医薬。

【請求項27】

多発性硬化症が一次進行型、二次進行型または進行型再発性の多発性硬化症である、請求項２６記載の医薬。

【請求項28】

組成物が
（ａ）１６５０ｍｇのＥＰＡ；
（ｂ）４６５０ｍｇのＤＨＡ；
（ｃ）３８５０ｍｇのＬＡ；
（ｄ）５８５０ｍｇのＧＬＡ；
（ｅ）７６０ｍｇのガンマ−トコフェロール；
（ｆ）２２ｍｇのビタミンＥ；および
（ｇ）０．６ｍｇのベータ−カロテン
を含む、請求項２３記載の医薬。

【請求項29】

６０日より多くの連続した期間投与される、請求項２３記載の医薬。

【請求項30】

疾患の進行の減少をもたらす、請求項２３記載の医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願）
本願は２０１１年３月２９日出願の米国仮出願６１／４６９０８１（その内容を出典明示により本明細書の一部とする）に対する優先権を主張する。

【0002】

（発明の分野）
本発明は神経障害、すなわち神経変性疾患、自己免疫疾患および多発性硬化症を治療するための新規な処方に関する。

【背景技術】

【0003】

神経障害は中枢または末梢神経系の機能不全である。神経障害は、神経細胞の変性、自己免疫疾患および多発性硬化症などの多くの形態を取りうる。自己免疫疾患は、抗体または活性化リンパ球（Ｔ細胞）がそれらを産生する同じ哺乳動物の分子、細胞または組織を攻撃することにより引き起こされる。末梢血からの活性化Ｔ細胞は中枢神経系（ＣＮＳ）に移動し、その後で細静脈周辺の脳実質にあるマクロファージを活性化し、炎症工程と一緒になって、いわゆる多発性硬化症（ＭＳ）プラーク（病変）を形成する。Ｂ細胞はＴ−細胞の免疫性異常を反映するが、免疫調節および脳組織破壊に対しても直接的作用を有する。Ｂ−細胞はインターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、主要壊死因子（ＴＮＦ−ａ）およびケモカインを分泌する。ＭＳにおけるＢ−細胞は副刺激分子（ＣＤ８０）を高レベルで発現する。該細胞は特異抗原とうまく焦点が合うため、その結果として、それらは強力な抗原提示細胞（ＡＰＣ）である。新たな明察はオリゴデンドロ細胞のアポトーシス（変性）がミクログリア活性化に付随する主要事象であることを示唆する。ＭＳに関与する重要な病理学的機構として、免疫介在性炎症、酸化ストレスおよび興奮毒性が挙げられる。これらの機構はすべて、オリゴデンドロ細胞および神経細胞の損傷ならびに細胞死にさえ寄与し、それで疾患の進行を促進するかもしれない。

【0004】

多発性硬化症（ＭＳ）は、年齢が２０〜４０歳と相対的に若い患者を襲う、ＣＮＳの慢性脱髄および変性疾患である。ＭＳ全体の約８５％は再発寛解型の該疾患を発症する。乏突起膠細胞、ＣＮＳのミエリン形成細胞がＭＳの発症機序における標的細胞である。現在、ＭＳの正確な病因は不明であるが、Ｔ−細胞およびマクロファージが種々の機構を介して脱髄に関与していると考えられる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

ＭＳ患者の大部分では、該疾患は一連の予測できない再発（神経学的徴候の攻撃）と共にゆっくりと進行する。しかし、該疾患の進行が速い人もいる。再発は歩行障害、筋力低下、言語または視覚障害および他の多くの障害などの高度かつ重度の身体障害に至ることが多い。再発性ＭＳ患者の５０％以上で、最終的に、該疾患の発症から１０〜１５年後に重度の障害が生じるであろう。現在のところ、ＭＳを長期的に寛解しうる医薬または他の療法は存在しない。現行の治療薬（インターフェロン、酢酸グラティラメル、フィンゴリモドおよびモノクローナル抗体）はある程度の効果があるに過ぎない。現存する治療薬の長期にわたる有益な効果は確かではなく、有害な副作用が報告されることも多い。例えば、チサブリ（登録商標）などのモノクローナル抗体では、死亡が連想される。したがって、ＭＳおよび他の神経変性疾患の治療について、安全かつ効果的な方法に対する明確な要求がある。

【課題を解決するための手段】

【0006】

一の実施態様において、本発明は、特定のポリ不飽和脂肪酸、すなわち、オメガ−３（エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ））およびオメガー６（リノール酸（ＬＡ）およびガンマリノレン酸（ＧＬＡ））の高用量の、細胞膜中の必須脂肪酸含量の正常化をもたらす特定の割合での使用に関する。より具体的には、本発明は、ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＬＡおよびＧＬＡの組み合わせに関する。加えて、組成物はさらにビタミンＥ、ガンマ−トコフェロールおよび／またはビタミンＡを含んでもよい。

【0007】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、神経変性疾患、自己免疫疾患およびＭＳを患っているヒト対象を、上記した処方を用いて治療することを含む。一の実施態様にて、本発明の方法は、上記した処方を４ないし６ヶ月用いて前治療して患者の食習慣を調整し、関心のある細胞膜を正常化する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、
（ａ）エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、リノール酸（ＬＡ）およびガンマリノレン酸（ＧＬＡ）を含む、長鎖ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）のフラクション；
（ｂ）一または複数の他のオメガ−３ ＰＵＦＡ（以下に定義されるような）；および
（ｃ）一または複数のモノ不飽和脂肪酸（ＭＵＦＡ）
を含む液体経口用医薬組成物を提供する。
該組成物はさらに飽和脂肪酸（ＳＦＡ）およびビタミンＡ、ビタミンＥおよびガンマトコフェロールからなる群より選択されるビタミンを含んでもよい。ＥＰＡは約５００ｍｇ〜約５０００ｍｇの量で配合されてもよい。ＤＨＡは約１０００ｍｇ〜約１２０００ｍｇの量で配合されてもよい。ＬＡは約１０００ｍｇ〜約１０６００ｍｇの量で配合されてもよい。ＧＬＡは約１０００ｍｇ〜約１６０００ｍｇの量で配合されてもよい。

【0008】

もう一つ別の実施態様において、ＥＰＡおよびＤＨＡならびに他のオメガ−３脂肪酸は小腸での吸収を強化するのにトリグリセリドの構造形態にて投与される。例えば、再ミエリン化を強化するのに、モノ不飽和脂肪酸が特定のポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）およびガンマトコフェロールと組み合わせて使用される。

【0009】

他の目的、特徴および利点は、後記する発明の詳細な説明にて説明されており、その詳細な説明にてある程度明らかであろうし、あるいは本明細書に開示されている実施態様を行うことで理解されてもよい。これらの目的および利点は、書面による記載およびその請求の範囲にて具体的に指摘される方法および組成物により理解および獲得されるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】エントリー基線での従前の治療の、治療なしに対する実験の全集団のグラフを示す。

【0011】

【図2】エントリー基線での従前の治療の、治療なしに対するオール・タイム・オン・スタディ集団のグラフを示す。

【0012】

【図3】実験の終わりでの従前の治療の、治療なしに対する包括解析（ＩＴＴ）集団のグラフを示す。

【0013】

【図4】オール・タイム・オン・スタディ集団におけるエントリーの２４ヶ月前の再発の、エントリーの２４ヶ月後の再発に対するグラフであって、ここで２２、２７、１６および２０の数値は基線前の２年間における個々の群の再発の数を示す。１７、８、１３および２５の数値はエントリー基線の後の２年間（治療中）における個々の群の再発の数を示す。

【0014】

【図5】治療中の０−１２ヶ月および１２−２４ヶ月の間での群Ｂのプラセボに対する再発の数のグラフであって、群Ｂでは各期間で報告される再発の数は４であるが、プラセボ群では、各期間で、各々、報告される再発の数は１０および１５である。

【0015】

【図6】群Ｃでの治療の間における再発の分散および頻度（再発／月）を示すグラフである。

【0016】

【図7】エントリー前の２年間で報告された再発の回数が２７回であるのに対する、群Ｂでの、エントリー基線から実験を終えるまで、６ヶ月毎に生じた再発の数を示すグラフである。

【0017】

【図8】群Ａの治療の間の再発の分散および頻度（再発／月）を示すグラフである。

【0018】

【図9】群Ｂの治療期間の再発の分散および頻度（再発／月）を示すグラフである。

【0019】

【図10】治療期間中の各群での６ヶ月毎の再発のグラフを示す。各群の一連のカラムにおける第１カラムは０〜６ヶ月の治療期間の再発の回数を示し；各群の一連のカラムにおける第２カラムは７〜１２ヶ月の治療期間の再発の回数を示し；各群の一連のカラムにおける第３カラムは１３〜１８ヶ月の治療期間の再発の回数を示し、および各群の一連のカラムにおける第４カラムは１９〜２４ヶ月の治療期間の再発の回数を示す。

【0020】

【図11】オール・タイム・オン・スタディ集団について、エントリー基線での年間再発率（ＡＲＲ）ｘ１０（エントリー前の２年間のＡＲＲ）の、治療中の６ヶ月毎のＡＲＲに対するグラフである。一連の各カラムの第１カラムは群ＡのＡＲＲを表し；一連の各カラムの第２カラムは群ＢのＡＲＲを表し；一連の各カラムの第３カラムは群ＣのＡＲＲを表し；および一連の各カラムの第４カラムは群Ｄ（プラセボ）のＡＲＲを表す。

【0021】

【図12】オール・タイム・オン・スタディ集団について、異なるタイム・ウィンドウでの群Ｂ：プラセボのＡＲＲｘ１０のグラフを示す。

【0022】

【図13】治療群当たりのオール・タイム・オン・スタディ集団の障害進行度（平均ＥＤＳＳ／月）に関するグラフを示す。障害進行度を縦軸に取り、一番上にあるラインは群Ａ（平均ＥＤＳＳが２．６５から始まり、最後には３．３まで上昇する）を表し、次が群Ｂのラインであり（平均ＥＤＳＳが２．４から始まり、最後には２．７まで上昇する）、その次が群Ｄ（プラセボ）のラインであり（平均ＥＤＳＳが２．４から始まり、最後には３．３３まで上昇する）、一番下が２．１１から始まり、最後には２．７６まで平均ＥＤＳＳが上昇する群Ｃを表す。群Ｃを表す。

【0023】

【図14】オール・タイム・オン・スタディ集団の障害の持続進行についてのカプラン・マイヤー曲線のグラフを示す。一番上で始まるラインはプラセボを表し、次に続くラインは群Ａを表し、その次が群Ｃに関するラインであり、最後に一番下のラインは障害がわずか１０％蓄積して進行するに過ぎない、群Ｂを表す。

【0024】

【図15】一番上にあるラインは群Ｄ（プラセボ）を表し、次が群Ｃのラインであり、つづいて群Ａのラインであって、一番下のラインが群Ｂを表す。

【0025】

【図16】群Ｄ（プラセボ）の、治療中の再発の分散および頻度（再発／月）を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0026】

本発明は種々の形態にて具現化され得るが、以下の数種の実施態様の記載は、該開示が本発明の例示として考慮されること、本発明をその説明されている特定の実施態様に限定することを意図とするものではないこと、の理解の下でなされる。表題は単に便宜のために提供されるに過ぎず、本発明を制限することを何ら意図するものではない。表題の下で説明されている実施態様は他の表題下で説明されている実施態様と組み合わされてもよい。

【0027】

定義
「干渉する」なる語は、ＭＳおよび他の変性疾患についての、活性化、阻害、制御、炎症工程（脱髄）にて関与する病態生理学的機構および／または代謝経路のアップまたはダウンレギュレーション、再ミエリン化、神経保護、アポトーシス、興奮毒性、酸化ストレス、遺伝子活性化、膜受容体リガンド結合のいずれも包含する。

【0028】

「共通する病態生理学的機構および／または代謝経路を共有する」なる語は、変性、自己免疫性、心血管性、神経学性、代謝性および遺伝性疾患または障害を脱髄することをいう。

【0029】

本明細書にて使用される「ポリ不飽和脂肪酸」または「ＰＵＦＡ」もしくは「ＬＣＰＵＦＡ」なる語は、特記されない限り、２個以上の炭素−炭素二重結合を有する鎖脂肪酸当たり、少なくとも１８個の炭素原子を有する長鎖ポリ不飽和脂肪酸またはその供給源をいう。

【0030】

本明細書にて使用される「モノ不飽和脂肪酸」または「ＭＵＦＡ」もしくは「ＬＣＭＵＦＡ」なる語は、特記されない限り、１個の炭素−炭素二重結合を有する鎖脂肪酸当たり、少なくとも１８個の炭素原子を有する長鎖モノ不飽和脂肪酸またはその供給源をいう。

【0031】

本明細書にて使用される「他のオメガ−３脂肪酸」または「他のＰＵＦＡ」もしくは「他のＬＣＰＵＦＡ」なる語は、特記されない限り、ＥＰＡおよびＤＨＡを除く、２個以上の炭素−炭素二重結合を有する鎖脂肪酸当たり、少なくとも１８個の炭素原子を有し、脂肪酸鎖の末端のメチル基から数えて第３と第４の炭素原子の間に第１の不飽和二重結合を有するポリ不飽和脂肪酸またはその供給源をいう。

【0032】

本明細書にて使用される「オメガ−３脂肪酸」または「ｎ−３」および「ω−３」なる語は、特記されない限り、２個以上の炭素−炭素二重結合を有する鎖脂肪酸当たり、少なくとも１８個の炭素原子を有し、脂肪酸鎖の末端のメチル基から数えて第３と第４の炭素原子の間に第１の不飽和二重結合のあるポリ不飽和脂肪酸またはその供給源をいう。

【0033】

本明細書にて使用される「オメガ−６脂肪酸」または「ｎ−６」および「ω−６」なる語は、特記されない限り、２個以上の炭素−炭素二重結合を有する鎖脂肪酸当たり、少なくとも１８個の炭素原子を有し、脂肪酸鎖の末端のメチル基から数えて第６と第７の炭素原子の間に第１の不飽和二重結合のあるポリ不飽和脂肪酸またはその供給源をいう。

【0034】

本明細書にて使用される「飽和脂肪酸」または「ＳＦＡ」なる語は、特記されない限り、炭素−炭素二重結合のない鎖脂肪酸当たり、少なくとも１６個の炭素原子を有する、飽和脂肪酸またはその供給源をいう。

【0035】

本明細書にて使用される「短鎖脂肪酸」なる語は、特記されない限り、炭素−炭素二重結合がないか、１、２個またはそれ以上の二重結合を有する鎖脂肪酸当たり、１４個よりも少ない炭素原子を有する、飽和および／または不飽和および／またはポリ不飽和脂肪酸またはその供給源をいう。

【0036】

本明細書にて使用される「発明」または「介入」なる語は、特記されない限り、ＭＳおよび／または他の変性および／または自己免疫疾患または症候群の予防および治療のための処方をいう。

【0037】

「治療」なる語は、（ａ）未だ該疾患に罹患していると診断されていないが、疾患に罹りやすい対象にて該疾患を発症することを妨げること；（ｂ）該疾患を阻害すること、すなわちその進行を阻むこと；または該疾患を緩和すること、すなわち該疾患の退行および／または根絶を生じさせることにまで及び、かつ包含する。

【0038】

処方に利用される活性剤
エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）

【0039】

ＥＰＡは、プロスタグランジン−３およびトロンボキサン−３ファミリーの前駆体として役立つ、海洋植物連鎖の重要なオメガ−３であるポリ不飽和脂肪酸である。メルク・インデックスの３５６２（２００１年、第１３版）を参照。ＥＰＡはまた、２０：５（ｎ−３）；チムノドン酸（timnodonic acid）；全−シス−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンテン酸；および５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンテン酸としても知られている。ＥＰＡは無色油として存在する。本発明で用いられる場合、ＥＰＡの一日の全用量は約５００〜約４０００ｍｇの範囲にある。魚類および微細藻類から得られるか、または合成的に生成される。ある実施態様において、ＥＰＡは約１０％〜３０％（ｗ／ｗ）の量でリエステル化トリグリセロール（ｒＴＧ）の形態をしている。

【0040】

ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）

【0041】

ＤＨＡは海産魚油および多種のリン脂質に認められるオメガ−３脂肪酸である。それは透明な淡黄色油として存在する。メルク・インデックスの３４３２（２００１年度、第１３版）を参照。本発明で用いられる場合、ＤＨＡの一日の全経口用量は約１０００〜１５０００ｍｇの範囲にある。ＤＨＡはまた、セルボン酸（cervonic acid）：全−シス−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸；２２：６（ｎ−３）；または４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸としても知られている。冷水海魚油はＤＨＡに富んでいる。魚のＤＨＡの大部分は光合成および従属栄養微細藻類に由来する。ＤＨＡも商業的に微細藻類（Crypthecodinium cohniiおよびSchizochytrium）より製造される。合成で製造することもできる。ある実施態様において、ＤＨＡは約３０％〜７０％（ｗ／ｗ）の量でｒＴＧの形態をしている。

【0042】

リノール酸（ＬＡ）

【0043】

ＬＡはオメガ−６必須脂肪酸であり、サフラワー油などの種々の植物油を抽出して得られる。無色ないし明黄色油として存在する。ハンドブック・オブ・ファーマシューティカル・エクシピエント、４１４−４１５（２００６年度、第５版）を参照。本発明で用いられる場合、一日の全経口用量は約１０００〜１２０００ｍｇの範囲にある。ＬＡはシス，シス−９，１２−オクタデカジエン酸としても知られている。細胞膜の脂質中に存在する。多種の植物油に豊富に含まれており、ケシの実、サフラワー、ヒマワリ、コーン油およびルリジサ油の半分以上（重量）からなる。合成により製造することもできる。ある実施態様において、ＬＡのエステル化トリグリセリド含量は約２０％〜６０％（ｗ／ｗ）である。

【0044】

ガンマリノレン酸

【0045】

ＧＬＡはルリジサ油より由来のオメガ−６ポリ不飽和脂肪酸である。それはまた普通に肝臓などの魚、動物の臓器、および特定の植物の種に含まれ得る。それは液体として存在する。本発明にて使用される場合、一日の全経口用量は約１０００〜約１８０００ｍｇの範囲にある。ＧＬＡはまた、ガモレイン酸（gamoleic acid）；全−シス−６，９，１２−オクタデカトリエン酸としても知られている。ＧＬＡは、マツヨイグサ（Oenothera biennis）油、ブラックカラント種子油、ルリジサ油、および大麻種子油などの植物および種子油より得られる。ＧＬＡはまた、食用大麻種子にてかなりの量で含まれ、およびスピルリナ、シアノバクテリアより見受けられる。合成により製造することもできる。ある実施態様において、エステル化トリグリセリド含量は約３０％〜６０％（ｗ／ｗ）である。

【0046】

他のオメガ−３ＰＵＦＡ

【0047】

本発明はまた、１または複数の１８：３、１８：４、２０：４または２２：５のオメガ−３ＰＵＦＡを約１００〜２５００ｍｇの範囲にある一日の全経口用量で含んでもよい。

【0048】

モノ不飽和脂肪酸（ＭＵＦＡ）

【0049】

本発明はまた、１または複数の１８：１、２０：１、２２：１または２４：１のＭＵＦＡを約１０〜３５００ｍｇの範囲にある一日の全経口用量で含んでもよい。

【0050】

飽和脂肪酸（ＳＦＡ）

【0051】

本発明はまた、１または複数の１６：０または１８：０のＳＦＡを約５０〜２０００ｍｇの範囲にある一日の全経口用量で含んでもよい。

【0052】

ガンマ（γ）−トコフェロール

【0053】

γ−トコフェロールは可溶性脂肪であり、ビタミンＥの天然で存在する形態の一つである。それは淡黄色の粘性油として存在する。メルク・インデックスの９５７３（２００１年度、第１３版）を参照。本発明で用いられる場合、一日の全経口用量は約３００〜約３０００ｍｇの範囲にある。

【0054】

ビタミンＥ

【0055】

ビタミンＥは、典型的には、アルファ−トコフェロールのイソ型をいい、脂溶性ビタミンであって、本発明にて使用される場合、約１０〜８００ｍｇ／日の量で経口投与される。

【0056】

ビタミンＡ

【0057】

ビタミンＡは、Ｃ_２０Ｈ_３０Ｏの実験式を有するビタミンＡ_１（レチノール）で主に表される脂溶性ビタミンであり、その側鎖にある４つの共役二重結合はトランス配置にて存在する。レミントン：ザ・サイエンス・アンド・プラクティス・オブ・ファーマシー、１７９９（２０００年度、第２０版）の参照。メタノールまたはギ酸エチルなどの極性溶媒からの溶媒和結晶として存在する。メルク・インデックスの１００７３（２００１年度、第１３版）の参照。アルファ−カロテン（α−カロテン）はビタミンＡ先駆体である。α−およびβ−の両方の異性体の最も優れた供給源はニンジン、ヤシ油、および種々の種類の緑葉である。α−カロテンはβ−カロテンを結晶化させた後の母液中に存在する。それは深紫色のプリズム晶として存在する。メルク・インデックスの１８６５（２００１年度の１３版）の参照。本発明にて使用される場合には、一日の全体の経口用量は約０．１〜約５ｍｇの範囲にある。

【0058】

他の成分は、リン脂質、セリン、イノシドール、コリン、エタノールアミン、アスコルビン酸、メラトニン、テストステロン、α−、β−およびγ−トコトリエノール、微量栄養素および酸化防止剤、例えばセレン、ギンコ・ビロバ（Ginko biloba）抽出物、コエンザイムＱ１０、他のＰＵＦＡ、α−リノレン酸（ＬＮＡ）、ビタミンＤ、ビタミンＣおよびアルファ−リポ酸を包含しうる。

【0059】

本発明の開示はまた、上記した物の代謝産物を包含する。例えば、製剤はオメガ−６ＰＵＦＡおよびＬＮＡ（アルファ−リノレン酸）のＬＡ代謝産物を含んでもよい。もう一つ別の例にて、該製剤は、ＧＬＡ、ＤＧＬＡ（ジホモ−ガンマ−リノレン酸）、２２：４ｎ−６および２２：５ｎ−６必須脂肪酸からなる群より選択される有効量のＬＡの代謝産物および／または１８：４ｎ−３、２０：４ｎ−３、２０：５ｎ−３、２２：５ｎ−３および２２：６ｎ−３の必須脂肪酸からなる群より選択される有効量のアルファ−リノレン酸の代謝産物を含んでもよい。

【0060】

製剤およびその使用の総括

【0061】

上記した成分の組み合わせは、予期せぬことに、有意な副作用もなく、（ａ）年間再発率（ＡＲＲ）の減少；（ｂ）再発頻度の減少；（ｃ）障害進行の減少（総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）の評点が１点増加する可能性の減少）；および（ｄ）磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンでの脳の新規または増大するＴ−２病変の成長の減少などの総合的ＭＳ病的症状に対して統計学的に有意な陽性作用を示すことにより、ＭＳにおける、脱髄の減少、再ミエリン化の促進および神経保護の促進に至る代謝経路を相乗的に制御、調整、促進および／または開始させることが明らかとなった。本発明の一の目的は、神経変性自己免疫疾患を体験し、障害が徐々に蓄積する患者の身体的状態を改善し、そうしてクオリティ・オブ・ライフを改善することである。

【0062】

理論に捕らわれることなく、ＥＰＡ／ＤＨＡ オメガ−３およびオメガ−６リノール酸（ＬＡ）／ガンマ−リノレン酸（ＧＬＡ）は、ＭＳ病態生理レパートリーにあるほとんど全ての既知の経路に関与し、それらを調整すると考えられる。例えば、オメガ−３およびオメガ−６ＰＵＦＡは前炎症性サイトカインの生成を阻害しうる。Ｔ−細胞増殖はオメガ−６およびオメガ−３ＰＵＦＡのいずれかの補足で抑えられ得る。ＤＨＡは樹状細胞成熟、Ｔ−細胞の刺激および分化（ＭＳなどの自己免疫性と関与する）ならびにＴ−細胞アポトーシスを予防しうる。食事でのＤＨＡおよびＥＰＡの高摂取は前炎症およびアテローム生成関連の遺伝子発現を減少させうる。ＥＰＡおよびＤＨＡは老化した脳にて神経保護作用を有し、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の内因性リガンドであり、核受容体の加齢に伴う減少を反転させ、神経形成を増加させうる。インビトロにて、オメガ−３ＰＵＦＡは、神経損傷および神経細胞の死に至る破壊的細胞カスケードの事象のトリガーとなりうる、Ｃａ２＋の神経細胞蓄積を妨げることが明らかにされた。ＤＨＡは発症機構の主たる要素である、興奮毒性、炎症および酸化ストレスに対する神経保護剤である。前駆細胞の成熟ミエリン形成オリゴデンドロ細胞への分化は、新しいオリゴデンドロ細胞膜を広範囲にわたって形成し、脱髄軸索を再び保護することにより達成され、ＰＵＦＡはこの工程を支持しうる。理論に捕らわれることなく、ＥＰＡ／ＤＨＡ／ＬＡ／ＧＬＡ製剤は、神経細胞およびオリゴデンドロ細胞のアポトーシスおよび神経変性のおそらくは原因であり、それに関与する、小胞体「ストレス」（ＥＲ「ストレス」）と称される事象を制御および／または停止させることさえできる。

【0063】

ビタミンＥ（アルファ−トコフェロールであると考えられる）はガンマ−トコフェロールでの遊離基捕捉に有効に関与し、それらは共に酸化窒素遊離基の捕捉に極めて効果的である。ビタミンＥおよびガンマ−トコフェロールは共にまた、細胞シグナル伝達の修飾、遺伝子転写の制御（すなわち、細胞外蛋白の制御に関与する遺伝子ならびに接着および炎症と関連付けられる遺伝子）、免疫機能の修飾およびアポトーシスの誘発を含む、非抗酸化特性を発揮する。

【0064】

本発明に係る製剤は、ＭＳを特異的に治療および／または予防するのに使用され得るが、他の神経変性および／または自己免疫疾患および症候群について使用することも可能である。該製剤はまた脊髄損傷の回復にも効果的であり得る。

【0065】

ＭＳの他に、多くの変性、自己免疫性症候群では、その根本原因が、その全てが同じ原因による結果であり得る、共通する機能不全的機構および／または代謝経路にあることがわかる。一般に、これらの共通する機能不全的機構および／または代謝経路は、免疫系機能不全、炎症、脱髄、アポトーシス状態の亢進、非制御的変性酸化ストレス、再ミエリン化および神経保護についての不活化または機能的無力化である。したがって、本発明はかかる疾患の治療に有用であるかもしれない。これらすべての疾患の発症に至るパラメータで高度に共通するいくつかは、それらのすべてを共有する特定の経路に依存する。例えば、リン脂質は神経細胞膜の主成分である。神経細胞膜では、Ｓｎ２として知られる、リン脂質の中央炭素原子が、通常、ＤＨＡ、アラキドン酸（ＡＡ）、時にＥＰＡなどの長鎖ポリ不飽和脂肪酸（ＬＣＰＵＦＡ）に結合する。ＬＣＰＵＦＡは３個以上の二重結合を有する１８〜２６個の炭素原子を含有する脂肪酸である。神経細胞が活性化される場合、ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）として得られる一群の酵素の活性は増加する。ＰＬＡ２はＳｎ２位置からＬＣＰＵＦＡを放出し、リゾリン脂質（ＬｙＰＬ）として知られるものの一の分子（グリセロール骨格のＳｎ２位置（またはＳｎ−１位置）に結合した脂肪酸のない脱アシル化リン脂質）も放出される。リゾリン脂質は、接着分子、サイトカインおよび成長因子をコードする遺伝子の転写活性化による炎症を維持することに一の役割を果たしうる。これらの分子は共に極めて活性な細胞シグナル伝達物質であり、多種の方法にて細胞機能を変化させうる。加えて、ＬＣＰＵＦＡは、神経細胞機能、細胞増殖および成長を調整するプロスタグランジン、ロイコトリエン、ヒドロキシ酸などの短命分子に変換され得る。

【0066】

細胞機能で正常であるためには、この活性化は一時的であり、ＬＣＰＵＦＡおよびＬｙＰＬが除去されると、該活性化は終わることが重要である。仮にこのことがある理由から可能でないならば、その場合、この工程はＬｙＰＬが破壊的であり得るため、膜損傷をもたらす。加えて、遊離ＬＣＰＵＦＡは極めて活性な遊離基に容易に酸化され、それで多大な神経および細胞損傷がもたらされうる。これらの膜の損傷が、多発性硬化症、アルツハイマー病、他の認知症症候群、パーキンソン病およびハンチントン病等を含む、多くの神経変性障害に対する主な病理学的理由であるとする確信が高まっている。

【0067】

ＬＣＰＵＦＡおよびＬｙＰＬの関与するシグナル伝達工程は、ＬＣＰＵＦＡがアシル−ＣｏＡシンセターゼとして知られる一群の酵素により補酵素Ａ（ＣｏＡ）に連結されると、その大部分を略終えることとなる。次に、ＬＣＰＵＦＡ−ＣｏＡ誘導体は、アシルＣｏＡ：リゾリン脂質アシルトランスフェラーゼとして知られる一群の酵素により、ＬｙＰＬに連結される。このように、このシーケンスは、神経細胞から、ＬＣＰＵＦＡおよびＬｙＰＬを除去し、シグナル伝達をトリガーする事象が終わり、それで次の刺激に対する神経単位が調製される。

【0068】

神経変性症状では、ＬＣＰＵＦＡの酸化に伴う遊離基の形成の増加と結びついたホスホリパーゼのような膜分解酵素の非制御的活性化およびＬｙＰＬにより引き起こされる膜損傷があるようである。多発性硬化症、アルツハイマー病および他の認知症についての、パーキンソン病、てんかん、ハンチントン病等における、過剰なホスホリパーゼ活性に伴う膜損傷が詳細に記載されている。

【0069】

したがって、これらすべての状況において、普段通りには終わらない、ホスホリパーゼ活性およびシグナル伝達活性の増加を示すいくつかの証拠がある。したがって、ＥＰＡに富む物質が精神障害にて有益であるとのありふれた観察は、ＥＰＡがＡＡとの競合的阻害により主にホスホリパーゼＡ２を阻害することが分かっているため、ある意味で説明されうる。ＥＰＡはＡＡよりも特定のヒト脳酵素について異常に高いアフィニティを有する。このことはＥＰＡが他のＬＣＰＵＦＡよりもずっと容易にそのサイクルに入り、ＥＰＡ−ＣｏＡ誘導体を形成し、ＬｙＰＬと連結してその工程を終え、遊離ＬｙＰＬの活性を順次終えるであろうことを意味する。明らかなように、ＥＰＡは、他のＬＣＰＵＦＡよりも効果的に、それが開始させた活性化を停止させるであろう。ＥＰＡはリン脂質のＳｎ２位置に組み込むことでＡＡと競合するため、ＥＰＡはまた、ＡＡのこの位置への組み込み量を減少させるであろう。ＥＰＡはそれ自体が、共に抗炎症分子であるプロスタグランジンＰＧＩ３およびプロスタグランジンＰＧＥ３などの所望の保護化合物に変換され得るＬＣＰＵＦＡである。ＥＰＡより誘導される化合物はＡＡより誘導される同等の化合物よりも有害な可能性がずっと小さいようである。したがって、ＡＡのＥＰＡとの置き換えは、損傷の少なくとも一部が、プロ炎症性化合物に変換され得るＡＡを放出する、ホスホリパーゼの過活動によるものであるため、上記したあらゆる神経変性障害で特に価値のある可能性がある。

【0070】

本発明者らがこれまでに検討したように、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病および他の認知症を含む、広範囲に及ぶ神経学的、（神経）変性、精神学的および自己免疫性疾患／障害が、多くの人々で共通する発症機構、膜酸化損傷、酸化ストレスおよびホスホリパーゼの活性化に帰結することが広く示唆される。疾患間の違いは、蛋白の特性に、最も影響を受けた神経細胞の部位に関するが、プロセス全体は類似したものである。可能性として示唆される治療方法のいくつかはグルタメート放出阻害剤および遊離基スカベンジャーを包含する。しかしながら、従来技術は、強抗酸化剤を、同時および相乗的治療効果のために多量の膜構成要素（membrane builing blocks）と関連機構の制御物質とを共同して含む、処方を教示するものではない。本発明はこれらすべての疾患が共有するその共通の機構に影響を及ぼしうる。本発明は同時かつ相乗的に影響を与え、膜を修復し、ホスホリパーゼを阻害し、抗酸化防御を強化しうる。本発明は、これらすべての疾患および症候群に関する一般的な既存薬に対するアジュバントとして使用されてもよい。

【0071】

精神的および神経学的障害を惹起する異常のいくつかが神経伝達物質または受容体レベルでなく、受容体後シグナル伝達レベルであるとする多くの証拠がある。ＭＳの従来薬の作用機構を考えれば、本発明者らは、これらの薬物を服用する患者の鬱病などの副作用は受容体後シグナル伝達の結果である可能性があると結論付けることができる。本発明は、薬物関連の鬱病および／または他の副作用を直に干渉することができ、場合によってその工程を終わらせることのできる特定の分子（例えば、ＥＰＡとＤＨＡは、ＥＰＡと同様に、鬱病などの精神病理学的障害と関連付けられる、ヒト脳酵素ＦＡＣＬ−４について、大きな脳酵素アフィニティを有する活性分子である）を含有する。

【0072】

これら特定の症候群、具体的にはＭＳの病態生理学的プロセスは共通の特徴を示し、かつその特徴を共有する。理論に捕らわれることなく、共通の特徴はＬＣＰＵＦＡであると考えられる。特定のＬＣＰＵＦＡが欠けていることが明らかにされ、その同じＬＣＰＵＦＡがまた、何らかの方法で、関連するすべての経路にて、陽性または陰性で劇的に干渉しうることも明らかにされた。これらの同じＬＣＰＵＦＡは時に、酵素阻害剤または活性化剤、シグナル促進剤、受容体リガンド、遺伝子活性化剤、経路中間体、神経保護剤、膜構成要素、主要ミエリン成分、抗酸化剤として関連付けられ、アポトーシスおよび興奮毒性機構に関連付けられる。加えて、重要な膜脂質成分である、これらの同じＬＣＰＵＦＡが、これら患者における生理膜内容物と比べて極めて低含量にて認められる。したがって、本発明の対処は相乗的かつ同時に干渉して、治療を完了することである。

【0073】

分子の再エステル化形態が本発明にて使用されてもよい。「再エステル化」なる語は魚体油（fish body oil）（ＦＢＯ）から製造される生成物について使用され、そこではトリグリセリド（ＴＧ）内容物はエチルエステルに変えられ、ついで分子蒸留され、短鎖および飽和脂肪酸を除去し、ＥＰＡおよびＤＨＡ含量を増加させる。次に、エチルエステルをグリセリドに酵素的に再び変換する。酵素的再エステル化操作は当該分野にて周知である。短鎖および過剰量のＳＦＡは、本発明に係る薬剤により標準化されなければならない、代謝経路および／または機構の望ましくない干渉因子であるため、それらは除去されるのが好ましい。一般に、あらゆる側面にて作用を干渉する可能性がある。かかる短鎖および過剰量のＳＦＡの利用性はまた、特にＭＳの、および／または他の神経変性および／または自己免疫疾患または障害の患者における細胞膜のまだ生理的でない含量を標準化する目的を干渉するであろう。これら特定のｒＴＧ型分子の使用は相対的に安定した生成物は別にして高活性を確実なものとする。酵素的再エステル化操作は当該分野にて周知である。

【0074】

一の実施態様において、本発明者らは、この度、予期せぬことに、かつ意外にも、本発明の薬剤のうち、再エステル化トリグリセロール（ｒＴＧ）ＥＰＡ、ｒＴＧ構造中に他のオメガ−３脂肪酸と一緒にしたＤＨＡ、ＴＧ構造中にＭＵＦＡおよびＳＦＡと一緒にしたＴＧ ＬＡ、ＧＬＡ、ガンマ−トコフェロール、ビタミンＡおよびビタミンＥからなる製剤での治療が、統計学的に、ＭＳのすべての評価治療特性にて有意な陽性結果を提供することを見出した。

【0075】

本発明が、従来の第一選択治療薬（インターフェロン、酢酸ガラティラメル）と一緒になって、従来の治療薬単独でよりもずっと長期にわたって、患者を再発寛解（ＲＲ）相に維持しうるとの予期せぬ知見は、よりずっと毒性の高い第二選択治療薬が使用されるところの、疾患の進行の遅れをもたらす。結果として、本発明は患者の治療およびクオリティ・オブ・ライフに価値のある寄与を提供する。

【0076】

かくして、本発明は、ＭＳの予防および／または治療に、神経変性疾患または神経変性疾患に発展する危険のある疾患、精神病または精神病に発展する危険のある疾患、他の変性疾患または変性疾患に発展する危険のある疾患、自己免疫疾患または自己免疫疾患に発展する危険のある疾患、免疫介在性炎症または免疫介在性炎症に発展する危険のある疾患、炎症または炎症に発展する危険のある疾患、心血管疾患または心血管疾患に発展する危険のある疾患、てんかん発生またはてんかんあるいはてんかん発生またはてんかんに発展する危険のある疾患の治療に有用な製剤を提供する。一の実施態様において、発明の経口液体処方は以下のフラクション：
・オメガ−３長鎖ポリ不飽和脂肪酸（ＬＣＰＵＦＡ）からなるフラクション（ａ）；
・オメガ−６ ＬＣＰＵＦＡからなるフラクションであって、そのフラクションは２４個より少なくない炭素の鎖および１８個より少なくない炭素の鎖のＬＣＰＵＦＡからなる群より選択される３ないし４種（またはそれ以上）の異なるＭＵＦＡ分子を含有し、２０個より少なくない炭素の鎖および１６個より少なくない炭素の鎖を有する長鎖脂肪酸の群より選択される少なくとも１ないし２種の異なる飽和脂肪酸（ＳＦＡ）分子を含有するフラクション（ｂ）；
・ガンマ−トコフェロールからなるフラクション（ｃ）；および
・抗酸化剤からなるフラクション（ｄ）
を含む。

【0077】

以下にさらに記載されるように、本発明は、医薬用、滋養用、医療食品用、機能性食品用、臨床滋養用、医療滋養用または食事用製剤とすることができる。本発明はまた、液体、粉末、バー、クッキー、デザート、濃縮体、ペースト、ソース、ゲル、エマルジョン、錠剤、ソフトゲルカプセル、ハードゼラチンカプセル、他の型のカプセルの形態、または他の投与形態とし、単回用量または複数回用量として、生物活性成分の一日用量を提供しうる。化合物はまた、静脈内、腹腔内、筋肉内または皮下経路のいずれかを用いて、直接的に、あるいは種々の油、エマルジョンまたは分散液に処方して非経口的に投与されてもよい。貯蔵の間、生成物を安定に保持し、使用または投与を容易にするために、当該分野にて既知の方法を適用することで該生成物を包装することができる。

【0078】

本発明の投与は、ＭＳの治療および予防を、および神経変性疾患または神経変性疾患に発展する危険のある疾患、精神病または精神病に発展する危険のある疾患、他の変性疾患または変性疾患に発展する危険のある疾患、自己免疫疾患または自己免疫疾患に発展する危険のある疾患、免疫介在性炎症または免疫介在性炎症に発展する危険のある疾患、炎症または炎症に発展する危険のある疾患、心血管疾患または心血管疾患に発展する危険のある疾患、てんかん発生またはてんかんあるいはてんかん発生またはてんかんに発展する危険のある疾患の治療をもたらす。理論に捕らわれることなく、本発明は、ＭＳの発症に含まれる機構の同時干渉を生じさせ、ＭＳについて消散、標準化、修復、脱髄、変性および神経保護に含まれる関連する機構の組織化を生じさせる。特に、発症に関連して含まれる機構は免疫関連性炎症、脱髄、酸化ストレス、興奮毒性、変性、再ミエリン化および神経保護である。

【0079】

フラクション（ａ）は長鎖ポリ不飽和脂肪酸、好ましくはオメガ−３脂肪酸を含む。

【0080】

フラクション（ｂ）は長鎖ポリ不飽和脂肪酸、例えばオメガ−６脂肪酸を含む。配合しうるさらなる脂肪酸はＭＵＦＡおよびＳＦＡである。

【0081】

（ＥＰＡおよびＤＨＡの）オメガ−３および（ＬＡおよびＧＬＡの）オメガ−６の長鎖ポリ不飽和脂肪酸（ＬＣＰＵＦＡ）の混合物は、オメガ−３ ＬＣＰＵＦＡ：オメガ−６ ＬＣＰＵＦＡが約１：１（ｗ／ｗ）の割合で含まれてもよい。

【0082】

一の実施態様は、ＥＰＡおよびＤＨＡオメガ−３ ＬＣＰＵＦＡと、他のオメガ−３ ＬＣＰＵＦＡとの混合物として、オメガ−３ ＬＣＰＵＦＡを包含する。もう一つ別の実施態様は、ＭＵＦＡおよびＳＦＡの混合物との、オメガ−６（ＬＡおよびＧＬＡ）を包含する。

【0083】

ＤＨＡおよびＥＰＡが、ＤＨＡ：ＥＰＡが、約１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、２：１、３：１、４：１または５：１（ｗ／ｗ）の割合で含まれる場合に、好都合な治療結果が得られる。さらには、存在しうる他のオメガ−３ ＬＣＰＵＦＡは１８：３（アルファ−リノレン酸）、１８：４（ステアリドン酸）、２０：４（エイコサテトラエン酸）、２２：５（ドコサペンタエン酸）および他のオメガ−３ ＬＣＰＵＦＡ分子である。

【0084】

一の実施態様において、オメガ−６ ＬＣＰＵＦＡはリノール酸（ＬＡ）およびガンマ−リノール酸（ＧＬＡ）である。ＬＡとＧＬＡが、ＬＡ：ＧＬＡが約３：１、２：１、１：１（ｗ／ｗ）の割合にて含まれる場合に、有利な結果が得られる。存在しうるさらなる脂肪酸は、ＭＵＦＡ １８：１（オレイン酸）、２０：１（エイコセン酸）、２２：１（ドコセン酸）および２４：１（テトラコセン酸）およびＳＦＡ １６：０（パルミチン酸）および１８：０（ステアリン酸）である。

【0085】

本発明の一の実施態様にて、ＬＡとＧＬＡは、脂肪酸組成物中に、ＬＡ：ＧＬＡが約１：１から約５：１（ｗ／ｗ）までの割合にて該組成物に存在する。もう一つ別の実施態様にて、脂肪酸組成物中のＬＡ：ＧＬＡの割合は、約１：１から３：１（ｗ／ｗ）までである。

【0086】

もう一つ別の本発明の具体的な実施態様において、オメガ−３ ＬＣＰＵＦＡ、ＤＨＡ、ＥＰＡおよび他のオメガ−３脂肪酸は、ＥＰＡ、ＤＨＡおよび他のオメガ−３脂肪酸の組み合わせを、再エステル化トリグリセリド（最低値６０％）、ジグリセリド（約３３％）、モノグリセリド（約２％）の構造形態の混合物、および約２％のエチルエステルの構造形態にて含む。グリセリドフラクションはすべてＥＰＡ、ＤＨＡおよび他のオメガ−３脂肪酸を含有する。ＥＰＡ、ＤＨＡおよび他のオメガ−３脂肪酸を少なくとも６０％再エステル化トリグリセロール形態にて含む場合に、有利な結果が得られる。

【0087】

オメガ−３ ＬＣＰＵＦＡが、８０％より小さくない再エステル化トリグリセロール（ｒＴＧ）含量でｒＴＧ形態であり、ＤＨＡおよびＥＰＡが、魚体油（ＦＢＯ）のＬＣＰＵＦＡトリグリセリド再エステル化の結果として、好ましくは少なくとも約８０−９６％の範囲にある場合に、有利な結果が得られる。ｒＴＧとしての他のオメガ−３の全含量が約４％より小さくなく、２０％までの場合に、有利な結果が得られる。

【0088】

一の実施態様において、ＥＰＡのｒＴＧ含量は約８％（約７２ｍｇ／ｇのフラクション（ａ））ないし２６％（２３４ｍｇ／ｇのフラクション（ａ））であるか、またはＥＰＡのｒＴＧ含量は約１７％（１５３ｍｇ／ｇのフラクション（ａ））である。好ましいＤＨＡのｒＴＧ含量は約２４％（２１６ｍｇ／ｇのフラクション（ａ））ないし７８％（７０２ｍｇ／ｇのフラクション（ａ））、より好ましくは約５０％（４５９ｍｇ／ｇのフラクション（ａ））である。この実施態様では、他のＬＣＰＵＦＡがさらに存在し、１８：３（アルファ−リノレン酸）、１８：４（ステアリドン酸）、２０：４（エイコサテトラエン酸）、２２：５（ドコサペンタエン酸）のオメガ−３ ＬＣＰＵＦＡ分子のうち２、３または４個より少なくないＬＣＰＵＦＡが、ＥＰＡおよびＤＨＡと共に、再エステル化トリグリセロールの自由Ｓｎ位置を占める場合に、最良の結果が得られる。

【0089】

好ましい全体（ＥＰＡ＋ＤＨＡ＋他のオメガ−３）のオメガ−３のＬＣＰＵＦＡは、ｒＴＧ値として、約６０−８５％（好ましくは６６％、最低６００ｍｇ／ｇのフラクション（ａ））である。酵素的再エステル化工程が、Ｓｎ１位置でＥＰＡおよびＤＨＡの約３３％、Ｓｎ２位置でＥＰＡおよびＤＨＡの３３％、およびＳｎ３位置でＥＰＡおよびＤＨＡの３３％であることを意味する、グリセロール上の無作為に位置付けられるＥＰＡおよびＤＨＡでの再エステル化工程である場合に、有利な結果が得られる。

【0090】

本発明の特定の実施態様にて、オメガ−３ ＬＣＰＵＦＡは、天然に存するか、あるいは明細書に記載の範囲内にあり、分子構造である分子含有量の成分を有する特定の海産油または化学的に構成される油を個々に添加して、またはその添加を通して供給される自由分子として、エチルエステル、遊離脂肪酸、モノ−、ジ−またはトリ−グリセリド、リン脂質、アミドまたは脂肪酸の塩の形態にて化学的に生成され得る。

【0091】

オメガ−６ ＬＣＰＵＦＡが、３０％より小さくなく、７０％までの含有量のエステル化トリグリセロール（ＴＧ）の形態であり、ＬＡおよびＧＬＡが約５５−６５％である場合に、有利な結果が得られる。ＴＧの約２０−６０％、好ましくは少なくとも３５％は、Ｓｎ−１またはＳｎ−３位置にＬＡを有するべきである。ＴＧの約２０−６０％、好ましくは少なくとも４０％は、Ｓｎ−２位置にＧＬＡを有するべきである。全体のＬＡ ＴＧ含有量が２０−４５％（２００ｍｇ／ｇ〜４５０ｍｇ／ｇのフラクション（ｂ））、好ましくは少なくとも３５−４２％（３５０ｍｇ／ｇ〜４２０ｍｇ／ｇのフラクション（ｂ））、より好ましくは３８０ｍｇ／ｇのフラクション（ｂ）であり、全体のＧＬＡ ＴＧ含有量が１５−４０％（１５０ｍｇ／ｇ〜４００ｍｇ／ｇのフラクション（ｂ））、好ましくは少なくとも１５−２２％（１５０ｍｇ／ｇ〜２２０ｍｇ／ｇのフラクション（ｂ））、より好ましくは１８０ｍｇ／ｇである場合に、有益な結果が得られる。さらにＭＵＦＡを配合して用いられてもよく、２、３または４個より多くない異なるＭＵＦＡ分子が１８：１（オレイン酸）、２０：１（エイコセン酸）、２２：１（ドコセン酸）、２４：１（テトラコセン酸）ＭＵＦＡ分子および１６：０（パルミチン酸）、１８：０（ステアリン酸）の両方のＳＦＡ分子の群より選択され、ＴＧ上の自由Ｓｎ位置を占める場合に、有利な結果が得られる。

【0092】

他の実施態様において、ＴＧ含有量の１０−３０％がＭＵＦＡであり、ここでオレイン酸が好ましくは少なくとも１４−２０％である場合に、有益な結果が得られる。他のＭＵＦＡ（エイコセン酸、ドコセン酸、テトラコセン酸）の含有量が約３−１５％、最も好ましくは５−１０％であり；およびＳＦＡの含有量、４−１６％がパルミチン酸で、１−１０％がステアリン酸であり、最も好ましくは８−１２％のパルミチン酸および２−５％のステアリン酸である場合に、極めて有益な結果が得られる。

【0093】

一の実施態様にて、ＥＰＡ＋ＤＨＡ＋ＬＡ＋ＧＬＡの全体の一日の経口用量は約３０００ｍｇ〜２２０００ｍｇである。もう一つ別の実施態様において、該用量は約４６５０ｍｇ ＤＨＡ、約１６５０ｍｇ ＥＰＡ、約２０００ｍｇ ＧＬＡおよび３８５０ｍｇ ＬＡを含んで、１２０００ｍｇ／日である。

【0094】

もう一つ別の実施態様において、１８：３、１８：４、２０：４、２２：５の他のオメガ−３ ＬＣＰＵＦＡの全体の日用量は、約３００ｍｇ〜２４００ｍｇ、または約６００−１０００ｍｇである。しかしながら、１８：３、１８：４、２０：４、２２：５ ＬＣＰＵＦＡの全体量の、ＥＰＡ＋ＤＨＡ＋ＬＡ＋ＧＬＡの全体量に対する割合は０．０４重量／重量より大きいが、０．１０重量／重量より大きくなることはない。約０．０６重量／重量で有益な結果が得られた。

【0095】

１８：１、２０：１、２２：１、２４：１のＭＵＦＡ分子の全体の日用量は約１５００ｍｇ〜３５００ｍｇあるいは約２５００ｍｇであり、１８：１（オレイン酸）が約１３００ｍｇで、残りのＭＵＦＡ（２０：１、２２：１、２４：１）が約５００ｍｇである。

【0096】

１６：０、１８：０ ＳＦＡ分子の全体の日用量は約５００ｍｇ〜２０００ｍｇ、または約１３００ｍｇであり、１６：０を約６５０ｍｇ〜１０００ｍｇで、１８：０を約１５０ｍｇ〜４５０ｍｇで含む。しかしながら、ＭＵＦＡの全体量のＳＦＡに対する割合は１．０重量／重量より大きくすべきである。

【0097】

１８：１、２０：１、２２：１、２４：１の、ＥＰＡ＋ＤＨＡ＋ＬＡ＋ＧＬＡの全体量に対する割合は０．２０重量／重量より大きくすべきではなく、１６：０、１８：０の、ＥＰＡ＋ＤＨＡ＋ＬＡ＋ＧＬＡの全体に対する割合は０．１０重量／重量より大きくすべきではない。

【0098】

オメガ−６ ＬＣＰＵＦＡ、ＭＵＦＡおよびＳＦＡは、天然に存するか、あるいは明細書に記載される範囲内にあり、分子構造である分子含有量の成分を有する植物油または化学的に構成される油を個々に添加して、またはその添加を通して供給される自由分子として、エチルエステル、遊離脂肪酸、モノ−、ジ−またはトリ−グリセリド、アミド、リン脂質または脂肪酸の塩の形態にて化学的に生成され得る。

【0099】

理論に捕らわれることなく、フラクション（ａ）および（ｂ）の機能は、対象に、これらＰＵＦＡの含有量に関して、あらゆる国の国民の日常の食生活の消費習慣をかるく越える高用量のオメガ−３およびオメガ−６（約１：１重量／重量）を供給することである。一の目的は、対象のＰＵＦＡ摂取量と、一日に消費される全体のオメガ−３およびオメガ−６脂肪酸の平衡を１：１重量／重量の割合の範囲内で保たせることである。このことは、（オメガ−３および／またはオメガ−６に関連して）国民が食生活を通して行う日常の消費とは別に、約１：１の重量／重量のオメガ−３：オメガ−６の推奨される日々の割合に沿って対象を正常化および適応させるようにする。例えば、先進工業国、具体的には米国では、今日、オメガ−３のオメガ−６脂肪酸に対する割合が正常な割合を大きく越えて１：１５重量／重量に達した。食事の正常化はこれら特定のＬＣＰＵＦＡについて細胞膜含有物、具体的にはＭＳに関連して、関心のある細胞の含有物の正常化を、同時にＭＳ治療と関連付けられるすべての機構での干渉をもたらすであろう。リン脂質の脂肪酸組成は膜の生物物理学的（および機能的）特性（例えば、膜流動性、膜輸送等）を決定し、細胞全体の完全性および細胞内および細胞間の連絡（シグナル伝達）にて重要な役割を果たす。

【0100】

オメガ−３およびオメガ−６ ＬＣＰＵＦＡは、その関連する機構およびＭＳ病態生理学に関する生物学的経路：炎症作用、脱髄作用、興奮毒性作用、変性作用、アポトーシス作用、神経保護作用および再ミエリン化作用にて基本的な相乗的役割を果たす。全体として、脂肪酸は異なる作用機序；（ａ）細胞内シグナル化経路の活性化；（ｂ）脂質ラフト結合蛋白の活性化；（ｃ）トール様受容体（ＴＬＲ）との結合；（ｄ）遺伝子発現の制御；（ｅ）転写因子の活性化；（ｆ）細胞死の誘発；（ｇ）エイコサノイドの生成；（ｈ）反応性酸素種（ＲＯＳ）の生成；および（ｉ）反応性窒素種（ＲＮＳ）の生成、により白血球機能に影響を与えうる。ＰＵＦＡはまた、通常は、脳神経細胞を保護する、血液脳関門（ＢＢＢ）の崩壊の原因となりうる特定のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の生成を干渉する可能性がある。

【0101】

神経保護作用を有するオメガ−３脂肪酸のＥＰＡおよびＤＨＡは、レチノールＸ受容体（ＲＸＲ）およびペルオキシソーム活性化受容体（ＰＰＡＲ）の内因的リガンドであり、内因的オリゴデンドロ細胞先駆体の細胞分化および再ミエリン化の陽性制御物質であるＲＸＲガンマを活性化するであろう。ＤＨＡの補充はまた、オメガ−３脂肪酸の神経保護および再ミエリン化、および／または神経保護に対するＥＰＡ／ＤＨＡの陽性作用、および／または再ミエリン化機構、および／または代謝経路の根底にある付加的な機構の結果として、可能性のある受容体発現を増加させるであろう。

【0102】

オメガ−３のＰＵＦＡは神経保護と関連付けられるが、酸化ストレス、炎症反応、神経細胞およびオリゴデンドロ細胞の生存および軸索損傷回復を制御する機構とも関連付けられる。脂質過酸化、蛋白酸化およびＲＮＡ／ＤＮＡ酸化はすべてＤＨＡの投与により有意に減少するであろう。かかる場合には、多量のＤＨＡおよび／またはＥＰＡは、過剰量の膜のＰＵＦＡの過酸化を妨げるのに、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびガンマ−トコフェロールなどの抗酸化分子の存在を必要とする。オメガ−３ ＬＣＰＵＦＡの存在下でのシクロオキシゲナーゼＣＯＸ−２の誘発は、炎症性サイトカイン、ケモカインおよび接着分子の生成の阻害をもたらす。結果として、マクロファージのリクルートは減少し、神経およびオリゴデンドロ細胞の生存は実質的に増えるであろう。

【0103】

ＬＣＰＵＦＡはまた、ミエリン生成を誘発し、促進させるであろうし、このことが脱髄疾患の療法にてＬＣＰＵＦＡを用いる付加的な理由でもある。ＬＣＰＵＦＡは、その膜組成、ならびにミエリン化の重要な事象である、オリゴデンドロ細胞でのオメガ−６ ＰＵＦＡによるミエリン塩基性蛋白の蛋白リン酸化に有利に働く、膜磁性形成に影響を及ぼすことによりオリゴデンドロ細胞の機能を改変するであろう。ＬＣＰＵＦＡは再ミエリン化作用に特異的なオリゴデンドロ細胞のミエリン蛋白のｍＲＮＡレベルの生成をアップレギュレートするであろう。プロテオリピド蛋白、ミエリン塩基性蛋白およびミエリンオリゴデンドロ細胞蛋白のｍＲＮＡのレベルはほとんどすべての脳領域で増加するであろう。ＬＣＰＵＦＡは付加的にミエリン化蛋白のＣＮＰａｓｅのレベルを増加させるであろう。

【0104】

通常は、その体部分がＤＨＡ ＬＣＰＵＦＡにより構成される、病原性神経細胞を標準化するのに多量のＤＨＡが必要とされる。供給されるＤＨＡの大部分がこの作用を標的として使用される結果として、高アルファ−リノレン酸食（ＬＮＡ）はＬＮＡを増加させるが、乳児期のラットの脳ではＤＨＡ含有量は増えない。かくして、脳で多量のＤＨＡが必要とされる場合、ＬＮＡではなく、ＤＨＡそのものが投与されるべきである。これが本発明の主成分としてＬＮＡを用いないとした理由である。加えて、補充されたＤＨＡのある程度はなおもレトロ変換機構を介してＥＰＡの供給源ともなり得、このことがＥＰＡとの関連でＤＨＡの使用量を増やすもう一つ別の理由でもある。

【0105】

理論に捕らわれることなく、フラクション（ａ）および（ｂ）のＥＰＡ、ＤＨＡ、ＬＡおよびＧＬＡに加えて、さらに加えたＬＣＰＵＦＡ、ＭＵＦＡおよびＳＦＡの機能および役割は、それらが新たな生理的ミエリン、その上に他の細胞膜の構成要素であるから、ミエリンの再構築、再ミエリン化および神経保護のために、神経細胞リン脂質の直の供給源を提供することである。これらの分子のフラクションはまた、その一部が正常な細胞形成および正常な機能に必要とされるエネルギー源として使用されるであろう。細胞膜の二層は、これらの細胞膜が異常に高い流動性で特徴付けられ、該細胞は、二層内でＰＵＦＡの鎖が飽和し、その構造配置が変化する結果として、破裂するであろうことを理由として、ＰＵＦＡで独占的に構成されないし、形成され得ない。ＭＵＦＡおよびＰＵＦＡの割合に沿った制限量のＳＦＡは、新たに形成される生体膜の生理学的組成物の含有物と、利用可能なコレステロールおよび構造蛋白との平衡を保つであろう。リン脂質の一部として正常な生体膜にある通常のＳＦＡは：ステアリン酸およびパルミチン酸である（その２種の脂肪酸のうち一つはリン脂質骨格上に見られるからである）。再びリン脂質の一部として正常な生体膜に見られる最も有用なＭＵＦＡはオレイン酸である。生理学的な流動性、移動性および一体性を有し、生理学的および正常な機能を示すためには、異なるＬＣＰＵＦＡ、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡおよび少量のある種のＳＦＡからなる、新たなミエリンの形成が必要である。これら分子の利用性はまた、存在する神経細胞中、および他のすべての細胞膜中でのその含有量を正常化することにより、発明の製剤の予防能を支持するであろう。ある意味、それらは神経保護剤を助成し、神経保護剤として機能するのに必要な薬剤であると考えられ得る。これらの付加的な分子は、リン脂質の一部、ならびにＬＣＰＵＦＡのＤＨＡ、ＥＰＡ、ＬＡおよびＧＬＡであろう。その原因となる病理学的機構が部分的に細胞膜成分の生理学的でない含有量によるものである病態にて、その原因を処置することなく、これらの病態が反転することを期待するのは現実的ではない。かかる病態では、生理学的な細胞膜の脂質−脂肪酸の成分は病理学的機構にて、およびその反転に利用可能でなければならない。膜の脂質−脂肪酸含有量の標準化に必要とされるこれら分子のいくつかは異なる代謝経路を介して生成され得るが、それでも適切な原料が供給され、側面から提供されなければならず、消費される食事を標準化する以外に、他の条件ではこのことは保証され得ない。加えて、必要とされる場合、特に関連付けられる分子成分が欠乏する結果、問題を抱えている生物内でミエリンなどの生理学的に機能する構造の再形成のための利用性は、保証され得ない。脂質代謝作用の特定の酵素もこれらＭＳ患者では不足しているかも知れず、結果として、必要とされる分子は、生物により必要とされる場合に、形成される代わりに、食事を通して消費されることが要求される。結局は、正常な流動性、移動性および生理学的機能を有する細胞膜を形成するために、限定かつ平衡した量の特定の長さの炭素鎖のＳＦＡも必要とされる。

【0106】

上記されるように、フラクション（ｃ）はガンマ−トコフェロールを含む。ガンマ−トコフェロールの日用量は約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇまたは約１５００ｍｇであってもよい。約７６０ｍｇの天然ガンマ−トコフェロールイソフォームが本発明の製剤にて使用された場合に、有益な結果が得られる。ガンマ−トコフェロールはまた、化学合成された、遊離ガンマ−トコフェロール、塩またはエステル化された形態にて、あるいは天然のガンマ−トコフェロールをエステル化形態にて、または塩として供給され得る。

【0107】

フラクション（ｄ）は抗酸化特性を提供し、抗酸化剤として、ビタミンＡを、好ましくはベータ−カロテンの形態にて、およびビタミンＥ（アルファ−トコフェロールイソフォーム）を含む。ビタミンＡの日用量は約０．１ｍｇ〜０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ〜１．５ｍｇ、または約０．６ｍｇである。ビタミンＥの日用量は約１５ｍｇ〜５０ｍｇ、または約２２ｍｇである。他のいずれのカロテノイドまたはリポ酸も使用され得る。ビタミンＣおよびセレン塩も含まれうる。

【0108】

本発明は、天然におよび／または化学的に、および／または分子的におよび／またはいずれか他の方法にて調製および／または合成されたインターフェロンおよび／または酢酸ガラティラメルおよび／またはミトキサントロン、および／またはナタリズマブおよび／またはダクリズマブ、および／またはアレムツズマブおよび／またはリツキシマブ、および／または他のモノクローナル抗体および／またはクラドリビン、および／またはフィンゴリモドおよび／またはＢＧ−１２および／またはフマル酸ジメチルおよび／またはテリフロノミドおよび／またはアンチリンゴおよび／または神経トロフィンおよび／または神経ステロイド・デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）および／またはビタミンＤおよび／または抗生物質および／または免疫抑制剤、および／またはＭＳおよび／またはいずれか他の変性、自己免疫疾患／症候群の治療のための、他の化学的に、分子的におよび／または他のいずれかの方法にて調製および／または合成された物質を含む、さらに単一または異なる併用剤を含有し得る。

【0109】

液体組成物のＰＵＦＡおよび／またはＭＵＦＡおよび／またはＳＦＡ成分は、具体的に記載されているＥＰＡ＋ＤＨＡ＋ＬＡ＋ＧＬＡのＬＣＰＵＦＡ、および上記されている１８：３＋１８：４＋２０：４＋２２：５の他のオメガ−３および１８：１＋２０：１＋２２：１＋２４：１のＭＵＦＡおよび１６：０＋１８：０のＳＦＡ成分に加えて、経口用滋養および／または医薬製剤の使用に適した他のいずれかの脂質および／または脂肪酸をさらに含んでもよい。液体組成物での使用に適するこれら他の脂質および／または脂肪酸は、１８：１、２０：１、２２：１。２４：１以外のＭＵＦＡ、１８：３、１８：４、２０：４、２２：５以外の異なるオメガ−３ ＰＵＦＡ、ＤＧＬＡなどのＬＡ以外の異なるオメガ−６ ＰＵＦＡ、および／または１８：０および１６：０以外のＳＦＡ、または短鎖（６個より少ない炭素原子）、中程度（６〜１６個の炭素原子）または長鎖脂肪酸（少なくとも１８個の炭素原子）の添加を含んでもよく、あるいは上記したＦＡの代替品として使用されてもよい。

【0110】

処方例１−１０

【0111】

他の実施態様において、組成物は以下の実施例の処方に従って調製される。

【表1-1】

【表1-2】

【0112】

他の実施態様において、以下の処方例に従って、組成物を調製する。オメガ−６およびオメガ−３の代替品および代謝産物が利用され得る。オメガ−６の代謝経路は次のとおり：１８：２ ＬＡ（リノール酸）→１８：３ ＧＬＡガンマ−リノレン酸→２０：３ ＤＧＬＡ（ジホモ−ガンマ−リノレン酸）→関係のないアラキドン酸（炎症作用）である。オメガ−３の代謝経路は次のとおり：１８：３ アルファ−リノレン酸→１８：４ ステアリドン酸→２０：４ エイコサテトラエン酸→２０：５ エイコサペンタエン酸→２２：５ ドコサペンタエン酸→２４：５ テトラコサペンタエン酸→２４：６ テトラコサヘキサエン酸→２２：６ ドコサヘキサエン酸である。

【0113】

例えば、本発明は、神経変性疾患、自己免疫疾患またはＭＳの患者における不飽和脂肪酸不足を治療する方法であって、これらの患者に：
（ａ）有効量の１８：３ｎ−６（ガンマ−リノレン酸（ＧＬＡ））および２０：３ｎ−６（ジホモ−ガンマ−リノレン酸（ＤＧＬＡ））からなる群より選択される、１８：２ｎ−６の代謝産物；
（ｂ）有効量の１８：３ｎ−３（アルファ−リノレン酸（ＡＬＡ））、１８：４ｎ−３（ステアリドン酸（ＳＡ））、２０：４ｎ−３（エイコサペンタエン酸（ＥＴＡ））、２０：５ｎ−３（エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ））、２２：５ｎ−３（ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ））、２４：５ｎ−３（テトラコサペンタエン酸（ＴＰＡ））、２４：６ｎ−３（テトラコサヘキソエン酸（ＴＨＡ））および２２：６ｎ−３（ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ））必須脂肪酸からなる群より選択される、１８：３（アルファ−リノレン酸（ＡＬＡ））の代謝産物；
（ｃ）有効量のガンマ−トコフェロール；および／または
（ｄ）有効量のビタミンＡ（アルファ−またはベータ−カロテン）および／またはビタミンＥ
を投与することを特徴とする方法に関する。

【0114】

例えば、ＳＦＡは１４：０および／または２０：０であり得る。上記した物質はすべて、天然に存するか、あるいは本明細書に記載の範囲内にあり、分子構造である分子含有量の成分を有する植物油または化学的に構成される油を個々に添加して、またはその添加を介して供給される自由分子として、リン脂質、モノ−、ジ−、トリ−グリセロールの遊離脂肪酸、メチルまたはエチルエステル、あるいは化学的に製造される脂肪酸塩の形態であり得る。

【0115】

オメガ−３およびオメガ−６のＰＵＦＡは脂肪代謝作用に対して強い付加的な効果を有し、体内のインスリン濃度を５０％以上低下させることができる。インスリンは蓄えられた脂肪のエネルギーを作るための代謝作用を阻害するため、これはかなりの体重喪失をもたらしうる。インスリンは脂肪の貯蔵を促進することが知られている酵素の活性を増加させる。インスリンは、貯蔵された脂肪の破壊に関与し、エネルギーとして用いるために調製される、ホルモン感受性リパーゼの作用を阻害する。インスリンはまた、脂肪酸合成と共に、炭水化物を脂肪に変換するのに関与する酵素を活性化する。高濃度のインスリンは、体が貯蔵された脂肪を燃料源として使用するであろう可能性を小さくする。インスリン濃度の降下はより多くの脂肪をエネルギー供給のために使用することを可能とする。

【0116】

本発明はまた、老化防止、リビド増強、養毛、月経前症候群、喘息、関節リウマチ、他の型の関節炎、糖尿病、癌および皮膚疾患に使用され得る。

【0117】

ここで提案されている薬剤以外に、以下のものが製剤の一部として、またはあるものは代替品として使用され得る：リン脂質、ホスファチジル・エタノールアミン、ホスファチジル・セリン、ホスファチジル・イノシトール、ホスファチジル・コリン、セリン、イノシドール、コリン、エタノールアミン、「他の」ＰＵＦＡおよびＭＵＦＡ、モノおよび／またはポリヒドロキシルオメガ−３および／またはオメガ−６および／または「他の」モノおよび／またはポリヒドロキシルＰＵＦＡおよびＭＵＦＡおよび／またはモノおよび／またはポリヒドロキシルＳＦＡ、モノおよび／またはジＰＵＦＡおよび／またはＭＵＦＡおよび／またはＳＦＡおよび／またはオメガ−３および／またはオメガ−６および／または「他の」ＰＵＦＡおよびＭＵＦＡおよび／またはＳＦＡホスホリピッドおよび／または脂質骨格としてのそれらの組み合わせ、ＰＵＦＡおよび／またはＭＵＦＡおよび／またはＳＦＡダイマーおよび／またはポリマー、モノおよび／またはポリヒドロキシルＰＵＦＡおよび／またはＭＵＦＡおよび／またはＳＦＡダイマーおよび／またはポリマー、および／またはモノ−、ジ−またはトリ−グリセロール、および／または遊離脂肪酸、および／または塩、および／またはメチルまたはエチルエステルとして、ビタミンＤ、ビタミンＣ、メラトニン、テストステロン、微量栄養素および抗酸化剤、例えばセレン、ギンギョ・ビロバ（Gingko biloba）抽出物、コエンザイムＱ１０、アルファリポ酸、グルタチオン、チオールを基礎とする抗酸化剤、フラボノイド、クルクマ・ロンガ（curcuma longa）（ジフェルロイルメタン）、α−、β−、γ−、δ−トコトリエノール、β−、δ−トコフェロール、Ｎ−アセチルシステイン、ジヒドロリポ酸、アルファ−カロテン、クエルセチン（フラボノイド・フィトエストロゲン）、アピゲニン、ケンプフェロール、ナリンゲニン、エストロゲン、ルテオリンおよびカンナビス、エキウム（Echium）油、短鎖オメガ−３ポリ不飽和脂肪酸に富む天然植物油（パープル・ビペール・ブグロスまたはパテルソン・コースとしても一般に知られるエチウム・プランタギネウム）、または魚油もしくは他の供給源から由来の短鎖オメガ−３ポリ不飽和脂肪酸抽出物、あるいはルリヂサ油または植物もしくは他の供給源から由来の短鎖オメガ−６ポリ不飽和脂肪酸抽出物。

【0118】

本発明者らが提案する薬剤および上記した他の薬剤は、製剤の全体にて、または一部として、ある程度が代替品として、リポソーム、ミセルの形態にて、あるいは二層シートとして使用され得る。

【0119】

本発明の製剤は、ある患者では、精神学または精神医学の分野にて使用される他の薬物と一緒に投与されるのが有利である。かかる薬剤は、とりわけ、クロルプロマジン、ハロペリドール、チオキサンテン、スルピリド、ピモジドなどの種類の典型的な神経安定薬；セルチンドール、ジプラシドン、クエチアピン、ゾテピンおよびアミスルピリドを含む種類の非典型的な神経安定薬；関連性抗うつ剤、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤を含む抗うつ作用を有する薬物；および非典型的な抗うつ作用を有する薬物；とりわけ、睡眠障害、不安障害、パニック障害、社会恐怖症、人格障害用の薬物；アルツハイマー病、血管および多発梗塞性認知症、レビィー小体疾患および他の認知症を含む、いずれかの形態の認知症に使用される薬物；パーキンソン病、ハンチントン病および他の神経変性障害を含む、いずれかの神経疾患の形態の薬物を包含しうる。

【0120】

上記した各場合にて、本発明の化合物および他の薬物は、その製剤中で各々、分離して投与されてもよい。それらは別々に包装されてもよく、または全体として同じパッケージに配合されてもよい。また、当該分野にて周知の方法を用い、本発明の製剤用量および他の薬物を一緒に処方し、上記した本発明の製剤の日用量が他の薬物の通常の日用量と一緒に提供される。

【0121】

本明細書に記載の組成物は種々の形態にて調製され、上記した成分を越える成分を願有しうる。

【0122】

医薬用賦形剤
所望により、種々の実施態様は、一または複数の医薬上許容される賦形剤を包含しうる。本明細書にて「賦形剤」なる語は、自体は治療剤ではなく、治療剤を対象に送達するために担体またはベヒクルとして使用されるか、あるいはその操作または保存特性を改善するために、もしくは投与単位の組成物の形成を可能に、または容易にするために、医薬組成物に添加される物質を意味する。賦形剤は、限定されるものではなく、例示として、稀釈剤、崩壊剤、結合剤、吸着剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、界面修飾剤、許容されない味または臭いをマスクするか、解消するために添加される物質、フレーバー、色素、香料および組成物の外観を改善するのに添加される物質を包含する。かかる賦形剤はいずれも、本発明の開示に従って、液体、固体または半固体投与形態を含む、いずれかの投与形態にて使用され得る。

【0123】

種々の実施態様にて所望により使用されてもよい賦形剤は、固体、半固体、液体あるいはその組み合わせであり得る。賦形剤を含む、該開示の組成物は、賦形剤を薬物または治療薬と一緒に混合するなどの、種々の医薬操作により調製され得る。

【0124】

種々の実施態様にて、組成物は、所望により、一または複数の医薬上許容される稀釈剤を賦形剤として含んでもよい。適切な稀釈剤は、例示として、限定されるものではなく、無水ラクトースおよびラクトース一水和物を含むラクトース；直接圧縮可能な澱粉および水和澱粉（例えば、セルタブ（登録商標）およびエムデックス（登録商標））を含む澱粉；マンニトール；ソルビトール；キシリトール（例、セレロース（登録商標）２０００）およびデキストロース一水和物；二塩基性リン酸カルシウム；シュークロースを基剤とする稀釈剤；粉砂糖；一塩基性硫酸カルシウム一水和物；硫酸カルシウム二水和物；粒状乳酸カルシウム三水和物；デキストレート；イノシトール；加水分解背得セレアル固体；アミロース；微結晶セルロース、食品等級源のアルファおよび非晶質セルロース（例、レクセル（登録商標））および粉末セルロースを含むセルロース；炭酸カルシウム；グリシン；ベントナイト；ポリビニルピロリドン等を、個々にまたは組み合わせて包含する。かかる稀釈剤は、配合されるとすれば、組成物の総重量の、合計で約５％〜約９９％、約１０％〜約８５％、または約２０％〜約８０％を構成する。種々の実施態様にて、選択される稀釈剤（複数も可）は適切な流動特使を示し、錠剤が望ましいならば、圧縮特性を示してもよい。

【0125】

顆粒外微結晶セルロース（すなわち、乾燥工程の後で湿式顆粒組成物に添加される微結晶セルロース）は、硬度（錠剤の場合）および／または崩壊時間を改変または調節するために使用され得る。

【0126】

種々の実施態様にて、組成物は、錠剤製剤にあるように、一または複数の医薬上許容される崩壊剤を賦形剤として含んでもよい。適当な崩壊剤は、限定されないが、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン ＵＳＰ／ＮＦ）、カルボキシメチルセルロース（ナトリウムＣＭＣ）、キチン、キトサン、澱粉グリコール酸ナトリウム（例、ペン・ウェストのエクスプロタブ（登録商標））およびアルファ化トウモロコシ澱粉（例、ナショナル（登録商標）１５５１、ナショナル（登録商標）１５５０およびコロコーン（登録商標）１５００）、クレイ（例、ベーガム（登録商標）ＨＶ）、精製セルロース、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなどのセルロース、クロスカルメロースナトリウム（例、ＦＭＣのＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、アルギン酸塩、ならびに寒天、グア、キサンタン、ローカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントガムなどのガムを包含する。

【0127】

崩壊剤は、組成物を調製する間のいずれの適当な工程で、特に造粒工程の前、または圧縮前に潤滑油を注入する工程の間に添加されてもよい。かかる崩壊剤は、配合されるとすれば、組成物の全重量の、全体として約０．２％〜約３０％、約０．２％〜約１０％、または約０．２％〜約５％を構成してもよい。

【0128】

一の実施態様において、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドンＵＳＰ／ＮＦ）は錠剤またはカプセル崩壊用の任意の崩壊剤であり、配合されるとすれば、所望により、組成物の全重量の約１％〜約５％を構成してもよい。

【0129】

もう一つ別の実施態様において、キチンは錠剤またはカプセル崩壊用の任意の崩壊剤である。

【0130】

さらにもう一つ別の実施態様において、キトサンは錠剤またはカプセル崩壊用の任意の崩壊剤である。

【0131】

さらにもう一つ別の実施態様において、カルボキシメチルセルロース（ナトリウムＣＭＣ）は錠剤またはカプセル崩壊用の任意の崩壊剤である。

【0132】

もう一つ別の実施態様において、クロスカルメロースナトリウムは錠剤またはカプセル崩壊用の崩壊剤であり、配合されるとすれば、所望により、組成物の全重量の約０．２％〜約１０％、約０．２％〜約７％、または約０．２％〜約５％を構成してもよい。

【0133】

本願明細書に記載の種々の実施態様は、所望により、賦形剤として、特に錠剤のために一または複数の医薬上許容される結合剤または粘着剤を含んでもよい。かかる結合剤および粘着剤は、サイジング、潤滑油の注入、圧縮および包装などの通常の処理操作を可能とするように錠剤化される粉末に十分な凝集性を付与するが、それでも該錠剤が崩壊すること、および該組成物が摂取で吸収されることを可能としうる。適当な結合剤および粘着剤は、限定されるものではなく、個々にまたは組み合わせるかのいずれかで、アカシア；トラガカント；シュークロース；ゼラチン；グルコース；限定されないが、アルファ化澱粉（例、ナショナル（登録商標）１５１１およびナショナル（登録商標）１５００）などの澱粉；限定されないが、メチルセルロースおよびカルメロースナトリウム（例、タイロース（登録商標））などのセルロース；アルギン酸およびアルギン酸塩；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；ＰＥＧ；グアガム；ポリサッカリド酸；ベントナイト；ポビドン、例えばポビドンＫ−１５、Ｋ−３０およびＫ−２９／３２；ポリメタクリレート；ＨＰＭＣ；ヒドロキシプロピルセルロース（例、クルセル（登録商標））；およびエチルセルロース（例、エトセル（登録商標））を包含する。かかる結合剤および粘着剤は、配合されるとすれば、組成物の全重量の、全体として約０．５％〜約２５％、約０．７５％〜約１５％、または約１％〜約１０％を構成してもよい。

【0134】

本明細書に記載の組成物は、所望により、一または複数の医薬上許容される湿潤剤を賦形剤として含んでもよい。種々の組成物中に湿潤剤として使用され得る界面活性剤の例として、限定されないが、四級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウムおよび塩化セチルピリジニウム、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えばノンオキシノール９、ノンオキシノール１０およびオクトオキシノール９、ポロキサマー（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレン・ブロックコポリマー）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび油状物、例えばポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸・モノ−およびジグリセリド（例、ラブラゾール（登録商標）、Gattefosse）、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油およびポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（４０）ステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリソルベート２０およびポリソルベート８０（例、ツゥーン８０、ICI）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールラウレート（例、ラウログリコール（登録商標）、Gattefosse）、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸およびその塩、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウムおよびトリエタノールアミンオレエート、グリセリル脂肪酸エステル、例えばグリセリルモノステアレート、ソルビタンエステル、例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテートおよびソルビタンモノステアレート、タイロキサポールおよびその混合物を包含する。かかる湿潤剤は、配合されるとすれば、組成物の全重量の、全体として約０．２５％〜約１５％、約０．４％〜約１０％、または約０．５％〜約５％を構成してもよい。

【0135】

本明細書に記載の組成物は、所望により、賦形剤として、一または複数の医薬上許容される滑沢剤（抗粘着剤および／または流動促進剤を包含する）を含んでもよい。適当な滑沢剤は、限定されないが、個々に、あるいは組み合わせるかのいずれかにて、グリセリルベハペート（例、コンプリトール（登録商標）８８８）；ステアリン酸およびマグネシウム（ステアリン酸マグネシウム）、ステアリン酸カルシウムおよびナトリウムを包含するその塩；硬化植物油（例、ステロテックス（登録商標））；コロイド状シリカ；タルク；ワックス；ホウ酸；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；塩化ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；ＰＥＧ（例、カルボワックス（登録商標）４０００およびカルボワックス（登録商標）６０００）；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；およびラウリル硫酸マグネシウムを包含する。かかる滑沢剤は、配合されるとすれば、組成物の全重量の、全体として約０．１％〜約１０％、約０．２％〜約８％、または約０．２５％〜約５％を構成してもよい。

【0136】

適当な抗粘着剤は、限定されないが、タルク、トウモロコシ澱粉、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウムおよび金属ステアレートを包含する。タルクは、製剤の装置表面への粘着性を減少させるのに、またブレンド中の静電気を減少させるのに使用される抗粘着剤または流動促進剤である。タルクは、配合されるとすれば、組成物の全重量の約０．１％〜約１０％、約０．２５％〜約５％、または約０．５％〜約２％を構成してもよい。

【0137】

流動促進剤は固体製剤の粉末流動性を促進するのに使用され得る。適当な流動促進剤は、限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素、澱粉、タルク、三塩基性リン酸カルシウム、粉末状セルロースおよび三ケイ酸マグネシウムを包含する。

【0138】

本明細書に記載の組成物は、一または複数の矯味矯臭剤、甘味剤および／または着色剤を含み得る。本発明の実施態様において有用な矯味矯臭剤は、限定されないが、アカシアシロップ、アリターム、アニス、アップル、アスパルターム、バナナ、ババロア、ベリー、クロフサスグリ、バター、バター・ピーカン、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンフル、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、ココア、コーヒー、クールチェリー、クールシトラス、チクロ、チラメート、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツパンチ、ジンジャー、グリチルリチネート、グリチルリザ（甘草）シロップ、グレープ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソモルト、レモン、ライム、レモンクリーム、マグナスィート（登録商標）、マルトール、マンニトール、メープル、メンソール、ミント、ミントクリーム、ミックスベリー、ナッツ、オレンジ、ピーナッツバター、洋ナシ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、プロスィート（登録商標）粉末、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、ストロベリー、ストロベリークリーム、ステビア、スクラロース、シュークロース、スイスクリーム、タガトース、タンゲリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、セイヨウミザクラ、ウェインターグリーン、キシリトールおよびそれらの組み合わせ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、蜂蜜−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント等を包含する。

【0139】

本発明の実施態様にて使用され得る甘味剤は、一例として、限定されないが、アセサルフェームカリウム（アセサルフェームＫ）、アリテーム、アスパルテーム、チクロ、チラメート、デキストロース、イソモルト、マグナスィート（登録商標）、マルチトール、マンニトール、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオターム、プロスィート（登録商標）粉末、サッカリン、ソルビトール、ステビア、スクラロース、シュークロース、タガトース、タウマチン、キシリトール等を包含する。

【0140】

上記した賦形剤は複数の役割を有し得る。例えば、澱粉は充填剤ならびに崩壊剤として供しうる。本明細書に列挙される崩壊剤の分類はいかなる場合でも限定するものとして解釈されるべきではない。

【0141】

医薬剤形
本発明は、医薬用、滋養用、医療食品用または食事用製剤とすることができる。本発明は、液体、粉末、バー、クッキー、デザート、濃縮体、ペースト、ソース、ゲル、エマルジョン、錠剤、カプセル等の形態とし、単回用量または複数回用量として、生物活性成分の一日用量を提供しうる。化合物はまた、静脈内、腹腔内、筋肉内または皮下経路のいずれかを用いて、直接的に、あるいは種々の油、エマルジョンまたは分散液に処方して非経口的に投与されてもよい。貯蔵の間、生成物を安定に保持し、使用または投与を容易にするために、当該分野にて既知の方法を適用することで該生成物を包装することができる。

【0142】

種々の実施態様において、組成物は経口用固体、液体または半固体の剤形として処方され得る。一の実施態様にて、かかる組成物は別個の剤形、用量単位または投与単位（例、錠剤、カプセル）の形態である。本明細書中、「剤形」、「用量単位」および／または「投与単位」は、単回投与に適し、一の治療効果を提供する一定量の治療剤を含有する医薬組成物の一部をいう。かかる剤形は、一日当たり１ないし少数（すなわち、１〜約４回）の回数にて、あるいは治療応答を惹起するのに必要ならば多くの回数にて投与されてもよい。特定の剤形は所望の投与頻度を蓄積し、特定の日用量を達成するように選択され得る。典型的には、一の用量単位、または少数（すなわち、約４回まで）の用量単位は、所望の応答または効果をもたらすのに十分な量の活性剤を提供する。

【0143】

もう一つ別の実施態様にて、単回投与単位は、固体または液体であり、治療的および／または予防的に効果的な量の活性剤を含む。本明細書にて使用される「治療的に効果的な量」または「治療的および／または予防的に効果的な量」なる語は、個々の治療が事情に応じて要求しうる、必要とされるか、望ましい治療的および／または予防的応答を惹起するのに十分である、化合物または薬剤の量をいう。

【0144】

対象にとって薬剤の治療的および／または予防的に効果的な量は、とりわけ、対象の体重に依存することが理解されよう。治療剤またはその組成物が投与され得る本明細書に記載の「対象」なる語は、性別がいずれであって、あらゆる年齢のヒト対象を包含し、ヒト以外の動物、特に家畜またはペット、例えばネコ、イヌまたはウマも包含する。

【0145】

固体剤形
種々の実施態様にて、開示されている組成物は、固体剤形または投与単位の形態である。適当な固体剤形の例は、限定されるものではなく、液体充填カプセル、錠剤（例、サスペンジョン錠、バイトサスペンジョン錠、即時分散錠、咀嚼錠、発泡錠等）、カプレット、カプセル（例、ソフトまたはハードゼラチンカプセル）、散剤（例、包装散剤、分散粉末または発泡散剤）、ロゼンジ、サッシェ、カシェー、トローチ、ペレット、顆粒、微粒、カプセル化微粒、粉末アエロゾル製剤あるいは経口投与と合理的に適合する他のいずれかの固体剤形を包含する。

【0146】

もう一つ別の実施態様において、本発明の組成物は成形品、例えばペレットの形態である。本明細書における「成形品」なる語は、圧縮、押し出しまたは他の同様の操作により形成され得る別個の剤形をいう。一の実施態様にて、成形品は成形可能である。本明細書中の「成形可能」なる語は手動で成形または成型され得ることを意味する。したがって、本明細書で使用される成形可能な製品は、通常の医薬錠よりも硬度が低いであろう。かかる成形品はまた、患者によって咀嚼され得るであろう。

【0147】

かかる製品は、活性剤に加えて、本明細書に記載の他の賦形剤、充填剤、甘味剤および矯味矯臭剤を含み得る。押出し成形は、ダイスまたは他の立体の形状の開口部を介して物質を強制的に押し出すことで形成する工程である。押し出された材料はダイス開口部と実質的に同じ外形を有する細長い製品として現れる。

【0148】

液体剤形
もう一つ別の実施態様において、本明細書に記載の組成物は液体剤形または投与単位の形態とすることができる。適当な液体剤形の例として、限定されないが、溶液、懸濁液、エリキシル、シロップ、エマルジョンおよびゲルが挙げられる。

【0149】

一の実施態様にて、経口用液体剤形は、以下の処方に従って調製された：
実施例１１

【表2】

貯蔵安定性
一の実施態様にて、組成物は最終的に対象に投与される液体の形態である。開示の組成物は貯蔵安定性の改善を示すと考えられる。

【0150】

投与および生物学的利用能
一の実施態様にて、開示されている組成物は即時的吸収および治療の作用に適する。本発明の製剤は、具体的にはＭＳの治療および／または予防に使用され得るが、他の神経変性および／または自己免疫疾患または症候群についても使用されることが可能である。脊髄損傷の回復およびミエリン形成の刺激についても有益である可能性がある。

【0151】

獣医学的用途
動物にて一連の治療を求める障害が生じた場合に、ヒトの医薬および治療の観点から第一に記載しているが、本発明は獣医学の分野でも等しく適用可能であることが理解されよう。

【0152】

神経障害および自己免疫疾患の治療
本明細書にてさらに記載されるように、本発明は、とりわけ、ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＬＡおよびＧＬＡの経口的同時投与を用いる。製剤はさらにビタミンＡ、ガンマ−トコフェロールおよびビタミンＥを含んでもよい。理論に捕らわれることなく、ＧＬＡ成分はリン酸化を促進し、ＤＨＡを細胞膜に組み込むことはミエリン生成を助成すると考えられる（ＤＨＡがミエリン構成の主な脂肪酸である）。その組み合わせは免疫細胞膜におけるＰＵＦＡ濃度およびその機能の正常化を促進する。加えて、ＬＡはジホモ−ガンマリノレン酸（ＤＧＬＡ）に変わり、それはプロスタグランジン生成をアップレギュレートする。プロスタグランジは周知の抗炎症特性を有する。ＬＡはレシチン（ジ−ＬＡ−ホスファチジルコリン）の構成要素であり、ミエリン組成に不可欠なもう一つ別の分子である。

【0153】

本明細書に記載の薬剤を高用量で用いることにより、本発明は過剰量のアラキドン酸（ＡＡ）が細胞膜に組み込まれることを妨げると仮定される。ＡＡが細胞膜よりそれほど放出されないと、炎症工程はそれほど誇張されることはない。加えて、本発明の過剰量の特定のＰＵＦＡは、ＡＡがその炎症特性を発揮するのに使用している酵素経路を競合的に阻害するであろう。

【0154】

特定のＰＵＦＡとガンマ−トコフェロールとの組み合わせは、ガンマ−トコフェロールがＲＯＳで、および炎症工程を制御する遺伝子で作用するため、ＰＵＦＡの活性を最適化する。実際に、本発明のその治療的な組み合わせはガンマ−トコフェロールの細胞膜への取り込みを容易にする。これにより、ガンマ−トコフェロールの体内からの排出が遅くなるため、その広範囲に及ぶ作用が得られる。

【0155】

該製剤の成分は、相加的または相乗的に作用し、ＭＳおよび他の神経変性疾患における脱髄作用の減少、再ミエリン化作用の促進および神経保護作用の促進に至る代謝性カスケードを促進し、および／またはトリガーになると考えられる。一の成分だけでもＭＳおよび／または慢性脳脊髄静脈機能不全（ＣＣＳＶＩ）による血液循環が乏しい結果として生じる鉄分の脳での沈着などの他の神経変性疾患の発症過程を予防し、および／または積極的に影響を及ぼし、および／または治療することが可能であるため、本明細書に記載の薬剤を高用量で用いることにより、その製剤の成分のあらゆる相乗的および／または相加的能力を介して、本発明は従来の治療法よりも優れていると仮定される。本発明はまた、初期事象としてＣＣＳＶＩを予防し、それに影響を及ぼすことが可能であり；その構成成分および組成物の製剤の能力を介して、（ａ）リポ蛋白の組成、接着分子および他の炎症因子の発現、およびアテローム性硬化症の発症に伴う血栓形成に影響を及ぼし、および／または予防し、および／または制御し；（ｂ）慢性静脈機能不全（ＣＶＩ）の進行に至る持続性炎症プロテイナーゼ活性、および持続的静脈高血圧、炎症、サイトカインおよびマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）活性化、および細胞機能の改変の複合的相互作用より由来の潰瘍形成に影響を及ぼし、および／または予防し、および／または制御し；（ｃ）血液脳関門のレベルで、さらに炎症および神経変性の亢進に至る鉄分誘発の内皮障害を予防および／または制御し；（ｄ）炎症および神経変性に至る病理学的鉄分沈着をもたらす中枢神経系における静脈流出障害および静脈逆流を予防し、および／または制御し；（ｅ）鉄分不足および鉄分の過剰負荷は共にＢおよびＴリンパ球の増殖に影響を及ぼす可能があるため、血中の鉄分レベルを制御する機構を阻害し、順次、免疫系にて影響を与えうる炎症関連性蛋白（サイトカイン）を予防し、および／または制御し；（ｆ）血小板の活性化を抑え、血漿中トリグリセリドおよび凝集因子を低下させ、および／または血管緊張を減少させることにより、および／または複数の遺伝子の転写制御に、おそらくは対象に依存する方法にて関係する凝血因子および脂質因子に対する食事の作用により、動脈疾患の減少を助成し、かつプロ血栓状態を正常化し；および（ｇ）特定のＭＵＦＡの使用による、高密度リポ蛋白コレステロールレベルの上昇、および低密度リポ蛋白コレステロールレベル、低密度リポ蛋白の酸化に対する感受性、細胞酸化ストレス、血栓形成およびアテロームプラーク形成の改善、および特定のＰＵＦＡの使用による、高密度リポ蛋白コレステロールレベルの上昇、および血栓形成、アテロームプラーク形成および血管平滑筋細胞増殖の低下によってアテローム性動脈硬化症を予防し、および／または調節する。

【0156】

ＭＳ患者に投与された場合、該組成物は、何ら有意な副作用なしで、年間再発率の統計学的に有意な減少、再発頻度の減少、障害の進行の統計学的に有意な減少（すなわち、総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）が１点増加の可能性の減少）、および核磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンでの悩の新規または増大するＴ−２病変の進行の減少をもたらす。

【0157】

実際に、本発明は、従前技術に比べて、ＭＳにて優れた治療をもたらす。該発明は、該疾患に罹りやすいが、未だに診断されていない対象における該疾患の発症を予防することができ；その進行を阻み；および該疾患またはその症候群の退行を生じさせ、該疾患等を取り除くことさえできる。

【0158】

種々の実施態様にて、該開示は種々の疾患および障害の治療法を提供する。かかる疾患および障害は、とりわけ、神経障害、特に多発性硬化症（ＭＳ）などの神経変性疾患を包含する。加えて、該開示は自己免疫疾患の治療法を提供する。さらには、本発明は精神疾患、炎症性疾患または障害、心血管疾患、てんかんおよびてんかん発生を治療するのに有用でありうる。

【0159】

本明細書に使用される「治療法」なる語は、神経障害または自己免疫疾患などの障害または疾患の治療および／または予防をいう。

【0160】

本明細書で使用される「治療する」または「治療」なる語は障害または疾患の治療をいい、限定されないが、障害または疾患に罹りやすいが、未だに該障害または疾患であると診断されていない対象にて該障害または疾患を発症することを予防すること；該障害または疾患を予防、例えば該障害または疾患の進行を阻止すること；該障害または疾患を緩和、例えば該障害または疾患の退行を生じさせること；または該障害または疾患により生じさせることにより症状を軽減すること、例えば該障害または疾患の徴候を停止させることを包含する。

【0161】

障害または疾患に関連して、「予防する」または「予防」なる語は、何も発生していないならば、障害または疾患の発症を妨げることを、障害または疾患が既に発生しているならば、障害または疾患のさらなる進行を妨げることを意味する。

【0162】

開示されている組成物は経口的に送達可能な投与単位の形態とすることができる。本明細書中の「経口投与」または「経口的に送達可能な」なる語は、患者の口中に入れられ、咀嚼されるか、またはされない、治療剤または組成物を対象に送達する形態を包含する。

【0163】

上記した障害または疾患の一覧は、例示であり、完全でないことを意図とするものであり、それで当業者は開示の実施態様にて治療および／または予防しうる別の障害または疾患のあることを理解するであろう。

【0164】

一の実施態様にて、治療的に効果的な量のＥＰＡ、ＤＨＡ、ＧＬＡおよびＬＡを含む医薬組成物を投与することにより障害または疾患を治療および／または予防する方法を提供する。

【0165】

さらにもう一つ別の実施態様にて、治療的に効果的な量のＥＰＡ、ＤＨＡ、ＧＬＡおよびＬＡを含み、所望により、ガンマ−トコフェロール、ビタミンＥおよびビタミンＡを含んでもよい、医薬組成物を経口投与することにより障害または疾患を治療および／または予防する方法を提供する。

【0166】

もう一つ別の実施態様にて、上記に例示した製剤の一つを含む、医薬組成物をその必要とする対象に経口投与することにより、障害または疾患を治療および／または予防する方法を提供する。

【0167】

本明細書で使用される「相乗作用」、「相乗的」、「相乗効果」または「相加効果」は、単独で使用される場合の各薬剤の個々の効果と比べて、一緒に使用される２またはそれ以上の個々の薬剤の作用または効果が向上することをいう。理論に捕らわれることなく、本発明の製剤の成分は対象の疾患または障害の治療にて相乗作用を発揮すると考えられる。

【0168】

これらすべての疾患および症候群用の通常の既存薬に対するアジュバントとしての本発明の使用は、転帰の改善を提供すると考えられる。したがって、本発明は他の医薬と同時に投与され得る。

【0169】

本明細書に記載の製剤は、活発な疾患の進行速度を減少させ、再ミエリン化を活性化するが、ないとすれば、ＭＳにて特に有意に減少され得る重要な膜脂質成分をも維持することが可能であり、このことは既存および／または利用可能な治療法で効果的に治療されない代謝障害の修正を示唆する。

【0170】

第一治療にて単剤療法として、または神経疾患が進行している適応症がある（前駆期である）ならばすぐに、この特異的介入を用いることが可能である。

【0171】

かかる製剤は、病変形成の阻害に、および病変の修復および再ミエリン化に、すなわちＭＳについてこれまでに提供された医薬で達成されなかったことに必要とされる状況を作り出すことに利益がある。

【0172】

臨床例
導入
無作為の二重盲検プラセボ制御試験を行い、ＭＳ（再発寛解型（ＲＲ））患者でのプラセボに対する３種の製剤の安全性および効能を評価した。ＭＳは中枢神経系（ＣＮＳ）の慢性炎症疾患である。通常、２０〜４０歳の個体で、男性よりも女性にて多くの数が（２人に対して３人）ＭＳに侵される。ＭＳでは、ミエリンを覆う神経軸索の喪失は神経軸索が活動およびシナプス電位を効果的に伝導することを妨げる。オリゴデンドロ細胞（ミエリン産生細胞）が損傷した結果として、その後の軸索脱髄はこの疾患の特徴である。瘢痕組織（プラークまたは病変）が脳および脊髄にて脱髄が生じている場所で形成される。ＭＳ免疫病理学に、異なる病理学的機構、例えば、免疫介在性炎症作用、酸化ストレスおよび興奮性毒性が関連付けられる。ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）および抗酸化物質の欠乏が、細胞性抗酸化物質防衛機構の低下と共に、ＭＳ患者にて観察されている。さらには、アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）実験、ＭＳの動物実験にて、抗酸化物質およびＰＵＦＡでの処置は臨床徴候を和らげた。低分子量の抗酸化物質は、ラジカル捕捉、遺伝子転写の干渉、蛋白発現、酵素活性および金属のキレート化およびクエンチ化を含む種々の方法にて、細胞性抗酸化物質防御機構を支持するかもしれない。ＰＵＦＡは、その免疫細胞に取り込まれることを介してＣＮＳ内での細胞機能にも影響を及ぼす可能性があるが、免疫介在性炎症作用を制御しうる。食事での抗酸化物質およびＰＵＦＡは共に、ＭＳに特異的な病理学的機構を標的とし、その回復（再ミエリン化）を支持することで、徴候の重度および活性を軽減する可能性がある。

【0173】

本発明の実験は次に示す理由：（ａ）ＭＳ患者にて、特定のＰＵＦＡをγ−トコフェロールと一緒に含む製剤を試験する唯一の研究であること；（ｂ）使用される製剤の成分の量／特性がこれまでに報告されるいずれの研究とも有意に異なること；（ｃ）すべてのドロップアウトも臨床的に追跡が続けられていること；（ｄ）実験の設計が基準の包除でこれまでに報告されているＰＵＦＡの実験とは全く異なること；（ｅ）実験のコンセプトは薬物臨床試験に関する米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の基準および調和国際会議（ＩＣＨ）のガイドラインおよびヒト用医薬品委員会（小さな個体群における臨床試験でのガイドライン）に従うこと；（ｆ）その設計が可能性のあるすべてのバイアスを小さくすること；（ｇ）結果を分析し、より優れた結論を得るために、新規の２種以上の統計的方法を使用すること；（ｈ）疑似結果を最小にし、統計学的に結果に検出力を付与するのに、複数の評価項目分析および複数の比較分析を行うこと；（ｉ）ＭＳ患者の再発および障害進行の分析のために一般的に使用される方法も用いられること；および（ｊ）該設計がＣＯＮＳＯＲＴ２０１０（チェックリスト）に示されるＭＳ治療の効能の臨床的プロジェクト規則の国際的に許容されるガイドラインを満足し、医薬品の臨床試験の実施の基準（ＧＣＰ）のガイドラインと一致していること、から独特なものである。それはシステム生物学および滋養システム生物学の視点を介してシステム医学により構成される疾患の複合的多元的特性に基づく介入を評価する第一の公知の実験である。

【0174】

介入処方Ａ
経口用溶液が約１９．５ｍｌ／日の一日用量で３０ヶ月間服用される。該溶液は、およそ：
ＥＰＡ １６５０ｍｇ／用量
ＤＨＡ ４６５０ｍｇ／用量
ＧＬＡ ２０００ｍｇ／用量
ＬＡ ３８５０ｍｇ／用量
アルファ−リノレン酸（Ｃ１８：３ｎ−３） ３７ｍｇ／用量
ステアリドン酸（Ｃ１８：４ｎ−３） ７３ｍｇ／用量
エイコサテトラエン酸（Ｃ２０：４ｎ−３） ９８ｍｇ／用量
ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ｎ−３） ３９２ｍｇ／用量
を含む他のオメガ−３ ＰＵＦＡ ６００ｍｇ／用量
１８：１ １３００ｍｇ／用量
２０：１ ２５０ｍｇ／用量
２２：１ ８２ｍｇ／用量
２４：１ ８２ｍｇ／用量
を含むＭＵＦＡ
１８：０ １６０ｍｇ／用量
１６：０ ６５０ｍｇ／用量
を含むＳＦＡ
ビタミンＡ ０．６ｍｇ／用量
ビタミンＥ ２２ｍｇ／用量
シトラスエキス １９．５ｍｌまで適量
を含有する。
介入処方Ｂ
経口用溶液が約１９．５ｍｌ／日の一日用量で３０ヶ月間服用される。該溶液は、およそ：
ＥＰＡ １６５０ｍｇ／用量
ＤＨＡ ４６５０ｍｇ／用量
ＧＬＡ ２０００ｍｇ／用量
ＬＡ ３８５０ｍｇ／用量
アルファ−リノレン酸（Ｃ１８：３ｎ−３） ３７ｍｇ／用量
ステアリドン酸（Ｃ１８：４ｎ−３） ７３ｍｇ／用量
エイコサテトラエン酸（Ｃ２０：４ｎ−３） ９８ｍｇ／用量
ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ｎ−３） ３９２ｍｇ／用量
を含む他のオメガ−３ ＰＵＦＡ ６００ｍｇ／用量
１８：１ １３００ｍｇ／用量
２０：１ ２５０ｍｇ／用量
２２：１ ８２ｍｇ／用量
２４：１ ８２ｍｇ／用量
を含むＭＵＦＡ
１８：０ １６０ｍｇ／用量
１６：０ ６５０ｍｇ／用量
を含むＳＦＡ
ビタミンＡ ０．６ｍｇ／用量
ビタミンＥ ２２ｍｇ／用量
ガンマ−トコフェロール ７６０ｍｇ／用量
シトラスエキス １９．５ｍｌまで適量
を含有する。
介入処方Ｃ
経口用溶液が約１９．５ｍｌ／日の一日用量で３０ヶ月間服用される。該溶液は、およそ：
ガンマ−トコフェロール ７６０ｍｇ／用量
純粋なバージンオリーブオイル １６１３７ｍｇ
シトラスエキス １９．５ｍｌまで適量
を含有する。
介入処方Ｄ（プラセボ）
経口用溶液が約１９．５ｍｌの一日用量で３０ヶ月間服用される。該溶液は純粋なバージンオリーブオイル（１６９３０ｍｇ）およびシトラスエキスを含有する。

【0175】

方法
患者
治療するにふさわしいＲＲ ＭＳのキプロスにおけるＭＳ全体集団の約２０％を表す８０人の患者を、２００７年７月に、キプロス・精神学および遺伝学学会での、この四回（４）並行治療の群設計臨床実験（シングル・センタード・スタディ）に参加させた。すべての患者が書面によるインフォームド・コンセントを受けた。参加から２００７年１２月３１日までの期間を標準化期間（下記される期間）に使用し、２００９年１２月３１日まで該実験を延長した。

【0176】

該実験プロトコルは研究者により開発され、欧州連合（ＥＵ）ガイドラインに従ってキプロス国家生物学委員会により承認された。実験データは研究者により収集され、該実験のブラインドコピーをも保持する、ニコシア大学のヘリックス・インキュベーター・オーガニゼーション（政府認定の法的権限のある組織）により保管された。統計解析は、ギリシャ、医科大学、キプロスおよびヨアニナ大学の統計学者により盲目的に解析された。

【0177】

参加は、年齢が１８〜６５歳であり、ＲＲ ＭＳと診断され；０から１０までの範囲の等級に分けられ、より高い評点がより重度の疾患を示す、総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）が０．０〜５．５の評点であり；多発性硬化症と一致する病変を示す核磁気共鳴画像（ＭＲＩ）を受け；該実験を開始する前の２４時間内に少なくとも１の医学的に確認された再発を示し；および略同じ医学治療を受けているか、または参加する前の２年間、治療を全く受けていない、男性および女性に限定された。従前に受けた免疫抑制剤またはモノクローナル抗体療法、妊娠または看護、進行性多発症の存在、あるいは多発性硬化症以外の重度の疾患は器官の機能を危険にさらすため、そのような患者は排除された。付加的な排除基準は以下の事項：実験の間の、付加的な食品補助製剤、いずれかの型のビタミン、またはいずれかの形態のＰＵＦＡ（オメガ−３またはオメガ−６）の摂取を包含した。新薬またはアルコール中毒の病歴のあることが知られている患者も排除した。（完全な欠測データの）追跡できない患者は、包括解析からプロトコルにより排除された。実験の間に、疾患の型が変化した、すなわちＲＲ ＭＳから第二の進行性ＭＳに変化した患者も、プロトコルにより解析から排除され、再発なしで障害の増加する現象の劇的変化を除外した。もし、だれかが該実験中のどの時点でも何らかの型の別の補助剤を用いているならば、それは該実験を恒久的に中止する理由であった。ドロップアウトした残りもすべて（上記した３つのカテゴリーを除く）、その目的を医学的に追跡することを続け、解析した。いつ何時のドロップアウトした者でも、指定された介入を全く受けずにドロップアウトした者であっても、他のすべての参加者と同様に追跡された。患者は、仮に指定された実験介入を中断したとしても、フォローアップ評価のために該実験に残ることを強く働きかけられた。

【0178】

実験設計および無作為化
無作為化
患者は、コインをはじき、性別（女性：男性、３：１）で分類することにより１：１：１：１の割合で等しく無作為に４つの介入群（介入群については３群、およびプラセボの１群）に割り当てられた。無作為化スキームを作成し、ニコシア大学のヘリックス・インキュベーター・オーガニゼーション（ＨＩＯＮＵ）で厳重に保管した。

【表3】

【0179】

上記した介入処方Ａの組成物を群Ａに１９．５ｍｌの用量で９１３日間（３０ヶ月間）投与した。上記した介入処方Ｂからなる組成物（ＰＬＰ１０）を群Ｂに１９．５ｍｌの用量で９１３日間（３０ヶ月間）投与し；上記した介入処方Ｃの組成物を群Ｃに１９．５ｍｌの用量で９１３日間（３０ヶ月間）投与し；および上記した介入処方Ｄの組成物を群Ｄ、対照群に１９．５ｍｌの用量で９１３日間（３０ヶ月間）投与した。すべての処方のシロップをシトラスエキスアロマで芳香を付けた。すべての異なる処方およびプラセボは液体であり、外観および臭いは同じであった。シロップを含有するボトルに患者ならびに研究者により同定され得ない医薬品コード番号で（該実験についても盲目的である薬剤師により）標識化した。

【0180】

実験の実施に関与したすべての実験要員ならびに統計学者および研究者はその実験を通して治療の割り当てに気づかなかった。群ＡはＲＲ ＭＳの２０人の患者（女性が１５人および男性が５人）から構成された。平均年齢が３７．９５歳であり、疾患の平均期間が９．００年であり、年間再発率（範囲）が１．１７（１〜６）で、平均（範囲）基線総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）の評点が２．５２（１〜５．５）であり、５５％が通常の治療（疾患修飾治療（ＤＭＴ））であり、４５％がＤＭＴなしであった。群ＢはＲＲ ＭＳの２０人の患者（女性が１５人および男性が５人）から構成された。平均年齢が３６．９０歳であり、疾患の平均期間が８．５５年であり、年間再発率（範囲）が１．２１（１〜７）で、平均（範囲）ＥＤＳＳの評点が２．１５（１．０〜４．０）であり、４５％が通常の治療（ＤＭＴ）であり、５５％がＤＭＴなしであった。群ＣはＲＲＭＳが関与する２０人の患者（女性が１５人および男性が５人）から構成された。平均年齢が３７．６５歳であり、疾患の平均期間が８．５５年であり、年間再発率（範囲）が１．１６（１〜６）で、平均（範囲）基線ＥＤＳＳの評点が２．４２（０．０〜５．０）であり、６０％が通常の治療（ＤＭＴ）であり、４０％がＤＭＴなしであった。
群ＤはＲＲ ＭＳの２０人の患者（女性が１５人および男性が５人）から構成された。平均年齢が３８．１０歳であり、疾患の平均期間が７．６５年であり、年間再発率（範囲）が１．０５（１〜４）で、平均（範囲）基線ＥＤＳＳの評点が２．３９（１．０〜４．０）であり、５０％が通常の治療（ＤＭＴ）であり、５０％がＤＭＴなしであった。

【表4】

疫学データに関する４つの群間で統計的有意差はなかった（表１のｐ−値を参照）。すべての治療群間の通常の治療データの間で違いの存在は見いだせなかった。

【0181】

実験の設計
ＥＰＡおよびＤＨＡ必須脂肪酸は大部分の細胞膜および神経単位の構成要素であることが明らかにされており、上記されるように異なる細胞および分子の生理学的機能にとって重要であるが、ＭＳなどの自己免疫神経学的障害の患者にて劇的に減少していることがわかる。本発明者らの目的は、ＥＰＡおよびＤＨＡの分子が、特定の割合の量および質で、処方介入にて、医学的使用のための医薬製剤／滋養成分として用いられる場合に、ＬＡ、ＧＬＡならびにビタミンＡおよびＥの存在下であるが、ガンマ−トコフェロールと共に、またはなしで、該分子の可能性のある有益な効果を試験し；ＭＳ患者にてアジュバント療法として、単剤療法として使用された場合に、再発率についての特定の主要評価項目および障害進行についての第二評価項目での効能の臨床試験に焦点を当てることでこれら患者のＥＰＡおよびＤＨＡレベルを標準化することである。該実験は標準化（前処理）期で構成された。患者は２００７年７月の参加の時から２００７年の１２月３１日まで標準化されている状態にあった。この期間は、患者の標準化／キャリブレーションのための間隔で、順応期間であると考えられる；というのも、（ａ）食事療法でのＰＵＦＡの免疫系への取り込みは長期に及ぶ工程であること、（ｂ）成人期にはＴリンパ球は非常にゆっくりと産生され、さらに年配の方ではさらにゆっくりと産生されること、（ｃ）補給臨床試験では、実験対象はその全く異なる食習慣を矯正するのに４−６ヶ月を必要とし、味、臭い、および摂取する時間に慣れるのに時間を要すること、（ｄ）食事療法でのＰＵＦＡは、サイトカインおよびエイコサノイドに対して、ならびにＭＳ患者の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中の腫瘍壊死因子−アルファ産生および血清中可溶性ＩＬ−２受容体に対して影響を、およびＩＬ−１ベータおよびＴＮＦ−アルファのレベルの有意な減少を示すには４−６ヶ月を有すること、（ｅ）ＰＵＦＡの経口による食事療法での補給は静脈内投与とは異なり神経学的作用を示すのに４−６ヶ月を必要とするとの報告があるため、たとえ医学的治療下にある患者が４種の治療群内で何ら有意な違いがなく無作為化されたとしても、介入の結果として、その効能を正確に記録できるように、可能性のあるＰＵＦＡの欠損をできる限り修正し、標準化したいこと、最後に（ｆ）プラセボ効果および平均値への回帰を除くこと、で示される理由があるからである。

【0182】

ＰＵＦＡのＲＢＣ膜への取り込みを確認するのに使用される方法は標準的プロトコル（ロンドン・メトロポリタン大学、Fatty Acid Analysis Protocol, 2003, Institute of Brain Chemistry and Human Nutrition）に基づいた。ＰＵＦＡのＲＢＣ膜への取り込みはガスクロマトグラフィー（ＧＣ）で評価された。血液サンプルを、参加時に、３ヶ月毎に、およびエントリー基線から実験の終わりまで、予定された臨床評価を行う毎に、参加した患者より採血した。血液は再発の間も収集された。この実験の結果は、ヘリックス・インキュベーターが評価のために利用可能であり、盲検が台無しとならないように、研究者に対しては実験の終了後に公にされた。ＰＵＦＡの単離、特徴付け、および定量化は上記した標準プロトコルを用いて実施された。脂肪酸分析と並行して、安全性を評価する解析のために、慣用的な血液学および生化学の血液試験解析を一定間隔で行った。ＰＵＦＡの不足は是正される必要があり、薬物の作用を得る前に、できる限り標準化されることであることが示唆される。

【0183】

参加する前の２年間のデータを患者の医学ファイルの記録より集めた。２００８年１月１日〜２００９年１２月３１日までの２４ヶ月を実質的な治療期間と定める。特定のＰＵＦＡの食事より由来の陽性作用（再発率の改善および免疫系およびＣＮＳに対する実際の作用）は一の効果を示すまで４−６ヶ月を要する。

【0184】

４つの介入処方が医学的使用のための滋養剤のカクテル療法として使用され、経口投与された。この研究は、包括解析を含め、概念実証のプロトコル前の効能に特異的な実験である。

【0185】

二つの連続する臨床評価の間で患者のＥＤＳＳ点が少なくとも１．０悪くなっている場合、障害は悪化しており；同じあるいはＥＤＳＳ点が０．５増大または減少している場合には安定しており；ＥＤＳＳ点が１．０減少しており、それが２４週間持続される場合には改善している（再発の間に進行は確認され得なかった）と考えた。障害進行に関するＥＤＳＳ評点は進行性事象である（将来のすべての事象は先の評点に（正にまたは負に）付加された値を有する）。

【0186】

いずれの時点のドロップアウトであっても、割り当てられた介入を一切受けていないドロップアウトであっても他のすべての参加者と同様に追跡した。実験は体重、特性結果を付与するように設計され、該結果の解釈に至る異なる方法を実施した。該実験は参加から３０ヶ月で終わるように設計され、臨床的評価は治療でのエントリー基線、３、９、１５、２１および２４ヶ月でなされるように予定された。新たに神経学的徴候を発症した後の４８時間以内に、関係のある神経学者が、患者をまた臨床的に評価した。神経学者が有害作用または副作用を精査し、患者を検査し、あらゆる医療上の決定を行った。その同じ精神学者がＥＤＳＳの評点を決定した。

【0187】

患者は、再発が疑われる場合、仮に何らかの有害事象、副作用またはアレルギー反応があるならば、いつでもクリニックを訪れるか、または該精神学者に連絡することができた。この特定の実験はプラセボ群と別の３つのバイ−サイド（並行）群を含むため、一人の精神学者が結果に対してバイアス効果を有するであろう可能性は現実的ではなく；精神学者は患者の各々がその参加しているいずれか１つの群でどのように試験がなされるかの治療について知ることはできなかった。

【0188】

主要評価項目は、再発全般、エントリー基線から実験終了まで６ヶ月毎の患者当たりの再発の平均数、およびＡＲＲであった。再発は、少なくとも２４時間続き、新たな神経学的兆候を伴う、発熱または感染に付随しない新規または再発性精神学的徴候として定義される。再発は、メチルプレドニゾロンを用い、一日当たり静脈内に１ｇの用量で、３日間治療し、プレドニゾロンを経口的に一日当たり体重１ｋｇに付き１ｍｇの用量で３週間にわたり漸減スキームにて治療した。２年での鍵となる第二評価項目は、６ヶ月後に確認される、障害の進行（ＥＤＳＳが１．０以上増大したものと定義される）が確認されるまでの時間であった（再発の間に進行は確認され得なかった）。実験が終わってから６ヶ月経過した後に最終のＥＤＳＳ評点を確認した。事後解析を行い、最も効果的な介入に対してプラセボを受領する群のプロトコル当たりの参加者について実験の最後に、脳ＭＲＩスキャンでの新たなまたは拡大するＴ２病変のない患者の割合を評価した。参加した日の３ヶ月前までの既に利用可能な保全されているＭＲＩスキャンに対する比較を行った。ＭＲＩスキャンを実施し、ＭＲＩ評価センターで盲目的解析を行った。実験が終了した後も付加的に１２ヶ月間、患者での追跡を続け、再発を記録した。患者は、たとえ割り当てられた実験介入処方を中断したとしても、追跡評価のために実験を維持するように強く促された。

【0189】

安全性測定を参加の時点から実験が終了した後の１２ヶ月まで評価した。腎機能および肝機能試験、コレステロール、トリグリセリド、グルコースおよび電解質を含む、血液学および生化学試験を参加の時点および１２ヶ月毎に行った。

【0190】

実験では予め特定された時点で目的とする評価項目があった。プロトコルに従って６ヶ月毎の間隔で、再発およびＥＤＳＳの数を記録した。具体的には、該実験は各治療群のＥＤＳＳが第二評価項目に従って、プラセボに対して解析されるが、さらに、治療前の２４ヶ月の期間での、治療期間の間の障害の進行に対する、各治療群内での障害の進行を比較することによって解析されるように設計される。同じ概念により、各治療群の再発は主要評価項目に従って、プラセボに対して解析されるが、また治療前の２４ヶ月の期間での各治療群内の再発およびＡＲＲの数を、治療期間の間の再発およびＡＲＲの数に対して比較することによって解析されるように設計される。

【0191】

実験の終了後（実験後）に付加的に１２ヶ月間（２０１０年１２月３１日まで）患者を追跡し、再発の発生率を記録した。群内の患者の通常の薬物治療は略均等に分配された（上記の実験設計および無作為化を参照）。

【0192】

結果
実験集団
これは、高用量の特異的製剤を用いることで、ＭＳにおけるオメガ−３ＰＵＦＡ／オメガ−６ＰＵＦＡ、「他の」オメガ−３、ＭＵＦＡ、ＳＦＡ、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびγ−トコフェロールの、および上記した組み合わせにおける、特異的構造形態により構成される３種の異なる介入処方の通常の治療に対して可能性のある治療および／またはアジュバント療法を説明しようとする、臨床評価項目を詳細に規定する、制御された二重盲検の無作為の臨床実験である。８０人の患者のうち、３群の各々に２０人の患者が割り当てられて、指示介入Ａ：オメガ−３ＰＵＦＡ／オメガ−６ＰＵＦＡ、「他の」オメガ−３、ＭＵＦＡ、ＳＦＡ、ビタミンＡ、ビタミンＥ、Ｂ：オメガ−３ＰＵＦＡ／オメガ−６ＰＵＦＡ、「他の」オメガ−３、ＭＵＦＡ、ＳＦＡ、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびγ−トコフェロール、Ｃ：γ−トコフェロールと、ビヒクルとしての精製されたバージンオリーブオイルを受け、２０人がプラセボ−精製されたバージンオリーブ油を受けた。治療群の間の基線特性にて有意な違いはなかった（表１）。また、３０ヶ月の実験を終える（オール・タイム・オン・スタディ）患者について、治療群の間の基線特性にて有意な違いはなかった（表２）。

【表5】

統計解析にてすべてのパラメータ（変数、共変数）を計数し、該パラメータは結果が絶対に偽陽性に暴露されないように統計的に調整された。実験の設計指示に従って、種々の間隔で結果を解析するのに使用されるデータを、以下の表３〜１１に示す。

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

【表11】

【表12】

【表13】

【表14】

【0193】

実験治療の期間にかかわりなく、故障寿命（包括解析）は患者のすべてを包含する（下記の表１２および１３）。

【0194】

【表15】

【表16】

【0195】

主要評価項目が明確に決定される前には全体でわずか５人の患者が追跡から外れるにすぎず、その意図するところで、実験設計に従って解析の処理をすることは不可能であった。ドロップアウトした患者のうち２人は後になって追跡実験している年でＲＲＭＳから二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）に変わった患者であり、その意図するところで、設計の排除基準に従って解析の処理をすることも排除された（患者が二次進行型ＭＳの段階に突入する場合には、ＭＳ患者を予め値付ける方法はない）。これが該実験に参加する前提基準が表明されている理由であった。

【0196】

合計４１人（５１％）の患者が３０ヶ月のすべての実験を完了し、合計３９人（４９％）の患者が取りやめる（ドロップアウト）か、または追跡を外れた。群Ａでは１０人の患者、群Ｂでは１０人の患者、群Ｃでは９人の患者、およびプラセボでは１２人の患者が該実験を終えた。追跡を完全に外れた５人の患者、および二次進行型ＭＳとなった２人の患者を除いて、取りやめられた患者はすべて実験の終わりまで追跡を完了した。これらの３２人の患者（７人のプラセボ受容者、群Ａのうち８人、群Ｂのうち７人および群Ｃのうち１０人）は追跡および評価が続けられ、その結果としてのデータ（再発およびＥＤＳＳ）は、その意図するところで、統計解析の処置が包含された。群とプラセボの間のペアード・ワイズ（paired wise）統計解析（その結果は意図されるように検出力を維持する）ならびに各軍のプラセボに対する個々の比較は次のとおりである。

【0197】

効能
年間再発率は次のように計算した：いずれかの時点での年間再発率では、その期間での患者の再発数をその特定の期間の治療日数で割った。この解に３６５（日数）を掛けた。年間再発率は多くの著者が広く報告している。これは該分野では標準的であるが、この方法は患者が第一の再発に至るまでの時間が、患者の第一の再発からその第二の再発までの時間とは独立している（すなわち、他の患者よりも本質的に高い再発率の患者はいない）との仮定を前提とする。しかしながら、該方法は文献にて広く用いられているため、他の刊行物に記載のデータと比較可能とするために該年間再発率を含める必要があった。年間再発率はまた、すべての患者について、上記されるように、実験中のあらゆる時間を用いて、（再発した平均数を用いることで）計算された。表３〜９は、主要および第二評価項目に従って、異なる実験前および実験中の間隔で、ドロップアウトした患者のデータを除外した後の再発数および年間平均再発率を示す。実験の設計（上記）は、エントリー基線で通常の治療を受けているまたは受けていない、実験した集合全体のパーセンテージを示す。図１は実験した集合全体の通常の治療の、エントリー基線での治療を受けていない割合を示す。

【0198】

図２はエントリー基線で従来治療を受けているか、受けていないオール・タイム・オン・スタディ集団の割合を示す。群Ａにて、６０％が従来治療を受けており、４０％が治療を受けておらず、群Ｂにて、４０％が従来治療を受けており、６０％が治療を受けておらず、群Ｃにて、６７％が従来治療を受けており、３３％が治療を受けておらず、および群Ｄにて、５０％が従来治療を受けており、５０％が治療を受けていない（有意差なし、ｐ＝０．７９９）。表１３は集団全体（ドロップアウトを含む）、包括解析に対するものである。図３は実験の終わりに従来治療を受けているか、受けていない包括治療の集団の割合を示す。群Ａにて、７８％が従来治療を受けており、２２％が治療を受けておらず、群Ｂにて、５９％が従来治療を受けており、４１％が治療を受けておらず、群Ｃにて、７４％が従来治療を受けており、２６％が治療を受けておらず、および群Ｄにて、７９％が従来治療を受けており、２１％が治療を受けていない。図３より、本発明者らは、すべての群に適用された従来治療がＩＴＴ解析（ペアード・ワイズ解析）で有意な効果を有し、代償に群Ｂのプラセボに対するＩＴＴ効能評価に影響を及ぼしうることが明確に理解され得る。

【0199】

治療から１年した後、プラセボを除くすべての試験群は年間で計算される再発率を減少させた（表３）。治療した最初の年では、群Ａは０．８の年間再発率を示し、群Ｂでは年間再発率が０．４であり、群Ｃでは年間再発率が０．８であり、それらと比べてプラセボ群（群Ｄ）では再発は一年に付き０．８回であった。治療した次の年では、群Ａは０．９（最初の年と比べて＋１２．５％）の年間再発率を示し、群Ｂは年間に０．４回の再発の年間再発率を維持し（最初の年と比べて０．０％の増減）；群Ｃは年間に０．７回の再発の年間再発率を示し（最初の年と比べて−１２．５％）、プラセボでは、次年の年間再発率が１．２５に上昇した（最初の年と比べて＋５６．３％増）。介入処方Ａは、プラセボと比べて、最初の年に０．０％の年間再発減少率（ＡＲＲＲ）を示し、次の年では２８％であり；介入処方Ｂは、プラセボと比べて、最初の年に５０％のＡＲＲＲを示し、次の年では６８％であり；介入処方Ｃは、プラセボと比べて、最初の年に０．０％のＡＲＲＲを示し、次の年では４４％であった。

【0200】

患者当たり１回以下の再発の割合は、介入処方Ｂの群Ｂにてプラセボ群よりも、２年間の実験で、９０％：４２％と有意に高かった。群Ａでは、５０％：４２％で、群Ｃでは４４％：４２％であった。介入処方Ｂはプラセボと比べて４８％の絶対リスク減少率（ＡＲＲ）を示した。これは、介入処方Ｂが、プラセボと比べて、２年間で１回の再発と同じまたはそれより少ない可能性を１１４％まで増加させることを意味する。群Ｂは、基線で、再発が２回より少ない患者は２人だけで、２人の患者で２回の再発があり、６人の患者で４回以上の再発があったと述べることで、この観察はさらに説得量が増す。２年間の試験期間の間に、群Ｂでは９人の患者が１以下の再発で終了しており、１人の患者が２回の再発を有した。プラセボ群では、基線で、各々、１回以下の再発の患者が６人、各々、２回の再発の患者が２人、３回以上の患者が４人いた。治療の間に、プラセボ群で、各々、５人の患者が１以下の再発で終了しており、１人の患者が２回の再発を有し、６人の患者が、各々、３回以上の再発を有した。

【0201】

実験前の２年の間に、２以上の再発のあった患者は、群Ａで１０人中７人（７０％）、群Ｂで１０人中８人（８０％）、群Ｃで９人中６人（６７％）、およびプラセボ群で１２人中６人（５０％）であった。実験の終わりで、２以上の再発のあった患者は、群Ａで１０人中５人（５０％）、群Ｂで１０人中１人（１０％）、群Ｃで９人中４人（４４％）、およびプラセボ群で１２人中７人（５８％）であった。介入処方Ｂは、エントリー前の２年間と比べて、２以上の再発を有する患者で７０％の絶対リスク減少率を示した。２年間の実験で、＜１の再発の患者の割合は、群Ｂでプラセボ群よりも高かった（９０％：４２％）。介入Ｂは２年間で患者が＞１回の再発を有する危険性をプラセボと比べて８３％まで減少させた（ｐ＝０．０１９）。

【0202】

上記した群の特性に従い、およびＭＳ患者で将来の再発に関連して再発歴がどのように働くかの現存する情報から、小さな疾患活動性（１以下の再発の６人の患者、２回以下の再発の２人の患者、および３回以上の再発の４人の患者）で該実験に参加したプラセボ群の患者は、群Ｂの患者（１以下の再発の患者は２人だけ、２回以下の再発の２人の患者、および３回以上の再発の６人の患者）とは対照的に、治療の間に最も低い疾患活動性を示すであろうと考えられた。

【0203】

上記の記載とは逆に、群Ｂの患者は、プラセボと比べて患者当たりの再発の基線が高く、年間再発率が高いが、治療後に、上記とは逆の結果（正反対）を示すことが明らかにされた。この結果は介入処方Ｂによる強力な効能を示す（表９）。

【0204】

群Ｂで治療する間の、プラセボと比べた、６、１２、１８および２４ヶ月の間隔当たりの年間再発率（ＡＲＲ）は、最初の６ヶ月で０．８０：０．６７（プラセボとは＋１９．４％の違い）であり、０〜１２ヶ月の間で０．４０：０．８３（プラセボとは−５１．８％の違い）であり、０〜１８ヶ月の間で０．３３：０．８９（プラセボとは−６２．９％の違い）であって、０〜２４ヶ月の間で０．４：１．０４（プラセボとは−６１．５％の違い）であった（表４）（図７、６ヶ月当たりの再発数）。プラセボと比べた群Ａでは、最初の６ヶ月で０．６０：０．６７（プラセボとは−１０．４％の違い）であり、０〜１２ヶ月の間で０．８０：０．８３（プラセボとは−３．６％の違い）であり、０〜１８ヶ月の間で０．８０：０．８９（プラセボとは−１０％の違い）であって、０〜２４ヶ月の間で０．８５：１．０４（プラセボとは−１８．３％の違い）であった（表４）。プラセボと比べた群Ｃでは、最初の６ヶ月で０．２２：０．６７（プラセボとは−６７．２％の違い）であり、０〜１２ヶ月の間で０．７７：０．８３（プラセボとは−７．２％の違い）であり、０〜１８ヶ月の間で０．８２：０．８９（プラセボとは−７．９％の違い）であって、０〜２４ヶ月の間で０．７２：１．０４（プラセボとは−３０．７％の違い）であった（表４）。プラセボと比べた群Ｂでの治療の間の６ヶ月の間隔当たりの年間再発率は、最初の６ヶ月で０．８０：０．６７（プラセボとは＋１９．４％の違い）であり、次の６ヶ月で０．００：１．００（プラセボとは−１００％の違い）であり、第３の６ヶ月で０．２０：１．００（プラセボとは−８０％の違い）であり、最後の６ヶ月で０．６０：１．５０（プラセボとは−６０％の違い）であった（表５、６）。対照と比べた群Ａは最初の６ヶ月で０．６０：０．６７（プラセボとは−１０．４％の違い）を示し、次の６ヶ月の間に１．００：１．００（プラセボとは０％の違い）を示し、第３の６ヶ月の間に０．８０：１．００（プラセボとは−２０％の違い）を示し、最後の６ヶ月には１．００：１．５０（プラセボとは−３３．３％の違い）を示した（表５、６）。群Ｃを対照と比べ、最初の６ヶ月で０．２２：０．６７（プラセボとは−６７．２％の違い）を示し、次の６ヶ月の間に１．３３：１．００（プラセボとは＋３３％の違い）を示し、第３の６ヶ月の間に０．８９：１．００（プラセボとは−１１％の違い）を示し、最後の６ヶ月には０．４４：１．５０（プラセボとは−７０．６％の違い）を示した（表５、６）。

【0205】

実験前から１年までの年間再発率を、実験を終えた集団の実験的再発率と比較して、表７に示す。群Ａは−２７．３％の減少を、群Ｂは−７０．４％の減少を、群Ｃは−１２．５％の減少を、プラセボは０．０％の違いを示した。表８は実験前２年から２年までの年間再発率を実験を終えた集団の実験的年間再発率と比較したものである。群Ａは−２２．７％の減少（参加前の２年間で再発が２２回あったことから、実験にて２年以内に再発が１７回に減少）ｐ＝０．３９１、ＣＩ ９５％を示し、群Ｂでは−７０．４％の減少（参加前の２年間で再発が２７回あったことから、実験にて２年以内に再発が８回に減少）ｐ＝０．０００６、ＣＩ ９５％を、群Ｃでは−１８．２％の減少（参加前の２年間で再発が１６回あったことから、実験にて２年以内に再発が１３回に減少）ｐ＝０．３０３、ＣＩ ９５％を、プラセボでは＋２５．３％の増加（参加前の２年間で再発が２０回あったことから、実験にて２年以内に再発が２５回に増加）ｐ＝０．５１０、ＣＩ ９５％）を示した（図４）。

【0206】

年間再発率の増加は、群Ｂと比べて有意な差でプラセボ群で示されており、再発率は６ヶ月間で劇的に下落し、その物自体が安定化した（図４、５）。この現象に、ＰＵＦＡがその臨床効果を発揮するまでに４−６ヶ月を要するという科学的知見が反映しているのはほぼ確実である。これが制御を基礎とする試験であり、４群が並行して試験されるため、プラセボ効果ではこれらの結果を説明できないのは明らかであり；この試験にて最初の６ヶ月は標準化／検定のために用いられるため、プラセボ効果が一定の効果を有する、実験の最初の６ヶ月は、発明の効果とすることはできない。これらのプラセボバイアス効果は、対照がなく、標準化期間がない、単一群の試験で説明されうるに過ぎず、ここでは有効ではない。この時点で、もう一つ別の理由から、バイアスは何ら存在しない：というのも、他に並行して治療される該試験に関与する３種の群が存在し、ペア統計解析にも用いられるからである。各群の対象の数に関する限り、本発明者らは該実験の８０人のＭＳ患者（一群に付きｎ＝２０）がキプロスのＤＭＴ治療の候補者であるＲＲＭＳ集団全体の２０％を示し、このことが該実験の統計的検出力の強力なパラメータであることを検討する必要がある。試験が適切に設計され、すべての化学的臨床実験パラメータ（ＦＤＡおよび欧州医薬品庁（ＥＭＡ）が提案するパラメータ）が追跡される場合、その時には該結果の力は極めて価値のあるものである。加えて、この実験で３種の並行した群は、該群とプラセボの間の動的比較を付与する。

【0207】

結果解析を行う種々の方法で得られる主な結論は、介入処方ＢがＭＳに対して明確な陽性活性を有して価値があり、統計的に有意なことである（参加する２年前の値をプラセボと関連して比較した場合には、ｐ＝０．０００６、９５％の信頼区間であり、実験に入って２年でプラセボと比較した場合には、ｐ＝０．０１４、９５％の信頼区間であった）。介入処方Ｂで治療した患者で再発が有意に少ないのは明らかである。群Ｂと同様に結果を解析すると、群Ａは参加する２年前の値とプラセボと関連して比較した場合、ｐ＝０．３９１であり、実験に入って２年の値をプラセボと比較した場合、ｐ＝０．４８６であり、群Ｃは参加する２年前の値とプラセボと関連して比較した場合、ｐ＝０．３０３であり、実験に入って２年の値をプラセボと比較した場合、ｐ＝０．１７５であった（表８、９）。

【0208】

患者が試験、特に群Ｂにある場合には、プラセボに対して最大の再発率の減少が、（ａ）該実験に入って６〜１２ヶ月の間に（１００％減少）；（ｂ）６〜１８ヶ月の間に（９０％減少）；および（ｃ）実験に入って６〜２４ヶ月の間に（７５％減少）が観察された（表６）。群Ｂにおけるこれらのタイム・ピリオド・ウィンドウは、各々、０．００、０．１０および０．３０の年間再発率を示した。このことは、６〜１２ヶ月の期間の間に、群Ｂにて、すべての患者が再発がなく、６〜１８ヶ月の期間では、１０人の患者のうち１人だけが１の再発を有し、プラセボでは、６〜１２ヶ月の間に患者の各自が１の再発を有し、６〜１８ヶ月の期間では、患者の各自がもう一度１の再発を有し、６〜２４ヶ月の間では患者の各自が１．２の再発を有することを意味する。他の２種の並行する群（群ＡおよびＣ）は一つもこの長期にわたる再発のない区間を示さなかった。これらの結果解析は処方Ｂが実験に入って最初の６ヶ月を経過した後に最大の効果を有し、その時から終わりまで最大効果がある；すなわち、年間再発率が安定化されるとの結論を付与する。

【0209】

プラセボは、最初の６ヶ月の間は０．６７の年間再発率を示し、その次の６ヶ月の期間で１．００に上昇した。次に、いくらかマイナーな変動であるが、常に８０−１００％の違いをもって、Ｂと比べて年間再発率にて、１．２の年間再発率が報告された（表６、図１０、１２）。表９は２４ヶ月の治療の間の各群での年間再発率およびプラセボとの違いを％で示す。群Ａでは年間再発率は０．８５であり、プラセボと比べて１８．２％減少しており（ｐ＝０．４８６、９５％信頼区間）、群Ｂでは６１．５％の減少と共に０．４０（ｐ＝０．０１４、９５％信頼区間）、群Ｃでは３０．８％の減少と共に０．７２（ｐ＝０．１７５、９５％信頼区間）であった。

【0210】

図６、８、９および１６は、各群での、再発の時間に対するグラフであって、群Ｂは再発が長期にわたって存在しないウィンドウでほとんど規則的な周期性／頻度を示すのは明らかである。この現象は重要である；というのも、患者の疾患が漸進的に変化する中で、ＭＳについて例外であるというよりもむしろ規則的であることが極めて異質であるため、これはＭＳ疾患に対して強力な陽性作用を示し得るあらゆる薬物の指標だからである。

【0211】

他の群はすべて再発が不規則に分散し、２年間にわたって再発が分散すると共に、最大の活性を示すため、群Ｂのこの特性は独特なものである。群Ｂでは、すべての患者は再発頻度の改善を示した。そのうちの、参加前に年に４回より多くの再発を示し、かなり活性であった４人の患者は、結果として、３人の患者が１の再発、および１人の患者が２の再発を示した。重要なことは、参加前にはその大部分の患者が３および４の再発を示した群Ｂの患者が、基線で１．３５の年間再発率を示し、参加前にはその大部分の患者が１または２の再発を示したプラセボの患者が、０．８３の年間再発率を示すことである。上記したように、再発の蓄積を示す患者は、通常、再発の発生率の低い患者とは反対に、再発の大きな活性を示す。例えば、２年で再発が１回であった患者の場合、次に２年で発作がないことはよくあるが；それは既存の医薬では一般的な現象ではなく、過去の２年にて３回以上の再発のあった患者が、次の２年で再発が０または１回とすることは疾患の漸進的変化である。結局、介入処方Ｂはかなり活性な疾患に対して強力な陽性効果を有した。上記した臨床効果は、これまでに、より活性な疾患の患者にてより明白な効果が認められることを示す、ＭＳの初期ＰＵＦＡ実験で仮説として取り上げられた。すべての群の、参加した集団全体は、エントリー基線で、ほぼ同じ年間再発率を有したため、基線での群Ｂの活動が最大である再発の結果は独占的にドロップアウトの結果であった。

【0212】

活動の小さな患者は、その何人かは処方の味が望ましくないことが分かるとの理由から、試験を取りやめる明確な選択肢を有した。他方で、プラセボ群におけるドロップアウトの多さは再発が多いことの結果であり、それは特定の群で治療効果がないことを意味すると仮定することができる。プラセボ群では、治療の間に、上記されるように、患者当たり３回以上の再発を意味する重度の再発率を経験した患者が６０％を越えた（１２人の患者のうち７人）。プラセボ群の患者のうち２人はより積極的な従来の医薬に切り換えた。群Ｂでは、１人の患者だけが２回の再発を経験し、残りの９０％は再発がないか、または再発が１回だけであった。患者はすべて正常な一般的薬物療法の下にあり、上記したように特定の治療指針プロトコルに従った。すべての群を治療する間の６ヶ月毎の再発の数を図１０に示す。エントリー前のすべての群のＡＲＲ：６ヶ月経過毎のＡＲＲを図１１に比較して示す。群Ｂの異なるタイム・ウィンドウにおけるオール・タイム・オン・トリートメント集団のＡＲＲを図１２に示し、それでは６ヶ月と１８ヶ月の丸一年の間、群Ｂで年間再発率が０．１で１回だけ再発があったと明確に観察できる。

【0213】

２０１０年１月１日から２０１０年１２月３１日までの実験後評価（１２ヶ月）：実験終了後の４群すべての患者を、実験終了した後に付加的に１２ヶ月（２０１０年１月１日から２０１０年１２月３１日まで）追跡した。すべての再発の発生率を集めて評価した。群Ａでは５回の再発、群Ｂでは６回の再発、群Ｃでは５回の再発および群Ｄ（プラセボ）では１９回の再発が報告された。この１２ヶ月の延長期間の間に、再発のなかった患者は：群Ａで７０％であり、群Ｂで７０％であり、群Ｃで５５％であり、プラセボでは７％（実験終了後の患者のうち９３％では再発が続いた）に過ぎなかった。この期間の間に、群Ａから２人、群Ｂから２人、群Ｃから１人、およびプラセボ群Ｄから４人の患者が第二選択ＭＳ薬（タイサブリ（登録商標））に変更された。これらの結果は非常に興味深いものと考えられ、臨床試験の効能の全体の評価結果を付加的に追認するものである。ａ）これが介入による長期持続作用の結果であるかもしれないこと、ｂ）患者がおそらくは何年にもわたって質の向上した生活を獲得するであろうこと、ｃ）より活動的な第二選択薬に変更する必要がないこと、ｄ）これが可能性のある再ミエリン化および神経保護の付加的な証拠であるかもしれないこと、ｅ）ＤＭＴ治療だけの患者とは異なり、その介入により患者が長期に及ぶ寛解工程にある可能性のあること、最後にｆ）該生成物が現存するすべての治療に対して新規であり、その中断後に、再発および疾患の速やかな進行に対して既知のリバウンド効果がある、などの付加的な成果はこれらの結果に起因する。

【0214】

包括解析
包括解析は、得られた利用可能なデータに基づき、介入の効能を評価するための一次解析と考えられる。該解析方法は実際の臨床診療を反映する従来の方法である。たとえ本発明の目的が介入の効能を明らかにすること（コンセプトの証明）であるとしても、本発明者らは同様に包括解析に従ってその結果を解析する。その結果が明確に理解され得るように、本明細書にて十分に説明されている。

【0215】

上記されるように、たとえ、その臭いおよび風味をシトラスアロマでマスクしようとしても、この試験ならびにこれまでに報告されているすべてのオイル関連試験にて、その不快な風味と臭いのため、オイル含有の介入による臨床試験にて多数の患者がドロップアウトする現象が繰り返された。この現象は決して重度の有害作用または副作用と関連付けられなかった。群Ａ（ｎ＝８）におけるドロップアウトした患者を再発について解析した場合、参加する前では２０回であるのに対して、１４回の再発が報告され（ＡＲＲは、各々、０．８８：１．２５、ｐ＝１．０００ ＣＩ ９５％）、群Ｂ（ｎ＝７）では、参加する前では１４回であるのに対して、１４回の再発が報告され（ＡＲＲは、各々、１．００：１．００、ｐ＝１．０００ ＣＩ ９５％）、群Ｃ（ｎ＝１０）では、参加する前では２７回であるのに対して、２６回の再発が報告され（ＡＲＲは、各々、１．３０：１．３５、ｐ＝０．８９０ ＣＩ ９５％）、プラセボ群（ｎ＝７）では、参加する前では２０回であるのに対して、１３回の発作が報告された（ＡＲＲは、各々、０．９２：１．４２、ｐ＝０．２２６ ＣＩ ９５％）（表１２）。群Ａ（ｎ＝１８）の集団全体（ドロップアウトを含む）の年間再発率は、参加前は１．１７で、実験の終わりでは０．８６（２６．５％減）で、ｐ＝０．２００、ＣＩ ９５％であり；群Ｂ（ｎ＝１７）の年間再発率は、参加前は１．２１で、実験の終わりでは０．６５（４６．３％減）で、ｐ＝０．０１９、ＣＩ ９５％であって、群Ｂについては統計的に有意なＡＲＲ減であり；群Ｃ（ｎ＝１９）の年間再発率は、参加前は１．１３で、実験の終わりでは１．０３（８．８％減）で、ｐ＝０．５７９、ＣＩ ９５％であり；プラセボ（ｎ＝１９）では、参加前は１．０６で、実験の終わりでは１．００（５．７％減）で、ｐ＝０．４４３、ＣＩ ９５％であった（表１３）。２年の実験期間で、プラセボと比べて、群Ａは年間再発率の１４％減（ｐ＝０．５３７、ＣＩ ９５％）を示し、群Ｂは年間再発率の３５％減（ｐ＝０．１０４、ＣＩ ９５％）を示し、群Ｃは年間再発率の３％減（ｐ＝１．０００、ＣＩ ９５％）を示した。

【0216】

３種の群のドロップアウトした患者の結果の総合的見通しは、該患者が極端または予想されない転帰を示さないというものである。プラセボ群でドロップアウトした大部分は、おそらくは再発の数の減少をもたらす、従来の治療を受けて開始する必要があった。群Ａ、ＢおよびＣには、妊娠している患者がいた。上記したように、該患者はシロップ処方の臭いおよび味に不快を感じ、ドロップアウトする主な理由が、その処方の味または臭いにあり、他の重度の有害な事象または副作用の結果によるものではないと認められた。見れば分かるように（表１３）、特にプラセボ群の解析に含まれる場合のドロップアウトした患者で、治療前と比べて、また他の治療群と比べても、治療期間の間に再発の数は減少する。この転帰のありそうな理由としてはプラセボ群のドロップアウトした患者が最も高い頻度で従来の治療を開始したとの事実がある。群Ｂのドロップアウトした４３％はエントリー基線で従来の治療を受けており、実験が終わるまでその同じ状態を維持した。他方、プラセボ群のドロップアウトした５７％はエントリー基線で従来の治療を受けており、この割合は実験の終わりには８６％に上昇した。インターフェロンおよびモノクローナル抗体は再発度を調整することが明らかにされているため、これら薬物の効果、特にプラセボ群のドロップアウトにおける薬物の効果が、ＩＴＴデータ解析に劇的に影響したことを容易に結論付けることができる。

【0217】

集団全体のＩＴＴ解析にて、群Ａの平均障害進行はエントリーの２年前では１８．２％増加し、試験期間中は１６．２％増加し（１０．９％減）；群Ｂでは、エントリーの２年前では３５．２％増加し、試験期間中は１４．９％増加し（５７．７％減）；群Ｃでは、エントリーの２年前では２２．８％増加し、試験期間中は１５．３％増加し（３２．９％減）；および群Ｄでは、エントリーの２年前では１９．５％増加し、試験期間中は２４．１％増加した（２４．１％増）（表１３）。これらの数値は、疾患の緩やかな段階（低再発率）にある、試験群の人々が、味または臭いが好きでなかった、あるいは妊娠しているとの理由だけでドロップアウトしたとする上記の記載を支持するのは明らかである。群Ｂで、７人のドロップアウトした患者はエントリー前は１４回の再発があったに過ぎず（穏やかな状態）、次の２年間（実験期間内）に同数の発作が報告され示されている。群Ｂで、実験を開始したばかり（標準化期間を首尾良く終える前）の時点で、ドロップアウトした患者の２人は、後になって、二次進行型となり、該結果の解析より除外された（除外基準）。１人の患者は追跡調査することを逃れた。上記されるように、プラセボ群のドロップアウトした患者の有意な割合が従来の薬物療法を受けた（プラセボ群のドロップアウトした８６％がインターフェロンまたはタイサブリ（登録商標）を受けた）。タイサブリ（登録商標）はＡＲＲを６８％まで減少させることが知られており、障害蓄積の可能性を４３％まで減少させる。この事実はＩＴＴ解析に陽性の効果を及ぼし、プラセボに有利に働く。プラセボと治療介入の間のこれらパラメータおよび条件は、ＩＴＴ解析にて説明されないとすれば、強力な治療効能の介入に誤った価値を与えうる。プラセボ群では妊婦は報告されなかった。

【0218】

ＩＴＴ解析にて、群Ａの障害平均進行度は、エントリー前の２年で１８．２％および試験期間内に１６．２％増加し（１０．９％減）；群Ｂでは、エントリー前の２年で３５．２％および試験期間内に１４．９％増加し（５７．７％減）；群Ｃでは、エントリー前の２年で２２．８％および試験期間内に１５．３％増加し（３２．９％減）；および群Ｄでは、エントリー前の２年で１９．５％および試験期間内に２４．２％増加した（２４．１％増）（表１３）。これらの数値は、ドロップアウトについてのもっともらしい理由；処方介入の味および匂いのよさ、患者の身体条件に限定する理由に基づく、上記した記載を支持するのは明らかである。より具体的には、エントリー前の−２４ヶ月のＩＴＴ患者の平均ＥＤＳＳ評点は、群Ｂで１．５９で、プラセボで２．００であった（表１３）。エントリー基線では、平均ＥＤＳＳ評点は群Ｂで２．５３であり、プラセボで２．３９であった（表１３）。エントリー前の数年についてエントリー基線に至るまでの％増加は群Ｂで３５．２％であり、プラセボで１９．５％であった（表１３）。２年の治療実験の終わりで、群ＢについてのＥＤＳＳは２．４７であり、プラセボについては２．９７であった。治療の間の％増加は群Ｂについては１４．９％であり、プラセボについては２４．２％であった（表１３）。エントリー前の２年間の群ＢのＥＤＳＳ進行をプラセボ群ＤのＥＤＳＳ進行と比較した場合、群Ｂの患者のＥＤＳＳの悪化の増加が観察される。２年間の治療の間の群ＢのＥＤＳＳの進行をプラセボ群ＤのＥＤＳＳの進行と比較した場合、本発明者らは介入処方Ｂを用いる障害進行コースの劇的な減少を理解し得る。群Ｂについての−２４ヶ月（実験前の２年間）の障害進行を、＋２４ヶ月（実験の間の２年間）の障害進行と比較した割合の違いは５７．７％減であり、プラセボでは２４．１％増であり、ＩＴＴ解析にとって有意な違いである。

【0219】

各群の集団全体（ＩＴＴ）の障害進行では、数種の因子は、ドロップアウト特性の結果として（従来の治療および第二選択薬、タイサブリ（登録商標）にある患者の数の増大）、結果に良い影響を及ぼしうると結論付けることができる。上記に十分に検討されているこれらのパラメータはすべて、プラセボに有利に、かつ介入処方Ｂに拮抗して、治療の効能結果を評価するのに狡猾で見事な役割を果たした。たとえ、これらのパラメータがすべて、ＩＴＴ解析にて、プラセボに有利であったとしても、ＩＴＴについて、介入Ｂはプラセボに比べて強い有意な活性を有することが明らかにされる。

【0220】

オール・タイム・オン・スタディ集団の治療前および治療間のＥＤＳＳ障害進行度
２年に及ぶ障害の持続的進行度（２年の第二評価項目）はプラセボ群に比べて介入処方Ｂ群にて有意に低下した（図１３−１５を参照）。２年での、ＥＤＳＳで１点進行する累積的可能性（カプラン・メイヤー解析に基づく）は、処方Ｂ群では１０％（１／１０）で、プラセボ群では５８％（７／１２）（Ｐ＝０．０４９、９５％信頼区間、統計学的有意性）であり、それは介入処方Ｂを用いて持続する障害進行の危険性の４８％ポイントの減少（絶対リスクの減少）または相対的８３％減（相対リスクの減少）を表す（表１１）。群Ａでは、累積的に進行する可能性は４０％（４／１０）（Ｐ＝０．３０１、９５％信頼区間）であり、それは持続する障害進行の危険性の１９％ポイント（絶対リスクの減少）または相対的３１％減（相対リスクの減少）を表す（表１１）。群Ｃでは、累積的に進行する可能性（カプラン・メイヤー解析に基づく）は２２％（２／９）（Ｐ＝０．１４３、９５％信頼区間）であり、それは持続する障害進行の危険性の３６％ポイント（絶対リスクの減少）または相対的６２％減（相対リスクの減少）を表す（表１１）。

【0221】

実験の終えた患者のエントリー前の−２４か月での平均ＥＤＳＳ評点は、群Ａでは２．０５で、群Ｂでは１．７０で、群Ｃでは２．１１であり、プラセボでは２．０８であった（表１０）。エントリー基線での平均ＥＤＳＳ評点は、群Ａでは２．６５で、群Ｂでは２．４０で、群Ｃでは２．１１であり、プラセボでは２．１６であった（表１０）。２年間の実験の終わりで、ＥＤＳＳは、群Ａでは３．３０で、群Ｂでは２．７０で、群Ｃでは２．７２であり、プラセボでは３．３３であり；治療の間の増加％は群Ａで２４．５％、群Ｂで１２．５％、群Ｃで２８．９％、およびプラセボでは５４．２％であった（表１０）。実験前の２年間、群ＢのＥＤＳＳの進化（４１．２％増加）をプラセボ群のＥＤＳＳの進化（３．８％増）と比較すると、本発明者らは群Ｂの患者のＥＤＳＳの劇的な悪化を明確に理解しうる。実験での群ＢのＥＤＳＳの進行（１２．５％増）を実験でのプラセボ群のＥＤＳＳの進行（５４．２％増）と比較した場合、本発明者らは仲介処方Ｂでの群Ｂの進行過程の劇的な減少を理解しうる。群Ａでの障害の進行は２９．３％（エントリー前）から２４．５％（エントリー後）に減少し、群Ｃでは０％（エントリー前）から２８．９％（エントリー後）に増加した。群Ａについて−２４カ月（エントリー前）の＋２４カ月（エントリー後）の障害進行の違い（％）は１６．４％減であり、群Ｂでは６９．７％減であり、群Ｃでは２８．９％増であり、プラセボでは１３２６．３％増である。群Ａの１０人の患者のうち、４人の患者はＥＤＳＳの評点が１ポイント増加し、６人は安定を維持した。群Ｂの１０人の患者のうち、９人は安定を維持し、１人はＥＤＳＳが１ポイント悪化した。群Ｃの９人の患者のうち、２人の患者は悪化し、７人は安定を維持し、プラセボでは、１２人の患者のうち、７人が悪化し、５人が安定を維持した。２年（臨床試験の期間）で、介入処方Ｂはプラセボと比べて、群Ｂでは患者のわずか１７％が障害の悪化する危険が増加し、約８３％の患者が安定を維持した。

【0222】

ＭＲＩ
Ｔ_２重みづけの新たなまたは増大した病変のＭＲＩスキャンは、患者の実験の最後でのＭＲＩスキャンとの関連で、実験への参加の時点で（その通常の医学的フォローアップの結果として）既に最新のＭＲＩを有する同じ患者に対する二次評価項目として含まれた。該結果は、群Ｂの患者のわずか２８％が、プラセボ対照群Ｄでは患者の６７％であるが、新たなまたは増大したＴ−２病変（約５０％ポイントのデファレンス（deference））を生じさせたに過ぎず、５８％の相対的リスクの減少を示すため、介入Ｂが疾患活性に対して陽性効果を有するとの、実験の全体としての結論を支持する。加えて、ＭＲＩでの知見は、新規または増大する病変の進行がＡＲＲと障害の蓄積差の知見と相関することを示す。

【0223】

安全性
３０か月の実験において、有意な有害事象はいずれの群からも報告されなかった。質問者の操作によれば、ドロップアウトの原因は処方製剤の味および臭いだけであった。吐き気が２人の患者で報告された。生物化学的および血液学的血液試験のいずれにおいても異常な値は観察されなかった。アレルギー反応は何ら報告されなかった。

【0224】

統計的解析
小型臨床試験の統計的解析の指針によれば、結果の有効性を確認するためには、２以上の統計的方法を適用する必要がある。本発明では、再発を解析するのに、３種の統計的方法、ポアソン、クアッシ・ポアソン回帰および％差が適用され、ＥＤＳＳ評点を解析するのに、３種の統計的方法、進化度の割合（カプラン・マイヤー）、平均集団変化ＥＤＳＳ（ウィルコクソン・ランク試験）および後にハーバード・リサーチャーのグループにより示唆され、我々の統計学者（２００７年、ミカ・マンデルら）の仕事に言及する、精巧なシリーズ方法が適用される。さらに具体的には、尤度法を用い、ガウス−−−エルミート求積法を利用することによって、ロジスティック回帰モデルを利用する。ＥＤＳＳの進化についても％差の測定がなされた。用いられる方法はすべて、介入Ｂと約８０％、α＝０．０５統計的検出力（事後解析）で、ほぼ同じ転帰、統計学的に有意な効能（ｐ＜０．０５、ＣＩ ９５％）を付与する。

【0225】

考察
多発性硬化症（ＭＳ）は、病因が不明の、ミエリン、オリゴデンドロ細胞（ＣＮＳのミエリン形成細胞）および軸索を破壊する、中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症性脱髄性疾患である。一旦確立されると、該疾患は、免疫細胞が神経細胞のミエリン鞘を攻撃する、免疫介在性であると考えられる。Ｔ細胞およびマクロファージは種々の作用機構を介して脱髄作用に関与していると考えられる。Ｂ細胞は免疫制御および悩細胞破壊に直接的作用を有する。Ｂ細胞はインターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−ａ）およびケモカインを分泌する。Ｂ細胞はまた、ＭＳを再発している患者にて高レベルの副刺激分子（ＣＤ８０）を発現する。Ｂ細胞は特異抗原とうまく焦点が合うため、結果として強力な抗原提示細胞（ＡＰＣ）である。新たな明察はオリゴデンドロ細胞のアポトーシスがミクログリア活性化に付随して生じる主要事象であることを示唆する。その後で、Ｔ細胞およびマクロファージは活性化されるようになり、病変部位に移動する。ＭＳに関与する重要な病理学的機構として、免疫介在性炎症、酸化ストレスおよび興奮毒性が挙げられる。これらの機構はすべて、オリゴデンドロ細胞および神経細胞の損傷ならびに細胞死にさえ寄与し、疾患の進行を促進するかもしれない。

【0226】

介入処方Ｂ（頭字語「ＰＬＰ１０」で示される）は、ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＬＡ、ＧＬＡ、他のオメガ−３ ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡ、ＳＦＡ、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびγ−トコフェロールを含有し、従前の治療に比べてかなりの程度まで統計的に有意な治療の改善が得られる点でこれまでの処方と異なる。該処方は、プラセボとの比較で、患者の障害が８３％までＥＤＳＳで１点悪化する可能性を減少させた。これは、その可能性を１８％まで減少させる、ＤＭＴなどの従前の治療剤と比べて有意な進歩である。

【0227】

多発性硬化症を再発する患者では、介入処方Ｂは障害の進行する危険性および２年間の治療にわたる年間再発率を有意に減少させた。介入処方Ｂの陽性作用は、従前の穏やかな治療剤よりも大きく、毒性の高い第二選択剤と同じまたはそれ以上であるが、重度の副作用がない。介入処方Ｂの作用は治療の６ヶ月後に記録され、実験の間を通して維持された。疾患を修飾する治療剤が、過去２０年間、多発性硬化症を再発する患者用の治療の基礎となっている。現在利用可能な治療剤（インターフェロンベータ製品および酢酸ガラティラメル）の２年の試験は、これらの薬剤が年間再発率を約３分の一に減少させることを示した（ＰＲＩＳＭＳ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ、１９９８、ＯＷＩＭＳ １９９９、Ｙｏｎｇ ＶＷら、１９９８、Ｂｅｃｋ ＲＷら、１９９２）。加えて、フェーズＩＶの、市販後実験は、約１０〜２５年間、年間再発率の減少が３０％のままであることを示し、今日まで、ＥＤＳＳの進行に対して大した衝撃はない。よって、多発性硬化症の再発に対してより効果的な治療に関する要求がなお存在する。

【0228】

この特異的な介入Ｂは、特に該介入が疾患の初期段階から使用される場合に、クオリティ・オブ・ライフを何年も維持する。本発明者らの実験は、介入処方Ｂが、再発性多発性硬化症の患者にて：
（ａ）プラセボ対照と比べて、ＥＤＳＳを１点、８３％までの、障害が進行する危険のある疾患の可能性（プラセボとの関連で、８３％が安定したままであった）；
（ｂ）再発性多発性硬化症の患者における臨床での再発（プラセボに対して約６１．５％およびエントリーの２年前の年間再発率と比べて７０．４％以上の減少）；および
（ｃ）新規または増大するＴ−２病変の出現（脳ＭＲＩによればプラセボと約４０％ポイントの違い）
を有意に減少させる、強力な証拠を提供する。従来の観察および本発明者らの結果に基づいて、本発明者らは介入処方Ｂの疾患の初期段階での効果がＭＳの治療における大きな進歩であると考える。

【0229】

介入処方Ｂは再ミエリン化および神経保護の改善をもたらし、それにより本発明の試験におけるＥＤＳＳ評点の改善に寄与しうる。その上、本発明のデータは、効能が補充した後の早期に観察され、治療期間を通して持続することを示す。この試験の３０ヶ月の評価期間（標準化期間を含む）内で、介入処方Ｂは、重度の有害事象なしで、優れた安全性転帰を有した。安全性は、治療とは別に要求される重要な主要特性であり、本発明の処方がその他諸々の副作用のない唯一の処方であることの証明はこれで確実である。

【0230】

この臨床実験の結果より、年間再発率が特定の介入Ｂの処方で有意に減少することはさらに決定的である。介入処方Ｂを用いる長期の治療を持続して評価することで、再発性多発性硬化症の治療手段におけるその地位をさらに確立されるであろう。処方Ｂ（および該明細書を通して記載されるそれと同様の処方）が、限定された現存するＭＳの治療剤の中から、最も優れた選択肢であることは明らかである。

【0231】

他に類似する介入が存在せず、ＭＳの食事に関する、代謝的、免疫学的、および神経生物学的態様の間を関連付ける強力な証拠が公開して未だに提供されていないため、この臨床試験の結果はその有用性が高く、したがって、本発明者らが、初めて、健康の点から、特に食事の脂肪との関連で、ＭＳと関係のないことが明らかな態様を利益のあるようにすることができる。２年の実験の終わりに、本発明の処方はプラセボとの比較で６１．５％まで再発を減少させる。

【0232】

本発明の処方は、プラセボとの比較で、患者の障害が８３％までＥＤＳＳで１点悪化する可能性を減少させた。本発明の処方はまた、意外にも、その効能がプラセボと比較して再発のない期間が長いこと（周期的かつ規則的な頻度）でも特徴付けられることを示すため、従来の処方とも区別される。

【0233】

長期持続的作用があり、ＭＳのアジュバントとして、第二選択薬として用いられる場合に、ほとんど同じまたはより大きな効能を有する。このことはデータの収集を（実験後）１２ヶ月延長することで証明される。再ミエリン化および神経保護作用の大きな可能性がある。ＩＴＴ解析は該結果を支持する。該試験は、合計で５年（実験する２年前の評価＋実験の２年間＋実験した１年後の評価）より長い評価の他に、該試験に関連して患者を追跡し、その結果の評価および決定に対する該実験の動力学および検出力を得る。

【0234】

介入Ｂは２年間にわたって１回または１回より少ない再発の可能性をプラセボと比べて１１４％増加させる（図１１、１２を参照）。２年にわたる障害の持続的進行はプラセボ群よりも介入処方Ｂで有意に小さかった。

【0235】

プラセボと比べて、障害の持続的進行の８３％の相対的な危険性の減少があった。これは、介入Ｂで治療したわずか１７％の患者で障害の悪化する危険性があり、患者の約８３％がプラセボと比べて安定したままであることを意味する。したがって、これらの結果は、特定の処方による治療法が、副作用がなく、従前の治療法よりも優れた強い治療効果を有することを確認し、証明するものである。

【0236】

本発明者らは、この度、ＭＳの治療用製剤であって、関連する全体の病態生理学的経路の機能および神経保護機構に対して同時かつ効果的な活性を提供し、同時に広範な神経変性疾患および自己免疫疾患／障害の病因および発生に影響を及ぼすために重要である、回復および神経保護経路の活性化を組織化することを理由として、効果的である製剤を見出した。本発明は、複雑な多元性疾患およびＭＳの、より安全な新規な手段およびより効果的な治療のために、システム医薬のコンセプトに従い、システム生物学および滋養システム生物学のアプローチモデルを介して、疾患の複雑な多元的特性および事象と因子の相互接続ネットワークを初めて考慮する、ＭＳの治療用製剤である。

【0237】

その上、介入Ｂは、他の型のＭＳ（一次進行型、二次進行型、進行型再発性ＭＳ）の治療に効果的でありうる。

【0238】

本明細書にて引用される、刊行物、特許出願および特許を含む、文献はすべて、各文献が個々におよび具体的に出典明示によりそのすべてが本明細書の一部に組み込まれることを示す程度にまで、出典明示により本明細書の一部とされる。

【0239】

本明細書（添付する特許請求の範囲の記載を含む）における「一の」および「その」ならびにその類似する指示対象の使用は、特記されない限り、または文脈から矛盾することが明らかである場合を除いて、単数形および複数形の両方を含むものと解釈される。本明細書に記載の方法はすべて、特記されない限り、または文脈から矛盾することが明らかである場合を除いて、いずれか適当な順序で実施されうる。本明細書にて提供される実施例あるいは例示的用語（例えば、等、好ましい、好ましくは、特に）の使用は、単に開示の内容をさらに説明することを意図とするものであり、特許請求の範囲に限定を課すものではない。明細書にない用語は、請求に係る発明の実施に不可欠であるが、特許構成要素以外の構成要素を示すものと解釈されるべきである。

【0240】

発明を実施するための発明者に公知の最良の形態を含む、請求に係る発明の別の実施態様が本明細書に記載されている。これらのうち、上記の開示を読むことで、開示されている実施態様の変形が当業者に明らかになるであろう。本発明者らは当業者がかかる変形を適宜実施することを考慮し、本発明者らは請求に係る発明としてここに具体的に記載される以外に実施される発明も意図する。

【0241】

従って、請求に係る発明は、適用される法律によって容認されるような、添付した特許請求の範囲に示される発明特定要件のすべての修飾および均等を包含する。その上、その可能なすべての変形における上記した構成要素のいずれの組み合わせも、特記されない限り、または文脈から矛盾することが明らかである場合を除いて、請求に係る発明に包含される。

【0242】

個々の数値は、その数値の前の「約」または「およそ」なる語が置かれるように、近似値として使用される。同様に、本明細書に記載の種々の範囲にある数値は、特記されない限り、特定される範囲にある最小および最大値にて「約」または「およそ」なる語が共に前に置かれるように、近似値として示される。これと同様にして、特定されている範囲より上のおよび下の変数を使用しても、その範囲内の数値と実質的に同じ結果が達成され得る。本明細書で使用される「約」および「およそ」なる語は、数値に言及する場合には、その開示されている構成要素が最も密接に関連する分野の、または問題になっている範囲または要素に関連する分野の当業者に明らかで、通常使用される意義を有する。厳格な意味での数値境界から広がる値は多数の因子で変わる。例えば、考慮されうる因子として、該要素の臨界性および／または請求に係る発明特定事項を実施する際の所定量での変数の効果、ならびに当業者に公知の他の検討事項が挙げられる。本明細書に使用されるように、異なる数値について有効数字の異なる値の使用は、「約」または「およそ」なる語の使用が個々の数値をどのように広げるかに供するかを限定することを意味するものではない。かくして、一般的事項として、「約」または「およそ」は数値を広げる。また、範囲の開示は、最小値と最大値の間にあるあらゆる値と、「約」または「およそ」なる語の使用により付与される範囲の広がりを加えた値を含む、連続範囲として意図される。かくして、本明細書における数値範囲の記載は、特記されない限り、その範囲内にある個別の値に個々に言及する簡単な方法として供することを意図するに過ぎず、個別の値も、それが個々に本明細書に記載されているかのように、本明細書の一部とされる。

【0243】

本明細書に開示のデータより形成され、または誘導され得る、いずれの範囲、割合および割合の範囲も本発明の開示のさらなる実施態様を形成し、それらがあたかも明確に記載されているかのように開示の一部として包含されることを理解すべきである。これは、上限および／または下限を含んで、または含まないで形成されうる範囲を包含する。従って、個々の範囲、割合または割合の範囲と最も密接に関連する分野の当業者は、かかる値が本明細書に記載のデータから一義的に誘導されうることを認識するであろう。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】