特許 6093485 免疫疾患の予防及び／又は治療剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6093485

(24)【登録日】2017年2月17日

(45)【発行日】2017年3月8日

(54)【発明の名称】免疫疾患の予防及び／又は治療剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20170227BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20170227BHJP

   C07D 487/04 20060101ALN20170227BHJP

   C07D 519/00 20060101ALN20170227BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/519

   A61P29/00 101

   A61P37/02

   A61P37/08

   A61P17/00

   A61P19/02

   A61P11/02

   !C07D487/04 140

   !C07D487/04 143

   !C07D519/00 301

【請求項の数】24

【全頁数】97

(21)【出願番号】特願2016-533731(P2016-533731)

(86)(22)【出願日】2016年1月29日

(86)【国際出願番号】JP2016052732

(87)【国際公開番号】WO2016121953

(87)【国際公開日】20160804

【審査請求日】2016年9月5日

(31)【優先権主張番号】特願2015-17386(P2015-17386)

(32)【優先日】2015年1月30日

(33)【優先権主張国】JP

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】000207827

【氏名又は名称】大鵬薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000084

【氏名又は名称】特許業務法人アルガ特許事務所

(74)【代理人】

【識別番号】100077562

【弁理士】

【氏名又は名称】高野 登志雄

(74)【代理人】

【識別番号】100096736

【弁理士】

【氏名又は名称】中嶋 俊夫

(74)【代理人】

【識別番号】100117156

【弁理士】

【氏名又は名称】村田 正樹

(74)【代理人】

【識別番号】100111028

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 博人

(72)【発明者】

【氏名】細井 文仁

(72)【発明者】

【氏名】仲地 義憲

(72)【発明者】

【氏名】梶原 大輔

【審査官】 今村 明子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１５／０２２９２６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／１０８８０９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０５４８２７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１４−５２０８６３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５１８４３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／０５７７３３（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

Ａ６１Ｋ ３３／００−３３／４４

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／４８

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

Ｃ０７Ｄ ５１９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記一般式（I）

【化1】

（式中、Ｘは、置換基を有しても良い含窒素Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレンを示し；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇を示し；
Ｗ及びＺは、各々独立してＮ又はＣＨを示し；
ｎは、０から２の整数を示し；
Ｒ₁は、置換基を有しても良いアミノ基を示し；
Ｒ₂及びＲ₃は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１〜３個含む４〜１０員の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基、又はシアノ基を示し；
Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する免疫疾患の予防及び／又は治療剤。

【請求項2】

一般式（I）中、
Ｘが、含窒素Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレンであり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基である、請求項１記載の免疫疾患の予防及び／又は治療剤。

【請求項3】

一般式（I）中、
Ｘがアゼチジニレン、ピロリジニレン、又はピペリジニレンであり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基である、請求項１又は２記載の免疫疾患の予防及び／又は治療剤。

【請求項4】

一般式（I）中、
Ｘが、アゼチジニレン、ピロリジニレン、又はピペリジニレンであり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇であり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基であり；
Ｒ₂及びＲ₃の一方が水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基、硫黄原子を１個含む４〜６員の単環式の不飽和複素環基、又はシアノ基であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）である場合、
Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆が、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ６アルキル基はこれらが結合する窒素原子と共に４ー８員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。）であり；
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇である場合、
Ｒ₇が、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の免疫疾患の予防及び／又は治療剤。

【請求項5】

一般式（I）中、
Ｘが、１，３−アゼチジニレン、１，３−ピロリジニレン、又は１，３−ピペリジニレンであり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇であり；
ＺがＮのとき、ＷがＮであり、ＺがＣＨのとき、ＷがＮ又はＣＨであり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基であり；
Ｒ₂及びＲ₃の一方が水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基、硫黄原子を１個含む４〜６員の単環式の不飽和複素環基、又はシアノ基であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）である場合、
Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆が、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ６アルキル基はこれらが結合する窒素原子と共に４ー８員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。）であり；
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇である場合、
Ｒ₇が、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基である、請求項１〜４のいずれか１項記載の免疫疾患の予防及び／又は治療剤。

【請求項6】

一般式（I）中、
Ｘが、１，３−アゼチジニレン、１，３−ピロリジニレン、又は１，３−ピペリジニレンであり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇であり；
ＺがＮのとき、ＷがＮであり、ＺがＣＨのとき、ＷがＮ又はＣＨであり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基であり；
Ｒ₂及びＲ₃の一方が水素原子又はメチル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシエチル基、メトキシ基、フェニル基、４−クロロフェニル基、２−チエニル基、又はシアノ基であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）である場合、
Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆が、同一又は相異なって、水素原子、メチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、１−ピペリジニルメチル基、又は１−ピロリジニルメチル基であり；
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇である場合、
Ｒ₇がメチル基である、請求項１〜５のいずれか１項記載の免疫疾患の予防及び／又は治療剤。

【請求項7】

一般式（I）中、
（１）ＺがＮで、ＷがＮの場合、
Ｘが１，３−ピペリジニレンで、
Ｙがビニル基であり、
（２）ＺがＣＨで、ＷがＮの場合、
Ｘが１，３−ピロリジニレン、又は１，３−ピペリジニレンで、
Ｙが−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）、又は−Ｃ≡Ｃ−（Ｒ₇）で、
Ｙが−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）の場合、
Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆が、同一又は相異なって、水素原子、メチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、１−ピペリジニルメチル基、又は１−ピロリジニルメチル基であり、
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−（Ｒ₇）の場合、
Ｒ₇がメチル基であり、
（３）ＺがＣＨで、ＷがＣＨの場合、
Ｘが１，３−アゼチジニレン、又は１，３−ピロリジニレンで、
Ｙが−Ｃ（（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）で、
Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆が、同一又は相異なって、水素原子、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、１−ピペリジニルメチル基又は１−ピロリジニルメチル基であり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基であり；
Ｒ₂及びＲ₃の一方が水素原子又はメチル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、メトキシエチル基、フェニル基、２−チエニル基、又はシアノ基である、請求項１〜６のいずれか１項記載の免疫疾患の予防及び／又は治療剤。

【請求項8】

一般式（I）中、
Ｘが１，３−ピペリジニレンであり；
Ｙがビニル基であり；
ＺがＣＨであり；
ＷがＮであり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基であり；
Ｒ₂及びＲ₃の一方が水素原子であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、又はシアノ基である、請求項１〜７のいずれか１項記載の免疫疾患の予防及び／又は治療剤。

【請求項9】

一般式（I）で表される化合物が、以下の化合物群から選択されるものである請求項１〜８のいずれか１項記載の免疫疾患の予防及び／又は治療剤。
（１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（４）（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−メタクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（５）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（６）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（７）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、）
（１０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１１）（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−メタクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１２）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１４）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１５）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１６）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１７）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１８）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１９）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２０）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２１）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２２）（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５，６−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２４）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２５）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２６）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（３−メチルブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２７）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（３０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（３１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（３２）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（３３）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（３４）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（３５）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（３６）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（３７）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（３８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（３９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（４０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（４１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（４２）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（４３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（４４）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（４５）１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（４６）７−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（４７）（Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（４８）（Ｒ）−７−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（４９）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（５０）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（５１）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（５２）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（５３）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（５４）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ピぺリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（５５）（Ｒ）−７−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（５６）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（５７）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（５８）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（５９）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（６０）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（６１）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ピぺリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド。

【請求項10】

免疫疾患が、アレルギー疾患、自己免疫疾患、又は炎症性疾患である請求項１〜９のいずれか１項記載の免疫疾患の予防及び／又は治療剤。

【請求項11】

免疫疾患が、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アレルギー性鼻炎又は花粉症である請求項１〜１０のいずれか１項記載の免疫疾患の予防及び／又は治療剤。

【請求項12】

免疫疾患が、関節リウマチである請求項１〜１１のいずれか１項記載の免疫疾患の予防及び／又は治療剤。

【請求項13】

免疫疾患の予防及び／又は治療剤を製造するための、下記一般式（I）

【化2】

（式中、Ｘは、置換基を有しても良い含窒素Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレンを示し；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇を示し；
Ｗ及びＺは、各々独立してＮ又はＣＨを示し；
ｎは、０から２の整数を示し；
Ｒ₁は、置換基を有しても良いアミノ基を示し；
Ｒ₂及びＲ₃は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１〜３個含む４〜１０員の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基、又はシアノ基を示し；
Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
で表される化合物又はその塩の使用。

【請求項14】

一般式（I）中、
Ｘが、含窒素Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレンであり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基である、請求項１３記載の使用。

【請求項15】

一般式（I）中、
Ｘがアゼチジニレン、ピロリジニレン、又はピペリジニレンであり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基である、請求項１３又は１４記載の使用。

【請求項16】

一般式（I）中、
Ｘが、アゼチジニレン、ピロリジニレン、又はピペリジニレンであり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇であり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基であり；
Ｒ₂及びＲ₃の一方が水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基、硫黄原子を１個含む４〜６員の単環式の不飽和複素環基、又はシアノ基であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）である場合、
Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆が、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ６アルキル基はこれらが結合する窒素原子と共に４ー８員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。）であり；
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇である場合、
Ｒ₇が、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１３〜１５のいずれか１項記載の使用。

【請求項17】

一般式（I）中、
Ｘが、１，３−アゼチジニレン、１，３−ピロリジニレン、又は１，３−ピペリジニレンであり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇であり；
ＺがＮのとき、ＷがＮであり、ＺがＣＨのとき、ＷがＮ又はＣＨであり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基であり；
Ｒ₂及びＲ₃の一方が水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基、硫黄原子を１個含む４〜６員の単環式の不飽和複素環基、又はシアノ基であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）である場合、
Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆が、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ６アルキル基はこれらが結合する窒素原子と共に４ー８員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。）であり；
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇である場合、
Ｒ₇が、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基である、請求項１３〜１６のいずれか１項記載の使用。

【請求項18】

一般式（I）中、
Ｘが、１，３−アゼチジニレン、１，３−ピロリジニレン、又は１，３−ピペリジニレンであり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇であり；
ＺがＮのとき、ＷがＮであり、ＺがＣＨのとき、ＷがＮ又はＣＨであり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基であり；
Ｒ₂及びＲ₃の一方が水素原子又はメチル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシエチル基、メトキシ基、フェニル基、４−クロロフェニル基、２−チエニル基、又はシアノ基であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）である場合、
Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆が、同一又は相異なって、水素原子、メチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、１−ピペリジニルメチル基、又は１−ピロリジニルメチル基であり；
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇である場合、
Ｒ₇がメチル基である、請求項１３〜１７のいずれか１項記載の使用。

【請求項19】

一般式（I）中、
（１）ＺがＮで、ＷがＮの場合、
Ｘが１，３−ピペリジニレンで、
Ｙがビニル基であり、
（２）ＺがＣＨで、ＷがＮの場合、
Ｘが１，３−ピロリジニレン、又は１，３−ピペリジニレンで、
Ｙが−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）、又は−Ｃ≡Ｃ−（Ｒ₇）で、
Ｙが−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）の場合、
Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆が、同一又は相異なって、水素原子、メチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、１−ピペリジニルメチル基、又は１−ピロリジニルメチル基であり、
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−（Ｒ₇）の場合、
Ｒ₇がメチル基であり、
（３）ＺがＣＨで、ＷがＣＨの場合、
Ｘが１，３−アゼチジニレン、又は１，３−ピロリジニレンで、
Ｙが−Ｃ（（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）で、
Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆が、同一又は相異なって、水素原子、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、１−ピペリジニルメチル基又は１−ピロリジニルメチル基であり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基であり；
Ｒ₂及びＲ₃の一方が水素原子又はメチル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、メトキシエチル基、フェニル基、２−チエニル基、又はシアノ基である、請求項１３〜１８のいずれか１項記載の使用。

【請求項20】

一般式（I）中、
Ｘが１，３−ピペリジニレンであり；
Ｙがビニル基であり；
ＺがＣＨであり；
ＷがＮであり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基であり；
Ｒ₂及びＲ₃の一方が水素原子であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、又はシアノ基である、請求項１３〜１９のいずれか１項記載の使用。

【請求項21】

一般式（I）で表される化合物が、以下の化合物群から選択されるものである請求項１３〜２０のいずれか１項記載の使用。
（１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（４）（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−メタクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（５）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（６）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（７）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、）
（１０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１１）（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−メタクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１２）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１４）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１５）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１６）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１７）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１８）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１９）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２０）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２１）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２２）（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５，６−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２４）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２５）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２６）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（３−メチルブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２７）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（３０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（３１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（３２）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（３３）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（３４）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（３５）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（３６）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（３７）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（３８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（３９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（４０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（４１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（４２）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（４３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（４４）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（４５）１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（４６）７−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（４７）（Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（４８）（Ｒ）−７−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（４９）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（５０）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（５１）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（５２）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（５３）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（５４）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ピぺリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（５５）（Ｒ）−７−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（５６）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（５７）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（５８）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（５９）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（６０）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（６１）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ピぺリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド。

【請求項22】

免疫疾患が、アレルギー疾患、自己免疫疾患、又は炎症性疾患である請求項１３〜２１のいずれか１項記載の使用。

【請求項23】

免疫疾患が、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アレルギー性鼻炎又は花粉症である請求項１３〜２２のいずれか１項記載の使用。

【請求項24】

免疫疾患が、関節リウマチである請求項１３〜２３のいずれか１項記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ｂｒｕｔｏｎ'ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ（ＢＴＫ）阻害作用を有する新規な縮合ピリミジン化合物又はその塩を有効成分として含有する免疫疾患の予防及び／又は治療剤、特にアレルギー疾患、自己免疫疾患の予防及び／又は治療剤に関するものである。

【背景技術】

【0002】

プロテインキナーゼは生体内に種々存在し、広範囲な機能調節に関わっていることが知られている。Ｂｒｕｔｏｎ'ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ（ＢＴＫ）はＴｅｃ ｋｉｎａｓｅ ｆａｍｉｌｙに属するプロテインキナーゼであり、Ｂ細胞、単球／マクロファージ、好中球、肥満細胞及び破骨細胞などの骨髄球系細胞に発現し、これらの細胞の機能制御に関わっている（非特許文献１、２）。ＢＴＫはＢ細胞受容体（Ｂ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＢＣＲ））やＦｃ受容体（ＦｃＲ）ファミリーなどの免疫受容体シグナルの下流に位置し、Ｂ細胞では増殖、生存、分化及び活性化に関わり、単球／マクロファージや肥満細胞などでは、炎症性サイトカイン（腫瘍壊死因子アルファやインターロイキン１ベータなど）や化学伝達物質（ヒスタミンやロイコトリエンなど）の発現制御に関わっている（非特許文献３）。ＢＴＫの活性を制御できる阻害剤は、ＢＴＫシグナル経路の異常亢進と関連した疾患（例えば、癌、アレルギー疾患、自己免疫疾患）の治療薬として有用であると考えられる。

【0003】

近年、抗体産生に関わるＢ細胞に加え、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）ファミリーやその関連分子を発現している単球／マクロファージ、好中球、肥満細胞及び破骨細胞などの種々の細胞が関節リウマチなどの自己免疫疾患の発症や病態進行に深く関わっていると考えられている（非特許文献４）。これら細胞の活性化又はその機能異常亢進にはＢＴＫシグナルが関わっていることから（非特許文献２、３）、ＢＴＫ阻害活性を有する化合物は自己免疫疾患に対する治療効果が期待される。また、ＢＴＫは肥満細胞の活性化にも関わっていることから、ＢＴＫ阻害活性を有する化合物はＢ細胞や肥満細胞などが関与するアレルギー疾患に対する治療効果が期待される。

【0004】

現在知られているＢＴＫ阻害剤にはＰＣＩ−３２７６５（非特許文献５）や、特許文献１及び２に記載の化合物がある（特許文献１、２）。ＰＣＩ−３２７６５はＢＴＫとともにＥＧＦＲも阻害すること、及び、免疫疾患治療剤（リウマチ等）として有用な化合物であることが知られている（非特許文献５）。

【0005】

一方、ＥＧＦＲはリガンドである上皮成長因子（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ；ＥＧＦ）等と結合し、種々の細胞の増殖や生存（アポトーシス阻害等）等に関与していることが知られている（非特許文献６）。ＥＧＦＲを標的とした阻害剤では皮膚障害や消化管障害等の副作用が共通して発生することが知られており、これらの副作用は野生型ＥＧＦＲシグナル経路の阻害と関連しうると広く考えられているため（非特許文献７）、免疫疾患の予防及び／又は治療剤として有用性の高い、ＢＴＫ選択性の高い阻害剤が求められている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】国際公開第２０１１／０９０７６０号

【特許文献2】国際公開第２００９／１５８５７１号

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｉｍｍ，２０００，ｐ２８２−２８８

【非特許文献2】Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｕ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ａｒｃｈ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１３４，２００４，

【非特許文献3】Ｅｌｌｍｅｉｅｒ Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｊｏｕｒｎａｌ．，２７８，２０１１

【非特許文献4】Ｒｏｍｍｅｌ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，７，２００７

【非特許文献5】Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ ＬＡ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１０７，２０１０

【非特許文献6】Ｌａｃｏｕｔｕｒｅ ＭＥ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，６，２００６

【非特許文献7】Ｋｅｅｆｅ ＤＭ ａｎｄ Ｂａｔｅｍａｎ ＥＨ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．９，２０１２

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

ＢＴＫとＥＧＦＲの阻害活性が乖離すれば、前述のような副作用の軽減が期待できる。
すなわち、副作用低減の観点からＢＴＫに対して高い阻害活性を持ちつつＥＧＦＲのような他のキナーゼに対する阻害活性が低く、かつ、薬効においても優れる免疫疾患の予防及び／又は治療剤が望まれている。
従って、本発明の課題は、免疫疾患に対して既存のＢＴＫ阻害剤より効果が優れ、かつ副作用が少ない免疫疾患の予防及び／又は治療剤、特にアレルギー疾患、自己免疫疾患の予防及び／又は治療剤を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、下記一般式（I）で表される化合物群が、ＢＴＫに対し優れた阻害活性及び選択性を示し、関節リウマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患やアトピー性皮膚炎等のアレルギー疾患などの免疫疾患を治療するための医薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。

【0010】

すなわち、本発明は下記一般式（I）

【0011】

【化1】

【0012】

（式中、Ｘは、置換基を有しても良い含窒素Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレンを示し；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇を示し；
Ｗ及びＺは、各々独立してＮ又はＣＨを示し；
ｎは、０から２の整数を示し；
Ｒ₁は、置換基を有しても良いアミノ基を示し；
Ｒ₂及びＲ₃は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１〜３個含む４〜１０員の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基、又はシアノ基を示し；
Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）で表される化合物又はその塩を有効成分とする免疫疾患の予防及び／又は治療剤を提供するものである。

【0013】

また、本発明は、免疫疾患の予防及び／又は治療のための上記一般式（I）で表される化合物又はその塩を提供するものである。
また本発明は、免疫疾患の予防剤及び／又は治療剤の製造のための、上記一般式（I）で表される化合物又はその塩の使用を提供するものである。
また本発明は、上記一般式（I）で表される化合物又はその塩を投与することを特徴とする免疫疾患の予防及び／又は治療方法を提供するものである。

【0014】

前述のとおり、ＰＣＩ−３２７６５はＢＴＫ阻害剤として知られており、フェノキシフェニル基を有することを特徴としているが、本発明にかかる化合物の特徴であるベンゾオキサゾール基又はオキサゾロピリジン基を有していない点で大きく異なる。また、後述のように本発明にかかる化合物は、ＰＣＩ−３２７６５（比較例化合物１）に比して高いＢＴＫ選択性を有するという特長がある。
また、特許文献１及び２に記載の化合物も、本発明にかかる化合物の特徴であるベンゾオキサゾール基又はオキサゾロピリジン基を有しておらず、構造が大きく異なる。
また、国際公開第２００７／０６７７８１号に開示されている化合物が知られている。
しかし、ここに開示された化合物はオーロラキナーゼを阻害する化合物であり、ベンゾオキサゾール基又はオキサゾロピリジン基を有する具体的化合物の開示もない。また、ＢＴＫ阻害活性の有無について記載はなく、免疫疾患の予防及び／又は治療剤に関する有用性についての記載もない。

【発明の効果】

【0015】

本発明によれば、ＢＴＫ阻害剤として有用な上記一般式（I）で表される新規化合物又はその塩を有効成分とする免疫疾患、特にアレルギー疾患、自己免疫疾患の予防及び／又は治療剤が提供される。
本発明化合物又はその塩は、優れたＢＴＫ阻害活性を有し、免疫疾患モデルに対して優れた薬効を示すことが明らかとなった。さらに本発明化合物又はその塩は、ＥＧＦＲに比してＢＴＫを選択的に強く阻害することから、副作用を軽減でき安全性の向上が期待できる。従って、本発明化合物又はその塩は、免疫疾患の予防及び／又は治療剤、特にアレルギー疾患又は自己免疫疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】マウスコラーゲン誘発関節炎モデル（予防効果）に対する作用を示す。

【図2】マウスコラーゲン誘発関節炎モデル（治療効果）に対する作用を示す。

【図3】マウスコラーゲン誘発関節炎モデル（治療効果）に対する作用を示す。

【図4】モルモット抗原誘発鼻炎モデルに対する作用を示す。

【図5】マウス全身性エリテマトーデスモデルに対する作用を示す。

【発明を実施するための形態】

【0017】

本発明の上記式（I）で表される化合物は、アミド結合を介してベンゾオキサゾール基又はオキサゾロピリジン基を置換基とする、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン骨格又は７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン骨格を有する化合物であり、前記のいずれの先行技術文献にも記載されていない新規な化合物である。

【0018】

本願明細書において、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、シクロアルコキシ基、シクロアルキル−アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル−アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、シクロアルキル−アルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、飽和若しくは不飽和複素環基、芳香族炭化水素基、飽和複素環オキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１個、２個又は３個である。

【0019】

本願明細書において「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

【0020】

本願明細書において「アルキル基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基などのＣ１−Ｃ６アルキル基が挙げられる。

【0021】

本願明細書において「ハロゲノアルキル基」としては、ハロゲン原子を１〜１３個有する炭素数１乃至６の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基（ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基）であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロエチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、モノフルオロ−ｎ−プロピル基、パーフルオロ−ｎ−プロピル基、パーフルオロイソプロピル基などのハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、好ましくはハロゲノＣ１−Ｃ４アルキル基が挙げられる。

【0022】

本願明細書において「シクロアルキル基」の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどのＣ３−Ｃ７シクロアルキル基が挙げられる。本願明細書において「シクロアルキレン」とは２価のシクロアルキルを示す。

【0023】

本願明細書において「シクロアルキル−アルキル基」としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基及びシクロヘプチルメチル基などのＣ３−Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基が挙げられる。

【0024】

本願明細書において「アラルキル基」としては、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、フルオレニルメチル基などのＣ７−Ｃ１３アラルキル基が挙げられる。

【0025】

本願明細書において「アルケニル基」としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、二重結合を少なくとも１個有する不飽和炭化水素基を意味し、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−、２−若しくは３−ブテニル基、２−、３−若しくは４−ペンテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、５−ヘキセニル基、１−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、３−メチル−３−ブテニル基などのＣ２−Ｃ６アルケニル基が挙げられる。

【0026】

本願明細書において「アルキニル基」としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、三重結合を少なくとも１個有する不飽和炭化水素基を意味し、例えばエチニル基、１−若しくは２−プロピニル基、１−、２−若しくは３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基などのＣ２−Ｃ６アルキニル基が挙げられる。

【0027】

本願明細書において「アルコキシ基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基及びヘキシルオキシ基などのＣ１−Ｃ６アルコキシ基が挙げられる。

【0028】

本願明細書において「ハロゲノアルコキシ基」としては、ハロゲン原子を１〜１３個有する炭素数１乃至６の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ基であり（ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基）、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、フルオロエトキシ基、１，１，１−トリフルオロエトキシ基、モノフルオロ−ｎ−プロポキシ基、パーフルオロ−ｎ−プロポキシ基、パーフルオロ−イソプロポキシ基などのハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、好ましくはハロゲノＣ１−Ｃ４アルコキシ基が挙げられる。

【0029】

本願明細書において「シクロアルコキシ基」の具体例としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基及びシクロヘプチルオキシ基などのＣ３−Ｃ７シクロアルコキシ基が挙げられる。

【0030】

本願明細書において「シクロアルキル−アルコキシ基」としては、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基及びシクロヘプチルメトキシ基などのＣ３−Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基が挙げられる。

【0031】

本願明細書において「アラルキルオキシ基」としては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フルオレニルメチルオキシ基などのＣ７−Ｃ１３アラルキルオキシ基が挙げられる。

【0032】

本願明細書において「アルキルチオ基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基などのＣ１−Ｃ６アルキルチオ基が挙げられる。

【0033】

本願明細書において「シクロアルキル−アルキルチオ基」としては、シクロプロピルメチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロヘキシルメチルチオ基及びシクロヘプチルメチルチオ基などのＣ３−Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基が挙げられる。

【0034】

本願明細書において「モノアルキルアミノ基」としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基でモノ置換されたアミノ基が挙げられる。

【0035】

本願明細書において「ジアルキルアミノ基」としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ（ｎ−ブチル）アミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基でジ置換されたアミノ基が挙げられる。

【0036】

本願明細書において「シクロアルキル−アルキルアミノ基」としては、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基及びシクロヘプチルメチルアミノ基などのＣ３−Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基が挙げられる。

【0037】

本願明細書において「アシル基」は、アルキルカルボニル基又はアリールカルボニル基を意味する。

【0038】

本願明細書において「アルキルカルボニル基」としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルなどの直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基が挙げられる。

【0039】

本願明細書において「アリールカルボニル基」としては、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、フルオレニルカルボニル、アントリルカルボニル、ビフェニリルカルボニル、テトラヒドロナフチルカルボニル、クロマニルカルボニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルカルボニル、インダニルカルボニル及びフェナントリルカルボニルなどの（Ｃ６−Ｃ１３アリール）カルボニル基が挙げられる。

【0040】

本願明細書において「アシルオキシ基」は、アルキルカルボニルオキシ基又はアリールカルボニルオキシ基を意味する。

【0041】

本願明細書において「アルキルカルボニルオキシ基」としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、イソペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシなどの直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ基が挙げられる。

【0042】

本願明細書において「アリールカルボニルオキシ基」としては、フェニルカルボニルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ、フルオレニルカルボニルオキシ、アントリルカルボニルオキシ、ビフェニリルカルボニルオキシ、テトラヒドロナフチルカルボニルオキシ、クロマニルカルボニルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルカルボニルオキシ、インダニルカルボニルオキシ及びフェナントリルカルボニルオキシなどの（Ｃ６−Ｃ１３アリール）カルボニルオキシ基が挙げられる。

【0043】

本願明細書において「アルコキシカルボニル基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基及びヘキシルオキシカルボニル基などの（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基が挙げられる。

【0044】

本願明細書において「アラルキルオキシカルボニル基」としては、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基などの（Ｃ７−Ｃ１３アラルキル）オキシカルボニル基が挙げられる。

【0045】

本願明細書において「飽和複素環基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する飽和の複素環基であり、具体的には、モルホリノ基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、４−メチル−１−ピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チアゾリジニル基、オキサゾリジニル基が挙げられる。

【0046】

本願明細書において「不飽和複素環基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する、単環式若しくは多環式の、完全不飽和又は部分不飽和の複素環基であり、具体的にイミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基等が挙げられる。

【0047】

本願明細書において「芳香族炭化水素基」としては、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基、フルオレニル基、テトラヒドロナフチル基等のＣ６−Ｃ１４の芳香族炭化水素基が挙げられる。

【0048】

本願明細書において「飽和複素環オキシ基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する飽和複素環が結合したオキシ基であり、具体的には、モルホリニルオキシ基、１−ピロリジニルオキシ基、ピペリジノオキシ基、ピペラジニルオキシ基、４−メチル−１−ピペラジニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロチオフェニルオキシ基、チアゾリジニルオキシ基、オキサゾリジニルオキシ基が挙げられる。

【0049】

なお、本明細書における置換基の記載において「ＣＡ−ＣＢ」とは、炭素数がＡ〜Ｂの置換基であることを示す。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は炭素数１〜６のアルキル基を示し、「Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素オキシ基」は、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が結合したオキシ基を示す。また「Ａ〜Ｂ員」とは、環を構成する原子数（環員数）がＡ〜Ｂであることを示す。例えば「４〜１０員飽和複素環基」とは、環員数が４〜１０である飽和複素環基を意味する。

【0050】

一般式（I）中、Ｘは、置換基を有しても良い、窒素原子を少なくとも１個環内に含み、更に酸素原子又は硫黄原子から選択される同種又は異種のヘテロ原子を０〜２個環内に含む、炭素数３〜１０の２価のヘテロシクロアルキレン（含窒素Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン）を示し、具体的にはアゼチジニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、モルホリニレン、オクタヒドロキノリニレン、オクタヒドロインドリレン等が挙げられる。
好ましくは、置換基を有しても良い、窒素原子を１個環内に含む炭素数３〜５のヘテロシクロアルキレン（含窒素Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキレン）であり、さらに好ましくはアゼチジニレン、ピロリジニレン、又はピペリジニレンであり、さらに好ましくは１，３−アゼチジニレン、１，３−ピロリジニレン、又は１，３−ピペリジニレンである。
これらのヘテロシクロアルキレン上の置換基としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくは無置換である。

【0051】

Ｘで示される含窒素Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン基の窒素原子は、一般式（I）中の−ＣＯＹのカルボニル基と結合しているのが好ましい。
さらに、Ｘで示される含窒素Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキレン基の窒素原子は、一般式（I）中の−ＣＯＹのカルボニル基と結合しているのが好ましい。

【0052】

一般式（I）中、Ｙは、−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇である。

【0053】

一般式（I）中、Ｗ及びＺは、各々独立してＮ又はＣＨであり、好ましくはＺがＮでＷがＮであるか、ＺがＣＨでＷがＮ又はＣＨである。

【0054】

一般式（I）中、ｎは好ましくは０である。

【0055】

一般式（I）中、Ｒ₁で示される「置換基を有しても良いアミノ基」における「置換基」としては前記のような置換基が例示されるが、好ましく無置換である。
Ｒ₁で示される「置換基を有しても良いアミノ基」は、好ましくはアミノ基である。

【0056】

一般式（I）中、Ｒ₂又はＲ₃で示される「ハロゲン原子」は、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子である。

【0057】

一般式（I）中、Ｒ₂又はＲ₃で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、さらに好ましくはメチル基、又はエチル基である。
Ｒ₂又はＲ₃で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「置換基」としては、好ましくは無置換、ハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、さらに好ましくは、無置換、フッ素原子、又はメトキシ基である。置換基を有する場合、置換基の数は特に制限されないが、置換基がハロゲン原子の場合は好ましくは１〜３個、置換基がＣ１−Ｃ４アルコキシ基の場合は好ましくは１個である。
Ｒ₂又はＲ₃で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、メトキシエチル基、又はエトキシエチル基であり、さらに好ましくは、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシエチル基である。

【0058】

一般式（I）中、Ｒ₂又はＲ₃で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基」における「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」としては、好ましくは「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」であり、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、又はｎ−ブトキシ基であり、さらに好ましくはメトキシ基である。
Ｒ₂又はＲ₃で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくは無置換である。
Ｒ₂又はＲ₃で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基」としては、好ましくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、さらに好ましくはメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、又はｎ−ブトキシ基であり、さらに好ましくはメトキシ基である。

【0059】

一般式（I）中、Ｒ₂又はＲ₃で示される「置換基を有しても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基」における「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基」としては、好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基である。
Ｒ₂又はＲ₃で示される「置換基を有しても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくは無置換である。
Ｒ₂又はＲ₃で示される「置換基を有しても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基」としては、好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基である。

【0060】

一般式（I）中、Ｒ₂又はＲ₃で示される「置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基」における「Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基」は、好ましくはフェニル基、ナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。
Ｒ₂又はＲ₃で示される「置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、好ましくは無置換、又はハロゲン原子であり、さらに好ましくは、無置換、又は塩素原子、フッ素原子である。置換基を有する場合、置換基の数は特に制限されないが、好ましくは１〜３個である。
Ｒ₂又はＲ₃で示される「置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基」は、好ましくは無置換、又はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基又はナフチル基であり、より好ましくはフェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ジクロロフェニル基、又はトリクロロフェニル基であり、さらに好ましくはフェニル基、又はクロロフェニル基であり、特に好ましくはフェニル基、又は４−クロロフェニル基である。

【0061】

一般式（I）中、Ｒ₂又はＲ₃で示される「置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種又は異種のヘテロ原子を１〜３個含む４〜１０員の単環式又は多環式の不飽和複素環基」における「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種又は異種のヘテロ原子を１〜３個含む４〜１０員の単環式又は多環式の不飽和複素環基」は、好ましくは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１個含む４〜６員の単環式の不飽和複素環基であり、より好ましくは硫黄原子を１個含む４〜６員の単環式の不飽和複素環基であり、さらに好ましくはチエニル基であり、さらに好ましくは２−チエニル基である。
Ｒ₂又はＲ₃で示される「置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種又は異種のヘテロ原子を１〜３個含む４〜１０員の単環式又は多環式の不飽和複素環基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくは無置換である。
Ｒ₂又はＲ₃で示される「置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種又は異種のヘテロ原子を１〜３個含む４〜１０員の単環式又は多環式の不飽和複素環基」は、好ましくは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１個含む４〜６員の単環式の不飽和複素環基であり、より好ましくは硫黄原子を１個含む４〜６員の単環式の不飽和複素環基であり、さらに好ましくはチエニル基であり、さらに好ましくは２−チエニル基である。

【0062】

一般式（I）中、Ｒ₄、Ｒ₅、又はＲ₆で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
Ｒ₄、Ｒ₅、又はＲ₆で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「置換基」としては、好ましくは無置換、又は２個のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されたアミノ基（Ｃ１−Ｃ４アルキル基はこれらが結合する窒素原子と共に４〜８員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。）であり、さらに好ましくは無置換、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、１−ピペリジニル基、又は１−ピロリジニル基である。「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」が置換基を有する場合、置換基の数は特に制限されないが、好ましくは１個である。
Ｒ₄、Ｒ₅、又はＲ₆で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」としては、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基、又は２個のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されたアミノ基で置換されているＣ１−Ｃ４アルキル基（Ｃ１−Ｃ４アルキル基はこれらが結合する窒素原子と共に４〜８員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。）であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ジエチルアミノエチル基、１−ピペリジニルメチル基、又は１−ピロリジニルメチル基である。

【0063】

一般式（I）中、Ｒ₇で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、又はｎ−ブチル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
Ｒ₇で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくは無置換である。
Ｒ₇で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」としては、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、又はｎ−ブチル基であり、さらに好ましくはメチル基である。

【0064】

一般式（I）中、Ｙで示される−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇は、特に好ましくは

【0065】

【化2】

【0066】

より選択されるいずれかである。

【0067】

一般式（I）で表される本発明化合物において、
Ｘが、含窒素Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇であり；
Ｗ及びＺが、各々独立してＮ又はＣＨであり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基であり；
Ｒ₂及びＲ₃が、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１〜３個含む４〜１０員の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基、又はシアノ基であり；
Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇が、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物又はその塩が好ましい。

【0068】

この場合、一般式（I）で表される本発明化合物において、
Ｘが、含窒素Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレンであり（ここで窒素原子は一般式（I）の−ＣＯＹのカルボニル基と結合する）；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇であり；
Ｗ及びＺが、各々独立してＮ又はＣＨであり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基であり；
Ｒ₂及びＲ₃が、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１〜３個含む４〜１０員の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基、又はシアノ基であり；
Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇が、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物又はその塩が好ましい。

【0069】

一般式（I）で表される本発明化合物において、
Ｘが、アゼチジニレン、ピロリジニレン、又はピペリジニレンであり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇であり；
Ｗ及びＺが、各々独立してＮ又はＣＨであり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基であり；
Ｒ₂及びＲ₃が、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１〜３個含む４〜１０員の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基、又はシアノ基であり；
Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇が、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基である、化合物又はその塩がより好ましい。

【0070】

この場合、一般式（I）で表される本発明化合物において、
Ｘが、アゼチジニレン、ピロリジニレン、又はピペリジニレンであり（ここで窒素原子は一般式（I）の−ＣＯＹのカルボニル基と結合する）；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇であり；
Ｗ及びＺが、各々独立してＮ又はＣＨであり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基であり；
Ｒ₂及びＲ₃が、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１〜３個含む４〜１０員の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基、又はシアノ基であり；
Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇が、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基である、化合物又はその塩がより好ましい。

【0071】

一般式（I）で表される本発明化合物において、
Ｘが、アゼチジニレン、ピロリジニレン、又はピペリジニレンであり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇であり；
Ｗ及びＺが、独立してＮ又はＣＨであり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基であり；
Ｒ₂及びＲ₃の一方が水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基、硫黄原子を１個含む４〜６員の単環式の不飽和複素環基、又はシアノ基であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）である場合、
Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆が、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ６アルキル基はこれらが結合する窒素原子と共に４ー８員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。）であり；
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇である場合、
Ｒ₇が、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である、化合物又はその塩がより好ましい。

【0072】

この場合、一般式（I）で表される本発明化合物において、
Ｘが、アゼチジニレン、ピロリジニレン、又はピペリジニレンであり（ここで窒素原子は一般式（I）の−ＣＯＹのカルボニル基と結合する）；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇であり；
Ｗ及びＺが、独立してＮ又はＣＨであり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基であり；
Ｒ₂及びＲ₃の一方が水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基、硫黄原子を１個含む４〜６員の単環式の不飽和複素環基、又はシアノ基であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）である場合、
Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆が、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ６アルキル基はこれらが結合する窒素原子と共に４ー８員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。）であり；
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇である場合、
Ｒ₇が、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である、化合物又はその塩がより好ましい。

【0073】

一般式（I）で表される本発明化合物において、
Ｘが、１，３−アゼチジニレン、１，３−ピロリジニレン、又は１，３−ピペリジニレンであり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇であり；
ＺがＮのとき、ＷがＮであり、ＺがＣＨのとき、ＷがＮ又はＣＨであり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基であり；
Ｒ₂及びＲ₃の一方が水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基、硫黄原子を１個含む４〜６員の単環式の不飽和複素環基、又はシアノ基であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）である場合、
Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆が、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ６アルキル基はこれらが結合する窒素原子と共に４〜８員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。）であり；
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇である場合、
Ｒ₇が、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基である、化合物又はその塩がより好ましい。

【0074】

この場合、一般式（I）で表される本発明化合物において、
Ｘが、１，３−アゼチジニレン、１，３−ピロリジニレン、又は１，３−ピペリジニレンであり（ここで窒素原子は一般式（I）の−ＣＯＹのカルボニル基と結合する）；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇であり；
ＺがＮのとき、ＷがＮであり、ＺがＣＨのとき、ＷがＮ又はＣＨであり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基であり；
Ｒ₂及びＲ₃の一方が水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基、硫黄原子を１個含む４〜６員の単環式の不飽和複素環基、又はシアノ基であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）である場合、
Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆が、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ６アルキル基はこれらが結合する窒素原子と共に４〜８員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。）であり；
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇である場合、
Ｒ₇が、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基である、化合物又はその塩がより好ましい。

【0075】

一般式（I）で表される本発明化合物において、
Ｘが、１，３−アゼチジニレン、１，３−ピロリジニレン、又は１，３−ピペリジニレンであり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇であり；
ＺがＮのとき、ＷがＮであり、ＺがＣＨのとき、ＷがＮ又はＣＨであり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基であり；
Ｒ₂及びＲ₃の一方が水素原子又はメチル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシエチル基、メトキシ基、フェニル基、４−クロロフェニル基、２−チエニル基、又はシアノ基であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）である場合、
Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆が、同一又は相異なって、水素原子、メチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、１−ピペリジニルメチル基、又は１−ピロリジニルメチル基であり；
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇である場合、
Ｒ₇がメチル基である、化合物又はその塩がより好ましい。

【0076】

この場合、一般式（I）で表される本発明化合物において、
Ｘが、１，３−アゼチジニレン、１，３−ピロリジニレン、又は１，３−ピペリジニレンであり（ここで窒素原子は一般式（I）の−ＣＯＹのカルボニル基と結合する）；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇であり；
ＺがＮのとき、ＷがＮであり、ＺがＣＨのとき、ＷがＮ又はＣＨであり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基であり；
Ｒ₂及びＲ₃の一方が水素原子又はメチル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシエチル基、メトキシ基、フェニル基、４−クロロフェニル基、２−チエニル基、又はシアノ基であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）である場合、
Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆が、同一又は相異なって、水素原子、メチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、１−ピペリジニルメチル基、又は１−ピロリジニルメチル基であり；
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ₇である場合、
Ｒ₇がメチル基である、化合物又はその塩がより好ましい。

【0077】

一般式（I）で表される本発明化合物において、
（１）ＺがＮで、ＷがＮの場合、
Ｘが１，３−ピペリジニレンで、
Ｙがビニル基であり、
（２）ＺがＣＨで、ＷがＮの場合、
Ｘが１，３−ピロリジニレン、又は１，３−ピペリジニレンで、
Ｙが−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）、又は−Ｃ≡Ｃ−（Ｒ₇）であり、
Ｙが−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）の場合、
Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆が、同一又は相異なって、水素原子、メチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、１−ピペリジニルメチル基、又は１−ピロリジニルメチル基であり、
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−（Ｒ₇）の場合、
Ｒ₇がメチル基であり、
（３）ＺがＣＨで、ＷがＣＨの場合、
Ｘが１，３−アゼチジニレン、又は１，３−ピロリジニレンで、
Ｙが−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）であり、
Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆が、同一又は相異なって、水素原子、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、１−ピペリジニルメチル基又は１−ピロリジニルメチル基であり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基であり；
Ｒ₂及びＲ₃の一方が水素原子又はメチル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、メトキシエチル基、フェニル基、２−チエニル基、又はシアノ基である、化合物又はその塩がより好ましい。

【0078】

この場合、一般式（I）で表される本発明化合物において、
（１）ＺがＮで、ＷがＮの場合、
Ｘが１，３−ピペリジニレンで（ここで窒素原子は一般式（I）の−ＣＯＹのカルボニル基と結合する）、
Ｙがビニル基であり、
（２）ＺがＣＨで、ＷがＮの場合、
Ｘが１，３−ピロリジニレン、又は１，３−ピペリジニレンで（ここで窒素原子は一般式（I）の−ＣＯＹのカルボニル基と結合する）、
Ｙが−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）、又は−Ｃ≡Ｃ−（Ｒ₇）であり、
Ｙが−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）の場合、
Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆が、同一又は相異なって、水素原子、メチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、１−ピペリジニルメチル基、又は１−ピロリジニルメチル基であり、
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−（Ｒ₇）の場合、
Ｒ₇がメチル基であり、
（３）ＺがＣＨで、ＷがＣＨの場合、
Ｘが１，３−アゼチジニレン、又は１，３−ピロリジニレンで（ここで窒素原子は一般式（I）の−ＣＯＹのカルボニル基と結合する）、
Ｙが−Ｃ（Ｒ₄）＝Ｃ（Ｒ₅）（Ｒ₆）であり、
Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆が、同一又は相異なって、水素原子、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、１−ピペリジニルメチル基又は１−ピロリジニルメチル基であり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基であり；
Ｒ₂及びＲ₃の一方が水素原子又はメチル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、メトキシエチル基、フェニル基、２−チエニル基、又はシアノ基である、化合物又はその塩がより好ましい。

【0079】

一般式（I）で表される本発明化合物において、
Ｘが１，３−ピペリジニレンであり；
Ｙがビニル基であり；
ＺがＣＨであり；
ＷがＮであり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基であり；
Ｒ₂及びＲ₃の一方が水素原子であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、又はシアノ基である、化合物又はその塩がより好ましい。

【0080】

この場合、一般式（I）で表される本発明化合物において、
Ｘが１，３−ピペリジニレンであり（ここで窒素原子は一般式（I）の−ＣＯＹのカルボニル基と結合する）；
Ｙがビニル基であり；
ＺがＣＨであり；
ＷがＮであり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基であり；
Ｒ₂及びＲ₃の一方が水素原子であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、又はシアノ基である、化合物又はその塩がより好ましい。

【0081】

一般式（I）で表される本発明化合物において、
Ｘが１，３−ピペリジニレンであり；
Ｙがビニル基であり；
ＺがＣＨであり；
ＷがＮであり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基であり；
Ｒ₂及びＲ₃の一方が水素原子であり、他方が水素原子、又はハロゲン原子である、化合物又はその塩が特に好ましい。

【0082】

この場合、一般式（I）で表される本発明化合物において、
Ｘが１，３−ピペリジニレンであり（ここで窒素原子は一般式（I）の−ＣＯＹのカルボニル基と結合する）；
Ｙがビニル基であり；
ＺがＣＨであり；
ＷがＮであり；
ｎが０であり；
Ｒ₁がアミノ基であり；
Ｒ₂及びＲ₃の一方が水素原子であり、他方が水素原子、又はハロゲン原子である、化合物又はその塩が特に好ましい。

【0083】

具体的な本発明化合物としては、後述の実施例にて製造される化合物が例示できるが、これらには限定されない。
好適な本発明化合物としては、以下のものが例示できる：
（１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１）
（２）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２）
（３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３）
（４）（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−メタクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４）
（５）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物５）
（６）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物６）
（７）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物７）
（８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物８）
（９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物９）
（１０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１０）
（１１）（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−メタクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１１）
（１２）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１２）
（１３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１３）
（１４）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１４）
（１５）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１５）
（１６）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１６）
（１７）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１７）

【0084】

（１８）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１８）
（１９）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１９）
（２０）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２０）
（２１）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２１）
（２２）（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２２）
（２３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５，６−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２３）
（２４）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２４）
（２５）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２５）
（２６）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（３−メチルブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２６）
（２７）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２７）
（２８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２８）
（２９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２９）
（３０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３０）
（３１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３１）
（３２）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３２）
（３３）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３３）
（３４）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３４）
（３５）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３５）
（３６）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３６）
（３７）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３７）
（３８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３８）
（３９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３９）
（４０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４０）

【0085】

（４１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４１）
（４２）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４２）
（４３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４３）
（４４）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４４）
（４５）１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４５）
（４６）７−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物４６）
（４７）（Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物４７）
（４８）（Ｒ）−７−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物４８）
（４９）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物４９）
（５０）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５０）
（５１）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５１）
（５２）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５２）
（５３）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５３）
（５４）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ピぺリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５４）
（５５）（Ｒ）−７−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５５）
（５６）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５６）

【0086】

（５７）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５７）
（５８）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５８）
（５９）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５９）
（６０）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物６０）
（６１）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ピぺリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物６１）

【0087】

次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
本発明化合物（I）は、例えば、下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物（I）の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。

【0088】

【化3】

【0089】

［式中、Ｚ、Ｒ₂及びＲ₃は、前記と同義である。］

【0090】

（工程１）本工程は一般式（II）で表されるアミノフェノールから一般式（III）で表されるベンゾオキサゾール化合物を合成する工程である。一般式（II）で表される化合物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
用いられる試薬としてはブロモシアン、クロロシアン、ヨードシアン、１，１−カルボンイミドイルビス−１Ｈ−イミダゾール等のシアノ化合物が例示できる。一般式（II）で表される化合物１モルに対して、シアノ化合物を０．５〜５モル、好ましくは０．９〜１．５モル用いて行われる。なお、当該シアノ化合物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール等）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０〜１２０℃であり、好ましくは０〜９０℃である。
このようにして得られる一般式（III）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

【0091】

【化4】

【0092】

［式中、Ｌ₃、Ｌ₄は脱離基を示し；Ｐ₁はＸに含まれるアミノ基の保護基を示し；Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びｎは前記と同義である。］

【0093】

（工程２）本工程は、一般式（IV）と一般式（V）又は一般式（VI）で表される化合物を用いて、一般式（VII）で表される化合物を製造する工程である。一般式（IV）で表される化合物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
一般式（V）で表される化合物をアルキル化試薬として用いる場合、塩基存在下で製造することができる。一般式（V）において、Ｌ₄は、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル等の脱離基が挙げられ、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。一般式（V）で表される化合物は、一般式（IV）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モル用いることができ、好ましくは１〜５モルである。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が挙げられ、塩基の使用量としては、一般式（IV）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モル用いることができ、好ましくは２〜１０モルである。
溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、アセトニトリル、などを単一又は混合して用いることができる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０〜１００℃である。

【0094】

一般式（VI）をアルキル化試薬として用いる場合、光延反応を用いて製造することができる。本工程は、通常公知の方法（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．１０９，ｐ．２５５１，２００９）に準じて行うことができ、例えば、光延試薬（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ Ｒｅａｇｅｎｔｓ）、ホスフィン試薬存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。本工程は、通常、一般式（IV）で表される化合物１モルに対して、一般式（VI）で表される化合物を１〜１０モル、好ましくは１〜５モル用いて行われる。
光延試薬は、例えばジエチルアゾジカルボキシレート、ジイプロピルアゾジカルボキシレート等が例示できる。光延試薬の使用量は、一般式（IV）で表される化合物１モルに対して１〜１０モル、好ましくは１〜５モル用いて行われる。
ホスフィン試薬は、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチホスフィンが例示できる。ホスフィン試薬は、一般式（IV）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モル、好ましくは１〜５モル用いて行われる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばトルエン、ベンゼンテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、−７８〜２００℃、好ましくは０〜５０℃である。反応時間は、通常、５分〜３日間、好ましくは１０分〜１０時間である。
このようにして得られる一般式（VII）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次の工程に付すことができる。

【0095】

（工程３）本工程は、一般式（VII）で表される化合物を、一酸化炭素雰囲気下で、アルコール存在下、例えば遷移金属及び必要に応じて塩基と、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、一般式（VIII）で表される化合物を製造する工程である。
一般式（VII）において、Ｌ₃で表される脱離基としては、臭素原子又はヨウ素原子であり、当該化合物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
本工程において、一酸化炭素の圧力は、通常１気圧〜１０気圧であり、好ましくは１気圧〜５気圧である。アルコール化合物の使用量は、一般式（VII）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モル用いることができ、好ましくは１〜５モルである。アルコール化合物の例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ジエチルアミノエタノール、イソブタノール、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、３−モルホリノプロパノール、ジエチルアミノプロパノール等があげられる。
本工程で利用可能な遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−ジクロロメタン錯体等）であり、必要に応じて、リガンド（例、トリフェニルホスフィン、キサントホス、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）を添加する。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、一般式（VII）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１〜１モル、好ましくは０．００１〜０．５モルである。リガンドの使用量としては、一般式（VII）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１〜４モル、好ましくは０．０１〜２モルである。

【0096】

また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式（VII）で表される化合物１モル化合物対して、通常０．１〜５０モル、好ましくは１〜２０モルである。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。
反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。
反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０〜１５０℃である。
この反応後にはカルボン酸化合物（VIII）と使用したアルコールに対応したエステル体の混合物となるため、加水分解反応を行い一般式（VIII）で表される化合物に変換処理を行う。加水分解は塩基を用いて行い、例えばジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。

【0097】

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。
反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。
反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０〜１５０℃である。
このようにして得られる一般式（VIII）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

【0098】

（工程４）本工程は、一般式（VIII）と一般式（III）で表される化合物を用いてアミド化反応を行い、一般式（IX）で表される化合物を製造する工程である。
アミド化試薬として、適当な縮合剤、または活性化剤の存在下、一般式（VIII）で表される化合物１モルに対して、一般式（III）を０．５〜１０モル、好ましくは１〜３モル用いて行われる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。反応温度は、通常、−７８〜２００℃、好ましくは０〜５０℃である。反応時間は、通常、５分〜３日間、好ましくは５分〜１０時間である。
縮合剤、活性化剤としては、例えばジフェニルリン酸アジド、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせ、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルヘキサウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、１，１−カルボニルジイミダゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等が挙げられる。

【0099】

また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。添加量としては、一般式（VIII）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モルであり、好ましくは１〜１０モルである。
このようにして得られる一般式（IX）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、本発明化合物（I）の製造に利用することができる。

【0100】

【化5】

【0101】

［式中、Ｌ₃は脱離基を示し；Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｐ₁、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びｎは、前記と同義である。］

【0102】

（工程５）本工程は、一般式（VII）で表される化合物を、一酸化炭素雰囲気下で、化合物（III）存在下、例えば遷移金属及び必要に応じて塩基と、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施することにより、一般式（IX）で表される化合物を製造する工程である。
一般式（VII）において、Ｌ₃で表される脱離基としては、臭素原子又はヨウ素原子であり、当該化合物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
本工程において、一酸化炭素の圧力は、１気圧〜１０気圧であり、好ましくは１気圧〜５気圧である。
本工程で利用可能な遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−ジクロロメタン錯体等）であり、必要に応じて、リガンド（例、トリフェニルホスフィン、キサントホス、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）を添加する。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、一般式（IX）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１〜１モル、好ましくは０．００１〜０．５モルである。リガンドの使用量としては、一般式（VII）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１〜４モル、好ましくは０．０１〜２モルである。
また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式（VII）で表される化合物１モルに対して、通常０．１〜５０モル、好ましくは１〜２０モルである。

【0103】

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。
反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。
反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０〜１５０℃である。
このようにして得られる一般式（IX）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、本発明化合物（Ｉ）の製造に利用することができる。

【0104】

【化6】

【0105】

［式中、Ｐ₁、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びｎは、前記と同義である。］

【0106】

（工程６）本工程は、一般式（IX）で表される化合物のアミノ基保護を脱保護して一般式（X）で表される化合物を製造する工程である。脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。保護基としてはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルが例示される。保護基としてｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を用いた場合、酸性条件下での脱保護が好ましく、酸としては塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、トシル酸等が挙げられる。またはルイス酸を用いた脱保護も好ましく、トリメチルシリルヨウ素、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等が例として挙げられる。酸の使用量は、化合物（IX）１モルに対して、好ましくは１〜１００モルである。
反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例えば、メタノール等）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０〜１２０℃であり、好ましくは０〜９０℃である。
このようにして得られる一般式（X）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

【0107】

（工程７）本工程は、一般式（X）で表される化合物とＹ−ＣＯＯＨで表されるカルボン酸あるいはＹ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ（Ｌは塩素原子又は臭素原子を表す）で表される酸ハライドとのアミド化反応により、一般式（I）で表される本発明化合物を製造する工程である。
アミド化試薬としてＹ−ＣＯＯＨで表されるカルボン酸を用いる場合、適当な縮合剤の存在下、一般式（X）で表される化合物１モルに対して、カルボン酸を０．５〜１０モル、好ましくは１〜３モル用いて行われる。なお、当該カルボン酸は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。反応温度は、通常、−７８〜２００℃、好ましくは０〜５０℃である。反応時間は、通常、５分〜３日間、好ましくは５分〜１０時間である。
縮合剤としては、例えばジフェニルリン酸アジド、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせ、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルヘキサウロニウムヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。
また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。添加量としては、一般式（X）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モルであり、好ましくは１〜１０モルである。

【0108】

アミド化試薬としてＹ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ（Ｌは塩素原子又は臭素原子を表す）で表される酸ハライドを用いる場合、一般式（X）で表される化合物１モルに対して、酸ハライドを０．５〜５モル、好ましくは０．９〜１．１モル用いて行われる。なお、当該酸ハライドは、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば水、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等又はその混合溶媒等が好適である。反応温度は、通常、−７８〜２００℃、好ましくは−２０〜５０℃である。反応時間は、通常、５分〜３日間、好ましくは５分〜１０時間である。
また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。添加量としては、一般式（X）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モル用いることができ、好ましくは１〜１０モルである。
このようにして得られる一般式（I）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

【0109】

【化7】

【0110】

［式中、Ｐ₁、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びｎは、前記と同義である。］

【0111】

（工程８、工程９）
本工程は一般式（VIII）で表される化合物に製造法４、工程６、７と同様の操作にて一般式（XII）で表される化合物を製造する工程である。

【0112】

（工程１０）
本工程は一般式（XII）で表される化合物に製造法２、工程４と同様の操作にて一般式（I）で表される化合物を製造する工程である。
このようにして得られる一般式（I）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

【0113】

上記製造法１〜５において、アミノ基、イミノ基、水酸基、カルボキシル基、カルボニル基及びアミド基、並びにインドールのような活性プロトンを有する官能基等は、各製造法における適切な工程で、保護された試薬を用いるか、常法に従い、当該官能基に保護基を導入した後、当該保護基を除去することができる。
「アミノ基若しくはイミノ基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、クミル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等；例えばｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基等の低級アルキルスルフィニル基等；例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等、例えばフタルイミド基等のイミド基が挙げられ、特にトリフルオロアセチル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、クミル基等が好ましい。
「水酸基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
「カルボキシル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，２−トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基；例えばアリル基等の低級アルケニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリメチルシリルエトキシメチル基；等が好ましい。
「カルボニル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばエチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール、エチレンアセタール、トリメチレンアセタール、ジメチルアセタール等のケタール、アセタール等が挙げられる。
「アミド基又はインドールのような活性プロトンを有する官能基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基が好ましい。

【0114】

保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社、１９９９年参照）又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。

【0115】

本発明化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。かかる手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、分取用逆相高速液体クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。

【0116】

本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれの異性体の混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単一化合物として得ることができる。

【0117】

本発明化合物又はその塩は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても本発明化合物又はその塩に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明化合物又はその塩に包含される。同位元素（例えば、³Ｈ、¹⁴Ｃ、³⁵Ｓ、¹²⁵Ｉなど）などで標識された化合物も、本発明化合物又はその塩に包含される。

【0118】

本発明化合物又はその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明化合物又はその塩に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物をいう。また、本発明化合物又はその塩のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明化合物又はその塩に変化するものであってもよい。

【0119】

本発明化合物の塩とは、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。

【0120】

本発明化合物又はその塩は、優れたＢＴＫ阻害活性を有し、種々の免疫疾患の予防及び／又は治療剤、例えばアレルギー疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患の予防及び／又は治療剤、特にアレルギー疾患又は自己免疫疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。また、ＢＴＫに対する優れた選択性を有しており、他のキナーゼ（例えばＥＧＦＲ）も阻害してしまうことによる副作用が少ないという利点を有する。

【0121】

本明細書において「ＢＴＫ」とは、ヒトまたは非ヒト哺乳動物のＢＴＫを含み、好ましくはヒトＢＴＫである。また、「ＢＴＫ」の語にはアイソフォームが含まれる。

【0122】

また、本発明化合物又はその塩は、その優れたＢＴＫ阻害活性により、ＢＴＫが関与する免疫疾患、例えばアレルギー疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、特にアレルギー疾患又は自己免疫疾患の予防や治療のための医薬として有用である。
「ＢＴＫが関与する免疫疾患」とは、ＢＴＫの機能を欠失、抑制及び／又は阻害することによって、発症率の低下、症状の寛解、緩和、及び／又は完治する疾患が挙げられる。
対象となる免疫疾患としては、ＢＴＫの発現及び／又は活性の異常に起因する免疫疾患であれば特に制限はされないが、例えばアレルギー疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患などが挙げられる。
既存の関節リウマチ薬（例えばｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤であるＴｏｆａｃｉｔｎｉｂ）では、ＮＫ細胞数を低下させることで宿主の免疫能が低下し、ヘルペスウイルスによる感染や発癌のリスクが高いという問題点があることが指摘されていた（ＡＣＲ ＨＯＴＩＬＩＮＥ， Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １４， ２０１２）。
本発明化合物又はその塩は細胞選択性が高く、ＮＫ細胞などに対する抑制能が低いことから、宿主免疫抑制リスクが低く安全性が高いという利点を有する。
また、本発明化合物又はその塩は、マウス破骨細胞における骨吸収を抑制し、骨密度を回復することから、破骨細胞が関わる病態（骨粗鬆症など）に対しても有用である。

【0123】

対象となるアレルギー疾患としては特に制限はされないが、例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、花粉症、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー、アナフィラキシー、薬物アレルギー、じんましん、結膜炎等が挙げられる。好ましくは、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、花粉症、アトピー性皮膚炎であり、特に好ましくはアレルギー性鼻炎、花粉症、アトピー性皮膚炎である。

【0124】

対象となる自己免疫疾患としては特に制限はされないが、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病が挙げられる。好ましくは、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスであり、特に好ましくは関節リウマチである。

【0125】

対象となる炎症性疾患としては特に制限はされないが、例えば、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚炎、胆管炎、胆嚢炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸疾患、膀胱炎、涙腺炎、接触性皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、耳管炎、副鼻腔炎、口内炎、変形性関節症、滑膜炎、腱炎、へんとう炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎が挙げられる。好ましくは、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸疾患、接触性皮膚炎、膀胱炎、変形性関節症である。特に好ましくは、接触性皮膚炎、膀胱炎、変形性関節症が挙げられる。
対象となる免疫疾患としては、アレルギー疾患及び自己免疫疾患が好ましく、より好ましくはアトピー性皮膚炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アレルギー性鼻炎又は花粉症であり、特に好ましくは関節リウマチである。

【0126】

本発明化合物又はその塩は医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。

【0127】

薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤等、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調節剤・緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、矯味・矯臭剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アメ粉、ヒプロメロース等が挙げられる。
崩壊剤としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。
滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
コーティング剤としては、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ヒプロメロース、白糖等が挙げられる。
溶剤としては、水、プロピレングリコール、生理食塩液が挙げられる。
溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、エタノール、α−シクロデキストリン、マクロゴール４００、ポリソルベート８０等が挙げられる。
懸濁化剤としては、カラギーナン、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤としては、塩化ナトリウム、グリセリン、塩化カリウム等が挙げられる。
ｐＨ調節剤・緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、塩酸、乳酸、リン酸、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられる。
無痛化剤としては、プロカイン塩酸塩、リドカイン等が挙げられる。
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、クレゾール、ベンザルコニウム塩化物等が挙げられる。
抗酸化剤としては、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、天然ビタミンＥ等が挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄、食用青色１号、銅クロロフィル等が挙げられる。
矯味・矯臭剤としてはアスパルテーム、サッカリン、スクラロース、ｌ−メントール、ミントフレーバー等が挙げられる。
安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、酸化マグネシウム、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。

【0128】

経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。

【0129】

上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では０．０１〜５００ｍｇ、坐剤では１〜１０００ｍｇとするのが望ましい。

【0130】

また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、本発明化合物として通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２〜３回程度に分けて投与するのが好ましい。

【実施例】

【0131】

以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

【0132】

実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、モリテックス社製プリフパック（登録商標）ＳＩ、バイオタージ社製ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラム、又はバイオタージ社製ＨＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにはモリテックス社製プリフパック（登録商標）ＮＨ又はバイオタージ社製ＫＰ−ＮＨ（登録商標）プレパックドカラムを用いた。分取用薄層クロマトグラフィーにはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４又は和光社ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いた。ＮＭＲスペクトルは、ＡＬ４００（４００ＭＨｚ；日本電子（ＪＥＯＬ））、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；アジレント・テクノロジー）型スペクトロメータ、又はＯＭＮＭＲプローブ（Ｐｒｏｔａｓｉｓ）を装備したＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；アジレント・テクノロジー）型スペクトロメータを使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてＮＭＲ溶媒を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。マイクロウェーブ反応は、ＣＥＭ社製ＤｉｓｃｏｖｅｒＳクラスを用いて行った。

【0133】

またＬＣＭＳスペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ（四重極型）を用いて下記条件にて測定した。
カラム：ＹＭＣ社製ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８，２．０Ｘ５０ｍｍ，１．９μｍ
ＭＳ検出：ＥＳＩ ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ＵＶ検出：２５４及び２１０ｎｍ
カラム流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
インジェクション量：１μＬ
グラディエント（表１）

【0134】

【表1】

【0135】

また、逆相分取ＨＰＬＣ精製はＷＡＴＥＲＳ社製分取システムを用いて下記条件にて実施した。
カラム：ＹＭＣ社製ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８，２０×５０ｍｍ，５μｍとＹＭＣ社製ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８，２０×１０ｍｍ，５μｍを連結したものを使用した。
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
ＭＳ検出：ＥＳＩ ｐｏｓｉｔｉｖｅ
カラム流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ぎ酸）
インジェクション量：０．１−０．５ｍＬ

【0136】

略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｄｄ：ダブル ダブレット
ｄｔ：ダブル トリプレット
ｔｄ：トリプル ダブレット
ｔｔ：トリプル トリプレット
ｄｄｄ：ダブル ダブル ダブレット
ｄｄｔ：ダブル ダブル トリプレット
ｄｔｄ：ダブル トリプル ダブレット
ｔｄｄ：トリプル ダブル ダブレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＤＭＳＯ−ｄ₆：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ₃：重クロロホルム
ＣＤ₃ＯＤ：重メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＷＳＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物
ＨＡＴＵ：（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メタンイミニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ₂Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン

【0137】

合成例１ （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成

【0138】

【化8】

【0139】

（工程１）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピぺリジノール２０ｇをトルエン１００ｍＬに溶解し、０℃にてトリエチルアミン２１ｍＬ、メタンスルホニルクロライド９．２ｍＬを加えた。氷冷下にて１時間撹拌したのち、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を無色固体として２６．８ｇ得た。

【0140】

（工程２）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
国際公開第２００７／１２６８４１号パンフレットに記載されている方法にて合成した３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１４．６ｇ、工程１で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート２５ｇ、炭酸カリウム６９ｇをＤＭＡ１５０ｍＬの懸濁溶液を１００℃に加熱し、１０時間撹拌した。室温に冷却後、水３００ｍＬを加え生じた固体を濾取し、水で洗浄後、乾燥し表題化合物を黄色固体として２６．９ｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４４６．２

【0141】

合成例２ （Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成

【0142】

【化9】

【0143】

合成例１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２ｇ、２−ジエチルアミノエタノール３ｍＬ、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂ １５８ｍｇを，ＮＭＰ ２０ｍＬに溶解し、系内を一酸化炭素で置換した後、１２０℃に加熱した。１時間撹拌後、室温まで冷却してメタノールを１０ｍＬ加えた後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を６ｍＬ加え１０分撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで水層を洗浄し、水層を塩酸でｐＨ４に調整して析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、乾燥し表題化合物を淡黄色固体として１．２６ｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３６３．１

【0144】

合成例３ （Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成

【0145】

【化10】

【0146】

（工程１）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
（Ｓ）−（−）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノール９３５ｍｇをクロロホルム１５ｍＬに溶解し、氷冷下にてトリエチルアミン１．０４ｍＬ、メタンスルホニルクロライド４６７μＬを加えた。室温にて１．５時間撹拌したのち、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、無色油状の表題化合物１．３ｇを得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ２６６．１

【0147】

（工程２）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
国際公開第２００７／１２６８４１号パンフレットに記載されている方法にて合成した３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン２０．０ｇ、工程１で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート２３ｇ、炭酸カリウム３２ｇをＤＭＡ２００ｍＬへ懸濁させた溶液を８５℃に加熱し、３時間撹拌した。室温に冷却後、水４００ｍＬを加え生じた固体を濾取し、水で洗浄後、乾燥し表題化合物を淡黄色固体として２３．５ｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４３１．０

【0148】

（工程３）（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
上記工程２で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート２．０ｇ、２−ジエチルアミノエタノール３．１ｍＬ、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂ １６３ｍｇを，ＮＭＰ ２０ｍＬに溶解し、系内を一酸化炭素で置換した後、１２０℃に加熱した。１時間撹拌後、室温まで冷却してメタノールを１０ｍＬ加えた後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を６ｍＬ加え１０分撹拌した。水を加えた後、クロロホルムで水層を洗浄し、水層を塩酸でｐＨ４に調整して析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、乾燥し表題化合物を淡黄色固体として１．３５ｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３４９．１

【0149】

合成例４ ５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成

【0150】

【化11】

【0151】

３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル１５．１ｇをエタノール７５ｍＬ、水７５ｍＬに溶解させ、氷冷下ブロモシアン１４．７ｇを少しずつ溶液に加えた。室温で２時間撹拌し、再び氷冷した。溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１１２ｍＬを加え、さらに３０分撹拌した。エバポレーターでおおよそのエタノールを除去し、残渣を濾取した。濾取物を水で洗浄し、表題化合物を１２．１２ｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ １６１．１

【0152】

実施例１ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１）の合成
（工程１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
合成例２で得られた（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ９４ｍｇのＴＨＦ４ｍＬの懸濁溶液にＣＤＩ５０ｍｇを加え室温で３時間撹拌した。氷冷下５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン６６ｍｇを加え、リチウムヘキサメチルジシラザン−ＴＨＦ１．０Ｍ溶液を滴下した。氷冷下３０分撹拌後、水を１ｍＬ加え、ＴＨＦを除媒した。残渣に水を４ｍＬ加え、生じた固体を濾別し、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１ ５ｍＬで洗浄し、表題化合物を白色固体として１０６ｍｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５１３．２

【0153】

（工程２）実施例化合物１の合成
（工程１）で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート５．６ｍｇを４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン１ｍＬを加え、１時間撹拌後、エバポレーターで除媒した。残渣にクロロホルム２ｍＬ、トリエチルアミン７．６μＬを加え氷冷後、塩化アクリル０．９μＬを加えた。１．５ｈ撹拌後、飽和重曹水で反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒後の残渣をシリカゲルカラムで精製し（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）表題化合物を白色固体として２．６ｍｇ得た。

【0154】

実施例２ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２）の合成
実施例１に準じ、合成例２の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸と５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンから表題化合物を白色固体として得た。

【0155】

実施例３ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３）の合成
（工程１）５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン１００ｍｇ、リン酸カリウム２４９ｍｇ、チオフェン−２−イルボロン酸９０ｍｇをＤＭＥ２．５ｍＬ、水０．５ｍＬに懸濁させ、１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−ジクロロメタン３８ｍｇを加え、マイクロウェーブ反応装置で１４０℃、２０分間加熱した。反応溶液を除媒し、アミンゲルクロマトグラフィーで精製し（溶出液：クロロホルム／メタノール）、表題化合物を淡茶色固体として９３ｍｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ２１６．８

【0156】

（工程２）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
合成例２で得られた（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １９ｍｇのＴＨＦ２ｍＬの懸濁溶液にＣＤＩ１０ｍｇを加え室温で２時間撹拌した。氷冷下工程１で得られた５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン１７ｍｇを加え、リチウムヘキサメチルジシラザン−ＴＨＦ１．０Ｍ溶液１０５μＬを滴下した。氷冷下３０分撹拌後、水を１ｍＬ加え、ＴＨＦを除媒した。残渣に水を４ｍＬ加え、生じた固体を濾別し、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１ ５ｍＬで洗浄し、目的物を淡茶色固体として１３ｍｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５６１．３

【0157】

（工程３）実施例化合物３の合成
（工程２）で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート９ｍｇに４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン１ｍＬを加え、１時間撹拌後、エバポレーターで除媒した。残渣にクロロホルム２ｍＬ、トリエチルアミン１２μＬを加え氷冷後、塩化アクリル１．３μＬを加えた。１．５ｈ撹拌後、飽和重曹水で反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒後の残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として２．１ｍｇ得た。

【0158】

実施例４ （Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−メタクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４）の合成
実施例１に準じ、塩化アクリルの代わりに塩化メタクリルを用いて表題化合物を白色固体として得た。

【0159】

実施例５ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物５）の合成
実施例１に準じ、塩化アクリルの代わりにクロトン酸クロリドを用いて表題化合物を白色固体として得た。

【0160】

実施例６ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物６）の合成
（工程１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
合成例２で得られた（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸２．３２ｇをＤＭＡ２５ｍＬに溶解させ、ＣＤＩ２．０１ｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン１．１２ｇを加え、その後ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート１．２３ｇを加えた。室温で２時間撹拌し、水を加えた後、２Ｎ塩酸でｐＨを調節して固体を析出させ濾取して乾燥させ、表題化合物を淡黄色固体として２．６６ｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５０５．３

【0161】

（工程２）実施例化合物６の合成
工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２．１ｇをジクロロメタン１０ｍＬに懸濁させ、室温でＴＦＡ１０ｍＬを加えた。２時間撹拌した後、ＴＦＡをエバポレーターで除媒した。さらにトルエンで共沸を行い、残渣をＮＭＰ２０ｍＬ、水２ｍＬを加え氷冷した。炭酸カリウム２．８８ｇ、塩化アクリル０．４ｍＬを加え、氷冷下撹拌した。２時間後水、２Ｎ塩酸を加えてｐＨを調整し、生じた固体を濾取した。その後シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルムーメタノール）で精製し、目的物を白色固体として０．７ｇ得た。

【0162】

実施例７ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物７）の合成
実施例６に準じ、合成例２の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸と５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンから表題化合物を淡茶色固体として得た。

【0163】

実施例８ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物８）の合成
実施例６に準じ、合成例２の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸と５−（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンから表題化合物を白色固体として得た。

【0164】

実施例９ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物９）の合成
実施例６に準じ、合成例２の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸とオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから表題化合物を白色固体として得た。

【0165】

実施例１０ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１０）の合成
実施例６に準じ、合成例２の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸と４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンから表題化合物を白色固体として得た。

【0166】

実施例１１ （Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−メタクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１１）の合成
実施例６に準じ、実施例１２（工程２）で得られた（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドと塩化アクリルの代わりに塩化メタクリルを用いて表題化合物を白色固体として得た。

【0167】

実施例１２ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１２）の合成
（工程１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
合成例２で得られた（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １．０ｇのＤＭＡ１０ｍＬの溶液にＣＤＩ８９５ｍｇを加え室温で１時間撹拌した。５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン４６２ｍｇを加え、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート−ＴＨＦ１．０Ｍ溶液９ｍＬを滴下した。室温下３０分撹拌後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬを加えてＴＨＦを除媒した。１時間撹拌後、２Ｎ塩酸で晶析させ、水／メタノールを加えて完全に晶析させた後、生じた固体を濾取し、表題化合物１．１４ｇを微黄色固体として得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４９７．２

【0168】

（工程２）（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート３．０６ｇとヨウ化ナトリウム５．５ｇをアセトニトリル３０ｍＬに懸濁させ、室温下トリメチルシリルクロライド４．７ｍＬを加えた。室温下１時間撹拌し、飽和重曹水を加え、固体を析出させた。１０分撹拌後固体を濾取し、乾燥させて表題化合物２．０７ｇを薄褐色固体として得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３９８．０

【0169】

（工程３）実施例化合物１２の合成
工程２で得られた（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド２ｇと炭酸カリウム２．１ｇをＮＭＰ２０ｍＬ、水２ｍＬに溶解させ氷冷下撹拌した。塩化アクリル０．４ｍＬを加え１時間撹拌した。水を加え、塩酸でｐＨを調整し、析出した固体を濾取した。濾取した固体をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物を１．７９ｇ白色固体として得た。

【0170】

実施例１３ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１３）の合成
（工程１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
合成例１で得た（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート ３００ｍｇをＮＭＰ３ｍＬに溶解させた。ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン１１８ｍｇ、キサントホス２０ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン０．１５ｍＬを加え、脱気操作を行った。その後酢酸パラジウム７．６ｍｇを加え、一酸化炭素雰囲気下１１０℃に加熱して２時間撹拌した。冷却後、メタノール４．５ｍＬと５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．４５ｍＬを加え、室温で３０分撹拌した。その後２Ｎ塩酸でｐＨを５．３に調整し、生じた固体を濾取した。粗体をシリカゲルカラムで精製し（クロロホルム／メタノール）表題化合物を２５７ｍｇ白色固体として得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４７９．３

【0171】

（工程２）実施例化合物１３の合成
工程１で得た（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート５ｇをアセトニトリル５０ｍＬに懸濁させ、ヨウ化ナトリウム７．８５ｇを加えた。室温で撹拌下、トリメチルシリルクロライド６．６５ｍＬを滴下し１時間撹拌した。水８７．５ｍＬと５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１２．５ｍＬを加えた後、氷冷した。塩化アクリル０．８９５ｍＬを滴下し氷冷下１時間撹拌した。水を加え生じた固体を濾取して水洗し乾燥して表題化合物４．１３ｇを白色固体として得た。

【0172】

実施例１４ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１４）の合成
実施例１３に準じ、塩化アクリルの代わりにクロトン酸クロリドを用いて表題化合物を白色固体として得た。

【0173】

実施例１５ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１５）の合成
実施例１の工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート５ｍｇに４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン１ｍＬを加え、１０分撹拌した。その後エバポレーターで除媒し、トルエンで共沸した。残渣にＤＭＦ１ｍＬに溶解させ、ＤＩＰＥＡ８．５μＬと（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩２．４ｍｇ及びＨＡＴＵ５．５ｍｇを加えた。室温で１時間撹拌後、溶液を減圧濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を３．９６ｍｇ白色固体として得た。

【0174】

実施例１６ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１６）の合成
実施例１５に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。

【0175】

実施例１７ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１７）の合成
実施例１５に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。

【0176】

実施例１８ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１８）の合成
実施例１５に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。

【0177】

実施例１９ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１９）の合成
実施例１５に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。

【0178】

実施例２０ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２０）の合成
実施例１５に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。

【0179】

実施例２１ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２１）の合成
実施例１５に準じ、実施例３（工程２）で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いることで表題化合物を白色固体として得た。

【0180】

実施例２２ （Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２２）の合成
実施例１５に準じ、実施例１３（工程１）で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりにブタ−２−イノイル酸を用いることで表題化合物を淡黄色固体として得た。

【0181】

実施例２３ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５，６−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２３）の合成
（工程１）（Ｒ）−１−（１−アシロキシピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
合成例２で得られた（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸１ｇに４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン１５ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。その後除媒し、さらにトルエンを加え共沸した。残渣にクロロホルム５０ｍＬ、トリエチルアミン３．８ｍＬを加えた。撹拌しながら、塩化アクリル７８０μＬを徐々に加えた。反応終了を確認後、２−プロパノールを加え反応を停止した。除媒し、残渣にギ酸水溶液を加え、ｐＨ３に調節すると固体が析出した。生じた固体を濾取して乾燥して、黄色固体として表題化合物を８４０ｍｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３１８．１

【0182】

（工程２）実施例化合物２３の合成
上記工程１で得られた（Ｒ）−１−（１−アシロキシピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸５ｍｇをＤＭＦ１５０μＬに溶解させた。その溶液にジイソプロピルエチルアミン８．２６μＬ、５、６−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン３．８５ｍｇ、ＨＡＴＵ９ｍｇを加えた。終夜撹拌後、ＤＭＳＯ８５０μＬを加え、逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として１．２ｍｇ得た。

【0183】

実施例２４ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２４）の合成
（工程１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピリジン−１−カルボキシレートの合成
合成例３で得られた（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １００ｍｇのＤＭＦ５ｍＬの溶液にＣＤＩ５６ｍｇを加え室温で１時間撹拌した。
氷冷下５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン７３ｍｇを加え、６０％水素化ナトリウム１７ｍｇを加えた。氷冷下３０分撹拌後、水を１ｍＬ加え反応を停止した。反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）で精製することにより、表題化合物を１１４ｍｇ白色固体として得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４９９．１

【0184】

（工程２）実施例化合物２４の合成
工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート１５ｍｇを４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン１．５ｍＬを加え、１時間撹拌後、エバポレーターで除媒した。残渣にクロロホルム２ｍＬ、トリエチルアミン２１μＬを加え氷冷後、塩化アクリル２．４μＬを加えた。３ｈ撹拌後、飽和重曹水で反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒後の残渣をシリカゲルカラムで精製し（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）表題化合物を６．８ｍｇ白色固体として得た。

【0185】

実施例２５ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２５）の合成
実施例２４に準じ、塩化アクリルの代わりにクロトン酸クロリドを用いて表題化合物を白色固体として得た。

【0186】

実施例２６ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（３−メチルブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２６）の合成
実施例２４に準じ、塩化アクリルの代わりに３−メチルブタ−２−エノイルクロリドを用いて表題化合物を白色固体として得た。

【0187】

実施例２７ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２７）の合成
実施例２４に準じ、合成例３の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸とベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンから表題化合物を白色固体として得た。

【0188】

実施例２８ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２８）の合成
実施例２４に準じ、合成例３の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸と５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンから表題化合物を白色固体として得た。

【0189】

実施例２９ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２９）の合成
実施例２４に準じ、合成例３の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸と５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンから表題化合物を淡黄色固体として得た。

【0190】

実施例３０ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３０）の合成
実施例２４に準じ、合成例３の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸と５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンから表題化合物を淡黄色固体として得た。

【0191】

実施例３１ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３１）の合成
（工程１）５−（４−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
実施例３の工程１に準じ、チオフェン−２−イルボロン酸の代わりに４−クロロフェニルボロン酸を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ２４５．１

【0192】

（工程２）実施例化合物３１の合成
実施例２４に準じ、合成例３の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸と上記工程１で得られた５−（４−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンから表題化合物を白色固体として得た。

【0193】

実施例３２ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３２）の合成
実施例２４の工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート１５ｍｇに４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン１．５ｍＬを加え、１０分撹拌した。その後エバポレーターで除媒し、トルエンで共沸した。残渣にＤＭＦ１ｍＬに溶解させ、ＤＩＰＥＡ１３μＬと（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩３．７ｍｇ及びＨＡＴＵ８．４ｍｇを加えた。室温で１時間撹拌後、溶液を減圧濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として４．２ｍｇ得た。

【0194】

実施例３３ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３３）の合成
実施例３２に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。

【0195】

実施例３４ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３４）の合成
実施例３２に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。

【0196】

実施例３５ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３５）の合成
実施例３２に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。

【0197】

実施例３６ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３６）の合成
実施例３２に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。

【0198】

実施例３７ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３７）の合成
実施例３２に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。

【0199】

実施例３８ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３８）の合成
実施例６に準じ、合成例３の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸と５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンから表題化合物を白色固体として得た。

【0200】

実施例３９ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３９）の合成
実施例６に準じ、合成例３の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸と５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンから表題化合物を白色固体として得た。

【0201】

実施例４０ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４０）の合成
実施例６に準じ、合成例３の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸と５−（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンから淡黄色固体として得た。

【0202】

実施例４１ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４１）の合成
（工程１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
合成例３の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸２０ｍｇをＴＨＦ１ｍＬに懸濁させ、撹拌下室温でＣＤＩ１２ｍｇを加えた。室温下終夜撹拌し、５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン２４ｍｇを加えた後氷冷し、リチウムヘキサメチルジシラザン−ＴＨＦ１．０Ｍ溶液１７２μＬを滴下した。１時間撹拌後、酢酸３０μＬを加え反応を停止した。除媒後残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として１２．８ｍｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５４１．１

【0203】

（工程２）実施例化合物４１の合成
上記工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート１２．８ｍｇに４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサンを１．５ｍＬ加え１時間撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン１ｍＬで共沸した。残渣にクロロホルム１ｍＬ、トリエチルアミン１６μＬを加え氷冷下撹拌した。溶液に塩化アクリルを１．９μＬ加え１時間撹拌後、飽和重曹水で反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒後の残渣を残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として３．４６ｍｇ得た。

【0204】

実施例４２ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４２）の合成
実施例４１ 工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート５ｍｇに４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン１ｍＬを加え３０分撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン１ｍＬで共沸した。残渣をＤＭＦ１ｍＬに溶解し、ＤＩＰＥＡ７．９μＬと（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩２．２ｍｇ及びＨＡＴＵ５．１８ｍｇを加えた。室温で１時間撹拌後、溶液を減圧濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として３．０４ｍｇ得た。

【0205】

実施例４３ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４３）の合成
（工程１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
合成例３の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸３２ｍｇをＴＨＦ２ｍＬに懸濁させ、撹拌下室温でＣＤＩ５５ｍｇを加えた。室温下終夜撹拌し、５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン２８ｍｇを加えた後氷冷し、リチウムヘキサメチルジシラザン−ＴＨＦ１．０Ｍ溶液１８３μＬを滴下した。１時間撹拌後、水を加え生じた固体を濾取した。固体をヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒で洗浄し、表題化合物を３５ｍｇ淡黄色固体として得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５３３．３

【0206】

（工程２）実施例４３化合物の合成
上記工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート８ｍｇにジクロロメタン５００μＬを加え、さらにトリフルオロ酢酸２００μＬ加え３０分撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン１ｍＬで共沸した。残渣にクロロホルム２ｍＬ、トリエチルアミン１１μＬを加え氷冷下撹拌した。溶液に塩化アクリルを１．２μＬ加え１時間撹拌後、飽和重曹水で反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒後の残渣を残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として１．５８ｍｇ得た。

【0207】

実施例４４ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４４）の合成
実施例４３ 工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート５ｍｇにジクロロメタン５００μＬを加え、さらにトリフルオロ酢酸２００μＬ加え３０分撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン１ｍＬで共沸した。残渣をＤＭＦ１ｍＬに溶解し、ＤＩＰＥＡ６．５μＬと（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩１．９ｍｇ及びＨＡＴＵ４．３ｍｇを加えた。室温で１時間撹拌後、溶液を減圧濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として２．８８ｍｇ得た。

【0208】

実施例４５ １−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４５）の合成
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート２４０ｍｇをクロロホルム２ｍＬに溶解し、０℃にてトリエチルアミン２９０μＬ、メタンスルホニルクロライド１３０μＬを加えた。氷冷下にて１時間撹拌したのち、クロロホルムと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。その残渣に国際公開第２００７／１２６８４１号パンフレットに記載されている方法にて合成した３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン３００ｍｇ、炭酸カリウム５７０ｍｇ、ＤＭＡ３ｍＬを加え１００℃に加熱し、１１時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をアミンゲルクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１→０：１）表題化合物を淡黄色固体として２３２ｍｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４１７．１

【0209】

（工程２）４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２６２ｍｇをメタノール１０ｍＬ、トリエチルアミン１ｍＬに溶解させた。一酸化炭素雰囲気に変換後、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−ジクロロメタンを５１ｍｇ加え、８０℃で１４時間加熱した。冷却後、溶液を除媒し残渣に１，４−ジオキサン１ｍＬを加え、さらに５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５００μＬを加えた。室温で３時間撹拌後、２Ｎ塩酸でｐＨを４に調整して氷冷し、水を加えて析出した固体を濾取し、乾燥することで表題化合物を淡茶色固体として４２ｍｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３３５．２

【0210】

（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
上記工程２で得られた４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸４２ｍｇをＤＭＦ３ｍＬに溶解し、ＣＤＩ２４ｍｇを加え室温で終夜撹拌した。さらにＣＤＩ４ｍｇを加え３０分撹拌した。溶液に５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン４２ｍｇを加え氷冷し、水素化ナトリウム（６０％）１０ｍｇを加えた。１時間撹拌後、水で反応を停止し、除媒した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として３４ｍｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４８５．２

【0211】

（工程４）実施例化合物４５の合成
上記工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート１０ｍｇに４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサンを１ｍＬ加え１時間撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン１ｍＬで共沸した。残渣にクロロホルム１ｍＬ、トリエチルアミン１４μＬを加え氷冷下撹拌した。溶液に塩化アクリルを１．７μＬ加え１時間撹拌後、飽和重曹水で反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒後の残渣を残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として０．６９ｍｇ得た。

【0212】

実施例４６ ７−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物４６）の合成
（工程１） ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成

【0213】

【化12】

【0214】

４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２．００ｇ、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシアゼチジン１．８６ｇ、トリフェニルホスフィン３．７５ｇのＴＨＦ溶液８０ｍＬ溶液に、ＤＥＡＤ ２．３ｍＬを加え、反応液を１時間撹拌した。反応液を濃縮、酢酸エチルで洗浄し、白色固体の表題化合物２．５５ｇを得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺４３５．０

【0215】

（工程２） ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成

【0216】

【化13】

【0217】

上記工程１で得られていた、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート１．５ｇにＴＨＦ６ｍＬおよび２８％アンモニア水６ｍＬを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置で、１００℃で１．５時間撹拌した。クロロホルムと水を加え有機層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、白色固体の表題化合物１．５ｇを得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺４１６．０

【0218】

（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
上記工程２で得られた、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート３２ｍｇ、５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン２０ｍｇ、ジアザビシクロウンデセン２８μＬをＤＭＦ１ｍＬに溶解させ、さらに１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−ジクロロメタン９ｍｇを加え、一酸化炭素雰囲気下８０℃で１．５時間撹拌した。クロロホルムと水で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル／メタノール＝１０／１）淡茶色固体として表題化合物を２０ｍｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４８４．２

【0219】

（工程４）実施例化合物４６の合成
上記工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート５ｍｇに４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサンを１ｍＬ加え１時間撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン１ｍＬで共沸した。残渣にクロロホルム１ｍＬ、トリエチルアミン１４μＬを加え氷冷下撹拌した。溶液に塩化アクリルを１．７μＬ加え１時間撹拌後、飽和重曹水で反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒後の残渣を残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として２．２１ｍｇ得た。

【0220】

実施例４７ （Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物４７）の合成
実施例４６の工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート５ｍｇに４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサンを１ｍＬ加え１時間撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン１ｍＬで共沸した。残渣をＤＭＦ１ｍＬに溶解し、ＤＩＰＥＡ１４．４μＬと（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩４．１ｍｇ及びＨＡＴＵ９．４ｍｇを加えた。室温で１時間撹拌後、溶液を減圧濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を４．６７ｍｇ得た。

【0221】

実施例４８ （Ｒ）−７−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物４８）の合成
（工程１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
国際公開第２００５／０４２５５６号パンフレットに記載されている方法にて合成した、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン５．００ｇ、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート１９．１ｇ、炭酸セシウム２３．５ｇをアセトニトリル２５ｍＬに懸濁させ、６０℃で３時間加熱した。冷却後、水とメタノールを加え生じた固体を濾取、乾燥して表題化合物を淡茶色固体として５．６５ｇ得た。

【0222】

（工程２）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート５ｇに２８％アンモニア水４０ｍＬを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置で、１００℃で１．５時間撹拌した。氷冷下１時間撹拌して析出した固体を濾取し、冷メタノールで洗浄し、表題化合物を白色固体として３．９１ｇ得た。

【0223】

（工程３）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
上記工程２で得られた、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート９３ｍｇ、５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン１１０ｍｇ、ジアザビシクロウンデセン１００μＬをＤＭＦ２ｍＬに溶解させ、さらに１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−ジクロロメタン３５ｍｇを加え、一酸化炭素雰囲気下８０℃で２．５時間撹拌した。クロロホルムと水で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル／メタノール＝１０／１）淡茶色固体として表題化合物を１０６ｍｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４９８．１

【0224】

（工程４）実施例化合物４８の合成
上記工程３で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート２０ｍｇに４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサンを１ｍＬ加え１時間撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン１ｍＬで共沸した。残渣にクロロホルム２ｍＬ、トリエチルアミン２８μＬを加え氷冷下撹拌した。溶液に塩化アクリルを３．２μＬ加え１時間撹拌後、飽和重曹水で反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒後の残渣を残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として３．５２ｍｇ得た。

【0225】

実施例４９ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物４９）の合成
実施例４８の工程３で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート１３ｍｇに４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサンを１ｍＬ加え１時間撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン１ｍＬで共沸した。残渣をＤＭＦ１ｍＬに溶解し、ＤＩＰＥＡ１４．４μＬと（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩４．１ｍｇ及びＨＡＴＵ９．６ｍｇを加えた。
室温で１時間撹拌後、溶液を減圧濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を６．６６ｍｇ得た。

【0226】

実施例５０ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５０）の合成
実施例４９に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。

【0227】

実施例５１ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５１）の合成
実施例４９に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。

【0228】

実施例５２ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５２）の合成
実施例４９に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。

【0229】

実施例５３ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５３）の合成
実施例４９に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。

【0230】

実施例５４ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ピぺリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５４）の合成
実施例４９に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（ピぺリジン−１−イル）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。

【0231】

実施例５５ （Ｒ）−７−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５５）の合成
（工程１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−（（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例４８の工程３に準じ、５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの代わりに５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンを用いることで表題化合物を褐色固体として得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５４０．３

【0232】

（工程２）実施例化合物５５の合成
実施例４８の工程４に準じ、上記工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−（（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて表題化合物を白色固体として得た。

【0233】

実施例５６ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５６）の合成
実施例５５の工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−（（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート１３ｍｇに４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサンを１ｍＬ加え１時間撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン１ｍＬで共沸した。残渣をＤＭＦ１ｍＬに溶解し、ＤＩＰＥＡ１４．４μＬと（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩４．１ｍｇ及びＨＡＴＵ９．６ｍｇを加えた。室温で１時間撹拌後、溶液を減圧濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を６．６６ｍｇ得た。

【0234】

実施例５７ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５７）の合成
実施例５６に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。

【0235】

実施例５８ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５８）の合成
実施例５６に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。

【0236】

実施例５９ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５９）の合成
実施例５６に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。

【0237】

実施例６０ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物６０）の合成
実施例５６に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。

【0238】

実施例６１ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ピぺリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物６１）の合成
実施例５６に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（ピぺリジン−１−イル）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。

【0239】

比較例１ （Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（比較例化合物１、ＰＣＩ−３２７６５）の合成
国際公開第２００８／１２１７４２号パンフレットの方法に準じて合成し、表題化合物を白色固体として得た。

【0240】

以下、実施例化合物１〜６１及び比較例化合物１の構造式及び物性値を表２〜表１４に示す。

【0241】

【表2】

【0242】

【表3】

【0243】

【表4】

【0244】

【表5】

【0245】

【表6】

【0246】

【表7】

【0247】

【表8】

【0248】

【表9】

【0249】

【表10】

【0250】

【表11】

【0251】

【表12】

【0252】

【表13】

【0253】

【表14】

【0254】

試験例１ ＢＴＫ阻害活性（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）の測定
ＢＴＫキナーゼ活性に対する化合物のインビトロでの阻害活性測定法の条件設定において、パーキンエルマー社のＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）シリーズ試薬消耗品価格表にＦＬ−Ｐｅｐｔｉｄｅ ２がＢＴＫキナーゼ活性測定において基質ペプチドとして対応していることが記載されていたので、ＦＬ−Ｐｅｐｔｉｄｅ ２を基質に用いた。試験に用いた精製リコンビナントヒトＢＴＫ蛋白質はカルナバイオサイエンス社から購入した。
化合物の阻害活性測定においては、まず、本発明化合物をＤＭＳＯで段階希釈した。次に、キナーゼ反応用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．５）、２ｍＭ ｄｉｔｈｉｏｔｈｅｉｔｏｌ、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）中にＢＴＫ蛋白質、基質ペプチド（終濃度は１μＭ）、塩化マグネシウム（終濃度は１０ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は４５μＭ）と本発明化合物のＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は５％）を加えて２５℃で４０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ終濃度３０ｍＭになるようＥＤＴＡを加えることで反応を停止させた。最後に、ＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩ（パーキンエルマー社）でリン酸化されなかった基質ペプチド（Ｓ）とリン酸化されたペプチド（Ｐ）をマイクロ流路キャピラリー電気泳動によって分離・検出した。ＳとＰそれぞれのピークの高さからリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義し以下の表１５〜表１７に示した。

【0255】

【表15】

【0256】

【表16】

【0257】

【表17】

【0258】

この試験結果から、本発明化合物はｉｎ ｖｉｔｒｏでＢＴＫ阻害活性を有することが明らかになった。

【0259】

試験例２ ＥＧＦＲキナーゼ阻害活性と比較したＢＴＫ阻害選択性（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
１）ＢＴＫ阻害活性測定
試験例１と同様にして、ＢＴＫ阻害活性測定を測定した。
２）ＥＧＦＲ阻害活性測定
ＥＧＦＲキナーゼ活性に対する化合物のインビトロでの阻害活性測定法の条件設定において、パーキンエルマー社のＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）シリーズ試薬消耗品価格表にＦＬ−Ｐｅｐｔｉｄｅ ２２がＥＧＦＲキナーゼ活性測定において基質ペプチドとして対応していることが記載されていたので、そのアミノ酸配列を参考にしてビオチン化ペプチド（ｂｉｏｔｉｎ−ＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ）を作製した。試験に用いた精製リコンビナントヒトＥＧＦＲ蛋白質はカルナバイオサイエンス社から購入した。
化合物の阻害活性測定においては、まず、本発明化合物をＤＭＳＯで段階希釈した。次に、キナーゼ反応用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．５）、２ｍＭ ｄｉｔｈｉｏｔｈｅｉｔｏｌ、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）中にＥＧＦＲ蛋白質、基質ペプチド（終濃度は２５０ｎＭ）、塩化マグネシウム（終濃度は１０ｍＭ）、塩化マンガン（終濃度は１０ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は１．５μＭ）と本発明化合物のＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は２．５％）を加えて２５℃で１２０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ終濃度２４ｍＭになるようＥＤＴＡを加えることで反応を停止させた後、Ｅｕラベル化抗リン酸化チロシン抗体ＰＴ６６（パーキンエルマー社）とＳｕｒｅＬｉｇｈｔ ＡＰＣ−ＳＡ（パーキンエルマー社）を含む検出液を添加し室温で２時間以上静置した。最後に、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳ（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ社）で波長３３７ｎｍの励起光照射時における蛍光量を６２０ｎｍと６６５ｎｍの二波長で測定した。二波長の蛍光量比からリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義した。
３）ＢＴＫ阻害選択性
上記１）及び２）で得られた結果をもとに、「ＥＧＦＲ阻害活性 ＩＣ５０値（ｎＭ）／ＢＴＫ阻害活性 ＩＣ５０値（ｎＭ）」を算出することにより、被験化合物のＢＴＫ阻害選択性を確認した。

【0260】

【表18】

【0261】

【表19】

【0262】

この試験結果から、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて本発明化合物のＥＧＦＲキナーゼに対するＢＴＫ阻害選択性は、比較例化合物１と比較して約７．５倍以上であり、本発明化合物は優れたＢＴＫ阻害選択性を有することが明らかとなった。この結果から、本発明化合物は、既知のＢＴＫ阻害剤よりも副作用が軽減されうることが示された。

【0263】

試験例３ ＢＴＫおよびＥＧＦＲ発現細胞株に対する増殖抑制活性測定試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）及びその選択性の比較
ＢＴＫを発現しているびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫株であるＴＭＤ８細胞は、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地（ライフテクノロジーズ社）中に懸濁させた。ＥＧＦＲ過剰発現・高活性化ヒト類上皮癌細胞株であるＡ４３１細胞は、１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ，ｈｉｇｈ ｇｌｕｃｏｓｅ培地（ライフテクノロジーズ社）中に懸濁させた。細胞懸濁液を、３８４ウェル平底マイクロプレートの各ウェルに播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で１日培養した。本発明化合物、および比較例化合物１をＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯを用いて被験化合物を終濃度の５００倍の濃度になるように希釈した。被験化合物のＤＭＳＯ溶液を各細胞の懸濁に用いた培地で希釈し、これを細胞の培養プレートの各ウェルにＤＭＳＯの最終濃度が０．２％になるように加え、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃でさらに３日培養した。化合物添加前および化合物存在下での３日間培養後の細胞数計測はセルタイターグロ（プロメガ社）を用いて、プロメガ社の推奨するプロトコールに基づき行った。以下の式より増殖阻害率を算出し、５０％阻害する被験化合物の濃度（ＧＩ５０（ｎＭ））を求めた。

【0264】

【数1】

【0265】

ＥＧＦＲ増殖シグナルに依存したＡ４３１細胞に対する細胞増殖抑制活性とＢＴＫシグナルに増殖が依存したＴＭＤ８細胞に対する細胞増殖抑制活性を比較すれば、細胞レベルでのそれぞれのキナーゼの影響を評価することができる。すなわち「Ａ４３１細胞増殖阻害率／ＴＭＤ８細胞増殖阻害率」を算出しその値が大きいほど、細胞においてＥＧＦＲに対するＢＴＫの選択性が高いと考えられる。表２０及び表２１に「Ａ４３１細胞増殖阻害率／ＴＭＤ８細胞増殖阻害率」の値を示した。

【0266】

【表20】

【0267】

【表21】

【0268】

この試験結果から、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞増殖阻害率における本発明化合物のＥＧＦＲキナーゼに対するＢＴＫ阻害選択性は、比較例化合物１と比較して約８．５倍以上であり、本発明化合物はキナーゼだけでなく、細胞においても優れたＢＴＫ阻害選択性を有することが明らかとなった。この結果から、本発明化合物は、既知のＢＴＫ阻害剤よりも副作用が軽減されうることが示された。

【0269】

試験例４ Ｒａｍｏｓ細胞を用いたＢ細胞活性化に対する阻害作用
ヒトＢ細胞リンパ腫由来細胞株ＲａｍｏｓをＲＰＭＩ１６４０培地で懸濁後、２．０×１０⁶（ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）濃度で培養プレートに播種し、１２時間３７℃のＣＯ₂インキュベーター（ＳＡＮＹＯ社）内で培養した。比較例化合物１、実施例化合物１２及び実施例化合物１３をそれぞれＤＭＳＯにて段階希釈し、細胞を播種したプレートに添加し、１時間ＣＯ₂インキュベーター内で培養した。その後、Ｇｏａｔ Ｆ（ａｂ'）２ ａｎｔｉ−ｈｕｍａｎ ＩｇＭ ａｎｔｉｂｏｄｙ−ＵＮＬＢ（ｓｏｕｔｈｅｒｎ ｂｉｏｔｅｃｈ社）にて１０分間の刺激を行った。その後、細胞を回収し、細胞ペレットに５０μＬ（１×プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ社）、１×フォスフォターゼカクテル阻害剤（Ｓｉｇｍａ社）を含む細胞抽出液（ＮＰ−４０；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社））を添加し、１０分氷上で静置した。回収した細胞抽出液中のタンパク量をＤＣ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓｓａｙ（Ｂｉｏｒａｄ社）にて定量し、レーンあたり２０μｇのタンパクをＣｒｉｔｅｒｉｏｎ ＴＧＸＴＭ（Ｂｉｏｒａｄ社）にアプライし、泳動後、Ｔｒａｎｓ−Ｂｌｏｔ^TM Ｔｕｒｂｏ^TM（Ｂｉｏｒａｄ社）を用いてウエスタンブロットを実施した。その後、ＢＴＫ ｐｈｏｓｐｈｏｒ（ｐＹ２２３）抗体（ＥＰＩＴＯＭＩＣＳ社）及びＢＴＫ抗体（Ａｂｃａｍ社）を用いてＬＡＳ４０００（ＧＥヘルスケア社）にてリン酸化ＢＴＫタンパク及びＢＴＫタンパクを検出した。その後、それぞれの検出されたタンパクの発光強度から、ＢＴＫタンパクに対するリン酸化ＢＴＫタンパクの比を求め、リン酸化ＢＴＫタンパクを５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義した。表２２にはリン酸化ＢＴＫ阻害濃度（ＩＣ５０；（ｎＭ））を示す。

【0270】

表２２より、比較例化合物１が０．７０（ｎＭ）でＢＴＫリン酸化阻害を示したのに対し、本発明化合物は同等以上のＢＴＫのリン酸化阻害を示し、本発明化合物がＢ細胞受容体刺激を介したＢ細胞の活性化シグナルを抑制することが明らかとなった。
Ｂ細胞を標的としたリツキサンは関節リウマチを含む自己抗体によって誘発される自己免疫疾患に効果を示すことが知られている（非特許文献；Ｒａｓｔｅｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｍｅｄ，５５，２００４）。
本試験より、本発明化合物はＢ細胞受容体刺激を介したＢ細胞の活性化を抑制することが確認されたので、自己抗体産生に関わるＢ細胞が関与する自己免疫疾患に対する優れた薬効を示すと考えられた。

【0271】

【表22】

【0272】

試験例５ ＲＢＬ−２Ｈ３細胞を用いたアレルギー反応に対する阻害作用
ラット好塩基球性白血病細胞ＲＢＬ−２Ｈ３を１０％ＦＢＳ含有ＭＥＭ培地で懸濁後、培養プレートに播種し、１２時間３７℃のＣＯ₂インキュベーター（ＳＡＮＹＯ社）内で培養した。培養上清を除去し、細胞を洗浄後、抗ＤＮＰ−ｍｏｕｓｅ ＩｇＥ（Ａｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｎｃ社）溶液を加え、１時間ＣＯ₂インキュベーター内で培養した。培養上清を除去し、細胞を洗浄後、ＭＥＭ培地を添加し、比較例化合物１、実施例化合物１、実施例化合物１２及び実施例化合物１３をそれぞれＤＭＳＯにて段階希釈し、細胞を播種したプレートに添加し、３０分間ＣＯ₂インキュベーター内で培養した。
さらにＤＮＰ−ＢＳＡ（ＬＳＬ社）溶液を添加し、１５分間ＣＯ₂インキュベーター内で培養した。培養上清を回収し、ＰＧＤ₂−ＭＯＸ ＥＩＡ ｋｉｔ （Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社）を用いて、添付のプロトコールに従い反応させ、ＳＵＮＲＩＳＥ ＲＡＩＮＢＯＷ ＴＨＥＲＭＯ（ＴＥＣＡＭ社）にて吸光度を測定した。測定した吸光度を基に培養上清中のＰＧＤ₂量を算出し、コントロールと比較して、ＰＧＤ₂産生量を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義した。表２３にはＰＧＤ₂産生阻害濃度（ＩＣ５０；（ｎＭ））を示す。

【0273】

表２３より、比較例化合物１が約３５０（ｎＭ）でＰＧＤ₂産生阻害を示したのに対し、本発明化合物はそれよりはるかに強いＰＧＤ₂産生阻害能を示した。
肥満細胞上のＦＣε受容体にＩｇＥ抗体が結合し、それら抗体が抗原により架橋されると肥満細胞は活性化し、種々の化学伝達物質（ヒスタミン、ＰＧＤ₂やロイコトリエン）が放出又は分泌される。これらは、気管支喘息やアレルギー性鼻炎などのアレルギー疾患の発症と深く関連していることが知られている（非特許文献：Ｅｌｌｍｅｉｅｒ Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｊｏｕｒｎａｌ．，２７８，２０１１）。
本発明化合物はＦＣε受容体下流で肥満細胞の化学伝達物質の放出又は分泌を制御することが確認されたため、アレルギー疾患に対する優れた薬効を示すと考えられた。

【0274】

【表23】

【0275】

試験例６ マウスコラーゲン誘発関節炎モデル（予防効果）
本試験は非特許文献（Ｂｒａｎｄ ＤＤ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｐｒｏｔｏｃ． ２００７；２，１２６９−１２７５、Ｘｕ Ｄ． ｅｔ ａｌ．，ＪＰＥＴ， ２０１２ Ａｐｒ；３４１（１）：９０−１０３）に記載された方法に準じて行った。７週齢雄性／ＤＢＡ／１マウス（日本チャールス・リバー社）に４ｍｇ／ｍＬウシタイプ２コラーゲン溶液（コラーゲン技術研修会）とフロイント完全アジュバント（ＤＩＦＣＯ社）の等量混合溶液（エマルジョン）１００μＬ／ｂｏｄｙを背部皮内注射した（初回免疫）。その２１日後、４ｍｇ／ｍＬウシタイプ２コラーゲン溶液（コラーゲン技術研修会）とフロイント完全アジュバント（ＤＩＦＣＯ社）の等量混合溶液（エマルジョン）１００μＬ／ｂｏｄｙを尾根部に皮内注射し、追加免疫を行った。追加免疫実施日（ｄａｙ０とする）を含め、２１日間、Ｖｅｈｉｃｌｅ、実施例化合物１２、実施例化合物１３または比較例化合物１の１日１回の経口投与を継続した。ｄａｙ０、ｄａｙ４、ｄａｙ７、ｄａｙ１０、ｄａｙ１４、ｄａｙ１７、ｄａｙ２１に肉眼にて関節炎の兆候をスコア化（０：変化無し、１：指１本の腫脹、２：指２本以上の腫脹、３：甲の腫脹、４：全指の腫脹かつ手足首におよぶ腫脹）し、四肢の合計を個体の点数（最高１６点）とし、各投与群の同モデルにおける作用を比較した。結果を図１に示す。
図１から、本発明化合物は、比較化合物１と比べて、追加免疫後の関節炎スコアの上昇を完全に抑えており、本発明化合物が関節リウマチの発症に対する優れた予防効果を有することが確認された。なお、本試験に使用した実施例化合物の用量では顕著な体重減少、脱毛を含む皮膚障害などの毒性は認められなかった。

【0276】

試験例７ マウスコラーゲン誘発関節炎モデル（治療効果）
本試験は非特許文献（Ｂｒａｎｄ ＤＤ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｐｒｏｔｏｃ． ２００７；２，１２６９−１２７５、Ｘｕ Ｄ． ｅｔ ａｌ．，ＪＰＥＴ， ２０１２ Ａｐｒ；３４１（１）：９０−１０３）に記載された方法に準じて行った。７週齢雄性／ＤＢＡ／１マウス（日本チャールス・リバー社）に４ｍｇ／ｍＬウシタイプ２コラーゲン溶液（コラーゲン技術研修会）とフロイント完全アジュバント（ＤＩＦＣＯ社）の等量混合溶液（エマルジョン）１００μＬ／ｂｏｄｙを背部皮内注射した（初回免疫）。その２１日後、４ｍｇ／ｍＬウシタイプ２コラーゲン溶液（コラーゲン技術研修会）とフロイント完全アジュバント（ＤＩＦＣＯ社）の等量混合溶液（エマルジョン）１００μＬ／ｂｏｄｙを尾根部に皮内注射し、追加免疫を行った。追加免疫より６日目を投与開始日（ｄａｙ０）とし、１５日間、Ｖｅｈｉｃｌｅ、実施例化合物１３または比較例化合物１の１日１回の経口投与を継続した。ｄａｙ０、ｄａｙ４、ｄａｙ７、ｄａｙ１１、ｄａｙ１４に肉眼にて関節炎の兆候をスコア化（０：変化無し、１：指１本の腫脹、２：指２本以上の腫脹、３：甲の腫脹、４：全指の腫脹かつ手足首におよぶ腫脹）し、四肢の合計を個体の点数（最高１６点）とした。結果を図２に示す。

【0277】

図２から、比較例化合物１は上昇した関節炎スコアのさらなる上昇を遅延させたが、本発明化合物は関節炎スコアを低下させており、本発明化合物が既に発症した関節リウマチに対する優れた治療効果を有することが確認された。なお、本試験に使用した実施例化合物の用量では顕著な体重減少、脱毛を含む皮膚障害などの毒性は認められなかった。

【0278】

試験例８ マウスコラーゲン誘発関節炎モデル（治療効果）
Ｖｅｈｉｃｌｅ、実施例化合物１２、及び比較例化合物１を用いて、試験例７と同様の試験を行った。結果を図３に示す。

【0279】

図３から、比較例化合物１は上昇した関節炎スコアのさらなる上昇を遅延させたが、本発明化合物は顕著に関節炎スコアを低下させており、本発明化合物が既に発症した関節リウマチに対する優れた治療効果を有することが確認された。なお、本試験に使用した実施例化合物の用量では顕著な体重減少、脱毛を含む皮膚障害などの毒性は認められなかった。

【0280】

試験例９ マウス抗原誘発皮膚炎モデル
ＴＮＰ−ＩｇＥマウス（日本クレア社）を用いて皮膚症状を伴うＩ型アレルギーモデル（皮膚炎モデル）を作製した。本マウスは、アレルゲン（抗原）として汎用されているハプテンＴＮＰ（トリニトロフェノール）に特異的なＩｇＥを恒常的に産生する遺伝子改変ＢＡＬＢ／ｃマウスで、免疫を行うことなくアレルゲンを投与するだけで、アレルギー反応を誘発することができる。本マウスの両耳の耳介皮膚にアレルゲンであるピクリルクロライド（ナカライテスク社）の０．０２５％アセトン溶液を１０μＬ／ｅａｒで塗布し、ダイヤルシックネスゲージ（尾崎製作所、ＰＥＡＣＯＣＫ Ｇ−２Ｍ）で耳介の肥厚を抗原塗布後2時間にて測定した。両耳の肥厚値（アレルゲン塗布前の前値を０ｍｍとする）の平均値を個体の値とした。Ｖｅｈｉｃｌｅ、比較例化合物１、実施例化合物１、実施例化合物６、実施例化合物１２、または実施例化合物１３は、アレルゲン塗布の３０分前に経口投与した。
以下の計算式によって耳介腫脹抑制率（％）を算出した。結果を表２４に示す。

【0281】

【数2】

【0282】

【表24】

【0283】

表２４より、実施例化合物１、実施例化合物６、実施例化合物１２及び実施例化合物１３は、比較例化合物１と比べ、低用量から同等又はそれ以上のアレルゲン塗布誘発の耳介腫脹を抑制し、本発明化合物がアトピー性皮膚炎に対する優れた薬効を示すことが確認された。

【0284】

試験例１０ モルモット抗原誘発鼻炎モデル
モルモット（日本ＳＬＣ社）を用い、鼻閉症状を伴うＩ型アレルギーモデル（鼻炎モデル）を作製した。感作日をｄａｙ０として、１ｍｇ／ｍＬの卵白アルブミン生理食塩液（ＯＶＡ溶液）を１ｍＬ／ｂｏｄｙで２３Ｇ針付１ｍＬシリンジを用いて皮下投与し感作する。ｄａｙ７、ｄａｙ１４、ｄａｙ２１に１０ｍｇ／ｍＬ ＯＶＡ溶液を両側の鼻腔内に２０μＬずつ投与することで、アレルギー反応を誘発することができる。ｄａｙ２１の抗原惹起２時間前にｖｅｈｉｃｌｅ又は実施例化合物１３を単回経口投与した。ｄａｙ２０に各個体の鼻腔抵抗値を測定し、個々の個体のｐｒｅ値とし、ｄａｙ２１の抗原惹起１５分後及び２４０分後に鼻腔抵抗値を測定した。

【0285】

以下の計算式によって鼻腔抵抗値（変化率；％）を算出した。結果を図４に示す。

【0286】

【数3】

【0287】

図４より、抗原惹起による鼻腔抵抗が上昇を示したＶｅｈｉｃｌｅ投与群と比較して、実施例化合物１３では鼻腔抵抗の上昇を即時相及び遅発相において用量反応性を示しながら抑制した。したがって、本発明化合物がアレルギー性鼻炎、花粉症に対する優れた薬効を示すことが確認された。

【0288】

試験例１１ 本発明化合物の反復投与によるＳＤラットの体重等に及ぼす影響（ｉｎ ｖｉｖｏ）
比較例化合物１及び本発明化合物を用いて二週間反復投与によるＳＤラットの体重増加への影響を溶媒投与群と比較した。各群の平均体重がほぼ均一になるように、無作為層別化法により各群４匹として以下のように群分けした（一日目）。
グループ１：比較例化合物１（２８０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回経口投与、グループ２：実施例化合物１２（７５０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回経口投与、グループ３：実施例化合物１３（７５０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回経口投与した。
化合物投与による全身毒性を表す指標として、体重変化率（ＢＷＣ；Ｂｏｄｙ Ｗｅｉｇｈｔ Ｃｈａｎｇｅ）を使用した。ＢＷＣは、以下の式に従って算出した。

【0289】

【数4】

【0290】

溶媒投与群のＢＷＣを１としたときの各化合物投与群の相対体重変化率を以下の式に従って算出し、表２５に示した。

【0291】

【数5】

【0292】

【表25】

【0293】

この結果、比較例化合物１投与群であるグループ１は溶媒投与群と比較してラットの体重増加幅が微増であったのに対し、本発明化合物投与群であるグループ２及び３は、比較例化合物１の２．５倍以上の量（ＡＵＣ_0-24（μＭ：ｈｒ）では約５倍量）を投与しているにもかかわらずラットの体重増加にほぼ影響を及ぼさなかった。また、グループ１では軟便を発症する個体が認められたが、グループ２及び３では認められなかった。したがって本発明化合物は、比較例化合物１よりもはるかに曝露量が高いにも関わらず副作用が低いという優れた効果を有する。

【0294】

以上のように、本発明化合物群は、比較例化合物１と比較して毒性が軽減した優れたプロファイルを有する化合物であることが明らかとなった。

【0295】

試験例１２ マウス全身性エリテマトーデスモデル
ＭＲＬ／ｌｐｒマウス（日本エスエルシー社）はヒト全身性エリテマトーデスに類似した自己免疫疾患症状を自然発症するマウスモデルとして汎用されているため、本試験の薬効評価に使用した。１４週齢での下顎部及び腋窩部のリンパ節の腫脹を下に群分けを行い、群分け日より４２日間、Ｖｅｈｉｃｌｅまたは実施例化合物１３懸濁液を用いて１日１回の経口投与を継続した。最終投与日の末梢血中の尿素窒素濃度及び抗ｄｓＤＮＡ抗体濃度を測定した。結果を図５に示す。

【0296】

図５から、Ｖｅｈｉｃｌｅ投与と比較して、実施例化合物１３は上昇した腎機能マーカーである尿素窒素や自己抗体である抗ｄｓＤＮＡ抗体を低下させており、本発明化合物が既に発症した全身性エリテマトーデスに対する優れた薬効を示すことが確認された。なお、本試験に使用した実施例化合物の用量では顕著な体重減少は認められなかった。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】