特許 6093770 癌の治療のためのＭＤＭ２阻害剤としての複素環化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6093770

(24)【登録日】2017年2月17日

(45)【発行日】2017年3月8日

(54)【発明の名称】癌の治療のためのＭＤＭ２阻害剤としての複素環化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 265/32 20060101AFI20170227BHJP

   C07D 413/04 20060101ALI20170227BHJP

   C07D 417/04 20060101ALI20170227BHJP

   C07D 413/06 20060101ALI20170227BHJP

   C07D 413/10 20060101ALI20170227BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20170227BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20170227BHJP

   A61K 31/5375 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170227BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20170227BHJP

【ＦＩ】

   C07D265/32

   C07D413/04CSP

   C07D417/04

   C07D413/06

   C07D413/10

   C07D413/12

   A61K31/5377

   A61K31/5375

   A61P35/00

   A61P35/02

【請求項の数】23

【全頁数】565

(21)【出願番号】特願2014-533695(P2014-533695)

(86)(22)【出願日】2012年9月26日

(65)【公表番号】特表2014-528002(P2014-528002A)

(43)【公表日】2014年10月23日

(86)【国際出願番号】US2012057389

(87)【国際公開番号】WO2013049250

(87)【国際公開日】20130404

【審査請求日】2015年9月16日

(31)【優先権主張番号】61/539,715

(32)【優先日】2011年9月27日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/566,449

(32)【優先日】2011年12月2日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】500049716

【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】バートバーガー，マイケル・ディー

(72)【発明者】

【氏名】ベック，ヒラリー・プレイク

(72)【発明者】

【氏名】チェン，シャオチィ

(72)【発明者】

【氏名】コナーズ，リチャード・ブイ

(72)【発明者】

【氏名】ディナン，ジェフリー

(72)【発明者】

【氏名】デュケット，ジェイソン・エイ

(72)【発明者】

【氏名】エクステロビチュ，ジョン

(72)【発明者】

【氏名】フォックス，ブライアン・エム

(72)【発明者】

【氏名】フー，ジアシュヨン

(72)【発明者】

【氏名】ゴンザレス・ブエンロストロ，アナ

(72)【発明者】

【氏名】ゴンザレス・ロペス・デ・トゥリソ，フェリクス

(72)【発明者】

【氏名】ガスティン，ダリン・ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】ヒース，ジュリー・エイ

(72)【発明者】

【氏名】ジョンソン，マイケル・ジー

(72)【発明者】

【氏名】カイザー，フランク

(72)【発明者】

【氏名】コペッキー，デイビッド・ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】リー，イーホン

(72)【発明者】

【氏名】リー，ジーホン

(72)【発明者】

【氏名】マー，ジーホワ

(72)【発明者】

【氏名】マッキントッシュ，ジョエル

(72)【発明者】

【氏名】メディナ，ジュリオ・シー

(72)【発明者】

【氏名】ミハリック，ジェフリー・ティー

(72)【発明者】

【氏名】オルソン，スティーブン・エイチ

(72)【発明者】

【氏名】リュウ，ヨスプ

(72)【発明者】

【氏名】ロベト，フィリップ・エム

(72)【発明者】

【氏名】シュミット，マイケル・ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】スン，ダーチン

(72)【発明者】

【氏名】ワン，シャオドン

(72)【発明者】

【氏名】バンスカ，マウゴジャータ

(72)【発明者】

【氏名】ウェザーズ，クリスティーン

(72)【発明者】

【氏名】イエン，シュエレイ

【審査官】 小川 由美

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／０７６７８６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０２８８６２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１１−５０６３８０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５３０９５８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０３３０８１２１（ＵＳ，Ａ）

【文献】 特開昭５９−１１６２８８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 中国特許出願公開第１０２１５３５５７（ＣＮ，Ａ）

【文献】 Topics in Medicinal Chemistry，２０１２年，8，57-79

【文献】 THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY，１９９２年 ７月 １日，V57 N15，P4215-4224

【文献】 Bulletin of the Chemical Society of Japan ，１９６７年，40(10)，2326-32

【文献】 Journal of the American Chemical Society ，１９９５年，117(43)，10767-8

【文献】 Chemische Berichte，１９６９年，102(3)，717-727

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ，Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ若しくはＩＩの化合物、又はその医薬として許容される塩であって、

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、又は−ＮＲ^ｅであり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−であり；
Ｒ^１は、置換されたフェニル、インドリル、置換されたベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、置換されたピリジル、または置換されたチオフェニルであって、置換されたフェニル、置換されたベンズイミダゾリル、置換されたピリジル、または置換されたチオフェニルは、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＣＮ、−ＮＲ^ｇＲ^ｇ又はＡから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ^１が−ＮＲ^ｇＲ^ｇで置換される場合、Ｒ^ｇ及びＲ^ｇは、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル基を形成することができ、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含むことができ、ここでヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＡは、独立して、５又は６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^２は、置換されたフェニル又は置換されたピリジルであって、ここで置換されたフェニル又は置換されたピリジルは、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＣＮ、−ＮＲ^ｇＲ^ｇ又はＢから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ^２が−ＮＲ^ｇＲ^ｇで置換される場合、Ｒ^ｇ及びＲ^ｇは、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル基を形成することができ、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含むことができ、ここでヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＢは、独立して、５又は６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^２ａは、水素又は−Ｃ_１−３アルキルであり；
Ｒ^３は、ハロ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ_１−６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−ＯＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＮ（Ｒ^ｆ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−ＣＮ、−ＮＲ^ｆＲ^ｆ，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＯＨ、−ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ又は５員か６員のアリール基若しくはヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^４は、水素、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−ＳＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ，−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｆ，−ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、−ＯＲ^ｆ、任意に−（Ｃ＝Ｏ）−基を含む３〜７員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、又は、５〜６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ、ここで−Ｃ_１−６アルキル又は−Ｃ_２−６アルケニル基は、非置換であるか、ハロ、−ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^５は、水素又は−Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素、−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｆＲ^ｆ、又は−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆであり；
それぞれのＲ^ａは、独立して、水素、ハロ若しくは−Ｃ_１−６アルキルであるか、又は同一の炭素原子に結合している２個のＲ^ａ基は、（＝Ｏ）基又は３〜６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキルを形成することができ、又は、Ｒ^ａ基及びＲ^６は、それらが結合している原子と共に３〜６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することができ、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むことができ、ここでシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＲ^ｃは、独立して、水素、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−ＣＦ_３、−ＣＦ_３、３〜６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基であり、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むことができ、ここでシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
又は、同一又は隣接した炭素原子に結合している２個のＲ^ｃ基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキルを形成し、ここでヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むことができ、ここでシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＲ^ｄは、独立して、水素又は−Ｃ_１−６アルキルであり；
それぞれのＲ^ｅは、独立して、水素又は−Ｃ_１−６アルキルであり；
それぞれのＲ^ｆは、独立して、水素、−ＣＮ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−ＣＮ、−Ｃ_１−６アルキル−ＣＦ_３、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^ｅＲ^ｅ、又は５〜６員のアリール、−Ｃ_１−６アルキルアリール、ヘテロアリール、又は −Ｃ_１−６アルキルヘテロアリール、又は３〜９員のシクロアルキル、−Ｃ_１−６アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又は−Ｃ_１−６アルキルヘテロシクロアルキル基であり、このヘテロアリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、又はアルキルヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
又は、Ｒ^ｆ及びＲ^ｆが基の中でＮＲ^ｆＲ^ｆ又はＣＲ^ｆＲ^ｆ部分の一部である場合、Ｒ^ｆ及びＲ^ｆは、それらが結合している窒素原子又は炭素原子と一緒に、３〜７員のヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基を形成することができ、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含むことができ、ここでヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＲ^ｇは、独立して、水素、又は−Ｃ_１−６アルキルであり；及び
それぞれのｎは、独立して、０、１、２、３又は４である、
但し、
ｎが１、２、３又は４のときは、それぞれのＲ^ａは、独立して、水素、ハロ若しくは−Ｃ_１−６アルキルであるか、又は同一の炭素原子に結合している２個のＲ^ａ基は、３〜６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキルを形成することができ、又は、Ｒ^ａ基及びＲ^６は、それらが結合している原子と共に３〜６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することができ、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むことができ、ここでシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
ｎが０のときは、Ｒ^３は、ハロ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ_１−６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−ＯＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−ＣＮ、−ＮＲ^ｆＲ^ｆ，−ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ又は５員か６員のアリール基若しくはヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ、かつ
化合物が、
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（イソプロピルスルホニル）シクロペンチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（イソプロピルスルホニル）シクロペンチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソプロピルスルホニル）シクロペンチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；又は２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソプロピルスルホニル）シクロペンチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ではないことを条件とする］
化合物、又はその医薬として許容される塩。

【請求項2】

【化2】

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［式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、又は−ＮＲ^ｅであり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−であり；
Ｒ^１は、置換されたフェニル、インドリル、置換されたベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、置換されたピリジル、または置換されたチオフェニルであって、置換されたフェニル、置換されたベンゾイミダゾリル、置換されたピリジル、または置換されたチオフェニルは、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＣＮ、−ＮＲ^ｇＲ^ｇ又はＡから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、Ｒ^１が−ＮＲ^ｇＲ^ｇで置換される場合、Ｒ^ｇ及びＲ^ｇは、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル基を形成することができ、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含むことができ、ここでヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＡは、独立して、５又は６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^２は、置換されたフェニル又は置換されたピリジルであって、ここで置換されたフェニル又は置換されたピリジルは、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３ −ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＣＮ、−ＮＲ^ｇＲ^ｇ又はＢから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ^２が−ＮＲ^ｇＲ^ｇで置換される場合、Ｒ^ｇ及びＲ^ｇは、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル基を形成することができ、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含むことができ、ここでヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＢは、独立して、５又は６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^２ａは、水素又は−Ｃ_１−３アルキルであり；
Ｒ^３は、ハロ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−ＯＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＮ（Ｒ^ｆ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−ＣＮ、−ＮＲ^ｆＲ^ｆ、又は５員か６員のアリール基若しくはヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^４は、水素、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−ＳＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ，−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｆ，−ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、−ＯＲ^ｆ、任意に−（Ｃ＝Ｏ）−基を含む３〜７員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、又は、５〜６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ、ここで−Ｃ_１−６アルキル又は−Ｃ_２−６アルケニル基は、非置換であるか、ハロ、−ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^５は、水素又は−Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素、−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｆＲ^ｆ、又は−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆであり；
それぞれのＲ^ａは、独立して、水素、ハロ若しくは−Ｃ_１−６アルキル、又はそれらが同一の炭素原子に結合している２個のＲ^ａ基は、（＝Ｏ）基又は３〜６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキルを形成することができ、又は、Ｒ^ａ基及びＲ^６は、それらが結合している原子と共に３〜６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することができ、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むことができ、ここでシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＲ^ｃは、独立して、水素、−Ｃ_１−６アルキル、３〜６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基であり、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むことができ、ここでシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
又は、同一又は隣接した炭素原子に結合している２個のＲ^ｃ基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキルを形成し、ここでヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むことができ、ここでシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＲ^ｄは、独立して、水素又は−Ｃ_１−６アルキルであり；
それぞれのＲ^ｅは、独立して、水素又は−Ｃ_１−６アルキルであり；
それぞれのＲ^ｆは、独立して、水素、−Ｃ_１−６アルキル又は５〜６員のアリール、−Ｃ_１−６アルキルアリール、ヘテロアリール、又は−Ｃ_１−６アルキルヘテロアリール、又は３〜７員のシクロアルキル、−Ｃ_１−６アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又は−Ｃ_１−６アルキルヘテロシクロアルキル基であり、このヘテロアリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、又はアルキルヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
又は、Ｒ^ｆ及びＲ^ｆが基の中でＮＲ^ｆＲ^ｆ又はＣＲ^ｆＲ^ｆ部分の一部である場合、Ｒ^ｆ及びＲ^ｆは、それらが結合している窒素原子又は炭素原子と一緒に、３〜７員のヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基を形成することができ、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含むことができ、ここでヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＲ^ｇは、独立して、水素、又は−Ｃ_１−６アルキルであり；及び
それぞれのｎは、独立して、０、１、２、３又は４である］
請求項１に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。

【請求項3】

Ｑは、Ｏであり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ^１は、置換されたフェニル、インドリル、置換されたベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、置換されたピリジル、または置換されたチオフェニルであって、置換されたフェニル、置換されたベンゾイミダゾリル、置換されたピリジル、または置換されたチオフェニルは、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＮ又はＡから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
それぞれのＡは、独立して、５又は６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^２は、置換されたフェニル又は置換されたピリジルであって、ここで置換されたフェニル又は置換されたピリジルは、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３ −ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＮ又はＢから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
それぞれのＢは、独立して、５又は６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^３は、ハロ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−ＯＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＮ（Ｒ^ｆ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−ＣＮ、−ＮＲ^ｆＲ^ｆ、又は５員か６員のアリール基若しくはヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^４は、水素、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−ＳＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ，−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｆ，−ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、−ＯＲ^ｆ、任意に−（Ｃ＝Ｏ）−基を含む３〜７員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、又は、５〜６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ、ここで−Ｃ_１−６アルキル又は−Ｃ_２−６アルケニル基は、非置換であるか、ハロ、−ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^６は、水素又は−Ｃ_１−６アルキルであり；
それぞれのＲ^ａは、独立して、水素又は−Ｃ_１−６アルキルであり；及び
それぞれのＲ^ｃは、独立して、水素又は−Ｃ_１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。

【請求項4】

Ｑは、Ｏであり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ^１は、置換されたフェニル、インドリル、置換されたベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、置換されたピリジル、または置換されたチオフェニルであって、置換されたフェニル、置換されたベンゾイミダゾリル、置換されたピリジル、または置換されたチオフェニルは、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＮ又はＡから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
それぞれのＡは、独立して、５又は６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^２は、置換されたフェニル又は置換されたピリジルであって、ここで置換されたフェニル又は置換されたピリジルは、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＮ又はＢから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
それぞれのＢは、独立して、５又は６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、又は５員か６員のアリール基若しくはヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^４は、水素、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、３〜６員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のアリール基又はヘテロアリールであり、このヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^６は、水素又は−Ｃ_１−６アルキルであり；
それぞれのＲ^ａは、独立して、水素又は−Ｃ_１−６アルキルであり；及び
それぞれのＲ^ｃは、独立して、水素又は−Ｃ_１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。

【請求項5】

Ｑは、Ｏである、又は、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。

【請求項6】

−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎ−は、−ＣＨ_２−である、又はＲ^３は、−ＣＯ_２Ｒ^ｆもしくはテトラゾリルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^３は、−ＣＯ_２Ｈもしくはテトラゾリルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。

【請求項8】

−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎ−は、−ＣＨ_２−であり、かつＲ^３は、−ＣＯ_２Ｈ又はテトラゾリルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。

【請求項9】

−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎ−は、不在、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨＣＨ_３ＣＨ_３）ＣＨ_２−、又は−Ｃ（ＣＣＨ_３ＣＨ_３ＣＨ_３）ＣＨ_２−である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。

【請求項10】

−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎ−は、不在、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−及び−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２−から選択される、請求項９に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^４は、水素、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、フェニル、オキサゾリル、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２フェニル、又は−Ｎ（フェニル）Ｓ（＝Ｏ）_２−シクロプロピルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。

【請求項12】

Ｒ^４は、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２フェニル及び−Ｎ（フェニル）Ｓ（＝Ｏ）_２−シクロプロピルから選択される、請求項１１に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。

【請求項13】

Ｒ^４（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎ−は、水素、−ＣＨ_２−シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−ＣＨ_２−シクロペンチル、−ＣＨ_２−シクロブチル、−ＣＨ_２−シクロヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル又は−Ｃ_１−６アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。

【請求項14】

Ｒ^１は、４−クロロフェニル又は３−クロロフェニルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。

【請求項15】

Ｒ^２は、３−クロロフェニルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。

【請求項16】

Ｒ^６は、水素もしくは−ＣＨ_３である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。

【請求項17】

Ｒ^５は、水素もしくは−ＣＨ_３である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。

【請求項18】

Ｒ^ｄは、水素である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。

【請求項19】

Ｑは、Ｏであり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎ−は、−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ又はテトラゾリルであり；
−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎ−は、不在、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨＣＨ_３ＣＨ_３）ＣＨ_２−、又は−Ｃ（ＣＣＨ_３ＣＨ_３ＣＨ_３）ＣＨ_２−であり；及び
Ｒ^４は、水素、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、フェニル、オキサゾリル、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２フェニル、又は−Ｎ（フェニル）Ｓ（＝Ｏ）_２−シクロプロピルである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。

【請求項20】

以下：
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シクロブチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シクロブチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シクロペンチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シクロペンチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シクロヘキシル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シクロヘキシル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−シクロブチルエチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−シクロブチルエチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロブチルエチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロブチルエチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロペンチルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロペンチルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−イソブチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−イソブチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ブチル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロヘキシルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（オキサゾール−２−イルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−エチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−エチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−プロピルモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−プロピルモルホリン−２−イル）酢酸；
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（テトラゾール−５−イル）メチル）モルホリン−３−オン；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（テトラゾール−５−イル）メチル）モルホリン−３−オン；
（Ｚ）−２−（（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イリデン）酢酸；
（Ｅ）−２−（（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イリデン）酢酸
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（ペンタン−３−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５−フェニルモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−（４−エチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５−（ｐ−トリル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５−（ｐ−トリル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５−フェニルモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−（４−イソプロピルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−ブロモフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−ブロモフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５−（チオフェン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５−（チオフェン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−６−（３−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−６−（３−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−６−（３−メトキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−６−（３−メトキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジクロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−６−（ｍ−トリル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−６−（ｍ−トリル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル） ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル） ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル）ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル）ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−フェニルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−フェニルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（シクロペンチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（シクロペンチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（シクロブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（シクロブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（ネオペンチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（ネオペンチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
メチル ２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセタート；
メチル ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセタート；
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシエチル）モルホリン−３−オン；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（イソプロピルスルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（イソプロピルスルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸 （異性体２）；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）メチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）メチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ブチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ブチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（オキセタン−３−イルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（オキセタン−３−イルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（シクロプロピルメチル）スルホニル） ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−３−メチル−１−（Ｎ−フェニルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−３−メチル−１−（Ｎ−フェニルシクロプロパンスルホンアミド） ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ペンタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ペンタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）−３−メチルブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル） シクロプロパンスルホンアミド）−３−メチルブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルスルホンアミド）−３−メチルブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルスルホンアミド）−３−メチルブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルスルホンアミド）−３−メチルブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルスルホンアミド）−３−メチルブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イルスルホニル）ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イルスルホニル）ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−シアノフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−シアノフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
（５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）モルホリン−３−オン；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）モルホリン−３−オン；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソプロピル）モルホリン−３−オン；
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソプロピル）モルホリン−３−オン；
メチル ２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセタート；
メチル ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセタート；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）シクロヘキシル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）プロパン酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
３−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル） シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）プロパン酸；
３−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル） シクロプロパンスルホンアミド） ブタン−２−イル） −３−オキソモルホリン−２−イル）プロパン酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−クロロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−クロロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロブチルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロブチルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロブチルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロブチルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）プロパン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）プロパン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）プロパン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）プロパン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−メチルブタン−２−イル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−メチルブタン−２−イル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（ピリジン−４−イルスルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（ピリジン−４−イルスルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−２−（（２−シアノプロパン−２−イル）スルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−２−（（２−シアノプロパン−２−イル）スルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）スルファモイル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）スルファモイル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（５−フルオロインドリン−１−イル）スルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（５−フルオロインドリン−１−イル）スルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（モルホリノスルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（モルホリノスルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）スルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル）エチル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル）エチル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−エチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−エチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−シアノアセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−シアノアセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（シアノメチル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（シアノメチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−フェニルシクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−フェニルシクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン；
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン；
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン；
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン；
３−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）−１，１−ジエチル尿素；
３−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）−１，１−ジエチル尿素；
ｔｅｒｔ−ブチル （（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ウチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル （（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）カルバマート；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アミノメチル）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン；
及び（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アミノメチル）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン；
Ｎ−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトニトリル；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン；
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン；
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（イソオキサゾール−５−イルメチル）モルホリン−３−オン；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン；
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトニトリル；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトニトリル；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン；
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）モルホリン−３−オン；
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）モルホリン−３−オン；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）モルホリン−３−オン；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）モルホリン−３−オン；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）モルホリン−３−オン；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（スルファモイルメチル）モルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（スルファモイルメチル）モルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（イソプロピルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（イソプロピルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（イソプロピルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（イソプロピルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（イソプロピルスルホニル）プロピル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（イソプロピルスルホニル）プロピル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（イソプロピルスルホニル）プロピル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（イソプロピルスルホニル）プロピル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；又は
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸
から選択される化合物、又はその医薬として許容される塩。

【請求項21】

請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩と、医薬として許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。

【請求項22】

対象の癌を治療するための、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

癌が、膀胱、乳房、結腸、直腸、腎臓、肝臓、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、皮膚、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞−リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、急性及び慢性骨髄性白血病、黒色腫、子宮内膜癌、頭頸部癌、神経膠芽細胞腫、又は骨肉腫から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、特に、癌の治療のための治療薬として有用なＭＤＭ２阻害剤である化合物に関する。本発明は、また、ＭＤＭ２阻害剤を含む医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

ｐ５３は、細胞周期停止、アポトーシス、老化、及びＤＮＡ修復に関与する多くの遺伝子の転写を活性化することにより細胞ストレスに応答する腫瘍抑制因子及び転写因子である。ｐ５３活性化の原因が滅多に起こらない正常細胞とは異なり、腫瘍細胞は、低酸素及びアポトーシス促進性癌遺伝子活性化、等の様々な傷害から生じる定常的細胞ストレスに曝されている。従って、腫瘍のｐ５３経路の不活性化に対する強い選択優位性があり、ｐ５３機能の排除は、腫瘍の生存にとって必要条件であると提唱されている。この考えに基づいて、３グループの研究者がマウスモデルを使い、ｐ５３機能の非存在が、確立された腫瘍の維持に対する継続的要件であることを立証した。研究者が、不活化ｐ５３を有する腫瘍に対しｐ５３機能を回復すると、腫瘍は退縮した。

【0003】

ｐ５３は、５０％の固形腫瘍ならびに１０％の液性腫瘍において、変異及び／又は消失により不活化される。ｐ５３経路の他の主要メンバーは、また、癌中で遺伝的に、又は後成的に変えられている。腫瘍性タンパク質のＭＤＭ２は、ｐ５３機能を阻害し、遺伝子増幅により活性化されており、発生率は１０％に及ぶと報告されている。そしてまた、ＭＤＭ２については、もう１つ別の腫瘍抑制因子であるｐ１４ＡＲＦにより阻害される。ｐ５３の下流の変化が、ｐ５３^ＷＴ（ｐ５３野生型）腫瘍のｐ５３経路の不活性化の原因の少なくとも一端である可能性があることが示唆されている。この考えを裏付けて、いくつかのｐ５３^ＷＴ腫瘍で、細胞周期停止を行う能力は不変のまま維持されているが、アポトーシス能力が低減しているように見える。１つの癌治療戦略は、ＭＤＭ２に結合し、そのｐ５３との相互作用を無力化する小分子の使用を含む。ＭＤＭ２は、以下の３つの機序によりｐ５３活性を阻害する：１）Ｅ３ユビキチンリガーゼとして働き、ｐ５３分解を促進する；２）ｐ５３転写活性化ドメインに結合しそれを遮断する；及び３）核から細胞質へのｐ５３の輸送。これらの３つ全ての機序は、ＭＤＭ２とｐ５３の相互作用を無効化することにより阻止可能である。特に、この治療戦略は、ｐ５３^ＷＴの腫瘍に適用可能であり、小分子ＭＤＭ２阻害剤を使った試験では、インビトロとインビボの両方で、今後が期待できる腫瘍成長の低減という結果が得られている。さらに、ｐ５３不活化腫瘍の患者で、ＭＤＭ２抑制による正常組織中の野生型ｐ５３の安定化により、核分裂毒からの正常組織の選択的保護ができるようになる可能性がある。

【0004】

本発明は、ｐ５３とＭＤＭ２間の相互作用を阻害し、ｐ５３下流エフェクター遺伝子を活性化することができる化合物に関する。従って、本発明の化合物は、癌、細菌感染、ウイルス感染、潰瘍及び炎症の治療に有用であろう。特に、本発明の化合物は、固形腫瘍、例えば、乳房、結腸、肺及び前立腺の腫瘍；ならびに液性腫瘍、例えば、リンパ腫及び白血病の治療に有用である。本明細書で使われるＭＤＭ２は、ヒトＭＤＭ２タンパク質を意味し、ｐ５３は、ヒトｐ５３タンパク質を意味する。ヒトＭＤＭ２は、また、ＨＤＭ２又はｈＭＤＭ２とも呼ぶことができることに留意されたい。

【発明の概要】

【0005】

実施形態１において、本発明は、式Ｉ若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、又は−ＮＲ^ｅであり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−であり；
Ｒ^１は、５〜１０員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＣＮ、−ＮＲ^ｇＲ^ｇ又はＡから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ、
又は、Ｒ^１及びＲ^５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、任意に−（Ｃ＝Ｏ）−基を含む、３〜６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することができ、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むことができ、ここでシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ、そのシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基の２個の隣接した炭素原子上の置換基は、一緒に結合して、その２個の炭素原子を含む５又は６員環を形成し、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基に縮合することができ、
又は、Ｒ^１が−ＮＲ^ｇＲ^ｇで置換される場合、Ｒ^ｇ及びＲ^ｇは、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル基を形成することができ、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含むことができ、ここでヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＡは、独立して、５又は６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^２は、５〜１０員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３ −ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＣＮ、−ＮＲ^ｇＲ^ｇ又はＢから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ、
又は、Ｒ^２が−ＮＲ^ｇＲ^ｇで置換される場合、Ｒ^ｇ及びＲ^ｇは、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル基を形成することができ、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含むことができ、ここでヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＢは、独立して、５又は６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^２ａは、水素又は−Ｃ_１−３アルキルであり；
Ｒ^３は、水素、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−ＯＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＮ（Ｒ^ｆ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−ＣＮ、−ＮＲ^ｆＲ^ｆ， −Ｃ（＝Ｏ）ＮＯＨ、−ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ_、１〜３個のヒドロイル基で置換された−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルケニル、又は５員か６員のアリール基若しくはヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ、このいずれのＣ_１−６アルキル基も、非置換であるか、ハロ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^４は、水素、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−ＳＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ，−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｆ，−ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−ＯＲ^ｆ、任意に−（Ｃ＝Ｏ）−基を含む３〜７員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、又は、５〜６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ、ここで−Ｃ_１−６アルキル又は−Ｃ_２−６アルケニル基は、非置換であるか、ハロ、−ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^５は、水素又は−Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素、−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｆＲ^ｆ、又は−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆであり；
それぞれのＲ^ａは、独立して、水素、ハロ若しくは−Ｃ_１−６アルキルであるか、又はそれらが同一の炭素原子に結合している２個のＲ^ａ基は、（＝Ｏ）基又は３〜６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキルを形成することができ、又は、Ｒ^ａ基及びＲ^６は、それらが結合している原子と共に３〜６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することができ、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むことができ、ここでシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＲ^ｃは、独立して、水素、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−ＣＦ_３、−ＣＦ_３、３〜６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基であり、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むことができ、ここでシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
又は、同一又は隣接した炭素原子に結合している２個のＲ^ｃ基は、それらが結合している（１つまたは複数の）炭素原子と一緒に、３〜６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキルを形成し、ここでヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むことができ、ここでシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＲ^ｄは、独立して、水素又は−Ｃ_１−６アルキルであり；
それぞれのＲ^ｅは、独立して、水素又は−Ｃ_１−６アルキルであり；
それぞれのＲ^ｆは、独立して、水素、−ＣＮ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−ＣＮ、−Ｃ_１−６アルキル−ＣＦ_３、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^ｅＲ^ｅ、又は５〜６員のアリール、−Ｃ_１−６アルキルアリール、ヘテロアリール、又は −Ｃ_１−６アルキルヘテロアリール、又は３〜９員のシクロアルキル、−Ｃ_１−６アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又は−Ｃ_１−６アルキルヘテロシクロアルキル基であり、このヘテロアリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、又はアルキルヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
又は、Ｒ^ｆ及びＲ^ｆが基の中でＮＲ^ｆＲ^ｆ又はＣＲ^ｆＲ^ｆ部分の一部である場合、Ｒ^ｆ及びＲ^ｆは、それらが結合している窒素原子又は炭素原子と一緒に、３〜７員のヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基を形成することができ、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含むことができ、ここでヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＲ^ｇは、独立して、水素、又は−Ｃ_１−６アルキルであり；及び
それぞれのｎは、独立して、０、１、２、３又は４であるが、但し、化合物が、
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（イソプロピルスルホニル）シクロペンチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（イソプロピルスルホニル）シクロペンチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソプロピルスルホニル）シクロペンチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；又は２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソプロピルスルホニル）シクロペンチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ではないことを条件とする。

【0006】

実施形態１Ａにおいて、本発明は、式Ｉ若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、

【化2】

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式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、又は−ＮＲ^ｅであり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−であり；
Ｒ^１は、５〜１０員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＣＮ、−ＮＲ^ｇＲ^ｇ又はＡから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ、
又は、Ｒ^１及びＲ^５が、それらが結合している炭素原子と一緒に、任意に−（Ｃ＝Ｏ）−基を含む、３〜６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することができ、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むことができ、ここでシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ、そのシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基の２個の隣接した炭素原子上の置換基は、一緒に結合して、その２個の炭素原子を含む５又は６員環を形成し、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基に縮合することができ、
又は、Ｒ^１が−ＮＲ^ｇＲ^ｇで置換される場合、Ｒ^ｇ及びＲ^ｇは、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル基を形成することができ、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含むことができ、ここでヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＡは、独立して、５又は６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^２は、５〜１０員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３ −ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＣＮ、−ＮＲ^ｇＲ^ｇ又はＢから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ、
又は、Ｒ^２が−ＮＲ^ｇＲ^ｇで置換される場合、Ｒ^ｇ及びＲ^ｇは、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル基を形成することができ、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含むことができ、ここでヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＢは、独立して、５又は６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^２ａは、水素又は−Ｃ_１−３アルキルであり；
Ｒ^３は、水素、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−ＯＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＮ（Ｒ^ｆ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−ＣＮ、−ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＯＨ、−Ｃ_１−６アルケニル、又は５員か６員のアリール基若しくはヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ、このいずれのＣ_１−６アルキル基も、非置換であるか、ハロ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^４は、水素、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−ＳＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ，−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｆ，−ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−ＯＲ^ｆ、任意に−（Ｃ＝Ｏ）−基を含む３〜７員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、又は、５〜６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ、ここで−Ｃ_１−６アルキル又は−Ｃ_２−６アルケニル基は、非置換であるか、ハロ、−ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^５は、水素又は−Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素、−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｆＲ^ｆ、又は−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆであり；
それぞれのＲ^ａは、独立して、水素、ハロ若しくは−Ｃ_１−６アルキル、又はそれらが同一の炭素原子に結合している２個のＲ^ａ基は、（＝Ｏ）基又は３〜６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキルを形成することができ、又は、Ｒ^ａ基及びＲ^６は、それらが結合している原子と共に３〜６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することができ、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むことができ、ここでシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＲ^ｃは、独立して、水素、−Ｃ_１−６アルキル、３〜６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基であり、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むことができ、ここでシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
又は、同一又は隣接した炭素原子に結合している２個のＲ^ｃ基は、それらが結合している（１つまたは複数の）炭素原子と一緒に、３〜６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキルを形成し、ここでヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むことができ、ここでシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＲ^ｄは、独立して、水素又は−Ｃ_１−６アルキルであり；
それぞれのＲ^ｅは、独立して、水素又は−Ｃ_１−６アルキルであり；
それぞれのＲ^ｆは、独立して、水素、−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^ｅＲ^ｅ、又は５〜６員のアリール、−Ｃ_１−６アルキルアリール、ヘテロアリール、又は−Ｃ_１−６アルキルヘテロアリール、又は３〜７員のシクロアルキル、−Ｃ_１−６アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又は−Ｃ_１−６アルキルヘテロシクロアルキル基であり、このヘテロアリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、又はアルキルヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
又は、Ｒ^ｆ及びＲ^ｆが基の中でＮＲ^ｆＲ^ｆ又はＣＲ^ｆＲ^ｆ部分の一部である場合、Ｒ^ｆ及びＲ^ｆは、それらが結合している窒素原子又は炭素原子と一緒に、３〜７員のヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基を形成することができ、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含むことができ、ここでヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＲ^ｇは、独立して、水素、又は−Ｃ_１−６アルキルであり；及び
それぞれのｎは、独立して、０、１、２、３又は４であるが、但し、化合物が、
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（イソプロピルスルホニル）シクロペンチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（イソプロピルスルホニル）シクロペンチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソプロピルスルホニル）シクロペンチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；又は２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソプロピルスルホニル）シクロペンチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ではないことを条件とする。

【0007】

実施形態１ａにおいて、本発明は、式Ｉ若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、

【化3】

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式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、又は−ＮＲ^ｅであり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−であり；
Ｒ^１は、５〜１０員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＣＮ、−ＮＲ^ｇＲ^ｇ又はＡから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ、
又は、Ｒ^１及びＲ^５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、任意に−（Ｃ＝Ｏ）−基を含む、３〜６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することができ、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むことができ、ここでシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ、そのシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基の２個の隣接した炭素原子上の置換基は、一緒に結合して、その２個の炭素原子を含む５又は６員環を形成し、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基に縮合することができ、
又は、Ｒ^１が−ＮＲ^ｇＲ^ｇで置換される場合、Ｒ^ｇ及びＲ^ｇは、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル基を形成することができ、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含むことができ、ここでヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＡは、独立して、５又は６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^２は、５〜１０員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３ −ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＣＮ、−ＮＲ^ｇＲ^ｇ又はＢから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ、
又は、Ｒ^２が−ＮＲ^ｇＲ^ｇで置換される場合、Ｒ^ｇ及びＲ^ｇは、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル基を形成することができ、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含むことができ、ここでヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＢは、独立して、５又は６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^２ａは、水素又は−Ｃ_１−３アルキルであり；
Ｒ^３は、水素、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−ＯＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＮ（Ｒ^ｆ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−ＣＮ、−ＮＲ^ｆＲ^ｆ、又は５員か６員のアリール基若しくはヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ、このいずれのＣ_１−６アルキル基も、非置換であるか、ハロ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^４は、水素、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−ＳＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ，−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｆ，−ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−ＯＲ^ｆ、任意に−（Ｃ＝Ｏ）−基を含む３〜７員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、又は、５〜６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ、ここで−Ｃ_１−６アルキル又は−Ｃ_２−６アルケニル基は、非置換であるか、ハロ、−ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^５は、水素又は−Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素、−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｆＲ^ｆ、又は−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆであり；
それぞれのＲ^ａは、独立して、水素、ハロ若しくは−Ｃ_１−６アルキルであり、又は同一の炭素原子に結合している２個のＲ^ａ基は、（＝Ｏ）基又は３〜６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキルを形成することができ、又は、Ｒ^ａ基及びＲ^６は、それらが結合している原子と共に３〜６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することができ、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むことができ、ここでシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＲ^ｃは、独立して、水素、−Ｃ_１−６アルキル、３〜６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基であり、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むことができ、ここでシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
又は、同一又は隣接した炭素原子に結合している２個のＲ^ｃ基は、それらが結合している（１つまたは複数の）炭素原子と一緒に、３〜６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキルを形成し、ここでヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むことができ、ここでシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＲ^ｄは、独立して、水素又は−Ｃ_１−６アルキルであり；
それぞれのＲ^ｅは、独立して、水素又は−Ｃ_１−６アルキルであり；
それぞれのＲ^ｆは、独立して、水素、−Ｃ_１−６アルキル又は５〜６員のアリール、−Ｃ_１−６アルキルアリール、ヘテロアリール、又は−Ｃ_１−６アルキルヘテロアリール、又は３〜７員のシクロアルキル、−Ｃ_１−６アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又は−Ｃ_１−６アルキルヘテロシクロアルキル基であり、このヘテロアリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、又はアルキルヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
又は、Ｒ^ｆ及びＲ^ｆが基の中でＮＲ^ｆＲ^ｆ又はＣＲ^ｆＲ^ｆ部分の一部である場合、Ｒ^ｆ及びＲ^ｆは、それらが結合している窒素原子又は炭素原子と一緒に、３〜７員のヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基を形成することができ、このヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含むことができ、ここでヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＲ^ｇは、独立して、水素、又は−Ｃ_１−６アルキルであり；及び
それぞれのｎは、独立して、０、１、２、３又は４であるが、但し、化合物が、
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（イソプロピルスルホニル）シクロペンチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（イソプロピルスルホニル）シクロペンチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソプロピルスルホニル）シクロペンチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；又は２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソプロピルスルホニル）シクロペンチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ではないことを条件とする。

【0008】

実施形態２において、本発明は、実施形態１、１Ａ若しくは１ａに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、
Ｑは、Ｏであり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ^１は、５〜１０員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３ −ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＮ、又はＡから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＡは、独立して、５又は６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^２は、５〜１０員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＮ、又はＢから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＢは、独立して、５又は６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、ｇｒｏｕｐ 非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^３は、水素、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−ＯＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＮ（Ｒ^ｆ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−ＣＮ、−ＮＲ^ｆＲ^ｆ、又は５員か６員のアリール基若しくはヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ、このいずれのＣ_１−６アルキル基も、非置換であるか、ハロ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^４は、水素、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−ＳＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ，−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｆ，−ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−ＯＲ^ｆ、任意に−（Ｃ＝Ｏ）−基を含む３〜７員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、又は、５〜６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ、ここで−Ｃ_１−６アルキル又は−Ｃ_２−６アルケニル基は、非置換であるか、ハロ、−ＮＲ^ｆＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^６は、水素又は−Ｃ_１−６アルキルであり；
それぞれのＲ^ａは、独立して、水素又は−Ｃ_１−６アルキルであり；及び
それぞれのＲ^ｃは、独立して、水素又は−Ｃ_１−６アルキルである。

【0009】

実施形態３において、本発明は、実施形態１、１Ａ若しくは１ａに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、
Ｑは、Ｏであり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ^１は、５〜１０員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３ −ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＮ、又はＡから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＡは、独立して、５又は６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^２は、５〜１０員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＮ、又はＢから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
それぞれのＢは、独立して、５又は６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^３は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、又は５員か６員のアリール基若しくはヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含むことができ、ここでアリール基又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^４は、水素、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル， −Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−ＮＲ^ｆＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、３〜６員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のアリール基又はヘテロアリールであり、このヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、非置換であるか、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、又は−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^６は、水素又は−Ｃ_１−６アルキルであり；
それぞれのＲ^ａは、独立して、水素又は−Ｃ_１−６アルキルであり；及び
それぞれのＲ^ｃは、独立して、水素又は−Ｃ_１−６アルキルである。

【0010】

実施形態４において、本発明は、実施形態１、１Ａ若しくは１ａに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｑは、Ｏである。

【0011】

実施形態５において、本発明は、実施形態１、１Ａ若しくは１ａに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。

【0012】

実施形態６において、本発明は、実施形態１Ａ、１ａ若しくは１から３のいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎ−は、−ＣＨ_２−である。

【0013】

実施形態７において、本発明は、実施形態１Ａ、１ａ若しくは１から３のいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^３は、−ＣＯ_２Ｒ^ｆ又はテトラゾリルである。

【0014】

実施形態８において、本発明は、実施形態１Ａ、１ａ若しくは１から３のいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^３は、−ＣＯ_２Ｈ又はテトラゾリルである。

【0015】

実施形態９において、本発明は、実施形態１Ａ、１ａ若しくは１から３のいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎ−は−ＣＨ_２−、及びＲ^３は−ＣＯ_２Ｈ又はテトラゾリルである。

【0016】

実施形態１０において、本発明は、実施形態１Ａ、１ａ若しくは１から９のいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎ−は、不在、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨＣＨ_３ＣＨ_３）ＣＨ_２−、又は−Ｃ（ＣＣＨ_３ＣＨ_３ＣＨ_３）ＣＨ_２−である。

【0017】

実施形態１１において、本発明は、実施形態１０に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎ−は、不在である。

【0018】

実施形態１２において、本発明は、実施形態１０に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎ−は、−ＣＨ_２−である。

【0019】

実施形態１３において、本発明は、実施形態１０に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎ−は、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−である。

【0020】

実施形態１４において、本発明は、実施形態１０に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎ−は、−ＣＨ（ＣＨ_３）−である。

【0021】

実施形態１５において、本発明は、実施形態１０に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎ−は、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２−である。

【0022】

実施形態１６において、本発明は、実施形態１Ａ、１ａ若しくは１から１５のいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^４は、水素、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、フェニル、オキサゾリル、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２フェニル、又は−Ｎ（フェニル）Ｓ（＝Ｏ）_２−シクロプロピルである。

【0023】

実施形態１７において、本発明は、実施形態１６に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^４は、シクロプロピルである。

【0024】

実施形態１８において、本発明は、実施形態１６に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^４は、−Ｃ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキルである。

【0025】

実施形態１９において、本発明は、実施形態１６に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^４は、−Ｃ_１−６アルキルである。

【0026】

実施形態２０において、本発明は、実施形態１６に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^４は、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキルである。

【0027】

実施形態２１において、本発明は、実施形態１６に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^４は、−ＯＨである。

【0028】

実施形態２２において、本発明は、実施形態１６に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^４は、−Ｓ（＝Ｏ）_２フェニルである。

【0029】

実施形態２３において、本発明は、実施形態１６に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^４は、−Ｎ（フェニル）Ｓ（＝Ｏ）_２−シクロプロピルである。

【0030】

実施形態２４において、本発明は、実施形態１Ａ、１ａ若しくは１から９のいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^４（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎ−は、水素、−ＣＨ_２−シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−ＣＨ_２−シクロペンチル、−ＣＨ_２−シクロブチル、−ＣＨ_２−シクロヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル又は−Ｃ_１−６アルキルである。

【0031】

実施形態２５において、本発明は、実施形態１Ａ、１ａ若しくは１から２４のいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^１は、置換されたフェニル、インドリル、置換されたベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、置換されたピリジル、又は置換されたチオフェニルである。

【0032】

実施形態２６において、本発明は、実施形態２５に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^１は、４−クロロフェニルである。

【0033】

実施形態２７において、本発明は、実施形態２５に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^１は、３−クロロフェニルである。

【0034】

実施形態２８において、本発明は、実施形態１Ａ、１ａ若しくは１から２７のいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^２は、置換されたフェニル又は置換されたピリジルである。

【0035】

実施形態２９において、本発明は、実施形態２８に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^２は、３−クロロフェニルである。

【0036】

実施形態３０において、本発明は、実施形態１Ａ、１ａ若しくは１から２９のいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^６は、水素又は−ＣＨ_３である。

【0037】

実施形態３１において、本発明は、実施形態３０に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^６は、水素である。

【0038】

実施形態３２において、本発明は、実施形態１Ａ、１ａ若しくは１から３１のいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^５は、水素又は−ＣＨ_３である。

【0039】

実施形態３３において、本発明は、実施形態３２に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^５は、水素である。

【0040】

実施形態３４において、本発明は、実施形態１Ａ、１ａ若しくは１から３３のいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^ｄは、水素である。

【0041】

実施形態３５において、本発明は、実施形態１Ａ、１ａ若しくは１に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、
Ｑは、Ｏであり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
−（ＣＲ^ａＲ^ａ）_ｎ−は、−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^３は、−Ｃ（＝Ｏ）_２Ｈ又はテトラゾリルであり；
−（ＣＲ^ｃＲ^ｃ）_ｎ−は、不在、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨＣＨ_３ＣＨ_３）ＣＨ_２−、又は−Ｃ（ＣＣＨ_３ＣＨ_３ＣＨ_３）ＣＨ_２−であり；
Ｒ^４は、水素、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、フェニル、オキサゾリル、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２フェニル、又は−Ｎ（フェニル）Ｓ（＝Ｏ）_２−シクロプロピルであり；
Ｒ^１は、置換されたフェニル、インドリル、置換されたベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、置換されたピリジル、又は置換されたチオフェニル；及び
Ｒ^２は、置換されたフェニル又は置換されたピリジルである。

【0042】

実施形態３６において、本発明は、以下から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する：
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シクロブチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シクロブチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シクロペンチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シクロペンチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シクロヘキシル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シクロヘキシル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−シクロブチルエチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−シクロブチルエチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロブチルエチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロブチルエチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロペンチルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロペンチルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−イソブチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−イソブチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ブチル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロヘキシルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（オキサゾール−２−イルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−エチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−エチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−プロピルモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−プロピルモルホリン−２−イル）酢酸；
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（テトラゾール−５−イル）メチル）モルホリン−３−オン；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（テトラゾール−５−イル）メチル）モルホリン−３−オン；
（Ｚ）−２−（（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イリデン）酢酸；
（Ｅ）−２−（（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イリデン）酢酸
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（ペンタン−３−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５−フェニルモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−（４−エチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５−（ｐ−トリル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５−（ｐ−トリル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５−フェニルモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−（４−イソプロピルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−ブロモフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−ブロモフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５−（チオフェン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５−（チオフェン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−６−（３−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−６−（３−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−６−（３−メトキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−６−（３−メトキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジクロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−６−（ｍ−トリル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−６−（ｍ−トリル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル） ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル） ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル）ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル）ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−フェニルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−フェニルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；又は
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸。

【0043】

実施形態３７において、本発明は、以下から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する：
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（シクロペンチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（シクロペンチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（シクロブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（シクロブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（ネオペンチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（ネオペンチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
メチル ２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセタート；
メチル ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセタート；
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシエチル）モルホリン−３−オン；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（イソプロピルスルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（イソプロピルスルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸 （異性体２）；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）メチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）メチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ブチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ブチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（オキセタン−３−イルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（オキセタン−３−イルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（シクロプロピルメチル）スルホニル） ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−３−メチル−１−（Ｎ−フェニルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−３−メチル−１−（Ｎ−フェニルシクロプロパンスルホンアミド） ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ペンタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ペンタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）−３−メチルブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル） シクロプロパンスルホンアミド）−３−メチルブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルスルホンアミド）−３−メチルブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルスルホンアミド）−３−メチルブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルスルホンアミド）−３−メチルブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルスルホンアミド）−３−メチルブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イルスルホニル）ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イルスルホニル）ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−シアノフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−シアノフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸 ；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
（５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）モルホリン−３−オン；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）モルホリン−３−オン；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソプロピル）モルホリン−３−オン；
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソプロピル）モルホリン−３−オン；
メチル ２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセタート；
メチル ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセタート；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）シクロヘキシル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）プロパン酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
３−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル） シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）プロパン酸；
３−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル） シクロプロパンスルホンアミド） ブタン−２−イル） −３−オキソモルホリン−２−イル）プロパン酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−クロロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；又は
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−クロロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸。

【0044】

実施形態３８において、本発明は、以下から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する：
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロブチルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロブチルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロブチルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロブチルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）プロパン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）プロパン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）プロパン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）プロパン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−メチルブタン−２−イル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−メチルブタン−２−イル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（ピリジン−４−イルスルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（ピリジン−４−イルスルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−２−（（２−シアノプロパン−２−イル）スルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−２−（（２−シアノプロパン−２−イル）スルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）スルファモイル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）スルファモイル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（５−フルオロインドリン−１−イル）スルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（５−フルオロインドリン−１−イル）スルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（モルホリノスルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（モルホリノスルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）スルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）スルホニル）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）モルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル）エチル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル）エチル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−エチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−エチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−シアノアセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−シアノアセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（シアノメチル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（シアノメチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−フェニルシクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−フェニルシクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン；
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン；
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン；
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン；
３−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）−１，１−ジエチル尿素；
３−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）−１，１−ジエチル尿素；
ｔｅｒｔ−ブチル （（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ウチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル （（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）カルバマート；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アミノメチル）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン；
及び（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アミノメチル）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン；
Ｎ−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトニトリル；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン；
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン；
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（イソオキサゾール−５−イルメチル）モルホリン−３−オン；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン；
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトニトリル；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトニトリル；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン；
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）モルホリン−３−オン；
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）モルホリン−３−オン；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）モルホリン−３−オン；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）モルホリン−３−オン；
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）モルホリン−３−オン；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（スルファモイルメチル）モルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（スルファモイルメチル）モルホリノ）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（イソプロピルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（イソプロピルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（イソプロピルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（イソプロピルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（イソプロピルスルホニル）プロピル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（イソプロピルスルホニル）プロピル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（イソプロピルスルホニル）プロピル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（イソプロピルスルホニル）プロピル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパン−２−イル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸；又は
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸。

【0045】

実施形態３９において、本発明は、実施形態１Ａ、１ａ若しくは１から３８のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0046】

実施形態４０において、本発明は、治療を必要とする対象の癌を治療する方法であって、有効量の、実施形態１Ａ、１ａ若しくは１から３８のいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

【0047】

実施形態４１において、本発明は、実施形態４０に従う癌を治療する方法を提供し、ここで、癌は膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、皮膚癌、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞−リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、急性及び慢性骨髄性白血病、黒色腫、子宮内膜癌、頭頸部癌、神経膠芽細胞腫、又は骨肉腫から選択される。

【発明を実施するための形態】

【0048】

本発明は、上記定義の式ＩもしくはＩＩの化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩を提供する。本発明はさらに、式ＩもしくはＩＩの化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩を含む医薬組成物、ならびに疾患および／または状態、例えば糖尿病を、式ＩもしくはＩＩの化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩を使用して治療する方法も提供する。

【0049】

「アルキル」という用語は、直線状または分枝鎖炭化水素を意味する。アルキル基の代表例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。典型的なアルキル基は、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基であり、この基は、通常、Ｃ_１〜８アルキルとして表される。

【0050】

「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合したアルキル基を意味する。アルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシおよびイソブトキシが挙げられる。一般的なアルコキシ基はＣ_１〜８アルコキシである。

【0051】

「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を意味する。

【0052】

「アルケニル」という用語は、１以上の炭素−炭素二重結合を有する分枝または直線状鎖炭化水素を意味する。アルケニル基の代表例としては、エテニル、プロペニル、アリル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが挙げられる。一般的なアルケニル基はＣ_２〜８アルケニルである。

【0053】

「アルキニル」という用語は、１以上の炭素−炭素三重結合を有する分枝または直線状鎖炭化水素を意味する。アルキニル基の代表例としては、エチニル、プロピニル（プロパルギル）およびブチニルが挙げられる。一般的なアルキニル基はＣ_２〜８アルキニルである。

【0054】

「シクロアルキル」という用語は、環状非芳香族炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキル基は１以上の二重結合を含み得る。二重結合を含有するシクロアルキル基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびシクロブタジエニルが挙げられる。一般的なシクロアルキル基はＣ_３〜８シクロアルキル基である。シクロアルキル基はさらに、アリールまたはヘテロアリール環と縮合したシクロアルキル環を含む二環式基でもあり得る。そのような縮合二環式基の一例はテトラヒドロナフタレンである。

【0055】

「パーフルオロアルキル」という用語は、全ての水素原子がフッ素原子で置換されたアルキル基を意味する。一般的なパーフルオロアルキル基はＣ_１〜８パーフルオロアルキルである。一般的なパーフルオロアルキル基の一例は^＿ＣＦ_３である。

【0056】

「アシル」という用語は、ヒドロキシ基（−ＯＨ）の除去によって有機酸から誘導される基を意味する。例えば、アシル基ＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）−は、ヒドロキシ基をＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから除去することによって形成される。

【0057】

「アリール」という用語は、環状芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。一般的なアリール基は６〜１３員環である。

【0058】

本明細書中で用いられる「ヘテロ原子」という用語は、酸素、窒素または硫黄原子を意味する。

【0059】

「ヘテロアリール」という用語は、アリール基の１以上の炭素原子がヘテロ原子で置換された環状芳香族炭化水素を意味する。ヘテロアリール基が２個以上のヘテロ原子を含有する場合、ヘテロ原子は同一であっても、または異なっていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、トリアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、イソチアゾリルおよびベンゾ［ｂ］チエニルが挙げられる。一般的なヘテロアリール基は１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１３員環である。１〜３個のヘテロ原子を含有する５および６員環であるヘテロアリール基が特に一般的である。

【0060】

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されたシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基が２個以上のヘテロ原子を含有する場合、ヘテロ原子は同一であっても、または異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例としては、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基が１以上の二重結合を有するが、芳香族でないことが可能である。二重結合を含有するヘテロシクロアルキル基の例としては、ジヒドロフランが挙げられる。一般的なヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１０員環である。１〜２個のヘテロ原子を含有する５および６員環であるヘテロシクロアルキル基が特に一般的である。ヘテロシクロアルキル基はさらに、アリールまたはヘテロアリール環に縮合したヘテロシクロアルキル環を含む二環式基もさらに含み得る。そのような二環式縮合環の例としては、テトラヒドロキノリンまたはテトラヒドロイソキノリンが挙げられる。

【0061】

環状基、すなわち、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、２個以上の環を含むことができることにも注意されたい。例えば、ナフチル基は二環式縮合環系である。本発明は架橋原子を有する環基、またはスピロ配向を有する環基を含むことも意図される。

【0062】

場合によって１または２個のヘテロ原子を有する５〜６員芳香族環の代表例は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル（pyridiazinyl）、ピリミジニル、およびピラジニルである。

【0063】

場合によって１〜３個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和５〜８員環の代表例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびフェニルである。５員環のさらなる例は、フリル、チエニル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリル、および１，３−オキサチオリルである。

【0064】

６員環のさらなる例は、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピンダジニル（pyndazinyl）、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−（３オキサチアジニル、および１，４，２−オキサジアジニルである。

【0065】

７員環のさらなる例は、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよび１，２，４−トリアゼピニルである。

【0066】

８員環のさらなる例は、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルである。

【0067】

２つの部分飽和、完全飽和または完全不飽和５および／または６員縮合環からなり、場合によって１〜４個のヘテロ原子を有する二環式環の例は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾキサゾリル、アントラニリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）ピリジニル、ピリド（３，２−ｂ）ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾキサジニルおよび４Ｈ−１，４−ベンゾキサジニルである。

【0068】

環状基は２以上の方法で別の基と結合させることができる。特定の結合配置が特定されていない場合、全ての可能な配置が意図される。例えば、「ピリジル」という用語には、２−、３−、または４−ピリジルが含まれ、そして「チエニル」には２−、または３−チエニルが含まれる。

【0069】

「置換された」という用語は、分子または基上の水素原子が基または原子で置換されていることを意味する。典型的な置換基としては：ハロゲン、Ｃ_１〜８アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜８アルコキシ、−ＮＲ^ｘＲ^ｘ、ニトロ、シアノ、ハロまたはパーハロＣ_１〜８アルキル、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_２〜８アルキニル、−ＳＲ^ｘ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｘ（式中、各Ｒ^ｘは独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルである）が挙げられる。置換基が−ＮＲ^ｘＲ^ｘである場合、Ｒ^ｘ基は窒素原子と一緒になって環を形成する可能性があることに注意されたい。

【0070】

「オキソ」という用語は、置換基として用いられる場合、＝Ｏ基であって、典型的には炭素原子と結合しているものを意味する。

【0071】

水素原子を置換する基または原子は置換基とも呼ばれる。

【0072】

任意の特定の分子または基が、置換することができる水素原子の数に応じて１以上の置換基を有することができる。

【0073】

「−」という記号は共有結合を表し、ラジカル基で使用して別の基に対する結合点を示し得る。化学構造では、この記号は一般に分子中のメチル基を表すために使用される。

【0074】

「含む」という用語は、制約がなく、表示された成分を含むが、他の要素を除外しないことを意味する。

【0075】

水素原子を置換する基または原子は置換基とも呼ばれる。

【0076】

任意の特定の分子または基は、置換することができる水素原子の数に応じて１以上の置換基を有することができる。

【0077】

「−」という記号は共有結合を表し、ラジカル基で使用して別の基に対する結合点を示し得る。化学構造では、この記号は一般に分子中のメチル基を表すために用いられる。

【0078】

「治療有効量」という用語は、特定の疾患または状態の１以上の症状を改善、軽減もしくは排除する、または特定の疾患または状態の１以上の症状の開始を防止もしくは遅延させる化合物の量を意味する。

【0079】

「患者」および「対象」という用語は交換可能に使用することができ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジおよびヒトなどの動物を意味する。特定の患者はほ乳類である。患者という用語は、男性および女性を含む。

【0080】

「薬剤的に許容される」という用語は、言及される物質、たとえば式ＩもしくはＩＩの化合物、または式ＩまたはＩＩの化合物の塩、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含有する処方物、または特定の賦形剤が患者に対して投与するために適していることを意味する。

【0081】

「治療すること」、「治療する」または「治療」などの用語は、予防的（たとえば、予防薬）および対症的緩和治療を含む。

【0082】

「賦形剤」という用語は、任意の薬剤的に許容される添加剤、担体、希釈剤、アジュバント、または活性薬剤成分（ＡＰＩ）以外の他の成分を意味し、これは典型的には処方および／または患者に対する投与のために含められる。

【0083】

本発明の化合物は患者に治療有効量で投与される。化合物は単独または薬剤的に許容される組成物もしくは処方の一部として投与することができる。加えて、化合物または組成物は、例えばボーラス注射によって一度に、例えば一連の錠剤によって複数回、または例えば経皮送達を用いて長時間にわたって実質的に均一に送達することができる。化合物の用量は時間経過とともに変化させることができることにも注意されたい。

【0084】

加えて、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物または他の薬剤的に活性な化合物と組み合わせて、投与することができる。他の薬剤的に活性な化合物は、本発明の化合物と同じ疾患もしくは状態、または異なる疾患もしくは状態を治療することを目的とし得る。患者が複数の薬剤的に活性な化合物を投与される予定であるかまたは投与されている場合、化合物は、同時に、または順次投与することができる。例えば、錠剤の場合、活性化合物は１つの錠剤または別個の錠剤中で存在し得、その錠剤を一度にまたは任意の順序で順次投与することができる。加えて、組成物は異なる形態であってよいことが認められるべきである。例えば、１以上の化合物は錠剤によって送達することができ、一方、別のものは注射によって投与されるかまたはシロップとして経口投与される。全ての組み合わせ、送達方法および投与順序が企図される。

【0085】

「がん」という用語は、無秩序な細胞成長によって特徴付けられるほ乳類における生理学的状態を意味する。一般的な種類のがんとしては、癌腫、リンパ腫、肉腫、および芽細胞腫が挙げられる。

【0086】

本発明の化合物を使用してがんを治療することができる。がんを治療する方法は、それを必要とする患者に治療有効量の式ＩもしくはＩＩの化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩を投与することを含む。

【0087】

本発明の化合物を使用して腫瘍を治療することができる。腫瘍の治療方法は、それを必要とする患者に治療有効量の式ＩもしくはＩＩの化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩を投与することを含む。

【0088】

本発明はさらに、がんなどの状態の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。

【0089】

本発明の化合物で治療することができるがんとしては、限定されないが、膀胱がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん（小細胞肺がん、および非小細胞肺がん）、食道がん、胆嚢、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、頸がん、甲状腺がん、前立腺がん、および皮膚がん（扁平上皮癌を含む）；リンパ系の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーケットリンパ腫を含む）；骨髄細胞系の造血器腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄性白血病を含む）；間葉に由来する腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫、ならびに軟部組織および骨などの他の肉腫を含む）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む）；ならびに他の腫瘍（黒色腫、セミノーマ、奇形がん、骨肉腫、色素性乾皮症（xenoderoma pigmentosum）、角化棘細胞腫（keratoctanthoma）、甲状腺濾胞がんおよびカポジ肉腫を含む）などの癌腫が挙げられる。本発明の化合物で治療することができる他のがんとしては、子宮内膜がん、頭頸部がん、グリア芽腫、悪性腹水、および造血がんが挙げられる。

【0090】

本発明の化合物によって治療することができる特定のがんとしては、軟部組織肉腫、骨がん、例えば骨肉腫、乳房腫瘍、膀胱がん、リー・フラウメニ症候群、脳腫瘍、横紋筋肉腫、副腎皮質がん、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が挙げられる。

【0091】

がんの治療に関する本発明の特定の実施形態では、がんはｐ５３野生型（ｐ５３^ＷＴ）として特定される。別の特定の実施形態では、がんは、ｐ５３^ＷＴおよびＣＤＫＮ２Ａ突然変異体として特定される。別の態様では、本発明は、どの患者に本発明の化合物を投与すべきかを決定するための診断を提供する。例えば、患者のがん細胞の試料を採取し、分析して、ｐ５３および／またはＣＤＫＮ２Ａに関してがん細胞の状態を決定することができる。１つの態様では、ｐ５３^ＷＴであるがんを有する患者が、ｐ５３に関して突然変異するがんを有する患者よりも治療のために選択される。別の態様では、ｐ５３^ＷＴであり、かつ突然変異体ＣＤＮＫ２Ａタンパク質を有するがんの患者が、これらの特性を有しない患者よりも選択される。分析のためにがん細胞を採取することは当業者に周知である。「ｐ５３^ＷＴ」という用語は、ゲノムＤＮＡ配列番号ＮＣ＿００００１７バージョン９（７５１２４４５．．７５３１６４２）（ＧｅｎＢａｎｋ）によってコード化されるタンパク質；ｃＤＮＡ配列番号ＮＭ＿０００５４６（ＧｅｎＢａｎｋ）によってコード化されるタンパク質；またはＧｅｎＢａｎｋ配列番号ＮＰ＿０００５３７．３を有するタンパク質を意味する。「ＣＤＮＫ２Ａ突然変異体」という用語は、野生型でないＣＤＮＫ２Ａタンパク質を意味する。「ＣＤＫＮ２Ａ野生型」という用語は、ゲノムＤＮＡ配列番号９：２１９５７７５１−２１９８４４９０（Ｅｎｓｅｍｂｌ ＩＤ）によってコード化されるタンパク質；ｃＤＮＡ配列番号ＮＭ＿００００７７（ＧｅｎＢａｎｋ）もしくはＮＭ＿０５８１９５ ９ＧｅｎＢａｎｋ）によってコード化されるタンパク質；またはＧｅｎＢａｎｋ配列番号ＮＰ＿００００６８もしくはＮＰ＿４７８１０２を有するタンパク質を意味する。

【0092】

本発明の化合物はさらに、甲状腺過形成（特にグレーブス病）、およびのう胞（例えば、多のう胞性卵巣症候群（スタイン・レーベンタール症候群）特有の卵巣間質の血管過剰増生）などの過剰増殖性障害を治療するために用いることもできる。

【0093】

本発明の化合物はさらに、以下の疾患または状態を治療するためにも用いることもできる：喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、乾癬、接触性皮膚炎、結膜炎、アレルギー性鼻炎、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症およびハンチントン病。

【0094】

本発明の化合物はさらに、炎症性疾患、低酸素症、潰瘍、ウイルス感染、細菌感染、および細菌性敗血症を治療するためにも用いることができる。

【0095】

式Ｉの化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩はさらに、１以上のさらなる薬剤的に活性な化合物／薬剤と組み合わせて投与することもできる。特定の実施形態において、さらなる薬剤的活性剤はがんを治療するために用いることができる薬剤である。例えば、さらなる薬剤的に活性剤は、抗腫瘍薬、抗血管形成剤、化学療法剤およびペプチド系（peptidal）がん治療剤から選択することができる。さらに別の実施形態において、抗腫瘍薬は、抗生型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、キナーゼ阻害剤、混合型薬剤およびそれらの組み合わせから選択される。さらなる薬剤的に活性な化合物／薬剤はさらなる有機化学小分子であり得るか、またはタンパク質、抗体、ペプチド体、ＤＮＡ、ＲＮＡなどの高分子もしくはそのような高分子の断片であり得ることに注意されたい。

【0096】

がんの治療で用いることができ、１以上の本発明の化合物と組み合わせて用いることができる具体的な薬剤的に活性剤の例としては：メトトレキサート；タモキシフェン；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル；ヒドロキシウレア；メルカプトプリン；シスプラチン；カルボプラチン；ダウノルビシン；ドキソルビシン；エトポシド；ビンブラスチン；ビンクリスチン；パクリタキセル；チオグアニン；イダルビシン；ダクチノマイシン；イマチニブ；ゲムシタビン；アルトレタミン；アスパラギナーゼ；ブレオマイシン；カペシタビン；カルムスチン；ｃｌａｄｉｓａｔ．ＮａＣｌ水溶液；シクロホスファミン；シタラビン；デカラジン（decarazine）；ドセタキセル；イダルビシン；イホスファミド；イリノテカン；フルダラビン；ミトスマイシン（mitosmycin）；ミトキサン（mitoxane）；ミトキサントロン；トポテカン；ビノレルビン；アドリアマイシン；ミスラム（mithram）；イミキモド；アレムツズマブ（alemtuzmab）；エクセメスタン；ベバシズマブ；セツキシマブ；アザシチジン；クロファラビン；デシタビン；デサチニブ（desatinib）；デクスラゾキサン；ドセタキセル；エピルビシン；オキサリプラチン；エルロチニブ；ラロキシフェン；フルベストラント；レトロゾール；ゲフィチニブ；ゲムツズマブ；トラスツズマブ；ゲフィチニブ；イキサベピロン；ラパチニブ；レナリドマイド；アミノレブリン酸；テモゾロマイド；ネララビン；ソラフェニブ；ニロチニブ；ペガスパルカーゼ；ペメトレキセド；リツキシマブ；ダサチニブ；サリドマイド；ベキサロテン；テムシロリムス；ボルテゾミブ；ボリノスタット；カペシタビン；ゾレドロン酸；アナストロゾール；スニチニブ；アプレピタントおよびネララビン、またはそれらの薬剤的に許容される塩が挙げられる。

【0097】

がんの治療で使用することができ、１以上の本発明の化合物と組み合わせて用いることができるさらなる薬剤的活性剤としては：血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、肝細胞成長因子／散乱因子（ＨＧＦ／ＳＦ）阻害剤、アンジオポイエチン１および／または２阻害剤、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）アゴニスト、組換えヒトａｐｏ２リガンド（ＴＲＡＩＬ）、インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦＲ−１）阻害剤、ｃＦＭＳ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ｃ−ｍｅｔ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＣＤＫ４および／または６阻害剤、およびＢ−ｒａｆ阻害剤が挙げられる。

【0098】

がんの治療で使用することができ、１以上の本発明の化合物と組み合わせて用いることができるさらなる薬剤的活性剤には、リンカーを使用してがん細胞に対して有害な化合物と好ましくはがん細胞上のタンパク質と結合する抗体とを結合させることができる抗体医薬複合体（ＡＤＣ）が含まれる。がん細胞に対して有害な化合物の例としては、マイタンシノイド誘導体およびオーリスタチン誘導体が挙げられる。

【0099】

がんの治療で使用することができ、１以上の本発明の化合物と組み合わせて用いることができるさらに別の薬剤活性剤としては：エポエチンアルファ；ダルベポエチンアルファ；パニツムマブ；ペグフィルグラスチム；パリフェルメン；フィルグラスチム；デノスマブ；アンセスチム；ＡＭＧ１０２；ＡＭＧ３１９；ＡＭＧ３８６；ＡＭＧ４７９（ガニツマブ）；ＡＭＧ５１１，ＡＭＧ９００、ＡＭＧ６５５（コナツムマブ）；ＡＭＧ７４５；ＡＭＧ９５１；およびＡＭＧ７０６（モテサニブ）、またはそれらの薬剤的に許容される塩が挙げられる。

【0100】

別の態様において、本発明は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路におけるタンパク質阻害剤である１以上の医薬品と組み合わせた本発明の化合物の使用に関する。本発明の化合物と、ＰＩ３Ｋ経路におけるタンパク質の阻害剤との組み合わせは、がん細胞成長アッセイにおいて、増強されたアポトーシスおよび細胞死滅をはじめとする相乗効果を示す。ＰＩ３Ｋ経路におけるタンパク質の例としては、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＰＫＢ（Ａｋｔとしても知られる）が挙げられる。ＰＩ３Ｋタンパク質は、α、β、δ、またはγをはじめとするいくつかのイソ型で存在する。本発明の化合物と組み合わせて用いることができるＰＩ３Ｋ阻害剤は、１以上のイソ型について選択的であることができることが企図される。選択的とは、化合物が１以上のイソ型を他のイソ型よりも阻害することを意味する。選択性は当業者に周知の概念であり、インビトロで周知の活性または細胞に基づくアッセイで測定することができる。好ましい選択性は、１以上のイソ型について他のイソ型よりも２倍超、好ましくは１０倍、またはさらに好ましくは１００倍大きな選択性を含む。１つの態様では、本発明の化合物と組み合わせて用いることができるＰＩ３Ｋ阻害剤はＰＩ３Ｋα選択的阻害剤である。別の態様において、化合物はＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤である。

【0101】

１以上の本発明の化合物と組み合わせて使用することができるＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、以下で開示されるものが挙げられる：ＰＣＴ国際公開出願第２０１０／１５１７９１号；ＰＣＴ国際公開出願第２０１０／１５１７３７号；ＰＣＴ国際公開出願第２０１０／１５１７３５号；ＰＣＴ国際公開出願第２０１０１５１７４０号；ＰＣＴ国際公開出願第２００８／１１８４５５号；ＰＣＴ国際公開出願第２００８／１１８４５４号；ＰＣＴ国際公開出願第２００８／１１８４６８号；米国公開出願第ＵＳ２０１００３３１２９３号；米国公開出願第ＵＳ２０１００３３１３０６号；米国公開出願第ＵＳ２００９００２３７６１号；米国公開出願第ＵＳ２００９００３０００２号；米国公開出願第ＵＳ２００９０１３７５８１号；米国公開出願第ＵＳ２００９／００５４４０５号；米国公開出願第Ｕ．Ｓ．２００９／０１６３４８９号；米国公開出願第ＵＳ２０１０／０２７３７６４号；米国公開出願第Ｕ．Ｓ．２０１１／００９２５０４号；またはＰＣＴ国際公開出願第２０１０／１０８０７４号。

【0102】

本発明の化合物と組み合わせた使用のために好ましいＰＩ３Ｋ阻害剤としては：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

またはそれらの薬剤的に許容される塩が挙げられる。

【0103】

下記式ＩＩａの化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩も好ましい。

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｘ^１はフッ素または水素であり；Ｙ^１は水素またはメチルであり；そしてＺ^１は水素またはメチルである。

【0104】

ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの両方を阻害する化合物（二重阻害剤）は公知である。さらに別の態様において、本発明は、本発明の化合物と組み合わせて使用するための二重ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲ阻害剤の使用を提供する。

【0105】

ｍＴＯＲはＰＩ３Ｋ経路におけるタンパク質である。１以上の本発明の化合物と組み合わせてｍＴＯＲ阻害剤を使用することが本発明のもう１つの態様である。本発明の化合物と組み合わせて用いることができるｍＴＯＲ阻害剤としては、以下の文書で開示されているものが挙げられる：ＰＣＴ国際公開出願第２０１０／１３２５９８号またはＰＣＴ国際公開出願第２０１０／０９６３１４号。

【0106】

ＰＫＢ（Ａｋｔ）もＰＩ３Ｋ経路におけるタンパク質である。１以上の本発明の化合物と組み合わせてｍＴＯＲ阻害剤を使用することが本発明のもう１つの態様である。本発明の化合物と組み合わせて用いることができるＰＫＢ阻害剤としては、以下の文書で開示されているものが挙げられる：米国特許第７，３５４，９４４号；米国特許第７，７００，６３６号；米国特許第７，９１９，５１４号；米国特許第７，５１４，５６６号；米国特許出願公開第ＵＳ２００９／０２７０４４５Ａ１号；米国特許第７，９１９，５０４号；米国特許第７，８９７，６１９号；またはＰＣＴ国際公開出願第２０１０／０８３２４６Ａ１号。

【0107】

本発明の化合物は、ＣＤＫ４および／または６阻害剤と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物と組み合わせて用いることができるＣＤＫ４および／または６阻害剤としては以下の文書で開示されているものが挙げられる：ＰＣＴ国際公開出願第２００９／０８５１８５号または米国特許出願公開第ＵＳ２０１１／００９７３０５号。

【0108】

本発明の化合物はさらに、吐き気を治療する薬剤的活性剤と組み合わせて用いることもできる。吐き気を治療するために用いることができる薬剤の例としては：ドロナビノール；グラニセトロン；メトクロプラミド；オンダンセトロン；およびプロクロルペラジン；またはそれらの薬剤的に許容される塩が挙げられる。

【0109】

加えて、本発明の化合物は、がんを治療するために使用することができる他の薬剤、たとえばアセマンナン；アクラルビシン；アルデスロイキン；アリトレチノイン；アミホスチン；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アルグラビン（arglabin）；三酸化ヒ素；ＢＡＭ００２（Novelos）；ビカルタミド；ブロクスウリジン；セルモロイキン；セトロレリックス；クラドリビン；クロトリマゾール；ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）；ダクリズマブ；デニロイキンジフチトクス；デスロレリン；ジラゼプ；ドコサノール；ドキセルカルシフェロール；ドキシフルリジン；ブロモクリプチン；シタラビン；ＨＩＴジクロフェナック；インターフェロンアルファ；トレチノイン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エミテフル；エピルビシン；エポエチンベータ；リン酸エトポシド；エキシスリンド；ファドロゾール；フィナステリド；リン酸フルダラビン；ホルメスタン；ホテムスチン；硝酸ガリウム；ゲムツズマブゾガマイシン（zogamicin）；ギメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ；グリコピン（glycopine）；ゴセレリン；ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）；ヒト絨毛ゴナドトロピン；ヒト胎児アルファフェトプロテイン；イバンドロン酸；インターフェロンアルファ；天然のインターフェロンアルファ；インターフェロンアルファ−２；インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−Ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンアルファコン−１；天然のインターフェロンアルファ；インターフェロンベータ；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンベータ−１ｂ；天然のインターフェロンガンマ；インターフェロンガンマ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；インターロイキン−１ベータ；ヨーベングアン；イルソグラジン；ランレオチド；ＬＣ９０１８（Yakult）；レフルノミド；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レトロゾール；白血球アルファインターフェロン；リュープロレリン；レバミゾール＋フルオロウラシル；リアロゾール；ロバプラチン；ロニダミン；ロバスタチン；マソプロコール；メラルソプロール；メトクロプラミド；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトキサントロン；モルグラモスチム；ナファレリン；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナトログラスチム；ネダプラチン；ニルタミド；ノスカピン；新規赤血球生成刺激タンパク質；ＮＳＣ６３１５７０オクトレチド；オプレルベキン；オサテロン；パクリタキセル；パミドロン酸；ペグインターフェロンアルファ−２ｂ；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ピシバニール；ピラルビシン；ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体；ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ；ポルフィマーナトリウム；ラルチトレキセド；ラスブリカーゼ；レニウムＲｅ１８６エチドロン酸塩；ＲＩＩレチナミド；ロムルチド；サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム；サルグラモスチム；シゾフィラン；ソブゾキサン；ソネルミン（sonermin）；塩化ストロンチウム−８９；スラミン；タソネルミン；タザロテン；テガフール；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；チマルファシン；チロトロピンアルファ；トレミフェン；トシツモマブ−ヨウ素１３１；トレオスルファン；トレチノイン；トリロスタン；トリメトレキセート；トリプトレリン；天然の腫瘍壊死因子アルファ；ウベニメクス；膀胱がんワクチン；丸山ワクチン；黒色腫ライセートワクチン（melanoma lysate vaccine）；バルビシン；ベルテポルフィン；ビルリジン；ジノスタチンスチマラマー；アバレリクス；ＡＥ９４１（Aeterna）；アンバムスチン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；ｂｃｌ−２（Genta）；ＡＰＣ８０１５（Dendreon）；デキサミノグルテチミド（dexaminoglutethimide）；ジアジクオン；ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）；ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）；エニルウラシル；エタニダゾール；フェンレチニド；フィルグラスチムＳＤ０１（Amgen）；ガロシタビン；ガストリン１７免疫原；ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Vical）；顆粒球マクロファージコロニー刺激因子；ヒスタミン二塩酸塩；イブリツモマブチウキセタン；イロマスタット；ＩＭ８６２（Cytran）；インターロイキン−２；イプロキシフェン；ＬＤＩ２００（Milkhaus）；レルジスチム；リンツズマブ；ＣＡ１２５モノクローナル抗体（ＭＡｂ）（Biomira）；がんＭＡｂ（Japan Pharmaceutical Development）；ＨＥＲ−２およびＦｃ ＭＡｂ（Medarex）；イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Trilex）；ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１ＭＡｂ（Techniclone）；多型性上皮性ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Antisoma）；マリマスタット；メノガリル；ミツモマブ（mitumomab）；モテキサフィンガドリニウム；ＭＸ６（Galderma）；ノラトレキシド；Ｐ３０タンパク質；ペグビソマント；ポルフィロマイシン；プリノマスタット；ＲＬ０９０３（Shire）；ルビテカン；サトラプラチン；フェニル酢酸ナトリウム；スパルホス酸；ＳＲＬ１７２（SR Pharma）；ＳＵ５４１６（Pfizer）；ＴＡ０７７（Tanabe）；テトラチオモリグデート；タリブラスチン；トロンボポエチン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；がんワクチン（Biomira）；黒色腫ワクチン（New York University）；黒色腫ワクチン（Sloan Kettering Institute）；黒色腫オンコライセートワクチン（New York Medical College）；ウイルス性黒色腫細胞ライセートワクチン（Royal Newcastle Hospital）；またはバルスポダールと組み合わせて用いることができる。前述の薬剤は適切な場合、薬剤的に許容される塩として投与することもできることに注意されたい。

【0110】

本発明の化合物はさらに、放射線療法、ホルモン療法、外科手術および免疫療法と組み合わせて用いてもよく、これらの療法は当業者に周知である。

【0111】

本発明の１つの態様は、別に投与することができる薬剤的に活性な化合物と組み合わせた疾患／状態の治療を企図するので、本発明はさらに、キット形態で別個の医薬組成物を組み合わせることに関する。キットは２つの別個の医薬組成物、すなわち本発明の化合物と、第２の医薬化合物とを含む。キットは、別個の組成物を収容するための容器、たとえば分かれた瓶または分かれたホイルパケットを含む。容器のさらなる例としては、シリンジ、箱および袋が挙げられる。典型的には、キットは別個の成分の使用に関する指示書を含む。キット形態は、別個の成分が、異なる投薬形態（たとえば、経口および非経口）で好ましく投与され、異なる投与間隔で投与される場合、または個々の成分の組み合わせの滴定が処方医もしくは獣医によって望まれる場合に、特に有利である。

【0112】

そのようなキットの一例はいわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装産業で周知であり、医薬単位投薬形態（錠剤、カプセルなど）の包装に広く用いられている。ブリスターパックは、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬質な材料のシートから一般的に構成される。包装プロセスの間、プラスチックホイル中に凹部が形成される。凹部は包装される錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセルを凹部に入れ、比較的硬質の材料のシートを、凹部が形成された方向とは反対のホイルの面でプラスチックホイルに対して密封する。結果として、錠剤またはカプセルがプラスチックホイルとシートとの間の凹部に密封される。好ましくは、シートの強度は、凹部に手で圧力を加え、それによってその凹部の場所でシートに開口部が形成されることによってブリスターパックから錠剤またはカプセルを取り出すことができるようなものである。錠剤またはカプセルを次いで、前記開口部を通して取り出すことができる。

【0113】

キットに、例えば錠剤またはカプセルの隣の数字の形態であって、その数字がそのように指定された錠剤またはカプセルが摂取されるべき投与計画の日に対応する記憶補助手段を提供することが望ましい場合がある。そのような記憶補助手段の別の例は、例えば次のようにカードに印刷されたカレンダーである「第１週、月曜日、火曜日、・・・など、第２週、月曜日、火曜日、・・・」など。記憶補助手段の他のバリエーションは容易に明らかであろう。「一日用量」は、ある特定の日に摂取される１つの錠剤もしくはカプセルまたは複数のピルもしくはカプセルであり得る。さらに、本発明の化合物の一日用量は、１つの錠剤またはカプセルからなり得、一方、第２の化合物の一日用量は複数の錠剤またはカプセルからなり得、およびその逆の場合である可能性がある。記憶補助手段はこれを反映し、そして活性剤の正しい投与に役立つものでなければならない。

【0114】

本発明の別の具体的な実施形態では、それらの意図される使用の順に一日用量を１つずつ投薬するために設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、ディスペンサーは、投薬計画の順守をさらに促進するように記憶補助手段を備えている。そのような記憶補助手段の一例は、投薬された一日用量の数を表示する機械的計数器である。そのような記憶補助手段の別の例は、液晶読み出し部、または例えば、最後に一日用量を摂取した日付を出力する、および／もしくは次回の服用量をいつ摂取すべきかを知らせる可聴式リマインダーシグナルを伴った電池式のマイクロチップメモリーである。

【0115】

本発明の化合物および他の薬剤的に活性な化合物は、望ましいならば、患者に経口、直腸、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、大槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（例えば、粉末、軟膏もしくは滴剤）的に、または口腔もしくは鼻腔用スプレーとして投与することができる。薬剤的に活性剤を投与するために当業者が使用するすべての方法が企図される。

【0116】

非経口注射に好適な組成物は、生理学的に許容される無菌性水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、および無菌性注射溶液もしくは分散液に復元するための無菌性粉末を含んでもよい。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの好適な混合物、植物油（たとえばオリーブ油）および注射可能な有機エステル、たとえばオレイン酸エチルが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティングを使用し、分散液の場合は必要な粒子サイズの維持し、そして界面活性剤を使用することにより、適切な流動性を維持することができる。

【0117】

これらの組成物はさらに、アジュバント、たとえば防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤を含有してもよい。微生物汚染は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを添加することによって防止することができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい場合もある。注射可能な医薬組成物の持続的吸収は、吸収遅延剤、例えば、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。

【0118】

経口投与用の固体投薬形態としては、カプセル、錠剤、粉末、および顆粒が挙げられる。そのような固体投薬形態で、活性化合物を、少なくとも１つの不活性な慣用の賦形剤（または担体）、たとえばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムまたは（ａ）フィラーまたは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびケイ酸；（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア；（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール；（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（ａ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；（ｈ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト；ならびに（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合する。カプセル、および錠剤の場合、投薬形態は緩衝剤も含んでよい。

【0119】

類似した種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用するソフトおよびハードゼラチンカプセル中でフィラーとして使用してもよい。

【0120】

錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒などの固体投薬形態は、当該技術分野で公知の腸溶コーティングなどのコーティングおよびシェルを施して調製することができる。それらは乳白剤も含み得、腸管のある部分で遅延した様式で活性化合物（複数可）を放出するような組成のものでありる。使用することができる包埋組成物の例はポリマー物質およびワックスである。活性化合物は、適切ならば１以上の前記賦形剤を含むミクロカプセル化形態であることもできる。

【0121】

経口投与用の液体投与形態としては、薬剤的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体投薬形態は当該技術分野で一般的に用いられる不活性希釈剤、たとえば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含有してもよい。

【0122】

そのような不活性希釈剤以外に、組成物は、アジュバント、たとえば湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、矯味矯臭剤、および香料も含むことができる。懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。

【0123】

直腸投与用の組成物は好ましい坐剤であり、これらは、通常の室温では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔中で融解し、活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤または担体、たとえばカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと、本発明の化合物とを混合することによって調製することができる。

【0124】

本発明の化合物の局所投与のための投薬形態としては、軟膏、粉末、スプレーおよび吸入剤が挙げられる。活性化合物または適当な化合物を滅菌条件下で生理学的に許容される担体、および必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝液、またはプロペラントと混合する。眼科用処方、眼軟膏、粉末、および溶液も本発明の範囲内にあることが企図される。

【0125】

本発明の化合物は、１日あたり約０．１〜約３，０００ｍｇの投薬量レベルで患者に投与することができる。体重約７０ｋｇの正常な成人について、体重１キログラムあたり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲内の投薬量が典型的に充分である。使用することができる具体的な用量および用量範囲は、患者の要件、治療される状態または疾患の重篤度、および投与される化合物の薬理活性をはじめとする多くの因子に依存する。特定の患者に関する用量範囲および最適用量の決定は当該技術分野における通常の技術範囲内である。

【0126】

本発明の化合物は、薬剤的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグとして投与することができる。「塩」という用語は、本発明の化合物の無機および有機塩を指す。塩は、化合物の最終単離および精製の間にその場で、またはその遊離塩基もしくは酸形態の精製された化合物を好適な有機もしくは無機塩基もしくは酸と別に反応させ、そしてこのようにして形成された塩を単離することによって、調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（palmitiate）、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩（tosylate）、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩（mesylate）、グルコヘプトン酸塩（glucoheptonate）、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。塩には、アルカリおよびアルカリ土類金属、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに、限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む、非毒性アンモニウム、第４アンモニウム、およびアミンカチオンに基づくカチオンが含まれ得る。例えば、S. M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,” J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977)を参照のこと。

【0127】

本発明の化合物の薬剤的に許容されるエステルの例には、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルエステルが含まれる。許容されるエステルにはさらに、Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルキルエステル、ならびにアリールアルキルエステル、たとえばベンジルも含まれる。Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルエステルが通常用いられる。本発明の化合物のエステルは、当該技術分野で周知である方法にしたがって調製することができる。

【0128】

本発明の化合物の薬剤的に許容されるアミドの例としては、アンモニア、第一級Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルアミン、および第二級Ｃ_１〜Ｃ_８ジアルキルアミン由来のアミドが挙げられる。第二級アミンの場合、アミンは、少なくとも１個の窒素原子を含有する５または６員ヘテロシクロアルキル基の形態でもあり得る。アンモニア、Ｃ_１〜Ｃ_３第一級アルキルアミンおよびＣ_１〜Ｃ_２ジアルキル第二級アミン由来のアミドが通常使用される。本発明の化合物のアミドを、当業者に周知の方法に従って調製することができる。

【0129】

「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて本発明の化合物を産生する化合物を意味する。変換は、血液中の加水分解によるなど様々な機構によって起こり得る。プロドラッグの使用の考察は、T. Higuchi and W. Stella, “Prodrugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987によって示されている。

【0130】

例示説明のため、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ_２〜３）アルキルなどの基で置換することによって形成されるエステルを含むことができる。

【0131】

同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基で置換することによって形成することができ、この場合、各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去から得られるラジカル）から選択される。

【0132】

本発明の化合物は不斉またはキラル中心を含み得、したがって，異なる立体異性体で存在し得る。化合物のすべての立体異性体ならびにラセミ混合物をはじめとするそれらの混合物が本発明の一部を形成することが企図される。加えて、本発明はすべての幾何および位置異性体を企図する。例えば、化合物が二重結合を含有する場合、シス形態およびトランス形態の両方（それぞれＺおよびＥと指定される）、ならびに混合物が企図される。

【0133】

立体異性体の混合物、たとえばジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの公知方法によってそれらの物理化学的相違に基づいてそれらの個々の立体化学成分に分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（たとえばアルコール）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変え、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変える（たとえば、加水分解する）ことによっても分離することができる。さらに、一部の化合物はアトロプ異性体（たとえば、置換されたビアリール）であり得る。

【0134】

本発明の化合物は非溶媒和形態、ならびに薬剤的に許容される溶媒、例えば水（水和物）、エタノールなどで溶媒和された形態で存在し得る。本発明は溶媒和および非溶媒和形態の両方を企図し、包含する。

【0135】

本発明の化合物は異なる互変異性型で存在し得る可能性もある。本発明の化合物のすべての互変異性体が企図される。例えば、テトラゾール部分のすべての互変異性型が本発明に含まれる。また、例えば化合物の全てのケト−エノールまたはイミン−エナミン形が本発明に含まれる。

【0136】

当業者は、本明細書中に含まれる化合物名および構造が化合物の特定の互変異性体に基づく場合があることを認めるであろう。特定の互変異性体のみの名称または構造が使用されるが、特に指定のない限り、全ての互変異性体が本発明に含まれることが意図される。

【0137】

本発明は、合成化学者に周知のものなどの実験技術を使用してインビトロで合成される化合物；またはたとえば代謝、発酵、消化によるなどのインビボ技術を用いて合成することができる化合物を包含することも意図される。本発明の化合物はインビトロおよびインビボ技術の組み合わせを用いて合成することができることも検討される。

【0138】

本発明はさらに、１以上原子が、通常自然界で見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実以外は本明細書中で記載されたものと同一である同位体で標識された化合物も包含する。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、たとえば^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１６Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌが挙げられる。１つの態様では、本発明は、１以上の水素原子が重水素（^２Ｈ）原子で置換された化合物に関する。

【0139】

前記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は本発明の範囲内に含まれる。放射性同位体、たとえば^３Ｈおよび^１４Ｃが組み入れられたものなどの同位体で標識した本発明のある化合物は、薬剤および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム化、すなわち^３Ｈ、および炭素−１４、すなわち^１４Ｃ同位体は調製および検出が容易であるという理由で特に好ましい。さらに、重水素、すなわち^２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、たとえばインビボ半減期の増加または必要用量の減少に起因するある治療上の利点をもたらす可能性があり、したがって状況次第で好ましい場合がある。同位体で標識された本発明の化合物は、概して、容易に利用可能な同位体で標識された試薬を同位体で標識されていない試薬に替えて置き換えることによって調製することができる。

【0140】

本発明の化合物は、結晶状態を含む様々な固体状態で、および非晶質状態として存在し得る。本発明の化合物の多形体とも呼ばれる異なる種々の結晶状態、および非晶質状態は本発明の一部として企図される。

【0141】

本発明の化合物を合成する際、ある脱離基を使用することが望ましい場合がある。「脱離基」（「ＬＧ」）という用語は、一般的に、求核試薬によって取り除くことができる基を指す。そのような脱離基は当該技術分野で公知である。脱離基の例としては、ハロゲン化物（たとえば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホン酸塩（たとえば、メシル酸塩、トシル酸塩）、硫化物（たとえば、ＳＣＨ_３）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。求核試薬の例としては、アミン、チオール、アルコール、グリニャール試薬、アニオン種（たとえば、アルコキシド、アミド、カルバニオン）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0142】

本明細書中で列挙される全ての特許、公開特許出願および他の刊行物は参照することによって本明細書中に組み込まれる。

【0143】

下記実施例は、本発明の具体的な実施形態を示す。これらの実施例は、代表例であることを意味し、特許請求項の範囲をいかなる形でも制限することを意図しない。特に断りのない限り、本明細書中で固体に関してパーセントを使用する場合、パーセントは参照される固体組成物に関する重量基準である。本明細書中で液体に関してパーセントを使用する場合、パーセントは参照される溶液に関する体積基準である。

【0144】

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、典型的には５００．１３ＭＨｚの^１Ｈ周波数で作動し、ｚ−軸勾配でＢｒｕｋｅｒ ５ｍｍのＰＡＢＢＩプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００分光計システム（Ｂｒｕｋｅｒ， Ｂｉｌｅｒｉｃａ， ＭＡ）；または４００．２３ＭＨｚの^１Ｈ周波数で作動し、ｚ−軸勾配でＢｒｕｋｅｒ ５ｍｍのＰＡＢＢＯプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩまたはＡｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００分光計で取得した。試料を典型的にはＮＭＲ分析のために５００μＬのＤＭＳＯ−ｄ_６またはＣＤ_３ＯＤ中に溶解させた。^１Ｈ化学シフトはδ２．５０のＤＭＳＯ−ｄ_６およびδ３．３０のＣＤ_３ＯＤからの残留溶媒シグナルが参照される。

【0145】

顕著なピークを表にし、典型的には以下のものを含む：プロトンの数、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｄｄ、二重項の二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ ｓ、ブロード一重項）およびヘルツで表したカップリング定数。

【0146】

電子イオン化（ＥＩ）質量スペクトルを典型的にはＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ６１４０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ質量分析計で記録した。質量分析結果を電荷分の質量比として記録し、場合によって各イオンの相対量（かっこ内）を続けて記載する。下記実施例における出発物質は、典型的には、Sigma-Aldrich, St. Louis, MOなどの商業的供給源から、または文献の手順により入手可能である。

【0147】

以下の略語を本明細書中で使用する場合がある：

【0148】

【表1】

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【実施例】

【0149】

一般合成スキーム
本発明の化合物は一般的に、市販の出発物質から始まり、当業者に公知の合成技術を使用して調製することができる。本発明の化合物を調製するのにふさわしいいくつかの反応スキームについての概説を以下に記す。更なる例示は提供される具体例に見られる。

【0150】

一般手順１

【化6】

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【0151】

中間体A1
(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール及び(1S,2S)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール

【化7】

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【0152】

ステップA.1‐クロロ‐4‐(ニトロメチル)ベンゼン

【化8】

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ジエチルエーテル(1.6 L)中のAgNO_２(392g)の懸濁液を0℃まで冷却し、ジエチルエーテル(1.6 L)中の４−クロロベンジルブロミド(395 g, 1.92 mol)の溶液を１時間にわたり滴下した（添加中、温度は３℃未満に維持した）。反応混合物を暗所にて、0℃で16時間撹拌した。次いで混合物をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した(3回)。１つにまとめたろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：ヘプタン中0から10％EtOAc；勾配溶離）、表題化合物を得た。

【0153】

ステップB.(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール塩酸塩及び(1S,2S)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール塩酸塩

【化9】

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1‐クロロ‐4‐(ニトロメチル)ベンゼン(205 g, 1.19 mol, ステップA)、アルミナ(135 g)、ピリジン(96 mL, 1.19 mol)およびクロロトリエチルシラン(200 mL, 180 g, 1.19 mol)を、3-クロロベンズアルデヒド(135 mL, 168 g, 1.19 mol)を含むフラスコに加えた。フラスコをアルミホイルで覆い、ロータリーエバポレーターで暗所にて室温で16時間回転させた。次いで、得られた高粘度ペーストをろ過し、イソプロパノールで洗浄した。ろ液を2つの等しい部分に分け、次のステップで使用した。各部分についての手順：１MのHCl(7 L, 7 mol)を各溶液に加え、次いでＺｎ粉末(800 g, 12.3 mol)を数回に分けて加えた。観察された発熱反応(35℃へ)が完了するまで（９０分）、反応混合物を撹拌した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、30%のＮａＯＨでｐＨ約10まで塩基化した。懸濁液をCelite(登録商標)(J.T. Baker,ニュージャージー州フィリップスバーグ、珪藻土)のパッドでろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をDCMで抽出した。１つにまとめた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をMTBE(1.5 L)中に溶解し、0℃まで冷却した。次いで、ジオキサン(375 mL, 1.5 mol)中の4NのHClを滴下した。固体をろ過により収集した。固体をジオキサン／エタノールから結晶化によって精製し、表題化合物のラセミ混合物を得た。

【0154】

ステップC.(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール及び(1S,2S)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール
2NのNaOH水溶液(500 mL, 1 mol)をEtOAc(500mL)中の(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル）-2-(4-クロロフェニル)エタノール塩酸塩及び(1S,2S)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール塩酸塩(65.5 g, 0.205 mol, ステップB)のラセミ混合物に加えた。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合成した有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮し、表題の化合物のラセミ混合物を白色固体として得た。質量スペクトル(ESI) m/z = 282.0 (M+H)。

【0155】

あるいは、中間体A1は次の一般手順２によっても調製することができる。

【0156】

一般手順２

【化10】

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【0157】

中間体A1
(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール及び(1S,2S)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール

【0158】

ステップA. (R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(4-クロロフェニル)酢酸及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(4-クロロフェニル)酢酸

【化11】

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ラセミ2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)酢酸(20 g, 108 mmol)の、ジオキサン：水(200 mL:100 mL)中の撹拌された溶液に、０℃で水酸化ナトリウム(1N水溶液, 100 mL, 100 mmol)を加えた。反応物を５分間撹拌し、次いでジ-tert-ブチルジカーボネート(35 g, 162 mmol)及び炭酸水素ナトリウム(9.08 g, 108 mmol)を一度に加えた。反応物を室温で２４時間撹拌した。この後、反応物を真空下で蒸発させ、次いで飽和KHSO₄水溶液でpH約４まで酸性化した。分離した有機層をEtOAc (300 mL)で抽出し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて表題化合物を得た。質量スペクトル(ESI) m/z = 229.9 (M-tBu+H)。

【0159】

ステップB. (R)-tert-ブチル 1-(4-クロロフェニル)-2-(メトキシ(メチル)アミノ)-2-オキソエチルカルバメート 及び (S)-tert-ブチル 1-(4-クロロフェニル)-2-(メトキシ(メチル)アミノ)-2-オキソエチルカルバメート

【化12】

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2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(4-クロロフェニル)酢酸(14 g, 49 mmol、ステップ A)、HBTU(19 g, 49 mmol)、HOBT(7.5 g, 49 mmol)およびDIEAの、DCM(200mL)中の0℃で撹拌された溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.8g、49 mmol)およびDIEA(8.5 mL, 49 mmol)のDCM(40 mL)中の溶液を10分間にわたり滴下した。反応物を一晩室温まで温めた。この後、溶媒を真空下で蒸発させ、得られた油を、EtOAc(400 mL)およびNH₄Cl(100 mL、飽和水溶液)に溶解した。分離した有機層をNaCl(飽和水溶液、100 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、真空下で蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（80g、ヘキサン類/EtOAc、1:0から1:1、勾配溶離）により、表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル (ESI) m/z = 351.1 (M+23)。

【0160】

ステップC. (R)-tert-ブチル (2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル)カルバメート 及び (S)-tert-ブチル (2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル)カルバメート

【化13】

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tert-ブチル 1-(4-クロロフェニル)-2-(メトキシ(メチル)アミノ)-2-オキソエチルカルバメート (3.2 g, 10 mmol,ステップB)の、THF(50mL)中の撹拌された溶液に、-10℃で(3-クロロフェニル)臭化マグネシウム(49 mL, 24 mmol, THF中0.5M)を滴下した。反応物を室温で6時間撹拌し、次いで、NH₄Cl(40 mL)の飽和水溶液の添加によりクエンチした。次いで混合物をEtOAc(200 mL)と水(50 mL)に分けた。分離した水層をEtOAc(100 mL)で抽出し、１つにまとめた有機抽出物をNaCl(50mL、飽和水溶液)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空下で蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（80g、ヘキサン類/EtOAc1:0から2:1、勾配溶離）により、表題化合物のラセミ混合物を白色固体として得た。

【0161】

ステップD. tert-ブチル ((1R,2S)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)カルバメート 及び tert-ブチル ((1S,2R)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)カルバメート

【化14】

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tert-ブチル (2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル)カルバメート(8.2 g, 22 mmol, ステップC)の、THF(100 mL)中の撹拌された溶液に、0℃でTHF(30 mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(0.82 g, 22 mmol)の懸濁液を加えた。反応物を室温まで3時間温めた。この後、反応物をEtOAc(300 mL)及びNaHCO₃(50mL、飽和水溶液)で処理した。分離した有機層をNaCl(飽和水溶液、50mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて表題化合物を白色固体として得た。

【0162】

ステップE.(4R,5R)-5-(3-クロロフェニル)-4-(4-クロロフェニル)オキサゾリジン-2-オン 及び (4S,5S)-5-(3-クロロフェニル)-4-(4-クロロフェニル)オキサゾリジン-2-オン

【化15】

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DCM(25mL)中の tert-ブチル ((1R,2S)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)カルバメート及びtert-ブチル ((1S,2R)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)カルバメート(2.5 g, 6.54 mmol, ステップD)の撹拌された溶液に、室温でメタンスルホニルクロリド (1.01 mL, 13.08 mmol)及びDIEA (4.56 mL, 26.16 mmol)を加え、反応物を80℃で48時間加熱した。この後反応物を室温まで冷却し、DCM(80mL)で希釈した。有機層をNaHCO₃(飽和水溶液、30mL)およびNaCl(飽和水溶液、30mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(40gSiO₂、ヘキサン類/EtOAc、1:0から1:1、勾配溶離)により表題化合物を白色固体として得た。

【0163】

ステップF. (1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール 及び (1S,2S)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール
水(10mL)及びアセトン(10mL)中の(4R,5R)-5-(3-クロロフェニル)-4-(4-クロロフェニル)オキサゾリジン-2-オン及び(4S,5S)-5-(3-クロロフェニル)-4-(4-クロロフェニル)オキサゾリジン-2-オン (400 mg, 1.30 mmol, ステップE)をマイクロ波容器中でCs₂CO₃(4.23 g, 12.98 mmol)で処理した。反応物をマイクロ波反応装置で50分間200℃まで加熱した。この後、反応化合物を濃縮し、DCM(40 mL)及び水(20 mL)で希釈した。層を分離し、有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gのSiO₂、ヘキサン類/EtOAc、1:0から1:1、勾配溶離)により表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル (ESI) m/z = 282.0 (M+H)。

【0164】

中間体A2
(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール

【化16】

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(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール及び(1S,2S)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール (57g, 0.2 mol；中間体A1)のラセミ混合物をエタノール(2.65L)中に溶解し、(+)-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸(68.4 g, 0.169 mol)を加えた。混合物を加熱還流し、溶液が透明になるまで水を加えた(175mL)。混合物に種結晶(鏡像体過剰率95%)を植え付け、16時間にわたり室温まで冷却した。混合物をろ過し、固体をエタノールで洗浄し、乾燥し、鏡像体過剰率75%の塩を得た。結晶化を初期化する種結晶を使用し、この塩を12.5:1のEtOH/水(36mL/グラムの塩)から2度再結晶させ、鏡像体過剰率97.6%の塩を得た。塩を1:1のEtOAc/2NのNaOH水溶液に溶解した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、鏡像体過剰率97.8%の表題化合物を得た。鏡像体過剰率をChiralpak(登録商標)AD-Hカラム(Chiral Technologies, Inc.,ペンシルベニア州ウエストチェスター)を使用し、5%IPA/ヘキサン類で溶離し、HPLCにより測定した。
R_t = 20.1分、[α]_D ^23.5 = + 92.7^o (MeOH中、c = 0.385)。
(1S,2S)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール: R_t = 21.7分

【0165】

一般手順3

【化17】

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【0166】

中間体B1
(1R,2R)-2-アミノ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(3-クロロフェニル)エタノール

【化18】

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【0167】

ステップA. (S)-4-ベンジル-3-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)アセチル)オキサゾリジン-2-オン

【化19】

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(S)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オン (4.68 g, 26.4 mmol)、2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)酢酸 (7.47 g, 39.6 mmol)及びトリエチルアミン(11.04 mL, 79 mmol)を50mLのトルエンに溶解し、混合物を80℃まで加熱した。次いで、内部温度が80℃及び85℃の間で維持されている間に、10mLのトルエン中のピバル酸クロリド(4.9 mL, 39.6 mmol)を加えた。反応混合物を18時間加熱還流し、室温まで冷却し、2N塩酸、5%の炭酸水素ナトリウム水及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物をヘキサンですりつぶした。表題化合物を白色固体としてろ別した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.77 - 2.86 (m, 1 H) 3.31 (dd, J=13.30, 3.13 Hz, 1 H) 4.21 - 4.37 (m, 4 H) 4.66 - 4.74 (m, 1 H) 7.13 - 7.23 (m, 5 H) 7.28 - 7.37 (m, 3 H)。

【0168】

ステップB. (S)-4-ベンジル-3-((2R,3S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロパノイル)オキサゾリジン-2-オン

【化20】

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窒素下の80mLのEtOAc中の (S)-4-ベンジル-3-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)アセチル)オキサゾリジン-2-オン (12 g, 35 mmol,ステップA), 3-クロロベンズアルデヒド (7.8 g, 55 mmol), クロロトリメチルシラン(11 g, 104 mmol)及び塩化マグネシウム(0.66 g, 6.9 mmol)の撹拌された溶液に20mLのEtOAC中のトリエチルアミン(14 g, 138 mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで200mLの飽和NH₄Cl水溶液と100mLのEtOAcを加えた。有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮した。次に、粗生成物を100mLのDCMに溶解し、50mLのDCMで希釈した15mL、4NのHCl/ジオキサンを滴下した。シリル基の除去が完了した後(2時間未満)、反応混合物を200mLの飽和NaHCO₃水溶液を少量ずつ加えることによりクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を得た。ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、遅溶離画分中に所望の生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.81 (dd, J=13.50, 9.00 Hz, 1 H) 3.27 (dd, J=13.60, 3.42 Hz, 1 H) 3.36 (d, J=6.46 Hz, 1 H) 4.13 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 4.65 - 4.73 (m, 1 H) 5.19 - 5.26 (m, 1 H) 5.65 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=9.78, 2.15 Hz, 1 H), 7.00 − 7.04 (m, 11H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 470.0 (M-18)。

【0169】

ステップC. (2R,3S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピオン酸

【化21】

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(S)-4-ベンジル-3-((2R,3S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロパノイル)オキサゾリジン-2-オン(7.19g, 15 mmol,ステップB)及び過酸化水素(8.6g, 88 mmol)を125mLのTHF中で1つにまとめ、氷浴中で冷却した。10mLの水中のLiOH(0.71g,15 mmol)水溶液を10分間にわたり滴下した。25分後、反応混合物を氷浴から取り除き、濃縮し、200mLのＤＣＭ及び200mLのクエン酸/炭酸水素ナトリウム水溶液に再溶解した。有機層を分離し、水相を200MLのDCMで抽出した。１つにまとめた有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィ―により精製した(ヘキサン中0から40%酢酸エチルの範囲の勾配、全溶媒中0.1% v/v AcOH)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.20 (d, J=9.19 Hz, 1 H) 5.18 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 6.95 − 7.00 (m, 2 H) 7.04 (dd, J=8.41, 1.96 Hz, 1 H) 7.10 − 7.24 (m, 4 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 346.0 (M+18)。

【0170】

ステップD. (4R,5R)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-(3-クロロフェニル)オキサゾリジン-2-オン

【化22】

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トリエチルアミン(0.42 g, 4.1 mmol)を50mLのトルエン中の(2R,3S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピオン酸(1.24g, 3.8 mmol,ステップC)の溶液に加えた。反応混合物を油浴中で40℃まで加熱し、その後DPPA(ジフェニルリン酸アジド、1.1 g, 4.1 mmol)を加えた。反応物を一晩85℃まで加熱し、生成物を得、さらに精製することなく次のステップに使用した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 5.04 (d, J=5.7 Hz, 1 H) 5.32 (d, J=5.7 Hz, 1 H) 5.89 (s, 1 H) 7.18 (dd, J=10.1, 2.1 Hz, 2 H) 7.21 - 7.26 (m, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.38 - 7.41 (m, 3 H) 7.42 - 7.50 (m, 2 H) 7.46 (t, J=8.1 Hz, 5 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z =326.0 (M+1)。

【0171】

ステップE. (4R,5R)-tert-ブチル 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-(3-クロロフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボキシラート

【化23】

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(4R,5R)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-(3-クロロフェニル)オキサゾリジン-2-オン (0.38g , 1.2 mmol,ステップD)に8mLのTHF、次いで水酸化ナトリウム(鉱油中60%分散液,0.23g, 5.9 mmol)を加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌し、次いで二炭酸ジ-tert-ブチル(0.31g, 1.4 mmol)を加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌した後、混合物を20%のクエン酸水溶液でクエンチした。有機層をEtOAcで抽出し、１つにまとめた有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。質量スペクトル (ESI) m/z = 450.0 (M+23)。

【0172】

ステップF. tert-ブチル ((1R,2R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)カルバメート

【化24】

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10mLのMeOH、次いでNaOH(0.23g, 5.9 mmol,5mLのH₂Oに溶解した)を上記ステップEにおける(4R,5R)-tert-ブチル 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-(3-クロロフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボキシラート(0.38g, 1.2 mmol)に加え、反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移動し、混合物をDCMで抽出し(3回、100mL)、有機層を1つにまとめ、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物を得、さらに精製することなく次のステップに使用した。

【0173】

ステップG. (1R,2R)-2-アミノ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(3-クロロフェニル)エタノール

【化25】

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上記ステップEにおけるtert-ブチル (1R,2R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルカルバメート (0.165 g, 0.41 mmol)をジオキサン中6mLの4.0MのHClに溶解した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いでEtOAcを加えた。混合物をバッファ無しの5mLのChemElut(商標)カートリッジ(Agilent technologies,カリフォルニア州サンタクララ)でろ過し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下の有機ろ液の濃縮により、表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル (ESI) m/z =300.1 (M+1)。

【0174】

ステップAにおける2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)酢酸を適切なカルボン酸に代えて用いた、上述の手順と類似した手順により、次の中間体B2からB8も調製した。

【表2】

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【0175】

一般手順4

【化26】

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【0176】

中間体C1
(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール

【化27】

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【0177】

ステップA. (R)-2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)エタノール

【化28】

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THF中の1.0M LiAlH₄溶液を460mLの無水THFで希釈し、窒素雰囲気下で75℃まで加熱した。(R)-2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)酢酸(25.0 g, 135 mmol；Asta Tech, Inc.,ペンシルベニア州ブリストル)を数回に分けて加えた。反応混合物を3時間加熱還流し、室温まで冷却し、水(8.0 mL)、15%のNaOH水溶液(8.0 mL)及び水(25.6 mL)を連続して加えることによりクエンチした。混合物を30分間勢いよく撹拌した。固体をろ別し、THFですすぎ、１つにまとめた有機物を真空中で濃縮し、所望の生成物を黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.59 (br. s., 2 H) 2.48 (br. s., 1 H) 3.53 (dd, J=10.56, 8.02 Hz, 1 H) 3.69 - 3.78 (m, 1 H) 4.05 (br. s., 1 H) 7.29 (m, 2 H) 7.31 - 7.35 (m, 2 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 172.0 (M+1)。

【0178】

ステップB. (R)-tert-ブチル 1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルカルバメート

【化29】

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DCM(200mL)中の(R)-2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)エタノール(23.01 g, 134 mmol,ステップA)の溶液に、0℃でDCM(50mL)中の二炭酸ジ-tert-ブチル(36.6 g, 168 mmol)の溶液を滴下した。添加が完了した後、氷浴を取り除き、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗物質を10%のDCM/ヘキサン(850mL)ですりぶつし、表題化合物を白い粉として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.36 (s, 9 H) 3.41 - 3.52 (m, 2 H) 4.43 - 4.56 (m, 1 H) 4.75 - 4.84 (m, 1 H) 7.24 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 2 H) 7.33 - 7.39 (m, 2 H)。 質量スペクトル (CI+) m/e =565.0 (2M⁺ + 23)。

【0179】

ステップC. (R)-tert-ブチル 1-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチルカルバメート

【化30】

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含水DCM(DCM40mL/水40μl)中の(R)-tert-ブチル 1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルカルバメート (5.58 g, 20.53 mmol)の撹拌された懸濁液に室温で1,1,1,-トリス(アセトキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3-(1H)オン(“デス・マーチン・ペルヨージナン”) (17.42 g, 41.1 mmol)を数回に分けて加えた。反応物を2時間撹拌し、ジエチルエーテル(40mL)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液(80mL)中のNa₂S₂O₃溶液(10当量)を室温で添加することによりクエンチした。混合物を10分間勢いよく撹拌し、層を分離した。水層をエーテル(40mL)で抽出した。有機物をプールし、飽和NaHCO₃水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。粗物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。

【0180】

ステップD. tert-ブチル (1R,2R)-2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルカルバメート 及び tert-ブチル (1R,2S)-2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルカルバメート

【化31】

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500mLの三口フラスコに磁気攪拌子、マグネシウム(2.163 g, 89 mmol)、ヨウ素の結晶及び無水エチルエーテル(100mL)を詰めた。フラスコは追加の漏斗と還流冷却器を備えていた。追加の漏斗に無水エーテル中の1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロベンゼン (18.64 g, 89 mmol)の溶液を詰めた。15mLのこの溶液を、上記フラスコに勢いよく撹拌しながら滴下した。次いでヨウ素の色がもはや見えなくなるまで、反応混合物を約5分間加熱還流した。熱源を取り除き、1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロベンゼン溶液の残りを緩やかな還流を維持する速度で滴下した。添加が完了した後、反応混合物をさらに30分間還流温度に維持した。反応化合物は加温中に薄茶色に変化した。油浴を冷却なしに取り除き、無水エチルエーテル(66mL)中の(R)-tert-ブチル 1-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチルカルバメート (4.80 g, 17.80 mmol)の溶液を30分間にわたり加えた。反応物を室温でもう2時間撹拌した。反応混合物を200mLの冷たい飽和NH₄Cl水溶液に注いだ。二つの層を分離し、水層をより多くの酢酸エチルで抽出した(2回、100mL)。１つにまとめた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を100mLのヘキサン類で洗浄し、ろ過し、乾燥し、表題化合物を2つのジアステレオマー(NMRによりanti:syn=10:1)の混合物として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。

【0181】

ステップE. (1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール 及び (1S,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール

【化32】

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一般手順4、ステップDで得られた物質(3.0 g, 7.49 mmol)をジオキサン中の20mL、4NのHClで室温で2時間処理した。溶媒を蒸発させた。残渣をエチルエーテルですりつぶし、ろ過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。粗物質を分取HPLCにより精製し(Gemini(商標) 10μ 250 x 30 mm C₁₈カラム110A, Phenomenex,カリフォルニア州トーランス；0.1%TFAを有する10から19%のMeCN/水)、表題化合物を2つのジアステレオマー(NMRによりanti:syn=18:1)の混合物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.51 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 4.85 (dd, J=8.22, 3.91 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.30 (dt, J=8.75, 2.08 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.44 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 8.47 (br. s., 3 H). [α]_D = +96° (c = 0.11, MeOH, 23.4℃)

【0182】

ステップDの1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロベンゼンから調製したグリニャール試薬を、市販のまたはステップDに記載の適切なハロゲン化物から調製した適切なグリニャール試薬に代えて用いた、上述の手順と類似した手順により次の中間体C2からC15を調製した。

【表3】

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【0183】

一般手順5

【化33】

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【0184】

中間体D1
(1R,2S)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(5-クロロチオフェン-2-イル)エタノール

【化34】

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【0185】

ステップA. (S)-N-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド

【化35】

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DCM(150mL)中の(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(16.55 g, 95 mmol)及び(S)-(-)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(9.59 g, 79 mmol)の混合物に硫酸銅(ＩＩ)(30.3 g, 190 mmol)を加えた。混合物を室温で17時間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)(J.T. Baker,ニュージャージー州フィリップスバーグ、珪藻土)のパッドでろ過し、次いで500mLのDCMですすいだ。ろ液を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィ―により精製し(溶離液：ヘキサン中0から30%EtOAc、勾配)、表題化合物を得た。質量スペクトル (CI+) m/z =278.1 (M+1)。

【0186】

ステップB.(S)-N-((S)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(5-クロロチオフェン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド

【化36】

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DCM(120mL)中の(S)-N-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(6.02 g, 21.69 mmol)の溶液に-78℃でTHF(87 mL, 43.4 mmol)中の0.5Mの5-クロロ-2-チエニルマグネシウムブロミド溶液を注射器で30分間にわたり加えた。-78℃で10分経過した後、反応混合物を0℃まで温めた。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、次いで30mLの飽和NH₄Cl水溶液を添加することでクエンチし、EtOAcで抽出した。1つにまとめた有機物を100mLのブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(直線勾配0から70%EtOAc w/0.1% AcOH:ヘキサン)により精製し、表題の化合物を得た。

【0187】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.02 (s, 6 H) 0.85 (s, 9 H) 1.12 (s, 9 H) 3.31 (s, 1 H) 3.62 - 3.89 (m, 2 H) 4.31 - 4.53 (m, 1 H) 5.73 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.98 (s, 2 H)。 質量スペクトル (CI+) m/z =419.0 (M+23)。

【0188】

ステップC. (S)-2-アミノ-2-(5-クロロチオフェン-2-イル)エタノール塩酸塩

【化37】

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MeOH(20mL)中の(S)-N-((S)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(5-クロロチオフェン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (4.60 g, 11.61 mmol)の溶液に0℃で1,4-ジオキサン(14.5 mL, 58.1 mmol)中の4.0MのHCl溶液をゆっくりと加えた。45分後、0℃で反応混合物を濃縮し、表題の化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.04 - 3.09 (m, 2 H) 3.13 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 3.88 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 7.99 (br. s., 2 H)。

【0189】

ステップD. (S)-tert-ブチル 1-(5-クロロチオフェン-2-イル)-2-ヒドロキシエチルカルバメート

【化38】

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無水DCM(50mL)中の(S)-2-アミノ-2-(5-クロロチオフェン-2-イル)エタノール塩酸塩(2.48 g, 13.96 mmol)及びトリエチルアミン (3.89 mL, 27.9 mmol)の溶液にDCM(10mL)中の二炭酸ジ-tert-ブチル(3.05 g, 13.96 mmol)の溶液を30分間にわたり加えた。添加が完了した後氷浴を取り除き、混合物を3時間室温で撹拌した。混合物を水で洗浄し、真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィ―により精製し(ヘキサン中0から100%のEtOAc、勾配溶離)、少量の(S)-tert-ブチル2-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)-1-(5-クロロチオフェン-2-イル)エチルカルバメートと共に表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 1.92 (br. s., 1 H) 3.89 (dd, J=8.61, 4.30 Hz, 2 H) 4.94 (br. s., 1 H) 5.18 (br. s., 1 H) 6.76 - 6.82 (m, 2 H)。 質量スペクトル (CI+) m/z = 300.0 (M+23)。

【0190】

ステップE.(S)-tert-ブチル1-(5-クロロチオフェン-2-イル)-2-オキソエチルカルバメート

【化39】

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含水DCM(水1μL/DCM1 mL)(18 mL)中の (S)-tert-ブチル 1-(5-クロロチオフェン-2-イル)-2-ヒドロキシエチルカルバメート (2.420 g, 8.71 mmol)の溶液に室温でデス・マーチン・ペルヨージナン(7.39 g, 17.42 mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(20mL)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液(40mL)中のNa₂S₂O₃溶液(10当量)を加えた。混合物を10分間勢いよく撹拌し、層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出した。有機物を1つにまとめ、飽和NaHCO₃水溶液、水、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、表題化合物を得、さらに精製することなく使用した。

【0191】

ステップF. (1S,2R)-2-(3-クロロフェニル)-1-(5-クロロチオフェン-2-イル)-2-ヒドロキシエチルカルバメート

【化40】

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THF中(79 mL, 39.3 mmol)、0.5Mの3-クロロフェニルマグネシウムブロミド、に室温でTHF(40mL)中に溶解した(S)-tert-ブチル 1-(5-クロロチオフェン-2-イル)-2-オキソエチルカルバメート(2.170g, 7.87 mmol)を撹拌しながら注射器で15分間にわたり加えた。添加が完了した後、反応混合物を2時間室温で撹拌し、次いで飽和NH₄Cl水溶液を0℃で添加することによりクエンチした。水層をEtOAcで抽出した。有機層を1つにまとめ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、粗物質を得た。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン中0から80% EtOAc w/ 0.1% AcOH、勾配溶離)及び分取HPLCクロマトグラフィー(0.1%TFAを有する水中50から95%の勾配MeCN)により精製し、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.33 (br. s., 9 H) 4.97 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 5.03 (br. s., 1 H) 5.33 (br. s., 1 H) 6.71 - 6.75 (m, 1 H) 6.75 - 6.80 (m, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H) 7.39 (s, 1 H)。 質量スペクトル (CI+) m/z = 410.0 (M+23)。

【0192】

ステップG. (1R,2S)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(5-クロロチオフェン-2-イル)エタノール
tert-ブチル (1S,2R)-2-(3-クロロフェニル)-1-(5-クロロチオフェン-2-イル)-2-ヒドロキシエチルカルバメート (0.32g, 0.824 mmol)を40mLHCl(ジオキサン中の4.0M)中に溶解した。反応混合物を3時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、炭酸水素ナトリウム水溶液、次いでEtOAcを加えた。層を分離し、より多くのEtOAcで抽出し、1つにまとめた有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.61 - 3.68 (m, 1 H) 3.75 - 3.81 (m, 2 H) 4.19 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=3.72 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=6.46 Hz, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.33 (s, 1 H)。 質量スペクトル (CI+) m/z = 288.0 (M+1)。

【0193】

ステップAの5-クロロ-2-チエニルマグネシウムブロミドを、市販のまたはステップDに記載の適切なハロゲン化物から調製した適切なグリニャール試薬に代えて用いた、上述の手順と類似した手順により次の中間体D2からD5を調整した。

【表4】

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【0194】

一般手順6

【化41】

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【0195】

中間体E1
(1R,2R)-2-アミノ-2-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)-1-(3-クロロフェニル)エタノール

【化42】

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【0196】

ステップA. (2-ブロモ-4-クロロフェニル)メタノール

【化43】

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THF(100mL)中の2-ブロモ-4-クロロ安息香酸(25.2 g, 107 mmol)の溶液に0℃でTHF(214 mL, 214 mmol)中のボランテトラヒドロフラン錯体、1.0Mを加えた。反応混合物を0℃で9時間撹拌した。1MNaOH水溶液を撹拌しながら0℃で加え、反応物をクエンチした。混合物を濃縮し、次いでDCMで抽出した。1つにまとめたDCM画分を100mLのブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(220gシリカゲル、直線勾配0から50%のEtOAc:ヘキサン)により精製し、表題化合物を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.96 (s, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 7.33 (dd, J=8.22, 2.15 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=2.15 Hz, 1 H)。

【0197】

ステップB. 2-ブロモ-4-クロロベンズアルデヒド

【化44】

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CHCl₃(100mL)中の(2-ブロモ-4-クロロフェニル)メタノール(10.33 g, 46.6 mmol)の溶液に酸化マンガン(ＩＶ)(40.5 g, 466 mmol)を撹拌しながら加えた。反応混合物を窒素下で4時間加熱還流した。次いで、反応化合物をろ過し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(220gのシリカゲル、直線勾配0から50%のEtOAc :ヘキサン)、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.43 (ddd, J=8.36, 1.91, 0.88 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 10.31 (d, J=0.78 Hz, 1 H)。

【0198】

ステップC. (R)-N-(2-ブロモ-4-クロロベンジルidene)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド

【化45】

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2-ブロモ-4-クロロベンズアルデヒド(8.72g, 39.8 mmol)及び(R)-(+)-t-ブチルスルフィンアミド(4.38g, 36.1 mmol)を100mLのTHFに溶解し、チタン(ＩＶ)テトライソプロポキシド(22.6g, 80.0 mmol)を滴下した。反応混合物を65℃で17時間撹拌した。次いで、120mLのブラインを加え、混合物を20分間勢いよく撹拌し、Celite(登録商標)(J.T. Baker,ニュージャージー州フィリップスバーグ、珪藻土)のパッドでろ過し、追加のEtOAcで洗浄した。ろ過後、層を分離し、有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた物質をシリカゲル上でのクロマトグラフィ―(220gのシリカゲル、直線勾配0から60%のEtOAc :ヘキサン)により精製し、表題の化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.28 (s, 9 H) 7.39 (ddd, J=8.46, 2.01, 0.68 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.91 - 8.94 (m, 1 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z =322.0 (M+1), 645.2 (2M+1)。

【0199】

ステップD. (S)-N-((S)-1-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)アリル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド

【化46】

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DCM(50mL)中の(S)-N-(2-ブロモ-4-クロロベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(5.85 g, 18.13 mmol)を-78℃まで冷却し、臭化ビニルマグネシウム(THF中1.0M, 36.3 mL, 36.3 mmol)を25分間にわたり滴下した。反応混合物を-78℃で5時間撹拌し、40mLの飽和NH₄Cl水溶液を-78℃で加えた。反応混合物を氷浴から取り除き、室温に到達させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。水およびEtOAcを加え、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ―(220gシリカゲルカラム, RediSep(登録商標) Rf,Teledyne Isco, ネブラスカ州リンカーン;溶離液:酢酸エチル/DCM = 0:1から1:1、50分間にわたる勾配溶離、10分間にわたり1:1に維持した;流量100 mL/分)により精製し、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm1.23 (s, 9 H) 3.52 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 5.21 - 5.34 (m, 2 H) 5.44 (dd, J=5.87, 4.50 Hz, 1 H) 6.00 (ddd, J=16.92, 10.47, 6.26 Hz, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 2 H) 7.59 (d, J=1.96 Hz, 1 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z =352.0 (M+1), 703.0 (2M+1)。

【0200】

ステップE. (S)-tert-ブチル 1-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)アリルカルバメート

【化47】

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MeOH(12mL)中の(S)-N-((S)-1-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)アリル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(4.56 g, 13.00 mmol)の溶液にジオキサン(11.4 mL, 45.5 mmol)中の4.0M塩化水素溶液を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルですりつぶし、ろ過した。ろ塊をエーテルで洗浄し真空中で乾燥し、(S)-1-(2-ブロモ-4-クロロフェニル) プロプ-2-エン-1-アミンを塩酸塩として得た。トリエチルアミン(3.54 mL, 25.4 mmol)及びDCM(50mL)中の上記における生成物の撹拌された溶液に0℃でジ−t-ブチルジカーボネート(3.05 g, 13.99 mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で18時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。１つにまとめた有機層を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルの栓に吸収させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(120gシリカゲルカラム, RediSep(登録商標) Rf,Teledyne Isco, ネブラスカ州リンカーン;溶離液:0%から40%ヘキサン中の酢酸エチル,勾配溶離)により精製し、表題化合物を無色の油として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.43 (br. s., 9 H) 4.96 (br. s., 1 H) 5.08 - 5.19 (m, 1 H) 5.19 - 5.29 (m, 1 H) 5.58 (br. s., 1 H) 5.86 - 6.06 (m, 1 H) 7.16 - 7.34 (m, 2 H) 7.59 (d, J=1.96 Hz, 1 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 695.0 (2M+1)。

【0201】

ステップF.(R)-tert-ブチル (1-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)-2-オキソエチル)カルバメート

【化48】

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四酸化オスミウム(水中4重量%, 8.20 mL, 158 mmol)を (S)-tert-ブチル 1-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)アリルカルバメート (4.06 g, 11.71 mmol)及び2:1のt-BuOH (80 mL)及び水(40.0 mL)の120mL中の4-メチルモルホリン4-オキシド水和物(3.17 g, 23.42 mmol)の混合物に滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、30mLの飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、4回80mLのCHCl₃で抽出した。1つにまとめたCHCl₃抽出物をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し(120gシリカゲルカラム, RediSep(登録商標)Rf,Teledyne Isco,ネブラスカ州リンカーン;溶離液: 0%から100%酢酸エチル/ヘキサン類,40分間にわたる勾配溶離,10分間にわたり1:1に維持した;流量80 mL/分)、ジオール、tert-ブチル ((1R)-1-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバメートを得た。物質をEt₂O(70.0 mL)および水(35mL)の混合液に溶解し、次いで過ヨウ素酸ナトリウム(4.59 g, 21.44 mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、エーテル(50mL)で希釈し、40mLの飽和Na₂S₂O₃水溶液でクエンチした。層を分離し、水層を60mLのエーテルで抽出した(3回)。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、次いでMgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、表題化合物を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.44 (br. s., 9 H) 5.77 (d, J=5.38 Hz, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 7.22 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.31, 1.96 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 9.58 (br. s., 1 H)。

【0202】

ステップG. tert-ブチル ((1R,2R)-1-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)カルバメート

【化49】

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THF(107 mL, 53.6 mmol)中の0.5Mの3-クロロフェニルマグネシウムブロミドの溶液に40mLのTHF中の (R)-tert-ブチル 1-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)-2-オキソエチルカルバメート(3.74 g, 10.73 mmol;一般手順6, ステップF)の溶液を室温で40分間にわたり滴下した。反応混合物を更に1.5時間室温で撹拌し、40mLの飽和NH₄Cl水溶液でクエンチした。層を分離し、水層を100mLのEtOAcで抽出した(3回)。1つにまとめた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、次いでMgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ―(120gシリカゲルカラム, RediSep(登録商標)Rf,Teledyne Isco, ネブラスカ州リンカーン;溶離液:酢酸エチル/ヘキサン類0%から100%,勾配溶離)によって精製し、表題化合物を結晶性固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.31 (s, 9 H) 4.92 (br. s., 1 H) 5.20 (br. s., 1 H) 7.20 - 7.35 (m, 2 H) 7.39 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.45 - 7.57 (m, 2 H) 7.62 (d, J=2.15 Hz, 1 H)。

【0203】

ステップH. (1R,2R)-2-アミノ-2-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)-1-(3-クロロフェニル)エタノール塩酸塩
DCM(20mL)中のtert-ブチル (1R,2R)-1-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルカルバメート (2.34 g, 5.07 mmol,ステップG)に1,4-ジオキサン(12.68 mL, 50.7 mmol)中の4.0MのHCl溶液を加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、真空中で濃縮し、エーテルですりぶつした半固体を得た。固体をろ過により分離し、標題化合物を得た。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。質量スペクトル (ESI) m/z =360.0 (M+1)。

【0204】

次の中間体E2を上述の手順と類似した手順により調製した。

【表5】

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【0205】

一般手順7

【化50】

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【0206】

中間体F1
(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール

【化51】

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【0207】

ステップA. (R)-4-(4-クロロフェニル)-4-メチルオキサゾリジン-2-オン

【化52】

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【0208】

追加ろう斗を備えた100mLの丸底フラスコに0℃でCH₂Cl₂(45.0mL)中の(2R)-2-アミノ-2-(4-クロロフェニル))プロパン-1-オール塩酸塩(5 g, 22.51 mmol)及びトリエチルアミン(9.4 mL, 67.5 mmol)を加えた。この混合物にDCM(20mL)中のトリホスゲン(1.670 mL, 11.26 mmol)の溶液を0℃で1時間にわたり滴下した。反応物を0℃で更に2時間撹拌した。次いで反応物を室温で一晩撹拌した。この後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)でクエンチし、1時間撹拌した。次いで粗二相混合物を分離した。水層をDCMで洗浄した(3回、30mL)。有機抽出物をMgSO₄で乾燥した。溶液をろ過し、真空中で濃縮し、粗物質を淡黄色油として得た。粗物質を均一濃度の3段階勾配のヘキサン類中10%から30%アセトンで溶離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を淡黄色油として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.40 (t, J = 2.50 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 2.50 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 2.35 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 2.20 Hz, 1H), 5.77 - 5.97 (m, 1H), 4.38 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 1.76 (s, 3H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 212.2 [M]⁺。

【0209】

ステップB. (R)-tert-ブチル 4-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボキシラート

【化53】

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THF(43.5 mL)中の(R)-4-(4-クロロフェニル)-4-メチルオキサゾリジン-2-オン(4.6 g, 21.73 mmol,ステップA)、DMAP(0.266 g, 2.173 mmol)及びトリエチルアミン(4.53 mL, 32.6 mmol)を100mLの丸底フラスコに加えた。この溶液に、0℃でジ−t-ブチルジカーボネート(6.98 mL, 32.6 mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(30mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(3回、30mL)。1つにまとめた有機抽出物をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルの栓に吸収させ、ヘキサン中0%から30%アセトンの勾配で溶離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し (120 g, RediSep(登録商標) Rf,Teledyne Isco, ネブラスカ州リンカーン)、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.28 - 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.28 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.21 (s, 9H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 256.2 [M − tBu]⁺。

【0210】

ステップC. (R)-tert-ブチル (2-(4-クロロフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート

【化54】

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メタノール(73mL)中の(R)-tert-ブチル 4-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボキシラート (5.7 g, 18.28 mmol,ステップB)及び炭酸カリウム(2.76 g, 45.7 mmol)を250mLの丸底フラスコに加えた。反応物をこの室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(80mL)で希釈し、ブラインで抽出した(3回、30mL)。有機抽出物を水(30mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥した。溶液をろ過し、真空中で濃縮し、粗物質を淡黄色固体として得た。粗物質をシリカゲルの栓に吸収させ、ヘキサン類中5%から35%アセトンの勾配で溶離する、シリカゲルカラム(120 g, RediSep(登録商標) Rf, Teledyne Isco, ネブラスカ州リンカーン)を通したクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.33 (d, J = 0.78 Hz, 4H), 5.13 - 5.26 (m, 1H), 3.85 - 3.97 (m, 1H), 3.73 (s, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.43 (br. s., 9H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 308.2 [M + Na]⁺。

【0211】

ステップD. (R)-tert-ブチル (2-(4-クロロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート

【化55】

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含水DCM(水1μL/DCM1mL)中の(R)-tert-ブチル (2-(4-クロロフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート (4.5 g, 15.75 mmol,ステップC)の懸濁液に室温でデス・マーチン・ペルヨージナン(13.36 g, 31.5 mmol)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。この後反応混合物をエーテル(40mL)で希釈し、NaHCO₃溶液(40mL)中のNa₂S₂O₃溶液(10当量)を加えた。混合物を10分間勢いよく撹拌し、層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出した。有機物をプールし、MgSO₄で乾燥し、真空中でろ過し、オフホワイトの固体を得た。生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。(注意：反応は、含水DCMを用いる必要がある。これは水滴が観察されなくなるまで水1μL/DCM1mLを勢いよく撹拌することにより調製する。得られたアルデヒドはヘミアセタールを形成する傾向があるので、エタノールで安定化したジエチルエーテルの使用を避けること。)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.28 (s, 1H), 7.29 - 7.42 (m, 4H), 5.60 - 5.85 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.42 (d, J = 8.80 Hz, 9H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 306.1 [M + Na]⁺。

【0212】

ステップE. tert-ブチル ((1S,2R)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート 及び tert-ブチル ((1R,2R)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート

【化56】

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ジエチルエーテル中の(3-クロロフェニル)臭化マグネシウム(1M, 40 mmols)の溶液にEt₂O(20mL)中の(R)-tert-ブチル (2-(4-クロロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(5.66 g, 19.95 mmol,ステップD)の溶液を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を飽和NH₄Cl水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(3回、30mL)。1つにまとめた有機抽出物をプールし、MgSO₄で乾燥した。溶液をろ過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルの栓に吸収させ、ヘキサン中0%から40%EtOAcの勾配で溶離する、シリカゲルカラム(330 g, RediSep(登録商標) Rf, Teledyne Isco, ネブラスカ州リンカーン)を通したクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を異性体の3:1混合物として得た。質量スペクトル (ESI) m/z = 418.2 [M + Na]⁺。

【0213】

ステップF. (1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール

【化57】

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tert-ブチル ((1S,2R)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート及びtert-ブチル ((1R,2R)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート (3.0 g, 7.57 mmol,ステップE)の混合物を1,4-ジオキサン(34.1 mL, 136 mmol)中の4.0MのHCl溶液で室温で2時間処理した。粗混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基化した。二相溶液を分離し、水層をジクロロメタンで洗浄した(3回、30mL)。1つにまとめた有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルの栓に吸収させ、0.1%のトリエチルアミンを有する均一濃度の70/25/5のDCM/アセトン/MeOHで溶離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(120 g, RediSep(登録商標) Rf,Teledyne Isco,ネブラスカ州リンカーン)により精製し、表題化合物を第1(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.21 - 7.25 (m, 3H), 7.11 - 7.16 (m, 1H), 7.03 - 7.10 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.18 (s, 3H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 296.2 [M]⁺。

【0214】

さらなる溶離は以下のものを提供した。

【0215】

中間体F2
(1S,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール

【化58】

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【0216】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.10 - 7.18 (m, 2H), 7.02 - 7.09 (m, 2H), 6.97 (d, J = 15.65 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 1.86 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 2.01 - 2.10 (m, 2H), 1.46 (s, 3H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 296.2 [M]⁺。

【0217】

中間体G
(R)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル 4-ブロモベンゼンスルホン酸

【化59】

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【0218】

ステップA. (R)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-オール

【化60】

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30分間にわたり、DMF(300mL)中の水酸化ナトリウム(鉱油中60%分散液, 8.91 g, 223 mmol)の懸濁液にDMF(100mL)中の3,4-ジメトキシベンジルアルコール(29.4 mL, 202 mmol)の溶液を60℃で滴下した。水素発生が終わるまで、反応物を60℃で0.5時間撹拌した。反応物を45℃まで冷却し、次いで(R)-2-メチルオキシラン(17.61 mL, 202 mmol)を滴下した。反応物を45℃で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO₃水溶液(300mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(3回、300mL)。有機抽出物を水で洗浄し(3回、300mL)、MgSO₄で乾燥した。溶液をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルの栓に吸収させ、ヘキサン類中10 %から40%アセトンの勾配で溶離する、シリカゲルカラム(330 g, RediSep(登録商標) Rf, Teledyne Isco,ネブラスカ州リンカーン)を通したクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物をオフホワイトの油として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.81 - 6.93 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 3.91 (d, J = 1.00 Hz, 6H), 3.69 - 3.82 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 3.03, 9.49 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 8.02, 9.39 Hz, 1H), 1.44 - 1.58 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。 MS (ESI) 263.2 [M + Na]⁺。

【0219】

ステップB. (R)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル 4-ブロモベンゼンスルホン酸

【化61】

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CH₂Cl₂(180 mL)中のDMAP (14.54 g, 119 mmol)及び(R)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-オール (13.0 g, 54.1 mmol)に4-ブロモベンゼン-1-スルホニルクロリド(20.74 g, 81 mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。粗物質を酢酸エチル(50mL)と飽和重炭酸ナトリウム(100mL)に分けた。有機物を隔離し、水性物を酢酸エチル(50mL)で更に抽出した。有機物を1つにまとめ、0.1MのHClで洗浄した(2回、50mL)。次いで有機物をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルの栓に吸収させ、ヘキサン中の10%から30%アセトンの3ステップ勾配で溶離する、シリカゲルカラム(330 g, RediSep(登録商標) Rf, Teledyne Isco, ネブラスカ州リンカーン)を通したクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.75 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.66 - 6.89 (m, 3H), 4.67 (quin, J = 5.62 Hz, 1H), 4.25 - 4.45 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.42 - 3.58 (m, 2H), 1.64 - 1.82 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.46 Hz, 3H). MS (ESI) 481.0 [M + Na]⁺。

【0220】

［実施例１］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-(1H-インドール-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-(1H-インドール-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化62】

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【0221】

ステップA. 1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール

【化63】

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無水DMF(213mL)中のNaH(鉱油中60%, 4.27 g, 107 mmol)の懸濁液にインドール(10.00 g, 85 mmol)を0℃でアルゴン下でゆっくりと加えた。20分後、氷浴を取り除いた。1時間後反応混合物を0℃に再冷却し、塩化ベンゼンスルホニル(12.1 mL, 94 mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を室温まで温めた。16時間後、反応化合物を氷水(500mL)に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した(3回、300mL)。有機物をプールし、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、オフホワイトの固体を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(300gシリカゲルカラム, RediSep(登録商標) Rf, Teledyne Isco, ネブラスカ州リンカーン;溶離液: 0%から10%ヘキサン中の酢酸エチル,勾配溶離)による精製により、表題化合物を白い結晶性固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。

【0222】

ステップB. (R)-メチル 2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸

【化64】

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MeOH(536mL)中の(R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸(50.00 g, 268 mmol)に硫酸(1.43 mL, 26.8 mmol)を室温で加えた。反応混合物を5時間加熱還流した。真空中でほとんどのMeOHを取り除き、残りの溶液をEtOAc(200mL)と飽和NaHCO₃水溶液(300mL)に分けた。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(2回、200mL)。有機物をプールし、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、無色の液体を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.74 (s, 3H), 5.11 (s, 1H), 7.26 (m, 3 H), 7.45 (s, 1H)。

【0223】

ステップC. (R)-メチル 2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(3-クロロフェニル)アセテート

【化65】

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無水DMF(265mL)中の (R)-メチル 2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸 (53.10 g, 265 mmol;実施例1,ステップB)及びイミダゾール(45.0 g, 662 mmol)の溶液にアルゴン下で室温でTBDMS-Cl(59.8 g, 397 mmol)を加えた。9時間後、反応混合物を水(1L)に注ぎ、Et₂Oで抽出した(3回、500mL)。有機物をプールし、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、無色の液体を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(積み重なった330gシリカゲルカラム2つ, RediSep(登録商標) Rf, Teledyne Isco, ネブラスカ州リンカーン;溶離液: 0%から25%ヘキサン中の酢酸エチル,勾配溶離)による精製により、表題化合物を無色の油として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.03 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 3.68 (s, 3H), 5.08 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.46 (m, 1H)。

【0224】

ステップD. (R)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(3-クロロフェニル)アセトアルデヒド

【化66】

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無水ジエチルエーテル(499 mL)中の (R)-メチル 2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(3-クロロフェニル)アセテート (78.50 g, 249 mmol,ステップC)の溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1.5M, Aldrich) (249 mL, 374 mmol)を-78℃でアルゴン下で1.5時間にわたり滴下した。1時間後、反応物をメタノール(45mL)の添加によりクエンチした。反応混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム(ロッシェル塩)水溶液に注ぎ、室温で一晩撹拌した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した(2回、500mL)。有機物をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、無色の液体を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(積み重なった330gシリカゲルカラム2つ, RediSep(登録商標)Rf, Teledyne Isco, ネブラスカ州リンカーン;溶離液: 0%から25%ヘキサン中の酢酸エチル,勾配溶離)による精製により、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.07 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.96 (s, 9H), 4.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 9.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H)。

【0225】

ステップE. (R)-N-((R)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(3-クロロフェニル)エチリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド

【化67】

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無水ジクロロメタン(83mL)中の (R)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(3-クロロフェニル)アセトアルデヒド (11.88 g, 41.7 mmol,ステップD)及び(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (5.56 g, 45.9 mmol)の溶液に室温で硫酸銅(II)(14.64 g, 92 mmol)を加えた。68時間後、反応化合物をCelite(登録商標) (J.T. Baker,ニュージャージー州フィリップスバーグ、珪藻土)のパッドでろ過し、DCMで洗浄し、1つにまとめたろ液を真空中で濃縮し、オレンジ色の油を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(330gシリカゲルカラム, RediSep(登録商標) Rf, Teledyne Isco,ネブラスカ州リンカーン;溶離液:0%から25%ヘキサン中の酢酸エチル, 勾配溶離)による精製により、表題化合物を無色の油として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.05 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 1.23 (s, 9H), 5.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H)。

【0226】

ステップF. (R)-N-((1R,2R)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド

【化68】

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1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール (5.50 g, 21.38 mmol,ステップA)の溶液に無水THF(25mL)中のn-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)(8.02 mL, 20.04 mmol)を-78℃でアルゴン下で30分間にわたり加えた。反応混合物を1.5時間にわたりゆっくりと0℃まで温めた。この溶液をカニューラを用いて無水THF(25mL)中の(R)-N-((R)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(3-クロロフェニル)エチリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(5.18 g, 13.36 mmol,ステップE)の溶液に-78℃でアルゴン下で加えた。反応混合物を、浴槽が温まるとともに室温まで温めた。14時間後反応物を飽和NH₄Cl水溶液の添加によりクエンチし、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し(3回)、有機物をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、ろ過し、ろ液を抽出し、茶色い油を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(330gシリカゲルカラム, RediSep(登録商標) Rf, Teledyne Isco,ネブラスカ州リンカーン;溶離液:ヘキサン10%から35%中の酢酸エチル,勾配溶離)による精製により、表題化合物を黄色油として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.53 (s, 3H), -0.29 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 1.10 (s, 9H), 4.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.43-7.52 (m, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。 質量スペクトル (ESI) m/z 645.2 [M + H]⁺。

【0227】

ステップG. (1R,2R)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)エタンアミン

【化69】

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MeOH(83mL)中の(R)-N-((1R,2R)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (5.36 g, 8.31 mmol)の溶液に室温でジオキサン(10.38 mL, 41.5 mmol)中の4MのHClを加えた。45分後、反応混合物を水(200mL)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液でpH約8に調整し、EtOAcで抽出した(3回、150mL)。有機物をプールし、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、粗表題化合物を油として得、さらに精製することなく使用した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.54 (s, 3H), -0.31 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 4.72 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.43 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。 質量スペクトル (ESI) m/z 541.2 [M + H]⁺。

【0228】

ステップH.(1R,2R)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(3-クロロフェニル)-N-(シクロプロピルメチル)-1-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)エタンアミン

【化70】

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MeOH(27.7mL)中の(1R,2R)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)エタンアミン (3.00 g, 5.54 mmol)の溶液に室温でシクロプロパンカルバルデヒド(0.456 mL, 6.10 mmol)を加えた。1時間後、水素化ホウ素ナトリウム(0.252 g, 6.65 mmol)を加え、飽和NH₄Cl水溶液でクエンチする前に反応混合物を15分間撹拌した。水(50mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(2回)。有機物をプールし、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、黄色油を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(330gシリカゲルカラム、RediSep(登録商標) Rf, Teledyne Isco,ネブラスカ州リンカーン;溶離液:0%から20%ヘキサン中の酢酸エチル,勾配溶離)による精製により、表題化合物を無色の油として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.50 (s, 3H), -0.34 (s, 3H), -0.14 (m, 2H), 0.29 (m, 2H), 0.67 (m, 1H), 0.79 (s, 9H), 1.96 (dd, J = 6.3 及び 11.7 Hz, 1H), 2.12 (dd, J = 6.9 及び 11.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.24-7.31 (m, 4H), 7.35 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.65 (m, 3H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。 質量スペクトル (ESI) m/z 595.2 [M + H]⁺。

【0229】

ステップI. (E)-tert-ブチル 4-(((1R,2R)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)エチル)(シクロプロピルメチル)アミノ)-4-オキソ-2-ブテン酸

【化71】

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DCM(23mL)中の (E)-4-tert-ブトキシ-4-オキソ-2-ブテン酸 (1.952 g, 11.34 mmol)および塩化オキサリル(1.588 mL, 18.14 mmol)の溶液に室温で一滴のDMFを加えた。2時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、DCMで希釈し、真空中で再び濃縮し(これを2回繰り返した)、茶色い油を得た。この油をDCM(20mL)で希釈し、DCM(20mL)中の(1R,2R)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(3-クロロフェニル)-N-(シクロプロピルメチル)-1-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)エタンアミン (2.70 g, 4.54 mmol,ステップH)の溶液に室温で加えた。次いでDIPEA (2.97 mL, 17.01 mmol)を反応混合物に加えた。2時間後、反応混合物を水で希釈し、層を分離した。水層をDCMで抽出し(2回)、有機物をプールし、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、暗褐色の油を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(330gシリカゲルカラム、RediSep(登録商標) Rf, Teledyne Isco,ネブラスカ州リンカーン;溶離液: 10%から35%ヘキサン中の酢酸エチル,勾配溶離)による精製により、表題化合物をオフホワイトの泡として得た。質量スペクトル (ESI) m/z 749.2 [M + H]⁺。

【0230】

ステップJ. tert-ブチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-5-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)モルホリン-2-イル)アセテート又はtert-ブチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-5-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)モルホリン-2-イル)アセテート

【化72】

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THF(34.8 mL)中の (E)-tert-ブチル 4-(((1R,2R)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)エチル)(シクロプロピルメチル)アミノ)-4-オキソ-2-ブテン酸 (2.61 g, 3.48 mmol, ステップI)の溶液にTBAF(THF中1M) (3.83 mL, 3.83 mmol)を室温で加えた。1時間後、反応混合物を飽和NH₄Cl水溶液で希釈し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し(2回)、有機物をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、ろ過し、真空中で濃縮し、黄色油を得た。NMRは異性体の約3:3:1混合物を示した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(330gシリカゲルカラム, RediSep(商標) Rf, Teledyne Isco,ネバダ州リンカーン;溶離液:DCM中2.5%MTBE/20%ヘキサン類)による精製により、表題化合物の1つを第1溶離主要異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.16 (m, 1H), 0.24 (m, 1H), 0.55 (m, 1H), 0.66 (m, 1H), 1.01 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 2.35 (dd, J = 7.6 及び 14.3 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 8.8 及び 16.0 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 3.3 及び 16.0 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 6.9 及び 14.1 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 3.3 及び 8.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.35-7.44 (m, 5H), 7.56 (m, 3H), 7.65 (m, 3H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。 質量スペクトル (ESI) m/z 657.2 [M + Na]⁺。

【0231】

さらなる溶離により、表題化合物のさらに1つを第2溶離の少量異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.00 (m, 1H), 0.12 (m, 1H), 0.28 (m, 1H), 0.36 (m, 1H), 0.82 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 2.45 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 6.76 (bs, 1H), 7.10-7.22 (m, 8H), 7.25-7.45 (m, 4H), 7.85 (m, 1H)。 質量スペクトル (ESI) m/z 657.2 [M + Na]⁺。

【0232】

ステップK. 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-5-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-5-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸

【化73】

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DCM(15.00mL)中のtert-ブチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-5-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)モルホリン-2-イル)アセテートまたはtert-ブチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-5-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)モルホリン-2-イル)アセテート (1.19 g, 1.874 mmol,ステップJ；第1溶離主要異性体)の溶液に室温でTFA(5.00 mL, 64.9 mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、数mLのヘキサン類を加え、ロータリーエバポレーターで減圧下で溶媒を取り除いた。この手順を2回繰り返し、表題化合物の1つを泡として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.17 (m, 1H), 0.27 (m, 1H), 0.60 (m, 1H), 0.70 (m, 1H), 1.03 (m, 1H), 2.41 (dd, J = 7.7 及び 14.1 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 6.6 及び 16.6 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 5.4 及び 16.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 6.8 及び 14.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 5H), 7.49 (s, 1H), 7.56-7.66 (m, 5H), 8.19 (dd, J = 0.7 及び 8.4 Hz, 1H)。 質量スペクトル (ESI) m/z 579.2 [M + H]⁺。

【0233】

ステップL. 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-(1H-インドール-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-(1H-インドール-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
TBAF (18.82 mL, 18.82 mmol;THF中1M)中の2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-5-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸または2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-5-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸 (1.09 g, 1.882 mmol,ステップK)の溶液を加熱還流した。1.5時間後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和NH₄Cl水溶液で希釈し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し(2回)、有機物をプールし、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、黄色油を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(120gシリカゲルカラム, RediSep(商標) Rf, Teledyne Isco, ネブラスカ州リンカーン;溶離液:添加物としての0.5%AcOHを有する0から5%MeOH/DCM；勾配溶離)による精製により表題化合物をオフホワイトの泡として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.02 (m, 1H), 0.23 (m, 1H), 0.37 (m, 1H), 0.52 (m, 1H), 0.96 (m, 1H), 2.36 (dd, J = 8.0 及び 14.1 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 3.9 及び 18.1 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 4.2 及び 18.1 Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 6.3 及び 14.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 6.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.87 (dt, J = 1.0 及び 7.6 Hz, 1H), 6.96 (dt, J = 1.2 及び 7.7 Hz, 1H), 7.15-7.23 (m, 4H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (bs, 1H), 10.13 (s, 1H)。 質量スペクトル (ESI) m/z 439.2 [M + H]⁺。

【0234】

［実施例２］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-(1H-インドール-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-(1H-インドール-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化74】

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【0235】

ステップA. 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-5-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-5-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸

【化75】

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DCM(3mL)中のtert-ブチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-5-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)モルホリン-2-イル)アセテートまたはtert-ブチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-5-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)モルホリン-2-イル)アセテート (0.254 g, 0.399 mmol;実施例1,ステップJ;第2溶離マイナー異性体)の溶液に室温でTFA (1.00 mL, 12.98 mmol)を加えた。2時間後反応混合物を真空中で濃縮し、数mLのヘキサン類を加え、ロータリーエバポレーターで減圧下で溶媒を取り除いた。この手順を2回繰り返し、表題化合物を泡として得た。質量スペクトル (ESI) m/z 579.2 [M + H]⁺。

【0236】

ステップB. 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-(1H-インドール-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-(1H-インドール-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
THF(3.0mL)中の2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-5-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸または2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-5-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸 (0.231 g, 0.399 mmol;実施例2,ステップA)の溶液に室温でTBAF(THF中1M溶液) )(3.99 mL, 3.99 mmol)を加えた。反応混合物を加熱還流した。1.5時間後反応混合物を室温まで冷却し、飽和NH₄Cl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した(3回)。有機物をプールし、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、黄色油を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(24gシリカゲルカラム, RediSep(登録商標) Rf, Teledyne Isco,ネブラスカ州リンカーン;溶離液: 添加物としての0.5%AcOHを有する0から5%MeOH/DCM;勾配溶離)による精製により、表題化合物をオフホワイトの泡として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.02 (m, 1H), 0.16 (m, 1H), 0.44 (m, 1H), 0.52 (m, 1H), 1.00 (m, 1H), 2.27 (dd, J = 7.8 及び 14.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 6.5 及び 16.8 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 5.1 及び 16.8 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 6.4 及び 14.1 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.94 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.52 (bs, 1H)。 質量スペクトル (ESI) m/z 439.2 [M + H]⁺。

【0237】

［実施例３］
2-((2S,5S,6R)-5-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸 及び 2-((2R,5R,6S)-5-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化76】

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【0238】

ステップA. 2-(クロロメチル)ベンゾ[d]チアゾール

【化77】

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【0239】

2-クロロ-1,1,1-トリエトキシエタン(7.00 mL, 36.7 mmol)中の2-アミノチオフェノール(2.29 g, 18.33 mmol)の溶液を2時間65℃まで加熱した。反応混合物を飽和NaHCO₃/ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：0から10%EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)による残渣の精製により、表題化合物を得た。質量スペクトル (ESI) m/z = 168 (M+1)。

【0240】

ステップB. tert-ブチル ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチル(シクロプロピルメチル)カルバメート

【化78】

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【0241】

DMF(76mL)中のシクロプロピルメタンアミン(0.820 mL, 19.75 mmol)及び炭酸セシウム(19.80 g, 60.8 mmol)の溶液に2-(クロロメチル)ベンゾ[d]チアゾール (2.79 g, 15.19 mmol;実施例3,ステップA)をゆっくりと加えた。LCMSにより反応が完了していると判断した時、二炭酸ジ-tert-ブチル(7.63 g, 34.9 mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで飽和NaHCO₃/塩水水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を飽和NaCl溶液で洗浄し、次いでMgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：0から20%EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)による残渣の精製により、表題化合物を得た。質量スペクトル (ESI) m/z = 219 (M+1-Boc), 263 (M+1-tブチル), 319 (M+1), 341 (M+Na)。

【0242】

ステップC. tert-ブチル ((1S,2R)-1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)(シクロプロピルメチル)カルバメート 及び tert-ブチル ((1R,2S)-1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)(シクロプロピルメチル)カルバメート

【化79】

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無水THF(19.78mL)中のtert-ブチル ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチル(シクロプロピルメチル)カルバメート (3.15g, 9.89 mmol;実施例3, ステップB)及び3-クロロ安息香酸メチル(1.375 mL, 9.89 mmol)の溶液にTHF(24.73 mL, 24.73 mmol)中LiHMDS、1Mを加えた。ケトン形成が完了するまで、LiHMDSを添加をしながら、反応物をLCMSによりモニターした。反応混合物を0℃まで冷却し、NaHCO₃で中和し、EtOAcで抽出した。1つにまとめた層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を30mLのEtOHに溶解し、0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.748 g, 19.78 mmol)で還元した。0℃のままで、反応混合物を約5mLの飽和NaHCO₃水溶液で注意深くクエンチし、減圧下で濃縮し、エタノールを取り除いた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した。1つにまとめた有機物をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製(溶離液: 10から20% EtOAc/ヘキサン類,勾配溶離)により、表題化合物を速溶離主要生成物ピークとして得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.07 (br. s., 1 H), 0.08 (br. s., 1 H), 0.26 (br. s., 2 H), 0.67 (br. s., 1 H), 1.47 (br. s., 9 H), 2.91 (br. s., 1 H), 3.15 (br. s., 1 H), 5.51 (br. s., 1 H), 5.71 (d, J=4.89 Hz, 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 2 H), 7.39 (br. s., 1 H), 7.41 - 7.49 (m, 1 H), 7.49 - 7.60 (m, 2 H), 7.90 (d, J=8.02 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.22 Hz, 1 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 403 (M+1-tブチル), 459 (M+1), 481 (M + Na)。

【0243】

ステップD. (1R,2S)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(3-クロロフェニル)-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)エタノール 及び (1S,2R)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(3-クロロフェニル)-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)エタノール

【化80】

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tert-ブチル ((1S,2R)-1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)(シクロプロピルメチル)カルバメート及びtert-ブチル ((1R,2S)-1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)(シクロプロピルメチル)カルバメート (875 mg, 1.906 mmol;実施例3,ステップC)のラセミ混合物をジオキサン(10 mL, 40.0 mmol)中の4NのHCl溶液に溶解した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、NaHCO₃で洗浄し、中和した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：0から100%EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)による残渣の精製により、表題化合物を黄色油として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.00 - 0.20 (m, 2 H), 0.40 - 0.57 (m, 2 H), 0.89 - 1.03 (m, 1 H), 2.50 (dd, J=12.13, 7.24 Hz, 1 H), 2.64 (dd, J=12.13, 6.46 Hz, 1 H), 4.19 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 4.98 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 7.03 - 7.11 (m, 1 H), 7.15 (t, J=7.73 Hz, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.27 - 7.30 (m, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 2 H), 7.49 (ddd, J=8.22, 7.14, 1.27 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.02 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.22 Hz, 1 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 359 (M+1)。

【0244】

ステップE.
(E)-メチル 4-(((1S,2R)-1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル) (シクロプロピルメチル)アミノ)-4-オキソ-2-ブテン酸 及び (E)-メチル 4-(((1R,2S)-1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル) (シクロプロピルメチル)アミノ)-4-オキソ-2-ブテン酸

【化81】

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DMF(4mL)中の(1R,2S)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(3-クロロフェニル)-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)エタノール及び(1S,2R)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(3-クロロフェニル)-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)エタノール (310 mg, 0.864 mmol;実施例3,ステップD)のラセミ混合物及びトリエチルアミン(0.60 mL, 4.32 mmol)の溶液にフマル酸モノメチル(112 mg, 0.864 mmol)、次いでHATU(328 mg, 0.864 mmol)を加えた。完了するまで追加の試薬を加えながら、反応をLCMSによりモニターした。ろ過した反応混合物の精製を逆相分取HPLC(Sunfire(商標) Prep C₁₈ OBD 10 μmカラム；Waters,マサチューセッツ州ミルフォード;溶離液:55から75%アセトニトリル,水,0.1%TFA,勾配溶離)により行った。プールした画分を飽和NaHCO₃水溶液の添加により中和し、減圧下で濃縮し、DCMで抽出した。次いで1つにまとめた層を乾燥し(Na₂SO₄)、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、表題の化合物を黄色油として得た。

【0245】

ステップF.メチル 2-((2R,5S,6R)-5-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル 2-((2S,5R,6S)-5-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート 及び メチル 2-((2S,5S,6R)-5-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート 及び メチル 2-((2R,5R,6S)-5-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化82】

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DMSO(2.1 mL)中の(E)-メチル 4-(((1S,2R)-1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル) (シクロプロピルメチル)アミノ)-4-オキソ-2-ブテン酸 及び(E)-メチル 4-(((1R,2S)-1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル) (シクロプロピルメチル)アミノ)-4-オキソ-2-ブテン酸 (203 mg, 0.43 mmol;実施例3,ステップE)の溶液に、周囲温度で炭酸セシウム(281 mg, 0.86 mmol)を加えた。反応物を2時間撹拌した。飽和NaHCO₃水溶液で希釈し、DCMで抽出した。1つにまとめた有機層を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(溶離液: 50%アセトニトリル,水, 0.1%TFA,均一濃度)による残渣の精製により、表題化合物を2つの別々に溶離する画分中でラセミ混合物として得た。プールした画分を飽和NaHCO₃水溶液の添加により中和し、減圧下で濃縮し、DCMで抽出した。1つにまとめた有機層を乾燥し(Na₂SO₄)、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。

【0246】

メチル 2-((2R,5S,6R)-5-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート メチル 2-((2S,5R,6S)-5-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート (第1の2つの溶離化合物)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.24 (dq, J=10.42, 4.81 Hz, 1 H), 0.46 (dq, J=9.78, 4.83 Hz, 1 H), 0.52 - 0.67 (m, 1 H), 0.70 - 0.82 (m, 1 H), 1.16 (dddd, J=9.63, 6.41, 4.70, 3.52 Hz, 1 H), 2.66 (dd, J=14.28, 7.83 Hz, 1 H), 2.91 (dd, J=16.24, 9.39 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J=16.24, 3.52 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 4.20 (dd, J=14.28, 6.46 Hz, 1 H), 4.55 (dd, J=9.39, 3.52 Hz, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 5.73 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 7.34 - 7.61 (m, 5 H), 7.66 (s, 1 H), 7.88 - 7.99 (m, 1 H), 7.99 - 8.07 (m, 1 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 471 (M+1), 493 (M+Na)。

【0247】

メチル 2-((2S,5S,6R)-5-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート 及び メチル 2-((2R,5R,6S)-5-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(2つの遅溶離化合物)。質量スペクトル (ESI) m/z = 471 (M+1), 493 (M+Na)。

【0248】

ステップG. 2-((2S,5S,6R)-5-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸 及び 2-((2R,5R,6S)-5-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
ジオキサン(425 μL)中のメチル 2-((2R,5S,6R)-5-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル 2-((2S,5R,6S)-5-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート (20 mg, 0.042 mmol;実施例3における第1溶離化合物, ステップF)のラセミ混合物の溶液に周囲温度で1MのLiOH水溶液(425 μL, 0.425 mmol)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、酢酸(28.1 mg, 0.467 mmol)で酸性化し、減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(Sunfire(商標) Prep C₁₈ OBD 10 μm カラム；Waters,マサチューセッツ州ミルフォード;溶離液: 40から60%アセトニトリル,水, 0.1%TFA,勾配溶離)による残渣の精製により、表題化合物を第一溶離化合物のセットとして得た(注意:ラセミ化は塩基での処理中にC2において生じた)。プールした画分を飽和NaHCO₃水溶液で中和し、減圧下で濃縮し、酸性化し(1NのHCl水溶液)、抽出した(3回、DCM)。次いで1つにまとめた有機層を乾燥し(Na₂SO₄)、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.09 - 0.22 (m, 1 H), 0.24 - 0.48 (m, 2 H), 0.48 - 0.63 (m, 1 H), 0.95 - 1.07 (m, 1 H), 2.98 (dd, J=14.18, 7.34 Hz, 1 H), 3.06 - 3.19 (m, 1 H), 3.19 - 3.30 (m, 1 H), 3.80 (dd, J=14.09, 6.65 Hz, 1 H), 5.28 (dd, J=7.83, 4.69 Hz, 1 H), 5.41 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 5.53 (d, J=2.74 Hz, 1 H), 7.01 - 7.20 (m, 3 H), 7.24 (s, 1 H), 7.33 - 7.51 (m, 2 H), 7.80 - 7.94 (m, 2 H)；質量スペクトル (ESI) m/z = 457 (M+1).

【0249】

さらなる溶離は以下のものを提供した。

【0250】

［実施例４］
2-((2R,5S,6R)-5-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸 及び 2-((2S,5R,6S)-5-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化83】

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実施例3、ステップGから表題化合物を遅溶離化合物のセットとして得た(注意:ラセミ化は塩基での処理中にC2において生じた)。プールした画分を飽和NaHCO₃水溶液で中和し、減圧下で濃縮し、酸性化し(1NのHCl水溶液)、抽出した(3回、DCM)。次いで1つにまとめた有機層を乾燥し(Na₂SO₄)、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.22 - 0.33 (m, 1 H), 0.48 (td, J=9.73, 4.60 Hz, 1 H), 0.58 - 0.68 (m, 1 H), 0.74 - 0.84 (m, 1 H), 1.12 - 1.24 (m, 1 H), 2.02 (s, 1 H), 2.72 (dd, J=14.28, 7.82 Hz, 1 H), 2.94 (dd, J=16.33, 6.94 Hz, 1 H), 3.25 (dd, J=16.33, 5.77 Hz, 1 H), 4.20 (dd, J=14.38, 6.55 Hz, 1 H), 4.45 (t, J=6.46 Hz, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 5.76 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.44 - 7.52 (m, 2 H), 7.55 (ddd, J=8.22, 7.14, 1.27 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.95 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=7.63 Hz, 1 H)；質量スペクトル (ESI) m/z = 457 (M+1)。

【0251】

［実施例５］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸 及び 2-((2R,5S,6S)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化84】

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【0252】

ステップA. tert-ブチル シクロプロピルメチル((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)カルバメート

【化85】

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【0253】

2mLの無水アセトニトリルを[1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルバルデヒド(1.78 g, 11.11 mmol)及びシクロプロピルメタンアミン(0.790 g, 11.11 mmol)の混合物に加え、ロータリーエバポレーターで減圧下で溶媒を取り除いた。この手順を白亜質の固体を得るまで数回繰り返した。これを次いで100mLのDCMに溶解し、0℃まで冷却し、NaBH(OAc)₃(3.53 g, 16.67 mmol)を一度に加えた。30分後、混合物を0℃に再冷却し、次いで トリエチルアミン(4.65 mL, 33.3 mmol)及びジ-tert-ブチルカーボネート(2.91 g, 13.34 mmol)を加えた。反応混合物を一晩周囲温度まで温め、その時に100mLの水を添加することによりクエンチし、DCMで抽出した(2回、100mL)。1つにまとめた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル中で懸濁し、ろ過し、不溶性不純物を取り除いた。ろ液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製(溶離液:0から25%EtOAc/ヘキサン)により、表題化合物を得た。質量スペクトル (ESI) m/z = 316 (M+1)。

【0254】

ステップB. tert-ブチル ((1R,2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)(シクロプロピルメチル)カルバメート 及び tert-ブチル ((1S,2S)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)(シクロプロピルメチル)カルバメート

【化86】

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実施例3、ステップCの手順と類似した手順により、tert-ブチル シクロプロピルメチル((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)カルバメート (実施例5, ステップA)及び3-クロロ安息香酸メチルから表題化合物を調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製(溶離液:10から20%EtOAc/ヘキサン)により、表題化合物を速溶離主要立体異性体としてラセミ混合物として得た。質量スペクトル (ESI) m/z = 456 (M+1)。

【0255】

ステップC. (1R,2R)-1-(3-クロロフェニル)-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノール 及び (1S,2S)-1-(3-クロロフェニル)-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノール

【化87】

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実施例3、ステップDの手順と類似した手順により、tert-ブチル ((1R,2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)(シクロプロピルメチル)カルバメート及びtert-ブチル ((1S,2S)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)(シクロプロピルメチル)カルバメート (実施例5,ステップB)から表題化合物を調製した。粗物質をさらに精製することなく次のステップに持ち越した。質量スペクトル (ESI) m/z = 356 (M+1)。

【0256】

ステップD. (E)-メチル 4-(((1R,2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)(シクロプロピルメチル)アミノ)-4-オキソ-2-ブテン酸 及び (E)-メチル 4-(((1S,2S)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)(シクロプロピルメチル)アミノ)-4-オキソ-2-ブテン酸

【化88】

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【0257】

実施例3、ステップEの手順と類似の手順により、(1R,2R)-1-(3-クロロフェニル)-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノール及び(1S,2S)-1-(3-クロロフェニル)-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノール(実施例5、ステップC)から表題化合物を調製した。完了した時、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、NaHCO₃/ブラインですすぎ、水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、小さなSiO₂の栓で溶離した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得、さらに精製することなく次のステップに持ち越した。質量スペクトル (ESI) m/z = 468 (M+1), 490 (M+Na)。

【0258】

ステップE. 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸 及び 2-((2R,5S,6S)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
ジオキサン(3.5mL)中の(E)-メチル 4-(((1R,2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)(シクロプロピルメチル)アミノ)-4-オキソ-2-ブテン酸 及び(E)-メチル 4-(((1S,2S)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)(シクロプロピルメチル)アミノ)-4-オキソ-2-ブテン酸 (323 mg, 0.690 mmol;実施例5,ステップD)の溶液に1MのLiOH水溶液(2071 μL, 2.07 mmol)を加えた。LCMS分析が出発物質の完全な消費を示し、単一生成物のピークが明らかになるまで、反応物を撹拌した。反応混合物をAcOHで中和し、溶媒を取り除いた。逆相分取HPLC(Sunfire(商標) Prep C₁₈ OBD 10 μmカラム；Waters, マサチューセッツ州ミルフォード;溶離液: 35から55%アセトニトリル,水, 0.1%TFA,勾配溶離)による残渣の精製、次いで凍結乾燥により、混合画分を得たが、環化された及び環化されなかった酸生成物の両方が観察された。1つにまとめた画分をジオキサン(3451 μL)中に溶解し、鉱油(90 mg, 2.071 mmol)中の55%のNaHサペンション(supension)を加えた。30分後、周囲温度でAcOHの添加により反応物を中和し、混合物を減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(Sunfire(商標) Prep C₁₈ OBD 10 μmカラム；Waters,マサチューセッツ州ミルフォード;溶離液: 26%アセトニトリル,水, 0.1%TFA,定組成溶離)による残渣の精製により、表題化合物を速溶離の主要生成物として得、それは凍結乾燥の後に白色固体となった。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.27から-0.20 (m, 1 H), -0.03 (dq, J=9.83, 5.14 Hz, 1 H), 0.33 - 0.50 (m, 2 H), 0.72 - 0.81 (m, 1 H), 2.34 - 2.43 (m, 1 H), 3.05 - 3.16 (m, 1 H), 3.16 - 3.27 (m, 4 H), 4.16 (dd, J=14.97, 6.16 Hz, 1 H), 4.93 (t, J=4.89 Hz, 1 H), 5.40 (q, J=9.52 Hz, 2 H), 6.77 - 6.83 (m, 1 H), 7.07 - 7.18 (m, 2 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 2 H), 7.93 - 7.99 (m, 1 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 454 (M+1)。

【0259】

さらなる溶離は以下のものを提供した。

【0260】

［実施例６］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸 及び 2-((2S,5S,6S)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化89】

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実施例5、ステップEから表題化合物を遅溶離化合物のセット(少量生成物)として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.26から-0.14 (m, 1 H), 0.03 (dq, J=9.68, 4.99 Hz, 1 H), 0.33 - 0.54 (m, 2 H), 0.71 - 0.85 (m, 1 H), 2.37 (dd, J=14.77, 7.73 Hz, 1 H), 3.05 - 3.32 (m, 5 H), 4.21 (dd, J=14.77, 6.16 Hz, 1 H), 4.92 (t, J=4.79 Hz, 1 H), 5.33 - 5.44 (m, 2 H), 6.76 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.10 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.18 (t, J=1.76 Hz, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 2 H), 7.44 - 7.55 (m, 2 H), 7.98 (dd, J=6.55, 2.25 Hz, 1 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 454 (M+1)。

【0261】

［実施例７］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロピリジン-2-イル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化90】

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【0262】

ステップA. tert-ブチル ((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)(シクロプロピルメチル)カルバメート

【化91】

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5-クロロピコリンアルデヒド、シクロプロピルメタンアミン、及び二炭酸ジ-tert-ブチルから、実施例5、ステップAに記載のとおり表題化合物を調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製(溶離液：0から25%EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)により、表題化合物を黄色油として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.17 (br. s., 2 H) 0.25 - 0.55 (m, 2 H) 0.94 (br. s., 1 H) 1.08 - 1.78 (m, 9 H) 3.07-3.37 (m, 2 H) 4.62 (br. s., 2 H) 7.23 (br. s., 1 H) 7.63 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 8.48 (br. s., 1 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 197 (M+H-Boc), 241 (M+H-tブチル), 297 (M+1), 319 (M+Na)。

【0263】

ステップB. ert-ブチル (1R,2R)-(2-(3-クロロフェニル)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル)(シクロプロピルメチル)カルバメート 及び tert-ブチル (1S,2S)-(2-(3-クロロフェニル)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル)(シクロプロピルメチル)カルバメート

【化92】

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【0264】

表題化合物をtert-ブチル ((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)(シクロプロピルメチル)カルバメート (実施例7,ステップA)及び3-クロロ安息香酸メチルから、実施例3、ステップCに記載のとおり調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製(溶離液: 7から10% EtOAc/ヘキサン,NH₃ガスでパージした溶媒;勾配溶離)により、表題化合物をラセミ混合物として得た。個々の立体異性体をキラルHPLC(流量: Chiralcel AD-H 10 cm I.D. × 50 cm, 20μmカラム(Daicel Chemical Industries LTD)において100 mL/分、溶離液として15%のイソプロピルアルコール/ヘキサンを用いた)により数回にわたり分離し、tert-ブチル ((1R,2R)-2-(3-クロロフェニル)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル)(シクロプロピルメチル)カルバメート(t_R = 16から20分)を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.67から-0.32 (m, 1 H) -0.31から-0.07 (m, 1 H) 0.00 (br. s., 2 H) 0.24 - 0.50 (m, 1 H) 1.19 (br. s., 9 H) 2.59 - 3.16 (m, 2 H) 4.88 - 5.16 (m, 1 H) 5.36 (d, J=4.70 Hz, 1 H) 5.54 - 6.03 (m, 1 H) 6.90 - 7.34 (m, 5 H) 7.46 (dd, J=8.41, 2.54 Hz, 1 H) 8.33 (d, 1 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 437 (M+H)及び459(M+Na)、Chiralpak(登録商標)AD-H分析HPLCカラム上でt_R = 6.09分、Daicel Chemical Industries LTD、15%iPrOH/ヘキサン類、定組成溶離。

【0265】

50%のiPrOH/ヘキサン類を用いたさらなる溶離により、別のエナンチオマー、tert-ブチル (1S,2S)-(2-(3-クロロフェニル)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル)(シクロプロピルメチル)カルバメートを得た。
質量スペクトル (ESI) m/z = 381 (M+1-tブチル), 437 (M+Na)、Chiralpak(登録商標)AD-H分析HPLCカラムにおいてt_R =17.5分、Daicel Chemical Industries LTD、15%iPrOH/ヘキサン類、定組成溶離。

【0266】

ステップD. (1R,2R)-1-(3-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)エタノール

【化93】

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反応物を50℃で1.5時間実行したことを除き、実施例3、ステップDに記載の通りに表題化合物をtert-ブチル (1R,2R)-(2-(3-クロロフェニル)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル)(シクロプロピルメチル)カルバメート (実施例7,ステップC)から得た。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。質量スペクトル (ESI) m/z = 337 (M+1)。

【0267】

ステップE. 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロピリジン-2-イル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
無水DMF(1mL)中のフマル酸モノメチル(42.4 mg, 0.326 mmol)及び3当量のトリエチルアミン(0.123 mL, 0.890 mmol)の溶液にHATU(118 mg, 0.311 mmol)を加えた。溶液を周囲温度で10分間撹拌し、次いで無水DMF(2mL)中の(1R,2R)-1-(3-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(シクロプロピルメチルアミノ)エタノール (100 mg, 0.297 mmol;実施例7,ステップD)の勢いよく撹拌溶液にゆっくりと加えた。完了したと判断するまで、反応物をLCMSによりモニターした(必要に応じて追加の活性化エステルを加えた)。反応混合物を0℃まで冷却し、鉱油(39 mg, 0.890 mmol)中の55%のNaH懸濁液(supension)を加えた。粗生成物をろ過した。逆相分取HPLC(Sunfire(商標) Prep C₁₈ OBD 10 μmカラム, Waters,マサチューセッツ州ミルフォード;溶離液:40から70%アセトニトリル,水, 0.1%TFA,勾配溶離)によるろ液の精製により、環化エステル混合物を得た。物質をジオキサン(2mL)に溶解し、水(0.89 mL, 0.89 mmol)中の1MLiOH溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いでろ過した。逆相分取HPLC(Sunfire(商標) Prep C₁₈ OBD 10 μmカラム, Waters,マサチューセッツ州ミルフォード;溶離液:40から70%アセトニトリル,水, 0.1%TFA,30分間にわたる勾配溶離)による残渣の精製により、表題化合物を第1溶離化合物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.06 - 0.12 (m, 2 H) 0.34 - 0.54 (m, 2 H) 0.73 - 0.89 (m, 1 H) 2.28 (dd, J=14.38, 7.14 Hz, 1 H) 3.01 - 3.22 (m, 2 H) 3.93 (dd, J=14.48, 6.85 Hz, 1 H) 4.80 (t, J=5.38 Hz, 1 H) 4.86 - 4.99 (m, 2 H) 6.78 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 7.06 - 7.17 (m, 2 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.58 (dd, J=8.22, 2.35 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.35 Hz, 1 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 435 (M+1)。

【0268】

さらなる溶離は以下のものを提供した。

【0269】

［実施例８］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロピリジン-2-イル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化94】

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【0270】

実施例7、ステップEから表題化合物を遅溶離化合物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.20 (dq, J=9.85, 4.87 Hz, 1 H), 0.32 (dq, J=9.66, 4.80 Hz, 1 H), 0.49 - 0.63 (m, 1 H), 0.63 - 0.76 (m, 1 H), 0.98 - 1.16 (m, 1 H), 2.49 (dd, J=14.18, 7.73 Hz, 1 H), 2.85 - 3.00 (m, 1 H), 3.00 - 3.15 (m, 1 H), 4.12 (dd, J=14.09, 6.65 Hz, 1 H), 4.38 (dd, J=6.65, 5.09 Hz, 1 H), 5.17 (d, J=1.57 Hz, 1 H), 5.32 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 7.30 - 7.43 (m, 4 H), 7.58 (s, 1 H), 7.73 (dd, J=8.41, 2.54 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=1.96 Hz, 1 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 435 (M+1)。

【0271】

［実施例９］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化95】

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【0272】

ステップA. (S)-2-ブロモ-4-tert-ブトキシ-4-オキソブタン酸

【化96】

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0.75MのHBr水溶液(50 mL, 37.5 mmol)中の臭化ナトリウム(10.1 g, 97.8 mmol)の溶液に-15℃で亜硝酸ナトリウム(2.37g, 34.4 mmol)を加えた。反応混合物の色が黄褐色、次いで淡青色に変化した。次いで(S)-2-アミノ-4-tert-ブトキシ-4-オキソブタン酸(5.0 g, 26.4 mmol)を加えた。スラリーを-15℃で30分間撹拌した。粘着性の白色固体を形成した。混合物をあらかじめ冷却されたEtOAc(0℃)で抽出した(3回)。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮し、無色の油を得た。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン中0から100%EtOAc)により精製し、表題化合物を得た(4.07 g, 61%)。

【0273】

ステップB. (1R,2R)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)-2-(シクロプロピルメチルアミノ)エタノール

【化97】

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EtOH(25mL)中の(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール(890 mg, 2681 μmol;中間体A2)の溶液にシクロプロパンカルボキシアルデヒド(200 μl, 2681 μmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(162 mg, 4290 μmol)を加えた。濁った反応混合物を室温で10分間撹拌した。次いで反応混合物を1MのHCl水溶液でクエンチした。ガス発生が観察され、濁った反応混合物が透明になった。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和Na₂CO₃水溶液で数目、DCMで抽出した(2回)。有機層を1つにまとめ、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー{溶離液: 0から50%[DCM中10%(MeOH中2MNH₃)]/DCM}により精製し、表題化合物を得た。

【0274】

ステップC. (E)-tert-ブチル 4-(((1R,2R)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)(シクロプロピルメチル)アミノ)-4-オキソ-2-ブテン酸

【化98】

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DCM(1mL)中の(S)-2-ブロモ-4-tert-ブトキシ-4-オキソブタン酸 (35 mg, 140 μmol；実施例9,ステップA)の溶液にDIEA(49 μl, 280 μmol)、1H-ベンゾ[d][1,2,3]1-トリアゾール一水和物(21 mg, 140 μmol)及びEDC塩酸塩(27 mg, 140 μmol)を加えた。反応混合物を30分間室温で撹拌し、次いでDCM(1mL)中の(1R,2R)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)-2-(シクロプロピルメチルアミノ)エタノール(47 mg, 140 μmol；実施例9、ステップB)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで温め、室温で16時間撹拌した。より多くのDIEA(49 μl, 280 μmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で1mLに濃縮し、EtOAcで希釈した。混合物を1MのHCl、飽和NaHCO₃水溶液、及びブラインで洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン類中の25から100%のEtOAc、勾配溶離)により精製し、表題化合物を得た。

【0275】

ステップD. tert-ブチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート 及び tert-ブチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化99】

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THF(1mL)中の (E)-tert-ブチル 4-(((1R,2R)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)(シクロプロピルメチル)アミノ)-4-オキソ-2-ブテン酸 (20 mg, 41 μmol;実施例9,ステップC )の溶液に室温で鉱油(2.4 mg, 61 μmol)中の鉱油中６０％水酸化ナトリウム分散液を加えた。ガス発生が観察され、反応混合物の色が淡黄色に変化した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH₄Cl溶液でクエンチし、ガス発生が観察された。反応混合物をDCMで希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン類中30%MTBE)による精製により、tert-ブチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテートを第1溶離異性体として、tert-ブチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテートを第2溶離異性体として得た。

【0276】

ステップE. 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
DCM(1.5 mL)中のtert-ブチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート (68 mg, 139 μmol;実施例9,ステップD,速溶離異性体)の溶液にTFA(214 μL, 2.8 μmol)を加えた。反応混合物を60分間室温で撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；溶離液：水中0%から100%MeCN、0.1% TFA、20分間にわたる勾配溶離）により精製し、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.15 − 0.21 (m, 1 H), 0.23 − 0.29 (m, 1 H), 0.54 − 0.61 (m, 1 H), 0.62 - 0.74 (m, 1 H), 0.96 - 1.10 (m, 1 H), 2.45 (dd, J=14.18, 7.73 Hz, 1 H), 3.04 (dd, J=16.2, 7.24 Hz, 1 H), 3.15 (dd, J=16.24, 4.89 Hz, 1 H), 4.08 (dd, J=14.18, 6.55 Hz, 1 H), 4.55 - 4.62 (m, 1 H), 4.90 (d, J=3.72 Hz, 1 H), 5.05 (d, J=3.91 Hz, 1 H), 7.08 - 7.21 (m, 3 H), 7.29 - 7.39 (m, 4 H), 7.44 (s, 1 H), 8.94 (brs, 1 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 434(M+1)。

【0277】

［実施例１０］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化100】

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実施例9、ステップEに記載の通りtert-ブチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(実施例9,ステップD,遅溶離異性体)から表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.03 - 0.09 (m, 2 H) 0.38 - 0.53 (m, 2 H) 0.80 - 0.92 (m, 1 H) 2.32 (dd, J=14.28, 7.43 Hz, 1 H) 3.08 − 3.20 (m, 2 H) 4.01 (dd, J=14.18, 6.55 Hz, 1 H) 4.60 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 4.73 - 4.81 (m, 2 H) 6.71 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.07 - 7.16 (m, 2 H) 7.21 - 7.31 (m, 3 H)、 質量スペクトル (ESI) m/z = 434(M+1)。

【0278】

ステップBにおけるシクロプロパンカルボキシアルデヒド及び水素化ホウ素ナトリウムを下記の表中に指定した試薬に代えた、実施例9の手順と類似した手順により、実施例11から29も、(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール (890 mg, 2681 μmol；中間体A2)から調製した。

【化101】

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【表6】

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【0279】

［実施例１１］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)モルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.26 - 2.38 (m, 1 H), 2.40 - 2.54 (m, 1 H), 2.77 - 2.87 (m, 1 H), 3.06 - 3.13 (m, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 3.96 (ddd, J = 14.18, 8.44, 5.50 Hz, 1 H), 4.58 - 4.61 (m, 1 H), 4.61 - 4.65 (m, 1 H), 4.73 (t, J = 4.89 Hz, 1 H), 6.73 (dt, J = 7.83, 1.22 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.31 Hz, 2 H), 7.06 (t, J = 1.83 Hz, 1 H), 7.12 (t, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.24 (ddd, J = 8.07, 2.20, 0.98 Hz, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H)；MS (ESI) m/z = 476.1 [M+H]⁺。

【0280】

［実施例１２］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-シクロブチル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.40 - 1.47 (m, 2 H), 1.59 - 1.67 (m, 1 H), 2.16 (t, J = 9.54 Hz, 1 H), 2.22 - 2.29 (m, 1 H), 2.31 - 2.37 (m, 1 H), 2.99 - 3.08 (m, 1 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 3.72 - 3.83 (m, 1 H), 4.42 (d, J = 9.54 Hz, 1 H), 4.61 - 4.70 (m, 2 H), 6.71 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8.31 Hz, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 7.14 (t, J = 7.95 Hz, 1 H), 7.24 - 7.27 (m, 3 H)；MS (ESI) m/z = 434.2 [M+H]⁺。

【0281】

［実施例１３］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-シクロブチル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.54 - 1.62 (m, 1 H), 1.63 - 1.68 (m, 1 H), 1.69 - 1.75 (m, 1 H), 1.98 - 2.06 (m, 1 H), 2.25 (quin, J = 10.09 Hz, 1 H), 2.31 - 2.39 (m, 1 H), 2.89 (dd, J = 16.26, 7.46 Hz, 1 H), 3.14 (dd, J = 16.26, 5.26 Hz, 1 H), 4.25 - 4.35 (m, 1 H), 4.49 (dd, J = 7.46, 5.26 Hz, 1 H), 4.81 (d, J = 3.67 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 3.67 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.56 Hz, 2 H), 7.12 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 4 H)；MS (ESI) m/z = 434.1 [M+H]⁺。

【0282】

［実施例１４］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-シクロペンチル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.31 - 1.34 (m, 1 H), 1.37 - 1.46 (m, 2 H), 1.67 - 1.74 (m, 1 H), 1.75 - 1.83 (m, 2 H), 1.94 - 2.04 (m, 1 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.99 - 3.07 (m, 1 H), 3.08 - 3.18 (m, 1 H), 3.25 (t, J = 8.60 Hz, 1 H), 4.52 - 4.60 (m, 2 H), 4.67 (t, J = 5.38 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.31 Hz, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.12 (t, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.24 (dt, J = 8.07, 0.98 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 6.85 Hz, 2 H)；MS (ESI) m/z = 448.2 [M+H]⁺。

【0283】

［実施例１５］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-シクロペンチル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 1.67 - 1.84 (m, 5 H), 1.89 - 2.00 (m, 1 H), 2.91 (dd, J = 16.14, 6.85 Hz, 1 H), 3.14 (dd, J = 16.14, 5.62 Hz, 1 H), 3.84 - 3.94 (m, 1 H), 4.39 (t, J = 6.24 Hz, 1 H), 4.83 - 4.93 (m, 2 H), 7.19 (d, J = 8.31 Hz, 3 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 4 H)；MS (ESI) m/z = 448.1 [M+H]⁺。

【0284】

［実施例１６］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-シクロヘキシル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.83 - 1.00 (m, 1 H), 1.00 - 1.16 (m, 1 H), 1.29 - 1.37 (m, 1 H), 1.38 - 1.52 (m, 1 H), 1.53 - 1.63 (m, 1 H), 1.63 - 1.73 (m, 2 H), 1.74 - 1.84 (m, 1 H), 1.95 - 2.15 (m, 2 H), 2.96 - 3.09 (m, 1 H), 3.09 - 3.16 (m, 1 H), 3.16 - 3.32 (m, 1 H), 4.50 - 4.56 (m, 1 H), 4.56 - 4.63 (m, 1 H), 4.65 - 4.75 (m, 1 H), 6.72 (d, J = 7.63 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.41 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.41 Hz, 1 H), 7.08 (br. s., 1 H), 7.12 (dd, J = 7.80 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.22 Hz, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 2 H)；MS (ESI) m/z = 462.2 [M+H]⁺。

【0285】

［実施例１７］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-シクロヘキシル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.96 - 1.06 (m, 1 H), 1.18 - 1.24 (m, 2 H), 1.39 - 1.50 (m, 1 H), 1.54 - 1.62 (m, 2 H), 1.64 - 1.70 (m, 1 H), 1.72 - 1.76 (m, 1 H), 1.77 - 1.84 (m, 2 H), 2.92 (dd, J = 16.26, 7.21 Hz, 1 H), 3.19 (dd, J = 16.14, 5.38 Hz, 1 H), 3.98 (ddd, J = 11.25, 7.83, 3.67 Hz, 1 H), 4.41 (dd, J = 7.09, 5.38 Hz, 1 H), 4.83 (s, 1 H), 4.92 (d, J = 1.47 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.31 Hz, 2 H), 7.27 - 7.30 (m, 1 H), 7.33 - 7.36 (m, 2 H), 7.38 (d, J = 8.31 Hz, 2 H), 7.41 (s, 1 H)；MS (ESI) m/z = 462.1 [M+H]⁺。

【0286】

［実施例１８］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-1-シクロヘキシルエチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-クロロヘキシルエチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.54 - 0.66 (m, 1 H), 0.85 - 0.95 (m, 1 H), 1.03 - 1.13 (m, 1 H), 1.14 - 1.20 (m, 1 H), 1.23 (d, J = 6.60 Hz, 3 H), 1.24 - 1.27 (m, 1 H), 1.62 - 1.71 (m, 3 H), 1.80 (d, J = 12.72 Hz, 1 H), 1.95 (d, J = 11.49 Hz, 1 H), 2.07 - 2.14 (m, 1 H), 2.45 - 2.57 (m, 1 H), 2.93 (dd, J = 16.38, 5.87 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J = 16.38, 5.62 Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 9.78 Hz, 1 H), 4.60 (d, J = 9.54 Hz, 1 H), 4.75 (t, J = 5.75 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 7.82 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.31 Hz, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 7.10 (t, J = 7.90 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 7.83, 1.22 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.31 Hz, 2 H)；MS (ESI) m/z = 490.1 [M+H]⁺。

【0287】

［実施例１９］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロヘキシルエチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-1-シクロヘキシルエチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.66 - 0.73 (m, 1 H), 0.92 - 0.98 (m, 1 H), 1.07 - 1.15 (m, 2 H), 1.24 (d, J = 6.85 Hz, 3 H), 1.66 (m, 4 H), 1.77 (m, 2 H), 1.92 - 2.00 (m, 1 H), 2.75 - 2.83 (m, 1 H), 3.04 (dd, J = 15.89, 7.09 Hz, 1 H), 3.21 (dd, J = 16.02, 5.50 Hz, 1 H), 4.58 (d, J = 6.36 Hz, 1 H), 4.76 - 4.83 (m, 2 H), 6.93 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.07 Hz, 2 H), 7.19 (t, J = 7.80 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.34 (d, J = 8.07 Hz, 2 H)；MS (ESI) m/z = 490.1 [M+H]⁺。

【0288】

［実施例２０］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-1-シクロブチルエチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.11 (d, J = 6.85 Hz, 3 H), 1.48 - 1.56 (m, 1 H), 1.68 - 1.80 (m, 4 H), 1.82 - 1.93 (m, 1 H), 2.45 - 2.58 (m, 1 H), 2.98 (dd, J = 16.14, 7.58 Hz, 1 H), 3.16 (dd, J = 16.14, 5.14 Hz, 1 H), 3.69 - 3.85 (m, 1 H), 4.56 (dd, J = 6.97, 5.26 Hz, 1 H), 4.74 (d, J = 3.42 Hz, 1 H), 4.79 (d, J = 3.42 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.31 Hz, 2 H), 7.24 - 7.28 (m, 1 H), 7.28 - 7.31 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 8.31 Hz, 2 H)；MS (ESI) m/z = 462.2 [M+H]⁺。

【0289】

［実施例２１］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-1-シクロブチルエチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.11 (d, J = 6.85 Hz, 3 H), 1.42 - 1.48 (m, 1 H), 1.71 - 1.79 (m, 2 H), 1.80 - 1.87 (m, 1 H), 1.88 - 1.97 (m, 1 H), 1.99 - 2.07 (m, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 2.95 (dd, J = 16.02, 4.77 Hz, 1 H), 3.10 - 3.22 (m, 2 H), 4.47 - 4.53 (m, 1 H), 4.54 - 4.60 (m, 1 H), 4.69 (dd, J = 6.97, 4.77 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.31 Hz, 2 H), 7.05 (dd, J = 1.70 Hz, 1 H), 7.11 (t, J = 7.80 Hz, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.32 (d, J = 8.56 Hz, 2 H)；MS (ESI) m/z = 462.2 [M+H]⁺。

【0290】

［実施例２２］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロブチルエチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.84 (d, J = 7.09 Hz, 3 H), 1.52 - 1.58 (m, 1 H), 1.59 - 1.65 (m, 1 H), 1.69 - 1.75 (m, 1 H), 1.79 - 1.86 (m, 2 H), 1.96 - 2.06 (m, 1 H), 2.61 - 2.73 (m, 1 H), 2.92 (dd, J = 16.14, 6.11 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J = 16.14, 6.36 Hz, 1 H), 4.21 - 4.34 (m, 1 H), 4.48 (t, J = 6.24 Hz, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.85 (d, J = 1.22 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.56 Hz, 3 H), 7.32 - 7.37 (m, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 3 H)；MS (ESI) m/z = 462.2 [M+H]⁺。

【0291】

［実施例２３］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロブチルエチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.78 (d, J = 6.85 Hz, 3 H), 1.44 - 1.52 (m, 1 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 1.66 - 1.74 (m, 1 H), 1.75 - 1.84 (m, 1 H), 1.87 - 2.01 (m, 2 H), 2.57 - 2.65 (m, 1 H), 2.96 (dd, J = 16.26, 5.75 Hz, 1 H), 3.15 (dd, J = 16.38, 5.87 Hz, 1 H), 3.87 - 3.98 (m, 1 H), 4.35 (d, J = 9.29 Hz, 1 H), 4.60 (d, J = 9.29 Hz, 1 H), 4.74 (t, J = 5.62 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.31 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 1.70 Hz, 1 H), 7.11 (t, J = 7.80 Hz, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 8.31 Hz, 2 H)；MS (ESI) m/z = 462.2 [M+H]⁺。

【0292】

［実施例２４］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((R)-1-フェニルエチル)モルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.71 (d, J = 6.85 Hz, 3 H), 2.94 (dd, J = 15.45, 7.24 Hz, 1 H), 3.14 (dd, J = 16.53, 5.38 Hz, 1 H), 4.44 - 4.54 (m, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 4.89 - 4.99 (m, 1 H), 6.93 (d, J = 7.43 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.22 Hz, 2 H), 7.11 - 7.22 (m, 7 H), 7.23 - 7.27 (m, 3 H)；MS (ESI) m/z = 484.1 [M+H]⁺。

【0293】

［実施例２５］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((R)-1-フェニルエチル)モルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.64 (d, J = 7.04 Hz, 3 H), 2.97 (dd, J = 16.43, 5.28 Hz, 1 H), 3.13 (dd, J = 16.43, 5.87 Hz, 1 H), 4.59 - 4.71 (m, 2 H), 4.81 (t, J = 5.50 Hz, 1 H), 5.10 - 5.18 (m, 1 H), 6.65 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8.41 Hz, 2 H), 6.99 - 7.14 (m, 6 H), 7.14 - 7.19 (m, 3 H), 7.21 (d, J = 8.02 Hz, 1 H)；MS (ESI) m/z = 484.1 [M+H]⁺。

【0294】

［実施例２６］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1-フェニルエチル)モルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.16 (d, J = 7.24 Hz, 3 H), 2.96 (dd, J = 16.24, 7.24 Hz, 1 H), 3.26 (dd, J = 15.85, 4.89 Hz, 1 H), 4.51 (t, J = 6.16 Hz, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 6.05 - 6.17 (m, 1 H), 6.75 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 3 H), 7.23 - 7.27 (m, 2 H), 7.39 (d, J = 8.41 Hz, 2 H), 7.41 - 7.47 (m, 3 H)；MS (ESI) m/z = 484.1 [M+H]⁺。

【0295】

［実施例２７］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1-フェニルエチル)モルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.21 (d, J = 7.06 Hz, 3 H), 2.98 - 3.10 (m, 1 H), 3.13 - 3.24 (m, 1 H), 4.26 (d, J = 8.61 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 4.82 (br. s., 1 H), 5.54 (d, J = 6.65 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 7.24 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 7.82 Hz, 2 H), 6.91 (br. s., 1 H), 7.01 (t, J = 7.70 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 6.26 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 7.82 Hz, 3 H), 7.22 - 7.27 (m, 3 H)；MS (ESI) m/z = 484.1 [M+H]⁺。

【0296】

［実施例２８］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロペンチルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.07 - 1.14 (m, 1 H), 1.20 -1.27 (m, 1 H), 1.53 - 1.73 (m, 6 H), 2.12 - 2.22 (m, 1 H), 2.52 (dd, J = 13.7, 6.1 Hz, 1 H), 3.02 (dd, J=16.4, 8.8 Hz, 1 H), 3.18 (dd, J = 16.2, 5.1 Hz, 1 H), 4.04 (dd, J = 13.7, 9.3 Hz, 1 H), 4.75 - 4.78 (m, 1 H), 4.79 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.84 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.99 - 7.07 (m, 4 H), 7.22 - 7.36 (m, 5 H)。質量スペクトル (ESI) m/z = 462(M+1)。

【0297】

［実施例２９］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロペンチルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.96 − 1.05 (m, 1 H), 1.10 − 1.16 (m, 1 H), 1.48 − 1.75 (m, 6 H), 2.04 − 2.13 (m, 1 H), 2.38 (dd, J= 13.7, 6.8 Hz, 1 H), 3.08 (dd, J=16.7, 5.3 Hz, 1 H), 3.18 (dd, J=16.8, 5.6 Hz, 1 H), 4.04 (dd, J=13.9, 8.5 Hz, 1 H), 4.58 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.76 - 4.79 (m, 1 H), 6.19 (brs, 1 H), 6.70 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.07 - 7.08 (m, 1 H), 7.12 (t , J=8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.30 (m, 3 H)。質量スペクトル (ESI) m/z = 462(M+1)。

【0298】

［実施例３０］
2-((2S,5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブトキシ)-1-オキソブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化102】

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【0299】

ステップA. (E)-メチル 4-((1R,2R)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-オキソ-2-ブテン酸

【化103】

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DCM(7mL)中の(E)-4-メトキシ-4-オキソ-2-ブテン酸 (91 mg, 0.702 mmol)の溶液に0℃で1H-ベンゾ[d][1,2,3]1-トリアゾール一水和物(107 mg, 0.702 mmol)及びDCC(145 mg, 0.702 mmol)を加えた。反応混合物を0℃で60分間撹拌し、次いでDCM(7mL)中の(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール(198 mg, 0.702 mmol；中間体A2)の溶液を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで2時間室温まで温め、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン中0から100%EtOAc)により精製し、表題化合物を無色のフィルムとして得た。

【0300】

ステップB. メチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート 及び メチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化104】

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THF(6mL)中の(E)-メチル 4-((1R,2R)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-オキソ-2-ブテン酸 (220 mg, 0.558 mmol;実施例28,ステップA)の溶液に鉱油(33 mg, 0.837 mmol)中の鉱油中６０％水酸化ナトリウム分散液を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NH₄Cl溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン中0から50%EtOAc)により精製し、表題化合物を2つのジアステレオマーの混合物(129 mg,収率57%)として得た。

【0301】

ステップC. (R)-tert-ブチル 2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-5-オキソモルホリノ)ブタン酸及び (R)-tert-ブチル 2-((2R,3R,6S)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-5-オキソモルホリノ)ブタン酸及び (S)-tert-ブチル 2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-5-オキソモルホリノ)ブタン酸及び (S)-tert-ブチル 2-((2R,3R,6S)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-5-オキソモルホリノ)ブタン酸

【化105】

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【0302】

DMF(3mL)中のメチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート 及び メチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート (129 mg, 0.327 mmol;実施例28,ステップB)の溶液に0℃で鉱油(31.4 mg, 1.309 mmol)中の鉱油中６０％水酸化ナトリウム分散液を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、次いで0℃まで冷却した。2-ブロモブタン酸tert-ブチル(304 μL, 1.636 mmol)を加え、反応混合物を室温まで温め、室温で4時間撹拌した。反応混合物を飽和NH₄Cl水溶液でクエンチし、DCMで抽出した(3回)。有機層を1つにまとめ、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、1MのLiCl溶液で洗浄した(3回)。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中0から50%DCM、次いでヘキサン中30%EtOAc)により精製し、表題化合物を4つのジアステレオマーの混合物として得た。

【0303】

ステップD. 2-((2R,5R,6R)-4-((R)-1-tert-ブトキシ-1-オキソブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸 及び 2-((2S,5R,6R)-4-((R)-1-tert-ブトキシ-1-オキソブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸 及び 2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-tert-ブトキシ-1-オキソブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸 及び 2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-tert-ブトキシ-1-オキソブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【0304】

水及びTHF(1:1,合計3mL)中の(R)-tert-ブチル 2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-5-オキソモルホリノ)ブタン酸、(R)-tert-ブチル 2-((2R,3R,6S)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-5-オキソモルホリノ)ブタン酸、(S)-tert-ブチル 2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-5-オキソモルホリノ)ブタン酸、及び(S)-tert-ブチル 2-((2R,3R,6S)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-5-オキソモルホリノ)ブタン酸(100 mg, 0.186 mmol;実施例28,ステップC)の混合物に、室温で3MのLiOH水溶液(311 μL, 0.932 mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、EtOAcで希釈した。水層を1MのHClで酸性化し、EtOAcで抽出した(3回)。有機層を1つにまとめ、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。キラルSFC(Lux Cellulose-2 21 x 250 mmカラムにおいて流量:24 mL/分,Phenomenex,カリフォルニア州トーランス;溶離液としてメタノール(0.2%DEA)/CO₂を使用)による精製により、表題化合物を次いでさらにシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 7:3:0.1のEtOAc:Hex:AcOH)により精製して表題化合物を得た第1溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.99 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.46 (s, 9 H) 1.95 - 2.08 (m, 2 H) 3.13 − 3.20 (m, 3 H) 4.63 - 4.75 (m, 3 H) 6.70 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.02 - 7.15 (m, 4 H) 7.21 - 7.23 (m, 1 H) 7.27 (d, J=8.6 Hz, 2 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 466 (M-58+1)。

【0305】

［実施例３１］
2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブトキシ)-1-オキソブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化106】

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実施例28、ステップDにおける第2溶離異性体をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製し(溶離液: 7:3:0.1 EtOAc:Hex:AcOH)、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.67 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.49 (s, 9 H) 1.63 - 1.75 (m, 1 H) 2.26 (dt, J=14.38, 7.48 Hz, 1 H) 2.83 (dd, J=16.33, 6.55 Hz, 1 H) 3.12 (dd, J=7.73, 5.18 Hz, 1 H) 3.27 (dd, J=16.33, 5.97 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.76 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.86 (t, J=6.26 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 7.08 − 7.12 (m, 2 H) 7.21 − 7.24 (m, 1 H) 7.30 (d, J=8.61 Hz, 3 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 466 (M-58+1)。

【0306】

［実施例３２］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブトキシ)-1-オキソブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化107】

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実施例28、ステップDにおける第3溶離異性体をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: EtOAc / Hex / AcOH = 7:3:0.1)によりさらに精製し、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.69 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.42 (s, 9 H) 1.63 − 1.70 (m, 1 H) 2.14 − 2.24 (m, 1 H) 3.07 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 3.45 (dd, J=8.12, 4.99 Hz, 1 H) 4.65 (t, J=6.16 Hz, 1 H) 4.82 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 4.97 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 7.10 - 7.15 (m, 1 H) 7.18 - 7.25 (m, 3 H) 7.28 - 7.30 (m, 1 H) 7.34 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.37 (brs, 1 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 466 (M-58+1)。

【0307】

［実施例３３］
2-((2R,5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブトキシ)-1-オキソブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化108】

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実施例28、ステップDにおける4番目の溶離異性体をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: EtOAc / Hex / AcOH = 7:3:0.1)によりさらに精製し、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.96 (t, J=7.43 Hz, 3 H) 1.46 (s, 9 H) 1.84 - 2.02 (m, 2 H) 3.04 (dd, J=16.0, 8.0 Hz, 1 H) 3.14 (dd, J=16.0, 5.3 Hz, 1 H) 3.47 (t, J=7.14 Hz, 1 H) 4.76 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 4.82 - 4.90 (m, 2 H) 6.90 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.12 - 7.25 (m, 5 H) 7.30 (d, J=8.41 Hz, 2 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 466 (M-58+1)。

【0308】

［実施例３４］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化109】

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【0309】

ステップA. (R)-2-ブロモ-4-tert-ブトキシ-4-オキソブタン酸

【化110】

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実施例9、ステップAに記載の手順を用い、(R)-2-アミノ-4-tert-ブトキシ-4-オキソブタン酸(Bachem Americas, Inc.、カリフォルニア州トーランス)から表題化合物を調製した。

【0310】

ステップB. (R)-tert-ブチル 3-ブロモ-4-((1R,2R)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-オキソブタン酸

【化111】

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DCM(30mL)中の(R)-2-ブロモ-4-tert-ブトキシ-4-オキソブタン酸 (0.806 g, 3.19 mmol；実施例34,ステップA)の溶液に0℃で1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.488 g, 3.19 mmol)及びDCC(0.657 g, 3.19 mmol)を加えた。反応混合物を0℃で60分間撹拌し、次いでDCM(10mL)中の((1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール及び(1S,2S)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール(899 mg, 3.19 mmol;中間体A2)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで温め、室温で16時間撹拌した。反応混合物を5mLに濃縮し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により(溶離液:ヘキサン類中25から100%EtOAc)、表題化合物を第2溶離異性体として得た。

【0311】

ステップC. tert-ブチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート 及び tert-ブチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化112】

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DMF(7mL)中の(R)-tert-ブチル 3-ブロモ-4-((1R,2R)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-オキソブタン酸(352 mg, 681 μmol;実施例34,ステップB)の溶液に0℃で鉱油(33 mg, 817 μmol)中の鉱油中６０％水酸化ナトリウム分散液を加えた。ガス発生が観察され、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。ガス発生が観察された。反応混合物をEtOAcで希釈し、層を分離した。有機層をLiCl及びブラインで洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(溶離液：ヘキサン類中の0から50%のEtOAc)、残渣を得た。残渣をTHF(1.5 mL)中に溶解し、室温で鉱油(26 mg, 639 μmol)中の鉱油中６０％水酸化ナトリウム分散液を加えた。反応混合物を30分間室温で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により(溶離液:DCM中5%MTBE)(2回)、tert-ブチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテートを第1溶離ジアステレオマー、tert-ブチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテートを第2溶離ジアステレオマーとして得た。

【0312】

ステップD. 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
DCM(2mL)中のtert-ブチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート (26 mg, 60 μmol;実施例34,ステップC,第1溶離異性体)に室温でTFA(0.5mL)を加えた。反応混合物を90分間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取HPLCにより精製し(Gemini(商標)Prep C₁₈, 5 μmカラム；Phenomenex,カリフォルニア州トーランス;溶離液:水中0から100%MeNC,0.1%TFA, 20分間にわたる勾配溶離)、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.09 - 3.25 (m, 2 H) 4.53 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 4.77 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 6.74 (dt, J=7.8, 1.37 Hz, 1 H) 6.89 - 6.96 (m, 2 H) 7.09 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 7.15 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.25 - 7.30 (m, 3 H) 7.98 (br. s, 1 H) 10.53 (br. s, 1 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 380 (M+1)。

【0313】

［実施例３５］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化113】

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前記の手順におけるtert-ブチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(実施例34,ステップC;第2溶離ジアステレオマー)を使用し、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.06 - 3.19 (m, 2 H) 4.65 - 4.74 (m, 2 H) 4.96 - 5.02 (m, 1 H) 6.80 (dt, J=7.78, 1.39 Hz, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 2 H) 7.13 - 7.20 (m, 2 H) 7.25 - 7.32 (m, 3 H) 8.06 (br. s, 1 H) 9.87 (br. s, 1 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 380 (M+1)。

【0314】

［実施例３６］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-イソブチル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化114】

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【0315】

ステップA. メチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-イソブチル-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化115】

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水酸化ナトリウム及び2-ブロモブタン酸tert-ブチルを臭化イソブチル及びCs₂CO₃に代えた、実施例30、ステップCの手順と類似した手順により、メチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(実施例30,ステップB)から表題化合物を調製した。得られた立体異性体混合物を逆相分取HPLC(Sunfire(商標) Prep C₁₈ OBD 10 μm カラム；Waters,マサチューセッツ州ミルフォード;溶離液:アセトニトリル,水,0.1%TFA,勾配溶離)により分離し、表題化合物を第1溶離異性体として得た。

【0316】

ステップB. 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-イソブチル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
THF(0.26mL)中のメチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-イソブチル-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート (5.3 mg, 0.012 mmol;実施例36,ステップB)の溶液に水(0.177 mL中7.41mg)中の水酸化リチウムの1N水溶液を加えた。混合物を室温で4.5時間撹拌し、次いで1NのHClでpH約4に酸性化し、次いで真空中で濃縮した。残渣をEtOAc中に取り込み、有機物を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.76 (ddd, J=18.10, 6.60, 3.18 Hz, 6 H), 1.82 (dt, J=6.17, 3.39 Hz, 1 H) 2.13 - 2.30 (m, 1 H) 2.81 - 3.06 (m, 2 H) 3.68 - 3.88 (m, 1 H) 4.41 - 4.68 (m, 1 H) 4.70 - 4.89 (m, 2 H) 6.86 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 6.94 - 7.03 (m, 2 H) 7.04 - 7.16 (m, 1 H) 7.16 - 7.38 (m, 5 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 436 (M+1)。

【0317】

［実施例３７］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-イソブチル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化116】

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【0318】

ステップA. メチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-イソブチル-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化117】

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実施例36、ステップAにおいて表題化合物を第2溶離異性体として得た。

【0319】

ステップB. 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-イソブチル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例36、ステップBの手順と類似した手順により、メチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-イソブチル-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(実施例37、ステップA)から表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.79 (d, J= 8 Hz, 3H), 0.86 (d, J= 8 Hz, 3H), 1.82 − 1.90 (m, 1 H), 2.23 (dd, J=12, 8 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=16, 4 Hz, 1H), 3.19 (dd, J=16, 4 Hz, 1H), 3.88 (dd, J=16, 8 Hz, 1H), 4.54 (d, J=8 Hz, 1 H), 4.58 (d, J=8 Hz, 1 H), 4.79 (t, J=6 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=8 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.08 − 7.12 (m , 2H), 7.22 - 7.29 (m, 3 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 436 (M+1)。

【0320】

［実施例３８］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロブチルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化118】

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【0321】

ステップA. メチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロブチルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート 及び メチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロブチルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化119】

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水酸化ナトリウム及び2-ブロモブタン酸tert-ブチルをブロモメチルシクロブタン及びCs₂CO₃に代えた、実施例30、ステップCの手順と類似した手順により、メチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(実施例30,ステップB)から表題化合物を立体異性体混合物として調製した。

【0322】

ステップB. 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロブチルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【0323】

実施例36、ステップBの手順と類似した手順により、メチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロブチルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロブチルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート (実施例38,ステップA)から表題化合物を得た。個々の立体異性体をThar 350 SFC (Thar Technologies, Inc.、ペンシルバニア州ピッツバーグ))における46g/分イソプロピルアミン + 84 g/分CO₂を用いた、キラルSFC (250 x 30 mm Chiralpak（商標）OD-Hカラム(Chiral Technologies, Inc.、ペンシルバニア州ウェストチェスター、米国)により分離した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.84 - 0.94 (m, 1 H), 1.50 - 1.96 (m, 2 H), 2.02 - 2.15 (m, 1 H), 2.59 - 2.68 (m, 1 H), 2.94 (dd, J= 16.1, 6.7 Hz, 1 H), 3.00 (dd, J=16.0, 6.8 Hz, 1 H), 3.16 (dd, J=16.0, 6.0 Hz, 1 H), 4.04 (dd, J=13.9, 8.5 Hz, 1 H), 4.58 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.39 − 3.51 (m, 1 H), 4.12 - 4.18 (m, 1 H), 4.55 (t, J=6.5 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.83 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.13 (m, 3 H), 7.27 - 7.36 (m, 5 H), 9.43 (brs, 1 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 448 (M+1)。

【0324】

［実施例３９］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロブチルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化120】

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実施例38、ステップBにおいて表題化合物を第2溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.50 - 1.66 (m, 2 H), 1.73 - 1.88 (m, 2 H), 1.96 (brs, 1 H), 2.42 - 2.51 (m, 2 H), 2.81 - 2.86 (m, 2 H), 3.10 - 3.16 (m, 1 H), 4.10 - 4.13 (m, 1 H), 4.46 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 4.53 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 4.81 (brs, 1 H), 6.63 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.11 (brs, 1 H), 7.07 - 7.08 (m, 1 H), 7.20 - 7.23 (m , 1H), 7.26 - 7.28 (m, 3 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 448 (M+1)。

【0325】

［実施例４０］
2-((2S,5R,6R)-4-ブチル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化121】

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【0326】

ステップA. tert-ブチル 2-((2S,5R,6R)-4-ブチル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化122】

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430μLのDMFに溶解したtert-ブチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート (75.0 mg, 0.172 mmol;実施例34,ステップC)の撹拌溶液に室温で炭酸セシウム(280 mg, 0.859 mmol)を加えた。反応物をさらに15分間撹拌し、次いで1-ヨードブタン(157 μL, 1.375 mmol)で処理した。室温で14時間撹拌した後、反応物を飽和NaHCO₃水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した(2回)。1つにまとめた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン中0から40%EtOAc、勾配溶離)による残渣の精製により、表題化合物を無色の固体として得た。

【0327】

ステップB. 2-((2S,5R,6R)-4-ブチル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
920μLのジクロロメタンに溶解したtert-ブチル 2-((2S,5R,6R)-4-ブチル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート (45.0 mg, 0.091 mmol;実施例40,ステップA)の撹拌溶液に室温で2,2,2-トリフルオロ酢酸(305 μL, 0.091 mmol)を加えた。室温で4時間撹拌した後、反応物をクエンチし(水)、EtOAcで抽出した(2回)。1つにまとめた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。シリカゲル分取用プレート(5% MeOH/DCM)による残渣の精製により、表題化合物を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.82 (t, J = 1.00 Hz, 3 H), 1.10 - 1.25 (m, 2 H), 1.36 - 1.48 (m, 2 H), 2.47 (ddd, J = 13.99, 8.31, 6.06 Hz, 1 H), 2.98 - 3.10 (m, 1 H), 3.10 - 3.21 (m, 1 H), 3.86 - 3.98 (m, 1 H), 4.50 - 4.57 (m, 1 H), 4.58 - 4.64 (m, 1 H), 4.76 (t, J = 5.38 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 7.63 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.41 Hz, 2 H), 7.08 (m, 1 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 8.41 Hz, 2 H)。 MS (ESI) m/z = 436.1 [M+1]。

【0328】

ステップAにおける1-ヨードブタンを適切な試薬に代えた、実施例40の手順と類似した手順により、実施例41から49をまたtert-ブチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(実施例34,ステップC)から調製した。

【化123】

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【表7】

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【0329】

［実施例４１］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロヘキシルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.79 - 0.90 (m, 2 H), 1.10 - 1.26 (m, 3 H), 1.51 (d, J = 13.94 Hz, 1 H), 1.57 (ddd, J = 11.07, 6.42, 3.06 Hz, 1 H), 1.65 (m, 3 H), 1.70 - 1.76 (m, 1 H), 2.24 (dd, J = 13.94, 6.36 Hz, 1 H), 3.00 (dd, J = 16.26, 5.26 Hz, 1 H), 3.19 (dd, J = 16.26, 6.24 Hz, 1 H), 3.90 (dd, J = 13.94, 8.31 Hz, 1 H), 4.49 - 4.55 (m, 1 H), 4.56 - 4.61 (m, 1 H), 4.76 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.31 Hz, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.12 (t, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.23 - 7.26 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 8.56 Hz, 2 H)。 MS (ESI) m/z = 476.1 [M+H]⁺。

【0330】

［実施例４２］
2-((2S,5R,6R)-4-ベンジル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.08 - 3.18 (m, 1 H), 3.20 - 3.29 (m, 1 H), 3.50 (d, J = 14.67 Hz, 1 H), 4.36 (d, J = 9.78 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 9.78 Hz, 1 H), 4.86 (t, J = 5.48 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 14.67 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 7.82 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.41 Hz, 2 H), 6.98 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 6.99 - 7.02 (m, 2 H), 7.05 (dd, J = 7.92 Hz, 1 H), 7.18 (ddd, J = 8.02, 1.96, 0.98 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 5.09 Hz, 2 H), 7.27 - 7.30 (m, 3 H)。 MS (ESI) m/z = 492.1 [M+Na]。

【0331】

［実施例４３］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(オキサゾ−ル-2-イルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.03 - 3.13 (m, 1 H), 3.15 - 3.24 (m, 1 H), 3.94 (d, J = 16.04 Hz, 1 H), 4.69 - 4.78 (m, 2 H), 4.88 (t, J = 5.38 Hz, 1 H), 5.13 (d, J = 16.04 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 7.63 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.22 Hz, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.05 - 7.09 (m, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.18 - 7.22 (m, 1 H), 7.25 (d, J = 8.41 Hz, 2 H), 7.56 (s, 1 H)。 MS (ESI) m/z = 483.1 [M+Na]。

【0332】

［実施例４４］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-エチル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.15 (t, J=6.97 Hz, 3 H) 2.79 (dd, J=13.69, 6.85 Hz, 1 H) 2.90 - 3.09 (m, 1 H) 3.09 - 3.20 (m, 1 H) 3.99 (dd, J=13.69, 7.09 Hz, 1 H) 4.56 - 4.71 (m, 1 H) 4.77 (d, J=4.65 Hz, 1 H) 4.87 (d, J=4.65 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=8.07 Hz, 2 H) 7.20 - 7.39 (m, 5 H) 7.66 (br. s., 1 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 408 (M+1)。

【0333】

［実施例４５］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-エチル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.03 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 2.68 (dq, J=13.88, 6.79 Hz, 1 H) 3.06 - 3.27 (m, 2 H) 3.86 - 4.02 (m, 1 H) 4.54 - 4.72 (m, 2 H) 4.78 (t, J=4.65 Hz, 1 H) 6.64 - 6.79 (m, 1 H) 6.95 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.03 - 7.17 (m, 2 H) 7.20 - 7.36 (m, 3 H) 10.33 (br. s., 1 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 408 (M+1)。

【0334】

［実施例４６］
2-((2R,5R,6R)-4-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.90 - 3.12 (m, 3 H) 4.54 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 4.63 - 4.75 (m, 2 H) 4.80 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=16.87 Hz, 1 H) 5.20 (d, J=10.03 Hz, 1 H) 5.63 - 5.75 (m, 1 H) 6.94 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.12 - 7.32 (m, 5 H) 9.15 (br. s., 1 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 420 (M+1)。

【0335】

［実施例４７］
2-((2S,5R,6R)-4-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.02 - 3.23 (m, 3 H) 4.55 - 4.75 (m, 3 H) 4.82 (t, J=4.77 Hz, 1 H) 4.93 (d, J=20 Hz,1 H) 5.17 (d, J=10.27 Hz, 1 H) 5.58 - 5.79 (m, 1 H) 6.64 - 6.80 (m, 1 H) 6.92 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.02 - 7.18 (m, 2 H) 7.20 - 7.37 (m, 3 H) 10.11 (br. s., 1 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 420 (M+1)。

【0336】

［実施例４８］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-プロピルモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.78 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 1.43 - 1.56 (m, 2 H) 2.54 (ddd, J=13.84, 8.85, 5.48 Hz, 1 H) 2.90 (dd, J=16.04, 7.24 Hz, 1 H) 3.08 (dd, J=16.24, 5.48 Hz, 1 H) 3.83 (ddd, J=13.55, 9.34, 7.04 Hz, 1 H) 4.56 (dd, J=6.94, 5.77 Hz, 1 H) 4.67 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 4.77 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 6.93 - 7.04 (m, 3 H) 7.15 - 7.29 (m, 5 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 422 (M+1)。

【0337】

［実施例４９］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-プロピルモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.71 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 1.28 - 1.47 (m, 2 H) 2.39 (ddd, J=13.79, 8.90, 5.28 Hz, 1 H) 3.03 (qd, J=16.82, 5.28 Hz, 2 H) 3.80 (ddd, J=13.74, 9.15, 6.85 Hz, 1 H) 4.44 - 4.57 (m, 2 H) 4.68 (t, J=5.38 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 6.94 - 7.10 (m, 2 H) 7.10 - 7.31 (m, 3 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 422 (M+1)。

【0338】

［実施例５０］
(2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-2-((テトラゾール-5-イル)メチル)モルホリン-3-オン 及び (2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-2-((テトラゾール-5-イル)メチル)モルホリン-3-オン

【化124】

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【0339】

ステップA. (1R,2R)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)-2-(シクロプロピルメチルアミノ)エタノール 及び (1S,2S)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)-2-(シクロプロピルメチルアミノ)エタノール

【化125】

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実施例9、ステップBの手順と類似した方法を用い、(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール及び(1S,2S)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール(中間体A1)のラセミ混合物から表題化合物を調製した。

【0340】

ステップB. tert-ブチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート 及び tert-ブチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート 及び tert-ブチル 2-((2R,5S,6S)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート 及び tert-ブチル 2-((2S,5S,6S)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化126】

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THF(2mL)中の(1R,2R)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)-2-(シクロプロピルメチルアミノ)エタノール 及び (1S,2S)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)-2-(シクロプロピルメチルアミノ)エタノール (82 mg, 0.244 mmol;実施例50,ステップA)の溶液に、室温で鉱油(10 mg, 268 μmol)中の鉱油中６０％水酸化ナトリウム分散液を加えた。ガス発生が観察され、反応混合物の色が淡黄色に変化した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。次いでTHF(1mL)中の(S)-4-tert-ブチル-1-メチル-2-ブロモコハク酸(65 mg, 0.244 mmol；実施例9、ステップA)の溶液を5分間にわたり滴下した。オレンジ色のスラリーを室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。1つにまとめた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(4gのカラム;溶離液:ヘキサン中0から25%EtOAc)により精製し、表題化合物を得た。

【0341】

ステップC. 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸 及び 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸 及び 2-((2R,5S,6S)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸 及び 2-((2S,5S,6S)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化127】

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実施例9、ステップEの手順と類似した手順によりtert-ブチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びtert-ブチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びtert-ブチル 2-((2R,5S,6S)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びtert-ブチル 2-((2S,5S,6S)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(実施例46,ステップB)から表題化合物を調製した。

【0342】

ステップD. メチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート 及び メチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート 及び メチル 2-((2S,5S,6S)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート 及び メチル 2-((2R,5S,6S)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化128】

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1mLのMeOH及び2mLのDCM中の2-((2S,5S,6S)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2R,5S,6S)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(81 mg, 187 μmol;実施例50,ステップC)の溶液に0℃でトリメチルシリルジアゾメタン(ジエチルエーテル中2.0 M(187 μl, 373 μmol))を滴下した。ガス発生が観察された。黄色反応混合物を0℃で15分間撹拌した。反応混合物を室温まで温め、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン中0から20%EtOAc、勾配溶離)により精製し、表題化合物を立体異性体混合物として得た。

【0343】

ステップE. 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド 及び 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド 及び 2-((2R,5S,6S)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド 及び 2-((2S,5S,6S)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド

【化129】

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MeOH(1mL)中の2MのNH₃中のメチル 2-((2S,5S,6S)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル 2-((2R,5S,6S)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(56mg, 125μmol;実施例50,ステップD)の溶液に、シアン化ナトリウム(0.61 mg, 12 μmol)を加えた。反応混合物に蓋をし、7時間50℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、1分間 NH₃ (g)で飽和させた。反応混合物に蓋をし、16時間50℃まで加熱した。再び反応混合物を室温まで冷却し、1分間NH₃(g)で飽和させた。このステップを繰り返した(3回)。次いで反応物を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく使用した。

【0344】

ステップF. 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトニトリル 及び 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトニトリル 及び 2-((2R,5S,6S)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトニトリル 及び 2-((2S,5S,6S)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトニトリル

【化130】

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THF(1mL)中の2-((2S,5S,6S)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド及び2-((2R,5S,6S)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド及び2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド及び2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド (54 mg, 125 μmol;実施例50,ステップE)の溶液に0℃でトリエチルアミン(87 μl, 623 μmol)、次いでトリフルオロ酢酸無水物(44 μl, 312 μmol)を加えた。淡オレンジ色の反応混合物を0℃で90分間撹拌した。反応混合物を10%のクエン酸水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した(2回)。有機層を1つにまとめ、ブラインで洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をさらに精製することなく使用した。

【0345】

ステップG. (2S,5R,6R)-2-((2H-テトラゾール-5-イル)メチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)モルホリン-3-オン 及び (2R,5R,6R)-2-((2H-テトラゾール-5-イル)メチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)モルホリン-3-オン
ジオキサン(1mL)中の2-((2R,5S,6S)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトニトリル及び2-((2S,5S,6S)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトニトリル及び2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトニトリル及び2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトニトリル (21 mg, 51 μmol;実施例50,ステップF)の溶液に室温でアジドトリブチルスズ(139 μl, 506 μmol)を加えた。反応混合物を2日間100℃まで温め、室温まで冷却し、3mLの10%のクエン酸水溶液で希釈した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、EtOAcで抽出した(3回)。有機層を1つにまとめ、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCにより精製した(Gemini(商標) Prep C₁₈ 5 μmカラム；Phenomenex,カリフォルニア州トーランス;溶離液: (水+ 0.1% TFA)中(0から100% MeCN + 0.1% TFA),20分間にわたる勾配溶離)。次いで残渣をシリカゲル(溶離液:7:3:0.1のEtOAc/ヘキサン類/AcOH)上で精製した。個々の立体異性体をキラルSFC (流量: 12 mL/分；Thar 350 SFC、Thar Technologies, Inc., ペンシルベニア州ピッツバーグにおいてメタノール(0.2%DEA)/CO₂を溶離液として使用する250 x 30 mm Chiralpak(登録商標) AD-Hカラム(Chiral Technologies, Inc.,ペンシルベニア州ウエストチェスター,アメリカ合衆国)により分離した。次いで、得られたエナンチオピュア物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:7:3:0.1のEtOAc/ヘキサン類/AcOH)によりさらに精製し、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm -0.07から-0.01 (m, 1 H), 0.00 - 0.10 (m, 1 H), 0.37 - 0.54 (m, 2 H), 0.69 - 0.80 (m, 1 H), 2.35 (dd, J=14.18, 7.34 Hz, 1 H), 3.61 - 3.77 (m, 2 H), 3.93 (dd, J=14.18, 6.75 Hz, 1 H), 4.61 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 4.69 − 4.73 (m, 2 H), 6.76 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=8.41 Hz, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.15 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 3 H)。質量スペクトル (ESI) m/z = 458(M+1)。

【0346】

［実施例５１］
(Z)-2-((5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イリデン)酢酸又は(E)-2-((5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イリデン)酢酸 (異性体1)

【化131】

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【0347】

ステップA. (5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)モルホリンe-2,3-ジオン

【化132】

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(1R,2R)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)-2-(シクロプロピルメチルアミノ)エタノール (146 mg, 434 μmol;実施例9ステップB)をベンゼン(8684 μl, 434 μmol)に溶解し、次いで塩化オキサリル(110 μl, 1303 μmol)、次いでピリジン(106 μl, 1303 μmol)を加えた。反応物を2時間撹拌した。次いで、減圧下で濃縮した。残渣をDMF/MeOHに溶解し、逆相分取HPLC (Gemini(商標) Prep C18 5 μmカラム；Phenomenex,カリフォルニア州トーランス;溶離液: (水中0から100% MeCN, 両方とも0.1% TFAを含む, 20分間にわたる勾配溶離)により精製した。所望の生成物を含む画分を1つにまとめ、濃縮し、表題化合物を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ -0.07 (dt, J = 9.68, 4.94 Hz, 0 H), 0.01 (dq, J = 9.56, 4.77 Hz, 0 H), 0.15 - 0.24 (m, 1 H), 0.32 (s, 1 H), 0.53 (ddd, J = 12.23, 7.43, 4.60 Hz, 0 H), 2.59 (dd, J = 14.18, 7.53 Hz, 0 H), 5.01 (d, J = 3.91 Hz, 1 H), 5.49 (d, J = 3.72 Hz, 1 H), 6.98 - 7.12 (m, 3 H), 7.18 - 7.39 (m, 5 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 390.1 (M+1)。

【0348】

ステップB. (E)-tert-ブチル 2-((5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イリデン)アセテート 及び (Z)-tert-ブチル 2-((5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イリデン)アセテート

【化133】

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(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)モルホリンe-2,3-ジオン(50 mg, 129 μmol;実施例51,ステップA)を1mLのDCMに溶解し、次いで(tert-ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(68 mg, 181 μmol)を加えた。2日後反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:5%から100%EtOAc/ヘキサン類の直線勾配)により精製した。所望の生成物を含む画分を1つにまとめ、表題化合物の混合物を得た。

【0349】

ステップC. (Z)-2-((5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イリデン)酢酸又は(E)-2-((5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イリデン)酢酸 (異性体1)
1mLのDCM中の(E)及び(Z)-tert-ブチル 2-((5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イリデン)アセテート (10 mg, 20 μmol;実施例51,ステップB)の溶液に0.5mLのTFAを加えた。2日後反応混合物を濃縮した。残渣をDMFに溶解し、逆相分取HPLC(Gemini(商標)Prep C₁₈ 5 μmカラム；Phenomenex,カリフォルニア州トーランス;溶離液: (水中0から100%MeCN, 両方とも0.1%TFAを含む,20分間にわたる勾配溶離)により精製した。所望の生成物を含む画分を1つにまとめ、濃縮し、表題化合物の1つを第1溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ -0.08 - 0.03 (m, 1 H), 0.04 - 0.15 (m, 1 H), 0.24 - 0.33 (m, 1 H), 0.38 - 0.48 (m, 1 H), 0.60 - 0.72 (m, 1 H), 2.54 (dd, J = 14.28, 7.63 Hz, 1 H), 3.85 (dd, J = 14.09, 7.24 Hz, 1 H), 5.06 (d, J = 3.52 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 3.33 Hz, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 7.03 - 7.39 (m, 8 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 432.1 (M+1)。

【0350】

［実施例５２］
(E)-2-((5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イリデン)酢酸又は(Z)-2-((5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イリデン)酢酸 (異性体2)

【化134】

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実施例51、ステップCから第2(遅)溶離異性体として表題化合物のうちの１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ -0.13 - 0.07 (m, 2 H), 0.20 - 0.44 (m, 2 H), 0.57 - 0.77 (m, 1 H), 2.48 (dd, J = 14.08, 7.63 Hz, 1 H), 3.78 (dd, J = 14.18, 6.75 Hz, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 4.98 (d, J = 5.28 Hz, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 6.81 - 6.98 (m, 2 H), 7.04 - 7.32 (m, 6 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 432.1 (M+1)。

【0351】

［実施例５３］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-(ペンタン-3-イル)モルホリン-2-イル)酢酸

【化135】

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【0352】

ステップA. (1R,2R)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)-2-(ペンタン-3-イルアミノ)エタノール

【化136】

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シクロプロパンカルボキシアルデヒドをペンタン-3-オンに代えて用い、実施例9、ステップBに記載の通りに表題化合物を調製した。

【0353】

ステップB. tert-ブチル 2-((5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-(ペンタン-3-イル)モルホリン-2-イリデン)アセテート 及び (Z)-2-((5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-(ペンタン-3-イル)モルホリン-2-イリデン)酢酸

【化137】

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実施例51、ステップAの手順と類似した手順により、(1R,2R)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)-2-(ペンタン-3-イルアミノ)エタノール (実施例53,ステップA)から表題化合物を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン類中の5から95％のEtOAc；勾配溶離)による精製により、表題化合物の混合物を得た。質量スペクトル (ESI) m/z = 504 (M+1, ^tブチルエステル) 及び m/z = 448 (M+1, 酸)。

【0354】

ステップC. 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-(ペンタン-3-イル)モルホリン-2-イル)酢酸
10mLのメタノール中の620mgのtert-ブチル 2-((5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-(ペンタン-3-イル)モルホリン-2-イリデン)アセテート(1.23 mmol)の溶液に70mgのPtO₂を加えた。反応物を水素(g)でパージし、反応混合物を水素雰囲気下で撹拌した。24時間後、反応混合物を0.45μmのPTFE膜でろ過し、次いで減圧下で濃縮した。残渣に3mLのDCM、次いで1.0mLのTFAを加えた。次いで反応物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をHPLCにより精製し(Gemini(商標) Prep C₁₈ 5 μmカラム；Phenomenex, カリフォルニア州トーランス；5から95% CH₃CN (0.1% TFA):H₂O (0.1% TFA)勾配)、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.66 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 0.88 - 0.97 (m, 3 H) 1.36 - 1.46 (m, 1 H) 1.57 - 1.66 (m, 1 H) 1.75 - 1.92 (m, 2 H) 2.94 - 3.03 (m, 2 H) 3.19 (dd, J=16.14, 6.94 Hz, 1 H) 4.46 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.66 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.74 (dd, J=6.85, 4.70 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.01 - 7.15 (m, 4 H) 7.23 - 7.34 (m, 3 H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 450 (M+1)。

【0355】

(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール(中間体A2)を指定した試薬に代えた、実施例9、ステップB及び実施例53の手順と類似した手順により、実施例54から61も調製した。

【化138】

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【表8】

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【0356】

［実施例５４］
2-((2S,5R,6R)-5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.03 - 0.09 (m, 2 H) 0.47 (dd, J=17.85, 8.07 Hz, 2 H) 0.85 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 2.34 (dd, J=14.67, 7.34 Hz, 1 H) 3.06 - 3.20 (m, 2 H) 3.98 (dd, J=14.43, 6.60 Hz, 1 H) 4.70 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.75 (t, J=5.14 Hz, 1 H) 5.10 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.00 (dd, J=9.78, 1.96 Hz, 1 H) 7.06 - 7.19 (m, 4 H) 7.25 (s, 1 H) 7.27 (s, 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 452.0 (M+1), 926.2 (2M+23)。

【0357】

［実施例５５］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-5-フェニルモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.06 - 0.11 (m, 2 H) 0.34 - 0.53 (m, 2 H) 0.87 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 1.04 - 1.21 (m, 1 H) 1.06 - 1.21 (m, 1 H) 1.21 - 1.30 (m, 1 H) 1.36 (t, J=6.85 Hz, 2 H) 1.59 (d, J=10.27 Hz, 1 H) 1.76 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 2.28 - 2.40 (m, 1 H) 3.06 (dd, J=16.38, 5.14 Hz, 2 H) 3.11 - 3.24 (m, 2 H) 3.98 (dd, J=14.18, 6.36 Hz, 1 H) 4.60 - 4.77 (m, 2 H) 4.79 (t, J=5.38 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.02 (s, 1 H) 7.09 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 4 H) 7.74 (br. s., 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 400.1 (M+1), 823.3 (2M+23)。

【0358】

［実施例５６］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-(4-フルオロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.07 - 0.06 (m, 2 H) 0.34 - 0.48 (m, 2 H) 0.79 - 0.89 (m, 1 H) 1.13 (t, J=7.09 Hz, 1 H) 1.24 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 2.28 (dd, J=14.18, 7.34 Hz, 1 H) 2.93 - 3.03 (m, 1 H) 3.07 - 3.16 (m, 1 H) 3.96 (dd, J=14.18, 6.36 Hz, 1 H) 4.59 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.72 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 4.79 (t, J=5.38 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.89 - 7.02 (m, 4 H) 7.03 - 7.11 (m, 2 H) 7.20 (d, 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 418.1 (M+1), 859.2 (2M+23)。

【0359】

［実施例５７］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリン-2-イル)酢酸
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.03 (br. s., 2 H) 0.32 - 0.47 (m, 2 H) 0.79 - 0.94 (m, 2 H) 2.21 (dd, J=12.47, 7.09 Hz, 1 H) 2.89 (dd, J=13.69, 1.96 Hz, 1 H) 2.98 - 3.13 (m, 1 H) 3.94 - 4.05 (m, 1 H) 4.13 (q, 1 H) 4.61 (d, J=10.27 Hz, 1 H) 4.79 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.89 (br. s., 1 H) 6.64 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.00 - 7.13 (m, 3 H) 7.19 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=7.83 Hz, 2 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 468.1 (M+1), 959.3 (2M+23)。

【0360】

［実施例５８］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-(4-エチルフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.05 - 0.11 (m, 2 H) 0.31 - 0.50 (m, 2 H) 0.82 - 0.93 (m, 1 H) 1.14 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 1.19 - 1.26 (m, 3 H) 2.34 (dd, J=14.18, 7.34 Hz, 1 H) 2.63 (q, J=7.83 Hz, 2 H) 2.82 (q, J=7.34 Hz, 1 H) 2.94 (dd, J=16.14, 5.38 Hz, 1 H) 3.14 (dd, J=16.14, 5.87 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J=13.94, 6.60 Hz, 1 H) 4.59 - 4.72 (m, 2 H) 4.81 (t, J=5.62 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=7.82 Hz, 2 H) 6.99 (s, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 2 H) 7.19 (d, 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 428.2 (M+1), 879.3 (2M+23)。

【0361】

［実施例５９］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.03 - 0.06 (m, 2 H) 0.35 - 0.51 (m, 2 H) 0.86 (dd, J=13.69, 6.85 Hz, 1 H) 1.16 (t, J=7.34 Hz, 2 H) 2.31 (dd, J=14.18, 7.34 Hz, 1 H) 2.83 (q, J=7.01 Hz, 1 H) 2.93 (dd, J=16.14, 5.87 Hz, 1 H) 3.06 - 3.18 (m, 1 H) 3.98 (dd, J=14.18, 6.36 Hz, 1 H) 4.59 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.76 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.82 (t, J=5.62 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.03 - 7.07 (m, 1 H) 7.05 - 7.10 (m, 1 H) 7.14 (d, J=7.82 Hz, 2 H) 7.22 (d, 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 484.1 (M+1), 991.2 (2M+23)。

【0362】

［実施例６０］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-5-(p−トリル)モルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.08 - 0.11 (m, 2 H) 0.31 - 0.51 (m, 2 H) 0.78 - 0.94 (m, 1 H) 1.13 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 1.21 - 1.32 (m, 1 H) 2.26 - 2.41 (m, 4 H) 2.81 (q, J=7.34 Hz, 1 H) 2.96 (dd, J=16.14, 5.38 Hz, 1 H) 3.14 (dd, J=16.14, 5.87 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J=14.18, 6.36 Hz, 1 H) 4.58 - 4.74 (m, 2 H) 4.80 (t, J=5.38 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=7.82 Hz, 2 H) 6.98 - 7.13 (m, 2 H) 7.16 - 7.24 (m, 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 414.1 (M+1), 851.2 (2M+23)。

【0363】

［実施例６１］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-5-(p−トリル)モルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.08 (s, 1 H) 0.13 (br. s., 1 H) 0.42 (br. s., 1 H) 0.52 (br. s., 1 H) 0.56 (d, J=6.36 Hz, 1 H) 0.71 (d, J=6.36 Hz, 1 H) 0.81 - 1.02 (m, 2 H) 1.11 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 1.27 (s, 3 H) 2.24 - 2.38 (m, 4 H) 2.69 - 2.78 (m, 1 H) 2.79 - 2.87 (m, 1 H) 3.05 (br. s., 1 H) 4.02 (br. s., 1 H) 4.76 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 4.83 (br. s., 2 H) 6.96 (br. s., 2 H) 7.02 - 7.25 (m, 5 H) 7.25 - 7.33 (m, 4 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 414.1 (M+1), 851.2 (2M+23)。

【0364】

［実施例６２］
2-((2R,5R,6R)-5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化139】

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【0365】

ステップA. (E)-tert-ブチル 4-(((1R,2R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ)-4-オキソ-2-ブテン酸

【化140】

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(E)-4-tert-ブトキシ-4-オキソ-2-ブテン酸 (0.90g, 0.525 mmol；AMRI, ニューヨーク州オールバニ)及びHBTU (0.2g, 0.525 mmol)に無水DMF(858μL)、次いでDIEA(0.12 g, 0.913 mmol)を加えた。反応混合物を室温で約20分間撹拌し、その後(1R,2R)-2-アミノ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(3-クロロフェニル)エタノール (0.137g, 0.456 mmol,中間体B1)を加えた。反応混合物を22時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水、次いでNaHCO₃溶液で洗浄した。有機層をEtOAcで抽出し、1つにまとめ、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：5から95％のEtOAc:ヘキサン類；勾配溶離）により精製した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.13 - 1.21 (m, 6 H) 1.13 - 1.21 (m, 2 H) 1.34 - 1.46 (m, 12 H) 1.95 (s, 1 H) 4.03 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.89 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 5.35 (dd, J=8.31, 4.40 Hz, 1 H) 6.47 - 6.57 (m, 1 H) 6.71 - 6.80 (m, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 6.93 - 6.96 (m, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 6.98 - 7.04 (m, 2 H) 7.04 - 7.09 (m, 2 H) 7.13 (d, J=6.36 Hz, 2 H) 7.25 (s, 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 454.1 (M+1), 909.2 (2M+1)。

【0366】

ステップB. tert-ブチル 2-((2R,5R,6R)-5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート 及び tert-ブチル 2-((2S,5R,6R)-5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化141】

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無水THF(2mL)中の(E)-tert-ブチル 4-((1R,2R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-オキソ-2-ブテン酸 (0.73g, 0.161 mmol)の溶液を氷水浴で0℃まで冷却した。冷却した溶液に水酸化ナトリウム(鉱油中60%, 0.02g, 0.482 mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH₄Cl水溶液でクエンチし、その後EtOAcを加えた。有機層をEtOAcで抽出し、MgSO₄で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離液：5から95％のEtOAc:ヘキサン類；勾配溶離）。質量スペクトル (CI⁺) m/z = 454.1 (M+1), 909.2 (2M+1), 931.2 (2M+23)。

【0367】

ステップC. 2-((2R,5R,6R)-5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
3mLの無水DMF中のtert-ブチル 2-((2R,5R,6R)-5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びtert-ブチル 2-((2S,5R,6R)-5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート (0.054g, 0.120 mmol;実施例62,ステップB)の混合物に炭酸セシウム(0.195g, 0.595 mmol)を加えた。混合物を室温で約10分間撹拌し、次いで(ブロモメチル)シクロプロパン(0.128 g, 0.951 mmol, Oakwood Products, Inc.,サウスカロライナ州ウエストコロンビア)を加えた。反応混合物を室温で22時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1つにまとめた有機物を水、飽和NaHCO₃水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。

【0368】

このようにして得られたtert-ブチル 2-((2R,5R,6R)-5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びtert-ブチル 2-((2S,5R,6R)-5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテートの粗ジアステレオマー混合物に2mLのDCM,次いで1.0mLのトリフルオロ酢酸(0.014g, 0.120 mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をSFCにより精製した(方法:Thar 80 SFCにおいて250 x 21.2 mm IC-Hカラムw/ 20 g/分 MeOH (0.2%DEA) + 60 g/分CO₂。出口圧力100 bar;温度20^oC;波長220 nm)。表題化合物を第1溶離立体異性体として得た。表題化合物を含むプールした画分を濃縮し、次いでトルエンで希釈し、濃縮し、次いでSFCの間共溶媒として使用したジエチルアミンを共沸除去するためにこの手順をエタノールで繰り返した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.13 - 0.38 (m, 2 H) 0.55 - 0.79 (m, 2 H) 1.07 (br. s., 1 H) 2.43 (dd, J=14.28, 7.63 Hz, 1 H) 2.76 (br. s., 1 H) 2.85 - 3.00 (m, 2 H) 3.03 (s, 1 H) 3.11 (dd, J=16.24, 5.67 Hz, 1 H) 4.11 (dd, J=14.18, 6.75 Hz, 1 H) 4.43 (t, J=6.16 Hz, 1 H) 4.98 (d, J=1.76 Hz, 2 H) 5.49 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=10.17, 1.57 Hz, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 3 H) 7.55 (s, 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z =453.1 (M+1), 927.3 (2M+23)。

【0369】

ステップAにおける(1R,2R)-2-アミノ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(3-クロロフェニル)エタノール(中間体B1)を指定した中間体に代えた、実施例62の手順と類似した手順により、実施例63から82も調製した。

【化142】

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【表9】

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【0370】

［実施例６３］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-5-フェニルモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.03 - 0.21 (m, 2 H) 0.38 - 0.60 (m, 2 H) 0.89 - 1.04 (m, 1 H) 2.33 (dd, J=14.18, 7.73 Hz, 1 H) 2.85 (dd, J=16.04, 7.43 Hz, 1 H) 3.07 (dd, J=16.04, 5.48 Hz, 1 H) 4.00 (dd, J=14.18, 6.55 Hz, 2 H) 4.47 (dd, J=7.24, 5.67 Hz, 2 H) 4.82 (d, J=3.72 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 3 H) 7.14 - 7.27 (m, 3 H) 7.35 (s, 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 400.1 (M+1), 823.2 (2M+23)。

【0371】

［実施例６４］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-(4-フルオロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.17 - 0.33 (m, 2 H) 0.53 - 0.73 (m, 2 H) 1.01 - 1.14 (m, 1 H) 2.46 (dd, J=13.82, 7.70 Hz, 1 H) 2.94 (dd, J=16.14, 6.11 Hz, 2 H) 3.17 (dd, J=16.14, 6.85 Hz, 2 H) 4.09 (dd, J=13.45, 7.34 Hz, 1 H) 4.44 - 4.51 (m, 1 H) 4.90 (br. s., 1 H) 4.89 - 4.90 (m, 1 H) 5.06 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 5.00 - 5.10 (m, 1 H) 7.06 - 7.14 (m, 2 H) 7.28 - 7.40 (m, 2 H) 7.48 (s, 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 418.1 (M+1), 859.2 (2M+23)。

【0372】

［実施例６５］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.15 - 0.36 (m, 2 H) 0.48 - 0.76 (m, 2 H) 1.00 - 1.17 (m, 1 H) 2.45 (dd, J=14.18, 7.53 Hz, 1 H) 2.88 - 3.00 (m, 2 H) 3.03 (s, 1 H) 3.15 (dd, J=16.24, 6.06 Hz, 1 H) 4.10 (dd, J=13.99, 6.75 Hz, 1 H) 4.47 (t, J=6.36 Hz, 1 H) 4.92 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 5.11 (d, J=3.33 Hz, 2 H) 7.20 - 7.28 (m, 3 H) 7.30 - 7.41 (m, 2 H) 7.48 (s, 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 484.1 (M+1), 991.3 (2M+23).

【0373】

［実施例６６］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-(4-イソプロピルフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.08 - 0.14 (m, 2 H) 0.28 - 0.55 (m, 2 H) 0.77 - 0.95 (m, 1 H) 1.06 (d, J=7.04 Hz, 6 H) 2.27 (dd, J=14.09, 7.83 Hz, 1 H) 2.67 - 2.85 (m, 2 H) 2.99 (dd, J=16.14, 5.77 Hz, 1 H) 3.89 (dd, J=14.08, 6.65 Hz, 1 H) 4.35 (t, J=6.46 Hz, 1 H) 4.71 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 4.83 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 7.00 - 7.06 (m, 3 H) 7.06 - 7.17 (m, 3 H) 7.20 (s, 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 442.1 (M+1), 907.3 (2M+23)。

【0374】

［実施例６７］
2-((2R,5R,6R)-5-(4-ブロモフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第1溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.05 - 0.23 (m, 2 H) 0.40 - 0.65 (m, 2 H) 0.93 (d, J=7.24 Hz, 1 H) 0.96 (br. s., 1 H) 1.27 (t, J=6.85 Hz, 1 H) 2.26 - 2.39 (m, 1 H) 2.87 (d, J=14.09 Hz, 1 H) 3.08 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 4.05 (dd, J=13.79, 5.97 Hz, 1 H) 4.13 (q, J=7.17 Hz, 1 H) 4.65 (br. s., 1 H) 4.84 (br. s., 1 H) 4.93 (br. s., 1 H) 7.04 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.06 - 7.13 (m, 1 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 7.39 (br. s., 1 H) 7.47 (d, 2 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 478.0 (M+1), 977.1 (2M+23)。

【0375】

［実施例６８］
2-((2S,5R,6R)-5-(4-ブロモフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第2溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.00 (d, J=4.30 Hz, 2 H) 0.35 - 0.51 (m, 2 H) 0.77 - 0.86 (m, 1 H) 1.19 - 1.29 (m, 2 H) 2.29 (dd, J=14.18, 7.53 Hz, 1 H) 3.00 - 3.22 (m, 2 H) 3.97 (dd, J=14.18, 6.55 Hz, 1 H) 4.57 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.69 - 4.78 (m, 2 H) 6.68 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.01 - 7.15 (m, 2 H) 7.21 (dd, J=8.02, 0.98 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 10.47 (br. s., 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 478.0 (M+1), 977.1 (2M+23)。

【0376】

［実施例６９］
2-((2R,5S,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-5-(チオフェン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第1溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δppm 0.03 - 0.28 (m, 2 H) 0.38 - 0.62 (m, 2 H) 0.94 (br. s., 1 H) 1.16 - 1.32 (m, 1 H) 2.58 (dd, J=14.38, 7.53 Hz, 1 H) 3.00 - 3.23 (m, 1 H) 3.92 - 4.12 (m, 1 H) 4.62 - 4.78 (m, 2 H) 4.93 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=3.72 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=3.72 Hz, 1 H) 6.84 - 6.96 (m, 1 H) 7.12 - 7.23 (m, 2 H) 7.30 (d, 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/e = 440.0 (M+1), 903.0 (2M+23)。

【0377】

［実施例７０］
2-((2S,5S,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-5-(チオフェン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第2溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δppm 0.06 - 0.23 (m, J=19.76, 9.15, 4.72, 4.72 Hz, 2 H) 0.41 - 0.59 (m, 2 H) 0.84 - 1.00 (m, 1 H) 1.26 (s, 1 H) 2.57 (dd, J=14.38, 7.53 Hz, 1 H) 3.13 (d, J=4.89 Hz, 2 H) 4.02 (dd, J=14.28, 6.65 Hz, 1 H) 4.63 - 4.77 (m, 2 H) 4.93 (d, J=9.39 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=3.72 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=3.72 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.10 - 7.23 (m, 2 H) 8.54 (br. s., 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/e = 440.0 (M+1), 903.1 (2M+23)。

【0378】

［実施例７１］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(6-クロロピリジン-3-イル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第1溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δppm -0.01 (br. s., 2 H) 0.32 - 0.53 (m, 2 H) 0.74 - 0.87 (m, 1 H) 2.26 (dd, J=14.18, 7.34 Hz, 1 H) 2.81 (q, J=7.17 Hz, 2 H) 2.88 (d, J=6.26 Hz, 1 H) 3.08 (d, J=15.26 Hz, 1 H) 3.97 (dd, J=14.08, 6.26 Hz, 1 H) 4.59 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.83 (d, J=9.19 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.24 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=8.02, 1.56 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z =435.1 (M+1), 871.1 (2M+1)。

【0379】

［実施例７２］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(6-クロロピリジン-3-イル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第2溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.11 - 0.32 (m, 2 H) 0.48 - 0.74 (m, 2 H) 0.78 - 0.97 (m, 3 H) 1.02 (br. s., 2 H) 1.16 (t, J=7.04 Hz, 2 H) 2.39 (dd, J=8.22, 2.54 Hz, 1 H) 2.83 - 3.08 (m, 3 H) 3.91 - 4.13 (m, 2 H) 4.49 (br. s., 2 H) 4.92 (br. s., 1 H) 5.08 (br. s., 1 H) 7.21 (d, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 7.39 (br. s., 1 H) 7.49 (br. s., 1 H) 7.73 (br. s., 1 H) 8.25 (br. s., 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 435.1 (M+1), 871.2 (2M+1)。

【0380】

［実施例７３］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第1溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.16 - 0.38 (m, 2 H) 0.54 - 0.80 (m, 2 H) 1.03 - 1.17 (m, 1 H) 2.51 (dd, J=13.99, 7.73 Hz, 1 H) 3.05 (dd, J=13.79, 5.97 Hz, 2 H) 4.01 - 4.11 (m, 3 H) 4.37 (t, J=5.67 Hz, 1 H) 4.92 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 5.10 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 5 H) 7.33 - 7.43 (m, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 7.73 (dd, J=8.71, 2.45 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=2.15 Hz, 1 H)。質量スペクトル (CI⁺) m/z = 431.1 (M+1)。

【0381】

［実施例７４］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第2溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.07 (q, J=4.24 Hz, 2 H) 0.49 (dd, J=15.65, 8.22 Hz, 2 H) 0.80 - 0.93 (m, 1 H) 2.41 (dd, J=14.28, 7.24 Hz, 1 H) 3.04 - 3.24 (m, 2 H) 3.90 - 4.01 (m, 4 H) 4.62 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.71 - 4.88 (m, 2 H) 6.80 (t, J=8.41 Hz, 2 H) 7.09 - 7.20 (m, 2 H) 7.25 - 7.27 (m, 1 H) 7.28 (dd, J=2.15, 1.17 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=8.71, 2.45 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=2.35 Hz, 1 H)。質量スペクトル (CI⁺) m/z = 431.1 (M+1), 861.3 (2M+1)。

【0382】

［実施例７５］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-(4-メトキシフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第1溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.16 - 0.34 (m, 2 H) 0.55 - 0.72 (m, 2 H) 1.05 - 1.11 (m, 1 H) 2.48 (dd, J=13.89, 7.83 Hz, 1 H) 2.93 (dd, J=15.85, 5.48 Hz, 1 H) 3.19 (dd, J=15.94, 7.34 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.07 (dd, J=14.48, 6.65 Hz, 1 H) 4.47 - 4.53 (m, 1 H) 4.89 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=3.72 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.19 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.45 (s, 1 H)。質量スペクトル (CI⁺) m/z = 430.1 (M+1), 883.3 (2M+23)。

【0383】

［実施例７６］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-(4-メトキシフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第2溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.04 - 0.13 (m, 2 H) 0.33 - 0.53 (m, 2 H) 0.81 - 0.94 (m, 1 H) 2.37 (dd, J=14.18, 7.53 Hz, 1 H) 3.04 - 3.23 (m, J=16.95, 16.95, 16.58, 5.48 Hz, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.97 (dd, J=14.18, 6.55 Hz, 1 H) 4.59 - 4.72 (m, 2 H) 4.76 (t, J=5.48 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 6.78 - 6.84 (m, 2 H) 6.85 - 6.91 (m, 2 H) 7.06 (t, J=1.76 Hz, 1 H) 7.10 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.22 (ddd, 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 430.1 (M+1), 883.3 (2M+23)。

【0384】

［実施例７７］
2-((2R,5R,6R)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第1溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.10 - 0.07 (m, 2 H) 0.28 - 0.49 (m, 2 H) 0.76 - 0.87 (m, 1 H) 2.15 (dd, J=14.09, 7.63 Hz, 1 H) 2.67 (q, J=7.17 Hz, 3 H) 3.89 (dd, J=14.18, 6.55 Hz, 1 H) 4.47 (dd, J=7.83, 4.50 Hz, 1 H) 4.67 - 4.80 (m, 2 H) 6.73 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 6.87 - 6.94 (m, 2 H) 7.03 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.20 (t, J=7.73 Hz, 1 H) 8.24 (br. s., 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 452.0 (M+1), 928.2 (2M+23)。

【0385】

［実施例７８］
2-((2S,5R,6R)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第2溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.01 (d, J=4.30 Hz, 2 H) 0.34 - 0.53 (m, 2 H) 0.71 - 0.91 (m, 1 H) 2.26 (dd, J=14.18, 7.53 Hz, 1 H) 2.97 (d, J=4.50 Hz, 2 H) 3.99 (dd, J=14.28, 6.46 Hz, 1 H) 4.56 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.67 - 4.83 (m, 2 H) 6.68 (dd, J=17.90, 7.92 Hz, 2 H) 6.80 (dd, J=9.19, 1.37 Hz, 1 H) 7.06 - 7.15 (m, 2 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.28 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 9.00 (br. s., 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z =452.0 (M+1), 928.2 (2M+23)。

【0386】

［実施例７９］
2-((2R,5R,6R)-5-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第1溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.21 (dt, J=9.63, 4.87 Hz, 1 H) 0.33 (dd, J=9.10, 4.60 Hz, 1 H) 0.52 - 0.68 (m, 1 H) 0.68 - 0.84 (m, 1 H) 1.00 - 1.17 (m, 1 H) 2.33 (dd, J=14.08, 8.02 Hz, 1 H) 2.84 - 3.02 (m, 1 H) 3.02 - 3.21 (m, 1 H) 4.04 - 4.26 (m, 1 H) 4.38 (br. s., 1 H) 5.02 (s, 1 H) 5.71 (br. s., 1 H) 7.21 - 7.50 (m, 4 H) 7.55 - 7.72 (m, 2 H) 9.43 (br. s., 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 514.0 (M+1)。

【0387】

［実施例８０］
2-((2S,5R,6R)-5-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第2溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm ppm -0.07 - 0.16 (m, 2 H) 0.28 - 0.54 (m, 2 H) 0.69 - 0.92 (m, 1 H) 2.27 (dd, J=14.18, 6.94 Hz, 1 H) 3.07 (d, J=4.89 Hz, 2 H) 3.73 - 3.86 (m, 1 H) 4.51 - 4.68 (m, 1 H) 4.74 (t, J=4.21 Hz, 1 H) 5.26 (br. s., 1 H) 6.67 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 6.97 - 7.13 (m, 2 H) 7.17 - 7.26 (m, 2 H) 7.32 (br. s., 1 H) 7.41 (br. s., 1 H) 9.04 (br. s., 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 514.0 (M+1)。

【0388】

［実施例８１］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)モルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第1溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.11 - 0.31 (m, 2 H) 0.49 - 0.74 (m, 2 H) 0.96 - 1.08 (m, 1 H) 2.29 - 2.45 (m, 1 H) 2.99 (br. s., 2 H) 4.07 (d, J=10.17 Hz, 1 H) 4.09 - 4.18 (m, 1 H) 4.42 (br. s., 1 H) 4.93 (br. s., 1 H) 5.23 (br. s., 1 H) 7.30 - 7.39 (m, 2 H) 7.52 (br. s., 1 H) 7.76 (br. s., 2 H) 7.95 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 8.62 (br. s., 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 469.1 (M+1), 959.2 (2M+23)。

【0389】

［実施例８２］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)モルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第2溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.04 (br. s., 2 H) 0.33 - 0.49 (m, 2 H) 0.75 - 0.83 (m, 1 H) 2.18 - 2.30 (m, 1 H) 2.89 - 3.14 (m, 2 H) 3.96 (d, J=9.98 Hz, 1 H) 4.64 (br. s., 1 H) 4.91 (d, J=9.19 Hz, 2 H) 6.68 (d, J=6.46 Hz, 1 H) 7.02 - 7.14 (m, 2 H) 7.22 (d, J=7.24 Hz, 2 H) 7.63 (br. s., 2 H) 8.25 (br. s., 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 469.1 (M+1), 959.2 (2M+23)。

【0390】

(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール(中間体A2)を指定した中間体に代えた、実施例9、ステップB及び実施例53の手順と類似した手順により、実施例83から105をまた調製した。

【化143】

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【表10】

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【0391】

［実施例８３］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第1溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.13 - 0.30 (m, 2 H) 0.58 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 0.67 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 0.96 - 1.08 (m, 1 H) 2.41 (dd, J=13.99, 7.53 Hz, 1 H) 2.95 - 3.04 (m, 1 H) 3.09 - 3.21 (m, 1 H) 4.09 (dd, J=13.89, 6.85 Hz, 1 H) 4.57 (br. s., 1 H) 4.88 (d, J=3.33 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.28 - 6.38 (m, 1 H) 7.00 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.07 - 7.17 (m, 3 H) 7.20 (s, 1 H) 7.38 (d, J=8.22 Hz, 2 H)。質量スペクトル (CI⁺) m/z = 451.0 (M+1), 927.1 (2M+23)。

【0392】

［実施例８４］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第2溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.00 (d, J=3.91 Hz, 2 H) 0.43 (dd, J=15.06, 8.22 Hz, 2 H) 0.73 - 0.88 (m, 1 H) 1.20 - 1.25 (m, 1 H) 2.29 (dd, J=14.18, 7.53 Hz, 1 H) 3.12 (br. s., 2 H) 3.95 (dd, J=14.18, 6.36 Hz, 1 H) 4.57 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.65 - 4.80 (m, 2 H) 6.54 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 6.90 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 6.97 (dt, J=8.36, 1.98 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 8.71 (br. s., 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 451.0 (M+1), 927.1 (2M+23)。

【0393】

［実施例８５］
2-((2R,5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第1溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.12 - 0.28 (m, 2 H) 0.54 (dd, J=8.12, 4.21 Hz, 1 H) 0.60 - 0.68 (m, 1 H) 1.01 (br. s., 1 H) 2.44 (dd, J=14.09, 7.63 Hz, 1 H) 2.96 - 3.05 (m, 1 H) 3.08 - 3.18 (m, 1 H) 4.06 (dd, J=13.99, 6.16 Hz, 1 H) 4.61 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 4.90 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 5.03 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.12 (d, J=8.02 Hz, 3 H) 7.32 - 7.39 (m, 3 H) 7.66 (br. s., 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 418.1 (M+1), 859.2 (2M+23)。

【0394】

［実施例８６］
2-((2S,5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第2溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.00 (d, J=4.11 Hz, 2 H) 0.42 (dd, J=14.67, 8.02 Hz, 2 H) 0.77 - 0.89 (m, 1 H) 1.21 - 1.25 (m, 1 H) 2.29 (dd, J=14.18, 7.53 Hz, 1 H) 3.12 (t, J=4.40 Hz, 2 H) 3.96 (dd, J=14.09, 6.46 Hz, 1 H) 4.60 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.71 - 4.80 (m, 2 H) 6.60 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=9.39 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 6.93 (td, J=8.41, 2.54 Hz, 1 H) 7.13 (td, J=7.92, 6.06 Hz, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 8.76 (br. s., 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 418.1 (M+1), 859.2 (2M+23)。

【0395】

［実施例８７］
2-((2R,5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-6-(5-クロロピリジン-3-イル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第1溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm ppm -0.10 - 0.10 (m, 2 H) 0.30 - 0.49 (m, 2 H) 0.62 - 0.83 (m, 4 H) 2.24 (dd, J=14.18, 7.53 Hz, 1 H) 2.81 - 3.09 (m, 2 H) 3.89 (dd, J=14.38, 6.94 Hz, 1 H) 4.47 - 4.62 (m, 1 H) 4.55 (br. s., 1 H) 4.74 - 4.91 (m, 2 H) 4.75 - 4.92 (m, 2 H) 4.93 - 4.94 (m, 0 H) 6.93 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.22 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.72 (s, 1 H) 8.27 (br. s., 1 H) 8.45 (br. s., 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 435.1 (M+1), 891.1 (2M+23)。

【0396】

［実施例８８］
2-((2S,5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-6-(5-クロロピリジン-3-イル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第2溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.35 - 0.56 (m, 2 H) 0.83 (dd, J=10.96, 7.24 Hz, 2 H) 1.25 (s, 2 H) 2.33 (dd, J=14.18, 7.53 Hz, 1 H) 3.05 - 3.30 (m, 2 H) 4.00 (dd, J=14.09, 6.46 Hz, 1 H) 4.70 - 4.79 (m, 1 H) 4.80 - 4.88 (m, 2 H) 6.98 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.36 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 8.23 (br. s., 1 H) 8.62 (br. s., 1 H) 10.09 (br. s., 1 H)。 質量スペクトル (CI+) m/z = 435.1 (M+1), 891.1 (2M+23)。

【0397】

［実施例８９］
2-((2R,5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-6-(3-シメトキシフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第1溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.05 - 0.11 (m, 2 H) 0.30 - 0.51 (m, 2 H) 0.67 - 0.77 (m, 1 H) 0.81 - 0.91 (m, 1 H) 1.00 (t, J=7.24 Hz, 1 H) 1.05 - 1.17 (m, 3 H) 2.25 (dd, J=14.08, 7.83 Hz, 1 H) 2.67 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 2.75 (dd, J=15.85, 7.04 Hz, 1 H) 2.95 (dd, J=15.65, 5.87 Hz, 1 H) 3.62 (s, 3 H) 3.91 (dd, J=14.09, 6.46 Hz, 1 H) 4.38 (t, J=6.46 Hz, 1 H) 4.72 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 4.91 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.12, 2.05 Hz, 1 H) 6.75 - 6.81 (m, 2 H) 6.99 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.06 - 7.14 (m, 2 H) 7.19 (d, 2 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 430.1 (M+1), 883.3 (2M+23)。

【0398】

［実施例９０］
2-((2S,5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第2溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.00 (d, J=4.11 Hz, 2 H) 0.41 (dd, J=16.43, 8.22 Hz, 2 H) 0.81 - 0.86 (m, 1 H) 1.22 (d, 1 H) 2.26 (dd, J=14.09, 7.63 Hz, 1 H) 2.82 - 2.90 (m, 1 H) 2.97 - 3.06 (m, 1 H) 3.08 - 3.17 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.97 (dd, J=14.18, 6.36 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.70 - 4.81 (m, 2 H) 6.46 - 6.54 (m, 2 H) 6.76 (dd, J=8.12, 2.25 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.09 (t, J=7.92 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z =430.1 (M+1), 883.3 (2M+23)。

【0399】

［実施例９１］
2-((2S,5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-6-(2-クロロピリジン-4-イル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第2溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.03 - 0.08 (m, 2 H) 0.37 - 0.56 (m, 2 H) 0.77 - 0.90 (m, 1 H) 2.31 (dd, J=14.18, 7.53 Hz, 1 H) 3.17 (dd, J=5.09, 2.93 Hz, 2 H) 4.00 (dd, J=14.28, 6.46 Hz, 1 H) 4.63 - 4.73 (m, 2 H) 4.78 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 6.66 (dd, J=5.18, 1.27 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.05 (s, 1 H) 7.35 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 8.26 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 8.59 (br. s., 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 435.1 (M+1), 893.2 (2M+23)。

【0400】

［実施例９２］
2-((2S,5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-6-(5-メトキシピリジン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第1溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.01 (br. s., 2 H) 0.46 (br. s., 2 H) 0.77 - 0.90 (m, 1 H) 1.18 - 1.31 (m, 2 H) 2.36 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 3.04 - 3.25 (m, 2 H) 3.98 (br. s., 1 H) 4.77 - 4.91 (m, 2 H) 4.96 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.96 - 7.16 (m, 3 H) 7.39 (d, J=7.43 Hz, 2 H) 8.31 - 8.45 (m, 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 431.2 (M+1), 863.2 (2M+1)

【0401】

［実施例９３］
2-((2S,5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第2溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.04 (ddd, J=3.23, 1.47, 1.17 Hz, 2 H) 0.38 - 0.53 (m, 2 H) 0.78 - 0.90 (m, 1 H) 2.31 (dd, J=14.18, 7.53 Hz, 1 H) 3.04 - 3.14 (m, 1 H) 3.14 - 3.23 (m, 1 H) 4.01 (dd, J=14.18, 6.55 Hz, 1 H) 4.57 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.68 - 4.80 (m, 2 H) 6.83 (d, J=1.96 Hz, 2 H) 6.89 - 6.97 (m, 2 H) 7.22 - 7.29 (m, 2 H) 7.32 (d, J=8.61 Hz, 2 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 468.1 (M+1), 961.0 (2M+23)。

【0402】

［実施例９４］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第2溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.00 (d, J=2.35 Hz, 2 H) 0.43 (dd, J=16.24, 8.02 Hz, 2 H) 0.83 (br. s., 1 H) 2.28 (dd, J=13.89, 7.24 Hz, 1 H) 3.10 (br. s., 2 H) 3.93 - 4.03 (m, 1 H) 4.57 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.70 (d, J=9.59 Hz, 2 H) 4.74 (d, J=2.74 Hz, 2 H) 6.62 - 6.72 (m, 1 H) 6.84 - 7.00 (m, 3 H) 7.14 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 7.21 - 7.33 (m, 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 452.0 (M+1), 925.2 (2M+23)。

【0403】

［実施例９５］
2-((2S,5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第2溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.02 (d, J=3.33 Hz, 2 H) 0.37 - 0.52 (m, 2 H) 0.79 - 0.90 (m, 1 H) 1.19 - 1.28 (m, 1 H) 2.30 (dd, J=14.09, 7.63 Hz, 1 H) 3.03 - 3.20 (m, 2 H) 4.00 (dd, J=14.18, 6.36 Hz, 1 H) 4.60 - 4.69 (m, 1 H) 4.70 - 4.75 (m, 1 H) 4.79 (br. s., 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.89 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 6.94 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.23 - 7.26 (m, 2 H) 7.27 (s, 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 483.1 (M+1), 991.2 (2M+23)。

【0404】

［実施例９６］
2-((2R,5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第1溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.04 - 0.12 (m, 2 H) 0.30 - 0.51 (m, 2 H) 0.80 - 0.88 (m, 2 H) 2.22 (dd, J=14.18, 7.73 Hz, 1 H) 2.76 (dd, J=16.24, 7.24 Hz, 1 H) 2.96 (dd, J=16.24, 5.28 Hz, 1 H) 3.86 - 3.93 (m, 1 H) 4.34 (dd, J=7.14, 5.38 Hz, 1 H) 4.69 (d, J=3.72 Hz, 1 H) 4.82 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.59 - 6.67 (m, 1 H) 6.76 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 6.95 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.19 (d, 2 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 436.1 (M+1), 895.2 (2M+23)。

【0405】

［実施例９７］
2-((2S,5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第2溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.00 (br. s., 2 H) 0.42 (dd, J=19.56, 8.22 Hz, 2 H) 0.80 - 0.90 (m, 2 H) 2.27 (dd, J=13.79, 7.34 Hz, 1 H) 2.97 - 3.15 (m, 2 H) 3.97 (dd, J=13.79, 5.77 Hz, 1 H) 4.57 - 4.66 (m, 1 H) 4.71 (d, J=9.39 Hz, 1 H) 4.81 (br. s., 1 H) 6.50 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 6.69 (t, J=8.61 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.28 (d, 1 H) 7.30 (s, 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 436.1 (M+1), 895.2 (2M+23)。

【0406】

［実施例９８］
2-((2R,5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第1溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.05 - 0.11 (m, 2 H) 0.35 - 0.53 (m, 2 H) 0.76 - 0.88 (m, 1 H) 2.24 (dd, J=14.28, 7.63 Hz, 1 H) 2.86 (dd, J=16.53, 8.12 Hz, 1 H) 2.93 - 3.06 (m, 1 H) 3.90 (dd, J=14.28, 6.65 Hz, 1 H) 4.50 (dd, J=8.12, 4.01 Hz, 1 H) 4.76 (q, J=4.89 Hz, 2 H) 6.93 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.10 (s, 1 H) 7.22 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.34 (d, J=15.45 Hz, 2 H) 7.46 (s, 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 459.1 (M+1), 941.0 (2M+23)。

【0407】

［実施例９９］
2-((2S,5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第2溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.02 - 0.03 (m, 2 H) 0.36 - 0.52 (m, 2 H) 0.76 - 0.88 (m, 1 H) 2.30 (dd, J=14.28, 7.63 Hz, 1 H) 3.16 (dd, J=9.19, 5.09 Hz, 2 H) 3.53 (s, 1 H) 3.93 - 4.03 (m, 2 H) 4.63 - 4.74 (m, 2 H) 4.77 (t, J=4.79 Hz, 1 H) 6.88 - 6.95 (m, 2 H) 7.09 - 7.16 (m, 2 H) 7.32 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.52 (t, J=1.76 Hz, 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 459.1 (M+1), 941.1 (2M+23)。

【0408】

［実施例１００］
2-((2R,5R,6R)-6-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第1溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.00 (br. s., 2 H) 0.42 (dd, J=14.57, 8.71 Hz, 2 H) 0.78 - 0.96 (m, 2 H) 2.28 (dd, J=13.50, 7.43 Hz, 1 H) 2.95 - 3.17 (m, 2 H) 3.99 (dd, J=13.79, 5.18 Hz, 1 H) 4.72 - 4.88 (m, 2 H) 4.97 (d, J=9.19 Hz, 1 H) 6.72 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=7.24 Hz, 2 H) 7.13 - 7.33 (m, 3 H) 7.51 (br. s., 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 452.0 (M+1), 927.1 (2M+23)。

【0409】

［実施例１０１］
2-((2S,5R,6R)-6-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第2溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.01 (d, J=3.72 Hz, 2 H) 0.40 (dd, J=17.80, 8.02 Hz, 2 H) 0.79 - 0.88 (m, 1 H) 0.92 (t, J=7.24 Hz, 1 H) 1.06 - 1.13 (m, 2 H) 2.21 (dd, J=14.09, 7.43 Hz, 1 H) 2.64 (q, J=7.11 Hz, 1 H) 2.76 - 2.86 (m, 1 H) 2.88 - 2.96 (m, 1 H) 3.89 (dd, J=13.89, 6.65 Hz, 1 H) 3.92 - 4.01 (m, 1 H) 4.51 (br. s., 1 H) 4.73 (d, J=5.28 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 6.74 (t, J=9.10 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.12 - 7.20 (m, 3 H) 7.48 (dd, 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 452.0 (M+1), 927.1 (2M+23)。

【0410】

［実施例１０２］
2-((2R,5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-6-(m-トリル)モルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第1溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.17 - 0.35 (m, 2 H) 0.48 - 0.75 (m, 2 H) 1.02 - 1.16 (m, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.43 - 2.53 (m, 1 H) 2.90 (dd, J=15.94, 4.99 Hz, 1 H) 3.15 (dd, J=16.04, 8.02 Hz, 1 H) 4.02 - 4.15 (m, 1 H) 4.37 (d, J=14.08 Hz, 1 H) 4.37 (s, 1 H) 4.90 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 5.13 (d, J=2.54 Hz, 1 H) 7.13 - 7.23 (m, 3 H) 7.27 (s, 3 H) 7.31 (br. s., 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 414.1 (M+1), 851.2 (2M+23)。

【0411】

［実施例１０３］
2-((2S,5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソ-6-(m-トリル)モルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第2溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.05 (d, J=3.72 Hz, 2 H) 0.38 - 0.54 (m, 2 H) 0.84 - 0.94 (m, 1 H) 1.25 - 1.30 (m, 1 H) 2.28 (s, 3 H) 2.31 - 2.42 (m, 1 H) 3.16 (br. s., 2 H) 4.00 (dd, J=14.18, 6.36 Hz, 1 H) 4.59 (d, J=9.39 Hz, 1 H) 4.79 (br. s., 1 H) 4.84 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 6.90 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.06 - 7.12 (m, 2 H) 7.27 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 9.44 (br. s., 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 414.1 (M+1), 851.2 (2M+23)。

【0412】

［実施例１０４］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-ブロモ-5-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第1溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.01 (dd, J=3.03, 1.66 Hz, 2 H) 0.35 - 0.48 (m, 2 H) 0.73 - 0.88 (m, 1 H) 2.27 (dd, J=14.28, 7.43 Hz, 1 H) 3.00 - 3.22 (m, 2 H) 3.97 (dd, J=14.28, 6.65 Hz, 1 H) 4.53 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.67 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.72 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 6.83 (t, J=1.47 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 6.91 (d, J=3.13 Hz, 2 H) 7.29 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.38 (t, J=1.76 Hz, 1 H) 7.59 (br. s., 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 514.0 (M+1)。

【0413】

［実施例１０５］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-ブロモ-5-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例62に記載のキラルSFC分離を用いた第2溶離異性体。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.02 (d, J=19.76 Hz, 2 H) 0.24 - 0.51 (m, 2 H) 0.79 (br. s., 1 H) 0.91 - 1.02 (m, 2 H) 1.02 - 1.14 (m, 1 H) 2.02 - 2.22 (m, 1 H) 2.59 - 2.77 (m, 2 H) 2.85 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 3.78 - 3.97 (m, 1 H) 4.43 (br. s., 1 H) 4.59 - 4.76 (m, 2 H) 6.91 (d, J=7.24 Hz, 2 H) 7.01 - 7.11 (m, 3 H) 7.11 - 7.22 (m, 3 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/e = 514.0 (M+1)。

【0414】

［実施例１０６］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化144】

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【0415】

ステップA. tert-ブチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-ブロモ-5-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート 及び tert-ブチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-ブロモ-5-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化145】

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(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール(中間体A2)を(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-ブロモ-5-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール(中間体C15)に代えた、実施例9のステップAからDに記載のものに類似した手順により、表題化合物を調製した。

【0416】

ステップB. tert-ブチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート 及び tert-ブチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化146】

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1mLの水中のtert-ブチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-ブロモ-5-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びtert-ブチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-ブロモ-5-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート (100 mg, 0.176 mmol,実施例106,ステップA)の混合物、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート (155 mg, 0.527 mmol；Acros Organics,ベルギー), 1,1'-bis(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウムジクロリド(7.17 mg, 8.78 μmol；Strem Chemicals, Inc.,マサチューセッツ州ニューベリーポート)及び炭酸ナトリウム(0.314 mL, 0.878 mmol)を1mLのジオキサン中で混合した。反応混合物を数分間窒素でパージした。混合物を16時間100℃まで加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をChem Elut(商標)カートリッジ(Agilent technologies,カリフォルニア州サンタクララ)でろ過し、50mLのDCMで洗浄し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0から100% EtOAc/ヘキサン類、勾配溶離)により精製し、表題化合物を2つのジアステレオマーの混合物として得、さらなる精製又は分離をすることなく次のステップで使用した。質量スペクトル (ESI) m/z = 556.2 (M+1)。

【0417】

ステップC. 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
2mLのDCM中のtert-ブチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びtert-ブチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート (59 mg, 0.106 mmol,実施例106,ステップB)の混合物を1mLのTFAで室温で2時間処理した。反応混合物を蒸発乾固させ、12gシリカゲルカラム(0から100% EtOAc/ヘキサン類,勾配溶離)において精製し、17mgの白色固体を2つのジアステレオマーの混合物として得た。混合物を減圧下で濃縮した。キラル精製をThar 80 SFCにおけるMeOH (0.2%DEA) + 60 g/分CO₂を使用したSFCにより行った。出口圧力100 bar;温度20^oC;波長220 nm。トルエン、次いでエタノールを使用し、SFCの間共溶媒として使用したジエチルアミンを共沸除去した。表題化合物を第1溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.06 - 0.24 (m, 2 H) 0.49 (tt, J=8.71, 4.60 Hz, 1 H) 0.59 (tt, J=8.51, 4.50 Hz, 1 H) 0.91 - 1.03 (m, 1 H) 1.14 (t, J=7.24 Hz, 6 H) 2.33 (dd, J=14.18, 7.73 Hz, 1 H) 2.77 (q, J=7.24 Hz, 4 H) 2.94 (dd, J=15.06, 10.56 Hz, 1 H) 3.10 (dd, J=15.26, 3.13 Hz, 1 H) 4.08 (dd, J=14.09, 6.46 Hz, 1 H) 4.89 (dd, J=10.56, 3.13 Hz, 1 H) 4.92 - 5.01 (m, 2 H) 7.06 - 7.13 (m, 3 H) 7.22 (s, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 3 H) 7.55 (s, 2 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 500.0 (M+1)。

【0418】

［実施例１０７］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化147】

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表題化合物を実施例106、ステップCから第2溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.02 - 0.07 (m, 2 H) 0.32 - 0.49 (m, 2 H) 0.79 - 0.88 (m, 1 H) 1.22 (t, J=7.24 Hz, 6 H) 2.30 (dd, J=14.28, 7.63 Hz, 1 H) 2.73 - 2.93 (m, 5 H) 3.24 (dd, J=15.85, 3.33 Hz, 1 H) 4.01 (dd, J=14.18, 6.36 Hz, 1 H) 4.49 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.68 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.92 (dd, J=8.71, 3.42 Hz, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.95 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.30 (s, 2 H) 7.37 (s, 2 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 500.0 (M+1)。

【0419】

［実施例１０８］
実施例108
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロ-5-(ピリミジン-5-イル)フェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化148】

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実施例106、ステップCに記載のSFC分離を使用した第1溶離異性体として、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートをピリミジン-5-イルボロン酸(Combi-Blocks Inc.,カリフォルニア州サンディエゴ)に代えた, 実施例106、ステップB及びステップCの手順と類似した手順により、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.13 (dq, J=9.51, 4.85 Hz, 1 H) 0.21 (dq, J=9.44, 4.68 Hz, 1 H) 0.50 (tt, J=8.73, 4.57 Hz, 1 H) 0.56 - 0.65 (m, 1 H) 0.80 - 1.04 (m, 2 H) 1.20 (t, J=7.34 Hz, 6 H) 2.34 (dd, J=14.08, 7.63 Hz, 1 H) 2.89 (q, J=7.37 Hz, 4 H) 3.07 (dd, J=15.75, 3.42 Hz, 1 H) 4.08 (dd, J=14.09, 6.46 Hz, 1 H) 4.78 (dd, J=9.10, 3.42 Hz, 1 H) 5.00 (s, 2 H) 7.15 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.33 - 7.39 (m, 3 H) 7.47 - 7.53 (m, 2 H) 8.89 (s, 2 H) 9.21 (s, 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 512.0 (M+1)。

【0420】

［実施例１０９］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロ-5-(ピリミジン-5-イル)フェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化149】

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実施例106、ステップCに記載のSFC分離を使用した第2溶離異性体として、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートをピリミジン-5-イルボロン酸(Combi-Blocks Inc.,カリフォルニア州サンディエゴ)に代えた、実施例106、ステップB及びステップCの手順と類似した手順により、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.03 - 0.07 (m, 2 H) 0.35 - 0.43 (m, 1 H) 0.43 - 0.51 (m, 1 H) 0.81 - 0.90 (m, 1 H) 1.19 - 1.26 (m, 6 H) 2.31 (dd, J=14.08, 7.63 Hz, 1 H) 2.86 (q, J=7.30 Hz, 4 H) 3.13 (dd, J=16.04, 4.50 Hz, 1 H) 3.49 (q, J=7.04 Hz, 1 H) 4.01 (dd, J=14.28, 6.26 Hz, 1 H) 4.68 - 4.78 (m, 2 H) 4.87 (dd, J=6.94, 4.60 Hz, 1 H) 6.79 (t, J=1.37 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.25 (t, J=1.57 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.44 (t, J=1.86 Hz, 1 H) 8.69 (s, 2 H) 9.22 (s, 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 512.0 (M+1)。

【0421】

［実施例１１０］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロ-5-(メチルスルホニル)フェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化150】

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tert-ブチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-ブロモ-5-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びtert-ブチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-ブロモ-5-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート (51 mg, 0.090 mmol,実施例106,ステップA)の混合物、ヨウ化銅(Ｉ)(4.55 mg, 0.134 mmol)及びメタンスルフィン酸、ナトリウム塩(36.6 mg, 0.358 mmol)をDMF中で混合した。N,N'-ジメチルエチレンジアミン(0.048 mL, 0.448 mmol)を注入した。反応混合物を1分間窒素でパージし、次いで16時間125℃まで加熱した。室温まで冷却した後、反応化合物をEtOAcと水の間で分割し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0から100%, EtOAc/ヘキサン,勾配溶離)により精製し、103gの生成物を2つのジアステレオマーの混合物として得た。キラル分離Thar 80 SFCにおけるMeOH (0.2%DEA) + 60 g/分CO₂を使用したSFCにより行った。出口圧力100 bar;温度20^oC;波長220 nm。第1溶離異性体を含むプールした画分を1mLのTFA/DCM (1:2)で室温で2時間処理し、真空中で濃縮し、250 x 30 mm 10 μm C₁₈カラムにおいて逆相HPLC(Phenomenex,カリフォルニア州トーランス;0.1%TFAを有する10から90%MeCN/水)により精製し、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.11 - 0.29 (m, 2 H) 0.52 - 0.63 (m, 1 H) 0.65 - 0.76 (m, 1 H) 0.94 - 1.08 (m, 1 H) 2.37-2.39 (m, J=13.89 Hz, 1 H) 2.96 (dd, J=16.63, 8.02 Hz, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.21 (dd, J=16.53, 4.60 Hz, 1 H) 4.12 (dd, J=13.99, 6.55 Hz, 1 H) 4.60 (dd, J=7.83, 4.30 Hz, 1 H) 4.97 (d, J=4.11 Hz, 1 H) 5.04 (d, J=4.11 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.67 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 512.0 (M+1)。

【0422】

［実施例１１１］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロ-5-(メチルスルホニル)フェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化151】

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【0423】

実施例110において表題化合物を得た。キラルSFC分離後の第2溶離異性体を含むプールした画分を1mLのTFA/DCM (1:2)で室温で2時間処理し、真空中で濃縮し、250 x 30 mm 10 μm C₁₈カラムにおいて逆相HPLC(Phenomenex,カリフォルニア州トーランス；0.1%TFAを有する10から90%MeCN/水)により精製し、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.01 - 0.08 (m, 2 H) 0.39 - 0.54 (m, 2 H) 0.77 - 0.93 (m, 1 H) 2.34 (dd, J=14.18, 7.53 Hz, 1 H) 2.93 (s, 3 H) 3.10 - 3.24 (m, 2 H) 4.02 (dd, J=14.28, 6.46 Hz, 1 H) 4.72 (s, 2 H) 4.80 (t, J=5.28 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.24 - 7.26 (m, 1 H) 7.28 (s, 1H) 7.33 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.84 (t, J=1.76 Hz, 1 H)。 質量スペクトル (CI⁺) m/z = 512.0 (M+1)。

【0424】

［実施例１１２］
実施例112
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(エチルsulfonイル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(エチルsulfonイル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸 (異性体1)

【化152】

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【0425】

ステップA. (5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化153】

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THF中の(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール (0.47 g, 1.666 mmol;中間体A2)及びトリエチルアミン(0.349 mL, 2.499 mmol)の溶液に0℃でクロロアセチルクロリド(0.16 mL, 2.0 mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。この後、飽和NH₄Cl水溶液酢酸エチルを加えた。層を分離し、1つにまとめた有機層を水で洗浄し(3回、10mL)、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させ、2-クロロ-N-((1R,2R)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)アセトアミド をさらに精製することなく次のステップに使用した2-クロロ-N-((1R,2R)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)アセトアミドを淡黄色油として得、さらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。MS (ESI) 380.0 [M + Na]⁺。

【0426】

上記における生成物をTHF(15mL)中に溶解し、5分間にわたり水酸化ナトリウム(鉱油中60%分散液, 0.167 g, 4.16 mmol)のいくつかの部分で処理した。反応物を室温で5時間撹拌した。この後、飽和NH₄Cl水溶液および酢酸エチルを加えた。層を分離し、1つにまとめた有機層を水で洗浄し(3回、10mL)、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、粗物質を黄色油として得た。これをシリカゲル栓に吸収させ、ヘキサン類中0%から30%アセトンで溶離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色油として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.47 - 7.54 (m, 1H), 7.46 - 7.54 (m, 1H), 7.34 - 7.42 (m, 2H), 7.29 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.29 (m, 1H), 7.13 - 7.25 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 4.57 - 4.65 (m, 1H), 4.45 (d, J = 9.98 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 5.67 Hz, 2H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 322.2 (M⁺)。

【0427】

ステップB. (5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)
オキシ) ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン

【0428】

【化154】

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【0429】

1,4-ジオキサン(2mL)中の(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン (260 mg, 0.807 mmol,実施例112,ステップA), (R)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル 4-ブロモベンゼンスルホン酸 (556 mg, 1.210 mmol,中間体G),およびナトリウム2-メチルプロパン-2-オラート(116 mg, 1.210 mmol)の溶液を85℃で一晩撹拌した。この後反応内容を飽和NaHCO₃水溶液(10mL)及びブライン(10mL)に注ぎ、CH₂Cl₂中の2.5%のMeOHで抽出した(3回、30mL)。1つにまとめた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10から40%アセトンを有する勾配溶離)により、表題化合物を第二溶離主要画分として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.29 (s, 3H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (t, J = 1.66 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.92 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 6.78 - 6.92 (m, 3H), 4.77 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.96 (t, J = 9.49 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.80 - 1.95 (m, J = 7.14, 14.77 Hz, 1H), 1.61 - 1.72 (m, 1H), 0.63 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 566.2 [M + Na]⁺。

【0430】

ステップC. (5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン

【化155】

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CH₂Cl₂(2443 μl)および水(129 μl)中の0℃の(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン (140 mg, 0.257 mmol;実施例112,ステップB)の溶液に、DDQ (Fluka、スイス連邦、ブーフス) (70.0 mg, 0.309 mmol)を加えた。反応物を0℃で撹拌した。2時間後、反応内容を飽和NaHCO₃水溶液(50mL)及びCH₂Cl₂(30mL)に注いだ。層を分離し、水層をCH₂Cl₂でさらに抽出した(2回、20mL)。1つにまとめた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10から40%アセトンの勾配溶離)により、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.22 - 7.26 (m, 2H), 7.17 - 7.21 (m, 1H), 7.01 - 7.13 (m, 4H), 6.75 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 4.70 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 2.74 Hz, 2H), 3.53 - 3.62 (m, 2H), 3.41 (q, J = 7.04 Hz, 1H), 3.26 - 3.37 (m, 1H), 1.76 - 1.92 (m, 1H), 1.41 (ddd, J = 6.06, 7.53, 13.79 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 6.94 Hz, 1H), 0.62 - 0.70 (m, 3H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 394.2 [M]⁺ 。

【0431】

ステップD. (5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(エチルチオ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン

【化156】

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0.2mLのトルエン中の(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン (300mg, 0.761 mmol;実施例112,ステップC)およびエタンチオール(0.225 mL, 3.04 mmol)の溶液に、シアノメチレントリブチルホスホラン(TCI America, オレゴン州ポートランド) (0.735 mL, 3.04 mmol)を加えた。得られた溶液を110℃で一晩撹拌した。この後混合物を濃縮し、粗物質をシリカゲル栓に吸収させ、ヘキサン類中20%アセトンで溶離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を淡黄色油として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.21 - 7.34 (m, 3H), 7.11 - 7.18 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 16.43 Hz, 2H), 3.06 - 3.15 (m, 2H), 2.44 - 2.62 (m, 3H), 2.04 (td, J = 7.36, 14.43 Hz, 1H), 1.56 - 1.68 (m, 1H), 1.23 - 1.31 (m, 3H), 0.66 (t, J = 7.43 Hz, 3H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 438.2 [M]⁺。

【0432】

ステップE. (5R,6R)-2アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(エチルチオ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン

【化157】

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5mLの丸底フラスコに-78℃でTHF(456 μl)中の(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(エチルチオ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン (40 mg, 0.091 mmol;実施例112,ステップD)及びリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラ中1.0M溶液, 137 μl, 0.137 mmol)を加えた。反応混合物を15分間撹拌した。この後臭化アリル(11.84 μl, 0.137 mmol)を-78℃で加えた。反応物を3時間撹拌した。この後飽和NH₄Cl水溶液(3mL)の添加によりクエンチし、次いでジエチルエーテルで抽出した(3回、10mL)。1つにまとめた有機抽出物をMgSO₄で乾燥した。溶液をろ過し、真空中で濃縮し、粗物質を淡黄色油として得た。粗物質をヘキサン中0%から20%アセトンの勾配で溶離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物をC2におけるエピマーの2:1混合物として得た。質量スペクトル (ESI) m/z = 478.0 [M]⁺ 。

【0433】

ステップF. 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(エチルsulfonイル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(エチルsulfonイル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸 (異性体1)
水(280 μl)、アセトニトリル(187 μl)及びCCl₄(187 μl)の混合物中の(5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(エチルチオ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン (25 mg, 0.052 mmol;実施例112,ステップE)の急速撹拌溶液に過ヨウ素酸ナトリウム(67 mg, 0.31 mmol)、次いで塩化ルテニウム(ＩＩＩ)水和物(1.2 mg, 5.2 μmol)を加えた。二相混合物室温で5時間勢いよく撹拌し、次いで10%のクエン酸で酸性化した。混合物をEtOAcで希釈し、Celite(登録商標)(珪藻土)のパッドでろ過し、取り除いた。ろ液を抽出し(2回、EtOAc)、1つにまとめた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、減圧下で濃縮した。逆相HPLC(Gemini(商標) Prep C₁₈ 5 μmカラム；Phenomenex,カリフォルニア州トーランス;30分中30から60%のMeCN/H₂O)による残渣の精製により、表題化合物を第1溶離異性体として得た(t_R=17.51分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.38 (m, 2H), 7.25 (td, J = 2.15, 3.91 Hz, 4H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 7.02 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 4.05 (br. s., 1H), 3.44 (br. s., 1H), 3.01 - 3.16 (m, 4H), 2.97 (d, J = 12.91 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J = 7.34, 9.44, 14.13 Hz, 1H), 1.60 (ddd, J = 4.21, 7.53, 13.89 Hz, 1H), 1.38 - 1.50 (m, 3H), 0.57 (t, J = 7.43 Hz, 3H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 528.0 [M]⁺。

【0434】

［実施例１１３］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(エチルsulfonイル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(エチルsulfonイル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸 (異性体2)

【化158】

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実施例112、ステップFにおいて、表題化合物の1つを第2(遅)溶離異性体として得た(t_R=18.56分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J = 7.82 Hz, 9H), 7.13 (d, J = 8.02 Hz, 4H), 6.93 - 7.09 (m, 15H), 6.75 (d, J = 7.63 Hz, 3H), 4.94 (d, J = 9.39 Hz, 3H), 4.56 - 4.71 (m, 7H), 3.09 (d, J = 6.46 Hz, 3H), 2.92 - 3.03 (m, 10H), 2.88 - 2.92 (m, 1H), 2.78 - 2.88 (m, 3H), 2.00 - 2.16 (m, 3H), 1.49 - 1.61 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.53 Hz, 3H), 0.49 (t, J = 7.34 Hz, 3H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 528.0 [M]⁺。

【0435】

［実施例１１４］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化159】

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【0436】

ステップA. tert-ブチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化160】

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2mLの1,4-ジオキサン2-メチルプロパン-2-オラートナトリウム(0.082 g, 0.857 mmol)中のtert-ブチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート (0.34 g, 0.779 mmol;実施例32,ステップC,第2溶離異性体)及び(R)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル 4-ブロモベンゼンスルホン酸 (0.394 g, 0.857 mmol,中間体G)の溶液に加えた。反応混合物を85℃で一晩撹拌した。反応内容を水(50mL)及びブライン(10mL)の混合物に注ぎ、CH₂Cl₂中の2.5%のMeOHで抽出した(3回、30mL)。1つにまとめた有機抽出物をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ―(ヘキサン中10から40%アセトンの勾配溶離)により精製し、表題化合物を得た。質量スペクトル (ESI) m/z = 480.2 [M + 2]⁺。

【0437】

ステップB. tert-ブチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化161】

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CH₂Cl₂(2019 μl)及び水(106 μl)の混合物中のtert-ブチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート (140 mg, 0.213 mmol;実施例114,ステップA)の溶液に0℃でDDQ (Fluka、スイス連邦、ブーフス) (57.9 mg, 0.255 mmol)を加えた。反応物を0℃で撹拌した。2時間後、反応内容を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)及びCH₂Cl₂(30mL)に注いだ。有機物を隔離し、水性物をCH₂Cl₂で更に抽出した(2回、20mL)。1つにまとめた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10から30%の勾配溶離)により表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.28 (s, 2H), 7.20 - 7.24 (m, 1H), 7.00 - 7.12 (m, 4H), 6.68 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 9.59 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 3.13, 4.11 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 10.66, 11.84 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 4.11, 12.13 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 2.93, 17.02 Hz, 1H), 2.75 - 2.94 (m, 2H), 1.89 - 2.07 (m, 1H), 1.61 (ddd, J = 4.11, 7.83, 14.09 Hz, 1H), 1.55 (s, 9H), 0.58 (t, J = 7.63 Hz, 3H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 530.1 [M + Na]⁺。

【0438】

ステップC. 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
DCM(1.0mL)中のtert-ブチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート (20 mg, 0.039 mmol;実施例114,ステップB)の溶液に98/2のアセトニトリル/水(0.974 μL, 0.013 mmol)中の0.1%のトリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を30分間25℃で撹拌した。粗生成物を濃縮し、逆相分取HPLCに（Gemini(商標)Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25%から75%MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、３０分法）より精製し、表題化合物を白色泡として得た(t_R=15.5分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.25 - 7.36 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 1.08, 7.92 Hz, 1H), 7.03 - 7.16 (m, 4H), 6.75 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 9.39 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 3.52 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 11.15 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 3.91, 11.93 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 3.03, 17.70 Hz, 1H), 2.80 - 3.01 (m, 2H), 1.99 (dt, J = 1.96, 7.14 Hz, 1H), 1.48 - 1.67 (m, 1H), 0.56 (t, J = 7.53 Hz, 3H). 質量スペクトル (ESI) m/z = 452.0 [M]⁺.

【0439】

［実施例１１５］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化162】

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実施例114に記載の方法と類似した手順によりtert-ブチル 2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート (実施例32,ステップC,第1溶離異性体)から表題化合物を調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25%から75%MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、３０分法）により精製し、表題化合物を白色泡として得た(t_R= 14.3 分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.48 (s, 1H), 7.29 - 7.42 (m, 6H), 7.22 (s, 1H), 4.80 - 4.96 (m, 2H), 4.41 - 4.53 (m, 1H), 3.82 - 3.94 (m, 1H), 3.65 - 3.79 (m, 1H), 2.98 - 3.17 (m, 2H), 1.83 - 1.99 (m, 1H), 1.43 - 1.58 (m, 1H), 0.71 (t, J = 7.43 Hz, 3H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 452.0 [M]⁺。

【0440】

［実施例１１６］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1-(フェニルスルホニル) ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1-(フェニルスルホニル) ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸 (異性体1)

【化163】

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ステップDにおけるエタンチオールをチオフェノールに代えた、実施例112のステップDからFまでの手順に類似した手順により、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン（実施例112、ステップC）から表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC(Gemini（商標）Prep C₁₈ 5 μmカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％TFAを含む、30分法)により精製し、表題化合物の1つを、速溶離異性体として白色泡として得た(t_R = 18.82 分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.96 (d, J = 7.24 Hz, 2H), 7.56 - 7.77 (m, 3H), 7.14 - 7.46 (m, 9H), 7.02 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.88 - 5.12 (m, 2H), 4.63 (dd, J = 4.89, 6.85 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 9.39, 14.28 Hz, 1H), 3.42 (br. s., 1H), 2.98 - 3.21 (m, 3H), 2.09 (ddd, J = 7.43, 9.44, 14.23 Hz, 1H), 1.57 (ddd, J = 4.11, 7.58, 13.94 Hz, 1H), 0.48 (t, J = 7.43 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 576.0 [M]⁺。

【0441】

［実施例１１７］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1-(フェニルスルホニル) ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1-(フェニルスルホニル) ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸 (異性体２)

【化164】

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表題化合物の1つを、実施例116における第2（遅）溶離異性体として白色泡として得た（t_R = 19.61 分）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.83 - 8.06 (m, 2H), 7.50 - 7.78 (m, 3H), 7.03 - 7.46 (m, 8H), 6.85 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.64 - 4.87 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 9.29, 13.79 Hz, 1H), 2.90 - 3.40 (m, 4H), 2.06 - 2.23 (m, 1H), 1.46 - 1.72 (m, 1H), 0.47 (t, J = 7.43 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 576.0 [M]⁺。

【0442】

［実施例１１８］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(異性体1)

【化165】

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ステップDにおけるエタンチオールをプロパン-2-チオールに代えた、実施例112のステップDからFと類似した手順により、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例112、ステップC)から表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％TFAを含む、30分法）により精製し、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R= 17.16 分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.32 - 7.39 (m, 3H), 7.30 (s, 2H), 7.21 - 7.27 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.99 - 7.07 (m, 1H), 5.07 - 5.17 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.11 (d, J = 6.06 Hz, 3H), 2.86 - 2.98 (m, 1H), 2.05 - 2.21 (m, 1H), 1.55 - 1.69 (m, 1H), 1.43 (dd, J = 4.30, 6.85 Hz, 6H), 0.56 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。 質量スペクトル (ESI) m/z = 542.0 [M]⁺。

【0443】

［実施例１１９］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸 (異性体２)

【化166】

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表題化合物の1つを、実施例118における第2（遅）溶離異性体として白色泡として得た(t_R = 17.7 分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.31 (d, J = 8.61 Hz, 3H), 7.17 - 7.24 (m, 1H), 7.14 (s, 5H), 6.83 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 9.98 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 5.09, 6.46 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 9.59 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 6.65, 16.43 Hz, 1H), 3.07 - 3.16 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 4.79, 16.33 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 13.50 Hz, 1H), 2.12 - 2.25 (m, 1H), 1.56 - 1.70 (m, 1H), 1.44 (dt, J = 1.57, 4.89 Hz, 6H), 0.56 (t, J = 7.63 Hz, 3H)。質量スペクトル (ESI) m/z = 542.0 [M]⁺。

【0444】

［実施例１２０］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化167】

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ステップDにおけるエタンチオールを2-メチルプロパン-2-チオールに代えた、実施例112のステップDからFと類似した手順により、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン (実施例112、ステップC)から表題化合物を調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5ｍｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％TFAを含む、30分法）により精製し、表題化合物を速溶離異性体として白色泡として得た(t_R= 16.7 分)。立体化学は、MDM2と複合した化合物の共結晶構造の検査によって確認された。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.18 - 7.27 (m, 5H), 7.11 - 7.17 (m, 1H), 7.07 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 6.46 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 6.65 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.97 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 9.00, 13.69 Hz, 1H), 3.23 - 3.39 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.87 (d, J = 13.69 Hz, 1H), 1.97 - 2.17 (m, 1H), 1.45 - 1.64 (m, 1H), 1.31 - 1.40 (m, 9H), 0.45 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 556.0 [M]⁺。

【0445】

［実施例１２１］
2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化168】

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実施例120における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物を白色泡として得た(t_R = 17.4 分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.30 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.17 - 7.22 (m, 1H), 7.03 - 7.16 (m, 4H), 6.85 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 5.77 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 3.95 - 4.08 (m, 1H), 3.26 - 3.37 (m, 1H), 3.16 - 3.26 (m, J = 6.46 Hz, 1H), 2.82 - 3.02 (m, 2H), 2.11 - 2.27 (m, 1H), 1.52 - 1.71 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.55 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 556.0 [M]⁺。

【0446】

［実施例１２２］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-oxo-4-((S)-1-(tert-ペンチルスルホニル)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1-(tert-ペンチルスルホニル)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸 (異性体1)

【化169】

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ステップDにおけるエタンチオールを2-メチルブタン-2-チオールに代えた、実施例112のステップDからFに類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例112、ステップ C)から表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％TFAを含む、30分法）により精製し、速溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 19.5 分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.34 (s, 5H), 7.21 - 7.26 (m, 1H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 7.03 - 7.12 (m, 1H), 5.16 (d, J = 6.26 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 6.46 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 6.06 Hz, 1H), 3.86 - 3.98 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 3.91, 6.06 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 2.25, 13.60 Hz, 1H), 2.08 - 2.21 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 2.35, 7.63 Hz, 1H), 1.56 - 1.70 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.03 (t, J = 7.53 Hz, 3H), 0.54 (t, J = 7.43 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 570.0 [M]⁺。

【0447】

［実施例１２３］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1-(tert-ペンチルスルホニル)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1-(tert-ペンチルスルホニル)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸 (異性体2)

【化170】

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実施例122における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物を白色泡として得た(t_R = 20.04 分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.27 - 7.35 (m, J = 8.41 Hz, 3H), 7.03 - 7.24 (m, 5H), 6.85 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.64 - 4.79 (m, 2H), 3.94 - 4.09 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 7.04, 16.24 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 4.79, 16.33 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 2.45, 13.40 Hz, 1H), 2.12 - 2.24 (m, 1H), 1.77 - 1.90 (m, 2H), 1.56 - 1.71 (m, 1H), 1.32 - 1.41 (m, 6H), 1.03 (t, J = 7.53 Hz, 3H), 0.54 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 570.0 [M]⁺。

【0448】

［実施例１２４］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(異性体1)

【化171】

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【0449】

ステップA. (5R,6R)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化172】

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実施例112、ステップAに類似した手順で、(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール(中間体C1)から上記の化合物を調製した。粗物質をシリカゲルの栓に吸収させ、ヘキサン類中0％から30％のアセトンの勾配で溶離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.29 - 7.35 (m, 2H), 6.94 - 7.06 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.57 - 6.65 (m, 1H), 6.04 - 6.11 (m, 1H), 4.53 - 4.62 (m, 2H), 4.37 - 4.48 (m, 2H)。質量スペクトル (ESI) m/z = 340.0 [M]⁺。

【0450】

ステップ B. (5R,6R)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン

【化173】

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実施例112、ステップBに類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例124、ステップA)から、上記の化合物を調製した。粗物質をシリカゲルの栓に吸収させ、ヘキサン類中0％から30％のアセトンの勾配で溶離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.31 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 6.87 - 6.92 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.67 - 6.75 (m, 1H), 4.75 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 17.22 Hz, 1H), 4.34 - 4.37 (m, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.87 - 3.93 (m, 6H), 3.38 (s, 1H), 3.17 - 3.27 (m, 1H), 1.79 - 1.94 (m, 1H), 1.60 - 1.73 (m, 1H), 0.62 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 562.0 [M]⁺。

【0451】

ステップC. (5R,6R)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン

【化174】

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実施例112、ステップCに類似した手順で、((5R,6R)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例124、ステップ B)から、上記の化合物を調製した。粗物質を、ヘキサン類中0％から30％のアセトンの勾配で溶離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し（勾配が上がる前に均一濃度である15％アセトン/ヘキサン類混合物中に15分間放置すると、アルデヒドが先に表出する）、オフホワイトの固体として表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.11 - 7.18 (m, 2H), 7.02 (td, J = 2.10, 8.31 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.69 (td, J = 1.86, 9.00 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.42 (d, J = 2.54 Hz, 2H), 3.59 - 3.72 (m, 2H), 3.32 - 3.44 (m, 1H), 1.83 - 1.98 (m, 1H), 1.49 (s, 1H), 0.73 (t, J = 7.43 Hz, 3H)。質量スペクトル (ESI) m/z = 412.0 [M]⁺。

【0452】

ステップD. (5R,6R)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(1-(イソプロピルチオ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン

【化175】

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実施例112、ステップDに類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例124、ステップC)から上記の化合物を調製した。粗混合物を濃縮し、ヘキサン類中20％の均一濃度のアセトン類で溶離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.35 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 6.97 - 7.15 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 4.37 - 4.61 (m, 3H), 3.12 - 3.26 (m, 1H), 2.99 - 3.12 (m, 1H), 2.84 - 2.99 (m, 1H), 2.49 - 2.61 (m, 1H), 1.98 - 2.16 (m, 1H), 1.53 - 1.73 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.65 Hz, 6H), 0.65 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 470.2 [M]⁺。

【0453】

ステップE. (5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(イソプロピルチオ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン

【化176】

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実施例112、ステップEに類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(イソプロピルチオ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例124、ステップ D)から、上記化合物を調製した。粗物質を、ヘキサン類中0％から30％の均一濃度アセトンを3段階で用いて溶離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。質量スペクトル(ESI) m/z = 510.2 [M]⁺。

【0454】

ステップ F. 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例112、ステップFに類似した手順で、(5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(イソプロピルチオ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例124、ステップE)から、表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％TFAを含む、30分法）により精製し、速溶離異性体として表題化合物の1つを得た(t_R = 17.9分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.31 - 7.44 (m, 6H), 6.97 - 7.10 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.97 (d, J = 6.46 Hz, 1H), 4.68 - 4.77 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.27 - 4.35 (m, 1H), 3.12 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 13.50 Hz, 1H), 1.78 (s, 2H), 1.45 (dd, J = 3.42, 6.75 Hz, 6H), 0.57 (t, J = 7.24 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 560.0 [M]⁺, 582.0 [M + Na]⁺。

【0455】

［実施例１２５］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(異性体2)

【化177】

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実施例124における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物を白色泡として得た(t_R = 18.37分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.29 - 7.41 (m, 3H), 7.12 - 7.20 (m, 2H), 6.90 - 6.99 (m, 1H), 6.73 - 6.80 (m, 1H), 6.61 - 6.69 (m, 1H), 4.98 - 5.07 (m, 1H), 4.63 - 4.79 (m, 3H), 3.19 - 3.29 (m, 1H), 3.06 - 3.17 (m, 1H), 2.93 - 3.03 (m, 1H), 2.79 - 2.92 (m, 1H), 2.10 - 2.26 (m, 1H), 1.94 - 2.10 (m, 1H), 1.43 (s, 8H), 0.49 - 0.62 (m, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 560.0 [M]⁺, 582.0 [M + Na]⁺。

【0456】

［実施例１２６］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((3S,5S)-5-ヒドロキシヘキサン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((3S,5R)-5-ヒドロキシヘキサン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(異性体1)

【化178】

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【0457】

ステップA. tert-ブチル2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化179】

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塩化オキサリル(13.13 μl、0.150 mmol)の、-60 ℃のDCM (295 μl)中の溶液に、(メチルスルフィニル)メタン(21.4 μl、0.301 mmol) の、DCM (295 μl)中の溶液を、N₂下で加えた。2分間撹拌した後、DCM (295 μl)中の、tert-ブチル2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(50 mg、0.100 mmol；実施例114、ステップB)の溶液を加え、さらに15分間撹拌した。この混合物にトリエチルアミン(70.0 μl、0.502 mmol)を加え、−60℃で5分間撹拌した後、反応物を放置して室温まで温め、クエンチした(H₂O、10 mL)。溶液を抽出し(3 x 20 mL DCM)、有機物をH₂Oとブラインで洗浄した。1つにまとめた有機層を乾燥(MgSO₄)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、tert-ブチル2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1-オキソブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)アセテートを得、さらに精製することなくすぐに使用した。25mLの丸底フラスコに、THF(0.500 mL)中にある、上記から取ったtert-ブチル2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1-オキソブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)アセテート(0.051 g、0.1 mmol)とトルエン/THF (75:25)の1.4M溶液(0.079 mL、0.110 mmol)であるメチルマグネシウムブロミドを、-78℃で加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、一晩置いて室温に達させた。その後、LCMS分析が出発物質上に残ったように見えるものを示した(ピークの数３: 質量スペクトル(ESI) m/z= 544.2 [M + Na]⁺, 528.1 [M + Na]⁺ 及び 544.2 [M + Na]⁺)。その結果、トルエン/THF (75:25)の1.4M溶液である、0.2当量のメチルマグネシウムブロミドをさらに加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(10 mL)とともに希釈し、ジエチルエーテル(3 x 10 mL)で抽出した。混合物は、さらに精製することのないまま、収率100％と想定して、次の反応で使われた。

【0458】

ステップB. 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((3S,5S)-5-ヒドロキシヘキサン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((3S,5R)-5-ヒドロキシヘキサン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(異性体1)
実施例114、ステップCに類似した手順で、tert-ブチル 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(実施例126、ステップA)から、表題化合物の１つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5ｍｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、表題化合物の1つを速溶離異性体として得た(t_R= 15.2分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.33 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.20 - 7.27 (m, 1H), 7.08 - 7.16 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 4.72 - 4.79 (m, 1H), 4.69 (t, J = 4.50 Hz, 1H), 4.58 - 4.66 (m, 1H), 4.29 - 4.43 (m, 1H), 3.19 (d, J = 4.30 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 2.67 - 2.80 (m, 1H), 1.89 - 2.11 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.65 Hz, 3H), 0.71 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 466.2 [M]⁺。

【0459】

［実施例１２７］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((3S,5R)-5-ヒドロキシヘキサン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((3S,5S)-5-ヒドロキシヘキサン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(異性体2)

【化180】

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実施例126における第2（遅）溶離異性体(t_R = 16.9分)として、表題化合物の1つを白色泡として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.53 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.04 - 7.15 (m, 4H), 6.77 (d, J = 9.00 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 10.17 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.55 - 3.62 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 2.35, 5.09 Hz, 2H), 2.95 - 3.05 (m, 1H), 2.13 - 2.32 (m, 1H), 1.54 - 1.72 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.26 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 466.2 [M]⁺。

【0460】

［実施例１２８］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1-(N-フェニルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1-(N-フェニルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸(異性体1)

【化181】

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ステップDにおけるエタンチオールをN-フェニルシクロプロパンスルホンアミドに代えた、実施例112のステップDからFまでの手順に類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例112、ステップC)から表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、表題化合物の1つを速溶離異性体として得た(t_R= 20.2 分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.43 - 7.54 (m, 4H), 7.33 - 7.43 (m, 2H), 7.31 (d, J = 1.37 Hz, 1H), 7.16 - 7.27 (m, 2H), 6.95 - 7.14 (m, 3H), 4.79 (d, J = 12.52 Hz, 2H), 4.44 - 4.62 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.72 - 3.92 (m, 1H), 2.91 - 3.16 (m, 3H), 2.30 - 2.47 (m, 1H), 1.83 - 2.07 (m, 1H), 1.45 - 1.67 (m, 1H), 1.06 (d, J = 4.70 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 6.46 Hz, 2H), 0.51 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 631.1 [M]⁺。

【0461】

［実施例１２９］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-oxo-4-((S)-1-(N-フェニルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1-(N-フェニルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸(異性体2)

【化182】

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実施例128における第2（遅）溶離異性体として表題化合物の1つを得た(t_R = 20.8分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.35 - 7.57 (m, 5H), 7.25 - 7.29 (m, 3H), 7.14 - 7.24 (m, 1H), 7.09 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 9.98 Hz, 1H), 4.50 - 4.69 (m, 3H), 3.74 - 3.88 (m, 1H), 2.89 - 3.07 (m, 1H), 2.72 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 2.28 - 2.42 (m, 1H), 1.90 - 2.06 (m, 1H), 1.47 - 1.66 (m, 1H), 0.82 - 1.13 (m, 4H), 0.54 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z= 631.1 [M]⁺。

【0462】

［実施例１３０］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(異性体1)

【化183】

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【0463】

ステップA. (2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)-2-メチルモルホリン-3-オン及び(2R,5S,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)-2-メチルモルホリン-3-オン

【化184】

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-78℃のTHF (4.59 mL)中の(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(1.0 g、1.837 mmol) (実施例112、ステップB)の溶液に、THF中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0M溶液(2.2 mL、2.204 mmol、Fluka、スイス国、Buchs)を加えた。混合物に、ヨードメタン(Fluka、スイス連邦、ブーフス) (0.125 mL、2.02 mmol)をこの温度で加え、反応物を30分間撹拌した。その後、反応混合物を飽和NH₄Cl 水溶液(10 mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3 x 30 mL)で抽出した。有機層をMgSO₄上で乾燥、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン類中10％から30％のアセトンで溶離する（勾配）、シリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、C2におけるエピマーの2:1混合物として表題化合物を得た。質量スペクトル(ESI) m/z = 580.1 [M + Na]⁺。

【0464】

ステップB. (2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)-2-メチルモルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)-2-メチルモルホリン-3-オン

【化185】

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-78℃のTHF (2775 μl) 中の、(2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)-2-メチルモルホリン-3-オン及び(2R,5S,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)-2-メチルモルホリン-3-オン(620 mg、1.110 mmol；実施例130、ステップA)の混合物に、THF(1332 μl、1.332 mmol)中の、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0M溶液を加えた。この混合物に、臭化アリル(106 μl、1.221 mmol)を加え、-78℃で2時間、-60℃で1時間、-42℃で2時間撹拌した。その後、反応混合物を水(5mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3 x 10 mL)で抽出した。有機抽出物をMgSO₄で乾燥した。溶液は濾過し、真空中で濃縮し、淡黄色油を得、その油をヘキサン類中5％から25％のアセトン（勾配）で溶離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を、ジアステレオマーの3:1混合物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.24 (d, J = 7.24 Hz, 2H), 7.17 - 7.22 (m, 1H), 7.10 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.01 - 7.08 (m, 1H), 6.84 - 7.01 (m, 5H), 6.62 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.80 - 6.09 (m, 1H), 5.08 - 5.27 (m, 2H), 4.72 (d, J = 19.37 Hz, 2H), 4.29 - 4.55 (m, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.85 - 3.94 (m, 6H), 3.27 - 3.42 (m, 1H), 2.93 - 3.09 (m, 1H), 2.81 - 2.93 (m, 1H), 2.44 - 2.70 (m, 1H), 1.81 - 1.99 (m, 1H), 1.65 - 1.80 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 0.56 - 0.69 (m, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 620.2 [M + Na]⁺。

【0465】

ステップC. (2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-メチルモルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-メチルモルホリン-3-オン

【化186】

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実施例112、ステップCに類似した手順で、((2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)-2-メチルモルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)-2-メチルモルホリン-3-オン(実施例130、ステップB)から表題化合物の1つを調製した。粗物質を、ヘキサン類中0％から30％のアセトンの勾配で溶離する（勾配を上げる前に均一濃度の10％アセトン/ヘキサン類混合物中に15分間放置すると、アルデヒドが初めに表出し、所望の化合物は、ヘキサン類中アセトンが15％の時に表出する）、シリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、速溶離異性体として、表題化合物の1つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.08 - 7.25 (m, 3H), 6.87 - 7.06 (m, 4H), 6.61 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 5.92 - 6.12 (m, 1H), 5.11 - 5.28 (m, 2H), 4.66 (d, J = 9.39 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 9.59 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 12.70 Hz, 1H), 3.36 - 3.49 (m, 1H), 3.07 - 3.23 (m, 1H), 2.87 - 3.03 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 8.22, 13.69 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 6.26, 13.69 Hz, 1H), 1.70 - 1.88 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.28 - 1.46 (m, 3H), 0.60 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 448.2 [M]⁺。

【0466】

さらに溶離し、表題化合物の1つで別のものを、第2（遅）溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.17 - 7.24 (m, 2H), 6.88 - 7.08 (m, 4H), 6.59 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.69 - 5.86 (m, 1H), 5.03 - 5.19 (m, 2H), 4.77 (d, J = 9.59 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 9.59 Hz, 1H), 3.38 - 3.57 (m, 2H), 3.25 - 3.38 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 6.36, 14.57 Hz, 1H), 2.50 - 2.64 (m, 1H), 1.70 - 1.90 (m, 1H), 1.38 - 1.46 (m, 1H), 1.31 - 1.37 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.68 (t, J = 7.43 Hz, 2H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 448.2 [M]⁺。

【0467】

ステップD. (2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチルモルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチルモルホリン-3-オン

【化187】

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実施例112、ステップDに類似した手順で、(2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-メチルモルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-メチルモルホリン-3-オン(実施例130、ステップCの異性体の混合物)から、表題化合物を調製した。粗混合物を濃縮、ヘキサン類中0％と15％のアセトン類で溶離する（2段階均一濃度）、シリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、C2におけるエピマーの3:1混合物として表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.27 (s, 2H), 7.15 - 7.23 (m, 1H), 7.09 (d, J = 3.91 Hz, 2H), 6.66 - 6.76 (m, 1H), 5.95 - 6.13 (m, 1H), 5.13 - 5.28 (m, 1H), 4.72 (d, J = 9.19 Hz, 2H), 3.18 - 3.31 (m, 1H), 2.80 - 2.97 (m, 2H), 2.49 - 2.66 (m, 1H), 2.39 - 2.50 (m, 1H), 2.01 - 2.16 (m, 1H), 1.58 - 1.75 (m, 5H), 1.28 - 1.32 (m, 9H), 0.64 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 520.2。

【0468】

ステップE. 2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(異性体1)
実施例112、ステップFに類似した手順で、(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチルモルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチルモルホリン-3-オン(実施例130、ステップDの異性体の混合物)から、表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、速溶離異性体として、表題化合物の1つを得た(t_R= 19.03 分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.27 (s, 3H), 7.17 - 7.22 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.02 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 7.73, 13.79 Hz, 1H), 3.27 - 3.43 (m, 1H), 3.10 - 3.21 (m, 1H), 2.93 - 3.09 (m, J = 16.04 Hz, 2H), 2.10 - 2.25 (m, J = 7.04, 16.43 Hz, 1H), 1.69 - 1.83 (m, 4H), 1.79 (s, 4H), 1.42 (s, 9H), 0.61 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 570.0 [M]⁺。

【0469】

［実施例１３１］
2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(異性体2)

【化188】

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実施例130における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 20.2分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.27 - 7.40 (m, 2H), 7.13 - 7.18 (m, 1H), 6.99 - 7.10 (m, 2H), 6.89 - 6.98 (m, 1H), 6.81 - 6.88 (m, 1H), 6.55 - 6.66 (m, 1H), 5.31 - 5.43 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.63 - 3.75 (m, 1H), 3.44 - 3.57 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 1.93 - 2.07 (m, 1H), 1.79 - 1.92 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.31 (s, 9H), 0.64 (t, J = 7.63 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 570.0 [M]⁺。

【0470】

［実施例１３２］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化189】

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【0471】

ステップA.(1R,2R)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)プロパン-1-オール

【化190】

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メタノール(3 mL)中の、(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール(340mg,1.148 mmol；中間体F1)の撹拌溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド(87μl,1.15 mmol)を加え、反応物をN₂雰囲気下の室温で撹拌した。その後、NaBH₄ (76 mg、2.01 mmol)を加え、反応物を10分間撹拌した。反応物をHCl(1M水溶液)でpH 2まで酸性化し、真空下で濃縮した。得られた残渣をDCMとNaHCO₃に分けた。分離した水層をDCMで抽出し(3 回、20 mL)、1つにまとめた有機抽出物はMgSO₄上で乾燥、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を得、さらに精製することのないまま、次のステップで使用した。質量スペクトル(ESI) m/z = 350.2 [M]⁺。

【0472】

ステップB. (5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-メチルモルホリン-3-オン

【化191】

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実施例112、ステップAに記載されたものと類似した手順で、(1R、2R)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)プロパン-1-オール(実施例132、ステップA)から上記の化合物を調製した。粗物質をシリカゲルの栓に吸収させ、ヘキサン類中0％から40％のアセトンの勾配で溶離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.32 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.14 (ddd, J = 0.88, 2.05, 8.02 Hz, 1H), 6.94 - 7.12 (m, 3H), 6.78 (t, J = 1.66 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.37 - 4.63 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 5.97, 14.18 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 6.85, 14.28 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 0.37 - 0.45 (m, 2H), -0.15 - 0.09 (m, 2H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 390.2 [M]⁺。

【0473】

ステップC. (2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-メチルモルホリン-3-オン及び(2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-メチルモルホリン-3-オン

【化192】

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実施例112、ステップEに類似した手順で、(5R、6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-メチルモルホリン-3-オン(実施例132、ステップB)から表題化合物を調製した。粗物質をシリカゲルの栓に吸収させ、ヘキサン類中5％から15％のアセトンの勾配で溶離する、シリカゲルカラム(120 g)のクロマトグラフィーで精製し、表題化合物をジアステレオマーの2:1混合物として得た。ジアステレオマーの2:1混合物のNMR: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.28 - 7.37 (m, 4H), 7.15 (td, J = 0.98, 8.02 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.02 Hz, 4H), 6.96 - 7.02 (m, 2H), 6.76 - 6.83 (m, 2H), 6.30 - 6.41 (m, 2H), 5.80 - 6.08 (m, 2H), 5.27 (dd, J = 1.86, 17.12 Hz, 1H), 5.02 - 5.19 (m, 3H), 4.76 (s, 1H), 4.59 - 4.67 (m, 2H), 4.51 (t, J = 4.99 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 5.77, 14.18 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 5.97, 14.18 Hz, 2H), 2.74 - 2.86 (m, 4H), 2.47 (dd, J = 6.75, 14.18 Hz, 2H), 2.24 (dd, J = 7.14, 14.18 Hz, 1H), 1.52 - 1.57 (m, 6H), 0.96 - 1.05 (m, 2H), 0.35 - 0.48 (m, 4H), -0.09 - 0.06 (m, 4H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 430.2 [M]⁺。

【0474】

ステップD. 2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例112、ステップFに類似した手順で、(2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-メチルモルホリン-3-オン及び(2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(シクロプロピルメチル)-5-メチルモルホリン-3-オン(実施例132、ステップC)の混合物から表題化合物を調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 19.13分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.37 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 1.17, 8.02 Hz, 1H), 6.96 - 7.14 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.38 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 6.16 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.50 (dd, J = 5.87, 14.28 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 2.98 - 3.11 (m, 1H), 2.42 (dd, J = 7.04, 14.28 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 0.94 - 1.13 (m, 1H), 0.40 - 0.55 (m, 2H), 0.03 (d, J = 4.70 Hz, 2H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 448.0 [M]⁺。

【0475】

［実施例１３３］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【0476】

N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化193】

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上記化合物を以下の方法で合成した:
DCM(2 mL)中の、シクロプロパンスルホニルクロリド(1.010 mL、9.92 mmol)とピリジン(2 mL)の溶液に、2-フルオロアニリン(0.956 mL、9.92 mmol)を室温で加え、反応物を50℃で5時間、次いで室温で一晩撹拌した。ジエチルエーテル(20 mL)を反応物に加え、混合物をH₂O(2回、20 mL)とブライン(20 mL)で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥した。濃縮後、粗物質をシリカゲルの栓に吸着させ、ヘキサン類中10％と20％のアセトンの2段階均一濃度法で溶離する、シリカゲルカラム(80 g)上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、N-(2-フルオロフェニル)プロパン-2-スルホンアミドをオフホワイトの固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.56 - 7.68 (m, 1H), 7.06 - 7.24 (m, 3H), 6.56 (br. s., 1H), 2.51 (tt, J = 4.89, 8.02 Hz, 1H), 1.15 - 1.22 (m, 2H), 0.93 - 1.03 (m, 2H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 216.2 [M + H]⁺。

【0477】

【化194】

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ステップDにおけるエタンチオールをN-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミドに代えた、実施例112のステップDからFまでの手順に類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例112、ステップC)から表題化合物を得た。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、速溶離異性体として、表題化合物を白色泡として得た(t_R = 20.0分)。立体科学をMDM2と複合した化合物の共結晶構造の検査によって確認した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.52 (dt, J = 1.56, 7.82 Hz, 1H), 7.35 - 7.43 (m, 1H), 7.29 - 7.34 (m, 2H), 7.26 - 7.28 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 - 7.24 (m, 5H), 7.07 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 4.90 - 4.98 (m, 1H), 4.82 - 4.89 (m, 1H), 4.44 (t, J = 6.36 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 8.90, 14.77 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 4.60, 14.77 Hz, 1H), 3.15 (br. s., 1H), 3.04 (d, J = 6.46 Hz, 2H), 2.41 - 2.55 (m, 1H), 1.83 - 2.00 (m, J = 7.04, 8.22 Hz, 1H), 1.47 - 1.65 (m, J = 2.25, 7.14 Hz, 1H), 0.87 - 1.12 (m, 4H), 0.49 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 649.0 [M]⁺。

【0478】

［実施例１３４］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化195】

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実施例133における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物を白色泡として得た(t_R = 20.5分)。立体科学を、MDM2と複合した化合物の共結晶構造の検査によって確認した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.54 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.35 - 7.44 (m, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.12 - 7.26 (m, 4H), 7.00 - 7.11 (m, 3H), 6.87 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.59 - 4.72 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 10.37, 14.48 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 12.32 Hz, 1H), 2.96 (bs, 1H), 2.81 (dd, J = 7.04, 16.04 Hz, 1H), 2.38 - 2.58 (m, 2H), 1.95 (td, J = 7.51, 14.92 Hz, 1H), 1.43 - 1.61 (m, 1H), 0.83 - 1.12 (m, 4H), 0.50 (t, J = 7.43 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 649.0 [M]⁺。

【0479】

［実施例１３５］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化196】

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【0480】

N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化197】

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上記の化合物を以下の方法で合成した:
ジクロロメタン(1 mL)とピリジン(1 mL)中のシクロプロパンスルホニルクロリド(697 mg、4.96 mmol)の溶液に、4-フルオロアニリン(0.476 mL、4.96 mmol)を室温で加え、反応物を50℃で5時間、次いで室温で一晩撹拌した。EtOAcを反応に加え、H₂Oとブラインで洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥した。濃縮後、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(Combiflash；酢酸エチル/ヘキサン類)によって精製した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.30 - 7.33 (m, 2H), 7.06 − 7.12 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.48 - 2.55 (m, 1H), 0.93 − 1.04 (m, 4H)。

【0481】

ステップDにおけるエタンチオールをN-(4-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミドに代えた実施例112のステップDからFの手順に類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例112、ステップC)から表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、速溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 20.3分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.39 - 7.46 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.19 - 7.28 (m, 3H), 7.10 - 7.18 (m, 4H), 7.06 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 4.84 (td, J = 7.43, 9.19 Hz, 2H), 4.33 - 4.48 (m, J = 8.80 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 4.79, 14.38 Hz, 2H), 2.95 - 3.14 (m, 2H), 2.31 - 2.42 (m, 1H), 1.84 - 2.00 (m, 1H), 1.51 - 1.65 (m, 1H), 1.00 - 1.10 (m, 2H), 0.89 - 1.00 (m, 2H), 0.50 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 649.0 [M]⁺。

【0482】

［実施例１３６］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化198】

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実施例135における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 20.7分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.39 - 7.49 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 2H), 7.04 - 7.22 (m, 4H), 6.98 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.61 - 4.79 (m, 3H), 4.49 (dd, J = 9.49, 14.18 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 3.62, 14.38 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 6.65, 16.24 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 5.48, 16.24 Hz, 1H), 2.27 - 2.40 (m, 1H), 1.95 (dd, J = 7.04, 8.61 Hz, 1H), 1.50 - 1.66 (m, 1H), 0.85 - 1.09 (m, 4H), 0.53 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 649.0 [M]⁺。

【0483】

［実施例１３７］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((2-クロロフェニル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((2-クロロフェニル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化199】

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ステップDにおけるエタンチオールを2-クロロチオフェノールに代えた、実施例112のステップDからステップFの方法に類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン (実施例112、ステップC)から表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、速溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R= 19.7分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.20 (dd, J = 1.27, 7.92 Hz, 1H), 7.50 - 7.66 (m, 3H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 3H), 7.13 - 7.20 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 5.28, 6.65 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.00, 14.48 Hz, 1H), 3.35 - 3.50 (m, 2H), 2.97 - 3.17 (m, 2H), 2.06 - 2.23 (m, 1H), 1.45 - 1.64 (m, 1H), 0.52 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 610.8 [M]⁺。

【0484】

［実施例１３８］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((2-クロロフェニル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((2-クロロフェニル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化200】

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実施例137における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 20.6分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (dd, J = 1.56, 7.83 Hz, 1H), 7.48 - 7.65 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.21 (td, J = 0.98, 8.02 Hz, 1H), 7.04 - 7.15 (m, 4H), 6.82 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.59, 14.28 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 2.54, 14.28 Hz, 1H), 3.32 (br. s., 1H), 3.21 (dd, J = 5.97, 16.53 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 5.87, 16.43 Hz, 1H), 2.10 - 2.25 (m, 1H), 1.50 - 1.65 (m, 1H), 0.50 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 610.8 [M]⁺。

【0485】

［実施例１３９］
実施例139
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(シクロペンチルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(シクロペンチルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化201】

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ステップDにおけるエタンチオールをシクロペンチルメルカプタンに代えた、実施例112のステップDからFの手順に類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例112、ステップC)から、表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、速溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R= 18.5 分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.22 (ddd, J = 6.46, 8.61, 12.52 Hz, 5H), 7.12 - 7.17 (m, J = 1.17, 1.96 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 6.65 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 6.65 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.06 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 9.00, 13.50 Hz, 1H), 3.19 - 3.39 (m, 2H), 2.98 - 3.04 (m, 2H), 2.84 (dd, J = 2.64, 13.99 Hz, 1H), 1.87 - 2.12 (m, 5H), 1.75 (br. s., 2H), 1.60 (d, J = 4.11 Hz, 3H), 0.46 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 568.1 [M]⁺。

【0486】

［実施例１４０］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(シクロペンチルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(シクロペンチルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化202】

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実施例139における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 19.2分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.32 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 1.08, 2.05 Hz, 1H), 7.05 - 7.18 (m, 4H), 6.85 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 5.77 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 10.86 Hz, 1H), 3.40 (quin, J = 8.12 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 6.46, 16.43 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 4.99, 16.33 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 12.32 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 7.43 Hz, 5H), 1.81 - 1.94 (m, 2H), 1.53 - 1.79 (m, 3H), 0.57 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 568.1 [M]⁺。

【0487】

［実施例１４１］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(シクロブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(シクロブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化203】

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ステップDにおけるエタンチオールをシクロブタンチオール（実施例212、ステップAに類似した様式で、準ずるアルカリマグネシウムブロミドとサルヒュア（sulfure）から調製）に代えた、実施例112のステップDからFに類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン (実施例112、ステップC)から、表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C18 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、速溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R= 17.8分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.23 - 7.28 (m, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.16 (d, J = 9.39 Hz, 2H), 7.06 - 7.12 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 6.65 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.06 Hz, 1H), 3.66 (quin, J = 8.17 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 6.26 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 2.64, 14.18 Hz, 2H), 2.38 - 2.62 (m, 3H), 2.17 - 2.30 (m, 2H), 1.93 - 2.10 (m, 3H), 1.44 - 1.59 (m, 1H), 0.46 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 554.2 [M]⁺。

【0488】

［実施例１４２］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(シクロブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(シクロブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化204】

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実施例141における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 18.3分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.33 (d, J = 8.61 Hz, 3H), 7.20 - 7.26 (m, 1H), 7.06 - 7.18 (m, 3H), 6.83 - 6.90 (m, 1H), 5.02 - 5.13 (m, 1H), 4.63 - 4.79 (m, 2H), 3.88 - 4.05 (m, 1H), 3.70 - 3.86 (m, 1H), 3.17 - 3.40 (m, 2H), 2.95 - 3.08 (m, 1H), 2.50 - 2.82 (m, 3H), 2.26 - 2.44 (m, 3H), 2.15 - 2.24 (m, 2H), 1.54 - 1.73 (m, 1H), 0.57 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 554.0 [M]⁺。

【0489】

［実施例１４３］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(ネオペンチルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(ネオペンチルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化205】

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ステップDにおけるエタンチオールをネオペンチルチオール（実施例212、ステップAに記載された方法と類似した様式で、準ずるアルカリマグネシウムブロミドとサルヒュアから調製）に代えた、実施例112のステップDからFに類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例112、ステップC)から表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C18 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、速溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R= 21.1分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.23 - 7.28 (m, 2H), 7.21 (s, 3H), 7.14 - 7.17 (m, 1H), 7.05 - 7.12 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 6.46 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 6.65 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.06 Hz, 1H), 3.82 - 3.97 (m, 1H), 3.01 (d, J = 6.46 Hz, 2H), 2.77 - 2.95 (m, 3H), 1.95 - 2.10 (m, 1H), 1.41 - 1.56 (m, 1H), 1.16 (s, 10H), 0.38 - 0.52 (m, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 570.2 [M]⁺。

【0490】

［実施例１４４］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(ネオペンチルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(ネオペンチルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化206】

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実施例143における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 20.6分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.33 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.21 - 7.26 (m, 1H), 7.12 - 7.18 (m, J = 6.26 Hz, 3H), 7.10 (t, J = 1.86 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 4.89, 6.85 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 6.94, 16.33 Hz, 1H), 2.87 - 3.07 (m, 5H), 2.07 - 2.26 (m, 1H), 1.48 - 1.71 (m, 1H), 1.27 (s, 10H), 0.56 (t, J = 7.43 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 570.2 [M]⁺。

【0491】

［実施例１４５］
2-((2R,5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化207】

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【0492】

ステップA. (5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化208】

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実施例112、ステップAに類似した手順で、(1R,2R)-2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)エタノール(中間体C7)から上記化合物を調製した。粗物質を、シリカゲルの栓に吸着させ、ヘキサン類中0％から30％のアセトンの勾配で溶離する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.29 - 7.36 (m, 3H), 6.96 - 7.06 (m, 2H), 6.91 (d, J = 1.96 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.54 - 4.63 (m, 2H), 4.38 - 4.48 (m, 2H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 355.4 [M - H]⁺。

【0493】

ステップB. (5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン

【化209】

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実施例112、ステップBに類似した手順で、(5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例145、ステップA)から上記化合物を調製した。粗物質をシリカゲルの栓に吸着させ、ヘキサン類中0％から30％のアセトンの勾配で溶離する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.34 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.27 - 7.29 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 1.56 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 0.78 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.76 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.35 - 4.51 (m, 4H), 3.98 (s, 1H), 3.92 (d, J = 4.89 Hz, 6H), 3.39 (dd, J = 4.11, 9.78 Hz, 1H), 3.17 - 3.31 (m, 1H), 1.82 - 1.96 (m, 1H), 1.63 - 1.74 (m, 1H), 0.65 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 600.0 [M + Na]⁺。

【0494】

ステップC. (5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン

【化210】

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実施例112、ステップCに類似した手順で、(5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン (実施例145、ステップB)から上記化合物を調製した。粗物質は、ヘキサン類中0％から30％のアセトンの勾配で溶離する（勾配を上げる前に均一濃度の15％アセトン/ヘキサン類混合物中で15分間溶離すると、アルデヒドが初めに表出する）、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.35 - 7.41 (m, 2H), 7.26 - 7.32 (m, 2H), 7.09 - 7.21 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.54 - 4.67 (m, 2H), 4.43 (d, J = 2.15 Hz, 2H), 3.58 - 3.81 (m, 2H), 3.39 (dd, J = 3.62, 5.58 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J = 7.43, 8.51, 13.99 Hz, 1H), 1.52 (ddd, J = 6.06, 7.53, 13.79 Hz, 1H), 0.75 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 427.4 [M - H]⁺。

【0495】

ステップD. (5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((S)-1-(イソプロピルチオ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン

【化211】

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エタンチオールをイソプロピルチオールに代えた、実施例112、ステップDに類似した手順で、(5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例145、ステップC)から上記化合物を調製した。粗混合物は濃縮、ヘキサン類中5％のアセトン類の均一濃度溶離でシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、上記化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.33 - 7.40 (m, 2H), 7.31 (t, J = 1.96 Hz, 1H), 7.02 - 7.11 (m, 2H), 6.91 (d, J = 1.96 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 16.43 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 1.17, 16.04 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.18 - 3.31 (m, 1H), 2.74 - 2.88 (m, 2H), 1.70 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 1.37 - 1.51 (m, 1H), 1.18 - 1.27 (m, 6H), 0.75 (t, J = 7.34 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 585.2 [M - H]⁺。

【0496】

ステップE. (2R,5R,6R)-2-アリル-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((S)-1-(イソプロピルチオ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((S)-1-(イソプロピルチオ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン

【化212】

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実施例112、ステップEに類似した手順で、(5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((S)-1-(イソプロピルチオ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例145、ステップD)から上記化合物を調製した。粗物質をヘキサン類中5％と10％アセトンの2段階均一濃度法で溶離する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。両異性体の質量スペクトル(ESI) m/z = 527.2 [M]⁺。

【0497】

ステップF. 2-((2R,5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化213】

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実施例112、ステップFに類似した手順で、実施例145、ステップEの速溶離異性体から、表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C18 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R= 18.7分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.36 (dd, J = 8.41, 12.91 Hz, 4H), 7.27 (t, J = 1.86 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.76 Hz, 2H), 5.10 (d, J = 6.26 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 6.46 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 4.79, 6.94 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 4.50 Hz, 1H), 3.33 - 3.47 (m, 1H), 3.04 - 3.20 (m, 3H), 2.95 (dd, J = 2.25, 13.79 Hz, 1H), 2.16 (dt, J = 2.35, 7.04 Hz, 1H), 1.54 - 1.70 (m, 1H), 1.45 (dd, J = 4.30, 6.85 Hz, 6H), 0.57 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 575.0 [M - H]⁺。

【0498】

［実施例１４６］
2-((2R,5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化214】

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実施例112、ステップFに類似した手順で、実施例145、ステップEの速溶離異性体から表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C18 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、表題化合物の1つを得た(t_R= 19.5 分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.35 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 1.57 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 1.57 Hz, 2H), 4.98 - 5.04 (m, 1H), 4.71 - 4.76 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.98 - 4.11 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 6.55, 16.33 Hz, 1H), 3.11 (quin, J = 6.90 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 5.09, 16.43 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 1.96, 13.50 Hz, 1H), 2.12 - 2.23 (m, 1H), 1.57 - 1.67 (m, 1H), 1.43 (dd, J = 4.60, 6.75 Hz, 6H), 0.56 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 575.0 [M - H]⁺。

【0499】

［実施例１４７］
2-((2R,5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化215】

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【0500】

ステップA. (2R,5R,6R)-2-アリル-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン

【化216】

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ステップDにおけるエタンチオールをtert-ブチルチオールに代えた、実施例112のステップDとEに類似した手順で、(5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例145、ステップC)から、上記化合物を調製した。粗物質を、ヘキサン類中5％と10％のアセトンの2段階均一濃度法で溶離する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、上記化合物を得た。両異性体の質量スペクトル(ESI) m/z = 539.1 [M - H]⁺。

【0501】

ステップB. 2-((2R,5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン -2-イル)酢酸

【化217】

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実施例112、ステップFに類似した手順で、実施例147、ステップAの速溶離異性体から、表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C18 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、表題化合物の1つを得た(t_R= 20.0分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.34 (td, J = 8.61, 10.17 Hz, 4H), 7.25 (t, J = 1.86 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.76 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 6.46 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 6.26 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 5.77 Hz, 1H), 3.93 - 3.93 (m, 1H), 3.89 - 4.01 (m, J = 9.39 Hz, 1H), 3.02 - 3.16 (m, 2H), 2.94 (dd, J = 2.25, 13.60 Hz, 1H), 2.07 - 2.23 (m, 1H), 1.54 - 1.70 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.54 (t, J = 7.43 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 590.0 [M - H]⁺。

【0502】

［実施例１４８］
2-((2R,5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化218】

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実施例112、ステップFに類似した手順で、実施例147、ステップAの遅溶離異性体から表題化合物1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C18 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、表題化合物の1つを得た(t_R= 20.6分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.35 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 1.86 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 1.76 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.71 - 4.76 (m, J = 11.74 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.02 (dtd, J = 3.33, 9.88, 13.40 Hz, 1H), 3.19 - 3.36 (m, J = 6.85, 16.24 Hz, 2H), 2.98 (dd, J = 4.89, 16.43 Hz, 1H), 2.86 - 2.93 (m, J = 2.74 Hz, 1H), 2.14 - 2.26 (m, 1H), 1.58 - 1.70 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.55 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 590.0 [M - H]⁺。

【0503】

［実施例１４９］
メチル2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化219】

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表題化合物を、以下の方法で調製した：
MeOH (0.270 mL)とベンゼン(1.080 mL)中の、2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例120) (75 mg、0.135 mmol)の溶液に、ヘキサン類(0.135 mL、0.270 mmol)中2.0Mの(トリメチルシリル)ジアゾメタンを0℃で滴下した。0℃で2時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルの栓に吸着させ、ヘキサン類中アセトン5％から25％を5ずつ増やしていく段階勾配法で溶離する、Redi-Sepのプレパックシリカゲルカラム(12g)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテートを白色泡として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.18 - 7.22 (m, 4H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 7.08 (t, J = 7.73 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 6.65 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 6.65 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 3.91, 7.83 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 8.80, 13.69 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.23 - 3.35 (m, 1H), 2.97 - 3.09 (m, J = 7.83 Hz, 1H), 2.82 - 2.96 (m, 2H), 1.98 - 2.16 (m, 1H), 1.54 - 1.67 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 0.47 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 570.2 [M - H]⁺。

【0504】

［実施例１５０］
メチル2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化220】

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実施例149に記載された手順に類似した手順で、2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例121)から表題化合物を調製した。粗生成物を、ヘキサン類中アセトン5％から25％を5ずつ増やす段階勾配法で溶離する、シリカゲルカラム(12 g)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテートを白色泡として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.29 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.16 - 7.21 (m, 1H), 7.05 - 7.16 (m, 4H), 6.82 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 4.69 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 8.51, 13.60 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.22 - 3.35 (m, 1H), 3.05 - 3.16 (m, J = 4.70 Hz, 1H), 2.86 - 3.03 (m, 2H), 2.18 (s, 1H), 1.62 - 1.76 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.56 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 570.2 [M - H]⁺。

【0505】

［実施例１５１］
(2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン

【化221】

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表題化合物を以下の手順を通して調製した：
THF (0.114 mL)中の、メチル2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(65 mg、0.114 mmol、実施例150)の溶液に、スーパーヒドリド(THF中、1.0 M溶液である水素化トリエチルホウ素リチウム) (0.239 mL、0.239 mmol)を加えた。15分後、LC/MS分析は所望する生成物への完全な転換を示し、MeOH(0.5 mL)を滴下した。次いで、水(2 mL)中にあるペルオキソ一流酸カリウム化合物（オキソン）(210 mg、0.342 mmol)を1分間滴下した。1時間後、飽和NaHSO₃水溶液(1 mL)を室温で加えた。発熱が観察された。反応物をジエチルエーテル (2回、20 mL)で抽出した。まとめた有機層をMgSO₄上で乾燥、濾過、真空下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルの栓に吸着させ、ヘキサン類中アセトン10％から40％を6ずつ増やす段階勾配法で溶離する、シリカゲルカラム(12 g)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.30 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.18 - 7.23 (m, 1H), 7.06 - 7.17 (m, 4H), 6.87 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 9.98 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 10.17, 13.50 Hz, 1H), 3.89 - 3.97 (m, 1H), 3.78 - 3.87 (m, 1H), 3.23 - 3.40 (m, 1H), 2.83 (d, J = 13.50 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 5.48 Hz, 2H), 2.14 - 2.26 (m, 1H), 1.56 - 1.69 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.53 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 542.2 [M]⁺。

【0506】

［実施例１５２］
(2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン

【化222】

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実施例151に記載されたものに類似した手順で、メチル2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(実施例149)から表題化合物を調製した。粗成生物を、ヘキサン類中アセトンを10％から30％へ6回で漸増する段階勾配法で溶離する、シリカゲルカラム(12 g)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色泡として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.20 - 7.25 (m, 4H), 7.15 (t, J = 8.02 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.85 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 9.10, 13.60 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.26 - 3.42 (m, 1H), 2.86 - 3.04 (m, J = 2.54 Hz, 1H), 2.07 - 2.42 (m, 3H), 1.57 - 1.71 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.55 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 570.2 [M - H]⁺。

【0507】

［実施例１５３］
(2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-(2-メトキシエチル)モルホリン-3-オン

【化223】

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表題化合物を以下の手順で調製した：
DMF (0.737 mL)中の、(2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン(40mg、0.074 mmol、実施例152)の溶液に、0℃で水素化ナトリウム(油中60％；2.95 mg、0.074 mmol)をはじめに加え、次いでヨウ化メチル(0.005 mL、0.081 mmol)を加えた。反応物をこの温度で2時間撹拌し、その後粗混合物を濃縮した。逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C18 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、表題化合物を白色泡として得た(t_R= 21.4 分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 3.62, 4.79 Hz, 4H), 7.15 (t, J = 8.02 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 5.48, 7.82 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 8.90, 13.79 Hz, 1H), 3.48 - 3.67 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.89 - 3.02 (m, 1H), 2.24 - 2.37 (m, 2H), 2.07 - 2.22 (m, 1H), 1.55 - 1.72 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.54 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。
質量スペクトル(ESI) m/z = 556.2 [M]⁺。

【0508】

［実施例１５４］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-酢酸-2-イル)酢酸

【化224】

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【0509】

ラセミエチル2-ブロモ-2-シクロプロピルアセテート

【化225】

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無水DCE(250 mL)中、2-シクロプロピル酢酸(24.7 g、247 mmol)の溶液を、25℃で、塩化チオニル(22 mL、302 mmol)に5分間滴下することにより、上記化合物を調整した。2時間還流した後、反応物を室温まで冷却し、N-ブロモスクシンイミド(53.6 g、301 mmol)と臭化水素(48％水溶液；0.195 mL、1.727 mmol)を25℃で連続して加えた。混合物を3日間還流し、室温まで冷却した。

【0510】

無水EtOH (200 mL)を加え、得られた暗褐色の溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を四塩化炭素(300 mL)中で懸濁し、ガラスフィルターで濾過した。濾液は減圧下で濃縮した。粗成生物は、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、330 g × 2、5 ％酢酸エチル；ヘキサン類中)で精製し、エチル2-ブロモ-2-シクロプロピルアセテートを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δppm 4.24 (m, 2 H), 3.58 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.58 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 2 H), 0.53 (m, 1H), 0.42 (m, 1H), 1.3 (t, J = 8.0 Hz, 3 H)。

【0511】

ステップA. エチル2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルアセテート

【化226】

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上記化合物を以下の手順に従って調製した:
DMF (26.7 mL)中、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(4.3 g、13.35 mmol) (実施例112、ステップA)の溶液に、0℃で水素化ナトリウム(1.068 g、26.7 mmol)を加え、混合物をこの温度で30分間撹拌した。混合物にDMF (40 mL)中のラセミエチル2-ブロモ-2-シクロプロピルアセテート(3.71 mL、26.7 mmol)を滴下して加え、室温下で2時間撹拌した。反応物を飽和NH₄Cl (10 mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(10 mL)で希釈した。溶液を10％クエン酸(10 mL)、5％NaHCO₃(10 mL)、水(10 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をヘキサン類中20％から50％のアセトンで溶離する、シリカゲル(120 g)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エチル2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルアセテートを、エピマーの1.2:1混合物として得、次のステップに混合物として持ち込んだ。質量スペクトル(ESI) m/z = 448.0 [M - H]⁺。

【0512】

ステップB. (5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン及び(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン

【化227】

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上記化合物を以下の手順に従って調製した:
THF (8.29 mL)中の、メチル2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルアセテート(3.6 g、8.29 mmol) (実施例154、ステップA)の溶液に、0℃で、スーパーヒドリド(水素化トリエチルホウ素リチウム、THF中1.0 Mである溶液) (17.4 mL、17.4 mmol)を加えた。15分後、LCMS分析が、所望する生成物への完全転換を示した。MeOH(3 mL)を1分間滴下した。次いで、水(60 mL)中のペルオキソ一流酸カリウム化合物（オキソン）(15.29 g、24.87 mmol)を10分間滴下した。1時間後、飽和NaHSO₃水溶液(9 mL)を室温で加えた。反応物をジエチルエーテル(2回、60 mL)で抽出した。まとめた有機層をMgSO₄上で乾燥、濾過、真空下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルの栓に吸着させ、ヘキサン類中20％の均一濃度のアセトンで溶離する、シリカゲルカラム(330 g)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン(速溶離異性体)及び(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン(遅溶離異性体)を、オフホワイトの固体として得た。

【0513】

速溶離異性体、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オンの特性のデータ:

【化228】

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¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.23 (d, J = 8.41 Hz, 3H), 7.12 (d, J = 17.41 Hz, 3H), 6.92 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 6.73 - 6.79 (m, 1H), 4.49 - 4.63 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.52 - 3.69 (m, 2H), 2.28 - 2.39 (m, 1H), 1.31 - 1.46 (m, 1H), 0.55 (s, 2H), 0.22 - 0.31 (m, 1H), -0.04 - 0.05 (m, 1H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 405.4 [M - H]⁺。

【0514】

遅溶離異性体、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オンの特性のデータ:

【化229】

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¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.04 - 7.25 (m, 7H), 6.79 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 4.26 - 4.42 (m, 2H), 3.50 - 3.59 (m, 1H), 3.13 - 3.36 (m, 2H), 2.88 (br. s., 1H), 0.79 (ddd, J = 3.03, 4.94, 7.87 Hz, 1H), 0.40 - 0.57 (m, 2H), 0.11 - 0.23 (m, 1H), -0.10 - 0.06 (m, 1H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 405.4 [M - H]⁺。

【0515】

ステップC. (5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化230】

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エタンチオールをtert-ブチルチオに代えた、実施例112のステップDに似た手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン(実施例154、ステップB、遅溶離異性体)から上記化合物を調製した。粗混合物を濃縮し、ヘキサン類中5％から10％のアセトンの2段階均一濃度法で溶離する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。質量スペクトル(ESI) m/z = 478.2 [M]⁺。

【0516】

ステップD. (5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化231】

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実施例112、ステップEに類似した手順で、(5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例154、ステップC)から上記化合物を調製した。粗物質を、ヘキサン類中0％、5％、10％のアセトンの3段階均一濃度法で溶離する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、((5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オンを、C2における異性体の2:1混合物として得た。両異性体の質量スペクトル(ESI) m/z = 518.2 [M]⁺。

【0517】

ステップE. 2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化232】

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実施例112、ステップFに記載されたものに類似した手順で、(5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例154、ステップD)から表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C18 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、表題化合物の1つを速溶離異性体として得た(t_R= 18.4 分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.28 (s, 5H), 7.06 - 7.17 (m, 3H), 5.10 (d, J = 4.70 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 4.70 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.16 Hz, 1H), 3.74 - 3.98 (m, 1H), 2.90 - 3.16 (m, J = 5.67 Hz, 2H), 2.01-2.08 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.09 - 1.28 (m, 1H), 0.22 - 0.43 (m, 2H), -0.13 - 0.07 (m, 1H), -0.69から-0.66 (bs, 1H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 568.1 [M]⁺。

【0518】

［実施例１５５］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化233】

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実施例154における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 18.9分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.48 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.21 - 7.40 (m, 5H), 7.04 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.85 - 4.98 (m, J = 2.54 Hz, 2H), 4.30 - 4.54 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 7.24, 16.24 Hz, 1H), 3.11 - 3.25 (m, J = 4.60, 16.14 Hz, 2H), 2.72 - 2.93 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 0.43 - 0.76 (m, 2H), -0.07 - 0.13 (m, 1H), -0.72から-0.54 (m, 1H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 569.2 [M + H]⁺。

【0519】

［実施例１５６］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(イソプロピルスルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(イソプロピルスルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化234】

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ステップDにおけるエタンチオールをイソプロピルチオールに代えた、実施例112のステップDからFまでに記載された手順に類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン (実施例154、ステップB)から、表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C18 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、表題化合物の1つを速溶離異性体及び白色泡として得た(t_R= 17.3 分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.31 (m, 2H), 7.08 - 7.23 (m, 6H), 5.09 (d, J = 4.70 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 4.69 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.06 Hz, 1H), 3.72 - 3.98 (m, 1H), 2.95 - 3.22 (m, 5H), 1.56 - 1.80 (m, 1H), 1.34 (dd, J = 4.70, 6.85 Hz, 6H), 0.20 - 0.52 (m, 2H), -0.12 - 0.08 (m, 1H), -0.86から-0.56 (m, 1H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 554.1 [M]⁺。

【0520】

［実施例１５７］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(イソプロピルスルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(イソプロピルスルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化235】

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実施例156における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 17.8分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.37 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.02 - 7.24 (m, 4H), 6.85 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 9.98 Hz, 1H), 4.69 - 4.81 (m, 2H), 4.16 - 4.38 (m, 1H), 3.20 - 3.34 (m, 2H), 3.05 - 3.19 (m, 2H), 2.92 - 3.04 (m, 2H), 1.37 - 1.49 (m, 6H), 0.24 - 0.58 (m, 2H), -0.26から-0.01 (m, 1H), -0.89から-0.69 (m, 1H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 554.2 [M]⁺。

【0521】

［実施例１５８］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化236】

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ステップDにおけるエタンチオールをN-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例133から)に代えた、実施例112のステップDからFまでに類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン(実施例154、ステップB)から表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C18 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、速溶離異性体として表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R= 20.6 分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.43 (t, J = 7.70 Hz, 1H), 7.23 - 7.34 (m, 5H), 7.06 - 7.21 (m, 6H), 4.93 - 5.06 (m, 1H), 4.82 (d, J = 5.62 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.24 Hz, 2H), 3.69 - 3.90 (m, 1H), 3.06 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 6.60 Hz, 1H), 2.40 (br. s., 2H), 1.31 - 1.56 (m, 1H), 0.75 - 1.00 (m, 5H), 0.16 - 0.55 (m, 2H), -0.17 - 0.11 (m, 1H), -0.99から-0.59 (m, 1H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 661.0 [M]⁺。

【0522】

［実施例１５９］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化237】

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実施例158における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 21.1分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.61 (br. s., 1H), 7.36 - 7.46 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.07 Hz, 2H), 7.03 - 7.27 (m, 7H), 6.92 (d, J = 6.11 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 10.03 Hz, 1H), 4.69 - 4.78 (m, 2H), 4.57 (br. s., 1H), 3.84 - 4.07 (m, 1H), 2.77 (br. s., 1H), 2.46 (br. s., 3H), 0.81 - 1.16 (m, 6H), 0.14 - 0.50 (m, 2H), -0.19 (br. s., 1H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 661.0 [M]⁺。

【0523】

［実施例１６０］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化238】

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2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び実施例243、ステップEで調製された2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸の混合物から、表題化合物の1つを調製した。化合物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C18 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、速溶離異性体として表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R= 17.0分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.28 - 7.38 (m, 4H), 7.14 - 7.27 (m, 4H), 4.82 - 4.98 (m, 2H), 4.71 (t, J = 6.16 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 6.26, 9.00 Hz, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.33 (s, 1H), 1.77 - 1.96 (m, 1H), 1.53 - 1.73 (m, 1H), 1.08 - 1.29 (m, 2H), 0.85 - 1.07 (m, 4H), 0.57 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 569.2 [M]⁺。

【0524】

［実施例１６１］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化239】

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実施例160における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 18.3分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 77.32 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.12 - 7.28 (m, 2H), 7.06 (td, J = 2.01, 3.81 Hz, 2H), 6.81 - 6.96 (m, 2H), 4.55 - 4.88 (m, 3H), 3.36 (dd, J = 7.04, 16.24 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 2.74, 4.89 Hz, 1H), 2.86 - 2.99 (m, 5H), 2.34 (br. s., 1H), 1.93 (s, 1H), 1.64 - 1.81 (m, 1H), 1.22 (d, J = 3.33 Hz, 2H), 0.97 - 1.11 (m, 3H), 0.63 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 569.2 [M]⁺。

【0525】

［実施例１６２］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-5-メチル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-5-メチル-3-オキソモルホリン -2-イル)酢酸

【化240】

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【0526】

ステップA. (2R)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)プロパン-2-アミン

【化241】

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上記化合物を以下の手順に従って調製した:
DMF(1 mL)中、(2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール(中間体F2、300 mg、1.013 mmol)と99％超、結晶質であるイミダゾール(138 mg、2.026 mmol)の溶液に、室温でtert-ブチルジメチルクロロシラン(168 mg、1.114 mmol)を加えた。混合物を45℃で一晩撹拌した。その後、混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(3 x 20 mL)で抽出した。有機抽出物をMgSO₄で乾燥した。溶液は真空下で濾過、濃縮し、淡黄色油として、粗物質を得た。粗物質をシリカゲルの栓に吸着させ、0.1％のトリエチルアミンを含む70/25/5の均一濃度DCM/Acetone/MeOHで溶離する、Redi-Sepのプレパックシリカゲルカラム(120 g)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(2R)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)プロパン-2-アミンを淡黄色油（カラムの２番目の主要(mayor)画分）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.30 - 7.39 (m, 2H), 7.26 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.26 (m, 1H), 7.13 - 7.20 (m, 2H), 6.89 - 7.02 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.27 (d, J = 2.15 Hz, 3H), 0.77 - 0.81 (m, 9H), -0.26 (s, 3H), -0.42から-0.36 (m, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 410.2 [M]⁺。

【0527】

ステップB. (R)-1-(((1R,2R)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)アミノ)ブタン-2-オール

【化242】

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上記化合物を以下の手順に従って調製した:
(1R,2R)-1-((-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)プロパン-2-アミン(380mg、0.926 mmol) (実施例162、ステップA)、イッテルビウム(III)トリフルオロメタンスルホナート(40.2mg、0.065 mmol)及びアセトニトリル(3.086 mL)中の98％の(R)-(+)-1,2-エポキシブタン(0.334 mL(4.63 mmol)の混合物を、130℃の電子レンジで8時間加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(3 x 30 mL)と水(30 mL)に分けた。まとめた有機層を無水硫酸マグネシウム上で撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色い油を得た。粗物質は、さらに精製することのないまま、次のステップに持ち込んだ。質量スペクトル(ESI) m/z = 482.2 [M]⁺。

【0528】

ステップC. (S)-1-((1R,2R)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-2-エチルアジリジン

【化243】

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上記化合物を以下の手順に従って調製した:
THF (1.9 mL)に溶解した、トリフェニルホスフィン(303 mg、1.154 mmol)及び(R)-1-(((1R,2R)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)アミノ)ブタン-2-オール(464 mg、0.962 mmol、実施例162、ステップB)の、室温である溶液に、トルエン(454 μL、1.154 mmol)中、40重量％溶液であるアゾジカルボン酸ジエチルを加えた。反応物を48時間室温下で撹拌した。粗混合物を濃縮し、シリカゲルの栓に吸着させ、ヘキサン類中5％の均一アセトンで溶離する、シリカゲルカラム(80 g)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(S)-1-((1R,2R)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-2-エチルアジリジンを淡黄色油として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.12 - 7.17 (m, 2H), 7.04 - 7.09 (m, 2H), 6.95 - 7.01 (m, 1H), 6.84 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.49 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 1.96 - 2.06 (m, 1H), 1.80 - 1.92 (m, 1H), 1.25 - 1.34 (m, 1H), 1.22 (d, J = 2.93 Hz, 1H), 1.10 - 1.17 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.93 (t, J = 7.43 Hz, 3H), 0.81 - 0.86 (m, 9H), 0.01 (s, 3H) -0.43 (s, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 464.2 [M]⁺。

【0529】

ステップD. (S)-N-((1R,2R)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-アミン

【化244】

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上記化合物を以下の手順に従って調製した:
丸底フラスコに、(S)-1-((1R,2R)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-2-エチルアジリジン (200mg、0.431 mmol、実施例162、ステップC)、tert-ブタンチオール(0.097 mL、0.861 mmol)及びDCM(2.153 mL)中の塩化インジウム(III)(0.275μL、4.31μmol))を加えた。反応物を室温下で一晩撹拌し、次いで濃縮した。粗混合物の¹H NMRを出して反応が完全であることを確認し、生成物をさらに精製することのないまま次のステップに持ち込んだ。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 7.26 (d, J = 1.17 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 6.75 - 6.83 (m, 1H), 6.43 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 2.43 - 2.64 (m, 1H), 2.11 - 2.27 (m, 2H), 1.97 - 2.09 (m, 1H), 1.50 - 1.64 (m, 1H), 1.40 - 1.48 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), -0.32 (s, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 554.2 [M]⁺。

【0530】

ステップE. (1R,2R)-2-(((S)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール

【化245】

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以下の手順に従って、上記化合物を調製した:
25mLの丸底フラスコに室温下で、THF(1.261 mL)中にある、(S)-N-((1R,2R)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-アミン(540mg、0.973 mmol、実施例162、ステップD)及びテトラヒドロフラン(2.434 mL、2.434 mmol)中1.0 M溶液であるテトラブチルアンモニウムフルオリドを加えた。反応物をこの温度で1時間撹拌した。その後、反応物を水(10 mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(3 x 10 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥した。溶媒は濾過、真空下で濃縮し、粗物質を淡黄色油として得た。粗物質をシリカゲルの栓に吸着させ、ヘキサン類中0％、5％、10％のアセトンの3段階均一濃度法で溶離する、シリカゲルカラム(40g)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(1R,2R)-2-(((S)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールを淡黄色油として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 7.30 (s, 2H), 7.22 - 7.27 (m, 2H), 7.09 - 7.15 (m, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.45 - 6.52 (m, 1H), 4.66 - 4.76 (m, 1H), 2.69 - 2.82 (m, 1H), 2.27 - 2.38 (m, 1H), 2.13 - 2.25 (m, 1H), 1.59 - 1.72 (m, 1H), 1.40 - 1.51 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.12 (s, 9H), 0.96 (t, J = 7.43 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 440.2 [M]⁺。

【0531】

ステップF. 2-((1R,2R)-2-(((S)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)プロポキシ)酢酸

【化246】

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以下の手順に従って、上記の化合物を調製した:
丸底フラスコに、THF (2.043 mL)にある、(1R,2R)-2-(((S)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール(270 mg、0.613 mmol、実施例162、ステップE)及びブロモ酢酸(102 mg、0.736 mmol)を加えた。この溶液に、水素化ナトリウム(油中60％；73.6 mg、1.839 mmol)を5分間、小分けして加えた。反応物を、一晩室温下で撹拌させ、次いで粗物質を水(10mL)で希釈、ジエチルエーテル(3 x 20 mL)で抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過、濃縮した。粗物質をさらに精製することなく、次のステップに持ち込んだ。質量スペクトル(ESI) m/z = 498.2 [M]⁺。

【0532】

ステップG. (5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-5-メチルモルホリン -3-オン

【化247】

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以下の手順に従って上記化合物を調製した:
DMF(2.0 mL)中の、2-((1R,2R)-2-(((S)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)プロポキシ)酢酸(306 mg、0.614 mmol、実施例162、ステップF)及びN,N-ジエチルプロパン-2-アミン(0.405 mL、2.60 mmol)の溶液に、HATU (280 mg、0.737 mmol)を加えた。反応物を室温下で2時間撹拌し、水(30 mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(3 x 30 mL)で抽出し、MgSO₄で乾燥し、濾過、濃縮した。粗物質をシリカゲルの栓に吸着させ、ヘキサン類中5％、10％、15％アセトンの3段階均一濃度法で溶離する、シリカゲルカラム(40 g)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-5-メチルモルホリン-3-オンを白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.37 - 7.44 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.79 - 6.86 (m, 1H), 6.30 - 6.38 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.33 - 4.62 (m, 2H), 3.26 - 3.38 (m, 1H), 2.49 - 2.64 (m, 2H), 1.95 - 2.14 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.94 (t, J = 7.63 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 480.2 [M]⁺。

【0533】

ステップH. 2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-5-メチル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-5-メチル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化248】

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実施例112のステップEからFに記載されたものに類似した手順で、(5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-5-メチルモルホリン -3-オン(実施例162、ステップG)から表題化合物の1つを調製した。物質をThar 200 SFCで精製し (Thar Technologies社、ペンシルベニア州ピッツバーグ) (250 mm x 30 mm IAカラム；MeOH (17 mg/注入)中、85 mg/10 mL (8.5 mg/mL)試料溶液の2.0 mLを注入；実行時間 = 6分;サイクル時間 = 5分；42 mL/分(メタノール中20 mMのアンモニア) + 98 g/分 CO₂；出力圧力= 100 バール；温度 = 25 ℃；波長= 220 nm)、速溶離異性体として表題化合物の1つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.44 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.26 - 7.28 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 1.27, 7.92 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.92 Hz, 1H), 6.85 - 6.89 (m, 1H), 6.39 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.03 - 5.14 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 9.88, 13.01 Hz, 1H), 3.09 - 3.27 (m, 2H), 2.97 - 3.07 (m, 1H), 2.23 - 2.37 (m, 1H), 2.02 - 2.18 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.21 - 1.28 (m, 9H), 0.99 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 570.2 [M]⁺。

【0534】

［実施例１６３］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-5-メチル-3-オキソモルホリン -2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-5-メチル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化249】

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実施例162における第2(遅)溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.50 - 7.64 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.92 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.36 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.78 (t, J = 5.67 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 9.98, 12.91 Hz, 1H), 3.32 - 3.51 (m, 1H), 2.87 - 3.24 (m, 3H), 2.19 - 2.34 (m, 1H), 2.03 - 2.18 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.24 (s, 9H), 1.01 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 570.0 [M]⁺。

【0535】

［実施例１６４］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化250】

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【0536】

ステップA. (5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブチルチオ)-3-メチルブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン -3-オン又は(5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)-3-メチルブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化251】

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ステップBにおける(R) -(+)-1,2-エポキシブタン)をラセミ1,2-エポキシ-3-メチルブタンに代えた、実施例162のステップAからFまでに類似した手順で、(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール(中間体A2)から上記化合物を調製した。粗生成物を逆相分取HPLCにより精製し（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中50％から90％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）、表題化合物を白色泡として得た(t_R = 14.0分及びt_R = 14.8分)。両異性体の質量スペクトル(ESI) m/z = 480.2 [M]⁺。

【0537】

ステップB. 2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化252】

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実施例112、ステップEからFまでに類似した手順で、(5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)-3-メチルブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例164、ステップA、最遅溶離異性体)から、表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C18 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、速溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R= 19.0 分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.49 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.33 - 7.42 (m, 3H), 7.22 (d, J = 0.98 Hz, 3H), 5.28 - 5.39 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.66 (t, J = 6.16 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 7.43, 14.09 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 7.53 Hz, 1H), 3.09 - 3.22 (m, J = 3.23, 6.16 Hz, 3H), 2.33 - 2.49 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.78 (d, J = 6.65 Hz, 3H), 0.53 (d, J = 6.85 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 570.0 [M]⁺。

【0538】

［実施例１６５］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化253】

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実施例164、ステップBにおける第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 19.7分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.28 - 7.35 (m, 2H), 7.14 - 7.26 (m, 3H), 7.06 - 7.13 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 9.98 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 9.98 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 4.60, 6.36 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 8.80, 13.89 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 6.36, 16.33 Hz, 2H), 2.96 - 3.08 (m, J = 4.50 Hz, 2H), 2.30 - 2.43 (m, 1H), 1.43 - 1.49 (m, 9H), 0.74 (d, J = 6.65 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 570.0 [M]⁺。

【0539】

［実施例１６６］
2-((2R,5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化254】

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実施例112、ステップEからFまでに類似した手順で、(5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブチルチオ)-3-メチルブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例164、ステップA、最速溶離異性体)から、表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C18 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、速溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 17.9分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.63 Hz, 4H), 7.14 (t, J = 7.73 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 5.38, 7.14 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 6.85, 13.89 Hz, 1H), 3.57 (q, J = 6.59 Hz, 1H), 3.24 - 3.32 (m, J = 5.28 Hz, 1H), 3.14 - 3.20 (m, J = 4.70 Hz, 2H), 2.34 (qd, J = 6.77, 13.52 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.85 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.85 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 570.0 [M]⁺。

【0540】

［実施例１６７］
2-((2R,5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化255】

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実施例166における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 18.3分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.31 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.18 - 7.25 (m, J = 0.98, 2.15 Hz, 1H), 7.05 - 7.16 (m, 4H), 6.75 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 4.71 - 4.84 (m, J = 1.76 Hz, 3H), 3.89 (dd, J = 6.16, 13.79 Hz, 1H), 3.50 - 3.63 (m, 1H), 3.35 (dd, J = 5.48, 14.09 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 5.28, 11.15 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.08 (d, J = 6.65 Hz, 3H), 0.97 (s, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 570.0 [M]⁺。

【0541】

［実施例１６８］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【0542】

ステップA. (5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブチルチオ)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン又は(5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化256】

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ステップBにおける(R)-(+)-1,2-エポキシブタンをラセミ3,3-ジメチル-1,2-エポキシブタンに代えた、実施例162のステップAからFまでに記載されたものに類似した手順で、(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール(中間体A2)から上記化合物を調製した。粗生成物を逆相分取HPLCにより精製し（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中50％から90％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）、表題化合物を白色泡として得た(t_R = 15.3分及びt_R = 15.9分)。両異性体の質量スペクトル(ESI) m/z = 494.2 [M]⁺。

【0543】

ステップB. 2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化257】

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実施例112、ステップEからFまでに類似した手順で、(5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)-3-メチルブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(ステップA、最遅溶離異性体)から、表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C18 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、速溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 20.5分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.33 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.27 - 7.30 (m, 3H), 7.08 - 7.23 (m, 3H), 5.34 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 6.26 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.59, 13.69 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.12 (d, J = 6.26 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 2.35, 13.69 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.78 (s, 9H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 584.0 [M]⁺。

【0544】

［実施例１６９］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化258】

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実施例168における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 21.2分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.27 - 7.48 (m, 4H), 7.06 - 7.21 (m, 3H), 6.98 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 10.17 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 10.17 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 4.89, 6.85 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 10.37, 13.50 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 2.15, 10.37 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 7.04, 16.24 Hz, 1H), 2.86 - 3.00 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.77 (s, 9H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 583.8 [M]⁺。

【0545】

［実施例１７０］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化259】

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【0546】

N-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド

【化260】

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上記化合物を以下の手順で合成した:
DCM (2.250 mL)中の、塩化メタンスルホニル(0.696 mL、9.00 mmol)及びピリジン(2.250 mL)の溶液に、2-フルオロアニリン(0.867 mL、9.00 mmol)を室温で加えた。反応物を50℃で5時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、一晩撹拌した。ジエチルエーテル(20 mL)を、反応物に加え、混合物をH₂O (2回、20 mL)及びブライン(20 mL)で洗浄した。有機層はNa₂SO₄で乾燥した。濃縮してから、粗物質をシリカゲルの栓に吸着させ、ヘキサン類中10％と20％アセトンの2段階均一濃度法で溶離する、シリカゲルカラム(80 g)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、N-(2-フルオロフェニル)プロパン-2-スルホンアミドをオフホワイトの固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.54 - 7.67 (m, 1H), 7.10 - 7.25 (m, 3H), 6.36 - 6.65 (m, 1H), 3.06 (s, 3H)。

【0547】

【化261】

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ステップDにおけるエタンチオールをN-(2-フルオロフェニル)メチルスルホンアミドに代えた、実施例112のステップDからFまでに類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例112、ステップC)から、表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C18 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、速溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 18.5分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.46 - 7.52 (m, J = 1.57 Hz, 1H), 7.35 - 7.44 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.41 Hz, 3H), 7.14 - 7.26 (m, 6H), 7.05 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.89 - 4.98 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.41 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 8.71, 14.77 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 4.70, 14.87 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 3.23, 6.36 Hz, 3H), 2.93 (br. s, 3H), 1.80 - 1.98 (m, 1H), 1.49 - 1.64 (m, 1H), 0.48 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 623.1 [M]⁺。

【0548】

［実施例１７１］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化262】

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実施例170における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 19.1分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.52 - 7.61 (m, J = 1.57 Hz, 1H), 7.40 - 7.49 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.16 - 7.28 (m, 4H), 7.11 (t, J = 1.66 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.62 - 4.75 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 9.59, 14.67 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 3.72, 14.87 Hz, 1H), 2.99 - 3.09 (m, 1H), 2.93 (d, J = 0.78 Hz, 3H), 2.82 (dd, J = 7.14, 16.14 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 1.88 - 2.06 (m, 1H), 1.46 - 1.63 (m, 1H), 0.52 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 623.1 [M]⁺。

【0549】

［実施例１７２］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)プロパン-2-イルスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)プロパン-2-イルスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化263】

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【0550】

N-(2-フルオロフェニル)プロパン-2-スルホンアミド

【化264】

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上記化合物を以下の手順で合成した:
DCM (2 mL)中、2-プロパンスルホニルクロリド(1.011 mL、9.00 mmol)とピリジン(2 mL)の溶液に、室温で、2-フルオロアニリン(0.867 mL、9.00 mmol)を加え、反応物を50℃で5時間、次いで室温で一晩撹拌した。ジエチルエーテル(20 mL)を反応物に加え、混合物をH₂O (2回、20 mL)及びブライン(20 mL)で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥した。濃縮後、粗物質をシリカゲルの栓に吸着させ、ヘキサン類中10％と20％アセトンの2段階均一濃度法で溶離する、シリカゲルカラム(80 g)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体として、N-(2-フルオロフェニル)プロパン-2-スルホンアミドを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.64 - 7.73 (m, 1H), 7.05 - 7.22 (m, 3H), 6.35 - 6.54 (m, 1H), 3.17 - 3.39 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.85 Hz, 6H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 240.2 [M + Na]⁺。

【0551】

ステップDにおけるエタンチオールをN-(2-フルオロフェニル)イソプロピルスルホンアミドに代えた、実施例112のステップDからFまでに類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例112、ステップC)から、表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C18 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、速溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 20.5分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (dt, J = 1.47, 7.97 Hz, 1H), 7.34 - 7.43 (m, J = 1.47, 4.79 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.26 - 7.28 (m, 1H), 7.13 - 7.25 (m, 6H), 7.04 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.89 - 4.98 (m, 1H), 4.77 - 4.87 (m, 1H), 4.37 (t, J = 6.16 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 4.50, 14.87 Hz, 1H), 2.92 - 3.28 (m, 4H), 1.90 (quind, J = 7.53, 15.06 Hz, 1H), 1.47 - 1.63 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.85 Hz, 6H), 0.45 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 651.2 [M]⁺。

【0552】

［実施例１７３］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)プロパン-2-イルスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)プロパン-2-イルスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化265】

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実施例172における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 21.1分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (dt, J = 1.47, 7.97 Hz, 1H), 7.35 - 7.45 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.15 - 7.27 (m, 4H), 7.10 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 9.98 Hz, 1H), 4.58 - 4.73 (m, 2H), 4.40 - 4.56 (m, 1H), 3.65 - 3.80 (m, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.76 - 2.92 (m, 1H), 2.53 (dd, J = 4.89, 16.04 Hz, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.43 - 1.60 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.04 Hz, 6H), 0.48 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 651.1 [M]⁺。

【0553】

［実施例１７４］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)-1-メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)-1-メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【0554】

N-(2-フルオロフェニル)-1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミド

【化266】

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上記化合物を以下の手順で合成した:
かくはん子付きの、アルゴンで冷却した50mLの丸底フラスコを、ドライボックス内で、(π-アリル)パラジウム(II)クロリドダイマー(0.014 g、0.037 mmol)、2-ジ-t-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2',4',6'-トリ-i-イソプロピルビフェニル(0.053 g、0.111 mmol)、炭酸カリウム(0.714 mL、11.84 mmol)及び1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミド(1.0 g、7.40 mmol)で満たした。ボックスから取り出し、混合物を2-メチルテトラヒドロフラン(24.7 mL)で希釈し、1-ブロモ-2-フルオロベンゼン(0.731 mL、6.66 mmol)を加えた。反応物を周囲温度下で15分間撹拌し、事前に80℃に加熱した浴槽内に置いた。反応物を週末の間撹拌した。反応物を20mLの飽和塩化アンモニウム溶液中で希釈し、ジエチルエーテル(3 x 30 mL)で抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過、濃縮して赤みがかった粗油を得た。粗物質をシリカゲルの栓に吸着させ、ヘキサン類中アセトン0％から20％を4ずつ増やしていく段階勾配法で溶離する、Redi-Sepのプレパックシリカゲルカラム(80g)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、N-(2-フルオロフェニル)-1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミドを淡黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.64 (dd, J = 7.34, 9.10 Hz, 1H), 7.07 - 7.23 (m, 3H), 6.43 - 6.64 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.29 - 1.38 (m, 2H), 0.71 - 0.79 (m, 2H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 230.2 [M + H]⁺。

【0555】

上記化合物を以下の手順で合成した:
かくはん子付きの、アルゴンで冷却した50mLの丸底フラスコを、ドライボックス内で、(π-アリル)パラジウム(II)クロリドダイマー(0.014 g、0.037 mmol)、2-ジ-t-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2',4',6'-トリ-i-イソプロピルビフェニル(0.053 g、0.111 mmol)、炭酸カリウム(0.714 mL、11.84 mmol)及び1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミド(1.0 g、7.40 mmol)で満たした。ボックスから取り出し、混合物を2-メチルテトラヒドロフラン(24.7 mL)で希釈し、1-ブロモ-2-フルオロベンゼン(0.731 mL、6.66 mmol)を加えた。反応物を周囲温度下で15分間撹拌させ、次いで、事前に80℃に加熱した浴槽内に置いた。反応物を週末の間撹拌した。反応物を20mLの飽和塩化アンモニウム溶液中で希釈し、ジエチルエーテル(3 x 30 mL)で抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過、濃縮して赤みがかった粗油を得た。粗物質をシリカゲルの栓に吸着させ、ヘキサン類中アセトン0％から20％を4ずつ増やしていく段階勾配法で溶離する、Redi-Sepのプレパックシリカゲルカラム(80g)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、N-(2-フルオロフェニル)-1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミドを淡黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.64 (dd, J = 7.34, 9.10 Hz, 1H), 7.07 - 7.23 (m, 3H), 6.43 - 6.64 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.29 - 1.38 (m, 2H), 0.71 - 0.79 (m, 2H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 230.2 [M + H]⁺。

【0556】

【化267】

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ステップDにおけるエタンチオールをN-(2-フルオロフェニル)メチルシクロプロパンスルホンアミドに代えた、実施例112のステップDからFに類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例112、ステップC)から表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C18 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、速溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 21.0分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.60 (t, J = 7.24 Hz, 1H), 7.28 - 7.41 (m, 3H), 7.11 - 7.26 (m, 7H), 7.03 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.31 - 4.51 (m, 2H), 3.84 (dd, J = 4.40, 14.97 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 6.46, 9.59 Hz, 2H), 1.82 - 1.97 (m, 1H), 1.54 (s, 5H), 0.99 - 1.19 (m, 2H), 0.66 (s, 2H), 0.46 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 663.0 [M]⁺。

【0557】

［実施例１７５］
実施例175
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)-1-メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)-1-メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化268】

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実施例174における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 21.7分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.54 - 7.66 (m, 1H), 7.33 - 7.42 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.10 - 7.26 (m, 5H), 6.96 - 7.09 (m, 3H), 6.87 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 9.98 Hz, 1H), 4.58 - 4.73 (m, 2H), 4.42 - 4.57 (m, 1H), 3.65 - 3.87 (m, 1H), 2.94 - 3.08 (m, 1H), 2.74 - 2.92 (m, 1H), 2.41 - 2.58 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.43 - 1.59 (m, 4H), 0.96 - 1.19 (m, 2H), 0.59 - 0.73 (m, 2H), 0.48 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 663.1 [M]⁺。

【0558】

［実施例１７６］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化269】

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【0559】

N-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロプロパンスルホンアミド

【化270】

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上記化合物を以下の手順で合成した:
DCM (1.8 mL)中の、2-アミノ-3-フルオロピリジン(0.797 g、7.11 mmol)及びピリジン(1.8 mL)の溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド(0.725 mL、7.11 mmol)を室温下で加えた。反応物を50℃で5時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、一晩撹拌した。ジエチルエーテル(20 mL)を反応物に加え、混合物をH₂O (2回、20 mL)及びブライン(20 mL)で洗浄した。有機層はNa₂SO₄で乾燥した。濃縮後、粗物質をシリカゲルの栓に吸着させ、ヘキサン類中10％、20％及び30％のアセトンの3段階均一濃度法で溶離する、シリカゲルカラム(80g)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、N-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロプロパンスルホンアミドを白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (bs, 1H), 7.43 − 7.46 (m, 2H), 7.02 (bs, 1H), 3.27 (bs, 1H), 1.45 − 1.48 (m, 2H), 1.12 − 1.14 (m, 2H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 217.2 [M + H]⁺。

【0560】

【化271】

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ステップDにおけるエタンチオールをN-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロプロパンスルホンアミドに代えた、実施例112のステップDからFまでに類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例112、ステップC)から表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C18 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、速溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 18.4分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.35 (d, J = 3.72 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.61 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 4.11, 8.22 Hz, 1H), 7.28 - 7.30 (m, 1H), 7.15 - 7.25 (m, 4H), 7.02 - 7.13 (m, J = 8.41 Hz, 3H), 4.99 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.41 - 4.63 (m, 2H), 3.81 - 3.97 (m, 1H), 3.00 - 3.12 (m, 3H), 2.49 - 2.65 (m, 1H), 1.93 - 2.08 (m, 1H), 1.50 - 1.64 (m, 1H), 0.95 - 1.17 (m, 4H), 0.50 (s, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 650.0 [M]⁺。

【0561】

［実施例１７７］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化272】

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実施例176における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 19.0分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.33 (d, J = 4.50 Hz, 1H), 7.55 - 7.65 (m, J = 1.37, 17.22 Hz, 1H), 7.32 - 7.41 (m, J = 4.50 Hz, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.12 - 7.20 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.52 - 4.70 (m, 3H), 3.79 - 3.98 (m, 1H), 2.95 - 3.08 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 4.50, 15.85 Hz, 1H), 2.45 - 2.57 (m, 1H), 1.96 - 2.13 (m, 1H), 1.45 - 1.61 (m, 1H), 0.94 - 1.19 (m, 4H), 0.50 (m, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 650.1 [M]⁺。

【0562】

［実施例１７８］
N-((S)-2-((2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)ブチル)-N-(ピリジン-2-イル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)ブチル)-N-(ピリジン-2-イル)シクロプロパンスルホンアミド

【化273】

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【0563】

N-(ピリジン-2-イル)シクロプロパンスルホンアミド

【化274】

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以下の手順に従って、上記化合物を合成した:
DCM (1. 8 mL)中の、2-アミノピリジン(0.669 g、7.11 mmol)及びピリジン(1.8 mL)の溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド(0.725 mL、7.11 mmol)を室温下で加えた。反応物を50℃で5時間撹拌し、室温まで冷却し、一晩撹拌した。ジエチルエーテル(20 mL)を反応物に加え、混合物をH₂O (2回、20 mL)及びブライン(20 mL)で洗浄した。有機層はNa₂SO₄で乾燥した。濃縮後、沈殿物が観察され、溶液は濾過し、DCM (2 mL)ですすいで乾燥した。沈殿物は所望する生成物に一致し、さらに精製することのないまま使用した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.19 - 8.39 (m, 1H), 7.74 (ddd, J = 1.86, 7.09, 8.85 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J = 0.98, 5.77, 6.94 Hz, 1H), 2.64 (tt, J = 4.87, 8.05 Hz, 1H), 1.21 - 1.30 (m, 2H), 0.93 - 1.05 (m, 2H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 199.2 [M + H]⁺。

【0564】

【化275】

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ステップDにおけるエタンチオールをN-(ピリジン-2-イル)シクロプロパンスルホンアミドに代えた、実施例112のステップDからEに記載されたものに類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例112、ステップC)から表題化合物の1つを調製した。粗成生物をヘキサン類中10％と25％アセトンの2段階均一濃度法で溶離する、シリカゲルカラム(40g)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、速溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.46 (dd, J = 1.27, 4.79 Hz, 1H), 7.74 - 7.86 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 7.17 - 7.27 (m, 5H), 7.11 (t, J = 7.92 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.75 - 5.95 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 1.76, 17.02 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 1.96, 10.17 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 9.00, 14.28 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 3.72, 8.61 Hz, 1H), 3.91 - 4.05 (m, 1H), 2.93 (br. s., 1H), 2.71 - 2.84 (m, 1H), 2.40 - 2.50 (m, 1H), 2.28 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 2.03 (td, J = 7.16, 8.36 Hz, 1H), 1.25 - 1.37 (m, 1H), 0.83 - 1.13 (m, 6H), 0.59 (t, J = 7.63 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 636.1 [M + Na]⁺。

【0565】

［実施例１７９］
N-((S)-2-((2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)ブチル)-N-(ピリジン-2-イル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)ブチル)-N-(ピリジン-2-イル)シクロプロパンスルホンアミド

【化276】

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実施例178における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.38 (td, J = 1.10, 3.86 Hz, 1H), 7.66 - 7.78 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 7.04 - 7.23 (m, 6H), 6.78 - 6.93 (m, 3H), 5.66 - 5.89 (m, 1H), 4.97 - 5.16 (m, 2H), 4.53 - 4.81 (m, 3H), 3.92 - 4.10 (m, 2H), 2.79 - 2.93 (m, 1H), 2.57 - 2.77 (m, 2H), 2.38 - 2.49 (m, 1H), 1.84 - 2.00 (m, 1H), 1.55 - 1.59 (m, 1H), 0.80 - 1.03 (m, 4H), 0.48 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 636.1 [M + Na]⁺。

【0566】

［実施例１８０］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1-(N-(ピリジン-2-イル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1-(N-(ピリジン-2-イル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸

【化277】

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実施例112、ステップFに類似した手順で、実施例178における速溶離異性体から表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C18 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 19.4分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.47 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.80 - 7.89 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 7.11 - 7.29 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 7.92, 11.25 Hz, 3H), 4.68 - 4.86 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.13 (d, J = 12.91 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 7.04, 16.04 Hz, 1H), 2.93 (br. s., 1H), 2.67 (dd, J = 5.18, 16.14 Hz, 1H), 2.41 - 2.54 (m, 1H), 1.91 - 2.08 (m, 1H), 1.57 - 1.74 (m, 1H), 0.89 - 1.11 (m, 4H), 0.59 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 632.2 [M]⁺。

【0567】

［実施例１８１］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1-(N-(ピリジン-2-イル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1-(N-(ピリジン-2-イル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸

【化278】

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実施例112、ステップFに記載されたものに類似した手順で、N-((S)-2-((2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)ブチル)-N-(ピリジン-2-イル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)ブチル)-N-(ピリジン-2-イル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例179、つまり実施例178の遅溶離異性体)から表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C18 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 18.7分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.48 (d, J = 1.17 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 1.86, 7.78 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 7.18 - 7.28 (m, 6H), 6.95 - 7.07 (m, J = 8.22 Hz, 3H), 4.66 - 4.88 (m, 3H), 4.49 (t, J = 6.36 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 4.30, 14.28 Hz, 1H), 2.96 - 3.17 (m, 3H), 2.47 - 2.57 (m, 1H), 1.91 - 2.08 (m, 1H), 1.59 - 1.76 (m, 1H), 1.09 (d, J = 4.89 Hz, 2H), 0.91 - 1.02 (m, 2H), 0.58 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 632.2 [M]⁺。

【0568】

［実施例１８２］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン -2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化279】

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【0569】

ステップDにおけるエタンチオールをtert-ブチルチオールに代えた、実施例112のステップAからFまでに類似した手順で、(1R,2R)-2-アミノ-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(3-クロロフェニル)エタノール(中間体D5)から表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C18 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、速溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 18.4分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.40 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.26 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 1.59, 7.97 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 6.06 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 6.06 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 8.71, 13.79 Hz, 1H), 3.69 (bs, 1H), 2.87 - 3.19 (m, 3H), 2.10 - 2.29 (m, 1H), 1.60 - 1.78 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.59 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 574.0 [M]⁺。

【0570】

［実施例１８３］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-5-(4-クロロ -3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化280】

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実施例182における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 18.9分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.32 - 7.39 (m, 1H), 7.08 - 7.24 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 1.57, 9.39 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 9.78, 13.50 Hz, 1H), 2.88 - 3.27 (m, 4H), 2.13 - 2.28 (m, 1H), 1.61 - 1.74 (m, 1H), 1.41 - 1.47 (m, 9H), 0.59 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 574.2 [M]⁺。

【0571】

［実施例１８４］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(オキセタン-3-イルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(オキセタン-3-イルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化281】

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【0572】

オキセタン-3-チオール

【化282】

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硫化水素ナトリウム(183 mg、3.26 mmol)を、3-ヨードオキセタン(0.500 mL、2.72 mmol)を含むDMF (2.72 mL)溶液に加えて上記化合物を合成した。混合物を50℃のアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。次いで、反応物を冷却し、ジエチルエーテル(3 x 10 mL)と水に(10 mL)に分けた。有機層を1つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥、デカントし、溶媒が1mLになるまで、真空下で溶媒を取り除いた。この生成物を、さらに精製することなく溶液として使用した。

【0573】

ステップDにおけるtert-ブチルチオールをオキセタン-3-チオールに代えた、実施例182のステップAからHまでに類似した手順で、(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール(中間体A2)から表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C18 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、速溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た(t_R = 15.9分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.35 (s, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.23 - 7.26 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.86 - 5.13 (m, 6H), 4.74 (dd, J = 5.67, 6.65 Hz, 1H), 4.33 - 4.45 (m, 1H), 3.91 - 4.05 (m, 1H), 3.39 - 3.54 (m, 1H), 3.04 - 3.19 (m, 2H), 2.86 (d, J = 16.43 Hz, 1H), 2.04 - 2.17 (m, 1H), 1.50 - 1.70 (m, 1H), 0.58 (t, J = 7.43 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 556.0 [M]⁺。

【0574】

［実施例１８５］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(オキセタン-3-イルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(オキセタン -3-イルスルホニル)ブタン -2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化283】

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実施例184における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の１つを白色泡として得た(t_R = 15.8分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.32 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.19 - 7.24 (m, 1H), 7.08 - 7.16 (m, 3H), 7.06 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 4.88 - 5.11 (m, 5H), 4.72 (s, 2H), 4.31 - 4.49 (m, 1H), 3.91 - 4.13 (m, 1H), 3.26 - 3.43 (m, 1H), 3.01 - 3.23 (m, 2H), 2.78 - 2.90 (m, 1H), 2.09 - 2.23 (m, 1H), 1.55 - 1.75 (m, 1H), 0.58 (td, J = 7.04, 14.87 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 556.1 [M]⁺。

【0575】

［実施例１８６］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ -4-((S)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸

【化284】

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【0576】

テトラヒドロ-2H-ピラン-4-チオール

【化285】

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硫化水素ナトリウム(47.6 mg、0.849 mmol)を、4-ヨードテトラヒドロ-2h-ピラン(0.150 mL、0.707 mmol)を含むDMF(0.707 mL)溶液に加えて上記化合物を合成した。得られた混合物を、50℃のアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。反応物を冷却し、ジエチルエーテル(3 x 10 mL)と水(10 mL)に分けた。有機層を１つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥、デカントし、溶媒が1mLになるまで、真空下で溶媒を取り除いた。この生成物を、さらに精製することなく溶液として使用した。

【0577】

ステップDにおけるtert-ブチルチオールをテトラヒドロ-2H-ピラン-4-チオールに代えた、実施例162のステップAからHまでに類似した手順で、(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール(中間体A2)から、表題化合物の１つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C18 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、速溶離異性体として、表題化合物の１つを白色泡として得た(t_R = 16.0分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.19 - 7.28 (m, 5H), 7.15 (d, J = 0.98 Hz, 1H), 7.05 - 7.12 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 6.46 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.62 (t, J = 5.97 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 9.78 Hz, 2H), 3.90 (br. s., 1H), 3.24 - 3.41 (m, 3H), 2.95 - 3.09 (m, 3H), 2.75 - 2.91 (m, 2H), 1.89 (d, J = 11.54 Hz, 5H), 1.40 - 1.65 (m, 1H), 0.47 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 584.0 [M]⁺。

【0578】

［実施例１８７］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ -4-((S)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸

【化286】

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実施例186における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の１つを白色泡として得た(t_R = 16.6分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.31 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.18 - 7.24 (m, 1H), 7.04 - 7.17 (m, 4H), 6.82 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 9.59 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 9.78 Hz, 2H), 4.10 - 4.25 (m, 2H), 3.94 - 4.08 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.82 - 3.24 (m, 4H), 1.85 - 2.28 (m, 5H), 1.55 - 1.76 (m, 1H), 0.56 (t, J = 7.43 Hz, 3H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 584.1 [M]⁺。

【0579】

［実施例１８８］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル -2-(N-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル -2-(N-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化287】

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ステップDにおけるエタンチオールをN-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例176参照)に代えた、実施例112のステップDからFに類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン(実施例154、ステップB)から表題化合物の１つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C18 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中25％から75％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、30分法）により精製し、速溶離異性体として、表題化合物の１つを白色泡として得た(t_R = 18.9分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 - 8.31 (m, 1H), 7.46 - 7.58 (m, 1H), 7.20 - 7.31 (m, 5H), 7.07 - 7.18 (m, 4H), 4.93 - 5.11 (m, 1H), 4.69 - 4.87 (m, 1H), 4.25 - 4.41 (m, 2H), 3.66 - 3.94 (m, 1H), 2.86 - 3.18 (m, 3H), 2.48 (bs, 2H), 1.27 - 1.50 (m, 1H), 0.82 - 1.11 (m, 5H), 0.22 - 0.57 (m, 2H), -0.12 - 0.12 (m, 1H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 662.0 [M]⁺。

【0580】

［実施例１８９］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(3-フルオロピリジン -2-イル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル -2-(N-(3-フルオロピリジン -2-イル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化288】

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実施例188における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の１つを白色泡として得た(t_R = 19.9分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.27 - 8.40 (m, 1H), 7.55 - 7.69 (m, 1H), 7.33 - 7.46 (m, 1H), 7.27 (s, 8H), 4.99 (d, J = 9.98 Hz, 1H), 4.58 - 4.75 (m, 2H), 3.90 - 4.19 (m, 1H), 2.88 - 3.06 (m, 1H), 2.49 - 2.73 (m, 2H), 1.98- 2.09 (m, 2H), 0.96 - 1.14 (m, 5H), 0.21 - 0.51 (m, 2H), -0.36から-0.19 (m, 1H), -0.99から-0.80 (m, 1H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 662.0 [M]⁺。

【0581】

［実施例１９０］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ブタン -2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化289】

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ステップDにおけるエタンチオールをシクロプロピルメタンチオール(実施例212、ステップAに記載されたものに類似した手順で、準ずるアルキルマグネシウムブロミド又はサルヒュア（sulfure）から調製)に代えた、実施例112、ステップDからFに似た手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例112、ステップC)から表題化合物の１つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLCにより精製し（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中45％から65％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、20分法）、速溶離異性体として、表題化合物の１つを白色泡として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δppm 0.37 - 0.47 (m, 2 H) 0.57 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 0.74 - 0.83 (m, 2 H) 1.16 - 1.25 (m, 1 H) 1.62 (ddd, J=13.94, 7.58, 4.40 Hz, 1 H) 2.16 (ddd, J=14.18, 9.66, 7.46 Hz, 1 H) 2.91 - 3.08 (m, 3 H) 3.08 - 3.17 (m, 2 H) 3.44 (br. s., 1 H) 4.04 (br. s., 1 H) 4.72 (t, J=6.11 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 5.10 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 7.00 - 7.06 (m, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 1 H) 7.21 - 7.32 (m, 4 H) 7.35 (d, J=8.56 Hz, 2 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 554 [M+1]。

【0582】

［実施例１９１］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化290】

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実施例190における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の１つを白色泡として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δppm 0.43 (d, J=4.65 Hz, 2 H) 0.57 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 0.75 - 0.85 (m, 2 H) 1.16 - 1.25 (m, 1 H) 1.54 - 1.69 (m, 1 H) 2.12 - 2.23 (m, 1 H) 2.85 - 3.08 (m, 4 H) 3.24 (dd, J=16.38, 6.85 Hz, 1 H) 3.34 (br. s., 1 H) 4.10 (br. s., 1 H) 4.69 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.74 (dd, J=6.60, 4.89 Hz, 1 H) 5.04 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 3 H) 7.21 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.29 - 7.37 (m, 2 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 554 [M+1]。

【0583】

［実施例１９２］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-3-メチル-1-(N-フェニルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-3-メチル-1-(N-フェニルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化291】

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【0584】

ステップA. (5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)-3-メチルブタン-2-イル)モルホリン-3-オン及び(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)-3-メチルブタン-2-イル)モルホリン-3-オン

【化292】

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【0585】

(R)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)-3-メチルブタン-2-イル4-ブロモベンゼンスルホン酸及び(S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)-3-メチルブタン-2-イル4-ブロモベンゼンスルホン酸

【化293】

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ステップAにおける(R)-2-エチルオキシランを、ラセミ1,2-エポキシ-3-メチルブタンに代えた、中間体G全般のステップA及びBで記載されたものに類似した手順で、3,4-ジメトキシベンジルアルコールから上記化合物を調製した。

【0586】

ステップBにおける(R)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル4-ブロモベンゼンスルホン酸を、(R)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)-3-メチルブタン-2-イル4-ブロモベンゼンスルホン酸及び(S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)-3-メチルブタン-2-イル4-ブロモベンゼンスルホン酸の混合物に代えた、実施例112、ステップBに記載されたものに類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例112、ステップA)から表題化合物を調製した。

【0587】

ステップB. (5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)モルホリン-3-オン)及び(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシ -3-メチルブタン-2-イル)モルホリン-3-オン

【化294】

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実施例112、ステップCに類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)-3-メチルブタン-2-イル)モルホリン-3-オン及び(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)-3-メチルブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例192、ステップA)から表題化合物の１つを調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中30から40％アセトンの勾配溶離）により、表題化合物の1つを第1（速）溶離ピークとして得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δppm 0.92 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.09 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 2.47 (dd, J=11.00, 4.16 Hz, 1 H) 2.71 (dt, J=10.94, 6.63 Hz, 1 H) 3.48 (d, J=12.47 Hz, 1 H) 3.55 - 3.65 (m, 1 H) 4.38 - 4.53 (m, 3 H) 4.62 (d, J=16.87 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.94 - 7.01 (m, 4 H) 7.08 (t, J=1.71 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H)

【0588】

2つ目の化合物を第2（遅）溶離ピークとして得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δppm 0.82 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 0.80 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 2.24 (m, 1 H) 2.33 - 2.44 (m, 1 H) 3.44 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 3.74 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 3.90 (s, 1 H) 4.39 - 4.54 (m, 2 H) 4.60 - 4.75 (m, 2 H) 6.83 (dt, J=7.76, 1.38 Hz, 1 H) 7.04 - 7.22 (m, 4 H) 7.22 - 7.25 (m, 1 H) 7.31 (m, 2 H)

【0589】

ステップC. 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-3-メチル -1-(N-フェニルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-3-メチル -1-(N-フェニルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化295】

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ステップDにおけるエタンチオールを、実施例133でN-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミドの調製として記載された手順に類似した手順で調製したN-フェニルシクロプロパンスルホンアミドに代えた、実施例112のステップDからFに似た手順で、((5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例192、ステップB)から表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中45％から65％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、20分法）により精製し、速溶離ピークとして、表題化合物の1つを白色泡として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δppm 0.58 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 0.72 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 0.87 - 0.97 (m, 2 H) 0.99 - 1.11 (m, 2 H) 2.23 (dt, J=8.80, 6.85 Hz, 1 H) 2.33 - 2.39 (m, 1 H) 2.89 - 2.95 (m, 1 H) 3.04 (t, J=6.36 Hz, 2 H) 3.97 (dd, J=14.55, 3.30 Hz, 1 H) 4.31 (t, J=6.36 Hz, 1 H) 4.54 (dd, J=14.55, 9.66 Hz, 1 H) 4.90 - 4.97 (m, 2 H) 7.02 - 7.07 (m, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.17 - 7.23 (m, 2 H) 7.23 - 7.30 (m, 3 H) 7.34 - 7.39 (m, 1 H) 7.43 - 7.49 (m, 2 H) 7.49 - 7.54 (m, 2 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 645 [M+1]。

【0590】

［実施例１９３］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-3-メチル -1-(N-フェニルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-3-メチル-1-(N-フェニルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化296】

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ステップDにおけるエタンチオールを、実施例133でN-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミドの調製として記載された方法に類似した方法で調製したN-フェニルシクロプロパンスルホンアミドに代えた、実施例112のステップDからFまでに似た手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例192、ステップB)から、表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中45％から65％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、20分法）により精製し、表題化合物の1つを第1（速）溶離ピークとして得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δppm 0.77 (br. s., 3 H) 0.87 - 1.05 (m, 7 H) 2.28 - 2.43 (m, 2 H) 2.99 - 3.22 (m, 3 H) 4.06 (br. s., 1 H) 4.21 - 4.45 (m, 1 H) 4.73 - 4.92 (m, 3 H) 7.01 - 7.35 (m, 13 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 645 [M+1]。

【0591】

［実施例１９４］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン -2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン -2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(異性体1)

【化297】

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【0592】

ステップA. (5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ペンタン-2-イル)モルホリン-3-オン及び(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ペンタン-2-イル)モルホリン-3-オン

【化298】

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【0593】

(R)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ペンタン-2-イル 4-ブロモベンゼンスルホン酸及び(S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ペンタン-2-イル 4-ブロモベンゼンスルホン酸

【化299】

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ステップAにおける(R)-2-エチルオキシランを、ラセミ1,2-エポキシペンタンに代えた、中間体G全般のステップA及びステップBに記載されたものに類似した方法で、3,4-ジメトキシベンジルアルコールから上記化合物を調製した。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δppm 0.88 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 1.27 - 1.41 (m, 2 H) 1.59 - 1.72 (m, 2 H) 3.47 - 3.52 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.29 - 4.40 (m, 2 H) 4.66 - 4.79 (m, 1 H) 6.72 - 6.77 (m, 1 H) 6.79 - 6.86 (m, 2 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 7.71 - 7.79 (m, 2 H)

【0594】

ステップBにおける(R)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル4-ブロモベンゼンスルホン酸を、(R)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ペンタン-2-イル4-ブロモベンゼンスルホン酸及び(S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ペンタン-2-イル4-ブロモベンゼンスルホン酸の混合物に代えた、実施例112のステップBに類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例112、ステップA)から表題化合物を調製した。

【0595】

ステップB. (5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-1-ヒドロキシペンタン -2-イル)モルホリン-3-オン及び(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシペンタン-2-イル)モルホリン-3-オン

【化300】

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実施例112、ステップCに類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ペンタン-2-イル)モルホリン-3-オン及び(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ペンタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例194、ステップA)から表題化合物を調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中30から40％酢酸エチルの勾配溶離）により、異性体1を速溶離ピークとして得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δppm 0.95 (t, J=7.21 Hz, 3 H) 1.29 - 1.38 (m, 1 H) 1.38 - 1.50 (m, 1 H) 1.85 (q, J=7.83 Hz, 2 H) 2.93 - 3.01 (m, 1 H) 3.53 (m, 1 H) 3.55 - 3.64 (m, 1 H) 4.38 - 4.60 (m, 4 H) 5.03 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 6.72 (dt, J=7.76, 1.38 Hz, 1 H) 6.92 - 7.01 (m, 2 H) 7.09 - 7.18 (m, 2 H) 7.22 - 7.36 (m, 3 H)

【0596】

2つ目の化合物を、第2（遅）溶離ピークとして得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δppm 0.63 - 0.72 (t, J=7.21 Hz, 3 H) 0.93 - 1.03 (m, 1 H) 1.08 - 1.19 (m, 1 H) 1.33 - 1.44 (m, 1 H) 1.81 - 1.91 (m, 1 H) 3.36 - 3.46 (m, 1 H) 3.54 (dd, J=11.37, 3.79 Hz, 1 H) 3.65 - 3.73 (m, 1 H) 4.36 - 4.41 (m, 2 H) 4.54 - 4.60 (m, 1 H) 4.60 - 4.66 (m, 1 H) 6.80 (dt, J=7.76, 1.38 Hz, 1 H) 7.04 - 7.17 (m, 4 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 7.24 - 7.33 (m, 2 H)

【0597】

ステップC. 2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化301】

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ステップDにおけるエタンチオールを2-メチルプロパン-2-チオールに代えた、実施例112のステップDからFまでに類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシペンタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例194、ステップB)から表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中40％から60％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、20分法）により精製し、表題化合物の1つを第１（速）溶離ピークとして得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δppm 0.58 (t, J=7.83Hz, 3 H) 0.73 - 0.82 (m, 1 H) 0.92 - 1.11 (m, 1 H) 1.37 - 1.54 (m, 10 H) 1.87 (br. s., 1 H) 2.21 (m, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 3.06 - 3.16 (m, 2 H) 3.95 (m, 1 H) 4.70 (t, J=5.99 Hz, 1 H) 4.94 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 5.16 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 7.04 - 7.07 (m, 1 H) 7.17 (m, 1 H) 7.22 - 7.39 (m, 6 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 570 [M+1]。

【0598】

［実施例１９５］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化302】

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実施例194、ステップCにおける第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δppm 0.57 (t, J=7.21 Hz, 3 H) 0.68 - 0.82 (m, 1 H) 0.97 - 1.09 (m, 1 H) 1.38 - 1.56 (m, 11 H) 2.14 - 2.30 (m, 1 H) 2.85 - 2.93 (m, 1 H) 2.98 (dd, J=16.26, 4.52 Hz, 1 H) 3.23 (dd, J=16.26, 7.21 Hz, 1 H) 3.43 (br. s., 1 H) 4.00 - 4.08 (m, 1 H) 4.67 - 4.75 (m, 2 H) 5.09 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.05 - 7.18 (m, 4 H) 7.18 - 7.35 (m, 3 H)
質量スペクトル(ESI) m/z = 570 [M+1]。

【0599】

［実施例１９６］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)-3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミドスルホンアミド)-3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化303】

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ステップDにおけるエタンチオールを、N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例133参照)に代えた、実施例112のステップDからFまでに類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例192、ステップB)から表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中40％から60％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、20分法）により精製し、表題化合物の1つを第1（速）溶離ピークとして得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δppm 0.58 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 0.70 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 0.87 - 1.03 (m, 3 H) 1.05 - 1.13 (m, 1 H) 2.10 - 2.21 (m, 1 H) 2.43 - 2.52 (m, 1 H) 3.02 - 3.13 (m, 3 H) 3.97 (dd, J=15.16, 3.42 Hz, 1 H) 4.33 (dd, J=14.67, 9.78 Hz, 1 H) 4.46 (t, J=6.48 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 5.13 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.14 - 7.33 (m, 9 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H) 7.59 (td, J=7.82, 1.47 Hz, 1 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 664 [M+1]。

【0600】

［実施例１９７］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)-3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)-3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化304】

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実施例196における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δppm 0.58 (d, J=6.36 Hz, 3 H) 0.69 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 0.87 - 1.03 (m, 4 H) 1.05 - 1.13 (m, 1 H) 2.12 - 2.23 (m, 1 H) 2.41 - 2.55 (m, 2 H) 2.75 (dd, J=15.77, 8.19 Hz, 1 H) 2.98 (br. s., 1 H) 3.96 (d, J=12.96 Hz, 1 H) 4.31 - 4.41 (m, 1 H) 4.67 (dd, J=8.07, 4.65 Hz, 1 H) 4.81 (d, J=10.03 Hz, 1 H) 5.09 (d, J=10.03 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.11 - 7.35 (m, 9 H) 7.36 - 7.46 (m, 1 H) 7.59 - 7.69 (m, 1 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 664 [M+1]。

【0601】

［実施例１９８］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)プロパン-2-イルスルホンアミド)-3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)プロパン-2-イルスルホンアミド)-3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化305】

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ステップDにおけるエタンチオールを、N-(2-フルオロフェニル)プロパン-2-スルホンアミド(実施例172参照)に代えた、実施例112のステップDからFまでに類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例192、ステップB)から表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中40％から60％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、20分法）により精製し、表題化合物の1つを第1（速）溶離ピークとして得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δppm 0.59 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 0.65 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.39 (dd, J=15.41, 6.85 Hz, 6 H) 2.06 - 2.16 (m, 1 H) 2.97 (br. s., 1 H) 3.02 - 3.12 (m, 2 H) 3.15 - 3.24 (m, 1 H) 3.90 (dd, J=15.28, 3.06 Hz, 1 H) 4.32 - 4.54 (m, 2 H) 4.96 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 5.08 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.12 - 7.32 (m, 9 H) 7.32 - 7.43 (m, 1 H) 7.75 (td, J=8.07, 1.22 Hz, 1 H)
質量スペクトル(ESI) m/z = 665 [M+1]。

【0602】

［実施例１９９］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)プロパン-2-イルスルホンアミド)-3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)プロパン-2-イルスルホンアミド)-3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化306】

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実施例198における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δppm 0.53 - 0.68 (m, 6 H) 1.35 - 1.43 (m, 6 H) 2.08 - 2.17 (m, 1 H) 2.50 (dd, J=16.02, 4.28 Hz, 1 H) 2.75 - 2.82 (m, 1 H) 3.10 - 3.25 (m, 2 H) 3.89 (d, J=14.43 Hz, 1 H) 4.51 (br. s., 1 H) 4.65 (dd, J=8.07, 4.40 Hz, 1 H) 4.78 (d, J=10.27 Hz, 1 H) 5.03 (d, J=10.03 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.09 - 7.33 (m, 9 H) 7.34 - 7.42 (m, 1 H) 7.74 (t, J=7.34 Hz, 1 H)
質量スペクトル(ESI) m/z = 665 [M+1]。

【0603】

［実施例２００］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-2-イルスルホンアミド)-3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-2-イルスルホンアミド)-3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化307】

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ステップDにおけるエタンチオールを、N-(2-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-2-スルホンアミド(実施例174のN-(2-フルオロフェニル)-1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミドの調製として記載されたものに似た方法で調製)に代えた、実施例112のステップDからFまでに類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例192、ステップB)から表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C18 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中40％から60％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、20分法）により精製し、表題化合物の1つを第1（速）溶離ピークとして得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δppm 0.50 - 0.74 (m, 6 H) 1.36 (s, 9 H) 2.01 - 2.14 (m, 1 H) 3.04 (br. s., 2 H) 3.91 (br. s., 2 H) 4.52 (br. s., 2 H) 4.92 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.01 (br. s., 1 H) 7.10 - 7.31 (m, 9 H) 7.31 - 7.38 (m, 1 H) 7.87 (br. s., 1 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 679 [M+1]。

【0604】

［実施例２０１］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-2-イルスルホンアミド)-3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-2-イルスルホンアミド)-3-メチルブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化308】

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実施例200における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δppm 0.48 - 0.71 (m, 6 H) 1.35 (s, 9 H) 2.00 - 2.16 (m, 2 H) 3.01 (br. s., 3 H) 3.91 (br. s., 1 H) 4.64 (br. s., 1 H) 4.76 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.92 (d, J=10.03 Hz, 1 H) 6.95 (br. s., 1 H) 7.10 - 7.31 (m, 9 H) 7.35 (br. s., 1 H) 7.83 (br. s., 1 H)。
質量スペクトル(ESI) m/z = 679 [M+1]。

【0605】

［実施例２０２］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1-(ピリジン-2-イルスルホニル)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1-(ピリジン-2-イルスルホニル)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸

【化309】

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ステップDにおけるエタンチオールを2-メルカプトピリジンに代えた、実施例112のステップDからFまでに類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例112、ステップC)から表題化合物の1つを得た。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中35％から55％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、20分法）により精製し、速溶離異性体として、表題化合物の１つを白色泡として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δppm 0.54 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.60 (ddd, J=14.09, 7.63, 3.91 Hz, 1 H) 2.11 - 2.23 (m, 1 H) 3.11 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 3.44 - 3.55 (m, 2 H) 4.39 (dd, J=15.06, 9.78 Hz, 1 H) 4.67 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 4.93 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 5.10 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.12 - 7.30 (m, 5 H) 7.32 - 7.37 (m, 2 H) 7.62 (ddd, J=7.73, 4.70, 1.08 Hz, 1 H) 8.01 - 8.07 (m, 1 H) 8.16 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.75 - 8.80 (m, 1 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 577 [M+1]。

【0606】

［実施例２０３］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1-(ピリジン-2-イルスルホニル)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1-(ピリジン-2-イルスルホニル)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸

【化310】

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実施例202における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δppm 0.56 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.57 - 1.68 (m, 1 H) 2.12 - 2.29 (m, 1 H) 3.05 - 3.20 (m, 3 H) 3.32 (m, 1 H) 4.37 (dd, J=14.48, 9.19 Hz, 1 H) 4.69 - 4.74 (m, 2 H) 5.18 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.07 - 7.36 (m, 7 H) 7.65 (ddd, J=7.63, 4.79, 1.08 Hz, 1 H) 8.05 (td, J=7.78, 1.66 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=4.11 Hz, 1 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 577 [M+1]。

【0607】

［実施例２０４］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化311】

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ステップDにおけるエタンチオールを、実施例133でN-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミドの調製として記載されたものに似た手順を使って調製したN-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミドに代えた、実施例112のステップDからFまでに類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例112、ステップC)から表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C18 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中40％から60％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、20分法）により精製し、速溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δppm 0.49 (t, J=7.46 Hz, 3 H) 0.87 - 1.09 (m, 4 H) 1.48 - 1.64 (m, 1 H) 1.85 - 1.94 (m, 1 H) 2.42 - 2.53 (m, 1 H) 2.97 - 3.15 (m, 2 H) 3.20 (br. s., 1 H) 3.69 - 3.82 (m, 1 H) 4.20 - 4.34 (m, 1 H) 4.48 (t, J=6.48 Hz, 1 H) 4.87 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 6.90 - 7.03 (m, 2 H) 7.03 - 7.13 (m, 1 H) 7.13 - 7.37 (m, 7 H) 7.38 - 7.54 (m, 1 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 667 [M+1]。

【0608】

［実施例２０５］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化312】

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実施例204における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δppm 0.50 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 0.90 - 1.10 (m, 4 H) 1.55 (ddd, J=14.31, 7.70, 4.65 Hz, 1 H) 1.94 (ddd, J=14.43, 8.68, 7.46 Hz, 1 H) 2.34 - 2.46 (m, 1 H) 2.66 (dd, J=16.02, 5.01 Hz, 1 H) 2.94 (dd, J=16.02, 7.46 Hz, 1 H) 3.03 (br. s., 1 H) 3.60 - 3.78 (m, 1 H) 4.37 (br. s., 1 H) 4.61 - 4.76 (m, 2 H) 4.89 (d, J=10.03 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.92 - 7.01 (m, 2 H) 7.01 - 7.14 (m, 3 H) 7.18 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.23 - 7.36 (m, 3 H) 7.44 - 7.57 (m, 1 H)
質量スペクトル(ESI) m/z = 667 [M+1]。

【0609】

［実施例２０６］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-シアノフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-シアノフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化313】

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ステップDにおけるエタンチオールを、実施例133でN-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミドの調製として記載されたものに似た手順を使って調製したN-(2-シアノフェニル)シクロプロパンスルホンアミドに代えた、実施例112のステップDからFまでに類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例112、ステップC)から表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C18 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中40％から60％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、20分法）により精製し、速溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δppm 0.52 (t, J=7.21 Hz, 3 H) 0.90 - 1.13 (m, 4 H) 1.54 (br. s., 1 H) 1.93 (dt, J=14.86, 7.61 Hz, 1 H) 2.50 - 2.69 (m, 1 H) 2.99 - 3.07 (m, 2 H) 3.30 (br. s., 1 H) 3.80 - 4.08 (m, 1 H) 4.28 - 4.54 (m, 2 H) 4.86 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 4.98 (br. s., 1 H) 6.99 - 7.08 (m, 1 H) 7.14 - 7.29 (m, 6 H) 7.33 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.45 - 7.56 (m, 1 H) 7.67 - 7.73 (m, 1 H) 7.76 (d, J=7.58 Hz, 1 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 656 [M+1]。

【0610】

［実施例２０７］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-シアノフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-シアノフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化314】

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実施例206における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δppm 0.54 (t, J=7.21 Hz, 3 H) 0.88 - 1.19 (m, 4 H) 1.55 (m., 1 H) 1.88 - 2.05 (m, 1 H) 2.43 - 2.73 (m, 3 H) 3.10 - 3.34 (m, 1 H) 3.81 - 4.03 (m, 1 H) 4.50 (m., 1 H) 4.58 - 4.78 (m, 2 H) 4.78 - 5.02 (m, 1 H) 6.85 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.00 - 7.12 (m, 3 H) 7.12 - 7.35 (m, 5 H) 7.47 - 7.56 (m, 1 H) 7.77 (d, J=7.58 Hz, 1 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 656 [M+1]。

【0611】

［実施例２０８］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化315】

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【0612】

ステップA. メチル2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(ベンジルチオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(ベンジルチオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化316】

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トルエン(5 mL)中の、メチル2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸並びにメチル2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(実施例214、ステップD；0.600 g、1.287 mmol)及びベンジルメルカプタン(0.755 mL、6.43 mmol)の溶液に、2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(1.863 g、7.72 mmol)を加え、得られた溶液を105℃で15時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮、後処理なしでシリカゲルに添加した。フラッシュクロマトグラフィー(24 g SiO₂、10％及び20％の酢酸エチル/ヘキサン類)により精製し、メチル2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(ベンジルチオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(ベンジルチオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテートを、ジアステレオマーの混合物として得た。

【0613】

ステップB. メチル2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(クロロスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(クロロスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化317】

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塩酸(1,4-dioxane中の4.0 M溶液；25.4 mL、101 mmol)中の、メチル2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(ベンジルチオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート並びにメチル2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(ベンジルチオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(実施例208、ステップA；0.660 g、1.153 mmol)及びヨードソベンゼン(0.837 g、3.80 mmol)を3時間勢いよく撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を真空下で乾燥し、表題生成物を得、さらに精製することなく、次のステップに持ち込んだ。

【0614】

ステップC. メチル2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)ブタン -2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化318】

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メチル2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(クロロスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(クロロスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(実施例208、ステップB)を0℃でDCM (10 mL)に溶解し、溶液に(S)-(+)-2-メチルピロリジン(0.213 mL、2.500 mmol)を加えた。反応物を室温までゆっくり温め、一晩撹拌した。反応物を飽和NH₄Cl水溶液でクエンチ、DCMで抽出し(2回)、ブラインで洗浄し、1つにまとめた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(24 g SiO₂、ヘキサン類中25％及び40％酢酸エチル)により精製し、メチル2-((5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテートを無色の油として得た。

【0615】

ステップD. 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化319】

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THF (1 mL)、メタノール(1 mL)及び水(2 mL)中の、メチル2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(実施例208、ステップC；0.250 g、0.418 mmol)の溶液に、室温で水素化リチウム一水塩(0.116 mL、4.18 mmol)を加えた。室温下で1.5時間撹拌した後、反応物を10％クエン酸で中和し、酢酸エチルで抽出し(2回)、ブラインで洗浄した。1つにまとめた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス）（溶離液：水中40-60％アセトニトリル、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、勾配溶離）により精製し、表題化合物の1つを速溶離異性体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δppm 0.56 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 1.30 (d, J=6.11 Hz, 3 H) 1.55 - 1.68 (m, 2 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H) 2.03 - 2.18 (m, 2 H) 2.88 (dd, J=13.69, 2.20 Hz, 1 H) 3.12 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 3.32 (dt, J=9.90, 7.27 Hz, 2 H) 3.41 (dq, J=6.88, 5.13 Hz, 1 H) 3.82 - 3.98 (m, 2 H) 4.77 (t, J=5.99 Hz, 1 H) 4.93 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 5.08 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 7.05 (dt, J=7.89, 1.56 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.20 - 7.31 (m, 9 H) 7.31 - 7.37 (m, 2 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 583 [M+1]。

【0616】

［実施例２０９］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化320】

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実施例208における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δppm 0.55 (t, J=7.46 Hz, 3 H) 1.29 (d, J=6.11 Hz, 3 H) 1.49 - 1.70 (m, 2 H) 1.80 - 1.93 (m, 1 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H) 2.03 - 2.23 (m, 2 H) 2.72 - 2.87 (m, 1 H) 2.98 (dd, J=16.38, 4.89 Hz, 1 H) 3.12 - 3.36 (m, 3 H) 3.36 - 3.47 (m, 1 H) 3.85 - 4.02 (m, 2 H) 4.69 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.77 (t, J=5.99 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 6.82 - 6.88 (m, 1 H) 7.04 - 7.08 (m, 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 3 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.31 Hz, 2 H)
質量スペクトル(ESI) m/z = 583 [M+1]。

【0617】

［実施例２１０］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化321】

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ステップCにおける(S)-(+)-2-メチルピロリジンを(R)-(-)-2-メチルピロリジンに代えた、実施例208のステップBからDに類似した手順で、メチル2-((5R,6R)-4-((S)-1-(ベンジルチオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(実施例208、ステップA)から表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C18 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中40％から60％MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1％ TFAを含む、20分法）により精製し、速溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δppm 0.56 (t, J=7.21 Hz, 3 H) 1.29 (d, J=6.11 Hz, 3 H) 1.56 - 1.72 (m, 2 H) 1.89 (dd, J=12.10, 5.99 Hz, 1 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H) 2.03 - 2.20 (m, 2 H) 2.88 (d, J=12.47 Hz, 1 H) 3.13 (br. s., 2 H) 3.30 (br. s., 1 H) 3.35 - 3.48 (m, 2 H) 3.79 - 3.93 (m, 2 H) 4.80 (t, J=5.62 Hz, 1 H) 4.92 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 5.06 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.09 - 7.19 (m, 1 H) 7.19 - 7.30 (m, 4 H) 7.33 (d, J=8.56 Hz, 2 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 583 [M+1]。

【0618】

［実施例２１１］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化322】

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実施例210における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δppm 0.56 (t, J=6.24 Hz, 3 H) 1.30 (d, J=6.11 Hz, 3 H) 1.54 - 1.71 (m, 2 H) 1.83 - 1.94 (m, 1 H) 1.94 - 2.04 (m, 1 H) 2.04 - 2.22 (m, 2 H) 2.83 (d, J=12.47 Hz, 1 H) 2.90 - 3.01 (m, 1 H) 3.21 (br. s., 1 H) 3.29 (dd, J=16.14, 5.62 Hz, 1 H) 3.36 - 3.47 (m, 2 H) 3.78 - 3.89 (m, 1 H) 3.89 - 4.03 (m, 1 H) 4.69 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 4.77 (br. s., 1 H) 5.00 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.08 - 7.17 (m, 3 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.31 (d, J=7.58 Hz, 6 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 583 [M+1]。

【0619】

［実施例２１２］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(シクロプロピルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(シクロプロピルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【0620】

【化323】

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【0621】

ステップA. シクロプロパンチオール

【化324】

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0℃でテトラヒドロフラン(25 mL、12.50 mmol)中、0.5 Mのシクロプロパンマグネシウムブロミドの溶液に、硫黄粉末(0.401 g、12.50 mmol)を小分けで加えた。混合物を50℃で3時間加熱し、0℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム(ジエチルエーテル中、1.0 Mである溶液；10.0 mL、10.0 mmol)を0℃で加えた。溶液を65℃で30分間加熱し、次いで0℃まで冷却した。水(1 mL)、5%のH₂SO₄水溶液(5 mL)及びエーテル(10 mL)を冷却した溶液に加えた。層を分離し、水層をエーテル(10 mL)で抽出した。まとめたエーテル抽出物を5% H₂SO_４水溶液、5% Na₂CO₃水溶液(4回)及びブラインで洗浄した。MgSO₄で乾燥し、溶液を濾過し、真空下で15mLまで濃縮し、すぐに次のステップに持ち込んだ。

【0622】

ステップB. 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(シクロプロピルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(シクロプロピルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化325】

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ステップDにおけるエタンチオールをシクロプロパンチオール(実施例212、ステップA)に代えた、実施例112のステップDからFまでに類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例112、ステップC)から、表題化合物の1つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中35%から55%MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、20分法）により精製し、速溶離異性体として、表題化合物の１つを白色泡として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δppm 0.57 (t, J=7.46 Hz, 3 H) 1.04 - 1.14 (m, 2 H) 1.23 - 1.35 (m, 2 H) 1.56 - 1.66 (m, 1 H) 2.09 - 2.20 (m, 1 H) 2.38 - 2.45 (m, 1 H) 2.99 - 3.17 (m, 3 H) 3.40 (br. s., 1 H) 4.03 - 4.16 (m, 1 H) 4.73 (t, J=5.99 Hz, 1 H) 4.94 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 5.08 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 4 H) 7.31 - 7.37 (m, 2 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 540 [M+1]。

【0623】

［実施例２１３］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(シクロプロピルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(シクロプロピルスルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化326】

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実施例212における第2（遅）溶離異性体として、表題化合物の1つを白色泡として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δppm 0.57 (t, J=7.46 Hz, 3 H) 1.04 - 1.13 (m, 2 H) 1.24 - 1.34 (m, 2 H) 1.61 (ddd, J=13.88, 7.64, 3.91 Hz, 1 H) 2.19 (ddd, J=14.18, 9.78, 7.34 Hz, 1 H) 2.39 - 2.47 (m, 1 H) 2.93 - 3.07 (m, 2 H) 3.23 (dd, J=16.26, 6.97 Hz, 1 H) 3.31 (br. s., 1 H) 4.09 - 4.24 (m, 1 H) 4.69 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.73 (dd, J=6.97, 4.77 Hz, 1 H) 5.03 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.01 - 7.07 (m, 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 3 H) 7.18 - 7.22 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.56 Hz, 2 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 540 [M+1]。

【0624】

［実施例２１４］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N,N-ジメチルスルファモイル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化327】

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【0625】

ステップA. (5R,6R)-4-((S)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化328】

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Oriamaの方法に従い(Oriyama, T.；Yatabe, K.；Kawada, Y.；Koga, G. Synlett 1995、45)、tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(1.09 mL、4.73 mmol)を、25℃でDCM (21 mL)中の(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(1.12 g、2.06 mmol、実施例112、ステップB)の溶液に加えた。25℃で1時間撹拌した後、トリエチルアミン(0.774 mL、5.55 mmol)を加えた。25℃でさらに20分撹拌した後、反応物を水でクエンチし、DCMで抽出し(2回)、ブラインで洗浄した。1つにまとめた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(40 g SiO₂、ヘキサン類中15%及び20%酢酸エチル)、(5R,6R)-4-((S)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オンを無色の液体として得た。

【0626】

ステップB. (2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化329】

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THF (5.4 mL)中の、(5R,6R)-4-((S)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン -3-オン(687 mg、1.35 mmol；実施例214,ステップA)及び臭化アリル(175 μL、2.03 mmol)の溶液に、THF (1.62 mL、1.62 mmol)中1 Mのリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを−78℃のAr下で滴下した。−78℃で5時間撹拌した後、反応物を飽和NH₄Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで濃縮し(2回)、ブラインで洗浄した。1つにまとめた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(40 g SiO₂、ヘキサン類中10%及び15%酢酸エチル)、ジアステレオマーの混合物として表題化合物を得た。

【0627】

ステップC. メチル2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン -2-イル)アセテート

【化330】

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アセトニトリル(4.4 mL)、CCl₄ (4.4 mL)、及び水(6.6 mL)中の、(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン並びに(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(673 mg、1.23 mmol；実施例214、ステップB)及び過ヨウ素酸ナトリウム(525 mg、2.45 mmol)の溶液に、塩化ルテニウム(III)水和物(28 mg、0.12 mmol)を25℃で加えた。25℃で20分間勢いよく撹拌した後、さらに過ヨウ素酸ナトリウム(525 mg、2.45 mmol)を加えた。反応物を25℃で5時間撹拌し、塩水及び酢酸エチルで希釈した。濾過液をCelite(登録商標)(珪藻土)で濾過、酢酸エチルで抽出し(2回)、1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗カルボン酸中間体を得た。粗カルボン酸を、MeOH (2.0 mL及びDCM (8.0 mL)に溶解し、0℃まで冷却した。(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ジエチルエーテル中2.0 M；1.22 mL、2.45 mmol)を加え、反応物を25℃までゆっくり温めた。25℃で22時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(4 g SiO₂、ヘキサン類中16%及び26%酢酸エチル)、ジアステレオマーの混合物として表題化合物を得た。

【0628】

ステップD. メチル2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化331】

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THF (6.6 mL)中の、メチル2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(385 mg、0.663 mmol；実施例214、ステップC)の溶液に、THF (2.0 mL、2.0 mmol)中1 Mのテトラブチルアンモニウムフルオリドを25℃で滴下した。25℃で24時間撹拌した後、反応物を飽和NH₄Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し(2回)、ブラインで洗浄した。1つにまとめた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(24 g SiO₂、ヘキサン類中37%及び47%酢酸エチル)により精製し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物を得た。

【0629】

ステップE. メチル2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(ベンジルチオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(ベンジルチオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化332】

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トルエン中(2.7 mL)の、メチル2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート並びにメチル2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(247 mg、0.530 mmol；実施例214、ステップD)及びフェニルメタンチオール(312 μL、2.65 mmol)の溶液に、2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(852 μL、3.18 mmol)を加え、得られた溶液を105℃で18時間加熱した。反応物を冷却し、直接シリカゲルカラムに装填した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(24 g SiO₂、ヘキサン類中10%及び20%酢酸エチル)、ジアステレオマーの混合物として表題化合物を得た。

【0630】

ステップF. メチル2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N,N-ジメチルスルファモイル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N,N-ジメチルスルファモイル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化333】

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塩化水素(ジオキサン中4 M；7.5 mL、30 mmol)中の、メチル2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(ベンジルチオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート並びにメチル2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(ベンジルチオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン -2-イル)アセテート(194mg、0.339 mmol；実施例214、ステップE)及びヨードソベンゼン(246 mg、1.12 mmol)の溶液を、25℃で3時間勢いよく撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を真空下で一晩乾燥させた。残渣をDCM (6.8 mL)に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩(138 mg、1.69 mmol)を溶液に加えた。スラリーを0℃まで冷却し、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(295 μL、1.69 mmol)を加えた。反応物を25℃までゆっくり温め、3時間撹拌した。反応物を飽和NH₄Cl水溶液でクエンチし、DCMで抽出し(2回)、ブラインで洗浄した。1つにまとめた有機層を、Na₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中45%から70%MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分法）により精製し、メチル2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N,N-ジメチルスルファモイル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(高極性異性体)、続いてメチル2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N,N-ジメチルスルファモイル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(低極性異性体)を得た。

【0631】

ステップG. 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N,N-ジメチルスルファモイル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化334】

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THF(87 μL)、メタノール(87 μL)及び水(131 μL)中の、メチル2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N,N-ジメチルスルファモイル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(17 mg、0.030 mmol；実施例214、ステップF、高極性,速溶離異性体)の溶液に、2 M水酸化リチウム水溶液(30 μL、0.061 mmol)を25℃で加えた。25℃で1.5時間撹拌した後、反応物を10%クエン酸で中和し、酢酸エチルで抽出し(2回)、ブラインで洗浄した。1つにまとめた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中45%から70%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分法）により精製し、淡黄色泡として表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δppm 7.31 - 7.36 (2 H, m), 7.20 - 7.26 (4 H, m), 7.12 - 7.19 (1 H, m), 7.01 (1 H, d, J=7.6 Hz), 5.03 (1 H, d, J=7.0 Hz), 4.93 (1 H, d, J=7.0 Hz), 4.77 (1 H, t, J=6.0 Hz), 3.87 (1 H, dd, J=13.7, 9.4 Hz), 3.29 (1 H, br. s.), 3.11 (2 H, d, J=6.1 Hz), 2.89 (3 H, s), 2.89 (3 H, s), 2.82 - 2.87 (1 H, m), 2.05 - 2.20 (1 H, m), 1.63 (1 H, ddd, J=13.9, 7.7, 4.2 Hz), 0.56 (3 H, t, J=7.5 Hz)。MS (ESI) 543.2 [M+H]⁺。

【0632】

［実施例２１５］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N,N-ジメチルスルファモイル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化335】

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実施例214、ステップGに類似した手順で、メチル2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N,N-ジメチルスルファモイル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(実施例214、ステップF、低極性異性体)から表題化合物を淡黄色泡として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δppm 7.30 (2 H, d, J=8.4 Hz), 7.18 - 7.24 (1 H, m), 7.08 - 7.15 (3 H, m), 7.05 (1 H, t, J=1.7 Hz), 6.83 (1 H, d, J=7.6 Hz), 4.97 (1 H, d, J=9.8 Hz), 4.77 (1 H, t, J=5.9 Hz), 4.68 (1 H, d, J=9.8 Hz), 3.92 (1 H, dd, J=13.4, 10.3 Hz), 3.20 - 3.29 (1 H, m), 3.20 (1 H, br. s.), 2.97 (1 H, dd, J=16.2, 5.3 Hz), 2.88 (6 H, s), 2.88 (6 H, s), 2.80 (1 H, dd, J=13.9, 2.7 Hz), 2.14 (1 H, ddd, J=14.2, 9.5, 7.4 Hz), 1.53 - 1.73 (1 H, m), 0.56 (3 H, t, J=7.5 Hz)；MS (ESI) 543.2 [M+H]⁺。

【0633】

［実施例２１６］
2-((2R,5S,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5S,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化336】

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【0634】

ステップA. (E)-tert-ブチル4-(((1S,2R)-2-(3-クロロフェニル)-1-(5-クロロチオフェン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ)-4-オキソ-2-ブテン酸

【化337】

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DMF(3.7 mL)中の、(E)-4-(tert-ブトキシ)-4-オキソブト-2-エン酸(406 mg、2.36 mmol)及び (1R,2S)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(5-クロロフェニル-2-イル)エタノール(567 mg、1.97 mmol；中間体D1,75頁)の溶液に、HBTU (858 mg、2.26 mmol)、次いでDIEA (857 μL、4.92 mmol)を25℃で加えた。25℃で16時間撹拌した後、反応物を10％クエン酸水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3回)で抽出し、飽和NaHCO₃水溶液及びブラインで洗浄した。1つにまとめた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、40 g、ヘキサン類中20%及び40%酢酸エチル)により精製し、淡黄色フィルムとして、表題化合物を得た。

【0635】

ステップB. tert-ブチル2-((2R,5S,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びtert-ブチル2-((2S,5S,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化338】

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THF (12.4 mL)中の、(E)-tert-ブチル4-(((1S,2R)-2-(3-クロロフェニル)-1-(5-クロロチオフェン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ)-4-オキソ-2-ブテン酸(493 mg、1.11 mmol；実施例216,ステップA)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%；134 mg、3.34 mmol)を0℃で加えた。反応物を放置して25℃まで温め、70分間撹拌した。反応物を飽和NH₄Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し(2回)、ブラインで洗浄した。まとめた有機層を乾燥し(Na₂SO₄)、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し(SiO₂,40 g、ヘキサン類中30%酢酸エチル)、ジアステレオマーの混合物として表題化合物を得た。

【0636】

ステップC. tert-ブチル2-((2R,5S,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びtert-ブチル2-((2S,5S,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化339】

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1,4-ジオキサン(1.46 mL)中の、tert-ブチル2-((2R,5S,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート並びにtert-ブチル2-((2S,5S,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(371 mg、0.839 mmol；実施例216、ステップB)及び(R)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル 4-ブロモベンゼンスルホン酸(中間体G；462 mg、1.01 mmol)の溶液に、ナトリウム2-メチルプロパン-2-オレート(97 mg、1.01 mmol)を加え、得られた溶液を85℃まで12時間加熱した。反応物を氷冷した10％クエン酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(2回)。まとめた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(40 g SiO₂、ヘキサン類中15%、15-20%、20%,及び35%酢酸エチル)で精製し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物を得た。

【0637】

ステップD. tert-ブチル2-((2R,5S,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びtert-ブチル2-((2S,5S,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化340】

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DCM (3.1 mL)及び水(155 μL)中の、tert-ブチル2-((2R,5S,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びtert-ブチル2-((2S,5S,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(151 mg、0.227 mmol；実施例216、ステップC)の溶液に、0℃で2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(62 mg、0.27 mmol)を加えた。0℃で2.5時間撹拌した後、反応物を飽和NaHCO₃水溶液でクエンチし、DCM (3回)で抽出し、ブラインで洗浄した。まとめた有機層をMgSO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し(24 g SiO₂、ヘキサン類中20%及び30%酢酸エチル)、ジアステレオマーの混合物として表題化合物を得た。

【0638】

ステップE. tert-ブチル2-((2R,5S,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びtert-ブチル2-((2S,5S,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化341】

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トルエン(320 μL)中の、tert-ブチル2-((2R,5S,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート並びにtert-ブチル2-((2S,5S,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(33 mg、0.064 mmol；実施例216、ステップD)及びN-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例133；83mg、0.39 mmol)の溶液に、2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(100 μL、0.39 mmol)を加え、得られた溶液を85℃で110分間加熱した。反応物を冷却し、そのまますぐにシリカゲルカラムにのせた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し(12 g SiO₂、ヘキサン類中10%及び20%酢酸エチル)、ジアステレオマーの混合物として表題化合物を得た。

【0639】

ステップF.
2-((2R,5S,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5S,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化342】

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DCM (0.20 mL)中の、tert-ブチル2-((2R,5S,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びtert-ブチル2-((2S,5S,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(34.0 mg、0.048 mmol；実施例216、ステップE)の溶液に0℃でトリフルオ酢酸(184 μL、2.39 mmol)を加えた。反応物を25℃まで温め、55分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中45%から65%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分法）により精製し、高極性異性体として表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δppm 7.33 - 7.45 (6 H, m), 7.14 - 7.22 (2 H, m), 6.76 - 6.79 (1 H, m), 6.74 - 6.76 (1 H, m), 5.17 (1 H, d, J=5.3 Hz), 5.01 (1 H, d, J=4.9 Hz), 4.42 (1 H, t, J=6.4 Hz), 4.29 (1 H, dd, J=14.9, 6.7 Hz), 3.85 (1 H, dd, J=14.8, 5.8 Hz), 3.40 - 3.48 (1 H, m), 3.02 - 3.09 (1 H, m), 2.92 - 3.01 (1 H, m), 2.46 - 2.59 (1 H, m), 1.87 (1 H, dt, J=14.5, 7.4 Hz), 1.60 - 1.73 (1 H, m), 0.92 - 1.11 (4 H, m), 0.56 (3 H, t, J=7.5 Hz)；MS (ESI) 655.0 [M+H]⁺。

【0640】

［実施例２１７］
2-((2R,5S,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5S,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化343】

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実施例216、ステップFにおける逆相分取HPLC精製により、表題化合物を低極性異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δppm 7.51 (1 H, td, J=7.8, 1.3 Hz), 7.36 - 7.44 (1 H, m), 7.28 - 7.31 (1 H, m), 7.16 - 7.26 (4 H, m), 7.06 (1 H, d, J=7.6 Hz), 6.70 (1 H, d, J=3.7 Hz), 6.57 (1 H, d, J=3.7 Hz), 5.07 (1 H, d, J=9.8 Hz), 4.70 (1 H, d, J=9.8 Hz), 4.62 (1 H, dd, J=7.0, 5.5 Hz), 4.44 (1 H, dd, J=14.6, 10.1 Hz), 3.78 (1 H, dd, J=14.8, 3.4 Hz), 3.32 (1 H, br. s.), 2.83 (1 H, dd, J=16.1, 7.1 Hz), 2.55 (1 H, dd, J=16.0, 5.3 Hz), 2.40 - 2.50 (1 H, m), 1.86 - 2.06 (1 H, m), 1.57 - 1.73 (1 H, m), 0.88 - 1.10 (4 H, m), 0.62 (3 H, t, J=7.5 Hz)；MS (ESI) 655.0 [M+H]⁺。

【0641】

［実施例２１８］
2-((2R,5S,6R)-4-((S)-1-(tert-ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5S,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化344】

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【0642】

ステップA. tert-ブチル2-((2R,5S,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びtert-ブチル2-((2S,5S,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化345】

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【0643】

ステップA. tert-ブチル2-((2R,5S,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びtert-ブチル2-((2S,5S,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【0644】

【化346】

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トルエン(0.50 mL)中の、tert-ブチル2-((2R,5S,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート並びにtert-ブチル2-((2S,5S,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(47 mg、0.091 mmol；実施例216、ステップD)及び2-メチル-1-プロパンチオール(79μL、0.73 mmol)の溶液に、2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(196 μL、0.731 mmol)を加え、得られた溶液を85℃で23時間加熱した。反応物を冷却し、直接シリカゲルカラムに装填した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(12 g SiO₂、ヘキサン類中10%及び20%酢酸エチル)で精製し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物を得た。

【0645】

ステップB. tert-ブチル2-((2R,5S,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びtert-ブチル2-((2S,5S,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化347】

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DMF (0.44 mL)中の、tert-ブチル2-((2R,5S,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びtert-ブチル2-((2S,5S,6R)-4-((S)-1-(tert−ブチルチオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(21 mg、0.035 mmol；実施例218、ステップA)の溶液に、0℃でmCPBA (19 mg、70%、0.077 mmol)を加えた。0℃で90分間撹拌した後、反応物を1 M Na₂S₂O₃水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し(2回)、10％クエン酸水溶液、1 MのLiOH水溶液、飽和NaHCO₃及びブラインで洗浄した。まとめた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(12 g SiO₂、ヘキサン類中20%及び40%酢酸エチル)で精製し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物を得た。

【0646】

ステップC. 2-((2R,5S,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5S,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化348】

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DCM (73 μL)中の、tert-ブチル2-((2R,5S,6R)-4-((S)-1-( tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びtert-ブチル2-((2S,5S,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(11 mg、0.018 mmol；実施例218、ステップB)の溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(70 μL、0.91 mmol)を加えた。反応物を25℃まで温め、1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、逆相分取HPLC（Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中45%から65%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分法）により精製し、表題化合物を高極性異性体として得た。Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中45%から65%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、３０分法
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δppm 7.49 (1 H, s), 7.28 - 7.38 (3 H, m), 6.93 (1 H, d, J=3.9 Hz), 6.78 (1 H, d, J=3.9 Hz), 5.40 (1 H, d, J=4.1 Hz), 5.07 (1 H, d, J=4.1 Hz), 4.55 (1 H, t, J=6.2 Hz), 3.80 (1 H, dd, J=13.8, 7.5 Hz), 3.68 (1 H, br. s.), 2.98 - 3.14 (3 H, m), 2.10 (1 H, dt, J=14.9, 7.6 Hz), 1.63 - 1.78 (1 H, m), 1.45 (9 H, s), 0.65 (3 H, t, J=7.4 Hz)；MS (ESI) 562.0 [M+H]⁺。

【0647】

［実施例２１９］
2-((2R,5S,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5S,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸 (低極性異性体)

【化349】

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実施例218、ステップCにおけるRP-HPLC精製によって、表題化合物を低極性異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δppm 7.15 - 7.26 (3 H, m), 7.03 (1 H, d, J=7.6 Hz), 6.70 - 6.72 (1 H, m), 6.67 - 6.69 (1 H, m), 5.29 (1 H, d, J=9.8 Hz), 4.71 (1 H, d, J=9.8 Hz), 4.66 - 4.71 (1 H, m), 4.02 (1 H, dd, J=13.4, 9.9 Hz), 3.62 (1 H, t, J=7.6 Hz), 3.18 (1 H, dd, J=16.3, 6.4 Hz), 2.91 - 3.02 (2 H, m), 2.16 - 2.29 (1 H, m), 1.78 (1 H, ddd, J=14.0, 7.6, 3.8 Hz), 1.44 (9 H, s), 0.68 (3 H, t, J=7.4 Hz)； MS (ESI) 562.0 [M+H]⁺。

【0648】

［実施例２２０］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert−ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン -2-イル)酢酸

【0649】

【化350】

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【0650】

ステップA. tert-ブチル((1R,2R)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)カルバメート

【化351】

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マグネシウム(0.113 g、4.63 mmol)、ヨウ素の結晶及び無水エーテル(5 mL)を室温で撹拌した。マグネシウム混合物に、無水エーテル(5 mL)中の1-ブロモ-3-クロロベンゼン(0.544 mL、4.63 mmol)の溶液を、添加漏斗を用いて滴下した。1-ブロモ-3-クロロベンゼン溶液を1mL加えた後、添加を止め、反応混合物を加熱還流した。5分後、ヨウ素の色がなくなり、混合物は無色及び少し濁った状態になった。反応混合物の加熱をやめ、残りの臭化物溶液を、緩やかな還流を維持する速度で加えた。反応混合物をさらに30分間加熱し、15分かけて室温まで冷却した。無水エーテル(5 mL)中の、(R)-tert-ブチル1-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチルカルバメート(0.500 g、1.854 mmol；中間体C1、ステップC)の溶液を加えた。2時間後、反応物を飽和NH₄Cl水溶液でクエンチし、EtOAc (3回)で抽出した。有機物を集め、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)、濾過、そして真空下で濃縮し、黄色い油を得た。Combiflash Companionを50gの球状シリカゲルカラム(Supelco)を用いて、10-30% EtOAc/ヘキサン類で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を黄色いガラス状物質として得た。

【0651】

ステップB. (1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール塩酸塩

【化352】

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tert-ブチル((1R,2R)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)カルバメート(13.0g、0.0341mol、実施例220、ステップA)をN₂雰囲気下で0℃まで冷却し、1,4-ジオキサン(130 mL)中4NのHClを15分かけて滴下した。反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、暗褐色の濃い油状の物を得、その油をn-ペンタン(150 mL)ですりつぶした。n-ペンタン層をデカントし、粘着性の固体を再びn-ペンタン(150 mL)中25％のエーテルですりつぶし、溶媒をデカントした。このプロセスを、n-ペンタン(150 mL)中50％のエーテルを用いて繰り返し、オフホワイトの固体を得、その固体をペンタン(150 mL)中75％のエーテル中で一晩撹拌した。溶媒を再びデカントし、残った固体は最終的にエーテル(150 mL)で洗浄し、濾過し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。

【0652】

ステップC. (1R,2R)-2-(((S)-1-(tert-ブチルチオ)ペンタン-3-イル)アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール

【化353】

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K₃PO₄ (431 mg、2.033 mmol)にエチルビニルケトン(806μL、8.13 mmol)及び2-メチルプロパン-2-チオール(688μL、6.10 mmol)を加えた。発熱が観察された。異種混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール塩酸塩(650mg、2.040 mmol；実施例220、ステップB)及びMeOH(4080μL)を加えた。そして、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(320 mg、5.10 mmol)及びAcOH (350μL、6.12 mmol)を加えた。混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を1MのHClでクエンチした。混合物を濃縮し、DCMで希釈した。有機層を飽和NaHCO₃で洗浄し、水層をDCMで抽出した(2回)。まとめた有機層をNa₂SO₄上で乾燥、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し(40g カラム;溶離: ヘキサン類中0-50% EtOAc)、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製した(2 x 24 g GOLDカラム(Teledyne Isco、ネブラスカ州リンカーン) 積み重なっている；溶離液:ヘキサン類20-50% MTBE)。第2溶離異性体をさらに2gのSCX SI ボンドカラム(Varian、カリフォルニア州レイクフォレスト);溶離液: MeOH中2MであるNH₃で精製し、(1R,2R)-2-(((S)-1-(tert-butylthio)ペンタン-3-イル)アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノールを得た。

【0653】

ステップD. 2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン -2-イル)酢酸

【化354】

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実施例162、ステップFからHまでに類似した手順で、(1R,2R)-2-(((S)-1-(tert-ブチルチオ)ペンタン-3-イル)アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール(実施例220、ステップC)から表題化合物の1つを調製した。残渣をキラルHPLC (2 x 250 x 30 mm Chiralpak(登録商標) AD-Hカラム(Chiral Technologies社、米国ペンシルベニア州ウェストチェスター)、Thar 200 SFC (Thar Technologies社、ペンシルベニア州ピッツバーグ)で18g/分EtOH + (20 mM NH₃) + 82g/分CO₂を含む)で精製し、第1溶離異性体として、表題化合物の1つを得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.25 - 7.34 (m, 3 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 7.05 - 7.15 (m, 3 H) 6.67 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 4.62 - 4.74 (m, 3 H) 3.15 − 3.25 (m, 2 H) 2.94 - 3.12 (m, 3 H) 2.43 (br. s., 1 H) 2.08 - 2.20 (m, 1 H) 1.85 - 1.96 (m, 1 H) 1.56 − 1.62 (m, 1 H) 1.44 (s, 9 H) 0.61 (t, J=7.53 Hz, 3 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 570 [M+1]。

【0654】

［実施例２２１］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化355】

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実施例220ステップDにおける第2溶離異性体として、表題化合物の1つを分離した。残渣をキラルHPLC (2 x 250 x 30 mm Chiralpak(登録商標) AD-Hカラム(Chiral Technologies社、米国ペンシルベニア州ウェストチェスター)、Thar 200 SFC (Thar Technologies社、ペンシルベニア州ピッツバーグ)で25g/分IPA + (20 mM NH₃) + 75g/分CO₂を含む)でさらに精製し、表題化合物の1つを得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.11 - 7.31 (m, 7 H) 6.98 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 4.86 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 4.78 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 4.69 (br. s, 1 H) 3.59 (br. s, 1 H) 3.02 (br. s, 2 H) 2.91 (t, J=7.04 Hz, 2 H) 2.00 - 2.21 (m, 2 H) 1.72 (dt, J=13.64, 6.97 Hz, 1 H) 1.58 (dt, J=13.01, 6.60 Hz, 1 H) 1.34 (s, 9 H) 0.59 (t, J=7.34 Hz, 3 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 570 [M +1]。

【0655】

［実施例２２２］
(5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン。

【化356】

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ステップBにおける(R)-(+)-1,2-エポキシブタンを(R)-(+)-プロピレンオキシドに代えた、実施例162のステップAからGまでに類似した手順で、(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール塩酸塩(実施例220、ステップB)から表題化合物を得た。粗残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(40g カラム、溶離液: ヘキサン類0から35%酢酸エチル)で精製し、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.29 - 1.38 (m, 12 H) 2.58 (dd, J=12.32, 5.67 Hz, 1 H) 3.08 - 3.20 (m, 1 H) 3.37 (dd, J=12.32, 9.19 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=10.95 Hz, 2 H) 4.51 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 4.75 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.10 - 7.20 (m, 2 H) 7.21 - 7.35 (m, 3 H)。質量スペクトル (ESI) m/z = 452 (M+1)。

【0656】

［実施例２２３］
2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化357】

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実施例112、ステップEからFまでに類似した手順で、(5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例222)から表題化合物の1つを得た。粗残渣を100 x 30 mm 5 μm C₁₈カラム上で逆相分取HPLC(Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；溶離液:45%から55%MeCN/水、0.1% TFA)により精製し、次いで分取薄層クロマトグラフィー(溶離液: 15%アセトン/DCM)で精製し、第1溶離異性体として表題化合物の1つを得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.37 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.44 (br. s., 9 H) 2.85 (dd, J=13.40, 3.42 Hz, 1 H) 2.97 (dd, J=16.24, 4.70 Hz, 1 H) 3.26 (dd, J=16.24, 7.24 Hz, 1 H) 3.57 - 3.71 (m, 1 H) 4.15 (dd, J=13.40, 9.68 Hz, 1 H) 4.64 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.73 (dd, J=7.04, 4.69 Hz, 1 H) 5.02 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.04 - 7.16 (m, 4 H) 7.20 -7.22 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.41 Hz, 2 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 542 (M+1)。

【0657】

［実施例２２４］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化358】

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実施例223における第2溶離異性体として表題化合物の1つを単離した。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.37 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 2.89 (dd, J=13.30, 2.54 Hz, 1 H) 3.02 - 3.18 (m, 2 H) 3.68 - 3.79 (m, 1 H) 4.06 (dd, J=13.20, 8.90 Hz, 1 H) 4.72 (t, J=4.79 Hz, 1 H) 4.88 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 5.09 (d, J=6.46 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.08 - 7.20 (m, 1 H) 7.20 - 7.30 (m, 4 H) 7.31 - 7.38 (m, 2 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 542 (M+1)。

【0658】

［実施例２２５］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド

【化359】

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DMF (1 mL)中の、2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例223の異性体の混合物)(50mg、0.092 mmol)にトリエチルアミン(0.051 mL, 0.369 mmol)及びHATU (42.1 mg、0.111 mmol)を加えた。30分後、アンモニア(MeOH中7 N) (0.053 mL、0.369 mmol)を加えた。4時間後、HATU (42.1 mg、0.111 mmol)を加えた。一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は水及びブラインで洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濃縮した。残渣を100 x 30 mm 5 μm C₁₈カラム上で逆相分取HPLC(Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；溶離液:30%から50%MeCN/水、0.1% TFA)により精製し、第1溶離異性体として表題化合物の1つを得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.38 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 2.85 (dd, J=13.50, 3.33 Hz, 1 H) 2.97 (dd, J=16.24, 4.30 Hz, 1 H) 3.08 (dd, J=15.85, 7.24 Hz, 1 H) 3.70 - 3.80 (m, 1 H) 4.11 (dd, J=13.50, 9.39 Hz, 1 H) 4.71 (dd, J=7.34, 4.40 Hz, 1 H) 4.94 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 5.09 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=8.02 Hz, 1 H) 7.20 - 7.38 (m, 6 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 541 (M+1)。

【0659】

［実施例２２６］
2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド又は2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド

【化360】

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実施例225における第2溶離異性体として、表題化合物の1つを分離した。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.36 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.42 (s, 9 H) 2.80 (dd, J=13.30, 3.13 Hz, 1 H) 2.91 (dd, J=15.75, 6.94 Hz, 1 H) 3.10 (dd, J=15.85, 4.50 Hz, 1 H) 3.58 - 3.68 (m, 1 H) 4.21 (dd, J=13.30, 9.98 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.75 (dd, J=6.85, 4.50 Hz, 1 H) 5.04 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.04 - 7.15 (m, 4 H) 7.20 − 7.23 (m, 1 H) 7.30 (d, J=8.61 Hz, 2 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 541 (M+1)。

【0660】

［実施例２２７］
2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-メチルアセトアミド又は2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-メチルアセトアミド

【化361】

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アンモニアの代わりにメチルアミン(THF中2.0 M溶液)を使う、実施例225に類似した手順に従って、表題化合物の1つを得た。粗残渣を100 x 30 mm 5 μm C₁₈カラム上で逆相分取HPLC(Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；溶離液:30%から50%MeCN/水、0.1% TFA)により精製し、さらに分取薄膜クロマトグラフィー（溶離液:15％アセトン/DCMで精製し、第1溶離異性体として表題化合物の1つを得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.37 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 2.74 - 2.88 (m, 5 H) 3.03 (dd, J=15.26, 4.30 Hz, 1 H) 3.54 - 3.67 (m, 1 H) 4.23 (dd, J=13.40, 9.29 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.76 (dd, J=7.14, 4.40 Hz, 1 H) 4.98 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 4 H) 7.20 (ddd, J=8.02, 2.15, 1.00 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.61 Hz, 2 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 555 (M+1)。

【0661】

［実施例２２８］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-メチルアセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-メチルアセトアミド

【化362】

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実施例227における第2溶離異性体として、表題化合物の１つを分離した。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.39 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 2.77 - 2.93 (m, 5 H) 3.02 (dd, J=15.26, 6.85 Hz, 1 H) 3.67 - 3.78 (m, 1 H) 4.09 (dd, J=13.50, 8.80 Hz, 1 H) 4.64 (dd, J=6.75, 4.21 Hz, 1 H) 4.97 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 5.06 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=6.26 Hz, 1 H) 7.16 (m, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 4 H) 7.33 (d, J=8.61 Hz, 2 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 555 (M+1)。

【0662】

［実施例２２９］
2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-ヒドロキシアセトアミド又は2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-ヒドロキシアセトアミド

【化363】

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アンモニアの代わりにヒドロキシルアミン塩酸塩を使う、実施例225に記載された手順に類似した方法で、表題化合物の1つを得た。粗残渣を分取薄膜クロマトグラフィーで精製し（溶離液:5％メタノール/ DCM、0.5%の飽和NH₄OH を含む）、第1溶離異性体として表題化合物の1つを得た。
¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d₃) δppm 1.29 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.35 (s, 9 H) 2.48 - 2.62 (m, 1 H) 2.83 (dd, J=15.45, 2.74 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=13.60, 3.81 Hz, 1 H) 3.42 - 3.57 (m, 1 H) 4.03 (dd, J=13.69, 9.00 Hz, 1 H) 4.75 - 4.86 (m, 2 H) 4.91 (d, J=9.98 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.06 (t, J=1.86 Hz, 1 H) 7.13 - 7.29 (m, 4 H) 7.34 (d, J=8.61 Hz, 2 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 557 (M+1)。

【0663】

［実施例２３０］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-ヒドロキシアセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-ヒドロキシアセトアミド(C2におけるジアステレオマーの5:1混合物)

【化364】

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実施例229における第2溶離異性体として表題化合物の1つを分離した。実施例229の第1溶離異性体が、このサンプル(ジアステレオマーの5:1混合物)の中に少量見られた。
¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d₃) δppm 1.30 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.34 (s, 9 H) 2.63 - 2.72 (m, 1 H) 2.79 - 2.86 (m, 1 H) 3.01 (dd, J=13.50, 4.30 Hz, 1 H) 3.55 - 3.65 (m, 1 H) 3.95 (dd, J=13.40, 9.10 Hz, 1 H) 4.61 - 4.68 (m, 1 H) 4.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 3 H) 7.31 - 7.38 (m, 3 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 557 (M+1)。

【0664】

［実施例２３１］
2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド又は2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド

【化365】

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アンモニアの代わりにジメチルアミン(THF中2.0M溶液)を使う、実施例225に記載されたものに類似した手順に従って、表題化合物の1つを得た。粗残渣を分取薄膜クロマトグラフィー（溶離液:ヘキサン類中15％アセトン）で精製し、第1溶離異性体として表題化合物の1つを得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.42 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 2.92 - 3.08 (m, 9 H) 3.56 - 3.64 (m, 1 H) 4.20 (dd, J=13.60, 6.94 Hz, 1 H) 4.64 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.82 (t, J=4.89 Hz, 1 H) 4.93 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.02 - 7.13 (m, 4 H) 7.18 (ddd, J=8.07, 2.20, 1.08 Hz, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 569 (M+1)。

【0665】

［実施例２３２］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド

【化366】

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実施例231における第2溶離異性体として、表題化合物の1つを分離した。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.39 - 1.47 (m, 12 H) 2.77 - 3.08 (m, 8 H) 3.15 (dd, J=16.14, 6.36 Hz, 1 H) 3.68 - 3.78 (m, 1 H) 4.08 (dd, J=13.50, 8.61 Hz, 1 H) 4.72 (dd, J=6.26, 3.52 Hz, 1 H) 5.04 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 5.18 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.05 - 7.26 (m, 3 H) 7.32 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=8.61 Hz, 2 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 569 (M+1)。

【0666】

［実施例２３３］
2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド又は2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド

【化367】

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アンモニアの代わりにエタノールアミンを使う、実施例225に記載されたものに類似した手順に従って、表題化合物の1つを得た。粗残渣を分取薄膜クロマトグラフィー（溶離液: 8％エタノール/トルエン、0.5％飽和NH₄OHを含む）で精製し、第1溶離異性体として表題化合物の1つを得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.35 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 2.79 - 2.89 (m, 2 H) 3.00 (dd, J=14.67, 5.67 Hz, 1 H) 3.30 - 3.40 (m, 1 H) 3.44 - 3.55 (m, 1 H) 3.56 - 3.71 (m, 2 H) 3.74 - 3.83 (m, 1 H) 4.19 (dd, J=13.30, 9.59 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.77 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 6.34 (t, J=5.38 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.05 - 7.15 (m, 4 H) 7.20 (ddd, J=7.97, 2.10, 1.08 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.61 Hz, 2 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 585 (M+1)。

【0667】

［実施例２３４］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド

【化368】

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実施例233における第2溶離異性体として、表題化合物の1つを分離した。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.38 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 2.81 - 2.91 (m, 2 H) 3.03 (dd, J=15.26, 7.04 Hz, 1 H) 3.44 (ddd, J=4.84, 3.96, 0.98 Hz, 2 H) 3.67 - 3.78 (m, 3 H) 4.08 (dd, J=13.50, 9.00 Hz, 1 H) 4.68 (dd, J=7.04, 4.69 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 5.06 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 6.36 (t, J=5.38 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.08 - 7.19 (m, 1 H) 7.20 - 7.40 (m, 6 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 585 (M+1)。

【0668】

［実施例２３５］
(2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)モルホリン-3-オン又は(2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)モルホリン-3-オン

【化369】

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アンモニアの代わりにモルホリンを使う、実施例225に記載されたものに類似した手順に従って、表題化合物の1つを得た。粗残渣を分取薄膜クロマトグラフィーで精製し（溶離液: 50％THF/トルエン）、第1溶離異性体として表題化合物の1つを得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.39 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 2.93 (dd, J=13.50, 4.30 Hz, 1 H) 3.00 (dd, J=16.04, 6.65 Hz, 1 H) 3.10 (dd, J=15.85, 4.11 Hz, 1 H) 3.42 - 3.78 (m, 9 H) 4.19 (dd, J=13.40, 8.12 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 4.85 (dd, J=6.65, 4.11 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 4 H) 7.19 (ddd, J=8.02, 2.05, 1.08 Hz, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 2 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 611 (M+1)。

【0669】

［実施例２３６］
(2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)モルホリン-3-オン

【化370】

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実施例235における第2溶離異性体として、表題化合物の1つを分離した。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.37 - 1.46 (m, 12 H) 2.88 (dd, J=13.50, 3.52 Hz, 1 H) 2.96 (dd, J=16.04, 3.52 Hz, 1 H) 3.14 (dd, J=16.04, 6.65 Hz, 1 H) 3.46 - 3.51 (m, 2 H) 3.58 - 3.77 (m, 7 H) 4.08 (dd, J=13.40, 8.71 Hz, 1 H) 4.73 (dd, J=6.65, 3.33 Hz, 1 H) 5.05 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 5.14 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.14 (t, J=7.73 Hz, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.33 (d, J=3.13 Hz, 4 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 611 (M+1)。

【0670】

［実施例２３７］
2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(メチルスルホニル)アセトアミド

【化371】

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THF (2 mL)中の、2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例223の異性体の混合物として)(69mg、0.127 mmol)の溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(82mg、0.509 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.111 mL、0.636 mmol)及びメタンスルホンアミド(48.4mg、0.509 mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で加熱した。24時間撹拌した後、混合物は、ほぼ乾燥状態まで蒸発していた。混合物を2 mLのTHFで希釈し、室温まで冷却した。室温下で2日後、混合物を10％クエン酸水溶液で酸性化し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層はブラインで洗浄した。まとめた水層、DCMで抽出した(2回)。まとめた有機層を、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した。粗残渣を分取薄膜クロマトグラフィー（溶離液: 25％THF/トルエン）で精製し、第1溶離異性体として表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.34 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 2.81 (dd, J=13.30, 3.33 Hz, 1 H) 2.89 (dd, J=15.06, 4.70 Hz, 1 H) 3.18 (dd, J=15.16, 8.31 Hz, 1 H) 3.27 (br. s., 3 H) 3.55 - 3.67 (m, 1 H) 4.19 (dd, J=13.20, 10.66 Hz, 1 H) 4.64 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.72 − 4.76 (m, 1 H) 5.03 (d, J=10.17 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.03 - 7.18 (m, 4 H) 7.20 (d, J=1.57 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.61 Hz, 2 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 619 (M+1)。

【0671】

［実施例２３８］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(メチルスルホニル)アセトアミド

【化372】

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実施例237における第2溶離異性体として、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d₃) δppm 1.30 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.34 (s, 9 H) 2.90 (s, 3 H) 2.97 (s, 2 H) 3.01 (dd, J=13.40, 4.40 Hz, 1 H) 3.56 - 3.69 (m, 1 H) 3.93 (dd, J=13.60, 8.90 Hz, 1 H) 4.73 (dd, J=7.92, 4.99 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.18 - 7.31 (m, 4 H) 7.32 - 7.38 (m, 2 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 619 (M+1)。

【0672】

［実施例２３９］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(メチルスルホニル)アセトアミド又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(メチルスルホニル)アセトアミド

【化373】

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実施例237に記載された手順に類似した手順を用いて、2-((5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(115mg、0.177 mmol)(実施例133の異性体の混合物)から表題化合物の1つを得た。粗残渣を分取薄膜クロマトグラフィー（溶離液: 50％THF/トルエンで精製し、第1溶離異性体として表題化合物の1つを得た。
¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d₃) δppm 0.47 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 0.80 - 0.89 (m, 2 H) 0.97 (ddd, J=6.46, 2.74, 1.37 Hz, 2 H) 1.54 - 1.67 (m, 1 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 2.44 - 2.61 (m, 2 H) 2.75 - 2.91 (m, 2 H) 3.07 (br. s., 3 H) 3.64 - 3.76 (m, 1 H) 4.21 - 4.33 (m, 1 H) 4.64 (d, J=9.98 Hz, 1 H) 4.76 - 4.87 (m, 2 H) 6.92 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.08 - 7.13 (m, 1 H) 7.17 - 7.35 (m, 6 H) 7.39 - 7.49 (m, 1 H) 7.56 (t, J=7.92 Hz, 1 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 726 (M+1)。

【0673】

［実施例２４０］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(メチルスルホニル)アセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(メチルスルホニル)アセトアミド

【化374】

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実施例239における第2溶離異性体として、表題化合物の1つを分離した。
¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d₃) δppm 0.43 (t, J=7.24 Hz, 3 H) 0.76 - 1.04 (m, 4 H) 1.48 - 1.66 (m, 1 H) 1.83 - 1.91 (m, 1 H) 2.53 - 2.64 (m, 1 H) 2.86 - 3.08 (m, 6 H) 3.73 (dd, J=13.30, 3.13 Hz, 1 H) 4.20 - 4.38 (m, 1 H) 4.42 - 4.64 (m, 1 H) 4.69 - 4.82 (m, 1 H) 4.90 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.02 - 7.20 (m, 4 H) 7.21 - 7.36 (m, 6 H) 7.43 (m, 2 H) 7.56 (t, J=7.24 Hz, 1 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 726 (M+1)。

【0674】

［実施例２４１］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド

【化375】

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実施例225に記載された手順に類似した手順で、2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(87 mg、0.134 mmol) (実施例133の異性体の混合物)から表題化合物の1つを得た。粗残渣を分取薄膜クロマトグラフィー（溶離液: 8％エタノール/トルエン、0.5％NH₄OH溶液を含む）で精製し、第1溶離異性体として表題化合物の1つを得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.48 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 0.86 - 1.08 (m, 4 H) 1.47 - 1.55 (m, 1 H) 1.89 - 2.03 (m, 1 H) 2.34 - 2.50 (m, 2 H) 2.80 (dd, J=15.26, 5.67 Hz, 1 H) 2.88 - 2.98 (m, 1 H) 3.72 (dd, J=14.97, 3.62 Hz, 1 H) 4.47 (dd, J=14.77, 8.90 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=9.98 Hz, 1 H) 4.73 (dd, J=6.85, 5.48 Hz, 1 H) 4.82 (d, J=9.98 Hz, 1 H) 6.84 (dt, J=7.73, 1.42 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.08 - 7.30 (m, 7 H) 7.34 - 7.43 (m, 1 H) 7.56 (td, J=7.87, 1.66 Hz, 1 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 648 (M+1)。

【0675】

［実施例２４２］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド

【化376】

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実施例241における第2溶離異性体として、表題化合物の1つを得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.49 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 0.87 - 1.11 (m, 4 H) 1.44 - 1.67 (m, 2 H) 1.85 - 2.00 (m, 1 H) 2.39 - 2.53 (m, 1 H) 2.84 (dd, J=15.85, 4.30 Hz, 1 H) 2.97 (dd, J=15.85, 7.43 Hz, 1 H) 3.79 (dd, J=14.67, 4.30 Hz, 1 H) 4.31 - 4.43 (m, 2 H) 4.91 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.14 - 7.33 (m, 9 H) 7.34 - 7.41 (m, 1 H) 7.53 (td, J=7.82, 1.57 Hz, 1 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 648 (M+1)。

【0676】

［実施例２４３］
N-((S)-2-((2R,5R,6R)-2-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)ブチル)-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2S,5R,6R)-2-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)ブチル)-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド

【化377】

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【0677】

ステップA. (2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン

【化378】

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実施例130、ステップB及びCに類似した手順で、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例112、ステップB)から表題化合物を得た。

【0678】

ステップB. (S)-2-((2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)ブタナール及び(S)-2-((2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)ブタナール

【化379】

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DCM (1.8 mL)中の、(2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(163 mg、0.375 mmol；実施例243、ステップA)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(175 mg、0.413 mmol)及び水(7.44 μL、0.413 mmol)を加えた。30分後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をDCMで抽出した(2回)。まとめた有機層は飽和NaHCO₃水溶液で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥、濃縮して表題化合物を得た。

【0679】

ステップC. (2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(メチルアミノ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(メチルアミノ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン

【化380】

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DCE(4mL)中の、(S)-2-((2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)ブタナール及び(S)-2-((2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)ブタナール(188 mg、0.435 mmol；実施例243、ステップB)の溶液に、THF(1.305 mL、2.61 mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(276mg、1.305 mmol)中の2.0Mメチルアミン溶液を加えた。AcOHを3滴加えた。一晩撹拌した後、反応物を稀薄NaHCO₃水溶液でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮して表題化合物を得た。

【0680】

ステップD. N-((S)-2-((2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)ブチル)-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)ブチル)-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド

【化381】

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DCM(4 mL)中の、(2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(メチルアミノ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン並びに(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(メチルアミノ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(162mg、0.362 mmol；実施例243、ステップC)及びピリジン(0.070 mL、0.869 mmol)の溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド(0.044 mL、0.435 mmol)を加えた。90分後、DMAP (5.0 mg、0.041 mmol)を加えた。さらに1時間後、シクロプロパンスルホニルクロリド(0.044 mL、0.435 mmol)及びピリジン(0.070 mL、0.869 mmol)を加えた。3日間撹拌した後、混合物を水でクエンチし、DCMで抽出した(2回)。飽和NH₄Cl水溶液を加えた。まとめた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濃縮した。粗残渣は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し(12 g カラム、溶離液: ヘキサン類中5から70%酢酸エチル)、表題化合物を得た。

【0681】

ステップE. 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化382】

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アセトニトリル(1.0 mL)、酢酸エチル(1.0 mL)及び水(1.5 mL)中の、N-((S)-2-((2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)ブチル)-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)ブチル)-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド(77 mg、0.140 mmol；実施例243、ステップD)の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(179mg、0.838 mmol)及び塩化ルテニウム(III)水和物(0.223μL、3.07μmol)を加えた。1時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥、濃縮し、表題化合物を得た。

【0682】

ステップF. 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド及び2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド

【化383】

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DMF(2 mL)中の、2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(75 mg、0.132 mmol；実施例243、ステップE)の溶液に、HATU(100mg、0.263 mmol)及びトリエチルアミン(0.055 mL、0.395 mmol)を加えた。30分後、メタノール(0.094 mL, 0.658 mmol)中の、７Nアンモニア溶液を加えた。90分後、混合物を飽和NaHCO₃水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(4 gカラム、溶離液: 0 から10% MeOH/DCM)で精製し、表題化合物を得た。

【0683】

ステップG. N-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-(シアノメチル)-5-オキソモルホリノ)ブチル)-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2R,3R,6S)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-(シアノメチル)-5-オキソモルホリノ)ブチル)-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド

【化384】

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0℃である、THF(1.5 mL)中の、2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド及び2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド(59mg、0.104 mmol；実施例243、ステップF)の溶液に、トリエチルアミン(0.072 mL、0.519 mmol)及びトリフルオロ酢酸無水物(0.037 mL、0.259 mmol)を加えた。90分後、反応物を10％クエン酸水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した(2回)。まとめた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(積み重なった4 gカラム2つ、溶離液: ヘキサン類中15から70% アセテート)で精製し、表題化合物を得た。

【0684】

ステップH. N-((S)-2-((2R,5R,6R)-2-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)ブチル)-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2S,5R,6R)-2-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)ブチル)-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド

【化385】

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DMF(0.5 mL)中の、N-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-(シアノメチル)-5-オキソモルホリノ)ブチル)-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド並びにN-((S)-2-((2R,3R,6S)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-(シアノメチル)-5-オキソモルホリノ)ブチル)-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド(42mg、0.076 mmol;実施例243、ステップG)、塩化アンモニウム(40.8mg、0.763 mmol)及びアジ化ナトリウム(49.6mg、0.763 mmol)の溶液を、100℃で2日間加熱した。混合物を10％クエン酸溶液で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した(2回)。まとめた有機層はブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した。粗残渣を100 x 30 mm 5 μm C₁₈ カラム上の逆相分取HPLC(Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；溶離液: 10から90% MeCN/水、0.1% TFAを含む)により精製し、表題化合物の1つを第1溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.58 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 0.94 - 1.09 (m, 2 H) 1.12 - 1.25 (m, 2 H) 1.52 - 1.69 (m, 1 H) 1.83 - 1.98 (m, 1 H) 2.33 (ddd, J=7.87, 4.84, 3.13 Hz, 1 H) 2.89 (s, 3 H) 3.01 (dd, J=14.48, 4.11 Hz, 1 H) 3.07 - 3.19 (m, 1 H) 3.69 (dd, J=15.85, 6.85 Hz, 1 H) 3.79 (dd, J=15.85, 6.06 Hz, 1 H) 4.08 (t, J=11.64 Hz, 1 H) 4.72 (t, J=6.26 Hz, 1 H) 4.93 (dd, J=10.37, 6.65 Hz, 2 H) 7.04 - 7.12 (m, 3 H) 7.19 - 7.26 (m, 3 H) 7.33 (d, J=8.41 Hz, 2 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 593 (M+1)。

【0685】

［実施例２４４］
N-((S)-2-((2S,5R,6R)-2-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)ブチル)-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2R,5R,6R)-2-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)ブチル)-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド

【化386】

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実施例243、ステップHにおける第2溶離異性体として、表題化合物の1つを分離した。さらに、分取TLC(溶離液: 50％アセトン/ヘキサン類)により精製し、表題化合物の1つを得た。
¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d₃) δppm 0.56 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 0.90 - 1.08 (m, 4 H) 1.64 - 1.84 (m, 2 H) 2.39 - 2.48 (m, 1 H) 2.86 (s, 3 H) 2.91 - 3.07 (m, 2 H) 3.29 (dd, J=15.36, 8.71 Hz, 1 H) 3.64 (dd, J=15.45, 3.91 Hz, 1 H) 3.68 - 3.82 (m, 1 H) 4.74 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.81 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.94 (dd, J=8.61, 3.91 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.06 (t, J=1.86 Hz, 1 H) 7.11 - 7.26 (m, 4 H) 7.31 (d, J=8.61 Hz, 2 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 593 (M+1)。

【0686】

［実施例２４５］
(2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-(3-ヒドロキシ-2-オキソプロピル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-(3-ヒドロキシ-2-オキソプロピル)モルホリン-3-オン

【化387】

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DCM(2 mL)中の、2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(99mg、0.178 mmol、実施例120、ジアステレオマーの混合物)の溶液に塩化オキサリル(0.098 mL、0.196 mmol)及び2滴のDMFを加えた。ガスの発生が観察された。1時間後、混合物を濃縮した。残渣に、トリス(トリメチルシリルオキシ)エチレン(129 μL、0.392 mmol)を加えた。混合物を、90℃で90分間加熱し、次いでトリス(トリメチルシリルオキシ)エチレン(129 μL、0.392 mmol)を加えた。90分後、混合物を室温まで冷却し、THFを1mL及び5％HCl水溶液を1mL加えた。混合物を1時間加熱還流した。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した。粗残渣を逆相分取HPLC(Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；溶離液: 25から75％MeCN/水、0.1％TFAを含む)により精製し、表題化合物の1つを単一異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.48 (t, J=7.43 Hz, 3 H) 1.36 (s, 9 H) 1.50 - 1.67 (m, 1 H) 1.96 - 2.15 (m, 1 H) 2.87 (dd, J=13.60, 2.84 Hz, 1 H) 2.98 (dd, J=16.73, 4.01 Hz, 1 H) 3.15 (dd, J=16.63, 7.24 Hz, 1 H) 3.31 (t, J=9.00 Hz, 1 H) 3.86 (dd, J=13.60, 9.10 Hz, 1 H) 4.25 (s, 2 H) 4.68 (dd, J=7.24, 4.11 Hz, 1 H) 4.88 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 5.06 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.13 - 7.22 (m, 3 H) 7.23 - 7.32 (m, 3 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 570 (M+1)。

【0687】

［実施例２４６］
メチル2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((2-(ジメチルアミノ)エチル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((2-(ジメチルアミノ)エチル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化388】

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【0688】

ステップA. (S)-1-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-2-エチルアジリジン

【化389】

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実施例160のステップAからCまでに類似した手順で、(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール(中間体A2)から表題化合物を得た。

【0689】

ステップB. (5R,6R,8S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-8-エチル-2,2,3,3-テトラメチル-4-オキサ-10-チア-7-アザ-3-シラドデカン-12-オール

【化390】

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DCM(7 mL)中の、(S)-1-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-2-エチルアジリジン(644mg、1.429 mmol；実施例246、ステップA)の撹拌した溶液に、2-メルカプトエタノール(201μL、2.86 mmol)及び塩化インジウム(III) (3.16mg、0.014 mmol)を加えた。18時間撹拌した後、混合物を濃縮し、表題化合物を得た。

【0690】

ステップC. (1R,2R)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)-2-(((S)-1-((2-ヒドロキシエチル)チオ)ブタン-2-イル)アミノ)エタノール

【化391】

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【0691】

THF(7.7 mL)中の、(5R,6R,8S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-8-エチル-2,2,3,3-テトラメチル-4-オキサ-10-チア-7-アザ-3-シラドデカン-12-オール(816mg、1.544 mmol；実施例246、ステップB)の溶液に、THF(3087μL、3.09 mmol)中、1.0Mであるフッ化テトラブチルアンモニウム溶液を加えた。45分後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2回)。まとめた有機層をNa₂SO₄で乾燥して濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し(40 g カラム、溶離液: 50から100%酢酸エチル/ヘキサン類)、表題化合物を得た。

【0692】

ステップD. (9S,11R,12R)-12-(3-クロロフェニル)-11-(4-クロロフェニル)-9-エチル-2,2-ジメチル-3,3-ジフェニル-4-オキサ-7-チア-10-アザ-3-シラドデカン-12-オール

【化392】

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DCM(12.6 mL)中の(1R,2R)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)-2-(((S)-1-((2-ヒドロキシエチル)チオ)ブタン-2-イル)アミノ)エタノール(522mg、1.260 mmol;実施例246、ステップC)の溶液にトリエチルアミン(0.351 mL、2.52 mmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(7.69mg、0.063 mmol)及びtert-ブチルジフェニルシリルクロリド(0.328 mL、1.260 mmol)を加えた。3日間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(2回)。まとめた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(40 gカラム、溶離液: 0から100%酢酸エチル/ヘキサン類)により精製し、表題化合物を得た。

【0693】

ステップE. (9S,11R,12R)-12-(3-クロロフェニル)-11-(4-クロロフェニル)-9-エチル-2,2-ジメチル-3,3-ジフェニル-4,13-ジオキサ-7-チア-10-アザ-3-シラペンタデカン-15-オイック酸

【化393】

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THF(4.4 mL)中の、(9S,11R,12R)-12-(3-クロロフェニル)-11-(4-クロロフェニル)-9-エチル-2,2-ジメチル-3,3-ジフェニル-4-オキサ-7-チア-10-アザ-3-シラドデカン-12-オール(581mg、0.890 mmol；実施例246、ステップD)の溶液に、ブロモ酢酸(148mg、1.068 mmol)及び水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液；107mg、2.67 mmol)を加えた。18時間撹拌した後、さらに水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液；70 mg、1.75 mmol)を加えた。45分後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチル(3回)で抽出した。まとめた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し(40 gカラム、溶離液: 0から10% MeOH/DCM)、表題化合物を得た。

【0694】

ステップF. (5R,6R)-4-((S)-1-((2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)チオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化394】

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DMF(2 mL)中の、(9S,11R,12R)-12-(3-クロロフェニル)-11-(4-クロロフェニル)-9-エチル-2,2-ジメチル-3,3-ジフェニル-4,13-ジオキサ-7-チア-10-アザ-3-シラペンタデカン-15-オイック酸(225mg、0.317 mmol；実施例246、ステップE)の溶液に、追加のN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.111 mL、0.633 mmol)及びHATU(144mg、0.380 mmol)を加えた。1時間15分後、混合物を水で希釈し、飽和NH₄Cl水溶液加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(12 gカラム、溶離液:10から30% 酢酸エチル/ヘキサン類)で精製し、表題化合物を得た。

【0695】

ステップG. (2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-((2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)チオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-((2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)チオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化395】

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(5R,6R)-4-((S)-1-((2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)チオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(190mg、0.274 mmol；実施例246、ステップF)をトルエンに溶解し、濃縮した(3回)。得られた物質をTHF(0.68mL)に溶解した。アルゴンを混合物に10分間バブリングした。混合物を-78℃まで冷却し、THF(987μL、0.987 mmol)中の、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0M溶液を、内部温度を-65℃以下に保つような速度で加えた。臭化アリル(85 μL, 0.987 mmol)を加えた。90分後、反応物を水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した(2回)。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮して、表題化合物を得た。

【0696】

ステップH. 2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-((2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)スルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-((2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)スルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化396】

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アセトニトリル(2 mL)、酢酸エチル(2 mL)及び水(3 mL)中の、(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-((2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)チオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-((2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)チオ)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(183mg、0.250 mmol；実施例246、ステップG)の撹拌した混合物に、塩化ルテニウム(III)水和物(0.398μL、5.49μmol)を加え、次いで過ヨウ素酸ナトリウム(427mg、1.998 mmol)を2回に分けて加えた。90分後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮して、表題化合物を得た。

【0697】

ステップI. メチル2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-((2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)スルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-((2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)スルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化397】

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DCM(2.2 mL)及びMeOH(254μL)中の、2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-((2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)スルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-((2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)スルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(199mg、0.254 mmol；実施例246、ステップH)の溶液に、ジエチルエーテル(254μL、0.508 mmol)中の(トリメチルシリル)ジアゾメタン2.0M溶液を加えた。45分後、ジエチルエーテル(200μL、0.400 mmol)中の(トリメチルシリル)ジアゾメタン2.0M溶液を加えた。30分後、混合物を濃縮し、トルエンに溶解し、濃縮し(2回)、表題化合物を得た。

【0698】

ステップJ. メチル2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((2-ヒドロキシ-エチル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((2-ヒドロキシ-エチル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化398】

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THF(2.5 mL)中の、メチル2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-((2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)スルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-((2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)スルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート (199mg、0.250 mmol；実施例246、ステップI)の溶液に、THF(375μL、0.375 mmol)中の、テトラブチルアンモニウムフルオリド1.0M溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2回)。まとめた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し(12 gカラム、溶離液: 0から10 % MeOH/DCM)、表題化合物を得た。

【0699】

ステップK. メチル2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1-(ビニルスルホニル)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)アセテート及びメチル2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1-(ビニルスルホニル)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)アセテート

【化399】

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DCM(2 mL)中の、メチル2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((2-ヒドロキシ-エチル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((2-ヒドロキシ-エチル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(102mg、0.183 mmol；実施例246、ステップJ)の0℃である溶液に、トリエチルアミン(0.064 mL、0.457 mmol)及び塩化メタンスルホニル (0.016 mL、0.201 mmol)を加えた。1時間後、トリエチルアミン(0.064 mL、0.457 mmol)を加えた。15分後、混合物を水で希釈し、DCMで抽出した(2回)。まとめた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮して表題化合物を得た。

【0700】

ステップL. メチル2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((2-(ジメチルアミノ)エチル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((2-(ジメチルアミノ)エチル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化400】

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EtOH(1 mL)中の、メチル2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1-(ビニルスルホニル)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)アセテート及びメチル2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1-(ビニルスルホニル)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)アセテート(53mg、0.098 mmol;実施例246、ステップK)の溶液に、THF(0.147 mL、0.294 mmol)中の、2.0Mのジメチルアミン溶液を加えた。1時間後、混合物を濃縮し、表題化合物をジアステレオマーの6:4混合物として得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.53 − 0.62 (m, 4.63 H) 0.87 − 0.91 (m, 0.48 H) 0.95 - 1.07 (m, 0.85 H) 1.19 - 1.35 (m, 3.86 H) 1.42 (t, J=7.34 Hz, 0.51 H) 1.53 - 1.69 (m, 0.87 H) 2.03 - 2.21 (m, 1.65 H) 2.25 - 2.54 (m, 8.46 H) 2.73 (s, 1.11 H) 2.79 (d, J=10.60 Hz, 0.30 H) 2.91 - 3.06 (m, 2.41 H) 3.06 - 3.21 (m, 3.02 H) 3.64 − 3.76 (m, 6.76 H) 4.69 (d, J=9.78 Hz, 0.63 H) 4.74 − 4.80 (m, 1.45 H) 4.93 - 4.99 (m, 1.29 H) 5.00 - 5.04 (m, 0.57 H) 6.78 (d, J=7.43 Hz, 0.45 H) 7.00 (d, J=8.41 Hz, 1.00 H) 7.05 - 7.37 (m, 32.5 H)。(陽子積分値は、二重線をδ7.00から 1.00にして測定した。他の積分値はジアステレオマー混合物の複雑性のため、生のデータと見なせるはずである。δ7.05-7.37における多重線は、クロロホルムを含む。) 質量スペクトル(ESI) m/z = 585 (M+1)。

【0701】

［実施例２４７］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((2-(ジメチルアミノ)エチル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((2-(ジメチルアミノ)エチル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化401】

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EtOH(1 mL)中の、2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((2-(ジメチルアミノ)エチル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及び2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((2-(ジメチルアミノ)エチル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(43mg、0.073 mmol；実施例246、ステップL)の撹拌した溶液に、LiOH(1.0M水溶液、0.734 mL、0.734 mmol)を加えた。2.5時間後、混合物を5％HCl水溶液で酸性化した。混合物を、飽和NaHCO₃水溶液で塩基化した。混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。水層を10％MeOH/DCMで逆抽出した。水層を再びDCMで逆抽出した。まとめた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濃縮した。粗残渣を100 x 50 mm 10 μm C₁₈ カラム上の逆相分取HPLC(Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；溶離液: 35から50％ MeCN/水、0.1％ TFAを含む)により精製した。表題化合物を含む画分を、5mLまで濃縮した。混合物はNaHCO₃水溶液で塩基化し、DCM(3回)で抽出した。まとめた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濃縮して、表題化合物の1つを第1溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d₃) δppm 0.54 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 0.80 - 0.92 (m, 1 H) 1.27 (s, 6 H) 1.47 - 1.72 (m, 1 H) 1.96 - 2.06 (m, 1 H) 2.19 - 3.60 (m, 8 H) 4.67 − 4.71 (m, 1 H) 4.97 − 5.01 (m, 2 H) 7.07 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.20 - 7.31 (m, 2 H) 7.31 - 7.38 (m, 4 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 571 (M+1)。

【0702】

［実施例２４８］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((2-(ジメチルアミノ)エチル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((2-(ジメチルアミノ)エチル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化402】

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実施例247における第2溶離異性体として、表題化合物の1つを得た。表題化合物をわずかに含む画分を5mLまで濃縮した。得られた混合物はNaHCO₃水溶液で塩基性にし、DCM(3回)で抽出した。まとめた有機はNa₂SO₄で乾燥し、濃縮して、表題化合物の1つを第2溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.57 (t, J=7.43 Hz, 3 H) 0.82 - 0.93 (m, 1 H) 1.26 (s, 6 H) 1.55 - 1.64 (m, 1 H) 2.20 - 2.31 (m, 1 H) 2.79 (s, 4 H) 2.87 (dd, J=17.02, 4.11 Hz, 1 H) 3.06 (d, J=14.48 Hz, 1 H) 3.30 (dd, J=17.02, 3.13 Hz, 1 H) 3.46 - 3.55 (m, 1 H) 4.53 (t, J=3.62 Hz, 1 H) 4.64 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 5.04 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.02 - 7.12 (m, 2 H) 7.20 (ddd, J=8.12, 2.05, 0.98 Hz, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 4 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 571 (M+1)。

【0703】

［実施例２４９］
2-((2R,5R,6R)-4-((1S,2S)-2-(tert-ブチルスルホニル)シクロヘキシル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化403】

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【0704】

ステップA. (1R,2R)-2-(((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エチル)アミノ)シクロヘキサノール及び(1S,2S)-2-(((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エチル)アミノ)シクロヘキサノール

【化404】

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【0705】

(1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エタンアミン(1.27g、3.20 mmol)(実施例162、ステップAに類似した手順に従って中間体A2から調製)、イッテルビウムトリフラート(0.139、0.224 mmol)及び7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(1.57g、16.0 mmol)をアセトニトリル(11 mL)に混ぜて、密閉管の中で3時間加熱した。反応混合物を冷却して濃縮し、得られた残渣をヘキサン/酢酸エチル勾配(20-100％)で溶離する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。画分を集め、濃縮し、表題化合物を得た。質量スペクトル(ESI) m/e = 494 (M+1)。

【0706】

ステップB. 7-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-7-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン

【化405】

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(E)-ジエチルジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(1.78 mL、3.91 mmol)を、トリフェニルホスフィン(1.025g、3.91 mmol)及び(1R,2R)-2-(((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エチル)アミノ)シクロヘキサノール並びに(1S,2S)-2-(((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エチル)アミノ)シクロヘキサノール(1.61g、3.26 mmol;実施例249、ステップC)の混合物を含むTHF(11 mL)溶液に加えた。得られた混合物を23℃で一晩撹拌した。反応は濃縮し、EtOAcに溶解し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン/酢酸エチル勾配(0-100％)で溶離する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。画分を集め、濃縮し、表題化合物を得た。質量スペクトル(ESI) m/e = 476 (M+1)。

【0707】

ステップC. (1S,2S)-N-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-2-(tert-ブチルチオ)シクロヘキサンアミン及び(1R,2R)-N-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-2-(tert-ブチルチオ)シクロヘキサンアミン

【化406】

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【0708】

2-メチル-2-プロパンチオール(0.71 mL、6.30 mmol)を、無水塩化インジウム(III) (2.0μL、0.031 mmol)及び7-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-7-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン(1.5g、3.15 mmol；実施例249、ステップB)を含んでいるDCM(31.5 mL)溶液に加えた。得られた混合物を23℃で一晩撹拌した。次いで反応物を濃縮し、残渣をさらに処理することなく、次のステップで使用した。質量スペクトル(ESI) m/e = 566 (M+1)

【0709】

ステップD. (1R,2R)-2-(((1S,2S)-2-(tert-ブチルチオ)シクロヘキシル)アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール及び(1R,2R)-2-(((1R,2R)-2-(tert-ブチルチオ)シクロヘキシル)アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール

【化407】

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THF(1.72 mL, 1.72 mmol)中1M溶液であるテトラ-n-ブチルアンモニウムフロリドを、(1S,2S)-N-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-2-(tert-ブチルチオ)シクロヘキサンアミン及び(1R,2R)-N-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-2-(tert-ブチルチオ)シクロヘキサンアミン(0.884 g、1.56 mmol；実施例249、ステップC)を含む、THF (15.60 mL)溶液に加えた。得られた混合物を23℃で一晩撹拌した。反応物を次いで濃縮し、得られた残渣をヘキサン/酢酸エチル勾配(0-100％)で溶離する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。画分を集め、濃縮し、表題化合物を得た。質量スペクトル(ESI) m/e = 452(M+1)。

【0710】

ステップE. 2-((1R,2R)-2-(((1S,2S)-2-(tert-ブチルチオ)シクロヘキシル)アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エトキシ)酢酸及び2-((1R,2R)-2-(((1R,2R)-2-(tert-ブチルチオ)シクロヘキシル)アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エトキシ)酢酸

【化408】

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水素化ナトリウム(0.092 g, 2.305 mmol)をメチル2-ブロモ酢酸(0.088 mL、0.922 mmol)及び(1R,2R)-2-(((1S,2S)-2-(tert-ブチルチオ)シクロヘキシル)アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール並びに(1R,2R)-2-(((1R,2R)-2-(tert-ブチルチオ)シクロヘキシル)アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール(0.348 g、0.768 mmol；実施例249、ステップD)を含むTHF (7.68 mL)溶液に加えた。得られた溶液を、23℃で3時間撹拌した。反応物を濃縮し、EtOAcに溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この物質を、さらに加工することなく、次のステップで使用した。質量スペクトル(ESI) m/e = 510(M+1)。

【0711】

ステップF. (5R,6R)-4-((1S,2S)-2-(tert-ブチルチオ)シクロヘキシル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン及び(5R,6R)-4-((1R,2R)-2-(tert-ブチルチオ)シクロヘキシル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化409】

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N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.301 mL、1.73 mmol)を、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.394g、1.04 mmol)及び2-((1R,2R)-2-(((1S,2S)-2-(tert-ブチルチオ)シクロヘキシル)アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エトキシ)酢酸並びに2-((1R,2R)-2-(((1R,2R)-2-(tert-ブチルチオ)シクロヘキシル)アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エトキシ)酢酸(0.441 g、0.863 mmol；実施例249、ステップE)の混合物を含むDMF (2.88 mL)溶液に加えた。得られた混合物を、23℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、EtOAcに溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この反応物を、ヘキサン/酢酸エチル勾配(0-100％)で溶離する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望する画分を集め、濃縮した。質量スペクトル(ESI) m/e = 492(M+1)。

【0712】

ステップG. (2R,5R,6R)-2-アリル-4-((1S,2S)-2-(tert-ブチルチオ)シクロヘキシル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化410】

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リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.49 mL、1.49 mmol)を、-78℃で、(5R,6R)-4-((1S,2S)-2-(tert-ブチルチオ)シクロヘキシル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン及び(5R,6R)-4-((1R,2R)-2-(tert-ブチルチオ)シクロヘキシル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(0.147 g、0.298 mmol；実施例249、ステップF)の混合物を含み、無水で、脱気しており、抑制物質を持たないTHF(2.98 mL)溶液に加えた。30分後、3-ブロモプロプ-1-エン(0.129 mL、1.49 mmol)を加え、反応物を-78℃で3時間撹拌させると、その時点でLCMSが、反応が完全であることを示した。MeOH (1 mL)を加え、反応物を放置して室温まで温めた。濃縮した後、直接混合物を逆相分取HPLC(SB-C8 5 μmカラム；Agilent、カリフォルニア州サンタ・クララ；水中50%から90% MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFA を含む、25分法)により精製した。画分を集めて凍結乾燥し、表題化合物を得た。質量スペクトル(ESI) m/e = 532(M+1)。

【0713】

ステップH. 2-((2R,5R,6R)-4-((1S,2S)-2-(tert-ブチルスルホニル)シクロヘキシル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化411】

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過ヨウ素酸ナトリウム(32 mg、0.15 mmol)を、(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((1S,2S)-2-(tert-ブチルチオ)シクロヘキシル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(20mg、0.038 mmol；実施例249、ステップG)および塩化ルテニウム(0.85mg、3.76μmol)を含むアセトニトリル/EtOAc/水(1:1:1.5)溶液(3.5 mL)に加えた。得られた混合物を、23℃で1時間撹拌した。反応物を次いで濾過、濃縮した。得られた残渣を、MeOHに溶解し、逆相分取HPLC(SB-C8 5 μmカラム；Agilent、カリフォルニア州サンタ・クララ；水中20%から90% MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFA を含む、25分法)により精製した。所望した画分を集めて凍結乾燥し、表題化合物を得た。
¹H NMR (500 MHz, MeOH) δppm 0.65 - 0.84 (m, 1 H) 1.23 - 1.41 (m, 2 H) 1.41 - 1.53 (m, 9 H) 1.53 - 1.63 (m, 2 H) 1.67 (d, J=12.47 Hz, 1 H) 2.14 - 2.27 (m, 1 H) 2.40 - 2.56 (m, 1 H) 2.97 (dd, J=15.89, 3.42 Hz, 1 H) 3.02 - 3.14 (m, 1 H) 3.16 - 3.27 (m, 1 H) 4.69 (ddd, J=11.92, 10.45, 4.03 Hz, 1 H) 4.83 (dd, J=9.29, 3.42 Hz, 1 H) 5.08 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 5.14 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.12 - 7.29 (m, 4 H) 7.29 - 7.50 (m, 3 H)；質量スペクトル(ESI) m/e = 582 (M+1)。

【0714】

［実施例２５０］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2,6-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化412】

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【0715】

ステップA. (S)-エチル2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルアセテート及び(R)-エチル2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルアセテート

【化413】

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DMF(60 mL)中の(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(7.98g、24.8 mmol；実施例112、ステップA)の溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(1.98g、49.5 mmol)を小分けして加え、混合物をこの温度で30分間撹拌した。反応物質に、DMF(6 mL)中の、エチル2-ブロモ-2-シクロプロピルアセテート(実施例154、6.88 mL、49.5 mmol)の溶液を滴下して加え(約10分)、温度が0℃から室温になるのを放置しながら、一晩撹拌した。反応物を飽和NH₄Clでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した(2回)。有機層を1つにまとめ、ブラインで洗浄し、Mg₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: ヘキサン中0から50％EtOAc)で精製し、表題化合物を淡黄色固体及びジアステレオマーの1.7:1混合物として得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm, 6.76 (1 H, d, J=8 Hz), 6.70 (1H, d, J=8 Hz), 4.75 (1H, d, J=8 Hz), 4.69 (1H, d, J=8 Hz), 4.59 (1H, d, J=8 Hz), 4.51 (d, J=8 Hz) (化合物をジアステレオマー2つの混合物として分離したため、明瞭な陽子シグナルは、3セットしか検出されなかった。) 質量スペクトル(ESI) m/e = 448.0 (M+1)。

【0716】

ステップB. (5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-エチル)モルホリン-3-オン

【化414】

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THF(5.30 mL)中の、10℃である(S)-エチル2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルアセテート及び(R)-エチル2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルアセテート(2.30g、5.30 mmol；実施例250、ステップA)の溶液に、水素化トリエチルホウ素リチウム(THF中の1.0M溶液、11.1 mL、11.1 mmol)を滴下した。反応物を-10から-5℃の間で80分間撹拌した。MeOH(2 mL)を加えて反応物をクエンチし、次いで水(40 mL)中の、ペルオキソ一流酸カリウム(9.77 g, 15.9 mmol)溶液を10分間、-10℃で滴下した。この混合物に、飽和Na₂S₂O₃溶液(9 mL)を-10℃でゆっくり加え、約5分間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、H₂O及びブラインで洗浄した。有機層をMg₂SO₄で乾燥し、濾過、濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(溶離液: ヘキサン中0から50％EtOAc)、表題化合物を第2溶離異性体及び淡白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.36 (m, 2H)), 7.2 - 7.29 (m, 5H), 7.03-7.06 (m, 1H), 4.91 (d, J=8 Hz, 1H), 4.86 (d, J=8 Hz, 1H), 4.51 (d, J=8 Hz, 1H), 4.33 (d, J=8 Hz, 1H), 3.90 (t, J=12 Hz, 1H), 3.48 (dd, J=8, 4Hz, 1H), 2.69 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 0.46 (m, 1H), 0.37 (m, 1H), 0.01 (m, 1H), -0.48 (m, 1H)。質量スペクトル(ESI) m/e = 406.0 (M+1)。

【0717】

ステップC. N-((S)-2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化415】

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トルエン(1.5 mL)中の、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-エチル)モルホリン-3-オン(105mg、0.26 mmol；実施例250、ステップB)及び実施例133でN-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミドの調製として記載された手順に類似した手順を用いて生成したN-(2,6-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(181mg、0.77 mmol)の溶液に、シアノメチレントリブチルホスホラン(0.19 mL、0.77 mmol)を加え、得られた溶液を10分間N₂置換し、そして100℃で3.5時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、後処理なしてフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン類中0から30％EtOAc)により精製し、表題化合物を淡白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.20-7.30 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 5H), 6.93 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.89 (d, J=12 Hz, 1H), 4.51 (d, J=8 Hz, 1H), 4.25 (d, J=16 Hz, 1H), 4.04 (d, J=8 Hz, 1H), 3.76 (s, br, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 0.90-0.96 (m, 3H), 0.81 (m, 1H), 0.36 (s, br, 1H), 0.19 (s, br, 1H), -0.22 (s, br, 1H),- 0.98 (s, br, 1H)。質量スペクトル(ESI) m/e = 621.0 (M+1)。

【0718】

ステップD. N-((S)-2-((2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化416】

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THF(0.5 mL)中の、N-((S)-2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(81mg、0.13 mmol；実施例250、ステップD)及びリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M溶液、0.521 mL、0.52 mmol)の溶液に、臭化アリル(0.045 mL、0.52 mmol)を-78℃のN₂雰囲気下で加えた。反応物を-78℃で1.5時間撹拌した。-78℃で、反応物をH₂O (2 mL)でクエンチし、次いでEtOAc及び飽和NH₄Clで希釈した。有機層をH₂O及びブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン類中0から30％EtOAc)により精製し、表題化合物を淡白色固体及びジアステレオマーの2:1混合物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 5.65-5.76 (m, 1H), 5.54-5.63 (m, 1H), 2.63-2.67 (m, 1H), 2.52-2.56 (m, 1H) (化合物をジアステレオマー2つの混合物として分離したため、明瞭な陽子シグナルは、2セットしか検出されなかった。) 質量スペクトル(ESI) m/e = 661.0 (M+1)。

【0719】

ステップE. 2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2,6-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2,6-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化417】

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H₂O(0.40 mL)、アセトニトリル(0.27 mL)及びCCl₄(0.27 mL)中の、N-((S)-2-((2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(64mg、0.097 mmol)の溶液に、室温で、過ヨウ素酸ナトリウム (124mg、0.58 mmol)、次いで塩化ルテニウム(III)水和物(2.18mg、9.67μmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、飽和NH₄Cl及びブラインで洗浄した。有機層をMg₂SO₄で乾燥し、濃縮した。粗物質を逆相分取HPLC(溶離液: 0.1% のTFAを含む水中40から60％のアセトニトリル勾配、Gemini（商標）分取C₁₈ 5 5μｍカラム、Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)により精製し。表題化合物の1つを第1溶離異性体及び白色固体として得た。分析HPLC (15分法、Agilent Eclipse C₁₈ カラム上で、0.1% TFAを含む水中10から100% MeCN)を使用して、保持時間は10.35分であった。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.43 (m, 1H), 7.15-7.33 (m, 3H), 7.05-7.17 (m, 6H), 6.90-6.92 (d, J=8 Hz, 1H), 5.03 (d, J=12 Hz, 1H), 4.71-4.73 (m, 3H), 3.83 (s, br, 1H), 3.65 (s, br, 1H), 2.89-2.95 (m, 1H), 2.64 (s, br, 1H), 2.53 (s, br, 1H), 2.39 (s, br, 1H), 1.66 (s, br, 1H), 1.02-1.07 (m, 4H), 0.43 (s, br, 1H), 0.29 (s, br, 1H), -0.26 (s, br, 1H), -0.96 (s, br, 1H)。質量スペクトル(ESI) m/e = 679.0 (M+1)。

【0720】

［実施例２５１］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2,6-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2,6-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【0721】

【化418】

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【0722】

ステップＥにおいて白色固体として、実施例150のステップＥから第２溶離異性体として表題化合物の１つを調製した。分析HPLC（Agilent Eclipse C₁₈カラム（Agilent Technologies、カリフォルニア州サンタクララ）における0.1% TFAを用いる、水中10%から100% MeCN、15分法）により、t_R=10.54分であった。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.20-7.34 (m, 7H), 6.98-7.11 (m, 2H), 6.66 (s, br, 1H), 5.08 (s, br, 1H), 4.86 (d, J=4Hz, 1H), 4.49 (s, br, 1H), 3.74 (s, br, 1H), 3.08 (s, br, 2H), 2.75 (s, br, 1H), 2.68 (s, br, 1H), 2.48 (s, br, 1H), 1.42 (s, br, 1H), 0.96-1.01 (m, 4H), 0.47 (s, be, 1H), 0.33 (s, br, 1H), 0.00 (s, br, 1H), -0.17 (s, br, 1H)。質量スペクトル (ESI) m/e = 679.0 (M+1)。

【0723】

［実施例２５２］
(R)-2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)プロパン酸又は、
(S)-2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)プロパン酸又は、
(R)-2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)プロパン酸又は、
(S)-2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)プロパン酸

【化419】

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【0724】

ステップＡ．N-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-6-((S,E)-ペンタ-3-エン-2-イル)モルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-6-((R,E)-ペンタ-3-エン-2-イル)モルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2R,3R,6S)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-6-((S,E)-ペンタ-3-エン-2-イル)モルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2R,3R,6S)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-6-((R,E)-ペンタ-3-エン-2-イル)モルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化420】

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【0725】

N-((S)-2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(800 mg、1.352 mmol)（(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン（実施例112、ステップＣ）から、エタンチオールをN-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド（実施例133に記載）に代えた、実施例112のステップＤに記載のものと同様の手順によって調製）をトルエン中に３回溶解し、真空下で濃縮した。得られた残渣をTHF (6762μL)中に溶解し、10分間溶液を通じてAr(g)を通気することで脱気した。その後混合物を-78℃までAr(g)下で冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0 M)(4869μL、4.87 mmol)を滴下した。混合物は鮮黄色に変化した。その後(E)-4-ブロモペンタ-2-エン(参考文献: J. Org. Chem., 2008, 73, 5180及びJ. Am. Chem. Soc. 1965, 1267)(726 mg、4.87 mmol)をそのまま加えた。混合物を-78℃で1時間攪拌した。その後、混合物を飽和NH₄Clでクエンチし、室温まで温めた。混合物をEtOAcで抽出した(2回)。１つにまとめた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し(100 g VersaPak（商標）I型シリカゲルカラム(SUPELCO、ペンシルバニア州ベルフォンテ);溶離液:ヘキサン類中30%のMTBE)、４つの異性体の混合物として表題化合物を得た。

【0726】

ステップＢ．(R)-2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)プロパン酸又は
(S)-2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)プロパン酸又は
(R)-2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)プロパン酸又は
(S)-2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)プロパン酸

【化421】

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THF (424μL)中のN-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-6-((S,E)-ペンタ-3-エン-2-イル)モルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-6-((R,E)-ペンタ-3-エン-2-イル)モルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2R,3R,6S)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-6-((S,E)-ペンタ-3-エン-2-イル)モルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2R,3R,6S)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-6-((R,E)-ペンタ-3-エン-2-イル)モルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)(実施例252、ステップＡにおける４つの異性体の混合物)(56 mg、0.085 mmol)に水を濁るまで滴下し(0.5 mL)、その後t-BuOH (0.05 mL)を反応混合物が透明になるまで滴下した。その後NMO (14.92 mg、0.127 mmol)を加え、続いて四酸化オスミウム(4%水溶液；3.24μL、0.509μmol)を加えた。混合物を室温で3日間攪拌した。四酸化オスミウム(4%水溶液；3.24μL、0.509μmol)をさらに加え、混合物を室温で24時間攪拌した。その後、過ヨウ素酸ナトリウム(50.8 mg、0.238 mmol)を加え、濁った反応混合物を室温で90分間攪拌した。白色の沈殿物が生成した。混合物をEtOAcで希釈した。有機層を飽和Na₂S₂O₃及びブラインで洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をt-BuOH (327μL)に溶解し、2-メチルブタ-2-エン(327μL)を加えた。その後、水(0.8 mL)中の亜塩素酸ナトリウム(16.13 mg、0.178 mmol)及びリン酸二水素カリウム(24.27 mg、0.178 mmol)の溶液を加えた。混合物を外気温で2時間攪拌した。混合物を1 MのHCl及びEtOAcで希釈し、層を分離した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、Thar 80 SFC (Thar Technologies, Inc.、ペンシルバニア州ピッツバーグ)において12.5 g/分のIPA + (20 mM NH₃) + 37.8 g/分CO₂を用いた)で、キラルHPLC(250 x 21 mmのChiralpak（商標）IAカラム(Chiral Technologies, Inc.、ペンシルバニア州ウェストチェスター、米国)によって精製し、第1溶離異性体として表題化合物を得た。
¹H NMR (クロロホルム-d ,400 MHz): δ ppm 7.48 (tt, J=7.9, 0.8 Hz, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.12 - 7.32 (m, 10 H), 5.05 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 4.93 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 4.39 (dd, J=14.8, 8.1 Hz, 1 H), 4.11 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 3.79 - 3.88 (m, 1 H), 3.27 - 3.32 (m, 1 H), 3.12 - 3.16 (m, 1 H), 2.43 - 2.54 (m, 1 H), 1.82 - 1.94 (m, 1 H), 1.52 - 1.68 (m, 1 H), 1.32 - 1.41 (m, 3 H), 0.91 - 1.07 (m, 4 H), 0.45 (t, J=7.5 Hz, 3 H)。質量スペクトル (ESI) m/z = 663 [M+1]。

【0727】

［実施例２５３］
(R)-2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)プロパン酸又は
(S)-2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)プロパン酸又は
(R)-2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)プロパン酸又は
(S)-2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)プロパン酸

【化422】

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実施例252のステップＢにおいて、表題化合物を第２溶離異性体として単離した。
¹H NMR (クロロホルム-d ,400 MHz): δ ppm 7.46 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.11 - 7.40 (m, 11 H), 4.94 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 4.81 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 4.25 - 4.36 (m, 2 H), 3.80 - 3.88 (m, 1 H), 3.23 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.45 - 2.52 (m, 1 H), 2.44 - 2.53 (m, 1 H), 1.81 - 1.94 (m, 1 H), 1.32 (d, J=7.2 Hz, 3 H), 0.81 - 1.06 (m, 4 H), 0.46 (t, J=7.5 Hz, 3 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 663 [M+1]。

【0728】

［実施例２５４］
(R)-2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)プロパン酸又は
(S)-2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)プロパン酸又は
(R)-2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)プロパン酸又は
(S)-2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)プロパン酸

【化423】

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実施例252のステップＢにおいて、表題化合物を第３溶離異性体として単離した。
¹H NMR (クロロホルム-d ,400 MHz): δ ppm 7.47 - 7.53 (m, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 1 H), 7.09 - 7.33 (m, 6 H), 6.98 - 7.08 (m, 3 H), 6.75 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 4.68 - 4.75 (m, 1 H), 4.60 - 4.66 (m, 2 H), 4.18 - 4.32 (m, 1 H), 3.68 - 3.79 (m, 1 H), 3.12 (br. s., 1 H), 2.83 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 2.34 - 2.45 (m, 1 H), 1.87 - 2.03 (m, 1 H), 1.46 - 1.59 (m, 1 H), 1.04 (d, J=7.2 Hz, 3 H), 0.84 - 0.98 (m, 4 H), 0.53 (t, J=7.5 Hz, 3 H)。質量スペクトル (ESI) m/z = 663 [M+1]。

【0729】

［実施例２５５］
(R)-2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)プロパン酸又は
(S)-2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)プロパン酸又は
(R)-2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)プロパン酸又は
(S)-2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)プロパン酸

【化424】

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実施例252のステップＢにおいて、表題化合物を第４溶離異性体として単離した。
¹H NMR (クロロホルム-d ,400 MHz): δ ppm 7.45 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 3 H), 7.04 - 7.21 (m, 4 H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 6.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 4.60 - 4.70 (m, 3 H), 4.13 - 4.21 (m, 1 H), 3.75 - 3.85 (m, 1 H), 3.05 - 3.15 (m, 1 H), 2.86 - 2.91 (m, 1 H), 2.39 - 2.46 (m, 1 H), 1.93 - 2.03 (m, 1 H), 1.58 - 1.72 (m, 1 H), 1.09 (d, J=7.2 Hz, 3 H), 0.82 - 1.00 (m, 4 H), 0.58 (t, J=7.5 Hz, 3 H)。質量スペクトル (ESI) m/z = 663 [M+1]。

【0730】

［実施例２５６］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド

【0731】

【化425】

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実施例225の手順と類似した手順により、2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例158における異性体の混合物)から表題化合物の１つを得た。分取薄層クロマトグラフィー(溶離液: 0.5% NH₄OH水溶液を含む8%エタノール/トルエン)で粗残渣を精製し、表題化合物の１つを第１溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -1.23 − (-)0.78 (m, 1 H) -0.43 − (-)0.06 (m, 1 H) 0.10 - 0.32 (m, 1 H) 0.34 - 0.50 (m, 1 H) 0.76 - 1.14 (m, 4 H) 1.21 - 1.38 (m, 1 H) 1.46 - 1.79 (m, 2 H) 2.15 - 2.53 (m, 2 H) 2.76 (dt, J=12.72, 2.93 Hz, 1 H) 3.75 - 4.05 (m, 1 H) 4.72 (d, J=9.98 Hz, 1 H) 4.77 (t, J=6.16 Hz, 1 H) 4.84 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 5.13 - 5.34 (m, 1 H) 5.75 - 6.00 (m, 1 H) 6.87 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.11 - 7.32 (m, 7 H) 7.35 - 7.44 (m, 1 H) 7.61 (t, J=7.63 Hz, 1 H)。質量スペクトル (ESI) m/z = 660 (M+1)。

【0732】

［実施例２５７］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド

【化426】

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実施例256において、表題化合物の１つを第２溶離異性体として単離した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d) δ ppm -0.10 - 0.15 (m, 1 H) 0.22 - 0.42 (m, 1 H) 0.40 - 0.59 (m, 1 H) 0.87 − 1.05 (m, 5 H) 1.23 - 1.39 (m, 1 H) 1.42 − 1.68 (m, 2 H) 2.45 (quin, J=6.11 Hz, 1 H) 2.87 - 3.02 (m, 2 H) 3.75 - 3.96 (m, 1 H) 4.36 (dd, J=6.65, 5.28 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=6.46 Hz, 1 H) 5.03 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 5.32 (br. s., 1 H) 6.18 (br. s., 1 H) 7.09 - 7.43 (m, 11 H) 7.52 (td, J=7.78, 1.27 Hz, 1 H)。質量スペクトル (ESI) m/z = 660 (M+1)。

【0733】

［実施例２５８］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(イソプロピルスルホニル)アセトアミド又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(イソプロピルスルホニル)アセトアミド

【化427】

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メタンスルホンアミドの代わりにイソプロピルスルホンアミド(Nanjing Pharmatechs Co., Ltd.)を使用する実施例237の手順と類似した手順を用いる、2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例133における異性体の混合物)から表題化合物の１つを得た。分取薄層クロマトグラフィー(溶離液: 30% THF/トルエン)で粗残渣を精製し、表題化合物の１つを第１溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d₃) δ ppm 0.47 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 0.80 - 0.89 (m, 2 H) 0.96 -1.00 (m, 2 H) 1.22 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.26 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.53 - 1.66 (m, 1 H) 1.81 - 1.92 (m, 1 H) 2.02 - 2.21 (m, 1 H) 2.44 - 2.60 (m, 2 H) 2.85 (dd, J=15.85, 4.89 Hz, 1 H) 3.53 (dt, J=13.84, 6.87 Hz, 1 H) 3.63 - 3.75 (m, 1 H) 4.17 - 4.31 (m, 1 H) 4.64 (d, J=9.98 Hz, 1 H) 4.76 - 4.85 (m, 2 H) 6.90 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.13 (t, J=1.96 Hz, 1 H) 7.17 - 7.32 (m, 6 H) 7.40 - 7.48 (m, 1 H) 7.55 (td, J=8.02, 1.76 Hz, 1 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 754 (M+1)。

【0734】

［実施例２５９］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(イソプロピルスルホニル)アセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(イソプロピルスルホニル)アセトアミド

【化428】

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実施例258において、表題化合物の１つを第２溶離異性体として単離した。
¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d₃) δ ppm 0.45 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 0.80 − 1.01 (m, 4 H) 1.11 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.25 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.47 - 1.65 (m, 1 H) 1.82 - 1.91 (m, 1 H) 2.46 - 2.63 (m, 2 H) 2.90 (dd, J=15.50, 4.30 Hz, 1 H) 3.02 (dd, J=15.70, 9.20 Hz, 1 H) 3.54 (quin, J=6.94 Hz, 1 H) 3.72 (dd, J=14.48, 4.69 Hz, 1 H) 4.15 - 4.32 (m, 1 H) 4.41 (dd, J=9.29, 4.21 Hz, 1 H) 4.81 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 4.89 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.12 - 7.18 (m, 3 H) 7.20 - 7.34 (m, 6 H) 7.39 - 7.49 (m, 1 H) 7.56 (t, J=8.02 Hz, 1 H) 9.22 (s, 1 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 754 (M+1)。

【0735】

［実施例２６０］
2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド又は2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)

【化429】

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実施例225の手順の１つと類似した手順により、2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例120における異性体の混合物)から表題化合物の１つを得た。薄膜クロマトグラフィー(溶離液: 0.5% NH₄OH水溶液を含む8%エタノール/トルエン)で粗残渣を精製し、表題化合物の１つを第１溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.53 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 1.57 -1.59 (m, 1 H) 2.10 - 2.25 (m, 1 H) 2.76 - 2.93 (m, 2 H) 3.06 (dd, J=15.65, 4.30 Hz, 1 H) 3.28 (t, J=9.59 Hz, 1 H) 4.07 (dd, J=13.40, 9.88 Hz, 1 H) 4.70 (d, J=9.98 Hz, 1 H) 4.77 (dd, J=7.04, 4.30 Hz, 1 H) 5.08 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 5.40 (br. s., 1 H) 6.01 (br. s., 1 H) 6.83 (dt, J=7.78, 1.39 Hz, 1 H) 7.06 - 7.23 (m, 4 H) 7.25 - 7.33 (m, 3 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 555 (M+1)。

【0736】

［実施例２６１］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド

【化430】

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実施例260において表題化合物の１つを第２溶離異性体として単離した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d) δ ppm 0.55 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.44 (s, 9 H) 1.62 - 1.75 (m, 1 H) 2.10 - 2.25 (m, 1 H) 2.83 - 2.99 (m, 2 H) 3.07 (dd, J=15.85, 7.24 Hz, 1 H) 3.37 (t, J=7.92 Hz, 1 H) 4.00 (dd, J=13.50, 9.19 Hz, 1 H) 4.68 (dd, J=7.24, 3.91 Hz, 1 H) 5.04 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 5.13 (d, J=7.24 Hz, 1 H) 5.34 (br. s., 1 H) 6.01 (br. s., 1 H) 7.01 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.15 (t, J=7.73 Hz, 1 H) 7.21 − 7.24 (m, 1 H) 7.25 - 7.36 (m, 5 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 555 (M+1)。

【0737】

［実施例２６２］
3-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)プロパン酸又は3-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル) シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)プロパン酸

【化431】

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【0738】

ステップＡ.N-((S)-2-((2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化432】

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N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例133から得た)でステップＤにおけるエタンチオールを置き換えて、実施例112のステップＤ及びＥと同様の手順により、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例112、ステップＣ)から表題化合物を調製した。ヘキサン類中20%から40%の酢酸エチルの勾配で溶離する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで粗物質を精製し、表題化合物を２つのジアステレオマーの混合物として得た。

【0739】

ステップＢ．N-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-オキソモルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2R,3R,6S)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-オキソモルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-オキソモルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2R,3R,6S)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-オキソモルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化433】

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【0740】

THF (2.5 mL)中のN-((S)-2-((2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミドの溶液(0.670 g、1.061 mmol、実施例262、ステップＡ)、水(1.5 mL)及びtert-ブタノール(1.5 mL)に4-メチルモルホリン4-オキシド(0.435 g、3.71 mmol)を加え、続いて四酸化オスミウム(tert-ブタノール中の水溶液2.5重量％；0.259 mL、0.027 mmol)を加えた。25℃で16時間の攪拌の後、水で反応物を希釈し、酢酸エチルで抽出した(3回)。１つにまとめた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を60%から100%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を４つのジアステレオマーの混合物として得た。

【0741】

ステップＣ．N-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-6-(2-オキソエチル)モルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2R,3R,6S)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-6-(2-オキソエチル)モルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化434】

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N-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-オキソモルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2R,3R,6S)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-オキソモルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-オキソモルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2R,3R,6S)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-オキソモルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(0.610 g、0.916 mmol、実施例262、ステップＢ)の水(5 mL)及びTHF (10 mL)中の透明な溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(0.152 mL、2.75 mmol)を加えた。メタノール(5 mL)を加え、得られた混合物を室温で30分間攪拌した。反応物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した(2回)。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。

【0742】

ステップＤ．N-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-6-(3-オキソプロピル)モルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2R,3R,6S)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-6-(3-オキソプロピル)モルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化435】

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THF (7 mL)中の(メトキシメチル)塩化トリフェニルホスホニウム(1.242 g, 3.62 mmol)の溶液に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中の0.5 M溶液；6.44 mL、3.22 mmol)を-78℃で加えた。溶液は濃赤色に変化した。添加後、反応物を0℃で30分間攪拌した。その後、THF (7 mL)中のN-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-6-(2-オキソエチル)モルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2R,3R,6S)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-6-(2-オキソエチル)モルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(0.510 g、0.805 mmol、実施例262、ステップC)の溶液を0℃で滴下した。反応物を25℃まで温め、90分間攪拌した。反応物を飽和NH₄Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し(2回)、ブラインで洗浄した。１つにまとめた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、20%から40%酢酸エチル/ヘキサンの勾配により溶離する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、メトキシアリル中間体をジアステレオマーの混合物として得た。中間体(0.400 g、0.605 mmol)をアセトニトリル(5 mL)中で溶解し、3 Nの塩酸(5 mL、4.42 mmol)を溶液に加えた。3時間の攪拌の後、反応物を酢酸エチルで抽出し(2回)、ブラインで洗浄し(2回)、１つにまとめた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。

【0743】

ステップＥ．3-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)プロパン酸又は3-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)プロパン酸

【化436】

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水(6 mL)中の1.25 Mリン酸二水素カリウム溶液中の、N-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-6-(3-オキソプロピル)モルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2R,3R,6S)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-6-(3-オキソプロピル)モルホリノ)ブチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(0.380 g、0.587 mmol、実施例262、ステップD)、tert-ブタノール(6 mL)、及び2-メチル-2-ブテン(テトラヒロドフラン中2.0 M；14.67 ml、29.3 mmol)に、水(1.5 mL)中1.25 Mリン酸二水素カリウム中の亜塩素酸ナトリウム(0.212 g、2.347 mmol)を0℃で加えた。25℃で90分間の攪拌の後、更なる2.0当量の亜塩素酸ナトリウムを溶液に加えた。90分後、2.0等量の亜塩素酸ナトリウムを再び溶液に加えた。一晩の攪拌の後、反応物を1 MのNa₂S₂O₃(5 mL)でクエンチした。10分間の攪拌の後、溶液を5%のH₂SO₄で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(3回)。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取HPLC （Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μｍカラム；Phenomenex、カリフォルニア州トーランス；水中40%から60%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む）で精製し、表題化合物の１つを第１（速）溶離異性体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.49 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 0.87 - 1.01 (m, 3 H) 1.03 - 1.12 (m, 1 H) 1.46 - 1.56 (m, 1 H) 1.87 - 1.98 (m, 1 H) 2.20 - 2.30 (m, 1 H) 2.30 - 2.41 (m, 1 H) 2.41 - 2.59 (m, 3 H) 3.10 (br. s., 1 H) 3.80 (dd, J=14.92, 4.40 Hz, 1 H) 4.09 (dd, J=10.76, 4.40 Hz, 1 H) 4.31 - 4.40 (m, 1 H) 4.76 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 4.88 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 6.94 (dt, J=7.70, 1.41 Hz, 1 H) 7.02 - 7.13 (m, 3 H) 7.13 - 7.25 (m, 4 H) 7.30 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.34 - 7.42 (m, 1 H) 7.51 - 7.60 (m, 1 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 663 [M+1]。

【0744】

［実施例２６３］
3-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)プロパン酸又は3-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル) シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)プロパン酸

【化437】

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実施例262のステップEにおいて、表題化合物の１つを第２（遅）溶離異性体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.51 (t, J=7.46 Hz, 3 H) 0.84 - 1.00 (m, 3 H) 1.00 - 1.11 (m, 1 H) 1.47 - 1.57 (m, 1 H) 1.71 - 1.83 (m, 1 H) 1.98 (dt, J=16.02, 7.27 Hz, 1 H) 2.18 - 2.30 (m, 1 H) 2.35 - 2.51 (m, 3 H) 3.06 (br. s., 1 H) 3.74 (d, J=13.69 Hz, 1 H) 4.33 (dd, J=8.07, 3.91 Hz, 2 H) 4.60 (d, J=10.03 Hz, 1 H) 4.78 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 6.80 (dt, J=7.70, 1.41 Hz, 1 H) 6.98 - 7.09 (m, 3 H) 7.12 - 7.34 (m, 6 H) 7.34 - 7.43 (m, 1 H) 7.50 - 7.59 (m, 1 H)。質量スペクトル(ESI) m/z = 663 [M+1]。

【0745】

［実施例２６４］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-クロロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-クロロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化438】

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ステップDにおけるエタンチオールを、実施例133におけるN-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミドと類似した手順を使用して生成したN-(2-クロロフェニル)シクロプロパンスルホンアミドに代えた、実施例112のステップDからFと同様の手順により、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例112、ステップC)から、表題化合物の１つを調製した。粗生成物を逆相分取HPLC(Gemini（商標）Prep C₁₈ 5μmカラム;Phenomenex、カリフォルニア州トーランス;水中40%から60%MeCNの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、20分法)で精製し表題化合物の１つを白色泡として、速溶離異性体として得た。t_R=13.7分。質量スペクトル(ESI) m/z = 665 [M+1]。

【0746】

［実施例２６５］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-クロロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-クロロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化439】

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表題化合物の１つを実施例264における第２（遅）溶離異性体として得た。t_R=14.3分。質量スペクトル(ESI) m/z = 665 [M+1]。

【0747】

［実施例２６６］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化440】

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【0748】

ステップＡ．(1R,2R)-2-(((S)-1-(tert-ブチルチオ)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール

【化441】

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実施例162のステップAからEと同様の手順に従い、ステップBにおいて(R)-(+)-1,2-エポキシブタンを1,1,1-トリフルオロ-3,4-エポキシブタン(TCI America、オレゴン州ポートランド)に代えて、中間体A2から表題化合物を得た。粗残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(330 gカラム、ヘキサン類中0%から20%酢酸エチルの勾配溶離)で精製し、表題化合物を第１溶離異性体として得た。

【0749】

ステップＢ．(5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化442】

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実施例162のステップF及びGと同様の手順により、(1R,2R)-2-(((S)-1-(tert-ブチルチオ)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール(実施例266、ステップA)から表題化合物を得た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(80 gカラム、ヘキサン類中0%から20%酢酸エチルの勾配溶離)で粗残渣を精製し、表題化合物を得た。

【0750】

ステップＣ．(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化443】

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ステップ112のステップEと同様の手順により、(5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例266、ステップB)から表題化合物の１つを得た。粗残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(80 gカラム、ヘキサン類中0%から25%酢酸エチルの勾配溶離)で精製し、表題化合物の１つを第１溶離異性体として得た。

【0751】

ステップＤ．2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化444】

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ステップ112のステップFと同様の手順により、(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例266、ステップC)から表題化合物の１つを得た。粗残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(40 gカラム、ジクロロメタン中0%から10% MeOHの勾配溶離)で精製し、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.31−7.36 (m, 2H), 7.25−7.30 (m, 2H), 7.20−7.24 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.12 Hz, 1H), 6.88−7.04 (m, 1H), 5.18 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 6.85, 4.11 Hz, 1H), 4.05−4.19 (m, 1H), 3.81−3.94 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 16.92, 6.94 Hz, 2H), 2.92−3.14 (m, 2H), 2.26−2.42 (m, 1H), 1.36−1.51 (m, 9H)。MS (ESI) m/z = 610 [M+1]。

【0752】

［実施例２６７］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化445】

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【0753】

ステップＡ．(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化446】

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実施例266のステップCにおける更なるクロマトグラフィーカラムの溶離により、表題化合物を第２（遅）溶離異性体として得た。

【0754】

ステップＢ．2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例112のステップFと同様の手順により、(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例267、ステップA)から表題化合物の１つを得た。分取TLC(溶離液:ジクロロメタン中5%のMeOH)により粗残渣を精製し、表題化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.33 (dd, J = 8.71, 0.49 Hz, 2H), 7.01−7.25 (m, 5H), 6.77−6.94 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.75−4.86 (m, 1H), 4.66−4.73 (m, 1H), 3.97−4.15 (m, 1H), 3.69−3.91 (m, 1H), 3.10−3.29 (m, 2H), 2.85−3.10 (m, 2H), 2.21−2.42 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。MS (ESI) m/z = 610 [M+1]。

【0755】

［実施例２６８］
2-((2R,5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化447】

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【0756】

ステップＡ．(5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブチルチオ)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化448】

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実施例162のステップFおよびGと同様の手順により、(1R,2R)-2-(((S)-1-(tert-ブチルチオ)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール及び(1R,2R)-2-(((R)-1-(tert-ブチルチオ)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール(クロマトグラフ分離前の実施例266、ステップA)の混合物から表題化合物を得た。Thar 200 SFC (Thar Technologies, Inc.、ペンシルバニア州ピッツバーグ)において25 g/分MeOH + 20 mM NH₃ + 75 g/分CO₂を用いた、２本の直列したカラムである、キラルSFC (250 x 30 mm Chiralpak（商標）ADカラム(Chiral Technologies, Inc.、ペンシルバニア州ウェストチェスター、米国))により粗残渣を精製し、表題化合物を第２（遅）溶離異性体として得た。

【0757】

ステップＢ．(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((R)-1-(tert-ブチルチオ)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((R)-1-(tert-ブチルチオ)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化449】

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ステップ112、ステップEと同様の手順により、(5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブチルチオ)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例268、ステップA)から表題化合物の１つを得た。粗残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(24 gカラム、ヘキサン類中0%から25%酢酸エチルの勾配溶離)で精製し、表題化合物の１つを第１溶離異性体として得た。

【0758】

ステップＣ．2-((2R,5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化450】

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ステップ112、ステップFと同様の手順により、(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((R)-1-(tert-ブチルチオ)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((R)-1-(tert-ブチルチオ)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例268、ステップB)から表題化合物の１つを得た。粗残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(12 gカラム、ジクロロメタン中0%から10% MeOHの勾配溶離)で精製し、表題化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.36 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.15−7.28 (m, 5H), 6.91 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 4.78−4.81 (m, 1H), 4.68 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 3.89−4.01 (m, 1H), 3.74−3.89 (m, 1H), 3.27−3.46 (m, 1H), 3.20 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 4.11 Hz, 1H), 2.82−2.93 (m, 1H), 2.66−2.82 (m, 1H), 1.23 (s, 9H)。MS (ESI) m/z = 610 [M+1]。

【0759】

［実施例２６９］
2-((2R,5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化451】

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【0760】

ステップＡ．(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((R)-1-(tert-ブチルチオ)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((R)-1-(tert-ブチルチオ)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化452】

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実施例268、ステップBにおけるクロマトグラフ分離の更なる溶離により、表題化合物の１つを第２（遅）溶離異性体として得た。

【0761】

ステップＢ．2-((2R,5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化453】

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ステップ112、ステップFと同様の手順により、(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((R)-1-(tert-ブチルチオ)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((R)-1-(tert-ブチルチオ)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例269、ステップA)から表題化合物の１つを得た。分取TLC (溶離液:ジクロロメタン中5%のMeOH)により粗残渣を精製し、表題化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.17−7.45 (m, 3H), 7.04 (d, J = 1.96 Hz, 4H), 6.65−6.79 (m, 1H), 4.76−4.92 (m, 1H), 4.66−4.76 (m, 1H), 4.47−4.64 (m, 1H), 3.65−4.06 (m, 2H), 3.23−3.46 (m, 1H), 3.05−3.23 (m, 1H), 2.64−2.92 (m, 3H), 1.20 (s, 9H)。MS (ESI) m/z = 610 [M+1]。

【0762】

［実施例２７０］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロブチルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロブチルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化454】

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【0763】

ステップＡ．2-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)酢酸

【化455】

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水素化ナトリウム(油中60%の分散、1.427 g、35.7 mmol)を少量ずつTHF (71.3 mL)中の(3,4-ジメトキシフェニル)メタノール(5.17 mL、35.7 mmol)及びブロモ酢酸(5.95 g、42.8 mmol)に加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水(100 mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(3回、100 mL)。１つにまとめた有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題化合物を得た。粗残渣は更なる精製はせずに使用した。

【0764】

ステップＢ．2-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド

【化456】

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カルボニルジイミダゾール(7.96 g、49.1 mmol)を少量ずつ、ジクロロメタン(65.4 mL)中の2-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)酢酸(7.4 g、32.7 mmol、実施例270、ステップA)の溶液に0℃で加えた。混合物を1時間攪拌し、その後N,O-塩化ジメチルヒドロキシルアンモニウム(4.88 g、49.1 mmol)を加えた。混合物を室温まで温め、室温で2日間攪拌した。混合物を100 mLの1 N HClに注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄した(3回、100 mL)。１つにまとめた有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(330 gカラム;ヘキサン類中0%から80%アセトンの勾配溶離)で精製し、表題化合物を淡黄色油として得た。

【0765】

ステップＣ．1-シクロブチル-2-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)エタノン

【化457】

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【0766】

THF (5 mL)中のブロモシクロブタン(6.75 g、50 mmol)を、THF (29.2 mL)中のマグネシウム(1.215 g、50.0 mmol)及びヨウ素(0.030 g、0.117 mmol)の溶液に、50℃で滴下した。混合物を50℃で2時間攪拌し、室温まで冷却した。2-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(6.3 g、23.39 mmol、実施例270、ステップB)を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム(30 mL)でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した(3回、30 mL)。１つにまとめた有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(330 g、カラム;ヘキサン類中0%から40%アセトンの勾配溶離)で精製し、表題化合物を淡黄色油として得た。

【0767】

ステップＤ．(1R,2R)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)-2-(((S)-1-シクロブチル-2-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)エチル)アミノ)エタノール及び(1R,2R)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)-2-(((R)-1-シクロブチル-2-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)エチル)アミノ)エタノール

【化458】

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p-トルエンスルホン酸一水和物(1.799 mg、9.46μmol)を、トルエン中の(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール(58.7 mg、0.208 mmol、中間体A2)及び1-シクロブチル-2-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)エタノン(50 mg、0.189 mmol、実施例270、ステップC)の溶液に加えた。得られた溶液を冷却器及びディーンスタークトラップで3時間還流した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をTHF中で溶解し、LAH (THF中1.0 M、0.284 mL、0.284 mmol)を0℃で加えた。混合物を室温まで温め、2時間攪拌した。混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層をまとめ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中10%から50%酢酸エチルの勾配溶離)で精製し、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。

【0768】

ステップＥ．(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロブチル-2-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)エチル)モルホリン-3-オン及び(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-1-シクロブチル-2-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)エチル)モルホリン-3-オン

【化459】

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実施例162のステップF及びGと同様の手順により、(1R,2R)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)-2-(((S)-1-シクロブチル-2-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)エチル)アミノ)エタノール及び(1R,2R)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)-2-(((R)-1-シクロブチル-2-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)エチル)アミノ)エタノール(実施例270、ステップD)から表題化合物を得た。

【0769】

ステップＦ．(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロブチル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン

【化460】

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実施例112のステップCと同様の手順により、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロブチル-2-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)エチル)モルホリン-3-オン及び(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-1-シクロブチル-2-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)エチル)モルホリン-3-オン(実施例270、ステップE)から表題化合物を得た。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(330 gカラム、ヘキサン類中0%から15%、次いで15%から50%アセトンの勾配溶離)で精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として、第２（遅）溶離異性体として得た。

【0770】

ステップＧ．2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロブチルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロブチルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化461】

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ステップDにおけるエタンチオールを2-メチル-2-プロパンチオールに代えた、実施例112のステップDからFと類似した手順により、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロブチル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン(実施例270、ステップF)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenexカリフォルニア州トーランス)で精製し、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)、表題化合物の１つを第１（速）溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 10.94 (br. s., 1H), 7.29−7.49 (m, 5H), 7.03−7.27 (m, 3H), 5.20−5.29 (m, 1H), 5.03 (d, J = 5.67 Hz, 1H), 4.46−4.86 (m, 1H), 3.72−3.92 (m, 1H), 3.46−3.61 (m, 1H), 2.89−3.28 (m, 5H), 1.85 (d, J = 12.91 Hz, 1H), 1.55−1.69 (m, 3H), 1.38−1.53 (m, 9H), 0.74 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 582 [M+1]。

【0771】

［実施例２７１］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロブチルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロブチルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化462】

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実施例270のステップGにおけるHPLC分離の更なる溶離で、表題化合物を第２（遅）溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 10.79 (br. s., 1H), 7.24 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 5.28 Hz, 3H), 6.96−7.07 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.64−4.78 (m, 2H), 3.75−3.89 (m, 1H), 3.36 (t, J = 8.51 Hz, 1H), 3.00−3.20 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 16.63, 5.28 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 13.11 Hz, 1H), 1.68−1.83 (m, 1H), 1.46−1.64 (m, 2H), 1.36 (s, 11H), 0.63−0.88 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 582 [M+1]。

【0772】

［実施例２７２］
2-((2R,5R,6R)-4-((R)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロブチルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((R)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロブチルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化463】

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【0773】

ステップＡ．(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-1-シクロブチル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン

【化464】

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表題化合物を第１（速）溶離異性体として、実施例270のステップFにおけるクロマトグラフ分離から単離した。

【0774】

ステップＢ．2-((2R,5R,6R)-4-((R)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロブチルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((R)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロブチルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化465】

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ステップDにおけるエタンチオールを2-メチル-2-プロパンチオールに代えた、実施例112のステップDからFと類似した手順により、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-1-シクロブチル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン(実施例272、ステップA)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、表題化合物の１つを第１（速）溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 9.02 (br. s., 1H), 7.30−7.36 (m, 2H), 7.18−7.26 (m, 4H), 7.15 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 0.39 Hz, 1H), 6.91 (dt, J = 7.83, 1.47 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 6.94, 5.18 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 3.88 (br. s., 1H), 3.45−3.53 (m, 1H), 3.07−3.21 (m, 3H), 2.90 (br. s., 1H), 1.69−2.12 (m, 6H), 1.27 (s, 9H)。MS (ESI) m/z = 582 [M+1]。

【0775】

［実施例２７３］
2-((2R,5R,6R)-4-((R)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロブチルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((R)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロブチルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化466】

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実施例272のステップBにおけるHPLC精製の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２（遅）溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 8.83 (br. s., 1H), 7.29−7.34 (m, 2H), 7.20−7.24 (m, 1H), 7.02−7.13 (m, 3H), 6.99 (d, J = 0.59 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 4.89 Hz, 1H), 4.71 (br. s., 2H), 3.04−3.24 (m, 4H), 2.08 (br. s., 1H), 1.60−1.95 (m, 6H), 1.28−1.36 (m, 10H)。MS (ESI) m/z = 582 [M+1]。

【0776】

［実施例２７４］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((R)-1,1,1-トリフルオロ-3-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)プロパン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((R)-1,1,1-トリフルオロ-3-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)プロパン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-3-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)プロパン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-3-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)プロパン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸

【化467】

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【0777】

ステップＡ．(Z)-エチル2-(((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エチル)イミノ)-3,3,3-トリフルオロプロパン酸

【化468】

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(1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エタンアミン(1.0 g、2.52 mmol、実施例162のステップAの手順と同様の手順に従い、中間体A2から調製)を、トルエン(25.2 mL)中の3,3,3-トリフルオロピルビン酸エチル(0.401 mL、3.03 mmol)の溶液に室温で加えた。p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.063 g、0.252 mmol)を加え、混合物をディーンスターク装置で20時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し(120 gカラム、ヘキサン類中0%から30%アセトンの勾配溶離)、表題化合物を淡黄色油として得た。

【0778】

ステップＢ．(R)-2-(((1R,2R)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール及び(S)-2-(((1R,2R)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール

【化469】

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水素化アルミニウムリチウム(2.79 mL、2.79 mmol)をジエチルエーテル(3.72 mL)中の(Z)-エチル2-(((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エチル)イミノ)-3,3,3-トリフルオロプロパン酸(1.02 g、1.860 mmol、実施例274、ステップA)の溶液に、0℃で加えた。混合物を室温まで温め、室温で1時間攪拌した。水(2 mL)及び15% NaOH水溶液(1 mL)を加え、混合物を室温で20分間攪拌した。沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(120 gカラム、ヘキサン類中0%から60%アセトンの勾配溶離)で精製し、表題化合物を淡黄色油として得た。

【0779】

ステップＣ．(1R,2R)-2-(((R)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール及び(1R,2R)-2-(((S)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール

【化470】

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4-ジメチルアミノピリジン(1.116 g、9.13 mmol)、トリエチルアミン(1.27 mL、9.13 mmol)、及び続いてtert-ブチルジメチルクロロシラン(0.674 g、4.47 mmol)を、ジクロロメタン(22.8 ml)中の(R)-2-(((1R,2R)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール及び(S)-2-(((1R,2R)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(1.8 g、4.57 mmol)の攪拌溶液に0℃で加えた。0℃で2時間の攪拌の後、粗混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(3回)。１つにまとめた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(80 gカラム、ヘキサン類中0%から60%アセトンの勾配溶離)で精製し、表題化合物を淡黄色油として得た。

【0780】

ステップＤ．(5R,6R)-4-((R)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン及び(5R,6R)-4-((S)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化471】

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実施例162のステップF及びGと類似した手順により、(1R,2R)-2-(((R)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール及び(1R,2R)-2-(((S)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール(実施例274、ステップC)から表題化合物を調製した。

【0781】

ステップＥ．(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-1,1,1-トリフルオロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)モルホリン-3-オン又は(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)モルホリン-3-オン

【化472】

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実施例214のステップDと類似した手順により、(5R,6R)-4-((R)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン及び(5R,6R)-4-((S)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例274、ステップD)から表題化合物の１つを調製した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(40 gカラム、ヘキサン類中0%から60%アセトンの勾配溶離)で精製し、表題化合物の１つを第１（速）溶離異性体として得た。

【0782】

ステップＦ．2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((R)-1,1,1-トリフルオロ-3-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)プロパン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((R)-1,1,1-トリフルオロ-3-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)プロパン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-3-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)プロパン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-3-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)プロパン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸

【化473】

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ステップDにおけるエタンチオールをN-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例133を参照のこと)に代えた、実施例112のステップDからFと類似した手順により、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-1,1,1-トリフルオロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)モルホリン-3-オン又は(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例274、ステップE)から表題化合物の一対のジアステレオマー対を調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、一対の表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
MS (ESI) m/z = 689.0 [M+1]。

【0783】

［実施例２７５］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2,5-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2,5-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化474】

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ステップDにおけるエタンチオールをN-(2,5-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(続く手順が実施例133の１つと同様である、2,5-ジフルオロアニリンから調製した)に代えた、実施例112のステップDからFと同様の手順により、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン(実施例154、ステップB)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Waters DeltaPrep 4000、カラム: Gemini-NX（商標）10μm C₁₈、110Å、100 mm x 50 mm (Phenomenexカリフォルニア州トーランス)、水中45%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、20分)で精製し、化合物の１つとして第１(速)溶離異性体を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.16−7.32 (m, 5H), 6.93−7.15 (m, 6H), 4.96 (br. s., 1H), 4.82 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 4.27−4.39 (m, 1H), 2.90−3.10 (m, 2H), 2.28−2.45 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 0.76−0.95 (m, 6H), 0.42 (br. s., 1H), 0.44 (br. s., 1H), 0.28 (br. s., 1H), 0.01 (br. s., 2H)。MS (ESI) m/z = 679[M+1]。

【0784】

［実施例２７６］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2,5-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2,5-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化475】

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実施例275におけるHPLC精製の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.22−7.38 (m, 4H), 7.01−7.20 (m, 6H), 6.84−7.01 (m, 1H), 4.80−5.00 (m, 1H), 4.62−4.79 (m, 2H), 2.31−2.66 (m, 3H), 1.52−1.79 (m, 1H), 0.74−1.14 (m, 7H), 0.44 (br. s., 1H), 0.24 (br. s., 1H), -0.23 (br. s., 1H), -0.93 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 679 [M+1]。

【0785】

［実施例２７７］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((R)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((R)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸

【化476】

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【0786】

ステップＡ．(S)-エチル2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-4,4,4-トリフルオロブタン酸エチル又は(R)-エチル 2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-4,4,4-トリフルオロブタン酸

【化477】

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2-ブロモ-2-シクロプロピル酢酸エチルを2-ブロモ-4,4,4-トリフルオロ酪酸エチルエーテル(Matrix Scientific、サウスカロライナ州コロンビア)に代えた、実施例154のステップAと同様の手順により、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例112、ステップA)から表題化合物の１つを調製した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(24 gカラム、ヘキサン類中0%から20%酢酸エチルの勾配溶離)で精製し、表題化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。

【0787】

ステップＢ．(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-4,4,4-トリフルオロ-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン又は(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-4,4,4-トリフルオロ-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン

【化478】

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水素化トリエチルホウ素リチウム(THF中1.0 M、0.180 mL、0.180 mmol)を、THF (1 mL)中の(S)-エチル2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-4,4,4-トリフルオロブタン酸又は(R)-エチル2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-4,4,4-トリフルオロブタン酸(42 mg、0.086 mmol、実施例277、ステップA)に、0℃で滴下した。0℃で90分間の攪拌の後、メタノール(3.47μL、0.086 mmol)、およびそれに続いて水(1 mL)中のOxone（商標）(ペルオキシ一硫酸カリウム、DuPont、デラウエア州ウィルミントン)(47.4 mg、0.077 mmol)を加えた。混合物を室温まで温め、30分間攪拌した。混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を分取TLC (溶離液:ジクロロメタン中5%のMeOH)で精製し、表題化合物の１つを得た。

【0788】

ステップＣ．(2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパン

【化479】

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ステップDにおけるエタンチオールをN-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例133)に代えた、実施例112のステップDからEと類似した手順により、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-4,4,4-トリフルオロ-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン又は(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-4,4,4-トリフルオロ-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例277、ステップB)から表題化合物の１つを調製した。残渣を分取TLC (溶離液:ヘキサン類中25%の酢酸エチル)により精製し、表題化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。

【0789】

ステップＤ．2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((R)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((R)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸

【化480】

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実施例112のステップFと類似した手順により、(2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例277、ステップC)から表題化合物の１つを調製した。残渣を分取TLC (溶離液:ジクロロメタン中5%のMeOH)で精製し、表題化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d₃, δ ppm): 9.26 (br. s., 1H), 7.29−7.62 (m, 7H), 7.09−7.28 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 5.24 (br. s., 1H), 4.96 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.66−4.89 (m, 1H), 4.18−4.45 (m, 1H), 3.71−3.93 (m, 1H), 2.81−3.23 (m, 2H), 2.56−2.76 (m, 1H), 1.39−1.49 (m, 1H), 1.27−1.38 (m, 3H), 1.12−1.27 (m, 2H), 1.00−1.12 (m, 1H), 0.76−1.00 (m, 2H)。MS (ESI) m/z = 703 [M+1]。

【0790】

［実施例２７８］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((R)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((R)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸

【化481】

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【0791】

ステップＡ．(2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン

【化482】

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実施例277のステップCにおけるクロマトグラフ分離から第２(遅)溶離異性体を単離し、表題化合物の１つを得た。

【0792】

ステップＢ．2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((R)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((R)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸
実施例112のステップFと類似した手順により、(2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例278、ステップA)から表題化合物の１つを調製した。残渣を分取TLC (溶離液:ジクロロメタン中5% MeOH)で精製し、表題化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.22−7.41 (m, 7H), 7.05−7.20 (m, 5H), 5.07−5.24 (m, 1H), 4.91 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 4.58−4.86 (m, 1H), 3.02−3.27 (m, 2H), 2.42−2.55 (m, 1H), 2.36 (t, J = 7.43 Hz, 1H), 1.65 (dt, J = 15.21, 7.75 Hz, 2H), 1.17−1.39 (m, 2H), 0.70−1.07 (m, 4H)。MS (ESI) m/z = 703 [M+1]。

【0793】

［実施例２７９］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((R)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((R)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸

【化483】

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【0794】

ステップＡ．(S)-エチル2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-4,4,4-トリフルオロブタン酸又は(R)-エチル2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-4,4,4-トリフルオロブタン酸

【化484】

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実施例277のステップAにおけるクロマトグラフィーからの更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。

【0795】

ステップＢ．(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-4,4,4-トリフルオロ-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン又は(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-4,4,4-トリフルオロ-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン

【化485】

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実施例277のステップBと類似した手順により、(S)-エチル2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-4,4,4-トリフルオロブタン酸又は(R)-エチル2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-4,4,4-トリフルオロブタン酸(実施例279、ステップA)から表題化合物の１つを調製した。

【0796】

ステップＣ．2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((S)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((R)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-4-((R)-4,4,4-トリフルオロ-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)モルホリン-2-イル)酢酸

【化486】

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ステップDにおけるエタンチオールをN-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例133)に代えた、実施例112のステップDからFと類似した手順により、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-4,4,4-トリフルオロ-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン又は(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((R)-4,4,4-トリフルオロ-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例279、ステップB)から表題化合物の１つを調製した。残渣を分取TLC (溶離液:ジクロロメタン中5%のMeOH)で精製し、表題化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 6.87−7.44 (m, 12H), 4.92−5.20 (m, 1H), 4.72−4.79 (m, 2H), 3.49−3.55 (m, 1H), 3.33 (br. s., 1H), 3.01−3.24 (m, 2H), 2.30−2.73 (m, 1H), 1.54−1.76 (m, 1H), 1.18−1.40 (m, 2H), 0.74−1.13 (m, 4H)。MS (ESI) m/z = 703 [M+1]。

【0797】

［実施例２８０］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-((S)-sec-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-((R)-sec-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-((S)-sec-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-((R)-sec-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化487】

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ステップDにおけるエタンチオールを1-メチル-1-プロパンチオールに代えた、実施例112のステップDからFと類似した手順により、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例112、ステップC)から１組の表題化合物を調製した。残渣をキラルSFC (250 x 21 mm Chiralpak（商標）OZ-Hカラム(Chiral Technologies, Inc.、ペンシルバニア州ウェストチェスター、米国)、16 g/分MeOH + 64 g/分CO₂を用いる)で精製し、１組の表題化合物を第１(速)溶離異性体として得た。MS (ESI) m/z = 556 [M+1]。

【0798】

［実施例２８１］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-((S)-sec-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-((R)-sec-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-((S)-sec-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-((R)-sec-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化488】

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実施例280におけるクロマトグラフィー精製の更なる溶離で、１組の表題化合物を第２(遅)溶離異性体として得た。スペクトラム(ESI) m/z = 556 [M+1]。

【0799】

［実施例２８２］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((R)-3-メチルブタン-2-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((S)-3-メチルブタン-2-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((R)-3-メチルブタン-2-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((S)-3-メチルブタン-2-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化489】

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【0800】

ステップＡ．(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((S)-3-メチルブタン-2-イル)チオ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン又は(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((R)-3-メチルブタン-2-イル)チオ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン

【化490】

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エタンチオールを3-メチル-2-ブタンチオールに代えた、実施例112のステップDと類似した手順により、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例112、ステップC)から表題化合物の１つを調製した。残渣をキラルSFC (150 x 21 mm Chiralpak（商標）ICカラム(Chiral Technologies, Inc.、ペンシルバニア州ウェストチェスター、米国) MeOH中5 g/分0.1% NH₄OH + 60 g/分CO₂を用いる)で精製し、表題化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。

【0801】

ステップＢ．2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((R)-3-メチルブタン-2-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((S)-3-メチルブタン-2-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((R)-3-メチルブタン-2-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((S)-3-メチルブタン-2-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例112のステップE及びFと同様の手順により、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((S)-3-メチルブタン-2-イル)チオ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン又は(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((R)-3-メチルブタン-2-イル)チオ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例282、ステップA)から表題化合物の１つを得た。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.37−7.33 (m, 4H), 7.25−7.15 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.10−5.06 (m, 2H), 4.77 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.35 (br, 1H), 3.17 (dd, J = 16.1, 9 Hz, 1H), 3.10−3.07 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 16.1, 3.4 Hz, 1H), 2.58−2.53 (m, 1H), 2.11−2.05 (m, 1H), 1.68−1.62 (m, 1H), 1.36−1.34 (m, 3H), 1.07−1.05 (m, 6H), 0.53−0.50 (m, 3H)。MS (ESI) m/z = 570 [M+1]。

【0802】

［実施例２８３］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((R)-3-メチルブタン-2-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((S)-3-メチルブタン-2-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((R)-3-メチルブタン-2-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((S)-3-メチルブタン-2-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化491】

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実施例282のステップAにおけるHPLC精製の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.29 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16−7.14 (m, 1H), 7.09−7.05 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.95−4.37 (m, 2H), 4.79−4.74 (m, 2H), 4.05−3.98 (m, 1H), 3.07−3.00 (m, 2H), 2.98−2.94 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 14.2, 11.5 Hz, 1H), 2.51−2.44 (m, 1H), 2.08−2.00 (m, 1H), 1.65−1.56 (m, 1H), 1.28 (d, J = 26.9 Hz, 3H), 1.00 (dd, J = 7, 4.5 Hz, 6H), 0.46 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z = 570 [M+1]。

【0803】

［実施例２８４］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((R)-3-メチルブタン-2-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((S)-3-メチルブタン-2-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((R)-3-メチルブタン-2-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((S)-3-メチルブタン-2-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化492】

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【0804】

ステップＡ．(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((S)-3-メチルブタン-2-イル)チオ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン又は(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((R)-3-メチルブタン-2-イル)チオ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン

【化493】

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実施例282のステップAにおけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。

【0805】

ステップＢ．2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((R)-3-メチルブタン-2-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((S)-3-メチルブタン-2-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((R)-3-メチルブタン-2-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((S)-3-メチルブタン-2-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例112のステップE及びFと同様の手順により、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((S)-3-メチルブタン-2-イル)チオ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン又は(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((R)-3-メチルブタン-2-イル)チオ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例284、ステップA)から表題化合物の１つを得た。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.36−7.33 (m, 4H), 7.25−7.17 (m, 3H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.11 −5.05 (m, 2H), 4.77 (dd, J = 9, 3.4 Hz, 1H), 4.00 (br, 1H), 3.35 (br, 1H), 3.21−3.01 (m, 3H), 2.96−2.93 (m, 1H), 2.60−2.54 (m, 1H), 2.14−2.05 (m, 1H), 1.70−1.60 (m, 1H), 1.31 (d, J = 26.8 Hz, 3H), 1.07 (dd, J = 7, 4.5 Hz, 6H), 0.52 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z = 570 [M+1]。

【0806】

［実施例２８５］
実施例285
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((R)-3-メチルブタン-2-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((S)-3-メチルブタン-2-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((R)-3-メチルブタン-2-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(((S)-3-メチルブタン-2-イル)スルホニル)ブタン-2-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化494】

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実施例284のステップBにおけるクロマトグラフィー精製の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.38−7.12 (7H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.03−4.95 (m, 2H), 4.07−4.00 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.19−3.06 (m 2H), 3.06−3.01 (m, 1H), 2.90−2.86 (m, 1H), 2.65−2.63 (m, 1H), 2.17−2.04 (m, 1H), 1.69−1.60 (m, 1H), 1.33 (d, J = 26.8 Hz, 3H), 1.08 (dd, J = 7, 4.5 Hz, 6H), 0.53 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z = 570 [M+1]。

【0807】

［実施例２８６］
実施例286
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(ピリジン-4-イルスルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(ピリジン-4-イルスルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化495】

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【0808】

ステップＡ．(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化496】

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実施例214のステップA及びBと類似した手順により、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン(実施例154、ステップB)から表題化合物を調製した。

【0809】

ステップＢ．(2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン

【化497】

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実施例214のステップDと類似した手順により、(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例286、ステップA)から表題化合物を調製した。

【0810】

ステップＣ．(2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(ピリジン-4-イルスルホニル)エチル)モルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(ピリジン-4-イルスルホニル)エチル)モルホリン-3-オン

【化498】

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エタンチオールを4-メルカプトピリジンに代えた、実施例112のステップDと類似した手順により、(2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン(実施例286、ステップB)から表題化合物を調製した。

【0811】

ステップＤ．2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(ピリジン-4-イルスルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(ピリジン-4-イルスルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化499】

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実施例112のステップFと同様の手順により、(2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(ピリジン-4-イルスルホニル)エチル)モルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(ピリジン-4-イルスルホニル)エチル)モルホリン-3-オン(実施例286、ステップC)から表題化合物の１つを得た。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%から100%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、表題化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 8.95 (br. s., 2H), 7.90 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 7.39−7.42 (m, 4H), 7.25−7.33 (m, 4H), 7.17 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 5.11−5.24 (m, 1H), 4.97 (d, J = 4.70 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.77 Hz, 1H), 4.03 (br. s., 1H), 3.21 (d, J = 14.09 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.63 (br. s., 1H), 0.53 (d, J = 8.02 Hz, 2H), 0.14 (br. s., 1H), -0.40 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 589 [M+1]。

【0812】

［実施例２８７］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(ピリジン-4-イルスルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(ピリジン-4-イルスルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化500】

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実施例286のステップDにおけるHPLC精製の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 8.98 (d, J = 4.50 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 5.67 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.15−7.25 (m, 3H), 7.06−7.15 (m, 2H), 6.83 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.67−4.85 (m, 2H), 3.01−3.40 (m, 5H), 1.86 (br. s., 1H), 0.40 (s, 2H), -0.12 (br. s., 1H), -0.67 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 589 [M+1]。

【0813】

［実施例２８８］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)スルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)スルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化501】

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【0814】

ステップＡ．メチル2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)チオ)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)チオ)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化502】

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【0815】

ステップEにおけるフェニルメタンチオールを1-メルカプト-2-メチルプロパン-2-オールに代えた、実施例214のステップCからEと同様の手順により、(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例286、ステップA)から表題化合物を得た。

【0816】

ステップＢ．メチル2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)スルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)スルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化503】

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メチル2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)チオ)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)チオ)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(190 mg、0.335 mmol、実施例288、ステップA)を水(1.437 mL)、アセトニトリル(0.958 mL)、及び四塩化炭素(0.958 mL)の混合物中で溶解し、素早く攪拌した。過ヨウ素酸ナトリウム(430 mg、2.012 mmol)を加え、続いて塩化ルテニウム(III)水和物(7.56 mg、0.034 mmol)を加えた。混合物を勢いよく攪拌し、その後10%クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した(2回)。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。

【0817】

ステップＣ．2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)スルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)スルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化504】

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実施例214のステップGと同様の手順により、メチル2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)スルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート及びメチル2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)スルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(実施例288、ステップB)から表題化合物の１つを得た。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルア州トーランス)、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.33−7.44 (m, 5H), 7.22−7.32 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 4.50 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 4.70 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.77 Hz, 1H), 3.99 (br. s., 1H), 3.10−3.37 (m, 7H), 1.59 (br. s., 1H), 1.47 (d, J = 1.76 Hz, 6H), 0.54 (br. s., 2H), 0.21 (br. s., 1H), -0.42 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 584 [M+1]。

【0818】

［実施例２８９］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)スルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)スルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化505】

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実施例288のステップCにおけるHPLC精製の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.31 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.18−7.24 (m, 1H), 7.04−7.18 (m, 4H), 6.81−6.83 (m, 1H), 4.99 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.68−4.82 (m, 2H), 3.86 (br. s., 3H), 3.03−3.39 (m, 4H), 1.82 (br. s., 1H), 1.51 (d, J = 15.65 Hz, 6H), 0.42 (br. s., 2H), -0.11 (br. s., 1H), -0.74 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 584 [M+1]。

【0819】

［実施例２９０］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-2-((2-シアノプロパン-2-イル)スルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-2-((2-シアノプロパン-2-イル)スルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化506】

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【0820】

ステップＡ．(S)-2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチルメタンスルホン酸

【化507】

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トリエチルアミン(66.7μL、0.480 mmol)をTHF (800μL)中の(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン(実施例154、ステップB)及びメタンスルホン酸無水物(62.7 mg、0.360 mmol)の溶液に加え、室温で攪拌した。5分後、混合物をジクロロメタン及びブラインで希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した(2回)。１つにまとめた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。

【0821】

ステップＢ．S-((S)-2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)エタンチオエート

【化508】

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チオ酢酸(856μL、11.97 mmol)中の(S)-2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチルメタンスルホン酸(116 mg、0.239 mmol、実施例290、ステップA)の溶液を25℃で10分間攪拌し、90℃まで一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し(12 gカラム、ヘキサン類中0%から20%酢酸エチルの勾配溶離)、表題化合物を無色の薄膜として得た。

【0822】

ステップＣ．(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-メルカプトエチル)モルホリン-3-オン

【化509】

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S-((S)-2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)エタンチオエート(66 mg、0.142 mmol、実施例290、ステップB)をTHF (474μL)、MeOH (474μL)、及び水(474μL)の混合物中で、25℃でAr(g)下において溶解した。水酸化リチウム(水中2 M、85μL、0.171 mmol)を加え、溶液を25℃で20分間攪拌した。混合物を10%水溶性クエン酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(2回)。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し(2回)、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。

【0823】

ステップＤ．2-(((S)-2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)チオ)アセトニトリル

【化510】

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水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、10.23 mg、0.256 mmol)をDMF (710μL)中の(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-メルカプトエチル)モルホリン-3-オン(60 mg、0.142 mmol、実施例290、ステップC)及び2-ブロモアセトニトリル(37.9μL、0.568 mmol)の溶液に、0℃で加えた。混合物を0℃で20分間攪拌し、室温まで温めた。混合物を室温で20分間攪拌し、飽和水溶性NH₄Clでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し(2回)、１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し(3回)、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(12 gカラム、ヘキサン類中30%及び40%酢酸エチルの段階勾配溶離)で精製し、表題化合物を得た。

【0824】

ステップＥ．2-(((S)-2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)チオ)-2-メチルプロパンニトリル

【化511】

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水酸化カリウム(50%水溶液、79μL、0.988 mmol)をDMSO (618μL)中の2-(((S)-2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)チオ)アセトニトリル(57 mg、0.124 mmol、実施例290、ステップD)及びヨードメタン(30.9μL、0.494 mmol)の溶液に、0℃で加えた。混合物を室温まで温め、45分間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2回)。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し(3回)、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(12 gカラム、ヘキサン類中25%から30%酢酸エチルの勾配溶離)で精製し、表題化合物を得た。

【0825】

ステップＦ．2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-2-((2-シアノプロパン-2-イル)スルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-2-((2-シアノプロパン-2-イル)スルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化512】

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実施例112のステップE及びFと同様の手順により、2-(((S)-2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)チオ)-2-メチルプロパンニトリル(実施例290、ステップE)から表題化合物の１つを得た。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)で精製し、水中40%から60%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、25分)、化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.31 - 7.41 (m, 5H), 7.21 - 7.29 (m, 2), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.63 - 4.70 (m, 1H), 4.26 - 4.38 (m, 1H), 3.92 - 4.03 (m, 1H), 3.39 - 3.49 (m, 1H), 3.14 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.92 - 3.06 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 0.39 - 0.58 (m, 2H), 0.05 - 0.17 (m, 1H), -0.67から-0.51 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 579 [M+H]。

【0826】

［実施例２９１］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-2-((2-シアノプロパン-2-イル)スルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-2-((2-シアノプロパン-2-イル)スルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化513】

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実施例290のステップFにおけるHPLC精製の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 - 7.23 (m, 5H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.71 - 4.82 (m, 2H), 4.48 - 4.63 (m, 1H), 3.40 - 3.50 (m, 1H), 3.17 - 3.25 (m, 1H), 3.01 - 3.15 (m, 1H), 2.64 - 2.75 (m, 1H), 2.33 - 2.41 (m, 1H), 1.82 (m, 3H), 1.79 (m, 3H), 0.34 - 0.53 (m, 2H), -0.15から-0.01 (m, 1H), -0.86から-0.68 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 579 [M+H]。

【0827】

［実施例２９２］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化514】

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ステップFにおけるジメチルアミン塩酸塩を2-メチルプロパン-2-アミンに代えた、実施例214のステップBからGと同様の手順により、(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例286、ステップA)から表題化合物の１つを得た。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.37 (s, 4H), 7.21−7.32 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 4.70 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 4.69 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 7.53, 5.18 Hz, 1H), 3.17−3.25 (m, 1H), 3.03−3.13 (m, 2H), 2.70 (br. s., 4H), 1.34 (s, 9H), 0.60 (br. s., 2H), 0.18 (br. s., 1H), -0.30から-0.12 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 583 [M+1]。

【0828】

［実施例２９３］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化515】

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実施例292におけるHPLC精製の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.30 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.15−7.23 (m, 4H), 7.10 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 1.66 Hz, 1H), 6.81 (br. s., 1H), 4.95 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.70−4.81 (m, 2H), 2.56−3.28 (m, 5H), 1.39 (s, 9H), 0.43 (+ 2H), -0.16 (br. s., 1H), -0.80 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 583 [M+1]。

【0829】

実施例294から307
ステップFにおけるジメチルアミン塩酸塩を当量の適切なアミン又はアニリンに置換した、実施例214のステップBからGと同様の手順により、(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例286、ステップA)から、実施例294から307をまた調製した。

【化516】

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【表11】

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【0830】

［実施例２９４］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)スルファモイル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)スルファモイル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(速溶離異性体)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.49−7.62 (m, 1H), 7.35−7.47 (m, 4H), 7.29−7.33 (m, 1H), 7.26 (br. s., 1H), 7.05−7.21 (m, 4H), 5.06−5.20 (m, 1H), 4.86−5.00 (m, 1H), 4.61−4.76 (m, 1H), 3.18−3.35 (m, 1H), 3.05−3.16 (m, 1H), 2.90−3.04 (m, 1H), 2.19−2.32 (m, 1H), 1.95−2.07 (m, 1H), 1.55−1.72 (m, 1H), 1.32−1.40 (m, 2H), 0.86−0.96 (m, 1H), 0.68−0.85 (m, 1H), 0.45−0.65 (m, 1H), 0.07−0.21 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 621 [M+1]。

【0831】

［実施例２９５］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)スルファモイル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)スルファモイル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例294におけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.45−7.60 (m, 1H), 7.28−7.34 (m, 1H), 7.03−7.24 (m, 8H),4.94 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.90 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.11−3.24 (m, 3H), 1.27 (br. s., 3H), 0.80−0.94 (m, 1H), 0.33−0.57 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 621 [M+1]。

【0832】

［実施例２９６］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(速溶離異性体)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.30−7.38 (m, 5H), 7.17−7.27 (m, 3H), 5.13 (d, J = 5.1Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.58−4.71 (m, 1H), 3.85−3.96 (m, 3H), 3.26−3.50 (m, 2H), 3.14 (dd, J = 12.1, 6.1 Hz, 3H), 1.83−2.15 (m, 3H), 1.71−1.82 (m, 1H), 1.55−1.70 (m, 1H), 1.25−1.35 (m, 3H), 0.30−0.56 (m, 2H), -0.13−0.22 (m, 1H), -0.86から-0.51 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 595 [M+1]。

【0833】

［実施例２９７］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例296におけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18−7.23 (m, 1H), 7.15 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.08−7.12 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.76−4.84 (m, 1H), 4.72 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.11−4.31 (m, 1H), 3.85−4.00 (m, 1H), 3.38−3.49 (m, 1H), 3.24−3.36 (m, 2H), 2.87−3.03 (m, 3H), 1.76−2.17 (m, 4H), 1.58−1.72 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.25−0.50 (m, 2H), -0.31から-0.08 (m, 1H), -1.04から-0.75 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 595 [M+1]。

【0834】

［実施例２９８］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-((5-フルオロインドリン-1-イル)スルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-((5-フルオロインドリン-1-イル)スルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(速溶離異性体)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.28−7.38 (m, 6H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92−6.96 (m, 1H), 6.88 (td, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 5.00−5.16 (m, 1H), 4.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57−4.79 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 7.6, 6.4 Hz, 5H), 2.94−3.05 (m, 1H), 1.54−1.79 (m, 1H), 0.30−0.57 (m, 2H), -0.14−0.21 (m, 1H), -0.86から-0.42 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 669 [M+Na]。

【0835】

［実施例２９９］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-((5-フルオロインドリン-1-イル)スルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-((5-フルオロインドリン-1-イル)スルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例298におけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23−7.26 (m, 1H), 7.19−7.23 (m, 1H), 7.13 (q, J = 8.1 Hz, 3H), 7.07 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82−6.97 (m, 3H), 4.94 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.79−4.87 (m, 1H), 4.74 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.18−4.44 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 9.3, 7.8 Hz, 2H), 3.25−3.36 (m, 1H), 3.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.99 (dd, J = 16.4, 5.4 Hz, 2H), 2.41−2.69 (m, 1H), 1.67−1.90 (m, 1H), 0.25−0.47 (m, 2H), -0.34から-0.13 (m, 1H), -0.95から-0.74 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 669 [M+1]。

【0836】

［実施例３００］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(N-(tert-ブチル)-N-メチルスルファモイル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(N-(tert-ブチル)-N-メチルスルファモイル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(速溶離異性体)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.33 (d, J = 9.2 Hz. 5H), 7.12−7.26 (m, 3H), 5.07−5.18 (m, 1H), 4.84−4.99 (m, 1H), 4.58−4.78 (m, 1H), 3.88−4.19 (m, 1H), 3.03−3.27 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.44 (s, 10H), 1.22−1.31 (m, 1H), 0.25−0.54 (m, 2H), -0.09−0.13 (m, 1H), -0.89から-0.56 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 619 [M+22]。

【0837】

［実施例３０１］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(N-(tert-ブチル)-N-メチルスルファモイル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(N-(tert-ブチル)-N-メチルスルファモイル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例300におけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09−7.23 (m, 4H), 7.06 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.19−4.39 (m, 1H), 3.24−3.41 (m, 1H), 2.94−3.01 (m, 2H), 2.84−2.93 (m, 4H), 2.41−2.62 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.13−1.34 (m, 1H), 0.25−0.50 (m, 2H), -0.31から-0.12 (m, 1H), -0.96から-0.79 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 619 [M+Na]。

【0838】

［実施例３０２］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(モルホリノスルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(モルホリノスルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(速溶離異性体)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 7.18−7.25 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.02−5.19 (m, 1H), 4.88−5.00 (m, 1H), 4.56−4.73 (m, 1H), 3.78 (t, J = 4.6 Hz, 5H), 3.05−3.34 (m, 7H), 2.78−3.02 (m, 2H), 0.36−0.65 (m, 2H), -0.04−0.19 (m, 1H), -0.74から-0.41 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 597 [M+1]。

【0839】

［実施例３０３］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(モルホリノスルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(モルホリノスルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例302におけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.40−7.50 (m, 3H), 7.33−7.39 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.24−7.27 (m, 1H), 7.21 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.78−4.81 (m, 1H), 4.71−4.75 (m, 1H) 4.20−4.43 (m, 1H), 3.95 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.33−3.47 (m, 4H), 3.14 (dd, J = 16.4, 5.3 Hz, 2H), 2.52−2.83 (m, 1H), 1.83−2.12 (m, 1H), 0.37−0.67 (m, 2H), -0.17−0.15 (m, 1H), -0.90から-0.49 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 597 [M+1]。

【0840】

［実施例３０４］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(速溶離異性体)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 5H), 7.24−7.26 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10−7.16 (m, 1H), 5.04−5.16 (m, 1H), 4.87−4.99 (m, 1H), 4.60−4.76 (m, 1H), 3.71−4.02 (m, 1H), 3.30−3.51 (m, 2H), 2.94−3.26 (m, 3H), 1.94−2.03 (m, 6H), 1.55−1.71 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.29−0.53 (m, 2H), -0.09−0.16 (m, 1H), -0.81から-0.55 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 595 [M+1]。

【0841】

［実施例３０５］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例304におけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.30 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.08−7.24 (m, 4H), 7.05 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 4.89, 7.24 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.19 (br. s., 1H), 3.67−3.96 (m, 1H), 3.42 (t, J = 6.55 Hz, 2H), 3.31 (dd, J = 7.34, 16.14 Hz, 1H), 2.90−3.03 (m, 3H), 1.76−2.21 (m, 5H), 1.57−1.72 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.26 Hz, 3H), 0.20−0.57 (m, 1H), -0.17 (br. s., 1H), -0.84 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 595 [M+1]。

【0842】

［実施例３０６］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-((2,2-ジメチルピロリジン-1-イル)スルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-((2,2-ジメチルピロリジン-1-イル)スルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(速溶離異性体)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.29−7.38 (m, 5H), 7.14−7.26 (m, 3H), 5.12 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 10.56 Hz, 1H), 3.84−4.10 (m, 1H), 3.44 (t, J = 5.97 Hz, 2H), 2.97−3.32 (m, 3H), 2.50 (br. s., 1H), 1.80−1.96 (m, 4H), 1.68−1.80 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 0.25−0.60 (m, 2H), -0.17−0.15 (m, 1H), -0.99から-0.58 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 609.0 [M+1]。

【0843】

［実施例３０７］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-((2,2-ジメチルピロリジン-1-イル)スルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-((2,2-ジメチルピロリジン-1-イル)スルホニル)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例306におけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.30 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.08−7.22 (m, 4H), 7.06 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 6.83−6.93 (m, 1H), 4.98 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 4.50, 7.83 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 9.98 Hz, 1H), 4.05−4.36 (m, 1H), 3.23−3.61 (m, 3H), 2.82−3.06 (m, 2H), 2.38−2.66 (m, 1H), 1.89 (d, J = 3.33 Hz, 5H), 1.48 (d, J = 12.52 Hz, 6H), 0.22−0.54 (m, 2H), -0.35から-0.07 (m, 1H), -1.07から-0.70 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 609.0 [M+1]。

【0844】

［実施例３０８］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化517】

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【0845】

ステップＡ．(S)-エチル2-((2R,3R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-(3-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルアセテート

【化518】

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実施例112のステップA及び実施例154のステップAの方法を用いて、(1R,2R)-2-アミノ-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(3-クロロフェニル)エタノール(中間体E1のステップAからHと類似した方法により調製された、中間体D5)から表題化合物を調製した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し(80 gカラム;溶離液:ジクロロメタン中5%酢酸エチル)、表題化合物を第１(速)溶離異性体として得た。

【0846】

ステップＢ．(5R,6R)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン

【化519】

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水素化トリエチルホウ素リチウム(THF中1.0 M、1.801 mL、1.801 mmol)を、THF (0.858 mL)中の(S)-エチル2-((2R,3R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-(3-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルアセテート(0.4 g、0.858 mmol、実施例308、ステップA)の溶液に-10℃で加えたが、内部温度は-5℃から-1℃の間を維持した。更なる水素化トリエチルホウ素リチウム(THF中1.0 M、0.5 mL、0.5 mmol)を加えた。混合物を-10℃で15分間攪拌し、その後MeOH (1 mL)を1分間に渡り滴下した。水(6 mL)中のOxone（商標）(ペルオキシ一硫酸カリウム、DuPont、デラウエア州ウィルミントン)(1.582 g、2.57 mmol)を、10分間に渡り滴下した。内部温度は0℃から25℃に上昇した。混合物を室温で1時間攪拌し、その後飽和NaHSO₃水溶液(2 mL)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌した。混合物ジエチルエーテルで抽出した(2回、30 mL)。１つにまとめた有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン類中20%アセトン)で精製し、表題化合物を得た。

【0847】

ステップＣ．2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化520】

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ステップDにおけるエタンチオールをtert-ブチルチオールに代えた、実施例112のステップDからFと同様の手順により、(5R,6R)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン(実施例308、ステップB)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.35−7.44 (m, 3H), 7.28−7.32 (m, 1H), 7.21−7.26 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 1.17, 8.02 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.96 (d, J = 4.30 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 5.77 Hz, 1H), 3.85−4.08 (m, 1H), 3.20 (d, J = 11.74 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 6.06 Hz, 3H), 1.73−1.99 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.34−0.57 (m, 2H), -0.01−0.19 (m, 1H), -0.81から-0.53 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 586.1 [M+1]。

【0848】

［実施例３０９］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化521】

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実施例309におけるHPLC精製の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.34 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.03−7.27 (m, 4H), 6.94 (d, J = 6.26 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 9.59 Hz, 1H), 4.74−4.86 (m, J = 6.26 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.14−4.32 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 6.65, 16.43 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 2.53−2.74 (m, 2H), 1.81−2.00 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.33−0.51 (m, J = 7.83 Hz, 2H), -0.24から-0.02 (m, 1H), -0.92から-0.65 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 586.0 [M+1]。

【0849】

［実施例３１０］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化522】

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【0850】

ステップＡ．(S)-1-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-(3-クロロフェニル)エチル)-2-イソプロピルアジリジン又は(R)-1-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-(3-クロロフェニル)エチル)-2-イソプロピルアジリジン

【化523】

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アゾジカルボン酸ジエチル(トルエン中40重量%、4.44 mL、9.77 mmol)をトリフェニルホスフィン(2.56 g、9.77 mmol)及び(S)-1-(((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-(3-クロロフェニル)エチル)アミノ)-3-メチルブタン-2-オール及び(R)-1-(((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-(3-クロロフェニル)エチル)アミノ)-3-メチルブタン-2-オール(3.26 g、6.51 mmol、ステップBにおける(R)-(+)-1,2-エポキシブタンをTHF (6.51 mL)中の1,2-エポキシ-3-メチルブタンに代えた、実施例162のステップAからCと同様の手順により、中間体D5から調製)の溶液に加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、その後濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(120 gカラム;溶離液:ヘキサン類中5%アセトン)で精製し、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。

【0851】

ステップＢ．2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例162のステップDからHと同様の手順により、(S)-1-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-(3-クロロフェニル)エチル)-2-イソプロピルアジリジン又は(R)-1-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-(3-クロロフェニル)エチル)-2-イソプロピルアジリジン(実施例310、ステップA、第２(遅)溶離異性体)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.36 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.21−7.26 (m, J = 1.47, 14.18 Hz, 3H), 7.16 (dd, J = 7.04, 8.02 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.63, 9.19 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 3.87−3.99 (m, 1H), 3.47 (q, J = 6.52 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 5.67, 14.09 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 6.06 Hz, 2H), 2.39 (qd, J = 6.76, 13.57 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.02 (dd, J = 6.85, 15.45 Hz, 6H)。MS (ESI) m/z = 588.1 [M+1]。

【0852】

［実施例３１１］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【0853】

【化524】

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実施例310のステップBにおけるHPLC精製の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.34 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 7.17−7.22 (m, 1H), 7.08−7.16 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 9.98 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 5.38 Hz, 1H), 3.81−3.99 (m, J = 8.41 Hz, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.95−3.08 (m, 2H), 2.33−2.51 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.75 (d, J = 6.85 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.85 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z = 588.1 [M+1]。

【0854】

［実施例３１２］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化525】

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実施例162のステップDからHと同様の手順により、(S)-1-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-(3-クロロフェニル)エチル)-2-イソプロピルアジリジン又は(R)-1-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-(3-クロロフェニル)エチル)-2-イソプロピルアジリジン(実施例310、ステップA、第１(速)溶離異性体)から表題化合物の１つを調製した。残渣をキラルSFC(150 x 20 mm Chiralpak（商標）ICカラム(Chiral Technologies, Inc.、ペンシルバニア州ウェストチェスター、米国) 60 mL/分の流量でCO₂中10%エタノールを用いる)で精製し、化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.36 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.17 Hz, 3H), 7.16 (dd, J = 7.04, 8.02 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 3.87−3.99 (m, 1H), 3.43−3.52 (m, 1H), 3.25−3.37 (m, 1H), 3.13 (d, J = 6.06 Hz, 2H), 2.29−2.49 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.02 (dd, J = 6.85, 15.45 Hz, 6H)。MS (ESI) m/z = 588.2 [M+1]。

【0855】

［実施例３１３］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((R)-1-(tert-ブチルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化526】

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実施例312におけるクロマトグラフィー精製の更なる溶離で、表題化合物を第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.32 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 7.10 (s, 3H), 7.03 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.65−4.82 (m, 3H), 3.79−3.93 (m, 1H), 3.25−3.47 (m, 2H), 2.95−3.21 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.08 (d, J = 6.85 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.65 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z = 588.2 [M+1]。

【0856】

［実施例３１４］
2-((2R,5R,6R)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化527】

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ステップDにおけるエタンチオールをN-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例133)に代えた、実施例112のステップDからFと同様の手順により、(5R,6R)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン(実施例308、ステップB)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.47 (dt, J = 1.56, 7.92 Hz, 1H), 7.28−7.42 (m, 5H), 7.12−7.26 (m, 4H), 7.03 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 4.69 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 6.16 Hz, 2H), 3.70−4.06 (m, 1H), 2.99−3.18 (m, 2H), 2.59−2.93 (m, 1H), 2.46 (quin, J = 6.31 Hz, 1H), 1.35−1.60 (m, 1H), 0.81−1.06 (m, 4H), 0.45−0.59 (m, 1H), 0.29−0.43 (m, 1H), -0.09−0.22 (m, 1H), -0.99から-0.44 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 679.0 [M+1]。

【0857】

［実施例３１５］
2-((2R,5R,6R)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化528】

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実施例314におけるクロマトグラフィー精製の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.58 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.28−7.44 (m, 3H), 7.17−7.26 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (d, J = 9.39 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.64−4.77 (m, 2H), 4.55 (br. s., 1H), 3.92 (br. s., 1H), 2.68−2.87 (m, J = 8.61 Hz, 1H), 2.27−2.60 (m, 2H), 1.65 (br. s., 1H), 0.91 (d, J = 6.65 Hz, 5H), 0.45 (br. s., 1H), 0.32 (br. s., 1H), -0.33から-0.03 (m, 1H), -0.92 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 679.0 [M+1]。

【0858】

［実施例３１６］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化529】

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実施例162のステップAからHと同様の手順により、(1R,2R)-2-アミノ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(3-クロロフェニル)エタノール(中間体E1のステップAからHと類似した方法により調製した、中間体B1)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLCで精製し(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中40%から70%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む)、化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.40−7.22 (m, 3H), 7.22−7.09 (m, 4H), 5.36 (br. s., 1H), 5.06 (d, J = 6.11 Hz, 1H), 4.80 (br. s., 1H), 3.96 (br. s., 1H), 3.39 (br. s., 1H), 3.15−3.02 (m, 2H), 2.96 (d, J = 13.20 Hz, 1H), 2.19 (ddd, J = 14.37, 9.60, 7.34 Hz, 1H), 1.65 (ddd, J = 14.12, 7.64, 3.91 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.60 (t, J = 7.46 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z = 574 [M+1]。

【0859】

［実施例３１７］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化530】

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実施例316におけるクロマトグラフィー精製の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.23 (m, 2H), 7.20−7.10 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 5.19 (br. s., 1H), 4.94 (br. s., 1H), 4.72 (dd, J = 6.97, 4.77 Hz, 1H), 4.12−3.98 (m, 1H), 3.32 (br. s., 1H), 3.24 (dd, J = 16.38, 7.09 Hz, 1H), 3.03−2.88 (m, 2H), 2.24−2.13 (m, 1H), 1.65 (ddd, J = 14.00, 7.52, 4.16 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.58 (t, J = 7.58 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z = 574 [M+1]。

【0860】

［実施例３１８］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化531】

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【0861】

ステップＡ．(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(4-クロロフェニル)酢酸

【化532】

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アセトニトリル(150 mL)、(R)-2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)酢酸(25 g、135 mmol、3B Pharmachem (Wuhan) International Co., Ltd;湖北省、中国)、及び二酸化ジ-tert-ブチル(28.8 mL、135 mmol)を、水(200 mL)中の水酸化ナトリウム(5.31 mL、283 mmol)に室温で加えた。室温で22時間の攪拌の後、混合物をpH 4まで2 MのHClで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題化合物を得た。

【0862】

ステップＢ．(R)-tert-ブチル(1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)カルバメート

【化533】

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ボラン−テトラヒロドフラン複合体(THF中1 M、219 mL、219 mmol)を、THF (100 mL)中の(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(4-クロロフェニル)酢酸(28.4 g、99 mmol、実施例318、ステップA)の溶液に、0℃で加えた。混合物を0℃で45分間攪拌し、その後水(100 mL)をゆっくりと加えることでクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層をブリングで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中0%から70%酢酸エチルの勾配溶離)で精製し、表題化合物を得た。

【0863】

ステップＣ．(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化534】

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ステップDにおけるエタンチオールを2-メチルプロパン-2-チオールに代えた、中間体C1のステップCからE、実施例308のステップA及びB、並びに実施例112のステップD及びEと同様の手順により、(R)-tert-ブチル(1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)カルバメート(実施例318、ステップB)から表題化合物を調製した。

【0864】

ステップＤ．(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化535】

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3-クロロペルオキシ安息香酸(14.59 mg、0.065 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(250μL)中の(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-3-オン(12 mg、0.022 mmol、実施例318、ステップC)の溶液に、0℃で加えた。混合物を0℃で1時間攪拌し、その後1MのNa₂S₂O₃水溶液(0.25 mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和NaHCO₃、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し(40 gカラム、ヘキサン類中0%から50%酢酸エチルの勾配溶離)、表題化合物を得た。

【0865】

ステップＥ．2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化536】

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実施例112のステップFと同様の手順により、(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例318、ステップD)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中45%から65%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、20分)で精製し、化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 - 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14-7.19 (m, 2H), 6.81-6.84 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 8.0, 4 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.23 - 3.28 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 2H), 2.50 (s, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.36-0.42 (m, 2H), -0.18 (m, 1H), -0.82 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 604.0 [M+1]。

【0866】

［実施例３１９］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロフェニル)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化537】

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実施例318のステップEにおけるクロマトグラフィー精製の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.22 - 7.33 (m, 4H), 7.16 (m, 1H), 7.04 - 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.66 - 4.80 (m, 3H), 3.52-3.64 (m, 2H), 3.03-3.19 (m, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.18 (s, 1H), 0.56 (ddd, J = 8.2, 2.6, 2.5 Hz, 2H), 0.45 (m, 1H), 0.32 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 604.0 [M+1]。

【0867】

［実施例３２０］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化538】

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【0868】

ステップＡ．(5R,6R)-6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン

【化539】

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実施例308のステップA及びBと同様の手順により、(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール(中間体C8)から表題化合物を調製した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中10%から30%酢酸エチルの勾配溶離)で精製し、表題化合物を第２(遅)溶出ピークとして得た。

【0869】

ステップＢ．(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化540】

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ステップDにおけるエタンチオールを2-メチルプロパン-2-チオールに代えた、実施例112のステップCからEと同様の手順により、(5R,6R)-6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン(実施例320、ステップA)から表題化合物の１つを調製した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(2 x 40 g積層カラム、ヘキサン類中0%から40%酢酸エチルの勾配溶離)で精製し、表題化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。

【0870】

ステップＣ．2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化541】

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実施例318のステップD及びEと同様の手順により、(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例320、ステップB)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中45%から70%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.44 (m, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.16 (m, 1H), 7.04 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.62−4.68 (m, 1H), 4.03 (br. s., 1H), 3.13 (m, 3H), 2.83 (br. s., 1H), 1.83 (br. s., 1H), 1.44 (s, 9H), 0.44 (br. s., 1H), 0.36 (br. s., 1H), 0.01 (br. s., 1H), -0.75 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 586.0 [M+1]。

【0871】

［実施例３２１］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化542】

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【0872】

ステップＡ．(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化543】

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実施例320のステップBにおけるクロマトグラフィー精製の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。

【0873】

ステップＢ．2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化544】

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実施例318のステップD及びEと同様の手順により、(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例320、ステップB)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中45%から70%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.31−7.33 (m, 2H), 7.13 − 7.18 (m, 3H), 6.92−6.99 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 5.03 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.73 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.25 (br. s., 1H), 3.23−3.29 (m, 1H), 2.99−3.05 (m, 2H), 2.65 (br. s., 1H), 1.88 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.36−0.43 (m, 2H), -0.18 (br. s., 1H), -0.82 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 586.0 [M+1]。

【0874】

［実施例３２２］
2-((2R,5R,6R)-6-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化545】

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実施例320のステップAからCと同様の手順により、(1R,2R)-2-アミノ-1-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール(ステップDにおける1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロベンゼンを1-ブロモ-2-クロロ-4-ヨードベンゼンに代えた、中間体C1のステップAからEと同様の方法により調製)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中45%から70%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42−7.48 (m, 1H), 7.36 (s, 4H), 7.03−7.05 (m, 1H), 5.13 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.69 (br. s., 2H), 4.00 (br. s., 1H), 3.13 (br. s., 3H), 1.81 (br. s., 1H), 1.43 (s, 9H), 0.36−0.44 (br. s., 2H), 0.00 (br. s., 1H), -0.74 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 648.0 [M+1]。

【0875】

［実施例３２３］
2-((2R,5R,6R)-6-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化546】

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実施例322におけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30−7.38 (m, 2H), 7.13−7.23 (m, 3H), 6.75 (dd, J = 1.8, 0.4 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.75−4.80 (m, 1H), 4.71 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.25 (br. s., 1H), 3.24 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.64 (br. s., 1H), 1.89 (br. s., 1H), 1.44 (s, 9H), 0.35−0.43 (br. d., 2H), -0.18 (br. s., 1H), -0.83 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 648.0 [M+1]。

【0876】

［実施例３２４］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化547】

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【0877】

ステップＡ．4-((2R,3R,6S)-6-アリル-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリン-2-イル)-2-クロロベンゾニトリル及び4-((2R,3R,6R)-6-アリル-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリン-2-イル)-2-クロロベンゾニトリル

【化548】

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シアン化第一銅(40 mg、0.445 mmol)、(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(56 mg、0.089 mmol、中間体C1のステップAからE及び実施例318のステップCからDと同様の手順により、(1R,2R)-2-アミノ-1-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノールから調製)並びにDMF (1.2 mL)を炉乾燥した10 mLマイクロ波管に加えた。混合物をAr(g)で20分間パージし、その後150℃まで8時間マイクロ波反応器(CEM、ノースカロライナ州マシューズ)中で加熱した。冷却後、更なるシアン化第一銅(32 mg、0.356 mmol)を加えた。混合物を再びAr(g)で20分間パージし、150℃まで4時間マイクロ波反応器中で加熱した。混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、その後ろ過した。ろ液の層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥した。ろ過の後、混合物を濃縮し、表題化合物を得た。

【0878】

ステップＢ．2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化549】

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実施例112のステップFと同様の手順により、4-((2R,3R,6S)-6-アリル-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリン-2-イル)-2-クロロベンゾニトリル及び4-((2R,3R,6R)-6-アリル-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリン-2-イル)-2-クロロベンゾニトリル(実施例324、ステップA)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1200、カラム: ZORBAX Eclipse Plus 5μm C₁₈、150 mm x 30 mm (Agilent Technologies、カリフォルニア州サンタクララ)、水中30%から70%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 5.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.70−4.73 (m, 1H), 4.08−4.14 (m, 1H), 3.08−3.20 (m, 3H), 1.86 (br. s., 1H), 1.45 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.41−0.44 (br. d., 2H), -0.08 (br. s., 1H), -0.80 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 593.0 [M+1]。

【0879】

［実施例３２５］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化550】

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実施例324のステップBにおけるクロマトグラフィー精製の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 9.83 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 8 Hz, 1H,), 4.25 (m, 1H), 3.25−3.31 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.96 (br. s., 1H), 1.91 (br. s., 2H), 1.44 (s, 9H), 0.41−0.44 (br. d., 2H), -0.19 (br. s., 1H), -0.83 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 593.0 [M+1]。

【0880】

［実施例３２６］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化551】

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【0881】

ステップＡ．2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエタノン

【化552】

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2-ブロモ-1-シクロプロピルエタノン(24.65 mL、151 mmol)をアセトニトリル(89 mL)中で溶解し、0℃まで冷却した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(31.7 mL、181 mmol)を加え、それに続いてtert-ブチルチオール(16.19 mL、144 mmol)を加えた。混合物を徐々に室温まで温め、2日間攪拌した。混合物を10%クエン酸水溶液(300 mL)に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した(2回)。有機層を１つにまとめ、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し(330 g GOLDカラム(Teledyne Isco、ネブラスカ州リンカーン);ヘキサン類中0%から100%酢酸エチルの勾配溶離)、表題化合物を得た。

【0882】

ステップＢ．(1R,2R)-2-(((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)アミノ)-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール

【化553】

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(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール(500 mg、1.666 mmol、ステップDにおける1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロベンゼンを1-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロベンゼンに代えた、中間体C1のステップAからEと同様の手順により調製)及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(15.84 mg、0.083 mmol)を、かくはん子を装備した一ツ首フラスコに加えた。トルエン(16.7 mL)及び2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエタノン(430 mg、2.499 mmol、実施例326、ステップA)を加えた。フラスコにはディーンスタークトラップ、凝縮器並びにN₂(g)入口を装備した。混合物を油浴中で還流させながら2.5時間加熱した。沈殿物が生成し、混合物は淡黄色になった。混合物を濃縮した。残渣をジエチルエーテル(8.3 mL)で希釈し、0℃まで冷却した。LAH (THF中1.0 M、4150μL、4.15 mmol)を加え、混合物を0℃で15分間攪拌した。メタノールを加え、0℃で2時間の攪拌の後、硫酸ニナトリウム十水和物(161μL、1.660 mmol)を少量ずつ加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿物が生成し、混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0%から10% (MeOH中1% NH₄OH)の勾配溶離)で精製した。残渣を更に逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）10μm C₁₈、110Å、250 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)で精製した、水中10%から90%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む)。望ましい質量を含む画分を、酢酸エチル及び飽和NaHCO₃で分割した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣はまだ不純物を含んでいたため、再びシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(4 gカラム;ヘキサン類中0から50%酢酸エチルの勾配溶離)で精製し、表題化合物を得た。

【0883】

ステップＣ．2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化554】

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実施例162のステップF及びGと同様の手順、およびそれに続く実施例112のステップE及びFにより、(1R,2R)-2-(((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)アミノ)-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール(実施例326、ステップB)から表題化合物を調製した。残渣を分取TLC(溶離液:ヘキサン類中20%のIPA)で精製し、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 10.07 (br. s., 1H), 7.50−7.43 (m, 1H), 7.37−7.29 (m, 4H), 7.22−7.20 (m, 1H), 7.13−7.09 (m, 1H), 5.30−5.29 (m), 5.20−5.15 (m, 2H), 4.80 (dd, J = 4.9, 7.1 Hz), 4.64 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.22 (br. s), 4.08 (br. s., 1H), 3.25−2.66 (m, 4H), 1.87−1.75 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.44−0.35 (m, 2H), 0.05 (br. s.), -0.18 (br. s., 1H), -0.74 (br. s.), -0.81 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 586.1 [M+1]。

【0884】

［実施例３２７］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化555】

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実施例320のステップAからCと同様の手順により、(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール(ステップDにおける1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロベンゼンを4-ブロモ-2-クロロ-1-メチルベンゼンに代えた、中間体C1のステップAからEと同様の方法で調製)から表題化合物を調製した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し(溶離液:ヘキサン類中10%のIPA)、表題化合物を得た。
¹HNMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.44-7.31 (m, 5H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 5.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.20 - 3.06 (m, 3H), 2.89 (br. s., 1H), 2.34 (s, 3H), 1.82 (br. s., 1H), 1.44 (s, 9H), 0.46 (m, 1H), 0.37 (m, 1H,), 0.09 (m, 1H), -0.75 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 582 [M+1]。

【0885】

［実施例３２８］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化556】

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実施例320のステップAからCと同様の手順により、(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-(4-クロロフェニル)エタノール(ステップDにおける1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロベンゼンを4-ブロモ-2-クロロ-1-メトキシベンゼンに代えた、中間体C1のステップAからEと同様の方法により調製)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1200、カラム: ZORBAX Eclipse Plus 5μm C₁₈、150 mm x 30 mm (Agilent Technologies、カリフォルニア州サンタクララ)、水中5%から45%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、35分)で精製し、表題化合物の１つを得た。
¹HNMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): 8.86 (br. s., 1H), 7.38-7.34 (m, 5H), 7.18 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.99 (br. s., 1H), 3.87 (s, 3H), 3.20 - 3.06 (m, 3H), 2.89 (br. s., 1H), 1.81 (br. s., 1H), 1.44 (s, 9H), 0.45 (m, 1H), 0.37 (m, 1H), 0.06 (m, 1H), -0.75 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 598 [M+1]。

【0886】

［実施例３２９］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化557】

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【0887】

ステップＡ．(2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)-2-メチルモルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)-2-メチルモルホリン-3-オン

【化558】

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リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0 M、1763μL、1.763 mmol)を、THF (3673μL)中の(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(800 mg、1.469 mmol、実施例112、ステップB)の溶液に、-78℃で加えた。ヨードメタン(100μL、1.616 mmol)を加え、混合物を-78℃で30分間攪拌した。混合物を-40℃まで温め、-40℃で一晩攪拌した。混合物を飽和NH₄Cl (10 mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(3回、30 mL)。有機層を１つにまとめ、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮し、淡黄色油を得た。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(120 gカラム;ヘキサン類中10%から30%アセトンの勾配溶離)で精製し、表題化合物を白色固体として得た。

【0888】

ステップＢ．(2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)-2-メチルモルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)-2-メチルモルホリン-3-オン

【化559】

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リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0 M、1354μL、1.354 mmol)を、THF (2820μL)中の(2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)-2-メチルモルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)-2-メチルモルホリン-3-オン(630 mg、1.128 mmol、ステップ329、ステップA)の溶液に、-78℃で加えた。臭化アリル(107μL、1.241 mmol)を加え、混合物を-40℃まで温めた。-40℃で一晩の攪拌の後、混合物を水(5 mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(3回、10 mL)。有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮し、淡黄色油を得た。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(120 gカラム、ヘキサン類中5%から25%アセトンの勾配溶離)で精製し、表題化合物を得た。

【0889】

ステップＣ．(2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-メチルモルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-メチルモルホリン-3-オン

【化560】

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実施例112のステップCと同様の手順により、(2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)-2-メチルモルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)-2-メチルモルホリン-3-オン(実施例329、ステップB)から表題化合物の１つを調製した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(120 gカラム、ヘキサン類中0%から30%アセトンの勾配溶離)で精製し、表題化合物の１つをオフホワイトの固体として、第１(速)溶離異性体として得た。

【0890】

ステップＤ．2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化561】

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ステップDにおけるエタンチオールをN-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例133)に代えた、実施例112のステップD及びFと同様の手順により、(2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-メチルモルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-メチルモルホリン-3-オン(実施例329、ステップC)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、表題化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.45 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.32−7.41 (m, 1H), 7.28−7.32 (m, 1H), 7.11−7.26 (m, 6H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (br. s., 1H), 6.83 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 4.68−4.95 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 7.43, 13.50 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 3.81, 14.77 Hz, 1H), 2.63−2.86 (m, 2H), 2.31−2.52 (m, 1H), 1.86−2.07 (m, 1H), 1.72−1.80 (s, 3H), 1.45 (br. s., 1H), 1.57−1.69 (m, J = 6.94, 12.23 Hz, 1H), 0.86−1.08 (m, 4H), 0.54 (dd, J = 9.19, 10.96 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z = 663.1 [M+1]。

【0891】

［実施例３３０］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化562】

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【0892】

ステップＡ．(2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-メチルモルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-メチルモルホリン-3-オン

【化563】

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実施例329のステップCにおけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。

【0893】

ステップＢ．2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)ブタン-2-イル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
ステップDにおけるエタンチオールをN-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例133)に代えた、実施例112のステップD及びFと同様の手順により、(2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-メチルモルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-メチルモルホリン-3-オン(実施例330、ステップA)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、表題化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.52 (t, J = 7.73 Hz, 1H), 7.34−7.43 (m, J = 4.70 Hz, 1H), 7.16−7.26 (m, 4H), 6.91−7.15 (m, 4H), 6.76 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 10.17 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 9.59 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.29, 14.77 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 2.74, 14.87 Hz, 1H), 3.03 (td, J = 15.45, 20.93 Hz, 3H), 2.40 (quin, J = 6.41 Hz, 1H), 1.89−2.13 (m, 1H), 1.46−1.69 (m, J = 3.42, 11.05 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.26 (br. s., 1H) 0.81−1.12 (m, 4H), 0.49 (t, J = 7.43 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z = 663.0 [M+1]。

【0894】

［実施例３３１］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化564】

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【0895】

ステップＡ．(5R,6R)-4-((S)-2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化565】

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tert-ブチルクロロジフェニルシラン(0.592 mL、2.314 mmol)を、DMF (3.889 mL)中の(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン(470 mg、1.157 mmol、実施例154、ステップB)及び1H-イミダゾール(197 mg、2.89 mmol)の溶液に加えた。黄色溶液をN₂(g)雰囲気下で一晩、室温で攪拌した。混合物を水(50 mL)でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した(3回、50 mL)。１つにまとめた有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮し、黄色油を得た。黄色油をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(80 gカラム;ヘキサン類中0%から50%アセトンの勾配溶離)で精製し、表題化合物を白色固体として得た。

【0896】

ステップＢ．(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチルモルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチルモルホリン-3-オン

【化566】

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実施例329のステップA及びBと同様の手順により、(5R,6R)-4-((S)-2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オンから表題化合物を調製した。

【0897】

ステップＣ．2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化567】

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ステップEにおけるフェニルメタンチオールをN-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例133)に代えた、実施例214のステップD及びE、並びに実施例112のステップFと同様の手順により、(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチルモルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチルモルホリン-3-オン(実施例331、ステップB)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス) 水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、、化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.72 (t, J = 7.24 Hz, 1H), 7.47−7.59 (m, 1H), 7.31−7.47 (m, 6H), 7.13−7.30 (m, 3H), 6.93 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 9.98 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 3.87 (1q, J = 6.26 Hz, H), 3.32 (d, J = 14.08 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 13.89 Hz, 1H), 2.48−2.62 (m, 2H), 1.68−1.97 (m, 1H), 1.42 (br. s., 1H), 1.38 (t, J = 6.94 Hz, 3H), 1.19 (br. s., 1H), 0.96−1.15 (m, 3H), 0.30−0.72 (m, 2H), -0.04 (br. s., 1H), -0.99から-0.37 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 675.1 [M+1]。

【0898】

［実施例３３２］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化568】

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実施例331のステップCにおけるクロマトグラフィー精製の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.49 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.32−7.40 (m, 1H), 7.27 (m, 10H), 4.86 (d, J = 54.78 Hz, 2H), 4.54 (br. s., 1H), 4.07 (d, J = 10.37 Hz, 1H), 2.21−3.02 (m, 4H), 1.77 (br. s., 3H), 1.67 (br. s., 1H), 1.27 (td, J = 6.87, 18.14 Hz, 1H), 0.96 (br. s., 3H), 0.42 (br. s., 1H), 0.31 (br. s., 1H), -0.15 (br. s., 1H), -0.72 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 675.1 [M+1]。

【0899】

［実施例３３３］
2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)モルホリン-2-イル)酢酸

【化569】

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【0900】

ステップＡ．N-((S)-2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化570】

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実施例133と同様の手順により、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン(実施例154、ステップB)から表題化合物を調製した。

【0901】

ステップＢ．N-((S)-2-((2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)モルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)モルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化571】

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ステップAにおけるヨードメタンを1-ヨード-2,2,2-トリフルオロエタンに代えた、実施例329のステップA及びBと同様の手順により、(実施例333、ステップA)から表題化合物を調製した。

【0902】

ステップＣ．2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)モルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)モルホリン-2-イル)酢酸

【化572】

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実施例112のステップFと同様の手順により、N-((S)-2-((2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)モルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)モルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例333、ステップB)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中30%から70%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。MS (ESI) m/z = 743.0 [M+1]。

【0903】

［実施例３３４］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化573】

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【0904】

ステップＡ．(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチルモルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチルモルホリン-3-オン

【化574】

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ステップEにおけるフェニルメタンチオールを2-メチルプロパン-2-チオールに代えた、実施例214のステップD及びEと同様の手順により、(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチルモルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチルモルホリン-3-オン(実施例331、ステップB)から表題化合物を調製した。

【0905】

ステップＢ．2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化575】

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実施例112のステップFと同様の手順により、(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチルモルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチルモルホリン-3-オン(実施例334、ステップB)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、表題化合物の１つとして第１(速)溶離異性体を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.28 (br, 3H), 7.18−7.16 (m, 1H), 7.10−7.05 (m, 3H), 6.85−6.83 (m, 1H), 5.09−5.02 (m, 2H), 4.23 (br, 1H), 3.22−3.07 (m, 2H), 2.97−2.94 (m, 1H), 2.75 (br, 1H), 1.96 (br, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 0.43−0.41 (m, 2H), -0.23 (br, 1H), -0.67 (br, 1H)。MS (ESI) m/z = 582 [M+1]。

【0906】

［実施例３３５］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化576】

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実施例334のステップBにおけるクロマトグラフィー精製の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹HNMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.29 (br, 3H), 7.20−7.16 (m, 1H), 7.12−7.08 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.00−4.90 (m, 2H), 4.21−4.17 (m, 1H), 3.21−3.08 (m, 3H), 2.67 (br, 1H), 1.97 (br, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 0.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), -0.08 (br, 1H), -0.61 (br, 1H)。MS (ESI) m/z = 582 [M+1]。

【0907】

［実施例３３６］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)エチル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)エチル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化577】

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【0908】

ステップＡ．メチル2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート又はメチル2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化578】

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実施例214のステップC及びDと同様の手順により、(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチルモルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチルモルホリン-3-オン(実施例331、ステップB)から表題化合物の１つを調製した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中10%から50%酢酸エチルの勾配溶離)で精製し、化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。

【0909】

ステップＢ．2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)エチル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)エチル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化579】

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ステップFにおけるジメチルアミンを(S)-(+)-2-メチルピロリジンに代えた、実施例214のステップEからGと同様の手順により、メチル2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート又はメチル2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(実施例336、ステップA)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、化合物の１つを白色固体として得た。
¹HNMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.35−7.05 (m, 7H), 6.86−6.84 (m, 1H), 4.62−4.37 (m, 1H), 4.17 (br, 1H), 3.91−3.86 (m, 1H), 3.45−3.38 (m, 1H), 3.32−3.26 (m, 1H), 3.21−3.10 (m, 2H), 2.86−2.82 (m, 1H), 2.64 (br, 1H), 2.13−1.85 (m, 4H), 1.79 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.4 (d, J = 7.8 Hz, 1H), -0.21 (br, 1H), -0.66 (br, 1H)。MS (ESI) m/z = 609 [M+1]。

【0910】

［実施例３３７］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)エチル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)エチル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化580】

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【0911】

ステップＡ．メチル2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート又はメチル2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート

【化581】

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実施例336のステップAにおけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。

【0912】

ステップＢ．2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)エチル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)スルホニル)エチル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
ステップFにおけるジメチルアミンを(S)-(+)-2-メチルピロリジンに代えた、実施例214のステップEからGと同様の手順により、メチル2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート又はメチル2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)アセテート(実施例336、ステップA)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、化合物の１つを白色固体として得た。
¹HNMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.30 (br, 3H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (d. J = 7.3 Hz, 1H), 5.00−4.90 (m, 2H), 4.22−4.15 (m, 1H), 3.95−3.92 (m, 1H), 3.40−3.20 (m, 4H), 3.08−3.00 (m, 1H), 2.55 (br, 1H), 2.16−1.86 (m, 5H), 1.82 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.42 (br, 2H), -0.13 (br, 1H), -0.67 (br, 1H)。MS (ESI) m/z = 609 [M+1]。

【0913】

［実施例３３８］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化582】

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【0914】

ステップＡ．(5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化583】

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ステップDにおけるエタンチオールを2-メチルプロパン-2-チオールに代えた、実施例112のステップC及びDと同様の手順により、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-((3,4-ジメトキシベンジル)オキシ)ブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例112、ステップB)から表題化合物を調製した。

【0915】

ステップＢ．(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチルモルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチルモルホリン-3-オン

【化584】

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実施例324のステップA及びBと同様の手順により、(5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例338、ステップA)から表題化合物を調製した。

【0916】

ステップＣ．2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例112のステップFと同様の手順により、(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチルモルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチルモルホリン-3-オン(実施例338、ステップB)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.27−7.34 (m, 2H), 7.08 (d, J = 16.43 Hz, 5H), 6.81 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 5.07 (q, J = 9.59 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 10.56, 13.30 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 7.24, 9.39 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 15.85 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 15.65 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 12.32 Hz, 1H), 2.12−2.33 (m, 1H), 1.69−1.78 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 0.53 (t, J = 7.43 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z = 570.2 [M+1]。

【0917】

［実施例３３９］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化585】

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実施例338のステップCにおけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。MS (ESI) m/z = 570.2 [M+1]。

【0918】

［実施例３４０］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化586】

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実施例338のステップB及びCと同様の手順により、(5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例266、ステップB)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中45%から70%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、化合物の１つを白色泡として、第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.33 (br. s., 2H), 7.17−7.23 (m, 2H), 7.09 (td, J = 7.43, 8.41 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 9.59 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 9.59 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 7.63, 13.89 Hz, 1H), 3.79−3.91 (m, 1H), 3.03−3.24 (m, 3H), 2.96 (d, J = 15.85 Hz, 1H), 2.53−2.71 (m, 1H), 1.70 (br. s., 3H), 1.37−1.44 (m, 9H)。MS (ESI) m/z = 624.0 [M+1]。

【0919】

［実施例３４１］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化587】

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実施例340におけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを白色泡として、第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.29−7.48 (m, 2H), 7.17 (ddd, J = 1.08, 2.10, 7.97 Hz, 2H), 7.02−7.12 (m, 3H), 6.80 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 9.19 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 9.59 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 10.96, 13.50 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 10.27 Hz, 1H), 3.17−3.39 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 1.96, 13.50 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 16.43 Hz, 1H), 2.36−2.58 (m, 1H), 1.74 (br. s., 3H), 1.42 (s, 9H)。MS (ESI) m/z = 624.0 [M+1]。

【0920】

［実施例３４２］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-エチル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-エチル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化588】

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ステップBにおけるヨードメタンをヨウ化エチルに代えた、実施例338のステップB及びCと同様の手順により、(5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例266、ステップB)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中45%から70%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、ジアステレオマーの混合物を含む残渣を得た。ジアステレオマーを、Thar 350 SFC (Thar Technologies, Inc.、ペンシルバニア州ピッツバーグ))における14 g/分エタノール + 86 g/分CO₂を用いた、キラルSFC (250 x 30 mm Chiralpak（商標）OD-Hカラム(Chiral Technologies, Inc.、ペンシルバニア州ウェストチェスター、米国)により分離し、表題化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.29−7.51 (m, 2H), 7.17−7.22 (m, 1H), 7.07 (d, J = 19.37 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 7.43, 13.89 Hz, 1H), 3.78−3.90 (m, 1H), 3.49 (q, J = 7.04 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 3.72, 13.89 Hz, 1H), 2.96−3.13 (m, J = 11.74 Hz, 2H), 2.58−2.78 (m, 1H), 2.22−2.35 (m, 2H), 1.99−2.14 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.01 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z = 638.0 [M+1]。

【0921】

［実施例３４３］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-エチル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-エチル-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化589】

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実施例342におけるSFC精製の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.51−7.66 (m, 1H), 7.34−7.47 (m, 1H), 7.11−7.23 (m, 2H), 7.02−7.11 (m, 2H), 6.83−6.95 (m, 1H), 6.80 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 10.37, 13.89 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 10.17 Hz, 1H), 3.31−3.45 (m, 1H), 3.21 (d, J = 17.02 Hz, 1H), 2.86−3.12 (m, 2H), 2.41−2.69 (m, 1H), 2.12−2.25 (m, 1H), 1.87−2.06 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.13 (t, J = 7.43 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z = 638.0 [M+1]。

【0922】

［実施例３４４］
2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-シアノアセトアミド

【化590】

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2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(30 mg、0.054 mmol、実施例121)、カルボジシクロヘキシルイミド(11.12 mg、0.054 mmol)、及びN-ヒドロキシスクシンイミド(6.20 mg、0.054 mmol)の混合物をアセトニトリル(0.270 mL)中で、室温で4時間攪拌した。沈殿物が生成した。混合物をろ過した。ろ液を直接NaOH (10%、0.043 mL、0.108 mmol)に加えた。その後、水(0.5 mL)中の水素シアナミドナトリウム(10.35 mg、0.162 mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、ジエチルエーテル(2回、30 mL)及び水(30 mL)で抽出した。水層を10% HClで酸性化し、生成した油をジエチルエーテルで抽出した(2回、30 mL)。１つにまとめた有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中45%から70%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、表題化合物を白色泡として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.35 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.24−7.28 (m, 1H), 7.13−7.21 (m, 3H), 7.08 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 2.74, 10.56 Hz, 1H), 3.23−3.39 (m, 1H), 3.02 (dt, J = 3.91, 16.04 Hz, 1H), 2.91 (td, J = 2.93, 10.95 Hz, 1H), 2.11−2.25 (m, 1H), 1.56−1.68 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.57 (t, J = 7.83 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z = 580.2 [M+1]。

【0923】

［実施例３４５］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-シアノアセトアミド

【化591】

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実施例344と同様の手順により、2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例120)から表題化合物を調製した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.35 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.24−7.28 (m, 1H), 7.13−7.21 (m, 3H), 7.08 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 2.74, 10.56 Hz, 1H), 3.23−3.39 (m, 1H), 3.02 (dt, J = 3.91, 16.04 Hz, 1H), 2.91 (td, J = 2.93, 10.95 Hz, 1H), 2.11−2.25 (m, 1H), 1.56−1.68 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.57 (t, J = 7.83 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z = 580.2 [M+1]。

【0924】

［実施例３４６］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド

【化592】

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トリエチルアミンをN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミンに、アンモニアを2,2,2-トリフルオロエタンアミンに代えた、実施例225と同様の手順により、2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例155)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中40%から60%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、20分)で精製し、表題化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.14 - 7.36 (m, 6H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (br. s., 1H), 6.30 (br. s., 1H), 5.13 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.60 (br. s., 1H), 3.88-3.99 (m, 3H), 2.98 - 3.11 (m, 4H), 1.72 (br. s., 1H), 1.39 (s, 9H), 0.42 (br. s., 2H), 0.00 (br. s., 1H), -0.66 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 649.0 [M+1]。

【0925】

［実施例３４７］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド

【化593】

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実施例346と同様の手順により、2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例154)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中30%から70%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、表題化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.50 (m, 2H), 7.35−7.40 (m, 2H), 7.26−7.31 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (br. s., 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.24 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.94−5.00 (m, 2H), 4.49 (br. s., 1H), 4.01−4.22 (m, 2H), 3.33 (dd, J = 15.4, 4.8 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 15.3, 6.7 Hz, 1H), 2.08 (br. s., 2H), 1.63 (s, 9H), 0.53−0.64 (m, 2H), 0.00 (br. s., 1H), -0.63 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 649.0 [M+1]。

【0926】

［実施例３４８］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(シアノメチル)アセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(シアノメチル)アセトアミド

【化594】

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2,2,2-トリフルオロエタンアミンを2-アミノアセトニトリルに代えた、実施例346と同様の手順により、2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例155)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中40%から60%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、20分)で精製し、表題化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.31-7.33 (m, 5H), 7.22 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.25 (br. s., 1H), 5.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.93 − 4.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.57 (br. s., 1H), 4.13 (m, 2H), 3.90 (br. s., 1H), 3.01 (m, 4H), 1.69 (br. s., 1H), 1.37 (s, 9H), 0.43 (m, 2H), 0.00 (br. s., 1H), -0.67 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 606.0 [M+1]。

【0927】

［実施例３４９］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(シアノメチル)アセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(シアノメチル)アセトアミド

【化595】

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実施例348と同様の手順により、2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例154)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中30%から70%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、表題化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.50-7.52 (m, 2H), 7.33 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.49 (br. s., 1H), 5.26 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.92 − 4.97 (m, 2H), 4.49 (br. s., 1H), 4.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.31-3.35 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 2H), 2.84 (br. s., 1H), 2.07 (s, 1H), 1.65 (s, 9H), 0.55-0.64 (m, 2H), 0.00 (br. s., 1H), -0.63 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 606.0 [M+1]。

【0928】

［実施例３５０］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド

【化596】

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2,2,2-トリフルオロエタンアミンをアニリンに代えた、実施例346と同様の手順により、2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例155)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中40%から70%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、表題化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 8.45 (s, 1H), 7.86 (br. s., 1H), 7.50 (m, 2H), 7.25-7.34 (m, 7H), 7.19 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 5.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.01 (br. s., 1H), 3.22-3.27 (m, 1H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.92 (br. s., 1H), 1.76 (br. s., 1H), 1.42 (s, 9H), 0.44 (br. s., 1H), 0.26 (br. s., 1H), 0.00 (br. s., 1H), -0.76 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 643.0 [M+1]。

【0929】

［実施例３５１］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-フェニルアセトアミド

【化597】

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実施例350と同様の手順により、2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例154)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中30%から70%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、表題化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 8.45 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.25-7.37 (m, 6H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (br. s., 1H), 5.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.96 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.50 (br. s., 1H), 3.44 (dd, J = 15.4, 4.8 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.83 (br. s., 1H), 2.10 (br. s., 1H), 1.58 (s, 9H), 0.52 (br. s., 2H), 0.00 (br. s., 1H), -0.65 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 643.0 [M+1]。

【0930】

［実施例３５２］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(2-フルオロフェニル)アセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(2-フルオロフェニル)アセトアミド

【化598】

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2,2,2-トリフルオロエタンアミンを2-フルオロアニリンに代えた、実施例346と同様の手順により、2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例154、モルホリノン環のC-2に位置するジアステレオマーの混合物)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中30%から70%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 8.34 (m, 1H), 8.30 (br, s, 1H), 7.23−7.33 (m, 5H), 7.15−7.23 (m, 4H), 7.00−7.03 (m, 2H), 5.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.64 (m, 2H), 3.97 (br. s., 1H), 3.19−3.25 (m, 1H), 3.06−3.11 (m, 2H), 1.79 (br. s., 1H), 1.40 (s, 9H), 0.40 (br. s., 1H), 0.22 (br. s., 1H), 0.00 (br. s., 1H), -0.79 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 661.0 [M+1]。

【0931】

［実施例３５３］
実施例353
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(2-フルオロフェニル)アセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(2-フルオロフェニル)アセトアミド

【化599】

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実施例352におけるクロマトグラフ分離の溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 8.56 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.22−7.30 (m, 5H), 7.08 (m, 1H), 5.30 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.46 (br. s., 1H), 3.44−3.49 (m, 1H), 3.27−3.31 (m, 1H), 3.21−3.26 (m, 1H), 2.83 (br. s., 1H), 2.09 (br. s., 1H), 1.56 (s, 9H), 0.51−0.60 (m, 2H), 0.00 (br. s., 1H), -0.63 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 661.0 [M+1]。

【0932】

［実施例３５４］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(ピリジン-2-イル)アセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(ピリジン-2-イル)アセトアミド

【化600】

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2,2,2-トリフルオロエタンアミンをピリジン-2-アミンに代えた、実施例346と同様の手順により、2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例154、ジアステレオマーの混合物)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中35%から55%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、20分)で精製し、混合物を得た。残渣を更に、逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中30%から50%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、20分)で精製し、表題化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 13.31 (br. s., 1H), 8.86 - 8.92 (m, 1H), 8.17 - 8.27 (m, 2H), 7.32 - 7.46 (m, 6H), 7.14 - 7.27 (m, 2H), 7.05 - 7.11 (m, 1H), 5.14 - 5.21 (m, 2H), 4.96 - 5.04 (m, 1H), 4.15 (br. s., 1H), 3.50 (m, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.88 (br. s., 1H), 1.89 (br. s., 1H), 1.50 (s, 9H), 0.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 0.00 (br. s., 1H), -0.67 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 644.0 [M+1]。

【0933】

［実施例３５５］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(ピリジン-2-イル)アセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(ピリジン-2-イル)アセトアミド

【化601】

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実施例355における第２クロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物を第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 13.31 (br. s., 1H), 8.86−8.92 (m, 1H), 8.17−8.27 (m, 2H), 7.32−7.46 (m, 6H), 7.14−7.27 (m, 2H), 7.05−7.11 (m, 1H), 5.14−5.21 (m, 2H), 4.96−5.04 (m, 1H), 4.15 (br. s., 1H), 3.50 (m, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.88 (br. s., 1H), 1.89 (br. s., 1H), 1.50 (s, 9H), 0.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 0.00 (br. s., 1H), -0.67 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 644.0 [M+1]。

【0934】

［実施例３５６］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド

【化602】

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実施例225と同様の手順により、2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例154、ジアステレオマーの混合物)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中30%から70%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.31 (m, 2H), 7.24 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.43 (br. s., 1H), 6.40 (br. s., 1H), 5.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.00 (br. s., 1H), 2.96-3.08 (m, 3H), 2.85 (br. s., 1H), 1.79 (br. s., 1H), 1.41 (s, 9H), 0.43 (m, 2H), 0.00 (br. s., 1H), -0.71 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 567.0 [M+1]。

【0935】

［実施例３５７］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド

【化603】

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実施例356におけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.51 (m, 2H), 7.39 (m, 4H), 7.30 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.60 (br. s., 1H), 6.54 (br. s., 1H), 5.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.49 (br. s., 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 1H), 2.80 (br. s., 1H), 2.10 (br. s., 1H), 1.64 (s, 9H), 0.54-0.63 (m, 2H), 0.00 (br. s., 1H), -0.63 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 567.0 [M+1]。

【0936】

［実施例３５８］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2,6-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2,6-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド

【化604】

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実施例225と同様の手順により、2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2,6-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2,6-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例250、ジアステレオマーの混合物)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Waters DeltaPrep 4000、カラム: Gemini-NX（商標）10μm C₁₈、110Å、100 mm x 50 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中45%から55%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、20分)で精製し、化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 8.19−8.47 (m, 2H), 7.16−7.43 (m, 6H), 6.97−7.14 (m, 4H), 6.89 (br. s., 1H), 5.13 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 4.59 (br. s., 1H), 3.66−3.85 (m, 1H), 3.07−3.21 (m, 2H), 2.96−3.07 (m, 2H), 2.47−2.58 (m, 2H), 1.43 (br. s., 1H), 0.94−1.15 (m, 3H), 0.54 (br. s., 1H), 0.38 (br. s., 1H), -0.09 (br. s., 1H), -0.82 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 678 [M+1]。

【0937】

［実施例３５９］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2,6-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2,6-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド

【化605】

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実施例358におけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 9.01−9.31 (m, 2H), 7.32−7.49 (m, 1H), 7.21−7.30 (m, 4H), 7.16 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 6.94−7.12 (m, 3H), 6.88 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.69−6.82 (m, 1H), 4.91 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 3.78 (br. s., 1H), 2.97−3.24 (m, 1H), 2.66−2.78 (m, 1H), 2.43−2.61 (m, 1H), 1.66 (br. s., 1H), 0.96−1.16 (m, 6H), 0.41 (br. s., 1H), 0.24 (br. s., 1H), -0.40 (br. s., 1H), -1.05 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 678 [M+1]。

【0938】

［実施例３６０］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-フェニルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-フェニルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド

【化606】

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【0939】

ステップＡ．2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-フェニルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-フェニルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化607】

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ステップDにおけるエタンチオールをN-フェニルシクロプロパンスルホンアミド(実施例133と同様の手順に従い、アニリンから調製)と代えた、実施例112のステップDからFと同様の手順により、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン(実施例154、ステップB)から表題化合物を調製した。

【0940】

ステップＢ．2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-フェニルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-フェニルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド
実施例225と同様の手順により、2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-フェニルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-フェニルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例360、ステップA)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Waters DeltaPrep 4000、カラム: Gemini-NX（商標）10μm C₁₈、110Å、100 mm x 50 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中45%から55%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、20分)で精製し、化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.38−7.50 (m, 3H), 7.18−7.36 (m, 8H), 7.03−7.16 (m, 2H), 6.81 (br. s., 2H), 4.75−5.14 (m, 2H), 4.35−4.52 (m, 1H), 3.71−3.91 (m, 1H), 3.03−3.23 (m, 1H), 2.89−3.03 (m, 1H), 2.35 (br. s., 1H), 1.32−1.51 (m, 1H), 0.76−1.15 (m, 6H), 0.54 (br. s., 1H), 0.28 (br. s., 1H), -0.10 (br. s., 1H), -0.84 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 642 [M+1]。

【0941】

［実施例３６１］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-フェニルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-フェニルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド

【化608】

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実施例360のステップBにおけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.62 (br. s., 2H), 7.47 (br. s., 4H), 7.31−7.41 (m, 2H), 7.19−7.25 (m, 2H), 7.07−7.18 (m, 2H), 6.73−6.87 (m, 2H), 6.66 (br. s., 1H), 4.79 (br. s., 1H), 4.68 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.44−4.57 (m, 1H), 3.84 (d, J = 17.80 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 16.04, 4.30 Hz, 1H), 2.62 (br. s., 1H), 2.25−2.43 (m, 1H), 1.62 (br. s., 1H), 0.82−1.13 (m, 6H), 0.42 (br. s., 1H), 0.21 (br. s., 1H), -0.30 (br. s., 1H), -1.09 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 642 [M+1]。

【0942】

［実施例３６２］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド

【化609】

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実施例225と同様の手順により、2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例266)から表題化合物の１つを調製した。残渣を分取TLC(溶離液:ジクロロメタン中5%のMeOH)で精製し、化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.28−7.37 (m, 4H), 7.16−7.23 (m, 2H), 7.08−7.15 (m, 1H), 6.78−6.97 (m, 1H), 5.63−5.87 (m, 1H), 5.28−5.48 (m, 1H), 5.16 (d, J = 5.09 Hz, 2H), 4.66−4.87 (m, 1H), 4.02−4.25 (m, 1H), 3.77−3.94 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 16.04, 6.26 Hz, 2H), 3.00−3.11 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 16.24, 3.72 Hz, 1H), 2.30−2.56 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。MS (ESI) m/z = 609 [M+1]。

【0943】

［実施例３６３］
22-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド

【化610】

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実施例225と同様の手順により、2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例267)から表題化合物の１つを調製した。残渣を分取TLC(溶離液:ジクロロメタン中5%のMeOH)で精製し、化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.31−7.43 (m, 2H), 7.19−7.25 (m, 1H), 7.06−7.17 (m, 4H), 6.78−6.88 (m, 1H), 5.88 (br. s., 1H), 5.32 (br. s., 1H), 5.16 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 7.53, 4.21 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 9.98 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 13.50 Hz, 1H), 3.70−3.85 (m, 1H), 3.14−3.30 (m, 1H), 3.01−3.11 (m, 2H), 2.85 (dd, J = 15.65, 7.43 Hz, 1H), 2.16−2.43 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。MS (ESI) m/z = 609 [M+1]。

【0944】

［実施例３６４］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-メチルアセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-メチルアセトアミド

【化611】

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アンモニアをメチルアミンに代えた、実施例225と同様の手順により、2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例159)から表題化合物の１つを調製した。残渣を分取TLC(溶離液:ジクロロメタン中5%のMeOH)で精製し、表題化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.54−7.67 (m, 1H), 7.32−7.43 (m, 1H), 7.12−7.30 (m, 7H), 7.06 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.80−6.96 (m, 1H), 5.93 (br. s., 1H), 4.81−4.94 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.70 (d, J = 9.98 Hz, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.79 (d, J = 4.89 Hz, 3H), 2.68−2.75 (m, 1H), 2.40−2.50 (m, 1H), 2.21−2.37 (m, 1H), 0.85−1.10 (m, 6H), 0.40 (br. s., 1H), 0.22 (br. s., 1H), -0.24 (br. s., 1H), -1.04 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 674 [M+1]。

【0945】

［実施例３６５］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-メチルアセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-メチルアセトアミド

【化612】

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アンモニアをメチルアミンに代えた、実施例225と同様の手順により、2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例158)から表題化合物の１つを調製した。残渣を分取TLC(溶離液:ジクロロメタン中5%のMeOH)で精製し、表題化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.46−7.62 (m, 1H), 7.08−7.42 (m, 11H), 4.98−5.12 (m, 1H), 4.95 (d, J = 6.26 Hz, 1H), 4.33−4.36 (m, 2H), 2.76−3.03 (m, 7H), 2.33−2.53 (m, 1H), 0.82−1.09 (m, 6H), 0.51 (br. s., 1H), 0.35 (br. s., 1H), 0.04 (br. s., 1H), -0.77 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 674 [M+1]。

【0946】

［実施例３６６］
実施例366
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド

【化613】

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アンモニアをN,N-ジメチルアミンに代えた、実施例225と同様の手順により、2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例159)から表題化合物の１つを調製した。残渣を分取TLC(溶離液:ジクロロメタン中5%のMeOH)で精製し、表題化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.46−7.54 (m, 1H), 7.30−7.38 (m, 6H), 7.04−7.28 (m, 5H), 5.02 (s, 2H), 4.49−4.56 (m, 1H), 4.15−4.37 (m, 1H), 3.73−3.96 (m, 1H), 2.67−3.09 (m, 9H), 2.39−2.51 (m, 1H), 0.83−1.05 (m, 5H), 0.43−0.54 (m, 1H), 0.26−0.39 (m, 1H), -0.01−0.12 (m, 1H), -0.83から-0.53 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 688 [M+1]。

【0947】

［実施例３６７］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド

【化614】

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アンモニアをN,N-ジメチルアミンに代えた、実施例225と同様の手順により、表題化合物の１つは2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例158)を調製した。残渣を分取TLC(溶離液:ジクロロメタン中5%のMeOH)で精製し、化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.30−7.41 (m, 1H), 7.24−7.29 (m, 2H), 7.05−7.25 (m, 8H), 6.83−6.92 (m, 1H), 4.93−5.06 (m, 1H), 4.88 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 9.98 Hz, 1H), 2.75−3.12 (m, 9H), 2.21−2.58 (m, 3H), 0.74−1.13 (m, 5H), 0.43 (br. s., 1H), 0.21 (br. s., 1H), -0.15 (br. s., 1H), -1.02 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 688 [M+1]。

【0948】

［実施例３６８］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(ピリジン-2-イル)アセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(ピリジン-2-イル)アセトアミド

【化615】

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実施例354と同様の手順により、2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例158、ジアステレオマーの混合物)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中30%から70%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、45分)で精製し、混合物を得た。残渣をキラルSFC(Thar 80 SFC (Thar Technologies, Inc.、ペンシルバニア州ピッツバーグ)においてエタノール中17.6 g/分20 mM NH₃ + 62.1 g/分CO₂を用いた、250 x 30 mm Chiralpak（商標）OJ-Hカラム(Chiral Technologies, Inc.、ペンシルバニア州ウェストチェスター、米国))で更に精製し、化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 8.71 (br. s., 1H), 8.28 (m, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.74 (m, 2H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.06 - 7.31 (m, 9H), 7.00 - 7.05 (m, 1H), 6.88 - 6.94 (m, 1H), 4.83 - 4.94 (m, 2H), 4.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.43 - 2.64 (m, 1H), 2.43 (br. s., 1H), 1.53 - 1.83 (m, 2H), 1.16 - 1.39 (m, 1H), 0.89-0.95 (m, 6H), 0.39 (br. s., 1H), 0.23 (br. s., 1H), -0.21 (br. s., 1H), -1.05 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 737.0 [M+1]。

【0949】

［実施例３６９］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(ピリジン-2-イル)アセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)-N-(ピリジン-2-イル)アセトアミド

【化616】

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実施例368におけるSFCクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 8.75 (br. s., 1H), 8.08 - 8.38 (m, 2H), 7.62 - 7.80 (m, 1H), 7.43 - 7.62 (m, 1H), 7.12 - 7.40 (m, 11H), 6.87 - 7.09 (m, 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.98 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.49 (m, 1H), 3.07 - 3.16 (m, 2H), 2.42 - 2.54 (m, 1H), 1.55 - 1.72 (m, 2H), 1.23 - 1.53 (m, 1H), 0.81 - 1.10 (m, 5H), 0.48 (br. s., 1H), 0.10 (br. s., 1H), 0.06 (br. s., 1H), -0.75 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 737.0 [M+1]。

【0950】

［実施例３７０］
(2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン

【化617】

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メタノール中の2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例154)の溶液を、室温で2日間放置した。溶液を濃縮し、残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製した。残渣をTHF (0.154 mL)中で溶解し、水素化トリエチルホウ素リチウム(THF中1.0 M、0.324 mL、0.324 mmol)を加えた。混合物を-10℃で15分間攪拌し、その後メタノール(1 mL)を1分間に渡り滴下した。次いで、水(20 mL)中のOxone（商標）(285 mg、0.463 mmol)を5分間に渡り滴下した。混合物を室温で1時間攪拌した。飽和NaHSO₃ (3 mL)を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した(2回、60 mL)。１つにまとめた有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、表題化合物の１つを白色泡として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.32−7.39 (m, 2H), 7.28−7.31 (m, 3H), 7.23−7.26 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.73 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 6.26 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 6.26 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 6.75 Hz, 1H), 4.08 (dt, J = 2.84, 11.59 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 5.48 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 11.74 Hz, 1H), 2.68−2.92 (m, 1H), 2.21−2.47 (m, 2H), 1.79−1.94 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.26−0.53 (m, 2H), -0.12−0.06 (m, 1H), -0.90から-0.64 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 554.2 [M+1]。

【0951】

［実施例３７１］
(2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)モルホリン-3-オン又は(2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)モルホリン-3-オン

【化618】

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(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(0.150 g、0.279 mmol、ステップDにおけるエタンチオールを2-メチルプロパン-2-チオールに代えた、実施例112のステップD及びEと同様の手順により、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン（実施例112、ステップC）から調製)の溶液を、THF (2.5 mL)、水(1.5 mL)及びt-ブタノール(1.5 mL)の混合物中で溶解した。4-メチルモルホリン4-オキシド(0.114 g、0.975 mmol)、およびそれに続いて四酸化オスミウム(t-ブタノール中2.5重量%、0.068 mL、6.96μmol)を室温で加えた。混合物を16時間攪拌し、その後水で希釈し、ジクロロメタンで6回抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中40%から60%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む)で精製し、ジアステレオマーの混合物をそれぞれ含む２つのピークを得た。第１(速)溶出ピークをキラルSFC(Thar 80 SFC (Thar Technologies, Inc.、ペンシルバニア州ピッツバーグ)においてMeOH中16 g/分20 mM NH₃ + 64 g/分CO₂を用いた、250 x 30 mm Chiralpak（商標）ICカラム(Chiral Technologies, Inc.、ペンシルバニア州ウェストチェスター、米国))で更に精製し、表題化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): 0.54 (t, J = 7.58 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.58−1.69 (m, 1H), 2.09−2.33 (m, 3H), 2.88−2.95 (m, 1H), 3.35 (br. s., 1H), 3.55−3.64 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.94−4.12 (m, 2H), 4.62 (dd, J = 8.31, 4.89 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.12−7.18 (m, 1H), 7.18−7.25 (m, 4H), 7.29−7.36 (m, 2H)；MS (ESI) m/z = 572 [M+1]。

【0952】

［実施例３７２］
(2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)モルホリン-3-オン又は(2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)モルホリン-3-オン

【化619】

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実施例371におけるSFCクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): 0.54 (t, J = 7.46 Hz, 3H), 1.37−1.51 (s, 9H), 1.60 (ddd, J = 14.00, 7.64, 4.28 Hz, 1H), 2.02−2.25 (m, 2H), 2.25−2.42 (m, 1H), 2.81−3.02 (m, 1H), 3.37 (br. s., 1H), 3.51−3.63 (m, 1H), 3.63−3.80 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 4.55 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 5.05−5.18 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.12−7.19 (m, 1H), 7.19−7.26 (m, 4H), 7.31−7.37 (m, 2H)。MS (ESI) m/z = 572 [M+1]。

【0953】

［実施例３７３］
(2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)モルホリン-3-オン又は(2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)モルホリン-3-オン

【化620】

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実施例371における逆相分取HPLC精製からの第２(遅)溶出ピーク(ジアステレオマーの対)を、キラルSFC(Thar 80 SFC (Thar Technologies, Inc.、ペンシルバニア州ピッツバーグ)においてMeOH中16 g/分20 mM NH₃ + 64 g/分CO₂を用いた、250 x 30 mm Chiralpak（商標）ADカラム(Chiral Technologies, Inc.、ペンシルバニア州ウェストチェスター、米国))で精製し、表題化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 0.52 (t, J = 7.46 Hz, 3H), 1.42−1.44 (s, 9H), 1.65 (ddd, J = 14.12, 7.76, 3.55 Hz, 1H), 2.13−2.27 (m, 2H), 2.29−2.40 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 13.45, 1.47 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 8.56 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 11.25, 6.85 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.25, 3.42 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 13.33, 10.15 Hz, 1H), 4.14−4.20 (m, 1H), 4.58 (t, J = 5.14 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 1.83 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 7.19−7.25 (m, 2H), 7.29−7.33 (d, J = 7.83 Hz, 2H)。MS (ESI) m/z = 572 [M+1]。

【0954】

［実施例３７４］
(2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)モルホリン-3-オン又は(2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)モルホリン-3-オン

【化621】

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実施例373におけるSFC精製の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 0.52 (t, J = 7.46 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.60 (ddd, J = 14.06, 7.70, 3.67 Hz, 1H), 2.08 (ddd, J = 14.67, 4.89, 2.69 Hz, 1H), 2.14−2.32 (m, 2H), 2.80−2.88 (m, 1H), 3.30 (br. s., 1H), 3.54 (dd, J = 11.13, 6.72 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.25, 3.67 Hz, 1H), 3.98−4.10 (m, 2H), 4.57 (t, J = 5.50 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 10.03 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.05−7.10 (m, 1H), 7.10−7.18 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.56 Hz, 2H)。MS (ESI) m/z = 572 [M+1]。

【0955】

［実施例３７５］
3-(((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)メチル)-1,1-ジエチル尿素又は3-(((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)メチル)-1,1-ジエチル尿素

【化622】

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トリエチルアミン(0.132 mL、0.949 mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(0.205 mL、0.948 mmol)を、トルエン(2.4 mL)中の2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(132 mg、0.237 mmol、実施例121、ジアステレオマーの混合物)の溶液に加え、混合物を95℃まで加熱した。3時間後、tert-ブタノール(0.27 mL、2.85 mmol)を加えた。混合物を110℃まで5時間加熱し、更なるtert-ブタノール(0.272 mL、2.85 mmol)を加えた。更に14時間110℃まで加熱し、tert-ブタノール(0.272 mL、2.85 mmol)の最後の分割量を加えた。混合物を110℃で1時間加熱し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(12 gカラム;ヘキサン類中50%から100%酢酸エチルの勾配溶離)で精製し、混合物を得た。混合物を逆相分取HPLC(Waters Delta 4000、カラム: Gemini-NX（商標）5μm C₁₈、110 Å、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中10%から90%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む)で精製し、表題化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.29−7.34 (m, 2H), 7.25−7.28 (m, 2H), 7.19−7.26 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 6.92−7.07 (m, 1H), 5.13 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 4.84 (br. s., 1H), 4.38 (dd, J = 8.71, 5.77 Hz, 1H), 3.99 (dt, J = 7.58, 1.39 Hz, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.35 (br. s., 1H), 3.22 (q, J = 7.04 Hz, 4H), 2.82−2.99 (m, 1H), 2.06−2.18 (m, 1H), 1.55−1.69 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.07 (t, J = 7.14 Hz, 6H), 0.53 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z = 648 [M+Na].

【0956】

［実施例３７６］
3-(((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)メチル)-1,1-ジエチル尿素又は3-(((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)メチル)-1,1-ジエチル尿素

【化623】

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実施例375におけるHPLCクロマトグラフィー精製の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.22−7.41 (m, 2H), 6.97−7.22 (m, 5H), 6.80 (dt, J = 7.78, 1.39 Hz, 1H), 5.10−5.21 (m, 1H), 5.05 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.77 Hz, 1H), 4.09−4.14 (m, 1H), 3.94−4.00 (m, 1H), 3.69−3.75 (m, 1H), 3.17−3.44 (m, 4H), 2.77−2.91 (m, 1H), 2.11−2.26 (m, 1H), 1.54−1.68 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.06−1.21 (m, 7H), 0.38−0.63 (m, 3H)。MS (ESI) m/z = 626 [M+1]。

【0957】

［実施例３７７］
tert-ブチル(((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ウチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)メチル)カルバメート及びtert-ブチル(((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)メチル)カルバメート

【化624】

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トリエチルアミン(0.018 mL、0.127 mmol)及びエチルクロロホルメート(0.013 mL、0.138 mmol)を、アセトン(2 mL)及び水(0.2 mL)中の2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸及び2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(59 mg、0.106 mmol、実施例121、ジアステレオマーの混合物))の溶液に、0℃で加えた。0℃で35分間の攪拌の後、水(0.2 mL)中のアジ化ナトリウム(10.34 mg、0.159 mmol)を加えた。混合物を0℃で35分間攪拌し、冷水を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した(3回)。１つにまとめた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、2 mLまで濃縮した。tert-ブタノール(5 mL)を加え、混合物を90℃まで19時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、室温で3日間攪拌した。混合物を濃縮し、分取TLCで精製し(溶離液:ジクロロメタン中5%のMeOH)、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.18−7.33 (m, 5H), 7.13 (t, J = 7.83 Hz, 2H), 7.02−7.06 (m, 1H), 5.13 (d, J = 7.43 Hz, 2H), 4.78−5.08 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.82−4.19 (m, 1H), 3.61−3.79 (m, 1H), 3.45−3.61 (m, 1H), 3.30−3.45 (m, 1H), 2.74−3.02 (m, 1H), 2.07−2.33 (m, 1H), 1.55−1.74 (m, 1H), 1.11−1.54 (m, 18H), 0.42−0.67 (m, 3H)。MS (ESI) m/z = 649 [M+Na]。

【0958】

［実施例３７８］
(2R,5R,6R)-2-(アミノメチル)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン塩酸塩及び(2S,5R,6R)-2-(アミノメチル)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン塩酸塩

【化625】

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HCl中の(ジオキサン中4 M 1 mL、4.0 mmol)tert-ブチル(((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)メチル)カルバメート及びtert-ブチル(((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)メチル)カルバメート(9 mg、0.014 mmol、実施例377)の溶液を、室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮し、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, δ ppm): 7.12−7.53 (m, 7H), 7.01−7.09 (m, 1H), 5.11 (d, J = 3.13 Hz, 2H), 4.53−4.72 (m, 1H), 3.92−4.05 (m, 1H), 3.67 (d, J = 5.28 Hz, 3H), 3.43−3.62 (m, 2H), 3.05−3.20 (m, 1H), 2.03−2.22 (m, 1H), 1.59−1.82 (m, 1H), 1.16−1.50 (m, 9H), 0.39−0.73 (m, 3H)。MS (ESI) m/z = 527 [M+1]。

【0959】

［実施例３７９］
N-(((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)メチル)アセトアミド又はN-(((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)メチル)アセトアミド

【化626】

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N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.136 mL、0.779 mmol)及び酢酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(122 mg、0.779 mmol)を、ジクロロメタン(2 mL)中の(2R,5R,6R)-2-(アミノメチル)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン2,2,2-トリフルオロアセテート及び(2R,5R,6R)-2-(アミノメチル)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン2,2,2-トリフルオロアセテート(50 mg、0.078 mmol、トリフルオロ酢酸をHClに代えた、実施例378のように調製)の溶液に加えた。混合物を室温で攪拌2時間攪拌し、その後水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を分取TLC(溶離液: THF中50%のトルエン)混合物を得た。混合物を更に分取TLCで精製し(溶離液: 0.5%トリエチルアミンを含む、トルエン中8%のエタノール)で精製し、混合物を得た。最後に混合物を逆相分取HPLC(Waters Delta 4000、カラム: Gemini-NX（商標）5μm C₁₈、110Å、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中10%から90%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む)で精製し、表題化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.27−7.39 (m, 2H), 7.20−7.31 (m, 4H), 7.13−7.17 (m, 1H), 6.98 (dt, J = 7.92, 1.42 Hz, 1H), 6.11−6.29 (m, 1H), 5.13 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 4.34−4.51 (m, 1H), 3.93−4.05 (m, 1H), 3.83−3.89 (m, 1H), 3.27−3.52 (m, 1H), 2.81−2.99 (m, 1H), 1.94−2.19 (m, 4H), 1.55−1.70 (m, 1H), 1.34−1.52 (m, 10H), 0.39−0.65 (m, 3H)。MS (ESI) m/z = 569 [M+1]。

【0960】

［実施例３８０］
N-(((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)メチル)アセトアミド又はN-(((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)メチル)アセトアミド

【化627】

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実施例379における分取HPLC精製の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.19−7.38 (m, 3H), 7.09−7.18 (m, 3H), 7.03 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 6.91−6.98 (m, 1H), 6.80−6.89 (m, 1H), 5.07 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 9.98 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 3.81 Hz, 1H), 4.07−4.19 (m, 1H), 3.85−3.97 (m, 2H), 3.22−3.35 (m, 1H), 2.84−2.94 (m, 1H), 2.17−2.28 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.56−1.66 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.53 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z = 569 [M+1]。

【0961】

［実施例３８１］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトニトリル

【化628】

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実施例50のステップFと同様の手順により、2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド(実施例260における方法により、2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例120)から調製)から表題化合物を調製した。残渣を逆相HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中40%から60%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む)で精製し、表題化合物を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): 0.57 (t, J = 7.58 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.69 (ddd, J = 14.00, 7.64, 4.03 Hz, 1H), 2.13−2.24 (m, 1H), 2.86−2.99 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 16.99, 5.50 Hz, 1H), 3.41 (br. s., 1H), 4.00 (dd, J = 13.69, 9.54 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 4.77 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 7.09 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 7.02−7.06 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.95 Hz, 1H), 7.23−7.26 (m, 1H), 7.29 (t, J = 1.83 Hz, 1H), 7.35 (s, 4H)。MS (ESI) m/z = 537 [M+1]。

【0962】

［実施例３８２］
(2R,5R,6R)-2-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化629】

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【0963】

アジ化ナトリウム(0.018 g、0.275 mmol)及び塩化アンモニウム(0.015 g、0.275 mmol)を、DMF (0.5 mL)中の2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトニトリル(0.037 g、0.069 mmol、実施例381)の溶液に加えた。混合物を90℃で16時間攪拌した。更なるアジ化ナトリウム(0.018 g、0.275 mmol)及び塩化アンモニウム(0.015 g、0.275 mmol)を加えた。混合物を90℃で4日間攪拌した。その後、10%クエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を逆相HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中40%から60%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む)で精製し、表題化合物を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): 0.58 (t, J = 7.46 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.51−1.63 (m, 1H), 2.19 (ddd, J = 14.24, 9.48, 7.34 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 13.20 Hz, 1H), 3.47 (br. s., 1H), 3.71−3.79 (m, 2H), 3.96 (br. s., 1H), 4.63 (t, J = 6.24 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 6.60 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 6.60 Hz, 1H), 7.02−7.10 (m, 1H), 7.14−7.25 (m, 3H), 7.25−7.32 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.31 Hz, 2H)。MS (ESI) m/z = 580 [M+1]。

【0964】

［実施例３８３］
(2S,5R,6R)-2-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化630】

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【0965】

ステップＡ．2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド

【0966】

【化631】

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逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中40%から60%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む)でジアステレオマーを分離することにより、2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド及び2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)(実施例260)の混合物から表題化合物を調製した。表題化合物を第２(遅)溶離異性体として単離した。

【0967】

ステップＢ．(2S,5R,6R)-2-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化632】

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実施例381及び382と同様の手順により、2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミドから表題化合物を調製した。残渣を逆相HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中40%から60%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む)で精製し、表題化合物を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): 0.55 (t, J = 7.58 Hz, 3H), 1.39−1.52 (s, 9H), 1.65 (ddd, J = 14.06, 7.70, 3.91 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 14.18, 9.78, 7.34 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.20, 2.20 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 16.63, 6.11 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 16.63, 3.91 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 12.96, 11.49 Hz, 1H), 4.67−4.79 (m, 2H), 5.24 (d, J = 10.03 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 1.59 Hz, 1H), 7.13−7.21 (m, 3H), 7.22−7.26 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.31 Hz, 2H)。MS (ESI) m/z = 580 [M+1]。

【0968】

［実施例３８４］
(2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-(イソキサゾール-5-イルメチル)モルホリン-3-オン

【化633】

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【0969】

ステップＡ．(2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-(イソキサゾール-5-イルメチル)モルホリン-3-オン

【化634】

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THF (0.5 mL)中の(5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(107 mg、0.224 mmol、実施例154、ステップC)の溶液を、N₂(g)を用いて室温で5分間パージした。混合物を-78℃まで冷却し、その後LiHMDS (THF中1.0 M、0.895 mL、0.895 mmol)を滴下した。混合物を-78℃で10分間攪拌し、THF (0.4 mL)中の5-(ブロモメチル)イソキサゾール(145 mg、0.895 mmol)を滴下した。-78℃で1.3時間後、混合物を水(0.5 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NH₄Cl及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中0%から50%酢酸エチルの勾配溶離)で精製し、表題化合物を得た。

【0970】

ステップＢ．(2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-(イソキサゾール-5-イルメチル)モルホリン-3-オン
実施例318のステップDと同様の手順により、(2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-(イソキサゾール-5-イルメチル)モルホリン-3-オン(実施例384、ステップA)から表題化合物を調製した。残渣を逆相HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中30%から60%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.54 (m, 3H), 7.19 - 7.42 (m, 4H), 7.04 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.37 - 6.42 (m, 1H), 5.24 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.87 - 4.97 (m, 2H), 4.39 (br. s., 1H), 3.88 (dd, J = 16.0, 3.7 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 16.0, 8.2 Hz, 1H), 3.21 (br. d., 1H), 2.85 (br. s., 1H), 2.10 (br. s., 1H), 1.62 (s, 9H), 0.53-0.62 (m, 2H), 0.01 (br. s., 1H), -0.60 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 591.0 [M+1]。

【0971】

［実施例３８５］
(2R,5R,6R)-2-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化635】

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【0972】

ステップＡ．(2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イル)モルホリン-3-オン

【化636】

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5-(ブロモメチル)イソキサゾールを3-ブロモプロパ-1-インに代えた、実施例384のステップAと同様の手順により、(5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン（実施例154、ステップC）から表題化合物の１つを調製した。

【0973】

ステップＢ．(2R,5R,6R)-2-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化637】

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ヨウ化銅(I)(0.406 mg、2.130μmol)及びアジドトリメチルシラン(8.40μL、0.064 mmol)を、DMF (0.1 mL)及び水(0.022 mL)中の(2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イル)モルホリン-3-オン(22 mg、0.043 mmol、実施例385、ステップA)の溶液に加えた。混合物をN₂(g)で5分間パージし、その後100℃で21時間加熱した。更なるヨウ化銅(I)(0.8 mg、4.2μmol)及びDMF (0.1 mL)を加えた。混合物をN₂(g)で5分間パージし、その後100℃で46時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中0%から100%酢酸エチルの勾配溶離)で精製し、表題化合物の１つを得た。

【0974】

ステップＣ．(2R,5R,6R)-2-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化638】

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実施例318のステップDと同様の手順により、(2R,5R,6R)-2-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例385、ステップB)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中30%から70%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、表題化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.77 (br. s., 1H), 7.27 - 7.36 (m, 4H), 7.21 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.39 − 4.45 (m, 1H), 3.72 (br. s., 1H), 3.40-3.55 (m, 2H), 2.78-3.11 (m, 2H), 1.70 (br. s., 1H), 1.34 (s, 9H), 0.40 (br. s., 1H), 0.32 (br. s., 1H), 0.00 (br. s., 1H), -0.78 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 591.0 [M+1]。

【0975】

［実施例３８６］
(2R,5R,6R)-2-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化639】

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【0976】

ステップＡ．(2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イル)モルホリン-3-オン

【化640】

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実施例385のステップAにおけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。

【0977】

ステップＢ．(2R,5R,6R)-2-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン
実施例385のステップB及びCと同様の手順により、(実施例386、ステップA)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中30%から70%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、表題化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 8.03 (s, 1H), 7.89 (br. s., 1H), 7.53 (m, 2H), 7.37 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.40 (br. s., 1H), 3.77 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.16-3.19 (br. s., 1H), 2.86 (br. s., 1H), 2.09 (br. s., 1H), 1.62 (s, 9H), 0.57-0.60 (br. s., 2H), 0.00 (br. s., 1H), -0.60 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 591.0 [M+1]。

【0978】

［実施例３８７］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトニトリル又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトニトリル

【化641】

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実施例50のステップFと同様の手順により、2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド(実施例356)から表題化合物の１つを調製した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中0%から50%酢酸エチルの勾配溶離)で精製し、表題化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.43 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 5.15-5.19 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.02 (br. s., 1H), 3.12-3.20 (m, 2H), 2.88-2.94 (m, 2H), 1.83 (br. s., 1H), 1.42 (s, 9H), 0.42 (br. s., 2H), 0.00 (br. s., 1H), -0.69 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 571.0 [M+Na]。

【0979】

［実施例３８８］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトニトリル又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトニトリル

【化642】

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実施例50のステップFと同様の手順により、2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド(実施例357)から表題化合物の１つを調製した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中0%から50%酢酸エチルの勾配溶離)で精製し、表題化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.45-7.50 (m, 2H), 7.31 - 7.35 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 5.27 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 7.7, 4.2 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.41 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.18-3.26 (m, 2H), 2.83 (br. s., 1H), 2.05 (br. s., 1H), 1.62 (s, 9H), 0.52-00.62 (m, 2H), 0.00 (br. s., 1H), -0.63 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 571.0 [M+Na]。

【0980】

［実施例３８９］
(2R,5R,6R)-2-((1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-((1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化643】

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水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、11 mg、0.284 mmol)及びギ酸ヒドラジド(28.4 mg、0.473 mmol)を、メタノール(2 mL)中の2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトニトリル又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトニトリル(52 mg、0.095 mmol、実施例387)の溶液に加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、その後60℃まで19時間加熱した。混合物を濃縮し、粗残渣の分析で２つのジアステレオマートリアゾールを含む、いくつかの生成物を明らかにした。残渣を逆相HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中30%から70%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、表題化合物の１つを第１(速)溶離トリアゾール異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 8.45 (s, 1H), 7.54-7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37-7.50 (m, 5H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.99-5.07 (m, 2H), 4.51 (br. s., 1H), 3.95-4.06 (m, 2H), 3.19-3.22 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.89 (br. s., 1H), 2.10 (br. s., 1H), 1.68 (s, 9H), 0.58-0.67 (m, 2H), 0.00 (br. s., 1H), -0.60 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 591.0 [M+1]。

【0981】

［実施例３９０］
(2R,5R,6R)-2-((1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-((1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化644】

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実施例389におけるHPLC精製の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離トリアゾール異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 8.08 (s, 1H), 7.24-7.27 (m, 3H), 7.10-7.19 (m, 3H), 7.06-7.09 (m, 3H), 5.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.56-3.73 (m, 2H), 3.03 (br. s., 1H), 2.56 (br. s., 1H), 1.68 (br. s., 1H), 1.34 (s, 9H), 0.36-0.41 (m, 2H), 0.00 (br. s., 1H), -0.90 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 591.0 [M+1]。

【0982】

［実施例３９１］
(2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-((3-メチル1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)モルホリン-3-オン及び(2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-((3-メチル1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)モルホリン-3-オン

【化645】

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水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、5.5 mg、0.136 mmol)及びアセトヒドラジド(16.85 mg、0.227 mmol)を、メタノール(1 mL)中の2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトニトリル及び2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトニトリル(25 mg、0.045 mmol、実施例387又は388のように調製したが、ジアステレオマーの混合物である)の溶液に加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、その後70℃で3日間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を逆相HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中30%から70%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。MS (ESI) m/z = 605.2 [M+1]。

【0983】

［実施例３９２］
N-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((3-メチル1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2S,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((3-メチル1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化646】

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【0984】

ステップＡ．N-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-(シアノメチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2S,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-(シアノメチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化647】

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実施例50のステップFと同様の手順により、2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド及び2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド(実施例256、ジアステレオマーの混合物)から表題化合物を調製した。

【0985】

ステップＢ．N-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((3-メチル1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2S,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((3-メチル1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化648】

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実施例391と同様の手順により、N-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-(シアノメチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2S,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-(シアノメチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例392、ステップA)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中30%から70%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、残渣を得た。残渣をキラルSFC(Thar 200 SFC (Thar Technologies, Inc.、ペンシルバニア州ピッツバーグ)においてIPA中36 g/分20 mM NH₃ + 84 g/分CO₂を用いた、250 x 30 mm Chiralpak（商標）AD-Hカラム(Chiral Technologies, Inc.、ペンシルバニア州ウェストチェスター、米国))で精製し、表題化合物の１つを第１(速)溶離トリアゾール異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 10.86 (br. s., 1H), 7.46 (m, 1H), 7.08-7.43 (m, 9H), 6.93-6.97 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.32-3.46 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.53 (br. s., 1H), 1.19-1.25 (m, 2H), 0.82-0.88 (m, 5H), 0.42 (br. s., 1H), 0.26 (br. s., 1H), 0.00 (br. s., 1H), -0.85 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 698.0 [M+1]。

【0986】

［実施例３９３］
N-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((3-メチル1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2S,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((3-メチル1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化649】

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実施例392のステップBにおけるSFCクロマトグラフィー精製の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離トリアゾール異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.63 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 6H), 7.08-7.18 (m, 3H), 6.93 (m, 1H), 4.93 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.93 (br. s., 1H), 3.25 (br. s., 1H), 2.98 (br. s., 1H), 2.47 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.68 (br. s., 1H), 1.35 (m, 1H), 0.86-1.08 (m, 5H), 0.43 (br. s., 1H), 0.25 (br. s., 1H), -0.20 (br. s., 1H), -0.97 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 698.0 [M+1]。

【0987】

［実施例３９４］
N-((S)-2-((2R,5R,6R)-2-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2S,5R,6R)-2-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化650】

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実施例385のステップA及びBと同様の手順により、N-((S)-2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例333、ステップA)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中30%から70%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、残渣を得た。残渣をキラルSFC(Thar 350 SFC (Thar Technologies, Inc.、ペンシルバニア州ピッツバーグ)においてIPA中48 g/分20 mM NH₃ + 72 g/分CO₂を用いた、250 x 30 mm Chiralpak（商標）ICカラム(Chiral Technologies, Inc.、ペンシルバニア州ウェストチェスター、米国))で精製し、表題化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.50 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 5H), 7.05-7.10 (m, 3H), 6.83 (m, 2H), 4.93 (br. s., 1H), 4.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.35 (s, 1H), 1.17 (m, 1H), 0.81-0.85 (m, 5H), 0.43 (br. s., 1H), 0.25 (br. s., 1H), 0.00 (br. s., 1H), -0.82 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 684.0 [M+1]。

【0988】

［実施例３９５］
N-((S)-2-((2R,5R,6R)-2-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2S,5R,6R)-2-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化651】

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実施例394におけるSFCクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 12.6 (br. S, 1 H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.18−7.30 (m, 6H), 7.08 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 4.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 1.71 (s, 1H), 1.27 (m, 1H), 0.89−1.04 (m, 5H), 0.43 (br. s., 1H), 0.26 (br. s., 1H), -0.15 (br. s., 1H), -0.92 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 684.0 [M+1]。

【0989】

［実施例３９６］
N-((S)-2-((2R,5R,6R)-2-((1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2S,5R,6R)-2-((1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化652】

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実施例389と同様の手順により、N-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-(シアノメチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2S,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-(シアノメチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例392、ステップA)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中30%から70%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、表題化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 11.51 (br. s., 1H), 8.32 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.91-7.06 (m, 6H), 6.77-6.84 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.57 (m, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.40 (s, 1H), 0.74 (s, 4H), 0.18 (br. s., 1H), 0.00 (br. s., 1H), -0.45 (br. s., 1H), -1.27 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 684.0 [M+1]。

【0990】

［実施例３９７］
N-((S)-2-((2R,5R,6R)-2-((1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2S,5R,6R)-2-((1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化653】

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実施例396におけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 8.95 (br. s., 1H), 8.36 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.14-7.32 (m, 8H), 7.07 (m, 3H), 5.01 (m, 2H), 4.75-4.81 (m, 1H), 4.57 (br. s., 1H), 4.25 (br. s., 1H), 4.13 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.35 (s, 1H), 0.94 (br. s., 4H), 0.50 (s, 1H), 0.36 (br. s., 1H), 0.00 (br. s., 1H), -0.90 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 684.0 [M+1]。

【0991】

［実施例３９８］
N-((S)-2-((2R,5R,6R)-2-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2S,5R,6R)-2-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化654】

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実施例382と同様の手順により、N-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-(シアノメチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2S,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-(シアノメチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例392のステップAにおける方法により、2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イルから調製)アセトアミド(実施例257))から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中40%から65%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む)で精製し、表題化合物の１つを白色粉末として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.44−7.59 (m, 1H), 7.15−7.39 (m, 9H), 6.97−7.12 (m, 2H), 5.10 (br. s., 1H), 4.94 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 3.68−3.80 (m, 3H), 2.44 (br. s., 1H), 1.74 (m, 1H), 1.29−1.49 (m, 1H), 0.86−1.09 (m, 5H), 0.53 (br. s., 1H), 0.40 (br. s., 1H), -0.06−0.17 (m, 1H), -0.80から-0.60 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 685 [M+1]。

【0992】

［実施例３９９］
N-((S)-2-((2R,5R,6R)-2-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2S,5R,6R)-2-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化655】

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実施例382と同様の手順により、N-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-(シアノメチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2S,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-(シアノメチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例392のステップAにおける方法により、2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)アセトアミド(実施例256)から調製)から表題化合物を調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中40%から65%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む)で精製し、表題化合物の１つを白色粉末として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): -0.99 (br. s., 1H), -0.26 (br. s., 1H), 0.25 (br. s., 1H), 0.44 (br. s., 1H), 0.91−1.12 (m, 5H), 1.58−1.72 (m, 1H), 2.30 (br. s., 1H), 2.47 (quin, J = 6.24 Hz, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 15.28, 3.55 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 8.93, 3.79 Hz, 1H), 4.65−4.83 (m, 1H), 4.93 (d, J = 10.03 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.00−7.11 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.16−7.34 (m, 6H), 7.34−7.43 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.58 Hz, 1H)；MS (ESI) m/z = 685 [M+1]。

【0993】

［実施例４００］
(2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-((1-メチル1H-テトラゾール-5-イル)メチル)モルホリン-3-オン又は(2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-((2-メチル2H-テトラゾール-5-イル)メチル)モルホリン-3-オン

【化656】

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炭酸カリウム(4.68μL、0.078 mmol)及びヨードメタン(4.82μL、0.078 mmol)を、DMF (2.0 mL)中の(2R,5R,6R)-2-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(0.009 g、0.016 mmol、実施例382)の溶液に加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を飽和NH₄Cl (20 mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(3回、20 mL)。有機層を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中40%から70%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、表題化合物の１つを白色粉末として、第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): 0.52 (t, J = 7.46 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.50−1.61 (m, 1H), 2.10−2.17 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 13.57, 2.32 Hz, 1H), 3.34 (br. s., 1H), 3.50 (dd, J = 15.41, 4.40 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 15.41, 6.60 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 13.45, 9.54 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.76−4.82 (m, 1H), 4.92 (d, J = 7.09 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 7.09 Hz, 1H), 6.93−6.98 (m, 1H), 7.09−7.17 (m, 3H), 7.19−7.25 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.31 Hz, 2H)。MS (ESI) m/z = 594 [M+1]。

【0994】

［実施例４０１］
(2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-((1-メチル1H-テトラゾール-5-イル)メチル)モルホリン-3-オン又は(2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-((2-メチル2H-テトラゾール-5-イル)メチル)モルホリン-3-オン

【化657】

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実施例400におけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 0.54 (t, J = 7.58 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.66 (ddd, J = 13.94, 7.58, 4.40 Hz, 1H), 2.15 (ddd, J = 14.18, 9.54, 7.34 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 13.69, 2.45 Hz, 1H), 3.39 (br. s., 1H), 3.63 (dd, J = 15.41, 4.65 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 15.41, 8.80 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 13.69, 9.05 Hz, 1H), 4.31 (s, 3H), 4.84 (dd, J = 8.93, 4.52 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 7.09 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 6.98−7.04 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.70 Hz, 1H), 7.17−7.26 (m, 4H), 7.29−7.37 (m, 2H)。MS (ESI) m/z = 594 [M+1]。

【0995】

［実施例４０２］
(2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-((1-メチル1H-イミダゾール-2-イル)メチル)モルホリン-3-オン

【化658】

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【0996】

ステップＡ．(2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-((1-メチル1H-イミダゾール-2-イル)メチル)モルホリン-3-オン

【化659】

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5-(ブロモメチル)イソキサゾールを2-(クロロメチル)-1-メチル1H-イミダゾール塩酸塩(Princeton BioMolecular、ニュージャージー州モンマスジャンクション)に代えた、実施例384のステップAと同様の手順により、(5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン（実施例154、ステップC）から表題化合物を調製した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(4 g GOLDカラム(Teledyne Isco、ネブラスカ州リンカーン)、ジクロロメタン中0%から7%MeOHの勾配溶離)で精製し、表題化合物を得た。

【0997】

ステップＢ．(2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-((1-メチル1H-イミダゾール-2-イル)メチル)モルホリン-3-オン

【化660】

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過ヨウ素酸ナトリウム(6.72 mg、0.031 mmol)を、MeOH (105μL)及び水(52.4μL)中の(5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルチオ)-1-シクロプロピルエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-((1-メチル1H-イミダゾール-2-イル)メチル)モルホリン-3-オン(9 mg、0.016 mmol、実施例402、ステップA)の溶液に加えた。45℃で90分間の攪拌の後、過ヨウ素酸ナトリウム(6.72 mg、0.031 mmol)を更に加えた。混合物を50℃で2時間加熱し、その後過ヨウ素酸ナトリウム(6.72 mg、0.031 mmol)を更に加えた。55℃で2時間の攪拌の後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し(4 gカラム;ジクロロメタン中0%から10%MeOHの勾配溶離)、表題化合物を得た。
¹H NMR (500 MHz , アセトン-d₆, δ ppm): 7.37 (m, 2H), 7.35−7.24 (m, 5H), 7.20 (br. s., 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.24 (br. s., 1H), 5.05 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.60 (br. s., 1H), 4.02 (br. s., 1H), 3.63 (s, 3H), 3.62−3.57 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 4.4, 15.2 Hz, 1H), 3.02 (br. s., 1H), 2.87 (br. s., 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.39 (s, 9H), 0.42 (br. s., 2H), 0.13 (br. s., 1H), -0.54 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 604.1 [M+1]。

【0998】

［実施例４０３］
N-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((5-メチル1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2S,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((5-メチル1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化661】

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【0999】

ステップＡ．N-((S)-2-((2R,5R,6R)-2-(2-(2-アセチルヒドラジニル)-2-オキソエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2S,5R,6R)-2-(2-(2-アセチルヒドラジニル)-2-オキソエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化662】

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トリエチルアミンをN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミンに、アンモニアを酢酸ヒドラジドに代えた、実施例225と同様の手順により、2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例158)から表題化合物の１つを調製した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(40 gカラム;ジクロロメタン中MeOH中0%から10% 2 M NH₃の勾配溶離)で精製し、表題化合物の１つを淡黄色油として得た。

【1000】

ステップＢ．N-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((5-メチル1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2S,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((5-メチル1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化663】

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1,2-ジクロロエタン(0.418 mL)中のN-((S)-2-((2R,5R,6R)-2-(2-(2-アセチルヒドラジニル)-2-オキソエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2S,5R,6R)-2-(2-(2-アセチルヒドラジニル)-2-オキソエチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(15 mg、0.21 mmol、実施例402、ステップA)及び(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド(19.92 mg、0.084 mmol)の溶液を、マイクロ波反応器(CEM、ノースカロライナ州マシューズ)中で、30分間120℃で加熱した。混合物を冷却し、水(20 mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(3回、30 mL)。１つにまとめた有機層をまとめ、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中50%から90%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、27分)で精製し、表題化合物の１つを白色泡として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.52 (dt, J = 1.76, 7.92 Hz, 1H), 7.33−7.41 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.41 Hz, 3H), 7.14−7.27 (m, 7H), 7.11 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 4.40, 9.68 Hz, 1H), 3.85 (br. s., 1H), 3.60−3.73 (m, 1H), 3.49−3.58 (m, J = 4.50 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.38−2.50 (m, 2H), 1.41−1.58 (m, 1H), 0.77−1.14 (m, 4H), 0.22−0.57 (m, 1H), -0.03 (br. s., 1H), -0.77 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 699.0 [M+1]。

【1001】

［実施例４０４］
N-((S)-2-((2S,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((5-メチル1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((5-メチル1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化664】

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実施例403のステップA及びBと同様の手順により、2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸(実施例159)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、化合物の１つを白色泡として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.62 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 7.36−7.47 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.41 Hz, 3H), 7.02−7.25 (m, 6H), 6.84 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 9.98 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 4.21, 8.71 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 9.98 Hz, 2H), 3.91 (br. s., 1H), 3.44 (td, J = 4.30, 16.24 Hz, 1H), 2.83 (br. s., 1H), 2.51 (s, 3H), 2.41−2.49 (m, 1H), 1.63 (br. s., 1H), 0.93 (m, 5H), 0.41 (br. s., 1H), 0.25 (br. s., 1H), -0.20 (br. s., 1H), -0.94 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 699.2 [M+1]。

【1002】

［実施例４０５］
N-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((1-メチル1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2S,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((1-メチル1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((2-メチル2H-テトラゾール-5-イル)メチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((2-メチル2H-テトラゾール-5-イル)メチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化665】

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実施例400と同様の手順により、N-((S)-2-((2R,5R,6R)-2-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2S,5R,6R)-2-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例398)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中45%から70%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、25分)で精製し、化合物の１つを白色粉末として、第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): -0.67 (br. s., 1H), 0.06 (br. s., 1H), 0.35 (br. s., 1H), 0.50 (br. s., 1H), 0.84−1.04 (m, 4H), 1.35 (br. s., 1H), 2.37−2.50 (m, 1H), 2.75 (br. s., 1H), 3.52 (dd, J = 15.28, 4.28 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 15.16, 7.34 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.28 (br. s., 1H), 4.44 (dd, J = 6.85, 4.40 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.38 Hz, 1H), 5.04 (br. s., 1H), 6.96−7.10 (m, 2H), 7.10−7.22 (m, 3H), 7.22−7.42 (m, 6H), 7.42−7.53 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 699 [M+1]。

【1003】

［実施例４０６］
N-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((1-メチル1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2S,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((1-メチル1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((2-メチル2H-テトラゾール-5-イル)メチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((2-メチル2H-テトラゾール-5-イル)メチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化666】

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実施例405におけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): -0.81 (br. s., 1H), -0.01 (br. s., 1H), 0.31 (br. s., 1H), 0.48 (br. s., 1H), 0.86−1.00 (m, 3H), 1.04 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 2.41−2.51 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 15.16, 4.16 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 15.28, 10.15 Hz, 1H), 3.90 (br. s., 1H), 4.30 (s, 3H), 4.38 (br. s., 1H), 4.53 (dd, J = 10.15, 4.28 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 7.12−7.20 (m, 5H), 7.20−7.33 (m, 12H), 7.33−7.39 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.46 Hz, 1H)。MS (ESI) m/z = 699 [M+1]。

【1004】

［実施例４０７］
N-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((1-メチル1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2S,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((1-メチル1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((2-メチル2H-テトラゾール-5-イル)メチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((2-メチル2H-テトラゾール-5-イル)メチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化667】

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実施例400と同様の手順により、N-((S)-2-((2R,5R,6R)-2-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2S,5R,6R)-2-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例399)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中45%から70%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、25分)で精製し、化合物の１つを白色粉末として、第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): -1.03 (br. s., 1H), -0.41 (br. s., 1H), 0.24 (br. s., 1H), 0.38 (br. s., 1H), 0.99 (d, J = 3.91 Hz, 3H), 1.07 (br. s., 1H), 1.68 (br. s., 1H), 2.05 (br. s., 1H), 2.41−2.53 (m, 1H), 3.35 (dd, J = 14.92, 8.31 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 15.16, 4.89 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.23 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.61 (d, J = 10.03 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 8.07, 5.14 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.85 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.14−7.20 (m, 1H), 7.20−7.30 (m, 9H), 7.35−7.43 (m, 1H), 7.56 (t, J = 7.58 Hz, 1H)。MS (ESI) m/z = 699 [M+1]。

【1005】

［実施例４０８］
N-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((1-メチル1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2S,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((1-メチル1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((2-メチル2H-テトラゾール-5-イル)メチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2R,3R,6R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-((2-メチル2H-テトラゾール-5-イル)メチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【1006】

【化668】

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実施例407におけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): -0.96 (br. s., 1H), -0.17 (br. s., 1H), 0.24 (br. s., 1H), 0.42 (br. s., 1H), 0.81−1.03 (m, 4H), 1.07 (br. s., 1H), 1.66 (br. s., 1H), 2.46 (br. s., 1H), 2.86 (br. s., 1H), 3.48 (d, J = 14.18 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.47−4.64 (m, 1H), 4.70 (d, J = 10.03 Hz, 1H), 4.81−4.98 (m, 2H), 6.85 (br. s., 1H), 6.98−7.07 (m, 1H), 7.07−7.18 (m, 3H), 7.18−7.36 (m, 5H), 7.36−7.47 (m, 1H), 7.65 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 699[M+1]。

【1007】

［実施例４０９］
N-((S)-2-((2R,3R,6S)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-6-(スルファモイルメチル)モルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2S,3R,6S)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-6-(スルファモイルメチル)モルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【1008】

【化669】

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【1009】

ステップＡ．(2S,5R,6R)-エチル6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-カルボキシレート及び(2R,5R,6R)-エチル6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-カルボキシレート

【化670】

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リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0 M、1.471 mL、1.471 mmol)を、THF (7.0 mL)中のN-((S)-2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(0.740 g、1.226 mmol、実施例333、ステップA)の溶液に、-78℃で加えた。エチルクロロホルメート(0.152 mL、1.594 mmol)を加え、混合物を-78℃で3時間攪拌した。混合物を飽和NH₄Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中20%から45%酢酸エチルの勾配溶離)で精製し、表題化合物を得た。

【1010】

ステップＢ．N-((S)-2-((2R,3R,6S)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2S,3R,6S)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化671】

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水素化ホウ素ナトリウム(0.028 g、0.740 mmol)及び塩化カルシウム水和物(0.048 g、0.370 mmol)を、メタノール(5 mL)中の(2S,5R,6R)-エチル6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-カルボキシレート及び(2R,5R,6R)-エチル6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-(N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)-3-オキソモルホリン-2-カルボキシレート(0.250 g、0.370 mmol、実施例409、ステップA)の溶液に、Ar(g)下において0℃で加えた。0℃で1時間の攪拌の後、混合物を飽和NH₄Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。混合物を室温で30分間攪拌した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(2回)。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(12 gカラム;ヘキサン類中35%から50%酢酸エチルの勾配溶離)で精製し、表題化合物を得た。

【1011】

ステップＣ．N-((S)-2-((2R,3R,6S)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-6-(スルファモイルメチル)モルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2S,3R,6S)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-6-(スルファモイルメチル)モルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【1012】

【化672】

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ステップFにおけるジメチルアミン塩酸塩をアンモニアに代えた、実施例214のステップE及びFと同様の手順により、N-((S)-2-((2R,3R,6S)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド及びN-((S)-2-((2S,3R,6S)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-5-オキソモルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例409、ステップB)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中40%から60%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、25分)で精製し、化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): -1.01 (br. s., 1H), -0.35 (br. s., 1H), 0.25 (br. s., 1H), 0.39 (br. s., 1H), 0.84−1.07 (m, 5H), 1.67 (br. s., 1H), 2.30−2.49 (m, 1H), 3.83 (m, 3H), 4.74 (d, J = 10.03 Hz, 2H), 4.80−5.04 (m, 2H), 6.85−6.98 (m, 1H), 7.02−7.13 (m, 4H), 7.18− 7.42 (m, 6H), 7.50−7.60 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 696 [M+1]。

【1013】

［実施例４１０］
N-((S)-2-((2R,3R,6S)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-6-(スルファモイルメチル)モルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はN-((S)-2-((2S,3R,6S)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-6-(スルファモイルメチル)モルホリノ)-2-シクロプロピルエチル)-N-(2-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド

【化673】

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実施例409のステップCにおけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): -0.71 (br. s., 1H), -0.04 (br. s., 1H), 0.35 (br. s., 1H), 0.48 (br. s., 1H), 0.87−1.11 (m, 5H), 1.43 (br. s., 1H), 2.35−2.52 (m, 1H), 3.73−3.95 (m, 3H), 4.64 (dd, J = 8.44, 4.77 Hz, 1H), 4.83 (br. s., 1H), 4.90 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 6.60 Hz, 1H), 7.01−7.14 (m, 1H), 7.16−7.35 (m, 9H), 7.36−7.40 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.46 Hz, 1H)。MS (ESI) m/z = 696 [M+1]。

【1014】

［実施例４１１］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化674】

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【1015】

ステップＡ．(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-2-メチルモルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-2-メチルモルホリン-3-オン

【化675】

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実施例329のステップA及びBと同様の手順により、(5R,6R)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン(実施例308、ステップB)から表題化合物の１つを調製した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中5%から10%酢酸エチルの勾配溶離)で精製し、表題化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。

【1016】

ステップＢ．2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
ステップCにおける4-メルカプトピリジンを2-メチルプロパン-2-チオールに代えた、実施例286のステップBからDと同様の手順により、(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-2-メチルモルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-2-メチルモルホリン-3-オン(実施例411、ステップA)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.31 (br, 3H), 7.20−7.17 (m, 1H), 7.12−7.02 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.6, 1H), 5.11−5.01 (m, 2H), 4.22 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.07−2.94 (m, 2H), 2.73 (br, 1H), 2.00 (br, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 0.54−0.40 (m, 2H), -0.19 (br, 1H), -0.63 (br, 1H)。MS (ESI) m/z = 600 [M+1]。

【1017】

［実施例４１２］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化676】

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【1018】

ステップＡ．(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-2-メチルモルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-2-メチルモルホリン-3-オン

【化677】

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実施例411のステップAにおけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。

【1019】

ステップＢ．2-((2R,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-2-(tert-ブチルスルホニル)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-2-メチル3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
ステップCにおける4-メルカプトピリジンを2-メチルプロパン-2-チオールに代えた、実施例286のBからDと同様の手順により、(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-2-メチルモルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-シクロプロピルエチル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロフェニル)-2-メチルモルホリン-3-オン(実施例412、ステップA)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、化合物の１つを得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.31 (br, 3H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.02−4.87 (m, 2H), 4.17 (br, 1H), 3.21−3.15 (m, 2H), 3.07−3.03 (m, 1H), 2.64 (br, 1H), 2.01 (br, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 0.51−0.45 (m, 2H), -0.02 (br, 1H), -0.54 (br, 1H)。MS (ESI) m/z = 600 [M+1]。

【1020】

［実施例４１３］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2S,3S)-2-(イソプロピルスルホニル)ペンタン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2S,3S)-2-(イソプロピルスルホニル)ペンタン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2R,3S)-2-(イソプロピルスルホニル)ペンタン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2R,3S)-2-(イソプロピルスルホニル)ペンタン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化678】

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【1021】

ステップＡ．(S)-2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)ブタナール

【化679】

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実施例243のステップBと同様の手順により、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)モルホリン-3-オン(実施例112、ステップC)から表題化合物を調製した。

【1022】

ステップＢ．(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)モルホリン-3-オン及び(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2R,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)モルホリン-3-オン

【化680】

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塩化メチルマグネシウム(THF中22 wt.%、0.610 mL、1.816 mmol)を、THF (2.422 mL)中の(S)-2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)ブタナール(475 mg、1.211 mmol、実施例413、ステップA)の溶液に、0℃で加えた。0℃で1時間の攪拌の後、混合物を水(30 mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(3回、30 mL)。１つにまとめた有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し(80 gカラム;ヘキサン類中5%から25%アセトンの勾配溶離)、表題化合物を淡黄色油として得た。

【1023】

ステップＣ．S-((2S,3S)-3-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)ペンタン-2-イル)エタンチオエート及びS-((2R,3S)-3-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)ペンタン-2-イル)エタンチオエート

【化681】

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塩化メタンスルホニル(0.0709 mL、0.916 mmol)及びトリエチルアミン(0.127 mL、0.916 mmol)を、ジクロロメタン(0.833 mL)中の(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)モルホリン-3-オン及び(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2R,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)モルホリン-3-オン(0.127 mL、0.916 mmol、実施例413、ステップB)の溶液に、0℃で加えた。0℃で1時間の攪拌の後、混合物を水で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した(3回、10 mL)。１つにまとめた有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。チオ酢酸(2.381 mL、33.3 mmol)を加え、そのままの混合物を90℃まで5日間加熱した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(40 gカラム;ヘキサン類中0%から10%アセトンの勾配溶離)で精製し、表題化合物を得た。

【1024】

ステップＤ．(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2S,3S)-2-メルカプトペンタン-3-イル)モルホリン-3-オン及び(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2R,3S)-2-メルカプトペンタン-3-イル)モルホリン-3-オン

【化682】

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水酸化リチウム(水中2.0 M、0.489 mL、0.489 mmol)を、THF (1.400 mL)、MeOH (1.400 mL)、及び水(1.400 mL)中のS-((2S,3S)-3-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)ペンタン-2-イル)エタンチオエート及びS-((2R,3S)-3-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-5-オキソモルホリノ)ペンタン-2-イル)エタンチオエート(190 mg、0.407 mmol、実施例413、ステップC)の溶液に、室温で加えた。室温で2.25時間の攪拌の後、混合物をクエン酸(10%水溶液、2 mL)でクエンチした。混合物をジエチルエーテルで抽出した(3回、20 mL)。１つにまとめた有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題化合物を無色の泡として得た。

【1025】

ステップＥ．(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2S,3S)-2-(イソプロピルチオ)ペンタン-3-イル)モルホリン-3-オン又は(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2R,3S)-2-(イソプロピルチオ)ペンタン-3-イル)モルホリン-3-オン

【化683】

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2-ヨードプロパン(0.0454 mL、0.454 mmol)及びDBU (0.077 mL、0.510 mmol)を、THF (2 mL)中の(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2S,3S)-2-メルカプトペンタン-3-イル)モルホリン-3-オン及び(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2R,3S)-2-メルカプトペンタン-3-イル)モルホリン-3-オン(173 mg、0.408 mmol、実施例413、ステップD)の溶液に、Ar(g)下で加えた。混合物を一晩室温で攪拌した。更なるDBU (0.077 mL、0.510 mmol)及び2-ヨードプロパン(0.0454 mL、0.454 mmol)を加え、混合物を室温で6時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中50%から90%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、表題化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。

【1026】

ステップＦ．2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2S,3S)-2-(イソプロピルスルホニル)ペンタン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2S,3S)-2-(イソプロピルスルホニル)ペンタン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2R,3S)-2-(イソプロピルスルホニル)ペンタン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2R,3S)-2-(イソプロピルスルホニル)ペンタン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化684】

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実施例112のステップE及びFと同様の手順により、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2S,3S)-2-(イソプロピルチオ)ペンタン-3-イル)モルホリン-3-オン又は(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2R,3S)-2-(イソプロピルチオ)ペンタン-3-イル)モルホリン-3-オン(実施例413、ステップE)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%及び75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、化合物の１つを白色泡として、第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.46 (s, 1H), 7.39 (s, 5H), 7.19−7.28 (m, 2H), 5.22 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 5.09, 7.24 Hz, 1H), 3.63 (br. s., 1H), 3.33 (quin, J = 6.75 Hz, 2H), 3.04−3.25 (m, 2H), 2.10 (quin, J = 7.29 Hz, 2H), 1.47 (dd, J = 7.04, 10.96 Hz, 6H), 1.34 (d, J = 6.65 Hz, 3H), 0.59 (t, J = 7.43 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z = 556.7 [M+1]。

【1027】

［実施例４１４］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2S,3S)-2-(イソプロピルスルホニル)ペンタン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2S,3S)-2-(イソプロピルスルホニル)ペンタン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2R,3S)-2-(イソプロピルスルホニル)ペンタン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2R,3S)-2-(イソプロピルスルホニル)ペンタン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化685】

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実施例413のステップFにおけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを白色泡として、第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.29−7.38 (m, 2H), 7.20−7.25 (m, 1H), 7.05−7.18 (m 4H), 6.80 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 9.59 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 6.06 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 9.98 Hz, 1H), 3.05−3.35 (m, J = 6.65 Hz, 4H), 2.93 (dd, J = 5.67, 16.24 Hz, 1H), 2.03−2.23 (m, 2H), 1.52 (d, J = 7.04 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 6.85 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.85 Hz, 3H), 0.60 (t, J = 7.24 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z = 556.2 [M+1]。

【1028】

［実施例４１５］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2S,3S)-2-(イソプロピルスルホニル)ペンタン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2S,3S)-2-(イソプロピルスルホニル)ペンタン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2R,3S)-2-(イソプロピルスルホニル)ペンタン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2R,3S)-2-(イソプロピルスルホニル)ペンタン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化686】

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【1029】

ステップＡ．(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2S,3S)-2-(イソプロピルチオ)ペンタン-3-イル)モルホリン-3-オン又は(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2R,3S)-2-(イソプロピルチオ)ペンタン-3-イル)モルホリン-3-オン

【化687】

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実施例413のステップEにおけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物を第２(遅)溶離異性体として得た。

【1030】

ステップＢ．2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2S,3S)-2-(イソプロピルスルホニル)ペンタン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2S,3S)-2-(イソプロピルスルホニル)ペンタン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2R,3S)-2-(イソプロピルスルホニル)ペンタン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2R,3S)-2-(イソプロピルスルホニル)ペンタン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例112のステップE及びFと同様の手順により、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2S,3S)-2-(イソプロピルチオ)ペンタン-3-イル)モルホリン-3-オン又は(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2R,3S)-2-(イソプロピルチオ)ペンタン-3-イル)モルホリン-3-オン(実施例415、ステップA)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、化合物の１つを白色泡として、第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.43 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.32−7.40 (m, 3H), 7.27−7.30 (m, 1H), 7.21 (d, J = 14.87 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 4.69 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 4.50 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 5.97 Hz, 1H), 3.83 (quin, J = 6.55 Hz, 1H), 3.37−3.45 (m, J = 5.87 Hz, 1H), 3.33 (td, J = 6.70, 13.60 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 2.64, 5.97 Hz, 2H), 1.76−1.98 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.85 Hz, 3H), 1.37−1.44 (m, 6H), 0.43 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z = 556.2 [M+1]。

【1031】

［実施例４１６］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2S,3S)-2-(イソプロピルスルホニル)ペンタン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2S,3S)-2-(イソプロピルスルホニル)ペンタン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2R,3S)-2-(イソプロピルスルホニル)ペンタン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((2R,3S)-2-(イソプロピルスルホニル)ペンタン-3-イル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化688】

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実施例415のステップBにおけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを白色泡として、第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.29−7.37 (m, 2H), 7.02−7.23 (m, 5H), 6.82 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.67−4.82 (m, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.08−3.41 (m, 3H), 2.99 (dd, J = 5.09, 16.43 Hz, 1H), 1.89−2.05 (m, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.24−1.51 (m, 9H), 0.47 (t, J = 7.63 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z = 556.2 [M+1]。

【1032】

［実施例４１７］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1S,2S)-1-シクロプロピル-2-(イソプロピルスルホニル)プロピル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1S,2S)-1-シクロプロピル-2-(イソプロピルスルホニル)プロピル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1S,2R)-1-シクロプロピル-2-(イソプロピルスルホニル)プロピル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1S,2R)-1-シクロプロピル-2-(イソプロピルスルホニル)プロピル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化689】

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実施例413のステップA及びFと同様の手順により、(5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン(実施例154、ステップB)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、化合物の１つを白色泡として、第１(速)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.50−7.59 (m, 3H), 7.37−7.48 (m, 3H), 7.28−7.36 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.32 (t, J = 5.77 Hz, 1H), 3.59 (dq, J = 3.72, 7.04 Hz, 1H), 3.30−3.44 (m, 1H), 3.01−3.24 (m, J = 5.87, 11.74 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 11.15 Hz, 1H), 1.65 (br. s., 1H), 1.64 (d, J = 7.04 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 6.85 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 6.65 Hz, 3H), 0.39−0.56 (m, 1H), 0.03−0.36 (m, 2H), -1.17から-0.92 (m, 1H)。MS (ESI) m/z = 568.5 [M+1]。

【1033】

［実施例４１８］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1S,2S)-1-シクロプロピル-2-(イソプロピルスルホニル)プロピル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1S,2S)-1-シクロプロピル-2-(イソプロピルスルホニル)プロピル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1S,2R)-1-シクロプロピル-2-(イソプロピルスルホニル)プロピル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1S,2R)-1-シクロプロピル-2-(イソプロピルスルホニル)プロピル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化690】

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実施例417におけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを白色泡として、第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.28−7.35 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.41 Hz, 3H), 7.09 (d, J = 9.00 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 10.17 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 5.28 Hz, 1H), 3.97−4.14 (m, 1H), 3.26−3.42 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 5.28, 8.02 Hz, 3H), 1.69−1.81 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7.04 Hz, 3H), 1.44 (d, J = 6.85 Hz, 6H), 0.45−0.58 (m, 1H), 0.30 (br. s., 1H), 0.05 (br. s., 1H), -0.76 (br. s., 1H)。MS (ESI) m/z = 568.5 [M+1]。

【1034】

［実施例４１９］
2-((2R,5R,6R)-4-((2S,3S)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((2S,3S)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-4-((2R,3S)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((2R,3S)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-4-((2S,3R)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((2S,3R)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-4-((2R,3R)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((2R,3R)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化691】

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【1035】

ステップＡ．(R)-2-(tert-ブチルチオ)ペンタン-3-オン及び(S)-2-(tert-ブチルチオ)ペンタン-3-オン

【化692】

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臭素(1.989 mL、38.6 mmol)を、ジエチルエーテル(102 mL)中のペンタン-3-オン(4.31 mL、40.6 mmol)の溶液に加えた。暗赤色の混合物を室温で30分間攪拌した。混合物は淡黄色になり、それを水(40 mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(100 mL)で希釈した。有機層を飽和NaHCO₃ (120 mL)、飽和Na₂S₂O₃水溶液(120 mL)、及びブライン(120 mL)で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中10%から20%ジクロロメタンの勾配溶離)で精製し、残渣を得た。残渣をアセトニトリル(10.48 mL)及び2-メチル2-プロパンチオール(1.908 mL, 16.92 mmol)中で溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.73 mL、21.38 mmol)を室温で加えた。室温で5日間の攪拌の後、混合物を10%クエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し(2回)、１つにまとめた有機層をブラインで洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中5%から10%酢酸エチルの勾配溶離)で精製し、表題化合物を無色の液体として得た。

【1036】

ステップＢ．(2S,3S)-N-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-2-(tert-ブチルチオ)ペンタン-3-アミン及び(2R,3S)-N-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-2-(tert-ブチルチオ)ペンタン-3-アミン及び(2S,3R)-N-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-2-(tert-ブチルチオ)ペンタン-3-アミン及び(2R,3R)-N-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-2-(tert-ブチルチオ)ペンタン-3-アミン

【化693】

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(R)-2-(tert-ブチルチオ)ペンタン-3-オン及び(S)-2-(tert-ブチルチオ)ペンタン-3-オン(2.75 g、15.77 mmol、実施例419、ステップA)及び(1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エタンアミン(2.50 g、6.31 mmol、実施例162のステップAと同様の手順の後、中間体A2から調製)を、無希釈のチタンイソプロポキシド(5.38 g、18.92 mmol)に加え、40℃で4日間攪拌した。メタノール(10 mL)を加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム(0.716 g、18.92 mmol)を慎重に加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。その後、混合物をNaOH (1 M)でクエンチし、セライトを通してろ過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、及び、ろ液をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。

【1037】

ステップＣ．(5R,6R)-4-((2S,3S)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン又は(5R,6R)-4-((2R,3S)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン又は(5R,6R)-4-((2S,3R)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン又は(5R,6R)-4-((2R,3R)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン

【化694】

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実施例162のステップEからHと同様の手順により、(2S,3S)-N-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-2-(tert-ブチルチオ)ペンタン-3-アミン及び(2R,3S)-N-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-2-(tert-ブチルチオ)ペンタン-3-アミン及び(2S,3R)-N-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-2-(tert-ブチルチオ)ペンタン-3-アミン及び(2R,3R)-N-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-2-(tert-ブチルチオ)ペンタン-3-アミン(実施例419、ステップB)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中60%から80% アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む)で精製した。第１抄出ピークは不純物を含むが、一方で第２(遅)溶出ピークは表題化合物の１つである単一のジアステレオマーを含むようであった。第２溶出ピークを実施例291のステップDにおいて使用した。

【1038】

ステップＤ．2-((2R,5R,6R)-4-((2S,3S)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((2S,3S)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-4-((2R,3S)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((2R,3S)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-4-((2S,3R)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((2S,3R)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-4-((2R,3R)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((2R,3R)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化695】

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実施例112のステップFと同様の手順により、(5R,6R)-4-((2S,3S)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン又は(5R,6R)-4-((2R,3S)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン又は(5R,6R)-4-((2S,3R)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン又は(5R,6R)-4-((2R,3R)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例419、ステップC、第２溶離異性体)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中40%から70%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む)で精製し、化合物の１つとして第１(速)溶離異性体を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): 0.41 (t, J = 7.46 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.53 (d, J = 7.09 Hz, 3H), 1.70 (ddd, J = 14.73, 7.64, 5.50 Hz, 1H), 1.93 (dt, J = 14.86, 7.37 Hz, 1H), 3.04−3.18 (m, 2H), 3.57 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 7.21, 5.01 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 6.11 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.21−7.29 (m, 2H), 7.29−7.33 (m, 1H), 7.35−7.41 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.46−7.51 (m, 2H)。MS (ESI) m/z = 570 [M+1]。

【1039】

［実施例４２０］
2-((2R,5R,6R)-4-((2S,3S)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((2S,3S)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-4-((2R,3S)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((2R,3S)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-4-((2S,3R)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((2S,3R)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-4-((2R,3R)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((2R,3R)-2-(tert-ブチルスルホニル)ペンタン-3-イル)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化696】

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実施例419のステップDにおけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): 0.46 (t, J = 7.46 Hz, 3H), 1.37−1.55 (m, 12H), 1.70 (m, 1H), 2.00−2.11 (m, 1H), 3.03−3.14 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 4.13−4.25 (m, 1H), 4.63−4.79 (m, 2H), 4.96−5.08 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.05−7.19 (m, 4H), 7.19−7.29 (m, 2H), 7.29−7.37 (m, 3H), 7.37−7.53 (m, 2H)。MS (ESI) m/z = 570 [M+1]。

【1040】

［実施例４２１］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1S,2S)-2-(イソプロピルスルホニル)シクロペンチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1S,2S)-2-(イソプロピルスルホニル)シクロペンチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1R,2R)-2-(イソプロピルスルホニル)シクロペンチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1R,2R)-2-(イソプロピルスルホニル)シクロペンチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化697】

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【1041】

ステップＡ．(1S,2S)-N-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-2-(イソプロピルチオ)シクロペンタンアミン又は(1R,2R)-N-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-2-(イソプロピルチオ)シクロペンタンアミン

【化698】

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ステップBにおける(R)-(+)-1,2-エポキシブタンを1,2-エポキシシクロペンタンに、ステップDにおけるtert-ブタンチオールを2-プロパンチオールに代えた、実施例162のステップBからDと同様の手順により、(1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エタンアミン(1.27 g、3.20 mmol、実施例162のステップAと同様の方法にしたがって、中間体A2から調製)から表題化合物の１つを得た。粗残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中0%から10%酢酸エチルの勾配溶離)で精製し、表題化合物の１つを第１溶離異性体として得た。

【1042】

ステップＢ．(2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1S,2S)-2-(イソプロピルチオ)シクロペンチル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1S,2S)-2-(イソプロピルチオ)シクロペンチル)モルホリン-3-オン又は(2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1R,2R)-2-(イソプロピルチオ)シクロペンチル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1R,2R)-2-(イソプロピルチオ)シクロペンチル)モルホリン-3-オン

【化699】

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実施例162のステップEからG及び実施例112のステップEと同様の手順により、(1S,2S)-N-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-2-(イソプロピルチオ)シクロペンタンアミン又は(1R,2R)-N-((1R,2R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-2-(イソプロピルチオ)シクロペンタンアミン(実施例421、ステップA)から表題化合物の１つを調製した。粗残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中5%から15%酢酸エチルの勾配溶離)で精製し、表題化合物の１つを第１溶離異性体として得た。

【1043】

ステップＣ．2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1S,2S)-2-(イソプロピルスルホニル)シクロペンチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1S,2S)-2-(イソプロピルスルホニル)シクロペンチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1R,2R)-2-(イソプロピルスルホニル)シクロペンチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1R,2R)-2-(イソプロピルスルホニル)シクロペンチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化700】

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実施例112のステップFと同様の手順により、(2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1S,2S)-2-(イソプロピルチオ)シクロペンチル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1S,2S)-2-(イソプロピルチオ)シクロペンチル)モルホリン-3-オン又は(2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1R,2R)-2-(イソプロピルチオ)シクロペンチル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1R,2R)-2-(イソプロピルチオ)シクロペンチル)モルホリン-3-オン(実施例421、ステップB)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、化合物の１つを得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.54 (s, 1H), 7.38−7.25 (m, 7H), 5.27 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.33 (t. J = 5.7 Hz, 1H), 4.20−4.15 (m, 1H), 3.88−3.82 (m, 1H), 3.28−3.18 (m, 1H), 3.12−2.98 (m, 2H), 2.34−2.20 (m, 2H), 1.96−1.85 (m, 2H), 1.64−1.60 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。MS (ESI) m/z = 554 [M+1]。

【1044】

［実施例４２２］
2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1S,2S)-2-(イソプロピルスルホニル)シクロペンチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1S,2S)-2-(イソプロピルスルホニル)シクロペンチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1R,2R)-2-(イソプロピルスルホニル)シクロペンチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1R,2R)-2-(イソプロピルスルホニル)シクロペンチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化701】

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【1045】

ステップＡ．(2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1S,2S)-2-(イソプロピルチオ)シクロペンチル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1S,2S)-2-(イソプロピルチオ)シクロペンチル)モルホリン-3-オン又は(2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1R,2R)-2-(イソプロピルチオ)シクロペンチル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1R,2R)-2-(イソプロピルチオ)シクロペンチル)モルホリン-3-オン

【化702】

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実施例421のステップBにおけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。

【1046】

ステップＢ．2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1S,2S)-2-(イソプロピルスルホニル)シクロペンチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1S,2S)-2-(イソプロピルスルホニル)シクロペンチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2R,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1R,2R)-2-(イソプロピルスルホニル)シクロペンチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1R,2R)-2-(イソプロピルスルホニル)シクロペンチル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例112のステップFと同様の手順により、(2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1S,2S)-2-(イソプロピルチオ)シクロペンチル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1S,2S)-2-(イソプロピルチオ)シクロペンチル)モルホリン-3-オン又は(2R,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1R,2R)-2-(イソプロピルチオ)シクロペンチル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-((1R,2R)-2-(イソプロピルチオ)シクロペンチル)モルホリン-3-オン(実施例422、ステップA)から表題化合物の１つを調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、化合物の１つを得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.31−7.25 (m, 2H), 7.22−7.20 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.3 Hz,1H), 7.06−7.01 (m, 3H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 10.6 Hz 1H), 4.60 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.29−4.23 (m, 1H), 3.73−3.67 (m, 1H), 3.19−3.12 (m, 1H), 3.10−3.08 (m, 2H), 3.35−3.15 (m, 2H), 1.96−1.78 (m, 2H), 1.62−1.50 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。MS (ESI) m/z = 554 [M+1]。

【1047】

［実施例４２３］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化703】

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【1048】

ステップＡ．(1R,2R)-2-アミノ-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(3-クロ

【化704】

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ステップGにおける3-クロロフェニルマグネシウムブロミドを(3-クロロ-5-フルオロフェニル)マグネシウムブロミド(中間体C1のステップDと同様の手順により、1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロベンゼンから調製)に代えた、中間体E1のステップBからHと同様の手順により、4-クロロ-3-フルオロベンジアルデヒドから表題化合物を調製した。

【1049】

ステップＢ．(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)プロパン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)プロパン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン

【化705】

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ステップBにおける(R)-(+)-1,2-エポキシブタンを(R)-(+)-1,2-エポキシプロパンに代えた、実施例162のステップAからG、および実施例112のステップEと同様の手順により、(1R,2R)-2-アミノ-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)エタノール(実施例423、ステップA)から表題化合物の１つを調製した。粗残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中0%から10%アセトンの勾配溶離)で精製し、表題化合物の１つを第１溶離異性体として得た。

【1050】

ステップＣ．2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化706】

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実施例112のステップFと同様の手順により、表題化合物の１つは(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)プロパン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)プロパン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例423、ステップB)から調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.41 (t, J = 7.73 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 1.57, 9.00 Hz, 1H), 7.04−7.12 (m, 2H), 7.01 (td, J = 1.86, 8.22 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 6.06 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 6.06 Hz, 1H), 4.65 (dddd, J = 2.15, 4.11, 4.89, 11.35 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 8.90, 13.60 Hz, 1H), 3.64−3.78 (m, 1H), 3.01−3.21 (m, 2H), 2.89 (dd, J = 3.23, 13.60 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (d, J = 6.85 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z = 578.0 [M+1]。

【1051】

［実施例４２４］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化707】

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【1052】

ステップＡ．(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)プロパン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)プロパン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン

【化708】

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実施例423のステップBにおけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。

【1053】

ステップＢ．2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)プロパン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例112のステップFと同様の手順により、表題化合物の１つは(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)プロパン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)プロパン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例424、ステップA)から調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.38 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.76, 9.19 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 2.05, 8.41 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 9.59 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 9.68, 13.40 Hz, 1H), 3.55−3.68 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 5.48, 16.63 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 6.16, 16.73 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 3.33 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.37 (d, J = 6.85 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z = 578.1 [M+1]。

【1054】

［実施例４２５］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化709】

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【1055】

ステップＡ．(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン

【化710】

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実施例162のステップAからG及び実施例112のステップEと同様の手順により、(1R,2R)-2-アミノ-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)エタノール(実施例423、ステップA)から表題化合物の１つを調製した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(40 gカラム;ヘキサン類中0%から10%アセトンの勾配溶離)で精製し、表題化合物の１つを第１(速)溶離異性体として得た。

【1056】

ステップＢ．2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例112のステップFと同様の手順により、表題化合物の１つは(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例425、ステップA)から調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、表題化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 7.41 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.08−7.18 (m, 2H), 6.90−7.05 (m, 2H), 5.16 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 4.50, 6.65 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 8.80, 13.69 Hz, 1H), 3.31−3.46 (m, 1H), 2.87−3.22 (m, 3H), 2.04−2.26 (m, 1H), 1.56−1.71 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.58 (t, J = 7.43 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z = 592.0 [M+1]。

【1057】

［実施例４２６］
2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸

【化711】

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【1058】

ステップＡ．(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン

【化712】

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実施例425のステップAにおけるクロマトグラフ分離の更なる溶離で、表題化合物の１つを第２(遅)溶離異性体として得た。

【1059】

ステップＢ．2-((2R,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸又は2-((2S,5R,6R)-4-((S)-1-(tert-ブチルスルホニル)ブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-3-オキソモルホリン-2-イル)酢酸
実施例112のステップFと同様の手順により、表題化合物の１つは(2R,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン又は(2S,5R,6R)-2-アリル-4-((S)-1-(tert-ブチルチオ)ブタン-2-イル)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン(実施例426、ステップA)から調製した。残渣を逆相分取HPLC(Agilient 1100、カラム: Gemini（商標）5μm C₁₈、100 mm x 30 mm (Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)、水中25%から75%アセトニトリルの勾配溶離、両溶媒とも0.1% TFAを含む、30分)で精製し、表題化合物の１つを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ ppm): 8.65 (br. s., 1H), 7.65−7.85 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.15−7.37 (m, 7H), 7.08−7.14 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 1.76, 8.61 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 4.79 Hz, 1H), 3.94−4.09 (m, 1H), 3.80−3.90 (m, 7H), 3.01−3.19 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 0.41 (br. s., 1H), 0.25 (br. s., 1H), -0.01 (br. s., 1H), -0.77 (br. s., 1H)。

【1060】

生物学的アッセイ
本発明の化合物は以下のアッセイでＨＤＭ２とｐ５３との間の相互作用の阻害を示す。

【1061】

均一時間分解蛍光アッセイ（ＨＴＲＦ１アッセイ）
インビトロＨＴＲＦアッセイの標準的アッセイ条件は、黒色３８４ウエルＣｏｓｔａｒポリプロピレンプレート中で１Ｘ ＰＢＳ緩衝液ｐＨ７．４、１ｍＭのＤＴＴ、０．１％のＢＳＡ、２．５ｎＭのＧＳＴ−ｈＭＤＭ２（アミノ酸１〜１８８）、５ｎＭのビオチニル化−ｐ５３（アミノ酸１〜８３）、１．８ｎＭのＳＡ−ＸＬｅｎｔ（Cisbio；Bedford, MA）、０．６ｎＭの抗ＧＳＴクリプテートモノクローナル抗体（Cisbio；Bedford, MA）および２００ｍＭのＫＦ中５０μＬの総反応体積から構成されていた。ヒトＭＤＭ２のアミノ酸残基１〜１８８を、大腸菌（Escherichia coli）においてアミノ末端グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合タンパク質（ＧＳＴ−ｈＭＤＭ２）として発現させた。ヒトｐ５３の残基１〜８３を大腸菌（E. coli）においてアミノ末端ＡｖｉＴａｇ^ＴＭ−ＴｒｘＡ−６ｘＨｉｓ融合タンパク質（ビオチニル化ｐ５３）として発現させた。各タンパク質を細胞ペーストから親和性クロマトグラフィーによって精製した。

【1062】

具体的に、１０μＬのＧＳＴ−ｈＭＤＭ２を１０μＬの希釈化合物（さまざまな濃度、段階希釈）とともに１０％ＤＭＳＯ中で２０分間室温にてインキュベートした。２０μＬのビオチニル化−ｐ５３をＧＳＴ−ｈＭＤＭ２＋化合物混合物に添加し、次いで室温で６０分間インキュベートした。ＳＡ−ＸＬｅｎｔ、抗ＧＳＴクリプテート抗体およびＫＦからなる検出緩衝液１０μＬをＧＳＴ−ｈＭＤＭ２、ビオチニル化−ｐ５３および化合物反応に添加し、室温で放置して、４時間超平衡に達した。反応物におけるＤＭＳＯの最終濃度は２％であった。時間分解蛍光測定値をマイクロプレートマルチラベルリーダーで測定した。阻害率をｎｕｔｌｉｎ−３に対して算出した。
ＨＤＭ２阻害剤の有効性が増加するにつれ、改善されたＨＴＲＦアッセイ（ＨＴＲＦ２アッセイ）が開発された。すべてのアッセイ条件は、以下の試薬濃度の変更を除いては前記と同じままであった：０．２ｎＭのＧＳＴ−ｈＭＤＭ２（１〜１８８）、０．５ｎＭのビオチニル化−ｐ５３（１−８３）、０．１８ｎＭのＳＡ−ＸＬｅｎｔ、および１００ｍＭのＫＦ。
結果を下表に示す。

【1063】

【表12】

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