特許 6094991 強磁性酸化鉄粒子の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6094991

(24)【登録日】2017年2月24日

(45)【発行日】2017年3月15日

(54)【発明の名称】強磁性酸化鉄粒子の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C01G 49/08 20060101AFI20170306BHJP

   C01G 49/02 20060101ALI20170306BHJP

   A61K 41/00 20060101ALI20170306BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170306BHJP

   H01F 1/11 20060101ALI20170306BHJP

   A61K 33/26 20060101ALN20170306BHJP

【ＦＩ】

   C01G49/08 A

   C01G49/02 Z

   A61K41/00

   A61P35/00

   H01F1/11

   !A61K33/26

【請求項の数】9

【全頁数】16

(21)【出願番号】特願2012-245312(P2012-245312)

(22)【出願日】2012年11月7日

(65)【公開番号】特開2014-94838(P2014-94838A)

(43)【公開日】2014年5月22日

【審査請求日】2015年11月6日

(73)【特許権者】

【識別番号】504171134

【氏名又は名称】国立大学法人 筑波大学

(74)【代理人】

【識別番号】100106611

【弁理士】

【氏名又は名称】辻田 幸史

(74)【代理人】

【識別番号】100087745

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 善廣

(74)【代理人】

【識別番号】100098545

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 伸一

(72)【発明者】

【氏名】喜多 英治

(72)【発明者】

【氏名】長崎 幸夫

(72)【発明者】

【氏名】小田 竜也

(72)【発明者】

【氏名】浅井 佳

(72)【発明者】

【氏名】岸本 幹雄

(72)【発明者】

【氏名】柳原 英人

(72)【発明者】

【氏名】大河内 信弘

【審査官】 浅野 昭

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許第０６２０３７７４（ＵＳ，Ｂ１）

【文献】 特開２０１２−０１３６８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５５−０７１６３１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０６−１６６５２０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１０−０８９９９１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５３７５３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５３−０９０１５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００７−０２３０２７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００７−３２５８５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００２−０８７８２０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 KISHIMOTO, M, et al.，Synthesis and magnetic properties of platelet γ-Fe2O3 particles for medical applications using hysteresis-loss heating，Journal of Magnetism and Magnetic Materials，２０１２年，Vol.324，PP.1285-1289，ISSN:0304-8853, DOI:10.1016/j.jmmm.2011.11.036

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／３３−３３／４４

Ｃ０１Ｇ ４９／００−４９／０８

Ｈ０１Ｆ １／００−１／１１７

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＳＴＣｈｉｎａ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

板状の形状を有する水酸化鉄粒子および／または板状の形状を有するヘマタイト粒子を多価アルコールに分散させて加熱処理することを特徴とする強磁性酸化鉄粒子の製造方法。

【請求項2】

水酸化鉄粒子がゲータイト粒子であることを特徴とする請求項１記載の製造方法。

【請求項3】

多価アルコールがエチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンから選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項１または２記載の製造方法。

【請求項4】

多価アルコールが含水多価アルコールであることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の製造方法。

【請求項5】

加熱温度が２００〜３５０℃であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の製造方法。

【請求項6】

長径が２０〜２００ｎｍ、厚みに対する長径の比が１．５〜３０である板状の形状を有し、保磁力が３０〜４００Ｏｅ、飽和磁化が３０〜１００ｅｍｕ／ｇ、磁気ヒステリシス曲線の角型比が０．２０〜０．５０である磁気特性を有することを特徴とする癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子（但し粒子の表面にＳｉＯ_２被膜を有さず、アルミニウムが固溶されている粒子を除く）。

【請求項7】

酸化鉄がマグネタイト、ガンマ酸化鉄、マグネタイトとガンマ酸化鉄の中間状態の酸化鉄のいずれかであることを特徴とする請求項６記載の癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子。

【請求項8】

粒子の表面が表面修飾剤で修飾されてなることを特徴とする請求項６または７記載の癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子。

【請求項9】

長径が２０〜２００ｎｍ、厚みに対する長径の比が１．５〜３０である板状の形状を有し、保磁力が３０〜４００Ｏｅ、飽和磁化が３０〜１００ｅｍｕ／ｇ、磁気ヒステリシス曲線の角型比が０．２０〜０．５０である磁気特性を有する癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子（但し粒子の表面にＳｉＯ_２被膜を有さず、アルミニウムが固溶されている粒子を除く）を注射用媒体に分散させてなることを特徴とする癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子分散組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、強磁性酸化鉄粒子の製造方法に関する。より詳細には、優れた発熱特性を有するとともに注射用媒体に対する分散安定性に優れる癌焼灼治療に適した強磁性酸化鉄粒子などの製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

癌焼灼治療は、癌細胞が正常細胞よりも熱による損傷を受けやすいことを利用し、癌を焼灼して治療する方法であるが、近年、強磁性酸化鉄粒子を体内に導入して癌腫瘍に集積させ、外部から交流磁界を印加して磁気ヒステリシス損失により発熱させることで癌を焼灼する方法の研究が進められている（例えば特許文献１）。磁性粒子を用いて癌を焼灼する方法については、超常磁性酸化鉄粒子に外部から交流磁界を印加して発熱させる方法が従来から研究されているが、この方法は、磁気モーメントの揺らぎを磁界に共鳴させることで磁界のエネルギーを吸収するために極めて高い周波数が必要な上、本質的に発熱効率が低いことから実用化に至っていないのが現状である。これに対し、強磁性酸化鉄粒子を用いる方法は、比較的低い周波数で高効率の発熱が可能である点において優れていることから実用化が期待されている。けれども、現時点において必ずしも満足できる発熱効率が達成できているわけではなく、従って、発熱効率の向上を図るための研究が精力的に行われている。強磁性酸化鉄粒子の発熱効率を向上させるための方法としては、例えば、磁気ヒステリシス損失を大きくするために磁気ヒステリシス曲線の保磁力、飽和磁化、角型比（飽和磁化に対する残留磁化の比）を大きくする方法が考えられるが、保磁力を大きくする方法は、大きな保磁力に応じた高い印加磁界が必要になるため、装置が大掛かりで高価になるといったことから実用的でない。一方、飽和磁化や角型比を大きくする方法は、大掛かりで高価な装置を必要としないため実用的な方法であると言える。しかしながら、これまでに提案されている強磁性酸化鉄粒子は球状や楕円状の形状を有するため、磁気ヒステリシス曲線の飽和磁化や角型比を大きくするためにはコバルトなどの異種元素を添加する必要があった。このため、飽和磁化や角型比が大きくなると保磁力も大きくなることから、球状や楕円状の形状の強磁性酸化鉄粒子では、保磁力があまり大きくならないようにしつつ飽和磁化や角型比を大きくすることは本質的に困難であり、発熱効率の向上に限界があった。

【0003】

以上の点に鑑み、本発明者らは、異種元素を添加することなく磁気ヒステリシス曲線の飽和磁化や角型比を大きくすることによって磁気ヒステリシス損失を大きくすることで優れた発熱特性を有する癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子を提供することを目的として研究を進め、３価の鉄化合物を出発物質としてゲータイト（α−ＦｅＯＯＨ）を経由して製造した板状の形状を有する強磁性酸化鉄粒子が上記の要求を満たす優れたものであることを非特許文献１において報告している。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】特開２０１０−８９９９１号公報

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Ｍ．Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｇｎｅｔｉｓｍ ａｎｄ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，３２４（２０１２）１２８５−１２８９

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

非特許文献１において本発明者らが報告した板状の形状を有する強磁性酸化鉄粒子は、製造に際してゲータイト粒子をＳｉＯ_２被膜で表面被覆する工程を取り入れている。これは、この強磁性酸化鉄粒子が、ゲータイトを空気中で加熱脱水してヘマタイト（α−Ｆｅ_２Ｏ_３）に変換した後、ヘマタイトを水素ガス中で加熱還元して強磁性酸化鉄であるマグネタイト（Ｆｅ_３Ｏ_４）に変換することで製造されるものであるので、これらの変換工程で乾式的に行われる加熱処理によって粒子が焼結して板状の形状が変形することを防ぐためである（特にヘマタイトをマグネタイトに変換する工程は通常３００℃以上の高温で行うため予め粒子をＳｉＯ_２被膜で表面被覆しておかないと変形する恐れが強い）。しかしながら、粒子をＳｉＯ_２被膜で表面被覆することには、強磁性酸化鉄の磁気特性（例えば飽和磁化）の低下を引き起こす恐れがあるといった問題や、注射用媒体に対する分散性を向上させるために粒子の表面修飾を行う場合にその阻害要因になる恐れがあるといった問題がある。また、非特許文献１において本発明者らが報告した板状の形状を有する強磁性酸化鉄粒子は、上記の通り、乾式的に加熱処理して製造されるものであるので、粒子間の磁気凝集力や粒子間における水素結合などの相互作用が強いため、注射用媒体に対する分散性に改善の余地がある。この問題を解消するための方法としては、粒子の表面修飾を行う方法が挙げられるが、粒子の表面に存在するＳｉＯ_２被膜はその阻害要因になる恐れがあることは上記の通りである。
そこで本発明は、優れた発熱特性を有するとともに注射用媒体に対する分散安定性に優れる癌焼灼治療に適した強磁性酸化鉄粒子などの製造方法を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者らは、上記の点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、板状の形状を有するゲータイト粒子などの水酸化鉄粒子やヘマタイト粒子を多価アルコールに分散させて加熱処理することで、粒子の板状の形状の変形を引き起こすことなく優れた発熱特性を有するマグネタイト粒子に変換できること、こうして得られたマグネタイト粒子は注射用媒体に対する分散安定性に優れることを見出した。

【0008】

上記の知見に基づいてなされた本発明の強磁性酸化鉄粒子の製造方法は、請求項１記載の通り、板状の形状を有する水酸化鉄粒子および／または板状の形状を有するヘマタイト粒子を多価アルコールに分散させて加熱処理することを特徴とする。
また、請求項２記載の製造方法は、請求項１記載の製造方法において、水酸化鉄粒子がゲータイト粒子であることを特徴とする。
また、請求項３記載の製造方法は、請求項１または２記載の製造方法において、多価アルコールがエチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンから選択される少なくとも１種であることを特徴とする。
また、請求項４記載の製造方法は、請求項１乃至３のいずれかに記載の製造方法において、多価アルコールが含水多価アルコールであることを特徴とする。
また、請求項５記載の製造方法は、請求項１乃至４のいずれかに記載の製造方法において、加熱温度が２００〜３５０℃であることを特徴とする。
また、本発明の癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子は、請求項６記載の通り、長径が２０〜２００ｎｍ、厚みに対する長径の比が１．５〜３０である板状の形状を有し、保磁力が３０〜４００Ｏｅ、飽和磁化が３０〜１００ｅｍｕ／ｇ、磁気ヒステリシス曲線の角型比が０．２０〜０．５０である磁気特性を有することを特徴とする（但し粒子の表面にＳｉＯ_２被膜を有さず、アルミニウムが固溶されている粒子を除く）。
また、請求項７記載の癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子は、請求項６記載の癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子において、酸化鉄がマグネタイト、ガンマ酸化鉄、マグネタイトとガンマ酸化鉄の中間状態の酸化鉄のいずれかであることを特徴とする。
また、請求項８記載の癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子は、請求項６または７記載の癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子において、粒子の表面が表面修飾剤で修飾されてなることを特徴とする。
また、本発明の癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子分散組成物は、請求項９記載の通り、長径が２０〜２００ｎｍ、厚みに対する長径の比が１．５〜３０である板状の形状を有し、保磁力が３０〜４００Ｏｅ、飽和磁化が３０〜１００ｅｍｕ／ｇ、磁気ヒステリシス曲線の角型比が０．２０〜０．５０である磁気特性を有する癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子（但し粒子の表面にＳｉＯ_２被膜を有さず、アルミニウムが固溶されている粒子を除く）を注射用媒体に分散させてなることを特徴とする。

【発明の効果】

【0009】

本発明によれば、優れた発熱特性を有するとともに注射用媒体に対する分散安定性に優れる癌焼灼治療に適した強磁性酸化鉄粒子などの製造方法を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】実施例１で得たゲータイト粒子のＴＥＭ写真である。

【図2】同、ヘマタイト粒子のＴＥＭ写真である。

【図3】同、マグネタイト粒子のＴＥＭ写真である。

【図4】実施例３で得たゲータイト粒子のＴＥＭ写真である。

【図5】同、マグネタイト粒子のＴＥＭ写真である。

【図6】実施例４で得たマグネタイト粒子のＴＥＭ写真である。

【発明を実施するための形態】

【0011】

本発明の強磁性酸化鉄粒子の製造方法は、水酸化鉄粒子および／またはヘマタイト粒子を多価アルコールに分散させて加熱処理することを特徴とするものである。

【0012】

本発明の強磁性酸化鉄粒子の製造方法において原料として用いる水酸化鉄粒子は、単一物質であってもよいし複数物質の混合物であってもよい。その具体例としては、ゲータイト（α−ＦｅＯＯＨ）、アカゲナイト（β−ＦｅＯＯＨ）、レピドクロサイト（γ−ＦｅＯＯＨ）、水酸化鉄（ＩＩ）、水酸化鉄（ＩＩＩ）などからなる粒子が挙げられる。これらの粒子は、塩化第一鉄や硫酸第一鉄や硝酸第一鉄などの２価の鉄化合物の水溶液に水酸化ナトリウムや水酸化カリウムやアンモニアなどのアルカリを混合して得られる沈殿物（鉄水酸化物を含む）を酸化して結晶成長させた針状の形状を有する粒子などであってもよいが、癌焼灼治療に適した板状の形状を有する強磁性酸化鉄粒子、例えば、長径が２０〜２００ｎｍ、厚みに対する長径の比が１．５〜３０である板状の形状を有する強磁性酸化鉄粒子を製造する際には、同じ板状の形状を有する粒子が望ましい。このような板状の形状を有する粒子は、例えばゲータイト粒子の場合、３価の鉄化合物の水溶液にアルカリとアミン化合物を混合することで得られる沈殿物を水熱反応に付することによって製造することができる。この製造方法は、塩化第二鉄や硫酸第二鉄や硝酸第二鉄などの３価の鉄化合物の水溶液にアルカリとアミン化合物を混合して得られる沈殿物（鉄水酸化物を含む）を水熱反応に付すと、板状の形状を有するゲータイト粒子が得られるという本発明者らによって見出された知見に基づく。ここでアルカリとしては例えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウムやアンモニアなどが挙げられるが、水酸化ナトリウムを好適に用いることができる。アミン化合物（その意味するところは分子内にアミノ基を有する化合物である）としては例えばエタノールアミンやＮ−メチルエタノールアミンなどの炭素数が２〜１０のアルコールアミンが挙げられる。３価の鉄化合物を全て鉄水酸化物に変換するためにはアルカリは鉄の少なくとも３倍量必要である（モル比）。従って、３価の鉄化合物とアルカリの混合比は例えば１：３〜１：１５が望ましい（モル比）。また、アルカリとアミン化合物の混合比は例えば１：１〜１：５が望ましい（重量比）。３価の鉄化合物の水溶液へのアルカリとアミン化合物の混合は、例えば３価の鉄化合物の水溶液をアルカリとアミン化合物を溶解させた水溶液に撹拌しながら混合することで行えばよい。混合に際しての両水溶液の温度はゲータイト粒子の大きさ、ひいては強磁性酸化鉄粒子の大きさに影響を与える。例えば両水溶液の温度が−１０〜３０℃の場合、長径が２０〜２００ｎｍで厚みに対する長径の比が１．５〜３０である板状の形状を有するゲータイト粒子、ひいては強磁性酸化鉄粒子を得ることができる。短径に対する長径の比は例えば１〜１０であり、温度が低いほど長径が小さな粒子が得られる。３価の鉄化合物の水溶液にアルカリとアミン化合物を混合することで得られる沈殿物の水熱反応は、例えば沈殿物をオートクレーブなどの耐圧容器に仕込んで１１０〜２２０℃で１〜５時間行えばよい。水熱反応の温度が低すぎると粒子が板状の形状に成長しにくくなる一方、高すぎると成長しすぎて所定の大きさの粒子が得にくくなる。なお、３価の鉄化合物の水溶液にアルカリとアミン化合物を混合することで得られる沈殿物は、沈殿物を得た後、沈殿物を含む懸濁液を室温環境（例えば１０〜３０℃）で半日〜２日程度存置することにより熟成させてから水熱反応を行うことで、所定の大きさの板状の形状を有するゲータイト粒子が得やすくなる。

【0013】

本発明の強磁性酸化鉄粒子の製造方法においてヘマタイト粒子を原料として用いる場合、ヘマタイト粒子は水酸化鉄粒子を加熱脱水することで得ることができる。水酸化鉄粒子の加熱脱水は、自体公知の方法、例えば水酸化鉄粒子を空気中で５分間〜５時間加熱することで行うことができる。板状の形状を有する水酸化鉄粒子の形状を保持したヘマタイト粒子を得るためには、加熱温度は２００〜３００℃が望ましい。加熱温度が低すぎると脱水が十分に進行しない恐れがある一方、高すぎると粒子が焼結して変形する恐れがある。

【0014】

本発明の強磁性酸化鉄粒子の製造方法において原料として用いる水酸化鉄粒子やヘマタイト粒子を分散させる多価アルコールとしては、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなどが挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、複数種類を混合して用いてもよい。

【0015】

水酸化鉄粒子やヘマタイト粒子を多価アルコールに分散させて加熱処理することで強磁性酸化鉄粒子を得ることができる。これは、多価アルコールの還元力によってヘマタイト粒子が強磁性酸化鉄粒子に変換されることによるものであり、原料として水酸化鉄粒子を用いる場合、水酸化鉄粒子は系内において脱水されてヘマタイト粒子に変換された後に強磁性酸化鉄粒子に変換される。こうして製造された強磁性酸化鉄粒子は、非特許文献１に記載の方法のように乾式的に加熱処理されたものではなく、多価アルコール中で個々の粒子が分散された状態で湿式的に加熱処理されたものであるので、粒子間の磁気凝集力や粒子間における水素結合などの相互作用が強くないため、注射用媒体に対する分散安定性に優れる。多価アルコールが還元力を有することは当業者に周知であり、例えば金属イオンや金属アルコキシドを還元して金属析出させる際などに利用できることが知られているが、こうして得られる金属粒子は球状や立方状であり、板状の形状を有する粒子を得ることはできない。これに対し、本発明の多価アルコールの還元力を利用した強磁性酸化鉄粒子を製造する方法によれば、原料として用いる水酸化鉄粒子やヘマタイト粒子が板状の形状を有するものであれば、その形状を保持した強磁性酸化鉄粒子を得ることができる。得られた強磁性酸化鉄粒子は水洗することで多価アルコールと分離した後、例えば空気中で乾燥すればよい。本発明によって製造される強磁性酸化鉄は、通常、マグネタイト（Ｆｅ_３Ｏ_４）であるが、マグネタイトは空気中で２００〜３００℃で１〜３０分間加熱酸化することでガンマ酸化鉄（γ−Ｆｅ_２Ｏ_３）に変換することができる。また、加熱酸化の温度条件を例えば２００℃よりも低くすればマグネタイトとガンマ酸化鉄の中間状態の酸化鉄を得ることができる。これらの強磁性酸化鉄はいずれも癌焼灼治療に適したものである。

【0016】

水酸化鉄粒子やヘマタイト粒子を多価アルコールに分散させた分散体の加熱処理は、２００℃以上で行うことが望ましく、２５０℃以上で行うことがより望ましい。加熱温度が低すぎると、原料として水酸化鉄粒子を用いる場合、脱水が十分に進行しないことでヘマタイト粒子に変換されにくくなる恐れや、多価アルコールの還元力が十分に発揮されないことでヘマタイト粒子が強磁性酸化鉄粒子に変換されにくくなる恐れがある。なお、加熱温度の上限は３５０℃が望ましい。加熱温度が高すぎると、水酸化鉄粒子やヘマタイト粒子の形状を保持した強磁性酸化鉄粒子を得たい場合、粒子が変形することでそうした粒子が得にくくなる恐れや、系内に発生する多価アルコールの分解物によってヘマタイト粒子から変換された強磁性酸化鉄粒子が酸化されることでその磁気特性（例えば飽和磁化）が低下する恐れがある。前出の多価アルコールの中でも、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、グリセリンは、沸点がいずれも２５０℃以上であるので、常圧で２５０℃以上に加熱できる点において媒体としてとりわけ望ましい。しかしながら、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコールなどを用いる場合でも、必要に応じて、オートクレーブなどの耐圧容器の中で加圧状態で加熱処理することで、分散させた水酸化鉄粒子やヘマタイト粒子を強磁性酸化鉄粒子に変換することができる。加熱時間は例えば３０分間〜２４時間が望ましい。加熱時間が短すぎると水酸化鉄粒子やヘマタイト粒子を強磁性酸化鉄粒子に十分に変換できない恐れがある一方、長すぎると系内に発生する多価アルコールの分解物によってヘマタイト粒子から変換された強磁性酸化鉄粒子が酸化されることでその磁気特性（例えば飽和磁化）が低下する恐れがある。

【0017】

多価アルコールへの水酸化鉄粒子やヘマタイト粒子の分散は、水酸化鉄粒子やヘマタイト粒子の量に対して多価アルコールの量が５〜５００倍となるように行うことが望ましい（重量比）。水酸化鉄粒子やヘマタイト粒子の量に対して多価アルコールの量が少なすぎるとヘマタイト粒子に対する多価アルコールの還元力が十分でないことでヘマタイト粒子が強磁性酸化鉄粒子に変換されにくくなる恐れがある一方、必要以上に多くてもコストアップを招くだけである。

【0018】

なお、水酸化鉄粒子やヘマタイト粒子を分散させる多価アルコールは水を含んでいてもよい。含水多価アルコールを媒体として用いると、ヘマタイト粒子に対して多価アルコールによる還元反応とともに水による水熱反応が起こり、粒子の溶解析出の際に還元されやすくなることで強磁性酸化鉄粒子に変換されやすくなる。但し、含水多価アルコールは、多価アルコールの量に対して水の量が１０倍以下であることが望ましい（重量比）。多価アルコールの量に対して水の量が多すぎると粒子の溶解析出による粗大化や変形が顕著になる恐れがある。媒体として含水多価アルコールを用いる態様は、多価アルコールに水を添加して行うことができる他、分散対象物が水酸化鉄粒子の場合には、水酸化鉄粒子を調製した際の水洗後の水を含んだ水酸化鉄粒子を多価アルコールに分散させたり、水酸化鉄粒子を水に懸濁させた懸濁液に多価アルコールを溶解したりすることで行うこともできる。こうした態様は、水酸化鉄粒子の調製後の乾燥工程の省略を可能とし、強磁性酸化鉄粒子が得られるまで一貫して湿式的に処理することができる点においても都合がよい。

【0019】

本発明によれば、原料として用いる水酸化鉄粒子やヘマタイト粒子をＳｉＯ_２被膜で表面被覆することなくその形状を保持した強磁性酸化鉄粒子を製造することができる。従って、例えば、長径が２０〜２００ｎｍ、厚みに対する長径の比が１．５〜３０である板状の形状を有する水酸化鉄粒子を原料として用いることで、同じ板状の形状を有し、例えば、保磁力が３０〜４００Ｏｅ、飽和磁化が３０〜１００ｅｍｕ／ｇ、磁気ヒステリシス曲線の角型比が０．２０〜０．５０である磁気特性を有する、癌焼灼治療に適した強磁性酸化鉄粒子を製造することができる。この板状の形状を有する強磁性酸化鉄粒の保磁力は、形状磁気異方性に基づいている。従って、これまでに提案されている球状や楕円状の形状を有する強磁性酸化鉄粒子や、コバルトなどの異種元素を添加することで結晶磁気異方性に基づいて保磁力を増加させた強磁性酸化鉄粒子に比較して磁気ヒステリシス曲線の飽和磁化や角型比が大きいことから、磁気ヒステリシス損失が大きいので、優れた発熱効率を示す。加えて、粒子の形状が板状であることは、体内に導入して癌腫瘍に集積させた時に、球状や楕円状の形状を有する粒子に比較して癌腫瘍との接触面積を大きくするので、焼灼効率が優れる。従って、その優れた発熱効率と相俟って、癌焼灼治療においてよりいっそうの治療効果が期待できる。癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子は、標的とする癌細胞に集積させるべく、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水などの注射用媒体に例えば０．０１〜１０ｗｔ％の濃度で分散させることで癌焼灼治療用強磁性酸化鉄粒子分散組成物として提供され、必要に応じてこれを注射用媒体でさらに希釈した上でヒトやその他の哺乳動物に静脈内投与される。癌細胞に集積させた粒子に対する外部からの交流磁界の印加は、例えば、周波数が１０〜２００ｋＨｚ、最大印加磁界が１００〜１０００Ｏｅの条件で１回あたり１〜６０分間行えばよい。なお、強磁性酸化鉄粒子を注射用媒体に分散させる際、必要に応じて自体公知の等張化剤や安定剤などの添加剤を添加してもよい。また、強磁性酸化鉄粒子を注射用媒体に分散させる際、ポリエチレングリコールなどの多価アルコールを粒子に対して例えば１０〜１０００重量％の割合で添加することで、粒子の注射用媒体への分散性をより高めることができる。

【0020】

なお、本発明によって製造される強磁性酸化鉄粒子の磁気特性を補完や増強させるために、異種元素（コバルト、白金、マグネシウム、亜鉛、ニッケル、チタンなど）を強磁性酸化鉄粒子に添加してもよい。例えば鉄に対して０．５〜５原子％のマグネシウムを添加することで磁気ヒステリシス曲線の立ち上がりをシャープにすることが可能であり、その結果、交流磁界に対して磁化しやすくなり、ヒステリシス曲線の面積が増加することで発熱効率をより高めることができる。なお、異種元素の添加量は鉄に対して０．１〜５．０原子％とすることが望ましい。添加量が少なすぎると目的とする効果が得られにくくなる一方、多すぎると水酸化鉄粒子を得る際に粒子が板状の形状に成長しにくくなる。

【0021】

また、前述の通り、本発明によって製造される強磁性酸化鉄粒子は注射用媒体に対する分散性に優れるが、注射用媒体に対する分散性をより高めるため、粒子の表面を表面修飾剤で修飾してもよい。本発明によって製造される強磁性酸化鉄粒子は表面にＳｉＯ_２被膜を有さないので、粒子の表面修飾を効果的に行うことができる。表面修飾剤の種類は特段限定されるものではないが、好適にはポリエチレングリコールと側鎖に亜リン酸基を有するポリスチレンのブロック共重合体が挙げられる。このブロック共重合体は、構造的にポリエチレングリコール部分と側鎖に亜リン酸基を有するポリスチレン部分に大別されるが、ポリスチレン部分に存在する少なくとも１つの亜リン酸基によって強固なＦｅ−Ｏ−Ｐ結合を介して強磁性酸化鉄粒子の表面に結合することができる。そしてこうして粒子の表面に結合したブロック共重合体のポリエチレングリコール部分によって粒子の表面に粒子間に働く磁気凝集力を十分に阻止できるに足る立体障害が形成される。また、このブロック共重合体は分子中に電荷を持たないので粒子の表面へのイオンの付着が抑制されるため、電荷による凝集力も阻止できることから、結果として注射用媒体との優れた親和性を持つことができる。また、このブロック共重合体は、生体内において強磁性酸化鉄粒子が各種の生体成分と直接的に接触したり、粒子の表面に生体成分が吸着したりすることを阻止する。しかも、このブロック共重合体を表面に結合することで強磁性酸化鉄粒子の磁気特性や発熱特性が損なわれることはない。

【0022】

ポリエチレングリコールと側鎖に亜リン酸基を有するポリスチレンのブロック共重合体の具体例としては、下記の一般式（Ｉ）で表されるポリエチレングリコール−ｂ−ポリ（４−ビニルベンジルホスホネート）（以下「ＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰ」と略称）が挙げられる。

【0023】

【化1】

【0024】

（式中、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基、Ｌは−（ＣＨ_２）_ｌＳ−、−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｌＳ−、−ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｌＳ−、−ＣＯＣ（ＣＨ_３）_ｌ−からなる群より選ばれる連結基、ｌは１〜５の整数、ｍは５〜５００の整数、ｎは２〜３０の整数である）

【0025】

ここで、置換基を有していてもよいアルキル基におけるアルキル基は、例えば炭素数が１〜１２の直鎖または分岐鎖のアルキル基であり、その具体的としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、ドデシル基などが挙げられる。アルキル基が有していてもよい置換基としては、低級アルコキシ基やＲ^１Ｒ^２ＣＨ−基などが挙げられる。低級アルコキシ基は、例えば炭素数が１〜４の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基であり、その具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられる。Ｒ^１Ｒ^２ＣＨ−基におけるＲ^１とＲ^２は、各々が独立して低級アルコキシ基（その意味するところは前述の通り）であるか、Ｒ^１とＲ^２が一緒になって−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ_２）_３Ｏ−もしくは−Ｏ（ＣＨ_２）_４Ｏ−である。

【0026】

上記の一般式（Ｉ）で表されるＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰは、例えば超常磁性酸化鉄粒子の表面修飾剤として公知のものであり、Ｋ．Ｕｊｉｉｅら、Ｃｏｌｌｏｉｄｓ ａｎｄ Ｓｕｒｆａｃｅｓ Ｂ：Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ，８８，７７１−７７８（２０１１）には、ＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰを用いて表面修飾された超常磁性酸化鉄粒子はＭＲＩ増感剤として使用できることが記載されている。しかしながら、ＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰを用いて強磁性酸化鉄粒子の表面修飾を行った報告は存在しない。

【0027】

ＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰは、Ｕｊｉｉｅらの論文に記載の方法に従って、ポリエチレングリコールに対してポリクロロメチルスチレンのブロック重合を行ってポリエチレングリコール−ｂ−ポリクロロメチルスチレンを得た後、クロロ基をホスホネート基に変換することで調製することができる。ＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰの数平均分子量は１０００〜３００００であることが望ましい。数平均分子量が１０００を下回ると分子中のホスホネート基が少ないことで強磁性酸化鉄粒子の表面に強固かつ豊富に結合させることができないといった問題が生じる恐れがある一方、３００００を超えると１つの分子によって粒子の表面に形成される立体障害が大きくなりすぎて分子の結合数が少なくなるといった問題が生じる恐れがある。

【0028】

強磁性酸化鉄粒子の表面にＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰを結合させる方法としては、粒子を分散媒としての水および／または親水性溶媒に分散させた分散液にＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰを溶解することで行う方法が挙げられる。ＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰを表面に結合させた超常磁性酸化鉄粒子が記載されているＵｊｉｉｅらの論文では、塩化第一鉄と塩化第二鉄の水溶液にＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰを溶解した後、アンモニアを加えることにより、粒子の生成とその表面へのＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰの結合を同時に行っているが、この方法をそのまま板状の形状を有する強磁性酸化鉄粒子の表面にＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰを結合させる方法として採用することは困難である。前述の通り、この粒子を得るためには１００℃以上での水熱反応や加熱処理を行う必要があるため、ＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰに対して事前に何らかの耐熱処理を施しておかなければ、その段階でＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰが高温に晒されて変性や分解してしまう恐れがあるからである。

【0029】

強磁性酸化鉄粒子の分散に用いることができる親水性溶媒としては、メタノールやエタノールなどのアルコール、アセトン、アセトニトリルなどが挙げられる。粒子を水および／または親水性溶媒に分散させた分散液へのＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰの溶解量は、粒子量に対して０．１〜１０倍程度が望ましい（重量比）。ＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰの溶解量が少なすぎると粒子の表面にＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰを豊富に結合させることができない恐れがある一方、溶解量が多すぎると分散液中のＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰ量が多すぎて粒子とＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰの結合がかえって進行しにくくなる恐れがある。粒子の表面へのＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰの結合は３０〜６０℃の温度範囲で行うことが望ましい。温度が低すぎると粒子とＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰの結合が円滑に進行しにくくなる恐れがある一方、温度が高すぎるとＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰが変性や分解してしまう恐れがある。

【0030】

強磁性酸化鉄粒子の表面にＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰを結合させた後、沈殿物が存在する場合には沈殿物を除去し、さらに分散媒を除去すれば、強磁性酸化鉄粒子の優れた発熱特性を維持しつつ、注射用媒体に対する優れた分散安定性を有する粉末状の表面修飾強磁性酸化鉄粒子を得ることができる。

【実施例】

【0031】

以下、本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明は以下の記載に限定して解釈されるものではない。

【0032】

実施例１：強磁性酸化鉄粒子の製造（その１）
（Ａ）板状の形状を有するゲータイト粒子の調製
３０ｇの塩化第二鉄を１５０ｇの水に溶解した。また、４５ｇの水酸化ナトリウムと９０ｇのエタノールアミンを１１００ｇの水に溶解した。塩化第二鉄の水溶液は冷凍庫で−１．８℃に、水酸化ナトリウムとエタノールアミンの水溶液は冷凍庫で−６．４℃に冷却した。いずれの水溶液も多量のイオンが溶解しているので氷点が低いため、０℃以下で凍らない温度まで冷却した。次に、室温環境で後者の水溶液を撹拌しながらそこに前者の水溶液を滴下した後、３０分間撹拌を続けることで、鉄水酸化物を含む沈殿物を得た。滴下混合直後の懸濁液の温度は−２．５℃で、３０分間混合後の懸濁液の温度は２．０℃であった。前述の通り、最終的に得られる板状の形状を有する強磁性酸化鉄粒子の大きさは、両水溶液の混合に際しての温度によりほぼ決まり、この温度が低いほど粒子の大きさは小さくなる。次に、この沈殿物を室温環境で１日間放置して熟成させた後、沈殿物を分取し、オートクレーブに仕込んで１３０℃で２時間水熱反応に付した後、水で洗浄してナトリウムイオンやエタノールアミンを除去してから空気中で乾燥させることでゲータイト粒子を得た（ゲータイトであることはＸ線回折での構造解析により確認）。得られたゲータイト粒子の透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）写真を図１に示す。この方法によって得たゲータイト粒子は平均長径が約３０ｎｍで平均短径が約１５ｎｍであり、短径に対する長径の比は約２であった。また、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）による観察により、この粒子は厚みが約５ｎｍの板状の形状を有していることが確認できた（厚みに対する長径の比は約６）。

【0033】

（Ｂ）板状の形状を有するゲータイト粒子のヘマタイト粒子への変換
（Ａ）で得たゲータイト粒子を空気中で２５０℃で１０分間加熱脱水することでヘマタイト粒子を得た（ヘマタイトであることはＸ線回折での構造解析により確認）。得られたヘマタイト粒子のＴＥＭ写真を図２に示す。この方法によって得たヘマタイト粒子はゲータイト粒子が有していた板状の形状を保持するものであるが、粒子の表面にゲータイト粒子の脱水反応によって形成された多数の孔（大きさは概ね１０ｎｍ以下）や凹凸を有していた。

【0034】

（Ｃ）多価アルコール中での湿式還元による板状の形状を有するヘマタイト粒子のマグネタイト粒子への変換
（Ｂ）で得たヘマタイト粒子５００ｍｇにテトラエチレングリコール１００ｇを加え、超音波分散処理を２時間行って均一な分散液を得た。得られた分散液をステンレス製容器に入れて蓋をした状態でオーブンの中で２９０℃で２時間加熱処理した。２時間後、オーブンの中で自然冷却して室温に戻ってから容器を取り出し、容器中の分散液を水で洗浄してテトラエチレングリコールを除去した後、空気中で乾燥させることでマグネタイト粒子を得た（マグネタイトであることはＸ線回折での構造解析により確認）。得られたマグネタイト粒子のＴＥＭ写真を図３に示す。この方法によって得たマグネタイト粒子はゲータイト粒子が有していた板状の形状を保持するものであるが、粒子の表面に多数の孔（大きさは概ね１０ｎｍ以下）や凹凸を有していた。得られたマグネタイト粒子の保磁力は１５５Ｏｅ、飽和磁化は７２．１ｅｍｕ／ｇ、磁気ヒステリシス曲線の角型比は０．４２であった（ＤＭＳ社製の試料振動型磁力計を用いて最大印加磁界１３０００Ｏｅで測定）。Ｅ．Ｋｉｔａらの方法（Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｄ．４３（２０１０）４７４０１１）に従ってこのマグネタイト粒子の発熱特性を調べた結果、優れた発熱特性を有していた。また、空気中で乾燥させる前の水に懸濁状態にあるマグネタイト粒子５００ｍｇをビーカーに入れ、水２００ｇを加えて超音波分散処理を２時間行って均一な分散液を得た後、静置して水中のマグネタイト粒子がビーカーの底部に沈殿しだすまでの時間を測定したところ約６０分であり、このマグネタイト粒子は水に対して優れた分散安定性を有することがわかった。

【0035】

実施例２：強磁性酸化鉄粒子の製造（その２）
実施例１の（Ａ）で得たゲータイト粒子を実施例１の（Ｃ）に記載の方法と同様にして湿式還元することでマグネタイト粒子を得た（マグネタイトであることはＸ線回折での構造解析により確認）。この方法によって得たマグネタイト粒子は実施例１の（Ａ）で得たゲータイト粒子が有していた板状の形状を保持するものであるが、粒子の表面に多数の孔（大きさは概ね１０ｎｍ以下）や凹凸を有していた。得られたマグネタイト粒子の保磁力は１６０Ｏｅ、飽和磁化は７４．８ｅｍｕ／ｇ、磁気ヒステリシス曲線の角型比は０．４０であった（ＤＭＳ社製の試料振動型磁力計を用いて最大印加磁界１３０００Ｏｅで測定）。Ｅ．Ｋｉｔａらの方法（Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｄ．４３（２０１０）４７４０１１）に従ってこのマグネタイト粒子の発熱特性を調べた結果、優れた発熱特性を有していた。また、このマグネタイト粒子の水に対する分散安定性を実施例１の（Ｃ）に記載の方法と同様にして評価したところ、水中のマグネタイト粒子がビーカーの底部に沈殿しだすまでの時間は約５０分であり、実施例１の（Ｃ）で得たマグネタイト粒子と同様、水に対して優れた分散安定性を有することがわかった。

【0036】

実施例３：強磁性酸化鉄粒子の製造（その３）
（Ａ）板状の形状を有するゲータイト粒子の調製
３０ｇの塩化第二鉄を１５０ｇの水に溶解した。また、４５ｇの水酸化ナトリウムと９０ｇのエタノールアミンを１１００ｇの水に溶解した。塩化第二鉄の水溶液は冷凍庫で−１．２℃に、水酸化ナトリウムとエタノールアミンの水溶液は冷凍庫で−３．８℃に冷却した。次に、室温環境で後者の水溶液を撹拌しながらそこに前者の水溶液を滴下した後、３０分間撹拌を続けることで、鉄水酸化物を含む沈殿物を得た。滴下混合直後の懸濁液の温度は−０．８℃で、３０分間混合後の懸濁液の温度は３．０℃であった。次に、この沈殿物を室温環境で１日間放置して熟成させた後、沈殿物を分取し、オートクレーブに仕込んで１３０℃で２時間水熱反応に付した後、水で洗浄してナトリウムイオンやエタノールアミンを除去してから空気中で乾燥させることでゲータイト粒子を得た（ゲータイトであることはＸ線回折での構造解析により確認）。得られたゲータイト粒子のＴＥＭ写真を図４に示す。この方法によって得たゲータイト粒子は平均長径が約５０ｎｍで平均短径が約２０ｎｍであり、短径に対する長径の比は約２．５であった。また、ＳＥＭによる観察により、この粒子は厚みが約５ｎｍの板状の形状を有していることが確認できた（厚みに対する長径の比は約１０）。

【0037】

（Ｂ）板状の形状を有するゲータイト粒子のヘマタイト粒子への変換
（Ａ）で得たゲータイト粒子を実施例１の（Ｂ）に記載の方法と同様にして加熱脱水することでヘマタイト粒子を得た（ヘマタイトであることはＸ線回折での構造解析により確認）。この方法によって得たヘマタイト粒子はゲータイト粒子が有していた板状の形状を保持するものであるが、粒子の表面にゲータイト粒子の脱水反応によって形成された多数の孔（大きさは概ね１０ｎｍ以下）や凹凸を有していた。

【0038】

（Ｃ）多価アルコール中での湿式還元による板状の形状を有するヘマタイト粒子のマグネタイト粒子への変換
（Ｂ）で得たヘマタイト粒子を実施例１の（Ｃ）に記載の方法と同様にして湿式還元することでマグネタイト粒子を得た（マグネタイトであることはＸ線回折での構造解析により確認）。得られたマグネタイト粒子のＴＥＭ写真を図５に示す。この方法によって得たマグネタイト粒子はゲータイト粒子が有していた板状の形状を保持するものであるが、粒子の表面に多数の孔（大きさは概ね１０ｎｍ以下）や凹凸を有していた。得られたマグネタイト粒子の保磁力は１７５Ｏｅ、飽和磁化は８０．２ｅｍｕ／ｇ、磁気ヒステリシス曲線の角型比は０．４４であった（ＤＭＳ社製の試料振動型磁力計を用いて最大印加磁界１３０００Ｏｅで測定）。Ｅ．Ｋｉｔａらの方法（Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｄ．４３（２０１０）４７４０１１）に従ってこのマグネタイト粒子の発熱特性を調べた結果、優れた発熱特性を有していた。また、このマグネタイト粒子の水に対する分散安定性を実施例１の（Ｃ）に記載の方法と同様にして評価したところ、水中のマグネタイト粒子がビーカーの底部に沈殿しだすまでの時間は約３０分であり、実施例１の（Ｃ）で得たマグネタイト粒子と同様、水に対して優れた分散安定性を有することがわかった。

【0039】

実施例４：強磁性酸化鉄粒子の製造（その４）
実施例３の（Ａ）で得たゲータイト粒子５００ｍｇと水５００ｍｇの混合物（空気中で乾燥させる前の水に懸濁状態にあるゲータイト粒子を完全に乾燥させることなく乾燥させてそのゲータイト量と含水量を知った上で調製したもの）にテトラエチレングリコール１００ｇを加え、超音波分散処理を２時間行って均一な分散液を得た。得られた分散液をオートクレーブに仕込んで加圧状態で２９０℃で２時間加熱処理した（オートクレーブを用いたのは水の蒸発を防ぐため）。２時間後、オートクレーブ中の分散液を水で洗浄してテトラエチレングリコールを除去した後、空気中で乾燥させることでマグネタイト粒子を得た（マグネタイトであることはＸ線回折での構造解析により確認）。得られたマグネタイト粒子のＴＥＭ写真を図６に示す。この方法によって得たマグネタイト粒子は実施例３の（Ａ）で得たゲータイト粒子が有していた板状の形状よりも若干粗大化した形状を有するものであったが、基本的な形状は保持されているものであり、粒子の表面に多数の孔（大きさは概ね１０ｎｍ以下）や凹凸を有していた。得られたマグネタイト粒子の保磁力は１９３Ｏｅ、飽和磁化は８３．５ｅｍｕ／ｇ、磁気ヒステリシス曲線の角型比は０．３５であった（ＤＭＳ社製の試料振動型磁力計を用いて最大印加磁界１３０００Ｏｅで測定）。Ｅ．Ｋｉｔａらの方法（Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｄ．４３（２０１０）４７４０１１）に従ってこのマグネタイト粒子の発熱特性を調べた結果、優れた発熱特性を有していた。また、このマグネタイト粒子の水に対する分散安定性を実施例１の（Ｃ）に記載の方法と同様にして評価したところ、水中のマグネタイト粒子がビーカーの底部に沈殿しだすまでの時間は約２０分であり、実施例１の（Ｃ）で得たマグネタイト粒子と同様、水に対して優れた分散安定性を有することがわかった。

【0040】

実施例５：強磁性酸化鉄粒子の製造（その５）
実施例１の（Ｂ）で得たヘマタイト粒子５００ｍｇに水５００ｍｇとテトラエチレングリコール１００ｇを加え、超音波分散処理を２時間行って均一な分散液を得た。得られた分散液をオートクレーブに仕込んで加圧状態で２９０℃で２時間加熱処理した。２時間後、オートクレーブ中の分散液を水で洗浄してテトラエチレングリコールを除去した後、空気中で乾燥させることでマグネタイト粒子を得た（マグネタイトであることはＸ線回折での構造解析により確認）。この方法によって得たマグネタイト粒子は実施例１の（Ａ）で得たゲータイト粒子が有していた板状の形状よりも若干粗大化した形状を有するものであったが、基本的な形状は保持されているものであり、粒子の表面に多数の孔（大きさは概ね１０ｎｍ以下）や凹凸を有していた。得られたマグネタイト粒子の保磁力は１６１Ｏｅ、飽和磁化は７５．１ｅｍｕ／ｇ、磁気ヒステリシス曲線の角型比は０．３８であった（ＤＭＳ社製の試料振動型磁力計を用いて最大印加磁界１３０００Ｏｅで測定）。Ｅ．Ｋｉｔａらの方法（Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｄ．４３（２０１０）４７４０１１）に従ってこのマグネタイト粒子の発熱特性を調べた結果、優れた発熱特性を有していた。また、このマグネタイト粒子の水に対する分散安定性を実施例１の（Ｃ）に記載の方法と同様にして評価したところ、水中のマグネタイト粒子がビーカーの底部に沈殿しだすまでの時間は約３０分であり、実施例１の（Ｃ）で得たマグネタイト粒子と同様、水に対して優れた分散安定性を有することがわかった。

【0041】

実施例６：強磁性酸化鉄粒子の製造（その６）
多価アルコールとしてトリエチレングリコールを用いることと加熱温度を２７０℃とすること以外は実施例１の（Ｃ）に記載の方法と同様にして湿式還元することでマグネタイト粒子を得た（マグネタイトであることはＸ線回折での構造解析により確認）。

【0042】

実施例７：強磁性酸化鉄粒子の製造（その７）
多価アルコールとしてジエチレングリコールを用いること以外は実施例５に記載の方法と同様にして湿式還元することでマグネタイト粒子を得た（マグネタイトであることはＸ線回折での構造解析により確認）。

【0043】

実施例８：強磁性酸化鉄粒子の製造（その８）
多価アルコールとしてエチレングリコールを用いること以外は実施例５に記載の方法と同様にして湿式還元することでマグネタイト粒子を得た（マグネタイトであることはＸ線回折での構造解析により確認）。

【0044】

実施例９：強磁性酸化鉄粒子の製造（その９）
実施例１の（Ａ）で得たゲータイト粒子５００ｍｇにポリエチレングリコール（分子量：２００〜６００）１００ｇを加え、超音波分散処理を２時間行って均一な分散液を得た。得られた分散液をオートクレーブに仕込んで加圧状態で２９０℃で２時間加熱処理した。２時間後、オートクレーブ中の分散液を水で洗浄してポリエチレングリコールを除去した後、空気中で乾燥させることでマグネタイト粒子を得た（マグネタイトであることはＸ線回折での構造解析により確認）。

【0045】

実施例１０：強磁性酸化鉄粒子の製造（その１０）
多価アルコールとしてグリセリンを用いることと加熱温度を２８０℃とすること以外は実施例１の（Ｃ）に記載の方法と同様にして湿式還元することでマグネタイト粒子を得た（マグネタイトであることはＸ線回折での構造解析により確認）。

【0046】

実施例１１：表面修飾強磁性酸化鉄粒子の製造
表面修飾剤としてポリエチレングリコールと側鎖に亜リン酸基を有するポリスチレンのブロック共重合体であるＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰを用いて実施例１で得たマグネタイト粒子の表面を修飾した。ＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰはＵｊｉｉｅらの論文に記載の方法に従って合成した（以下の合成スキーム参照）。実施例１で得たマグネタイト粒子０．８ｍｇを１００ｃｃのスクリュー管に仕込み、さらにエタノール８０ｇを加え、約４時間超音波分散した。得られた分散液を１週間静置しておくと一部の粒子がスクリュー管の底に沈殿した。スクリュー管内の上清を採取することでマグネタイト粒子の分散液を得た。次に、この分散液２．０ｇを１０ｃｃのスクリュー管に仕込んだ後、ＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰをマグネタイト粒子に対して重量比で５０％になるように加え、超音波分散しながら溶解した。得られたＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰを溶解したマグネタイト粒子の分散液をスクリュー管に入れ、蓋をした状態で５０℃で２日間静置することにより、マグネタイト粒子の表面にＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰを結合させた。スクリュー管の蓋を外して３０℃の乾燥器に入れ、分散液を撹拌しながらエタノールを乾燥除去することで、粉末状の表面にＰＥＧ−ｂ−ＰＶＢＰを結合させたマグネタイト粒子を得た。この表面修飾マグネタイト粒子の磁気特性と発熱特性は、表面修飾する前のマグネタイト粒子のそれらと実質的な違いはなかった。また、この表面修飾マグネタイト粒子の水に対する分散安定性を実施例１の（Ｃ）に記載の方法と同様にして評価したところ、２４時間経過後も水中の表面修飾マグネタイト粒子がビーカーの底部に沈殿しだす現象は認められず、この表面修飾マグネタイト粒子は水に対して極めて優れた分散安定性を有することがわかった。

【0047】

【化2】

【0048】

比較例１：表面にＳｉＯ_２被膜を有する強磁性酸化鉄粒子の製造
実施例１の（Ａ）で得たゲータイト粒子（空気中で乾燥させる前のもの）を水に懸濁し、この懸濁液にケイ酸ナトリウムをゲータイト粒子に対してＳｉＯ_２に換算して重量比で１０％になるように溶解した。ケイ酸ナトリウムを溶解した後の懸濁液はケイ酸ナトリウムが強アルカリ性のためｐＨは約１０であった。このケイ酸ナトリウムを溶解した懸濁液を撹拌しながら希塩酸を加えてｐＨが７〜８の範囲になるように中和し、さらに３時間撹拌を続けることで、ゲータイト粒子をＳｉＯ_２被膜で表面被覆した。次に、ＳｉＯ_２被膜で表面被覆したゲータイト粒子を水で洗浄してから乾燥させた後、空気中において５００℃で１時間加熱脱水することでゲータイト粒子をヘマタイト粒子に変換し、さらに、このヘマタイト粒子を水素ガス中において３８０℃で１時間加熱還元することにより、ヘマタイト粒子をマグネタイト粒子に変換した（マグネタイトであることはＸ線回折での構造解析により確認）。この方法によって得たマグネタイト粒子は実施例１の（Ａ）で得たゲータイト粒子が有していた板状の形状よりも若干収縮した形状を有するものであったが、基本的な形状は保持されているものであり、粒子の表面に多数の孔（大きさは概ね１０ｎｍ以下）や凹凸を有していた。得られたマグネタイト粒子の保磁力は１１８Ｏｅ、飽和磁化は５７．４ｅｍｕ／ｇ、磁気ヒステリシス曲線の角型比は０．４０であり、実施例１の（Ｃ）で得たマグネタイト粒子の磁気特性よりも劣るものであった（ＤＭＳ社製の試料振動型磁力計を用いて最大印加磁界１３０００Ｏｅで測定）。Ｅ．Ｋｉｔａらの方法（Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｄ．４３（２０１０）４７４０１１）に従ってこのマグネタイト粒子の発熱特性を調べた結果、実施例１の（Ｃ）で得たマグネタイト粒子の発熱特性よりも劣るものであった。また、このマグネタイト粒子の水に対する分散安定性を実施例１の（Ｃ）に記載の方法と同様にして評価したところ、水中のマグネタイト粒子がビーカーの底部に沈殿しだすまでの時間は約１０分であり、実施例１の（Ｃ）で得たマグネタイト粒子よりも水に対する分散安定性が劣ることがわかった。

【0049】

比較例２：乾式還元による表面にＳｉＯ_２被膜を有さない強磁性酸化鉄粒子の製造
実施例１の（Ｂ）で得たヘマタイト粒子を水素ガス中において３３０℃で１時間加熱還元することにより、ヘマタイト粒子をマグネタイト粒子に変換した（マグネタイトであることはＸ線回折での構造解析により確認）。この方法によって得たマグネタイト粒子は粒径が約４０ｎｍの球状の形状を有するものであり、加熱処理によって粒子が焼結して板状の形状が変形してしまっていた。得られたマグネタイト粒子の保磁力は６５Ｏｅ、飽和磁化は８０．５ｅｍｕ／ｇ、磁気ヒステリシス曲線の角型比は０．２０であり、実施例１の（Ｃ）で得たマグネタイト粒子の磁気特性よりも劣るものであった（ＤＭＳ社製の試料振動型磁力計を用いて最大印加磁界１３０００Ｏｅで測定）。Ｅ．Ｋｉｔａらの方法（Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｄ．４３（２０１０）４７４０１１）に従ってこのマグネタイト粒子の発熱特性を調べた結果、実施例１の（Ｃ）で得たマグネタイト粒子の発熱特性よりも劣るものであった。また、このマグネタイト粒子の水に対する分散安定性を実施例１の（Ｃ）に記載の方法と同様にして評価したところ、水中のマグネタイト粒子がビーカーの底部に沈殿しだすまでの時間は約１０秒であり、水に対する分散安定性がほとんどないことがわかった。

【0050】

まとめ：
多価アルコールの還元力は水素の還元力などと比較して弱いものであることが当業者に知られており、これまでその利用は還元が容易な金属イオンや金属アルコキシドを原料に用いる場合などに限られていたが、本発明において多価アルコールの還元力を利用してヘマタイト粒子をマグネタイト粒子に変換できるのは、粒子が小さい（長径が１μｍ未満）ことや、粒子が板状の形状を有する場合には粒子の表面積が大きいことで還元されやすいことなどが寄与しているものと推察される。

【0051】

製剤例１：
実施例１で製造したマグネタイト粒子を水に０．０５〜５ｗｔ％の濃度の範囲で分散させた静脈内投与用分散組成物を調製した。

【産業上の利用可能性】

【0052】

本発明は、優れた発熱特性を有するとともに注射用媒体に対する分散安定性に優れる癌焼灼治療に適した強磁性酸化鉄粒子などの製造方法を提供することができる点において産業上の利用可能性を有する。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】