特許 6096219 キナーゼ阻害剤として有用なトリアゾリルまたはトリアジアゾリル置換されたピリジル化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6096219

(24)【登録日】2017年2月24日

(45)【発行日】2017年3月15日

(54)【発明の名称】キナーゼ阻害剤として有用なトリアゾリルまたはトリアジアゾリル置換されたピリジル化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 417/04 20060101AFI20170306BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20170306BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20170306BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20170306BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20170306BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20170306BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170306BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20170306BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20170306BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20170306BHJP

   A61K 31/498 20060101ALI20170306BHJP

   A61K 31/5025 20060101ALI20170306BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20170306BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20170306BHJP

【ＦＩ】

   C07D417/04CSP

   C07D417/14

   C07D471/04 106A

   C07D487/04 144

   A61P29/00

   A61P37/06

   A61P43/00 111

   A61K31/4439

   A61K31/4545

   A61K31/496

   A61K31/498

   A61K31/5025

   A61K31/517

   A61K31/5377

【請求項の数】15

【全頁数】169

(21)【出願番号】特願2014-552318(P2014-552318)

(86)(22)【出願日】2013年1月11日

(65)【公表番号】特表2015-503622(P2015-503622A)

(43)【公表日】2015年2月2日

(86)【国際出願番号】US2013021134

(87)【国際公開番号】WO2013106641

(87)【国際公開日】20130718

【審査請求日】2015年12月9日

(31)【優先権主張番号】61/586,148

(32)【優先日】2012年1月13日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】391015708

【氏名又は名称】ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ

(74)【代理人】

【識別番号】100100158

【弁理士】

【氏名又は名称】鮫島 睦

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(74)【代理人】

【識別番号】100156155

【弁理士】

【氏名又は名称】水原 正弘

(72)【発明者】

【氏名】ベンカトラム・レディ・パイディ

(72)【発明者】

【氏名】スリーカンタ・ラトナ・クマール

(72)【発明者】

【氏名】サティーシュ・ケサバン・ナイル

(72)【発明者】

【氏名】アビセク・バナジー

(72)【発明者】

【氏名】ラメシュ・シストラ

(72)【発明者】

【氏名】ウィリアム・ジェイ・ピッツ

(72)【発明者】

【氏名】ジョン・ハインズ

【審査官】 清水 紀子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／０４３３７１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Buckley G. M. et al，IRAK-4 inhibitors. Part 2: A structure-based assessment of imidazo[1,2-a]pyridine binding，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２００８年，Vol.18，p.3291-5

【文献】 Buckley G. M. et al，IRAK-4 inhibitors. Part 1: A series of imidazo[1,2-a]pyridine ，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２００８年，Vol.18，p.3656-60

【文献】 Buckley G. M. et al，IRAK-4 inhibitors. Part 1: A series of amides，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２００８年，Vol.18，p.3211-4

【文献】 Pawar, M. J. et al.，Synthesis of 2,4,5-trisubstituted pyrimidines，Indian Journal of Heterocyclic Chemistry，２０１０年，Vol.20, No.2，p.133-6

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４１７／０４

Ａ６１Ｋ ３１／３３−３１／８０

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

Ｃ０７Ｄ ４１７／１４

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下式：

【化1】

［式中：
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ^７であり；
Ｒは、Ｒ^１、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｏ−Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１−Ｒ^１、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^１、−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１、−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１−Ｒ^１、−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ^１、−ＮＲ^１１Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^１または−ＮＲ^１１−Ｒ^１であり；
Ｒ^１は、０〜４個のＲ^１ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ^１ａで置換されているＣ_２−６アルケニル、０〜３個のＲ^１ａで置換されているＣ_２−６アルキニル、０〜３個のＲ^１ａで置換されているＣ_３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ^１ａで置換されているＣ_６−１０アリール、０〜３個のＲ^１ａで置換されている、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する非芳香族の５〜１０員の環状基、または０〜３個のＲ^１ａで置換されている、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族の５〜１０員の環状基であり；
Ｒ^１ａは、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＳＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１１、−ＮＲ^ｂＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、０〜２個のＲ^ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ａで置換されている３〜１４員の炭素環、または−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ａで置換されている、炭素原子およびＮ、Ｏ、もしくはＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む非芳香族の５〜７員の環式基であり；
Ｒ^２は、０〜４個のＲ^２ａで置換されているＣ_６−１０アリール、０〜４個のＲ^２ａで置換されている、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する非芳香族の５〜１０員の環式基、または０〜４個のＲ^２ａで置換されている、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族の５〜１０員の環式基であり；
Ｒ^２ａは、各場合において独立して、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＳＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１１、−ＮＲ^ｂＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、０〜２個のＲ^ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜１個のＲ^ａで置換されている３〜１４員の炭素環、または−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜２個のＲ^ａで置換されている、各々、炭素原子およびＮ、Ｏ、もしくはＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、非芳香族もしくは芳香族の５〜７員の環式基から選択され；
Ｒ^３は、０〜３個のＲ^３ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ^３ａで置換されているＣ_２−６アルケニル、０〜３個のＲ^３ａで置換されているＣ_２−６アルキニル、０〜３個のＲ^３ａで置換されているＣ_３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ^３ａで置換されているＣ_６−１０アリール、０〜３個のＲ^３ａで置換されている、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する非芳香族の５〜１０員の環式基、または０〜３個のＲ^３ａで置換されている、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族の５〜１０員の環式基であり；
Ｒ^３ａは、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＳＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１１、−ＮＲ^ｂＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、０〜２個のＲ^ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜１個のＲ^ａで置換されている３〜１４員の炭素環、または−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜１個のＲ^ａで置換されている、各々、炭素原子およびＮ、Ｏ、もしくはＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、非芳香族もしくは芳香族の５〜７員の環式基であり；
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素、０〜１個のＲ^ｆで置換されているＣ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）−０〜３個のＲ^ｄで置換されているフェニル、または−（ＣＨ_２）−炭素原子およびＮ、Ｏ、もしくはＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む非芳香族の５〜７員の環式基から選択され；
Ｒ^６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＳＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１１、−ＮＲ^ｂＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、０〜２個のＲ^ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ａで置換されている３〜１４員の炭素環、または−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ａで置換されている、各々、炭素原子およびＮ、Ｏ、もしくはＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、非芳香族もしくは芳香族の５〜７員の環式基から選択され、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＳＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１１、−ＮＲ^ｂＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、０〜２個のＲ^ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ａで置換されている３〜１４員の炭素環、または−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ａで置換されている、各々、炭素原子およびＮ、Ｏ、もしくはＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、非芳香族もしくは芳香族の５〜７員の環式基から選択され、ただし、Ｒ^７が水素である場合、ｍは０ではなく、そして、ｍが０である場合、Ｒ^７は水素ではなく；
Ｒ^１１は、各場合において独立して、Ｒ^ｅ、０〜１個のＲ^ｆで置換されているＣ_１−４アルキル、ＣＨ_２−０〜３個のＲ^ｄで置換されているフェニル、または−（ＣＨ_２）−０〜３個のＲ^ｄで置換されている、各々、炭素原子およびＮ、Ｏ、もしくはＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、非芳香族もしくは芳香族の５〜７員の環式基であり；
あるいは、Ｒ^１１は、同一の窒素上の別のＲ^１１またはＲ^１と一緒になって結合して、置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、または４−（Ｃ_１−６アルキル）ピペラジニルを形成してもよく；
Ｒ^ａは、Ｒ^ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＮ、ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＳＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１１、−ＮＲ^ｂＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、０〜１個のＲ^ｆで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−３〜１４員の炭素環、または−（ＣＨ_２）_ｒ−炭素原子およびＮ、Ｏ、もしくはＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む非芳香族の５〜７員の環式基であり；あるいは、隣接したまたは同一の炭素原子上の２個のＲ^ａは、式−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−の環状アセタールを形成し、ここで、ｎは、１または２から選択され；
Ｒ^ｂは、Ｒ^ｅ、０〜２個のＲ^ｄで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜２個のＲ^ｄで置換されているＣ_３−６シクロアルキル、または（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ｄで置換されているフェニルであり；
Ｒ^ｃは、０〜１個のＲ^ｆで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、または−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ｆで置換されているフェニルであり；
Ｒ^ｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、−ＯＲ^ｅ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＮＲ^ｅＲ^ｅ、−ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、Ｃ_１−６アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ｆで置換されているフェニルであり；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、または−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ｆで置換されているフェニルから選択され；
Ｒ^ｆは、ハロ、ＮＨ_２、ＯＨ、またはＯ（Ｃ_１−_６アルキル）であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３、または４であり；および
ｍは、０、１、または２である］
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^２が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ピラゾロピリジニル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピリドピラジニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリダジニル、ピリドピラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、フタラジニル、キノリニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、ピロロピリジル、フロピリジル、イソインドリル、またはキナゾリニルであり、各基がＲ^２ａから選択される１〜４個の基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。

【請求項3】

ｍが０である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^４およびＲ^５が、両方とも水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。

【請求項5】

下式：

【化2】

［式中：
Ｒは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ^１または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１−Ｒ^１であり；
Ｒ^１は、０〜４個のＲ^１ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ^１ａで置換されているＣ_２−６アルケニル、０〜３個のＲ^１ａで置換されているＣ_２−６アルキニル、０〜３個のＲ^１ａで置換されているＣ_３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ^１ａで置換されているＣ_６−１０アリール、０〜３個のＲ^１ａで置換されている、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する非芳香族の５〜１０員の環状基、または０〜３個のＲ^１ａで置換されている、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族の５〜１０員の環式基であり；
Ｒ^１ａは、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＳＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１１、−ＮＲ^ｂＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、０〜２個のＲ^ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ａで置換されている３〜１４員の炭素環、または−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ａで置換されている、各々、炭素原子およびＮ、Ｏ、もしくはＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、非芳香族もしくは芳香族の５〜７員の環式基であり；
Ｒ^２は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ピラゾロピリジニル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピリドピラジニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリダジニル、ピリドピラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、フタラジニル、キノリニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、ピロロピリジル、フロピリジル、イソインドリル、またはキナゾリニルであり、各基はＲ^２ａから選択される１〜４個の基で置換されていてもよく；
Ｒ^２ａは、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＳＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１１、−ＮＲ^ｂＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、０〜２個のＲ^ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜１個のＲ^ａで置換されている３〜１４員の炭素環、または−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜１個のＲ^ａで置換されている、各々、炭素原子およびＮ、Ｏ、もしくはＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、非芳香族もしくは芳香族の５〜７員の環式基であり；
Ｒ^３は、０〜３個のＲ^３ａで置換されているＣ_１−６アルキル、またはＣ_３−７シクロアルキル、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、もしくはオキセタン環であり、各環は０〜３個のＲ^３ａで置換されていてもよく；
Ｒ^３ａは、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＳＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１１、−ＮＲ^ｂＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、０〜２個のＲ^ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜１個のＲ^ａで置換されている３〜１４員の炭素環、または−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜１個のＲ^ａで置換されている、炭素原子およびＮ、Ｏ、もしくはＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む非芳香族の５〜７員の環式基であり；
Ｒ^７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、−ＯＲ^ｅ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ｅＲ^ｅ、または−ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、０〜２個のＲ^ｄで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜２個のＲ^ｄで置換されているＣ_３−６シクロアルキル、または−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ｄで置換されているフェニルであり；
Ｒ^１１は、各場合において独立して、水素、０〜１個のＲ^ｆで置換されているＣ_１−４アルキル、−ＣＨ_２−０〜３個のＲ^ｄで置換されているフェニル、または−（ＣＨ_２）−０〜３個のＲ^ｄで置換されている、炭素原子およびＮ、Ｏ、もしくはＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む非芳香族の５〜７員の環式基であり；
Ｒ^ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＮ、ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＳＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１１、−ＮＲ^ｂＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−３〜１４員の炭素環、または−（ＣＨ_２）_ｒ−炭素原子およびＮ、Ｏ、もしくはＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む非芳香族の５〜７員の環式基であり、あるいは、隣接したまたは同一の炭素原子上の２個のＲ^ａは、式−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−の環状アセタールを形成し、ここで、ｎは、１または２から選択され；
Ｒ^ｂは、水素、０〜２個のＲ^ｄで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜２個のＲ^ｄで置換されているＣ_３−６シクロアルキル、または−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ｄで置換されているフェニルであり；
Ｒ^ｃは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、または−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ｆで置換されているフェニルであり；
Ｒ^ｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、−ＯＲ^ｅ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ、−ＮＲ^ｅＲ^ｅ、−ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、Ｃ_１−６アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ｆで置換されているフェニルであり；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、または−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ｆで置換されているフェニルであり；
Ｒ^ｆは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ_２、ＯＨ、またはＯ（Ｃ_１−６アルキル）であり；
ｒは、０、１、２、３、または４であり；および
ｐは、０、１、または２である］
を有する請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^２が、

【化3】

から選択され、各基が０〜４個のＲ^２ａで置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^２が、

【化4】

から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１−Ｒ^１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、

【化5】

から選択され、各基が０〜３個のＲ^１ａで置換されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。

【請求項11】

ＸがＣＲ^７であって、Ｒ^７が水素またはＣ_１−６アルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。

【請求項12】

ＸがＮである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。

【請求項13】

Ｒ^３が、０〜３個のＲ^３ａで置換されているＣ_１−６アルキルまたは０〜３個のＲ^３ａで置換されているフェニルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。

【請求項14】

請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。

【請求項15】

炎症疾患または自己免疫疾患を治療するための請求項１４記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（発明の分野）
本発明は、ＩＲＡＫ−４の調節を含む、キナーゼ阻害剤として有用な化合物に関する。本明細書では、複素環置換されたピリジル化合物、該化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が提供される。さらに、本発明は、キナーゼ調節に関連する病態の治療に有用である本発明に記載の少なくとも１種の化合物を含有する医薬組成物および哺乳類におけるＩＲＡＫ−４を含む、キナーゼの活性を阻害する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

（発明の背景）
Ｔｏｌｌ／ＩＬ−１受容体ファミリーメンバーは、炎症および宿主抵抗性の重要なレギュレーターである。Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）ファミリーは、細菌、菌類、寄生虫、およびウイルスを含む、感染性微生物から生じる分子パターンを認識する（Ｋａｗａｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．２０１０，Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１：３７３−３８４にてレビュー）。受容体に結合するリガンドは、Ｔｏｌｌ／ＩＬ−１受容体（ＴＩＲ）ドメインと称される、受容体における保存された細胞質モチーフに対するアダプター分子の二量化およびリクルートを誘導する。ＴＬＲ３は別として、全てのＴＬＲは、アダプター分子ＭｙＤ８８をリクルートする。ＩＬ−１受容体ファミリーはまた、細胞質ＴＩＲモチーフを含有し、リガンドが結合するとＭｙＤ８８をリクルートする（Ｓｉｍｓ，Ｊ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．２０１０，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０：８９−１０２にてレビュー）。

【0003】

セリン／トレオニンキナーゼのＩＲＡＫファミリーのメンバーは、ＭｙＤ８８との相互作用を介して受容体にリクルートされる。ファミリーは、４つのメンバーからなる。いくつかの根拠は、ＩＲＡＫ４が、ＭｙＤ８８依存性ＴＬＲおよびＩＬ−１Ｒファミリーメンバーを介してシグナル伝達を開始するのに重大かつ必須の役割を果たすことを示す。構造データは、ＩＲＡＫ４がＭｙＤ８８と直接相互作用し、続いて、下流シグナル伝達を促進するために受容体複合体にＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ２のいずれかをリクルートすることを裏付けるものである（Ｌｉｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｎａｔｕｒｅ ４６５：８８５−８９０）。ＩＲＡＫ４は、Ｅ３ユビキチンリガーゼＴＲＡＦ６に対するシグナル伝達を促進するためにＩＲＡＫ１を直接リン酸化し、セリン／トレオニンキナーゼＴＡＫ１の活性化をもたらし、続いて、ＮＦカッパーＢ経路およびＭＡＰＫカスケードの活性化をもたらす（Ｆｌａｎｎｅｒｙ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８０：１９８１−１９９１）。ＩＲＡＫ４発現を欠く一部のヒト患者が同定された（Ｐｉｃａｒｄ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９９：２０７６−２０７９）。これらの患者からの細胞は、ＴＬＲ３を除く全てのＴＬＲアゴニストならびにＩＬ−１βおよびＩＬ−１８を含むＩＬ−１ファミリーのメンバーに反応しない（Ｋｕ，Ｃ．．ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０４：２４０７−２４２２）。マウスにおけるＩＲＡＫ４の欠失は、ＩＬ−１、ＩＬ−１８およびＴＬＲ３を除く全てのＴＬＲ依存反応に強い阻害をもたらす（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｎａｔｕｒｅ ４１６：７５０−７５４）。対照的に、ＩＲＡＫ１（Ｔｈｏｍａｓ，Ｊ．Ａ．ｅｔ ａｌ．１９９９，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：９７８−９８４；Ｓｗａｎｔｅｋ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４３０１−４３０６）またはＩＲＡＫ２（Ｗａｎ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８４：１０３６７−１０３７５）のいずれかの欠失は、シグナル伝達の部分的消失をもたらす。さらに、ＩＲＡＫ４は、キナーゼ活性がシグナル伝達の開始に必要であることが示されているＩＲＡＫファミリーの唯一のメンバーである。キナーゼ不活型変種（ＫＤＫＩ）を有するマウスゲノムにおける野生型ＩＲＡＫ４の置換は、ＩＬ−１、ＩＬ−１８およびＴＬＲｆ３を除く全てのＴＬＲを含む、全てのＭｙＤ８８依存性受容体を介するシグナル伝達を減弱する（Ｋｏｚｉｃｚａｋ−Ｈｏｌｂｒｏ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２：１３５５２−１３５６０；Ｋａｗａｇｏｅ，Ｔ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０４：１０１３−１０２４；およびＦｒａｃｚｅｋ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８３：３１６９７−３１７０５）。

【0004】

野生動物と比較すると、ＩＲＡＫ４ ＫＤＫＩマウスは、多発性硬化症（Ｓｔａｓｃｈｋｅ，Ｋ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８３：５６８−５７７）、関節リウマチ（Ｋｏｚｉｃｚａｋ−Ｈｏｌｂｒｏ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，２００９，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．６０：１６６１−１６７１）、アテローム性動脈硬化症（Ｋｉｍ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８６：２８７１−２８８０およびＲｅｋｈｔｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｂｉｏｃｈ．Ｂｉｏｐｈ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．３６７：６４２−６４８）、および心筋梗塞（Ｍａｅｋａｗａ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，２００９ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １２０：１４０１−１４１４）のマウスモデルにおいて疾患重症度を大幅に低下した。記載されるように、ＩＲＡＫ４阻害剤は、全てのＭｙＤ８８依存性シグナル伝達を阻害する。ＭｙＤ８８依存性ＴＬＲは、多発性硬化症、関節リウマチ、循環器疾患、メタボリック・シンドローム、敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、自己免疫ブドウ膜炎、喘息、アレルギー、Ｉ型糖尿病、および同種移植の拒絶反応の発症に寄与することが示されている（Ｋｅｏｇｈ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．３２：４３５−４４２；Ｍａｎｎ，Ｄ．Ｌ．２０１１，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．１０８：１１３３−１１４５；Ｈｏｒｔｏｎ，Ｃ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｍｅｄ．Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｐｉｉ．４９８９８０；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊ．Ｈｅａｒｔ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌ．２４：１７２１−１７２９；およびＣａｒｉｏ，Ｅ．，２０１０，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．１６：１５８３−１５９７）。ＩＲＡＫ４阻害に感受性である、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫における腫瘍形成的に活性なＭｙＤ８８変異が同定された（Ｎｇｏ，ＶＮ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｎａｔｕｒｅ ４７０：１１５−１２１）。全ゲノム配列決定はまた、ＩＲＡＫ４阻害剤が白血病の治療にも有用性がありうることを示唆する、慢性リンパ性白血病に関連するＭｙＤ８８変異を同定した（Ｐｕｅｎｔｅ，Ｘ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｎａｔｕｒｅ ４７５：１０１−１０５）。

【0005】

ＴＬＲシグナル伝達の阻害に加えて、ＩＲＡＫ４阻害剤はまた、ＩＬ−１ファミリーのメンバーによるシグナル伝達を阻害する。ＩＬ−１の中和は、痛風；痛風性関節炎；２型糖尿病；自己炎症性疾患（ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人スティル病を含む）；全身性若年性突発性関節炎；脳卒中；ＧＶＨＤ；無症候性多発性骨髄腫；再発性心膜炎；骨関節炎；肺気腫を含む複数の疾患に有効であることが示されている（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ．，２０１１，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４１：１２０３−１２１７およびＣｏｕｉｌｌｉｎ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．，２００９．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８３：８１９５−８２０２）。アルツハイマー病のマウスモデルにおいて、ＩＬ−１受容体の阻害は、認知障害を改善し、タウ病変を軽減し、アミロイド−βのオリゴマー形態を減少させた（Ｋｉｔａｚａｗａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８７：６５３９−６５４９）。ＩＬ−１はまた、ＴＨ１７エフェクターＴ細胞サブセットの分化をもたらす、適応免疫と非常に関連することが示されている（Ｃｈｕｎｇ，Ｙ．，Ｃｈａｎｇ，Ｓ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ３０：５７６−５８７）。そのため、ＩＲＡＫ４阻害剤は、ＴＨ１７関連疾患（多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫ブドウ膜炎、および関節リウマチを含む）に効果があると予測されている（Ｗｉｌｋｅ，Ｃ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：６０３−６１）。
プロテインキナーゼの調節に関する治療によって効果をもたらしうる病態を考慮すると、プロテインキナーゼ、例えばＩＲＡＫ−４を調節しうる新規化合物およびこれらの化合物の使用方法が、種々の患者に対し実質的な治療効果を提供しうることはすぐに分かる。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｋａｗａｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．２０１０，Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１：３７３−３８４

【非特許文献2】Ｓｉｍｓ，Ｊ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．２０１０，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０：８９−１０２

【非特許文献3】Ｌｉｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｎａｔｕｒｅ ４６５：８８５−８９０

【非特許文献4】Ｆｌａｎｎｅｒｙ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８０：１９８１−１９９１

【非特許文献5】Ｐｉｃａｒｄ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９９：２０７６−２０７９

【非特許文献6】Ｋｕ，Ｃ．．ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０４：２４０７−２４２２

【非特許文献7】Ｓｕｚｕｋｉ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｎａｔｕｒｅ ４１６：７５０−７５４

【非特許文献8】Ｔｈｏｍａｓ，Ｊ．Ａ．ｅｔ ａｌ．１９９９，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：９７８−９８４

【非特許文献9】Ｓｗａｎｔｅｋ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４３０１−４３０６

【非特許文献10】Ｗａｎ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８４：１０３６７−１０３７５

【非特許文献11】Ｋｏｚｉｃｚａｋ−Ｈｏｌｂｒｏ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２：１３５５２−１３５６０

【非特許文献12】Ｋａｗａｇｏｅ，Ｔ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０４：１０１３−１０２４

【非特許文献13】Ｆｒａｃｚｅｋ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８３：３１６９７−３１７０５

【非特許文献14】Ｓｔａｓｃｈｋｅ，Ｋ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８３：５６８−５７７

【非特許文献15】Ｋｏｚｉｃｚａｋ−Ｈｏｌｂｒｏ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，２００９，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．６０：１６６１−１６７１

【非特許文献16】Ｋｉｍ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８６：２８７１−２８８０

【非特許文献17】Ｒｅｋｈｔｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｂｉｏｃｈ．Ｂｉｏｐｈ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．３６７：６４２−６４８

【非特許文献18】Ｍａｅｋａｗａ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，２００９ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １２０：１４０１−１４１４

【非特許文献19】Ｋｅｏｇｈ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．３２：４３５−４４２

【非特許文献20】Ｍａｎｎ，Ｄ．Ｌ．２０１１，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．１０８：１１３３−１１４５

【非特許文献21】Ｈｏｒｔｏｎ，Ｃ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｍｅｄ．Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｐｉｉ．４９８９８０

【非特許文献22】Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊ．Ｈｅａｒｔ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌ．２４：１７２１−１７２９

【非特許文献23】Ｃａｒｉｏ，Ｅ．，２０１０，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．１６：１５８３−１５９７

【非特許文献24】Ｎｇｏ，ＶＮ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｎａｔｕｒｅ ４７０：１１５−１２１

【非特許文献25】Ｐｕｅｎｔｅ，Ｘ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｎａｔｕｒｅ ４７５：１０１−１０５

【非特許文献26】Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ．，２０１１，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４１：１２０３−１２１７

【非特許文献27】Ｃｏｕｉｌｌｉｎ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．，２００９．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８３：８１９５−８２０２

【非特許文献28】Ｋｉｔａｚａｗａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８７：６５３９−６５４９

【非特許文献29】Ｃｈｕｎｇ，Ｙ．，Ｃｈａｎｇ，Ｓ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ３０：５７６−５８７

【非特許文献30】Ｗｉｌｋｅ，Ｃ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：６０３−６１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明は、ＩＲＡＫ−４を含むプロテインキナーゼの有効な阻害剤であることが見出された、新種の複素環置換されたピリジル化合物に関する。

【課題を解決するための手段】

【0008】

（発明の概要）
本明細書では、見出された複素環置換されたピリジル化合物として一般的に記載されうるキナーゼ活性のモジュレーターを提供する。

【0009】

本発明は、ＩＲＡＫ−４阻害剤として有用であり、そして、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療に有用である、式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを対象とする。

【0010】

本発明はまた、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを製造するための方法および中間体を提供する。

【0011】

本発明はまた、医薬的に許容される担体および少なくとも１種の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物を提供する。

【0012】

本発明はまた、ＩＲＡＫ−４の阻害方法であって、治療を必要とする宿主に治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。

【0013】

本発明はまた、増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療方法であって、治療を必要とする宿主に治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。

【0014】

好ましい実施態様は、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療方法であり、ここで、炎症疾患の治療がさらに一層好ましい。特に、炎症性疾患および自己免疫疾患には、限定されるものではないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植の拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患；グレーブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人スティル病、全身性若年性突発性関節炎、多発性硬化症、神経因性疼痛、痛風、および痛風性関節炎が含まれる。

【0015】

別の好ましい実施態様は、代謝性疾患（２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を含む）の治療方法である。

【0016】

本発明はまた、治療に用いるための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。

【0017】

本発明はまた、癌の治療のための医薬の製造のための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。

【0018】

本発明のこれらの特徴および他の特徴は、以下でその開示が続いていく中で拡大した形式で示されていく。

【発明を実施するための形態】

【0019】

（発明の実施態様の詳細な説明）
本明細書では、式（Ｉ）：

【化1】

［式中：
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ^７であり；
Ｒは、Ｒ^１、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｏ−Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１−Ｒ^１、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^１、−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１、−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１−Ｒ^１、−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ^１、−ＮＲ^１１Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^１、または−ＮＲ^１１−Ｒ^１であり；
Ｒ^１は、０〜４個のＲ^１ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ^１ａで置換されているＣ_２−６アルケニル、０〜３個のＲ^１ａで置換されているＣ_２−６アルキニル、０〜３個のＲ^１ａで置換されているＣ_３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ^１ａで置換されているＣ_６−１０アリール、０〜３個のＲ^１ａで置換されている、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環、または０〜３個のＲ^１ａで置換されている、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ^１ａは、水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＳＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１１、−ＮＲ^ｂＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、０〜２個のＲ^ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ａで置換されている３〜１４員の炭素環、または−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ａで置換されている、炭素原子およびＮ、Ｏ、もしくはＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環であり；
Ｒ^２は、０〜４個のＲ^２ａで置換されているＣ_６−１０アリール、０〜４個のＲ^２ａで置換されている、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環、０〜４個のＲ^２ａで置換されている、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ^２ａは、各場合において独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＳＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１１、−ＮＲ^ｂＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、０〜２個のＲ^ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜１個のＲ^ａで置換されている３〜１４員の炭素環、または−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜２個のＲ^ａで置換されている、各々、炭素原子およびＮ、Ｏ、もしくはＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜７員の複素環もしくはヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３は、０〜３個のＲ^３ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ^３ａで置換されているＣ_２−６アルケニル、０〜３個のＲ^３ａで置換されているＣ_２−６アルキニル、０〜３個のＲ^３ａで置換されているＣ_３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ^３ａで置換されているＣ_６−１０アリール、０〜３個のＲ^３ａで置換されている、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環、または０〜３個のＲ^３ａで置換されている、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ^３ａは、水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＳＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１１、−ＮＲ^ｂＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、０〜２個のＲ^ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜１個のＲ^ａで置換されている３〜１４員の炭素環、または−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜１個のＲ^ａで置換されている、各々、炭素原子およびＮ、Ｏ、もしくはＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜７員の複素環もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素、０〜１個のＲ^ｆで置換されているＣ_１−４アルキル、（ＣＨ_２）−０〜３個のＲ^ｄで置換されているフェニル、または−（ＣＨ_２）−炭素原子およびＮ、Ｏ、もしくはＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環から選択され；
Ｒ^６およびＲ^７は、各場合において独立して、水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＳＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１１、−ＮＲ^ｂＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、０〜２個のＲ^ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ａで置換されている３〜１４員の炭素環、または−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ａで置換されている、各々、炭素原子およびＮ、Ｏ、もしくはＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜７員の複素環もしくはヘテロアリールから選択され、ただし、Ｒ^６およびＲ^７は、両方とも水素ではなく；
Ｒ^１１は、各場合において独立して、Ｒ^ｅ、０〜１個のＲ^ｆで置換されているＣ_１−４アルキル、ＣＨ_２−０〜３個のＲ^ｄで置換されているフェニル、または−（ＣＨ_２）−０〜３個のＲ^ｄで置換されている、各々、炭素原子およびＮ、Ｏ、もしくはＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜７員の複素環もしくはヘテロアリールであり；
あるいは、Ｒ^１１は、同一の窒素原子上の別のＲ^１１、Ｒ^１、またはＲ^２と一緒になって結合して、所望により置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、または４−（Ｃ_１−６アルキル）ピペラジニルを形成してもよく；
Ｒ^ａは、Ｒ^ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＮ、ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＳＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１１、−ＮＲ^ｂＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、０〜１個のＲ^ｆで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−３〜１４員の炭素環、または−（ＣＨ_２）_ｒ−炭素原子およびＮ、Ｏ、もしくはＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環であり；あるいは、隣接したまたは同一の炭素原子上の２個のＲ^ａは、式−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−の環状アセタールを形成し、ここで、ｎは、１または２から選択され；
Ｒ^ｂは、Ｒ^ｅ、０〜２個のＲ^ｄで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜２個のＲ^ｄで置換されているＣ_３−６シクロアルキル、または（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ｄで置換されているフェニルであり；
Ｒ^ｃは、０〜１個のＲ^ｆで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、または（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ｆで置換されているフェニルであり；
Ｒ^ｄは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、−ＯＲ^ｅ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＮＲ^ｅＲ^ｅ、−ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、Ｃ_１−６アルキル、または（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ｆで置換されているフェニルであり；
Ｒ^ｅは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、または（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ｆで置換されているフェニルから選択され；
Ｒ^ｆは、水素、ハロ、ＮＨ_２、ＯＨ、またはＯ（Ｃ_１−_６アルキル）であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３、または４であり；および
ｍは、０、１、または２である］
で示される化合物から選択される少なくとも１種の化学エンティティまたはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。

【0020】

別の実施態様において、Ｒ^２がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ピラゾロピリジニル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピリドピラジニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリダジニル(imdazopyridazinyl)、ピリドピラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、フタラジニル、キノリニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、ピロロピリジル、フロピリジル、イソインドリル、またはキナゾリニルであり、各基がＲ^２ａから選択される１〜４個の基で置換されている、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。

【0021】

別の実施態様において、ｍが０である、式Ｉの化合物が提供される。

【0022】

別の実施態様において、Ｒ^４およびＲ^５が両方とも水素である、式Ｉの化合物が提供される。

【0023】

別の実施態様において、式：

【化2】

［式中：
Ｒは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ^１または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１−Ｒ^１であり；
Ｒ^１は、０〜４個のＲ^１ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ^１ａで置換されているＣ_２−６アルケニル、０〜３個のＲ^１ａで置換されているＣ_２−６アルキニル、０〜３個のＲ^１ａで置換されているＣ_３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ^１ａで置換されているＣ_６−１０アリール、０〜３個のＲ^１ａで置換されている、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロサイクリル、または０〜３個のＲ^１ａで置換されている、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ^１ａは、水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＳＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１１、−ＮＲ^ｂＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、０〜２個のＲ^ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ａで置換されている３〜１４員の炭素環、または−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ａで置換されている、各々、炭素原子およびＮ、Ｏ、もしくはＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜７員の複素環もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ピラゾロピリジニル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピリドピラジニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリダジニル、ピリドピラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、フタラジニル、キノリニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、ピロロピリジル、フロピリジル、イソインドリル、またはキナゾリニルであり、各基は、Ｒ^２ａから選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｒ^２ａは、水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＳＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１１、−ＮＲ^ｂＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、０〜２個のＲ^ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜１個のＲ^ａで置換されている３〜１４員の炭素環、または−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜１個のＲ^ａで置換されている、各々、炭素原子およびＮ、Ｏ、もしくはＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜７員の複素環もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ^３は、０〜３個のＲ^３ａで置換されているＣ_１−６アルキル、またはＣ_３−７シクロアルキル、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、もしくはオキセタン環であり、各環は０〜３個のＲ^３ａで所望により置換されていてもよく；
Ｒ^３ａは、水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＳＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１１、−ＮＲ^ｂＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、０〜２個のＲ^ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜１個のＲ^ａで置換されている３〜１４員の炭素環、または−（ＣＨ_２）_ｒ−０〜１個のＲ^ａで置換されている、炭素原子およびＮ、Ｏ、もしくはＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環であり；
Ｒ^７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、−ＯＲ^ｅ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ｅＲ^ｅ、または−ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、０〜２個のＲ^ｄで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜２個のＲ^ｄで置換されているＣ_３−６シクロアルキル、または（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ｄで置換されているフェニルであり；
Ｒ^１１は、各場合において独立して、水素、０〜１個のＲ^ｆで置換されているＣ_１−４アルキル、ＣＨ_２−０〜３個のＲ^ｄで置換されているフェニル、または−（ＣＨ_２）−０〜３個のＲ^ｄで置換されている、Ｎ、Ｏ、もしくはＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環であり；
Ｒ^ａは、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＮ、ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＳＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１１、−ＮＲ^ｂＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｒ−３〜１４員の炭素環、または−（ＣＨ_２）_ｒ−炭素原子およびＮ、Ｏ、もしくはＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環であり、あるいは、隣接したまたは同一の炭素原子上の２個のＲ^ａは、式−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−の環状アセタールを形成し、ここで、ｎは１または２から選択され；
Ｒ^ｂは、水素、０〜２個のＲ^ｄで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜２個のＲ^ｄで置換されているＣ_３−６シクロアルキル、または（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ｄで置換されているフェニルであり；
Ｒ^ｃは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、または（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ｆで置換されているフェニルであり；
Ｒ^ｄは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、−ＯＲ^ｅ、−（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ、−ＮＲ^ｅＲ^ｅ、−ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、Ｃ_１−６アルキル、または（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ｆで置換されているフェニルであり；
Ｒ^ｅは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、または（ＣＨ_２）_ｒ−０〜３個のＲ^ｆで置換されているフェニルであり；
Ｒ^ｆは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ_２、ＯＨ、またはＯ（Ｃ_１−_６アルキル）であり；
ｒは、０、１、２、３、または４であり；および
ｐは、０、１、または２である］
を有する化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。

【0024】

別の実施態様において、Ｒ^２が、

【化3】

から選択され、各基が０〜４個のＲ^２ａで置換されている、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。

【0025】

さらにより好ましい実施態様において、Ｒ^２ａが、水素、＝Ｏ、Ｃ_１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣ_１−６アルキル、ピリジル、モルホリニル、オキサゾリル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−６アルキル、ＣＮ、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−６アルキル、Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）、ＯＨ、またはＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個の環原子を有する５〜６員の複素環から選択される、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。

【0026】

より好ましい実施態様において、Ｒ^２ａが、各場合において独立して、フルオロ、クロロ、＝Ｏ、−ＯＨ、ＯＭｅ、水素、ＣＯ_２Ｅｔ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ピリジル、モルホリニル、またはオキサゾリルから１〜４個の基を選択される、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。

【0027】

さらに別のより好ましい実施態様において、Ｒ^２が、

【化4-1】

【化4-2】

から選択される、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。

【0028】

別の実施態様において、Ｒ^２が、

【化5】

から選択される、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。

【0029】

別の実施態様において、Ｒ^２が、

【化6】

から選択される、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。

【0030】

さらなる実施態様において、Ｒが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、

【化7】

から選択され、各基が０〜３個のＲ^１ａで置換されている、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。

【0031】

さらなる好ましい実施態様において、Ｒ^１ａが、各場合において独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｎＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、＝Ｏ、アシル、ＮＨ_２、Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）フェニル、−（ＣＨ_２）_ｎモルホリニル、−（ＣＨ_２）_ｎフェニル、−（Ｃ_２）_ｎベンゾジオキソ、−（ＣＨ_２）_ｎピロリジニル、−（ＣＨ_２）_ｎピリミジニル、−（ＣＨ_２）_ｎピリジル、−（ＣＨ_２）_ｎピペリジニル、−（ＣＨ_２）_ｎジアザパニルから選択され、各基が、Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、−ＮＨ（アシル）、ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＯＣ_１-６アルキル、アシル、ＣＮ、ＯＨ、ピペリジニル、ピリジル、モルホリニル、ピロリジニル、またはピリミジニルから選択される１〜３個の基で所望によりさらに置換されていてもよく、ここで、ｎは０、１、２、３、または４から選択される、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。

【0032】

より好ましい実施態様において、Ｒ^１ａが、以下：

【化8-1】

【化8-2】

から選択される、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。

【0033】

別の実施態様において、ＸがＣＲ^７であって、Ｒ^７が水素またはＣ_１−６アルキルである、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。

【0034】

別の実施態様において、ＸがＮである、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。

【0035】

さらに別の実施態様において、Ｒ^３が、０〜３個のＲ^３ａで置換されているＣ_１−６アルキルまたは０〜３個のＲ^３ａで所望により置換されていてもよいフェニルである、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。

【0036】

別の好ましい実施態様において、Ｒ^３がＣ_１−６アルキルから選択される（好ましくは、Ｒ^３がイソプロピルである）、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。

【0037】

別の実施態様において、１種またはそれ以上の式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物が提供される。

【0038】

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、キナーゼ調節（ＩＲＡＫ−４の調節（特に、阻害）を含む）に関連する疾患の治療に有用な医薬組成物を対象とする。

【0039】

さらに、本発明は、キナーゼ調節（ＩＲＡＫ−４の調節を含む）に関連する疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む、方法に関する。

【0040】

本発明はまた、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを製造するための方法および中間体を提供する。

【0041】

本発明はまた、増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする宿主に治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法（または、これらの疾患の治療のための医薬の製造のための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用）を提供する。

【0042】

本発明はまた、疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、該疾患がクローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植の拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患；グレーブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人スティル病、全身性若年性突発性関節炎、多発性硬化症、神経因性疼痛、痛風、および痛風性関節炎である、方法（または、これらの疾患の治療のための医薬の製造のための、本発明の化合物またはその互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用）を提供する。

【0043】

本発明はまた、代謝性疾患の治療方法であって、該疾患が、２型糖尿病またはアテローム性動脈硬化症から選択される、方法（または、これらの疾患の治療のための医薬の製造のための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用）を提供する。

【0044】

さらに、本発明はまた、病態の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、該病態が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、眼内血管新生、および乳児血管腫、Ｂ細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性血管炎、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症（ＭＳ）、移植片拒絶反応、Ｉ型糖尿病、膜性腎炎、炎症性腸疾患、自己免疫溶血性貧血、自己免疫甲状腺炎、寒冷および温暖凝集素症、エヴァンズ症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害、尋常性天疱瘡または喘息から選択される、方法（または、これらの病態の治療のための医薬の製造のための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用）を提供する。

【0045】

本発明はまた、関節リウマチの治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法（または、関節リウマチの治療のための医薬の製造のための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用）を提供する。

【0046】

本発明はまた、ＴＬＲ／ＩＬ−１介在性疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法（または、これらの疾患の治療のための医薬の製造のための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくはプロドラッグの使用）を提供する。

【0047】

本発明はまた、ＴＬＲ／ＩＬ−１介在性疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、該ＴＬＲ／ＩＬ−１介在性疾患が、ＩＲＡＫ−４から選択されるキナーゼによって調節される疾患である、方法（または、これらの疾患の治療のための医薬の製造のための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用）を提供する。

【0048】

本発明はまた、疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩を他の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。

【0049】

本発明はまた、治療に用いるための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。

【0050】

別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例示化合物または例示化合物の組み合わせまたは本明細書に記載の他の実施態様から選択される。

【0051】

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および１種またはそれ以上の活性成分を含む医薬組成物を対象とする。

【0052】

別の実施態様において、本発明は、ケモカインまたはケモカイン受容体活性の調節方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物および１種またはそれ以上の活性成分を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を対象とする。

【0053】

別の実施態様において、本発明は、ＣＣＲ−１受容体活性の調節方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物および１種またはそれ以上の活性成分を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を対象とする。

【0054】

別の実施態様において、化合物は、下記のＩＲＡＫ−４アッセイにおいてＩＣ_５０＜１０００ｎＭを有する。

【0055】

本発明は、その精神または本質的特性から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうる。本発明は、本明細書に記載の発明の好ましい態様および／または実施態様の全ての組み合わせを包含する。本発明の任意のおよび全ての実施態様が、さらなるより好ましい実施態様を記載するためにその他の実施態様または複数の実施態様と組み合わせてもよいことが理解されている。好ましい実施態様の個々の要素が、その各独立した好ましい実施態様であることも理解されるべきである。さらに、実施態様の任意の要素は、さらなる実施態様を記載するために任意の実施態様から任意のおよび全ての他の要素と組み合わせられることを意味している。

【0056】

（発明の詳細な説明）
以下は、本明細書および添付の特許請求の範囲にて用いられる用語の定義である。本明細書における基または用語に定められている最初の定義は、特に明記しない限り、個々にまたは別の基の一部として、本明細書および特許請求の範囲全体の基または用語に適用する。

【0057】

本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉中心を有しうる。特に明記しない限り、本発明の化合物の全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）形態およびラセミ形態は、本発明に含まれる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多数の幾何異性体もまた、本願化合物に含まれ得、そして、全ての該安定な異性体が本発明において考慮されている。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、記載されており、異性体の混合物としてまたは個々の異性体として単離されうる。本発明は、光学活性体またはラセミ体で単離されうる。例えば、ラセミ体の分割によるまたは光学活性な出発物質からの合成による、光学活性体を調製する方法は、当該分野にて周知である。特定の立体化学または異性体が明確に示されていない限り、構造の全てのキラル、（エナンチオマーおよびジアステレオマー）形態およびラセミ形態ならびに全ての幾何形態が対象となる。

【0058】

任意の変数（例えば、Ｒ^３）が、化合物の任意の構成要素または式において１回以上出現する場合、その定義は、各場合において、他のあらゆる場合のその定義から独立している。したがって、例えば、基が０〜２個のＲ^３で置換されていることを示す場合、前記基は、最大２個のＲ^３基で所望により置換されていてもよく、各場合のＲ^３は、独立して、Ｒ^３の定義から選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ、許容される。

【0059】

置換基への結合が、環中の２個の原子を連結する結合と交差するように示される場合、該置換基は、環上の任意の原子と結合しうる。置換基が、該置換基が所定の式の化合物の残りと結合する原子を示すことなく列挙される場合、該置換基は、該置換基中の任意の原子を介して結合しうる。置換基および／または変数の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ、許容される。

【0060】

本発明の化合物に窒素原子（例えば、アミン）が存在する場合には、これらは、酸化剤（例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理して、Ｎ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物を得ることができる。したがって、全ての示されたおよび強調された窒素原子は、示された窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含すると考えられている。

【0061】

当該分野にて用いられる変換にしたがって、

【化9】

は、核または骨格構造に対する部分または置換基の結合点である結合を示すために本明細書において構造式として用いられる。

【0062】

２個の文字または記号の間にないダッシュ記号「−」は、置換基の結合点を示すために用いられる。例えば、−ＣＯＮＨ_２は、炭素原子を介して結合する。

【0063】

式Ｉの化合物の特定の部分（例えば、所望により置換されていてもよいヘテロアリール基）に関する用語「所望により置換されていてもよい」は、０個、１個、２個、またはそれ以上の置換基を有する部分を示す。例えば、「所望により置換されていてもよいアルキル」は、以下に定義される、「アルキル」および「置換されたアルキル」の両方を包含する。１個またはそれ以上の置換基を含有する任意の基に関して、該基が、立体的に実施不可能、合成的に実施可能および／または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入することを意図とするものではないことを当業者は分かるであろう。

【0064】

本明細書に用いられる、用語「少なくとも１種の化学エンティティ」は、用語「化合物」と置換可能である。

【0065】

本明細書に用いられる、用語「アルキル」または「アルキレン」は、所定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする。例えば、「Ｃ_１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、およびＣ_１０アルキル基を含むことを意図とする。さらに、例えば、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキル基は、置換されていないかまたは１個もしくはそれ以上のその水素が別の化学基で置き換えられるように置換されうる。アルキル基の例として、限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが挙げられる。

【0066】

「アルケニル」または「アルケニレン」は、鎖中の任意の安定な点で生じうる１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する、直線または分枝構造のいずれかの炭化水素鎖を含むことを意図とする。例えば、「Ｃ_２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６アルケニル基を含むことを意図とする。アルケニルの例として、限定されるものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどが挙げられる。

【0067】

「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖中の任意の安定な点で生じうる１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する、直線または分枝構造のいずれかの炭化水素鎖を含むことを意図とする。例えば、「Ｃ_２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６アルキニル基；例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを含むことを意図とする。

【0068】

表示「ＣＯ_２」が本明細書にて用いられる場合、これは、基：

【化10】

を示すことを意図とすることを当業者は理解するであろう。

【0069】

「アリールアルキル」のように、用語「アルキル」が別の基と一緒に用いられる場合、該接続詞は、置換されたアルキルを含有する少なくとも１個の置換基をより具体的に定義する。例えば、「アリールアルキル」は、少なくとも１個の置換基がアリール、例えばベンジルである、上記の置換されたアルキルを示す。したがって、用語アリール（Ｃ_０−４）アルキルは、少なくとも１個のアリール置換基を有する置換された低級アルキルを含み、また、別の基に直接結合するアリール、すなわち、アリール（Ｃ_０）アルキルも含む。用語「ヘテロアリールアルキル」は、少なくとも１個の置換基がヘテロアリールである、上記の置換されたアルキル基を示す。

【0070】

置換されたアルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基について言及する場合、これらの基は、置換されたアルキル基について上記した、１〜３個の置換基で置換されている。

【0071】

用語「アルコキシ」は、本明細書に記載の、アルキルまたは置換されたアルキルで置換されている酸素原子を示す。例えば、用語「アルコキシ」には、基−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどが含まれる。「低級アルコキシ」は、１〜４個の炭素を有するアルコキシを示す。

【0072】

全ての基（例えば、アルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキルを含む）の選択は、安定な化合物を提供するために当業者によって行われることを理解すべきである。

【0073】

本明細書に用いられる、用語「置換された」は、所定の原子または基上の任意の１個またはそれ以上の水素を、所定の基を選択して置き換えることを意味する、ただし、通常の所定の原子価は超えない。置換基がオキソ、またはケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は、芳香族部分に存在していない。特に明記しない限り、置換基は、コア構造中に命名される。例えば、（シクロアルキル）アルキルが可能な置換基として記載されている場合、コア構造に対する該置換基の結合点は、アルキル部分にあることを理解すべきである。本明細書に用いられる、環二重結合は、２個の隣接した環原子間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。

【0074】

置換基および／または変数の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ、許容される。安定な化合物または安定な構造は、有用な純度での反応混合物からの単離、次いで、有効な治療剤への製剤化をもたらすのに十分強固である化合物を意味する。本願化合物が、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含有しないことが好ましい。

【0075】

用語「シクロアルキル」は、単環系、二環系または多環系を含む、環状アルキル基を示す。Ｃ_３−７シクロアルキルは、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、およびＣ_７シクロアルキル基を含むことを意図とする。シクロアルキル基の例として、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。本明細書に用いられる、「炭素環」または「炭素環残基」は、任意の安定な３、４、５、６、もしくは７員の単環式もしくは二環式環または７、８、９、１０、１１、１２、もしくは１３員の二環式環もしくは三環式環（そのいずれかは、飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい）を意味することを意図とする。該炭素環の例として、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記のように、架橋環はまた、炭素環の定義に含まれる（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）。特に明記しない限り、好ましい炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルである。用語「炭素環」が用いられる場合、それは「アリール」を含むことを意図とする。１個またはそれ以上の炭素原子が２個の隣接していない原子と結合する場合、架橋環が生じる。好ましい架橋は、１個または２個の炭素原子である。架橋は常に、単環式環を二環式環に変換することが知られている。環が架橋する場合、環に示される置換基はまた、架橋上に存在しうる。

【0076】

用語「アリール」は、環部分において６ないし１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基、例えばフェニル、およびナフチル基を示し、その各々は置換されていてもよい。

【0077】

したがって、式（Ｉ）の化合物において、用語「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなど、ならびに以下の環系：

【化11】

などが含まれ、環（複数可）の任意の利用可能な原子で所望により置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および

【化12】

が含まれる。

【0078】

用語「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを示す。

【0079】

用語「ハロアルキル」は、１個またはそれ以上のハロ置換基を有する置換されたアルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」には、モノ、ジ、およびトリフルオロメチルが含まれる。

【0080】

用語「ハロアルコキシ」は、１個またはそれ以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」には、ＯＣＦ_３が含まれる。

【0081】

したがって、アリール基の例として、

【化13】

などが挙げられ、任意の利用可能な炭素または窒素原子で所望により置換されていてもよい。好ましいアリール基は、所望により置換されていてもよいフェニルである。

【0082】

用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロサイクリック」、または「ヘテロサイクリル」は、相互に用いられてもよく、置換および非置換の非芳香族の３員ないし７員の単環式基、７員ないし１１員の二環式基、および１０員ないし１５員の三環式基を示し、少なくとも１個の環は少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有し、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有するそのような基の各環は、１個または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含有しうる、ただし、各環のヘテロ原子の総数は４個以下であり、さらに、環は少なくとも１個の炭素原子を含有する。窒素および硫黄原子は所望により酸化されてもよく、窒素原子は所望により四級化されてもよい。二環式基および三環式基をもたらす縮合環は、炭素原子のみを含有していてもよく、飽和、部分飽和、または不飽和であってもよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合されてもよい。用語「複素環」には、「ヘテロアリール」基が含まれる。価数が及ぶ限り、前記のさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロである場合には、それは所望により＝Ｏ（オキソ）でさらに置換されていてもよい。

【0083】

単環式ヘテロサイクリル基の例として、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、１−ピリドニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどが挙げられる。二環式ヘテロシクロ基の例として、キヌクリジニルが挙げられる。さらなる単環式ヘテロサイクリル基には、

【化14】

が含まれる。

【0084】

用語「ヘテロアリール」は、置換および非置換の芳香族の５員または６員の単環式基、９員または１０員の二環式基、および少なくとも１個の環に少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する１１員ないし１４員の三環式基を示し、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含有しうる、ただし、各環におけるヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を有する。二環式基および三環式基をもたらす縮合環は、炭素原子のみを含有していてもよく、飽和、部分飽和、または不飽和であってもよい。窒素および硫黄原子は所望により酸化されてもよく、窒素原子は所望により四級化されてもよい。二環または三環であるヘテロアリール基は、少なくとも１個の全芳香族環を含んでいなければならないが、他の縮合環または複数の環は、芳香族または非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合されてもよい。価数が及ぶ限り、前記のさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロである場合には、それは所望により＝Ｏ（オキソ）でさらに置換されていてもよい。

【0085】

単環式ヘテロアリールの例として、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが挙げられる。

【0086】

二環式ヘテロアリール基の例として、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。

【0087】

三環式ヘテロアリール基の例として、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。

【0088】

式（Ｉ）の化合物において、好ましいヘテロアリール基には、

【化15】

などが含まれ、任意の利用可能な炭素または窒素原子で所望により置換されていてもよい。

【0089】

特に明記しない限り、具体的に命名されたアリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニル）またはヘテロアリール（例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、およびフリル）について言及する場合、該言及は、必要に応じて、上記のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリール基に示されるものから選択される、０〜３個、好ましくは０〜２個の置換基を有する環を含むことを意図とする。

【0090】

用語「カルボサイクリル」または「カルボサイクリック」は、全ての環の全原子が炭素である、飽和または不飽和の単環式または二環式環を示す。したがって、該用語には、シクロアルキルおよびアリール環が含まれる。単環式炭素環は、３〜６個の環原子を有し、さらにより典型的には５または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配置されている、７〜１２個の環原子、あるいは、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置されている、９または１０個の環原子を有する。単環式および二環式炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、フェニルおよびナフチルが挙げられる。該炭素環は、置換されていてもよく、その場合、置換基は、上記のシクロアルキルおよびアリール基のものから選択される。

【0091】

用語「ヘテロ原子」には、酸素、硫黄および窒素が含まれる。

【0092】

環または基を示すために用語「不飽和」が本明細書にて用いられる場合、該環または基は、完全に不飽和であってもよくまたは部分的に不飽和であってもよい。

【0093】

本明細書において、その基および置換基は、安定な部分および化合物ならびに医薬的に許容される化合物として有用な化合物ならびに／または医薬的に許容される化合物を製造するのに有用な中間体化合物を得るために当業者によって選択されうる。

【0094】

式（Ｉ）の化合物は、（イオン化しない）遊離型で存在しうるかまたは本発明の範囲でもある塩を形成しうる。特に明記しない限り、本願化合物に関する言及は、遊離型およびその塩に関する言及を含むものと理解される。用語「塩（複数可）」は、無機および／または有機酸および塩基と形成される酸性塩および／または塩基性塩を意味する。さらに、用語「塩（複数可）」は、例えば、式（Ｉ）の化合物が、塩基性部分、例えばアミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環、と酸性部分、例えばカルボン酸の両方を含有する場合には、両性イオン（内塩）を含みうる。医薬的に許容される（すなわち、無毒性で生理学的に許容される）塩、例えば、カチオンが塩の毒性または生物活性に大きく寄与しない、許容される金属塩およびアミン塩などが好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、調製の間に利用されうる単離または精製工程において有用でありうるので、本発明の範囲であると考えられている。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、媒体、例えば塩を沈殿させるものまたは水性媒体中で、式（Ｉ）の化合物をある量、例えば同量の酸または塩基と反応させ、次いで、凍結乾燥させることによって、形成されうる。

【0095】

酸付加塩の例として、酢酸塩（例えば、酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸と形成されるもの）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、（塩酸と形成される）塩酸塩、（臭化水素と形成される）臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、（マレイン酸と形成される）マレイン酸塩、（メタンスルホン酸と形成される）メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸と形成されるもの）、スルホン酸塩（例えば、本明細書に記載のもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。

【0096】

塩基性塩の例として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩；バリウム塩、亜鉛塩、およびアルミニウム塩；有機塩基との塩（例えば、有機アミン）、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは同様の医薬的に許容されるアミンとの塩ならびにアミノ酸、アルギニン、リジンなどとの塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、物質、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などで四級化されうる。好ましい塩には、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が含まれる。

【0097】

語句「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な効果／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適している、化合物、物質、組成物、および／または剤形を示すために本明細書では用いられる。

【0098】

本明細書に用いられる、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を製造することによって修飾される、開示された化合物の誘導体を示す。医薬的に許容される塩の例として、限定されるものではないが、塩基性基、例えばアミンの無機酸塩または有機酸塩；および酸性基、例えばカルボン酸のアルカリ塩または有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩には、通常の無毒性塩または例えば、無毒性の無機酸もしくは有機酸から形成される親化合物の第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、該通常の無毒性塩には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸から生じたもの；および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などから調製された塩が含まれる。

【0099】

本発明の医薬的に許容される塩は、慣習的化学方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成されうる。一般に、該塩は、水もしくは有機溶媒、またはその２種の混合液中でこれらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態と化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって調製されうる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適当な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０（その開示は本明細書によって引用される）にて見出される。

【0100】

本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかとして考えられている。立体異性体には、１個またはそれ以上のキラル原子を保有する光学異性体である化合物、ならびに１個またはそれ以上の結合まわりの制限された回転による光学異性体（アトロプ異性体）である化合物が含まれる。本発明に記載の化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。それは、特に、ラセミ体および所定の活性を有する単離された光学異性体を包含する。ラセミ体は、物理的方法、例えば分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などによって分割されうる。個々の光学異性体は、慣習的方法、例えば光学活性酸との塩形成、次いで、結晶化からのラセミ化合物から得られうる。

【0101】

本発明は、本願化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図とする。同位体には、同一の原子番号であるが、異なる質量数を有する原子が含まれる。限定することなく、一般例によれば、水素の同位体には、ジュウテリウムおよびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、^１３Ｃおよび^１４Ｃが含まれる。本発明の同位体標識化合物は、一般に、それ以外には用いられない非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いて、当業者に周知の慣習的技法によってまたは本明細書に記載のものに類似の方法によって調製されうる。

【0102】

本願化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、考慮されている。用語「プロドラッグ」は、対象に投与すると、式（Ｉ）の化合物、および／またはその塩および／または溶媒和物を得るために、代謝的または化学的プロセスによって化学変換される化合物を意味する。生物活性剤（すなわち、式（Ｉ）の化合物）を得るためにインビボで変換される任意の化合物は、本発明の範囲および精神内のプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含有する化合物は、式（Ｉ）の化合物その物を得るために体内で加水分解されることでプロドラッグとして機能する生理学的に加水分解可能なエステルを形成しうる。多くの場合における加水分解は消化酵素の影響下で主に起こるので、該プロドラッグは、好ましくは、経口投与される。非経口投与は、エステル自身が活性である場合、または、加水分解が血中で起こるような場合に用いられうる。式（Ｉ）の化合物の生理的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ_１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキル、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ_１−６アルキル、例えばメトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル、ならびに例えばペニシリンおよびセファロスポリン分野において、用いられる他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。該エステルは、当該分野において既知の慣習的技法によって調製されうる。

【0103】

プロドラッグの種々の形態は、当該分野において周知である。該プロドラッグ誘導体の例については、
ａ） Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによって編集された、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）およびＫ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．によって編集された、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１１２，ｐｐ．３０９−３９６（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ） Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによって編集された、Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｐｐ．１１３−１９１（１９９１）；および
ｃ） Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．８，ｐｐ．１−３８（１９９２）
（各々、本明細書によって引用される）を参照のこと。

【0104】

式（Ｉ）の化合物およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に転位され、その結果、分子の原子間化学結合が再配置される、それらの互変異性体として存在しうる。全ての互変異性体が存在しうる限り、それらは本発明の範囲に含まれると理解すべきである。さらに、本願化合物は、トランス異性体およびシス異性体を有しうる。

【0105】

式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）もまた、本発明の範囲にあることをさらに理解すべきである。溶媒和の方法は、一般に、当該分野において周知である。

【0106】

有用性
本発明の化合物は、キナーゼ活性を調節する（ＩＲＡＫ−４の調節を含む）。本発明の化合物によって調製されうる他の種類のキナーゼ活性には、限定されるものではないが、Ｐｅｌｌｅ／ＩＲＡＫファミリーおよびその変種が含まれる。

【0107】

したがって、式（Ｉ）の化合物は、キナーゼ活性の調節、特にＩＲＡＫ−４活性の選択的阻害またはＩＲＡＫおよび他のＰｅｌｌｅファミリーキナーゼの阻害に関連する病態を治療するのに有用である。かかる病態には、サイトカインレベルが細胞内シグナル伝達によって調節される、ＴＬＲ／ＩＬ−１ファミリー受容体関連疾患が含まれる。さらに、式（Ｉ）の化合物は、ＩＲＡＫ−４活性の有益な選択性を有する、好ましくは少なくとも２０倍から１，０００倍以上の選択性を有する。

【0108】

本明細書に用いられる、用語「治療すること」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける病状の治療を包含し、（ａ）特に、哺乳類が病状に罹患しやすいが、罹患しているとまだ診断されていない場合に、該哺乳類における病状の発症を阻止することまたは遅延させること；（ｂ）病状を抑制すること、すなわち、その発症を阻むこと；および／または（ｃ）症状または病状を完全にまたは一部低減させること、および／または、疾患または障害および／もしくはその症状を軽減、改善、緩和または治療することを含む。

【0109】

ＩＲＡＫ−４選択的阻害剤としてそれらの活性を考慮すると、式（Ｉ）の化合物は、ＴＬＲ／ＩＬ−１ファミリー受容体関連疾患、限定されるものではないが、炎症性疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植の拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患；自己免疫疾患、例えばグレーブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬；自己炎症性疾患（ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人スティル病、全身性若年性突発性関節炎、痛風、痛風性関節炎を含む）；代謝性疾患（２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞を含む）；破壊性骨障害(destructive bone disorder)、例えば骨吸収疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害；増殖性障害、例えば急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病；血管形成障害、例えば血管形成障害（固形腫瘍、眼内血管新生、および乳児血管種を含む）；感染症、例えば敗血症、敗血症ショック、および細菌性赤痢；神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷、腫瘍性およびウイルス性疾患、例えば転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、およびＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳに起因する神経変性疾患それぞれ治療するのに有用である。

【0110】

より具体的には、本願化合物で治療されうる特定の病態または疾患には、限定されるものではないが、膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫胃炎、糖尿病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫好中球減少、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシンによって誘発される炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵β細胞疾患；広範な好中球浸潤を特徴とする疾患；リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、脳マラリア、慢性炎症性肺疾患、ケイ肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収性疾患、同種移植の拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に続発する悪液質、ケロイド形成(meloid formation)、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱(pyresis)、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症ショック、および細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷に起因する神経変性疾患；血管形成障害（固形腫瘍、眼内血管新生、および乳児血管種を含む）；ウイルス性疾患（急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、およびヘルペスを含む）；脳卒中、心筋虚血、脳卒中／心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管性肥厚化、心臓および腎臓の再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒血症および／または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンダーゼ−２(prostaglandin endoperoxidase syndase-2)に関連する病態、および尋常性天疱瘡が含まれる。好ましい治療方法は、病態が、クローン病および潰瘍性大腸炎、同種移植の拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、または尋常性天疱瘡から選択されるものである。別の好ましい治療方法は、虚血再灌流傷害（脳卒中から生じる脳虚血再灌流傷害および心筋梗塞から生じる心臓虚血再灌流傷害を含む）から選択されるものである。別の好ましい治療方法は、病態が多発性骨髄腫であるものである。

【0111】

さらに、本発明のキナーゼ阻害剤は、誘導炎症性タンパク質、例えばプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）（シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）とも称される）、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１８、ケモカインの発現を阻害する。したがって、さらなるＩＲＡＫ−４関連病態には、浮腫、鎮痛、発熱および疼痛、例えば神経痛、頭痛、癌に起因する疼痛、歯痛および関節炎痛が含まれる。本願化合物はまた、獣医学的ウイルス感染、例えば、限定されるものではないが、ウマ伝染性貧血ウイルスを含む、レンチウイルス感染；またはネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルスを含む、レトロウイルス感染を治療するために用いられうる。

【0112】

用語「ＩＲＡＫ−４関連病態」または「ＩＲＡＫ−４関連疾患または障害」が本明細書において用いられる場合、各々、詳細に繰り返されているような上記の全ての病態、ならびにＩＲＡＫ−４キナーゼ活性の影響を受けるその他の病態を包含することを意図とする。

【0113】

したがって、本発明は、該病態の治療方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む、方法を提供する。「治療有効量」は、ＩＲＡＫ−４を阻害するおよび／または疾患を治療するために単独でまたは組み合わせて投与される場合に有効である本発明の化合物の量を含むことを意図とする。

【0114】

ＩＲＡＫ−４キナーゼ関連病態の治療方法は、式（Ｉ）の化合物単独または互いに組み合わせておよび／または該病態を治療するのに有用な他の適当な治療剤と組み合わせて投与することを含みうる。したがって、「治療有効量」はまた、ＩＲＡＫ−４を阻害するおよび／またはＩＲＡＫ−４に関連する疾患を治療するのに有効である本願化合物の組み合わせの量を含むことを意図とする。

【0115】

該他の治療剤の例として、副腎皮質ステロイド、ロリプラム、カルホスチン、サイトカイン抑制性抗炎症剤（ＣＳＡＩＤ）、インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチル酸塩、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤；核内移行阻害剤、例えばデオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）；非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばイブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブ；ステロイド、例えばプレドニゾンまたはデキサメタゾン；抗ウイルス剤、例えばアバカビル；抗増殖剤、例えばメトトレキセート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、Ｐｒｏｇｒａｆ）；細胞毒性剤、例えばアザチオプリン(azathiprine)およびシクロホスファミド；ＴＮＦ−α阻害剤、例えばテニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、およびラパマイシン（シロリムスまたはＲａｐａｍｕｎｅ）またはその誘導体が含まれる。

【0116】

上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、医師用卓上参考書（ＰＤＲ）に示される量または当業者によって別法で決定される量で用いられうる。本発明の方法において、かかる他の治療剤（複数可）は、本願化合物の投与前に、投与と同時に、または投与後に投与されうる。本発明はまた、上記のＴＬＲおよびＩＬ−１ファミリー受容体介在性疾患を含む、ＩＲＡＫ−４キナーゼ関連病態を治療できる医薬組成物を提供する。

【0117】

本願組成物は、上記の他の治療剤を含有していてもよく、例えば、技法、例えば医薬製剤の分野において周知のものにしたがって通常の固形または液体ビヒクルまたは希釈剤、ならびに所望の投与方法に適当なタイプの医薬添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバーなど）を用いて製剤化されてもよい。

【0118】

したがって、本発明は、１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物をさらに含む。

【0119】

「医薬的に許容される担体」は、動物、特に哺乳類に生物学的に活性な物質を輸送するための当該分野において一般的に許容される媒体を示す。医薬的に許容される担体は、十分当業者の専門範囲にある多数の因子に応じて製剤化される。これらには、限定されるものではないが、製剤化される活性剤の種類および特性；薬剤含有組成物を投与すべき対象；組成物の所望の投与経路；および、標的とする治療適応症が含まれる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性の液体媒体、ならびに種々の固形および半固形剤形が含まれる。かかる担体は、活性剤に加えて多数の異なる成分および添加剤であって、当業者に周知の、様々な理由、例えば活性剤の安定化のために製剤中に含まれるさらなる成分、結合剤などを含みうる。適当な医薬的に許容される担体、およびその選択に寄与する因子に関する記載は、種々のすぐに入手できる情報源、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５（その全体が本明細書によって引用される）にて見出される。

【0120】

式（Ｉ）の化合物は、部位特異的治療または輸送される薬物量の必要性によって決まりうる、治療を受ける病態に適している任意の手段によって投与されうる。局所投与は、一般に、皮膚関連疾患に好ましく、組織的治療は、癌性病態または前癌性病態に好ましいが、他の投与方法が考えられている。例えば、化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、またはシロップ剤を含む液体製剤の形態で、経口投与；例えば、溶液、懸濁液、ゲル剤または軟膏剤の形態で、局所投与；舌下投与；口腔投与；例えば、皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または注入技法によって、（例えば、無菌注射水性または非水性溶液または懸濁液として）非経口投与；例えば、吸入スプレーによって、経鼻投与；例えば、クリーム剤または軟膏剤の形態で、局所投与；例えば、坐剤の形態で、直腸投与；またはリポソームとして投与されうる。無毒性の医薬的に許容されるビヒクルまたは希釈剤を含有する用量単位製剤が投与されうる。該化合物は、即時放出または持続放出に適当な形態で投与されうる。即時放出または持続放出は、適当な医薬組成物で達成されうるか、または特に持続放出の場合、デバイス、例えば皮下インプラントまたは浸透圧ポンプを用いて達成されうる。

【0121】

局所投与用組成物の例として、局所担体、例えばＰＬＡＳＴＩＢＡＳＥ（登録商標）（ポリエチレンでゲル化された鉱油）が挙げられる。

【0122】

経口投与用組成物の例として、例えば、バルクを付与するための微結晶セルロース、懸濁化剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてメチルセルロース、および甘味剤または香料、例えば当業者に既知のものを含有しうる懸濁液；および、例えば、微結晶セルロース、二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／または乳糖および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤、例えば当業者に既知のものを含有しうる即時放出型錠剤が挙げられる。本願化合物はまた、例えば、成形錠剤、圧縮錠剤、または凍結乾燥錠剤で舌下投与および／または口腔投与によって経口投与されうる。組成物の例として、速溶性希釈剤、例えばマンニトール、乳糖、ショ糖、および／またはシクロデキストリンが挙げられうる。該製剤には、高分子量賦形剤、例えばセルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；粘膜接着を補助する賦形剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、および／または無水マレイン酸コポリマー（例えば、ＧＡＮＴＲＥＺ（登録商標））；および、放出をコントロールする物質、例えばポリアクリル酸系コポリマー（例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ ９３４（登録商標））もまた含まれうる。滑沢剤、流動促進剤、香料、着色剤および安定化剤はまた、製造および使用を容易にするために加えられうる。

【0123】

経鼻エアロゾルまたは吸入投与用組成物の例として、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤、例えば当該分野において既知のものを含有しうる溶液が挙げられる。

【0124】

非経口投与用組成物の例として、例えば、適当な無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、例えばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張性塩化ナトリウム溶液、または他の適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤（合成モノまたはジグリセリドを含む）、および脂肪酸（オレイン酸を含む）を含有しうる注射用溶液または懸濁液が挙げられる。

【0125】

直腸投与用組成物の例として、例えば、適当な無刺激性賦形剤、例えばココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール（常温では固体であるが、薬物を放出するための直腸腔で液化するかおよび／または溶解する）を含有しうる坐剤が挙げられる。

【0126】

本発明の化合物の治療有効量は、当業者によって決定されてもよく、１日当たり約０．０５〜１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）；１〜１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）；１〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）；５〜２５０ｍｇ／ｋｇ（体重）；２５０〜１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）の活性化合物である哺乳類の例示投与量を含み、それは１回量でまたは個々の分割量の形態で、例えば１日当たり１〜４回で投与されうる。任意の特定の対象に対する特定の投与量および投与頻度は変化してもよく、種々の因子（用いられる特定化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用時間、対象の種、年齢、体重、一般的健康、性別および食習慣、投与方法および時間、排泄率、薬物併用、および特定の病態の重症度を含む）によって決まることが理解される。治療に対する好ましい対象には、動物、最も好ましくは哺乳類種、例えばヒト、および家畜、例えばイヌ、ネコ、ウマなどが含まれる。したがって、用語「患者」が用いられる場合、用語は、全ての対象、最も好ましくはＩＲＡＫ−４酵素レベルの媒介の影響を受ける哺乳類種を含むことを意図とする。

【0127】

生物学的アッセイ
ＩＲＡＫ４阻害アッセイ：
Ｕ底３８４ウェルプレートにおいて、アッセイを行った。最終アッセイ量は、３０μＬであり、アッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．０１５％ Ｂｒｉｊ３５および４ｍＭ ＤＴＴ）中に酵素および基質（蛍光標識ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物を１５μＬ加えて調製した。反応は、ＩＲＡＫ４を基質および試験化合物と合わせることによって開始された。反応物を室温で６０分間インキュベートし、４５μＬの３５ｍＭ ＥＤＴＡを各サンプルに加えて終了した。反応混合物を、蛍光基質およびリン酸化生成物を電気泳動分離に供してＣａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ ３０００（Ｃａｌｉｐｅｒ，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）で分析した。１００％阻害の酵素なし対照反応物および０％阻害のビヒクルのみ反応物と比較して、阻害データを算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ、５００μＭ；ＦＬ−ＩＰＴＳＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫＫＫペプチド １．５μＭ；ＩＲＡＫ４、０．６ｎＭ；およびＤＭＳＯ、１．６％である。

【表1】

【0128】

調製方法
本発明の化合物は、有機合成分野の技術者に周知の多数の方法で調製されうる。本発明の化合物は、合成有機化学分野において既知の合成方法、または当業者に明らかなその改良法と共に、下記の方法を用いて合成されうる。好ましい方法には、限定されるものではないが、下記のものが含まれる。本明細書で引用される全ての参考資料は、その全内容が本明細書によって引用される。

【0129】

本発明の新規化合物は、該セクションに記載の反応および技法を用いて調製されうる。反応は、用いられる試薬および物質に適当な溶媒中で行われ、達成される変換に適している。また、下記の合成方法の記載において、全ての示された反応条件（溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の期間および後処理方法を含む）は、当業者であれば容易に認識すべきである、その反応の基準となる条件になるように選択されることを理解すべきである。分子の様々な部分に存在する官能基が、示された試薬および反応に適合しなければならないことは有機合成分野の技術者であれば理解する。反応条件に適合する置換基の制限は、当業者であれば容易に分かることであり、その場合、別の方法を使用しなければならない。これは、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を変更するかまたは別のものに対して１つの特定の方法スキームを選択する判断を時々求めるであろう。当該分野における任意の合成経路の計画における別の大きな要因が、本発明に記載の化合物中に存在する反応性官能基の保護に用いられる保護基の賢明な選択であることも認識されるであろう。熟練した技術者の代わりになって多くのものを記載している権威ある記述は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）である。

【0130】

一般式（Ｉ）のトリアゾール誘導体は、スキーム１に示される方法にしたがって調製されうる。４，６−ジクロロニコチン酸エチル（１）のＣ４塩化物を適当に置換されたアミンで置換して、Ｃ４アミノ生成物（１．１）を得、触媒、例えばＰｄの存在下において、または高温下で別のアミンとさらに反応させて、ビス−アミノ置換されたピリジン（１．２）を得ることができる。適当な水酸化物源、例えばＫＯＨでエステルを加水分解して、カルボン酸１．３を得、適当な試薬、例えば２−アミノ−２−ヒドラゾノ酢酸エチルと反応させて、複素環前駆体１．４を得ることができる。温度をコントロールしながら環化して、スキーム１に示される一般的なＣ５トリアゾールを得ることができる。

【化16】

【0131】

ピリジン環の５位にチアジアゾール置換基を含有する一般式（１）のさらなる化合物は、スキーム２に示される方法にしたがって調製されうる。高温にて適当な溶媒、例えばエタノール中で化合物１．１をヒドラジンと反応させて、化合物２．１を得ることができる。塩基の存在下において、２−クロロ−２−オキソ酢酸メチルとさらに反応させ、次いで、環化して、化合物２．３を得ることができる。標準条件下でエステルを加水分解し、次いで、アミド結合を形成して、化合物２．４を得ることができる。あるいは、２．４を、高温にてアミンと直接反応させて、２．３から直接調製することができる。金属触媒条件または高温下でＣ２アミンフラグメントを組み込み、一般式（Ｉ）のチアジアゾール誘導体を得ることができる。さらなる官能基操作は、分子の様々な位置で行われうる。例えば、式２．５の化合物は、水酸化物源、例えばＫＯＨと反応させて、カルボン酸２．６を得ることができる。次いで、これを種々の試薬、例えばアミンとさらに反応させて、中間体、例えば２．７を得ることができ、２位でアミンとさらに反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

【化17】

【0132】

チアゾール系アナログは、スキーム３に示される方法にしたがって調製されうる。化合物３．１（化合物１．１の加水分解生成物）を、ハロゲン化試薬、例えば塩化オキサリルと反応させ、次いで、アミン源、例えばアンモニアでクエンチして、式３．２の中間体を得ることができる。アミドを脱水して、ニトリル３．３を得、アミンとさらに反応させて、式３．４の中間体を得ることができる。ニトリルをチオアミド（３．５）に変換し、次いで、ハロケトンと縮合して、式３．６のチアゾール置換化合物を得ることができる。３．６をさらに加水分解し、酸３．７を得、次いで、種々の官能基変換条件下で反応させて、例えばアミン３．８に変換して、一般式Ｉのさらなる化合物を得ることができる。

【化18】

【0133】

同様に、一般式Ｉのオキサゾール化合物は、スキーム４に示される一般的製法にしたがって調製されうる。化合物３．１を塩素化剤で処理して、化合物、例えば４．１を得、次いで、種々の置換されたアミノケトンと反応させ、次いで、所望のオキサゾール中間体４．２に環化しうる。前述の条件を用いてＣ２でアミンと反応させて、中間体４．３を得ることができる。中間体４．３および４．２は両方とも、下記の方法にしたがって一般式Ｉの化合物を得るために操作されうる。最初に、４．３を加水分解し、アミンとカップリングして、式Ｉのアミドアナログを形成しうる。あるいは、酸４．４を、クルチウス反応条件下でアミン４．５に変換し、次いで、数例を挙げるとアミド、カルバメート、スルホンアミド、ウレア、アルキルおよびアリールアミンにさらに官能基化されうる。さらに、中間体４．２を、最初に、前述のオキサゾールでの加水分解および官能基操作に供し、次いで、Ｃ２でアミンとカップリングしうる。

【化19】

【0134】

ヒドラジド５．１を二硫化硫黄と反応させ、次いで、アルキル化に供して、中間体５．３を得ることができる。試薬、例えばＭＣＰＢＡで酸化して、スルホン５．４を得、選択的にオキサジアゾールで反応して、中間体、例えば５．５を得ることができる。触媒、例えばＰｄの存在下において、または高温にてアミンとさらに反応させて、一般式Ｉの化合物を得ることができる。あるいは、カップリング試薬、例えばＨＡＴＵを用いて５．１をカルボン酸と反応させて、アシルヒドラジド５．６を得、５．７に環化し、アミンの存在下において、一般式Ｉの化合物になるまでさらに反応しうる。さらなる処理がこれらの一般的スキームにおいて許容される方法において、Ｒ基が、例えば保護アミンまたはアルコールとして官能基化されうることは当業者に理解される。これらの種類の操作を考慮しうるさらなる官能基は、ニトリル、ハロゲン化物、エステル、アルケン、アルキンおよびニトロ基である。

【化20】

【0135】

ヒドラジド５．１をカルボニル化試薬、例えばＣＤＩと反応させて、一般式６．１の化合物を得ることができる。６．１を種々のアミンと反応させて、開環した化合物６．２を得、中間体、例えば６．３を形成するために環化しうる。金属触媒または高温下でＣ２塩化物をアミンで置換して、一般式Ｉのさらなる化合物を得ることができる。

【化21】

【0136】

さらなるアナログは、スキーム７に示される方法にしたがって調製されうる。エステル１．７をヒドラジンと反応させて、置換されたピリジンヒドラジド７．１を得ることができる。酸の存在下において、７．１を種々のオルトギ酸エステルと反応させて、一般式Ｉの化合物を得ることができる。

【化22】

【0137】

さらなる複素環は、スキーム８および９に示される方法にしたがって調製されうる。最初に、化合物４．１を、塩基、例えばＴＥＡの存在下において、エチル−２−アミノオキサメートと反応させて、中間体８．１を得、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で高温にて加熱することによって中間体８．２に環化されうる。ペンダントエステルをアミド化して、８．３を得、Ｃ２でアミンと反応するとさらに合成されて、一般式Ｉの化合物を得ることができる。

【0138】

スキーム９において、化合物１．１は、適当な水素化物源、例えばＤＩＢＡＬを用いて、アルコール９．１に還元され、次いで、標準条件（ＣＯＣｌ）_２、ＤＭＳＯ下でアルデヒドに酸化され、９．２を得ることができる。中間体９．２は、Ｔｏｓｍｉｃおよび塩基、例えばＫ_２ＣＯ_３と反応すると、オキサゾールに変換されうる。Ｃ２でアミンと反応して、一般式Ｉのさらなる化合物を得ることができる。

【化23】

【化24】

【実施例】

【0139】

（実施例）
式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物の調製に用いられる中間体は、以下の実施例に示される製法および関連製法を用いて調製されうる。これらの実施例に用いられる方法および条件、ならびにこれらの実施例において調製される実際の化合物は、限定することを意図とするものではなく、式（Ｉ）の化合物がどのように調製されうるのかを説明するためのものである。これらの実施例において用いられる出発物質および試薬は、本明細書に記載の製法によって調製されない場合、一般に、商業的に入手するか、または化学文献にて報告されているか、または化学文献に記載の製法を用いて調製されうる。

【0140】

所定の実施例において、語句「乾燥し、濃縮し」は、一般に、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで有機溶媒中溶液を乾燥し、次いで、濾過し、（一般に、減圧下および調製され物質の安定性に適当な温度で）濾液から溶媒を除去することを示す。カラムクロマトグラフィーは、指示された溶媒または溶媒混合液で溶出しながら、Ｉｓｃｏ中圧クロマトグラフィー装置（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いてプレパックドシリカゲルカートリッジにより行われた。プレパラティブ高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、カラムサイズおよび達成される分離に適当な溶出速度にて、高濃度の水中メタノールまたはアセトニトリルのグラジエント（０．０５％もしくは０．１％ トリフルオロ酢酸または１０ｍＭ 酢酸アンモニウムも含有する）で一般に溶出する、分離される物質の量に適当なサイズの逆相カラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ_１８、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ_１８、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｘｉａ Ｃ_１８、ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳなど）を用いて行われた。化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ，バージョン９．０．５（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を用いて決定された。以下の略称が用いられる：
ＮａＨＣＯ_３（ａｑ） − 飽和水性炭酸水素ナトリウム
食塩水 − 飽和水性塩化ナトリウム
ＤＣＭ − ジクロロメタン
ＤＩＥＡ − Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ − ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ − Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ − ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ − Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ − 酢酸エチル
ＨＯＡＴ − １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ − １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ｒｔ − 室温（一般には、約２０〜２５℃）
ＴＥＡ − トリエチルアミン
ＴＦＡ − トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン

【0141】

トリアゾール

【化25】

６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸エチル（２）の合成：密封管において、４，６−ジクロロニコチン酸エチル（１）（１０ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（８ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（８ｍＬ）のＤＭＡ（５０ｍＬ）中撹拌溶液を１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、反応物から過剰のＤＭＡを除去した。得られた粗物質を、溶出液としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製し、標題化合物（２）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｘ５０ｍｍ，１．８μ；溶媒Ａ＝水中０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間；保持時間：０．９０分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ２４３．７（Ｍ＋Ｈ）．

【0142】

【化26】

６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸（３）の合成：エタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の６−クロロ−４−（シクロブチルアミノ）ニコチン酸エチル（２）（３ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した。ＬｉＯＨ（６１．７ｍｍｏｌ，５当量）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃで希釈し、水を加えた。水層を収集し、固形クエン酸でｐＨ３〜４に酸性化した。固形物質を沈殿させて取り除いた。固形物質を濾過し、真空下で乾燥し、標題化合物（３）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），１３．３３（ｂｓ，１Ｈ）．

【0143】

【化27】

６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸エチル（３）の合成：６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸エチル（２）（５ｇ，２０．６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）：Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、６−アミノベンゾチアゾール（２０．６６ｍｍｏｌ，１当量）、キサントホス（８．２ｍｍｏｌ，０．４当量）およびＮａ_２ＣＯ_３（８２．６ｍｍｏｌ，４当量）を加え、１０分間脱気した。反応混合物にＰｄ_２（ｄｂａ）_３（８．２ｍｍｏｌ，０．４当量）を加え、再度１０分間脱気した。次いで、それを１１５℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、短いセライト層に通して濾過した。得られた濾液を濃縮し、粗物質を得た。粗物質を、溶出液としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製し、６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸エチル（３）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｘ５０ｍｍ，１．８μ；溶媒Ａ＝水中０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間；保持時間：０．７８分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ３５７．８（Ｍ＋Ｈ）．

【0144】

【化28】

６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸（４）の合成：エタノール（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸エチル（３）（１ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、次いで、ＬｉＯＨ（１４ｍｍｏｌ，５当量）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、７０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水を加えた。水層を収集し、固形クエン酸でｐＨ３〜４に酸性化した。固形物質を沈殿させて取り除いた。固形物質を濾過し、真空下で乾燥し、標題化合物（４）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｘ５０ｍｍ，１．８μ；溶媒Ａ＝水中０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間；保持時間：０．６５分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ３２９．８（Ｍ＋Ｈ）．

【0145】

【化29】

２−アミノ−２−ヒドラゾノ酢酸エチル（６）の合成：２−アミノ−２−チオキソ酢酸エチル（５）（５ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、０℃まで冷却した。ＴＨＦ中のヒドラジン（１Ｍ，３７．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、白色の２−アミノ−２−ヒドラゾノ酢酸エチル片を得た。

【0146】

【化30】

２−アミノ−２−（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノイル）ヒドラゾノ）酢酸エチル（７）の合成：６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸（４）（５００ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−ヒドラゾノ酢酸エチル（６）（３．８ｍｍｏｌ，１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（７．６３ｍｍｏｌ，２当量）およびＤＩＰＥＡ（１５．２ｍｍｏｌ，４当量）を加え、４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、過剰のＤＭＦを除去した。得られた残渣を、水とＥｔＯＡｃの間に分離した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製し、標題化合物を得た。

【0147】

実施例１

【化31】

密封管中に、２−アミノ−２−（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノイル）ヒドラゾノ）酢酸エチル（７）（３００ｍｇ，０．６７９ｍｍｏｌ）を加え、１８０℃で１時間加熱した。反応物をメタノールに溶解し、次いで、濃縮した。得られた粗物質を、溶出剤としてＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して精製した。物質を、分取ＨＰＬＣに供してさらに精製し、Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ４−イソプロピル−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２，４−ジアミンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３２（ｄ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ），３．７２−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ３分間；保持時間：１．７８９分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４２２．０（Ｍ−Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：７．５６９分；純度：９９％．

【0148】

チアジアゾール

【化32】

６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノヒドラジド（１０）の合成：６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸エチル（２）（３ｇ，１２．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液にヒドラジン水和物（３ｍＬ）を加え、８０℃で３時間還流した。反応混合物を冷却し、濃縮し、粗化合物を得た。得られた残渣を、ジエチルエーテルおよびヘキサンでトリチュレートし、濾過し、固形物、６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノヒドラジド（１０）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｘ５０ｍｍ，１．８μ；溶媒Ａ＝水中０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間；保持時間：０．５８分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ２２９．６（Ｍ＋Ｈ）．

【0149】

【化33】

２−（２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノイル）ヒドラジニル）−２−オキソ酢酸メチル（１１）の合成：６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノヒドラジド（１０）（２００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液にＥｔ_３Ｎ（３．１ｍｍｏｌ，３当量）を加え、０℃まで冷却した。２−クロロ−２−オキソ酢酸メチル（０．４２ｍｍｏｌ，１．２当量）を滴下し、室温で６時間撹拌した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製し、２−（２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノイル）ヒドラジニル）−２−オキソ酢酸メチルを得た。

【0150】

【化34】

５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸メチル（１２）の合成：２−（２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノイル）ヒドラジニル）−２−オキソ酢酸メチル（１１）（１ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液にローソン試薬（６．３ｍｍｏｌ，２当量）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ ＮａＨＣＯ_３溶液で２回洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製し、５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸メチルを得た。

【0151】

【化35】

（５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン（１３）の合成：５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸メチル（１２）（６０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中撹拌溶液に（Ｓ）−プロリノール（０．９ｍｍｏｌ，５当量）を加え、８０℃で１時間還流した。反応混合物を冷却し、濃縮した。得られた粗物質を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製し、所望の生成物、（５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン（）を得た。ＬＣＭＳ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．５８５分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ３７９．８（Ｍ−Ｈ）．

【0152】

【化36】

５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（１４）の合成：５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸メチル（１２）（２００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を−１０℃まで冷却し、ＮＨ_３（ｇ）を５分間反応混合物にパージした。反応物を８０℃で４時間加熱し、０℃まで冷却し、濃縮し、所望の化合物、５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドを得た。物質を精製することなく次の工程にて直接用いた。

【0153】

実施例２

【化37】

（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メタノンの合成．（５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン（２７ａ）（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）：Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、６−アミノベンゾチアゾール（０．１８ｍｍｏｌ，１．２当量）、キサントホス（０．０７ｍｍｏｌ，０．５当量）およびＮａ_２ＣＯ_３（０．７ｍｍｏｌ，３当量）を加え、１０分間脱気した。反応混合物に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０７ｍｍｏｌ，０．５当量）を加え、再度１０分間脱気し、次いで、１１５℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、短いセライト層に通して濾過した。濾液を濃縮し、粗物質を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製した。物質を、分取ＨＰＬＣに供してさらに精製し、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−２．０３（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８７−４．２３（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｂｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ ＲＰ−１８，４ｘ５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＡＣＮ：９０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ ＡＣＮ：１０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．８０９分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４９６．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．３１７分；純度：９６．７％．

【0154】

実施例３〜１８の合成：適当なアミンを用いて、実施例３〜１８を調製するために、上記の実施例２の方法を用いた。実施例１６を、上記の製法を用いて、化合物１４から調製した。

【表2-1】

【表2-2】

【0155】

実施例３
（Ｒ）−（５−（６−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン

【化38】

^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．８７−１．９９（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．００，−７８．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ ＲＰ−１８，４ｘ５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＡＣＮ：９０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ ＡＣＮ：１０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．９１分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４８３．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．８６９分；純度：９８．５％．

【0156】

実施例４
（Ｓ）−（５−（６−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン

【化39】

^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３５（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ），１．９５−１．９８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，３Ｈ），３．６０−４．４２（ｍ，７Ｈ），５．１０（ｂｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，−７６．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ ＲＰ−１８，４ｘ５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＡＣＮ：９０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ ＡＣＮ：１０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．９１分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４８３．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント １０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．８６分；純度：９５．４％．

【0157】

実施例５
（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン

【化40】

^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．８７−１．９９（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．７９（ｍ，３Ｈ），４．００−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．４２（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．５１５分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４８２．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．６１９分；純度：９７．１％．

【0158】

実施例６
（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン

【化41】

^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３２（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ），１．８６−１．９７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．７８（ｍ，３Ｈ），４．００−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．４１（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝３．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．５１０分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４８２．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ３０分間（３６分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：１１．９２分；純度：９８．９％．

【0159】

実施例７
（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン

【化42】

^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．９４−１．９７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．９７−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．４１（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．５１０分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４８２．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ３０分間（３６分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：１１．４３分；純度：９５．１％．

【0160】

実施例８
Ｎ−（１−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド

【化43】

^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３７−１．３８（ｍ，６Ｈ），１．９４−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．２３（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５１（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ：１０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間（３分の実行時間）；保持時間：１．７７３分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ５２３．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．９３６分；純度：９５．５％．

【0161】

実施例９
（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン

【化44】

^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．６３−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０６（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．８７（ｍ，５Ｈ），４．１８−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４２（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．５７分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４９６．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：７．１３１分；純度：９５％．

【0162】

実施例１０
（４−アミノピペリジン−１−イル）（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノン

【化45】

^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．６７−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３４（１Ｈ，水ピークと統合），３．５０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．８６（１Ｈ，ＣＤ_３ＯＤピークと統合），５．２５−５．２８（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．４５５分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４９５．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．６２１分；純度：９０．７％．

【0163】

実施例１１
４−（（４−（イソプロピルアミノ）−５−（５−（ピペラジン−１−カルボニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル

【化46】

^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３１（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ），３．２７−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｂｓ，２Ｈ），４．４１（ｂｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．８８（ｍ，２Ｈ），８．４０−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｂｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．７２５分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４４９．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．０５５分；純度：９１．９％．

【0164】

実施例１２
（３−アミノピロリジン−１−イル）（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノン

【化47】

^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３６−１．３８（ｍ，６Ｈ），２．１９−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９７（ｍ，３Ｈ），４．２２−４．３５（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．６８−６．７０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，２６．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．６５６分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４７９．０（Ｍ−Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．９３２分；純度：９９．４％．

【0165】

実施例１３
Ｎ−（１−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド

【化48】

^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．９７−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．３４（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．９４（ｍ，３Ｈ），４．１０−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．５７（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．５０３分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ５２３．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．６５７分；純度：９８．３％．

【0166】

実施例１４
（３−アミノピロリジン−１−イル）（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノン

【化49】

^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３７（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ），１．８２−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２４（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．９４（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．３０（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．４５８分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４８１．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ） ５μ；溶媒Ａ＝２０ｍＭ 水中ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝ＡＣＮ；流速＝１．０ｍＬ／分；保持時間：７．９４６分；純度：９０．５％．

【0167】

実施例１５
Ｎ−（１−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニル）ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

【化50】

^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３７−１．３８（ｍ，６Ｈ），２．００−２．４１（ｍ，４Ｈ），３．０４−３．０４（ｍ，３Ｈ），３．６０−４．４０（ｍ，４Ｈ），４．５７（ｓ，４Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．５７６分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ５５９．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．１０４分；純度：９０．７％．

【0168】

実施例１６
５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド

【化51】

^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３２（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ），１．７７（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２−８．５５（ｍ，２Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．５３９分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４１２．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．６５３分；純度：９４．９％．

【0169】

実施例１７
４−（（５−（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル

【化52】

^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．４０（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．６２−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．００−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．５２９分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４９６．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．８１５分；純度：９８．５％．

【0170】

実施例１８
４−（（４−（イソプロピルアミノ）−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル

【化53】

^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３：δ１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８４（ｍ，６Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ：１０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間（３分の実行時間）；保持時間：１．６１２分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４８２．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ） ５μ；溶媒Ａ＝２０ｍＭ 水中ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝ＡＣＮ；流速＝１．０ｍＬ／分；保持時間：１０．４８８分；純度：９６％．

【0171】

【化54】

（Ｒ）−４−（（２−クロロ−５−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４）の合成：４，６−ジクロロニコチン酸エチル（１）および４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルから実施例２に示される方法にしたがって調製した。ＬＣ／ＭＳ：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ：１０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間（３分の実行時間）；保持時間：２．１１３分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ５０２．０（Ｍ＋Ｈ）．

【0172】

【化55】

（Ｒ）−４−（（２−クロロ−５−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）安息香酸（１５）の合成：化合物２の合成に記載のものと同一の製法に従った。ＬＣ／ＭＳ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｘ５０ｍｍ，１．８μ；溶媒Ａ＝水中０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間；保持時間：０．７４分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４４６．３９（Ｍ＋Ｈ）．

【0173】

【化56】

（Ｒ）−４−（（２−クロロ−５−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（１６）の合成：（Ｒ）−４−（（２−クロロ−５−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）安息香酸（１５）（１５０ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温にてＤＩＰＥＡ（１．６８２ｍｍｏｌ，５当量）、メタンアミン．ＨＣｌ（３．３６ｍｍｏｌ，１０当量）およびＨＡＴＵ（０．６７３ｍｍｏｌ，２当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、過剰のＤＭＦを除去した。次いで、得られた残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗化合物を得た。粗化合物を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製し、所望の化合物、（Ｒ）−４−（（２−クロロ−５−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（１６）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｘ５０ｍｍ，１．８μ；溶媒Ａ＝水中０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間；保持時間：０．７１分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４５９．６３（Ｍ＋Ｈ）．

【0174】

実施例１９

【化57】

（Ｒ）−４−（（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−５−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドの合成：実施例２に示される方法にしたがって調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．９５（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２４（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．９８（ｍ，３Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．７１分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ５７３．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．１４８分；純度：９６．３％

【0175】

チアゾール

【化58】

６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド（１７）の合成：６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸（９）（３ｇ，１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。塩化オキサリル（２当量）を加え、次いで、２滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、過剰の塩化オキサリルを除去し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に再溶解し、０℃まで冷却した。水性ＮＨ_３溶液を反応混合物に滴下し、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水性ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層を別々に収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、所望の化合物、６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｘ５０ｍｍ，１．８μ；溶媒Ａ＝水中０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間；保持時間：０．５８分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ２１４．７（Ｍ＋Ｈ）．

【0176】

【化59】

６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノニトリル（１８）の合成：６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド（１７）（２．５ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃にてシアヌル酸クロリド（１１．７ｍｍｏｌ，１当量）を加え、２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を、溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ）に供して精製し、６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノニトリルを得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３：δ１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．６９−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｂｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）．

【0177】

【化60】

６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノニトリル（１９）の合成：６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノニトリル（１８）（１ｇ，５．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）：Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ）中溶液に、６−アミノベンゾチアゾール（５．１ｍｍｏｌ，１当量）、キサントホス（２．０ｍｍｏｌ，０．４当量）およびＮａ_２ＣＯ_３（２０．５ｍｍｏｌ，４当量）を加え、１０分間脱気した。反応混合物にＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２．０ｍｍｏｌ，０．４当量）を加え、再度１０分間脱気した。次いで、それを１１５℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、短いセライト層に通して濾過した。得られた濾液を濃縮し、粗物質を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製し、６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノニトリルを得た。

【0178】

【化61】

６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−カルボチオアミド（２０）の合成：６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノニトリル（１９）（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、チオ硫酸アンモニウム(ammonium thiosulfide)（５ｍＬ）を加えた。圧力管において、反応混合物を６０℃で終夜加熱した。次いで、反応混合物を蒸発させ、過剰の溶媒を除去した。粗物質を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製し、６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−カルボチオアミドを得た。

【0179】

実施例２０

【化62】

２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成：６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−カルボチオアミド（２０）（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびブロモピルビン酸エチル（０．１７ｍｍｏｌ，２当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、１００℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、過剰のＤＭＦを除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製し、２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルを得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３４（ｄ，Ｊ＝２０．００Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），３．７５−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ３分間；保持時間：２．１３１分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４４０．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：７．４０９分；純度：９８％．

【0180】

実施例２１

【化63】

２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成：密封管中に、２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（実施例２０）（２００ｍｇ，０．４５５ｍｍｏｌ）を加え、それにメタノール（２ｍＬ）を加え、次いで、メタノール性アンモニア（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗物質を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製した。得られた物質を、プレパラティブＴＬＣに供して精製し、２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．６４−３．７２（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｂｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ３分間；保持時間：１．９３３分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４１１．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．１３７分；純度：９９．８％．

【0181】

実施例２２

【化64】

（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンの合成：２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（実施例２０）（１００ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、それにピロリジン−３−オール（０．４５５ｍｍｏｌ，２当量）を加え、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた粗物質をプレパラティブＴＬＣに供して精製し、（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２４（ｄ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，６Ｈ），１．８５−１．８６（ｍ，３Ｈ），３．４６−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｂｓ，１Ｈ），５．００−５．０１（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．５２−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．７２−８．７２（ｍ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ３分間；保持時間：１．８８３分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４８１．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．０６２分；純度：９２．２％．

【0182】

【化65】

６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−カルボチオアミド（２１）の合成：実施例２０の合成に示されるものと同一の製法に従った。

【0183】

【化66】

２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２２ａ）の合成：実施例２０の合成に示されるものと同一の製法に従った。

【0184】

【化67】

２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルチアゾール−４−カルボン酸エチル（２２ｂ）の合成：ブロモピルビン酸エチル（２当量）の代わりにブロモピルビン酸メチルエチル（２当量）を用いて、実施例２０の合成に示されるものと同一の製法に従った。

【0185】

実施例２３
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルチアゾール−４−カルボン酸エチル

【化68】

^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３１−１．３７（ｍ，６Ｈ），１．４１−１．４６（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），３．７６−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ：１０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間（３分の実行時間）；保持時間：２．２４９分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４５４．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：７．６２２分；純度：８８．２％．

【0186】

【化69】

２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２３ａ）の合成：化合物９の合成に示されるものと同一の製法に従った。

【0187】

【化70】

２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルチアゾール−４−カルボン酸（２３ｂ）：化合物９の合成に示されるものと同一の製法に従った。

【0188】

【化71】

（２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン（２４ａ）の合成：２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２３ａ）（１００ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ピペリジン−３−オール（１．６７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１．３４３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（１．００８ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、過剰のＤＭＦを除去した。得られた残渣を、水とＥｔＯＡｃの間に分離した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製し、標題化合物、（２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノンを得た。

【0189】

【化72】

２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチル−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チアゾール−４−カルボキサミド（２４ｂ）の合成：ピペリジン−３−オールの代わりに３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミンを用いて、化合物２４ａの合成に示されるものと同一の製法に従った。

【0190】

【化73】

２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル） ５−メチルチアゾール−４−カルボキサミド（２４ｃ）の合成：ピペリジン−３−オールの代わりに塩化アンモニウムを用いて、化合物２４ａの合成に示されるものと同一の製法に従った。

【0191】

【化74】

２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）５−メチルチアゾール−４−メチルカルボキサミド（２４ｄ）の合成：ピペリジン−３−オールの代わりにメチルアミンを用いて、化合物２４ａの合成に示されるものと同一の製法に従った。

【表3】

【0192】

（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン（実施例２４）の合成：（２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン（２４ａ）（１００ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）：Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、それにベンゾ［ｄ］チアゾール−６−アミン（０．２６３ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．０５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．１０５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１０５ｍｍｏｌ）を加え、再度１５分間脱気し、１１５℃で終夜加熱した。反応物をセライトに通して濾過し、濃縮し、溶媒を除去した。得られた粗物質を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製した。得られた物質を分取ＨＰＬＣに供してさらに精製し、標題化合物、（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ０．８７−０．９４（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．３６（ｍ，６Ｈ），１．６２−０．００（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０３（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９８（ｍ，４Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ３分間；保持時間：１．７５４分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４９５．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．４３１分；純度：９６．２９％．

【0193】

２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチル−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チアゾール−４−カルボキサミド（実施例２５）の合成：実施例２４の合成に示されるものと同一の製法に従った。
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．５０−１．９１（ｍ，８Ｈ），２．２０−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．５４５（２Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ_６ピークと統合），２．７５（ｓ，３Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．６９（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ３分間；保持時間：１．７６６分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ５５０．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：１０．８６７分；純度：９６．２％．

【0194】

２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルチアゾール−４−カルボキサミド（実施例２６）の合成：実施例２４の合成に示されるものと同一の製法に従った。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３：δ１．２８−１．３４（ｍ，６Ｈ），２．０１−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，１Ｈ），５．５４−５．５７（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｂｓ，１Ｈ），６．６９（ｂｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．０９（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｂｓ，２Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ３分間；保持時間：１．８４６分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４２３．０（Ｍ−Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．３９９分；純度：７３．５％．

【0195】

２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２５ａ）および２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルチアゾール−４−カルボン酸（２５ｂ）の合成：化合物９の合成に示されるものと同一の製法に従った。

【0196】

実施例２７

【化75】

２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，５−ジメチルチアゾール−４−カルボキサミド（実施例２７）の合成．２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルチアゾール−４−カルボン酸（２５ｂ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、それにメタンアミン（１当量）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（４当量）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下でＤＭＦを除去した。得られた粗物質を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して精製した。得られた物質を、ジエチルエーテルおよびヘキサンでトリチュレートし、２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルチアゾール−４−カルボン酸エチルを得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，３Ｈ），３．６４−３．６９（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ：１０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間（３分の実行時間）；保持時間：１．６０６分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４３９．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．３２３分；純度：９６．３％．

【0197】

実施例２８〜８５の合成：実施例２７化合物の合成に示されるものと同一の製法に従った。

【表4-1】

【表4-2】

【表4-3】

【表4-4】

【0198】

実施例２８
（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２８−１．３０（ｍ，６Ｈ），１．４２−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．９９（ｍ，５Ｈ），２．３３−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．５２（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ_６ピークと統合），３．０４（ｂｓ，１Ｈ），３．６８−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．２８（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．９７（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）．分子量：５４７．７４．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１．８９５分．純度：９９．７％

【0199】

実施例２９
（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（４−（（１Ｚ，３Ｅ）−１−（メチレンアミノ）ペンタ−１，３−ジエン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２４−１．２８（ｍ，６Ｈ），３．４６（ｂｓ，４Ｈ），３．６９−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｂｓ，４Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）．分子量：５５６．７１．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１．９５６分．純度：９９．４％．

【0200】

実施例３０
１−（４−（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２７−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．６２−１．９１（ｍ，３Ｈ），２．０１−２．０８（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．８０（ｍ，９Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９８（ｍ，２Ｈ），８．１８−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）．分子量：５３５．６８．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１．９３分．純度：９７％．

【0201】

実施例３１
（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．０４（ｓ，４Ｈ），３．７０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８４（ｍ，４Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ）．分子量：５９１．７．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．９６２分．純度：９９．５％．

【0202】

実施例３２
（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２４−１．２８（ｍ，６Ｈ），３．７１−３．８４（ｍ，９Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）．分子量：５５７．６９．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．４８３分．純度：９６％．

【0203】

実施例３３
（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル）（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）メタノン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２８−１．３０（ｍ，６Ｈ），２．４１−２．４３（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９７（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．２０，Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．００，Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）．分子量：６１３．７５．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．７４８分．純度：９８．８％．

【0204】

実施例３４
３−（４−（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパンニトリル
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），２．６３−２．７３（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．７３（ｍ，５Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９８（ｍ，２Ｈ），８．３２−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）．分子量：５３２．６８．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．１４６分．純度：９８．５％．

【0205】

実施例３５
（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２８（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ），３．６９−３．７２（ｍ，５Ｈ），３．８２（ｂｓ，４Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）．分子量：５５７．６９．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．２７７分．純度：９５．４％．

【0206】

実施例３６
１−（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ），１．５０−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｂｓ，１Ｈ），３．１８（ｂｓ，１Ｈ），３．６９−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｂｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｂｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９７（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）．分子量：５２１．６６．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１．８３１分．純度：９９．１％

【0207】

実施例３７
（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．０５−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．３７−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７２（ｍ，３Ｈ），２．６７−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．４４−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）．分子量：５２２．６９．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．０５９分．純度：９５．４％．

【0208】

実施例３８
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２８（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ），２．８５−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．９０（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．４３−８．５１（ｍ，２Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）．分子量：４７７．６１．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．１６６分．純度：９９．５％．

【0209】

実施例３９
（Ｓ）−（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２４−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．８１−２．０３（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｂｓ，１Ｈ），３．５０−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｂｓ，１Ｈ），４．８１（ｂｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），０．００（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）．分子量：４９４．６３．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．１０９分．純度：９８．１％．

【0210】

実施例４０
（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メタノン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３０（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ），２．４２−２．５１（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７５（ｍ，５Ｈ），４．４４−４．４５（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９７（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）．分子量：５２３．６７．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１．８４９分．純度：９８．１％．

【0211】

実施例４１
（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）メタノン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２５−１．２６（ｍ，６Ｈ），１．６９−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９６（ｍ，２Ｈ），３．３１（１Ｈ，水ピークと統合），３．５９（ｂｓ，１Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｂｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９８（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．２０，Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）．分子量：５７０．７３．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．４７７分．純度：９８．２％．

【0212】

実施例４２
（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．６０（ｂｓ，４Ｈ），３．６９−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８０（ｍ，４Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．８０，６．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．２０，４．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），０．００（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）．分子量：５５６．７１．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１．５５分．純度：９６％．

【0213】

実施例４３
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），２．９４−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．９２（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．４１−８．６０（ｍ，３Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）．分子量：５１５．６５．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．１９７分．純度：９９．９％．

【0214】

実施例４４
（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（４−（２−モルホリノエチル）ピペラジン−１−イル）メタノン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３０（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ），２．５０（４Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ_６ピークと統合），２．９９（ｂｓ，２Ｈ），３．３０（５Ｈ，水ピークと統合），３．５７−３．７５（ｍ，９Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９７（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）．分子量：５９２．７８．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．００８分．純度：９６％．

【0215】

実施例４５
（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）メタノン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２４−１．２９（ｍ，６Ｈ），３．７１−３．７８（ｍ，９Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）．分子量：５８３．７３．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．３５２分．純度：９７．６％．

【0216】

実施例４６
（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２８−１．３０（ｍ，６Ｈ），１．３１−１．４３（ｍ，５Ｈ），２．７５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．７８（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｂｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），０．００（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ）．分子量：５０８．６６．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．１９６分．純度：９５．２％．

【0217】

実施例４７
（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（３−モルホリノピロリジン−１−イル）メタノン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２４−１．３１（ｍ，６Ｈ），１．７１−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．５０−０．００（ｍ，５Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６２（ｍ，５Ｈ），３．７０−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．１０（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１４．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）．分子量：５４９．７１．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．１２４分．純度：９６．８％．

【0218】

実施例４８
８−（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２５（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ），１．７９（ｂｓ，２Ｈ），２．３８−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．５０（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ_６ピークと統合），３．５９（ｂｓ，１Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｂｓ，１Ｈ），４．４２（ｂｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．８２（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）．分子量：６２４．７８．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．４８５分．純度：９８．３％．

【0219】

実施例４９
（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２７（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．５１（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），３．４４−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）．分子量：５８４．７６．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．５７８分．純度：９７．９％．

【0220】

実施例５０
（Ｒ）−（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２７−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．８１−２．０３（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），３．５０−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．８５（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｂｓ，１Ｈ），４．８１（ｂｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）．分子量：４９４．６３．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．１４１分．純度：９９．７％．

【0221】

実施例５１
（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２５−１．２６（ｍ，６Ｈ），１．６７−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．３４（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，３Ｈ），８．０４−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｂｓ，１Ｈ）．分子量：６０５．１７．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．６９５分．純度：９９．１％．

【0222】

実施例５２
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），２．５０（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ_６ピークと統合），３．０９−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４９（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．４２（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）．分子量：４６２．５９．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．４１９分．純度：９６．２％．

【0223】

実施例５３
（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２１−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．８０−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９２（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．９５（ｍ，６Ｈ），６．１５−６．１７（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．６４（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．３８（ｍ，３Ｈ），８．５０−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）．分子量：５７１．７２．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．４６６分．純度：９７．４％．

【0224】

実施例５４
（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）メタノン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３０（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ），１．５８−１．６３（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４２（ｍ，６Ｈ），３．４３−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．７５（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）．分子量：５３７．７．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１．９３５分．純度：９９．１％．

【0225】

実施例５５
（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（４−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２２−１．３０（ｍ，６Ｈ），１．８０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．５０（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ_６ピークと統合），３．４４−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｂｓ，３Ｈ），６．１６−６．１７（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．７４（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．９７（ｍ，２Ｈ），８．０９−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｂｓ，１Ｈ），８．７２（ｂｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｂｓ，１Ｈ）．分子量：５７０．７３．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．６２分．純度：９９．４％．

【0226】

実施例５６
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ０．９４−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．６４−１．７６（ｍ，６Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）．分子量：５０６．６９．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：３．０４０分．純度：９７．２％．

【0227】

実施例５７
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）チアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．５２（２Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ_６ピークと統合），２．９８（ｂｓ，２Ｈ），３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．３３（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）．分子量：５２１．７．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．２０２分．純度：９５．４％．

【0228】

実施例５８
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３３（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ），１．７１（ｂｓ，４Ｈ），２．５０（４Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ_６ピークと統合），２．５５−２．６４（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．７１（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９９（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）．分子量：５０７．６７．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．３８６分．純度：９６．９％．

【0229】

実施例５９
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）チアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ），１．５７−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９６（ｍ，３Ｈ），３．３５（２Ｈ，水ピークと統合），３．４０−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９９（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）．分子量：４９４．６３．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．３９９分．純度：９７．７％．

【0230】

実施例６０
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）チアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．５１−１．５９（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９３（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９８（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．５２（ｍ，２Ｈ），８．６８（ｂｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｂｓ，１Ｈ）．分子量：４６６．６２．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．６４４分．純度：９９．６％．

【0231】

実施例６１
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ネオペンチルチアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ０．８２（ｓ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ），３．１５−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．７４（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．４６−８．５０（ｍ，２Ｈ），８．６１（ｂｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｂｓ，１Ｈ）．分子量：４８０．６５．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．８３２分．純度：９５％．

【0232】

実施例６２
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−イソブチルチアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，６Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．８３−１．８８（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）．分子量：４６６．６２．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．６４５分．純度：９６．３％．

【0233】

実施例６３
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−エチルチアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．３５（２Ｈ，水ピークと統合），３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）．分子量：４３８．５７．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．２９８分．純度：９８．１％．

【0234】

実施例６４
Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．７２（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．３６（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）．分子量：４９５．６２．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１．８３４分．純度：９９．６％．

【0235】

実施例６５
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ），２．２４（ｂｓ，６Ｈ），２．５２（２Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ_６ピークと統合），３．４１−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．９７（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）．分子量：４８１．６４．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．２６９分．純度：９５．９％．

【0236】

実施例６６
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）チアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．２９（３Ｈ，水ピークと統合），３．４８−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．７０（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）．分子量：４６８．６．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．２４３分．純度：９６．６％．

【0237】

実施例６７
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）チアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），２．７３−２．７７（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），６．６７−６．７０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）．分子量：５３０．６６．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．２８４分．純度：９８．７％．

【0238】

実施例６８
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，５．６０Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．７０−８．７２（ｍ，２Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）．分子量：４４８．５６．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．２９１分．純度：９８．１％．

【0239】

実施例６９
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）チアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ０．９４（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．４７−１．５１（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）．分子量：４９４．６８．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．８６６分．純度：９５．１％．

【0240】

実施例７０
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−イソペンチルチアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ０．９１（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．４２−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６８（ｍ，１Ｈ），３．３５（２Ｈ，水ピークと統合），３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｂｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｂｓ，１Ｈ）．分子量：４８０．６５．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．８２６分．純度：９６．７％．

【0241】

実施例７１
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−プロピルチアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．５４−１．５９（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．３５−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）．分子量：４５２．６．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．４９分．純度：９９．４％．

【0242】

実施例７２
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ペンチルチアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ０．８７−０．９０（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．５７（ｍ，２Ｈ），３．２９（４Ｈ，水ピークと統合），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｂｓ，１Ｈ）．分子量：４８０．６５．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．８６４分．純度：９８．３％．

【0243】

実施例７３
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）チアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ０．２５−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．４８（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．０８（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．７２（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）．分子量：４６４．６１．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．５３１分．純度：９９．５％．

【0244】

実施例７４
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−クロロフェネチル）チアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２４−１．２８（ｍ，６Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．６６（ｍ，３Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．３２（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）．分子量：５４９．１１．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．９１７分．純度：９９．５％．

【0245】

実施例７５
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）チアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６８（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．２０，５．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｂｓ，１Ｈ）．分子量：５２０．６９．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．６８９分．純度：９４．５％．

【0246】

実施例７６
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−フェノキシエチル）チアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２７−１．３１（ｍ，６Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．９７（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．３８（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｂｓ，１Ｈ）．分子量：５３０．６６．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．７４２分．純度：９７．８％．

【0247】

実施例７７
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェネチル）チアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２４−１．２７（ｍ，６Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６８（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．２９（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）．分子量：５３２．６６．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．７６分．純度：９８．９％．

【0248】

実施例７８
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）チアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３３（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ），３．４５−３．５２（ｍ，６Ｈ），３．５７−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６１（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝−１００．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）．分子量：４９８．６２．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１．８８８分．純度：９９．５％．

【0249】

実施例７９
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）チアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．６９−１．７２（ｍ，２Ｈ），３．３５（２Ｈ，水ピークと統合），３．４９−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）．分子量：４６８．６．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１．９１６分．純度：９９．６％．

【0250】

実施例８０
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）チアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．４７−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６０（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）．分子量：４８２．６２．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１．９６１分．純度：９９．６％．

【0251】

実施例８１
（Ｒ）−２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）チアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３１−１．３５（ｍ，６Ｈ），３．３８−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７２（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．８１（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９９（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）．分子量：５３０．６６．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．３９２分．純度：９９．１％．

【0252】

実施例８２
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）チアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．６９−１．７３（ｍ，６Ｈ），２．５０（４Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ_６ピークと統合），３．３５（４Ｈ，水ピークと統合），３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．３４（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）．分子量：５２１．７．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．２４分．純度：９４．６％．

【0253】

実施例８３
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３３−１．３９（ｍ，８Ｈ），１．４５−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３４（ｍ，５Ｈ），２．５２（２Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ_６ピークと統合），３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）．分子量：５３５．７３．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．４０２分．純度：９６．７％．

【0254】

実施例８４
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ０．８９−０．９５（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ），１．４３−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．９９−２．０１（ｍ，１Ｈ），３．３６（２Ｈ，水ピークと統合），３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｂｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｂｓ，１Ｈ）．分子量：５２０．７．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：３．２３６分．純度：９８．２％．

【0255】

実施例８５
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）チアゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３．６６（ｍ，３Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．４７−８．４９（ｍ，３Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）．分子量：５１５．６５．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．１３分．純度：９９．７％．

【0256】

オキサゾール

【化76】

２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド）−３−オキソブタン酸エチル（２７ａ）の合成：６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸（２）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液を０℃まで冷却し、塩化オキサリル（２当量）を加え、次いで、２滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、過剰の塩化オキサリルを除去した。インサイチュ生成された、塩化アシルをＴＨＦに溶解し、２−アミノ−３−オキソブタン酸エチル（１．１当量）およびＮＭＭ（５当量）のＴＨＦ中冷却撹拌溶液に滴下した。反応温度を徐々に室温にして、終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次いで、食塩水溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質を、溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製し、標題化合物、２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド）−３−オキソブタン酸エチルを得た。

【0257】

【化77】

２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド）−４−メチル−３−オキソペンタン酸エチル（２７ｂ）の合成：化合物２６ａの代わりに化合物２６ｂを用いて、化合物２７ａの合成に示されるものと同一の製法に従った。

【0258】

【化78】

２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸エチル（２８ａ）の合成：２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド）−３−オキソブタン酸エチル（２７ａ）（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（２当量）、ヨウ素（２当量）およびトリエチルアミン（３当量）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質を、溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製し、標題化合物、２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸エチルを得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）．

【0259】

【化79】

２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−カルボン酸エチル（２８ｂ）の合成：各出発物質、化合物２７ｂを用いて、化合物２８ａの合成に示されるものと同一の製法に従った。

【0260】

実施例８６

【化80】

２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸エチルの合成：２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸エチル（２８ａ）（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）：Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、それにベンゾ［ｄ］チアゾール−６−アミン（０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．６ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．０６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０６ｍｍｏｌ）を加え、再度１５分間脱気し、１１５℃で終夜加熱した。反応物を、短いセライト層に通して濾過し、濾液を濃縮し、溶媒を除去した。得られた粗物質を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製した。得られた物質を、プレパラティブＴＬＣに供してさらに精製し、標題化合物、２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸エチルを得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２８−１．３５（ｍ，９Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７２（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：２．１２７分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４３８．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：７．４８３分；純度：９９．７％．

【0261】

【化81】

２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−カルボン酸エチル（２９）の合成：各出発物質、化合物２８ｂを用いて、実施例８６の合成に示されるものと同一の製法に従った。

【表5】

【0262】

実施例８７
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミドの合成：２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸エチル（実施例８６）（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却し、ＮＨ_３（ｇ）を５分間パージした。反応混合物を、密封状態で８０℃にて４８時間加熱した。反応混合物を冷却し、ｒｂｆに移し、濃縮し、固形物質を得た。得られた粗物質を、分取ＨＰＬＣに供して精製し、所望の化合物、２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｂｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：（Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ ＲＰ−１８，４ｘ５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＡＣＮ：９０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ ＡＣＮ：１０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．６８７分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４０９．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １２分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．６５１分；純度：９９．９％．

【0263】

実施例８８
２−（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル）プロパン−２−オールの合成：２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸エチル（２９）（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の乾テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、−７８℃にて臭化メチルマグネシウム（２．１３２ｍｍｏｌ）（ジエチルエーテル中３．０Ｍ）を加えた。反応混合物を、２時間かけて最大２５℃まで昇温した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ溶液を滴下してクエンチした。酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、それを溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュカラムに供して精製し、２−（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル）プロパン−２−オールを得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２６−１．２７（ｍ，１３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），３．６３−３．７１（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ：１０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間（３分の実行時間）；保持時間：１．８４２分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４５２．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：７．６０８分；純度：９７．８％．

【0264】

実施例８９
（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル）メタノールの合成：２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸エチル（２９）（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の乾テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、−１０℃にてＬＡＨ（０．７３９ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中４％）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、反応温度を室温にして、３０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、（Ｈ_２気体の発生が終わるまで）氷片で、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ溶液でクエンチし、セライトに通して濾過し、沈殿物を酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、粗化合物を得た。粗物質を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して精製し、（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル）メタノールを得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２８−１．３０（ｍ，１２Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３９（ｍ，２Ｈ），５．０３−５．０３（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ：１０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間（３分の実行時間）；保持時間：１．７０３分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４２４．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．６６３分；純度：９９．２％．

【0265】

【化82】

２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸（３０ａ）および２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−カルボン酸（３０ｂ）の合成：化合物９の合成に示されるものと同一の製法に従った。ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．４９２分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ２９６．２（Ｍ＋Ｈ）．

【0266】

【化83】

２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド（３１）の合成：２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸（３０ａ）（１００ｍｇ，０．３３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。３−アミノプロパン−１−オール（１．６９１ｍｍｏｌ，５当量）およびＤＩＰＥＡ（１．３５３ｍｍｏｌ，４当量）を反応混合物に加え、室温で撹拌した。ＨＡＴＵ（１．０１４ｍｍｏｌ，３当量）を反応混合物に加え、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、過剰のＤＭＦを除去した。得られた残渣を、水とＥｔＯＡｃの間に分離した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して精製し、標題化合物、２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド（３１）を得た。

【0267】

実施例９０

【化84】

２−（６−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミドの合成：（２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド（３１）（１００ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−アミン（０．２８３ｍｍｏｌ，１当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．１３４ｍｍｏｌ，４当量）およびキサントホス（０．１１３ｍｍｏｌ，０．４当量）を加え、１０分間脱気した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１１３ｍｍｏｌ，０．４当量）を加え、再度１０分間脱気した。反応混合物を１１５℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、短いセライト層に通して濾過した。得られた濾液を濃縮し、粗物質を得た。粗物質を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製し、２−（６−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド［実施例９０］を得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．８３−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．８３（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，９．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ３分間；保持時間：１．８９６分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４６６．０（Ｍ−Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．３３５分；純度：９８．７％．

【0268】

実施例９１〜１０５の合成：表５の実施例を、適当なアミンおよびそれらの各出発物質を用いて、実施例９０に示される一般的方法にしたがって調製した。

【表6-1】

【表6-2】

【0269】

実施例９１
（Ｒ）−（２−（６−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３７−１．３７（ｍ，７Ｈ），２．０９−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．７０（ｍ，３Ｈ），４．０５−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．５１（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．００−８．０２（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｂｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ３分間；保持時間：１．８５３分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４７８．０（Ｍ−Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．１０４分；純度：９６．６％．

【0270】

実施例９２
２−（６−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．５４（ｍ，５Ｈ），４．５９−４．６０（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，９．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ３分間；保持時間：１．９２０分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４８６．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：７．０５７分；純度：９７．７％．

【0271】

実施例９３
２−（６−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．１８（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．８０９分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ５１３．４（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．９８２分；純度：９５．２％．

【0272】

実施例９４
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．１８（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ：１０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間（３分の実行時間）；保持時間：１．６１分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４６７．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．８９２分；純度：９２．１％．

【0273】

実施例９５
２−（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド）プロパン酸エチル
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３５−１．３６（ｍ，６Ｈ），１．４３−１．４５（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．４９（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．９４３分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ５０９．４（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：７．０４４分；純度：９３．２％．

【0274】

実施例９６
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．１４（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（３Ｈ，水ピークと統合），３．７０−３．７３（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．９２７分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４８１．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．５６８分；純度：９２．８％．

【0275】

実施例９７
（２−（６−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３１−１．３２（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｂｓ，２Ｈ），１．７６−１．８９（ｍ，５Ｈ），２．８４（２Ｈ，水ピークと統合），３．５５（ｂｓ，１Ｈ），３．７４−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．９６（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．９１６分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４９４．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．３９８分；純度：９７．４％．

【0276】

実施例９８
２−（６−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．６２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４５（２Ｈ，水ピークと統合），３．７２−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．００（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，９．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９７（ｍ，２Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．９２４分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４９４．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：７．０８２分；純度：９６．８％．

【0277】

実施例９９
２−（６−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２４−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．７６−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７３（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．５７（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．９３−７．９６（ｍ，２Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．９３８分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ５０８．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．６５３分；純度：９５．５％．

【0278】

実施例１００
２−（６−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．３６（２Ｈ，水ピークと統合），３．５２−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．８６８分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４５４．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．７４８分；純度：９８．４％．

【0279】

実施例１０１
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．６８−１．７１（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７３（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６２（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．７７２分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４６７．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．３４２分；純度：９１．４％．

【0280】

実施例１０２
（Ｒ）−（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２４−１．３１（ｍ，６Ｈ），１．８１−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．４１−４．１０（ｍ，６Ｈ），４．３２−４．３５（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．２０，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．７２８分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４７９．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．７０４分；純度：９８．１％．

【0281】

実施例１０３
２−（６−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３０−１．３６（ｍ，１２Ｈ），３．７２−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８９（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ３分間；保持時間：２．０５１分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４３６．２（Ｍ−Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：７．８７６分；純度：９６．５％．

【0282】

実施例１０４
２−（６−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３０−１．３６（ｍ，１２Ｈ），１．６７−１．７３（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６２（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，９．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．９３８分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４９６．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：７．１３４分；純度：９８．３％．

【0283】

実施例１０５
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミドの合成
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル （２−（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド）エチル）カルバメートを、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル （２−（２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド）エチル）カルバメートを用いて、化合物３の合成に示されるものと同一の製法にしたがって調製した。

【0284】

工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル （２−（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド）エチル）カルバメートのＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、０℃にてエーテル．ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応温度を室温まで昇温し、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。得られた物質を分取ＨＰＬＣに供して精製し、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７４（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｂｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．６４６分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４５２．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ３０分間（３６分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：８．９５６分；純度：９１．１％．

【0285】

【化85】

２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボニル アジド（３３）の合成：２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸（３０ａ）（７５０ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１２．６８ｍｍｏｌ）を、１００℃で２０時間還流した。塩化チオニルを減圧下で除去した。得られた固形酸塩化物をアセトン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。水（３ｍＬ）に溶解されたアジ化ナトリウム（７．６１ｍｍｏｌ）を、０℃にて反応混合物に加え、３０分間撹拌した。反応温度を室温まで昇温し、５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、溶媒を除去した。水層中に沈殿した化合物を濾過し、真空下乾燥し、所望の化合物、２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボニル アジドを得た。ＬＣ／ＭＳ：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ：１０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間（３分の実行時間）；保持時間：２．３６３分．

【0286】

【化86】

ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イルカルバメート（３４）の合成：２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボニル アジド（３３）（５００ｍｇ，１．５５９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍＬ）中溶液を１０時間還流した。ｔ−ブタノール（０．５ｍＬ，４．６８ｍｍｏｌ）を加え、再度１０時間還流した。反応混合物を濃縮し、溶出液としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イルカルバメートを得た。ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：２．０８６分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ３６７．２（Ｍ＋Ｈ）．

【0287】

実施例１０６

【化87】

ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イルカルバメートの合成：各出発物質を用いて、化合物３の合成に示されるものと同一の製法に従った。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．７２（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．９６（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｂｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：２．１０１分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４８１．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：７．７１２分；純度：９６．５％．

【0288】

【化88】

ｔｅｒｔ−ブチル アセチル（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）カルバメート（３５）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イルカルバメート（実施例１０６）（２０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却し、ＮａＨ（０．０４２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で１０分間攪拌した。Ａｃ_２Ｏ（０．０４２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を氷片でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル アセチル（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）カルバメートを得た。ＬＣ／ＭＳ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｘ５０ｍｍ，１．８μ；溶媒Ａ＝水中０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間；保持時間：０．９０分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ５２３．６（Ｍ＋Ｈ）．

【0289】

実施例１０７

【化89】

Ｎ−（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）アセトアミドの合成：ｔｅｒｔ−ブチル アセチル（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）カルバメート（３５）（３０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（０．２３０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロロホルムと３回共沸させて、ゴム状固形物を得た。得られた粗物質を、分取ＨＰＬＣに供して精製し、Ｎ−（２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）アセトアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．８２３分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４２３．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．４８４分；純度：９５．１％．

【0290】

【化90】

２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸メチル（３６）の合成：６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸（９）（１．３ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸メチル（１２．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８．１７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応混合物にＨＡＴＵ（３０．３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去した。得られた残渣をＥｔＯＡＣで希釈し、水および１０％ ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質を、溶出液としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供して精製し、標題化合物、２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸メチルを得た。ＬＣ／ＭＳ：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ：１０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間（３分の実行時間）；保持時間：１．３１２分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ３１６．０（Ｍ＋Ｈ）．

【0291】

【化91】

２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボン酸メチル（３７）の合成：２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸メチル（３６）（１００ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、−７８℃にてＤＡＳＴ（０．３１７ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。Ｋ_２ＣＯ_３（０．６３３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で（２回）、次いで、食塩水溶液で洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質を、溶出液としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供して精製し、標題化合物、２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボン酸メチルを得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２０−１．２１（ｍ，６Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．５９（ｍ，２Ｈ），５．０７−５．１２（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）．

【0292】

【化92】

２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（３８）の合成：２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボン酸エチル（３７）（１００ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃にてＤＢＵ（１．００８ｍｍｏｌ）およびブロモトリクロロメタン（０．４０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃にて２時間撹拌した。反応温度を室温まで昇温し、反応物を１０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、１０％ ＮａＨＣＯ_３溶液および食塩水溶液で洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質を、溶出液としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供して精製し、標題化合物、２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（３８）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２４−１．２７（ｍ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．９７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ）．

【0293】

【化93】

２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（３９）の合成：化合物９の合成に示されるものと同一の製法に従った。ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．４７３分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ２８２．２（Ｍ＋Ｈ）．

【0294】

［２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）オキサゾール−４−カルボキサミド（４０ｂ）］：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．６２２分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４０６．２（Ｍ＋Ｈ）．

【0295】

実施例１０８〜１１０の合成：適当なアミンおよびそれらの各出発物質を用いて、化合物１３に示されるものと同一の製法に従った。

【表7】

【0296】

実施例１０８
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．７０−３．７４（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６−８．５６（ｍ，２Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ：１０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間（３分の実行時間）；保持時間：１．４３分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ３９５．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．３４分；純度：９６．８％．

【0297】

実施例１０９
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）オキサゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３１−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．６１−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４９（４Ｈ，水ピークと統合），３．７１−３．７８（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．４５−８．５６（ｍ，２Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｂｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ：１０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間（３分の実行時間）；保持時間：１．３２２分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ５２０．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ３０分間（３６分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：９．４１０分；純度：９７．６％．

【0298】

実施例１１０
２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）オキサゾール−４−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．６８−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．８５−１．８９（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．４７（ｍ，６Ｈ），３．６９−３．７４（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝０．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ：１０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間（３分の実行時間）；保持時間：１．３０７分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ５０６．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ３０分間（３６分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：９．１１７分；純度：９２．３％．

【0299】

オキサジアゾール

【化94】

５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−チオール（４２）の合成：６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノヒドラジド（１０）（１．５ｇ，８．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）：Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨ（１３ｍｍｏｌ，１．５当量）を加え、次いで、反応混合物にＣＳ_２（８７ｍｍｏｌ，１０当量）を加え、９０℃で終夜加熱した。反応物を減圧下濃縮し、反応混合物から溶媒を除去した。得られた粗物質をさらに精製することなくその物として次の工程に移した。ＬＣ／ＭＳ：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ ＲＰ−１８，４ｘ５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＡＣＮ：９０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ ＡＣＮ：１０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．２７分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ２６９．０（Ｍ−Ｈ）．

【0300】

【化95】

２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（５−（メチルチオ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−４−アミン（４３）の合成：ヨウ化メチル（２２ｍｍｏｌ，２当量）を、５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−チオール（４２）（１．５ｇ，５．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製し、所望の化合物、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（５−（メチルチオ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−４−アミン（４３）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ ＲＰ−１８，４ｘ５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＡＣＮ：９０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ ＡＣＮ：１０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．９９４分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ２８５．１（Ｍ＋Ｈ）．

【0301】

【化96】

２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（５−（メチルスルホニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−４−アミン（４４）の合成：ｍ−ＣＰＢＡ（４ｍｍｏｌ，３当量）を、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（５−（メチルチオ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−４−アミン（４３）（５００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈した。ＤＣＭ層をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄した。ＤＣＭ層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質は、スルホン化合物ならびにスルホキシド化合物を含有していた。２種の化合物を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して分離した。ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．８０５分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ３１６．８（Ｍ＋Ｈ）．

【0302】

【化97】

４−（（５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５）の合成：４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８ｍｍｏｌ，５当量）を、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（５−（メチルスルホニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−４−アミン（４４）（５００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中撹拌溶液に加え、９０℃で４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製し、所望の化合物、４−（（５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ ＲＰ−１８，４ｘ５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＡＣＮ：９０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ ＡＣＮ：１０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：２．０４９分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４３７．２（Ｍ＋Ｈ）．

【0303】

実施例１１１

【化98】

４−（（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：４−（（５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５）（４００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）：Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に、６−アミノベンゾチアゾール（１．３ｍｍｏｌ，１．５当量）、キサントホス（０．４ｍｍｏｌ，０．５当量）およびＮａ_２ＣＯ_３（２．７ｍｍｏｌ，３当量）を加え、１０分間脱気した。反応混合物にＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．４ｍｍｏｌ，０．５当量）を加え、再度１０分間脱気した。次いで、それを１１０℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、短いセライト層に通して濾過した。得られた濾液を濃縮し、粗物質を得た。粗物質を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供して精製した。得られた物質を分取ＨＰＬＣに供してさらに精製し、４−（（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０６（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．３４（２Ｈ，水ピークと統合），３．６１−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．００−４．０４（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ ＲＰ−１８，４ｘ５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＡＣＮ：９０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ ＡＣＮ：１０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：２．０２８分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ５５１．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：７．２７６分；純度：９８．８％．

【0304】

実施例１１２〜１３０の合成：それらの各出発物質および適当なアミンを用いて、実施例１１１に示される一般的製法にしたがって調製した。

【表8-1】

【表8-2】

【0305】

実施例１１２
３−（（５−（６−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−１−オール
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．７３−１．７６（ｍ，２Ｈ），３．３１（１Ｈ，水ピークと統合），３．４９−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．５３（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ ＲＰ−１８，４ｘ５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＡＣＮ：９０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ ＡＣＮ：１０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．６０１分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４２７．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．９９１分；純度：９３．１％．

【0306】

実施例１１３
（１−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．９６−２．２０（ｍ，５Ｈ），３．５９−３．８３（ｍ，５Ｈ），４．０５−４．０８（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ ＲＰ−１８，４ｘ５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＡＣＮ：９０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ ＡＣＮ：１０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．６２８分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４５２．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．７２２分；純度：９８．４％．

【0307】

実施例１１４
１−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−３−オール
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），２．１２−２．２６（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８１（ｍ，５Ｈ），４．５９（ｂｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ ＲＰ−１８，４ｘ５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＡＣＮ：９０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ ＡＣＮ：１０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．４９９分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４３６．２（Ｍ−Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．２１６分；純度：９８．１％．

【0308】

実施例１１５
（Ｒ）−４−（（５−（５−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．６０−３．８６（ｍ，５Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ ＲＰ−１８，４ｘ５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＡＣＮ：９０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ ＡＣＮ：１０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．５８２分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４１０．２（Ｍ−Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．６４８分；純度：９６．６％．

【0309】

実施例１１６
（Ｒ）−３−（（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−２−フルオロプロパン−１−オール
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３１−１．３５（ｍ，６Ｈ），３．６０−３．８４（ｍ，５Ｈ），４．６８−４．７０（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ ＲＰ−１８，４ｘ５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＡＣＮ：９０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ ＡＣＮ：１０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．４８２分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４４２．２（Ｍ−Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．２７４分；純度：９６．８％．

【0310】

実施例１１７
Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ４−イソプロピル−５−（５−モルホリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２，４−ジアミン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３１−１．３５（ｍ，６Ｈ），３．５８−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，５Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ ＲＰ−１８，４ｘ５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＡＣＮ：９０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ ＡＣＮ：１０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．７４６分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４３８．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．０７２分；純度：９６．８％．

【0311】

実施例１１８
１−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３１−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．６１−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０３（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４２（２Ｈ，水ピークと統合），３．７７−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．９６−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．７３１分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４５２．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．８０１分；純度：９７．５％．

【0312】

実施例１１９
１−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−３−オール
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３３−１．３７（ｍ，６Ｈ），１．６４−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．００（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，４Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１８（ｍ，３Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．７５７分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４５２．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．６２０分；純度：８９．２％．

【0313】

実施例１２０
Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ４−イソプロピル−５−（５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２，４−ジアミン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．０９（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．０３（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．７６９分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４５２．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ３０分間（３６分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：１１．９０８分；純度：９４．０５％．

【0314】

実施例１２１
（１−（（（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）メチル）シクロプロピル）メタノール
ＬＣＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．７４２分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４５０．０（Ｍ−Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．６７６分；純度：９３．２％．

【0315】

実施例１２２
２−（（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）エタノール
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３１−１．３５（ｍ，６Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．８１（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．６５７分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４１２．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．３８９分；純度：９３．２％．

【0316】

実施例１２３
４−（（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−２−メチルブタン−１−オール
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．３６（ｍ，７Ｈ），１．５９−１．７４（ｍ，２Ｈ），３．２５（４Ｈ，水ピークと統合），３．６９−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ）．分子量：４５３．５７．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１．９８７分．純度：９９．５％

【0317】

実施例１２４
３−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２８（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ），１．９０−１．９２（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．７３（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．７０（ｍ，１Ｈ），５．３１−５．３２（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ）．分子量：５０１．６１．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．２８８分．純度：９９．５％．

【0318】

実施例１２５
１−（２−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）エチル）シクロペンタノール
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．４６−１．６３（ｍ，７Ｈ），１．７１−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８４（ｍ，２Ｈ），３．３８（２Ｈ，水ピークと統合），３．６９−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ）．分子量：４７９．６１．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．２４５分．純度：９６．５％．

【0319】

実施例１２６
１−（２−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）エチル）シクロペンタノール
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０３（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７４（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ）．分子量：４３９．５４．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１．９８６分．純度：９９．８％．

【0320】

実施例１２７
（１−（（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）メチル）シクロペンチル）メタノール
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２４−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．４１−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．０１（ｍ，２Ｈ），３．２３（４Ｈ，水ピークと統合），３．６９−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ）．分子量：４７９．６１．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．３６４分．純度：９９．６％．

【0321】

実施例１２８
５−（５−（アゼチジン−３−イルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ４−イソプロピルピリジン−２，４−ジアミン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．１８−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．２８（ｍ，６Ｈ），３．６７−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．２０（ｍ，４Ｈ），４．５７−４．６２（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５６（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．９４−８．９６（ｍ，１Ｈ），９．１９（ｂｓ，２Ｈ），９．３７−９．４０（ｍ，１Ｈ），１０．４０（ｂｓ，１Ｈ）．分子量：４２２．５２．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１．５０４分．純度：９５％．

【0322】

実施例１２９
２−（４−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），２．４６（２Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ_６ピークと統合），２．５６（４Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ_６ピークと統合），３．４９−３．５７（ｍ，６Ｈ），３．７１−３．７２（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ）．分子量：４８０．６．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１．８７８分．純度：９８．３％．

【0323】

実施例１３０
Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ４−イソプロピル−５−（５−（４−（２−モルホリノエチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２，４−ジアミン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），２．３８−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．４５（４Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ_６ピークと統合），２．５５（４Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ_６ピークと統合），３．４８−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．７２（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ）．分子量：５４９．７．ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．０１５分．純度：９５．２％．

【0324】

実施例１３１
Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ４−イソプロピル−５−（５−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２，４−ジアミンの合成：４−（（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１１１）（２５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、−１０℃にてエーテル．ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応温度を室温まで徐々に昇温した。反応物を減圧下で濃縮乾固した。得られた物質を、分取ＨＰＬＣに供して精製し、標題化合物、Ｎ_２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ４−イソプロピル−５−（５−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２，４−ジアミンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．３７（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９３（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．２０，８．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．２７（ｍ，３Ｈ），９．５４（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ ＲＰ−１８，４ｘ５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＡＣＮ：９０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ ＡＣＮ：１０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．２７７分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４５１．２（Ｍ−Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ３０分間（３６分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：８．９６５分；純度：９８．１％．

【0325】

実施例１３２
Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ４−イソプロピル−５−（５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ４−イソプロピル−５−（５−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２，４−ジアミン（実施例１３１）（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）：ＴＨＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９ｍｍｏｌ，１．５当量）およびＤＭＡＰ（０．００６ｍｍｏｌ，０．１当量）を加え、５分間撹拌した。０℃にて塩化メシル（０．５ｍｍｏｌ，０．８当量）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、反応温度を室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈した。ＤＣＭ層を１０％ ＮａＨＣＯ_３溶液で、次いで、水で洗浄した。ＤＣＭ層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた物質を、分取ＨＰＬＣに供して精製し、標題化合物、Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ４−イソプロピル−５−（５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２，４−ジアミンを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．０２７（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．３６（１Ｈ，水ピークと統合），３．５６−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．００−４．０５（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ：１０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間（３分の実行時間）；保持時間：１．５０１分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ５２９．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．７７１分；純度：９９．７％．

【0326】

実施例１３３
１−（４−（（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エタノン
Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ４−イソプロピル−５−（５−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２，４−ジアミン（実施例１３１）（４０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）：ＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍｍｏｌ，１．５当量）およびＤＭＡＰ（０．００８ｍｍｏｌ，０．１当量）を加え、５分間撹拌した。０℃にて塩化アセチル（０．８ｍｍｏｌ，０．８当量）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、反応温度を室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈した。ＤＣＭ層を１０％ ＮａＨＣＯ_３溶液で、次いで、水で洗浄した。ＤＣＭ層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた物質を、分取ＨＰＬＣに供して精製し、標題化合物、１−（４−（（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エタノンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．５７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），２．００−２．０６（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．０６（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ：１０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間（３分の実行時間）；保持時間：１．５１４分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４９３．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．３９６分；純度：９９．４％．

【0327】

【化99】

２−クロロ−５−（５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（４６）の合成：６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノヒドラジド（１０）（５００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（６ｍｍｏｌ，３当量）および２−クロロ塩化アセチル（３ｍｍｏｌ，１．５当量）を加え、室温で４時間撹拌した。塩化トシル（３．２ｍｍｏｌ，１．５当量）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈した。ＤＣＭ層を１０％ ＮａＨＣＯ_３溶液で、次いで、水で洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質を、溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製し、所望の化合物、２−クロロ−５−（５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミンを得た。ＬＣ／ＭＳ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｘ５０ｍｍ，１．８μ；溶媒Ａ＝水中０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間；保持時間：０．９５分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ２８７．６（Ｍ＋Ｈ）．

【0328】

【化100】

２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（５−（モルホリノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−４−アミン（４７）の合成：２−クロロ−５−（５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（４６）（６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をｒｂｆに加え、ｒｂｆにモルホリン（４ｍＬ）を加え、次いで、ヨウ化カリウム（０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、過剰のモルホリンを除去した。得られた粗物質を精製することなくその物として次の工程に移した。ＬＣ／ＭＳ：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ ＲＰ−１８，４ｘ５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＡＣＮ：９０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ ＡＣＮ：１０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．６０８分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ３３８．２（Ｍ＋Ｈ）．

【0329】

実施例１３４
４−（（４−（イソプロピルアミノ）−５−（５−（モルホリノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル

【化101】

２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（５−（モルホリノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−４−アミン（４７）（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）：Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、４−シアノアニリン（０．３ｍｍｏｌ，１．１当量）、キサントホス（０．１ｍｍｏｌ，０．５当量）およびＮａ_２ＣＯ_３（０．８ｍｍｏｌ，３当量）を加え、１０分間脱気した。反応混合物にＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１ｍｍｏｌ，０．５当量）を加え、再度１０分間脱気した。次いで、それを１１０℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、短いセライト層に通して濾過した。得られた濾液を濃縮し、粗物質を得た。粗物質を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製した。得られた物質を、プレパラティブＴＬＣで再精製し、４−（（４−（イソプロピルアミノ）−５−（５−（モルホリノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリルを得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．５９５分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４２０．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．９６４分；純度：９５．１％．

【0330】

【化102】

３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−１−アミン（４８）の合成：３−アミノプロパン−１−オール（２ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液にイミダゾール（７９ｍｍｏｌ，３当量）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（３０ｍｍｏｌ，１．２当量）を少しずつ加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＤＣＭ層を水で洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＥＬＳＤ法 ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１．５分；（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ１８９．７（Ｍ＋Ｈ）．

【0331】

【化103】

５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（４９）の合成：６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノヒドラジド（１０）（８００ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に加えた。ＣＤＩ（３．８ｍｍｏｌ，１．１当量）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、過剰のＤＭＦを除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃ層を水で、次いで、食塩水溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質を、さらに精製することなく、その物として次の工程に移した。ＬＣ／ＭＳ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｘ５０ｍｍ，１．８μ；溶媒Ａ＝水中０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間；保持時間：０．７６分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ２５５．６（Ｍ＋Ｈ）．

【0332】

【化104】

Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノイル）ヒドラジンカルボキサミド（５０）の合成：５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（４９）（１．２ｇ，４ｍｍｏｌ）および３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−１−アミン（４８）（７ｍｍｏｌ，１．５当量）をエタノール（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を９０℃で終夜還流した。反応物を減圧下濃縮し、過剰の溶媒を除去した。得られた粗物質をさらに精製することなくその物として次の工程に移した。ＬＣ／ＭＳ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｘ５０ｍｍ，１．８μ；溶媒Ａ＝水中０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間；保持時間：１．０２分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４４４．９（Ｍ＋Ｈ）．

【0333】

【化105】

Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（５１）の合成：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＮ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノイル）ヒドラジンカルボキサミド（５０）（１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した。トリフェニルホスフィン（６ｍｍｏｌ，３当量）、Ｅｔ_３Ｎ（１８ｍｏｌ，８当量）およびＣＣｌ_４（６ｍｍｏｌ，３当量）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈した。ＤＣＭ層を水で洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を、溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製し、所望の化合物、Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンを得た。ＬＣ／ＭＳ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｘ５０ｍｍ，１．８μ；溶媒Ａ＝水中０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間；保持時間：１．２分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４２６．９（Ｍ＋Ｈ）．

【0334】

【化106】

４−（（５−（５−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（５２ａ）およびＮ２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５−（５−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ４−イソプロピルピリジン−２，４−ジアミン（５２ｂ）の合成：それらの各出発物質および適当なアミンを用いて、実施例１３４の合成に示されるものと同一の製法に従った。

【0335】

ＬＣ／ＭＳ（化合物５２ａ）：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．９２２分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ５０６．０（Ｍ−Ｈ）．

【0336】

ＬＣ／ＭＳ（化合物５２ｂ）：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ ＲＰ−１８，４ｘ５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＡＣＮ：９０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ ＡＣＮ：１０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：２．５２４分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ５４０．２（Ｍ＋Ｈ）．

【0337】

実施例１３５

【化107】

４−（（５−（５−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリルの合成：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５−（５−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ４−イソプロピルピリジン−２，４−ジアミン（５２ａ）（１５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却した。反応混合物にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（２当量）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、１時間撹拌した。反応混合物を１０％ ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を一緒に収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製した。得られた物質を、分取ＨＰＬＣに供してさらに精製し、所望の化合物、４−（（５−（５−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリルを得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．８９−１．９６（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．８３（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７３−７．７６（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．４８６分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ３９４．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．８１２分；純度：９９．４％．

【0338】

実施例１３６

【化108】

３−（（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−１−オールの合成：実施例１３５の合成に示されるものと同一の製法に従った。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．８８−１．９４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ ＲＰ−１８，４ｘ５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＡＣＮ：９０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ ＡＣＮ：１０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．４４３分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４２４．２（Ｍ−Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．１５７分；純度：９９．１％．

【0339】

ｔｅｒｔ−ブチル （２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）カルバメート（５５）の合成：

【化109】

工程１：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（５００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）および６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノヒドラジド（１０）（２．６ｍｍｏｌ，１．１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２ｍｍｏｌ，５当量）およびＨＡＴＵ（２．６ｍｍｏｌ，１．１当量）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下濃縮し、過剰の存在溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次いで、食塩水溶液で洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル （１−（２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノイル）ヒドラジニル）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（５３）を得た。

【0340】

工程２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （１−（２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノイル）ヒドラジニル）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（５３）（１ｇ，２ｍｍｏｌ）にイミダゾール（７ｍｍｏｌ，３当量）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（３．６ｍｍｏｌ，１．５当量）を少しずつ加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＤＣＭ層を水で洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル （３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノイル）ヒドラジニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（５４）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ ＲＰ−１８，４ｘ５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＡＣＮ：９０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ ＡＣＮ：１０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：２．３１９分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ５３０．２（Ｍ＋Ｈ）．

【0341】

工程３：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノイル）ヒドラジニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（５４）（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した。トリフェニルホスフィン（０．５６ｍｍｏｌ，３当量）、Ｅｔ_３Ｎ（１．５ｍｏｌ，８当量）およびＣＣｌ_４（０．５６ｍｍｏｌ，３当量）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈した。ＤＣＭ層を水で洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を、溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテルを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供して精製し、所望の化合物、ｔｅｒｔ−ブチル （２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）カルバメート（５５）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ ＲＰ−１８，４ｘ５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＡＣＮ：９０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ ＡＣＮ：１０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：２．５６７分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）．

【0342】

【化110】

ｔｅｒｔ−ブチル （１−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）カルバメート（５６）の合成：各出発物質を用いて、実施例１３４の合成に示されるものと同一の製法に従った。ＬＣ／ＭＳ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．９７５分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ６２６．０（Ｍ＋Ｈ）．

【0343】

実施例１３７

【化111】

ｔｅｒｔ−ブチル （１−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメートの合成：実施例１３５の合成に示されるものと同一の製法に従った。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３１−１．４９（ｍ，１５Ｈ），３．０５（ｂｓ，１Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｂｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ：１０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間（３分の実行時間）；保持時間：１．６５４分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ５１２．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．５１８分；純度：９２．３％．

【0344】

実施例１３８

【化112】

２−アミノ−２−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル （１−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）カルバメート（５６）（６０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。エーテル．ＨＣｌ（５ｍＬ）を反応混合物に加え、０℃で１０分間撹拌した。反応温度を徐々に室温まで昇温し、３０分間撹拌した。反応物を減圧下濃縮した。得られた粗物質を、分取ＨＰＬＣに供して精製し、所望の化合物、２−アミノ−２−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタノールを得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ ＲＰ−１８，４ｘ５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＡＣＮ：９０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ ＡＣＮ：１０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．３５９分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４１２．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ３０分間（３６分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：８．６３９分；純度：９８．４％．

【0345】

【化113】

５−（５−（１−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ４−イソプロピルピリジン−２，４−ジアミン（５７）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル （１−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）カルバメート（５６）（２００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却した。２，６−ルチジン（１．９ｍｍｏｌ，６当量）を加え、１５分間撹拌した。反応混合物にＴＢＤＭＳ−トリフラート（１．６ｍｍｏｌ，５当量）を少しずつ滴下し、−１０℃で３０分間撹拌した。反応温度を室温まで徐々に昇温し、３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、５％ クエン酸溶液を加えてクエンチした。反応混合物をＤＣＭ中に抽出した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製し、所望の化合物、５−（５−（１−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ４−イソプロピルピリジン−２，４−ジアミンを得た。ＬＣ／ＭＳ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｘ５０ｍｍ，１．８μ；溶媒Ａ＝水中０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間；保持時間：０．７９分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ５２６．９（Ｍ＋Ｈ）．

【0346】

【化114】

Ｎ−（１−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）メタンスルホンアミド（５８）の合成：実施例１３２の合成に示されるものと同一の製法に従った。ＬＣ／ＭＳ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．８４６分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ６０４．２（Ｍ＋Ｈ）．

【0347】

実施例１３９

【化115】

Ｎ−（１−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミドの合成：実施例１３５の合成に示されるものと同一の製法に従った。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ ＲＰ−１８，４ｘ５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＡＣＮ：９０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ ＡＣＮ：１０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．４９０分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４９０．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．４８４分；純度：９９．９％．

【0348】

実施例１４０
Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ４−イソプロピル−５−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２，４−ジアミンの合成
工程１：６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノヒドラジド（１０）（５００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）および安息香酸（２．１ｍｍｏｌ，１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）およびＨＯＢＴ（１．５当量）を反応混合物に加え、室温で５時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮し、過剰の存在溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次いで、食塩水溶液で洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｎ’−ベンゾイル−６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノヒドラジドを得た。

【0349】

工程２：Ｎ’−ベンゾイル−６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノヒドラジドの粗物質を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。塩化トシル（１．５当量）およびトリエチルアミン（３当量）を反応混合物に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈した。ＤＣＭ層を水で洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製し、所望の化合物、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−４−アミンを得た。

【0350】

工程３：２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−４−アミン（２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）：Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に、６−アミノベンゾチアゾール（０．６３ｍｍｏｌ，１当量）、キサントホス（０．２ｍｍｏｌ，０．４当量）およびＮａ_２ＣＯ_３（２．５ｍｍｏｌ，４当量）を加え、１０分間脱気した。反応混合物にＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．２ｍｍｏｌ，０．４当量）を加え、再度１０分間脱気した。次いで、それを１１０℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、短いセライト層に通して濾過した。得られた濾液を濃縮し、粗物質を得た。粗物質を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製した。得られた物質を、分取ＨＰＬＣに供してさらに精製し、Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ４−イソプロピル−５−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２，４−ジアミンを得た。

【0351】

^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ ＲＰ−１８，４ｘ５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＡＣＮ：９０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ ＡＣＮ：１０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：２．３３２分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４２９．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：９．８９１分；純度：９４．５％．

【0352】

実施例１４１〜１４８の合成：適当な出発物質を用いて、実施例１４０の合成に示されるものと同一の製法に従った。

【表9】

【0353】

実施例１４１
４−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．８４−３．８７（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．３３−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．８８１分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ５０８．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：７．７７４分；純度：９９．５％．

【0354】

実施例１４２
Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５−（５−シクロヘキシル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ４−イソプロピルピリジン−２，４−ジアミン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３０−１．３１（ｍ，６Ｈ），１．３６−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．０９（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７７（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．８０，９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：２．２７３分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４３５．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：８．１３５分；純度：９８．３％．

【0355】

実施例１４３
５−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．１９（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．７５−３．８０（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝ Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：２．１０７分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ５８２．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：８．１３５分；純度：９５％．

【0356】

実施例１４４
５−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロフェノール
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．７６−３．８１（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｂｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｂｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．９７３分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４６１．０（Ｍ−Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μｌ／分；保持時間：７．２８３分；純度：９５．５％．

【0357】

実施例１４５
２−（５−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロフェノキシ）エタノール
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．８０−３．８３（ｍ，３Ｈ），４．２５−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．９７−５．００（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．９５４分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ５０７．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μｌ／分；保持時間：８．２５９分；純度：９７．６％．

【0358】

実施例１４６
５−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ０．４６−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．５６（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．７６−３．８１（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８−８．５１（ｍ，３Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ：１０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間（３分の実行時間）；保持時間：１．７２６分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ５６６．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μｌ／分；保持時間：８．９４１分；純度：９６．９％．

【0359】

実施例１４７
５−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．７６−３．８１（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−８．００（ｍ，３Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ：１０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間（３分の実行時間）；保持時間：１．５７６分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ５２６．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μｌ／分；保持時間：６．７７１分；純度：９４．１％．

【0360】

実施例１４８
３−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３３−１．３７（ｍ，６Ｈ），３．７９−３．８１（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３−８．６５（ｍ，２Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．８３９分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４７０．０（Ｍ−Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μｌ／分；保持時間：６．５１分；純度：９１．１％．

【表10】

【0361】

工程１：６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸エチル（２）のジオキサン（５ｍＬ）：Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、４−フルオロアニリン（１当量）、キサントホス（０．４当量）およびＮａ_２ＣＯ_３（４当量）を加え、１０分間脱気した。反応混合物にＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．４当量）を加え、再度１０分間脱気した。次いで、それを１１５℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、短いセライト層に通して濾過した。得られた濾液を濃縮し、粗物質を得た。粗物質を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製し、Ｃ−４およびＣ−６置換された化合物６１を得た。

【0362】

工程２：６１のエタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（３ｍＬ）を加え、８０℃で３時間還流した。反応混合物を冷却し、濃縮し、粗化合物を得た。得られた残渣を、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、ヒドラジド誘導体化合物、６−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノヒドラジド（６２）を得た。

【0363】

工程３：６−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノヒドラジド（９１）（１００ｍｇ）およびＰＴＳＡ（１０ｍｇ）のオルト酢酸トリメチル（５ｍＬ）中溶液を１００℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、水および食塩水溶液で洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質を、分取ＨＰＬＣに供して精製し、Ｎ２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−イソプロピル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２，４−ジアミン（実施例１４９）を得た。

【0364】

^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２９（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ），２．５７（３Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ_６ピークと統合），３．６９−３．８２（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），６．９６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６３（ｍ，３Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．６７３分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ３２８．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．５４５分；純度：９１．０５％．

【0365】

実施例１５０
Ｎ２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−イソプロピル−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２，４−ジアミンの合成：実施例１４９の合成に示されるものと同一の製法に従った。オルト酢酸トリメチルをオルトギ酸トリメチルに代えて、所望の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．７０−３．７５（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６６（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．６６３分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ３１４．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．４４分；純度：９７．９％．

【0366】

【化116】

Ｃ−６置換された５−（４−（イソプロピルアミノ）−ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸メチル（６５）の合成：一般式６４の化合物をＤＣＭに溶解し、トリエチルアミン（３当量）を加え、０℃まで冷却した。塩化メチルオキサリル（１．２当量）を反応混合物に滴下し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。塩化トシル（２当量）を反応混合物に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）に供して精製し、Ｃ−６置換された５−（４−（イソプロピルアミノ）−ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸メチルを得た。

【0367】

実施例１５１

【化117】

５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミドの合成：５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸メチル（９５の誘導体）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を−１０℃まで冷却し、ＮＨ_３（ｇ）を反応混合物によって５分間パージした。反応物を、密封状態にて８０℃で４時間加熱した。０℃まで冷却し、ｒｂｆに移し、濃縮した。得られた粗物質を、分取ＨＰＬＣに供して精製し、所望の化合物、５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３６−１．３８（ｍ，６Ｈ），３．８２−３．８６（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．４６５分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ３９６．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．４５分；純度：９５．２％．

【0368】

実施例１５２および１５３の合成：適当な出発物質を用いて、実施例１５１の合成に示される製法にしたがって調製した。

【表11】

【0369】

実施例１５２
（Ｓ）−５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ２．９０−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８７（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−８．０２（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．６８２分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４８８．４（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．５７９分；純度：８８．１％．

【0370】

実施例１５３
５−（６−（（３，３−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７７（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｂｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．５８−８．６１（ｍ，２Ｈ），９．４７（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．７５分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４４４．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：７．３２１分；純度：９８．４％．

【表12】

【0371】

実施例１５４

【化118】

（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノールの合成：５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸メチル（２００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却した。反応混合物にＬｉＢＨ_４（３当量）を少しずつ加え、０℃で３０分間撹拌した。反応温度を室温まで徐々に昇温し、３０分間撹拌した。反応物を氷片でクエンチした。反応物を減圧下濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質を、分取ＨＰＬＣに供して精製し、所望の化合物、（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノールを得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ６５７．１５（ｄ，Ｊ＝５２４６８１．２０Ｈｚ，６Ｈ），３．７１−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），５．９３（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．４５４分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ３８３．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．５２８分；純度：８５．６６％．

【0372】

実施例１５５
２−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタノールの合成：適当な出発物質を用いて、実施例１５４の合成に示されるものと同一の製法に従った。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．６４１分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ３９６．９（Ｍ−Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．１９６分；純度：９７％．

【0373】

実施例１５６
２−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−オールの合成：５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ）の乾テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、−７８℃にて臭化メチルマグネシウム（３当量）（ジエチルエーテル中３．０Ｍ）を加えた。反応混合物を２時間かけて最大２５℃まで昇温した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ溶液を滴下してクエンチした。酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、それを、溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュカラムに供して精製し、２−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−オールを得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），３．７１−３．７９（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．７８８分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４０９．２（Ｍ−Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ３０分間（３６分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：１１．７０４分；純度：９８．６％．

【0374】

【化119】

５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸メチル（６６）の合成：化合物番号６５の合成に示されるものと同一の製法に従った。ＬＣ／ＭＳ：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ ＲＰ−１８，４ｘ５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＡＣＮ：９０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ ＡＣＮ：１０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．８２１分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ２９７．２（Ｍ＋Ｈ）．

【0375】

【化120】

（５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（６７）の合成：５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸メチル（６６）（１５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のモルホリン（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液を、８０℃で２時間加熱した。反応物を減圧下濃縮した。得られた粗物質を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、所望の化合物、（５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（モルホリノ）メタノンを得た。ＬＣ／ＭＳ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｘ５０ｍｍ，１．８μ；溶媒Ａ＝水中０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間；保持時間：０．８８分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ３５２．７（Ｍ＋Ｈ）．

【表13】

【0376】

実施例１５７

【化121】

（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（モルホリノ）メタノンの合成：（５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（モルホリノ）メタノンのジオキサン（５ｍＬ）：Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、６−アミノベンゾチアゾール（１．２当量）、キサントホス（０．５当量）およびＮａ_２ＣＯ_３（３当量）を加え、１０分間脱気した。反応混合物にＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．５当量）を加え、再度１０分間脱気した。次いで、それを１１５℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、短いセライト層に通して濾過した。得られた濾液を濃縮し、粗物質を得た。粗物質を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ）に供して精製した。それを、さらに分取ＨＰＬＣに供して精製し、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３１−１．３８（ｍ，６Ｈ），３．８１−３．８６（ｍ，７Ｈ），４．１９−４．２２（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．６０４分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４６３．８（Ｍ−Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．２２４分；純度：９８．３％．

【0377】

実施例１５８〜１６７の合成：適当なアミンを用いて、実施例１５７に示されるものと同一の方法に従った。

【0378】

実施例１５８
（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．６３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０６（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８７（ｍ，４Ｈ），４．１５−４．１６（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．００，７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ：１０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間（３分の実行時間）；保持時間：１．４８分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．９５分；純度：９８．８％．

【0379】

実施例１５９
４−（（４−（イソプロピルアミノ）−５−（５−（ピペラジン−１−カルボニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．２３−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｂｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ ＲＰ−１８，４ｘ５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＡＣＮ：９０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ ＡＣＮ：１０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．５５２分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４３１．２（Ｍ−Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．０６２分；純度：９６．８％．

【0380】

実施例１６０
４−（（５−（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．４３−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８６（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．８９（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．５５２分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４４８．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：７．２３５分；純度：９９．６％．

【0381】

実施例１６１
（４−アミノピペリジン−１−イル）（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３７（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ），１．６２−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．５１（４Ｈ，水ピークと統合），３．８３−３．８６（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．４３４分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４７９．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．６１３分；純度：９９．４％．

【0382】

実施例１６２
（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３６−１．３８（ｍ，６Ｈ），１．６２−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０３（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．４７（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．４９４分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４８０．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．７２３分；純度：９７．５％．

【0383】

実施例１６３
５−（６−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３７−１．３９（ｍ，６Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８４（ｍ，４Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ ＲＰ−１８，４ｘ５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＡＣＮ：９０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ ＡＣＮ：１０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．５８分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４０６．２（Ｍ−Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ ＲＰ１８（４．６ｘ１５０ｍｍ），３μ；溶媒Ａ＝２０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＡｃ；溶媒＝ＡＣＮ；流速：１．０ｍＬ／分；保持時間：８．９０５分；純度：９５．７％．

【0384】

実施例１６４
５−（６−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．５０−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．７７（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．８９（ｍ，２Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ：１０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間（３分の実行時間）；保持時間：１．３８９分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４４０．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．４４６分；純度：９５．２％．

【0385】

実施例１６５
４−（（５−（５−（４−アミノピペリジン−１−カルボニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．４２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．３８（２Ｈ，水ピークと統合），３．７４−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．５２（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｓ，２Ｈ），７．５４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．８９（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ：１０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間（３分の実行時間）；保持時間：１．２８９分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４４７．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．１１８分；純度：９９．２％．

【0386】

実施例１６６
５−（６−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３２（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ），１．６９−１．７６（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４０（２Ｈ，水ピークと統合），３．４７−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．５５（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．８９（ｍ，２Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），９．１５−９．２０（ｍ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．７３３分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４２０．０（Ｍ−Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．２８２分；純度：９７．２％．

【0387】

実施例１６７
５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．８７（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．５１５分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４１０．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．９２１分；純度：９７．３％．

【0388】

実施例１６８
４−（（５−（５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル
実施例１５７の合成に示されるものと同様の製法にしたがって調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．８１（ｍ，７Ｈ），３．９４−４．０２（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．８９（ｍ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．５７６分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４７３．０（Ｍ−Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．６４６分；純度：９７．９％．

【0389】

実施例１６９
Ｎ−（１−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド
実施例１５７の合成に示されるものと同様の製法にしたがって調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．５３−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．８６（１Ｈ，ＣＤ_３ＯＤピークと統合），６．１９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．４８７分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ５２１．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．６１７分；純度：９１．６％．

【0390】

実施例１７０
Ｎ−（１−（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド
実施例１５７の合成に示されるものと同様の製法にしたがって調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．４３−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４３（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−８．００（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．５５７分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ５５７．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：７．２６１分；純度：９８．０７％．

【0391】

【化122】

２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド）−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（６９）の合成：６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸（２）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液を０℃まで冷却し、塩化オキサリル（２当量）を加え、次いで、２滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、過剰の塩化オキサリルを除去した。インサイチュ生成された、塩化アシルをＤＣＭに溶解し、エチル ２−アミノオキサメート（１．５当量）およびＥｔ_３Ｎ（５当量）のＤＣＭ中冷却撹拌溶液に滴下した。反応温度を室温まで徐々に昇温し、２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で、次いで、食塩水溶液で洗浄した。ＤＣＭ層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド）−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチルの粗物質をさらに精製することなくその物として次の工程に移した。

【0392】

【化123】

５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチル（６９）の合成：２−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド）−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（６８）（８００ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液を、１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮した。得られた粗物質を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製し、５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルを得た。

【0393】

【化124】

５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（７０）の合成：実施例８７の合成に示されるものと同一の製法に従った。

【0394】

実施例１７１

【化125】

５−（６−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミドの合成：５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（７０）（２００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中溶液を、ジオキサン．ＨＣｌ（４ｍＬ）で処理し、密封状態にて１５０℃で終夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷冷水でクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質を、分取ＨＰＬＣに供して精製し、５−（６−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，６Ｈ），３．８９−３．９５（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７８（ｍ，２Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅ ８，４．６ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．５４３分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ３６４．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：６．７４４分；純度：９８．４％．

【0395】

実施例１７２

【化126】

２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成：実施例１７２を、適当な置換を用いて、実施例２４と同様の方法で調製した。

【0396】

【化127】

^１Ｈ ＮＭＲ［２−（４−（アリルアミノ）−６−クロロピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（７１）］：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），４．０２−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．２０，１０．６０Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．２０，１７．４０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−６．０７（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），９．３１−９．３３（ｍ，１Ｈ）．

【0397】

【化128】

ＬＣ／ＭＳ［２−（４−（アリルアミノ）−６−クロロピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸（７２）］：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｘ５０ｍｍ，１．８μ；溶媒Ａ＝水中０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間；保持時間：０．７２分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ２９６．３（Ｍ＋Ｈ）．

【0398】

【化129】

ＬＣ／ＭＳ［Ｎ−アリル−２−（４−（アリルアミノ）−６−クロロピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（７３）］：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｘ５０ｍｍ，１．８μ；溶媒Ａ＝水中０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間；保持時間：０．８３分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ３３５．４（Ｍ＋Ｈ）．

【0399】

【化130】

ＬＣ／ＭＳ［Ｎ−アリル−２−（４−（アリルアミノ）−６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（７４）］：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｘ５０ｍｍ，１．８μ；溶媒Ａ＝水中０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間；保持時間：０．７４分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４４９．３（Ｍ＋Ｈ）．

【0400】

Ｎ−アリル−２−（４−（アリルアミノ）−６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（７４）（９０ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）のアセトン（７ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒中撹拌溶液に、−７８℃にて四酸化オスミウム（６．３７ｍｍｏｌ，０．０３２当量）を加えた。１０分間撹拌した後、反応混合物にＮ−メチルモルホリンオキシド（ＮＭＯ）（１．２０４ｍｍｏｌ，６当量）を３０分間隔で２回に分けて加えた。反応混合物をひとつまみ量のＮａＨＳＯ_３でクエンチし、濃縮し、粗物質を得た。得られた粗物質を、分取ＨＰＬＣに供して精製し、標題化合物、２−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）チアゾール−４−カルボキサミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ３．２５（２Ｈ，水ピークと統合），３．８５（３Ｈ，水ピークと統合），３．４４−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．６６−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．９１−５．０１（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．９９−９．０３（ｍ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ：１０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間（３分の実行時間）；保持時間：１．２０５分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ５１７．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ３０分間（３６分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：８．０８５分；純度：９６．２％．

【0401】

【化131】

（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（７５）の合成：６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸エチル（２）（１ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）の乾ＤＣＭ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、−７８℃にてＤＩＢＡＬ−Ｈ（８．２４ｍｍｏｌ，２当量）（ＤＣＭ中１．０Ｍ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、反応温度を１時間かけて最大−１０℃まで徐々に昇温した。反応混合物を、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液でクエンチし、室温で撹拌した。反応混合物を短いセライト層に通して濾過した。濾液を食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗アルコールを得た。得られた粗物質を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して精製し、（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノールを得た。ＬＣ／ＭＳ：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ：１０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間（３分の実行時間）；保持時間：０．８０６分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ２０１．０（Ｍ＋Ｈ）．

【0402】

【化132】

６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアルデヒド（７６）の合成：ＤＭＳＯ（１３．４３ｍｍｏｌ，３．５当量）の乾ＤＣＭ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、−７８℃にて塩化オキサリル（１１．５１ｍｍｏｌ，３当量）を加えた。２０分間撹拌した後、（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（７５）（７７０ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて上記反応混合物に加え、２時間撹拌した。反応混合物を−２０℃まで昇温し、５分かけてＥｔ_３Ｎ（１９．１９ｍｍｏｌ，５当量）を滴下した。反応混合物を３０分かけて０℃まで昇温し、氷片で、次いで、１０％ ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。有機層を一緒に収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗アルデヒドを得た。得られた粗物質を、溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製し、所望の化合物、６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアルデヒドを得た。ＬＣ／ＭＳ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｘ５０ｍｍ，１．８μ；溶媒Ａ＝水中０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間；保持時間：０．７６分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ１９９．２６（Ｍ＋Ｈ）．

【0403】

【化133】

２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−４−アミン（７７）の合成：６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアルデヒド（７６）（２００ｍｇ，１．００７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＯＳＭＩＣ（１．２０８ｍｍｏｌ，１．２当量）およびＫ_２ＣＯ_３（２．０１４ｍｍｏｌ，２当量）を加え、４時間還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗オキサゾール化合物を得た。粗物質を、プレパラティブＴＬＣ（４０％ ＥｔＯＡＣ：石油エーテルで溶出）に供して精製し、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−４−アミンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．８０−３．８５（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）．

【0404】

実施例１７３

【化134】

Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ４−イソプロピル−５−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−２，４−ジアミンの合成．化合物３の合成に示される製法に従った。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．６３−３．７０（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ） ＬＣ／ＭＳ：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ：１０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間（３分の実行時間）；保持時間：１．３７９分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ３５２．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ３０分間（３６分の実行時間）；流速：１．０μＬ／分；保持時間：５．５１８分；純度：９９．４％．

【0405】

実施例１７４
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−１，２−ジオール

【化135】

工程１：４，６−ジクロロニコチノニトリル（７６０ｍｇ，４．３９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロパン−１，２−ジオール（７８０ｍｇ，４．６６ｍｍｏｌ）（Ｐｉｃｏ，Ａｎｎａ；Ｍｏｙａｎｏ，Ａｌｂｅｒｔ ＡＲＫＩＶＯＣ（Ｇａｉｎｅｓｖｉｌｌｅ，ＦＬ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）（２００７），（４），１３２−１５６）およびＤＩＰＥＡ（９２１μＬ，５．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４３９３μＬ）中混合物を５０℃で２．５時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは反応が約９８％終了したことを示した。容器を室温まで冷却し、暗色の溶液を酢酸エチルと水の間に分離した。有機部分を水で洗浄し、合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。混合物を２ｍＬのＤＣＭに溶解し、５〜１００％ ＥＡ／ヘプタンを用いて４０Ｇ ＩＳＣＯカラムに供して精製した。濃縮した後、単離物０１および０２として位置異性体を収集した。

【化136】

【0406】

工程２：６−クロロ−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピルアミノ）ニコチノニトリル（０．１０８ｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−アミン（０．１８７ｇ，１．２４４ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１．４２２ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器中にて１５０℃で１時間撹拌した。容器を室温まで冷却し、水で希釈し、濾過した。ブフナー漏斗上で乾燥した後、帯黄色の固形物として６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピルアミノ）ニコチノニトリル（０．１２２ｇ，０．２９２ｍｍｏｌ，収率８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ，Ｍ＋１＝４１８），Ｗａｔｅｒｓ ｓｕｎｆｉｒｅ ４．６ｘ５０ｍｍ Ｃ１８ ５μｍ ４分／１分の保持時間 ０〜１００％（Ａ−Ｂ） Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ−９０％ 水−０．１％ ＴＦＡ，Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ−１０％ 水−０．１％ ＴＦＡ ＲＴ＝２．０６．

【化137】

【0407】

工程３：長い反応管中に、６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピルアミノ）ニコチノニトリル（０．０７５ｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．８９８ｍＬ）およびヒドラジン（１．６９２ｍＬ，５３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間９５℃まで加熱した。反応物を冷却し、濃縮した。ＭｅＯＨ（０．８９８ｍＬ）、ホルムアルデヒド（０．０２５ｍＬ，０．８９８ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（０．０９９ｍＬ，０．８９８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＦで希釈し、濾過した。１０分かけて４０〜１００％ ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡを用いてＨＰＬＣに供して精製した。濃縮した後、白色の固形物として（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−３−フェニルプロパン−１，２−ジオール，ＴＦＡ（０．００４ｇ，６．６３μｍｏｌ，収率３．６９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ，Ｍ＋１＝４６０），Ｗａｔｅｒｓ ｓｕｎｆｉｒｅ ４．６ｘ５０ｍｍ Ｃ１８ ５μｍ ４分／１分の保持時間 ０〜１００％（Ａ−Ｂ） Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ−９０％ 水−０．１％ ＴＦＡ，Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ−１０％ 水−０．１％ ＴＦＡ ＲＴ＝２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ３）ｄ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２２（ｍ，７Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，１Ｈ）．

【0408】

実施例１７５
４−（（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ベンズアミド

【化138】

実施例１７５を、スキーム５に示される一般的方法にしたがって調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．７１−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９７（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ ＡＣＮ：９８％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ ＡＣＮ：２％ Ｈ_２Ｏ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間；保持時間：１．７８分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４８６．０（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μｌ／分；保持時間：６．１０３分；純度：９７．６％．

【0409】

実施例１７６
Ｎ６’−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ４’−イソプロピル−６−メトキシ−［２，３’−ビピリジン］−４’，６’−ジアミン

【化139】

工程１：２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（０．２５ｇ，０．８４３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．３５０ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリジン−２−ボロン酸ピナコールエステル（０．３９６ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０６９ｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を密封管に加え、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。反応物を、Ｎ_２を用いて完全にパージして、密封した。反応物を９０℃で２時間加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、乾燥した。有機層を合わせて、濃縮した。残渣を、事前に行った実験の結果物と合わせて、カラムクロマトグラフィーに供して精製し、オフホワイト色の固形物を得た（３００ｍｇ）。

【0410】

工程２：密封管中で、６’−クロロ−Ｎ−イソプロピル−６−メトキシ−［２，３’−ビピリジン］−４’−アミン（２５ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）、６−アミノベンゾチアゾール（２０．２８ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．１２１ｍｇ，１．８００μｍｏｌ）、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（２６．０ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍｌ）に溶解し、５分間Ｎ_２を用いて完全にパージした。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３．３ｍｇ，３．６μｍｏｌ）を加え、反応物を再度５分間Ｎ_２を用いてパージした。圧力管を密封し、１１０℃で終夜加熱した。反応物を室温まで冷却し、セライト層に通して、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、１０ｍＬの水に溶解し、ＤＣＭ（３ｘ８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し、濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣに供して精製し、実施例１７６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．７４−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ：１０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間（３分の実行時間）；保持時間：１．７１３分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ３９２．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μｌ／分；保持時間：７．２７４分；純度：９８．１％．

【0411】

実施例１７７
Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−イソプロピルピリジン−２，４−ジアミン

【化140】

工程１：アセトニトリル（２ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（．１５ｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）に、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．１６１ｇ，１．５１８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１Ｈ−インダゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（０．１２４ｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（０．０２６ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を完全に脱気し、１１０℃で２時間マイクロ波照射した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリルを除去し、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３回ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、カラムクロマトグラフィーに供して精製した。該反応を３回行い、３０ｍｇを得、それを次の工程にて直接用いた。

【0412】

工程２：マイクロ波バイアル中で、ジオキサン（１ｍｌ）中の２−クロロ−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（３０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）に、キサントホス（４８．４ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０２ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）、６−アミノベンゾチアゾール（１８．８ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３８．３ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間Ｎ_２を用いて完全にパージした。反応物を１５０℃で３時間マイクロ波照射した。粗物質をセライト層に通して濾過し、濾液を濃縮し、ジオキサンを除去し、次いで、１０ｍＬの水を加え、ＤＣＭ（３回ｘ８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し、濃縮した。粗物質を、最初に分取ＴＬＣに付して精製し、次いで、プレパラティブＨＰＬＣに供して精製し、実施例１７７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ：δ１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．７０−３．７３（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝０．８０，１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ：１０％ Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２分間（３分の実行時間）；保持時間：１．４８２分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４０１．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μｌ／分；保持時間：６．２１１分；純度：９９．３％．

【0413】

実施例１７８
３−（（５−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（キノキサリン−６−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−１−オール

【化141】

実施例１７８を、スキーム５に示される一般的製法にしたがって調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．７３−１．７６（ｍ，２Ｈ），３．３３（２Ｈ，水ピークと統合），３．４８−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．５１（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．９７（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．６８−８．６９（ｍ，２Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ ＲＰ−１８，４ｘ５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＡＣＮ：９０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ ＡＣＮ：１０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．３７４分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４２１．２（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ３０分間（３６分の実行時間）；流速：１．０μｌ／分；保持時間：１０．６０６分；純度：９７．８％．

【0414】

実施例１７９

【化142】

実施例１７９を、スキーム５に示される一般的方法にしたがって調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．７４−１．７７（ｍ，２Ｈ），３．３２（２Ｈ，水ピークと統合），３．５２−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．５３（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ＠ｓｔａｒ ＲＰ−１８，４ｘ５５ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ ＡＣＮ：９０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ ＡＣＮ：１０％ Ｈ_２Ｏ：２０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １．５分間（３．２分の実行時間）；保持時間：１．３３７分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４１９．２（Ｍ−Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ） ５μ；溶媒Ａ＝水中２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝ＡＣＮ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２３分間；流速＝１．０ｍｌ／分；保持時間：１４．５２分；純度：９５．４％．

【0415】

表１３に示される化合物を、必要に応じて適当に試薬を置き換えて、実施例２の調製に用いられる一般的方法にしたがって調製し、以下の実施例を得た。

【表14】

【0416】

実施例１８０
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（５−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（キノキサリン−６−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノン，２０ｍｇ
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７７．２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ） ５μ；溶媒Ａ＝水中２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝ＡＣＮ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２３分間；流速＝１．０ｍｌ／分；保持時間：１４．５２分；純度：９７％．

【0417】

実施例１８１
（Ｒ）−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（５−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノン，２０ｍｇ
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６５．２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μｌ／分；保持時間：５．３０分；純度：９９．８％．

【0418】

実施例１８２
（Ｒ）−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（５−（６−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノン，２０ｍｇ
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６６．２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μｌ／分；保持時間：７．７７分；純度：９９．３％．

【0419】

さらなる化合物（実施例１８３〜１８６）を、実施例２に示される方法にしたがって調製した。

【0420】

実施例１８３
（５−（４−（シクロブチルアミノ）−６−（キノキサリン−６−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン，２５ｍｇ

【化143】

ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８９．２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μｌ／分；保持時間：５．７４分；純度：９５．９％．

【0421】

実施例１８４
（５−（４−（シクロプロピルアミノ）−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン．

【化144】

ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７３．９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １５分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μｌ／分；保持時間：８．９５分；純度：９９．１％．

【0422】

実施例１８５
（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン，８ｍｇ

【化145】

ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５２４．０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ） ５μ；溶媒Ａ＝水中２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝ＡＣＮ；グラジエント ０〜１００％ Ｂ ２３分間；流速＝１．０ｍｌ／分；保持時間：７．６３分；純度：９４．３％．

【0423】

実施例１８６
（５−（４−（（２−フルオロシクロペンチル）アミノ）−６−（キノキサリン−６−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン，１．５ｍｇ

【化146】

ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５１９．２（Ｍ＋）；ＨＰＬＣ：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １２分間（１５分の実行時間）；流速：１．０μｌ／分；保持時間：６．６３分；純度：９４．６％．

【0424】

実施例１８７

【化147】

実施例２１および２２に示される方法にしたがって調製した。２−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（キノキサリン−６−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，５−ジメチルチアゾール−４−カルボキサミド，３５ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３４．５（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １２分間（１５分の実行時間）；流速：１．０μｌ／分；保持時間：６．５６分；純度：９６．８％．

【0425】

実施例１８８

【化148】

実施例２１および２２に示される方法にしたがって調製した。２−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（キナゾリン−６−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，５−ジメチルチアゾール−４−カルボキサミド，２５ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３４．２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １２分間（２０分の実行時間）；流速：１．０μｌ／分；保持時間：１２．９７分；純度：９１．２％．

【0426】

実施例１８９

【化149】

実施例１１１および１３４に示される方法にしたがって調製した。３−（（５−（４−（シクロプロピルアミノ）−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−１−オール，５ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１７．８（Ｍ＋）；ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １８分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μｌ／分；保持時間：７．５１分；純度：９６．６％．

【0427】

実施例１９０

【化150】

実施例１１１および１３４に示される方法にしたがって調製した。３−（（５−（４−（シクロプロピルアミノ）−６−（キノキサリン−６−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−１−オール，６ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１８．８（Ｍ＋）；ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １８分間（２３分の実行時間）；流速：１．０μｌ／分；保持時間：９．０２分；純度：９８．１％．

【0428】

実施例１９１

【化151】

実施例１１１および１３４に示される方法にしたがって調製した。３−（（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−１−オール，１０ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６８．２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １２分間（１５分の実行時間）；流速：１．０μｌ／分；保持時間：５．１４分；純度：９７．３％．

【0429】

実施例１９２

【化152】

実施例１１１および１３４に示される方法にしたがって調製した。３−（（５−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（（２−フルオロシクロペンチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−１−オール，８ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７０．２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １２分間（１５分の実行時間）；流速：１．０μｌ／分；保持時間：５．９８分；純度：９３．５％．

【0430】

実施例１９３

【化153】

実施例１１１および１３４に示される方法にしたがって調製した。３−（（５−（６−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルアミノ）−４−（（２−フルオロシクロペンチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−１−オール，２６ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５３．２（Ｍ−Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；溶媒Ａ＝５％ ＡＣＮ：９５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；溶媒Ｂ＝９５％ ＡＣＮ：５％ Ｈ_２Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ＝２．５；グラジエント ０〜１００％ Ｂ １２分間（１５分の実行時間）；流速：１．０μｌ／分；保持時間：６．８５分；純度：９６．６％．