特許 6100150 ４−アミノピリジン含有貼付剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6100150

(24)【登録日】2017年3月3日

(45)【発行日】2017年3月22日

(54)【発明の名称】４−アミノピリジン含有貼付剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4409 20060101AFI20170313BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20170313BHJP

   A61K 9/70 20060101ALI20170313BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20170313BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/4409

   A61P25/00

   A61K9/70 401

   A61K47/32

【請求項の数】6

【全頁数】12

(21)【出願番号】特願2013-253481(P2013-253481)

(22)【出願日】2013年12月6日

(65)【公開番号】特開2015-110539(P2015-110539A)

(43)【公開日】2015年6月18日

【審査請求日】2015年11月6日

(73)【特許権者】

【識別番号】000160522

【氏名又は名称】久光製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100088155

【弁理士】

【氏名又は名称】長谷川 芳樹

(74)【代理人】

【識別番号】100128381

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 義憲

(74)【代理人】

【識別番号】100126653

【弁理士】

【氏名又は名称】木元 克輔

(72)【発明者】

【氏名】倉橋 崇

(72)【発明者】

【氏名】高田 恭憲

(72)【発明者】

【氏名】竹内 昭雄

(72)【発明者】

【氏名】天野 智史

【審査官】 石井 裕美子

(56)【参考文献】

【文献】 特開平０４−２７３８２０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０２−２５５６１１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／１０７４７６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００５／０７２７１６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１６１４８９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００５／０１１６６２（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／６９

Ａ６１Ｐ ２５／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

支持体と、該支持体上に積層された粘着剤層とを有する貼付剤であって、
前記粘着剤層が、４−アミノピリジンと、カルボキシ基を有する粘着剤とを含有し、
前記カルボキシ基を有する粘着剤に含まれるカルボキシ基の前記４−アミノピリジンに対するモル比率が０．１３以上である、貼付剤。

【請求項2】

前記４−アミノピリジンの含有量が、粘着剤層全量を基準として、５〜２０質量％である、請求項１に記載の貼付剤。

【請求項3】

前記カルボキシ基を有する粘着剤の含有量が、粘着剤層全量を基準として、２５〜９５質量％である、請求項１又は２に記載の貼付剤。

【請求項4】

前記カルボキシ基を有する粘着剤がカルボキシ基を有するアクリレート共重合体を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の貼付剤。

【請求項5】

前記粘着剤層が、ヒドロキシ基を有するアクリレート共重合体をさらに含有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の貼付剤。

【請求項6】

乾燥剤とともに包材に同封される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の貼付剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、４−アミノピリジン含有貼付剤に関する。

【背景技術】

【0002】

４−アミノピリジンは、神経細胞において、種々のカリウムチャネルを阻害する作用を有することが知られている。４−アミノピリジンは、神経の活動電位を持続させることにより、多発性硬化症（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、ＭＳ）等の患者における神経症状、特に歩行障害を改善すると考えられる。

【0003】

多発性硬化症は、神経系における炎症性自己免疫疾患の１つであり、急性発症し、再発と寛解を繰り返す再発・寛解型、発症の初期から進行性の経過を示す一次性進行型、及び、初期は再発と寛解を繰り返し、その後に進行性の経過を示す二次性進行型の３種類に分類される。多発性硬化症は、脳、延髄及び視神経を含む中枢神経系において、脱髄（神経線維からの髄鞘の欠失）を生じることにより、視力障害、複視、小脳失調、四肢の麻痺（単麻痺、対麻痺、片麻痺）、感覚障害、膀胱直腸障害、尿閉、歩行障害等であり、病変部位によって様々な症状を示す。また、多発性硬化症は、特徴的な症状としてウートフ（Ｕｔｈｏｆｆ）徴候がある。ウートフ徴候は、体温の上昇に伴って神経障害が悪化し、体温の低下により元に戻る症状であり、脱髄により神経伝導が低下している条件下で、体温上昇によりカリウムチャネルが開いて伝導効率がさらに低下することに起因する。ウートフ徴候としては、例えば、入浴や炎天下の外出により視力が一過性に悪化したり、四肢の筋力が低下したりすることがある。

【0004】

４−アミノピリジンは、ダルファンプリジン又はダルファムピリジンとも呼ばれ、多発性硬化症患者における歩行機能の症状改善作用を有している。４−アミノピリジンは、現在、多発性硬化症を対象疾患として、経口剤が販売されている（特許文献１〜３）。米国、欧州、オーストラリア等では、４−アミノピリジンを１０ｍｇ含有する錠剤（ＡＭＰＹＲＡ錠（登録商標）、エランコーポレーション、アコルダセラピュティクス）が多発性硬化症の症状改善に使用されている。該錠剤の用法用量は、１回１錠、１日２回経口投与である。また、４−アミノピリジンは、外傷又は圧迫による脊髄損傷に対して臨床試験が進められており、注射剤等への製剤化の検討も行われている（特許文献１、４）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】特開平４−２７３８２０号公報

【特許文献2】特表２００７−５３２５７８号公報

【特許文献3】特表２０１３−５０１８０５号公報

【特許文献4】特表平８−５０４７７２号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

しかしながら、４−アミノピリジンは経口剤のみが販売されており、神経症状を示す患者が使用するためには、困難な場合がある。そこで、本発明は、上記事情に鑑み、４−アミノピリジンを含有し、優れた薬物安定性を有する製剤を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者らは、鋭意研究を行った結果、カルボキシ基を有する粘着剤が製剤中の４−アミノピリジンの安定性を改善することを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は、支持体と、該支持体上に積層された粘着剤層とを有する貼付剤であって、上記粘着剤層が、４−アミノピリジンと、カルボキシ基を有する粘着剤とを含有し、上記粘着剤に含まれるカルボキシ基の上記４−アミノピリジンに対するモル比率が０．１３以上である、貼付剤を提供する。

【0008】

上記４−アミノピリジンの含有量は、粘着剤層全量を基準として、５〜２０質量％であってもよい。４−アミノピリジンの含有量が、上記範囲であると、副作用の発生を低減でき、かつカリウムチャネルを十分に阻害することができる。

【0009】

上記粘着剤は、カルボキシ基を有するアクリレート共重合体であってもよい。また、粘着剤層には、ヒドロキシ基を有するアクリレート共重合体をさらに含有させてもよい。

【0010】

乾燥剤とともに包材に封入されてもよい。乾燥剤とともに包材に封入することにより、より長期間保存することが可能となる。

【発明の効果】

【0011】

本発明の貼付剤によれば、皮膚に貼付することができ、嚥下を必要としないため、神経症状を示す患者であっても、４−アミノピリジンを投与することが容易である。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】実施例１及び２、参考例１及び２の貼付剤の皮膚透過性を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0013】

本実施形態に係る貼付剤は、支持体と、該支持体に積層された粘着剤層とを備える。そして、該粘着剤層は４−アミノピリジンと、カルボキシ基を有する粘着剤とを含有する。

【0014】

本明細書中、「優れた薬物安定性」とは、本実施形態に係る貼付剤を特定の温度及び期間（例えば、６０℃、２週間）の条件で保管した後に、粘着剤層に含まれる薬物（４−アミノピリジン）が９５％以上残存していることを意味する。

【0015】

最大皮膚透過速度は、４−アミノピリジンの薬理作用を十分に発揮できる点から、１０μｇ／ｃｍ^２／ｈｒ以上であることが好ましく、１５μｇ／ｃｍ^２／ｈｒ以上であることが好ましい。また、最大皮膚透過速度は、副作用軽減の点から、５０μｇ／ｃｍ^２／ｈｒ以下であることが好ましい。

【0016】

支持体としては、通常貼付剤に使用できる伸縮性又は非伸縮性のものが用いられる。具体的には、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン等のポリオレフィン；エチレン酢酸ビニル重合体、ポリ塩化ビニル、ナイロン、ポリウレタン、セルロース誘導体、ポリアクリロニトリル等の合成樹脂や綿等の合成樹脂で形成された、フィルム若しくはシート又はこれらの積層体、多孔質膜、発泡体、織布及び不織布等の布帛、多孔質膜、発泡体、紙材等を好適に用いることができる。

【0017】

４−アミノピリジンは、下記化学式（１）で表される構造を有する化合物であり、その分子量は９４．１である。４−アミノピリジンは、カリウムチャネルの阻害剤として知られている。

【化1】

【0018】

上記４−アミノピリジンの含有量は、粘着剤層全量を基準として、５〜２０質量％であることが好ましく、５〜１５質量％であることがより好ましい。４−アミノピリジンの含有量が５質量％以上であると、貼付剤中における薬物安定性が高くなり、４−アミノピリジンの薬理作用を十分に発揮することができる。また、４−アミノピリジンの含有量が２０質量％以下であると、４−アミノピリジンの投与による副作用を生じにくい点から好ましい。

【0019】

本実施形態に係る粘着剤層は、カルボキシ基を有する粘着剤を含有する。カルボキシ基を有する粘着剤は、カルボキシ基を有するアクリレート共重合体（以下、「アクリレート共重合体（カルボキシ基含有タイプ）」ともいう。）であることが好ましい。

【0020】

アクリレート共重合体（カルボキシ基含有タイプ）としては、アクリル酸を含有するアクリレート共重合体が挙げられる。アクリル酸と共重合するモノマー成分としては、アクリル酸と共重合できるものであれば、特に制限はなく、例えば、アクリル酸メチル、アクリル酸２−エチルヘキシル等のアクリル酸エステル；アクリル酸ジメチルアミド、アクリル酸モルホリンアミド等のアクリル酸アミド；酢酸ビニル；ビニルアルコール；スチレンなどが挙げられる。アクリル酸と共重合するモノマー成分は１種単独であってもよいし、２種以上であってもよい。アクリレート共重合体（カルボキシ基含有タイプ）としては、例えば、Ｄｕｒｏ−ｔａｋ（登録商標、ヘンケルコーポレーション）８７−２８５２、Ｄｕｒｏ−ｔａｋ（登録商標）８７−２１９４、ＧＥＬＶＡ７５３等が挙げられる。

【0021】

カルボキシ基を有する粘着剤の含有量は、粘着剤層全量を基準として、２５〜９５質量％であることが好ましい。

【0022】

本実施形態に係る貼付剤の粘着剤層は、４−アミノピリジンに対する粘着剤に含まれるカルボキシ基のモル比率が、０．１３以上である。該モル比率が０．２以上であることが好ましく、０．５以上であることが更に好ましい。

【0023】

本明細書中、「４−アミノピリジンに対するカルボキシ基を有する粘着剤に含まれるカルボキシ基のモル比率」とは、１つの粘着剤層において、カルボキシ基を有する粘着剤中のカルボキシ基のモル数を、４−アミノピリジンのモル数で除した値を意味する。

【0024】

カルボキシ基を有する粘着剤に含まれるカルボキシ基のモル数の算出方法としては、例えば、ＪＩＳ−００７０の方法にしたがい、酸価を測定することにより、カルボキシ基のモル数を求めることができる。

【0025】

また、カルボキシ基を有する粘着剤の組成が公知である場合には、その組成から次のようにして算出することもできる。例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３７０４６号明細書によれば、Ｄｕｒｏ−ｔａｋ（登録商標）８７−２１９４とは、ポリ（アクリル酸２−エチルへキシル−ｃｏ−酢酸ビニル−ｃｏ−アクリル酸）であり、アクリル酸２−エチルへキシル、酢酸ビニル及びアクリル酸の含有量は、それぞれ７５質量％、２０質量％、５質量％である。したがって、粘着剤層におけるＤｕｒｏ−ｔａｋ（登録商標）８７−２１９４の含有量が、粘着剤層全量に対して９０質量％である場合、該粘着剤層はモノマー単位としてアクリル酸を４．５質量％含有する。また、アクリル酸の分子量は７２．１であるから、その貼付剤中にモノマー単位として含まれるアクリル酸のモル数は、容易に求めることができる。

【0026】

本実施形態に係る粘着剤層には、ヒドロキシ基を有するアクリレート共重合体（以下、「アクリレート共重合体（ヒドロキシ基含有タイプ）」ともいう。）をさらに含有してもよい。アクリレート共重合体（ヒドロキシ基含有タイプ）としては、例えば、アクリル酸２−ヒドロキシエチル等のヒドロキシアルキルアクリレートが挙げられる。上記ヒドロキシアルキルアクリレートは、さらにハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基等で置換されていてもよい。

【0027】

また、上記カルボキシ基を有する粘着剤が、ヒドロキシ基をも有するものであってもよい。

【0028】

上記アクリレート共重合体（ヒドロキシ基含有タイプ）としては、例えば、Ｄｕｒｏ−ｔａｋ（登録商標）８７−２５１６、ＧＥＬＶＡ７８８、ＧＥＬＶＡ７３７等が挙げられる。

【0029】

粘着剤層が、アクリレート共重合体（ヒドロキシ基含有タイプ）をさらに含有する場合、アクリレート共重合体（ヒドロキシ基含有タイプ）の含有量は、粘着剤層全量を基準として８０質量％以下であり、２０〜８０質量％であることが好ましく、４０〜７０質量％であることがより好ましい。また、この場合、アクリレート共重合体（カルボキシ基含有タイプ）の含有量は、２０質量％以上１００質量％未満であることが好ましく、４５質量％以上１００質量％未満であることがより好ましい。

【0030】

粘着剤層は、必要に応じて、粘着付与樹脂、可塑剤、充填剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、溶剤等をさらに含有してもよい。

【0031】

粘着付与樹脂としては、脂環族飽和炭化水素樹脂；ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル又はロジンのペンタエリスリトールエステルなどのロジン誘導体；テルペン樹脂、石油樹脂又はマレイン酸レジンなどを好適に用いることができる。具体的には、例えば、エステルガム（荒川化学工業社製、商品名）、ハリエスター（ハリマ化成社製、商品名）、ペンタリン（登録商標、イーストマンケミカル社製、商品名）、フォーラル（イーストマンケミカル社製、商品名）、ＫＥ−３１１（荒川化学工業社製、商品名）等のロジン系樹脂、ＹＳレジン（ヤスハラケミカル社製、商品名）、ピコライト（ルースアンドディルワース社製、商品名）等のテルペン系樹脂、アルコン（登録商標、荒川化学工業社製、商品名）、リガレッツ（イーストマンケミカル社製、商品名）、ピコラスチック（イーストマンケミカル社製、商品名）、エスコレッツ（エクソン社製、商品名）、ウイングタック（グッドイヤー社製、商品名）、クイントン（登録商標、日本ゼオン社製、商品名）等の石油樹脂、フェノール系樹脂、キシレン系樹脂等が使用可能である。

【0032】

上記粘着付与樹脂は、１種を単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、粘着付与樹脂の含有量は、貼付剤の十分な粘着力及び剥離時の局所刺激性を考慮し、当業者が適宜設定することが可能であるが、粘着剤層全量を基準として１０〜６０質量％であることが好ましく、２０〜５０質量％であることがさらに好ましい。

【0033】

可塑剤としては、例えば、飽和炭化水素系可塑剤；パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル及び芳香族系プロセスオイル等の石油系オイル；オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油及びラッカセイ油等の植物系オイル；ジブチルフタレート及びジオクチルフタレート等の二塩基酸エステル；ポリブテン及び液状イソプレンゴム等の液状ゴム；スクワラン；スクワレン；ジエチレングリコール；ポリエチレングリコール；プロピレングリコール；ジプロピレングリコール等が挙げられる。これらは１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。可塑剤としては、流動パラフィン又はポリブテンが特に好ましい。

【0034】

粘着剤層中の可塑剤の含有量は、粘着剤としての十分な粘着力の維持を考慮し、当業者が適宜調整することができるが、粘着剤層全量を基準として５〜６０質量％であることが好ましく、１０〜３０質量％であることがより好ましい。

【0035】

充填剤としては、ケイ酸アルミニウムやケイ酸マグネシウム等のケイ酸塩、水酸化アルミニウム、炭酸アルミニウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、酸化亜鉛、酸化チタン等が例示できる。

【0036】

紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸誘導体、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体等が例示できる。

【0037】

抗酸化剤としては、トコフェロール及びそのエステル誘導体、アスコルビン酸及びそのエステル誘導体、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等を好適に用いることができる。

【0038】

上記充填剤、紫外線吸収剤及び抗酸化剤は、合計で、粘着剤層全量を基準として、好ましくは０．０１〜１０質量％、さらに好ましくは０．０１〜５質量％、特に好ましくは０．１〜２質量％の量で配合される。

【0039】

また、本実施形態の貼付剤には、保存中の外的な環境から粘着剤層を保護するために、粘着剤層の表面を剥離ライナーで被覆してもよい。貼付剤が剥離ライナーを備える場合、貼付剤を使用する時に、剥離ライナーを剥離して除去する。

【0040】

剥離ライナーとしては、一般に貼付剤の剥離ライナーとして使用できる紙、フィルム、箔及びこれらの積層体等を使用することができ、実質的に薬物非透過性のプラスチック製フィルムが好ましい。特に、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレートのようなポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、アルミニウム等の金属、セルロース等を好適に使用することができる。

【0041】

剥離ライナーの粘着剤層に面する表面は、シリコーン及びテフロン（登録商標）等による離型処理を施してもよい。離型処理することにより、剥離除去しやすくすることができる。特に、シリコーンによる離型処理がより好ましく、剥離特性が経時安定的に保持される。

【0042】

本実施形態に係る貼付剤は、アルミニウム製の包材中に入れて、保管することが好ましい。アルミニウム製の包材には、本実施形態に係る貼付剤とともに、乾燥剤、脱酸素剤等の保存剤を同封することがより好ましい。このような保存剤としては、例えば、焼成珪藻土、未焼成珪藻土、結晶性シリカ、ソルビン酸等が挙げられ、具体的には、ファーマキープ（登録商標、三菱ガス化学社製）、エージレス（登録商標、三菱ガス化学社製）等を使用することができる。

【0043】

本実施形態に係る貼付剤は、例えば、以下のような方法で製造することができる。まず、４−アミノピリジンと粘着剤、必要に応じて、その他の成分を溶媒中で混合して塗工液を得る。次に、得られた塗工液を剥離ライナー上に塗布した後、溶媒を乾燥除去して粘着剤層を形成させ、該粘着剤層上に支持体を積層し、貼付剤を得る。したがって、得られた貼付剤は、剥離ライナー、粘着剤層、支持体の順に積層される。また、４−アミノピリジンの結晶の析出を抑制するために、得られた貼付剤を加温してもよい。

【実施例】

【0044】

実施例、比較例及び参考例を用いて、本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例によって何ら制限されるものではない。なお、貼付剤の配合割合を示す表１、表２及び表４に記載の数値は、特に記載のない限り、質量（ｇ）を意味する。

【0045】

１．アクリレート共重合体に含まれる官能基の違いによる４−アミノピリジンの安定性
（１）実施例１及び比較例１〜４の貼付剤の製造方法
表１に記載の比率にしたがって、４−アミノピリジン以外の成分を酢酸エチルに溶解させて混合させた後、４−アミノピリジンを加え、十分に混合して塗工液を得た。得られた塗工液をポリエチレンテレフタレート製の剥離ライナー上に塗布した後、溶媒を乾燥除去して、所定の膏体厚み（１００μｍ）を有する粘着剤層（薬物含有層）を形成させた。次に、上記粘着剤層にポリエチレンテレフタレート製の支持体を貼り合わせて、剥離ライナー、粘着剤層、支持体の順に積層し、貼付剤をそれぞれ得た。

【0046】

（２）参考例１の貼付剤の製造方法
アクリレート（ヒドロキシ基含有タイプ）９５．０ｇの酢酸エチル溶液に、４−アミノピリジン５．０ｇを加え、十分に撹拌して塗工液を得た。得られた塗工液をポリエチレンテレフタレート製の剥離ライナー上に塗布した後、溶媒を乾燥除去して、所定の膏体厚み（１００μｍ）を有する粘着剤層（薬物含有層）を形成させた。次に、上記粘着剤層にポリエチレンテレフタレート製の支持体を貼り合わせて、剥離ライナー、粘着剤層、支持体の順に積層し、貼付剤を得た。

【0047】

【表1】

【0048】

（３）薬物安定性試験
実施例１、比較例１〜４及び参考例１の貼付剤の薬物安定性は、以下のようにして評価した。
製造した貼付剤を２５ｍｍ×２５ｍｍの略矩形に打ち抜き、アルミニウム製の包材にそれぞれ個別に封入した後、該包材を表２に記載の条件（６０℃、２週間）にしたがって保管した。２週間が経過した後、該包材から貼付剤を取り出し、得られた貼付剤にテトラヒドロフラン及びメタノールを添加して振とう及び超音波処理することにより、貼付剤中に含有される薬物（４−アミノピリジン）を抽出した。得られた抽出液を濃縮したのち、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて吸光度を測定した。得られた吸光度から、検量線に基づいて貼付剤一枚あたりの薬物含有量を算出した。なお、保管前の貼付剤中の薬物含有量を同様に算出し、初期４−アミノピリジン含有量とした。薬物安定性試験における貼付剤中の薬物残存率を、下記式（１）により算出し、薬物安定性を示す値とした。結果を表２に示す。
薬物残存率＝（試験後の貼付剤１枚あたりの薬物含有量）／（試験前の貼付剤１枚あたりの薬物含有量）×１００（％） …（１）

【0049】

【表2】

【0050】

表２に示すように、実施例１の貼付剤は、６０℃、２週間経過後においても、４−アミンピリジンの分解が見られなかったのに対し、比較例１〜４及び参考例１の貼付剤は、薬物含有量が８〜１７％程度低下した。したがって、Ｄｕｒｏ−ｔａｋ（登録商標）８７−２１９４を用いた実施例１の貼付剤は、アクリレート共重合体（無官能タイプ）を用いた比較例１、３及び４の貼付剤、並びにアクリレート共重合体（ヒドロキシ基含有タイプ）を用いた比較例２及び参考例１の貼付剤よりも、４−アミノピリジンの安定性に優れていることが明らかとなった。

【0051】

２．アクリレート共重合体（カルボキシ基含有タイプ）及びアクリレート共重合体（ヒドロキシ基含有タイプ）の混合検討
（１）実施例２〜７及び比較例５〜６の貼付剤の製造方法
表３に記載の比率にしたがって、４−アミノピリジン以外の成分を酢酸エチルに溶解させて混合させた後、４−アミノピリジンを加え、十分に混合して塗工液を得た。得られた塗工液をポリエチレンテレフタレート製の剥離ライナー上に塗布した後、溶媒を乾燥除去して、所定の膏体厚み（１００μｍ）を有する粘着剤層（薬物含有層）を形成させた。次に、上記粘着剤層にポリエチレンテレフタレート製の支持体を貼り合わせて、剥離ライナー、粘着剤層、支持体の順に積層し、貼付剤をそれぞれ得た。

【0052】

【表3】

【0053】

（２）薬物安定性試験
実施例１〜７、比較例５〜６の貼付剤の薬物安定性は、以下のようにして評価した。
製造した貼付剤を２５ｍｍ×２５ｍｍの略矩形に打ち抜き、アルミニウム製の包材にそれぞれ個別に封入した後、該包材を表４に記載の条件（６０℃、２週間）にしたがって保管した。２週間が経過した後、該包材から貼付剤を取り出し、得られた貼付剤にテトラヒドロフラン及びメタノールを添加して振とう及び超音波処理することにより、貼付剤中に含有される薬物（４−アミノピリジン）を抽出した。得られた抽出液を濃縮したのち、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて吸光度を測定した。得られた吸光度から、検量線に基づいて貼付剤一枚あたりの薬物含有量を算出した。なお、保管前の貼付剤中の薬物含有量を同様に算出し、初期４−アミノピリジン含有量とした。薬物安定性試験における貼付剤中の薬物残存率を、下記式（１）により算出し、薬物安定性を示す値とした。結果を表５に示す。
薬物残存率＝（試験後の貼付剤１枚あたりの薬物含有量）／（試験前の貼付剤１枚あたりの薬物含有量）×１００（％） …（１）

【0054】

表４に示すように、４−アミノピリジンの濃度が５〜２０質量％の場合において、それぞれアクリレート共重合体（カルボキシ基含有タイプ）の割合が増加するにつれて、４−アミノピリジンの安定性が改善する傾向が見られた。特に、比較例５の貼付剤は、Ｄｕｒｏ−ｔａｋ（登録商標）８７−２１９４を含有しているものの、４−アミノピリジンの残存率は９０％未満であった。

【0055】

【表4】

【0056】

表４に示すように、実施例１〜７の貼付剤は、４−アミノピリジンに対するカルボキシ基を有する粘着剤に含まれるカルボキシ基のモル比率が０．１３以上であり、比較例５〜６の貼付剤と比較して高い薬物残存率を示した。実施例１〜７の貼付剤は、貼付剤中における薬物安定性に優れていることが明らかとなった。

【0057】

３．カルボキシ基を有する粘着剤とカルボキシ基を有しない粘着剤における皮膚透過性の比較
（１）参考例２の貼付剤の製造方法
表５に記載の比率にしたがい、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）２７．９ｇ、脂環族飽和炭化水素樹脂５０．３ｇ、飽和炭化水素系可塑剤１６．８ｇをトルエンに溶解させて混合し、４−アミノピリジン５．０ｇをさらに加えた。得られた混合物を撹拌して、塗工液を得た。得られた塗工液をポリエチレンテレフタレート製の剥離ライナー上に塗布した後、溶媒を乾燥除去して、所定の膏体厚み（１００μｍ）を有する粘着剤層（薬物含有層）を形成させた。次に、上記粘着剤層にポリエチレンテレフタレート製の支持体を貼り合わせて、剥離ライナー、粘着剤層、支持体の順に積層し、貼付剤を得た。

【0058】

【表5】

【0059】

（２）皮膚透過性試験
実施例１及び２、参考例１及び２の貼付剤について、皮膚透過性試験を以下のような手順で行った。
ヘアレスマウスの背部皮膚を剥離し、剥離された皮膚の真皮側がレセプター層側になるようにして、３７℃の温水を外周部に循環させたフロースルーセルに装着した。次に、皮膚の角質層側に貼付剤を貼付し、レセプター層としてリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加えた生理食塩水を用いて、貼付してから０（貼付直後）、２、６、１０、１４、１８及び２２時間経過した時点でレセプター溶液をサンプリングし、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて４−アミノピリジン濃度を測定した。得られた測定値から１時間あたりの薬物透過速度を算出し、定常状態における単位面積あたりの薬物の皮膚透過速度とした。

【0060】

皮膚透過性試験の結果を図１に示す。図１から明らかなように、実施例１及び２の貼付剤は、ともに最大皮膚透過速度が１０μｇ／ｃｍ^２／ｈｒ以上であり、貼付後１４時間経過した時点においても、皮膚透過速度が１０μｇ／ｃｍ^２／ｈｒを維持した。一方、参考例１の貼付剤は、貼付後６時間経過した時点で、皮膚透過速度が５０μｇ／ｃｍ^２／ｈｒを超え、その後急激に皮膚透過速度が低下したことから、安定した局所濃度を得られず、副作用発現の可能性が予想された。また、参考例２の貼付剤は、皮膚透過性が顕著に低かった。

【0061】

４．包材の違いによる薬物安定性への影響
（１）参考例３の貼付剤の製造方法
表６に記載の比率にしたがって、乳酸及び４−アミノピリジンを酢酸エチルに溶解させ、アクリレート共重合体（ヒドロキシ基含有タイプ）３５．５ｇ及びアクリレート共重合体（カルボキシ基含有タイプ）３５．５ｇを加え、十分に攪拌して塗工液を得た。得られた塗工液をポリエチレンテレフタレート製の剥離ライナー上に塗布した後、溶媒を乾燥除去して、所定の膏体厚み（１００μｍ）を有する粘着剤層（薬物含有層）を形成させた。次に、上記粘着剤層にポリエチレンテレフタレート製の支持体を貼り合わせて、剥離ライナー、粘着剤層、支持体の順に積層し、貼付剤を得た。

【0062】

【表6】

【0063】

（２）薬物安定性試験
製造した貼付剤を２５ｍｍ×２５ｍｍの略矩形に打ち抜き、包材の最内装がＰＥ（ポリエチレン）製の包材、ＰＡＮ（ポリアクリロニトリル）製の包材又はＰＰ（ポリプロピレン）製の包材にそれぞれ個別に封入した後、該包材を表７に記載の条件（６０℃、２週間）にしたがって保管した。２週間が経過した後、包材から貼付剤を取り出し、得られた貼付剤にテトラヒドロフラン及びメタノールを添加して振とう及び超音波処理することにより、貼付剤中に含有される薬物（４−アミノピリジン）を抽出した。得られた抽出液を濃縮したのち、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて吸光度を測定した。得られた吸光度から、検量線に基づいて貼付剤一枚あたりの薬物含有量を算出した。なお、保管前の貼付剤中の薬物含有量を同様に算出し、初期４−アミノピリジン含有量とした。その結果を表７に示す。

【0064】

【表7】

【0065】

表７に示すように、参考例３の貼付剤における薬物安定性は、ＰＥ製の包材、ＰＰ製の包材、ＰＡＮ製の包材の順で向上した。

【図1】