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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6103604
(24)【登録日】2017年3月10日
(45)【発行日】2017年3月29日
(54)【発明の名称】ＰＩＭキナーゼ阻害剤及びその製造方法、並びに製薬上の応用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20170316BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20170316BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20170316BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20170316BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20170316BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20170316BHJP
A61K 31/55 20060101ALI20170316BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20170316BHJP
C07D 417/14 20060101ALN20170316BHJP
C07D 417/12 20060101ALN20170316BHJP
C07D 487/04 20060101ALN20170316BHJP
C07D 405/14 20060101ALN20170316BHJP
C07D 409/14 20060101ALN20170316BHJP
C07D 413/14 20060101ALN20170316BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
A61P43/00 111
A61P35/00
A61P37/06
A61P37/08
A61P9/10 101
A61K31/55
A61K31/5377
!C07D417/14
!C07D417/12
!C07D487/04 147
!C07D405/14
!C07D409/14
!C07D413/14
【請求項の数】14
【全頁数】63
(21)【出願番号】特願2014-524251(P2014-524251)
(86)(22)【出願日】2012年8月8日
(65)【公表番号】特表2014-521704(P2014-521704A)
(43)【公表日】2014年8月28日
(86)【国際出願番号】CN2012001060
(87)【国際公開番号】WO2013020370
(87)【国際公開日】20130214
【審査請求日】2015年6月29日
(31)【優先権主張番号】201110229731.X
(32)【優先日】2011年8月11日
(33)【優先権主張国】CN
(31)【優先権主張番号】201210271738.2
(32)【優先日】2012年8月1日
(33)【優先権主張国】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】514035176
【氏名又は名称】上海吉鎧医薬科技有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】110000671
【氏名又は名称】八田国際特許業務法人
(72)【発明者】
【氏名】葛 羽
【審査官】
伊藤 幸司
(56)【参考文献】
【文献】
特表２０１０−５２０２２８（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２０１０／０７８４０８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特表２０１１−５１３３６３（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２０１１−５０２１５７（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２００８／１４１９７６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１１／０２９８０２（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡＰＬＵＳ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造式が、下記式Ｉであることを特徴とする、ＰＩＭキナーゼ阻害剤。
式Ｉにおいて、Ｅ、Ｊ1、Ｊ2、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍの定義に関して、次のように決める：
ｍ＝０のとき、ＸがＳまたはＯである。
ｍ＝１のとき、Ｘが＝ＣＨ−または＝Ｎ−である。
ＺがＣである。
ＹがＨまたはＮ（Ｒ1Ｒ2）である。この際、Ｒ1およびＲ2はそれぞれＨまたは置換基を持つＣ1−Ｃ8炭化水素基である；または、
ＹがＮ（Ｒ1Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2）である。この際、Ｒ1およびＲ2はそれぞれＨまたはＣ1−Ｃ8炭化水素基である。
ＥはＯＲ22、ＳＲ22、ＳＯ2Ｒ22である；Ｒ22はＣ1−Ｃ8炭化水素基であるまたは下式で定義される原子団である：
この際、Ｒ23、Ｒ24とＲ25はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、もしくはＣ1−Ｃ8炭化水素基である；または、Ｒ23、Ｒ24とＲ25が互いに連結し、環となって、Ｃ6−Ｃ14スピロ、二環、または縮合環である；
Ｇ1がＣ、ＣＨ、ＣＨ2またはＮである；
Ｇ2がＮＲ28、ＣＨＲ29、またはＯである；
Ｂ１とＢ２は、０、１、２、または３であり、ただし、Ｂ１とＢ２とが同時に０である場合を除く；
Ｂ３は０、１、または２である；
Ｂ４は０または１である；
Ｒ26とＲ27はそれぞれＨ、または、Ｃ1−Ｃ8炭化水素基である；
Ｒ28はＨ、置換基をもつ炭化水素基、置換基をもつ環状炭化水素基、置換基をもつヘテロ環状炭化水素基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ30、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ30またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ30である；
Ｒ29はＯＨ、ＮＨＲ30、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ30、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ30である；
Ｒ30はＨ、または置換基をもつＣ1−Ｃ8炭化水素基である。
ＱはＣ、ＣＨまたはＮである；
Ｊ1とＪ2はそれぞれＨ、置換基をもつＣ1−Ｃ8炭化水素基、ＯＲ31、ＮＨＲ31またはＣ（＝Ｏ）Ｒ31である；
ＱはＣＨであるとき、Ｊ1とＪ2はそれらと連結するＣＨと一緒に、３〜８員アルキル環を結成し、またはＪ1とＪ2は少なくとも一個の任意のヘテロ原子、と一緒に、４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｊ1とＪ2は一つまたは多数の位置において、ハロゲン、ＯＲ32、ＮＨＲ33または置換基を有するＣ1−Ｃ8炭化水素基に置換され、もしくは、前記置換基とそれに連結する環と共にＣ6−Ｃ14の置換基を有するスピロ、二環または縮合環を形成する；または
ＱはＣであるとき、Ｊ1とＪ2は、それらと連結する炭素原子と一緒に、ベンゼン環やナフタレン環など芳香環を作り、または、少なくとも一個のヘテロ原子と一緒に、ピリジン、ジアジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾールやピロールの、５〜６員芳香環を作り、前記ベンゼン環および芳香族ヘテロ環上に任意の一つまたは多数の位置において、ハロゲン、シアン、ＯＲ32、ＮＨＲ33に置換され、もしくは前記置換基とそれに連結する環と共にＣ6−Ｃ14の置換もしくは未置換の二環または縮合環を形成する；または、
ＱはＮであるとき、Ｊ1とＪ2は、それらに連結する窒素原子と一緒に、４〜７員ヘテロシクロ炭化水素基環を作り、または少なくとも一個のヘテロ原子と一緒に、４〜７員ヘテロシクロ炭化水素環を作り、前記４−７員ヘテロシクロ炭化水素環または４〜７員ヘテロシクロ炭化水素環の任意の一つもしくは多数の位置において、ハロゲン、シアン、ＯＲ32、ＮＨＲ33または置換基をもつＣ1−Ｃ8炭化水素基に置換され、もしくは前記置換基とそれに連結する環と共にＣ6−Ｃ14の置換基をもつヘテロ原子を有するスピロ、二環または縮合環を形成する；
Ｒ31はＨまたは置換基をもつＣ1−Ｃ8炭化水素基である；
Ｒ32、Ｒ33はそれぞれＨ、置換基をもつＣ1−Ｃ8炭化水素基、置換基をもつＣ3−Ｃ8環状炭化水素基、置換基をもつ４−７員ヘテロ環状炭化水素基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ34、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ34またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ34である；
Ｒ34はＨまたは置換基をもつＣ1−Ｃ8炭化水素基である。
【化1】
ｍ＝０のとき、ＸがＳまたはＯである。
ｍ＝１のとき、Ｘが＝ＣＨ−または＝Ｎ−である。
ＺがＣである。
ＹがＨまたはＮ（Ｒ1Ｒ2）である。この際、Ｒ1およびＲ2はそれぞれＨまたは置換基を持つＣ1−Ｃ8炭化水素基である；または、
ＹがＮ（Ｒ1Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2）である。この際、Ｒ1およびＲ2はそれぞれＨまたはＣ1−Ｃ8炭化水素基である。
ＥはＯＲ22、ＳＲ22、ＳＯ2Ｒ22である；Ｒ22はＣ1−Ｃ8炭化水素基であるまたは下式で定義される原子団である：
【化2】
Ｇ1がＣ、ＣＨ、ＣＨ2またはＮである；
Ｇ2がＮＲ28、ＣＨＲ29、またはＯである；
Ｂ１とＢ２は、０、１、２、または３であり、ただし、Ｂ１とＢ２とが同時に０である場合を除く；
Ｂ３は０、１、または２である；
Ｂ４は０または１である；
Ｒ26とＲ27はそれぞれＨ、または、Ｃ1−Ｃ8炭化水素基である；
Ｒ28はＨ、置換基をもつ炭化水素基、置換基をもつ環状炭化水素基、置換基をもつヘテロ環状炭化水素基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ30、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ30またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ30である；
Ｒ29はＯＨ、ＮＨＲ30、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ30、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ30である；
Ｒ30はＨ、または置換基をもつＣ1−Ｃ8炭化水素基である。
ＱはＣ、ＣＨまたはＮである；
Ｊ1とＪ2はそれぞれＨ、置換基をもつＣ1−Ｃ8炭化水素基、ＯＲ31、ＮＨＲ31またはＣ（＝Ｏ）Ｒ31である；
ＱはＣＨであるとき、Ｊ1とＪ2はそれらと連結するＣＨと一緒に、３〜８員アルキル環を結成し、またはＪ1とＪ2は少なくとも一個の任意のヘテロ原子、と一緒に、４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｊ1とＪ2は一つまたは多数の位置において、ハロゲン、ＯＲ32、ＮＨＲ33または置換基を有するＣ1−Ｃ8炭化水素基に置換され、もしくは、前記置換基とそれに連結する環と共にＣ6−Ｃ14の置換基を有するスピロ、二環または縮合環を形成する；または
ＱはＣであるとき、Ｊ1とＪ2は、それらと連結する炭素原子と一緒に、ベンゼン環やナフタレン環など芳香環を作り、または、少なくとも一個のヘテロ原子と一緒に、ピリジン、ジアジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾールやピロールの、５〜６員芳香環を作り、前記ベンゼン環および芳香族ヘテロ環上に任意の一つまたは多数の位置において、ハロゲン、シアン、ＯＲ32、ＮＨＲ33に置換され、もしくは前記置換基とそれに連結する環と共にＣ6−Ｃ14の置換もしくは未置換の二環または縮合環を形成する；または、
ＱはＮであるとき、Ｊ1とＪ2は、それらに連結する窒素原子と一緒に、４〜７員ヘテロシクロ炭化水素基環を作り、または少なくとも一個のヘテロ原子と一緒に、４〜７員ヘテロシクロ炭化水素環を作り、前記４−７員ヘテロシクロ炭化水素環または４〜７員ヘテロシクロ炭化水素環の任意の一つもしくは多数の位置において、ハロゲン、シアン、ＯＲ32、ＮＨＲ33または置換基をもつＣ1−Ｃ8炭化水素基に置換され、もしくは前記置換基とそれに連結する環と共にＣ6−Ｃ14の置換基をもつヘテロ原子を有するスピロ、二環または縮合環を形成する；
Ｒ31はＨまたは置換基をもつＣ1−Ｃ8炭化水素基である；
Ｒ32、Ｒ33はそれぞれＨ、置換基をもつＣ1−Ｃ8炭化水素基、置換基をもつＣ3−Ｃ8環状炭化水素基、置換基をもつ４−７員ヘテロ環状炭化水素基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ34、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ34またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ34である；
Ｒ34はＨまたは置換基をもつＣ1−Ｃ8炭化水素基である。
【請求項2】
前記ＰＩＭキナーゼ阻害剤が、式Ｉ化合物の異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、互変異性体または塩であることを特徴とする、請求項１に記載のＰＩＭキナーゼ阻害剤。
【請求項3】
前記ＰＩＭキナーゼ阻害剤が、下記の化合物であることを特徴とする、請求項１または２に記載のＰＩＭキナーゼ阻害剤。
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（アザシクロヘプタン−４−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシシクロヘキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（オキセタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物７）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物８）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物９）；
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル） チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１０）；
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−ピリジンホルムアミド（化合物１１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１２）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１３）；
Ｎ−（４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１６）；
Ｎ−（４−（３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１７）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１８）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（キニーネ−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１９）；
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−ピリジンホルムアミド（化合物２０）；
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２２）；
Ｎ−（４−（シス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２５）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（アザシクロヘプタン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２６）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（トランス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２８）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（−４−アミノブトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２９）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３０）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ドロペリドール−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３１）；
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）ピリジン−２−ホルムアミド（化合物３２）；
２−イソプロピル−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−オキシ−）ピミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３４）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３９）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４２）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（４−カルバモイルシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル） チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４４）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４６）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４７）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４８）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４９）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５１）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−（メチルアミン）ブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メルカプト）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５３）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ホルミルアミノ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチルアミノ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５６）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）オキサゾール−４−ホルムアミド（化合物５７）；
Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（ピリジン−２−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５８）；
２−（ピペリジン−４−）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５９）；
２−モルホリン−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６０）；
２−（ピペリジン−１−）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６１）；
２−アセチルアミノ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６３）。
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（アザシクロヘプタン−４−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシシクロヘキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（オキセタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物７）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物８）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物９）；
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル） チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１０）；
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−ピリジンホルムアミド（化合物１１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１２）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１３）；
Ｎ−（４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１６）；
Ｎ−（４−（３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１７）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１８）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（キニーネ−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１９）；
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−ピリジンホルムアミド（化合物２０）；
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２２）；
Ｎ−（４−（シス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２５）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（アザシクロヘプタン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２６）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（トランス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２８）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（−４−アミノブトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２９）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３０）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ドロペリドール−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３１）；
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）ピリジン−２−ホルムアミド（化合物３２）；
２−イソプロピル−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−オキシ−）ピミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３４）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３９）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４２）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（４−カルバモイルシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル） チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４４）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４６）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４７）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４８）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４９）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５１）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−（メチルアミン）ブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メルカプト）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５３）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ホルミルアミノ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチルアミノ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５６）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）オキサゾール−４−ホルムアミド（化合物５７）；
Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（ピリジン−２−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５８）；
２−（ピペリジン−４−）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５９）；
２−モルホリン−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６０）；
２−（ピペリジン−１−）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６１）；
２−アセチルアミノ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６３）。
【請求項4】
前記ＰＩＭキナーゼ阻害剤が以下の化合物であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＰＩＭキナーゼ阻害剤。
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（アザシクロヘプタン−４−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシシクロヘキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（オキセタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物７）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物８）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物９）；
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル） チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１０）；
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−ピリジンホルムアミド（化合物１１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１２）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１３）；
Ｎ−（４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル） チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１６）；
Ｎ−（４−（３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル） チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１７）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１８）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（キニーネ−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１９）；
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−ピリジンホルムアミド（化合物２０）
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル） チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２１）；
Ｎ−（４−（シス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２５）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（アザシクロヘプタン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２６）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（トランス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２８）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（−４−アミノブトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２９）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３０）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ドロペリドール−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３１）；
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）ピリジン−２−ホルムアミド（化合物３２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−オキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３９）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４２）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（４−カルバモイルシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４４）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４６）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４７）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４８）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４９）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５１）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−（メチルアミン）ブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メルカプト）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５３）；
Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（ピリジン−２−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５８）；
２−（ピペリジン−４−）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５９）；
２−モルホリン−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６０）；
２−（ピペリジン−１−）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６１）；
２−アセチルアミノ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６３）。
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（アザシクロヘプタン−４−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシシクロヘキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（オキセタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物７）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物８）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物９）；
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル） チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１０）；
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−ピリジンホルムアミド（化合物１１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１２）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１３）；
Ｎ−（４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル） チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１６）；
Ｎ−（４−（３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル） チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１７）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１８）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（キニーネ−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１９）；
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−ピリジンホルムアミド（化合物２０）
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル） チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２１）；
Ｎ−（４−（シス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２５）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（アザシクロヘプタン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２６）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（トランス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２８）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（−４−アミノブトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２９）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３０）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ドロペリドール−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３１）；
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）ピリジン−２−ホルムアミド（化合物３２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−オキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３９）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４２）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（４−カルバモイルシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４４）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４６）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４７）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４８）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４９）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５１）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−（メチルアミン）ブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メルカプト）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５３）；
Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（ピリジン−２−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５８）；
２−（ピペリジン−４−）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５９）；
２−モルホリン−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６０）；
２−（ピペリジン−１−）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６１）；
２−アセチルアミノ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６３）。
【請求項5】
前記ＰＩＭキナーゼ阻害剤が以下の化合物であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＰＩＭキナーゼ阻害剤。
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（アザシクロヘプタン−４−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシシクロヘキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物９）；
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１０）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１２）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１３）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１６）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１８）；
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル） チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２１）；
Ｎ−（４−（シス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２５）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（アザシクロヘプタン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２６）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（トランス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２８）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（−４−アミノブトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２９）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３０）；
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）ピリジン−２−ホルムアミド（化合物３２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−オキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３９）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４６）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４７）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４８）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４９）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−（メチルアミン）ブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メルカプト）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５３）。
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（アザシクロヘプタン−４−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシシクロヘキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物９）；
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１０）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１２）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１３）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１６）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１８）；
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル） チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２１）；
Ｎ−（４−（シス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２５）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（アザシクロヘプタン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２６）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（トランス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２８）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（−４−アミノブトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２９）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３０）；
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）ピリジン−２−ホルムアミド（化合物３２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−オキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３９）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４６）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４７）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４８）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４９）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−（メチルアミン）ブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メルカプト）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５３）。
【請求項6】
請求項１に記載のＰＩＭキナーゼ阻害剤の製造方法であって、以下のステップを含むことを特徴とする、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の製造方法。
式ＩにおけるＥ置換基がメルカプトまたはスルホンである化合物を調製する場合：
式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｊ1、Ｊ2、Ｑ、Ｍ、Ｒ22は、請求項１で定義した内容と同様である；
保護基を有するまたは有さないＢ１（１当量）を、アルカリのＤＩＥＡ（３当量）の存在下で、４−塩素−３−ニトロピリジンＡ（１当量）と一緒に、溶剤のジオキサン中にて加熱させ、４０℃で１〜１６時間反応させて、チオエーテル中間体Ｃ１を得る；Ｃ１（１当量）とＮａ2Ｓ2Ｏ4（３当量）が、アルカリ性の飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３当量）の存在下で、溶剤のメタノールの中にて加熱させ、３５℃の条件のもとで１〜１０時間反応させて、アミノピリジンＤ１に還元され；保護基を有するまたは有さない芳香カルボン酸Ｅ（１当量）を、カップリング剤のＨＡＴＵ（１〜１．５当量）、およびアルカリ性のＤＩＥＡ（３当量）の存在下で、溶剤のＤＭＦの中にて４０℃で、アミンのＤ１（１当量）と０．５〜８時間加熱反応させて、チオエーテルＫを得る；Ｋの中に保護基がない場合、Ｋが式ＩでＥ置換基がスルホンチオエーテル化合物となる；Ｋに保護基のＢＯＣ、またはトリメチルシランがついている場合、Ｋと１０〜１００当量のトリフルオロ酢酸及び同じ体積のメチレンを室温の２５℃の条件のもとで、１〜１６時間混合させ、室内温度２５℃のもとで、圧力を減らせて、溶剤を留去させ、保護基を除去した後、式Ｉのチオエーテル化合物Ｋを得る；
チオエーテル化合物Ｋ（１当量）をｍ−ＣＰＢＡ（２．２当量）と一緒に、溶剤のＣＨ2Ｃｌ2の中にて、室温の２５℃の条件のもとで、酸化させ、硫黄スルホン物質のＪを得る；Ｊの中に保護基がない場合、Ｊが式ＩでＥ置換基がスルホン基を有する硫黄スルホン化合物となる；Ｊに保護基のＢＯＣまたはトリメチルシランがついている場合、Ｊと１０〜１００当量のトリフルオロ酢酸及び同じ体積のメチレンを、室温の２５℃の条件のもとで、１〜１６時間混合させ、そして、室温の２５℃の条件のもとで、圧力を減らせて、溶剤を留去させる。保護基を除去した後、式ＩのＥ置換基がスルホン基である硫黄スルホン化合物Ｊを得る；
式ＩにおけるＥ置換基がメルカプトまたはスルホンである化合物を調製する場合：
【化3】
保護基を有するまたは有さないＢ１（１当量）を、アルカリのＤＩＥＡ（３当量）の存在下で、４−塩素−３−ニトロピリジンＡ（１当量）と一緒に、溶剤のジオキサン中にて加熱させ、４０℃で１〜１６時間反応させて、チオエーテル中間体Ｃ１を得る；Ｃ１（１当量）とＮａ2Ｓ2Ｏ4（３当量）が、アルカリ性の飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３当量）の存在下で、溶剤のメタノールの中にて加熱させ、３５℃の条件のもとで１〜１０時間反応させて、アミノピリジンＤ１に還元され；保護基を有するまたは有さない芳香カルボン酸Ｅ（１当量）を、カップリング剤のＨＡＴＵ（１〜１．５当量）、およびアルカリ性のＤＩＥＡ（３当量）の存在下で、溶剤のＤＭＦの中にて４０℃で、アミンのＤ１（１当量）と０．５〜８時間加熱反応させて、チオエーテルＫを得る；Ｋの中に保護基がない場合、Ｋが式ＩでＥ置換基がスルホンチオエーテル化合物となる；Ｋに保護基のＢＯＣ、またはトリメチルシランがついている場合、Ｋと１０〜１００当量のトリフルオロ酢酸及び同じ体積のメチレンを室温の２５℃の条件のもとで、１〜１６時間混合させ、室内温度２５℃のもとで、圧力を減らせて、溶剤を留去させ、保護基を除去した後、式Ｉのチオエーテル化合物Ｋを得る；
チオエーテル化合物Ｋ（１当量）をｍ−ＣＰＢＡ（２．２当量）と一緒に、溶剤のＣＨ2Ｃｌ2の中にて、室温の２５℃の条件のもとで、酸化させ、硫黄スルホン物質のＪを得る；Ｊの中に保護基がない場合、Ｊが式ＩでＥ置換基がスルホン基を有する硫黄スルホン化合物となる；Ｊに保護基のＢＯＣまたはトリメチルシランがついている場合、Ｊと１０〜１００当量のトリフルオロ酢酸及び同じ体積のメチレンを、室温の２５℃の条件のもとで、１〜１６時間混合させ、そして、室温の２５℃の条件のもとで、圧力を減らせて、溶剤を留去させる。保護基を除去した後、式ＩのＥ置換基がスルホン基である硫黄スルホン化合物Ｊを得る；
【請求項7】
請求項１に記載のＰＩＭキナーゼ阻害剤の製造方法であって、以下のステップを含むことを特徴とする、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の製造方法。
式ＩにおけるＥ置換基はオキシルであるエーテル類化合物を調製する場合：
式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｊ1、Ｊ2、Ｑ、Ｍ、Ｒ22は、請求項１の定義と同様である；
保護基を有するまたは有さないアルコールＢ２（１．１当量）を、まずアルカリのＮａＨ（１．１当量）と、溶剤のテトラヒドロフランの中で、室温２５℃の条件のもとで１時間ぐらい反応させ、それから、５−アミノ−４−クロルピリミジンＨ（１当量）を加熱して、１００℃の条件のもとで１〜１０時間ぐらい反応させてアミノジアジンエーテルＤ３を得る；保護基を有するまたは有さない芳香カルボン酸Ｅ（１当量）をカップリング剤のＨＡＴＵ １．１当量の中に入れて、アルカリ３当量が存在する場合において、溶剤のＤＭＦの中でアミンＤ３ １当量と反応させてエーテル類化合物Ｋ２を得る；Ｋ２の中に、保護基がない場合、Ｋ２が式ＩでＥ置換基が炭化水素基であるエーテル類化合物になる；保護基のＢＯＣまたはトリメチルシランがある場合、Ｋ２と１０〜１００当量のトリフルオロ酢酸及び同じ体積のメチレン、または濃度が２当量の塩酸メタノール溶液とを一緒に、室内温度２５℃の条件のもとで１〜１６時間ぐらい混合させ、室内温度２５℃のもとで圧力を減らせて溶剤を留去させる。保護基を除去した後、式ＩのＥ置換基が炭化水素基のエーテル類化合物Ｋ２を得る。
式ＩにおけるＥ置換基はオキシルであるエーテル類化合物を調製する場合：
【化4】
保護基を有するまたは有さないアルコールＢ２（１．１当量）を、まずアルカリのＮａＨ（１．１当量）と、溶剤のテトラヒドロフランの中で、室温２５℃の条件のもとで１時間ぐらい反応させ、それから、５−アミノ−４−クロルピリミジンＨ（１当量）を加熱して、１００℃の条件のもとで１〜１０時間ぐらい反応させてアミノジアジンエーテルＤ３を得る；保護基を有するまたは有さない芳香カルボン酸Ｅ（１当量）をカップリング剤のＨＡＴＵ １．１当量の中に入れて、アルカリ３当量が存在する場合において、溶剤のＤＭＦの中でアミンＤ３ １当量と反応させてエーテル類化合物Ｋ２を得る；Ｋ２の中に、保護基がない場合、Ｋ２が式ＩでＥ置換基が炭化水素基であるエーテル類化合物になる；保護基のＢＯＣまたはトリメチルシランがある場合、Ｋ２と１０〜１００当量のトリフルオロ酢酸及び同じ体積のメチレン、または濃度が２当量の塩酸メタノール溶液とを一緒に、室内温度２５℃の条件のもとで１〜１６時間ぐらい混合させ、室内温度２５℃のもとで圧力を減らせて溶剤を留去させる。保護基を除去した後、式ＩのＥ置換基が炭化水素基のエーテル類化合物Ｋ２を得る。
【請求項8】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のＰＩＭキナーゼ阻害剤の薬品の調製における使用。
【請求項9】
前記薬品が、癌の治療薬または予防薬であることを特徴とする、請求項８に記載の使用。
【請求項10】
前記薬品が、自己免疫疾患の治療薬または予防薬であることを特徴とする、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の請求項８に記載の使用。
【請求項11】
前記薬品が、アレルギー性疾患の治療薬または予防薬であることを特徴とする、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の請求項８に記載の使用。
【請求項12】
前記薬品が、動脈硬化の治療薬または予防薬であることを特徴とする、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の請求項８に記載の使用。
【請求項13】
前記薬品が、臓器移植の拒絶反応の治療薬または予防薬であることを特徴とする、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の請求項８に記載の使用。
【請求項14】
前記薬品は、ＰＩＭキナーゼ阻害剤が活性成分として薬物用担体と組み合わせてなる薬物組成物であることを特徴とする、請求項８〜１３のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は薬物化学、具体的にＰＩＭキナーゼ阻害剤及びその製造方法、ならびにその製薬上の使用に関連する。
【背景技術】
【0002】
ＰＩＭキナーゼは、三つの同系セリン−トレオニンキナーゼであり、同じくカルモジュリン依存性プロテインキナーゼ（ＣＡＭＫ）族に属する。研究によれば、ＰＩＭキナーゼは造血組織で広く発現でき（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８０，１４１６８−１４１７６，２００５；Ｂｌｏｏｄ，１０５，４４７７−４４８３，２００５）、細胞の生存と拡散に重要な役割を果たしている。また、癌と炎症状態では過度発現が見られると証明した（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１，２５９−２６６，２００５；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，３２，３１５−３１９，２００４）。それで、ＰＩＭキナーゼが腫瘍治療と免疫調節の薬を研究する標的として使われることが多くなる一方である。ＰＩＭ−１（Ｐｒｏｖｉｒｕｓ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｌｏｎｅｙ １）遺伝子は、モロニーネズミ白血病ウイルスが誘導したＴ細胞リンパ腫において、プロウイルスが頻繁に挿入したところであり、ＰＩＭ−１キナーゼという名前の由来もそこにある。その後、ＰＩＭ−２（Ｐｒｏｖｉｒｕｓ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｌｏｎｅｙ ２）というコードをつけられた遺伝子にも、同じ弱点があることが発見された（Ｊ． Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５，２６７９−２６８８，２００５）。ＰＩＭ−３は最初のうち、ＫＩＤ−１（Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｄｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ １）と名付けられたが、そのプロテイン配列がＰＩＭ−１と一致する度合いが高いから（アミノ酸が７１％複合している）、その名を改めることになった（Ｎａｔｕｒｅ，４２８，３３２−３３７，２００５；Ｃｅｌｌ，５６，６７３−６８２，１９８９）。ＰＩＭ−１，２，３は、数多くの血液腫瘍に過度発現がある（ＰＮＡＳ ＵＳＡ，８６，８８５７−８８６１，１９８９）。ＰＩＭ−１は前立腺癌の進展プロセスにより多くの発現があり（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．，５９，２８５−２８８，２００６）、ＰＩＭ−２は人間の慢性リンパ細胞白血病と、非ホジキンリンパ腫白血病において、増加する発現が発見された（Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈ．，４５，９５１−９５５，２００４）。それに対し、ＰＩＭ−３の異常的発現は、肝線維腫（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１１４，２０９−２１８，２００５）とすい臓癌（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６６，６７４１−６７４７，２００６）に助長作用があると考えられる。
【0003】
ＰＩＭ−１，２，３は普通、成長因子と細胞因子の刺激に反応するので、造血細胞の生存と拡散に作用する。ＰＩＭ−１，２，３を取り除いた子ネズミは正常に生存できるが、体がわりと小さく、造血細胞の拡散プロセスの中に、成長因子に対する反応も鈍くなる。三種類のＰＩＭの中のどれ一つを取り除けば、子ネズミにとってはっきりした影響を及ぼさない。この点から見ると、三種類のＰＩＭの機能は重なり合っている部分があるということがわかる（Ｃｅｌｌ，５６，６７３−６８２，１９８９）。ＰＩＭキナーゼの作用基質には、細胞のアポトーシスを調節するＢｃｌ−２族のＢＡＤ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，５７１，４３−４９，２００４）、細胞周期を調節するｐ２１（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１５９３，４５−５５，２００２）、ＣＤＣ２５Ａ、Ｃ−ＴＡ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９，４８３１９−４８３２８，２００４）、それに、タンパク質の合成を調節する４ＥＢＰ１（Ｂｌｏｏｄ，１０５，４４７７−４４８３，２００５）が含まれている。ＰＩＭキナーゼがこんな機能をもつことは、細胞のアポトーシスを防ぎ、細胞の成長と拡散に促進作用をもつことを意味する。それで、ＰＩＭキナーゼが腫瘍での過度発現は、癌細胞の生存と拡散に影響している。腫瘍中のＰＩＭキナーゼの過度発現を抑制するのは、癌の完治にも直結している。癌治療の外、ＰＩＭキナーゼ阻害剤は、自己免疫疾患、アレルギー、臓器移植の拒絶反応の治療にも適用する（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１１６，８２−８８，２００５）。
【発明の概要】
【0004】
本発明が解決しようとする技術問題は、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の新規化合物と、癌、自己免疫疾患、アレルギー及び臓器移植の免疫反応を治療する薬の設計と調製にある。本発明は、一種のＰＩＭキナーゼ阻害剤を提供する。その構造式は次の一般式Ｉで示されている：
【0005】
【化1】
【0006】
本発明の式Ｉの化合物は、ピリミジン化合物の構造をもつＰＩＭキナーゼ阻害剤である。
【0007】
本発明はまた、式Ｉ化合物の異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、互変異性体と塩をも提供する。
【0008】
上記の式ＩでのＥ，Ｊ１、Ｊ２、Ｑ，Ｘ，Ｙ，Ｚ，ｍは、次のように定義されている：ｍ＝０の場合、ＸがＳまたはＯである；
ｍ＝１の場合、Ｘが＝ＣＨ−または＝Ｎ−である；
ＺがＣである；
ＹがＨかＮ（Ｒ１Ｒ２）である。この際、Ｒ１とＲ２はそれぞれＨか、置換基をもつＣ１−Ｃ８炭化水素基である；或いは、
ＹがＨかＮ（Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２）である。この際、Ｒ１とＲ２はそれぞれＨか、置換基をもつＣ１−Ｃ８炭化水素基である；
ＥがＯＲ２２か、ＳＲ２２か、ＳＯ２Ｒ２２である；Ｒ２２が置換基をもつＣ１−Ｃ８炭化水素基、或いは下記の構造式に定義された原子団である：
【0009】
【化2】
【0010】
その中、Ｒ２３，Ｒ２４とＲ２５はそれぞれＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、或いは置換基をもつＣ１−Ｃ８炭化水素基；或いは、Ｒ２３，Ｒ２４とＲ２５は互いに繋がり合い、それと繋がっている環と一緒に、Ｃ６−Ｃ１４の置換基をもつスピロ、二環、もしくは縮合環置換基を形成する；Ｇ１がＣ、ＣＨ、ＣＨ２またはＮである；
Ｇ２がＮＲ２８かＣＨＲ２９或いはＯである；
Ｂ１とＢ２が０、１、２、或いは３である；
Ｂ３が０、１、２である；
Ｂ４が０か１である；
Ｒ２６とＲ２７はそれぞれＨか、置換基をもつＣ１−Ｃ８の炭化水素基である；
Ｒ２８はＨ、置換基をもつ炭化水素基、置換基をもつ環状炭化水素基、置換基をもつヘテロ環状炭化水素基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０或いはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３０である；
Ｒ２９はＯＨ、ＮＨＲ３０、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０或いはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３０である；
Ｒ３０がＨか、置換基をもつＣ１−Ｃ８炭化水素基である；
ＱがＣか、ＣＨ、或いはＮである；
Ｊ１、Ｊ２はそれぞれＨ、置換基をもつＣ１−Ｃ８炭化水素基、ＯＲ３１、ＮＨＲ３１或いはＣ（＝Ｏ）Ｒ３１である；或いは、
ＱがＣＨであるとき、Ｊ１とＪ２は、それと繋がっているＣＨと一緒に、３〜８員アルキル環を形成する。或いは、Ｊ１とＪ２は、少なくとも一つのヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、Ｓ）と一緒に、４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。このような３〜８員アルキル環或いは４−７員ヘテロシクロアルキル環は、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、ＯＲ３２、ＮＨＲ３３或いは置換基をもつＣ１−Ｃ８の炭化水素基で置換されることがあり、このような置換基は、それと繋がっている環と一緒に、Ｃ６−Ｃ１４の、置換基をもつスピロ、二環、もしくは縮合環を形成することもある；或いは、
ＱがＣであるとき、Ｊ１とＪ２は、それと繋がっている炭素原子と一緒に、ベンゼン環、ナフタレン環のような芳香環を形成する。或いは、Ｊ１とＪ２は、少なくとも一つのヘテロ原子と一緒に、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピロールのような５〜６員芳香族複素環を形成する。このようなベンゼン環と芳香環において、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、シアノ基、ＯＲ３２、ＮＨＲ３３で置換されることがあり、このような置換基は、それと繋がっている環と一緒に、Ｃ６−Ｃ１４の、置換基の有無に関わらぬ芳香族スピロ、二環、もしくは縮合環を形成することもある；或いは、
ＱがＮであるとき、Ｊ１とＪ２は、それと繋がっている窒素原子と一緒に、４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。或いは、Ｊ１とＪ２は、少なくとも一つのヘテロ原子と一緒に、４−７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。このような４〜７員ヘテロシクロアルキル環において、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、シアノ基、ＯＲ３２、ＮＨＲ３３或いは置換基をもつＣ１−Ｃ８の炭化水素基で置換されることがあり、このような置換基は、それと繋がっている環と一緒に、Ｃ６−Ｃ１４の、置換基とヘテロ原子をもつスピロ、二環、もしくは縮合環を形成することもある；
Ｒ３１はＨ、或いは置換基をもつＣ１−Ｃ８炭化水素基である；
Ｒ３２、Ｒ３３はそれぞれＨ、置換基をもつＣ１−Ｃ８炭化水素基、置換基をもつＣ３−Ｃ８環状炭化水素基、置換基をもつ４〜７員ヘテロ環式炭化水素基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３４或Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ３４；
Ｒ３４はＨ、或いは置換基をもつＣ１−Ｃ８炭化水素基である。
【0011】
本発明に関わる化合物に対する言葉遣いの定義付け：本発明において、「置換基」というのは、分子中の水素原子を置換する他の原子或いは原子団である。「置換基をもつことができる」置換基というのは、置換基の中の置換できるすべての水素原子が、他の原子或いは原子団に置換されるということである。
本発明において、「炭化水素基」というのは、アルキル基（飽和炭化水素基）、アルケン基（炭素の二重結合を少なくとも一つ含む）、アルキン基（炭素の三重結合を少なくとも一つ含む）が含まれている。それらは直鎖状、側鎖状、環状のどれもいい。また、脂肪族でも、芳香族でもいい。
【0012】
本発明において、「環状炭化水素基」というのは、環状アルキル基、環状アルケン基（炭素の二重結合を少なくとも一つ含む）、芳香基が含まれている。それらはスピロでも、縮合環でもいい。
【0013】
本発明において、「ヘテロ環状炭化水素基」というのは、ヘテロ環状アルキル基、ヘテロ環状アルケン基（炭素の二重結合を少なくとも一つ含む）、ヘテロ環状芳香基が含まれている。環の中の環化原子の一つ、もしくはいくつかがヘテロ原子である。ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓでも、それらを組み合わせたものでもいい。それらはスピロと縮合環のどれもいい。
【0014】
本発明において、「置換基」というのは、ハロゲン族元素（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉをさす）、−ＯＲ２６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７、＝Ｏ、−ＳＲ２６、−ＳＯＲ２６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７、−Ｒ２６ＣＮ、−ＮＲ２６Ｒ２７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＲ２６Ｒ２７、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉをさす）化炭化水素を含むが、これらに限定されない。Ｒ２６とＲ２７はＨ、或いは置換基をもつことができるＣ１−Ｃ８炭化水素基である。
【0015】
本発明において、酸性グループを含む化合物というのは、生理学と相性のある有機アルカリと無機アルカリから形成する塩をさす。例えば、溶解しやすいアルカリ金属とアルカリ土類金属塩、それにアンモニア、Ｎ−メチルグルコサミン、ジメチルグルコサミン、エチルグルコサミン、リジン、１，６−グリコール、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、アミノグリコール、１−アミノ−２，３，４ブタントリオールからなる塩などである。
【0016】
本発明において、アルカリ性グループを含む化合物というのは、生理学と相性のある有機酸と無機酸から形成する塩をさす。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、アスコルビン酸の塩である。
【0017】
本発明における化合物は、ホモキラル化合物の形でもいいが、ラセミ混合物、光活性化合物、純ジアステレオマー化合物、或いはジアステレオマー混合物でもいい。
【0018】
本発明が提供したＰＩＭキナーゼ阻害剤には、以下の化合物が含まれる：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（アザシクロヘプタン−４−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシシクロヘキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（オキセタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物７）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物８）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物９）；
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１０）；
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−ピリジンホルムアミド（化合物１１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１２）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１３）；
Ｎ−（４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１６）；
Ｎ−（４−（３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１７）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１８）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（キニーネ−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１９）；
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−ピリジンホルムアミド（化合物２０）
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２２）；
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物２３）；
Ｎ−（４−（シス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２５）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（アザシクロヘプタン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２６）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（トランス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２８）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（−４−アミノブトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２９）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３０）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ドロペリドール−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３１）；
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）ピリジン−２−ホルムアミド（化合物３２）；
２−イソプロピル−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−オキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３４）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３５）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−）メトキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３６）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−）エトキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３８）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３９）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４２）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（４−カルバモイルシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル） チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４４）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４６）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４７）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４８）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４９）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５１）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−（メチルアミン）ブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メルカプト）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５３）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ホルミルアミノ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチルアミノ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５６）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）オキサゾール−４−ホルムアミド（化合物５７）；
Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（ピリジン−２−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５８）；
２−（ピペリジン−４−）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５９）；
２−モルホリン−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６０）；
２−（ピペリジン−１−）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６１）；
２−アセチルアミノ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６３）。
【0019】
本発明が好ましく選ばれた化合物：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（アザシクロヘプタン−４−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシシクロヘキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（オキセタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物７）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物８）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物９）；
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１０）；
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−ピリジンホルムアミド（化合物１１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１２）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１３）；
Ｎ−（４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１６）；
Ｎ−（４−（３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１７）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１８）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（キニーネ−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１９）；
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−ピリジンホルムアミド（化合物２０）
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２２）；
Ｎ−（４−（シス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２５）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（アザシクロヘプタン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２６）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（トランス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２８）
５−アミノ−Ｎ−（４−（−４−アミノブトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２９）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３０）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ドロペリドール−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３１）；
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）ピリジン−２−ホルムアミド（化合物３２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−オキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３９）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４２）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（４−カルバモイルシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４６）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４７）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４８）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４９）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５１）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−（メチルアミン）ブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メルカプト）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５３）；
Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（ピリジン−２−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５８）。
【0020】
本発明がより一層好ましく選ばれた化合物：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（アザシクロヘプタン−４−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシシクロヘキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物９）；
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１０）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１２）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１３）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１６）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１８）；
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２２）；
Ｎ−（４−（シス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２５）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（アザシクロヘプタン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２６）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（トランス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２８）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（−４−アミノブトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２９）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３０）；
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）ピリジン−２−ホルムアミド（化合物３２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−オキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３４）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３９）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４１）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４５）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４６）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４７）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４８）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４９）；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−（メチルアミン）ブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メルカプト）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５３）。
【0021】
本発明のもう一つの目的は、上記のＰＩＭキナーゼ阻害剤の調製法を提供することである。
【0022】
本発明の化合物は、市販されている出発原料と試薬から作る。本発明の作り方は、下式のように示す：
【0023】
【化3】
【0024】
上式に、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｊ１，Ｊ２，Ｑ，ｍ，Ｒ２２は、上記のように定義される。
【0025】
（一）式Ｉの中のＥ置換基がメルカプトもしくはスルホンである化合物を調製する：保護基の有無に関わらず、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）（３当量）のようなアルカリがある場合、（Ｂ１）（１当量）を、４−塩素−３−ニトロピリジン（Ａ）（１当量）と、ジオキサンのような溶媒の中に４０℃程度に加熱し、１〜１６時間反応させれば、スルフィド中間体のＣ１を形成する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液のようなアルカリがある場合、Ｃ１（１当量）を、メチルアルコールのような溶媒に３５℃程度に加熱し、１〜１０時間反応させると、Ｄ１のアミノピリジンに還元される。保護基の有無に関わらず、ＨＡＴＵ（１〜１．５当量）のようなカップリング試薬、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）（３当量）のようなアルカリがある場合、Ｅの芳香族カルボン酸（１当量）を、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）のような溶媒に４０℃程度に加熱し、０．５−８時間反応させれば、Ｋのスルフィドを形成する。Ｋに保護基がない場合、Ｋは式Ｉの中の、Ｅ置換基がスルホン基であるスルフィド化合物となる。ＫがＢＯＣ或いはトリメチルシランといった保護基をもつなら、１０〜１００当量のトリフルオロ酢酸と等体積のジクロロメタンとＫを室温（２５℃）で１〜１６時間混ぜてから、室温（２５℃）で減圧して蒸留を行い、溶媒を除いた後、式Ｉの中のスルフィド化合物Ｋを得る。
スルフィド化合物Ｋ（１当量）は、ｍ−ＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）（２．２当量）と、ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）といった溶媒に室温で酸化され、スルホン生成物のＪが得られる。Ｊに保護基がない場合、Ｊは式Ｉの中の、Ｅ置換基がスルホン基であるスルホン化合物となる。ＪがＢＯＣ或いはトリメチルシランといった保護基をもつなら、１０〜１００当量のトリフルオロ酢酸と等体積のジクロロメタンとＫを室温（２５℃）で１〜１６時間混ぜてから、室温（２５℃）で減圧して蒸留を行い、保護基を除いた後、式Ｉの中のＥ置換基がスルホン基であるスルホン化合物Ｊを得る。
【0026】
（二）式Ｉの中のＥ置換基が炭化水素オキシ基であるエーテル類化合物を調製する：
【0027】
【化4】
【0028】
上式に、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｊ１，Ｊ２，Ｑ，ｍ，Ｒ２２は、上記のように定義される。保護基の有無に関わらず、Ｂ２のアルコール（１．１当量）をまずＮａＨ（１．１当量）といったアルカリと、テトラヒドロフランのような溶媒に室温（２５℃）で１時間反応してから、５−アミノ−４−クロロピリミジンＨ（１当量）と、１００℃程度に加熱し、１〜１０時間反応させると、Ｄ３のアミノピリミジンエーテルを得る。保護基の有無に関わらず、ＨＡＴＵ（１．１当量）のようなカップリング試薬と、ＤＩＥＡ（３当量）のようなアルカリがある場合、Ｅの芳香族カルボン酸（１当量）を、ＤＭＦのような溶媒に、Ｄ３のアミン（１当量）と反応させ、エーテル類化合物のＫ２を得る。Ｋ２に保護基がない場合、Ｋ２は式Ｉの中の、Ｅ置換基が炭化水素オキシ基であるエーテル類化合物となる。もしＢＯＣ或いはトリメチルシランといった保護基をもつなら、１０〜１００当量のトリフルオロ酢酸と等体積のジクロロメタンとＫ２を室温（２５℃）で１〜１６時間混ぜてから、室温（２５℃）で減圧して蒸留を行い、溶媒を除いた後、式Ｉの中のＥ置換基が炭化水素オキシ基であるエーテル類化合物Ｋ２を得る。
【0029】
本発明は、上記のＰＩＭキナーゼ阻害剤が製薬上の応用をも提供する。
【0030】
ＰＩＭキナーゼ生化学活性測定法を通して、実施例の中のすべての化合物は、ＰＩＭ−１キナーゼに対して、明かな抑制作用をもつということがわかる。３μｍｏｌの濃度で、ＰＩＭ−１キナーゼに対する活性抑制率は５０％を超え、１００％に達することもある。実施例の中の化合物は、ＰＩＭ−２とＰＩＭ−３キナーゼの活性に対しても、かなりの抑制作用をもっている。３μｍｏｌの濃度で、ＰＩＭ−２とＰＩＭ−３キナーゼに対する活性抑制率が、１００％に達することがある。それで、本発明のＰＩＭキナーゼ阻害剤は、薬品の調製に使える。
【0031】
本発明は、上記のＰＩＭキナーゼ阻害剤の、抗癌剤または癌予防の薬の調製における使用を提供する。
【0032】
本発明は、上記のＰＩＭキナーゼ阻害剤の、自己免疫疾患を治療・予防する薬品の調製における使用を提供する。
【0033】
本発明は、上記のＰＩＭキナーゼ阻害剤の、アレルギー疾患を治療・予防する薬品の調製における使用を提供する。
【0034】
本発明は、上記のＰＩＭキナーゼ阻害剤の、アテローム性動脈硬化を治療・予防する薬品の調製における使用を提供する。
【0035】
本発明は、上記のＰＩＭキナーゼ阻害剤の、臓器移植の拒絶反応を治療・予防する薬品の調製における使用を提供する。
【0036】
本薬物は、有効成分としてのＰＩＭキナーゼ阻害剤と賦形剤を組み合せた医薬組成物である。
【0037】
本発明は、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の新たな用途を提供し、大きな臨床的価値がある。
【発明を実施するための形態】
【0038】
下記の実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【0039】
実施例１２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１）の調製
【0040】
【化5】
【0041】
（１）３−（５−アミノ−ピリミジン−４−ヒドロキシ）−ピロリジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｄ３）の調製
【0042】
【化6】
【0043】
室温（２５℃）で、ＮａＨ（７１ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＰＭ−０１Ｂ２）（５００ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（テトラヒドロフラン）の溶液に入れ、１時間混ぜてから、４−ブロモピリミジン−５−アミン（Ｈ）（３４８ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）に入れる。反応物を窒素の保護で１００℃に加熱し、４時間混ぜて室温（２０−３０℃）の真空中で回転濃縮する。濃縮残留物はシリカゲルによって浄化され（溶離液：１０−３０％の酢酸エチル／石油エーテル）、生成物のｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アミノ−ピリミジン−４−ヒドロキシ）−ピロリジン−１−ギ酸エステル（１Ｄ３）（３３６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）が得られる。
【0044】
（２）３−｛５−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−チアゾール−４−ホルムアミド］−ピリミジン−４−ヒドロキシ｝−ピロリジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１Ａ）の調製
【0045】
【化7】
【0046】
化合物（１Ｄ３）（４７ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）、化合物２−（２，６−ジフルオロフェニル）−チアゾール−４−ギ酸（１Ｅ）（４０ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７７ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（９３μＬ，０．５０７ｍｍｏｌ）が、ＤＭＦ（５ｍＬ）の中の混合物を５０℃で１時間混ぜる。冷却後、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水で洗う。そして有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、室温（２０−３０℃）の真空中で回転濃縮する。濃縮残留物はシリカゲルによって浄化され（溶離液：１０−３０％の酢酸エチル／石油エーテル）、生成物のｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−チアゾール−４−ホルムアミド］−ピリミジン−４−ヒドロキシ｝−ピロリジン−１−ギ酸エステル（１Ａ）（３０ｍｇ，０．０５９６ｍｍｏｌ）が得られる。
【0047】
（３）２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（１）の調製
【0048】
【化8】
【0049】
室温（２５℃）で、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）（０．５ｍＬ）を化合物（１Ａ）（２０ｍｇ，０．０３９４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に入れて、１０分間混ぜて、室温（２５℃）に真空中で回転濃縮してから、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、その溶液を１当量の水酸化ナトリウム（５ｍＬ）と飽和食塩水（５ｍＬ）で洗う。そして有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、室温（２５℃）の真空中で回転濃縮して、生成物の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（１）（１２ｍｇ，０．０２９８ｍｍｏｌ）が得られる。
【0050】
実施例２２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（アザシクロヘプタン−４−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２）の調製
【0051】
【化9】
【0052】
調製法は実施例１を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、４−ヒドロキシ−アザシクロヘプタン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（アザシクロヘプタン−４−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（２）（１７ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）が得られる。
【0053】
実施例３２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３）の調製
【0054】
【化10】
【0055】
調製法は実施例１を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、４−ヒドロキシピペリジン−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｂ２）（２５０ｍｇ，１．２６７ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（３）（２２ｍｇ，０．０５２６ｍｍｏｌ）が得られる。
【0056】
実施例４５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４）の調製
【0057】
【化11】
【0058】
調製法は実施例３を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−チアゾール−４−ギ酸（２Ｅ）（４０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（４）（１８ｍｇ，０．０４３１ｍｍｏｌ）が得られる。
【0059】
実施例５２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシシクロヘキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５）の調製
【0060】
【化12】
【0061】
調製法は実施例１のステップ（１）とステップ（２）を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、１，４−シクロヘキサンジオール（５Ｂ２）（２５０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシシクロヘキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（５）（１６ｍｇ，０．０３７０ｍｍｏｌ）が得られる。
【0062】
実施例６２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（オキセタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６）の調製
【0063】
【化13】
【0064】
調製法は実施例５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（５Ｂ２）の代わりに、オキセタン−３−アルコール（６Ｂ２）（１２５ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（オキセタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（２３ｍｇ，０．０５８８ｍｍｏｌ）が得られる。
【0065】
実施例７２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物７）の調製
【0066】
【化14】
【0067】
調製法は実施例５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（５Ｂ２）の代わりに、１，３−シクロペンタンジオール（７Ｂ２）（１２５ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（７）（１７ｍｇ，０．０４０６ｍｍｏｌ）が得られる。
【0068】
実施例８２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物８）の調製
【0069】
【化15】
【0070】
調製法は実施例１を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（８Ｂ２）（２５０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（８）（２４ｍｇ，０．０５０７ｍｍｏｌ）が得られる。
【0071】
実施例９２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物９）の調製
【0072】
【化16】
【0073】
調製法は実施例５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（５Ｂ２）の代わりに、３−メチルオキセタン−３−メチルアルコール（９Ｂ２）（１２５ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（９）（２５ｍｇ，０．０５７１ｍｍｏｌ）が得られる。
【0074】
実施例１０Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル） チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１０）の調製
【0075】
【化17】
【0076】
調製法は実施例１を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、３−ヒドロキシメチル−アザシクロブタン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０Ｂ２）（２５０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を使い、生産物のＮ−（４−（アザシクロブタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（１０）（１４ｍｇ，０．０３４７ｍｍｏｌ）が得られる。
【0077】
実施例１１６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−ピリジンホルムアミド（化合物１１）の調製
【0078】
【化18】
【0079】
調製法は実施例３を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、６−（２，６−ジフルオロフェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（１１Ｅ）（４０ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）を使い、生産物の６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−ピリジンホルムアミド（１１）（１９ｍｇ，０．０４６２ｍｍｏｌ）が得られる。
【0080】
実施例１２２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１２）の調製
【0081】
【化19】
【0082】
調製法は実施例５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（５Ｂ２）の代わりに、テトラヒドロフラン−３−イル−メチルアルコール（１２Ｂ２）（３０ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（１２）（１２ｍｇ，０．０２８６ｍｍｏｌ）が得られる。
【0083】
実施例１３２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１３）の調製
【0084】
【化20】
【0085】
調製法は実施例５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（５Ｂ２）の代わりに、テトラヒドロフラン−４−メチルアルコール（１３Ｂ２）（３０ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（１３）（１２ｍｇ，０．０２８６ｍｍｏｌ）が得られる。
【0086】
実施例１４Ｎ−（４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミドを調製する
【0087】
【化21】
【0088】
調製法は実施例１を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オキシ−８−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４Ｂ２）（２５０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を使い、生産物のＮ−（４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（１４）（１４ｍｇ，０．０３４７ｍｍｏｌ）が得られる。
【0089】
実施例１５２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１５）の調製
【0090】
【化22】
【0091】
調製法は実施例１を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５Ｂ２）（２５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（１５）（１２ｍｇ，０．０２７８ｍｍｏｌ）が得られる。
【0092】
実施例１６２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１６）の調製
【0093】
【化23】
【0094】
調製法は実施例５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（５Ｂ２）の代わりに、テトラヒドロピラン−４−アルコール（１６Ｂ２）（３０ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（１６）（１７ｍｇ，０．０４０６ｍｍｏｌ）が得られる。
【0095】
実施例１７Ｎ−（４−（３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１７）の調製
【0096】
【化24】
【0097】
調製法は実施例１を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、６−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オキシ−３−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７Ｂ２）（２５０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を使い、生産物のＮ−（４−（３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（１７）（１６ｍｇ，０．０３７２ｍｍｏｌ）が得られる。
【0098】
実施例１８２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１８）の調製
【0099】
【化25】
【0100】
調製法は実施例１を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８Ｂ２）（２５０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（１８）（２２ｍｇ，０．０５２６ｍｍｏｌ）が得られる。
【0101】
実施例１９２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（キニーネ−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１９）の調製
【0102】
【化26】
【0103】
調製法は実施例５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（５Ｂ２）の代わりに、（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−）アルコール（１９Ｂ２）（３０ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（キニーネ−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（１９）（１５ｍｇ，０．０３２８ｍｍｏｌ）が得られる。
【0104】
実施例２０３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−ピリジンホルムアミド（化合物２０）の調製
【0105】
【化27】
【0106】
調製法は実施例９を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２０Ｅ）（４０ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）を使い、生産物の３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−ピリジンホルムアミド（２０）（２０ｍｇ，０．０４６７ｍｍｏｌ）が得られる。
【0107】
実施例２１Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２１）の調製
【0108】
【化28】
【0109】
調製法は実施例１を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、３−ヒドロキシアゼチジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８Ｂ２）（２５０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を使い、生産物のＮ−（４−（アザシクロブタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（２１）（１０ｍｇ，０．０２５６ｍｍｏｌ）が得られる。
【0110】
実施例２２２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２２）の調製
【0111】
【化29】
【0112】
調製法は実施例１を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、３−ヒドロキシピペリジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８Ｂ２）（２５０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（２２）（１３ｍｇ，０．０３１１ｍｍｏｌ）が得られる。
【0113】
実施例２３５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物２３）の調製
【0114】
【化30】
【0115】
調製法は実施例１５を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、５−（２，６−ジフルオロフェニル）−チオフェン−２−ギ酸（２３Ｅ）（４０ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チオフェン−２−ホルムアミド（２３）（９ｍｇ，０．０２０９ｍｍｏｌ）が得られる。
【0116】
実施例２４Ｎ−（４−（シス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２４）の調製
【0117】
【化31】
【0118】
調製法は実施例１を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、シス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４Ｂ２）（２５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を使い、生産物のＮ−（４−（シス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（２４）（１３ｍｇ，０．０３１１ｍｍｏｌ）が得られる。
【0119】
実施例２５２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２５）の調製
【0120】
【化32】
【0121】
調製法は実施例９を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−チアゾール−４−ギ酸（２Ｅ）（４０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（２５）（２７ｍｇ，０．０６４４ｍｍｏｌ）が得られる。
【0122】
実施例２６５−アミノ−Ｎ−（４−（アザシクロヘプタン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２６）の調製
【0123】
【化33】
【0124】
調製法は実施例２を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−チアゾール−４−ギ酸（２Ｅ）（４０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−Ｎ−（４−（アザシクロヘプタン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（２６）（１７ｍｇ，０．０３８０ｍｍｏｌ）が得られる。
【0125】
実施例２７５−アミノ−Ｎ−（４−（トランス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２７）の調製
【0126】
【化34】
【0127】
調製法は実施例４を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（３Ｂ２）の代わりに、トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７Ｂ２）（２５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−Ｎ−（４−（トランス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（２７）（１６ｍｇ，０．０３５８ｍｍｏｌ）が得られる。
【0128】
実施例２８５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２８）の調製
【0129】
【化35】
【0130】
調製法は実施例４を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−チアゾール−４−ギ酸（２Ｅ）（４０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（２８）（２１ｍｇ，０．０４７０ｍｍｏｌ）が得られる。
【0131】
実施例２９５−アミノ−Ｎ−（４−（−４−アミノブトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２９）の調製
【0132】
【化36】
【0133】
調製法は実施例４を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（３Ｂ２）の代わりに、４−ヒドロキシブチルアミン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９Ｂ２）（１００ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−Ｎ−（４−（−４−アミノブトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（２９）（３０ｍｇ，０．０７１３ｍｍｏｌ）が得られる。
【0134】
実施例３０５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３０）の調製
【0135】
【化37】
【0136】
調製法は実施例４を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（３Ｂ２）の代わりに、４−トリメチルシリルオキシブタン−１−アルコール（３０Ｂ２）（１００ｍｇ，０．６１７ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（３０）（３２ｍｇ，０．０７６０ｍｍｏｌ）が得られる。
【0137】
実施例３１２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ドロペリドール−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３１）の調製
【0138】
【化38】
【0139】
調製法は実施例１を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、（３Ｓ，４Ｒ）−３−フッ素−４−ヒドロキシピペリジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１Ｂ２）（２５０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ドロペリドール−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（３１）（１６ｍｇ，０．０３６７ｍｍｏｌ）が得られる。
【0140】
実施例３２３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）ピリジン−２−ホルムアミド（化合物３２）の調製
【0141】
【化39】
【0142】
調製法は実施例３を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２０Ｅ）（４０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を使い、生産物の３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）ピリジン−２−ホルムアミド（３２）（２３ｍｇ，０．０５３９ｍｍｏｌ）が得られる。
【0143】
実施例３３２−イソプロピル−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３３）の調製
【0144】
【化40】
【0145】
調製法は実施例３を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、２−イソプロピルチアゾール−４−ギ酸（３３Ｅ）（４０ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−イソプロピル−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（２７ｍｇ，０．０７７６ｍｍｏｌ）が得られる。
【0146】
実施例３４５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−オキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３４）の調製
【0147】
【化41】
【0148】
調製法は実施例１を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−チアゾール−４−ギ酸（２Ｅ）（４０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−オキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（３４）（１８ｍｇ，０．０４３０ｍｍｏｌ）が得られる。
【0149】
実施例３５５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３５）の調製
【0150】
【化42】
【0151】
ステップ１：３−（５−アミン−ピリミジン−４−ルファニルメチル）−プロパン−１−アルコール（３５Ｃ１）の調製
【0152】
【化43】
【0153】
ＤＩＥＡ（１．１１ｇ，８．６１ｍｍｏｌ）を、４−臭素−５−アミンピリミジンＡ（１．０ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）と３−メルカプトプロパノール（０．５３ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）を含んだジオキサン溶液（５ｍＬ）に入れる。窒素の保護で、反応液を５０℃まで加熱して３０分間混ぜた後、ＬＣ／ＭＳスペクトルに反応が完了したと示す。水を加え、沈殿した固体を濾過し、２５℃の空気で乾燥され、生産物の３−（５−アミン−ピリミジン−４−ルファニルメチル）−プロパン−１−アルコール（３５Ｃ１）（９１３ｍｇ，４．９３ｍｍｏｌ）が得られる。
【0154】
ステップ２：５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ピリジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（３５）の調製法は実施例１のステップ（２）を参考する。その中、化合物（１Ｄ３）の代わりに、３−（５−アミン−ピリミジン−４−ルファニルメチル）−プロパン−１−アルコール（３５Ｃ１）（２９ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を使うが、化合物（１Ｅ）の代わりに、５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−チアゾール−４−ギ酸（２Ｅ）を使う。これによって、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（３５）（２３ｍｇ，０．０５４５ｍｍｏｌ）が得られる。
【0155】
実施例３６５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−）メトキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３６）の調製
【0156】
【化44】
【0157】
調製法は実施例２５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（９Ｂ２）の代わりに、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−）メチルアルコール（３６Ｂ２）（１００ｍｇ，０．７５８ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−）メトキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（３６）（２７ｍｇ，０．０６４６ｍｍｏｌ）が得られる。
【0158】
実施例３７２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３７）の調製
【0159】
【化45】
【0160】
調製法は実施例５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（５Ｂ２）の代わりに、（１Ｒ，３Ｓ）−１，３−シクロペンタンジオール（３７Ｂ２）（１００ｍｇ，０．９８０ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（３７）（１４ｍｇ，０．０３３５ｍｍｏｌ）が得られる。
【0161】
実施例３８５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−）エトキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３８）の調製
【0162】
【化46】
【0163】
調製法は実施例２５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（９Ｂ２）の代わりに、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−）エタノール（３８Ｂ２）（１００ｍｇ，０．６８４ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−）エトキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（３８）（２１ｍｇ，０．０４４０ｍｍｏｌ）が得られる。
【0164】
実施例３９５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３９）の調製
【0165】
【化47】
【0166】
調製法は実施例２５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（ＰＭ−０９Ｂ２）の代わりに、３−メチル−１，３−ブタンジオール（３９Ｂ２）（１００ｍｇ，０．９６０ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（３９）（１８ｍｇ，０．０４１４ｍｍｏｌ）が得られる。
【0167】
実施例４０２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト
キシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４０）の調製
【0168】
【化48】
【0169】
調製法は実施例５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（５Ｂ２）の代わりに、３−メチル−１，３−ブタンジオール（３９Ｂ２）（１００ｍｇ，０．９６０ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（４０）（２４ｍｇ，０．０５７１ｍｍｏｌ）が得られる。
【0170】
実施例４１５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４１）の調製
【0171】
【化49】
【0172】
調製法は実施例２５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（９Ｂ２）の代わりに、１，３−ブタンジオール（４１Ｂ２）（１００ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（４１）（１１ｍｇ，０．０２６１ｍｍｏｌ）が得られる。
【0173】
実施例４２２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４２）の調製
【0174】
【化50】
【0175】
調製法は実施例５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（５Ｂ２）の代わりに、１，３−ブタンジオール（４１Ｂ２）（１００ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（４２）（２４ｍｇ，０．０５７１ｍｍｏｌ）が得られる。
【0176】
実施例４３５−アミノ−Ｎ−（４−（４−カルバモイルシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４３）の調製
【0177】
【化51】
【0178】
調製法は実施例２５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（９Ｂ２）の代わりに、４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（４３Ｂ２）（１００ｍｇ，０．６９９ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−Ｎ−（４−（４−カルバモイルシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ホルムアミド（４３）（１２ｍｇ，０．０２５３ｍｍｏｌ）が得られる。
【0179】
実施例４４５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４４）の調製
【0180】
【化52】
【0181】
調製法は実施例４を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（３Ｂ２）の代わりに、トリメチルシリルオキシエタノール（３０Ｂ２）（１００ｍｇ，０．７４６ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（４４）（２９ｍｇ，０．０７３８ｍｍｏｌ）が得られる。
【0182】
実施例４５５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４５）の調製
【0183】
【化53】
【0184】
調製法は実施例２５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（９Ｂ２）の代わりに、１，４−ペンタンジオール（４５Ｂ２）（１００ｍｇ，０．９６０ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（４５）（２２ｍｇ，０．０５０６ｍｍｏｌ）が得られる。
【0185】
実施例４６２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４６）を調製する
【0186】
【化54】
【0187】
調製法は実施例５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（５Ｂ２）の代わりに、１，４−ペンタンジオール（４５Ｂ２）（１００ｍｇ，０．９６０ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（４６）（２６ｍｇ，０．０６１９ｍｍｏｌ）が得られる。
【0188】
実施例４７５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４７）の調製
【0189】
【化55】
【0190】
調製法は実施例２５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（９Ｂ２）の代わりに、４−メチル−１，４−ペンタンジオール（４７Ｂ２）（１００ｍｇ，０．８４８ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（４７）（２３ｍｇ，０．０５１２ｍｍｏｌ）が得られる。
【0191】
実施例４８２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４８）の調製
【0192】
【化56】
【0193】
調製法は実施例５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（５Ｂ２）の代わりに、４−メチル−１，４−ペンタンジオール（４８Ｂ２）（１００ｍｇ，０．８４８ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（４８）（２５ｍｇ，０．０５７６ｍｍｏｌ）が得られる。
【0194】
実施例４９５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４９）の調製
【0195】
【化57】
【0196】
室温（２５℃）で、５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−）エトキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（３８）（２０ｍｇ，０．０４１９ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（２ｍＬ）に溶かさせ、濃塩酸（０．５ｍＬ）を加え、４時間混ぜる。それから反応物を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ＝７まで中和し、水（２０ｍＬ）を入れてから沈殿物を濾過し、２５℃の空気で乾燥する。それで生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（４９）（１１ｍｇ，０．０２５２ｍｍｏｌ）が得られる。
【0197】
実施例５０２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５０）の調製
【0198】
【化58】
【0199】
調製法は実施例３８と４９を参考する。その中、実施例３８ステップ（２）の化合物（２Ｅ）の代わりに、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−チアゾール−４−ギ酸（１Ｅ）（４０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（５０）（１５ｍｇ，０．０３５５ｍｍｏｌ）が得られる。
【0200】
実施例５１５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５１）の調製
【0201】
【化59】
【0202】
調製法は実施例４９を参考する。その中、化合物（３８）の代わりに、５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−）メトキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（３６）（２０ｍｇ，０．０４３２ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（Ｐ５１）（９ｍｇ，０．０２１３ｍｍｏｌ）が得られる。
【0203】
実施例５２５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−（メチルアミン）ブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５２）の調製
【0204】
【化60】
【0205】
調製法は実施例２９を参考する。その中、化合物（２９Ｂ２）の代わりに、Ｎ−メチル−４−ヒドロキシブチルアミン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２Ｂ２）（５０ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−（メチルアミン）ブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（５２）（１３ｍｇ，０．０２９９ｍｍｏｌ）が得られる。
【0206】
実施例５３５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メルカプト）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５３）の調製
【0207】
【化61】
【0208】
調製法は実施例３５と、実施例１のステップ（３）を参考する。その中、実施例３５ステップ（１）の化合物（３５Ｂ１）の代わりに、４−メルカプトピペリジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３Ｂ１）（２５０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メルカプト）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（５３）（１６ｍｇ，０．０３５６ｍｍｏｌ）が得られる。
【0209】
実施例５４２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５４）の調製
【0210】
【化62】
【0211】
調製法は実施例４７を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（２Ｅ）の代わりに、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチルアミンチアゾール−４−ギ酸（５４Ｅ）（４０ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（５４）（２４ｍｇ，０．０５１８ｍｍｏｌ）が得られる。
【0212】
実施例５５２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ホルミルアミノ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５５）の調製
【0213】
【化63】
【0214】
調製法は実施例４７を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（２Ｅ）の代わりに、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ホルムアミドチアゾール−４−ギ酸（５５Ｅ）（４０ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ホルミルアミノ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（５５）（２４ｍｇ，０．０５１８ｍｍｏｌ）が得られる。
【0215】
実施例５６２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチルアミノ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５６）の調製
【0216】
【化64】
【0217】
調製法は実施例３を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチルアミンチアゾール−４−ギ酸（５４Ｅ）（４０ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチルアミノ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（５６）（１９ｍｇ，０．０４２５ｍｍｏｌ）が得られる。
【0218】
実施例５７２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）オキサゾール−４−ホルムアミド（化合物５７）の調製
【0219】
【化65】
【0220】
調製法は実施例３を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−オキサゾール−４−ギ酸（５７Ｅ）（４０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）オキサゾール−４−ホルムアミド（５７）（１９ｍｇ，０．０４７３ｍｍｏｌ）が得られる。
【0221】
実施例５８Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（ピリジン−２−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５８）の調製
【0222】
【化66】
【0223】
調製法は実施例３を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、２−（ピリジン−２−）チアゾール−４−ギ酸（５８Ｅ）（４０ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）を使い、生産物のＮ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（ピリジン−２−）チアゾール−４−ホルムアミド（５８）（１５ｍｇ，０．０３９２ｍｍｏｌ）が得られる。
【0224】
実施例５９２−（ピペリジン−４−）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５９）の調製
【0225】
【化67】
【0226】
調製法は実施例３を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−）チアゾール−４−ギ酸（５９Ｅ）（４０ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（ピペリジン−４−）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（５９）（８ｍｇ，０．０２０６ｍｍｏｌ）が得られる。
【0227】
実施例６０２−モルホリン−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６０）の調製
【0228】
【化68】
【0229】
調製法は実施例３を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、２−モルホリノチアゾール−４−ギ酸（６０Ｅ）（４０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−モルホリン−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（６０）（１４ｍｇ，０．０３５８ｍｍｏｌ）が得られる。
【0230】
実施例６１２−（ピペリジン−１−）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６１）の調製
【0231】
【化69】
【0232】
調製法は実施例３を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、２−（１−ピペリジン）−チアゾール−４−ギ酸（６１Ｅ）（４０ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（ピペリジン−１−）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（６１）（１８ｍｇ，０．０４６３ｍｍｏｌ）が得られる。
【0233】
実施例６２２−アセチルアミノ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６２）の調製
【0234】
【化70】
【0235】
調製法は実施例３を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、２−アセトアミドチアゾール−４−ギ酸（６２Ｅ）（４０ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−アセチルアミノ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（６２）（１３ｍｇ，０．０３５８ｍｍｏｌ）が得られる。
【0236】
実施例６３５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６３）の調製
【0237】
【化71】
【0238】
室温（２５℃）で、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−チアゾール−４−ギ酸［４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）−ピリジン−３−イル］−アミド（３５）（６０ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、イミダゾール（２０ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）とクロロトリメチルシラン（１７ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を入れて３０分間混ぜ、２０ｍｌの水を加える。濾過後に得られた固体を直ちにＣＨ２ＣＨ２（１ｍＬ）に溶かせ、メタクロロ過安息香酸（５４ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を一晩攪拌した後、ＴＬＣは反応が完了したことを示す。反応液を、１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液、１当量のＨＣｌ溶液と飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でそれぞれ二回洗う。そして有機相を室温（２５℃）の真空中で回転濃縮する。濃縮残留物はシリカゲルによって浄化され（溶離液：１０−４０％の酢酸エチル／石油エーテル）、生成物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（６３）（２２ｍｇ，０．０４８２ｍｍｏｌ）が得られる。本発明における実施例の中の、調製した化合物の構造分析データは以下のようである：
【0239】
【表1-1】
【0240】
【表1-2】
【0241】
【表1-3】
【0242】
【表1-4】
【0243】
【表1-5】
【0244】
【表1-6】
【0245】
【表1-7】
【0246】
【表1-8】
【0247】
【表1-9】
【0248】
【表1-10】
【0249】
実施例６４ 本発明の化合物の生物学活性の測定および結果。
【0250】
本発明の化合物の生物学活性に関する測定作業は、保諾テクノロジ（北京）会社（北京・昌平区生命科学園路２９番Ｅ棟）に委託する。測定方法は、ＰＩＭキナーゼ体外活動性測定法、すなわちＩＭＡＰ蛍光偏波法、をもって実施する。
【0251】
ＰＩＭキナーゼ体外活動性測定法−ＩＭＡＰ蛍光偏波法１．原理
ＰＩＭはセリン／トレオニンプロテインキナーゼであり、５−ＦＡＭで表記される小さなペプチド基質をリン酸化させる。リン酸化されない基質は結合剤になれなくて、蛍光偏波の値は低い。リン酸化された小さなペプチド基質は結合剤に付着できて、蛍光偏波の値を上昇させる。５−ＦＡＭで表記される小さなペプチド基質は酸化のレベルによってＰＩＭキナーゼの活動性を反映する。測定をして、ある濃度の本発明の化合物がどれだけＰＩＭキナーゼの活動性を抑制しているかを測って、化合物がＰＩＭキナーゼに作用できる抑制能力は分かる。
【0252】
２．器具ＥｎＶｉｓｉｏｎ， ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ
３．薬品と３８４ホールボード
ＰＩＭ１ （Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ 番号１４−５７３）（アメリカのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入）
ＰＩＭ２ （Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ番号１４−６０７） （アメリカのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入）
５−ＦＡＭで表記される小さなペプチド基質（５−ＦＡＭ−ＲＳＲＨＳＳＹＰＡＧＴ， ＡｎａＳｐｅｃ番号＃ ６３８０１） （アメリカのＡｎａＳｐｅｃ Ｉｎｃ．から購入）
ＩＭＡＰ ＦＰ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｅｘｐｒｅｓｓ ｋｉｔ（ＩＭＡＰ ＦＰ選択キット）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ番号＃Ｒ８１２７） （アメリカのＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓから購入）
ＩＭＡＰ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｒｅａｇｅｎｔ（ＩＭＡＰ結合剤）
ＩＭＡＰ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ Ａ （５Ｘ） （ＩＭＡＰ結合バッファー液Ａ）
ＩＭＡＰ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ Ｂ （５Ｘ） （ＩＭＡＰ結合バッファー液Ｂ）
３８４−ｗｅｌｌ ｂｌａｃｋ ｐｌａｔｅ （Ｃｏｒｎｉｎｇ，番号＃３５７３） （アメリカのＣｏｒｎｉｎｇから購入）
４．活性測定バッファー液
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （トリスヒドロキシメチルアミノメタン−塩酸）（ｐＨ ７．２）：１０ｍＭ
ＭｇＣｌ２：１０ｍＭ
Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテルＸ−１００）：０．０１％
ＤＴＴ（Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）：２ｍＭ
５．プロトコル
本発明の化合物は上述した実施例から製造されたものである。
【0253】
ａ）１０ｍＭ本発明の化合物溶液を１００％のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）で薄めさせて、化合物用活性測定バッファー液（ＤＴＴ）を使って更にもとより十倍薄めさせる。これで、ＤＭＳＯ濃度が１０％になる。
【0254】
ｂ）活性測定体系１０ｕｌ：１ｕｌ化合物と４ｕｌ酵素（ＰＩＭ−１とＰＩＭ−３の最終濃度は０．０２５ｎＭ、ＰＩＭ−２の最終濃度は３ｎＭで）を２３℃の条件で１５分間インキュベートさせ、そして２．５ｕｌ ＡＴＰ（ＰＩＭ−１，ＰＩＭ−２とＰＩＭ−３を活性測定する間、ＡＴＰの最終濃度はそれぞれ３０ｕＭ，５ｕＭ和３０ｕＭに維持する）と２．５ｕｌ ５−ＦＡＭで表記された小さなペプチド基質（最終濃度は１００ｎＭ）を入れて反応させる。反応は２３℃の条件で６０分間持続する。最大値対照の反応体系において、化合物をＤＭＳＯに引きかえらせ、最小値対照の反応体系において、酵素を活性測定バッファー液（ＤＴＴ）に引きかえらせる。
【0255】
ｃ） ３０ｕｌ ＩＭＡＰ結合剤を入れて（７５％ ＩＭＡＰ結合バッファー液Ａと、ＩＭＡＰ結合バッファー液Ｂ、それに、固定化金属製キレート玉を含む）、反応を中断させ、室内温度で６０分間インキュベートさせる。
【0256】
ｄ）ボードでの目安を読み取って、蛍光偏波の値ｍＰ、打ち出す光４８５ｎｍ 、それに、放出光５３０ｎｍを記録する。
【0257】
６．データ処理抑制率＝（蛍光偏差値ｍＰ−最小値）×１００／（最大値−最小値）
ＰＩＭキナーゼ化学活性測定法を利用して、実施された例の１−６３にある化合物１−６３は、ＰＩＭキナーゼ活性に対する抑制作用が検証された。３μｍｏｌの濃度でＰＩＭ−１キナーゼに対する活性抑制率が５０％を超えていて、１００％にまで達する最高値も記録できた。実施された例における化合物はＰＩＭ−２とＰＩＭ−３キナーゼに対しても抑制作用が相当備えている。化合物の濃度が３μｍｏｌの場合、ＰＩＭ−２とＰＩＭ−３キナーゼに対する活性抑制率は最高１００％に達する。
【0258】
以下の化合物は３μｍｏｌ濃度ではＰＩＭ−１キナーゼ抑制確率は２０％−５０％に維持できる：２−イソプロピル−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３３）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）オキサゾール−４−ホルムアミド（化合物５７）
２−（ピペリジン−４−）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５９）
２−モルホリン−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６０）
２−（ピペリジン−１−）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６１）
２−アセチルアミノ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６２）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６３）。