特許 6104282 コルチコステロイドとベータアドレナリン作用薬とを含んでなる吸入投与用の乾燥粉末製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6104282

(24)【登録日】2017年3月10日

(45)【発行日】2017年3月29日

(54)【発明の名称】コルチコステロイドとベータアドレナリン作用薬とを含んでなる吸入投与用の乾燥粉末製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/573 20060101AFI20170316BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20170316BHJP

   A61K 31/167 20060101ALI20170316BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20170316BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20170316BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20170316BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20170316BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170316BHJP

   A61K 9/72 20060101ALI20170316BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/573

   A61P11/00

   A61K31/167

   A61K9/14

   A61K47/26

   A61K47/12

   A61P11/06

   A61P43/00 121

   A61K9/72

【請求項の数】15

【全頁数】16

(21)【出願番号】特願2014-553692(P2014-553692)

(86)(22)【出願日】2013年1月23日

(65)【公表番号】特表2015-508416(P2015-508416A)

(43)【公表日】2015年3月19日

(86)【国際出願番号】EP2013051187

(87)【国際公開番号】WO2013110632

(87)【国際公開日】20130801

【審査請求日】2016年1月15日

(31)【優先権主張番号】12152392.2

(32)【優先日】2012年1月25日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】304037234

【氏名又は名称】シエシー ファルマセウティチィ ソシエタ ペル アチオニ

(74)【代理人】

【識別番号】100123788

【弁理士】

【氏名又は名称】宮崎 昭夫

(74)【代理人】

【識別番号】100127454

【弁理士】

【氏名又は名称】緒方 雅昭

(72)【発明者】

【氏名】モナリ、 エリーザ

(72)【発明者】

【氏名】カンタレッリ、 アンナ マリア

(72)【発明者】

【氏名】ココニ、 ダニエラ

(72)【発明者】

【氏名】パスクワーリ、 イレネ

【審査官】 六笠 紀子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／１３１６６３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 欧州特許出願公開第０１９４４０１８（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 特表平１０−５１３１７４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３３／４４

ＷＰＩ

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ａ）生理学的に許容される賦形剤の粒子９０〜９９．５重量％とステアリン酸マグネシウム０．５〜１０重量％とからなる、質量中央径が２０ミクロン未満の混合物からなる微粒子のフラクション；
ｂ）微粒子と粗粒子との比が２：９８〜２０：８０重量％である、質量中央径が１７５ミクロン以上である生理学的に許容される賦形剤からなる粗粒子のフラクション；および
ｃ１）微粉化粒子の状態であるフマル酸ホルモテロール二水和物；
ｃ２）微粉化粒子の状態であるジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）、ただし、ｉ）前記ＢＤＰ粒子の１０％以下が０．６ミクロン未満の体積径であり、ｉｉ）前記ＢＤＰ粒子の５０％以下が１．５ミクロン〜２．０ミクロンの体積径であり、ｉｉｉ）前記ＢＤＰ粒子の少なくとも９０％が４．７ミクロン未満の体積径であり、前記ＢＤＰ粒子が１．３〜２．１の粒径スパンと５．５〜７．０ｍ²／ｇの比表面積とによりさらに特徴付けられる；
を含んでなる、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）で用いるための乾燥粉末製剤。

【請求項2】

前記比表面積が５．９〜６．８ｍ²／ｇである請求項１に記載の製剤。

【請求項3】

ｉ）前記フマル酸ホルモテロール二水和物の微粉化粒子の１０％以下が、体積径が０．８ミクロン未満であり、ｉｉ）この粒子の５０％以下が、体積径が１．７ミクロ未満であり、およびｉｉｉ）この粒子の少なくとも９０％が、体積径が５．０ミクロン未満である請求項１または２に記載の製剤。

【請求項4】

フラクションｂ）における、前記微粒子と前記粗粒子との前記比が１０：９０重量％である請求項１から３のいずれかに記載の製剤。

【請求項5】

前記微粒子ａ）のフラクションが１０ミクロン以下の質量中央径である請求項１から４のいずれかに記載の製剤。

【請求項6】

前記粗粒子のフラクションｂ）がアルファラクトース一水和物からなる請求項１から５のいずれかに記載の製剤。

【請求項7】

前記粗粒子のフラクションｂ）の前記質量中央径が２１０〜３５５ミクロンである請求項１から６のいずれかに記載の製剤。

【請求項8】

ａ）アルファラクトース一水和物の粒子９８重量％とステアリン酸マグネシウム２重量％とからなる質量中央径が６ミクロン以下の混合物からなる微粒子のフラクション；
ｂ）微粒子と粗粒子との比が１０：９０重量％である、質量中央径が２１０〜３５５ミクロンであるアルファラクトース一水和物からなる粗粒子のフラクション；および
ｃ１）微粉化粒子の状態であるフマル酸ホルモテロール二水和物；
ｃ２）微粉化粒子の状態であるジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）、ただし、ｉ−１）前記ＢＤＰ粒子の１０％以下が０．６ミクロン未満の体積径であり、ｉ−２）前記ＢＤＰ粒子の１０％以下が０．７ミクロン未満の体積径であり、ｉｉ）前記ＢＤＰ粒子の５０％以下が１．６ミクロン〜１．９ミクロンの体積径であり、ｉｉｉ）前記ＢＤＰ粒子の少なくとも９０％が４．０ミクロン未満の体積径であり、前記ＢＤＰ粒子が１．３〜２．１の粒径スパンと５．５〜７．０ｍ²／ｇの比表面積とによりさらに特徴付けられる；
からなる請求項１に記載の製剤。

【請求項9】

ｉ−１）前記ＢＤＰ粒子の１０％以下が０．６ミクロン未満の体積径であり、ｉ−２）前記ＢＤＰ粒子の１０％以下が０．７ミクロン未満の体積径であり、ｉ−３）前記ＢＤＰ粒子のｄ（ｖ０．１）が０．８〜１．０ミクロンであり、ｉｉ）前記ＢＤＰ粒子の５０％以下が１．６ミクロン〜１．９ミクロンの体積径であり、ｉｉｉ）前記ＢＤＰ粒子の少なくとも９０％が４．０ミクロン未満の体積径であり、前記ＢＤＰ粒子が１．３〜２．１の粒径スパンと５．５〜７．０ｍ²／ｇの比表面積とによりさらに特徴付けられる請求項８に記載の製剤。

【請求項10】

前記比表面積が５．９〜６．８ｍ²／ｇである請求項８または９に記載の製剤。

【請求項11】

ｉ）前記フマル酸ホルモテロール二水和物の微粉化粒子の１０％以下が、体積径が０．８ミクロン未満であり、ｉｉ）この粒子の５０％以下が、体積径が１．７ミクロ未満であり、およびｉｉｉ）この粒子の少なくとも９０％が、体積径が５．０ミクロン未満である請求項８から１０のいずれかに記載の製剤。

【請求項12】

作動１回当たり前記ＢＤＰを５０〜２００μｇ送達する請求項１から１１のいずれかに記載の製剤。

【請求項13】

請求項１から１１のいずれかに記載の乾燥粉末製剤で充たされた乾燥粉末吸入器。

【請求項14】

炎症性または閉塞性気道疾患の予防および／または治療に用いるための請求項１から１１のいずれかに記載の製剤。

【請求項15】

前記疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である請求項１４に記載の製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、乾燥粉末吸入器により吸入投与するための製剤に関する。特に、本発明は、コルチコステロイドとベータ２アドレナリン作用薬とを組み合わせて含んでなる乾燥粉末製剤、その調製方法、およびその治療的使用に関する。

【背景技術】

【0002】

一般的に吸入により送達される活性物質としては、気管支拡張薬、例えばベータ２アドレナリン受容体作用薬および抗コリン作用薬、コルチコステロイド、抗アレルギー性物質および他の有効成分があり、これらは吸入により効率的に投与される、すなわち治療指数を上げ、活性材料の副作用を減少させる。

【0003】

ホルモテロール、すなわち２’−ヒドロキシ−５’−［（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−｛［（ＲＳ）−ｐ−メトキシ−α−メチルフェネチル］アミノ｝エチル］ホルムアニリド、特にそのフマル酸塩（以下、ＦＦと示す）は、良く知られたベータ２アドレナリン受容体作用薬であり、近年、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および関連疾患の治療において臨床的に用いられている。

【0004】

ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）は、プロピオン酸（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｓ，１７Ｒ）−９−クロロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−１７−［２−（プロピオニルオキシ）アセチル］−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナンスレン−１７−イルという名の良く効く抗炎症性ステロイドであり、炎症性呼吸器疾患の予防および／または治療用に多くの銘柄で入手される。

【0005】

共溶媒としてのＨＦＡ１３４ａとエタノールとの混合物にいずれも溶解している両方の有効成分を組み合わせて含む加圧式定量用量吸入器（ｐＭＤＩｓ）用の製剤が、近年市販されている。これは、ＦＦ／ＢＤＰ極微製剤として文献に引用されている。

【0006】

前記製剤は、高度の肺沈着および気管支樹全体への均一分布を提供し、直径１．１ミクロン以下の粒子の多量のフラクションを送達することができるという事実により特徴付けられる。特に、吸入器の作動時に、両方の有効成分について約４０％の呼吸可能フラクションと約１２％の直径１．１ミクロン以下の粒子のフラクションを提供する。

【0007】

前記製剤の主な利点は、そこでの炎症が喘息症状の自然悪化に役割を果たすと知られていると共にベータ２アドレナリン受容体の密度が特に高いことが知られている、呼吸樹の細気管支−肺胞遠位部分への貫入が向上していることである。

【0008】

しかしながら、その評判にも拘わらず、特に高齢および小児患者においては、吸気時にデバイスの動作と同期することが困難であることが主な理由で、不利益を有し得る。

【0009】

乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）は、気道への薬剤の投与のためにＭＤＩに取って代わる有効な手段を構成する。

【0010】

一方、乾燥粉末として吸入することを意図した薬剤は、微粉化粒子として用いるべきである。その体積的寄与は、薬剤が液滴として送達されるものに治療的に匹敵する製剤を設計するための障害となる。

【0011】

ＷＯ０１／７８６９３（特許文献１）は、有効成分としてホルモテロールとＢＤＰとを組み合わせて含み、キャリアとして、粗粒子のフラクションおよび微細賦形剤粒子とステアリン酸マグネシウムからなるフラクションを含む乾燥粉末製剤を開示している。

【0012】

その作動時に、ＢＤＰの呼吸可能フラクションは約４０％であり、ホルモテロールのそれは約４７％である。

【0013】

より最近では、Ｍａｒｉｏｔｔｉら（２０１１年９月２４〜２８日にアムステルダムで開催されたＥｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ａｎｎｕａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ）が、両方の有効成分について約７０％の呼吸可能フラクションを有するＦＦ／ＢＤＰ乾燥粉末製剤についてのデータを示した。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0014】

【特許文献1】国際公開第０１／７８６９３号パンフレット

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0015】

従って本発明の目的は、フマル酸ホルモテロールとＢＤＰとを組み合わせて含むＤＰＩ用の粉末製剤を提供して、前述の問題点を克服すること、および特に、溶液状の対応するｐＭＤＩ製剤に匹敵する治療特性を有する粉末製剤を提供することにある。本発明の製剤によりその課題は解決される。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本発明は、
ａ）生理学的に許容される賦形剤の粒子９０〜９９．５重量％とステアリン酸マグネシウム０．５〜１０重量％とからなる質量中央径が２０ミクロン未満の混合物からなる微粒子のフラクション、
ｂ）質量中央径が１００ミクロン以上である生理学的に許容される賦形剤からなる粗粒子のフラクション（微粒子と粗粒子との比が１：９９〜３０：７０重量％）、および
ｃ）いずれも微粉化粒子の状態である有効成分としてのジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）と組み合わされたフマル酸ホルモテロール二水和物（ここで、ｉ）前記ＢＤＰ粒子の１０％以下が０．６ミクロン未満の直径であり、ｉｉ）前記粒子の５０％以下が１．５ミクロン〜２．０ミクロンの直径であり、ｉｉｉ）前記粒子の少なくとも９０％が４．７ミクロン未満の直径である）
を含んでなる、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）で用いるための乾燥粉末製剤に関する。

【0017】

第二の態様において、本発明は、キャリア粒子を有効成分と混合する工程を含む本発明の乾燥粉末製剤を調製する方法に関する。
第三の態様において、本発明は、前記乾燥粉末製剤で充たされた乾燥粉末吸入器に関する。
第四の態様において、本発明は、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような炎症性または閉塞性気道疾患の予防および／または治療において用いるための前記製剤に関する。
第五の態様において、本発明は、有効量の本発明の製剤を吸入により投与することを含んでなる、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような炎症性または閉塞性気道疾患を予防および／または治療する方法に関する。
第六の態様において、本発明は、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような炎症性または閉塞性気道疾患の予防および／または治療のための薬剤の製造における前記製剤の使用に関する。

【0018】

（定義）
・「生理学的に許容される」という用語は、安全な薬理学的に不活性な物質を意味する。
・「治療有効日用量」という用語は、吸入器の作動時に吸入により投与される有効成分の量を意味する。前記１日用量は、吸入器の１回またはそれ以上の作動（発射または吹出）において送達される。
・「微粒子」という用語は、数十ミクロンまでの寸法を有する粒子を意味する。
・「微粉化」という用語は、数ミクロンの寸法を有する物質を意味する。
・「粗」という用語は、百または数百ミクロンの寸法を有する粒子を意味する。

【0019】

概して、粒子の粒径は、体積径として知られている特徴的当価球直径をレーザー回折により測定することにより定量する。粒径は、例えばふるい分析器（ｓｉｅｖｅ ａｎａｌｙｓｅｒ）のような適当な既知の装置により質量径を測定することにより定量することもできる。

【0020】

体積径（ＶＤ）は、粒子の密度（粒子について寸法に依存しない密度を仮定して）により質量径（ＭＤ）に相関する。本出願においては、有効成分の粒径は体積径で表し、賦形剤の粒径は質量径で表す。

【0021】

粒子は、粒子の５０重量％の体積または質量径に相当する体積または質量中央径（ＶＭＤまたはＭＭＤ）として定義され、任意に、それぞれ、粒子の１０％および９０％の体積または質量径として定義される、正規（ガウス）分布を有する。

【0022】

粒径分布を定義するもう一つの一般的手段は、３つの値を引用することである：すなわち、ｉ）分布の５０％がそれを上回り５０％がそれを下回る体積径である体積中央径ｄ（ｖ，０．５）；ｉｉ）体積分布の９０％がその値を下回るｄ（ｖ，０．９）；ｉｉｉ）体積分布の１０％がその値を下回るｄ（ｖ，０．１）。スパン（Ｓｐａｎ）は、１０％、５０％および９０％の変位値に基づく分布の幅であり、以下の式により計算される。

【0023】

【化1】

【0024】

エアロゾル投与時、粒径は、質量空気力学径（ＭＡＤ）として表され、粒径分布は、質量中央空気力学径（ＭＭＡＤ）として表される。ＭＡＤは、空気流に支持されて運ばれる粒子の性能を意味する。ＭＭＡＤは、粒子の５０重量％の質量空気力学径に相当する。

【0025】

・「硬質ペレット」という用語は、その核が粗賦形剤粒子からなる球状または半球状単位を意味する。
・「球形化」という用語は、治療中に生じる粒子の丸み付け工程を意味する。
・「良好な流動性」という用語は、製造工程において取扱いが容易で、治療有効量の正確かつ再現性送達を確保することができる製剤に言及する。
流動特性は、静止角、カール指数、ハウスナー比またはオリフィスを通る流速のような異なる試験により評価することができる。

【0026】

本出願の流れにおいて、流動特性は、欧州薬局方(Ｅｕｒ.Ｐｈ.)７．３、第７版に記載されている方法に従ってオリフィスを通る流速を測定することにより試験した。

【0027】

・「優れた均質性」という表現は、混合時に、相対標準偏差（ＲＳＤ）としても知られている変動係数（ＣＶ）として表される有効成分の分布の均一性が２．５％未満、好ましくは１．５％以下である製剤に言及する。
・「呼吸可能フラクション」という表現は、患者の肺深部に到達する活性粒子の百分率の指数を意味する。

【0028】

微粒子フラクション（ＦＰＦ）とも呼ばれる呼吸可能フラクションは、一般的薬局方、特に、欧州薬局方(Ｅｕｒ.Ｐｈ.)７．３、第７版に報告されている手順に従って、Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＡＣＩ）、Ｍｕｌｔｉ Ｓｔａｇｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｉｍｐｉｎｇｅｒ（ＭＬＳＩ）またはＮｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ）のような適当なインビトロ装置を用いて、好ましくはＡＣＩにより評価される。

【0029】

これは、微粒子質量（以前は微粒子投与量）と送達量との百分率比により計算される。

【0030】

送達量は、装置内での累積付着量から計算され、微粒子質量は、直径が５．０ミクロン未満の粒子の付着量から計算される。

【0031】

・「予防」という用語は、疾患の発症のリスクを低下させる手段を意味する。
・「治療」という用語は、臨床的結果を含む有益または望ましい結果を得るための手段を意味する。有益または望ましい臨床的結果としては、限定はされないが、検出可能であっても検出不可能であっても、一またはそれ以上の症状または状態の緩和または改善、疾患の程度の縮小、疾患の安定化した（すなわち、悪化していない）状態、疾患の拡大の防止、疾患進行の遅延または減速、病状の改善または緩和、および回復（部分的であっても全体的であっても）が挙げられる。この用語は、治療を受けなかった場合に予想される余命と比べて長くなる余命も意味することができる。
・「被覆」という用語は、粒子の周りにステアリン酸マグネシウムの薄膜を形成することにより賦形剤粒子の表面を覆うことを意味する。
（発明の詳細な説明）
本発明は、ここに開示の特徴を有する、微粒子のフラクションａ）、粗粒子のフラクションｂ）、および有効成分としてのジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）と組み合わされたフマル酸ホルモテロール（ＦＦ）二水和物を含んでなる乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）において用いるための乾燥粉末製剤に関する。

【0032】

フラクションａ）およびｂ）は、「キャリア」粒子を構成する。

【0033】

現在市販されている対応するｐＭＤＩ製剤に治療的に等価なＦＦ／ＢＤＰ乾燥粉末製剤を得るためには、両方の有効成分について、多くの呼吸可能フラクション（ＦＰＦ）および直径が１．１ミクロン以下の粒子の多くのフラクションを生み出すことが必要であることが、驚くべきことに発見された。これは、微粉化ＢＤＰの粒径および好ましくはその比表面積を厳密に調節することにより達成し得ることも発見された。

【0034】

予想外にも、実際、さらに、ＢＤＰの粒径分布をここに請求の値に設定することにより、呼吸可能フラクションが増加するのみならず、フマル酸ホルモテロールのフラクションも増加する（６０％超と、約４７％）ことが発見された。さらに、そのように選択された、狭い、明確に定義された粒径分布により特徴付けられる微粉化ＢＤＰの使用により、繰り返し投与中にその微粒子フラクション（ＦＰＦ）のより優れた再現性が得られる。

【0035】

本発明の製剤は、薬剤目的での使用前に、有効成分の優れた均質性、優れた流動性、および吸入器内での充分な物理的および化学的安定性も示す。

【0036】

有利なことに、賦形剤の微粒子および粗粒子は、生理学的に許容される材料またはそれらの組み合わせからなってよく、好ましい賦形剤は結晶性糖類、特にラクトースからなるものであり、最も好ましいものは、アルファラクトース一水和物からなるものである。

【0037】

賦形剤粗粒子および賦形剤微粒子はいずれもアルファラクトース一水和物からなることが好ましい。

【0038】

微粒子のフラクションａ）は、質量中央径（ＭＭＤ）が２０ミクロン未満でなくてはならず、有利には１５ミクロン以下であり、好ましくは１０ミクロン以下であり、より好ましくは６ミクロン以下である。微粒子ａ）の９０％の質量径は３５ミクロン未満が有利であり、２５ミクロン未満がより有利であり、１５ミクロン未満が好ましく、１０ミクロン未満がより好ましい。

【0039】

フラクションａ）中での賦形剤粒子とステアリン酸マグネシウムとの比は、有効成分の投与量により変わり得る。有利には、前記フラクションは９０〜９９．５重量％の賦形剤と０．５〜１０重量％のステアリン酸マグネシウムとからなり、好ましくは９５〜９９重量％の賦形剤と１〜５重量％のステアリン酸マグネシウムからなる。好ましい比は、９８重量％の賦形剤と２重量％のステアリン酸マグネシウムとである。有利には、ステアリン酸マグネシウムの粒子の少なくとも９０重量％は、出発質量径が３５ミクロン以下であり、ＭＭＤが１５ミクロン以下、好ましくは１０ミクロン以下である。

【0040】

有利には、ステアリン酸マグネシウムは賦形剤粒子の表面を、表面被覆の程度が少なくとも５％、好ましくは１０％を超える、より好ましくは１５％を超える、さらにより好ましくは３５％以上であるように覆ってよい。

【0041】

賦形剤粒子がラクトースからなる場合、ステアリン酸マグネシウムにより被覆された賦形剤粒子の全表面の百分率を示す表面被覆の程度は、水接触角を測定し、次に、Ｃｏｌｏｍｂｏ Ｉ ｅｔ ａｌ Ｉｌ Ｆａｒｍａｃｏ １９８４，３９（１０），３２８−３４１の３３８頁に引用されると共に以下に報告している文献においてＣａｓｓｉｅ ａｎｄ Ｂａｘｔｅｒとして知られている等式を適用することにより決めることができる：
ｃｏｓθ（混合物）＝ｆ（ＭｇＳｔ）ｃｏｓθ（Ｍｇｓｔ）＋ｆ（ラクトース）ｃｏｓθ（ラクトース）
ここで、ｆ（ＭｇＳｔ）およびｆ（ラクトース）は、ステアリン酸マグネシウムおよびラクトースの表面積フラクションであり；
θ（ＭｇＳｔ）はステアリン酸マグネシウムの水接触角であり；
θ（ラクトース）はラクトースの水接触角であり；
θ（混合物）は実験的接触角値である。

【0042】

本発明の目的において、接触角は、本質的に角度計による測定に基づく方法を用いて決めることができる。これは、試験時に固体基質と液体との間にできる角度の直接観察を意味する。従って、実施は全く簡単であり、実験者のばらつきから生じるバイアスに制限されるのみである。しかしながら、この欠点は、コンピューター補助画像分析のような完全に自動化された手順の採用により克服することができることに注目すべきである。特に有用な手段は、圧縮により得られる円盤状の粉末の表面に液的を付着させることにより典型的に行われる液滴または静滴法（圧縮粉末円盤法）である。

【0043】

ステアリン酸マグネシウムが賦形剤粒子の表面を被覆する程度は、良く知られた汎用分析技術である捜査電子顕微鏡検査（ＳＥＭ）により決めることもできる。そのような顕微鏡は、特定のタイプの原子、例えばマグネシウム原子に選択的な画像を作ることができるＥＤＸ分析器（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｖｅ Ｘ線分析器）を備えて良い。このようにして、賦形剤粒子の表面でのステアリン酸マグネシウムの分布について明確なデータを得ることができる。ＳＥＭは、また、既知の手順に従って、被覆の程度を決めるためにＩＲまたはラマン分光法と組み合わせてもよい。

【0044】

有利に用いることができるもう一つの分析技術はＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）であり、それにより、被覆の程度と、賦形剤粒子の周りのステアリン酸マグネシウムフィルムの深さとの両方を計算することができた。

【0045】

微粒子のフラクションａ）は、ＷＯ０１／７８６９３に開示されている方法の一つにより調製することができる。好ましくは共微粉化により、より好ましくはボールミルを用いて調製することができる。ある場合には、少なくとも２時間共粉砕することが有利であると分かるかも知れないが、処理の時間は、通常、賦形剤粒子の出発粒径と、得られる所望の寸法減少に依存すると考えられる。

【0046】

本発明の好ましい態様において、ジェットミルを用いて、好ましくは不活性雰囲気、例えば、窒素雰囲気において、質量径が２５０ミクロ未満の賦形剤粒子および質量径が３５ミクロ未満のステアリン酸マグネシウム粒子から出発して粒子を共微粉化する。

【0047】

例として、Ｍｅｇｇｌｅ Ｄ ３０またはＳｐｈｅｒｏｌａｃ １００（Ｍｅｇｇｌｅ，Ｗａｓｓｅｒｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のような市販のアルファラクトース一水和物を出発賦形剤として用いることができる。任意に、微粒子のフラクションａ）を、継続出願ＷＯ２０１１／１３１６６３に開示された調整に従う調整工程に付してよい。

【0048】

フラクションｂ）の賦形剤粗粒子は、ＭＭＤが少なくとも１００ミクロンでなくてはならず、好ましくは１２５ミクロンを超える、より好ましくは１５０ミクロン以上、さらにより好ましくは１７５ミクロン以上である。有利には、全ての粗粒子は質量径が５０〜１０００ミクロンであり、好ましくは６０〜５００ミクロンである。本発明のある態様において、前記粗粒子の質量径は８０〜２００ミクロンであり、好ましくは９０〜１５０ミクロンであり、もう一つの態様において、質量径は２００〜４００ミクロンであり、好ましくは２１０〜３５５ミクロンである。本発明の好ましい態様において、粗粒子の質量径は２１０〜３５５ミクロンである。

【0049】

通常、当業者は、適切な分類器を用いてふるいにより賦形剤粗粒子の最も適切な寸法を選択する。粗粒子の質量径が２００〜４００ミクロンの場合、賦形剤粗粒子は、好ましくは、比較的高度に亀裂した表面を有する、すなわち、そこに裂け目や谷および他の陥凹部が存在し、これらを亀裂と総称する。「比較的高度に亀裂した」粗粒子は、ここで参考として援用するＷＯ０１／７８６９５およびＷＯ０１／７８６９３に記載された亀裂指数または皺多さ（ｒｕｇｏｓｉｔｙ）係数により定義することができ、それらに報告されている説明に従って特徴付けることができる。前記粗粒子は、ＷＯ０１／７８６９５に報告されているように測定されるタップ密度または総侵入体積により特徴付けることができ、その教示をここで参考として援用する。

【0050】

前記粗粒子のタップ密度は０．８ｇ／ｃｍ^３未満が有利であり、好ましくは０．８〜０．５ｇ／ｃｍ^３である。総侵入体積は、少なくとも０．８ｃｍ^３、好ましくは少なくとも０．９ｃｍ^３である。

【0051】

微粒子のフラクションａ）と粗粒子のフラクションｂ）との比は、１：９９〜３０：７０重量％、好ましくは２：９８〜２０：８０重量％である。好ましい態様において、その比は１０：９０〜１５：８５重量％、より好ましくは１０：９０重量％である。

【0052】

賦形剤粗粒子ｂ）と微粒子ａ）との混合工程は、典型的には、適当なミキサーにおいて、例えば、Ｔｕｒｂｕｌａ(商標)のようなタンブラーミキサー、ロータリーミキサー、またはＤｉｏｓｎａ(商標)のようなインスタントミキサーにおいて、少なくとも５分間、好ましくは少なくとも３０分間、より好ましくは少なくとも２時間行われる。通常は、当業者は、均質混合物を得るように、ミキサーの混合時間および回転速度を調節する。

【0053】

先に報告した定義に従った硬質ペレットを得るために球形化された賦形剤粗粒子が望まれる場合、混合工程は、典型的には、少なくとも４時間行われる。

【0054】

全てのジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）の微粉化粒子は、選択された、狭い、明確に定義された粒径分布により特徴付けられる：すなわち、ｉ）前記粒子の１０％以下が、直径が０．６ミクロン未満、好ましくは０．７ミクロン以下であり；ｉｉ）前記粒子の５０％以下が、直径が１．５ミクロン〜２．０ミクロン、好ましくは１．６〜１．９ミクロンであり；ｉｉｉ）前記粒子の少なくとも９０％が、直径が４．７ミクロン以下、好ましくは４．０ミクロン以下、より好ましくは３．８ミクロン以下である。

【0055】

ＢＤＰの特別の寸法分布は、ｄ（ｖ０．１）が０．８〜１．０ミクロン、好ましくは０．８５〜０．９５ミクロンであり、ｄ（ｖ０．５）が１．５〜２．０ミクロン、好ましくは１．６〜１．９ミクロンであり、ｄ（ｖ０．９）が２．５〜４．７ミクロン、好ましくは３．０〜４．０ミクロンであることに特徴付けられる。

【0056】

しかしながら、スパンと表現される前記ＢＤＰ粒子の粒径分布の幅は１．２〜２．２でなくてはならず、好ましくは１．３〜２．１であり、より好ましくは１．６〜２．０であり、Ｃｈｅｗ ｅｔ ａｌ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ Ｓｃｉ ２００２，５，１６２−１６８によれば、スパンは［ｄ（ｖ，０．９）−ｄ（ｖ，０．１）］／ｄ（ｖ，０．５）に相当する。

【0057】

有利には、前記粒子の少なくとも９９％［ｄ（ｖ，０．９９）］が、直径が６．０ミクロン以下であり、実質的に全ての粒子が、体積径が６．０〜０．４ミクロン、好ましくは５．５〜０．４５ミクロンである。

【0058】

活性粒子の寸法は、体積径として知られる特徴的当価球直径をレーザー回折により測定することにより決められる。報告された例において、体積径はＭａｌｖｅｒｎ装置を用いて決められたが、当業者は他の同等の装置を用いてもよい。

【0059】

有利には、ＢＤＰの微粉化粒子は、比表面積が５．５〜７．０ｍ^２／ｇ、好ましくは５．９〜６．８ｍ^２／ｇでもある。比表面積は、当該分野で知られている手順に従ってＢｒｕｎａｕｅｒ−Ｅｍｍｅｔｔ−Ｔｅｌｌｅｒ（ＢＥＴ）窒素吸着法により決められる。

【0060】

全てのフマル酸ホルモテロール二水和物の微粉化粒子は直径が１０ミクロン未満、好ましくは６ミクロン未満である。粒子の少なくとも９０％が、体積径が５．０ミクロン未満であることが有利である。特別の態様において、粒径分布としては：ｉ）粒子の１０％以下が、体積径が０．８ミクロン未満であり；ｉｉ）粒子の５０％以下が、体積径が１．７ミクロ未満であり；およびｉｉｉ）粒子の少なくとも９０％が、体積径が５．０ミクロン未満である。本発明の製剤において利用される微粉化フマル酸ホルモテロール二水和物は、比表面積が５〜７．５ｍ^２／ｇ、好ましくは５．２〜６．５ｍ^２／ｇ、より好ましくは５．５〜５．８ｍ^２／ｇであることによっても有利に特徴付けられる。

【0061】

本発明の製剤で利用されるいずれの微粉化有効成分も、適当なミルにおいて粉砕することにより調製される。好ましくは、異なる直径の粉砕チャンバーを備える市販のジェットミルであるマイクロナイザーのような従来の流体エネルギーミルを用いて粉砕することにより調製される。装置のタイプおよびバッチの大きさによって、当業者は、運転圧力、供給速度および他の運転条件のようなミリングパラメーターを、所望の粒径が得られるように適切に調節する。

【0062】

特に、請求項に記載のＢＤＰの粒径分布を達成するために、直径３００ｍｍの粉砕チャンバーを備えるジェットミルであるマイクロナイザーを利用することが非常に有利である。

【0063】

好ましい態様において、本発明は、
ａ）アルファラクトース一水和物の粒子９８重量％とステアリン酸マグネシウム２重量％とからなる、質量中央径が６ミクロン以下の混合物からなる微粒子のフラクション、
ｂ）質量径が２１２〜３５５ミクロンであるアルファラクトース一水和物からなる粗粒子のフラクション（微粒子と粗粒子との比が１０：９０重量％）、および
ｃ）いずれも微粉化粒子の状態である有効成分としてのジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）と組み合わされたフマル酸ホルモテロール二水和物（ｉ）前記ＢＤＰ粒子の１０％以下が直径［ｄ（ｖ，０．１）］が０．７ミクロン未満であり、ｉｉ）前記粒子の５０％以下が直径［ｄ（ｖ，０．５）］が１．６ミクロン〜１．９ミクロンであり、ｉｉｉ）前記粒子の少なくとも９０％が４．０ミクロン未満の直径である）
を含んでなる、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）において用いるための乾燥粉末製剤に関する。

【0064】

本発明は、微粒子のフラクションａ）と粗粒子のフラクションｂ）とを両方の微粉化有効成分と混合する工程を含む、明細書に開示の乾燥粉末製剤を調製する方法にも関する。

【0065】

微粒子のフラクションと粗粒子のフラクションを含むキャリア粒子は、当業者に知られている適当な装置、例えば、Ｔｕｒｂｕｌａ(商標)ミキサーにおいて混合することにより調製することができる。二つのフラクションは、好ましくは、１６ｒｐｍの回転速度で運転されているＴｕｒｂｕｌａ(商標)ミキサーにおいて、３０〜３００分間、好ましくは１５０〜２４０分間混合される。

【0066】

キャリア粒子と有効成分粒子の混合は、Ｔｕｒｂｕｌａ(商標)ミキサーのような当業者に知られた適当な装置において、最終的混合物において有効成分の均質性を達成するのに充分な時間、好ましくは３０〜１２０分間、より好ましくは４５〜１００分間、成分を混合することにより実施することができる。

【0067】

任意に、別の態様において、一つの有効成分をまず、キャリア粒子の一部と混合し、残りのブレンドをふるいに通し、次に、さらなる有効成分およびキャリア粒子の残りの部分を、ふるいにかけられた混合物とブレンドし、最後に、得られる混合物をふるいにかけ、再び混合する。当業者は、粗粒子の粒径に依り、ふるいのメッシュ寸法を選択する。

【0068】

キャリア粒子と有効成分との比は、用いられる吸入器のタイプ、および要求される投与量に依存する。

【0069】

有利なことに、本発明の製剤は、吸入器の一回または複数回の作動（発射または吹出）において両方の有効成分の治療的量を配達するのに適しているかも知れない。

【0070】

例えば、製剤は、作動１回当たりホルモテロール（フマル酸二水和物として）を６〜１２μｇ、特に作動１回当たり６μｇまたは１２μｇ送達し、作動１回当たりジプロピオン酸ベクロメタゾンを５０〜２００μｇ、特に作動１回当たり５０、１００または２００μｇ送達するのに適している。治療有効日用量は、ホルモテロールが６μｇ〜２４μｇ、ＢＤＰが５０μｇ〜８００μｇである。

【0071】

本発明の乾燥粉末製剤は、どんな乾燥粉末吸入器でも利用できる。乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）は、二つの基本型に分けることができる：
ｉ）各単回投与分は通常カプセルに充填されている、活性化合物の１回分の小分け量を投与するための単回投与吸入器；
ｉｉ）より長い治療サイクルに充分な活性粒子の量が予め組み込まれた複数回投与吸入器。

【0072】

前記乾燥粉末製剤は、例えば、ＷＯ２００４／０１２８０１に記載されているもののような、装置の作動により必要なときに個々の治療投与量を引き出すことができる貯蔵部を含む複数回投与ＤＰＩに特に適している。用いることができる他の複数回投与装置は、例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＤＩＳＫＵＳ(商標)、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ(商標)、ＳｃｈｅｒｉｎｇのＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ(商標)およびＩｎｎｏｖａｔａのＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲ(商標)である。単回投与装置の市販例としては、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＲＯＴＯＨＡＬＥＲ(商標)およびＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ ＩｎｇｅｌｈｅｉｍのＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ(商標)が挙げられる。

【0073】

本発明の好ましい態様において、ＷＯ２００４／０１２８０１に開示されているＤＰＩに乾燥粉末製剤を充填する。

【0074】

製剤への湿分の侵入を避けるべき場合、ＥＰ１７６０００８に開示されているような湿分侵入に抗することができるフレキシブル包装にＤＰＩを包むことが望ましい。

【0075】

慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および全ての型および重症度の喘息のような呼吸器疾患を含む広範囲の症状の予防および治療のために、本発明の製剤を投与することができる。慢性閉塞性気管支炎および慢性気管支炎のような炎症および粘液の存在の結果としての末梢気道の閉塞を特徴とする他の呼吸器疾患も、この種の製剤により恩恵を被る。

【0076】

本発明を以下の実施例により詳細に説明する。

【実施例】

【0077】

（実施例１）様々なバッチのジプロピオン酸ベクロメタゾン微粉化粒子の調製
異なるバッチのジプロピオン酸ベクロメタゾンを、直径３００ｍｍの粉砕チャンバーを備えるジェットミルマイクロナイザーＭＣ ＪＥＴＭＩＬＬ(登録商標)３００（Ｊｅｔｐｈａｒｍａ Ｓａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）において粉砕した。微粉化バッチは、粒径分布と比表面積により特徴付けられた。

【0078】

粒子径は、Ｍａｌｖｅｒｎ装置を用いてレーザー回折により決めた。考慮したパラメーターは、ｄ（ｖ，０．１）、ｄ（ｖ，０．５）およびｄ（ｖ，０．９）とそれぞれ表される粒子の１０％、５０％および９０％のＶＤのミクロンであり、粒子について密度が寸法に依存しないと仮定すると質量径に対応する。スパン［ｄ（ｖ，０．９）−ｄ（ｖ，０．１）］／ｄ（ｖ，０．５）も報告されている。比表面積（ＳＳＡ）は、Ｃｏｕｌｔｅｒ ＳＡ３１００装置を用いてＢＥＴ窒素吸着により、３回の決定の平均として決めた。関連データを表１に報告する。

【0079】

【表1】

【0080】

（実施例２）微粒子のフラクションａ）の調製
共微粉化粒子約４０ｋｇを調製した。粒子径が２５０ミクロン未満であるアルファラクトース一水和物の粒子（Ｍｅｇｇｌｅ Ｄ ３０、Ｍｅｇｇｌｅ）と、粒径が３５ミクロン未満であるステアリン酸マグネシウム粒子とを、９８：２重量％の比で、窒素雰囲気下に運転しているジェットミルにおいて粉砕することにより共微粉化して、微粒子のフラクションａ）を得た。処理の最後において、前記共微粉化粒子は質量中央径（ＭＭＤ）が約６ミクロンであった。

【0081】

（実施例３）“キャリア”［フラクションａ）＋フラクションｂ）］の調製
実施例１の微粒子のサンプルを、質量径が２１２〜３５５ミクロンであり、ふるいにより得られたアルファラクトース一水和物の亀裂粗粒子と、９０：１０重量％の比で混合した。混合は、１６ｒｐｍの回転速度で運転しているＴｕｒｂｕｌａミキサーにおいて２４０分間行った。得られる粒子の混合物を、以下、「キャリア」と称する。

【0082】

（実施例４）乾燥粉末製剤の調製
実施例３で得られた「キャリア」の一部を、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーにおいて微粉化フマル酸ホルモテロール二水和物（ＦＦ）と、３２ｒｐｍにおいて３０分間混合し、得られるブレンドを、メッシュ寸法が０．３ｍｍ（３００ミクロン）のふるいに通した。

【0083】

実施例１で得られた微粉化ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）バッチ１または４および「キャリア」の残りの部分を、ふるいにかけた混合物と、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーにおいて１６ｒｐｍで６０分間ブレンドして最終製剤を得た。

【0084】

有効成分と「キャリア」１０ｍｇとの比は、ＦＦ二水和物６マイクログラム（理論的送達投与量は４．５マイクログラム）とＢＤＰ１００マイクログラムである。

【0085】

粉末製剤は、ＷＯ２００４／０１２８０１に記載の複数回投与乾燥粉末吸入器に装填した後のエアロゾル性能として特徴付けた。エアロゾル性能の評価は、欧州薬局方第６版２００８，ｐａｒ ２．９．１８， ２９３−２９５頁に報告されている条件に従ってＡｎｄｅｒｓｅｎ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒ （ＡＣＩ）を用いて行った。

【0086】

３回投与量のエアロゾル化後、ＡＣＩ装置を分解し、ステージ部分に沈着している薬剤を溶媒混合物で洗うことにより回収し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した。以下のパラメーターを計算した：ｉ）インパクター中に回収された装置から送達された薬剤の量である送達量；ｉｉ）粒径が５．０ミクロン以下の送達投与物の量である微粒子質量（ＦＰＭ）；ｉｉｉ）微粒子投与物の百分率である微粒子フラクション（ＦＰＦ）；ｉｖ）ＭＭＡＤ。結果（平均値±標準偏差）を表２に報告する。

【0087】

【表2】

【0088】

表２のデータから、実施例１のＢＤＰの微粉化バッチを用いて調製した製剤は、現在市販されている対応するｐＭＤＩ製剤（約４０％）よりも、両方の有効成分について、より高い呼吸可能フラクション（ＦＰＦ）を示している（６０％よりわずかに多い）と評価することができる。これらは、直径が１．１ミクロン以下の粒子の高いフラクションも引き起こしている（両方の有効成分について２５％を超える）。

【0089】

（実施例５）本発明のＦＦ／ＢＤＰ乾燥粉末製剤と、現在市販されている対応するｐＭＤＩ製剤との治療同等
この研究は、ＷＯ２００４／０１２８０１に開示のＤＰＩを通して送達されるＦＦ／ＢＤＰ乾燥粉末製剤が、対応する市販のｐＭＤＩ製剤に治療的に同等であることを示すために設計された。

【0090】

研究デザイン：
５方向交叉、二重盲検、ダブルダミー臨床研究
ＦＥＶ_１が６０％〜９０％の６９人の喘息患者をランダム抽出した。５回の単回試験は：ＤＰＩまたはｐＭＤＩを介して２４／４００μｇのＦＦ／ＢＤＰ、ＤＰＩまたはｐＭＤＩを介して６／１００μｇのＦＦ／ＢＤＰ、およびプラセボ。

【0091】

主目的：
０〜１２時間における曲線下の強制呼気量体積の面積であるＦＥＶ_１ ＡＵＣ_{０−１２ｈ}
ＦＥＶ１は、１秒で強制的に吐き出すことができる空気の最大量である。

【0092】

結果：
ＦＥＶ_１ＡＵＣ_{０−１２ｈ}については、低投与量でも高投与量でも製剤間の非劣性が示された。両方の投与量が、プラセボよりも著しく優れていた。ＦＥＶ_１ＡＵＣ_{０−１２ｈ}において両方の製剤について高投与量対低投与量の優位性が示され、ＤＰＩの統計的有意性が得られた。安全性および認容性は良好で匹敵していた。

【0093】

（実施例６）本発明のＦＦ／ＢＤＰ乾燥粉末製剤と現在市販されている対応するｐＭＤＩ製剤との治療的同等性のさらなるエビデンス
研究の目的は、ＷＯ２００４／０１２８０１に開示されているＤＰＩを介して送達される６／１００μｇ ＦＦ／ＢＤＰ乾燥粉末製剤（以下、ＦＦ／ＢＤＰ ＤＰＩ）の効果を、同じ投与量の市販の対応するｐＭＤＩ製剤（以下、ＦＦ／ＢＤＰ ｐＭＤＩ）および市販の１００μｇ ＢＤＰ ＤＰＩ製剤（Ｃｌｅｎｉｌ Ｐｕｌｖｉｎａｌ(登録商標)：以下、ＢＤＰ ＤＰＩ）に対して試験することであった。

【0094】

研究デザイン：
成人喘息患者において、第３相で８週間の、多国籍、多施設、ランダム抽出、二重盲検、トリプルダミー、実薬対照、３−アームパラレル群臨床試験を行った。各製剤の一日２回吸入を、治療の１か月間行った。

【0095】

主目的：
平均投与前午前最大呼気流量（ＰＥＦ）におけるベースラインから全治療期間への変化において、ＦＦ／ＢＤＰ ＤＰＩがＦＦ／ＢＤＰ ｐＭＤＩに劣っていないことを示す。

【0096】

ＰＥＦは、空気を吐き出す人の性能をモニターするために用いられる小さな携帯型装置である最大呼気流量計を用いて測定した人の最大呼気速度である。これは、気管支を通る空気の流れを測定し、軌道における閉塞の程度を測定する。

【0097】

第２の目的：
平均投与前午前ＰＥＦにおけるベースラインから全治療期間への変化において、ＦＦ／ＢＤＰ ＤＰＩがＢＤＰ ＤＰＩに対して優れていることを評価する
他の肺機能パラメーターおよび臨床的結果の測定に対するＦＦ／ＢＤＰ ＤＰＩの効果、および安全性および認容性を評価する。

【0098】

結果：
主要有効性変数において、ＦＦ／ＢＤＰ ＤＰＩがＦＦ／ＢＤＰ ｐＭＤＩに対して劣っていないことが示された。投与前午前ＰＥＦと同じ結果が、投与前午後ＰＥＦについて得られた。毎日のＰＥＦ変動において、治療間の有意差は観察されなかった。ＦＦ／ＢＤＰ ＤＰＩおよびＦＦ／ＢＤＰ ｐＭＤＩの両方がＢＤＰ ＤＰＩに対して優れていることも示された。ＦＦ／ＢＤＰ ＤＰＩ製剤は、安全性および認容性において、ＦＦ／ＢＤＰ ｐＭＤＩに匹敵していると分かった。