特許 6104287 四環系アントラキノン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6104287

(24)【登録日】2017年3月10日

(45)【発行日】2017年3月29日

(54)【発明の名称】四環系アントラキノン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07H 19/044 20060101AFI20170316BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20170316BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20170316BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20170316BHJP

   A61K 9/19 20060101ALI20170316BHJP

   A61K 31/7056 20060101ALI20170316BHJP

   A61K 31/706 20060101ALI20170316BHJP

   A61K 31/7064 20060101ALI20170316BHJP

   A61K 31/7076 20060101ALI20170316BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170316BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20170316BHJP

【ＦＩ】

   C07H19/044CSP

   A61K9/08

   A61K9/10

   A61K9/14

   A61K9/19

   A61K31/7056

   A61K31/706

   A61K31/7064

   A61K31/7076

   A61P35/00

   A61P35/02

【請求項の数】22

【全頁数】90

(21)【出願番号】特願2014-560225(P2014-560225)

(86)(22)【出願日】2013年3月6日

(65)【公表番号】特表2015-509511(P2015-509511A)

(43)【公表日】2015年3月30日

(86)【国際出願番号】CN2013000233

(87)【国際公開番号】WO2014059740

(87)【国際公開日】20140424

【審査請求日】2014年11月6日

(31)【優先権主張番号】201210055298.7

(32)【優先日】2012年3月6日

(33)【優先権主張国】CN

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】511272978

【氏名又は名称】天津和美生物技術有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】特許業務法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】張和勝

(72)【発明者】

【氏名】霍愛紅

(72)【発明者】

【氏名】李振重

【審査官】 新留 素子

(56)【参考文献】

【文献】 特開平０６−１７２３１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０７−０８２２９１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５３２２５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５１６５０７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／０９９７４１（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｈ １９／０４４

Ｃ０７Ｈ １５／２５２

Ｃ０７Ｃ ２３１／０２

Ｃ０７Ｃ ２３５／０６

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩。

【化1】

（その中、
Ｒ^１はＣ_１−４アルコキシ基であり、
Ｒ^２はＨ、メチル基、エチル基、（モルホリルメチル）フェニル基、４−（（モルホリン−１−イル）メチル）フェニル基、（ジメチルアミノメチル）フェニル基、４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル基、２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エチル基、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、テトラヒドロピロール−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、（４−メチルピペラジン）−１−イル、（４−エチルピペラジン）−１−イル、２−（テトラヒドロピロール−１−イル）エチル基、３−（テトラヒドロピロール−１−イル）プロピル基、（２−（モルホリン−１−イル）ピリジン）−４−イル、（２−（モルホリン−１−イル）ピリジン）−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、（ピリジン−４−イル）メチル基、（ピリジン−３−イル）メチル基、（ピリジン−２−イル）メチル基、２−（ピリジン−４−イル）エチル基、２−（ピリジン−３−イル）エチル基、２−（ピリジン−２−イル）エチル基、２−（ピリジン−４−イル）プロピル基、２−（ピリジン−３−イル）プロピル基、２−（ピリジン−２−イル）プロピル基、２−（（４−スルホニルアミノ）フェニル）エチル基、（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−イル、３−（（４−スルホニルアミノ）フェニル）プロピル基、３−（（４−メチル）ピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（（４−エチル）ピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（（４−プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル基、２−（（４−メチル）ピペラジン−１−イル）エチル基、２−（（４−エチル）ピペラジン−１−イル）エチル基、２−（（４−プロピル）ピペラジン−１−イル）エチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、２−（ジエチルアミノ）エチル基、２−（ジプロピルアミノ）エチル基、２−（ピペリジン−１−イル）エチル基、２−（モルホリン−１−イル）エチル基、２−（テトラヒドロピロール−１−イル）エチル基、３−（ジメチルアミノ）プロピル基、３−（ジエチルアミノ）プロピル基、３−（ジプロピルアミノ）プロピル基、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル基、３−（モルホリン−１−イル）プロピル基、３−（テトラヒドロピロール−１−イル）プロピル基、４−（ジメチルアミノ）ブチル基、４−（ジエチルアミノ）ブチル基、４−（ジプロピルアミノ）ブチル基、４−（ピペリジン−１−イル）ブチル基、４−（モルホリン−１−イル）ブチル基、４−（テトラヒドロピロール−１−イル）ブチル基、６−プリニル基、メチルスルホニル基、フェニルスルホニル基、ピラジン−２−イル又はピリミジン−２−イルから選ばれ、
Ｒ^３はＨ、メチル基、エチル基、（モルホリルメチル）フェニル基、４−（（モルホリン−１−イル）メチル）フェニル基、（ジメチルアミノメチル）フェニル基、４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル基、２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エチル基、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、テトラヒドロピロール−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、（４−メチルピペラジン）−１−イル、（４−エチルピペラジン）−１−イル、２−（テトラヒドロピロール−１−イル）エチル基、３−（テトラヒドロピロール−１−イル）プロピル基、（２−（モルホリン−１−イル）ピリジン）−４−イル、（２−（モルホリン−１−イル）ピリジン）−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、（ピリジン−４−イル）メチル基、（ピリジン−３−イル）メチル基、（ピリジン−２−イル）メチル基、２−（ピリジン−４−イル）エチル基、２−（ピリジン−３−イル）エチル基、２−（ピリジン−２−イル）エチル基、２−（ピリジン−４−イル）プロピル基、２−（ピリジン−３−イル）プロピル基、２−（ピリジン−２−イル）プロピル基、２−（（４−スルホニルアミノ）フェニル）エチル基、（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−イル、３−（（４−スルホニルアミノ）フェニル）プロピル基、３−（（４−メチル）ピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（（４−エチル）ピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（（４−プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル基、２−（（４−メチル）ピペラジン−１−イル）エチル基、２−（（４−エチル）ピペラジン−１−イル）エチル基、２−（（４−プロピル）ピペラジン−１−イル）エチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、２−（ジエチルアミノ）エチル基、２−（ジプロピルアミノ）エチル基、２−（ピペリジン−１−イル）エチル基、２−（モルホリン−１−イル）エチル基、２−（テトラヒドロピロール−１−イル）エチル基、３−（ジメチルアミノ）プロピル基、３−（ジエチルアミノ）プロピル基、３−（ジプロピルアミノ）プロピル基、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル基、３−（モルホリン−１−イル）プロピル基、３−（テトラヒドロピロール−１−イル）プロピル基、４−（ジメチルアミノ）ブチル基、４−（ジエチルアミノ）ブチル基、４−（ジプロピルアミノ）ブチル基、４−（ピペリジン−１−イル）ブチル基、４−（モルホリン−１−イル）ブチル基、４−（テトラヒドロピロール−１−イル）ブチル基、６−プリニル基、メチルスルホニル基、フェニルスルホニル基、ピラジン−２−イル又はピリミジン−２−イルから選ばれ、
又は、ＮＲ^２Ｒ^３はピペリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、テトラヒドロピロール−１−イル、（４−（２−ヒドロキシエチル））ピペラジン−１−イル、（４−メチル）ピペラジン−１−イル、（４−エチル）ピペラジン−１−イル、（４−プロピル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル、アデニン−１−イル、（４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピペラジン）−１−イル、（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン）−１−イル、（４−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）ピペラジン）−１−イル、（４−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピペラジン）−１−イル、（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペラジン）−１−イル、（４−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）ピペラジン）−１−イル、（４−（２−（モルホリン−１−イル）エチル）ピペラジン）−１−イル、（４−（３−（モルホリン−１−イル）プロピル）ピペラジン）−１−イル、（４−（２−（テトラヒドロピロール−１−イル）エチル）ピペラジン）−１−イル又は（４−（３−（テトラヒドロピロール−１−イル）プロピル）ピペラジン）−１−イルから選ばれ、
ＷはＯであり、
Ｒ^４はＣ_１−４アルキル基であり、
Ｒ^５はＯＲ^６であり、その中、Ｒ^６はＨ又は任意に置換されるテトラヒドロピラン−２−イルから選ばれ、
ｎは２又は３から選ばれる。）

【請求項2】

Ｒ^１はＯＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^４はＣＨ_３である、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^５はＯＨ又は（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシル基から選ばれる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

下記から選ばれる化合物。

【化2】

（その中、Ｒ^１はＯＣＨ_３であり、ＷはＯであり、Ｒ^４はＣＨ_３であり、Ｒ^５はＯＨであり；ｎ及びＮＲ^２Ｒ^３は下記表に示すとおりである。）

【表1】

７７）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（４−（２−ヒドロキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
７８）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（３−（モルホリン−１−イル）プロピル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
７９）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（４−メチル）ピペラジン−１−イル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
８０）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
８１）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
８２）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（ピリジン−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
８３）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
８４）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
８５）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
８６）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
８７）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
８９）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（２−（モルホリン−１−イル）エチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
９６）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（２−（モルホリン−１−イル）エチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオンリン酸塩、及び
９９）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（２−（モルホリン−１−イル）エチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル基）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン塩酸塩。

【請求項6】

式（II）で表される化合物と式（III）で表される化合物を縮合剤の存在下で反応して、式（Ｉ）で表される化合物を得ることを含む、請求項１に記載された式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法。

【化3】

（その中、
式（II）で表される化合物におけるＲ^１、Ｗ、Ｒ^４、Ｒ^５で表される基と式（Ｉ）で表される化合物におけるＲ^１、Ｗ、Ｒ^４、Ｒ^５で表される基は同じであり、
式（III）で表される化合物のｎと式（Ｉ）で表される化合物のｎは同じ意味であり、式（III）で表される化合物におけるＲ^７、Ｒ^８で表される基と式（Ｉ）で表される化合物におけるＲ^２、Ｒ^３で表される基は同じであり、
Ｒ^７、Ｒ^８で表される置換基にはＮＨ又はＮＨ_２が含まれる場合、式（III）で表される化合物のＮ端にアミノ保護基を有し、且つ脱保護反応を経て、式（Ｉ）で表される化合物を得る。）

【請求項7】

活性剤を添加することをさらに含む、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

上記活性剤は、ＨＯＳｕ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＮＨＰＩ、ＮＨＮＩ、ＰＦＰＯＨ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴ、ＨＡＰｙＵ、ＨＢＰｙＵ、ＴＢＴＵ、ＴＳＴＵ、ＴＮＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＡＯＰ、ＤＰＰ−Ｃｌ、ＤＰＰＡ、ＤＥＣＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ及びそれらの混合物から選ばれる、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

触媒を添加することをさらに含む、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

上記触媒は、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロールアルキルピリジン及びそれらの混合物から選ばれる、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

上記アミノ保護基はＦｍｏｃ、Ｂｏｃ、ＣＢＺ、Ｔｒ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、Ｐｈｔ、Ｔｏｓ、Ｎｓ、Ｔｆａ、ピバロイル基、ベンゾイル基、Ｔｒｔ、Ｄｍｂ、ＰＭＢ又はＢｎから選ばれる、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

上記縮合剤は、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＨＡＰｙＵ、ＨＢＰｙＵ、ＴＢＴＵ、ＴＳＴＵ、ＴＮＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＡＯＰ、ＤＰＰ−Ｃｌ、ＤＰＰＡ、ＤＥＣＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ及びそれらの混合物から選ばれる、請求項６〜１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

上記脱保護反応において使用される脱保護反応剤は水素ガス、ＮＨ_３、アミノエタノール、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、ＤＢＵ、塩酸、リン酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びそれらの混合物から選ばれる、請求項６〜１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

上記式（III）で表される化合物は、式（IV）で表される化合物とＨＮＲ^７Ｒ^８が反応して得られる、請求項６〜１３のいずれか一項に記載の方法。

【化4】

（その中、
式（IV）で表される化合物のｎと式（Ｉ）で表される化合物のｎが同じ意味であり、
ＨＮＲ^７Ｒ^８におけるＲ^７とＲ^８で表される基と式（Ｉ）で表される化合物におけるＲ^２とＲ^３で表される基は同じである。）

【請求項15】

塩基性化合物を添加することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

上記塩基性化合物は、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ−メチルテトラヒドロピロール、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルテトラヒドロピロール、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−エチルモルホリン及びそれらの混合物から選ばれる、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項18】

請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む製剤。

【請求項19】

注射用製剤である、請求項１８に記載の製剤。

【請求項20】

上記注射用製剤は、粉末注射剤、凍結乾燥粉末注射剤、液体注射剤、乳剤、水剤又は懸濁剤である、請求項１９に記載の製剤。

【請求項21】

請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の、腫瘍及び／又は癌を治療及び／又は予防するための医薬を製造するための使用。

【請求項22】

上記腫瘍及び／又は癌は、肝癌、胃癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、頭頚部癌、子宮頚部癌、腎癌、黒色腫、前立線癌、膠腫、各種の血液がん、リンパ腫と多発性骨髄腫から選ばれる、請求項２１に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

領域
本願は有機化合物及び薬物化学領域に関する。具体的に、本願は四環系アントラキノン誘導体及びその製造方法と応用に関する。

【0002】

背景
四環系アントラキノン類抗生物質、特にドキソルビシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）とダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）は非常に幅広く使用される抗癌薬である。ドキソルビシンは、肝癌、胃癌、乳癌、肺癌、卵巣癌と各種の血液がんを含む多くの充実性腫瘍に対して、著しい治療効果がある。ダウノルビシンは白血病を治療するのに最も有効な薬物の一つである。しかし、その厳しい骨髄抑制、心臓毒性及び消化道の不良反応などの副作用で、それらの臨床応用はある程度で制限されている。今まで、自然界より数多くの誘導体を分離し又は人工合成した。

【0003】

概述
第一態様として、本願は式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。

【0004】

【化1】

【0005】

その中、
Ｒ^１はＨ、任意に置換されるアルキル基又は任意に置換されるアルコキシ基から選ばれ、
Ｒ^２はＨ、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるヘテロアリール基、任意に置換される（アルキレンオキシ）_ｍアルキル基、任意に置換されるヘテロ環基、任意に置換されるアルキル基又は任意に置換されるスルホニル基から選ばれ、
Ｒ^３はＨ、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるヘテロアリール基、任意に置換される（アルキレンオキシ）_ｍアルキル基、任意に置換されるヘテロ環基、任意に置換されるアルキル基又は任意に置換されるスルホニル基から選ばれ、
又は、ＮＲ^２Ｒ^３は任意に置換されるヘテロ環基を表し、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１から選ばれ、
ＷはＯ又はＮＨから選ばれ、
Ｒ^４はＨ、Ｆ又は任意に置換されるアルキル基から選ばれ、
Ｒ^５はＨ、Ｆ、任意に置換されるアルキル基又はＯＲ^６から選ばれ、その中、Ｒ^６はＨ又は任意に置換されるテトラヒドロピラン−２−イルから選ばれ、
ｎは１、２又は３から選ばれる。

【0006】

第二態様として、本願は式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。

【0007】

【化2】

【0008】

その中、
Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−４アルキル基又はＣ_１−４アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ^２はＨ、アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ_１−４アルキレンオキシ）_ｍＣ_１−４アルキル基、ヘテロ環基、Ｃ_１−４アルキル基又はスルホニル基から選ばれ、
Ｒ^３はＨ、アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ_１−４アルキレンオキシ）_ｍＣ_１−４アルキル基、ヘテロ環基、Ｃ_１−４アルキル基又はスルホニル基から選ばれ、
又は、ＮＲ^２Ｒ^３はヘテロ環基を表し、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１から選ばれ、
ＷはＯ又はＮＨから選ばれ、
Ｒ^４はＨ、Ｆ又はＣ_１−４アルキル基から選ばれ、
Ｒ^５はＨ、Ｆ、Ｃ_１−４アルキル基又はＯＲ^６から選ばれ、その中、Ｒ^６はＨ又はテトラヒドロピラン−２−イルから選ばれ、
ｎは１、２又は３から選ばれる。

【0009】

第三態様として、本願は、下記から選ばれる化合物に関する。

【0010】

【化3】

【0011】

【表1】

【0012】

【0013】

【0014】

【0015】

【0016】

【0017】

【0018】

７７）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（４−（２−ヒドロキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
７８）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（３−（モルホリン−１−イル）プロピル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
７９）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（４−メチル）ピペラジン−１−イル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
８０）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
８１）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
８２）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（ピリジン−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
８３）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
８４）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
８５）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
８６）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
８７）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
８９）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（２−（モルホリン−１−イル）エチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
９６）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（２−（モルホリン−１−イル）エチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオンリン酸塩、及び
９９）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（２−（モルホリン−１−イル）エチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル基）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン塩酸塩。

【0019】

第四態様として、本願は式（II）で表される化合物と式（III）で表される化合物を縮合剤の存在下で反応して、式（Ｉ）で表される化合物を得ることを含む、式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法に関する。

【0020】

【化4】

【0021】

その中、
式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−４アルキル基又はＣ_１−４アルコキシ基から選ばれ、Ｒ^２はＨ、アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ_１−４アルキレンオキシ）_ｍＣ_１−４アルキル基、ヘテロ環基、Ｃ_１−４アルキル基又はスルホニル基から選ばれ、Ｒ^３はＨ、アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ_１−４アルキレンオキシ）_ｍＣ_１−４アルキル基、ヘテロ環基、Ｃ_１−４アルキル基又はスルホニル基から選ばれ、又は、ＮＲ^２Ｒ^３はヘテロ環基を表し、ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１から選ばれ、ＷはＯ又はＮＨから選ばれ、Ｒ^４はＨ、Ｆ又はＣ_１−４アルキル基から選ばれ、Ｒ^５はＨ、Ｆ、Ｃ_１−４アルキル基又はＯＲ^６から選ばれ、その中、Ｒ^６はＨ又はテトラヒドロピラン−２−イルから選ばれ、ｎは１、２又は３から選ばれる。

【0022】

式（II）で表される化合物におけるＲ^１、Ｗ、Ｒ^４、Ｒ^５で表される基と式（Ｉ）で表される化合物におけるＲ^１、Ｗ、Ｒ^４、Ｒ^５で表される基は同じであり、
式（III）で表される化合物のｎと式（Ｉ）で表される化合物のｎは同じ意味であり、式（III）で表される化合物のＲ^７、Ｒ^８で表される基と式（Ｉ）で表される化合物のＲ^２、Ｒ^３で表される基は同じであり、条件はＲ^７、Ｒ^８で表される置換基にはＮＨ又はＮＨ_２が含まれないことであり、Ｒ^７、Ｒ^８で表される置換基にはＮＨ又はＮＨ_２が含まれる場合、式（III）で表される化合物のＮ端にアミノ保護基を有し、且つ脱保護反応を経て、式（Ｉ）で表される化合物を得られる。

【0023】

第五の態様として、本願は式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。

【0024】

第六の態様として、本申請は式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む製剤に関する。

【0025】

第七の態様として、本願は、上記方法が需要される個体に治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することと、又は治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することと、又は治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む製剤を投与することと、を含む腫瘍及び／又は癌を治療及び／又は予防する方法に関する。

【0026】

本願の化合物及びその塩は、細胞レベルで良好な抗癌及び／又は抗腫瘍活性を持ち、且つ良好な水溶性と安定性を持ち、動物体において良好な許容性を持っていて、臨床薬物に開発されやすい。

【図面の簡単な説明】

【0027】

図１は実験動物の体重に対する３’−ピロールアドリアマイシンの影響を示している。
図２は実験動物の体重に対する本願の実施例９６の化合物の影響を示している。
図３は実験動物の体重に対する３’−ピロールアドリアマイシン−１４−オキシ−コハク酸モノエステルの影響を示している。

【0028】

詳述
以下の説明で、ある具体的な細部を含んで、各公開された実施形態に対して全面的な理解を提供するようにする。しかし、当業者は一つ又はいくつかのこれらの具体的な細部を採用せずに、他の方法、部品、材料などを採用した状況下で、実施形態を実現できることを認識できる。

【0029】

本願で別途要求しない限り、明細書の全部及びその後の請求の範囲で、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び英語変体、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」と「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を開放式、一括形式の意味、即ち、「含むが、限られない」と解釈すべきである。

【0030】

本明細書の全部で言及された「一実施形態」又は「実施形態」又は「他の実施形態で」又は「ある実施形態で」は、少なくとも一つの実施形態で当該実施形態に記載した関連の具体的な参考要素、構造又は特徴が含まれていることを意味する。そのため、明細書の全部の異なった位置で表れた「一実施形態で」又は「実施形態で」又は「他の実施形態で」又は「ある実施形態で」というフレーズは、全て同じ実施形態を指す必要はない。また、具体的な要素、構造又は特徴を何れの適当な方式で一つ又はいくつかの実施形態で結合できる。

【0031】

明細書に別に明確に規定しない限り、本願明細書と添付した請求の範囲で使用される単数形式の冠詞である「一つ」（英文の「ａ」、「ａｎ」と「ｔｈｅ」に対応する）は複数の対象も含まれていることを理解すべきである。そのため、例えば、言及された「触媒」を含む反応は一つの触媒、又は二つ又はいくつかの触媒を含まれている。また、明細書で別に明確に規定しない限り、用語の「又は」は通常「及び／又は」を含む意味で使用されると理解すべきである。
定義
上記の化学基で見つけられた炭素原子の総数を表記する略符号より前に本明細書で名付けられたある化学基を示す。例えば、Ｃ_７−Ｃ_１２アルキル基は総数で７〜１２個の炭素原子を有する下記のように定義されたアルキル基を説明し、且つＣ_４−Ｃ_１２シクロヒドロカルビルアルキル基は総数で４〜１２個の炭素原子を有する下記のように定義されたシクロヒドロカルビルアルキル基を説明する。略符号の炭素原子の総数は上記基の置換基に存在する可能性がある炭素を含まれていない。

【0032】

そのため、別途異なる説明がない限り、明細書及び添付した請求の範囲で使用された用語は以下の意味を持っている。

【0033】

本願で使用された用語の「アルキル基」は、直鎖又は分岐鎖の鎖状炭化水素基を指し、炭素と水素原子のみからなり、不飽和結合を含まれなく、炭素原子を一個〜十二個有し、一個〜八個炭素原子又は一個〜六個炭素原子が好ましく、且つ単結合により分子の他の部分に結合し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、１−メチルエチル基（イソプロピル基）、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルエチル基（ｔ−ブチル基）、３−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基などが挙げられる。

【0034】

アルキル基は１個〜１２個の炭素原子を有してもよい（本願で毎回表れる場合、例えば「１〜１２」の数値範囲は所定の範囲に含まれるあらゆる整数を指し、例えば、「１〜１２」とは上記アルキル基は１個炭素原子、２個炭素原子、３個炭素原子など．．．１２個炭素原子を含有してもよいことであり、本定義には更に数値範囲を指定していない用語の「アルキル基」も含まれる）。また、アルキル基は１〜１０個炭素原子を有する中等の大きさのアルキル基であってもよい。更に、アルキル基は１〜５個炭素原子を有する低級アルキル基であってもよい。本願の化合物におけるアルキル基は「Ｃ_１−４アルキル基」又は類似な指定に指定されてもよい。ただ実例の形態で、「Ｃ_１−４アルキル基」はアルキル基の鎖には１〜４個の炭素原子があり、即ち、アルキル基の鎖はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基から選ばれる。

【0035】

アルキル基は任意に置換されてもよく、即ち、置換又は非置換である。置換される場合、置換基は単独で且つ独立してシクロヒドロカルビル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリシクリル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリーロキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基、ハロゲノ、カルボニル基、チオカルボニル基、Ｏ−カルバミル基、Ｎ−カルバミル基、Ｏ−チオカルバミル基、Ｎ−チオカルバミル基、Ｃ−アミド基、Ｎ−アミド基、Ｓ−スルフィンアミド基、Ｎ−スルフィンアミド基、Ｃ−カルボキシル基、Ｏ−カルボキシル基、イソシアナート（ｉｓｏｃｙａｎａｔｏ）、チオシアノ基、イソチオシアナート（ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｏ）、ニトロ基、シリル基、トリハロメタンスルホニル基、−ＮＲ’Ｒ’’又は単置換又は二置換されたアミノ基を含むアミノ基、及びそれらの保護された誘導体から選ばれる一つ又は複数の基である。通常、ヒドロカルビル基はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含むが、それらに限られない。置換基が「任意に置換される」と記述された場合、置換基は上記置換基の一つに置換されてもよい。

【0036】

「Ｃ_１−４アルキル基」は一個〜四個の炭素原子を含む上記のように定義されたアルキル基を指す。Ｃ_１−４アルキル基はアルキル基の定義のように任意に置換されてもよい。

【0037】

「Ｃ_１−６アルキル基」は一個〜六個の炭素原子を含む上記のように定義されたアルキル基を指す。Ｃ_１−６アルキル基はアルキル基の定義のように任意に置換されてもよい。

【0038】

「Ｃ_１−１２アルキル基」は一個〜十二個の炭素原子を含む上記のように定義されたアルキル基を指す。Ｃ_１−１２アルキル基はアルキル基の定義のように任意に置換されてもよい。

【0039】

「Ｃ_２−６アルキル基」は二個〜六個の炭素原子を含む上記のように定義されたアルキル基を指す。Ｃ_２−６アルキル基はアルキル基の定義のように任意に置換されてもよい。

【0040】

「Ｃ_３−６アルキル基」は三個〜六個の炭素原子を含む上記のように定義されたアルキル基を指す。Ｃ_３−６アルキル基はアルキル基の定義のように任意に置換されてもよい。

【0041】

「Ｃ_３−１２アルキル基」は三個〜十二個の炭素原子を含む上記のように定義されたアルキル基を指す。Ｃ_３−１２アルキル基はアルキル基の定義のように任意に置換されてもよい。

【0042】

「Ｃ_６−１２アルキル基」は六個〜十二個の炭素原子を含む上記のように定義されたアルキル基を指す。Ｃ_６−１２アルキル基はアルキル基の定義のように任意に置換されてもよい。

【0043】

「Ｃ_７−１２アルキル基」は七個〜十二個の炭素原子を含む上記のように定義されたアルキル基を指す。Ｃ_７−１２アルキル基はアルキル基の定義のように任意に置換されてもよい。

【0044】

ある実施形態で、アルキル基はＣ_１−１２アルキル基である。

【0045】

ある実施形態で、アルキル基はＣ_１−８アルキル基である。

【0046】

ある実施形態で、アルキル基はＣ_１−６アルキル基である。

【0047】

ある実施形態で、アルキル基はＣ_１−４アルキル基である。

【0048】

本願で使用される「アルコキシ基」は一般式−ＯＲを指し、その中、Ｒは前で定義されたアルキル基であり、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、１−メチルエトキシ基（イソプロポキシ基）、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、ｔ−ペントキシ基などである。

【0049】

ある実施形態で、アルコキシ基はＣ_１−１２アルコキシ基である。

【0050】

ある実施形態で、アルコキシ基はＣ_１−８アルコキシ基である。

【0051】

ある実施形態で、アルコキシ基はＣ_１−６アルコキシ基である。

【0052】

ある実施形態で、アルコキシ基はＣ_１−４アルコキシ基である。

【0053】

本願で使用された「アルキリデン基」は炭素と水素のみからなり、且つ一個〜八個の炭素原子を有し、分子のほかの部分と残基と結合する直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素鎖であり、例えば、メチレン基、エチリデン基、プロピリデン基、ｎ−ブチレン基である。アルキリデン基の鎖は鎖に含まれる一個の炭素又は鎖に含まれる任意の二個の炭素により、分子のほかの部分と残基と結合する。

【0054】

ある実施形態で、アルキリデン基はＣ_１−１２アルキリデン基である。

【0055】

ある実施形態で、アルキリデン基はＣ_１−８アルキリデン基である。

【0056】

ある実施形態で、アルキリデン基はＣ_１−６アルキリデン基である。

【0057】

ある実施形態で、アルキリデン基はＣ_１−４アルキリデン基である。

【0058】

本願で使用された「アルキレンオキシ基」は一般式−ＯＲを指し、その中、Ｒは前で定義されたアルキリデン基であり、例えばメチレンオキシ基、エチレンオキシ基、ｎ−プロピレンオキシ基、イソプロピレンオキシ基、ｎ−ブチレンオキシ基、イソブチレンオキシ基、ｓｅｃ−ブチレンオキシ基、ｔ−ブチレンオキシ基、ペンチレンオキシ基、ｔ−ペンチレンオキシ基などである。

【0059】

ある実施形態で、アルキレンオキシ基はＯ（Ｃ_１−１２）アルキリデン基である。

【0060】

ある実施形態で、アルキレンオキシ基はＯ（Ｃ_１−８）アルキリデン基である。

【0061】

ある実施形態で、アルキレンオキシ基はＯ（Ｃ_１−６）アルキリデン基である。

【0062】

ある実施形態で、アルキレンオキシ基はＯ（Ｃ_１−４）アルキリデン基である。

【0063】

本願で使用された「アリール基」は完全に非局在化しているπ電子系を有する炭素環（フル炭素）又は二個又はいくつかの縮合環（二個の炭素原子を共有している環）を指している。アリール基の実例は、フルオレニル基、フェニル基及びナフチル基を含むが、それらに限られない。アリール基は、例えば五個〜十二個の炭素原子を有してもよい。本願のアリール基は置換又は非置換である。置換される場合、水素原子は、アルキル基、シクロヒドロカルビル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリシクリル基、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、アルコキシ基、アリーロキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基、ハロゲン、カルボニル基、チオカルボニル基、Ｏ−カルバミル基、Ｎ−カルバミル基、Ｏ−チオカルバミル基、Ｎ−チオカルバミル基、Ｃ−アミド基、Ｎ−アミド基、Ｓ−スルフィンアミド基、Ｎ−スルフィンアミド基、Ｃ−カルボキシル基、保護されたＣ−カルボキシル基、Ｏ−カルボキシル基、イソシアナート、チオシアノ基、イソチオシアナート、ニトロ基、シリル基、トリハロメタンスルホニル基、−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’とＲ’’は本願で定義されたアルキル基である）又は保護されたアミノ基から独立して選ばれる一個又はいくつかの置換基で置換される。

【0064】

ある実施形態で、アリール基はＣ_６−１８アリール基である。

【0065】

ある実施形態で、アリール基はＣ_６−１２アリール基である。

【0066】

ある実施形態で、アリール基はＣ_６−１０アリール基である。

【0067】

「ヘテロアリール基（芳香族へテロ環基）」は、５−〜１８−員の芳香族環基を指し、それは一個〜十七個の炭素原子及び一個〜十個の窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を含む。本発明の目的に対して、ヘテロアリール基は単環、二環、三環又は四環式環系であってもよく、それらには縮合した環系又は架橋した環系が含まれてもよい。加えて、ヘテロアリール基における窒素、炭素又は硫黄原子は任意に酸化されてもよく、窒素原子は任意に四級化されてもよい。実例はアゼピニル基、アクリジニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾインドリル基、ベンゾジオキソラニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセパニル基、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル基、ベンゾジオキソラニル基、ベンゾジオキシン基、ベンゾピラニル基、ベンゾピロピラノ基、ベンゾフラニル基、ベンゾフラノニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基、カルバゾリル基、シンノリニル基、ジベンゾフラニル基、ジベンゾチエニル基、フラニル基、フラノニル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、インダゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、イソインドリル基、ジヒドロインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソキノリル基、インドリジニル基、イソオキサゾリル基、ナフチル基、ナフチリジニル基、ジアゾリジニル基、２−オキソアゼピニル基、オキサゾリル基、オキシラニル基、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、２，３−ナフチリジニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、キノリル基、キヌクリジニル基、イソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジニル基及びチエニル基を含むが、それらに限らない。本明細書で別に明確に言及しない限り、用語の「ヘテロアリール基」は、アルキル基、シクロヒドロカルビル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリシクリル基、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、アルコキシ基、アリーロキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基、ハロゲン、カルボニル基、チオカルボニル基、Ｏ−カルバミル基、Ｎ−カルバミル基、Ｏ−チオカルバミル基、Ｎ−チオカルバミル基、Ｃ−アミド基、Ｎ−アミド基、Ｓ−スルフィンアミド基、Ｎ−スルフィンアミド基、Ｃ−カルボキシル基、保護されたＣ−カルボキシル基、Ｏ−カルボキシル基、イソシアナート、チオシアノ基、イソチオシアナート、ニトロ基、シリル基、トリハロメタンスルホニル基、−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’とＲ’’は本願で定義されたアルキル基である）又は保護されたアミノ基から独立して選ばれる一つ又はいくつかの置換基で任意に置換されてもよいヘテロアリール基を含む。

【0068】

ある実施形態で、ヘテロアリール基はＣ_５−１８ヘテロアリール基である。

【0069】

ある実施形態で、ヘテロアリール基はＣ_５−１２ヘテロアリール基である。

【0070】

ある実施形態で、ヘテロアリール基はＣ_５−１０ヘテロアリール基である。

【0071】

本願で使用された「ヘテロシクリル基」は炭素原子と一つ〜五つの窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子からなる安定的な三〜十二員の非芳香環基を指す。こんなヘテロシクリル基の実例はジオキソラニル基、デカヒドロイソキノリル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、モルホリニル基、オクタヒドロインドリル基、オクタヒドロイソインドリル基、２−オキソピペラジニル基、２−オキソピペリジニル基、２−オキソピロリジニル基、オキサゾリジニル基、ピぺリジル基、ピペラジニル基、４−ピペリドニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、トリアゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、チオモルホリニル基、チアモルホリニル基、１−オキソ−チオモルホリニル基と１，１−ジオキソ−チオモルホリニル基を含むが、それらに限られない。明細書で別途説明する限り、用語の「ヘテロシクリル基」はシクロヒドロカルビル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリシクリル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリーロキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基、ハロゲノ、カルボニル基、チオカルボニル基、Ｏ−カルバミル基、Ｎ−カルバミル基、Ｏ−チオカルバミル基、Ｎ−チオカルバミル基、Ｃ−アミド基、Ｎ−アミド基、Ｓ−スルフィンアミド基、Ｎ−スルフィンアミド基、Ｃ−カルボキシル基、Ｏ−カルボキシル基、イソシアナート、チオシアノ基、イソチオシアナート、ニトロ基、シリル基、トリハロメタンスルホニル基、−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’とＲ’’は本願で定義したアルキル基である）又は単置換又は二置換されたアミノ基を含むアミノ基、及び保護された誘導体から選ばれる一つ又はいくつかの置換基で任意に置換される上記のように定義されたヘテロシクリル基を含む。

【0072】

ある実施形態で、ヘテロシクリル基はＣ_３−１８ヘテロシクリル基である。

【0073】

ある実施形態で、ヘテロシクリル基はＣ_３−１２ヘテロシクリル基である。

【0074】

ある実施形態で、ヘテロシクリル基はＣ_３−１０ヘテロシクリル基である。

【0075】

「スルホニル基」は−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ基を指し、その中、Ｒは前で定義されたアルキル基、シクロヒドロカルビル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基などである。スルホニルの実例は−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３（メシル基）、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＦ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_３と４−メチルベンゼンスルホニル基（トシル基）を含むが、それらに限られない。

【0076】

「任意の」又は「任意に」は、後で記述した状況が現れるかもしれないし、又は現れないかもしれなく、且つ該記述は上記事件又は状況の発生した状況及び発生しなった状況を含んでいる。例えば、「任意に置換されるアリール基」はアリール基が置換されるかもしれないし、又は置換されないかもしれないことを指し、且つ該記述は置換されたアリール基及び非置換アリール基を含んでいる。

【0077】

「薬学的に許容される担体」はアメリカ食品及び薬品管理局より認可されたヒト又は動物に使用されるいかなる補佐剤、担体、付形剤、滑剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等浸透圧剤、溶媒又は乳化剤などの医薬組成物に対する副作用のない各種形態の担体を含むが、それらに限られない。

【0078】

「薬学的に許容される塩」は「薬学的に許容される酸付加塩」と「薬学的に許容される塩基付加塩」を含む。

【0079】

「薬学的に許容される酸付加塩」は遊離塩基の生物学的効果と性質を保持された塩を指し、上記酸付加塩は生物学的又は他の面で適宜し、且つ無機酸又は有機酸を使用して形成されたのであり、上記無機酸は例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などであるが、それらに限られなく、上記有機酸は例えば、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、ベンゼンカルボン酸、４−アセタミドベンゼンカルボン酸、カンファン酸、カンフル−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ぎ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタリン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などであるが、それらに限られない。

【0080】

「薬学的に許容される塩基付加塩」は遊離酸の生物学的効果と性質を保持された塩を指し、上記塩基付加塩は生物学的又は他の面で適宜する。遊離酸に無機塩基又は有機塩基を入れてそれらの塩を製造する。無機塩基から誘導された塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などであるが、それらに限られない。好ましい無機塩はアンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。有機塩基から誘導された塩は第一級、第二級、第三級アミンの塩、天然的に存在する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩を含むが、それらに限られなく、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベンジルアミン、フェニルエチレンジアミン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタモール、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピぺリジン、ポリアミン樹脂などである。特に好ましい有機塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンとカフェインである。

【0081】

「医薬組成物」は、本願化合物と生物活性化合物をヒトなどの哺乳動物に輸送する通常本領域に受けられる媒質から形成された製剤を指す。こんな媒質は全ての薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む。

【0082】

「治療有効量」は、哺乳動物に対して、好ましくヒトに対して投与する場合、本願化合物の哺乳動物、好ましくヒトの腫瘍及び／又は癌を十分に有効に治療できる（後で定義した）量を指す。化合物、疾病の状態及びその厳しさ、及び治療しようとする哺乳動物の年齢に基づいて、「治療有効量」を構成する本願の化合物の量は異なるが、当業者は自身の知識及び本願に基づいて通常的に本願の化合物の量を決定できる。

【0083】

本文で使用される「治療を行う」又は「治療する」には、関係疾病又は病症の哺乳動物が含まれ、ヒトに対して関係疾病又は疾病を治療する状態が好ましく、且つ、
（ｉ）哺乳動物において疾病又は疾病状態の発生を予防し、特に上記疾病状態にかかりやすい哺乳動物であるが、こんな疾病状態にかかるのを診断されなった場合、
（ｉｉ）疾病又は疾病状態を抑制し、即ちその発生を抑制すること、又は、
（ｉｉｉ）疾病又は疾病状態を軽減し、即ち疾病又は疾病状態を減退させること、を含む。

【0084】

治療の全ての過程において、体内投与は単回投与、連続又は間欠投与（例えば、分割量で適宜した間隔で投与する）の方式で行える。最も有効な投与方式と服用量を測定する方法は当業者にとって公知であり、且つ治療に使用される製剤、治療の目的、治療する標的細胞及び治療する個体に従って変えられる。一回投与又は多回投与することができ、服用量レベルとモードは主治医により選ばれる。

【0085】

具体的な実施形態
第一態様として、本願は式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。

【0086】

【化5】

【0087】

その中、
Ｒ^１はＨ、任意に置換されるアルキル基又は任意に置換されるアルコキシ基から選ばれ、
Ｒ^２はＨ、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるヘテロアリール基、任意に置換される（アルキレンオキシ）_ｍアルキル基、任意に置換されるヘテロ環基、任意に置換されるアルキル基又は任意に置換されるスルホニル基から選ばれ、
Ｒ^３はＨ、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるヘテロアリール基、任意に置換される（アルキレンオキシ）_ｍアルキル基、任意に置換されるヘテロ環基、任意に置換されるアルキル基又は任意に置換されるスルホニル基から選ばれ、
又は、ＮＲ^２Ｒ^３は任意に置換されるヘテロ環基を表し、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１から選ばれ、
ＷはＯ又はＮＨから選ばれ、
Ｒ^４はＨ、Ｆ又は任意に置換されるアルキル基から選ばれ、
Ｒ^５はＨ、Ｆ、任意に置換されるアルキル基又はＯＲ^６から選ばれ、その中、Ｒ^６はＨ又は任意に置換されるテトラヒドロピラン−２−イルから選ばれ、
ｎは１、２又は３から選ばれる。

【0088】

また、本願は式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。

【0089】

【化6】

【0090】

その中、
Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−４アルキル基又はＣ_１−４アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ^２はＨ、アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ_１−４アルキレンオキシ）_ｍＣ_１−４アルキル基、ヘテロ環基、Ｃ_１−４アルキル基又はスルホニル基から選ばれ、
Ｒ^３はＨ、アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ_１−４アルキレンオキシ）_ｍＣ_１−４アルキル基、ヘテロ環基、Ｃ_１−４アルキル基又はスルホニル基から選ばれ、
又は、ＮＲ^２Ｒ^３はヘテロ環基を表し、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１から選ばれ、
ＷはＯ又はＮＨから選ばれ、
Ｒ^４はＨ、Ｆ又はＣ_１−４アルキル基から選ばれ、
Ｒ^５はＨ、Ｆ、Ｃ_１−４アルキル基又はＯＲ^６から選ばれ、その中、Ｒ^６はＨ又はテトラヒドロピラン−２−イルから選ばれ、
ｎは１、２又は３から選ばれる。

【0091】

ある実施形態で、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ^１はＨ又はＯＣＨ_３から選ばれる。

【0092】

ある実施形態で、式（Ｉ）で表される化合物において、ＷはＯから選ばれる。

【0093】

ある実施形態で、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ^４はＣＨ_３から選ばれる。

【0094】

ある実施形態で、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ^５はＯＨ又は（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシル基から選ばれる。

【0095】

ある実施形態で、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ^２はＨ、メチル基、エチル基、（モルホリルメチル）フェニル基、４−（（モルホリン−１−イル）メチル）フェニル基、（ジメチルアミノメチル）フェニル基、４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル基、２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エチル基、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、テトラヒドロピロール−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、（４−メチルピペラジン）−１−イル、（４−エチルピペラジン）−１−イル、２−（テトラヒドロピロール−１−イル）エチル基、３−（テトラヒドロピロール−１−イル）プロピル基、（２−（モルホリン−１−イル）ピリジン）−４−イル、（２−（モルホリン−１−イル）ピリジン）−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、（ピリジン−４−イル）メチル基、（ピリジン−３−イル）メチル基、（ピリジン−２−イル）メチル基、２−（ピリジン−４−イル）エチル基、２−（ピリジン−３−イル）エチル基、２−（ピリジン−２−イル）エチル基、２−（ピリジン−４−イル）プロピル基、２−（ピリジン−３−イル）プロピル基、２−（ピリジン−２−イル）プロピル基、２−（（４−スルホニルアミノ）フェニル）エチル基、（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−イル、３−（（４−スルホニルアミノ）フェニル）プロピル基、３−（（４−メチル）ピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（（４−エチル）ピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（（４−プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル基、２−（（４−メチル）ピペラジン−１−イル）エチル基、２−（（４−エチル）ピペラジン−１−イル）エチル基、２−（（４−プロピル）ピペラジン−１−イル）エチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、２−（ジエチルアミノ）エチル基、２−（ジプロピルアミノ）エチル基、２−（ピペリジン−１−イル）エチル基、２−（モルホリン−１−イル）エチル基、２−（テトラヒドロピロール−１−イル）エチル基、３−（ジメチルアミノ）プロピル基、３−（ジエチルアミノ）プロピル基、３−（ジプロピルアミノ）プロピル基、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル基、３−（モルホリン−１−イル）プロピル基、３−（テトラヒドロピロール−１−イル）プロピル基、４−（ジメチルアミノ）ブチル基、４−（ジエチルアミノ）ブチル基、４−（ジプロピルアミノ）ブチル基、４−（ピペリジン−１−イル）ブチル基、４−（モルホリン−１−イル）ブチル基、４−（テトラヒドロピロール−１−イル）ブチル基、２−（２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル基、２−（２−（２−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル基、２−（２−（２−（２−（ジプロピルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル基、２−（２−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル基、２−（２−（２−（２−（モルホリン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル基、２−（２−（２−（２−（テトラヒドロピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル基、２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチル基、２−（２−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチル基、２−（２−（２−（ジプロピルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチル基、２−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル基、２−（２−（２−（モルホリン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル基、２−（２−（２−（テトラヒドロピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル基、６−プリニル基、メチルスルホニル基、フェニルスルホニル基、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、２−ヒドロキシエチル基、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル基、２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル基、２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル基、２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル基、２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−メトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル基又は２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル基から選ばれる。

【0096】

ある実施形態で、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ^３はＨ、メチル基、エチル基、（モルホリルメチル）フェニル基、４−（（モルホリン−１−イル）メチル）フェニル基、（ジメチルアミノメチル）フェニル基、４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル基、２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エチル基、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、テトラヒドロピロール−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、（４−メチルピペラジン）−１−イル、（４−エチルピペラジン）−１−イル、２−（テトラヒドロピロール−１−イル）エチル基、３−（テトラヒドロピロール−１−イル）プロピル基、（２−（モルホリン−１−イル）ピリジン）−４−イル、（２−（モルホリン−１−イル）ピリジン）−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、（ピリジン−４−イル）メチル基、（ピリジン−３−イル）メチル基、（ピリジン−２−イル）メチル基、２−（ピリジン−４−イル）エチル基、２−（ピリジン−３−イル）エチル基、２−（ピリジン−２−イル）エチル基、２−（ピリジン−４−イル）プロピル基、２−（ピリジン−３−イル）プロピル基、２−（ピリジン−２−イル）プロピル基、２−（（４−スルホニルアミノ）フェニル）エチル基、（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−イル、３−（（４−スルホニルアミノ）フェニル）プロピル基、３−（（４−メチル）ピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（（４−エチル）ピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（（４−プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル基、２−（（４−メチル）ピペラジン−１−イル）エチル基、２−（（４−エチル）ピペラジン−１−イル）エチル基、２−（（４−プロピル）ピペラジン−１−イル）エチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、２−（ジエチルアミノ）エチル基、２−（ジプロピルアミノ）エチル基、２−（ピペリジン−１−イル）エチル基、２−（モルホリン−１−イル）エチル基、２−（テトラヒドロピロール−１−イル）エチル基、３−（ジメチルアミノ）プロピル基、３−（ジエチルアミノ）プロピル基、３−（ジプロピルアミノ）プロピル基、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル基、３−（モルホリン−１−イル）プロピル基、３−（テトラヒドロピロール−１−イル）プロピル基、４−（ジメチルアミノ）ブチル基、４−（ジエチルアミノ）ブチル基、４−（ジプロピルアミノ）ブチル基、４−（ピペリジン−１−イル）ブチル基、４−（モルホリン−１−イル）ブチル基、４−（テトラヒドロピロール−１−イル）ブチル基、２−（２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル基、２−（２−（２−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル基、２−（２−（２−（２−（ジプロピルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル基、２−（２−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル基、２−（２−（２−（２−（モルホリン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル基、２−（２−（２−（２−（テトラヒドロピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル基、２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチル基、２−（２−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチル基、２−（２−（２−（ジプロピルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチル基、２−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル基、２−（２−（２−（モルホリン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル基、２−（２−（２−（テトラヒドロピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル基、６−プリニル基、メチルスルホニル基、フェニルスルホニル基、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、２−ヒドロキシエチル基、２−（２−ヒドロキシエトキシ基）エチル基、２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル基、２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル基、２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル基、２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−メトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル基又は２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル基から選ばれる。

【0097】

ある実施形態で、式（Ｉ）で表される化合物において、ＮＲ^２Ｒ^３はピペリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、テトラヒドロピロール−１−イル、（４−（２−ヒドロキシエチル））ピペラジン−１−イル、（４−メチル）ピペラジン−１−イル、（４−エチル）ピペラジン−１−イル、（４−プロピル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル、３−（モルホリン−１−イル）プロピル基、アデニン−１−イル、（４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピペラジン）−１−イル、（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン）−１−イル、（４−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）ピペラジン）−１−イル、（４−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピペラジン）−１−イル、（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペラジン）−１−イル、（４−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）ピペラジン）−１−イル、（４−（２−（モルホリン−１−イル）エチル）ピペラジン）−１−イル、（４−（３−（モルホリン−１−イル）プロピル）ピペラジン）−１−イル、（４−（２−（テトラヒドロピロール−１−イル）エチル）ピペラジン）−１−イル又は（４−（３−（テトラヒドロピロール−１−イル）プロピル）ピペラジン）−１−イルから選ばれる。

【0098】

また、本願は、下記から選ばれる化合物に関する。

【0099】

【化7】

【0100】

【表2】

【0101】

【0102】

【0103】

【0104】

【0105】

【0106】

【0107】

７７）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（４−（２−ヒドロキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
７８）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（３−（モルホリン−１−イル）プロピル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
７９）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（４−メチル）ピペラジン−１−イル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
８０）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
８１）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
８２）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（ピリジン−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
８３）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
８４）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
８５）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
８６）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
８７）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
８９）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（２−（モルホリン−１−イル）エチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩、
９６）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（２−（モルホリン−１−イル）エチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオンリン酸塩、及び
９９）１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（２−（モルホリン−１−イル）エチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル基）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン塩酸塩。

【0108】

また、本願は式（II）で表される化合物と式（III）で表される化合物を縮合剤の存在下で反応して、式（Ｉ）で表される化合物を得ることを含む、式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法に関する。

【0109】

【化8】

【0110】

その中、
式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−４アルキル基又はＣ_１−４アルコキシ基から選ばれ、Ｒ^２はＨ、アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ_１−４アルキレンオキシ）_ｍＣ_１−４アルキル基、ヘテロ環基、Ｃ_１−４アルキル基又はスルホニル基から選ばれ、Ｒ^３はＨ、アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ_１−４アルキレンオキシ）_ｍＣ_１−４アルキル基、ヘテロ環基、Ｃ_１−４アルキル基又はスルホニル基から選ばれ、又は、ＮＲ^２Ｒ^３はヘテロ環基を表し、ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１から選ばれ、ＷはＯ又はＮＨから選ばれ、Ｒ^４はＨ、Ｆ又はＣ_１−４アルキル基から選ばれ、Ｒ^５はＨ、Ｆ、Ｃ_１−４アルキル基又はＯＲ^６から選ばれ、その中、Ｒ^６はＨ又はテトラヒドロピラン−２−イルから選ばれ、ｎは１、２又は３から選ばれる、
式（II）で表される化合物におけるＲ^１、Ｗ、Ｒ^４、Ｒ^５で表される基と式（Ｉ）で表される化合物におけるＲ^１、Ｗ、Ｒ^４、Ｒ^５で表される基は同じであり、
式（III）で表される化合物のｎと式（Ｉ）で表される化合物のｎが同じ意味であり、式（III）で表される化合物におけるＲ^７、Ｒ^８で表される基と式（Ｉ）で表される化合物におけるＲ^２、Ｒ^３で表される基は同じであり、条件はＲ^７、Ｒ^８で表される置換基にはＮＨ又はＮＨ_２が含まれないことであり、Ｒ^７、Ｒ^８で表される置換基にはＮＨ又はＮＨ_２が含まれる場合、式（III）で表される化合物のＮ端にアミノ保護基を有し、且つ脱保護反応を経て、式（Ｉ）で表される化合物を得られる。

【0111】

ある実施形態で、式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法には、さらに活性剤を添加することを含む。

【0112】

本願に係る式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法に用いられる活性剤の例示的な実例は、Ｎ−ヒドロキシルスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシル−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシルフタルイミド（ＮＨＰＩ）、Ｎ−ヒドロキシル−１，８−ナフタルイミド（ＮＨＮＩ）、ペンタフルオロフェノール（ＰＦＰＯＨ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸エステル（ＨＡＴＵ）、ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、６−クロロベンゾトリアゾール−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸エステル（ＨＣＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−ジ（テトラヒドロピロリル）カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＰｙＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−ジ（テトラヒドロピロリル）カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＰｙＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト（ＴＢＴＵ）、２−スクシンイミジル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト（ＴＳＴＵ）、２−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト四級アンモニウム（ＴＮＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）、（３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オキシ）トリ−１−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＡＯＰ）、ジフェニルホスフィニルクロリド（ＤＰＰ−Ｃｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）及びそれらの混合物を含むが、それらに限られない。

【0113】

本願に係る式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法に用いられる縮合剤の例示的な実例は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸エステル（ＨＡＴＵ）、ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、６−クロロベンゾトリアゾール−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸エステル（ＨＣＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−ジ（テトラヒドロピロリル）カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＰｙＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−ジ（テトラヒドロピロリル）カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＰｙＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト（ＴＢＴＵ）、２−スクシンイミジル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト（ＴＳＴＵ）、２−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト四級アンモニウム（ＴＮＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）、（３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オキシ）トリ−１−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＡＯＰ）、ジフェニルホスフィニルクロリド（ＤＰＰ−Ｃｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）及びそれらの混合物を含むが、それらに限られない。

【0114】

ある実施形態で、式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法には、触媒を添加することをさらに含む。

【0115】

本願に係る式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法に用いられる触媒の例示的な実例は、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジニルピリジン及びそれらの混合物を含むが、それらに限られない。

【0116】

本願に係る式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法に用いられる窒素保護基の例示的な実例は、Ｆｍｏｃ（フルオレニルメトキシカルボニル基）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル基）、Ｔｒ（トリフェニルメチル基）又はＡｌｌｏｃ（アリルオキシカルボニル基）、Ｔｅｏｃ（トリメチルシリルエトキシカルボニル基）、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、Ｐｈｔ（フタロイル基）、Ｔｏｓ（ｐ−トルエンスルホニル基）、Ｎｓ（ｏ／ｐニトロフェニルスルホニル基）、Ｔｆａ（トリフルオロアセチル基）、ピバロイル基、ベンゾイル基、Ｔｒｔ（トリフェニルメチル基）、Ｄｍｂ（２，４−ジメトキシベンジル基）、ＰＭＢ（ｐ−メトキシベンジル基）、Ｂｎ（ベンジル基）を含むが、それらに限られない。

【0117】

本願に係る式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法に使用される脱保護反応剤の例示的な実例は、水素、ＮＨ_３、アミノエタノール、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、ＤＢＵ、塩酸、リン酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メシル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びそれらの混合物を含むが、それらに限られない。

【0118】

ある実施形態で、式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法において、上記式（III）で表される化合物は、式（IV）で表される化合物とＨＮＲ^７Ｒ^８を反応して得られる。

【0119】

【化9】

【0120】

その中、
式（IV）で表される化合物のｎと式（Ｉ）で表される化合物のｎが同じ意味であり、
ＨＮＲ^７Ｒ^８におけるＲ^２とＲ^３で表される基と式（Ｉ）で表される化合物におけるＲ^２とＲ^３で表される基は同じである。

【0121】

ある実施形態で、式（III）で表される化合物を製造する方法には、塩基性化合物を添加することをさらに含む。

【0122】

本願に係る式（III）で表される化合物を製造する方法に使用される塩基性化合物の例示的な実例は、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ−メチルテトラヒドロピロール、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルテトラヒドロピロール、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−エチルモルホリン及びそれらの混合物を含むが、それらに限られない。

【0123】

また、本願は式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。

【0124】

【化10】

【0125】

その中、
Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−４アルキル基又はＣ_１−４アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ^２はＨ、アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ_１−４アルキレンオキシ）_ｍＣ_１−４アルキル基、ヘテロ環基、Ｃ_１−４アルキル基又はスルホニル基から選ばれ、
Ｒ^３はＨ、アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ_１−４アルキレンオキシ）_ｍＣ_１−４アルキル基、ヘテロ環基、Ｃ_１−４アルキル基又はスルホニル基から選ばれ、
又は、ＮＲ^２Ｒ^３はヘテロ環基を表し、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１から選ばれ、
ＷはＯ又はＮＨから選ばれ、
Ｒ^４はＨ、Ｆ又はＣ_１−４アルキル基から選ばれ、
Ｒ^５はＨ、Ｆ、Ｃ_１−４アルキル基又はＯＲ^６から選ばれ、その中、Ｒ^６はＨ又はテトラヒドロピラン−２−イルから選ばれ、
ｎは１、２又は３から選ばれる。

【0126】

また、本願は式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む製剤に関する。

【0127】

【化11】

【0128】

その中、
Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−４アルキル基又はＣ_１−４アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ^２はＨ、アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ_１−４アルキレンオキシ）_ｍＣ_１−４アルキル基、ヘテロ環基、Ｃ_１−４アルキル基又はスルホニル基から選ばれ、
Ｒ^３はＨ、アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ_１−４アルキレンオキシ）_ｍＣ_１−４アルキル基、ヘテロ環基、Ｃ_１−４アルキル基又はスルホニル基から選ばれ、
又は、ＮＲ^２Ｒ^３はヘテロ環基を表し、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１から選ばれ、
ＷはＯ又はＮＨから選ばれ、
Ｒ^４はＨ、Ｆ又はＣ_１−４アルキル基から選ばれ、
Ｒ^５はＨ、Ｆ、Ｃ_１−４アルキル基又はＯＲ^６から選ばれ、その中、Ｒ^６はＨ又はテトラヒドロピラン−２−イルから選ばれ、
ｎは１、２又は３から選ばれる。

【0129】

ある実施形態で、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む製剤は、注射用製剤である。

【0130】

本願に使用される製剤の例示的な実例は、粉末注射剤、凍結乾燥粉末注射剤、液体注射剤、乳剤、水剤又は懸濁剤を含むが、それらに限られない。

【0131】

また、本願は、上記方法が需要される個体に治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することと、又は治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することと、又は治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む製剤を投与することと、を含む腫瘍及び／又は癌を治療及び／又は予防する方法に関する。

【0132】

【化12】

【0133】

その中、
Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−４アルキル基又はＣ_１−４アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ^２はＨ、アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ_１−４アルキレンオキシ）_ｍＣ_１−４アルキル基、ヘテロ環基、Ｃ_１−４アルキル基又はスルホニル基から選ばれ、
Ｒ^３はＨ、アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ_１−４アルキレンオキシ）_ｍＣ_１−４アルキル基、ヘテロ環基、Ｃ_１−４アルキル基又はスルホニル基から選ばれ、
又は、ＮＲ^２Ｒ^３はヘテロ環基を表し、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１から選ばれ、
ＷはＯ又はＮＨから選ばれ、
Ｒ^４はＨ、Ｆ又はＣ_１−４アルキル基から選ばれ、
Ｒ^５はＨ、Ｆ、Ｃ_１−４アルキル基又はＯＲ^６から選ばれ、その中、Ｒ^６はＨ又はテトラヒドロピラン−２−イルから選ばれ、
ｎは１、２又は３から選ばれる。

【0134】

本願に係る方法で治療及び／又は予防できる腫瘍及び／又は癌の例示的な実例は、肝癌、胃癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、頭頚部癌、子宮頚部癌、腎癌、黒色腫、前立線癌、膠腫、各種の血液がん、リンパ腫と多発性骨髄腫である。

【0135】

本願の化合物及びその塩は、細胞レベルで良好な抗癌及び／又は抗腫瘍活性を有すると共に、良好な水溶性と安定性を有し、動物体において良好な許容性を持っていて、臨床薬物に開発されやすい。

【0136】

実施例
いずれの当業者は上記公開された一般技術に従って、本願の化合物を製造できるが、便利のため、本明細書の他の部分には更に詳細的な本願の化合物の合成技術を提供する。また、当業者にとって合成に使用される全ての試薬及び反応条件は既知であり、且つ普通の商品から得られる。
略語
Ｓｕ：スクシンイミジル基、Ｂｔ：ベンゾトリアゾール−１−イル、Ａｔ：７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル、Ｆｍｏｃ：フルオレニルメトキシカルボニル基、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ＣＢＺ：ベンジルオキシカルボニル基、Ｔｒ：トリメチルフェニル基、Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル基、ＤＢＵ：１，８−ジアザシクロ［５，４，０］ウンデセン−７、ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、ＥＤＣ・ＨＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＯＡｔ：Ｎ−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール、ＤＣＣ：ジシクロへキシルカルボイミド、ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド。

【0137】

ＮＣＩ−Ｈ４４６：ヒト小細胞肺癌細胞株、ＢｘＰＣ−３：ヒト膵臓癌細胞株、ＳＫ−ＯＶ−３：ヒト卵巣癌細胞株、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３：ヒト乳癌細胞株、２２Ｒｖ１：ヒト前立線癌細胞株、Ａ３７５：ヒト皮膚黒色腫細胞株、Ａ４３１：ヒト類表皮癌細胞株、ＭＣＦ−７：ヒト乳癌細胞株、ＮＣＩ−４４６：ヒト小細胞肺癌細胞株、ＮＣＩ−Ｈ４６０：ヒト大細胞肺癌細胞株、Ｂ１６：マウス黒色腫細胞株、７８６−Ｏ：ヒト腎細胞腺癌細胞株、ＤＵ−１４５：前立線癌細胞株、Ｈｅｐ３Ｂ：肝癌細胞株、ＳＫ−Ｂｒ−３：ヒト乳癌細胞株、ＭＴＴ：ブルーテトラゾリウム、ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ：ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ Ｍｅｄｉｕｍ、ＦＢＳ：ウシ胎児血清、ＰＢＳ：リン酸緩衝液，ｐＨ ７．４、ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＲＰＭＩ−１６４０：ＲＰＭＩ−１６４０ Ｍｅｄｉｕｍ、ＳＲＢ：スルホローダミン、ＴＣＡ：トリクロル酢酸、ｄｄＨ_２Ｏ：再蒸留水、Ｔｒｉｓ：トリヒドロキシメチルアミノメタン、Ｌ１５：Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ Ｌ−１５ Ｍｅｄｉｕｍ、化合物Ａ：３’−ピロールアドリアマイシン−１４−オキシ−コハク酸モノエステル。

【0138】

本願で置換基の番号は下記のとおりである。

【0139】

【化13】

【0140】

製造例１：３’−ピロールアドリアマイシン
１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−ヒドロキシアセチル−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン
１Ｌの三口フラスコに３．０７６ｇ アドリアマイシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）塩酸塩を入れ、３００ｍＬの蒸留水、３００ｍＬの１，２−ジクロロエタン、３０ｍｌの２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと６ｍＬの氷酢酸を添加する。アルゴンの保護下で、４５分間加熱還流し、反応は完了する。反応液を室温に冷却し、反応液を２００ｍＬの氷水に注入し、静置して分配する。有機相を２００ｍＬ 飽和塩化ナトリウム溶液で一回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して回転乾燥し、水相を氷浴において撹拌しながら１００ｍＬ ５％炭酸水素ナトリウム水溶液を入れて、クロロホルムで抽出して（５０ｍＬ × ３）、クロロホルム層を合併し、クロロホルム層を１００ｍＬ 飽和食塩水で一回洗浄し、ろ過し、溶媒を回転して除去し、得られた粗生成物を上記得られた粗生成物と合併し、クロマトグラフィで精製し、クロロホルム：メタノール ＝ ３５：１で溶離して、２．９１ｇ 生成物を得る。ＭＳ： ５９２（Ｍ−１）

【0141】

製造例２：４−（４−ニトロベンジル）モルホリン
ｐ−ニトロベンジルブロミド（７２．０８４ ｇ）を試薬瓶に入れ，ジクロルメタン（４７０ ｍＬ、分子篩で乾燥処理され）を添加して溶解させ、また無水炭酸カリウム（９１．９０９ ｇ）を添加して，アルゴンの保護下で氷水浴で冷却し，２０ ｍｉｎ後にモルホリンを試薬瓶に滴下して添加し（約３０ ｍｉｎ滴下完了）、滴下完了した後氷水浴を撤去し、室温で徹夜撹拌する。反応が完了した後、１５０ ｍＬ水を添加し、撹拌下で５％クエン酸水溶液でｐＨ４−５に調節し、静置して分配させた後、水で有機相を洗浄した後（２６０ ｍＬ × １）、無水ＭｇＳＯ_４で半時間乾燥し、ろ過し、ろ過液を濃縮した後、オイルポンプで減圧乾燥して、７１．９ ｇ 目的化合物を得て、収率は９７．１６％である。

【0142】

製造例３：４−（モルホリノメチル）アニリン
４−（４−ニトロベンジル）モルホリン（３７．４ ｇ）を試薬瓶に入れて、無水エタノール（５２０ ｍＬ）を添加し、機械的に撹拌し、また酢酸（３４ｍＬ）を添加し、油浴で４０℃まで昇温する時、溶液は澄み切る。鉄粉（４８．００２ ｇ）を１Ｎの塩酸（ＨＣｌ）（８４ ｍＬ）に入れて、１０ ｍｉｎ撹拌し、吸引ろ過し、ろ過ケーキを無水エタノールでフラッシングした後、試薬瓶に入れて、回流するまで油浴で昇温し、反応が完了するまで回流を維持する（約３ ｈｒ）。反応が完了した後、反応液を吸引ろ過し、ろ過液を濃縮した後、酢酸エチル（４００ ｍＬ）及び蒸留水（４００ ｍＬ）で溶解し、十分に混合した後静置して分配させ、有機層を捨て、水相をジクロルメタンで洗浄した後（１００ ｍＬ × ３）、ＮａＯＨ固体でｐＨ９に調節し、溶液に大量の茶色の固体が析出し、吸引ろ過し、ろ過ケーキは蒸留水でフラッシングした後（２０ ｍＬ × ２）捨て、ろ過液を水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）でｐＨ １３に調節した後、ジクロルメタンで抽出し（１００ ｍＬ × ２）、有機相を直接に濃縮して目的生成物を得る。

【0143】

製造例４：５−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）−５−オキソペンタン酸
４−（モルホリノメチル）アニリン（９６０ ｍｇ）を試薬瓶に入れて、ジクロルメタン（７．６ ｍＬ、分子篩で乾燥処理され）を添加して溶解させ、アルゴンの保護下で撹拌を始める。グルタル酸無水物（７４１ ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１．１ ｍＬ）、ＤＭＡＰ（６２ ｍｇ）を試薬瓶に入れて、室温で徹夜で撹拌する。反応が完了した後、５０ ｍＬ ジクロルメタン及び３０ ｍＬ 蒸留水を添加し、ＮａＯＨ固体でｐＨ１３に調節し、再び混合した後、静置して分配させ、２ＮのＨＣｌで水相をｐＨ３に調節し、その後冷凍乾燥する。得られた固体を無水エタノール（５０ ｍＬ）で洗浄してろ過し、得られたろ過液を濃縮した後、ジクロルメタンで再溶解して再濃縮し、残留した無水エタノールを除去し、その後直接減圧乾燥して、目的化合物を得る。

【0144】

製造例５：Ｎ，Ｎ−ジメチル（４−ニトロフェニル）メチルアミン
ｐ−ニトロベンジルブロミド（６．２９１ ｇ）を試薬瓶に入れて、ジクロルメタン（５０ ｍＬ）を添加し、順次に無水炭酸カリウム（１２．４２３ ｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（４．８９１ ｇ）を添加し、室温で徹夜で撹拌する。反応が完了した後、反応液を吸引ろ過し、ろ過ケーキをジクロルメタン（１０ ｍＬ）でフラッシングし、蒸留水でろ過液を三回洗浄し（５０ ｍＬ × １，３０ ｍＬ × ２）、有機相を直接に濃縮し、且つオイルポンプで減圧乾燥した後、４．５５３ ｇ油状物を得る。

【0145】

製造例６：４−（（ジメチルアミノ）メチル）アニリン
Ｎ，Ｎ−ジメチル（４−ニトロフェニル）メチルアミン（４．５５３ ｇ）を試薬瓶に入れて、無水エタノール（５０ ｍＬ）を添加して溶解させ、酢酸（５．２ ｍＬ）を添加し、機械的な撹拌を始める。鉄粉（１１．３３９ｇ）を１ＮのＨＣｌ（４０ ｍＬ）に入れて、１０ ｍｉｎ浸した後、吸引ろ過し、ろ過ケーキを無水エタノールでフラッシングした後、試薬瓶に入れ、回流するまで油浴で昇温し、且つ反応が完了するまで回流を維持する（約３５ ｍｉｎ）。反応が完了した後、反応液を吸引ろ過し、ろ過ケーキを無水エタノールでフラッシングし、ろ過液を濃縮した後、蒸留水（１００ ｍＬ）を添加し、且つＮａＯＨでｐＨ１４に調節し、大量の析出物が現れ、吸引ろ過し、ろ過液をジクロルメタンで抽出し（１００ ｍＬ × １）、水相を捨て、有機相に蒸留水（６０ ｍＬ）を添加し、且つ２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調節し、十分に混合した後、静置して分配させ、有機相を捨て、水相をＮａＯＨでｐＨ７に調節し、且つジクロルメタンで抽出し（４０ ｍＬ × ２）、水相を捨て、有機相を蒸留水で一回洗浄し（４０ ｍＬ × １）、水相を捨て、有機相を直接に濃縮して、目的化合物を得る。

【0146】

製造例７：ｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルカーバメート
２−（２−アミノエトキシ）エタノール（１０．５００ ｇ）を２５０ ｍＬ一口フラスコに入れて、テトラヒドロフラン（２５ ｍＬ）を添加して溶解させる。無水炭酸ナトリウム（５．３００ ｇ）を蒸留水（３０ ｍＬ）で溶解させ、且つ一口フラスコに入れて、氷水浴で冷却する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２８．３４０ ｇ）をテトラヒドロフラン（７０ ｍＬ）に溶解させ、且つ反応体系に緩やかに滴下する（約１ ｈｒ滴下する）。滴下した後、１．５ ｈｒ撹拌する。反応が完了した後、反応液を吸引ろ過し、ろ過ケーキをテトラヒドロフランで二回フラッシングした後捨て、ろ過液を濃縮した後、酢酸エチル（１５０ ｍＬ）及び蒸留水（１００ ｍＬ）で溶解し、十分に混合した後、静置して分配させ、水相は再び酢酸エチルで二回抽出し（１００ ｍＬ × ２）、全ての有機相を合併し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、ろ過して濃縮し、目的化合物を得る。

【0147】

製造例８：２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）エチル−４−メチルベンゼンスルホン酸エステル
ｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルカーバメート（２０．５ ｇ）及びｐ−トルエンスルホニルクロライド（２８．５７５ ｇ）を２５０ ｍＬ一口フラスコに入れて、テトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）を添加して溶解させ、氷水浴で冷却する。水酸化ナトリウム（８．０００ ｇ）を３２ ｇ蒸留水に溶解させ、且つ試薬瓶に滴下し、徹夜で撹拌する。反応が完了した後、反応液を濃縮し（テトラヒドロフランを除去する）、それから酢酸エチル（１５０ ｍＬ）及び蒸留水（１００ ｍＬ）を添加して、均一に混合した後、静置して分配させ、有機相を飽和ＮａＣｌで一回洗浄した後、無水ＭｇＳＯ_４で３０ ｍｉｎ乾燥し、ろ過し、濃縮して油状物を得る。徹夜放置した後固体が析出され、吸引ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで二回リンスした後、目的化合物を得る。

【0148】

製造例９：ｔ−ブチル２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エチルカーバメート
ジメチルアミン塩酸塩（３０．９２２ ｇ）を試薬瓶に入れて、蒸留水（５０ ｍＬ）を添加し溶解させ、氷水浴で冷却し、２０％水酸化ナトリウム水溶液（７６．８８５ ｇ）を試薬瓶に滴下する。２０ ｍｉｎ撹拌した後、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（１３．６２１ ｇ）を無水エタノール（５０ ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３０ ｍＬ）に溶解させ、且つ試薬瓶に滴下して、徹夜反応させる。試薬瓶を４０℃の油浴に移して、２．５ ｈｒ撹拌する。反応が完了した後、濃縮して有機溶媒を除去させ、得られた粗生成物を酢酸エチルで一回抽出し（１５０ ｍＬ × １）、水相をＮａＯＨでｐＨ９に調節した後、酢酸エチルで一回抽出し（１００ ｍＬ × １）、有機相を合併し、無水ＭｇＳＯ_４で３０ ｍｉｎ乾燥した後、ろ過し、濃縮して、目的化合物を得る。

【0149】

製造例１０：２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エチルアミン
ｔ−ブチル２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エチルカーバメートをジクロルメタン（７０ ｍＬ）で試薬瓶に溶解させ、アルゴンの保護下で氷水浴で冷却させ、トリフルオロ酢酸（１７ ｍＬ）を試薬瓶に滴下し、徹夜反応させる。反応が完了した後、反応液を蒸留水（１００ ｍＬ）で一回抽出し、有機相を捨て、水相をＮａＯＨでｐＨ１３に調節し、ジクロルメタンで三回抽出し（１５０ ｍＬ × ３）、有機相を直接に濃縮して、目的化合物を得る。

【0150】

製造例１１：ｔ−ブチル−ジ（２−ヒドロキシエチル）カーバメート
ジヒドロキシエチルアミン（３１．５ ｇ）を試薬瓶に入れて、且つテトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）及び蒸留水（５０ ｍＬ）を添加して溶解するようにし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（８５．０ ｇ）をテトラヒドロフラン（８０ ｍＬ）で溶解させ、且つ氷水浴で試薬瓶に滴下し（２ ｈｒかかる）、滴下が完了した後、反応が完了するまで撹拌する（約１．５ ｈｒ）。反応液を濃縮した後、ジクロルメタン（２００ ｍＬ）及び蒸留水（１５０ ｍＬ）で溶解させ、十分に混合した後静置分配させ、水層を再びジクロルメタンで四回抽出し（１００ ｍＬ × ４）、全ての有機相を合併して濃縮した後、直接に後続の反応を行う。

【0151】

製造例１２：ｔ−ブチル−ジ（２−ｐ−トルエンスルホニルオキシエチル）カーバメート
ｔ−ブチル−ジ（２−ヒドロキシエチル）カーバメート（６１．５ ｇ）、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１３７．２ ｇ）を試薬瓶に入れて、且つテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を添加して溶解するようにし、氷水浴で冷却させ，２０％水酸化ナトリウム水溶液（２１６ ｇ）を試薬瓶に滴下し（７０ ｍｉｎかかる）、氷水浴で徹夜で撹拌する。反応が完了した後、反応液を２０％ＮａＯＨでｐＨ１３に調節させ、且つ４０℃油浴で２ ｈｒ撹拌する。反応液を濃縮した後、ジクロルメタン（２５０ｍＬ）を添加して溶解させ、且つ蒸留水（１００ ｍＬ）で一回洗浄し、有機相を直接に濃縮した後、目的化合物の粗生成物を得る。

【0152】

製造例１３：ｔ−ブチルジ（２−（ジメチルアミノ）エチル）カーバメート
ジメチルアミン塩酸塩（１１６．１ ｇ）を試薬瓶に入れて、且つ蒸留水（６０ ｍＬ）を添加して溶解するようにし、氷水浴で冷却した後、２０％水酸化ナトリウム水溶液（２８４．８ ｇ）を試薬瓶に滴下し（７０ ｍｉｎかかる）、滴下が完了した後、２０ ｍｉｎ撹拌し、それからｔ−ブチル−ジ（２−ｐ−トルエンスルホニルオキシエチル）カーバメート（７３．２ ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ ｍＬ）で溶解させ、試薬瓶に入れ、且つ４０℃の油浴で反応が完了するまで撹拌する。反応液を濃縮した後、酢酸エチル（２５０ ｍＬ）で一回洗浄し、有機相を蒸留水で二回逆抽出し（１５０ ｍＬ × ２）、全ての水相を合併し、ＮａＯＨでｐＨ１４に調節し、ジクロルメタンで７回抽出し（２００ ｍＬ × １，１５０ ｍＬ × ６）、７回のジクロルメタンを合併し、無水ＭｇＳＯ_４で３０ ｍｉｎ乾燥した後、ろ過し、濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（展開剤はＣＨＣｌ_３：ＣＨ_３ＯＨ ＝１５：１である）、目的生成物を得る。

【0153】

製造例１４：ジ（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミン
ｔ−ブチル−ジ（２−（ジメチルアミノ）エチル）カーバメート（３．０００ ｇ）を試薬瓶に入れて、テトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）を添加して、氷水浴で冷却した後、濃塩酸（９．６ ｍＬ）を試薬瓶に滴下し（１５ ｍｉｎかかる）、氷水浴で反応が完了するまで撹拌する。反応液を濃縮してテトラヒドロフランを除去した後、ジクロルメタン（５０ ｍＬ）で一回洗浄し、有機相を捨て、水相をＫ_２ＣＯ_３でｐＨ１０に調節し、且つジクロルメタンで四回抽出し（５０ ｍＬ × ４）、四回のジクロルメタン層を合併し、無水ＭｇＳＯ_４で３０ ｍｉｎ乾燥し、ろ過し、濃縮して、目的化合物を得る。

【0154】

製造例１５：２−（２−（２−（２−ｔ−ブトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エタノール
テトラエチレングリコール（１９１．２ ｍＬ）、ＤＩＥＡ（３００ ｍＬ）を予めアルゴンを通した試薬瓶に入れて、ジクロルメタン（８０ ｍＬ、分子篩で乾燥処理され）を添加し、室温で撹拌して溶解させた後、氷水浴で冷却し、トリフェニルクロロメタン （２０５．９ ｇ）をジクロルメタン（４００ ｍＬ、分子篩で乾燥処理され）で溶解させた後、試薬瓶に滴下し（約４ ｈｒかかる）、徹夜反応させる。反応が完了した後、反応液を順次に５％クエン酸水溶液で四回洗浄し（５００ ｍＬ×４）、飽和ＮａＣｌ水溶液で一回洗浄し（２５０ ｍＬ × １）、無水ＭｇＳＯ_４で３０ ｍｉｎ乾燥した後、ろ過し、濃縮して、目的化合物を得る。

【0155】

製造例１６：２−（２−（２−（２−ｔ−ブトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル−４−メチルベンゼンスルホン酸エステル
２−（２−（２−（２−ｔ−ブトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エタノール（３４７．５ ｇ）、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（２２７．７ ｇ）を試薬瓶に入れて、且つテトラヒドロフラン（２００ ｍＬ）を添加して溶解させ、氷水浴で２０％水酸化ナトリウム水溶液（３１８．８ ｇ）を試薬瓶に滴下して（２ ｈｒかかる）、徹夜反応させる。反応が完了した後、反応液を濃縮してテトラヒドロフランを除去し、得られた粗生成物に酢酸エチル（３００ｍＬ）及び蒸留水（５０ｍＬ）を添加し、十分に混合した後静置して分配させ、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で一回洗浄した後、無水ＭｇＳＯ_４で３０ｍｉｎ乾燥し、ろ過し、濃縮して、目的化合物を得る。

【0156】

製造例１７：２−（２−（２−（２−（２−ｔ−ブトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）イソインドール−１，３−ジオン
２−（２−（２−（２−ｔ−ブトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（３７３．７ ｇ）、フタルイミドカリウム（１７５．７ ｇ）を試薬瓶に入れて、且つＤＭＦ（３５０ ｍＬ、分子篩で乾燥処理され）を添加して溶解するようにし、油浴で昇温して、反応が完了するまで６５℃に維持する（約８ ｈｒ）。反応液を濃縮した後、酢酸エチル（２５０ ｍＬ）及び蒸留水（２００ ｍＬ）を添加し、均一に混合した後静置して分配させ、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１５０ ｍＬ）で一回洗浄し、それから無水ＭｇＳＯ_４で３０ ｍｉｎ乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物を無水エタノールで再結晶して、目的化合物を得る。

【0157】

製造例１８：２−（２−（２−（２−ｔ−ブトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルアミン
２−（２−（２−（２−（２−ｔ−ブトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）イソインドール−１，３−ジオン（１９３．５１５ ｇ）を試薬瓶に入れて、且つテトラヒドロフラン（３５０ ｍＬ）を添加して溶解するようにし、２５％メチルアミン水溶液を添加し（１２７．４１０ ｇ）、室温で機械的に撹拌して澄み切るようにし、徹夜反応させる。反応を４０℃の油浴で３０ ｍｉｎ撹拌した後、反応液を濃縮して白い固体を得て、それを酢酸エチル（３００ ｍＬ）及び蒸留水（２５０ ｍＬ）で溶解させ、均一に混合した後、静置して分配させ、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ ｍＬ）で一回洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で３０ ｍｉｎ乾燥した後、ろ過し、濃縮して、目的化合物を得る。

【0158】

製造例１９：２−（２−（２−（−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エタノール塩酸塩
濃塩酸（１００．５ｍＬ）を試薬瓶に入れて、氷水浴で冷却し、２−（２−（２−（２−ｔ−ブトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルアミン（１２３．７ ｇ）をテトラヒドロフラン（１７０ ｍＬ）で溶解した後、試薬瓶に滴下し（約２ ｈｒかかる）、徹夜反応させる。反応が完了した後、反応液を濃縮してテトラヒドロフランを除去し、得られた粗生成物をクロロホルム（１５０ ｍＬ）及び蒸留水（１００ ｍＬ）で溶解し、均一に混合した後静置して分配させ、水相を直接に濃縮して、目的化合物を得る。

【0159】

製造例２０：ｔ−ブチル−２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカーバメート
２−（２−（２−（−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エタノール塩酸塩（４１．６ ｇ）を試薬瓶に入れて、且つ蒸留水（８０ ｍＬ）でそれを溶解させ、氷水浴で冷却し、無水炭酸ナトリウム（３８．４１４ ｇ）を蒸留水（２００ ｍＬ）で溶解させ、且つ試薬瓶に滴下し（１ ｈｒかかる）、それからジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５１．３７０ ｇ）をテトラヒドロフラン（１２０ ｍＬ）で溶解した後、試薬瓶に滴下し（１６０ ｍｉｎかかる）、徹夜反応させる。反応が完了した後、反応液を吸引ろ過し、ろ過液を濃縮した後、酢酸エチル（１５０ ｍＬ）で一回抽出し、ジクロルメタン（１５０ ｍＬ）で一回抽出し、二回の有機相を合併し、無水ＭｇＳＯ_４で３０ ｍｉｎ乾燥し、ろ過し、濃縮して、目的化合物を得る。

【0160】

製造例２１：ｔ−ブチル−２−（２−（２−（２−（ｐ−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカーバメート
ｔ−ブチル−２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカーバメート（１４．６５０ ｇ）を試薬瓶に入れて、且つテトラヒドロフラン（７５ ｍＬ）を添加して溶解するようにし、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１１．４３９ｇ）を試薬瓶に入れて、氷水浴で冷却し、２０％水酸化ナトリウム水溶液（１８．６８４ ｇ）を試薬瓶に滴下し（１５ ｍｉｎかかる）、滴下が完了した後、氷水浴を撤去し、室温で反応が完了するまで撹拌する（約５ ｈｒかかる）。再び試薬瓶に２０％水酸化ナトリウム水溶液（８．７１５ ｇ）を入れて、且つ４０℃の油浴で２ ｈｒ撹拌し、得られた溶液は直接に後続の反応に用いられる。

【0161】

製造例２２：ｔ−ブチル−２−（２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカーバメート
ジメチルアミン塩酸塩（４０．７６６ ｇ）を試薬瓶に入れて、且つ蒸留水（６０ ｍＬ）を添加して溶解するようにし、氷水浴で冷却し、２０％水酸化ナトリウム水溶液（１０１．４６４ ｇ）を試薬瓶に滴下し、それから製造例２２で得られた溶液を試薬瓶に入れて、且つ４０℃の油浴で反応が完了するまで撹拌する。反応液を濃縮してテトラヒドロフランを除去した後、ジクロルメタン（２００ ｍＬ）を添加し、均一に混合した後静置して分配させ、水相を捨て、有機相に蒸留水（１００ ｍＬ）を添加する。且つ２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に調節し、均一に混合した後静置して分配させ、水相を直接に濃縮して目的化合物を得る。

【0162】

製造例２３：２−（２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルアミン塩酸塩
ｔ−ブチル−２−（２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカーバメート（８．６２９ ｇ）を試薬瓶に入れて、且つテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）で溶解させ、氷水浴で冷却し、濃塩酸（２０ ｍＬ）を試薬瓶に滴下し（２０ ｍｉｎかかる）、反応が完了した後、反応液を濃縮してテトラヒドロフランを除去し、蒸留水（５０ ｍＬ）及びジクロルメタン（５０ ｍＬ）を添加し、均一に混合した後静置して分配させ、水相を直接に濃縮して、目的化合物を得る。

【0163】

製造例４の合成方法で製造例２４〜製造例１０４の目的化合物を合成する。

【0164】

製造例２４：４−（４−（メチルスルホニル）アミノ）−４−オキソ酪酸

【0165】

製造例２５：４−（４−（フェニルスルホニル）アミノ）−４−オキソ酪酸

【0166】

製造例２６：４−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）−４−オキソ酪酸

【0167】

製造例２７：４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルアミノ）−４−オキソ酪酸

【0168】

製造例２８：５−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルアミノ）−５−オキソペンタン酸

【0169】

製造例２９：４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エチルアミノ）−４−オキソ酪酸

【0170】

製造例３０：５−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エチルアミノ）−５−オキソペンタン酸

【0171】

製造例３１：４−（４−（ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ酪酸

【0172】

製造例３２：５−（４−（ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸

【0173】

製造例３３：４−（（モルホリン−１−イル）アミノ）−４−オキソ酪酸

【0174】

製造例３４：５−（（モルホリン−１−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸

【0175】

製造例３５：４−（３−（モルホリン−１−イル）プロピルアミノ）−４−オキソ酪酸

【0176】

製造例３６：５−（３−（モルホリン−１−イル）プロピルアミノ）−５−オキソペンタン酸

【0177】

製造例３７：４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）アミノ）−４−オキソ酪酸

【0178】

製造例３８：５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸

【0179】

製造例３９：４−（２−（テトラヒドロピロール−１−イル）エチルアミノ）−４−オキソ酪酸

【0180】

製造例４０：５−（２−（テトラヒドロピロール−１−イル）エチルアミノ）−５−オキソペンタン酸

【0181】

製造例４１：４−（３−（テトラヒドロピロール−１−イル）プロピルアミノ）−４−オキソ酪酸

【0182】

製造例４２：５−（３−（テトラヒドロピロール−１−イル）プロピルアミノ）−５−オキソペンタン酸

【0183】

製造例４３：４−（（６−（モルホリン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−４−オキソ酪酸

【0184】

製造例４４：５−（（６−（モルホリン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸

【0185】

製造例４５：４−（（ピリジン−４−イル）アミノ）−４−オキソ酪酸

【0186】

製造例４６：５−（（ピリジン−４−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸

【0187】

製造例４７：４−（（ピリジン−３−イル）アミノ）−４−オキソ酪酸

【0188】

製造例４８：４−（（ピリジン−３−イル）アミノ）−４−オキソペンタン酸

【0189】

製造例４９：４−（（ピリジン−４−イル）メチルアミノ）−４−オキソ酪酸

【0190】

製造例５０：５−（（ピリジン−４−イル）メチルアミノ）−５−オキソペンタン酸

【0191】

製造例５１：４−（（ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−４−オキソ酪酸

【0192】

製造例５２：５−（（ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−５−オキソペンタン酸

【0193】

製造例５３：４−（（ピリジン−２−イル）メチルアミノ）−４−オキソ酪酸

【0194】

製造例５４：５−（（ピリジン−２−イル）メチルアミノ）−５−オキソペンタン酸

【0195】

製造例５５：４−（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ）−４−オキソ酪酸

【0196】

製造例５６：５−（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ）−５−オキソペンタン酸

【0197】

製造例５７：４−（２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ）−４−オキソ酪酸

【0198】

製造例５８：５−（２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ）−５−オキソペンタン酸

【0199】

製造例５９：４−（２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ）−４−オキソ酪酸

【0200】

製造例６０：５−（２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ）−５−オキソペンタン酸

【0201】

製造例６１：４−（２−（４−（アミノスルホニル）フェニル）エチルアミノ）−４−オキソ酪酸

【0202】

製造例６２：５−（２−（４−（アミノスルホニル）フェニル）エチルアミノ）−５−オキソペンタン酸

【0203】

製造例６３：４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ酪酸

【0204】

製造例６４：５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸

【0205】

製造例６５：４−（プリニルアミノ）−４−オキソ酪酸

【0206】

製造例６６：５−（プリニルアミノ）−５−オキソペンタン酸

【0207】

製造例６７：４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ酪酸

【0208】

製造例６８：５−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸

【0209】

製造例６９：４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ）−４−オキソ酪酸

【0210】

製造例７０：５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ）−５−オキソペンタン酸

【0211】

製造例７１：４−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−４−オキソ酪酸

【0212】

製造例７２：５−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−５−オキソペンタン酸

【0213】

製造例７３：４−（ジ（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４−オキソ酪酸

【0214】

製造例７４：５−（ジ（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−５−オキソペンタン酸

【0215】

製造例７５：４−（２−（２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−４−オキソ酪酸

【0216】

製造例７６：５−（２−（２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−５−オキソペンタン酸

【0217】

製造例７７：４−（（ピラジン−２−イル）アミノ）−４−オキソ酪酸

【0218】

製造例７８：５−（（ピラジン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸

【0219】

製造例７９：４−（（ピリジン−２−イル）アミノ）−４−オキソ酪酸

【0220】

製造例８０：５−（（ピリジン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸

【0221】

製造例８１：４−（（ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−オキソ酪酸

【0222】

製造例８２：５−（（ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸

【0223】

製造例８３：４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−オキソ酪酸

【0224】

製造例８４：５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−オキソペンタン酸

【0225】

製造例８５：４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ）−４−オキソ酪酸

【0226】

製造例８６：５−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ）−５−オキソペンタン酸

【0227】

製造例８７：４−（ジ（２−（ヒドロキシ）エチル）アミノ）−４−オキソ酪酸

【0228】

製造例８８：５−（ジ（２−（ヒドロキシ）エチル）アミノ）−５−オキソペンタン酸

【0229】

製造例８９：４−アミノ−４−オキソ酪酸

【0230】

製造例９０：５−アミノ−５−オキソペンタン酸

【0231】

製造例９１：４−メチルアミノ−４−オキソ酪酸

【0232】

製造例９２：５−メチルアミノ−５−オキソペンタン酸

【0233】

製造例９３：４−ジメチルアミノ−４−オキソ酪酸

【0234】

製造例９４：５−ジメチルアミノ−５−オキソペンタン酸

【0235】

製造例９５：４−（モルホリン−１−イル）−４−オキソ酪酸

【0236】

製造例９６：５−（モルホリン−１−イル）−５−オキソペンタン酸

【0237】

製造例９７：４−（ピペリジン−１−イル）−４−オキソ酪酸

【0238】

製造例９８：４−（テトラヒドロピロール−１−イル）−４−オキソ酪酸

【0239】

製造例９９：４−（２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ）−４−オキソ酪酸

【0240】

製造例１００：４−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−４−オキソ酪酸

【0241】

製造例１０１：４−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−４−オキソ酪酸

【0242】

製造例１０２：４−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−４−オキソ酪酸

【0243】

製造例１０３：４−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（メトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−４−オキソ酪酸

【0244】

製造例１０４：４−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−４−オキソ酪酸

【0245】

実施例１：１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−４−オキソ酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン

【0246】

製造例１で得られた化合物（９９ｍｇ）を試薬瓶に添加し、ジクロルメタン（５ ｍＬ、分子篩で乾燥処理され）を添加して溶解させ、製造例１０４で得られた化合物（８２ ｍｇ）、ＤＭＡＰ（８ ｍｇ）を添加し、アルゴンの保護下で撹拌を開始し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５０ ｍｇ）を添加し、室温で徹夜反応させる。反応が完了した後、反応液を濃縮し、且つ直接に薄層クロマトグラフィーにより精製を行い（展開剤はクロロホルム （ＣＨＣｌ_３）：メタノール（ＣＨ_３ＯＨ） ＝ ９５：５，５ ｍＬに１滴氷酢酸を添加し）、目的化合物を得る。ＭＳ： ８６７．１（Ｍ−１）

【0247】

実施例１の製造方法で表１の化合物を合成し、その中、置換基における破線は結合を表す。

【0248】

【化14】

【0249】

【表3】

【0250】

【0251】

【0252】

【0253】

【0254】

【0255】

【0256】

実施例２８で得られた化合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータは、
δ ＝ １．１４５ ｐｐｍ （ｄ， ３Ｈ）， δ ＝ １．６６４ ｐｐｍ （ｍ， １Ｈ）， δ ＝ ２．１１０ ｐｐｍ （ｍ， １Ｈ），
δ ＝ ２．３３６ ｐｐｍ （ｄ， １Ｈ）， δ ＝ ２．４１５ ｐｐｍ （ｍ， １Ｈ）， δ ＝ ２．５０５ ｐｐｍ （ｍ， ２Ｈ），
δ ＝ ２．６７５ ｐｐｍ （ｔ， ２Ｈ）， δ ＝ ２．９１７ ｐｐｍ （ｄ， １Ｈ）， δ ＝ ３．００８ ｐｐｍ （ｄ， １Ｈ），
δ ＝ ３．５４６ ｐｐｍ （ｓ， １Ｈ）， δ ＝ ３．９４３ ｐｐｍ （ｓ， ４Ｈ）， δ ＝ ４．３０３ ｐｐｍ （ｍ， ５Ｈ），
δ ＝ ４．９８２ ｐｐｍ （ｓ， １Ｈ）， δ ＝ ５．１８９ ｐｐｍ （ｄ， １Ｈ）， δ ＝ ５．２５３ ｐｐｍ （ｄ， １Ｈ），
δ ＝ ５．３４９ ｐｐｍ （ｓ， １Ｈ）， δ ＝ ５．９２０ ｐｐｍ （ｓ， ２Ｈ）， δ ＝ ６．７８０ ｐｐｍ （ｓ， ２Ｈ），
δ ＝ ７．３４６ ｐｐｍ （ｍ， １Ｈ）， δ ＝ ７．６０９ ｐｐｍ （ｄ， １Ｈ）， δ ＝ ７．６４０ ｐｐｍ （ｄ， １Ｈ），
δ ＝ ７．８５６ ｐｐｍ （ｍ， ２Ｈ）， δ ＝ ８．４７１ ｐｐｍ （ｍ， ３Ｈ）， δ ＝ １３．２１９ ｐｐｍ （ｓ， １Ｈ）
δ ＝ １３．９８２ ｐｐｍ （ｓ， １Ｈ）である。

【0257】

実施例８８で得られた化合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータは、
δ ＝ １．１４９ ｐｐｍ （ｄ， ３Ｈ）， δ ＝ ２．６４６ ｐｐｍ （ｄ， ２Ｈ）， δ ＝ ２．４０９ ｐｐｍ （ｔ， ２Ｈ），
δ ＝ １．３７５−２．４４５ ｐｐｍ （ｍ， ２Ｈ）， δ ＝ ２．７９５−２．９３６ ｐｐｍ （ｄｄ， ２Ｈ），
δ ＝ ２．７０２ ｐｐｍ （ｓ， ４Ｈ）， δ ＝ ４．２９４ ｐｐｍ （ｍ， １Ｈ）， δ＝３．８６９ ｐｐｍ （ｓ， ３Ｈ），
δ ＝ ２．６３２ ｐｐｍ （ｄ， ２Ｈ）， δ ＝ ３．６６６ ｐｐｍ （ｔ， ４Ｈ），
δ ＝ ５．１６２−５．２３６ ｐｐｍ （ｄｄ， ２Ｈ）， δ ＝ ４．２８２ ｐｐｍ （ｍ， １Ｈ），
δ ＝ ４．８９７ ｐｐｍ （ｓ， １Ｈ）， δ ＝ ３．５３３ ｐｐｍ （ｓ， １Ｈ）， δ ＝ ５．３１４ ｐｐｍ （ｓ， １Ｈ），
δ ＝ ５．８９９ ｐｐｍ （ｔ， ２Ｈ）， δ ＝ ７．７２９ ｐｐｍ （ｄ， １Ｈ）， δ ＝ ６．７５５ ｐｐｍ （ｔ， ２Ｈ），
δ ＝ ７．４９２ ｐｐｍ （ｄ， １Ｈ）， δ ＝ ７．７７２ ｐｐｍ （ｔ， １Ｈ）， δ ＝ ８．０７０ｐｐｍ （ｔ， １Ｈ），
δ ＝ １３．０９７ ｐｐｍ （ｂｓ， １Ｈ）， δ ＝ １３．８７１ｐｐｍ （ｓ， １Ｈ）である。

【0258】

実施例７６：１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エチルアミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩
１０ ｍｇ実施例６で得られた目的化合物を１０ ｍｌクロロホルムに溶解し、撹拌して溶解させ、１ ｍｇ氷酢酸を１０ ｍｌクロロホルムに溶解し、試薬瓶に滴下し、引き続き１０分間撹拌した後、回転蒸発して溶媒を除去して、目的化合物を得る。

【0259】

該化合物の水に対する溶解度は９ ｍｇ／ｍｌより大きい。

【0260】

実施例７６の合成方法で実施例７７〜実施例８７と実施例８９での目的化合物を製造する。

【0261】

実施例７７：１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（４−（２−ヒドロキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩
該化合物の水に対する溶解度は１０．６ ｍｇ／ｍｌより大きい。

【0262】

実施例７８：１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（３−（モルホリン−１−イル）プロピル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩
該化合物の水に対する溶解度は２２ ｍｇ／ｍｌより大きい。

【0263】

実施例７９：１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（４−メチル）ピペラジン−１−イル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩
該化合物の水に対する溶解度は５ ｍｇ／ｍｌより大きい。

【0264】

実施例８０：１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩
該化合物の水に対する溶解度は１１ ｍｇ／ｍｌより大きい。

【0265】

実施例８１：１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩
該化合物の水に対する溶解度は７ ｍｇ／ｍｌより大きい。

【0266】

実施例８２：１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（ピリジン−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩
該化合物の水に対する溶解度は６ ｍｇ／ｍｌより大きい。

【0267】

実施例８３：１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩
該化合物の水に対する溶解度は１ ｍｇ／ｍｌより大きい。

【0268】

実施例８４：１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩
該化合物の水に対する溶解度は１２ ｍｇ／ｍｌより大きい。

【0269】

実施例８５：１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩
該化合物の水に対する溶解度は１１ ｍｇ／ｍｌより大きい。

【0270】

実施例８６：１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩
該化合物の水に対する溶解度は３ ｍｇ／ｍｌより大きい。

【0271】

実施例８７：１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩
該化合物の水に対する溶解度は１６ ｍｇ／ｍｌより大きい。

【0272】

実施例８９：１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（２−（モルホリン−１−イル）エチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン酢酸塩
実施例９６：１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（２−（モルホリン−１−イル）エチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオンリン酸塩
該化合物の水に対する溶解度は２６ ｍｇ／ｍｌより大きい。

【0273】

実施例９６の化合物を密封して冷蔵保存し９ヶ月放置した後にＨＰＬＣ検測して、明らかな分解生成物を産生しなく、その安定性は良好だった。

【0274】

実施例９９：１０−（（３’−（ピロール−１−イル）−２’，３’，６’−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１３−オキソ−１４−（４−（（２−（モルホリン−１−イル）エチル）アミノ）−４−オキソ−酪酸エステル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタレンジオン塩酸塩

【0275】

生物学的活性実施例
実施例１：ＳＫ−ＯＶ−３細胞成長抑制試験（ＭＴＴ検測）
一、試験材料：
細胞株：ＳＫ−ＯＶ−３（ヒト卵巣癌細胞株）、ＭＴＴ、抗腫瘍化合物、ＤＭＳＯ。

【0276】

二、試薬と消耗品：
培地：９０％ ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ ＋ １０％ ＦＢＳ、膵酵素（ＰＢＳで０．２５％（ｗ／ｖ）の溶液を調製し、０．５３ ｍＭ ＥＤＴＡを添加し）、ＰＢＳ、９６ウェル細胞培養プレート。

【0277】

三、試験方法：
１．正常に培養された対数成長期の細胞を１皿（１０ ｃｍ）取る。
２．培養液を吸引し、５ ｍＬ ＰＢＳを添加して１−２回洗浄する。
３．ＰＢＳを吸引し、１．５ ｍＬ ０．２５％膵酵素を添加して、細胞を浸潤する。
４．膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７℃で約５ ｍｉｎ消化させる。
５．４．５ ｍＬ完全培養液を添加して、消化を完了させ、１ ｍＬマイクロピペットで慎重に細胞を洗い、且つ均一な細胞懸濁液を調製し、１ウェルあたり４０００個細胞／１００μＬで９６ウェル細胞培養プレートに播種する。３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μＬを添加して、３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で引き続き６９ ｈ培養する。
６．培養液を吸引する。
７．１ウェルあたり０．５ ｍｇ／ｍＬ ＭＴＴを含有する無血清培養液１００ μＬを添加して、３ ｈ培養する。
８．慎重に培養液を吸引する。
９．１ウェルあたり１００ μＬ ＤＭＳＯを添加して、振動して溶解する。
１０．４９０ ｎＭでＯＤ値を測定する。

【0278】

四、結果と処理
１．相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率＝（ＰＣ−ｎ）／（ＰＣ−ＮＣ） × １００％
その中：
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）。

【0279】

【表4】

【0280】

実施例２：ＢｘＰｃ−３細胞成長抑制試験（ＭＴＴ検測）
一、試験材料：
細胞株：ＢｘＰＣ−３（ヒト膵臓癌細胞株）、ＭＴＴ、抗腫瘍化合物、ＤＭＳＯ。

【0281】

二、試薬と消耗品：
培地：９０％ ＲＰＭＩ−１６４０ ＋ １０％ ＦＢＳ、膵酵素（ＰＢＳで０．２５％ （ｗ／ｖ）の溶液を調製し、０．５３ ｍＭ ＥＤＴＡを添加し）、ＰＢＳ、９６ウェル細胞培養プレート。

【0282】

三、試験方法：
１．正常に培養された対数成長期の細胞を１皿（１０ ｃｍ）取る。
２．培養液を吸引し、５ ｍＬ ＰＢＳを添加して１−２回洗浄する。
３．ＰＢＳを吸引し、１．５ ｍＬ ０．２５％膵酵素を添加して、細胞を浸潤する。
４．培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７℃で約８ ｍｉｎ消化させる。
５．４．５ ｍＬ完全培養液を添加して、消化を完了させ、１ ｍＬマイクロピペットで慎重に細胞を洗い、且つ均一な細胞懸濁液を調製し、１ウェルあたり５０００個細胞／１００μＬで９６ウェル細胞培養プレートに播種する。３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μＬを添加して、３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で引き続き７０ｈ培養する。
６．培養液を吸引する。
７．１ウェルあたり０．５ ｍｇ／ｍＬ ＭＴＴを含有する無血清培養液１００ μＬを添加して、３ ｈ培養する。
８．慎重に培養液を吸引する。
９．１ウェルあたり１００ μＬ ＤＭＳＯを添加して、振動して溶解する。
１０．４９０ ｎＭでＯＤ値を測定する。

【0283】

四、結果と処理
１．相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率＝（ＰＣ−ｎ）／（ＰＣ−ＮＣ） × １００％
その中：
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）。

【0284】

【表5】

【0285】

実施例３：ＮＣＩ−Ｈ４４６細胞成長抑制試験（ＭＴＴ検測）
一、試験材料：
細胞株：ＮＣＩ−Ｈ４４６ （ヒト小細胞肺癌細胞株）、ＭＴＴ、抗腫瘍化合物、ＤＭＳＯ。

【0286】

二、試薬と消耗品：
培地：９０％ ＲＰＭＩ−１６４０ ＋ １０％ ＦＢＳ、膵酵素（ＰＢＳで０．２５％ （ｗ／ｖ）の溶液を調製し、０．５３ ｍＭ ＥＤＴＡを添加し）、ＰＢＳ、９６ウェル細胞培養プレート。

【0287】

三、試験方法：
１．正常に培養された対数成長期の細胞を１皿（１０ ｃｍ）取る。
２．培養液を吸引し、５ ｍＬ ＰＢＳを添加して１−２回洗浄する。
３．ＰＢＳを吸引し、１．５ ｍＬ ０．２５％膵酵素を添加して、細胞を浸潤する。
４．培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７℃で約３ ｍｉｎ消化させる。
５．３ ｍＬ完全培養液を添加して、消化を完了させ、１ ｍＬマイクロピペットで慎重に細胞を洗い、且つ均一な細胞懸濁液を調製し、１ウェルあたり４０００個細胞／１００μＬで９６ウェル細胞培養プレートに播種する。３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μＬを添加して、３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で引き続き７０ ｈ培養する。
６．培養液を吸引する。
７．１ウェルあたり０．５ ｍｇ／ｍＬ ＭＴＴを含有する無血清培養液１００ μＬを添加して、３ ｈ培養する。
８．慎重に培養液を吸引する。
９．１ウェルあたり１００ μＬ ＤＭＳＯを添加して、振動して溶解する。
１０．４９０ ｎＭでＯＤ値を測定する。

【0288】

四、結果と処理
１．相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率＝（ＰＣ−ｎ）／（ＰＣ−ＮＣ） × １００％
その中：
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）。

【0289】

【表6】

【0290】

実施例４：ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞成長抑制試験（ＳＲＢ検測）
一、試験材料：
細胞株：ＭＤＡ−ＭＢ−４５３（ヒト乳癌細胞株）、ＳＲＢ：（１％の氷酢酸で０．４％ （ｗ／ｖ）の作業液を調製し、４℃で保存されたもの）、抗腫瘍化合物、ＤＭＳＯ。

【0291】

二、試薬と消耗品：
培地：９０％ Ｌ１５ ＋ １０％ ＦＢＳ、膵酵素（ＰＢＳで０．２５％ （ｗ／ｖ）の溶液を調製し、０．５３ ｍＭ ＥＤＴＡを添加し）、ＰＢＳ、９６ウェル細胞培養プレート。

【0292】

三、試験方法：
１．正常に培養された対数成長期の細胞を１皿（１０ ｃｍ）取る。
２．培養液を吸引し、５ ｍＬ ＰＢＳを添加してプレートを１−２回洗浄する。
３．１．５ ｍＬ ０．２５％膵酵素を添加して、細胞を浸潤する。
４．膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７℃で約３ ｍｉｎ消化させる。
５．４ｍＬ完全培養液を添加して、消化を完了させ、１ ｍＬマイクロピペットで慎重に細胞を洗い、且つ均一な細胞懸濁液を調製し、１ウェルあたり７０００個細胞／１００μＬで９６ウェル細胞培養プレートに播種する。３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μＬを添加して、３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で引き続き６９．５ ｈ培養する。
６．培養液を吸引し、１ウェルあたり１０％に希釈されたＴＣＡ固定細胞１００μＬを添加し、４℃で冷蔵庫に１ｈ放置する。
７．ＴＣＡ固定液を吸引し、１ウェルあたり１５０μＬ ｄｄＨ_２Ｏを添加して、プレートを５回洗浄する。
８．固定液を完全に洗浄した後、室温で風乾する。
９．１ウェルあたり６０μＬ ＳＲＢ染色液を添加し、室温で１５ｍｉｎ染色する。
１０．ＳＲＢ染色液を吸引し、１ウェルあたり１％氷酢酸１５０μＬを添加して、プレートを５回洗浄する。
１１．ＳＲＢ染色液を完全に洗浄した後、室温で風乾する。
１２．１ウェルあたり１０ ｍＭ Ｔｒｉｓ１００ μＬを添加して、振動してＳＲＢを溶出させる。
１３．５７０ ｎＭでそのＯＤ値を測定する。

【0293】

四、結果と処理
１．相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率＝（ＰＣ−ｎ）／（ＰＣ−ＮＣ） × １００％
その中：
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）。

【0294】

【表7】

【0295】

実施例５：２２Ｒｖ１細胞成長抑制試験（ＳＲＢ検測）
一、試験材料：
細胞株：２２Ｒｖ１（ヒト前立線癌細胞株）、ＳＲＢ：（１％の氷酢酸で０．４％ （ｗ／ｖ）の作業液を調製し、４℃で保存されたもの）、抗腫瘍化合物、ＤＭＳＯ。

【0296】

二、試薬と消耗品：
培地：９０％ ＲＰＭＩ−１６４０ ＋ １０％ ＦＢＳ、膵酵素（ＰＢＳで０．２５％ （ｗ／ｖ）の溶液を調製し、０．５３ ｍＭ ＥＤＴＡを添加し）、ＰＢＳ、９６ウェル細胞培養プレート。

【0297】

三、試験方法：
１．正常に培養された対数成長期の細胞を１皿（１０ ｃｍ）取る。
２．培養液を吸引し、５ ｍＬ ＰＢＳを添加してプレートを１−２回洗浄する。
３．１．５ ｍＬ ０．２５％膵酵素を添加して、細胞を浸潤する。
４．膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７℃で約３ ｍｉｎ消化させる。
５．４ｍＬ完全培養液を添加して、消化を完了させ、１ ｍＬマイクロピペットで慎重に細胞を洗い、且つ均一な細胞懸濁液を調製し、１ウェルあたり７０００個細胞／１００μＬで９６ウェル細胞培養プレートに播種する。３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μＬを添加して、３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で引き続き７３ ｈ培養する。
６．培養液を吸引し、１ウェルあたり１０％に希釈されたＴＣＡ固定細胞１００μＬを添加し、４℃で冷蔵庫に１ｈ放置する。
７．ＴＣＡ固定液を吸引し、１ウェルあたり１５０μＬ ｄｄＨ_２Ｏを添加して、プレートを５回洗浄する。
８．固定液を完全に洗浄した後、室温で風乾する。
９．１ウェルあたり６０μＬ ＳＲＢ染色液を添加し、室温で１５ｍｉｎ染色する。
１０．ＳＲＢ染色液を吸引し、１ウェルあたり１％氷酢酸１５０μＬを添加して、プレートを５回洗浄する。
１１．ＳＲＢ染色液が完全になくなるまで洗浄した後、室温で風乾する。
１２．１ウェルあたり１０ ｍＭ Ｔｒｉｓ１００ μＬを添加して、振動してＳＲＢを溶出させる。
１３．５７０ ｎＭでそのＯＤ値を測定する。

【0298】

四、結果と処理
１．相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率＝（ＰＣ−ｎ）／（ＰＣ−ＮＣ） × １００％
その中：
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）。

【0299】

【表8】

【0300】

実施例６：Ａ３７５細胞成長抑制試験（ＭＴＴ検測）
一、試験材料：
細胞株：Ａ３７５（ヒト皮膚黒色腫細胞株）、ＭＴＴ：ブルーテトラゾリウム、抗腫瘍化合物、化合物Ａ：３’−ピロリルアドリアマイシン−１４−オキシ−コハク酸モノエステル、ＤＭＳＯ。

【0301】

二、試薬と消耗品：
培地：９０％ ＤＭＥＭ ＋ １０％ ＦＢＳ（ウシ胎児血清）、膵酵素（ＰＢＳで０．２５％ （ｗ／ｖ）の溶液を調製し、０．５３ ｍＭ ＥＤＴＡを添加し）、ＰＢＳ、９６ウェル細胞培養プレート。

【0302】

三、試験方法：
１．正常に培養された対数成長期の細胞を１皿（１０ ｃｍ）取る。
２．培養液を吸引し、５ ｍＬ ＰＢＳを添加して１−２回洗浄する。
３．ＰＢＳを吸引し、１．５ ｍＬ ０．２５％膵酵素を添加して、１ ｍｉｎ浸潤する。
４．培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７℃で約５分間消化させる。
５．３ｍＬ完全培養液を添加して、消化を完了させ、１ ｍＬマイクロピペットで慎重に細胞を洗い、且つ均一な細胞懸濁液を調製し、１ウェルあたり３０００個細胞／１００μＬで９６ウェル細胞培養プレートに播種する。３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μＬを添加して、３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で引き続き７２ ｈ培養する。
６．培養液を吸引する。
７．１ウェルあたり０．５ ｍｇ／ｍＬ ＭＴＴを含有する無血清培養液１００ μＬを添加して、３ ｈ培養する。
８．慎重に培養液を吸引する。
９．１ウェルあたり１００ μＬ ＤＭＳＯを添加して、振動して溶解する。
１０．４９０ ｎＭでＯＤ値を測定する。

【0303】

四、結果と処理
１．相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率＝（ＰＣ−ｎ）／（ＰＣ−ＮＣ） × １００％
その中：
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）。

【0304】

【表9】

【0305】

実施例７：Ａ４３１細胞成長抑制試験（ＭＴＴ検測）
一、試験材料：
細胞株：Ａ４３１（ヒト表皮癌細胞株）、ＭＴＴ：ブルーテトラゾリウム、抗腫瘍化合物、化合物Ａ：３’−ピロリルアドリアマイシン−１４−オキシ−コハク酸モノエステル、ＤＭＳＯ。

【0306】

二、試薬と消耗品：
培地：４５％ ＤＭＥＭ ＋４５％ Ｆ１２ ＋ １０％ ＦＢＳ（ウシ胎児血清）、膵酵素（ＰＢＳで０．２５％ （ｗ／ｖ）の溶液を調製し、０．５３ ｍＭ ＥＤＴＡを添加し）、ＰＢＳ、９６ウェル細胞培養プレート。

【0307】

三、試験方法：
１．正常に培養された対数成長期の細胞を１皿（１０ ｃｍ）取る。
２．培養液を吸引し、５ ｍＬ ＰＢＳを添加して１−２回洗浄する。
３．ＰＢＳを吸引し、１．５ ｍＬ ０．２５％膵酵素を添加して、１ ｍｉｎ浸潤する。
４．培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７℃で約５分間消化させる。
５．３ｍＬ完全培養液を添加して、消化を完了させ、１ ｍＬマイクロピペットで慎重に細胞を洗い、且つ均一な細胞懸濁液を調製し、１ウェルあたり２５００個細胞／１００μＬで９６ウェル細胞培養プレートに播種する。３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μＬを添加して、３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で引き続き７２ ｈ培養する。
６．培養液を吸引する。
７．１ウェルあたり０．５ ｍｇ／ｍＬ ＭＴＴを含有する無血清培養液１００ μＬを添加して、３ ｈ培養する。
８．慎重に培養液を吸引する。
９．１ウェルあたり１００ μＬ ＤＭＳＯを添加して、振動して溶解する。
１０．４９０ ｎＭでＯＤ値を測定する。

【0308】

四、結果と処理
１．相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率＝（ＰＣ−ｎ）／（ＰＣ−ＮＣ） × １００％
その中：
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）。

【0309】

【表10】

【0310】

実施例８：ＭＣＦ−７細胞成長抑制試験（ＳＲＢ検測）
一、試験材料：
細胞株：ＭＣＦ−７（ヒト乳癌細胞株）、ＳＲＢ：（１％の氷酢酸で０．４％ （ｗ／ｖ）の作業液を調製し、４℃で保存されたもの）、抗腫瘍化合物、化合物Ａ：３’−ピロリルアドリアマイシン−１４−オキシ−コハク酸モノエステル、ＤＭＳＯ。

【0311】

二、試薬と消耗品：
培地：９０％ ＥＭＥＭ ＋ １０％ ＦＢＳ、膵酵素（ＰＢＳで０．２５％ （ｗ／ｖ）の溶液を調製し、０．５３ ｍＭ ＥＤＴＡを添加し）、ＰＢＳ、９６ウェル細胞培養プレート。

【0312】

三、試験方法：
１．正常に培養された対数成長期の細胞を１皿（１０ ｃｍ）取る。
２．培養液を吸引し、５ ｍＬ ＰＢＳを添加してプレートを１−２回洗浄する。
３．１．５ ｍＬ ０．２５％膵酵素を添加して、細胞を浸潤する。
４．膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７℃で約３分間消化させる。
５．４ｍＬ完全培養液を添加して、消化を完了させ、１ ｍＬマイクロピペットで慎重に細胞を洗い、且つ均一な細胞懸濁液を調製し、１ウェルあたり１００００個細胞／１００μＬで９６ウェル細胞培養プレートに播種する。３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μＬを添加して、３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で引き続き７３ ｈ培養する。
６．培養液を吸引し、１ウェルあたり１０％に希釈されたＴＣＡ固定細胞１００μＬを添加し、４℃で冷蔵庫に１ｈ放置する。
７．ＴＣＡ固定液を吸引し、１ウェルあたり１５０μＬ ｄｄＨ_２Ｏを添加して、プレートを５回洗浄する。
８．固定液が完全になくなるまで洗浄した後、室温で風乾する。
９．１ウェルあたり６０μＬ ＳＲＢ染色液を添加し、室温で１５ｍｉｎ染色する。
１０．ＳＲＢ染色液を吸引し、１ウェルあたり１％氷酢酸１５０μＬを添加して、プレートを５回洗浄する。
１１．ＳＲＢ染色液が完全になくなるまで洗浄した後、室温で風乾する。
１２．１ウェルあたり１０ ｍＭ Ｔｒｉｓ１００ μＬを添加して、振動してＳＲＢを溶出させる。
１３．５７０ ｎＭでそのＯＤ値を測定する。

【0313】

四、結果と処理
１．相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率＝（ＰＣ−ｎ）／（ＰＣ−ＮＣ） × １００％
その中：
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）。

【0314】

【表11】

【0315】

実施例９：ＮＣＩ−４４６細胞成長抑制試験（ＭＴＴ検測）
一、試験材料：
細胞株：ＮＣＩ−４４６（ヒト小細胞肺癌細胞株）、ＭＴＴ：ブルーテトラゾリウム、抗腫瘍化合物、化合物Ａ：３’−ピロリルアドリアマイシン−１４−オキシ−コハク酸モノエステル、ＤＭＳＯ。

【0316】

二、試薬と消耗品：
培地：９０％ ＲＰＭＩ１６４０ ＋ １０％ ＦＢＳ（ウシ胎児血清）、膵酵素（ＰＢＳで０．２５％ （ｗ／ｖ）の溶液を調製し、０．５３ ｍＭ ＥＤＴＡを添加し）、ＰＢＳ、９６ウェル細胞培養プレート。

【0317】

三、試験方法：
１．正常に培養された対数成長期の細胞を１皿（１０ ｃｍ）取る。
２．培養液を吸引し、５ ｍＬ ＰＢＳを添加して１−２回洗浄する。
３．ＰＢＳを吸引し、１．５ ｍＬ ０．２５％膵酵素を添加して、１ ｍｉｎ浸潤する。
４．培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７℃で約３分間消化させる。
５．３ｍＬ完全培養液を添加して、消化を完了させ、１ ｍＬマイクロピペットで慎重に細胞を洗い、且つ均一な細胞懸濁液を調製し、１ウェルあたり４０００個細胞／１００μＬで９６ウェル細胞培養プレートに播種する。３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μＬを添加して、３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で引き続き７２ ｈ培養する。
６．培養液を吸引する。
７．１ウェルあたり０．５ ｍｇ／ｍＬ ＭＴＴを含有する無血清培養液１００ μＬを添加して、３ ｈ培養する。
８．慎重に培養液を吸引する。
９．１ウェルあたり１００ μＬ ＤＭＳＯを添加して、振動して溶解する。
１０．４９０ ｎＭでＯＤ値を測定する。

【0318】

四、結果と処理
１．相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率＝（ＰＣ−ｎ）／（ＰＣ−ＮＣ） × １００％
その中：
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）。

【0319】

【表12】

【0320】

実施例１０：ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞成長抑制試験（ＭＴＴ検測）
一、試験材料：
細胞株：ＮＣＩ−Ｈ４６０（ヒト大細胞肺癌細胞株）、ＭＴＴ：ブルーテトラゾリウム、抗腫瘍化合物、化合物Ａ：３’−ピロリルアドリアマイシン−１４−オキシ−コハク酸モノエステル、ＤＭＳＯ。

【0321】

二、試薬と消耗品：
培地：９０％ ＲＰＭＩ１６４０ ＋ １０％ ＦＢＳ（ウシ胎児血清）、膵酵素（ＰＢＳで０．２５％ （ｗ／ｖ）の溶液を調製し、０．５３ ｍＭ ＥＤＴＡを添加し）、ＰＢＳ、９６ウェル細胞培養プレート。

【0322】

三、試験方法：
１．正常に培養された対数成長期の細胞を１皿（１０ ｃｍ）取る。
２．培養液を吸引し、５ ｍＬ ＰＢＳを添加して１−２回洗浄する。
３．ＰＢＳを吸引し、１．５ ｍＬ ０．２５％膵酵素を添加して、１ ｍｉｎ浸潤する。
４．培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７℃で約３分間消化させる。
５．３ｍＬ完全培養液を添加して、消化を完了させ、１ ｍＬマイクロピペットで慎重に細胞を洗い、且つ均一な細胞懸濁液を調製し、１ウェルあたり２０００個細胞／１００μＬで９６ウェル細胞培養プレートに播種する。３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μＬを添加して、３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で引き続き７２ ｈ培養する。
６．培養液を吸引する。
７．１ウェルあたり０．５ ｍｇ／ｍＬ ＭＴＴを含有する無血清培養液１００ μＬを添加して、３ ｈ培養する。
８．慎重に培養液を吸引する。
９．１ウェルあたり１００ μＬ ＤＭＳＯを添加して、振動して溶解する。
１０．４９０ ｎＭでＯＤ値を測定する。

【0323】

四、結果と処理
１．相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率＝（ＰＣ−ｎ）／（ＰＣ−ＮＣ） × １００％
その中：
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）。

【0324】

【表13】

【0325】

実施例１１：Ｂ１６細胞成長抑制試験（ＭＴＴ検測）
一、試験材料：
細胞株：Ｂ１６ （マウス黒色腫細胞株）、ＭＴＴ：ブルーテトラゾリウム、抗腫瘍化合物、化合物Ａ：３’−ピロリルアドリアマイシン−１４−オキシ−コハク酸モノエステル、ＤＭＳＯ。

【0326】

二、試薬と消耗品：
培地：９０％ ＲＰＭＩ１６４０ ＋ １０％ ＦＢＳ（ウシ胎児血清）、膵酵素（ＰＢＳで０．２５％ （ｗ／ｖ）の溶液を調製し、０．５３ ｍＭ ＥＤＴＡを添加し）、ＰＢＳ、９６ウェル細胞培養プレート。

【0327】

三、試験方法：
１．正常に培養された対数成長期の細胞を１皿（１０ ｃｍ）取る。
２．培養液を吸引し、５ ｍＬ ＰＢＳを添加して１−２回洗浄する。
３．ＰＢＳを吸引し、１．５ ｍＬ ０．２５％膵酵素を添加して、１ ｍｉｎ浸潤する。
４．培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７℃で約１分間消化させる。
５．３ｍＬ完全培養液を添加して、消化を完了させ、１ ｍＬマイクロピペットで慎重に細胞を洗い、且つ均一な細胞懸濁液を調製し、１ウェルあたり２５００個細胞／１００μＬで９６ウェル細胞培養プレートに播種する。３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μＬを添加して、３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で引き続き７２ ｈ培養する。
６．培養液を吸引する。
７．１ウェルあたり０．５ ｍｇ／ｍＬ ＭＴＴを含有する無血清培養液１００ μＬを添加して、３ ｈ培養する。
８．慎重に培養液を吸引する。
９．１ウェルあたり１００ μＬ ＤＭＳＯを添加して、振動して溶解する。
１０．４９０ ｎＭでＯＤ値を測定する。

【0328】

四、結果と処理
１．相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率＝（ＰＣ−ｎ）／（ＰＣ−ＮＣ） × １００％
その中：
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）。

【0329】

【表14】

【0330】

実施例１２：７８６−Ｏ細胞成長抑制試験（ＭＴＴ検測）
一、試験材料：
細胞株：７８６−Ｏ（ヒト腎透明細胞腺癌細胞株）、ＭＴＴ：ブルーテトラゾリウム、抗腫瘍化合物、化合物Ａ：３’−ピロリルアドリアマイシン−１４−オキシ−コハク酸モノエステル、ＤＭＳＯ。

【0331】

二、試薬と消耗品：
培地：９０％ ＲＰＭＩ１６４０ ＋ １０％ ＦＢＳ（ウシ胎児血清）、膵酵素（ＰＢＳで０．２５％ （ｗ／ｖ）の溶液を調製し、０．５３ ｍＭ ＥＤＴＡを添加し）、ＰＢＳ、９６ウェル細胞培養プレート。

【0332】

三、試験方法：
１．正常に培養された対数成長期の細胞を１皿（１０ ｃｍ）取る。
２．培養液を吸引し、５ ｍＬ ＰＢＳを添加して１−２回洗浄する。
３．ＰＢＳを吸引し、１．５ ｍＬ ０．２５％膵酵素を添加して、１ ｍｉｎ浸潤する。
４．培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７℃で約１分間消化させる。
５．３ｍＬ完全培養液を添加して、消化を完了させ、１ ｍＬマイクロピペットで慎重に細胞を洗い、且つ均一な細胞懸濁液を調製し、１ウェルあたり２０００個細胞／１００μＬで９６ウェル細胞培養プレートに播種する。３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μＬを添加して、３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で引き続き７２ ｈ培養する。
６．培養液を吸引する。
７．１ウェルあたり０．５ ｍｇ／ｍＬ ＭＴＴを含有する無血清培養液１００ μＬを添加して、３ ｈ培養する。
８．慎重に培養液を吸引する。
９．１ウェルあたり１００ μＬ ＤＭＳＯを添加して、振動して溶解する。
１０．４９０ ｎＭでＯＤ値を測定する。

【0333】

四、結果と処理
１．相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率＝（ＰＣ−ｎ）／（ＰＣ−ＮＣ） × １００％
その中：
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）。

【0334】

【表15】

【0335】

実施例１３：ＤＵ−１４５細胞成長抑制試験（ＭＴＴ検測）
一、試験材料：
細胞株：ＤＵ−１４５（前立線癌細胞株）、ＭＴＴ：ブルーテトラゾリウム、抗腫瘍化合物、化合物Ａ：３’−ピロリルアドリアマイシン−１４−オキシ−コハク酸モノエステル、ＤＭＳＯ。

【0336】

二、試薬と消耗品：
培地：９０％ ＥＭＥＭ ＋ １０％ ＦＢＳ（ウシ胎児血清）、膵酵素（ＰＢＳで０．２５％ （ｗ／ｖ）の溶液を調製し、０．５３ ｍＭ ＥＤＴＡを添加し）、ＰＢＳ、９６ウェル細胞培養プレート。

【0337】

三、試験方法：
１．正常に培養された対数成長期の細胞を１皿（１０ ｃｍ）取る。
２．培養液を吸引し、５ ｍＬ ＰＢＳを添加して１−２回洗浄する。
３．ＰＢＳを吸引し、１．５ ｍＬ ０．２５％膵酵素を添加して、１ ｍｉｎ浸潤する。
４．培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７℃で約１分間消化させる。
５．３ｍＬ完全培養液を添加して、消化を完了させ、１ ｍＬマイクロピペットで慎重に細胞を洗い、且つ均一な細胞懸濁液を調製し、１ウェルあたり４０００個細胞／１００μＬで９６ウェル細胞培養プレートに播種する。３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μＬを添加して、３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で引き続き７２ ｈ培養する。
６．培養液を吸引する。
７．１ウェルあたり０．５ ｍｇ／ｍＬ ＭＴＴを含有する無血清培養液１００ μＬを添加して、３ ｈ培養する。
８．慎重に培養液を吸引する。
９．１ウェルあたり１００ μＬ ＤＭＳＯを添加して、振動して溶解する。
１０．４９０ ｎＭでＯＤ値を測定する。

【0338】

四、結果と処理
１．相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率＝（ＰＣ−ｎ）／（ＰＣ−ＮＣ） × １００％
その中：
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）。

【0339】

【表16】

【0340】

実施例１４：Ｈｅｐ３Ｂ細胞成長抑制試験（ＳＲＢ検測）
一、試験材料：
細胞株：Ｈｅｐ３Ｂ（肝癌細胞株）、ＳＲＢ：（１％の氷酢酸で０．４％ （ｗ／ｖ）の作業液を調製し、４℃で保存されたもの）、抗腫瘍化合物、化合物Ａ：３’−ピロリルアドリアマイシン−１４−オキシ−コハク酸モノエステル、ＤＭＳＯ。

【0341】

二、試薬と消耗品：
培地：９０％ ＲＰＭＩ−１６４０ ＋ １０％ ＦＢＳ、膵酵素（ＰＢＳで０．２５％ （ｗ／ｖ）の溶液を調製し、０．５３ ｍＭ ＥＤＴＡを添加し）、ＰＢＳ、９６ウェル細胞培養プレート。

【0342】

三、試験方法：
１．正常に培養された対数成長期の細胞を１皿（１０ ｃｍ）取る。
２．培養液を吸引し、５ ｍＬ ＰＢＳを添加してプレートを１−２回洗浄する。
３．１．５ ｍＬ ０．２５％膵酵素を添加して、細胞を浸潤する。
４．膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７℃で約３分間消化させる。
５．４ｍＬ完全培養液を添加して、消化を完了させ、１ ｍＬマイクロピペットで慎重に細胞を洗い、且つ均一な単細胞懸濁液を調製し、１ウェルあたり５０００個細胞／１００μＬで９６ウェル細胞培養プレートに播種する。３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μＬを添加して、３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で引き続き７２ ｈ培養する。
６．培養液を吸引し、１ウェルあたり１０％に希釈されたＴＣＡ固定細胞１００μＬを添加し、４℃で冷蔵庫に１ｈ放置する。
７．ＴＣＡ固定液を吸引し、１ウェルあたり１５０μＬ ｄｄＨ_２Ｏを添加して、プレートを５回洗浄する。
８．固定液が完全になくなるまで洗浄した後、室温で風乾する。
９．１ウェルあたり６０μＬ ＳＲＢ染色液を添加し、室温で１５ｍｉｎ染色する。
１０．ＳＲＢ染色液を吸引し、１ウェルあたり１％氷酢酸１５０μＬを添加して、プレートを５回洗浄する。
１１．ＳＲＢ染色液が完全になくなるまで洗浄した後、室温で風乾する。
１２．１ウェルあたり１０ ｍＭ Ｔｒｉｓ１００ μＬを添加して、振動してＳＲＢを溶出させる。
１３．５７０ ｎＭでそのＯＤ値を測定する。

【0343】

四、結果と処理
１．相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率＝（ＰＣ−ｎ）／（ＰＣ−ＮＣ） × １００％
その中：
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）。

【0344】

【表17】

【0345】

実施例１５：ＳＫ−Ｂｒ−３細胞成長抑制試験（ＳＲＢ検測）
一、試験材料：
細胞株：ＳＫ−Ｂｒ−３（ヒト乳癌細胞株）、ＳＲＢ：（１％の氷酢酸で０．４％ （ｗ／ｖ）の作業液を調製し、４℃で保存されたもの）、抗腫瘍化合物、化合物Ａ：３’−ピロリルアドリアマイシン−１４−オキシ−コハク酸モノエステル、ＤＭＳＯ。

【0346】

二、試薬と消耗品：
培地：８５％ ＤＭＥＭ ＋ １５％ ＦＢＳ、膵酵素（ＰＢＳで０．２５％ （ｗ／ｖ）の溶液を調製し、０．５３ ｍＭ ＥＤＴＡを添加し）、ＰＢＳ、９６ウェル細胞培養プレート。

【0347】

三、試験方法：
１．正常に培養された対数成長期の細胞を１皿（１０ ｃｍ）取る。
２．培養液を吸引し、５ ｍＬ ＰＢＳを添加してプレートを１−２回洗浄する。
３．１．５ ｍＬ ０．２５％膵酵素を添加して、細胞を浸潤する。
４．膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７℃で約２分間消化させる。
５．４ｍＬ完全培養液を添加して、消化を完了させ、１ ｍＬマイクロピペットで慎重に細胞を洗い、且つ均一な細胞懸濁液を調製し、１ウェルあたり１００００個細胞／１００μＬで９６ウェル細胞培養プレートに播種する。３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μＬを添加して、３７℃で、５％ ＣＯ_２条件で引き続き７２ ｈ培養する。
６．培養液を吸引し、１ウェルあたり１０％に希釈されたＴＣＡ固定細胞１００μＬを添加し、４℃で冷蔵庫に１ｈ放置する。
７．ＴＣＡ固定液を吸引し、１ウェルあたり１５０μＬ ｄｄＨ_２Ｏを添加して、プレートを５回洗浄する。
８．固定液が完全になくなるまで洗浄した後、室温で風乾する。
９．１ウェルあたり６０μＬ ＳＲＢ染色液を添加し、室温で１５ｍｉｎ染色する。
１０．ＳＲＢ染色液を吸引し、１ウェルあたり１％氷酢酸１５０μＬを添加して、プレートを５回洗浄する。
１１．ＳＲＢ染色液が完全になくなるまで洗浄した後、室温で風乾する。
１２．１ウェルあたり１０ ｍＭ Ｔｒｉｓ１００ μＬを添加して、振動してＳＲＢを溶出させる。
１３．５７０ ｎＭでそのＯＤ値を測定する。

【0348】

四、結果と処理
１．相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率＝（ＰＣ−ｎ）／（ＰＣ−ＮＣ） × １００％
その中：
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）。

【0349】

【表18】

【0350】

マウス体内でのＭＴＤ（最大耐量）試験
化合物最大耐量試験
試験動物：ＩＣＲマウス、体重１８−２２ｇ、北京維通利華実験動物技術有限公司から購入し、許可証番号：ＳＣＸＫ（京）２００７−０００１。

【0351】

投与方案：三日毎に一匹あたり試験動物に尾静脈注射により対応の投与量の試験物を一回投与し、各投与量は５回投与することに予定し、具体的な投与回数は動物の状況によって決定し、投与した後２時間内の動物の状況を詳細に観察し、投与日４時間毎に動物の状態を一回観察し、毎日動物の生存状況を記録し、体重を量り、且つその体表に異常の有無を観察する。投与終止後の第１４日に試験動物を殺し、解剖して観察する。

【0352】

１． テスト化合物１：３’−ピロリルアドリアマイシン：
１） 投与グループ：
Ｉグループ：（２０ｍｇ／ｋｇ）グループ；
ＩＩグループ：（２５ｍｇ／ｋｇ）グループ；
ＩＩＩグループ：（３０ｍｇ／ｋｇ）グループ；
ＩＶグループ：溶媒対照グループ；
合計４グループ、グループあたり１０匹、雌雄同量。

【0353】

２） 試験結果：
（１） 試験動物の体重に対する影響は、図１ に示す。
（２） 試験動物の生存率に対する影響は、表１７ に示す。

【0354】

【表19】

【0355】

３）試験結果と討論：溶媒対照グループの試験動物は、体重が正常に増加し、死亡しなかった。２０ ｍｇ／ｋｇ、２５ ｍｇ／ｋｇのグループにおいて、４回投与した後、試験動物はあいついで死亡し、３０ ｍｇ／ｋｇにおいて３回投与した後、試験動物はあいついで死亡し、死亡率はいずれも１００％であった。テスト化合物１がｑ４ｄ × ５投与方案でのＭＴＤは２０ ｍｇ／ｋｇ（０．０３３８ ｍｍｏｌ／ｋｇ）未満であった。

【0356】

２． テスト化合物２： 実施例９６の化合物
１） 投与グループ：
Ｉグループ：（４０ｍｇ／ｋｇ）グループ；
ＩＩグループ：（４５ｍｇ／ｋｇ）グループ；
ＩＩＩグループ：（５０ｍｇ／ｋｇ）グループ；
ＩＶグループ：（５５ｍｇ／ｋｇ）グループ；
Ｖグループ：（６０ｍｇ／ｋｇ）グループ；
合計５グループ、グループあたり１２匹、雌雄同量。

【0357】

２） 試験結果：
（１） 試験動物の体重に対する影響は、図２ に示す。
（２） 試験動物の生存率に対する影響は、表１８ に示す。

【0358】

【表20】

【0359】

３）試験結果と討論：４０ ｍｇ／ｋｇ投与量グループで１匹試験動物が死亡し、死亡率は８．３３％で、肉眼解剖学的に各臓器を観察して著しい異常が発見されなかったが、その皮膚表面にはいくつかの噛み跡があり、且つ体重は著しい減少がないため、薬物的細胞毒性でもたらした死亡ではないと推測する。５０ ｍｇ／ｋｇ投与量グループでは２匹試験動物が第５回投与した後直ちに死亡し、体重は著しい減少がなく、薬物的細胞毒性でもたらした死亡ではないと推測する。テスト化合物２がｑ４ｄ × ５投与方案でのＭＴＤは５０−５５ ｍｇ／ｋｇ（０．０５２５−０．０５７８ ｍｍｏｌ／ｋｇ）である。

【0360】

３． テスト化合物３：３’−ピロリルアドリアマイシン−１４−オキソ−コハク酸モノエステル
１） 投与グループ：
Ｉグループ：（３０ｍｇ／ｋｇ）グループ；
ＩＩグループ：（４０ｍｇ／ｋｇ）グループ；
ＩＩＩグループ：（５０ｍｇ／ｋｇ）グループ；
ＩＶグループ：（６０ｍｇ／ｋｇ）グループ；
合計４グループ、グループあたり１０匹、雌雄同量。

【0361】

２） 試験結果：
（１） 試験動物の体重に対する影響は、図３ に示す。
（２） 試験動物の生存率に対する影響は、表１９ に示す。

【0362】

【表21】

【0363】

３）試験結果と討論：該投与方案でＩＣＲ系マウスに対する化合物３０ ｍｇ／ｋｇ、４０ ｍｇ／ｋｇ、５０ ｍｇ／ｋｇ、６０ ｍｇ／ｋｇの致死率はそれぞれ１０％、５０％、１００％、１００％である。３０ ｍｇ／ｋｇグループでの試験動物は１匹死亡したが、体重は著しい減少がなかったので、３０ ｍｇ／ｋｇグループのその死亡動物は、動物の個体差異の原因でもたらした可能性がある。テスト化合物３がｑ４ｄ×５投与方案でのＭＴＤは３０ ｍｇ／ｋｇ（０．０４３３ ｍｍｏｌ／ｋｇ）に接近している。

【0364】

上述本願に関する発明に対する一般的な記述とその具体的な実施形態に対する技術は該発明技術方案を制限しないと理解すべきである。当業者は本願に基づいて、本発明の構成要素を違反しない前提で、上述一般的な記述又は／及び具体的な実施形態（実施例を含む）に公開された技術特徴に対して、増加、減少又は組み合わせて、上述発明に属する他の技術方案を形成できる。

【図1】

【図2】

【図3】