特許 6105008 ＴＲＫキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6105008

(24)【登録日】2017年3月10日

(45)【発行日】2017年3月29日

(54)【発明の名称】ＴＲＫキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20170316BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170316BHJP

   A61P 19/00 20060101ALI20170316BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170316BHJP

   C07D 487/04 20060101ALN20170316BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/519

   A61P35/00

   A61P19/00

   A61P43/00 111

   !C07D487/04 142

   !C07D487/04CSP

【請求項の数】20

【外国語出願】

【全頁数】104

(21)【出願番号】特願2015-170033(P2015-170033)

(22)【出願日】2015年8月31日

(62)【分割の表示】特願2014-134304(P2014-134304)の分割

【原出願日】2009年10月21日

(65)【公開番号】特開2015-214590(P2015-214590A)

(43)【公開日】2015年12月3日

【審査請求日】2015年8月31日

(31)【優先権主張番号】61/107,616

(32)【優先日】2008年10月22日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】504344509

【氏名又は名称】アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】ジュリア ハース

(72)【発明者】

【氏名】スティーブン ダブリュー． アンドリューズ

(72)【発明者】

【氏名】チアン ユートン

(72)【発明者】

【氏名】ガン チャン

【審査官】 小川 由美

(56)【参考文献】

【文献】 特許第５６００１１１（ＪＰ，Ｂ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ，Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

癌の治療のための薬学的組成物であって、式：

【化159】

の化合物を含み、ここで、該癌が、多発性骨髄腫、リンパ腫、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、神経芽細胞腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、メラノーマ、甲状腺癌腫、肺腺癌、骨転移、および大細胞神経内分泌腫瘍からなる群より選択される、薬学的組成物。

【請求項2】

前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記癌が、リンパ腫である、請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

前記癌が、乳癌である、請求項１に記載の組成物。

【請求項5】

前記癌が、前立腺癌である、請求項１に記載の組成物。

【請求項6】

前記癌が、肺癌である、請求項１に記載の組成物。

【請求項7】

前記癌が、腎臓癌である、請求項１に記載の組成物。

【請求項8】

前記癌が、甲状腺癌である、請求項１に記載の組成物。

【請求項9】

前記癌が、卵巣癌である、請求項１に記載の組成物。

【請求項10】

前記癌が、膵臓癌である、請求項１に記載の組成物。

【請求項11】

前記癌が、結腸直腸癌である、請求項１に記載の組成物。

【請求項12】

前記癌が、神経芽細胞腫である、請求項１に記載の組成物。

【請求項13】

前記癌が、星状細胞腫である、請求項１に記載の組成物。

【請求項14】

前記癌が、髄芽細胞腫である、請求項１に記載の組成物。

【請求項15】

前記癌が、神経膠腫である、請求項１に記載の組成物。

【請求項16】

前記癌が、メラノーマである、請求項１に記載の組成物。

【請求項17】

前記癌が、甲状腺癌腫である、請求項１に記載の組成物。

【請求項18】

前記癌が、肺腺癌である、請求項１に記載の組成物。

【請求項19】

前記癌が、骨転移である、請求項１に記載の組成物。

【請求項20】

前記癌が、大細胞神経内分泌腫瘍である、請求項１に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規化合物、この化合物を含む薬学的組成物、この化合物を作製するためのプロセス、治療におけるこの化合物の使用に関する。より具体的には、本発明は、Ｔｒｋファミリータンパク質チロシンキナーゼ阻害を示し、疼痛、炎症、癌、および特定の感染性疾患の治療において有用である、特定の置換ピラゾロ［１，２−ｂ］ピリミジン化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

疼痛状態に対する現在の治療計画は、いくつかのクラスの化合物を利用する。オピオイド（モルヒネ等）は、催吐作用、止瀉作用、および陰性の呼吸作用だけでなく、依存症の可能性を含む、いくつかの欠点を有する。非ステロイド系抗炎症鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ、例えばＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２型）はまた、重度の疼痛の治療において効能が不十分である等の欠点を有する。さらに、ＣＯＸ−１阻害剤は、粘膜の潰瘍を引き起こす可能性がある。したがって、疼痛、特に慢性疼痛の緩和のための新規でより効果的な治療が、依然として必要とされている。

【0003】

Ｔｒｋは、ニューロトロフィン（ＮＴ）と呼ばれる溶解性成長因子の一群により活性化される、高親和性受容体チロシンキナーゼである。Ｔｒｋ受容体ファミリーは、３つの膜、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣを有する。ニューロトロフィンの中には、（ｉ）ＴｒｋＡを活性化する神経成長因子（ＮＧＦ）、（ｉｉ）ＴｒｋＢを活性化する脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）およびＮＴ−４／５、ならびに（ｉｉｉ）ＴｒｋＣを活性化するＮＴ３がある。Ｔｒｋは、神経組織において広く発現し、神経細胞の維持、信号伝達、および生存に関係している（非特許文献１）。

【0004】

Ｔｒｋ／ニューロトロフィン経路の阻害剤は、疼痛の数々の前臨床動物モデルにおいて効果的であることが実証されている。例えば、アンタゴニストＮＧＦおよびＴｒｋＡ抗体（例えば、ＲＮ−６２４）炎症性、ならびに神経因性疼痛動物モデルおよびヒト臨床試験において有効であることが示されている（Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ６２，３２７−３３１、Ｚａｈｎ，Ｐ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｐａｉｎ ５，１５７−１６３、ＭｃＭａｈｏｎ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１，７７４−７８０、Ｍａ，Ｑ．Ｐ．ａｎｄ Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．（１９９７）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ８，８０７−８１０、Ｓｈｅｌｔｏｎ，Ｄ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｐａｉｎ １１６，８−１６；Ｄｅｌａｆｏｙ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｐａｉｎ １０５，４８９−４９７、Ｌａｍｂ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．１５，３５５−３６１、Ｊａｇｇａｒ，Ｓ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ．８３，４４２−４４８）。加えて、最近の文献は、炎症後、後根神経節においてＢＤＮＦレベルおよびＴｒｋＢ信号伝達が増加することを示しており（Ｃｈｏ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９７，７４９，３５８）、またいくつかの研究は、ＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ経路を介した信号伝達を減少させる抗体が、神経過剰感作および関連疼痛を阻害することを示している（Ｃｈａｎｇ−Ｑｉ，Ｌ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｉｎ ２００８，４：２７）。

【0005】

さらに、腫瘍細胞および腫瘍浸潤マクロファージが、末梢疼痛繊維上に位置するＴｒｋＡを直接刺激することが示されている。マウスおよびラットの両方における様々な腫瘍モデルを使用して、モノクローナル抗体でＮＧＦを中性化することにより、モルヒネの最高耐量と同程度またはそれより高い程度まで、癌関連疼痛が阻害されることが示された。さらに、ＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ経路の活性化は、炎症痛（Ｍａｔａｙｏｓｈｉ，Ｓ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００５，５６９：６８５−９５）、神経因性疼痛（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．Ｗ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９９，９６：７７１４−１８）、および術後疼痛（Ｌｉ，Ｃ．−Ｑ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｉｎ，２００８，４（２８），１−１１）を含む、様々な種類の疼痛の修飾因子として、数々の研究に関係している。ＴｒｋＡおよびＴｒｋキナーゼは、ＮＧＦ駆動型の生物学的反応の媒介因子として作用し得るため、ＴｒｋＡおよび／または他のＴｒｋキナーゼの阻害剤は、慢性疼痛状態の効果的な治療を提供し得る。

【0006】

最近の文献はまた、Ｔｒｋの過剰発現、活性化、増幅、および／または変異が、神経芽細胞腫（Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２００３，３，２０３−２１６）、卵巣癌（Ｄａｖｉｄｓｏｎ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００３，９，２２４８−２２５９）、乳癌（Ｋｒｕｅｔｔｇｅｎ ｅｔ
ａｌ，Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２００６，１６：３０４−３１０）、前立腺癌（Ｄｉｏｎｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９８，４（８）：１８８７−１８９８）、膵臓癌（Ｄａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２００６，２１（５）：８５０−８５８）、多発性骨髄腫（Ｈｕ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ２００７，１７８：１−１０）、星状細胞腫および髄芽細胞腫（Ｋｒｕｅｔｔｇｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２００６，１６：３０４−３１０）、神経膠腫（Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００７，１０３：２５９−２７５）、メラノーマ（Ｔｒｕｚｚｉ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ２００８，１２８（８）：２０３１−２０４０、甲状腺癌（Ｂｒｚｅｚｉａｎｓｋａ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００７，２８（３），２２１−２２９．）、肺腺癌（Ｐｅｒｅｚ−Ｐｉｎｅｒａ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００７，２９５（１＆２），１９−２６）、大細胞神経内分泌腫瘍（Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ，Ｈｕｍａｎ Ｍｕｔａｔｉｏｎ ２００８，２９（５），６０９−６１６）、ならびに結腸直腸癌（Ｂａｒｄｅｌｌｉ，Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００３，３００，９４９）を含む多くの癌と関連することを示している。癌の前臨床モデルにおいて、Ｔｒｋ阻害剤は、腫瘍成長の阻害および腫瘍転移の停止の両方において有効である。特に、ＴｒｋＡ、Ｂ、およびＣ、ならびにＴｒｋ／Ｆｃキメラの非選択的小分子阻害剤は、腫瘍成長の阻害および腫瘍転移の停止の両方において有効であった（Ｎａｋａｇａｗａｒａ，Ａ．（２００１）Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １６９：１０７−１１４、Ｍｅｙｅｒ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１−１０、Ｐｉｅｒｏｔｔｉａ，Ｍ．Ａ．ａｎｄ Ｇｒｅｃｏ Ａ．，（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２３２：９０−９８、Ｅｒｉｃ Ａｄｒｉａｅｎｓｓｅｎｓ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２００８）６８：（２）３４６−３５１）（Ｔｒｕｚｚｉ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ２００８，１２８（８）：２０３１−２０４０。したがって、キナーゼのＴｒｋファミリーの阻害剤は、癌の治療における実用性を有することが期待されている。

【0007】

さらに、ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路の阻害は、炎症性疾患の前臨床モデルの治療において効果的であることが示されている。例えば、ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路の阻害は、喘息（Ｆｒｅｕｎｄ−Ｍｉｃｈｅｌ，Ｖ；Ｆｒｏｓｓａｒｄ，Ｎ．；Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００８），１１７（１），５２−７６）等の炎症性肺疾患、間質性膀胱炎（Ｈｕ Ｖｉｖｉａｎ Ｙ；ｅｔ．ａｌ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ（２００５），１７３（３），１０１６−２１）、潰瘍性大腸炎およびクローン病（Ｄｉ Ｍｏｌａ，Ｆ．Ｆ，ｅｔ．ａｌ．，Ｇｕｔ（２０００），４６（５），６７０−６７８）を含む炎症性腸疾患、ならびにアトピー性皮膚炎（Ｄｏｕ，Ｙ．−Ｃ．；ｅｔ．ａｌ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００６），２９８（１），３１−３７）、湿疹および乾癬（Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｓ．Ｐ．；ｅｔ．ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００４），１２２（３），８１２−８１９）等の炎症性皮膚疾患の前臨床モデルに関係している。

【0008】

ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路、特にＢＤＮＦ／ＴｒｋＢはまた、多発性硬化症、パーキンソン病、およびアルツハイマー病を含む神経変性疾患の病因に関係している（Ｓｏｈｒａｂｊｉ，Ｆａｒｉｄａ；Ｌｅｗｉｓ，Ｄａｎｉｅｌｌｅ Ｋ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ
ｉｎ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２００６），２７（４），４０４−４１４）。ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路の調節は、これらの疾患および関連疾患の治療における実用性を有し得る。

【0009】

ＴｒｋＡ受容体はまた、ヒト宿主におけるクルーズ・トリパノソーマの寄生虫感染（シャーガス病）の感染における疾患過程に重要であると考えられている（ｄｅ Ｍｅｌｏ−Ｊｏｒｇｅ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ ＆ Ｍｉｃｒｏｂｅ（２００７），１（４），２５１−２６１）。したがって、ＴｒｋＡ阻害は、シャーガス病および関連原虫感染症の治療における実用性を有し得る。

【0010】

Ｔｒｋ阻害剤はまた、骨粗しょう症、関節リウマチ、および骨転移等、骨再形成の調製の不均衡に関連した疾患の治療における使用を見出すことができる。骨転移は、癌によく見られる合併症であり、進行した乳癌または前立腺癌（１）に罹患した患者の最大７０パーセント、および肺、結腸、胃、膀胱、子宮、直腸、甲状腺、または腎臓の癌腫に罹患した患者の約１５〜３０パーセントに生じる。溶骨型骨転移は、重度の疼痛、病理学的骨折、致命的な高カルシウム血症、脊髄圧迫、および他の神経圧迫症候群を引き起こす可能性がある。これらの理由により、骨転移は、重大で費用を要する癌の合併症である。したがって、増殖骨芽細胞のアポトーシスを誘導し得る薬剤が、極めて有利である。ＴｒｋＡおよびＴｒｋＣ受容体の発現は、骨折のマウスモデルにおける骨形成領域に観察されている（Ｋ．Ａｓａｕｍｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｏｎｅ（２０００）２６（６）６２５−６３３）。さらに、ＮＧＦの局在化が、ほぼ全ての骨形成細胞において観察された（Ｋ．Ａｓａｕｍｉ，ｅｔ ａｌ．）。最近、ｐａｎ−Ｔｒｋ阻害剤が、ヒトｈＦＯＢ骨芽細胞におけるＴｒｋ受容体の３つ全てに結合するニューロトロフィンにより活性化されたチロシン信号伝達を阻害することが実証された（Ｊ．Ｐｉｎｓｋｉ，ｅｔ ａｌ．，（２００２）６２，９８６−９８９）。これらのデータは、癌患者における骨転移等の骨再形成疾患の治療におけるＴｒｋ阻害剤の使用の理論的根拠を裏付けている。

【0011】

疼痛または癌の治療に有用であると言われているＴｒｋキナーゼのいくつかのクラスの小分子阻害剤が知られている（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００９）１９（３））。

【0012】

国際公開第２００６／１１５４５２号および同第２００６／０８７５３８号は、疼痛または癌の治療に有用であり得る阻害剤またはＴｒｋキナーゼであると言われているいくつかのクラスの小分子を記載している。

【0013】

ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物が知られている。例えば、国際公開第２００８／０３７４７７号は、アルキル、アリール、またはヘテロ環式基を３位に保持するピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物を開示している。これらの化合物は、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ脂質キナーゼ阻害剤であることが断定される。

【0014】

国際公開第２００８／０５８１２６号は、フェニル基を３位に保持するピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物を開示する。これらの化合物は、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤であると断定される。

【0015】

米国特許出願公開第２００６／００９４６９９号は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）（４−メチルピペリジニル）、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ（ＣＨ_２−トリメチルピラゾリル）基を３位に保持するピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物を、グルココルチコイド受容体アゴニストを用いる併用療法における使用のため、開示する。

【0016】

ここで、アリールまたはヘテロアリール置換へテロ環式基を５位に、ならびにＲ^１およびＲ^２が本明細書において定義される通りである式ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２を有する基を３位に保持する特定のピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン化合物は、Ｔｒｋキナーゼの阻害剤、特にＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢの阻害剤であり、これらは、Ｔｒｋ−Ａおよび／またはＴｒｋＢキナーゼを阻害することにより治療され得る障害および疾患、例えば慢性および急性疼痛または癌等の治療に有用であることが見出された。ＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢの阻害剤である特定の化合物は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、ならびに、癌、手術、および骨折に関連した疼痛を含む、複数種類の疼痛の治療に有用となり得る。ＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢの選択性は、疼痛の治療における使用のため、化合物において特に望ましい。さらに、本発明の化合物は、癌、炎症、神経変性疾患、および特定の感染性疾患の治療に有用となり得る。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0017】

【非特許文献1】Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，１１，２７２−２８０

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0018】

したがって、本発明の一実施形態は、一般式Ｉ

【化1】

【0019】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、

【0020】

式中、Ｒ^１は、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、

【0021】

Ｒ^２は、ＮＲ^ｂＲ^ｃ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）フルオロアルキル、ＣＦ_３、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、−（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ^１、−（１−４Ｃアルキル）ＮＨ_２、−（１−４Ｃアルキル）ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、−（１−４Ｃアルキル）Ｎ（１−４Ｃアルキル）_２、ｈｅｔＡｒ^２、ｈｅｔＣｙｃ^１、ｈｅｔＣｙｃ^２、任意にＮＨＳＯ_２（１−４Ｃアルキル）で置換されたフェニル、または任意に（１−４Ｃアルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、もしくはＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｇで置換された（３−６Ｃ）^ｅシクロアルキルであり、

【0022】

Ｒ^ｂは、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、

【0023】

Ｒ^ｃは、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、ｈｅｔＡｒ^３、またはフェニルであり、このフェニルは、任意にハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、および−Ｏ（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているか、

【0024】

あるいは、ＮＲ^ｂＲ^ｃは、環窒素原子を有する４員ヘテロ環式環を形成し、このへテロ環式環は、任意にハロゲン、ＯＨ、（１−４Ｃアルキル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（１−４Ｃアルキル）、ＮＨ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されているか、

【0025】

あるいは、ＮＲ^ｂＲ^ｃは、窒素である環へテロ原子を有し、任意にＮ、Ｏ、およびＳＯ_２から選択される第２の環ヘテロ原子または基を有する、５〜６員ヘテロ環式環を形成し、このヘテロ環式環は、任意にＯＨ、ハロゲン、ＣＦ_３、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換され、

【0026】

あるいは、ＮＲ^ｂＲ^ｃは、環窒素原子を有し、任意にＮおよびＯから選択される第２の環ヘテロ原子を有する、７〜８員架橋ヘテロ環式環を形成し、この環は任意にＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）で置換され、

【0027】

ｈｅｔＡｒ^１は、１〜３個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、

【0028】

ｈｅｔＡｒ^２は、少なくとも１個の窒素環原子を有し、任意にＮおよびＳから独立して選択される第２の環ヘテロ原子を有する、５〜６員ヘテロアリール環であり、このヘテロアリール環は、任意に（１−４Ｃアルキル）、ハロゲン、−（１−４Ｃ）アルコキシ、およびＮＨ（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換され、

【0029】

ｈｅｔＣｙｃ^１は、任意に（１−４Ｃアルキル）およびＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換された、炭素結合４〜６員アザ環式環であり、

【0030】

ｈｅｔＣｙｃ^２は、（１−４Ｃ）アルキルから選択される置換基で置換されたピリジノンまたはピリダジノン環であり、

【0031】

ｈｅｔＡｒ^３は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、任意に（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換された、５〜６員ヘテロアリール環であり、

【0032】

Ｒ^ｅは、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、

【0033】

Ｒ^ｆは、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルであり、

【0034】

あるいは、ＮＲ^ｅＲ^ｆは、任意にＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を有する、５〜６員アザ環式環を形成し、このアザ環式環は、任意にＯＨで置換され、

【0035】

Ｒ^ｇは、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、

【0036】

Ｙは、（ｉ）任意にハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ_３、およびＣＨＦ_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル、または（ｉｉ）ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する、５〜６員環ヘテロアリールであり、このヘテロアリール環は、任意に１個以上のハロゲン原子で置換され、

【0037】

Ｘは、存在しないか、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、または−ＣＨ_２ＮＲ^ｄ−であり、

【0038】

Ｒ^ｄは、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、

【0039】

Ｒ^３は、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、

【0040】

各Ｒ^４は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、およびＣＨ_２ＯＨから独立して選択され、

【0041】

ｎは、０、１、２、３、４、５、または６である。

【0042】

式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆまたはＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｇ以外である、上記の値のいずれかから選択される。

【0043】

式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ^１は、水素である。

【0044】

式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ^１は、（１−６Ｃ）アルキルである。具体例は、メチルである。

【0045】

式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ^２は、式ＮＲ^ｂＲ^ｃを有する基であり、式Ｉのピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン核の３位の基が、式−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃを有する。

【0046】

特定の実施形態において、Ｒ^ｂは、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）である。

【0047】

特定の実施形態において、Ｒ^ｂは、Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ^ｂは、（１−６Ｃアルキル）、例えばＭｅである。

【0048】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、Ｒ^ｃはＨ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、ｈｅｔＡｒ^３、またはフェニルであり、このフェニルは、任意にハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、および−Ｏ（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。

【0049】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、Ｒ^ｃは、水素である。特定の実施形態において、ＮＲ^ｂＲ^ｃで表される基は、ＮＨ_２である。<0}

【0050】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、Ｒ^ｃは、（１−４Ｃ）アルキルである。例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等が含まれる。特定の実施形態において、ＮＲ^ｂＲ^ｃで表される基は、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ_２、およびＮＨ（ｔ−ブチル）を含む。

【0051】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、Ｒ^ｃは、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルである。例には、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨおよびＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨが含まれる。特定の実施形態において、ＮＲ^ｂＲ^ｃで表される基は、ＮＭｅ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）を含む。

【0052】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、Ｒ^ｃは、ｈｅｔＡｒ^３であり、ｈｅｔＡｒ^３は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環である。ｈｅｔＡｒ^３の例には、イソオキサゾリルが含まれる。特定の実施形態では、ｈｅｔＡｒ^３は、非置換である。他の実施形態において、ｈｅｔＡｒ^３は、（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基、例えば、メチルおよびエチルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。ｈｅｔＡｒ^３の例には、ジメチルイソオキサゾリルが含まれる。具体的な実施形態において、ＮＲ^ｂＲ^ｃで表される基は、以下の構造を有する基を含む：。

【化2】

【0053】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、式中、Ｒ^ｃは、任意にハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、およびＯ−（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル基である。Ｒ^ｃの例には、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ジクロロフェニル、およびトリメトキシフェニルが含まれる。より具体的な例には、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、２−４−ジクロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ジクロロフェニル、および３，４，５−トリメトキシフェニルが含まれる。具体的な実施形態において、ＮＲ^ｂＲ^ｃで表される基は、以下の構造を含む：。

【化3】

【化4】

【0054】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、Ｒ^ｃは、Ｈ、Ｍｅ、ｔ−ブチル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨおよびＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ジチルイソオキサゾリル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ジクロロフェニル、およびトリメトキシフェニルから選択される。より具体的な例には、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、２−４−ジクロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ジクロロフェニル、および３，４，５−トリメトキシフェニルが含まれる。一実施形態において、Ｒ^ｂは、Ｈである。一実施形態において、Ｒ^ｂは、（１−６Ｃアルキル）、例えばメチルである。

【0055】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、−ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、式中、

【0056】

（ｉ）ＮＲ^ｂＲ^ｃは、環窒素原子を有する４員ヘテロ環式環を形成し、この環は、任意にハロゲン、ＯＨ、（１−４Ｃアルキル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（１−４Ｃアルキル）、ＮＨ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換され、

【0057】

（ｉｉ）ＮＲ^ｂＲ^ｃは、窒素である環へテロ原子を有し、任意にＮ、Ｏ、およびＳＯ_２から選択される第２の環ヘテロ原子または基を有する５〜６員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、任意にＯＨ、ハロゲン、ＣＦ_３、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換されているか、あるいは、

【0058】

（ｉｉｉ）ＮＲ^ｂＲ^ｃは、環窒素原子を有し、任意にＮおよびＯから選択される第２の環ヘテロ原子を有する７〜８員架橋ヘテロ環式環を形成し、この環は、任意にＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）で置換されている。

【0059】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、−ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、−ＮＲ^ｂＲ^ｃは、環窒素原子を有し、任意にＦ、ＯＨ、（１−４Ｃアルキル）、−Ｏ（１−４Ｃアルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（１−４Ｃアルキル）、ＮＨ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換された、４員へテロ環式環を形成する。例には、任意にＯＨ、メチル、ＯＭｅ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＮＨ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、およびＣＨ_２ＯＨから独立して選択される１個以上の置換基で置換されたアゼチジニル環が含まれる。−ＮＲ^ｂＲ^ｃ（−ＮＲ^ｂＲ^ｃは、４員へテロ環式環を形成する）で表される場合のＲ^２の具体例には、以下の構造が含まれる：。

【化5】

【0060】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、−ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、−ＮＲ^ｂＲ^ｃは、任意にＯＨ、（１−４Ｃアルキル）、および−Ｏ（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される、１個または２個の置換基、例えばＯＨ、Ｍｅ、およびＯＭｅ、で置換された４員ａｚ環式環を形成する。

【0061】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、−ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、−ＮＲ^ｂＲ^ｃは、窒素である環ヘテロ原子を有し、任意にＮ、Ｏ、およびＳＯ_２から選択される第２の環ヘテロ原子または基を有する５〜６員ヘテロ環式環を形成し、ヘテロ環式環は、任意にＯＨ、ハロゲン、ＣＦ_３、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。例には、任意に置換されたピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびピペリジンスルホン環が含まれる。５〜６員ヘテロ環式環上の置換基の例には、ＯＨ、Ｆ、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｅｔ、ＮＨＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＣＦ_３、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_２）_３、およびオキソが含まれる。一実施形態において、ヘテロ環式環は、任意に１個または２個の前述の置換基で置換されている。−ＮＲ^ｂＲ^ｃ（−ＮＲ^ｂＲ^ｃは、５〜６員ヘテロ環式環を形成する）で表される場合のＲ^２の具体例には、以下の構造が含まれる：。

【化6】

【0062】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、−ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、−ＮＲ^ｂＲ^ｃは、任意にＯＨおよび（１−４Ｃ）アルキル、から独立して選択される１個または２個の置換基、例えばＯＨおよびＭｅ、で置換された５員ヘテロ環式環を形成する。特定の実施形態において、−ＮＲ^ｂＲ^ｃは、任意にＯＨおよびＭｅから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されたアザ環式環を形成する。

【0063】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、−ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、−ＮＲ^ｂＲ^ｃは、ＯＨおよび（１−４Ｃ）アルキル、から独立して選択される１個または２個の置換基、例えばＯＨおよびＭｅで置換された６員ヘテロ環式環を形成する。

【0064】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、−ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ＮＲ^ｂＲ^ｃは、環窒素原子を有し任意にＮおよびＯから選択される第２の環ヘテロ原子を有する７〜８員架橋ヘテロ環式環を形成し、この環は、任意にＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）で置換されている。架橋ヘテロ環式環の例には、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンおよびオキサアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環等のジアザビシクロオクタン環を含み、任意にＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３等のＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）で置換されている。−ＮＲ^ｂＲ^ｃ（−ＮＲ^ｂＲ^ｃは、７〜８員架橋ヘテロ環式環を形成する）で表される場合のＲ^２の具体例には、以下の構造が含まれる：。

【化7】

【0065】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）フルオロアルキル、ＣＦ_３、−（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ^１、および−（１−４Ｃアルキル）ＮＨ（１−４Ｃアルキル）から選択される。

【0066】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、（１−４Ｃ）アルキルである。具体例には、メチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。

【0067】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、（１−４Ｃ）フルオロアルキルである。具体例には、ＣＦ（ＣＨ_３）_２が含まれる。

【0068】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、ＣＦ_３である。

【0069】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルである。具体例には、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨおよびＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨが含まれる。

【0070】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、−（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ^１であり、ｈｅｔＡｒ^１は、１〜３個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環である。ｈｅｔＡｒ^１の例は、１，２，４−トリアゾリル等のトリアゾリル環である。（１−４Ｃ）アルキル部分の例には、メチレン、エチレン、ジメチルメチレン等が含まれる。−（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ^１で表される場合のＲ^２の具体的な値は、以下の構造である：。

【化8】

【0071】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、−（１−４Ｃアルキル）ＮＨ（１−４Ｃアルキル）である。例には、式（１−４Ｃアルキル）ＮＨＣＨ_３を有する基が含まれる。具体的な値には、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ_３が含まれる。

【0072】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ（ＣＨ_３）_２、ＣＦ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、およびＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、２−（１，２，４−トリアゾリル）プロパン−２−イル、ならびに−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ_３から選択される。

【0073】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、任意に（１−４Ｃ）アルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｏｍｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、ＣＦ３、ＣＯ２（１−４Ｃアルキル）、またはＣＯ２Ｈで置換された、（３−６Ｃシクロアルキル）である。特定の実施形態において、Ｒ^２は、任意に（１−４Ｃ）アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）、またはＣＯ_２Ｈで置換された、シクロプロピル環である。Ｒ^２の具体例には、以下の構造が含まれる：。

【化9】

【0074】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、任意に（１−４Ｃアルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）、またはＣＯ_２Ｈで置換されたシクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチル環を含む（３−６Ｃシクロアルキル）である。例には、任意にＯＨで置換されたシクロブチルおよびシクロペンチル環が含まれる。Ｒ^２のさらなる例には、以下の構造が含まれる：。

【化10】

【0075】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、ｈｅｔＡｒ^２、ｈｅｔＣｙｃ^１、およびｈｅｔＣｙｃ^２から選択される。

【0076】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、ｈｅｔＡｒ^２である。ｈｅｔＡｒ^２の例には、任意に（１−４Ｃアルキル）、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、およびＮＨ（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換された、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびチアゾリル環が含まれる。Ａｒ^２に対する置換基の具体例には、メチル、エチル、クロロ、ＯＭｅ、およびＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２を含む。特定の実施形態において、ｈｅｔＡｒ^２は、任意に１個または２個の前述の置換基で置換されている。ｈｅｔＣｙｃ^２で表される場合のＲ^２の具体的な値には、以下の構造が含まれる：。

【化11】

【0077】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、ｈｅｔＣｙｃ^１である。ｈｅｔＣｙｃ^１の例には、任意に（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ_２Ｈ、およびＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換された、炭素結合アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニル環が含まれる。置換基の例には、メチル、エチル、プロピル、ＣＯ_２Ｍｅ、ＣＯ_２Ｅｔ、およびＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３を含む。一実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ^１は、任意に１個または２個の前述の置換基で置換されている。ｈｅｔＣｙｃ^１で表されるＲ^２の具体的な値には、以下の構造が含まれる：。

【化12】

【0078】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、ｈｅｔＣｙｃ^２である。例には、任意にメチルまたはエチル基等の（１−４Ｃ）アルキルから選択される置換基で置換された、ピリジノンまたはピリダジノン環が含まれる。ｈｅｔＣｙｃ^２で表される場合のＲ^２の具体的な値には、以下の構造が含まれる：。

【化13】

【0079】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、（ｉ）任意に（１−４Ｃアルキル）、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、およびＮＨ（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換された、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびチアゾリル環が含まれる、（ｉｉ）任意に（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ_２Ｈ、およびＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換された、炭素結合アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニル環が含まれる、ならびに（ｉｉｉ）（１−４Ｃ）アルキルから選択される置換基で置換されたピリジノンまたはピリダジノン環である、から選択される。

【0080】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、以下の構造から選択される：。

【化14】

【化15】

【0081】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、任意にメタンスルホンアミドまたはエタンスルホンアミド基等のＮＨＳＯ_２（１−４Ｃアルキル）基で置換されたフェニルである。Ｒ^２の具体的な値には、以下の構造が含まれる：。

【化16】

【0082】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆまたはＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｇである。

【0083】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆである。特定の実施形態において、Ｒ^ｅは、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキル、ならびにＲ^ｆは、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルである。Ｒ^２の具体的な値には、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎｍｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ_２、およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロプロピルが含まれる。

【0084】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆであり、ＮＲ^ｅＲ^ｆは、任意にＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を有する４〜６員アザ環式環を形成し、このアザ環式環は、任意にＯＨで置換されている。Ｒ^２の具体的な値には、以下の構造が含まれる：。

【化17】

【0085】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｇである。具体例には、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよびＣ（＝Ｏ）Ｍｅが含まれる。

【0086】

ここで、式Ｉの５位における環上の置換基を参照すると、一実施形態において、Ｙは、任意にハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ_３、およびＣＨＦ_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである。一実施形態において、Ｙは、任意にＦ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＣＦ_３、およびＣＨＦ_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ｙは、任意に前述の置換基のうちの１個または２個で置換されたフェニルである。Ｙの具体的な値には、フェニル、３−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチル−５−フルオロフェニル、２−ジフルオロメチル−５−フルオロフェニル、および３−クロロ−５−フルオロフェニルが含まれる。

【0087】

一実施形態において、Ｙは、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する、５〜６員ヘテロアリール環であり、この環は任意に一個以上のハロゲン原子で置換されている。例には、任意に一個以上のハロゲン原子で置換されたピリジルおよびチエニル基が含まれる、例えば一個以上のフルオロ原子である。Ｙの具体的な値には、２−ピリジル、３−ピリジル、５−フルオロピリド−３−イル、および２−チエニルが含まれる。

【0088】

一実施形態において、Ｙ基は、図Ｉａに示される絶対配置を有する：。

【化18】

【0089】

Ｒ^３置換基を参照すると、一実施形態において、Ｒ^３はＨである。一実施形態において、Ｒ^３は、（１−４Ｃ）アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルである。Ｒ^３の具体的な値には、水素およびメチルが含まれる。

【0090】

Ｒ^４置換基を参照すると、一実施形態において、Ｒ^４は、ハロゲンである。具体例には、フルオロおよびクロロが含まれる。

【0091】

一実施形態において、Ｒ^４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチル等の（１−４Ｃ）アルキルである。具体例は、メチルである。

【0092】

一実施形態において、Ｒ^４は、ＯＨである。

【0093】

一実施形態において、Ｒ^４は、（１−４Ｃ）アルコキシ、例えば、ＯＭｅおよびＯＥｔである。

【0094】

一実施形態において、Ｒ^４は、ＮＨ_２である。

【0095】

一実施形態において、Ｒ^４は、ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、例えば、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨｉＰｒ、またはＮＨＢｕである。具体例は、ＮＨＭｅである。

【0096】

一実施形態において、Ｒ^４は、ＣＨ_２ＯＨである。

【0097】

一実施形態において、各Ｒ^４は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ_２、Ｍｅ、ＣＨ_２ＯＨ、およびＮＨＭｅから独立して選択される。

【0098】

一実施形態において、ｎは、０、１、２、３、または４である。一実施形態において、ｎは、０、１、２、または３である。一実施形態において、ｎは、０、１、または２である。

【0099】

引き続き式Ｉの５位における環を参照すると、特定の実施形態において、Ｘは、存在しないか、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

【0100】

一実施形態において、Ｘは、存在せず、式Ｉの５位におけるヘテロ環式環は、以下の構造：

【化19】

【0101】

を有し、式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｙ、およびｎは、本明細書において定義される通りである。一実施形態において、Ｙは、任意にハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ_３、およびＣＨＦ_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである。一実施形態において、Ｙは、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する、５〜６員環ヘテロアリールであり、このヘテロアリール環は任意に１個以上のハロゲン原子で置換されている。一実施形態において、Ｒ^３は、水素である。別の実施形態において、Ｒ^３は、メチルである。Ｘが存在しない場合の式Ｉの５位における環の具体例には、以下の構造が含まれる：。

【化20】

【0102】

一実施形態において、Ｘは、ＣＨ_２であり、式Ｉの５位におけるヘテロ環式環は以下の構造：

【化21】

【0103】

を有し、式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｙ、およびｎは、本明細書において定義される通りである。一実施形態において、Ｙは、任意にハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ_３、およびＣＨＦ_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである。一実施形態において、Ｙは、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する、５〜６員環ヘテロアリールであり、このヘテロアリール環は任意に１個以上のハロゲン原子で置換されている。一実施形態において、Ｒ^３は、水素である。別の実施形態において、Ｒ^３は、メチルである。一実施形態において、各Ｒ^４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＦ_２、およびＣＦ_３から独立して選択される。一実施形態において、ｎは、０、１、または２である。ＸがＣＨ_２である場合の式Ｉの５位における環の具体例には、以下の構造が含まれる：。

【化22】

【0104】

一実施形態において、Ｘは、ＣＨ_２ＣＨ_２であり、式Ｉの５位におけるヘテロ環式環は、以下の構造：

【化23】

【0105】

を有し、式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｙ、およびｎは、本明細書において定義される通りである。一実施形態において、Ｙは、任意にハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ_３、およびＣＨＦ_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである。一実施形態においては、Ｙは、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する、５〜６員環ヘテロアリールであり、このヘテロアリール環は任意に１個以上のハロゲン原子で置換されている。一実施形態において、Ｒ^３は、水素である。別の実施形態において、Ｒ^３は、メチルである。一実施形態において、ｎは、０、１、または２である。一実施形態において、ｎは、０である。ＸがＣＨ_２ＣＨ_２である場合の式Ｉの５位における環の具体例には、以下の構造が含まれる：。

【化24】

【0106】

一実施形態において、Ｘは、−ＣＨ_２Ｏ−である。一実施形態において、式Ｉの５位におけるヘテロ環式環は、以下の構造：

【化25】

【0107】

を有し、式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｙ、およびｎは、本明細書において定義される通りである。一実施形態において、Ｙは、任意にハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ_３、およびＣＨＦ_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである。一実施形態において、Ｙは、任意にＦおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである。一実施形態においては、Ｙは、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する、５〜６員環ヘテロアリールであり、このヘテロアリール環は任意に１個以上のハロゲン原子で置換されている。一実施形態において、Ｒ^３は、水素である。別の実施形態において、Ｒ^３は、メチルである。一実施形態においては、ｎは、０、１、または２である。ＸがＣＨ_２Ｏ−である場合の式Ｉの５位における環の具体例には、以下の構造が含まれる：。

【化26】

【0108】

一実施形態において、Ｘは、−ＣＨ_２ＮＲ^ｄ−である。一実施形態において、式Ｉの５位におけるヘテロ環式環は、以下の構造：

【化27】

【0109】

を有し、式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｙ、Ｒ^ｄ、およびｎは、本明細書において定義される通りである。一実施形態において、Ｒ^ｄは、Ｈである。一実施形態において、Ｒ^ｄは、（１−４Ｃアルキル）、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルである。具体例は、メチルである。一実施形態において、Ｙは、任意にハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ_３、およびＣＨＦ_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである。一実施形態において、Ｙは、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する、５〜６員環ヘテロアリールであり、このヘテロアリール環は任意に１個以上のハロゲン原子で置換されている。一実施形態において、ｎは、０である。Ｘが−ＣＨ_２ＮＲ^ｄ−である場合の式Ｉの５位における環の具体例には、以下の構造が含まれる：。

【化28】

【0110】

式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物を含み、式中、

【0111】

Ｒ^１は、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、

【0112】

Ｒ^２は、ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、

【0113】

ＮＲ^ｂＲ^ｃは、環窒素原子を有する４員ヘテロ環式環を形成し、このへテロ環式環は、任意にハロゲン、ＯＨ、（１−４Ｃアルキル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（１−４Ｃアルキル）、ＮＨ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換され、

【0114】

あるいは、ＮＲ^ｂＲ^ｃは、窒素である環へテロ原子を有し、任意にＮ、ＯおよびＳＯ_２から選択される第２の環ヘテロ原子または基を有する、５〜６員ヘテロ環式環を形成し、このヘテロ環式環は、任意にＯＨ、ハロゲン、ＣＦ_３、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換され、

【0115】

Ｙは、任意にハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ_３、およびＣＨＦ_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルであり、

【0116】

Ｘは、存在しないか、−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、

【0117】

Ｒ^３は、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、

【0118】

各Ｒ^４は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、およびＣＨ_２ＯＨから独立して選択され、

【0119】

ｎは、０、１、または２である。

【0120】

式Ｉｂの一実施形態において、Ｙは、任意に１個以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである。式Ｉｂの一実施形態において、Ｙは、任意に１個または２個のフッ素原子で置換されたフェニルである。

【0121】

式Ｉｂの一実施形態において、（ｉ）ＮＲ^ｂＲ^ｃは、環窒素原子を有する４員ヘテロ環式環を形成し、この環は、任意にハロゲン、ＯＨ、（１−４Ｃアルキル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（１−４Ｃアルキル）、ＮＨ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換され、あるいは、（ｉｉ）ＮＲ^ｂＲ^ｃは、窒素である環ヘテロ原子を有し、任意にＮ、Ｏ、およびＳＯ_２から選択される第２の環ヘテロ原子もしくは基を有する、５〜６員ヘテロ環式環を形成し、ヘテロ環式環は、任意にＯＨ、ハロゲン、ＣＦ_３、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。

【0122】

式Ｉｂの一実施形態においては、ＮＲ^ｂＲ^ｃは、窒素である環へテロ原子を有し、任意にＮ、Ｏ、およびＳＯ_２から選択される第２の環ヘテロ原子もしくは基を有する、５〜６員ヘテロ環式環を形成し、このヘテロ環式環は、任意にＯＨ、ハロゲン、ＣＦ_３、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。

【0123】

式Ｉｂの一実施形態において、ｎは、０または１である。

【0124】

式Ｉｂの一実施形態において、Ｒ^３は、水素である。

【0125】

式Ｉｂの化合物は、式Ｉｃの化合物を含み、式中、

【0126】

Ｒ^１は、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、

【0127】

Ｒ^２は、ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、

【0128】

ＮＲ^ｂＲ^ｃは、環窒素原子を有する４員ヘテロ環式環を形成し、このへテロ環式環は、任意にハロゲン、ＯＨ、（１−４Ｃアルキル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（１−４Ｃアルキル）、ＮＨ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換され、

【0129】

Ｙは、任意にハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ_３、およびＣＨＦ_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルであり、

【0130】

Ｘは、−ＣＨ_２−であり、

【0131】

Ｒ^３は、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、

【0132】

各Ｒ^４は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、およびＣＨ_２ＯＨから独立して選択され、

【0133】

ｎは、０、１、または２である。

【0134】

式Ｉｃの一実施形態において、ＮＲ^ｂＲ^ｃにより形成されたヘテロ環式環は、任意にＦ、ＯＨ、メチル、ＯＭｅ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＮＨ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、およびＣＨ_２ＯＨから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。

【0135】

式Ｉｃの一実施形態において、ＮＲ^ｂＲ^ｃにより形成されたヘテロ環式環は、任意にＯＨ、（１−４Ｃアルキル）、および−Ｏ（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される、１個または２個の置換基、例えばＯＨ、Ｍｅ、およびＯＭｅ、で置換された４員アザ環式（ａｚｃｙｃｌｉｃ）環である。

【0136】

式Ｉｂの一実施形態において、Ｙは、任意に１個以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである。式Ｉｃの一実施形態において、Ｙは、任意に１個または２個のフッ素原子で置換されたフェニルである。

【0137】

式Ｉｂの化合物はまた、式Ｉｄの化合物を含み、式中、

【0138】

Ｒ^１は、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、

【0139】

Ｒ^２は、ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、

【0140】

ＮＲ^ｂＲ^ｃは、窒素である環へテロ原子を有し、任意にまたはＮ、Ｏ、およびＳＯ_２から選択される第２の環ヘテロ原子基を有する、５〜６員ヘテロ環式環を形成し、このヘテロ環式環は、任意にＯＨ、ハロゲン、ＣＦ_３、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換され、

【0141】

Ｙは、任意にハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ_３、およびＣＨＦ_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルであり、

【0142】

Ｘは、−ＣＨ_２−であり、

【0143】

Ｒ^３は、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、

【0144】

各Ｒ^４は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、およびＣＨ_２ＯＨから独立して選択され、

【0145】

ｎは、０、１、または２である。

【0146】

式Ｉｄの一実施形態において、ＮＲ^ｂＲ^ｃにより形成されたヘテロ環式環は、任意にＯＨ、Ｆ、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｅｔ、ＮＨＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＣＦ_３、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_２）_３、およびオキソから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。

【0147】

式Ｉｄの一実施形態において、ＮＲ^ｂＲ^ｃにより形成されたヘテロ環式環は、任意にＯＨ、Ｆ、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｅｔ、ＮＨＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＣＦ_３、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_２）_３、およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。

【0148】

式Ｉｄの一実施形態において、ＮＲ^ｂＲ^ｃにより形成されたヘテロ環式環は、任意にＯＨ、Ｆ、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｅｔ、ＮＨＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＣＦ_３、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_２）_３、およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている５員アザ環式環である。

【0149】

式Ｉｄの特定の実施形態において、−ＮＲ^ｂＲ^ｃは、任意にＯＨおよびＭｅから独立して選択される１個または２個の置換基で置換された５員アザ環式環を形成する。

【0150】

式Ｉｄの一実施形態において、ＮＲ^ｂＲ^ｃにより形成されたヘテロ環式環は、任意にＯＨ、Ｆ、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｅｔ、ＮＨＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＣＦ_３、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_２）_３、およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換された６員アザ環式環である。

【0151】

式Ｉｄの一実施形態において、ＮＲ^ｂＲ^ｃにより形成されたヘテロ環式環は、任意にＯＨおよび（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される１個または２個の置換基、例えばＯＨおよびＭｅ、で置換された６員アザ環式環である。

【0152】

式Ｉｄの一実施形態において、Ｙは、任意に１個以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである。式Ｉｄの一実施形態において、Ｙは、任意に１個または２個のフッ素原子で置換されたフェニルである。

【0153】

式ＩｃまたはＩｄの一実施形態において、ｎは、０または１である。

【0154】

式ＩｃまたはＩｄの一実施形態において、Ｒ^３は、水素である。

【0155】

式ＩｃまたはＩｄの一実施形態において、Ｒ^１は、水素である。

【0156】

式Ｉの化合物は、式Ｉｅの化合物を含み、式中、

【0157】

Ｒ^１は、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、

【0158】

Ｒ^２は、ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、

【0159】

ＮＲ^ｂＲ^ｃは、環窒素原子を有する４員ヘテロ環式環を形成し、このへテロ環式環は、任意にハロゲン、ＯＨ、（１−４Ｃアルキル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（１−４Ｃアルキル）、ＮＨ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換され、

【0160】

あるいは、ＮＲ^ｂＲ^ｃは、窒素である環へテロ原子を有し、任意にＮ、Ｏ、およびＳＯ_２から選択される第２の環ヘテロ原子または基を有する、５〜６員ヘテロ環式環を形成し、このヘテロ環式環は、任意にＯＨ、ハロゲン、ＣＦ_３、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換され、

【0161】

Ｙは、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する、５〜６員環ヘテロアリールであり、このヘテロアリール環は任意に１個以上のハロゲン原子で置換され、

【0162】

Ｘは、存在しないか、−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、

【0163】

Ｒ^３は、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、

【0164】

各Ｒ^４は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、およびＣＨ_２ＯＨから独立して選択され、

【0165】

ｎは、０、１、または２である。

【0166】

式Ｉの化合物は、式Ｉｆの化合物を含み、式中、

【0167】

Ｒ^１は、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、

【0168】

Ｒ^２は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）フルオロアルキル、ＣＦ_３、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、−（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ^１、−（１−４Ｃアルキル）ＮＨ_２、−（１−４Ｃアルキル）ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、−（１−４Ｃアルキル）Ｎ（１−４Ｃアルキル）_２、ｈｅｔＡｒ^２、ｈｅｔＣｙｃ^１、ｈｅｔＣｙｃ^２、任意にＮＨＳＯ_２（１−４Ｃアルキル）で置換されたフェニル、または任意に（１−４Ｃアルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｇで置換された（３−６Ｃ）^ｅシクロアルキルであり、

【0169】

ｈｅｔＡｒ^１は、１〜３個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、

【0170】

ｈｅｔＡｒ^２は、少なくとも１個の窒素環原子を有し、任意にＮおよびＳから独立して選択される第２の環ヘテロ原子を有する、５〜６員ヘテロアリール環であり、このヘテロアリール環は、任意に（１−４Ｃアルキル）、ハロゲン、−（１−４Ｃ）アルコキシ、およびＮＨ（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換され、

【0171】

ｈｅｔＣｙｃ^１は、任意に（１−４Ｃアルキル）およびＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換された、炭素結合４〜６員アザ環式環であり、

【0172】

ｈｅｔＣｙｃ^２は、（１−４Ｃ）アルキルから選択される置換基で置換されたピリジノンまたはピリダジノン環であり、

【0173】

Ｒ^ｅは、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、

【0174】

Ｒ^ｆは、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルであり、

【0175】

あるいは、ＮＲ^ｅＲ^ｆは、任意にＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を有する、５〜６員アザ環式環を形成し、このアザ環式環は、任意にＯＨで置換され、

【0176】

Ｒ^ｇは、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、

【0177】

Ｙは、（ｉ）任意にハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ_３、およびＣＨＦ_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル、あるいは（ｉｉ）ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する、５〜６員環ヘテロアリールであり、このヘテロアリール環は、１個以上のハロゲン原子で置換され、

【0178】

Ｘは、存在しないか、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、

【0179】

Ｒ^ｄは、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、

【0180】

Ｒ^３は、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、

【0181】

各Ｒ^４は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、およびＣＨ_２ＯＨから独立して選択され、

【0182】

ｎは、０、１、２、３、４、５、または６である。

【0183】

式Ｉｆの一実施形態において、Ｙは、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ_３、およびＣＨＦ_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである。

【0184】

式Ｉｆの一実施形態において、Ｙは、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する、５〜６員環ヘテロアリールであり、このヘテロアリール環は任意に１個以上のハロゲン原子で置換されている。

【0185】

式Ｉｆの一実施形態において、Ｒ^２は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）フルオロアルキル、ＣＦ_３、−（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ^１、および−（１−４Ｃアルキル）ＮＨ（１−４Ｃアルキル）から選択される。

【0186】

式Ｉｆの一実施形態において、Ｒ^２は、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ（ＣＨ_３）_２、ＣＦ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、およびＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、２−（１，２，４−トリアゾリル）プロパン−２−イル、ならびに−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ_３から選択される。

【0187】

式Ｉｆの一実施形態において、Ｒ^２は、任意に（１−４Ｃアルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）、またはＣＯ_２Ｈで置換されたシクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチル環である。

【0188】

式Ｉｆの一実施形態において、Ｒ^２は、ｈｅｔＡｒ^２、ｈｅｔＣｙｃ^１、およびｈｅｔＣｙｃ^２から選択される。

【0189】

式Ｉｆの一実施形態において、Ｒ^２は、（ｉ）任意に（１−４Ｃアルキル）、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、およびＮＨ（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換された、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびチアゾリル環が含まれる、（ｉｉ）任意に（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ_２Ｈ、およびＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換された、炭素結合アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニル環が含まれる、ならびに（ｉｉｉ）（１−４Ｃ）アルキルから選択される置換基で置換されたピリジノンまたはピリダジノン環である、から選択される。

【0190】

式Ｉｆの一実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆまたはＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｇである。

【0191】

式Ｉの化合物は、式Ｉｇの化合物を含み、式中、

【0192】

Ｒ^１は、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、

【0193】

Ｒ^２は、ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、

【0194】

Ｒ^ｂは、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、

【0195】

Ｒ^ｃは、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、ｈｅｔＡｒ^３、またはフェニルであり、このフェニルは、任意にハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、および−Ｏ（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換され、

【0196】

ｈｅｔＡｒ^３は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、任意に（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換された、５〜６員ヘテロアリール環であり、

【0197】

Ｙは、（ｉ）任意にハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ_３、およびＣＨＦ_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル、あるいは（ｉｉ）ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する、５〜６員環ヘテロアリールであり、このヘテロアリール環は、１個以上のハロゲン原子で置換され、

【0198】

Ｘは、存在しないか、−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、

【0199】

Ｒ^ｄは、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、

【0200】

Ｒ^３は、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、

【0201】

各Ｒ^４は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、およびＣＨ_２ＯＨから独立して選択され、

【0202】

ｎは、０、１、２、３、４、５、または６である。

【0203】

式Ｉｇの一実施形態において、Ｙは、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ_３、およびＣＨＦ_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである。

【0204】

式Ｉｇの一実施形態において、Ｙは、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する、５〜６員環ヘテロアリールであり、このヘテロアリール環は任意に１個以上のハロゲン原子で置換されている。

【0205】

式Ｉｇの一実施形態において、Ｒ^ｃは、Ｈ、Ｍｅ、ｔ−ブチル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、およびＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ジチルイソオキサゾリル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ジクロロフェニル、およびトリメトキシフェニルから選択される。より具体的な例には、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、２−４−ジクロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ジクロロフェニル、および３，４，５−トリメトキシフェニルが含まれる。

【0206】

式Ｉｇの一実施形態において、ｎは、０、１、または２である。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
一般式Ｉ

【化155】

を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ^２は、ＮＲ^ｂＲ^ｃ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）フルオロアルキル、ＣＦ_３、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、−（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ^１、−（１−４Ｃアルキル）ＮＨ_２、−（１−４Ｃアルキル）ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、−（１−４Ｃアルキル）Ｎ（１−４Ｃアルキル）_２、ｈｅｔＡｒ^２、ｈｅｔＣｙｃ^１、ｈｅｔＣｙｃ^２、任意にＮＨＳＯ_２（１−４Ｃアルキル）で置換されたフェニル、または任意に（１−４Ｃアルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆもしくはＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｇで置換された（３−６Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ^ｂは、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ^ｃは、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、ｈｅｔＡｒ^３、またはフェニルであり、前記フェニルは、任意にハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、および−Ｏ（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換され、
あるいは、ＮＲ^ｂＲ^ｃは、環窒素原子を有する４員ヘテロ環式環を形成し、前記へテロ環式環は、任意にハロゲン、ＯＨ、（１−４Ｃアルキル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（１−４Ｃアルキル）、ＮＨ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されているか、
あるいは、ＮＲ^ｂＲ^ｃは、窒素である環へテロ原子を有し、任意にＮ、Ｏ、およびＳＯ_２から選択される第２の環ヘテロ原子または基を有する、５〜６員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、任意にＯＨ、ハロゲン、ＣＦ_３、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換されているか、
あるいは、ＮＲ^ｂＲ^ｃは、環窒素原子を有し、任意にＮおよびＯから選択される第２の環ヘテロ原子を有する、７〜８員架橋ヘテロ環式環を形成し、前記環は、任意にＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）で置換され、
ｈｅｔＡｒ^１は、１〜３個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＡｒ^２は、少なくとも１個の窒素環原子を有し、任意にＮおよびＳから独立して選択される第２の環ヘテロ原子を有する、５〜６員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、任意に（１−４Ｃアルキル）、ハロゲン、−（１−４Ｃ）アルコキシ、およびＮＨ（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換され、
ｈｅｔＣｙｃ^１は、任意に（１−４Ｃアルキル）、およびＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換された、炭素結合４〜６員アザ環式環であり、
ｈｅｔＣｙｃ^２は、任意に（１−４Ｃ）アルキルから選択される置換基で置換されたピリジノンまたはピリダジノン環であり、
ｈｅｔＡｒ^３は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、任意に（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換された、５〜６員ヘテロアリール環であり、
Ｒ^ｅは、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ^ｆは、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルであり、
あるいは、ＮＲ^ｅＲ^ｆは、任意にＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を有する４〜６員アザ環式環を形成し、前記アザ環式環は、任意にＯＨで置換され、
Ｒ^ｇは、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｙは、（ｉ）任意にハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ_３、およびＣＨＦ_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル、または（ｉｉ）ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する、５〜６員環ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリール環は、任意に１個以上のハロゲン原子で置換され、Ｘは、存在しないか、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、または−ＣＨ_２ＮＲ^ｄ−であり、
Ｒ^ｄは、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、
Ｒ^３は、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、
各Ｒ^４は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、およびＣＨ_２ＯＨから独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ｒ^２は、ＮＲ^ｂＲ^ｃ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）フルオロアルキル、ＣＦ_３、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、−（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ^１、−（１−４Ｃアルキル）ＮＨ_２、−（１−４Ｃアルキル）ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、−（１−４Ｃアルキル）Ｎ（１−４Ｃアルキル）_２、ｈｅｔＡｒ^２、ｈｅｔＣｙｃ^１、ｈｅｔＣｙｃ^２、任意にＮＨＳＯ_２（１−４Ｃアルキル）で置換されたフェニル、または任意に（１−４Ｃアルキル）、ＣＮ、ＯＨ、Ｏｍｅ、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）、もしくはＣＯ_２Ｈで置換された（３−６Ｃ）シクロアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ^２は、ＮＲ^ｂＲ^ｃである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
ＮＲ^ｂＲ^ｃは、環窒素原子を有する４員ヘテロ環式環を形成し、前記環は、任意にハロゲン、ＯＨ、（１−４Ｃアルキル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（１−４Ｃアルキル）、ＮＨ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されたか、
あるいは、ＮＲ^ｂＲ^ｃは、窒素である環へテロ原子を有し、任意にＮ、ＯおよびＳＯ_２から選択される第２の環ヘテロ原子または基を有する、５〜６員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、任意にＯＨ、ハロゲン、ＣＦ_３、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換されているか、
あるいは、ＮＲ^ｂＲ^ｃは、環窒素原子を有し、任意にＮおよびＯから選択される第２の環ヘテロ原子を有する、７〜８員架橋ヘテロ環式環を形成し、前記環は、任意にＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）で置換されている、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ^ｃは、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、ｈｅｔＡｒ^３、またはフェニルであり、前記フェニルは、任意にハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３および−Ｏ（１−４Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ^２は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）フルオロアルキル、ＣＦ_３、−（１−４Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ^１、または−（１−４Ｃアルキル）ＮＨ（１−４Ｃアルキル）である、項目１または２に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ^２は、ｈｅｔＡｒ^２、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはｈｅｔＣｙｃ^２である、項目１または２に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ^２は、任意にＮＨＳＯ_２（１−４Ｃアルキル）で置換されたフェニルである、項目１または２に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ^２は、任意に（１−４Ｃアルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）、またはＣＯ_２Ｈで置換された、（３−６Ｃ）シクロアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ^２は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆまたはＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｇである、項目１に記載の化合物。（項目１１）
Ｘは、存在しないか、−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２−である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｘは、−ＣＨ^２−である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｘは、ＣＨ_２Ｏ−である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｘは、−ＣＨ_２ＮＲ^ｄ−である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｙは、任意にハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ_３およびＣＨＦ_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである、項目１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｙは、フェニル、３−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチル−５−フルオロフェニル、２−ジフルオロメチル−５−フルオロフェニル、または３−クロロ−５−フルオロフェニルである、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｙは、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する、５〜６員ヘテロアリール環であり、前記環は、任意に一個以上のハロゲン原子で置換されている、項目１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｙは、図Ｉａ。

【化156】

の絶対配置を有する、項目１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ^３は、Ｈである、項目１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ１は、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ２は、ＮＲｂＲｃであり、
ＮＲｂＲｃは、環窒素原子を有する４員ヘテロ環式環を形成し、前記へテロ環式環は、任意にハロゲン、ＯＨ、（１−４Ｃアルキル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（１−４Ｃアルキル）、ＮＨ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されているか、
あるいは、ＮＲ^ｂＲ^ｃは、窒素である環へテロ原子を有し、任意にＮ、ＯおよびＳＯ_２から選択される第２の環ヘテロ原子または基を有する、５〜６員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、任意にＯＨ、ハロゲン、ＣＦ_３、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換され、
Ｙは、任意にハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ_３およびＣＨＦ_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｘは、存在しないか、−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、
Ｒ^３は、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、
各Ｒ^４は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ（１−４Ｃアルキル）およびＣＨ_２ＯＨから独立して選択され、
ｎは、０、１、または２である、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ^１は、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ^２は、ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、
ＮＲ^ｂＲ^ｃは、窒素である環へテロ原子を有し、任意にＮ、ＯおよびＳＯ_２から選択される第２の環ヘテロ原子または基を有する、５〜６員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、任意にＯＨ、ハロゲン、ＣＦ_３、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換され、Ｙは、任意に（１−４Ｃ）アルキル、ＣＦ_３、およびＣＨＦ_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｘは、−ＣＨ_２−であり、
Ｒ^３は、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、
各Ｒ^４は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ（１−４Ｃアルキル）およびＣＨ_２ＯＨから独立して選択され、
ｎは、０、１、または２である、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
ＮＲ^ｂＲ^ｃにより形成された前記ヘテロ環式環は、任意にＯＨ、Ｆ、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｅｔ、ＮＨＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＣＦ_３、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_２）_３、およびオキソから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｙは、任意に１個以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｙは、任意に１個または２個のフッ素原子で置換されたフェニルである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ^１は、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり、
Ｒ^２は、ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、
ＮＲ^ｂＲ^ｃは、環窒素原子を有する４員ヘテロ環式環を形成し、前記環は、任意にハロゲン、ＯＨ、（１−４Ｃアルキル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（１−４Ｃアルキル）、ＮＨ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、および（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換され、
Ｙは、任意にハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ_３、およびＣＨＦ_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｘは、−ＣＨ_２−であり、
Ｒ^３は、Ｈまたは（１−４Ｃアルキル）であり、
各Ｒ^４は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ（１−４Ｃアルキル）およびＣＨ_２ＯＨから独立して選択され、
ｎは、０、１、または２である、項目２０に記載の化合物。
（項目２６）
ＮＲ^ｂＲ^ｃにより形成されたヘテロ環式環は、任意にＦ、ＯＨ、メチル、ＯＭｅ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＮＨ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、およびＣＨ_２ＯＨから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｙは、任意に１個以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｙは、任意に１個または２個のフッ素原子で置換されたフェニルである、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
ｎは、０または１である、項目２０〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ^３は、水素である、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ^１は、水素である、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、または塩酸塩である、項目１に記載の化合物。
（項目３３）
項目１〜３２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤またはキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目３４）
哺乳動物における疼痛、癌、炎症、神経変性疾患、またはクルーズ・トリパノソーマ感染を治療するための方法であって、治療上有効な量の項目１〜３２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
（項目３５）
哺乳動物における骨溶解疾患を治療するための方法であって、治療上有効な量の項目１〜３２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
（項目３６）
哺乳動物における疼痛、癌、炎症、神経変性疾患、またはクルーズ・トリパノソーマ感染の治療における使用のための、項目１〜３２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３７）
哺乳動物における骨溶解疾患の治療における使用のための、項目１〜３２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３８）
項目１に記載の化合物の調製のためのプロセスであって、前記プロセスは、
（ａ）Ｒ^２がＮＲ^ｂＲ^ｃである式Ｉの化合物の場合、式ＩＩ

【化157】

の対応する化合物を、式ＨＮＲ^ｂＲ^ｃを有する化合物と、カップリング試薬の存在下で反応させること、または、
（ｂ）Ｒ^２がＮＲ^ｂＲ^ｃであり、Ｒ^ｂがＨである式Ｉの化合物の場合、式ＩＩの対応する化合物を、式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ^ｃを有する化合物と反応させること、または、
（ｃ）Ｒ^２がｈｅｔＡｒ^２、または任意にＮＨＳＯ_２（１−４Ｃアルキル）で置換されたフェニル環である式Ｉの化合物の場合、式ＩＩの対応する化合物を、式ＨＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２を有する対応する化合物と、カップリング試薬および塩基の存在下で反応させること、または、
（ｄ）Ｒ^２が（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）フルオロアルキル、ＣＦ_３、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、または任意に（１−４Ｃアルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）もしくはＣＯ_２Ｈで置換された（３−６Ｃ）シクロアルキルである式Ｉの化合物の場合、式ＩＩの対応する化合物を、式（Ｒ^２ＣＯ）_２Ｏを有する対応する化合物と、塩基の存在下で反応させること、または、
（ｅ）Ｒ^２が（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）フルオロアルキル、ＣＦ_３、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、または任意に（１−４Ｃアルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）、もしくはＣＯ_２Ｈで置換された（３−６Ｃ）シクロアルキルである式Ｉの化合物の場合、式ＩＩの対応する化合物を、式ＨＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２を有する対応する化合物と、カップリング試薬および塩基の存在下で反応させること、
（ｆ）Ｒ^２がＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆである式Ｉの化合物の場合、式ＶＩＩ

【化158】

の化合物を、式ＨＮＲ^ｅＲ^ｆを有する化合物と、塩基の存在下で反応させること、または、
（ｇ）Ｒ^２がＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｇである式Ｉの化合物の場合、式ＩＩの化合物を、メチル２−クロロ−２−オキソアセテートと反応させ、Ｒ^ｇがＨである式Ｉの化合物を調製するために、水酸化アルカリで処理することと、
所望により任意の保護基を除去もしくは付加し、所望により塩を形成することと、を含む、プロセス。

【発明を実施するための形態】

【0207】

本発明による特定の化合物は、１個以上の不斉中心を含有してもよく、したがってラセミ混合物またはジアステレオマー混合物等の異性体の混合物として、または鏡像異性的に純粋な形態で調製および単離され得ることが理解される。ジアステレオマー、鏡像異性体、およびアトロプ異性体、ならびに、ラセミ混合物等のそれらの混合物を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物の全ての立体異性体が、本発明の一部を形成することが意図される。

【0208】

本明細書に示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が指定されている場合、全ての立体異性体が本発明の化合物として企図され、含まれる。立体化学が、具体的配置を表す塗りつぶされた楔形または点線により指定される場合、その立体異性体はそのように指定、かつ定義される。

【0209】

また、式Ｉの特定の化合物は、式Ｉのさらなる化合物の中間体として使用され得ることが理解される。

【0210】

式Ｉの化合物は、その薬学的に許容される塩を含む。さらに、式Ｉの化合物はまた、必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式Ｉの化合物の調製および／または精製のための、ならびに／または式Ｉの化合物の鏡像異性体の分離のための中間体として有用となり得る、そのような化合物の他の塩を含む。塩の具体例には、硫酸水素塩、塩酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。

【0211】

さらに、式Ｉの化合物またはその塩は、溶媒和物の形態で単離することができ、したがって、任意のそのような溶媒和物は、本発明の範囲に含まれることが理解される。

【0212】

式Ｉの化合物はまた、１個以上の同位体的に濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含む。例えば、本発明の化合物は、１個以上の水素原子が、重水素またはトリチウムで置換された、あるいは１個以上の炭素原子が、^１３Ｃ−または^１４Ｃ濃縮炭素で置換された化合物を含み、本発明の範囲内である。

【0213】

「（１−４Ｃ）アルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、それぞれ１〜４個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例には、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−ブチル、および２−メチル−２−プロピルが含まれるが、これらに限定されない。

【0214】

「（１−４Ｃ）アルコキシ」という用語は、本明細書において使用されるとき、それぞれ１〜４個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価ラジカルを指し、このラジカルは酸素原子上にある。

【0215】

「（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、それぞれ１〜４個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指し、水素原子のうちの１つは、ＯＨ基で置換されている。

【0216】

「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを含む。

【0217】

別の態様によれば、本発明は、本明細書において定義されるような式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスを提供し、

【0218】

（ａ）Ｒ^２が、ＮＲ^ｂＲ^ｃである式Ｉの化合物の場合、式ＩＩ

【化29】

【0219】

の対応する化合物を、式ＨＮＲ^ｂＲ^ｃを有する化合物と、カップリング試薬の存在下で反応させること、または、

【0220】

（ｂ）Ｒ^２は、ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、Ｒ^ｂが、Ｈである式Ｉの化合物の場合、式ＩＩの対応する化合物を、式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ^ｃを有する化合物と反応させること、または、

【0221】

（ｃ）Ｒ^２が、ｈｅｔＡｒ^２または任意にＮＨＳＯ_２（１−４Ｃアルキル）で置換されたフェニル環である式Ｉの化合物の場合、式ＩＩの対応する化合物を、式ＨＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２を有する対応する化合物と、カップリング試薬および塩基の存在下で反応させること、または、

【0222】

（ｄ）Ｒ^２が、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）フルオロアルキル、ＣＦ_３、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、または任意に（１−４Ｃアルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）、もしくはＣＯ_２Ｈで置換された（３−６Ｃ）シクロアルキルである式Ｉの化合物の場合、式ＩＩの対応する化合物を、式（Ｒ^２ＣＯ）_２Ｏを有する対応する化合物と、塩基の存在下で反応させること、または、

【0223】

（ｅ）Ｒ^２が、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）フルオロアルキル、ＣＦ_３、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、または任意に（１−４Ｃアルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＯ_２（１−４Ｃアルキル）、もしくはＣＯ_２Ｈで置換された（３−６Ｃ）シクロアルキルである式Ｉの化合物の場合、式ＩＩの対応する化合物を、式ＨＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２を有する対応する化合物と、カップリング試薬および塩基の存在下で反応させること、または

【0224】

（ｆ）Ｒ^２が、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆである式Ｉの化合物の場合、式ＶＩＩ

【化30】

【0225】

の化合物を、式ＨＮＲ^ｅＲ^ｆを有する化合物と、塩基下で反応させること、または、

【0226】

（ｇ）Ｒ^２が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｇ）である式Ｉの化合物の場合、式ＩＩの化合物を、メチル２−クロロ−２−オキソアセテートと反応させ、Ｒ^ｇがＨである式Ｉの化合物を調製するため、水酸化アルカリで処理すること、

【0227】

所望により任意の保護基を除しくは付加し、所望により塩を形成すること、を含む。

【0228】

方法（ａ）および（ｅ）を参照すると、好適なカップリング試薬の例には、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）、ホスゲン、およびｂｉｓ（トリクロロメチル）炭酸塩が含まれる。反応は、任意にＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）等のアミン塩基の存在下で行われる。好適な溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、およびＤＭＦを含む。反応は、周囲温度で都合よく行われる。

【0229】

式ＩＩ

【化31】

【0230】

の化合物を、式ＩＩＩ

【化32】

【0231】

の対応する化合物を、標準的還元条件下で還元することにより、例えば、式ＩＩの化合物を、酸性条件下、例えばＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶性）、ＨＣｌ、または酢酸等の酸の存在下で亜鉛粉と反応させることにより、調製することができる。そのような標準的還元条件の別の例は、式ＩＩの対応する化合物に対し、貴金属触媒の存在下において水素雰囲気下で反応する式ＩＩＩの化合物を含む。

【0232】

式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶ

【化33】

【0233】

の化合物を有する対応の化合物を、ニトロ化することにより、当該技術分野において知られた標準的ニトロ化条件下を使用して、例えば、式ＩＶの対応する化合物を、ＴＦＡまたは濃硫酸等の活性化剤の存在下で硝酸と反応させることにより、調製することができる。

【0234】

式ＩＶの化合物は、Ｚがハロゲン（例えばＣｌ）等の脱離基または原子である式Ｖ

【化34】

【0235】

を有する対応する化合物を、Ｒ^３、Ｒ^４、ｎ、Ｘ、およびＹが本明細書において定義される通りである式ＶＩ

【化35】

【0236】

を有する対応する化合物と、アルコール（例えばｎ−ブタノールまたはイソプロパノール）等の好適な溶媒中で、高温、例えば１００℃〜１８０℃の温度、例えば約１４０℃の温度でカップリングすることにより、調製することができる。式Ｖの化合物は、市販されているか、または当該技術分野において知られた標準的方法により調製することができる。

【0237】

式ＩＩおよびＩＩＩの化合物はまた、新規であり、本発明のさらなる実施形態を提供すると考えられる。

【0238】

方法（ｂ）を参照すると、好適な溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、およびＤＭＦを含む。反応は、周囲温度で都合よく行われる。

【0239】

方法（ｃ）を参照すると、好適なカップリン試薬は、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジクロロヘキシルカルボジイミド）、ＤＩＥＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、および当業者に周知の他のいずれのカップリング試薬も含む。好適な塩基は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）およびトリエチルアミン等のアミン塩基を含む。好適な溶媒は、ＤＭＦおよびＣＨ_３ＣＮを含む。反応は、０℃〜周囲温度で都合よく行われる。

【0240】

方法（ｄ）を参照すると、好適な塩基は、ピリジンまたはトリエチルアミン等のアミン塩基を含み、かつ好適なカップリング試薬は、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジクロロヘキシルカルボジイミド）、ＤＩＥＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、および当業者に周知の他のいずれのカップリン試薬も含む。好適な溶媒は、ジクロロメタンおよびジクロロエタンを含む。反応は、０℃〜周囲温度で都合よく行われる。

【0241】

ＴｒｋＡ阻害剤として作用する化合物の能力は、実施例ＡおよびＢに記載されるアッセイにより実証され得る。ＴｒｋＢ阻害剤として作用する化合物の能力は、実施例Ｂに記載されるアッセイにより実証され得る。

【0242】

式Ｉの化合物は、癌、手術、および骨折に関連した急性および慢性疼痛の治療に有用である。ＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢの阻害剤である特定の化合物は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、ならびに、癌、手術、および骨折に関連した疼痛を含む、複数種類の疼痛の治療に有用となり得る。

【0243】

式Ｉの化合物はまた、神経芽細胞腫、卵巣、膵臓、および結腸直腸癌を含む癌の治療に有用である。

【0244】

式Ｉの化合物はまた、炎症および特定の感染性疾患の治療に有用である。

【0245】

さらに、式Ｉの化合物はまた、間質性膀胱炎（ＩＣ）、膀胱痛症候群（ＰＢＳ）、尿失禁、喘息、拒食症、アトピー性皮膚炎、および乾癬の治療に使用することができる。

【0246】

式Ｉの化合物はまた、Ｓｐ３５−ＴｒｋＡ相互作用のブロックにより、髄鞘形成、ニューロンの生存、およびオリゴデンドロサイト分化を促進することで、脱髄および髄鞘形成不全の治療に使用することもできる。

【0247】

ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢの阻害剤である式Ｉの化合物は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、ならびに、癌に関連した疼痛を含む、複数種類の疼痛の治療に有用となり得る。

【0248】

式Ｉの化合物は、骨関連疾患（例えば、骨吸収が関与する疾患）の治療における有効性により、治療価値を有し得る。骨関連疾患の例には、転移性骨疾患、治療誘導性の骨量減少、骨粗しょう症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、パジェット病、および歯周病が含まれる。骨粗しょう症は、（１）女性における閉経、（２）男性もしくは女性における加齢、（３）最大骨量に到達しない結果となる、小児期および青年期の間の準最適な骨成長、ならびに／または（４）他の疾患状態、摂食障害、薬物療法、および／または医療に続発する骨量減少に起因し得る。

【0249】

本発明により治療され得る他の骨溶解疾患は、より限局性である。具体例は、転移性腫瘍誘導性骨溶解である。この状態においては、骨癌または骨転移は、疼痛、骨の弱体化および骨折を引き起こす限局性骨溶解を誘導する。そのような限局性骨溶解はまた、骨中に腫瘍のためのより広い空間を形成し、骨基質から成長因子を放出することにより、腫瘍をより大きく成長させる。現在腫瘍誘導性骨溶解をもたらすことが知られている癌には、血液悪性腫瘍（例えば、骨髄腫およびリンパ腫）ならびに充実性腫瘍（例えば、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、および甲状腺癌）が含まれ、これらの全てが、本発明により治療されることが企図される。

【0250】

本明細書において使用されるとき、治療という用語は、予防および既存の状態の治療を含む。

【0251】

したがって、本発明の別の態様は、哺乳動物における疾患または病状を治療する方法を提供し、疾患または病状は、阻害剤、またはＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢで治療可能であり、方法は、障害を治療または予防するために効果的な量の、式Ｉの１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩を、哺乳動物に投与することを含む。具体的実施形態において、本発明は、哺乳動物における疼痛、癌、炎症、神経変性疾患、またはクルーズ・トリパノソーマ感染を治療する方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。

【0252】

別の実施形態において、本発明は、哺乳動物における骨溶解疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。

【0253】

本発明の化合物は、同じまたは異なる作用機序により機能する、１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて使用することができる。かかる結合治療は、治療の個々の成分の同時、連続的、または別々の投与を経由することにより達成することができる。例には、抗炎症性化合物、ステロイド（例えば、デキサメタゾン、コルチゾン、およびフルチカゾン）、ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、およびケトプロフェン）およびオピオイド（例えば、モルヒネ）等の鎮痛薬、ならびに化学療法薬剤が含まれる。

【0254】

腫瘍内科学の分野において、各癌患者を治療するため、治療の異なる形態の組み合わせの使用の実践が一般である。腫瘍内科学において、本発明の組成物に加え、かかる結合治療の他の成分（複数可）は、例えば、手術、放射線療法、化学療法、シグナル伝達阻害剤および／またはモノクローナル抗体で有り得る。

【0255】

したがって、式Ｉの化合物は、阻害剤、アルキル化試薬、代謝拮抗薬、アンチセンスＤＮＡ、またはＲＮＡ、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン薬、血管新生阻害剤、抗アンドロゲン細胞増殖抑制剤、標的抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ならびにプレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤から選択される、１つ以上の薬剤と組み合わせて使用することができる。

【0256】

「有効な量」という語句が、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与される場合、（ｉ）阻害剤またはＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢで治療され得る特定の疾患、状態、または障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状を軽減、改善、または排除する、あるいは、（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状の発症を予防または遅延させるために十分な化合物の量を意味する。

【0257】

そのような量に対応する式Ｉの化合物の量は、具体的な化合物、疾患状態およびその重症度、治療を必要とする哺乳動物の識別情報（例えば、体重）等の因子に依存して変動するが、それでも当業者により慣例的に決定され得る。

【0258】

本明細書において使用されるとき、「哺乳動物」は、本明細書に記載の疾患を有する、またはその発症のリスクを有する温血動物を指し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、ネズミ、ハムスター、およびヒトを含む霊長類を含むが、これらに限定されない。

【0259】

本発明の化合物は、任意の好都合な経路で、例えば、胃腸管（例えば、経直腸もしくは経口で）、鼻、肺、筋肉、または脈管内に、あるいは皮膚を通してまたは経皮的に投与することができる。化合物は、任意の好都合な投与形態で、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、溶液、懸濁液、シロップ、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、エマルジョン、パッチ等で投与することができる。そのような組成物は、医薬製剤において従来的な成分、例えば、希釈剤、キャリア、ｐＨ調製剤、甘味剤、充填剤、およびさらなる活性剤を含有することができる。非経口投与が望ましい場合、組成物は無菌であり、注射または輸液に好適な溶液または懸濁液の形態である。そのような組成物は、本発明のさらなる態様を形成する。

【0260】

別の態様によれば、本発明は、上に定義されるような式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を提供する。一実施形態において、薬学的組成物は、薬学的に許容される希釈剤またはキャリアとともに式Ｉの化合物を含む。

【0261】

別の態様によれば、本発明は、本明細書に記載される１つ以上の状態等のＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢ媒介状態等、阻害剤、またはＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢで治療可能な状態の治療等の治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0262】

さらなる態様によれば、本発明は、上に記載のような状態等のＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢ媒介状態等、ＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢの阻害剤で治療可能な状態の治療における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容される塩の使用を提供する。一実施形態において、本発明は、疼痛、癌、炎症、神経変性疾患、またはクルーズ・トリパノソーマ感染の治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0263】

一実施形態において、本発明の化合物は、以下のいずれかから選択される：

【0264】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド、

【0265】

（Ｒ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，１−ジメチル尿素、

【0266】

（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）尿素、

【0267】

（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−フェニル尿素、

【0268】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）イソブチラミド（イソブチラミド）、

【0269】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド、

【0270】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチン−１−カルボキサミド、

【0271】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチン−１−カルボキサミド、

【0272】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；

【0273】

Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）−２−メチルピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチン−１−カルボキサミド、

【0274】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチン−１−カルボキサミド、

【0275】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチン−１−カルボキサミド、

【0276】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド、

【0277】

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、

【0278】

（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、

【0279】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキサミド、

【0280】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド、

【0281】

（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）尿素、

【0282】

（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）尿素、

【0283】

（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素、

【0284】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキサミド、

【0285】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチアゼチジン−１−カルボキサミド、

【0286】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド、

【0287】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルカルバモイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、

【0288】

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド、

【0289】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド、

【0290】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−エチルピペラジン−１−カルボキサミド、

【0291】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド、

【0292】

Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド、

【0293】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルカルバモイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、

【0294】

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミドヒドロクロライド、

【0295】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチン−１−カルボキサミド、

【0296】

（Ｒ）−メチル１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシレート、

【0297】

（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸、

【0298】

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、

【0299】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、

【0300】

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、

【0301】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド、

【0302】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド、

【0303】

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド、

【0304】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、

【0305】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド、

【0306】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド、

【0307】

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド、

【0308】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピバルアミド

【0309】

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート、

【0310】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド、

【0311】

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルカルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート、

【0312】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド、

【0313】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、

【0314】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド、

【0315】

（Ｒ）−１−シアノ−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、

【0316】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド、

【0317】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド、

【0318】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−４−カルボキサミド、

【0319】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパンアミド、

【0320】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、

【0321】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド、

【0322】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピコリンアミド、

【0323】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−６−メチルピコリンアミド、

【0324】

（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピコリンアミド、

【0325】

（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピコリンアミド、

【0326】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−メチルピコリンアミド、

【0327】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド、

【0328】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド、

【0329】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、

【0330】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジンｅ−２−カルボキサミド、

【0331】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピコリンアミド、

【0332】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−メチルピコリンアミド、

【0333】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド、

【0334】

（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピコリンアミド、

【0335】

（Ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ベンズアミド、

【0336】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、

【0337】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、

【0338】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−６−メトキシピコリンアミド、

【0339】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ニコチンアミド、

【0340】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）イソニコチンアミド、

【0341】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−６−メチルニコチンアミド、

【0342】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシニコチンアミド、

【0343】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−メチルイソニコチンアミド、

【0344】

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、

【0345】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド、

【0346】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、

【0347】

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、

【0348】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、

【0349】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド、

【0350】

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド、

【0351】

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、

【0352】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、

【0353】

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、

【0354】

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド、

【0355】

（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキサミド、

【0356】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、

【0357】

（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド、

【0358】

（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド、

【0359】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド、

【0360】

（Ｒ）−Ｎ^１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルオキサミド、

【0361】

（Ｒ）−Ｎ^１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ^２−メチルオキサミド、

【0362】

（Ｒ）−Ｎ^１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）オキサミド、

【0363】

（Ｒ）−Ｎ^１−シクロプロピル−Ｎ２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）オキサミド、

【0364】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソアセトアミド、

【0365】

Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソアセトアミド、

【0366】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−モルホリノ−２−オキソアセトアミド、

【0367】

（Ｒ）−メチル２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルアミノ）−２−オキソアセテート、

【0368】

（Ｒ）−２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルアミノ）−２−オキソ酢酸、

【0369】

およびその塩。

【0370】

上記化合物の塩の具体例には、硫酸水素塩、塩酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。

【実施例】

【0371】

実施例
以下の実施例は、本発明を例示する。以下に記載の実施例において、別段の指定がない限り、全ての温度は摂氏温度で記載される。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏｍｐａｎｙ社、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ社、ＴＣＩ社、またはＭａｙｂｒｉｄｇｅ社等の商業的供給業者から購入し、別段の指定がない限りさらなる精製を行わず使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ、塩化メチレン）、トルエン、およびジオキサンは、Ａｌｄｒｉｃｈ社からＳｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）容器に入ったものを購入し、受け取った状態のままで使用した。

【0372】

以下に記載する反応は、概して、窒素またはアルゴンの陽圧下、もしくは無水溶媒中で、乾燥管で（別段の指定がない限り）行い、反応フラスコには、典型的には、基質および試薬をシリンジで導入するためにゴム隔膜を取り付けた。ガラス類は、炉内乾燥および／または加熱乾燥した。

【0373】

カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルまたはＣ−１８逆相カラム、もしくはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（製造者：Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造者：Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で行った。

【0374】

実施例に見出される頭字語は、以下の意味を有する。

【表1A】

実施例Ａ
ＴｒｋＡ ＥＬＩＳＡアッセイ

【0375】

酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）を使用して、阻害剤の存在下でのＴｒｋＡキナーゼ活性を評価した。Ｉｍｍｕｌｏｎ ４ＨＢＸ ３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｔｈｅｒｍｏ品番８７５５）を、０．０２５ｍｇ／ｍＬのポリ（Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ；６：３：１；Ｓｉｇｍａ Ｐ３８９９）の溶液で被覆した。様々な濃度の試験化合物、２．５ｎＭ ＴｒｋＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．製、ヒスチジンタグ組み換えヒトＴｒｋＡ、細胞質ドメイン）、および５００μＭ ＡＴＰを、被覆したプレート内で、周囲温度で２５分間振盪しながらインキュベートした。アッセイ緩衝液は、２５ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ ７．５、０．００５％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００および５ｍＭ ＭｇＣｌ_２から成っていた。反応混合物は、０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ ２０を含有するＰＢＳで洗浄することによりプレートから除去した。リン酸化反応生成物は、ＴＭＢ
Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｓｙｓｔｅｍ（ＫＰＬ）と併せて、ホースラディッシュペルオキシダーゼに共役した０．２μｇ／ｍＬのホスホチロシン特異的モノクローナル抗体（クローンＰＹ２０）を使用して検出した。１Ｍリン酸の添加後、発色基質の色の強さは、４５０ｎｍでの吸光度から定量した。ＩＣ５０値は、４または５パラメーター対数曲線フィッティングを使用して計算した。

【0376】

このアッセイにおいて、本発明の化合物は、１０００ｎＭ未満の平均ＩＣ_５０を有していた。特定の化合物は、１００ｎＭ未満の平均ＩＣ_５０を有していた。表１は、このアッセイにおいて試験された時の本発明の化合物のＩＣ_５０値を示している。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

実施例Ｂ
ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢ Ｏｍｎｉａアッセイ

【0377】

Ｔｒｋ酵素選択性を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ製Ｏｍｎｉａ（商標）Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ試薬を使用して評価した。酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．からのＴｒｋＡまたはＴｒｋＢ）および試験化合物（様々な濃度）を、３８４ウェル白色ポリプロピレンプレート（Ｎｕｎｃカタログ番号２６７４６２）内で、周囲温度で１０分間インキュベートした。次いで、Ｏｍｎｉａ Ｔｙｒ Ｐｅｐｔｉｄｅ ＃４（ＴｒｋＡ用）または＃５（ＴｒｋＢ用）、およびＡＴＰを、プレートに添加した。最終濃度は以下の通りであった：酵素２０ｎＭ、ＴｒｋＡアッセイ用ＡＴＰ５００μＭまたはＴｒｋＢアッセイ用ＡＴＰ１ｍＭ、ペプチド基質１０μＭ。アッセイ緩衝液は、２５ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ ７．５、０．００５％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００および５ｍＭ ＭｇＣｌ_２から成っていた。リン酸化ペプチドの産生は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ
ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ ＩＩ^３８４マイクロプレートリーダ（励起＝３６０ｎｍ；発光＝４８５ｎｍ）を使用して、７０分間連続的に監視した。初期速度は、進行曲線から計算した。次いで、これらの速度から、ＩＣ_５０値を４または５パラメーター対数曲線フィッティングを使用して計算した。

【0378】

このアッセイにおいて、本発明の化合物は、１０００ｎＭ未満の平均ＩＣ_５０を有していた。特定の化合物は、１００ｎＭ未満の平均ＩＣ_５０を有していた。
調製Ａ

【化36】

（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンの調製

【0379】

ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−カルボキシレート（２０ｇ、１１６．８ｍｍｏｌ）および（−）スパルテイン（３２．９、１４０ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（３６０ｍＬ）中の溶液を−７８℃に冷却し、カニューレを介してｓｅｃ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１００ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ、１．４Ｍ）を滴下により導入し、内部温度を−７０℃未満に維持した。得られた溶液を−７８℃で３時間撹拌し、続いて、急速に撹拌しながらＺｎＣｌ_２（Ｅｔ_２Ｏ中９３．４ｍＬ、９３．４ｍｍｏｌ、１Ｍ）を滴下により添加し、内部温度を−６５℃未満に維持した。得られた薄い懸濁液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで周囲温度に温めた。得られた混合物に、２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼン（１４．５．８ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ＯＡｃ）_２（１．３１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびｔ−Ｂｕ_３Ｐ−ＨＢＦ_４（２．０３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を一度に入れた。周囲温度で一晩撹拌後、１０．５ｍＬのＮＨ_４ＯＨ溶液を添加し、反応物をさらに１時間撹拌した。ＣＥＬＩＴＥを通して得られたスラリーを濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（１Ｌ）で洗浄した。濾液をＨＣｌ（０．５Ｌ、１Ｍ水溶液）およびブラインで洗浄した。有機層を濾過して濃縮し、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しながら精製すると、生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレートが黄色の油として得られた（２３．９ｇ、収率７２％）。

【0380】

ステップＢ：（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンの調製：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２３．９ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）に、５６．２ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ（ジオキサン）を添加した。周囲温度で２時間撹拌後、２００ｍＬのエーテルを添加し、混合物を１０分間撹拌した。得られたスラリーを濾過すると、生成物の塩酸塩が白色の固体として得られた（１７．２ｇ）。遊離塩基を得るために、ＨＣｌ塩生成物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ、２Ｎ水溶液）の混合物に分散させた。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を濾過して濃縮すると、所望の生成物が液体として得られた（１３．２ｇ、収率８５％）。

【0381】

ステップＣ：（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンの鏡像異性体過剰率（ｅｅ％）の決定：（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンのエタノール溶液に、過剰のＮ−（２，４−ジニトロ−５−フルオロフェニル）−Ｌ−アラニンアミド（ＦＤＡＡ、Ｍａｒｆｅｙ試薬）を添加した。混合物を約２分間還流加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をアセトニトリルで希釈し、ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ ４．６×５０ｍｍ ３μｍ １２０Åカラム；移動相：５〜９５％の溶媒Ａ中の溶媒Ｂ；溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ／１％ＩＰＡ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、および溶媒Ｂ：ＡＣＮ／１％ＩＰＡ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；流速：２ｍＬ／分）に注入して、形成された２つのジアステレオマー誘導体のピーク面積を計算することにより、生成物の鏡像異性体過剰率を決定した。１：１のラセミ化合物の試料を、本明細書に記載の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンを（ｒａｃ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンで置き換えて調製した。上記のように得られた生成物のｅｅ％は、＞９３％であると決定された。
調製Ｂ

【化37】

（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミンの調製

【0382】

ステップＡ：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製：５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（調製Ａ；５．３ｇ、２９ｍｍｏｌ）、無水ｎ−ブタノール（５ｍｌ、５５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（９．５ｍｌ、５５ｍｍｏｌ）を、圧力反応管内に添加した。黄色の懸濁液を、封止し、油浴（１６０℃）中で一晩加熱した。反応物を、周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＥｔＯＡｃで固体を濯いだ。濾液（３３０ｍＬ）を、水（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、シリカクロマトグラフィーで２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しながら精製すると、生成物が明黄色の固体として得られた（５．６ｇ、収率６８％）。

【0383】

ステップＢ：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３．３ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２５ｍＬのＴＦＡに溶解し、透明な黄色の溶液を得、次いで硝酸（３．４３４ｍＬ、５４．９４ｍｍｏｌ）を急速に撹拌しながら、溶液へと滴下した。添加後、反応物を周囲温度でさらに１５分撹拌し、次いで急速に撹拌しながら、氷に注ぐことにより、消光した。得られた黄色の懸濁液を、濾過し、水で濯ぎ、次いで固体をＭｅＯＨ（５０ｍＬ、短時間の超音波処理を用いる）で粉砕し、真空濾過し、純粋な生成物がオフホワイトの微細粉末として得られた（２．２ｇ、収率５８％）。

【0384】

ステップＣ：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミンの調製：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２．３ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の黄色の溶液に対し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３０ｍＬ／３０ｍＬ）の１：１の混合物中に、Ｚｎ末（４．３６ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）［＜１０ミクロン、Ａｌｄｒｉｃｈ社］を、撹拌しながら添加した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を急速に撹拌しながら、この懸濁液へと滴下した。ＮＨ_４Ｃｌ添加完了後、反応物を周囲温度まで冷却させ、さらに１５分撹拌した。反応物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＧＦ／Ｆ紙を通して濾過し、ＤＣＭでウェットケーキを濯いだ。濾液の有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮すると、茶色の発泡固体（２．０８ｇ、収率９９％）として基本的に純粋な生成物が得られ、さらに精製をおこなわずに使用した。
実施例１

【化38】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド

【0385】

（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（調製Ｂ；５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、周囲温度で一度に添加した。１時間撹拌後、アゼチジン−３−オール塩酸塩（３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）［Ｏａｋｗｏｏｄ社から購入］を一度に添加し、続いてＤＩＥＡ（０．０８３μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。５分撹拌後、反応物を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜４８％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が黄色の発泡粉末として得られた（４５ｍｇ、収率６９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１５．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１Ａ

【化39】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド硫酸塩

【0386】

メタノール（５３１μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチン−１−カルボキサミドの溶液（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に周囲温度で硫酸を添加した。得られた溶液を３０分撹拌し、濃縮すると、（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド硫酸塩が黄色の固体として得られた（３８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率７０％）。
実施例１Ｂ

【化40】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド塩酸塩

【0387】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド（５．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌをジオキサン中溶液（３０μＬ）として添加した。３０分後、反応物を濃縮すると、（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド塩酸塩が黄色の固体として得られた（５．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率１０１％）。
実施例２

【化41】

（Ｒ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，１−ジメチル尿素

【0388】

（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（調製Ｂ；３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、周囲温度で一度に添加した。２時間撹拌後、ジメチルアミン（０．０９５ｍＬ×２Ｎ ＴＨＦ、０．１９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を、５分撹拌し、濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで、０〜６０％アセトニリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が黄色の発泡粉末として得られた（３３ｍｇ、収率９０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８７．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２Ａ

【化42】

（Ｒ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，１−ジメチル尿素

【0389】

（Ｒ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，１−ジメチル尿素（８．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌをジオキサン中溶液（３０μＬ）として添加した。３０分後、反応物を濃縮すると、（Ｒ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，１−ジメチル尿素塩酸塩（６．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率７２％）が黄色の固体として得られた（８．３ｍｇ、０．０１７９ｍｍｏｌ、収率７５．０％）。
実施例３

【化43】

（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）尿素

【0390】

（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（調製Ｂ；２５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８ｍＬ）溶液に、２−イソシアナト−２−メチルプロパン（９．４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴下し、続いてＤＩＥＡ（０．０２８ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、４時間撹拌し、濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで、５〜６５％アセトニリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が黄白色の固体として得られた（２７ｍｇ、収率８２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１５．１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４

【化44】

（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−フェニル尿素

【0391】

（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（調製Ｂ；２５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８ｍＬ）溶液に、イソシアナトベンゼン（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、周囲温度で滴下した。周囲温度で５分間の撹拌後、反応物を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜６０％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が黄白色の固体として得られた（３０ｍｇ、収率８７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３５．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４Ａ

【化45】

（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−フェニル尿素硫酸

【0392】

メタノール（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−フェニル尿素の溶液（１０．１ｍｇ、０．０２３２ｍｍｏｌ）に、メタノール内の硫酸（２３２μＬ、０．０２３２ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。得られた溶液を３０分撹拌し、濃縮すると、（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−フェニル尿素硫酸が、黄色の固体として得られた（１２ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、収率９６．９％）。
実施例５

【化46】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）イソブチラミド

【0393】

（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（調製Ｂ；２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、続いて無水イソ酪酸（１１．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を周囲温度に温め、１時間撹拌した。反応混合物を、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜６０％アセトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が黄色の発泡固体として得られた（１７ｍｇ、７１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８６．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６

【化47】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド

【0394】

ステップＡ：（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミンの調製：調製Ｂの方法に従い、ステップＡの（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンを（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジンで置換し、調製した。

【0395】

ステップＢ：（Ｒ）−２−（３−ジフルオロフェニル）ピロリジンの調製：調製Ａの方法により、２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼンを、ステップＡの１−ブロモ−３−フルオロベンゼンで置換し、調製した。

【0396】

ステップＣ：（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド：（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、０．８ｍＬのＤＭＦを添加し、溶液を作製した。氷浴中で１０分冷却後、ＤＩＥＡ（０．０５３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を反応物に滴下した。反応物を周囲温度に温め、一晩撹拌した。反応混合物から得られた黄色の微細粒子懸濁液を、濾過し、最初ＤＭＦ、次いでエーテルで濯ぎ、最終生成物が黄色の固体として得られた（１４．４ｍｇ、収率３３％）ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３４．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７

【化48】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチン−１−カルボキサミド

【0397】

ステップＡ１〜Ａ６：（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）−ピロリジンの調製：

【0398】

ステップＡ１．（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールの調製：１２０ｍＬのＭＴＢＥ中の（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロブタンニトリルの溶液（９．５ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）に、（３−フルオロフェニル）臭化マグネシウム（２０３．２ｍＬ×０．５Ｍエーテル、１０２ｍｍｏｌ）を、徐々に添加（シリンジを通し）した。反応物を２時間撹拌し、次いでＤＭＥ（３５ｍｌ）、続いてＥｔＯＨ（２３ｍＬ）を１５分以上徐々に添加した。一晩撹拌後、ブラインおよび１Ｍ ＮａＯＨ（各５０ｍＬ）を反応物に添加した。１時間撹拌後、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、固体をＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ濾紙を通して濾過し、濃縮し、粗生成物が得られ、さらに精製をおこなわずに次のステップへと進めた（１２．８ｇ、収率１０７％）。

【0399】

ステップＡ２．（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オールの調製：（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（５．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールおよび１０ｍＬのＡｃＯＨに溶解し、−４０℃に冷却した。ＮａＢＨ_４（１．６ｇ、４３ｍｍｏｌ）を、少量で徐々に添加した。反応物を、周囲温度に温めた。溶媒の大部分を、回転蒸発により除去した。反応物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃ中で採取し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ濾紙を通して濾過し、濃縮した。粗生成物を、２０ｍＬのジオキサン内の２Ｎ ＨＣｌ中で採取した。反応物を濃縮し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃ中で採取し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、濾過し、濃縮し、粗生成物が得られ、さらに精製をおこなわずに次のステップへと進めた（２．９３ｇ、収率９５％）。

【0400】

ステップＡ３．（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの調製：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（３．４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．９１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、およびＰＳ−ＤＭＡＰ（２．２９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の混合物に、１００ｍＬのＤＣＭおよび５０ｍＬのＴＨＦを添加し、反応物を一週間放置し、定期的に超音波処置を行った。混合物を濾過し、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーで２〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出しながら精製すると、純粋な生成物が得られた（４ｇ、収率７６％）。

【0401】

ステップＡ４．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレートの調製：（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（デス−マーチンペルヨージナン）（２．５３ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＣＭ中で混合し、周囲温度で一晩撹拌する。ワークアップのため、２０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを反応物に添加し、３０分撹拌し、続いて２０ｍＬのブラインを添加した。反応混合物を、ＤＣＭで数回に分けて抽出した。合わせた有機抽出物をＰｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ濾紙を通して濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーで２０〜７０％アセトニトリル／水で溶出しながら精製すると、生成物が黄色の油として得られた（６００ｍｇ、収率４３％）。

【0402】

ステップＡ５．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＢｉｓ（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（２３８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＣＭ中で混合し、周囲温度で一晩撹拌した。ワークアップのため、５ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを添加し、反応物を３０分撹拌した。反応物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＤＣＭで濯いだ。ブライン（２ｍＬ）を濾液に添加し、混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ ｆｒｉｔを通して濾過し、ＤＣＭで数回に分けて洗浄した。合わせた有機抽出物を、濃縮し、逆相クロマトグラフィーで２０〜９０％アセトニトリル／水で溶出しながら精製すると、生成物が透明の油として得られた（１８０ｍｇ、８３％）。

【0403】

ステップＡ６．（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジンの調製：圧力反応管内の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（２ｍＬ、４Ｎジオキサン、８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を封止し、６０℃で４時間加熱した。ワークアップのため、反応物を氷および１Ｍ ＮａＯＨの混合物に注ぎ、ＥｔＯＡｃで数回に分けて抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ濾紙を通して濾過し、濃縮し、最終生成物が透明の油として得られ、次のステップでさらなる精製無しに使用した。

【0404】

ステップＢ：（Ｒ）−５−（４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミンの調製：調製Ｂの方法に従い、ステップ１の（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンを（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）−ピロリジンで置換し、調製した。

【0405】

ステップＣ：（Ｒ）−Ｎ−（５−（４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチン−１−カルボキサミドの調製：（Ｒ）−５−（４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（２５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．７ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を周囲温度で一度に添加した。２時間撹拌後、アゼチジン−３−オール塩酸塩（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＤＩＥＡ（０．０３９ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いで濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで０〜４５％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が黄色の油として得られた（１５ｍｇ、収率４８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３３．１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８

【化49】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチン−１−カルボキサミド

【0406】

ステップＡ：（Ｒ）−５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミンの調製：調製Ｂの方法に従い、ステップ１の（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンを（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジンで置換し、調製した。

【0407】

ステップＢ：（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンの調製：調製Ａの方法により、２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼンをステップＡの２−ブロモ−１−クロロ−４−フルオロベンゼンで置換し、調製した。

【0408】

ステップＣ：（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチン−１−カルボキサミドの調製：（Ｒ）−５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（３０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を周囲温度で一度に添加した。２時間撹拌後、アゼチジン−３−オール塩酸塩（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＤＩＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、濃縮する前に５分撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜５０％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が黄色の発泡粉末として得られた（３３ｍｇ、収率８５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３１．１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８Ａ

【化50】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチン−１−カルボキサミド

【0409】

メタノール（１ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチン−１−カルボキサミド（１１．１ｍｇ、０．０２５８ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度でメタノール（２５８μＬ、０．０２５８ｍｍｏｌ）内の硫酸を添加した。得られた溶液を３０分撹拌し、次いで濃縮し、（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチン−１−カルボキサミド硫酸（１０ｍｇ、０．０１８９ｍｍｏｌ、収率７３．４％）が黄色の固体として得られた。
実施例９

【化51】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド

【0410】

ステップＡ：（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミンの調製：調製Ｂの方法に従い、ステップＡの（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンを（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジンで置換し、調製した。

【0411】

ステップＢ：（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミドの調製：（Ｒ）−５−（２−（３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、周囲温度で撹拌しながら一度に添加した。２時間撹拌後、モルホリン（２２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を、濃縮する前に５分撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜５４％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が黄色の発泡粉末として得られた（６９ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１１．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０

【化52】

Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）−２−メチルピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド

【0412】

ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロフェニル）−４−オキソブチルカルバメートの調製：丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）を入れた。混合物を、最初に−７８℃に冷却し、続いて（３−フルオロフェニル）臭化マグネシウム（１７．８ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ内の１．０Ｍ溶液）を、１５分以上徐々に添加した。混合物を３時間撹拌し、その間浴温が−７８℃〜−１０℃に上昇した。反応物を、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）の滴下により消光し、周囲温度に温め、続いてＥｔＯＡｃおよび水を添加した。有機層の分離後、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、生成物が透明の油として得られた。

【0413】

ステップＢ：５−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールの調製：粗ｓｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロフェニル）−４−オキソブチルカルバメートを、最初に１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、続いて１０ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ（ジオキサン）を添加した。反応物を周囲温度で４時間撹拌し、濾過し、所望の生成物のＨＣｌ塩が白色の固体として得られた（〜２ｇ）。遊離塩基生成物を得るために、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）溶液を生成物のＨＣｌ塩に添加した。有機層を分離した後、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、５−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（１．４６ｇ、７５％）が得られた。

【0414】

ステップＣ：２−（３−フルオロフェニル）−２−メチルピロリジンの調製：５−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（６．１ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのＴＨＦ中の溶液を−７８℃に冷却し、ボロントリフルオリドジエチルエーテラート（９．４７ｍＬ、７４．８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。得られた濁った反応混合物を、−７８℃で４０分撹拌した。ＭｅＬｉ（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、４６．７ｍＬ、７４．８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌し、次いで周囲温度に一晩温めた。ワークアップのため、水およびＥｔＯＡｃを反応混合物に添加し、水相をＨＣｌ溶液で酸性化した。有機層の分離および廃棄後、水相をＮａＯＨ（６Ｎ、水溶液）でｐＨ＝１２へと塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、所望の生成物（２−（３−フルオロフェニル）−２−メチルピロリジン）の混合物および出発物質（４．３ｇ、所望の生成物の１．３：１：出発物質、収率３７％）が得られた。粗生成物をさらに精製をおこなわずに、次のステップで使用した。

【0415】

ステップＤ：５−（２−（３−フルオロフェニル）−２−メチルピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミンの調製：調製Ｂの方法に従い、ステップ１の（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンを２−（３−フルオロフェニル）−２−メチルピロリジンで置換し、調製した。

【0416】

ステップＥ：Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）−２−メチルピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチン−１−カルボキサミドの調製：５−（２−（３−フルオロフェニル）−２−メチルピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．７ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を周囲温度で一度に添加した。１時間撹拌後、アゼチジン−３−オール塩酸塩（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＤＩＥＡ（０．０２８ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、濃縮する前に３０分撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィーで０〜６０％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が黄色の油として得られた（１８ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１１．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１

【化53】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチン−１−カルボキサミド

【0417】

ステップＡ：（Ｒ）−５−（２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミンの調製：調製Ｂの方法に従い、ステップＡの（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンを（Ｒ）−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジンで置換し、調製した。

【0418】

ステップＢ：（Ｒ）−２−（３−クロロ−フルオロフェニル）ピロリジンの調製：調製Ａの方法により、２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼンをステップＡの１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼンで置換し、調製した。

【0419】

ステップＣ：（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチン−１−カルボキサミドの調製：（Ｒ）−５−（２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、以下の項で記載されるように調製した）のＤＣＭ（０．７ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を周囲温度で一度に添加した。２時間撹拌後、アゼチジン−３−オール塩酸塩（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を度に添加し、続いてＤＩＥＡ（０．０３２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、濃縮する前に一晩撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィーで０〜６０％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が固体として得られた（２９ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３１．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２

【化54】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチン−１−カルボキサミド

【0420】

ステップＡ：（Ｒ）−５−（２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミンの調製：調製Ｂの方法に従い、ステップＡの（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンを（Ｒ）−２−（２−ジフルオロメチル−５−フルオロフェニル）ピロリジンで置換し、調製した。

【0421】

ステップＢ：（Ｒ）−２−（３−クロロ−ジフルオロフェニル）ピロリジンの調製：調製Ａの方法により、２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼンをステップＡの２−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−４−フルオロベンゼンで置換し、調製した。

【0422】

ステップＣ：（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチン−１−カルボキサミドの調製：（Ｒ）−５−（２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、以下の項で記載されるように調製した）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を周囲温度で一度に添加した。２時間撹拌後、アゼチジン−３−オール塩酸塩（６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＤＩＥＡ（０．０１５ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、濃縮する前に一晩撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィーで０〜５０％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が固体として得られた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４７．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３

【化55】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド

【0423】

（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（調製Ｂ；３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、周囲温度で一度に添加した。２時間撹拌後、モルホリン（１７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を、濃縮する前に５分撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜５５％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が黄色の発泡粉末として得られた（３７ｍｇ、収率９１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２９．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４

【化56】

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド

【0424】

（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（調製Ｂ；３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、周囲温度で一度に添加した。２時間撹拌後、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（１７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）［Ｓｕｖｅｎ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社から購入］を一度に添加した。反応物を、濃縮する前に５分撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィーで０〜５０％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が黄色の発泡粉末として得られた（３０ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２９．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４Ａ

【化57】

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド

【0425】

メタノール（１ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド（４．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１０５μＬ、０．０１１ｍｍｏｌ）内の硫酸を周囲温度で添加した。得られた溶液を３０分撹拌し、濃縮すると、（Ｓ）−Ｎ−（５−（−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸塩が黄色の固体として得られた（５．２ｍｇ、０．００９９ｍｍｏｌ、収率９４％）。
実施例１５

【化58】

（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド

【0426】

（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（調製Ｂ；２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、周囲温度で一度に添加した。２時間撹拌後、（３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−３，４−ジオール（１７．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）［市販の（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３，４−ジオールのベンジル脱保護から得られる］を一度に添加した。数滴のＤＭＳＯを添加し、透明の反応溶液が得られた。反応物を、濃縮する前に５分撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィーで０〜４５％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が黄色の発泡粉末として得られた（２７ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４５．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６

【化59】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキサミド

【0427】

（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（調製Ｂ；３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、周囲温度で一度に添加した。２時間撹拌後、３−メトキシアゼチジン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）［ＤＣＭ内でＴＦＡを使用する市販のｔｅｒｔ−ブチル３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシレートのＮ−脱保護から得られた］を一度に添加し、続いてＤＩＥＡ（０．０５０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、濃縮する前に５分撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィーで０〜５５％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が黄色の発泡粉末として得られた（３４ｍｇ、収率８３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２９．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６Ａ

【化60】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキサミド硫酸塩

【0428】

メタノール（１ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキサミド（６．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１４５μＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）内の硫酸を周囲温度で添加した。得られた溶液を３０分撹拌し、次いで濃縮すると、（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキサミド塩酸塩が黄色固体として得られた（７．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率９４％）。<0}
実施例１７

【化61】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド

【0429】

（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（調製Ｂ；３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、周囲温度で一度に添加した。２時間撹拌後、３−メトキシアゼチジン３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）［ＥｔＯＨおよび１％ＴＦＡ内のＰｄ（ＯＨ）_２により促進された水素化条件下、市販の１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−オールのＮ−脱保護から得られた］を一度に添加し、続いてＤＩＥＡ（０．０５０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、濃縮する前に５分撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィーで０〜５０％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が黄色の発泡粉末として得られた（２７ｍｇ、収率６６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２９．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７Ａ

【化62】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド硫酸塩

【0430】

メタノール（１ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチアゼチジン−１−カルボキサミド（３．１ｍｇ、０．００７２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１４５μＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）内の硫酸を周囲温度で添加した。得られた溶液を３０分撹拌し、濃縮すると、（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド硫酸塩が黄色の固体として得られた（３．３ｍｇ、０．００６３ｍｍｏｌ、収率８７％）。
実施例１７Ｂ

【化63】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド塩酸塩

【0431】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド（１０．２ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌをジオキサン中溶液（３０μＬ）として添加した。３０分後、反応物を濃縮すると、（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド塩酸塩が黄色固体として得られた（８．３ｍｇ、０．０１７９ｍｍｏｌ、収率７５．０％）。
実施例１８

【化64】

（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジジン−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）尿素

【0432】

（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（調製Ｂ；２５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８ｍＬ）溶液に、１−フルロ−４−イソシアナトベンゼン（１３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴下し、続いてＤＩＥＡ（０．０２８ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、濃縮する前に９０分撹拌し、シリカカラムクロマトグラフィーで３：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しながら直接精製すると、最終生成物が固体として得られた（３０ｍｇ、収率８４％）ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５３．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９

【化65】

（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）尿素

【0433】

実施例１８に記載される方法により、１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼンを１−クロロ−４−イソシアナトベンゼンで置換し、最終生成物が白色の微細固体として得られ（３３ｍｇ、８９％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６９．１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０

【化66】

（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリジジン−３−イル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素

【0434】

実施例１８に記載される方法により、１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼンを１−メトキシ−４−イソシアナトベンゼンで置換し、シリカカラムクロマトグラフィー精製ステップ中に、４：１ＥＴＯＡＣ／ＨＥＸＡＮＥＳ、次いで１００％ＥＴＯＡＣで溶出し、最終生成物が白色の微細固体として得られ（３４ＭＧ、９２％）、調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ／Ｚ＝４６５．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１

【化67】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキサミド

【0435】

ステップＡ：（Ｒ）−５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミンの調製：調製Ｂの方法に従い、ステップＡの（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンを（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジンで置換し、調製した。

【0436】

ステップＢ：（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキサミドの調製：（Ｒ）−５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（３０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を周囲温度で一度に添加した。２時間撹拌後、３−メトキシアゼチジン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）［ＤＣＭ内でＴＦＡを使用する市販のｔｅｒｔ−ブチル３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシレートのＮ−脱保護から得られる］を一度に添加し、続いてＤＩＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、濃縮する前に５分撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜６０％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が黄色の発泡粉末として得られた（３６ｍｇ、収率８９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４５．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２

【化68】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド

【0437】

（Ｒ）−５−（２−（２−クロロ−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（実施例８、ステップＡ；２２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、周囲温度で一度に添加した。２時間撹拌後、３−メトキシアゼチジン３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＤＩＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、濃縮する前に５分撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜５０％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が黄色の発泡粉末として得られた（２１ｍｇ、収率７１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４５．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３

【化69】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド

【0438】

実施例２２の方法に従い、（Ｒ）−５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミンを、モルホリンで置き換え、生成物を黄色の発泡粉末として得（２６ｍｇ、収率７６％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４５．１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４

【化70】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルカルバモイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート

【0439】

実施例２２の方法に従い、（Ｒ）−５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミンを、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートで置き換え、生成物を黄色の発泡粉末として得（４７ｍｇ、収率８０％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５８．１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５

【化71】

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド塩酸塩

【0440】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルカルバモイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例２４；４７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）に、１ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ（ジオキサン）溶液を添加し、周囲温度で１０分撹拌した。反応物を濃縮し、エーテルで処理し、濾過し、最終生成物ＨＣｌ塩をベージュ色の微細粉末として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５８．１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６

【化72】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド

【0441】

（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（調製Ｂ；３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、周囲温度で一度に添加した。２時間撹拌後、１−イソプロピルピペラジン（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を、濃縮する前に５分撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜４５％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が黄色の発泡粉末として得られた（４０ｍｇ、収率９０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７０．１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７

【化73】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−エチルピペラジン−１−カルボキサミド

【0442】

実施例２６に記載される方法により、１−イソプロピルピペラジンを、１−エチルピペラジンで置換し、最終生成物を黄色の固体として得（４０ｍｇ、９２％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５６．１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２８

【化74】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
実施例２６に記載される方法により、１−イソプロピルピペラジンを、１−メチルピペラジンで置換し、最終生成物を黄色の固体として得（３８ｍｇ、９０％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４２．２．（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２８Ａ

【化75】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド塩酸塩

【0443】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミドのメタノール（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌをジオキサン中溶液（３０μＬ）として添加した。３０分後、反応物を濃縮すると、（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド塩酸塩が黄色の固体として得られた。
実施例２９

【化76】

Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド

【0444】

実施例２６に記載される方法により、１−イソプロピルピペラジンを、２，６−ジメチルピペラジン［大部分はｃｉｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ社］で置換し、最終生成物を黄色の固体として得（３４ｍｇ、７８％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５６．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０

【化77】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルカルバモイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート

【0445】

実施例２６に記載される方法により、１−イソプロピルピペラジンを、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートで置換し、最終生成物を黄色の固体として得（４７ｍｇ、９０％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４２．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１

【化78】

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド塩酸塩

【0446】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルカルバモイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例３０；４７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）に、１ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ（ジオキサン）溶液を添加し、周囲温度で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、エーテルで処理し、濾過し、最終生成物ＨＣｌ塩を黄色の微細粉末として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４２．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３２

【化79】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド

【0447】

（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（実施例６、ステップＡ；５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）ＤＣＭ（０．８ｍＬ）の溶液に、ＣＤＩ（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を周囲温度で一度に添加した。２時間撹拌後、アゼチジン−３−オール塩酸塩（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＤＩＥＡ（０．０５９ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、濃縮する前に５分撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜５５％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が黄色の発泡粉末として得られた（６４ｍｇ、収率９６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９７．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３

【化80】

（Ｒ）−メチル１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシレート

【0448】

（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（調製Ｂ；４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−（メトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、０．７ｍＬのＤＭＦを添加し、溶液を作製した。氷浴中で１０分冷却後、ＤＩＥＡ（０．０５３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を反応物に滴下した。反応物を周囲温度に温め、１０分撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水、ブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜７２％アセトニトリル／水で溶出しながら精製し、最終生成物が黄色の発泡粉末として得られた（３６ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４２．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４

【化81】

（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸

【0449】

（Ｒ）−メチル１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシレート（実施例３３、２４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．３／０．３／０．２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、続いてリチウム一水和物（６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で５時間撹拌し、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ〜３に酸性化し、濾過し、最終生成物を白色の微細固体として得た（１９ｍｇ、収率８２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２８．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５

【化82】

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド

【0450】

（Ｒ）−５−（２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（実施例１１、ステップＡ；２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を周囲温度で一度に添加した。２時間撹拌後、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（１６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を、濃縮する前に一晩撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィーで０〜６０％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が固体として得られた（５０ｍｇ、収率８３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４５．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３６

【化83】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド

【0451】

ステップＡ：（Ｒ）−５−（２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミンの調製：調製Ｂの方法に従い、ステップ１の（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンを（Ｒ）−２−（２−ジフルオロメチル−５−フルオロフェニル）ピロリジンで置換し、調製した。

【0452】

ステップＢ：（Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミドの調製：（Ｒ）−５−（２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、以下の項で説明されるように調製した）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を周囲温度で一度に添加した。２時間撹拌後、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を一晩撹拌し、次いで濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーで０〜５０％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が固体として得られた（９ｍｇ、６９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６１．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３７

【化84】

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２−（ジフルオロフェニル）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド

【0453】

実施例３６に記載される方法により、（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを、（Ｒ）−ピロリジン−３−オールで置換し、最終生成物を固体として得（１２ｍｇ、８９％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６１．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３８

【化85】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド

【0454】

実施例３６に記載される方法により、（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを、ピペリジン−４−オールで置換し、最終生成物を固体として得（１１ｍｇ、８０％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７５．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３９

【化86】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド

【0455】

実施例３６に記載される方法により、（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを、（Ｒ）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（続いて３等量のＤＩＥＡを添加した）で置換し、最終生成物を固体として得（１０ｍｇ、７４％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７５．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４０

【化87】

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド

【0456】

実施例３６に記載される方法により、（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを、（Ｒ）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（続いて３等量のＤＩＥＡを添加した）で置換し、最終生成物を固体として得（１１ｍｇ、８０％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７５．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４１

【化88】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド

【0457】

（Ｒ）−５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（１０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、実施例８に記載されるように調製した）のＤＣＭ（０．８ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を周囲温度で一度に添加した。２時間撹拌後、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を、濃縮する前に周囲温度で２０時間撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜５０％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が固体として得られた（９ｍｇ、収率６７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４５．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４２

【化89】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペラジン−１−カルボキサミド

【0458】

実施例４１に記載される方法により、（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを、ピペリジン−４−オールで置換し、最終生成物を固体として得（８ｍｇ、６０％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５９．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４３

【化90】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド

【0459】

実施例４１に記載される方法により、（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを、（Ｒ）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（続いて３等量のＤＩＥＡを添加した）で置換し、最終生成物を固体として得（９．４ｍｇ、６９％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５９．１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４４

【化91】

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド

【0460】

実施例４１に記載される方法により、（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを、（Ｒ）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（続いて３等量のＤＩＥＡを添加した）で置換し、最終生成物を固体として得（９．３ｍｇ、６８％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５９．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４５

【化92】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピバルアミド

【0461】

（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（調製Ｂ；２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．５ｍＬ）を氷浴中で冷却し、続いてピバリン酸無水物（２６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を周囲温度に温め、１時間撹拌した。反応混合物を、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜６５％アセトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が黄色の発泡固体として得られた（１９ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４００．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４６

【化93】

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート

【0462】

（Ｒ）−５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（実施例８、ステップＡ；２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（１５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の混合物に、０．６ｍＬのアセトニトリルを添加し、溶液を作製した。氷浴中で１０分冷却後、ＤＩＥＡ（０．０３２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を反応物に滴下した。反応物を周囲温度に温め、一晩撹拌した。反応混合物を、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜７０％アセトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物がオフホワイトの固体として得られた（１９ｍｇ、６１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１５．０．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４７

【化94】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩

【0463】

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例４６；１７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ中の０．５ｍＬの５０％ＴＦＡ溶液を添加し、周囲温度で１０分撹拌した。反応物を濃縮し、エーテルで処理し、濾過し、最終生成物（ＴＦＡ塩）をベージュ色の微細粉末として得た（１２ｍｇ、収率８８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１５．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８

【化95】

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルカルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート

【0464】

（Ｒ）−５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（実施例８、ステップＡ；２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸（２２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の混合物に、０．６ｍＬのＤＭＦを添加し、溶液を作製した。氷浴中で１０分冷却後、ＤＩＥＡ（０．０３９ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応物に滴下した。反応物を周囲温度に温め、一晩撹拌した。反応混合物を、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜８０％アセトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が黄色の発泡粉末として得られた（２８ｍｇ、６７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５７．１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４９

【化96】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩

【0465】

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルカルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（実施例４８；２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の１ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ溶液を添加し、周囲温度で１０分撹拌した。反応物を濃縮し、エーテルで処理し、濾過し、最終生成物（ＨＣｌ塩）をベージュ色の微細粉末として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５７．１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０

【化97】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド

【0466】

（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（調製Ｂ；２５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（１０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の混合物に、０．６ｍＬのアセトニトリルを添加し、溶液を作製した。氷浴中で１０分冷却後、ＤＩＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応物に滴下した。反応物を周囲温度に温め、一晩撹拌した。反応混合物を、濃縮し、メタノールに再溶解し、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜５５％アセトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物がオフホワイトの固体として得られた（２１ｍｇ、６６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０２．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５１

【化98】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド

【0467】

（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（調製Ｂ；２５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（１５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の混合物に、０．６ｍＬのＤＭＦを添加し、溶液を作製した。氷浴中で１０分冷却後、ＤＩＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応物に滴下した。反応物を周囲温度に温め、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜７２％アセトニトリル／水で溶出しながら精製し、最終生成物がベージュ色の固体として得られた（２３ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５２．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５２

【化99】

（Ｒ）−１−シアノ−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド

【0468】

実施例５１に記載される方法により、１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸を、１−シアノシクロプロパンカルボン酸で置換し、最終生成物を白色の固体として得（１８ｍｇ、収率５６％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０９．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５３

【化100】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド

【0469】

（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（調製Ｂ；２５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（２２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の混合物に、０．６ｍＬのＤＭＦを添加し、溶液を作製した。氷浴中で１０分冷却後、ＤＩＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応物に滴下した。反応物を周囲温度に温め、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜６８％アセトニトリル／水で溶出しながら精製し、Ｎ−Ｂｏｃ保護生成物、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルカルバモイル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、がベージュ色の固体として得られた（３２ｍｇ、収率７３％）。ジオキサン中の１ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ溶液を上記の保護生成物に添加することにより、脱保護を行った。周囲温度で１時間後、反応混合物を濃縮し、エーテル（１ｍＬ）で処理し、濾過し、最終生成物がオフホワイトの固体として得られた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２７．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５４

【化101】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド

【0470】

実施例５１に記載される方法により、１−（トリフルオロメチル）−シクロプロパンカルボン酸を、２−フルオロ−２−メチルプロパン酸で置換し、最終生成物を黄白色の固体として得（２５ｍｇ、収率７７％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０４．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５５

【化102】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−４−カルボキサミド

【0471】

実施例５１に記載される方法により、１−（トリフルオロメチル）−シクロプロパンカルボン酸を、２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸臭化水素酸塩で置換し、最終生成物をベージュ色の固体として得（３４ｍｇ、収率８９％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８４．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５６

【化103】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパンアミド

【0472】

実施例５１に記載される方法により、１−（トリフルオロメチル）−シクロプロパンカルボン酸を、２−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン酸で置換し、最終生成物を黄白色の固体として得（２６ｍｇ、収率７２％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５３．１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５７

【化104】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド

【0473】

（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（調製Ｂ；２５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、ピラジン−２−カルボン酸（１２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の混合物に、０．６ｍＬのＤＭＦを添加し、溶液を作製した。氷浴中で１０分冷却後、ＤＩＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応物に滴下した。反応物を周囲温度に温め、１０分撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜６５％アセトニトリル／水で溶出しながら精製し、最終生成物が黄色の固体として得られた（３１ｍｇ、収率９３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２２．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５８

【化105】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド

【0474】

実施例５７に記載される方法により、ピラジン−２−カルボン酸を、５−メチルピラジン−２−カルボン酸で置換し、最終生成物を黄色の固体として得（９ｍｇ、収率２６％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３６．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５９

【化106】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピコリンアミド

【0475】

実施例５７に記載される方法により、ピラジン−２−カルボン酸を、ピコリン酸で置換し、最終生成物を黄色の固体として得（３１ｍｇ、収率９３％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２１．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６０

【化107】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−６−メチルピコリンアミド

【0476】

実施例５７に記載される方法により、ピラジン−２−カルボン酸を、６−メチルピコリン酸で置換し、最終生成物を黄色の固体として得（３０ｍｇ、収率８７％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３５．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６０Ａ

【化108】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−６−メチルピコリンアミド塩酸塩

【0477】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−メチルピコリン酸（１０．３ｍｇ、０．０２３７ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌをジオキサン中溶液（３０μＬ）として添加した。３０分後、反応物を濃縮すると、（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−メチルピロリンアミド塩酸塩が、黄色の固体として得られた。
実施例６１

【化109】

（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピコリンアミド

【0478】

実施例５７に記載される方法により、ピラジン−２−カルボン酸を、５−クロロピコリン酸で置換し、最終生成物を黄色の固体として得（２４ｍｇ、収率６７％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５５．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６２

【化110】

（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピコリンアミド

【0479】

実施例５７に記載される方法により、ピラジン−２−カルボン酸を、４−クロロピコリン酸で置換し、最終生成物をベージュ色の固体として得（３０ｍｇ、収率８３％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５５．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６３

【化111】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−メチルピコリンアミド

【0480】

実施例５７に記載される方法により、ピラジン−２−カルボン酸を、３−メチルピコリン酸で置換し、最終生成物をベージュ色の固体として得（３３ｍｇ、収率９６％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３５．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６４

【化112】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド

【0481】

実施例５７に記載される方法により、ピラジン−２−カルボン酸を、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸で置換し、最終生成物を黄色の固体として得（２２ｍｇ、収率６６％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１６．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６５

【化113】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド

【0482】

実施例５７に記載される方法により、ピラジン−２−カルボン酸を、１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸で置換し、最終生成物をベージュ色の固体として得（６ｍｇ、収率１６％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４００．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６６

【化114】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパンアミド

【0483】

実施例５７に記載される方法により、ピラジン−２−カルボン酸を２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパン酸塩酸塩で置換し、最終生成物を固体として得（２ｍｇ、収率６％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１５．１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６７

【化115】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド

【0484】

（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（調製Ｂ；２５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、ピリミジン−２−カルボン酸（１２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の混合物に、０．６ｍＬのＤＭＦを添加した。数滴のＤＭＳＯを添加し、溶液が得られた。氷浴中で１０分冷却後、ＤＩＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応物に滴下した。反応物を周囲温度に温め１時間撹拌し、次いで８０℃で１６時間撹拌した。反応物は、ワークアップ前に完了には至らなかった。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜６０％アセトニトリル／水で溶出しながら精製し、最終生成物が淡黄色の固体として得られた（３ｍｇ、収率９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２２．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６８

【化116】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピコリンアミド

【0485】

（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（実施例６、ステップＡ；３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、０．７ｍＬのＤＭＦを添加し、溶液を作製した。水浴中で１０分冷却後、ＤＩＥＡ（０．０５３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を反応物に滴下した。反応物を周囲温度に温め、１０分撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜７０％アセトニトリル／水で溶出しながら精製し、最終生成物が黄色の固体として得られた（３５ｍｇ、収率８６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０３．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６９

【化117】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−メチルピコリンアミド

【0486】

実施例６８に記載される方法により、ピコリン酸を３−メチルピコリン酸で置換し、最終生成物を固体として得（３５ｍｇ、収率８３％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１７．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７０

【化118】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド

【0487】

実施例６８に記載される方法により、ピコリン酸を１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸で置換し、最終生成物を黄色の固体として得（１８ｍｇ、収率４１％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３３．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７１

【化119】

（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピコリンアミド

【0488】

実施例６８に記載される方法により、（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミンを（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（調製Ｂ）で置換し、ピコリン酸を６−クロロピコリン酸で置換し、最終生成物を黄色の固体として（９．１ｍｇ、収率３１％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５５．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７２

【化120】

（Ｒ）−４−（エチルスルホンアミド）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ベンズアミド

【0489】

実施例６８に記載される方法により、ピコリン酸を４−（エチルスルホンアミド）安息香酸で置換し、最終生成物を黄色の固体として得（３２ｍｇ、収率６２％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０９．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７３

【化121】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド

【0490】

実施例６８に記載される方法により、ピコリン酸を１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸で置換し、最終生成物を黄色の固体として得（３２ｍｇ、収率７８％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０６．３．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７４

【化122】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド

【0491】

実施例６８に記載される方法により、ピコリン酸を１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸で置換し、最終生成物を黄色の固体として得（１４ｍｇ、収率３５％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９２．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７５

【化123】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−６−メトキシピコリンアミド

【0492】

実施例６８に記載される方法により、ピコリン酸を６−メトキシピコリン酸で置換し、最終生成物を黄色の固体として得（２８ｍｇ、収率６４％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３３．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７５Ａ

【化124】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−６−メトキシピコリンアミド塩酸塩

【0493】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−３−メトキシピコリンアミド（１０．１ｍｇ、０．０２３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌをジオキサン中溶液（３０μＬ）として添加した。３０分後、反応物を濃縮し、（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−６−メトキシピコリンアミド塩酸塩を黄色の固体として得た。
実施例７６

【化125】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ニコチンアミド

【0494】

（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（実施例６、ステップＡ；３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ニコチン酸（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、０．７ｍＬのＤＭＦを添加し、溶液を得た。水浴中で１０分冷却後、ＤＩＥＡ（０．０５３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を反応物に滴下した。反応物を周囲温度に温め、３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜５７％アセトニトリル／水で溶出しながら精製し、最終生成物が黄色の固体として得られた（３０ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０３．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７７

【化126】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）イソニコチンアミド

【0495】

実施例７６に記載される方法により、ニコチン酸をイソニコチン酸で置換し、最終生成物を黄色の固体として得（２０ｍｇ、収率４９％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０３．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７８

【化127】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−６−メチルニコチンアミド

【0496】

実施例７６に記載される方法により、ニコチン酸を６−メチルニコチン酸で置換し、最終生成物を黄色の固体として得（２７ｍｇ、収率６４％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１７．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７９

【化128】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシニコチンアミド

【0497】

実施例７６に記載される方法により、ニコチン酸を２−メトキシニコチン酸で置換し、最終生成物を黄色の固体として得（３２ｍｇ、収率７３％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３３．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８０

【化129】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−メチルイソニコチンアミド

【0498】

実施例７６に記載される方法により、ニコチン酸を３−メチルイソニコチン酸で置換し、最終生成物を黄色の固体として得（２２ｍｇ、収率５２％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１７．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８１

【化130】

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド

【0499】

（Ｒ）−５−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（実施例８、ステップＡ；３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を周囲温度で一度に添加した。２時間撹拌後、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（１５．８ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を、濃縮する前に５分撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜５３％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が黄色の発泡粉末として得られた（３３ｍｇ、収率８１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４５．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８２

【化131】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド

【0500】

（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（実施例６、ステップＡ；５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、先の実施例に記載のように調製した）、５−メチルピラジン−２−カルボン酸（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１２８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、０．７ｍＬのＤＭＦを添加し、溶液を作製した。氷浴中で１０分冷却後、ＤＩＥＡ（０．０８８ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を反応物に滴下した。反応物を周囲温度に温め、２時間撹拌した。反応混合物を、アセトニトリル、次いでエーテルで濯ぎながら直接濾過し、最終生成物をベージュ色の固体として得た（４４ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１８．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８３

【化132】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド

【0501】

（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（実施例６、ステップＡ；４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、先の実施例に記載のように調製した）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、１．０ｍＬのＤＭＦを添加し、溶液を作製した。氷浴中で１０分冷却後、ＤＩＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を反応物に滴下した。反応物を周囲温度に温め、１０分撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜６５％アセトニトリル／水で溶出しながら精製し、最終生成物が黄色の固体として得られた（３７ｍｇ、収率６８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０６．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８４

【化133】

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド

【0502】

ステップＡ：（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミンの調製：調製Ｂに従い、ステップ１の（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンを（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジンで調製した。

【0503】

ステップＢ：（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジンの調製：調製Ａの方法により、２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼンをステップＡの２−ブロモ−４−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンで置換し、調製した。

【0504】

ステップＣ：（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミドの調製：（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を周囲温度で一度に添加した。２時間撹拌後、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（１８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を、濃縮する前に一晩撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィーで０〜６０％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が黄色の固体として得られた（２８ｍｇ、収率８６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７９．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８５

【化134】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド

【0505】

実施例８４に記載される方法により、ステップＣの（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを（Ｒ）−ピロリジン−３−オールで置換し、最終生成物を黄色の固体として得（２６ｍｇ、７９％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７９．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８６

【化135】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド

【0506】

実施例８４に記載される方法により、ステップＣの（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを（Ｒ）−ピロリジン−３−オールで置換し、最終生成物を黄色の固体として得（３７ｍｇ、９１％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９３．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８７

【化136】

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド

【0507】

実施例８４に記載される方法により、ステップＣの（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを（Ｓ）−ピペリジン−３−オールで置換し、最終生成物を黄色の固体として得（３９ｍｇ、９７％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９３．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８８

【化137】

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド

【0508】

ステップＡ：（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミンの調製：調製Ｂに従い、ステップ１の（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンを（Ｒ）−３−フルオロ−５−（ピロリジン−２−イル）ピリジンで置換し、調製した。

【0509】

ステップＢ：（Ｒ）−３−フルオロ−５−（ピロリジン−２−イル）ピリジンの調製：調製Ａの方法により、２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼンをステップＡの３−ブロモ−５−フルオロピリジンで置換し、調製した。

【0510】

ステップＣ：（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミドの調製：（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を周囲温度で一度に添加した。２時間撹拌後、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を、濃縮する前に一晩撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィーで０〜４０％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が固体として得られた（２７ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１２．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８９

【化138】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド

【0511】

実施例８８に記載される方法により、ステップＣの（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを（Ｒ）−ピロリジン−３−オールで置換し、最終生成物を固体として得（２８ｍｇ、８１％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１２．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９０

【化139】

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド

【0512】

ステップＡ：（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミンの調製：調製Ｂに従い、ステップ１の（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンを（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジンで置換し、調製した。

【0513】

ステップＢ：（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジンの調製：調製Ａの方法により、２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼンをステップＡの２−ブロモ−４−フルオロ−１−メトキシベンゼンで置換し、調製した。

【0514】

ステップＣ：（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミドの調製：（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（２５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を周囲温度で一度に添加した。２時間撹拌後、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を、濃縮する前に一晩撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィーで０〜６０％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が黄色の固体として得られた（２８ｍｇ、収率８３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４１．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９１

【化140】

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド

【0515】

実施例９０に記載の方法により、ステップＣの（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを（Ｓ）−ピペリジン−３−オールで置換し、最終生成物を黄色の固体として、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５５．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９２

【化141】

（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキサミド

【0516】

（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（調製Ｂ；５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（５１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、周囲温度で一度に添加した。９０分撹拌後、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＤＩＥＡ（０．０８３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、濃縮する前に５分撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィーで０〜６０％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が黄白色の粉末として得られた（６０ｍｇ、収率８６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４１．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９３

【化142】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド

【0517】

実施例９２に記載される方法により、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩を（Ｒ）−ピロリジン−３−オールで置換し、調製した。粗材料を逆相カラムクロマトグラフィーで５〜５０％アセトニトリル／水で溶出しながら精製すると、最終生成物が固体として得られた（３．２ｍｇ、収率３７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２９．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９４

【化143】

（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド

【0518】

（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（調製Ｂ；５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）［ＡＦＩＤ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．社から購入］および２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を、最初に氷水浴で冷却し、次いでＤＩＥＡ（０．０８３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を反応物に滴下した。次いで、氷浴を除去し、反応物を１時間撹拌し、完了に至った。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、真空濾過し、粗生成物をベージュ色の固体として得た。粗材料を逆相カラムクロマトグラフィーで５〜５７％アセトニトリル／水で溶出しながら精製すると、最終生成物が固体として得られた（２０ｍｇ、収率３０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２８．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９５

【化144】

（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド

【0519】

実施例９４に記載されるのと同じ方法により、（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸を（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）［ＡＦＩＤ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．社から購入］で置換した。粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜５３％アセトニトリル／水で溶出しながら精製し、最終生成物を固体として得（３５ｍｇ、収率５２％）、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２８．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９６

【化145】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド

【0520】

実施例９４に記載されるのと同じ方法により、（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸を３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）［Ｐａｒｋｗａｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社から購入］で置換し、調製した。粗材料を逆相カラムクロマトグラフィーで５〜５３％アセトニトリル／水で溶出しながら精製すると、最終生成物が固体として得られた（３５ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１４．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９７

【化146】

（Ｒ）−Ｎ^１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルオキサミド

【0521】

（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（調製Ｂ；５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、メチル２−クロロ−２−オキソアセテート（１９．４ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてＤＩＥＡ（０．０８２９ｍＬ、０．４７６ｍｍｏｌ）添加した。軽度の発熱が鎮静し、反応物が周囲温度に冷却した後、ジメチルアミン（０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）［２Ｍ、ＴＨＦ］を添加した。反応物を数分間穏やかな還流加熱し、周囲温度に冷却し、１時間撹拌し、完了に至った。反応物を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーで５〜６０％アセトニトリル／水で溶出しながら直接精製し、最終生成物が黄白色の固体として得られた（４８ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１５．１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９８

【化147】

（Ｒ）−Ｎ^１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ^２−メチルオキサミド

【0522】

実施例９７に記載されるのと同じ方法により、ジメチルアミンをメタンアミン（２Ｍ、ＴＨＦ）で置換し、反応物を還流の代わりに周囲温度で行い、調製した。粗材料を逆相カラムクロマトグラフィーで５〜６０％アセトニトリル／水で溶出しながら精製すると、純粋な最終生成物が白色の固体として得られた（５０ｍｇ、収率７９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０１．１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９９

【化148】

（Ｒ）−Ｎ^１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）オキサミド

【0523】

実施例９７に記載されるのと同じ方法により、ジメチルアミンをアンモニア（７Ｍ、メタノール）で置換し、反応物を５０℃で一晩行い、調製した。粗材料を逆相カラムクロマトグラフィーで５〜５５％アセトニトリル／水で溶出しながら精製すると、最終生成物が白色の固体として得られた（５０ｍｇ、収率８２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８７．１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１００

【化149】

（Ｒ）−Ｎ^１−シクロプロピル−Ｎ２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）オキサミド

【0524】

実施例９７に記載されるのと同じ方法により、ジメチルアミンをシクロプロパンアミンで置換し、反応物を還流の代わりに周囲温度で行い、調製した。粗材料を逆相カラムクロマトグラフィーで５〜６５％アセトニトリル／水で溶出しながら精製すると、最終生成物が白色の固体として得られた（５０ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２７．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０１

【化150】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソアセトアミド

【0525】

実施例９７に記載されるのと同じ方法により、ジメチルアミンをアゼチジン−３−オールで置換し、反応物を５０℃で一晩行い、調製した。粗材料を逆相カラムクロマトグラフィーで５〜５５％アセトニトリル／水で溶出しながら精製すると、最終生成物が黄白色の固体として得られた（５３ｍｇ、収率７５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４３．１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０２

【化151】

Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソアセトアミド

【0526】

実施例９７に記載されるのと同じ方法により、ジメチルアミンを（Ｓ）−ピロリジン−３−オールで置換し、反応物を還流の代わりに周囲温度で１時間行い、調製した。粗材料を逆相カラムクロマトグラフィーで５〜５５％アセトニトリル／水で溶出しながら精製すると、最終生成物が黄白色の固体として得られた（５４ｍｇ、収率７５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５７．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０３

【化152】

（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−モルホリノ−２−オキソアセトアミド

【0527】

実施例９７に記載されるのと同じ方法により、ジメチルアミンをモルホリンで置換し、反応物を５０℃で１時間行い、調製した。粗材料を逆相カラムクロマトグラフィーで５〜６０％アセトニトリル／水で溶出しながら精製すると、最終生成物が黄白色の固体として得られた（５２ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５７．１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０４

【化153】

（Ｒ）−メチル２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルアミノ）−２−オキソアセテート

【0528】

（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（調製Ｂ；２５０ｍｇ、０．７９２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２０７１ｍＬ、１．１８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ、０．７９２８ｍｍｏｌ）溶液を最初に氷水浴で冷却し、次いでメチル２−クロロ−２−オキソアセテート（０．０７６５７ｍＬ、０．８３２５ｍｍｏｌ）を反応物に滴下した。氷浴を除去し、反応物を周囲温度で約１０時間撹拌し、完了に至った。反応物を１０％クエン酸（水性）で洗浄した。水相をＤＣＭで逆洗浄した。合わせた有機層を１：１水／ブラインで洗浄し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥し、濃縮した。原油残渣を、シリカクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１〜２：１で溶出しながら直接精製し、最終生成物を黄白色の発泡粉末として得た（２７０ｍｇ、収率８５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０２．２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０５

【化154】

（Ｒ）−２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルアミノ）−２−オキソ酢酸

【0529】

（Ｒ）−メチル２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルアミノ）−２−オキソアセテート（実施例１０４；１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（２：２：１、１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、続いてＬｉＯＨ−Ｈ_２Ｏ（３１．４ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、周囲温度で１０分撹拌し、完了に至った。反応物を濃縮し、水（２０ｍＬ）に再溶解し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を真空濾過し、水、ヘプタンで濯ぎ、高真空で乾燥し、最終生成物を黄白色の微細粉末として得た（５０ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ（ａｐｃｉネガティブ）ｍ／ｚ＝３８６．１．４（Ｍ−Ｈ）。