特許 6109934 脂質合成の複素環モジュレーター

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6109934

(24)【登録日】2017年3月17日

(45)【発行日】2017年4月5日

(54)【発明の名称】脂質合成の複素環モジュレーター

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/10 20060101AFI20170327BHJP

   C07D 403/10 20060101ALI20170327BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20170327BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20170327BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20170327BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20170327BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20170327BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20170327BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20170327BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20170327BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20170327BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20170327BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20170327BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20170327BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20170327BHJP

   A61K 31/4196 20060101ALI20170327BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20170327BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20170327BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20170327BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170327BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170327BHJP

   A61P 15/08 20060101ALI20170327BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20170327BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20170327BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/10CSP

   C07D403/10

   C07D403/14

   C07D471/04 101

   C07D471/04 108X

   C07D401/04

   C07D487/04 150

   C07D471/04 107K

   C07D405/14

   C07D401/14

   A61K31/454

   A61K31/4178

   A61K31/55

   A61K31/4545

   A61K31/5377

   A61K31/437

   A61K31/4155

   A61K31/4196

   A61P31/12

   A61P31/14

   A61P1/16

   A61P43/00 111

   A61P35/00

   A61P15/08

   A61P1/18

   A61P1/00

【請求項の数】55

【全頁数】480

(21)【出願番号】特願2015-520627(P2015-520627)

(86)(22)【出願日】2013年7月1日

(65)【公表番号】特表2015-522036(P2015-522036A)

(43)【公表日】2015年8月3日

(86)【国際出願番号】US2013048950

(87)【国際公開番号】WO2014008197

(87)【国際公開日】20140109

【審査請求日】2016年6月30日

(31)【優先権主張番号】61/667,894

(32)【優先日】2012年7月3日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/698,511

(32)【優先日】2012年9月7日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/699,819

(32)【優先日】2012年9月11日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/785,933

(32)【優先日】2013年3月14日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】510223069

【氏名又は名称】３−ブイ・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】３−Ｖ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】オスロブ， ヨハン ディー．

(72)【発明者】

【氏名】マクドウェル， ロバート エス．

(72)【発明者】

【氏名】ジョンソン， ラッセル

(72)【発明者】

【氏名】ヤン， ハンビャオ

(72)【発明者】

【氏名】エバンチック， マーク

(72)【発明者】

【氏名】ザハリア， クリスティアナ エー．

(72)【発明者】

【氏名】カイ， ハイイン

(72)【発明者】

【氏名】フー， リリー ダブリュー．

【審査官】 早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００８／０７５０７７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０７５０６４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０７５０７０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０５９２１４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特許第５９７３４７３（ＪＰ，Ｂ２）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

構造ＩＩＩを有する化合物であり：

【化901】

[この文献は図面を表示できません]

ＩＩＩ
ここで、
Ｌ−Ａｒは、

【化902】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【化903】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）または−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、Ｒ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンではない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；
Ｒ^２４は、Ｈ、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ_、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで：
ｔは、０または１であり；
ｕは、０または１であり；
ただし、ｕが１である時、ｔは１であり；および
各Ｒ^２４１は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；ならびに、
Ｒ^２５は、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルまたはシクロプロピルである、前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩。

【請求項2】

Ｌ−Ａｒが

【化904】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、Ａｒは

【化905】

[この文献は図面を表示できません]

ではない、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

ｉ）Ｌ−Ａｒが

【化906】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒが

【化907】

[この文献は図面を表示できません]

であるか、あるいは
Ｌ−Ａｒが

【化908】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒが

【化909】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ａｒが

【化910】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

ｉ）Ｒ^１がハロゲン、−ＣＮまたはＣ_１−Ｃ_２ハロアルキルであるか、あるいはｉｉ）Ｒ^１が−ＣＮである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^２がＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

ｉ）Ｒ^２１がハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルであるか、あるいはｉｉ）Ｒ^２１がＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルであるか、あるいはｉｉｉ）Ｒ^２１がＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルであるか、あるいはｉｖ）Ｒ^２１がＣ_１−Ｃ_２アルキルであるか、あるいはｖ）Ｒ^２１が−ＣＨ_３である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

ｉ）Ｒ^２２がＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルであるか、あるいはｉｉ）Ｒ^２２がＨまたは−ＣＨ_３であるか、あるいはｉｉｉ）Ｒ^２２が−ＣＨ_３である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項9】

ｉ）Ｒ^２４がＨ、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ_、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であるか、あるいはｉｉ）Ｒ^２４がＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ_、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であるか、あるいはｉｉｉ）Ｒ^２４がＣ_１−Ｃ_４アルキルまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であるか、あるいはｉｖ）Ｒ^２４が−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）であるか、あるいはｖ）Ｒ^２４がＣ_１−Ｃ_２アルキルであるか、あるいはｖｉ）Ｒ^２４がＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであるか、あるいはｖｉｉ）Ｒ^２４が−ＣＮまたは−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−ＣＮであるか、あるいはｖｉｉｉ）Ｒ^２４が−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−ＣＮであるか、あるいはｉｘ）Ｒ^２４がメチル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＮまたは−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−ＣＮである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項10】

ｉ）Ｒ^２４が−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３であるか、あるいはｉｉ）Ｒ^２４が−ＣＨ_３であるか、あるいはｉｉｉ）Ｒ^２４が−ＣＮであるか、あるいはｉｖ）Ｒ^２４がＨ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３または−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である、請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^２４がＣ_１−Ｃ_２アルキル、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、アルカノイル、アルコキシカルボニル、−ＯＨおよびＣ_１−Ｃ_２アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されるか、あるいはＲ^２４がメチル、−Ｆ、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３およびＣ（＝Ｏ）−ＯＣＨ_３から選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項９に記載の化合物。

【請求項12】

ｉ）Ｒ^２４が同一または異なる２つの置換基で置換されるか、あるいはｉｉ）Ｒ^２４が同一または異なる３つの置換基で置換される、請求項１１に記載の化合物。

【請求項13】

ｉ）Ｒ^２５がハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルまたはシクロプロピルであるか、あるいはｉｉ）Ｒ^２５がハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルまたはシクロプロピルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項14】

ｉ）Ｒ^２５が−ＣＮ、−Ｃｌまたは−ＣＨ_３であるか、あるいはｉｉ）Ｒ^２５が−ＣｌまたはＲ^２５が−ＣＨ_３である、請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

ｉ）Ｒ^２５が−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルおよびアルキルカルボニルオキシから選択される１つ以上の置換基で置換されるか、あるいはｉｉ）Ｒ^２５が−Ｆ、メチルおよびＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_３から選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項16】

ｉ）Ｒ^２５が同一または異なる２つの置換基で置換されるか、あるいはｉｉ）Ｒ^２５が同一または異なる３つの置換基で置換される、請求項１５に記載の化合物。

【請求項17】

構造ＩＩＩｂを有する化合物であり：

【化911】

[この文献は図面を表示できません]

ＩＩＩｂ
ここで、
Ｌ−Ａｒは、

【化912】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【化913】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）または−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、Ｒ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンではない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；ならびに
各Ｒ^２４およびＲ^２５は、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで：
各ｔは、独立して０または１であり；
各ｕは、独立して０または１であり；および
各Ｒ^２４１は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり、
ここで、前記化合物が：

【化914】

[この文献は図面を表示できません]

でない、前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩。

【請求項18】

Ｌ−Ａｒが

【化915】

[この文献は図面を表示できません]

である時、Ａｒが

【化916】

[この文献は図面を表示できません]

ではない、請求項１７に記載の化合物。

【請求項19】

ｉ）Ｌ−Ａｒが

【化917】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒが

【化918】

[この文献は図面を表示できません]

であるか、あるいは
ｉｉ）Ｌ−Ａｒが

【化919】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒが

【化920】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１７に記載の化合物。

【請求項20】

Ａｒが

【化921】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１９に記載の化合物。

【請求項21】

ｉ）Ｒ^１がハロゲン、−ＣＮまたはＣ_１−Ｃ_２ハロアルキルであるか、あるいはｉｉ）Ｒ^１が−ＣＮである、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項22】

Ｒ^２がＨである、請求項１７〜２１のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項23】

ｉ）Ｒ^２１がハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であるか、あるいはｉｉ）Ｒ^２１がＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であるか、あるいはｉｉｉ）Ｒ^２１がＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルであるか、あるいはｉｖ）Ｒ^２１がＣ_１−Ｃ_２アルキルであるか、あるいはｖ）Ｒ^２１が−ＣＨ_３である、請求項１７〜２２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項24】

ｉ）Ｒ^２２がＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルであるか、あるいはｉｉ）Ｒ^２２がＨまたは−ＣＨ_３であるか、あるいはｉｉｉ）Ｒ^２２が−ＣＨ_３である、請求項１７〜２３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項25】

ｉ）各Ｒ^２４およびＲ^２５が独立してＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ_、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であるか、あるいはｉｉ）各Ｒ^２４およびＲ^２５が独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であるか、あるいはｉｉｉ）Ｒ^２４がＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ_、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であるか、あるいはｉｖ）Ｒ^２４が−ＣＮ、−Ｃｌ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であるか、あるいはｖ）Ｒ^２４がＣ_１−Ｃ_４アルキルまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であるか、あるいはｖｉ）Ｒ^２４が−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）であるか、あるいはｖｉｉ）Ｒ^２４がＣ_１−Ｃ_４アルキルである、請求項１７〜２４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項26】

ｉ）Ｒ^２４が−ＣＨ_３であるか、あるいはｉｉ）Ｒ^２４が水素である、請求項１７〜２５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項27】

ｉ）Ｒ^２４がハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_２アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されるか、あるいはｉｉ）Ｒ^２４が−Ｆ、シクロプロピルおよびＯＣＨ_３から選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１７〜２５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項28】

ｉ）Ｒ^２４が同一または異なる２つの置換基で置換されるか、あるいはｉｉ）Ｒ^２４が同一または異なる３つの置換基で置換される、請求項２７に記載の化合物。

【請求項29】

ｉ）Ｒ^２５がハロゲン、メチル、エチルまたはシクロプロピルであるか、あるいはｉｉ）Ｒ^２５が−ＣＮ、−Ｃｌ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であるか、あるいはｉｉｉ）Ｒ^２５が−ＣＮ、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）または−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）であるか、あるいはｉｖ）Ｒ^２５が−ＣＮ、−ＣｌまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである、請求項１７〜２８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項30】

ｉ）Ｒ^２５が−ＣＨ_３であるか、あるいはｉｉ）Ｒ^２５が−Ｃｌである、請求項１７〜２９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項31】

ｉ）Ｒ^２５が１つ以上のハロゲンで置換されるか、あるいはｉｉ）Ｒ^２５が１つ以上の−Ｆで置換されるか、あるいはｉｉｉ）Ｒ^２５が２つの置換基で置換されるか、あるいはｉｖ）Ｒ^２５が３つの置換基で置換される、請求項１７〜２９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項32】

構造ＩまたはＩＩを有する化合物であり：

【化922】

[この文献は図面を表示できません]

ここで：
Ｌ^３は、−ＣＨ_２−、−ＣＨＲ^５０−、−Ｏ−、−ＮＲ^５０−、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ^５０−または−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ^５０−であり、ここで、Ｒ^５０はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、または４〜６員複素環であり；
ｎは、１、２、または３であり；
ｍは、ｎ＋ｍ≧３という条件で１または２であり；
Ｌ−Ａｒは、

【化923】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【化924】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ただしＬ−Ａｒが

【化925】

[この文献は図面を表示できません]

である時、Ａｒは

【化926】

[この文献は図面を表示できません]

ではなく；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）または−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、Ｒ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンでない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；ならびに、
Ｒ^２４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ_、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｔ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｔ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで：
各ｔは、独立して０または１であり；および、
各Ｒ^２４１は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである、前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩。

【請求項33】

ｉ）Ｌ−Ａｒが

【化927】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒが

【化928-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化928-2】

[この文献は図面を表示できません]

であるか、あるいは
ｉｉ）Ｌ−Ａｒが

【化929】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒが

【化930】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項３２に記載の化合物。

【請求項34】

Ａｒが

【化931】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項３３に記載の化合物。

【請求項35】

ｉ）Ｒ^１がハロゲン、−ＣＮまたはＣ_１−Ｃ_２ハロアルキルであるか、あるいはｉｉ）Ｒ^１が−ＣＮまたはＣ_１−Ｃ_２ハロアルキルであるか、あるいはｉｉｉ）Ｒ^１が−ＣＮであるか、あるいはｉｖ）Ｒ^１が−Ｃｌである、請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項36】

Ｒ^２がＨである、請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項37】

ｉ）Ｒ^２１がハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であるか、あるいはｉｉ）Ｒ^２１がＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であるか、あるいはｉｉｉ）Ｒ^２１がＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルであるか、あるいはｉｖ）Ｒ^２１がＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルであるか、あるいはｖ）Ｒ^２１がＣ_１−Ｃ_２アルキルである、請求項３２〜３６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項38】

ｉ）Ｒ^２２がＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルであるか、あるいはｉｉ）Ｒ^２２がＨであるか、あるいはｉｉｉ）Ｒ^２２がＣ_１−Ｃ_２アルキルであるか、あるいはｉｖ）Ｒ^２２が−ＣＨ_３である、請求項３２〜３７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項39】

ｉ）Ｒ^２４がＣ_１−Ｃ_４アルキルまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であるか、あるいはｉｉ）Ｒ^２４が−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）_ｔ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）である、請求項３２〜３８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項40】

Ｌ^３が−Ｎ（ＣＨ_３）−である、請求項３２〜３９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項41】

ｉ）ｎが２であり、ｍが２であるか、あるいはｉｉ）ｎが１または２であるか、あるいはｉｉｉ）ｎが１であり、ｍが２である、請求項３２〜４０のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項42】

構造ＩＶを有する化合物であり：

【化950】

[この文献は図面を表示できません]

ＩＶ
ここで：
Ｌ−Ａｒは、

【化951】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【化952】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ただしＬ−Ａｒが

【化953】

[この文献は図面を表示できません]

である時、Ａｒは

【化954】

[この文献は図面を表示できません]

ではなく；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）または−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここでＲ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンではない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；ならびに
Ｒ^２４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ここで：
ｔは、０または１であり；
ｕは、０または１であり；
ただしｕが１である時、ｔは１であり；および、
Ｒ^２４１は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである、前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩。

【請求項43】

Ｌ−Ａｒが

【化955】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒが

【化956】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項４２に記載の化合物。

【請求項44】

ｉ）Ｒ^１がハロゲン、−ＣＮまたはＣ_１−Ｃ_２ハロアルキルであるか、あるいはｉｉ）Ｒ^１が−ＣＮである、請求項４２または４３に記載の化合物。

【請求項45】

Ｒ^２がＨである、請求項４２〜４４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項46】

ｉ）Ｒ^２１がハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であるか、あるいはｉｉ）Ｒ^２１がＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルであるか、あるいはｉｉｉ）Ｒ^２１がＣ_１−Ｃ_２アルキルであるか、あるいはｉｖ）Ｒ^２１がＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルである、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項47】

ｉ）Ｒ^２２がＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルであるか、あるいはｉｉ）Ｒ^２２がＨであるか、あるいはｉｉｉ）Ｒ^２２がＣ_１−Ｃ_２アルキルであるか、あるいはｉｖ）Ｒ^２２が−ＣＨ_３である、請求項４２〜４６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項48】

ｉ）Ｒ^２４がＣ_１−Ｃ_４アルキルまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であるか、あるいはｉｉ）Ｒ^２４が−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）である、請求項４２〜４７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項49】

請求項１〜４８のいずれかの化合物および薬剤的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。

【請求項50】

対象のウイルス感染を治療するための、請求項１〜４８のいずれかの化合物または請求項４９の医薬組成物の治療上有効な量を含む、組成物。

【請求項51】

前記ウイルス感染がＣ型肝炎感染を含む、請求項５０に記載の組成物。

【請求項52】

対象の脂肪酸合成酵素経路の調節不全を特徴とする状態を治療するための、請求項１〜４８のいずれかの化合物または請求項４９の医薬組成物の治療上有効な量を含む、組成物。

【請求項53】

対象のがんを治療するための、請求項１〜４８のいずれかの化合物または請求項４９の医薬組成物の治療上有効な量を含む、組成物。

【請求項54】

前記がんが、乳癌、膵癌また大腸癌である、請求項５３に記載の組成物。

【請求項55】

前記がんが膵癌である、請求項５３に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９（ｅ）条のもと、２０１２年７月３日に出願された米国仮特許出願第６１／６６７，８９４号、２０１２年９月７日に出願された米国特許出願第６１／６９８，５１１号、２０１２年９月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／６９９，８１９号、２013年３月１４日に提出された米国仮特許出願第６１／７８５，９３３号の利益を主張する。上掲出願は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

【0002】

分野
本開示は一般的に脂質合成の複素環モジュレーターおよびその使用方法に関する。この脂質合成の複素環モジュレーターは、対象の脂肪酸合成酵素機能における調節不全を特徴とする障害を、脂肪酸合成酵素経路および／または脂肪酸合成酵素機能を調節することで治療するために使用され得る。

【背景技術】

【0003】

ウイルス性疾患は、人口の大きな部分を脅かす重大な健康上の懸念である。医療の専門家にとって心配の種であるウイルス感染に関連する特色のいくつかには、その高感染性の性質（たとえば、ＨＩＶ、ＳＡＲＳなど）および高変異性が含まれる。いくつかのウイルスは発がん性でもある（たとえば、ＨＰＶ、ＥＢＶおよびＨＢＶ）。ウイルスは構造上有機体の中で最も単純なものに含まれるが、最も制御しにくいものの中に含まれ、抗ウイルス薬剤研究開発にとって骨の折れる課題を提起すると見なされている。

【0004】

これまでに患者に広く使用されている抗ウイルス薬剤は数個あり、たとえば、インフルエンザのためのアマンタジンおよびオセルタミビル、ＨＳＶ関連感染のためのアシクロビル、ＣＭＶ感染のためのガンシクロビルならびにＡＩＤＳ治療のための同時に処方される薬剤（エファビレンツ、エムトリシタビンおよびフマル酸トンホビル（ｔｏｎｆｏｖｉｒ）ジソプロキシル）を含む複数の薬剤がある。これらの薬剤は様々な、所望されない神経性、代謝性および免疫学的副作用を有する。したがって、新しい抗ウイルス治療の開発は、医療および薬剤研究および開発の重大な焦点となっている。

【0005】

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）による感染は、深刻な健康問題である。世界中の１．７億万人の人々がＨＣＶに慢性的に感染していると推定されている。ＨＣＶ感染は、慢性肝炎、肝硬変、肝不全および肝細胞癌につながり得る。このように、慢性ＨＣＶ感染は肝臓関連の若年死亡の世界的に主要な原因である。

【0006】

ＨＣＶ感染のための現在の標準的なケア治療レジメンには、インターフェロンアルファおよびリバビリンとの併用療法が含まれ、しばしば、直接作用性プロテアーゼ阻害剤（テラプレビルまたはボセプレビル）の追加を伴う。その治療は面倒であり、時々、消耗性および重度の副作用を有する。このために、多くの患者は疾患の初期段階では治療されない。さらに、治療に持続して反応しない患者群もいくつかある。ＨＣＶ感染を治療するための新しく有効な方法が差し迫って必要とされている。

【0007】

がんを治療するために現在利用されている大半の治療上のアプローチには、原発腫瘍の除去、腫瘍照射および抗有糸分裂の細胞傷害剤の非経口適用が含まれる。残念ながら、比較的小さながん患者の集団しか特定の経路に「依存している」腫瘍を有しておらず、したがって、より新しい標的薬剤で治療することができない。これらの長く確立された療法が
継続して大勢を占めることは、ほとんどのがんの生存率における改善の欠如に反映される。限定的な臨床上の成功に加え、壊滅的な副作用が古典的な療法には伴う。照射および細胞傷害の双方をベースとした療法は、急速に分裂する造血細胞および腸上皮細胞の破壊をもたらし、損傷した免疫機能、貧血および栄養吸収の障害につながる。外科的措置はしばしば腫瘍細胞の循環系またはリンパ系への放出をもたらし、そこから転移性腫瘍が引き続き確立され得る。がん治療の改善された方法が必要である。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

本開示は、改善された抗ウイルスおよび抗がん活性を有する、新規の脂質合成の複素環モジュレーターを提供することで、抗ウイルスおよび抗がん治療に関する欠陥に取り組む。

【0009】

様々な態様で、本開示は構造Ｉ：

【0010】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

Ｉ
の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を提供し、ここで：
Ｌ^３は、−ＣＨ_２−、−ＣＨＲ^５０−、−Ｏ−、−ＮＲ^５０−、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ^５０−または−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ^５０−であり、ここで、Ｒ^５０はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、または４〜６員複素環であり；
ｎは、１、２、または３であり；
ｍは、ｎ＋ｍ≧３という条件で１または２であり；
Ｌ−Ａｒは、

【0011】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【0012】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ただしＬ−Ａｒが

【0013】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

である時、Ａｒは

【0014】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

ではなく；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）または−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、Ｒ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンでない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であり；ならびに、
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0015】

様々な態様で、本開示は構造ＩＩ：

【0016】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

ＩＩ
の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を提供し、ここで：
Ｌ−Ａｒは、

【0017】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【0018】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ただしＬ−Ａｒが

【0019】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

である時、Ａｒは

【0020】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

ではなく；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）または−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、Ｒ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンでない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；ならびに、
Ｒ^２４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ_、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｔ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｔ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで：
各ｔは、独立して０または１であり；および、
各Ｒ^２４１は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0021】

様々な態様で、本開示は構造ＩＩＩ：

【0022】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

ＩＩＩ
の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を提供し、ここで：
Ｌ−Ａｒは、

【0023】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【0024】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）または−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、Ｒ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンではない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；
Ｒ^２４は、Ｈ、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ_、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで：
ｔは、０または１であり；
ｕは、０または１であり；
ただし、ｕが１である時、ｔは１であり；および
各Ｒ^２４１は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；ならびに、
Ｒ^２５は、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルま
たはシクロプロピルである。

【0025】

様々な態様で、本開示は構造ＩＩＩｂ：

【0026】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

ＩＩＩｂ
の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を提供し、ここで：
Ｌ−Ａｒは、

【0027】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【0028】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）または−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、Ｒ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンではない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；ならびに
各Ｒ^２４およびＲ^２５は、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで：
各ｔは、独立して０または１であり；
各ｕは、独立して０または１であり；および、
各Ｒ^２４１は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり、
ここで、前記化合物は：

【0029】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

ではない。

【0030】

様々な態様で、本開示は構造ＩＩＩｃ：

【0031】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

ＩＩＩｃ
の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を提供し、ここで：
Ｌ−Ａｒは、

【0032】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【0033】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）または−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここでＲ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンでない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；ならびに、
各Ｒ^２４およびＲ^２５は、独立してＨ、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはハロゲンである。

【0034】

様々な態様で、本開示は構造ＩＶ：

【0035】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

ＩＶ
の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を提供し、ここで：
Ｌ−Ａｒは、

【0036】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【0037】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ただしＬ−Ａｒが

【0038】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

である時、Ａｒは

【0039】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

ではなく；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）または−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここでＲ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンではない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；ならびに
Ｒ^２４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ここで：
ｔは、０または１であり；
ｕは、０または１であり；
ただしｕが１である時、ｔは１であり；および、
Ｒ^２４１はＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0040】

様々な態様で、本開示は構造Ｖ：

【0041】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

Ｖ
の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を提供し、ここで：
Ｌ−Ａｒは、

【0042】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【0043】

【化28-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化28-2】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ただしＬ−Ａｒが

【0044】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

である時、Ａｒは

【0045】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

でなく；
Ｌ^２は、−ＮＨＲ^３５または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^３５１であり、ここで、Ｒ^３５１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、４〜６員複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、Ｒ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンでない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；ならびに、
Ｒ^３５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３５１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^３５１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３５１またはＳ（Ｏ）_２Ｒ^３５１であり、ここで、Ｒ^３５１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、４〜６員複素環、アリールまたはヘテロアリールである。

【0046】

様々な態様で、本開示は構造ＶＩ：

【0047】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

ＶＩ
の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を提供し、ここで：
各Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して−Ｎ−または−ＣＲ^２６−であり、ただしＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうち２つより多くが−Ｎ−であることはなく；
各Ｒ^２６は、独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｒ^２７）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり；
各Ｒ^２７は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであるか、または、双方のＲ^２７はＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、それらが結合するＮと結合して一緒に３〜６員環を形成し、こ
こで、当該環は当該環の１員として１つの酸素原子を含んでいてもよく；
Ａｒは、

【0048】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここでＲ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンでない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であり；ならびに
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0049】

様々な態様において、本開示は構造Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの化合物のいずれか１つならびに薬剤的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。

【0050】

様々な態様において、本開示は、対象の脂肪酸合成酵素経路の調節不全を特徴とする状態を治療する方法を提供し、当該方法はそのような治療が必要な対象に構造Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶ、ＶおよびＶＩのいずれか１つの化合物を有効な量で投与することを含む。様々な態様において、脂肪酸合成酵素経路の調節不全を特徴とする状態は、ウイルス感染またはがんである。様々な態様において、ウイルス感染は、構造Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶ、ＶおよびＶＩのいずれか１つの化合物を１つ以上の追加の抗ウイルス治療と組み合わせて使用して、治療される。様々な態様において、がんは、構造Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶ、ＶおよびＶＩのいずれか１つの化合物を１つ以上の追加のがん治療と組み合わせて使用して、治療される。様々な態様において、ウイルス感染はＣ型肝炎である。様々な態様において、がんは乳癌である。様々な態様において、がんは膵癌である。様々な態様において、がんは大腸癌である。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
構造ＩＩＩを有する化合物であり：

【化901】

[この文献は図面を表示できません]

ＩＩＩ
ここで、
Ｌ−Ａｒは、

【化902】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【化903】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）または−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、Ｒ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンではない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；
Ｒ^２４は、Ｈ、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ_、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで：
ｔは、０または１であり；
ｕは、０または１であり；
ただし、ｕが１である時、ｔは１であり；および
各Ｒ^２４１は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；ならびに、
Ｒ^２５は、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルまたはシクロプロピルである、前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
（項目２）
Ｌ−Ａｒが

【化904】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、Ａｒは

【化905】

[この文献は図面を表示できません]

ではない、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｌ−Ａｒが

【化906】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒが

【化907】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｌ−Ａｒが

【化908】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒが

【化909】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ａｒが

【化910】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ^１がハロゲン、−ＣＮまたはＣ_１−Ｃ_２ハロアルキルである、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ^１が−ＣＮである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ^２がＨである、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ^２１がハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルである、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ^２１がＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ^２１がＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ^２１がＣ_１−Ｃ_２アルキルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ^２１が−ＣＨ_３である、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ^２２がＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ^２２がＨまたは−ＣＨ_３である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ^２２が−ＣＨ_３である、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ^２４がＨ、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ_、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である、項目１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ^２４がＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ_、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ^２４がＣ_１−Ｃ_４アルキルまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ^２４が−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ^２４が−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３である、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ^２４がＣ_１−Ｃ_２アルキルである、項目１９に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ^２４が−ＣＨ_３である、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ^２４がＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ^２４が−ＣＮまたは−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−ＣＮである、項目１７に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ^２４が−ＣＮである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ^２４が−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−ＣＮである、項目２５に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ^２４がＨ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３または−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である、項目１７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ^２４がメチル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＮまたは−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−ＣＮである、項目１７に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ^２４がＣ_１−Ｃ_２アルキル、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、アルカノイル、アルコキシカルボニル、−ＯＨおよびＣ_１−Ｃ_２アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換される、項目１〜２０、２２、２４〜２５、２７および２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ^２４がメチル、−Ｆ、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３およびＣ（＝Ｏ）−ＯＣＨ_３から選択される１つ以上の置換基で置換される、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ^２４が同一または異なる２つの置換基で置換される、項目３０または３１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ^２４が同一または異なる３つの置換基で置換される、項目３０または３１に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ^２５がハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルまたはシクロプロピルである、項目１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ^２５がハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルまたはシクロプロピルである、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ^２５が−ＣＮ、−Ｃｌまたは−ＣＨ_３である、項目３４に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ^２５が−Ｃｌである、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ^２５が−ＣＨ_３である、項目３６に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ^２５が−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルおよびアルキルカルボニルオキシから選択される１つ以上の置換基で置換される、項目１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ^２５が−Ｆ、メチルおよびＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_３から選択される１つ以上の置換基で置換される、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ^２５が同一または異なる２つの置換基で置換される、項目３９または４０に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ^２５が同一または異なる３つの置換基で置換される、項目３９または４０に記載の化合物。
（項目４３）
構造ＩＩＩｂを有する化合物であり：

【化911】

[この文献は図面を表示できません]

ＩＩＩｂ
ここで、
Ｌ−Ａｒは、

【化912】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【化913】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）または−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、Ｒ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンではない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；ならびに
各Ｒ^２４およびＲ^２５は、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで：
各ｔは、独立して０または１であり；
各ｕは、独立して０または１であり；および
各Ｒ^２４１は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり、
ここで、前記化合物が：

【化914】

[この文献は図面を表示できません]

でない、前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
（項目４４）
Ｌ−Ａｒが

【化915】

[この文献は図面を表示できません]

である時、Ａｒが

【化916】

[この文献は図面を表示できません]

ではない、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
Ｌ−Ａｒが

【化917】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒが

【化918】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４３に記載の化合物。
（項目４６）
Ｌ−Ａｒが

【化919】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒが

【化920】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
Ａｒが

【化921】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ^１がハロゲン、−ＣＮまたはＣ_１−Ｃ_２ハロアルキルである、項目４３〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ^１が−ＣＮである、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ^２がＨである、項目４３〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ^２１がハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環である、項目４３〜５０のいずれか1項に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ^２１がＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環である、項目５１に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ^２１がＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルである、項目５２に記載の化合物。
（項目５４）
Ｒ^２１がＣ_１−Ｃ_２アルキルである、項目５３に記載の化合物。
（項目５５）
Ｒ^２１が−ＣＨ_３である、項目５４に記載の化合物。
（項目５６）
Ｒ^２２がＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである、項目４３〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５７）
Ｒ^２２がＨまたは−ＣＨ_３である、項目５６に記載の化合物。
（項目５８）
Ｒ^２２が−ＣＨ_３である、項目５７に記載の化合物。
（項目５９）
各Ｒ^２４およびＲ^２５が独立してＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ_、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である、項目４３〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６０）
各Ｒ^２４およびＲ^２５が独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である、項目５９に記載の化合物。
（項目６１）
Ｒ^２４がＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ_、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である、項目４３〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６２）
Ｒ^２４が−ＣＮ、−Ｃｌ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である、項目４３〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６３）
Ｒ^２４がＣ_１−Ｃ_４アルキルまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である、項目６２に記載の化合物。
（項目６４）
Ｒ^２４が−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）である、項目６３に記載の化合物。
（項目６５）
Ｒ^２４がＣ_１−Ｃ_４アルキルである、項目６３に記載の化合物。
（項目６６）
Ｒ^２４が−ＣＨ_３である、項目６５に記載の化合物。
（項目６７）
Ｒ^２４が水素である、項目４３〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６８）
Ｒ^２４がハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_２アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換される、項目４３〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６９）
Ｒ^２４が−Ｆ、シクロプロピルおよびＯＣＨ_３から選択される１つ以上の置換基で置換される、項目６８に記載の化合物。
（項目７０）
Ｒ^２４が同一または異なる２つの置換基で置換される、項目６８または６９に記載の化合物。
（項目７１）
Ｒ^２４が同一または異なる３つの置換基で置換される、項目６８または６９に記載の化合物。
（項目７２）
Ｒ^２５がハロゲン、メチル、エチルまたはシクロプロピルである、項目４３〜５８または項目６１〜７１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７３）
Ｒ^２５が−ＣＮ、−Ｃｌ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である、項目４３〜５８または項目６１〜７１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７４）
Ｒ^２５が−ＣＮ、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）または−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）である、項目７３に記載の化合物。
（項目７５）
Ｒ^２５が−ＣＮ、−ＣｌまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである、項目７３に記載の化合物。
（項目７６）
Ｒ^２５が−ＣＨ_３である、項目７５に記載の化合物。
（項目７７）
Ｒ^２５が−Ｃｌである、項目７５に記載の化合物。
（項目７８）
Ｒ^２５が１つ以上のハロゲンで置換される、項目４３〜７５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７９）
Ｒ^２５が１つ以上の−Ｆで置換される、項目７８に記載の化合物。
（項目８０）
Ｒ^２５が２つの置換基で置換される、項目７８または７９に記載の化合物。
（項目８１）
Ｒ^２５が３つの置換基で置換される、項目７８または７９に記載の化合物。
（項目８２）
構造ＩＩを有する化合物であり：

【化922】

[この文献は図面を表示できません]

ＩＩ
ここで：
Ｌ−Ａｒは、

【化923】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【化924】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ただしＬ−Ａｒが

【化925】

[この文献は図面を表示できません]

である時、Ａｒは

【化926】

[この文献は図面を表示できません]

ではなく；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）または−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、Ｒ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンでない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；ならびに、
Ｒ^２４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ_、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｔ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｔ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで：
各ｔは、独立して０または１であり；および、
各Ｒ^２４１は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである、前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
（項目８３）
Ｌ−Ａｒが

【化927】

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であり、Ａｒが

【化928-1】

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【化928-2】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目８２に記載の化合物。
（項目８４）
Ｌ−Ａｒが

【化929】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒが

【化930】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目８３に記載の化合物。
（項目８５）
Ａｒが

【化931】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目８４に記載の化合物。
（項目８６）
Ｒ^１がハロゲン、−ＣＮまたはＣ_１−Ｃ_２ハロアルキルである、項目８２〜８５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８７）
Ｒ^１が−ＣＮである、項目８６に記載の化合物。
（項目８８）
Ｒ^２がＨである、項目８２〜８７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８９）
Ｒ^２１がハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環である、項目８２〜８８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９０）
Ｒ^２１がＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環である、項目８２〜８８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９１）
Ｒ^２１がＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルである、項目８９または９０に記載の化合物。
（項目９２）
Ｒ^２１がＣ_１−Ｃ_２アルキルである、項目９１に記載の化合物。
（項目９３）
Ｒ^２１がＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルである、項目９１に記載の化合物。
（項目９４）
Ｒ^２２がＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである、項目８２〜９３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９５）
Ｒ^２２がＨである、項目９４に記載の化合物。
（項目９６）
Ｒ^２２がＣ_１−Ｃ_２アルキルである、項目９４に記載の化合物。
（項目９７）
Ｒ^２２が−ＣＨ_３である、項目９６に記載の化合物。
（項目９８）
Ｒ^２４がＣ_１−Ｃ_４アルキルまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である、項目８２〜９７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９９）
Ｒ^２４が−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）_ｔ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）である、項目９８に記載の化合物。
（項目１００）
構造Ｉの化合物であり：

【化932】

[この文献は図面を表示できません]

Ｉ
ここで：
Ｌ^３は、−ＣＨ_２−、−ＣＨＲ^５０−、−Ｏ−、−ＮＲ^５０−、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ^５０−または−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ^５０−であり、ここで、Ｒ^５０はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、または４〜６員複素環であり；
ｎは、１、２、または３であり；
ｍは、ｎ＋ｍ≧３という条件で１または２であり；
Ｌ−Ａｒは、

【化933】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【化934】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ただしＬ−Ａｒが

【化935】

[この文献は図面を表示できません]

である時、Ａｒは

【化936】

[この文献は図面を表示できません]

ではなく；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）または−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、Ｒ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンでない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であり；ならびに、
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_２アルキルである、前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
（項目１０１）
Ｌ−Ａｒが

【化937】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒが

【化938】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目１００に記載の化合物。
（項目１０２）
Ｌ−Ａｒが

【化939】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒが

【化940】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目１０１に記載の化合物。
（項目１０３）
Ｒ^１がＨ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）または−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、Ｒ^１がＨまたは−ＣＮでない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい、項目１００〜１０２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０４）
Ｒ^１がハロゲン、−ＣＮまたはＣ_１−Ｃ_２ハロアルキルである、項目１００〜１０２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０５）
Ｒ^１が−ＣＮまたはＣ_１−Ｃ_２ハロアルキルである、項目１０４に記載の化合物。
（項目１０６）
Ｒ^１が−ＣＮである、項目１０５に記載の化合物。
（項目１０７）
Ｒ^１が−Ｃｌである、項目１０４に記載の化合物。
（項目１０８）
Ｒ^２がＨである、項目１００〜１０７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０９）
Ｒ^２１がハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環である、項目１００〜１０８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１０）
Ｒ^２１がＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルである、項目１０９に記載の化合物。
（項目１１１）
Ｒ^２１がＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルである、項目１１０に記載の化合物。
（項目１１２）
Ｒ^２２がＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである、項目１００〜１１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１３）
Ｒ^２２がＨである、項目１１２に記載の化合物。
（項目１１４）
Ｒ^２２がＣ_１−Ｃ_２アルキルである、項目１１２に記載の化合物。
（項目１１５）
Ｒ^２２が−ＣＨ_３である、項目１１４に記載の化合物。
（項目１１６）
Ｌ^３が−Ｎ（ＣＨ_３）−である、項目１００〜１１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１７）
ｎが２であり、ｍが２である、項目１００〜１１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１８）
ｎが１または２である、項目１００〜１１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１９）
ｎが１であり、ｍが２である、項目１００〜１１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２０）
構造ＩＩＩｃを有する化合物であり：

【化941】

[この文献は図面を表示できません]

ＩＩＩｃ
ここで：
Ｌ−Ａｒは、

【化942】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【化943-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化943-2】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）または−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここでＲ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンでない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；ならびに、
各Ｒ^２４およびＲ^２５は、独立してＨ、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはハロゲンである、前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
（項目１２１）
Ｌ−Ａｒが

【化944】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒが

【化945】

[この文献は図面を表示できません]

でない、項目１２０に記載の化合物。
（項目１２２）
Ｌ−Ａｒが

【化946】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒが

【化947】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目１２０に記載の化合物。
（項目１２３）
Ｌ−Ａｒが

【化948】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒが

【化949】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目１２２に記載の化合物。
（項目１２４）
Ｒ^１がハロゲン、−ＣＮまたはＣ_１−Ｃ_２ハロアルキルである、項目１２０〜１２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２５）
Ｒ^２１がハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環である、項目１２０〜１２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２６）
Ｒ^２１が−ＣＨ_３である、項目１２５に記載の化合物。
（項目１２７）
Ｒ^２２がＨである、項目１２０〜１２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２８）
構造ＩＶを有する化合物であり：

【化950】

[この文献は図面を表示できません]

ＩＶ
ここで：
Ｌ−Ａｒは、

【化951】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【化952】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ただしＬ−Ａｒが

【化953】

[この文献は図面を表示できません]

である時、Ａｒは

【化954】

[この文献は図面を表示できません]

ではなく；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）または−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここでＲ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンではない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；ならびに
Ｒ^２４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ここで：
ｔは、０または１であり；
ｕは、０または１であり；
ただしｕが１である時、ｔは１であり；および、
Ｒ^２４１は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである、前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
（項目１２９）
Ｌ−Ａｒが

【化955】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒが

【化956】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目１２８に記載の化合物。
（項目１３０）
Ｒ^１がハロゲン、−ＣＮまたはＣ_１−Ｃ_２ハロアルキルである、項目１２８または１２９に記載の化合物。
（項目１３１）
Ｒ^１が−ＣＮである、項目１３０に記載の化合物。
（項目１３２）
Ｒ^２がＨである、項目１２８〜１３１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３３）
Ｒ^２１がハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環である、項目１２８〜１３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３４）
Ｒ^２１がＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルである、項目１３３に記載の化合物。
（項目１３５）
Ｒ^２１がＣ_１−Ｃ_２アルキルである、項目１３４に記載の化合物。
（項目１３６）
Ｒ^２１がＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルである、項目１３４に記載の化合物。
（項目１３７）
Ｒ^２２がＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである、項目１２８〜１３６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３８）
Ｒ^２２がＨである、項目１３７に記載の化合物。
（項目１３９）
Ｒ^２２がＣ_１−Ｃ_２アルキルである、項目１３７に記載の化合物。
（項目１４０）
Ｒ^２２が−ＣＨ_３である、項目１３９に記載の化合物。
（項目１４１）
Ｒ^２４がＣ_１−Ｃ_４アルキルまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である、項目１２８〜１４０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４２）
Ｒ^２４が−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）である、項目１４１に記載の化合物。
（項目１４３）
構造Ｖを有する化合物であり：

【化957】

[この文献は図面を表示できません]

Ｖ
ここで：
Ｌ−Ａｒは、

【化958】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【化959】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ただしＬ−Ａｒが

【化960】

[この文献は図面を表示できません]

である時、Ａｒは

【化961】

[この文献は図面を表示できません]

でなく；
Ｌ^２は、−ＮＨＲ^３５または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^３５１であり、ここで、Ｒ^３５１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、４〜６員複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、Ｒ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンでない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；ならびに、
Ｒ^３５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３５１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^３５１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３５１またはＳ（Ｏ）_２Ｒ^３５１であり、ここで、Ｒ^３５１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、４〜６員複素環、アリールまたはヘテロアリールである、前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
（項目１４４）
Ｌ−Ａｒが

【化962】

[この文献は図面を表示できません]

である時、Ａｒは

【化963】

[この文献は図面を表示できません]

ではない、項目１４３に記載の化合物。
（項目１４５）
Ｌ^２が−ＮＨＲ^３５である、項目１４３または１４４に記載の化合物。
（項目１４６）
Ｌ^２が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^３５１である、項目１４３または１４４に記載の化合物。
（項目１４７）
構造ＶＩを有する化合物であり：

【化964】

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ＶＩ
ここで：
各Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して−Ｎ−または−ＣＲ^２６−であり、ただしＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうち２つより多くが−Ｎ−であることはなく；
各Ｒ^２６は、独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｒ^２７）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり；
各Ｒ^２７は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、または、双方のＲ^２７はＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、それらが結合するＮと結合して一緒に３〜６員環を形成し、ここで、前記環は前記環の１員として１つの酸素原子を含んでいてもよく；
Ａｒは、

【化965】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここでＲ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンでない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であり；ならびに
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである、前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
（項目１４８）
Ａｒが

【化966】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目１４７に記載の化合物。
（項目１４９）
Ｙが−ＣＲ^２６−であり、ここでＲ^２６は−Ｎ（Ｒ^２７）_２である、項目１４７または１４８に記載の化合物。
（項目１５０）
Ｘが−Ｎ−である、項目１４７〜１４９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５１）
項目１〜１５０のいずれかの化合物および薬剤的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。
（項目１５２）
対象のウイルス感染を治療する方法であり、項目１〜１５０のいずれかの化合物または項目１５１の医薬組成物の治療上有効な量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
（項目１５３）
前記ウイルス感染がＣ型肝炎感染を含む、項目１５２に記載の方法。
（項目１５４）
対象の脂肪酸合成酵素経路の調節不全を特徴とする状態を、項目１〜１５０のいずれかの化合物または項目１５１の医薬組成物の治療上有効な量を前記対象に投与することで治療する方法。
（項目１５５）
対象のがんを治療する方法であり、項目１〜１５０のいずれかの化合物または項目１５１の医薬組成物の治療上有効な量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
（項目１５６）
前記がんが、乳癌、膵癌また大腸癌である、項目１５５に記載の方法。
（項目１５７）
前記がんが膵癌である、項目１５５に記載の方法。

【発明を実施するための形態】

【0051】

本開示は、新規の脂質合成の複素環モジュレーターを提供することで、ウイルス感染、がんおよび代謝障害といった、対象のＦＡＳＮ機能の調節不全を特徴とする状態の治療における欠陥に取り組む。

【0052】

ある特定の態様において、本開示はウイルス感染の治療のための組成物および方法を提供する。概して、ウイルス感染の治療のための組成物および方法は、脂肪酸合成経路の調節に向けられる。脂肪酸合成経路は、宿主細胞でのウイルスの複製に関わる。本発明は、Ｃ型肝炎といった、脂肪酸合成経路と相互作用するウイルス感染の治療のための方法を具現化する。

【0053】

ある特定の態様において、本開示はがんの治療のための組成物および方法を提供する。脂肪酸合成酵素は、脂肪酸生合成において初期反応である、マロニルＣｏＡの長鎖脂肪酸への転化に関与する。脂肪酸合成酵素は、多くのがん細胞で過剰発現される。いずれの特定の理論によっても制限されることなく、脂肪酸合成酵素発現または脂肪酸合成酵素活性を選択的の阻害することは、正常な細胞への毒性をほとんど伴わないで、がん細胞の増殖を抑制し、がん細胞の細胞死を誘発すると仮定される。

【0054】

さらに、本開示はウイルスによって標的とされる宿主細胞標的を調節するための化合物および方法を提供する。宿主細胞標的のそのような調節には、宿主細胞標的の活性化または阻害のいずれかが含まれ得る。したがって、非ウイルス性タンパク質、たとえば、宿主細胞タンパク質の活性といった、脂肪酸合成経路の構成要素を調節する化合物が抗ウイルス医薬品として使用され得る。

【0055】

定義
一価の化学部分として言及される化学部分（たとえば、アルキル、アリールなど）は、当業者には理解される通り、構造上許容される多価部分も包含する。たとえば、「アルキル」部分は一般的には一価ラジカル（たとえば、ＣＨ_３ＣＨ_２−）を指すが、適切な状況では、「アルキル」部分は二価ラジカル（たとえば、「アルキレン」基と同等である、−ＣＨ_２ＣＨ_２−）も指し得る。同様に、二価部分が必要とされる状況下では、当業者には、「アリール」という用語が対応する二価のアリーレン基を指すことが理解されるだろう。

【0056】

全ての原子は、結合形成のために標準の価電子数を有すると理解される（たとえば、炭素は４、Ｎは３、Ｏは２、Ｓは原子の酸化状態によって２、４または６）。時折、部分は、たとえばａが０または１である（Ａ）_ａＢとして定義され得る。そのような場合、ａが０の場合は、部分はＢであり、ａが１の場合は、部分はＡＢである。

【0057】

同じ種類の原子または基の数において置換基が様々であり得る場合（たとえば、アルキル基はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３などであり得る）、繰り返される原子または基の数は範囲で表されてもよく（たとえば、Ｃ_ｌ−Ｃ_６アルキル）、これには、その範囲、ならびに、いずれかおよび全ての部分範囲の、それぞれの各数が含まれる。たとえば、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルにはＣ_ｌ、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_ｌ−２、Ｃ_ｌ−３およびＣ_２−３アルキルが含まれる。

【0058】

「アルカノイル」は、置換基として低級アルキル基を伴うカルボニル基を指す。

【0059】

「アルキルアミノ」は、アルキル基に置換されるアミノ基を指す。

【0060】

「アルコキシ」は、本明細書で定義されるアルキル基で置換されるＯ−原子を指し、たとえば、メトキシ［−ＯＣＨ_３、Ｃ_１アルコキシ］である。「Ｃ_１−６アルコキシ」という用語は、Ｃ_１アルコキシ、Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_５アルコキシ、Ｃ_６アルコキシおよびそれらのいずれかの部分範囲を包含する。

【0061】

「アルコキシカルボニル」は、置換基としてアルコキシ基を伴うカルボニル基である。

【0062】

「アルキルカルボニルオキシ」は、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル基を指す。

【0063】

「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、１〜３０の炭素原子、または好ましくは１〜１５の炭素原子、またはさらに好ましくは１〜６の炭素原子を有する、置換されていてもよい、直鎖および分岐鎖の脂肪族基を指す。アルキル基の例には、制限はしないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ビニル、アリル、イソブテニル、エチニルおよびプロピニルが含まれる。本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、１つ以上のヘテロ原子を伴うアルキルを企図する。本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１〜３のハロゲン置換基を有するアルキルを企図する。

【0064】

「アルキレン」は、指定された数の炭素原子を含み、２つの結合点を有する分岐状また
は非分岐状炭化水素断片である、置換されていてもよい二価ラジカルを指す。一例としては、プロピレン［−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、Ｃ_３アルキレン］がある。

【0065】

「アミノ」は、−ＮＨ_２基を指す。

【0066】

「アリール」は、共役π電子系を有する環を少なくとも１つ含む置換されていてもよい芳香族基を指し、炭素環アリールを含およびビアリール基を含み、これらは全て、置換されていてもよい。フェニルおよびナフチル基が好ましい炭素環アリール基である。

【0067】

「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アルキルで置換されたアリール基である。アラルキル基の例には、ブチルフェニル、プロピルフェニル、エチルフェニル、メチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニルが含まれる。

【0068】

本明細書で使用される「カルバモイル」は、構造

【0069】

【化33】

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の基を企図し、ここで、Ｒ^Ｎは水素、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１２ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドから成る群から選択される。

【0070】

「カルボニル」は、構造

【0071】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

の基を指す。

【0072】

「シクロアルキル」は、飽和または不飽和および単環式、二環式または三環式であり得る、完全に炭素原子から形成される、置換されていてもよい環を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロペンテニル基（Ｃ_５Ｈ_７−）が挙げられ、これは、５炭素（Ｃ_５）の不飽和シクロアルキル基である。

【0073】

「複素環」は、同一または異なっていてよく、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３つのヘテロ原子を含み、１つの二重結合を含んでいてもよい、置換されていてもよい５〜７員シクロアルキル環系を指す。「複素環」はまた、同一または異なっていてよく、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３つのヘテロ原子を含み、１つの二重結合を含んでいてもよい、置換されていてもよい４〜８員シクロアルキル環系も指す。

【0074】

「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素原子ラジカルを指す。「ハロゲン」という用語は、「ハロ」または「ハライド」という用語も企図する。

【0075】

「ヘテロ原子」は、非炭素原子を指し、ここで、ホウ素、窒素、酸素、硫黄およびリンが好ましいヘテロ原子であり、本開示の化合物においては、窒素、酸素および硫黄は特に
好ましいヘテロ原子である。

【0076】

「ヘテロアリール」は、１〜９炭素原子を有する置換されていてもよく、残りの原子はヘテロ原子であるアリール基を指し、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ」、第４９版、１９６８、編集者、Ｒ．Ｃ．Ｗｅａｓｔ；ケミカル・ラバー社（Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｏ．）、オハイオ州クリーブランドに記載される複素環系を含む。Ｒｕｌｅｓ ｆｏｒ Ｎａｍｉｎｇ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｂ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ、セクションＣを特に参照されたい。適切なヘテロアリールには、チエニル、ピリル、フリル、プリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダソリル、チアゾリル、ピラニル、テトラゾリル、ピロリル、ピロリニル、ピリダジニル、トリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどが含まれる。

【0077】

「置換されていてもよい」部分は、１〜４、または好ましくは１〜３、またはより好ましくは１もしくは２の非水素置換基で置換され得る。特に指示されない限り、置換基が炭素上にある場合、置換基は−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノから成る群から選択され、これらはどれもさらに置換されていない。特に指示されない限り、置換基が炭素上にある場合、置換基はオキソから成る群から選択されてもよい。特に指示されない限り、置換基が炭素上にある場合、置換基は、さらに置換されていないアルキルカルボニルオキシから成る群から選択されてもよい。特に指示されない限り、置換基が炭素上にある場合、置換基は、さらに置換されていないアルキルアミノから成る群から選択されてもよい。特に指示されない限り、置換基が炭素上にある場合、置換基は、いずれもさらに置換されていないＣ_１−Ｃ_１２アルケニルおよびＣ_１−Ｃ_１２アルキニルから選択されてもよい。特に指示されない限り、置換基が窒素上にある場合、置換基はＣ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドから成る群から選択され、これらはどれもさらに置換されていない。特に指示されない限り、置換基が窒素上にある場合、置換基は、いずれもさらに置換されていないＣ_１−Ｃ_１２アルケニルおよびＣ_１−Ｃ_１２アルキニルから選択されてもよい。

【0078】

「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。

【0079】

本明細書で使用さる「スルホンアミド」という用語は、構造

【0080】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

を有する基を企図し、ここで、Ｒ^Ｎは水素、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドから成る群から選択される。

【0081】

本明細書で使用される「スルホネート」という用語は、構造

【0082】

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

を有する基を企図し、ここで、Ｒ^Ｓは水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルカノイルまたはＣ_１−Ｃ_１０アルコキシカルボニルから成る群から選択される。

【0083】

本明細書で単独または他の基の一部として使用される「スルホニル」は、ＳＯ_２基を指す。ＳＯ_２部分は置換されていてもよい。特に、本明細書で使用される「スルホニル」は、構造

【0084】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

を有する基を企図し、ここで、Ｒ^Ｍは水素、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびアルコキシから成る群から選択される。

【0085】

本開示の化合物は不斉またはキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置によって、（Ｒ）または（Ｓ）が指定される。本明細書で使用される（Ｒ）または（Ｓ）という用語は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆまたは Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９７６），４５：１３−３０で定義される立体配置であり、これは、参照によって本明細書に組み込まれる。本開示は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を企図し、これらは本開示の範囲内に特定的に含まれる。立体異性体には、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および鏡像異性体またはジアステレオ異性体の混合物が含まれる。本開示の化合物の個々の立体異性体は、不斉またはキラル中心を含む市販の出発材料から合成して調製され得、または、ラセミ混合物の調製、それに続く当業者にはよく知られる分割によって調製され得る。これらの分割方法は、（１）鏡像異性体の混合物のキラル補助剤への結合、再結晶化またはクロマトグラフィーによる、得られたジアステレオ異性体混合物の分離、および、その補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、または、（２）キラルクロマトグラフィーカラム上での光学鏡像異性体の混合物の直接的な分離によって例示される。

【0086】

また、本明細書で開示される、複数の互変異性型で存在する部分は、所与の互変異性構造に含まれるそのような型を全て含む。

【0087】

開示される化合物の個々の原子は、その元素の任意のアイソトープであり得る。たとえば、水素は重水素の形態であり得る。

【0088】

「薬剤的に許容できる」とは、連邦または州政府の規制当局によって承認されるもしく
は承認可能である、または、米国薬局方もしくは他の一般的に認識されている薬局方で動物および、さらに具体的にはヒトでの使用に関して列挙されていることを意味する。これは、生物学的または別の面で所望されないのではない物質であり得、すなわち、その物質は、所望されない生物学的効果を一切引き起こさずに、または、それが含まれる組成物の任意の構成要素と有害な方法で相互作用せずに、個体に投与され得る。

【0089】

化合物の「薬剤的に許容できる塩」という用語は、薬剤的に許容され、親化合物の所望される薬理活性を所有する塩を意味する。そのような塩には、たとえば、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。

【0090】

本開示に従う「酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸；などといった無機酸とともに形成され、または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などといった有機酸とともに形成される。

【0091】

本発明に従う「塩基付加塩」は、親化合物に存在する酸性プロトンが、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンといった金属イオンによって置き換えられるか、または、有機塩基と錯体形成するかのいずれかの際に形成される。許容できる有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどが含まれる。許容できる無期塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれる。

【0092】

薬剤的に許容できる塩への参照には、その溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和化合物または多形体が含まれることが理解されるべきである。溶媒和化合物は、溶媒の化学または非化学量のいずれかを伴い、結晶化のプロセスの間でしばしば形成される。水和物は溶媒が水の時に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの時に形成される。多形体には、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置が含まれる。多形体は通常異なるＸ線回析パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬さ、結晶形状、光学的および電気的性質、安定性および溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度および保管温度といった様々な因子が単一の結晶形態が優勢になることを引き起こし得る。

【0093】

「治療する」という用語には、本発明の化合物または薬剤を対象に投与して、脂肪酸合成酵素関連障害に関わる症状または状態の進展を阻止するもしくは遅らせる、緩和する、または、停止するもしくは阻害することが含まれる。

【0094】

「治療上有効な量」または「薬剤的に有効な量」とは、対象に投与された際に、投与される目的である効果をもたらす量を意味する。たとえば、「治療上有効な量」は、脂肪酸合成酵素活性を阻害するために対象に投与された場合、脂肪酸合成酵素活性を阻害するのに十分である。「治療上有効な量」は、疾患の治療のために対象に投与された場合、その疾患の治療を達成するのに十分である。

【0095】

指示される場合を除いて、「対象」または「患者」という用語は同じ意味で用いられ、
ヒト患者および非ヒト霊長類、ならびに、ウサギ、ラットおよびマウスなどの実験動物、および他の動物といった哺乳動物を指す。したがって、本明細書で使用される「対象」または「患者」という用語は、発明の化合物が投与され得る任意の哺乳動物患者または対象を意味する。本発明の例示的な態様では、発明の方法に従った治療のための対象患者を特定するために、認可されたスクリーニング方法を利用して標的されるまたは疑われる疾患または状態に関連するリスク要因を決定する、または、対象に存在する疾患または状態の状況を決定する。これらのスクリーニング方法には、たとえば、標的されるまたは疑われる疾患または状態に関連するリスク要因を決定するための従来の精密検査が含まれる。これらおよび他の通例の方法は、医者が、本発明の方法および製剤を使用する治療が必要な患者を選択するのを可能にする。

【0096】

本開示の化合物の化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａバージョン１２．０（ケンブリッジソフト社（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．）、マサチューセッツ州ケンブリッジ）を用いて生成された。

【0097】

ＦＡＳＮ経路モジュレーター
本開示の一態様には、脂肪酸合成経路を調節する薬剤に細胞を接触させることでウイルス感染を阻害する、または、がんを治療するための方法が含まれる。ウイルス感染を阻害またはがんを治療するこの方法は、脂肪酸合成経路を調節する薬剤にウイルス感染した／がん性細胞を接触させることによりインビトロで実行でき、または、脂肪酸合成経路を調節する薬剤を、ウイルスに感染した／がんを有する対象に投与することによりインビボで実行できる。一態様では、薬剤は脂肪酸合成経路の阻害剤であり得る。

【0098】

本開示の方法および組成物で使用され得る脂肪酸合成経路の阻害剤の例が次に記載される。

【0099】

様々な態様で、本開示は構造Ｉ：

【0100】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

Ｉ
の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を提供し、ここで：
Ｌ^３は、−ＣＨ_２−、−ＣＨＲ^５０−、−Ｏ−、−ＮＲ^５０−、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ^５０−または−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ^５０−であり、ここで、Ｒ^５０はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、または４〜６員複素環であり；
ｎは、１、２、または３であり；
ｍは、ｎ＋ｍ≧３という条件で１または２であり；
Ｌ−Ａｒは、

【0101】

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【0102】

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ただしＬ−Ａｒが

【0103】

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

である時、Ａｒは

【0104】

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

ではなく；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）または−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、Ｒ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンでない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であり；ならびに、
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0105】

上記される通り、各Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、４〜６員複素環および５〜６員ヘテロアリール部分は置換されていてもよい。したがって、本開示は構造Ｉの化合物を提供し、ここで：
Ｌ^３は、−ＣＨ_２−、ＣＨＲ^５０、−Ｏ−、−ＮＲ^５０−、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ^５０−または−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ^５０−であり、ここで、Ｒ^５０は、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは置換されていてもよい４〜６員複素環であり；
ｎは、１、２または３であり；
ｍは、ｎ＋ｍ≧３という条件で１または２であり；
Ｌ−Ａｒは、

【0106】

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【0107】

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ただしＬ−Ａｒが

【0108】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

である時、Ａｒは

【0109】

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

ではなく；
Ｈｅｔは、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（置換されていてもよい４〜６員複素環）または−Ｏ−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、Ｒ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンでない時、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは置換されていてもよい４〜６員複素環であり；ならびに、
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0110】

いくつかの実施形態において、本開示は構造Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｌ−Ａｒは

【0111】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒは

【0112】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0113】

いくつかの実施形態において、本開示は構造Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｌ−Ａｒは、

【0114】

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒは

【0115】

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0116】

いくつかの実施形態において、本開示は構造Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）または−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、Ｒ^１がＨまたは−ＣＮでない時、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい。

【0117】

いくつかの実施形態において、本発明は構造Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｒ^１は、ハロゲン、−ＣＮまたはＣ_１−Ｃ_２ハロアルキルである。

【0118】

いくつかの実施形態において、本開示は構造Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｒ^１は−ＣＮまたはＣ_１−Ｃ_２ハロアルキルである。

【0119】

いくつかの実施形態において、本開示は構造Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｒ^１は−ＣＮである。

【0120】

いくつかの実施形態において、本開示は構造Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｒ^１は−Ｃｌである。

【0121】

いくつかの実施形態において、本開示は構造Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２はＨである。

【0122】

いくつかの実施形態において、本開示は構造Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環である。

【0123】

いくつかの実施形態において、本開示は構造Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルである。

【0124】

いくつかの実施形態において、本開示は構造Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルである。

【0125】

いくつかの実施形態において、本開示は構造Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２２はＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0126】

いくつかの実施形態において、本開示は構造Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２２はＨである。

【0127】

いくつかの実施形態において、本開示は構造Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２２はＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0128】

いくつかの実施形態において、本開示は構造Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２２は−ＣＨ_３である。

【0129】

いくつかの実施形態において、本開示は構造Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｌ^３は−Ｎ（ＣＨ_３）−である。

【0130】

いくつかの実施形態において、本開示は構造Ｉの化合物を提供し、ここで、ｎは２であり、ｍは２である。

【0131】

いくつかの実施形態において、本開示は構造Ｉの化合物を提供し、ここで、ｎは１または２である。

【0132】

いくつかの実施形態において、本開示は構造Ｉの化合物を提供し、ここで、ｎは１であり、ｍは２である。

【0133】

いくつかの実施形態において、本開示は構造Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルであり、Ｒ^２２はＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0134】

いくつかの実施形態において、本開示は構造Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ
_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルであり、Ｒ^２２はＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0135】

いくつかの実施形態において、本開示は構造Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルであり、Ｒ^２２はＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0136】

いくつかの実施形態において、本開示は構造Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルであり、Ｒ^２２はＨまたは−ＣＨ_３である。

【0137】

様々な態様で、本開示は構造ＩＩ：

【0138】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

ＩＩ
の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を提供し、ここで：
Ｌ−Ａｒは、

【0139】

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【0140】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ただしＬ−Ａｒが

【0141】

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

である時、Ａｒは

【0142】

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

ではなく；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）または−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、Ｒ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンでない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；ならびに、
Ｒ^２４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ_、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｔ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｔ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで：
各ｔは、独立して０または１であり；および、
各Ｒ^２４１は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0143】

上記の通り、各Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、４〜６員複素環および５〜６員ヘテロアリール部分は置換されていてもよい。したがって、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで：
Ｌ−Ａｒは、

【0144】

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【0145】

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ただし、Ｌ−Ａｒが

【0146】

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

である時、Ａｒは

【0147】

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

でなく；
Ｈｅｔは、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（置換されていてもよい４〜６員複素環）または−Ｏ−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、Ｒ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンでない時、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは置換されていてもよい４〜６員複素環であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；ならびに、
Ｒ^２４は、Ｈ、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ_、−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｔ−（置換されてい
てもよいＣ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｔ−（置換されていてもよい４〜６員複素環）または−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで：
ｔは、０または１であり；および、
Ｒ^２４１は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0148】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｌ−Ａｒは

【0149】

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒは

【0150】

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0151】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｌ−Ａｒは

【0152】

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒは

【0153】

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0154】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ａｒは

【0155】

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0156】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^１はハロゲン、−ＣＮまたはＣ_１−Ｃ_２ハロアルキルである。

【0157】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^１は−ＣＮである。

【0158】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２はＨである。

【0159】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環である。

【0160】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環である。

【0161】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルである。

【0162】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0163】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルである。

【0164】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２２はＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0165】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２２はＨである。

【0166】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２２はＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0167】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２２は−ＣＨ_３である。

【0168】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４はＣ_１−Ｃ_４アルキルまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0169】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４は−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）_ｔ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）である。

【0170】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４はＣ_１−Ｃ_４アルキルまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、ｔは０または１である。

【0171】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルであり、Ｒ^２２はＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0172】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルであり、Ｒ^２２はＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0173】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルであり、Ｒ^２２は−ＣＨ_３である。

【0174】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルであり、Ｒ^２２はＨである。

【0175】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルであり、Ｒ^２２はＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0176】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルであり、Ｒ^２２はＨまたは−ＣＨ_３である。

【0177】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルであり、Ｒ^２２はＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0178】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルであり、Ｒ^２２は−ＣＨ_３である。

【0179】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルであり、Ｒ^２２はＨである。

【0180】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４は−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）_ｔ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）であり、ここで、ｔは０または１である。

【0181】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^１は−ＣＮであり、Ｒ^２はＨである。

【0182】

様々な態様で、本開示は構造ＩＩＩ：

【0183】

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

ＩＩＩ
の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を提供し、ここで：
Ｌ−Ａｒは、

【0184】

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【0185】

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）または−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、Ｒ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンではない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；
Ｒ^２４は、Ｈ、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ_、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで：
ｔは、０または１であり；
ｕは、０または１であり；
ただし、ｕが１である時、ｔは１であり；および
各Ｒ^２４１は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；ならびに、
Ｒ^２５は、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルまたはシクロプロピルである。

【0186】

上記の通り、各Ｃ_１−Ｃ_２アルキル（すなわち、メチルおよびエチル）、シクロプロピル、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、４〜６員複素環および５〜６員ヘテロアリール部分は置換されていてもよい。したがって、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで：
Ｌ−Ａｒは、

【0187】

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【0188】

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｈｅｔは、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（置換されていてもよい４〜６員複素環）または−Ｏ−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、Ｒ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンでない時、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは置換されていてもよい４〜６員複素環であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；
Ｒ^２４は、Ｈ、−ＣＮ、−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）−ＣＮ、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ_、−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（置換されていてもよい４〜６員複素環）または−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで：
ｔは、０または１であり；
ｕは、０または１であり；
ただし、ｕが１である時、ｔは１であり；および
Ｒ^２４１は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；ならびに、
Ｒ^２５は、ハロゲン、−ＣＮ、−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）−ＣＮ、
置換されていてもよいメチル、置換されていてもよいエチルまたは置換されていてもよいシクロプロピルである。

【0189】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｌ−Ａｒが

【0190】

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

である時、Ａｒは

【0191】

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

でない。

【0192】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｌ−Ａｒは

【0193】

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒは

【0194】

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0195】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｌ−Ａｒは

【0196】

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒは

【0197】

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0198】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ａｒは

【0199】

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0200】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^１はハロゲン、−ＣＮまたはＣ_１−Ｃ_２ハロアルキルである。

【0201】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^１は−ＣＮである。

【0202】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２はＨである。

【0203】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルである。

【0204】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルである。

【0205】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルである。

【0206】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0207】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１は−ＣＨ_３である。

【0208】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２２はＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0209】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２２はＨまたは−ＣＨ_３である。

【0210】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２２は−ＣＨ_３である。

【0211】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４はＨ、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ_、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0212】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４はＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ_、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0213】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４はＣ_１−Ｃ_４アルキルまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0214】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４は−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）である。

【0215】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４は−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３である。

【0216】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４はＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0217】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４は−ＣＨ_３である。

【0218】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４はＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルである。

【0219】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４はＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルである。

【0220】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４は−ＣＮまたは−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−ＣＮである。

【0221】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４は−ＣＮである。

【0222】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４は−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−ＣＮである。

【0223】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４はＨ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３または−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

【0224】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４はメチル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＮ、または−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−ＣＮである。

【0225】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４はＣ_１−Ｃ_２アルキル、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、アルカノイル、アルコキシカルボニル、−ＯＨおよびＣ_１−Ｃ_２アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換される。

【0226】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４はメチル、−Ｆ、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ_３から選択される１つ以上の置換基で置換される。

【0227】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４は同一または異なる２つの置換基で置換される。

【0228】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４は同一または異なる３つの置換基で置換される。

【0229】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２５は
ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルまたはシクロプロピルである。

【0230】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２５はハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルまたはシクロプロピルである。

【0231】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２５は−ＣＮ、−Ｃｌまたは−ＣＨ_３である。

【0232】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２５は−Ｃｌである。

【0233】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２５は−ＣＨ_３である。

【0234】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２５は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルおよびアルキルカルボニルオキシから選択される１つ以上の置換基で置換される。

【0235】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２５は−Ｆ、メチルおよび−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_３から選択される１つ以上の置換基で置換される。

【0236】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２５は同一または異なる２つの置換基で置換される。

【0237】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２５は同一または異なる３つの置換基で置換される。

【0238】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４はＣ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＣＮまたは−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0239】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４は−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−ＣＮ、−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）またはメチルである。

【0240】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２５はハロゲン、メチル、エチルまたはシクロプロピルである。

【0241】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２５はハロゲン、−ＣＮ、メチル、エチルまたはシクロプロピルである。

【0242】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、Ｒ^２２はＨまたは−ＣＨ_３である。

【0243】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、Ｒ^２２はＨまたは−ＣＨ_３であり、Ｒ^２４は−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３であり、Ｒ^２５は−ＣＨ_３である。

【0244】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１は−ＣＨ_３であり、Ｒ^２２はＨである。

【0245】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^１は−ＣＮであり、Ｒ^２はＨである。

【0246】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、Ｒ^２２はＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0247】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、Ｒ^２２はＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり、Ｒ^２４は−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３であり、Ｒ^２５は−ＣＨ_３である。

【0248】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_１−Ｃ_２アルキルであり、Ｒ^２２はＨである。

【0249】

様々な態様で、本開示は構造ＩＩＩｂ：

【0250】

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

ＩＩＩｂ
の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を提供し、ここで：
Ｌ−Ａｒは、

【0251】

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【0252】

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）または−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、Ｒ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンではない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；ならびに
各Ｒ^２４およびＲ^２５は、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４ア
ルキル）_ｔ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで：
各ｔは、独立して０または１であり；
各ｕは、独立して０または１であり；および
各Ｒ^２４１は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり、
ここで、当該化合物は：

【0253】

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

ではない。

【0254】

上記の通り、各Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、４〜６員複素環および５〜６員ヘテロアリール部分は置換されていてもよい。したがって、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで：
Ｌ−Ａｒは、

【0255】

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【0256】

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｈｅｔは、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（置換されていてもよい４〜６員複素環）または−Ｏ−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、Ｒ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンでない時、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは置換されていてもよい４〜６員複素環であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；ならびに、
各Ｒ^２４およびＲ^２５は、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）−ＣＮ、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ_、−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（置換されていてもよい４〜６員複素環）または−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで：
ｔは、０または１であり；
ｕは、０または１であり；および
Ｒ^２４１はＨまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_２アルキルであり、
ここで、当該化合物は：

【0257】

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

でない。

【0258】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｌ−Ａｒが

【0259】

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

である時、Ａｒは

【0260】

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

でない。

【0261】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｌ−Ａｒは

【0262】

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒは

【0263】

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0264】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｌ−Ａｒは

【0265】

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒは

【0266】

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0267】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ａｒ
は

【0268】

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0269】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^１はハロゲン、−ＣＮまたはＣ_１−Ｃ_２ハロアルキルである。

【0270】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^１は−ＣＮである。

【0271】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２はＨである。

【0272】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環である。

【0273】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環である。

【0274】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルである。

【0275】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0276】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１は−ＣＨ_３である。

【0277】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２２はＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0278】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２２はＨまたは−ＣＨ_３である。

【0279】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２２は−ＣＨ_３である。

【0280】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、各Ｒ^２４およびＲ^２５は独立してＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ_、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0281】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、各Ｒ^２４およびＲ^２５は独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0282】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４はＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ_、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0283】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４は−ＣＮ、−Ｃｌ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0284】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４はＣ_１−Ｃ_４アルキルまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0285】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４は−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）である。

【0286】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４はＣ_１−Ｃ_４アルキルである。

【0287】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４は−ＣＨ_３である。

【0288】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４は水素である。

【0289】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４はハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_２アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換される。

【0290】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４は−Ｆ、シクロプロピルおよび−ＯＣＨ_３から選択される１つ以上の置換基で置換される。

【0291】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４は同一または異なる２つの置換基で置換される。

【0292】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４は同一または異なる３つの置換基で置換される。

【0293】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２５はハロゲン、メチル、エチルまたはシクロプロピルである。

【0294】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２５は−ＣＮ、−Ｃｌ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ−（Ｃ_３−
Ｃ_５シクロアルキル）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0295】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２５は−ＣＮ、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）または−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）である。

【0296】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２５は−ＣＮ、−ＣｌまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。

【0297】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２５は−ＣＨ_３である。

【0298】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２５は−Ｃｌである。

【0299】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２５は１つ以上のハロゲンで置換される。

【0300】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２５は１つ以上の−Ｆで置換される。

【0301】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２５は２つの置換基で置換される。

【0302】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２５は３つの置換基で置換される。

【0303】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１は−ＣＨ_３であり、Ｒ^２２はＨまたはメチルである。

【0304】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルであり、Ｒ^２２はＨまたは−ＣＨ_３である。

【0305】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１は−ＣＨ_３であり、Ｒ^２２はＨである。

【0306】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４はＨまたは−ＣＨ_３であり、Ｒ^２５は−Ｃｌである。

【0307】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^１は−ＣＮであり、Ｒ^２はＨである。

【0308】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルであり、Ｒ^２２はＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0309】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルであり、Ｒ^２２はＨまたはＣ_１
−Ｃ_２アルキルである。

【0310】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_１−Ｃ_２アルキルであり、Ｒ^２２はＨまたは−ＣＨ_３である。

【0311】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_１−Ｃ_２アルキルであり、Ｒ^２２はＨである。

【0312】

様々な態様で、本開示は構造ＩＩＩｃ：

【0313】

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

ＩＩＩｃ
の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を提供し、ここで：
Ｌ−Ａｒは、

【0314】

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【0315】

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）または−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここでＲ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンでない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；ならびに、
各Ｒ^２４およびＲ^２５は、独立してＨ、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはハロゲンである。

【0316】

上記の通り、各Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、４〜６員複素環および５〜６員ヘテロアリール部分は置換されていてもよい。したがって、本開示は構造ＩＩＩｃの化合物を提供し、ここで：
Ｌ−Ａｒは、

【0317】

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【0318】

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｈｅｔは、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（置換されていてもよい４〜６員複素環）または−Ｏ−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、Ｒ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンでない時、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは置換されていてもよい４〜６員複素環であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；ならびに
各Ｒ^２４およびＲ^２５は独立してＨ、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、またはハロゲンである。

【0319】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｃの化合物を提供し、ここで、Ｌ−Ａｒは

【0320】

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒは

【0321】

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

でない。

【0322】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｃの化合物を提供し、ここで、Ｌ−Ａｒは

【0323】

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒは

【0324】

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0325】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｃの化合物を提供し、ここで、Ｌ−Ａｒは

【0326】

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒは

【0327】

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0328】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｃの化合物を提供し、ここで、Ｒ^１はハロゲン、−ＣＮまたはＣ_１−Ｃ_２ハロアルキルである。

【0329】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｃの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環である。

【0330】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｃの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１は−ＣＨ_３である。

【0331】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｃの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２２はＨである。

【0332】

いくつか実施形態において、本開示は構造ＩＩＩｃの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はメチルであり、Ｒ^２２はＨであり、Ｌ−Ａｒは

【0333】

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0334】

様々な態様で、本開示は構造ＩＶ：

【0335】

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

ＩＶ
の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を提供し、ここで：
Ｌ−Ａｒは、

【0336】

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【0337】

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ただしＬ−Ａｒが

【0338】

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

である時、Ａｒは

【0339】

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

ではなく；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）または−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここでＲ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンではない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；ならびに
Ｒ^２４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（４〜６員複素環）または−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ここで：
ｔは、０または１であり；
ｕは、０または１であり；
ただしｕが１である時、ｔは１であり；および
Ｒ^２４１は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0340】

上記の通り、各Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、４〜６員複素環および５〜６員ヘテロアリール部分は置換されていてもよい。したがって、本開示は構造ＩＶの化合物を提供し、ここで：
Ｌ−Ａｒは、

【0341】

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【0342】

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ただし、Ｌ−Ａｒが

【0343】

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

である時、Ａｒは

【0344】

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

でなく；
Ｈｅｔは、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（置換されていてもよい４〜６員複素環）または−Ｏ−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、Ｒ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンでない時、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは置換されていてもよい４〜６員複素環であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；
Ｒ^２４は、Ｈ、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）−ＯＨ、−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^２４１）_２、−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）_ｔ−Ｏ_ｕ−（置換されていてもよい４〜６員複素環）または−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで：ｔは、０または１であり；
ｕは、０または１であり；
ただし、ｕは１である時、ｔは１であり；および
Ｒ^２４１は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0345】

いくつかの実施形態において本開示は構造ＩＶの化合物を提供し、ここで、Ｌ−Ａｒは

【0346】

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａｒは

【0347】

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0348】

いくつかの実施形態において本開示は構造ＩＶの化合物を提供し、ここで、Ｒ^１はハロゲン、−ＣＮまたはＣ_１−Ｃ_２ハロアルキルである。

【0349】

いくつかの実施形態において本開示は構造ＩＶの化合物を提供し、ここで、Ｒ^１は−ＣＮである。

【0350】

いくつかの実施形態において本開示は構造ＩＶの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２はＨである。

【0351】

いくつかの実施形態において本開示は構造ＩＶの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環である。

【0352】

いくつかの実施形態において本開示は構造ＩＶの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルである。

【0353】

いくつかの実施形態において本開示は構造ＩＶの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ
_１−Ｃ_２アルキルである。

【0354】

いくつかの実施形態において本開示は構造ＩＶの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルである。

【0355】

いくつかの実施形態において本開示は構造ＩＶの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２２はＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0356】

いくつかの実施形態において本開示は構造ＩＶの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２２はＨである。

【0357】

いくつかの実施形態において本開示は構造ＩＶの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２２はＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0358】

いくつかの実施形態において本開示は構造ＩＶの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２２は−ＣＨ_３である。

【0359】

いくつかの実施形態において本開示は構造ＩＶの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４はＣ_１−Ｃ_４アルキルまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0360】

いくつかの実施形態において本開示は構造ＩＶの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２４は−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）である。

【0361】

いくつかの実施形態において本開示は構造ＩＶの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルであり、Ｒ^２２はＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0362】

いくつかの実施形態において本開示は構造ＩＶの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルであり、Ｒ^２２はＨまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0363】

いくつかの実施形態において本開示は構造ＩＶの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルであり、Ｒ^２２はＨまたは−ＣＨ_３である。

【0364】

いくつかの実施形態において本開示は構造ＩＶの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２１はＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルであり、Ｒ^２２はＨまたは−ＣＨ_３である。

【0365】

いくつかの実施形態において本開示は構造ＩＶの化合物を提供し、ここで、Ｒ^１は−ＣＮであり、Ｒ^２はＨである。

【0366】

様々な態様で、本開示は構造Ｖ：

【0367】

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

Ｖ
の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を提供し、ここで：
Ｌ−Ａｒは、

【0368】

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒは、

【0369】

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ただしＬ−Ａｒが

【0370】

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

である時、Ａｒは

【0371】

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

でなく；
Ｌ^２は、−ＮＨＲ^３５または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^３５１であり、ここで、Ｒ^３５１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、４〜６員複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、Ｒ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンでない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；ならびに、
Ｒ^３５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３５１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^３５１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３５１またはＳ（Ｏ）_２Ｒ^３５１であり、ここで、Ｒ^３５１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、４〜６員複素環、アリールまたはヘテロアリールである。

【0372】

上記の通り、各Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、４〜６員複素環、５〜６員ヘテロアリール、アリールおよびヘテロアリール部分は置換されていてもよい。したがって、本開示は構造Ｖの化合物を提供し、ここで：
Ｌ−Ａｒは、

【0373】

【化119】

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であり；
Ａｒは、

【0374】

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ただしＬ−Ａｒが

【0375】

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

である時、Ａｒは

【0376】

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

でなく；
Ｌ^２は、−ＮＨＲ^３５または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^３５１であり、ここで、Ｒ^３５１は置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_５シクロアルキル、置換されていてもよい４〜６員複素環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｈｅｔは、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（置換されていてもよい４〜６員複素環）または−Ｏ−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、Ｒ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンでない時、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは置換されていてもよい４〜６員複素環であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲン、または置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；ならびに、
Ｒ^３５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３５１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^３５１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３５１または−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３５１であり、ここで、Ｒ^３５１は置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_５シクロアルキル、置換されていてもよい４〜６員複素環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。

【0377】

いくつかの実施形態において、本開示は構造Ｖの化合物を提供し、ここで、Ｌ−Ａｒが

【0378】

【化123】

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である時、Ａｒは

【0379】

【化124】

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でない。

【0380】

いくつかの実施形態において、本開示は構造Ｖの化合物を提供し、ここで、Ｌ^２は−ＮＨＲ^３５である。

【0381】

いくつかの実施形態において、本開示は構造Ｖの化合物を提供し、ここで、Ｌ^２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^３５１である。

【0382】

様々な態様で、本開示は構造ＶＩ：

【0383】

【化125】

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ＶＩ
の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を提供し、ここで：
各Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して−Ｎ−または−ＣＲ^２６−であり、ただしＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうち２つより多くが−Ｎ−であることはなく；
各Ｒ^２６は、独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｒ^２７）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり；
各Ｒ^２７は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、または、双方のＲ^２７はＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、それらが結合するＮと結合して一緒に３〜６員環を形成し、ここで、当該環は当該環の１員として１つの酸素原子を含んでいてもよく；
Ａｒは、

【0384】

【化126】

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であり；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（４〜６員複素環）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここでＲ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンでない場合、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員複素環であり；ならびに
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0385】

上記の通り、各Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、４〜６員複素環および５〜６員ヘテロアリール部分は置換されていてもよい。したがって、本開示は構造ＶＩの化合物を提供し、ここで：
各Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して−Ｎ−または−ＣＲ^２６−であり、ただしＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうち２つより多くが−Ｎ−であることはなく；
Ｒ^２６は、Ｈ、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｒ^２７）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）であり；
各Ｒ^２７は、独立してＨまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、または双方のＲ^２７は置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、それらが結合するＮと結合して一緒に３〜６員環を形成し、ここで、当該環は当該環の１員として１つの酸素原子を含んでいてもよく；
Ａｒは、

【0386】

【化127】

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であり；
Ｈｅｔは、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_５シクロアルキル）、−Ｏ−（置換されていてもよい４〜６員複素環）または−Ｏ−（置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、Ｒ^１がＨ、−ＣＮまたはハロゲンでない時、Ｒ^１は１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルまたは置換されていてもよい４〜６員複素環であり；ならびに、
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_２アルキルである。

【0387】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＶＩの化合物を提供し、ここで、Ａｒは

【0388】

【化128】

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である。

【0389】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＶＩの化合物を提供し、ここで、Ｙは−ＣＲ^２６−であり、ここで、Ｒ^２６は−Ｎ（Ｒ^２７）_２である。

【0390】

いくつかの実施形態において、本開示は構造ＶＩの化合物を提供し、ここで、Ｘは−Ｎ−である。

【0391】

化合物の合成
また、本明細書では、本開示の化合物を合成する方法も提供される。本開示の化合物は、次に提供される合成スキームに従って合成され得る。

【0392】

スキーム１は、構造Ｉ〜ＩＶのＬ部分を合成するのに有効な方法を提供する。スキーム１において、各ｍ’およびｎ’は、独立して１または２である。Ａｒは構造Ｉ〜Ｖで定義される通りである。
スキーム１

【0393】

【化129】

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【0394】

スキーム２は、各構造Ｉ〜ＩＶの、

【0395】

【化130】

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部分を調製するのに有用な方法を提供する。
スキーム２

【0396】

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

【0397】

スキーム３〜５は、構造ＩＩＩの化合物の合成に有用な方法を提供する。
スキーム３

【0398】

【化132】

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スキーム４

【0399】

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

スキーム５

【0400】

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

【0401】

スキーム６〜７は、構造ＩＩの化合物の合成に有用な方法を提供する。
スキーム６

【0402】

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

スキーム７

【0403】

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

【0404】

スキーム８は、構造ＩＩＩｂの化合物の合成に有用な方法を提供する。
スキーム８

【0405】

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

【0406】

スキーム９は、構造Ｉの化合物の合成に有用な方法を提供する。
スキーム９

【0407】

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

【0408】

本開示に従った特定の化合物を製造するための方法がさらに実施例で提供される。当業者であれば、当業者に公知の方法を利用して具体的に開示されるスキームを修正することで、他の構造の化合物が作られ得ることを理解するであろう。追加の例は表２６で見ることができる。

【0409】

当該技術分野ではそのような多くの技術が良く知られている。しかし、公知の技術の多くは、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（第１巻、１９７１；第２巻、１９７４；第３巻、１９７７；第４巻、１９８０；第５巻、１９８４；および第６巻、ならびに、Ｍａｒｃｈ ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８５）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ＆Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．全９巻（１９９３）；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｐａｒｔ Ｂ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版（１９８３）；Ａｄｖａｎｃｅｄ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第２版（１９７７）；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版；およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９９９）で詳細に述べられる。

【0410】

抗ウイルス治療方法
様々な態様において、本開示は対象のウイルス感染を治療するための方法を提供し、当該方法には、そのような治療が必要な対象に、構造Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶ、ＶおよびＶＩまたは表２６に提供される化合物を有効量で投与することが含まれる。

【0411】

様々な態様において、本開示はウイルス感染を治療するための方法を提供し、当該方法には、本開示の化合物を薬剤が必要な対象に投与することを含む。

【0412】

様々な態様において、本開示は、本明細書で開示される化合物を１つ以上対象に投与することで、Ｃ型肝炎感染を治療するための方法を提供する。

【0413】

ある特定の態様では、本開示の化合物を、ウイルス感染の治療で他の抗ウイルス治療と組み合わせて使用し得る。

【0414】

様々な態様において、本開示の化合物を、ヒト等の動物対象の感染の治療のために使用し得る。

【0415】

抗がん活性
様々な態様において、本開示は対象のがんを治療するための方法を提供し、当該方法には、そのような治療が必要な対象に、構造Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶ、ＶおよびＶＩまたは表２６に提供される化合物を有効量で投与することが含まれる。さらなる態様では、構造Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶ、ＶおよびＶＩを有する、または、表２６に提供される化合物を、がんを治療するための医薬の製造のために
使用され得る。

【0416】

ある特定の態様では、本開示は対象の腫瘍細胞成長を阻害する方法を提供し、当該方法には、そのような治療が必要な対象に、構造Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶ、ＶおよびＶＩまたは表２６に提供される化合物を有効量で投与することが含まれる。さらなる態様では、当該腫瘍は乳房、肺、甲状腺、リンパ節、腎臓、尿管、膀胱、卵巣、睾丸、前立腺、骨、骨格筋、骨髄、胃、食道、小腸、大腸、直腸、膵臓、肝臓、平滑筋、脳、脊髄、神経、耳、眼、鼻咽頭、中咽頭、唾液腺または心臓組織から由来し得る。ある特定の態様では、本化合物を１つ以上の追加の抗がん治療と同時に投与し得る。

【0417】

ある特定の態様では、本開示は、対象の膵癌を治療する方法を提供し、当該方法はそのような治療が必要な対象に、構造Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶ、ＶおよびＶＩまたは表２６に提供される化合物を有効量で投与することが含まれる。

【0418】

ある特定の態様では、本開示は、対象の大腸癌を治療する方法を提供し、当該方法はそのような治療が必要な対象に、構造Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶ、ＶおよびＶＩまたは表２６に提供される化合物を有効量で投与することが含まれる。

【0419】

急速に増殖するがん細胞は、膜集合および参加的代謝に必要な多量の脂質を供給するために、脂肪酸合成経路を活性化する（Ｆｌａｖｉｎ，Ｒ．ら（２０１０）Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ． ６（４）：５５１−５６２）。脂肪酸合成の阻害剤は、前臨床がんモデルにおいてインビボ活性を示している（Ｏｒｉｔａ，Ｈ．ら（２００７）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．１３（２３）：７１３９−７１４５およびＰｕｉｇ，Ｔ．ら（２０１１）Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１３（６）：Ｒ１３１）。さらに、脂肪酸合成は新しい血管形成を後押しし、この経路の阻害剤は血管新生のインビトロモデルで活性を有する（Ｂｒｏｗｎｅ，Ｃ．Ｄ．ら（２００６）Ｔｈｅ ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０（１２）：２０２７−２０３５）。

【0420】

代謝障害における有用性
様々な様態において、本開示の化合物は代謝疾患の治療で有用性を有する。ＦＡＳＮはグルコース、脂質およびコレステロール代謝の調節に関与することが示されている。ＦＡＳＮの肝臓特異的不活性を伴うマウスは、無脂肪食を与えられない限りは正常な生理機能を有し、無脂肪食を与えられた場合、マウスは低血糖症および脂肪肝を発症し、これらは双方とも食事による脂肪で回復に向かう（Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｈｙ，Ｍ．Ｖ．ら（２００５）Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ １：３０９−３２２）。高フルクトース食を与えたＤｂ／＋マウスは、ＦＡＳＮの共有結合的阻害剤であるプラテンシマイシンで２８日間治療された場合、低下した肝臓トリグリセリド量および改善したインスリン感受性を示す（Ｗｕ，Ｍ．ら（２０１１）ＰＮＡＳ １０８（１３）：５３７８−５３８３）。プラテンシマイシンでの治療に従ったｄｂ／ｄｂマウスにおいて周囲グルコース量も低下する。これらの結果は、ＦＡＳＮの阻害が、糖尿病および関連代謝障害の動物モデルで治療上関連のある有効性をもたらし得る証拠を提供する。このように、開示されるＦＡＳＮ阻害剤は、これらの系における調節不全を特徴とする障害の治療に有効である。制限ではないが、例には脂肪症および糖尿病が含まれる。

【0421】

医薬組成物、製剤、投与経路および有効量
本明細書では、本開示の化合物を含む医薬組成物も提供される。

【0422】

様々な様態において、本開示は、構造Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの化合物のいずれか１つならびに薬剤的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。

【0423】

ある特定の態様では、本開示は、表２６の化合物のいずれか１つおよび薬剤的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。

【0424】

本発明のさらに他の態様は、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせを含む医薬組成物のための製剤、投与経路および有効量に関わる。そのような医薬組成物は上記の通りウイルス感染を治療するために使用され得る。

【0425】

本発明の化合物は、経口（頬側および舌下を含む）、直腸、経鼻、局所、経皮パッチ、肺内、膣内、座薬または非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮内、腹腔内、皮下および静脈内を含む）投与に適切なものを含む医薬製剤として、または、エアロゾール投与、吸入またはガス注入による投与に適切な形態で、投与され得る。薬剤送達システムに関する一般的な情報は、Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス社（Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ）、メリーランド州ボルチモア（１９９９）で見出される。

【0426】

様々な様態において、医薬組成物には担体および賦形剤（緩衝剤、炭水化物、マンニトール、タンパク質、グリシンといったポリペプチドまたはアミノ酸、抗酸化剤、静菌剤、キレート化剤、懸濁剤、増粘剤および／または防腐剤を含むがこれらに限定されない）、水、ピーナッツ油、ダイズ油、ミネラル油、ゴマ油などといった、石油、動物、植物または合成由来のものを含む油、生理食塩水、ブドウ糖およびグリセロール水溶液、香味剤、着色剤、脱粘着剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒｓ）ならびに他の許容できる添加剤、補助剤または結合剤、ｐＨ緩衝剤、等張剤、乳化剤、湿潤剤などといった生理的状態に近づけるのに必要な他の薬剤的に許容できる補助物質が含まれる。賦形剤の例には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、滑石、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。別の態様では、医薬製剤は実質的に防腐剤を含まない。別の態様では、医薬製剤は少なくとも１つの防腐剤を含み得る。医薬剤形に関する一般的な本法論は、Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス社、メリーランド州ボルチモア（１９９９））に見出される。当該技術分野の当業者に公知である任意の適切の担体が本発明の組成物を投与するために使用され得る一方で、担体の種類は投与形態次第で変化するということが理解されるであろう。

【0427】

また、化合物を公知の技術を用いてリポソーム内に被包してよい。生分解性小球体を、本発明の医薬組成物の担体として使用してもよい。適切な生分解性小球体は、たとえば、米国特許第４，８９７，２６８号；第５，０７５，１０９号；第５，９２８，６４７号；第５，８１１，１２８号；第５，８２０，８８３号；第５，８５３，７６３号；第５，８１４，３４４号および第５，９４２，２５２号で開示される。

【0428】

化合物はリポソームまたは小球体（または微粒子）で投与されてよい。患者への投与のためのリポソームおよび小球体を調製する方法は、当業者にはよく知られている。米国特許第４，７８９，７３４号は、リポソームに生体物質を被包するための方法を開示し、当該特許の内容は参照により本明細書に組み込まれる。基本的に、その物質は、適切なリン脂質および脂質が添加され、必要であれば界面活性剤と一緒に、水溶液に溶解し、必要に応じてその物質は透析または超音波処理される。公知の方法の概説が、Ｇ． Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ、第１４章、「Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ」、Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ
Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ｐｐ．２．ｓｕｐ．８７−３４１（アカ
デミックプレス社（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）、１９７９）で提供される。

【0429】

ポリマーまたはタンパク質で形成される小球体は、当業者には公知であり、胃腸管経由で直接血流内への経路に合わせて作られ得る。または、化合物を、数日から数ヶ月に及ぶ範囲の時間をかけてゆっくり放出するために組み込まれた小球体または小球体の複合体に組み込んでよい。たとえば、米国特許第４，９０６，４７４号、第４，９２５，６７３号および第３，６２５，２１４号およびＪｅｉｎ、ＴＩＰＳ １９：１５５−１５７（１９９８）を参照し、これらの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0430】

当該技術分野では公知の通り、薬剤の濃度は調節され得、静脈内注射に適合するように溶液ｐＨは緩衝され、および張性は調節され得る。

【0431】

本発明の化合物は、当該技術分野では公知である、適切な媒体で、滅菌溶液または懸濁液として製剤化され得る。医薬組成物を、従来の、公知の滅菌技術で滅菌化してよく、または、細菌濾過にかけてよい。得られた水溶液を、そのままで使用のために梱包し、または、凍結乾燥してよく、凍結乾燥調製物は投与前に滅菌溶液と組み合わせられる。適切な製剤および追加の担体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版、リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス社、メリーランド州ボルチモア）に記載されており、この教示は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。

【0432】

典型的な塩は、たとえば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムイオンなどといった無機イオンのものである。そのような塩には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸といった、無機または有機酸との塩が含まれる。さらに、薬剤（複数可）がカルボキシ基または他の酸性基を有する場合、無機または有機塩基との薬剤的に許容できる付加塩に転化し得る。適切な塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが含まれる。

【0433】

薬剤（複数可）（または薬剤的に許容できる塩）は、それ自体で投与され得、また、活性薬剤（複数可）が１つ以上の薬剤的に許容できる担体との混和物または混合物である薬剤組成物の形態で投与され得る。

【実施例】

【0434】

実施例１：本開示の化合物の合成
概要：記載の反応および操作は全て、よく通気されたドラフトチャンバーで実施した。増圧または減圧で実施した操作および反応は、ブラストシールドの後ろで実施した。略語：ＡＣＮ、アセトニトリル；ＡｃＯＨ、酢酸；ＡＩＢＮ、アゾビスイソブチロニトリル；ＢＦ_３-Ｅｔ_２Ｏ、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート；（Ｂｏｃ）_２Ｏ、二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル；ＢｕＬｉ、ブチルリチウム；ＣＤＩ、１，１’-カルボニルジイミダゾール；ＤＢＵ、１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク-７-エン；ＤＣＥ、１，２-ジクロロエタン；ＤＣＭ、ジクロロメタンまたは塩化メチレン；ＤＩＥＡ、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡ、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ、４-ジメチルアミノピリジン；ＤＭＥ、１，２-ジメトキシエタン；ＤＭＥＤＡ-Ｎ，Ｎ'-ジメチルエチレンジアミン；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＤＰＰＰ、１，３-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン；ＥＤＣ、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＥＤＣＩ、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＥｔＯＨ、エタ
ノール；ＨＡＴＵ、２-（１Ｈ-７-アザベンゾトリアゾール-１-イル）-１，１，３，３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸；ＨＢＴＵ、Ｏ-ベンゾトリアゾール-Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-リン酸塩または２-（１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル）-１，１，３，３-テトラメチルアミニウムヘキサフルオロリン酸；ＨＭＰＡ，ヘキサメチルリン酸トリアミド；ＨＯＡｃ、酢酸；ＨＯＢＴ、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＬＤＡ、リチウムジイソプロピルアミン；ｍ-ＣＰＢＡ、３-クロロ過安息香酸；ＭｅＯＨ、メタノール；ＭｓＣｌ、メタンスルホニルクロリド；ＭｓＯＨ、メタンスルホン酸；ＮａＨＭＤＳ、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、ＮＢＳ、Ｎ-ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ、Ｎ-クロロスクシンイミド；ＮＩＳ、Ｎ-ヨードスクシンイミド；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、［１，１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；ＰＥ、石油エーテル；ＰＰＡ、ポリホスポル酸；ＰＴＡＴ、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム；ＰＴＳＡ、ｐ-トルエンスルホン酸；Ｐｙ、ピリジン；Ｐｙｒ、ピリジン；ＴＢＡＦ、フッ化テトラブチルアンモニウム；ＴＥＡ、トリエチルアミン；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ、トリフルオロ酢酸無水物；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＴＭＳＣｌ、クロロトリメチルシラン；ＴＭＳＣＮ、トリメチルシリルシアニド；ＴｓＯＨ、ｐ-トルエンスルホン酸。

【0435】

【化139】

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化合物１．１． ｔｅｒｔ-ブチル４-（４-シアノフェニル）ピペリジン-１-カルボン酸塩。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ＤＭＡ（５３ｍＬ）中のＺｎ（２１．６ｇ、３３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を置いた。６５℃未満に温度を保つような速度で、混合物に、ＴＭＳＣｌ／１，２-ジブロモエタン（５．８ｍＬ）の７：５ｖ／ｖ混合物を加えた。混合物をさらに１０分間撹拌し、その後、ＤＭＡ（１２２ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル４-ヨードピペリジン-１-カルボン酸塩（６８．７ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を４０〜４５℃で、滴下し、混合物を同温度で３０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、撹拌を停止し、亜鉛粉末を沈殿させた。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された別の５００ｍＬの丸底フラスコに、４-ブロモベンゾニトリル（２０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４．５１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１００ｍＬ）の混合物を置いた。新鮮に調製された亜鉛試薬溶液を添加漏斗にデカントし、室温で混合物に滴下した。得られた混合物を８５℃で４時間撹拌し、その後、２０℃に冷却し、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｍの塩化アンモニウム（５００ｍＬ）で注意深くクエンチした。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、濾過し、固形物を取り除いた。有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次に、ブラインで洗浄し（１００ｍＬを３回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、茶色の油（２０ｇ、粗）として掲題化合物を得て、追加の精製をせずに次のステップに使用した。

【0436】

【化140】

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化合物１．２． ４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩。５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、酢酸エチル（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチルｌ ４-（４-シアノフェニル）ピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物１．１、２０ｇ、粗）の溶液を置いた。塩化水素（ガス）を溶液に導入し、得られた混合物を３０分間、室温で撹拌した。固形
物を濾過によって回収し、その後、酢酸エチル（１００ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、白色固体として掲題化合物を得た（１４ｇ、２つのステップで５７％）。

【0437】

【化141】

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化合物１．３． ５-ヨード-２，４-ジメチル安息香酸。酢酸（１５０ｍＬ）中の２，４-ジメチル安息香酸（２０．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１４．２７ｇ、６６．７２ｍｍｏｌ）、ヨウ素（３７．２５ｇ、１４６．８ｍｍｏｌ）、および硫酸（１．９６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を１１０℃で６時間撹拌した。混合物を周囲温度に放冷し、水（１．２Ｌ）に注意深く希釈した。混合物に、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液（８００ｍＬ）を注意深く加えた。得られた固形物を濾過によって回収し、その後、酢酸エチル（１．２Ｌ）に溶解し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残査をエタノール：Ｈ_２Ｏ（２：１）から再結晶化し、白色固体として掲題化合物を得た（３０ｇ、８２％）。

【0438】

【化142】

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化合物１．４． ２，４-ジメチル５-プロピオニル安息香酸。１００ｍＬのオートクレーブ（３０ａｔｍ）に、エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）中の５-ヨード-２，４-ジメチル安息香酸（化合物１．３、２．００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。トリフェニルホスフィン（１９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（５００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および塩化ジエチルアルミニウム（２Ｍ、１０．８ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を一酸化炭素の圧力下（気体、３０ａｔｍ）で、８０℃、１５時間撹拌した。（注意：高圧で毒性の高い気体。必要な安全注意は全て行うこと）。室温に冷却した後、混合物を注意深くパージし、その後、２０ｍＬの水でクエンチした。ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を注意深く加え、ｐＨを５〜６に調整し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬを２回）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：４０〜１：２０）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体として掲題化合物を得た（１．２ｇ、８０％）。

【0439】

【化143】

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化合物１．５． メチル２，４−ジメチル−５−プロピオニル安息香酸。１００ｍＬの丸底フラスコに、２，４−ジメチル−５−プロピオニル安息香酸（化合物１．４、１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、硫酸（１．０ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍＬ）を注意深く加えた。得られた溶液を７０℃で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で注意深く希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ_２Ｏ（１００ｍＬを２回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１００）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体として掲題化合物を得た（０．９０ｇ、７０％）。

【0440】

【化144】

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化合物１．６． メチル５−（２−ブロモプロパノイル）−２，４−ジメチル安息香酸。１００ｍＬの丸底フラスコに、クロロホルム（２０ｍＬ）中のメチル２，４−ジメチル−５−プロピオニル安息香酸（化合物１．５、６００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。臭素（１５４μＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、黄色の油として掲題化合物を得て（１．０ｇ、粗）、さらに精製せずに次のステップに使用した。

【0441】

【化145】

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化合物１．７． メチル５-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。丸底フラスコに、アセトニトリル（３０ｍＬ）中のメチル５-（２-ブロモプロパノイル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物１．６、４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。アセトイミドアミド塩酸塩（２６０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で１５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残査を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２５ｍＬを２回）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチルに対する酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として掲題化合物を得た（０．２０ｇ、５８％）。

【0442】

【化146】

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化合物１．８． ５-（２，４-ジメチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中のメチル５-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物１．７、３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（４６５ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を置いた。得られた溶液を５５℃で４時間撹拌し、室温に冷却した後、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を加え、ｐＨを５に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残査をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。固形物を濾過によって取り除き、濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色の固体として掲題化合物を得て（２８０ｍｇ、粗）、さらに精製せずに、次のステップに使用した。

【0443】

【化147】

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化合物１． ４-（１-（５-（２，４-ジメチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の５-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物１．８、２８０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３３０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、４-ジメチルアミノピリジン（４２０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（１８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。５分後、４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２、２３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１５時間撹拌し、その後、氷水（２０ｍＬ）でクエンチした。水性物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機物をブライン（５０ｍＬを２回）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を以下の条件の分取-ＨＰＬＣによって精製した（１＃-Ｐｒｅ-ＨＰＬＣ-００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡおよびＣＨ_３ＣＮ（２２％ＣＨ_３ＣＮ、７分で最大３７％、２分で最大１００％、１分で２２％に低下）を含む水；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２４８９、２５４＆２２０ｎｍ。純粋な化合物を含む画分を１つにまとめ、凍結乾燥し、白色固体として掲題化合物を得た（２１４ｍｇ、５０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．６８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２７＆７．１６（２つの一重項、回転異性体、Ａｒ-Ｈ、１Ｈ）、〜４．９-４．８２（ｍ、１Ｈ水ピークによって部分的に不明瞭）、３．７２-３．５５（ｍ、１Ｈ）、〜３．３５-３．２０（ｍ、１Ｈメタノール溶媒ピークで部分的に重なる）、３．０８-２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．４４＆２．３４（２つの一重項、回転異性体、Ａｒ-ＣＨ_３、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１０-１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９３-１．５３（ｍ、３Ｈ）。

【0444】

【化148】

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化合物２．１および２．２． メチル５-（２-（メトキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸およびメチル５-（２-（メトキシメチル）-４-メチルオキサゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル５-（２-ブロモプロパノイル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物１．６、６００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、２-メトキシエタンイミドアミド塩酸塩（５１０ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８４０ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３０ｍＬ）の混合物を置いた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌し、その後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残査をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し（５０ｍＬを２回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、両方とも黄色の油として、メチル５-（２-（メトキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２．１）（０．１１ｇ、１９％）およびメチル５-（２-（メ
トキシメチル）-４-メチルオキサゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２．２）（０．３０ｇ、５２％）を得た。

【0445】

【化149】

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化合物２．３． ５-（２-（メトキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（１５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中のメチル５-（２-（メトキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２．１、１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。水酸化ナトリウム（２８０ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を４０℃で１５時間撹拌した。室温に冷却した後、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）で溶液をｐＨ５に調整し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残査をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、固形物を濾去した。濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色の固体として掲題化合物を得て（１４０ｍｇ、粗）、さらに精製せずに次のステップに使用した。

【0446】

【化150】

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化合物２． ４-（１-（５-（２-（メトキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の５-（２-（メトキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２．３、１４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、４-ジメチルアミノピリジン（１９０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物。混合物を室温で撹拌し、１５分後、４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２、１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌し、その後、２０ｍＬのＨ_２Ｏでクエンチした。水性物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機物をブラインで洗浄し（３０ｍＬを２回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を以下の条件の分取-ＨＰＬＣによって精製した（１＃-Ｐｒｅ-ＨＰＬＣ-００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡおよびＣＨ_３ＣＮ（２３％ＣＨ_３ＣＮ ７分で最大３８％、２分で最大１００％、１分で２３％に低下）を含む水；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２４８９、２５４＆２２０ｎｍ。純粋な化合物を含む画分を１つにまとめ、凍結乾燥し、白色固体として掲題化合物を得た（７０．４ｍｇ、３５％）。

【0447】

【化151】

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化合物３． ４-（１-（５-（２-（ヒドロキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-
５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、４-（１-（５-（２-（メトキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル（化合物２、３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１５-クラウン-５（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物を置いた。混合物を-３０℃に冷却し、三臭化ホウ素（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に温め、１５時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を加えることによって反応混合物を注意深くクエンチし、得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬを２回）で抽出した。１つにまとめた有機物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液（２０ｍＬを２回）で洗浄し、その後、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件の分取ＨＰＬＣによって精製した（１＃-Ｐｒｅ-ＨＰＬＣ-００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡおよびＣＨ_３ＣＮ（２１％ＣＨ_３ＣＮ ８分で最大３５％、２分で最大１００％、１分で２１％に低下）を含む水；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２４８９、２５４＆２２０ｎｍ。純粋な化合物を含む画分を１つにまとめ、凍結乾燥し、白色固体として掲題化合物を得た（５．０ｍｇ、１７％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．７４-７．６５（ｍ、２）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９＆７．１６（２つの一重項、回転異性体、Ａｒ-Ｈ、１Ｈ）、約４．９（１Ｈ 水ピークによって部分的に不明瞭）、３．６４（約ｔ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、約３．３５-３．２１（ｍ、１Ｈ メタノール溶媒ピークで部分的に重なる）、３．０９-２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．４５＆２．３４（２つの一重項、回転異性体、Ａｒ-ＣＨ_３、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０９-１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９２-１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．７０-１．５５（ｍ、１Ｈ）。

【0448】

【化152】

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化合物４．１． ３-ホルミル-４-メチル安息香酸。窒素下、-７８℃でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３-ブロモ-４-メチル安息香酸（２．１４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ-ＢｕＬｉ（１０ｍＬ、ＴＨＦ中２．５Ｍ、２５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を-７０℃未満で１時間撹拌し、その後ＤＭＦ（５ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた溶液を室温にゆっくりと温め、１時間撹拌し、その後、水（５０ｍＬ）をゆっくりと加えることによって、注意深くクエンチした。ＨＣｌ水溶液（６Ｍ）を使用してｐＨを約３〜４に調整し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬを２回）。１つにまとめた有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色固体として掲題化合物を得た（１．６ｇ、９８％）。

【0449】

【化153】

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化合物４．２． ３-（１-ヒドロキシブト-３-エン-１-イル）-４-メチル安息香酸。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３-ホルミル-４-メチル安息香酸（化合物４．１、２．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を置いた。混合物を-１０〜０℃に冷却し、その後、アリル臭
化マグネシウム（Ｅｔ_２Ｏ中１Ｍ、２４．４ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を-１０〜０℃で１時間撹拌し、その後、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬを２回）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、淡赤色の固体として掲題化合物を得て（２．４ｇ、粗）、さらに精製せず次のステップに使用した。

【0450】

【化154】

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化合物４．３． メチル３-（１-ヒドロキシブト-３-エン-１-イル）-４-安息香酸メチル。１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３-（１-ヒドロキシブト-３-エ-１-イル）-４-メチル安息香酸（化合物４．２、１．４ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。炭酸水素ナトリウム（１．１４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．８４７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。反応物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬを３回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：３）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油として掲題化合物を得た（８００ｍｇ、５３％）。

【0451】

【化155】

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化合物４．４． メチル３-（２-シクロプロピル-１-ヒドロキシエチル）-４-安息香酸メチル。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、メチル３-（１-ヒドロキシブト-３-エン-１-イル）-４-安息香酸メチル（化合物４．３、５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。トルエン（１０ｍＬ）中のジエチル亜鉛（トルエン中１Ｍ）（３．４５ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０〜５℃に冷却し、ジヨードメタン（９２４ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、その後、１ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で希釈した。水相をＭＴＢＥで抽出し（２０ｍＬを３回）、１つにまとめた有機物を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬを２回）、ブライン（２０ｍＬを２回）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：３）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として掲題化合物を得た（４０ｍｇ、７４％）。

【0452】

【化156】

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化合物４．５． メチル３-（２-シクロプロピルアセチル）-４-安息香酸メチル。１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のメチル３-（２-シクロプロピル-１-ヒドロキシエチル）-４-安息香酸メチル（化合物４．４、２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。次に、デス・マーチンペルヨージナン（７２１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を室温で分けて加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、その後、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭで抽出し（２０ｍＬを３回）、１つにまとめた有機抽出物をブラインで洗浄し（２０ｍＬを２回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として掲題化合物を得た（１５０ｍｇ、７５％）

【0453】

【化157】

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化合物４．６． メチル３-（２-ブロモ-２-シクロプロピルアセチル）-４-安息香酸メチル。１００ｍＬの丸底フラスコに、クロロホルム（１５ｍＬ）中のメチル３-（２-シクロプロピルアセチル）-４-安息香酸メチルの溶液（化合物４．５、１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を置いた。クロロホルム（２ｍＬ）中の臭素（４０μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮し、黄色の油として掲題化合物を得て（２００ｍｇ、粗）、さらに精製せずに次のステップに使用した。

【0454】

【化158】

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化合物４．７． ２-メトキシアセトイミドアミド塩酸塩。２５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（６０ｍＬ）中の２-メトキシアセトニトリル（６．００ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）を置いた。ナトリウムメトキシド（８６０ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４０時間撹拌した。塩化アンモニウム（４．５２ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）をその後加え、混合物を４０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残査をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで洗浄した（２０ｍＬを２回）。水溶液を減圧下で濃縮し、黄色固体として掲題化合物を得て（５ｇ、粗）、さらに精製せずに次のステップに使用した。

【0455】

【化159】

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化合物４．８および化合物４．９． メチル３-（４-シクロプロピル-２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチルおよびメチル３-（４-シクロプロピル-２-（メトキシメチル）オキサゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル３-（２-ブロモ-２-シクロプロピルアセチル）-４-安息香酸メチル（化合物４．６、１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２-メトキシアセトイミドアミド塩酸塩（化合物４．７、９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を置いた。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をブライン（３０ｍＬを３回）および水（３０ｍＬを３回）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：２）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、両方とも黄色の油として、メチル３-（４-シクロプロピル-２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物４．８）（３０ｍｇ、２１％）およびメチル３-（４-シクロプロピル-２-（メトキシメチル）オキサゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物４．９）（６０ｍｇ、４１％）を得た。

【0456】

【化160】

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化合物４．１０． ３-（４-シクロプロピル-２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸。丸底フラスコに、メタノール（５ｍＬ）中のメチル３-（４-シクロプロピル-２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物４．８、３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を置き、水（０．３ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（９．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、その後、水（５ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ水溶液（６Ｍ）を注意深く加え、ｐＨを１〜２に調整し、混合物をジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬを４回）。１つにまとめた有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の油として掲題化合物を得て（３０ｍｇ、粗）、さらに精製せずに次のステップに使用した。

【0457】

【化161】

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化合物４． ４-（１-（３-（４-シクロプロピル-２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。丸底フラスコに、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３-（４-シクロプロピル-２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物４．１０、３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。ＨＢＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２、３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５０等量）およびトリエチルアミン（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（１５ｍＬを３回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、以下の条件の分取-ＨＰＬＣで精製した（１＃-Ｐｒｅ-ＨＰＬＣ-００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡおよびＣＨ_３ＣＮ（２５．０％ＣＨ_３ＣＮ ７分で最大３８．０％、３分で最大１００．０％、１分で２５．０％に低下）を含む水；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２４８９、２５４＆２２０ｎｍ。純粋な化合物を含む画分を１つにまとめ、凍結乾燥し、白色固体として掲題化合物を得た（５．９ｍｇ、１２％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９-７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５３-７．４７（ｍ、３Ｈ）、約４．９-４．７５（ｍ、１Ｈ 水ピークによって部分的に不明瞭）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、３．９９-３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、約３．３（ｍ、１Ｈメタノール溶媒ピークで部分的に重なる）、３．０８-２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．０８-１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．９３-１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．０２-０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．７４-０．６８（ｍ、２Ｈ）

【0458】

【化162】

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化合物５．１． ｔｅｒｔ-ブチル３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボン酸塩。Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００８、１０、３２５９に記載された手順を修正して、以下のように実施した。２０ｍＬのバイアルに、（４-シアノフェニル）ボロン酸（１．０１ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、トランス-２-アミノシクロヘキサノール塩酸塩（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ニッケル（ＩＩ）ヨウ化物（６６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジシラザンナトリウム（１．２９ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を加えた。系を窒素でパージし、イソプロピルアルコール（７ｍＬ）で満たした。混合物を室温で１０分間撹拌し、１分間超音波処理した。撹拌しながら、ｔｅｒｔ-ブチル３-ヨードアゼチジン-１-カルボン酸塩（１．００ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を加え、シリンジをイソプロピルアルコールですすいだ（５００μＬを２回）。懸濁液を８０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残査を、シリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチルに対してヘキサン）によって精製し、そのままの状態で凝固した淡黄色の油として、掲題化合物を得た（０．８３２ｇ、４６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２０３（Ｍ-Ｃ_４Ｈ_８＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６５（微細構造のｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（微細構造のｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（約ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８-３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．８１-７．７３（ｍ、１Ｈ）。

【0459】

【化163】

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化合物５．２． ４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩。ｔｅｒｔ-ブチル３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボン酸塩（化合物５．１、１００ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を４ｍＬのバイアルに加えた。ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５００μＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、密封されていない混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残査をＤＣＭに溶解し、減圧下で濃縮した。これをＤＣＭで２回繰り返し、残りのＨＣｌを取り除き、白色粉末として、掲題化合物を得た（８０ｍｇ、理論値超える）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１５９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0460】

【化164】

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化合物５．３． メチル３-ヨード-４-安息香酸メチル。ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の３-ヨード-４-メチル安息香酸の溶液（２８．０ｇ、０．１０７ｍｏｌ）に、０℃で濃縮したＨ_２ＳＯ_４（３０ｍＬ）を注意深く加えた。混合物を６０℃で一晩加熱し、冷却し、溶媒を減圧下で取り除いた。残査を氷水（２００ｍＬ）に注意深く注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機物を水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、茶色の油として、掲題化合物を得た（２９．０ｇ、９８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）。

【0461】

【化165】

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化合物５．４． メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸。ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のメチル３-ヨード-４-安息香酸メチル（化合物５．３、５．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、４，４，４'，４'，５，５，５'，５'-オクタメチル２，２'-ビ（１，３，２-ジオキサボロラン）（５．２０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．３３ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．７４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで脱ガスした。混合物をその後、アルゴン下、８０℃で一晩加熱した。混合物を放冷し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と水（８０ｍＬ）に分けた。有機相を水（８０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ２０：１）で精製し、白色の結晶固体として掲題化合物を得た（３．５６ｇ、７１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）。

【0462】

【化166】

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化合物５．５． ５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール。アセトニトリル（１００ｍＬ）中の２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（５．００ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１４．０ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を分けて加えた。混合物を８０℃で１６時間加熱し、その後、室温に冷却した。溶媒を減圧下で取り除き、残査をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（８０ｍＬ）に分けた。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨに対してヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１）で精製し、淡黄色の固体として掲題化合物を得た（８．５６ｇ、７４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２３（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．６９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。

【0463】

【化167】

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化合物５．６． メチル３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル。丸底フラスコに、メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４、３．５６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５、３．４３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５．３３ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをアルゴンでパージし、その後、ジオキサン（７０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、混合物を９０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、その後、追加のＫ_２ＣＯ_３（１Ｍ、２５ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）および触媒ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃でさらに１０時間加熱し、室温に冷却し
、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。溶媒を減圧下で取り除き、残査を０℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨを３〜４に酸性化した。酸性混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄し、水性の物質のｐＨを水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）で１０〜１１に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬを５回）。１つにまとめた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨに対してＤＣＭ）によって精製し、濃い茶色の油として掲題化合物を得た（２．４２ｇ、７７％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８９-７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．３１（微細構造のｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。

【0464】

【化168】

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化合物５．７． ３-（２，４-ジメチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸塩酸塩。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物５．６、０．６６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、４．８ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、その後、有機溶媒を減圧下で取り除いた。水性残査を０℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨを３〜４に酸性化した。混合物を乾燥濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５％メタノールを残査に加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、固形物（無機塩）を溶液から濾過した。濾液を濃縮し、茶色の泡として掲題化合物を得た（０．４８４ｇ、６７％）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ_６）δ１４．２２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１４．１６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１３．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。

【0465】

【化169】

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化合物５． ４-（１-（３-（２，４-ジメチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５．７、０．４８４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２、０．４１ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０８５ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．６０３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１．０９ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分けた。有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬを３回）、１つにまとめた水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した（５０ｍＬを２回）。全ての有機抽出物を１つにまとめ、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨに対してＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（０．３５ｇ、４５％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．６６（微細構造のｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４-７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４４（微細構
造のｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７-４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．３５-４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．９７-３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）。

【0466】

【化170】

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化合物６．１． メチル４-ブロモ-２-安息香酸メチル。メタノール（２５ｍＬ）中の４-ブロモ-２-メチル安息香酸（５．１１ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に、ウルフル酸（２．０ｍＬ）を約３分かけて（緩やかに発熱）滴下した。得られた混合物を４時間還流した。室温に冷却後、反応混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１００ｍＬ）（注意、かなりの気体が発生）にクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（２００ｍＬを１回、その後、５０ｍＬを１回）。１つにまとめた有機相をブライン／飽和ＮａＨＣＯ_３（９：１）（５０ｍＬ）の混合物で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、無色の油として掲題化合物を得た（５．２８ｇ、９７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。

【0467】

【化171】

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化合物６．２． メチル４-シクロブチル-２-安息香酸メチル。メチル４-ブロモ-２-安息香酸メチル（化合物６．１、５．２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．８５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロブチル亜鉛（ＩＩ）臭化物（５０ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱ガスし、フラスコをバルーンによるアルゴンで満たした。混合物をアルゴン下、６５℃で２４時間加熱し、その後、０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）で注意深くクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ３０：１〜２０：１）で精製し、澄んだ油として掲題化合物を得た（４．１ｇ、８９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．１２-７．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．５９-３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．２２-１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．８６-１．８４（ｍ、１Ｈ）。

【0468】

【化172】

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化合物６．３． メチル４-シクロブチル-５-ヨード-２-安息香酸メチル。濃縮硫酸（２５ｍＬ）中のメチル４-シクロブチル-２-安息香酸メチル（化合物６．２、３．２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｎ-ヨードスクシンイミド（３．５２ｇ、１５．
６ｍｍｏｌ）を分けて加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で２時間撹拌し、混合物が極めて濃くなった。混合物を再び０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）をゆっくりと、注意深く加えた。混合物を６０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で取り除き、残査を氷水（１００ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。１つにまとめた有機層をブライン、１ＭのＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し（注意、かなりの気体が発生）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ３０：１〜２０：１）、淡黄色の油として掲題化合物を得た（４．１７ｇ、８１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６７-３．５４（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．５１-２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．１４-１．９７（ｍ、３Ｈ）、１．８２-１．７９（ｍ、１Ｈ）。

【0469】

【化173】

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化合物６．４． メチル５-シアノ-４-シクロブチル-２-安息香酸メチル。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメチル４-シクロブチル-５-ヨード-２-安息香酸メチル（化合物６．３、４．１７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（２．９６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．７３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、フラスコをアルゴンで満たした。混合物をアルゴン下、１００℃で一晩加熱した。周囲温度に冷却後、混合物をＦｅＳＯ_４飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。緑色がかった固体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）による濾過によって取り除き、濾液を水とＥｔＯＡｃに分けた。有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ３０：１〜２０：１）によって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（２．５５ｇ、８８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８６-３．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．５５-２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２７-２．０４（ｍ、３Ｈ）、１．８９-１．８７（ｍ、１Ｈ）。

【0470】

【化174】

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化合物６．５． ５-カルバモイル-４-シクロブチル-２-メチル安息香酸。１Ｌの丸底フラスコに、メチル５-シアノ-４-シクロブチル-２-安息香酸メチル（化合物６．４、１２．００ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶解した。撹拌しながら、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２６０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を注意深く加え、混合物を窒素でパージした。混合物を９５℃で１３時間撹拌し、その後、室温に冷却した。溶液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）、次にＨ_３ＰＯ_４水溶液（１Ｍ）をゆっくりと加えることによって、塩基性水溶液をｐＨ約２に酸性化した。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し（１００ｍＬを２回）、恒量に乾燥させ、白色粉末として掲題化合物を得た（１１．６８ｇ、９６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ-）２３２（Ｍ-Ｈ）^-。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ_６）：δ１２．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）
、７．２８（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ａｐｐ ｐ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．３２-２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１６-２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．００-１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．８２-１．７１（ｍ，１Ｈ）。

【0471】

【化175】

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化合物６． ５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-シクロブチル-４-メチルベンズアミド。４ｍＬのバイアルに、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２、２７ｍｇ、約９０％純粋、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０重量％Ｈ_２Ｏ）（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（５００μＬ）中の５-カルバモイル-４-シクロブチル-２-メチル安息香酸の溶液（化合物６．５、２８ｍｇ、０，１２ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＩＥＡ（８３μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封し、室温で１８時間撹拌した。追加のアミン（３ｍｇ、約０．０１５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５ｍｇ、約０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２７時間室温で撹拌した。混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、ブライン（８ｍＬ）で洗浄した。水性物を酢酸エチル（２ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機物をブライン、１Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブライン（それぞれ７ｍＬ）で洗浄した。ブラインによる最後の洗浄後に、生成物が溶液から沈殿し始めたので、有機物をＤＣＭ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（約２００μＬ）で希釈した。有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔ_２Ｏ（１．５ｍＬ）で粉砕し、濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（０．５ｍＬ）で洗浄し、灰白色の粉末として掲題化合物を得た（４１．４ｍｇ、９２％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６７（微細構造のｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（微細構造のｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．６７-４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．３９-４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２８-４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．００-３．８６（ｍ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４２-２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．１９-１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．８８-１．７７（ｍ、１Ｈ）。

【0472】

【化176】

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化合物７．１． メチル４-メチル３-（２-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸。ジオキサン（２０ｍＬ）中のメチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４、６００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、２-メチル４-ブロモイミダゾール（４１９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（１８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンで脱ガスし、１０分間撹拌し、炭酸カリウム水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１８時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製し、泡として掲題化合物を得た（３２４ｍｇ、６５％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）

【0473】

【化177】

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化合物７．２． メチル３-（５-クロロ-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-４-イル）-４-安息香酸メチル。四塩化炭素（３０ｍＬ）中のメチル４-メチル３-（２-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物７．１、３１７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（１８４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌し、その後、室温に冷却し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、固体として掲題化合物を得た（３００ｍｇ、８２％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６５（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．５５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０１-７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。

【0474】

【化178】

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化合物７．３． ３-（５-クロロ-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-４-イル）-４-メチル安息香酸。メタノール（２ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）中のメチル３-（５-クロロ-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-４-イル）-４-安息香酸メチル（化合物７．２、１０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で取り除き、ｐＨが約３〜４になるまでＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を残査に加えた。溶媒を減圧下で取り除き、掲題化合物および塩の混合物である白色固体を生成させ、さらに精製せずに次のステップに使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ-）２４９（Ｍ-Ｈ）^-。

【0475】

【化179】

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化合物７． ４-（１-（３-（４-クロロ-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３-（５-クロロ-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-４-イル）-４-メチル安息香酸（化合物７．３、約０．０３８ｍｍｏｌ）、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２、８．６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２８μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブライン（いくらか）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲル分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中の８％ＭｅＯＨ）によって精製し、泡として掲題化合物を得た（２ステップで２．８ｍｇ、１９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．６２（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４-７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０-４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．４１-４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．０３-３．９２（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。

【0476】

【化180】

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化合物８． ４-（１-（４-シクロブチル-２-メチル５-（５-メチル４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。４ｍＬのバイアルに、５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-シクロブチル-４-メチルベンズアミド（化合物６、３９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２００μＬ）および１，１-ジメトキシ-Ｎ，Ｎ-ジメチルエタンアミン（７６μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間加熱し、その後、室温に冷却した。酢酸（４２μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水化物（３０μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨ_２ＰＯ_４水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）で洗浄し、その後、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／８％ＭｅＯＨ）によって精製し、白色粉末として掲題化合物を得た（１８．７ｍｇ、４３％）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．６５（微細構造のｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３９（微細構造のｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、４．６１（約ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（約ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７-４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１７-４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．０２-３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．９４-３．８４（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２５-２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．１１-１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．８２-１．７１（ｍ、１Ｈ）。

【0477】

【化181】

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化合物９．１． メチル４-シクロブチル安息香酸。窒素下、０℃でＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＺｎＢｒ_２の撹拌された混合物（８３．０ｇ、３６９ｍｍｏｌ）に、ブロモ（シクロブチル）マグネシウムの溶液（ＴＨＦ中２４２ｍＬ、３６３ｍｍｏｌ、１．５Ｍ）を２０分かけて滴下した。得られた混合物を-４０℃に冷却し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２．００ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびメチル４-ブロモ安息香酸（２０．０ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素下、４０℃で１時間撹拌し、その後、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（５００ｍＬ）で注意深くクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し（５００ｍＬを３回）、１つに和瀬田有機層をブラインで洗浄し（５００ｍＬを３回）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色の油として掲題化合物を得た（１８．０ｇ、粗）。

【0478】

【化182】

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化合物９．２． メチル４-シクロブチル-３-ヨード安息香酸。酢酸（３０ｍＬ）中のメチル４-シクロブチル安息香酸（化合物９．１、２．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１．００ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、ヨウ素（３．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および硫酸（０．１５ｇ）を注意深く加えた。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、反応物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液（３０ｍＬ）で注意深くクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬを３回）。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬを３回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾
過し、減圧下で濃縮し、黄色の油として掲題化合物を得た（１．５０ｇ、４５％）。

【0479】

【化183】

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化合物９．３． ４-シクロブチル-３-ヨード安息香酸。メタノール（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中のメチル４-シクロブチル-３-ヨード安息香酸（化合物９．２、１１．０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（４．００ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、減圧下で揮発性の溶媒を取り除いた。残しの水性物質を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。塩化水素水溶液（６Ｍ）で水性物のｐＨを３〜４に調整した。得られる沈殿物を濾過によって回収し、白色固体として掲題化合物を得た（８．６０ｇ、８２％）。

【0480】

【化184】

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化合物９． ４-（１-（４-シクロブチル-３-（２-（メトキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。５-ヨード-２，４-ジメチル安息香酸（化合物１．３）の代わりに４-シクロブチル-３-ヨード安息香酸（化合物９．３）を使用し、アセトイミドアミド塩酸塩の代わりに２-メトキシアセトイミドアミド塩酸塩（化合物４．７）を使用したことを除き、化合物１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0481】

【化185】

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化合物１０．１． メチル４-シクロプロピル安息香酸。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された１Ｌの三つ口丸底フラスコに、ＺｎＢｒ_２（４１．５ｇ、１８４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）の溶液混合物を置いた。混合物を０℃に冷却し、シクロプロピル臭化マグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ）（９２ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら３０分かけて滴下した。混合物をその後−４０℃に冷却し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３．００ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を１分かけて分けて加えた。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル４-ブロモ安息香酸（１０．０ｇ、４６．５０ｍｍｏｌ）を-４０℃で３０分かけて滴下した。得られた混合物を室温に放冷し、一晩撹拌した。その後、反応物にＮＨ_４Ｃｌ水溶液（飽和、５００ｍＬ）を加えることによって、注意深くクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し（３００ｍＬを３回）、１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し（３００ｍＬを３回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を溶離液として石油エーテルでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として８．８７ｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0482】

【化186】

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化合物１０．２． メチル３-ブロモ-４-シクロプロピル安息香酸。５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル４-シクロプロピル安息香酸（化合物１０．１、５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ-ブロモスクシンイミド（５００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）の混合物を置いた。混合物を５０℃で一晩撹拌し、その後、冷却し、水（１０ｍＬ）で注意深くクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬを３回）、１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬを３回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を溶離液として石油エーテルでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として０．５ｇ（６９％）の掲題化合物を得た。

【0483】

【化187】

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化合物１０．３． ３-ブロモ-４-シクロプロピル安息香酸。５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（１０ｍＬ）中のメチル３-ブロモ-４-シクロプロピル安息香酸（化合物１０．２、５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（５００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌し、揮発物を減圧下で取り除いた。残りの溶液のｐＨをＨＣｌ水溶液（６Ｍ）で６〜７に調整した。得られた固形物を濾過によって回収し、白色固体として０．３ｇ（６３％）の掲題化合物得た。

【0484】

【化188】

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化合物１０．４． ４-シクロプロピル-３-ホルミル安息香酸。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン／Ｅｔ_２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）中の３-ブロモ-４-シクロプロピル安息香酸（化合物１０．３、５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。溶液を-７８℃に冷却し、その後、ｎ-ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ）（１．８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。得られた溶液を-７８℃でさらに３０分間撹拌し、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（０．４９ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。混合物を-７８℃で２時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。溶液のｐＨをＨＣｌ水溶液（６Ｍ）で３〜４に調整し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬを３回）。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬを３回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として、０．３ｇ（７６％）の掲題化合物を得た。

【0485】

【化189】

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化合物１０．５． ４-シクロプロピル-３-（１-ヒドロキシプロピル）安息香酸。窒素の不活性雰囲気でパージされ、ＴＨＦ（６０ｍＬ）を含む保持された２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、エチルマグネシウム臭化物（ジエチルエーテル中３Ｍ）（２４．６ｍＬ、７３．８ｍｍｏｌ）を置いた。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４-シクロプロピル-３-ホルミル安息香酸（化合物１０．４、３．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４５分かけて滴下した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後、水／氷（５０ｍＬ）で注意深くクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層をＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し（飽和、１００ｍＬを２回）、水層を１つにまとめた。水相のｐＨを塩化水素水溶液（２Ｍ）で３〜４に調整し、酢酸エチルで調整した（１５０ｍＬを２回）。１つにまとめた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を溶離液として酢酸エチル：ＰＥ（１：１０〜２：１）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として３．４ｇ（８４％）の掲題化合物を得た。

【0486】

【化190】

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化合物１０．６． ４-シクロプロピル-３-プロピオニル安息香酸。５００ｍＬの丸底フラスコに、１，２-ジクロロエタン（３００ｍＬ）中の４-シクロプロピル-３-（１-ヒドロキシプロピル）安息香酸（化合物１０．５、３．４ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）およびデス・マーチンペルヨージナン（７．２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の混合物を置いた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後、固形物を濾過で取り除いた。濾液を減圧下で濃縮し、残査を、溶離液としてメタノール／酢酸エチル（２０：１）に対する酢酸エチル：ＰＥ（１：９）で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として２．３ｇ（６８％）の掲題化合物を得た。

【0487】

【化191】

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化合物１０．７． メチル４-シクロプロピル-３-プロピオニル安息香酸。５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４-シクロプロピル-３-プロパノイル安息香酸（化合物１０．６、５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６３３ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。混合物を０〜５℃に冷却し、その後、ヨードメタン（１５７μＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を５〜１０℃で１時間撹拌し、水／氷（８０ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬを２回）、１つにまとめた有機層をブライン（２０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（飽和、２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。淡茶色として４００ｍｇ（７５％）の掲題化合物を得た。

【0488】

【化192】

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化合物１０． ４-（１-（４-シクロプロピル-３-（２-（メトキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。メチル２，４-ジメチル-５-プロピオニル安息香酸（化合物１．５）の代わりにメチル４-シクロプロピル-３-プロピオニル安息香酸（化合物１０．７）を使用し、アセトイミドアミド塩酸塩の代わりにメトキシアセトイミドアミド塩酸塩（化合物４．７）を使用したことを除き、化合物１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0489】

【化193】

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化合物１１．１． ４-メチル３-プロピオニル安息香酸。３-ブロモ-４-シクロプロピル安息香酸（化合物１０．３）の代わりに３-ブロモ-４-メチル安息香酸を使用したことを除き、化合物１０．６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0490】

【化194】

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化合物１１． ４-（１-（３-（２-（メトキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。２，４-ジメチル-５-プロピオニル安息香酸（化合物１．４）の代わりにに４-メチル３-プロピオニル安息香酸（化合物１１．１）を使用し、アセトイミドアミド塩酸塩の代わりに２-メトキシアセトイミドアミド塩酸塩（化合物４．７）を使用したことを除き、化合物１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0491】

【化195】

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化合物１２． ４-（１-（３-（２-（ヒドロキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。４-（１-（５-（２-（メトキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル
ベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル（化合物２）の代わりに４-（１-（３-（２-（メトキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル（化合物１１）を使用したことを除き、化合物３の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0492】

【化196】

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化合物１３．１． ｔｅｒｔ-ブチル４-（４-ブロモフェニル）-４-ヒドロキシピペリジン-１-カルボン酸塩。窒素下、-７８℃で、テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中の１-ブロモ-４-ヨードベンゼン（９３．７ｇ、３３１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ブチルリチウム（１５０ｍＬ、ＴＨＦ中２．４３Ｍ）の溶液を３０分かけて滴下した。得られた溶液を-７８℃で２時間撹拌した。その後、テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル４-オキソピペリジン-１-カルボン酸塩（６０ｇ、３０１ｍｍｏｌ）の溶液を、-７８℃で３０分かけて滴下した。混合物を-７８℃で１時間撹拌し、その後、反応物を水（３５０ｍＬ）で注意深くクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し（４００ｍＬを２回）、１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：２００-１：１０）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として９１ｇ（８５％）の掲題化合物を得た。

【0493】

【化197】

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化合物１３．２． ｔｅｒｔ-ブチル４-（４-シアノフェニル）-４-ヒドロキシピペリジン-１-カルボン酸塩。窒素下でＤＭＦ（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル４-（４-ブロモフェニル）-４-ヒドロキシピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物１３．１、３６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１１．７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、およびＺｎ（ＣＮ）_２（１７．９ｇ、１５２．４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を雰囲気温度に冷却し、その後、反応物を６００ｍＬのＦｅＳＯ_４（飽和水溶液）を加えることによってクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を強く撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、１Ｍ ＦｅＳＯ_４、水、および酢酸エチルで洗浄した。層分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（３００ｍＬを２回）。１つにまとめた有機層を炭酸カリウム（飽和水溶液、２００ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：２００-１：５）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として２３ｇ（７５％）の掲題化合物を得た。

【0494】

【化198】

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化合物１３．３． ｔｅｒｔ-ブチル４-（４-シアノフェニル）-４-フルオロピペリジン-１-カルボン酸塩。窒素下、-７８℃でジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の化合物１３．２（５．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｄｅｏｘｏ-Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（４．４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を-７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、５０ｍＬ）を加えることによって注意深くクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬを３回）。１つにまとめた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：３０）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として２．５ｇ（３５％）の掲題化合物を得た。

【0495】

【化199】

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化合物１３．４． ４-（４-フルオロピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩。化合物１．１の代わりに化合物１３．３を使用したことを除き、化合物１．２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．８３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５-３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．５８-２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２８-２．２２（ｍ、２Ｈ）。

【0496】

【化200】

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化合物１４．１． ４-メチル２-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された２５０ｍＬの丸底フラスコに、２-オキソプロパナール（５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）、酢酸（１５０ｍＬ）、１-エトキシ-２，２，２-トリフルオロエタノール（１３．３ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）、および酢酸アンモニウム（１７．１ｇ、２２２ｍｍｏｌ）を置いた。混合物を１１０℃で１８時間撹拌し、その後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残査を水／氷（３０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬを２回）。１つにまとめた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残査を塩化水素水溶液（５Ｍ、２０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチルで洗浄した（５０ｍＬを２回）。炭酸ナトリウムで水層のｐＨを８〜９に調整し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬを２回）。１つにまとめた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として酢酸エチル：ＰＥ（１：５）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色の油として１．２ｇ（２９％）の掲題化合物を得た。

【0497】

【化201】

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化合物１４．２． ４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-カルボニトリル。窒素の不活性雰
囲気でパージされ、保持された２５０ｍＬの丸底フラスコに、４-メチル２-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物１４．１、８００ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム５％水溶液（５０ｍＬ）を置いた。得られた溶液を２５〜３０℃で４０時間撹拌し、その後、酢酸で溶液のｐＨを５〜６に調整した。水相を酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬを３回）、１つにまとめた有機抽出物をブラインで洗浄し（５０ｍＬを２回）、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し（飽和、２０ｍＬを２回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル：ＰＥ（１：２０〜１：１０）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として３５０ｍｇ（６１％）の掲題化合物を得た。

【0498】

【化202】

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化合物１４．３． ５-ヨード-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-カルボニトリル。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された２５ｍＬの丸底フラスコに、４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-カルボニトリル（化合物１４．２、３５０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、５ｍＬ）を置き、室温で１５分間撹拌した。次に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のヨウ素（１．２５ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、その後、水／氷（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄し、酢酸で水層のｐＨを５〜６に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬを５回）、１つにまとめた有機層を、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、茶色の固体として５００ｍｇ（６６％）の掲題化合物を得た。

【0499】

【化203】

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化合物１４． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-カルボニトリル。５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりに５-ヨード-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-カルボニトリル（化合物１４．３）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0500】

【化204】

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化合物１５． ５-（５-（４-（４-シアノフェニル）ピペリジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-カルボニトリル。５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりに５-ヨード-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-カルボニトリル（化合物１４．３）を使用し、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0501】

【化205】

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化合物１６．１． ３，３，３-トリフルオロ-２-オキソプロパナール。１００ｍＬの丸底フラスコに、水（５０ｍＬ）中の３，３-ジブロモ-１，１，１-トリフルオロプロパン-２-オン（１０．３７ｇ、３８．４３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１２．６１ｇ、１５３．７ｍｍｏｌ）の混合物を置いた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬを３回）。１つにまとめた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色の油として１．５２ｇ（３１％）の掲題化合物を得た。

【0502】

【化206】

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化合物１６．２． ２-メチル４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール。１０ｍＬの密封管に、メタノール（５ｍＬ）中のアセトアルデヒド（２９６μＬ、５．２９ｍｍｏｌ）、３，３，３-トリフルオロ-２-オキソプロパナール（化合物１６．１、１．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、および２５％水酸化アンモニウム（０．８ｍＬ）の溶液を置いた。溶液を０℃で３時間撹拌し、その後、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残査を水（５０ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬを３回）、１つにまとめた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体として４３０ｍｇ（５４％）の掲題化合物を得た。

【0503】

【化207】

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化合物１６．３． ２-メチル１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル。１００ｍＬの丸底フラスコに、５％水酸化アンモニウム（３５ｍＬ）中の２-メチル４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物１６．２、３００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。得られた溶液を室温で４日間撹拌し、その後酢酸で溶液のｐＨを７に調整した。水相を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬを３回）、１つにまとめた有機層か乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色の固体として１７０ｍｇ（７９％）の掲題化合物を得た。

【0504】

【化208】

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化合物１６．４． ５-ヨード-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル。２５ｍＬの丸底フラスコに、ＡＣＮ（５ｍＬ）中の２-メチル１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル（化合物１６．３、５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ-ヨードスクシンイミド（
１１６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を置いた。得られた溶液を還流で一晩加熱し、その後室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残査を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体として６０ｍｇ（５５％）の掲題化合物を得た。

【0505】

【化209】

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化合物１６． ５-（５-（４-（４-シアノフェニル）ピペリジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル。５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりに５-ヨード-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル（化合物１６．４）を使用し、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0506】

【化210】

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化合物１７．１． ３-ブチリル-４-メチル安息香酸。３-ブロモ-４-シクロプロピル安息香酸（化合物１０．３）の代わりに３-ブロモ-４-メチル安息香酸を使用し、エチルマグネシウム臭化物の代わりに３-ブロモ-４-シクロプロピル安息香酸（化合物１０．３）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１０．６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0507】

【化211】

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化合物１７． ４-（１-（３-（４-エチル-２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。２，４-ジメチル-５-プロピオニル安息香酸（化合物１．４）の代わりに３-ブチリル-４-メチル安息香酸（化合物１７．１）を使用し、アセトイミドアミド塩酸塩の代わりに２-メトキシアセトイミドアミド塩酸塩（化合物４．７）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0508】

【化212】

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【0509】

化合物１８．１． ２-メチル５-プロピオニル安息香酸。３-ブロモ-４-シクロプロピル安息香酸（化合物１０．３）の代わりに５-ブロモ-２-メチル安息香酸を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１０．６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0510】

【化213】

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化合物１８． ４-（１-（５-（２，４-ジメチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２-メチルベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。２，４-ジメチル-５-プロピオニル安息香酸（化合物１．４）の代わりに２-メチル５-プロピオニル安息香酸（化合物１８．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0511】

【化214】

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化合物１９． ４-（１-（４-エチル-３-（２-（メトキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。２，４-ジメチル安息香酸の代わりに４-エチル安息香酸を使用し、アセトイミドアミド塩酸塩の代わりに２-メトキシアセトイミドアミド塩酸塩（化合物４．７）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0512】

【化215】

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化合物２０．１． メチル４-（ブロモメチル）-３-ヨード安息香酸。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＣＣｌ_４（５０ｍＬ）中のメチル３-ヨード-４-安息香酸メチル（化合物５．３、３．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．９ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（３６０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の混合物を置いた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌し、その後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残査をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、混合物をブラインで洗浄し（５０ｍＬを２回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧
下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として３．０ｇ（７８％）の掲題化合物を得た。

【0513】

【化216】

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化合物２０．２． メチル３-ヨード-４-（メトキシメチル）安息香酸。２５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（１００ｍＬ）中のメチル４-（ブロモメチル）-３-ヨード安息香酸（化合物２０．１、３．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（１．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）の混合物を置いた。得られた溶液を５０℃で２時間撹拌し、その後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残査を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、固形物を濾去した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色固体として、２．０ｇ（７７％）の掲題化合物を得た。

【0514】

【化217】

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化合物２０． ４-（１-（３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-（メトキシメチル）ベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。メチル３-ヨード-４-メチルｂｅｚｏａｔｅ（化合物５．３）の代わりにメチル３-ヨード-４-（メトキシメチル）安息香酸（化合物２０．２）を使用し、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0515】

【化218】

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化合物２１．１． ２，５-ジヨード-４-メチル１Ｈ-イミダゾール。２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾールの代わりに４-メチル１Ｈ-イミダゾール（２．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製し、２等量のＮＩＳを使用し、白色固体として４．０ｇ（４９％）の掲題化合物を使用した。

【0516】

【化219】

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化合物２１．２． ５-ヨード-４-メチル１Ｈ-イミダゾール。２５０ｍＬの丸底フラスコに、２，５-ジヨード-４-メチル１Ｈ-イミダゾール（化合物２１．１、１．０ｇ、３．
０ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＳＯ_３（３．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびエタノール／水（２０／４０ｍＬ）を置いた。得られた混合物を還流で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬを２回）。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固体として０．６０ｇ（９６％）の掲題化合物を得た。

【0517】

【化220】

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化合物２１． ４-（１-（４-メチル３-（４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりに５-ヨード-４-メチル１Ｈ-イミダゾール（化合物２１．２）を使用し、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0518】

【化221】

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化合物２２． ４-（１-（３-（２，４-ジメチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。５-ヨード-２，４-ジメチル安息香酸（化合物１．３）の代わりに３-ヨード安息香酸を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0519】

【化222】

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化合物２３．１． メチル３-ヒドロキシプロパンイミド酸塩酸塩。５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、エーテル（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の３-ヒドロキシプロパンニトリル（２．００ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）溶液を置いた。ＨＣｌ気体を溶液を通して泡立てることによって導入した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、その後、得られた混合物を減圧下で注意深く濃縮した。残査をエーテルで洗浄し（２０ｍＬを２回）、固形物を濾過によって回収し、白色固体として１．３ｇ（３３％）の掲題化合物を得た。

【0520】

【化223】

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化合物２３．２． ３-ヒドロキシプロパンイミドアミド塩酸塩。５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、メタノール（５ｍＬ）中のメチル３-ヒドロキシプロパンカルボキシミド酸塩酸塩（化合物２３．１、２．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を置いた。溶液を０℃に冷却し、アンモニア（気体）を２０分かけて導入した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残査を石油エーテル（２０ｍＬを２回）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬを２回）で洗浄し、固形物を濾過によって回収し、白色固体として、１．６ｇ（粗）の掲題化合物を得た

【0521】

【化224】

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化合物２３． ４-（１-（３-（２-（２-ヒドロキシエチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。２，４-ジメチル-５-プロピオニル安息香酸（化合物１．４）の代わりに４-メチル３-プロピオニル安息香酸（化合物１１．１）を使用し、アセトイミドアミド塩酸塩の代わりに３-ヒドロキシプロパンイミドアミド塩酸塩（化合物２３．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0522】

【化225】

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化合物２４．１． ４-（１-（３-（２-（２-クロロエチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４-（１-（３-（２-（２-ヒドロキシエチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル（化合物２３、７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。塩化チオニル（２５μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で注意深く取り除き、黄色固体として５０ｍｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0523】

【化226】

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化合物２４． ４-（１-（３-（２-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。冷却管付きの容器に、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４-（１-（３-（２-（２-クロロエチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル（化合物２４．１、２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液を置いた。ジメチルアミン（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混
合物を窒素バルーン下で密封した。得られた溶液を１００℃の油浴で一晩撹拌した。室温に冷却後、粗生成物を以下の条件で分取-ＨＰＬＣによって精製した（１＃-Ｐｒｅ-ＨＰＬＣ-００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、０．０３％ＮＨ_３Ｈ_２ＯおよびＣＨ_３ＣＮ（３１％ＣＨ_３ＣＮ、７分で最大４３％、０．５分で最大１００％、３．５分で３１％に低下）を含む水；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２４８９、２５４＆２２０ｎｍ。純粋な化合物を含む画分を１つにまとめ、凍結乾燥し、白色固体として６．３ｍｇ（２４％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0524】

【化227】

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化合物２５．１． ４-（１-（３-（２，４-ジメチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-フルオロベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。２，４-ジメチル安息香酸の代わりに４-フッ素安息香酸を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0525】

【化228】

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化合物２５．４-（１-（４-（アゼチジン-１-イル）-３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。１０ｍＬの密封管に、１，４-ジオキサン（４ｍＬ）中の４-（１-（３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-フルオロベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル（化合物２５．１、２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。アゼチジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をブラストシールドの後ろで１２０℃で４８時間撹拌した。混合物を冷却し、固形物を濾過によって取り除いた。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を以下の条件で分取-ＨＰＬＣによって精製した（１＃-Ｐｒｅ-ＨＰＬＣ-００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、５０ｍｍｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３およびＣＨ_３ＣＮ（３３．０％ＣＨ_３ＣＮ、１０分で最大４６．０％、３分で最大１００．０％、１分で３３．０％に低下）を含む水；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２４８９、２５４＆２２０ｎｍ。純粋な化合物を含む画分を１つにまとめ、凍結乾燥し、白色固体として５９．６ｍｇ（２７％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0526】

【化229】

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化合物２６．１． ４-メチル３-（２-メチル１Ｈ-イミダゾール-４-イル）安息香酸。メタノール（２０ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ、２Ｍ）の混合物に、メチル４-メチル３-（２-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物７．１、２１９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を溶解した。得られた溶液を５０℃で１６時間加熱し、反応物を室温に冷却し、有機溶媒を減圧下で取り除いた。得られる水性残査をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ３〜４に酸性化した。得られた固形物を回収し、乾燥させ、白色固体として１２８ｍｇ（６２％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ-）２１５（Ｍ-Ｈ）^-。

【0527】

【化230】

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化合物２６． ４-（１-（４-メチル３-（２-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５．７）の代わりに４-メチル３-（２-メチル１Ｈ-イミダゾール-４-イル）安息香酸（化合物２６．１、６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使用し、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２、７４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。白色固体として７９ｍｇ（６８％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0528】

【化231】

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化合物２７．１． メチル３-アセチル-４-安息香酸メチル。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のメチル３-ヨード-４-安息香酸メチル（化合物５．３、４．５０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、１-（ビニルオキシ）ブタン（４．２１ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．５３ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）、１，３-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（６７２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（３４９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物を置いた。混合物を１２０℃で１２時間撹拌し、その後、室温に冷却した。塩化水素水溶液（２Ｍ）でｐＨを１〜２に調整し、１時間撹拌した。水相を酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬを３回）、１つにまとめた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、ブラインで洗浄し（１００ｍＬを３回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：５０）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として１．４５ｇ（４６％）の掲題化合物を得た。

【0529】

【化232】

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化合物２７．２． メチル３-（２-ブロモアセチル）-４-安息香酸メチル。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された５０ｍＬの丸底フラスコに、クロロホルム（４ｍＬ）中のメチル３-アセチル-４-安息香酸メチル（化合物２７．１、２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。臭素（５３μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を室温で２時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。茶色の固体として３００ｍｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0530】

【化233】

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化合物２７．３． メチル３-（２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された５０ｍＬの丸底フラスコに、ＡＣＮ（５ｍＬ）中のメチル３-（２-ブロモアセチル）-４-安息香酸メチル（化合物２７．２、２８１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。２-メトキシアセトイミドアミド（化合物４．７、１９４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３４ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬを３回）。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬを３回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色の固体として５０ｍｇ（１９％）の掲題化合物を得た。

【0531】

【化234】

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化合物２７．４． メチル３-（４-クロロ-２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された５０ｍＬの丸底フラスコに、ＣＣｌ_４（２０ｍＬ）中のメチル３-（２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物２７．３、４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（２４．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、その後、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬを３回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色固体として３０ｍｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0532】

【化235】

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化合物２７．５． ３-（４-クロロ-２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール／水（３ｍＬ／３ｍＬ）中のメチル３-（４-クロロ-２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物２７．４、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（３１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。塩化水素（６Ｍ）で溶液のｐＨを１〜２に調整し、減圧下で濃縮し、白色固体として、ＨＣｌ塩として、１５０ｍｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0533】

【化236】

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化合物２７． ４-（１-（３-（４-クロロ-２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３-（４-クロロ-２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物２７．５、２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。４-ジメチルアミノピリジン（１７．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２、１５．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００等量）を加え、得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬを３回）。１つにまとめた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を以下の条件で分取-ＨＰＬＣによって精製した（１＃-Ｐｒｅ-ＨＰＬＣ-００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９^＊１５０ｍｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡおよびＣＨ_３ＣＮ（３５％ＣＨ_３ＣＮ、７分で最大５０％、３分で最大１００．０％、１分で３５％に低下）を含む水；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２４８９、２５４＆２２０ｎｍ。純粋な化合物を含む画分を１つにまとめ、凍結乾燥し、白色固体として１５ｍｇ（４７％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0534】

【化237】

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化合物２８．１． ３-（４-クロロ-２-（ヒドロキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸。５０ｍＬの丸底フラスコに、ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中４０％）（１０ｍＬ）中のメチル３-（４-クロロ-２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物２７．４、３８０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液を置いた。溶液を８０℃で一晩撹拌し、その後、冷却し、減圧下で濃縮した。粗残査を分取-ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡおよびＣＨ_３ＣＮを含む水（３分で０％ＣＨ_３ＣＮ、その後５分間１００％、１分で０％に低下）；検出器、２５４＆２２０ｎｍによって精製した。純粋な化合物を含む画分を１つにまとめ、凍結乾燥し、黄色の粗油として１７１ｍｇ（５０％）の掲題化合物を得た。

【0535】

【化238】

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化合物２８． ４-（１-（３-（４-クロロ-２-（ヒドロキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-（４-クロロ-２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物２７．５）の代わりに３-（４-クロロ-２-（ヒドロキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物２８．１）を使用し、４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）の代わりに４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２７の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0536】

【化239】

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化合物２９． ４-（１-（３-（４-クロロ-２-（ヒドロキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。３-（４-クロロ-２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物２７．５）の代わりに３-（４-クロロ-２-（ヒドロキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物２８．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２７の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0537】

【化240】

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化合物３０． ４-（１-（３-（４-クロロ-２-（ヒドロキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）-３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-（４-クロロ-２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物２７．５）の代わりに３-（４-クロロ-２-（ヒドロキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物２８．１）を使用し、４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）の代わりに４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２７の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0538】

【化241】

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化合物３１．１． メチル５-ヨード-２，４-ジメチル安息香酸。メタノール（１００ｍＬ）中の５-ヨード-２，４-ジメチル安息香酸（化合物１．３、１０．０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、９０％）および硫酸（１０ｍＬ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残査を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（５０ｍＬを３回）、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、５０ｍＬを２回、注意：気体発生）で洗浄し、次にブラインで洗浄した（５０ｍＬを２回）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の油として９．２ｇ（８８％）の掲題化合物を得た。

【0539】

【化242】

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化合物３１． ４-（１-（５-（４-クロロ-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。メチル３-ヨード-４-安息香酸メチル（化合物５．３）の代わりにメチル５-ヨード-２，４-ジメチル安息香酸（化合物３１．１）を使用し、２-メトキシアセトイミドアミド（化合物４．７）の代わりにアセトイミドアミド塩酸塩を使用し、４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）の代わりに４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２７の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0540】

【化243】

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化合物３２． ４-（１-（５-（４-クロロ-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。メチル３-ヨード-４-安息香酸メチル（化合物５．３）の代わりにメチル５-ヨード-２，４-ジメチル安息香酸（化合物３１．１）を使用し、２-メトキシアセトイミドアミド（化合物４．７）の代わりにアセトイミドアミド塩酸塩を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２７の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0541】

【化244】

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化合物３３． ４-（１-（３-（４-クロロ-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。メチル３-ヨード-４-安息香酸メチル（化合物５．３）の代わりにメチル３-ヨード安息香酸を使用し、２-メトキシアセトイミドアミド（化合物４．７）の代わりにアセトイミドアミド塩酸塩を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２７の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0542】

【化245】

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化合物３４． ４-（１-（３-（４-クロロ-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。メチル３-ヨード-４-安息香酸メチル（化合物５．３）の代わりにメチル３-ヨード安息香酸を使用し、２-メトキシアセトイミドアミド（化合物４．７）の代わりにアセトイミドアミド塩酸塩を使用し、４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）の代わりに４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２７の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0543】

【化246】

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化合物３５．（３-（４-クロロフェニル）ピロリジン-１-イル）（３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルフェニル）メタノン。４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに３-（４-クロロフェニル）ピロリジンを使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0544】

【化247】

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化合物３６．１． ｔｅｒｔ-ブチル４-（［１，２，４］トリアゾロ［４，３-ａ］ピリジン-６-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩。４-ブロモベンゾニトリルの代わりに６-ブロモ-［１，２，４］トリアゾロ［４，３-ａ］ピリジンを使用したことを除き、掲題化合物を化合物１．１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0545】

【化248】

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化合物３６．２． ６-（ピペリジン-４-イル）-［１，２，４］トリアゾロ［４，３-ａ］ピリジン。ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル４-（［１，２，４］トリアゾロ［４，３-ａ］ピリジン-６-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物３６．１
、０．０５ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残査を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨ＋約０．５％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製し、淡褐色の油として０．２５ｇ（７６％）の掲題化合物を得た。（ＥＳ＋）２０３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0546】

【化249】

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化合物３６．（４-（［１，２，４］トリアゾロ［４，３-ａ］ピリジン-６-イル）ピペリジン-１-イル）（３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルフェニル）メタノン。４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに６-（ピペリジン-４-イル）-［１，２，４］トリアゾロ［４，３-ａ］ピリジン（化合物３６．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール-ｄ４）δ９．１２（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｔ、Ｊ＝９．６、１．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７-７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、３Ｈ）。

【0547】

【化250】

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化合物３７． ４-（１-（３-（２，４-ジメチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール-ｄ４）δ７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．２０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）４．８４-４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．０２-３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．０３-２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．００-１．６４（ｍ、５Ｈ）。

【0548】

【化251】

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化合物３８．（３-（２，４-ジメチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルフェニル）（４-（イミダゾ［１，５-ａ］ピリジン-７-イル）ピペリジン-１-イル）メタノン。４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに７-（ピペリジン-４-イル）イミダゾ［１，５-ａ］ピリジン塩酸塩（化合物３９．５）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール-ｄ４）δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３-７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．３１-７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５-４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．０４-３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．０５-２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．９５-１．５８（ｍ、５Ｈ）。

【0549】

【化252】

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化合物３９．１．（４-ブロモピリジン-２-イル）メタンアミン。１Ｌの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）中の４-ブロモピリジン-２-カルボニトリル（１０ｇ、９５％、５１．９ｍｍｏｌ；米国特許第ＵＳ ２００９／０２３９８７６号Ａ１、実施例２）の溶液を置き、室温で撹拌しながらＢＨ_３-ＴＨＦ複合体（１Ｍ）（３３０ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、その後、ギ酸（１００ｍＬ）で注意深くクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、淡黄色の固体であるギ酸塩として掲題化合物を得て、さらに精製せず次のステップに使用した（８ｇ、粗）。

【0550】

【化253】

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化合物３９．２． Ｎ-（（４-ブロモピリジン-２-イル）メチル）ホルムアミド。５００ｍＬの丸底フラスコに、（４-ブロモピリジン-２-イル）メタンアミン（化合物３９．１、８．０ｇ、粗）およびギ酸（２００ｍＬ）を置いた。溶液を１００℃で２時間撹拌し、その後、冷却し、炭酸ナトリウム水溶液（飽和）を注意深く、ゆっくりと加えることによって、ｐＨを７に調整した。水相を酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬを３回）、１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し（３０ｍＬを３回）乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチルでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として掲題化合物を得た（８．０ｇ、９０％純粋、２ステップで収率６５％）。

【0551】

【化254】

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化合物３９．３． ７-ブロモイミダゾ［１，５-ａ］ピリジン。１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ-（（４-ブロモピリジン-２-イル）メチル）ホルムアミド（化合物３９．２、３．０ｇ、９０％、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。溶液を０〜５℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（１．９３ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、その後、炭酸ナトリウム水溶液（飽和）を注意深く、ゆっくりと加えることによって、ｐＨを７に調整した。水相をジクロロメタンで抽出し（２０ｍＬを３回）、１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し（２０ｍＬを３回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１／１）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色の固体として掲題化合物を得た（１．０ｇ、４０％）。

【0552】

【化255】

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化合物３９．４． ｔｅｒｔ-ブチル４-（イミダゾ［１，５-ａ］ピリジン-７-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩。４-ブロモベンゾニトリルの代わりに７-ブロモイミダゾ［１，５-ａ］ピリジン（化合物３９．３）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１．１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0553】

【化256】

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化合物３９．５． ７-（ピペリジン-４-イル）イミダゾ［１，５-ａ］ピリジン塩酸塩。ｔｅｒｔ-ブチル４-（４-シアノフェニル）ピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物１．１）の代わりにｔｅｒｔ-ブチル４-（イミダゾ［１，５-ａ］ピリジン-７-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物３９．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１．２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0554】

【化257】

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化合物３９． ２-シクロブチル-５-（４-（イミダゾ［１，５-ａ］ピリジン-７-イル）ピペリジン-１-カルボニル）-Ｎ，４-ジメチルベンズアミド。５-（ピペリジン-４-イル）-１Ｈ-インダゾール（化合物６２．５）の代わりに７-（ピペリジン-４-イル）イミダゾ［１，５-ａ］ピリジン塩酸塩（化合物３９．５）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物６２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。m/z(ES
+)431(M+H)⁺

【0555】

【化258】

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化合物４０．１．（Ｅ）-Ｎ'-（（４-ブロモピリジン-２-イル）メチレン）-４-メチルベンゼンスルホノヒドラジド。４-ブロモピコリンアルデヒド（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および４-メチルベンゼンスルホノヒドラジド（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）中で混合した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、黄色固体として、３．８０ｇ（理論値）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋３５４、３５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0556】

【化259】

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化合物４０．２． ５-ブロモ-［１，２，３］トリアゾロ［１，５-ａ］ピリジン。モルホリン（１２ｍＬ）中の（Ｅ）-Ｎ'-（（４-ブロモピリジン-２-イル）メチレン）-４-メチルベンゼンスルホノヒドラジド（化合物４０．１、３．８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（３０ｍＬを2回）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：１）によって精製し、淡黄色の固体として２．１０ｇ（９９％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９８、２００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0557】

【化260】

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化合物４０．３． ｔｅｒｔ-ブチル４-（［１，２，３］トリアゾロ［１，５-ａ］ピリジン-５-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩。４-ブロモベンゾニトリルの代わりにｔｅｒｔ-ブチル４-（［１，２，３］トリアゾロ［１，５-ａ］ピリジン-５-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物４０．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１．１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0558】

【化261】

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化合物４０．４． ５-（ピペリジン-４-イル）-［１，２，３］トリアゾロ［１，５-ａ］ピリジン。ｔｅｒｔ-ブチル４-（［１，２，４］トリアゾロ［４，３-ａ］ピリジン-６-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物３６．１）の代わりにｔｅｒｔ-ブチル４-（［１，２，３］トリアゾロ［１，５-ａ］ピリジン-５-イル）ピペリジン-１-カルボン
酸塩（化合物４０．３）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物３６．２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２０３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0559】

【化262】

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化合物４０．（４-（［１，２，３］トリアゾロ［１，５-ａ］ピリジン-５-イル）ピペリジン-１-イル）（３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルフェニル）メタノン。４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに５-（ピペリジン-４-イル）-［１，２，３］トリアゾロ［１，５-ａ］ピリジン（化合物４０．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール-ｄ４）δ８．８４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝０．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４-７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７-４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．０８-３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．１１-２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．００-１．６７（ｍ、５Ｈ）。

【0560】

【化263】

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化合物４１．１． ４-ブロモ-２-ヒドラジニルピリジン。ピリジン（１０ｍＬ）中の４-ブロモ-２-フルオロピリジン（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（５ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間加熱し、その後、室温に冷却した。揮発性の有機物を減圧下で取り除き、その後、残査に水（６０ｍＬ）を加え、灰白色の固体が沈殿した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥させ、灰白色の固体として１．７７ｇ（８４％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１８８、１９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0561】

【化264】

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化合物４１．２． ７-ブロモ-［１，２，４］トリアゾロ［４，３-ａ］ピリジン。４-ブロモ-２-ヒドラジニルピリジン（化合物４１．１）をギ酸（３ｍＬ）に懸濁した。混合物を１００℃で一時間加熱し、完全に反応したら、混合物を室温に冷却した。揮発性の有機物を減圧下で取り除き、その後、残査に水（５０ｍＬ）を加えた。形成された固形物を濾過し、水で洗浄し、減圧下、５０℃で取り除き、灰白色の固体として１．６８ｇ（９０％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９８、２００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0562】

【化265】

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化合物４１．３． ｔｅｒｔ-ブチル４-（［１，２，４］トリアゾロ［４，３-ａ］ピ
リジン-７-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩。４-ブロモベンゾニトリルの代わりに７-ブロモ-［１，２，４］トリアゾロ［４，３-ａ］ピリジン（化合物４１．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１．１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0563】

【化266】

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化合物４１．４． ７-（ピペリジン-４-イル）-［１，２，４］トリアゾロ［４，３-ａ］ピリジン。ｔｅｒｔ-ブチル４-（［１，２，４］トリアゾロ［４，３-ａ］ピリジン-６-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物３６．１）の代わりにｔｅｒｔ-ブチル４-（［１，２，４］トリアゾロ［４，３-ａ］ピリジン-７-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物４１．３）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物３６．２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２０３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0564】

【化267】

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化合物４１．（４-（［１，２，４］トリアゾロ［４，３-ａ］ピリジン-７-イル）ピペリジン-１-イル）（３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルフェニル）メタノン。４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに７-（ピペリジン-４-イル）-［１，２，４］トリアゾロ［４，３-ａ］ピリジン（化合物４１．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール-ｄ４）δ９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４４-７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７-４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．０８-３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．１１-２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．１０-１．７３（ｍ、５Ｈ）。

【0565】

【化268】

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化合物４２．１． ｔｅｒｔ-ブチル４-（４-クロロフェニル）-４-ヒドロキシピペリジン-１-カルボン酸塩。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された１Ｌの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の１-クロロ-４-ヨードベンゼン（１０．０ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。溶液を-７８℃にまで冷却し、その後、
ＢｕＬｉ（２．４Ｍ）（１６．６ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を-７８℃で０．５時間撹拌した。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル４-オキソピペリジン-１-カルボン酸塩（７．６０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、得られた混合物を-７８℃で１時間撹拌した。反応物を０℃に温め、水（１５０ｍＬ）をゆっくりと加えることによって注意深くクエンチした。層分離し、水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を酢酸エチル／石油エーテル（１：５０〜１：３）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体として掲題化合物を得た（９．３ｇ、７８％）。

【0566】

【化269】

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化合物４２．２． ｔｅｒｔ-ブチル４-（４-クロロフェニル）-５，６-ジヒドロピリジン-１（２Ｈ）-カルボン酸塩。２５０ｍＬの丸底フラスコに、ピリジン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル４-（４-クロロフェニル）-４-ヒドロキシピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物４２．１、９．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。撹拌しながら、三塩化ホスホロイル（７．９３ｍＬ、８４．８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残査を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることによって注意深くクエンチした。層分離し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し（３０ｍＬを2回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残査を酢酸エチル／石油エーテル（１：１００〜１：１０）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として掲題化合物を得た（６．１ｇ、７２％）。

【0567】

【化270】

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化合物４２．３． ｔｅｒｔ-ブチル４-（４-クロロフェニル）ピペリジン-１-カルボン酸塩。２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｐｔ_２Ｏ（２００ｍｇ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物を置いた。混合物を窒素でパージし、その後、水素を導入し、混合物を１５分間撹拌した。メタノール（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル４-（４-クロロフェニル）-５，６-ジヒドロピリジン-１（２Ｈ）-カルボン酸塩（化合物４２．２、６．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を水素下、室温で一晩撹拌した。窒素でパージした後、固形物を濾去し、得られた溶液を真空下で濃縮した、淡緑色の油として掲題化合物を得た（５．３０ｇ、８８％）。

【0568】

【化271】

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化合物４２．４． ４-（４-クロロフェニル）ピペリジン。２５０ｍＬの丸底フラスコ
に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（９．６ｇ、８４ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ-ブチル４-（４-クロロフェニル）ピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物４２．３、５．００ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を置いた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残査を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨが８に達するまで炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。得られた混合物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色の固体として掲題化合物を得た（２．３０ｇ、７０％）。

【0569】

【化272】

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化合物４３．１． ｔｅｒｔ-ブチル３-（４-ブロモフェニル）-３-ヒドロキシアゼチジン-１-カルボン酸塩。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された１Ｌの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン／ジエチルエーテル（４００／２００ｍＬ）中の１-ブロモ-４-ヨードベンゼン（２５．０ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。溶液を７８℃に冷却し、ｎ-ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３７．１ｍＬ、９２．８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。得られた混合物に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル３-オキソアゼチジン-１-カルボン酸塩（１６．６ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）を-７８℃で滴下した。得られた混合物を-７８℃で１．５時間撹拌し、その後、水（３００ｍＬ）で注意深くクエンチした。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬを２回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：２０〜１：５）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１：１００の比の酢酸エチル：ＰＥから再結晶化し、白色固体として８．０ｇ（２８％）の掲題化合物を得た。

【0570】

【化273】

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化合物４３．２． ｔｅｒｔ-ブチル３-（４-シアノフェニル）-３-ヒドロキシアゼチジン-１-カルボン酸塩。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル３-（４-ブロモフェニル）-３-ヒドロキシアゼチジン-１-カルボン酸塩（化合物４３．１、１６．３ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（８．７ｇ、７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５．７７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の混合物を置いた。得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌し、室温に冷却した。反応物をＦｅＳＯ_４飽和水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、強く撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液からの層を分離した。水相を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬを２回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１／１００〜１／３）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として１４ｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0571】

【化274】

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化合物４３．３． ｔｅｒｔ-ブチル３-（４-シアノフェニル）-３-フルオロアゼチジン-１-カルボン酸塩。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル３-（４-シアノフェニル）-３-ヒドロキシアゼチジン-１-カルボン酸塩（化合物４３．２、５．００ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。溶液を-７８℃に冷却し、Ｄｅｏｘｏ-Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（ビス（２-メトキシエチル）アミノ硫黄三フッ化物）（５．９９ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を-７８℃で１．５時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ、１Ｍ）で注意深くクエンチした。有機層をさらにブライン（５０ｍＬを２回）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１／５０〜１／３０）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として３．２ｇ（６４％）の掲題化合物を得た。

【0572】

【化275】

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化合物４３．４． ４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩。１００ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル３-（４-シアノフェニル）-３-フルオロアゼチジン-１-カルボン酸塩（化合物４３．３、１．００ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）溶液およびジオキサン（ジオキサン中４Ｍ、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを置いた。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌し、その後、冷却し、減圧下で濃縮した。残査をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、生成物の固形物を濾過によって回収し、白色固体として５２２ｍｇ（６８％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．８５-４．５２（ｍ、４Ｈ）。

【0573】

【化276】

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化合物４４．１． ２-シクロプロピル-１Ｈ-イミダゾール。２５ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（５ｍＬ）中のシクロプロパンカルバルデヒド（５００ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、オキスアルデヒド（４５５ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。溶液を０℃に冷却し、その後、２５％水酸化アンモニウム（１ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を０℃で３時間撹拌し、その後、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残査をブライン（５０ｍＬ）に溶解した。水相を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬを３回）、１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、淡褐色の固体として６００ｍｇ（７８％）の掲題化合物を得た。

【0574】

【化277】

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化合物４４．２． ２-シクロプロピル-４，５-ジヨード-１Ｈ-イミダゾール。１００
ｍＬの丸底フラスコに、水酸化ナトリウム（２Ｍ、４０ｍＬ）中の２-シクロプロピル-１Ｈ-イミダゾール（化合物４４．１、１．８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のヨウ素（８．５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水層を分離し、酢酸で中和し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（飽和水溶液）を加えることによってクエンチした。固形物を濾過により回収し、茶色の固体として３．８ｇ（６３％）の掲題化合物を得た。

【0575】

【化278】

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化合物４４．３． ２-シクロプロピル-４-ヨード-１Ｈ-イミダゾール。１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｈ_２Ｏ／ＥｔＯＨ（３０／１５ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（１１．３ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。２-シクロプロピル-４，５-ジヨード-１Ｈ-イミダゾール（化合物４４．２、３．８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を還流で一晩加熱した。反応物を冷却し、揮発物を減圧下で取り除いた。固形物を濾過により回収し、淡褐色の固体として１．８ｇ（７３％）の掲題化合物を得た。

【0576】

【化279】

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化合物４５．１． ５-ヨード-２-イソプロピル-１Ｈ-イミダゾール。２-シクロプロピル-１Ｈ-イミダゾールの代わりに２-イソプロピル-１Ｈ-イミダゾール（化合物４４．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物４４．３の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0577】

表１の化合物を、容易に入手できる出発材料または本稿に記載の構成要素で、標準的な化学操作および手順を用いて調製した。使用した手順は、個々のイミダゾール（２-メチル４-ブロモイミダゾール、化合物４４．３、または化合物４５．１）および個々のアミン（化合物１．２、化合物１３．４、化合物４２．４、化合物５．２、または化合物４３．４）を使用して、化合物７の調製に使用したものと同様であった。

【表1-1】

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【表1-2】

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【表1-3】

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【0578】

【化280】

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化合物５０．１． メチル４-クロロ-３-ヨード-安息香酸。４-クロロ-３-ヨード-安息香酸（５．３１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、濃縮した硫酸（３ｍＬ）を注意深く加えた。溶液を８０℃で４時間撹拌し、その後、室温に冷却し、揮発性有機物を減圧下で取り除いた。残査をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分割し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、油として５．３２ｇ（９５％）の掲題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、クロロホルム-ｄ）δ８．５４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。

【0579】

【化281】

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化合物５０．２． メチル４-クロロ-３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸。ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中のメチル４-クロロ-３-ヨード-安息香酸（化合物５０．１、３．８５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（３．９６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（５３１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３．８３ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで脱ガスし、その後、８０℃まで１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、その後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、続けて水、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固体として１．９２ｇ（４９％）の掲題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム-ｄ）δ８．３６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、１２Ｈ）。

【0580】

【化282】

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化合物５０．３． メチル４-クロロ-３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸。ジオキサン（２０ｍＬ）中のメチル４-クロロ-３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５０．２、６００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）に、５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５、５３８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（１６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンで脱ガスし、室温で１０分間撹拌し、炭酸カリウム水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）を加え、混合物を９０℃で１８時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、泡として２７０ｍｇ（５０％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６５（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム-ｄ）δ８．０７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。

【0581】

【化283】

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化合物５０．４． ４-クロロ-３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸。メチル４-クロロ-３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物５０．３、２７０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、６ｍＬ）に溶解し、その後、５０℃まで１６時間加熱した。揮発性の溶媒を減圧下で取り除き、得られる水相をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ５〜６に酸性化した。沈殿した固形物を濾過し、乾燥させ、白色の泡として２３０ｍｇ（９４％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ-）２４９（Ｍ-Ｈ）^-。

【0582】

【化284】

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化合物５０． ４-（１-（４-クロロ-３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５．７）の代わりに４-クロロ-３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物５０．４、８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を使用し、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して、白色固体として掲題化合物を得た（７７ｍｇ、５４％）。

【0583】

【化285】

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化合物５１．１． メチル４-メチル３-（１Ｈ-ピラゾール-５-イル）安息香酸。ジオキサン（３０ｍＬ）中のメチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４、８００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）に、５-ヨード-１Ｈ-ピラゾール（６７４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（２３７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンで脱ガスし、１０分間撹拌し、炭酸カリウム水溶液溶液（２Ｍ、８ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で１８時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によって濾過した。濾液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、固体として２５８ｍｇ（４１％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0584】

【化286】

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化合物５１．２． メチル３-（４-クロロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル。メチル４-メチル３-（１Ｈ-ピラゾール-５-イル）安息香酸（化合物５１．１、３８５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を１，２-ジクロロエタン（６０ｍＬ）に溶解し、その後、Ｎ-クロロスクシンイミド（２５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘキサン中０-２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、油として１５２ｍｇ（３４％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム-ｄ）δ８．０７-７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７-７．３４（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。

【0585】

【化287】

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化合物５１．３． ３-（４-クロロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸。メチル３-（４-クロロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物５１．２、１３３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、３ｍＬ）およびメタノール
（１０ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を５０℃で１６時間加熱し、その後、揮発物を減圧下で濃縮した。ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を加え、ｐＨを４〜５に調整し、その後、さらに精製せずに次のステップに使用した１５０ｍｇの白色固体に濃縮した。ｍ／ｚ（ＥＳ-）２３５（Ｍ-Ｈ）^-。

【0586】

【化288】

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化合物５１． ４-（１-（３-（４-クロロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５．７）の代わりに３-（４-クロロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５１．３、約０．５３ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して、白色固体として掲題化合物を得た（６９ｍｇ、２ステップで３４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0587】

【化289】

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化合物５２． ４-（１-（３-（４-クロロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）-４-フルオロピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５．７）の代わりに３-（４-クロロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５１．３）を使用し、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（４-フルオロピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１３．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0588】

【化290】

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化合物５３． ４-（１-（３-（４-クロロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５．７）の代わりに３-（４-クロロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５１．３）を使用し、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０５（
Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0589】

【化291】

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化合物５４． ４-（１-（３-（４-クロロ-３-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。５-ヨード-１Ｈ-ピラゾールの代わりに３-ブロモ-５-メチル１Ｈ-ピラゾールを使用したことを除き、掲題化合物を化合物５１および化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール-ｄ４）：δ７．７７-７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．６４-７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。

【0590】

【化292】

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化合物５５． ４-（１-（３-（４-クロロｏ-３-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）-３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。５-ヨード-１Ｈ-ピラゾールの代わりに３-ブロモ-５-メチル１Ｈ-ピラゾールを使用し、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５１および化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0591】

化合物５１、５２、５３、５４および５５の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作および手順を使用して、表２の化合物を調整した。

【表2-1】

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【表2-2】

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【0592】

【化293】

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化合物５６．１． ５-ヨード-４-メチル１Ｈ-ピラゾール。ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した４-メチル１Ｈ-ピラゾール（２．１５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ-ヨードスクシンイミド（６．１９ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、水で希釈し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬを２回）、その後、１つにまとめた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘキサン中０
〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固体として２．１９ｇ（４１％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２０９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0593】

【化294】

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化合物５６． ４-（１-（４-メチル３-（４-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりに５-ヨード-４-メチル１Ｈ-ピラゾール（化合物５６．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製し、白色固体として掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0594】

【化295】

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化合物５７． ４-（１-（４-メチル３-（４-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）ベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりに５-ヨード-４-メチル１Ｈ-ピラゾール（化合物５６．１）を使用し、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0595】

【化296】

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化合物５８． ４-（３-フルオロ-１-（４-メチル３-（４-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりに５-ヨード-４-メチル１Ｈ-ピラゾール（化合物５６．１）を使用し、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0596】

化合物５１、５６、５７および５８の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作および手順を使用して、表３の化合物を調整した。

【表3-1】

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【表3-2】

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【0597】

【化297】

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化合物５９．１．５-ヨード-３，４-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール。ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）中の３，４-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール（２．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ（５．６２ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を分けて加えた。混合物を８０℃で１６時間加熱し、濃い灰白色の固体を形成した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、冷ＣＨ_３ＣＮで洗浄し、減圧下で乾燥させ、灰白色の固体として４．３２ｇ（９４％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0598】

【化298】

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化合物５９．２． メチル３-（３，４-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル。５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりに５-ヨード-３，４-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール（化合物５９．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0599】

【化299】

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化合物５９．３． ３-（３，４-ジメチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸。メチル３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物５．６）の代わりにメチル３-（３，４-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物５９．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．７の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0600】

【化300】

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化合物５９． ４-（１-（３-（３，４-ジメチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５．７）の代わりに３-（３，４-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５９．３）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ１２．４３-１２．１７（ｂｒ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．５４-４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．０９-４．００（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）。

【0601】

【化301】

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化合物６０． ４-（１-（３-（３，４-ジメチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）-３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。それぞれ、３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５．７）および４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに、３-（３，４-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５９．３）および４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル（化合物４３．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８９（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ１２．４５-１２．２６（ｂｒ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８-４．４２（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）。

【0602】

【化302】

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化合物６１． ４-（１-（４-メチル３-（５-メチル１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりに４-ブロモ-５-メチル１Ｈ-ピラゾールを使用し、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0603】

【化303】

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化合物６２．１． ４-シクロブチル-５-ヨード-２-メチル安息香酸。０〜５℃のメタノール（２００ｍＬ）中のメチル４-シクロブチル-５-ヨード-２-安息香酸メチル（化合物６．３、３５．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬの水中の１２．７ｇ、３１８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌し、周囲温度に冷却し、揮発性有機物を減圧下で取り除いた。塩化水素（水溶液、２Ｍ）で、残っている水性物質のｐＨを約４に調整した。得られた固形物を濾過によって回収し、減圧下、オーブンで乾燥させ、白色固体として掲題化合物を得た（３１．０ｇ、９３％）。

【0604】

【化304】

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化合物６２．２． ４-シクロブチル-５-（メトキシカルボニル）-２-メチル安息香酸。５０ｍＬの高圧オートクレーブ反応器に、メタノール（２０ｍＬ）中の４-シクロブチル-５-ヨード-２-メチル安息香酸（化合物６２．１、１．５０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２７ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素（気体、４０ａｔｍ）を導入した。（高圧で毒性の高い気体。必要な安全注意は全て行うこと）。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌し、室温に冷却した。反応物を必要な安全注意をしながら注意深く排出し、その後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残査を水（２０ｍＬ）に溶解し、溶液のｐＨをＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で３〜４に調整し、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬを３回）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１／２〜１／１）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（１．０ｇ、８５％）。

【0605】

【化305】

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化合物６２．３． ４-シクロブチル-２-メチル５-（メチルカルバモイル）安息香酸。２０ｍＬの密封管に、４-シクロブチル-５-（メトキシカルボニル）-２-メチル安息香酸（化合物６２．２、１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（エタノール中３０％）（８ｍＬ）を置いた。得られた溶液をブラストシールドの後ろで１２０℃で一晩撹拌し、その後、冷却し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを塩化水素（１Ｍ）で４〜５に調整し、固形物を濾過によって回集した。粗生成物を１：１０の比で酢酸エチル／石油エーテルから再結晶化し、灰白色の固体として掲題化合物を得た（５００ｍｇ、５０％）。

【0606】

【化306】

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化合物６２．４． ｔｅｒｔ-ブチル４-（１Ｈ-インダゾール-５-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ＤＭＡ（１ｍＬ）中のＺｎの懸濁液（９９０ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を置いた。ＴＭＳＣｌ／１，２-ジブロモエタン（０．１２ｍＬ）の７：５ｖ／ｖの混合物を６５℃未満の温度を保つ速度で滴下し、その後、さらに１０分間混合物を撹拌した。ＤＭＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル４-ヨードピペリジン-１-カルボン酸塩（３．１７ｇ、１
０．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、４０〜４５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、５０ｍＬの丸底フラスコ中、ＤＭＡ（１ｍＬ）中の５-ブロモ-１Ｈ-インダゾール（１．００ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を８５℃で一晩撹拌し、冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（２０ｍＬを３回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１／５）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として掲題化合物を得た（２００ｍｇ、１２％）。

【0607】

【化307】

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化合物６２．５． ５-（ピペリジン-４-イル）-１Ｈ-インダゾール。５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル４-（１Ｈ-インダゾール-５-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物６２．４、２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、その後、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和水溶液）で溶液のｐＨを８〜９に調整した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬを３回）で抽出し、１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の油として掲題化合物を得た（１００ｍｇ、７５％）。

【0608】

【化308】

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化合物６２． ５-（４-（１Ｈ-インダゾール-５-イル）ピペリジン-１-カルボニル）-２-シクロブチル-Ｎ，４-ジメチルベンズアミド。５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の５-（ピペリジン-４-イル）-１Ｈ-インダゾール（化合物６２．５、１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。ＥＤＣ・ＨＣｌ（１９２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４-ジメチルアミノピリジン（１２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および４-シクロブチル-２-メチル５-（メチルカルバモイル）安息香酸（化合物６２．３、１２２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬを２回）。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し（１５ｍＬを２回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチルでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に、以下の条件で分取ＨＰＬＣによってさらに精製した（１＃-Ｐｒｅ-ＨＰＬＣ-００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９^＊１５０ｍｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡおよびＣＨ_３ＣＮ（３０％ＣＨ_３ＣＮ、 ７分で最大４７％、３分で最大１００％、１分で３０％に低下）を含む水；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２４８９、２５４＆２２０ｎｍ。純粋な化合物を含む画分を１つにまとめ、凍結乾燥し、白色固体として掲題化合物を得た（７１．２ｍｇ、３３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0609】

【化309】

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化合物６３．１． １-ブロモ-３-（２，２-ジエトキシエトキシ）ベンゼン。３Ｌの三つ口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１Ｌ）中の３-ブロモフェノール（５０．００ｇ、２８９．０ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。系を窒素でパージし、溶液を０℃に冷却し、その後、水素化ナトリウム（６０％、１２．８ｇ、３２０ｍｍｏｌ）を分けて加えた。得られた混合物に、０℃で２-ブロモ-１，１-ジエトキシエタン（５３．１ｍＬ、３４５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をブラストシールドの後ろで、１２０℃で一晩撹拌した（注意：ＮａＨおよびＤＭＦは暴走反応になる可能性がある。必要な安全注意を全て行うこと）。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した（３Ｌ）。混合物をブラインで洗浄し、（５００ｍＬを４回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１／５０〜１／３０）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油として掲題化合物を得た（７８．９ｇ、９４％）。

【0610】

【化310】

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化合物６３．２および化合物６３．３． ６-ブロモ-３ａ，７ａ-ジヒドロベンゾフランおよび４-ブロモ-３ａ，７ａ-ジヒドロベンゾフラン。１Ｌの丸底フラスコに、クロロベンゼン（３２０ｍＬ）中の１-ブロモ-３-（２，２-ジエトキシエトキシ）ベンゼン（化合物６３．１、６２．９ｇ、２１８ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（１５７ｇ）の混合物を注意深く置いた。混合物を９０℃で一晩撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残査を水（２００ｍＬ）で注意深く、ゆっくりと希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬを３回）。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：５０〜１：３０）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色の油として掲題化合物の混合物を得た（２０ｇ、粗）。

【0611】

【化311】

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化合物６３．４および化合物６３．５． ｔｅｒｔ-ブチル４-（ベンゾフラン-６-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩およびｔｅｒｔ-ブチル４-（ベンゾフラン-４-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ＤＭＡ（５ｍＬ）中のＺｎの懸濁液（１．１３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を置いた。ＴＭＳＣｌ／１，２-ジブロモエタン（０．５ｍＬ）の７：５ｖ／ｖ混合物を反応フラスコに滴下し、温度を６５℃未満に保持し、その後、混合物をさらに１０分間撹拌した。混合物に、ＤＭＡ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル４-ヨードピペリジン-１-カルボン酸塩（５．４０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら滴下し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。上述の混合物を濾過し、ＤＭＡ（３０ｍＬ）中の６-ブロモ-３ａ，７ａ-ジヒドロベンゾフラン（化合物６３．２）および４-ブロモ-３ａ，７ａ-ジヒドロベンゾフラン（化合物６３．３）（２．８３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（２７４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．１８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を８５℃で一晩撹拌し、室温で冷却した。固形物を濾過によって取り除き、濾液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン
で洗浄し（８０ｍＬを３回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１／３０〜１／２０）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油としてｔｅｒｔ-ブチル４-（１-ベンゾフラン-６-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物６３．４）を得て（２６７ｍｇ、６％）、灰白色の固体としてｔｅｒｔ-ブチル４-（１-ベンゾフラン-４-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物６３．５）を得た（３２０ｍｇ、７％）。

【0612】

【化312】

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化合物６３．６． ４-（ベンゾフラン-６-イル）ピペリジン。５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル４-（１-ベンゾフラン-６-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物６３．４、２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を置いた。得られた溶液を１５℃で１時間撹拌し、その後、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）でｐＨを約９に注意深く調整した。混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、層分離した。水相をジクロロメタンで抽出し（２０ｍＬを４回）、１つにまとめた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、茶色の油として掲題化合物を得た（１５０ｍｇ、粗）。

【0613】

【化313】

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化合物６３． ５-（４-（ベンゾフラン-６-イル）ピペリジン-１-カルボニル）-２-シクロブチル-Ｎ，４-ジメチルベンズアミド。２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の４-（ベンゾフラン-６-イル）ピペリジン（化合物６３．６）（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、４-シクロブチル-２-メチル５-（メチルカルバモイル）安息香酸（化合物６２．３、１３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および４-ジメチルアミノピリジン（１３３．５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。得られた溶液を１５℃で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬを２回）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（１１０ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（１＃-Ｐｒｅ-ＨＰＬＣ-００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９^＊１５０ｍｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡおよびＣＨ_３ＣＮ（（５１．０％ＣＨ_３ＣＮ、９分で最大６０．０％、５分で最大１００．０％、１分で５１．０％に低下）を含む水；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２４８９、２５４＆２２０ｎｍ。純粋な化合物を含む画分を１つにまとめ、凍結乾燥し、白色固体として掲題化合物を得た（４６．０ｍｇ、２０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0614】

【化314】

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化合物６４．１．（アミノオキシ）ジフェニルホスフィンオキシド。５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、Ｈ_２Ｏ／ジオキサン（９０／４５ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（３０．０ｇ、４３２ｍｍｏｌ）を置いた。溶液を０〜５℃に冷却し、その後、炭酸水素ナトリウム（３６．５ｇ、４３４ｍｍｏｌ）を１０分かけて分けて加え、混合物を０〜
５℃で３０分間撹拌した。ジオキサン（４５ｍＬ）中の塩化ジフェニルホスフィノイル（４１．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）の溶液を０〜５℃で３０分かけて滴下し、その後、得られた混合物を周囲温度でさらに２時間撹拌した。得られた固形物を濾過によって回収し、水（２００ｍＬ）、ＮａＯＨ（０．２５Ｍ、２００ｍＬ）およびＰＥ（２００ｍＬ）で洗浄した。生成物を乾燥させ、白色固体として掲題化合物を得た（２０ｇ、粗）。

【0615】

【化315】

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化合物６４．２． １-アミノ-４-ブロモピリジン-１-イウムヨウ化物。２５０ｍＬの丸底フラスコに、水（５０ｍＬ）中の４-ブロモピリジン塩酸塩（１３．８ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）を置いた。溶液を０〜５℃に冷却し、その後、炭酸水素ナトリウム（１２．０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を１０分かけて分けて加え、混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出し（５０ｍＬを４回）、１つにまとめた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した。濾液を５００ｍＬの丸底フラスコに置き、その後、パージし、窒素の不活性雰囲気で保持した。（アミノオキシ）ジフェニルホスフィンオキシド（化合物６４．１、２０ｇ、約７０％の純度、６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＨＩ水溶液（８ｍＬ、４５％）で注意深くクエンチし、３０分間撹拌した。固形物を濾過によって回収し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）およびヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、茶色の固体として掲題化合物を得た（１５ｇ、粗）。

【0616】

【化316】

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化合物６４．３． エチル５-ブロモピラゾロ［１，５-ａ］ピリジン-３-カルボン酸塩。２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中の１-アミノ-４-ブロモピリジン-１-イウムヨウ化物（化合物６４．２、１５ｇ、約５０％の純度、２４．９ｍｍｏｌ）を置いた。炭酸カリウム（１０．６ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）を分けて加え、次にプロピオル酸エチル（１１．７ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。固形物を濾過によって取り除き、有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬを３回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色の固体として掲題化合物を得た（３００ｍｇ、６％）。

【0617】

【化317】

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化合物６４．４． ５-ブロモピラゾーロ［１，５-ａ］ピリジン。５０ｍＬの丸底フラスコに、エチル５-ブロモピラゾロ［１，５-ａ］ピリジン-３-カルボン酸塩（化合物６４．３、１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を置いた。硫酸（５０％、４ｍＬ）を室温で分け
て注意深く加え、その後、得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、溶液のｐＨを水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ）で８〜９に注意深く調整し、その後、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬを２回）。１つにまとめた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色の固体として掲題化合物を得た（４０ｍｇ、５５％）。

【0618】

【化318】

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化合物６４． ２-シクロブチル-Ｎ，４-ジメチル-５-（４-（ピラゾーロ［１，５-ａ］ピリジン-５-イル）ピペリジン-１-カルボニル）ベンズアミド。５-ブロモ-１Ｈ-インダゾールの代わりに５-ブロモピラゾロ［１，５-ａ］ピリジン（化合物６４．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物６２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0619】

【化319】

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化合物６５． ４-シクロブチル-３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）フェニル）（４-（イミダゾ［１，５-ａ］ピリジン-７-イル）ピペリジン-１-イル）メタノン。５-ヨード-２，４-ジメチル安息香酸（化合物１．３）の代わりに４-シクロブチル-３-ヨード安息香酸（化合物９．３）を使用し、４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）の代わりに７-（ピペリジン-４-イル）イミダゾ［１，５-ａ］ピリジン塩酸塩（化合物３９．５）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0620】

【化320】

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化合物６６．１． １-（４-ブロモピリジン-２-イル）エタンアミン。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチルマグネシウム臭化物（ＴＨＦ中３Ｍ）（６３．４ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４-ブロモピリジン-２-カルボニトリル（１１．６ｇ、６３．４ｍｍｏｌ；米国特許第２００９／０２３９８７６ Ａ１号、実施例２）の溶液を室温で４０分かけて滴下した。メタノール（４０ｍＬ）を滴下し、次に水素化ホウ素ナトリウム（１１．８ｇ、３１２ｍｍｏｌ）をいくつかのバッチで加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。水酸化ナトリウム（１Ｍ）で混合物のｐＨを９に調節し、固形物を濾過によって取り除いた。濾液を酢酸エチ
ル（１００ｍＬを２回）で抽出し、１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで抽出し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の油として１０．３ｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0621】

【化321】

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化合物６６．２． １-メチル７-（ピペリジン-４-イル）イミダゾ［１，５-ａ］ピリジン塩酸塩。（４-ブロモピリジン-２-イル）メタンアミン（化合物３９．１）の代わりに１-（４-ブロモピリジン-２-イル）エタンアミン（化合物６６．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物３９．５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0622】

【化322】

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化合物６７．１． Ｎ-（（４-ブロモピリジン-２-イル）メチル）アセトアミド。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（１６０ｍＬ）中の（４-ブロモピリジン-２-イル）メタンアミン（化合物３９．１、４．５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。トリエチルアミン（６．７２ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２．２９ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）を注意深く加え、得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。揮発物を減圧下で取り除き、残査を水（２００ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。溶液のｐＨを炭酸ナトリウム水溶液（３Ｍ）で９〜１２にゆっくりと調整し、水相を酢酸エチル（６０ｍＬを３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（１００：１〜１０：１）で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として４．０ｇ（７３％）の掲題化合物を得た。

【0623】

【化323】

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化合物６７．２． ３-メチル７-（ピペリジン-４-イル）イミダゾ［１，５-ａ］ピリジン塩酸塩。Ｎ-（（４-ブロモピリジン-２-イル）メチル）ホルムアミド（化合物３９．２）の代わりにＮ-（（４-ブロモピリジン-２-イル）メチル）アセトアミド（化合物６７．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物３９．５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0624】

【化324】

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化合物６８．１および化合物６８．２． ｔｅｒｔ-ブチル４-（１-クロロイミダゾ［１，５-ａ］ピリジン-７-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩およびｔｅｒｔ-ブチル４-（３-クロロイミダゾ［１，５-ａ］ピリジン-７-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩。２５ｍＬの丸底フラスコに、ＣＣｌ_４（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル４-（イミダゾ［１，５-ａ］ピリジン-７-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物３９．４、１７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。Ｎ-クロロスクシンイミド（７５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（２０ｍＬを３回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で分取ＴＬＣによって精製し、黄色固体として４５ｍｇ（２４％）のｔｅｒｔ-ブチル４-（１-クロロイミダゾ［１，５-ａ］ リジン-７-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物６８．１）を得て、黄色固体として６４ｍｇ（３４％）のｔｅｒｔ-ブチル４-（３-クロロイミダゾ［１，５-ａ］ピリジン-７-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物６８．２）を得た。

【0625】

【化325】

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化合物６８．３． １-クロロ-７-（ピペリジン-４-イル）イミダゾ［１，５-ａ］ピリジン塩酸塩。ｔｅｒｔ-ブチル４-（４-シアノフェニル）ピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物１．１）の代わりにｔｅｒｔ-ブチル４-（１-クロロイミダゾ［１，５-ａ］ピリジン-７-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物６８．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１．２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製し、黄色固体として掲題化合物を得た。

【0626】

【化326】

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化合物７１．１． ３-クロロ-７-（ピペリジン-４-イル）イミダゾ［１，５-ａ］ピリジン塩酸塩。ｔｅｒｔ-ブチル４-（４-シアノフェニル）ピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物１．１）の代わりにｔｅｒｔ-ブチル４-（３-クロロイミダゾ［１，５-ａ］ピリジン-７-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物６８．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１．２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製し、黄色固体として掲題化合物を得た。

【0627】

表４の化合物を、容易に入手できる出発材料または本原稿に記載の構成要素で、標準的な化学操作および手順を用いて調製した。使用できる手順は５-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物１．８）および個々のアミン（化合物５．２、化合物３９．５、化合物６６．２、化合物６７．２、化合物６８．３、または化合物７１．１）を使用して、化合物１の調製に使用したものと同様であった。

【表4-1】

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【表4-2】

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【0628】

【化327】

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化合物７２．（４-シクロプロピル-３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）フェニル）（４-（１-メチルイミダゾ［１，５-ａ］ピリジン-７-イル）ピペリジン-１-イル）メタノン。メチル２，４-ジメチル-５-プロピオニル安息香酸（化合物１．５）の代わりにチル４-シクロプロピル-３-プロピオニル安息香酸（化合物１０．７）を使用し、４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）の代わりに１-メチル７-（ピペリジン-４-イル）イミダゾ［１，５-ａ］ピリジン塩酸塩（化合物６６．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0629】

【化328】

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化合物７３．（４-シクロプロピル-３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）フェニル）（４-（３-メチルイミダゾ［１，５-ａ］ピリジン-７-イル）ピペリジン-１-イル）メタノン。メチル２，４-ジメチル-５-プロピオニル安息香酸（化合物１．５）の代わりにメチル４-シクロプロピル-３-プロピオニル安息香酸（化合物１０．７）を使用し、４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）の代わりに３-メチル７-（ピペリジン-４-イル）イミダゾ［１，５-ａ］ピリジン塩酸塩（化合物６７．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0630】

【化329】

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化合物７４．１． １-（４-ブロモフェニル）-１Ｈ-ピラゾール。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された１００ｍＬの丸底フラスコに、１-ブロモ-４-ヨードベンゼン（２．８２ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）、１Ｈ-ピラゾール（６８０ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ＤＭＥＤＡ（４３０μＬ、４．００ｍｍｏｌ、０．４０等量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６．５２ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）およびＣＨ_３ＣＮ（４０ｍＬ）の混合物を置いた。得られた混合物を８２℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却後、固形物を濾過によって取り除き、濾液を減圧下で濃縮した。残査を溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１２）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（２．１ｇ、９４％）。

【0631】

【化330】

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化合物７４． ５-（４-（４-（１Ｈ-ピラゾール-１-イル）フェニル）ピペリジン-１-カルボニル）-２-シクロブチル-Ｎ，４-ジメチルベンズアミド。５-ブロモ-１Ｈ-インダゾールの代わりに１-（４-ブロモフェニル）-１Ｈ-ピラゾール（化合物７４．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物６２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製し、白色固体として掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0632】

【化331】

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化合物７５．１． ４-（４-ブロモフェニル）-４Ｈ-１，２，４-トリアゾル。１００ｍＬの丸底フラスコに、ピリジン（４０ｍＬ）中の４-ブロモアニリン（１．７１ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ'-ホルミルホルモヒドラジド（２．６４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（９．７４ｍＬ、６９．９ｍｍｏｌ、７．００等量）の溶液を置いた。クロロトリメチルシラン（１９．２ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を１００℃で１８時間撹拌し、室温に冷却した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残査をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬを６回）。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、固形物を濾過によって回収し、ピンク色の固体として掲題化合物を得た（１．６ｇ、７２％）。

【0633】

【化332】

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化合物７５． ５-（４-（４-（４Ｈ-１，２，４-トリアゾール-４-イル）フェニル）ピペリジン-１-カルボニル）-２-シクロブチル-Ｎ，４-ジメチルベンズアミド。５-ブロモ-１Ｈ-インダゾールの代わりに４-（４-ブロモフェニル）-４Ｈ-１，２，４-トリアゾル（化合物７５．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物６２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製し、黄色固体として掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0634】

【化333】

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化合物７６．１．（（４-ブロモフェニル）エチニル）トリメチルシラン。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン／ＴＥＡ（９：１）（３０ｍＬ）中の１-ブロモ-４-ヨードベンゼン（１．００ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびエチニルトリメチルシラン（７４８μＬ、５．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残査を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬを３回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として石油エーテルでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体として掲題化合物を得た（０．８３ｇ、９３％）。

【0635】

【化334】

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化合物７６．２． ｔｅｒｔ-ブチル４-（４-（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ピペリジン-１-カルボン酸塩。５-ブロモ-１Ｈ-インダゾールの代わりに（（４-ブロモフェニル）エチニル）トリメチルシラン（化合物７６．１、８５０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物６２．４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製し、黄色の油として掲題化合物を得た（０．８０ｇ、６７％）。

【0636】

【化335】

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化合物７６．３． ｔｅｒｔ-ブチル４-（４-エチニルフェニル）ピペリジン-１-カルボン酸塩。５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル ４-（４-（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物７６．２、１．３４ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。フッ化テトラブチルアンモニウム（１．９５ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬを３回）。有機層を１つにまとめ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、茶色の油として掲題化合物を得た（１．０ｇ、粗）。

【0637】

【化336】

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化合物７６．４． ４-（４-エチニルフェニル）ピペリジン塩酸塩。１００ｍＬの丸底フラスコに、酢酸エチル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル４-（４-エチニルフェニル）ピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物７６．３、１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。塩化水素（気体）を溶液によって泡立てることによって導入し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。形成された固形物を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄し（１０ｍＬを３回）、茶色の固体として掲題化合物を得た（６３０ｍｇ、８１％）。

【0638】

【化337】

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化合物７６． ２-シクロブチル-５-（４-（４-エチニルフェニル）ピペリジン-１-カルボニル）-Ｎ，４-ジメチルベンズアミド。５-（ピペリジン-４-イル）-１Ｈ-インダゾール（化合物６２．５）の代わりに４-（４-エチニルフェニル）ピペリジン塩酸塩（化合物７６．４、１７８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物６２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製し、白色固体として掲題化合物を得た（２０．１ｍｇ、１２％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0639】

【化338】

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化合物７７．１． １-ブロモ-４-（プロパ-１-イン-１-イル）ベンゼン。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、１-ブロモ-４-ヨードベンゼン（２．００ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（９９．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２６．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリメチル（プロパ-１-イン-１-イル）シラン（２．０８ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン／ＴＥＡ（９：１）（１００ｍＬ）を置いた。撹拌を開始し、混合物にフッ化テトラブチルアンモニウム（３．６９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を迅速に加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残査を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬを３回）。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として石油エーテルで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油として掲題化合物を得た（１．０ｇ、７３％）。

【0640】

【化339】

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化合物７７． ２-シクロブチル-Ｎ，４-ジメチル-５-（４-（４-（プロパ-１-イン-１-イル）フェニル）ピペリジン-１-カルボニル）ベンズアミド。５-ブロモ-１Ｈ-インダゾールの代わりに１-ブロモ-４-（プロパ-１-イン-１-イル）ベンゼン（化合物７７．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物６２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製し、白色固体として掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。

【0641】

【化340】

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化合物７８．１． メチル５-カルバモチオイル-４-シクロブチル-２-安息香酸メチル。丸底フラスコに、メチル５-シアノ-４-シクロブチル-２-安息香酸メチル（化合物６．４、３．６３ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、Ｏ，Ｏ’-ジエチルジチオリン酸（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃まで３時間加熱した（注意：かなりの気体が発生する。記載の反応および操作は全て、よく通気されたドラフトチャンバーで実施するべきである）。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分けた。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）によって精製し、黄色固体として掲題化合物を得た（３．０６ｇ、収率７８％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２９-２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．１２-２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９５-１．８４（ｍ、１Ｈ）。

【0642】

【化341】

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化合物７８．２． メチル４-シクロブチル-５-（イミノ（メチルチオ）メチル）-２-安息香酸メチル。丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル５-カルバモチオイル-４-シクロブチル-２-安息香酸メチル（化合物７８．１、８６１ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。ヨードメタン（４００μＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残査をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノールに対する酢酸エチル＝９５／５）によって精製し、黄色みがかった油として掲題化合物を得た（８０７ｍｇ、収率８９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ_６）：δ７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、３．８８-３．７１（ｍ、４Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２２-２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．９８-１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．８２-１．７０（ｍ、１Ｈ）。

【0643】

【化342】

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化合物７８．３． メチル４-シクロブチル-２-メチル５-（５-メチル４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）安息香酸。丸底フラスコに、酢酸（６ｍＬ）中のメチル４-シクロブチル-５-（イミノ（メチルチオ）メチル）-２-安息香酸メチル（化合物７８．２、５５６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびアセトヒドラジド（２２３ｍｇ、３．００ｍｏｌ）を
加えた。混合物を９０℃で３時間加熱し、その後、室温に冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）に分け、有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬを２回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜３０／７０）によって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（２４３ｍｇ、収率４３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、４．２４-４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．２３-２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１６-２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０５-１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．８８-１．７１（ｍ、１Ｈ）。

【0644】

【化343】

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化合物７８．４． ４-シクロブチル-２-メチル５-（５-メチル４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）安息香酸。メタノール（５ｍＬ）中のメチル４-シクロブチル-２-メチル５-（５-メチル４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）安息香酸（化合物７８．３、２４０ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ、１Ｍ）を加えた。得られた混合物を５０℃で６時間加熱し、周囲温度に冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬを３回）。１つにまとめた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固体として掲題化合物を得た（２６０ｍｇ、定量）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0645】

【化344】

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化合物７８．５． ６-（ピペリジン-４-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン塩酸塩。４-ブロモベンゾニトリルの代わりに６-ブロモイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン（５００ｍｇ）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１．２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製し、茶色の固体として掲題化合物を得た（２ステップで４００ｍｇ、６６％）。

【0646】

【化345】

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化合物７８．（４-シクロブチル-２-メチル５-（５-メチル４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）フェニル）（４-（イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-６-イル）ピペリジン-１-イル）メタノン。４-シクロブチル-２-メチル５-（メチルカルバモイル）安息香酸（化合物６２．３）の代わりに４-シクロブチル-２-メチル５-（５-メチル４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）安息香酸（化合物７８．４、１００ｍｇ）を使用し、５-（ピペリジン-４-イル）-１Ｈ-インダゾール（化合物６２．５）の代わりに６-（ピペリジン-４-
イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン塩酸塩（化合物７８．５、８８ｍｇ）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物６２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。白色固体として掲題化合物を得た（３５．６ｍｇ、２１％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0647】

【化346】

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化合物７９． ４-（１-（４-シクロブチル-２-メチル５-（５-メチル４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）ベンゾイル）-３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。４-シクロブチル-２-メチル５-（メチルカルバモイル）安息香酸（化合物６２．３）の代わりに４-シクロブチル-２-メチル５-（５-メチル４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）安息香酸（化合物７８．４）を使用し、５-（ピペリジン-４-イル）-１Ｈ-インダゾール（化合物６２．５）の代わりに４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物６２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0648】

【化347】

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化合物８０．１． ３-メトキシプロパンヒドラジド。５００ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（１００ｍＬ）およびヒドラジン水和物（２４．７ｍＬ、５０７ｍｍｏｌ）中の３-メトキシプロパン酸メチル（３０．０ｇ、２５４ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、無色の油として２６．３ｇ（８８％、粗）の化合物を得た。

【0649】

【化348】

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化合物８０． ４-（１-（４-シクロブチル-５-（５-（２-メトキシエチル）-４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）-２-メチルベンゾイル）-３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。アセトヒドラジドの代わりに３-メトキシプロパンヒドラジド（化合物８０．１）を使用し、６-（ピペリジン-４-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン塩酸塩（化合物７８．５）の代わりに４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物７８の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0650】

【化349】

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化合物８１． ４-（１-（４-シクロブチル-５-（５-（２-メトキシエチル）-４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）-２-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。アセトヒドラジドの代わりに３-メトキシプロパンヒドラジド（化合物８０．１）を使用し、６-（ピペリジン-４-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン塩酸塩（化合物７８．５）の代わりに４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物７８の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0651】

【化350】

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化合物８２．１． １-ｔｅｒｔ-ブチル４-エチル５-オキソアゼパン-１，４-ｄｉカルボン酸塩。窒素下、-３０℃で、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル ４-オキソピペリジン-１-カルボン酸塩（２０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル（２０ｍＬ）中のＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏの溶液（１６．０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間-３０℃で撹拌した後、-３０℃でエーテル（２０ｍＬ）中の２-ジアゾ酢酸エチル（１６．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に滴下した。得られた溶液を-３０℃で１時間撹拌し、その後、室温で２時間撹拌した。反応物を３０％炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）で注意深くクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（２５０ｍＬを２回）。１つにまとめた有機抽出物をブラインで洗浄し（５０ｍＬを２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油として１９ｇ（６６％）の掲題化合物を得た。

【0652】

【化351】

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化合物８２．２． ｔｅｒｔ-ブチル４-オキソアゼパン-１-カルボン酸塩。１，４-ジオキサン（１９０ｍＬ）中の１-ｔｅｒｔ-ブチル ４-エチル ５-オキソアゼパン-１，４-ジカルボン酸塩（化合物８２．１、１９．０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４．００ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。塩化水素（水溶液、３Ｍ）でｐＨを４〜５に調整し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬを２回）。１つにまとめた有機抽出物をブラインで洗浄し（１０ｍＬを２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として１１ｇ（７７％）の掲題化合物を得た。

【0653】

【化352】

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化合物８２．３． ｔｅｒｔ-ブチル４-ブロモ-５-オキソアゼパン-１-カルボン酸塩。０℃でクロロホルム（２２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル４-オキソアゼパン-１-カルボン酸塩（化合物８２．２、１１．０ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム（１１０ｍＬ）中の臭素の溶液（３．９８ｍＬ、７７．６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、形成された固形物を濾過によって回収し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１６．８ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（８．７０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。粗残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として４．０ｇ（２７％）の掲題化合物を得た。

【0654】

【化353】

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化合物８２．４． ４-シクロブチル-５-ホルミル-２-メチル安息香酸。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフランおよびＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）の溶媒混合物中の４-シクロブチル-５-ヨード-２-メチル安息香酸（化合物６２．１、５．００ｇ、８０％、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。溶液を-７８℃に冷却し、その後、ｎ-ブチルリチウム（ヘキサン中１５ｍＬ、２．５Ｍ）を撹拌しながら滴下した。Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２．６４ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を-７８℃で１時間撹拌し、その後、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（飽和、５０ｍＬ）をゆっくりと加えることによって注意深くクエンチした。塩化水素水溶液（６Ｍ）でｐＨを１〜２に調整し、その後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（５０ｍＬを４回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として１．６２ｇ（４１％）の掲題化合物を得た。

【0655】

【化354】

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化合物８２．５． メチル４-シクロブチル-５-ホルミル-２-安息香酸メチル。１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４-シクロブチル-５-ホルミル-２-メチル安息香酸（化合物８２．４、５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３９０ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の混合物を置いた。撹拌しながら、ヨウ化メチル（４３０μＬ、６．９０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応物をその後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をブラインで洗浄した（１０ｍＬを４回）。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、茶色の油として０．４０ｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0656】

【化355】

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化合物８２．６． ｔｅｒｔ-ブチル２-（２-シクロブチル-５-（メトキシカルボニル）-４-メチルフェニル）-４，５，７，８-テトラヒドロイミダゾ［４，５-ｄ］アゼピン-６（１Ｈ）-カルボン酸塩。１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中のメチル４-シクロブチル-５-ホルミル-２-安息香酸メチル（化合物８２．５、３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（４４９ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブチル４-ブロモ-５-オキソアゼパン-１-カルボン酸塩（化合物８２．３、５６４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（２５％）（５９７μＬ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。得られた混合物を１３０℃で４時間撹拌し、その後、冷却し、水／氷（１０ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬを２回）、１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬを３回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１／１）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として０．１０ｇ（１８％）の掲題化合物を得た。

【0657】

【化356】

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化合物８２．７． メチル４-シクロブチル-５-（１，４，５，６，７，８-ヘキサヒドロイミダゾ［４，５-ｄ］アゼピン-２-イル）-２-安息香酸メチル塩酸塩。５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル ２-（２-シクロブチル-５-（メトキシカルボニル）-４-メチルフェニル）-４，５，７，８-テトラヒドロイミダゾ［４，５-ｄ］アゼピン-６（１Ｈ）-カルボン酸塩（化合物８２．６、２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。塩化水素（気体）を泡立てることによって溶液に導入し、溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、黄色固体として１３６ｍｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0658】

【化357】

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化合物８２．８． メチル４-シクロブチル-２-メチル５-（６-メチル１，４，５，６，７，８-ヘキサヒドロイミダゾ［４，５-ｄ］アゼピン-２-イル）安息香酸。１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のメチル４-シクロブチル-５-（１，４，５，６，７，８-ヘキサヒドロイミダゾ［４，５-ｄ］アゼピン-２-イル）-２-安息香酸メチル塩酸塩（化合物８２．７、４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（３７重量％）（２６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を置いた。得られた混合物を４０℃で２時間撹拌し、その後、冷却し、溶液のｐＨを炭酸水素ナトリウム（飽和）で８〜９に調整した。水相を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬを２回）、１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色固体として２０ｍｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0659】

【化358】

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化合物８２．９． ４-シクロブチル-２-メチル５-（６-メチル１，４，５，６，７，８-ヘキサヒドロイミダゾ［４，５-ｄ］アゼピン-２-イル）安息香酸。５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）中のメチル４-シクロブチル-２-メチル５-（６-メチル１，４，５，６，７，８-ヘキサヒドロイミダゾ［４，５-ｄ］アゼピン-２-イル）安息香酸（化合物８２．８、４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を置いた。得られた溶液を６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、揮発物を減圧下で取り除いた。残りの溶液のｐＨを塩化水素（３Ｍ）で約１に調整し、減圧下で濃縮し、黄色固体としてＨＣｌ塩として、０．１０ｇ（粗）の掲題生成物を得た。

【0660】

【化359】

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化合物８２． ４-（１-（４-シクロブチル-２-メチル５-（６-メチル１，４，５，６，７，８-ヘキサヒドロイミダゾ［４，５-ｄ］アゼピン-２-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４-シクロブチル-２-メチル５-（６-メチル１，４，５，６，７，８-ヘキサヒドロイミダゾ［４，５-ｄ］アゼピン-２-イル）安息香酸（化合物８２．９、４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４５．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．００等量）、４-ジメチルアミノピリジン（２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２、２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を置いた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、その後、水／氷（１０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬを２回）、１つにまとめた有機層をブラインで洗浄した（１０ｍＬを２回）。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、以下の条件で、分取ＨＰＬＣによって精製した（１＃-Ｐｒｅ-ＨＰＬＣ-００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅシールドＲＰ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９^＊１５０ｍｍ；移動相、０．０３％ＮＨ４ＯＨおよびＣＨ３ＣＮを含む水（３０％ＣＨ３ＣＮ、８分で最大４３％、４分で最大１００％、２分で３０％に低下）；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２４８９、２５４＆２２０ｎｍ。純粋な生成物を含む画分を１つにまとめ、白色固体として２．２ｍｇ（４％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0661】

【化360】

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化合物８３．１． ５-ホルミル-２，４-ジメチル安息香酸。窒素下、-７８℃でテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の５-ヨード-２，４-ジメチル安息香酸（化合物１．３、
５．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ｎ-ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、１８ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を-７８℃で１時間撹拌し、その後、ＤＭＦ（５．３ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を-７８℃で０．５時間撹拌し、その後、水（５０ｍＬ）をゆっくり加えることによって注意深くクエンチした。ＨＣｌ水溶液（６Ｍ）で混合物のｐＨを約３〜４に調整し、その後、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬを３回）。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：５）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（２．４ｇ、７４％）。

【0662】

【化361】

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化合物８３．２． メチル５-ホルミル-２，４-ジメチル安息香酸。２５０ｍＬの丸底フラスコに、５-ホルミル-２，４-ジメチル安息香酸（化合物８３．１、２．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）を置いた。濃縮した硫酸（２ｍＬ）を注意深く滴下し、得られた溶液を８０℃で２時間撹拌し、その後冷却し、揮発物を減圧下で取り除いた。残査のｐＨを炭酸水素ナトリウム（飽和）で９に調整し、水相を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬを３回）。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬを２回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の油として２．０ｇ（粗）の掲題化合物を得た。粗生成物をさらに精製せず次のステップに使用した。

【0663】

【化362】

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化合物８３．３． ｔｅｒｔ-ブチル２-（５-（メトキシカルボニル）-２，４-ジメチルフェニル）-４，５，７，８-テトラヒドロイミダゾ［４，５-ｄ］アゼピン-６（１Ｈ）-カルボン酸塩。１０ｍＬの密封管に、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中のメチル５-ホルミル-２，４-ジメチル安息香酸（化合物８３．２、５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブチル４-ブロモ-５-オキソアゼパン-１-カルボン酸塩（化合物８２．３、１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（２５％）（１．２ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（９００ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を置いた。得られた混合物をブラストシールドの後ろで１３０℃で３時間撹拌し、その後、室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物をブラインで洗浄し（２０ｍＬを５回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（１０：１）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として０．８０ｇ（４６％）の掲題化合物を得た。

【0664】

【化363】

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化合物８３．４． メチル５-（１，４，５，６，７，８-ヘキサヒドロイミダゾ［４，
５-ｄ］アゼピン-２-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル２-（５-（メトキシカルボニル）-２，４-ジメチルフェニル）-４，５，７，８-テトラヒドロイミダゾ［４，５-ｄ］アゼピン-６（１Ｈ）-カルボン酸塩（化合物８３．３、８００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を滴下し、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。溶液のｐＨをＮａＨＣＯ_３（飽和）で８〜９に調整し、水相をＤＣＭで抽出し（３０ｍＬを３回）、１つにまとめた有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、茶色の油として０．６０ｍｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0665】

【化364】

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化合物８３．５． メチル５-（６-イソプロピル-１，４，５，６，７，８-ヘキサヒドロイミダゾ［４，５-ｄ］アゼピン-２-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のメチル５-（１，４，５，６，７，８-ヘキサヒドロイミダゾ［４，５-ｄ］アゼピン-２-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物８３．４、３４７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、２-ブロモプロパン（７９０μＬ、８．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（１．４６ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を置いた。溶液を８０℃で４時間撹拌し、その後、室温に冷却した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（２０ｍＬを４回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、茶色の油として０．２２ｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0666】

【化365】

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化合物８３． ４-（１-（５-（６-イソプロピル-１，４，５，６，７，８-ヘキサヒドロイミダゾ［４，５-ｄ］アゼピン-２-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。４-シクロブチル-２-メチル５-（６-メチル１，４，５，６，７，８-ヘキサヒドロイミダゾ［４，５-ｄ］アゼピン-２-イル）安息香酸（化合物８２．８）の代わりに、メチル５-（６-イソプロピル-１，４，５，６，７，８-ヘキサヒドロイミダゾ［４，５-ｄ］アゼピン-２-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物８３．５）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物８２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0667】

【化366】

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化合物８４． ４-（１-（２，４-ジメチル５-（６-メチル１，４，５，６，７，８-ヘキサヒドロイミダゾ［４，５-ｄ］アゼピン-２-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。メチル４-シクロブチル-５-（１，４，５，６，７，８-ヘキサヒドロイミダゾ［４，５-ｄ］アゼピン-２-イル）-２-安息香酸メチル塩酸塩（化合物８２．７）の代わりにメチル５-（１，４，５，６，７，８-ヘキサヒドロイミダゾ［４，５-ｄ］アゼピン-２-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物８３．４）を使用したことを除き
、掲題化合物を化合物８２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0668】

【化367】

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化合物８５．１． ３-（４-クロロフェニル）アゼチジン塩酸塩。（４-シアノフェニル）ボロン酸の代わりに（４-クロロフェニル）ボロン酸を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。２つのステップで収率２０％の掲題化合物を得た。

【0669】

【化368】

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化合物８５．（３-（４-クロロフェニル）アゼチジン-１-イル）（２，４-ジメチル-５-（６-メチル１，４，５，６，７，８-ヘキサヒドロイミダゾ［４，５-ｄ］アゼピン-２-イル）フェニル）メタノン。メチル４-シクロブチル-５-（１，４，５，６，７，８-ヘキサヒドロイミダゾ［４，５-ｄ］アゼピン-２-イル）-２-安息香酸メチル塩酸塩（化合物８２．７）の代わりにメチル５-（１，４，５，６，７，８-ヘキサヒドロイミダゾ［４，５-ｄ］アゼピン-２-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物８３．４）を使用し、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに３-（４-クロロｐｈｅｎｙｌ）アゼチジン塩酸塩（化合物８５．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物８２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0670】

【化369】

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化合物８６．１． メチル４-シクロプロピル-２-安息香酸メチル。トルエンおよびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ／１ｍＬ）の混合物中のメチル４-ブロモ-２-安息香酸メチル（化合物６．１、５．００ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、９５％）の溶液に、炭酸カリウム（６．１０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．３０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（２５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。得られる残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：５０）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として２．６８ｇ（６１％）の掲題化合物を得た。

【0671】

【化370】

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化合物８６．２． メチル４-シクロプロピル-５-ヨード-２-安息香酸メチル。ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中のメチル４-シクロプロピル-２-安息香酸メチル（化合物８６．１、２
．６８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、９５％）の溶液に、ＮａＩＯ_４（１．５１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、ヨウ素（３．５８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、および硫酸（１０６μＬ、２．０ｍｍｏｌ、０．１５等量）を加えた。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却後、水（１００ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（飽和水溶液、３０ｍＬを３回）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１／５０）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として２．０ｇ（４５％）の掲題化合物を得た。

【0672】

【化371】

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化合物８６．３． ４-シクロプロピル-５-ヨード-２-メチル安息香酸。５００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（１５０ｍＬ）中のメチル４-シクロプロピル-５-ヨード-２-安息香酸メチル（化合物８６．２、１５．０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。水（７５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（５．７０ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた溶液を６０℃で４時間撹拌し、その後、室温に冷却した。揮発物を減圧下で取り除き、残っている溶液のｐＨを塩化水素水溶液（１２Ｍ）で３に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬを２回）、１つにまとめた有機抽出物をＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）（４００ｍＬを２回）およびブライン（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色固体として１３．０ｇ（９１％）の掲題化合物を得た。

【0673】

【化372】

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化合物８６．４． メチル４-シクロプロピル-５-（１，４，５，６，７，８-ヘキサヒドロイミダゾ［４，５-ｄ］アゼピン-２-イル）-２-安息香酸メチル。５-ヨード-２，４-ジメチル安息香酸（化合物１．３）の代わりに４-シクロプロピル-５-ヨード-２-メチル安息香酸（化合物８６．３）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物８３．４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0674】

【化373】

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化合物８６． ４-（１-（４-シクロプロピル-２-メチル５-（６-メチル１，４，５，６，７，８-ヘキサヒドロイミダゾ［４，５-ｄ］アゼピン-２-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。メチル４-シクロブチル-５-（１，４，５，６，７，８-ヘキサヒドロイミダゾ［４，５-ｄ］アゼピン-２-イル）-２-安息香酸メチル塩酸塩（化
合物８２．７）の代わりにメチル４-シクロプロピル-５-（１，４，５，６，７，８-ヘキサヒドロイミダゾ［４，５-ｄ］アゼピン-２-イル）-２-安息香酸メチル（化合物８６．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物８２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0675】

【化374】

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化合物８７．１． メチル４-シクロプロピル-５-ホルミル-２-安息香酸メチル。５-ヨード-２，４-ジメチル安息香酸（化合物１．３）の代わりに４-シクロプロピル-５-ヨード-２-メチル安息香酸（化合物８６．３）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物８３．２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0676】

【化375】

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化合物８７．２． メチル４-シクロプロピル-５-（３Ｈ-イミダゾ［４，５-ｃ］ピリジン-２-イル）-２-安息香酸メチル。１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル４-シクロプロピル-５-ホルミル-２-安息香酸メチル（化合物８７．１、５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、ピリジン-３，４-ジアミン（５００ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４ＯＡｃ（１．４２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）およびエタノール（５０ｍＬ）の混合物を置いた。得られた混合物を、外気に触れて７０℃で３日間撹拌し、その後、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、５０ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬを２回）、１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチルでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の半固体として２６８ｍｇ（３８％）の掲題化合物を得た。

【0677】

【化376】

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化合物８７．３． ２-（２-シクロプロピル-５-（メトキシカルボニル）-４-メチルフェニル）-５-メチル３Ｈ-イミダゾ［４，５-ｃ］ピリジン-５-イウムヨウ化物。５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のメチル４-シクロプロピル-５-（３Ｈ-イミダゾ［４，５-ｃ］ピリジン-２-イル）-２-安息香酸メチル（化合物８７．２、５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。ヨードメタン（２０３μＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、黄色固体として０．３０ｇ（４１％）の掲題化合物を得た。

【0678】

【化377】

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化合物８７．４． メチル４-シクロプロピル-２-メチル５-（５-メチル４，５，６，７-テトラヒドロ-３Ｈ-イミダゾ［４，５-ｃ］ピリジン-２-イル）安息香酸。１００ｍＬ
の丸底フラスコに、メタノール（３０ｍＬ）中の２-（２-シクロプロピル-５-（メトキシカルボニル）-４-メチルフェニル）-５-メチル３Ｈ-イミダゾ［４，５-ｃ］ピリジン-５-イウムヨウ化物（化合物８７．３、３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_４（１．４２ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の混合物を置いた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残査をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、混合物をブラインで洗浄し（４０ｍＬを２回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２０／１）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油として１７０ｍｇ（７８％）の掲題化合物を得た。

【0679】

【化378】

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化合物８７． ４-（１-（４-シクロプロピル-２-メチル５-（５-メチル４，５，６，７-テトラヒドロ-３Ｈ-イミダゾ［４，５-ｃ］ピリジン-２-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。４-シクロブチル-２-メチル５-（６-メチル１，４，５，６，７，８-ヘキサヒドロイミダゾ［４，５-ｄ］アゼピン-２-イル）安息香酸（化合物８２．８）の代わりにメチル４-シクロプロピル-２-メチル５-（５-メチル４，５，６，７-テトラヒドロ-３Ｈ-イミダゾ［４，５-ｃ］ピリジン-２-イル）安息香酸（化合物８７．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物８２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0680】

【化379】

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化合物８８．１． メチル４-シクロブチル-２-メチル５-（５-メチル４，５，６，７-テトラヒドロ-３Ｈ-イミダゾ［４，５-ｃ］ピリジン-２-イル）安息香酸。メチル４-シクロプロピル-５-ホルミル-２-安息香酸メチル（化合物８７．１）の代わりにメチル４-シクロブチル-５-ホルミル-２-安息香酸メチル（化合物８２．５）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物８７．４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0681】

【化380】

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化合物８８． ４-（１-（４-シクロブチル-２-メチル５-（５-メチル４，５，６，７-テトラヒドロ-３Ｈ-イミダゾ［４，５-ｃ］ピリジン-２-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。４-シクロブチル-２-メチル５-（６-メチル１，４，５，６，７，８-ヘキサヒドロイミダゾ［４，５-ｄ］アゼピン-２-イル）安息香酸（化合物８２．８）の代わりにメチル４-シクロブチル-２-メチル５-（５-メチル４，５，６，７-テトラヒドロ-３Ｈ-イミダゾ［４，５-ｃ］ピリジン-２-イル）安息香酸（化合物８８．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物８２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0682】

【化381】

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化合物８９．１． メチル２-ブロモ-４-安息香酸メチル。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２-ブロモ-４-メチル安息香酸（１０．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、その後、硫酸（１０ｍＬ）を注意深く加えた。混合物を７０℃で２時間加熱した。室
温に冷却後、揮発有機物を減圧下で取り除き、残査を氷水（１００ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、１つにまとめた有機抽出物をＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、澄んだ油として１０．５ｇ（９９％）の掲題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム-ｄ）δ７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．１９-７．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。

【0683】

【化382】

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化合物８９．２． メチル２-シクロブチル-４-安息香酸メチル。臭化（ＩＩ）亜鉛シクロブチル（５０ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、２５．０ｍｍｏｌ）をメチル２-ブロモ-４-安息香酸メチル（化合物 ８９．１、５．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．７８ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物をアルゴンで脱ガスし、その後、アルゴン下、６５℃で２４時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、その後、水（１０ｍＬ）で注意深くクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ３０：１〜２０：１）によって精製し、３．６ｇ（８１％）の掲題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム-ｄ）δ７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．２３-７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．１６-１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）。

【0684】

【化383】

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化合物８９．３． メチル２-シクロブチル-５-ヨード-４-安息香酸メチル。０℃で濃縮した硫酸（１００ｍＬ）中のメチル２-シクロブチル-４-安息香酸メチル（化合物８９．２、４．７７ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ-ヨードスクシンイミド（５．２５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を分けて加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、室温で２時間撹拌した。濃く、暗色の混合物を０℃に冷却し直し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）をゆっくりと、注意深く加えた。混合物を６０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、揮発性溶媒を減圧下で取り除き、残査を氷水（２００ｍＬ）に注意深く注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、１つにまとめた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（１Ｍ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ３０：１〜２０：１）によって精製し、澄んだ油として５．０ｇ（６５％）の掲題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム-ｄ）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、４．１７-４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．４８-２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．４０-２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１３-１．９２（ｍ、３Ｈ）、１．８５-１．７５（ｍ、１Ｈ）。

【0685】

【化384】

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化合物８９．４． メチル５-シアノ-２-シクロブチル-４-安息香酸メチル。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチル２-シクロブチル-５-ヨード-４-安息香酸メチル（化合物８９．３、３．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（２．３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．５５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、系をアルゴンで満たした。混合物を１００℃で一晩加熱し、その後、室温に冷却した。混合物をＦｅＳＯ_４飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。固形物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）による濾過によって取り除き、濾液を水とＥｔＯＡｃに分けた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ３０：１〜２０：１）によって精製し、２．０ｇ（９６％）の掲題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム-ｄ）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、４．２６-４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．４６-２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１６-１．９８（ｍ、３Ｈ）、１．９０-１．７８（ｍ、１Ｈ）。

【0686】

【化385】

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化合物８９．５． ５-シアノ-２-シクロブチル-４-メチルベンゾヒドラジド。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル５-シアノ-２-シクロブチル-４-安息香酸メチル（化合物８９．４、２．０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で無水ヒドラジン（２ｍＬ、余剰）を加えた。混合物を９０℃で一晩加熱し、その後、混合物を室温に冷却し、水（６０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に分けた。有機層を水で洗浄し（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、白色固体として１．９ｇ（９５％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム-ｄ）δ７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｂｒ、１Ｈ）、４．０８（ｂｒ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、２．６１-２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．４２-２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１８-１．９８（ｍ、３Ｈ）、１．９１-１．７８（ｍ、１Ｈ）。

【0687】

【化386】

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化合物８９．６． ５-（５-アミノ-１，３，４-オキサジアゾール-２-イル）-４-シクロブチル-２-メチルベンゾニトリル。Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびジオキサン（１５ｍＬ）中の５-シアノ-２-シクロブチル-４-メチルベンゾヒドラジド（化合物８９．５、０．５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ_３（０．５５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した後、ＢｒＣＮ（１．３ｍＬ、ＣＨ_３ＣＮ中５Ｍ、６．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その時点で白色固体を形成した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃに対してヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１）によって精製し、白色固体として０．５５ｇ（理論値）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５５（Ｍ
＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム-ｄ）δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｂｒ、２Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．４８-２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．１７-１．９８（ｍ、３Ｈ）、１．９１-１．７９（ｍ、１Ｈ）。

【0688】

【化387】

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化合物８９．７． ４-シクロブチル-５-（５-メトキシ４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）-２-メチルベンゾニトリル。ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の５-（５-アミノ-１，３，４-オキサジアゾール-２-イル）-４-シクロブチル-２-メチルベンゾニトリル（化合物８９．６、０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１．１１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で一晩加熱し、０℃に冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ７に中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、１つにまとめた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃに対してヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１）によって精製し、白色固体として０．２ｇ（３４％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム-ｄ）δ１０．９６（ｂｒ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）、４．１５-４．０５（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．３１-２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．１４-１．８９（ｍ、３Ｈ）、１．８７-１．７１（ｍ、１Ｈ）。

【0689】

【化388】

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化合物８９．８． ４-シクロブチル-５-（５-メトキシ-４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）-２-メチルベンズアミド。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４-シクロブチル-５-（５-メトキシ-４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）-２-メチルベンゾニトリル（化合物８９．７、０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_４ＯＨ（０．１８ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ、Ｈ_２Ｏ中１４．８Ｍ）を加え、次にＨ_２Ｏ_２（１．８ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ、Ｈ_２Ｏ中５０％）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、０℃に冷却し、１ＭのＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液（２６ｍＬ）で注意深くクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、１つにまとめた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を分取ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ＭｅＯＨ）によって精製し、白色固体として０．１ｇ（６３％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８７（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍエタノール-ｄ４）δ７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．９５-４．０５（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．２３-２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．１１-１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．８３-１．７１（ｍ、１Ｈ）。

【0690】

【化389】

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化合物８９．９ ４-シクロブチル-５-（５-メトキシ-４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）-２-メチル安息香酸。０℃でＴＦＡ（５ｍＬ）中の４-シクロブチル-５-（５-メトキシ-４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）-２-メチルベンズアミド（化合物８９．
８、０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ_２（４６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残査をＥｔＯＡｃとブラインに分けた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、澄んだ油として０．１ｇ（理論値）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0691】

【化390】

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化合物８９． ４-（１-（４-シクロブチル-５-（５-メトキシ-４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）-２-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５．７）の代わりに４-シクロブチル-５-（５-メトキシ-４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）-２-メチル安息香酸（化合物８９．９）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ１３．６３-１３．１７（ｂｒ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０７-３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．２１-２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．０６-１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９４-１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７８-１．６８（ｍ、１Ｈ）。

【0692】

【化391】

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化合物９０． ４-（１-（４-シクロブチル-５-（５-メトキシ-４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）-２-メチルベンゾイル）-３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５．７）および４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに、４-シクロブチル-５-（５-メトキシ-４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）-２-メチル安息香酸（化合物８９．９）および４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４６（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ１３．６４-１３．０５（ｂｒ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、４．６１-４．３８（ｍ、４Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）。

【0693】

【化392】

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化合物９１．１． メチル４-シクロプロピル-２-メチル５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸。ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のメチル４-シクロプロピル-５-ヨード-２-安息香酸メチル（化合物８６．２、４．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、４，４，４'，４'，５，５，５'，５'-オクタメチル２，２'-ビ（１，３，２-ジオキサボロラン）（３．８６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３．７３ｇ、３８．１０ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで脱ガスした。混合物をアルゴン下、８０℃で１８時間加熱し、その後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した（３００ｍＬ）。混合物を水、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）、ＮａＨＣＯ_３、飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ５０：１〜３０：１）によって精製し、白色固体として２．６３ｇ（６５．６％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0694】

【化393】

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化合物９１．２． ４-ベンジル-３，５-ジブロモ-４Ｈ-１，２，４-トリアゾル。０℃で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，５-ジブロモ-４Ｈ-１，２，４-トリアゾル（３．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．５８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた（注意：ＮａＨおよびＤＭＦは暴走反応になる可能性がある。必要な安全注意は全て行うこと）。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、臭化ベンジル（１．５７ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分けた。有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬを２回）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ５０：１〜１０：１）によって精製し、白色固体として３．７１ｇ（８９％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１６、３１８、３２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0695】

【化394】

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化合物９１．３． ４-ベンジル-３-ブロモ-５-メトキシ-４Ｈ-１，２，４-トリアゾル。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の４-ベンジル-３，５-ジブロモ-４Ｈ-１，２，４-トリアゾル（化合物９１．２、３．７１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（１．２６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間還流した。混合物をいくらか冷却し、追加のＮａＯＭｅを加えた（１．２６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）。混合物をさらに５時間還流し、その後、室温に冷却し、溶媒を減圧下で取り除いた。残査をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧
下で濃縮し、澄んだ油として３．１３ｇ（理論値）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0696】

【化395】

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化合物９１．４． メチル５-（４-ベンジル-５-メトキシ-４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）-４-シクロプロピル-２-安息香酸メチル。ジオキサン（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の４-ベンジル-３-ブロモ-５-メトキシ-４Ｈ-１，２，４-トリアゾル（化合物９１．３、１．２ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、メチル４-シクロプロピル-２-メチル５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物９１．１、１．５６ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．３７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．１０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで脱ガスした。混合物をアルゴン下、９０℃で１８時間加熱し、室温に冷却した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、その後、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １０：１〜４：１）によって精製し、濃い油として１．５１ｇ（８９％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0697】

【化396】

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化合物９１．５． メチル４-シクロプロピル-５-（５-メトキシ-４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）-２-安息香酸メチル。メチル５-（４-ベンジル-５-メトキシ-４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）-４-シクロプロピル-２-安息香酸メチル（化合物９１．４、０．５５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、０．２５ｇ）を含むフラスコを窒素でパージし、その後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３７μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。系を水素で満たし、混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、系を窒素でパージし、その後、ＮＨ_４ＯＨを数滴加えることによって混合物を中和し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によって濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残査を分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１）によって精製し、澄んだ油として０．３ｇ（７１％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0698】

【化397】

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化合物９１．６． ４-シクロプロピル-５-（５-メトキシ-４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）-２-メチル安息香酸。メチル３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物５．６）の代わりにメチル４-シクロプロピル-５-（５-メトキシ-４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）-２-安息香酸メチル（化合物９１．５）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．７の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0699】

【化398】

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化合物９１． ４-（１-（４-シクロプロピル-５-（５-メトキシ-４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）-２-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５．７）の代わりに４-シクロプロピル-５-（５-ｍｅｔｈｏｘｙ-４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）-２-メチル安息香酸（化合物９１．６）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ１３．８４-１２．９２（ｂｒ、１Ｈ）、７．８６-７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６１-７．５３（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０８-３．９４（ｍ、３Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．７０（ｍ、２Ｈ）。

【0700】

【化399】

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化合物９２． ４-（１-（４-シクロプロピル-５-（５-メトキシ-４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）-２-メチルベンゾイル）-３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。それぞれ、３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５．７）および４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに、４-シクロプロピル-５-（５-メトキシ-４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）-２-メチル安息香酸（化合物９１．６）および４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル（化合物４３．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ１３．６６-１３．０１（ｂｒ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、４．６０-４．３８（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．７１（ｍ、２Ｈ）。

【0701】

表５の化合物を化合物７８および７９の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【表5-1】

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【表5-2】

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【表5-3】

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【表5-4】

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【0702】

表６の化合物を、化合物８９、９０、９１，および９２の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【表6-1】

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【表6-2】

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【表6-3】

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【0703】

表７の化合物を、化合物６２、６３および６４の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【表7-1】

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【表7-2】

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【0704】

表８の化合物を、化合物７８、７９、８０および８１の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【表8-1】

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【表8-2】

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【表8-3】

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【表8-4】

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【表8-5】

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【表8-6】

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【0705】

表９の化合物を、化合物７８、７９、８０および８１の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【表9-1】

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【表9-2】

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【0706】

【化400】

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化合物９５． ４-（１-（３-（３-クロロ-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。メチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）の代わりにメチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２５０の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0707】

【化401】

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化合物１０１．１． ４-フルオロ-５-ヨード-２-メチル安息香酸。２，４-ジメチル安息香酸の代わりに４-フルオロ-２-メチル安息香酸を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１．３の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0708】

【化402】

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化合物１０１．２． メチル４-フルオロ-５-ヨード-２-安息香酸メチル。４-ブロモ-
２-メチル安息香酸の代わりに４-フルオロ-５-ヨード-２-メチル安息香酸（化合物１０１．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物６．１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0709】

【化403】

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化合物１０１．３． メチル５-シアノ-４-フルオロ-２-安息香酸メチル。メチル４-シクロブチル-５-ヨード-２-安息香酸メチル（化合物６．３）の代わりにメチル４-フルオロ-５-ヨード-２-安息香酸メチル（化合物１０１．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物６．４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0710】

【化404】

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化合物１０１．４． ４-（１-（４-フルオロ-２-メチル５-（５-メチル４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）ベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。メチル５-シアノ-４-シクロブチル-２-安息香酸メチル（化合物６．４）の代わりにメチル５-シアノ-４-フルオロ-２-安息香酸メチル（化合物１０１．３）を使用し、６-（ピペリジン-４-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン塩酸塩（化合物７８．５）の代わりに４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物７８の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0711】

【化405】

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化合物１０１． ４-（１-（２-メチル５-（５-メチル４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）-４-（ピペリジン-１-イル）ベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。４-（１-（３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-フルオロベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル（化合物２５．１）の代わりに４-（１-（４-フルオロ-２-メチル５-（５-メチル４Ｈ-１，２，４-トリアゾル-３-イル）ベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル（化合物１０１．４）を使用し、アゼチジン塩酸塩の代わりにピペリジンを使用したことを除き、掲題化合物を化合物２５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0712】

表１０の化合物を、化合物１０１の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【表10-1】

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【表10-2】

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【表10-3】

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【表10-4】

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【0713】

【化406】

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化合物１３２．１． メチル４-フルオロ-３-ヨード安息香酸。４-ブロモ-２-メチル安息香酸の代わりに４-フルオロ-３-ヨード安息香酸を使用したことを除き、掲題化合物を化合物６．１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0714】

【化407】

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化合物１３２．２． メチル３-（２-ブロモアセチル）-４-フルオロ安息香酸。メチル３-（２-ブロモアセチル）-４-安息香酸メチル（化合物２７．２）の代わりにメチル４-フルオロ-３-ヨード安息香酸（化合物１３２．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２７．３の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0715】

【化408】

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化合物１３２．３． ４-（１-（４-フルオロ-３-（２-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。メチル５-（２-ブロモプロパノイル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物１．６）の代わりにメチル３-（２-ブロモアセチル）-４-フルオロ安息香酸（化合物１３２．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0716】

【化409】

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化合物１３２． ４-（１-（４-（アゼチジン-１-イル）-３-（２-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。４-（１-（３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-フルオロベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル（化合物２５．１）の代わりに４-（１-（４-フルオロ-３-（２-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル（化合物１３２．３）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0717】

【化410】

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化合物１３９． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル。４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）の代わりに４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）を使用することを除き、掲題化合物を化合物１６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0718】

【化411】

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化合物１５１．１． ２-（モルホリン-４-イル）-５-ニトロピリジン-４-アミン。５０ｍＬの密封管に、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）およびモルホリン（５０３μＬ、５．７７ｍｍｏｌ）中の２-クロロ-５-ニトロピリジン-４-アミン（５００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。その後、１００ｍＬの水を加えることによって反応物をクエンチした。酢酸エチルを１５０ｍＬを３回使用することによって反応混合物を抽出した。有機層を１つにまとめ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。黄色固体として７３３ｍｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0719】

【化412】

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化合物１５１．２． ６-モルホリノピリジン-３，４-ジアミン。５０ｍＬの丸底フラスコに、２-（モルホリノ-４-イル）-５-ニトロピリジン-４-アミン（化合物１５１．１、３５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、およびＰｄ／Ｃ（３５ｍｇ）を置いた。上記溶液をＮ_２でパージし、その後、Ｈ_２でパージした。反応混合物を室温で４時間撹拌した。固形物を濾過で取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。ピンク色の固体として２８０ｍｇ（９２％）の掲題化合物を得た。

【0720】

【化413】

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化合物１５１．３． ５-ホルミル-２，４-ジメチル安息香酸。３-ブロモ-４-メチル安息香酸の代わりに５-ヨード-２，４-ジメチル安息香酸（化合物１．３）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物４．１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0721】

【化414】

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化合物１５１．４． ４-（１-（５-ホルミル-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５-ホルミル-２，４-ジメチル安息香酸（化合物１５１．３、５００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２、５４５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．４ｍＬ、８．４１ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１．６０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、その後、５０ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ（飽和）で２回洗浄し、５０ｍＬのブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１／１）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として４８０ｍｇ（５４％）の掲
題化合物を得た。

【0722】

【化415】

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化合物１５１． ４-（１-（２，４-ジメチル５-（６-モルホリノ-３Ｈ-イミダゾ［４，５-ｃ］ピリジン-２-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。５０ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（１６ｍＬ）中の４-（１-（５-ホルミル-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル（化合物１５１．４、１５９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。反応物に６-モルホリノピリジン-３，４-ジアミン（化合物１５１．２、１９４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４ＯＡｃ（３０８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を空気下、７０℃で３日間撹拌した。炭酸水素ナトリウム（飽和）で溶液のｐＨを８〜９に調製した。反応混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで１回抽出した。有機層を５０ｍＬのブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（１＃-Ｐｒｅ-ＨＰＬＣ-０１０（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μｍ，１９^＊１５０ｍｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡおよびＣＨ_３ＣＮを含む水（２０．０％ＣＨ_３ＣＮ、１０分で最大３６．０％、１分で最大１００．０％、２分で２０．０％に低下）；検出器、ＵＶ２５４および２２０ｎｍ。茶色の固体として９４．１ｍｇ（３８％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0723】

【化416】

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化合物１５２． ４-（１-（４-メチル３-（６-モルホリノ-３Ｈ-イミダゾ［４，５-ｃ］ピリジン-２-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。５-ホルミル-２，４-ジメチル安息香酸（化合物１５１．３）の代わりに３-ホルミル-４-メチル安息香酸（化合物４．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１５１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0724】

【化417】

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化合物１５３．１． ６-（ピロリジン-１-イル）ピリジン-３，４-ジアミン。モルホ
リンの代わりにピロリジンを使用したことを除き、掲題化合物を化合物１５１．１および１５１．２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0725】

【化418】

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化合物１５３． ４-（１-（２，４-ジメチル５-（６-（ピロリジン-１-イル）-３Ｈ-イミダゾ［４，５-ｃ］ピリジン-２-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。６-モルホリノピリジン-３，４-ジアミン（化合物１５１．２）の代わりに６-（ピロリジン-１-イル）ピリジン-３，４-ジアミン（化合物１５３．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１５１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0726】

【化419】

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化合物１５４． ４-（１-（４-メチル３-（６-（ピロリジン-１-イル）-３Ｈ-イミダゾ［４，５-ｃ］ピリジン-２-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。５-ホルミル-２，４-ジメチル安息香酸（化合物１５１．３）の代わりに３-ホルミル-４-メチル安息香酸（化合物４．１）を使用し、６-モルホリノピリジン-３，４-ジアミン（化合物１５１．２）の代わりに６-（ピロリジン-１-イル）ピリジン-３，４-ジアミン（化合物１５３．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１５１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0727】

【化420】

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化合物１５５．１． ６-（アゼチジン-１-イル）ピリジン-３，４-ジアミン。モルホリンの代わりにアゼチジンを使用したことを除き、掲題化合物を化合物１５１．１および１５１．２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0728】

【化421】

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化合物１５５． ４-（１-（３-（６-（アゼチジン-１-イル）-３Ｈ-イミダゾ［４，５-ｃ］ピリジン-２-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。５-ホルミル-２，４-ジメチル安息香酸（化合物１５１．３）の代わりに３-ホルミル-４-メチル安息香酸（化合物４．１）を使用し、６-モルホリノピリジン-３，４-ジアミン（化合物１５１．２）の代わりに６-（アゼチジン-１-イル）ピリジン-３，４-ジアミン（化合物１５５．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１５１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0729】

【化422】

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化合物１５６．１． ３-（２-（メトキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸。５-ヨード-２，４-ジメチル安息香酸（化合物１．３）の代わりに３-ヨード安息香酸を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２．３の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0730】

【化423】

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化合物１５６． ４-（１-（３-（２-（メトキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。５-（２-（メトキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２．３）の代わりに３-（２-（メトキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物１５６．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0731】

【化424】

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化合物１５７．１． メチル３-（２-（２-ヒドロキシエチル）-１Ｈ-イミダゾール-５
-イル）-４-安息香酸メチル。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中のメチル３-（２-ブロモアセチル）-４-安息香酸メチル（化合物２７．２、１０ｇ、３６．８９ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。Ｋ_２ＣＯ_３（３０ｇ、２１５．５ｍｍｏｌ）および３-ヒドロキシプロパンイミドアミド塩酸塩（化合物２３．１、１５ｇ、１２０．４ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（２：１）でシリカゲルクロマトグラフィーによって生成し、黄色の油として２ｇ（２１％）の掲題化合物を得た。

【0732】

【化425】

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化合物１５７．２． メチル３-（２-（２-（アゼチジン-１-イル）エチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル。４-（１-（３-（２-（２-ヒドロキシエチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル（化合物２３）の代わりにメチル３-（２-（２-ヒドロキシエチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物１５７．１）を使用し、ジメチルアミンの代わりにアゼチジンを使用したことを除き、掲題化合物を化合物２４．１および２４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0733】

【化426】

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化合物１５７．３． ３-（２-（２-（アゼチジン-１-イル）エチル）-４-クロロ-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸。メチル３-（２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物２７．３）の代わりにメチル３-（２-（２-（アゼチジン-１-イル）エチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物１５７．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２７．４および２７．５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0734】

【化427】

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化合物１５７． ４-（１-（３-（２-（２-（アゼチジン-１-イル）エチル）-４-クロロ-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-（４-クロロ-２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物２７．５）の代わりに３-（２-（２-（アゼチジン-１-イル）エチル）-４-クロロ-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物１５７．３）を使用し、４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）の代わりに４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）を使用したことを除
き、掲題化合物を化合物２７の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0735】

【化428】

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化合物１５８． ４-（１-（３-（２-（２-（アゼチジン-１-イル）エチル）-４-クロロ-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）の代わりに３-（２-（２-（アゼチジン-１-イル）エチル）-４-クロロ-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物１５７．３）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２７の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0736】

【化429】

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化合物１５９．１． ２-イソプロピル-４-メチル１Ｈ-イミダゾール。エタノール（２５ｍＬ）中のイソブチルアルデヒド（４．５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を、５５℃で水酸化アンモニウム（２８％ｗ／ｗ、２５ｍＬ）で処理した。メチルグリオキサール（Ｈ_２Ｏ中４０％、２８ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を６０℃で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で取り除いた。残査をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分けた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ジクロロメタン中０〜４％ＭｅＯＨ）によって精製し、黄色固体として３．９６ｇ（６４％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0737】

【化430】

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化合物１５９．２． ５-ヨード-２-イソプロピル-４-メチル１Ｈ-イミダゾール。２-イソプロピル-４-メチル１Ｈ-イミダゾール（３．９６ｇ、３２ｍｍｏｌ）およびＮ-ヨードスクシンイミド（８．３３ｇ、３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、還流で１６時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残査をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分けた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色固体として４．８７ｇ（６１％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0738】

【化431】

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化合物１６０．１． メチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸。メチル３-ヨード-４-安息香酸メチル（化合物５．３）の代わりにメチル５-ヨード-２，４-ジメチル安息香酸（化合物３１．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0739】

【化432】

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化合物１６０．２． ２-シクロプロピル-５-ヨード-４-メチル１Ｈ-イミダゾール。イソブチルアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを使用したことを除き、掲題化合物を化合物１５９．２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0740】

【化433】

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化合物１６０．３． メチル５-（２-シクロプロピル-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用し、５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾールｅ（化合物５．５）の代わりに２-シクロプロピル-５-ヨード-４-メチル１Ｈ-イミダゾール（化合物１６０．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0741】

【化434】

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化合物１６０．４． ５-（２-シクロプロピル-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。メチル３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物５．６）の代わりにメチル５-（２-シクロプロピル-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物１６０．３）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．７の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0742】

【化435】

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化合物１６０． ４-（１-（５-（２-シクロプロピル-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５．７）の代わりに５-（２-シクロプロピル-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル
安息香酸（化合物１６０．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ_６）：δ１１．５１（ｂｒ、１Ｈ）、７．８５-７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６２-７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２０および７．１３（２つの一重項、Ａｒ-Ｈ、１Ｈ）、７．１０および７．０７（２つの一重項、Ａｒ-Ｈ、１Ｈ）、４．４９-４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．３６-４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０６-３．８８（ｍ、３Ｈ）、２．３３および２．３０（２つの一重項、ＣＨ_３、３Ｈ）、２．２３および２．１８（２つの一重項、ＣＨ_３、３Ｈ）、２．０７および１．９３（２つの一重項、アミド回転異性体、ＣＨ_３、３Ｈ）、１．８９-１．８２（ｍ、１Ｈ）、０．８８-．０７４（ｍ、４Ｈ）。

【0743】

【化436】

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化合物１６１． ４-（１-（５-（２-シクロプロピル-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）-３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５．７）の代わりに５-（２-シクロプロピル-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物１６０．４）を使用し、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ_６）：δ１１．５２（ｂｒ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、４．５６-４．３４（ｍ、４Ｈ）、２．３５および２．３２（２つの一重項、ＣＨ_３、３Ｈ）、２．４３および２．１８（２つの一重項、ＣＨ_３、３Ｈ）、２．０７および１．９３（２つの一重項、ＣＨ_３、３Ｈ）、１．９０-１．８０（ｍ、１Ｈ）、０．８８-０．７４（ｍ、４Ｈ）。

【0744】

【化437】

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化合物１５９．３． ５-（２-イソプロピル-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりに５-ヨード-２-イソプロピル-４-メチル１Ｈ-イミダゾール（化合物１５９．２）を使用し、メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．７の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0745】

【化438】

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化合物１５９． ４-（１-（５-（２-イソプロピル-５-メチル１Ｈ-イミダゾール-４-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５-（２-イソプロピル-５-メチル１Ｈ-イミダゾール-４-イル）-２、４-ジメチル安息香酸（化合物１５９．３、２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２、１９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２６４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６４０μＬ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し（２０ｍＬを３回）、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査をジクロロメタン中の８％メタノールで分取ＴＬＣによって精製し、凍結乾燥し、白色固体として８５ｍｇ（２２％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0746】

【化439】

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化合物１６２． ４-（１-（３-（２-イソプロピル-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。メチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）の代わりにメチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１５９の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0747】

【化440】

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化合物１６３． ４-（１-（３-（２-イソプロピル-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）を使用し、メチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）の代わりにメチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１５９の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0748】

【化441】

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化合物１６４．１． ５-ヨード-４-メチル２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール。イソブチルアルデヒドの代わりにテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルバルデヒドを使用したことを除き、掲題化合物を化合物１５９．２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0749】

【化442】

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化合物１６４．２． ２，４-ジメチル５-（４-メチル２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸。５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりに５-ヨード-４-メチル２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物１６４．１）を使用し、メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．７の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0750】

【化443】

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化合物１６４． ４-（１-（２，４-ジメチル５-（４-メチル２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２，４-ジメチル-５-（５-メチル２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-４-イル）安息香酸（化合物１６４．２、１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２、１２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３４５μＬ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬを３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査をジクロロメタン中の５％メタノールで、分取ＴＬＣによって精製し、凍結乾燥し、白色固体として９５ｍｇ（４２％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0751】

【化444】

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化合物１６５． ４-（１-（２，４-ジメチル５-（４-メチル２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１６４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0752】

【化445】

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化合物１６６． ４-（４-フルオロ-１-（４-メチル３-（４-メチル２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（４-フルオロピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１３．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１６４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0753】

【化446】

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化合物１６７． ４-（１-（２，４-ジメチル５-（４-メチル２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）-３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１６４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0754】

【化447】

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化合物１６８．１． ４-メチル３-（４-メチル２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸。５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりに５-ヨード-４-メチル２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン
-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物１６４．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．７の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0755】

【化448】

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化合物１６８． ４-（１-（４-メチル３-（５-メチル２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-４-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。２，４-ジメチル-５-（４-メチル２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル安息香酸（化合物１６４．２）の代わりに４-メチル３-（４-メチル２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物１６８．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１６４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0756】

【化449】

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化合物１６９． ４-（１-（４-メチル３-（４-メチル２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。２，４-ジメチル-５-（４-メチル２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物１６４．２）の代わりに４-メチル３-（４-メチル２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物１６８．１）を使用し、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１６４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0757】

【化450】

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化合物１７０． ４-（３-フルオロ-１-（４-メチル３-（４-メチル２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。２，４-ジメチル-５-（４-メチル２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物１６４．２）の代わりに４-メチル３-（４-メチル２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物１６８．１）を使用し、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１６４の調製
と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0758】

【化451】

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化合物１７１．１． ５-ヨード-４-メチル２-（テトラヒドロフラン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール。イソブチルアルデヒドの代わりにテトラヒドロフラン-３-カルバルデヒドを使用したことを除き、掲題化合物を化合物１５９．２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0759】

【化452】

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化合物１７１．２． ２，４-ジメチル５-（４-メチル２-（テトラヒドロフラン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸。５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりに５-ヨード-４-メチル２-（テトラヒドロフラン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物１７１．１）を使用し、メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．７の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0760】

【化453】

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化合物１７１． ４-（１-（２，４-ジメチル５-（５-メチル２-（テトラヒドロフラン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-４-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，４-ジメチル-５-（５-メチル２-（テトラヒドロフラン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-４-イル）安息香酸（化合物１７１．２、１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２、７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０７μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し（１０ｍＬを３回）、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査をジクロロメタン中の６％メタノールで分取ＴＬＣによって精製し、凍結乾燥し、白色固体として１６ｍｇ（１２％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0761】

【化454】

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化合物１７２．１． ４-メチル３-（４-メチル２-（テトラヒドロフラン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸。５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりに５-ヨード-４-メチル２-（テトラヒドロフラン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物１７１．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．７の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0762】

【化455】

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化合物１７２． ４-（１-（４-メチル３-（４-メチル２-（テトラヒドロフラン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。２，４-ジメチル-５-（４-メチル２-（テトラヒドロフラン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物１７１．２）の代わりに４-メチル３-（４-メチル２-（テトラヒドロフラン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物１７２．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１７１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0763】

【化456】

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化合物１７３．１． ５-ヨード-４-メチル２-（テトラヒドロフラン-２-イル）-１Ｈ-イミダゾール。イソブチルアルデヒドの代わりにテトラヒドロフラン-２-カルバルデヒドを使用したことを除き、掲題化合物を化合物１５９．２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0764】

【化457】

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化合物１７３．２． ２，４-ジメチル５-（４-メチル２-（テトラヒドロフラン-２-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸。５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりに５-ヨード-４-メチル２-（テトラヒドロフラン-２-イル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物１７３．１）を使用し、メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．７の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0765】

【化458】

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化合物１７３． ４-（１-（２，４-ジメチル５-（５-メチル２-（テトラヒドロフラン-２-イル）-１Ｈ-イミダゾール-４-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。２，４-ジメチル-５-（４-メチル２-（テトラヒドロフラン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物１７１．２）の代わりに２，４-ジメチル-５-（４-メチル２-（テトラヒドロフラン-２-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物１７３．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１７１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0766】

【化459】

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化合物１７４．１． ４-メチル３-（４-メチル２-（テトラヒドロフラン-２-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸。５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりに５-ヨード-４-メチル２-（テトラヒドロフラン-２-イル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物１７３．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．７の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0767】

【化460】

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化合物１７４． ４-（１-（４-メチル３-（４-メチル２-（テトラヒドロフラン-２-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。２，４-ジメチル-５-（４-メチル２（テトラヒドロフラン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物１７１．２）の代わりに４-メチル３-（４-メチル２-（テトラヒドロフラン-２-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物１７４．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１７１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0768】

【化461】

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化合物１７５．１． ４-メチル２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール。アセトアルデヒドの代わりに３-メチルオキセタン-３-カルバルデヒドを使用し、３，３，３-トリフルオロ-２-オキソプロパナール（化合物１６．１）の代わりに２-オキソプロパナールを使用したことを除き、掲題化合物を化合物１６．２の調製と同様の標準
的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0769】

【化462】

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化合物１７５．２． ５-ヨード-４-メチル２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール。アセトニトリル（６０ｍＬ）中の４-メチル２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物１７５．１、１．７６ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ（２．６１ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を分けて加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（８０ｍＬ）に分けた。有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、淡黄色の固体として掲題化合物を得た（３．０ｇ、９３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0770】

【化463】

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化合物１７５．３． メチル２，４-ジメチル-５-（４-メチル２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸。メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用し、５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりに５-ヨード-４-メチル２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物１７５．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0771】

【化464】

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化合物１７５．４． ２，４-ジメチル５-（４-メチル２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸。メチル３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物５．６）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４-メチル２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物１７５．３）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．７の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0772】

【化465】

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化合物１７５． ４-（１-（２，４-ジメチル５-（４-メチル２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合
物５．７）の代わりに２，４-ジメチル-５-（４-メチル２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物１７５．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ_６）：δ１１．７２（ｂｒ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１および７．１８（２つの一重項、Ａｒ-Ｈ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５-４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６-４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０７-３．９０（ｍ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２８および２．１８（２つの一重項、ＣＨ_３、３Ｈ）、２．１３および２．００（２つの一重項、ＣＨ_３、３Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。

【0773】

【化466】

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化合物１７６． ４-（１-（２，４-ジメチル５-（４-メチル２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）-３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５．７）の代わりに２，４-ジメチル-５-（４-メチル２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物１７５．４）を使用し、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５９（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ_６）：δ１１．７３（ｂｒ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５および７．２４（２つの一重項、Ａｒ-Ｈ、１Ｈ）、７．１９および７．１６（２つの一重項、Ａｒ-Ｈ、１Ｈ）、４．９４-４．８６（ｍ、２Ｈ）、４．５７-４．３５（ｍ、６Ｈ）、２．３６および２．３４（２つの一重項、ＣＨ_３、３Ｈ）、２．２９および２．１９（２つの一重項、ＣＨ_３、３Ｈ）、２．１４および２．００（２つの一重項、ＣＨ_３、３Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。

【0774】

【化467】

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化合物１７７．１． メチル４-メチル３-（４-メチル２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸。５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりに５-ヨード-４-メチル２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物１７５．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0775】

【化468】

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化合物１７７．２． ４-メチル３-（４-メチル２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸。メチル３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾー
ル-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物５．６）の代わりにメチル４-メチル３-（４-メチル２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物１７７．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．７の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0776】

【化469】

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化合物１７７． ４-（１-（４-メチル３-（４-メチル２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５．７）の代わりに４-メチル３-（４-メチル２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物１７７．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ_６）：δ１１．７９（ｂｒ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０-７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４２-７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６-４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．５２-４．３６（ｍ、４Ｈ）、４．０９-３．９７（ｍ、２Ｈ）、２．３４および２．２４（２つの一重項、ＣＨ_３、３Ｈ）、２．１６および２．０２（２つの一重項、ＣＨ_３、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）。

【0777】

【化470】

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化合物１７８． ４-（３-フルオロ-１-（４-メチル３-（４-メチル２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５．７）の代わりに４-メチル３-（４-メチル２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物１７７．２）を使用し、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ_６）：δ１１．８０（ｂｒ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７-７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４４-７．３３（ｍ、１Ｈ）、４．９５-４．８９（ｍ、２Ｈ）、４．８９-４．４６（ｍ、４Ｈ）、４．４６-４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３６および２．２６（２つの一重項、ＣＨ_３、３Ｈ）、２．１７および２．０３（２つの一重項、ＣＨ_３、３Ｈ）、１．６９および１．６８（２つの一重項、ＣＨ_３、３Ｈ）。

【0778】

【化471】

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化合物１７９． ４-（１-（４-メチル３-（４-メチル２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５．７）の代わりに４-メチル３-（４-メチル２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物１７７．２）を使用し、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ_６）：δ１１．７８（ｂｒ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０-７．２３（ｍ、３Ｈ）、４．９２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７８-４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１-３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．２４-３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．９８-２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．３４および２．２５（２つの一重項、ＣＨ_３、３Ｈ）、２．１６および２．０３（２つの一重項、アミド回転異性体ＣＨ_３、３Ｈ）、１．９１-１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．６９および１．６８（２つの一重項、ＣＨ_３、３Ｈ）。

【0779】

【化472】

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化合物１８０．１． ４-メチル２-（オキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のオキセタン-３-イルメタノール（０．９ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でデス・マーチン試薬（４．３３ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。その後、減圧下でＣＨ_２Ｃｌ_２を取り除いた。残査をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。ＮＨ_４ＯＨ（５ｍＬ）を加え、次に２-オキソプロパナール（水中４０％、２．７６ｍＬ、１５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に加え、混合物を凍結乾燥した。乾燥した残査をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ＭｅＯＨに対して２．５％ＭｅＯＨ）によって精製し、茶色の油として掲題化合物を得た（２つのステップで０．６１ｇ、４３．３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0780】

【化473】

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化合物１８０．２． ５-ヨード-４-メチル２-（オキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール。４-メチル２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物１７５．１）の代わりに４-メチル２-（オキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物１８０．１）使用したことを除き、掲題化合物を化合物１７５．２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0781】

【化474】

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化合物１８０．３． メチル２，４-ジメチル-５-（４-メチル２-（オキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸。メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テ
トラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用し、５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりに５-ヨード-４-メチル２-（オキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物１８０．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0782】

【化475】

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化合物１８０．４． ２，４-ジメチル５-（４-メチル２-（オキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸。メチル３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物５．６）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４-メチル２-（オキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物１８０．３）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．７の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0783】

【化476】

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化合物１８０． ４-（１-（２，４-ジメチル５-（４-メチル２-（オキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５．７）の代わりに２，４-ジメチル-５-（４-メチル２-（オキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物１８０．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ_６）：δ１１．８１（ｂｒ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６-７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．８７-４．７５（ｍ、４Ｈ）、４．５１-４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．３７-４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．０７-３．９１（ｍ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２７および２．１９（２つの一重項、ＣＨ_３、３Ｈ）、２．１２および２．０２（２つの一重項、ＣＨ_３、３Ｈ）。

【0784】

【化477】

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化合物１８１． ４-（１-（２，４-ジメチル５-（４-メチル２-（オキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）-３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化
合物５．７）の代わりに２，４-ジメチル-５-（４-メチル２-（オキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物１８０．４）を使用し、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ_６）：δ１１．８０（ｂｒ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８７-４．７５（ｍ、４Ｈ）、４．６０-４．３６（ｍ、４Ｈ）、４．３１-４．２１（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、ＣＨ３、３Ｈ）、２．９０および２．２０（２つの一重項、ＣＨ_３、３Ｈ）、２．１３および２．０２（２つの一重項、ＣＨ_３、３Ｈ）。

【0785】

【化478】

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化合物１８２．１． ｔｅｒｔ-ブチル４-（５-ヨード-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩。イソブチルアルデヒドの代わりにｔｅｒｔ-ブチル４-ホルミルピペリジン-１-カルボン酸塩を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１５９．２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0786】

【化479】

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化合物１８２．２． ３-（２-（１-（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）ピペリジン-４-イル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸。５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりにｔｅｒｔ-ブチル４-（５-ヨード-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物１８２．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．７の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0787】

【化480】

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化合物１８２．３． ｔｅｒｔ-ブチル４-（４-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-５-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩。ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３-（２-（１-（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）ピペリジン-４-イル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物１８２．２、５０６ｍｇ）、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２、２９６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３１５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８７７μＬ、５．０８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機
相をブラインで洗浄し（１０ｍＬを３回）、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査をジクロロメタン中の８％メタノールで、分取ＴＬＣによって精製し、泡として４７６ｍｇ（６９％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0788】

【化481】

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化合物１８２． ４-（１-（４-メチル３-（４-メチル２-（１-メチルピペリジン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。２０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中のｔｅｒｔ-ブチル４-（４-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-５-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物１８２．３、４７５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。反応物を１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、１０ｍＬのＮａ_２ＣＯ_３（１Ｍ）で中和し、凍結乾燥し、４-（１-（４-メチル３-（４-メチル２-（ピペリジン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリルを得た。４-（１-（４-メチル３-（４-メチル２-（ピペリジン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル（１３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ギ酸（３００μＬ、６．７６ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（水中３７％、３００μＬ、３．４１ｍｍｏｌ）および水（１．５ｍＬ）の混合物を１０時間還流で加熱した。反応物をｐＨが９になるまで飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２０ｍＬを３回）。残査をジクロロメタン中の１０％メタノールおよび１％水酸化アンモニウムで分取ＴＬＣによって精製し、凍結乾燥し、白色固体として４３ｍｇ（２つのステップで３０％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0789】

【化482】

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化合物１８３． ４-（１-（３-（２-（１-アセチルピペリジン-４-イル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。２０ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ-ブチル４-（４-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-５-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物１８２．３、４７５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。反応物を１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、１０ｍＬのＮａ_２ＣＯ_３（１Ｍ）で中和し、凍結乾燥後に粗生成物を得た。４-（１-（４-メチル３-（４-メチル２-（ピペリジン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル（２５２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（７１μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２０μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨ_２ＰＯ_４（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬを３回）。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査をジクロロメタン中の１０％メタノールで分取ＴＬＣによって精製し、白色固体として２３５ｍｇ（８０％-２ステップ）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0790】

【化483】

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化合物１８４． メチル４-（５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル ４-（４-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-５-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物１８２．３、２２７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。反応物を１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。反応混合物を２ｍＬのＮａ_２ＣＯ_３（１Ｍ）で中和し、凍結乾燥後に粗中間体を得た。４-（１-（４-メチル３-（４-メチル２-（ピペリジン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル（
１８５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３６３μＬ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した。クロロ蟻酸メチル（３６μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、飽和ＮａＨ_２ＰＯ_４（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬを３回）。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査をジクロロメタン中の１０％メタノールで分取ＴＬＣによって精製し、凍結乾燥し、白色固体として１４１ｍｇ（２ステップで６７％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0791】

【化484】

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化合物１８５．１． ｔｅｒｔ-ブチル４-（５-ヨード-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）-４-メチルピペリジン-１-カルボン酸塩。イソブチルアルデヒドの代わりにｔｅｒｔ-ブチル４-ホルミル-４-メチルピペリジン-１-カルボン酸塩を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１５９．２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0792】

【化485】

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化合物１８５．２． ３-（２-（１-（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）-４-メチルピペリジン-４-イル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸。５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりにｔｅｒｔ-ブチル４-（５-ヨード-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）-４-メチルピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物１８５．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．７の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0793】

【化486】

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化合物１８５．３． ｔｅｒｔ-ブチル４-（５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）-４-メチルピペリジン-１-カルボン酸塩。３-（２-（１-（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）ピペリジン-４-イル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物１８２．２）の代わりに３-（２-（１-（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）-４-メチルピペリジン-４-イル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物１８５．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１８２．３の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0794】

【化487】

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化合物１８５．メチル４-（５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）-４-メチルピペリジン-１-カルボン酸塩。ｔｅｒｔ-ブチル４-（４-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-５-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物１８２．３）の代わりにｔｅｒｔ-ブチル４-（５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）-４-メチルピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物１８５．３）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１８４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１２Ｍ＋Ｈ^＋。

【0795】

【化488】

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化合物１８６． メチル４-（５-（５-（３-（４-シアノフェニル）-３-フルオロアゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）-４-メチルピペリジン-１-カルボン酸塩。ｔｅｒｔ-ブチル４-（４-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-５-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）ピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物１８２．３）の代わりにｔｅｒｔ-ブチル４-（５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）-４-メチルピペリジン-１-カルボン酸塩（化合物１８５．３）を使用し、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１８４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0796】

【化489】

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化合物１８７． ４-（１-（４-メチル３-（４-メチル２-（（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。イソブチルアルデヒドの代わりに２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）アセトアルデヒドを使用し、メチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）の代わり
にメチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１５９の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0797】

【化490】

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化合物１８８．１． エチル４-メチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボン酸塩。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のエチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボン酸塩（８ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。次にＬＤＡ（５０ｍＬ、１０１．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を-７８℃で滴下し、３時間撹拌した。これにテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＣＨ_３Ｉ（９．５ｍＬ、１５１．９ｍｍｏｌ）を-７８℃で滴下した。反応混合物を-７８℃で３時間撹拌し、その後、４００ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ（飽和）で注意深くクエンチした。水相を３００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、１つにまとめた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。黄色の油として８ｇ（９２％）の掲題化合物を得た。

【0798】

【化491】

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化合物１８８．２．（４-メチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタノール。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中のエチル４-メチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボン酸塩（化合物１８８．１、５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。次に水素化アルミニウムリチウム（２２１ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を０℃で分けて加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、１．２ｍＬのＨ_２Ｏ、１．２ｍＬのＮａＯＨ（１５％）、３．５ｍＬのＨ_２Ｏで注意深くクエンチした。固形物を濾過によって取り除き、濾液を減圧下で濃縮した。黄色の油として３００ｍｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0799】

【化492】

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化合物１８８．３． ４-メチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルバルデヒド。１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（４-メチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタノール（化合物１８８．２、３００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を置いた。デス・マーチン試薬（１．１７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、１５ｍＬの水でクエンチした。水相を２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。黄色の油として２００ｍｇ（６８％）の掲題化合物を得た。

【0800】

【化493】

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化合物１８８． ４-（１-（４-メチル３-（４-メチル２-（４-メチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。イソブチルアルデヒドの代わりに４-メチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルバルデヒド（化合物１８８．３）を使用し、メチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）の代わりにメチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１５９の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0801】

【化494】

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化合物１８９．１． ｔｅｒｔ-ブチル３-（５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）アゼチジン-１-カルボン酸塩。ｔｅｒｔ-ブチル４-ホルミルピペリジン-１-カルボン酸塩の代わりにｔｅｒｔ-ブチル３-ホルミルアゼチジン-１-カルボン酸塩を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１８２．３の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0802】

【化495】

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化合物１８９．２． ４-（１-（３-（２-（アゼチジン-３-イル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。２５０ｍＬの丸底フラスコに、１，４-ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル３-（５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）アゼチジン-１-カルボン酸塩（化合物１８９．１、２ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。反応物に塩化水素（４Ｍ）（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０℃で２時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。溶液のｐＨを炭酸水素ナトリウム（飽和）で７〜８に調製した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、白色固体として８００ｍｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0803】

【化496】

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化合物１８９． ４-（１-（３-（２-（１-アセチルアゼチジン-３-イル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４-（１
-（３-（２-（アゼチジン-３-イル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル（化合物１８９．２、８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。トリエチルアミン（２７μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１９μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、１０ｍＬの水でクエンチした。水相を３ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、１つにまとめた有機抽出物を減圧下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（分取ＨＰＬＣ-０２０）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム，５μｍ，１９^＊１５０ｍｍ，；移動相、５０ｍｍｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３およびＭｅＣＮを含む水（２８％ＭｅＣＮ、７分で最大４０％、２分で最大１００％、１分で２８％に低下）；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２４８９ ２５５および２２０ｎｍ。白色固体として３２．８ｍｇ（３７％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0804】

【化497】

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化合物１９０． メチル３-（５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）アゼチジン-１-カルボン酸塩。２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４-（１-（３-（２-（アゼチジン-３-イル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル（化合物１８９．２、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。クロロ蟻酸メチル（３３μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、１０ｍＬの水でクエンチした。水相を５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。１つにまとめた有機層を３ｍＬのブラインで３回洗浄し、減圧下で濃縮した。残査をジクロロメタン／メタノール（１０：１）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物（１００ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（分取ＨＰＬＣ-０２０）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μｍ、１９^＊１５０ｍｍ；移動相、５０ｍｍｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３およびＭｅＣＮを含む水（３３．０％ＭｅＣＮ、７分で最大４５．０％、２分で最大１００．０％、１分で３３．０％に低下）；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２４８９、２５４および２２０ｎｍ。白色固体として２１．５ｍｇ（１９％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0805】

【化498】

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化合物１９１． ４-（１-（４-メチル３-（４-メチル２-（１-メチルアゼチジン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の４-（１-（３-（２-（アゼチジン-３-イル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル（化合物１８９．２、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。ホルムアルデヒド（６５μＬ、３７％ｗｔ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を室温
で１時間撹拌した。反応混合物を３ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、１つにまとめた有機抽出物を１ｍＬのブラインで３回洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物（２０ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（分取ＨＰＬＣ-０２０）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μｍ、１９^＊１５０ｍｍ；移動相、０．０３％ＮＨ_３Ｈ_２ＯおよびＭｅＣＮを含む水（２６．０％ＭｅＣＮ、７分で最大４０．０％、２分で最大１００．０％、１分で２６．０％に低下）；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２４８９、２５４および２２０ｎｍ。白色固体として１．８ｍｇ（３％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0806】

【化499】

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化合物１９２．１． ４-メチル１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-イミダゾール。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された１Ｌの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の４-メチル１Ｈ-イミダゾール（１０ｇ、１２１．８ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。次に、水素化ナトリウム（７．３２ｇ、１８２．７ｍｍｏｌ、６０％）をいくつかのバッチで０℃で加え、室温で１時間撹拌した。これにＳＥＭ-Ｃｌ（３０．５ｇ、１９９．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、５０ｍＬのブラインで注意深くクエンチした。水相を８００ｍＬの酢酸エチルで１回抽出した。有機層を３００ｍＬのブラインで１回洗浄し、３００ｍＬの炭酸水素ナトリウム（飽和）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１）酢酸エチルでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として９ｇ（３５％）の掲題化合物を得た。

【0807】

【化500】

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化合物１９２．２． ３-（４-メチル１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-イミダゾール-２-イル）オキセタン-３-オール。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された１０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の４-メチル１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物１９２．１、９ｇ、４２．３８ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。次にｎ-ＢｕＬｉ（３４ｍＬ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を-７８℃で滴下し、１時間撹拌した。これに、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のオキセタン−３−オン（６．１１ｇ、８４．７９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下した。反応混合物を-７８℃で１時間撹拌し、その後、５０ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ（飽和）でクエンチした。水相を６００ｍＬの酢酸エチルで１回抽出した。有機層を３００ｍＬのブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。黄色固体として１３ｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0808】

【化501】

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化合物１９２．３． ３-（５-ヨード-４-メチル１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-イミダゾール-２-イル）オキセタン-３-オール。１００ｍＬの丸底
フラスコに、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の３-（４-メチル１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-イミダゾール-２-イル）オキセタン-３-オール（化合物１９２．２、２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。ＮＩＳ（２３７．７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。反応混合物を４０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を２０ｍＬのブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（２：３）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オレンジ色の油として１００ｍｇ（３５％）の掲題化合物を得た。

【0809】

【化502】

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化合物１９２．４． メチル３-（２-（３-ヒドロキシオキセタン-３-イル）-４-メチル１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ジオキサン（１２ｍＬ）中のメチル４-メチル３-（テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４、２８２．７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。水（１．２ｍＬ）中のＫ_３ＰＯ_４（９０４．９ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、３-（５-ヨード-４-メチル１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-イミダゾール-２-イル）オキセタン-３-オール（化合物１９２．３、３５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（６２．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に加えた。混合物を７時間撹拌した。反応混合物を冷却し、６０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。固形物を濾過によって取り除き、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（２：３）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オレンジ色の油として２２０ｍｇ（６０％）の掲題化合物を得た。

【0810】

【化503】

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化合物１９２．５． メチル３-（２-（３-ヒドロキシオキセタン-３-イル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル。１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル３-（２-（３-ヒドロキシオキセタン-３-イル）-４-メチル１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物１９２．４、１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３ＳｉＨ（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を置いた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶液のｐＨを水酸化ナトリウム（１Ｍ）で８に調整した。反応混合物を１００ｍＬのブラインで希釈した。水相を３０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。オレンジ色の油として１５０ｍｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0811】

【化504】

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化合物１９２． ４-（１-（３-（２-（３-ヒドロキシオキセタン-３-イル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニ
トリル。メチル３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物５．６）の代わりにメチル３-（２-（３-ヒドロキシオキセタン-３-イル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物１９２．５）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0812】

【化505】

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化合物１９３． ４-（１-（３-（２-（３-フルオロオキセタン-３-イル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４-（１-（３-（２-（３-ヒドロキシオキセタン-３-イル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル（化合物１９２、２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。次にジクロロメタン（１ｍＬ）中のＤＡＳＴ（７６．２μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、-７８℃で滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、２ｍＬの炭酸水素ナトリウム（飽和）を加えることによってクエンチした。得られた溶液を６０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび追加の水で希釈した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチルでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物（５０ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（分取ＨＰＬＣ-０２０）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム，５μｍ，１９^＊１５０ｍｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡおよびＭｅＣＮを含む水（１８．０％ＭｅＣＮ、９分で最大２８．０％、２分で最大１００．０％、１分で１８．０％に低下）；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２４８９、２５４および２２０ｎｍ。白色固体として１５．１ｍｇ（８％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0813】

【化506】

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化合物１９４．１． ５-ヨード-２-（３-メトキシオキセタン-３-イル）-４-メチル１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-イミダゾール。１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３-（５-ヨード-４-メチル１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-イミダゾール-２-イル）オキセタン-３-オール（化合物１９２．３、８００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を置いた。次に水素化ナトリウム（１５６．２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で加え、室温で２０分間撹拌した。これらにＣＨ_３Ｉ（５５４．１ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、その後、３０ｍＬのＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（飽和）でクエンチした。水相を４０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、１つにまとめた有機層を４０ｍＬのブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：２）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として７００ｍｇ（８５％）の掲題化合物を得た。

【0814】

【化507】

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化合物１９４． ４-（１-（３-（２-（３-メトキシオキセタン-３-イル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-（５-ヨード-４-メチル１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-イミダゾール-２-イル）オキセタン-３-オール（化合物１９２．３）の代わりに５-ヨード-２-（３-メトキシオキセタン-３-イル）-４-メチル１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物１９４．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１９２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0815】

【化508】

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化合物１９５． ４-（１-（３-（２-（４-ヒドロキシテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。オキセタン-３-オンの代わりにジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４（３Ｈ）-オンを使用したことを除き、掲題化合物を化合物１９２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0816】

【化509】

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化合物１９６． ４-（１-（３-（２-（４-メトキシテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。オキセタン-３-オンの代わりにジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４（３Ｈ）-オンを使用したことを除き、掲題化合物を化合物１９４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0817】

【化510】

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化合物１９７．１． ピロリジン-１-カルボキシミドアミド塩酸塩。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）中のピロリジン（５．８ｍＬ、７０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。トリエチルアミン（９．８ｍＬ、７０．１７ｍｍｏｌ）および１Ｈ-
ピラゾール-１-カルボキシミドアミド塩酸塩（１０．２ｇ、６９．５９ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。生成物を濾過によって回収し、白色固体として７．５ｇ（７１％）の掲題化合物を得た。

【0818】

【化511】

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化合物１９７．２． メチル３-（２-ブロモプロパノイル）-４-安息香酸メチル。２，４-ジメチル安息香酸の代わりに４-メチル安息香酸を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１．６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0819】

【化512】

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化合物１９７．３． メチル４-メチル３-（４-メチル２-（ピロリジン-１-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のメチル３-（２-ブロモプロパノイル）-４-安息香酸メチル（化合物１９７．２、５００．０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を置いた。ピロリジン-１-カルボキシミドアミド塩酸塩（化合物１９７．１、２６０．８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＫ_２ＣＯ_３で処理し、その後、反応物に加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬのＨ_２Ｏで希釈した。水相を３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）〜ＥｔＯＡｃ／メタノール（１５：１）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、暗青色の固体として２３０．０ｍｇ（４４％）の掲題化合物を得た。

【0820】

【化513】

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化合物１９７． ４-（１-（４-メチル３-（４-メチル２-（ピロリジン-１-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。メチル５-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物１．７）の代わりにメチル４-メチル３-（４-メチル２-（ピロリジン-１-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物１９７．３）を使用し、４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）の代わりに４-（ｚｚｅｔｉｄｉｎ-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0821】

【化514】

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化合物１９８．１． １-（４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）エタノン。５００ｍＬの丸底フラスコに、２-オキソプロパナールの水溶液（２５．２ｍＬ、２２２．０ｍｍｏｌ、５０％）を置いた。酢酸アンモニウム（８５ｇ、１．１０ｍｏｌ）および酢酸（２００ｍＬ）を反応物に加えた。反応混合物を１００℃で一晩加熱し、その後、減圧下で濃縮した。残査を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を３０ｍＬのブラインで４回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として１．５ｇ（１１％）の掲題化合物を得た。

【0822】

【化515】

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化合物１９８．２． メチル５-（２-アセチル-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用し、２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾールの代わりに１-（４-，エチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル）エタノン（化合物１９８．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0823】

【化516】

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化合物１９８．３． メチル５-（２-（１-ヒドロキシエチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（３０ｍＬ）中のメチル５-（２-ａｃｅｔｙｌ-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物１９８．２、３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次にＮａＢＨ_４（８４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を０℃で分けて加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、その後、１ｍＬの塩化水素水溶液（２Ｍ）で注意深くクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。白色固体として３３０ｍｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0824】

【化517】

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化合物１９８． ４-（１-（５-（２-（１-ヒドロキシエチル）-４-メチル１Ｈ-イミダ
ゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。メチル３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物５．６）の代わりにメチル５-（２-（１-ヒドロキシエチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物１９８．３）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0825】

【化518】

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化合物１９９． ４-（３-フルオロ-１-（５-（２-（１-ヒドロキシエチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１９８の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0826】

【化519】

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化合物２００．１． メチル３-（２-（１-ヒドロキシエチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル。メチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）の代わりにメチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１９８．３の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0827】

【化520】

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化合物２００． ４-（１-（３-（２-（１-ヒドロキシエチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。メチル５-（２-（１-ヒドロキシエチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物１９８．３）の代わりにメチル３-（２-（１-ヒドロキシエチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物２００．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１９８の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0828】

【化521】

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化合物２０１． ４-（３-フルオロ-１-（３-（２-（１-ヒドロキシエチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２００の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0829】

【化522】

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化合物２０２．１． ２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール。アセトアルデヒドの代わりに３-メチルオキセタン-３-カルバルデヒドを使用したことを除き、掲題化合物を化合物１６．２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0830】

【化523】

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化合物２０２．２． ５-ヨード-２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール。４-メチル２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物１７５．１）の代わりに２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物２０２．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１７５．２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0831】

【化524】

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化合物２０２．３． ５-ヨード-２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル。２-メチル４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物１６．２）の代わりに５-ヨード-２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物２０２．２））を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１６．３の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0832】

【化525】

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化合物２０２．４． メチル３-（４-シアノ-２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１
Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル。５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりに５-ヨード-２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル（化合物２０２．３）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0833】

【化526】

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化合物２０２．５． ３-（４-シアノ-２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸。メチル３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物５．６）の代わりにメチル３-（４-シアノ-２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物２０２．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．７の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0834】

【化527】

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化合物２０２． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル。３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５．７）の代わりに３-（４-シアノ-２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物２０２．５）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ_６）：δ１３．１３（ｂｒ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３-７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７８-４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５７-４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１-４．０１（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）。

【0835】

【化528】

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化合物２０３．１． メチル５-（４-シアノ-２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用し、５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりに５-ヨード-２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル（化合物２０２．３）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0836】

【化529】

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化合物２０３．２． ５-（４-シアノ-２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。メチル３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物５．６）の代わりにメチル５-（４-シアノ-２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２０３．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．７の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0837】

【化530】

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化合物２０３． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２，４-ジメチルフェニル）-２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル。３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５．７）の代わりに５-（４-シアノ-２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２０３．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ_６）：δ１３．０１（ｂｒ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３-４．３２（ｍ、４Ｈ）、４．０９-３．９６（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）。

【0838】

【化531】

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化合物２０４． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-２-シクロプロピル-１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル。アセトアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを使用し、４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）の代わりに４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0839】

【化532】

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化合物２０５． ５-（５-（４-（４-シアノフェニル）ピペリジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-２-シクロプロピル-１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル。アセトアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを使用したことを除き、掲題化合物を化合物１６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0840】

【化533】

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化合物２０６． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）-３-フルオロアゼチジン-１-カルボニル）-２，４-ジメチルフェニル）-２-シクロプロピル-１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル。アセトアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを使用し、４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）の代わりに４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４）を使用し、メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0841】

【化534】

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化合物２０７． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２，４-ジメチルフェニル）-２-シクロプロピル-１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル。アセトアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを使用し、４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）の代わりに４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）を使用し、メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用したことを除き、掲題化合
物を化合物１６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0842】

【化535】

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化合物２０８． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）-３-フルオロアゼチジン-１-カルボニル）-２，４-ジメチルフェニル）-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル。４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）の代わりに４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４）を使用し、メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0843】

【化536】

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化合物２０９． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２，４-ジメチルフェニル）-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル。４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）の代わりに４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）を使用し、メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0844】

【化537】

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化合物２１０． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）-３-フルオロアゼチジン-１-カルボニル）-２，４-ジメチルフェニル）-２-イソプロピル-１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル。４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）の代わり
に４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４）を使用し、メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用し、アセトアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用したことを除き、掲題化合物を化合物１６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0845】

【化538】

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化合物２１１． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル。４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）の代わりに４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）を使用し、アセトアルデヒドの代わりにテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルバルデヒドを使用したことを除き、掲題化合物を化合物１６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0846】

【化539】

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化合物２１２． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２，４-ジメチルフェニル）-２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル。４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）の代わりに４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）を使用し、アセトアルデヒドの代わりにテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルバルデヒドを使用し、およびメチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0847】

【化540】

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化合物２１３． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-２-（テトラヒドロフラン-２-イル）-１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル。４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）の代わりに４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）を使用し、アセトアルデヒドの代わりにテトラヒドロフラン-２-カルバルデヒドを使用したことを除き、掲題化合物を化合物１６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0848】

【化541】

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化合物２１４． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-２-（テトラヒドロフラン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル。４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）の代わりに４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）を使用し、アセトアルデヒドの代わりにテトラヒドロフラン-３-カルバルデヒドを使用したことを除き、掲題化合物を化合物１６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0849】

【化542】

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化合物２１５． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-２-（４-メチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル。４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）の代わりに４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）を使用し、アセトアルデヒドの代わりに４-メチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルバルデヒド（化合物１８８．３）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0850】

【化543】

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化合物２１６．１． ４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール。１０００ｍＬの丸底フラスコに、メタノールおよび水（２００／２００ｍＬ）の溶媒混合物中の３，３
，３-トリフルオロ-２-オキソプロパナール（１４３ｍＬ、１１１．１ｍｍｏｌ）を置いた。ホルムアルデヒド（３５０ｍＬ、１１６．６７ｍｍｏｌ、３５％）および水酸化アンモニウム（３０ｍＬ、２５％）の水溶液を反応物に加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。固形物を濾過によって回収し、白色固体として２ｇ（１３％）の掲題化合物を得た。

【0851】

【化544】

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化合物２１６．２． ４-（トリフルオロメチル）-１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-イミダゾール。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物２１６．１、５ｇ、３６．７４ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。次に０℃で水素化ナトリウム（１．６ｇ、４０．００ｍｍｏｌ、６０％）を分けて加え、０℃で１時間撹拌した。これに、ＳＥＭＣｌ（７．１ｍＬ、４０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた溶液を０℃で４時間撹拌し、その後、１００ｍＬのブラインで注意深くクエンチした。溶液のｐＨを塩化水素（１Ｍ）で７〜８に調整した。水相を１００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油として６ｇ（６１％）の掲題化合物を得た。

【0852】

【化545】

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化合物２１６．３． ４-（４-（トリフルオロメチル）-１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-イミダゾール-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-オール。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４-（トリフルオロメチル）-１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物２１６．２、５ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。次に-７８℃でｎ-ブチルリチウム（９ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｎ）を滴下し、-６０℃で１時間撹拌した。これに、ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４（３Ｈ）-オン（６ｇ、５９．９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を氷／塩浴で、０℃で４時間撹拌し、１０ｍＬの水でクエンチした。得られた溶液を１００ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ（飽和）で希釈した。水相を１００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：４）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油として６ｇ（８７％）の掲題化合物を得た。

【0853】

【化546】

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化合物２１６．４． ４-（４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-オール。２５ｍＬの丸底フラスコに、４-（４-（トリフルオロメチル）-１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-オール（化合物２１６．３、２ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３ＳｉＨ（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を置いた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶液のｐＨを水酸化ナトリウム（１Ｍ）で８に調整した。得られた溶液を１００ｍＬのブラインで希釈した。水相を１００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。白色固体として１．２ｇ（９３％）の掲題化合物を得た。

【0854】

【化547】

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化合物２１６． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-２-（４-ヒドロキシテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル。２-メチル４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物１６．２）の代わりに４-（４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-オール（化合物２１６．４）を使用し、４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）の代わりに４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0855】

【化548】

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化合物２１７．１． ２-（４-メトキシテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-４-（トリフルオロメチル）-１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-イミダゾール。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４-（４-（トリフルオロメチル）-１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-イミダゾール-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-オール（化合物２１６．３、２ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。次に、水素化ナトリウム（２６２ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ、６０％）を-７０℃で加え、３０分間撹拌した。これに、ＭｅＩ（９３０ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、１０ｍＬの水で注意深くクエンチした。得られた混合物を５０ｍＬのブラインで抽出した。水相を５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。１つにまとめた有機層を５０ｍＬのブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：３）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡褐色の油として１．６ｇ（７７％）の掲題化合物を得た。

【0856】

【化549】

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化合物２１７．２． ２-（４-メトキシテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール。１００ｍＬの丸底フラスコに、２-（４-メトキシテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-４-（トリフルオロメチル）-１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物２１７．１、１．３ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、Ｅｔ_３ＳｉＨ（２ｍＬ）を置いた。得られた溶液を２０℃で一晩撹拌し、その後、２０ｍＬの水を加えることによってクエンチした。溶液のｐＨを水酸化ナトリウム（１Ｍ）で８に調整した。水相を１００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。１つにまとめた有機層を５０ｍＬのブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。淡黄色の油として１ｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0857】

【化550】

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化合物２１７． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-２-（４-メトキシテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル。２-メチル４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物１６．２）の代わりに２-（４-メトキシテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物２１７．２）を使用し、４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）の代わりに４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0858】

【化551】

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化合物２１８．１． ５-ヨード-２-メチル４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール。５０ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ_３ＣＮ（２５ｍＬ）中の２-メチル４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物１６．２、１．７２ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。ＮＩＳ（３．８７ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を５０ｍＬのＨ_２Ｏで希釈し、３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。１つにまとめた有機層を２０ｍＬのＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（飽和）で２回洗浄し、２０ｍＬのブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。茶色の油として４．３２ｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0859】

【化552】

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化合物２１８． ４-（１-（４-メチル３-（２-メチル４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。２-メチル１Ｈ-イミダゾール-４-ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ（化合物１６．３）の代わりに５-ヨード-２-メチル４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物２１８．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0860】

【化553】

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化合物２１９．１． ２-（（ベンジルオキシ）メチル）-４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール。１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（３０ｍＬ）中の３，３，３-トリフルオロ-２-オキソプロパナール（２ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。２-（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド（２．８ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（２５％）（３６ｍＬ、６３．４８ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を２０℃で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残査を２０ｍＬのＨ_２Ｏで希釈した。水相を３０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、１つにまとめた有機層を２０ｍＬのブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。黄色の粗油として４．２ｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0861】

【化554】

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化合物２１９．２． ２-（（ベンジルオキシ）メチル）-５-ヨード-４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール。５０ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ_３ＣＮ（１８ｍＬ）中の２-（（ベンジルオキシ）メチル）-４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物２１９．１、１．５ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。ＮＩＳ（１．６ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を８５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬのＨ_２Ｏで希釈した。水相を３０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。１つにまとめた有機層を２０ｍＬのＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（飽和）で２回洗浄し、２０ｍＬのブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１００〜１：２）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として０．７ｇ（３１％）の掲題化合物を得た。

【0862】

【化555】

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化合物２１９．３． メチル５-（２-（（ベンジルオキシ）メチル）-４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。窒素の不活性雰囲
気でパージされ、保持された５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ジオキサン（８ｍＬ）中の２-（（ベンジルオキシ）メチル）-５-ヨード-４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物２１９．２、５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。メチル２，４-ジメチル-５-（テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１、４５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．１ｇ）および炭酸カリウムの水溶液（２Ｍ）（３．２５ｍＬ）を反応物に加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、その後、２０ｍＬのＨ_２Ｏで希釈した。水相を３０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。１つにまとめた有機層を３０ｍＬのブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１／２０〜１／４）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体として０．２ｇ（３７％）の掲題化合物を得た。

【0863】

【化556】

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化合物２１９．４． メチル５-（２-（ヒドロキシメチル）-４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。窒素雰囲気下の５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（８ｍＬ）中のメチル５-（２-（（ベンジルオキシ）メチル）-４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２１９．３、１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。パラジウム炭素（１５０ｍｇ、１．００等量）およびＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を窒素下で反応物に加えた。上述に水素（１ａｔｍ）を導入した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。系を窒素でパージし、その後、固形物を濾過によって取り除き、濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色の油として１００ｍｇ（８５％）の掲題化合物を得た。

【0864】

【化557】

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化合物２１９．５． メチル５-（４-シアノ-２-（ヒドロキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。５０ｍＬの丸底フラスコに、水酸化アンモニウム（５％）（３０ｍＬ）中のメチル５-（２-（（ベンジルオキシ）メチル）-４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２１９．４、１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬのジクロロメタンで２回抽出し、有機層を１つにまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。淡黄色の油として８０ｍｇ（９２％）の掲題化合物を得た。

【0865】

【化558】

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化合物２１９．６． ５-（４-シアノ-２-（ヒドロキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-
５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。２５ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（１０ｍＬ）中のメチル５-（４-シアノ-２-（ヒドロキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２１９．６、１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液および水（５ｍＬ）のＮａＯＨ（０．１４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。溶液のｐＨを塩化水素（４Ｍ）で１〜２に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。メタノール（５ｍＬ）を残査に加えた。塩を濾去し、濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色の固体として２００ｍｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0866】

【化559】

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化合物２１９． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）-３-フルオロアゼチジン-１-カルボニル）-２，４-ジメチルフェニル）-２-（ヒドロキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル。３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５．７）の代わりに５-（４-シアノ-２-（ヒドロキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２１９．６）を使用し、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0867】

【化560】

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化合物２２０． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２，４-ジメチルフェニル）-２-（ヒドロキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル。３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５．７）の代わりに５-（４-シアノ-２-（ヒドロキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２１９．６）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0868】

【化561】

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化合物２２１．１． ３-（４-シアノ-２-（ヒドロキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-
５-イル）-４-メチル安息香酸。メチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）の代わりにメチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２１９．６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0869】

【化562】

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化合物２２１． ４-（１-（４-メチル３-（４-メチル２-（ピロリジン-１-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５．７）の代わりに３-（４-シアノ-２-（ヒドロキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物２２１．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0870】

【化563】

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化合物２２２．１． ２-（メトキシメチル）-４-メチル４，５-ジヒドロ-１Ｈ-イミダゾール。５００ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（２００ｍＬ）中の２-メトキシ酢酸（２０ｇ、２２２．０ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。プロパン-１，２-ジアミン（５０ｇ、６７４．５ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を１３０℃で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。黄色の油として２５ｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0871】

【化564】

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化合物２２２．２． ２-（メトキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール。５００ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（２００ｍＬ）中の２-（メトキシメチル）-４-メチル４，５-ジヒドロ-１Ｈ-イミダゾール（化合物２２２．１、１９ｇ、１４８．４ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。Ａｌ_２Ｏ_３（１９ｇ、１８２．７ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。次に、過マンガン酸カリウム（５８ｇ、３６７．１ｍｍｏｌ）を０℃でいくつかのバッチで加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、一晩、室温に温めた。反応物を２０ｍＬの亜硫酸ナトリウム（飽和）でクエンチした。固形物を濾過により取り除き、濾液を減圧下で濃縮した。黄色の油として１９ｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0872】

【化565】

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化合物２２２．３． ５-ヨード-２-（メトキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール。１００ｍＬの丸底フラスコに、水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ、２Ｍ）中の２-（
メトキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール（化合物２２２．２、１．９ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。次にジクロロメタン（３０ｍＬ）中のヨウ素（７．７ｇ、３０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水相を回収し、ｐＨを塩化水素（２Ｍ）で４に調整した。反応混合物を３０ｍＬのジクロロメタンで４回抽出し、有機層を１つにまとめた。得られた混合物を２０ｍＬの亜硫酸ナトリウム（飽和）で２回洗浄し、３０ｍＬのブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。黄色固体として１．２ｇ（３２％）の掲題化合物を得た。

【0873】

【化566】

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化合物２２２．４． メチル５-（２-（メトキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、１，４-ジオキサン（１５ｍＬ）中の５-ヨード-２-（メトキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール（化合物２２２．３、４００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。メチル２，４-ジメチル-５-（テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１、５１０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ），水（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（６６２ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の溶液およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２３４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。固形物を濾過によって取り除き、濾液を減圧下で濃縮した。残査を、溶離液としてジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として２２０ｍｇ（４８％）の掲題化合物を得た。

【0874】

【化567】

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化合物２２２．５． ５-（２-（ヒドロキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル５-（２-（メトキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２２２．４、２２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＨＢｒ（ＨＯＡｃ中２０ｍＬ、４０％）を置いた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。茶色の固体として１９０ｍｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0875】

【化568】

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化合物２２２．６． ５-（２-（シアノメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。１００ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（２０ｍＬ）中のトリメチルシランカルボニトリル（３７６ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中３．８ｍＬ、１Ｍ）を反応物に加えた。次に５-（２-（ヒドロキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２２２．５、１９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を分けて加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として１９０ｍｇ（９７％）の掲題化合物を得た。

【0876】

【化569】

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化合物２２２． ４-（１-（５-（２-（シアノメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）-３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の５-（２-（シアノメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２２２．６、１９０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（５３８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。上記溶液にＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４、１６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９７μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗生成物（１５０ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣ によって精製した（１＃-Ｐｒｅ-ＨＰＬＣ-００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム，５μｍ，１９^＊１５０ｍｍ；移動相、５０ｍｍｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３ およびアセトニトリルを含む水（３０％アセトニトリル、７分で最大４４％、１分では４４％を保持、１分で最大１００％、１分で３０％に低下）；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２４８９、２５４および２２０ｎｍ。白色固体として４５．９ｍｇ（１５％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0877】

【化570】

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化合物２２３． ４-（１-（３-（２-（シアノメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。メチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）の代わりにメチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）を使用し、４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４）の代わりに４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２２２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0878】

【化571】

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化合物２２４． ４-（１-（５-（２-（ヒドロキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。５-（２-（シアノメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息
香酸（化合物２２２．６）の代わりに５-（２-（ヒドロキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２２２．５）を使用し、４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４）の代わりに４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２２２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0879】

【化572】

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化合物２２５． ４-（３-フルオロ-１-（５-（２-（ヒドロキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。５-（２-（シアノメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２２２．６）の代わりに５-（２-（ヒドロキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２２２．５）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２２２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0880】

【化573】

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化合物２２６．１． ３-（２-（ヒドロキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸。メチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）の代わりにメチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）を使用したことを除き、掲題化合物を５−（２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２，４−ジメチル安息香酸（化合物２２２．５）の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0881】

【化574】

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化合物２２６． ４-（１-（３-（２-（ヒドロキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。５-（２-（シアノメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２２２．６）の代わりに３-（２-（ヒドロキシメチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物２２６．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２２２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0882】

【化575】

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化合物２２７．１． ３-（ベンジルオキシ）プロパナール。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（５．１ｍＬ、７１．７９ｍｍｏｌ）を置いた。次に、塩化オキサリル（３．１ｍＬ、５４．１６ｍｍｏｌ）を-７８℃で滴下し、-７８℃で３０分撹拌した。これに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３-（ベンジルオキシ）プロパン-１-オール（４．８ｍＬ、３０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を-７８℃で滴下した。得られた溶液を-７８℃で１時間撹拌し、その後、トリエチルアミン（１６．５ｍＬ、１１８．５９ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。得られた溶液を-７８℃〜-２０℃で１時間撹拌し、その後、５０ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ（飽和）でクエンチした。水相を５０ｍＬのジクロロメタンで２回抽出した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ＰＥ（１：５）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油として２．０ｇ（４０％）のの掲題化合物を得た。

【0883】

【化576】

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化合物２２７．２． ２-（２-（ベンジルオキシ）エチル）-５-ヨード-４-メチル１Ｈ-イミダゾール。シクロプロパンカルバルデヒドの代わりに３-（ベンジルオキシ）プロパナール（化合物２２７．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１６０．２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0884】

【化577】

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化合物２２７．３． メチル３-（２-（２-（ベンジルオキシ）エチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル。５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりに２-（２-（ベンジルオキシ）エチル）-５-ヨード-４-メチル１Ｈ-イミダゾール（化合物２２７．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0885】

【化578】

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化合物２２７．４． メチル３-（２-（２-ヒドロキシエチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル。１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（１０ｍＬ）中のメチル３-（２-（２-（ベンジルオキシ）エチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物２２７．３、１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。パラジウム炭素（１００ｍｇ）、塩化水素（４Ｍ）（２．５ｍＬ）をＮ
_２下で反応物に加えた。上記に水素を導入した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。固形物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。溶液のｐＨを炭酸水素ナトリウム（飽和）で７に調整した。得られた溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで４回抽出した。有機層を１つにまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。黄色の油として６０ｍｇ（８０％）の掲題化合物を得た。

【0886】

【化579】

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化合物２２７． ４-（１-（３-（２-（２-ヒドロキシエチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。メチル３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物５．６）の代わりにメチル３-（２-（２-ヒドロキシエチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物２２７．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0887】

【化580】

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化合物２２８． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）-３-フルオロアゼチジン-１-カルボニル）-２，４-ジメチルフェニル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-カルボニトリル。４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４）を使用し、メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0888】

【化581】

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化合物２２９． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２，４-ジメチルフェニル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-カルボニトリル。メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用し
たことを除き、掲題化合物を化合物１４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0889】

【化582】

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化合物２３０．１． ２-（メトキシメチル）-４，５-ジヒドロ-１Ｈ-イミダゾール。２５０ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（６０ｍＬ）中の２-メトキシ酢酸（２０ｇ、２２２．０３ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。エタン-１，２-ジアミン（１３３ｇ、２．２２ｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を１３０℃で２日間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。黄色の粗油として２０ｇ（７９％）の掲題化合物を得た。

【0890】

【化583】

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化合物２３０．２． ２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール。５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ＡＣＮ（１５０ｍＬ）中の２-（メトキシメチル）-４，５-ジヒドロ-１Ｈ-イミダゾール（化合物２３０．１、２０ｇ、１７５．２１ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。Ａｌ_２Ｏ_３（９ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）、ＫＭｎＯ４（２７．７ｇ、１７５．２１ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、その後、３０ｍＬのＮａ_２ＳＯ_３（飽和）でクエンチした。固形物を濾過により取り除き、濾液を減圧下で濃縮した。黄色固体として１５ｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0891】

【化584】

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化合物２３０．３． ４，５-ジヨード-２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール。５００ｍＬの丸底フラスコに、水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ、２Ｍ）中の２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物２３０．２、１５ｇ、１３３．７７ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＩ_２（６０ｇ、２３６．２２ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。水相を回収し、５０ｍＬのＮａ_２ＳＯ_３（水溶液）で希釈した。溶液のｐＨを塩化水素（２Ｍ）で６〜７に調整した。反応混合物を５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。水層を１つにまとめ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：２）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として４ｇ（８％）の掲題化合物を得た。

【0892】

【化585】

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化合物２３０．４． ５-ヨード-２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール。２５０ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（４０ｍＬ）中の４，５-ジヨード-２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物２３０．３、２ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。水（８０ｍＬ）中のＮａ_２ＳＯ_３（５．９ｇ、４６．８３ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残査を２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出し、有機層を１つにまとめ、減圧下で濃縮した。黄色の油として１ｇ（７６％）の掲題化合物を得た。

【0893】

【化586】

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化合物２３０．５． メチル５-（２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ジオキサン（１０ｍＬ）中の５-ヨード-２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物２３０．４、７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を置いた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ），水（２ｍＬ）中の炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液、メチル２，４-ジメチル-５-（テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１、１６８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、１０ｍＬのＨ_２Ｏでクエンチした。水相を１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、１つにまとめた有機層を１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として７０ｍｇ（８７％）の掲題化合物を得た。

【0894】

【化587】

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化合物２３０．６． メチル５-（４-クロロ-２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。１００ｍＬの丸底フラスコに、クロロホルム（６ｍＬ）中のメチル５-（２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２３０．５、７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。ＮＣＳ（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、１ｍＬの水でクエンチした。水相を５ｍＬのジクロロメタンで２回抽出し、１つにまとめた有機層を減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として 酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、粗固体として３０ｍｇ（３８％）の掲題化合物を得た。

【0895】

【化588】

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化合物２３０．７． ５-（４-クロロ-２-（ヒドロキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。５０ｍＬの丸底フラスコに、ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中５ｍＬ、４０％）中のメチル５-（４-クロロ-２-（メトキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２３０．５、２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。黄色の粗固体として１０ｍｇ（５５％）の掲題化合物を得た。

【0896】

【化589】

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化合物２３０． ４-（１-（５-（４-クロロ-２-（ヒドロキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）-３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の５-（４-クロロ-２-（ヒドロキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２３０．６、１８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４、１６５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２４５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および４-ジメチルアミノピリジン（３１０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。反応物を５ｍＬの水でクエンチした。反応混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機層を１つにまとめた。得られた混合物を１０ｍＬのブラインで５回洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（１＃-Ｐｒｅ-ＨＰＬＣ-００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μｍ，１９^＊１５０ｍｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡおよびＡＣＮを含むカラム（２６．０％ＡＣＮ、１０分で最大３９．０％、２分で最大１００．０％、１分で２６．０％に低下）；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２４８９、２５４および２２０ｎｍ。白色固体として８４ｍｇ（３０％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0897】

【化590】

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化合物２３１． ４-（１-（５-（４-クロロ-２-（ヒドロキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４）の代わりに４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２３０の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0898】

【化591】

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化合物２３２．１． エチル４-オキソブタン酸。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のエチル ４-クロロ-４-オキソブタン酸（１２ｇ、７２．９１ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。系を窒素でパージし、パラジウム炭素（２ｇ）を反応物に加えた。次に、トリエチルシラン（１６．５ｍＬ、１０３．２０ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。固形物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色の固体として１８ｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0899】

【化592】

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化合物２３２．２． メチル３-（４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）プロパン酸。５００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（１２５ｍＬ）中のエチル ４-オキソブタン酸（化合物２３２．１、５．４ｇ、４１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。２-オキソ
プロパナール（３５％）（２８．５ｍＬ、４９．９６ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（２５％）（１００ｍＬ、１６５．９ｍｍｏｌ）の水溶液を反応物に加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチルでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油として６００ｍｇ（８％）の掲題化合物を得た。

【0900】

【化593】

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化合物２３２．３． ３-（４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）プロパン酸。１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（１０ｍＬ）中のエチル ３-（４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）プロパン酸（化合物２３２．２、５００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。上記の溶液に、ＮＨ_３（気体）を溶液によって泡立てた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。淡黄色の固体として３４６ｍｇ（８２％）の掲題化合物を得た。

【0901】

【化594】

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化合物２３２．４． ３-（４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）プロパンニトリル。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、トルエン（１００ｍＬ）およびＰ_２Ｏ_５（２ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）中の３-（４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）プロパン酸（化合物２３２．３、２ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌し、その後、１００ｍＬの水でクエンチした。水層を２００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、１つにまとめた有機層を１００ｍＬの炭酸ナトリウム（飽和）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。淡黄色の油として１ｇ（５７％）の３-（４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）プロパンニトリルを得た。

【0902】

【化595】

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化合物２３２． ４-（１-（５-（２-（２-シアノエチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）-３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾールの代わりに３-（４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）プロパンニトリル（化合物２３２．４）を使用し、メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用し、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0903】

表１１の化合物を、化合物２２２、２２３、２３１、および２３２の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【表11-1】

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【表11-2】

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【0904】

【化596】

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化合物２３３． ４-（１-（３-（２-（２-Ｃｙａｎｏエチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾールの代わりに３-（４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）プロパンニトリル（化合物２３２．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0905】

【化597】

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化合物２３４．１． １Ｈ-イミダゾール-２-カルボニトリル。１Ｌの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の１Ｈ-イミダゾール-２-カルバルデヒド（５ｇ、５２．０４ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。トリエチルアミン（１０．８ｍＬ、７７．９７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．９５ｇ、５６．８４ｍｍｏｌ、１．１０等量）、１-プロパンホスホン酸無水物溶液および２，４，６-トリプロピル-１，３，５，２，４，６-トリオキサトリホスホリナン-２，４，６-三酸化物溶液（Ｔ_３Ｐ）（３６．４ｇ、１１４．４０ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を１００℃で４時間撹拌し、その後、５００ｍＬの水／氷でクエンチした。水相を１Ｌの酢酸エチルで３回抽出し、１つにまとめた有機層を１Ｌのブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１／２）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、灰白色の固体として２ｇ（４１％）の掲題化合物を得た。

【0906】

【化598】

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化合物２３４．２． ５-ヨード-１Ｈ-イミダゾール-２-カルボニトリル。１００ｍＬの丸底フラスコに、水酸化ナトリウム（５４．７ｍＬ、２Ｍ）中の１Ｈ-イミダゾール-２-カルボニトリル（化合物２３４．１、３．３９ｇ、３６．４２ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。ヨウ素（９．２６ｇ、３６．４６ｍｍｏｌを反応物に加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶液のｐＨをＨＣｌ（２Ｍ）で５に調整した。水相を８０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１／１．５）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として１．０２ｇ（１３％）の掲題化合物を得た。

【0907】

【化599】

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化合物２３４．３． メチル３-（２-シアノ-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ＤＭＥおよびＨ_２Ｏ（３０／３ｍＬ）の溶媒混合物中の５-ヨード-１Ｈ-イミダゾール-２-カルボニトリル（化合物２３４．２、７００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。メチル４-メチル３-（テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４、１．０６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（２．７１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１５２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残査を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２０ｍＬのブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１／２）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として１６０ｍｇ（２１％）の掲題化合物を得た。

【0908】

【化600】

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化合物２３４．４． メチル３-（４-クロロ-２-シアノ-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル。５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦおよびＣＨＣｌ_３（４／２０ｍＬ）中の溶媒混合物中のメチル３-（２-シアノ-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物２３４．３、２９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。ＮＣＳ（１６１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．００等量）を上記反応混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残査を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、その後、１５ｍＬのブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１／１０〜１／７）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油として１６０ｍｇ（４８％）の掲題化合物を得た。

【0909】

【化601】

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化合物２３４．５． ３-（４-クロロ-２-シアノ-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸。２５ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（４ｍＬ）中のメチル３-（４-クロロ-２-シアノ-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物２３４．４、１３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。その後、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（４５．４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に加えた。反応混合物を３０℃で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。溶液のｐＨを塩化水素（１Ｍ）で３に調整し、減圧下で濃縮した。メタノール（５ｍＬ）を残査に加えた。塩を濾去し、濾液を減圧下で濃縮
し、白色固体として１５０ｍｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0910】

【化602】

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化合物２３４． ４-クロロ-５-（５-（４-（４-シアノフェニル）ピペリジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-１Ｈ-イミダゾール-２-カルボニトリル。２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３-（４-クロロ-２-シアノ-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物２３４．５、６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２、６１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１３１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２３μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を１５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を４０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、その後、３０ｍＬのブラインで２回洗浄し、３０ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ（飽和）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物（１６０ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（２＃-ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ-ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ-１０））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム，５μｍ，１９^＊１５０ｍｍ，；移動相、０．０５％ＴＦＡおよびＭｅＣＮを含む水（４９．０％ＭｅＣＮ、７分で最大６２．０％、３分で最大１００．０％、１分で４９．０％に低下）；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２４８９、２５４および２２０ｎｍ。白色固体として２５．１ｍｇ（２５％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0911】

【化603】

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化合物２３５． ４-クロロ-５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-１Ｈ-イミダゾール-２-カルボニトリル。４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）の代わりに４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２３４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0912】

【化604】

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化合物２３６．１． ５-ヨード-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-４-カルバルデヒド。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）中の２-メチル１Ｈ-イミダゾール-４-カルバルデヒド（１．５ｇ、１３
．６ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。ＮＩＳ（３．７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残査を溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（３：１）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として２．１１ｇ（６６％）の掲題化合物を得た。

【0913】

【化605】

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化合物２３６．２． メチル５-（４-ホルミル-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ジオキサン（３０ｍＬ）中の５-ヨード-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-４-カルバルデヒド（化合物２３６．１、６００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。メチル２，４-ジメチル-５-（テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１、８００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、０．２０等量）を反応物に加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、その後、２０ｍＬの水でクエンチした。水相を１００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、１つにまとめた有機層を５０ｍＬのブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（３：１）のシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体として４００ｍｇ（５８％）の掲題化合物を得た。

【0914】

【化606】

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化合物２３６．３． メチル５-（４-（ヒドロキシメチル）-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（２０ｍＬ）中のメチル５-（４-ホルミル-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２３６．２、４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。次に、０℃でＮａＢＨ_４（１００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をいくつかのバッチで加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、次のステップに直接使用した。

【0915】

【化607】

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化合物２３６． ４-（１-（５-（４-（ヒドロキシメチル）-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。メチル３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物５．６）の代わりにメチル５-（４-（ヒドロキシメチル）-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２３６．３）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0916】

【化608】

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化合物２３７．１． メチル３-（４-（ヒドロキシメチル）-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル。メチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）の代わりにメチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２３６．３の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0917】

【化609】

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化合物２３７． ４-（１-（３-（４-（ヒドロキシメチル）-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。メチル３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物５．６）の代わりにメチル３-（４-（ヒドロキシメチル）-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物２３７．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0918】

【化610】

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化合物２３８．１． ２-シクロプロピル-１Ｈ-イミダゾール。５００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（６０ｍＬ）中のシクロプロパンカルバルデヒド（１０．７ｍＬ、１４２．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。オキサルアルデヒド（１８．０ｍＬ、１５７．１ｍｍｏｌ、４０％）の水溶液を反応物に加えた。次に、ＮＨ_４ＯＨ（８９ｍＬ、５７１．４ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。得られた溶液を１００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。１つにまとめた有機層を３０ｍＬのブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。茶色の固体として１２ｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0919】

【化611】

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化合物２３８．２． ２-シクロプロピル-Ｎ，Ｎ-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-１-スルホンアミド。５００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の２-シクロプロピル-１Ｈ-イミダゾール（化合物２３８．１、１２ｇ、１１０．９ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。トリエチルアミン（３１．４ｍＬ、２２５．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ-塩化ジメチルスルファモイル（１３．２ｍＬ、１２１．８７ｍｍｏｌ、１．１０等量）を反応物に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後、２０ｍＬの水でクエンチした。水相を１００ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。１つにまとめた有機層を２０ｍＬのブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：４）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として１６ｇ（６７％）の掲題化合物を得た。

【0920】

【化612】

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化合物２３８．３． ２-シクロプロピル-１Ｈ-イミダゾール-４-カルバルデヒド。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２-シクロプロピル-Ｎ，Ｎ-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-１-スルホンアミド（化合物２３８．２、５ｇ、２３．２３ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。次に、ｎ-ブチルリチウム（ＴＨＦ中１１．２ｍＬ、２．５Ｍ）を３０分間にわたって、-７８℃で滴下した。これに、ＤＭＦ（１１．８ｍＬ、１５２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を-５０℃で３０分間撹拌し、その後、塩化水素（５０ｍＬ、１Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶液のｐＨを炭酸水素ナトリウム（飽和）で７〜８に調整した。得られた溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機層を１つにまとめた。得られた混合物を１０ｍＬのブラインで２回洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。白色固体として３ｇ（９７％）の掲題化合物を得た。

【0921】

【化613】

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化合物２３８． ４-（１-（３-（２-シクロプロピル-４-（ヒドロキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。２-メチル１Ｈ-イミダゾール-４-カルバルデヒドの代わりに２-シクロプロピル-１Ｈ-イミダゾール-４-カルバルデヒド（化合物２３８．３）を使用し、メチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）の代わりにメチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）を使用したことを除き、、掲題化合物を化合物２３６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0922】

【化614】

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化合物２３９．１． エチル４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-カルボン酸塩。５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（４ｍＬ）中のエチル ２-オキソ酢酸（４００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。２-オキソプロパナール（５６５ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、５０％）、アンモニア（２５％）（８．８ｍＬ、１５．６８ｍｍｏｌ）の水溶液を反応物に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１／１）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として２００ｍｇ（３３％）の掲題化合物を得た。

【0923】

【化615】

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化合物２３９．２． エチル５-ヨード-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-カルボン酸塩。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中のエチル ４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-カルボン酸塩（化合物２３９．１、１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。ＮＩＳ（２１８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残査を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで溶解し、その後、２０ｍＬのブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより黄色固体として８０ｍｇ（４４％）の掲題化合物を得た。

【0924】

【化616】

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化合物２３９．３． ５-ヨード-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-カルボン酸。１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（４ｍＬ）中のエチル５-ヨード-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-カルボン酸塩（化合物２３９．２、２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１１４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶液のｐＨを塩化水素（１Ｍ）で１〜２に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。メタノール（５ｍＬ）を残査に加えた。塩を濾去し、濾液を減圧下で濃縮し、白色固体として２９０ｍｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0925】

【化617】

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化合物２３９．４． ５-ヨード-Ｎ，Ｎ，４-トリメチル１Ｈ-イミダゾール-２-カルボキサミド。１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の５-ヨード-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-カルボン酸（化合物２３９．３、２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を置いた。ＨＢＴＵ（６０２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（９６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５５２μＬ、３
．９６ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を２０ｍＬのブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで濃縮し、減圧下で濃縮した。黄色の油として１５０ｍｇ（６８％）の掲題化合物を得た

【0926】

【化618】

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化合物２３９． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２，４-ジメチルフェニル）-Ｎ，Ｎ，４-トリメチル１Ｈ-イミダゾール-２-カルボキサミド。５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりに５-ヨード-Ｎ，Ｎ，４-トリメチル１Ｈ-イミダゾール-２-カルボキサミド（化合物２３９．４）を使用し、メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0927】

【化619】

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化合物２４０．１． ５-ヨード-４-メチル２-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール。２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）中の４-メチル２-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物１４．１、４．４１ｇ、２９．３８ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。ＮＩＳ（６．６ｇ、２９．３４ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を室温で撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。反応混合物を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１５０ｍＬのブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１／３０〜１／２０）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体として２．１２５ｇ（２６％）の掲題化合物を得た。

【0928】

【化620】

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化合物２４０． ４-（１-（４-メチル３-（４-メチル２-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。５-ヨード-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル（化合物１６．４）の代わりに５-ヨード-４-メチル２-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物２４０．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物１６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0929】

【化621】

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化合物２４１．１． ５-ヨード-２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール。シクロプロパンカルバルデヒドの代わりにテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルバルデヒドを使用したことを除き、掲題化合物を化合物４４．３の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0930】

【化622】

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化合物２４１．２． メチル４-メチル３-（２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ジオキサン（１５ｍＬ）中の５-ヨード-２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物２４１．１、４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。メチル４-メチル３-（テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４、３９７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９３ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ），水（１．５ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１０等量）を反応物に加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、１２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を４０ｍＬのブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチルでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、赤色の油として２６０ｍｇ（６０％）の掲題化合物を得た。

【0931】

【化623】

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化合物２４１．３． メチル３-（４-クロロ-２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル。２５ｍＬの丸底フラスコに、クロロホルム（３ｍＬ）中のメチル４-メチル３-（２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物２４１．２、２６０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。ＮＣＳ（１１６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残査を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、２０ｍＬのブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。茶色の油として３１３ｍｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【0932】

【化624】

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化合物２４１．４． ３-（４-クロロ-２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸。５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（６ｍＬ）中のメチル３-（４-クロロ-２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物２４１．３、２９０ｍｇ、０．
８７ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。その後、水（３ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１３９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。溶液のｐＨを塩化水素（２Ｍ）で１に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。メタノール（１０ｍＬ）を残査に加えた。塩を濾去し、濾液を減圧下で濃縮し、茶色の固体として３００ｍｇの掲題化合物を得た。

【0933】

【化625】

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化合物２４１． ４-（１-（３-（４-クロロ-２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３-（４-クロロ-２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物２４１．４、１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２、９１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、４-ジメチルアミノピリジン（１１４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、その後、８０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を５０ｍＬのブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物（３００ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（１＃-Ｐｒｅ-ＨＰＬＣ-００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９^＊１５０ｍｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡおよびＡＣＮを含む水（２５．０％ＡＣＮ、８分で最大３９．０％、１分で３９．０％を保持、３分で最大１００．０％、１分で２５．０％に低下）；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２４８９、２５４および２２０ｎｍ。淡黄色の固体として１３３．３ｍｇ（６２％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0934】

【化626】

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化合物２４２．１． メチル５-（３，４-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５９．２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0935】

【化627】

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化合物２４２．２． ５-（３，４-ジメチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。メチル３-（３，４-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物５９．２）の代わりにメチル５-（３，４-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２４２．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５９．３の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／
ｚ（ＥＳ＋）２４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0936】

【化628】

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化合物２４２． ４-（１-（５-（３，４-ジメチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-（３，４-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５９．３）の代わりに５-（３，４-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２４２．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５９の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0937】

【化629】

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化合物２４３． ４-（１-（５-（３，４-ジメチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）-３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-（３，４-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５９．３）の代わりに５-（３，４-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２４２．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物６０の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0938】

【化630】

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化合物２４４．１． １-ベンジル-４-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-ピラゾール。１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-ピラゾール（３．６０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。水素化ナトリウム（７４２ｍｇ、１８．６ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散）を０℃で注意深く分けて加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、臭化ベンジル（２．２１ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で注意深くクエンチした。混合物のｐＨをＨＣｌ水溶液（２Ｍ）で９〜１０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬを２回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１／２）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として掲題化合物を得た（３．４７ｇ、６６％）。

【0939】

【化631】

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化合物２４４．２． １-ベンジル-１Ｈ-ピラゾール-４-オール。１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の１-ベンジル-４-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-ピラゾール（化合物２４４．１、３．４７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を置いた。水酸化ナトリウム（９８０ｍｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を加え、その後、混合物を０℃に冷却した。過酸化水素（２．５１ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を注意深く滴下し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（飽和）（２０ｍＬ）で注意深くクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬを２回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１／１）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として掲題化合物（１．６４ｇ、７７％）を得た。

【0940】

【化632】

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化合物２４４．３． １-ベンジル-４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール。１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の１-ベンジル-１Ｈ-ピラゾール-４-オール（化合物２４４．２、１．４０ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。ヨードメタン（７０３μＬ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３．６８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ，）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をブラインで洗浄し（８０ｍＬを３回）、有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の油として掲題化合物を得た（１．３０ｇ、８６％）。

【0941】

【化633】

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化合物２４４．４． ４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール。１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（１０ｍＬ）中の１-ベンジル-４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール（化合物２４４．３、６６６ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。塩化水素（１Ｍ、１ｍＬ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０重量％、６７０ｍｇ）を加え、混合物を窒素でパージし、その後、水素で満たした。混合物を水素下、室温で一晩撹拌し、その後、窒素でパージした。固形物を濾過によって取り除き、濾液を減圧下で濃縮した、茶色の油として掲題化合物を得た（０．３６ｇ、粗）。

【0942】

【化634】

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化合物２４４．５． ３-ヨード-４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール。５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール（化合物２４４．４、３６０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を置いた。ＮＩＳ（８３０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を分けて加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（１０ｍＬを３回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（０．５４ｇ、６６％）。

【0943】

【化635】

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化合物２４４．６． メチル３-（４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ジオキサン（６ｍＬ）中のメチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（４１４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。炭酸カリウム（２Ｍ、２．５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）、３-ヨード-４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール（化合物２４４．５、２２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を反応物に加え、得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（３０ｍＬを２回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１／１）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として掲題化合物を得た（１８０ｍｇ、７３％）。

【0944】

【化636】

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化合物２４４．７． ３-（４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸。５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（４ｍＬ）中のメチル３-（４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物２４４．６、１８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を置いた。水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１１７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を６０℃で３時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残査のｐＨを塩化水素水溶液（１Ｍ）で１に調整し、減圧下で濃縮した。メタノール（５ｍＬ）を残査に加え、固形物を溶液から濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色の固体として掲題化合物を得た（３５３ｍｇ、粗）。

【0945】

【化637】

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化合物２４４． ４-（１-（３-（４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチル
ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３-（４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物２４４．７、６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、および４-ジメチルアミノピリジン（６３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（１５ｍＬを３回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗成生物（１５０ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（１＃-Ｐｒｅ-ＨＰＬＣ-０１０（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μｍ、１９^＊１５０ｍｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡおよびＣＨ_３ＣＮを含む水（３５．０％ＣＨ_３ＣＮ、１０分で最大５０．０％、１分で最大１００％、２分で３５．０％に低下）；検出器、ＵＶ２５４＆２２０ｎｍ。純粋な生成物を含む画分を１つにまとめ、凍結乾燥し、灰白色の固体として掲題化合物を得た（４４．３ｍｇ、４６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0946】

【化638】

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化合物２４５． ４-（１-（３-（４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２４４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0947】

【化639】

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化合物２４６． ４-（３-フルオロ-１-（３-（４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２４４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0948】

【化640】

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化合物２４７． ４-（１-（５-（４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２４４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0949】

【化641】

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化合物２４８．１． １-ベンジル-４-ブロモ-３-メチル１Ｈ-ピラゾール。５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の４-ブロモ-３-メチル１Ｈ-ピラゾール（２０．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を置いた。系を窒素でパージし、その後、溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を注意深く滴下し、その後、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、臭化ベンジル（２２．１ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水（４０ｍＬ）を滴下することによって、混合物を注意深くクエンチし、その後、混合物を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬを３回）。１つにまとめた有機抽出物をブラインで洗浄し（１００ｍＬを４回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の油として掲題化合物を得た（２４．９ｇ、８０％）。

【0950】

【化642】

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化合物２４８．２． １-ベンジル-３-メチル４-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-ピラゾール。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（１６０ｍＬ）中の１-ベンジル-４-ブロモ-３-メチル１Ｈ-ピラゾール（化合物２４８．１、２４．５ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）を置いた。４，４，４'，４'，５，５，５'，５'-オクタメチル２，２'-ビ（１，３，２-ジオキサボロラン）（２９．９ｇ、１１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７．１６ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２８．８ｇ、２９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌し、その後、水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬを３回）、１つにまとめた有機抽出物をブラインで洗浄し（１００ｍを４回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）でシリカゲルカラムによって精製し、黄色固体の油として掲題化合物を得た（１０．６４ｇ、３７％）。

【0951】

【化643】

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化合物２４８． ４-（１-（３-（４-メトキシ-３-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。１-ベンジル-４-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-ピラゾール（化合物２４４．１）の代わりに１-ベンジル-３-メチル４-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-ピラゾール（化合物２４８．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２４４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0952】

【化644】

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化合物２４９．１． エチル２-メチル３-オキソプロパン酸。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）中のプロピオン酸エチル（１１．３ｍＬ、９７．９ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。溶液を０℃に冷却し、その後、水素化ナトリウム（４．１ｇ、１０３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を分けて加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後、ギ酸エチル（７．９２ｍＬ、９８．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を滴下することによって、反応物を注意深くクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬを２回）。１つにまとめた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下（５０ｍｍ Ｈｇ）で濃縮した。粗生成物を減圧下で蒸留することによって精製し、７０〜８０℃の画分を回収し、無色の液体として掲題化合物を得た（３．０ｇ、２４％）。

【0953】

【化645】

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化合物２４９．２． １-ベンジル-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-オール。１００ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（１５ｍＬ）中のエチル ２-メチル３-オキソプロパン酸（化合物２４９．１、５００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。ベンジルヒドラジン塩酸塩（７３０ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で５時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（３０：１）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として掲題化合物を得た（４３０ｍｇ、５９％）。

【0954】

【化646】

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化合物２４９．３． １-ベンジル-５-メトキシ-４-メチル１Ｈ-ピラゾール。１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の１-ベンジル-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-オール（化合物２４９．２、２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を置いた。溶液を０℃に冷却し、その後、水素化ナトリウム（６００ｍｇ、１５．００ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散）を分けて加え、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。ヨードメタン（８７８μＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）を滴下することによって注意深くクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し（４０ｍＬを３回）、１つにまとめた有機抽出物をブラインで洗浄し（２０ｍＬを２回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：８）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として掲題化合物を得た（５００ｍｇ、２３％）。

【0955】

【化647】

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化合物２４９．４． ５-メトキシ-４-メチル１Ｈ-ピラゾール。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１-ベンジル-５-メトキシ-４-メチル１Ｈ-ピラゾール（化合物２４９．３、３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）をゆっくりと加え、得られた混合物を乾燥した空気条件の下、室温で一晩撹拌した。溶液のｐＨをＨＣｌ水溶液（２Ｍ）で７〜８に調整し、追加の水で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬを３回）。１つにまとめた有機抽出物をブラインで洗浄し（２０ｍＬを３回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：８）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として掲題化合物を得た（１５０ｍｇ、９０％）。

【0956】

【化648】

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化合物２４９． ４-（１-（５-（３-メトキシ-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール（化合物２４４．４）の代わりに５-メトキシ-４-メチル１Ｈ-ピラゾール（化合物２４９．４）を使用し、メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２４４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0957】

【化649】

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化合物２５０．１． ５-ヨード-４-メチル１Ｈ-ピラゾール。アセトニトリル（５０ｍＬ）中の４-メチル１Ｈ-ピラゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０５ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（５．６２ｇ、２４．９８ｍｍｏｌ）を分けて加えた。混合物を６０
℃で３０分間加熱し、その後、室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（８０ｍＬ）に分けた。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５：１）によって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（２．３ｇ、４５％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２０９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0958】

【化650】

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化合物２５０．２． ５-ヨード-４-メチル１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-ピラゾール。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５-ヨード-４-メチル１Ｈ-ピラゾール（化合物２５０．１、２．３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．４８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、塩化２-（トリメチルシリル）エトキシメチル（２．１５ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、その後、少量の水で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分けた。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１０：１）によって精製し、淡黄色の油として掲題化合物を得た（３．１５ｇ、８４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0959】

【化651】

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化合物２５０．３． メチル２，４-ジメチル-５-（４-メチル１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）安息香酸。丸底フラスコに、メチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１、２．７ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）、５-ヨード-４-メチル１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-ピラゾール（化合物２５０．２、３．１５ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６．４２ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．７６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをアルゴンでパージし、その後、ジオキサン（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、その後、混合物を９０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、その後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分けた。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１０：１）によって精製し、淡褐色の油として掲題化合物を得た（３．０ｇ、８６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0960】

【化652】

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化合物２５０．４． メチル５-（３-クロロ-４-メチル１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。アセトニトリル（２０ｍＬ）中のメチル２，４-ジメチル-５-（４-メチル１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）安息香酸（化合物２５０．３、３．０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（１．０７ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分けた。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２０：１）によって精製し、無色の油として掲題化合物を得た（２．０ｇ、６１％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0961】

【化653】

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化合物２５０．５． メチル５-（３-クロロ-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の５-（３-クロロ-４-メチル１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２５０．４、２．０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を注意深く加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で取り除いた。残査をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）によって精製し、白色の泡として掲題化合物を得た（１．１３ｇ、８３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0962】

【化654】

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化合物２５０．６． ５-（３-クロロ-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル５-（３-クロロ-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２５０．５、１．１０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（水中２Ｍ、８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮した。残査を０℃に冷却し、水中の１ＭのＨＣｌでｐＨを約３〜４に酸性化した。得られる白色固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、白色固体として掲題化合物を得た（１．０７ｇ、９０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0963】

【化655】

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化合物２５０． ４-（１-（５-（３-クロロ-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５．７）の代わりに５-（３-クロロ-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２５０．６）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0964】

【化656】

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化合物２５１． ４-（１-（５-（３-クロロ-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）-３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５．７）の代わりに５-（３-クロロ-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２５０．６）を使用し、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0965】

【化657】

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化合物２５２． ４-（１-（３-（３-クロロ-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）-３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。メチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）の代わりにメチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）を使用し、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２５０の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0966】

【化658】

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化合物２５３． ４-（１-（３-（３-クロロ-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル。メチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）の代わりにメチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）を使用し、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２５０の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0967】

【化659】

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化合物１３６． ４-（１-（５-（４-クロロ-３-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。５-ヨード-１Ｈ-ピラゾールの代わりに５-ブロモ-３-メチル１Ｈ-ピラゾールを使用したことを除き、掲題化合物を化合物５１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0968】

【化660】

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化合物２５５．１． ５-（メトキシカルボニル）-２，４-ジメチル安息香酸。メタノール（４５ｍＬ）中の５-ヨード-２，４-ジメチル安息香酸（５．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１００ｍＬの圧力タンク反応器（４０ａｔｍ）に加えた。トリエチルアミン（７．５７ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、系を窒素でパージした。ＣＯ（ｇ）を極めて注意深く導入した。注意：一酸化炭素は極めて毒性の高い気体である。反応物を９０℃で一晩加熱し、その後、室温に冷却し、極めて注意深く排出した。溶媒を減圧下で取り除いた。残査のｐＨをＨＣｌ水溶液（６Ｍ）で１〜２に調整し、追加の水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬを２回）。１つにまとめた有機抽出物をブラインで洗浄し（１０ｍＬを３回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で、シリカゲルカラムによって精製し、赤色の固体として掲題化合物を得た（２．３ｇ、６１％）。

【0969】

【化661】

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化合物２５５．２． メチル５-（クロロカルボニル）-２，４-ジメチル安息香酸。１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５-（メトキシカルボニル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２５５．１、１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。塩化オキサリル（８０μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を４０℃で１時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮し、白色固形物として掲題化合物を得た（８０ｍｇ、７４％）。

【0970】

【化662】

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化合物２５５．３． メチル５-（２-（ジフルオロメチレン）ブタノイル）-２，４-ジメチル安息香酸。アルゴンの不活性雰囲気でパージされ、保持された１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４-メチルベンゼンスルホン酸２，２，２-トリフルオロエチル（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。溶液を-７８℃に冷却し、その後、ｎ-ＢｕＬｉ（５．０ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、８．０ｍｍｏｌ）を滴
下し、混合物を-７８℃で４０分間撹拌した。トリエチルボラン（ＴＥＢ）（５．０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を-７８℃で１時間撹拌し、その後、室温で３時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、その後、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）（６ｍＬ）およびＣｕＩ（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル５-（クロロカルボニル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２５５．２、５３０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液を注意深く加え、室温で３０分間撹拌した。混合物のｐＨをＨ_３ＰＯ_４水溶液で７に注意深く調整し、混合物を分けた。水相を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬを３回）、１つにまとめた有機層を減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：４０）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として掲題化合物を得た（２５０ｍｇ、３８％）。

【0971】

【化663】

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化合物２５５．４． メチル５-（４-エチル-３-フルオロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル５-（２-（ジフルオロメチレン）ブタノイル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２５５．３、１７５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。室温で、ヒドラジン水化物（１２０μＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、次にトリフルオロ酢酸（１４４μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、その後、溶液を５０℃で１．５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水で注意深く希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬを３回）。１つにまとめた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶液として酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）でシリカゲルカラムによって精製し、黄色の油として掲題化合物を得た（９０ｍｇ、５３％）。

【0972】

【化664】

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化合物２５５． ４-（１-（５-（４-エチル-３-フルオロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。メチル３-（４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物２４４．６）の代わりにメチル５-（４-エチル-３-フルオロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２５５．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２４４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0973】

【化665】

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化合物２５６．１． ３-ヨード-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボニトリル。１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、塩化水素（１２Ｍ、８ｍＬ）中の３-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボニトリル（１．００ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。反応溶液を０℃に冷却し、その後、水中（５．８ｍＬ）の亜硝酸ナトリウム（８００ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を注意深く滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＫＩ（１．９１ｇ、１１．６ｍ
ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶液のｐＨを水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ）で１０に調整し、その後、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬを３回）。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固形物として掲題化合物を得た（７００ｍｇ、３５％）。

【0974】

【化666】

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化合物２５６．２． ３-ヨード-１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボニトリル。１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３-ヨード-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボニトリル（化合物２５６．１、５．００ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。溶液を窒素下で０℃に冷却し、その後、水素化ナトリウム（１．１ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を分けて加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、（２-（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（６．０５ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、水／氷（３０ｍＬ）で注意深くクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬを２回）、１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（２０：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として掲題化合物を得た（７．２ｇ、９０％）。

【0975】

【化667】

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化合物２５６．３． メチル３-（４-シアノ-１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ジオキサン（３０ｍＬ）中の３-ヨード-１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボニトリル（化合物２５６．２、２．７３ｇ、７．８２ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液を置いた。メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（２．５９ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、および水（３ｍＬ）中の炭酸カリウム（３．２４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に加えた。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をブラインで洗浄し（１００ｍＬを２回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（４０：１）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として掲題化合物を得た（１．９ｇ、６５％）。

【0976】

【化668】

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化合物２５６．４． メチル３-（４-シアノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル。５０ｍＬの丸底フラスコに、トリエチルシラン（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）中のメチル３-（４-シアノ-１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物２５６．３、１．９ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮
した。残査のｐＨを炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）で７〜８に注意深く調整し、その後、水相を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬを２回）。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（２０／１）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（６００ｍｇ、４９％）。

【0977】

【化669】

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化合物２５６．５． ３-（４-シアノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸。メチル３-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物２４４．６）の代わりにメチル３-（４-シアノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物２５６．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２４４．７の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0978】

【化670】

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化合物２５６． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボニトリル。３-（４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物２４４．７）の代わりに３-（４-シアノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物２５６．５）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２４４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0979】

【化671】

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化合物２５７．１． ３-オキソブタンニトリル。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、（Ｚ）-３-アミノブタ-２-エンニトリル（２０．０ｇ、２４４ｍｍｏｌ）および塩化水素水溶液（６Ｍ）（８０ｍＬ）を置いた。混合物を８０℃で３時間撹拌し、その後、固形物を濾過によって取り除いた。濾液を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬを３回）、１つにまとめた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色固体として掲題化合物を得た（１０ｇ、４９％）。

【0980】

【化672】

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化合物２５７．２．（Ｚ）-２-（エトキシメチレン）-３-オキソブタンニトリル。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された三つ口丸底フラスコに、無水酢酸（４８ｍＬ）中の３-オキソブタンニトリル（化合物２５７．１、１６．０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。トリエチルオルトホルマート（９６ｍＬ、５７７ｍｍｏｌ）を加え、反応物
を１３０℃で２時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮し、赤色の固体として掲題化合物を得た（１０ｇ、３７％）。

【0981】

【化673】

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化合物２５７．３． ３-メチル１Ｈ-ピラゾール-４-カルボニトリル。５０ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（１０ｍＬ）中の（Ｚ）-２-（エトキシメチレン）-３-オキソブタンニトリル（化合物２５７．２、５．００ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。溶液を０℃に冷却し、ヒドラジン一水和物（２．０９ｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０℃で１時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、その後、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬを３回）。１つにまとめた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラムによって精製し、黄色固体として掲題化合物を得た（２．０ｇ、５２％）。

【0982】

【化674】

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化合物２５７．４． ５-ヨード-３-メチル１Ｈ-ピラゾール-４-カルボニトリル。１０ｍＬの密封管に、ＤＣＥ（６ｍＬ）中の３-メチル１Ｈ-ピラゾール-４-カルボニトリル（化合物２５７．３、２．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。ＮＩＳ（４．２０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を反応物に加え、混合物をマイクロ波放射で、１５０℃で１時間照射した。反応物を冷却し、その後、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（飽和、２０ｍＬ）で注意深くクエンチした。混合物を分け、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬを５回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として掲題化合物を得た（９００ｍｇ、２１％）。

【0983】

【化675】

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化合物２５７．５． ３-（４-シアノ-３-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸。３-ヨード-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボニトリル（化合物２５６．１）の代わりに５-ヨード-３-メチル１Ｈ-ピラゾール-４-カルボニトリル（化合物２５７．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２５６．５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【0984】

【化676】

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化合物２５７． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-３-メチル１Ｈ-ピラゾール-４-カルボニトリル。３-（４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物２４４．７）の代わりに３-（４-シアノ-３-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物２５７．５）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２４４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0985】

【化677】

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化合物２５８．１． エチル５-ヨード-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-３-カルボン酸塩。２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のエチル４-メチル１Ｈ-ピラゾール-３-カルボン酸塩（６００ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。ＮＩＳ（２．２ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で６時間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し（４０ｍＬを３回）、１つにまとめた有機抽出物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（飽和、３０ｍＬを２回）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬを２回）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（８００ｍｇ、７３％）。

【0986】

【化678】

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化合物２５８．２． ５-ヨード-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-３-カルボキサミド。１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（５ｍＬ）中のエチル ５-ヨード-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-３-カルボン酸塩（化合物２５８．１、５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。その後、水酸化アンモニウム（１５ｍＬ、２５％水溶液）を加え、得られた溶液を６０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、白色固体として掲題化合物を得た（４００ｍｇ、８９％）。

【0987】

【化679】

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化合物２５８．３． ５-ヨード-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-３-カルボニトリル。１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５-ヨード-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-３-カルボキサミド（化合物２５８．２、８００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。溶液を０℃に冷却し、その後、トリフルオロ酢酸無水物（１．３２ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１６ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を注意深く滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、ｐＨを炭酸水素ナトリウム水溶液（１０％）で７〜８に調整した。水相を酢酸エチルで抽出し（４０ｍＬを２回）、１つにまとめた有機層を１０ｍＬのブラインで２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（２８０ｍｇ、３８％）。

【0988】

【化680】

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化合物２５８． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-３-カルボニトリル。３-ヨード-４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール（化合物２４４．５）の代わりに５-ヨード-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-３-カルボニトリル（化合物２５８．３）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２４４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0989】

【化681】

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化合物２５９． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２，４-ジメチルフェニル）-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-３-カルボニトリル。メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２５８の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９６（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0990】

【化682】

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化合物２６０．１． メチル５-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボン酸塩。１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（５０ｍＬ）中の５-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボン酸（３．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。硫酸（３ｍＬ）を注意深く加え
、得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。溶液のｐＨを炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）で７に注意深く調整し、その後、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬを３回）。１つにまとめた有機抽出物をブラインで洗浄し（５０ｍＬを３回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色固体として掲題化合物を得た（２．３ｇ、７０％）。

【0991】

【化683】

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化合物２６０．２． メチル５-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボン酸塩。１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（１０ｍＬ）中のメチル５-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボン酸塩（化合物２６０．１、２．５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。系を窒素でパージし、その後、パラジウム／炭素（１０重量％Ｐｄ、０．８ｇ）を加えた。系を水素（１ａｔｍ）で満たし、混合物を室温で一晩撹拌した。系を窒素でパージし、その後、固形物を濾過によって取り除いた。濾液を減圧下で濃縮し、灰白色の固体として掲題化合物を得た（１．５ｇ、７３％）。

【0992】

【化684】

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化合物２６０．３． メチル５-ヨード-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボン酸塩。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、水（３０ｍＬ）中の注意深く調製した硫酸溶液（１５ｍＬ）中のメチル５-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボン酸塩（化合物２６０．２、１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を置いた（注意：硫酸を水に加えると発熱する）。溶液を０℃に冷却し、その後、水（５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．５３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、水（５ｍＬ）中のＫＩ（１．４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、混合物のｐＨを炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）で７に注意深く調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬを３回）、１つにまとめた有機抽出物をブラインで洗浄し（５０ｍＬを３回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として掲題化合物を得た（０．６ｇ、３０％）。

【0993】

【化685】

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化合物２６０．４． ５-ヨード-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボキサミド。１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（５ｍＬ）中のメチル５-ヨード-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボン酸塩（化合物２６０．３、９００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。アンモニア（２５％水溶液）（１５ｍＬ）を加え、得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、その後
、減圧下で濃縮し、白色固体として掲題化合物を得た（０．８ｇ、９５％）。

【0994】

【化686】

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化合物２６０．５． ５-ヨード-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボニトリル。１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５-ヨード-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボキサミド（化合物２６０．４、１．００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。溶液を０℃に冷却し、その後、トリフルオロ酢酸無水物（１．８ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１１ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を注意深く滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、ｐＨを炭酸水素ナトリウム水溶液（１０％）で７〜８に注意深く調整した。水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬを３回）、１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬを２回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体として掲題化合物を得た（１８０ｍｇ、１９％）。

【0995】

【化687】

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化合物２６０．６． ４-クロロ-５-ヨード-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボニトリル。５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５-ヨード-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボニトリル（化合物２６０．５、１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。ＮＣＳ（６１．６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬを３回）、１つにまとめた有機抽出物をブラインで洗浄し（１０ｍＬを３回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：２）でシリカゲルカラムによって精製し、黄色の油として掲題化合物を得た（１００ｍｇ、８６％）。

【0996】

【化688】

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化合物２６０． ４-クロロ-５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボニトリル。３-ヨード-４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール（化合物２４４．５）の代わりに４-クロロ-５-ヨード-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボニトリル（化合物２６０．６）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２４４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0997】

【化689】

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化合物２６１．１．（Ｅ）-４-エトキシ-１，１，１-トリフルオロ-３-メチルブト-３-エン-２-オン。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸無水物（３．３１ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル（２０ｍＬ）の溶液を置いた。溶液を-１０℃に冷却し、その後、（Ｅ）-１-エトキシプロプ-１-エン（２．８２ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．９４ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）の混合溶液を-１０℃で滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、その後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。固形物を濾過によって取り除き、濾液を減圧下で濃縮した。残査を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬを３回）。１つにまとめた有機抽出物をＨＣｌ水溶液（０．１Ｍ、１００ｍＬを３回）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、無色の油として掲題化合物を得た（２．６ｇ、６０％）。

【0998】

【化690】

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化合物２６１．２． ４-メチル３-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）-４-エトキシ-１，１，１-トリフルオロ-３-メチルブタ-３-エン-２-オン（化合物２６１．１、２．６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を置いた。ヒドラジン水和物（１．８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、黄色の油として掲題化合物を得た（２ｇ、粗）。

【0999】

【化691】

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化合物２６１． ４-（１-（２，４-ジメチル５-（４-メチル３-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール（化合物２４４．４）の代わりに４-メチル３-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール（化合物２６１．２）を使用し、メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２４４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1000】

【化692】

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化合物２６２．１．（Ｚ）-４-（ジメチルアミノ）-３-（トリフルオロメチル）ブタ-３-エン-２-オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（４５ｍＬ）中の４，４，４-トリフルオロブタン-２-オン（１．７ｍＬ、１５．８６ｍｍｏｌ、１．００等量）を置いた。１，１-ジメトキシ-Ｎ，Ｎ-ジメチルメタンアミン（４．２１ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１００℃で４時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮し、黄色の油として掲題化合物を得た（２．０ｇ、粗）。

【1001】

【化693】

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化合物２６２．２． ３-メチル４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール。５０ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（３０ｍＬ）中の（Ｚ）-４-（ジメチルアミノ）-３-（トリフルオロメチル）ブタ-３-エン-２-オン（化合物２６２．１、２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。ヒドラジン水和物（３．７ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を７５℃で撹拌し、その後、冷却し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：２）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として掲題化合物を得た（１．０ｇ、６１％）。

【1002】

【化694】

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化合物２６２． ４-（１-（２，４-ジメチル５-（３-メチル４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール（化合物２４４．４）の代わりに３-メチル４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ピラゾール（化合物２６２．２）を使用し、メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２４４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1003】

【化695】

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化合物２６３．１． Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチルテトラヒドロフラン-３-カルボキサミド。２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のテトラヒドロフラン-３-カルボン酸（１０ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。ＥＤＣ・ＨＣｌ（１８．２ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４．０ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１０ｍＬを３回）、炭酸水素ナトリウム（飽和、３０ｍＬを２回）およびブライン（３２０ｍＬを３回）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色の油として掲題化合物を得た（６．７１ｇ、４９％）。

【1004】

【化696】

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化合物２６３．２． １-（テトラヒドロフラン-３-イル）プロパン-１-オン。２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＮ-メトキシ-Ｎ-メチルテトラヒドロフラン-３-カルボキサミド（化合物２６３．１、６．７１ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を置いた。系を窒素でパージし、その後、０℃で冷却した。エチルマグネシウム臭化物（ジエチルエーテル中３Ｍ、１７ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて滴下した。得られた溶液を４０℃で一晩撹拌し、その後、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）で注意深くクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残査を水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬを３回）、１つにまとめた有機抽出物をブラインで洗浄し（１０ｍＬを２回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。淡黄色の油として掲題化合物を得た（４．５ｇ、８３％）。

【1005】

【化697】

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化合物２６３．３． ２-メチル３-オキソ-３-（テトラヒドロフラン-３-イル）プロパナール。１００ｍＬの丸底フラスコに、１-（テトラヒドロフラン-３-イル）プロパン-１-オン（化合物２６３．２、２．５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（１．４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（２０ｍＬ）を置いた。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：２０ 〜１：５）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として掲題化合物を得た（２．０ｇ、６６％）。

【1006】

【化698】

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化合物２６３．４． ４-メチル５-（テトラヒドロフラン-３-イル）-１Ｈ-ピラゾール。１００ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（２５ｍＬ）中の２-メチル３-オキソ-３-（テトラヒドロフラン-３-イル）プロパナール（化合物２６３．３、３．００ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を置いた。ヒドラジン水和物（１．１６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、無色の油として掲題化合物を得た（３．５ｇ、粗）。

【1007】

【化699】

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化合物２６３． ４-（１-（４-メチル３-（４-メチル３-（テトラヒドロフラン-３-イル）-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール（化合物２４４．４）の代わりに４-メチル５-（テトラヒドロフラン-３-イル）-１Ｈ-ピラゾール（化合物２６３．４）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２４４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1008】

【化700】

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化合物２６４．１ 1-シクロプロピルプロパン-1-オン。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中のシクロプロパンカルボニトリル（２０．０ｇ、２２．０ｍＬ、２９８ｍｍｏｌ）を置いた。溶液を１０℃に冷却し、その後、エチルマグネシウム臭化物（ジエチルエーテル中３Ｍ、１０９ｍＬ、３２７ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。得られた溶液を４０℃で一晩撹拌し、その後、冷却し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（飽和、１００ｍＬ）で注意深くクエンチした。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬを３回）。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬを３回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を減圧下で蒸留することによって精製し（５０ｍｍＨｇ）、５０℃で回収した画分が掲題化合物であった（１１ｇ、３８％）。

【1009】

【化701】

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化合物２６４． ４-（１-（３-（３-シクロプロピル-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。１-（テトラヒドロフラン-３-イル）プロパン-１-オン（化合物２６３．２）の代わりに１-シクロプロピルプロパン-１-オン（化合物２６４．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２６３の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1010】

【化702】

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化合物２６５． ４-（１-（５-（３-シクロプロピル-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。１-（テトラヒドロフラン-３-イル）プロパン-１-オン（化合物２６３．２）の代わりに１-シクロプロピルプロパン-１-オン（化合物２６４．１）を使用し、メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２６３の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1011】

【化703】

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化合物２６６．１． ２-シクロプロピル-３-オキソブタンニトリル。アルゴンの不活性雰囲気でパージされ、保持された１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２-シクロプロピルアセトニトリル（３．７０ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。溶液を-７８℃に冷却し、その後、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を-７８℃で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の無水酢酸（４．５４ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液を-７８℃で滴下した。混合物を１５℃で１時間撹拌し、クエン酸（１０％水溶液、２００ｍＬ）で注意深くクエンチした。混合物をジエチルエーテルで抽出し（７０ｍＬを２回）、１つにまとめた有機抽出物ブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、掲題化合物を得て、精製せず次のステップに使用した。

【1012】

【化704】

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化合物２６６．２． ４-シクロプロピル-３-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-アミン。２５０ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（１８ｍＬ）中の２-シクロプロピル-３-オキソブタンニトリル（化合物２６６．１、４．０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）溶液を置いた。ＡｃＯＨ（３ｍＬ）およびヒドラジン水和物（３．１５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、ｐＨをＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）で９に注意深く調整した。混合物を水で希釈し、その後、酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬを６回）、１つにまとめた有機抽出物をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、茶色の油として掲題化合物（４．１７ｇ、粗）を得て、精製せずに次のステップに使用した。

【1013】

【化705】

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化合物２６６．３． ４-シクロプロピル-５-ヨード-３-メチル１Ｈ-ピラゾール。２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ＡＣＮ（４０ｍＬ）中の４-シクロプロピル-３-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-アミン（化合物２６６．２、３．８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。溶液を０℃に冷却し、その後、ＡｃＯＨ（４．８ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を注意深く加え、次に水（４０ｍＬ）中のＫＩ（１１．５ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後、ＡＣＮ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル亜硝酸塩（８．２４ｍＬ、６９．３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後、室温で２時間撹拌した。反応物のｐＨを炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）で８に注意深く調整し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬを４回）１つにまとめた有機抽出物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（飽和水溶液、８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬを２回）。１つにまとめた有機抽出物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（飽和水溶液、８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬを２回）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し
た。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：２）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として掲題化合物を得た（１．７１ｇ、２５％）。

【1014】

【化706】

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化合物２６６． ４-（１-（５-（４-シクロプロピル-３-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-ヨード-４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール（化合物２４４．５）の代わりに４-シクロプロピル-５-ヨード-３-メチル１Ｈ-ピラゾール（化合物２６６．３．）を使用し、メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２４４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1015】

【化707】

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化合物２６７．１． メチル４-シクロプロピル-２-安息香酸メチル。トルエンおよびＨ_２Ｏの混合液（２０ｍＬ／１ｍＬ）中のメチル４-ブロモ-２-安息香酸メチル（５．００ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、１．００等量、９５％）の溶液に、炭酸カリウム（６．１０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、２．００等量）、シクロプロピルボロン酸（２．３０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、１．２０等量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、０．０５等量）、およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（２５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、０．０５等量）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。得られる残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：５０）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として２．６８ｇ（６１％）のメチル４-シクロプロピル-２-安息香酸メチルを得た。

【1016】

【化708】

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化合物２６７．２． メチル４-シクロプロピル-５-ヨード-２-安息香酸メチル。ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中のメチル４-シクロプロピル-２-安息香酸メチル（化合物２６７．１、２．６８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．００等量、９５％）の溶液に、ＮａＩＯ_４（１．５１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、０．５０等量）、Ｉ_２（３．５８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．００等量）、および硫酸（２０１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、０．１５等量、９８％）を加えた。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却後、１００ｍＬの水を加えた。得られた混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、その後、３０ｍＬのＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（飽和水溶液）で３回洗浄し、３０ｍＬのブラインで１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１／５０）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として２．００ｇ（４５％）のメチル４-シクロプロピル-５-ヨード-２-安息香酸メチルを得た。

【1017】

【化709】

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化合物２６７．３． メチル４-シクロプロピル-２-メチル５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸。メチル３-ヨード-４-安息香酸メチル（化合物５．３）の代わりにメチル４-シクロプロピル-５-ヨード-２-安息香酸メチル（化合物２６７．２）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５．４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【1018】

【化710】

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化合物２６７． ４-（１-（４-シクロプロピル-５-（３，４-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル４-シクロプロピル-２-メチル５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物２６７．３）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物５９の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1019】

【化711】

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化合物２６８．１． エチル１-ベンジル-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-３-カルボン酸塩。１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のエチル４-メチル１Ｈ-ピラゾール-３-カルボン酸塩（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。溶液を０℃に冷却し、その後、水素化ナトリウム（３６０ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を分けて加え、混合物を２０分間撹拌した。臭化ベンジル（９０４μＬ、７．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その後、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を、水（３５ｍＬ）を滴下して注意深くクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬを３回）。１つにまとめた有機抽出物をブラインで洗浄し（１００ｍＬを３回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：２０〜１：２）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として掲題化合物を得た（１．０ｇ、６３％）。

【1020】

【化712】

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化合物２６８．２．（１-ベンジル-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-３-イル）メタノール。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル１-ベンジル-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-３-カルボン酸塩（化合物２６８．１、２．３ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。溶液を０℃に冷却し、その後、ＬｉＡｌＨ_４（３６０ｍｇ、９．４９ｍｍｏｌ、１．００等量）を分けて注意深く加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その後、水（４００μＬ）を滴下し、その後、ＮａＯＨ（１０％、４００μＬ）を滴下し、次に追加の水（１．２ｍＬ）を滴下することによって注意深くクエンチした。固形物を濾過によって取り除き、濾液を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の油として掲題化合物を得た（１．７ｇ、８９％）。

【1021】

【化713】

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化合物２６８．３． １-ベンジル-３-（メトキシメチル）-４-メチル１Ｈ-ピラゾール。２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（１-ベンジル-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-３-イル）メタノール（化合物２６８．２、１．７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。溶液を０℃に冷却し、その後、水素化ナトリウム（４７０ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を０℃で分けて加え、その後、混合物を２０分間撹拌した。ヨードメタン（７５０μＬ、１２ｍｍｏｌ）０℃で加え、その後、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、水（３０ｍＬ）を滴下することによって注意深くクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬを３回）。１つにまとめた有機抽出物をブラインで洗浄し（１００ｍＬを３回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として掲題化合物を得た（１．５ｇ、８３％）。

【1022】

【化714】

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化合物２６８．４． ３-（メトキシメチル）-４-メチル１Ｈ-ピラゾール。１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（１０ｍＬ）中の１-ベンジル-３-（メトキシメチル）-４-メチル１Ｈ-ピラゾール（化合物２６８．３、７００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。系を窒素でパージし、その後、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（７０ｍｇ、２０重量％）およびＨＣｌ水溶液（２Ｍ、０．３ｍＬ）を注意深く加えた。系を水素（１ａｔｍ）で満た
し、得られた混合物を室温で２日間撹拌した。系を窒素でパージし、その後、固形物を濾過によって取り除き、濾液を減圧下で濃縮した。残査のｐＨを炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）で７に調整し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬを３回）。１つにまとめた有機抽出物をブラインで洗浄し（３０ｍＬを２回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の油として掲題化合物を得た（５００ｍｇ、粗）。

【1023】

【化715】

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化合物２６８． ４-（１-（５-（３-（メトキシメチル）-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール（化合物２４４．４）の代わりに３-（メトキシメチル）-４-メチル１Ｈ-ピラゾール（化合物２６８．４）を使用し、メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用したことを除き、掲題化合物を化合物２４４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1024】

【化716】

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化合物２６９． ４-（１-（３-（３，５-ジメチル１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-ヨード-４-メチル安息香酸の代わりに３-ヨード安息香酸を使用し、５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりに４-ブロモ-３，５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾールを使用したことを除き、掲題化合物を化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1025】

表１２の化合物を、化合物２６３の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【表12-1】

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【表12-2】

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【1026】

表１３の化合物を、化合物２６８の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【表13-1】

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【表13-2】

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【表13-3】

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【1027】

表１４の化合物を、化合物２４９の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【表14】

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【1028】

【化717】

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化合物２７９． ４-（１-（５-（３-クロロ-４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。掲題化合物を、化合物２４４および２５０の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【化718】

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化合物２８１．１． ３-（メトキシメチル）-１Ｈ-ピラゾール。メチル４-メチル１Ｈ-ピラゾール-３-カルボン酸塩の代わりにメチル１Ｈ-ピラゾール-３-カルボン酸塩を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物２６８．４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【1029】

【化719】

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化合物２８１．２． ４-クロロ-３-（メトキシメチル）-１Ｈ-ピラゾール。クロロホルム（２０ｍＬ）中の３-（メトキシメチル）-１Ｈ-ピラゾール（化合物２８１．１、２００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（２３７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、２０ｍＬのＨ_２Ｏでクエンチした。水相を５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。１つにまとめた有機層を２０ｍＬのブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ＰＥ（１：２）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として５０ｍｇ（１９％）の掲題化合物を得た。

【1030】

【化720】

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化合物２８１．３． メチル５-（４-クロロ-３-（メトキシメチル）-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール（化合物２４４．４）の代わりに４-クロロ-３-（メトキシメチル）-１Ｈ-ピラゾール（化合物２８１．２）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物２４４．６の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【1031】

【化721】

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化合物２８１． ４-（１-（５-（４-クロロ-３-（メトキシメチル）-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。メチル３-（４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物２４４．６）の代わりにメチル５-（４-クロロ-３-（メトキシメチル）-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２８１．３）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物２４４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1032】

【化722】

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化合物３０４．１． ５-（３-（ブロモメチル）-４-クロロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。メチル５-（４-クロロ-３-（メトキシメチル）-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物２８１．３、２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＨＢｒ-ＨＯＡｃ（５ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮し、黄色の油として２０ｍｇ（９０％）の掲題化合物を得た。

【1033】

【化723】

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化合物３０４．２． ５-（４-クロロ-３-（ヒドロキシメチル）-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸。５-（３-（ブロモメチル）-４-クロロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物３０４．１、２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（０．３Ｍ、１０ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。白色固体として２００ｍｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【1034】

【化724】

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化合物３０４． ４-（１-（５-（４-クロロ-３-（ヒドロキシメチル）-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-（４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物２４４．７）の代わりに５-（４-クロロ-３-（ヒドロキシメチル）-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチル安息香酸（化合物３０４．２）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物２４４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２１（Ｍ＋Ｈ）。

【1035】

【化725】

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化合物２８０．１． ４-（４，４，５，５-テトラメチル１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）-１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-ピラゾール。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の４-（テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-ピラゾール（５．８２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。次にＮａＨ（７０％）（２．０５ｇ、８５．４ｍｍｏｌ）を０℃で分けて加えた。これに、ＳＥＭＣｌ（６．４ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、５０ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ（飽和）でクエンチした。水相を１００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。無色の油として７ｇ（７２％）の掲題化合物を得た。

【1036】

【化726】

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化合物２８０．２． １-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-オール。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）-１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-ピラゾール（化合物２８０．１、９．７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム（水溶液）（３０ｍＬ）を滴下した。これに、Ｈ_２Ｏ_２（３０％）（２２．７ｍＬ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、５０ｍＬの水でクエンチした。水相を１５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。白色固体として４．３ｇ（６７％）の掲題化合物を得た。

【1037】

【化727】

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化合物２８０．３． ４-メトキシ-１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル
）-１Ｈ-ピラゾール。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-ピラゾール-４-オール（化合物２８０．２、２．１４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を分けて加えた。これに、ＣＨ_３Ｉ（１．２５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。得られる残査を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した。固形物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。無色の油として２．１ｇ（９２％）の掲題化合物を得た。

【1038】

【化728】

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化合物２８０．４． ４-メトキシ-１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボン酸。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４-メトキシ-１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-ピラゾール（化合物２８０．３、４．６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。次に、-７８℃でｎ-ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を-６０℃で１時間撹拌した。これに、ＣＯ_２（固体）（５ｇ）を撹拌しながら-７８℃で加えた。反応混合物を室温にゆっくりと温め、１時間撹拌し、その後、１０ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ（飽和）でクエンチした。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１Ｍ）で５〜６に調整した。水相を１００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、１つにまとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。白色固体として５ｇ（９２％）の掲題化合物を得た。

【1039】

【化729】

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化合物２８０．５． ４-メトキシ-１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボキサミド。Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の４-メトキシ-１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボン酸（化合物２８０．４、５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（１．９７ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）および４-ジメチルアミノピリジン（８．９５ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、５０℃に３時間温めた。反応混合物を３０ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ（飽和）でクエンチした。水相を１００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。１つにまとめた有機層を１００ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ（飽和）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１．３ｇ（２６％）の掲題化合物を得た。

【1040】

【化730】

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化合物２８０．６． ４-メトキシ-１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボニトリル。トルエン（２５ｍＬ）中の４-メトキシ-１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボキサミド（化合物２８０．５、１．０８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ_３（１．８６ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を５０℃で２時間撹拌し、その後、３０
ｍＬの炭酸水素ナトリウム（飽和）でクエンチした。水相を１００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：６）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として５００ｍｇ（４９％）の掲題化合物を得た。

【1041】

【化731】

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化合物２８０．７． ４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボニトリル。ＴＥＳ（５ｍＬ）中の４-メトキシ-１-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボニトリル（化合物２８０．６、５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：２）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として２１０ｍｇ（８６％）の掲題化合物を得た。

【1042】

【化732】

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化合物２８０．８． ５-ヨード-４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボニトリル。Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボニトリル（化合物２８０．７、２００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ（５４９ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、その後、２０ｍＬのＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（飽和）でクエンチした。水相を５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：６）で精製し、白色固体として３３０ｍｇ（８２％）の掲題化合物を得た。

【1043】

【化733】

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化合物２８０． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２，４-ジメチルフェニル）-４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボニトリル。４-クロロ-５-ヨード-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボニトリル（化合物２６０．６）の代わりに５-ヨード-４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボニトリル（化合物２８０．８）を使用し、メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物２４４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1044】

【化734】

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化合物２９４．１．（Ｅ）-３-（ジメチルアミノ）-１-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）プロパ-２-エン-１-オン。密封管に、１-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）エタノン（３．００ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ-ＤＭＡ（６．２ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、淡黄色の油として４．００ｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【1045】

【化735】

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化合物２９４．２． ３-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-ピラゾール。エタノール（２０ｍＬ）中の（Ｅ）-３-（ジメチルアミノ）-１-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）プロパ-２-エン-１-オン（化合物２９４．１、４．３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_２ＮＨ_２・Ｈ_２Ｏ（１．４１ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、淡黄色の固体として４．４５ｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【1046】

【化736】

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化合物２９４．３． ４-クロロ-３-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-ピラゾール。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-ピラゾール（化合物２９４．２、３．５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（３．４ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。淡黄色の固体として４．７５ｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【1047】

【化737】

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化合物２９４．４． ４-クロロ-５-ヨード-３-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-ピラゾール。Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４-クロロ-３-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-ピラゾール（化合物２９４．３、３．００ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（７．２６ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を５０ｍＬのＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（飽和）で希釈した。水相を１００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１／８〜１／５）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として４．０５ｇ（８１％）の掲題化合物を得た。

【1048】

【化738】

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化合物２９４． ４-（１-（５-（４-クロロ-３-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール（化合物２４４．４）の代わりに４-クロロ-５-ヨード-３-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-ピラゾール（化合物２９４．４）を使用し、メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物２４４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1049】

【化739】

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化合物２９３．１． ４-クロロ-３-シクロプロピル-５-ヨード-１Ｈ-ピラゾール。１-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）エタノンの代わりに１-シクロプロピルエタノンを使用したことを除き、掲題化合物を、化合物２９４．４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【1050】

【化740】

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化合物２９３． ４-（１-（５-（４-クロロ-３-シクロプロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。４-クロロ-５-ヨード-３-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-ピラゾール（化合物２９４．４）の代わりに４-クロロ-３-シクロプロピル-５-ヨード-１Ｈ-ピラゾール（化合物２９３．１）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物２９４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1051】

【化741】

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化合物３０５．１． Ｎ，Ｎ，４-トリメチル１Ｈ-ピラゾール-１-スルホンアミド。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された５００ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中の４-メチル１Ｈ-ピラゾール（１０．４ｇ、１２７．２ｍｍｏｌ）を置いた。Ｎ，Ｎ-塩化ジメチルスルファモイル（１７．１４ｍＬ、１６７．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５ｍＬ、２５１．１ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を水／氷浴中、０℃で３０分間撹拌し、その後、室温で一晩撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３（飽和）（４０ｍＬ）でクエンチし、水相を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。１つにまとめた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：６）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油として掲題化合物（２２．２ｇ、９２％）を得た。

【1052】

【化742】

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化合物３０５．２． ３-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ，Ｎ，４-トリメチル１Ｈ-ピラゾール-１-スルホンアミド。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（２４ｍＬ）中のＮ，Ｎ，４-トリメチル１Ｈ-ピラゾール-１-スルホンアミド（化合物３０５．１、１．１９ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。ｎ-ＢｕＬｉ（３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を反応物に-７８℃で滴下した。得られた混合物を-７８℃で３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のオキシラン（５．６ｍＬ、１１３．５１ｍｍｏｌ）の溶液を-７８℃で加えた。その後、反応混合物を室温に置き、３時間撹拌した。反応物を１０ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、水相を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を取り除き、粗生成物を得て、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油として６３６ｍｇ（４４％）の掲題化合物を得た。

【1053】

【化743】

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化合物３０５．３． ３-（２-メトキシエチル）-Ｎ，Ｎ，４-トリメチル１Ｈ-ピラゾール-１-スルホンアミド。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ，Ｎ，４-トリメチ
ル１Ｈ-ピラゾール-１-スルホンアミド（化合物３０５．２、６３６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。水素化ナトリウム（１３１ｍｇ、鉱油中６０％、３．２７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。次にＣＨ_３Ｉ（２０４μＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を１０ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、水相を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。１つにまとめた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１５：１〜８：１）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として４５２ｍｇ（６７％）の掲題化合物を得た。

【1054】

【化744】

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化合物３０５．４． ３-（２-メトキシエチル）-４-メチル１Ｈ-ピラゾール。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された５０ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（１０ｍＬ）中の３-（２-メトキシエチル）-Ｎ，Ｎ，４-トリメチル１Ｈ-ピラゾール-１-スルホンアミド（化合物３０５．３、４４０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。ＨＣｌ（１０ｍＬ、６Ｍ、３０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を８５℃で１時間撹拌し、その後、室温に冷却し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（飽和）でｐＨを約８に注意深く中和した。水相を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出し、１つにまとめた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、さらに精製せずに次のステップに使用した。

【1055】

【化745】

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化合物３０５．５． ５-ヨード-３-（２-メトキシエチル）-４-メチル１Ｈ-ピラゾール。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３-（２-メトキシエチル）-４-メチル１Ｈ-ピラゾール（化合物３０５．４、２４９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。ＮＩＳ（４８２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．２０等量）を溶液に加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、その後、冷却し、５ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ（飽和）でクエンチした。水相を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出し、１つにまとめた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した粗生成物を得て、茶色の油として３２８ｍｇ（２つのステップで６９％）の掲題化合物を得た。

【1056】

【化746】

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化合物３０５． ４-（１-（５-（３-（２-メトキシエチル）-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-ヨード-４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール（化合物２４４．５）の代わりに５-ヨード-３-（
２-メトキシエチル）-４-メチル１Ｈ-ピラゾール（化合物３０５．５）を使用し、メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物２４４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1057】

【化747】

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化合物３０７．１． ３-（２-メトキシエチル）-１Ｈ-ピラゾール。４-メチル１Ｈ-ピラゾールの代わりに１Ｈ-ピラゾールを使用したことを除き、掲題化合物を、化合物３０５．４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【1058】

【化748】

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化合物３０７．２． ４-クロロ-５-ヨード-３-（２-メトキシエチル）-１Ｈ-ピラゾール。３-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-ピラゾール（化合物２９４．２）の代わりに３-（２-メトキシエチル）-１Ｈ-ピラゾール（化合物３０７．１）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物２９４．４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【1059】

【化749】

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化合物３０７． ４-（１-（５-（４-クロロ-３-（２-メトキシエチル）-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-ヨード-４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール（化合物２４４．５）の代わりに４-クロロ-５-ヨード-３-（２-メトキシエチル）-１Ｈ-ピラゾール（化合物３０７．２）を使用し、メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物２４４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1060】

【化750】

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化合物３５７．１．（Ｚ）-メチル２-（（ジメチルアミノ）メチレン）-３-オキソブタン酸。２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル３-オキソブタン酸（１０．８ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）および（ジメトキシメチル）ジメチルアミン（１２．７ｍＬ、９５．３ｍｍｏｌ）を置いた。得られた溶液を８０℃で２．５時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮し、赤色の固体として１４．５ｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【1061】

【化751】

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化合物３５７．２． メチル１-ベンジル-３-メチル１Ｈ-ピラゾール-４-カルボン酸塩。エタノール（５０ｍＬ）中の（Ｚ）-メチル２-（（ジメチルアミノ）メチレン）-３-オキソブタン酸（１５．８ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１-ベンジルヒドラジンジ塩酸塩（１８ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で３．５時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残査を２００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。有機層を４０ｍＬの水で１回洗浄し、４０ｍＬのブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として１２．４ｇ（５８％）の掲題化合物を得た。

【1062】

【化752】

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化合物３５７． ４-（１-（５-（４-（メトキシメチル）-３-メチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２，４-ジメチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。エチル１-ベンジル-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-３-カルボン酸塩（化合物２６８．１）の代わりにメチル１-ベンジル-３-メチル１Ｈ-ピラゾール-４-カルボン酸塩（化合物３５７．２）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物２６８の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1063】

【化753】

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化合物３１４．１． １-ベンジル-３-メチル１Ｈ-ピラゾール。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３-メチル１Ｈ-ピラゾール（５．００ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％）（４．８８ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を０℃で分けて加え、窒素下で３０分間撹拌した。上記の混合物に、臭化ベンジル（８．７ｍＬ、７３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、１５０ｍＬの水で注意深くクエ
ンチした。水相を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、淡黄色の油として、５．６６ｇ（５４％）の掲題化合物を得た。

【1064】

【化754】

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化合物３１４．２． １-ベンジル-３-メチル１Ｈ-ピラゾール-４-カルバルデヒド。Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の１-ベンジル-３-メチル１Ｈ-ピラゾール（化合物３１４．１、１．００ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ_３（４９３μＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を窒素下９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬのＨ_２Ｏで希釈した。溶液のｐＨを水酸化ナトリウム（２Ｍ）で７に調整した。水相を２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、茶色の油として１．４２ｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【1065】

【化755】

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化合物３１４．３． １-（１-ベンジル-３-メチル１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-２，２，２-トリフルオロエタノール。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の１-ベンジル-３-メチル１Ｈ-ピラゾール-４-カルバルデヒド（化合物３１４．２、１．２０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＦ_３ＳｉＭｅ_３（１．３３ｍＬ、９．０１ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（０．１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を加えた。混合物を窒素下室温で１０分間撹拌した。次に、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ）（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で別に１０分間撹拌し、その後、５０ｍＬのＨ_２Ｏで希釈した。水相を２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１／５〜１／２）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油として１．１５ｇ（７１％）の掲題化合物を得た。

【1066】

【化756】

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化合物３１４．４． カルボノチオ酸Ｏ-フェニルＯ-（１-（１-ベンジル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-２，２，２-トリフルオロエチル）。トルエン（１５ｍＬ）中の１-（１-ベンジル-３-メチル１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-２，２，２-トリフルオロエタノール（化合物３１４．３、１．１５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、４-ジメチルアミノピリジン（１．４７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびクロロメタンチオ酸フェニル（１．０４ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下６０℃で１時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１／１５）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油として１．３４ｇ（７７％）の掲題化合物を得た。

【1067】

【化757】

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化合物３１４．５． １-ベンジル-３-メチル４-（２，２，２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-ピラゾール。トルエン（２０ｍＬ）中のカルボノチオ酸 Ｏ-フェニルＯ-（１-（１-ベンジル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-２，２，２-トリフルオロエチル）（化合物３１４．４、１．３４ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｎ_３ＳｎＨ（３．８４ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（３２０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として６５０ｍｇ（７８％）の掲題化合物を得た。

【1068】

【化758】

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化合物３１４．６． ３-メチル４-（２，２，２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-ピラゾ
ール。メタノール（１０ｍＬ）中の１-ベンジル-３-メチル４-（２，２，２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-ピラゾール（化合物３１４．５、７００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（７００ｍｇ、１０重量％）およびＨＣｌ（４Ｍ）（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１気圧の水素下、室温で４８時間水素化した。固形物を濾過によって取り除いた。濾液を減圧下で留去し、５０ｍＬの水で希釈した。溶液のｐＨをＮａＯＨ（２Ｍ）で７に調整した。水相を２０ｍＬの酢酸エチルで５回抽出し、１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、淡黄色の油として２３０ｍｇ（５１％）の掲題化合物を得た。

【1069】

【化759】

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化合物３１４． ４-（１-（２，４-ジメチル５-（３-メチル４-（２，２，２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。４-メトキシ-１Ｈ-ピラゾール（化合物２４４．４）の代わりに３-メチル４-（２，２，２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-ピラゾール（化合物３１４．６）を使用し、メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物２４４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1070】

【化760】

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化合物３１３．１． １-ベンジル-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-３-カルバルデヒド。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（１-ベンジル-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-３-イル）メタノール（化合物２６８．２、３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＤＣ（１１．３ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を加え、モレキュラーシーブ（３ｇ）およびＮａＯＡｃ（３００ｍｇ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。固形物を濾過によって取り除き、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として１ｇ（３４％）の掲題化合物を得た。

【1071】

【化761】

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化合物３１３． ４-（１-（２，４-ジメチル５-（４-メチル３-（２，２，２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。１-ベンジル-３-メチル１Ｈ-ピラゾール-４-カルバルデヒド（化合物３１４．２）の代わりに１-ベンジル-４-メチル１Ｈ-ピラゾール-３-カルバルデヒド（化合物３１３．１）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物３１４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1072】

【化762】

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化合物３７４．１． Ｎ，Ｎ，４-トリメチル１Ｈ-ピラゾール-３-カルボキサミド。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４-メチル１Ｈ-ピラゾール-３-カルボン酸（１．００ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．０７ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２．２７ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（２．７４ｍＬ、１５．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した後、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１１．８９ｍＬ、２３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分けた。有機物をブラインで洗浄し（３０ｍＬを３回）、１つにまとめた有機物質をＥｔＯＡｃで逆抽出した（５０ｍＬを２回）。全ての有機抽出物を１つにまとめ、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ＭｅＯＨ）によって精製し、茶色の油として掲題化合物を得た（１．１ｇ、９２％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1073】

【化763】

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化合物３７４．２． ５-ヨード-Ｎ，Ｎ，４-トリメチル１Ｈ-ピラゾール-３-カルボキサミド。ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ，４-トリメチル１Ｈ-ピラゾール-３-カルボキサミド（化合物３７４．１、０．９８ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１．５９ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３溶液（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分けた。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、茶色の固体として掲題化合物を得た（１．７９ｇ、１００％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1074】

【化764】

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化合物３７４． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-
２，４-ジメチルフェニル）-Ｎ，Ｎ，４-トリメチル１Ｈ-ピラゾール-３-カルボキサミド。５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりに５-ヨード-Ｎ，Ｎ，４-トリメチル１Ｈ-ピラゾール-３-カルボキサミド（化合物３７４．２）を使用し、メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1075】

【化765】

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化合物３７５． ５-（５-（３-フルオロ-３-（ｐ-トリル）アゼチジン-１-カルボニル）-２，４-ジメチルフェニル）-Ｎ，Ｎ，４-トリメチル１Ｈ-ピラゾール-３-カルボキサミド。５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりに５-ヨード-Ｎ，Ｎ，４-トリメチル１Ｈ-ピラゾール-３-カルボキサミド（化合物３７４．２）を使用し、メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）を使用し、４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（３-フルオロアゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物４３．４）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1076】

【化766】

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化合物３２９．（３-（２，４-ジメチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルフェニル）（４-（４-メトキシフェニル）ピペリジン-１-イル）メタノン。４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）の代わりに４-（４-メトキシフェニル）ピペリジン塩酸塩を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1077】

【化767】

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化合物２８４．１． メチル３-（２-（ヒドロキシメチル）-４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル。メチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物
１６０．１）の代わりにメチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物２１９．４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【1078】

【化768】

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化合物２８４．２． ３-（２-（ヒドロキシメチル）-４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸。１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル３-（２-（ヒドロキシメチル）-４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物２８４．１、２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中４０％）（５０ｍＬ）を置いた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。粗生成物（１００ｍＬ）を以下の条件でフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ-１）：移動相、ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＝１：１；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。淡黄色の固体として１ｇ（５２％）の掲題化合物を得た。

【1079】

【化769】

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化合物２８４． ４-（１-（３-（２-（ヒドロキシメチル）-４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物５．７）の代わりに３-（２-（ヒドロキシメチル）-４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物２８４．２）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1080】

表１５の化合物を、化合物２８４の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【表15-1】

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【表15-2】

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【1081】

【化770】

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化合物２８７．１． ５-ヨード-２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール。３-メトリオキセタン-３-カルバルデヒドの代わりにテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルバルデヒドを使用したことを除き、掲題化合物を、化合物２０２．２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【1082】

【化771】

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化合物２８７．２． メチル４-メチル３-（２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸。５-ヨード-２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル（化合物２０２．３）の代わりに５-ヨード-２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物２８７．１）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物２０２．４の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【1083】

【化772】

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化合物２８７．３． ４-メチル３-（２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸。ＨＣｌ（６Ｍ）（２ｍＬ）中のメチル４-メチル３-（２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物２８７．２、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で５時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。茶色の固体として得られる２００ｍｇ（粗）の掲題化合物は、さらに精製せず次のステップに使用した。

【1084】

【化773】

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化合物２８７． ４-（１-（４-メチル３-（２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。３-（４-シアノ-２-（３-メチルオキセタン-３-イル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物２０２．５）の代わりに４-メチル３-（２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）安息香酸（化合物２８７．３）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物２０２の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1085】

表１６の化合物を、化合物２８７および２０２の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【表16-1】

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【表16-2】

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【表16-3】

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【1086】

表１７の化合物を、化合物２３０および２３１の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【表17-1】

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【表17-2】

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【表17-3】

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【化774】

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化合物２８３．（４-クロロ-５-（５-（３-（４-シアノフェニル）-３-フルオロアゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-１Ｈ-イミダゾール-２-イル）酢酸メチル。５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の４-（１-（３-（４-クロロ-２-（ヒドロキシメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル（化合物２９、４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。トリエチルアミン（１４μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を反応物に０℃で加え、次に、無水酢酸（１０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、１０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を５ｍＬのブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物（３５ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（分取ＨＰＬＣ-０２０）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１００ｍｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡおよびＭｅＣＮを含む水（１０％ＭｅＣＮ、６分で最大７０％、１分で最大９５％、１分で１０％に低下）；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２４８９ ２５４＆２２０ｎｍ。白色固体として１５ｍｇ（３４％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1087】

表１８の化合物を、化合物１８５、１９２および１９４の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【表18-1】

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【表18-2】

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【1088】

表１９の化合物を、化合物１８５および２４１の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【表19-1】

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【表19-2】

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【1089】

表２０の化合物を、化合物１４の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【表20-1】

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【表20-2】

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【表20-3】

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【1090】

表２１の化合物を、化合物２１８の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【表21-1】

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【表21-2】

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【1091】

【化775】

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化合物２８２．１． Ｎ，Ｎ，２-トリメチル１Ｈ-イミダゾール-１-スルホンアミド。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２-メチル１Ｈ-イミダゾール（１０ｇ、１２１．８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ-塩化ジメチルスルファモイル（１４．４ｍＬ、１３３．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４ｍＬ、２４４．１ｍｍｏｌ）を置いた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、１０ｍＬの水でクエンチし、５０ｍＬのＤＣＭで１回抽出した。有機層を２０ｍＬのブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：２）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として２０ｇ（８７％）の掲題化合物を得た。

【1092】

【化776】

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化合物２８２．２． ４-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ，Ｎ，２-トリメチル１Ｈ-イミダゾール-１-スルホンアミド。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ，２-トリメチル１Ｈ-イミダゾール-１-スルホンアミド（化合物２８２．１、６．４ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。次に、ｎ-ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（１６．３ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）を、-７８℃で撹拌しながら滴下した。反応混合物を-７８℃で１時間撹拌した。オキシラン（１２．１ｍＬ、２４２．８９ｍｍｏｌ）を-３０℃で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、１０ｍＬの水でクエンチした。水相を３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。１つにまとめた有機層を２０ｍＬのブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を溶離液としてＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（４０：１）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として３．４ｇ（４３％）の掲題化合物を得た。

【1093】

【化777】

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化合物２８２．３． ２-（２-メチル１Ｈ-イミダゾール-４-イル）エタノール。１，４-ジオキサン（３０ｍＬ）中の４-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ，Ｎ，２-トリメチル１Ｈ-イミダゾール-１-スルホンアミド（化合物２８２．２、１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（６Ｍ、３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を８５℃で４時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。溶液のｐＨをＮａＨＣＯ_３（飽和）で７〜８に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、白色固体として３ｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【1094】

【化778】

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化合物２８２． ４-（１-（３-（４-（２-ヒドロキシエチル）-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾールの代わりに２-（２-メチル１Ｈ-イミダゾール-４-イル）エタノール（化合物２８２．３）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1095】

【化779】

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化合物２９５．１． ４-（１-（３-（４-ホルミル-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。５-ヨード-２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール（化合物５．５）の代わりに５-ヨード-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-４-カルバルデヒド（化合物２３６．１）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【1096】

【化780】

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化合物２９５． ４-（１-（３-（４-（ジフルオロメチル）-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４-（１-（３-（４-ホルミル-２-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル（化合物２９５．１、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１０３μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を-７０℃で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶液のｐＨを炭酸水素ナトリウム（飽和）で７に調整した。水相を２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、１つにまとめた有機層を１０ｍＬのブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：２０〜１：２）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物（１００ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（分取ＨＰＬＣ-０２０）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１００ｍｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡおよびＡＣＮを含む水（１６．０％、７分で最大３０．０％、１分で最大９５．０％、１分で１６．０％二手以下）；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２４８９ ２５４＆２２０ｎｍ。白色固体として
４８．７ｍｇ（３６％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1097】

【化781】

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化合物３００．１． エチル４-メトキシシクロヘキサンカルボン酸。１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のエチル ４-ヒドロキシシクロヘキサン-１-カルボン酸塩（１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を置いた。水素化ナトリウム（３４９ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ、６０％）を反応物に０℃で分けて加え、その後、２０分間撹拌した。次に、０℃でＣＨ_３Ｉ（８６５μＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、６ｍＬのブラインでクエンチし、４０ｍＬのエーテルで３回抽出した。１つにまとめた有機層を２０ｍＬのブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、無色の油として８００ｍｇ（７４％）の掲題化合物を得た。

【1098】

【化782】

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化合物３００．２． ４-メトキシシクロヘキサンカルバルデヒド。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のエチル４-メトキシシクロヘキサン-１-カルボン酸塩（１．３ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。次に、ＤＩＢＡＬ-Ｈ（ヘキサン中１Ｍ）（９ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を-７８℃で滴下した。反応混合物を-７８℃で３時間撹拌し、その後、１０ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ（飽和）でクエンチした。水相を５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。１つにまとめた有機層を５０ｍＬのブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。無色の油として１ｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【1099】

【化783】

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化合物３００．２． メチル３-（２-（４-メトキシシクロヘキシル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル。シクロプロパンカルバルデヒドの代わりに４-メトキシシクロヘキサンカルバルデヒド（化合物３００．２）を使用し、メチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）の代わりにメチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物１６０．３の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【1100】

【化784】

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化合物３００．３． ３-（２-（４-メトキシシクロヘキシル）-４-メチル１Ｈ-イミダ
ゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸。５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（４ｍＬ）中のメチル３-（２-（４-メトキシシクロヘキシル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物３００．２、１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。水（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。反応混合物を２ｍＬの水で希釈した。溶液のｐＨをＨＣｌ（２Ｍ）で１に調整し、減圧下で濃縮した。淡黄色の固体として２４０ｍｇ（粗）の掲題化合物を得た。

【1101】

【化785】

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化合物３００．Ａおよび３００．Ｂ． ４-（１-（３-（２-（４-メトキシシクロヘキシル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３-（２-（４-メトキシシクロヘキシル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物３００．３、１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２、８２．８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２４２．６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２２８μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、６０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を２０ｍＬのブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（分取ＨＰＬＣ-０２０）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１００ｍｍ，；移動相、および（２０．０％、１０分で最大２７．０％、３分で最大 ９５．０％、１分で最大２０．０％）；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２４８９ ２５４＆２２０ｎｍ。白色固体として１８．４ｍｇ（９％）の化合物３００．Ａを得て、灰白色の固体として５９．２ｍｇ（３０％）の化合物３００．Ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1102】

【化786】

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化合物３３２．１． ３-（２-（４-ヒドロキシシクロヘキシル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸。ＨＩ（水中４５％）（３ｍＬ）中のメチル３-（２-（４-メトキシシクロヘキシル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-安息香酸メチル（化合物３００．２、３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。茶色の油として５００ｍｇ（粗）の掲題化合物を得て、さらに精製せずに次のステップに使用した。

【1103】

【化787】

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化合物３３２． ４-（３-（３-（２-（４-ヒドロキシシクロヘキシル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）シクロブチル）ベンゾニトリル。３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸塩酸塩（化合物５．７）の代わりに３-（２-（４-ヒドロキシシクロヘキシル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチル安息香酸（化合物３３２．１）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ
（ＥＳ＋）４５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1104】

【化788】

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化合物３５５．１． ４-（１-（３-（２-アセチル-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾールの代わりに１-（４-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル）エタノンを使用したことを除き、掲題化合物を、化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【1105】

【化789】

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化合物３５５． ４-（１-（３-（２-（１，１-ジフルオロエチル）-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４-（１-（３-（２-アセチル-４-メチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル（化合物３５５．１、８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。次にＤＡＳＴ（８２μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４日間撹拌し、その間、追加の１５等量のＤＡＳＴを４日にわたって加えた。反応物をその後、１０ｍＬの水を加えることによってクエンチした。水相を５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出し、１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（６：１）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物（５４ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（分取ＨＰＬＣ-０２０）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１００ｍｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡおよびＭｅＣＮを含む水（２４．０％ＭｅＣＮ、５分で最大３８．０％、１分で最大９５．０％、１分で３４．０％に低下）；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２４８９ ２５４＆２２０ｎｍ。白色固体として４２．８ｍｇ（３８％）の掲題化合物（トリフルオロ酢酸塩）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1106】

【化790】

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化合物３７１．１． Ｎ，２-ジメチル１Ｈ-イミダゾール-４-カルボキサミド。２-メチル１Ｈ-イミダゾール-４-カルボン酸（３７８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７４５ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．６ｍＬ、９ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ 中２Ｍ）（３．６ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。ＤＭＦを取り除いた後、残査を乾燥充填し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＤＣＭ中０〜１０％メタノールおよび１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製し、２８０ｍｇ（６７％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1107】

【化791】

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化合物３７１． ５-（５-（３-（４-シアノフェニル）アゼチジン-１-カルボニル）-２-メチルフェニル）-Ｎ，２-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-４-カルボキサミド。２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾールの代わりにＮ，２-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-４-カルボキサミド（化合物３７１．１）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1108】

【化792】

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化合物３４９．１． ４，４，４-トリフルオロ-２-オキソブタナール。ジオキサン（２５ｍＬ）中のＳｅＯ_２（４．２３ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）を加えた。４，４，４-トリフルオロブタン-２-オン（３．８１ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に滴下した。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。溶液はさらに後処理または精製せずに次のステップに使用した。

【1109】

【化793】

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化合物３４９．２． ２-メチル４-（２，２，２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-イミダゾール。メチルグリオキサールの代わりに４，４，４-トリフルオロ-２-オキソブタナール（化合物３４９．１）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物１５９．１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【1110】

【化794】

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化合物３４９． ４-（１-（２，４-ジメチル５-（２-メチル４-（２，２，２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。２-イソプロピル-４-メチル１Ｈ-イミダゾール（化合物１５９．１）の代わりに２-メチル４-（２，２，２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物３４９．２）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物１５９の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1111】

【化795】

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化合物２９６． ４-（１-（４-メチル３-（２-メチル４-（２，２，２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。２-イソプロピル-４-メチル１Ｈ-イミダゾール（化合物１５９．１）の代わりに２-メチル４-（２，２，２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-イミダゾール（化合物３４９．２）を使用し、メチル２，４-ジメチル-５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物１６０．１）の代わりにメチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物１５９の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1112】

【化796】

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化合物３７７．１． メチル４-フルオロ-２-メチル５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸。窒素の不活性雰囲気でパージされ、保持された２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のメチル４-フルオロ-５-ヨード-２-安息香酸メチル（化合物１０１．２、５．０４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。４，４，５，５-テトラメチル２-（テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）-１，３，２-ジオキサボロラン（５．２３ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．０４ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２．５１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、その後、冷却し、３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。固形物を濾去し、濾液を３０ｍＬのブライン（飽和）で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１／３０）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、灰白色の固体として３．９７ｇ（７９％）の掲題化合物を得た。

【1113】

【化797】

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化合物３７７．２． ４-（１-（５-（３，４-ジメチル１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-フルオロ-２-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル４-フルオロ-２-メチル５-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物３７７．１）を使用し
たことを除き、掲題化合物を、化合物５９の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1114】

【化798】

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化合物３７７． ４-（１-（４-（アゼチジン-１-イル）-５-（３，４-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-２-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。５ｍＬの密封管に、ジオキサン（３ｍＬ）中の４-（１-（５-（３，４-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-フルオロ-２-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル（化合物３７７．２、１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。アゼチジン（８３３μＬ、１２．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．０１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を１２０℃で２０時間撹拌し、その後、水／氷浴で冷却した。得られた溶液を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を２０ｍＬのブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（分取ＨＰＬＣ-０２０）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１００ｍｍ；移動相、１０ｍｍｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３およびＭｅＣＮを含む水（３６．０％ＭｅＣＮ、６分で最大５０．０％、２分で最大９５．０％、１分で３６．０％に低下）；検出器、ｗａｔｅｒｓ ２４８９ ２５４＆２２０ｎｍ。白色固体として５６ｍｇ（４３％）の掲題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1115】

【化799】

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化合物３７６．１． メチル４-フルオロ-３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸。メチル４-フルオロ-５-ヨード-２-安息香酸メチル（化合物１０１．２）の代わりにメチル４-フルオロ-３-ヨード安息香酸（化合物１３２．１）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物３７７．１の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【1116】

【化800】

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化合物３７６．２． ４-（１-（３-（２，４-ジメチル１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-フルオロベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。メチル４-メチル３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物５．４）の代わりにメチル４-フルオロ-３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル）安息香酸（化合物３７６．１）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物５の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【1117】

【化801】

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化合物３７６． ４-（１-（４-（アゼチジン-１-イル）-３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。４-（１-（５-（３，４-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-４-フルオロ-２-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル（化合物３７７．２）の代わりに４-（１-（３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-フルオロベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル（化合物３７６．２）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物３７７の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1118】

表２２の化合物を、化合物１４、１０１、３７５および３７６の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。

【表22-1】

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【表22-2】

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【表22-3】

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【化802】

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化合物３７８． ４-（１-（４-クロロ-３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。４-（ピペリジン-４-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１．２）の代わりに４-（アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物５．２）を使用したことを除き、掲題化合物を、化合物５０の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【化803】

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化合物３７９． ４-（１-（３-（２，４-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。掲題化合物を、化合物５０および３７８の調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【化804】

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化合物３８０． ４-（１-（３-（２-（（シス）-４-メトキシシクロヘキシル）-４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。掲題化合物を、化合物２０２、２８７、３００Ａおよび３００Ｂの調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【化805】

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化合物３８１． ４-（１-（３-（２-（（トランス）-４-メトキシシクロヘキシル）-４-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-４-メチルベンゾイル）アゼチジン-３-イル）ベンゾニトリル。掲題化合物を、化合物２０２、２８７、３００Ａおよび３００Ｂの調製と同様の標準的な化学操作および手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1119】

以下の表２６の本開示の化合物は、前述の手順、および前述の手順と同様の標準的な化学操作および手順を使用して、調製した、または調製してもよい。

【1120】

実施例２ 本開示の化合物の活性
抗ウイルス活性
ＨＣＶ１ｂレプリコン系を使用して化合物の抗ウイルス活性を評価した。ＥＴ（ｌｕｃ-ｕｂｉ-ｎｅｏ／ＥＴ）細胞株、安定したルシフェラーゼ（Ｌｕｃ）レポーターでＨＣＶレプリコンを宿しているＨｕｈ７ヒトヘパトーマ細胞株および３つの細胞培養順応性変異（Ｐｉｅｔｓｃｈｍａｎｎら（２００２）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７６：４００８-４０２１）を使用してレプリコンを構築した。ＨＣＶレプリコン抗ウイルス評価アッセイでは、１０の３倍段階希釈した化合物の効果を検討した。ＥＴ株のサブコンフルエントな培養物を、細胞の生存能（細胞毒性）または抗ウイルス活性を専ら評価する９６ウェルのプレートに播種し、翌日、適当なウェルに薬物を加えた。細胞を依然としてサブコンフルエントである７２時間後に処理した。ＥＣ_５０（ＨＣＶ ＲＮＡレプリコンを５０％阻害する濃度）、ＣＣ_５０（細胞生存能を５０％減少させる濃度）およびＳＩ（選択指数：ＣＣ_５０／ＥＣ_５０）の値を決定した。レプリコン由来のルシフェラーゼ活性を測定するためのＢｒｉｇｈｔ-Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、ＨＣＶ ＲＮＡレプリコン値を評価した。細胞生存能を評価するためにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ（商標）発光細胞生存能アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用した。選択された化合物についてのＨＣＶの阻害を表２６に開示する。表２６のどの化合物も試験した最高濃度で物質細胞毒性を引き起こさなかった。

【1121】

本開示の化合物によるＦＡＳＮ阻害
ＦＡＳＮ生化学的活性の決定：ＦＡＳＮ酵素をＳＫＢｒ３細胞から単離した。ＳＫＢｒ３は高レベルのＦＡＳＮ発現を伴うヒト乳癌細胞株である。ＦＡＳＮは、当該細胞株中で細胞質タンパク質の約２５％を構成することが推測される。ＳＫＢｒ３細胞を加圧型細胞破砕装置内で均質化し、その後、４℃で１５分間遠心分離にかけ、粒子状物質を取り除いた。上清のタンパク量を分析し、適切な濃度に希釈し、ＦＡＳＮ活性を測定するために使用した。ＦＡＳＮの存在は、ウエスタンブロット解析によって確認した。ＦＡＳＮをＳＫＢｒ３細胞から単離する同様の方法は、Ｔｅｒｅｓａ、Ｐ．ら（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．２００９；１５（２４）、７６０８-７６１５）に記載されている。

【1122】

ＳＫＢｒ３細胞抽出物のＦＡＳＮ活性を、ＮＡＤＰＨ酸化または脂肪酸合成酵素反応の最中に放出されるチオール含有補酵素Ａの量のいずれかを測定することによって決定した。染料であるＣＰＭ（７-ジエチルアミノ-３-（４’-マレイミジル-フェニル）-４-メチルクマリン）は、ＣｏＡのスルフヒドリル基と反応すると、蛍光発光を増加させるチオール反応基を含む。表２６に示す生化学的活性は、Ｃｈｕｎｇ Ｃ．Ｃ．ら（Ａｓｓａｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、２００８、６（３）、３６１-３７４）に記載の手順によって、ＣｏＡ放出の蛍光測定を使用して決定した。

【1123】

ＦＡＳＮ阻害剤は腫瘍有効性を有する
実験手順
細胞生存能アッセイ：薬物治療について、ＰＡＮＣ-１細胞を、培地（１％または１０％のＦＢＳを含むＡｄｖａｎｃｅｄＭＥＭ）中ウェルあたり１．０ｘ１０^３の濃度で、９６ウェルプレートに播種した。化合物１６０、１６１、２４２、または１６４の連続３倍希釈物をＤＭＳＯに調製し、アッセイ溶液に追加するために、ＡｄｖａｎｃｅｄＭＥＭ中でさらに１：１０に希釈した。細胞播種から２４時間後に、ＡｄｖａｎｃｅｄＭＥＭ希釈された化合物を加え、最終反応量をウェルあたり１００μｌにした。アッセイウェル中の最終薬物濃度は、１０，０００、３，３００、１，１００、３７０、１２３、４１、１４、５、および０ｎｍｏｌ／Ｌであった。化合物を添加してから１０日後の各薬物濃度で、３つでアッセイをおこなった。生細胞の数は、製造者の指示に従いＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ-Ｇｌｏ ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して測定した。ウェルあたりの発光度を決定し、薬物濃度に対するシグナル強度を解析した。各ＦＡＳＮ阻害剤について、最大シグナルの５０％阻害となる薬物の濃度を決定し、当該値をＩＣ_５０として報告した。

【1124】

異種移植腫瘍増殖の阻害効果の試験：異種移植腫瘍形成および薬物治療について、８〜９週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃ-ヌードマウスの右歯面に、０．１ｍｌのＰＢＳ中のＰＡＮＣ-１腫瘍細胞（５ｘ１０^６）を皮下接種させた。腫瘍細胞の接種の日を第０日目とする。平均腫瘍サイズが１４９ｍｍ^３（第１５日目）に達したときに、薬物治療を開始した。腫瘍を保有しているマウス（各群ｎ＝１０）への薬物投与は、以下のレジメンに従った：化合物１６１：１日１回（Ｑｄ）３０または６０ｍｇ／ｋｇ；化合物２４２：１日１回（Ｑｄ）３０または６０ｍｇ／ｋｇ；Ｃ７５（トランス-４-メチレン-２-オクチル-５-オキソテトラヒドロフラン-３-カルボン酸）：５日毎に１回（Ｑ５ｄ）３０ｍｇ／ｋｇ；３日毎に１回（Ｑ３ｄ）ゲムシタビン４０ｍｇ／ｋｇ。薬物による体重減少および毒性があるため、Ｃ７５の投与量を最初の投与後、５日毎に１回の２０ｍｇ／ｋｇに減らした。腫瘍量に基づいて乱塊法を使用して、マウスを治療群に割り付けた。このことにより、治療開始時の全群を比較可能なものにした。腫瘍サイズはカリパスを使用して２次元で週２回計測し、容量は、式Ｖ＝０．５ａ ｘ ｂ２（ａおよびｂはそれぞれ、腫瘍の直径の長い方と短い方を表す）を使用して、ｍｍ^３で示した。腫瘍接種から第３２日目に、１８回目のＱｄ投与から６時間後に試験を中断した。腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ）は、ビヒクル治療群と比較した薬物治療群における治療開始時の腫瘍サイズに対する腫瘍増殖のパーセンテージとして計算した。マンホイットニーのＵ検定を使用して、薬物治療群とビヒクル治療群の平均腫瘍サイズの統計学的有意性を評価した。

【1125】

結果
ＦＡＳＮ阻害は、腫瘍細胞の増殖を阻害し、細胞死を誘導する：腫瘍細胞生存に及ぼすＦＡＳＮ阻害の影響を試験するために、複数のＦＡＳＮ阻害剤で膵腫瘍細胞株（ＰＡＮＣ-１）を処理し、ＩＣ_５０値を、９ポイント用量反応生存能アッセイから決定した。細胞生存ＩＣ_５０値を、腫瘍細胞にＦＡＳＮ阻害剤化合物を添加してから１０日後に決定した（表２３）。ＦＡＳＮ細胞生存ＩＣ_５０値は、パルミチン酸塩合成およびＨＣＶレプリ
コンアッセイにおいて、以前に決定したＦＡＳＮ生化学的および細胞に基づくＩＣ_５０値と一致した。表現型（細胞生存）および機会論的（パルミチン酸塩合成）アッセイにおけるＩＣ５０値の一直線は、ＦＡＳＮ阻害剤治療によって誘導された腫瘍細胞の死が、ＦＡＳＮ阻害の直接的結果であることを証明する。

【表23】

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【1126】

ＦＡＳＮ阻害はｉｎ ｖｉｖｏ異種移植腫瘍増殖を阻害する：ｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍増殖に及ぼすＦＡＳＮ阻害の影響を試験するために、ＰＡＮＣ-１異種移植腫瘍を雌ＢＡＬＢ／ｃ-ヌードマウスに皮下接種させた。異種移植腫瘍が平均で１４９ｍｍ^３（腫瘍細胞接種後第１５日目）に増殖したときに、薬物治療を３-Ｖ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ＦＡＳＮ阻害剤（化合物１６１または２４２）または対照化合物（Ｃ７５またはゲムシタビン）で開始し、ＰＡＮＣ-１異種移植腫瘍モデルにおける異なる化合物の腫瘍増殖阻害活性を決定した。薬物処置群は、１群あたり１０個の腫瘍を保有するマウスから構成された。ＦＡＳＮ阻害剤である化合物１６１および２４２は両方とも、用量反応的様式で、腫瘍増殖阻害活性を示した。１日１回６０ｍｇ／ｋｇで１８日間投与された化合物１６１は、ビヒクルで処置されたマウスと比較して５２％の腫瘍増殖阻害をもたらし、１日１回１００ｍｇ／ｋgで１８日間投与された化合物２４２は、ビヒクルで処置されたマウスと比較して５７％の腫瘍増殖阻害をもたらした（表２４および２５）。化合物１６１および２４２の１日１回３０ｍｇ／ｋｇ投与は、それぞれ腫瘍増殖の３１％および１９％阻害をもたらした。非可逆的なＦＡＳＮ阻害剤対照化合物であるＣ７５は、５日毎に１回３０ｍｇ／ｋｇを最初に投与されたが、当該化合物の毒性により、５日毎に１回２０ｍｇ／ｋｇの用量に調整する必要があった。１８日後（３回の投与）のＣ７５治療群では、６５％の腫瘍増殖の阻害が認められた。Ｃ７５治療群の１０個体のうち６個体のマウスが、１８日間の試験の最中にＣ７５関連毒性によって死亡した。ゲムシタビンで処置されたＰＡＮＣ-１腫瘍を保有しているマウス（３日毎に１回４０ｍｇ／ｋｇ）は、９６％の腫瘍増殖の阻害を示した。化合物１６１および２４２、Ｃ７５並びにゲムシタビンによって誘導された腫瘍増殖の抑制は、ビヒクル治療マウスに比べて統計学的に有意であった。当該試験の結果は、３-Ｖ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓで発見された可逆的ＦＡＳＮ阻害剤が、ＰＡＮＣ-１異種移植腫瘍を保有しているマウスに良好に耐容し、単一薬剤癌治療薬として阻害剤を１日１回投与することが、ビヒクル治療マウスに比べて統計学的に有意に腫瘍増殖を阻害することを伴うことを証明している。用量レベル、投与スケジュール、およびケア化学療法の既存の標準と組み合わせて観察する追加の試験が進められている。

【1127】

腫瘍量
異なる時点での各治療群の腫瘍サイズを表２４に示す。

【表24】

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【1128】

腫瘍増殖の抑制
試験結果（第３２日目）の腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ）および各治療群の統計学的分析を表２５にまとめる。

【表25】

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【表26-1】

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【表26-2】

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【表26-3】

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【表26-4】

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【表26-5】

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【表26-6】

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【表26-7】

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【表26-8】

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【表26-9】

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【表26-10】

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【表26-11】

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【表26-12】

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【表26-13】

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【表26-14】

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【表26-15】

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【表26-16】

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【表26-17】

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【表26-18】

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【表26-19】

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【表26-88】

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【表26-89】

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【表26-90】

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【表26-91】

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【表26-92】

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【表26-93】

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【1129】

本発明の好ましい態様が本明細書に示され、記述されたが、そのような態様は例示のためだけに提供されていることは当業者に明白であろう。当業者は、本発明から逸脱することなく、多くの変形例、変化例、および代替例が思い浮かぶであろう。本発明を実践する場合に、本明細書に記載の態様の様々な代替物を採用することができることを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定め、請求項の範囲内の方法および構造がここに網羅されることを意図する。

【1130】

本明細書に述べる全ての刊行物および特許出願は、個別の刊行物または特許出願が参照により取り込まれることを明確に、独立して示されるかのように、参照により本明細書に取り込まれる。