特許 6110367 ナロキソンを含む鼻腔内医薬剤形

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6110367

(24)【登録日】2017年3月17日

(45)【発行日】2017年4月5日

(54)【発明の名称】ナロキソンを含む鼻腔内医薬剤形

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/485 20060101AFI20170327BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20170327BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20170327BHJP

   A61K 9/72 20060101ALI20170327BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20170327BHJP

   A61P 25/36 20060101ALI20170327BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/485

   A61K9/08

   A61K9/12

   A61K9/72

   A61K47/02

   A61P25/36

【請求項の数】15

【全頁数】35

(21)【出願番号】特願2014-509762(P2014-509762)

(86)(22)【出願日】2012年5月11日

(65)【公表番号】特表2014-513683(P2014-513683A)

(43)【公表日】2014年6月5日

(86)【国際出願番号】EP2012058792

(87)【国際公開番号】WO2012156317

(87)【国際公開日】20121122

【審査請求日】2014年1月8日

【審判番号】不服2016-614(P2016-614/J1)

【審判請求日】2016年1月14日

(31)【優先権主張番号】11166076.7

(32)【優先日】2011年5月13日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】599108792

【氏名又は名称】ユーロ−セルティーク エス．エイ．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100110663

【弁理士】

【氏名又は名称】杉山 共永

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】ストラング，ジョン

(72)【発明者】

【氏名】オクシェ，アレクサンダー

(72)【発明者】

【氏名】ハリス，ステファン

(72)【発明者】

【氏名】スミス，ケヴィン

(72)【発明者】

【氏名】モティエール，リュシ エレン ジャンヌ

【合議体】

【審判長】 蔵野 雅昭

【審判官】 内藤 伸一

【審判官】 山本 吾一

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第８２／０３７６８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００２−５４１９２１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

A61K 31/00-33/44, 9/00-9/72

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭｅｄＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

オピオイド過量投与および／または少なくとも１つのその症状の治療のための、ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を適用流体中に溶解して含む鼻腔内医薬剤形であって、１．３ｍｇナロキソンＨＣｌと１．６ｍｇナロキソンＨＣｌとの間に相当する量が鼻腔内投与され、前記量が１つの鼻孔への投与によって供給されるか、または前記量が２つの鼻孔への投与によって供給されるかであり、１つの鼻孔当たりの前記適用流体の体積が２５０μｌ以下である、前記鼻腔内医薬剤形。

【請求項2】

１．３ｍｇナロキソンＨＣｌもしくは１．４ｍｇナロキソンＨＣｌもしくは１．５ｍｇナロキソンＨＣｌまたは１．６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩が鼻腔内投与される、請求項１に記載の剤形。

【請求項3】

１つの鼻孔当たりの前記適用流体の体積が、２００μｌ〜３５μｌの範囲内である、請求項１または２に記載の剤形。

【請求項4】

１つの鼻孔当たりの前記適用流体の体積が、１５０μｌ〜１００μｌの範囲内である、請求項１から３のいずれかに記載の剤形。

【請求項5】

前記量が１つの鼻孔への投与によって供給される、請求項１から４のいずれかに記載の剤形。

【請求項6】

前記適用流体が、水および水性食塩溶液からなる群から選択される、請求項１から５のいずれかに記載の剤形。

【請求項7】

前記量または前記量の半分を適用流体中に溶解して投薬単位中に含み、該含む量は、前記量が１つの鼻孔への投与によって供給されるか、または２つの鼻孔への投与によって供給されるかに依拠する、請求項１から６のいずれかに記載の剤形。

【請求項8】

前記量が１つの鼻孔への投与によって供給されるか、または２つの鼻孔への投与によって供給されるかによって、単一の投薬単位または２つの投薬単位を含み、単回使用用である、請求項７に記載の剤形。

【請求項9】

少なくとも２つの投薬単位を含み、複数回使用用である、請求項７に記載の剤形。

【請求項10】

鼻内噴霧剤、鼻粘膜付着剤形および粘膜用霧状化器具を含む剤形の群から選択される、請求項１から９のいずれかに記載の剤形。

【請求項11】

ナロキソンを唯一の医薬活性化合物として含む、請求項１から１０のいずれかに記載の剤形。

【請求項12】

オピオイド過量投与が、オピオイドの不正使用によって、または医療としてのオピオイド療法中のオピオイドの誤用事故によって生じる、請求項１から１１のいずれかに記載の剤形。

【請求項13】

オピオイド過量投与の症状が、呼吸抑制、意識レベルの変化、縮瞳、低酸素血症、急性肺損傷および誤嚥性肺炎を含む群から選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の剤形。

【請求項14】

前記量が、有効量のナロキソンを供給するために初期力価測定時間中に再投与される、請求項１から１３のいずれかに記載の剤形。

【請求項15】

ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む筋肉内用剤形および／または静脈内用剤形と組み合わされる、請求項１から１４のいずれかに記載の剤形。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を、≧０．５ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する量で、好ましくは約０．６５ｍｇナロキソンＨＣｌと約０．８ｍｇナロキソンＨＣｌとの間または約１．３ｍｇナロキソンＨＣｌと約１．６ｍｇナロキソンＨＣｌとの間に相当する量で、体積≦２５０μｌの適用流体中に溶解して含む投薬単位を含む鼻腔内医薬剤形に関する。好ましくは、剤形は、オピオイド過量投与および／または少なくとも１つのその症状の治療において使用するためのものである。

【背景技術】

【0002】

オピオイドの乱用、とりわけ薬物嗜癖者によるヘロインなどのオピオイドの静脈内注射は薬物の過量投与に結びついていることが多く、過量投与の原因は、オピオイド耐性の低下（たとえば乱用者が収監されているときまたは補充療法／解毒療法の後）、摂取される薬物量の誤推定、より濃縮された形態の薬物、または経時で薬物耐性が発現しているにもかかわらず「恍惚感」を得たいとする乱用者の所望である場合がある。嗜癖者における過量投与の率は１９％〜３０％の間であると推定されている（Darke Sら「The ratio of non-fatal to fatal heroin overdose、Addiction、2003年8月、98(8): 1169〜71）。

【0003】

かかる過量投与のインシデントによって嗜癖者が死亡に至る場合がある（いわゆる「致死的過量投与」）。ヘロインの過量投与による嗜癖者の年間死亡率は０．８％であると報告されている（Hallら、「How many dependent heroin users are there in Australia?」Med J Aust. 2000年11月20日、173(10):528〜31 2000年）。非致死的過量投与対致死的過量投与の比は２３．８対１から３７．５対１の間であると推定されている（Darkeら、上記を参照）。したがって、非致死的過量投与は、薬物嗜癖者の間で、とりわけ薬物を非経腸的にすなわち注射によって乱用している薬物嗜癖者においては相当数のイベントであり、救急医療関係者による適切な即時治療が必要である。

【0004】

ナロキソン、オピオイド拮抗薬は、オピオイドの作用を相殺することが知られており、オピオイド過量投与の救急症例および迅速なオピエート解毒に使用される。

【0005】

かかる症例に使用されるナロキソンの作用発現は可能な限り迅速でなければならないため、ナロキソンは、救急医療関係者が過量投与の対象に静脈内投与または筋肉内投与するのが主流である。

【0006】

ナロキソンを含む経口剤形は初回通過代謝の量が多いため、バイオアベイラビリティが低く、したがってかかる目的には好適でないようである。

【0007】

血流内へのまたは筋肉内への注射によるナロキソンの投与には、第一に、熟練した医療関係者（静脈内注射に）または熟練したケアラー（筋肉内注射に）が必要である。第二に、嗜癖者の体質および静脈内投与による薬物乱用の期間によって、ナロキソンを静脈内投与するための、嗜癖者の身体の静脈内への進入路を見つけるのが特に困難である場合がある。

【0008】

確かなことに、大勢の薬物嗜癖者が、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎などの、血液が媒介する病原体が引き起こす疾患に罹患しており、針刺し事故は安全性に対する重大な懸念であるため、医療関係者または熟練したケアラーにとっては、血液が媒介する病原体に曝露するリスクがある。２０００年に米国だけで３８５，０００件の針刺し損傷が発生したと推定されている（Wilburn、「Needlestick and sharps injury prevention, Online J Issues Nurs 2004年9月30日、9(3):5）。

【0009】

さらに、静脈内投与されたナロキソンの排出半減期は比較的短いため、この経路でナロキソンを再投与する必要があり、中には数回までもが必要な症例もある。

【0010】

過量投与の嗜癖者を治療するためにナロキソンの鼻腔内投与に関して研究がなされてきた。しかしその結果はむしろ議論を呼ぶものである。たとえば、Loimerらは、オピエート嗜癖者においてナロキソンの経鼻投与は静脈内の経路と同じくらい効果的であると報告した（Loimer N.ら「Nasal administration of naloxone is as effective as the intravenous route in opiate addicts」、the International Journal of Addictions, 29(6), 819〜827, 1994年を参照）。一方Dowlingらは、鼻腔内投与されたナロキソンは相対的バイオアベイラビリティがわずか４％しかないと報告し、鼻腔内の吸収は迅速であるが、１時間を超えて測定可能な濃度を保持しないと結論づけた（Dowlingら、「Population pharmacokinetics of intravenous, intramuscular, and intranasal naloxone in human volunteers」、Ther Drug Monit、30巻、No 4、2008年8月）。

【0011】

したがって、過量投与になっている薬物嗜癖者に、医療に未熟練の人が、たとえば家族または他のケアラーが容易に投与することができるナロキソンの剤形の一般的必要性がある。

【0012】

さらに、健康管理関係者が投与する場合でも、かかる剤形によってｉ）血液が媒介する病原体に曝露される危険性が最小限になるべきであり、ｉｉ）注射可能な静脈を特定したり筋肉内注射のために対象の衣服を脱がせたりする必要がないため、投与時間が低減されるべきである。また、かかる剤形は、作用発現が迅速であるべきで、理想的には数時間にわたって相殺効果を保持するべきである。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

したがって、本発明の１つの目的は、ナロキソンのバイオアベイラビリティがかなり高く、迅速な作用発現および比較的長時間の作用を伴う、ナロキソンを含む医薬剤形を提供することである。

【0014】

本発明の別の目的は、オピオイド過量投与および／または少なくとも１つのその症状の治療において使用するためのかかる剤形を提供することである。

【0015】

本発明のさらに別の目的は、かかる剤形の投薬単位用に特定の体積中に溶解した特定の量でナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を使用することにある。

【0016】

これらのおよび他の目的は、以下の説明から明らかになるとおり、各独立請求項の主題によって達成される。従属請求項は、本発明の好ましい実施形態のうちのいくつかに関連する。

【課題を解決するための手段】

【0017】

したがって、本発明は、１つの態様において、ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を、≧０．５ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する量で、体積≦２５０μｌの適用流体中に溶解して含む投薬単位を含む鼻腔内医薬剤形に関する。

【0018】

好ましい実施形態において、ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩の量は≧０．６ｍｇに相当する。

【0019】

別の好ましい実施形態において、ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩の量は、約０．６５ｍｇナロキソンＨＣｌと約０．８ｍｇナロキソンＨＣｌとの間または約１．３ｍｇナロキソンＨＣｌと約１．６ｍｇナロキソンＨＣｌとの間に相当する。

【0020】

特に好ましい実施形態において、本発明は、ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を適用流体中に溶解して含む鼻腔内医薬剤形であって、約１．３ｍｇナロキソンＨＣｌと約１．６ｍｇナロキソンＨＣｌとの間に相当する量が鼻腔内投与され、前記量が１つの鼻孔への投与によって供給されるか、または前記量が２つの鼻孔への投与によって供給されるかであり、１つの鼻孔当たりの適用流体の体積が≦２５０μｌである、鼻腔内医薬剤形に関する。

【0021】

さらに好ましい実施形態において、適用流体の体積は≦２００μｌである。

【0022】

特に好ましい実施形態において、ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩の量は、０．６ｍｇナロキソンＨＣｌ〜１２ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内、好ましくは０．６ｍｇナロキソンＨＣｌ〜６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内、より好ましくは０．６ｍｇナロキソンＨＣｌ〜３．７５ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内、最も好ましくは０．６ｍｇナロキソンＨＣｌ〜２．０ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内である。前記範囲は、０．５ｍｇナロキソンＨＣｌ〜２０ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内、もしくは０．５ｍｇナロキソンＨＣｌ〜１５ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内、または０．５ｍｇナロキソンＨＣｌ〜１０ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内とすることもできる。最も好ましいのは、約０．６５ｍｇナロキソンＨＣｌと約０．８ｍｇナロキソンＨＣｌとの間または約１．３ｍｇナロキソンＨＣｌと約１．６ｍｇナロキソンＨＣｌとの間に相当する範囲である。

【0023】

別の好ましい実施形態において、約１．３ｍｇナロキソンＨＣｌもしくは約１．４ｍｇナロキソンＨＣｌもしくは約１．５ｍｇナロキソンＨＣｌまたは約１．６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩が鼻腔内投与され、前記量が１つの鼻孔への投与によって供給されるか、または前記量が２つの鼻孔への投与によって供給されるかであり、１つの鼻孔当たりの適用流体の体積は≦２５０μｌである。

【0024】

さらに別の好ましい実施形態において、適用流体の体積は、２００μｌ〜３５μｌ、好ましくは２００μｌ〜５０μｌ、より好ましくは２００μｌ〜１００μｌ、最も好ましくは１５０μｌ〜１００μｌの範囲内である。前記範囲は、２５０μｌ〜３５μｌ、もしくは２５０μｌ〜７５μｌ、または２００μｌ〜７５μｌの範囲とすることもできる。特に好ましいのは、体積が２００μｌもしくは１５０μｌもしくは１００μｌまたは５０μｌである。場合によっては、体積７５μｌを使用することもできる。

【0025】

また別の好ましい実施形態において、ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩の量は、０．６ｍｇナロキソンＨＣｌ、もしくは０．７ｍｇナロキソンＨＣｌ、もしくは０．８ｍｇナロキソンＨＣｌ、もしくは１．２ｍｇナロキソンＨＣｌ、もしくは１．４ｍｇナロキソンＨＣｌ、または１．６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当し、適用流体の体積は、２００μｌ〜５０μｌ、好ましくは２００μｌ〜１００μｌ、より好ましくは１５０μｌ〜１００μｌの範囲内である。以下も好ましいとすることができる。ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩の量が、０．９ｍｇナロキソンＨＣｌ、もしくは１．０ｍｇナロキソンＨＣｌ、もしくは１．１ｍｇナロキソンＨＣｌ、もしくは１．８ｍｇナロキソンＨＣｌ、もしくは２．０ｍｇナロキソンＨＣｌ、または２．２ｍｇナロキソンＨＣｌに相当し、上記の体積範囲が適用可能である。

【0026】

さらに別の好ましい実施形態において、適用流体中のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩の最終濃度は、適用流体１ｍｌにつき３ｍｇナロキソンＨＣｌから適用流体１ｍｌにつき１００ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内、好ましくは適用流体１ｍｌにつき３ｍｇナロキソンＨＣｌから適用流体１ｍｌにつき７０ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内、より好ましくは適用流体１ｍｌにつき３ｍｇナロキソンＨＣｌから適用流体１ｍｌにつき２４ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内である。

【0027】

好ましくは、本明細書に特許請求するとおりの鼻腔内剤形の投薬単位は、１つの鼻孔に投与される。したがって、好ましくは、上記の量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩は、１つの鼻孔への投与によって供給される。

【0028】

鼻孔が２つ存在するため、下記で定義される１つの適用ステップは、２つの投薬単位の各々を２つの鼻孔の１つずつに連続投与することからなるものとすることができる。次に述べる好ましい実施形態は、かかる適用ステップ、すなわち２つの鼻孔への連続投与に関する。最も好ましくは、２つの鼻孔への連続投与によるかかる適用ステップは、約１．３ｍｇナロキソンＨＣｌと約１．６ｍｇナロキソンＨＣｌとの間に相当する量のナロキソンの鼻腔内投与となる。

【0029】

特に好ましい実施形態において、ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩の量は、０．６ｍｇナロキソンＨＣｌ〜６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内、好ましくは０．６ｍｇナロキソンＨＣｌ〜３ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内、より好ましくは０．６ｍｇナロキソンＨＣｌ〜１．８ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内、最も好ましくは０．６ｍｇナロキソンＨＣｌ〜１．０ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内である。前記範囲は、０．５ｍｇナロキソンＨＣｌ〜１０ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内、もしくは０．５ｍｇナロキソンＨＣｌ〜７．５ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内、または０．５ｍｇナロキソンＨＣｌ〜５ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内とすることもできる。

【0030】

さらに別の好ましい実施形態において、適用流体の体積は、２００μｌ〜３５μｌ、好ましくは２００μｌ〜５０μｌ、より好ましくは２００μｌ〜１００μｌ、最も好ましくは１５０μｌ〜１００μｌの範囲内である。前記範囲は、２５０μｌ〜３５μｌ、もしくは２５０μｌ〜７５μｌ、または２００μｌ〜７５μｌの範囲とすることもできる。特に好ましいのは、体積が２００μｌもしくは１５０μｌまたは１００μｌである。場合によっては、体積７５μｌを使用することもできる。

【0031】

また別の好ましい実施形態において、ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩の量は、０．６ｍｇナロキソンＨＣｌ、もしくは０．７ｍｇナロキソンＨＣｌ、または０．８ｍｇナロキソンＨＣｌに相当し、適用流体の体積は、２００μｌ〜５０μｌ、好ましくは２００μｌ〜１００μｌ、より好ましくは１５０μｌ〜１００μｌの範囲内である。以下も好ましいとすることができる。ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩の量が、０．９ｍｇナロキソンＨＣｌ、もしくは１．０ｍｇナロキソンＨＣｌ、または１．１ｍｇナロキソンＨＣｌに相当し、上記の体積範囲が適用可能である。

【0032】

さらに別の好ましい実施形態において、適用流体中のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩の最終濃度は、適用流体１ｍｌにつき３ｍｇナロキソンＨＣｌから適用流体１ｍｌにつき１００ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内、好ましくは適用流体１ｍｌにつき３ｍｇナロキソンＨＣｌから適用流体１ｍｌにつき７０ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内、より好ましくは適用流体１ｍｌにつき３ｍｇナロキソンＨＣｌから適用流体１ｍｌにつき１２ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内である。

【0033】

鼻孔が２つ存在するため、下記で定義される１つの適用ステップは、２つの鼻孔のうち１つのみへの単一の投与からなるものとすることができる。次に述べる好ましい実施形態は、かかる適用ステップ、すなわち１つの鼻孔のみへの単一の投与に関する。最も好ましくは、１つの鼻孔のみへのかかる適用ステップは、約１．３ｍｇナロキソンＨＣｌと約１．６ｍｇナロキソンＨＣｌとの間に相当する量のナロキソンの鼻腔内投与となる。

【0034】

特に好ましい実施形態において、ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩の量は、１．２ｍｇナロキソンＨＣｌ〜１２ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内、好ましくは１．２ｍｇナロキソンＨＣｌ〜６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内、より好ましくは１．２ｍｇナロキソンＨＣｌ〜３．７５ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内、最も好ましくは１．２ｍｇナロキソンＨＣｌ〜２．０ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内である。前記範囲は、１．０ｍｇナロキソンＨＣｌ〜２０ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内、もしくは１．０ｍｇナロキソンＨＣｌ〜１５ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内、または１．０ｍｇナロキソンＨＣｌ〜１０ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内とすることもできる。

【0035】

さらに別の好ましい実施形態において、適用流体の体積は、２００μｌ〜３５μｌ、好ましくは２００μｌ〜５０μｌ、より好ましくは２００μｌ〜１００μｌ、最も好ましくは１５０μｌ〜１００μｌの範囲内である。前記範囲は、２５０μｌ〜３５μｌ、もしくは２５０μｌ〜７５μｌ、または２００μｌ〜７５μｌの範囲とすることもできる。特に好ましいのは、体積が２００μｌもしくは１５０μｌまたは１００μｌである。場合によっては、体積７５μｌを使用することもできる。

【0036】

また別の好ましい実施形態において、ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩の量は、１．２ｍｇナロキソンＨＣｌ、もしくは１．４ｍｇナロキソンＨＣｌ、または１．６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当し、適用流体の体積は、２００μｌ〜５０μｌ、好ましくは２００μｌ〜１００μｌ、より好ましくは１５０μｌ〜１００μｌの範囲内である。以下も好ましいとすることができる。ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩の量が、１．８ｍｇナロキソンＨＣｌ、もしくは２．０ｍｇナロキソンＨＣｌ、または２．２ｍｇナロキソンＨＣｌに相当し、上記の体積範囲が適用可能である。

【0037】

さらに別の好ましい実施形態において、適用流体中のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩の最終濃度は、適用流体１ｍｌにつき６ｍｇナロキソンＨＣｌから適用流体１ｍｌにつき１００ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内、好ましくは適用流体１ｍｌにつき６ｍｇナロキソンＨＣｌから適用流体１ｍｌにつき７０ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内、より好ましくは適用流体１ｍｌにつき６ｍｇナロキソンＨＣｌから適用流体１ｍｌにつき２４ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内である。

【0038】

上記のすべての実施形態に関連するまた別の好ましい実施形態において、適用流体は、水、任意選択で医薬溶媒を含む水性溶液剤、医薬溶媒および共溶媒を含む水性溶液剤、および水性食塩溶液を含む群から選択される。好ましくは、水性食塩溶液は、ＮａＣｌ溶液、より好ましくは濃度約１．０％重量／体積のＮａＣｌの精製水溶液、最も好ましくは濃度約０．９％重量／体積のＮａＣｌの精製水溶液である。好ましくは、適用流体のｐＨ値は、ｐＨ≦約６．０、好ましくはｐＨ≦約５．８、より好ましくはｐＨ≦約５．６、最も好ましくはｐＨ≦約５．５に相当する。

【0039】

別の好ましい実施形態において、剤形は、少なくとも２つの投与単位、好ましくは少なくとも３つの投与単位、より好ましくは少なくとも４つの投与単位、最も好ましくは少なくとも５つの投与単位を含む。剤形は１つの投与単位のみを、または厳密に２つ、３つ、４つまたは５つの投与単位を含むこともできる。一般的に、剤形は、上記の量または前記量の半分を適用流体中に溶解して投薬単位中に含むことができ、その量は、前記全量が１つの鼻孔への投与によって供給されるか、２つの鼻孔への投与によって供給されるかに依拠する。したがって、前記量が１つの鼻孔に投与される場合、剤形は、好ましくは前記全量を適用流体中に溶解して投薬単位中に含む。前記量が２つの鼻孔に投与される場合、剤形は、好ましくは前記全量の半分を適用流体中に溶解して投薬単位中に含む。

【0040】

好ましくは、単一の適用ステップが２つの鼻孔への投与を含む場合、前記投薬単位は、ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を、約０．６５ｍｇナロキソンＨＣｌと約０．８ｍｇナロキソンＨＣｌとの間に相当する量で含む。約０．６５ｍｇ、約０．７０ｍｇ、約０．７５ｍｇまたは約０．８０ｍｇが特に好ましいとすることができる。

【0041】

好ましくは、単一の適用ステップが１つの鼻孔への投与を含む場合、前記投薬単位は、ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を、約１．３ｍｇナロキソンＨＣｌと約１．６ｍｇナロキソンＨＣｌとの間に相当する量で含む。約１．３０ｍｇ、約１．３５ｍｇ、約１．４０ｍｇ、約１．４５ｍｇ、約１．５０ｍｇ、約１．５５ｍｇまたは約１．６０ｍｇが特に好ましいとすることができる。

【0042】

前記量が１つの鼻孔に投与される場合、剤形は単一の投薬単位のみを含むものでもよく、したがって単回使用用とすることができる。前記量が２つの鼻孔に投与される場合、剤形は２つの投薬単位を含んでもよく、やはり単回使用用とすることができる。しかし、前記剤形は少なくとも２つの投薬単位、好ましくは少なくとも３つの投薬単位、より好ましくは少なくとも４つの投薬単位、最も好ましくは少なくとも５つの投薬単位を含むこともでき、したがって複数回使用用とすることができる。

【0043】

さらに別の好ましい実施形態において、剤形は、鼻内噴霧剤（噴霧器具と呼ぶこともできる）、鼻粘膜付着剤形および粘膜用霧状化器具（Mucosal Atomizer Device）を含む剤形の群から選択される。鼻内噴霧剤が、本発明には特に好ましいとすることができる。前記鼻内噴霧剤は、とりわけ、シリンジ駆動の噴霧器具またはポンプ駆動の噴霧器具とすることができる。

【0044】

好ましくは、剤形はナロキソンを唯一の医薬活性剤として含む。したがって、剤形に含まれうるさらなる医薬活性剤（複数可）（たとえばエピネフリンなど）はない。

【0045】

また別の好ましい実施形態において、剤形の、ヒトにおける活性剤ナロキソンのバイオアベイラビリティは高く、静脈内投与したナロキソンのバイオアベイラビリティを１００％としてこれを基準に算出した場合のバイオアベイラビリティが、好ましくは約２０％〜約４０％、より好ましくは約２５％〜約３５％である。

【0046】

さらに別の好ましい実施形態において、剤形の、ヒトにおける活性剤ナロキソンの作用発現は迅速であり、すなわちｔｍａｘが短く、好ましくは迅速な作用発現は、投与して約５分〜約１８分以内、好ましくは投与して約５分〜約１２分以内、より好ましくは投与して約５分〜約１０分以内、最も好ましくは投与して約６分以内である。

【0047】

また別の好ましい実施形態において、剤形の、ヒトにおける活性剤ナロキソンの血漿内半減期は長く、すなわち排出パターンが緩慢であり、好ましくは血漿内半減期は投与して約１．５時間〜約９時間、より好ましくは血漿内半減期は投与して約２．５時間〜約９時間、最も好ましくは血漿内半減期は投与して約４時間〜約９時間である。ヒトにおける活性剤ナロキソンの血漿内半減期は、本発明による剤形を投与して約１時間、約１．５時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間または約９時間とすることもできる。

【0048】

本発明は、第２の態様において、オピオイド過量投与および／または少なくとも１つのその症状の治療に関する。

【0049】

したがって、前記態様において、上記のすべての好ましい実施形態を含む上記の剤形は、オピオイド過量投与および／または少なくとも１つのその症状の治療において使用するためのものである。

【0050】

特に好ましい実施形態では、本発明は、オピオイド過量投与および／または少なくとも１つのその症状の治療において使用するための、ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を適用流体中に溶解して含む鼻腔内医薬剤形であって、約１．３ｍｇナロキソンＨＣｌと約１．６ｍｇナロキソンＨＣｌとの間に相当する量が鼻腔内投与され、前記量が１つの鼻孔への投与によって供給されるか、または前記量が２つの鼻孔への投与によって供給されるかであり、１つの鼻孔当たりの適用流体の体積が≦約２５０μｌ、好ましくは≦約２００μｌである、鼻腔内医薬剤形に関する。

【0051】

したがって、本発明は、オピオイド過量投与および／または少なくとも１つのその症状の治療方法であって、ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩が、体積≦２５０μｌの適用中≧０．５ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する量で、鼻腔内投与される治療方法にも関する。

【0052】

オピオイド過量投与の原因は、ヘロイン、ブプレノルフィン、メタドン、フェンタニル、オキシコドン、モルヒネおよびヒドロモルホンの乱用である場合がある。したがって、オピオイド過量投与はオピオイドの不正使用によって生じる場合がある。しかし、オピオイド過量投与は、オピオイド療法中にオピオイドの誤用事故によって生じることもある。

【0053】

好ましい実施形態において、オピオイド過量投与の症状は、呼吸抑制、場合により術後のオピオイドによる呼吸抑制、意識レベルの変化、縮瞳、低酸素血症、急性肺損傷および誤嚥性肺炎を含む群から選択される。

【0054】

さらに好ましい実施形態において、剤形は、有効量のナロキソンを供給するために初期力価測定時間中に再適用される。したがって、オピオイド過量投与および／または少なくとも１つのその症状を治療するために使用される場合、有効量のナロキソンを供給するために、初期力価測定時間中に上記の量を再投与することができる。好ましくは、前記初期力価測定時間は、最初の適用ステップから約１５〜約３０分の間である。オピオイド過量投与および／または少なくとも１つのその症状を治療するのに有効な量のナロキソンを供給するために、本発明による剤形を、２回、３回、４回、５回または６回さえも再適用するのが好ましいとすることができる。

【0055】

別の好ましい実施形態において、本発明による剤形は、ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む筋肉内用剤形および／または静脈内用剤形と組み合わされる。前記筋肉内用剤形および／または静脈内用剤形は、ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を、約０．４ｍｇ〜約２ｍｇの範囲の量で含むのが好ましいとすることができる。

【0056】

本発明は、１つの態様において、≧１．０ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する量、好ましくは約０．６５ｍｇナロキソンＨＣｌと約０．８ｍｇナロキソンＨＣｌとの間の量、または約１．３ｍｇナロキソンＨＣｌと約１．６ｍｇナロキソンＨＣｌとの間の量で、鼻腔内医薬剤形の投薬単位中の体積≦２５０μｌの適用流体中に溶解した、ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩の使用にも関する。

【0057】

好ましい実施形態において、上記のすべての量のナロキソンおよびすべての体積の適用流体は、鼻腔内医薬剤形の投薬単位中に使用することができる。

【図面の簡単な説明】

【0058】

【図1】実施例１で説明する試験の相を表す。ＳＤ：無作為の連続コードによる試験薬Ｐ１〜Ｐ４：期間１〜４、その各々が無作為の連続コードによる単一用量の試験薬に次いで≧１４日のウォッシュアウト（期間１、２および３のみ）という点で同一。

【図2】実施例１で説明する試験の薬物動態パラメーターを示す。

【図3】Ｅｘｃｅｌを使用し、静脈内に（ＩＶ）適用した０．４ｍｇナロキソン、鼻腔内に（ＩＮ）適用した１．２ｍｇナロキソンおよびＩＮに適用した１．６ｍｇナロキソンについて、３６時間にわたって評価した曲線（実施例１：鼻腔内に適用した８ｍｇナロキソンＨＣｌのデータに基づく）を示す。

【図4】Ｅｘｃｅｌを使用し、静脈内に（ＩＶ）適用した０．４ｍｇナロキソン、鼻腔内に（ＩＮ）適用した１．２ｍｇナロキソンおよびＩＮに適用した１．６ｍｇナロキソンについて、４時間にわたって評価した曲線（実施例１：鼻腔内に適用した８ｍｇナロキソンＨＣｌのデータに基づく）を示す。

【図5】Ｅｘｃｅｌを使用し、静脈内に（ＩＶ）適用した０．４ｍｇナロキソン、鼻腔内に（ＩＮ）適用した１．２ｍｇナロキソンおよびＩＮに適用した１．６ｍｇナロキソンについて、３６時間にわたって評価した曲線（実施例１：鼻腔内に適用した１６ｍｇナロキソンＨＣｌのデータに基づく）を示す。

【図6】Ｅｘｃｅｌを使用し、静脈内に（ＩＶ）適用した０．４ｍｇナロキソン、鼻腔内に（ＩＮ）適用した１．２ｍｇナロキソンおよびＩＮに適用した１．６ｍｇナロキソンについて、４時間にわたって評価した曲線（実施例１：鼻腔内に適用した１６ｍｇナロキソンＨＣｌのデータに基づく）を示す。

【図7】ＥｘｃｅｌまたはＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用し、静脈内に（ＩＶ）適用した０．４ｍｇナロキソン（Ｅｘｃｅｌのみ）、鼻腔内に（ＩＮ）適用した１．２ｍｇナロキソンおよびＩＮに適用した１．６ｍｇナロキソンについて、４時間にわたって評価した曲線（実施例１：鼻腔内に適用した８ｍｇナロキソンＨＣｌのデータに基づく）を示す。

【図8】ＥｘｃｅｌまたはＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用し、静脈内に（ＩＶ）適用した０．４ｍｇナロキソン（Ｅｘｃｅｌのみ）、鼻腔内に（ＩＮ）適用した１．２ｍｇナロキソンおよびＩＮに適用した１．６ｍｇナロキソンについて、４時間にわたって評価した曲線（実施例１：鼻腔内に適用した１６ｍｇナロキソンＨＣｌのデータに基づく）を示す。

【図9】Ｅｘｃｅｌを使用し、静脈内に（ＩＶ）適用した０．４ｍｇナロキソン［図３と比較して、１件の異常値を示した対象は除外した］、鼻腔内に（ＩＮ）適用した１．２ｍｇナロキソンおよびＩＮに適用した１．６ｍｇナロキソンについて、３６時間にわたって評価した曲線（実施例１：鼻腔内に適用した８ｍｇナロキソンＨＣｌのデータに基づく）を示す。

【図10】Ｅｘｃｅｌを使用し、静脈内に（ＩＶ）適用した０．４ｍｇナロキソン［図４と比較して、１件の異常値を示した対象は除外した］、鼻腔内に（ＩＮ）適用した１．２ｍｇナロキソンおよびＩＮに適用した１．６ｍｇナロキソンについて、４時間にわたって評価した曲線（実施例１：鼻腔内に適用した８ｍｇナロキソンＨＣｌのデータに基づく）を示す。

【図11】Ｅｘｃｅｌを使用し、静脈内に（ＩＶ）適用した０．４ｍｇナロキソン［図５と比較して、１件の異常値を示した対象は除外した］、鼻腔内に（ＩＮ）適用した１．２ｍｇナロキソンおよびＩＮに適用した１．６ｍｇナロキソンについて、３６時間にわたって評価した曲線（実施例１：鼻腔内に適用した１６ｍｇナロキソンＨＣｌのデータに基づく）を示す。

【図12】Ｅｘｃｅｌを使用し、静脈内に（ＩＶ）適用した０．４ｍｇナロキソン［図６と比較して、１件の異常値を示した対象は除外した］、鼻腔内に（ＩＮ）適用した１．２ｍｇナロキソンおよびＩＮに適用した１．６ｍｇナロキソンについて、４時間にわたって評価した曲線（実施例１：鼻腔内に適用した１６ｍｇナロキソンＨＣｌのデータに基づく）を示す。

【図13】ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用し、鼻腔内に（ＩＮ）適用した１．２ｍｇナロキソンおよびＩＮに適用した１．６ｍｇナロキソンならびに静脈内に（ＩＶ）適用した０．４ｍｇナロキソン（Ｅｘｃｅｌを使用［図７と比較して、１件の異常値を示した対象は除外した］）について、４時間にわたって評価した曲線（実施例１：鼻腔内に適用した８ｍｇナロキソンＨＣｌのデータに基づく）を示す。

【図14】ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用し、鼻腔内に（ＩＮ）適用した１．２ｍｇナロキソンおよびＩＮに適用した１．６ｍｇナロキソンならびに静脈内に（ＩＶ）適用した０．４ｍｇナロキソン（Ｅｘｃｅｌを使用［図８と比較して、１件の異常値を示した対象は除外した］）について、４時間にわたって評価した曲線（実施例１：鼻腔内に適用した１６ｍｇナロキソンＨＣｌのデータに基づく）を示す。

【図15】ＥｘｃｅｌまたはＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用し、鼻腔内に（ＩＮ）適用した１．２ｍｇナロキソンおよびＩＮに適用した１．６ｍｇナロキソンについて４時間にわたって、ならびに静脈内に（ＩＶ）適用した０．４ｍｇナロキソン（Ｅｘｃｅｌを使用［図７と比較して、１件の異常値を示した対象は除外した］）について評価した曲線（実施例１：鼻腔内に適用した８ｍｇナロキソンＨＣｌのデータに基づく）を示す。

【図16】ＥｘｃｅｌまたはＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用し、鼻腔内に（ＩＮ）適用した１．２ｍｇナロキソンおよびＩＮに適用した１．６ｍｇナロキソンについて、４時間にわたって、ならびに静脈内に（ＩＶ）適用した０．４ｍｇナロキソン（Ｅｘｃｅｌを使用［図８と比較して、１件の異常値を示した対象は除外した］）について評価した曲線（実施例１：鼻腔内に適用した１６ｍｇナロキソンＨＣｌのデータに基づく）を示す。

【発明を実施するための形態】

【0059】

本発明は、部分的には、ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を体積≦２５０μｌの適用流体中に溶解して含む鼻腔内医薬剤形が、かなりのバイオアベイラビリティ、迅速な作用発現および比較的緩慢な排出パターンを示すという驚くべき発見に属する。

【0060】

したがって、オピオイド過量投与における使用のために、かかる鼻腔内剤形は、投薬単位中にオピオイドの作用を相殺するのに有効な量のナロキソンを含むことができ、当該剤形は、上記の薬物動態パラメーター、すなわちかなりのバイオアベイラビリティ、迅速な作用発現および比較的緩慢な排出パターンを備えた使いやすく安全な剤形である。

【0061】

本発明の実施形態のいくつかをより詳細に説明する前に、次の定義を提起しておく。

【0062】

本明細書および特許請求の範囲において使用する場合、単数形の「ａ」および「ａｎ」は、文脈上明らかに他の意味が示されていない限り、対応する複数形も含む。

【0063】

本発明の内容における「約（ａｂｏｕｔ）」および「ほぼ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、当業者が理解して、引き続き当該の特徴の技術的な効果を確保するであろう、ある区間の正確度（interval of accuracy）を意味する。この用語は、通常、示された数値からの±１０％および好ましくは±５％の差を示す。

【0064】

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は制約を与えるものではないことを理解される必要がある。本発明においては、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は「からなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｏｆ）」という用語の好ましい具現化であると考えられる。以下で、ある群が少なくともある数の実施形態を含むと定義される場合、この群は、好ましくはこれらの実施形態のみからなる群を包含することも意図される。

【0065】

本明細書で言及される「ナロキソン」は、業務用として入手可能な麻薬拮抗薬であり、外因的に投与されたオピオイドの遮断のために必要である。これはすべてのオピオイド受容体部位（μ、κおよびδ）で作用する。経口投与後、ナロキソンは迅速に吸収される（５〜３０分以内に）が、初回通過代謝の量が多いため、経口バイオアベイラビリティが＜３％と非常に低い。経口での低用量では、ナロキソンは全身的に有効にはならないが、胃腸管内の局所的なオピオイド受容体に主に作用する。オピオイド過量投与の症例において、ナロキソンは乱用されたオピオイドの効果を逆行し、したがって、過量投与を治療するために使用される。

【0066】

ナロキソンの「薬学的に許容される塩」という用語は、たとえば塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、重酒石酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フメレート（fumerate）塩、コハク酸塩などのことである。ナロキソンは、リチウム、ナトリウムおよびカリウムを含むアルカリ金属の金属塩などの塩基性付加塩として存在することもできる。好ましい塩は、ナロキソンの塩酸塩である。

【0067】

本明細書で使用する「鼻腔内剤形」という用語は、活性剤を鼻内に放出する医薬剤形として定義される。放出されると、その後活性剤は鼻粘膜を介して体循環の中へと輸送される。通常、特定の投薬単位または計量した体積が、１つの投与ステップにつき鼻の１つの鼻孔に鼻腔内剤形から適用される。完成した投薬単位または完璧に計量した体積を供給するために、投与前に鼻腔内剤形の少なくとも１つの準備ステップを実施することが必要な場合がある。鼻内噴霧剤の場合、これはたとえば、噴霧剤のポンプが、計量した適用されるべき体積で完璧に充填されるまで、少なくとも１回、鼻内噴霧剤を鼻の外にポンプで放出することを意味する。

【0068】

本明細書で使用する「投薬単位」という用語は、単一の投与ステップで１つの鼻孔に投与される特定の量の活性剤のことである。以下に記載するとおり、かかる量は、オピオイド過量投与を治療する初期ステップにおいて、たとえば１つの鼻孔当たり０．６ｍｇナロキソンＨＣｌとすることができる。好ましくは、前記量は、単一の適用ステップで全量が投与によって１つの鼻孔のみに供給される場合、投薬単位中約１．３ｍｇナロキソンＨＣｌと約１．６ｍｇナロキソンＨＣｌとの間に相当するものとすることができる。または、前記量は、単一の適用ステップで全量が２つの鼻孔への投与によって供給される場合、投薬単位中約０．６５ｍｇナロキソンＨＣｌと約０．８ｍｇナロキソンＨＣｌとの間に相当するものとすることができる。ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩が適用流体中に溶解して特定の最終濃度になるため、単一の投与ステップにつき投与される量は、投与されるべき特定の体積に相当する。本発明において、前記体積は好ましくは≦２００μｌである。

【0069】

本発明の鼻腔内剤形は、たとえば鼻内噴霧剤とすることができる。鼻内噴霧剤は、ほとんどの場合≦２００μｌの最終体積を含むだけにはならないことは当業者には明らかである。むしろ、前記鼻内噴霧剤は、たとえば１．５ｍｌを含むことができ、１つの投与ステップにつき、すなわち適用ごとに計量した体積として、たとえば１００μｌの体積が投与される。上記のとおり、噴霧剤の準備が適用前に必要となる場合がある。

【0070】

２つの鼻孔が存在するため、鼻腔内剤形は、２つの連続ステップに分かれた投与レジメン、すなわち１つの鼻孔に投与されることになる、活性剤の半分量の第１の投与ステップ、その後のもう１つの鼻孔内への残り半分の投与で投与することができることを、当業者は承知している。この「分かれた」方式の投与は、１つの鼻孔当たり、より小さい体積を使用することができるため、本発明にとって好ましい。

【0071】

したがって、特に好ましい実施形態において、本発明は、ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む鼻腔内医薬剤形であって、約１．３ｍｇナロキソンＨＣｌと約１．６ｍｇナロキソンＨＣｌとの間に相当する量が鼻腔内投与され、前記量が２つの鼻孔への投与によって供給され、１つの鼻孔当たりの適用流体の体積が≦２５０μｌである、鼻腔内医薬剤形に関する。したがって、１つの鼻孔当たり約０．６５ｍｇナロキソンＨＣｌと約０．８ｍｇナロキソンＨＣｌとの間に相当する量を投与して、上記の全量に到達させることができる。

【0072】

しかし、単一の投与ステップで１つの鼻孔内に活性剤を投与することもできる。２つの鼻孔に分かれた投与の場合と同様に、１つの鼻孔当たりに同一体積を使用するため、この場合、投与流体中の活性剤の濃度は、同じ量の活性剤を供給するために濃度を２倍にする必要があることが当業者には自明である。

【0073】

したがって、別の特に好ましい実施形態において、本発明は、ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む鼻腔内医薬剤形であって、１．３ｍｇナロキソンＨＣｌと約１．６ｍｇナロキソンＨＣｌとの間に相当する量が鼻腔内投与され、前記量が１つの鼻孔への投与によって供給され、１つの鼻孔当たりの適用流体の体積が≦２５０μｌである、鼻腔内医薬剤形に関する。したがって、１．３ｍｇナロキソンＨＣｌと約１．６ｍｇナロキソンＨＣｌとの間に相当する量を、１つの鼻孔のみに投与することができる。

【0074】

一般的に、医薬剤形は、特定の効果を達成するために、活性剤を特定の量で含む。したがって、活性剤は、たとえば、錠剤、すなわち経口剤形中に１０ｍｇの量で含まれうる。かかる錠剤を、１つの適用ステップで患者に投与することによって、１０ｍｇの有効量が患者の身体中に供給される。既に上述したとおり、活性剤の鼻腔内投与については、２つの鼻孔が存在するため、状況が異なる。この点で、当然ながら、鼻腔内投与される活性剤の最終的な量は、投与レジメンが１つの鼻孔のみへの単一の投与ステップを含むのか、２つの鼻孔への２つの連続投与ステップを含むのかに関係なく、常に治療的に活性な量である。単一の投与ステップでも、２つの連続投与ステップでも、どちらの方式も、所望される治療的に活性な量、たとえば１．２ｍｇまたは１．３ｍｇナロキソンＨＣｌと約１．６ｍｇナロキソンＨＣｌとの間に相当する量を供給するという意味で、本明細書においては「１つの適用ステップ」と呼ぶ。

【0075】

本明細書で使用する「適用流体」という用語は、好ましくは、活性剤を溶解した状態で含む溶液のことである。しかし、本明細書で使用する「適用流体」は、液相全体にわたって分散した固相中に活性剤の少なくとも一部（および任意選択でさらなる成分）を含む懸濁液のことを指すこともできる。したがって、懸濁液について述べる場合、「溶解した」という用語は「分散した」の意味で使用される。下記のとおり、使用される製剤は、ゲルまたはゲル様の製剤とすることもできる。したがって、「適用流体」という用語は、ゲルまたはゲル様の相のことでもある。

【0076】

本明細書で使用する「バイオアベイラビリティ」という用語は、体循環中の活性剤の広がりおよび活性剤が体循環に入る率を表す。種々の剤形に関する活性剤のバイオアベイラビリティは、とりわけ、分析対象の剤形（たとえば鼻腔内剤形）から得られるＡＵＣｔ値（下記参照）を静脈内用剤形から得られるＡＵＣｔ値と比較することによって評価することができる。したがって、％で表されるバイオアベイラビリティは、分析対象の剤形のＡＵＣｔ値および静脈内用剤形のＡＵＣｔ値を除算し、係数１００を乗じて計算することができる。

【0077】

「Ｃｍａｘ値」とは、活性剤ナロキソンの最高血漿中濃度を指す。

【0078】

「ｔｍａｘ値」とは、Ｃｍａｘ値に到達する時点を指す。換言すれば、ｔｍａｘは最高血漿中濃度が観察される時点である。

【0079】

「ＡＵＣ（曲線下面積）」値は、血漿中濃度−時間曲線下面積に相当する。ＡＵＣ値は、血液循環中に吸収される活性剤ナロキソンの合計量に比例し、このため、バイオアベイラビリティの尺度となる。

【0080】

「ＡＵＣｔ値」とは、投与時から測定可能な最終濃度までの血漿中濃度−時間曲線下面積の値である。ＡＵＣｔ値は、通例、線形台形法を使用して計算される。

【0081】

「λＺ」とは終末相速度定数のことであり、終末対数−線形相中にあると判定されるそれらの箇所を使用して推定する。

【0082】

「ｔ１／２」とは「ｔ１／２ｚ」とも呼ばれ、見かけの終末相半減期であり、通常ｌｎ２対λＺの比率から求められる。

【0083】

最終測定点と無限大との間の血漿中濃度−時間曲線下面積は、観察される最終血漿中濃度（Ｃｌａｓｔ）対λＺの比率から計算することができる。次いで、これをＡＵＣｔに加算して「ＡＵＣｉｎｆ」を得る。これは、投与時から無限大までの血漿中濃度−曲線下面積である。

【0084】

本発明者らは、驚くべきことに、本明細書に記載する鼻腔内医薬剤形は、投与されると、短いｔｍａｘで示されるとおり体循環中に早期に出現し、これに加えて体循環中のナロキソンの血漿半減期が比較的長いということを発見した。さらに、本発明による剤形は、約２５％と約３５％との間の範囲の適度に高いバイオアベイラビリティも示す。

【0085】

科学的な理論に縛られるものではないが、本発明者らは、現在のところ、早期ｔｍａｘおよび／もしくは比較的長い排出半減期（すなわちナロキソンの持続作用）ならびに／またはかなり高いバイオアベイラビリティという前記顕著な効果は、血管分布の度合いが高い鼻粘膜でナロキソンの全量が迅速に吸収されるためであろうと考える。この効果を達成するためには、ナロキソンを小体積で投与し、それにより、嚥下（これはバイオアベイラビリティが低い経口投与に該当することになる、上記を参照）、鼻孔からの漏出などによる損失を回避することが必須であると思われる。したがって、好ましくは０．５ｍｌ未満の小体積の適用流体、より好ましくは０．２５ｍｌ未満の小体積の適用流体が投与に使用されるべきである。一般的に、体積は、３０μｌ〜４００μｌ、３５μｌ〜３５０μｌ、４０μｌ〜３００μｌ、５０μｌ〜２５０μｌ、６０μｌ〜２００μｌ、７０μｌ〜１５０μｌまたは８０μｌ〜１２０μｌの範囲とすることができる。

【0086】

本発明は、緊急事態における即時医療という背景において、明言するとオピオイド過量投与の場合において経験されるべきものである。ほとんどの場合、過量投与の原因はオピオイドの静脈内投与による乱用であり、乱用者が意識消失する場合がある。本発明を手近に用意しておけば、オピオイドの過量投与を相殺するために、安全で効果的な方法で、すなわち鼻腔内投与によって、ナロキソンを投与することができる。

【0087】

さらに、ナロキソンは、過量投与の状況に直面した場合即時に、オピオイド嗜癖者の家族、友人またはケアラーが投与することができる。したがって、救急医療関係者が到着する前でも治療を開始することができ、このため、過量投与の致死的転帰または過量投与による主な続発症のリスクが明らかに低減される。したがって、かかる状況において、家族、友人または他のケアラーは、オピオイドの過量投与の可能性のある対象とともに生活する場合、本発明による鼻腔内剤形を備えておくべきである。

【0088】

ナロキソンは、オピオイドの効果を相殺するのに十分な濃度で乱用者の体循環中に存在する必要があるため、有効量のナロキソンが１つの適用ステップで供給されなければならない。しかし、乱用者および過量投与の重症度によってこの有効量は変化する。したがって、有効量に到達するまで、比較的短時間内に適用ステップを繰り返すことによる力価測定を実施することが必要な場合がある。

【0089】

通常、有効量のナロキソンは、対象の呼吸数を評価することによって決定することができ、呼吸数の増加はナロキソンの相殺効果を示す。かかる増加が最初のナロキソン用量の投与後約５〜約１０分時点で検出可能にならない場合、第２の用量を投与してから、再び対象の呼吸数を評価するべきである。ナロキソンが有効用量に到達するために２つ以上の適用ステップが必要である場合、通常これを「力価測定」という。本件の場合、かかる力価測定ステップは、通例、最初の１５〜２０分以内に実施される。

【0090】

オピオイド過量投与および／またはその症状を治療する場合、ナロキソンの静脈内投与用の特に好ましい標準的な開始量は約０．４ｍｇＩＶに相当する（本願の実施例２も参照）。驚くべき本発見（たとえばナロキソンの鼻腔内投与時のバイオアベイラビリティに関する）によると、オピオイド過量投与および／または少なくとも１つのその症状の治療において使用するための、鼻腔内投与されるナロキソンの最も好ましい開始量は、したがって、約１．３ｍｇナロキソンＨＣｌと約１．６ｍｇナロキソンＨＣｌとの間に相当する量に該当する（前記量が１つの鼻孔への投与によって供給されるか、または前記量が２つの鼻孔への投与によって供給される）。約１．３ｍｇナロキソンＨＣｌ、約１．４ｍｇナロキソンＨＣｌ、約１．５ｍｇナロキソンＨＣｌおよび約１．６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する量のナロキソンが、標準的な開始量として特に好ましいとすることができる。

【0091】

有効量のナロキソンの別の標準的な開始点は、１つの適用ステップで鼻腔内投与される約１．２ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する量とすることができる。

【0092】

したがって、１．２ｍｇの量のナロキソンＨＣｌを供給するために、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積２００μｌの適用流体を１つの鼻孔内に投与することができる。または、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積１００μｌの適用流体を第１の鼻孔内に投与してから、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む別の１００μｌの適用流体を第２の鼻孔内に投与することができる。

【0093】

または、１．２ｍｇの量のナロキソンＨＣｌを供給するために、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき８ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積１５０μｌの適用流体を１つの鼻孔内に投与することができる。または、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき８ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積７５μｌの適用流体を第１の鼻孔内に投与してから、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき８ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む別の７５μｌの適用流体を第２の鼻孔内に投与することができる。

【0094】

他に、１．２ｍｇの量のナロキソンＨＣｌを供給するために、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき１２ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積１００μｌの適用流体を１つの鼻孔内に投与することができる。または、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき１２ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積５０μｌの適用流体を第１の鼻孔内に投与してから、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき１２ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む別の５０μｌの適用流体を第２の鼻孔内に投与することができる。

【0095】

有効量の別の標準的な開始点は、１つの適用ステップで鼻腔内投与される約１．６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する量とすることができる。

【0096】

したがって、１．６ｍｇの量のナロキソンＨＣｌを供給するために、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき８ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積２００μｌの適用流体を１つの鼻孔内に投与することができる。または、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき８ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積１００μｌの適用流体を第１の鼻孔内に投与してから、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき８ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む別の１００μｌの適用流体を第２の鼻孔内に投与することができる。

【0097】

または、１．６ｍｇの量のナロキソンＨＣｌを供給するために、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき１０．７ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積１５０μｌの適用流体を１つの鼻孔内に投与することができる。または、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき１０．７ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積７５μｌの適用流体を第１の鼻孔内に投与してから、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき１０．７ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む別の７５μｌの適用流体を第２の鼻孔内に投与することができる。

【0098】

他に、１．６ｍｇの量のナロキソンＨＣｌを供給するために、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき１６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積１００μｌの適用流体を１つの鼻孔内に投与することができる。または、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき１６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積５０μｌの適用流体を第１の鼻孔内に投与してから、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき１６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む別の５０μｌの適用流体を第２の鼻孔内に投与することができる。

【0099】

有効量のさらに別の標準的な開始点は、１つの適用ステップで鼻腔内投与される約２．４ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する量とすることができる。

【0100】

したがって、２．４ｍｇの量のナロキソンＨＣｌを供給するために、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき１２ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積２００μｌの適用流体を１つの鼻孔内に投与することができる。または、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき１２ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積１００μｌの適用流体を第１の鼻孔内に投与してから、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき１２ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む別の１００μｌの適用流体を第２の鼻孔内に投与することができる。

【0101】

または、２．４ｍｇの量のナロキソンＨＣｌを供給するために、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき１６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積１５０μｌの適用流体を１つの鼻孔内に投与することができる。または、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき１６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積７５μｌの適用流体を第１の鼻孔内に投与してから、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき１６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む別の７５μｌの適用流体を第２の鼻孔内に投与することができる。

【0102】

他に、２．４ｍｇの量のナロキソンＨＣｌを供給するために、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき２４ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積１００μｌの適用流体を１つの鼻孔内に投与することができる。または、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき２４ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積５０μｌの適用流体を第１の鼻孔内に投与してから、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき２４ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む別の５０μｌの適用流体を第２の鼻孔内に投与することができる。

【0103】

有効量のさらに別の標準的な開始点は、１つの適用ステップで鼻腔内投与される約３．２ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する量とすることができる。

【0104】

したがって、３．２ｍｇの量のナロキソンＨＣｌを供給するために、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき１６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積２００μｌの適用流体を１つの鼻孔内に投与することができる。または、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき１６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積１００μｌの適用流体を第１の鼻孔内に投与してから、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき１６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む別の１００μｌの適用流体を第２の鼻孔内に投与することができる。

【0105】

または、３．２ｍｇの量のナロキソンＨＣｌを供給するために、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき２１．４ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積１５０μｌの適用流体を１つの鼻孔内に投与することができる。または、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき２１．４ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積７５μｌの適用流体を第１の鼻孔内に投与してから、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき２１．４ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む別の７５μｌの適用流体を第２の鼻孔内に投与することができる。

【0106】

他に、３．２ｍｇの量のナロキソンＨＣｌを供給するために、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき３２ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積１００μｌの適用流体を１つの鼻孔内に投与することができる。または、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき３２ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積５０μｌの適用流体を第１の鼻孔内に投与してから、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき３２ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む別の５０μｌの適用流体を第２の鼻孔内に投与することができる。

【0107】

４ｍｇナロキソンＨＣｌ、６ｍｇナロキソンＨＣｌ、８ｍｇナロキソンＨＣｌ、１０ｍｇナロキソンＨＣｌ、１２ｍｇナロキソンＨＣｌ、１４ｍｇナロキソンＨＣｌまたは１６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する量で開始するのも好ましいとすることができ、前記量は、好ましくは、１つの適用ステップで、２つの鼻孔に２つの連続投与をするために２×１００μｌの適用流体で供給される。開始点として、鼻腔内投与される１ｍｇまたは２ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する量は除外するのが好ましいとすることができるであろう。

【0108】

当然のことながら、上記の第２の投与ステップ、すなわち第２の鼻孔への連続投与は、本発明において、力価測定のための反復投与とはみなされない。正確に言うと、上記のとおり、第１の鼻孔への投与と第２の鼻孔への投与とは１つの適用ステップとみなされる。

【0109】

概して好ましいとすることができるのは、各投与ステップが１００μｌの適用流体を含む、２つの鼻孔への２つの連続投与ステップからなる１つの適用ステップで、ナロキソンを投与することである。さらに、好ましいとすることができるのは、かかる適用ステップでは、適用流体中のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩の濃度が、適用流体１ｍｌにつき６ｍｇナロキソンＨＣｌと適用流体１ｍｌにつき８０ｍｇナロキソンＨＣｌとに相当する濃度間、好ましくは適用流体１ｍｌにつき１０ｍｇナロキソンＨＣｌと適用流体１ｍｌにつき７０ｍｇナロキソンＨＣｌとに相当する濃度間、より好ましくは適用流体１ｍｌにつき２０ｍｇナロキソンＨＣｌと適用流体１ｍｌにつき６０ｍｇナロキソンＨＣｌとに相当する濃度間、最も好ましくは適用流体１ｍｌにつき２０ｍｇナロキソンＨＣｌと適用流体１ｍｌにつき５０ｍｇナロキソンＨＣｌとに相当する濃度間であるということである。この構成において、適用流体中のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩の特に好ましい濃度は、適用流体１ｍｌにつき１８ｍｇナロキソンＨＣｌと適用流体１ｍｌにつき２０ｍｇナロキソンＨＣｌとに相当する濃度間である。

【0110】

開始用量がナロキソンの有効用量として不十分である場合、別の適用ステップが必要になることがある。この場合、有効量になるまで力価測定を実施する（上記を参照）。したがって、第２の用量を投与する場合があり、前記第２の用量は、好ましくは投与した最初の第１の用量に相当する。すなわち１．２ｍｇナロキソンＨＣｌ、１．６ｍｇナロキソンＨＣｌ、２．４ｍｇナロキソンＨＣｌまたは３．２ｍｇナロキソンＨＣｌに相当するものとすることができる。好ましい実施形態において、前記第２の用量は、約１．３ｍｇナロキソンＨＣｌと約１．６ｍｇナロキソンＨＣｌとの間に相当する量に該当するものとすることができる（前記量が１つの鼻孔への投与によって供給されるか、または前記量が２つの鼻孔への投与によって供給される）。

【0111】

第１の用量についてと同様に、第２の用量の投与は、単一の投与ステップのみ、すなわち１つの鼻孔への投与を含んでもよく、１つの適用ステップを提供するための、２つの鼻孔への２つの連続投与ステップを含んでもよい。

【0112】

一部の症例において、所望の効果を達成するために、ナロキソンの第３の用量または第４もしくは第５の用量さえをも別々の適用ステップで適用することが必要な場合がある。

【0113】

当然のことながら、上記のすべての適用ステップは、初期治療段階中に、通常最初の約１５〜約３０分以内に実施されるステップとして経験されるものである。既に上述したとおり、本発明者らは、驚くべきことに、緩慢な排出パターンが本発明によって達成されることを発見した。したがって、ナロキソンの反復投与は必要でない場合がある。

【0114】

しかし、過量投与の症例によっては、相殺効果を維持するために、ナロキソンを鼻腔内にまたは異なる経路で再投与することが必要な場合がある。かかる再投与は、たとえば最初の投与から約２時間後、３時間後、４時間後、５時間後または６時間後に必要な場合がある（最初の投与は初期力価測定中にいくつかの適用ステップを含んでもよい）。

【0115】

ナロキソンを鼻腔内経路で再投与する場合、上記と同じ用量および体積を使用することができる。したがって、前記再投与の用量は、好ましくは、投与された第１の用量に相当する。

【0116】

別の好ましい実施形態において、本明細書に記載する鼻腔内医薬剤形のうち少なくとも１つは、ナロキソンを含む筋肉内用剤形および／または静脈内用剤形と組み合わされる。したがって、鼻腔内医薬剤形は、ナロキソンを含む筋肉内用剤形および／または静脈内用剤形の投与の前または後に投与することができる。かかる組合せ投与は、治療すべき対象の状態によって必要な場合があり、通例、熟練した医療関係者によって判断されるであろう。本鼻腔内投与を筋肉内投与および／または静脈内投与と組み合わせる場合、約０．４ｍｇ〜約２ｍｇのナロキソンが筋肉内および／または静脈内に投与されるのが好ましいとすることができる。

【0117】

本発明の実施例の部分から推論することができるとおり、小体積中に溶解したナロキソンを含む鼻腔内剤形のｔｍａｘは短く、バイオアベイラビリティは高く、排出半減期は比較的長い。

【0118】

ナロキソンを含む経口剤形と比較して、本発明の鼻腔内剤形が示すバイオアベイラビリティは、少なくとも約１０倍高いようである。さらに、ｔｍａｘは経口剤形のｔｍａｘと比較してより短いようである。

【0119】

静脈内投与したナロキソンのバイオアベイラビリティを１００％とし（基準として使用する）、これと比較すると、本発明の剤形のバイオアベイラビリティは適度に高いようである。静脈内投与したナロキソンは、約１〜２分以内に迅速な作用発現をするが、本発明の剤形による作用発現よりわずかに速いだけのようである。

【0120】

本発明の実施例の部分に記載する試験によって立証されたとおり、静脈内投与したナロキソンの排出半減期は約６０〜９０分である。静脈内投与したナロキソンの排出半減期がこのようにやや短いため、オピオイド過量投与の症状、たとえば呼吸抑制などの再発を回避するために、反復投与または持続注入が必要となる。

【0121】

明らかに、この静脈内の再投与または持続注入には、繰り返される針刺し損傷の危険を扱うのに適格な医療関係者の必要性またはかかる関係者による持続注入の監視の必要性などの欠点が伴う。本発明の鼻腔内剤形の排出半減期は約数時間であるため、このような欠点は本発明の剤形によって克服することができる。

【0122】

したがって、本発明の医薬剤形は、過量投与および／またはその症状、たとえば呼吸抑制などを逆行させるために、オピオイド過量投与の場合において投与するのに特に好適であると思われる。

【0123】

好ましくは、鼻腔内剤形は、鼻内噴霧剤、鼻粘膜付着剤形または粘膜用霧状化器具であり、これらはすべて、熟練した医療関係者だけでなく、医療に未熟練の人でも容易に投与することができる。本適応症にとって、鼻腔内剤形は仰臥位でも体を起こした姿勢でも機能することが可能な器具に対応することが好ましく、かかる器具は本発明において明らかに好ましい（上記の器具も参照）。

【0124】

鼻腔内剤形中に使用される製剤は、溶液剤、懸濁剤または鼻用ゲル／ゲル様製剤とすることができる。ゲルまたはゲル様製剤は、ナロキソンの追加の徐放が意図される場合に特に使用することができる。

【0125】

鼻腔内用製剤中に使用される標準的な医薬品添加剤は当業者に公知であり、本発明による製剤に使用することができる。これには当業者に公知の吸収／浸透エンハンサーおよび結合剤、担体などが含まれる。当業者は、他の標準的な試剤、たとえば等張化剤、緩衝剤、溶媒、共溶媒、粘稠剤またはゲル化剤を製剤中に使用することができることをさらに承知している。

【0126】

鼻内噴霧剤の使用は特に好ましい。したがって、たとえばナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を、≧０．６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する量で、体積≦２００μｌの適用流体中に溶解して含む投薬単位を含む鼻内噴霧剤を使用することができる。特に好ましいとすることができるのは、鼻内噴霧剤の投薬単位１つにつき体積１００μｌの適用流体中０．６ｍｇナロキソンＨＣｌの使用である。したがって、２つの鼻孔への２つの連続投与を含む１つの適用ステップを行うと、１．２ｍｇの量のナロキソンＨＣｌを供給することになる。最も好ましいのは、約０．６５ｍｇナロキソンＨＣｌと０．８ｍｇナロキソンＨＣｌとの間または約１．３ｍｇナロキソンＨＣｌと約１．６ｍｇナロキソンＨＣｌとの間に相当する量である。

【0127】

または、鼻内噴霧剤の投薬単位１つにつき体積１００μｌの適用流体中０．８ｍｇナロキソンＨＣｌを使用することができる。したがって、２つの鼻孔への２つの連続投与を含む１つの適用ステップを行うと、１．６ｍｇの量のナロキソンＨＣｌを供給することになる。鼻内噴霧剤は合計で少なくとも６００μｌを含むことができ、これは少なくとも５つの投与単位およびたとえば準備のために必要な残余の体積として十分であると思われる。明らかに、初期力価測定用または後の段階での適用のための再適用が、かかる噴霧剤を使用して可能になるべきである。

【0128】

一般的に、投薬単位１つにつき次の体積を本発明による鼻内噴霧剤中に特に使用することができる。約２５μｌ、約５０μｌ、約７０μｌ、約９０μｌ、約１００μｌ、約１２０μｌ、約１３０μｌまたは約１４０μｌ。

【0129】

血漿曲線を説明するパラメーターは、臨床試験において、最初に複数の試験対象者に１回限定で活性剤ナロキソンを鼻腔内投与することによって得ることができる。次いで各試験対象者の血漿値の平均値を取り、たとえば平均ＡＵＣ、Ｃｍａｘおよびｔｍａｘ値が得られる。本発明の内容において、ＡＵＣ、Ｃｍａｘおよびｔｍａｘなどの薬物動態パラメーターは平均値を表す。さらに、本発明の内容において、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘの値などのｉｎ ｖｉｖｏパラメーターは、ヒト患者および／または健常なヒト対象への単一用量の投与後に得られるパラメーターまたは値を表す。

【0130】

平均ｔｍａｘ、ＣｍａｘおよびＡＵＣなどの薬物動態パラメーターを健常なヒト対象について測定する場合、これらは通常、ほぼ１０〜２５人の健常なヒト対象の試験集団において経時で血漿値の動きを測定することによって得られる。Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｇｅｎｃｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ＥＭＥＡ）またはＦｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）などの規制機関は、通例、たとえば２０〜２４人の試験対象者から得たデータを承認するであろう。好ましくは、得られるパラメーターは単一用量投与の試験に関する。

【0131】

この文脈において「健常な」ヒト対象という用語は、身長、体重および血圧などの生理学的なパラメーターに関する値が平均的な、通例コーカシアン起源の標準的な男性または女性のことを指す。本発明において、健常なヒト対象は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ（ＩＣＨ）の推奨に基づき、これに準拠する組み入れ基準および除外基準によって選択される。本発明においては、健常な対象は、実施例の部分で概説する組み入れ基準および除外基準によって特定することができる。

【0132】

さらに好ましい本発明の実施形態は、以下に関する。

【0133】

１．適用流体中に溶解して、適用流体１ｍｌにつき５ｍｇナロキソンＨＣｌと適用流体１ｍｌにつき１００ｍｇナロキソンＨＣｌとに相当する濃度間、好ましくは適用流体１ｍｌにつき５ｍｇナロキソンＨＣｌと適用流体１ｍｌにつき７０ｍｇナロキソンＨＣｌとに相当する濃度間の最終濃度にした、ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む鼻腔内医薬剤形。

【0134】

２．体積２００μｌと５０μｌとの間の適用流体、好ましくは体積２００μｌの適用流体、より好ましくは体積１００μｌの適用流体が１つの鼻孔当たりに投与される、１に記載の剤形。

【0135】

３．前記最終濃度が、適用流体１ｍｌにつき６．５ｍｇナロキソンＨＣｌと適用流体１ｍｌにつき３３ｍｇナロキソンＨＣｌとに相当する濃度間である、１に記載の剤形。

【0136】

４．体積２００μｌの適用流体、好ましくは１００μｌの適用流体が１つの鼻孔当たりに投与される、３に記載の剤形。

【0137】

５．前記最終濃度が、適用流体１ｍｌにつき８．５ｍｇナロキソンＨＣｌと適用流体１ｍｌにつき４４ｍｇナロキソンＨＣｌとに相当する濃度間である、１に記載の剤形。

【0138】

６．体積１５０μｌの適用、好ましくは７５μｌの適用流体が１つの鼻孔当たりに投与される、５に記載の剤形。

【0139】

７．前記最終濃度が、適用流体１ｍｌにつき１３ｍｇナロキソンＨＣｌと適用流体１ｍｌにつき６６ｍｇナロキソンＨＣｌとに相当する濃度間である、１に記載の剤形。

【0140】

８．体積１００μｌの適用流体、好ましくは５０μｌの適用流体が１つの鼻孔当たりに投与される、７に記載の剤形。

【0141】

９．前記最終濃度が、適用流体１ｍｌにつき１８．５ｍｇナロキソンＨＣｌと適用流体１ｍｌにつき９４ｍｇナロキソンＨＣｌとに相当する濃度間である、１に記載の剤形。

【0142】

１０．体積７０μｌの適用流体、好ましくは３５μｌの適用流体が１つの鼻孔当たりに投与される、９に記載の剤形。

【0143】

１１．オピオイド過量投与および／または少なくとも１つのその症状の治療において使用するためのものである、１から１０のいずれかに記載の剤形。

【0144】

別のさらに好ましい本発明の実施形態は、以下に関する。

【0145】

１．ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を、≧０．５ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する量で、好ましくは≧０．６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する量で、体積≦２５０μｌ、好ましくは体積≦２００μｌの適用流体中に溶解して含む投薬単位を含む鼻腔内医薬剤形。

【0146】

２．ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩の量が、０．６ｍｇナロキソンＨＣｌ〜１２ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内、好ましくは０．６ｍｇナロキソンＨＣｌ〜６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内、より好ましくは０．６ｍｇナロキソンＨＣｌ〜３．７５ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内、最も好ましくは０．６ｍｇナロキソンＨＣｌ〜２．０ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する範囲内である、１に記載の剤形。

【0147】

３．適用流体の体積が、２００μｌ〜３５μｌ、好ましくは２００μｌ〜５０μｌ、より好ましくは２００μｌ〜１００μｌ、最も好ましくは１５０μｌ〜１００μｌの範囲内である、１または２に記載の剤形。

【0148】

４．ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩の量が、０．６ｍｇナロキソンＨＣｌまたは１．２ｍｇナロキソンＨＣｌに相当し、適用流体の体積が２００μｌ〜５０μｌ、好ましくは２００μｌ〜１００μｌ、より好ましくは１５０μｌ〜１００μｌの範囲内である、１から３のいずれかに記載の剤形。

【0149】

５．剤形のヒトにおける活性剤ナロキソンのバイオアベイラビリティが、静脈内投与したナロキソンのバイオアベイラビリティを１００％としてこれを基準に算出した場合に２０％〜４０％である、１から４のいずれかに記載の剤形。

【0150】

６．剤形のヒトにおける活性剤ナロキソンの作用発現が、投与して５分〜１８分以内である、１から５のいずれかに記載の剤形。

【0151】

７．剤形のヒトにおける活性剤ナロキソンの血漿内半減期が、投与して１．５時間〜９時間である、１から６のいずれかに記載の剤形。

【0152】

８．適用流体が、水および水性食塩溶液、好ましくはＮａＣｌの水溶液、より好ましくは濃度が０．９％重量／体積までのＮａＣｌの水溶液を含む群から選択される、１から７のいずれかに記載の剤形。

【0153】

９．少なくとも２つの投与単位、好ましくは少なくとも３つの投与単位、より好ましくは少なくとも４つの投与単位、最も好ましくは少なくとも５つの投与単位を含む、１から８のいずれかに記載の剤形。

【0154】

１０．鼻内噴霧剤、鼻粘膜付着剤形および粘膜用霧状化器具を含む剤形の群から選択される、１から９のいずれかに記載の剤形。

【0155】

１１．オピオイド過量投与および／または少なくとも１つのその症状の治療において使用するためのものである、１から１０のいずれかに記載の剤形。

【0156】

１２．オピオイド過量投与の症状が、呼吸抑制、意識レベルの変化、縮瞳、低酸素血症、急性肺損傷および誤嚥性肺炎を含む群から選択される、１２に記載の剤形。

【0157】

１３．有効量のナロキソンを供給するために、剤形が初期力価測定時間中に再適用される、１１または１２に記載の剤形。

【0158】

１４．ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む筋肉内用剤形および／または静脈内用剤形と組み合わされる、１１から１３のいずれか１つに記載の剤形。

【0159】

１５．≧０．５ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する量で、鼻腔内医薬剤形の投薬単位中の体積≦２５０μｌの適用流体中に溶解した、ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩の使用。
（実施例）

【0160】

本発明の実施形態の実施例を以下に概説する。しかし、実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈されてはならない。

【実施例1】

【0161】

次に、４−ｗａｙクロスオーバー試験において、鼻腔内および舌下でのナロキソンのバイオアベイラビリティを測定するための、健常な志願者における単施設、非盲検、無作為化試験の結果を説明する。

【0162】

試験の概要
目的：健常な被験者に対して、１ｍｇの静脈内投与したナロキソンと比較して、８ｍｇおよび１６ｍｇの鼻腔内投与したナロキソンおよび１６ｍｇの舌下投与したナロキソンの絶対バイオアベイラビリティを評価する。

【0163】

試験方法：単施設、非盲検、無作為化、４−ｗａｙクロスオーバー試験、８ｍｇおよび１６ｍｇナロキソンを鼻腔内に、１６ｍｇナロキソンを舌下に、１ｍｇのナロキソンを静脈内に使用。４連続Ｗｉｌｌｉａｍｓデザインを使用した。

【0164】

被験者数：計画：１２被験者、ＰＫ測定のための完全解析：１２被験者、安全性解析対象集団：１２被験者、終了：１０被験者、中止：２被験者［被験者自身の選択による］。

【0165】

組み入れの指標および基準：被験者は、≧１８歳および≦５５歳の男性および／または女性で、病歴、身体検査（鼻咽頭および口腔を含む）、心電図（ＥＣＧ）および臨床検査診断において、臨床的に重要な所見がないことで健康であると判断された人とした。

【0166】

試験治療、用量および投与方法：
１：ナロキソン８ｍｇおよび１６ｍｇを、４００μｌとして鼻腔内投与した（１つの鼻孔当たり２００μｌ）。これはほぼ０．１１ｍｇ／ｋｇ体重（８ｍｇについて）および０．２２ｍｇ／ｋｇ体重（１６ｍｇについて）に相当する。

【0167】

投与は次のとおりである。

【0168】

鼻内噴霧剤のポンプを、キャップを外し、下方に押下して準備した。これを少なくとも６回または微細な噴霧剤が出てくるまで繰り返す。準備は投薬の直前に実施する。

【0169】

被験者は立位または体を起こした姿勢で、静かに鼻をかんで鼻孔の通りをよくするものとする。被験者は前方にわずかに頭を傾け、閉じようとする鼻孔側の鼻の外側を指で押して１つの鼻孔を緩やかに閉じるものとする。

【0170】

器具を、開いている鼻孔内に挿入し、鼻孔内に２回噴霧する。被験者は鼻孔から静かに息を吸うものとし、器具を取り出し、もう１つの鼻孔でこのステップを繰り返す。

【0171】

２：１ｍｌ溶液中のナロキソン１６ｍｇを舌下投与し、舌下に５分保持した。

【0172】

ナロキソン塩酸塩粉末をＭａｌｌｅｎｃｋｒｏｄｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌから得た（ロット番号Ｅ０９６１１）。溶液を０．９％塩化ナトリウム溶液中に調製した（ｐＨを５．６に調整した）。

【0173】

参照治療、用量および投与方法：１ｍｌのボーラスとして３０秒間にわたって投与する静脈内用ナロキソン１ｍｇ。

【0174】

１０ｍｌバイアル入りナロキソン塩酸塩１ｍｇ／ｍｌを、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｐｈａｒｍａ，Ｌｔｄ、米国から得た。

【0175】

治療および試験期間：スクリーニング期間を、期間１の投薬前１４日以内に設けた。４種の単一用量、非盲検治療とし、各治療の間に最低限１４日のウォッシュアウトを設けた。被験者は、第４の投薬の評価が４５日目に終了した後、または早期試験中止時に試験終了の医学的評価を受けた（図１を参照）。

【0176】

治療スケジュール：４つの試験期間の各々に単一用量の試験薬、試験薬の各投薬後に少なくとも１４日のウォッシュアウト期間（期間１、２および３のみ）。

【0177】

評価基準：
解析対象集団：登録集団を、インフォームドコンセントの書式に署名した任意の被験者と定義した。安全性解析対象集団を、いずれかの試験治療を受け、これに続く少なくとも１つの安全性評価を受けた任意の被験者と定義した。薬物動態測定のための完全解析対象集団を、試験治療を受け、これに続く少なくとも１つの有効なＰＫ測定を受けた被験者と定義した。

【0178】

薬物動態／血液採取時間：薬物動態用の血液採取を、各投薬に関して次の時間に実施した：０時間（投薬直前）、１、２、４、１０、３０、４０分および１、２、４、６、８、１２、１６、２４時間。

【0179】

薬物動態測定：ナロキソンおよび６β−ナロキソールのＡＵＣｔ、ＡＵＣＩＮＦ、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、λＺおよびｔ１／２ｚについて、個々の被験者の薬物動態測定値を、有効な薬物動態解析プログラムによるノンコンパートメント法を使用して導いた。

【0180】

安全性：安全性を、有害事象、臨床検査の結果、バイタルサインおよびＥＣＧを使用して評価した。

【0181】

生体分析方法：ナロキソンおよび６β−ナロキソールの血漿中濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって、以前に検証済みのアッセイを使用して定量した。加えて、被験者の血漿試料を、他の関連するナロキソン代謝産物についてアッセイした（ＧＬＰおよび／または非ＧＬＰ法によって）。

【0182】

統計方法：血漿中濃度および薬物動態測定値を、各治療の各分析物について、記述により要約した（ｎ数、平均、ＳＤ、幾何平均（ＡＵＣｔ、ＡＵＣＩＮＦおよびＣｍａｘについて適宜）、ＳＥ（濃度のみ）、中央値、最小値および最大値を決定した）。鼻腔内治療および舌下治療の絶対バイオアベイラビリティを計算した。

【0183】

試験の詳細
試験デザイン：試験は、単一用量、非盲検、４治療、４期、無作為化クロスオーバー試験とし、健常な成人男性および女性被験者において、２種の用量の経鼻投与したナロキソンおよび１種の用量の舌下投与したナロキソンの薬物動態を、静脈内投与したナロキソンと比較して評価するためのものとした。被験者に、無作為のコードによって４治療の各々を施し、各投薬間に少なくとも１４日のウォッシュアウト期間を置いた。被験者を最初の投薬日前１４日以内にスクリーニングした。その後、適格の被験者に、各試験期間の投薬の前夜に試験単位に入院してもらった。被験者に、終夜絶食の後の翌朝、試験薬を投与した。各試験期間の試験薬の投与後３６時間にわたって薬物動態用の血液試料を採取したが、被験者を２４時間時点の血液試料の採取後に退院させた。被験者は、試験単位に再来して３６時間後のＰＫ血液試料を提供した。試験期間中、バイタルサインをモニターし、有害事象（ＡＥ）を記録した。被験者は、スクリーニング時に手続きをしたように、最後の外来通院時または試験の早期終了／中止時に試験終了手続きをした。

【0184】

試験集団の組み入れ基準：
− 任意の人種群の男性および女性。

【0185】

− 年齢は上下限を含めて≧１８歳および≦５５歳。

【0186】

− ＢＭＩは上下限を含めて１８〜３２ｋｇ／ｍ^２の範囲内、体重は上下限を含めて５０〜１００ｋｇの範囲内。

【0187】

− 女性は、授乳中でなく、妊娠しておらず、スクリーニング時の血清妊娠検査が陰性で、各用量の試験薬を投与する前２４時間以内の尿妊娠検査が陰性でなければならない。ＷＯＣＢＰは、ホルモン避妊薬、殺精子薬を追加したバリア型避妊具または子宮内避妊器具の使用に同意しなければならない。閉経後の女性被験者は、閉経後＞１年で、血清ＦＳＨが高く、閉経後の状態に矛盾しない値でなければならない。

【0188】

− 概して、病歴、身体検査、臨床検査試験、バイタルサインおよびＥＣＧに著しく異常な所見がないことによって証明される、良好な健康状態。

【0189】

− 書面によるインフォームドコンセントを提出すること。ＨＩＰＡＡの基準が同意書に組み込まれていない場合、インフォームドコンセントの書式に別に補遺したものに署名しなければならない。

【0190】

− 外来への再来院を含む実施計画書のすべての規則に進んで従うことができること。

【0191】

試験集団の除外基準：
− ナロキソンまたは関連する化合物に対していずれかの過敏性の既往歴がある。

【0192】

− Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｐａｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｉｎ ＳｏｃｉｅｔｙおよびＡｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅの嗜癖の基準：「次の１つまたは複数を含む行動を特徴とする：薬物使用、強迫的使用、有害であるにもかかわらず継続使用することに対する制御障害、および欲求」、しかしこの試験ではタバコ依存は含めない基準に合致する対象。

【0193】

− ＯＯＷＳＬ４スコアが投薬前Ｉ時間以内に＞４である。

【0194】

− 薬物の吸収、分布、代謝、および／または排泄を妨げうる状態の既往歴または任意の現在の状態。

【0195】

− 任意のタイプの鼻炎、ポリープ、任意の病因による完全閉塞もしくは部分閉塞（たとえば鼻中隔の著しい弯曲、最近の外傷または手術）、活動性出血もしくは最近の反復性鼻出血の既往歴または任意の潰瘍を含む、鼻腔内の薬物吸収を妨げうる鼻の状態。

【0196】

− 鼻腔内または口腔内の任意の異物（装身具を含む）またはいずれかの腔内の、または中隔もしくは舌を貫通する任意の穿孔（装身具用のピアス孔を含む）。

【0197】

− 以下を含む、鼻鏡検査での異常な粘膜：
萎縮性粘膜、穿孔、多発性ポリープ、いずれかの側の鼻道の完全閉塞、血管腫。

【0198】

− 任意のタイプの潰瘍、感染症または最近の外傷もしくは手術を含む、口腔内の（舌下の）薬物吸収を妨げうる口の状態。過去２週間以内に定期的な歯の清掃を行った、または試験期間中に歯の清掃の予定がある。

【0199】

− 歯肉炎を含む口腔不衛生。

【0200】

− 以下を含む、検査での異常な経口粘膜：
萎縮性粘膜、悪性腫瘍もしくは良性腫瘍（線維腫および血管腫を含む）または嚢胞、水疱性病変（たとえば天疱瘡または多形紅斑）、舌炎、アフタ性潰瘍、扁平苔癬、白板症、感染症［細菌性、真菌性、ウイルス性（たとえばヘルペス）］。鼻腔内用製品（処方、非処方または鼻腔内投与される他のいずれかのもの）の、投薬前４週間以内の任意の使用。

【0201】

− 最初の投薬の前４週間以内または試験期間中の、任意の処方薬（閉経後の女性用のホルモン補充療法（ＨＲＴ）または避妊薬剤を除外）の使用。半減期の短い薬物（たとえばテトラサイクリン）および／または著しい薬物相互作用が知られていない薬物（たとえばフィナステリド）については個別に例外を設定してもよい。

【0202】

− 任意の投薬の前７日間または後２日間の、ビタミンおよびハーブサプリメントまたはミネラルサプリメントを含む任意の非処方薬剤の使用。半減期の短い薬剤については個別に例外を設定してもよい。

【0203】

− この試験の最初の投薬の前３０日間の薬物臨床試験への参加。

【0204】

− 最初の投薬の前４週間以内の重大な任意の疾病。

【0205】

− 試験薬投与前３０日間または試験期間中の献血または血液生成物の提供。

【0206】

− 試験薬投与前少なくとも１０時間および投与後４時間絶食することの拒否、または各拘束中の全体にわたってカフェインまたはキサンチンを含有する飲料を断つことの拒否。

【0207】

− ＞２１単位／週（１２ｏｚのビール＝４ｏｚのワイン＝１．５ｏｚのショット＝１単位）に相当する量を超えるアルコール摂取。

【0208】

− 試験薬投与から４８時間以内のアルコール飲料の摂取。

【0209】

− 試験薬投与の４５日以内の喫煙履歴（スクリーニング時に尿中コチニンが陰性でなければならない）。

【0210】

− 尿中薬物スクリーニング、血中アルコール、または抗ＨＢｃおよび抗ＨＣＶを含む血清学的検査のスクリーニングで陽性の結果。

【0211】

− 試験責任医師が、除外基準には特に述べられていない何らかの理由で、対象が不適格であると考える。

【0212】

投与の方法：各投薬日の午前に、被験者に試験薬剤を投与した。被験者に、終夜少なくとも１０時間の絶食の後に投薬した。投薬後、被験者には体を起こした座位で最低限４時間過ごしてもらった。鼻腔内用の用量を、定量鼻内噴霧器具によって投与した。１つの鼻孔当たり２００μｌを投与して全体積を４００μｌとした。各鼻腔内投与のために、頭を前方にわずかに傾けた。被験者に、投与後は鼻をかんだりくしゃみをしたりしないように指示した。鼻腔内の投薬を受けた被験者について、投薬の５分以内に発生したいかなるくしゃみも原資料に記録した。

【0213】

舌下用の用量のナロキソンを、被験者に溶液（０．４ｍｌ）を舌下に５分間保持してもらうことによって投与し、その後、口を水で入念にすすぎ、吐き出されたすすぎ残留物を処分した。被験者の姿勢は立位または体を起こした座位とした。被験者に、すすぎ水を決して嚥下しないように指示した。被験者は、すすぎ後の１時間水を飲むことも避けた。被験者が座っている間に静脈内用のナロキソンを３０秒のボーラスとして投与することになる。

【0214】

結果：
安全性：治療により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率は、すべての治療群にわたって類似していた。すなわち、８ｍｇ鼻腔内用ナロキソン［３件のＴＥＡＥ］、１６ｍｇ鼻腔内用ナロキソン［５件のＴＥＡＥ］、１６ｍｇ舌下用ナロキソン［１件のＴＥＡＥ］、１ｍｇ静脈内用ナロキソン［４件のＴＥＡＥ］であった。最も多く見られたＴＥＡＥは、ＳＯＣ（器官別大分類）の胃腸障害および神経系障害において発現した。胃腸障害のＴＥＡＥは１６ｍｇ鼻腔内群、１ｍｇ静脈内群および１６ｍｇ舌下群のみに観察され、神経系ＴＥＡＥは８ｍｇおよび１６ｍｇ鼻腔内群および１ｍｇ静脈内群のみに観察された。

【0215】

死亡、重篤な有害事象、または他の重要な有害事象はなかった。１人の被験者が、著しく異常に高いトリグリセリド値（８．３５５ｍｍｏｌ／ｌ）を試験の４４日目に記録した。しかしこの被験者は、試験薬を投与する前の−９日目に、正常範囲を超えるトリグリセリド値（４．１８９ｍｍｏｌ／ｌ）を記録していた。

【0216】

別の被験者から、著しく異常に低いカリウム値（３．３ｍｍｏｌ／ｌ）、著しく異常に高いＳＧＰＴ値（３７１Ｕ／ｌ）および著しく異常に高い総ビリルビン値（３９．３３ｕｍｏｌ／ｌ）が試験の４４日目に報告された。この被験者のカリウム、ＳＧＰＴおよび総ビリルビン値は、試験薬を投与する前は正常であった。これらの検査所見は日常的な検査評価中に観察されたものであり、疑わしい有害事象として試験責任医師によって報告されたものではなかった。したがって、因果関係評価は実施されなかった。調査した薬物の投与と折よく関連したため、試験依頼者はこの事象を、ＷＨＯアルゴリズムに従って、関係ある「かもしれない」と評価した。

【0217】

ＥＣＧにおいて臨床的に関連のある変化は発現しなかった。

【0218】

３人の被験者には脈拍数に著しく異常な変化があり、１人の被験者には血圧に著しく異常な変化があった。血管迷走神経発作のＴＥＡＥは、３人の被験者について、鼻腔内にナロキソンを適用した後（２人の被験者：１人の被験者は８ｍｇを投与後、１人の被験者は１６ｍｇを投与後）および静脈内にボーラス（１ｍｇ）投与した後（１人の被験者）、報告された。異常なバイタルサインの変化における全体的な傾向はこの試験では観察されなかった。

【0219】

併用療法を、１０件のＴＥＡＥについて６人の被験者に施した。これら１０件のＴＥＡＥのうち３件は血管迷走神経発作であり、被験者を仰臥位に寝かせて回復させた。これらの被験者に追加の薬剤は使用しなかった。１人の被験者には追加の頭痛用の薬剤を２回投与した。追加の薬剤を、痔核切除、蕁麻疹、胃食道逆流症、悪心および尿路感染症の各単一の事象について投与した。

【0220】

薬物動態：ナロキソンの鼻腔内投与後、体循環中に薬物がきわめて早期に出現し、投薬後６分もの速さでピーク血漿中濃度に達した（中央値は１８分）。平均絶対バイオアベイラビリティは、８ｍｇおよび１６ｍｇの用量でそれぞれ３２％および２７％と記録され、これは鼻腔内用ナロキソンのＡＵＣを、基準とする静脈内用ナロキソンのＡＵＣで除算し、１００％を乗じて得た。基準とする静脈内用では排出半減期が短い（＜１ｈ）のとは対照的に、平均半減期は、８ｍｇおよび１６ｍｇの鼻腔内用用量でそれぞれ数時間が記録された。これらのデータは、鼻腔内経路によりナロキソンの吸収が相当なレベルであることと、適度に緩慢な排出パターンとが備わっていることを示している。これに対し、舌下経路で投与した場合、ナロキソンの平均絶対バイオアベイラビリティは静脈内用の基準に対してほぼ２％であった。これは以前経口投与後に記録されたものと類似している。

【0221】

ナロキソンの平均薬物動態パラメーターは図２に記載されている。

【実施例2】

【0222】

実施例１で得られたデータに基づいて、静脈内投与または鼻腔内投与されるナロキソンの量を次のとおり予測した。

【0223】

ナロキソンの静脈内投与の標準的な開始点は、約０．４ｍｇ（ＩＶ）の範囲内である。実施例１の１ｍｇＩＶナロキソン、８ｍｇＩＮナロキソンおよび１６ｍｇＩＮのＡＵＣ値に基づいて、１ｍｇＩＶに対する用量比例の範囲はＩＮナロキソンについて３ｍｇ〜４ｍｇの範囲内であると推定することができる。０．４ｍｇＩＶナロキソンについては、鼻腔内投与されるナロキソンの標準的な開始量が１．２ｍｇ〜１．６ｍｇの範囲ということになる。

【0224】

鼻腔内に（ＩＮ）投与した８ｍｇナロキソンまたは１６ｍｇナロキソンについての実施例１の試験の元データ、および静脈内に（ＩＶ）投与した１ｍｇナロキソンの元データに基づいて、血漿中濃度を次の量について予測した：０．４ｍｇナロキソンＩＶ、１．２ｍｇナロキソンＩＮおよび１．６ｍｇナロキソンＩＮ。

【0225】

第１の方法（Ｅｘｃｅｌ）を使用して、ＩＮ投与した８ｍｇナロキソンおよび１ｍｇナロキソンＩＶの元データに基づいたＣｍａｘ値およびＡＵＣｔ値を、提示した各用量に合わせて変倍した平均プロファイルにノンコンパートメント解析を実施することによって計算し、次の結果を得た。

【0226】

【表1】

【0227】

対応する曲線を図３（合計時間枠３６時間で）および図４（時間枠４時間で）に示す。

【0228】

Ｅｘｃｅｌを使用して、ＩＮ投与した１６ｍｇナロキソンおよびＩＶ投与した１ｍｇナロキソンの元データに基づいたＣｍａｘ値およびＡＵＣｔ値も、提示した各用量に合わせて変倍した平均プロファイルにノンコンパートメント解析を実施することによって計算し、次の結果を得た。

【0229】

【表2】

【0230】

対応する曲線を図５（合計時間枠３６時間で）および図６（時間枠４時間で）に示す。

【0231】

第２の方法（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎモデリング）を使用して、ＩＮ投与した８ｍｇナロキソンの元データをコンパートメント薬物動態モデルに当てはめ、次いでモデルに基づいて濃度のシミュレーションを行った。対応するＣｍａｘ値およびＡＵＣｔ値は次のとおりである（合計時間枠３６時間で）。

【0232】

【表3】

【0233】

対応する曲線を図７に、時間枠４時間で、Ｅｘｃｅｌを使用して予測した濃度（上記参照）と一緒に示す。

【0234】

ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用して、ＩＮ投与した１６ｍｇナロキソンの元データもコンパートメント薬物動態モデルに当てはめ、次いでモデルに基づいて濃度のシミュレーションを行った。対応するＣｍａｘ値およびＡＵＣｔ値は次のとおりである（合計時間枠３６時間で）。

【0235】

【表4】

【0236】

対応する曲線を図８に、時間枠４時間で、Ｅｘｃｅｌを使用して予測した濃度（上記参照）と一緒に示す。

【0237】

図７から特に導出することができるとおり、１．２ｍｇおよび１．６ｍｇの量についてそれぞれ予測したＩＮナロキソンの血漿中濃度は、０．４ｍｇのＩＶ投与と比較して増加が緩やかでプラトーが長い。しかしＩＮ曲線の初期勾配はかなり急でもある。さらに、ＩＮ曲線は、ＩＶ曲線と比較して、Ｃｍａｘ後の下り勾配がかなり緩やかである。

【実施例3】

【0238】

特に図４、６、７および８から明らかであるように、０．４ｍｇの量のナロキソンＩＶについて予測した血漿中濃度曲線にはピークが２回あり、第１のピークの数分後にＣｍａｘピークに相当する第２のピークがある。

【0239】

ＩＶプロファイルがこのようにかなり異常であるため、静脈内投与した０．４ｍｇの量のナロキソンについて血漿中濃度曲線を予測する際に、「ダブルピークＩＶプロファイル」の原因であるらしく見える１件の異常値を示した対象を除外することにした。１．２ｍｇナロキソンＩＮおよび１．６ｍｇナロキソンＩＮについてＥｘｃｅｌおよびＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用して計算したものは実施例２で示したデータに相当する。

【0240】

Ｅｘｃｅｌを使用して、異常値を示した対象を除外した１ｍｇナロキソンＩＶのデータに基づいたＣｍａｘ値およびＡＵＣｔ値を、０．４ｍｇＩＶの用量に合わせて変倍した平均プロファイルにノンコンパートメント解析を実施することによって計算し、次の結果を得た（再度８ｍｇＩＮのデータに基づいたＩＮ値で示した）。

【0241】

【表5】

【0242】

対応する曲線を図９（合計時間枠３６時間で）および図１０（時間枠４時間で）に示す。

【0243】

次の表に、異常値を示した対象を除外した１ｍｇナロキソンＩＶのデータに基づいてＣｍａｘおよびＡＵＣｔを計算した値を、１６ｍｇＩＮのデータに基づいて１．２ｍｇＩＮおよび１．６ｍｇＩＮについて計算したＣｍａｘ値およびＡＵＣｔ値との比較として示す。

【0244】

【表6】

【0245】

対応する曲線を図１１（合計時間枠３６時間で）および図１２（時間枠４時間で）に示す。

【0246】

既に実施例２に記載したとおり、ＩＮ投与した８ｍｇナロキソンの元データもコンパートメント薬物動態モデルに当てはめ、次いでモデルに基づいて濃度のシミュレーションを行った（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎモデリング）。対応する曲線を、異常値を示した対象を除外した０．４ｍｇＩＶの曲線（Ｅｘｃｅｌによる）と一緒に図１３に時間枠４時間で示す。図１４は、１６ｍｇナロキソンＩＮのデータに基づいたモデリングに対応する曲線を、異常値を示した対象を除外した０．４ｍｇＩＶの曲線（Ｅｘｃｅｌによる）と一緒に示す。

【0247】

最後に、図１５および図１６は、上記の実施例３のデータを時間枠４時間でまとめたものである。

【0248】

特に図１５は、１．２ｍｇおよび１．６ｍｇの量についてそれぞれ予測したＩＮナロキソン血漿中濃度は、０．４ｍｇのＩＶ投与と比較して増加が緩やかでプラトーがかなり長いことを示している。ＩＮ曲線は、ＩＶ曲線と比較して、Ｃｍａｘ後の下り勾配が緩やかであることも明らかである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】