特許 6110872 ヘテロ環式化合物、前記化合物を含む薬物、その使用及びその調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6110872

(24)【登録日】2017年3月17日

(45)【発行日】2017年4月5日

(54)【発明の名称】ヘテロ環式化合物、前記化合物を含む薬物、その使用及びその調製方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20170327BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20170327BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20170327BHJP

   A61K 31/662 20060101ALI20170327BHJP

   A61K 31/69 20060101ALI20170327BHJP

   C07D 471/08 20060101ALI20170327BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20170327BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20170327BHJP

   A61P 11/04 20060101ALI20170327BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20170327BHJP

   A61P 11/16 20060101ALI20170327BHJP

   A61P 11/08 20060101ALI20170327BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20170327BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20170327BHJP

   A61P 11/14 20060101ALI20170327BHJP

   A61P 7/10 20060101ALI20170327BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20170327BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170327BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20170327BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20170327BHJP

   C07F 9/6509 20060101ALI20170327BHJP

   C07F 5/02 20060101ALI20170327BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/12CSP

   A61K31/497

   C07D401/14

   A61K31/662

   A61K31/69

   C07D471/08

   A61K31/5377

   A61P11/00

   A61P11/04

   A61P37/08

   A61P11/16

   A61P11/08

   A61P11/06

   A61P11/02

   A61P11/14

   A61P7/10

   A61K45/00

   A61P43/00 121

   A61K31/501

   A61K31/55

   C07F9/6509 Z

   C07F5/02 C

【請求項の数】9

【全頁数】105

(21)【出願番号】特願2014-547960(P2014-547960)

(86)(22)【出願日】2012年12月19日

(65)【公表番号】特表2015-502379(P2015-502379A)

(43)【公表日】2015年1月22日

(86)【国際出願番号】EP2012076101

(87)【国際公開番号】WO2013092674

(87)【国際公開日】20130627

【審査請求日】2015年12月18日

(31)【優先権主張番号】11194687.7

(32)【優先日】2011年12月20日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】503385923

【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100092093

【弁理士】

【氏名又は名称】辻居 幸一

(74)【代理人】

【識別番号】100082005

【弁理士】

【氏名又は名称】熊倉 禎男

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100137626

【弁理士】

【氏名又は名称】田代 玄

(72)【発明者】

【氏名】ヘッケル アルミン

(72)【発明者】

【氏名】ブリューム アンドレアス

(72)【発明者】

【氏名】ハンプレヒト ディーター

(72)【発明者】

【氏名】クレイ ヨルグ

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５２０７２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５０２８２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５２６１１８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ４０１／００−４２１／１４

Ｃ０７Ｄ４７１／００−４７１／２２

Ｃ０７Ｆ １／００− １９／００

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式(I)

【化1】

(I)
の化合物において、
L¹は結合、-CH₂-、-CH₂O-又は-CO-を表し、
R¹、R²、R³、R⁴、R⁵はHを表し、
R⁶は下記
H、ハロゲン、CN、N₃、C_1-4-アルキル-（1個以上のF原子で置換されていてもよい）、HC≡C-、OH、C_1-4-アルキル-O-、HO-CH₂-、H₂C=CH-CH₂-O-、HC≡C-CH₂-O-及び
-NR^6.1R^6.2から成る群より選択され、
ここで、
R^6.1はH、C_1-4-アルキル-、C_1-4-アルキル-CO-又はC_1-4-アルキル-SO₂-を表し、
R^6.2はH又はC_1-4-アルキル-を表し、
R⁷は下記
H、ハロゲン、CN、N₃、C_1-4-アルキル-（1個以上のF原子で置換されていてもよい）、HC≡C-、OH、C_1-4-アルキル-O-、HO-CH₂-、H₂C=CH-CH₂-O-、HC≡C-CH₂-O-、
-NR^7.1R^7.2、H₂N-C(NH)-、H₂N-C(NH)NH-、H₂N-C(NH)NH-CH₂-、-COOH、C_1-4-アルキル-OCO-、-C_1-4-アルキル-COOH、-C_1-4-アルキル-COO-C_1-4-アルキル、-OCH₂-COOH、-OCH₂-COO-C_1-4-アルキル、-P(O)(OR^7.3)(OR^7.4)、-CH₂-P(O)(OR^7.3)(OR^7.4)及び-B(OH)₂から成る群より選択され、
ここで、
R^7.1はH、C_1-4-アルキル-、C_1-4-アルキル-CO-又はC_1-4-アルキル-SO₂-を表し、
R^7.2はH又はC_1-4-アルキル-を表し、
R^7.3、R^7.4は互いに独立にH又はC_1-4-アルキルを表し、
R⁸は下記
H、ハロゲン、CN、N₃、C_1-4-アルキル-（1個以上のF原子で置換されていてもよい）、HC≡C-、OH、C_1-4-アルキル-O-、HO-CH₂-、H₂C=CH-CH₂-O-、HC≡C-CH₂-O-、
-NR^8.1R^8.2、H₂N-C(NH)-、H₂N-C(NH)NH-、H₂N-C(NH)NH-CH₂-、-COOH、C_1-4-アルキル-OCO-、-C_1-4-アルキル-COOH、-C_1-4-アルキル-COO-C_1-4-アルキル、-OCH₂-COOH、-OCH₂-COO-C_1-4-アルキル、-P(O)(OR^8.3)(OR^8.4)、-CH₂-P(O)(OR^8.3)(OR^8.4)及び-B(OH)₂から成る群より選択され、
ここで、
R^8.1はH、C_1-4-アルキル、C_1-4-アルキル-CO-又はC_1-4-アルキル-SO₂-を表し、
R^8.2はH又はC_1-4-アルキルを表し、
或いは
R^8.1及びR^8.2はそれらが付着している窒素原子と一緒にヘテロ環Y³を形成し、
R^8.3、R^8.4は互いに独立にH又はC_1-4-アルキルを表し、
或いは
R⁸は-L²-Y¹-L³-Y²-L⁴-R^8.5を表し、
ここで、
R^8.5は-NH₂又は-N⁺(R^8.5.3)₃を表し、
R^8.5.3はメチル又はエチルを表し、
R¹⁰は水素を表し、
L²は結合を表すか又は下記
-O-、-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-O-、-O-CH₂-、-CO-、-CH₂-CO-、-CO-CH₂-、-S-、-SO-、
-SO₂-及び-O-CO-から成る群より選択され、
L³、L⁴は互いに独立に結合、-CH₂-又は-CH₂-CH₂-を表し、
L⁵は結合又は下記式(m)
-(CH₂)_i-[O-(CH₂)_g1]_p1-[NH-(CH₂)_g2]_p2-[O-(CH₂)_g3]_p3-(m)
（式中、
iは0、1、2、3又は4を表し、
g1、g2、g3は互いに独立に2、3又は4を表し、
p1、p3は互いに独立に0、1、2、3又は4を表し、
p2は0又は1を表す）
の直鎖を表し
（但し、この直鎖は-CH₂-、-O-及び-NH-から成る群より選択される1〜15個の部分から成り、かつ式(m)の窒素原子は別の窒素原子に直接結合していないことを条件とする）、
Y¹は結合、Y^1.1又は-NR^Y1.1-を表し、
ここで、
R^Y1.1はL³-H又はL³-NR^Y1.1.1R^Y1.1.2を表し、
ここで、
R^Y1.1.1は下記
H、C_1-4-アルキル-、C_1-4-アルキル-CO-及びC_1-4-アルキル-SO₂-の中から選択され、
R^Y1.1.2はH又はC_1-4-アルキル-を表し、
或いは
R^Y1.1.1及びR^Y1.1.2はそれらが付着している窒素原子と一緒にヘテロ環Y³を形成し、
Y²は結合を表すか又は下記
Y^2.1、-CO-、-NR^Y2.1-CO-、-CO-NR^Y2.1-、-Y^2.1-CONR^Y2.1-、-Y^2.1-CO-及び
-NR^Y2.1-CO-Y^2.1-から成る群より選択され
（但し、カルボニル部分は芳香族ヘテロ環の窒素原子に直接付着していないことを条件とする）、
ここで、
R^Y2.1は-L³-H又は-L³-NR^Y2.1.1R^Y2.1.2を表し、
R^Y2.1.1は下記
H、C_1-4-アルキル-、C_1-4-アルキル-CO-及びC_1-4-アルキル-SO₂-の中から選択され、
R^Y2.1.2はH又はC_1-4-アルキル-を表し、
或いは
R^Y2.1.1及びR^Y2.1.2はそれらが付着している窒素原子と一緒にヘテロ環Y³を形成し、
Y^1.1、Y^2.1は互いに独立に結合を表すか又は下記式(a)〜(k)

【化2】

のリンカーから成る群より選択され、
但し、Y²が結合を表す場合、
L²は-CO-を表し、かつY¹は-NR^Y1.1表し、
或いは
R⁸は-L²-Y¹-L³-Y²-L⁴-R^8.5を表し、
ここで、
R^8.5は下記
H、OH、C_1-4-アルキル-O-、-C(CH₂OH)₃、-CH(CH₂OH)₂及び-CH(OH)CH₂OHから成る群より選択され、
L²は結合、-CH₂-CH₂-又は-O-CH₂-を表し、
L³は結合を表し、
L⁴は下記式(m.1)：
-(CH₂)_i-[O-(CH₂)_g1]_p1-(m.1)
（式中
iは0、1、2、又は3を表し、
g1は2、又は3を表し、
p1は0、1又は2を表す）
の直鎖を表し、
但し、R^8.5がOH、又はC_1-4-アルキル-O-を表す場合は(i+p1)>0であり、
R^8.5がHを表す場合はp1>0であり、
かつ前記式(m.1)の直鎖は、-CH₂-及び-O-から成る群より選択される8個以下の部分から成ることを条件とし、
Y¹は結合を表し、
Y²は-CO-NH-又はY^2.1を表し、
ここで、
Y^2.1は下記式(c)、(d)、(e)、(f)及び(k)

【化3】

のリンカーから成る群より選択され、
Y³はモルフォリン、4-アセチル-ピペラジン又は4-プロピオニル-ピペラジンを表し、
R⁹はHを表し、
m=n=1であり、かつ
XはClを表す
ことを特徴とする化合物、
並びにその互変異性体及び任意選択的にその薬理学的に許容できる酸付加塩。

【請求項2】

R⁷は下記
-COOH、-CH₂COOH、-(CH₂)₂COOH、-OCH₂-COOH、-P(O)(OR^7.3)(OR^7.4)、
-CH₂-P(O)(OR^7.3)(OR^7.4)及び-B(OH)₂（R^7.3はHを表す）から成る群より選択され、
R⁸は下記
H、ハロゲン、CN、C_1-4-アルキル-、HC≡C-、OH、C_1-4-アルキル-O-、HO-CH₂-、
H₂C=CH-CH₂-O-、HC≡C-CH₂-O-及び-NR^8.1R^8.2
から成る群より選択され、
ここで、
R^8.1はH、C_1-4-アルキル-、C_1-4-アルキル-CO-又はC_1-4-アルキル-SO₂-を表し、
R^8.2はH又はC_1-4-アルキル-を表し、
或いは
R^8.1及びR^8.2はそれらが付着している窒素原子と一緒にヘテロ環Y³を形成している
ことを特徴とする請求項１に記載の式(I)の化合物。

【請求項3】

R⁷は下記
C_1-4-アルキル-OCO-、-C_1-2-アルキル-COO-C_1-4-アルキル、-OCH₂-COO-C_1-4-アルキル、-P(O)(OR^7.3)(OR^7.4)及びCH₂-P(O)(OR^7.3)(OR^7.4)から成る群より選択され、
ここで、
R^7.3、R^7.4は互いに独立にメチル、エチル、又は2-プロピルを表し、
R⁸は下記
H、ハロゲン、CN、C_1-4-アルキル-、HC≡C-、OH、C_1-4-アルキル-O-、HO-CH₂-、
H₂C=CH-CH₂-O-、HC≡C-CH₂-O-及び-NR^8.1R^8.2から成る群より選択され、
ここで、
R^8.1はH、C_1-4-アルキル-、C_1-4-アルキル-CO-又はC_1-4-アルキル-SO₂-を表し、
R^8.2はH又はC_1-4-アルキル-を表し、
或いは
R^8.1及びR^8.2はそれらが付着している窒素原子と一緒にヘテロ環Y³を形成している
ことを特徴とする請求項１に記載の式(I)の化合物。

【請求項4】

L²は-CH₂-CH₂-を表し、
Y¹はY^1.1を表し、
ここで、
Y^1.1は下記式(c)、(d)、(e)、(f)及び(k)

【化4】

のリンカーから成る群より選択され、
但し、L³は結合でない
ことを特徴とする請求項１に記載の式(I)の化合物。

【請求項5】

前記化合物が下記：
a) 3-{4-[N'-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-グアニジノ]-ピペリジン-1-イルメチル}-安息香酸、

【化5】

b) 4-{4-[N'-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-グアニジノ]-ピペリジン-1-イルメチル}-安息香酸、

【化6】

c) (4-{4-[N'-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-グアニジノ]-ピペリジン-1-イルメチル}-フェノキシ)-酢酸、

【化7】

d) (4-{4-[N'-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-グアニジノ]-ピペリジン-1-イルメチル}-フェノキシ)-酢酸メチルエステル、

【化8】

e) (4-{4-[N'-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-グアニジノ]-ピペリジン-1-イルメチル}-フェニル)-ホスホン酸モノエチルエステル、

【化9】

f) 4-{4-[N'-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-グアニジノ]-ピペリジン-1-イルメチル}-N-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチル]-ベンズアミド、

【化10】

i) 5-{4-[N'-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-グアニジノ]-ピペリジン-1-イルメチル}-N-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチル]-イソフタルアミド酸メチルエステル、

【化11】

j) N-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-N'-{1-[4-(1-{2-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エトキシ]-エチル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-グアニジン、

【化12】

から成る群より選択されることを特徴とする請求項１に記載の式(I)の化合物。

【請求項6】

請求項１〜５のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物。

【請求項7】

呼吸器疾患又は愁訴及び気道のアレルギー性疾患の中から選択される疾患の治療で使用するための請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌若しくはウイルス感染又は真菌若しくは蠕虫に起因する気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息(内因性又はアレルギー性)、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症又はムコビシドーシス、α1アンチトリプシン欠損症、咳、肺気腫、間質性肺疾患、肺胞炎、反応性亢進気道、鼻茸、肺浮腫及び様々な起源の間質性肺炎の中から選択される疾患の治療で使用するための請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項9】

請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物の1種以上の化合物に加えて、さらなる活性物質として、さらなるENaC阻害薬、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、ドーパミン作動薬、H1抗ヒスタミン薬、PAF拮抗薬、MAPキナーゼ阻害薬、MPR4阻害薬、iNOS阻害薬、SYK阻害薬、嚢胞性線維症膜貫通型調節因子(CFTR)及びCFTR増強物質の補正薬の分類、又はその2若しくは3種の組合せの中から選択される1種以上の化合物を含有する組合せ薬物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

1. 発明の分野
本発明は、有益な薬理学的特性、特に上皮性ナトリウムチャネルへの阻害効果を有する、下記一般式(I)の化合物

【0002】

【化1】

(I)

【0003】

並びにその互変異性体及び塩、特に無機又は有機酸及び塩基とのその医薬的に許容できる塩、その疾患、特に肺及び気道の疾患の治療のための使用に関する。

【背景技術】

【0004】

2. 発明の背景
アミロライド型化合物は、例えば肺及び気道の疾患の治療用活性物質として従来知られている(J.Med.Chem. 49 (2006) 4098-4115)。WO 08135557は、ENaC(上皮性ナトリウムチャネル)阻害活性を示す類似構造の化合物を開示している。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明の課題は、上皮性ナトリウムチャネルの遮断によって治療できる病態生理学的プロセスの治療、特に肺及び気道の治療のために治療的に使用し得る新規化合物を調製することである。

【課題を解決するための手段】

【0006】

3. 発明の詳細な説明
驚くべきことに、上記課題は本発明の式(I)の化合物によって解決されることが分かった。
本発明は、下記式(I)

【0007】

【化2】

(I)

【0008】

（式中
R¹はH又はC_1-4-アルキルを表し、
R²はH又はC_1-4-アルキルを表し、
R³はH又はメチルを表し、
R⁴はH又はメチルを表し、或いは
R³及びR⁴は一緒にエチレン架橋を形成し、
R⁵は下記
H、C_1-4-アルキル-、C_1-4-アルキル-O-CO-、C_1-4-アルキル-O-CO-C_1-4-アルキル-、
C_1-4-アルキル-O-C_1-4-アルキル-、HO-CO-及びHO-CO-C_1-4-アルキル-から成る群より選択され、
R⁶は下記
H、ハロゲン、CN、N₃、C_1-4-アルキル-（1個以上のF原子で置換されていてもよい）、HC≡C-、OH、C_1-4-アルキル-O-、HO-CH₂-、H₂C=CH-CH₂-O-、HC≡C-CH₂-O-及び
-NR^6.1R^6.2から成る群より選択され、
ここで、
R^6.1はH、C_1-4-アルキル-、C_1-4-アルキル-CO-又はC_1-4-アルキル-SO₂-を表し、
R^6.2はH又はC_1-4-アルキル-を表し、
R⁷は下記
H、ハロゲン、CN、N₃、C_1-4-アルキル-（1個以上のF原子で置換されていてもよい）、HC≡C-、OH、C_1-4-アルキル-O-、HO-CH₂-、H₂C=CH-CH₂-O-、HC≡C-CH₂-O-、
-NR^7.1R^7.2、H₂N-C(NH)-、H₂N-C(NH)NH-、H₂N-C(NH)NH-CH₂-、-COOH、C_1-4-アルキル-OCO-、-C_1-4-アルキル-COOH、-C_1-4-アルキル-COO-C_1-4-アルキル、-OCH₂-COOH、-OCH₂-COO-C_1-4-アルキル、-P(O)(OR^7.3)(OR^7.4)、-CH₂-P(O)(OR^7.3)(OR^7.4)及び-B(OH)₂から成る群より選択され、
ここで、
R^7.1はH、C_1-4-アルキル-、C_1-4-アルキル-CO-又はC_1-4-アルキル-SO₂-を表し、
R^7.2はH又はC_1-4-アルキル-を表し、
或いは
R^7.3、R^7.4は互いに独立にH又はC_1-4-アルキルを表し、
R⁸は下記
H、ハロゲン、CN、N₃、C_1-4-アルキル-（1個以上のF原子で置換されていてもよい）、HC≡C-、OH、C_1-4-アルキル-O-、HO-CH₂-、H₂C=CH-CH₂-O-、HC≡C-CH₂-O-、
-NR^8.1R^8.2、H₂N-C(NH)-、H₂N-C(NH)NH-、H₂N-C(NH)NH-CH₂-、-COOH、C_1-4-アルキル-OCO-、-C_1-4-アルキル-COOH、-C_1-4-アルキル-COO-C_1-4-アルキル、-OCH₂-COOH、-OCH₂-COO-C_1-4-アルキル、-P(O)(OR^8.3)(OR^8.4)、-CH₂-P(O)(OR^8.3)(OR^8.4)及び-B(OH)₂から成る群より選択され、
或いは
R⁸は-L²-Y¹-L³-Y²-L⁴-R^8.5を表し、
ここで、
R^8.1はH、C_1-4-アルキル、C_1-4-アルキル-CO-又はC_1-4-アルキル-SO₂-を表し、
R^8.2はH又はC_1-4-アルキルを表し、
或いは
R^8.1及びR^8.2はそれらが付着している窒素原子と一緒にヘテロ環Y³を形成し、
R^8.3、R^8.4は互いに独立にH又はC_1-4-アルキルを表し、
R¹⁰、R^8.5は互いに独立に下記
H、ハロゲン、CN、N₃、C_1-4-アルキル、HC≡C-、OH、C_1-4-アルキル-O-、HO-CH₂-、H₂C=CH-CH₂-O-、HC≡C-CH₂-O-、-NR^8.5.1R^8.5.2、B(OH)₂、BF₃^-、-S(O)₂OH、-O-C(C₆H₆)₃、-C(CH₂OH)₃、-CH(CH₂OH)₂、-CH(OH)CH₂OH及び-N⁺(R^8.5.3)₃から成る群より選択され
（但し、
Y^1.1とY^2.1の少なくとも1つがイミダゾール又はピリジンである場合は
R¹⁰、R^8.5はB(OH)₂、BF₃^-及び-S(O)₂OHから成る群より選択されない）、
R^8.5.1はH、C_1-4-アルキル、C_1-4-アルキル-CO-又はC_1-4-アルキル-SO₂-を表し、
R^8.5.2はH又はC_1-4-アルキルを表し、
或いは
R^8.5.1及びR^8.5.2はそれらが付着している窒素原子と一緒にヘテロ環Y³を形成し、
R^8.5.3はメチル又はエチルを表し、
R⁹はH又はメチルを表し、
m、nは、(m+n)<4という条件で互いに独立に0、1又は2を表し、
Xはハロゲンを表し、
L¹は結合を表すか又は下記
-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-S-CH₂-、-SO-CH₂-及び-SO₂-CH₂-から成る群より選択され、
L²は結合を表すか又は下記
-O-、-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-O-、-O-CH₂-、-CO-、-CH₂-CO-、-CO-CH₂-、-S-、-SO-、
-SO₂-及び-O-CO-から成る群より選択され、
L³、L⁴、L⁵は互いに独立に結合又は下記式(m)
-(CH₂)_i-[O-(CH₂)_g1]_p1-[NH-(CH₂)_g2]_p2-[O-(CH₂)_g3]_p3-(m)
（式中、
iは0、1、2、3又は4を表し、
g1、g2、g3は互いに独立に2、3又は4を表し、
p1、p3は互いに独立に0、1、2、3又は4を表し、
p2は0又は1を表す）
の直鎖を表し
（但し、この直鎖は-CH₂-、-O-及び-NH-から成る群より選択される1〜15個の部分から成り、かつ式(m)の窒素原子は別の窒素原子に直接結合していないことを条件とする）、
Y¹は結合、Y^1.1又は-NR^Y1.1-を表し、
ここで、
R^Y1.1はL³-H又はL³-NR^Y1.1.1R^Y1.1.2を表し、
ここで、
R^Y1.1.1は下記
H、C_1-4-アルキル-、C_1-4-アルキル-CO-及びC_1-4-アルキル-SO₂-の中から選択され、
R^Y1.1.2はH又はC_1-4-アルキル-を表し、
或いは
R^Y1.1.1及びR^Y1.1.2はそれらが付着している窒素原子と一緒にヘテロ環Y³を形成し、
Y²は結合を表すか又は下記
Y^2.1、-CO-、-NR^Y2.1-CO-、-CO-NR^Y2.1-、-Y^2.1-CONR^Y2.1-、-Y^2.1-CO-及び
-NR^Y2.1-CO-Y^2.1-から成る群より選択され
（但し、カルボニル部分は芳香族ヘテロ環の窒素原子に直接付着していないことを条件とする）、
ここで、
R^Y2.1は-L³-H又は-L³-NR^Y2.1.1R^Y2.1.2を表し、
R^Y2.1.1は下記
H、C_1-4-アルキル-、C_1-4-アルキル-CO-及びC_1-4-アルキル-SO₂-の中から選択され、
R^Y2.1.2はH又はC_1-4-アルキル-を表し、
或いは
R^Y2.1.1及びR^Y2.1.2はそれらが付着している窒素原子と一緒にヘテロ環Y³を形成し、
Y^1.1、Y^2.1は互いに独立に、-L⁵R¹⁰で置換されていてもよいフェニレン基の形のリンカー、又は
それぞれ少なくとも1個の窒素原子を含有する置換されていてもよいヘテロ芳香族若しくはヘテロ環部分を表し、
Y³は、少なくとも1個のN原子を含有する置換されていてもよい4〜7員ヘテロ環を表す）
の化合物に関し、
任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態、任意にその水和物、溶媒和物又はプロドラッグの形態及び任意にその薬理学的に許容できる塩、好ましくはその薬理学的に許容できる酸付加塩の形態であってよい。

【0009】

式(I)の好ましい化合物は、式中、
XはCl又はBrを表し、
Y^1.1、Y^2.1は互いに独立に結合を表すか又は下記式(a)〜(k)

【0010】

【化3】

【0011】

のリンカーから成る群より選択され、
Y³はピロリジン又はピペリジンを表し（それぞれ任意に、ヒドロキシ又はC_1-3-アルコキシから独立に選択される2個までの置換基で置換されていてもよい）、
或いは
Y³はモルフォリン、ピペラジン、4-メチル-ピペラジン、4-エチル-ピペラジン、4-アセチル-ピペラジン又は4-プロピオニル-ピペラジンを表す、当該化合物である。
式中、
R¹、R²、R³、R⁴、R⁵はHを表し、
R⁹はHを表し、
XはClを表し、
L¹は結合、-CH₂-、-CH₂O-又は-CO-を表し、かつ
m、nは、0<(m+n)<4という条件で互いに独立に0、1又は2を表し、
Y³はモルフォリン、4-アセチル-ピペラジン又は4-プロピオニル-ピペラジンを表す、
式(I)の化合物が特に好ましい。
式中、
R⁷は下記
-COOH、-CH₂COOH、-(CH₂)₂COOH、-OCH₂-COOH、-P(O)(OR^7.3)(OR^7.4)、
-CH₂-P(O)(OR^7.3)(OR^7.4)及び-B(OH)₂から成る群より選択され、
ここで、R^7.3はHを表し、
R⁸は下記
H、ハロゲン、CN、C_1-4-アルキル-、HC≡C-、OH、C_1-4-アルキル-O-、HO-CH₂-、
H₂C=CH-CH₂-O-、HC≡C-CH₂-O-及び-NR^8.1R^8.2から成る群より選択され、
ここで、
R^8.1はH、C_1-4-アルキル-、C_1-4-アルキル-CO-又はC_1-4-アルキル-SO₂-を表し、
R^8.2はH又はC_1-4-アルキル-を表し、
或いは
R^8.1及びR^8.2はそれらが付着している窒素原子と一緒にヘテロ環Y³を形成している、
式(I)の化合物も特に好ましい。

【0012】

式中、
R⁷は下記
C_1-4-アルキル-OCO-、-C_1-2-アルキル-COO-C_1-4-アルキル、-OCH₂-COO-C_1-4-アルキル、
-P(O)(OR^7.3)(OR^7.4)、及び-CH₂-P(O)(OR^7.3)(OR^7.4)から成る群より選択され、
ここで、
R^7.3、R^7.4は互いに独立にメチル、エチル又は2-プロピルを表し、
R⁸は下記
H、ハロゲン、CN、C_1-4-アルキル-、HC≡C-、OH、C_1-4-アルキル-O-、HO-CH₂-、
H₂C=CH-CH₂-O-、HC≡C-CH₂-O-及び-NR^8.1R^8.2から成る群より選択され、
ここで、
R^8.1はH、C_1-4-アルキル-、C_1-4-アルキル-CO-又はC_1-4-アルキル-SO₂-を表し、
R^8.2はH又はC_1-4-アルキル-を表し、
或いは
R^8.1及びR^8.2はそれらが付着している窒素原子と一緒にヘテロ環Y³を形成している、
式(I)の化合物も特に好ましい。
式中、
L³、L⁴は互いに独立に結合、-CH₂-又は-CH₂-CH₂-を表し、
R⁸は-L²-Y¹-L³-Y²-L⁴-R^8.5を表し、
ここで、
R^8.5は-NH₂又は-N⁺(R^8.5.3)₃を表し、
R^8.5.3はメチル又はエチルを表し、
R¹⁰は水素原子を表し、
但し、Y²が結合の場合、
L²は-CO-を表し、かつY¹は-NR^Y1.1-を表すことを条件とする、
式(I)の化合物も特に好ましい。
式中、
L²は-CH₂-CH₂-を表し、
Y¹はY^1.1を表し、
ここで、
Y^1.1は下記式(c)、(d)、(e)、(f)及び(k)

【0013】

【化4】

【0014】

のリンカーから成る群より選択され、
但し、L³は結合でないことを条件とする、
式(I)の化合物も特に好ましい。
式中、
R⁷は下記
H、ハロゲン、CN、C_1-4-アルキル-、OH、C_1-4-アルキル-O-及びHO-CH₂-から成る群より選択され、
R^8.5がH、OH、C_1-4-アルキル-O-、-C(CH₂OH)₃、-CH(CH₂OH)₂及び-CH(OH)CH₂OHから成る群より選択され、
L²は結合、-CH₂-CH₂-又は-O-CH₂-を表し、
L³は結合を表し、
L⁴は下記式(m.1)：
-(CH₂)_i-[O-(CH₂)_g1]_p1-(m.1)
（式中、
iは0、1、2、又は3を表し、
g1は2、又は3を表し、
p1は0、1又は2を表す）
の直鎖を表し
（但し、R^8.5がOH又はC_1-4-アルキル-O-を表す場合は(i+p1)>0であり、
R^8.5がHを表す場合はp1>0であり、
かつ式(m.1)の直鎖は-CH₂-及び-O-から成る群より選択される8個以下の部分から成ることを条件とする）、
Y¹は結合を表し、
Y²は-CO-NH-又はY^2.1を表し、
ここで、
Y^2.1は下記式(c)、(d)、(e)、(f)及び(k)

【0015】

【化5】

【0016】

のリンカーから成る群より選択される、
式(I)の化合物が特に好ましい。
式中、
L²は結合を表し、
L³、L⁴は互いに独立に結合又は下記式(m)
-(CH₂)_i-[O-(CH₂)_g1]_p1-[NH-(CH₂)_g2]_p2-[O-(CH₂)_g3]_p3-(m)
（式中、
iは0、1、2又は3を表し、
g1は2、3又は4を表し、
g2は0を表し、
g3は2、又は3を表し、
p1は0又は1を表し、
p3は2、3又は4を表し、
p2は0を表す）
の直鎖を表し
（但し、この直鎖は-CH₂-及び-O-から成る群より選択される5〜12個の部分から成り、
かつ
L³及びL⁴は一緒に少なくとも8個の-CH₂-部分と少なくとも4個の-O-部分とから成る）、
Y¹はY^1.1を表し、
ここで、
Y^1.1は下記式(e)又は(f)

【0017】

【化6】

【0018】

のリンカーを表し、
Y²は結合を表すか又は下記
Y^2.1、-Y^2.1-CONR^Y2.1-及び-NR^Y2.1-CO-Y^2.1-から成る群より選択され、
R^8.5はH、OH又は-OCH₃を表す、
式(I)の化合物も特に好ましい。
式中、
R¹、R²、R³、R⁴、R⁵はHを表し、
R⁷はH又はハロゲンを表し、
R⁹はHを表し、
XはClを表し、
L¹は結合を表し、
m、nは1を表し、
L²は-CO-又は-SO₂-を表し、
Y¹は-NR^Y1.1-を表し、
ここで、
R^Y1.1は水素を表す、式(I)の化合物も好ましい。
式中、
R¹、R²、R³、R⁴、R⁵はHを表し、
R⁷はH又はハロゲンを表し、
R⁹はHを表し、
XはClを表し、
L¹は結合を表し、
m、nは1を表し、
L²は結合を表し、
Y¹はY^1.1を表し、
ここで、
Y^1.1は下記式(e)及び(f)

【0019】

【化7】

のリンカーから成る群より選択される、式(I)の化合物も好ましい。

【0020】

本発明のさらなる実施形態は、薬物として使用するための式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩である。
本発明のさらなる実施形態は、呼吸器疾患又は愁訴及び気道のアレルギー性疾患の中から選択される疾患の治療で使用するための式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩である。
慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌若しくはウイルス感染又は真菌若しくは蠕虫に起因する気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息(内因性又はアレルギー性)、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症又はムコビシドーシス、α1アンチトリプシン欠損症、咳、肺気腫、間質性肺疾患、肺胞炎、反応性亢進気道、鼻茸、肺浮腫及び様々な起源の間質性肺炎、好ましくは慢性気管支炎、急性気管支炎、気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息(内因性又はアレルギー性)、嚢胞性線維症及び小児喘息、好ましくは慢性気管支炎、COPD及び嚢胞性線維症の中から選択される疾患の治療で使用するための式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩が好ましい。

【0021】

本発明のさらなる実施形態は、少なくとも1種の本発明の化合物又はその医薬的に許容できる塩と、医薬的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物である。
本発明のさらなる実施形態は、本発明の化合物の1種以上の化合物に加えて、さらなる活性物質として、ENaC阻害薬、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、ドーパミン作動薬、H1抗ヒスタミン薬、PAF拮抗薬、MAPキナーゼ阻害薬、MPR4阻害薬、iNOS阻害薬、SYK阻害薬、嚢胞性線維症膜貫通型調節因子(cystic fibrosis transmembrane regulator)(CFTR)及びCFTR増強物質の補正薬の分類又はその2若しくは3種の組合せ、好ましくはVX-770及びVX-809、又はその2若しくは3種の組合せの中から選択される1種以上の化合物を含有する組合せ薬物である。

【発明を実施するための形態】

【0022】

4. 使用する用語と定義
ここで具体的に定義しない用語には、本開示及び文脈に照らして当業者がそれらに与えるであろう意味を与えるものとする。しかしながら、本明細書で使用する場合、それと反対の定めがない限り、下記用語は示した意味を有し、下記慣例を順守する。
以下に定義する基(group)、基(radical)、又は部分では、基に先行して炭素原子数が特定されることが多く、例えば、C_1-6-アルキルは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
一般にHO、H₂N、OS、O₂S、NC(シアノ)、HOOC、F₃C等のような単一基では、当業者には基自体の自由原子価から、該基の分子への付着点が分かる。2つ以上のサブ基を含んでなる組合せ基では、末端結合が基の付着点を示し、例えば、置換基「アリール-C_1-3-アルキル-」はC_1-3-アルキル基に結合しているアリール基を意味し、この置換基が付着しているコア又は基にC_1-3-アルキル基が結合している。
本発明の化合物を化学式の形で、また式としても描写する場合、矛盾が生じた場合には式が優先するものとする。サブ式にはアスタリスクを用いて、定義どおりのコア分子に連結される結合を示すことができる。
例えば、用語「3-カルボキシプロピル基」は下記置換基：

【0023】

【化8】

【0024】

（式中、カルボキシ基はプロピル基の第3炭素原子に付着している）を表す。用語「1-メチルプロピル-」、「2,2-ジメチルプロピル-」又は「シクロプロピルメチル-」基は下記基：

【0025】

【化9】

【0026】

を表す。
サブ式にはアスタリスクを用いて、定義どおりのコア分子に連結される結合を示すことができる。
下記用語の多くは式又は基の定義で繰り返し使用されることがあり、いずれの場合も互いに独立に上記意味の1つを有する。
特に指定のない限り、本発明によれば、与えられた化学式又は化学名はその互変異性体並びに全ての立体、光学及び幾何異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等…)並びにラセミ体のみならず別個エナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、或いは該異性体及びエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれもの混合物、並びに塩（その医薬的に許容できる塩を含めて）及びその例えば水和物等の溶媒和物（遊離化合物の溶媒和物又は本化合物の塩の溶媒和物を含めて）を包含するものとする。
本発明で使用する用語「置換される」は、指定原子の通常の原子価を超えず、その置換が安定化合物をもたらすという条件で、指定原子上の任意の1個以上の水素が指示群からの選択肢と置き換わることを意味する。
「任意に置換されていてもよい」という用語は、本発明の範囲内では、任意選択的に低分子基で置換されている上記基を意味する。化学的に意味があるとみなされる低分子基の例は、1〜200個の原子から成る基である。好ましくは該基は化合物の薬理効力に悪影響を与えない。例えば該基は下記を含み得る。
・ 任意にヘテロ原子で中断されていてもよく、任意に環、ヘテロ原子又は他の一般的官能基で置換されていてもよい直鎖又は分岐炭素鎖。
・ 炭素原子と、任意選択的にヘテロ原子とから成る芳香族又は非芳香族環系であり、これは官能基で置換されていてもよい。
・ 任意にヘテロ原子で中断されていてもよく、任意に、ヘテロ原子又は他の一般的官能基で置換されていてもよい1つ以上の炭素鎖で結び付いていてよい、炭素原子と、任意選択的にヘテロ原子とから成るいくつかの芳香族又は非芳香族環系。

【0027】

本明細書で使用する表現「予防(prevention)」、「予防(prophylaxis)」、「予防的治療(prophylactic treatment)」又は「予防的治療(preventive treatment)」は、特に前記病気の高いリスク又は対応する既往歴を有する患者、例えば糖尿病若しくは肥満症等の代謝障害又は本明細書に記載の別の障害を発症する高いリスクを有する患者において、前述の病気を発症するリスクを軽減するという意味で同義と解釈すべきである。従って本明細書で使用する「疾患の予防」という表現は、疾患の臨床的発症前の、疾患を発症するリスクのある個体の管理及びケアを意味する。予防の目的は、疾患、病気又は障害の発症と闘うことであり、この目的には症状又は合併症の発生を予防又は遅延するため及び関連疾患、病気又は障害の発症を予防及び遅延するための活性化合物の投与が含まれる。前記予防的治療の成功は、この病気のリスクがある患者集団内で、予防的治療をしない同等の患者集団に比べて低減した前記病気の発生率によって統計的に反映される。
用語「治療(treatment)」又は「療法(therapy)」は、顕性、急性又は慢性形態で前記病気の1つ以上を既に発症している患者の治療処置を意味し、病気及びその重症度に応じて、特定適応症の症状を軽減するための対症療法或いは病気を逆転若しくは部分的に逆転させるか又は適応症の進行を遅延させる（これが可能な限り）ための原因療法が含まれる。従って、本明細書で使用する表現「疾患の治療」は、疾患、病気又は障害を発症している患者の管理及びケアを意味する。治療の目的は、疾患、病気又は障害と闘うことである。治療には、疾患、病気又は障害を排除又は制御するため並びに疾患、病気又は障害に付随する症状又は合併症を軽減するための活性物質の投与が含まれる。
本明細書では「医薬的に許容できる」という表現を用いて、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしでヒト及び動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ合理的な利益／危険比で釣り合っている当該化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指す。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容できる塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作ることによって修飾されている開示化合物の誘導体を指す。医薬的に許容できる塩の例としては、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩等が挙げられる。例えば、該塩として、アンモニア、L-アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン(2,2’-イミノビス(エタノール))、ジエチルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、2-アミノエタノール、エチレンジアミン、N-エチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルフォリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン(2,2’,2"-ニトリロトリス(エタノール))、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、2.2-ジクロロ-酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、4-アセトアミド-安息香酸、(+)-ショウノウ酸、(+)-ショウノウ-10-スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラム酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、D-グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロート酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸(エンボン酸)、リン酸、プロピオン酸、(-)-L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸の塩が挙げられる。さらなる医薬的に許容できる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からのカチオンと形成可能である(Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19をも参照されたい)。
本発明の医薬的に許容できる塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法により合成可能である。一般的に、これらの化合物の遊離酸又は塩基形を十分な量の適切な塩基又は酸と水中又は有機希釈剤、例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル、又はその混合物中で反応させることによって該塩を調製することができる。
上記酸以外の酸、例えば本発明の化合物の精製又は単離に有用な酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。

【0028】

本明細書で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、(i)薬物の不活性形であって、代謝プロセス後に体内でそれを使用可能形又は活性形に変換するその作用を発揮するもの、又は(ii)それ自体は活性でないが、薬理学的に活性な代謝物を生じさせる物質(すなわち、不活性前駆体)を指す。
用語「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」は、その薬理作用を発現する前に少なくとも何らかの生体内変換を受ける、親化合物又は活性原薬の共有結合した誘導体、担体又は前駆体を意味する。該プロドラッグは、代謝的に切断できるか又は別の方法で変換できる基を有し、例えば、血液中の加水分解によってか又はチオエーテル基の場合のように酸化経由の活性化によって、生体内で迅速に変換されて親化合物をもたらす。最も一般的なプロドラッグとしては、親化合物のエステル及びアミド類似体がある。プロドラッグは、化学的安定性改善、患者許容性及びコンプライアンス改善、バイオアベイラビリティ改善、作用持続時間延長、器官選択性改善、製剤改善(例えば、水溶解性増加)、及び／又は副作用(例えば毒性)低減の目的で処方される。一般に、プロドラッグ自体は弱い生物活性を有するか又は生物活性を持たず、通常の状態で安定である。プロドラッグは、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991、特に第5章：“Design and Applications of Prodrugs”；Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998；Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, 特にpp. 309-396；Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, 特に第1巻のpp. 172-178及びpp. 949-982；Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975；Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987（それぞれ参照によってその内容全体をここに援用する）に記載の方法のような技術上周知の方法を利用して容易に調製可能である。
本明細書で使用する用語「医薬的に許容できるプロドラッグ」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしでヒト及び下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、合理的な利益／危険比で釣り合っており、かつそれらの意図した用途に有効な本発明の化合物のプロドラッグのみならず、可能であれば、双性イオン形をも意味する。

【0029】

本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「アリール」は、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を意味し、芳香族、飽和又は不飽和であってよい第2の5又は6員炭素環式基にさらに縮合していてもよい。アリールとしては、限定するものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられる。
用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環」は、N、O又はS(O)_r（r=0、1又は2）から選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、3〜14個の環原子から成り、どのヘテロ原子も芳香環の一部でない、飽和又は不飽和の単環式又は多環式環系（芳香環系を含めて）を意味する。用語「ヘテロ環」は全ての可能な異性形が含まれるように意図される。
従って、用語「ヘテロシクリル」には下記例示構造が含まれる。なお、適切な原子価が維持される限り各形態はいずれの原子にも共有結合を介して付着され得るのでラジカルとしては描写していない。

【0030】

【化10】

【0031】

【化11】

【0032】

【化12】

【0033】

【化13】

【0034】

用語ヘテロ芳香族は、ヘテロアリール、単環式C_5-6-ヘテロアリール、又は単環式C_5-6-ヘテロアリールを意味する。
用語「ヘテロアリール」は、N、O又はS(O)_r（r=0、1又は2）から選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、5〜14個の環原子から成り、ヘテロ原子の少なくとも1個が芳香環の一部である、単環式又は多環式環系を意味する。用語「ヘテロアリール」は全ての可能な異性形が含まれるように意図される。
従って、用語「ヘテロアリール」には下記例示構造が含まれる。なお、適切な原子価が維持される限り各形態はいずれの原子にも共有結合を介して付着され得るのでラジカルとしては描写していない。

【0035】

【化14】

【0036】

【化15】

【0037】

用語「単環式C_5-7-ヘテロシクリル」は、N、O又はS(O)_r（r=0、1又は2）から選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、5〜7個の環原子から成る飽和又は不飽和の非芳香族単環式環系を意味する。用語「単環式C_5-7-ヘテロシクリル」は全ての可能な異性形が含まれるように意図される。
従って、用語「単環式C_5-7-ヘテロシクリル」には下記例示構造が含まれる。なお、適切な原子価が維持される限り各形態はいずれの原子にも共有結合を介して付着され得るのでラジカルとしては描写していない。

【0038】

【化16】

【0039】

【化17】

【0040】

用語「単環式C_5-6-ヘテロアリール」は、N、O又はS(O)_r（r=0、1又は2）から選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、5又は6個の環原子から成り、ヘテロ原子の少なくとも1個が芳香環の一部である単環式環系を意味する。用語「単環式C_5-6-ヘテロアリール」は全ての可能な異性形が含まれるように意図される。
従って、用語「単環式C_5-6-ヘテロアリール」には下記例示構造が含まれる。なお、適切な原子価が維持される限り各形態はいずれの原子にも共有結合を介して付着され得るのでラジカルとしては描写していない。

【0041】

【化18】

【0042】

用語「二環式C_8-10-ヘテロシクリル」は、N、O又はS(O)_r（r=0、1又は2）から選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、8〜10個の環原子から成り、ヘテロ原子は任意に芳香環の一部であってよい、飽和又は不飽和二環式環系（芳香族環系を含めて）を意味する。用語「二環式C_8-10-ヘテロシクリル」は全ての可能な異性形が含まれるように意図される。
従って、用語「二環式C_8-10-ヘテロシクリル」には下記例示構造が含まれる。なお、適切な原子価が維持される限り各形態はいずれの原子にも共有結合を介して付着され得るのでラジカルとしては描写していない。

【0043】

【化19】

【0044】

【化20】

【0045】

【化21】

【0046】

本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用する用語「アリール又はヘテロシクリルの縮環種」（縮環種は、アリール-het(a)、het-アリール(b)又はhet-het(c)縮環として現れる）は、
炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される1、2、3又は4個の環ヘテロ原子とを含有する5、6又は7員飽和又は不飽和(芳香族を含めて)ヘテロ環に縮環されている、炭素原子を含有する芳香族単環系又は芳香族多環系或いは
炭素原子を含有する芳香族単環系又は芳香族多環系に縮環されている、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される1、2、3又は4個の環ヘテロ原子とを含有する5、6、又は7員飽和又は不飽和(芳香族を含めて)ヘテロ環或いは
炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される1、2、3又は4個の環ヘテロ原子とを含有する5、6又は7員飽和又は不飽和(芳香族を含めて)ヘテロ環に縮環されている、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される1、2、3又は4個の環ヘテロ原子とを含有する5、6、又は7員飽和又は不飽和(芳香族を含めて)ヘテロ環
から1個の水素原子を除去して得られる一価置換基を意味する。
アリール又はhetの縮環種の好適な例としては、キノリニル、1-インドイル、3-インドイル、5-インドイル、6-インドイル、インドリジニル、ベンズイミダジル又はプリニルが挙げられる。

【0047】

本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選択されるハロゲン置換基を意味する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C_1-n-アルキル」（nは2〜nの整数である）は、1〜n個のC原子を有する非環式飽和分岐又は直鎖炭化水素基を表す。例えば用語C_1-5-アルキルは、基H₃C-、H₃C-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-C(CH₃)₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-C(CH₃)₂-、H₃C-C(CH₃)₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH(CH₃)-及びH₃C-CH₂-CH(CH₂CH₃)-を包含する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C_1-n-アルキレン」（nは2〜nの整数である）は、1〜n個の炭素原子を含有する非環式直鎖又は分岐鎖二価アルキル基を表す。例えば、用語C_1-4-アルキレンには-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-C(CH₃)₂-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₃)-CH₂-、-CH₂-CH(CH₃)-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、-CH₂-C(CH₃)₂-、-C(CH₃)₂-CH₂-、-CH(CH₃)-CH(CH₃)-、-CH₂-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)-CH₂-、-CH(CH₂CH₂CH₃)-、-CH(CH(CH₃))₂-及び-C(CH₃)(CH₂CH₃)-が含まれる。
少なくとも2個の炭素原子を有する「C_1-n-アルキル」の定義の規定どおりの基について、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに二重結合によって結合している場合、用語「C_2-n-アルケニル」を使用する。
少なくとも2個の炭素原子を有する「C_1-n-アルキレン」の定義の規定どおりの基について、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに二重結合によって結合している場合、用語「C_2-n-アルケニレン」を使用する。
少なくとも2個の炭素原子を有する「C_1-n-アルキル」の定義の規定どおりの基について、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに三重結合によって結合している場合、用語「C_2-n-アルキニル」を使用する。
少なくとも2個の炭素原子を有する「C_1-n-アルキレン」の定義の規定どおりの基について、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに三重結合によって結合している場合、用語「C_2-n-アルキニレン」を使用する。

【0048】

用語「C_1-6-アルコキシ」(他の基の一部である場合を含めて)は、1〜6個の炭素原子を有する分岐又は非分岐アルコキシ基を意味し、用語「C_1-4-アルコキシ」は、1〜4個の炭素原子を有する分岐又は非分岐アルコキシ基を意味する。1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基が好ましい。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ又はペントキシが挙げられる。上記基については任意に略語OMe、OEt、OPr等を使用してよい。特に指定のない限り、定義プロポキシ、ブトキシ及びペントキシにはそれぞれの基の全ての可能な異性形が含まれる。従って例えばプロポキシにはn-プロポキシ及びイソプロポキシが含まれ、ブトキシにはイソブトキシ、sec-ブトキシ及びtert-ブトキシ等が含まれる。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C_3-n-シクロアルキル」（nは4〜nの整数である）は、3〜n個のC原子を有する環式飽和非分岐炭化水素基を表す。例えば用語C_3-7-シクロアルキルにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C_3-n-シクロアルケニル」（nは3〜nの整数である）は、3〜n個のC原子を有し、C原子の少なくとも2個が互いに二重結合によって結合している、環式の不飽和であるが非芳香族の非分岐炭化水素基を表す。例えば用語C_3-7-シクロアルケニルにはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル及びシクロヘプタトリエニルが含まれる。
構造とそれらの命名の間に矛盾がある場合、構造が優先するものとする。

【0049】

5. 好ましい実施形態
置換基R¹はH又はC_1-4-アルキル、好ましくはメチル又はH、特に好ましくは水素を表す。
置換基R²はH又はC_1-4-アルキル、好ましくはメチル又はH、特に好ましくは水素を表す。
置換基R³はH又はメチル、好ましくは水素を表し、
置換基R⁴はH又はメチル、好ましくは水素を表し、
或いは
好ましくはm=n=1の場合、置換基R³及びR⁴は一緒にエチレン架橋を形成する。
置換基R⁵は下記
H、C_1-4-アルキル-、C_1-4-アルキル-O-CO-、C_1-4-アルキル-O-CO-C_1-4-アルキル-、C_1-4-アルキル-O-C_1-4-アルキル-、HO-CO-及びHO-CO-C_1-4-アルキル-、好ましくはH、C_1-4-アルキル-O-CO-及びC_1-4-アルキル、特に好ましくはHから成る群より選択される。
置換基R⁶は下記
H、ハロゲン、CN、N₃、C_1-4-アルキル-（任意に1個以上のF原子で置換されていてもよい）、HC≡C-、OH、C_1-4-アルキル-O-、HO-CH₂-、H₂C=CH-CH₂-O-、HC≡C-CH₂-O-及び
-NR^6.1R^6.2、好ましくはH、ハロゲン、CN、C_1-4-アルキル-、OH、C_1-4-アルキル-O-、HO-CH₂-、及び-NR^6.1R^6.2、特に好ましくはH、ハロゲン、CN、CH₃-アルキル-、OH、及びCH₃-アルキル-O-から成る群より選択され、
ここで、
R^6.1はH、C_1-4-アルキル-、C_1-4-アルキル-CO-又はC_1-4-アルキル-SO₂-、好ましくはH、C_1-2-アルキル-、C_1-2-アルキル-CO-又はC_1-2-アルキル-SO₂-、特に好ましくはC_1-2-アルキル-CO-又はC_1-2-アルキル-SO₂-を表し、
R^6.2はH又はC_1-4-アルキル-、好ましくはH又はCH₃-アルキル-、特に好ましくはHを表す。
置換基R⁷は下記
H、ハロゲン、CN、N₃、C_1-4-アルキル-（任意に1個以上のF原子で置換されていてもよい）、HC≡C-、OH、C_1-4-アルキル-O-、HO-CH₂-、H₂C=CH-CH₂-O-、HC≡C-CH₂-O-、
-NR^7.1R^7.2、H₂N-C(NH)-、H₂N-C(NH)NH-、H₂N-C(NH)NH-CH₂-、-COOH、C_1-4-アルキル-OCO-、-C_1-4-アルキル-COOH、-C_1-4-アルキル-COO-C_1-4-アルキル、-OCH₂-COOH、-OCH₂-COO-C_1-4-アルキル、-P(O)(OR^7.3)(OR^7.4)、-CH₂-P(O)(OR^7.3)(OR^7.4)及び-B(OH)₂、好ましくはH、ハロゲン、CN、C_1-4-アルキル-、OH、C_1-2-アルキル-O-、HO-CH₂-、-NR^7.1R^7.2、H₂N-C(NH)-、H₂N-C(NH)NH-、H₂N-C(NH)NH-CH₂-、-COOH、C_1-4-アルキル-OCO-、-CH₂COOH、-(CH₂)₂COOH、-CH₂COO-C_1-4-アルキル、-(CH₂)₂COO-C_1-4-アルキル、-OCH₂-COOH、-OCH₂-COO-C_1-4-アルキル、-P(O)(OR^7.3)(OR^7.4)、-CH₂-P(O)(OR^7.3)(OR^7.4)及び-B(OH)₂、特に好ましくはH、ハロゲン、CN、CH₃-アルキル-、OH、CH₃-アルキル-O-、H₂N-C(NH)-、-COOH、C_1-4-アルキル-OCO-、CH₂COOH、-(CH₂)₂COOH、-CH₂COO-C_1-2-アルキル、-(CH₂)₂COO-C_1-2-アルキル、-OCH₂-COOH、-OCH₂-COO-C_1-2-アルキル、-P(O)(OR^7.3)(OR^7.4)、-CH₂-P(O)(OR^7.3)(OR^7.4)及び-B(OH)₂から成る群より選択され、
ここで、
R^7.1はH、C_1-4-アルキル-、C_1-4-アルキル-CO-又はC_1-4-アルキル-SO₂-、好ましくはH、C_1-2-アルキル-、C_1-2-アルキル-CO-又はC_1-2-アルキル-SO₂-、特に好ましくはC_1-2-アルキル-CO-又はC_1-2-アルキル-SO₂-を表し、
R^7.2はH又はC_1-4-アルキル-、好ましくはH又はCH₃-アルキル-、特に好ましくはHを表し、
或いは
R^7.3、R^7.4は互いに独立にH又はC_1-4-アルキル、好ましくはH、メチル、エチル又は2-プロピル、特に好ましくはH、メチル又はエチルを表す。

【0050】

置換基R⁸は下記
H、ハロゲン、CN、N₃、C_1-4-アルキル-（任意に1個以上のF原子で置換されていてもよい）、HC≡C-、OH、C_1-4-アルキル-O-、HO-CH₂-、H₂C=CH-CH₂-O-、HC≡C-CH₂-O-、
-NR^8.1R^8.2、H₂N-C(NH)-、H₂N-C(NH)NH-、H₂N-C(NH)NH-CH₂-、-COOH、C_1-4-アルキル-OCO-、-C_1-4-アルキル-COOH、-C_1-4-アルキル-COO-C_1-4-アルキル、-OCH₂-COOH、-OCH₂-COO-C_1-4-アルキル、-P(O)(OR^8.3)(OR^8.4)、-CH₂-P(O)(OR^8.3)(OR^8.4)及び-B(OH)₂、好ましくはH、ハロゲン、CN、C_1-4-アルキル-、OH、C_1-4-アルキル-O-、HO-CH₂-、-NR^8.1R^8.2、H₂N-C(NH)-、H₂N-C(NH)NH-、H₂N-C(NH)NH-CH₂-、-COOH、C_1-4-アルキル-OCO-、CH₂COOH、-(CH₂)₂COOH、-CH₂COO-C_1-4-アルキル、-(CH₂)₂COO-C_1-4-アルキル、-OCH₂-COOH及び-OCH₂-COO-C_1-4-アルキル、特に好ましくはH、ハロゲン、CN、CH₃-アルキル-、OH、CH₃-アルキル-O-、-COOH、C_1-2-アルキル-OCO-、CH₂COOH、-(CH₂)₂COOH、-CH₂COO-C_1-2-アルキル、-(CH₂)₂COO-C_1-2-アルキル、-OCH₂-COOH及び-OCH₂-COO-C_1-2-アルキルから成る群より選択され、
或いは
R⁸は-L²-Y¹-L³-Y²-L⁴-R^8.5を表し、
ここで、
R^8.1はH、C_1-4-アルキル、C_1-4-アルキル-CO-又はC_1-4-アルキル-SO₂-、好ましくはH、C_1-2-アルキル-、C_1-2-アルキル-CO-又はC_1-2-アルキル-SO₂-、特に好ましくはC_1-2-アルキル-CO-又はC_1-2-アルキル-SO₂-を表し、
R^8.2はH又はC_1-4-アルキル、好ましくはH又はCH₃-アルキル-、特に好ましくはHを表し、
或いは
R^8.1及びR^8.2はそれらが付着している窒素原子と一緒にヘテロ環Y³、好ましくはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、4-メチルピペラジン、4-アセチルピペラジン又はモルフォリン、特に好ましくはピペラジン、4-メチルピペラジン、4-アセチルピペラジン又はモルフォリンを形成し、
R^8.3、R^8.4は互いに独立にH又はC_1-4-アルキル、好ましくはH、メチル、エチル又は2-プロピル、特に好ましくはH、メチル又はエチルを表し、
R¹⁰、R^8.5は互いに独立に下記
H、ハロゲン、CN、N₃、C_1-4-アルキル、HC≡C-、OH、C_1-4-アルキル-O-、HO-CH₂-、H₂C=CH-CH₂-O-、HC≡C-CH₂-O-、-NR^8.5.1R^8.5.2、B(OH)₂、BF₃^-、-S(O)₂OH、-O-C(C₆H₆)₃、-C(CH₂OH)₃、-CH(CH₂OH)₂、-CH(OH)CH₂OH及び-N⁺(R^8.5.3)₃、好ましくはH、ハロゲン、CN、C_1-4-アルキル、OH、C_1-4-アルキル-O-、HO-CH₂-、-NR^8.5.1R^8.5.2、B(OH)₂、BF₃^-、-S(O)₂OH、-C(CH₂OH)₃、-CH(CH₂OH)₂、-CH(OH)CH₂OH及び-N⁺(R^8.5.3)₃、特に好ましくはH、CN、C_1-2-アルキル、OH、C_1-2-アルキル-O-、B(OH)₂、BF₃^-、-S(O)₂OH、-C(CH₂OH)₃、-CH(CH₂OH)₂、-CH(OH)CH₂OH及び-N⁺(R^8.5.3)₃から成る群より選択され、
R^8.5.1はH、C_1-4-アルキル、C_1-4-アルキル-CO-又はC_1-4-アルキル-SO₂-、好ましくはH、C_1-2-アルキル-、C_1-2-アルキル-CO- or C_1-2-アルキル-SO₂-、特に好ましくはC_1-2-アルキル-CO-又はC_1-2-アルキル-SO₂を表し、
R^8.5.2はH又はC_1-4-アルキル、好ましくはH又はCH₃-アルキル、特に好ましくはHを表し、
或いは
R^8.5.1及びR^8.5.2はそれらが付着している窒素原子と一緒に、少なくとも1個のN原子を含有する任意に置換されていてもよい4〜7員ヘテロ環、
好ましくはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、4-メチルピペラジン、4-アセチルピペラジン又はモルフォリン、特に好ましくはピペラジン、4-メチルピペラジン、4-アセチルピペラジン又はモルフォリンを形成し、
R^8.5.3はメチル又はエチル、好ましくはメチルを表す。
置換基R⁹はH又はメチル、好ましくはHを表す。

【0051】

変数m、nは互いに独立に、(m+n)<4という条件で0、1又は2、好ましくは0<(m+n)<4という条件で0、1又は2を表し、特に好ましくはm=n=1を表す。
記号Xはハロゲン、好ましくはCl又はBr、特に好ましくはClを表す。
記号L¹は結合を表すか又は下記
-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-S-CH₂-、SO-CH₂-及び-SO₂-CH₂-、好ましくは結合、-CH₂-、-CH₂O-及び-CO-から成る群より選択され、特に好ましくは結合を表す。
記号L²は結合を表すか又は下記
-O-、-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-O-、-O-CH₂-、-CO-、-CH₂-CO-、-CO-CH₂-、-S-、-SO-、-SO₂-及び-O-CO-、好ましくは結合、-O-、-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-O-、-O-CH₂-、-CO-及び-SO₂-、特に好ましくは結合、-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CO-及び-SO₂-から成る群より選択される。
記号L³、L⁴、L⁵は互いに独立に結合又は下記式(m)
-(CH₂)_i-[O-(CH₂)_g1]_p1-[NH-(CH₂)_g2]_p2-[O-(CH₂)_g3]_p3-(m)
（式中、
iは0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2、又は3、特に好ましくは1又は2を表し、
g1、g2、g3は互いに独立に2、3又は4、好ましくは2又は3、特に好ましくは2を表し、
p1、p3は互いに独立に0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、特に好ましくは0又は1を表し、
p2は0又は1、好ましくは0を表す）
の直鎖を表し、
但し、この直鎖は-CH₂-、-O-及び-NH-から成る群より選択される1〜15、好ましくは1〜6、特に好ましくは1〜3個の成分から成り、かつ式(m)の窒素原子は別の窒素原子に直接結合していない。
記号Y¹は結合、Y^1.1又は-NR^Y1.1-を表し、
ここで、
R^Y1.1はL³-H又はL³-NR^Y1.1.1R^Y1.1.2、好ましくはL³-H、特に好ましくはHを表し、
ここで、
R ^Y1.1.1は下記
H、C_1-4-アルキル-、C_1-4-アルキル-CO-及びC_1-4-アルキル-SO₂-、好ましくはH、C_1-2-アルキル-、C_1-2-アルキル-CO-及びC_1-2-アルキル-SO₂-、特に好ましくはH、CH₃-アルキル-CO-及びCH₃-アルキル-SO₂-の中から選択され、
R^Y1.1.2はH又はC_1-4-アルキル-、好ましくはH又は-CH₃、特に好ましくはHを表し、
或いは
R^Y1.1.1及びR^Y1.1.2はそれらが付着している窒素原子と一緒に、少なくとも1個のN原子を含有する任意に置換されていてもよい4〜7員ヘテロ環、好ましくはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、4-メチルピペラジン、4-アセチルピペラジン及びモルフォリンを形成している。

【0052】

記号Y²は結合を表すか又は下記
Y^2.1、-CO-、-NR^Y2.1-CO-、-CO-NR^Y2.1-、-Y^2.1-CONR^Y2.1-、-Y^2.1-CO-及び
-NR^Y2.1-CO-Y^2.1-、好ましくは結合又はY^2.1、-NR^Y2.1-CO-、-CO-NR^Y2.1、及び-Y^2.1-CO-、特に好ましくは結合又は-NR^Y2.1-CO-及び-CO-NR^Y2.1-から成る群より選択され、
但し、カルボニル部分は芳香族ヘテロ環の窒素に直接付着していないことを条件とし、
ここで、
R^Y2.1はL³-H又はL³-NR^Y2.1.1R^Y2.1.2、好ましくはL³-Hを表し、
R^Y2.1.1は下記
H、C_1-4-アルキル-、C_1-4-アルキル-CO-及びC_1-4-アルキル-SO₂-、好ましくはH、C_1-2-アルキル-、C_1-2-アルキル-CO-及びC_1-2-アルキル-SO₂-、特に好ましくはH、CH₃-アルキル-CO-及びCH₃-アルキル-SO₂-の中から選択され、
R^Y2.1.2はH又はC_1-4-アルキル-、好ましくはH又はCH₃-アルキル-、特に好ましくはHを表し、
或いは
R^Y2.1.1及びR^Y2.1.2はそれらが付着している窒素原子と一緒に、好ましくはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、4-メチルピペラジン、4-アセチルピペラジン及びモルフォリンから成る群より選択される、少なくとも1個のN原子を含有する任意に置換されていてもよい4〜7員ヘテロ環を表し、
Y^1.1、Y^2.1は互いに独立に、任意に-L⁵R¹⁰で置換されていてもよいフェニレン基の形のリンカー、好ましくは無置換フェニレンの形のリンカー、或いは
それぞれ少なくとも1個の窒素原子を含有する任意に置換されていてもよいヘテロ芳香族又はヘテロ環部分を表し、
好ましくはY^1.1、Y^2.1は互いに独立に下記式(a)〜(k)

【0053】

【化22】

【0054】

のリンカーから成る群より選択され、
特に好ましくは式(a)、(e)、(f)又は(k)のリンカーから成る群より選択される。
上記置換基のいずれも互いに組み合わせてよい。

【0055】

6. 製法
下記方法は一般式(I)の化合物の調製に適している。
本発明の化合物は、当業者に周知であり、有機合成の文献に記載されている合成方法を利用して得ることができる。官能基の保護及び脱保護工程の一般的方法は例えばGreene, T.W.and Wuts, P.G.M.(eds.): Protective Groups in Organic Synthesis, third edition 1999; John Wiley and Sons, inc.に記載されている。さらに完全に後述する調製方法に類似して、特に実験セクションに記載するように化合物を得るのが好ましい。
一般式(I)の化合物は、式(II)のS-メチルイソチオ尿素を式(III)の一級アミンと、THF、アセトニトリル若しくはDMF等の溶媒中又は溶媒混合物中、好ましくは特に一級アミン(III)を酸付加塩として適用するときには塩基の存在下、好ましくはr.t.(室温)で反応させることによって調製可能である。
スキーム1

【0056】

【化23】

【0057】

一般式(II)の化合物は、S-メチルイソチオ尿素(塩基の添加によってその硫酸塩からインサイツ生成され得る)を一般式(IV)の1-(tert-ブチルカルバモイル)プロパ-1-エン-2-イルカルボキシラートを、DCM、THF、水等の溶媒又はこれらの溶媒の混合物中、好ましくはr.t.で反応させることによって調製可能である。一般式(IV)の化合物は、一般式(V)のそれぞれのカルボン酸と一般式(VI)の2-tert-ブチル-5-メチル-イソオキサゾリウム塩から調製可能であり、一般式(VI)の化合物は単離塩(例えばヘキサフルオロリン酸塩；X=PF₆)として適用可能であり、或いはtert-ブタノール、5-メチルイソオキサゾール及びトリフルオロメタンスルホン酸からインサイツ生成され得る。後者の反応は、DMF等の溶媒中又は溶媒混合物中、トリエチルアミン又は他の塩基を添加して、好ましくは0〜10℃に冷却しながら行なうのが好ましい。
スキーム2

【0058】

【化24】

【0059】

一般式(III)の化合物は、一般式(VII)の化合物からそれぞれの保護基、好ましくはBOC又はFMOC保護基を除去することによって調製可能であり、それぞれ標準的な酸性又は塩基性条件下で保護基を除去することができる。一般式(VII)の化合物は、当業者に周知かつ有機合成の文献に記載されている合成法を利用して、好ましくは官能基の保護又は脱保護工程、エステル化、アミド化、水素化、又は末端アルキン基へのアジドの1,3-双極子付加環化若しくはその逆によって修飾可能である。一般式(VII)の化合物は一般式(VIII)の二級アミンから、好ましくは一般式(IX)(脱離基LGは好ましくはCl、Br、Oメシル、又はOトシルである)の化合物を用いるアルキル化、又は一般式(X)(R⁵=H)のアルデヒドを用いる還元的アミド化によって調製可能である。
スキーム3

【0060】

【化25】

【0061】

一般式(I)の化合物をBOC保護によって一般式(XI)の中間体に変換することができる。一般式(I)又は(XI)の化合物は、当業者に周知かつ有機合成の文献に記載されている合成法を利用して、好ましくは官能基の保護又は脱保護工程、エステル化、アミド化、水素化、又は末端アルキン基へのアジドの1,3-双極子付加環化若しくはその逆によって修飾可能である。該修飾工程後、一般式(XI)の化合物のBOC保護基を標準的酸性脱保護条件で再び除去して一般式(I)の修飾化合物を得ることができる。
スキーム4

【0062】

【化26】

【実施例】

【0063】

7. 実施例
化合物の塩形を特定していない場合、適用する合成条件並びに後処理及び精製プロセスに応じて、化合物は遊離塩基又は塩として存在し得る。当業者は、化合物が遊離塩基又はある一定の塩形に限定されないことを認めるであろう。化合物の塩形を特定している場合、通常は対イオンの化学量論を省略する。当業者は、化合物は単塩形に限定されず、化合物は二塩、三塩又は他の化合物：対イオン化学量論として存在し得ることを認めるであろう。さらに、当業者は、適用する合成条件並びに後処理及び精製プロセスによっては、該化合物が予想外に遊離塩基又は異なる対イオンとの塩として存在し得ることを認めるであろう。単に収量決定のためだけに、対イオンの性質及び化合物：対イオン化学量論の推定を行なう(与えた式によって示すように)。

【0064】

7.1 中間体の合成
中間体I.1

【0065】

【化27】

【0066】

ピリジン(100ml)中のテトラ(エチレングリコール)(90g;463mmol)の溶液にピリジン(100ml)中のトリフェニルメチルクロリド(30,0g;108mmol)の溶液を滴加する。混合物を一晩撹拌してエバポレートする。水を加えて水層をデカントし、これをさらに2回繰り返す。残渣をジエチルエーテルに溶かし、水、次いでブラインで抽出してエバポレートする。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配：DCM/メタノール)100:0→94:6で精製して表題化合物を得る。
収量：28.6g(理論の61%) C₂₇H₃₂O₅
ESI質量スペクトル：m/z=454 [M+NH₄]⁺；m/z=435 [M-H]^-
下記化合物は、指定した出発物質から同様に調製される。

【0067】

表1

【0068】

中間体II.1

【0069】

【化28】

II.1

【0070】

DCM(20ml)中4-ペンチン酸(2.00g;20.4mmol)と4-メチルモルフォリン(2.24ml;20.4mmol)の混合物を-5℃に冷却する。クロロギ酸イソブチル(2.68ml;20.4mmol)を添加した後、DMF(10ml)を加える。結果として生じる混合物をDCM(10ml)中ジエタノールアミン(2.25g;21.4mmol)の溶液に少しずつ加える。結果として生じる混合物を一晩撹拌してエバポレートする。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配：DCM/メタノール100:0→82:18)で精製してN,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)ペンタ-4-インアミドを得る。
収量：2.99g(理論の79%) C₉H₁₅NO₃
ESI質量スペクトル：m/z=186 [M+H]⁺
中間体III.1

【0071】

【化29】

III.1

【0072】

DMF(3ml)中の酸3-プロパルギルオキシ安息香酸(0.245g;3.35mmol)、トリエチルアミン(0.47ml;3.35mmol)及びTBTU(1.08g;3.35ml)の混合物を周囲温度で5分間撹拌する。アミン2-(2-ヒドロキシエトキシ)-エチルアミン(0.500g;4.76mmol)とさらなるトリエチルアミン(0.47ml;3.35mmol)を加える。混合物を周囲温度で6時間撹拌する。氷水と炭酸ナトリウム溶液を加えて混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過及びエバポレートして表題化合物を得る。
収量：0.33g(理論の37%) C₁₄H₁₇NO₄
ESI質量スペクトル：m/z=264 [M+H]⁺；m/z=262 [M-H]^-；m/z=308 [M+HCOO]^-
下記化合物は、指定した出発物質から同様に調製される。

【0073】

表2

【0074】

中間体IV.1

【0075】

【化30】

IV.1

【0076】

DCM(20ml)中のアルコール中間体I.1(3.49g;8.00mmol)とトリエチルアミン(1.64g;16.0mmol)の溶液にメタンスルホニルクロリド(0.929ml;12.0mmol)をゆっくり加える。混合物を周囲温度で1時間撹拌してから水で抽出する。有機層をエバポレートして残渣をアセトニトリル(20ml)に取る。アミン3-アミノ-N-メチル-N-(プロパ-2-イン-1-イル)プロパンアミド塩酸塩(2.54g;10.1mmol;中間体III.2からジオキサン中のHCl(4mol/l)でBOC脱保護により調製)とトリエチルアミン(2.45g;24.0mmol)を加えて混合物を60℃で一晩撹拌する。水を加え、結果として生じる混合物をDCMで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過及びエバポレートする。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配：DCM/メタノール100:0→86:14)で精製して表題化合物を得る。
収量：1.11g(理論の25%) C₃₄H₄₂N₂O₅
ESI質量スペクトル：m/z=559 [M+H]⁺；m/z=603 [M+HCOO]^-
HPLC分析：RT=1.38分(HPLC方法4)
下記化合物は、指定した出発物質から同様に調製される。

【0077】

表3

【0078】

中間体V.1

【0079】

【化31】

V.1

【0080】

THF中5,5-ビス(ヒドロキシメチル)-2-フェニル-1,3-ジオキサン(500mg;2.23mmol)、プロパルギルブロミド(トルエン中80%;224μl;2.01mmol)及びNaH(鉱油中60%;85mg;2.22mmol)の溶液を50℃で一晩撹拌する。水を加えて有機溶媒を蒸発させる。撹拌しながらさらに水を加える。生成沈殿物をろ別し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配：DCM/メタノール100:0→90:10)で精製して表題化合物をE/Z異性体の混合物として得る。
収量：190mg(理論の32%) C₁₅H₁₈O₄
ESI質量スペクトル：m/z=263 [M+H]⁺
中間体VI.1

【0081】

【化32】

VI.1

【0082】

THF中の6-ヒドロキシニコチン酸(300mg;2.16mmol)とCDI(420mg;2.59mmol)の混合物を周囲温度で30分間撹拌する。O，O‘-ビス(TBDMS)-ジエタノールアミン(720mg;2.16mmol)を加えて混合物を周囲温度で一晩撹拌する。揮発物を蒸発させて残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配：DCM/メタノール100:0→90:10)で精製してそれぞれのアミド中間体(750mg;理論の76%)を得、さらに以下のように反応させる：
アセトニトリル(10ml)中のアミド中間体(710mg;1.56mmol)、4-ブロモ-1-ブチン(228mg;1.72mmol)及び炭酸セシウム(712mg;2.19mmol)の混合物を70℃で一晩撹拌する。さらに4-ブロモ-1-ブチン(500μl;5.33mmol)及び炭酸セシウム(712mg;2.19mmol)を加えて混合物をもう1日70℃で撹拌する。揮発物を蒸発させ、水を加えて混合物をDCMで抽出する。有機層を分離し、エバポレートする。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配：DCM/メタノール100:0→70:30)で精製して表題化合物を得る。
収量：315mg(理論の40%) C₂₆H₄₆N₂O₄Si₂
ESI質量スペクトル：m/z=507 [M+H]⁺；m/z=551 [M+HCOO]^-
中間体VII.1

【0083】

【化33】

VII.1

【0084】

DCM(50ml)中のアルコールI.2(5.00g;9.53mmol)、メタンスルホニルクロリド(1.11ml;14.3mmol)及びトリエチルアミン(3.35ml;23.8mmol)の混合物を周囲温度で1時間撹拌する。アジ化ナトリウム(1.86g;28.6mmol)を加えて混合物を一晩撹拌してから50℃で2時間撹拌する。さらにDCMを加えて混合物を炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過及びエバポレートする。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配：DCM/メタノール100:0→70:30)で精製して表題化合物を得る。
収量：4.39g(理論の84%) C₃₁H₃₉N₃O₆
ESI質量スペクトル：m/z=567 [M+H]⁺；m/z=594 [M+HCOO]^-
下記化合物は、指定した出発物質から同様に調製される。

【0085】

表4

【0086】

中間体VIII.1

【0087】

【化34】

VIII.1

【0088】

DCM(20ml)中のトリチルエーテルI.1(2.18g;5.00mmol)とトリエチルアミン(1.85ml;13.2mmol)の混合物にメタンスルホニルクロリド(426μl;5.50mmol)を慎重に加える。混合物を2時間撹拌してから水で抽出する。有機層を分離し、エバポレートする。アセトニトリル(20ml)、ジフェノール中間体III.4(780mg;2.20mmol)及び炭酸カリウム(913mg;6.60mmol)を加えて混合物を一晩還流させる。水を加えて混合物をDCMで抽出する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過及びエバポレートする。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配：DCM/(メタノール：アンモニア水9:1)100:0→85:15)で精製して表題化合物を得る。
収量：2.28g(理論の63%) C₆₉H₈₂N₄O₁₄
ESI質量スペクトル：m/z=1191 [M+H]⁺；m/z=594 [M+HCOO]^-
下記化合物は、指定した出発物質から同様に調製される。

【0089】

表5

【0090】

中間体IX.1

【0091】

【化35】

IX.1

【0092】

DCM(10ml)中のトリチルエーテル中間体I.3(1.00g;2.55mmol)とトリエチルアミン(715μl;5.60mmol)の混合物にメタンスルホニルクロリド(276μl;3.57mmol)を慎重に加える。混合物を一晩撹拌してから水で抽出する。有機層を分離してエバポレートする。アセトニトリル(10ml)、トリエチルアミン(715μl;5.60mmol)及び1-アミノ-11-アジド-3,6,9-トリオキサウンデカン(850mg;3.90mmol)を加えて混合物を4時間還流させる。混合物をエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配：DCM/(メタノール:アンモニア水9:1)100:0→90:10)で精製して表題化合物を得る。
収量：910mg(理論の60%) C₃₃H₄₄N₄O₆
ESI質量スペクトル：m/z=593 [M+H]⁺
中間体X.1

【0093】

【化36】

X.1

【0094】

段階1：THF(10ml)中のハロゲン化物メチル-4-(ブロモメチル)-3-メトキシ-ベンゾアート(0.50g;1.93mmol)、アミンN-(ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.386g;1.93mmol)及びトリエチルアミン(0.538ml;3.86mmol)の混合物を4時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。残渣を水及び炭酸ナトリウム溶液に取ってDCMで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過及びエバポレートする。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配：DCM/メタノール100:0→92:8)で精製して4-[(4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-イル)メチル]-3-メトキシ安息香酸メチルを得る。
収量：650mg(理論の89%) C₂₀H₃₀N₂O₅
ESI質量スペクトル：m/z=379 [M+H]⁺；m/z=423 [M+HCOO]^-
段階2(BOC保護基の除去)：メタノール(10ml)中4-[(4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-イル)メチル]-3-メトキシ安息香酸メチルとジオキサン中HCl(4mol/l;1.82ml;7.27mmol)との混合物を一晩撹拌する。揮発物を蒸発させ、結果として生じる固体を酢酸エチルに懸濁させ、ろ過し、再びエバポレートして(4-アミノピペリジン-1-イル)メチル-3-メトキシ安息香酸メチルを塩酸塩として得る。
収量：480mg(二塩酸塩について計算した理論の105%)
C₁₅H₂₂N₂O₃×2HCl
下記化合物は、指定した出発物質からそれ相応に調製される。特に指定のない限り、適用するアミン成分はN-(ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチルである。適用する条件に応じて、合成は遊離塩基、塩酸塩若しくは二塩酸塩、双性イオン又は他の塩形をもたらし得るが、これらは上記実施例化合物の合成に等しく適用可能である。

【0095】

表6

^*a 中間体X.3：このアミジンは4-ブロモメチル-ベンゾニトリルとエタノールHCl(ピナー反応)から調製される。
^*b RP-HPLC(モディファイヤー：TFA)で精製
中間体XI.1

【0096】

【化37】

XI.1

【0097】

段階1：メタンスルホニルクロリド(0.929ml;12mmol)をDCM(20ml)中のアルコール(4-プロパ-2-イニルオキシ-フェニル)-メタノール(1.62g;10mmol)とトリエチルアミン(2.81ml;20mmol)の氷冷混合物に加える。一晩の撹拌後、アミンN-(ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル(4.01g;20mmol)を加える。さらに一晩撹拌した後、水を加える。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過及びエバポレートする。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/メタノール9:1)で精製してN-(1-{[4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル]メチル}ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチルを得る。
収量：1.07g(理論の31%) C₂₀H₂₈N₂O₃
ESI質量スペクトル：m/z=345 [M+H]⁺
段階2：化合物X.1について述べたようにBOC保護基を除去して1-{[4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル]メチル}ピペリジン-4-アミンを塩酸塩として得る。
C₁₅H₂₀N₂O×2HCl
ESI質量スペクトル：m/z=245 [M+H]⁺
下記化合物は、指定した出発物質からそれ相応に調製される。特に指定のない限り、適用するアミン成分はN-(ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチルである。適用する条件によって、合成は遊離塩基、塩酸塩若しくは二塩酸塩、双性イオン又は他の塩形をもたらし得るが、これらは上記実施例化合物の合成に等しく適用可能である。

【0098】

表7

【0099】

中間体XII.1

【0100】

【化38】

XII.1

【0101】

段階1：THF(50ml)中のアルデヒド3-ホルミル-5-{[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-カルバモイル}-安息香酸メチル(4.51g;12.2mmol)(カップリング試薬としてHATUを用いる3-ホルミル-5-ヒドロキシカルボニル-安息香酸メチルの2-(2-ヒドロキシエトキシ)-エチルアミンでのアミド化により前もって調製する)とN-(ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル(3.67g;18.3mmol)の混合物を3時間還流させる。氷酢酸(約2ml)を加えてpH5に調整する。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(5.18g;24.4mmol)を加えて混合物をさらに2時間還流させる。酢酸エチル及び水を加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過及びエバポレートする。残渣を最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配：DCM/メタノール100:0→88:12)で精製し、次にRP-HPLC(モディファイヤー：アンモニア)で精製して3-[(4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-イル)メチル]-5-{[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]カルバモイル}安息香酸メチルを得る。
収量：915mg(理論の16%) C₂₄H₃₇N₃O₇
ESI質量スペクトル：m/z=480 [M+H]⁺
段階2：化合物X.1について述べたようにBOC保護基を除去して3-[(4-アミノピペリジン-1-イル)メチル]-5-{[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]カルバモイル}安息香酸メチルを塩酸塩として得る。
C₁₉H₂₉N₃O₅×2HCl
ESI質量スペクトル：m/z=380 [M+H]⁺；m/z=378 [M-H]^-
下記化合物は、指定した出発物質からそれ相応に調製される。特に指定のない限り、適用するアミン成分はN-(ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチルである。適用する条件によって、合成は遊離塩基、塩酸塩若しくは二塩酸塩、双性イオン又は他の塩形をもたらし得るが、これらは上記実施例化合物の合成に等しく適用可能である。

【0102】

表8

【0103】

中間体XIII.1

【0104】

【化39】

XIII.1

【0105】

エタノール(20ml)中の4-[(4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸(X.4の合成[段階2の適用なし]からのBOC保護中間体;3.80g;10.5mmol)とNaOH水溶液(4mol/l;4.0ml)の混合物を50℃で一晩撹拌する。揮発物を蒸発させ、塩酸水溶液(4mol/l;4.0ml)を加える。混合物を酢酸エチルで3回抽出する。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過及びエバポレートして4-[(4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸を得る。
収量：1.80g(理論の51%) C₁₈H₂₆N₂O₄
ESI質量スペクトル：m/z=335 [M+H]⁺；m/z=333 [M-H]^-
中間体XIV.1

【0106】

【化40】

XIV.1

【0107】

段階1：DMF(50ml)中の4-[(4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸(中間体XIII.1;3.00g;8.97mmol)、TBTU(3.20mg;9.97mmol)及びトリエチルアミン(1.40ml;10.0mmol)の混合物を5分間撹拌する。アミン3-(2-アミノエチル)-ピリジン(1.06ml;9.00mmol)を加える。さらなる3時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をDCMに取って炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及びエバポレートする。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配：DCM/メタノール)で精製してN-[1-({4-[(2-(3-ピリジル)-エチルアミノ)カルボニル]フェニル}メチル)ピペリジン-4-イル]カルバミン酸tert-ブチルを得る。
収量：3.36g(理論の85%)
C₂₅H₃₄N₄O₃
ESI質量スペクトル：m/z=439 [M+H]⁺
段階2：中間体X.1について述べたようにBOC保護基を除去してN-[1-({4-[(2-(3-ピリジル)-エチルアミノ)カルボニル]フェニル}メチル)ピペリジン-4-イル]アミンを得る。粗生成物をさらにRP-HPLC(モディファイヤー:TFA)で精製して表題化合物をTFA塩として得る。
収量：3.91g(理論の90%)
C₂₀H₂₆N₄O×2TFA
ESI質量スペクトル：m/z=339 [M+H]⁺
下記化合物は、指定した出発物質からそれ相応に調製される。適用する条件によって、合成は遊離塩基、TFA塩若しくはビス-TFA塩、双性イオン又は他の塩形をもたらし得るが、これらは上記実施例化合物の合成に等しく適用可能である。

【0108】

表9

^*a 中間体XIV.9：アミン出発物質は、4-(2-メトキシエトキシ)安息香酸の2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エタン-1-アミンでのアミド化(TBTUカップリング)、引き続きDCM中でTFAを用いるBOC保護基の除去により調製される。
^*b 中間体XIV.10：アミン出発物質は、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 18 (2008) 1702-1707に記載されている手順に類似して調製される。
^*c アミド化試薬としてTBTUの代わりにCDIを適用する：40℃で30分、次にアミド化試薬を添加して80℃で4時間。BOC除去するとトリチル基除去が起こる。
^*d BOC保護中間体を前抽出せずにRP-HPLC(モディファイヤー:TFA)で精製する。
^*e TBTUの代わりにアミド化試薬としてCDIを適用する：40℃で30分、次にアミド化試薬を加えて80℃で4時間。
^*f TFAでBOC脱保護してそれぞれのTFA-エステルを得、これをr.t.にてMeOH/NH₃水中で撹拌することによって開裂する。
中間体XV.1

【0109】

【化41】

XV.1

【0110】

段階1：THF(30ml)中の4-(クロロメチル)ベンゾイルクロリド(2.00g;10.6mmol)の溶液に5-ヘキシン-1-オール(1.18ml;10.6mmol)とDMAP(0.1g;0.82mmol)を加える。混合物を撹拌しながら一晩還流させる。BOC-4-アミノピペリジン(2.33g;11.6mmol)及びトリエチルアミン(3.24ml;23.3mmol)を加えて混合物をさらに3時間還流させる。酢酸エチル(200ml)及び水(50ml)を加える。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、蒸発乾固させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配：シクロヘキサン/酢酸エチル8:2→2:8)で精製して4-[(4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-イル)メチル]-安息香酸5-ヘキシン-1-イルを得る。
収量：3.11g(理論の71%) C₂₄H₃₄N₂O₄
ESI質量スペクトル：m/z=415 [M+H]⁺
段階2：中間体X.1について述べたようにBOC保護基を除去して4-[(4-アミノピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸ヘキサ-5-イン-1-イルを塩酸塩として得る。
C₁₈H₂₈N₃O₄P×2HCl
ESI質量スペクトル：m/z=315 [M+H]⁺
中間体XVI.1

【0111】

【化42】

XVI.1

【0112】

段階1：DCM(10ml)中の{4-[(4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}ボロン酸(800mg;2.39mmol;中間体X.7の合成について述べたように、BOC脱保護工程なしで調製)、6-ヒドロキシピリジン-3-カルボン酸エチル(420mg;2.51mmol)、酢酸銅(II)(250mg;1.38mmol)及びピリジン(210μl;2.60mmol)の混合物を一晩撹拌する。混合物をろ過して水で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過及びエバポレートする。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配:DCM/メタノール98:2→94:4)で精製して1-{4-[(4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルを得る。
収量：580mg(理論の53%) C₂₅H₃₃N₃O₅
ESI質量スペクトル：m/z=456 [M+H]⁺

【0113】

段階2：TFA/DCM(1:5)中でr.t.にて撹拌することによってBOC保護基を除去して1-{4-[(4-アミノピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルを得る。
C₂₀H₂₅N₃O₃P×TFA
ESI質量スペクトル：m/z=356 [M+H]⁺
中間体XVII.1

【0114】

【化43】

XVII.1

【0115】

段階1：DCM(5ml)中の1-アジド-3,6,9-トリオキサウンデカン-11-オール(220mg;0.98mmol)とトリエチルアミン(550μl;3.92mmol)の混合物にメタンスルホニルクロリド(250μl;3.23mmol)を加える。2時間の撹拌後に水を加える。有機層を分離してエバポレートする。アセトニトリル(5ml)、N-{1-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル}カルバミン酸tert-ブチル(300mg;0.98mmol;中間体XII.4の合成について述べたように、BOC脱保護工程なしで調製)及び炭酸カリウム(410mg;2.97mmol)を加え、結果として生じる混合物を一晩還流させる。混合物を蒸発乾固させ、水に取ってDCMで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過及びエバポレートする。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配：DCM/メタノール98:2→94:4)で精製してN-(1-{[4-(2-{2-[2-(2-アジドエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)フェニル]メチル}ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチルを得る。
収量：84mg(理論の17%) C₂₅H₄₁N₅O₆
ESI質量スペクトル：m/z=508 [M+H]⁺
段階2：XVI.1について述べたようにBOC保護基を除去して(段階2)1-{[4-(5,8,11-トリオキサ-1,2-ジアザトリデサ-1-エン-13-イルオキシ)フェニル]メチル}ピペリジン-4-アミンをTFA塩として得る。
C₂₀H₃₃N₅O₄×2TFA
ESI質量スペクトル：m/z=408 [M+H]⁺
中間体XVIII.1

【0116】

【化44】

XVIII.1

【0117】

段階1：DMF(10ml)中の4-[(4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸(1.20g;2.63mmol)、TBTU(1.01g;3.15mmol)及びDIPEA(1.8ml;3.15mmol)の混合物を5分間撹拌する。N-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エチル}カルバミン酸tert-ブチル(783mg;3.15mmol)を加えて混合物を一晩撹拌する。揮発物を蒸発させ、生成物をRP-HPLC(モディファイヤー:TFA)で精製してN-(1-{[4-({2-[2-(2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}エトキシ)エトキシ]エチル}カルバモイル)フェニル]メチル}ピペリジン-4-イル)カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルを得る。
収量：240mg(理論の13%) C₃₉H₅₀N₄O₇
ESI質量スペクトル：m/z=687 [M+H]⁺
段階2：THF(10ml)中のN-(1-{[4-({2-[2-(2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}エトキシ)エトキシ]エチル}カルバモイル)フェニル]メチル}ピペリジン-4-イル)カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(240mg;0.314mol)とピペリジン(0.31ml;3.1mmol)の混合物を一晩撹拌する。揮発物を蒸発させ、生成物をRP-HPLC(モディファイヤー:TFA)で精製してN-(2-{2-[2-({4-[(4-アミノピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}ホルムアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバミン酸tert-ブチルをTFA塩として得る。
収量：100mg(理論の37%) C₂₄H₄₀N₄O₅×2TFA
ESI質量スペクトル：m/z=465 [M+H]⁺
中間体XIX.1

【0118】

【化45】

XIX.1

【0119】

トリエチルアミン(100ml)中のハロゲン化アリール成分N-{1-[(4-ヨードフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル}カルバミン酸tert-ブチル(5.00g;12.0mmol;中間体X.1の合成について述べた手順に類似してBOC脱保護なしで調製)、アルキン成分3-エチニルピリジン(2.48g;24.0mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.55mg;0.60mmol)及びヨウ化銅(I)(229mg;1,20mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下で70℃にて3日間撹拌する。揮発物を蒸発させて残渣をDCMに取る。結果として生じる混合物をセライトでろ過し、水で抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させてエバポレートする。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配：DCM/メタノール100:0→95:5)で精製してBOC保護アルキン中間体(3.50g;8.98mmol)を得、水素圧(3.4×10⁵Pa(50psi))下メタノール(40ml)中ラネーニッケル(0.70g)を用いて水素化する。触媒を吸引ろ過して除き、結果として生じる溶液を蒸発乾固させて表題化合物を得る。
収量：3.52g(理論の93%) C₂₄H₃₃N₃O₂
ESI質量スペクトル：m/z=396 [M+H]⁺
下記化合物は、指定した出発物質から同様に調製される。

【0120】

表10

^*a 3-ヨード-6-(2-メトキシエトキシ)ピリダジンは3,6-ジヨードピリダジンと2-メトキシエタノールからTHF中で水素化ナトリウムを用いて調製される。

【0121】

中間体XX.1及びXX.2
下記中間体は、指定した出発物質から、中間体X.1の合成で述べた手順に類似してBOC脱保護を経て調製される。適用する条件によって、合成は遊離塩基、塩酸塩若しくは二塩酸塩又は他の塩形をもたらし得るが、これらは上記実施例化合物の合成に等しく適用可能である。

【0122】

表11

【0123】

中間体XXI.1

【0124】

【化46】

XXI.1

【0125】

トルエン(50ml)中の[4-(2-アジドエチル)フェニル]メタノール(2.66g;15.0mmol)とトリエチルアミン(6.5ml;46mmol)の混合物にPOCl₃(0.67ml;7.34mmol)を滴加する。混合物を5日間r.t.で撹拌する。水(10ml)を加えて混合物をさらに2時間撹拌する。揮発物を蒸発させる。残渣をDCMに取って水で抽出する。水層を分離してエバポレートする。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配：DCM/(メタノール/アンモニア水9:1)92:8→77:23)で精製して表題化合物(対イオンは水酸化イオンであり得るが、特徴づけられない)。
収量：1.20g(理論の31%) C₁₅H₂₅N₄⁺×HO^-
ESI質量スペクトル：m/z=261 [M]⁺; 351 [M+2HCOO]^-
中間体XXII.1

【0126】

【化47】

XXII.1

【0127】

ACN(200ml)中の6-ヒドロキシニコチン酸メチルエステル(8.00g;52.2mmol)、4-(クロロメチル)-フェニルメタノール(9.00g;57.5mmol)及び炭酸セシウム(34g)の混合物をr.t.で一晩撹拌してからろ過する。ろ液をエバポレートし、残渣を水に取って酢酸エチルで3回抽出する。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過及びエバポレートする。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配：DCM/メタノール100:0→90:10)で精製して表題化合物を得る。
収量：4.79g(理論の34%) C₁₅H₁₅NO₄
ESI質量スペクトル：m/z=274 [M+H]⁺
中間体XXIII.1

【0128】

【化48】

XXIII.1

【0129】

DCM(20ml)中4-(ブロモメチル)-ベンゼンスルホニルクロリド(1.00g;3.71mmol)とトリエチルアミン(2.08ml;14.8mmol)の混合物をアミノ試薬エタノールアミン(0.224ml;3.71mmol)にゆっくり加える。混合物をr.t.で1時間撹拌してからN-(ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル(892mg;4.45mmol)を加える。混合物をr.t.で3日間撹拌してから水を加える。有機層を分離してエバポレートする。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配：DCM/(メタノール/アンモニア水9:1)100:0→90:10)で精製してBOC保護中間体を得、中間体XVI.1の合成について述べたように脱保護する。
収量：240mg(ビスTFA塩が生成されると想定して、理論の12%)
C₁₄H₂₃N₃O₃S×2C₂HF₃O₂
ESI質量スペクトル：m/z=314 [M+H]⁺；m/z=312 [M-H]^-
下記化合物は、エタノールアミンを、指定したアミノ試薬と置き換えて同様に調製される。

【0130】

表12

【0131】

中間体XXIV.1

【0132】

【化49】

XXIV.1

【0133】

3-(クロロメチル)安息香酸(1.00g;5.86mmol)、N-(ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル(1.17g;5.86mmol)、トリエチルアミン(0.832ml;5.86mmol)及びACN(10ml)の混合物を70℃で一晩撹拌する。混合物をr.t.に冷ましてから2-(2-アミノエトキシ)エタノール(1.75ml;17.6mmol)及びTBTU(1.98g;6.16mmol)を加える。混合物を3日間撹拌してから水を加えて混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過及びエバポレートする。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配：DCM/(メタノール/アンモニア水9:1)100:0→90:10)で精製して表題化合物を得る。
収量：1.13g(理論の46%) C₂₂H₃₅N₃O₅
ESI質量スペクトル：m/z=422 [M+H]⁺；m/z=420 [M-H]^-；m/z=466 [M+HCOO]^-
中間体XXV.1

【0134】

【化50】

XXV.1

【0135】

中間体XXIV.1(0.90g;2.14mmol)をTFA/DCM(3:10;13ml)中でr.t.にて2時間撹拌する。混合物をエバポレートして表題化合物を得る。
収量：2.18g(ビスTFA塩が生成されると想定して、理論の103%)
C₁₉H₂₆F₃N₃O₄×2C₂HF₃O₂
ESI質量スペクトル：m/z=418 [M+H]⁺
中間体A.1
3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボン酸

【0136】

【化51】

A.1

【0137】

3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(100g;494mmol)、メタノール(1リットル)及びNaOH(水中6mol/l;240mL;1.44mol)の混合物を3時間還流させる。混合物をr.t.に冷ましてから塩酸(水中6mol/l;約240mL)を添加して中和する。水(200mL)を加える。生成沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄して60℃で乾燥させる。
収量：99.6g(理論の107%)
C₅H₅ClN₄O₂ ESI質量スペクトル：m/z=189 [M+H]⁺；m/z=187 [M-H]^-
中間体A.2
3,5-ジアミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸は、3,5-ジアミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸メチル(J.Med.Chem.10 (1967) 66-75に記載されているように3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチルから調製)から、中間体A.1の合成について述べた手順に類似して調製される。
中間体B.1
3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボン酸1-(tert-ブチルカルバモイル)プロパ-1-エン-2-イル

【0138】

【化52】

B.1

【0139】

段階1：
tert-ブタノール(21.0mL;226mmol)と5-メチルイソオキサゾール(18.0mL;221mmol)の混合物を氷浴で冷却する。冷却し続けながらトリフルオロメタンスルホン酸(20.0mL;221mmol)を滴加する。結果として生じる混合物をさらに冷却せずに1時間撹拌する。
段階2：
DMF(100mL)中の3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボン酸(中間体A.1;14.0g;74.2mmol)とトリエチルアミン(31.0mL;222mmol)の溶液又は懸濁液に段階1で調製した混合物を加える。結果として生じる混合物をr.t.で4時間撹拌する。撹拌しながら氷水を加える。生成沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、65℃で乾燥させて表題化合物を得る。
収量：18.2g(理論の75%) C₁₃H₁₈ClN₅O₃
ESI質量スペクトル：m/z=328 [M+H]⁺；m/z=326 [M-H]^-
TLC(シリカ;DCM/MeOH 9:1)：R_f=0.4
中間体B.2
3,5-ジアミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸1-(2-メチル-2-ブチル-カルバモイル)プロパ-1-エン-2-イル

【0140】

【化53】

B.2

【0141】

段階1：
2-メチル-2-ブタノール(5.75mL;51mmol)と5-メチルイソオキサゾール(4.42mL;51mmol)の混合物を氷浴で冷却する。冷却し続けながらトリフルオロメタンスルホン酸(4.84mL;54mmol)を滴加する。結果として生じる混合物をさらに冷却せずに一晩撹拌する。
段階2：
氷浴で冷却するDMF(50mL)中の3,5-ジアミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸(中間体A.2;5.00g;21.5mmol)とトリエチルアミン(7.48mL;54mmol)の溶液又は懸濁液に段階1で調製した混合物を滴加する。結果として生じる混合物をr.t.で4時間撹拌してから氷水上に注ぐ。生成沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、50℃で乾燥させて表題化合物を得る。
収量：7.53g(理論の91%)
C₁₄H₂₀BrN₅O₃ ESI質量スペクトル：m/z=386 [M+H]⁺；m/z=384 [M-H]^-
中間体C.1
3,5-ジアミノ-6-クロロ-N-[(メチルスルファニル)メタンイミドイル]ピラジン-2-カルボキサミド

【0142】

【化54】

C.1

【0143】

NaOH(水中1mol/l;9.2mL;9.2mmol)にS-メチルイソチオ尿素スルファート(1.78g;6.1mmolを加える。完全溶液が得られるまで混合物を撹拌する。TBME/THF(1:1;30mL)、次に3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボン酸1-(tert-ブチルカルバモイル)プロパ-1-エン-2-イル(中間体B.1;2.00g;6.10mmol)を加えて混合物をr.t.で一晩撹拌してから水(6mL)を加える。生成沈殿物を吸引ろ過し、水、メタノール、次にジエチルエーテルで連続的に洗浄してから50℃で乾燥させて表題化合物を得る。
収量：1.33g(理論の84%)
C₇H₉ClN₆OS ESI質量スペクトル：m/z=261 [M+H]⁺；m/z=259 [M-H]^-
中間体C.2
3,5-ジアミノ-6-ブロモ-N-[(メチルスルファニル)メタンイミドイル]ピラジン-2-カルボキサミド

【0144】

【化55】

C.2

【0145】

NaOH(水中1mol/l;30mL;30mmol)にS-メチルイソチオ尿素スルファート(5.42g;19.5mmol)を加える。完全溶液が得られるまで混合物を撹拌する。TBME/THF(1:1;100mL)、次いで3,5-ジアミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸1-(2-メチル-2-ブチル-カルバモイル)プロパ-1-エン-2-イル(中間体B.2;7.52g;19.5mmol)を加えて混合物をr.t.で一晩撹拌してから水(100mL)を加える。生成沈殿物を吸引ろ過し、THF/水(1:2)で洗浄してから50℃で乾燥させて表題化合物を得る。
収量：5.44g(理論の92%)
C₇H₉BrN₆OS ESI質量スペクトル：m/z=305 [M+H]⁺

【0146】

7.2 実施例の合成
実施例1.1

【0147】

【化56】

1.1

【0148】

THF(10ml)中の3,5-ジアミノ-6-クロロ-N-[(メチルスルファニル)メタンイミドイル]ピラジン-2-カルボキサミド(中間体C.1;0.35g;1.34mmol)、一級アミンX.1(0.48g;1.37mmol)及びトリエチルアミン(0.56ml;4.03mmol)の混合物を一晩撹拌する。揮発物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配：DCM/(メタノール/アンモニア水9:1)100:0→90:10)で精製する。生成物含有フラクションをエバポレートし、エーテルに懸濁させ、吸引ろ過して乾燥させる。
収量：293mg(理論の44%) C₂₁H₂₇ClN₈O₄
ESI質量スペクトル：m/z=491 [M+H]⁺
HPLC分析：RT=1,26分(HPLC方法1)
一般式1.Aの下記化合物は、指定したそれぞれの一級アミンを用いてそれに応じて調製される。

【0149】

表13

【0150】

【0151】

^*a それぞれの成分(「合成注釈」参照)は文献に記載され、及び／又は市販されている。
^*c 実施例1.51、1.60、1.62：実施例1.1について述べた手順がそれぞれのtert-ブチルエステルを生じさせ、このエステルをr.t.にてTFA/DCM中で2時間撹拌した後にRP-HPLC(モディファイヤー:アンモニア)で精製することによって表題化合物に変換する。
^*d 実施例1.38：HPLC保持時間を決定せず。TLC(シリカ;DCM/メタノール/アンモニア水80:20:2)による特徴づけ:R_f=0.55。
^*e クロマトグラフ精製前にr.t.にてTFA/DCM(1:3)中で1時間撹拌することによってBOC保護基を除去する。
^*f RP-HPLC(モディファイヤー:TFA)で精製
^*g RP-HPLC(モディファイヤー:アンモニア)で精製
一般式1.Bの下記化合物も指定したそれぞれの一級アミンを用いてそれに応じて調製される。

【0152】

表14

^*a それぞれの成分(「合成注釈」参照)は文献に記載され、及び／又は市販されている。
^*b 一級アミノ化合物1-[(3-エチニルフェニル)メチル]ピペリジン-4-アミンは中間体XI.4について述べた手順に類似して調製される。
^*f RP-HPLC(モディファイヤー:TFA)で精製
一般式1.Cの下記化合物も指定したそれぞれの一級アミンを用いてそれに応じて調製される。

【0153】

表15

【0154】

【0155】

^*a それぞれの成分(「合成注釈」参照)は文献に記載され、及び／又は市販されている。
^*c 実施例1.51、1.60、1.62：実施例1.1について述べた手順がそれぞれのtert-ブチルエステルを生じさせ、これをr.t.にてTFA/DCM中で2時間撹拌した後にRP-HPLC(モディファイヤー:アンモニア)で精製することによって表題化合物に変換する。
^*f RP-HPLC(モディファイヤー:TFA)で精製
化合物1.68も中間体C.2及び中間体12.3からそれに応じて(反応を65℃で行なうこと以外)調製される。

【0156】

【化57】

1.68

【0157】

C₂₁H₂₇BrN₈O₄ ESI質量スペクトル：m/z=535 [M+H]⁺；m/z=569 [M+Cl]^-
RP-HPLC:R_t=0.55分(HPLC方法11)

【0158】

実施例2.1

【0159】

【化58】

2.1

【0160】

THF(100ml)中の酸実施例1.51(360mg;0.427mmol)、BOC無水物(247mg;1.13mmol)及びトリエチルアミン(230μl;1.17mmol)の混合物を60℃で3日間撹拌する。揮発物を蒸発させ、粗製BOC保護中間体を精製せずに以下のようにさらに反応させる：
DMF(6ml)とACN(6ml)中の該中間体、トリエチルアミン(170μl;1.23mmol)及びHATU(147mg;0.387mmol)の混合物を周囲温度で30分間撹拌する。アミノ成分3-アミノ-プロピルスルホン酸(98mg;0.702mmol)を加えて混合物を一晩撹拌する。混合物をエバポレートし、残渣をRP-HPLC(モディファイヤー:TFA)で精製してBOC保護アミド中間体を得、これをDCMとTFAに取って一晩撹拌する。揮発物を蒸発させ、残渣をメタノール中のHClに取って再びエバポレートする。後者の作業をさらに2回繰り返して表題化合物を得る。
収量：31mg(理論の15%) C₂₂H₃₀ClN₉O₅S×2HCl
ESI質量スペクトル：m/z=568 [M+H]⁺；m/z=566 [M-H]^-
RP-HPLC:R_t=0.93分(HPLC方法7)
一般式2.Aの下記化合物は、指定した出発物質からそれに応じて調製される。

【0161】

表16

^*a それぞれのアミノ成分(「合成注釈」参照)は文献に記載され、及び／又は市販されている。

【0162】

実施例3.1

【0163】

【化59】

3.1

【0164】

DMF(20ml)中のアジド成分実施例1.3(0.80g;1.70mmol)とアルキン成分II.1(0.564ml;2.37mmol)の混合物に水(2.0ml)中の酢酸銅(II)(46mg;0.254mmol)とL-アスコルビン酸ナトリウム(101mg;0.51mmol)の混合物を加える。混合物を70℃で一晩撹拌してから蒸発乾固させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配：DCM/(メタノール/アンモニア9:1)95:5→70:30)で精製する。粗生成物をさらにRP-HPLC(モディファイヤー:TFA)で精製して表題化合物をTFA塩として得る。
収量：0.401g(理論の36%) C₂₉H₄₁ClN₁₂O₄×2TFA
ESI質量スペクトル：m/z=657 [M+H]⁺；m/z=655 [M-H]^-
RP-HPLC:R_t=0.77分(HPLC方法4)
一般式3.A、3.B、3.C、3.D、3.E、3.F又は3.Gの下記化合物は、指定した出発物質からそれに応じて調製される。

【0165】

表17

【0166】

【0167】

【0168】

【0169】

^*a それぞれの成分(「合成注釈」参照)は文献に記載され、及び／又は市販されている。
^*b 実施例3.7及び3.19：実施例3.1について述べた手順がベンジリデン保護中間体を生じさせ、これを塩酸(4mol/l)とメタノールの混合物中で一晩加熱することによって脱保護する。RP-HPLC(モディファイヤー:TFA)で精製。
^*c 実施例3.16：実施例3.1について述べた手順がトリチル保護中間体を生じさせ、実施例5.1の合成について述べた手順を利用してこれを脱保護する。
^*d 実施例3.35：実施例5.1の合成について述べたように、クロマトグラフ精製前にトリチル基を除去する。
^*e アルキン成分：1-(モルフォリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-オン
^*f アルキン成分：1-(モルフォリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-オンについて述べたように調製される1-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-オン

【0170】

実施例4.1

【0171】

【化60】

4.1

【0172】

BOC保護化合物実施例3.5(300mg;0.421mmol)、ジオキサン中HCl(4mol/l;2.0ml;8.0mmol)及びメタノール(1.0ml)の混合物を周囲温度で2時間撹拌する。混合物を蒸発乾固させて表題化合物を塩酸塩として得る。
収量：0.282g(理論の98%) C₂₇H₃₈ClN₁₃O₂×2HCl
ESI質量スペクトル：m/z=612 [M+H]⁺；m/z=610 [M-H]^-
RP-HPLC:R_t=0.72分(HPLC方法4)
一般式3.Cの下記化合物は、指定した出発物質からそれに応じて調製される。

【0173】

表18

【0174】

実施例5.1

【0175】

【化61】

5.1

【0176】

DCM(1ml)中のトリチル保護化合物実施例3.23(0.124g;0.123mmol)とギ酸(1.0ml)の混合物を周囲温度で1時間撹拌する。揮発物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配：DCM/(メタノール/アンモニア水9:1)95:5→70:30)で精製して表題化合物を得る。
収量：29mg(理論の31%) C₃₃H₅₀ClN₁₁O₈
ESI質量スペクトル：m/z=764 [M+H]⁺；m/z=762 [M-H]^-
HPLC分析:RT=1,28分(HPLC方法7)
一般式3.A、3.C、3.D、3.E又は3.Fの下記化合物は、指定した出発物質からそれに応じて調製される。

【0177】

表20

【0178】

実施例6.1

【0179】

【化62】

6.1

【0180】

THF(3ml)中のTBS保護化合物実施例3.17(170mg;0.179mmol)とシリカ上テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.5mmol/g;0.30g;Flukaから購入)の混合物に塩酸水溶液(1mol/l;0.5ml)とメタノール(10ml)を加える。混合物を周囲温度で5時間撹拌する。揮発物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配：DCM/(メタノール/アンモニア水9:1)100:0→70:30)で精製して表題化合物を得る。
収量：71mg(理論の55%) C₃₂H₄₀ClN₁₃O₅
ESI質量スペクトル：m/z=722 [M+H]⁺；m/z=720 [M-H]^-
HPLC分析:RT=1,05分(HPLC方法3)

【0181】

実施例7.1

【0182】

【化63】

7.1

【0183】

DCM(5ml)中のホスホン酸エステル実施例1.8(600mg;1.09mmol)の溶液にアルゴン雰囲気下でブロモトリメチルシラン(2.87ml;21.8mmol)を加える。混合物を4時間還流させてからメタノールを加えて混合物をr.t.でさらに30分間撹拌する。揮発物を蒸発させ、残渣をRP-HPLC(モディファイヤー:アンモニア)で精製して表題化合物を得る。
収量：300mg(理論の56%) C₁₉H₂₆ClN₈O₄P
ESI質量スペクトル：m/z=497 [M+H]⁺；m/z=495 [M-H]^-
HPLC分析:RT=1.09分(方法1)

【0184】

実施例8.1

【0185】

【化64】

8.1

【0186】

メタノール(4ml)中のエステル化合物実施例1.37(150mg;0.218mmol)の溶液にNaOH水溶液(4mol/l;218μl;0.871mmol)を加える。混合物を50℃で40分間撹拌してから塩酸水溶液を添加して中和する。揮発物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配：DCM/(メタノール/アンモニア水9:1)95:5→75:25)で精製して表題化合物を得る。
収量：20mg(理論の19%) C₁₉H₂₃ClN₈O₃
ESI質量スペクトル：m/z=447 [M+H]⁺；m/z=445 [M-H]^-
HPLC分析RT=0,73分(HPLC方法6)
一般式1.A又は1.Bの下記化合物は、指定した出発物質からそれに応じて調製される。

【0187】

表21

【0188】

一般式1.Cの下記化合物も指定した出発物質からそれに応じて調製される。

【0189】

表22

【0190】

下記化合物8.17も実施例1.68からそれに応じて調製される(モディファイヤーTFAを用いてRP-HPLCで精製)。

【0191】

【化65】

8.17

【0192】

C₂₀H₂₅BrN₈O₄ ESI質量スペクトル：m/z=521 [M+H]⁺；m/z=519 [M-H]^-
RP-HPLC:R_t=0.51分(HPLC方法11)

【0193】

実施例9.1

【0194】

【化66】

9.1

【0195】

メタノールアンモニア溶液(50ml)中ニトリル化合物実施例1.40(1.00g;2.34mmol)とラネーニッケル(500mg)の混合物を水素(3.4×10⁵Pa(50psi))下50℃で8.5時間振とうさせる。触媒を吸引ろ過で除去し、ろ液をエバポレートする。残渣をDMF(12ml)に取り、ろ過で不溶物質を除去する。ろ液をエバポレートし、粗生成物をRP-HPLC(モディファイヤー:TFA)で精製し、メタノール塩酸に取り、蒸発乾固させて表題化合物を塩酸塩として得る。
収量：28mg(理論の2%) C₁₉H₂₆ClN₉O×4HCl
ESI質量スペクトル：m/z=432 [M+H]⁺；m/z=430 [M-H]^-
HPLC分析:RT=0.60分(HPLC方法4)

【0196】

実施例10.1

【0197】

【化67】

10.1

【0198】

DMF(2ml)中の一級アミン化合物実施例9.1(25.0mg;0.043mmol)、1,2,4-トリアゾール-1-カルボキサミジン(10.0mg;0.068mmol)及びトリエチルアミン(48.2μl;0.346mmol)の混合物を70℃で1時間撹拌する。揮発物を蒸発させて残渣をRP-HPLC(モディファイヤー:TFA)で精製する。生成物をメタノール塩酸に取り、エバポレートして表題化合物を塩酸塩として得る。
収量：10mg(理論の40%) C₂₀H₂₈ClN₁₁O×3HCl
ESI質量スペクトル：m/z=474 [M+H]⁺；m/z=472 [M-H]^-
HPLC分析:RT=0.64分(HPLC方法6)

【0199】

8. 分析方法及び分取クロマトグラフィー
原則として、調製した化合物について¹H-NMR及び質量スペクトルを得た。与えた質量ピーク(例えば(M+H)⁺、(M+HCOO)^-)は、モノアイソトピック分子量を表す。既製のシリカゲル60 TLCプレートF₂₅₄(E.Merck, Darmstadt, 商品番号1.05714)を用いてチャンバー飽和なし又は既製の酸化アルミニウム60 F₂₅₄ TLCプレート(E.Merck, Darmstadt, 商品番号1.05713)を用いてチャンバー飽和なしでTLCからのR_f値を決定する。溶出剤について与えた比は、問題になっている溶媒の体積による単位に関するものである。NH₃について体積による単位は、水中のNH₃の濃縮溶液に関するものである。シリカゲルクロマトグラフ精製では、Millipore製シリカゲル(MATREX^TM, 35-70 my)を使用する。
分取薄層クロマトグラフィー(TLC)：
Merckからの分取TLCプレート(PLCシリカゲル60 F_254+366,2mm)を使用する。生成物含有バンドをこすり取り、結果として生じるシリカ粉末上生成物をDCM、メタノール又はその混合物(生成物の溶解度によって決まる)で抽出する。ろ過してシリカを除去し、ろ液を蒸発乾固させて精製化合物を得る。
分取HPLC：
固定相：
XBridge C18;10μm又はSunfire C18;10μm(両方ともWaters, www.waters.comから)
移動相：
指定どおりにモディファイヤーとしてTFA又はアンモニアを添加した水/メタノール勾配。
分析HPLC/MS方法
与えたHPLC保持時間は、下記パラメーターを考慮して測定される。

【0200】

HPLC方法1

【0201】

HPLC方法2

【0202】

HPLC方法3

【0203】

HPLC方法4

【0204】

HPLC方法5

【0205】

HPLC方法6

【0206】

HPLC方法7
溶媒A：水+0.1%ギ酸；溶媒B：アセトニトリル+0.1%ギ酸
勾配:

カラム:X-terra^TM MS C18 2,5μm 4,6mm×30mm(Waters)；温度：r.t.(約25℃)

【0207】

HPLC方法8
溶媒A：水+0.1%ギ酸；溶媒B：アセトニトリル+0.1%ギ酸
勾配:

カラム:X-terra^TM MS C18 2,5μm 4,6mm×30mm (Waters)；温度：r.t.(約25℃)

【0208】

HPLC方法9
溶媒A：水+0.1%ギ酸；溶媒B：アセトニトリル+0.1%ギ酸
勾配:

カラム:X-terra^TM MS C18 2,5μm 4,6mm×30mm (Waters)；温度：r.t.(約25℃)

【0209】

HPLC方法10
溶媒A：水+0.1%ギ酸；溶媒B：アセトニトリル+0.1%ギ酸
勾配:

カラム:X-terra^TM MS C18 2,5μm 4,6mm×30mm (Waters)；温度：r.t.(約25℃)

【0210】

HPLC方法11
溶媒A：水+0.1%TFA；溶媒B：アセトニトリル

カラム:Sunfire, 3×30mm, 2.5μm(Waters)

【0211】

上記及び後記では下記略語を使用する：
ACN アセトニトリル
BOC tert-ブトキシカルボニル
CDI 1,1’-カルボニルジイミダゾール
DCM 塩化メチレン
DIPEA ジイソプロピル-エチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
ESI エレクトロスプレーイオン化
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
Ph フェニル
r.t. 周囲温度(約20℃)
TBS tert-ブチル-ジメチルシリル
TBTU 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
Tr トリフェニルメチル
Fmoc 9H-フルオレン-9-イル-メトキシカルボニル
TFA トリフルオロ酢酸
TLC 薄層クロマトグラフィー

【0212】

【化68】

【0213】

矢印及びアスタリスクは結合部位、すなわち化学物質(ここでは基「A-R」で例示する)内の付着点(ここでは：原子「A」)を示す。

【0214】

9. 薬理学的試験方法
ウッシングチャンバー：ポリエステルトランスウェル(transwell)フィルター上で10〜12日間、5%FCSと5μMデキサメタゾンを含有するDMEM内でマウス腎臓M-1細胞を培養した。フィルターをテフロン（登録商標）被覆ウェルプレートに挿入し、これを社内ウッシングチャンバーシステムに収めた。測定前にM-1細胞の培地をCaco-2輸送緩衝液(Invitrogen,Germany)と交換した。測定中、ウッシングチャンバー温度を37℃で維持した。データ収集及び解析用ソフトウェアパッケージLab Viewを備えた社内構築増幅器(Boehringer Ingelheim,Biberach)を用いて電圧固定モードで短絡回路電流(I_sc)を測定した。5秒毎の±5mVの電圧印加工程によって経上皮電気抵抗(TEER)を決定した。化合物を3μMの最終濃度又は漸増濃度(1〜3〜10μM)で頂端側溶液に投与した。各実験の最後に3μMのアミロライドを頂端側区画に添加することによってアミロライド感受性I_SCを測定した。結果をアミロライド効果のパーセントでの阻害として又はIC₅₀として表す。
上記実施例化合物を用いて、ウッシングチャンバーアッセイで下記IC₅₀値を決定した。

【0215】

【0216】

【0217】

【0218】

【0219】

【0220】

【0221】

【0222】

【0223】

【0224】

【0225】

【0226】

【0227】

【0228】

【0229】

10. 適応症
分かったように、式(I)の化合物は治療分野におけるそれらの種々多様な用途を特徴とする。特に式(I)の本発明の化合物がそれらのENaC阻害薬としての医薬効力の理由で好ましく適している当該用途に言及すべきである。例としては、呼吸器疾患若しくは愁訴、又は気道のアレルギー性疾患が挙げられる。
特に粘液産生の増加、炎症及び／又は気道の閉塞性疾患を伴う気道及び肺の疾患の予防と治療に言及すべきである。例としては、急性、アレルギー性若しくは慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、咳、肺気腫、アレルギー性若しくは非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、慢性鼻炎又は副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫の疾患、反応性亢進気道、感染性気管支炎又は間質性肺炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、ARDS(急性成人呼吸促迫症候群)、気管支浮腫、肺浮腫、例えば誤嚥、毒ガスの吸入等の種々の原因によって誘発される気管支炎、肺炎又は間質性肺炎、或いは心不全、刺激、化学療法の結果としての気管支炎、肺炎又は間質性肺炎、嚢胞性線維症若しくはムコビシドーシス、又はα1アンチトリプシン欠損症が挙げられる。
特に好ましくは本発明は、肺を含めた上下の気道の炎症性又は閉塞性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、COPD、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎及び喘息等の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
炎症性及び閉塞性疾患、例えばCOPD、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、嚢胞性線維症、特にCOPD、慢性気管支炎、喘息及び嚢胞性線維症の治療のために式(I)の化合物を使用することが最も好ましい。
当然に、実際の医薬的に有効な量又は治療用量は、患者の年齢と体重、投与経路及び疾患の重症度等の当業者に既知の要因によって決まるであろう。いずれの場合も患者独特の状態に基づいて送達すべき医薬的に有効な量を可能にする用量及び様式で化合物を投与するであろう。

【0230】

11. 併用
式(I)の化合物は単独で又は本発明の式(I)の他の活性物質と併せて使用してよい。所望により、式(I)の化合物を他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。
従って、本発明はさらに、好ましくは式(I)の1種以上の化合物に加えて、さらなる活性物質として、さらなるENaC阻害薬、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、ドーパミン作動薬、H1抗ヒスタミン薬、PAF拮抗薬、MAPキナーゼ阻害薬、MPR4阻害薬、iNOS阻害薬、SYK阻害薬、嚢胞性線維症膜貫通型調節因子(CFTR)及びCFTR増強物質の補正薬の分類、又はその2若しくは3種の組合せの中から選択される1種以上の化合物を含有する組合せ薬物に関する。
言及し得る好ましいβ模倣薬の例としては、アルブテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、ミルベテロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール、ノロミロール、並びに
・1-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-t-ブチルアミノエタノール、
・(-)-2-[7(S)-[2(R)-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルオキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド塩酸塩一水和物、
・3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジル-スルホンアミド
・5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
・4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン
・1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール
・1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール
・1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
・1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
・1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
・1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール
・5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3-(4H)-オン
・1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチルアミノ)エタノール
・6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸エチルエステル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸
・8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・1-(4-エトキシ-カルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert.-ブチルアミノ)エタノール
・N-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミド
・8-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(6-メトキシ-ビフェニル-3-イルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-1H-キノリン-2-オン
・8-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-(6-フェネチルアミノ-ヘキシルアミノ)-エチル]-1H-キノリン-2-オン
・5-[2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
・[3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-5-メチル-フェニル]-尿素
・4-(2-{6-[2-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール
・3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド
・3-(3-{7-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘプチルオキシ}-プロピル)-ベンゼンスルホンアミド
・4-(2-{6-[4-(3-シクロペンタンスルホニル-フェニル)-ブトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール
・N-アダマンタン-2-イル-2-(3-{2-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
・(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-4-(2-{[4,4-ジフルオロ-6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-ジフルオロ-4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン
・(R,S)-[2-({6-[2,2-ジフルオロ-2-(3-メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1- ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・4-(1R)-2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(1-ヒドロキシ-2-{[4,4,5I5-テトラフルオロ-6-(3-フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール
・(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシフェニル]ホルムアミド
・(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-ブロモフェニル)-2,2-ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-N-[3-(1,1-ジフルオロ-2-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]尿素
・3-[3-(1,1-ジフルオロ-2-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]イミダゾリジン-2,4-ジオン
・(R,S)-4-[2-({6-[2,2-ジフルオロ-2-(3-メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・5-((1R)-2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン
・4-((1R)-2-{[4,4-ジフルオロ-6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-ジフルオロ-3-フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)-4,4-ジフルオロヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-3-フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・3-[2-(3-クロロ-フェニル)-エトキシ]-N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-N-{2-[2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-7-イル)-エチルアミノ]-エチル}-プロピオンアミド
・N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-N-{2-[2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-7-イル)-エチルアミノ]-エチル}-3-(2-ナフタレン-1-イル-エトキシ)-プロピオンアミド
・7-[2-(2-{3-[2-(2-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピルスルファニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-4-ヒドロキシ-3H-ベンゾチアゾール-2-オン及び
・7-[(1R)-2-(2-{3-[2-(2-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピルスルファニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-4-ヒドロキシ-3H-ベンゾチアゾール-2-オン
が挙げられ、
任意にラセミ形で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして或いは薬理学的に許容できる塩、溶媒和物又は水和物としてであってよい。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩から成る群より選択される塩が好ましい。

【0231】

言及し得る好ましい抗コリン薬の例としては、チオトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、オキシトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、フルトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、イプラトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、アクリジニウム塩、好ましくは臭化物塩、グリコピロニウム塩、好ましくは臭化物塩、トロスピウム塩、好ましくは塩化物塩、トルテロジンが挙げられる。上記塩から薬理学的に活性な部分はカチオンであり、可能なアニオンは塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン又はp-トルエンスルホン酸イオンである。好ましい抗コリン薬のさらなる例は下記の中から選択される。
・2,2-ジフェニルプロピオン酸トロペノールエステル-メトブロミド
・2,2-ジフェニルプロピオン酸スコピンエステル-メトブロミド
・2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸スコピンエステル-メトブロミド
・2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸トロペノールエステル-メトブロミド
・3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸トロペノールエステル-メトブロミド
・3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸スコピンエステル-メトブロミド
・4,4'-ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル-メトブロミド
・4,4'-ジフルオロベンジル酸スコピンエステル-メトブロミド
・3,3'-ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル-メトブロミド
・3,3'-ジフルオロベンジル酸スコピンエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシ-フルオレン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド
・9-フルオロ-フルオレン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシ-フルオレン-9-炭素酸スコピンエステル -メトブロミド
・9-フルオロ-フルオレン-9-炭素酸スコピンエステル メトブロミド
・9-メチル-フルオレン-9-炭素酸トロペノールエステルメトブロミド
・9-メチル-フルオレン-9-炭素酸スコピンエステルメトブロミド
・ベンジル酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・2,2-ジフェニルプロピオン酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシ-キサンテン-9-炭素酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・9-メチル-フルオレン-9-炭素酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・9-メチル-キサンテン-9-炭素酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシ-フルオレン-9-炭素酸シクロプロピル トロピンエステル-メトブロミド
・4,4'-ジフルオロベンジル酸メチルエステルシクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシ-キサンテン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシ-キサンテン-9-炭素酸スコピンエステルメトブロミド
・9-メチル-キサンテン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド
・9-メチル-キサンテン-9-炭素酸スコピンエステルメトブロミド
・9-エチル-キサンテン-9-炭素酸トロペノールエステルメトブロミド
・9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-炭素酸スコピンエステル-メトブロミド。

【0232】

言及し得る好ましいコルチコステロイドの例としては、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコルテ、シクレソニド、デフラザコルテ、デキサメタゾン、エチプレドノル、フルニソリド、フルチカゾン、ロテプレドノール、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、トリアムシノロン、チプレダン、並びに
・{20R-16α,17α-[ブチリデンビス(オキシ)]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-17β-(メチルチオ)アンドロスタ-4-エン-3-オン}、
・9-フルオロ-11β,17,21-トリヒドロキシ-16α-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン 21-シクロヘキサンカルボキシラート 17-シクロプロパンカルボキシラート、
・16,17-ブチリデンジオキシ-6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-17-(メチルチオ)アンドロスタ-4-エン-3-オン
・フルニソリド-21-[4′-(ニトロオキシメチル)ベンゾアート]
・6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオン酸(carbothion acid)(S)-フルオロメチルエステル、
・6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオン酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、及び
・6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸シアノメチルエステル
が挙げられ、
任意にラセミ形で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして或いは薬理学的に許容できる塩、溶媒和物又は水和物としてであってよい。好ましい塩及び誘導体の例は、アルカリ塩、すなわちナトリウム塩若しくはカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩である。

【0233】

言及し得る好ましいPDE4阻害薬の例としては、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アプレミラスト、アロフィリン、アチゾラム、オグレミラスツム、テトミラスト及び
・5-[(N-(2,5-ジクロロ-3-ピリジニル)-カルボキサミド]-8-メトキシ-キノリン
・5-[N-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-4-ピリジニル)-カルボキサミド]-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-キノリン
・N-(3,5-ジクロロピリダ-4-イル)-[1-(4-フルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-インドール-3-イル]グリオキシル酸アミド)、9-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)-9H-プリン-6-アミン 4-[(2R)-2-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-フェニルエチル]-ピリジン、
・N-[(3R)-3,4,6,7-テトラヒドロ-9-メチル-4-オキソ-1-フェニルピロロ[3,2,1-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-3-イル]-4-ピリジンカルボキサミド、
・4-[6,7-ジエトキシ-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1-ナフタレニル]-1-(2-メトキシエチル)-2(1H)-ピリジノン、
・2-[4-[6,7-ジエトキシ-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1-ナフタレニル]-2-ピリジニル]-4-(3-ピリジニル)-1(2H)-フタラジノン、
・(3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル)-6-エチルアミノ-8-イソプロピル-3H-プリン、
・β-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-プロパンアミド、
・9-エチル-2-メトキシ-7-メチル-5-プロピル-イミダゾ[1,5-a]ピリド[3,2-e]ピラジン-6(5H)-オン
・5-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-3-[(3-メチルフェニル)メチル](3S,5S)-2-ピペリジノン、
・4-[1-[3,4-ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-(3-メチル-1-オキシド-4-ピリジニル)エチル]-α,α-ビス(トリフルオロメチル)-ベンゼンメタノール
・N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド
・(-)p-[(4aR^*,10bS^*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド
・(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン
・3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン
・cis[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-炭素酸]
・2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン
・cis[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]
・(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセタート
・(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセタート
・9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
・9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
が挙げられる、
任意にラセミ形で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして或いは薬理学的に許容できる塩、溶媒和物又は水和物としてであってよい。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩から成る群より選択される塩が好ましい。

【0234】

言及し得る好ましいLTD4拮抗薬の例としては、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、マシクラスト(Masikulast)、L-733321(D.Guay et al, Bioorg.Med.Chem.Lett.8 (1998) 453-458の化合物2ab参照)及び
・(E)-8-[2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)ブトキシ]フェニル]エテニル]-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(MEN-91507)
・4-[6-アセチル-3-[3-(4-アセチル-3-ヒドロキシ-2-プロピルフェニルチオ)プロポキシ]-2-プロピルフェノキシ]-酪酸(MN-001)
・1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸、
・1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸
・[2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸
が挙げられ、
任意にラセミ形で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして或いは薬理学的に許容できる塩、溶媒和物又は水和物としてであってよい。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩から成る群より選択される塩が好ましい。任意選択的な好ましい塩及び誘導体のさらなる例は、アルカリ塩、すなわちナトリウム塩若しくはカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩である。

【0235】

言及し得る好ましいEGFR阻害薬の例としては、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、カネルチニブ、エルロチニブ、Mab ICR-62及び
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルフォリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
・3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン
・4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルフォリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルフォリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ- キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{cis-4-[(モルフォリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{cis-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(cis-2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
が挙げられ、
任意にラセミ形で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして或いは薬理学的に許容できる塩、溶媒和物又は水和物としてであってよい。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩から成る群より選択される塩が好ましい。

【0236】

言及し得る好ましいドーパミン拮抗薬の例としては、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシインドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザンが挙げられ、任意にラセミ形で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして或いは薬理学的に許容できる塩、溶媒和物又は水和物としてであってよい。
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩から成る群より選択される塩が好ましい。
言及し得る好ましい抗アレルギー薬の例としては、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セキスクロルフェニラミン(Cexchlorpheniramine)、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、オロパタジン、デスロラタジン(Desloratidine)及びメクロジンが挙げられ、任意にラセミ形で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして或いは薬理学的に許容できる塩、溶媒和物又は水和物としてであってよい。
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩から成る群より選択される塩が好ましい。

【0237】

言及し得る好ましいPAF拮抗薬の例としては、レキシパファント(Lexipafante)及び
・4-(2-クロルフェニル)-9-メチル-2-[3(4-モルフォリニル)-3-プロパノン-1-イル]-6H-チエノ-[3,2-f]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン
・6-(2-クロルフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-[(4-モルフォリニル)カルボニル]-4H,7H-シクロ-ペンタ-[4,5]チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン
が挙げられ、
任意にラセミ形で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして或いは薬理学的に許容できる塩、溶媒和物又は水和物としてであってよい。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩から成る群より選択される塩が好ましい。
言及し得る好ましいMAPキナーゼ阻害薬の例としては、
・ベンタマピモド(AS-602801)
・ドラマピモド(BIRB-796)、
・5-カルバモイルインドール(SD-169)、
・6-[(アミノカルボニル)(2,6-ジフルオロフェニル)アミノ]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-ピリジンカルボキサミド(VX-702)、
・α-[2-[[2-(3-ピリジニル)エチル]アミノ]-4-ピリミジニル]-2-ベンゾチアゾールアセトニトリル(AS-601245)、
・9,12-エポキシ-1H-ジインドロ[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]ピロロ[3,4-i][1,6]ベンゾジアゾシン-10-カルボン酸(CEP-1347)、
・4-[3-(4-クロロフェニル)-5-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ピリミジン(SC-409)
が挙げられ、
任意にラセミ形で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして或いは薬理学的に許容できる塩、溶媒和物又は水和物としてであってよい。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩から成る群より選択される塩が好ましい。

【0238】

言及し得る好ましいMRP4阻害薬の例としては、N-アセチル-ジニトロフェニル-システイン、cGMP、コラート、ジクロフェナク、デヒドロエピアンドロステロン3-グルクロニド、デヒドロエピアンドロステロン3-スルファート、ジラゼプ、ジニトロフェニル-S-グルタチオン、エストラジオール17β-グルクロニド、エストラジオール3,17-ジスルファート、エストラジオール3-グルクロニド、エストラジオール3-スルファート、エストロン3-スルファート、フルルビプロフェン、ホラート、N5-ホルミル-テトラヒドロホラート、グリココラート、グリコリトコール酸スルファート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、リトコール酸スルファート、メトトレキサート、(E)-3-[[[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-[[3-ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル]チオ]メチル]チオ]-プロパン酸α-ナフチル-β-D-グルクロニド、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド、プロベネシド、バルスポダル(Valspodar)、シルデナフィル、スルフィンピラゾン、タウロケノデオキシコラート、タウロコラート、タウロデオキシコラート、タウロリトコラート、タウロリトコール酸スルファート、トポテカン、トレキンシン(Trequinsin)、ザプリナスト及びジピリダモールが挙げられ、任意にラセミ形で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして或いは薬理学的に許容できる塩、溶媒和物又は水和物としてであってよい。
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩から成る群より選択される塩が好ましい。

【0239】

言及し得る好ましいiNOS阻害薬の例としては、S-(2-アミノエチル)イソチオ尿素、アミノグアニジン、2-アミノメチルピリジン、5,6-ジヒドロ-6-メチル-4H-1,3-チアジン-2-アミン(AMT)、L-カナバニン、2-イミノピペリジン、S-イソプロピルイソチオ尿素、S-メチルイソチオ尿素、S-エチルイソチオ尿素、S-メチルチオシトルリン、S-エチルチオシトルリン、L-NA(N^ω-ニトロ-L-アルギニン)、L-NAME(N^ω-ニトロ-L-アルギニンメチルエステル)、L-NMMA(N^ω-モノメチル-L-アルギニン)、L-NIO(N^ω-イミノエチル-L-オルニチン)、L-NIL(N^ω-イミノエチル-リジン)、(S)-6-アセトイミドイルアミノ-2-アミノ-ヘキサン酸(1H-テトラゾール-5-イル)-アミドN-[[3-(アミノメチル)フェニル]メチル]-エタンイミドアミド、(S)-4-(2-アセトイミドイルアミノ-エチルスルファニル)-2-アミノ-酪酸、2-[2-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-エチル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、2-((R)-3-アミノ-1-フェニル-プロポキシ)-4-クロロ-5-フルオロベンゾニトリル、2-((1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-6-トリフルオロメチル-ニコチノニトリル、2-((1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-4-クロロ-ベンゾニトリル、2-((1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-5-クロロ-ベンゾニトリル、(2S,4R)-2-アミノ-4-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-4-チアゾール-5-イル-ブタン-1-オール、2-((1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-5-クロロ-ニコチノニトリル、4-((S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-フェニル-ブチルスルファニル)-6-メトキシ-ニコチノニトリル及び置換3-フェニル-3,4-ジヒドロ-1-イソキノリンアミン、例えば(1S,5S,6R)-7-クロロ-5-メチル-2-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-2-エン-3-イルアミン、(4R,5R)-5-エチル-4-メチル-チアゾリジン-2-イリデンアミン、(1S,5S,6R)-7-クロロ-5-メチル-2-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-2-エン-3-イルアミン、(4R,5R)-5-エチル-4-メチル-チアゾリジン-2-イリデンアミン、(4R,5R)-5-エチル-4-メチル-セレナゾリジン-2-イリデンアミン、4-アミノテトラヒドロビオプテリン、(E)-3-(4-クロロ-フェニル)-N-(1-{2-オキソ-2-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチルカルバモイル}-2-ピリジン-2-イル-エチル)-アクリルアミド、3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-6-[2-(4-イミダゾール-1-イルメチル-フェノキシ)-エトキシ]-2-フェニル-ピリジン、3-{[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-カルバモイル]-メチル}-4-(2-イミダゾール-1-イル-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-炭素酸メチルエステル、(R)-1-(2-イミダゾール-1-イル-6-メチル-ピリミジン-4-イル)-ピロリジン-2-炭素酸(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-アミドが挙げられ、任意にラセミ形で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして或いは薬理学的に許容できる塩、溶媒和物又は水和物としてであってよい。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩から成る群より選択される塩が好ましい。
言及し得る好ましいiNOS阻害薬のさらなる例には、アンチセンス-オリゴヌクレオチド、特に当該アンチセンス-オリゴヌクレオチド結合iNOSコーディング核酸があり、そのための例はWO 01/52902に開示されている。

【0240】

言及し得る好ましいSYK阻害薬の例としては、
・2-[(2-アミノエチル)アミノ]-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-5-ピリミジンカルボキサミド;
・2-[[7-(3,4-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル]アミノ]-3-ピリジンカルボキサミド;
・6-[[5-フルオロ-2-[3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]-2,2-ジメチル-2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン;
・N-[3-ブロモ-7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・7-(4-メトキシフェニル)-N-メチル-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・N-[7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(2-チエニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-エタンジアミン;
・N-[7-(4-メトキシフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-(7-フェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル)-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(3-フルオロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(3-クロロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(4-フルオロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(4-フルオロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(4-クロロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(4'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(4-モルフォリニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(4-ブロモフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(4-メチルフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(メチルチオ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-メチル-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N,N-ジメチル-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-ブタンジアミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,5-ペンタンジアミン;
・3-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]オキシ]-1-プロパノール;
・4-[5-(4-アミノブトキシ)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-N,N-ジメチル-ベンゼンアミン;
・4-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-1-ブタノール;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-N-メチル-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-N'-メチル-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-N,N'-ジメチル-1,3-プロパンジアミン;
・1-アミノ-3-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-2,2-ジメチル-1,3-プロパンジアミン;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(3-ピリジニルメチル)-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・N-[(2-アミノフェニル)メチル]-7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・N-[7-[6-(ジメチルアミノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[3-クロロ-4-(ジエチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)-3-メトキシフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]-3-メチル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-エタンジアミン;
・N-[7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,6-ナフチリジン-1,3-プロパンジアミン;
・N,N'-ビス(3-アミノプロピル)-7-(4-メトキシフェニル)-2,5-ジアミン;
・N-[7-(4-メトキシフェニル)-2-(フェニルメトキシ)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,6-ナフチリジン-1,3-プロパンジアミン;
・N5-(3-アミノプロピル)-7-(4-メトキシフェニル)-N2-(フェニルメチル)-2,5-ジアミン;
・N-[7-(2-ナフタレニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(3,4-ジメチルフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・1-アミノ-3-[[7-(2-ナフタレニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・1-アミノ-3-[[7-(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・1-アミノ-3-[[7-(4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・1-アミノ-3-[[7-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・1-アミノ-3-[[7-(4-ブロモフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・N-[7-(4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-2,2-ジメチル-1,3-プロパンジアミン;
・1-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・2-[[2-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]エチル]チオ]-エタノール;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(3-メチル-5-イソオキサゾリル)-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-4-ピリミジニル-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-シクロヘキサンジアミン;
・N,N-ジメチル-4-[5-(1-ピペラジニル)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-ベンゼンアミン;
・4-[5-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-N,N-ジメチル-ベンゼンアミン;
・1-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-4-ピペリジノール;
・1-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-3-ピロリジノール;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(2-フラニルメチル)-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・1-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-4-ピペリジンカルボキサミド;
・1-[3-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]プロピル]-2-ピロリジノン;
・N-[3'-[5-[(3-アミノプロピル)アミノ]-1,6-ナフチリジン-7-イル][1,1'-ビフェニル]-3-イル]-アセトアミド;
・N-[7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[4'-[5-[(3-アミノプロピル)アミノ]-1,6-ナフチリジン-7-イル][1,1'-ビフェニル]-3-イル]-アセトアミド;
・N-[7-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(2-チエニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(3-ピリジニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(6-メトキシ-2-ナフタレニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(4-ピリジニルメチル)-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・3-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]メチルアミノ]-プロパンニトリル;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-シクロヘキサンジアミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-シクロヘキサンジアミン, (1R,2S)-rel-.
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-ベンゼンジメタンアミン;
・N-[7-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-ブタンジアミン;
・N-[7-[3',5'-ビス(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(3'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・4-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]オキシ]-1-ブタノール;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]- 1,4-シクロヘキサンジアミン;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジニル)-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・N-[7-[3-ブロモ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミン;
・N-[7-[4-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)-3-メトキシフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミン;
・N-[7-[4-(4-モルフォリニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミン;
・N-[7-[3-ブロモ-4-(4-モルフォリニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミン;
・4-[[7-[4-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]オキシ]-シクロヘキサノール;
・N-[7-[3-ブロモ-4-(4-モルフォリニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N,N-ジメチル-4-[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-ベンゼンアミン;
・4-[[7-[4-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]オキシ]-シクロヘキサノール；
・N-[7-[4-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-ブタンジアミン;
・[3-[[5-[(3-アミノプロピル)アミノ]-7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]プロピル]-カルバミン酸-1,1-ジメチルエチルエステル
が挙げられ、
任意にラセミ形で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして或いは薬理学的に許容できる塩、溶媒和物又は水和物としてであってよい。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩から成る群より選択される塩が好ましい。
言及し得る嚢胞性線維症膜貫通型調節因子(CFTR)及びCFTR増強物質の好ましい補正薬の例としては、好ましくはVX-770及びVX-809が挙げられる。

【0241】

12. 製剤
投与の適切な形態は、例えば吸入可能散剤又はエアロゾルである。いずれの場合も医薬的に有効な化合物の含量は組成物全体の0.2〜50wt%、好ましくは5〜25wt.%の範囲、すなわち後述する薬用量範囲を達成するのに十分な量でなければならない。
吸入によって投与する場合、活性物質の組合せを散剤として、又は水溶液若しくは水-エタノール溶液として又は噴霧ガス製剤を用いて与えてよい。
従って、好ましくは、医薬製剤は、上記好ましい実施形態の式(I)の1種以上の化合物を含有することを特徴とする。
式(I)の化合物を吸入によって投与する場合も好ましく、式(I)の化合物を1日1回又は2回投与するのが特に好ましい。このために、式(I)の化合物は吸入に適した形態で利用可能にしなければならない。吸入可能製剤としては、吸入可能散剤、噴霧剤含有定量エアロゾル又は無噴霧剤吸入可能溶液があり、これらは任意に通常の生理学的に許容できる賦形剤との混合物として存在してよい。
本発明の範囲内では、無噴霧剤吸入可能溶液という用語は、濃縮製剤又は無菌のすぐに使える吸入可能溶液をも包含する。本発明に従って使用し得る製剤について本明細書の次のパートでさらに詳細に記述する。

【0242】

吸入可能散剤
式(I)の活性物質が生理学的に許容できる賦形剤との混合物中に存在する場合、下記生理学的に許容できる賦形剤を用いて本発明の吸入可能散剤を調製することができる：単糖(例えばグルコース又はアラビノース)、二糖(例えばラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴ糖及び多糖(例えばデキストラン)、ポリアルコール(例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤相互の混合物。単糖又は二糖を使用するのが好ましく、さらにラクトース又はグルコースの使用が好ましく、排他的ではないが、特にそれらの水和物の形で使用するのが好ましい。本発明の目的では、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、さらにラクトース一水和物が最も特に好ましい。成分を粉砕及び微粒子化し、最後に混ぜ合わせることによって本発明の吸入可能散剤を調製する方法は従来知られている。

【0243】

噴霧剤含有吸入可能エアロゾル
本発明に従って使用し得る噴霧剤含有吸入可能エアロゾルは、噴霧ガスに溶解しているか又は分散形態の式(I)の化合物を含有し得る。本発明の吸入エアロゾルを調製するために使用し得る噴霧ガスは従来知られている。適切な噴霧ガスは、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン等の炭化水素及び好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体等のハロゲン化炭化水素の中から選択される。上記噴霧ガスは単独又はその混合物で用いてよい。特に好ましい噴霧ガスは、TG134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)、TG227(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)及びその混合物から選択されるフッ素化アルカン誘導体である。本発明の使用の範囲内で用いる噴霧剤駆動式吸入エアロゾルは、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、潤沢剤及びpH調整剤等の他の成分を含有してもよい。全てのこれらの成分は技術上周知である。

【0244】

無噴霧剤吸入可能溶液
本発明の式(I)の化合物を用いて無噴霧剤吸入可能溶液及び吸入可能懸濁液を調製するのが好ましい。この目的で使用する溶媒には、水溶液又はアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液がある。溶媒は水単独又は水とエタノールの混合物であってよい。適切な酸を用いて溶液又は懸濁液を2〜7、好ましくは2〜5のpHに調整する。無機酸又は有機酸から選択される酸を用いてpHを調整することができる。特に適切な無機酸の例としては塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。既に活性物質の1つと酸付加塩を形成した酸を使用することもできる。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、特に例えばクエン酸又はアスコルビン酸のように、それらの酸性にする性質に加えて、例えば香味料、抗酸化剤又は錯化剤としての他の特性を有する酸の場合、上記酸の混合物を使用してもよい。本発明によれば、塩酸を用いてpHを調整するのが特に好ましい。
本発明の目的で使用する無噴霧剤吸入可能溶液に共溶媒及び／又は他の賦形剤を添加してもよい。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基その他の極性基を含有するもの、例えばアルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈の賦形剤及び添加剤という用語は、活性物質ではないが、活性物質製剤の品質特性を改善するために薬理学的に適切な溶媒中で活性物質と配合可能ないずれの薬理学的に許容できる物質をも意味する。好ましくは、これらの物質は、薬理作用を持たないか或いは、所望の療法に関連して、はっきりと認識できる薬理作用又は少なくとも望ましくない薬理作用を持たない。賦形剤及び添加剤としては、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル（例えばポリソルベート）等の界面活性剤、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、抗酸化剤及び／又は完成医薬製剤の有効期間を保証若しくは延長する保存料、香味料、ビタミン及び／又は技術上周知の他の添加剤が挙げられる。添加剤には、等張剤としての塩化ナトリウム等の薬理学的に許容できる塩も含まれる。好ましい賦形剤には、例えば、それがpHを調整するために既に使用されていないという条件で、アスコルビン酸等の抗酸化剤、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール及び同様のビタミン又は人体内に存在するプロビタミンが含まれる。保存料を使用して、製剤が病原で汚染されるのを防止することができる。適切な保存料は、従来知られている濃度の技術上周知のもの、特に塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸若しくは安息香酸塩、例えば安息香酸ナトリウムである。
上記治療形態のため、例えば呼吸器疾患、COPD又は喘息という言葉を含む同封説明書と、本発明の化合物と、上記組合せ相手から選択される1種以上の組合せ相手とを含有する、呼吸器愁訴の治療用薬物のすぐに使えるパックを提供する。

【0245】

下記実施例は本発明の範囲を限定することなく本発明を例証する。
散剤吸入用カプセル剤
1カプセルは下記を含有する：
活性物質 0.5mg
吸入用ラクトース 5.0mg
5.5mg
製法：
活性物質を吸入用ラクトースと混合する。混合物をカプセル剤製造機でカプセルに詰める(空のカプセルの重量は約50mg)。
カプセル剤の重量：55.5mg
カプセルのサイズ=3