特許 6112530 安定化されてなる医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6112530

(24)【登録日】2017年3月24日

(45)【発行日】2017年4月12日

(54)【発明の名称】安定化されてなる医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/497 20060101AFI20170403BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170403BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170403BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20170403BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20170403BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20170403BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20170403BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20170403BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20170403BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/497

   A61P35/00

   A61P43/00 111

   A61K47/36

   A61K47/38

   A61K47/02

   A61K47/26

   A61K47/10

   A61K9/48

【請求項の数】10

【全頁数】14

(21)【出願番号】特願2016-555362(P2016-555362)

(86)(22)【出願日】2016年4月26日

(86)【国際出願番号】JP2016063004

(87)【国際公開番号】WO2016175192

(87)【国際公開日】20161103

【審査請求日】2016年9月1日

(31)【優先権主張番号】特願2015-90702(P2015-90702)

(32)【優先日】2015年4月27日

(33)【優先権主張国】JP

(31)【優先権主張番号】特願2015-252958(P2015-252958)

(32)【優先日】2015年12月25日

(33)【優先権主張国】JP

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】000006677

【氏名又は名称】アステラス製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100090251

【弁理士】

【氏名又は名称】森田 憲一

(74)【代理人】

【識別番号】100139594

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 健次郎

(74)【代理人】

【識別番号】100109357

【弁理士】

【氏名又は名称】矢野 恵美子

(74)【代理人】

【識別番号】100117846

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 ▲頼▼子

(74)【代理人】

【識別番号】100137464

【弁理士】

【氏名又は名称】濱井 康丞

(74)【代理人】

【識別番号】100163887

【弁理士】

【氏名又は名称】森平 浩一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100177482

【弁理士】

【氏名又は名称】川濱 周弥

(72)【発明者】

【氏名】田崎 弘朗

(72)【発明者】

【氏名】吉田 允

(72)【発明者】

【氏名】綱島 大介

(72)【発明者】

【氏名】東 亮太

【審査官】 前田 亜希

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１３／１０８７５４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 ７ 製剤の基本問題，薬剤学マニュアル，株式会社南山堂，１９８９年 ３月２０日，１０７−１０８、１２２，「7-1.医薬品添加物」、「7-6.医薬品の劣化とその防止」

【文献】 １．吸湿による化学変化，粉体を中心とした 製剤学，株式会社 廣川書店，１９７６年 ３月２５日，第四版，２３３−２３６，全体

【文献】 篠崎修，水分測定装置，ファルマシア，１９８３年 ９月，19(9)，900-902，特に第９００頁はじめに欄、第９０２頁おわりに欄

【文献】 乳糖水和物，医薬品添加物事典 ２００７，株式会社 薬事日報社，２００７年 ７月２５日，第２０４頁，全体

【文献】 用途別にみた高分子化合物，実用医薬品添加物，株式会社化学工業社，１９７４年 ３月 ５日，第１０４−１０５頁，特に第１０５頁上段

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／４９７

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、及び水分活性値の差分が０．１以上の医薬品添加物を含有してなり、前記の水分活性値の差分が０．１以上の医薬品添加物が、デキストラン、デキストリン、結晶セルロース、コーンスターチ、炭酸カルシウム、乳糖水和物、無水リン酸水素カルシウム、及びマンニトールからなる群より選択される１種又は２種以上である医薬組成物。

【請求項2】

水分活性値の差分が０．１以上の医薬品添加物が、乳糖水和物である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

乳糖水和物が、篩過乳糖、粉砕乳糖、スプレードライ乳糖、及び造粒乳糖からなる群より選択される１種又は２種以上である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

乳糖水和物がスプレードライ乳糖である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

水分活性値の差分が０．１以上の医薬品添加物の配合割合が、医薬組成物の重量に対して約０．１重量％以上約９９．９重量％以下である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

医薬組成物の水分活性が制御されてなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

医薬組成物がカプセル剤である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩の類縁物質の増加量が０．０５％以下である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩を含有してなる医薬組成物において、水分活性値の差分が０．１以上の医薬品添加物を使用することによる医薬組成物の安定化方法であって、前記の水分活性値の差分が０．１以上の医薬品添加物が、デキストラン、デキストリン、結晶セルロース、コーンスターチ、炭酸カルシウム、乳糖水和物、無水リン酸水素カルシウム、及びマンニトールからなる群より選択される１種又は２種以上である、前記安定化方法。

【請求項10】

５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、及び乳糖を含有してなる医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩を含有し、安定化されてなる医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（以下、「化合物Ａ」と言うことがある。）は、以下の化学構造式で示される化合物であり、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩は、癌治療用医薬組成物の有効成分として有用であることが知られている（特許文献１）。

【0003】

【化1】

【0004】

化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩は、特許文献１において、実施例５４としてそのフリー体が、実施例２６１としてそのモノメタンスルホン酸塩が開示されており、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異キナーゼに対する阻害作用が確認されている。
医療の進歩が目覚ましい今日においても、とりわけ癌については治療満足度が低く、さらなる医薬品の貢献が求められている。医療現場ひいては疾患・病気の治療を必要とする人々に、安定な医薬品を提供することは、世界の人々の健康に貢献する重要な役割である。

【0005】

薬物の不安定化機構は様々である。薬物それ自体の安定性に問題があったり、また医薬組成物、特に固形医薬組成物において、例えば、薬物と種々の医薬品添加物との間の相互作用が問題であったり、また製造工程に薬物の不安定化の原因があったり、さらにまた、医薬組成物中で、薬物が医薬品添加物等に含まれる水分と反応する（例えば、特許文献２、３）等、医薬品という性質上、類縁物質の生成又は類縁物質量の増大の抑制は極めて重要である。しかしながら、薬物の安定化には一般的な方法は確立されておらず、その薬物に適した安定化方法について模索されているのが現状である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】国際公開第２０１３／１０８７５４号

【特許文献2】特開２００６−４５２１８号公報

【特許文献3】特開２０１３−２４５１６１号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明の課題は、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有し、安定化されてなる医薬組成物、例えば、湿度に対して安定化されてなる医薬組成物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らは、化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩が、それ自体は比較的安定であるにも拘らず、一般的な製法により、医薬品添加物と共に医薬組成物（例えば、カプセル剤）とし、あるいは各種製剤化工程を経て、医薬組成物（例えば、カプセル剤）とし、その医薬組成物を、苛酷条件下に保存したとき、類縁物質及び類縁物質量が経時的に増大することを知見した。また、後記試験例１に記載した（類縁物質試験）により測定したときに、化合物Ａに対する相対保持時間が約１．３４に検出される類縁物質は、化合物Ａの主な類縁物質であり、化合物Ａの二量体であること、また、当該二量体は、医薬組成物中の医薬品添加物が有する水分によって生成が促進されること等を知見した。
化合物Ａの二量体は、以下の化学構造式で示される。

【0009】

【化2】

そこで、本発明者らは、化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩の湿度安定性に着目して検討を行ったところ、本発明を完成させるに至った。

【0010】

すなわち、本発明は、
［１］５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、及び水分活性値の差分が０．１以上の医薬品添加物を含有してなる医薬組成物、
［２］水分活性値の差分が０．１以上の医薬品添加物が、デキストラン、デキストリン、結晶セルロース、コーンスターチ、炭酸カルシウム、乳糖水和物、無水リン酸水素カルシウム、及びマンニトールからなる群より選択される１種又は２種以上である、［１］の医薬組成物、
［３］水分活性値の差分が０．１以上の医薬品添加物が、乳糖水和物である、［１］又は［２］の医薬組成物、
［４］乳糖水和物が、篩過乳糖、粉砕乳糖、スプレードライ乳糖、及び造粒乳糖からなる群より選択される１種又は２種以上である、［２］又は［３］の医薬組成物、
［５］乳糖水和物がスプレードライ乳糖である、［２］〜［４］のいずれかの医薬組成物、
［６］水分活性値の差分が０．１以上の医薬品添加物の配合割合が、医薬組成物の重量に対して約０．１重量％以上約９９．９重量％以下である、［１］〜［５］のいずれかの医薬組成物、
［７］医薬組成物の水分活性が制御されてなる、［１］〜［６］のいずれかの医薬組成物、
［８］医薬組成物がカプセル剤である、［１］〜［７］のいずれかの医薬組成物、
［９］５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩の類縁物質の増加量が、０．０５％以下である、［１］〜［８］のいずれかの医薬組成物、
［１０］５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩を含有してなる医薬組成物において、水分活性値の差分が０．１以上の医薬品添加物を使用することによる医薬組成物の安定化方法
［１１］５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、及び乳糖を含有してなる医薬組成物、
［１２］乳糖が、篩過乳糖、粉砕乳糖、スプレードライ乳糖、及び造粒乳糖からなる群より選択される１種又は２種以上である、［１１］の医薬組成物、
［１３］乳糖がスプレードライ乳糖である、［１１］又は［１２］の医薬組成物、
［１４］医薬組成物の水分活性が制御されてなる、［１１］〜［１３］のいずれかの医薬組成物、
［１５］医薬組成物がカプセル剤である、［１１］〜［１４］のいずれかの医薬組成物
に関するものである。

【発明の効果】

【0011】

本発明によれば、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有し、安定化されてなる医薬組成物、例えば、湿度に対して、安定化されてなる医薬組成物を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】試験例３の２５℃の保存条件下における類縁物質の増加量（表６）と、試験例４の水分活性値の差分（表７）の関係を示すグラフである。

【図2】試験例３の４０℃の保存条件下における類縁物質の増加量（表６）と、試験例４の水分活性値の差分（表７）の関係を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0013】

本明細書において、「安定化されてなる」「医薬組成物の安定化」とは、医薬品添加物と共に含まれる医薬組成物（製剤）中において、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の安定化されてなる状態を意味する。当該状態については、例えば、試験開始時と比較して、経時的に、類縁物質量（百分率％）等を算出することにより評価することができる。また、その指標として、医療現場に医薬組成物として提供できる程度に安定であると規定する。

【0014】

例えば、医薬組成物中の水分により変化が認められる類縁物質の百分率については、例えば、医薬組成物を４０℃・相対湿度７５％（以下、％ＲＨと略記することもある）・開放、密閉、又は密封条件下で１箇月保存した後、高速クロマトグラフ法（以下、ＨＰＬＣ法と略記することもある）により測定される。当該類縁物質は、例えば、後記試験例１に記載した（類縁物質試験）により測定されるとき、化合物Ａに対する相対保持時間が約１．３４である類縁物質は、化合物Ａの二量体であるとして規定される。なお、化合物Ａの二量体（化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の当該類縁物質）の割合は、医薬組成物に含まれる化合物Ａの二量体（相対保持時間約１．３４に検出される類縁物質）を含む全ての類縁物質のピーク面積をＨＰＬＣ法により測定し、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩及びその類縁物質の総ピーク面積に対する割合として算出される。

【0015】

本明細書において、「化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の安定性を改善させる」とは、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を保存するとき、「保存中の化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の類縁物質の生成を抑制する」ことを意味する。

【0016】

安定性試験条件については、上記４０℃・７５％ＲＨ・開放、密閉、又は密封条件下で１箇月の他に、同条件下で２箇月、３箇月、あるいは６箇月の条件を採用することもできる。また、２５℃・６０％ＲＨ・開放、密閉、又は密封条件下で１箇月から２４箇月、あるいは３６箇月までの条件から適宜選択して設定することができる。更に、短期間の評価が可能なように、例えば、７０℃・９日（開放、密閉、又は密封条件下、例えばアルミニウム−アルミニウム（Ａｌ−Ａｌ）包装密閉条件下）で評価することもできる。この場合、当該条件が熱力学的に、４０℃・６箇月・保存条件の結果に相当するように、本明細書における「安定であること」の評価については、例えば、科学的に妥当と判断される手法、例えば外挿法等を用いて行ってもよい。

【0017】

水分により変化が認められる類縁物質は、例えば、後記試験例１に記載の類縁物質試験に記載のＨＰＬＣ法の測定条件において、化合物Ａの二量体（化合物Ａに対する相対保持時間が約１．３４に検出される類縁物質）として規定される。また、安定性評価は、当該類縁物質の量について経時的な量を評価する絶対的評価を行うか、又は当該類縁物質の量について試験開始時と当該測定時とを比較する相対的評価を行うことができる。安定であるとは、化合物Ａの二量体（相対保持時間約１．３４に検出される類縁物質）が相対的評価を行うときの試験開始時からの１箇月または３箇月の増加量が、ある態様としては約０．０５％以下である。

【0018】

また、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の類縁物質総量については、例えば、医薬組成物を４０℃・７５％ＲＨ・開放、密閉、又は密封条件下で１箇月保存した後、ＨＰＬＣ法により測定される。
本明細書における「類縁物質の生成の抑制」、「類縁物質量の増大の抑制」又は「安定性の改善」とは、上記の「安定化されてなる」状態と同じ意味と見做すことができる。

【0019】

本明細書において、「水分活性」（“ｗａｔｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ”、“ａｗ”とも略記することがある）とは、被測定対象物を入れた密閉容器内の水蒸気圧（Ｐ）とその温度における純水の蒸気圧（ＰＯ）の比で定義されるものを意味し、以下の式によって求められる。
ａｗ＝Ｐ／ＰＯ

【0020】

ここで、純水の水分活性は１．０００ａｗであり、水分活性は、０．０００〜１．０００ａｗの範囲で表される。

【0021】

本明細書において、「水分活性の制御」とは、医薬組成物の水分活性を下げて、特定の水分活性値の範囲内になるように調整することを意味する。例えば、水分活性値の差分が特定範囲内になるような医薬品添加物を含むこと、医薬組成物の乾燥、包装形態への乾燥剤を使用すること、前記医薬品添加物を乾燥剤等により乾燥後に医薬組成物の添加剤等として使用すること等が挙げられる。

【0022】

本明細書において、「水分活性値の差分」とは、湿度条件下における医薬品添加物の水分活性値と、乾燥状態における医薬品添加物の水分活性値との差分を意味する。例えば、後記試験例４に記載の方法により、求めることができる。水分活性値の差分が大きい程、湿度条件下において医薬品添加物の水分吸着量が増加し、また、乾燥剤の使用により水分離脱量が増加する等して化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩の湿度安定性を向上することができると考えられる。

【0023】

本明細書において、「約」とは、数字的変数に関連して使用されるとき、一般的に実験誤差内（例えば、平均に対する９５％信頼区間内）又は表示値の±１０％内のいずれか大きい方の変数の値及び変数の全ての値を意味する。

【0024】

本発明の医薬組成物を説明する。
本発明に用いられる化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩は、例えば特許文献１に記載の方法、或いはそれに準じて製造することにより容易に入手可能である。

【0025】

化合物Ａはフリー体の態様以外に、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を形成する場合がある。なお、「化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩」には、化合物Ａの溶媒和物、具体的には、例えば水和物やエタノール和物を含み、さらに、化合物Ａの酸付加塩の溶媒和物を含む。ある態様としては、５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩である。
これらの塩は常法により製造できる。

【0026】

通常経口投与の場合は、１日の投与量は、ある態様としては体重当たり約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、ある態様としては０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ、ある態様としては０．１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回であるいは２回〜４回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。

【0027】

化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の配合割合は、例えば、医薬組成物あたり、ある態様としては約０．１重量％以上約９９．９重量％以下、ある態様としては約４重量％以上約５０重量％以下である。

【0028】

本発明に用いられる「水分活性値の差分が０．１以上の医薬品添加物」としては、後述の試験例４のような条件で測定した水分活性値の差分が、０．１以上、ある態様としては０．１以上０．５以下であるものと規定する。具体的には、例えば、デキストラン、デキストリン、結晶セルロース、コーンスターチ、炭酸カルシウム、乳糖水和物、無水リン酸水素カルシウム、及びマンニトール等が挙げられる。ある態様としては乳糖水和物である。
水分活性値の差分が０．１以上の医薬品添加物は、１種又は２種以上を適宜組合わせて使用することができる。

【0029】

本発明に用いられる乳糖水和物としては、医薬品添加物として許容される、乳糖水和物であれば特に制限されない。具体的には、例えば、乳糖水和物として、篩過乳糖、粉砕乳糖、スプレードライ乳糖、又は造粒乳糖等が挙げられる。ある態様としてスプレードライ乳糖である。スプレードライ乳糖としては、例えば、ＳｕｐｅｒＴａｂ １１ＳＤ（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）等が挙げられる。
乳糖水和物は、１種又は２種以上を適宜組合わせて使用することができる。

【0030】

乳糖水和物については、製剤化工程で新たに生成する、化合物Ａの二量体（相対保持時間が約１．３４）以外の類縁物質の生成は認められず、安定な医薬組成物を提供することができる。

【0031】

「水分活性値の差分が０．１以上の医薬品添加物」の量は、医薬組成物（製剤）中の化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する製剤を構成する量であれば特に制限されない。具体的には、例えば、医薬組成物中の配合割合としては、約０．１重量％以上約９９．９重量％以下、ある態様としては約５０重量％以上約９９重量％以下、ある態様としては約５０重量％以上約９６重量％以下である。

【0032】

本発明の医薬組成物における水分活性値については、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を、苛酷条件下に安定化されてなる状態を保持できる程度であれば、特に制限されない。具体的には、例えば、約０．６以下、ある態様としては約０．３５以下、ある態様としては約０．１以下である。化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有してなる医薬組成物において、組成物全体の水分活性値が下がる程、及び／又は水分活性値の差分が大きい医薬品添加物を含む程、医薬組成物中の類縁物質はその生成が抑制され、化学的安定性の観点から好ましい。

【0033】

水分活性を制御あるいは調整する方法としては、医薬組成物が保持する水分を下げる方法であれば、特に制限されない。例えば、水分活性値の差分が特定範囲内になるような医薬品添加物を含むこと、医薬組成物の乾燥、包装形態への乾燥剤の使用、前記医薬品添加物を乾燥剤等により乾燥後に医薬組成物の添加剤等として使用すること等が挙げられる。ある態様としては、水分活性値の差分が特定範囲内になるような医薬品添加物を含むことが挙げられる。乾燥剤としては、特に種類、性能、及び量を限定するものではないが、吸水能力が高いものほど効果が大きい。例えば、シリカゲル系乾燥剤、ゼオライト系乾燥剤、活性炭素系乾燥剤等が挙げることができる。また、乾燥剤の形状も特に限定するものではないが、例えば、ボトル包装の場合は蓋の裏に付くタイプやボトル内へ投入するタイプが挙げられ、ＰＴＰ包装の場合はシート状のタイプが挙げられる。

【0034】

本発明の医薬組成物は、水分活性値の差分が大きい医薬品添加物を含むほど、類縁物質の生成が抑制され、化学的安定性の観点から好ましいことが示唆される。

【0035】

本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤等の各種医薬組成物（製剤）が挙げられる。ある態様としてカプセル剤である。

【0036】

本発明の医薬組成物には、発明の所望の効果が達成される範囲で更に各種医薬品添加物が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬品添加物としては、製薬学的に許容され、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、賦形剤、滑沢剤、流動化剤、結合剤、崩壊剤、発泡剤、甘味剤、香料、着色剤、界面活性剤等が使用される。

【0037】

滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム等を挙げることができる。
これらの医薬品添加物は、１種又は２種以上組合せて、適宜適量添加することができる。
配合割合については、いずれの医薬品添加物についても、本発明の所望の効果が達成される範囲内の量で使用される。

【0038】

本発明の医薬組成物の製造方法について説明する。
本発明の医薬組成物は、自体公知の製法により製造することができる。
具体的には、例えば、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の粉砕、混合、充填、必要に応じて造粒、圧縮、乾燥、包装等の各種製剤化工程を含む。

【0039】

本発明には、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有してなる医薬組成物において、水分活性値の差分が０．１以上の医薬品添加物を使用することによる医薬組成物の安定化方法が含まれる。
本発明の安定化方法で用いる「化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩」、「水分活性値の差分が０．１以上の医薬品添加物」については、本発明の医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。
本発明の安定化方法では、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩と、水分活性値の差分が０．１以上の医薬品添加物とを含有する医薬組成物を製造するときに、前記水分活性値の差分が０．１以上の医薬品添加物を配合することにより、類縁物質（特に医薬組成物中の水分により変化が認められる類縁物質）の生成を抑制することができる。
本発明の安定化方法における各成分の配合量、配合方法等については、本発明の医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。

【実施例】

【0040】

以下、実施例、及び試験例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定解釈されるものではない。
なお、以下、実施例で用いた化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩は、国際公開第２０１３／１０８７５４号に記載の製法に準じて製造されたものを用いた。

【0041】

（実施例１〜３）
化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩を粉砕後、表１に示す成分及び配合割合で、乳糖水和物と混合して得た混合物を篩で篩過し、必要に応じてステアリン酸マグネシウムを加えて再度混合した。得られた混合物をヒプロメロースカプセルに充填して、本発明の医薬組成物（カプセル剤）とした。なお、実施例１及び２では粉砕乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ ２００Ｍ、ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）を、実施例３ではスプレードライ乳糖（ＳｕｐｅｒＴａｂ １１ＳＤ、ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）をそれぞれ使用した。

【0042】

【表1】

【0043】

（試験例１）
実施例３で得られたカプセル剤を、表２に示す各種包装形態で４０℃・７５％ＲＨの保存条件下に３箇月間保存した後、類縁物質量（相対保持時間約１．３４である化合物Ａの二量体量）及び水分活性値を測定することにより、試験開始時と比較して経時的な安定性を評価した。

【0044】

（類縁物質試験）
生成する類縁物質量は高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）により測定した。なお、類縁物質量は、医薬組成物に含まれる各類縁物質のピーク面積をＨＰＬＣ法により測定し、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩及び化合物Ａの二量体（保持時間約１．３４に検出される類縁物質）を含む全ての類縁物質の総ピーク面積で、化合物Ａの二量体のピーク面積を除することにより算出した。
・測定波長 ：２１０ｎｍ
・カラム ：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ，３μｍ）
・カラム温度：４０℃付近の一定温度
・移動相 ：４５ｍＭ過塩素酸水溶液とアセトニトリルとの混液
・流速 ：約１．２ｍＬ／ｍｉｎ
・注入量 ：１０μｇ（化合物Ａ相当）

【0045】

（水分活性測定）
水分活性測定装置（ＡＱＵＡ ＬＡＢ Ｓｅｒｉｅｓ ４ＴＥ（ＡＱＵＡ ＬＡＢ））を用いて、２５℃における医薬組成物（カプセル剤皮含む）の水分活性値を測定した。

【0046】

（結果）
表２の結果から明らかなように、実施例３のカプセル剤（Ａｌ−Ａｌブリスター）については、類縁物質の生成は抑制されており、安定であった。また、２５℃における水分活性値が低い場合（ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）ブリスター／Ａｌピロー（乾燥剤））には、類縁物質の生成は顕著に抑制されており、非常に安定であった。

【0047】

【表2】

【0048】

（試験例２）
化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩１．１７１ｍｇ、及び粉砕した乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ ２００Ｍ、ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）９８．８２９ｍｇを混合した。得られた混合物をヒプロメロースカプセルに充填し、その充填物をプラスチックボトルで密栓後、２５℃・６０％ＲＨの保存条件下に１箇月間保存した後、試験例１と同様の条件で類縁物質量（相対保持時間約１．３４である化合物Ａの二量体量）を測定した。
前記混合物における２５℃・６０％ＲＨで１箇月保存した後の混合物中の類縁物質量と、２５℃・６０％ＲＨの保存条件下に１箇月保存した後の化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩の類縁物質量との差を類縁物質増加量として表３にまとめた。

【0049】

【表3】

【0050】

化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩と粉砕した乳糖水和物との混合物は安定であることが示唆された。
乳糖は、湿度条件下における水分活性値と、乾燥状態における水分活性値との差分が大きく、化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩の湿度安定化に寄与しているものと考えられる。

【0051】

（実施例４〜１１）
２５℃・６０％ＲＨの保存条件下に開栓状態で３日間保存した化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩１１７．１ｍｇ（フリー体として１００ｍｇ相当）を、２５℃３日間乾燥剤存在下（乾燥剤：２ｇ）のボトル内（３０ｍＬ）で保存した表４に記載された各種医薬品添加物５ｇ×２ボトル（計１０ｇ）と混合し、本発明の医薬組成物を得た。
なお、各種添加剤は、デキストラン（デキストラン、和光純薬工業）、デキストリン（デキストリン、ナカライテスク）、結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ１０２、旭化成ケミカルズ）、コーンスターチ（コーンスターチ、日本食品化工）、炭酸カルシウム（炭酸カルシウム、小堺製薬）、乳糖水和物、無水リン酸水素カルシウム（GSカリカ、協和化学工業）、マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ５０Ｃ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｆｒｅｒｅｓ）を使用した。

【0052】

【表4】

【0053】

（比較例１〜２）
２５℃・６０％ＲＨの保存条件下に開栓状態で３日間保存した化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩１１７．１ｍｇ（フリー体として１００ｍｇ相当）を、２５℃３日間乾燥剤存在下（乾燥剤：２ｇ）のボトル内（３０ｍＬ）で保存した表５に記載された各種医薬品添加物５ｇ×２ボトル（計１０ｇ）と混合し、比較用の医薬組成物を得た。

【0054】

【表5】

【0055】

（試験例３）
実施例４〜１１及び比較例１〜２で得られた混合物、並びに化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩をプラスチックボトルで密栓し、アルミ袋で密封後２５℃、又は４０℃の保存条件下で１箇月間保存した後、試験例１と同様の条件で類縁物質量（相対保持時間約１．３４である化合物Ａの二量体量）を測定した。
前記混合物における２５℃及び４０℃で１箇月保存した後の混合物中の類縁物質量と、２５℃及び４０℃の保存条件下に１箇月保存した後の化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩の類縁物質量との差を類縁物質増加量として表６にまとめた。

【0056】

【表6】

【0057】

（試験例４）
実施例４〜１１、比較例１〜２で使用した医薬品添加物５０００ｍｇを２５℃３日間乾燥剤存在下（乾燥剤：２ｇ）のボトル内（３０ｍＬ）で保存し、試験例１と同様の条件で水分活性値を測定した。また、開栓状態でも２５℃・６０％ＲＨの保存条件下に３日間保存した後、試験例１と同様の条件で水分活性値を測定した。
開栓状態で保存後の水分活性値と、密栓状態で保存後の水分活性値との差を差分として表７にまとめた。

【0058】

【表7】

【0059】

表６の類縁物質の増加量と、表７の水分活性値の差分の関係（図１，図２）から、湿度条件下における水分活性値と、乾燥状態における水分活性値との差分が、化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩の湿度安定化に寄与しているものと考えられる。また、水分活性値の差分が０．１以上である医薬品添加物と化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩との混合物は、安定であることが示唆された。

【産業上の利用可能性】

【0060】

本発明は、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩）を含有してなる安定な医薬組成物、例えば湿度に対して安定な医薬組成物を提供する製剤技術として有用である。

以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。

【図1】

【図2】