【実施例】
【0336】
例示
以下の実施例に記載されるように、特定の例示的実施形態において、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。本発明の化合物の合成を記載するが、以下の一般方法および当業者に公知である他の方法が、全ての化合物、ならびに本明細書中に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。
【0337】
実施例1:中間体1.7。
【0338】
【化24】
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【0339】
化合物1.2の合成。2000mLの丸底フラスコに、3-オキソブタン酸エチル(320g,2.46mol,1.00当量)、硫黄(80g,1.00当量)および2-シアノ酢酸エチル(280g,2.48mol,1.00当量)のエタノール(600mL)中の溶液を入れた。その後、モルホリン(235g,1.00当量)を滴下により撹拌しながら45℃で30分間かけて添加した。得られた溶液を60℃で5時間撹拌した。その固体を濾過した。この溶液を3000mLのH
2Oで希釈した。その固体を濾過により集め、そしてそのフィルターケーキを1LのEtOH(30%)で洗浄した。精製により、380g(60%)の5-アミノ-3-メチルチオフェン-2,4-ジカルボン酸2,4-ジエチルを黄色固体として得た。
【0340】
化合物1.3の合成。パージして窒素の不活性雰囲気下に維持した2000mLの3つ口丸底フラスコに、5-アミノ-3-メチルチオフェン-2,4-ジカルボン酸2,4-ジエチル(200g,777.28mmol,1.00当量)およびジクロロメタン(1000mL)を入れた。その後、炭酸ジトリクロロメチル(76.9g,259.14mmol,0.33当量)を0℃で添加した。その後、TEA(314g,3.10mol,3.99当量)を滴下により撹拌しながら0℃で2時間かけて添加した。得られた溶液を0℃で3時間撹拌した。これに2-アミノ-2-メチルプロパン酸tert-ブチル(152g,776.70mmol,1.00当量)を0℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、1Lの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この粗製生成物を1:10の比のEA/PEから再結晶して、105g(31%)の1.3を黄色固体として得た。
【0341】
化合物1.4の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した1Lの3つ口丸底フラスコに、1.3(42g,94.91mmol,1.00当量)および1,4-ジオキサン(400mL)を入れた。その後、水素化ナトリウム(5.7g,142.50mmol,1.50当量)を10℃で添加した。得られた溶液を110℃で2時間撹拌した。この反応を、500mLのNH
4Cl(sat.,aq.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×200mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。この粗製生成物を1:10の比のEA/PEから再結晶した。精製により、24.4g(65%)の1.4を白色固体として得た。
【0342】
化合物1.5の合成。500mLの3つ口丸底フラスコに、1.5(24.4g,61.54mmol,1.00当量)、水酸化ナトリウム(12.2g,305.00mmol,4.96当量)、水(20mL)およびメタノール(250mL)を入れた。得られた溶液を50℃で4時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この溶液のpH値を塩化水素(10%)で2に調整した。得られた溶液を3×300mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、19.4g(86%)の1.5を白色固体として得た。
【0343】
化合物1.6の合成。1Lの3つ口丸底フラスコに、1.5(19.4g,52.66mmol,1.00当量)、炭酸カリウム(8.7g,62.95mmol,1.20当量)、CH
3COOAg(10.5g)およびNMP(400mL)を入れた。得られた溶液を110℃で2時間撹拌した。この反応を、1Lの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を5×200mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、15.3g(90%)の1.6を白色固体として得た。
【0344】
化合物1.7の合成。1000mLの3つ口丸底フラスコに、1.6(15.3g,47.16mmol,1.00当量)、CH
3COONa(8.5g,103.66mmol,2.20当量)および酢酸(300mL)を入れた。その後、Br
2(8.3g,51.94mmol,1.10当量)を滴下により撹拌しながら添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そして500mLのH
2Oで洗浄して、17g(89%)の1.7を白色固体として得た。
【0345】
実施例2:2-メチル-2-[5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1-[(2S)-2-フェニル-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-120)の合成。
【0346】
【化25】
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【0347】
化合物2.2の合成。500mLの丸底フラスコに、2.1(15g,83.24mmol,1.00当量)、プロパ-1-イン(200mL)、Ag
2O(52g,225.11mmol,2.70当量)および2-ヨードプロパン(60g,352.96mmol,4.24当量)を入れた。得られた溶液を油浴中40℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、EA/PE(1:50)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、3.2g(粗製)の2.2を黄色油状物として得た。
【0348】
化合物2.3の合成。100mLの3つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(10mL)および2.2(300mg,1.35mmol,1.00当量)を入れた。その後、LiAlH
4(51mg,1.34mmol,1.00当量)を少しずつ0℃で添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。この反応を、20mLのNH
4Cl(aq.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、210mg(86%)の2.3を黄色油状物として得た。
【0349】
化合物2.4の合成。100mLの3つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(10mL)、2.3(500mg,1.24mmol,1.00当量)、PPh
3(650mg,2.48mmol,2.00当量)、DIAD(362mg,1.79mmol,1.44当量)および2.3(268mg,1.49mmol,1.20当量)を窒素の雰囲気下で入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:15)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、0.430g(61%)の2.4を無色油状物として得た。
【0350】
化合物2.5の合成。25mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(5mL)、2.4(428mg,0.76mmol,1.00当量)およびCF
3COOH(2mL)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、0.282g(73%)の2.4を無色油状物として得た。
【0351】
化合物I-120の合成。100mLの3つ口丸底フラスコに、トルエン(10mL)、2.5(282mg,0.55mmol,1.00当量)、Pd(PPh3)4(200mg,0.17mmol,0.31当量)および2-(トリプロピルスタンニル)-1,3-オキサゾール(238mg,0.75mmol,1.36当量)を窒素の雰囲気下で入れた。得られた溶液を油浴中で一晩加熱還流した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この粗製生成物(300mg)を、分取HPLCにより、以下の条件で精製した(SHIMADZU):カラム:SunFire Prep C18,19×150mm 5μm;移動相:0.05%のNH
4HCO
3およびCH
3CNを含む水(7.0%のCH
3CNから10分間で46.0%まで上昇);検出器:254/220nm。0.193g(70%)の化合物I-120を白色固体として得た。MS(ES):m/z 498 (M+H)
+.
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 0.97 (m, 6H), 1.77 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.04 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 7.24-7.44 (m, 6H), 7.94 (d, J = 0.9 Hz, 1H)。
【0352】
実施例3:2-メチル-2-[5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1-[(2R)-2-フェニル-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-119)の合成。
【0353】
【化26】
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【0354】
化合物I-119を、(2R)-2-フェニル-2-(プロパン-2-イルオキシ)エタン-1-オールを(2S)-2-フェニル-2-(プロパン-2-イルオキシ)エタン-1-オールの代わりに使用したこと以外は実施例2と類似の様式で合成した。化合物I-119を11%の全体収率でを黄色固体として得た。MS(ES):m/z 498 (M+H)
+.
1H NMR
(CD
3OD, 300 MHz): δ 0.97 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.77 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 7.24-7.45 (m, 6H), 7.94 (d, J = 0.9 Hz, 1H)。
【0355】
実施例4。2-メチル-2-[5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1-[(2R)-2-フェニル-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパンアミド(I-121)の合成。
【0356】
【化27】
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【0357】
25mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(10mL)、化合物I-119(70mg,0.14mmol,1.00当量)、DCC(39mg,0.19mmol,1.34当量)、4-ジメチルアミノピリジン(19mg,0.16mmol,1.11当量)およびNH
4Cl(20mg,0.37mmol,2.66当量)を入れた。得られた溶液を油浴中40℃で一晩撹拌した。この反応を、10mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を5×20mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を分取TLC(DCM:MeOH=15:1)により精製した。そのように得られた生成物(50mg)を、分取HPLCにより以下の条件下で再度精製した(SHIMADZU):カラム:SunFire Prep C18,19×150mm 5μm;移動相:0.05%のNH
4HCO
3およびCH
3CNを含む水(6.0%のCH
3CNから、13分間で48.0%まで上昇);検出器:254/220nm。0.030g(43%)の化合物I-121を白色固体として得た。MS(ES):m/z 497 (M+H)
+.
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 0.90 (m, 6H), 1.79 (d, J = 5.1 Hz, 6H), 2.77 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.11(m, 1H), 4.90 (m, 1H), 7.24-7.44 (m, 6H), 7.94 (d, J = 0.9 Hz, 1H)。
【0358】
実施例5:2-[6-(5-クロロ-1,3-オキサゾール-2-イル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-[(2R)-2-フェニル-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-156)の合成。
【0359】
【化28】
[この文献は図面を表示できません]
【0360】
窒素で保護した50mLの丸底フラスコに、CH
3CN(10mL)、化合物I-119(60mg,0.12mmol,1.00当量)およびNCS(32mg,0.24mmol,1.99当量)を入れた。得られた溶液を油浴中50℃で3日間撹拌し、LCMSにより監視した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この粗製生成物(60mg)を、分取HPLCにより、以下の条件で精製した(Waters):カラム:Xbridge Prep C18,5μm,19×50mm;移動相:50mmolのNH
4HCO
3およびCH
3CNを含む水(10%のCH
3CNから、10分間で35%まで上昇、1.5分間で95%まで上昇、1.5分間で10%まで下降);検出器:UV 254/220nm。0.010g(16%)のI-156を白色固体として得た。
1H NMR (CD
3OD, 400 MHz): δ 1.00 (dd, 6H), 1.82 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 2.79 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.93 (dd, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz)。
【0361】
実施例6:2-メチル-2-[5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1-[(2R)-2-フェニル-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパンニトリル(I-154)の合成。
【0362】
【化29】
[この文献は図面を表示できません]
【0363】
化合物6.1の合成。化合物6.1を、化合物I-121(実施例4)と類似の様式で調製した。100mg(42%)の6.1を白色固体として単離した。
【0364】
化合物6.2の合成。25mLの丸底フラスコに、6.1(100mg,0.20mmol,1.00当量)、テトラヒドロフラン(5mL)およびピリジン(78mg,0.99mmol,5.01当量)を入れた。その後、TFAA(103mg,0.49mmol,2.49当量)を滴下により撹拌しながら0℃で添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を用いる分取TLCにより精製した。精製により、90mg(93%)の6.2を白色固体として得た。
【0365】
化合物I-154の合成。25mLの丸底フラスコに、6.2(100mg,0.20mmol,1.00当量)、Pd(PPh
3)
4(60mg,0.05mmol,0.26当量)、2-(トリブチルスタンニル)-1,3-オキサゾール(153mg,0.43mmol,2.17当量)およびメチルベンゼン(5mL)を入れた。得られた溶液を110℃で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いる分取TLCにより精製した。精製により、5.2mg(6%)の化合物I-154を得た。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.00-1.06 (m, 6H), 2.09-2.10 (d, 6H), 2.84-2.89 (s, 3H), 3.49-3.57 (m, 1H), 3.89-3.96 (m, 1H), 4.18-4.25 (m, 1H) , 4.94-4.98 (m, 1H), 7.30-7.32 (s, 1H), 7.34-7.49(m, 5H), 8.01(s, 1H). MS(ES):m/z 479 (M+H)
+。
【0366】
実施例7:2-メチル-2-[5-メチル-2,4-ジオキソ-1-[(2R)-2-フェニル-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-6-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-141)の合成。
【0367】
【化30】
[この文献は図面を表示できません]
【0368】
化合物7.1の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した25mLの丸底フラスコに、3.1(210mg,0.37mmol,1.00当量)、2-(トリブチルスタンニル)-1,3-チアゾール(208mg,0.56mmol,1.50当量)、メチルベンゼン(5mL)およびPd(PPh
3)
4(200mg,0.17mmol,0.47当量)を入れた。得られた溶液を110℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、137mg(65%)の7.1を白色固体として得た。
【0369】
化合物I-141の合成。10mLの丸底フラスコに、化合物7.1(137mg,0.24mmol,1.00当量)、トリフルオロ酢酸(2mL)およびジクロロメタン(3mL)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。この粗製生成物(130mg)を、分取HPLCにより、以下の条件で精製した(SHIMADZU):カラム:Xbridge Prep Phenyl 5μm,19×150mm;移動相:水(0.05%のNH
4HCO
3)およびCH
3CN(6.0%のCH
3CNから、11.5分間で50.0%まで上昇);検出器:220/254nm。43.9mg(36%)の化合物I-141を白色固体として得た。MS(ES):m/z 514 (M+H)
+.
1H NMR (CD
3OD, 400 MHz): δ 0.99-1.05 (m, 6H), 1.82-1.84 (d, 6H), 2.76 (s, 3H), 3.49-3.55 (m, 1H), 3.85-3.89 (m, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 4.92-4.95 (m, 1H), 7.31-7.35 (t, 1H), 7.39-7.43 (t, 2H), 7.47-7.49 (d, 2H), 7.66-7.66 (d, 1H), 7.83-7.84 (d, 1H)。
【0370】
実施例8:2-メチル-2-[5-メチル-2,4-ジオキソ-1-[(2R)-2-フェニル-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-157)の合成。
【0371】
【化31】
[この文献は図面を表示できません]
【0372】
化合物8.1の合成。8mLの密封チューブに、1H-1,2,4-トリアゾール(100mg,1.45mmol,8.19当量)、3.1(100mg,0.18mmol,1.00当量)、ピリジン-2-カルボン酸(70mg,0.57mmol,3.22当量)、CuSO
4(5mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(100mg,1.37mmol,7.74当量)およびCs
2CO
3(70mg,3.22当量)を入れた。この反応混合物をマイクロ波放射線で170℃で30分間照射した。この反応を、20mLのNH
4Cl(sat.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×20mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、30mg(31%)の8.1を白色固体として得た。
【0373】
化合物I-157の合成。50mLの丸底フラスコに、8.1(57mg,0.10mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(10mL)およびトリフルオロ酢酸(2mL)を入れた。得られた溶液を30℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノール(50:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。この粗製生成物(60mg)を、分取HPLCにより、以下の条件で精製した(Waters):カラム:SunFire Prep C18,19×150mm 5μm;移動相:水(50mMのNH
4HCO
3)およびCH
3CN(5.0%のCH
3CNから、10分間で50.0%まで上昇、2分間で95.0%まで上昇、2分間で5.0%まで下降);検出器:UV 254/220nm。精製により、9.9mg(19%)の化合物I-157を白色固体として得た。
1H NMR (CD
3OD, 400 MHz): 1.06 (m, 6H), 1.82 (d, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 7.42 (m, 5H), 8.25 (s, 1H), 8.86 (s, 1H). MS(ES):498 m/z (M+H)
+。
【0374】
実施例9:2-[1-[2-(2-エチルフェニル)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-133)の合成。
【0375】
【化32】
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【0376】
化合物9.2の合成。N
2により保護した250mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(100mL)、Mg(1.0g,41.67mmol,2.14当量)およびI
2(0.010g)を入れた。次いで、1-ブロモ-2-エチルベンゼン(3.6g,19.45mmol,1.00当量)のTHF(15mL)中の溶液を滴下により添加した。得られた混合物を1時間加熱還流した。次いで、これを0℃まで冷却し、そしてオキシラン(50mL)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、20mLのNH
4Cl(aq.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、1.83g(63%)の2-(2-エチルフェニル)エタン-1-オールを無色油状物として得た。
【0377】
化合物9.3の合成。50mLの丸底フラスコに、エーテル(10mL)、CH
3CN(5mL)および2-(2-エチルフェニル)エタン-1-オール(900mg,5.99mmol,1.00当量)を入れた。次いで、イミダゾール(570mg,8.38mmol,1.40当量)、PPh
3(2.20g,8.39mmol,1.40当量)およびI
2(1.98g,7.80mmol,1.30当量)を0℃で添加した。得られた溶液を室温で6時間撹拌した。この反応を、10mLの飽和Na
2SO
3溶液の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、Na
2SO
4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、1.16g(74%)の1-エチル-2-(2-ヨードエチル)ベンゼンを無色油状物として得た。
【0378】
化合物9.4の合成。50mLの丸底フラスコに、9.3(200mg,0.50mmol,1.00当量)、炭酸カリウム(205mg,1.48mmol,2.99当量)、アセトニトリル(20mL)および1-エチル-2-(2-ヨードエチル)ベンゼン(258mg,0.99mmol,2.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中で一晩加熱還流した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、220mg(83%)の化合物9.4を白色固体として得た。
【0379】
化合物9.5の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した50mLの丸底フラスコに、9.4(220mg,0.41mmol,1.00当量)、トルエン(20mL)、2-(トリブチルスタンニル)-1,3-オキサゾール(280mg,0.78mmol,1.90当量)およびテトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(67mg,0.06mmol,0.14当量)を入れた。得られた溶液を油浴中110℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:25)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、180mg(84%)の9.5を白色固体として得た。
【0380】
化合物I-133の合成。50mLの丸底フラスコに、化合物9.5(180mg,0.34mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(10mL)およびトリフルオロ酢酸(3mL)を入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、130mg(81%)の化合物I-133を白色固体として得た。
1H NMR
(300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.19 (t, J =7.5, 3H), 1.68 (s, 6H), 2.50 (q, J = 1.8, 2H), 2.74 (s, 3H), 3.03 (t, J = 7.8, 2H), 4.04 (t, J = 7.8, 2H), 7.10-7.21 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 8.23 (s, 1H). MS(ES):m/z 468 (M+H)
+,509 (M+CH
3CN)
+。
【0381】
実施例10:2-[1-[2-(2-エチルフェニル)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパンアミド(I-134)の合成。
【0382】
【化33】
[この文献は図面を表示できません]
【0383】
化合物I-134を、I-133から、化合物I-121(実施例4)と類似の様式で調製した。37.4mg(42%)の化合物I-134を白色固体として単離した。
【0384】
MS(ES):m/z 467 (M+H)
+.
1H NMR (DMSO-d
6, 300 MHz): δ 1.20 (t, J = 7.8 Hz ,3H), 1.66 (s, 6H), 2.67-2.74 (m, 5H), 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.14-7.20 (m, 4H), 7.38 (s,1H), 8.22 (s, 1H)。
【0385】
実施例11:2-[1-[2-(2-エトキシフェニル)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-135)の合成。
【0386】
【化34】
[この文献は図面を表示できません]
【0387】
化合物11.2の合成。500mLの丸底フラスコに、CH
3COCH
3(200mL)、2-ブロモフェノール(10.38g,60.00mmol,1.00当量)、ヨードエタン(28.08g,180.04mmol,3.00当量)および炭酸カリウム(33.12g,239.64mmol,3.99当量)を入れた。得られた溶液を油浴中で一晩加熱還流した。その固体を濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:100)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、11.48g(95%)の1-ブロモ-2-エトキシベンゼンを無色油状物として得た。
【0388】
化合物11.3の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した250mLの3つ口丸底フラスコに、Mg(1.0g,41.67mmol,2.09当量)およびI
2(10mg)を入れた。次いで、25mLのTHF中の1-ブロモ-2-エトキシベンゼン(4.0g,19.89mmol,1.00当量)の溶液を滴下により添加し、そして得られた混合物を0.5時間加熱還流した。この反応が完了した後に、得られた混合物を0℃まで冷却し、次いでオキシラン(50mL)を一度に添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応を、50mLのNH
4Cl(aq.)の添加によりクエンチし、そして3×50mLの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、2.14g(65%)の2-(2-エトキシフェニル)エタン-1-オールを黄色油状物として得た。
【0389】
化合物11.4の合成。50mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(20mL)および2-(2-エトキシフェニル)エタン-1-オール(1.33g,8.00mmol,1.00当量)を入れた。この溶液を水/氷浴中で0℃まで冷却した。次いで、PPh
3(2.72g,10.37mmol,1.30当量)、イミダゾール(707mg,10.40mmol,1.30当量)およびI
2(2.44g,9.61mmol,1.20当量)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、50mLのNaHSO
3(aq.)の添加によりクエンチした。その有機層を分離し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(0:100)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、1.34g(61%)の1-エトキシ-2-(2-ヨードエチル)ベンゼンを無色油状物として得た。
【0390】
化合物I-135の合成。化合物I-135を、11.4および1.7から、実施例9と類似の様式で調製した。白色固体を、2工程について50%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z 484 (M+H)
+.
1H NMR (DMSO-d
6, 300 MHz): δ 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.64 (s, 6H), 2.73 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 (m, 4H), 6.84 (m, 1H), 6.92 (m, 1H) , 7.16 (m, 2H), 7.38 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 0.6 Hz, 1H)。
【0391】
実施例12:2-[1-[2-(2-エトキシフェニル)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパンアミド(I-139)の合成。
【0392】
【化35】
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【0393】
化合物I-139を、化合物I-135から、実施例10と類似の様式で調製した。白色固体を67%の収率で単離した。MS(ES):m/z 505 (M+Na)
+.
1H NMR (DMSO-d
6, 300 MHz): δ 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.64 (s, 6H), 2.74 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 6.86 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H)。
【0394】
実施例13:2-[1-[(2R)-2-(ベンジルオキシ)-2-フェニルエチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-136)の合成。
【0395】
【化36】
[この文献は図面を表示できません]
【0396】
化合物13.2の合成。500mLの丸底フラスコに、13.1(5.2g,28.86mmol,1.00当量)のCH
3CN(250mL)中の溶液、(ブロモメチル)ベンゼン(14.7g,85.95mmol,2.98当量)、Ag
2O(10g,43.29mmol,1.50当量)を入れた。得られた溶液を油浴中40℃で一晩撹拌した。その固体を濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、6.38g(粗製)の13.2を黄色油状物として得た。
【0397】
化合物13.3の合成。500mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(200mL)および13.2(6.38g,23.60mmol,1.00当量)を入れた。次いで、LiAlH(898mg,23.66mmol,1.00当量)を0℃でゆっくりと添加した。得られた溶液を水/塩浴中0℃で2時間撹拌した。この反応を、2mLのNH
4Cl(aq.)の添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、1.80g(33%)の13.3を黄色油状物として得た。
【0398】
化合物13.4の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した100mLの3つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(10mL)、中間体1.7(175mg,0.43mmol,1.00当量)、DIAD(133mg,0.66mmol,1.52当量)、PPh
3(173mg,0.66mmol,1.52当量)および13.3(150mg,0.66mmol,1.51当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、0.422g(粗製)の化合物13.4を黄色油状物として得た。
【0399】
化合物I-136の合成。化合物I-136を、13.4および2-(トリブチルスタンニル)-1,3-オキサゾールから、実施例9と類似の様式で調製した。白色固体を2工程について24%の収率で単離した。
1H NMR (DMSO-d
6, 300 MHz): δ 1.64 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 4.18 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 3.0 Hz, 3H), 7.42 (m, 6H), 8.24 (d, J = 0.6 Hz, 1H)。
【0400】
実施例14:2-メチル-2-[5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1-[2-フェニル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル]-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-137)および実施例15:(S)-2-メチル-2-(5-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパン酸(I-138)の合成。
【0401】
【化37】
[この文献は図面を表示できません]
【0402】
化合物14.2の合成。25mLの丸底フラスコに、(2S)-2-フェニルオキシラン(1g,8.32mmol,1.00当量)、2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(5mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸ビス[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]アルマニル(bis[(trifluoromethane)sulfonyloxy]alumanyl trifluoromethanesulfonate)(197mg,0.42mmol,0.05当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、410mg(22%)の2-フェニル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エタン-1-オールを無色油状物として得た。
【0403】
化合物14.3の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した25mLの丸底フラスコに、1.7(300mg,0.74mmol,1.00当量)、PPh
3(390mg,1.49mmol,2.00当量)、2-フェニル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エタン-1-オール(310mg,1.41mmol,1.89当量)、DIAD(300mg,1.48mmol,1.99当量)のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液を入れた。この溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、260mg(58%)の14.3を白色固体として得た。
【0404】
化合物14.4の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した50mLの丸底フラスコに、14.3(260mg,0.43mmol,1.00当量)、Pd(PPh
3)
4(74mg,0.06mmol,0.14当量)および2-(トリブチルスタンニル)-1,3-オキサゾール(231mg,0.65mmol,1.43当量)のトルエン(10mL)中の溶液を入れた。この溶液を油浴中110℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、150mg(59%)の14.4を白色固体として得た。
【0405】
化合物14.5の合成。50mLの丸底フラスコに、14.4(150mg,0.25mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(10mL)およびトリフルオロ酢酸(2mL)を入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、70mg(52%)の14.5を白色固体として得た。
【0406】
化合物I-137およびI-138の合成。先の工程の生成物のエナンチオマー(64mg)を、キラル分取HPLCにより、以下の条件下で精製した(Gilson Gx 281):カラム:Chiralpak IC,2×25cm,5μm;移動相:ヘキサンおよびエタノール(15.0%エタノールで25分間保持);検出器:220/254nm。6.8mg(オフホワイトの固体)の化合物I-137および20mg(オフホワイトの固体)の化合物I-138を得た。
【0407】
化合物I-137についての分析データ:MS(ES):m/z 538 (M+H)
+, 579 (M+ CH
3CN)
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 1.82 (s, 6H), 2.82 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 10.8, 6.9, 1H), 4.23 (dd, J = 11.1, 2.7, 1H) , 5.05 (m,1H), 7.29 (s, 1H), 7.38-7.50 (m, 5H), 7.99 (s, 1H)。
【0408】
化合物I-138についての分析データ: MS(ES):m/z 538 (M+H)
+, 560 (M+ Na)
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 1.82 (s, 6H), 2.82 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 10.8, 6.9, 1H), 4.23 (dd, J = 11.1, 2.7, 1H) , 5.05 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.38-7.50 (m, 5H), 7.99 (s, 1H)。
【0409】
実施例16:2-[1-[(2R)-2-(シクロヘキシルオキシ)-2-フェニルエチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-140)の合成。
【0410】
【化38】
[この文献は図面を表示できません]
【0411】
化合物16.1の合成。50mLの丸底フラスコに、Al(OTf)
3(237mg,0.50mmol,0.05当量)、シクロヘキサノール(7mL)を入れた。その後、(2S)-2-フェニルオキシラン(1.2g,9.99mmol,1.00当量)を滴下により撹拌しながら添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。この反応を、20mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を水で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、1g(45%)の(2R)-2-(シクロヘキシルオキシ)-2-フェニルエタン-1-オールを黄色固体として得た。
【0412】
化合物I-140の合成。化合物I-140を、14.5と類似の様式で、16.1および1.7から調製した。白色半固体を1.7から16%の収率で単離した。MS:(ES): m/z 538 (M+H)
+, 579 (M+CH
3CN)
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 1.17-1.61 (m, 10H), 1.84 (d, J = 6.8, 6H), 2.86 (s, 3H), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.80-3.88 (m, 1H), 4.22-4.27 (m, 1H), 4.97-5.00 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.33-7.50 (m, 5H), 8.00 (s, 1H)。
【0413】
実施例17:2-メチル-2-[5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1-[(2S)-2-フェノキシ-2-フェニルエチル]-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-143)の合成および実施例18:2-メチル-2-[5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1-[(2S)-2-フェノキシ-2-フェニルエチル]-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-144)の合成。
【0414】
【化39】
[この文献は図面を表示できません]
【0415】
化合物17.2の合成。250mLの3つ口丸底フラスコに、1-フェニルエタン-1,2-ジオール(10g,72.38mmol,1.00当量)、TBSCl(22g,145.97mmol,2.00当量)およびトリエチルアミン(14.7g,145.27mmol,2.00当量)のテトラヒドロフラン(100mL)中の溶液を入れた。この溶液を室温で一晩撹拌した。翌日、これを150mLのH
2Oで希釈し、そしてこの混合物を3×80mLの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、17g(93%)の2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-フェニルエタン-1-オールを白色油状物として得た。
【0416】
化合物17.3の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した100mLの丸底フラスコに、17.2(20mg,0.08mmol,1.00当量)、フェノール(15mg,0.16mmol,2.00当量)、テトラヒドロフラン(3mL)、DIAD(32mg,0.16mmol,2.00当量)およびPPh
3(41mg,0.16mmol,2.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、15mg(58%)のtert-ブチルジメチル(2-フェノキシ-2-フェニルエトキシ)シランを白色固体として得た。
【0417】
化合物17.4の合成。50mLの丸底フラスコに、17.3(1.16g,3.53mmol,1.00当量)のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液を入れた。次いで、TBAF(1.8g,6.88mmol,2.00当量)を0℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、30mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×20mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、PE/EA(10/1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、480mg(63%)の17.4を白色固体として得た。
【0418】
化合物17.7の合成。化合物17.7を、14.5と類似の様式で、17.4および1.7から調製した。粗製生成物を3工程について32%の収率で単離した。
【0419】
化合物I-143およびI-144の合成。この粗製生成物(110mg)を、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で精製した(Gilson Gx 281):カラム:Chiralpak IC,2×25cm,5μm;移動相:ヘキサン(0.1%のTFA)およびエタノール(15.0%のエタノールを5分間にわたり保持);検出器:UV 220/254nm。この精製により、6.6mg(9%)の化合物I-143を白色固体として得、そして15.9mg(21%)の化合物I-144を白色固体として得た。
【0420】
化合物I-143についての分析データ: MS(ES):m/z 532 (M+H)
+.
1H NMR (CD
3OD, 400 MHz): 1.79 (s, 6H), 2.71 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 4.39 (d, 2H), 5.71 (m, 1H), 6.83 (m, 3H), 7.12 (t, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.51 (d, 2H), 8.01 (s, 1H)。
【0421】
化合物I-144についての分析データ: MS(ES):m/z 532 (M+H)
+.
1H NMR (CD
3OD, 400 MHz): 1.79 (s, 6H), 2.71 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 4.39 (d, 1H), 5.71 (m, 1H), 6.83 (m, 3H), 7.12 (t, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.51 (d, 2H), 8.01 (s, 1H)。
【0422】
実施例19:(R)-2-メチル-2-(5-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1-(2-((4-オキソシクロヘキシル)オキシ)-2-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパン酸(I-145)の合成。
【0423】
【化40】
[この文献は図面を表示できません]
【0424】
化合物19.2の合成。500mLの3つ口丸底フラスコに、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(20g,128.06mmol,1.00当量)、メタノール(250mL)およびNaBH
4(7.3g,198.23mmol,1.55当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。この反応を、150mLのNH
4Cl(sat.,aq.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×300mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、19.6g(97%)の1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オールを無色油状物として得た。
【0425】
化合物19.3の合成。50mLの丸底フラスコに、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(10g,63.21mmol,3.80当量)、(2S)-2-フェニルオキシラン(2g,16.65mmol,1.00当量)およびAl(OTf)
3(197mg,0.42mmol,0.02当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、2.7g(粗製)の19.3を無色油状物として得た。
【0426】
化合物19.4の合成。50mLの丸底フラスコに、19.3(2.7g,9.70mmol,1.00当量)、テトラヒドロフラン(15mL)および塩化水素(18%)(15mL)を入れた。得られた溶液を70℃で一晩撹拌した。この反応を、30mLの炭酸ナトリウム(aq.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×50mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、1.6g(70%)の19.4を無色油状物として得た。
【0427】
化合物19.7の合成。化合物19.7を、14.5と類似の様式で、19.4および1.7から調製した。明黄色固体を3工程について21%の収率で単離した。
【0428】
化合物I-145の合成。この粗製生成物(58mg)を、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で精製した(Gilson Gx 281):カラム:Chiralpak IC,2×25cm,5μm;移動相:ヘキサンおよびエタノール(25.0%のエタノールを25分間保持);検出器:UV 220/254nm。20.1mgの白色固体生成物が得られた。MS(ES):m/z 552 (M+H)
+。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.25 (m, 1H), 1.55 (m, 7H), 1.82 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.92 (m,1H), 7.29 (s, 1H), 7.33-7.51 (m, 5H), 7.99 (s, 1H)。
【0429】
実施例20:2-メチル-2-[5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1-[(2R)-2-(オキソラン-2-イルメトキシ)-2-フェニルエチル]-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-146)の合成。
【0430】
【化41】
[この文献は図面を表示できません]
【0431】
化合物20.1の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した50mLの丸底フラスコに、(2R)-2-フェニルオキシラン(1g,8.32mmol,1.00当量)、オキソラン-2-イルメタノール(5mL)およびFeCl
3(68mg,0.42mmol,0.05当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、20mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×10mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、360mg(19%)の20.1を白色油状物として得た。
【0432】
化合物I-146の合成。化合物I-146を、14.5と類似の様式で、20.1および1.7から調製した。MS(ES):m/z 562 (M+Na)
+.
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 7.99 (s, 1H), 7.48-7.29 (m, 6H), 4.93-4.92 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.99-3.85 (m, 2H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.59-3.41 (m, 1H), 3.32-3.13 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.85 (s, 6H), 1.82-1.70 (m, 3H), 1.68-1.47 (m, 1H)。
【0433】
実施例21:2-メチル-2-[5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1-[2-(2-プロピルフェニル)エチル]-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-147)の合成。
【0434】
【化42】
[この文献は図面を表示できません]
【0435】
化合物21.2の合成。250mLの丸底フラスコに、プロピルベンゼン(20g,166.40mmol,1.00当量)およびFe(10g,178.57mmol,1.07当量)を入れた。その後、Br
2(26.6g,166.45mmol,1.00当量)を滴下により撹拌しながら添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、100mLのNaHSO
3(aq.)の添加によりクエンチした。この混合物を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。精製により、29.4g(粗製)の1-ブロモ-2-プロピルベンゼンを黄色油状物として得た。
【0436】
化合物21.3の合成。窒素雰囲気で維持した250mLの3つ口丸底フラスコに、I
2(10mg,0.04mmol)およびMg(500mg,20.83mmol,2.07当量)を入れた。次いで、テトラヒドロフラン(50mL)に溶解させた1-ブロモ-2-プロピルベンゼン(2.0g,10.05mmol,1.00当量)をこのフラスコに滴下により添加し、そしてこの混合物を加熱還流した。この反応が完了した後に、得られた混合物を0℃まで冷却し、次いでオキシラン(50mL)を一度に添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、5mLのNH
4Cl(aq.)の添加によりクエンチした。その固体を濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、0.24g(15%)の2-(2-プロピルフェニル)エタン-1-オールを無色油状物として得た。
【0437】
化合物21.4の合成。50mLの丸底フラスコに、2-(2-プロピルフェニル)エタン-1-オール(240mg,1.46mmol,1.00当量)、PPh
3(498mg,1.90mmol,1.30当量)、I
2(446mg)、イミダゾール(129mg)およびジクロロメタン(20mL)を入れた。得られた溶液を30℃で16時間撹拌した。この反応を、100mLのNaHSO
3(aq.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×50mLのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:100)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、200mg(50%)の1-(2-ヨードエチル)-2-プロピルベンゼンを無色油状物として得た。
【0438】
化合物I-147の合成。化合物I-147を、21.4および1.7から、実施例9と類似の様式で調製した。白色固体を3工程について45%の収率で単離した。MS(ES):m/z 538 (M+H)
+.
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): 1.30 (t, 3H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.95 (s, 6H), 2.74 (t, 2H), 2.8 (s, 3H), 3.13 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 7.10-7.15 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 7.97 (s, 1H)。
【0439】
実施例22。2-メチル-2-[5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1-[2-(2-プロピルフェニル)エチル]-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパンアミド(I-151)の合成。
【0440】
【化43】
[この文献は図面を表示できません]
【0441】
化合物I-151を、化合物I-121(実施例4)と類似の様式で調製した。白色固体を11%の収率で単離した。MS(ES):m/z 464 (M-NH
2)
+.
1H (CD
3OD, 400 MHz): 1.05 (t, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.83 (s, 6H), 2.74 (t, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.11 (t, 3H), 4.11 (t, 2H), 7.19 (ArH, 4H), 7.28 (s, 1H), 7.98 (s, 1H)。
【0442】
実施例23。2-[1-[(2R)-2-[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)オキシ]-2-フェニルエチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-148)の合成。
【0443】
【化44】
[この文献は図面を表示できません]
【0444】
化合物23.4の合成。化合物23.4を、化合物14.5と類似の様式で、4,4-ジメチルシクロヘキサノールを2,2,2-トリフルオロエタン-1-オールの代わりに用いて調製した。白色固体を1.7から34%の収率で単離した。
【0445】
化合物I-148の精製。粗製23.4を、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で精製した(Gilson Gx 281):カラム:Chiralpak IC,2×25cm,5μm;移動相:ヘキサン(0.1%のTFA)およびエタノール(0.1%のTFA)(5.0%のエタノール(0.1%TFA)を8分間保持);検出器:UV 220/254nm。精製により、73mg(36.5%)の化合物I-148を白色固体として得た。MS(ES):m/z 566 (M+H)
+. 1H NMR (CD
3OD, 400 MHz): 0.62 (s, 3H), 0.83 (s, 3H), 1.02 (m, 3H), 1.24 (m, 1H), 1.51 (m, 4H), 1.81 (d, 6H), 2.82 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.96 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.55 (d, 2H), 8.01 (s, 1H)。
【0446】
実施例24:(R)-2-(1-(2-(4-フルオロフェノキシ)-2-フェニルエチル)-5-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メチルプロパン酸(I-149)の合成および実施例25:(S)-2-(1-(2-(4-フルオロフェノキシ)-2-フェニルエチル)-5-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メチルプロパン酸(I-150)の合成。
【0447】
【化45】
[この文献は図面を表示できません]
【0448】
化合物24.2の合成。2-(4-フルオロフェノキシ)-2-フェニルエタン-1-オール(24.2)を、化合物17.4と類似の様式で、4-フルオロフェノールをフェノールの代わりに用いて調製した。無色油状物を約31%の収率(粗製)で単離した。
【0449】
化合物24.5の合成。24.5を、化合物14.5と類似の様式で調製した。白色固体を1.7から28%の収率で単離した。
【0450】
化合物I-149および化合物I-150の精製。24.5のエナンチオマー(140mg)を、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で分離した(Gilson Gx 281):カラム:Chiralpak IC,2×25cm,5μm;移動相:ヘキサン(0.1%TFA)およびエタノール(15.0%のエタノールを30分間保持;検出器:UV 220/254nm。48.1mgの白色固体生成物が得られた。
【0451】
化合物I-149についての分析データ: MS (ES): m/z 550 (M+H)
+, 591 (M+CH
3CN)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): 1.79 (s, 6H), 278 (s, 3H), 4.20 (dd, J = 14.7, 8.7, 1H), 4.36 (dd, J = 14.7, 3.9, 1H), 5.65 (m, 1H) , 6.77-6.89 (m, 4H), 7.29-7.53 (m, 6H) , 7.99 (s, 1H)。
【0452】
化合物I-150についての分析データ: MS(ES):m/z 550 (M+H)
+, 591 (M+ CH
3CN)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.79 (s, 6H), 28 (s, 3H), 4.20 (dd, J = 14.7,8.7, 1H), 4.36 (dd, J = 14.7, 3.9, 1H), 5.65 (m, 1H) , 6.77-6.89 (m, 4H), 7.29-7.53 (m, 6H) , 7.99 (s, 1H)。
【0453】
実施例26:2-メチル-2-[5-メチル-1-[(2R)-2-[[(1S,2S)-2-メチルシクロヘキシル]オキシ]-2-フェニルエチル]-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-152)の合成。
【0454】
【化46】
[この文献は図面を表示できません]
【0455】
化合物26.1の合成。26.1を、14.2と類似の様式で、メチルシクロヘキサン-1-オールを2,2,2-トリフルオロエタン-1-オールの代わりに用いて調製した。無色油状物を18%の収率で単離した。
【0456】
化合物26.4の合成。26.4を、14.5と類似の様式で調製した。白色固体を1.7から約34%の収率で単離した。
【0457】
化合物I-152の精製。26.4のエナンチオマー(110mg)を、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で分離した(Gilson Gx 281):カラム:Chiralpak IC,2×25cm,5μm;移動相:ヘキサン(0.2%のTEA)およびエタノール(0.2%のTEA)(2.0%のエタノール(0.2%のTEA)を20分間保持);検出器:UV 220/254nm。精製により、58.7mg(53%)の化合物I-152を白色固体として得た。MS(ES):m/z 552 (M+H)
+, 615 (M+Na+CH
3CN)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 0.76 (d, J = 6.3, 2H), 0.86 (d, J = 6.6 2H), 1.07 (m, 2H), 1.50 (m, 5H), 1.81 (s, 6H), 2.00 (d, J = 14.1, 1H), 2.80 (m, 4H), 3.91 (m, 1H), 4.17 (m, 1H) , 5.09 (m, 1H), 7.29-7.49 (m, 6H), 8.00 (s, 1H)。
【0458】
実施例27:2-[1-[(2R)-2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]-2-フェニルエチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-155)の合成。
【0459】
【化47】
[この文献は図面を表示できません]
【0460】
化合物27.2の合成。化合物27.2を、14.2と類似の様式で、4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-オールを2,2,2-トリフルオロエタン-1-オールの代わりに用いて調製した。黄色油状物を18%の収率で単離した。
【0461】
化合物I-155の合成。化合物I-155を、化合物14.5と類似の様式で調製した。無色油状物を1.7から2%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z 574 (M+H)
+, 596 (M+Na)
+, 637 (M+Na+CH
3CN)
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3CN): δ 1.54-1.74 (m, 8H), 1.77 (d, 6H), 2.78 (s, 3H), 3.43 (s, 1H), 3.78-3.84 (m, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H), 4.91-4.95 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.37-7.52 (m, 5H), 7.90 (s, 1H)。
【0462】
実施例28:2-[1-[(2R)-2-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-2-フェニルエチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-160)の合成および実施例29:2-[1-[(2S)-2-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-2-フェニルエチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-161)の合成。
【0463】
【化48】
[この文献は図面を表示できません]
【0464】
化合物28.2の合成。2-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-2-フェニルエタン-1-オール(28.2)を、17.4と類似の様式で、4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノールをフェノールの代わりに用いて調製した。白色固体を17.2から25%の収率で単離した。
【0465】
化合物28.5の合成。化合物28.5を、14.5と類似の様式で、28.2を14.2の代わりに用いて調製した。白色固体を1.7から約32%の収率で単離した。
【0466】
化合物I-160およびI-161の精製。28.5のエナンチオマー(148mg,0.25mmol)を、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で分離した(Gilson Gx 281):カラム:Chiralpak IC,2×25cm,5μm;移動相:ヘキサン(0.1%TFA)およびエタノール(0.1%TFA)(30%のエタノールを70分間保持);検出器:220/254nm。49.5分の保持時間を有する画分を集め、そして減圧中で濃縮して、0.019g(26%)のI-160を白色固体として得た。42.0分の保持時間を有する画分を集め、そして減圧中で濃縮して、0.023gのI-161を白色固体として得た。
【0467】
化合物I-160についての分析データ: MS(ES):m/z 598 (M+H)
+.
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 1.76 (s, 6H), 2.75 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 5.80 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (m, 8H), 7.64 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 9.17 (s, 1H)。
【0468】
化合物I-161についての分析データ: MS(ES):m/z 598 (M+H)
+.
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 1.76 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 2.74 (s, 3H), 4.26 (dd, J = 9.0 Hz, 15.0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 3.9 Hz, 14.7 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 3.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.27-7.52 (m, 8H), 7.68 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.97 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H)。
【0469】
実施例29:2-メチル-2-[5-メチル-1-[(2R)-2-(オキサン-4-イルオキシ)-2-フェニルエチル]-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-162)の合成。
【0470】
【化49】
[この文献は図面を表示できません]
【0471】
化合物29.2の合成。(2R)-2-(オキサン-4-イルオキシ)-2-フェニルエタン-1-オール(29.2)を、14.2と類似の様式で、オキサン-4-オールを2,2,2-トリフルオロエタン-1-オールの代わりに用いて調製した。無色油状物を21%の収率で単離した。
【0472】
化合物29.5の合成。29.5を、14.5と類似の様式で、29.2を14.2の代わりに用いて調製した。白色固体を1.7から80%の収率で単離した。
【0473】
化合物I-162の精製。29.5(150mg,0.28mmol,1.00当量)を、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で再度精製した(Gilson Gx 281):カラム:Chiralpak IC,2×25cm,5μm;移動相:ヘキサン(0.1%のTFA)およびエタノール(0.1%のTFAを含む;30%のエタノールを13分間保持);検出器:220/254nm。8.5分の保持時間を有する画分を集めた。この画分により、0.050gのI-162を白色固体として得た。MS(ES):m/z 540 (M+H)
+.
1H NMR (DMSO-d
6, 400 MHz): δ 1.20 (m, 2H), 1.70 (m, 8H), 2.80 (s, 3H), 3.21-3.50 (m, 5H), 3.82 (s, 1H), 4.17 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (m, 6H), 8.24 (s, 1H), 12.44 (s, 1H)。
【0474】
実施例30:2-[1-[(2R)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-フェニルエチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-169)。
【0475】
【化50】
[この文献は図面を表示できません]
【0476】
化合物30.2の合成。化合物30.2を、2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エタノールから、化合物14.2の合成と類似の様式で調製した。無色油状物を5%の収率で単離した。
【0477】
化合物30.4の合成。化合物30.4を、化合物14.4と類似の様式で調製した。黄色固体を化合物30.2および1.7から40%の全体収率で単離した。
【0478】
化合物30.5の合成。25mLの丸底フラスコに、30.4(150mg,0.27mmol,1.00当量)、AcOH(4mL)および水(1mL)を入れた。得られた溶液を油浴中35℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、PE/EA(2:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。この粗製生成物(100mg)を、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で精製した(Gilson Gx 281):カラム:CHIRALPAK AD-H SFC,5×25cm,5μm;移動相:ヘキサン(0.2%TEAおよびエタノール(0.2%のTEA)(10%のエタノール(0.2%のTEA)を17分間保持);検出器:UV 220/254nm。12.9分の保持時間を有する画分を集めた。濃縮して25mg(17%)の30.5を白色固体として得た。
【0479】
化合物30.6の合成。25mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(5mL)、30.5(20mg,0.04mmol,1.00当量)およびCF
3COOH(1.5mL)を入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。精製により、0.020g(粗製)の30.6を無色油状物として得た。
【0480】
化合物I-169の合成。25mLの丸底フラスコに、メタノール(5mL)、30.6(20mg,0.03mmol,1.00当量)および炭酸カリウム(30mg,0.22mmol,6.46当量)を入れた。この溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この粗製生成物(30mg)を、分取HPLCにより、以下の条件で精製した(Waters):カラム:SunFire Prep C18,19×150mm 5μm;移動相:水(50mMのNH
4CO
3)およびCH
3CN(5.0%のCH
3CNから、10分間で45.0%まで上昇、2分間で95.0%まで上昇、2分間で5.0%まで下降);検出器:UV 254/220nm。この手順により、0.013g(77%)の化合物I-169を白色固体として得た。MS(ES):m/z 500 (M+H)
+.
1H NMR (CD
3OD, 400 MHz): δ 1.80 (s, 6H), 2.80 (s, 3H), 3.39-3.49 (m, 3H), 3.59 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H)。
【0481】
実施例31:2-(1-((R)-2-((R)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2-フェニルエチル)-5-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メチルプロパン酸(I-170)の合成および実施例32:2-(1-((R)-2-((S)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2-フェニルエチル)-5-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メチルプロパン酸(I-171)の合成。
【0482】
【化51】
[この文献は図面を表示できません]
【0483】
化合物31.2の合成。50mLの3つ口丸底フラスコに、2-メチルプロパン-1,3-ジオール(20g,221.92mmol,1.00当量)および4-メチルベンゼン-1-スルホン酸(11mg,0.06mmol)を入れた。次いで、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(5g,59.44mmol,0.27当量)を0℃で添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、6.9g(18%)の2-メチル-3-(オキサン-2-イルオキシ)プロパン-1-オールを明黄色液体として得た。
【0484】
化合物31.3の合成。化合物31.3を、31.2から、化合物14.2の合成と類似の様式で調製した。無色油状物を5%の収率で単離した。
【0485】
化合物31.7の合成。化合物31.7を、化合物30.6と類似の様式で調製した。無色油状物を31.3および1.7から30%の全体収率で単離した。
【0486】
化合物I-170およびI-171の合成。50mLの丸底フラスコに、メタノール(5mL)、化合物31.7(100mg,0.16mmol,1.00当量)およびカリウムメタンペルオキソエートカリウム(potassium methaneperoxoate potassium)(50mg,0.36mmol,2.24当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この粗製生成物(100mg)を、分取HPLCにより、以下の条件で精製した(Waters):カラム:XBridge Prep C18 OBDカラム,5μm,19×150mm;移動相:水(50mMのNH
4HCO
3)およびCH
3CN(10%のCH
3CNから、2分間で27%まで上昇、27%で15分間保持、2分間で95%まで上昇、2分間で10%まで下降);検出器:UV 254/220nm。精製により、0.024g(57%)の化合物I-170を白色固体として得(tR=10.28分)、そして0.023g(57%)の化合物I-171もまた白色固体として得た(tR=11.62分)。
【0487】
化合物I-170についての分析データ: MS(ES):m/z 528 (M+H)
+.
1H NMR (CD
3OD, 400 MHz): δ 0.74-0.81 (m, 3H), 1.81 (m, 7H), 2.83 (s, 3H), 3.24 (m, 4H), 3.88 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.98 (s, 1H)。
【0488】
化合物I-171についての分析データ: MS(ES):m/z 528 (M+H)
+.
1H NMR (CD
3OD, 400 MHz): δ 0.74-0.81 (m, 3H), 1.81 (m, 7H), 2.83 (s, 3H), 3.24 (m, 4H), 3.88 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.98 (s, 1H)。
【0489】
実施例32:2-(1-((R)-2-(((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-2-フェニルエチル)-5-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メチルプロパン酸(I-172)および実施例33:2-(1-((R)-2-(((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-2-フェニルエチル)-5-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メチルプロパン酸(I-173)の合成。
【0490】
【化52】
[この文献は図面を表示できません]
【0491】
化合物32.6の合成。化合物32.6を、32.1および1.7から、化合物30.6の合成と類似の様式で調製した。無色油状物を1.7から14%の全体収率(32.1から1%)で単離した。
【0492】
化合物I-172およびI-173の合成。50mLの丸底フラスコに、メタノール(5mL)、化合物32.6(100mg,0.15mmol,1.00当量)および炭酸カリウム(80mg,0.58mmol,3.76当量)を入れた。この溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この粗製生成物(100mg)を、分取HPLCにより、以下の条件で精製した(Waters):カラム:XBridge Prep C18 OBD,5μm,19×150mm;移動相:水(50mMのNH
4HCO
3)およびCH
3CN(17.0%のCH
3CNから、10分間で40.0%まで上昇、2分間で95.0%まで上昇、2分間で17.0%まで下降);検出器:UV 254,220nm。精製により、17.2mg(42%)の化合物I-172を白色固体として得、そして16.1mg(40%)の化合物I-173もまた白色固体として得た。
【0493】
化合物I-172についての分析データ: MS(ES):m/z 554 (M+H)
+.
1H NMR (CD
3OD, 400 MHz): δ 0.88 (m, 1H), 1.20 (m, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.80 (m, 6H), 2.10 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 6.8, 14.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.6, 15.2 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。
【0494】
化合物I-173についての分析データ: MS(ES):m/z 554 (M+H)
+.
1H NMR (CD
3OD, 400 MHz): δ 1.20 (m, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.82 (m, 6H), 2.04 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 3.47 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.33 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.35 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H)。
【0495】
実施例33:2-メチル-2-[5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1-[(2R)-2-[(3R)-オキソラン-3-イルオキシ]-2-フェニルエチル]-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-186)の合成。
【0496】
【化53】
[この文献は図面を表示できません]
【0497】
化合物33.4の合成。化合物33.4を、33.1から、化合物14.4の合成と類似の様式で調製した。白色固体を33.1から6%の全体収率で単離した。
【0498】
化合物I-186の合成。50mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(5mL)、化合物33.4(120mg,0.21mmol,1.00当量)およびトリフルオロ酢酸(1mL)を入れた。この溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノール(100:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。このように得られた生成物(100mg)をフラッシュ分取HPLCによって、以下の条件下で再度精製した(IntelFlash-1):カラム:C18シリカゲル;移動相:アセトニトリル:水=0:100を25分以内でアセトニトリル:水=100:0まで上昇させた;検出器:UV 254nm。精製により、72.7mg(67%)の化合物I-186を白色固体として得た。MS(ES):m/z 526 (M+H)
+, 548 (M+Na)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.59-1.60 (m, 6H), δ 1.64-1.67 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.27-3.32 (m, 1H), 3.40-3.43 (m, 1H), 3.49-3.55 (m, 2H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 4.05-4.11 (m, 1H), 4.77-4.80 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 6H), 8.19 (s, 1H)。
【0499】
実施例34:2-メチル-2-[5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1-[(2R)-2-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2-フェニルエチル]-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-227)の合成。
【0500】
【化54】
[この文献は図面を表示できません]
【0501】
化合物34.4の合成。化合物34.4を、化合物33.4の合成と類似の様式で合成した。白色固体を34.1から12%の全体収率で単離した。
【0502】
化合物I-227の合成。50mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(5mL)、34.4(170mg,0.29mmol,1.00当量)およびトリフルオロ酢酸(1mL)を入れた。この溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノール(100:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。このように得られた生成物(120mg)をフラッシュ分取HPLCによって、以下の条件下で再度精製した(IntelFlash-1):カラム:C18シリカゲル;移動相:アセトニトリル:水=0:100を29分以内でアセトニトリル:水=100:0まで上昇させた;検出器,UV 254nm。精製により、53.3mg(35%)の化合物I-227を白色固体として得た。MS(ES):m/z 526 (M+H)
+, 548 (M+Na)
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 1.59-1.60 (m, 6H), 1.64-1.67 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.60-3.72 (m, 4H), 3.81-3.88 (m, 1H), 4.11-4.25 (m, 2H), 4.89-4.95 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.4 3 (t, J =7.6, 2H), 7.51 (d, J = 7.2, 2H), 7.98 (s, 1H)。
【0503】
実施例35:2-[1-[(2R)-2-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニルオキシ]-2-フェニルエチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-228)の合成。
【0504】
【化55】
[この文献は図面を表示できません]
【0505】
化合物35.5の合成。250mLの丸底フラスコに、ピペリジン-4-オール(4g,39.55mmol,1.00当量)のテトラヒドロフラン(100mL)中の溶液、TEA(12g,118.59mmol,3.00当量)およびtert-ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(16g,58.21mmol,1.47当量)を入れた。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。その固体を濾過した。その濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、1.1g(8%)の4-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]ピペリジンを無色油状物として得た。
【0506】
化合物35.6の合成。50mLの丸底フラスコに、4-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]ピペリジン(1.00g,2.95mmol,1.00当量)のジクロロメタン(20mL)中の溶液、トリエチルアミン(780mg,7.71mmol,2.62当量)、炭酸ジトリクロロメチル(2.07g,6.98mmol,2.37当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、そのときに、40mLのDCMで希釈し、そして3×15mLの水および2×20mLの塩化ナトリウム(sat.)で洗浄した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:4)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、1.15g(97%)の35.6を明黄色油状物として得た。
【0507】
化合物35.1の合成。中間体1.7(1.5g,3.72mmol,1.00当量)のCH
3CN(20mL)中の溶液に、炭酸カリウム(1.54g,11.14mmol,3.00当量)および2-ブロモ-1-フェニルエタン-1-オン(770mg,3.87mmol,1.05当量)を添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。この反応を、20mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×30mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を2×40mLの塩化ナトリウム(sat.)で洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、1.8g(93%)の35.1を白色固体として得た。
【0508】
化合物35.2の合成。50mLの丸底フラスコに、35.1(1.5g,2.88mmol,1.00当量)のテトラヒドロフラン(15mL)中の溶液および(R)-CBS(239mg,0.86mmol,0.30当量)を入れた。その後、BH
3-THF(4mL,1.50当量)のテトラヒドロフラン(5mL)中の溶液を、滴下により撹拌しながら8時間かけて添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、15mLのNH
4Cl(sat.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×20mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を2×30mLの塩化ナトリウム(sat.)で洗浄した。この混合物を乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:15)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、1.4g(93%)の35.2を白色固体として得た。
【0509】
化合物35.3の合成。化合物の35.2のエナンチオマー(1.4g,2.67mmol,1.00当量)を、分取SFCによって、以下の条件下で分離した:カラム:Phenomenex Lux 5u Cellulose-3,5×25cm,5μm;移動相:CO
2(80%)、メタノール(20%);検出器:UV 254nm。精製により、0.98gの35.3を白色固体として得た。
【0510】
化合物35.7の合成。35.3(300mg,0.57mmol,1.00当量)のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液に、水素化ナトリウム(69mg,1.73mmol,3.00当量,60%)を0℃N
2下で添加した。この混合物を30分間撹拌し、次いで、35.6(238mg,0.59mmol,1.50当量)のテトラヒドロフラン(3mL)中の溶液を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、10mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×20mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を2×20mLの塩化ナトリウム(sat.)で洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:6)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、360mg(71%)の35.7を白色固体として得た。
【0511】
化合物35.8の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した25mLの丸底フラスコに、35.7(140mg,0.16mmol,1.00当量)、Pd(PPh
3)
4(28mg,0.02mmol,0.15当量)、2-(トリブチルスタンニル)-1,3-オキサゾール(85mg,0.24mmol,1.51当量)およびトルエン(5mL)を入れた。得られた溶液を110℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:40)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、100mg(72%)の35.8を無色油状物として得た。
【0512】
化合物35.9の合成。50mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(5mL)および35.8(100mg,0.11mmol,1.00当量)を入れた。その後、TBAF(33mg,0.13mmol,1.11当量)を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。この反応を、0.5mLの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、50mg(69%)の35.9を黄色油状物として得た。
【0513】
化合物35.10の合成。50mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(5mL)、35.9(50mg,0.08mmol,1.00当量)およびトリフルオロ酢酸(1mL)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノール(100:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、40mg(粗製)の35.10を無色油状物として得た。
【0514】
化合物I-228の合成。50mLの丸底フラスコに、35.10(40mg,0.06mmol,1.00当量)、炭酸カリウム(21mg,0.15mmol,2.58当量)およびメタノール(5mL)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。その固体を濾過した。その濾液のpH値を、TFAで6に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノール(100:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、22.7mg(66%)の化合物I-228を白色固体として得た。MS(ES):m/z 583 (M+H)
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 1.05-1.40 (m, 2H), 1.67-1.74 (m, 2H), 1.80 (s, 6H), 2.84 (s, 3H), 3.03-3.23 (m, 2H), 3.50-4.16 (m, 4H), 4.33-4.43 (m, 1H), 6.19-6.22 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.36-7.51 (m, 5H), 7.99 (s, 1H)。
【0515】
実施例36:2-[1-[(2R)-2-[[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]オキシ]-2-フェニルエチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-184)の合成。
【0516】
【化56】
[この文献は図面を表示できません]
【0517】
化合物I-184を、実施例31と類似の様式で調製した。精製:ジクロロメタン/メタノール(40:1)で展開する薄層クロマトグラフィー。白色固体を36.1から0.17%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z 514 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 0.94 (s, 3H), 1.75-1.78 (d, 6H), 2.77 (s, 3H), 3.42-3.47 (m, 2H), 3.87-3.95 (m, 1H), 4.11-4.17 (m, 1H), 4.94-4.98 (m, 1H), 7.24-7.50 (m, 6H), 7.94 (s, 1H)。
【0518】
実施例37:2-[1-[(2R)-2-[[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]オキシ]-2-フェニルエチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-185)の合成。
【0519】
【化57】
[この文献は図面を表示できません]
【0520】
化合物I-185を、実施例31と類似の様式で合成した。白色固体を37.1から0.061%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z 514 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 0.94 (s, 3H), 1.76 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 3.42-3.48 (m, 2H), 3.89-3.97 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 5.03-5.08 (m, 1H), 7.24-7.45 (m, 6H), 7.94 (s, 1H)。
【0521】
実施例38:中間体38.6の合成。
【0522】
【化58】
[この文献は図面を表示できません]
【0523】
化合物38.4の合成。化合物38.4を、38.1から、化合物14.4の合成と類似の様式で調製した。白色固体を1.7から16%の全体収率(38.1から1.1%)で単離した。副生成物38.5もまた単離した。
【0524】
化合物38.6の合成。38.4のエナンチオマー(240mg)を、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で分離した(Gilson Gx 281):カラム:Chiralpak IC(SFC),2×25cm,5μm;移動相:ヘキサンおよびエタノール(25.0%のエタノールを25分間保持);検出器:UV 220/254。160mgの白色固体生成物が得られた。
【0525】
実施例39:2-[1-[(2R)-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-フェニルエチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-179)および実施例40:2-[1-[(2R)-2-[(2S)-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-フェニルエチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-178)の合成。
【0526】
【化59】
[この文献は図面を表示できません]
【0527】
化合物39.1の合成。100mLの3つ口丸底フラスコに、38.6(160mg,0.27mmol,1.00当量)、テトラヒドロフラン(20mL)およびEt
3N(54.1mg,0.54mmol,2.00当量)を入れた。その後、クロロ(メチル)マグネシウム(0.26mL,3M)を少しずつ添加した。得られた溶液を-50℃で3時間撹拌した。この反応を、20mLのNH
4Cl(sat.,aq)の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×30mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:15)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、40mg(26%)の39.1を白色固体として得た。
【0528】
化合物39.2の合成。25mLの丸底フラスコに、39.1(40mg,0.07mmol,1.00当量)、メタノール(10mL)およびNaBH
4(2.6mg,0.07mmol,0.98当量)を入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。この反応を、10mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×15mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下でオーブン内で乾燥させた。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、30mg(75%)の39.2を白色固体として得た。
【0529】
化合物39.3の合成。25mLの丸底フラスコに、39.2(30mg,0.05mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(5mL)およびトリフルオロ酢酸(1mL)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20:1)で展開する薄層クロマトグラフィーにより精製して、20mg(74%)の39.3を白色固体として得た。
【0530】
化合物I-179とI-178との分割。39.3のエナンチオマー(20mg)を、分取HPLCによって、以下の条件下で精製した(Waters):カラム:XBridge Prep Phenyl OBD 5μm,19×150mm;移動相:水(50mMのNH
4HCO
3)およびCH
3CN(5.0%のCH
3CNから、10分間で95.0%まで上昇、95.0%で2分間保持、次いで2分間で5.0%まで下降);検出器:UV 254/220nm。精製により、6.7mg(34%;tR=8.55分間)の化合物I-179を白色固体として、そして2.3mg(12%,tR=9.47分間)の化合物I-178を白色固体として得た。
【0531】
化合物I-179についての分析データ: MS(ES):m/z 514 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 0.94 (d, J = 6.3Hz, 3H), 1.75 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.76 (m,1H), 3.92 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 7.22-7.46 (m, 6H), 7.92 (s, 1H)。
【0532】
化合物I-178についての分析データ: MS(ES):m/z 514 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 0.94 (d, J = 6.3Hz, 3H), 1.75 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.76 (m,1H), 3.94 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 7.22-7.48 (m, 6H), 7.93 (s, 1H)。
【0533】
実施例40:2-[1-[(2R)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2-フェニルエチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-175)の合成。
【0534】
【化60】
[この文献は図面を表示できません]
【0535】
化合物40.1の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した25mLの丸底フラスコに、中間体38.6(160mg,0.27mmol,1.00当量)、テトラヒドロフラン(10mL)、Et
3N(54.1mg,0.54mmol,2.00当量)を入れた。その後、クロロ(メチル)マグネシウム(0.26mL,3M)を滴下により撹拌しながら-78℃で添加した。得られた溶液を-50℃で3時間撹拌した。この反応を、10mLのNH
4Cl(sat.,aq.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×15mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、40mg(26%)の40.1を白色固体として得た。
【0536】
化合物I-175の合成。25mLの丸底フラスコに、化合物40.1(40mg,0.07mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(5mL)およびトリフルオロ酢酸(1mL)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、23.4mg(65%)の化合物I-175を白色固体として得た。MS(ES):m/z 528 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 0.97 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.77 (s, 6H), 2.76 (s, 6H), 3.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 9.0Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 14.4, 9.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 14.4, 3.9 Hz, 1H), 7.24-7.44 (m, 6H) , 7.92 (s, 1H)。
【0537】
実施例41:2-メチル-2-[5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1-[(2R)-2-(2-オキソプロポキシ)-2-フェニルエチル]-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-229)の合成。
【0538】
【化61】
[この文献は図面を表示できません]
【0539】
化合物41.1の合成。化合物I-229を、化合物I-121(実施例4)と類似の様式で調製した。100mg(46%)の41.1を白色固体として単離した。
【0540】
化合物41.2の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した50mLの3つ口丸底フラスコに、41.1(100mg,0.16mmol,1.00当量)およびテトラヒドロフラン(10mL)を入れた。その後、クロロ(メチル)マグネシウム(3M)(0.05mL,2.00当量)を滴下により撹拌しながら-50℃で添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、55mg(59%)の41.2を白色固体として得た。
【0541】
化合物41.3の合成。10mLの丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸(1mL)、41.2(55mg,0.10mmol,1.00当量)およびジクロロメタン(5mL)を入れた。この溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノール(40:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、10mg(20%)の41.3を白色固体として得た。
【0542】
化合物I-229の合成。この粗製生成物(1g)を、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で精製した(Gilson Gx 281):カラム:Chiralpak IC,2×25cm,5μm;移動相:ヘキサン(0.1%のTFA)およびエタノール(0.1%TFA)(15%のエタノール(0.1%のTFA)を30分間保持);検出器:UV 220/254nm。精製により、3.0mg(30%)の化合物I-229を白色固体として得た。MS(ES):m/z 512 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.82 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.88-4.07 (m, 3H), 4.26 (d, 1H), 4.94 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.38-7.49 (m, 5H), 7.98 (s, 1H)。
【0543】
実施例42:中間体42.1の合成。
【0544】
【化62】
[この文献は図面を表示できません]
【0545】
中間体42.1の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した250mLの3つ口丸底フラスコに、19.2(1.6g,6.83mmol,1.84当量)、テトラヒドロフラン(60mL)、DIAD(1.5g,7.42mmol,1.99当量)、PPh
3(1.9g,7.24mmol,1.95当量)および1.7(1.5g,3.72mmol,1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、1g(43%)の中間体42.1を白色固体として得た。
【0546】
実施例43:2-(1-((R)-2-(((1r,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)オキシ)-2-フェニルエチル)-5-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メチルプロパン酸(I-163)の合成。
【0547】
【化63】
[この文献は図面を表示できません]
【0548】
化合物43.1の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した50mLの3つ口丸底フラスコに、中間体42.1(500mg,0.81mmol,1.00当量)およびテトラヒドロフラン(25mL)を入れた。その後、クロロ(メチル)マグネシウム(0.52mL,3M)を滴下により撹拌しながら-78℃で添加した。得られた溶液を液体窒素浴中-50℃で4時間撹拌した。この反応を、10mLのNH
4Cl(sat.,aq.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×30mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、125mg(24%)の43.1を白色固体として得た。
【0549】
化合物I-163の合成。化合物I-163を、43.1から、実施例14と類似の様式で調製した。精製条件:43.3のエナンチオマー(40mg)を、キラル分取HPLCにより、以下の条件下で精製した(Gilson Gx 281):カラム:Chiralpak IC,2×25cm,5μm;移動相:ヘキサンおよびエタノール(20.0%のエタノールを12分間保持);検出器:UV 220/254nm。6.8mg(白色固体)の生成物を42.1から0.13%の全体収率で得た。MS(ES):m/z 568 (M+H)
+, 590 (M+Na)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 0.91 (s, 3H), 1.03 (m, 2H), 1.21-1.42 (m, 6H), 1.61 (s, 6H), 2.69 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 3.61-4.07 (m, 3H), 4.82 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 6H) , 8.17 (s, 1H)。
【0550】
実施例44:2-(1-((R)-2-(((1s,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)オキシ)-2-フェニルエチル)-5-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メチルプロパン酸(I-168)の合成。
【0551】
【化64】
[この文献は図面を表示できません]
【0552】
化合物I-168を、実施例43と類似の様式で調製した。白色固体を42.1から5.1%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z 568 (M+H)
+, 590 (M+Na)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 0.81 (s, 3H), 0.99 (m, 1H), 1.14 (m, 2H), 1.25-1.61 (m, 5H), 1.78 (m, 6H), 2.77 (s, 3H), 3.51 (m,1H), 3.71 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 7.25-7.47 (m, 6H) , 7.95(s, 1H)。
【0553】
実施例45:中間体45.2の合成。
【0554】
【化65】
[この文献は図面を表示できません]
【0555】
化合物45.1の合成。化合物45.1を、2-(トリブチルスタンニル)オキサゾールおよび42.1から、I-120の合成(実施例2)と類似の様式で調製した。白色固体を45%の収率で単離した。
【0556】
中間体45.2の合成。ラセミ体45.1のエナンチオマー(220mg)を、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で分離した(Gilson Gx 281):カラム:Chiralpak IC,2×25cm,5μm;移動相:ヘキサン(0.1%のTEA)およびIPA(25.0%のIPAを40分間保持);検出器:UV 220/254nm。80mg(白色固体)の生成物を得た。
【0557】
実施例46:2-[1-[(2R)-2-[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ]-2-フェニルエチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-164)の合成。
【0558】
【化66】
[この文献は図面を表示できません]
【0559】
46.1の合成。50mLの丸底フラスコに、中間体45.2(40mg,0.07mmol,1.00当量)、メタノール(10mL)およびNaBH
4(3.7mg,0.10mmol,1.53当量)を入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、この時点でこれを減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いる分取TLCにより精製して、35mg(87%)の46.1を白色固体として得た。
【0560】
化合物I-164の合成。化合物I-164を、46.1から、化合物2.5と類似の様式で調製した。白色固体を46.1から28%の収率で単離した。精製条件:この粗製生成物(30mg)を、分取HPLCにより、以下の条件で精製した(Waters):カラム:XBridge Shield RP18 OBDカラム,5μm,19×150mm;移動相:水(50mMのNH
4HCO
3)およびCH
3CN(6.0%のCH
3CNから、14分間で50.0%まで上昇);検出器:UV 254/220nm。精製により、9mgの化合物I-164(tR=7.86分間)を白色固体として得た。MS(ES):m/z 554 (M+H)
+, 576 (M+Na)
+, 617 (M+Na+CH
3CN)
+。
【0561】
実施例47:2-(1-((R)-2-(((1r,4R)-4-アミノシクロヘキシル)オキシ)-2-フェニルエチル)-5-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メチルプロパン酸(I-166)の合成および実施例48:2-(1-((R)-2-(((1s,4S)-4-アミノシクロヘキシル)オキシ)-2-フェニルエチル)-5-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メチルプロパン酸(I-167)の合成。
【0562】
【化67】
[この文献は図面を表示できません]
【0563】
化合物47.1の合成。50mLの丸底フラスコに、中間体45.2(40mg,0.07mmol,1.00当量)、メタノール/NH
3(10mL)、酢酸(4mg,0.07mmol,1.01当量)およびNaBH
3CN(8mg,0.13mmol,1.93当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、この時点でこれを減圧下で濃縮した。その残渣を、DCM/メタノール(1:20)を用いる分取TLCにより精製して、26mg(65%)の47.1を白色固体として得た。
【0564】
化合物47.2の合成。化合物47.2を、47.1から、化合物2.5と類似の様式で調製した。白色固体を64%の収率で単離した。
【0565】
化合物I-166およびI-167の合成。47.2のエナンチオマー(15mg)を、分取HPLCにより以下の条件下で分離した(Waters):カラム:XBridge Shield RP18 OBDカラム,5μm,19×150mm;移動相:水(50mMのNH
4HCO
3を含む)およびCH
3CN(20.0%のCH
3CNから、25分間で80.0%まで上昇);検出器:UV 254/220nm。0.6mgの化合物I-166(tR=18.73分;白色固体,47.2から5.1%の収率)および0.5mgの化合物I-167(tR=22.06分;白色固体,47.2から1.9%の収率)を得た。
【0566】
化合物I-166についての分析データ: MS(ES):m/z 553 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 0.82-0.86 (m, 2H), 1.09-1.26 (m, 12H), 1.76-1.95 (m, 10H), 2.77 (s, 3H), 3.41-3.70 (m, 2H), 4.96-5.01 (m, 2H), 7.23-7.47 (m, 6H), 7.93 (s, 1H)。
【0567】
化合物I-167についての分析データ: MS(ES):m/z 553 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.18 -1.78 (m, 14H), 1.90-1.95 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.86-2.91 (m, 1H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.92-3.96 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.85-5.04 (m, 1H), 7.25-7.57 (m, 6H), 7.95 (s, 1H)。
【0568】
実施例49:中間体49.4の合成。
【0569】
【化68】
[この文献は図面を表示できません]
【0570】
化合物49.2の合成。1.7(1.5g,3.72mmol,1.00当量)のCH
3CN(20mL)中の溶液に、炭酸カリウム(1.54g,11.14mmol,3.00当量)および2-ブロモ-1-フェニルエタン-1-オン(770mg,3.87mmol,1.05当量)を添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。この反応を、20mLの水の添加によりクエンチした。この混合物を3×30mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、2×40mLの塩化ナトリウム(sat.)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、1.8g(93%)の49.2を白色固体として得た。
【0571】
化合物49.3の合成。50mLの丸底フラスコに、49.2(1.5g,2.88mmol,1.00当量)および(R)-CBS(239mg,0.86mmol,0.30当量)のテトラヒドロフラン(15mL)中の溶液を入れた。その後、BH
3-THF(4mL,1.50当量)のテトラヒドロフラン(5mL)中の溶液を滴下により撹拌しながら8時間で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、15mLのNH
4Cl(sat.,aq.)の添加によりクエンチした。この混合物を3×20mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして2×30mLの塩化ナトリウム(sat.)で洗浄した。その固体をオーブン内で減圧下で乾燥させた。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:15)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、1.4g(93%)の49.3を白色固体として得た。
【0572】
化合物49.4の合成。49.3のエナンチオマー(1.4g,2.67mmol,1.00当量)を、分取SFCによって、以下の条件下で分離した:カラム:Phenomenex Lux 5uセルロース-3,5×25cm,5μm;移動相:CO
2(80%)、メタノール(20%);検出器:UV 254nm。精製により、0.98gの49.4を白色固体として得、そして0.3gの2-[6-ブロモ-1-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸tert-ブチルもまた白色固体として得た。
【0573】
実施例50:2-[1-[(2R)-2-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニルオキシ]-2-フェニルエチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-230)の合成。
【0574】
【化69】
[この文献は図面を表示できません]
【0575】
化合物50.2の合成。アゼチジン-3-オール塩酸塩(2g,18.26mmol,1.00当量)および水酸化ナトリウム(1.53g,38.25mmol,2.10当量)の水(10mL)およびテトラヒドロフラン(25mL)中の溶液に、Cbz-Cl(3.27g,19.17mmol,1.05当量)を滴下により撹拌しながら0℃で30分間かけて添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。この反応を、20mLの水の添加によりクエンチした。この混合物を3×30mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を2×40mLの塩化ナトリウム(sat.)で洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、2.0g(53%)の3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸ベンジル(50.2)を明黄色液体として得た。
【0576】
化合物50.3の合成。50mLの丸底フラスコに、3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸ベンジル(2.15g,10.38mmol,1.00当量)、TBSCl(2.34g,15.60mmol,1.50当量)、イミダゾール(1.27g,18.68mmol,1.80当量)およびN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、30mLの水の添加によりクエンチした。この混合物を3×40mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を2×50mLの塩化ナトリウム(sat.)で洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、3.0g(90%)の3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]アゼチジン-1-カルボン酸ベンジル(50.3)を明黄色液体として得た。
【0577】
化合物50.4の合成。3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]アゼチジン-1-カルボン酸ベンジル(4.2g,13.06mmol,1.00当量)のエタノール(15mL)中の溶液に、パラジウム炭素(1.3g,0.30当量)を水/氷浴中0℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、2.2g(90%)の3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]アゼチジン(50.4)を明黄色液体として得た。
【0578】
化合物50.5の合成。炭酸ジトリクロロメチル(2.38g,8.02mmol,1.50当量)のジクロロメタン(20mL)中の溶液に、3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]アゼチジン(1g,5.34mmol,1.00当量)のジクロロメタン(5mL)中の溶液を滴下により撹拌しながら0℃で30分間かけて添加した。撹拌を30分間続け、この時点で、トリエチルアミン(810mg,8.00mmol,1.50当量)のジクロロメタン(5mL)中の溶液を滴下により撹拌しながら0℃で30分間で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、20mLの重炭酸ナトリウム(sat.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×20mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、2×40mLの塩化ナトリウム(sat.)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:15)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、1.3g(97%)の3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]アゼチジン-1-カルボニルクロリドを明黄色液体として得た。
【0579】
化合物50.6の合成。50mLの3つ口丸底フラスコに、49.4(200mg,0.38mmol,1.00当量)のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液を入れた。その後、水素化ナトリウム(46mg,1.15mmol,3.00当量,60%)を0℃で添加した。得られた溶液を0℃で0.5時間撹拌した。これに3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]アゼチジン-1-カルボニルクロリド(142mg,0.57mmol,1.50当量)のテトラヒドロフラン(3mL)中の溶液を滴下により撹拌しながら0℃で添加した。得られた溶液を、撹拌しながら室温で一晩反応させた。この反応を、10mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×20mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を2×20mLのブラインで洗浄した。この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、PE/EA(6/1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、220mg(78%)の50.6を白色固体として得た。
【0580】
化合物50.7の合成。窒素でフラッシュした50mLの丸底フラスコに、トルエン(10mL)、50.6(310mg,0.42mmol,1.00当量)、Pd(PPh
3)
4(97mg,0.08mmol,0.20当量)および2-(トリブチルスタンニル)-1,3-オキサゾール(181mg,0.51mmol,1.20当量)を入れた。得られた溶液を油浴中で一晩加熱還流した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、0.190g(62%)の50.7を白色固体として得た。
【0581】
化合物I-230の合成。50mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(20mL)、50.7(190mg,0.26mmol,1.00当量)およびトリフルオロ酢酸(4mL)を入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、この時点でこれを減圧下で濃縮した。その残渣を5mLのメタノールに溶解させた。この溶液のpH値を炭酸カリウムで10に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この粗製生成物(150mg)を、分取HPLCによって以下の条件下で精製した(Waters):カラム:XBridge Prep C18 OBD,5μm,19×150mm;移動相:水(50mMのNH
4HCO
3)およびCH
3CN(5%のCH
3CNから、3分間で23%まで上昇、23%で11.5分間保持、次いで2分間で95%まで上昇、次いで2分間で5%まで下降);検出器:UV 254/220nm。56.5mg(39.5%)のI-230を白色固体として得た。MS(ES):m/z 555 (M+H)
+.
1H NMR (300MHz, CD
3OD): δ 1.72-1.75 (d, 6H), 2.79 (s, 3H), 3.37-3.80 (m, 2H), 3.97-4.41 (m, 4H), 6.05-6.09 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.29-7.46 (m, 5H), 7.95 (s, 1H)。
【0582】
実施例51:2-メチル-2-[5-メチル-1-[(2R)-2-[(モルホリン-4-イル)カルボニルオキシ]-2-フェニルエチル]-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-231)の合成。
【0583】
【化70】
[この文献は図面を表示できません]
【0584】
化合物51.2の合成。500mLの丸底フラスコに、炭酸ジトリクロロメチル(10.2g,34.37mmol,1.50当量)およびジクロロメタン(100mL)を入れた。その後、モルホリン(2g,22.96mmol,1.00当量)を滴下により撹拌しながら0℃で2分間で添加した。これにTEA(4.2g,41.51mmol,1.81当量)を滴下により撹拌しながら0℃で3分間で添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、この反応物を100mLの水の添加により洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、2.238g(65%)のモルホリン-4-カルボニルクロリドを明黄色油状物として得た。
【0585】
化合物I-231の合成。化合物I-231を、51.3および2-(トリブチルスタンニル)-1,3-オキサゾールから、I-133(実施例9)と類似の様式で調製した。白色固体を9%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z 569 (M+H)
+.
1H NMR (400 MHz , CD
3OD): δ 1.84 (d, J = 6 Hz), 2.87 (s, 3H), 3.15-3.64 (m, 8H), 4.11-4.17 (m, 1H), 4.41-4.45 (m, 1H), 6.27-6.30 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.38-7.52 (m, 5H), 8.03 (s, 1H)。
【0586】
実施例52:2-[1-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-232)の合成。
【0587】
【化71】
[この文献は図面を表示できません]
【0588】
化合物I-232を、I-133(実施例9)と類似の様式で調製した。白色固体を1.7から33%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z 470 (M+H)
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 1.79 (s, 6H), 2.78(s, 3H), 3.11-3.16 (t, 2H), 3.84 (s, 1H), 4.16-4.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.83-6.89 (m, 2H) , 6.71-6.27 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.97 (s, 1H)。
【0589】
実施例53:2-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-176)の合成。
【0590】
【化72】
[この文献は図面を表示できません]
【0591】
化合物53.2の合成。250mLの3つ口丸底フラスコに、2-シクロヘキシルエタン-1-オール(3g,23.40mmol,1.00当量)、イミダゾール(2g,29.41mmol,1.26当量)、PPh
3(8g,30.50mmol,1.30当量)、テトラヒドロフラン(60mL)およびI
2(7.7g,30.31mmol,1.30当量)を入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。この反応を、100mLの重炭酸ナトリウム(sat.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×100mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテルを用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、4.4g(79%)の(2-ヨードエチル)シクロヘキサンを無色油状物として得た。
【0592】
化合物I-176の合成。化合物I-176を、I-133実施例9と類似の様式で合成した。白色固体を1.7から34%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z
446 (M+H)
+.
1H NMR (DMSO-d
6, 300 MHz): δ 0.94 (m,2H), 1.27 (m, 5H), 1.63 (m, 12H), 2.73 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 12.34 (brs, 1H)。
【0593】
実施例54:2-メチル-2-[5-メチル-1-[2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-233)の合成。
【0594】
【化73】
[この文献は図面を表示できません]
【0595】
化合物54.2の合成。50mLの3つ口丸底フラスコに、FeCl
3(800mg,4.94mmol,0.10当量)を入れた。その後、オキサン-4-オール(5g,48.96mmol,1.00当量)を0℃で添加した。これにオキシラン(20mL)を滴下により撹拌しながら0℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、10mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×50mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:30〜1:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、2.25g(粗製)の2-(オキサン-4-イルオキシ)エタン-1-オール(54.2)を無色油状物として得た。
【0596】
化合物I-233の合成。化合物I-233を、化合物14.5と類似の様式で調製した。白色固体を1.7から11%の全体収率で単離した。精製:ジクロロメタン/メタノール(30:1:0.15)で展開する薄層クロマトグラフィー。MS(ES):m/z 464 (M+H)
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.99 (1H, s), 7.29 (1H, s), 4.17-4.15 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.87-3.85 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.79-3.75 (2H, m), 3.61-3.58 (1H, m), 3.50-3.33 (2H, m), 2.82 (3H, s), 1.81 (8H, s), 1.53-1.31 (2H, m)。
【0597】
実施例55:2-メチル-2-[5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1-[2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-234)の合成。
【0598】
【化74-1】
[この文献は図面を表示できません]
【0599】
化合物I-234を、1.7および2-(プロパン-2-イルオキシ)エタン-1-オールから、化合物14.5と類似の様式で調製した。白色固体を1.7から12%の全体収率で単離した。精製:ジクロロメタン/メタノール(40:1)を用いる分取TLC。MS(ES):m/z 423 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CDCl
3): δ 1.09-1.11 (d, 6H), 1.87 (s, 6H), 2.84 (s, 3H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.72-3.76 (t, 2H), 4.03-4.10 (t, 2H), 7.26(s, 1H), 7.68 (s, 1H)。
【0600】
実施例56:中間体56.2の合成。
【0601】
【化74-2】
[この文献は図面を表示できません]
【0602】
化合物56.1の合成。250mLの丸底フラスコに、1.7(4g,9.92mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(100mL)およびトリフルオロ酢酸(20mL)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。精製により、3.3g(粗製)の56.1を白色固体として得た。
【0603】
中間体56.2の合成。250mLの丸底フラスコに、56.1(3.3g,9.51mmol,1.00当量)、テトラヒドロフラン(60mL)、イミダゾール(775mg,10.37mmol,1.2当量)およびTBDMSCl(1.7g,11.26mmol,1.18当量)を入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。その固体を濾別した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムに通し、そしてPE/EA(10/1)で溶出して、3.9g(89%)の56.2を白色固体として得た。
【0604】
実施例57:2-[1-[(2R)-2-(2-メトキシフェニル)-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-159)の合成。
【0605】
【化75】
[この文献は図面を表示できません]
【0606】
化合物57.2の合成。1000mLの3つ口丸底フラスコに、DMSO(400mL)および水素化ナトリウム(7g,175.00mmol,1.19当量,60%)を入れた。その後、S,S-ジメチルメタンスルフィニルヨージド(38g,172.67mmol,1.18当量)を添加した。この混合物を40℃で1時間撹拌した。これに2-メトキシベンズアルデヒド(20g,146.90mmol,1.00当量)のDMSO(100mL)中の溶液を滴下により撹拌しながら15℃で添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。この反応を、400mLのNH
4Cl(aq.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を1000mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を1000mLのH
2Oで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。精製により、14g(63%)の2-(2-メトキシフェニル)オキシランを黄色油状物として得た。
【0607】
化合物57.3の合成。57.3を、54.2の調製についてと同じ方法を使用して調製した。白色固体を33%の収率で単離した。
【0608】
化合物57.5の合成。57.3のエナンチオマー(8.5g)を、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で分離した(Gilson Gx 281):カラム:Venusil Chiral OD-H,21.1×25cm,5μm;移動相:ヘキサンおよびHPLC等級のエタノール(5%のエタノールを12分間保持);検出器:UV 220/254nm。3.3gの57.5(tR=8分)を得た。
【0609】
化合物57.6の合成。500mLの3つ口丸底フラスコに、56.2(3g,6.50mmol,1.00当量)、57.5(2.73g,12.98mmol,2.00当量)、テトラヒドロフラン(150mL)およびDIAD(1.97g,9.74mmol,1.50当量)を入れた。その後、PPh
3(2.55g,9.72mmol,1.50当量)のテトラヒドロフラン(50mL)中の溶液を滴下により撹拌しながら0℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、4.2g(粗製)の57.6を黄色固体として得た。
【0610】
化合物57.7の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した500mLの3つ口丸底フラスコに、57.6(4.2g,6.42mmol,1.00当量)、トルエン(100mL)、2-(トリブチルスタンニル)-1,3-オキサゾール(3.44g,9.61mmol,1.50当量)およびPd(PPh
3)
4(740mg,0.64mmol,0.10当量)を入れた。得られた溶液を油浴中110℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:25)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、1.15g(不純)の57.7を黄色固体として得た。
【0611】
化合物I-159の合成。100mLの丸底フラスコに、57.7(1.15g,1.79mmol,1.00当量)、テトラヒドロフラン(20mL)およびTBAF・3H
2O(306mg,0.97mmol,0.54当量)を入れた。得られた溶液を室温で15分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、583mg(62%)の化合物I-159を白色固体として得た。MS(ES):m/z 528 (M+H)
+, 550 (M+Na)
+, 591 (M+Na+CH
3CN)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 0.98 (d, 3H), 1.01 (d, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.04 (m, 2H) , 4.84 (m, 1H), 6.95-7.93 (m, 6H)。
【0612】
実施例58:2-[1-[(2R)-2-(2-メトキシフェニル)-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパンアミド(I-174)の合成。
【0613】
【化76】
[この文献は図面を表示できません]
【0614】
化合物I-174を、化合物I-158から、実施例4の方法を使用して調製した。精製:ジクロロメタン/メタノール(20:1)で展開する薄層クロマトグラフィー。白色固体を52%の収率で単離した。MS(ES):m/z 527 (M+H)
+, 549 (M+Na)
+.
1H NMR (300 MH
Z, CD
3OD): δ 1.07 (m, 6H), 1.76-1.77 (d, 6H), 2.75 (s, 3H), 3.41-3.51 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.97-4.12 (m, 2H), 5.28-5.33 (m, 1H) , 6.85-6.88 (d, 1H), 6.94-6.99 (t, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.47-7.50 (d, 1H), 7.93 (s, 1H)。
【0615】
実施例59:1-[(2R)-2-(2-メトキシフェニル)-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-5-メチル-3-[2-メチル-1-(モルホリン-4-イル)-1-オキソプロパン-2-イル]-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン(I-235)の合成。
【0616】
【化77】
[この文献は図面を表示できません]
【0617】
化合物I-235を、化合物I-158およびモルホリンから、実施例4の方法を使用して調製した。精製:以下の条件下での分取HPLC(Waters):カラム:XBridge Prep Phenyl OBD,5μm,19×150mm;移動相,水(50mMのNH
4HCO
3)およびCH
3CN(5.0%のCH
3CNから、10分間で95.0%まで上昇、95.0%で2分間保持、2分間で5.0%まで下降);検出器:UV 254,220nm。34.2mg(60%)の化合物I-235を得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 1.03-1.08 (m, 6H), 1.77 (s, 6H), 2.82 (s, 3H), 3.44-3.66 (m, 9H), 3.85 (s, 3H), 4.08-4.24 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 6.89-7.03 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H), 7.51 (m,1H), 7.99 (s, 1H). MS(ES):m/z 619 (M+Na)
+。
【0618】
実施例60:N-エチル-2-[1-[(2R)-2-(2-メトキシフェニル)-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパンアミド(I-236)の合成。
【0619】
【化78】
[この文献は図面を表示できません]
【0620】
化合物I-236を、化合物I-158およびエチルアミン塩酸塩から、実施例4の方法を使用して調製した。精製:以下の条件下での分取HPLC(Waters):カラム:XBridge Prep Phenyl OBD,5μm,19×150mm;移動相,水(50mMのNH
4HCO
3)およびCH
3CN(5.0%のCH
3CNから、10分間で95.0%まで上昇、95.0%で2分間保持、2分間で5.0%まで下降);検出器:UV 254,220nm。MS(ES):m/z 577 (M+Na)
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 1.13-1.15 (m, 9H), 1.77 (d, 6H), 2.79 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 5.34 (m, 1H), 6.89-7.01 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.97 (s, 1H)。
【0621】
実施例61:3-[1-(アゼチジン-1-イル)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル]-1-[(2R)-2-(2-メトキシフェニル)-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン(I-237)の合成。
【0622】
【化79】
[この文献は図面を表示できません]
【0623】
化合物I-237を、化合物I-158およびアゼチジンから、実施例4の方法を使用して調製した。精製:この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノール(40:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、38.3mg(48%)の化合物I-237を白色固体として得た。MS(ES):m/z 568 (M+H)
+, 589 (M+Na)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.05 (t, 6H), 1.76 ( s, 6H), 2.19-2.27 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.41-3.55 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.06-4.17 (m, 6H), 5.35-5.39 (t, 1H), 6.94-7.04 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.50-7.51 (d, 1H), 7.99 (s, 1H)。
【0624】
実施例62:1-[(2R)-2-(2-メトキシフェニル)-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-5-メチル-3-[2-メチル-1-オキソ-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル]-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン(I-238)の合成。
【0625】
【化80】
[この文献は図面を表示できません]
【0626】
化合物I-238を、化合物I-158およびピロリジンから、実施例4の方法を使用して調製した。精製:この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノール(40:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、41.6mg(50%)の化合物I-238を白色固体として得た。MS(ES):m/z 603 (M+Na)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.03-1.07 (m, 6H), 1.77-1.82 (m, 10H), 2.80 (s, 3H), 3.09-3.15 (m, 2H), 3.46-3.56 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.15 (br s, 2H), 5.35-5.39 (t, 1H), 6.95-7.04 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.50-7.52 (d, 1H), 7.99 (s, 1H)。
【0627】
実施例63:1-[(2R)-2-(2-メトキシフェニル)-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-5-メチル-3-[2-メチル-1-オキソ-1-(ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル]-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン(I-239)の合成。
【0628】
【化81】
[この文献は図面を表示できません]
【0629】
化合物I-239を、化合物I-158およびピペリジンから、実施例4の方法を使用して調製した。精製:この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノール(40:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、41.6mg(49%)の化合物I-239を白色固体として得た。MS(ES):m/z 617 (M+Na)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.02 (m, 6H), 1.29-1.41 (m, 2H), 1.41-1.95 ( m, 10H), 2.81 (s, 3H), 3.45-3.61 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.10-4.24 (m, 1H), 5.38-5.39 (m, 1H) , 6.95-7.04 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.43-7.65 (m, 1H), 8.03 (s, 1H)。
【0630】
実施例64:N-メタンスルホニル-2-[1-[(2R)-2-(2-メトキシフェニル)-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパンアミド(I-240)の合成。
【0631】
【化82】
[この文献は図面を表示できません]
【0632】
化合物I-240を、化合物I-158およびメタンスルホンアミドから、実施例4の方法を使用して調製した。精製:この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノール(40:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、13.6mg(16%)の化合物I-240を白色固体として得た。MS(ES):m/z 605 (M+H)
+, 627 (M+Na)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 0.80-0.94 (m, 6H), 1.67-1.68 (d, 6H), 2.75 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.35-3.43 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.97-3.99 (m, 1H), 5.20-5.26 (m, 1H), 6.79-6.82 (d, 1H), 6.88-6.93 (t, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.41-7.43 (d, 2H), 7.87(s, 1H)。
【0633】
実施例65:3-[1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル]-1-[(2R)-2-(2-メトキシフェニル)-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン(I-241)。
【0634】
【化83】
[この文献は図面を表示できません]
【0635】
化合物65.1の合成。化合物65.1を、化合物I-158および3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]アゼチジンから、50℃のマイクロ波照射が熱源であったこと以外は実施例4の方法を使用して調製した。精製:得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、100mg(50%)の化合物65.1を白色固体として得た。
【0636】
化合物I-241の合成。50mLの丸底フラスコに、65.1(100mg,0.14mmol,1.00当量)、オキソラン(10mL)およびTBAF(37.4mg,0.14mmol,1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノール(30:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、53.6mg(64%)の化合物I-241を白色固体として得た。MS(ES):m/z 605 (M+Na)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.03-1.07 (m, 6H), 1.74-1.75 (d, 6H), 2.83 (s, 3H), 3.47-3.55 (m, 1H), 3.76-3.80 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.16-4.24 (m, 4H), 4.47-4.55 (m, 1H), 5.35-5.39 (t, 1H), 6.94-7.04 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.50-7.53 (d, 1H), 7.99 (s, 1H)。
【0637】
実施例66:2-[1-[(2R)-2-(2-メトキシフェニル)-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチル-N-(プロパン-2-イル)プロパンアミド(I-242)の合成。
【0638】
【化84】
[この文献は図面を表示できません]
【0639】
化合物I-242を、化合物I-158およびプロパン-2-アミンから、実施例4の方法を使用して調製した。精製:この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノール(40:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、31.5mg(39%)の化合物I-242を白色固体として得た。MS(ES):m/z 591 (M+Na)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.03-1.07 (m, 6H), 1.10-1.20 (m, 6H), 1.77-1.83 (d, 6H), 2.85 (s, 3H), 3.46-3.56 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.97-4.10 (m, 3H), 5.33-5.38 (t, 1H), 6.89-6.92 (d, 1H), 6.99-7.04 (t, 1H), 7.23-7.32 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.98 (s, 1H)。
【0640】
実施例67:2-[1-[(2R)-2-(2-エトキシフェニル)-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-177)の合成。
【0641】
【化85】
[この文献は図面を表示できません]
【0642】
化合物67.2の合成。100mLの3つ口丸底フラスコに、Mg(1.55g)および10mLのテトラヒドロフランを入れた。次いで、1-ブロモ-2-エトキシベンゼン(1g)および1,2-ジブロモエタン(100mg,0.53mmol,0.01当量)を添加してこの反応を開始させた。次いで、1-ブロモ-2-エトキシベンゼンの第二のバッチ(9g)を40mLのTHFに溶解させ、滴下により添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。この混合物を次の工程で直接使用した。
【0643】
化合物67.3の合成。100mLの3つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(20mL)および2-クロロ-2-オキソ酢酸エチル(17g,124.51mmol,2.51当量)を入れた。その後、ブロモ(2-エトキシフェニル)マグネシウム(20mL,1.00当量)を滴下により撹拌しながら-80℃で添加した。得られた溶液を-80℃で30分間撹拌した。この反応を、50mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、8.5g(77%)の67.3を無色油状物として得た。
【0644】
化合物67.4の合成。100mLの3つ口丸底フラスコに、メタノール(10mL)、2-(2-エトキシフェニル)-2-オキソ酢酸エチル(8.5g,38.25mmol,1.00当量)およびテトラヒドロフラン(50mL)を入れた。その後、NaBH
4(730mg,19.30mmol,0.50当量)を少しずつ0℃で添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。この反応を、50mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、7.1g(83%)の67.4を無色油状物として得た。
【0645】
化合物67.5の合成。250mLの丸底フラスコに、2-(2-エトキシフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸エチル(7.1g,31.66mmol,1.00当量)、CH
3CN(50mL)、Ag
2O(22.1g)および2-ヨードプロパン(27g,158.83mmol,5.02当量)を入れた。得られた溶液を40℃で一晩撹拌した。その固体を濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:100)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、1.3g(15%)の67.5を無色油状物として得た。
【0646】
化合物67.6の合成。50mLの3つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(20mL)および67.5(1.3g,4.88mmol,1.00当量)を入れた。次いで、LiAlH
4(186mg,4.90mmol,1.00当量)を0℃で添加した。得られた溶液を0℃で30分間撹拌した。この反応を、20mLのNH
4Cl(aq.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を用いるシリカゲルカラムに通した。この粗製生成物を、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で精製した(Gilson Gx 281):カラム:Venusil Chiral OD-H,21.1×25cm,5μm;移動相:ヘキサンおよびエタノール(2.0%のエタノールを11分間保持);検出器:UV 220/254nm。精製により、0.35g(32%)の67.6を黄色固体として得た。
【0647】
化合物67.7の合成。50mLの丸底フラスコに、Ph
3P(545mg,2.08mmol,2.00当量)、67.6(350mg,1.56mmol,1.50当量)、テトラヒドロフラン(10mL)、56.2(480mg,1.04mmol,1.00当量)およびDIAD(420mg,2.08mmol,2.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、400mg(粗製)の67.7を黄色油状物として得た。
【0648】
化合物67.8の合成。50mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(5mL)、67.7(400mg,0.60mmol,1.00当量)およびTBAF(172mg,0.66mmol,1.10当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。この反応を、0.5mLの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、350mg(粗製)の67.8を黄色油状物として得た。
【0649】
化合物I-177の合成。化合物I-177を、67.8および2-(トリブチルスタンニル)-1,3-オキサゾールから、実施例2の方法を使用して調製した。精製:その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、106.1mg(31%)の化合物I-177を白色固体として得た。MS(ES):m/z 542 (M+H)
+, 564 (M+Na)
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 0.99-1.04 (m, 6H), 1.44 (t, J = 7.2, 3H ), 1.75-1.76 (m, 6H), 2.83 (s, 3H), 3.43-3.51 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 4H), 5.37-5.41 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.4, 1H), 7.00 (t, J = 7.2, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.6, 1H), 7.97 (s, 1H)。
【0650】
実施例68:2-[1-[(2S)-2-(2-メトキシフェニル)-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-158)の合成。
【0651】
【化86】
[この文献は図面を表示できません]
【0652】
化合物I-158を、57.4および中間体56.2から、実施例57についてと同じ手順を使用して調製した。精製:酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラム。541mg(20%)の化合物I-158を白色固体として単離した。MS(ES):m/z 528 (M+H)
+, 550 (M+Na)
+, 591 (M+Na+CH
3CN)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.02 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.09 (m, 2H) , 5.32 (m, 1H), 6.91-7.04 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.97 (s, 1H)。
【0653】
実施例69:2-[1-[(2R)-2-(2-エチルフェニル)-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-180)の合成。
【0654】
【化87】
[この文献は図面を表示できません]
【0655】
化合物69.2の合成。化合物69.2を、69.1から、57.2の合成についてと同じ方法を使用して調製した。無色油状物を定量的収率で単離した。
【0656】
化合物69.3の合成。50mLの丸底フラスコに、Al(OTf)
3(641mg,1.35mmol,0.05当量)、プロパン-2-オール(20mL)および69.2(4g,26.99mmol,1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。この反応を、1mLの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:100)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製したラセミ体から、所望のエナンチオマーを、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で単離した(Gilson GX 281):カラム:Venusil Chiral OD-H,21.1×25cm,5μm;移動相:ヘキサン(0.2%のTEA)およびIPA(2.0%のIPAを11分間保持);検出器:UV 220/254nm。溶出物の2番目のピークを集めた。濃縮して1.2g(21%)の69.3を黄色油状物として得た。
【0657】
化合物I-180の合成。化合物I-180を、実施例67と類似の様式で調製した。精製:酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラム。47.8mg(56.2から11%の全体収率)の化合物I-180を白色固体として単離した。MS(ES):m/z 526 (M+Na)
+, 589 (M+H+CH
3CN)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 0.95 (t, J = 6.3 Hz, 6H), 1.25 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.78-1.80 (m, 6H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.89-2.94 (m, 1H), 3.37-3.45 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 5.14-5.18 (m, 1H), 7.19-7.27 (m, 4H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.95 (s, 1H)。
【0658】
実施例70:中間体70.1の合成。
【0659】
【化88】
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【0660】
中間体70.1を、中間体56.2と類似の様式で調製した。白色固体を84%で単離した。
【0661】
実施例71:2-[1-[(2R)-2-(2-エトキシフェニル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-183)の合成。
【0662】
【化89】
[この文献は図面を表示できません]
【0663】
化合物71.2の合成。化合物71.2を、20.1の合成についての方法を使用して合成した。精製:後処理後に得られた残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに通して、純粋なラセミ生成物を得た。次いで、これらのエナンチオマーをキラル分取HPLCによって、以下の条件下で分離した(Gilson Gx 281):カラム:Lichrom OD-H 2×25cm,5μm;移動相:ヘキサンおよびIPA(5%のIPAを15分間保持);検出器:UV 220/254nm。0.870g(8%)の71.2を無色油状物として得た。
【0664】
化合物I-183の合成。化合物I-183を、実施例57と同じ手順に従って調製した。精製:粗製物質を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2,0.5%,AcOH)を用いるシリカゲルカラムに通した。このように得られた残渣(100mg)を、分取HPLCによって以下の条件下でさらに精製した((Waters):カラム:XBridge Prep C18 OBDカラム,5μm,19×150mm;移動相:水(50mMのNH
4HCO
3を含む)およびCH
3CN(20.0%のCH
3CNから、10分間で50.0%まで上昇、2分間で95.0%まで上昇、2分間で20.0%まで下降);検出器:UV 254,220nm。精製により、0.046g(70.1から12%)の化合物I-183を白色固体として得た。MS(ES):m/z 606 (M+Na)
+ 606.
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 1.41 (m, 5H), 1.73 (m, 8H), 2.77 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 4.2 Hz, 9.0 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 1.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H)。
【0665】
実施例72:2-[1-[(2R)-2-エトキシ-2-(2-メトキシフェニル)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-243)の合成。
【0666】
【化90】
[この文献は図面を表示できません]
【0667】
化合物72.2の合成。化合物72.2を、化合物57.5と類似の様式で、エポキシド開環工程においてエタノールをイソプロパノールの代わりに用いて調製した。精製:この粗製生成物(1.5g)を、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で精製した(Gilson Gx 281):カラム:Venusil Chiral OD-H,21.1×25cm,5μm;移動相:ヘキサンおよびエタノール(5.0%のエタノールを12分間保持);検出器:UV 220/254nm。2番目のピークを集めた。0.59g(57.2から36%)の72.2を白色固体として得た。
【0668】
化合物I-243の合成。化合物I-243を、化合物I-158の合成(実施例57)と類似の様式で調製した。精製:ジクロロメタン/メタノール(100:1)を用いるシリカゲルカラム白色固体を70.1から37%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z 514 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.32-3.53 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.06-4.10 (m, 1H), 4.21-4.28 (m, 1H), 5.21-5.26 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.8, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.97 (s, 1H)。
【0669】
実施例73:2-メチル-2-[5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-1-[(2R)-2-(オキセタン-3-イルオキシ)-2-フェニルエチル]-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-182)の合成。
【0670】
【化91】
[この文献は図面を表示できません]
【0671】
化合物73.2の合成。50mLの丸底フラスコに、(2S)-2-フェニルオキシラン(4g,33.29mmol,1.00当量)およびオキセタン-3-オール(16mL)を入れた。その後、水素化ナトリウム(1.3g,32.50mmol,1.00当量,60%)を数回に分けて添加した。得られた溶液を油浴中80℃で1時間撹拌した。この反応を、50mLのNH
4Cl(sat.,aq.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×50mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、PE/EA(8:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、1.6g(25%)の(2R)-2-(オキセタン-3-イルオキシ)-2-フェニルエタン-1-オール(73.2)を黄色油状物として得た。
【0672】
化合物I-182の合成。化合物I-182を、実施例57と類似の様式で調製した。精製:その粗製生成物を、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。23.6mg(27%)の化合物I-182を白色固体として得た。MS(ES):m/z 512 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.83 (s, 6H), 2.85 (s, 3H), 3.41-3.45 (t, 1H), 3.47-3.56 (t, 1H), 3.89-3.99 (m, 2H), 4.07-4.23 (m, 3H), 4.57-4.61 (m, 1H), 7.27-7.38 (m, 6H) ,7.99 (s, 1H)。
【0673】
実施例74:2-(1-((R)-2-(2-エチルフェニル)-2-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)エチル)-5-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メチルプロパン酸(I-244)の合成および実施例75:2-(1-((R)-2-(2-エチルフェニル)-2-(((1s,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)エチル)-5-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メチルプロパン酸(I-245)の合成。
【0674】
【化92】
[この文献は図面を表示できません]
【0675】
化合物74.1の合成。1000mLの3つ口丸底フラスコに、シクロヘキサン-1,4-ジオール(20g,172.18mmol,1.00当量)、1,4-ジオキサン(500mL)および1H-イミダゾール(17.58g,258.24mmol,1.50当量)を入れた。その後、tert-ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(49.69g,180.78mmol,1.05当量)のジオキサン(100mL)中の溶液を滴下により撹拌しながら15℃で添加した。得られた溶液を15〜20℃で15時間撹拌した。その固体を濾過した。その濾液を200mLの水で希釈した。得られた溶液を3×200mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(0:1〜1:60〜1:50〜1:30〜1:20)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、32.98g(54%)の4-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]シクロヘキサン-1-オール(74.1)を白色半固体として得た。
【0676】
化合物74.2の合成。化合物74.2を、化合物57.4および57.5と類似の様式で、エポキシド開環工程において74.1をイソプロパノールの代わりに用いて調製した。精製:その粗製生成物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を用いるシリカゲルカラムに通した。そのように得られた物質(1.8g)をフラッシュ分取HPLCによって、以下の条件下で再度精製した(IntelFlash-1):カラム:C18シリカゲル;移動相:アセトニトリル/水=3/1をアセトニトリル/水=19/1まで30分以内で上昇させた;検出器:UV 220nm。1.64gの74.2を無色油状物として得た。
【0677】
74.3化合物の分割。74.2のエナンチオマー(2.09g)を、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で分離した(Gilson Gx 281):カラム:Venusil Chiral OD-H,21.1×25cm,5μm;移動相:ヘキサンおよびIPA。
【0678】
化合物74.4の合成。化合物74.4を、化合物57.7と類似の様式で調製した。明黄色油状物を70.1から54%の収率で単離した。
【0679】
化合物74.6の合成。100mLの丸底フラスコに、74.5(486mg,0.46mmol,1.00当量)、テトラヒドロフラン(10mL)およびTBAF(120mg,0.46mmol,1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、DCM/MeOH/HOAc(30/1/0.15)で展開する薄層クロマトグラフィーにより精製した。78mg(21%)の74.7を白色固体として得た。
【0680】
化合物I-244およびI-245の合成。25mLの丸底フラスコに、化合物74.7(78mg,0.10mmol,1.00当量)、テトラヒドロフラン(2mL)およびTBAF(100mg,0.38mmol,4.02当量)を入れた。得られた溶液を室温で4日間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、DCM/MeOH/HOAc(1:16:0.1)を用いるシリカゲルカラムに通した。そのように得られた生成物(70mg)を、分取HPLCによって以下の条件下でさらに精製した(Waters):カラム:SunFire Prep C18,19×150mm 5μm;移動相:水(50mMのNH
4CO
3を含む)およびCH
3CN(5.0%のCH
3CNから、10分間で42.0%まで上昇、2分間で95.0%まで上昇、2分間で5.0%まで下降);検出器:UV 254/220nm。10.5mg(38%)の化合物I-244および4.6mg(16%)の化合物I-245を、両方白色固体として得た。MS(ES):m/z 582 (M+H)
+。
【0681】
化合物I-244についての分析データ:
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 7.99 (1H, s), 7.63-7.60 (1H, m), 7.23-7.22 (4H, m), 5.26-5.22 (1H, dd, J
1 = 9.0 Hz, J
2 = 3.0 Hz), 4.30-4.25 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.70-3.62 (1H, t, J = 12.0 Hz), 3.50-3.47 (1H, m), 3.20-3.19 (1H, m), 3.08-2.90 (1H, m), 2.82 (3H, s), 2.80-2.69 (1H, m), 1.83 (3H, s), 1.81 (3H, s), 1.73-1.62 (4H, m), 1.36-1.31 (4H, m), 1.25-1.10 (3H, m)。
【0682】
化合物I-245についての分析データ: MS(ES):m/z 582 (M+H)
+; 604 (M+Na)
+.
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ7.97 (1H, s), 7.65-7.62 (1H, m), 7.32-7.25 (4H, m), 5.29-5.26 (1H, m), 4.30-4.26 (1H, m), 3.70-3.63 (1H, m), 3.54-3.45 (1H, m), 3.19-2.96 (1H, m), 2.82 (3H, s), 2.76-2.63 (1H, m), 1.94 (3H, s), 1.91 (3H, s), 1.81-1.67 (2H, m), 1.53-1.38 (9H, m)。
【0683】
実施例76:2-[1-[2-(2-メトキシフェニル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-181)の合成。
【0684】
【化93】
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【0685】
化合物76.1の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した250mLの3つ口丸底フラスコに、オキサン-4-オール(86g,842.05mmol,2.01当量)およびFeCl
3(10g)を入れた。その後、57.2(63g,419.51mmol,1.00当量)を滴下により撹拌しながら0℃で添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた溶液を500mLのH
2Oで希釈した。得られた溶液を3×1000mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた溶液を3×300mLの塩化ナトリウム(sat.)で抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、22g(21%)の76.1を白色固体として得た。
【0686】
化合物76.2の合成。76.1のエナンチオマー(22g)を、キラル分取HPLCによって以下の条件下で分割した(Gilson Gx 281):カラム:Venusil Chiral OD-H,21.1×25cm,5μm;移動相:ヘキサン(0.2%のTEA)およびエタノール(0.2%のTEA)(10%のエタノール(0.2%のTEA)を13分間保持);検出器:UV 220/254nm。11.4g(52%)の76.2を白色固体として得た。
【0687】
化合物76.3の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した500mLの3つ口丸底フラスコに、70.1(12g,20.49mmol,1.00当量)、テトラヒドロフラン(200mL)、76.2(6.2g,24.57mmol,1.20当量)およびDIAD(6.5g,32.18mmol,1.57当量)を入れた。その後、トリフェニルホスファン(8.4g,32.03mmol,1.56当量)のテトラヒドロフラン(100mL)中の溶液を滴下により撹拌しながら0℃で60分間で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、17g(粗製)の76.3を白色固体として得た。
【0688】
化合物76.4の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した500mLの3つ口丸底フラスコに、76.3(17g,粗製)、トルエン(300mL)、Pd(PPh
3)
4(1.7g,1.47mmol,0.07当量)および2-(トリブチルスタンニル)-1,3-オキサゾール(8.6g,24.02mmol,1.16当量)を入れた。得られた溶液を110℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、6gの76.4を白色固体として得た。
【0689】
化合物I-181の合成。250mLの3つ口丸底フラスコに、76.4(6g,7.43mmol,1.00当量)、テトラヒドロフラン(100mL)、TBAF(2.3g,8.80mmol,1.18当量)を入れた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノール(50:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、3.4g(80%)の化合物I-181を白色固体として得た。
【0690】
精製: MS(ES):m/z 570 (M+H)
+, 592 (M+Na)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.22-1.36 (m, 2H), 1.62 (m, 8H), 2.75 (s, 3H), 3.20-3.39 (m, 3H), 3.48-3.58 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.85-4.20 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.33-7.50 (m, 3H), 8.2 (s, 1H)。
【0691】
実施例77:2-[1-[(2R)-2-(2-メトキシフェニル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパンアミド(I-246)の合成。
【0692】
【化94】
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【0693】
化合物I-246を、化合物I-181から、実施例4の方法に従って調製した。精製:ジクロロメタン/メタノール(40:1)を用いるシリカゲルカラム。白色固体を37%の収率で単離した。MS(ES):m/z 591 (M+Na)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.29-1.36 (m, 2H), 1.65-1.67 (m, 8H), 2.75 (s, 3H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.50-3.59 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.95-4.09 (m, 2H), 5.26-5.31 (t, 1H), 6.78 (brs, 1H), 6.97-7.10 (m, 3H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.39 (s, 1H),7.47-7.49 (m, 1H), 8.22 (s, 1H)。
【0694】
実施例78:3-[1-(アゼチジン-1-イル)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル]-1-[(2R)-2-(2-メトキシフェニル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン(I-247)の合成。
【0695】
【化95】
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【0696】
化合物I-247を、化合物I-181およびアゼチジンから、実施例4の方法に従って調製した。精製: MS(ES):m/z 609 (M+H)
+.
1H NMR (DMSO-d
6, 300 MHz): δ8.24 (1H, s), 7.48-7.46 (1H, d), 7.40 (1H, s), 7.31-7.29 (1H, t), 7.06-7.00 (2H, m), 5.31-5.29 (1H, m), 3.91-3.89 (2H, m), 3.86-3.81 (4H, m), 3.81 (3H, s), 3.70-3.58 (2H, m), 3.38-3.24 (1H, m), 3.23-3.21 (2H, m), 2.78 (3H, s), 2.14-2.09 (2H, t), 1.64-1.63 (8H, m), 1.40-1.15 (2H, m)。
【0697】
実施例79:2-[1-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシフェニル)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-248)の合成。
【0698】
【化96】
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【0699】
50mLの丸底フラスコに、I-181(100mg,0.18mmol,1.00当量)、重炭酸ナトリウム(798mg,9.50mmol,50.11当量)およびジクロロメタン(10mL)を入れた。その後、BBr
3(476mg,10.03当量)を滴下により撹拌しながら0℃で添加した。得られた溶液を室温で0.5時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、メタノール/DCM(1:20)で展開する薄層クロマトグラフィーにより精製した。9.6mg(11%)の化合物I-248を白色固体として得た。MS(ES):m/z 586 (M+H)
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 1.79-1.82 (d, 6H), 2.78 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 4.00-4.05 (m, 1H), 4.25-4.31 (m, 1H), 5.14-5.17 (t, 1H), 6.71-6.73 (d, 1H), 6.87-6.90 (t, 1H), 7.07-7.11 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.35-7.36 (d, 1H), 7.96 (s, 1H)。
【0700】
実施例80:2-[1-[(2R)-2-(2-エチルフェニル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-249)の合成。
【0701】
【化97】
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【0702】
化合物80.2の合成。化合物80.2を、化合物57.5の調製についての方法に従って調製した。精製:ラセミ生成物のエナンチオマー(550mg)を、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で分離した(Gilson Gx 281):カラム:Venusil Chiral OD-H,21.1×25cm,5μm;移動相:ヘキサンおよびエタノール(5%のエタノールを7分間保持);検出器:UV 220/254nm。300mgの生成物を得た(74.2から0.05%の収率)。
【0703】
化合物I-249の合成。化合物I-249を、実施例57の方法に従って調製した。精製:ジクロロメタン/メタノール(40:1)を用いるシリカゲルカラム。56.6mg(80%)の化合物I-249を白色固体として得た。MS(ES):m/z 568 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.23-1.28 (t, 3H), 1.40-1.42 (m, 2H), 1.64-1.68 (m, 2H), 1.77-1.81 (d, 6H), 2.72-2.76 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.89-2.94 (m, 1H), 3.32-3.62 (m, 6H), 4.26-4.27 (d, 1H), 5.22-5.26 (d, 1H), 7.22-7.27 (m, 4H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.96(s, 1H)。
【0704】
実施例81:2-[1-[(2R)-2-(2-クロロフェニル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-250)の合成および実施例82:2-[1-[(2S)-2-(2-クロロフェニル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-251)の合成。
【0705】
【化98】
[この文献は図面を表示できません]
【0706】
化合物81.3の合成。化合物81.3を、57.3の調製について使用した方法に従って、エポキシド開環工程において4-ヒドロキシピランをイソプロパノールの代わりに用いて調製した。明黄色液体を5%の全体収率で単離した。
【0707】
化合物81.6の合成。化合物81.6を、81.3および70.1から、実施例67についての手順に従って調製した。精製:後処理後に得られた残渣をシリカゲルカラムに入れ、そしてDCM/MeOH=100:1で溶出した。このように得られた生成物をフラッシュ分取HPLCによって、以下の条件下で再度精製した(IntelFlash-1):カラム:C18シリカゲル;移動相:アセトニトリル:水=0:100をアセトニトリル:水=100:0まで16分以内で上昇させた;検出器:UV 220nm。40mg(23%)の81.6を無色油状物として得た。
【0708】
化合物I-250およびI-251の合成。81.6のエナンチオマーを、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で分離した(Gilson Gx 281):カラム:Chiralpak IA,2×25cm,5μm;移動相:ヘキサンおよびIPA(20%のIPAを22分間保持);検出器:UV 220/254nm。2.8mg(7%)の化合物I-250および3.5mg(9%)のI-251を白色固体として得た。
【0709】
化合物I-250についての分析データ:MS(ES):m/z 574 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.45 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.29 (s, 1H), 5.49 (q, 1H, J = 5.1 Hz), 4.32 (m, 1 H), 3.99 (m, 1H), 3.70 (m, 2 H), 3.50 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.52 (m, 2H)。
【0710】
化合物I-251についての分析データ: MS(ES):m/z 574 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 7.99 ( s, 1 H), 7.75 (d, 1 H, J = 6.0 Hz), 7.45 (m, 3 H), 7.29 (s, 1 H), 5.49 (q, 1 H, J = 3.3 Hz), 4.32 (m, 1 H), 3.99 (m, 1 H), 3.71-3.49 (m, 3 H), 3.38 (m, 2H), 2.83 (s, 3 H), 1.82(s, 3 H), 1.80 (s, 3 H), 1.74 (m, 2H), 1.50 (m, 2H)。
【0711】
実施例83:2-[1-[(2R)-2-(2-クロロフェニル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパンアミド(I-252)の合成。
【0712】
【化99】
[この文献は図面を表示できません]
【0713】
化合物I-252を、化合物I-250(実施例81)および塩化アンモニウムから、実施例4の方法に従って調製した。白色固体を60%の収率で単離した。MS(ES):m/z 595 (M+Na)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ8.22 (1H, s), 7.70-7.67 (1H, d), 7.49-7.37 (4H, m), 7.30-6.70 (2H, m), 5.35-5.30 (1H, m), 4.30-4.15 (1H, m), 3.90-3.80 (1H, m), 3.54-3.52 (2H, m), 3.40-3.36 (1H, m), 3.32-3.21 (2H, m), 2.75 (3H, s), 1.66-1.60 (8H, m), 1.32-1.24 (2H, m)。
【0714】
実施例84:3-[1-(アゼチジン-1-イル)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル]-1-[(2R)-2-(2-クロロフェニル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン(I-253)の合成。
【0715】
【化100】
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【0716】
化合物I-253を、化合物I-250(実施例81)およびアゼチジンから、実施例4の方法に従って調製した。白色固体を49%の収率で単離した。MS(ES):m/z 613 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ8.24 (1H, s), 7.69-7.66 (1H, d), 7.48-7.38 (4H, m), 5.35-5.30 (1H, m), 4.30-4.21 (1H, m), 3.90-3.88 (4H, m), 3.57-3.48 (2H, m), 3.33-3.30 (1H, m), 3.27-3.24 (3H, m), 2.77 (3H, s), 2.12 (2H, m), 1.70-1.61 (8H, m), 1.38-1.25 (2H, m)。
【0717】
実施例85:2-[1-[(2R)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-(2-メトキシフェニル)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-254)の合成。
【0718】
【化101】
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【0719】
化合物85.2の合成。2Lの3つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(800mL)、エタン-1,2-ジオール(40g,644.46mmol,1.00当量)およびイミダゾール(61.4g,901.92mmol,1.40当量)を入れた。その後、TBDPSCl(186.3g)を滴下により撹拌しながら0℃で30分間で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その固体を濾別し、そしてその濾過ケーキを200mLのEAで洗浄した。得られた混合物を200mLのブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:25)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、83g(43%)の2-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]エタン-1-オール(85.2)を無色油状物として得た。
【0720】
化合物85.3の合成。化合物85.3を、57.3の合成について使用した方法に従って、85.2をイソプロパノールの代わりに用いて調製した。黄色油状物を5%の収率で単離した。
【0721】
化合物85.4の合成。85.3のエナンチオマーを、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で分離した(Gilson Gx 281):カラム:Venusil Chiral OD-H,21.1×25cm,5μm;移動相:ヘキサンおよびIPA(2.0%のIPAを16分間保持);検出器:UV 220/254nm。270mg(39%)の85.4を黄色油状物として得た。
【0722】
化合物I-254の合成。化合物I-254を、実施例57の方法に従って調製した。精製:後処理後に得られた残渣をジクロロメタン/メタノール(40:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、14mg(70.1から4%)の化合物I-254を白色固体として得た。MS(ES):m/z 468 (M-C
2H
5O
2)
+,530 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.65-1.67 (d, 6H), 2.69 (s, 3H), 3.20-3.39 (m, 1H), 3.41-3.49 (m, 1H), 3.51-3.57 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.88-3.95 (m,1H), 4.20-4.27 (m, 1H), 5.16-5.21 (t, 1H), 6.78-6.81 (d, 1H), 6.88-6.93 (t, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.41-7.44 (d, 1H), 7.95 (s, 1H)。
【0723】
実施例86:2-[1-[(2R)-2-(2-エチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-255)の合成。
【0724】
【化102】
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【0725】
化合物86.5の合成。化合物86.5を、化合物85.3と類似の様式で調製した。無色油状物を2%の収率で単離した。
【0726】
化合物86.7の合成。化合物86.7を、実施例57の方法に従って調製した。精製:後処理後に得られた残渣を、ジクロロメタン/メタノール/HOAc(40:1:0.1)を用いてTLCプレートに通した。精製により、406mg(70.1から57%)の86.7を白色粉末として得た。
【0727】
化合物I-255の合成。(R)エナンチオマーを、406mgの86.7から、キラル分取HPLCによって以下の条件下で単離した:カラム:CHIRALPAK IA;移動相:ヘキサン(0.1%の酢酸):IPA=75:25;検出器:UV 254nm。44.5mgの化合物I-255を白色固体として得た。MS(ES):m/z 528 (M+H)
+.
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 7.98 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.62-7.59 (1H, m), 7.31-7.21 (4H, m), 5.19-5.15 (1H, dd, J
1 = 9 Hz, J
2 = 3.3 Hz), 4.26-4.20 (1H, dd, J
1 = 14.7 Hz, J
2 = 3.3 Hz), 3.93-3.85 (1H, dd, J
1 = 14.7 Hz, J
2 = 9 Hz), 3.57-3.53 (2H, m), 3.49-3.40 (1H, m), 2.96-2.87 (1H, m), 2.80-2.70 (4H, m), 1.81 (3H, s), 1.80 (3H, s), 1.30-1.25 (3H, t, J = 7.5 Hz)。
【0728】
実施例87:2-[1-[(2R)-2-(2-エトキシフェニル)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-256)の合成。
【0729】
【化103】
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【0730】
化合物87.4の合成。化合物87.4を、87.1から、化合物57.5と類似の様式で調製した。黄色油状物を2%の全体収率で単離した。
【0731】
化合物I-256の合成。化合物I-256を、87.4および70.1から、化合物I-158の合成(実施例57)と類似の様式で調製した。MS(ES):m/z 482 (M-C
2H
5O
2)
+, 544 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.31-1.41 (t, 3H), 1.72-1.74 (d, 2H), 2.77-2.81 (s, 3H), 3.32-3.68 (m, 4H), 4.02-4.11 (m, 2H), 4.21-4.23 (m, 2H), 5.30-5.35 (t, 1H), 6.93-7.31 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.52-7.54 (d, 1H), 7.98 (s, 1H)。
【0732】
実施例88:N-(2-ヒドロキシエチル)-2-[1-[(2R)-2-(2-メトキシフェニル)-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパンアミド(I-257)の合成。
【0733】
【化104】
[この文献は図面を表示できません]
【0734】
88.1の合成。化合物88.1を、化合物I-158(実施例57)から、実施例4と類似の様式で調製した。白色固体を48%の収率で単離した。
【0735】
化合物I-257の合成。50mLの丸底フラスコに、88.1(50mg,0.07mmol,1.00当量)、TBAF(20mg,0.08mmol,1.05当量)およびテトラヒドロフラン(5mL)を入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いるTLCにより精製して、8mg(19%)の化合物I-257を明黄色固体として得た。MS(ES):m/z 571 (M+H)
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 1.14-1.15 (m, 6H), 1.71-1.96 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 5.13 (s, 1H), 7.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.28-7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46-7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H)。
【0736】
実施例89:2-[1-[(2R)-2-[(2R)-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-(2-メトキシフェニル)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-258)の合成。
【0737】
【化105】
[この文献は図面を表示できません]
【0738】
化合物89.2の合成。250mLの3つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン(100mL)、(2R)-2-ヒドロキシプロパン酸メチル(10g,96.06mmol,1.00当量)および1H-イミダゾール(9.8g,143.95mmol,1.50当量)を入れた。その後、TBDPSCl(29.1g,112.45mmol,1.17当量)を滴下により撹拌しながら0℃で添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、32g(97%)の89.2を無色油状物として得た。
【0739】
化合物89.3の合成。500mLの3つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(200mL)および89.2(28g,81.75mmol,1.00当量)を入れた。その後、LiAlH
4(1.56g,41.11mmol,0.50当量)を少しずつ-30℃で添加した。得られた溶液を-30℃で30分間撹拌した。この反応を、100mLのNH
4Cl(sat.,aq.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×200mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、11.8g(46%)の(2R)-2-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]プロパン-1-オール(89.3)を無色油状物として得た。
【0740】
化合物89.4の合成。化合物89.4を、57.2および化合物89.3から、化合物57.3と類似の様式で調製した。無色油状物を1%の収率で単離した。
【0741】
化合物I-258の合成。化合物I-258を、89.4および70.1から、化合物14.5の調製と類似の様式で調製した。白色固体を70.1から22%の収率で単離した。MS(ES):m/z 544 (M+H)
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 1.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.79-1.80 (m, 6H), 2.81 (s, 3H), 3.13-3.18 (m, 1H), 3.83-3.87 (m, 4H), 4.01-4.06 (m, 1H), 4.28-4.34 (m, 1H), 5.27-5.31 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.4, 1H), 7.03 (t, J = 7.6, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.6, 1H), 7.98 (s, 1H)。
【0742】
実施例90:2-[1-[(2R)-2-(2-メトキシフェニル)-2-(オキサン-4-イルメトキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-259)の合成。
【0743】
【化106】
[この文献は図面を表示できません]
【0744】
化合物90.2の合成。化合物90.2を、57.2および(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノールから、57.5の合成と類似の様式で調製した。キラル分離:Gilson Gx 281;カラム:Venusil Chiral OD-H,0.46×25cm,5μm;移動相:ヘキサンおよびEtOH(5.0%のEtOHを18分間保持);検出器:UV 254nm。970mg(12%)の無色油状物を単離した。
【0745】
化合物I-259の合成。化合物I-259を、90.2および70.1から、化合物I-158の調製、実施例57と類似の様式で調製した。MS(ES):m/z 584 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.13-1.46 (m, 2H), 1.51-1.57 (m, 2H), 1.62-1.80 (m, 7H), 2.76-2.81 (s, 3H), 3.07-3.12 (t, 1H), 3.25-3.56 (m, 3H), 3.82-3.92 (m, 5H), 4.09-4.21 (m, 2H, 5.21-5.26 (t, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.32-7.32 (m, 2H), 7.44-7.47 (m, 1H), 8.00 (s, 1H)。
【0746】
実施例91:2-[1-[(2R)-2-(2-メトキシフェニル)-2-(オキサン-4-イルメトキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパンアミド(I-260)の合成。
【0747】
【化107】
[この文献は図面を表示できません]
【0748】
化合物I-260を、化合物I-259(実施例90)から、実施例4の方法に従って調製した。白色固体を43%の収率で単離した。MS(ES):m/z 583 (M+H)
+, 605 (M+Na)
+.
1H NMR (DMSO-d
6, 300 MHz): δ8.22 (1H, s), 7.39-7.26 (3H, m), 7.05-6.97 (3H, m), 6.70 (1H, br s), 5.12-5.08 (1H, m), 4.07-3.94 (2H, m), 3.78-3.70 (5H, m), 3.19-3.00 (4H, m), 2.73 (3H, s), 1.65-1.64 (7H, m), 1.44-1.36 (2H, m), 1.20-0.99 (2H, m)。
【0749】
実施例92:(R)-2-(1-(2-(2-メトキシフェニル)-2-(オキセタン-3-イルオキシ)エチル)-5-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メチルプロパン酸(I-261)の合成および実施例93:(S)-2-(1-(2-(2-メトキシフェニル)-2-(オキセタン-3-イルオキシ)エチル)-5-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メチルプロパン酸(I-262)の合成。
【0750】
【化108】
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【0751】
化合物92.1の合成。化合物92.1を、57.2から、73.2の調製と類似の様式で調製した。黄色油状物を8%の収率で単離した。
【0752】
化合物92.4の合成。化合物92.4を、92.1および70.1から、化合物I-158の合成、実施例57と類似の様式で調製した。白色固体を70.1から15%の収率で単離した。
【0753】
化合物I-261およびI-262の合成。92.4のエナンチオマー(100mg)を、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で分離した(Gilson Gx 281):カラム:Chiralpak IC,2×25cm,5μm;移動相:ヘキサン(0.1%のDEA)およびエタノール(0.2%のDEA)(25.0%のエタノール(0.2%のDEA)を8分間保持);検出器:UV 220/250nm。11.1mgの化合物I-261および10.2mgの化合物I-262を得た。
【0754】
化合物I-261についての分析データ: MS(ES):m/z 542 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.68-1.69 (d, 6H), 2.73 ( s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.26-4.38 (m, 3H), 4.61-4.71 (m, 3H), 6.02 (br s, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H) , 7.32 (s, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.42-7.56 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 12.4 (br s, 1H)。
【0755】
化合物I-262についての分析データ: MS(ES):m/z 542 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.68-1.69 (d, 6H), 2.73 ( s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.26-4.38 (m, 3H), 4.61-4.71 (m, 3H), 6.01 (br s, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.42-7.56 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 12.40 (br s, 1H)。
【0756】
実施例94:2-[1-[(2S)-2-(2-エチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-263)の合成。
【0757】
【化109】
[この文献は図面を表示できません]
【0758】
化合物94.1の合成。化合物94.1を、69.2から、57.3についてと同じ方法を使用して調製した。無色油状物を2%の収率で単離した。
【0759】
化合物94.4の合成。化合物94.4を、94.1および70.1から、化合物I-158、実施例57についてと同じ手順を使用して調製した。白色粉末を57%の収率で単離した。
【0760】
化合物I-263の単離。94.4のエナンチオマー(406mg)をキラル分取HPLCによって以下の条件下で分離した:カラム:CHIRALPAK IA;移動:ヘキサン(0.1%の酢酸):IPA=75:25;検出器:UV 254nm。34.2mgの化合物I-263を白色固体として得た。MS(ES):m/z 528(M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): 7.98 (1H, d, J=0.6 Hz), 7.62-7.59 (1H, m), 7.31-7.21 (4H, m), 5.19-5.15 (1H, dd, J
1=9 Hz, J
2=3.3 Hz), 4.26-4.20 (1H, dd, J
1=14.7 Hz, J
2=3.3 Hz), 3.93-3.85 (1H, dd, J
1=14.7 Hz, J
2=9 Hz), 3.57-3.53 (2H, m), 3.49-3.40 (1H, m), 2.96-2.87 (1H, m), 2.80-2.70 (4H, m), 1.81 (3H, s), 1.80 (3H, s), 1.30-1.25 (3H, t, J=7.5 Hz)。
【0761】
実施例95:中間体95.4の合成。
【0762】
【化110】
[この文献は図面を表示できません]
【0763】
化合物95.1の合成。250mLの3つ口丸底フラスコに、1.7(5g,12.40mmol,1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(60mL)、[ブロモ(フェニル)メチル]ベンゼン(3.966g,16.05mmol,1.29当量)および水素化ナトリウム(644.8mg,16.12mmol,1.30当量,60%)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、300mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を4×200mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、200mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、1.93g(27%)の95.1を黄色固体として得た。
【0764】
化合物95.2の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した250mLの3つ口丸底フラスコに、95.1(8.15g,14.31mmol,1.00当量)、トルエン(40mL)、2-(トリブチルスタンニル)-1,3-オキサゾール(10.024g,27.99mmol,1.96当量)およびPd(PPh
3)
4(2.426g,2.10mmol,0.15当量)を入れた。得られた溶液をN
2雰囲気下110℃油浴中で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、5.5g(69%)の95.2を褐色固体として得た。
【0765】
化合物95.3の合成。250mLの3つ口丸底フラスコに、95.2(5.5g,9.86mmol,1.00当量)、トリフルオロ酢酸(30mL)およびCF
3SO
3H(2.97g)を入れた。得られた溶液を水/氷浴中0℃で3時間撹拌し、次いで300mLの水で希釈した。その固体を濾過により集め、次いで100mLのエタノールに溶解させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その固体を濾過により集めて、2.5g(76%)の95.3を白色固体として得た。
【0766】
化合物95.4の合成。100mLの3つ口丸底フラスコに、95.3(2.556g,7.58mmol,1.00当量)、テトラヒドロフラン(20mL)、tert-ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(4.181g,15.21mmol,2.00当量)およびイミダゾール(1.038g,15.26mmol,2.01当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、4g(92%)の95.4を白色固体として得た。
【0767】
実施例96:2-[1-[(2R)-2-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-264)の合成。
【0768】
【化111】
[この文献は図面を表示できません]
【0769】
化合物96.4の合成。化合物96.4を、2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドから、57.5の合成についての手順に従って調製した。キラル分離:Gilson Gx 281;カラム:Venusil Chiral OD-H,21.1×25cm,5μm;移動相:ヘキサンおよびエタノール(2%のエタノールを13分間保持);検出器:UV 254/220nm。248mg(96.1から2%の全体収率)の無色油状物を単離した。
【0770】
化合物I-264の合成。化合物I-264を、中間体95.4および96.4から、化合物67.8と類似の様式で調製した。白色固体を95.4から20%の収率で単離した。MS(ES):m/z 607 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.23-1.30 (m, 2H),1.65 (m, 8H),2.75 (s, 3H),3.24-3.27 (m, 2H),3.50-3.53 (m, 2H),3.96-4.18 (m, 2H),5.26-5.27 (m,1H),7.00-7.65 (m,5H),8.24 (s,1H),12.42 (s,1H)。
【0771】
実施例97:(R)-2-(1-(2-イソプロポキシ-2-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-5-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メチルプロパン酸(I-265)の合成。
【0772】
【化112】
[この文献は図面を表示できません]
【0773】
化合物97.1の合成。化合物97.1を、2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドおよびイソプロパノールから、化合物57.3についてと同じ方法を使用して調製した。無色油状物を17%の全体収率で単離した。
【0774】
化合物97.3の合成。化合物97.3を、95.4および97.1から、実施例96と類似の様式で調製した。白色固体を95.4から23%の収率で単離した。
【0775】
化合物I-265の合成。390mgの97.3のRエナンチオマーを、キラル分取HPLCによって以下の条件下で単離した:Gilson Gx 281;カラム:Chiralpak IC,2×25cm,5μm;移動相:ヘキサン(0.1%のTFA)およびIPA(0.1%のTFA)(4%のIPA(0.1%TFA)を10分間保持);検出器:UV 254/220nm。56.2mgの白色固体を得た。MS(ES):m/z 582 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 8.23 (s, 1 H), 7.72-7.68 (m, 1 H), 7.52-7.45 (m, 2 H), 7.38-7.34 (m, 2 H), 5.16 (t, 1 H, J = 6.6 Hz), 4.06-3.97 (m, 2 H) , 3.46-3.32 (m, 1 H), 2.74 (s, 3H) , 1.65 (d, 6 H, J = 1.2 Hz), 0.95 (t, 6 H, J = 6.0 Hz)。
【0776】
実施例98:2-メチル-2-[5-メチル-1-[(2R)-2-(オキサン-4-イルオキシ)-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-266)の合成。
【0777】
【化113】
[この文献は図面を表示できません]
【0778】
化合物98.1の合成。化合物98.1を、2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドおよびオキサン-4-オールから、化合物57.3についてと同じ方法を使用して調製した。無色油状物を2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドから5%の収率で単離した。
【0779】
化合物I-266の合成。化合物I-266を、98.1および70.1から、実施例97と類似の様式で調製した。MS(ES):m/z 608 (M+H)
+.
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): 7.90 (2H, m), 771-7.63 (2H, m), 7.48-7.43 (1H, m), 7.20 (1H, s), 5.35-5.34 (1H, m), 4.30-4.24 (1H, m), 3.89-3.70 (1H, m), 3.55-3.34 (2H, m), 3.33-3.20 (2H, m), 2.73 (3H, s), 1.71-1.50 (8H, m), 1.37-1.20 (2H, m)。
【0780】
実施例99:2-[1-[(2R)-2-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-267)の合成。
【0781】
【化114】
[この文献は図面を表示できません]
【0782】
化合物99.1の合成。化合物99.1を、2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドおよびイソプロパノールから、化合物57.5についてと同じ方法を使用して調製した。精製:Venusil キラルOD-Hカラム,0.46×25cm,5μm;移動相:ヘキサン:IPA=98:2;検出器:UV 220nm。白色固体を2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドから13%の収率で単離した。
【0783】
化合物I-267の合成。化合物I-267を、99.1および95.4から、化合物I-264(実施例96)と類似の様式で調製した。白色固体を95.4から37%の収率で単離した。MS(ES):m/z 564 (M+H)
+.
1H NMR (DMSO-d
6, 300 MHz):δ12.38 (1H, br s), 8.23 (1H, s), 7.62-7.61 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.60-7.22 (3H, m), 7.20-6.97 (2H, m), 5.20-5.16 (1H, t), 4.04 (2H, m), 3.47-3.33 (1H, m), 2.74 (3H, s), 1.65-1.64 (6H, d, J = 2.1 Hz ), 0.98-0.93 (6H, m)。
【0784】
実施例100:2-[1-[(2R)-2-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパンアミド(I-268)の合成。
【0785】
【化115】
[この文献は図面を表示できません]
【0786】
化合物I-268を、I-267および塩化アンモニウムから、実施例4と同じ方法を使用して調製した。白色固体を80%の収率で単離した。MS(ES):m/z 563 (M+H)
+.
1H NMR (DMSO-d
6, 300 MHz):δ8.22 (1H, s), 7.62-7.60 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.39-7.32 (3H, m), 7.21-6.96 (3H, m), 5.18 (1H, m), 4.03 (2H, m), 3.45-3.41 (1H, m), 2.73 (3H,s), 1.63 (6H, d), 0.96 (6H, d)。
【0787】
実施例101:(R)-2-(1-(2-(2-メトキシフェニル)-2-(オキセタン-3-イルメトキシ)エチル)-5-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メチルプロパン酸(I-269)の合成。
【0788】
【化116】
[この文献は図面を表示できません]
【0789】
化合物101.2の合成。化合物101.1を、57.2および市販の101.1から、73.2と類似の様式で調製した。無色油状物を38%の収率で単離した。
【0790】
化合物I-269の合成。化合物I-269を、95.4および101.2から、I-265(実施例97)と類似の様式で調製した。白色固体を95.4から2%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z 556 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.70 (d, 6H), 2.69 (s, 3H), 3.08-3.12 (m, 1H), 3.62-3.81 (m, 5H), 4.16-4.23 (m, 3H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.48-4.54 (m, 2H) , 6.09 (m, 1H) , 6.99-7.09 (m, 2H) , 7.32 (s, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.43-7.57 (m, 1H), 8.17 (s, 1H)。
【0791】
実施例102:2-[1-[(2R)-2-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-270)。
【0792】
【化117】
[この文献は図面を表示できません]
【0793】
化合物102.1の合成。化合物102.1を、4-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒドおよびオキサン-4-オールから、57.5と類似の様式で調製した。Rエナンチオマーをキラル分取HPLCによって以下の条件下で単離した:カラム:Chiralcel OJ-H:0.46×25cm,5μm;移動相,ヘキサン:EtOH=75:25;検出器:254nm。白色固体を2%の全体収率で単離した。
【0794】
化合物I-270の合成。化合物I-270を、95.4および102.1から、I-264(実施例96)と類似の様式で調製した。白色固体を95.4から27%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z 650 (M+H)
+.
1H NMR (DMSO-d
6, 300 MHz): δ 8.24 (1H, s), 7.43-7.39 (2H, m), 7.25-7.21 (2H, m), 5.23-5.19 (1H, m), 4.07-3.95 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.59-3.49 (2H, m), 3.32-3.20 (2H, m), 2.75 (3H, s), 1.67-1.64 (8H, m), 1.35-1.31 (2H, m)。
【0795】
実施例103:2-[1-[(2R)-2-[2-(d
3)メトキシフェニル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-271)の合成。
【0796】
【化118】
[この文献は図面を表示できません]
【0797】
化合物103.1の合成。化合物103.1を、2-(d
3)メトキシベンズアルデヒドおよびオキサン-4-オールから、57.5と類似の様式で調製した。Rエナンチオマーをキラル分取HPLCによって、以下の条件下で単離した(Gilson Gx 281):カラム:Venusil Chiral OD-H:21.1×25cm,5μm;移動相,ヘキサンおよびEtOH(5%のEtOHを12分間);検出器:220/254nm。白色固体を9%の全体収率で単離した。
【0798】
化合物I-271の合成。化合物I-271を、95.4および103.1から、実施例96と類似の様式で調製した。白色固体を95.4から42%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z 573 (M+H)
+.
1H NMR (DMSO-d
6, 300 MHz): δ12.4 (1H, br s), 8.25 (1H, s), 7.50-7.49 (1H, d), 7.39 (1H, m), 7.34-7.28 (1H, m), 7.06-6.99 (2H, m), 5.30-5.26 (1H, m), 4.07-3.80 (2H, m), 3.59-3.48 (2H, m), 3.39-3.32 (1H, m), 3.27-3.20 (2H, m), 2.75 (3H, s), 1.69-1.67 (8H, m), 1.38-1.21 (2H, m)。
【0799】
実施例104:2-[1-[(2R)-2-[2-(d
3)メトキシフェニル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパンアミド(I-272)の合成。
【0800】
【化119】
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【0801】
化合物I-272を、I-271(実施例103)および塩化アンモニウムから、実施例4についてと同じ方法を使用して調製した。白色固体を57%の収率で単離した。MS(ES):m/z 594 (M+Na)
+.
1H NMR (DMSO-d
6, 300 MHz): δ1.20-1.33 (m, 2H), 1.65-1.67 (m, 8H), 2.75 (s, 3H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.33-3.37 (m, 1H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.94-4.04 (m, 2H), 5.26-5.31 (s, 1H), 6.99-7.06 (m, 4H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.47-7.50 (d, 1H), 8.22 (s, 1H)。
【0802】
実施例105:2-[1-[(2R)-2-(2-ヒドロキシフェニル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-273)の合成。
【0803】
【化120】
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【0804】
化合物105.1の合成。化合物105.1を、2-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒドおよびオキサン-4-オールから、57.5と類似の様式で調製した。Rエナンチオマーを分取SFCによって以下の条件下で単離した:カラム:Chiralpak AD-H,2×25cm;移動相:CO
2(75%),エタノール(25%);検出器:UV 254nm。その生成物を2-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒドから10%の全体収率で単離した。
【0805】
化合物105.4の合成。化合物105.4を、70.1および105.1から、実施例57と類似の様式で調製した。白色固体を70.1から25%の全体収率で単離した。
【0806】
化合物I-273の合成。100mLの丸底フラスコに、105.4(100mg,0.15mmol,1.00当量)およびメタノール(20mL)を入れた。その後、炭素担持パラジウム(20mg)を添加した。そのフラスコを排気して窒素でフラッシュすることを3回行い、その後、水素でフラッシュした。この混合物を水素の雰囲気下室温で一晩撹拌した。その固体を濾過により集めた。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/MeOH/HOAc(30:1:0.15)で展開する薄層クロマトグラフィーにより精製した。35.7mg(41%)のI-273を白色固体として得た。MS(ES):m/z 556 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.18-1.34 (m, 2H), 1.57-1.62 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.12-3.35 (m, 3H), 3.50-3.70 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.11-4.14 (m, 1H), 5.23-5.28 (m, 1H), 6.81-6.85 (m, 2H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.36-7.37 (m, 1H)。
【0807】
実施例106:2-[1-[(2R)-2-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパンアミド(I-274)の合成。
【0808】
【化121】
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【0809】
化合物I-274を、I-264(実施例96)および塩化アンモニウムから、実施例4と類似の様式で調製した。63.4mgの白色固体を57%の収率で単離した。MS(ES):m/z 627 (M+Na)
+.
1H NMR (DMSO-d
6, 300 MHz): δ 1.24-1.34 (m, 2H),1.63-1.65 (m, 8H),2.74 (s, 3H),3.20-3.26 (m, 2H),3.32 (m, 1H),3.53 (m, 2H), 4.01-4.10 (m, 2H), 5.27 (m, 1H),6.98 (br s,1H),6.98 (br s,1H),7.18 (br s,1H),7.21-7.32 (m, 1H),7.34-7.47 (m, 3H),7.62-7.64 (m, 1H),8.22 (s, 1H)。
【0810】
実施例107:3-[1-(アゼチジン-1-イル)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル]-1-[(2R)-2-(2-メトキシフェニル)-2-(オキサン-4-イルメトキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン(I-275)の合成。
【0811】
【化122】
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【0812】
化合物I-275を、I-259(実施例90)およびアゼチジンから、密封チューブを丸底フラスコの代わりに使用して、実施例4と類似の様式で調製した。46.8mgの白色固体を44%の収率で単離した。MS(ES):m/z 623 (M+H)
+.
1H NMR (DMSO-d
6, 300 MHz): δ8.23 (1H, s), 7.40-7.28 (3H,m), 7.06-7.00 (2H, m), 5.14-5.09 (1H, t), 4.09 (1H, m), 3.87-3.84 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.78-3.69 (2H, m), 3.19-3.11 (3H, m), 3.06-3.00 (1H, m), 2.76 (3H, s), 2.14-2.09 (2H, m),1.63-1.61 (6H, d), 1.44-1.35 (2H, m), 1.10-1.03 (2H, m)。
【0813】
実施例108:(R)-2-(1-(2-(2-メトキシフェニル)-2-((4-オキソシクロヘキシル)オキシ)エチル)-5-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メチルプロパン酸(I-276)の合成。
【0814】
【化123】
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【0815】
化合物108.1の合成。化合物108.1を、57.2および4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オンから、化合物57.3の合成についての方法を使用して合成した。400mgの無色油状物を5%の収率で単離した。
【0816】
化合物I-276の合成。化合物I-276を、108.1および95.4から、実施例97と類似の様式で調製した。7.7mg(95.4から1%)の白色固体を単離した。(MS(ES):m/z 582 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.64-1.78 (m, 10H), 2.06-2.20 (m, 3H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.09 (m, 2H), 5.31-5.35 (m, 1H), 7.02-7.09 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.52-7.42 (d, 1H), 8.23 (s, 6H), 12.42 (s, 1H)。
【0817】
実施例109:2-[1-[(2R)-2-[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ]-2-(2-メトキシフェニル)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-277)。
【0818】
【化124】
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【0819】
化合物109.2の合成。1000mLの3つ口丸底フラスコに、シクロヘキサン-1,4-ジオール(20g,172.18mmol,1.00当量)、1,4-ジオキサン(500mL)および1H-イミダゾール(17.58g,258.24mmol,1.50当量)を入れた。その後、tert-ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(49.69g,180.78mmol,1.05当量)のジオキサン(100mL)中の溶液を滴下により撹拌しながら15℃で添加した。得られた溶液を15℃〜20℃で15時間撹拌した。その固体を濾過した。その濾液を200mLの水で希釈した。得られた溶液を3×200mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(0:1〜1:60〜1:50〜1:30〜1:20)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、32.98g(54%)の109.2を白色半固体として得た。
【0820】
化合物109.4の合成。化合物109.4を、109.2および57.2から、57.5の合成についての手順を使用して調製した。精製:以下の条件下でのキラル分取HPLC(Gilson):カラム:Venusil Chiral OD-H,21.1×25cm,5μm;移動相:ヘキサンおよびエタノール(5%のエタノールを15分間保持);検出器:UV 220/254nm。
【0821】
化合物109.7の合成。化合物109.7を、70.1および109.4から、実施例57と類似の様式で調製した。白色固体を70.1から14%の収率で単離した。
【0822】
化合物I-277の合成。10mLの丸底フラスコに、109.7(100mg,0.12mmol,1.00当量)のテトラヒドロフラン(5mL)中の溶液を入れた。TBAF(127mg)を添加し、そして得られた溶液を室温で3日間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、メタノール/DCM/HOAc(10:200:1)で溶出する分取TLCにより精製した。7.8mg(11%)の化合物I-277を白色固体として得た。MS(ES):m/z 584 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 0.88-0.94 (m, 1H), 1.01-1.29 (m, 3H), 1.48-1.84 ( m, 10H), 2.70 (s, 3H), 2.97-3.22 (m, 1H), 3.38-3.44 (m ,1H), 3.75 (m, 3H) , 3.98 (m, 1H), 5.24-5.29 (t, 1H) , 6.83-6.94 (m, 2H), 7.15-7.20 (t, 2H) , 7.41-7.44 (d, 1H) , 7.86 (s, 1H)。
【0823】
実施例110:中間体110.3の合成。
【0824】
【化125】
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【0825】
化合物110.2の合成。100mLの3つ口丸底フラスコに、2-アミノ-2-メチルプロパン酸tert-ブチル(1.2g,7.54mmol,1.00当量)のジクロロメタン(20mL)中の溶液を入れた。その後、炭酸ジトリクロロメチル(750mg,2.53mmol,0.34当量)を少しずつ0℃で添加した。30分後、トリエチルアミン(2.3g,22.73mmol,3.02当量)を滴下により撹拌しながら添加した。得られた溶液を室温で5時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を20mLのエチルエーテルで希釈した。その固体を濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。精製により、1.4g(粗製)の2-イソシアナト-2-メチルプロパン酸tert-ブチル(110.2)を黄色油状物として得た。
【0826】
中間体110.3の合成。100mLの3つ口丸底フラスコに、1.2(1.62g,6.30mmol,1.00当量)の1,4-ジオキサン(20mL)中の溶液を入れた。その後、水素化ナトリウム(280mg,7.00mmol,1.11当量,60%)を10℃で添加し、そしてこの混合物を室温で15分間撹拌した。これに110.2(1.4g,7.56mmol,1.20当量)の1,4-ジオキサン(10mL)中の溶液を滴下により撹拌しながら10℃で添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌し、次いで撹拌しながら一晩100℃まで加熱した。この反応を、30mLのNH
4Cl(aq.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、0.2g(粗製)の中間体110.3を黄色油状物として得た。
【0827】
実施例111:2-[6-(エトキシカルボニル)-5-メチル-1-[(2R)-2-(2-メチルプロポキシ)-2-フェニルエチル]-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-123)。
【0828】
【化126】
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【0829】
化合物111.1の合成。化合物111.1を、メチルプロパン-1-オールおよび14.1から、化合物57.3の合成と類似の様式で調製した。111.1を無色油状物として68%の収率で単離した。
【0830】
化合物I-123の合成。化合物I-123を、111.1および110.3から、化合物2.5と類似の様式で調製した。この粗製生成物(150mg)を、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で精製した(Gilson Gx 281):カラム:Chiralpak IC,2×25cm,5μm;移動相:ヘキサンおよびエタノール(0.1%のTFA)(5.0%のエタノール(0.1%TFA)を15分間保持);検出器:UV 220/254nm。33.7mgの明褐色固体を110.3から12%の収率で単離した。MS(ES):m/z 517 (M+H)
+, 539 (M+Na)
+, 580 (M+Na+CH
3CN)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3CN): δ 0.67-0.73 (m, 6H), 1.31 (t, J = 6.9, 3H), 1.60-1.67 (m, 1H), 1.70 (s, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.93-3.09 (m, 2H), 3.79-3.87 (m, 1H), 4.08-4.13 (m, 1H), 4.28 (q, J = 7.2, 2H), 4.69-4.73 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 5H)。
【0831】
実施例112:2-[6-(エトキシカルボニル)-5-メチル-1-[(2S)-2-(2-メチルプロポキシ)-2-フェニルエチル]-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-124)。
【0832】
【化127】
[この文献は図面を表示できません]
【0833】
化合物I-124を、112.1および110.3から、実施例111と類似の様式で調製した。22.2mg(110.3から10%)を明褐色固体として単離した。MS(ES):m/z 517 (M+H)
+, 539 (M+Na)
+, 580 (M+Na+CH
3CN)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 0.64-0.72 (m, 6H), 1.31 (t, J = 6.9, 3H), 1.65 (s, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.89-3.03 (m, 2H), 3.80-3.88 (m, 1H), 4.05-4.11 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.2, 2H), 4.64-4.68 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 5H)。
【0834】
実施例113:(R)-2-(6-(エトキシカルボニル)-1-(2-(4-ヨードフェニル)-2-イソプロポキシエチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メチルプロパン酸(I-129)の合成および実施例114:(S)-2-(6-(エトキシカルボニル)-1-(2-(4-ヨードフェニル)-2-イソプロポキシエチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メチルプロパン酸(I-126)の合成。
【0835】
【化128】
[この文献は図面を表示できません]
【0836】
化合物113.3の合成。化合物113.3を、化合物57.3と類似の様式で調製した。1.036g(113.1から59%)を無色油状物として単離した。
【0837】
化合物113.5の合成。化合物113.5を、化合物2.5と類似の様式で調製した。1.2gの白色固体を110.3から79%の収率で単離した。
【0838】
化合物I-129およびI-126の合成。113.5のエナンチオマー(1.2g)を、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で分離した(Gilson Gx 281):カラム:Chiralpak IC,2×25cm,5μm;移動相:ヘキサンおよびエタノール(15.0%のエタノールを23分間保持);検出器:UV 220/254nm。325.8mgのI-129(tR=18.56分間)および325.7mgのI-126 (tR=13.09分間) を白色固体として得た。
【0839】
化合物I-129についての分析データ: MS(ES):m/z 629 (M+H)
+, 692 (M+Na+CH
3CN)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 0.89 (d, 3H), 0.91(d, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.62 (s, 6H), 2.68 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.01 (d, 1H) , 4.26 (q, 2H), 4.73 (m, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 12.3 (br s, 1H)。
【0840】
化合物I-126についての分析データ: MS(ES):m/z 629 (M+H)
+, 692 (M+Na+CH
3CN)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 0.89 (d, 3H), 0.91(d, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.62 (s, 6H), 2.68 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.0 (d, 1H) , 4.26 (q, 2H), 4.73 (m, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 12.3 (br s, 1H)。
【0841】
実施例114:2-[1-[(2R)-2-[(2R)-ブタン-2-イルオキシ]-2-フェニルエチル]-6-(エトキシカルボニル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-130)の合成および実施例115:2-[1-[(2R)-2-[(2R)-ブタン-2-イルオキシ]-2-フェニルエチル]-6-(エトキシカルボニル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-131)の合成。
【0842】
【化129】
[この文献は図面を表示できません]
【0843】
化合物114.1の合成。化合物114.1を、14.1から、化合物57.3と類似の様式で調製した。1.3g(40%)の無色油状物を単離した。
【0844】
化合物114.3の合成。化合物114.3を、化合物2.5と類似の様式で調製した。320mgの白色固体を110.3から77%の収率で単離した。
【0845】
化合物I-130およびI-131の合成。114.3のエナンチオマーを、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で分離した(Gilson):カラム:Phenomenex Lux 5u Cellulose-4,2.12×25,5μm;移動相:ヘキサン(0.1%TFA)およびエタノール(5.0%のエタノールを22分間保持);検出器:UV 220/254nm。化合物I-130が、先に溶出する化合物であり、65%の収率(117.4mg)で白色固体として単離された。化合物I-131は、2番目に溶出する化合物であり、54%の収率(97.2mg)で白色固体として単離された。
【0846】
化合物I-130についての分析データ: MS(ES):m/z 517 (M+H)
+, 539 (M+Na)
+, 580 (M+Na+CH
3CN)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 0.66 (t, J = 6.9, 3H), 0.91 (d, J = 6.3, 3H), 1.26-1.35 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.5, 3H), 1.75-1.77 (m, 6H), 2.75 (s, 3H), 3.28-3.34 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 4.09-4.15 (m, 1H), 4.31 (q, J = 7.2, 2H), 7.29-7.43 (m, 5H)。
【0847】
化合物I-131についての分析データ: MS(ES):m/z 517 (M+H)
+, 539 (M+Na)
+, 580 (M+Na+CH
3CN)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 0.66 (t, J = 6.9, 3H), 0.91 (d, J = 6.3, 3H), 1.26-1.35 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.5, 3H), 1.75-1.77 (m, 6H), 2.75 (s, 3H), 3.28-3.34 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 4.09-4.15 (m, 1H), 4.31 (q, J = 7.2, 2H), 7.29-7.43 (m, 5H)。
【0848】
実施例116:中間体116.1の合成。
【0849】
【化130】
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【0850】
25mLの丸底フラスコに、110.3(500mg,1.26mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(10mL)およびCF
3COOH(3mL)を入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、0.409g(95%)の中間体116.1を白色固体として得た。
【0851】
実施例117:2-[1-[(2R)-2-(tert-ブトキシ)-2-フェニルエチル]-6-(エトキシカルボニル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-127)の合成。
【0852】
【化131】
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【0853】
化合物117.2の合成。100mLの3つ口丸底フラスコに、(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸エチル(117.1,5g,27.75mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(50mL)、Mg(ClO
4)
2(0.619g,0.10当量)および(Boc)
2O(13.912g,63.74mmol,2.30当量)を入れた。得られた溶液を40℃で一晩撹拌した。この反応を、水の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、EA/PE(1:25)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、2.5g(38%)の(2R)-2-(tert-ブトキシ)-2-フェニル酢酸エチル(117.2)を明黄色液体として得た。
【0854】
化合物117.3の合成。50mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(10mL)、117.2(500mg,2.12mmol,1.00当量)およびLiAlH
4(81mg,2.13mmol,1.01当量)を入れた。得られた溶液を水/氷浴中0℃で2時間撹拌した。この反応を、20mLの酢酸エチルの添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、0.38g(92%)の(2R)-2-(tert-ブトキシ)-2-フェニルエタン-1-オール(117.3)を白色固体として得た。
【0855】
化合物I-127の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した100mLの3つ口丸底フラスコに、116.1(200mg,0.59mmol,1.00当量)、テトラヒドロフラン(30mL)、DIAD(238mg,1.18mmol,2.00当量)、PPh
3(309mg,1.18mmol,2.00当量)および117.3(114mg,0.59mmol,1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/ヘキサン(1:25)を用いるシリカゲルカラムに通した。このように得られた生成物(100mg)を、分取HPLCにより、以下の条件で精製した(Waters):カラム:Xbridge Prep Phenyl 5μm,19×150mm;移動相:水(0.05%のNH
4HCO
3)およびCH
3CN(6.0%のCH
3CNから、10分間で50.0%まで上昇);検出器:220/254nm。24.9mg(8%)の化合物I-127を白色固体として得た。MS(ES):m/z 517 (M+H)
+; 443 (M-C
4H
9O)
+.
1H NMR
(300 MHz,DMSO-d
6): δ 0.94 (s, 9H), 1.22-1.27 (t,3H), 1.58-1.61 (d, 6H), 2.61 (s,3H), 3.80-3.86 (q, 2H), 4.19-4.24 (m, 2H), 4.66-4.70 (m, 1H), 7.09-7.46 (m, 5H), 12.38-12.51 (s, 1H)。
【0856】
実施例118:2-[1-[(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-フェニルエチル]-6-(エトキシカルボニル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-128)の合成。
【0857】
【化132】
[この文献は図面を表示できません]
【0858】
化合物118.4の合成。化合物118.4を、118.1から、化合物117.3と類似の様式で調製した。220mgの白色固体を16%の全体収率で単離した。
【0859】
化合物I-128の合成。化合物I-128を、118.4および116.1から、実施例117と類似の様式で調製した。MS(ES):m/z 517 (M+H)
+, 443 (M-C
4H
9O)
+.
1H NMR (300 MHz,DMSO-d
6): δ 0.94 (s, 9H), 1.22-1.27 (t, 3H), 1.59-1.61 (d, 6H), 2.61 (s, 3H), 3.79-3.82 (q, 2H), 4.19-4.26 (q, 2H), 4.66-4.70 (m, 1H), 7.09-7.43 (m, 5H), 12.382 (s,1H)。
【0860】
実施例119:中間体119.1の合成。
【0861】
【化133】
[この文献は図面を表示できません]
【0862】
化合物119.1の合成。100mLの3つ口丸底フラスコに、110.3(1g,2.52mmol,1.00当量)、CH
3CN(50mL)、炭酸カリウム(1.045g,7.56mmol,3.00当量)および(2-ヨードエチル)ベンゼン(1.172g,5.05mmol,2.00当量)を入れた。得られた溶液を80℃で4時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、EA/PE(1:100〜1:15)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、1.24g(98%)の119.1を白色固体として得た。
【0863】
実施例120:2-[6-(エトキシカルボニル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-70)の合成。
【0864】
【化134】
[この文献は図面を表示できません]
【0865】
化合物I-70を、中間体116.1の手順に従って合成した。50mgの白色固体を38%の収率で単離した。MS(ES):m/z 445 (M+H)
+.
1H NMR (DMSO-d
6, 300 MHz): δ 1.29 (t, J = 9.6 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.98 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 7.19-7.31 (m, 5H), 12.40 (s, 1H)。
【0866】
実施例121:中間体121.3の合成。
【0867】
【化135】
[この文献は図面を表示できません]
【0868】
化合物121.1の合成。100mLの3つ口丸底フラスコに、119.1(1.017g,2.03mmol,1.00当量)およびメタノール(40mL)を入れた。次いで、水酸化ナトリウム(162mg,4.05mmol,2.00当量)の水(5mL)中の溶液を滴下により添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、HCl(aq.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、1:4の比のEA/PEからの再結晶により精製した。0.578g(60%)の121.1を白色固体として得た。
【0869】
化合物121.2の合成。100mLの3つ口丸底フラスコに、121.1(578mg,1.22mmol,1.00当量)、NMP(40mL)、炭酸カリウム(169mg,1.22mmol,1.00当量)およびAgOAc(0.204g)を入れた。得られた溶液を110℃で2時間撹拌した。この反応を、水の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、EA/PE(1:25)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、0.445g(85%)の121.2を白色固体として得た。
【0870】
化合物121.3の合成。50mLの丸底フラスコに、121.2(445mg,1.04mmol,1.00当量)、酢酸(5mL)およびCH
3COONa(0.170g)を入れた。次いで、Br
2(167mg,1.04mmol,1.01当量)を滴下により添加した。得られた溶液を室温で15分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、EA/PE(1:25)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、0.502g(95%)の中間体121.3を白色固体として得た。
【0871】
実施例122:2-[6-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-118)の合成。
【0872】
【化136】
[この文献は図面を表示できません]
【0873】
化合物122.1の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した10mLの密封チューブに、121.3(200mg,0.39mmol,1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の溶液、1H-イミダゾール(200mg,2.94mmol,7.45当量)、ピリジン-2-カルボン酸(50mg,0.41mmol,1.03当量)、CuSO
4(100mg,0.63mmol,1.60当量)およびCs
2CO
3(400mg,1.23mmol,3.11当量)を入れた。得られた溶液を140℃で一晩撹拌した。この反応を、5mLのNH
4Cl(aq.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×5mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、166mg(85%)の122.1を褐色油状物として得た。
【0874】
化合物I-118の合成。100mLの丸底フラスコに、122.1(166mg,0.34mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(10mL)およびトリフルオロ酢酸(2mL)を入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノール(50:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、121.7mg(83%)のI-118を黄色固体として得た。MS(ES):m/z 439 (M+H)
+.
1H NMR (DMSO-d
6, 300 MHz): δ 1.61 (s, 6 H), 2.13 (s, 3 H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.47-7.16 (m, 5 H), 7.47 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 12.38 (br s, 1 H)。
【0875】
実施例123:2-メチル-2-[5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-122)の合成。
【0876】
【化137】
[この文献は図面を表示できません]
【0877】
化合物I-122を、1H-1,2,3-トリアゾールおよび中間体121.3から、実施例122の手順に従って調製した。20.6mgの白色固体を123.1から5%の収率で単離した。MS(ES):m/z 440 (M+H)
+.
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 1.75 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26-7.12 (m, 5H), 7.91 (s, 1H)。
【0878】
実施例124:2-メチル-2-[5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-117)の合成。
【0879】
【化138】
[この文献は図面を表示できません]
【0880】
化合物I-117を、121.3から、実施例7の手順と類似の様式で調製した。MS(ES):m/z 440 (M+H)
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 1.79 (s, 6 H), 2.78 (s, 3 H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.15 (t, J = 7.2 Hz , 2 H), 7.19-7.23 (m, 1 H), 7.25-7.31 (m, 5 H) , 7.96 (s, 1 H)。
【0881】
実施例125:2-[6-シクロプロピル-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-132)の合成。
【0882】
【化139】
[この文献は図面を表示できません]
【0883】
化合物125.1の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した100mLの3つ口丸底フラスコに、121.3(200mg,0.39mmol,1.00当量)、シクロプロピルボロン酸(200mg,2.33mmol,5.91当量)、炭酸ジトリクロロメチル(20mg,0.07mmol,0.17当量)、K
3PO
4(300mg,1.41mmol,3.59当量)、Pd(OAc)
2(10mg,0.04mmol,0.11当量)、水(0.5mL)およびトルエン(20mL)を入れた。得られた溶液を2時間加熱還流し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、170mgの白色固体を得た。
【0884】
化合物I-132の合成。50mLの丸底フラスコに、125.1(170mg,0.36mmol,1.00当量)、トリフルオロ酢酸(1mL)およびジクロロメタン(5mL)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、22mg(15%)のI-132を白色固体として得た。MS(ES):m/z 413 (M+H)
+.
1H NMR (CD
3OD, 400 MHz): δ 0.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.80 (s, 6H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.29-7.18 (m, 5H)。
【0885】
実施例126:2-[6-シクロブチル-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-125)の合成。
【0886】
【化140】
[この文献は図面を表示できません]
【0887】
化合物126.2の合成。100mLの3つ口丸底フラスコに、Mg(0.46g)のテトラヒドロフラン(10mL)中の懸濁物を入れ、その後、およそ10重量%のブロモシクロブタンの2gバッチ(14.81mmol,1.00当量)を入れた。次いで、数滴の1,2-ジブロモエタンを添加してこの反応を開始させた。その後、残りのブロモシクロブタン(2g,14.81mmol,1.00当量)のTHF中の溶液を滴下により添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。0℃まで冷却した後に、ZnCl
2(2.22g,16.29mmol,1.10当量)を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、そして次の工程に直接使用した。
【0888】
化合物126.3の合成。Pd(dppf)Cl
2(72mg,0.10mmol,0.10当量)および121.3(500mg,0.99mmol,1.00当量)のテトラヒドロフラン(5mL)中の溶液を、クロロ(シクロブチル)亜鉛(126.2,粗製溶液)のフラスコに添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、50mLのNH
4Cl(aq.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:40)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、240mg(50%)の126.3を無色油状物として得た。
【0889】
化合物I-125の合成。50mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(5mL)、126.3(240mg,0.50mmol,1.00当量)およびトリフルオロ酢酸(2mL)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノール(50:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、43.5mg(21%)の化合物I-125を白色固体として得た。MS(ES):m/z 426 (M+H)
+, 449 (M+Na)
+, 490 (M+Na+CH
3CN)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.59 (s, 6H), 1.77-1.81 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.31-2.34 (m, 2H), 2.93 (t, J = 7.5, 2H), 3.71-3.77 (m, 1H), 3.99 (t, J = 7.5, 2H), 7.15-7.28 (m, 5H)。
【0890】
実施例127:中間体127.3の合成。
【0891】
【化141】
[この文献は図面を表示できません]
【0892】
化合物127.1の合成。ラセミ体108.1のエナンチオマー(400mg)を、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で分離した(Gilson Gx 281):カラム:Venusil Chiral OD-H,21.1×25cm,5μm;移動相:ヘキサンおよびIPA(5%のIPAを36分間保持);検出器:UV 254/220nm。180mgの127.1を得た。
【0893】
化合物127.3の合成。化合物127.3を、95.4および127.1から、手順実施例96と類似の様式で調製した。白色固体を95.4から53%の収率で単離した。
【0894】
実施例128:2-[1-[(2R)-2-[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ]-2-(2-メトキシフェニル)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-278)の合成。
【0895】
【化142】
[この文献は図面を表示できません]
【0896】
25mLの丸底フラスコに、127.3(600mg,1.03mmol,1.00当量)およびメタノール(5mL)を入れた。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(40mg,1.09mmol,1.00当量)を0℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。この粗製生成物(400mg)を、分取HPLCにより、以下の条件で精製した(Waters):カラム:Xbridge Prep Phenyl 5μm,19×150mm;移動相:水(50mMのNH
4HCO
3)およびCH
3CN(40.0%のCH
3CNから、20分間で60.0%まで上昇);検出器:UV 254/220nm。93.5mg(16%)の化合物I-278を白色固体として得た。MS(ES):m/z 584 (M+H)
+, 606 (M+Na)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.21-1.40 (m, 6H), 1.56 (m, 2H), 1.68 (d, 6H), 2.74 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.89-4.03 (m,2H), 5.24 (t, 1H), 6.99 (m,2H) , 7.26 (m,1H), 7.38 (s,1H), 7.47 (m,1H), 8.21 (s, 1H)。
【0897】
実施例129:2-[1-[(2R)-2-[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ]-2-(2-メトキシフェニル)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパンアミド(I-279)の合成。
【0898】
【化143】
[この文献は図面を表示できません]
【0899】
化合物129.1の合成。化合物129.1を、127.3および塩化アンモニウムから、実施例4の手順に従って調製した。530mgの白色固体を定量的収率で単離した。
【0900】
化合物I-279の合成。50mLの丸底フラスコに、129.1(530mg,0.91mmol,1.00当量)、メタノール(10mL)および水素化ホウ素ナトリウム(35mg,0.95mmol,1.04当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、そして減圧下で濃縮した。この粗製生成物(150mg)を、分取HPLCにより、以下の条件で精製した(Waters):カラム:HPrepC-012(T)Xbridge Prep Phenyl 5μm,19×150mm;移動相:水(50mMのNH
4HCO
3)およびCH
3CN(30.0%のCH
3CNから、15分間で70.0%まで上昇);検出器:254/220nm。精製により、39.1mg(7%)の化合物I-279(tR=8.21分間)を白色固体として得た。MS(ES):m/z 605 (M+Na)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.17-1.30 (m, 6H), 1.53 (m, 2H), 1.66 (d, 6H), 2.74 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.99 (m, 2H), 4.29 (s, 1H), 5.28 (t, 1H), 6.79-7.28 (m, 4H), 7.30 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 8.21 (s, 1H)。
【0901】
実施例130:2-[1-[(2R)-2-(2-シアノフェニル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-280)の合成。
【0902】
【化144】
[この文献は図面を表示できません]
【0903】
化合物130.2の合成。100mLの丸底フラスコに、2-エテニルベンゾニトリル(2.73g,21.14mmol,1.00当量)、重炭酸ナトリウム(1.77g,21.07mmol,4.61当量)、ジクロロメタン(20mL)および水(20mL)を入れた。次いで、m-CPBA(10.9g,63.16mmol,2.25当量)を0℃で数回に分けて添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、PE/EA(50:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、400mg(13%)の2-(オキシラン-2-イル)ベンゾニトリルを黄色油状物として得た。
【0904】
化合物130.3の合成。化合物130.3を、130.2から、57.3の合成と類似の様式で調製した。黄色油状物を59%の収率で単離した。
【0905】
化合物I-280の合成。化合物I-280を、95.4および130.3から、実施例97についての手順に従って調製した。精製:130.5のエナンチオマーをキラル分取HPLCによって以下の条件下で分離した:Gilson Gx 281;カラム:Chiralpak IA,2×25cm,5μm;移動相:ヘキサンおよびIPA(20.0%のIPAを4分間保持);検出器:UV 254/220nm。MS(ES):m/z 565 (M+H)
+, 587 (M+Na)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.41-1.45 (m, 2H), 1.61-1.72 (m, 8H), 2.70 (s, 3H), 3.20-3.33 (m, 3H), 3.43-3.59 (m, 1H), 3.60-3.62 (m, 2H), 4.08-4.19 (m, 2H), 5.19-5.24 (m,1H), 7.17-7.17 (s, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 3H), 7.87 (s, 1H)。
【0906】
実施例131:2-[1-[(2R)-2-(2-カルバモイルフェニル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-281)の合成。
【0907】
【化145】
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【0908】
50mLの丸底フラスコに、I-280(30mg,0.05mmol,1.00当量)、LiOH・H
2O(7mg,0.17mmol,5.50当量)、H
2O
2(8mg,30%)およびメタノール(10mL)を入れた。得られた溶液を35℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノール(30:1)で展開する薄層クロマトグラフィーにより精製した。2.8mg(9%)の化合物I-281を白色固体として得た。MS(ES):m/z 583 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.24-1.25 (m, 2H), 1.57-1.67 (m, 8H), 2.76 (s, 3H), 3.22-3.34 (m, 3H), 3.44-3.48 (m, 2H), 4.09-4.25 (m, 2H), 5.36-5.37 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 3H), 7.54 (s, 2H), 7.65-7.66 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.24 (s, 1H)。
【0909】
実施例132:2-メチル-2-[5-メチル-1-[(2R)-2-(2-メチルフェニル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-282)の合成。
【0910】
【化146】
[この文献は図面を表示できません]
【0911】
化合物132.4の合成。化合物132.4を、2-メチルベンズアルデヒドから、化合物57.5の合成と類似の様式で合成した。680mgの黄色油状物を132.1から5%の収率で単離した。
【0912】
化合物I-282の合成。化合物I-282を、70.1および132.4から、実施例57についての手順と類似の様式で調製した。173mgの白色固体を70.1から14%の収率で単離した。MS(ES):m/z 554 (M+H)
+, 576 (M+Na)
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 1.30-1.33 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 8H), 2.44-2.51 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.20-3.24 (m, 2H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.41-3.64 (m, 2H), 4.21-4.24 (m, 1H), 5.10-5.13 (m, 1H), 7.21-7.32 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 12.49 (s, 1H)。
【0913】
実施例133:2-[1-[(2R)-2-(2-ヒドロキシフェニル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパンアミド(I-283)の合成。
【0914】
【化147】
[この文献は図面を表示できません]
【0915】
化合物133.1の合成。化合物133.1を、105.4から、実施例4についての手順に従って調製した。白色固体を70%の収率で単離した。
【0916】
化合物I-283の合成。100mLの丸底フラスコに、133.1(290mg,0.45mmol,1.00当量)およびメタノール(30mL)を入れた。その後、炭素担持パラジウム(50mg)を添加した。そのフラスコを排気して窒素でフラッシュすることを3回行い、その後、水素でフラッシュした。この混合物を水素の雰囲気下室温で一晩撹拌した。その固体を濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/MeOH/HOAc(30:1:0.15)で展開する薄層クロマトグラフィーにより精製した。91.6mg(37%)の化合物I-283を白色固体として得た。MS(ES):m/z 577 (M+Na)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.23 (m, 2H), 1.65-1.68 (m, 8H), 2.75 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 5.29 (t,1H), 6.79-6.89 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 9.72 (s, 1H)。
【0917】
実施例134:3-[1-(アゼチジン-1-イル)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル]-1-[(2R)-2-(2-ヒドロキシフェニル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン(I-284)の合成。
【0918】
【化148】
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【0919】
化合物I-284を、実施例133についての手順に従って、第一の工程においてアゼチジンを塩化アンモニウムの代わりに用いて調製した。MS(ES):m/z 595 (M+H)
+, 617 (M+Na)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.18-1.32 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 8H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.76-4.13 (br m, 6H), 5.29 (t, 1H) , 6.79-6.89 (m, 2H) , 7.10 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 8.23 (s, 1H) , 9.74 (s, 1H)。
【0920】
実施例135:中間体135.3の合成。
【0921】
【化149】
[この文献は図面を表示できません]
【0922】
化合物135.2の合成。500mLの3つ口丸底フラスコに、2-アミノ酢酸tert-ブチル(135.1,5.9g,44.98mmol,1.00当量)を入れた。次いで、ジクロロメタン(180mL)および炭酸ジトリクロロメチル(4.43g,14.93mmol,0.33当量)を0℃で添加した。30分後、トリエチルアミン(13.65g,134.89mmol,3.00当量)を上記混合物に添加した。得られた溶液を水/氷浴中5〜10℃で4時間撹拌した。その固体を濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。得られた溶液を50mLのエチルエーテルで希釈した。その固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。精製により、7.1g(粗製)の2-イソシアナト酢酸tert-ブチル(135.2)を黄色油状物として得た。
【0923】
中間体135.3の合成。250mLの3つ口丸底フラスコに、1.2(7.9g,30.70mmol,1.00当量)および1,4-ジオキサン(80mL)を入れた。次いで、水素化ナトリウム(1.32g,33.00mmol,1.07当量,60%)を0℃で添加した。この混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、2-イソシアナト酢酸tert-ブチル(7.1g,45.17mmol,1.47当量)の1,4-ジオキサン(20mL)中の溶液を滴下により撹拌しながら0℃で15分間で添加した。得られた溶液を水/氷浴中10〜15℃で30分間撹拌した。得られた溶液を、その温度を油浴中100℃で維持しながら、撹拌しながら一晩反応させた。この反応混合物を水浴で20℃まで冷却した。この反応を、80mLのNH
4Cl(aq.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×200mLの酢酸エチルで抽出し、その有機層を合わせ、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:7)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、5.1g(45%)の中間体135.3を白色固体として得た。
【0924】
実施例136:5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-3-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イルメチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-45)の合成。
【0925】
【化150】
[この文献は図面を表示できません]
【0926】
化合物136.1の合成。化合物136.1を、135.3および(2-ヨードエチル)ベンゼンから、化合物9.1の合成と類似の様式で調製した。1.7g(66%)の136.1を白色固体として単離した。
【0927】
化合物136.2(I-13)の合成。50mLの丸底フラスコに136.1(2.4g,5.08mmol,1.00当量)のジクロロメタン(20mL)中の溶液を入れた。次いで、CF
3COOH(3mL)を滴下により添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、1.7g(80%)の136.2(I-13)を白色固体として得た。MS(ES):m/z: (M+H)+ calcd for C
20H
21N
2O
6S 417, found 417;
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ13.08 (1H, br s), 7.22-7.34 (5H, m), 4.57 (2H, s), 4.27-4.34 (2H, q), 4.13-4.18 (2H, t), 3.00-3.05 (2H, t), 2.77 (3H, s),1.27-1.34 (3H,t)。
【0928】
化合物136.3の合成。250mLの3つ口丸底フラスコに、HOBt(220mg,1.63mmol,1.13当量)、136.2(600mg,1.44mmol,1.00当量)、NH
4Cl(1.5g,28.04mmol,19.46当量)、EDCI(310mg,1.62mmol,1.12当量)、CH
3CN(20mL)、酢酸エチル(20mL)および4-ジメチルアミノピリジン(200mg,1.64mmol,1.14当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、20mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノール(50:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、0.3g(50%)の136.3をオフホワイトの固体として得た。
【0929】
化合物136.4の合成。100mLの3つ口丸底フラスコに、136.3(300mg,0.72mmol,1.00当量)、ピリジン(280mg,3.54mmol,4.90当量)およびテトラヒドロフラン(10mL)を入れた。その後、(CF
3CO)
2O(0.38g,1.75mmol,2.50当量)を滴下により撹拌しながら0〜10℃で添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、250mg(87%)の136.4を白色固体として得た。
【0930】
化合物I-45の合成。8mLの密封チューブに、136.4(50mg,0.13mmol,1.00当量)、NaN
3(13mg,0.20mmol,1.57当量)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)を入れた。得られた溶液を油浴中120℃で一晩撹拌した。この反応を、5mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×20mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、2.5mg(5%)の化合物I-45を白色固体として得た。MS(ES):m/z 441 (M+H)
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.23-7.33 (m, 5H)。
【0931】
実施例137:中間体137.3の合成。
【0932】
【化151】
[この文献は図面を表示できません]
【0933】
化合物137.1の合成。250mLの3つ口丸底フラスコに、135.3(5g,13.57mmol,1.00当量)、水(50mL)、水酸化ナトリウム(1.63g,40.75mmol,3.00当量)およびメタノール(50mL)を入れた。得られた溶液を50℃で5時間撹拌した。この溶液のpH値を塩化水素(10%)で4に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、100mLのブラインで洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。4.6g(粗製)の137.1を白色固体として得た。
【0934】
化合物137.2の合成。30mLの丸底フラスコに、137.2(4.6g,13.52mmol,1.00当量)、CH
3COOAg(2.48g,14.85mmol,1.10当量)およびNMP(30mL)を入れた。得られた溶液を110℃で2時間撹拌した。この反応を、50mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、150mLの水で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、1.3g(32%)の137.2を白色固体として得た。
【0935】
中間体137.3の合成。50mLの丸底フラスコに、CH
3COONa(720mg,8.78mmol,2.00当量)、137.2(1.3g,4.39mmol,1.00当量)および酢酸(20mL)を入れた。その後、Br
2(780mg,4.88mmol,1.11当量)を滴下により撹拌しながら添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、1.6g(97%)の137.3を白色固体として得た。
【0936】
実施例138:2-(1-((R)-2-イソプロポキシ-2-フェニルエチル)-5-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)アセトニトリル(I-142)の合成。
【0937】
【化152】
[この文献は図面を表示できません]
【0938】
化合物138.2の合成。化合物138.2を、137.3および3.3から、化合物2.5の合成と類似の様式で調製した。400mgの黄色油状物を137.3から78%の収率で単離した。
【0939】
化合物138.3の合成。50mLの丸底フラスコに、138.2(400mg,0.83mmol,1.00当量)、NH
4Cl(90mg,1.68mmol,2.02当量)、HOBT(169mg,1.25mmol,1.51当量)、4-ジメチルアミノピリジン(152mg,1.24mmol,1.50当量)、EDCI(240mg,1.25mmol,1.51当量)およびN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)を入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。この反応を、30mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノール(100:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、390mg(98%)の138.3を白色固体として得た。
【0940】
化合物138.4の合成。50mLの丸底フラスコに、138.3(390mg,0.81mmol,1.00当量)のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液およびピリジン(321mg,4.06mmol,5.00当量)を入れた。その後、TFAA(426mg,2.03mmol,2.50当量)を滴下により撹拌しながら0℃で添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、360mg(96%)の138.4を黄色固体として得た。
【0941】
化合物I-142の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した50mLの丸底フラスコに、138.4(360mg,0.78mmol,1.00当量)、Pd(PPh
3)
4(90mg,0.08mmol,0.10当量)、2-(トリブチルスタンニル)-1,3-オキサゾール(560mg,1.56mmol,2.00当量)およびトルエン(10mL)を入れた。得られた溶液を110℃で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、60mg(17%)の化合物I-142を黄色固体として得た。MS(ES):m/z 451 (M+H)
+, 473 (M+Na)
+, 492 (M+H+CH
3CN)
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3CN): δ 0.93-1.00 (m, 6H), 2.85 (s, 3H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.92-4.94 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.35-7.51 (m, 5H), 7.92 (s, 1H)。
【0942】
実施例139:5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-1-[(2R)-2-フェニル-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-3-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イルメチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン(I-153)の合成。
【0943】
【化153】
[この文献は図面を表示できません]
【0944】
50mLの丸底フラスコに、I-142(実施例138)(60mg,0.13mmol,1.00当量)、NH
4Cl(29mg,0.54mmol,4.07当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)、Bu
3BnNCl(42mg)およびNaN
3(35mg,0.54mmol,4.04当量)を入れた。得られた溶液を135℃で一晩撹拌した。その固体を濾過した。この粗製生成物(50mg)を、フラッシュ分取HPLCによって以下の条件下で精製した(IntelFlash-1):カラム:C18シリカゲル;移動相:アセトニトリル:水=0:100をアセトニトリル:水=100:0まで29分以内で上昇させた;検出器:UV 220nm。16mg(24%)の化合物I-153をオフホワイトの固体として得た。MS(ES):m/z 494 (M+H)
+, 535 (M+H+CH
3CN)
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3CN): δ 0.90-0.91 (d, J = 6.0, 3H), 0.97-0.99 (d, J = 6.4, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.92-3.98 (m, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 4.89-4.92 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.33-7.49 (m, 5H), 7.91 (s, 1H)。
【0945】
実施例140:中間体140.1の合成。
【0946】
【化154】
[この文献は図面を表示できません]
【0947】
化合物140.1の合成。250mLの丸底フラスコに、137.3(2.3g,6.13mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(100mL)、トリフルオロ酢酸(20mL)を入れた。得られた溶液を室温で6時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。この粗製生成物を1:10の比の酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、1.9g(97%)の140.1を白色固体として得た。
【0948】
実施例141:2-[6-ブロモ-1-[(2R)-2-(2-メトキシフェニル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]アセトアミド(I-285)の合成。
【0949】
【化155】
[この文献は図面を表示できません]
【0950】
化合物141.1の合成。100mLの丸底フラスコに、140.1(1g,3.13mmol,1.00当量)、NH
4Cl(500mg,9.35mmol,2.98当量)、4-ジメチルアミノピリジン(575mg,4.71mmol,1.50当量)、EDCI(900mg,4.69mmol,1.50当量)およびジクロロメタン(25mL)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、10mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×100mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20/1/0.1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、320mg(32%)の141.1を白色固体として得た。
【0951】
化合物I-285の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した50mLの丸底フラスコに、141.1(300mg,0.94mmol,1.00当量)、76.2(303mg,1.20mmol,1.27当量)、テトラヒドロフラン(15mL)、DIAD(379mg,1.87mmol,1.99当量)およびPPh
3(490mg,1.87mmol,1.98当量)を入れた。得られた溶液を室温で8時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、106mg(20%)の化合物I-285を白色固体として得た。MS(ES):m/z 554,552 (M+H
+).
1H NMR (DMSO-d
6, 300 MHz): δ 7.69 (1H, s), 7.46-7.44 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.32-7.23 (2H, m) 7.04-7.00 (2H, m), 5.18-5.13 (1H, m), 4.61-4.46 (2H, m), 4.42-4.38 (1H, m), 4.27-4.25 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.80-3.78 (1H, m), 3.48-3.41 (1H, m), 3.27-3.22 (1H, m), 2.38 (3H, s), 1.89-1.85 (1H, m), 1.70-1.64 (1H, m), 1.49-1.35 (2H, m)。
【0952】
実施例142:2-[1-[(2R)-2-(2-メトキシフェニル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-286)の合成。
【0953】
【化156】
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【0954】
142.1の合成。100mLの3つ口丸底フラスコに、140.1(450mg,1.41mmol,1.00当量)およびジクロロメタン(10mL)を入れた。その後、TIPSOTf(475mg,1.55mmol,1.10当量)を滴下により撹拌しながら2分間かけて添加した。これにTEA(171mg,1.69mmol,1.20当量)を滴下により撹拌しながら2分間かけて添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、235mg(35%)の142.1を白色固体として得た。
【0955】
化合物I-286の合成。化合物I-286を、142.1および76.2から、実施例57と類似の様式で調製した。3.6mg(142.1から1.4%)のI-286を白色固体として単離した。MS(ES):m/z 542 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.18-1.42 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 2H), 2.741 (s, 3H), 3.16-3.63 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.92-4.13 (m, 2H), 4.45-4.76 (m, 1H), 5.32-5.35 (m, 1H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.85 (s, 1H)。
【0956】
実施例143:3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-[(2R)-2-(2-メトキシフェニル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン(I-287)の合成。
【0957】
【化157】
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【0958】
化合物143.1の合成。100mLの丸底フラスコに、140.1(420mg,1.32mmol,1.00当量)、エタノール(30mL)および硫酸(conc.)(100mg)を入れた。得られた溶液を油浴中80℃で一晩撹拌した。この反応を、5mLの重炭酸ナトリウム(sat.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×150mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、230mg(50%)の143.1を白色固体として得た。
【0959】
化合物143.3の合成。化合物143.3を、143.1から、化合物13.5と類似の様式で調製した。白色固体を8%の収率で単離した。
【0960】
化合物I-287の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した10mLの密封チューブに、143.3(57mg,0.10mmol,1.00当量)のトルエン(1mL)中の溶液を入れた。その後、ブロモ(メチル)マグネシウム(THF中1M,3mL)を滴下により撹拌しながら室温で添加した。得られた溶液を一晩加熱還流した。この反応を、1mLのNH
4Cl(sat.,aq.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×2mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、メタノール/DCM/HOAc(7:200:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、2.2mg(4%)のI-287を白色固体として得た。MS(ES):m/z 556 (M+H)
+。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz):δ7.92 (1H, s), 7.54-7.50 (1H, d), 7.30-7.24 (2H, m), 7.02-6.92 (2H, m), 5.45-5.40 (1H, m), 4.20-4.10 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.70-3.51 (2H, m), 3.43-3.33 (1H, m), 2.83 (3H, s), 1.73-1.67 (2H, m), 1.48-1.33 (2H, m), 1.21-1.20 (6H, d)。
【0961】
実施例144:2-[5-メチル-1-[(2R)-2-(オキサン-4-イルオキシ)-2-フェニルエチル]-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]アセトアミド(I-288)の合成。
【0962】
【化158】
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【0963】
化合物144.1の合成。パージして窒素の不活性雰囲気下に維持した100mLの3つ口丸底フラスコに、137.3(2.651g,7.06mmol,1.00当量)およびN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)を入れた。その後、水素化ナトリウム(368mg,9.20mmol,1.30当量,60%)を少しずつ0℃で10分間かけて添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。これに[ブロモ(フェニル)メチル]ベンゼン(2.3g,9.31mmol,1.32当量)を少しずつ0℃で10分間で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、50mLのNH
4Cl(aq.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、2.26g(59%)の144.1を白色固体として得た。
【0964】
化合物144.2の合成。パージして窒素の不活性雰囲気下に維持した100mLの3つ口丸底フラスコに、144.1(2.26g,4.17mmol,1.00当量)、トルエン(50mL)、2-(トリブチルスタンニル)-1,3-オキサゾール(3g,8.38mmol,2.01当量)およびPd(PPh
3)
4(728mg,0.63mmol,0.15当量)を加えた。得られた溶液を110℃で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、1.9g(粗製)の144.2を黄色固体として得た。
【0965】
化合物144.3の合成。50mLの丸底フラスコに、144.2(950mg,1.79mmol,1.00当量)およびCF
3COOH(10mL)を入れた。その後、CF
3SO
3H(540mg)を滴下により撹拌しながら0℃で2分間かけて添加した。得られた溶液を室温で20分間撹拌した。この反応を、50mLの水の添加によりクエンチした。その固体をEA(100mL)で洗浄し、次いで濾過により集めて、490mg(89%)の144.3を白色固体として得た。
【0966】
化合物144.4の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した50mLの3つ口丸底フラスコに、144.3(490mg,1.59mmol,1.00当量)、HOBT(432mg,3.20mmol,2.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)、4-ジメチルアミノピリジン(390mg,3.19mmol,2.00当量)およびEDCI(614mg,3.20mmol,2.01当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、NH
4Cl(346mg,6.47mmol,4.06当量)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、50mLの水の添加によりクエンチした。その固体を濾過により集め、そしてEAで洗浄した。精製により、90mg(18%)の144.4を白色固体として得た。
【0967】
化合物I-288の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した50mLの3つ口丸底フラスコに、144.4(90mg,0.29mmol,1.00当量)、76.2(89mg,0.35mmol,1.20当量)、DIAD(119mg,0.59mmol,2.00当量)、テトラヒドロフラン(5mL)およびPPh
3(154mg,0.59mmol,2.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、11.1mg(7%)の化合物I-288を桃色固体として得た。MS(ES):m/z 541 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CDCl
3): δ 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.81-5.47 (m, 2H), 5.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.80-4.69 (m, 2H), 4.27 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.75-3.63 (m, 2H), 3.42-3.28(m, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.68-1.37 (m, 4 H)。
【0968】
実施例145:1-[(2R)-2-(2-メトキシフェニル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-3-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン(I-289)。
【0969】
【化159】
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【0970】
化合物145.1の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した25mLの丸底フラスコに、化合物I-288(実施例144)(20mg,0.03mmol,1.00当量,90%)および(ジメトキシメチル)ジメチルアミン(0.5mL)を入れた。得られた溶液を120℃で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、20mg(粗製)の145.1を黄色液体として得た。
【0971】
化合物I-289の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した25mLの丸底フラスコに、145.1(20mg,0.03mmol,1.00当量)、AcOH(1mL)およびNH
2NH
2(4mg,0.06mmol,1.91当量,98%)を入れた。得られた溶液を90℃で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この粗製生成物(500mg)を、分取HPLCにより、以下の条件で精製した(Waters):カラム:SunFire Prep C18,19×150mm 5μm;移動相:水(0.05%のNH
4HCO
3)およびCH
3CN(10.0%のCH
3CNから、11分間で42.0%まで上昇、2分間で100.0%まで上昇、1分間で10.0%まで下降);検出器:UV 220,254nm。精製により、4.5mg(24%)の化合物I-289を白色固体として得た。MS(ES):m/z 565 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CDCl
3): δ 8.14 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 2H), 7.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.43 (s, 3 H), 4.29-4.09 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.40-3.21 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.77-1.25 (m, 4H)。
【0972】
実施例146:3-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1-[(2R)-2-(2-メトキシフェニル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン(I-290)の合成。
【0973】
【化160】
[この文献は図面を表示できません]
【0974】
化合物146.2の合成。パージして窒素の不活性雰囲気下に維持した250mLの3つ口丸底フラスコに、2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸エチル(146.1,7.4g,39.95mmol,1.00当量)およびジクロロメタン(150mL)を入れた。その後、炭酸ジトリクロロメチル(4g,13.48mmol,0.34当量)を少しずつ0℃で添加した。この混合物を0℃で0.5時間撹拌した。これにEt
3N(16.2g)を滴下により撹拌しながら0℃で添加した。得られた溶液を室温で5時間撹拌した。この混合物を次の工程で直接使用した。
【0975】
化合物146.3の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した250mLの3つ口丸底フラスコに、146.2の粗製溶液(150mL,先の工程から)を入れた。その後、(2-アミノ-2-メチルプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(9.2g,45.23mmol,1.00当量)を少しずつ10℃で20分間かけて添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、200mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×300mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、11g(61%)の146.3を黄色固体として得た。
【0976】
化合物146.4の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した250mLの3つ口丸底フラスコに、146.3(2.07g,4.99mmol,1.00当量)のテトラヒドロフラン(100mL)中の溶液を入れた。その後、水素化ナトリウム(600mg,15.00mmol,3.00当量)を少しずつ0〜10℃で添加した。得られた溶液を0〜10℃で1時間撹拌し、そして60℃まで一晩温めた。この反応を、100mLのNH
4Cl(sat.,aq.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、510mg(28%)の146.4を白色固体として得た。
【0977】
化合物146.5の合成。50mLの丸底フラスコに、146.4(510mg,1.38mmol,1.00当量)、酢酸(10mL)およびNaOAc(227mg)を入れた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。その後、Br
2(222mg,1.39mmol,1.00当量)を滴下により撹拌しながら室温で添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。この反応を、10mLのNa
2SO
3(aq.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を50mLのH
2Oで希釈した。得られた溶液を2×50mLの酢酸エチルで抽出し、その有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を分取TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:5)により精製した。精製により、334mg(54%)の146.5を白色固体として得た。
【0978】
化合物I-290の合成。化合物I-290を、146.5および76.2から、実施例57と類似の様式で調製した。57.8mgの白色固体を146.5から14%の収率で単離した。MS(ES):m/z 556 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.23-1.35 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 8H), 2.74 (s, 3H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.39-3.59 (m, 2H), 3.79-3.96 (m, 7H), 4.72-4.76 (m, 1H), 5.25-5.29 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.27-7.37 (m, 2H) , 7.46-7.49 (d, 1H), 8.20 (s, 1H)。
【0979】
実施例147:2-メチル-2-[5-メチル-1-[(2R)-2-(オキサン-4-イルオキシ)-2-[2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エチル]-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-291)の合成。
【0980】
【化161】
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【0981】
化合物147.1の合成。100mLの丸底フラスコに、105.1(500mg,1.52mmol,1.00当量)およびメタノール(10mL)を入れた。その後、炭素担持パラジウム(50mg)を添加した。水素をこの系に添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、320mg(88%)の147.1を油状物として得た。
【0982】
化合物147.2の合成。25mLの丸底フラスコに、147.1(280mg,1.18mmol,1.00当量)、炭酸カリウム(487mg,3.52mmol,3.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)および2-ヨードプロパン(400mg,2.35mmol,2.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、10mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を10mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、260mg(79%)の147.2を無色油状物として得た。
【0983】
化合物I-291の合成。化合物I-291を、147.2および中間体95.4から、実施例96と類似の様式で合成した。白色固体を95.1から15%の収率で単離した。MS(ES):m/z 598 (M+H)
+, 620 (M+Na)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.19-1.32 (m, 8H), 1.60-1.67 (m, 8H), 2.76 (s, 3H), 3.18-3.35 (m, 2H), 3.45-3.58 (m, 2H), 3.85-4.20 (m,2H), 4.67 (m, 1H), 5.27 (t, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.33-7.50 (m, 3H), 8.23 (s, 1H)。
【0984】
実施例148:2-メチル-2-[5-メチル-1-[(2R)-2-(オキサン-4-イルオキシ)-2-[2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エチル]-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパンアミド(I-292)の合成。
【0985】
【化162】
[この文献は図面を表示できません]
【0986】
化合物I-292の合成。化合物I-292を、I-291から、実施例4と類似の様式で合成した。284.1mgの白色固体を81%の収率で単離した。MS(ES):m/z 619 (M+Na)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.18-1.32 (m, 8H), 1.60-1.66 (m, 8H), 2.75 (s, 3H), 3.18-3.33 (m, 2H), 3.47-3.58 (m, 2H), 3.85-4.20 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 5.27 (t, 1H), 6.80 (br s, 1H), 7.01 (m, 3H), 7.30 (m,1H), 7.39 (s,1H) , 7.45 (d,1H), 8.22 (s, 1H)。
【0987】
実施例149:2-[1-[(2R)-2-[2-(メトキシメチル)フェニル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-293)の合成。
【0988】
【化163】
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【0989】
化合物149.2の合成。250mLの3つ口丸底フラスコに、(2-ブロモフェニル)メタノール(20g,106.93mmol,1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)および水素化ナトリウム(5.136g,128.40mmol,1.20当量)を入れた。得られた溶液を室温で0.5時間撹拌した。その後、MeI(45.582g,323.28mmol,3.02当量)を滴下により撹拌しながら0℃で添加した。得られた溶液を、撹拌しながら室温で一晩反応させた。この反応を、100mLのNH
4Cl(aq.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×200mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:200)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、6g(28%)の149.2を褐色油状物として得た。
【0990】
化合物149.3の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した500mLの3つ口丸底フラスコに、149.2(12g,59.68mmol,1.00当量)のテトラヒドロフラン(200mL)中の溶液を入れた。その後、n-ブチルリチウム(26.3mL,2.5M)を滴下により撹拌しながら-78℃で添加した。得られた溶液を-78℃で1時間撹拌した。これにN,N-ジメチルホルムアミド(8.7g,119.03mmol,1.99当量)を滴下により撹拌しながら-78℃で添加した。得られた溶液を、撹拌しながら-78℃から室温でさらに1時間反応させた。この反応を、100mLのNH
4Cl(aq.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、7.7g(86%)の149.3を無色油状物として得た。
【0991】
化合物149.6の合成。化合物149.6を、149.3から、化合物57.5の合成と同じ様式で調製した。390mgの無色油状物を3%の全体収率で単離した。
【0992】
化合物I-293の合成。化合物I-293を、149.6および95.4から、実施例96と類似の様式で調製した。68.3mg(23%)のI-293を白色固体として単離した。MS(ES):m/z 606 (M+Na)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.23 (m, 2H), 1.56-1.70 (m, 8H), 2.77 ( s, 3H), 3.18-3.39 (m, 6H), 3.54 (m, 2H), 3.81(m, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 5.22 (dd, 1H), 7.33-7.47 (m, 4H), 7.64 (m, 1H), 8.24 (s, 1H)。
【0993】
実施例150:2-(1-((R)-2-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-2-(2-イソプロポキシフェニル)エチル)-5-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メチルプロパン酸(I-294)の合成および実施例151:2-(1-((R)-2-(((1s,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-2-(2-イソプロポキシフェニル)エチル)-5-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メチルプロパン酸(I-295)の合成。
【0994】
【化164】
[この文献は図面を表示できません]
【0995】
化合物150.2の合成。1000mLの3つ口丸底フラスコに、2-ヒドロキシベンズアルデヒド(36g,294.79mmol,1.00当量)、2-ヨードプロパン(100g,588.26mmol,2.00当量)、炭酸カリウム(122g,882.71mmol,2.99当量)およびN,N-ジメチルホルムアミド(500g,6.84mol,23.21当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、1000mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×500mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、50g(粗製)の2-(プロパン-2-イルオキシ)ベンズアルデヒドを黄色油状物として得た。
【0996】
化合物150.5の合成。化合物150.5を、150.2から、化合物57.5と類似の様式で調製した。4.7gの無色油状物を3%の全体収率で単離した。
【0997】
化合物150.7の合成。化合物150.7を、150.5および95.4から、実施例96と類似の様式で調製した。1.2gの白色固体を25%の全体収率で単離した。
【0998】
化合物I-294およびI-295の合成。50mLの3つ口丸底フラスコに、150.7(1.1g,1.89mmol,1.00当量)、メタノール(20mL)およびNaBH
4(143mg,3.78mmol,2.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/MeOH/HOAc(30:1:0.15)で展開する薄層クロマトグラフィーにより精製して、122.4mg(9%)の化合物I-294および256.3mg(22%)の化合物I-295を得た。
【0999】
化合物I-294についての分析データ:MS(ES):m/z 612 (M+H)
+, 634 (M+Na)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 0.96-1.32 (m, 10H), 1.50-1.65 (m, 10H), 2.74 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.89-4.03 (m,2H), 4.35 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 5.22 (t, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.29 (m,1H), 7.38 (s, 1H), 7.45 (m,1H), 8.21 (s, 1H)。
【1000】
化合物I-295についての分析データ: MS(ES):m/z 612 (M+H)
+, 634 (M+Na)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ1.29-1.30 (m, 12H), 1.50-1.68 (m, 8H), 2.75 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 5.25 (t, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.29(m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 12.30 (br s, 1H)。
【1001】
実施例152:2-[1-[(2R)-2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-296)の合成。
【1002】
【化165】
[この文献は図面を表示できません]
【1003】
化合物152.5の合成。化合物152.5を、149.1から、化合物149.6の調製と類似の様式で、第一の工程において臭化ベンジルをヨウ化メチルの代わりに用いて調製した。0.814gの無色油状物を2%の全体収率で単離した。
【1004】
化合物152.8(I-299)の合成。化合物152.8を、70.1および152.5から、実施例57と類似の様式で調製した。50mgの白色固体を70.1から32%の全体収率でで単離した。
【1005】
化合物I-296の合成。50mLの丸底フラスコに、152.8(100mg,0.15mmol,1.00当量)、AcOH(5mL)および10%炭素担持パラジウム(50mg)を入れた。得られた溶液を水素の雰囲気下室温で一晩撹拌した。その固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、9.9mg(11%)の化合物I-296を白色固体として得た。MS(ES):570 (M+H)
+, 592 (M+Na)
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 8.25 (s, 1 H), 7.59 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 5.26-5.21 (m, 2H), 4.77 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.49 (m, 1 H), 3.21 (t, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 2H)。
【1006】
実施例153:2-メチル-2-[5-メチル-1-[(2R)-2-(オキサン-4-イルオキシ)-2-[2-[(プロパン-2-イルオキシ)メチル]フェニル]エチル]-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-297)の合成。
【1007】
【化166】
[この文献は図面を表示できません]
【1008】
化合物153.2の合成。250mLの3つ口丸底フラスコに、プロパン-2-オール(48g,798.74mmol,9.98当量)を入れた。その後、Na(3.68g)を80℃で添加した。固体が消失したら、1-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゼン(20g,80.02mmol,1.00当量)を滴下により撹拌しながら添加した。得られた溶液を油浴中80℃で一晩撹拌した。この反応を、200mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を200mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:100)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、16g(87%)の153.2を明黄色油状物として得た。
【1009】
化合物153.6の合成。化合物153.6を、153.2から、149.2からの化合物149.6の合成と類似の様式で調製した。0.8gの無色油状物を153.2から13%の収率で単離した。
【1010】
化合物I-297の合成。化合物I-297を、70.1および153.6から、実施例57と類似の様式で調製した。7.4mgの白色固体を2%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z 634 (M+Na)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.15-1.31 (m, 8H), 1.59-1.71 (m, 8H), 2.73 (s, 3H), 3.20-3.24 (m, 2H), 3.33-3.42 (m, 2H), 3.64-3.81 (m, 2H), 4.24-4.29 (d, 1H), 4.42-4.46 (d, 1H), 4.72-4.76 (d, 1H), 5.27-5.29 (d, 1H), 7.30-7.45 (m, 4H), 7.61-7.64 (d, 1H), 8.24 (s, 1H)。
【1011】
実施例154:2-[1-[(2R)-2-[2-(シアノメチル)フェニル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-298)の合成。
【1012】
【化167】
[この文献は図面を表示できません]
【1013】
化合物154.2の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した500mLの3つ口丸底フラスコに、2-(2-ブロモフェニル)アセトニトリル(10g,51.01mmol,1.00当量)、トルエン(200mL)、Pd(PPh
3)
4(5.9g,5.11mmol,0.10当量)およびトリブチル(エテニル)スタンナン(25.6g,80.73mmol,1.58当量)を入れた。得られた溶液を110℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:100)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、5.5g(75%)の154.2を無色油状物として得た。
【1014】
化合物154.3の合成。250mLの丸底フラスコに、154.2(5.5g,38.41mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(100mL)およびm-CPBA(20.4g,82.75mmol,2.15当量,70%)を入れた。得られた溶液を室温で5時間撹拌した。その固体を濾過した。得られた溶液を2×100mLのNa
2SO
3(aq.)で抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた溶液を100mLの重炭酸ナトリウム(aq.)で抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、5.4g(88%)の154.3を無色油状物として得た。
【1015】
化合物154.4の合成。化合物154.4を、154.3から、57.3の合成と類似の様式で調製した。3.0g(34%)の154.4を無色油状物として単離した。
【1016】
化合物154.7の合成。化合物154.7を、154.4および70.1から、実施例57と類似の様式で合成した。120mgの154.7を白色固体として70.1から6%の全体収率でで単離した。
【1017】
化合物I-298の精製。154.7のエナンチオマー(120mg,0.21mmol,1.00当量)を、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で分離した(Gilson Gx 281):カラム:Chiralpak IC,2×25cm,5um;移動相:ヘキサン(AcOHの0.1%)およびIPA(30.0%のIPAを30分間保持);検出器:UV 220/254nm。これにより、11.4mgのI-298(tR=23.375分;10%)を白色固体として得た。
【1018】
I-298についての分析データ: MS(ES):m/z 579 (M+H)
+, 601 (M+Na)
+. (400 MHz, DMSO-d--
6): δ 12.41(br s, 1 H) , 8.26 (s, 1 H) , 7.63 (d, 1 H), 7.49-7.42 (m, 4H), 5.12 (d, 1H), 4.31-4.16 (m, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.43-3.32 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.72-1.62 (m, 8H), 1.33-1.21 (m, 2H)。
【1019】
実施例155:3-(2-メトキシエチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-6)の合成。
【1020】
【化168】
[この文献は図面を表示できません]
【1021】
化合物155.2の合成。3-メトキシプロパン酸メチル(3g,25.40mmol,1.00当量)、メタノール(60mL)、水(12mL)およびナトリウム(sodiumol)(3.2g,80mmol,3.15当量)の混合物を、油浴中50℃で2時間撹拌した。この溶液のpH値を塩酸(2mol/L)で2〜3に調整した。得られた溶液を3×50mLのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を50mLのブラインで洗浄した。得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、2.0g(76%)の155.2を無色油状物として得た。
【1022】
化合物155.3の合成。3-メトキシプロパン酸(3.0g,28.82mmol,1.00当量)、DPPA(8.0g,29.07mmol,1.01当量)およびトリエチルアミン(2.92g,28.86mmol,1.00当量)の乾燥トルエン(80mL)中の混合物を、窒素雰囲気下で2時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで、50mLの水/氷の添加によりクエンチした。得られた溶液を100mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1.5g(51%)の155.3を無色油状物として得た。
【1023】
化合物155.4の合成。5-アミノ-3-メチルチオフェン-2,4-ジカルボン酸2,4-ジエチル(5.0g,19.43mmol,1.00当量)および炭酸カリウム(5.4g,39.07mmol,2.01当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(70mL)中の混合物を、25℃で15分間撹拌した。これに(2-ブロモエチル)ベンゼン(7.2g,38.91mmol,2.00当量)を添加した。得られた溶液を油浴中50℃で一晩撹拌した。この反応を、100mLの水と氷との混合物の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×100mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル:石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに通して、4.0g(57%)の155.4を褐色固体として得た。この500mgの粗製物をEtOHで再結晶して、208.9mgの純粋な化合物を得た。
【1024】
化合物I-6の合成。水素化ナトリウム(60%)(100mg,2.5mmol,1.81当量)を、155.4(500mg,1.38mmol,1.00当量)のジオキサン(15mL)中の溶液に、バッチごとに窒素雰囲気下で添加した。30分後、155.3(300mg,2.97mmol,2.15当量)を添加した。得られた溶液を油浴中で8時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を用いるシリカゲルカラムに通して、0.25g(43%)のI-6を白色固体として得た。MS(ES):m/z: (M+H)
+ calcd for C
21H
25N
2O
5S 417, found 417.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ7.28-7.35 (5H, m), 4.36-4.41 (2H, q), 4.26-4.28 (2H, t), 4.14-4.18 (2H, t), 3.64-3.67 (2H, t), 3.39 (3H, s), 3.07-3.11 (2H, t), 2.90 (3H, s), 1.40-1.44 (3H, t)。
【1025】
実施例156:3-エチル-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-7)の合成。
【1026】
【化169】
[この文献は図面を表示できません]
【1027】
化合物I-7の合成。化合物I-7を、イソシアナトエタンおよび1.2から、化合物136.1の合成と類似の様式で調製した。白色固体を45%の収率で単離した。MS(ES):m/z: (M+H)
+ calcd for C
20H
23N
2O
4S 387, found 387.
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ7.29-7.39 (5H, m) , 4.36-4.43 (2H, q), 4.115-4.20 (2H, t) , 4.05-4.10 (2H, q), 3.08-3.13 (2H, t) , 2.92 (3H, s), 1.41-1.45 (3H, t), 1.25-1.29 (3H, t)。
【1028】
実施例157:3-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-10)の合成。
【1029】
【化170】
[この文献は図面を表示できません]
【1030】
化合物I-10を、155.4および[(2-イソシアナトエトキシ)メチル]ベンゼンから、化合物I-6(実施例155)と類似の様式で調製した。白色固体を51%の収率で単離した。MS(ES):m/z: 493 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CDCl
3): δ7.21-7.35 (10H, m), 4.55 (2H, s), 4.33-4.40 (2H, q), 4.27-4.31 (2H, t), 4.07-4.13 (2H, t), 3.73-3.77 (2H, t), 3.01-3.06 (2H, t), 2.87 (3H, s) , 1.38-1.42 (3H, t)。
【1031】
実施例157:5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-3-プロピル-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-9)の合成。
【1032】
【化171】
[この文献は図面を表示できません]
【1033】
化合物I-9を、155.4および1-イソシアナトプロパンから、化合物I-6(実施例155)と類似の様式で調製した。白色固体を3%の収率で単離した。MS(ES):m/z: 401 (M+H)
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ7.28-7.35 (5H, m), 4.35-4.42 (2H, q), 4.14-4.16 (2H, t), 3.95-4.00 (2H, t), 3.07-3.12 (2H, t), 2.90 (3H, s), 1.67-1.72 (2H, q), 1.40-1.45 (3H, t), 0.96-1.01 (3H, t)。
【1034】
実施例158:1-エチル-3-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-11)の合成。
【1035】
【化172】
[この文献は図面を表示できません]
【1036】
化合物158.1の合成。化合物158.1を、1.2および[(2-イソシアナトエトキシ)メチル]ベンゼンから、化合物135.3の合成と類似の様式で調製した。38.9mgの白色固体を10%の収率で単離した。MS(ES):m/z: 389 (M+H)
+。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3):δ9.68 (1H, s), 7.21-7.34 (5H, m), 4.60 (2H, s), 4.28-4.40 (4H, m), 3.81-3.85 (2H, t), 2.86 (3H, s), 1.38-1.42 (3H, t)。
【1037】
化合物158.2の合成。158.1(200mg,0.51mmol,1.00当量)、炭酸カリウム(140mg,1.01mmol,1.95当量)およびヨードエタン(321mg,2.06mmol,4.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の混合物を、35℃で4時間撹拌した。この反応を、15mLの水と氷との混合物の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×15mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を2×20mLのブラインで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、120mg(56%)の158.2を黄色固体として得た。
【1038】
化合物I-11の合成。過剰な水素ガスを、158.2(120mg,0.29mmol,1.00当量)、酢酸(5mL)、10%炭素担持パラジウム(100mg)のエタノール(20mL)中の混合物に導入し、そしてその圧力を4atmで維持した。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。その固体を濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をエタノールからの再結晶により精製して、12.4mg(13%)のI-11を白色固体として得た。MS(ES):m/z: 327 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CDCl
3):δ4.32-4.39 (2H, q), 4.27-4.30 (2H, t), 4.00-4.07 (2H, q), 3.89-3.92 (2H, t), 2.87 (3H, s), 1.36-1.42 (6H, dt)。
【1039】
実施例159:3-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-1-(ナフタレン-2-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-16)の合成。
【1040】
【化173】
[この文献は図面を表示できません]
【1041】
化合物159.1の合成。100mLの丸底フラスコに、158.1(650mg,1.67mmol,1.00当量)、エタノール(35mL)、酢酸(7mL)および10%炭素担持パラジウム(300mg)を入れた。水素を導入した(4atm)。得られた溶液を室温で24時間撹拌した。その固体を濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、400mg(80%)の159.1を褐色固体として得た。
【1042】
化合物159.2の合成。159.1(400mg,1.34mmol,1.00当量)、tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(240mg,1.59mmol,1.19当量)およびトリエチルアミン(203mg,2.01mmol,1.50当量)のオキソラン(20mL)中の混合物を、室温で12時間撹拌した。この反応を、20mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×40mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、360mg(65%)の159.2を白色油状物として得た。
【1043】
化合物159.3の合成。159.2(120mg,0.29mmol,1.00当量)、炭酸カリウム(60mg,0.43mmol,1.48当量)および2-(ブロモメチル)ナフタレン(77mg,0.35mmol,1.20当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の混合物を、35℃で12時間撹拌した。この反応を、10mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×15mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を1×35mLのブラインで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/15〜1/10)を用いるシリカゲルカラムに通して、60mg(37%)の159.3黄色固体として得た。
【1044】
化合物I-16の合成。50mLの丸底フラスコに、159.3(20mg,0.04mmol,1.00当量,99%)のCH
3CN(5mL)中の溶液を入れた。その後、HF(0.25mL)を滴下により撹拌しながら添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を30mLの水で希釈した。その固体を濾過により集め、そして減圧下で乾燥させて、15mg(93%)のI-16を白色固体として得た。MS (ES, m/z): 439 [M+H]
+.
1H NMR (300 MHz, CDCl
3): δ 7.84 (d, 4H), 7.52-7.45 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 4.37-4.27 (m, 4H), 3.96 (t, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.31 (s, 1H), 1.35 (t, 3H)。
【1045】
実施例160:1-[2-(2-クロロフェニル)エチル]-3-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-20)の合成。
【1046】
【化174】
[この文献は図面を表示できません]
【1047】
化合物160.2の合成。50mLの3つ口丸底フラスコに、2-(2-クロロフェニル)エタン-1-オール(1.5g,9.58mmol,1.00当量)、PPh
3(2.5g,9.53mmol,1.00当量)、テトラヒドロフラン(30mL)およびイミダゾール(0.9g,13.2mmol,1.4当量)を入れた。その後、I
2(3.4g)を数回に分けて添加した。得られた溶液を0〜5℃で30分間撹拌し、次いで、20mLの水/氷の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×50mLのエーテルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を1×50mLのsat.水性Na
2SO
3で洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、2.5g(98%)の160.2を無色油状物として得た。
【1048】
化合物I-20の合成。化合物I-20を、159.2および160.2から、化合物I-16の合成(実施例159)と類似の様式で調製した。白色固体を54%の収率で単離した。MS(ES):m/z: 437 (M+H)
+ 1H NMR (300 MHz, CDCl
3): δ 7.39-7.35 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 3H), 4.39-4.32 (m, 2H), 4.28-4.18 (m, 4H), 3.87 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.26 (s, 1H), 1.39 (t, 3H)。
【1049】
実施例161:3-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-1-[2-(ナフタレン-2-イル)エチル]-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-30)の合成。
【1050】
【化175】
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【1051】
化合物161.2の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した250mLの丸底フラスコに、161.1(7.44g,39.96mmol,1.00当量)およびテトラヒドロフラン(80mL)を入れた。その後、BH
3/THF(1M)(80mL)を滴下により撹拌しながら0℃で添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。この反応を、20mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×150mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、7.05g(粗製)の161.2を無色油状物として得た。
【1052】
化合物I-30の合成。化合物I-30を、161.2および159.2から、化合物I-20の合成(実施例160)と類似の様式で調製した。白色固体を159.2から31%の収率で単離した。MS(ES):m/z (M+H)
+ 453, (M+Na)
+ 475.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 1.28(t, J = 7.2, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.18 (t, J = 7.6, 2H), 3.49 (t, J = 6.4, 2H), 3.95 (t, J = 6.4, 2H), 4.20-4.30 (m, 4H), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.78 (s, 3H), 7.85-7.90 (m, 3H)。
【1053】
実施例162:3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-19)の合成。
【1054】
【化176】
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【1055】
化合物162.1の合成。500mLの3つ口丸底フラスコに、3-アミノプロパン-1-オール(15g,195.71mmol,1.00当量,98%)のジクロロメタン(200mL)中の溶液、tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(36g,234.07mmol,1.20当量)、トリエチルアミン(60.6g,588.00mmol,3.00当量,98%)を入れた。得られた溶液を20℃で18時間撹拌した。この反応を、200mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を1×200mLのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を1×200mLのブラインで洗浄した。この混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、20g(51%)の162.1を無色油状物として得た。
【1056】
化合物162.2の合成。化合物162.2を、162.1から、135.2と類似の様式で調製した。2gの黄色油状物を74%の収率で単離した。
【1057】
化合物162.4の合成。化合物162.4を、162.2および1.2から、化合物136.1の合成(実施例135および136)と類似の様式で調製した。110mgの白色固体を1.2から15%の収率で単離した。
【1058】
化合物I-19の合成。50mLの丸底フラスコに、162.4(110mg,0.20mmol,1.00当量,98%)のCH
3CN(20mL)中の溶液およびフッ化水素(1mL)を入れた。得られた溶液を20℃で3時間撹拌した。この反応を、10mLの水の添加によりクエンチした。その固体を濾過により集め、そして減圧下で乾燥させて、60mg(70%)のI-19を白色固体として得た。MS(ES):m/z 417 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CDCl
3): δ 7.327 (m, 4H), 7.261 (m, 1H), 4.385 (m, 2H), 4.137 (m, 4H), 3.513 (t, 2H), 3.084 (t, 2H), 2.873 (s, 3H), 1.429 (t, 2H), 0.962 (t, 3H)。
【1059】
実施例163:2-[1-[2-(2-クロロフェニル)エチル]-6-(エトキシカルボニル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-31)の合成。
【1060】
【化177】
[この文献は図面を表示できません]
【1061】
化合物I-31を、135.3および160.2から、136.2の合成と類似の様式で調製した。73.1mgの白色固体を11%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z (M+H)
+ 451.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 1.35-1.86 (t, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.27-3.37 (m, 2H), 4.23-4.27 (t, 2H), 4.30-4.35 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.21-7.23 (t, 2H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.36-7.37 (m, 1H)。
【1062】
実施例164:2-[6-(エトキシカルボニル)-1-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-32)の合成。
【1063】
【化178】
[この文献は図面を表示できません]
【1064】
化合物I-32を、135.3および1-フルオロ-2-(2-ヨードエチル)ベンゼンから、136.2の合成と類似の様式で調製した。42.9mgの白色固体を23%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z (M+H)
+ 435.
1H NMR (400 MHz,CD
3OD): δ 1.36-1.94 (t, 3H), 2.81 (s, 1H), 3.16-3.20 (t, 2H), 4.21-4.24 (t, 2H), 4.31-4.37 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.01-7.11 (m, 2H), 7.26-7.28 (q, 2H).
19F-NMR (300 MHz, CD
3OD): δ -120.64(1)。
【1065】
実施例165:1-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]-3-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-23)の合成。
【1066】
【化179】
[この文献は図面を表示できません]
【1067】
化合物I-23を、159.2および1-フルオロ-2-(2-ヨードエチル)ベンゼンから、化合物I-16の合成(実施例159)と類似の様式で調製した。500mgの白色固体を59%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z 421(M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CDCl
3): δ 7.279 (m, 2H), 7.053 (m, 2H), 4.370 (m, 2H), 4.162 (m, 4H), 3.870 (t, 2H), 3.144 (m, 2H), 2.861 (s, 3H), 1.396 (t, 3H)。
【1068】
実施例166:3-[6-(エトキシカルボニル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-46)の合成。
【1069】
【化180】
[この文献は図面を表示できません]
【1070】
化合物I-46を、166.1および1.2から、化合物136.2の合成(実施例135および136)と類似の様式で調製した。1.8gの白色固体を25%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z (M+H)
+ 431, (M+Na)
+ 453.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.29 (t, J = 7.2, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.09 (t, J = 6.3, 2H), 4.04-4.13 (m, 4H), 4.28 (q, J = 6.9, 2H), 7.20-7.32 (m, 5H), 12.37 (s, 1H)。
【1071】
実施例167:3-(2-カルバモイルエチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-55)の合成。
【1072】
【化181】
[この文献は図面を表示できません]
【1073】
化合物I-55を、I-46から、136.3の合成と類似の様式で調製した。0.2gの白色固体を56%の収率で単離した。MS(ES):m/z (M+H)
+ 430.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.29(t, J = 7.2, 3H), 2.34 (t, J = 7.5, 2H), 2.76 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.5, 2H), 4.02-4.13 (m, 4H), 4.28 (q, J = 7.2, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.24-7.38 (m, 6H)。
【1074】
実施例168:5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-3-[2-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)エチル]-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-61)の合成。
【1075】
【化182】
[この文献は図面を表示できません]
【1076】
化合物I-61を、I-55から、136.3からの化合物I-45の合成(実施例136)と類似の様式で調製した。16.7mgの白色固体を10%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z (M+H)
+ 455, (M+H+CH
3CN)
+ 496.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 1.38 (t, J = 7.2, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.05 (t, J = 7.2, 2H), 3.27 (t, J = 7.2, 2H), 4.13 (t, J = 7.2, 3H), 4.31-4.39 (m, 4H), 7.23-7.32 (m, 5H)。
【1077】
実施例169:3-(4-ヒドロキシブチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-34)の合成。
【1078】
【化183】
[この文献は図面を表示できません]
【1079】
化合物I-34を、169.1および1.2から、化合物I-19(実施例162)と類似の様式で調製した。26mgの無色油状物を1.4%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z (M+H)
+ 431.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.38 (t, J=7.5, 2H), 1.52-1.64 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.10 (t, J=7.2, 2H), 3.60 (t, J=6.3, 2H), 3.99 (t, J=7.2, 2H), 4.19 (t, J=7.5, 2H), 4.34 (q, J=7.2, 2H), 7.19-7.31 (m, 2H)。
【1080】
実施例170:1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-3-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-26)の合成。
【1081】
【化184】
[この文献は図面を表示できません]
【1082】
化合物I-26を、170.1および159.2から、化合物I-30の合成(実施例161)と類似の様式で調製した。80mgの白色固体を60%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z (M+H)
+ 421.
1H NMR (300 MHz, CDCl
3): δ 1.40 (t, J=7.2, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.06 (t, J=7.5, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.12 (t, J=7.8, 2H), 4.27 (t, J=5.1, 3H), 4.37 (q, J=7.2, 3H), 6.91-7.26 (m, 4H)。
【1083】
実施例171:1-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-3-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-29)の合成。
【1084】
【化185】
[この文献は図面を表示できません]
【1085】
化合物I-29を、171.1および159.2から、最後の工程においてHF/アセトニトリルではなくHCl/エタノールを使用したこと以外は、化合物I-30(実施例161)と類似の様式で調製した。60mgのオフホワイトの固体を39%の全体収率で単離した。MS (ES, m/z): (M+H)
+ 439.
1H NMR(300 MHz, CDCl
3): δ 1.41 (t, J=7.2, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.06 (t, J=7.8, 2H), 3.90 (t, J=5.4, 2H), 4.14 (t, J=8.1, 2H), 4.28 (t, J=8.1, 2H), 4.38 (q, J=7.2, 2H), 6.69-6.84 (m, 3H)。
【1086】
実施例172:3-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(1-フェニルプロパン-2-イル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-36)の合成。
【1087】
【化186】
[この文献は図面を表示できません]
【1088】
化合物172.2の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した100mLの3つ口丸底フラスコに、1-フェニルプロパン-2-オン(3g,22.36mmol,1.00当量)およびエタノール(50mL)を入れた。その後、NaBH
4(1.7g,44.94mmol,2.01当量)を5℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、10mLの塩化アンモニウム(sat.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×50mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、2.8g(92%)の1-フェニルプロパン-2-オールを無色油状物として得た。
【1089】
化合物I-36の合成。化合物I-36を、172.2および159.2から、I-30の合成(実施例161)と類似の様式で調製した。23.4mgの白色固体を45%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z 417 (M+H)
+, 439 (M+Na)
+, 480 (M+Na+CH
3CN)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.36(t, J=7.2, 3H), 1.70 (t, J=6.6, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.10-3.17 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 4H), 4.13 (s, 2H), 4.32 (q, J=6.6, 2H), 7.12-7.21 (m, 5H)。
【1090】
実施例173:1-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イルメチル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-40)の合成。
【1091】
【化187】
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【1092】
化合物173.2の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した50mLの丸底フラスコに、173.1(400mg,2.63mmol,1.00当量)、塩化チオニル(626mg,5.26mmol,2.00当量)およびジクロロメタン(20mL)を入れた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、460mg(97%)の173.2を黄色油状物として得た。
【1093】
化合物I-40の合成。I-40を、173.2および159.2から、化合物I-30の合成(実施例161)と同じ方法で合成した。27.5mgの白色固体を39%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z 433 (M+H)
+, 455 (M+Na)
+, 496 (M+Na+CH
3CN)
+.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.26 (t, J=7.2, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.59 (t, J=6.0, 2H), 4.01 (t, J=6.6, 2H), 4.25 (q, J=7.2, 3H), 4.79 (t, J=6.0, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 6.85-6.95 (m, 3H)。
【1094】
実施例174:3-(2-ヒドロキシエチル)-1-(1H-インドール-5-イルメチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-51)の合成。
【1095】
【化188】
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【1096】
化合物174.2の合成。50mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(20mL)、4-ジメチルアミノピリジン(1.32g,10.80mmol,1.08当量)、1H-インドール-5-カルバルデヒド(1.45g,9.99mmol,1.00当量)および(Boc)
2O(2.18g,9.99mmol,1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。この反応を、10mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、2.1g(86%)の174.2を黄色固体として得た。
【1097】
化合物174.3の合成。50mLの丸底フラスコに、174.2(2.1g,8.56mmol,1.00当量)のメタノール(20mL)中の溶液を入れた。次いで、NaBH
4(740mg,19.56mmol,2.28当量)を0℃で添加した。得られた溶液を水/氷浴中0℃で4時間撹拌した。この反応を、10mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、1.85g(87%)の174.3を黄色固体として得た。
【1098】
化合物174.4の合成。50mLの丸底フラスコに、174.3(320mg,1.29mmol,1.00当量)のジクロロメタン(20mL)中の溶液を入れた。次いで、Et
3N(0.223g,2.21mmol,1.70当量)およびメタンスルホニルクロリド(222mg,1.94mmol,1.50当量)を上記混合物に0℃で添加した。得られた溶液を水/氷浴中0℃で5時間撹拌した。この反応を、15mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×40mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:4)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、0.112g(33%)の174.4を黄色油状物として得た。
【1099】
化合物174.5の合成。25mLの丸底フラスコに、CH
3CN(5mL)、NaI(0.005g)、炭酸カリウム(105mg,0.76mmol,2.02当量)、159.2(155mg,0.38mmol,1.00当量)および174.4(100mg,0.38mmol,1.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中50℃で一晩撹拌した。この反応を、40mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×60mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、0.143g(59%)の174.5を白色固体として得た。
【1100】
化合物174.6の合成。25mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(10mL)、174.5(143mg,0.22mmol,1.00当量)およびCF
3COOH(2mL)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。これにより、0.126g(粗製)の粗製174.6を黄色固体として得た。
【1101】
化合物I-51の合成。25mLの丸底フラスコに、エタノール(5mL)、炭酸カリウム(276mg,2.00mmol,8.30当量)およびI-51(126mg,0.24mmol,1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、そして50mLのH
2Oで希釈した。得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、酢酸エチル:ヘキサン(1/10)からの再結晶により精製した。これにより、0.043g(42%)のI-51を白色固体として得た。MS(ES): m/z 428 (M+H)
+.
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 1.27 (t, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.96 (m, 2H), 4.34 (m, 4H), 5.29 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.23 (s,1H)。
【1102】
実施例175:3-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(I-5)の合成。
【1103】
【化189】
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【1104】
化合物175.1の合成。100mLの丸底フラスコに、159.2(1.2g,2.91mmol,1.00当量)のCH
3CN(50mL)中の溶液、(2-ヨードエチル)ベンゼン(1.35g,5.82mmol,2.00当量)および炭酸カリウム(1.2g)を入れた。得られた溶液を一晩加熱還流した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、1.5g(95%)の175.1を白色固体として得た。
【1105】
化合物I-5の合成。100mLの丸底フラスコに、175.1(500mg,0.9676mmol,1.00当量)、テトラヒドロフラン(5mL)、メタノール(5mL)、水(5mL)およびLiOH(0.07g)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この溶液のpH値を塩化水素で1に調整した。この混合物を室温で1時間撹拌した。その固体を濾過により集めた。そのフィルターケーキをエタノールで洗浄した。300mg(63%)のI-5を白色固体として得た。MS(ES):m/z 375 (M+1)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d-
6): δ 2.74 (s, 3H), 3.00 (t, J=7.2, 2H), 3.51 (t, J=6.3, 2H), 3.96 (t, J=6.6, 2H), 4.09 (t, J=7.2, 2H), 4.78 (s, 1H), 7.20-7.33 (m, 5H)。
【1106】
実施例176:3-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチル(I-37)の合成。
【1107】
【化190】
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【1108】
100mLの丸底フラスコに、I-5(200mg,0.53mmol,1.00当量)、メタノール(20mL)および硫酸(0.1mL)を入れた。得られた溶液を50℃で4日間撹拌した。この反応を、5mLの水の添加によりクエンチした。この溶液のpH値を炭酸ナトリウム(aq.)で7より高く調整した。得られた溶液を3×20mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。この粗製生成物(200mg)を、分取HPLCにより、以下の条件で精製した(SHIMADZU):カラム:SunFire Prep C18,19×150mm 5um;移動相:0.05%のNH
4HCO
3を含む水およびCH
3CN(8.0%のCH
3CNから、20分間で55.0%まで上昇);検出器:254/220nm。20.2mg(10%)のI-32を白色固体として得た。MS(ES):m/z 389 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 2.83(s, 3H), 3.10 (t, J=7.5, 2H), 3.74 (t, J=6.3, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.14-4.20 (m, 4H), 7.22-7.30 (m, 5H)。
【1109】
実施例177:3-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸プロピル(I-41)の合成。
【1110】
【化191】
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【1111】
化合物I-41を、I-5および1-プロパノールから、化合物I-32の合成(実施例176)と類似の様式で調製した。これにより、4.7mg(2%)のI-41を白色固体として得た。MS(ES):m/z 417 (M+H)
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 1.05 (t, J=7.6, 3H), 1.78 (m, J=7.2, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.11 (t, J=7.6, 2H), 3.75 (t, J=6.8, 2H), 4.15-4.21 (m, 4H), 4.25 (t, J=6.4, 2H), 7.23-7.32 (m, 5H)。
【1112】
実施例178:3-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸2-ヒドロキシエチル(I-42)の合成。
【1113】
【化192】
[この文献は図面を表示できません]
【1114】
100mLの3つ口丸底フラスコに、I-5(200mg,0.53mmol,1.00当量)、炭酸カリウム(221mg,1.60mmol,2.99当量)、2-ブロモエタン-1-オール(100mg,0.80mmol,1.50当量)およびN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)を入れた。得られた溶液を80℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この粗製生成物(200mg)を、分取HPLCにより、以下の条件で精製した(SHIMADZU):カラム:SunFire Prep C18,19×150mm 5μm;移動相:0.05%のNH
4HCO
3を含む水およびCH
3CN(6.0%のCH
3CNから、14分間で60.0%まで上昇);検出器:254/220nm。これにより、30.7mg(14%)のI-42を白色固体として得た。MS(ES):m/z 419 (M+H)
+, 441 (M+Na)
+, 482 (M+Na+ CH
3CN)
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 2.77 (s, 3H), 3.01 (t, J=7.6, 2H), 3.52 (t, J=6.0, 2H), 3.68 (t, J=4.8, 2H), 4.11 (t, J=7.6, 2H), 3.02 (t, J=7.6, 2H), 4.26 (t, J=4.8, 2H), 3.02 (t, J=7.6, 2H), 4.78 (t, 1H), 4.92 (t, 1H), 7.24-7.33 (m, 5H)。
【1115】
実施例179:3-(2-ヒドロキシエチル)-6-(メトキシメチル)-5-メチル-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン(I-39)の合成。
【1116】
【化193】
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【1117】
化合物179.1の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した100mLの3つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(20mL)中の溶液175.1(1g,1.94mmol,1.00当量)を入れた。その後、LiAlH
4(100mg,2.63mmol,1.36当量)を-78℃で添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。この反応を、50mLのNH
4Cl(aq.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、0.5g(54%)の179.1を明黄色固体として得た。
【1118】
化合物179.2の合成。10mLの密封チューブに、179.1(150mg,0.31mmol,1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の溶液、および水素化ナトリウム(19mg,0.55mmol,1.76当量,70%)を入れた。得られた溶液を室温で10分間撹拌した。その後、ヨードメタン(67mg,0.47mmol,1.50当量)を滴下により撹拌しながら添加した。得られた溶液を、撹拌しながら室温でさらに2時間反応させた。この反応を、5mLのNH
4Cl(aq.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×10mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、90mg(59%)の179.2を白色固体として得た。
【1119】
化合物I-39の合成。10mLの密封チューブに、179.2(90mg,0.18mmol,1.00当量)のテトラヒドロフラン(2.5mL)中の溶液およびTBAF(200mg)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、34.7mg(50%)のI-39を白色固体として得た。MS(ES):m/z 375 (M+H)
+, 397 (M+Na)
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 2.37 (s, 3H), 2.98 (t, J=7.5, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.50 (q, J=6.6, 2H), 3.96 (t, J=6.6, 2H), 4.06 (t, J=7.5, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.76 (t, J=6.0, 1H), 7.20-7.33 (m, 5H)。
【1120】
実施例180:6-(エトキシメチル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン(I-38)の合成。
【1121】
【化194】
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【1122】
化合物I-38を、179.1および臭化エチルから、化合物I-39の合成(実施例179)と類似の様式で調製した。50.5mgの白色固体を42%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z 389 (M+H)
+, 411 (M+Na)
+, 452 (M+Na+CH
3CN)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d-
6): δ 1.13 (t, J=7.2, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.98 (t, J=7.5, 2H), 3.42-3.51 (m, 4H), 4.14-4.20 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 7.20-7.32 (m, 5H)。
【1123】
実施例181:2-[1-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル]-6-(エトキシカルボニル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-33)の合成。
【1124】
【化195】
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【1125】
化合物I-33を、135.3および1,3-ジフルオロ-2-(2-ヨードエチル)ベンゼンから、136.2の合成と類似の様式で調製した。36mgの白色固体を30%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z 453 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.32-1.40(t, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.21-3.26 (t,2H), 4.22-4.27 (t, 2H), 4.31-4.38 (q, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.91-6.96 (t, 2H), 7.26-7.31 (m, 1H).
19F-NMR (300 MHz,CD
3OD): δ 117.76。
【1126】
実施例182:2-[6-(エトキシカルボニル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-56)の合成。
【1127】
【化196】
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【1128】
化合物I-56を、182.1および1.2から、化合物136.2(実施例135および136)と類似の様式で調製した。1.4gの白色固体を42%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z 431 (M+H)
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 1.30 (t, J=7.2, 3H), 1.41 (d, J=6.8, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.01 (t, J=7.2, 2H), 4.13 (t, J=7.2, 2H), 4.29 (q, J=7.2, 2H), 5.39 (q, J=6.8, 1H), 7.20-7.30 (m, 5H), 12.70 (s, 1H)。
【1129】
実施例183:3-(1-カルバモイルエチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-69)の合成。
【1130】
【化197】
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【1131】
100mLの丸底フラスコに、4-ジメチルアミノピリジン(82mg,0.67mmol,1.44当量)、182.4(200mg,0.46mmol,1.00当量)、NH
4Cl(1g,18.70mmol,40.24当量)、EDCI(130mg,0.68mmol,1.46当量)、CH
3CN(10mL)、酢酸エチル(10mL)およびHOBT(100mg,0.74mmol,1.59当量)を入れた。得られた溶液を室温で5時間撹拌した。この反応を、20mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、0.12g(60%)のI-69を白色固体として得た。MS(ES):m/z 430 (M+H)
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 1.25(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.97 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.07 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2H), 5.30 (q, J=7.2 Hz, 1H), 7.15-7.24 (m, 5H)。
【1132】
実施例184:3-(1-カルバモイル-1-メチルエチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-107)の合成。
【1133】
【化198】
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【1134】
化合物I-107を、I-70(実施例120)および塩化アンモニウムから、化合物I-121の合成(実施例4)と類似の様式で調製した。70mgの白色固体を70%の収率で単離した。MS(ES):m/z 466 (M+Na)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.37 (t, J=7.2, 3H), 1.80 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 3.07 (t, J=7.2, 2H), 4.12 (t, J=7.2, 2H), 4.33 (q, J=7.2, 2H), 7.22-7.34 (m, 5H)。
【1135】
実施例185:3-(2-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-62)の合成。
【1136】
【化199】
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【1137】
化合物I-62を、185.1および1.2から、化合物I-34の合成(実施例169)と類似の様式で調製した。0.34gの白色固体を8%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z 417 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.02 (d, J=7.6Hz, 3H), 1.29 (t, J=9.6Hz, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.99 (t, J=9.6 Hz, 2H), 3.69 (q, J=10.8 Hz, 1H), 3.94 (m, J=7.2 Hz, 2H), 4.27 (q, J=9.2 Hz, 2H), 4.15 (t, J=10.0 Hz, 2H), 4.77 (s, 1H), 7.19-7.32 (m, 5H)。
【1138】
実施例186:3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-79)の合成。
【1139】
【化200】
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【1140】
化合物I-79を、186.1および1.2から、化合物I-34の合成(実施例169)と類似の様式で調製した。80mgの白色固体を10%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z 431 (M+H)
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 1.07(s, 6H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.01 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.13 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.29 (q, 2H), 4.41 (s, 1H), 7.20-7.32 (m, 5H)。
【1141】
実施例187:2-[6-(エトキシカルボニル)-1-[2-(4-ヨードフェニル)エチル]-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-53)の合成。
【1142】
【化201】
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【1143】
化合物187.2の合成。187.2を、187.1から、160.2の合成と類似の様式で調製した。2.23gの白色固体を78%の収率で単離した。
【1144】
化合物I-53の合成。I-53を、187.2および135.3から、136.2の合成と類似の様式で調製した。0.134gのオフホワイトの固体を135.3から57%の全体収率でで単離した。MS(ES):m/z 543 (M+H)
+.
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz): δ1.43 (t, 3H), 2.88 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。
【1145】
実施例188:2-(1-(4-ジュウテロフェネチル)-6-(エトキシカルボニル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸(I-66)の合成。
【1146】
【化202】
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【1147】
50mLの丸底フラスコに、エタノール(20mL)、I-53(実施例187;73mg,0.13mmol,1.00当量)を入れた。その後、10%炭素担持パラジウム(100mg)を窒素下で添加した。そのフラスコを排気して窒素でフラッシュすることを3回行い、その後、ジュウテリウムガスでフラッシュした。この混合物をジュウテリウムガスの雰囲気下室温で一晩撹拌した。その固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この粗製生成物(80mg)を、分取HPLCにより、以下の条件で精製した(SHIMADZU):カラム:SunFire Prep C18,19×150mm 5μm;移動相:0.05%のNH
4HCO
3を含む水およびCH
3CN(5.0%のCH
3CNから、16分間で53.0%まで上昇);検出器:254/220nm。これにより、0.04g(71%)のI-66を白色固体として得た。MS(ES):m/z (M+H)
+ 418.
1H NMR (300 MHz, CDCl
3): δ1.41 (t, J=7.2, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.09 (t, J=8.1, 2H), 4.16 (t, 2H), 4.38 (q, J=7.2, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.26-7.35 (m, 4H)。
【1148】
実施例189:2-[1-[2-(2-ブロモフェニル)エチル]-6-(エトキシカルボニル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-54)の合成。
【1149】
【化203】
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【1150】
化合物I-54を、189.1および135.3から、I-53の合成(実施例187)と類似の様式で調製した。0.2gの白色固体を135.3から38%の全体収率でで単離した。MS(ES):m/z 495 (M+H)
+.
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 1.38 (t, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.54 (m, 1H)。
【1151】
実施例190:2-[1-[2-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)エチル]-6-(エトキシカルボニル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-84)の合成。
【1152】
【化204】
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【1153】
化合物190.2の合成。N
2でフラッシュした25mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(5mL)、2-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)エタン-1-オール(358mg,2.00mmol,2.00当量)、PPh
3(524mg,2.00mmol,2.00当量)、DIAD(292mg,1.44mmol,1.45当量)および159.2(412mg,1.00mmol,1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、50mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、0.350g(61%)の190.2を白色固体として得た。
【1154】
化合物190.3の合成。50mLの丸底フラスコに、CH
3CN(15mL)、190.2(352mg,0.61mmol,1.00当量)およびHF(5mL)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。この反応を、20mLの重炭酸ナトリウム(sat.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製生成物(50mg)を、分取HPLCにより、以下の条件で精製した(SHIMADZU):カラム:SunFire Prep C18,19×150mm 5μm;移動相:0.05%のTFAを含む水およびCH
3CN(12.0%のCH
3CNから、10分間で58.0%まで上昇);検出器:254/220nm。142mgの生成物が得られた。これにより、14.7mg(5%)の190.3を白色固体として得た。MS(ES):m/z 460 (M+H)
+.
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz): δ 1.39 (m, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz,1H)。
【1155】
化合物190.4の合成。50mLの丸底フラスコに、190.3(74mg,0.16mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(10mL)およびDess-Martin試薬(740mg,1.75mmol,10.84当量)を入れた。得られた溶液を油浴中40℃で一晩撹拌した。その固体を濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、87mg(粗製)の190.4を白色固体として得た。
【1156】
化合物I-84の合成。10mLの丸底フラスコに、190.4(87mg,0.19mmol,1.00当量)、アセトン(3mL)、H
2O(2mL)およびテトラオキソ(ポタシオ)マンガン(25.4mg,0.16mmol,0.85当量)を入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、16mg(18%)のI-84を白色固体として得た。MS(ES):m/z 474 (M+H)
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 1.27 (t, J=7.2, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.57 (t, J=7.2, 2H), 4.27 (q, J=7.2, 2H), 4.44 (t, J=7.2, 2H), 4.53 (s, 3H), 7.43 (t, J=7.6, 1H), 7.51 (t, J=7.2, 1H), 7.95 (d, J=8.0, 1H), 8.08 (d, J=7.6, 1H)。
【1157】
実施例191:2-[6-(エトキシカルボニル)-1-(1H-インドール-5-イルメチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-90)の合成。
【1158】
【化205】
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【1159】
化合物I-90を、135.3および174.4から、136.2の合成と類似の様式で調製した。11mgのオフホワイトの固体を135.3から12%の収率で単離した。MS(ES):m/z 442 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.25 (t, J=7.2, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.23 (q, J=7.2, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.08 (d, J=6.6, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 11.14 (s, 3H)。
【1160】
実施例192:2-[6-(エトキシカルボニル)-5-メチル-1-[(1-メチル-1H-インドール-6-イル)メチル]-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-74)の合成。
【1161】
【化206】
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【1162】
化合物192.2の合成。500mLの丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(200mL)および1H-インドール-6-カルボン酸メチル(7g,39.96mmol,1.00当量)を入れた。水素化ナトリウム(1.9g,47.50mmol,1.19当量,60%)を0℃で添加し、そして撹拌祖この温度で30分間続け、この時点で、CH
3I(6.8g,47.91mmol,1.20当量)を添加した。得られた溶液を水/氷浴中0℃で2時間撹拌した。この反応を、120mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×150mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、7.2g(95%)の192.2を黄色固体として得た。
【1163】
化合物192.3の合成。500mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(300mL)および192.2(5.67g,29.97mmol,1.00当量)を入れた。この溶液に、LiAlH
4(2.28g,60.08mmol,2.00当量)を-5℃で添加した。得られた溶液を水/塩浴中-5℃で2時間撹拌した。この反応を、10mLの酢酸エチルおよび150mLのNH
4Cl(aq)の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×150mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、5.0g(98%)の192.3を明黄色油状物として得た。
【1164】
化合物192.4の合成。25mLの丸底フラスコに、192.3(322mg,2.00mmol,2.00当量)のテトラヒドロフラン(5mL)中の溶液、PPh
3(524mg,2.00mmol,2.00当量)、DIAD(292mg,1.44mmol,1.45当量)および159.2(412mg,1.00mmol,1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、50mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、0.12g(22%)の192.4を白色固体として得た。
【1165】
化合物192.5の合成。50mLの丸底フラスコに、CH
3CN(15mL)、192.4(120mg,0.22mmol,1.00当量)およびHF(3mL)を入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。この反応を、10mLのNaHCO
3(sat.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、炭酸ナトリウム(aq.)およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製生成物(80mg)を、分取HPLCにより、以下の条件で精製した(SHIMADZU):カラム:SunFire Prep C18,19×150mm 5μm;移動相:0.05%のNH
4HCO
3を含む水およびCH
3CN(7.0%のCH
3CNから、18分間で63.0%まで上昇);検出器:254/220nm。これにより、0.075g(79%)の192.5を白色固体として得た。MS(ES):m/z 442 (M+H)
+.
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 1.38 (t, 3H), 2.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.97 (m, 2H), 4.36 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 6.48 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.09 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.16 (m,1H), 7.39 (s,1H), 7.61 (d, J = 8.0Hz, 1H)。
【1166】
化合物192.6の合成。50mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(20mL)、192.5(61mg,0.14mmol,1.00当量)およびDess-Martin試薬(157mg,0.37mmol,2.68当量)を入れた。得られた溶液を油浴中で一晩加熱還流した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、0.035g(58%)の192.6を白色固体として得た。
【1167】
化合物I-74の合成。50mLの丸底フラスコに、水(4mL)、アセトン(20mL)および192.6(35mg,0.08mmol,1.00当量)を入れた。その後、KMnO
4(13mg,0.08mmol,1.03当量)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。この反応を、2mLの酢酸エチルの添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この粗製生成物(50mg)を、分取HPLCにより、以下の条件で精製した(SHIMADZU):カラム:SunFire Prep C18,19×150mm 5μm;移動相:0.05%のTFAを含む水およびCH
3CN(8.0%のCH
3CNから、16分間で57.0%まで上昇);検出器:254/220nm。これにより、0.011g(30%)のI-74を白色固体として得た。MS(ES):m/z 456 (M+H)
+.
1H NMR (DMSO-d
6, 400 MHz): δ 1.25 (t, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.23 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。
【1168】
実施例193:2-[1-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-6-(エトキシカルボニル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-50)の合成。
【1169】
【化207】
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【1170】
化合物I-50を、化合物I-40(実施例173)から、化合物I-74の合成(実施例192)と類似の様式で調製した。7.6mgの白色固体をI-40から6%の収率で単離した。MS(ES):m/z 447 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.35 (t, J=7.2, 3H), 2.81 (s, 3H), 4.32 (q, J=7.2, 3H), 4.76 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.94 (s, 3H), 6.79-6.91 (m, 3H)。
【1171】
実施例194:2-[6-(エトキシカルボニル)-1-(1H-インドール-2-イルメチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-88)の合成。
【1172】
【化208】
[この文献は図面を表示できません]
【1173】
化合物194.1の合成。25mLの丸底フラスコに、174.4(322mg,1.30mmol,1.30当量)のテトラヒドロフラン(5mL)中の溶液、PPh
3(524mg,2.00mmol,2.00当量)、DIAD(292mg,1.44mmol,1.45当量)および135.3(368mg,1.00mmol,1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で48時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:15)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、0.244g(41%)の194.1を白色固体として得た。
【1174】
化合物I-88の合成。25mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(10mL)、194.1(20mg,0.03mmol,1.00当量)およびCF
3COOH(4mL)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この粗製生成物(30mg)を、分取HPLCにより、以下の条件で精製した(SHIMADZU):カラム:SunFire Prep C18,19×150mm 5μm;移動相:0.05%のNH
4HCO
3を含む水およびCH
3CN(6.0%のCH
3CNから、13分間で55.0%まで上昇);検出器:254/220nm。これにより、0.0065g(44%)のI-88を白色固体として得た。MS(ES):m/z 442 (M+H)
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ 1.44 (t, J=7.2, 3H), 2.85 (s, 3H), 4.40 (q, J=7.2, 2H), 4.89 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.11 (t, J=7.2, 1H), 7.20 (t, J=7.6, 1H), 7.36 (d, J=8.4, 1H), 7.60 (d, J=8.0, 1H), 8.79 (s, 1H)。
【1175】
実施例195:2-[5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-6-(プロポキシカルボニル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-68)の合成。
【1176】
【化209】
[この文献は図面を表示できません]
【1177】
化合物195.1の合成。100mLの丸底フラスコに、136.1(5.1g,10.79mmol,1.00当量)、テトラヒドロフラン(5mL)、メタノール(10mL)、水(10mL)およびLiOH(770mg,32.15mmol,2.98当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を100mLのH
2Oで希釈した。この溶液のpH値を塩化水素(10%)で3に調整した。得られた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノール(100:1)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、2.3g(48%)の195.1を白色固体として得た。
【1178】
化合物195.2の合成。50mLの丸底フラスコに、195.1(150mg,0.34mmol,1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)、炭酸カリウム(140mg,1.01mmol,3.00当量)および1-ブロモプロパン(83mg,0.67mmol,2.00当量)を入れた。得られた溶液を50℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、130mg(79%)の195.2を白色固体として得た。
【1179】
化合物I-68の合成。25mLの丸底フラスコに、195.2(130mg,0.27mmol,1.00当量)、CF
3COOH(2mL)およびCH
3CN(5mL)を入れた。得られた溶液を室温で5時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。この粗製生成物を1:5の比のEA:n-ヘキサンから再結晶した。これにより、40.9mg(36%)のI-68を白色固体として得た。MS(ES):m/z 431 (M+H)
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 0.87 (t, J=6.4, 3H), 1.65-1.74 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.01 (t, J=7.2, 2H), 4.14 (t, J=7.2, 2H), 4.21 (t, J=6.8, 3H), 2.75 (s, 2H), 7.20-7.31 (m, 5H)。
【1180】
実施例196:2-[6-カルバモイル-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-71)の合成。
【1181】
【化210】
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【1182】
化合物196.1の合成。50mLの丸底フラスコに、HOBT(50mg,0.37mmol,1.10当量)、195.1(150mg,0.34mmol,1.00当量)、4-ジメチルアミノピリジン(45mg,0.37mmol,1.09当量)、NH
4Cl(72mg,1.35mmol,3.99当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)およびEDC(71mg,0.46mmol,1.36当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、20mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×20mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、500mg(粗製)の196.1を白色固体として得た。
【1183】
化合物I-71の合成。化合物I-71を、196.1から、化合物I-68の合成(実施例195)と類似の様式で調製した。27mgの白色固体を6%の収率で単離した。MS(ES):m/z 388 (M+H)
+, 410 (M+Na)
+, 429 (M+H+CH
3CN)
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 2.66 (s, 3H), 2.99 (t, J=8.0, 2H), 4.07 (t, J=7.6, 2H), 4.37 (s, 2H), 7.22-7.34 (m, 5H), 7.55 (s, 2H)。
【1184】
実施例197:2-[6-[(2-ヒドロキシエトキシ)カルボニル]-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-83)の合成。
【1185】
【化211】
[この文献は図面を表示できません]
【1186】
化合物197.1の合成。197.1を、195.1から、I-42の合成(実施例178)と類似の様式で調製した。140mg(85%)の白色固体を単離した。
【1187】
化合物I-83の合成。化合物I-83を、197.1から、化合物I-68(実施例195)と類似の様式で調製した。35.2mgの白色固体を28%の収率で単離した。MS(ES):m/z 433 (M+H)
+, 455 (M+Na)
+, 496 (M+H+CH
3CN)
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 2.76 (s, 3H), 3.02 (t, J=7.6, 2H), 3.68 (t, J=4.8, 2H), 4.14 (t, J=7.6, 2H), 4.27 (t, J=4.8, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.21-7.32 (m, 5H)。
【1188】
実施例198:2-[6-(メトキシメチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-75)の合成。
【1189】
【化212】
[この文献は図面を表示できません]
【1190】
化合物I-75を、I-39(実施例179)から、化合物I-84の合成(実施例190)と類似の様式で調製した。49.5mgの白色固体をI-39から40%の収率で単離した。MS(ES):m/z 389 (M+H)
+, 411 (M+Na)
+, 452 (M+Na+CH
3CN)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 2.35 (s, 3H), 2.99 (t, J=7.5, 2H), 3.32 (s, 3H), 4.08 (t, J=7.2, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.19-7.32 (m, 5H), 12.94 (s, 1H)。
【1191】
実施例199:2-[5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-92)の合成。
【1192】
【化213】
[この文献は図面を表示できません]
【1193】
化合物199.1の合成。化合物199.1を、137.2から、136.1の合成と類似の様式で調製した。0.87gの黄色固体を64%の収率で単離した。
【1194】
化合物199.2の合成。化合物199.2を、199.1から、化合物137.3の合成と類似の様式で調製した。0.56gの白色固体を94%の収率で単離した。
【1195】
化合物I-92の合成。化合物I-92を、199.2から、化合物I-141(実施例7)と類似の様式で調製した。24mg(52%)の白色固体を単離した。
【1196】
実施例200:2-[6-(エトキシカルボニル)-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-91)の合成。
【1197】
【化214】
[この文献は図面を表示できません]
【1198】
化合物200.4の合成。化合物200.4を、200.1および2-アミノチオフェン-3-カルボン酸エチルから、136.1の合成(実施例135および136)と類似の様式で調製した。1.1gの黄色固体を12%の全体収率で単離した。
【1199】
化合物200.5の合成。化合物200.5を、200.4から、137.3の合成と同じ様式で調製した。1.1gの白色固体を83%の収率で単離した。
【1200】
化合物200.6の合成。100mLの耐圧タンク反応器(7atm)に、Pd(OAc)
2(100mg,0.45mmol,0.41当量)、200.5(500mg,1.07mmol,1.00当量)、エタノール(50mL)およびトリエチルアミン(220mg,2.17mmol,2.02当量)を入れた。次いで、CO(気体)を導入して、その圧力を7atmに維持した。得られた溶液を100℃で一晩撹拌した。冷却後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、130mg(26%)の200.6を白色固体として得た。
【1201】
化合物I-91の合成。化合物I-91を、200.6から、化合物2.5の合成と類似の様式で調製した。MS(ES):m/z 403 (M+H)
+, 425 (M+Na)
+, 444 (M+H+CH
3CN)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.29 (t, J=6.9, 3H), 3.02 (t, J=7.2, 2H), 4.15 (t, J=7.2, 2H), 4.30 (q, J=6.9, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.18-7.30 (m, 5H), 7.81 (s, 1H), 13.09 (s, 1H)。
【1202】
実施例201:2-[2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-65)の合成。
【1203】
【化215】
[この文献は図面を表示できません]
【1204】
化合物201.9の合成。化合物201.9を、(2-アミノエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランから、化合物169.3と類似の様式で調製した。13g(粗製)の黄色液体を単離した。
【1205】
化合物201.2の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した500mLの3つ口丸底フラスコに、2-シアノ酢酸エチル(22.6g,199.80mmol,1.00当量)、エタノール(200mL)、プロパン-2-オン(11.6g,199.73mmol,1.00当量)、ジエチルアミン(14.6g)およびS(6.4g)を入れた。得られた溶液を50℃で一晩撹拌した。その固体を濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/PE(1:100〜1:20)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、6.47g(17%)の201.2を白色固体として得た。
【1206】
化合物201.5の合成。化合物201.5を、201.2から、化合物I-34(実施例169)と類似の様式で調製した。12.6mgの白色固体を0.003%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z 331.1 (M+H)
+.
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz): δ 2.37 (s,3H), 2.96-3.01 (t, 2H), 3.58-3.62 (t, 2H), 3.92-3.96 (t, 2H), 4.04-4.09 (t, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.21-7.32 (m, 5H)。
【1207】
化合物I-65の合成。化合物I-65を、201.5から、化合物I-84(実施例190)と類似の様式で調製した。30.8mgの白色固体を201.5から29%の収率で単離した。MS(ES):m/z 367.1 (M+Na)
+.
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 2.36 (s, 3H), 2.97-3.02 (t, 2H), 4.06-4.11 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.19-7.32 (m, 5H)。
【1208】
実施例202:3-[[(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]メチル]-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-48)の合成。
【1209】
【化216】
[この文献は図面を表示できません]
【1210】
化合物202.1の合成。化合物202.1を、136.2および(2-アミノエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランから、136.3と類似の様式で調製した。0.7gの白色固体を98%の収率で単離した。
【1211】
化合物I-48の合成。化合物I-48を、202.1から、化合物I-20(実施例160)と類似の様式で調製した。0.46gの白色固体を80%の収率で単離した。MS(ES):m/z 460 (M+H)
+。
1H NMR (CD
3OD, 400 MHz): δ 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.10 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.37 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.64 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.18 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.34 (q, 2H), 4.69 (s, 2H), 7.23-7.33 (m, 5H)。
【1212】
実施例203:2-[6-(エトキシカルボニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-60)の合成。
【1213】
【化217】
[この文献は図面を表示できません]
【1214】
203.1の合成。化合物203.1を、135.3および2-ブロモ-1-フェニルエタン-1-オンから、136.1と類似の様式で調製した。0.34gの明黄色固体を51%の収率で単離した。
【1215】
203.2の合成。50mLの丸底フラスコに、203.1(300mg,0.62mmol,1.00当量)、メタノール(5mL)、テトラヒドロフラン(5mL)およびNaBH
4(25mg,0.66mmol,1.07当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。この反応を、5mLのNH
4Cl(aq.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×5mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、160mg(53%)の203.2を白色固体として得た。
【1216】
化合物I-60の合成。化合物I-60を、203.2から、化合物2.5の合成と同じ様式で調製した。20.4mgの白色固体を38%の収率で単離した。MS(ES):m/z 433 (M+H)
+, 455 (M+Na)
+, 496 (M+Na+CH
3CN)
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.31 (t, J=7.2, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.77-3.85 (m, 1H), 4.12-4.15 (m, 1H), 4.29 (q, J=6.9, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.99 (d, J=7.2, 1H), 5.89(s, 1H), 7.30-7.43 (m, 5H)。
【1217】
実施例204:2-[6-(エトキシカルボニル)-1-(2-メトキシ-2-フェニルエチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-67)の合成。
【1218】
【化218】
[この文献は図面を表示できません]
【1219】
化合物204.1の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した50mLの丸底フラスコに、203.2(100mg,0.20mmol,1.00当量)、テトラヒドロフラン(10mL)を入れた。その後、水素化ナトリウム(8.2mg,0.20mmol,1.00当量)を添加した。この混合物を0℃で15分間撹拌した。これにCH
3I(43.6mg,0.31mmol,1.50当量)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、5mlのNH
4Cl(aq.)の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×5mLの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/PE(1:10)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、70mg(68%)の204.1を白色固体として得た。
【1220】
化合物I-67の合成。化合物I-67を、204.1から、化合物2.5の合成と同じ様式で調製した。30.5mgの白色固体を49%の収率で単離した。MS(ES):m/z 447 (M+H)
+, 469 (M+Na)
+, 469 (M+Na+CH
3CN)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.31 (t, J=7.2, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.94-4.15 (m, 2H), 4.30 (q, J=6.6, 2H), 4.56-4.65 (m, 3H), 7.34-7.46 (m, 5H), 12.98 (s, 1H)。
【1221】
実施例205:2-[6-(エトキシカルボニル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-[2-フェニル-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-89)の合成。
【1222】
【化219】
[この文献は図面を表示できません]
【1223】
50mLの丸底フラスコに、203.2(100mg,0.20mmol,1.00当量)、1,2-ジクロロエタン(20mL)、ZnCl
2(33mg,0.24mmol,1.18当量)およびプロパン-2-オール(25mg,0.42mmol,2.03当量)を入れた。得られた溶液を50℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに通した。この粗製生成物(110mg)を、分取HPLCにより、以下の条件で精製した(SHIMADZU):カラム:SunFire Prep C18,19×150mm 5μm;移動相:0.05%のNH
4HCO
3を含む水およびCH
3CN(6.0%のCH
3CNから、19分間で49.0%まで上昇);検出器:254/220nm。精製により、23.8mg(25%)のI-89を白色固体として得た。MS(ES):m/z 475 (M+H)
+, 497 (M+Na)
+, 538 (M+Na+CH
3CN)
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d-
6): δ 0.85 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 1.33 (t, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 5H)。
【1224】
実施例206:2-[1-[2-(アセチルオキシ)-2-フェニルエチル]-6-(エトキシカルボニル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-85)の合成。
【1225】
【化220】
[この文献は図面を表示できません]
【1226】
化合物206.1の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した10mLの密封チューブに、203.2(200mg,0.41mmol,1.00当量)、DTAD(188mg,0.82mmol,2.00当量)、テトラヒドロフラン(5mL)、PPh
3(214mg,0.82mmol,2.00当量)および酢酸(49mg,0.82mmol,2.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/PE(1:15)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、76mg(35%)の206.1を白色固体として得た。
【1227】
化合物I-85の合成。化合物I-85を、206.1から、2.5と類似の様式で調製した。23.1mg(34%)の白色固体を単離した。MS(ES):m/z 475 (M+H)
+, 415 (M+H-CH
3COOH]
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.40 (t, J=7.2, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 4.33-4.40 (m, 4H), 4.72 (t, J=5.1, 2H), 6.25 (t, J=7.2, 1H), 7.37-7.50 (m, 5H)。
【1228】
実施例207:2-[6-(エトキシカルボニル)-1-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-77)および実施例208:2-[6-(エトキシカルボニル)-1-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-78)の合成。
【1229】
【化221】
[この文献は図面を表示できません]
【1230】
I-60(120mg,0.28mmol,1.00当量)を、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で精製した(Gilson Gx 281):カラム:Chiralpak IC(SFC),2×25cm,5μm;移動相:ヘキサンおよびエタノール(0.1%のTFA)(20.0%のエタノール(0.1%TFA)を18分間保持);検出器:UV 220/254nm。これにより、24.6mg(tR=10.1分,21%)のI-77を白色固体として、そして15.2mg(12.5分,13%)のI-78を白色固体として得た。
【1231】
I-77についての分析データ:MS(ES):m/z 433 (M+H)
+, 496 (M+Na+CH3CN)
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 1.32(t, J=7.2, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.80-3.86 (m, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 4.29 (q, J=6.9, 2H), 4.57 (d, J=6.0, 2H), 4.99 (t, J=4.8, 1H), 5.90 (d, J=4.4, 1H), 7.29-7.44 (m, 5H)。
【1232】
I-78についての分析データ: MS(ES):m/z 433 (M+H)
+, 496 (M+Na+CH
3CN)
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 1.32 (t, J=7.2, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.80-3.86 (m, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 4.29 (q, J=6.9, 2H), 4.57 (d, J=6.0, 2H), 4.99 (t, J=4.8, 1H), 5.90 (d, J=4.4, 1H), 7.29-7.44 (m, 5H)。
【1233】
実施例209:(2R)-2-[6-(エトキシカルボニル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-76)の合成および実施例210:(2S)-2-[6-(エトキシカルボニル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-80)の合成。
【1234】
【化222】
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【1235】
I-56のエナンチオマーを、キラルHPLCによって以下の条件下で分離した(Gilson Gx 281):カラム:Chiralpak IA,2×25cm,5μm;移動相:ヘキサンおよびエタノール(0.1%のDEA)(40.0%のエタノール(0.1%のDEA)を20分間保持);検出器:UV 220/254nm。これにより、20mg(tR=5.27分,31%)のI-76を白色固体として、そして20mg(tR=10.4分,27%)のI-80を白色固体として得た。
【1236】
I-76についての分析データ: MS(ES):m/z 431 (M+H)
+.
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 1.29 (t, J=9.6 Hz, 3H), 1.48 (d, J=10.0 Hz, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.00 (t, J=9.6 Hz, 2H), 4.12 (t, J=10.0 Hz, 2H), 4.28 (q, J=9.6 Hz, 2H), 5.37(q, 1H), 7.18-7.30 (m, 5H), 12.72 (s, 1H)。
【1237】
I-80についての分析データ: MS(ES):m/z 431 (M+H)
+.
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 1.29 (t, J=9.6 Hz, 3H), 1.42 (d, J=9.6 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.98 (t, J=9.6 Hz, 2H), 4.12 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.96 (q, 1H), 7.19-7.32 (m, 5H)。
【1238】
実施例211:2-[6-(シクロブトキシカルボニル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-86)の合成。
【1239】
【化223】
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【1240】
化合物I-86を、195.1およびブロモシクロブタンから、化合物I-68の合成(実施例195)と類似の様式で調製した。93mg(55%)の暗黄色固体を単離した。MS(ES):m/z 443 (M+H)
+.
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 1.69-1.95 (m, 2H), 2.14-2.28 (m, 2H), 2.39-2.48 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.08-3.13 (t, 2H), 4.17-4.22 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 5.12-5.22 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 5H)。
【1241】
実施例212:3-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-81)の合成および実施例213:3-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-82)の合成。
【1242】
【化224】
[この文献は図面を表示できません]
【1243】
I-62のエナンチオマー(250mg)を、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で分離した(Gilson Gx 281):カラム:Chiralpak IB,2×25cm,5μm;移動相:ヘキサンおよびエタノール(5.0%のエタノールを12分間保持);検出器:UV 220/254nm。これにより、100mg(tR=15.2分,80%)のI-81を白色固体として、そして100mg(tR=17.6分,80%)のI-82を白色固体として得た。
【1244】
I-81についての分析データ: MS(ES):m/z 417 (M+H)
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 1.03(d, J=5.2 Hz, 3H), 1.30 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.00 (m, J=7.2 Hz, 2H), 3.70 (q, 1H), 3.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.12 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.28 (m, J=7.2 Hz, 2H), 4.77 (s, 1H), 7.19-7.32 (m, 5H)。
【1245】
I-82についての分析データ: MS(ES):m/z 417 (M+H)
+.
1H NMR (DMSO-d
6, 400 MHz): δ 1.03 (d, J=5.2 Hz, 3H), 1.30 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.00 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.70 (q, 1H), 3.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.12 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.28 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.77 (s, 1H), 7.19-7.32 (m, 5H)。
【1246】
実施例214:2-[6-(エトキシカルボニル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-73)の合成。
【1247】
【化225】
[この文献は図面を表示できません]
【1248】
化合物I-73を、203.1から、2.5の合成と類似の様式で調製した。69.2mg(78%)の白色固体を単離した。MS(ES):m/z 431 (M+H)
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 1.26 (t, J=7.2, 3H), 2.80 (s, 3H), 4.26 (q, J=7.2, 2H), 4.57 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 7.63 (t, J=7.6, 2H), 7.78 (t, J=7.6, 1H), 8.12 (d, J=7.6, 2H)。
【1249】
実施例215:2-[6-(エトキシカルボニル)-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-94)の合成。
【1250】
【化226】
[この文献は図面を表示できません]
【1251】
化合物215.2の合成。1Lの3つ口丸底フラスコに、S(8.84g,276.25mmol,1.00当量)、4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタン酸エチル(50.8g,275.92mmol,1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(300mL)および2-シアノ酢酸エチル(31.2g,275.83mmol,1.00当量)を入れた。その後、トリエチルアミン(28g,276.71mmol,1.00当量)を滴下により撹拌しながら0℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を、その温度を油浴中で40℃に維持しながら、撹拌しながらさらに1日反応させた。この反応を、500mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×500mLのエーテルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:12)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、5.8g(7%)の215.2を黄色固体として得た。
【1252】
化合物I-94の合成。化合物I-94を、215.2および135.2から、化合物136.2の合成と類似の様式で調製した。0.4gの白色固体を53%の収率で単離した。MS(ES):m/z 471 (M+H)
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 1.30 (t, J=6.8, 3H), 3.02(t, J=7.2, 2H), 4.17 (t, J=7.2, 2H), 4.34 (t, J=7.2, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.21-7.32 (m, 5H), 13.11 (s, 1H)。
【1253】
実施例216:2-[6-(4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-87)の合成。
【1254】
【化227】
[この文献は図面を表示できません]
【1255】
化合物216.1の合成。化合物216.1を、195.1から、化合物136.3と類似の様式で調製した。600mg(89%)の白色固体を単離した。
【1256】
化合物216.2の合成。50mLの丸底フラスコに、216.1(600mg,1.00mmol,1.00当量)、オキソラン(10mL)およびTBAF(300mg,1.15mmol,1.15当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/PE(1:5)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、205mg(42%)の216.2を白色固体として得た。
【1257】
化合物216.3の合成。10mLの丸底フラスコに、216.2(100mg,0.21mmol,1.00当量)、DIAD(94mg,0.46mmol,1.99当量)、PPh
3(107mg,0.41mmol,2.00当量)およびテトラヒドロフラン(5mL)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、70mg(73%)の216.3を白色固体として得た。
【1258】
化合物I-87の合成。化合物I-87を、216.3から、2.5の合成と類似の様式で調製した。2.8mg(9%)のI-87を白色固体として単離した。MS(ES):m/z 414 (M+H)
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 2.76 (s, 1H), 3.11 (t, J=8.0, 2H), 3.99 (t, J=9.6, 2H), 4.17 (t, J=7.6, 2H), 4.49 (t, J=9.6, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.22-7.30 (m, 5H)。
【1259】
実施例217:2-[6-(エトキシカルボニル)-1-[2-(4-ヨードフェニル)エチル]-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-95)の合成。
【1260】
【化228】
[この文献は図面を表示できません]
【1261】
化合物I-95の合成。化合物I-95を、1.4および1-ヨード-4-(2-ヨードエチル)ベンゼンから、136.2の合成と類似の様式で調製した。MS(ES):m/z 571 (M+H)
+, 612 (M+H+CH
3CN)
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3CN): δ 1.32 (t, J=7.2, 3H), 1.67 (s, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.98 (t, J=7.2, 2H), 4.05 (t, J=7.2, 2H), 4.28 (q, J=7.2, 2H), 7.01 (d, J=8.4, 2H), 7.62 (d, J=8.0, 2H)。
【1262】
実施例218:2-メチル-2-[5-メチル-2,4-ジオキソ-1-(2-フェニルエチル)-6-(1H-ピラゾール-1-イル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸(I-116)の合成。
【1263】
【化229】
[この文献は図面を表示できません]
【1264】
化合物I-116を、121.3およびピラゾールから、化合物I-157と類似の様式で調製した。150mgの白色固体を30%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z 439 (M+H)
+, 480 (M+H+CH
3CN)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.62 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.95 (t, J=7.2, 2H), 4.00 (t, J=7.2, 2H), 6.52 (t, J=2.1, 1H), 7.15-7.28 (m, 5H), 7.73 (d, J=2.1, 1H), 8.10 (d, J=2.4, 1H), 12.40 (s, 1H)。
【1265】
実施例219:2-[6-(エトキシカルボニル)-1-[2-(2-エチルフェニル)エチル]-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-100)の合成。
【1266】
【化230】
[この文献は図面を表示できません]
【1267】
化合物I-100を、1.4および9.3から、136.2の合成と類似の様式で調製した。0.041gの白色固体を1.4から59%の全体収率でで単離した。MS(ES):m/z 473 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.25 (t, J=7.5, 3H), 1.36 (t, J=7.5, 3H), 1.25 (s, 6H), 2.76 (q, J=7.5, 5H), 3.12 (t, J=7.5, 2H), 4.10 (t, J=7.5, 2H), 4.32 (q, J=7.2, 3H), 7.08-7.20 (m, 4H)。
【1268】
実施例220:2-[6-(エトキシカルボニル)-1-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-93)の合成。
【1269】
【化231】
[この文献は図面を表示できません]
【1270】
化合物I-93を、1.4および市販の1-(2-ブロモエチル)-2-メトキシベンゼンから、136.2の合成と類似の様式で調製した。MS(ES):m/z 475 (M+H)
+.
1H NMR (DMSO-d
6, 400 MHz): δ 1.29~1.32 (t, 3H), 1.64 (s, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.96~2.95 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.03~4.07 (t, 2H), 4.25~4.30 (q, 2H), 6.84~6.87 (t, 1H), 6.91~6.93 (d, 1H), 7.12~7.14 (d, 1H), 7.19~7.23 (t, 1H)。
【1271】
実施例221:2-[6-(エトキシカルボニル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-[2-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-106)の合成。
【1272】
【化232】
[この文献は図面を表示できません]
【1273】
化合物221.2の合成。100mLの丸底フラスコに、2-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸(1g,4.54mmol,1.00当量)、THF(30mL)およびアルマンリチウム(alumane lithium)(173mg,4.55mmol,1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。この反応を、40mLのNH
4Cl(aq)の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、300mg(32%)の221.2を無色油状物として得た。
【1274】
化合物221.3の合成。221.3を、221.2から、化合物9.3の合成と類似の様式で調製した。300mgの無色油状物を65%の収率で単離した。
【1275】
化合物I-106の合成。化合物I-106を、221.3および1.4から、136.2の合成と類似の様式で調製した。80mg(60%の全体収率)を白色固体として単離した。MS(ES):m/z 528.8 (M+H)
+, 591.8 (M+Na+CH
3CN)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ1.26 (t, 3H), 1.56 (s, 6H), 2.67 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 4.04 (t, 2H), 4.26 (q, 2H), 7.24-7.40 (m, 4H)。
【1276】
実施例222:2-[6-(エトキシカルボニル)-1-[2-(2-ヒドロキシフェニル)エチル]-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-99)の合成。
【1277】
【化233】
[この文献は図面を表示できません]
【1278】
10mLの丸底フラスコに、I-93(50mg,0.11mmol,1.00当量)、BBr
3(105mg)およびジクロロメタン(5mL)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を、2mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×5mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/ヘキサン(1:2)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、4.6mg(9%)のI-99を無色油状物として得た。MS(ES):m/z 461 (M+H)
+.
1H NMR (CD
3OD, 300Mz): δ 1.29~1.37 (t, 3H), 1.77 (s, 6H), 2.73 (s, 3H), 3.04~3.09 (t, 2H), 4.13~4.17 (t, 2H), 4.26 ~4.33 (q, 2H), 6.68~6.72 (m, 2H), 6.98~7.03 (m, 2H)。
【1279】
実施例223:2-[6-(エトキシカルボニル)-1-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-102)の合成および実施例224:2-[6-(エトキシカルボニル)-1-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-103)の合成。
【1280】
【化234】
[この文献は図面を表示できません]
【1281】
化合物223.3の合成。化合物223.3を、1.4および2-ブロモ-1-フェニルエタン-1-オンから、I-60の合成(実施例203)と類似の様式で調製した。140mgの白色固体を1.4から60%の全体収率でで単離した。
【1282】
化合物I-102およびI-103の合成。223.3のエナンチオマー(140mg)をキラル分取HPLCによって、以下の条件下で単離した(Gilson Gx 281):カラム:Chiralpak IC(SFC),2×25cm,5μm;移動相:ヘキサン(0.1%のTFA)およびエタノール(10.0%のエタノールを16分間保持);検出器:UV 220/254nm。これにより、15.9mg(11%)のI-102を白色固体として、そして15.2mg(11%)のI-103を白色固体として得た。
【1283】
I-102についての分析データ: MS(ES):m/z 461 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ1.30 (t, 3H), 1.66 (s, 6H), 2.71 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.98 (q, 1H), 5.88 (d, 1H), 7.28-7.41 (m, 5H), 12.3 (s,1H)。
【1284】
I-103についての分析データ: MS(ES):m/z 461 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.30 (t, 3H), 1.66 (s, 6H), 2.71 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.27 (q, 2H), 4.98 (d, 1H), 5.88 (m,1H), 7.28-7.41 (m, 5H), 12.3 (br s, 1H)。
【1285】
実施例225:2-[6-(エトキシカルボニル)-1-[(2R)-2-メトキシ-2-フェニルエチル]-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-110)の合成。
【1286】
【化235】
[この文献は図面を表示できません]
【1287】
化合物225.1の合成。225.1を、13.1から、13.2の合成と類似の様式で調製した。1.26g(22%)の無色油状物を単離した。
【1288】
化合物225.2の合成。100mLの3つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(50mL)および225.1(1.26g,6.49mmol,1.00当量)を入れた。その後、LiAlH
4(247mg,6.51mmol,1.00当量)を少しずつ0℃で添加した。得られた溶液を0℃で2時間撹拌した。この反応を、20mLのNH
4Cl(aq.)の添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/ヘキサン(1:5)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、610mg(62%)の225.2を無色油状物として得た。
【1289】
化合物I-110の合成。化合物I-110を、225.2から、2.5の合成と類似の様式で調製した。70mg(78%)の白色固体を単離した。MS(ES):m/z 475 (M+H)
+.
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 1.34 (m, 3H), 1.75 (s, 6H), 2.74 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 7.37 (m, 5H)。
【1290】
実施例226:2-[6-(エトキシカルボニル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-[(2R)-2-フェニル-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-108)の合成。
【1291】
【化236】
[この文献は図面を表示できません]
【1292】
化合物I-108を、1.4および3.3から、2.5の合成と類似の様式で調製した。51.6mg(全体で22%)の白色固体を単離した。MS(ES):m/z 503 (M+H)
+.
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz): δ 0.85 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 1.25~1.33 (t, 3H), 1.67~1.71 (d, 6H), 2.73 (s, 3H), 3.41~3.47 (m, 1H), 3.81~3.85 (m, 1H), 4.02~4.11 (m, 1H), 4.27~4.34 (m, 2H), 4.80~4.82 (m, 1H), 7.32 ~7.37 (m, 1H), 7.41 ~7.42 (d, 4H), 12.45 (s, 1H)。
【1293】
実施例227:2-[6-(エトキシカルボニル)-1-[(2S)-2-メトキシ-2-フェニルエチル]-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-104)の合成および実施例228:2-[6-(エトキシカルボニル)-1-[(2S)-2-メトキシ-2-フェニルエチル]-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-105)の合成。
【1294】
【化237】
[この文献は図面を表示できません]
【1295】
化合物I-104およびI-105の合成。I-67のエナンチオマーをキラル分取HPLCによって、以下の条件下で単離した(Gilson Gx 281):カラム:Chiralpak IC(SFC),2×25cm,5μm;移動相:ヘキサン(0.1%のTFA)およびエタノール(30.0%のエタノールを15分間にわたり保持);検出器:UV 220/254nm。これにより、4.4mgのI-104を白色固体として得(tR=11.52分)、そして3.7mgのI-105を白色固体として得た(tR=14.07分)。
【1296】
I-104についての分析データ: MS(ES):m/z 446.9 (M+H)
+, 509.8 (M+Na+CH
3CN)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.39 (t, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.70 (m, 3H), 7.33-7.46 (m, 5H)。
【1297】
I-105についての分析データ: MS(ES):m/z 446.9 (M+H)
+, 509.8 (M+Na+CH
3CN)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.39 (t, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.70 (m, 3H), 7.33-7.46 (m, 5H)。
【1298】
実施例229:(S)-2-(6-(エトキシカルボニル)-1-(2-イソプロポキシ-2-フェニルエチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸(I-96)の合成。
【1299】
【化238】
[この文献は図面を表示できません]
【1300】
I-89の(S)エナンチオマーを、キラル分取HPLCによって以下の条件下で単離した(Gilson Gx 281):カラム:Chiralpak IC(SFC),2×25cm,5μm;移動相:ヘキサンおよびエタノール(0.1%のDEA)(10.0%のエタノール(0.1%のDEA)を25分間保持);検出器:UV 220/254nm。1.7mg(tR=14.9分,9%)の生成物を白色固体として得た。MS(ES):m/z 475 (M+H)
+, 497 (M+Na)
+, 538 (M+Na+CH
3CN)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 0.98 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 1.42 (t, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 7.33-7.49 (m, 5H)。
【1301】
実施例230:(R)-2-(6-(エトキシカルボニル)-1-(2-イソプロポキシ-2-フェニルエチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸(I-97)の合成。
【1302】
【化239】
[この文献は図面を表示できません]
【1303】
化合物I-97を、135.3および3.3から、化合物2.5の合成と類似の様式で調製した。180mgの白色固体(tR=17.8分)を21%の全体収率で単離した。MS(ES):m/z (M+H)
+ 475.
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 0.90(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.97(d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.35 (t, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.16 (m,1H), 4.32 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 7.25-7.44 (m, 5H)。
【1304】
実施例231:2-[6-(エトキシカルボニル)-1-[(2S)-2-メトキシ-2-フェニルエチル]-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-111)。
【1305】
【化240】
[この文献は図面を表示できません]
【1306】
化合物I-111を、2.1および1.4から、化合物I-110の合成(実施例225)と類似の様式で調製した。65mgの白色固体を2.1から11%の収率で単離した。MS(ES):m/z 475 (M+H)
+.
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 1.34 (t, 3H), 2.00 (s, 6H), 2.74 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.28 (q, 2H), 4.65 (m, 1H), 7.34 (m, 5H)。
【1307】
実施例232:2-[6-(エトキシカルボニル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-[(2S)-2-フェニル-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-109)の合成。
【1308】
【化241】
[この文献は図面を表示できません]
【1309】
化合物I-109を、2.3および1.4から、2.5の合成と類似の様式で調製した。11.3mgの白色固体を1.4から10%の全体収率でで単離した。MS(ES):m/z 503 (M+H)
+.
1H NMR (CD
3OD, 400 MHz): δ 0.97~1.04 (m, 6H), 1.37~1.41 (t, 3H), 1.79~1.81 (d, 6H), 2.79 (s, 3H), 3.48~3.51 (m, 1H), 3.82~3.87 (m, 1H), 4.14~4.17 (m, 1H), 4.32~4.38 (m, 2H), 4.87~4.92 (m, 1H), 7.31~7.34 (m, 1H), 7.38~7.42 (t, 2H), 7.45~7.47 (d, 2H)。
【1310】
実施例233:2-[6-(エトキシカルボニル)-1-[2-[(2-メトキシアセチル)オキシ]-2-フェニルエチル]-5-メチル-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]酢酸(I-101)の合成。
【1311】
【化242】
[この文献は図面を表示できません]
【1312】
化合物233.1の合成。50mLの丸底フラスコに、203.2(200mg,0.41mmol,1.00当量)、DCC(101mg,0.49mmol,1.20当量)、4-ジメチルアミノピリジン(90mg,0.74mmol,1.80当量)、ジクロロメタン(10mL)および2-メトキシ酢酸(73mg,0.81mmol,1.98当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに通した。これにより、190mg(85%)の233.1を得た。
【1313】
化合物I-101の合成。化合物I-101を、233.1から、化合物2.5の合成と類似の様式で調製した。60.4mg(67%)の白色固体を単離した。MS(ES):m/z 527 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.33 (t, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.91 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.34 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 6.18 (m, 1H), 7.35-7.44 (m, 5H) 13.05 (br s, 1H)。
【1314】
実施例234:3-(1-カルバモイル-1-メチルエチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-[(2R)-2-フェニル-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-115)の合成。
【1315】
【化243】
[この文献は図面を表示できません]
【1316】
化合物I-115を、I-108(実施例226)および塩化アンモニウムから、I-121の合成(実施例4)と類似の様式で調製した。0.059g(42%)の白色固体を単離した。MS(ES):m/z 524 (M+Na)
+.
1H NMR (DMSO-d
6, 300 MHz): δ 0.90 (m, 6H), 1.26 (t, 3H), 1.63 (d, J = 8.1 Hz, 6H), 3.29 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 7.23 (m, 5H)。
【1317】
実施例235:3-(カルバモイルメチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-[(2R)-2-フェニル-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-112)の合成。
【1318】
【化244】
[この文献は図面を表示できません]
【1319】
化合物I-112を、I-97(実施例230)および塩化アンモニウムから、I-121の合成(実施例4)と類似の様式で調製した。53.7mg(41%)の白色固体を単離した。MS(ES):m/z 474 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 0.97(d, 3H), 0.99 (d, 3H), 1.37 (t, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.32 (q, 2H), 4.65 (s, 2H) , 4.87 (m, 1H), 7.25-7.44 (m, 5H)。
【1320】
実施例236:3-(カルバモイルメチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-[(2S)-2-フェニル-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-113)の合成。
【1321】
【化245】
[この文献は図面を表示できません]
【1322】
化合物I-113を、I-96(実施例229)および塩化アンモニウムから、I-121の合成(実施例4)と類似の様式で調製した。MS(ES):m/z 474 (M+H)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 0.97 (d, 3H), 0.99 (d, 3H), 1.37 (t, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.32 (q, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.87 (m,1H), 7.25-7.44 (m, 5H)。
【1323】
実施例237:3-(1-カルバモイル-1-メチルエチル)-5-メチル-2,4-ジオキソ-1-[(2S)-2-フェニル-2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(I-114)の合成。
【1324】
【化246】
[この文献は図面を表示できません]
【1325】
化合物I-114を、I-109(実施例232)および塩化アンモニウムから、I-121の合成(実施例4)と類似の様式で調製した。0.064g(64%)の白色固体を単離した。MS(ES):m/z 524 (M+H)
+.
1H NMR (DMSO-d
6, 300 MHz): δ 0.89 (m, 6H), 1.26 (q, 3H), 1.62 (d, J = 8.7 Hz, 6H), 2.67 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 7.35 (m, 5H)。
【1326】
実施例238:2-[1-[(2R)-2-[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ]-2-フェニルエチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-165)の合成。
【1327】
【化247】
[この文献は図面を表示できません]
【1328】
化合物46.2の(R)-エナンチオマー(30mg)を、分取HPLCによって以下の条件下で単離した(Waters):カラム:XBridge Shield RP18 OBD 5μm,19×150mm;移動相:水(50mMのNH
4HCO
3)およびCH
3CN(6.0%のCH
3CNから、14分間で50.0%まで上昇);検出器:UV 254/220nm。11.1mgのI-165(tR=8.82)を白色固体として得た。MS(ES):m/z 554 (M+H)
+, 576 (M+Na)
+, 617 (M+Na+CH
3CN)
+.
1H NMR (300MHz, CD
3OD): δ 1.29-1.38 (m, 6H), 1.44-1.64 (m, 2H), 1.75 (s, 6H), 2.77 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 7.24-7.45 (m, 6H), 7.94 (s, 1H)。
【1329】
実施例239:2-[1-[(2R)-2-(2-クロロフェニル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-300)の合成。
【1330】
【化248】
[この文献は図面を表示できません]
【1331】
化合物239.2の合成。化合物239.2を、70.1および81.3から、I-264(実施例96)と類似の様式で調製した。180mgの無色油状物を70.1から36%の収率で単離した。
【1332】
化合物239.3の合成。化合物239.3を、239.2から、I-120の合成(実施例2)と類似の様式で調製した。40mg(23%)の無色油状物を単離した。
【1333】
化合物I-300の合成。この粗製生成物(41mg)を、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で精製した(Gilson Gx 281):カラム:Chiralpak IA,2×25cm,5μm;移動相:ヘキサンおよびIPA(20%のIPAを22分間にわたり保持);検出器:UV 220/254nm。精製により、2.8mg(7%)の化合物I-300を白色固体として得た。MS(ES):m/z 574 (M+H)
+.
1H NMR (300MHz, CD
3OD): δ 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.45 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.29 (s, 1H), 5.49 (q, 1H, J = 5.1Hz), 4.32 (m, 1 H), 3.99 (m, 1H), 3.70 (m, 2 H), 3.50 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.52 (m, 2H)。
【1334】
実施例240:6-ブロモ-1-[(2R)-2-(2-メトキシフェニル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-3-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメチル)-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン(I-301)の合成。
【1335】
【化249】
[この文献は図面を表示できません]
【1336】
化合物240.1の合成。化合物240.1を、137.3から、136.1からの136.2の合成と類似の様式で調製した。1.9gの白色固体を97%の収率で単離した。
【1337】
化合物240.3の合成。化合物240.3を、240.1および76.2から、141.1からのI-285の合成(実施例141)と類似の様式で調製した。106mgの白色固体を6%の全体収率で単離した。
【1338】
化合物I-301の合成。化合物I-301を、240.3から、I-285からのI-289の合成(実施例145)と類似の様式で調製した。40mgの白色固体を43%の収率で単離した。MS(ES):m/z 576 (M+H)
+.
1H NMR (300MHz, d
6-DMSO): δ13.81 (1H, br s), 8.42 (1H, s), 7.49-7.46 (1H, dd, J
1 = 7.2 Hz, J
2 = 1.5 Hz), 7.31 (1H, m), 7.05-6.98 (2H, m), 5.23-5.16 (3H, m), 4.15-4.09 (1H, m), 3.77-3.75 (4H, m), 3.53-3.48 (2H, m), 3.29-3.24 (2H, m), 2.36 (3H, s), 1.59 (2H, m), 1.28-1.15 (2H, m)。
【1339】
実施例241:2-[1-[(2R)-2-[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ]-2-(2-メトキシフェニル)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパンアミド(I-302)の合成。
【1340】
【化250】
[この文献は図面を表示できません]
【1341】
化合物I-302を、129.1から、129.1からのI-279の合成と類似の様式で調製した。所望のエナンチオマーを、分取HPLCによって以下の条件下で単離した(Waters):カラム:HPrepC-012(T)Xbridge Prep Phenyl 5μm,19×150mm;移動相:水(50mMのNH
4HCO
3)およびCH
3CN(30.0%のCH
3CNから、15分間で70.0%まで上昇);検出器:254/220nm。これにより、17.4mg(3%)のI-302(9.34分)を白色固体として得た。MS(ES):m/z 605 (M+Na)
+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 1.02-1.08 (m, 4H), 1.21 (m, 1H), 1.59 (m, 4H), 1.66 (d, 6H), 2.74 (s, 3H), 3.17 (m,1H), 3.78 (s, 3H), 3.99 (m, 2H), 4.29 (s, 1H), 5.28 (t, 1H), 6.79-7.28 (m, 4H), 7.30 (m,1H), 7.37 (s,1H), 7.47 (m, 1H), 8.21 (s, 1H)。
【1342】
実施例242:(S)-2-(1-(2-(2-(シアノメチル)フェニル)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)エチル)-5-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メチルプロパン酸(I-303)の合成。
【1343】
【化251】
[この文献は図面を表示できません]
【1344】
154.7のSエナンチオマーを、キラル分取HPLCによって以下の条件下で単離した:カラム:CHIRALPK IC-3;移動相:ヘキサン(0.1%のAcOH):IPA=70:30;検出器:UV 254nm;保持時間:23.375分。11.4mg(白色固体)の所望の生成物を得た。MS(ES):m/z 579 (M+H)
+, 601 (M+Na)
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 12.41 (br s, 1 H) , 8.26 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.49-7.42 (m, 4H), 5.12 (d, 1H), 4.31-4.16 (m, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.43-3.32 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.72-1.62 (m, 8H), 1.33-1.21 (m, 2H)。
【1345】
実施例243:2-(1-((R)-2-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-2-(2-イソプロポキシフェニル)エチル)-5-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メチルプロパンアミド(I-304)の合成および実施例244:2-(1-((R)-2-(((1s,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-2-(2-イソプロポキシフェニル)エチル)-5-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メチルプロパンアミド(I-305)の合成。
【1346】
【化252】
[この文献は図面を表示できません]
【1347】
化合物242.1の合成。化合物242.1を、150.7から、I-121(実施例4)と類似の様式で調製した。1.6g(84%)の白色固体を単離した。
【1348】
化合物I-304およびI-305の合成。50mLの丸底フラスコに、242.1(1.6g,2.63mmol,1.00当量)およびメタノール(20mL)を入れた。その後、NaBH
4(208mg,5.50mmol,2.09当量)を0℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン/MeOH/HOAc(30:1:0.15)で展開する薄層クロマトグラフィーにより精製した。これにより、86.4mg(5%)のI-304を白色固体として、そして270mg(17%)のI-305を白色固体として得た。
【1349】
I-304についての分析データ: MS(ES):m/z 633 (M+Na)
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 1.15-1.39 (m, 10H), 1.69-1.80 (m, 10H), 2.82 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 5.42 (t, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 8.01 (s, 1H)。
【1350】
I-305についての分析データ: MS(ES):m/z 633 (M+Na)
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 1.31-1.49 (m, 12H), 1.70-1.83 (m, 8H), 2.82 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 4.02-4.22 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 5.43 (t, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.98 (s, 1H)。
【1351】
実施例244:2-[1-[(2R)-2-[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ]-2-[2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパンアミド(I-306)の合成。
【1352】
【化253】
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【1353】
化合物I-306を、I-282から、I-121の合成(実施例4)と類似の様式で調製した。MS(ES):m/z 575 (M+Na)
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 1.12-1.30 (m, 2H), 1.58-1.71 (m, 8H), 2.43-2.51 (s, 3H), 2.75 (s, 3H),3.19-3.24 (m, 2H),3.33-3.49 (m, 2H), 3.51-353 (m, 1H),4.17-4.20 (m, 1H), 5.10-5.13 (m, 1H),6.80 (br s, 1H),7.20 (br s, 1H),7.21-7.31 (m, 3H) ,7.40 (s, 1H),7.54 (m, 1H),8.24 (s, 1H)。
【1354】
実施例245:2-[1-[(2R)-2-(3-メトキシピリジン-2-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-307)の合成。
【1355】
【化254】
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【1356】
化合物245.4の合成。化合物245.4を、245.1から、149.1からの149.4の合成と類似の様式で調製した。500mgの黄色油状物を5%の全体収率で単離した。
【1357】
化合物245.5の合成。化合物245.5を、245.4から、73.1からの73.2の合成と類似の様式で調製した。200mg(24%)の無色油状物を単離した。
【1358】
化合物I-307の合成。化合物I-307を、245.4から、化合物I-265の合成(実施例97)と類似の様式で調製した。精製:I-307(20mg)を、キラル分取HPLCによって、以下の条件下で単離した(Gilson Gx 281):カラム:Chiralpak IC,2×25cm,5μm;移動相:ヘキサンおよびEtOH(0.1%のHAC)(30.0%のEtOH(0.1%のHAC)を13分間保持);検出器:UV 254/220nm。2.4mgのI-307(保持時間10.9分間)を白色固体として単離した。MS(ES):m/z 571 (M+H)
+, 593 (M+Na)
+.
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 1.33-1.48 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 8H), 2.67 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.63-3.70 (m, 6H), 4.32 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.09 (m, 1H)。
【1359】
実施例246:2-[1-[2-(5-クロロ-1,3-チアゾール-4-イル)エチル]-5-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1H,2H,3H,4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(I-308)の合成。
【1360】
【化255】
[この文献は図面を表示できません]
【1361】
246.2の合成。1000mLの3つ口丸底フラスコに、4-クロロ-3-オキソブタン酸メチル(28g,185.97mmol,1.00当量)、チオ尿素(15.2g,199.68mmol,1.07当量)およびエタノール(400ml,46.69当量)を入れた。得られた溶液を4時間加熱還流した。その固体を濾過により集めた。20g(62%)の246.2を明黄色固体として得た。
【1362】
246.3の合成。50mLの3つ口丸底フラスコに、246.2(10g,58.07mmol,1.00当量)およびジクロロメタン(40mL)を入れた。その後、NCS(7.76g,58.11mmol,1.00当量)を滴下により撹拌しながら0℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、1g(粗製)の246.3を黄色固体として得た。
【1363】
246.4の合成。100mLの3つ口丸底フラスコに、246.3(1g,4.84mmol,1.00当量)、テトラヒドロフラン(40mL)およびtert-ブチルニトリル(8.98g,87.08mmol,18.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で0.5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、200mg(22%)の246.4を黄色油状物として得た。
【1364】
246.5の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した100mLの3つ口丸底フラスコに、246.4(200mg,1.04mmol,1.00当量)およびテトラヒドロフラン(50mL)を入れた。その後、DIBAL-H(5mL,トルエン中25%)を滴下により撹拌しながら-78℃で添加した。得られた溶液を-78℃で0.5時間撹拌した。この反応を、50mLのNH
4Cl(aq)の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに通した。精製により、40mg(23%)の246.5を黄色油状物として得た。
【1365】
化合物I-308の合成。化合物I-308を、246.5および95.1から、化合物I-264の合成(実施例96)と類似の様式で調製した。11.2mg(95.1から14%)のI-308を白色固体として単離した。MS(ES):m/z 481 (M+H)
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.67 (s, 6H), 2.75 (s, 3H), 3.09-3.13 (t, 2H), 4.14-4.18 (t, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.24 (s, 1H)。
【1366】
さらなる式Iの化合物を、上に記載された様式と実質的に類似の様式で調製した。質量分析データを上記表1に提供する。
【1367】
特定の実施形態において、本発明の化合物を、ACCの阻害剤として、当該分野において公知である方法(Harwoodら.Isozyme-nonselective N-Substituted Bipiperidylcarboxamide Acetyl-CoA Carboxylase Inhibitors Reduce Tissue Malonyl-CoA Concentrations,Inhibit Fatty Acid Synthesis,and Increase Fatty Acid Oxidation in Cultured Cells and in Experimental Animals,J.Biol.Chem.,2003,第278巻,37099-37111に含まれる方法が挙げられる)を使用して、アッセイした。いくつかの実施形態において、使用したアッセイは、インビトロACC酵素阻害アッセイ、インビトロ細胞培養アッセイ、および動物におけるインビボ効力アッセイから選択される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物についてのアッセイ結果を、ACCまたは関連酵素の公知の阻害剤について得られた結果と比較する。いくつかの実施形態において、比較のために使用されるACC阻害剤は、CP-640186またはソラフェンAである。
【1368】
本発明の化合物を、Harwoodら,2003(その全内容は、本明細書中に参考として援用される)により記載されるようなインビトロACC阻害アッセイにおいて、評価した。
【1369】
実施例247
インビトロアセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害アッセイ
ACC1またはACC2のいずれかに対する本発明の化合物の阻害作用を決定するために使用され得るインビトロACC阻害アッセイの例示的な手順は以下のとおりである。Promega製のADP-Glo
TMキナーゼアッセイキットを使用した。ADP-Glo
TMキナーゼアッセイは、酵素反応の間に産生されるADPの量を定量することによって酵素活性を測定するための発光ADP検出アッセイである。このアッセイを2段階で行う:第一に、酵素反応の後に、等容量のADP-Glo
TM試薬を添加して反応を終了させ、残存するATPを枯渇させる。第二に、キナーゼ検出試薬を添加して、ADPをATPに変換させると同時に、新たに合成されたATPをルシフェラーゼ/ルシフェリン反応を用いて測定することを可能にする。発光を、ATP−ADP変換曲線を使用することによって、ADP濃度に相関させ得る。詳細な手順は以下のとおりである。50μLの試験される化合物(DMSO中60uM)を384ウェル希釈プレートに添加した。化合物を、11ウェルの各列についてDMSO中で連続で1:3に希釈した。0.5μLのACC2使用液(working solution)を384ウェル白色Optiplateアッセイプレートに添加した。ステップ2からの各カラム内の希釈した化合物溶液0.5μLをアッセイプレートに添加し、各列が2つの複製物を含む。最後の2列については、一方の列には0.5μLのネガティブコントロール(DMSO)を、そして、他方の列には0.5μLのポジティブコントロール(化合物I-97)を添加する。このプレートを室温にて15分間インキュベートした。5μLの基質使用液を各ウェルに添加して反応を開始させた。最終的なACC2反応濃度は以下からなる:5nMのACC2、20μMのATP、20μMのアセチル−CoA、12mMのNaHCO
3、0.01%のBrij35、2mMのDTT、5%のDMSO、試験化合物濃度:30μM、10μM、3.33μM、1.11μM、0.37μM、0.123μM、0.0411μM、0.0137μM、0.00457μM、0.00152μMおよび0.00051μM。プレートを室温にて60分間インキュベートした。10μLのADP glo試薬を添加した。プレートを室温にて40分間インキュベートした。20μLのキナーゼ検出試薬を添加した。プレートを室温にて40分間インキュベートし、次いで、Perkin Elmer EnVision 2104プレートリーダー上で、発光を相対発光単位(RLU)として読み取った。
【1370】
各濃度ならびにポジティブコントロールおよびネガティブコントロールについてのデータを平均化し、そして、標準偏差を計算した。阻害パーセントは、式:100×(平均ネガティブコントロール−化合物)/(平均ネガティブコントロール−平均ポジティブコントロール)によって計算した。データを非線形回帰等式:Y=下限+(上限−下限)/(1+10^((LogIC50-X)×傾き)に当てはめることによって各化合物についてのIC50を計算した。ここで、Xは、化合物濃度の対数であり、Yは阻害パーセントである。
【1371】
インビトロACC1およびACC2阻害アッセイの結果を表2に示す。化合物番号は、表1の化合物番号と対応する。「AAA」と指定された活性を持つ化合物は≦0.1μMのIC
50を与えた;「AA」と指定された活性を持つ化合物は≦1μMのIC
50を与えた;「A」と指定された活性を持つ化合物は≦5μMのIC
50を与えた;「B」と指定された活性を持つ化合物は5-20μMのIC
50を与えた;「C」と指定された活性を持つ化合物は20-50μMのIC
50を与えた;そして、「D」と指定された活性を持つ化合物は≧50μMのIC
50を与えた。「NA」は「アッセイせず」を表す。ACC1およびACC2に対する化合物I-158についての酵素阻害曲線を
図1に示す。ACC1およびACC2に対する化合物I-181についての酵素阻害曲線を
図6に示す。
【1372】
【表2-1】
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【1373】
【表2-2】
[この文献は図面を表示できません]
【1374】
【表2-3】
[この文献は図面を表示できません]
【1375】
【表2-4】
[この文献は図面を表示できません]
【1376】
【表2-5】
[この文献は図面を表示できません]
【1377】
実施例248
熱シフトアッセイ
本発明の化合物を、Vedadiら、「Chemical screening methods to identify ligands that promote protein stability,protein crystallization,and structure determination.」PNAS(2006)第103巻,43,15835-15840(その全体が本明細書中に参考として援用される)によって記載されたものと実質的に同様の方法を用いて、熱シフトアッセイにおいて評価した。
【1378】
タンパク質に対して効率的に結合し、かつ、立体構造の変化を誘発してそのアロステリック阻害機構をもたらす化合物I-97の能力を示す熱シフトアッセイの結果が、
図2のデータによって強調される。
図2は、I-97とソラフェンA(IC50=4nM)を比較した熱シフトアッセイ(TSA)からの結果を示し、そして、標的タンパク質の三次構造を変化させ、14℃より大きい熱融点変化をもたらす化合物I-97の能力を示す。
【1379】
タンパク質に対して効率的に結合し、かつ、立体構造の変化を誘発してそのアロステリック阻害機構をもたらす化合物I-97の能力を示す熱シフトアッセイの結果が、
図3のデータによって強調される。
図3は、化合物I-1、I-158、I-174およびソラフェンA(IC50=4nM)を比較した熱シフトアッセイ(TSA)からの結果を示し、そして、標的タンパク質の三次構造を変化させ、ソラフェンAのものと同等の熱融点変化をもたらす化合物I-158およびI-174の能力を示す。
【1380】
実施例249
[
14C]アセテート取り込みアッセイ
本発明の化合物を、[
14C]アセテート取り込みアッセイにおいて評価した。同位体標識されたアセテートの脂肪酸への取り込みを測定するこのアッセイの例示的な手順は以下のとおりである。HepG2細胞を、10%のFBSとともに2mMのl-グルタミン、ペニシリンG(100単位/ml)、ストレプトマイシン100μg/mlを補充したDMEMを含むT-75フラスコ内に維持し、37℃にて5%のCO
2を含む加湿したインキュベーター内でインキュベートした。細胞に2〜3日ごとにフィードした。1日目に、24ウェルプレートに、増殖培地とともに1.2×10
5細胞/ml/ウェルの密度で細胞を播種した。3日目に、培地を10%のFBSを含有する新鮮な培地と交換した。4日目に、培地を試験化合物(DMSO中;最終的な[DMSO]は0.5%である)を含有する0.5mlの新鮮な培地と交換し、そして細胞を37℃にて1時間インキュベートした。1枚目のプレートに、4ulの[2-
14C]アセテート(56mCi/mmol;1mCi/ml;PerkinElmer)を添加し、細胞を37℃、5%のCO
2にて5時間インキュベートした。2枚目のプレートに、4ulの冷アセテートを添加し、細胞を37℃、5%のCO
2にて5時間インキュベートした。このプレートを、タンパク質濃度測定に使用した。培地を取り出し、15mlの遠沈管(BD,Falcon/352096)に入れた。細胞を1mlのPBSでリンスし、次いで吸引し、そして、リンスと吸引の工程を繰り返した。0.5mlの0.1NのNaOHを各ウェルに添加し、RTにて静置し、細胞の単層を溶解した。残りの細胞懸濁物を培地と共にプールした。タンパク質測定プレートについては、タンパク質測定のためにアリコート(25ul)を取り出した。1.0mlのEtOHと0.17mlの50%のKOHを、培地と細胞懸濁物を含むチューブに添加した。細胞を、90℃にて1時間インキュベートし、次いで、室温まで冷却させた。チューブ1本あたり5mlの石油エーテルを加え、激しくシェイクし、1000rpmにて5分間遠心分離し、そして、500uLの石油エーテル層をMicrobeta読み取り用のチューブに移し、次いで、2mlのAquasol-2を各チューブに加え、このチューブをシェイクし、Microbeta液体シンチレーションカウンター(Perkin Elmer)でカウントした。
【1381】
残りの石油エーテル層を捨て、水相を脂肪酸抽出のために取っておいた。この水相を、1mlの濃HClで酸性化し、1または2の抽出物のpHを調べ、pHが1を下回ったことを確かめた。チューブ1本あたり5mlの石油エーテルを加え、激しくシェイクし、1000rpmにて5分間遠心分離し、そして、4mlの石油エーテル層を新しいガラス管(10×18mm)に移した。チューブ1本あたり5mlの石油エーテルを加え、激しくシェイクし、1000rpmにて5分間遠心分離し、そして、5mlの石油エーテル層をガラス管に移し、抽出を再度繰り返した。石油エーテル抽出物をプールし、一晩かけて乾燥状態までエバポレートした。5日目に、石油エーテル画分からの残渣を、キャリアとして200ugのリノール酸を含む120uLのクロロホルム−ヘキサン(1:1)中に再懸濁させた。これの5uLをシリカゲルシート上にスポットし、溶離液としてヘプタン−ジエチルエーテル−酢酸(90:30:1)を用いてプレートを展開させた。ヨウ素蒸気を用いて脂肪酸のバンドを可視化し、対応するバンドをシンチレーションバイアル内に切り出した。2mlのAquasol-2を各バイアルに加え、このバイアルをシェイクし、シンチレーションカウンター上でカウントした。
【1382】
[
14C]アセテート取り込みアッセイの結果を
図4および
図7に示す。
図4は、100nM未満のIC
50で、同位体標識されたアセテートの脂肪酸への取り込みを阻害する化合物I-158およびI-174の能力を示す。比較のために(3uMの単一濃度の)別の阻害剤CP-640186が示される。
図7は、Hep-G2細胞における同位体標識されたアセテートの脂肪酸への取り込みを阻害する化合物I-181の能力を示す。
【1383】
実施例250
本発明の化合物を、抗真菌活性アッセイにおいて評価した。様々なCandida種の抗真菌化合物に対する感受性を測定するこのアッセイの例示的な手順は以下のとおりである。試験対象の化合物(フルコナゾールおよびアムホテリシンBを含む)をDMSO中に溶かして、1mg/mLの濃度を持つ溶液を得た。これらのストック溶液を、0.22umナイロンシリンジフィルターを用いて無菌濾過し、次いで、滅菌水中で希釈して、128ug/mLの最終濃度を達成した。
【1384】
全ての種を、新たに調製したSabouraud Dextroseアガー(BD,Difco)上に直接プレーティングすることによって凍結ストックから増殖させ、そして、35℃にて24時間にわたって、周囲空気中で一晩インキュベートした。無菌生理食塩水中に浸した無菌スワブを用いてこの一晩培養物から個々のコロニーを採ることによって、RPMI 1640+MOPS(Lonza,Biowhittaker)中に直接懸濁液を調製した。懸濁液の濃度は、予め決定された標準曲線を用いて決定した。次いで、CLSIガイドライン(M27-A3,第28巻第14号)により、マイクロタイタープレートに一度添加されると2.5×10
3CFU/mLの最終濃度を達成するように、これらの懸濁液を5×10
3CFU/mLに希釈した。
【1385】
ブロスマイクロタイターMICチャレンジプレートを、CLSIガイドライン(M27-A3,第28巻第14号)に従って調製した。元のCLSIガイドラインは、48時間のインキュベーション後のCandida MICを読むことに焦点を当てたものであった。わずか24時間後の読みは、患者ケアに明白な利益を提供するので、QCの限度は全ての薬物について24時間の時点で確立される。とはいえ、アムホテリシンBについて24時間における既知の解釈区切り点は存在せず、現在のフルコナゾールの解釈区切り点は、48時間の読みに基づくものである。Pharmaron試験化合物についてのMIC区切り点は、48時間で記録し、そして、ソラフェンについて24時間の時点を追加した。MICの決定は全て、抗生物質チャレンジしたウェルにおいて見られた増殖を、増殖コントロールのものと視覚的に比較することによって達成した。希釈スキームにおいて見られた、増殖を示さなかった(または、完全な阻害を示した)最初のウェルを、MICとして記録した。
【1386】
抗真菌活性アッセイの結果を表3に示す。表3は、化合物I-158、I-159、I-174、I-235、I-236およびI-246が、低いug/mL範囲において抗真菌活性MICを有することを示す。
【1387】
【表3】
[この文献は図面を表示できません]
【1388】
実施例251
本発明の化合物をまた、Beckersら、「Chemical Inhibition of Acetyl-CoA Carboxylase Induces Growth Arrest and Cytotoxicity Selectively in Cancer Cells」Cancer Res.(2007)67,8180-8187によって記載されたように、がん細胞生存性アッセイにおいてアッセイした。阻害剤化合物の投与後に生存しているがん細胞の割合を測定するこのアッセイの例示的な手順は以下のとおりである。
【1389】
6cmディッシュあたり4×10
5でプレーティングしたLNCaP(前立腺がん細胞株)細胞を37℃にてインキュベートし、翌日、これらを増加する濃度の阻害剤化合物で処理し、そしてインキュベートした。生存細胞と、死細胞の割合を、トリパンブルー染色を用いて、0日目から5日間にわたり毎日カウントおよび計算した。
【1390】
がん細胞生存性アッセイの結果を
図5に示すが、
図5は、5uMの濃度にて化合物I-158が細胞集団の増殖を完全に阻害する能力を示す。
【1391】
実施例252
本発明の化合物をまた、Harwoodら、「Isozyme-nonselective N-Substituted Bipiperidylcarboxamide Acetyl-CoA Carboxylase Inhibitors Reduce Tissue Malonyl-CoA Concentrations,Inhibit Fatty Acid Synthesis,and Increase Fatty Acid Oxidation in Cultured Cells and in Experimental Animals」Journal of Biological Chemistry(2008)278,37099-37111によって記載されたように、インビボ脂肪酸合成研究においてアッセイした。ラット肝組織に取り込まれた放射性[C
14]-アセテートの量を測定するこのアッセイの例示的な手順は以下のとおりである。
【1392】
食餌と水を自由に与えた動物を、0.5%メチルセルロースを含む水溶液(ビヒクル)、または、0.5%メチルセルロース+試験化合物を含む水溶液のいずれかで、1.0mL/200g体重(ラット)の容量にて経口的に処置した。化合物の投与から1〜4時間後に、動物に、0.5mLの[C
14]-アセテート(64uCi/mL;56uCi/mL)の腹腔内注射を与えた。放射標識アセテートの投与から1時間後に、CO
2窒息によって動物を屠殺し、そして、2つの0.75g肝臓片を取り出し、そして、1.5mLの2.5MのNaOH中で70℃にて120分間けん化した。けん化の後、2.5mLの無水エタノールを各サンプルに加え、そして、この溶液を混合し、一晩静置させた。次いで、石油エーテル(4.8mL)を各サンプルに加え、この混合物をまず2分間激しくシェイクし、次いで、卓上Sorvallにおいて1000×gにて5分間遠心分離した。得られた、非けん化性脂質を含む石油エーテル層を取り出して捨てた。残りの水性層を、12MのHClの添加によってpH<2まで酸性化し、4.8mLの石油エーテルを用いて2回抽出した。プールした有機画分を液体シンチレーションバイアルに移し、窒素下で乾燥させ、7mLのAquasol液体シンチレーション液に溶かし、そして、Beckman 6500液体シンチレーションカウンターを用いて放射能について評価した。結果は、組織1ミリグラムあたりの毎分崩壊数(disintigrations per minute(DPM))として記録した。
【1393】
インビボ脂肪酸合成研究の結果を
図8および
図16に示すが、
図8および
図16は、化合物I-181およびI-278の各々のED
50が0.3mg/Kg体重未満であることを示す。
【1394】
実施例253
本発明の化合物をまた、Harwoodら、「Isozyme-nonselective N-Substituted Bipiperidylcarboxamide Acetyl-CoA Carboxylase Inhibitors Reduce Tissue Malonyl-CoA Concentrations, Inhibit Fatty Acid Synthesis,and Increase Fatty Acid Oxidation in Cultured Cells and in Experimental Animals」Journal of Biological Chemistry(2008)278,37099-37111によって記載されたように、呼吸商測定アッセイにおいてアッセイした。ラットにおける酸素消費に対する二酸化炭素産生の比を測定するこのアッセイの例示的な手順は以下のとおりである。
【1395】
標準的な研究室の条件下で飼育し、実験前の2日間にわたって、固形飼料を与えたか、絶食させたか、または、絶食の後、高スクロース飼料を再給餌したかのいずれかの雄性のSprague-Dawleyラット(350〜400g)を、そのホームケージから出して、体重を測定し、熱量計の密封したチャンバー(43”43”10cm)内に入れた(チャンバーあたり1匹のラット)。これらのチャンバーを、活動モニターに入れた。各々の使用の前に熱量計を較正し、空気流量を1.6リットル/分に調整し、システムの静置およびサンプリングの時間を、それぞれ、60秒および15秒に設定した。ベースラインの酸素消費、CO
2産生および歩行活動を、処置前に3時間まで10分おきに測定した。ベースラインのデータを収集した後、チャンバーを開き、ラットに、0.5%メチルセルロース水溶液(ビヒクルコントロール)または試験化合物を含む0.5%メチルセルロース水溶液のいずれかの1.0mlの経口ボーラスを与え、その後、Oxymaxチャンバーに戻した。測定は、投薬後さらに3〜6時間にわたって30分おきに行った。給餌したビヒクルコントロールは、ビヒクルの投与によって、そして、実験の過程の間のRQ測定のドリフト(もしあれば)によって生じる影響を評価するために使用した。一晩絶食させたビヒクル処置コントロールは、最大の潜在的RQ減少を決定するために使用した。結果は、経時的なその絶対的RQ値(±SEM)としてプロットした。
【1396】
インビボ脂肪酸合成研究の結果を
図9および
図10に示すが、
図9および
図10は、化合物I-181がRQをそのベースライン値の約80〜90%まで減らすことを示し、I-181での処置の際のRQの用量依存性の減少を示す。
【1397】
実施例254
本発明の化合物をまた、van Engelandら、「A novel assay to measure loss of plasma membrane asymmetry during apoptosis of adherent cells in culture」Cytometry(1996)24(2),131-139によって記載されたように、ヨウ化プロピジウム(PI)細胞死アッセイにおいてアッセイした。薬物適用後のインタクトな有糸分裂細胞の数を測定するこのアッセイの例示的な手順は以下のとおりである。
【1398】
幹細胞癌腫細胞(例えば、HepG2またはHep3B)を、24ウェルプレートに、0.5mlの培養培地中に1.106/mlの密度にて播種し、3時間インキュベートして、細胞を接着させるための時間をとった。細胞を、実験化合物、1uMのドキソルビシン(1,2)またはビヒクル(DMSO)コントロールを用いて、120分間処理し、処理後に:a.まず培養上清を2mLのポリプロピレンチューブに取り出して氷上に置き;b.ウェルを0.5mLのPBSで洗浄し、培養上清(浮遊細胞)を含む洗浄容積を2mLのチューブに移した。細胞を氷上に維持した。ウェルに5分間にわたって200uLのAccutaseを添加することによって回収した。300uLの培地で不活性化した。上下にピペッティングし、トリプシン処理した細胞を、浮遊細胞とともにウェルから2mLチューブに移した(合計容積:1.5mL)。細胞を氷上に維持した。4℃にて10分間、細胞を0.6rcfでスピンダウンした。培地を吸引した。約15秒間パルスでボルテックス処理することにより、500uLの培地中に再懸濁させた。細胞を氷上に維持した。
【1399】
細胞カウントのために:15秒間のパルスでのボルテックス処理の後に20uLの細胞をプレートに加えた。プレートを氷上に維持した。次いで、カウントする直前に、20uLのトリパンブルーを加えた。TC10 Biorad細胞カウンターを用いて細胞をカウントした。4℃にて10分間、細胞を0.6rcfでスピンダウンした。培地を注意深く吸引した。ボルテックス処理することにより、500uLのアネキシン結合バッファー1×中に再懸濁させた。細胞懸濁物を5mlのFACSチューブに写し、次いで、5ulのヨウ化プロピジウムを加えた。細胞を穏やかに混合し、暗所にて15分間室温でインキュベートした。
【1400】
フローサイトメトリー分析については、非染色/非処理のサンプルを、各時点におけるネガティブコントロールとして使用し、ドキソルビシン処理したサンプルを、各時点におけるポジティブコントロールとして使用した。FACScanフローサイトメーターを用い、FL2-AヒストグラムをFlowJoソフトウェアで分析した。PI細胞死アッセイの結果を
図14に示す。
【1401】
実施例255
本発明の化合物をまた、高脂肪食誘導性肥満(DIO)研究においてアッセイした。このアッセイの代表的なプロトコールは以下のとおりである。
【1402】
本発明の化合物は、抗肥満剤、インスリン増感剤、高インスリン血症克服剤(reversing agent)および脂肪肝克服剤としての臨床使用に容易に適合される。このような活性は、哺乳動物において試験化合物なしのコントロールビヒクルと比較して、体重および体脂肪率を減少させ、血漿インスリンレベルを低下させ、経口グルコースチャレンジに応答した血漿インスリンおよびグルコースレベルの上昇を鈍化させるか、および/または下降を加速させ、そして、肝臓の脂肪含量を減少させる、試験化合物の量を評価することによって決定した。Sprague Dawleyラットに、試験化合物の投与の前および間に、3〜8週間にわたって、固形飼料、高スクロース飼料(例えば、AIN76A齧歯類用飼料;Research diets Inc.Cat #10001)、または、抗脂肪飼料(例えば、Research diets Inc.Cat #12451)のいずれかを与えた。
【1403】
本発明の化合物の抗肥満、インスリン増感、高インスリン血症克服および脂肪肝克服の潜在能力を、当業者に公知の標準的な手順に基づく方法を用いて、脂質および炭水化物の代謝の様々なパラメーターに対する改変を評価することによって実証した。例えば、固形飼料、高脂肪もしくは高スクロース飼料のいずれかを自由に与えた3〜8週の期間の後、飼料を与え続けた動物に、Q.D.、B.I.D.またはT.I.D.の投与レジメンを用いて、水もしくは生理食塩水、または、0.5%のメチルセルロースを含む水もしくは生理食塩水中でのいずれかの強制経口投与によって投与される試験化合物で1〜8週間にわたって処置した。研究の間の様々な時点と(CO
2窒息による)屠殺時に、麻酔をかけていないラットの尾静脈、または、屠殺時の動物の大動脈のいずれかから、遠心分離用のヘパリンまたはEDTAを含有するチューブ内に採血し、血漿を調製した。コレステロールおよびトリグリセリド、グルコース、インスリン、レプチン、アディポネクチン、ケトン体、遊離脂肪酸およびグリセロールを含むがこれらに限定されない、抗肥満、インスリン増感、高インスリン血症克服および脂肪肝克服作用と同時に変化することが当業者に公知の脂質および炭水化物の代謝のパラメーターの血漿レベルを、当業者に公知の方法を用いて測定する。
【1404】
本発明の化合物の抗肥満潜在能力はまた、体重の減少、体脂肪率の減少(例えば、二重エネルギーX線吸収測定法(DEXA)によって測定される)および血漿レプチンレベルの減少を生じるその潜在能力を評価することによっても実証され得る。本発明の化合物の抗肥満および脂肪肝克服の潜在能力はまた、当業者に公知の抽出および定量の手順を用いて、肝臓におけるトリグリセリドの濃度を減少させるその潜在能力を評価することによっても実証され得る。本発明の化合物のインスリン増感および抗インスリン血症克服の潜在能力はまた、当業者に公知の手順を用いて、経口グルコースチャレンジに応答した、血漿インスリンおよびグルコースレベルの上昇を鈍化させ、および/または下降を加速するその潜在能力を評価することによっても実証され得る。
【1405】
本発明の化合物の抗肥満、インスリン増感、高インスリン血症克服および脂肪肝克服の潜在能力は、実施例化合物I-181の作用によって例示される。投薬の開始前に4週間にわたって高脂肪飼料を消費しており、かつ、試験化合物の投与の2週間の間中同じ高脂肪飼料を消費し続けたSprague Dawleyラットに、0、3、10および30mg/kgの用量にて、生理食塩水中0.5%メチルセルロース内での強制経口投与により化合物I-181を1日1回投与した場合、化合物I-181は、ビヒクル処置コントロール動物と比較して、食料消費の同時の減少を伴わずに総体重の用量依存性の減少を生じた。高脂肪飼料を与えたDIOラットの化合物I-181での処置後の総体重測定における減少の結果を
図11に示す。体重減少の程度は、研究の終わりに測定された血漿薬物レベルと平行していた。全身体脂肪量の指標であることが知られ、高脂肪飼料の投与によって増加された血漿レプチンレベルは、評価したすべての化合物I-181の用量によって減少され、体重の減少が、体脂肪の減少の結果であったことが示された。標準的な固形飼料を与えた動物(除脂肪コントロール)についての血漿レプチンレベルもまた評価して、化合物I-181によって生じたパラメーターの正常化の程度を決定した。高脂肪飼料によって増加された血漿インスリンレベルは、化合物I-181の3つ全ての用量によって、血漿グルコースレベルの同時の減少を伴わずに除脂肪コントロールレベル付近まで減少され、化合物I-181での処置後のインスリン感受性の改善が示された。高脂肪飼料を与えたDIOラットの化合物I-181での処置後の血漿インスリン測定における減少の結果を
図12に示す。高脂肪飼料によって上昇された肝トリグリセリドは、化合物I-181での処置後に用量依存性の様式で減少し、評価した最高用量によって、除脂肪コントロールレベルまで正常化された。高脂肪飼料を与えたDIOラットの化合物I-181での処置後の肝トリグリセリドおよびコレステロールの測定における減少の結果を
図13に示す。化合物I-181での処置は、肝臓の重量も、肝機能のマーカーALTおよびASTのいずれも増加させなかった。投薬の開始前に4週間にわたって高スクロース飼料を消費しており、かつ、試験化合物の投与の2週間の間中同じ高スクロース飼料を消費し続けたSprague Dawleyラットに、0、3、10および30mg/kgの用量にて、生理食塩水中0.5%メチルセルロース内での強制経口投与により化合物I-181を1日1回投与した研究において、化合物I-181は、血漿コレステロールおよびトリグリセリドレベルの用量依存性の減少を生じた。血漿コレステロールおよび血漿トリグリセリドに対する化合物I-181の効果を測定する食餌誘導性肥満研究の結果を、以下の表4に示す。示されるデータは、各群n=14の動物についての平均値±SEMである。
【1406】
【表4】
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【1407】
本発明の多数の実施形態を記載したが、本発明者の基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するように変更され得ることが、明らかである。従って、本発明の範囲は、例として与えられた具体的な実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解される。