特許 6114314 ＨＩＶ付着阻害剤であるピペラジンプロドラッグ化合物の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6114314

(24)【登録日】2017年3月24日

(45)【発行日】2017年4月12日

(54)【発明の名称】ＨＩＶ付着阻害剤であるピペラジンプロドラッグ化合物の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20170403BHJP

   C07F 9/6558 20060101ALI20170403BHJP

   A61K 31/496 20060101ALN20170403BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20170403BHJP

   A61P 31/18 20060101ALN20170403BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 104Z

   C07F9/6558

   !A61K31/496

   !A61P43/00 123

   !A61P31/18

【請求項の数】4

【全頁数】30

(21)【出願番号】特願2014-556625(P2014-556625)

(86)(22)【出願日】2013年2月6日

(65)【公表番号】特表2015-508071(P2015-508071A)

(43)【公表日】2015年3月16日

(86)【国際出願番号】US2013024880

(87)【国際公開番号】WO2013119625

(87)【国際公開日】20130815

【審査請求日】2016年1月19日

(31)【優先権主張番号】61/596,362

(32)【優先日】2012年2月8日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】391015708

【氏名又は名称】ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ

(74)【代理人】

【識別番号】100100158

【弁理士】

【氏名又は名称】鮫島 睦

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(74)【代理人】

【識別番号】100156100

【弁理士】

【氏名又は名称】西野 満

(72)【発明者】

【氏名】マーティン・ディ・イーストゲイト

(72)【発明者】

【氏名】マイケル・エス・ブルトマン

(72)【発明者】

【氏名】クァ・チェン

(72)【発明者】

【氏名】デイン・ダスタン・ファンフェア

(72)【発明者】

【氏名】リチャード・ジェイ・フォックス

(72)【発明者】

【氏名】トーマス・イー・ラ・クルス

(72)【発明者】

【氏名】ボガスロー・エム・マドリク

(72)【発明者】

【氏名】クリスティーナ・アン・リサッティ

(72)【発明者】

【氏名】ジェイムズ・エイチ・シンプソン

(72)【発明者】

【氏名】マクシム・セ・スーメイヤン

(72)【発明者】

【氏名】ジョナサン・クライブ・トリップ

(72)【発明者】

【氏名】イ・シャオ

【審査官】 伊藤 佑一

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００７／１２７７３１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００４−５２２７５５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５２６２８３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５２９５１９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ｃ０７Ｆ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

化合物１１ａａ：

【化1】

またはその塩を、化合物８ａ：

から製造するための方法であって、

アミド化合物１０ａ：

を、化合物８ａから製造して、次いでトリアゾール基：

を、リガンドおよび塩基の存在下に銅触媒を用いて、化合物１０ａに導入して、化合物１１ａａまたはその塩を生成することを特徴とする、方法。

【請求項2】

リガンドがＤＭＣＨＤＡである、請求項１記載の方法。

【請求項3】

化合物１３ａ：

【化2】

の製造方法であって、
（１）化合物１ａ：

【化3】

を、三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ_３）の存在下、

【化4】

の２−クロロアセチルクロリドを用いて反応させ、化合物２ａ：

【化5】

を生成し；
（２）次に、化合物２ａを、テトラアルキルアンモニウムハライドの存在下で、Ｎ−ホルミルスルホンアミドのナトリウム塩と反応させて２−クロロケトンを置換し、アミノケトン化合物３ａ：

【化6】

を生成し；
（３）化合物３ａを、硫酸の存在下で、

【化7】

と反応させ、化合物４ａ：

【化8】

を生成し；
（４）トリフルオロ酢酸により触媒作用が付与される、ホルムアルデヒドとのピクテ・スペングラー閉環反応を行い、ケトン化合物５ａ：

【化9】

を生成し；
（５）化合物５ａを、ラジカル開始剤の存在下、オルトギ酸トリメチル（ＴＭＯＦ）および酸と反応させ、６−アザインドール化合物６ａ：

【化10】

を生成し；
（６）化合物６ａにおけるピリジンの窒素を、過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）および無水フタル酸を用いて酸化し、Ｎ−オキシド化合物７ａ：

【化11】

を生成し；
（７）化合物７ａを、塩基：Ｋ_３ＰＯ_４およびＮａＯＨの存在下で、ＰｙＢｒｏｐと反応させ、ブロモ−アザインドール化合物８ａ：

【化12】

を生成し；
（８）次に、化合物８ａのインドール基のＣ３をアシル化し、オキサレート化合物９ａ：

【化13】

を生成し；
（９）化合物９ａをＮ−ベンゾイルピペラジンとカップリングさせて、アミド化合物１０ａ：

【化14】

を生成し；
（１０）トリアゾール基：

【化15】

を、リガンドおよび塩基の存在下に銅触媒を用いて、化合物１０ａに加え、化合物１１ａ：

【化16】

を生成し；
（１１）化合物１１ａより、１１ｂまたは１１ｃ：

【化17】

を形成してもよく；
（１２）化合物１１ａ、１１ｂまたは１１ｃのインドール窒素を、クロロホスフェート化合物：

【化18】

を用いてアルキル化し、リン酸エステル化合物１２ａ：

【化19】

を生成し；および
（１３）化合物１２ａのｔｅｒｔ−ブチル基を加溶媒分解に付し、最終化合物１３ａを生成することを含む、方法。

【請求項4】

化合物１３ａ：

【化20】

の製造方法であって、
（１）化合物１ａ：

【化21】

を２−クロロアセチルクロリド：

【化22】

を用いて反応させ、化合物２ａ：

【化23】

を生成し；
（２）次に、化合物２ａを、Ｎ−ホルミルスルホンアミドのナトリウム塩と反応させて、２−クロロケトンを置換し、アミノケトン化合物３ａ：

【化24】

を生成し；
（３）化合物３ａを、酸の存在下で、

【化25】

と反応させ、化合物４ａ：

【化26】

を生成し；
（４）酸により触媒作用が付与される、ホルムアルデヒドとのピクテ・スペングラー閉環反応を行い、ケトン化合物５ａ：

【化27】

を生成し；
（５）化合物５ａを、ラジカル開始剤の存在下、オルトギ酸トリメチル（ＴＭＯＦ）および酸と反応させ、６−アザインドール化合物６ａ：

【化28】

を生成し；
（６）化合物６ａにおけるピリジン窒素を酸化し、Ｎ−オキシド化合物７ａ：

【化29】

を生成し；
（７）化合物７ａをＰｙＢｒｏｐと反応させ、ブロモ−アザインドール化合物８ａ：

【化30】

を生成し；
（８）次に、化合物８ａのインドール基のＣ３をアシル化し、オキサレート化合物９ａ：

【化31】

を生成し；
（９）化合物９ａをＮ−ベンゾイルピペラジンとカップリングさせて、アミド化合物１０ａ：

【化32】

を生成し；
（１０）トリアゾール基：

【化33】

を、リガンドおよび塩基の存在下、触媒を用いて化合物１０ａに加え、化合物１１ａ：

【化34】

を生成し；
（１１）化合物１１ａより、１１ｂまたは１１ｃ：

【化35】

を形成してもよく；
（１２）化合物１１ａ、１１ｂまたは１１ｃのインドール窒素を、クロロホスフェート化合物：

【化36】

を用いてアルキル化し、リン酸エステル化合物１２ａ：

【化37】

を生成し；および
（１３）化合物１２ａのｔｅｒｔ−ブチル基を加溶媒分解に付し、最終化合物１３ａを生成することを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本願は、仮出願ではなく、２０１２年２月８日出願の米国仮出願番号６１／５９６３６２の利益を主張する。

【0002】

（発明の分野）
本願は、抗ウイルス剤として有用なＨＩＶ付着阻害剤である化合物の製造方法に、特に１−ベンゾイル−４−［２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−［（ホスホノオキシ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１，２−ジオキソエチル］−ピペラジンと確認されたピペラジンプロドラッグ化合物の製造方法に関する。また、本明細書に記載の方法により製造される化合物（中間体を含む）に関する。

【背景技術】

【0003】

ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス−１）感染は、２０１１年末の時点で、世界中で未だ何千万人もの人々が感染しており、重大な医学的問題として残っている。ＨＩＶおよびＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の患者の数は急速に増えている。２００５年に、例えば、およそ５００万人の新たな感染が報告され、３１０万人がＡＩＤＳで死亡した。現在、ＨＩＶの治療に使用される薬物として、ヌクレオシド系逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤または承認されている単剤併用薬：すなわち、ジドブジン（あるいはＡＺＴまたはRetrovir（登録商標））、ジダノシン（またはVidex（登録商標））、スタブジン（またはZerit（登録商標））、ラミブジン（あるいは３ＴＣまたはEpivir（登録商標））、ザルシタビン（あるいはＤＤＣまたはHivid（登録商標））、コハク酸アバカビル（またはZiagen（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（またはViread（登録商標））、エムトリシタビン（あるいはＦＴＣまたはEmtriva（登録商標））、Combivir（登録商標）（３ＴＣ＋ＡＺＴを含有する）、Trizivir（登録商標）（アバカビル、ラミブジンおよびジドブジンを含有する）、Epzicom（登録商標）（アバカビルおよびラミブジンを含有する）、Truvada（登録商標）（Viread（登録商標）およびEmtriva（登録商標）を含有する）であるか；非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤：すなわち、ネビラピン（またはViramune（登録商標））、デラビルジン（またはRescriptor（登録商標））およびエファビレンツ（またはSustiva（登録商標））、Atripla（登録商標）（Truvada（登録商標）＋Sustiva（登録商標））およびエトラビリン；ペプチド模倣プロテアーゼ阻害剤または承認製剤：すなわちサクイナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、Kaletra（登録商標）（ロピナビルおよびリトナビル）、ダルナビル、アタザナビル（Reyataz（登録商標）、およびチプラナビル（Aptivus（登録商標））、およびラルテグラビル（Isentress（登録商標））などのインテグラーゼ阻害剤、ならびにエンフビルチド（Ｔ−２０）（Fuzeon（登録商標））およびマラビロク（Selzentry（登録商標））などのエントリー阻害剤が挙げられる。

【0004】

また、ＨＩＶ付着阻害剤は、新規な下位群の抗ウイルス性の化合物であり、ＨＩＶ表面糖タンパク質ｇｐ１２０に結合し、表面糖タンパク質ｇｐ１２０と宿主細胞受容体ＣＤ４の間の相互作用を妨げるものである。かくして、該阻害剤は、ＨＩＶがヒトＣＤ４Ｔ細胞に付着することを妨げ、ＨＩＶ生活環の初期段階でのＨＩＶ複製を遮断する。ＨＩＶ付着阻害剤の特性は、抗ウイルス剤として最大の有用性および効能を有する化合物を獲得する目的で改善されてきた。

【0005】

特に、一のＨＩＶ付着阻害剤である化合物が、ＨＩＶに対してかなり優れた能力のあることが分かっている。この化合物は、

【化1】

で示される１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−エタン−１，２−ジオンであると確認されており、米国特許第７，３５４，９２４号（その内容をそのまま本願明細書に組み込む）にて明記かつ記載されている。

【0006】

上記の化合物は、１−ベンゾイル−４−［２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−［（ホスホノオキシ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１，２−ジオキソエチル］−ピペラジンとして知られるプロドラッグの親化合物である。該化合物は米国特許第７，７４５，６２５号（その内容をそのまま本願明細書に組み込む）に明記かつ記載されている。該化合物は、次式：

【化2】

で表される。

【0007】

上記の’６２５文献に詳説されている方法を含め、このプロドラッグ化合物を製造する種々の方法が明らかにされている。特に、’６２５文献はアクリル化、アルキル化およびホスホリル化する種々の工程を含む。別の特許文献である、米国特許出願番号１３／３５９，７０８（２０１２年１月２７日出願；発明の名称「ＨＩＶ付着阻害剤であるプロドラッグ化合物の製造方法および中間体」）もまた、ピペラジンプロドラッグ化合物を製造する種々の操作を詳説する。これらは、出発物質として、

【化3】

で示される化合物を用い、その後で臭素化し、次にニトロ化する、多工程の方法を含む。さらには、トリアゾリル基を該化合物に付加し、その後で二元的カルボニル基により分離されるピペラジン基をさらに結合させるものである。

【0008】

この分野で今必要とされるものはＨＩＶに対して有用なピペラジンプロドラッグ化合物を製造する新規な方法である。これらの方法は、全収率および物質処理能の両方の観点から、該プロドラッグ分子を製造するのにさらに包括的で効率的な手段を提供する。

【発明の概要】

【0009】

第一の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：

【化4】

で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）化合物１：

【化5】

を、酸クロリドの化合物：

【化6】

と反応させ、化合物２

【化7】

を形成し；ついで
（ｂ）化合物２を、塩基中、二置換アミンである（Ｒ^２）_２ＮＨと接触させ、化合物３：

【化8】

を生成し；その後で
（ｃ）化合物３を、酸溶液中、ジヒドロキシ化合物：

【化9】

と反応させ（ここで該ヒドロキシル基の間のリンカーはＣ_１−Ｃ_６アルキルである）、化合物４：

【化10】

を生成し；
（ｄ）化合物４を、酸中、化合物：

【化11】

と反応させて化合物５：

【化12】

を生成し；
（ｅ）化合物５を、塩基中でＭｅ−Ｘ^４と、または酸中でＭｅＯ−Ｒ^３と接触させて化合物６：

【化13】

を生成し；
（ｆ）次に、化合物６について［Ｏ］を用いて酸化反応を行い、化合物７：

【化14】

を生成し；
（ｇ）トリアゾリル化合物：

【化15】

を化合物７に添加し、ついで官能基の相互変換反応を行って、上記の化合物（Ｉ）を得る工程を含み、ここで
Ｒ^１が−Ｈ、−Ｂｏｃ、−Ｐｉｖ、−ＳＯ_２アリール、−ＣＨ_２Ｓアリール、−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２アリールであり；
Ｒ^２が、各々独立して−Ｈ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２アリール、−ＣＨＯであり；
Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して−Ｈ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＣＨ_２ＳＲ、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ（ＯＲ）_２、−ＣＨ（ＯＲ）（ＮＲ_２）、−ＣＨ（ＮＲ_２）_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒが、各々独立して−Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−アリール、−ＣＨ_２アリールであり；
Ｘ^１が、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、

【化16】

であり；
Ｘ^２が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−ＯＳＯ_２Ｒであり；
Ｘ^３は、各々独立して−Ｈ、−ＯＲ、−ＮＲ_２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＲ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_３Ｒ、−ＳＲ_２^＋であり；および
Ｘ^４が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＯＴｓ（トシレート基）、−ＮＲ_３^＋、−ピリジウム、または

【化17】

である、方法を提供する。

【0010】

この実施態様において、Ｒ^１は−ＳＯ_２アリールであることが好ましい。本明細書中のアリールは、好ましくはフェニルである。Ｘ^１が−Ｈであることも好ましい。また、Ｘ^３は−Ｈであることが好ましい。ジヒドロキシ化合物がエチレングリコールであることも好ましい。

【0011】

さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：

【化18】

で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）化合物１：

【化19】

を、酸クロリドの化合物：

【化20】

と反応させ、化合物２

【化21】

を形成し；ついで
（ｂ）化合物２を、塩基中、二置換アミンである（Ｒ^２）_２ＮＨと接触させ、化合物３：

【化22】

を生成し；その後で
（ｃ）化合物３を、酸溶液中、ジヒドロキシ化合物：

【化23】

と反応させ（ここで該ヒドロキシル基の間のリンカーはＣ_１−Ｃ_６アルキルである）、化合物４：

【化24】

を生成し；
（ｄ）化合物４を、酸中、化合物：

【化25】

と反応させて化合物５：

【化26】

を生成し；
（ｅ）化合物５を、塩基中でＭｅ−Ｘ^４と、または酸中でＭｅＯ−Ｒ^３と接触させて化合物６：

【化27】

を生成し；
（ｆ）次に、化合物６について［Ｏ］を用いて酸化反応を行い、化合物７：

【化28】

を生成し；
（ｇ）トリアゾリル化合物：

【化29】

を化合物７に添加し、上記の化合物（Ｉ）を得る工程を含み、ここで
Ｒ^１が−Ｈ、−Ｂｏｃ、−Ｐｉｖ、−ＳＯ_２アリール、−ＣＨ_２Ｓアリール、−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２アリールであり；
Ｒ^２が、各々独立して−Ｈ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２アリール、−ＣＨＯであり；
Ｒ^３が−Ｈ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＣＨ_２ＳＲ、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ（ＯＲ）_２、−ＣＨ（ＯＲ）（ＮＲ_２）、−ＣＨ（ＮＲ_２）_２であり；
Ｒが、各々独立して−Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−アリール、−ＣＨ_２アリールであり；
Ｘ^１が、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、

【化30】

であり；
Ｘ^２が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−ＯＳＯ_２Ｒであり；
Ｘ^３は、各々独立して−Ｈ、−ＯＲ、−ＮＲ_２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＲ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_３Ｒ、−ＳＲ_２^＋であり；および
Ｘ^４が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＯＴｓ、−ＮＲ_３^＋、−ピリジウム、または

【化31】

であるところの、製造方法を対象とする。

【0012】

このさらなる実施態様において、Ｒ^１は−ＳＯ_２アリールであることが好ましい。本明細書中のアリールは、好ましくはフェニルである。Ｘ^１が−Ｈであることも好ましい。また、Ｘ^３は−Ｈであることが好ましい。ジヒドロキシ化合物がエチレングリコールであることも好ましい。

【0013】

別の実施態様において、式（Ｉ）：

【化32】

で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）化合物１：

【化33】

を、酸クロリドの化合物：

【化34】

と反応させ、化合物２

【化35】

を形成し；ついで
（ｂ）化合物２を、塩基中、二置換アミンである（Ｒ^２）_２ＮＨと接触させ、化合物３：

【化36】

を生成し；その後で
（ｃ）化合物３を、酸溶液中、ジヒドロキシ化合物：

【化37】

と反応させ（ここで該ヒドロキシル基の間のリンカーはＣ_１−Ｃ_６アルキルである）、化合物４：

【化38】

を生成し；
（ｄ）化合物４を、酸中、化合物：

【化39】

と反応させて化合物５：

【化40】

を生成し；
（ｅ）化合物５を、塩基中でＭｅ−Ｘ^４と、または酸中でＭｅＯ−Ｒ^３と接触させて化合物６：

【化41】

を生成し；次に
（ｆ）化合物６について［Ｏ］を用いて酸化反応を行い、化合物７：

【化42】

を生成し；
（ｇ）活性化反応を行って、その結果得られる化合物１０：

【化43】

を生成し、次に
（ｈ）トリアゾリル化合物：

【化44】

を、Ｃｕイオンおよびリガンドの存在下、化合物１０に添加し、上記の式（Ｉ）の化合物を得る工程を含み、ここで
Ｒ^１が−Ｈ、−Ｂｏｃ、−Ｐｉｖ、−ＳＯ_２アリール、−ＣＨ_２Ｓアリール、−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２アリールであり；
Ｒ^２が、各々独立して−Ｈ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２アリール、−ＣＨＯであり；
Ｒ^３が−Ｈ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＣＨ_２ＳＲ、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ（ＯＲ）_２、−ＣＨ（ＯＲ）（ＮＲ_２）、−ＣＨ（ＮＲ_２）_２であり；
Ｒが、各々独立して−Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−アリール、−ＣＨ_２アリールであり；
Ｘ^１が、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、

【化45】

であり；
Ｘ^２が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−ＯＳＯ_２Ｒであり；
Ｘ^３およびＸ^５が、各々独立して−Ｈ、−ＯＲ、−ＮＲ_２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＲ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_３Ｒ、−ＳＲ_２^＋であり；および
Ｘ^４が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＯＴｓ、−ＮＲ_３^＋、−ピリジウム、または

【化46】

であり、
リガンドは、１，２−ジアミノシクロヘキサン、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、シス−／トランス−ジアミノシクロヘキサン、シス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、シス−／トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、１，２−ジアミノエタン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノエタン、１，１０−フェナントロリン、４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン、５−メチル−１，１０−フェナントロリン、５−クロロ−１，１０−フェナントロリン、および５−ニトロ−１，１０−フェナントロリンの群より選択されるところの、製造方法が提供される。

【0014】

このさらなる実施態様において、Ｒ^１は−ＳＯ_２アリールであることが好ましい。本明細書中のアリールは、好ましくはフェニルである。Ｘ^１が−Ｈであることも好ましい。

【0015】

また、本発明において、式（ＩＩ）：

【化47】

で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）化合物１０：

【化48】

を、

【化49】

を用いてアシル化し、化合物１１：

【化50】

を生成し；ついで
（ｂ）化合物１１を、化合物１３：

【化51】

と活性化反応にて反応させ、化合物１４：

【化52】

を生成し；
（ｃ）トリアゾリル化合物９：

【化53】

をＣｕイオンおよびリガンドの存在下で添加して化合物１５：

【化54】

を得；
（ｄ）化合物１７：

【化55】

を、化合物１５と反応させて化合物１８：

【化56】

を生成し；
（ｅ）官能基の相互変換反応を行って、上記の式（ＩＩ）の化合物を生成する工程を含み、ここで、
Ｒ^５が−Ｈ、−ＯＲ、−ＮＲ_２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＲであり；
Ｒ^６が−Ｈ、−Ｂｏｃ、−Ｐｉｖ、−ＳＯ_２アリール、−ＣＨ_２Ｓアリール、−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２アリール、−Ｌｉ、−Ｎａ、−Ｋ、−Ｃａ、−Ｍｇ、ＴＭＧ（テトラメチルグアニジン）であり；
Ｒが、各々独立して−Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−アリール、−ＣＨ_２アリールであり；
Ｘ^１が−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、

【化57】

であり；
Ｘ^５が−Ｈ、−ＯＲ、−ＮＲ_２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＲであり；
Ｘ^６が−Ｈ、−ＯＲ、−ＮＲ_２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ，−ＳＲ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＲ_２^＋、−ＯＳＯ_２Ｒ、−ＯＳＯ_３Ｒであり；および
Ｘ^７が−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ_２Ｒであるところの、製造方法も提供される。

【0016】

この実施態様において、リガンドは上記されるように選択されてもよい。Ｒがｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ^６およびＸ^１が−Ｈ、およびＲ^５が−ＯＭｅであることも好ましい。本明細書でのアリールは好ましくはフェニルである。

【0017】

本発明のさらなる実施態様において、式（ＩＩＩ）：

【化58】

で示される化合物の製造方法であって、
（１）化合物：

【化59】

を、無水フタル酸、Ｈ_２Ｏ_２およびジクロロメタンと反応させ、化合物：

【化60】

を生成；および
（２）化合物ｉｉをＰｙＢｒｏｐと反応させることでＰｙＢｒｏｐ臭素化反応を行い、化合物（ＩＩＩ）を調製する工程：

【化61】

を含み、ここで
Ｒ^７は−Ｈ、アルキル、アリール、−ＳＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２であり；その中のＲが−Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、−ＣＨ_２アリールであり；およびＰｙＢｒｏｐがペプチドカップリング試薬としてのブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであるところの、製造方法が示される。ここでのアリールは、好ましくはフェニルである。

【0018】

加えて、本発明はまた、

【化62】

の群より選択される、化合物（医薬的に許容される塩およびその混合物を含む）を対象とする。

【0019】

本発明はまた、化合物：

【化63】

の製造方法であって、
（１）水の存在下にある溶媒を用いて、化合物：

【化64】

からｔ−ブチル基を除去し、化合物：

【化65】

を得；そして
（２）該化合物：

【化66】

をＴＲＩＳ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）と、所望により第二溶媒で反応させ、化合物：

【化67】

を得ることを含む、製造方法を対象とする。

【0020】

本発明によれば、第一溶媒はカルボン酸、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＤＭＳＯ、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、およびアセトンの群より選択される。酸はＨ_２ＳＯ４、ＨＮＯ_３、ＨＣｌ、リン酸およびカルボン酸の群より選択される。第二溶媒は水、アルキルケトン、ヘプタン、トルエン、酢酸エチル、ＤＭＳＯ、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨおよびアセトンの群より選択される。より好ましくは、酸は酢酸であり、第二溶媒はアセトンである。

【0021】

本発明は、これらの事項、ならびに下記される他の重要な事項も対象とする。

【発明を実施するための形態】

【0022】

特記されない限り、多くの試薬は、容易に参照できるように、本明細書中、その分野にて一般的に許容される省略形の文字で特定される。

【0023】

また、本明細書中、いずれにおいても特記されない限り、以下の用語が用いられてもよく、次の意義を有する：

【0024】

「アルキル」基は、直鎖および分岐鎖基を含む、飽和脂肪族炭化水素をいう。好ましくは、アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有する（数的範囲；例えば「１〜２０」が本願明細書中で示される場合は常に、それは、アルキル基の場合に、その基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、２０個までの炭素原子を有してもよいことを意味する）。さらに好ましくは、それは１〜１０個の炭素原子を有する中程度のアルキルである。最も好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルである。アルキル基は置換されても、されなくてもよい。

【0025】

明細書および特許請求の範囲にて使用される「Ｃ_１−６アルキル」なる語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシル等などの６個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。

【0026】

「アリール」または「Ａｒ」基は、完全にコンジュゲートしているπ電子系を有するすべてが炭素の単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接する対の炭素原子を共有する環）基をいう。アリール基の例は、限定されるものではなく、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルである。アリール基は置換されても、されなくてもよい。

【0027】

本発明の好ましい実施態様にて、ピペラジンプロドラッグ化合物の合成は次の反応式で示されうる：

【化68】

【0028】

より好ましくは、以下にさらに示されるように、ピペラジンプロドラッグ化合物の合成をＮ−スルホニル化ピロール １ａから出発する。三塩化アルミニウムの存在下、２−クロロアセチルクロリドとのフリーデル−クラフト・アシル化反応に付し、３−アクリルピロール誘導体 ２ａを得る。テトラアルキルアンモニウムハライド（好ましくは、ブロミド）、好ましくは臭化テトラブチルアンモニウムの存在下で、２−クロロケトンをＮ−ホルミルスルホンアミドのナトリウム塩との置換反応に供し、アミノケトン ３ａを得る。グリコールおよび酸の存在下でケトンをケタール保護に付し、Ｎ−ホルミル保護基を切断し、所望のジオキサラン ４ａを形成する。酸触媒の、ホルムアルデヒド等価物を用いるピクテ・スペングラー閉環反応に供し、ケトン ５ａを得、それをＡＩＢＮまたはクメンヒドロペルオキシドなどのラジカル開始剤の存在下でオルトギ酸トリメチル（ＴＭＯＦ）および酸と反応させ、６−アザインドール ６ａを得る。ピリジンの窒素を酸化して、Ｎ−オキシドを得、次にそれを塩基の存在下でＰｙＢｒｏｐと反応させ、Ｃ７位を臭素化し、スルホニル保護基を加水分解した後に、ブロモ−アザインドール ８ａを得た。該インドールのＣ３を第二のフリーデル−クラフト・アシル化反応に付し、オキサレート ９ａを得、それをＮ−ベンゾイルピペラジンとカップリングさせてアミド １０ａを得る。トリアゾールの置換が、適当なリガンドおよび塩基の存在下、銅による触媒作用になされ、インドール １１ｃを得、それをリチウム塩として（または所望によりＫＢｒとの共同塩として）単離する。インドールの窒素をクロロホスフェート １４ａでアルキル化し、リン酸エステル １２ａを得、その後でｔｅｒｔ−ブチル基を加溶媒分解に付して最終化合物 １３ａを得る。

【0029】

このように、ピペラジンプロドラッグ化合物の生成は、次により的確に示すことができる：

【化69】

【0030】

これまでの記載は単なる例示であって、発明の範囲または基本原則を何ら限定するものではないと理解されるべきである。実際に、本明細書に明示および記載されている修飾に加えて、発明の様々な修飾が。これまでの記載および例示から当業者に明らかとなる。かかる修飾も添付した特許請求の範囲内にあることを意図とする。