特許 6117112 １−シクロプロピル−８−（ジフルオロメトキシ）−７−［（１Ｒ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸のメタンスルホン酸塩水和物含有錠剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6117112

(24)【登録日】2017年3月31日

(45)【発行日】2017年4月19日

(54)【発明の名称】１−シクロプロピル−８−（ジフルオロメトキシ）−７−［（１Ｒ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸のメタンスルホン酸塩水和物含有錠剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4709 20060101AFI20170410BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20170410BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20170410BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20170410BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20170410BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20170410BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/4709

   A61K9/20

   A61K47/38

   A61K47/32

   A61K47/02

   A61P31/04

【請求項の数】4

【全頁数】19

(21)【出願番号】特願2013-547208(P2013-547208)

(86)(22)【出願日】2012年11月29日

(86)【国際出願番号】JP2012080887

(87)【国際公開番号】WO2013081044

(87)【国際公開日】20130606

【審査請求日】2015年10月22日

(31)【優先権主張番号】特願2011-261727(P2011-261727)

(32)【優先日】2011年11月30日

(33)【優先権主張国】JP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】000003698

【氏名又は名称】富山化学工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】特許業務法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】角田 佐保枝

(72)【発明者】

【氏名】宮崎 務

(72)【発明者】

【氏名】岡田 康太郎

【審査官】 長岡 真

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／０５９０７５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００５−０４７８６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００２−１７３４２８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１１−０６８６４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００４−３３９１９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６１−１６７６１８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５２９４１５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００７／０２４９５７７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 ジェニナック（登録商標）錠２００ｍｇ添付文書（第８版），２００９年 ８月，p.1-6

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／４７０９

Ａ６１Ｋ ９／２０

Ａ６１Ｋ ４７／０２

Ａ６１Ｋ ４７／３２

Ａ６１Ｋ ４７／３８

Ａ６１Ｐ ３１／０４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

１−シクロプロピル−８−（ジフルオロメトキシ）−７−［（１Ｒ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸のメタンスルホン酸塩水和物の含有率が80〜97.5質量％であるり、崩壊剤として、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドンから選ばれる１種以上を含有し、流動化剤として、二酸化ケイ素を含有し、日本薬局方溶出試験第１液を試験液とし、回転数を50rpmとした日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）において、１−シクロプロピル−８−（ジフルオロメトキシ）−７−［（１Ｒ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸のメタンスルホン酸塩水和物の85％溶出時間が30分以内である錠剤。

【請求項2】

含有率が80〜95質量％である、請求項１に記載の錠剤。

【請求項3】

崩壊剤として、クロスカルメロースナトリウムまたはカルメロースカルシウムを含有する、請求項１または２に記載の錠剤。

【請求項4】

崩壊剤の含有率が1.0〜15質量％であり、二酸化ケイ素の含有率が0.25〜7.5質量％である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、小型化された１−シクロプロピル−８−（ジフルオロメトキシ）−７−［（１Ｒ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸のメタンスルホン酸塩水和物を含有する錠剤に関する。

【背景技術】

【0002】

１−シクロプロピル−８−（ジフルオロメトキシ）−７−［（１Ｒ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（以下、化合物Ａとする）のメタンスルホン酸塩水和物は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、とりわけＭＲＳＡに対して強力な抗菌作用を有し、各種感染症の治療剤として有用な化合物として知られている［特許文献１］。
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物を含有する錠剤は、フィルムコーティング錠として市販されており（富山化学工業製 ジェニナック錠２００ｍｇ）、１錠中に化合物Ａ200mgを含有し、重量：約357mg、長径：約11.8mm、短径：約7.1mm、厚さ：約4.7mmである。この錠剤の化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物の含有率は、錠剤質量の約72％である（質量百分率：以下、本明細書中に使用される％は、特に断らない限り、質量百分率を意味する。）。この錠剤は、通常１回あたり２錠を１日１回経口投与する。
このような比較的大きな錠剤は、成人患者であっても、服薬に抵抗感や圧迫感があり、小児および高齢者などの嚥下困難な患者においては、服薬が容易ではなく、服薬コンプライアンスの低下を引き起こすおそれがある。

【0003】

一方、飲みやすい円形錠剤の大きさは、直径7〜8mmであること、および、飲みやすい楕円形錠剤の大きさは、長径9mmであることが報告されている［非特許文献１］。

【0004】

錠剤を小型化するためには、高含量で錠剤化することが求められる。
しかし、錠剤に用いられる原薬のほとんどは、錠剤化する際に、それぞれの原薬物性により、キャッピング、硬度不足、脆弱性（高い摩損度）等の問題が起こるため、それ自体のみで、あるいは60％を超えるような高含量で錠剤化することは困難であるとされている［特許文献２］。

【0005】

市販されているジェニナック錠２００ｍｇよりも小さな錠剤が望まれている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】国際公開第９９／２１８４９号パンフレット

【特許文献2】特開２００９−３５５０５号公報

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】医療薬学（Jpn. J. Pharm. Health Care Sci.）、第32巻、842〜848頁、2006年

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明の課題は、市販されているジェニナック錠２００ｍｇよりも小さい、化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物の錠剤を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0009】

このような状況下において、本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物の含有率が80〜97.5質量％である錠剤が、市販されているジェニナック錠２００ｍｇよりも小さい錠剤であり、優れた溶出性を有し、硬度および摩損度に優れることを見出した。

【発明の効果】

【0010】

本発明の錠剤は、次の特徴を有する。
（１）製剤あたりの化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物の含有率が80〜97.5質量％である。
（２）錠剤の大きさが、市販のジェニナック錠２００ｍｇよりも小さい。
（３）その結果、服薬コンプライアンスが改善される。
（４）溶出性が優れる。
（５）硬度および摩損度が優れる。
（６）その結果、フィルムコーティングおよび移送などに耐える。
本発明の錠剤は、化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物の錠剤として有用である。

【発明を実施するための形態】

【0011】

以下、本発明について詳細に説明する。
本発明に使用される化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物は、たとえば、国際公開第９９／２１８４９号パンフレットに記載の方法により製造することができる。

【0012】

本発明の錠剤は、化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物を含有する。化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物の含有率は、素錠質量の80〜97.5質量％、好ましくは、80〜95質量％であればよい。また、本発明の錠剤は、必要に応じて、崩壊剤を添加することができる。さらに、必要に応じて流動化剤、滑沢剤および／またはコーティング剤を添加することができる。
本発明の錠剤は、化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物を含有する造粒末を製造し、所望により添加剤を加え、圧縮成形して得ることができる。また、必要に応じてフィルムコーティングすることができる。
本発明に使用される崩壊剤およびその他の添加剤は、造粒末内および／または造粒末外に配合することができる。

【0013】

本発明に使用される崩壊剤としては、たとえば、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルメロースなどのセルロース誘導体；デンプングリコール酸ナトリウムおよび部分アルファ化デンプンなどのデンプン誘導体；ならびに、クロスポビドンなどのポリビニルピロリドン誘導体が挙げられる。好ましい崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびカルメロースカルシウムが挙げられ、より好ましくは、クロスカルメロースナトリウムおよびカルメロースカルシウムが挙げられる。
これらの崩壊剤は、１種または２種以上を組み合わせて使用してもよい。

【0014】

崩壊剤の含有率は、素錠質量の0.5〜20％、好ましくは、1.0〜15％、より好ましくは、1.5〜7.5％であればよい。

【0015】

本発明に使用される流動化剤としては、たとえば、二酸化ケイ素が挙げられる。流動化剤は、造粒末内および／または造粒末外に配合することができる。

【0016】

二酸化ケイ素としては、たとえば、アドソリダー１０１（フロイント産業）、エロジール２００（日本アエロジル）およびサイリシア３５０（ワイ・ケイ・エフ）などの軽質無水ケイ酸；ならびに、アドソリダー１０２（フロイント産業）およびカープレックス＃６７、＃８０、＃１００、＃１１２０（塩野義製薬）などの含水二酸化ケイ素が挙げられる。好ましい二酸化ケイ素としては、エロジール２００およびカープレックス８０が挙げられる。

【0017】

二酸化ケイ素の含有率は、錠剤または造粒末質量の0.1〜15％、好ましくは、0.25〜7.5％、より好ましくは、0.5〜5％である。

【0018】

二酸化ケイ素および崩壊剤を組み合せることで、化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物の含有率が80質量％以上の小さい錠剤でありながら、優れた溶出性を有し、かつ、硬度および摩損度に優れる、といった効果を示す。

【0019】

本発明に使用されるコーティング剤としては、たとえば、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体およびポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーなどが挙げられ、ヒプロメロースおよびポリビニルアルコールが好ましく、ヒプロメロースがより好ましい。
これらのコーティング剤は、１種または２種以上を組み合わせて使用してもよい。

【0020】

本発明の錠剤および造粒末には、滑沢剤を添加することが好ましい。滑沢剤は、造粒末内および／または造粒末外に配合することができる。好ましい配合方法としては、造粒末外に配合する方法、より好ましくは、造粒末内および造粒末外に配合する方法が挙げられる。
滑沢剤としては、たとえば、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクおよびショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。好ましい滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられ、より好ましくは、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤の含有率は、錠剤または造粒末質量の0.1〜5％、好ましくは、0.2〜4％、より好ましくは、0.5〜3％である。

【0021】

本発明の錠剤および造粒末には、さらに賦形剤を添加することができる。
本発明に所望に応じて使用される賦形剤としては、たとえば、エリスリトール、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなどの糖アルコール類；白糖、粉糖、乳糖およびブドウ糖などの糖類；α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類；ならびに、粉末セルロースおよび結晶セルロースなどのセルロース類などが挙げられる。これらの賦形剤は、１種または２種以上を組み合わせて使用してもよい。
賦形剤の添加量は、特に限定されず、目的に応じて必要な量を適宜配合すればよい。

【0022】

好ましい賦形剤としては、結晶セルロースが挙げられる。
結晶セルロースは、微結晶セルロースを含む。
結晶セルロースは、種々のグレードのものを用いることができる。好ましくは、平均重合度100〜350、平均粒子径20〜170μm、乾燥減量1.0〜7.0％、かさ密度0.10〜0.46g/cm³のものが挙げられ、より好ましくは、平均重合度100〜350、平均粒子径50μm、乾燥減量2.0〜6.0％、かさ密度0.10〜0.31g/cm³のものが挙げられる。

【0023】

本発明の錠剤および造粒末には、本発明の効果を害さない範囲で、通常、薬剤に使用される添加物を使用することができる。
通常、薬剤に使用される添加物としては、矯味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、可塑剤および消泡剤などが挙げられる。
矯味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチンおよびアセスルファムカリウムなどが挙げられる。
着色剤としては、たとえば、二酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用赤色１０２号、食用黄色４号および食用黄色５号などが挙げられる。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油およびパインオイルなどの精油；オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス；チェリーフレーバー、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー；アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロンなどの粉末香料；バニリン；ならびにエチルバニリンなどが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベート類およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
可塑剤としては、たとえば、クエン酸トリエチル、フタル酸ジブチル、トリアセチンおよびプロピレングリコールなどが挙げられ、トリアセチンが好ましい。
消泡剤としては、たとえば、シリコン消泡剤およびシリコン樹脂エマルジョンなどが挙げられる。
これらの添加物は、１種または２種以上を組み合わせて使用してもよく、配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。

【0024】

本発明の錠剤を投与する場合、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、通常、薬効を発揮しうる量を１日、１回から数回に分割して投与すればよく、通常、成人において、１回あたり化合物Ａとして100〜2000mgを１日１回投与する。

【0025】

本発明の錠剤の製造方法としては、乾式造粒法により造粒末を製造し、所望により、さらに賦形剤、崩壊剤および滑沢剤などの一種以上を加え、打錠用混合末とし、打錠することにより素錠を得、これにフィルムコーティングする方法が挙げられる。

【0026】

乾式造粒法としては、たとえば、コンパクティング法、スラッギング法およびブリケティング法などが挙げられ、コンパクティング法が好ましい。
コンパクティング法としては、ローラーコンパクターを用いて圧縮成形物を製造し、それを破砕して造粒粒子を得る方法などが挙げられる。
ローラーコンパクターの圧力としては、使用する機種により異なるが、ＴＦ−ＬＡＢＯ（フロイント産業製）を用いる場合、3〜9MPaが好ましい。

【0027】

崩壊剤の添加方法としては、（１）化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物および他の添加剤の混合末に崩壊剤を添加し、圧縮成形物を製する方法、（２）圧縮成形物から得られた造粒粒子に他の添加剤とともに崩壊剤を添加する方法、ならびに、（３）（１）および（２）の方法を併用する方法などが挙げられる。

【0028】

流動化剤の添加方法としては、（１）化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物および崩壊剤などの混合末に二酸化ケイ素を添加し圧縮成形物を製する方法、（２）圧縮成形物から得られた造粒粒子に他の添加剤とともに二酸化ケイ素添加する方法、ならびに、（３）（１）および（２）の方法を併用する方法などが挙げられるが、いずれの方法で添加してもよい。

【0029】

本発明の錠剤としては、円形錠剤が好ましい。円形錠剤の大きさは、直径：7〜9mm、厚さ：3〜5mmが好ましい。

【0030】

素錠の硬度としては、50〜200Nが好ましく、60〜200Nがより好ましい。
素錠の摩損度としては、小さいほど好ましいが、錠剤摩損試験機を用いて、25rpmで750回転（30分）の条件で、0〜4％が好ましく、0〜2％がより好ましい。

【0031】

本発明の錠剤は、第１６改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）で、日本薬局方溶出試験第１液を試験液とし、回転数を50回／分とする溶出試験における85％溶出時間が30分以下であればよいが、15分以下であることが望ましい。
日本薬局方溶出試験法の試験液第１液は、塩化ナトリウム2.0gを塩酸7.0mLおよび水に溶かして1000mLにした試験液である。
また、85％溶出時間とは、錠剤に含まれる化合物Ａのうち、85質量％の化合物Ａが溶出する時間である。

【0032】

次に、本発明の錠剤の有用性を以下の試験例で説明する。

【0033】

試験例１
試料として、実施例１〜４、９〜１０および参考例１〜２のフィルムコーティング錠を使用した。
溶出試験は、日本薬局方溶出試験（パドル法）によって行った。パドルの回転数は、50rpmとした。日本薬局方溶出試験第１液900mLに試料を投入し、30分後に試験溶液を採取し、化合物Ａの溶出率（％）を吸光度法により求めた。なお、溶出試験第１液は、塩化ナトリウム2.0gを塩酸（ＪＩＳ Ｋ ８１８０、特級）7.0mLおよび水に溶かして1000mLとして調製した。
結果を表１に示す。

【0034】

【表1】

【0035】

崩壊剤として、トウモロコシデンプン（参考例１）およびヒドロキシプロピルスターチ（参考例２）を使用したフィルムコーティング錠は、30分後の溶出率が85％未満であり、低い溶出性を示した。
一方、崩壊剤として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（実施例１）、カルメロースカルシウム（実施例２）、クロスカルメロースナトリウム（実施例３）、デンプングリコール酸ナトリウム（実施例４）、カルメロース（実施例９）および部分アルファ化デンプン（実施例１０）を使用したフィルムコーティング錠は、化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物の素錠中含有率が85％と高含量であるにもかかわらず、30分後の溶出率が85％以上であり、優れた溶出性を示した。

【0036】

試験例２
試料として、実施例１〜８のフィルムコーティング錠および素錠を使用した。
フィルムコーティング錠の溶出試験は、試験例１と同様に行った。
素錠の硬度は、錠剤硬度計（錠剤硬度計８Ｍ、シュロイニゲル製）を用いて、3回測定して求めた。
素錠の摩損度は、日本薬局方参考情報「錠剤の摩損度試験法」に従い、錠剤摩損度試験器（ＰＴＦ１ＥＲ、ＰＨＡＲＭＡＴＥＳＴ製）を用いて、22錠につき、25rpmで750回転（30分）の条件により求めた。
結果を表２に示す。

【0037】

【表2】

【0038】

軽質無水ケイ酸を含有しない素錠（実施例１〜４）の硬度が58〜86Nであるのに対し、軽質無水ケイ酸を含有する素錠（実施例５〜８）の硬度は、88〜132Nと大きく向上した。また、軽質無水ケイ酸を含有しない素錠（実施例１〜４）の摩損度が1.1〜1.7％であるのに比べ、軽質無水ケイ酸を含有する素錠（実施例５〜８）の摩損度は、0.4〜0.7％であった。実施例１〜４の素錠は、必要な硬度および摩損度を有する錠剤として優れており、実施例５〜８の素錠は、さらに向上した硬度および摩損度を有する錠剤として優れていた。
軽質無水ケイ酸を含有しないフィルムコーティング錠（実施例１〜４）および軽質無水ケイ酸を含有するフィルムコーティング錠（実施例５〜８）とも、30分後の溶出率が85％以上であり、優れた溶出性を示した。

【0039】

試験例３
試料として、実施例１１および１２のフィルムコーティング錠および素錠を使用した。
フィルムコーティング錠の溶出試験は、試験例１と同様に行った。また、素錠の硬度および素錠の摩損度は、試験例２と同様に行った。なお、素錠の硬度は、10回測定して求めた。
結果を表３に示す。

【0040】

【表3】

【0041】

化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物の素錠中含有率が90％のフィルムコーティング錠（実施例１１および１２）は、30分後の溶出率が85％以上であり、優れた溶出性を示した。また、軽質無水ケイ酸を含有する素錠（実施例１２）は、軽質無水ケイ酸を含有しない素錠（実施例１１）に比べ、硬度が約２倍に上昇し、かつ、摩損度が約１／２に減少した。

【0042】

試験例４
試料として、実施例６、１３および１４のフィルムコーティング錠および素錠を使用した。
フィルムコーティング錠の溶出試験は、試験例１と同様に行った。また、素錠の硬度および素錠の摩損度は、試験例２と同様に行った。なお、素錠の硬度は、実施例６で3回、実施例１３で6回、実施例１４で10回測定して求めた。
結果を表４に示す。

【0043】

【表4】

【0044】

素錠の軽質無水ケイ酸の含有率が0.9％のフィルムコーティング錠（実施例６）および3％のフィルムコーティング錠（実施例１３）は、軽質無水ケイ酸の添加量の違いにかかわらず、30分後の溶出率が85％以上であり、優れた溶出性を示し、その素錠は必要な硬度および摩損度を有する錠剤として優れていた。
軽質無水ケイ酸を含有するフィルムコーティング錠（実施例１３）および含水二酸化ケイ素を含有するフィルムコーティング錠（実施例１４）は、二酸化ケイ素の種類にかかわらず、30分後の溶出率が85％以上であり、優れた溶出性を示し、その素錠は、必要な硬度および摩損度を有する錠剤として優れていた。

【0045】

試験例５
試料として、実施例１５〜２９のフィルムコーティング錠および素錠を使用した。
フィルムコーティング錠の溶出試験は、試験例１と同様に行った。また、素錠の硬度および素錠の摩損度は、試験例２と同様に行った。なお、素錠の硬度は、10回測定して求めた。
結果を表５に示す。

【0046】

【表5-1】

【0047】

【表5-2】

【0048】

化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物の素錠中含有率が95％のフィルムコーティング錠（実施例１５〜２３）は、30分後の溶出率が85％以上であり、優れた溶出性を示した。また、それらの素錠は十分な硬度を有していた。とりわけ、軽質無水ケイ酸および／または含水二酸化ケイ素を含む素錠（実施例１５、１７、１９〜２２）の摩損度は、1〜2％と優れていた。
また、化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物の素錠中含有率が97.5％とさらに高い、フィルムコーティング錠（実施例２４〜２９）も、30分後の溶出率が85％以上と優れた溶出性を示した。それらの素錠は必要な硬度および摩損度を有する錠剤として優れていた。

【0049】

本発明を実施例および比較例で説明するが、本発明はこれらにより、限定されるものではない。
コーティング剤は、特に断らない限り、オパドライ00K43069（ヒプロメロース２９１０ 66.588％、酸化チタン24.847％、トリアセチン7.951％、三二酸化鉄0.102％、黄色三二酸化鉄0.512％、日本カラコン製）を使用した。
なお、以下の実施例および参考例で製造された製剤は、直径：約8.6mm、厚さ：約4.8mmの円形の錠剤である。

【0050】

実施例１
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物122.91g、結晶セルロース（セオラス PH101、旭化成ケミカルズ製）13.81gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH-11、信越化学製）7.1gを混合し、目開き850μmの篩で2回篩過した。この混合末に、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業製）1.31gを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して0.3％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり5.5mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。なお、コーティング剤はオパドライ00K43069にシリコン消泡剤（KM72、信越化学製）を微量添加したものを使用した。

【0051】

実施例２
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物122.92g、結晶セルロース（セオラス PH101、旭化成ケミカルズ製）13.81gおよびカルメロースカルシウム（E.C.G-505、ニチリン化学製）7.1gを混合し、目開き850μmの篩で2回篩過した。この混合末に、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業製）1.31gを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して0.3％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧10kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり5.5mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。なお、コーティング剤はオパドライ00K43069にシリコン消泡剤（KM72、信越化学製）を微量添加したものを使用した。

【0052】

実施例３
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物122.92g、結晶セルロース（セオラス PH101、旭化成ケミカルズ製）13.81gおよびクロスカルメロースナトリウム（プリメロース、DMV製）7.1gを混合し、目開き850μmの篩で2回篩過した。この混合末に、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業製）1.31gを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して0.3％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり5.5mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。なお、コーティング剤はオパドライ00K43069にシリコン消泡剤（KM72、信越化学製）を微量添加したものを使用した。

【0053】

実施例４
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物122.92g、結晶セルロース（セオラス PH101、旭化成ケミカルズ製）13.81gおよびデンプングリコール酸ナトリウム（プリモジェル、DMV製）7.11gを混合し、目開き850μmの篩で2回篩過した。この混合末に、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業製）1.31gを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して0.3％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり5.5mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。なお、コーティング剤はオパドライ00K43069にシリコン消泡剤（KM72、信越化学製）を微量添加したものを使用した。

【0054】

実施例５
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物122.9g、結晶セルロース（セオラス PH101、旭化成ケミカルズ製）12.4g、軽質無水ケイ酸（エロジール200、日本アエロジル製）1.41gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH-11、信越化学製）7.11gを混合し、目開き850μmの篩で2回篩過した。この混合末に、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業製）1.3gを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して0.3％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり5.7mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。なお、コーティング剤はオパドライ00K43069にシリコン消泡剤（KM72、信越化学製）を微量添加したものを使用した。

【0055】

実施例６
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物122.9g、結晶セルロース（セオラス PH101、旭化成ケミカルズ製）12.4g、軽質無水ケイ酸（エロジール200、日本アエロジル製）1.4gおよびカルメロースカルシウム（E.C.G-505、ニチリン化学製）7.1gを混合し、目開き850μmの篩で2回篩過した。この混合末に、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業製）1.3gを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して0.3％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり5.7mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。なお、コーティング剤はオパドライ00K43069にシリコン消泡剤（KM72、信越化学製）を微量添加したものを使用した。

【0056】

実施例７
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物122.91g、結晶セルロース（セオラス PH101、旭化成ケミカルズ製）12.4g、軽質無水ケイ酸（エロジール200、日本アエロジル製）1.4gおよびクロスカルメロースナトリウム（プリメロース、DMV製）7.1gを混合し、目開き850μmの篩で2回篩過した。この混合末に、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業製）1.31gを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して0.3％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり6.2mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。なお、コーティング剤はオパドライ00K43069にシリコン消泡剤（KM72、信越化学製）を微量添加したものを使用した。

【0057】

実施例８
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物122.91g、結晶セルロース（セオラス PH101、旭化成ケミカルズ製）12.4g、軽質無水ケイ酸（エロジール200、日本アエロジル製）1.4gおよびデンプングリコール酸ナトリウム（プリモジェル、DMV製）7.1gを混合し、目開き850μmの篩で2回篩過した。この混合末に、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業製）1.3gを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して0.3％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり6.2mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。なお、コーティング剤はオパドライ00K43069にシリコン消泡剤（KM72、信越化学製）を微量添加したものを使用した。

【0058】

実施例９
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物44.07g、結晶セルロース（セオラス PH101、旭化成ケミカルズ製）4.44g、軽質無水ケイ酸（エロジール200、日本アエロジル製）0.5g、カルメロース（NS-300、ニチリン化学製）2.54gおよび目開き500μmの篩を通したステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業製）0.46gを混合し、目開き850μmの篩で2回篩過した。この混合末を30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して0.3％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり5.3mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。なお、コーティング剤はオパドライ00K43069にシリコン消泡剤（KM72、信越化学製）を微量添加したものを使用した。

【0059】

実施例１０
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物44.07g、結晶セルロース（セオラス PH101、旭化成ケミカルズ製）4.43g、軽質無水ケイ酸（エロジール200、日本アエロジル製）0.49g、部分アルファ化デンプン（PCS、旭化成ケミカルズ製）2.54gおよび目開き500μmの篩を通したステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業製）0.46gを混合し、目開き850μmの篩で2回篩過した。この混合末を30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して0.3％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり5.3mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。なお、コーティング剤として、オパドライ00K43069にシリコン消泡剤（KM72、信越化学製）を微量添加したものを使用した。

【0060】

実施例１１
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物47.32g、結晶セルロース（セオラス PH101、旭化成ケミカルズ製）2.43g、カルメロースカルシウム（E.C.G-505、ニチリン化学製）1.89gおよび目開き500μmの篩を通したステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業製）0.35gを混合し、目開き850μmの篩で2回篩過した。この混合末を30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して1.1％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり5.9mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

【0061】

実施例１２
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物47.31g、結晶セルロース（セオラス PH101、旭化成ケミカルズ製）1.91g、軽質無水ケイ酸（エロジール200、日本アエロジル製）0.52g、カルメロースカルシウム（E.C.G-505、ニチリン化学製）1.9gおよび目開き500μmの篩を通したステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業製）0.35gを混合し、目開き850μmの篩で2回篩過した。この混合末を30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して1.1％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり5.9mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

【0062】

実施例１３
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物59.83gおよび軽質無水ケイ酸（エロジール200、日本アエロジル製）2.14gを混合し、整粒機（コーミル、スクリーン径1.143mm）にて篩過した。篩過した末を混合容器に入れた。次にカルメロースカルシウム（E.C.G-505、ニチリン化学製）3.56g、さらに結晶セルロース（セオラス PH101、旭化成ケミカルズ製）3.9gを整粒機（コーミル、スクリーン径1.143mm）にて篩過し、篩過した末を混合容器に入れた。篩過した末に、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業製）0.65gを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して1.1％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧11kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり5.8mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

【0063】

実施例１４
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物44.42g、結晶セルロース（セオラス PH101、旭化成ケミカルズ製）2.89g、含水二酸化ケイ素（カープレックス＃80、DSLジャパン製）1.58g、カルメロースカルシウム（E.C.G-505、ニチリン化学製）2.63gおよび目開き500μmの篩を通したステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業製）0.47gを混合し、目開き850μmの篩で2回篩過した。この混合末を30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して1.1％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり5.9mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

【0064】

実施例１５
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物49.97g、軽質無水ケイ酸（エロジール200、日本アエロジル製）0.53gおよびカルメロースカルシウム（E.C.G-505、ニチリン化学製）1.17gを混合し、目開き850μmの篩で篩過した。この混合末に、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業製）0.35gを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して1.1％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり6.2mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

【0065】

実施例１６
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物49.95gおよびカルメロースカルシウム（E.C.G-505、ニチリン化学製）1.69gを混合し、目開き850μmの篩で篩過した。この混合末に、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業製）0.35gを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して1.1％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり6.2mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

【0066】

実施例１７
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物49.94g、軽質無水ケイ酸（エロジール200、日本アエロジル製）0.53gおよびクロスカルメロースナトリウム（キッコレートND-2HS、旭化成ケミカルズ製）1.17gを混合し、目開き850μmの篩で篩過した。この混合末に、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業製）0.35gを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して1.1％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり6.2mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

【0067】

実施例１８
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物49.99gおよびクロスカルメロースナトリウム（キッコレートND-2HS、旭化成ケミカルズ製）1.70gを混合し、目開き850μmの篩で篩過した。この混合末に、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業製）0.35gを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して1.1％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり6.2mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

【0068】

実施例１９
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物50.22g、軽質無水ケイ酸（エロジール200、日本アエロジル製）0.26gおよびカルメロースカルシウム（E.C.G-505、ニチリン化学製）1.18gを混合し、目開き850μmの篩で篩過した。この混合末に、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業製）0.35gを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して0.5％相当量の含水二酸化ケイ素（カープレックス＃80、DSLジャパン製）および1.1％相当量の500μmの篩を通したステアリン酸マグネシウムを加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり6.2mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

【0069】

実施例２０
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物50.20g、含水二酸化ケイ素（カープレックス＃80、DSLジャパン製）0.26gおよびカルメロースカルシウム（E.C.G-505、ニチリン化学製）1.18gを混合し、目開き850μmの篩で篩過した。この混合末に、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業製）0.35gを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して0.5％相当量の軽質無水ケイ酸（エロジール200、日本アエロジル製）および1.1％相当量の500μmの篩を通したステアリン酸マグネシウムを加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり6.2mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

【0070】

実施例２１
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物50.48gおよびカルメロースカルシウム（E.C.G-505、ニチリン化学製）1.19gを混合し、目開き850μmの篩で篩過した。この混合末に、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業製）0.35gを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して1.0％相当量の含水二酸化ケイ素（カープレックス＃80、DSLジャパン製）および1.1％相当量の500μmの篩を通したステアリン酸マグネシウムを加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり6.2mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

【0071】

実施例２２
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物49.96g、軽質無水ケイ酸（エロジール200、日本アエロジル製）0.53g、カルメロースカルシウム（E.C.G-505、ニチリン化学製）0.60gおよびクロスポビドン（ポリプラスドンXL-10，ISPジャパン）0.60gを混合し、目開き850μmの篩で篩過した。この混合末に、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業製）0.35gを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して1.1％相当量のステアリン酸マグネシウムを500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり6.2mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

【0072】

実施例２３
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物49.96g、カルメロースカルシウム（E.C.G-505、ニチリン化学製）0.85gおよびクロスポビドン（ポリプラスドンXL-10，ISPジャパン）0.85gを混合し、目開き850μmの篩で篩過した。この混合末に、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業製）0.35gを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して1.1％相当量のステアリン酸マグネシウムを500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり6.2mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

【0073】

実施例２４
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物48.99g、軽質無水ケイ酸（エロジール200、日本アエロジル製）0.25gおよびクロスカルメロースナトリウム（キッコレートND-2HS、旭化成ケミカルズ製）0.75gを混合し、目開き850μmの篩で篩過した。この混合末を30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して0.5％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり6.6mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

【0074】

実施例２５
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物48.99g、含水二酸化ケイ素（カープレックス＃80、DSLジャパン製）0.25gおよびクロスカルメロースナトリウム（キッコレートND-2HS、旭化成ケミカルズ製）0.75gを混合し、目開き850μmの篩で篩過した。この混合末を30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して0.5％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり6.6mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

【0075】

実施例２６
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物49.24gおよびクロスカルメロースナトリウム（キッコレートND-2HS、旭化成ケミカルズ製）0.76gを混合し、目開き850μmの篩で篩過した。この混合末を30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して0.5％相当量の軽質無水ケイ酸（エロジール200、日本アエロジル製）および0.5％相当量の500μmの篩を通したステアリン酸マグネシウムを加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり6.6mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

【0076】

実施例２７
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物49.24gおよびクロスカルメロースナトリウム（キッコレートND-2HS、旭化成ケミカルズ製）0.76gを混合し、目開き850μmの篩で篩過した。この混合末を30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して0.5％相当量の含水二酸化ケイ素（カープレックス＃80、DSLジャパン製）および0.5％相当量の500μmの篩を通したステアリン酸マグネシウムを加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり6.6mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

【0077】

実施例２８
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物48.99gおよびカルメロースカルシウム（E.C.G-505、ニチリン化学製）1.01gを混合し、目開き850μmの篩で篩過した。この混合末を30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して0.5％相当量のステアリン酸マグネシウムを500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり6.6mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

【0078】

実施例２９
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物48.99gおよびクロスカルメロースナトリウム（キッコレートND-2HS、旭化成ケミカルズ製）1.01gを混合し、目開き850μmの篩で篩過した。この混合末を30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して0.5％相当量のステアリン酸マグネシウムを500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり6.6mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

【0079】

参考例１
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物44.05g、結晶セルロース（セオラス PH101、旭化成ケミカルズ製）4.43g、軽質無水ケイ酸（エロジール200、日本アエロジル製）0.49g、トウモロコシデンプン（日食コーンスターチＷ、日本食品化工製）2.53gおよび目開き500μmの篩を通したステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業製）0.46gを混合し、目開き850μmの篩で2回篩過した。この混合末を30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して0.3％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり5.3mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。なお、コーティング剤として、オパドライ00K43069にシリコン消泡剤（KM72、信越化学製）を微量添加したものを使用した。

【0080】

参考例２
化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物44.07g、結晶セルロース（セオラス PH101、旭化成ケミカルズ製）4.45g、軽質無水ケイ酸（エロジール200、日本アエロジル製）0.49g、ヒドロキシプロピルスターチ（HPS101、日澱化学製）2.53gおよび目開き500μmの篩を通したステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業製）0.46gを混合し、目開き850μmの篩で2回篩過した。この混合末を30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末に、素錠重量に対して0.3％相当量のステアリン酸マグネシウムを目開き500μmの篩を通して加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠圧12kNで打錠し、1錠300mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり5.3mgの割合でコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。なお、コーティング剤として、オパドライ00K43069にシリコン消泡剤（KM72、信越化学製）を微量添加したものを使用した。

【産業上の利用可能性】

【0081】

本発明の錠剤は、（１）化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物の含有率が80〜97.5質量％であり、（２）錠剤の大きさが、市販のジェニナック錠２００ｍｇよりも小さく、（３）その結果、服薬コンプライアンスが改善され、（４）溶出性が優れ、（５）硬度および摩損度が優れ、（６）その結果、フィルムコーティングおよび移送などに耐え、化合物Ａのメタンスルホン酸塩水和物の錠剤として有用である。