特許 6117872 ５−ＨＴ受容体の調節剤およびそれの使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6117872

(24)【登録日】2017年3月31日

(45)【発行日】2017年4月19日

(54)【発明の名称】５−ＨＴ受容体の調節剤およびそれの使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20170410BHJP

   C07D 495/14 20060101ALI20170410BHJP

   C07D 491/044 20060101ALI20170410BHJP

   A61K 31/55 20060101ALN20170410BHJP

   A61K 31/407 20060101ALN20170410BHJP

   A61P 25/00 20060101ALN20170410BHJP

   A61P 25/28 20060101ALN20170410BHJP

   A61P 25/06 20060101ALN20170410BHJP

   A61P 25/20 20060101ALN20170410BHJP

   A61P 1/14 20060101ALN20170410BHJP

   A61P 1/04 20060101ALN20170410BHJP

   A61P 3/04 20060101ALN20170410BHJP

   A61P 3/10 20060101ALN20170410BHJP

   A61P 17/06 20060101ALN20170410BHJP

   A61P 27/02 20060101ALN20170410BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20170410BHJP

   A61P 25/18 20060101ALN20170410BHJP

   A61P 25/24 20060101ALN20170410BHJP

   A61P 25/08 20060101ALN20170410BHJP

   A61P 15/10 20060101ALN20170410BHJP

   A61P 13/10 20060101ALN20170410BHJP

   A61P 25/04 20060101ALN20170410BHJP

   A61P 25/16 20060101ALN20170410BHJP

   A61P 25/34 20060101ALN20170410BHJP

   A61P 25/22 20060101ALN20170410BHJP

   A61P 25/36 20060101ALN20170410BHJP

   A61P 9/00 20060101ALN20170410BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 150

   C07D495/14CSP

   C07D491/044

   !A61K31/55

   !A61K31/407

   !A61P25/00

   !A61P25/28

   !A61P25/06

   !A61P25/20

   !A61P1/14

   !A61P1/04

   !A61P3/04

   !A61P3/10

   !A61P17/06

   !A61P27/02

   !A61P43/00 111

   !A61P25/18

   !A61P25/24

   !A61P25/08

   !A61P15/10

   !A61P13/10

   !A61P25/04

   !A61P25/16

   !A61P25/34

   !A61P25/22

   !A61P25/36

   !A61P9/00

【請求項の数】14

【全頁数】232

(21)【出願番号】特願2015-153125(P2015-153125)

(22)【出願日】2015年8月3日

(62)【分割の表示】特願2012-512042(P2012-512042)の分割

【原出願日】2010年5月20日

(65)【公開番号】特開2016-6092(P2016-6092A)

(43)【公開日】2016年1月14日

【審査請求日】2015年9月2日

(31)【優先権主張番号】61/180,569

(32)【優先日】2009年5月22日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512212195

【氏名又は名称】アッヴィ・インコーポレイテッド

(73)【特許権者】

【識別番号】513144626

【氏名又は名称】アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】デニー・エス・ウエルチ

(72)【発明者】

【氏名】イリニ・アクリトポウロウ−ザンゼ

(72)【発明者】

【氏名】ビルフリート・ブラーイエ

(72)【発明者】

【氏名】ステイーバン・ダブリユ・デユーリツク

(72)【発明者】

【氏名】ノエル・エス・ウイルソン

(72)【発明者】

【氏名】シヨーン・シー・ターナー

(72)【発明者】

【氏名】アルバート・ダブリユ・クルーガー

(72)【発明者】

【氏名】アナ−ルシア・レロ

(72)【発明者】

【氏名】シヤシヤンク・シエカール

(72)【発明者】

【氏名】ホンギユ・ジヤオ

(72)【発明者】

【氏名】ジヨージ・ガンダリア

(72)【発明者】

【氏名】アラン・エフ・ガシエツキ

(72)【発明者】

【氏名】ホワンチウ・リ

(72)【発明者】

【氏名】クリステイーナ・エム・トンプソン

(72)【発明者】

【氏名】ミン・ジヤン

【審査官】 前田 憲彦

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５０１１７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５２４７９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００７−１８６４８０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Tetrahedron Letters，２００１年，42(20)，p.3407-3410

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４８７／００

Ｃ０７Ｄ ４９１／００

Ｃ０７Ｄ ４９５／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（１−５）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の製造方法であって、

【化1】

［式中、
Ａは

【化2】

からなる群から選択され；
Ｒ^４ａおよびＲ^５ａは各場合でそれぞれ独立に、水素であり；
Ｇ^１は各場合で独立にアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｇ^１は独立に、置換されていないかアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ^１ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ｂ）、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−ＯＲ^１ｂ、−Ｃ（ＯＨ）［（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−Ｒ^４ｂ］_２およびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基によって置換されており；
Ｇ^２は、置換されていないかアルキルから選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり；
Ｒ^ｂは各場合でそれぞれ独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ^１ｂおよびＲ^３ｂは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ^２ｂはアルキルであり；
Ｒ^４ｂおよびＲ^５ｂは各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
ｍは各場合で独立に、１、２、３、４または５であり；
Ｘ^１はＮまたはＣＲ^９であり；
Ｘ^２はＮまたはＣＲ^１０であり；
Ｘ^３はＣＲ^１１であり；
Ｘ^４はＮまたはＣＲ^１２であり；
ただし、Ｘ^１、Ｘ^２またはＸ^４のうちの１個のみがＮであることができ；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、−Ｇ^１、−Ｇ^２、−ＯＲ^１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｇ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^１、−ＣＲ^４ａ＝ＣＲ^５ａ−Ｇ^１、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^２、−ＣＲ^６ａ＝Ｃ（Ｒ^７ａ）_２、ハロアルキルまたは（ｖ）：

【化3】

であり；
Ｒ^１ａおよびＲ^３ａは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｇ^１、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^１、Ｇ^２または−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^２であり；
Ｒ^６ａはアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ^７ａは各場合で独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｇ^３は複素環内に含まれる窒素原子を介して隣接するカルボニル部分に結合している複素環であり；
ｑは１であり；または
Ｒ^１０とＲ^１１、またはＲ^１３とＲ^１４がそれらが結合している炭素原子と一体となって、置換されていないフェニルまたはシクロアルキル環を形成しており；
ここで、アルキルは、Ｃ_１−１０アルキルを意味し；
アルケニルは、Ｃ_２−１０アルケニルを意味し；
シクロアルケニルは、３から１０個の炭素を含み、１個もしくは２個の炭素−炭素二重結合を含む環状炭化水素基を意味し；
シクロアルキルは、単環式シクロアルキルであって、３から８個の炭素原子、０個のヘテロ原子および０個の二重結合を含む炭素環環系を意味し；
アリールは、フェニルまたは二環式アリールを意味し；
二環式アリールはナフチル、または単環式シクロアルキルに縮合したフェニル、または単環式シクロアルケニルに縮合したフェニルであり；
ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味し；
単環式ヘテロアリールは、５員もしくは６員環であり、５員環は、２個の二重結合を含み、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子；または１、２、３もしくは４個の窒素原子および適宜に１個の酸素もしくは硫黄原子、を含むことができるものであり、６員環は、３個の二重結合および１、２、３もしくは４個の窒素原子を含むものであり；
二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式複素環に縮合した単環式ヘテロアリールからなり；
複素環は、単環式複素環を意味し、単環式複素環は、独立にＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、３、４、５、６、７もしくは８員の環である。］
次の工程：
（ａ）式（１−１）の化合物

【化4】

を、溶媒中（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリルで処理して、式（１−２）の化合物を得る工程、

【化5】

（ｂ）式（１−２）の化合物を、溶媒中酸の存在下にＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミンと反応させて、式（１−３）の化合物を得る工程、

【化6】

［式中、Ｂｎは、ベンジルである。］
（ｃ）式（１−３）の化合物を、メタノール中のアンモニアの混合物中、ラネー−ニッケルの存在下に還元し、式（１−４）の化合物を得る工程、および

【化7】

（ｄ）式（１−４）の化合物のベンジル部分を、
（ｉ）加温していても良い溶媒中炭素担持水酸化パラジウム（ＩＩ）の存在下に接触水素化することによって、または
（ｉｉ）加熱していても良い溶媒中触媒および酢酸の存在下に１，４−シクロヘキサジエンまたはギ酸アンモニウムを用いる移動水素化プロセスによって、
離脱させ、式（１−５）の化合物を得る工程
を含む、方法。

【請求項2】

式（１−５）の化合物を、溶媒中多孔質水素化シアノホウ素樹脂および酢酸の存在下に、式Ｇ^１−ＣＨＯのアルデヒドと反応させて、式（７−１）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を得る工程

【化8】

を更に含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

式（１−５）の化合物を、溶媒中多孔質水素化シアノホウ素樹脂および酢酸の存在下に、ホルムアルデヒドと反応させて、式（７−２）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を得る工程

【化9】

を更に含む、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

式（１−５）の化合物を、メタノール性酢酸緩衝液中水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下に、ホルムアルデヒドと反応させて、式（７−２）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を得る工程

【化10】

を更に含む、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

工程（ａ）の溶媒が、トルエンである、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

工程（ｂ）の酸が、トリフルオロ酢酸である、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

工程（ｂ）の溶媒が、ジクロロメタンである、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

式（１−３）の化合物を、メタノール中でナトリウムメトキシドで、更に処理する、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

工程（ｄ）（ｉ）の溶媒が、メタノールであり、工程（ｄ）（ｉｉ）の触媒が、炭素担持１０％パラジウムであり、且つ工程（ｄ）（ｉｉ）の溶媒が、エタノールである、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

溶媒が、エタノールである、請求項２または３に記載の方法。

【請求項11】

反応混合物が、４から２４時間にわたり６５℃または６５℃付近に加熱される、請求項２または３に記載の方法。

【請求項12】

前記式（１−５）の化合物が、
トランス−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
シス−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＲ，１０ｂＳ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−クロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＲ，１０ｂＳ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−７−クロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−７−クロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−９−クロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−７−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−７−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−９−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−１０−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２，３，３ａ，４，５，１１ｃ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１Ｈ）−オン；
トランス−８，１０−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−６，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｅ］チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４（５Ｈ）−オン；
（３ａＲ，１０ｂＳ）−８，１０−ジフルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−フェネトキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−フルオロフェネトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
シス−８−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−アミノ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
シス−８−アミノ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（２−フルオロベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（（Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（（Ｒ）−１−フェニルエトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−７，７ａ，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−オン；
トランス−８−（（Ｓ）−１−フェニルエトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（（Ｒ）−１−フェニルプロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−ｓｅｃ−ブトキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−イソブトキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（シクロヘキシルメトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（イソペンチルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（２−メトキシフェネトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−メトキシフェネトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（４−メトキシフェネトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（２−メトキシフピリミジン−５−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＲ，１０ｂＳ）−８−（２−フルオロベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＲ）−８−（２−フルオロベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＲ，１０ｂＳ）−８−（（Ｒ）−１−フェニルプロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＲ）−８−（（Ｒ）−１−フェニルプロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＲ，１０ｂＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＲ）−８−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トランス−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−８−イル）ゼンズアミド；
トランス−８−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−アセチルフェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン塩酸塩；
３−（トランス−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−８−イル）ベンゾニトリル；
トランス−８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（４，４−ジメチルシクロヘキシルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１２ｂＨ）−オン；
トランス−１，２，３，３ａ，４，５，８，９，１０，１１−デカヒドロナフト［２，３−ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１２ｂＨ）−オン；
トランス−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；および
シス−８−フルオロ−９−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
からなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩である、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

前記式（１−５）の化合物が、
トランス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
シス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（３，５−ジメチルベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（２，５−ジメチルベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（２，４−ジメチルベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（３，４−ジメチルベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（３−メチルベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（２，３−ジメチルベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（３−メトキシベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（２−メトキシベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（２，５−ジクロロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（３−クロロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（２−クロロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（３−フルオロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（２−フルオロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
３−（（トランス−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
トランス−２−（２，５−ジメトキシベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（３，５−ジメトキシベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
シス−２−（３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
シス−２−（３−クロロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
シス−２−（３−フルオロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
シス−２−（ナフタレン−１−イルメチル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−８−クロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−１０−クロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−８−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−８，９−ジクロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−７−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
シス−２−ベンジル−７−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−２−ベンジル−８−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−９−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−１０−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
シス−２−ベンジル−１０−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−メチル−３−（（６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）ベンゾエート；
トランス−２−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−２，３，３ａ，４，５，１１ｃ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１Ｈ）−オン；
トランス−２−ベンジル−８，１０−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−２−ベンジル−８，１０−ジフルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−８−ヒドロキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−８−（（Ｒ）−１−フェニルプロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−８−（３−フルオロフェネトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−８−（（Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−８−フェネトキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−メチル ２−ベンジル−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−８−カルボキシレート；
シス−２−ベンジル−８−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−８−（１，３，４−オキサジアール−２−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−アミノ−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
シス−８−アミノ−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−９−ベンジル−７，７ａ，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−オン；
トランス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−８−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；および
トランス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１２ｂＨ）−オン；
からなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩である、請求項２に記載の方法。

【請求項14】

前記式（１−５）の化合物が、
トランス−８−クロロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−ｍ−トリル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−ｐ−トリル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−スチリル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−フェニル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−フェネチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−メチル ２−メチル−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−８−カルボキシレート；
トランス−１０−フルオロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ ｂＨ）−オン；
トランス−９−フルオロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−フルオロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−７−フルオロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＲ，１０ｂＲ）−２−メチル−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−２−メチル−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−７−フェニル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＲ，１０ｂＲ）−８−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（ピペリジン−１−カルボニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−Ｎ，２−ジメチル−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−８−カルボキサミド；
トランス−２−メチル−６−オキソ−Ｎ−フェネチル−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−８−カルボキサミド；
トランス−２−メチル−６−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェネチル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−８−カルボキサミド；
トランス−２−メチル−６−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−８−カルボキサミド；
トランス−８−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−イソブトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（４−エチルフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＲ，１０ｂＲ）−８−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＲ，１０ｂＲ）−８−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８，１０−ジフルオロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（２−フルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−ｓｅｃ−ブトキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（イソペンチルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−イソブトキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（シクロヘキシルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（２−メトキシフェネトキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（ベンゾ［ｅ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−イソプロピル−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（２−メチルプロパ−１−エニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−３−（２−メチル−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−８−イル）ベンズアルデヒド；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−クロロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−シクロペンテニル−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（５−メチルフラン−２−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−シクロヘキシル−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−シクロペンチル−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（３−フルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（２−フルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−２−メチル−８−（２，３，６−トリフルオロベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−フルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−２−メチル−８−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＲ，１０ｂＲ）−２−メチル−８−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−アセチルフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
３−（トランス−２−メチル−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−８−イル）ベンゾニトリル；
トランス−８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−イソブチル−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；および
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（３−アセチルフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
からなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩である、請求項３または４に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本特許出願は、２００９年５月２２日出願の米国仮特許出願第６１／１８０５６９号（これの全内容が、参照によって本明細書に組み込まれる。）に対する優先権を主張するものである。

【0002】

本発明は、アリールおよびヘテロアリール縮合デカヒドロピロロアゼピン、オクタヒドロオキセピノピロール、オクタヒドロピロロチアゼピンジオキシド、デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロールおよびオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール誘導体、そのような化合物またはそのような化合物を含む組成物を用いてセロトニン関連の状態および障害の予防または治療において５−ＨＴ_２Ｃ受容体、５−ＨＴ_６受容体または５−ＨＴ_２Ｃおよび５−ＨＴ_６受容体の両方を調節する方法、ならびにそのような化合物および組成物の製造方法に関するものである。

【0003】

本発明は、抑鬱、不安、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、片頭痛、疼痛、癲癇、薬物乱用、摂食障害、肥満、糖尿病、勃起不全およびその他などの５−ＨＴ_２Ｃまたは５−ＨＴ_６調節が望まれる疾患、障害および状態の治療のための５−ＨＴ_２Ｃ受容体 作動薬もしくは部分作動薬、５−ＨＴ_６拮抗薬または５−ＨＴ_２Ｃ受容体作動薬もしくは部分作動薬と５−ＨＴ_６拮抗薬の両方として有用な化合物およびその化合物を含む医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0004】

モノアミン系の神経伝達物質および局所ホルモンであるセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、トリプトファンのヒドロキシル化および脱炭酸によって形成される。それの最大濃度は、消化管の腸クロム親和性細胞で認められ、残りのものは血小板および中枢神経系（ＣＮＳ）に主として存在する。５−ＨＴは、非常に多くの生理的経路および病態生理学的経路において示唆されている。末梢では、それは多くの平滑筋と接触し、内皮依存性血管拡張を誘発する。ＣＮＳでは、それは、食欲、気分、不安、幻覚、睡眠、嘔吐および疼痛知覚の制御などの非常に多様な機能に関与するものと考えられている。

【0005】

５−ＨＴを分泌するニューロンは、セロトニン作働性と称される。５−ＨＴの機能は、特異的（セロトニン作働性）ニューロンとのそれの相互作用で発揮される。５−ＨＴ_１（サブタイプ５−ＨＴ_１Ａ、５−ＨＴ_１Ｂ、５−ＨＴ_１Ｄ、５−ＨＴ_１Ｅおよび５−ＨＴ_１Ｆを有する）、５−ＨＴ_２（サブタイプ５−ＨＴ_２Ａ、５−ＨＴ_２Ｂおよび５−ＨＴ_１Ｃを有する）、５−ＨＴ_３、５−ＨＴ_４、５−ＨＴ_５（サブタイプ５−ＨＴ_１Ａおよび５−ＨＴ_１Ｂを有する）、５−ＨＴ_６および５−ＨＴ_７という７種類の５−ＨＴ受容体が確認されている。これら受容体のほとんどが、アデニル酸シクラーゼまたはホスホリパーゼＣγの活性に影響を与えるＧタンパク質に共役している。

【0006】

複数の神経伝達物質受容体系（ドーパミン、セロトニン、グルタミン酸、ＧＡＢＡ、アセチルコリン）の活性の変化が、統合失調症の症状発現において示唆されている。最も広く受け入れられている最も簡単な形での「統合失調症のドーパミン仮説」は、この病態の陽性症状が中脳辺縁ドーパミン作動系の機能亢進に関連するものであり、陰性側面および認知側面は中脳辺縁ドーパミン作動的投影の機能低下に由来し得ると説明するものである。非定型抗精神病薬は、中脳辺縁ドーパミン作動性神経伝達を遮断することで陽性症状を抑制するが、黒質線条体系に対してほとんど影響を与えないことにより、錐体外路副作用（ＥＰＳ）誘発が少ない。

【0007】

統合失調症の主要な陰性症状および認知症状は、前頭葉の機能不全（「前頭葉機能低下」）を反映しており、それは中間皮質投影野における緊張低下によって誘発されると考えられている［Ｄａｖｉｓ ＫＬ， Ｋａｈｎ ＲＳ， Ｋｏ Ｇ ａｎｄ Ｄａｖｉｄｓｏｎ Ｍ （１９９１）． Ｄｏｐａｍｉｎｅ ｉｎ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ： ａ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｒｅ−ｃｏｎｃｅｐｔｕａｌｉｚａｔｉｏｎ． Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １４８： １４７４−８６． Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ ＤＲ ａｎｄ Ｂｅｒｍａｎ ＫＦ （１９９６）． Ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ： ｃｏｎｆｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ． Ｐｈｉｌｏｓ Ｔｒａｎｓ Ｒ Ｓｏｃ Ｌｏｎｄ Ｂ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ ３５１： １４９５−５０３］。皮質でのドーパミンレベルを選択的に高める薬剤には、この障害の陰性症状を扱える可能性がある。非定型抗精神病薬には、統合失調症症状の陰性成分および認知成分に対する強固な効力がない。

【0008】

統合失調症の症候学は、原発性の陰性症状および認知症状から区別することが困難な薬剤誘発のいわゆる続発性陰性症状および認知障害の発生によってさらに複雑となる［Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｇ ａｎｄ Ｋａｐｕｒ Ｓ （２０００）． Ａｔｙｐｉｃａｌ ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ： ａｒｅ ｓｏｍｅ ｍｏｒｅ ａｔｙｐｉｃａｌ ｔｈａｎ ｏｔｈｅｒｓ？ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ １４８：３−１５］。続発性陰性症状の発生は、治療効力を制限するだけでなく、これらの副作用とともに、患者の服用遵守に悪影響も与える。

【0009】

従って、辺縁系におけるドーパミン作動性神経伝達を遮断するが線条体および下垂体投影野に影響を与えず、額皮質投影野を刺激する新規な機序的アプローチが、陽性症状、陰性症状および認知症状などの統合失調症の病態の全ての部分についての有効な治療を提供する可能性があると仮定することができる。さらに、現行の薬剤を特徴付ける補助的薬理を実質的に持たない選択的化合物は、錐体外路副作用（ＥＰＳ）および体重増加などの現在の治療を悩ます多様な非特異的副作用を回避することを期待されている。

【0010】

以前は５−ＨＴ_１Ｃと称されていた５−ＨＴ_２Ｃ受容体は、ホスホリパーゼＣ、ＡおよびＤ経路などの複数の細胞エフェクター系にカップリングするＧタンパク質共役受容体である。それは主として脳で認められ、それの分布は脈絡叢において特に高く、そこでは脳脊髄液産生を制御すると仮定されている［Ｋａｕｆｍａｎ ＭＪ， Ｈｉｒａｔａ Ｆ （１９９６） Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ｔｕｒｎｏｖｅｒ ｉｎ ｃｈｏｒｏｉｄ ｐｌｅｘｕｓ： ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｓｅｃｏｎｄ ｍｅｓｓｅｎｇｅｒｓ ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ｂｙ ５−ＨＴ_２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ ２０６：１５３−１５６］。非常に高レベルが、脳梁膨大後部、梨状および嗅内皮質、前嗅核、外側中隔核、視床下核、扁桃体、鉤状回およびＣＡ３の腹側部、外側手綱核、黒質緻密部、いくつかの脳幹核および脊髄の灰白質全体においても認められている［Ｐｏｍｐｅｉａｎｏ Ｍ， Ｐａｌａｃｉｏｓ ＪＭ， Ｍｅｎｇｏｄ Ｇ （１９９４）． Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ５−ＨＴ_２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆａｍｉｌｙ ｍＲＮＡｓ： ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ５−ＨＴ_２Ａ ａｎｄ ５−ＨＴ_２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｍｏｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ２３： １６３−１７８］。サルおよびヒトの脳での５−ＨＴ_２ＣｍＲＮＡの分布と５−ＨＴ_２Ｃタンパク質の分布との比較により、シナプス前およびシナプス後の両方の局在化が明らかになっている［Ｌｏｐｅｚ−Ｇｉｍｅｎｅｚ ＪＦ， Ｍｅｎｇｏｄ Ｇ， Ｐａｌａｃｉｏｓ ＪＭ， Ｖｉｌａｒｏ ＭＴ （２００１） Ｒｅｇｉｏｎａｌ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ５−ＨＴ_２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍＲＮＡ ｉｎ ｍｏｎｋｅｙ ｂｒａｉｎ： ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ［^３Ｈ］ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅｓ ａｎｄ ｃｈｏｌｉｎｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｍＲＮＡ． Ｓｙｎａｐｓｅ ４２：１２−２６］。

【0011】

５−ＨＴ_２Ｃ受容体の調節が抑鬱、不安、統合失調症、統合失調症の認知障害、強迫性障害、双極性障害、片頭痛、癲癇、薬物乱用、摂食障害、肥満、糖尿病、性機能障害／勃起不全、睡眠障害、乾癬、パーキンソン病、疼痛状態および障害および脊髄損傷、禁煙、高眼圧症およびアルツハイマー病などの障害を改善することが期待される。５−ＨＴ_２Ｃ受容体の調節剤は、尿失禁の予防又は治療などの膀胱機能の調節において有用であることも明らかになっている。

【0012】

好適な物質による５−ＨＴ_６受容体の調節は、アルツハイマー病、加齢性認識衰退および軽度認識障害に関連する記憶、認識および学習における欠陥などの認知機能障害、注意力欠如障害／多動性症候群、人格障害（統合失調症など）、特には統合失調症関連の認知障害、抑鬱、不安および強迫性障害などの情動障害、パーキンソン病および癲癇などの動作または運動障害、片頭痛、睡眠障害（概日リズムの障害など）、食欲不振および過食症などの摂食障害、過敏性大腸症候群などのある種の消化管障害、卒中などの神経変性関連の疾患、脊髄または頭部の外傷および水頭症などの頭部損傷、薬物嗜癖および肥満などのある種の障害を改善することが期待される。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0013】

【非特許文献1】Ｄａｖｉｓ ＫＬ， Ｋａｈｎ ＲＳ， Ｋｏ Ｇ ａｎｄ Ｄａｖｉｄｓｏｎ Ｍ （１９９１）． Ｄｏｐａｍｉｎｅ ｉｎ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ： ａ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｒｅ−ｃｏｎｃｅｐｔｕａｌｉｚａｔｉｏｎ． Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １４８： １４７４−８６．

【非特許文献2】Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ ＤＲ ａｎｄ Ｂｅｒｍａｎ ＫＦ （１９９６）． Ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ： ｃｏｎｆｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ． Ｐｈｉｌｏｓ Ｔｒａｎｓ Ｒ Ｓｏｃ Ｌｏｎｄ Ｂ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ ３５１： １４９５−５０３．

【非特許文献3】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｇ ａｎｄ Ｋａｐｕｒ Ｓ （２０００）． Ａｔｙｐｉｃａｌ ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ： ａｒｅ ｓｏｍｅ ｍｏｒｅ ａｔｙｐｉｃａｌ ｔｈａｎ ｏｔｈｅｒｓ？ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ １４８：３−１５．

【非特許文献4】Ｋａｕｆｍａｎ ＭＪ， Ｈｉｒａｔａ Ｆ （１９９６） Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ｔｕｒｎｏｖｅｒ ｉｎ ｃｈｏｒｏｉｄ ｐｌｅｘｕｓ： ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｓｅｃｏｎｄ ｍｅｓｓｅｎｇｅｒｓ ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ｂｙ ５−ＨＴ２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ ２０６：１５３−１５６．

【非特許文献5】Ｐｏｍｐｅｉａｎｏ Ｍ， Ｐａｌａｃｉｏｓ ＪＭ， Ｍｅｎｇｏｄ Ｇ （１９９４）． Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ５−ＨＴ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆａｍｉｌｙ ｍＲＮＡｓ： ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ５−ＨＴ２Ａ ａｎｄ ５−ＨＴ２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｍｏｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ２３： １６３−１７８．

【非特許文献6】Ｌｏｐｅｚ−Ｇｉｍｅｎｅｚ ＪＦ， Ｍｅｎｇｏｄ Ｇ， Ｐａｌａｃｉｏｓ ＪＭ， Ｖｉｌａｒｏ ＭＴ （２００１） Ｒｅｇｉｏｎａｌ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ５−ＨＴ２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍＲＮＡ ｉｎ ｍｏｎｋｅｙ ｂｒａｉｎ： ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ［３Ｈ］ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅｓ ａｎｄ ｃｈｏｌｉｎｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｍＲＮＡ． Ｓｙｎａｐｓｅ ４２：１２−２６．

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0014】

５−ＨＴ_６受容体に対して高いアフィニティおよび選択性を有する化合物を提供することが、現在もなお必要とされている。特に、その化合物は、α_１−アドレナリン受容体などのアドレナリン受容体、Ｈ_１−受容体などのヒスタミン受容体およびＤ_２−受容体などのドーパミン作働性受容体に対するアフィニティが低いことで、体位性低血圧、反射性頻脈、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシンおよびラベタロールの降圧作用の強化またはα_１−アドレナリン受容体の遮断に関連する眩暈、体重増加、鎮静、傾眠またはＨ_１−受容体の遮断に関連する中枢抑制薬の強化、またはジストニア、パーキンソニズム、静座不能、遅発性ジスキネジアもしくはラビット症候群などの錐体外路運動障害、またはＤ_２−受容体の遮断に関連するプロラクチン上昇（男性における乳汁漏出症、女性化乳房、月経性変化、性的機能障害）などの内分泌効果のようなこれら受容体の調節に関連する副作用を回避または軽減するものでなければならない。

【0015】

本発明は、５−ＨＴ_２Ｃもしくは５−ＨＴ_６受容体または５−ＨＴ_２Ｃと５−ＨＴ_６受容体の両方に対してアフィニティを有することで、５−ＨＴ_２Ｃもしくは５−ＨＴ_６受容体または５−ＨＴ_２Ｃと５−ＨＴ_６受容体の両方に関連するかそれによって影響される障害の治療を可能とする化合物を提供するものである。

【課題を解決するための手段】

【0016】

本発明は、アリール縮合およびヘテロアリール縮合デカヒドロピロロアゼピンおよびオクタヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール、オクタヒドロピロロチアゼピンジオキシド、デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロールおよびオクタヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール誘導体、そのような化合物を含む組成物ならびにそのような化合物および組成物の使用方法に関するものである。

【0017】

１態様において本発明は、下記の（Ｉ）の式を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグに関するものである。

【0018】

【化1】

式中、
Ａは

【0019】

【化2】

からなる群から選択され；
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立に、水素、アルケニル、アルキル、ハロアルキル、Ｇ^１、Ｇ^２、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^１および−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^２からなる群から選択され；
Ｒ^４ａおよびＲ^５ａは各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｇ^１は各場合で独立にアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｇ^１は独立に、置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ｂ）、−ＳＲ^１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ｂ）、−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ｂ）、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１ｂ）、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ｂ）、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^２ｂ）、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−ＯＲ^１ｂ、−Ｃ（ＯＨ）［（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−Ｒ^４ｂ］_２、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ｂ）、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−ＳＲ^１ｂ、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ｂ、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ｂ、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ｂ）、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ｂ、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ｂ）、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ｂ）、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１ｂ）、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ｂ）、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^２ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基によって置換されており；
Ｇ^２は、置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＳＲ^１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ｂ）、−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ｂ）、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１ｂ）、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ｂ）、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^２ｂ）、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−ＯＲ^１ｂ、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ｂ）、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−ＳＲ^１ｂ、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ｂ、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ｂ、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ｂ）、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ｂ、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ｂ）、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ｂ）、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１ｂ）、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ｂ）、−（ＣＲ^４ｂＲ^５ｂ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^２ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ^１ｂおよびＲ^３ｂは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ^２ｂは各場合で独立に、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ^４ｂおよびＲ^5ｂは各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
ｍは各場合で独立に、１、２、３、４または５であり；
Ｒ^２は水素、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^１、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｐ−Ｏ−Ｇ^１、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ^１、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^２、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｐ−Ｏ−Ｇ^２、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ^２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８からなる群から選択され；
ｐは各場合で独立に、２、３、４または５であり；
Ｒ^６およびＲ^７は独立にアルキル、ハロアルキル、Ｇ^１、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^１、Ｇ^２および−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^２からなる群から選択され；
Ｒ^８は水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ^７とＲ^８がそれらが結合している窒素と一体となって、複素環を形成しており；
Ｘ^１はＮまたはＣＲ^９であり；
Ｘ^２はＮまたはＣＲ^１０であり；
Ｘ^３はＮまたはＣＲ^１１であり；
Ｘ^４はＮまたはＣＲ^１２であり；
ただし、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３またはＸ^４のうちの１個もしくは２個のみがＮであることができ；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−Ｇ^１、−Ｇ^２、−ＮＯ_２、−ＯＲ^１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−ＳＲ^１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｇ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１ａ）、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^２ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−ＮＯ_２、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−ＯＲ^１ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−ＳＲ^１ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^１、−ＣＲ^４ａ＝ＣＲ^５ａ−Ｇ^１、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^２、−ＣＲ^４ａ＝ＣＲ^５ａ−Ｇ^２、−ＣＲ^６ａ＝Ｃ（Ｒ^７ａ）_２、シアノアルキル、ハロアルキル、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）または（ｖｉｉｉ）：

【0020】

【化3】

であり；
Ｒ^１ａおよびＲ^３ａは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｇ^１、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^１、Ｇ^２または−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^２であり；
Ｒ^２ａは各場合で独立に、アルキル、ハロアルキル、Ｇ^１または−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^１であり；
Ｒ^６ａはアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ^７ａは各場合で独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｇ^３は複素環内に含まれる窒素原子を介して隣接するカルボニル部分に結合している複素環であり；
ｑは１または２であり；または
Ｒ^９とＲ^１０、Ｒ^１０とＲ^１１、Ｒ^１１とＲ^１２またはＲ^１３とＲ^１４がそれらが結合している炭素原子と一体となって、置換されているか置換されていないフェニル、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリール環を形成しており；
Ｙ^１は、ＮＲ^１７、ＣＲ^１８Ｒ^１９、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_ｎまたはＯであり；
Ｙ^２は、ＮＲ^２０、ＣＲ^１８Ｒ^１９、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_ｎであり；
Ｙ^３は、ＮＲ^１７、ＣＲ^１８Ｒ^１９、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_ｎであり；または
Ｙ^１およびＹ^２が一体となってＣＲ^１８＝ＣＲ^１９であり、ただしＹ^３はＮＲ^１７以外であり；または
Ｙ^２およびＹ^３が一体となってＣＲ^１８＝ＣＲ^１９であり、ただしＹ^１はＮＲ^１７またはＯ以外であり；
ｎは１または２であり；
ただし、Ｙ^１およびＹ^３のうちの１個のみがＮＲ^１７であることができ；またはＹ^２がＮＲ^２０の場合はＹ^１およびＹ^３はＮＲ^１７以外であり；またはＹ^１、Ｙ^２またはＹ^３のうちの１個のみがＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_ｎであることができ；またはＹ^１がＯの場合はＹ^２はＮＲ^２０またはＳ（Ｏ）_ｎ以外であり；またはＹ^１がＯの場合はＹ^３はＮＲ^１７以外であり；
Ｒ^１７は水素、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ^１、−（ＣＲ^４ａＣＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^１、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ^２および−（ＣＲ^４ａＣＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^２からなる群から選択され；
Ｒ^１８およびＲ^１９は独立に水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２０は水素、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ^１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ−Ｇ^１、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｇ^１、−（ＣＲ^４ａＣＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^１、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ^２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ−Ｇ^２、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｇ^２および−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^２からなる群から選択される。

【0021】

別の態様において本発明は、少なくとも一つの製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の少なくとも一つの上記の（Ｉ）の式を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む医薬組成物に関するものである。

【0022】

本発明の別の態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物に関するものである。そのような組成物は、代表的には５−ＨＴ活性、より詳細には５−ＨＴ_２Ｃ活性、５−ＨＴ_６活性または５−ＨＴ_２Ｃ活性と５−ＨＴ_６活性の両方に関係する状態および障害の治療または予防のための治療法の一環として、本発明の方法に従って投与することができる。

【0023】

さらに別の態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物を用いる認知機能障害、注意欠陥／多動性症候群、人格障害、情動障害、動作もしくは運動障害、片頭痛、疼痛、尿失禁、睡眠障害、摂食障害、消化器障害、神経変性関連疾患、嗜癖疾患、肥満、糖尿病、乾癬または高眼圧症障害の予防もしくは治療方法に関するものである。そのよう方法には、治療上有効量の少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を、処置を必要とする対象者に投与する段階が関与する。認知機能障害の例には、記憶、認知および学習における障害、アルツハイマー病、加齢性認知衰退および軽度認識障害またはこれらの組み合わせがある。人格障害の例には、統合失調症および統合失調症関連の認知障害がある。情動障害の例には、抑鬱、不安、双極性障害および強迫性障害またはそれらの組み合わせがある。動作もしくは運動障害の例には、パーキンソン病および癲癇がある。摂食障害の例には拒食症および過食症がある。消化器障害の例には過敏性大腸症候群がある。神経変性関連疾患の例には卒中、脊髄もしくは頭部の外傷および頭部損傷がある。

【0024】

本発明の１実施形態において、哺乳動物に対して、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を含む、統合失調症および／または統合失調症に関連する認知障害を患う哺乳動物の治療方法が提供される。

【0025】

さらに別の態様において本発明は、単独でまたは少なくとも一つの製薬上許容される担体との組み合わせでの、上記の障害の予防または治療用の医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩の使用に関するものである。

【0026】

式（Ｉ）の化合物、その化合物を含む組成物、ならびにこれらの化合物もしくは医薬組成物を投与することによる認知機能障害、注意欠陥／多動性症候群、人格障害、情動障害、動作もしくは運動障害、片頭痛、睡眠障害、摂食障害、消化器障害、神経変性関連疾患、嗜癖疾患、肥満、糖尿病、乾癬または高眼圧症障害の予防もしくは治療方法が、本明細書においてさらに記載されている。

【0027】

化合物、その化合物を含む組成物、その化合物の使用方法およびその化合物の製造方法、ならびにそのような方法で得られる中間体が、本明細書においてはさらに記載されている。

【0028】

本発明のこれらおよび他の目的について、下記の段落で説明する。これらの目的は、本発明の範囲を狭くするものと考えるべきではない。

【図面の簡単な説明】

【0029】

【図1A】フェンシクリジン（ＰＣＰ）の影響を減弱させる上での実施例１１５の用量依存的効果をグラフ表示したものである。ラットを、媒体、ＰＣＰまたは１用量の実施例１１５と次にフェンシクリジンで処理した。Ｘ軸は投与法を表し、Ｙ軸は実験期間中に試験動物が移動した距離によって記録される活動性を表す。

【図1B】フェンシクリジン（ＰＣＰ）の影響を減弱させる上での実施例１１５の用量依存的効果をグラフ表示したものである。ラットを、媒体、ＰＣＰまたは１用量の実施例１１５と次にフェンシクリジンで処理した。Ｘ軸は実験の時間経過を表し、Ｙ軸は５分間の期間内に移動した距離を表す。

【図2】試験化合物（実施例１１５）による処理とそれに続くＭＫ−８０１による処理でのマウスの２４時間抑制性回避スコアにおける用量依存的改善をグラフ表示したものである。動物は媒体または実施例１１５とそれに続く媒体もしくはＭＫ−８０１で処理した。Ｘ軸は条件への曝露当日の投与法および２４時間後の同一試験群を表し、Ｙ軸は危害を受けた側に移動するまでの待ち時間を表す。

【図3】試験化合物（実施例１１５）による急性処理を行った自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）仔での５回試行抑制性回避スコアにおける用量依存的改善をグラフ表示したものである。Ｘ軸は、試験化合物の用量を表し、Ｙ軸は試行２から試行５の危害を受けた側に移動するまでの移動待ち時間合計を表す。

【図4A】フェンシクリジン（ＰＣＰ）の影響を減弱する実施例４４の濃度依存的効果をグラフ表示したものである。マウスは媒体、ｄ−アンフェタミンおよび１用量の実施例４４と次にＰＣＰによって処理した。Ｘ軸は時間（分）を表し、Ｙ軸は５分間の期間当たりの活動性カウントを表す。

【図4B】フェンシクリジン（ＰＣＰ）の影響を減弱する実施例４４の濃度依存的効果をグラフ表示したものである。マウスは、媒体、ｄ−アンフェタミンまたは１用量の実施例４４と次にＰＣＰで処理した。図４Ｂは、異なる群についてのＰＣＰ注射後の合計活動性カウントを示す。

【図5A】ｄ−アンフェタミン（ＡＭＰ）の効果を減弱する実施例１０６の濃度依存的効果をグラフ表示したものである。マウスは媒体、ＡＭＰまたは１用量の実施例１０６と次にＡＭＰで処理した。Ｘ軸は時間（分）を表し、Ｙ軸は５分間の期間当たりの活動性カウントを表す。

【図5B】ｄ−アンフェタミン（ＡＭＰ）の効果を減弱する実施例１０６の濃度依存的効果をグラフ表示したものである。マウスは媒体、ＡＭＰまたは１用量の実施例１０６と次にＡＭＰで処理した。図５Ｂは、異なる群についてのＡＭＰ注射後の合計活動性カウントを示す。

【図6A】ｄ−アンフェタミン（ＡＭＰ）の効果を減弱する実施例１１５の濃度依存的効果をグラフ表示したものである。マウスは媒体、ＡＭＰまたは１用量の実施例１１５と次にＡＭＰで処理した。Ｘ軸は時間（分）を表し、Ｙ軸は５分間の期間当たりの活動性カウントを表す。

【図6B】ｄ−アンフェタミン（ＡＭＰ）の効果を減弱する実施例１１５の濃度依存的効果をグラフ表示したものである。マウスは媒体、ＡＭＰまたは１用量の実施例１１５と次にＡＭＰで処理した。図６Ｂは、異なる群についてのＡＭＰ注射後の合計活動性カウントを示す。

【図7A】ｄ−アンフェタミン（ＡＭＰ）の効果を減弱する実施例１５８の濃度依存的効果をグラフ表示したものである。マウスは媒体、ＡＭＰまたは１用量の実施例１５８と次にＡＭＰで処理した。Ｘ軸は時間（分）を表し、Ｙ軸は５分間の期間当たりの活動性カウントを表す。

【図7B】ｄ−アンフェタミン（ＡＭＰ）の効果を減弱する実施例１５８の濃度依存的効果をグラフ表示したものである。マウスは媒体、ＡＭＰまたは１用量の実施例１５８と次にＡＭＰで処理した。図７Ｂは、異なる群についてのＡＭＰ注射後の合計活動性カウントを示す。

【図8A】ｄ−アンフェタミン（ＡＭＰ）の効果を減弱する実施例２２５の濃度依存的効果をグラフ表示したものである。マウスは媒体、ＡＭＰまたは１用量の実施例２２５と次にＡＭＰで処理した。Ｘ軸は時間（分）を表し、Ｙ軸は５分間の期間当たりの活動性カウントを表す。

【図8B】ｄ−アンフェタミン（ＡＭＰ）の効果を減弱する実施例２２５の濃度依存的効果をグラフ表示したものである。マウスは媒体、ＡＭＰまたは１用量の実施例２２５と次にＡＭＰで処理した。図８Ｂは、異なる群についてのＡＭＰ注射後の合計活動性カウントを示す。

【図9A】実施例１１５の急性投与後のラットでの条件回避反応における回避応答をグラフ表示したものである。Ｘ軸は用量を示し、Ｙ軸はこの種類の応答の数を示す。

【図9B】実施例１１５の急性投与後のラットでの条件回避反応における逃避応答をグラフ表示したものである。Ｘ軸は用量を示し、Ｙ軸はこの種類の応答の数を示す。

【図9C】実施例１１５の急性投与後のラットでの条件回避反応における無応答をグラフ表示したものである。Ｘ軸は用量を示し、Ｙ軸はこの種類の応答の数を示す。

【図10A】実施例１５８の急性投与後のラットでの条件回避反応における回避応答をグラフ表示したものである。Ｘ軸は用量を示し、Ｙ軸はこの種類の応答の数を示す。

【図10B】実施例１５８の急性投与後のラットでの条件回避反応における逃避応答をグラフ表示したものである。Ｘ軸は用量を示し、Ｙ軸はこの種類の応答の数を示す。

【図10C】実施例１５８の急性投与後のラットでの条件回避反応における無応答をグラフ表示したものである。Ｘ軸は用量を示し、Ｙ軸はこの種類の応答の数を示す。

【発明を実施するための形態】

【0030】

１態様において本発明は、下記に示した式（Ｉ）を有する化合物に関する。

【0031】

【化4】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａ、Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３は「課題を解決するための手段」で上記で定義の通りである。

【0032】

別の態様において本発明は、上記の式（Ｉ）を有する化合物および少なくとも一つの製薬上許容される担体を含む組成物に関する。

【0033】

さらに別の態様において本発明は、上記の式（Ｉ）の式を有する化合物を用いる、認知機能障害、注意欠陥／多動性症候群、人格障害、情動障害、動作もしくは運動障害、片頭痛、睡眠障害、摂食障害、消化器障害、神経変性関連疾患、嗜癖疾患、肥満、糖尿病、乾癬または高眼圧症障害の治療などの、疾患状態の予防および治療方法に関するものである。

【0034】

さらに別の態様において本発明は、単独でまたは少なくとも一つの製薬上許容される担体との組み合わせでの、上記の認知機能障害、注意欠陥／多動性症候群、人格障害、情動障害、動作もしくは運動障害、片頭痛、睡眠障害、摂食障害、消化器障害、神経変性関連疾患、嗜癖疾患、肥満、糖尿病、乾癬または高眼圧症障害の治療などの疾患状態の予防または治療のための医薬品製造における式（Ｉ）を有する化合物の使用に関するものである。

【0035】

各種実施形態において本発明は、いずれかの置換基または本発明の化合物または本明細書におけるいずれか他の式で複数個存在する少なくとも一つの可変要素を提供する。各場合での可変要素の定義は、別の場合でのそれの定義から独立している。さらに、置換基の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が生じる場合にのみ許容され得る。安定な化合物は、反応混合物から単離可能な化合物である。

【0036】

ａ．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、逆の内容が記載されていない限りは、下記の用語は、ここで示した意味を有する。

【0037】

本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素を含み、２個の水素の脱離によって形成される少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0038】

本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合している本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、それらに限定されるものではない。

【0039】

本明細書で用いられる「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシの代表例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0040】

本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の飽和炭化水素鎖を意味する。「低級アルキル」または「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素を意味する。「Ｃ_１−Ｃ_３アルキル」という用語は、１から３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0041】

本明細書で使用される「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0042】

「アルキレン」という用語は、直鎖もしくは分岐の１から１０個の炭素原子の炭化水素から誘導される二価の基を指す。アルキレンの代表例には、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−などがあるが、これらに限定されるものではない。

【0043】

本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0044】

本明細書で用いられる「アリール」という用語は、フェニルまたは二環式アリールを意味する。二環式アリールはナフチル、または単環式シクロアルキルに縮合したフェニル、または単環式シクロアルケニルに縮合したフェニルである。アリール基の代表例には、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。その二環式アリールは、その二環式環系内に含まれるいずれかの炭素原子を介して親分子部分に結合している。本発明のアリール基は、置換されていないか置換されていることができる。

【0045】

本明細書で用いられる「カルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。

【0046】

本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。

【0047】

本明細書で使用される「シアノアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキレン基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義のシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表例には、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0048】

本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、３から１０個の炭素を含み、１個もしくは２個の炭素−炭素二重結合を含む環状炭化水素を意味する。シクロアルケニルの例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどがある。

【0049】

本明細書で使用される「シクロアルキル」または「シクロアルカン」という用語は、単環式、二環式または三環式シクロアルキルを意味する。単環式シクロアルキルは、３から８個の炭素原子、０個のヘテロ原子および０個の二重結合を含む炭素環環系である。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。二環式シクロアルキルの例としては、単環式シクロアルキル環に縮合した単環式シクロアルキル環または単環式環の２個の隣接しない炭素原子が１、２、３もしくは４個の炭素原子を含むアルキレン架橋によって連結されている架橋単環式環系がある。二環式環系の代表例には、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［４．２．１］ノナンなどがあるが、これらに限定されるものではない。三環式シクロアルキルの例としては、単環式シクロアルキルに縮合した二環式シクロアルキルまたは環系の２個の隣接しない炭素原子が１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている二環式シクロアルキルがある。三環式環系の代表例には、トリシクロ［３．３．１．０^３，７］ノナン（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンまたはノルアダマンタン）およびトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン（アダマンタン）などがあるが、これらに限定されるものではない。単環式、二環式および三環式シクロアルキルは、置換されていなくても置換されていても良く、環系内に含まれるいずれか置換可能な原子を介して親分子部分に結合している。

【0050】

本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦを意味する。

【0051】

本明細書で用いられる「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５もしくは６個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のアルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例には、フルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチルおよび３，３，３−トリフルオロプロピルなどのトリフルオロプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0052】

本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５員もしくは６員環である。５員環は、２個の二重結合を含む。５員環は、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子；または１、２、３もしくは４個の窒素原子および適宜に１個の酸素もしくは硫黄原子を含むことができる。６員環は、３個の二重結合および１、２、３もしくは４個の窒素原子を含む。単環式ヘテロアリールの代表例には、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式複素環に縮合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の代表例には、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の単環式および二環式ヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくても良く、環系内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に連結されている。

【0053】

本明細書で用いられる「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄原子を意味する。

【0054】

本明細書で用いられる「複素環」または「複素環式」という用語は、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環を意味する。単環式複素環は、独立にＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３、４、５、６、７もしくは８員の環である。３もしくは４員環は、０もしくは１個の二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、０もしくは１個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。６員環は、０、１もしくは２個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。７員および８員環は、０、１、２もしくは３個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式複素環は、フェニル基に縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式複素環、または単環式複素環に縮合した単環式複素環、または環の２個の隣接しない原子が１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋、または２、３もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている架橋単環式複素環系である。二環式複素環の代表例には、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルなど）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソインドリニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニルおよびテトラヒドロイソキノリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。三環式複素環の例としては、フェニル基に縮合した二環式複素環、または単環式シクロアルキルに縮合した二環式複素環、または単環式シクロアルケニルに縮合した二環式複素環、または単環式複素環に縮合した二環式複素環、または二環式環の２個の隣接しない原子が１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋、または２、３もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている二環式複素環がある。三環式複素環の例には、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アダマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン）およびオキサ−アダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン）などがあるが、これらに限定されるものではない。単環式、二環式および三環式複素環は、環内に含まれるいずれかの炭素原子もしくはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に結合しており、置換されていなくても置換されていても良い。

【0055】

本明細書で使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏ部分を意味する。

【0056】

ｂ．化合物
本発明の化合物は、上記の式（Ｉ）を有する。式（Ｉ）の化合物における可変基の特定の具体的形態は下記の通りである。そのような具体的形態は、適切な場合、上記または下記で定義される他の具体的形態、定義、特許請求の範囲または実施形態とともに用いることが可能である。

【0057】

１実施形態において、Ａは下記の（ｉ）である。

【0058】

【化5】

１実施形態において、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は、それぞれＮまたはＣＲ^９、ＣＲ^１０、ＣＲ^１１またはＣＲ^１２であり、ただしＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３またはＸ^４のうちの１個または２個のみがＮである。

【0059】

１実施形態において、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４はそれぞれＣＲ^９、ＣＲ^１０、ＣＲ^１１およびＣＲ^１２である。

【0060】

１実施形態において、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４はそれぞれＣＲ^１０、ＣＲ^１１およびＣＲ^１２である。

【0061】

１実施形態において、Ｘ^２はＮであり、Ｘ^１、Ｘ^３およびＸ^４はそれぞれＣＲ^９、ＣＲ^１１およびＣＲ^１２である。

【0062】

１実施形態において、Ｘ^３はＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^４はそれぞれＣＲ^９、ＣＲ^１０およびＣＲ^１２である。

【0063】

１実施形態において、Ｘ^４はＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３はそれぞれＣＲ^９、ＣＲ^１０およびＣＲ^１１である。

【0064】

１実施形態において、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−Ｇ^１、−Ｇ^２、−ＮＯ_２、−ＯＲ^１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−ＳＲ^１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｇ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１ａ）、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^２ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−ＮＯ_２、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−ＯＲ^１ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−ＳＲ^１ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^１、−ＣＲ^４ａ＝ＣＲ^５ａ−Ｇ^１、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^２、−ＣＲ^４ａ＝ＣＲ^５ａ−Ｇ^２、−ＣＲ^６ａ＝Ｃ（Ｒ^７ａ）_２、シアノアルキル、ハロアルキル、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）または（ｖｉｉｉ）：

【0065】

【化6】

であり；
Ｒ^１ａおよびＲ^３ａは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｇ^１、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^１、Ｇ^２または−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^２であり；Ｒ^２ａは各場合で独立に、アルキル、ハロアルキル、Ｇ^１または−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^１であり；Ｒ^６ａはアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ^７ａは各場合で独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；Ｇ^３は、複素環内に含まれる窒素原子を介して隣接するカルボニル部分に結合している複素環であり；ｑは１または２である。

【0066】

さらに別の実施形態において、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２のうちの１個もしくは２個がそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−Ｇ^１、−Ｇ^２、−ＮＯ_２、−ＯＲ^１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−ＳＲ^１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｇ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１ａ）、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^２ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−ＮＯ_２、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−ＯＲ^１ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−ＳＲ^１ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^１、−ＣＲ^４ａ＝ＣＲ^５ａ−Ｇ^１、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^２、−ＣＲ^４ａ＝ＣＲ^５ａ−Ｇ^２、シアノアルキル、ハロアルキル、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）または（ｖｉｉｉ）であり、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２のうちの他方は水素である。

【0067】

【化7】

別の実施形態において、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、−Ｇ^１、−Ｇ^２、−ＯＲ^１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｇ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−ＯＲ^１ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^１、−ＣＲ^４ａ＝ＣＲ^５ａ−Ｇ^１または（ｖ）であり、Ｇ^１は置換されていても良いフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールである。

【0068】

別の実施形態において、Ｒ^９とＲ^１０、Ｒ^１０とＲ^１１またはＲ^１１とＲ^１２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、置換されているか置換されていないフェニル、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリール環を形成している。

【0069】

１実施形態において、Ａは下記の（ｉｉ）である。

【0070】

【化8】

１実施形態において、Ａは下記の（ｉｉｉ）である。

【0071】

【化9】

１実施形態において、Ａは下記の（ｉｖ）である。

【0072】

【化10】

１実施形態において、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−Ｇ^１、−Ｇ^２、−ＮＯ_２、−ＯＲ^１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−ＳＲ^１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｇ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１ａ）、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^２ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−ＮＯ_２、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−ＯＲ^１ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−ＳＲ^１ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^３ａ）、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^１、−ＣＲ^４ａ＝ＣＲ^５ａ−Ｇ^１、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^２、−ＣＲ^４ａ＝ＣＲ^５ａ−Ｇ^２、−ＣＲ^６ａ＝Ｃ（Ｒ^７ａ）_２、シアノアルキル、ハロアルキル、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）または（ｖｉｉｉ）：

【0073】

【化11】

であり；
Ｒ^１ａおよびＲ^３ａは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｇ^１、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^１、Ｇ^２または−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^２であり；Ｒ^２ａは各場合で独立に、アルキル、ハロアルキル、Ｇ^１または−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^１であり；Ｒ^６ａはアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ^７ａは各場合で独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；Ｇ^３は複素環内に含まれる窒素原子を介して隣接するカルボニル部分に結合している複素環であり；ｑは１または２である。

【0074】

別の実施形態において、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６はそれぞれ独立に水素、アルキルまたはハロゲンである。

【0075】

さらに別の実施形態において、Ｒ^１３およびＲ^１４がそれらが結合している炭素原子と一体となって、置換されているか置換されていないフェニルまたはヘテロアリール環を形成している。

【0076】

１実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立に水素、アルケニル、アルキル、ハロアルキル、Ｇ^１、Ｇ^２、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^１および−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^２からなる群から選択される。

【0077】

別の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立に水素およびアルキルからなる群から選択される。

【0078】

さらに別の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は水素である。

【0079】

１実施形態において、Ｒ^２は水素、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^１、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^２、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｐ−Ｏ−Ｇ^１、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｐ−Ｏ−Ｇ^２、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ^１、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ^２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；Ｒ^６およびＲ^７は独立にアルキル、ハロアルキル、Ｇ^１、Ｇ^２、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^１および−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^２からなる群から選択され；Ｒ^８は水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され；またはＲ^７とＲ^８がそれらが結合している窒素と一体となって複素環を形成している。

【0080】

別の実施形態において、Ｒ^２は水素、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^１または−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６であり；Ｒ^６はＧ^１である。

【0081】

さらに別の実施形態において、Ｒ^２は水素またはアルキルである。

【0082】

１実施形態において、Ｙ^１はＮＲ^１７、ＣＲ^１８Ｒ^１９、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_ｎまたはＯである。

【0083】

別の実施形態において、Ｙ^１はＣＲ^１８Ｒ^１９、Ｃ（Ｏ）またはＯである。

【0084】

別の実施形態において、Ｙ^１はＮＲ^１７である。

【0085】

１実施形態において、Ｙ^２はＮＲ^２０、ＣＲ^１８Ｒ^１９、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_ｎである。

【0086】

別の実施形態において、Ｙ^２はＮＲ^２０、Ｃ（Ｏ）またはＣＲ^１８Ｒ^１９である。

【0087】

１実施形態において、Ｙ^３はＮＲ^１７、ＣＲ^１８Ｒ^１９、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_ｎである。

【0088】

別の実施形態において、Ｙ^３はＮＲ^１７、ＣＲ^１８Ｒ^１９またはＣ（Ｏ）である。

【0089】

１実施形態において、Ｙ^１はＣ（Ｏ）であり、Ｙ^２はＮＲ^２０であり、Ｙ^３はＣＲ^１８Ｒ^１９である。

【0090】

別の実施形態において、Ｙ^１はＣ（Ｏ）であり、Ｙ^２はＮＣＨ_３であり、Ｙ^３はＣＨ_２である。

【0091】

さらに別の実施形態において、Ｙ^１はＣ（Ｏ）であり、Ｙ^２はＮＨであり、Ｙ^３はＣＨ_２である。

【0092】

１実施形態において、Ｙ^１はＣＲ^１８Ｒ^１９であり、Ｙ^２はＮＲ^２０であり、Ｙ^３はＣ（Ｏ）である。

【0093】

さらに別の実施形態において、Ｙ^１はＣＨ_２であり、Ｙ^２はＮＨであり、Ｙ^３はＣ（Ｏ）である。

【0094】

１実施形態において、Ｙ^１はＮＲ^１７であり、Ｙ^２はＣ（Ｏ）であり、Ｙ^３はＣＲ^１８Ｒ^１９である。

【0095】

さらに別の実施形態において、Ｙ^１はＮＨであり、Ｙ^２はＣ（Ｏ）であり、Ｙ^３はＣＨ_２である。

【0096】

１実施形態において、Ｙ^１はＣＲ^１８Ｒ^１９であり、Ｙ^２はＣ（Ｏ）であり、Ｙ^３はＮＲ^１７である。

【0097】

さらに別の実施形態において、Ｙ^１はＣＨ_２であり、Ｙ^２はＣ（Ｏ）であり、Ｙ^３はＮＨである。

【0098】

１実施形態において、Ｙ^１はＳ（Ｏ）_ｎであり、ｎは２であり、Ｙ^２はＮＲ^２０であり、Ｙ^３はＣＲ^１８Ｒ^１９である。

【0099】

さらに別の実施形態において、Ｙ^１はＳ（Ｏ）_２であり、Ｙ^２はＮＨであり、Ｙ^３はＣＨ_２である。

【0100】

１実施形態において、Ｙ^１はＣ（Ｏ）であり、Ｙ^２およびＹ^３はそれぞれＣＲ^１８Ｒ^１９である。

【0101】

別の実施形態において、Ｙ^１はＣ（Ｏ）であり、Ｙ^２およびＹ^３はそれぞれＣＨ_２である。

【0102】

１実施形態において、Ｙ^１はＣＲ^１８Ｒ^１９であり、Ｙ^２はＮＲ^２０であり、Ｙ^３はＣＲ^１８Ｒ^１９である。

【0103】

別の実施形態において、Ｙ^１はＣＨ_２であり、Ｙ^２はＮＲ^２０であり、Ｙ^３はＣＨ_２である。

【0104】

さらに別の実施形態において、Ｙ^１はＣＨ_２であり、Ｙ^２はＮＲ^２０であり、Ｙ^３はＣＨ_２であり；Ｒ^２０は水素、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ^１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ−Ｇ^１、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｇ^１および−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^１からなる群から選択される。

【0105】

さらに別の実施形態において、Ｙ^１はＣＨ_２であり、Ｙ^２はＮＲ^２０であり、Ｙ^３はＣＨ_２であり；Ｒ^２０は−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｇ^１であり；ｎおよびＧ^１は上記で定義の通りである。

【0106】

１実施形態において、Ｙ^１はＮＲ^１７であり、Ｙ^２およびＹ^３はそれぞれＣＲ^１８Ｒ^１９である。

【0107】

別の実施形態において、Ｙ^１はＮＨであり、Ｙ^２およびＹ^３はそれぞれＣＨ_２である。

【0108】

１実施形態において、Ｙ^１はＯであり、Ｙ^２はＣＲ^１８Ｒ^１９であり、Ｙ^３はＣＲ^１８Ｒ^１９である。

【0109】

別の実施形態において、Ｙ^１はＯであり、Ｙ^２はＣＨ_２であり、Ｙ^３はＣＨ_２である。

【0110】

１実施形態において、Ｙ^１およびＹ^２が一体となってＣＲ^１８＝ＣＲ^１９であり、Ｙ^３はＣＲ^１８Ｒ^１９である。

【0111】

さらに別の実施形態において、Ｙ^１およびＹ^２が一体となってＣＨ＝ＣＨであり、Ｙ^３はＣＨ_２である。

【0112】

１実施形態において、Ｙ^１はＣＲ^１８Ｒ^１９であり、Ｙ^２およびＹ^３が一体となってＣＲ^１８＝ＣＲ^１９である。

【0113】

別の実施形態において、Ｙ^１はＣＨ_２であり、Ｙ^２およびＹ^３が一体となってＣＨ＝ＣＨである。

【0114】

１実施形態において、Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３はそれぞれＣＲ^１８Ｒ^１９である。

【0115】

別の実施形態において、Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３はそれぞれＣＨ_２である。

【0116】

１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉａ）の化合物を含むことができる。

【0117】

【化12】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は上記で記載の通りである。

【0118】

１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉｂ）の化合物を含むことができる。

【0119】

【化13】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は上記で記載の通りである。

【0120】

１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉｃ）の化合物を含むことができる。

【0121】

【化14】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は上記で記載の通りであり、Ｙ^１はＳ（Ｏ）_２またはＣＲ^１８Ｒ^１９である。

【0122】

１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｄ）の化合物を含むことができる。

【0123】

【化15】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は上記で記載の通りである。

【0124】

１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｅ）の化合物を含むことができる。

【0125】

【化16】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３は上記で記載の通りである。

【0126】

１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｆ）の化合物を含むことができる。

【0127】

【化17】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３は上記で記載の通りである。

【0128】

１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｇ）の化合物を含むことができる。

【0129】

【化18】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３は上記で記載の通りである。

【0130】

１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｈ）の化合物を含むことができる。

【0131】

【化19】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は上記で記載の通りである。

【0132】

１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｉ）の化合物を含むことができる。

【0133】

【化20】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は上記で記載の通りである。

【0134】

本発明の一部であると想到される化合物の具体的な実施形態には、
トランス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
シス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
シス−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−４（１０ｂＨ）−オン；
トランス−１，２，３，３ａ，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−４（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン；
トランス−２−ベンジル−５−（３−フルオロフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン；
トランス−２−ベンジル−５−（２，３−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン；
トランス−２−ベンジル−５−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン；
トランス−２−ベンジル−５−（２−ブロモフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン；
トランス−２−ベンジル−５−（３−ブロモフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン；
トランス−２−ベンジル−５−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン；
トランス−２−ベンジル−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン；
トランス−２−ベンジル−５−（２，５−ジメトキシフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン；
トランス−２−ベンジル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン；
トランス−２−ベンジル−５−（２，５−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン；
トランス−２−ベンジル−５−（３−メトキシフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン；
トランス−２−ベンジル−５−（２−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン；
トランス−２−ベンジル−５−（３−クロロフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン；
トランス−２−ベンジル−５−（２−シアノフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン；
トランス−２−（３，５−ジメチルベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（２，５−ジメチルベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（２，４−ジメチルベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（３，４−ジメチルベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（３−メチルベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（２，３−ジメチルベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（３−メトキシベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（２−メトキシベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（２，５−ジクロロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（３−クロロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（２−クロロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（３−フルオロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（２−フルオロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
３−（（トランス−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
トランス−２−（２，５−ジメトキシベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（３，５−ジメトキシベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（２，３−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−４（１０ｂＨ）−オン；
シス−２−（３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
シス−２−（３−クロロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
シス−２−（３−フルオロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
シス−２−（ナフタレン−１−イルメチル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＲ，１０ｂＳ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−８−クロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−クロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＲ，１０ｂＳ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−１０−クロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−７−クロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−７−クロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−９−クロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−クロロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−５−（３−フルオロフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン；
トランス−２−ベンジル−８−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−８，９−ジクロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−７−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
シス−２−ベンジル−７−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−７−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−２−ベンジル−８−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−７−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−９−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−９−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−１０−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
シス−２−ベンジル−１０−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−１０−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−３−（（６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）安息香酸メチル；
トランス−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン；
シス−２−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン；
トランス−５−（３−フルオロフェニルスルホニル）−２−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン；
トランス−２−（４−フルオロベンジル）−５−（３−フルオロフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン；
トランス−８−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−ｍ−トリル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−ｐ−トリル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−スチリル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−フェニル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−フェネチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−８−カルボン酸メチル；
トランス−１０−フルオロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−９−フルオロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−フルオロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−７−フルオロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール；
トランス−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール；
トランス−９−クロロ−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール；
シス−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール；
トランス−２−ベンジル−２，３，３ａ，４，５，１１ｃ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１Ｈ）−オン；
トランス−２−ベンジル−８，１０−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２，３，３ａ，４，５，１１ｃ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１Ｈ）−オン；
トランス−８，１０−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−ベンジル−６，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｅ］チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４（５Ｈ）−オン；
トランス−２−ベンジル−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−６，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｅ］チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４（５Ｈ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−２−ベンジル−８，１０−ジフルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＲ，１０ｂＳ）−８，１０−ジフルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−８−フルオロ−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール；
トランス−８−フェニル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール；
トランス−８−フルオロ−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール；
トランス−２−メチル−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，２］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシド；
（３ａＲ，１０ｂＲ）−２−メチル−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−２−メチル−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−７−フェニル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＲ，１０ｂＲ）−８−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−８−ヒドロキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−８−（（Ｒ）−１−フェニルプロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−８−（３−フルオロフェネトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−８−（（Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−８−フェネトキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（ピペリジン−１−カルボニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−フェネトキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−フルオロフェネトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−Ｎ，２−ジメチル−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−８−カルボキサミド；
トランス−２−メチル−６−オキソ−Ｎ−フェネチル−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−８−カルボキサミド；
トランス−２−メチル−６−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェネチル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−８−カルボキサミド；
トランス−２−メチル−６−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−８−カルボキサミド；
トランス−２−ベンジル−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−８−カルボン酸メチル；
シス−２−ベンジル−８−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−イソブトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
シス−８−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−８−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（４−エチルフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−アミノ−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
シス−８−アミノ−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−アミノ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
シス−８−アミノ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（２−フルオロベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（（Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（（Ｒ）−１−フェニルエトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−９−ベンジル−７，７ａ，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−オン；
トランス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−７，７ａ，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−オン；
トランス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（（Ｓ）−１−フェニルエトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（（Ｒ）−１−フェニルプロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＲ，１０ｂＲ）−８−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＲ，１０ｂＲ）−８−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８，１０−ジフルオロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＲ，１０ｂＳ）−８−フルオロ−２，５−ジメチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（２−フルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−ｓｅｃ−ブトキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−イソブトキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（シクロヘキシルメトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（イソペンチルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−ｓｅｃ−ブトキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（イソペンチルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−イソブトキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（２−メトキシフェネトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−メトキシフェネトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（４−メトキシフェネトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（シクロヘキシルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＲ，１０ｂＳ）−８−（２−フルオロベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＲ）−８−（２−フルオロベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＲ，１０ｂＳ）−８−（（Ｒ）−１−フェニルプロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＲ）−８−（（Ｒ）−１−フェニルプロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（２−メトキシフェネトキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−アセチルフェニル）−５−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−メトキシ−５−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−５−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−メトキシ−２，５−ジメチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−アセチルフェニル）−２，５−ジメチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−イソプロピル−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（２−メチルプロプ−１−エンイル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−３−（２−メチル−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−８−イル）ベンズアルデヒド；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−クロロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−シクロペンテニル−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（５−メチルフラン−２−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−シクロヘキシル−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−シクロペンチル−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（３−フルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（２−フルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−２−メチル−８−（２，３，６−トリフルオロベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−９−ブロモ−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール；
トランス−９−フェニル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール；
トランス−８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−フルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−８−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＲ，１０ｂＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＲ）−８−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−５（６Ｈ）−オン；
トランス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］ピロロ［３，４−ｂ］アゼピン−５（６Ｈ）−オン；
トランス−８−フルオロ−５−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＲ，１０ｂＳ）−８−フルオロ−５−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＲ）−８−フルオロ−５−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−２−メチル−８−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＲ，１０ｂＲ）−２−メチル−８−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トランス−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−８−イル）ベンズアミド；
トランス−８−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＲ，１０ｂＳ）−９−クロロ−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール；
（３ａＲ，１０ｂＳ）−９−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール；
（３ａＲ，１０ｂＳ）−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール；
トランス−８−（３−アセチルフェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン塩酸塩；
トランス−８−（３−アセチルフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
３−（トランス−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−８−イル）ベンゾニトリル；
３−（トランス−２−メチル−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−８−イル）ベンゾニトリル；
トランス−８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−イソブチル−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（４，４−ジメチルシクロヘキシルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−８−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン；
トランス−８−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１２ｂＨ）−オン；
トランス−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１２ｂＨ）−オン；
トランス−１，２，３，３ａ，４，５，８，９，１０，１１−デカヒドロナフト［２，３−ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１２ｂＨ）−オン；
（３ａＲ，１０ｂＳ）−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピロール−６（１Ｈ）−オン；
２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３′，４′：４，５］オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン；
トランス−２−ベンジル−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピロール−６（１Ｈ）−オン；
トランス−２−ベンジル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３′，４′：４，５］オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン；
トランス−９−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピロール；
トランス−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３′，４′：４，５］オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン；
トランス−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−９−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピロール；
トランス−２−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３′，４′：４，５］オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン；
シス−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピロール；
（３ａＲ，１０ｂＳ）−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール；
（３ａＳ，１０ｂＲ）−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール；
トランス−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール；
トランス−１０−メトキシ−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
トランス−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（３−アセチルフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン；または
シス−８−フルオロ−９−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オンなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0135】

本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在する場合がある。それらの異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に応じて「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用される「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣの推奨で定義の立体配置である（ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ， Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ．， １９７６， ４５： １３−３０）。本発明は、各種立体異性体およびそれらの混合物を想定するものであり、それらは具体的に本発明の範囲に含まれる。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにエナンチオマーとジアステレオマーの混合物などがある。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を有する市販の原料から合成的に、あるいはラセミ混合物の製造とそれに続く当業者には公知の分割によって得ることができる。それらの分割方法の例としては、（１）文献（Ｆｕｒｎｉｓｓ， Ｈａｎｎａｆｏｒｄ， Ｓｍｉｔｈ， ａｎｄ Ｔａｔｃｈｅｌｌ，″Ｖｏｇｅｌ′ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″， ５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ （１９８９）， Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ， Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ， Ｅｎｇｌａｎｄ）に記載の方法によるキラル補助剤へのエナンチオマー混合物の結合、得られるジアスレオマー混合物の再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離および補助剤からの光学的に純粋な生成物の適宜の遊離；あるいは（２）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学エナンチオマー混合物の直接分離；あるいは（３）分別再結晶法がある。

【0136】

従って、別の実施形態において本発明は、
（ａ）ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（１．０５当量）およびメタノールを合わせる段階；
（ｂ）トランス−８−クロロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン（０．１０から０．１５当量）のメタノール中溶液を加える段階；
（ｃ）前記溶液に、一連の過程でエナンチオマー過剰率が反復的に高まる同じ一連の工程の小バッチとして得られる（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−クロロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オンをシード添加する段階；
（ｄ）メタノールに溶かした追加のトランス−８−クロロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン（０．８５から０．９０当量）をゆっくり加える段階；および
（ｅ）得られた混合物をある期間撹拌して結晶化させ、結晶性の（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−クロロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン・ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を単離する段階
を有する（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−クロロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オンの製造方法に関する。

【0137】

本発明の別の実施形態は、
（ａ）酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４当量）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５、６−テトラメチル−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル（０．０５当量）、炭酸セシウム（１．５当量）および（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−クロロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン（１当量）を合わせる段階；
（ｂ）ベンジルアルコール（２０当量）のトルエン中溶液を、酢酸パラジウム（ＩＩ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル、炭酸セシウムおよび（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−クロロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オンの混合物に加える段階；
（ｃ）（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オンを単離する段階；
（ｄ）（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オンを触媒ＪＭＵＫ＃３（乾燥重基準で１０重量％、５０＞９％水中触媒）およびメタノールと合わせ、その混合物を５分から２４時間水素化する段階；および
（ｅ）（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オンを単離する段階
を有する（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オンの製造方法に関するものである。

【0138】

本願は、各種立体異性体およびそれらの混合物を想定するものであり、これらは具体的に本願の範囲に含まれる。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物などがある。本願の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含む市販の原料から合成的に製造することができるか、ラセミ混合物の製造とそれに続く当業者には公知の分割によって得ることができる。これらの分画方法の例としては、（１）キラル補助剤へのエナンチオマー混合物の結合、得られるジアスレオマー混合物の再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離および補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離；あるいは（２）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学エナンチオマー混合物の直接分離がある。

【0139】

本発明の化合物では、幾何異性体が存在し得る。本発明は、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基または複素環基周囲の置換基の配置から生じる各種幾何異性体およびそれらの混合物を想定するものである。炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合周囲の置換基は、Ｚ配置またはＥ配置と指定され、シクロアルキルまたは複素環周囲の置換基はシス配置またはトランス配置と指定される。

【0140】

本発明の範囲内で、理解すべき点として、本明細書に開示の化合物は、互変異性の現象を示す可能性がある。従って、本明細書内における式の描画は、可能な互変異型または立体異性体型のうちの一つのみを表すことができるものである。理解すべき点として、本発明は、あらゆる互変異型もしくは立体異性体型ならびにそれらの混合物を包含するものであり、化合物の命名または式の描画の中で用いられているいずれか一つの互変異型または立体異性体型のみに限定されるべきものではない。

【0141】

本発明は、式Ｉで挙げられているものと同一であるが、１以上の原子が天然に通常認められる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換わっている同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に含まれる上で好適な同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素があり、例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌなどがあるがこれらに限定されるものではない。重水素、すなわち^２Ｈのような相対的に重い同位体による置換によって、より高い代謝安定性、例えばイン・ビボ半減期の延長または必要用量の低減から生じるある種の治療上の利点が得られる可能性があり、状況によっては好ましい場合がある。陽電子放出同位体を含む化合物は、医学的画像診断および受容体の分布を確認するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究で有用である。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる好適な陽電子放出同位体は、^１１Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏおよび^１８Ｆである。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、当業者に公知の従来の技術によって、または非同位体標識試薬に代えて適切な同位体標識試薬を用いて添付の実施例に記載の方法と同様の方法によって製造することができる。

【0142】

ｃ．生物データ
式（Ｉ）を有する化合物の有効性を確認するため、ヒトセロトニン５−ＨＴ_２Ｃ受容体の作動薬部位に関する放射性リガンド結合アッセイ、ヒト５−ＨＴ_６受容体または細胞機能のイン・ビトロモデルでこれら化合物を評価することができる。

【0143】

下記の生物データの説明で用いた略称は、ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；ＣＨＯ：チャイニーズハムスター卵巣；ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地；ｄＦＣＳ：透析ウシ胎仔血清；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸；ＦＬＩＰＲ：蛍光イメージングプレートリーダー；ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸；ｉｐ：腹腔内；ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水；ＰＥＩ：ポリエチレンイミン；ｒｐｍ：毎分回転数；ＲＰＭＩ：Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；ｓｃ：皮下；Ｔｒｉｓ：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；およびＴｒｉｓ−Ｃｌ：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩である。

【0144】

（ｉ）ヒト５−ＨＴ_２Ｃ受容体放射性リガンド結合アッセイ
実質的にＢｒｙａｎｔ， Ｈ． Ｕ．， ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９６）５９（１５）， １２５９−１２６８に記載の方法に従って、放射性リガンド結合アッセイでトランスフェクトＣＨＯ細胞における５−ＨＴ_２Ｃ受容体の作動薬部位に対する化合物のアフィニティを求めた。すなわち、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２および０．３％ＢＳＡを含む緩衝液中、試験化合物の存在下または非存在下に、タンパク質４０μｇを含む細胞膜ホモジネートを０．２ｎＭ［^１２５Ｉ］（＋）（１−（４−ヨード−２，５−ジメトキシフェニル）イソプロピルアミン（ＤＯＩ）とともに３７℃で１５分間インキュベートした。１０μＭ（±）ＤＯＩの存在下に非特異的結合を求めた。シンチレーションカウンターを用いる放射能定量化によって、結合の量を測定した。基準化合物（±）ＤＯＩの標準曲線から、ＩＣ_５０を求めた。表１に示したＫｉ値は標準的な方法でＩＣ_５０から誘導したものである。

【0145】

【表1】

【0146】

（ｉｉ）１３２１Ｎ１細胞でのヒト５−ＨＴ_２Ｃ機能アッセイ
ヒト５−ＨＴ_２Ｃ受容体で安定にトランスフェクションされた１３２１Ｎ１細胞での細胞内カルシウムレベルに対する化合物の効果を調べることで、機能活性を求めた。細胞５００００個／ウェルで９６ウェルプレートに細胞を接種し、組織培地（１０％ｄＦＣＳ、５０μｇ／ｍＬゲンタマイシン、４００μｇ／ｍＬジェネテシンを含むＧｌｕｔａｍａｘ Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）含有ＤＭＥＭ）中３７℃および７％ＣＯ_２で終夜増殖させた。増殖培地を、ｄＦＣＳを含まない培地と交換して終夜インキュベーションした。製造者のプロトコール（Ｆｌｕｏ４ＡＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）に従って、１％プロベニシド（ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ）存在下に蛍光カルシウム感受性色素を細胞に負荷した。順次化合物希釈液（最終濃度１０^−１０から１０^−５Ｍ）を細胞に、単独でまたはセロトニン存在下に（１０^−９Ｍ）加え、ＦＬＩＰＲ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて最大カルシウム応答を求めた。４パラメータロジスティック方程式（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）を用いて、濃度−応答曲線を適合させた。化合物がそれの１／２最大効果を発揮する濃度を「有効濃度５０」または「ＥＣ_５０」と称し、表２に挙げてある。

【0147】

【表2】

【0148】

（ｉｉｉ）ＣＨＯ−Ｋ１細胞でのヒト５−ＨＴ_２Ｃおよび５−ＨＴ_２Ｂ機能高スループットスクリーニングアッセイ
１２７２ｃｍ^２フラスコで１％透析ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、２５０μｇ／ｍＬゼオシン、１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび４００μｇ／ｍＬジェネテシンを補給したＵｌｔｒａＣＨＯ培地（Ｌｏｎｚａ， Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ， ＭＤ）中、５ＨＴ_２Ｃまたは５ＨＴ_２Ｂ受容体を過剰発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、７０％から８０％の密集度まで増殖させた。０．０５％トリプシンを用いて細胞をフラスコから分離させ、Ｒｅｃｏｖｅｒｙ（商標名）細胞培養凍結培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ）に再懸濁させ、用時まで液体窒素中で保存した。冷凍細胞を用いて、カルシウムフラックス実験を行った。細胞を１％透析ＦＢＳおよび１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含む培地で希釈し、３８４ウェルのポリ−Ｄ−リジンコーティングプレートに蒔いた（細胞１５０００個／ウェル）。次に、プレートを細胞インキュベータで３７℃、５％ＣＯ_２で終夜インキュベートした。翌日、増殖培地をＦＢＳを含まない培地と交換し、さらに終夜インキュベートした。第３日に、最終濃度２．５ｍＭのプロベネシドを含むハンクス液および２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）で希釈した色素１５μＬを細胞を含む培地に負荷することで、細胞内Ｃａ^２＋の変化を、負荷により、カルシウム感受性蛍光色素Ｃａ４（ＭＤ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ， ＣＡ）を用いて求めた。次に、細胞を暗所にて室温で６０分間インキュベートした。

【0149】

インキュベーション後、細胞プレートをＦＬＩＰＲ（商標名）（ＭＤＳ）に移し、それらの蛍光測定値を、２５℃での４８０ｎｍの励起波長および５３０ｎｍの発光波長で読み取った。最初の１０秒間で基底線蛍光値を測定し、次に４倍濃度のセロトニン／試験化合物１５μＬを細胞に加えた。最初の１分間は蛍光強度を毎秒記録し、その後さらに２分間にわたって５秒ごとに記録した。試験化合物による蛍光応答における増加をセロトニンの応答に対して正規化し、それを用いて作動薬活性を求めた。化合物の濃度応答は、１０μＭの開始時濃度から、６ウェルにわたって１：１０希釈して最終ジメチルスルホキシド濃度０．２％として行い、４パラメータロジスティック方程式を用いて適合化した。化合物がそれの１／２最大効果を発揮する濃度を「有効濃度５０」または「ＥＣ_５０」と称した。Ｅｍａｘは、最大機能応答またはセロトニンの効果に対するパーセントとして表される効力である。

【0150】

【表3】

【0151】

【表4】

【0152】

（ｉｖ）ＣＨＯ−Ｋ１細胞でのヒト５−ＨＴ_２Ｃ機能アッセイ
ヒト５−ＨＴ_２Ｃ受容体で安定にトランスフェクションされたＣＨＯ−Ｋ１細胞での細胞内カルシウムレベルに対する化合物の効果を調べることで、機能活性を求めた。細胞６００００個／ウェルで９６ウェルプレートに細胞を接種し、組織培地（１％ｄＦＣＳ、２５０μｇ／ｍＬゼオシン、４００μｇ／ｍＬジェネテシンを含むＵｌｔｒａＣＨＯ（商標名）（Ｌｏｎｚａ））中３７℃および５％ＣＯ_２で終夜増殖させた。増殖培地を、ｄＦＣＳを含まない培地と交換して終夜インキュベーションした。製造者のプロトコール（ＦＬＩＰＲＣａ４ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）に従って、プロベニシド（ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ）存在下に蛍光カルシウム感受性色素を細胞に負荷した。順次化合物希釈液（最終濃度１０^−１０から１０^−５Ｍ）を細胞に加え、ＦＬＩＰＲ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて最大カルシウム応答を求めた。４パラメータロジスティック方程式（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）を用いて、濃度−応答曲線を適合させた。化合物がそれの１／２最大効果を発揮する濃度を「有効濃度５０」または「ＥＣ_５０」と称し、表５に挙げてある。

【0153】

【表5】

【0154】

（ｖ）ヒト５−ＨＴ_６受容体放射性リガンド結合アッセイ
超音波処理および分画遠心による膜の調製
相当する受容体（５−ＨＴ_６）を発現する安定なクローン細胞系からの細胞をＰＢＳ（Ｃａ^＋＋、Ｍｇ^＋＋を含まない）で洗浄し、０．０２％ＥＤＴＡ含有ＰＢＳに回収した。細胞を４℃で１０分間５００ｇで遠心することで回収し、ＰＢＳで洗浄し、遠心した（５００ｇ、４℃で１０分）。用時まで、ペレットを−８０℃で保存した。膜調製のため、解凍細胞ペレットを、氷冷ショ糖緩衝液（０．２５Ｍショ糖、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）／ＤＭＳＯ、５μｇ／ｍＬ ペプスタチン−Ａ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０２５％バシトラシン）に再懸濁させ、Ｂｒａｎｓｏｎ Ｓｏｎｉｆｉｅｒ Ｗ−２５０（設定：タイマー４；出力制御３；デューティサイクル定数；２から３サイクル）によって均質化した。顕微鏡を利用して細胞破壊を調べた。残った破壊されていない細胞を、４℃で１０分間にわたり１０００ｇでペレット化した。次に、ショ糖緩衝液上清を、４℃で１時間にわたり６００００ｇで遠心した（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｕｌｔｒａｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ＸＬ ８０）。１０ｍＬ血清用ピペットによってピペット添加することで氷冷Ｔｒｉｓ緩衝液（２０ｍＭ ＴＲＩＳ（ｐＨ７．４）、５μｇ／、ＬペプスタチンＡ、０．１ｍＭ ＰＭＳＦ、３ｍＭ ＥＤＴＡ）３０ｍＬにペレットを再懸濁させ、６００００ｇで４℃にて１時間遠心した。血清用ピペットによって加圧し、次にＢｒａｎｓｏｎ Ｓｏｎｉｆｉｅｒ Ｗ−２５０（設定：タイマー１；出力制御３；デューティサイクル定数；１サイクル）による超音波処理を行うことで、少量の氷冷Ｔｒｉｓ緩衝液（上記参照）中で最終懸濁を行った。タンパク質濃度を測定し（ＢＣＡ−Ｋｉｔ；Ｐｉｅｒｃｅ）、小分けサンプルを−８０℃で、または長期保存用に液体窒素中で保存した。

【0155】

受容体結合実験
全ての受容体結合実験は、各種濃度の試験化合物（１０^−５Ｍから１０^−９Ｍ、１０倍連続希釈、２連の測定）の存在下に合計容量２００μＬの相当するアッセイ緩衝液にて実施した。Ｔｏｍｔｅｃ ＭａｃｈＩＩＩ Ｕ９６ウェルプレートハーベスタを用い、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ ０．１％または０．３％）前浸漬したＰａｃｋａｒｄ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ Ｐｌａｔｅ（ＧＦ／ＣまたはＧＦ／Ｂ）で濾過することで、アッセイを終了させた。乾燥チャンバ中５５℃で２時間にわたってプレートを乾燥させた後、シンチレーションカクテル（ＢｅｔａＰｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔ； ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を加えた。シンチレーション混合物添加から２時間後に、放射能をＭｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘで測定した。

【0156】

５−ＨＴ_６受容体結合アッセイ
ｈ−５−ＨＴ６受容体（ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＸＭ００１４３５）を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１から２ｍＭグルタミンを補給したＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。上記の方法に従って、膜調製を行った。これらの膜に関して、［^３Ｈ］−ＬＳＤ（リゼルギン酸ジエチルアミド；Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＴＲＫ１０３８）についての１．９５ｎＭのＫ_Ｄを、飽和結合実験によって測定した。アッセイ当日、膜を解凍し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ_２、０．１％アスコルビン酸、１０μＭパージリン、ｐＨ７．４）でタンパク質８μｇ／アッセイの濃度まで希釈し、やさしく渦撹拌することで均質化した。阻害試験のため、１ｎＭ［^３Ｈ］−リゼルギン酸ジエチルアミドを、アッセイ緩衝液中各種濃度の試験化合物の存在下にインキュベートした。１μＭメチオテピンを用いて、非特異的結合を定義した。結合反応を、室温で３．５時間実施した。インキュベーション中、プレートをプレート振盪機上にて１００ｒｐｍで振盪し、Ｐａｃｋａｒｄ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ（０．１％ＰＥＩ）プレートでの濾過によって停止し、次に氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ_２を用いる洗浄サイクル２回を行った。

【0157】

データ解析
ムンソンらの報告（Ｍｕｎｓｏｎ ａｎｄ Ｒｏｄｂａｒｄ， Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９８０， １０７， ２２０−２３９）に記載の「ＬＩＧＡＮＤ」と同様のプログラムである統計解析システム（ＳＡＳ）を用いる反復非線形回帰分析によって、液体シンチレーションカウンティングから誘導されたデータを解析した。フェルドマンの報告（Ｆｅｌｄｍａｎ， Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９７２， ４８， ３１７−３３８）に記載の式に従って、適合化を行った。ＩＣ_５０値およびＫ_ｉ値を幾何平均として表した。最高被験化合物濃度が特異的放射性リガンド結合の３０％未満を阻害した、試験化合物に対して低アフィニティを有する受容体については、Ｋ_ｉ値はチェン−プルソフの式（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９７３， ２２， ２０９９−２１０８）に従って求め、「より大きい」（＞）と表した。

【0158】

受容体結合試験の結果は、本明細書で前述した受容体結合定数Ｋ_ｉ（Ｓ−ＨＴ_６）として表し、表６に示してある。

【0159】

【表6】

【0160】

これらの試験において、本発明による化合物は５−ＨＴ_６受容体に対して良好なアフィニティを示している（Ｋ_ｉ＜１０００ｎＭまたは＜５０ｎＭ）。

【0161】

（ｖｉ）ヒト５−ＨＴ_６受容体放射性リガンド結合アッセイ
トンランスフェクトＣＨＯ細胞における５−ＨＴ_６受容体の作動薬部位に対する化合物のアフィニティを、実質的にモンスマらの報告（Ｍｏｎｓｍａ， ＦＪ． ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （１９９３） ４３， ３２０−３２７）に記載の方法に従って、放射性リガンド結合アッセイで求めた。すなわち、試験化合物の存在下または非存在下に、２ｎＭ［^３Ｈ］リゼルギン酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）とともに、細胞膜ホモジネートを３７℃で１２０分間インキュベートした。１００μＭセロトニンの存在下に非特異的結合を求めた。シンチレーションカウンターを用いる放射能定量化によって、結合の量を測定した。基準化合物セロトニンの標準曲線から、ＩＣ_５０を求めた。表７に示したＫｉ値は標準的な方法でＩＣ_５０から誘導したものである。

【0162】

【表7】

【0163】

（ｖｉｉ）ラットでの覚醒剤誘発自発運動亢進に対する効果の評価
ヒトにおいて、フェンシクリジン（ＰＣＰ）は、統合失調症と共通する多くの特徴を有する行動的影響の症候群を生じることが知られている。従って、ＰＣＰ効果の拮抗作用は、化合物の抗精神病薬的効力についての証拠となると考えられる。

【0164】

方法
チャールズリバー（Ｐｏｒｔａｇｅ， Ｍｉｃｈｉｇａｎ）からの体重３１６から３９４ｇの雄ＣＤラットを、本試験に用いた。ラットを試験湿に６０分間慣れさせた。次に、ラットを自発運動チャンバ（ＡｃｃｕＳｃａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に３０分間入れ、実施例１１５を０、１、３および１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。ラットには３０分後に、ＰＣＰを０または２ｍｇ／ｋｇで皮下投与した。合計で１５０分間およびＰＣＰ後９０分間にわたり、活動性を測定した。

【0165】

結果
図１に示したように、ＰＣＰ処理群は、有意な自発運動亢進を示した（ｐ＜０．０１、対Ｖｅｈ−Ｖｅｈ群）。実施例１１５は１ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇで、ＰＣＰ誘発自発運動亢進を有意に減弱することができた。

【0166】

（ｖｉｉｉ）マウスでの抑制性回避
グルタミン酸は、神経可塑性、学習、記憶および神経変性疾患において非常に重要な役割を果たすことが明らかになっている。具体的には海馬ＣＡ１領域において、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体は、シナプス可塑性、長期増強（ＬＴＰ）ならびに短期および長期記憶を含む学習および記憶プロセスを調節することが知られている。非競合的ＮＭＤＡ拮抗薬ＭＫ−８０１は、各種作業において学習および記憶のプロセスを障害することが明らかになっている。抑制性回避作業には、動物が短時間の侵害刺激（フットショック）を記憶する能力を測定する装置（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ， Ｃｏｌｌｅｇｅｖｉｌｌｅ， ＰＡ）を用いる２区画段階の使用が関与し、それは試行の学習および記憶の尺度と考えられている（Ｂｉｔｎｅｒ， Ｒ． Ｓ．， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２００７， ２７（３９）， １０５７８−１０５８７）。この実験の目的は、５ＨＴｃ作動薬が２４時間抑制性回避試験でＭＫ−８０１誘発障害を減弱する能力を調べることにあった。ＭＫ−８０１誘発認知障害に対する効果は、統合失調症の認知障害を治療する上での効力がある可能性を示し得るものである。

【0167】

方法
２時間の馴致期間後、ＣＤ１マウスに最初に試験化合物を０、１、３、１０ｍｇ／ｌｇで腹腔内投与し、２０分間後、０．１ｍｇ／ｋｇ（０．３％酒石酸に溶かしたもの）のＭＫ−８０１または媒体（Ｖｅｈ、水）を投与した。ＭＫ−８０１投与から２０分後、マウスへの訓練セッションを開始した。訓練セッションに関しては、マウスを２チャンバ区画の明側に置いた。隣接する暗チャンバに進入するまでの待ち時間を記録し、マウスに回避不能なフットショック（０．３ｍＡ、期間１秒間）を与えた。マウスをチャンバから出し、ホームケージに戻した。２４時間後、薬剤を投与せず、ショックを加えずに、訓練日に関してのものと同じ方法を用いてマウスを調べた。暗チャンバに進入するまでの待ち時間を記録し、それは記憶保持評価用に測定される従属変数とした。１８０秒後にマウスが暗チャンバに進入しなかった場合は、試験試行を終了し、マウスに１８０秒のスコアを与えた。

【0168】

結果
１０ｍｇ／ｋｇの高用量での実施例１１５の急性投与によって、Ｖｅｈ−ＭＫ−８０１の場合と比較して移動待ち時間に有意な延長があり、それは認知促進効果を示している（図２）。

【0169】

（ｉｘ）自然発症高血圧ラット仔における５試行抑制性回避／衝動性モデル
自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）は、同じ遺伝的背景または他のラット系統からの年齢および性別を一致させた対照と比較して、活動亢進、応答阻害障害、持続的注意障害および認知機能低下などの注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）に特徴的な多くの行動的特徴を示す。しかしながら、成体ラットは、行動評価を複雑にし得る自然発生高血圧を有する。若年ＳＨＲの仔は発達性の高血圧を持たずに同様の行動欠陥を示すことから、本試験ではその動物を用いた。試験の目的は、抑制制御／または抗衝動性の増強の指標としての抑制性回避モデルにおけるＳＨＲ仔での５−ＨＴ_２Ｃ作動薬の効力を調べることにあった。

【0170】

方法
試験の３０分前に、生後２１から２８日のＳＨＲ仔に、媒体または実施例１１５（１、３および１０ｍｇ／ｋｇ；酒石酸／ＰＨ４−６に溶かしたもの）を皮下投与した。試験開始時に、動物仔を、コンピュータ制御２チャンバ区画の明側に入れた。隣接する暗チャンバに進入するまでの待ち時間を記録し、回避不能なフットショック（０．１ｍＡ、期間１秒間）を動物仔に与えた。動物仔を取り出し、約１分間ホームケージに戻し、そのプロセスを合計５試行にわたって繰り返した。データ解析に用いた従属変数は、試行２から試行５の合計移動待ち時間であった。

【0171】

結果
実施例１１５の急性投与によって、媒体と比較して調べた３種類全ての用量で、学習試行２から５全体にわたり移動待ち時間に用量依存的増加が生じた（図３）。この試験から、実施例１１５が、この５試行抑制性回避／衝動性モデルにおいてＳＨＲ仔での成績を高めることが明らかになった。

【0172】

（ｘ）マウスでの覚醒剤誘発自発運動亢進に対する効果の評価
ヒトおよび実験動物の両方で、アンフェタミン（ＡＭＰ）は、運動活動、感覚運動機能、睡眠、注意、攻撃行動および性行動、学習および記憶、オペラント行動、食欲および食物摂取に大きい影響を与える。さらにアンフェタミンは、健常個体において精神病性反応を誘発し、患者における統合失調症の症状を増悪させる。実験動物において、いくつかの特徴的な行動がアンフェタミン精神病に関連するものと考えられる。例えば、齧歯類におけるアンフェタミン誘発活動亢進は、統合失調症の精神病症状のモデルとなると考えられている。これらの行動の回復を用いて、前臨床試験での薬剤の抗精神病活性を予測する。

【0173】

ヒトでは、フェンシクリジン（ＰＣＰ）が、統合失調症に共通する多くの特徴を有する行動的効果の症候群を生じることが知られている。従って、ＰＣＰ効果の拮抗作用は、化合物の抗精神病効力を示す証拠となると考えられる。

【0174】

動物
雄ＮＭＲＩマウス（５週齢、Ｊａｎｖｉｅｒ， Ｆｒａｎｃｅ）またはＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（６週齢、Ｊａｎｖｉｅｒ， Ｆｒａｎｃｅ）をグループ分けして飼育し、飼料および飲料水は自由に摂取させた。５：３０から１７：３０を照明オンとして、１２時間明／暗サイクルに従わせた。試験はいずれも、７：００から１３：００で行った。手順は全て、Ａｂｂｏｔｔの社内動物ケア・使用委員会（ＵＳＡ）または動物福祉官（Ａｎｉｍａｌ Ｗｅｌｆａｒｅ Ｏｆｆｉｃｅｒ）（ドイツ）による承認を受けており、実験動物管理公認協会が認知した施設において、アメリカ国立衛生研究所実験動物の管理と使用に関する指針のガイドラインおよび適用の米国国内法に従って実施した。

【0175】

方法
実験当日、動物を動物施設から実験室に移し、少なくとも３０分間馴致させた。次に、動物を試験ケージに入れ、６０分間馴致させた。次に、動物に試験化合物を腹腔内注射し、試験ケージに戻した。３０分後、マウスにｄ−アンフェタミン（２．０ｍｇ／ｋｇ、ＡＭＰ、Ｓｉｇｍａ、＃Ａ５８８０、皮下）またはフェンシクリジン（２．０ｍｇ／ｋｇ、ＰＣＰ、Ｓｉｇｍａ、＃Ｐ３０２９、ｓｃ）Ｓｉｇｍａを注射し、試験ケージに移して９０分間経過させた。各処置グループは動物８から１０匹からなるものとした。データはＣａｇｅ ｒａｃｋ Ｐｈｏｔｏｂｅａｍシステム（ＳＤＩ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， ＣＡ）によって得た。解析したデータは、微細運動、歩行および全体的運動（微細＋歩行）であった。データについては、片側または両側の分布によらないＡＮＯＶＡとそれに続いてダネット−チューキーのポストホック検定を行った。

【0176】

結果
実施例４４は、自発活動に影響を与えずに、マウスでのＰＣＰ誘発活動亢進を有意かつ用量依存的に減弱した（処置×時間相互作用Ｆ（３，２６）＝１．４７、ｐ＜０．０１）（図４Ａおよび４Ｂ）。

【0177】

実施例１０６は、自発活動に影響を与えずに、マウスでのＡＭＰ誘発活動亢進を中等度かつ用量依存的に減弱した（処置×時間相互作用Ｆ（３，２９）＝１．４８、ｐ＜０．０１）（図５Ａおよび５Ｂ）。

【0178】

実施例１１５は、自発活動に影響を与えずに、マウスでのＡＭＰ誘発活動亢進を有意かつ用量依存的に減弱した（処置×時間相互作用Ｆ（３，２９）＝２．６５、ｐ＜０．００１）（図６Ａおよび６Ｂ）。

【0179】

実施例１５８は、マウスでのＡＭＰ誘発活動亢進を有意かつ用量依存的に減弱した（処置×時間相互作用Ｆ（３，２９）＝９．５１、ｐ＜０．００１）（図７Ａおよび７Ｂ）。

【0180】

実施例２２５は、自発活動に影響を与えずに、マウスでのＡＭＰ誘発活動亢進を減弱した（図８Ａおよび８Ｂ）。

【0181】

（ｘｉ）ラットでの条件回避応答に対する効果の評価
抗精神病薬は、ラットでの条件回避反応（ＣＡＲ）行動を選択的に抑制する特有の能力を有することが認められた。抗精神病薬がＣＡＲ行動を選択的に抑制する特有の能力を有することで、ＣＡＲ試験が、新たな抗精神病薬化合物候補のスクリーニングに有用な手段となった。全ての臨床的に有効な抗精神病薬（定型および非定型）が、ＣＡＲを選択的に抑制することが明らかになっている。

【0182】

動物
雄ウィスターラット（９から１１週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、ドイツ）をペアで飼育し、飼料および飲料水は自由に摂取させた。５：３０から１７：３０を照明オンとして、１２時間明／暗サイクルに従わせた。試験はいずれも、７：００から１３：００で行った。手順は全て、Ａｂｂｏｔｔの社内動物ケア・使用委員会（ＵＳＡ）または動物福祉官（Ａｎｉｍａｌ Ｗｅｌｆａｒｅ Ｏｆｆｉｃｅｒ）（ドイツ）による承認を受けており、実験動物管理公認協会が認知した施設において、アメリカ国立衛生研究所実験動物の管理と使用に関する指針のガイドラインおよび適用の米国国内法に従って実施した。

【0183】

方法
ウィスターラットを即座に続くフットショックＵＳ（０．５ｍＡ、１０秒、緊張はショック付与の間続く）を回避するために他方のチャンバに移動しなければならない動物に対するシグナルである条件刺激ＣＳ（期間１０秒間の２．９ｋＨｚ緊張）に曝露する。そのショックが開始したら、動物はなお、他方のチャンバに移動することでそれから逃避することができる。各セッションは、最大４０試行（試行間時間１０から９０秒）に限定される。動物は概して、迅速に学習して、条件刺激に対してチャンバを変え、それによってさらなるショックを回避する。スコアは、
回避応答＝緊張付与の１０秒以内での他方の区画への移動；
逃避応答＝緊張付与の１０から２０秒での移動；
無応答＝緊張−ショック付与終了後の移動または移動なし
である。

【0184】

動物を、１日１セッションで２週間にわたり、または少なくとも３日間７５％（＝４０試行から３０回避試行）の安定な回避成績を達成するまで訓練する。試験セッション（＝ＣＳ−ショックの組み合わせ）では、試験薬剤または媒体で動物を前処理してから、３０分後にセッションを開始する。

【0185】

結果
実施例１１５は、無反応数に影響を与えることなく、ラットでの条件回避行動を有意に抑制し（ｐ＜０．０５）、それは観察された効果が鎮静や錐体外路副作用によるものではないことを示している（図９Ａ：回避応答；図９Ｂ：逃避応答；図９Ｃ：無応答）。

【0186】

実施例１５８は、無反応数に影響を与えることなく、ラットでの条件回避行動を有意に抑制し（ｐ＜０．０１）、それは観察された効果が鎮静や錐体外路副作用によるものではないことを示している（図１０Ａ：回避応答；図１０Ｂ：逃避応答；図１０Ｃ：無応答）。

【0187】

ｄ．化合物の使用方法
本発明の化合物は、５−ＨＴ_２Ｃ受容体もしくは５−ＨＴ_６受容体の調節剤または５−ＨＴ_２Ｃ受容体と５−ＨＴ_６受容体の両方の調節剤である。本発明のある種の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は５−ＨＴ_２Ｃ受容体の作動薬および部分作動薬または５−ＨＴ_６受容体の拮抗薬である。本発明のある種の他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は５−ＨＴ_２Ｃ受容体の作動薬および部分作動薬であり、５−ＨＴ_６受容体の拮抗薬でもある。従って、そのような化合物は、５−ＨＴ_２Ｃ受容体および５−ＨＴ_６受容体の一方または両方に関連する疾患状態の予防または治療において興味深いものである。従って本発明は、処置を必要とする対象者でのそのような疾患状態の予防または治療方法を提供する。処置を必要とする対象者は、ヒトなど（それに限定されるものではない）の哺乳動物であることができる。

【0188】

１態様において、前記疾患状態は、認知機能障害、注意欠陥／多動性症候群、人格障害、情動障害、動作もしくは運動障害、片頭痛、睡眠障害、摂食障害、消化器障害、神経変性関連疾患、嗜癖疾患、肥満、糖尿病、乾癬または高眼圧症である。認知機能障害の例には、記憶、認知および学習における障害、アルツハイマー病、加齢性認知衰退および軽度認識障害またはそれらの組み合わせがある。人格障害の例には、統合失調症および統合失調症関連の認知障害がある。情動障害の例には、抑鬱、不安、双極性障害および強迫性障害またはそれらのいずれかの組み合わせがある。動作障害もしくは運動障害の例には、パーキンソン病および癲癇がある。摂食障害の例には、拒食症および過食症がある。消化器障害の例には過敏性大腸症候群がある。神経変性関連疾患の例には、卒中、脊髄もしくは頭部の外傷および頭部損傷がある。

【0189】

ある種の実施形態において、前記疾患状態は、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛またはこれらの組み合わせなどの疼痛状態である。そのような疼痛状態または障害には、術後疼痛、骨関節炎痛、炎症による疼痛、関節リウマチ痛、筋骨格痛、火傷痛（日焼けを含む）、眼球痛、歯科状態（虫歯および歯肉炎など）関連の疼痛、産後疼痛、骨折、ヘルペス、ＨＩＶ、外傷性神経損傷、卒中、虚血後、線維筋痛、反射性交感神経性ジストロフィー、複合性局所疼痛症候群、脊髄損傷、坐骨神経痛、幻肢痛、糖尿病性神経障害、痛覚過敏および癌などがあり得るが、これらに限定されるものではない。ある種の他の実施形態では、前記疾患状態は、尿失禁などの膀胱機能不全である。

【0190】

さらに別の実施形態において本発明は、認知機能障害、注意欠陥／多動性症候群、人格障害、情動障害、動作もしくは運動障害、片頭痛、疼痛、尿失禁、睡眠障害、摂食障害、消化器障害、神経変性関連疾患、嗜癖疾患、肥満、糖尿病、乾癬または高眼圧症などの疾患状態の（発生）予防方法に関するものである。本明細書で使用される場合、本明細書に記載のいずれかの化合物を投与することによって認知機能障害、注意欠陥／多動性症候群、人格障害、情動障害、動作もしくは運動障害、片頭痛、睡眠障害、摂食障害、消化器障害、神経変性関連疾患、嗜癖疾患、肥満、糖尿病、乾癬または高眼圧症などの疾患状態を「予防する」という用語は、その疾患または状態の検出可能な物理的特徴または症状が、本明細書に記載の化合物の投与後に発生しないことを意味する。具体的には本発明の方法は、治療上有効量の本明細書に記載のいずれかの化合物またはそれの製薬上許容される塩を、処置を必要とする対象者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に投与する段階を含む。あるいはその方法は、治療上有効量の少なくとも一つの向知性薬と組み合わせて治療上有効量の本明細書に記載のいずれかの化合物またはそれの製薬上許容される塩を対象者に投与する段階を有する。

【0191】

さらに別の実施形態において本発明は、認知機能障害、注意欠陥／多動性症候群、人格障害、情動障害、動作もしくは運動障害、片頭痛、疼痛、尿失禁、睡眠障害、摂食障害、消化器障害、神経変性関連疾患、嗜癖疾患、肥満、糖尿病、乾癬または高眼圧症などの疾患状態の進行（例えば、悪化）を予防する方法に関するものである。その方法は、治療上有効量の本明細書に記載のいずれかの化合物またはそれの製薬上許容される塩を、処置を必要とする対象者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に投与する段階を含む。あるいは、その方法は、治療上有効量の本明細書に記載のいずれかの化合物またはそれの製薬上許容される塩を対象者に投与する段階を有する。

【0192】

５−ＨＴ_２Ｃ作動薬または部分作動薬が各種の疾患、障害および状態において治療的用途を有する可能性があることを示唆する数系統の証拠がある。

【0193】

５−ＨＴ_２Ｃ受容体を持たないノックアウトマウスモデルは、過食症、肥満を示し、発作および突然死を起こしやすさが高くなる［Ｔｅｃｏｔｔ ＬＨ， Ｓｕｎ ＬＭ， Ａｋａｎａ ＳＦ， Ｓｔｒａｃｋ ＡＭ， Ｌｏｗｅｎｓｔｅｉｎ ＤＨ， Ｄａｌｌｍａｎ ＭＦ， Ｊｕｌｉｕｓ Ｄ （１９９５） Ｅａｔｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ａｎｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ５−ＨＴ_２Ｃ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｎａｔｕｒｅ ３７４：５４２−５４６］。それらは強迫性様行動［Ｃｈｏｕ−Ｇｒｅｅｎ ＪＭ， Ｈｏｌｓｃｈｅｒ ＴＤ， Ｄａｌｌｍａｎ ＭＦ， Ａｋａｎａ ＳＦ （２００３）． Ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ５−ＨＴ_２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｏｕｓｅ． Ｐｈｙｓ． Ｂｅｈａｖ． ７８：６４１−６４９］、反復ストレスに対する応答性亢進［Ｃｈｏｕ−Ｇｒｅｅｎ ＪＭ， Ｈｏｌｓｃｈｅｒ ＴＤ， Ｄａｌｌｍａｎ ＭＦ， Ａｋａｎａ ＳＦ （２００３）． Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｙｏｕｎｇ ａｎｄ ｏｌｄ ５−ＨＴ_２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｏｕｓｅ． Ｐｈｙｓ． Ｂｅｈａｖ． ７９：２１７−２２６］、覚醒［Ｆｒａｎｋ ＭＧ， Ｓｔｒｙｋｅｒ ＭＰ， Ｔｅｃｏｔｔ ＬＨ （２００２）． Ｓｌｅｅｐ ａｎｄ ｓｌｅｅｐ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ５−ＨＴ_２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２７：８６９−８７３］、活動亢進および薬物依存［Ｒｏｃｈａ ＢＡ， Ｇｏｕｌｄｉｎｇ ＥＨ， Ｏ′Ｄｅｌｌ ＬＥ． Ｍｅａｄ ＡＮ， Ｃｏｕｆａｌ ＮＧ， Ｐａｒｓｏｎｓ ＬＨ， Ｔｅｃｏｔｔ ＬＨ （２００２）． Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ， ｒｅｉｎｆｏｒｃｉｎｇ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｏｃａｉｎｅ ｉｎ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ ２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｕｔａｎｔ ｍｉｃｅ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２２：１００３９−１００４５］も示す。

【0194】

５−ＨＴ_２Ｃは、それのｍＲＮＡ前駆体がアデノシン類の加水分解脱アミノ化による塩基修飾によるイノシン類の形成のための基質であるという点で、他のＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）の中では特有である。推定の第２細胞内ドメインをコードする配列内に配置された５個のアデノシン類はイノシン類に変換することができる。この編集によって、トリプレットコドンのコーディングポテンシャルを変えることができ、複数の異なる受容体イソ型の発生を可能とするものである。その編集受容体イソ型は、作動薬刺激の非存在下にＧタンパク質と相互作用する能力が低くなっていることが明らかになっている［Ｗｅｒｒｙ， ＴＤ， Ｌｏｉａｃｏｎｏ Ｒ， Ｓｅｘｔｏｎ ＰＡ， Ｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｏｓ Ａ （２００８）． ＲＮＡ ｅｄｉｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ５−ＨＴ_２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ， ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｂｒａｉｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ． Ｐｈａｒｍｕｃ． Ｔｈｅｒａｐ． １１９：７−２３］。

【0195】

機能が低下した編集５−ＨＴ_２Ｃイソ型は、鬱状態の自殺者［Ｓｃｈｍａｕｓｓ Ｃ （２００３） Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： ｓｕｉｃｉｄｅ， ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ， ａｎｄ ｒｕｎａｗａｙ ＲＮＡ ｅｄｉｔｉｎｇ． Ｎｅｕｒｏ ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ ９：２３７−２４２． Ｉｗａｍｏｔｏ Ｋ， Ｋａｔｏ Ｔ （２００３）． ＲＮＡ ｅｄｉｔｉｎｇ ｏｆ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｏｓｔｍｏｒｔｅｍ ｂｒａｉｎｓ ｏｆ ｍａｊｏｒ ｍｅｎｔａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｌｅｔｔ． ３４６：１６９−１７２］および学習性無力感ラット（抑鬱の確立された動物モデル）［Ｉｗａｍｏｔｏａ Ｋ， Ｎａｋａｔａｎｉｂ Ｎ， Ｂｕｎｄｏａ Ｍ， Ｙｏｓｈｉｋａｗａｂ Ｔ， Ｋａｔｏａ Ｔ （２００５）． Ａｌｔｅｒｅｄ ＲＮＡ ｅｄｉｔｉｎｇ ｏｆ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｒｅｓ．５３： ６９−７６］の脳でかなり発現され、それは５−ＨＴ_２Ｃ機能と抑鬱の間の関連性を示唆している。編集５−ＨＴ_２Ｃイソ型および空間記憶の示唆もある［Ｄｕ Ｙ， Ｓｔａｓｋｏ Ｍ， Ｃｏｓｔａ ＡＣ， Ｄａｖｉｓｓｏｎｅ ＭＴ， Ｇａｒｄｉｎｅｒ ＫＪ （２００７）． Ｅｄｉｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｒｅ−ｍＲＮＡ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｏｒｒｉｓ Ｗａｔｅｒ Ｍａｚｅ． Ｇｅｎｅ ３９１：１８６−１９７］。さらに、ヒト５−ＨＴ_２Ｃ受容体の完全編集イソ型は、リゼルギン酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）および非定型抗精神病薬クロザピンおよびロキサピンに対する感受性における顕著な低下を示し、統合失調症の病因および薬理における受容体の可能な役割を示唆している［Ｎｉｓｗｅｎｄｅｒ ＣＭ， Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ Ｋ，． Ｄｉｌｌｅｙ ＧＥ， Ｍｅｌｔｚｅｒ ＨＹ， Ｏｖｅｒｈｏｌｓｅｒ ＪＣ， Ｓｔｏｃｋｍｅｉｅｒ ＣＡ， Ｅｍｅｓｏｎ ＲＢ， Ｓａｎｄｅｒｓ−Ｂｕｓｈ Ｅ （２００１）． ＲＮＡ Ｅｄｉｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ５−ＨＴ_２Ｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ： Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｓｕｉｃｉｄｅ ａｎｄ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ． ２４：４７８−４９１］。

【0196】

最近、強力かつ選択的な５−ＨＴ_２Ｃ受容体作動薬が利用可能となったことで、５−ＨＴ_２Ｃ作動薬の効果およびそれの治療上の可能性を直接調べることが可能となった。従って最近の研究で、選択的５−ＨＴ_２Ｃ作動薬によって、健常および肥満ラットにおいて飼料接種および体重増が低下することが明らかになった［Ｓｍｉｔｈ ＢＭ， ｅｔ ａｌ． （２００８）． Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ （１Ｒ）−８−ｃｈｌｏｒｏ−２，３，４，５−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−３−ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｅ （Ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎ）， ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ５−ＨＴ_２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５１：３０５−３１３． Ｔｈｏｍｓｅｎ ＷＪ， Ｇｒｏｔｔｉｃｋ ＡＪ， Ｍｅｎｚａｇｈｉ Ｆ， Ｒｅｙｅｓ−Ｓａｌｄａｎａ Ｈ， Ｅｓｐｉｔｉａ Ｓ， Ｙｕｓｋｉｎ Ｄ， Ｗｈｅｌａｎ Ｋ， Ｍａｒｔｉｎ Ｍ， Ｍｏｒｇａｎ Ｍ， Ｃｈｅｎ Ｗ， Ａｌ−Ｓｈａｍａ Ｈ， Ｓｍｉｔｈ Ｂ， Ｃｈａｌｍｅｒｓ Ｄ， Ｂｅｈａｎ Ｄ （２００８） Ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎ， Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｈｕｍａｎ ５−ＨＴ_２Ｃ Ａｇｏｎｉｓｔ： Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ． Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ． ３２５：５７７−５８７． Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ−Ｌｉｐｓｏｎ Ｓ， Ｚｈａｎｇ Ｊ， Ｍａｚａｎｄａｒａｎｉ Ｈ， Ｈａｒｒｉｓｏｎ ＢＬ， Ｓａｂｂ Ａ， Ｓａｂａｌｓｋｉ Ｊ， Ｓｔａｃｋ Ｇ， Ｗｅｌｍａｋｅｒ Ｇ， Ｂａｒｒｅｔｔ ＪＥ， Ｄｕｎｌｏｐ Ｊ （２００６） Ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ−ｌｉｋｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ５−ＨＴ_２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ＷＡＹ−１６１５０３． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． １０７３−１０７４：２４０−２５１． Ｄｕｎｌｏｐ Ｊ， Ｓａｂｂ ＡＬ， Ｍａｚａｎｄａｒａｎｉ Ｈ， Ｚｈａｎｇ Ｊ， Ｋａｌｇａｏｎｋｅｒ Ｓ， Ｓｈｕｋｈｉｎａ Ｅ， Ｓｕｋｏｆｆ Ｓ， Ｖｏｇｅｌ ＲＬ， Ｓｔａｃｋ Ｇ， Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ Ｌ， Ｈａｒｒｉｓｏｎ ＢＬ， Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ−Ｌｉｐｓｏｎ Ｓ （２００５）． ＷＡＹ−１６３９０９ ［９７ｂＲ， １０ａＲ）−ｌ，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−ｏｃｔａｈｙｄｒｏ−７ｂＨ−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ−［ｂ］［１，４］ｄｉａｚｅｐｉｎｏ［６，７，１ｈｉ］ｉｎｄｏｌｅ］， ａ ｎｏｖｅｌ ５−ｈｙｄｒｏｘｙ ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ ２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｇｏｎｉｓｔ ｗｉｔｈ ａｎｏｒｅｃｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ． ３１３：８６２−８６９．］。

【0197】

さらに、選択的５−ＨＴ_２Ｃ受容体作動薬は、ＳＳＲＩｓの効果に匹敵するが、作用開始がかなり速く、抗鬱剤誘発性機能障害を回避する治療ウィンドウを有する抑鬱の動物モデルでの抗鬱効果を生じる。これらの作動薬は、計画的誘発多渇症などの強迫行動の動物モデルにおいても有効であり、それらは齧歯類において活動亢進および攻撃性の低下も示した［Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ−Ｌｉｐｓｏｎ Ｓ， Ｓａｂｂ Ａ， Ｓｔａｃｋ Ｇ， Ｍｉｔｃｈｅｌｌ Ｐ， Ｌｕｃｋｉ Ｉ， Ｍａｌｂｅｒｇ ＪＥ， Ｇｒａｕｅｒ Ｓ， Ｂｒｅｎｎａｎ Ｊ， Ｃｒｙａｎ ＪＦ， Ｓｕｋｏｆｆ Ｒｉｚｚｏ ＳＪ， Ｄｕｎｌｏｐ Ｊ， Ｂａｒｒｅｔｔ ＪＥ， Ｍａｒｑｕｉｓ ＫＬ （２００７） Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ−ｌｉｋｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ， ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ， ５−ＨＴ_２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ＷＡＹ−１６３９０９ ｉｎ ｒｏｄｅｎｔｓ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （Ｂｅｒｌｉｎ） １９２： １５９−１７０． Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ−Ｌｉｐｓｏｎ Ｓ， Ｄｕｎｌｏｐ Ｊ， Ｍａｒｑｕｉｓ ＫＬ （２００７） ５−ＨＴ_２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｓ ａｎ ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｄｒｕｇ ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ， ２０：５６５−５７１． Ｃｒｙａｎ， ＪＦ， Ｌｕｃｋｉ Ｉ （２０００）． Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ−ｌｉｋｅ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ ２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２９５： １１２０−１１２６．］。

【0198】

５−ＨＴ_２Ｃ作動薬の急性または慢性投与によって、腹側被蓋領域ドーパミンニューロンの発火率が低下するが、黒質の発火率は低下しない。さらに、５−ＨＴ_２Ｃ作動薬は、側坐核でのドーパミンレベルを低下させるが、線条体（錐体外路副作用に最も関連性が高い脳の領域）では低下させない［Ｄｉ Ｍａｔｔｅｏ， Ｖ．， Ｄｉ Ｇｉｏｖａｎｎｉ， Ｇ．， Ｄｉ Ｍａｓｃｉｏ， Ｍ．， ＆ Ｅｓｐｏｓｉｔｏ， Ｅ． （１９９９）． ＳＢ ２４２０８４， ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ， ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃ ｓｙｓｔｅｍ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３８， １１９５−１２０５． Ｄｉ Ｇｉｏｖａｎｎｉ， Ｇ．， Ｄｉ Ｍａｔｔｅｏ， Ｖ．， Ｄｉ Ｍａｓｃｉｏ， Ｍ．， ＆ Ｅｓｐｏｓｉｔｏ， Ｅ． （２０００）． Ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃ ｖｓ． ｎｉｇｒｏｓｔｒｉａｔａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｂｙ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ２Ｃ／２Ｂ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ： ａ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ ｓｔｕｄｙ． Ｓｙｎａｐｓｅ ３５， ５３−６１． Ｍａｒｑｕｉｓ ＫＬ， Ｓａｂｂ ＡＬ， Ｌｏｇｕｅ ＳＦ， Ｂｒｅｎｎａｎ ＪＡ， Ｐｉｅｓｌａ ＭＪ， Ｃｏｍｅｒｙ ＴＡ， Ｇｒａｕｅｒ ＳＭ， Ａｓｈｂｙ ＣＲ， Ｊｒ．， Ｎｇｕｙｅｎ ＨＱ， Ｄａｗｓｏｎ ＬＡ， Ｂａｒｒｅｔｔ ＪＥ， Ｓｔａｃｋ Ｇ， Ｍｅｌｔｚｅｒ ＨＹ， Ｈａｒｒｉｓｏｎ ＢＬ， Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ−Ｌｉｐｓｏｎ Ｓ （２００７） ＷＡＹ−１６３９０９ ［（７ｂＲ，１０ａＲ）−ｌ，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−ｏｃｔａｈｙｄｒｏ−７ｂＨ−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ−［ｂ］［ｌ，４］ｄｉａｚｅｐｉｎｏ［６，７，１ｈｉ］ｉｎｄｏｌｅ］： Ａ ｎｏｖｅｌ ５−ｈｙｄｒｏｘｙ ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ ２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｇｏｎｉｓｔ ｗｉｔｈ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ−ｌｉｋｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３２０：４８６−４９６．］。従って、５−ＨＴ_２Ｃ受容体作動薬が、黒質線状体経路に影響せずに中脳辺縁系ドーパミンレベルを選択的に低下させることで、定型抗精神病薬のＥＰＳ副作用が回避されると予想される。いくつかの５−ＨＴ_２Ｃ受容体作動薬が、強直症での効果欠如に基づいて、ＥＰＳなしに統合失調症の動物モデルで抗精神病薬活性を示している［Ｍａｒｑｕｉｓ ＫＬ， Ｓａｂｂ ＡＬ， Ｌｏｇｕｅ ＳＦ， Ｂｒｅｎｎａｎ ＪＡ， Ｐｉｅｓｌａ ＭＪ， Ｃｏｍｅｒｙ ＴＡ， Ｇｒａｕｅｒ ＳＭ， Ａｓｈｂｙ ＣＲ， Ｊｒ．， Ｎｇｕｙｅｎ ＨＱ， Ｄａｗｓｏｎ ＬＡ， Ｂａｒｒｅｔｔ ＪＥ， Ｓｔａｃｋ Ｇ， Ｍｅｌｔｚｅｒ ＨＹ， Ｈａｒｒｉｓｏｎ ＢＬ， Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ−Ｌｉｐｓｏｎ Ｓ （２００７） ＷＡＹ−１６３９０９ ［（７ｂＲ，１０ａＲ）−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−ｏｃｔａｈｙｄｒｏ−７ｂＨ−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ−［ｂ］［１，４］ｄｉａｚｅｐｉｎｏ［６，７，１ｈｉ］ｉｎｄｏｌｅ］： Ａ ｎｏｖｅｌ ５−ｈｙｄｒｏｘｙ ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ ２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｇｏｎｉｓｔ ｗｉｔｈ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ−ｌｉｋｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３２０：４８６−４９６． Ｓｉｕｃｉａｋ ＪＡ， Ｃｈａｐｉｎ ＤＳ， ＭｃＣａｒｔｈｙ ＳＡ， Ｇｕａｎｏｗｓｋｙ Ｖ， Ｂｒｏｗｎ Ｊ， Ｃｈｉａｎｇ Ｐ， Ｍａｒａｌａ Ｒ， Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ Ｔ， Ｓｅｙｍｏｕｒ ＰＡ， Ｓｗｉｃｋ Ａ， Ｉｒｅｄａｌｅ ＰＡ （２００７） ＣＰ−８０９，１０１， ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ５−ＨＴ_２Ｃ ａｇｏｎｉｓｔ， ｓｈｏｗｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５２：２７９−２９０］。気分障害および認知における有用な効果および抗肥満的効果を組み合わせたＥＰＳのない５−ＨＴ_２Ｃ受容体作動薬の抗精神病薬活性により、５−ＨＴ_２Ｃ受容体作動薬は統合失調症治療のためのユニークな薬剤となる［Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ−Ｌｉｐｓｏｎ Ｓ， Ｄｕｎｌｏｐ Ｊ， Ｍａｒｑｕｉｓ ＫＬ （２００７） ５−ＨＴ_２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｓ ａｎ ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｄｒｕｇ ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ， ２０： ５６５−５７１． Ｄｕｎｌｏｐ Ｊ， Ｍａｒｑｕｉｓ ＫＬ， Ｌｉｍ ＨＫ， Ｌｅｕｎｇ Ｌ， Ｋａｏ Ｊ， Ｃｈｅｅｓｍａｎ Ｃ， Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ−Ｌｉｐｓｏｎ Ｓ （２００６）． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ５−ＨＴ_２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ＷＡＹ−１６３９０９； ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ． ＣＮＳ Ｄｕｇ Ｒｅｖ． １２：１６７−１７７．］。

【0199】

さらに、５−ＨＴ_２Ｃ調節が、癲癇［Ｉｓａａｃ Ｍ （２００５）． Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ５−ＨＴ_２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ． Ｃｕｒｒ． Ｔｏｐｉｃｓ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ５：５９：６７］、乾癬［Ｔｈｏｒｓｌｕｎｄ Ｋ， Ｎｏｒｄｌｉｎｄ Ｋ （２００７）． Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｄｒｕｇｓ−ａ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ？ Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ ２０：５２１−５２５］、パーキンソン病および関連する運動障害［Ｅｓｐｏｓｉｔｏ Ｅ， Ｄｉ Ｍａｔｔｅｏ Ｖ， Ｐｉｅｒｕｃｃｉ Ｍ， Ｂｅｎｉｇｎｏ Ａ， Ｄｉ Ｇｉａｖａｎｎｉ， Ｇ （２００７）． Ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ５−ＨＴ_２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｂａｓａｌ ｇａｎｇｌｉａ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ． Ｔｈｅ Ｂａｓａｌ Ｇａｎｇｌｉａ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ： Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ９７−１２７］、行動の欠陥［Ｂａｒｒ ＡＭ， Ｌａｈｒａａｎｎ−Ｍａｓｔｅｎ Ｖ， Ｐａｕｌｕｓ Ｍ， Ｇａｉｎｅｔｄｉｎｏｖ ＲＰ， Ｃａｒｏｎ ＭＧ， Ｇｅｙｅｒ ＭＡ （２００４）． Ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ−２Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｍ１００９０７ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｉｃｅ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃ， ２９：２２１−２２８］、不安［［Ｄｅｋｅｙｎｅ Ａ， Ｍａｎｎｏｕｒｙ ｌａ Ｃｏｕｒ Ｃ， Ｇｏｂｅｒｔ Ａ， Ｂｒｏｃｃｏ Ｍ， Ｌｅｊｕｅｎｅ Ｆ， Ｓｅｒｒｅｓ Ｆ， Ｓｈａｒｐ Ｔ， Ｄａｓｚｕｔａ Ａ， Ｓｏｕｍｉｅｒ Ａ， Ｐａｐｐ Ｍ， Ｒｉｖｅｔ ＪＭ， Ｆｌｉｋ Ｇ， Ｃｒｅｍｅｒｓ ＴＩ， Ｍｕｌｌｅｒ Ｏ， Ｌａｖｉｅｌｌｅ Ｇ， Ｍｉｌｌａｎ ＭＪ （２２０８）． Ｓ３２００６， ａ ｎｏｖｅｌ ５−ＨＴ_２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｄｉｓｐｌａｙｉｎｇ ｂｒｏａｄ−ｂａｓｅｄ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ａｎｄ ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｉｎ ｒｏｄｅｎｔ ｍｏｄｅｌｓ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｔｎａｃｏｌｏｇｙ １９９：５４９−５６８． Ｎｕｎｅｓ−ｄｅ−Ｓｏｕｚａ Ｖ， Ｎｕｎｅｓ−ｄｅ−Ｓｏｕｚａ ＲＬ， Ｒｏｄｇｅｒｓ ＲＪ， Ｃａｎｔｏ−ｄｅ−Ｓｏｕｚａ Ａ （２００８）． ５−ＨＴ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｍｉｄｂｒａｉｎ ｐｅｒｉａｑｕｅｄｕｃｔａｌ ｇｒｅｙ （ＰＡＧ） ｒｅｄｕｃｅｓ ａｎｘｉｅｔｙ−ｌｉｋｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｂｅｈａｖ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． １８７：７２−７９］、片頭痛［Ｌｅｏｎｅ Ｍ， Ｒｉｇａｍｏｎｔｉ Ａ， Ｄ′Ａｍｉｃｏ Ｄ， Ｇｒａｚｚｉ Ｌ， Ｕｓａｉ Ｓ， Ｂｕｓｓｏｎｅ Ｇ （２００１）． Ｔｈｅ ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｍｉｇｒａｉｎｅ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅａｄａｃｈｅ ａｎｄ Ｐａｉｎ ２（Ｓｕｐｐｌ． １）：Ｓ４３−Ｓ４６］、アルツハイマー病［Ａｒｊｏｎａ ＡＡ， Ｐｏｏｌｅｒ ＡＭ， Ｌｅｅ ＲＫ， Ｗｕｒｔｍａｎ ＲＪ （２００２）． Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａ ５−ＨＴ_２Ｃ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ａｇｏｎｉｓｔ， ｄｅｘｎｏｒｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ， ｏｎ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇｓ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ９５１： １３５−１４０］、疼痛および脊髄損傷［Ｎａｋａｅ Ａ， Ｎａｋａｉ Ｋ， Ｔａｎａｋａ Ｔ， Ｈａｇｉｈｉｒａ Ｓ， Ｓｈｉｂａｔａ Ｍ， Ｕｅｄａ Ｋ， Ｍａｓｉｍｏ Ｔ （２００８）． Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＲＮＡ ｅｄｉｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｏｒｏ−ｆａｃｉａｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ． Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２７：２３７３−２３７９． Ｎａｋａｅ Ａ， Ｎａｋａｉ Ｋ， Ｔａｎａｋａ Ｔ， Ｔａｋａｓｈｉｎａ Ｍ， Ｈａｇｉｈｉｒａ Ｓ， Ｓｈｉｂａｔａ Ｍ， Ｕｅｄａ Ｋ， Ｍａｓｈｉｒａｏ Ｔ （２００８）． Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍＲＮＡ ｅｄｉｔｉｎｇ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｍｏｄｅｌ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｒｅｓ． ６０：２２８−２３１． Ｋａｏ Ｔ， Ｓｈｕｍｓｋｙ ＪＳ， Ｊａｃｏｂ−Ｖａｄａｋｏｔ Ｓ， Ｔｉｍｏｔｈｙ ＨＢ， Ｍｕｒｒａｙ Ｍ， Ｍｏｘｏｎ， ＫＡ （２００６）． Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ５−ＨＴ_２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｗｅｉｇｈｔ−ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ ｓｔｅｐｐｉｎｇ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｒａｔｓ ｓｐｉｎａｌｉｚｅｄ ａｓ ｎｅｏｎａｔｅｓ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． １１１２： １５９−１６８．］、性機能障害［Ｍｏｔｏｆｅｉ ＩＧ （２００８）． Ａ ｄｕａｌ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒ ｆｏｒ ｓｅｘｕａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ： ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． ＢＪＵ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ １０１：５３１−５３４． Ｓｈｉｍａｄａ Ｉ， Ｍａｅｎｏ Ｋ， Ｋｏｎｄｏｈ Ｙ， Ｋａｋｕ Ｈ Ｓｕｇａｓａｗａ Ｋ， Ｋｉｍｕｒａ Ｙ， Ｈａｔａｎａｋａ Ｋ，； Ｎａｉｔｏｕ Ｙ， Ｗａｎｉｂｕｃｈｉ Ｆ， Ｓａｋａｍｏｔｏ Ｓ，； Ｔｓｕｋａｍｏｔｏ Ｓ （２００８）． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ５−ＨＴ_２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ． Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｌｉｅｎｔ． １６：３３０９−３３２０．］、禁煙［Ｆｌｅｔｃｈｅｒ ＰＪ， Ｌｅ ＡＤ， Ｈｉｇｇｉｎｓ ＧＡ （２００８）． Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｕｓｅ ａｎｄ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ． Ｐｒｏｇｒｅｓｓ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． １７２：３６１−８３］、物質依存［Ｂｕｂａｒ ＭＪ， Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ＫＡ （２００８）． Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｆｏｒ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ５−ＨＴ２Ｒ ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐｓｙｃｈｏｓｔｉｍｕｌａｎｔ ａｂｕｓｅ． Ｐｒｏｇｒｅｓｓ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． １７２：３１９−４６］および高眼圧症［Ｓｈａｒｉｆ ＮＡ， ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ ＭＡ， Ｋｅｌｌｙ ＣＲ （２００６）． ＡＬ−３４６６２： ａ ｐｏｔｅｎｔ， ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ， ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ ｏｃｕｌａｒ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ−２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ． Ｊ Ｏｃｕｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ． ２３： １−１３］において示唆されている。

【0200】

さらに、５ＨＴ調節は、疼痛、神経因性および侵害受容性の両方の疼痛の治療において有用となり得る［例えば、米国特許出願公開ＵＳ２００７／０２２５２７７、Ｏｂａｔａ， Ｈｉｄｅａｋｉ； Ｉｔｏ， Ｎａｏｍｉ； Ｓａｓａｋｉ， Ｍａｓａｙｕｋｉ； Ｓａｉｔｏ， Ｓｈｉｇｅｒｕ； Ｇｏｔｏ， Ｆｕｍｉｏ． Ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｓｐｉｎａｌ ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｎｔｉａｌｌｏｄｙｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌｌｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ５−ＨＴ２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔｓ ｗｉｔｈ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （２００７）， ５６７（１−２）， ８９−９４． Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍＲＮＡ ｅｄｉｔｉｎｇ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｍｏｄｅｌ． Ｎａｋａｅ， Ａｙａ； Ｎａｋａｉ， Ｋｕｎｉｈｉｒｏ； Ｔａｎａｋａ， Ｔａｔｓｕｙａ； Ｔａｋａｓｈｉｎａ， Ｍａｓａｋｉ； Ｈａｇｉｈｉｒａ， Ｓａｔｏｓｈｉ； Ｓｈｉｂａｔａ， Ｍａｓａｈｉｋｏ； Ｕｅｄａ， Ｋｏｉｃｈｉ； Ｍａｓｈｉｍｏ， Ｔａｋａｓｈｉ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｇｒａｄｕａｔｅ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｏｓａｋａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ） （２００８）， ６０（２）， ２２８−２３１． Ａｎｔｉａｌｌｏｄｙｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌｌｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ５−ＨＴ２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｒａｔｓ ｗｉｔｈ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ． Ｏｂａｔａ， Ｈｉｄｅａｋｉ； Ｓａｉｔｏ， Ｓｈｉｇｅｒｕ； Ｓａｋｕｒａｚａｗａ， Ｓｈｉｎｏｂｕ； Ｓａｓａｋｉ， Ｍａｓａｙｕｋｉ； Ｕｓｕｉ， Ｔａｄａｓｈｉ； Ｇｏｔｏ， Ｆｕｍｉｏ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ， Ｇｕｎｍａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｇｒａｄｕａｔｅ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｍａｅｂａｓｈｉ， Ｇｕｎｍａ， Ｊａｐａｎ． Ｐａｉｎ （２００４）， １０８（１−２）， １６３−１６９． Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ５，７−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ （５，７−ＤＨＴ） ｏｎ ｔｈｅ ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ （５−ＨＴ）５−ＨＴ２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ｉｎ ｍａｌｅ ａｎｄ ｆｅｍａｌｅ ｒａｔｓ． Ｂｒａｓ， Ｒｙｓｚａｒｄ； Ｋａｓｐｅｒｓｋａ， Ａｌｉｃｊａ； Ｏｓｗｉｅｃｉｍｓｋａ， Ｊｏａｎｎａ； Ｓｚｋｉｌｎｉｋ， Ｒｙｓｚａｒｄ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｓｉｌｅｓｉａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｚａｂｒｚｅ， Ｐｏｌ． Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｏｎｉｔｏｒ （１９９７）， ３（５）， ６５４−６５６．を参照する。］。

【0201】

５ＨＴ２受容体の調節は、膀胱機能、特に尿失禁に関係する状態の治療において有用となり得る［Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ａｚｅｐｉｎｅ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ５−ＨＴ_２Ｃ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｕｒｉｎａｒｙ ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ． Ｂｒｅｎｎａｎ， Ｐａｕｌ Ｅ．； Ｗｈｉｔｌｏｃｋ， Ｇａｖｉｎ Ａ．； Ｈｏ， Ｄａｎｎｙ Ｋ． Ｈ．； Ｃｏｎｌｏｎ， Ｋｅｌｌｙ； ＭｃＭｕｒｒａｙ， Ｇｏｒｄｏｎ． Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ （２００９）， １９（１７）， ４９９９−５００３． Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ５−ＨＴ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｈｅ ｂｌａｄｄｅｒ ａｎｄ ｔｈｅ ｕｒｅｔｈｒａ ｉｎ ｔｈｅ ａｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ ｆｅｍａｌｅ ｒａｔ． Ｍｂａｋｉ， Ｙ．； Ｒａｍａｇｅ， Ａ． Ｇ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｌｏｎｄｏｎ， Ｌｏｎｄｏｎ， ＵＫ． Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （２００８）， １５５（３）， ３４３−３５６．］。特に、５−ＨＴ_２Ｃでの作動薬活性を有する化合物は、尿失禁の治療において有用であることが明らかになっている［例えば、米国特許出願公開ＵＳ２００８／０１４６５８３およびＵＳ２００７／０２２５２７４を参照］。

【0202】

前記化合物は、それの結合プロファイルのゆえに、５−ＨＴ_６受容体リガンドに応答する（または５−ＨＴ_６受容体リガンドによる治療に対して感受性である）疾患の治療に用いることが可能である。すなわち、その化合物は、５−ＨＴ_６受容体に対して影響を与えること（調節すること）によって、臨床像における改善または疾患の治癒に至る医学的障害または疾患の治療に有効である。これらの疾患の例には、中枢神経系の障害または疾患がある。

【0203】

中枢神経系の障害または疾患は、脊髄と特には脳に影響を与える障害を意味するものと理解される。本発明の意味の範囲内において、「障害」という用語は、病的な状態または機能と通常見なされ、それ自体が特定の徴候、症状および／または機能不全の形で現れ得る障害および／または異常を指す。本発明による治療は、個々の障害、すなわち異常または病的状態に対するものであることができるが、それは本発明に従って治療が可能な、互いに原因的に関連していることでパターンにまとめられるいくつかの異常、すなわち症候群である可能性もある。

【0204】

本発明に従って治療可能な障害は、特には、５−ＨＴ_６受容体の調節に応答する障害である。それには、記憶、認識および学習における欠陥などの認知機能障害、特にアルツハイマー病、加齢性認識衰退および軽度認識障害に関連したもの、注意力欠如障害／多動性症候群、人格障害（統合失調症など）、特には統合失調症関連の認知障害、抑鬱、不安および強迫性障害などの情動障害、パーキンソン病および癲癇などの動作または運動障害、片頭痛、睡眠障害（概日リズムの障害など）、食欲不振および過食症などの摂食障害、過敏性大腸症候群などのある種の消化管障害、卒中などの神経変性関連の疾患、脊髄または頭部の外傷および水頭症などの頭部損傷、薬物嗜癖および肥満などがある。

【0205】

耽溺障害には、医薬または麻薬などの向精神剤の乱用によって生じる心理的障害および行動的障害、および強迫性賭博などの他の耽溺障害（他のものに分類されない衝動調節障害）などがある。常習性薬物の例には、オピオイド類（例：モルヒネ、ヘロイン、コデイン）；コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡクロライドチャンネル複合体と相互作用する物質、鎮静剤、睡眠薬または精神安定薬、例えばベンゾジアゼピン類；ＬＳＤ；カンナビノイド類；３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）などの精神運動興奮薬；メチルフェニデートおよびカフェインなどの他の刺激剤などのアンフェタミンおよびアンフェタミン様物質がある。特別の注意を必要とする常習性薬物は、オピオイド類、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、ニコチンおよびアルコールである。

【0206】

耽溺障害の治療に関しては、特に好ましいものは、それ自体は向精神効果を持たない式（Ｉ）の本発明による化合物である。それは、本発明に従って用いることができる化合物の投与後に、向精神剤、例えばコカインの自己投与を減らすラットを用いる試験で認めることもできる。

【0207】

本発明の別の態様によれば、本発明による化合物は、原因が少なくとも部分的に５−ＨＴ_６受容体の異常活性によるものである可能性がある障害の治療において好適である。

【0208】

本発明の別の態様によれば、治療は特には、適切な医学的治療の意味で、好ましくは外因的に投与された５−ＨＴ_６受容体への結合相手（リガンド）の結合によって影響され得る障害に関するものである。

【0209】

本発明による化合物によって治療可能な疾患は非常に多くの場合、漸進的進行を特徴とし、すなわち上記の状態が経時的に変化し、重度は通常は大きくなり、状態は交互に現れる可能性があるか、他の状態が以前からの既存の状態に加わるように思われる場合がある。

【0210】

式（Ｉ）の化合物は、中枢神経系の障害、特には上記の状態に関連する多くの徴候、症状および／または機能不全を治療するのに用いることができる。これらの徴候、症状および／または機能不全には例えば、現実に対する歪んだ関係、通常の社会規範および生活上の要求に従う洞察および能力の欠如、気質の変化、空腹、睡眠、口渇などの個人的衝動および気分における変化、観察および組み合わせを行う能力における障害、人格変化、特には情動不安定、幻覚、自我障害、滅裂、両価性、自閉症、離人症または幻覚、妄想観念、断続言語、連合運動の欠如、小股歩行、胴体および四肢の傾斜姿勢、振戦、顔面表現の乏しさ、単調言語、抑鬱、感情鈍麻、自発性欠如および不決断、連合能力低下、不安、神経興奮、吃音、対人恐怖、パニック障害、依存性関連の禁断症状、誇大症候群、興奮状態および混乱状態、神経不安、運動障害症候群およびチック障害（例：ハンチントン舞踏病）、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、眩暈症候群（例：末梢体位性、回転性および前庭性の眩暈）、うつ病、ヒステリー、心気症などがある。

【0211】

本発明による意味での治療には、急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能不全の治療だけでなく、予防的処置（予防）、特には再発もしくは相の予防としての処置も含まれる。治療は対症的であることができ、例えば症状の抑制に向けたものであることができる。それは短期で行うことができ、中期で行うことができ、または例えば維持療法の一環として長期治療であることもできる。

【0212】

本発明による化合物は、中枢神経系の疾患の治療に、より好ましくは認知機能障害の治療に、特には統合失調症またはアルツハイマー病に関連する認知機能障害の治療に特に好適である。

【0213】

本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、例えば精神障害およびそれに関連する行動障害などの医薬、麻薬、ニコチンまたはアルコールなどの向精神剤の乱用によって生じる中毒疾患の治療に特に好適である。

【0214】

本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、肥満などの栄養障害、ならびに心血管疾患、消化系疾患、呼吸器疾患、癌またはＩＩ型糖尿病などのそれに関連する疾患の治療において特に好適である。

【0215】

治療の文脈の範囲内において、記載の化合物の本発明による使用には、方法が関与する。この方法では、概して医薬および動物薬の実務に従って製剤された有効量の１以上の化合物を治療対象の個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜に投与する。そのような治療が適応であるか否かおよびそれが取る形態は、個々の症例によって決まるものであり、存在する徴候、症状および／または機能不全、ある種の徴候、症状および／または機能不全発症のリスク、ならびに他の因子を考慮する医学的評価（診断）に従うものである。

【0216】

本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを変動させて、特定の対象者（例えば、哺乳動物、好ましくはヒト（患者））、組成物および投与形態において所望の治療応答を得る上で有効な活性化合物量を得るようにすることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重度、治療を受ける患者の状態および病歴によって決まる。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。

【0217】

本発明の化合物は、１以上の製薬上許容される担体と組み合わせて対象化合物を含む医薬組成物として対象者に投与することもできる。本発明の化合物の「治療上有効量」という表現は、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で、障害を治療する上で十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医が決定することは明らかであろう。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される具体的化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；投与の期間；使用される具体的化合物との併用でもしくは同時に使用される薬剤；ならびに医学の分野で公知の同様の要素などの各種要素によって決まるものである。例えば、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。

【0218】

対象者（すなわち、ヒトなどの哺乳動物）に対して投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。より好ましい用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。所望に応じて、その有効１日用量を、投与に関して複数の用量に分割することができる。結果的に、単一用量組成物には、１日用量を構成する量またはその部分量を含有させることができる。

【0219】

ｅ．医薬組成物
さらに別の実施形態において本発明は、医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。本発明の医薬組成物は、少なくとも一つの無毒性で製薬上許容される担体とともに製剤可能な本発明の化合物を含む。

【0220】

さらに別の実施形態において本発明は、単独でまたは本発明の化合物ではない１以上の化合物と組み合わせて本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩および１以上の製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物において本発明の化合物と組み合わせることができる１以上の化合物の例には、１以上の認識促進薬などがあるが、これらに限定されるものではない。

【0221】

本発明の医薬組成物は、対象者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣投与、腹腔内投与、局所投与（例えば粉剤、軟膏もしくは滴剤による）、口腔内投与することができるか、経口もしくは鼻腔内噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、皮下および関節内注射および注入を含む投与方式を指す。

【0222】

本明細書で使用される「製薬上許容される担体」という用語は、あらゆる種類の無毒性で不活性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル形成材料または製剤助剤を意味する。製薬上許容される担体として使用可能な材料の例を一部挙げると、乳糖、グルコースおよびショ糖などの糖類しかし、これらに限定されない）；デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン（これらに限定されるものではない）；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびそれの誘導体（これらに限定されるものではない）；トラガカントガム粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウなどの賦形剤（これらに限定されるものではない）；落花生油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などのオイル類（これらに限定されるものではない）；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類（これらに限定されるものではない）；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤（これらに限定されるものではない）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびに製剤者の判断に従って、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性で適合性の潤滑剤（これらに限定されるものではない）、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤がある。

【0223】

非経口注射用の本発明の医薬組成物には、製薬上許容される無菌の水系もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用直前に無菌注射用溶液もしくは分散液で再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油など）、注射用有機エステル（オレイン酸エチルなど）およびこれらの好適な混合物などがある。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材の使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、そして界面活性剤の使用によって維持することができる。

【0224】

これらの組成物は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物の活動防止は、各種の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含有させることによって確保することができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含有させることで、注射用医薬製剤の長期吸収をもたらすことができる。

【0225】

場合によっては、薬物の作用を持続させるために、皮下または筋肉注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶材料もしくは非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。この時、薬物の吸収速度は、それの溶解速度によって決まり、その溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形態によって決まり得る。あるいは、オイル媒体に薬物を溶解または懸濁させることによって、非経口製剤の遅延吸収が行われる。

【0226】

注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。ポリマーに対する薬物の比率および利用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を閉じ込めることによっても調製される。

【0227】

注射用製剤は、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用直前に無菌水その他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。

【0228】

経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。こうした固体製剤では、活性化合物を、少なくとも１種類の不活性な製薬上許容される担体もしくは賦形剤、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二ナトリウムおよび／またはａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物と混合することができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、製剤は緩衝剤の含むこともできる。

【0229】

ラクトースまたは乳糖のような担体ならびに高分子量ポリエチレングリコール類などを使用する軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同様の種類の固体組成物を利用することもできる。

【0230】

コーティング剤およびシェル剤、例えば腸溶コーティング剤および医薬製剤の分野において公知である他のコーティング剤を用いて、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤を製造することができる。これらは、場合により不透明化剤を含有してもよく、場合によっては遅延的に腸管のある部分のみで、またはその部分で優先的に有効成分を放出するような組成のものであってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびロウ類などがある。

【0231】

活性化合物は、適切な場合には上述の担体のうちの１種類以上とともにマイクロカプセル化形態としたものであることもできる。

【0232】

経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁剤、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体製剤は、例えば水その他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などの当業界で一般に使用される不活性希釈剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。

【0233】

不活性希釈剤に加えて、前記経口組成物は、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤も含有し得る。

【0234】

懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物のような懸濁剤を含有することができる。

【0235】

好ましくは、直腸投与または膣投与用の組成物は、室温では固体であるが体温では液体であることから、直腸もしくは膣腔内で融解して活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ワックスなどの好適な非刺激性担体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。

【0236】

本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは、リン脂質その他の液体物質から誘導される。リポソームは、水系媒体に分散されている単ラメラまたは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる無毒性で生理的に許容される代謝可能な脂質であればいかなるものも使用可能である。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい液体は、別個にまたは一緒に使用される天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）である。

【0237】

リポソームを形成するための方法は当業界で公知である（例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ．３３ ｅｔ ｓｅｑ．参照）。

【0238】

本発明の化合物の局所投与用の製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物を、滅菌条件下で製薬上許容される担体および要求され得る必要な保存剤、緩衝液もしくは推進剤と混合することができる。眼科用製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も本発明の範囲に包含されることが想到される。

【0239】

本発明の化合物は、無機酸もしくは有機酸から誘導される製薬上許容される塩の形態で用いることができる。「製薬上許容される塩」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを生じることなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比を有する塩を指す。

【0240】

製薬上許容される塩は当業界では公知である。例えば、バージら（Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．）は、報告（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１ ｅｔ ｓｅｑ．）で製薬上許容される塩について記載している。その塩は、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで、あるいは遊離塩基官能基を好適な有機酸と別個に反応させることで製造することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなど（これらに限定されるものではない）のハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなど（これらに限定されるものではない）の長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルその他の薬剤を用いて４級化することができる。そうすることで、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の製剤が得られる。製薬上許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−ベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などがある。

【0241】

カルボン酸含有部分を、製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることで、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで塩基付加塩を製造することができる。製薬上許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩など（これらに限定されるものではない）のアルカリ金属またはアルカリ土類金属系の陽イオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、エチルアンモニウムなどの無毒性の４級アンモニアおよびアミン陽イオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどがある。

【0242】

本明細書で用いられる「製薬上許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを起こすことなく、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触する使用に好適であり、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途に有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。

【0243】

本発明では、合成手段によって形成されるか、プロドラッグのイン・ビボ生体内変換によって形成される本発明の化合物も想到される。

【0244】

本発明の化合物は、非溶媒和型、ならびに半水和物のような水和型などの溶媒和型で存在することができる。一般に、特に水およびエタノールなどの製薬上許容される溶媒との溶媒和型は、本発明に関しては非溶媒和型と等価である。

【0245】

ｆ．一般的合成
合成プロセスによって製造されたか代謝プロセスによって製造されたかを問わず、本発明の本発明の化合物を包含するものである。代謝プロセスによる化合物の製造には、ヒトまたは動物身体で起こるもの（イン・ビボ）またはイン・ビトロで起こるプロセスなどがある。

【0246】

本発明の化合物は、この種類の化合物の製造に関して公知の各種方法によって製造することができる。例えば、別段の断りがない限り、基ＡおよびＧ^１が「課題を解決するための手段」に記載の意味を有する本発明の化合物は、図式１から２５に示した方法に従って合成することができる。

【0247】

下記の図式および実施例の説明に使用した略称は、Ａｃ：アセチル；Ａｃ_２Ｏ：無水酢酸；Ｂｎ：ベンジル；Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシ−カルボニル；Ｂｏｃ_２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート；Ｂｕ：ブチル；ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；（ＣＨ_２Ｏ）ｐ：パラホルムアルデヒド；ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン；Ｅｔ：エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＨＯＡｃ：酢酸；ＫＯｔＢｕ：カリウムｔ−ブトキシド；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミドソプロピルアミド；ＭＰ−ＢＨ_３ＣＮ：多孔質水素化シアノホウ素樹脂；ＮＥｔ_３：トリエチルアミン、ＯＡｃ：アセテート；Ｐｈ：フェニル；ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド；ＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；およびＴｓ：ｐ−トルエンスルホニルである。

【0248】

【化21】

図式１に示したように、Ａが「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（１−４）および（１−５の化合物）は、式（１−１）の化合物から製造することができる。式（１−１）の化合物を加熱トルエンなどの溶媒中（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリルで処理して、式（１−２）の化合物を得ることができる。ジクロロメタンなどの溶媒中トリフルオロ酢酸などの酸の存在下に室温で、式（１−２）の化合物をＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミンと反応させて、式（１−３）の化合物を得ることができる。式（１−３）の化合物を、アンモニア／メタノールの混合物中、ラネー（登録商標）−ニッケルの存在下に水素で還元して、式（１−４）の化合物を得ることができる。場合により、中間体アミンが閉環しない。その場合には、加熱しても良いメタノール中でナトリウムメトキシドなどの塩基によって処理することで、式（１−４）の化合物を得る。式（１−４）の化合物のベンジル部分を、加温していても良いメタノールなどの溶媒中水酸化パラジウム（ＩＩ）／炭素の存在下に接触水素化することで脱離させて、式（１−５）の化合物を得ることができる。あるいは、エタノールなどの加熱していても良い溶媒中酢酸の存在下、１０％パラジウム／炭素などの触媒の存在下に１，４−シクロヘキサジエンまたはギ酸アンモニウムを用いる移動水素化プロセスによって、式（１−４）の化合物を式（１−５）の化合物に変換することができる。

【0249】

【化22】

図式２に示したように、Ａが「課題を解決するための手段」で定義の通りである式（１−１）の化合物は、式（２−１）の化合物から製造することができる。従って、式（２−１）の無水物を、室温もしくは室温近くでメタノール中ナトリウムメトキシドなどのアルコキシドで処理して、酸性とした後に式（２−２）の化合物を得ることができる。ジクロロメタンおよび触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中オキサリルクロライドまたは塩化チオニルによる処理によって、式（２−２）の化合物を相当する酸塩化物（２−３）に変換する。次に、ジグライムなどの溶媒中水素化リチウムトリ−ｔ−ブトキシ−アルミニウムなどの薬剤で、最初は−７０℃で、次に徐々に昇温して室温として酸塩化物部分を選択的に還元することで、式（１−１）の化合物を得ることができる。式（１−１）の化合物は、図式１に記載の方法に従って用いることができる。

【0250】

【化23】

図式３に示したように、Ａが「課題を解決するための手段」で定義の通りである式（３−２）の化合物は、式（３−１）の化合物から製造することができる。１５から６０時間の期間をかけて１２０から１３５℃まで加熱したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）などの触媒、トリ（ｏ−トリル）ホスフィンなどの配位子および酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下に、式（３−１）の化合物をアクリロニトリルと反応させてて、式（３−２）の化合物を得ることができる。（３−１）から式（３−２）の化合物を形成する別の条件には、４０から８０℃に加熱した１，４−ジオキサンなどの溶媒中、窒素下に１から５時間にわたりトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの触媒、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンもしくはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートなどの配位子およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミンなどの塩基の存在下に式（３−１）の化合物をアクリロニトリルと反応させるものなどがある。式（３−１）の化合物における臭素に代えて、ヨウ素またはトリフルオロメタンスルホネート基を用いることができる。図式１において、式（１−２）の化合物に関して、式（３−２）の化合物を用いることができる。

【0251】

【化24】

図式４に示したように、Ａが「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（４−４）および（４−５）の化合物は、式（４−１）の化合物から製造することができる。加熱トルエンなどの溶媒中、式（４−１）の化合物を（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホランで処理して、式（４−２）の化合物を得ることができる。室温でジクロロメタンなどの溶媒中トリフルオロ酢酸などの酸の存在下に、式（４−２）の化合物をＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミンと反応させて、式（４−３）の化合物を得ることができる。アンモニア／メタノール混合液中ラネー（登録商標）−ニッケルの存在下に、式（４−３）の化合物を水素で還元して、式（４−４）の化合物を得ることができる。加温しても良いメタノールなどの溶媒中水酸化パラジウム（ＩＩ）／炭素の存在下に、式（４−４）の化合物のベンジル部分を接触水素化によって脱離させて、式（４−５）の化合物を得ることができる。

【0252】

【化25】

図式５に示したように、ＡおよびＧ^１が「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（５−１）、（５−２）、（５−３）および（５−４）の化合物は、式（１−４）の化合物から製造することができる。式（１−４）の化合物を、加熱テトラヒドロフラン中ボランテトラヒドロフラン錯体で処理して、式（５−１）の化合物を得ることができる。あるいは、テトラヒドロフラン中にて最初に−７８℃で、次に昇温させて室温として、式（１−４）の化合物を、水素化リチウムアルミニウムで処理して、式（５−１）の化合物を得ることができる。８から２４時間かけて室温で、ジクロロメタンなどの溶媒中、ピリジンなどの塩基の存在下に、式（５−１）の化合物を式Ｇ^１−ＳＯ_２Ｃｌのスルホニルクロライドと反応させて、式（５−２）の化合物を得ることができる。あるいは、室温で８から２４時間かけてジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒混合物中にてトリエチルアミンなどの塩基の存在下に、式（５−１）の化合物を式Ｇ^１−ＳＯ_２Ｃｌのスルホニルクロライドと反応させて、式（５−２）の化合物を得ることができる。次に、室温で２４から４８時間にわたってトリフルオロエタノールなどの溶媒中にて水酸化パラジウムなどの触媒の存在下に、式（５−２）の化合物のベンジル基を、水素（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ））による還元によって除去することで、式（５−３）の化合物を得ることができる。次に、室温で８から２４時間かけてメタノールまたはエタノールなどの溶媒中酢酸の存在下に多孔質水素化シアノホウ素樹脂または水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下に、式（５−３）の化合物を、式Ｇ^１−ＣＨＯのアルデヒドと反応させることで還元的にアミノ化することによって、式（５−４）の化合物を得ることができる。

【0253】

【化26】

図式６に示したように、Ａが「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（１−５）の化合物は、式（１−４）の化合物から別法で製造することができる。第１段階で、８０℃で８から２４時間にわたり、ジクロロエタン中で式（１−４）の化合物をクロルギ酸１−クロロエチルと反応させることができる。．第２段階で、２から８時間かけての水およびメタノールの加熱混合物との反応によって、中間体エチルカーバメートを加水分解する。第３段階で、トリエチルアミンなどの塩基の存在下にジクロロメタンなどの溶媒中で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとの反応によってｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル基を導入して、式（６−１）の化合物を得る。次に、式（６−１）の化合物を室温で４から３６時間にわたりジオキサンまたはジクロロメタンなどの溶媒中トリフルオロ酢酸または塩酸などの酸で処理して、式（１−５）の化合物を得ることができる。

【0254】

【化27】

図式７に示したように、ＡおよびＧ^１が「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（７−１）および（７−２）の化合物は、式（１−５）の化合物から製造することができる。エタノールなどの溶媒中多孔質水素化シアノホウ素樹脂および酢酸の存在下に、６５℃または６５℃付近に加熱して４から２４時間にわたり、式（１−５）の化合物を式Ｇ^１−ＣＨＯのアルデヒドと反応させて、式（７−１）の化合物を得ることができる。Ｇ^１−ＣＨＯに代えてホルムアルデヒドを用いて、式（７−２）の化合物を製造することができる。あるいは、メタノール性酢酸緩衝液中水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下に、式（１−５）の化合物をホルムアルデヒドと反応させて、式（７−２）の化合物を得ることができる。

【0255】

【化28】

図式８に示したように、ＡおよびＧ^１が「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（８−１）および（８−２）の化合物は、式（４−５）の化合物から製造することができる。エタノールなどの溶媒中多孔質水素化シアノホウ素樹脂および酢酸の存在下に、式（４−５）の化合物を式Ｇ^１−ＣＨＯのアルデヒドと反応させて、式（８−１）の化合物を得ることができる。ホルムアルデヒドをこの還元的アミノ化手順で用いて、式（８−１）の化合物に相当するメチルアミン類縁体を得ることもできる。ジクロロメタン中ピリジンの存在下に室温で８から２４時間にわたって、式（４−５）の化合物を式Ｇ^１−ＳＯ_２Ｃｌのスルホニルクロライドと反応させて、式（８−２）の化合物を得ることができる。

【0256】

【化29】

図式９に示したように、ＡおよびＧ^１が「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（９−２）の化合物は、式（６−１）の化合物から製造することができる。テトラヒドロフランなどの溶媒中室温で１２から３６時間かけて、式（６−１）の化合物を水素化リチウムアルミニウムと反応させて、式（９−１）の化合物を得ることができる。次に、ジクロロメタン中室温で、式（９−１）の化合物を式Ｇ^１−ＳＯ_２Ｃｌのスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基と反応させて、式（９−２）の化合物を得ることができる。式（６−１）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中水素化ナトリウムなどの塩基で処理し、次にヨウ化メチルで処理することで、式（９−３）の化合物を得ることができる。式（９−３）の化合物を塩酸／ジオキサンまたはトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンで処理して、式（９−４）の化合物を得ることができる。

【0257】

【化30】

図式１０に示したように、Ｒ^２が水素以外である以外はＡ、Ｇ^１、Ｇ^２およびＲ^２が「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（１０−２）、（１０−３）および（１０−４）の化合物は、式（１０−１）の化合物から製造することができる。Ｈａｌが塩素、臭素またはヨウ素であり、ＯＴｆがトリフルオロメタンスルホネートである式（１０−１）の化合物を、スズキ反応条件下に式Ｇ^２／Ｇ^１−Ｂ（ＯＨ）_２のボロン酸または相当するボロン酸エステルと反応させて、式（１０−２）の化合物を得ることができる。スズキ反応条件には、従来のようにまたはマイクロ波リアクターで１５０℃または１５０℃付近に加熱したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメトキシエタンなどの溶媒中３０から７０分間にわたる炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの１以上の塩基、酢酸パラジウム（ＩＩ）などの触媒、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンまたは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジメトキシビフェニルなどの配位子等がある。別の組み合わせのスズキ反応条件には、マイクロ波リアクター中１５０℃に加熱しての３０から６０分間にわたるエタノールなどの溶媒中にて炭酸カリウムなどの塩基、ＦＣ−１００７などの固体担持パラジウム触媒等がある。同様に、スチリル−ボロン酸またはボロン酸エステルを用いる以外は前述のスズキ反応条件を用いて、式（１０−１）の化合物を式（１０−３）の化合物に変換することができる。メタノールなどの溶媒中室温で５％パラジウム／炭素などの触媒の存在下に、式（１０−３）の化合物を、水素（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ））で還元して、式（１０−４）の化合物を得ることができる。スズキ反応条件下に、式（１０−１）の化合物を式（１０−５）の化合物（各Ｒ^３０は水素、アルキルであるか、酸素原子およびそれらが結合している隣接するホウ素原子とともにジオキサボロランもしくはジオキサボリナンを形成しており、各Ｒ^３１は水素、アルキルまたはハロアルキルから選択され、または２個のＲ^３１基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、置換されているか置換されていないシクロアルキルもしくは複素環を形成している。）と反応させて、式（１０−６）の化合物を得ることもできる。式（１０−６）の化合物を水素および適切な触媒で還元して、式（１０−７）の化合物を得ることができる。

【0258】

【化31】

図式１１に示したように、Ａが「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（７−２）の化合物は、式（３−２）の化合物から製造することができる。パラホルムアルデヒドの存在下に加熱トルエン中１から４時間かけて、式（３−２）の化合物を２−（メチルアミノ）酢酸と反応させて、式（１１−１）の化合物を得ることができる。あるいは、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下に、式（３−２）の化合物を１−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミンと反応させて、式（１１−１）の化合物を得ることができる。式（１１−１）の化合物を図式１に記載の条件で処理して、式（７−２）の化合物を得ることができる。

【0259】

【化32】

図式１２に示したように、Ａが「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（１２−４）および（１２−６）の化合物は、式（１２−１）の化合物から製造することができる。最初に、テトラヒドロフラン中約０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下に、式（１２−１）の化合物をジエチルオキサレートと反応させることができる。次に、中間体を０℃で濃硫酸によって処理して、式（１２−２）の化合物を得る。式（１２−２）の化合物を３段階手順で処理して、式（１２−３）の化合物を得る。最初に、式（１２−２）の化合物を、加熱メタノール中５％パラジウム／炭素の存在下に水素（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ））で処理する。後処理後、取得物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに取り、トリエチルアミンおよびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートの存在下にベンジルアミンで処理する。再度後処理後に、取得物を、メタノールおよび水などの溶媒混合物中にて２から６時間にわたり水酸化リチウムで処理する。最後に、取得物を加熱Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに取り、トリエチルアミンの存在下にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートで処理して、式（１２−３）の化合物を得る。式（１２−３）の化合物を、テトラヒドロフラン中にて８から２４時間かけて水素化リチウムアルミニウムで還元して、式（１２−４）の化合物を得ることができる。加熱トリフルオロエタノールなどの溶媒中水酸化パラジウム／炭素の存在下に、式（１２−４）の化合物を水素（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ））で還元することができる。次に、ジクロロメタン中でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートによって処理することで、式（１２−５）の化合物が得られる。式（１２−５）の化合物を、室温で塩酸／ジオキサンまたはトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンで処理して、式（１２−６）の化合物を得ることができる。

【0260】

【化33】

図式１３に示したように、Ａが「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（１２−４）、（１２−６）および（１３−４）の化合物は、式（１２−２）の化合物から製造することができる。式（１２−２）の化合物をメタノール中ナトリウムメトキシド、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中ヨウ化メチルで処理して、式（１３−１）の化合物を得ることができる。メタノール中マグネシウム削片の存在下に、式（１３−１）の化合物を還元して、式（１３−２）の化合物を得ることができる。ピリジンの存在下に、式（１３−２）の化合物におけるエステル部分を、水素化リチウムアルミニウムおよびｐ−トルエンスルホニルクロライドでスルホニル化した中間体アルコールで還元して、式（１３−３）の化合物を得ることができる。加熱されていても良いＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中トリエチルアミンなどの塩基の存在下に、式（１３−３）の化合物をベンジルアミンで処理して、式（１２−４）の化合物を得ることができる。式（１２−４）の化合物を、水酸化パラジウム／炭素などの触媒の存在下に水素で処理して、式（１２−６）の化合物を得ることができる。式（１２−６）の化合物を図式７に記載の方法に従ってアルキル化して、式（１３−４）の化合物を得ることができる。

【0261】

【化34】

図式１４に示したように、Ａが「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（１４−４）および（１４−５）の化合物は、式（１４−１）の化合物から製造することができる。式（１４−１）の化合物を図式３に記載のヘック反応条件下にアクリロニトリルで処理して、式（１４−２）の化合物を得ることができる。次に、式（１４−２）の化合物を、図式１に記載の方法に従ってＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミンで処理して、式（１４−３）の化合物を得ることができる。式（１４−３）の化合物のニトリル部分を図式１に記載の方法に従ってラネー（登録商標）ニッケルの存在下に水素で還元して、式（１４−４）のスルホンアミドを得ることができる。図式１に記載のベンジル基脱離条件を用いて、式（１４−４）の化合物のベンジル基を脱離させて、式（１４−５）の化合物を得ることができる。

【0262】

【化35】

図式１５に記載のように、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１ａ、Ａ、Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３が「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（１５−２）の化合物は、式（１５−１）の化合物から製造することができる。テトラヒドロフランなどの溶媒中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）などのアゾジカルボキシレートおよびポリマー担持されていても良いトリフェニルホスフィンの存在下に、式（１５−１）の化合物をアルコール、Ｒ^１ａ−ＯＨで処理して、式（１５−２）の化合物を得ることができる。

【0263】

やはり図式１５に記載のように、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^ｂ、Ｒ^３ａ、Ａ、Ｇ^３、Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３が「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（１５−４）および式（１５−５）の化合物は、式（１５−３）の化合物から製造することができる。アミド結合形成条件下に、式（１５−３）の化合物を、アミン、ＨＮＲ^３ａＲ^ｂまたは窒素含有複素環Ｇ^３−Ｈとカップリングさせて、式（１５−４）の化合物および式（１５−５）の化合物をそれぞれ得ることができる。カルボン酸とアミンもしくは窒素含有複素環の混合物からアミドを形成する上で公知の条件の例には、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、ＥＤＡＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロライド（ＢＯＰＣｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３、３−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）など（これらに限定されるものではない）のカップリング試薬の添加などがあるが、それに限定されるものではない。カップリング試薬は、固体として、溶液として、または固体支持樹脂に結合した試薬として加えることができる。カップリング試薬に加えて、補助カップリング試薬によってカップリング反応を促進することができる。カップリング反応で使用されることが多い補助カップリング試薬には、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などがあるが、これらに限定されるものではない。カップリング反応は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に行うことができる。カップリング反応は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド、ピリジンおよび酢酸エチルまたはそれらの組み合わせなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中で行うことができる。その反応は、室温または高温で行うことができる。

【0264】

別法で、式（１５−４）および式（１５−５）の化合物は、最初に（１５−３）を相当する酸塩化物に変換することで、式（１５−３）の化合物から製造することができる。その酸塩化物は代表的には、ジクロロメタンなどの溶媒中にカルボン酸（１５−３）を懸濁させ、次にオキサリルクロライドおよび触媒量のＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミドを加えることで製造することができる。溶媒を留去によって除去することができ、酸塩化物をテトラヒドロフランまたはピリジンなどの溶媒に溶かすことができる。ヒューニッヒ塩基の存在下にアミン、ＨＮＲ^３ａＲ^ｂまたは窒素含有複素環Ｇ^３−Ｈを加えることで、それぞれ式（１５−４）の化合物または式（１５−５）の化合物が得られる。その反応は、数時間から数日の範囲の期間にわたり、室温または高温で行うことができる。

【0265】

【化36】

図式１６に記載のように、Ａ、Ｇ^１およびＧ^２が「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（１６−４）および式（１６−５）の化合物は、式（１６−１）の化合物から製造することができる。Ｈａｌが塩素、臭素またはヨウ素であり、ＯＴｆがトリフルオロメタンスルホネートである式（１６−１）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中水素化ナトリウムの存在下にヨウ化メチルで処理して、式（１６−２）の化合物を得ることができる。図式１０に記載のスズキ反応条件下に、式（１６−２）の化合物をボロン酸、Ｇ^１−Ｂ（ＯＨ）_２、Ｇ^２−Ｂ（ＯＨ）_２または相当するボロネートまたはジオキサボロランと反応させて、式（１６−３）の化合物を得ることができる。式（１６−３）の化合物におけるｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル基を、図式６に記載の酸性条件下で脱離させて、式（１６−４）の化合物を得ることができる。式（１６−４）の化合物のピロリジン窒素を図式７に記載の方法に従って還元的にアルキル化して、式（１６−５）の化合物を得ることができる。

【0266】

【化37】

図式１７に記載のように、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａ、Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３が「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、Ｒ^３２がアルキル、Ｇ^１、−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^１、Ｇ^２または−（ＣＲ^４ａＲ^５ａ）_ｍ−Ｇ^２であり、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａおよびｍが「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（１７−２）の化合物は、式（１７−１）の化合物から製造することができる。不活性雰囲気下に酢酸パラジウム（ＩＩ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニルなどの配位子、炭酸セシウムなどの塩基およびトルエンなどの加熱溶媒の存在下に、Ｈａｌが塩素、臭素またはヨウ素である式（１７−１）の化合物をアルコールまたはフェノール、Ｒ^３２−ＯＨで処理して、式（１７−２）の化合物を得ることができる。式（１７−２）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を代表するものである。

【0267】

【化38】

図式１８に記載のように、ＡおよびＧ^１が「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（１８−２）および式（１８−４）の化合物は、式（１２−５）の化合物から製造することができる。式（１２−５）の化合物を、加熱したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にてＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）で処理して、式（１８−１）の化合物を得ることができる。式（１８−１）の化合物を、図式６に記載の酸性条件下で処理して、式（１８−２）の化合物を得ることができる。図式１０に記載のスズキ反応条件下に、式（１８−１）の化合物をボロン酸、Ｇ^１−Ｂ（ＯＨ）_２または相当するボロネートまたはジオキサボロランと反応させて、式（１８−３）の化合物を得ることができる。スズキ反応の加熱は、従来のように行うか、マイクロ波照射によって行うことができる。式（１８−３）の化合物を図式６に記載の酸性条件下で処理して、式（１８−４）の化合物を得ることができる。式（１８−２）および式（１８−４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を代表するものである。

【0268】

【化39】

図式１９に描いたように、Ａが「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（１９−４）および式（１９−５）の化合物は、式（１９−１）の化合物から製造することができる。式（１９−１）の化合物を加熱されていても良いトルエン中にてメトキシルカルボニルメチレントリフェニルホスホランで処理して、式（１９−２）の化合物を得ることができる。式（１９−２）の化合物を図式１に記載の方法に従ってＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミンと反応させて、式（１９−３）の化合物を得ることができる。（１９−３）の化合物をラネー（登録商標）ニッケルの存在下に水素で処理することで、ニトロ基を相当するアミンに還元する。次に、加熱されていても良いメタノール中にてナトリウムメトキシドなどの塩基によって処理することで環化を行って、式（１９−４）の化合物を得る。式（１９−４）の化合物を水素化リチウムアルミニウムなどの試薬で還元して、式（１９−５）の化合物を得ることができる。

【0269】

【化40】

図式２０に描いたように、Ａが「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（２０−５）の化合物は、式（２０−１）の化合物から製造することができる。図式３に記載のヘック反応条件下に、式（２０−１）の化合物をアクリル酸ｔ−ブチルで処理して、式（２０−２）の化合物を得ることができる。図式４に記載の方法に従って、式（２０−２）の化合物をＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミンと反応させて、式（２０−３）の化合物を得ることができる。式（２０−３）の化合物を塩酸またはトリフルオロ酢酸などの酸で処理して、ｔ−ブチルエステルを選択的に開裂させることができる。放出されたカルボン酸をトリエチルアミンなどの塩基の存在下にジフェニルホスホリルアジドで処理することで、相当するアシルアジドを形成する。そのアシルアジドを加熱トルエン中にてｔ−ブタノールで処理することで、式（２０−４）のカーバメートが得られる。ｔ−ブチルエステルの開裂に用いられるものと同様の酸条件下でｔ−ブトキシ−カルボニル基を脱離させ、次にナトリウムメトキシド／メタノールなどの塩基による処理を行って、環化した式（２０−５）の化合物を得る。

【0270】

【化41】

図式２１に示したように、Ｒ^１１、Ｘ^１およびＸ^２が「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（２１−５）および式（２１−６）の化合物は、式（２１−１）の化合物から製造することができる。式（２１−１）の化合物を、エタノール中エチルアミン塩酸塩および水酸化ナトリウムの存在下にニトロメタンで処理することができる。次に、４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよびトリエチルアミンの存在下に無水酢酸によって処理することで、式（２１−２）の化合物を得る。式（２１−２）の化合物をピペリジンなどの塩基の存在下に４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタナールと反応させて、式（２１−３）の化合物を得ることができる。式（２１−３）の化合物を、酢酸の存在下に亜鉛で処理して、ニトロ基を還元し、同時に環化を行ってアルデヒド基とすることができる。中間体ピロリジニウムを水素化シアノホウ素ナトリウムで還元することで、ピロリジン部分を得る。水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下にベンズアルデヒドで還元的アルキル化することで、式（２１−４）の化合物を得る。式（２１−４）の化合物をテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することで、シリルオキシ保護基を脱離させる。遊離したアルコール官能基をカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基で処理することで、環化を行って式（２１−５）の化合物を得る。式（２１−５）の化合物を水素および水酸化パラジウムなどの触媒に曝露することで、式（２１−６）の化合物を得る。

【0271】

【化42】

図式２２に示したように、Ａが「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（２２−４）の化合物は、式（２２−１）の化合物から製造することができる。図式４に記載の方法に従って、式（２２−１）の化合物をＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミンで処理して、式（２２−２）の化合物を得ることができる。式（２２−２）の化合物を、最初にトルエン中にて水素化ジイソブチルアルミニウムで処理して、相当するアルデヒドを得ることができる。次に、そのアルデヒドを加熱トルエン中にてｔ−ブトキシルカルボニルメチレントリフェニルホスホランと反応させることができる。次に、得られた不飽和エステルをラネー（登録商標）ニッケルの存在下に水素化して、式（２２−３）の化合物を得ることができる。次に、式（２２−３）の化合物をメチレンクロライド中トリフルオロ酢酸またはジオキサン中塩酸などの酸と反応させて、ｔ−ブチルエステルを開裂させて、相当するカルボン酸を遊離させることができる。次に、そのカルボン酸を加熱したポリリン酸で処理して、式（２２−４）の化合物への環化を誘発することができる。

【0272】

【化43】

図式２３に示したように、Ａが「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（２３−２）および式（２３−４）の化合物は、式（２２−４）の化合物から製造することができる。式（２２−４）の化合物を水酸化パラジウム／炭素などの触媒の存在下に水素化することで、カルボニルを還元して相当するメチレンおよびアルコール部分を生じさせることができる。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートによる処理によって、式（２３−１）および（２３−３）の化合物を得る。次に、式（２３−１）および式（２３−３）の化合物をメチレンクロライド中トリフルオロ酢酸またはジオキサン中塩酸などの酸と反応させて、ｔ−ブトキシ−カルボニル保護基を脱離させて、それぞれ式（２３−２）および式（２３−４）の化合物を得ることができる。

【0273】

【化44】

図式２４に示したように、Ａが「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（２４−２）の化合物は、式（２４−１）の化合物から製造することができる。式（２４−１）の化合物を、最初は−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の存在下にトリメチルアミンオキサイドで処理し、次に昇温させ、反応を室温で継続することで、式（２４−２）の化合物を得ることができる。

【0274】

【化45】

図式２５に示したように、式（Ｉ）の化合物を代表するものであり、Ａが「課題を解決するための手段」に記載の通りである式（１２−６）の化合物も、式（２５−１）の化合物から製造することができる。式（２５−１）の化合物をエタノール中エチルアミン塩酸塩および水酸化ナトリウムの存在下にニトロメタンで処理することができる。次に、４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよびトリエチルアミンの存在下に無水酢酸によって処理することで、式（２５−２）の化合物を得る。式（２５−２）の化合物をピペリジンなどの塩基の存在下に４−オキソブタン酸メチルと反応させて、式（２５−３）の化合物を得ることができる。式（２５−３）の化合物のニトロ基を酢酸および水の存在下に亜鉛で還元し、次に環化および中間体イミニウムの還元を行って、ピロリジンを得ることができる。重炭酸ナトリウムなどの塩基でｐＨを８に調節した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートによる処理によって式（２５−４）の化合物を得る。式（２５−４）の化合物のエステル基を水素化リチウムアルミニウムで還元して、相当するアルコールを得ることができる。ミツノブ反応条件下で、ベンゾオキセピノピロールへの環化を行う。酸性条件下でｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル基を脱離させることで、式（１２−６）の化合物を得る。

【0275】

合成図式および実施例の部で示されている具体的な実施例は例示的なものであり、添付の特許請求の範囲で定義されている本発明の範囲を限定するものと読むものではないことは明らかであろう。合成方法の別形態、変形形態および均等物ならびに具体的な実施例はいずれも、特許請求の範囲に含まれるものである。

【0276】

各個々の段階についての至適な反応条件および反応時間は、用いられる特定の反応ならびに使用される反応物中に存在する置換基に応じて変わり得る。別段の断りがない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者であれば容易に選択することができる。具体的な手順を実施例の部に提供している。反応は、従来の方法で後処理することができ、例えば残留物から溶媒を除去し、結晶化、蒸留、抽出、磨砕およびクロマトグラフィーなど（これらに限定されるものではない）の当業界で公知の方法に従ってさらに精製することで行うことができる。別段の記載がない限り、原料および試薬は市販されているか、化学文献に記載の方法を用いて市販の材料から当業者が製造することができる。

【0277】

反応条件、試薬および合成手順の適切な操作、反応条件に適合できない化学官能基の保護とその方法の反応手順中の好適な時点での脱保護などの通常の実験法は、本発明の範囲に含まれるものである。好適な保護基ならびにそのような好適な保護基を用いる各種置換基の保護および脱保護の方法は当業者には公知である。それの例は、グリーンらの著作（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎＣｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ ｅｄ），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９））（参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする）に記載されている。本発明の化合物の合成は、上記で記載の合成図式および具体的実施例に記載の方法と同様の方法によって行うことができる。

【0278】

原料が市販されていない場合は、標準的な有機化学的技術、既知で構造的に類似した化合物の合成に類似した技術、または上記の図式または合成例の部に記載の手順に類似の技術から選択される手順によって製造することができる。

【0279】

光学活性型の本発明の化合物が必要とされる場合には、光学活性原料（例えば、好適な反応段階の不斉誘導によって製造される）を用いて本明細書に記載の手順のいずれかを行うことで、あるいは標準的な手順（クロマトグラフィー分離、再結晶または酵素分割など）を用いる化合物または中間体の立体異性体の混合物の分割によってそれを得ることができる。

【0280】

同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、原料として純粋な幾何異性体を用いて上記のいずれかの手順を行うことで、あるいはクロマトグラフィー分離などの標準的な手順を用いて化合物および中間体の幾何異性体の混合物を分割することでそれを得ることができる。

【0281】

ｇ．実施例
本発明の化合物および方法については、下記の実施例を参照することで理解が深まるが、それら実施例は本願を説明するためのものであって、本願の範囲に制限を加えるものではない。

【0282】

略称：ＡＡ：酢酸アンモニウム；ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化；ａｑ：水系；ＤＣＩ：脱離化学イオン化；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ｅｑ：当量；ＥＳＩ：エレクトロスプレーオン化；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析；ＰＳ：ポリマー担持；ｐｓｉ：ポンド／インチ^２；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。

【0283】

分析ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ）手順：分析ＬＣ／ＭＳは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ質量分析装置およびＸｃａｌｉｂｕｒ １．２、Ｏｐｅｎ−Ａｃｃｅｓｓ １．３およびカスタムログインソフトを動作させるＡｇｉｌｅｎｔ １１００ＨＰＬＣシステムで行った。質量分析装置は、ポジティブＡＰＣＩイオン化条件下に動作させた。ＨＰＬＣシステムは、Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ７５蒸発光散乱検出器を搭載したＡｇｉｌｅｎｔ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙポンプ、脱ガス装置、カラムコンパートメント、オートサンプラーおよびダイオードアレイ検出器を含むものであった。使用したカラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標） Ｃｏｍｂｉ−ＨＴＳ Ｃ８（２） ５ μｍ １００Å （２．１×３０ｍｍ）であった。

【0284】

トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）法：１０％から１００％アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、流量２．０ｍＬ／分で用いた（０から０．１分１０％Ａ、０．１から２．６分１０から１００％Ａ、２．６から２．９分１００％Ａ、２．９から３．０分１００から１０％Ａ。０．５分の運転後ディレイ）。

【0285】

酢酸アンモニウム（ＡＡ）法：１０％から１００％アセトニトリル（Ａ）および１０ｍＭ酢酸アンモニウム／水（Ｂ）の勾配を、流量２．０ｍＬ／分で用いた（０から０．１分１０％Ａ、０．１から２．６分１０から１００％Ａ、２．６から２．９分１００％Ａ、２．９から３．０分１００から１０％Ａ、０．５分の運転後ディレイ）。

【0286】

分取ＨＰＬＣ手順：別段の断りがない限り、化合物は、下記のプロトコールを用いるＨＰＬＣによって精製した。サンプルはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、流量５０ｍＬ／分で用いた（０から０．５分１０％Ａ、０．５から７．０分直線勾配１０から９５％Ａ、７．０から１０．０分９５％Ａ、１０．０から１２．０分直線勾配９５から１０％Ａ）。サンプルをジメチルスルホキシド：メタノール（１：１）１．５ｍＬで注入した。特定のサンプルでは、トリフルオロ酢酸に代えて酢酸アンモニウムを用いた。次のモジュール：Ｗａｔｅｒｓ ＬＣ４０００分取ポンプ；Ｗａｔｅｒｓ ９９６ダイオードアレイ検出器；Ｗａｔｅｒｓ ７１７＋オートサンプラー；Ｗａｔｅｒｓ ＳＡＴ／ＩＮモジュール、Ａｌｌｔｅｃｈ Ｖａｒｅｘ ＩＩＩ蒸発光散乱検出器；Ｇｉｌｓｏｎ ５０６Ｃインターフェースボックス；およびＧｉｌｓｏｎ ＦＣ２０４フラクションコレクター２台からなる特注精製システムを用いた。このシステムは、フラクションコレクター制御および分画追跡用のＡｂｂｏｔｔ開発によるビジュアルベーシックアプリケーションを用いて自動化されたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ ３２ソフトウェアを用いて制御した。分画はＵＶシグナル閾値に基づいて回収し、次に、選択した分画を、流量０．８ｍＬ／分の７０：３０メタノール：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ（水溶液）を用いるＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱでのポジティブＡＰＣＩイオン化を用いるフローインジェクション分析質量分析によって分析した。ＬＣＱ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ １．２ソフトウェアを動作させるＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱおよびＡｂｂｏｔｔ開発によるビジュアルベーシックアプリケーションによって制御される分画注入用のＧｉｌｓｏｎ ２１５リキッドハンドラーを用いて、ループインジェクション質量スペクトラムを得た。

【実施例】

【0287】

［実施例１］
トランス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１Ａ
２−（２−シアノビニル）安息香酸メチル
２−ホルミル安息香酸メチル（１０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶かした。（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリル（２０．１９ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を１１０℃で２０時間加熱し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、残留物をエーテルで磨砕した（２回）。得られたエーテル溶液をシリカゲル層に通して、実施例１Ａ（ＥおよびＺ異性体の混合物）を得た。そのＥおよびＺ異性体の混合物を次の段階に直接用いた。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２０５．０［Ｍ＋ＮＨ_３］^＋。

【0288】

実施例１Ｂ
トランス−２−（１−ベンジル−４−シアノピロリジン−３−イル）安息香酸メチル
５０ｍＬ丸底フラスコ中、２−（２−シアノビニル）安息香酸メチル（実施例１Ａ、１１．０３ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）トリフルオロ酢酸（０．０４５ｍＬ、０．５８９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を合わせた。アルゴン下に撹拌しながら、Ｎ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（６４．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液として１５分間かけて滴下した。反応液を室温で２０時間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機洗浄液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得た。異性体の混合物をシリカゲルカラムに加え、酢酸エチル／ヘキサンで溶離して（勾配０％から２０％、４０分間）、標題化合物を先に溶出する（極性が低い方の）異性体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、２．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．７４Ｈｚ、Ｊ＝４．２７Ｈｚ）、２．９９−３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．３７Ｈｚ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、４．５１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、Ｊ＝４．３５Ｈｚ）、７．２５−７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．５０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６５Ｈｚ、Ｊ＝１．４５Ｈｚ）、７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ）、７．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ、Ｊ＝１．２９Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ３２１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0289】

実施例１Ｃ
トランス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
圧力瓶中、実施例１Ｂ（９．２５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）および７Ｍ ＮＨ_３／メタノール溶液１００ｍＬをラネー（登録商標）−ニッケル（含水品、１９ｇ）に加え、約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）の水素下に室温で１８時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応完結が示された後、溶液をナイロン膜で濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。粗取得物を酢酸エチルで磨砕した（５０ｍＬで３回）。得られた固体をブフナー漏斗による濾過によって回収し、酢酸エチルで洗った。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５）δｐｐｍ２．２３−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ）、３．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５３Ｈｚ、Ｊ＝９．００Ｈｚ）、３．１３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、Ｊ＝６．４１Ｈｚ）、３．２０−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．７２（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、７．３２−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、８．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、Ｊ＝１．０７Ｈｚ）、８．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0290】

［実施例２］
トランス−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
圧力瓶中、実施例１（１０．９１ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液を、２０％Ｐｄ（ＯＨ］）_２／炭素（含水品、１．１ｇ）に加え、水素（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ））下に５０℃で３２時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応完結が示された時点で、溶液を冷却し、ナイロン膜で濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５）δｐｐｍ２．１０−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０７Ｈｚ）、３．１２−３．４０（ｍ、６Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、７．３８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ）、７．４２（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ）、８．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、Ｊ＝１．０７Ｈｚ）、８．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２０３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0291】

［実施例３］
シス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例３Ａ
シス−２−（１−ベンジル−４−シアノピロリジン−３−イル）安息香酸メチル
実施例１Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を遅く溶出する（極性が高い方の）異性体として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．８７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、Ｊ＝７．７３Ｈｚ）、２．９７−３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．０４−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．５５（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６５Ｈｚ、Ｊ＝１．２９Ｈｚ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ）、７．９１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ、Ｊ＝１．１３Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ３２１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0292】

実施例３Ｂ
シス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
圧力瓶中、実施例３Ａ（７ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）および７Ｍ ＮＨ_３／メタノール溶液１００ｍＬをラネー（登録商標）−ニッケル（含水品、１４ｇ）に加え、水素下に（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））５０℃で１６時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応完結が示された後、溶液を冷却し、ナイロン膜で濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５）δｐｐｍ２．５９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．５１Ｈｚ）、２．６５−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．５９−３．６６（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．４３（ｍ、８Ｈ）、８．１５−８．１８（ｍ、１Ｈ）、９．１２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．８３Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0293】

［実施例４］
シス−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
圧力瓶中、メタノール（１５０ｍＬ）に溶かした実施例３（１２．３ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／炭素（含水品、２．４６ｇ）に加え、水素下に（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ））室温で２２時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応完結が示された時点で、混合物をナイロン膜で濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５）δｐｐｍ３．１０−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．５８Ｈｚ）、３．８８−４．００（ｍ、２Ｈ）、４．１１−４．２０（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝３．９７Ｈｚ）、８．０３−８．０５（ｍ、１Ｈ）、９．４０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．９５Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２０３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0294】

［実施例５］
トランス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−４（１０ｂＨ）−オン
実施例５Ａ
（Ｅ）−３−（２−シアノフェニル）アクリル酸エチル
２−ホルミルベンゾニトリル（５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を撹拌バーを取り付けた丸底フラスコに加え、トルエン（５０ｍＬ）に溶かした。（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（１４．６ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を１１０℃で２０時間加熱した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタンに再溶解した。溶液をシリカ層（ジクロロメタン溶離液）に通して、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．３７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ）、４．３０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ）、６．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９４Ｈｚ）、７．４７（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７１Ｈｚ、Ｊ＝１．１９Ｈｚ）、７．６２（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、Ｊ＝１．３６Ｈｚ）、７．７−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９４Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２１８．９［Ｍ＋ＮＨ_３］^＋。

【0295】

実施例５Ｂ
トランス−１−ベンジル−４−（２−シアノフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル
実施例５Ａ（１２．１２ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４．６ｍＬ、０．６０３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３００ｍＬ）と合わせた。Ｎ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（１５．７４ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下に撹拌しながら、滴下漏斗を用いて１時間かけてジクロロメタン（６ｍＬ）中の溶液として滴下した。反応液を室温で２０時間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機洗浄液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．２４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、３．０６−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、３．６９（ｄ、２Ｈ）、４．０２−４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｄｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．２５−７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．５５−７．７０（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ３３５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0296】

実施例５Ｃ
トランス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−４（１０ｂＨ）−オン
圧力瓶中、実施例５Ｂ（２０．１４ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）および７Ｍ ＮＨ_３／メタノール溶液２００ｍＬをラネー（登録商標）−ニッケル（含水品、４０ｇ）に加え、水素下に（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））室温で１６時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応完結が示された後、溶液をナイロン膜で濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５）δｐｐｍ２．６８（ｔ、１Ｈ、３＝９．３１Ｈｚ）、２．８４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．１５Ｈｚ）、３．５３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ）、３．５９−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．８２（ｍ、３Ｈ）、３．９７（ｄｄ、１Ｈ、３＝９．３１Ｈｚ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ）、４．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．７８Ｈｚ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ）、４．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１８．００Ｈｚ）７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ）、７．１１−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ）、７．４０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ）、７．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．３１Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0297】

［実施例６］
トランス−１，２，３，３ａ，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−４（１０ｂＨ）−オン
圧力瓶中、メタノール（８０ｍＬ）に溶かした実施例５（６．７４ｇ、２０．０５ｍｍｏｌ）を２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／炭素（含水品、１．２ｇ）に加え、水素下に（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ））室温で３０時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応完結が示された時点で、混合物を冷却し、ナイロン膜で濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５）δｐｐｍ３．０７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０７Ｈｚ）、３．４５−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．８９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．２２Ｈｚ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ）、４．０７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．６８Ｈｚ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ）、４．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．７８Ｈｚ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ）、４．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．９４Ｈｚ、Ｊ＝３．５１Ｈｚ）、７．１２−７．２７（ｍ、４Ｈ）、８．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２０３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0298】

［実施例７］
トランス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン
１Ｍボランテトラヒドロフラン錯体（４６．１ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、室温で実施例５（３．３７ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に３時間還流させた。メタノール（６ｍＬ）を注意深く加え、混合物を１時間還流させた。２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を溶媒留去し、残留物をＨ_２Ｏで希釈し、Ｋ_２ＣＯ_３（ｐＨ１０）で塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した（２回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｍｇ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒留去して粗生成物を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５）δｐｐｍ２．６３−２．７１（ｍ、１Ｈ）、３．０３−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３７Ｈｚ）、３．４５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．２２Ｈｚ）、３．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３１Ｈｚ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ）、３．７２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５１Ｈｚ）、３．９８−４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０７−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．６１−４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．７０−４．７３（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ）、７．１８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、７．２８−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、７．４２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、７．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２７９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0299】

［実施例８］
トランス−２−ベンジル−５−（３−フルオロフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン
実施例７（１０６．５ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）をバイアルに加え、ピリジンおよびジクロロメタンの１：１混合物（２ｍＬ）に溶かした。３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロライド（５６μＬ、０．４２１ｍｍｏｌ）を反応液に加え、混合物を室温で終夜渦撹拌した。溶媒を濃縮して乾固させ、残留物を１：１メタノール／ジメチルスルホキシドに再溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５）δｐｐｍ２．１０−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ）、３．０６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．９２Ｈ）、３．１６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．２１Ｈｚ）、３．４４−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８４Ｈｚ）、４．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８２Ｈｚ）、４．２３−４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２６Ｈｚ）、６．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ）、７．２−７．６（ｍ、１０Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ）、７．８１（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、Ｊ＝２．１０Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ４３７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0300】

［実施例９］
トランス−２−ベンジル−５−（２，３−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン
８ｍＬバイアルに、実施例７（７５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．２ｍＬ）、脱水ピリジン（１．２ｍＬ）および２，３−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．２９６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、水および重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．０３−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．９２Ｈｚ）、２．９１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．７６Ｈ）、３．１７−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２７Ｈｚ、Ｊ＝１１．４４Ｈｚ）、３．４７−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８２Ｈｚ）、３．８５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．４３Ｈｚ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ）、４．５０−４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．６２（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ）、７．２４−７．２．８（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ）、７．９３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ）、７．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ４８７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0301】

［実施例１０］
トランス−２−ベンジル−５−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン
８ｍＬバイアルに、実施例７（７５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．２ｍＬ）、脱水ピリジン（１．２ｍＬ）および２，５−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．２９６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、水および重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．００−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．４３Ｈｚ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．４７−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５１Ｈｚ）、３．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８２Ｈｚ）、３．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８２Ｈｚ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ）、４．３６−４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．５６Ｈｚ）、４．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．５６Ｈｚ）、７．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、７．１６−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．３７（ｍ、７Ｈ）、７．６８−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ４８７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0302】

［実施例１１］
トランス−２−ベンジル−５−（２−ブロモフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン
８ｍＬバイアルに、実施例７（７５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．２ｍＬ）、脱水ピリジン（１．２ｍＬ）および２−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．２９６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、水および重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ_６／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．０５−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０７Ｈｚ）、２．９０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．７６Ｈ）、３．１８−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３７Ｈｚ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．１２Ｈｚ）、３．７５−３．８５（ｍ、３Ｈ）、４．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．８７Ｈｚ）、４．６２−４．６５（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ）、７．１５−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．５３−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ）、８．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ４９７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0303】

［実施例１２］
トランス−２−ベンジル−５−（３−ブロモフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン
８ｍＬバイアルに、実施例７（７５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．２ｍＬ）、脱水ピリジン（１．２ｍＬ）および３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．２９６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、水および重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ１．８５（ｂｒ、１Ｈ）、２．６１（ｂｒ、１Ｈ）、２．７５（ｂｒ、１Ｈ）、２．９３（ｂｒ、１Ｈ）、３．０９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．２１Ｈｚ）、３．２５（ｂｒ、１Ｈ）、３．４２（ｂｒ、１Ｈ）、３．８７（ｂｒ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．４３Ｈｚ）、４．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２６Ｈｚ）、４．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２６Ｈｚ）、７．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ）、７．２１−７．４１（ｍ、８Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ）、７．７４−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ４９７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0304】

［実施例１３］
トランス−２−ベンジル−５−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン
８ｍＬバイアルに、実施例７（７５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．２ｍＬ）、脱水ピリジン（１．２ｍＬ）およびナフタレン−１−スルホニルクロライド（０．２９６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、水および重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．０２−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｂｒ、１Ｈ）、３．０２（ｂｒ、１Ｈ）、３．１８−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．５２（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．５６Ｈｚ）、４．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．５６Ｈｚ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０５Ｈｚ）、７．１７−７．４１（ｍ、８Ｈ）、７．６４−７．７０（ｍ、３Ｈ）、８．０７−８．１２（ｍ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ）、８．４４−８．４７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ４６９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0305】

［実施例１４］
トランス−２−ベンジル−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン
８ｍＬバイアルに、実施例７（７５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．２ｍＬ）、脱水ピリジン（１．２ｍＬ）および３−クロロ−４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．２９６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした。この溶液を水および重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ１．８６（ｂｒ、１Ｈ）、２．６０（ｂｒ、１Ｈ）、２．７６（ｂｒ、１Ｈ）、２．９５（ｂｒ、１Ｈ）、３．０９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．２１Ｈｚ）、３．１８（ｓ、１Ｈ）、３．２３（ｂｒ、１Ｈ）、３．４２（ｂｒ、１Ｈ）、３．８６（ｂｒ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８２Ｈｚ）、４．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．５６Ｈｚ）、４．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２６Ｈｚ）、７．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、７．２１−７．３９（ｍ、８Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ）、７．７６−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、Ｊ＝２．２９Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0306】

［実施例１５］
トランス−２−ベンジル−５−（２，５−ジメトキシフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン
８ｍＬバイアルに、実施例７（７５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．２ｍＬ）、脱水ピリジン（１．２ｍＬ）および２，５−ジメトキシベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．２９６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、水および重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、薄層クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．１２（ｂｒ、１Ｈ）、２．７３（ｂｒ、１Ｈ）、３．０２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１１．９０）、３．４１（ｂｒ、１Ｈ）、３．５１（ｂｒ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．８１−４．１（ｍ、６Ｈ）、４．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．５６Ｈｚ）、４．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．８７Ｈｚ）、７．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ）、７．１６−７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．２４−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．４４（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ４７９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0307】

［実施例１６］
トランス−２−ベンジル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン
８ｍＬバイアルに、実施例７（７５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．２ｍＬ）、脱水ピリジン（１．２ｍＬ）および３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．２９６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、水および重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ１．７７（ｂｒ、１Ｈ）、２．６９（ｂｒ、１Ｈ）、２．８４（ｂｒ、１Ｈ）、３．１２−３．１９（ｍ、３Ｈ）、３．３９（ｂｒ、１Ｈ）、３．６４（ｂｒ、１Ｈ）、３．８０（ｂｒ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．６０Ｈｚ）、４．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．５６）、４．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２６Ｈｚ）、６．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、７．１７−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ）、８．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６３）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ４８７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0308】

［実施例１７］
トランス−２−ベンジル−５−（２，５−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン
８ｍＬバイアルに、実施例７（７５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．２ｍＬ）、脱水ピリジン（１．２ｍＬ）および２，５−ジメチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．２９６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、水および重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．２７（ｂｒ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｔ、３Ｈ）、２．９０（ｂｒ、１Ｈ）、３．２９（ｂｒ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．２１Ｈｚ）、４．２３（ｂｒｄ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．５６Ｈｚ）、４．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．５６Ｈｚ）、７．１０（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、７．１８−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、７．２９−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４９−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ４４７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0309】

［実施例１８］
トランス−２−ベンジル−５−（３−メトキシフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン
８ｍＬバイアルに、実施例７（７５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．２ｍＬ）、脱水ピリジン（１．２ｍＬ）および３−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．２９６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、水および重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ１．９１（ｂｒ、１Ｈ）、２．６３（ｂｒ、１Ｈ）、２．８１（ｂｒ、１Ｈ）、２．９８−３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、１Ｈ）、３．２８（ｂｒ、１Ｈ）、３．４２（ｂｒ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．８５−３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２６Ｈｚ）、４．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２６Ｈｚ）、７．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．４１（ｍ、１０Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ４４９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0310】

［実施例１９］
トランス−２−ベンジル−５−（２−クロロフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン
８ｍＬバイアルに、実施例７（７５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．２ｍＬ）、脱水ピリジン（１．２ｍＬ）および２−クロロベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．２９６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、水および重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．１５（ｂｒ、１Ｈ）、２．６８（ｂｒ、１Ｈ）、３．０５−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｂｒ、１Ｈ）、３．５５（ｂｒ、１Ｈ）、３．７７−４．０５（ｍ、３Ｈ）、４．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．５６Ｈｚ）、４．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．８７Ｈｚ）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ）、７．１３−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．５５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、Ｊ＝６．２２Ｈｚ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ）、７．６４−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．９８−７．９９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ４５３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0311】

［実施例２０］
トランス−２−ベンジル−５−（３−クロロフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン
８ｍＬバイアルに、実施例７（７５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．２ｍＬ）、脱水ピリジン（１．２ｍＬ）および３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．２９６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、水および重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ１．８３（ｂｒ、１Ｈ）、２．５５（ｂｒ、１Ｈ）、２．７０（ｂｒ、１Ｈ）、２．８８（ｂｒ、１Ｈ）、３．０８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５１Ｈｚ）、３．１９（ｂｒ、１Ｈ）、３．６６（ｂｒ、１Ｈ）、３．８２（ｂｒ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．７３Ｈｚ）、４．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２６Ｈｚ）、４．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．９５Ｈｚ）、７．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８７．０２Ｈｚ）、７．２０−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ）、７．６３−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８６Ｈｚ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ４５３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0312】

［実施例２１］
トランス−２−ベンジル−５−（２−シアノフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン
８ｍＬバイアルに、実施例７（７５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．２ｍＬ）、脱水ピリジン（１．２ｍＬ）および２−シアノベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．２９６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、水および重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ１．９７−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．９０Ｈｚ）、３．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．１２Ｈｚ）、３．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．４３Ｈｚ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ）、４．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．５６）、４．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．５６Ｈｚ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０５Ｈｚ）、７．１６−７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５５Ｈｚ、Ｊ＝１．０７Ｈｚ）、７．８１（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ）、８．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、Ｊ＝０．９２Ｈｚ）、８．０７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、Ｊ＝１．０７Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ４４４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0313】

［実施例２２］
トランス−２−（３，５−ジメチルベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（０．４ｍＬ）に溶かし、次にエタノール（０．９ｍＬ）に溶かした３，５−ジメチルベンズアルデヒド（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、エタノール（０．４ｍＬ）に溶かした酢酸（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂（２５３ｍｇ、３当量；置換２．１５ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。得られた混合物を６５℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、ＬＣ／ＭＳによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／メタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．２７−２．３３（ｓ、６Ｈ）、２．７２−２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．８５−４．０４（ｍ、３Ｈ）、４．１３−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．７０−４．８５（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．４４（ｓ、２Ｈ）、７．６６−７．７１（ｓ、１Ｈ）、８．０３−８．１０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0314】

［実施例２３］
トランス−２−（２，５−ジメチルベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（０．４ｍＬ）に溶かし、次にエタノール（０．９ｍＬ）に溶かした２，５−ジメチルベンズアルデヒド（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、エタノール（０．４ｍＬ）に溶かした酢酸（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂（２５３ｍｇ、３当量；置換２．１５ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。得られた混合物を６５℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、ＬＣ／ＭＳによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／メタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．２８−２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．４６−２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．６８−２．８１（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．７８−４．０２（ｍ、３Ｈ）、４．１０−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．６７−４．７６（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．７１（ｍ、２Ｈ）、８．０３−８．１３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0315】

［実施例２４］
トランス−２−（２，４−ジメチルベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（０．４ｍＬ）に溶かし、次にエタノール（０．９ｍＬ）に溶かした２，４−ジメチルベンズアルデヒド（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、エタノール（０．４ｍＬ）に溶かした酢酸（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂（２５３ｍｇ、３当量；置換２．１５ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。得られた混合物を６５℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、ＬＣ／ＭＳによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／メタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．２３−２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．４７−２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．７２−２．８３（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．８１−４．００（ｍ、３Ｈ）、４．１１−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．７０−４．７７（ｍ、２Ｈ）、７．０６−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．７６（ｍ、１Ｈ）、８．０３−８．１４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0316】

［実施例２５］
トランス−２−（３，４−ジメチルベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（０．４ｍＬ）に溶かし、次にエタノール（０．９ｍＬ）に溶かした３，４−ジメチルベンズアルデヒド（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、エタノール（０．４ｍＬ）に溶かした酢酸（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂（２５３ｍｇ、３当量；置換２．１５ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。得られた混合物を６５℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、ＬＣ／ＭＳによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／メタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．１２−２．２０（ｍ、６Ｈ）、２．６９−２．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．９７（ｍ、３Ｈ）、４．０７−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．６８−４．７７（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．６３（ｍ、２Ｈ）、８．０２−８．１１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0317】

［実施例２６］
トランス−２−（３−メチルベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（０．４ｍＬ）に溶かし、次にエタノール（０．９ｍＬ）に溶かした３−メチルベンズアルデヒド（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、エタノール（０．４ｍＬ）に溶かした酢酸（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂（２５３ｍｇ、３当量；置換２．１５ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。得られた混合物を６５℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、ＬＣ／ＭＳによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／メタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．２６−２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．６７−２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．９７（ｍ、３Ｈ）、４．０６−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．７２−４．７７（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ、２Ｈ）、８．０４−８．１０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）３０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0318】

［実施例２７］
トランス−２−（２，３−ジメチルベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（０．４ｍＬ）に溶かし、次にエタノール（０．９ｍＬ）に溶かした２，３−ジメチルベンズアルデヒド（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、エタノール（０．４ｍＬ）に溶かした酢酸（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂（２５３ｍｇ、３当量；置換２．１５ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。得られた混合物を６５℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、ＬＣ／ＭＳによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／メタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．１３−２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．３５−２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．８２（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７９−４．０１（ｍ、３Ｈ）、４．０８−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．７５−４．８１（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．７１（ｍ、１Ｈ）、８．０４−８．１３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0319】

［実施例２８］
トランス−２−（３−メトキシベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（０．４ｍＬ）に溶かし、次にエタノール（０．９ｍＬ）に溶かした３−メトキシベンズアルデヒド（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、エタノール（０．４ｍＬ）に溶かした酢酸（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂（２５３ｍｇ、３当量；置換２．１５ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。得られた混合物を６５℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、ＬＣ／ＭＳによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／メタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．７３−２．８６（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．８５−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．９１−３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．７７−４．８５（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．５２−７．５７（ｍ、１Ｈ）、８．０２−８．０８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0320】

［実施例２９］
トランス−２−（２−メトキシベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（０．４ｍＬ）に溶かし、次に、エタノール（０．９ｍＬ）に溶かした２−メトキシベンズアルデヒド（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、エタノール（０．４ｍＬ）に溶かした酢酸（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂（２５３ｍｇ、３当量；置換２．１５ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。得られた混合物を６５℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、ＬＣ／ＭＳによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／メタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．６９−２．８２（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．８８（ｍ、３Ｈ）、３．８８−４．０２（ｍ、３Ｈ）、４．１５−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．７０−４．８２（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．７６−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．９８−８．１１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0321】

［実施例３０］
トランス−２−（３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（０．４ｍＬ）に溶かし、次にエタノール（０．９ｍＬ）に溶かした３，５−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、エタノール（０．４ｍＬ）に溶かした酢酸（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂（２５３ｍｇ、３当量；置換２．１５ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。得られた混合物を６５℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、ＬＣ／ＭＳによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／メタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．３７−２．４６（ｍ、１Ｈ）、３．０３−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．５１−３．５７（ｍ、１Ｈ）、４．０５−４．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０８−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．６１−７．６５（ｍ、２Ｈ）、８．１６−８．２２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）３６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0322】

［実施例３１］
トランス−２−（２，５−ジクロロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（０．４ｍＬ）に溶かし、次にエタノール（０．９ｍＬ）に溶かした２，５−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、エタノール（０．４ｍＬ）に溶かした酢酸（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂（２５３ｍｇ、３当量；置換２．１５ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。得られた混合物を６５℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、ＬＣ／ＭＳによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／メタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．２３−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．９１−３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．４１−３．５３（ｍ、１Ｈ）、４．０２−４．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．７８−７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．２０−８．２７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）３６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0323】

［実施例３２］
トランス−２−（３−クロロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（０．４ｍＬ）に溶かし、次にエタノール（０．９ｍＬ）に溶かした３−クロロベンズアルデヒド（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、エタノール（０．４ｍＬ）に溶かした酢酸（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂（２５３ｍｇ、３当量；置換２．１５ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。得られた混合物を６５℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、ＬＣ／ＭＳによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／メタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．５７−２．６８（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．６０（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．７０−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．８３−７．９０（ｍ、１Ｈ）、８．０８−８．１６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0324】

［実施例３３］
トランス−２−（２−クロロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（０．４ｍＬ）に溶かし、次にエタノール（０．９ｍＬ）に溶かした２−クロロベンズアルデヒド（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、エタノール（０．４ｍＬ）に溶かした酢酸（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂（２５３ｍｇ、３当量；置換２．１５ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。得られた混合物を６５℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、ＬＣ／ＭＳによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／メタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．４９−２．５８（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．８２（ｍ、３Ｈ）、４．３８−４．５５（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．５５（ｍ、５Ｈ）、７．８６−７．９４（ｍ、１Ｈ）、８．１２−８．２５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0325】

［実施例３４］
トランス−２−（３−フルオロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（０．４ｍＬ）に溶かし、次にエタノール（０．９ｍＬ）に溶かした３−フルオロベンズアルデヒド（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、エタノール（０．４ｍＬ）に溶かした酢酸（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂（２５３ｍｇ、３当量；置換２．１５ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。得られた混合物を６５℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、ＬＣ／ＭＳによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／メタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．５４−２．６５（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．６８−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．５１−４．６１（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ、２Ｈ）、８．１１−８．１６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）３１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0326】

［実施例３５］
トランス−２−（２−フルオロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（０．４ｍＬ）に溶かし、次にエタノール（０．９ｍＬ）に溶かした２−フルオロベンズアルデヒド（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、エタノール（０．４ｍＬ）に溶かした酢酸（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂（２５３ｍｇ、３当量；置換２．１５ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。得られた混合物を６５℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、ＬＣ／ＭＳによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／メタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．５３−２．６２（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．４９−４．６０（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．８１−７．９１（ｍ、１Ｈ）、８．１１−８．１９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）３１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0327】

［実施例３６］
３−（（トランス−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル
実施例２（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（０．４ｍＬ）に溶かし、次にエタノール（０．９ｍＬ）に溶かした３−ホルミルベンゾニトリル（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、エタノール（０．４ｍＬ）に溶かした酢酸（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂（２５３ｍｇ、３当量；置換２．１５ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。得られた混合物を６５℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、ＬＣ／ＭＳによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／メタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．５３−２．６２（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．８１（ｍ、３Ｈ）、４．３９−４．６１（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．９９−８．０５（ｍ、１Ｈ）、８．０７−８．１２（ｍ、１Ｈ）、８．１３−８．１６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）３１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0328】

［実施例３７］
トランス−２−（２，５−ジメトキシベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（０．４ｍＬ）に溶かし、次にエタノール（０．９ｍＬ）に溶かした２，５−ジメトキシベンズアルデヒド（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、エタノール（０．４ｍＬ）に溶かした酢酸（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂（２５３ｍｇ、３当量；置換２．１５ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。得られた混合物を６５℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、ＬＣ／ＭＳによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／メタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．７０−２．８３（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．８５（ｍ、６Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ、３Ｈ）、４．１６−４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．７４−４．８１（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．５８（ｍ、１Ｈ）、８．０２−８．１０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）３５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0329】

［実施例３８］
トランス−２−（３，５−ジメトキシベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（０．４ｍＬ）に溶かし、次にエタノール（０．９ｍＬ）に溶かした３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、エタノール（０．４ｍＬ）に溶かした酢酸（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂（２５３ｍｇ、３当量；置換２．１５ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。得られた混合物を６５℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、ＬＣ／ＭＳによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／メタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．６９−２．８３（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．８９（ｍ、６Ｈ）、３．９１−３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．０６−４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．６５−４．８２（ｍ、２Ｈ）、６．７２−６．７７（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．５０（ｍ、２Ｈ）、８．０２−８．１４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）３５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0330】

［実施例３９］
トランス−２−（２，３−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−４（１０ｂＨ）−オン
８ｍＬバイアルに、実施例６（７５ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．２ｍＬ）、脱水ピリジン（１．２ｍＬ）および２，３−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。溶媒を減圧下に留去した。水（１．５ｍＬ）を残留物に滴下し、次に混合物を高振盪した。沈澱物を濾過し、水／メタノールの２：１混合物で洗浄して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ３．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．６８Ｈｚ、Ｊ＝９．１５Ｈｚ）、３．４７−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ）、３．８９（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８９Ｈｚ、Ｊ＝８．９６Ｈｚ）、３．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．７８Ｈｚ）、４．３９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ）、４．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．７８Ｈｚ）、７．１６−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ）、７．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ）、８．０３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ４１１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0331】

［実施例４０］
シス−２−（３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（１：１溶液）（０．７ｍＬ）に溶かし、次にジクロロメタン／メタノール（１：１溶液）（１．２ｍＬ）に溶かした３，５−ジクロロベンズアルデヒド（４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ジクロロメタン／メタノール（１：１溶液）（０．７ｍＬ）に溶かした酢酸（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を振盪し、多孔質水素化シアノホウ素樹脂（２３９ｍｇ、３当量；置換２．４４ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、得られた混合物を室温で終夜振盪した。反応液を濾過し、ＬＣ／ＭＳによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／メタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．５９−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．８８−３．００（ｍ、２Ｈ）、３．０３−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．８２（ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．５２（ｍ、２Ｈ）、８．０５−８．１４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0332】

［実施例４１］
シス−２−（３−クロロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（１：１溶液）（０．７ｍＬ）に溶かし、次にジクロロメタン／メタノール（１：１溶液）（１．２ｍＬ）に溶かした３−クロロベンズアルデヒド（３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ジクロロメタン／メタノール（１：１溶液）（０．７ｍＬ）に溶かした酢酸（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を振盪し、多孔質水素化シアノホウ素樹脂（２３９ｍｇ、３当量；置換２．４４ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、得られた混合物を室温で終夜振盪した。反応液を濾過し、ＬＣ／ＭＳによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／メタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．６８−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．９１−３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．４４−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．９０（ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．５７（ｍ、１Ｈ）、８．０３−８．１５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0333】

［実施例４２］
シス−２−（３−フルオロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（１：１溶液）（０．７ｍＬ）に溶かし、次にジクロロメタン／メタノール（１：１溶液）（１．２ｍＬ）に溶かした３−フルオロベンズアルデヒド（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ジクロロメタン／メタノール（１：１溶液）（０．７ｍＬ）に溶かした酢酸（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を振盪し、多孔質水素化シアノホウ素樹脂（２３９、３当量；置換２．４４ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、得られた混合物を室温で終夜振盪した。反応液を濾過し、ＬＣ／ＭＳによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／メタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．７１−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９５−３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．０７−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．７３−４．０１（ｍ、３Ｈ）、７．０４−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．５０（ｍ、２Ｈ）、８．０５−８．１４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0334】

［実施例４３］
シス−２−（ナフタレン−１−イルメチル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（１：１溶液）（０．７ｍＬ）に溶かし、次にジクロロメタン／メタノール（１：１溶液）（１．２ｍＬ）に溶かした１−ナフトアルデヒド（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ジクロロメタン／メタノール（１：１溶液）（０．７ｍＬ）に溶かした酢酸（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を振盪し、多孔質水素化シアノホウ素樹脂（２３９、３当量；置換２．４４ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、得られた混合物を室温で終夜振盪した。反応液を濾過し、ＬＣ／ＭＳによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／メタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５／Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．７６−３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．５９−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．４９（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．６５（ｍ、６Ｈ）、７．８４−８．００（ｍ、２Ｈ）、８．０５−８．１３（ｍ、１Ｈ）、８．４０−８．５２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0335】

［実施例４４］
（３ａＲ，１０ｂＳ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１を、超臨界流体クロマトグラフィー：メタノール／超臨界ＣＯ_２で溶離するキラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ２１×２５０ｍｍＳＮ７１１１４１カラムを用いて純粋なエナンチオマーに分割し、純粋なエナンチオマー（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ圧力瓶中でトリフルオロエタノール（２０ｍＬ）に溶かした。２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／炭素（含水品、４０．０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素雰囲気下（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ））および５０℃で２時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、濾液を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２１ｍＬに溶かした。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な（３ａＳ，１０ｂＳ）−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン１ｍＬで処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を塩酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．３２（ｓ、２Ｈ）、８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｔ、Ｊ＝１．２、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）および２．４５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0336】

［実施例４５］
トランス−２−ベンジル−８−クロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４５Ａ
（Ｅ）−５−クロロ−２−（２−シアノビニル）安息香酸メチル
２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチル（２５、１００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１００ｍＬ）に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）および無水酢酸ナトリウム（１０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で加熱した。３６時間後、追加の酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で２４時間加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下に除去し、残った混合物を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を濃縮し、残留物を１：１ジクロロメタン：メタノール（５０ｍＬ）に溶かした。（トリメチルシリル）ジアゾメタン（３０ｍＬ、２Ｎジエチルエーテル中溶液、６０ｍｍｏｌ）を滴下した。終夜撹拌後、混合物を酢酸で反応停止し、減圧下に濃縮し、２：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た（２：１Ｅ／Ｚ異性体）。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｅ異性体、実施例４５Ａ、３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０８（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）および３．８８（ｓ、３Ｈ）。

【0337】

実施例４５Ｂ
トランス−２−（１−ベンジル−４−シアノピロリジン−３−イル）−５−クロロ安息香酸メチル
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の実施例４５Ａ（３．７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１０ｍｇ）を加えた。Ｎ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（４．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を滴下した。追加のこの試薬（２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を４時間後加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、３：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝６．３、９．３Ｈｚ、１Ｈ）および２．５９（ｄｄ、Ｊ＝５．７、９．６Ｈｚ、１Ｈ）。

【0338】

実施例４５Ｃ
トランス−２−ベンジル−８−クロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
７Ｍ ＮＨ_３−メタノール（５６．４ｍＬ）中の実施例４５Ｂに、メタノールで１回洗浄しておいたラネー（登録商標）−ニッケル（含水品、１４．０ｇ、２３９ｍｍｏｌ）に加え、２５０ｍＬステンレス圧力瓶中にて約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）の水素下に室温で６０分間混合物を撹拌した。ラネー（登録商標）−ニッケルを濾去し、濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル中で磨砕して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．０、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）および２．１９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0339】

［実施例４６］
トランス−８−クロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４６Ａ
トランス−８−クロロ−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４５（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）中スラリーに、室温でクロルギ酸１−クロロエチル（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で１６時間加熱した。メタノール（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．３ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で４時間加熱し、混合物を濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２ ５ｍＬに溶かし、トリエチルアミンを加えてｐＨ１０とした。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を濃縮し、１：２ヘキサン：酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｔ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝６．９、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、４Ｈ）および２．２１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0340】

実施例４６Ｂ
トランス−８−クロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン塩酸塩
実施例４６Ａ（１９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を追加のジオキサン（６ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２４時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を塩酸塩として得た（１当量のジオキサンで溶媒和）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．４０（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）および２．２５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0341】

［実施例４７］
（３ａＲ，１０ｂＳ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４６Ａを、メタノール／超臨界ＣＯ_２で溶離を行う超臨界流体クロマトグラフィー：キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ２１×２５０ｍｍＳＮ７１１１４１カラムを用いて純粋なエナンチオマーに分割し、純粋なエナンチオマー（１９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（４Ｎジオキサン中溶液）で処理した。混合物を室温で２４時間撹拌し、沈澱を回収して、標題化合物を塩酸塩として得た（１当量のジオキサンで溶媒和）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．４０（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）および２．２５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0342】

［実施例４８］
トランス−２−ベンジル−１０−クロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４８Ａ
（Ｅ）−３−クロロ−２−（２−シアノビニル）安息香酸メチル
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−クロロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、−２０℃で水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アルミニウム（０．５Ｍ、２０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、ジグライム）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリル（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２０℃で１６時間加熱した。２Ｎ水酸化ナトリウム（水溶液）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。ＨＣｌ（水溶液）（１Ｍ）を水層に加えてｐＨ３とし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を脱水し、濃縮した。残留物を１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：メタノール２０ｍＬに溶かし、次に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（４ｍＬ、２Ｎジエチルエーテル中溶液、８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、酢酸で反応停止した。混合物を濃縮し、２：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．８５（ｄｄ、Ｊ＝１．０、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）および３．８４（ｓ、３Ｈ）。

【0343】

実施例４８Ｂ
トランス−２−ベンジル−１０−クロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４５Ａに代えて実施例４８Ａを用い、実施例４５Ｂおよび４５Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．２４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄｔ、Ｊ＝１５．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）および２．３８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0344】

［実施例４９］
トランス−７−クロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４５に代えて実施例４８を用い、実施例４６に記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．５５（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝１．０、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）および２．４８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0345】

［実施例５０］
トランス−７−クロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチルに代えて２−ブロモ−６−クロロ安息香酸メチルを用い、実施例４５および実施例４６に記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝２．０、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、３１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）および２．１５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0346】

［実施例５１］
トランス−２−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチルに代えて２−ブロモ−４−クロロ安息香酸メチルを用い、実施例４５に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０５（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．２５（ｄｔ、Ｊ＝７．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｍｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）および２．２１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0347】

［実施例５２］
トランス−９−クロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４５に代えて実施例５１を用い、実施例４６に記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．３４（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）および２．２９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0348】

［実施例５３］
トランス−８−クロロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４６（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、ｐＨ４メタノール酢酸塩緩衝液（０．５ｍＬ、１Ｍ）中のホルムアルデヒド（８ｍｇ、３７％Ｈ_２Ｏ中溶液、０．１ｍｍｏｌ）を加え、次に水素化シアノホウ素ナトリウム（６．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に、混合物を２Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。粗取得物を、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）および２．１８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0349】

実施例５３（別途製造）トランス−８−クロロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４５Ａ（別途製造）
（Ｅ）−５−クロロ−２−（２−シアノビニル）安息香酸メチル
不活性雰囲気下に容器にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４．３ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（９．１ｇ）および脱気ジオキサン（１．１リットル）を入れた。別のフラスコに２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチル（４２０ｇ）、脱気ジオキサン（４２０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（３７８ｇ）およびアクリロニトリル（９８ｇ）を入れた。次に、アクリロニトリルの入ったフラスコを、アルゴンを１時間吹き込むことで脱気した。アクリロニトリル含有溶液の一部（約１５％）をパラジウム含有容器に加え、次に混合物を昇温させて６０℃とした。温度を６０℃に維持しながら、アクリロニトリル溶液の残りを１時間かけて加えた。１．５時間後、反応混合物を冷却して環境温度とし、珪藻土層で濾過し、次に減圧下に濃縮して固体とした。その固体を酢酸エチル（４リットル）に溶かし、活性炭（３０ｇ）で処理した。濾過によって炭素を除去した後、溶液を１Ｎ ＨＣｌで２回、水、そして飽和ブラインで２回抽出した。溶媒留去後、酢酸エチル（２．４リットル）を加え、昇温させて４５℃とし、次に冷却して−５℃とすることで残留物を結晶化させた。ヘプタン（１．２リットル）を１時間かけて加え、次に生成物を濾過によって回収し、ヘプタン／酢酸エチル（２：１比、５００ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥した（１４０ｇ）。ＮＭＲデータは実施例４５Ａと同一であった。

【0350】

実施例５３（別途製造）トランス−８−クロロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４５Ａ（１２８ｇ）、２−メチルテトラヒドロフラン（１．１ｋｇ）およびトリフルオロ酢酸（３．２ｇ）の入った容器に、１−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（１７８ｇ）を約２．５時間かけて加えた。酢酸エチル（６５０ｍＬ）を加え、混合物を９％重炭酸ナトリウム水溶液（１リットル）と次に２５％ブライン（０．８リットル）で２回抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（１リットル）に溶かし、濾過して無機塩を除去した。濾液を減圧下に濃縮することで生成物を単離し、容量をイソプロパノール（５００ｍＬ）で交換した。スラリーを冷却して０℃とし、濾過し、冷イソプロパノールで洗浄した。固体を５０℃で真空乾燥してトランス−５−クロロ−２−（４−シアノ−１−メチルピロリジン−３−イル）安息香酸メチル（１５４ｇ）を得た。

【0351】

２ガロンのパール容器にラネー（登録商標）−ニッケル（７７ｇ、Ｇｒａｃｅ２８００（水を傾斜法で除去））および７Ｍアンモニア／メタノール（３リットル）およびトランス−５−クロロ−２−（４−シアノ−１−メチルピロリジン−３−イル）安息香酸メチル（１５２．７ｇ）を入れた。リアクターを密閉し、窒素でパージし、次に水素でパージし、水素で加圧して約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）とした。２時間後、反応混合物をポリプロピレンカートリッジで濾過し、メタノール（１リットル）で洗った。溶媒を減圧下に除去して標題化合物（粗）を得て、それをそのまま実施例１９９で用いた。

【0352】

［実施例５４］
トランス−５−（３−フルオロフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン
実施例５４Ａ
トランス−２−ベンジル−（３−フルオロフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン
実施例７（３９７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の１：１Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：ジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（５０６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）と、次に３−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（３１１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層部分を追加の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。有機溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（３：１酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．７５−１．９０（ｍ、１Ｈ）２．５２−２．６３（ｍ、２Ｈ）２．７５−２．８６（ｍ、１Ｈ）３．０４（ｄ、７＝１３．０９Ｈｚ、１Ｈ）３．０９−３．１７（ｍ、１Ｈ）３．４１（ｔｄ、７＝１０．３１、５．９５Ｈｚ、１Ｈ）３．５７（ｄ、７＝１３．０９Ｈｚ、１Ｈ）３．７７（ｄ、７＝１３．０９Ｈｚ、１Ｈ）３．９５（ｄｄ、７＝１３．０９、３．１７Ｈｚ、１Ｈ）４．３１（ｄ、７＝１５．０７Ｈｚ、１Ｈ）４．６４（ｄ、７＝１５．４７Ｈｚ、１Ｈ）６．９７−７．０７（ｍ、１Ｈ）７．１８−７．３３（ｍ、８Ｈ）７．４６−７．６０（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ４３７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0353】

実施例５４Ｂ
トランス−５−（３−フルオロフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン
実施例５４Ａ（３．３９ｄ、７．７７ｍｍｏｌ）の４：１ ２，２，２−トリフルオロエタノール：テトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）中溶液を圧力瓶中に入れ、含水２０％水酸化パラジウム（デグッサ型、７４７ｍｇ）を加え、瓶にキャップを施した。反応液を約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）の水素下に室温で３２時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ジクロロメタン：２Ｍアンモニア溶液／メタノール）によって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．６１−１．７６（ｍ、１Ｈ）２．９７−３．１０（ｍ、４Ｈ）３．１８−３．２８（ｍ、３Ｈ）４．０２（ｄｄ、７＝１３．２２、２．７１Ｈｚ、１Ｈ）４．２５（ｄ、７＝１５．２６Ｈｚ、１Ｈ）４．６７（ｄ、７＝１５．２６Ｈｚ、１Ｈ）７．００−７．０８（ｍ、１Ｈ）７．１６−７．３０（ｍ、３Ｈ）７．４５−７．６１（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ３４７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0354】

［実施例５５］
トランス−２−ベンジル−８−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例５５Ａ
２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸メチル
２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（７．９２ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中溶液に、室温で炭酸カリウム（６．９１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を固体として１回で加えた。混合物を５分間撹拌し、ヨウ化メチル（６．３９ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層部分を追加の酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液を１０％炭酸カリウム溶液、水およびブラインの順で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．８７（ｓ、３Ｈ）７．４１（ｔｄ、Ｊ＝８．５６、３．２２Ｈｚ、１Ｈ）７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．９９、３．２２Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．１６、５．０９Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（＋ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２５０．０［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。

【0355】

実施例５５Ｂ
（Ｅ）−２−（２−シアノビニル）−５−フルオロ安息香酸メチル
実施例５５Ａからの生成物（８．２５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３．２８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびアクリロニトリル（２．３９ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ｍＬ）中混合物を、窒素下に酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（６０９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液で処理した。反応液を１３５℃で２４時間加熱し、冷却して環境温度とし、酢酸エチルと水との間で分配した。水層部分を追加の酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液を水（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。有機溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（１５：８５酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、標題化合物を相当するＺ異性体との約４：１混合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．８８（ｓ、３Ｈ）６．４０（ｄ、Ｊ＝１６．６１Ｈｚ、１Ｈ）７．５９（ｔｄ、Ｊ＝８．３９、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．６５−７．７２（ｍ、１Ｈ）７．７８−７．９１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（＋ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２２３．０［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。

【0356】

実施例５５Ｃ
２−トランス（１−ベンジル−４−シアノピロリジン−３−イル）−５−フルオロ安息香酸メチル
実施例５５Ｂからの生成物（２．０５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸１滴のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、窒素下に室温でＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）−メタンアミン（２．６１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液を３０分間かけて滴下した。反応液を２０時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で反応停止した。層を分離し、水層部分を追加のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。有機溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（１：９酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、標題化合物および相当するシス異性体を得た。トランス異性体^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．６０（ｄｄ、Ｊ＝９．７２、５．７５Ｈｚ、１Ｈ）２．８０（ｄｄ、Ｊ＝９．１２、６．３５Ｈｚ、１Ｈ）２．９７−３．０５（ｍ、１Ｈ）３．１６（ｔ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ、１Ｈ）３．３２−３．４２（ｍ、２Ｈ）３．６９（ｓ、２Ｈ）３．８６（ｓ、３Ｈ）４．２１−４．３０（ｍ、１Ｈ）７．２２−７．３２（ｍ、１Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝４．３６Ｈｚ、４Ｈ）７．４５−７．５４（ｍ、２Ｈ）７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．７３、５．５５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ３３９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。シス異性体^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．７５（ｄｄ、Ｊ＝９．７２、７．７３Ｈｚ、１Ｈ）２．８１−２．８８（ｍ、１Ｈ）２．９６（ｄｔ、Ｊ＝９．６２、２．９２Ｈｚ、２Ｈ）３．７０（ｓ、２Ｈ）３．７８−３．８４（ｍ、１Ｈ）３．８５（ｓ、３Ｈ）４．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝９．８２、７．６３、５．１６Ｈｚ、１Ｈ）７．２５−７．３７（ｍ、３Ｈ）７．３７−７．４０（ｍ、２Ｈ）７．４６−７．５８（ｍ、２Ｈ）７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．７２、５．５５Ｈｚ、１Ｈ）。

【0357】

実施例５５Ｄ
トランス−２−ベンジル−８−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
５０ｍＬ圧力瓶中、実施例５５Ｃ（３７０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の１Ｍアンモニア／メタノール（１０ｍＬ）中溶液に、含水ラネー（登録商標）−ニッケル（１．８５ｇ）を加えた。瓶にキャップを施し、反応液を約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）の水素雰囲気下に室温で２０時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ジクロロメタン：２Ｎアンモニア／メタノール）によって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．０４（ｔｄ、Ｊ＝７．２４、３．３７Ｈｚ、１Ｈ）２．６９（ｔ、Ｊ＝１０．１１Ｈｚ、１Ｈ）２．９８−３．０３（ｍ、１Ｈ）３．０５−３．１５（ｍ、３Ｈ）３．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．５２、６．３５Ｈｚ、２Ｈ）７．１９−７．３４（ｍ、２Ｈ）７．４５（ｄｄ、Ｊ＝９．９１、２．７８Ｈｚ、１Ｈ）８．１４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ３１１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0358】

［実施例５６］
トランス−２−ベンジル−８，９−ジクロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例５６Ａ
４，５−ジクロロ−２−（メトキシカルボニル）安息香酸
メタノール（２００ｍＬ）に、窒素下に室温で水素化ナトリウム（２．７２ｇ、６０％分散品、６８．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。その溶液に、４，５−ジクロロフタル酸無水物（５．９０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液を窒素下に室温で滴下した。反応液を１時間撹拌し、濃縮してメタノールを除去した。残留物を１０％炭酸カリウム水溶液に取り、酢酸エチルで抽出した（２回）。水層部分を１０％塩酸でｐＨ２の酸性とし、酢酸エチルで抽出し（３回）、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．８１（ｓ、３Ｈ）７．９４−８．０１（ｍ、２Ｈ）１３．６０−１３．７０（ｂｒ、１Ｈ）；ＭＳ（＋ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６６．０［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。

【0359】

実施例５６Ｂ
４，５−ジクロロ−２−（クロロカルボニル）安息香酸メチル
実施例５６Ａ（５．５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびオキサリルクロライド（３．１７ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加えた。反応液を室温で４時間撹拌し、濃縮して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．８１（ｓ、３Ｈ）７．９７（ｓ、１Ｈ）８．０１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（＋ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６６．０［Ｍ＋ＮＨ_４−Ｈ_２Ｏ］^＋。

【0360】

実施例５６Ｃ
４，５−ジクロロ−２−ホルミル安息香酸メチル
実施例５６Ｂ（５．７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のジグライム（５０ｍＬ）中溶液に、−７０℃で窒素下に水素化リチウムトリ−ｔ−ブトキシ−アルミニウムの溶液（０．５Ｍジグライム中溶液４４ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、反応液を昇温させて室温とし、大半の溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルと１０％塩酸との間で分配した。水層部分を追加の酢酸エチルで抽出し（２回）、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。有機溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（５：９５酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．９１（ｓ、３Ｈ）８．０４（ｓ、１Ｈ）８．１４（ｓ、１Ｈ）１０．３２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２３２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0361】

実施例５６Ｄ
（Ｅ）−４，５−ジクロロ−２−（２−シアノビニル）安息香酸メチル
実施例５６Ｃからの生成物（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）および（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリル（２．８７ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中混合物を２４時間還流させた。反応液を冷却して室温とし、ジエチルエーテルで溶離を行う短いシリカゲル層で濾過して、トリフェニルホスフィンオキサイドを除去した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（５：９５酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、標題化合物および相当するＺ異性体を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．８８（ｓ、３Ｈ）６．５５（ｄ、Ｊ＝１６．２７Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝１６．９５Ｈｚ、１Ｈ）８．０９（ｓ、１Ｈ）８．１３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２７３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0362】

実施例５６Ｅ
２−トランス−（１−ベンジル−４−シアノピロリジン−３−イル）−４，５ジクロロ安息香酸メチル
実施例５５Ｂに代えて実施例５６Ｄを用い、実施例５５Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．６３−２．７７（ｍ、２Ｈ）２．９３（ｄｄ、Ｊ＝９．８３、７．８０Ｈｚ、１Ｈ）３．２４（ｔ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）３．３８−３．４７（ｍ、１Ｈ）３．６３−３．７６（ｍ、２Ｈ）３．８６（ｓ、３Ｈ）４．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８８、５．５１、５．２６Ｈｚ、１Ｈ）７．２４−７．３３（ｍ、１Ｈ）７．３３−７．３７（ｍ、４Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ３８９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0363】

実施例５６Ｆ
トランス−２−ベンジル−８，９−ジクロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例５５Ｃに代えて実施例５６Ｅを用い、実施例５５Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１５−２．３０（ｍ、１Ｈ）２．５９（ｔ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、１Ｈ）２．７２（ｔ、Ｊ＝８．９２Ｈｚ、１Ｈ）２．９１−３．０１（ｍ、１Ｈ）３．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８８、６．７４、４．３６Ｈｚ、１Ｈ）３．１５−３．２９（ｍ、３Ｈ）３．６６−３．８２（ｍ、２Ｈ）７．２２−７．３１（ｍ、１Ｈ）７．３２−７．３８（ｍ、５Ｈ）７．９７（ｓ、１Ｈ）８．１８（ｔ、Ｊ＝３．５７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ３６１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0364】

［実施例５７］
トランス−８−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例５４Ａに代えて実施例５５Ｄを用い、実施例５４Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．９９−２．１４（ｍ、１Ｈ）２．７３（ｔ、Ｊ＝１０．１７Ｈｚ、１Ｈ）２．９７−３．１２（ｍ、４Ｈ）３．１９−３．３３（ｍ、３Ｈ）７．１９−７．３４（ｍ、２Ｈ）７．３８−７．４７（ｍ、１Ｈ）８．１５（ｔ、Ｊ＝４．５８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２２１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0365】

［実施例５８］
トランス−２−ベンジル−７−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例５８Ａ
３−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）安息香酸
メタノール（１７５ｍＬ）に、窒素下に室温で水素化ナトリウム（３．３６ｄ、６０％分散品、８４．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。その溶液に、窒素下に室温で３−フルオロフタル酸無水物（５．５６ｄ、３３．５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液を滴下した。実施例５６Ａについて記載の方法に従って反応の後処理を行って標題化合物を得た。ＮＭＲデータは、生成物が２０％の６−フルオロ異性体を不純物として含むことを示していた。この取得物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．７９−３．８４（２個のｓ、３Ｈ）７．５３−７．６９（ｍ、２Ｈ）７．７６（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．６０、７．２９、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）１３．５６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（＋ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２１６．０［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。

【0366】

実施例５８Ｂ
２−（クロロカルボニル）−６−フルオロ安息香酸メチル
実施例５６Ａに代えて実施例５８Ａを用い、実施例５６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．８２−３．８５（２個のｓ、３Ｈ）７．５７−７．６９（ｍ、２Ｈ）７．７６（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．１７、７．２１、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（＋ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２１６．０［Ｍ＋ＮＨ_４−Ｈ_２Ｏ］^＋。

【0367】

実施例５８Ｃ
２−フルオロ−６−ホルミル安息香酸メチル
実施例５６Ｂに代えて実施例５８Ｂを用い、実施例５６Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗反応混合物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（５：９５酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、純粋な単一の異性体を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．８９（ｓ、３Ｈ）７．６６−７．７５（ｍ、１Ｈ）７．７８−７．９１（ｍ、２Ｈ）１０．０４（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（＋ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２００．０［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。

【0368】

実施例５８Ｄ
（Ｅ）−２−（２−シアノビニル）−６−フルオロ安息香酸メチル
実施例５６Ｃに代えて実施例５８Ｃを用い、実施例５６Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗生成物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（７：９３酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、生成物をＥおよびＺ異性体の混合物として得た（大体の比率Ｅ／Ｚ：５．５／１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．８７−３．９４（ｍ、３Ｈ）６．５４（ｄ、Ｊ＝１６．２７Ｈｚ、１Ｈ）７．４４−７．５３（ｍ、１Ｈ）７．５７−７．７２（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（＋ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２２３．０［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。

【0369】

実施例５８Ｅ
２−トランス−（１−ベンジル−４−シアノピロリジン−３−イル）−６−フルオロ安息香酸メチル
実施例５５Ｂに代えて実施例５８Ｄを用い、実施例５５Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗生成物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（１５：８５酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、比率５／１でトランスおよびシスの両方の異性体を得た。トランス異性体^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．４９、６．１０Ｈｚ、１Ｈ）２．８０（ｄｄ、Ｊ＝９．１６、６．４４Ｈｚ、１Ｈ）２．９６−３．０３（ｍ、１Ｈ）３．１３（ｔ、Ｊ＝８．６５Ｈｚ、１Ｈ）３．３３−３．４２（ｍ、１Ｈ）３．５６−３．６５（ｍ、１Ｈ）３．６９（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、２Ｈ）３．８９（ｓ、３Ｈ）７．２３−７．３１（ｍ、２Ｈ）７．３３−７．３６（ｍ、４Ｈ）７．４４−７．４８（ｍ、１Ｈ）７．５９（ｔｄ、Ｊ＝８．１４、６．１０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ３３９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0370】

実施例５８Ｆ
シス−２−（１−ベンジル−４−シアノピロリジン−３−イル）−６−フルオロ安息香酸メチル
実施例５８Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。シス異性体^１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．７７−２．８６（ｍ、２Ｈ）２．９２（ｔｄ、Ｊ＝９．６６、４．３８Ｈｚ、２Ｈ）３．６４−３．７２（ｍ、４Ｈ）３．８７（ｓ、３Ｈ）７．２１−７．２８（ｍ、２Ｈ）７．３１−７．３６（ｍ、４Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．５４−７．６０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ３３９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0371】

実施例５８Ｇ
トランス−２−ベンジル−７−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例５５Ｃに代えて実施例５８Ｅを用い、実施例５５Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。この場合、ラクタム環は閉環しなかった。反応混合物を濃縮し、残留物を、６５℃で３時間にわたり５％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液で処理した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（９７．５：２．５ジクロロメタン：２Ｎアンモニア／メタノール）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．０５−２．１９（ｍ、１Ｈ）２．５８−２．６８（ｍ、１Ｈ）２．７９（ｔ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）２．９５−３．１１（ｍ、４Ｈ）３．１４−３．２３（ｍ、１Ｈ）３．７５−３．８８（ｍ、２Ｈ）７．０２（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）７．１１−７．１８（ｍ、１Ｈ）７．２４（ｔｄ、Ｊ＝６．１５、２．３８Ｈｚ、１Ｈ）７．３０−７．３８（ｍ、４Ｈ）７．４４（ｔｄ、Ｊ＝８．０３、５．７５Ｈｚ、１Ｈ）８．２５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ３１１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0372】

［実施例５９］
シス−２−ベンジル−７−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例５５Ｃに代えて実施例５８Ｆを用い、実施例５５Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。この場合、ラクタム環は閉環しなかった。反応混合物を濃縮し、残留物を室温で１時間にわたり５％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液で処理した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（９７．５：２．５ジクロロメタン：２Ｎアンモニア／メタノール）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１６−２．３０（ｍ、１Ｈ）２．４６（ｓ、２Ｈ）２．６７−２．７４（ｍ、１Ｈ）２．８１（ｓ、１Ｈ）２．８８−３．０４（ｍ、１Ｈ）３．１１（ｔ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）３．５２−３．６７（ｍ、３Ｈ）７．１３−７．２１（ｍ、２Ｈ）７．２２−７．２９（ｍ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝４．４１Ｈｚ、４Ｈ）７．３６−７．４５（ｍ、１Ｈ）８．３８（ｔ、Ｊ＝５．９３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ３１１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0373】

［実施例６０］
トランス−７−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例５４Ａに代えて実施例５８を用い、実施例５４Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝７．７７、４．１８、３．９８Ｈｚ、１Ｈ）２．７１−２．７９（ｍ、１Ｈ）２．８８−２．９６（ｍ、１Ｈ）３．００−３．０８（ｍ、４Ｈ）３．２１−３．２８（ｍ、２Ｈ）７．０４（ｄ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．１４−７．２１（ｍ、１Ｈ）７．４７（ｔｄ、Ｊ＝７．９３、５．７１Ｈｚ、１Ｈ）８．２９（ｔ、Ｊ＝５．５５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２２１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0374】

［実施例６１］
（３ａＳ，１０ｂＳ）−２−ベンジル−８−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例５５について、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いるキラル分割を行った。改変を加えたＢｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＭｕｌｔｉｇｒａｍＩＩ（商標名）システムを用いて、キラル分取ＳＦＣ精製を実施した。マニュアル型のＢｅｒｇｅｒシステムに、サンプル注入用のＧｉｌｓｏｎ２３２オートサンプラーおよび大気圧での分画採取用に特注作製されたＣａｖｒｏ ＭｉｎｉＰｒｅｐ（商標名）ピペッター（Ｏｌｓｏｎ， Ｊ．；Ｐａｎ、Ｊ．；Ｈｏｃｈｌｏｗｓｋｉ， Ｊ．； Ｓｅａｒｌｅ， Ｐ．； Ｂｌａｎｃｈａｒｄ， Ｄ． ＪＡＬＡ ２００２， ７， ６９−７４）を搭載した。特注採取シューによって、１８×１５０ｍｍ管に採取することができ、メタノール洗浄システムによって分画間でシューの洗浄を行って、回収を最大とし、分画間の交差汚染を回避することができる。使用したカラムはキラルパック（登録商標）ＡＳ（キラル Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．， Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ， ＰＡ）、１０μｍ（内径２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）であった。１０％から３０％の０．１％ジエチルアミン含有メタノールおよび二酸化炭素の勾配を、流量４０ｍＬ／分、出口圧１０ＭＰａ（１００バール）およびオーブン温度３５℃で用いた。サンプルをメタノール１．５ｍＬ中溶液として注入した。分取ＳＦＣシステムは、ＳＦＣ ＰｒｏＮＴｏ（商標名）ソフトウェア（バージョン１．５．３０５．１５ Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｉｎｃ．）およびオートサンプラーおよびフラクションコレクター制御用の特注ソフトウェアを用いて制御した。分画は、ＵＶシグナル閾値に基づいて採取した。得られた生成物について、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（９７：３ジクロロメタン：２Ｎアンモニア／メタノール）による追加の精製を行って標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１８（ｄｄ、Ｊ＝６．３５、３．９７Ｈｚ、１Ｈ）２．６０（ｔ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ、１Ｈ）２．７３（ｔ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ、１Ｈ）２．９７−３．１１（ｍ、２Ｈ）３．１３−３．２６（ｍ、３Ｈ）３．６７−３．７４（ｍ、１Ｈ）３．７７−３．８４（ｍ、１Ｈ）７．１５−７．２０（ｍ、１Ｈ）７．２２−７．３７（ｍ、６Ｈ）７．５５（ｄｄ、Ｊ＝９．９１、２．７８Ｈｚ、１Ｈ）８．１０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ３１１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0375】

［実施例６２］
トランス−７−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例５４Ａに代えて実施例５８を用い、実施例５４Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。単離した生成物は、それ以上の精製は必要なかった。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．０４（ｔｄ、Ｊ＝７．２４、３．３７Ｈｚ、１Ｈ）２．６９（ｔ、Ｊ＝１０．１１Ｈｚ、１Ｈ）２．９８−３．０３（ｍ、１Ｈ）３．０５−３．１５（ｍ、３Ｈ）３．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．５２、６．３５Ｈｚ、２Ｈ）７．１９−７．３４（ｍ、２Ｈ）７．４５（ｄｄ、Ｊ＝９．９１、２．７８Ｈｚ、１Ｈ）８．１４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２２１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0376】

［実施例６３］
トランス−２−ベンジル−９−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸に代えて２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチルを用い、実施例５５に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１４−２．２８（ｍ、１Ｈ）２．５９（ｔ、Ｊ＝８．６５Ｈｚ、１Ｈ）２．７３（ｔ、Ｊ＝８．６５Ｈｚ、１Ｈ）２．９６−３．０９（ｍ、２Ｈ）３．１２−３．２８（ｍ、３Ｈ）３．６７−３．８３（ｍ、２Ｈ）６．９７（ｄｄ、Ｊ＝１０．００、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｔｄ、Ｊ＝８．５６、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．２１−７．２８（ｍ、１Ｈ）７．３０−７．３８（ｍ、４Ｈ）７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、６．１０Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｔ、Ｊ＝３．９０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ３１１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0377】

［実施例６４］
トランス−９−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例５４Ａに代えて実施例６３を用い、実施例５４Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。分取ＨＰＬＣを用いて、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．０５（ｔｄ、Ｊ＝６．９５、３．３９Ｈｚ、１Ｈ）２．６７（ｔ、Ｊ＝９．８３Ｈｚ、１Ｈ）２．９５−３．１１（ｍ、５Ｈ）３．１３−３．２１（ｍ、２Ｈ）６．９９（ｄｄ、Ｊ＝１０．００、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｔｄ、Ｊ＝８．６５、２．７１Ｈｚ、１Ｈ）７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、６．１０Ｈｚ、１Ｈ）８．０２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２２１．１［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。

【0378】

［実施例６５］
トランス−２−ベンジル−１０−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例５５の製造について記載のものと同じ順序の段階を用いて、２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸から標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．３３（ｓ、１Ｈ）２．５７−２．７２（ｍ、２Ｈ）３．０１−３．０６（ｍ、２Ｈ）３．１２−３．２３（ｍ、２Ｈ）３．２５−３．２９（ｍ、１Ｈ）３．６８−３．７７（ｍ、１Ｈ）３．７９−３．８７（ｍ、１Ｈ）７．２１−７．３８（ｍ、７Ｈ）７．５１（ｄｄ、Ｊ＝７．４６、１．３６Ｈｚ、１Ｈ）８．１４（ｔ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ３１１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0379】

［実施例６６］
シス−２−ベンジル−１０−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例５５Ａ、５５Ｂ、５８Ｅおよび５８Ｆの製造について記載の順序の段階を用いて、２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸から標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１３（ｄｄ、Ｊ＝１０．９１、８．５３Ｈｚ、１Ｈ）２．７４−２．８２（ｍ、１Ｈ）２．８４−２．９４（ｍ、２Ｈ）３．０１２．４５−２．５５（ｍ、２Ｈ）（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．６７、５．５５、２．３８Ｈｚ、１Ｈ）３．１２（ｔ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ、１Ｈ）３．５３−３．６７（ｍ、２Ｈ）３．９４（ｔｄ、７＝１０．９１、７．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．２８−７．３５（ｍ、６Ｈ）７．４１．７．４４（ｍ、ｄＨ）８．３１（ｔ、７＝６．１５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ３１１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0380】

［実施例６７］
トランス−１０−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例５４Ａに代えて実施例６５を用い、実施例５４Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。生成物をエタノールから再結晶した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．３７−２．４８（ｍ、１Ｈ）２．８７（ｔ、７＝１１．５０Ｈｚ、１Ｈ）３．０３−３．１７（ｍ、４Ｈ）３．５８（ｔｄ、７＝１１．５０、４．３６Ｈｚ、１Ｈ）３．７７（ｄｄ、７＝１０．３１、６．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．３３−７．４８（ｍ、３Ｈ）８．１９−８．３２（ｍ、１Ｈ）９．１５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２２１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0381】

［実施例６８］
トランス−３−（（６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）安息香酸メチル
５０ｍＬ丸底フラスコに、実施例２（８０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、３−ホルミル安息香酸メチル（６４．９ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、酢酸（１１９ｍｇ、１．９７８ｍｍｏｌ）、マクロ多孔性水素化シアノホウ素（０．５５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ２．１５ｍｍｏｌ／ｇ）およびエタノール（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を６５℃で５時間加熱し、ＬＣ／ＭＳにより反応完結が示された。反応混合物を冷却し、濾過し、エタノールで洗浄し、濃縮した。粗取得物を、中性条件下での分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．８９−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、７＝１．４、７．７、１Ｈ）、７．６４（ｄ、７＝７．７、１Ｈ）、７．４９（ｔ、７＝７．６、１Ｈ）、７．４２（ｔｄ、７＝１．５、７．５、１Ｈ）、７．３１（ｔ、７＝７．０、１Ｈ）、７．１５（ｄ、７＝７．５、１Ｈ）、３．９７−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．２９−２．９８（ｍ、５Ｈ）、２．７５（ｔ、７＝８．７、１Ｈ）、２．６２（ｔ、７＝８．９、１Ｈ）、２．２２（ｄｄ、７＝８．８、１５．８、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0382】

［実施例６９］
トランス−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
３−ホルミル安息香酸メチルに代えてホルムアルデヒドを用い、実施例６８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄｔ、Ｊ＝３．８、７．５、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、３．２９−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．８７（ｍ、５Ｈ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ＝３．１、８．３、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２１６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0383】

［実施例７０］
トランス−２−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
３−ホルミル安息香酸メチルに代えて５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例６８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．０４−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝１．４、７．７、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝２．７、６．３、１Ｈ）、７．４８−７．１２（ｍ、５Ｈ）、３．９０−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．３１−２．９８（ｍ、５Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、２．２１（ｔ、Ｊ＝１２．２、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0384】

［実施例７１］
トランス−２−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン
実施例７１Ａ
トランス−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２（２ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４９．４ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（２．７６ｍＬ、１９．７８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．７６ｍＬ、１１．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。水で反応停止し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を水で１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒を留去して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．１、７．６、１Ｈ）、７．５２−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、７．３１−７．１８（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１５．３、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２０．０、１Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、３．２６−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０９−２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．２５−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．４５（ｂｒｄ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３０１．０［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0385】

実施例７１Ｂ
トランス−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン
実施例７１Ａ（２．６２ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８７ｍＬ）中溶液に、水素化リチウムアルミニウム／テトラヒドロフラン（１３．００ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。水を注意深く加え、生成物をジクロロメタンで１回抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５）δｐｐｍ７．３１（ｄ、７＝７．４、１Ｈ）、７．２０−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、４８．４、２Ｈ）、４．０１−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、７＝１０．４、１Ｈ）、３．１９−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６６−２．５２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0386】

実施例７１Ｃ
トランス−２−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン
実施例７１Ｂ（．１１ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０８８ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１１４ｍＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロライド（０．０８７ｍＬ、０．６８０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１０分間撹拌し、溶媒を留去した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ７．８０−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１１−６．９７（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、７＝１５．５、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１５．５、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、７＝３．９、１３．２、１Ｈ）、３．９６−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．４９（ｍ、３Ｈ）、３．１４−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0387】

［実施例７２］
シス−２−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン
実施例２に代えて実施例４を用い、実施例７１に記載の手順に従って標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ７．８５−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｔ、７＝７．４、１Ｈ）、７．５６（ｔ、７＝７．５、２Ｈ）、７．２８（ｔ、７＝７．６、１Ｈ）、７．２１−７．０３（ｍ、３Ｈ）、４．６０（ｄ、７＝１４．４、１Ｈ）、４．３９（ｄ、７＝１４．５、１Ｈ）、４．０５−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、７＝１２．１、１Ｈ）、２．９１（ｓ、５Ｈ）、２．８３−２．６０（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0388】

［実施例７３］
トランス−５−（３−フルオロフェニルスルホニル）−２−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン
２０ｍＬシンチレーションバイアルに、メタノール１．０ｍＬに溶かした実施例５４（３０ｍｇ、０．０８６６ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メトキシベンズアルデヒド（１０．４１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１．２０当量）および酢酸（２４．７９μＬ、０．４３３ｍｍｏｌ、５．０当量）を入れた。バイアルを室温で１時間撹拌した。多孔質水素化シアノホウ素樹脂（３８．６６ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、バイアルにキャップを施し、室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、ジメチルスルホキシド／メタノール（体積比１：１）１．４ｍＬに再溶解させた。逆相ＨＰＬＣを用いて粗取得物を精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５）δｐｐｍ２．２５−２．３５（ｍ、１Ｈ）３．０７（ｔ、１Ｈ）３．２０（ｔ、１Ｈ）３．３１（ｔ、１Ｈ）３．４０（ｔ、１Ｈ）３．７２−３．７６（ｍ、４Ｈ）３．７７−３．８４（ｍ、１Ｈ）４．１５（ｄ、１Ｈ）４．３１（ｄｄｄ、３Ｈ）４．９７（ｄ、１Ｈ）７．０３（ｄ、３Ｈ）７．２３（ｄ、２Ｈ）７．３５（ｄｄｄ、１Ｈ）７．４４−７．４８（ｍ、１Ｈ）７．５２−７．５７（ｍ、１Ｈ）７．６４−７．６５（ｍ、１Ｈ）７．７９（ｔ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0389】

［実施例７４］
トランス−２−（４−フルオロベンジル）−５−（３−フルオロフェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン
２０ｍＬシンチレーションバイアルに、メタノール１．０ｍＬに溶かした実施例５４（３０ｍｇ、０．０８６６ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−フルオロベンズアルデヒド（１２．９０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１．２０当量）および酢酸（２４．７９μＬ、０．４３３ｍｍｏｌ、５．０当量）を入れた。バイアルを室温で１時間撹拌した。多孔質水素化シアノホウ素樹脂（３８．６６ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、バイアルにキャップを施し、室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、ジメチルスルホキシド／メタノール（１：１体積比）１．４ｍＬに再溶解させた。逆相ＨＰＬＣを用いて粗取得物を精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ_５）δｐｐｍ２．１８−２．２９（ｍ、１Ｈ）２．９８（ｔｔ、２Ｈ）３．２３−３．３０（ｍ、２Ｈ）３．６０（ｑ、１Ｈ）３．６９−３．７６（ｍ、１Ｈ）４．０３（ｄ、１Ｈ）４．１７（ｄ、１Ｈ）４．２７−４．３４（ｍ、２Ｈ）４．９８（ｄ、１Ｈ）７．０２（ｄｄ、１Ｈ）７．２１（ｔ、２Ｈ）７．２４−７．２５（ｍ、２Ｈ）７．３７（ｄｄｄ、１Ｈ）７．４７（ｄｄ、１Ｈ）７．５３−７．５９（ｍ、１Ｈ）７．６６（ｄ、２Ｈ）７．８０（ｔ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0390】

［実施例７５］
トランス−８−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
マイクロ波バイアルに、実施例５３（７５０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１６７４ｍｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１１７０ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）の混合物を加えた。次に、窒素下にトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．１７９ｍＬ、０．１７９ｍｍｏｌ、１．０Ｍトルエン中溶液）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０．１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．０６７ｍＬ、０．４４９ｍｍｏｌ）をその順で加えた。バイアルを密閉し、この混合物を１５０℃で５０分間にわたり、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標名）２．０マイクロ波装置で照射した。ＬＣ／ＭＳによって反応完結をモニタリングした。同じ規模でもう一つのバッチを行った。反応液を冷却して室温とした後、得られた二つの反応混合物を合わせ、酢酸エチルで希釈し、珪藻土層で濾過した。濾液を飽和ブラインで洗浄し（２回）、合わせた水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮し、メタノール／ジクロロメタン（０％から２０％、０．５％トリエチルアミン）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。固体が得られ、それを酢酸エチルからの結晶化によって再度精製して、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０７（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．２２（ｍ、３Ｈ）、３．３４−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、１０．３、１Ｈ）、２．７１−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．１４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0391】

［実施例７６］
トランス−８−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて３−フルオロフェニルボロン酸を用い、実施例７５に記載のものと同様の手順で標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．１１（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．０、１Ｈ）、７．５０（ｔｄ、Ｊ＝２．５、５．９、３Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．２１（ｔｄ、Ｊ＝３．２、５．９、１Ｈ）、３．４２−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．１５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0392】

［実施例７７］
トランス−８−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて２−フルオロフェニルボロン酸を用い、実施例７５に記載のものと同様の手順で標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０２（ｄ、Ｊ＝１．７、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝６．９、８．９、１Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄｔ、Ｊ＝５．７、１４．９、３Ｈ）、３．３９−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0393】

［実施例７８］
トランス−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて３，４−ジフルオロフェニルボロン酸を用い、実施例７５に記載のものと同様の手順で標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０８（ｔ、Ｊ＝５．０、２Ｈ）、７．８１−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝４．６、９．７、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、３．３２−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．１９−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．１３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0394】

［実施例７９］
トランス−２−メチル−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用い、実施例７５に記載のものと同様の手順で標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．１７（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｔ、Ｊ＝５．３、１０．９、５Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、３．３７−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９９−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0395】

［実施例８０］
トランス−２−メチル−８−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−フルオロフェニルボロン酸に代えてナフタレン−２−イルボロン酸を用い、実施例７５に記載のものと同様の手順で標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．２６（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．２、３Ｈ）、７．９８−７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１０．２、３Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１３．５，２Ｈ）、３．０１−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝３．２、８．３、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0396】

［実施例８１］
トランス−２−メチル−８−ｍ−トリル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−フルオロフェニルボロン酸に代えてｍ−トリルボロン酸を用い、実施例７５に記載のものと同様の手順で標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０８（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝２．１、７．９、１Ｈ）、７．５０−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．３、１Ｈ）、３．３４−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、６Ｈ）、２．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１７．０、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0397】

［実施例８２］
トランス−２−メチル−８−ｐ−トリル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−フルオロフェニルボロン酸に代えてｐ−トリルボロン酸を用い、実施例７５に記載のものと同様の手順で標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０７（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．０、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．１、２Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１４．２、３Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝９．７、１６．０、２Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝６．５、９．５、１３．７、２Ｈ）、２．９７−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．１８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0398】

［実施例８３］
トランス−２−メチル−８−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸を用い、実施例７５に記載のものと同様の手順で標題化合物を製造した。さらに、標題化合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．０４（ｄ、Ｊ＝４４．５、１Ｈ）、８．１９（ｔ、Ｊ＝４．７、１Ｈ）、８．００（ｑ、Ｊ＝８．７、６Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１８．７、１Ｈ）、４．０３（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、３．７０−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、４Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝４．８、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝２０．０、１Ｈ）、２．３２（ｄ、Ｊ＝１２．７、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0399】

［実施例８４］
トランス−２−メチル−８−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸を用い、実施例７５に記載のものと同様の手順で標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．１９（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．１５（ｔ、Ｊ＝１．７、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０６−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．９６−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．０、１Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．２６（ｄ、Ｊ＝３．１、２Ｈ）、３．２０−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．２、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１７．７、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0400】

［実施例８５］
トランス−２−メチル−８−スチリル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて（Ｅ）−スチリルボロン酸を用い、実施例７５に記載のものと同様の手順で標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０４（ｄ、Ｊ＝１．９、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．４２−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、３．３０−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．０３（ｍ、３Ｈ）、２．９５−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．０、８．３、２Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝８．８、３Ｈ）、２．２５−２．１２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0401】

［実施例８６］
トランス−２−メチル−８−フェニル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
マイクロ波バイアルに、実施例５３（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４２．８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２Ｍ水溶液、０．２５ｍＬ）、ＦＣ−１００７（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙポリマー担持Ｐｄ触媒、４４．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ／ｇ）およびエタノール（１ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、この混合物を１５０℃で４０分間にわたりＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標名）２．０マイクロ波装置で照射した。ＬＣ／ＭＳによって反応完結をモニタリングした。反応液を冷却して室温とした後、反応混合物を珪藻土層で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０９（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝２．１、７．９、１Ｈ）、７．６８−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．４、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．４、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、３．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１８．８、２Ｈ）、３．１８−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｄｄ、Ｊ＝９．６、１６．７、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0402】

［実施例８７］
トランス−２−メチル−８−フェネチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
５０ｍＬ圧力瓶に、中混合物実施例８５（３１．８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、５％パラジウム／炭素（含水品）（７．９５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を加えた。これを水素雰囲気下に（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ））室温で５時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって反応完結が示された。混合物をナイロン膜で濾過し、濃縮し、メタノール／ジクロロメタンの勾配（０％から２０％）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．９０（ｔ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝１．９、１Ｈ）、７．３２−７．１２（ｍ、６Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、３．２７−３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｄｔ、Ｊ＝９．２、１８．４、２Ｈ）、２．９２−２．８２（ｍ、５Ｈ）、２．６５−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝３．９、３Ｈ）、２．２０−２．０６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0403】

［実施例８８］
トランス−２−メチル−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−８−カルボン酸メチル
実施例８８Ａ
４−ブロモイソフタル酸ジメチル
４−ブロモイソフタル酸（５．１３ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（５５ｍＬ）中溶液に０℃で、塩化チオニル（６．０９ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（水溶液）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮し、実験室真空で乾燥させて標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．２８（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．９７（ｄｔ、Ｊ＝５．２、１６．５、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）。

【0404】

実施例８８Ｂ
４−（トランス−４−シアノ−１−メチルピロリジン−３−イル）イソフタル酸ジメチル
マイクロ波バイアルに、窒素下に４−ブロモイソフタル酸ジメチル（実施例８８Ａ、５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（１１７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（４２９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０Ｍトルエン中溶液）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５０．３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）を入れた。反応混合物を油浴で加熱して８０℃として４時間経過させた。薄層クロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって反応完結が示された。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈した。濾過によってＨＢｒ塩を除去した。濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：６）で磨砕して、４−（２−シアノビニル）イソフタル酸ジメチルをトランスおよびシス異性体の混合物（比率５．５：１）として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

【0405】

１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（２−シアノビニル）イソフタル酸ジメチル（３８０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）酢酸（２７６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３２６ｍｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍＬ）を入れた。反応混合物を窒素下に加熱して１２５℃として２時間経過させた。次に、溶液を別のフラスコに移して、暗色タール分は残した。２−（メチルアミノ）酢酸（２７６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（３２６ｍｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に加熱して１２５℃としてさらに２時間経過させた。次に、これを冷却し、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶系）と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮し、８０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．３０（ｄ、Ｊ＝１．９、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．３、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、４．４３−４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝５．７、３Ｈ）、３．３６（ｑ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０２−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝６．４、９．２、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝５．５、９．５、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0406】

実施例８８Ｃ
トランス−２−メチル−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−８−カルボン酸メチル
実施例４５Ｂに代えて実施例８８Ｂを用い、実施例４５Ｃに示したものと同様の手順で標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４５（ｄ、Ｊ＝１．９、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．０、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、３．９２−３．８１（ｍ、３Ｈ）、３．３１−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝４．４、６．９、９．８、２Ｈ）、２．９４−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｄ、Ｊ＝８．２、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１５．４、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0407】

［実施例８９］
トランス−１０−フルオロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−ブロモイソフタル酸に代えて２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸を用い、実施例８８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．１４（ｔ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝１．０、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝１．５、６．５、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝６．０、１０．５、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）および２．３１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0408】

［実施例９０］
トランス−９−フルオロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−ブロモイソフタル酸に代えて２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸を用い、実施例８８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．９６（ｔ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝６．３、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｔ、Ｊ＝２．７、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）２．３５（ｓ、３Ｈ）および２．２０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0409】

［実施例９１］
トランス−８−フルオロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−ブロモイソフタル酸に代えて２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸を用い、実施例８８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．１０（ｔ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｔ、Ｊ＝３．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝５．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）および２．１７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0410】

［実施例９２］
トランス−７−フルオロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−ブロモイソフタル酸に代えて２−ブロモ−６−フルオロ安息香酸を用い、実施例８８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．２６（ｔ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７２（、ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）および２．１０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0411】

［実施例９３］
トランス−２−ベンジル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
実施例９３Ａ
４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］フロ［３，４−ｄ］オキセピン−１，３−ジオン
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３５ｇ、１２ｍｍｏｌ）に、０℃でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（２．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）および４−フェノキシブタン酸エチル（２．０８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を終夜撹拌し、濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。この取得物の一部（３０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、０℃で濃Ｈ_２ＳＯ_４に加えた。混合物を１．５時間撹拌し、氷片上に注いだ。沈澱物を回収して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．４４（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）および３．０２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）。

【0412】

実施例９３Ｂ
シス−Ｎ−ベンジル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピロ［３，４−ｄ］オキセピン−１，３−ジオンおよび
実施例９３Ｃ
トランス−Ｎ−ベンジル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピロ［３，４−ｄ］オキセピン−１，３−ジオン
２５０ｍＬステンレス圧力瓶において、メタノール（６０ｍＬ）中の実施例９３Ａ（３．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）に、５％パラジウム／炭素含水品（０．９３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素下に（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ））５０℃で１６時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、濃縮した。この粗取得物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かし、次にベンジルアミン（１．３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄し（３回）、濃縮した。粗取得物を１Ｎ水酸化リチウム／メタノール：水（５：３、２０ｍＬ）で処理し、４時間後にＨＣｌ（水溶液）（１Ｍ）で反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮した。粗取得物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かし、次にトリエチルアミン（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間加熱した。酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した（３回）。３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うカラムクロマトグラフィー精製によって、標題化合物を得た。実施例９３Ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．２７−７．３８（ｍ、７Ｈ）、７．１９（ｄｔ、Ｊ＝１．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．３Ｈｚ、２Ｈ）、３，４２（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）および１．７２（ｍ、１Ｈ）。実施例９３Ｃ：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．３７（ｍ、６Ｈ）、７．１１（ｄｔ、Ｊ＝１．２、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）および２．２３（ｍ、２Ｈ）。

【0413】

実施例９３Ｄ
トランス−２−ベンジル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の実施例９３Ｃ（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）に、水素化リチウムアルミニウム（１．５ｍＬ、１Ｎトルエン中溶液、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、メタノールおよびＮａＨＣＯ_３（水溶液）で反応停止した。酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土で濾過した。濾液を濃縮し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｔ、Ｊ＝２．５、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝６．４、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）および１．８４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0414】

［実施例９４］
トランス−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
実施例９４Ａ
トランス−１，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５０ｍＬ圧力瓶中において、トリフルオロエタノール（２０ｍＬ）中の実施例９３（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２−炭素含水品（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素下に（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ））５０℃で２時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、濃縮した。この粗取得物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄｔ、Ｊ＝２．４、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｑ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）および１．４２（ｓ、９Ｈ）．

【0415】

実施例９４Ｂ
トランス−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール塩酸塩
実施例９４Ａ（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル中で磨砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．２５（ｓ、２Ｈ）、７．２２（ｄｔ、Ｊ＝１．５、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）および１．８０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0416】

［実施例９５］
トランス−９−クロロ−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
実施例９４Ａ（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中にて８０℃で３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（３回）、濃縮した。粗残留物を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）中で２時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル中で磨砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．２１（ｓ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）および１．８２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0417】

［実施例９６］
シス−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
実施例９３Ｃに代えて実施例９３Ｂを用い、実施例９４に記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．３７（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄｔ、Ｊ＝１．０、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝１．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝４．０、９．０、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｔ、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）および１．７０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0418】

［実施例９７］
トランス−２−ベンジル−２，３，３ａ，４，５，１１ｃ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１Ｈ）−オン
実施例９７Ａ
３−ブロモベンゾ［６］チオフェン−２−カルボン酸メチル
２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸に代えて３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を用い、実施例５５Ａに記載の方法に従って標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．９２（ｓ、３Ｈ）７．５９−７．６９（ｍ、２Ｈ）７．９３−８．００（ｍ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）。

【0419】

実施例９７Ｂ
（Ｅ）−３−（２−シアノビニル）ベンゾ［６］チオフェン−２−カルボン酸メチル
フラスコ中、窒素下に、１，４−ジオキサン２５ｍＬ中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を入れ、次に実施例９７Ａから得られた生成物（４．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン（３．９１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１．０Ｍトルエン中溶液０．６８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびアクリロニトリル（１．０６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を５０℃で窒素下に９０分間撹拌加熱し、冷却し、酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、１５分間撹拌した。混合物を濾過し、沈澱物を酢酸エチル２５ｍＬで洗浄した。濾液を濃縮し、実施例５５Ｂに記載の方法に従って後処理して、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．９２（ｓ、３Ｈ）６．５５（ｄ、Ｊ＝１７．２９Ｈｚ、１Ｈ）７．５４−７．６６（ｍ、２Ｈ）８．１３−８．２５（ｍ、３Ｈ）。

【0420】

実施例９７Ｃ
トランス−２−ベンジル−２，３，３ａ，４，５，１１ｃ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１Ｈ）−オン
実施例９７Ｂで得られた生成物から、実施例４５Ｂおよび４５Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．５１−２．６２（ｍ、２Ｈ）２．８５−２．９８（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）３．７６−３．９１（ｍ、３Ｈ）７．２１−７．２７（ｍ、１Ｈ）７．３０−７．４５（ｍ、７Ｈ）７．８１−７．９４（ｍ、２Ｈ）８．２７（ｄｄ、Ｊ＝５．４３、２．３７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ３４９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0421】

［実施例９８］
トランス−２−ベンジル−８，１０−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
２−ホルミル安息香酸メチルに代えて２−ホルミル−３，５−ジメトキシ安息香酸メチルを用い、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１３−２．２８（ｍ、１Ｈ）２．５２−２．６６（ｍ、２Ｈ）２．８９−３．０２（ｍ、３Ｈ）３．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．９９、５．９３Ｈｚ、１Ｈ）３．３１−３．４２（ｍ、１Ｈ）３．６７−３．８０（ｍ、８Ｈ）６．６３（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）６．７３（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）７．２０−７．３５（ｍ、５Ｈ）８．０２（ｔ、Ｊ＝５．４３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ３５３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0422】

［実施例９９］
トランス−２，３，３ａ，４，５，１１ｃ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１Ｈ）−オン
窒素下に実施例９７からの生成物（３１５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに溶かし、酢酸（１６２ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、１，４−シクロヘキサジエン（３６１ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（３００ｍｇ）で処理した。混合物を撹拌し、５１℃で１６時間加熱した。反応液を冷却し、珪藻土層で濾過し、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ジクロロメタン：２Ｍアンモニア／メタノール）によって精製して、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．３９（ｄｄ、Ｊ＝１０．８５、７．１２Ｈｚ、１Ｈ）２．６３−２．７７（ｍ、３Ｈ）３．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．４９、７．４６Ｈｚ、２Ｈ）４．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．６６、７．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．３５−７．４７（ｍ、３Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、３Ｈ）８．２８（ｄ、Ｊ＝３．７３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ２５９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0423】

［実施例１００］
トランス−８，１０−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１からの生成物に代えて実施例９８から得られた生成物を用い、実施例２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．００−２．１４（ｍ、１Ｈ）２．５６−２．６５（ｍ、１Ｈ）２．７１（ｔｄ、Ｊ＝Ｉ１．９０、５．９５Ｈｚ、１Ｈ）２．８４−２．９９（ｍ、３Ｈ）３．１６−３．２８（ｍ、１Ｈ）３．３９−３．４８（ｍ、２Ｈ）３．７３（ｓ、３Ｈ）３．７６（ｓ、３Ｈ）６．６４（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）６．７２（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｔ、Ｊ＝５．３５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ２６３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0424】

［実施例１０１］
トランス−８−ベンジル−６，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｅ］チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４（５Ｈ）−オン
３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸に代えて２−ブロモ−３−チオフェンカルボン酸を用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．２０（ｔ、Ｊ＝８．９９Ｈｚ、１Ｈ）２．２５−２．３３（ｍ、１Ｈ）２．７６−２．８５（ｍ、１Ｈ）２．８７−３．０１（ｍ、２Ｈ）３．０３−３．１５（ｍ、２Ｈ）３．５５（ｓ、２Ｈ）３．６５−３．７６（ｍ、１Ｈ）７．１８（ｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、１Ｈ）７．２２−７．３５（ｍ、６Ｈ）７．９５（ｔ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ２９９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0425】

［実施例１０２］
トランス−２−ベンジル−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸に代えて２−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）安息香酸を用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１３（ｄ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、１Ｈ）２．６０−２．６９（ｍ、１Ｈ）２．７９（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）２．９２−３．０１（ｍ、２Ｈ）３．０２−３．１２（ｍ、２Ｈ）３．１６−３．２６（ｍ、１Ｈ）３．７６−３．８９（ｍ、２Ｈ）７．２１−７．２７（ｍ、２Ｈ）７．３０−７．３８（ｍ、５Ｈ）７．４９−７．５９（ｍ、１Ｈ）８．３２（ｔ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ３７７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0426】

［実施例１０３］
トランス−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１から得られた生成物に代えて実施例１０２から得られた生成物を用い、実施例２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．９２−２．０６（ｍ、１Ｈ）２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１１．５３、９．４９Ｈｚ、１Ｈ）２．８８−３．０４（ｍ、５Ｈ）３．１９−３．２５（ｍ、２Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ５１Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）８．３５（ｔ、Ｊ＝５．５９Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ２８７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0427】

［実施例１０４］
トランス−６，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｅ］チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４（５Ｈ）−オン
実施例９７から得られた生成物に代えて実施例１０１から得られた生成物を用い、実施例９９に記載の方法に従って標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．９２−２．０６（ｍ、１Ｈ）２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１１．５３、９．４９Ｈｚ、１Ｈ）２．８８−３．０４（ｍ、４Ｈ）３．１９−３．２５（ｍ、２Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ５１Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）８．３５（ｔ、Ｊ＝５．５９Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ２０９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0428】

［実施例１０５］
（３ａＳ，１０ｂＳ）−２−ベンジル−８，１０−ジフルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸に代えて２−ブロモ−３，５−ジフルオロ安息香酸を用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。得られたラセミ混合物について、キラルパック（登録商標）ＡＳ、内径５ｃｍ×５０ｃｍカラム（移動相：ヘキサン／酢酸エチル／メタノール／ジエチルアミン７０：１５：１５：０．１、流量７５ｍＬ／分、カラム温度４０℃、ＵＶ２３０ｎｍ検出）を用いるキラル精製を行い（保持時間３９分）、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．２６−２．４１（ｍ、１Ｈ）２．５６−２．７１（ｍ、２Ｈ）３．０１−３．１４（ｍ、４Ｈ）３．２８（ｓ、１Ｈ）３．６７−３．７４（ｍ、１Ｈ）３．７９−３．８６（ｍ、１Ｈ）７．２０−７．２８（ｍ、１Ｈ）７．２９−７．３５（ｍ、５Ｈ）７．３６−７．３９（ｍ、１Ｈ）８．２６（ｔ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ３２９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0429】

［実施例１０６］
（３ａＲ，１０ｂＳ）−８，１０−ジフルオロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１から得られた生成物に代えて実施例１０５から得られた生成物を用い、実施例２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１８（ｄｄ、Ｊ＝１１．５３、３．３９Ｈｚ、１Ｈ）２．５９−２．６７（ｍ、１Ｈ）２．８２（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．６１、５．６８、５．４３Ｈｚ、１Ｈ）２．８７−２．９５（ｍ、１Ｈ）３．０５（ｔ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、２Ｈ）３．１６−３．２６（ｍ、２Ｈ）７．２７−７．３８（ｍ、２Ｈ）８．２９（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ２３９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0430】

［実施例１０７］
トランス−２−ベンジル−８−フルオロ−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
実施例１０７Ａ
４−（３−フルオロフェノキシ）ブタン酸エチル
３−フルオロフェノール（１０．０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）、４−ブロモブタン酸エチル（２１．５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７．３ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬの混合物を、１００℃で窒素下に１６時間撹拌および加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水層部分を分離し、酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機抽出液を水５０ｍＬで３回、ブライン５０ｍＬで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１８（ｔ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、３Ｈ）１．９１−２．００（ｍ、２Ｈ）２．４４（ｔ、Ｊ＝７．２９Ｈｚ、２Ｈ）４．００（ｔ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）４．０７（ｑ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、２Ｈ）６．７１−６．８２（ｍ、３Ｈ）７．２５−７．３４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ２４４．１［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。

【0431】

実施例１０７Ｂ
８−フルオロ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］フロ［３，４−ｄ］オキセピン−１，３−ジオン
４−フェノキシブタン酸エチルに代えて実施例１０７Ａからの生成物を用い、実施例９３Ａに記載の方法に従って標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．０２（ｔ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ、２Ｈ）４．３２（ｔ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ、２Ｈ）７．０５（ｄｄ、Ｊ＝１０．１１、２．５８Ｈｚ、１Ｈ）７．１６（ｔｄ、Ｊ＝８．５３、２．７８Ｈｚ、１Ｈ）８．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．１２６．７４Ｈｚ、１Ｈ）。

【0432】

実施例１０７Ｃ
（Ｚ）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−４，５−ジカルボン酸ジメチル
実施例１０７Ｂからの生成物（２．３４ｄ、１０．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中懸濁液に、室温でナトリウムメトキシド（５９４ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残留物を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍＬに取り、ヨウ化メチル（２．２８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を１回で加え、撹拌を２．５時間続けた。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水層部分を分離し、酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機抽出液を水５０ｍＬで２回、ブライン５０ｍＬで１回で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（１５：８５酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．７０（ｔ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、２Ｈ）３．７４（ｓ、３Ｈ）４．４８（ｔ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、２Ｈ）６．９９−７．０９（ｍ、２Ｈ）７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、６．４４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ２９８．１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0433】

実施例１０７Ｄ
トランス−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−４，５−ジカルボン酸ジメチル
乾燥機で乾燥させたフラスコに、窒素下にマグネシウム削片（１．４６ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、次に１０７Ｃからの生成物（１．７０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液を室温で１回で加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水層部分を分離し、酢酸エチル５０ｍＬで２回で抽出し、合わせた有機抽出液を１０％重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬおよびブライン５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（９：１ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．０３−２．１５（ｍ、２Ｈ）３．３８（ｑ、Ｊ＝５．５５Ｈｚ、１Ｈ）３．５５（ｓ、３Ｈ）３．６１（ｓ、３Ｈ）３．８３−３．９２（ｍ、１Ｈ）４．０７−４．１５（ｍ、１Ｈ）４．３２（ｄ、Ｊ＝５．５５Ｈｚ、１Ｈ）６．８０６．９３（ｍ、２Ｈ）７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．３３、６．７４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ３００．２［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。

【0434】

実施例１０７Ｅ
（トランス−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［６］オキセピン−４，５−ジイル）ジメタノール
実施例１０７Ｄからの生成物（６９５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を窒素下に冷却して−７０℃とし、水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液５．０ｍＬ）を滴下した。添加完了後、反応液を３時間かけて昇温させて室温とし、酢酸エチル５ｍＬと次に２Ｎ塩酸水溶液１５ｍＬで反応停止した。層を分離し、水層部分を酢酸エチル１０ｍＬで４回抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（１００％）酢酸エチルによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．７１（ｄｄ、Ｊ＝１２．８９、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）２．０１−２．１５（ｍ、２Ｈ）２．８６（ｔｄ、Ｊ＝７．７１、３．９０Ｈｚ、１Ｈ）３．１６−３．２９（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｄｄｄＪ＝１０．５１、７．１２，５．４３Ｈｚ、１Ｈ）３．６６−３．７８（ｍ、２Ｈ）４．１２（ｄｔ、Ｊ＝１２．１２、４．１１Ｈｚ、１Ｈ）４．４８（ｔ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、１Ｈ）４．５９（ｔ、Ｊ＝５．４３Ｈｚ、１Ｈ）６．７１（ｄｄ、Ｊ＝１０．１７、２．７１Ｈｚ、１Ｈ）６．８１（ｔｄ、Ｊ＝８．３１、２．７１Ｈｚ、１Ｈ）７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、６．７８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ２２６．１［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。

【0435】

実施例１０７Ｆ
（トランス−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［６］オキセピン−４，５−ジイル）ビス（メチレン）ビス（４−メチルベンゼンスルホネート
窒素下に氷浴で冷却した実施例１０７Ｅからの生成物（４１０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液に、トシルクロライド（７１５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。撹拌を１６時間続けながら昇温させて室温とした。水１０ｍＬで反応停止し、水層部分を分離し、酢酸エチル１０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機抽出液を水１０ｍＬで２回、ブライン１０ｍＬで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（３：７酢酸エチル：ヘキサンによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．５８（ｄ、Ｊ＝１３．４８Ｈｚ、１Ｈ）１．８５−１．９５（ｍ、１Ｈ）２．３０（ｔｄ、Ｊ＝７．５４、３．１７Ｈｚ、１Ｈ）２．４０（ｓ、２Ｈ）２．４１（ｓ、１Ｈ）３．０９（ｔｄ、Ｊ＝７．５４、３．９７Ｈｚ、１Ｈ）３．４０−３．５１（ｍ、１Ｈ）３．８３（ｄｄ、Ｊ＝７．５４、１．９８Ｈｚ、２Ｈ）３．９７−４．０６（ｍ、１Ｈ）４．１０−４．１９（ｍ、１Ｈ）４．３１（ｄｄ、Ｊ＝９．５２、６．７４Ｈｚ、１Ｈ）６．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．９１、２．７８Ｈｚ、１Ｈ）６．７５（ｔｄ、Ｊ＝８．５３、２．７８Ｈｚ、１Ｈ）６．８８−６．９５（ｍ、１Ｈ）７．４１（ｄｄ、Ｊ＝１７．２５、８．１３．．Ｈｚ、４Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、２Ｈ）７．７１（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、２Ｈ）。

【0436】

実施例１０７Ｇ
トランス−２−ベンジル−８−フルオロ−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
実施例１０７Ｆから得られた生成物（５７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（３７５ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４６５ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬの溶液を、窒素下に１１０℃で３時間加熱した。反応液を冷却し、水２０ｍＬと酢酸エチル２０ｍＬとの間で分配した。水層部分を分離し、酢酸エチル１０ｍＬで２回抽出し、合わせた有機抽出液を水１０ｍＬで２回、ブライン１０ｍＬで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．８１−１．９０（ｍ、１Ｈ）１．９２−２．００（ｍ、１Ｈ）２．５９（ｄｄ、Ｊ＝９．１６、７．１２Ｈｚ、１Ｈ）２．７７（ｔ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）２．８３−２．９１（ｍ、１Ｈ）３．１１−３．１８（ｍ、２Ｈ）３．５６−３．６７（ｍ、２Ｈ）３．７５−３．８２（ｍ、１Ｈ）４．３７（ｄｔ、Ｊ＝１２．２１、３．７３Ｈｚ、１Ｈ）６．７８−６．８６（ｍ、２Ｈ）６．９９−７．０８（ｍ、１Ｈ）７．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝６．９５、５．２６、２．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．３１−７．３６（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ２９８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0437】

［実施例１０８］
トランス−８−フェニル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
実施例１０８Ａ
トランス−２−ベンジル−８−フェニル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
実施例１０７Ａにおいて３−フルオロフェノールに代えてビフェニル−３−オールを用い、実施例１０７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0438】

実施例１０８Ｂ
トランス−８−フェニル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
実施例１から得られた生成物に代えて実施例１０８Ａから得られた生成物を用い、実施例２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．７８−１．９３（ｍ、２Ｈ）２．０４−２．１３（ｍ、１Ｈ）２．７４−２．８８（ｍ、１Ｈ）３．１６（ｔｄ、Ｊ＝１０．８１、６．９４Ｈｚ、２Ｈ）３．５１−３．６７（ｍ、３Ｈ）４．４３（ｄｔ、Ｊ＝１２．２９、３．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）７．３２−７．３９（ｍ、２Ｈ）７．４５（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）７．６５（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ２６６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0439】

［実施例１０９］
トランス−８−フルオロ−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
実施例１から得られた生成物に代えて実施例１０７Ｇから得られた生成物を用い、実施例２に記載の手順に従って標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．６７−１．８３（ｍ、２Ｈ）１．９６−２．０９（ｍ、１Ｈ）２．６１（ｄｄ、Ｊ＝１０．３１、８．７３Ｈｚ、１Ｈ）２．８３−２．９６（ｍ、１Ｈ）３．０６（ｔ、Ｊ＝１０．５１Ｈｚ、１Ｈ）３．１７（ｄｄ、Ｊ＝１０．７１、７．９３Ｈｚ、１Ｈ）３．５１−３．６６（ｍ、２Ｈ）４．３８（ｄｔ、Ｊ＝１２．２０、３．４２Ｈｚ、１Ｈ）６．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．２６、９．１２、２．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．０２−７．１４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ２０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0440】

［実施例１１０］
トランス−２−メチル−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１１０Ａ
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−１−メチルピロリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル
４−（２−シアノビニル）イソフタル酸ジメチルに代えて（Ｅ）−２−（２−シアノビニル）−６−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチルを用い、実施例８８Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0441】

実施例１１０Ｂ
２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル
実施例４５Ｂから得られた生成物に代えて実施例１１０Ａから得られた生成物を用い、実施例４５Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。この場合、アミノエステルは環化しなかった。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．４２（ｓ、１Ｈ）２．１０−２．２１（ｍ、１Ｈ）２．３２−２．４８（ｍ、４Ｈ）２．５５−２．６３（ｍ、１Ｈ）２．７３（ｔ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）２．７９−２．８７（ｍ、３Ｈ）３．８７（ｓ、３Ｈ）７．２８−７．３６（ｍ、１Ｈ）７．５５−７．６４（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ３３３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0442】

実施例１１０Ｃ
トランス−２−メチル−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１１０Ｂから得られた生成物（５．５ｄ）をメタノール２５ｍＬに溶かし、２５重量％ナトリウムメトキシド／メタノール５ｍＬで処理した。反応液を、７０℃で１６時間撹拌・加熱した。反応液を冷却し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ジクロロメタン：２Ｎアンモニア／メタノール）によって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．０４−２．２０（ｍ、１Ｈ）２．４１（ｓ、３Ｈ）２．６２（ｄｄ、Ｊ＝１０．８５Ｈｚ、８．８２Ｈｚ、１Ｈ）２．７３（ｔ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）２．９３−３．０１（ｍ、３Ｈ）３．０３−３．１４（ｍ、２Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．５１−７．５９（ｍ、１Ｈ）８．３３（ｔ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ３０１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0443】

［実施例１１１］
トランス−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，２］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシド
実施例１１１Ａ
（Ｅ）−２−（２−シアノビニル）ベンゼンスルホン酸パーフルオロフェニル
実施例９７Ａから得られた生成物に代えて２−ブロモベンゼンスルホン酸ペンタフルオロフェニルを用い、実施例９７Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。

【0444】

実施例１１１Ｂ
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−シアノピロリジン−３−イル））ベンゼンスルホン酸パーフルオロフェニル
実施例４５Ａから得られた生成物に代えて実施例１１１Ａから得られた生成物を用い、実施例４５Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。

【0445】

実施例１１１Ｃ
トランス−２−ベンジル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，２］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシド
実施例５５Ｃから得られた生成物に代えて実施例１１１Ｂから得られた生成物を用い、実施例５５Ｄに記載の方法に従って標題化合物を製造した。粗反応生成物を、室温で１時間にわたり１．１当量のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロライド／テトラヒドロフランで処理し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機部分を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機部分を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離を行うシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。

【0446】

実施例１１１Ｄ
トランス−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，２］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシド
５４Ａから得られた生成物に代えて実施例１１１Ｃから得られた生成物を用い、実施例５４Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。粗生成物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（９：１ジクロロメタン：２Ｍアンモニア溶液／メタノール）によって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．７６−１．９１（ｍ、１Ｈ）２．５８（ｄｄ、Ｊ＝１１．３６、６．６１Ｈｚ、１Ｈ）３．０３（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．１２、１０．５１、１０．３４Ｈｚ、２Ｈ）３．１７（ｄ、Ｊ＝３．７３Ｈｚ、２Ｈ）３．５２（ｔｄ、Ｊ＝１０．４３、５．９３Ｈｚ、１Ｈ）４．０７（ｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、１Ｈ）７．３０−７．４３（ｍ、２Ｈ）７．５３（ｔｄ、Ｊ＝７．６３、１．３６Ｈｚ、２Ｈ）７．８９（ｄｄ、Ｊ＝７．６３、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0447】

［実施例１１２］
（３ａＲ，１０ｂＲ）−２−メチル−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１１０に記載の生成物について、実施例６１に記載のキラル分割を行うことで標題化合物を得た（保持時間６．２５分）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．０４−２．１９（ｍ、１Ｈ）２．４１（ｓ、３Ｈ）２．５６−２．６５（ｍ、１Ｈ）２．７３（ｔ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）２．９３−３．０１（ｍ、３Ｈ）３．０３−３．１７（ｍ、２Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．５１−７．６１（ｍ、１Ｈ）８．３４（ｔ、Ｊ＝５．５９Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ３０１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0448】

［実施例１１３］
（３ａＳ，１０ｂＳ）−２−メチル−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１１０に記載の生成物について、実施例６１に記載のキラル分割を行うことで標題化合物を得た（保持時間８．２分）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．０４−２．１９（ｍ、１Ｈ）２．４１（ｓ、３Ｈ）２．５６−２．６５（ｍ、１Ｈ）２．７３（ｔ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）２．９３−３．０１（ｍ、３Ｈ）３．０３−３．１７（ｍ、２Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．５１−７．６１（ｍ、１Ｈ）８．３４（ｔ、Ｊ＝５．５９Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ３０１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0449】

［実施例１１４］
トランス−２−メチル−７−フェニル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１１４Ａ
２，６−ジブロモ安息香酸メチル
２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸に代えて２，６−ジブロモ安息香酸を用い、実施例５５Ａに記載の方法に従って標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．９１（ｓ、３Ｈ）７．３４−７．４０（ｍ、１Ｈ）７．７５（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、２Ｈ）。

【0450】

実施例１１４Ｂ
３−ブロモビフェニル−２−カルボン酸メチル
実施例１１４Ａからの生成物（２．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９１９ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７．５５ｍＬ、２Ｍ水溶液、１５．１ｍｍｏｌ）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトルエン５０ｍＬの混合物を窒素下に１６時間還流した。反応液を冷却し、水５０ｍＬと酢酸エチル５０ｍＬとの間で分配した。水層部分を分離し、酢酸エチル２５ｍＬで２回抽出し、合わせた有機抽出液を水２５ｍＬで２回、ブライン２５ｍＬで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．６３（ｓ、３Ｈ）７．３５−７．６０（ｍ、６Ｈ）７．７１−７．７９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ３０８．０［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。

【0451】

実施例１１４Ｃ
（Ｅ）−３−（２−シアノビニル）ビフェニル−２−カルボン酸メチル
実施例９７Ａから得られた生成物に代えて実施例１１４Ｂから得られた生成物を用い、実施例９７Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．５８（ｓ、３Ｈ）６．５７（ｄ、Ｊ＝１６．６２Ｈｚ、１Ｈ）７．３０−７．３６（ｍ、２Ｈ）７．４０−７．４９（ｍ、３Ｈ）７．５３−７．５９（ｍ、２Ｈ）７．６５（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ２８１．１［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。

【0452】

実施例１１４Ｄ
３−（トランス−シアノ−１−メチルピロリジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボン酸メチル
４−ブロモイソフタル酸ジメチルに代えて実施例１１４Ｃから得られた生成物を用い、実施例８８Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．３３（ｓ、３Ｈ）２．５９（ｄｄ、Ｊ＝９．４９、６．１０Ｈｚ、１Ｈ）２．８０（ｄｄ、Ｊ＝９．４９、６．１０Ｈｚ、１Ｈ）２．９３−３．０１（ｍ、１Ｈ）３．０４−３．１２（ｍ、１Ｈ）３．３５−３．４２（ｍ、１Ｈ）３．４９−３．５６（ｍ、１Ｈ）３．５８（ｓ、３Ｈ）７．３０−７．４７（ｍ、６Ｈ）７．５５−７．６１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ３２１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0453】

実施例１１４Ｅ
トランス−２−メチル−７−フェニル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１１０Ｂに記載の手順と次に実施例１１０Ｃに記載の手順を用い、実施例１１４Ｄで得られた生成物から標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．１０−２．２４（ｍ、１Ｈ）２．４５（ｓ、３Ｈ）２．６４−２．７３（ｍ、１Ｈ）２．８０（ｔ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）２．９８−３．１２（ｍ、３Ｈ）３．１４−３．２７（ｍ、２Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝７．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．２８−７．４１（ｍ、６Ｈ）７．４５（ｔ、Ｊ＝７．５４Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｔ、Ｊ＝５．９５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ２９３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0454】

［実施例１１５］
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例７５を、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＡＳ、２１×２５０ｍｍ、５μｍ、２０分間かけての１０％から５０％メタノール（０．１％ジエチルアミン含有）−ＣＯ_２勾配、４０ｍＬ／分、保持時間＝１０．２分）を用いて純粋なエナンチオマーに分割して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０７（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．２２（ｍ、３Ｈ）、３．３４−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、１０．３、１Ｈ）、２．７１−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．１４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0455】

［実施例１１６］
（３ａＲ，１０ｂＲ）−８−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例７５を、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＡＳ、２１×２５０ｍｍ、５μｍ、２０分間かけての１０％から５０％メタノール（０．１％ジエチルアミン含有）−ＣＯ_２勾配、４０ｍＬ／分、保持時間＝１５．８分）を用いて純粋なエナンチオマーに分割して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０７（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．２２（ｍ、３Ｈ）、３．３４−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、１０．３、１Ｈ）、２．７１−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．１４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0456】

［実施例１１７］
トランス−２−ベンジル−８−ヒドロキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１１７Ａ
トランス−２−ベンジル−８−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ］）−オン
実施例４５Ａにおいて２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチルに代えて２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチルを用い、実施例４５ＡからＣに記載の手順に従って、標題化合物を製造した（１０：１トランス／シス異性体）。

【0457】

実施例１１７Ｂ
トランス−２−ベンジル−８−ヒドロキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１１７Ａ（２．６６ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）に、−７８℃でＢＢｒ_３（１．０Ｍジクロロメタン中溶液、１０．７３ｍＬ、１０．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。これを−７８℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール（９：１））ではなお原料が示されていることから、これを再度冷却して−７８℃とし、追加のＢＢｒ_３（１．０Ｍジクロロメタン中溶液、５．５ｍＬ）を反応混合物に加えた。これを−７８℃で２時間撹拌し、昇温させ、室温で２時間撹拌したところ、その時点でＴＬＣによって反応完結が示された。ｐＨ＝６から７となるまで飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で反応停止し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物を１０％から２０％メタノール／ジクロロメタン（０．５％トリエチルアミン添加）を用いるフラッシュカラムによって精製して標題化合物を得た。合わせたＨ_２Ｏ相を濃縮し、１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出して、第２のバッチの標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．４２（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．７、１Ｈ）、３．８９−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．２２−２．９４（ｍ、５Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．１６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0458】

［実施例１１８］
トランス−２−ベンジル−８−（（Ｒ）−１−フェニルプロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１１７（６０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−Ｉ−フェニルプロパン−２−オール（３４．４ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ、６７．２ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、ＰＳ−トリフェニルホスフィン（１３４ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、３．２ｍｍｏｌ／ｇ）および脱水テトラヒドロフラン２ｍＬを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって反応完結が示された。反応混合物を相分離装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）で濾過し、次にメタノール洗浄した。濾液を濃縮し、（０％から２０％）メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．１６（ｍ、ＨＨ）、６．９８（ｄｔ、Ｊ＝８．５、５．０、２Ｈ）、４．６５（ｄｔ、Ｊ＝１２．５、６．３、１Ｈ）、３．８４−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．０７（ｍ、３Ｈ）、２．９９（ｍ、３Ｈ）、２．８９−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．１７（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0459】

［実施例１１９］
トランス−２−ベンジル−８−（３−フルオロフェネトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
（Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−オールに代えて２−（３−フルオロフェニル）エタノールを用い、実施例１１８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．００−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．２９（ｍ、６Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、４．７、２Ｈ）、７．０８−６．９６（ｍ、３Ｈ）、４．２６−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．１０（ｍ、３Ｈ）、３．０８−２．９４（ｍ、４Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、２．１８−２．０８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0460】

［実施例１２０］
トランス−２−ベンジル−８−（（Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
（Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−オールに代えて（Ｒ）−１−フェニルプロパン−２−オールを用い、実施例１１８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．６０（ｄ、Ｊ＝７１．４、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝５．９、３Ｈ）、７．２８−７．２６（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．３、４Ｈ）、７．２５−７．００（ｍ、４Ｈ）、４．７３−４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．２５−２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｄｔ、Ｊ＝１３．６、５．７、１Ｈ）、２．１９（ｓ、１Ｈ）、１．２３（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．３、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0461】

［実施例１２１］
トランス−２−ベンジル−８−フェネトキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
（Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−オールに代えて２−フェニルエタノールを用い、実施例１１８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．２６（ｄ、Ｊ＝５６．９、１Ｈ）、８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５７（ｔ、Ｊ＝６．６、２Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝５．９、３Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．３、４Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄｔ、Ｊ＝８．５、５．８、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝２０．８、３．６、２Ｈ）、４．２３−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．０８（ｍ、３Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、７．１、３Ｈ）、２．６１２．１１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１３．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0462】

［実施例１２２］
トランス−２−メチル−８−（ピペリジン−１−カルボニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１２２Ａ
トランス−２−メチル−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−８−カルボン酸
メタノール／水（１０ｍＬ／５ｍＬ）溶液中の実施例８８（２．１１５ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ・１水和物（０．３２４ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。分析ＬＣ／ＭＳ（ＴＦＡ法）によって反応完結が示された。これを濃縮してメタノールを除去し、１Ｎ ＨＣｌで中和してｐＨ＝４から５とした。混合物を濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

【0463】

実施例１２２Ｂ
トランス−２−メチル−８−（ピペリジン−１−カルボニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
２０ｍＬバイアルに実施例１２２Ａ（１００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（１８５ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１７ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）、ピペリジン（３９．３ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍＬを入れた。反応液を室温で終夜撹拌した。分析ＬＣ／ＭＳ（ＴＦＡ法）によって反応完結が示された。反応混合物を濾過し、最初に逆相ＨＰＬＣによって精製し、次に再度１０％から２０％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．２６（ｄ、Ｊ＝６６．５、１Ｈ）、８．１７（ｔ、Ｊ＝４．９、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、１Ｈ）、３．８２−３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝２５．９、３Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝２５．５、４Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｄｄ、Ｊ＝５７．６、２５．７、７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２８．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0464】

［実施例１２３］
トランス−８−フェネトキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
５０ｍＬ圧力瓶中にてトリフルオロエタノール（１０ｍＬ）に溶かした実施例１２１（１４６．４ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／炭素（含水品、２９．３ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）に加え、水素雰囲気下（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ））に５０℃で２時間撹拌した。次に、混合物を冷却し、ナイロン膜で濾過した。得られた溶液を濃縮し、残留物をジクロロメタンで磨砕して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．８８（ｄ、Ｊ＝３１．０、２Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝６．３、３．９、１Ｈ）、７．４４−６．９４（ｍ、８Ｈ）、４．２２（ｔｄ、Ｊ＝６．７、１．５、２Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２１−２．９９（ｍ、５Ｈ）、２．８８（ｓ、１Ｈ）、２．２９−２．１０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２３．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0465】

［実施例１２４］
トランス−８−（３−フルオロフェネトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１２１に代えて実施例１１９を用い、実施例１２３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．０３−８．９１（ｍ、２Ｈ）、８．０９−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１３（ｍ、４Ｈ）、７．１０−７．０１（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．１９−３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝６．６、３Ｈ）、２．２５−２．１３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４１．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0466】

［実施例１２５］
トランス−Ｎ，２−ジメチル−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−８−カルボキサミド
ピペリジンに代えてメタンアミンを用い、実施例１２２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．６３−８．５６（ｍ、１Ｈ）、８．２２−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．０、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝８．２、４Ｈ）、３．２７−２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝４．５、３Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９１．３［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。

【0467】

［実施例１２６］
トランス−２−メチル−６−オキソ−Ｎ−フェネチル−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−８−カルボキサミド
ピペリジンに代えて２−フェニルエタンアミンを用い、実施例１２２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．７３（ｔ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、８．２２−８．１６（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．０、１Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．１６（ｍ、３Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．１９−３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．９４−２．８１（ｍ、５Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0468】

［実施例１２７］
トランス−２−メチル−６−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェネチル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−８−カルボキサミド
ピペリジンに代えて２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタンアミンを用い、実施例１２２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．７７−８．７０（ｍ、１Ｈ）、８．２２−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．９６−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｄｔ、Ｊ＝６．６、５．３、３Ｈ）、３．２１−３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．００−２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．８７−２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．４７−２．３７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３２．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0469】

［実施例１２８］
トランス−２−メチル−６−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−８−カルボキサミド
ピペリジンに代えてアニリンを用い、実施例１２２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．３７（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２１−８．１４（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．９、１Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８．０、３Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．４、１Ｈ）、３．４６−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．２７−３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝９．３、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、９．２、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３６．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0470】

［実施例１２９］
トランス−２−ベンジル−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−８−カルボン酸メチル
実施例５５Ｂにおいて２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸メチルに代えて４−ブロモイソフタル酸ジメチルを用い、実施例５５Ｂから５５Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．４０（ｂｓ、１Ｈ）、８．１２（ｂｓ、１Ｈ）、８．０２−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．２２（ｍ、６Ｈ）、３．８８−３．８１（ｍ、３Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１３．２、２Ｈ）、３．２９−２．９６（ｍ、５Ｈ）、２．７９−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．１３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５１．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0471】

［実施例１３０］
シス−２−ベンジル−８−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４５Ａにおいて２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチルに代えて２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチルを用い、実施例４５ＡからＣに記載の手順に従って、標題化合物を製造した（１０：１トランス／シス異性体）。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１％から１５％メタノール／ジクロロメタン）によって、標題化合物を相当するトランス異性体から分離した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．１９（ｔ、Ｊ＝６．１、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝４．４、４Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．９、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６４−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｔｄ、Ｊ＝１０．６、７．３、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．５、７．７、１Ｈ）、２．９９（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．４、５．５、２．７、１Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、２．８２−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0472】

［実施例１３１］
トランス−８−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて４−メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例７５に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．１、１Ｈ）、７．６３−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．０７−７．００（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．２６−３．０２（ｍ、５Ｈ）、２．９４−２．６７（ｍ、５Ｈ）、２．２５（ｄ、Ｊ＝９．２、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0473】

［実施例１３２］
トランス−２−メチル−８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を用い、実施例７５に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．１、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、５．３、２Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、３．２９−３．０８（ｍ、５Ｈ）、２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、５．４、１Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0474】

［実施例１３３］
トランス−８−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて３−メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例７５に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０５（ｄｄ、Ｊ＝７．３、２．９、２Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．１、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、７．２８−７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．３、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．３６−２．９６（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0475】

［実施例１３４］
トランス−８−（３−イソブトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて３−イソブトキシフェニルボロン酸を用い、実施例７５に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０５（ｄ、Ｊ＝２．０、２Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．１、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、７＝１２．６、８．０、２Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、７＝７．９、２．３、１Ｈ）、３．８２（ｄ、７＝６．５、２Ｈ）、３．３７−３．１９（ｍ、６Ｈ）、３．１８−３．００（ｍ、３Ｈ）、２．８７−２．６７（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３３−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｄｑ、Ｊ＝１３．１、６．５、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0476】

［実施例１３５］
シス−８−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１２１に代えて実施例１３０を用い、実施例１２３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．１５（ｔ、７＝３．５、１Ｈ）、７．１９（ｄ、７＝８．４、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、７＝１１．２、１．９、１Ｈ）、７．０１−６．９６（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．２４−３．１５（ｍ、３Ｈ）、３．０６−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｔ、７＝１０．６、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0477】

［実施例１３６］
トランス−２−ベンジル−８−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１３６Ａ
トランス−２−ベンジル−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−８−カルボン酸
実施例８８に代えて実施例１２９を用い、実施例１２２Ａに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0478】

実施例１３６Ｂ
トランス−２−ベンジル−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−８−カルボヒドラジド
ジクロロエタン（３ｍＬ）中の実施例１３６Ａ（３００ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（１．３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間加熱還流し、その時点で分析ＬＣ／ＭＳ（ＴＦＡ方法）によって反応完結が示された。反応混合物を冷却し、濃縮した。得られた残留物をジクロロエタン３ｍＬに加え、次に混合物を冷却して０℃とした。ヒドラジン（０．２８ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１５分間、次に室温で３時間撹拌したところ、その時点でＬＣ／ＭＳによって反応完結が示された。反応混合物を濾過し、次にジクロロメタン洗浄を行った。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。混合物を水で洗浄し、分離した。酢酸エチル層を濃縮して、第１のバッチの標題化合物を得た。水相を濃縮し、残留物をジクロロメタン／酢酸エチル（体積比１：１）に溶かし、濾過した。濾液を濃縮して、第２のバッチの標題化合物を得た。

【0479】

実施例１３６Ｃ
トランス−２−ベンジル−８−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１３６Ｂ（１１４．７ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）に、オルトギ酸トリエチル（３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）およびＲ−トルエンスルホン酸・１水和物１．２５ｍｇ（０．６５５μｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して１２０℃として６時間経過させた。ＴＬＣ（０．５％トリエチルアミン含有ジクロロメタン／メタノール（９：１））によって、反応完結が示された。反応混合物を冷却し、濃縮した。０％から１０％メタノール／ジクロロメタン（０．５％トリエチルアミン）を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝１．９、１Ｈ）、８．１９（ｔ、Ｊ＝３．７、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．９、１Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ、５Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝６．９、１Ｈ）、３．７７（ｄｄｄ、７＝４５．５、１３．２、６．１、２Ｈ）、３．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、６．６、３．３、１Ｈ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、６．５、１Ｈ）、３．１７（ｓ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、６．５、４．７、１Ｈ）、３．０６−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、２．２９−２．２２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0480】

［実施例１３７］
トランス−８−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて２−メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例７５に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝１．８、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．９、１Ｈ）、７．４０−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝７．４、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝３．７、３Ｈ）、３．２６−３．１０（ｍ、６Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0481】

［実施例１３８］
トランス−８−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて４−イソプロピルフェニルボロン酸を用い、実施例７５に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０６（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．１、１Ｈ）、７．６１−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．２、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、３．３７−３．２０（ｍ、５Ｈ）、３．２０−３．０９（ｍ、４Ｈ）、２．９７−２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝９．２、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．３４−２．２５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0482】

［実施例１３９］
トランス−８−（４−エチルフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて４−エチルフェニルボロン酸を用い、実施例７５に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０６（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．１、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．２、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．２、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、３．３７−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．１９−３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．９４−２．８４（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝９．１、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｄｄ、Ｊ＝２０．４、１１．０、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0483】

［実施例１４０］
トランス−２−メチル−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を用い、実施例７５に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．２、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、３．３７−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．０８−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｄｔ、Ｊ＝１１．８、８．０、３Ｈ）、２．７５−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３１−２．２３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0484】

［実施例１４１］
トランス−８−アミノ−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４５Ａにおいて２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチルに代えて２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチルを用い、実施例４５ＡからＣに記載の手順に従って、標題化合物を製造した（７：１トランス／シス異性体）。０％から７％メタノール／ジクロロメタン（０．５％トリエチルアミン含有）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を相当するシス異性体から分離した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．５、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝３０．４、１３．３、２Ｈ）、３．２０−２．８９（ｍ、５Ｈ）、２．７６−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、２．１６−２．００（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0485】

［実施例１４２］
シス−８−アミノ−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４５Ａにおいて２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチルに代えて２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチルを用い、実施例４５ＡからＣに記載の手順に従って、標題化合物を製造した（７：１トランス／シス異性体）。０％から７％メタノール／ジクロロメタン（０．５％トリエチルアミン含有）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を相当するトランス異性体から分離した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．９６（ｔ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．２８−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．５、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．１２−２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．７３（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0486】

［実施例１４３］
トランス−２−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−フルオロフェニルボロン酸に代えてピリジン−３−イルボロン酸を用い、実施例７５に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．３３（ｄ、Ｊ＝５９．８、１Ｈ）、９．０５（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、８．７１（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．４、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．２２（ｔ、Ｊ＝４．８、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、２．０、１Ｈ）、８．００−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、５．０、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝２５．５、８．０、１Ｈ）、３．８０−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．０６−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝７．１、１Ｈ）、２．４１−２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝１０．２、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９４．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0487】

［実施例１４４］
トランス−８−アミノ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１２１に代えて実施例１４１を用い、実施例１２３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．８２（ｔ、Ｊ＝４．８、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．５、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、３．３６−３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．０４（ｄｄ、７＝１１．５、６．３、２Ｈ）、２．９２（ｔｄ、７＝１１．８、６．６、１Ｈ）、２．８１−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0488】

［実施例１４５］
シス−８−アミノ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１２１に代えて実施例１４２を用い、実施例１２３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．９５（ｔ、７＝６．０、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、７＝８．１、２．５、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、５Ｈ）、３．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．４、５．５、３．０、１Ｈ）、２．９４（ｄｄ、７＝１１．７、６．７、１Ｈ）、２．８２−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１８．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0489】

［実施例１４６］
トランス−８−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２２７Ｆ（８０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）に、３−フルオロベンジルアルコール（４１．２ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ、８７ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、ＰＳ−トリフェニルホスフィン（１７３ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ、３．２ｍｍｏｌ／ｇ）および脱水テトラヒドロフラン２ｍＬを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳ（ＴＦＡ法）によって反応完結が示された。反応混合物を濾過し、次にメタノール洗浄した。濾液を濃縮し、残留物に１，４−ジオキサン０．３ｍＬおよび４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン０．４ｍＬを加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その時点でＬＣ／ＭＳによって反応完結が示された。反応混合物を濃縮し、粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．０２（ｍ、２Ｈ）、８．１４−８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．２２−７．１３（ｍ、３Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、３．４９−３．３９（ｍ、３Ｈ）、３．２２−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９９−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．１６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0490】

［実施例１４７］
トランス−８−（２−フルオロベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
３−フルオロベンジルアルコールに代えて２−フルオロベンジルアルコールを用い、実施例１４６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．９９（ｄ、７＝４６．０、２Ｈ）、８．１０（ｄｄ、７＝６．６、３．８、１Ｈ）、７．５６（ｔｄ、７＝７．５、１．６、１Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．１３（ｍ、５Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、３．５９−３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．２２−３．０２（ｍ、３Ｈ）、２．９４（ｄｔ、Ｊ＝１７．７、９．６、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0491】

［実施例１４８］
トランス−８−（２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
３−フルオロベンジルアルコールに代えて２−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールを用い、実施例１４６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．９６（ｄ、Ｊ＝４５．９、２Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝６．４、３．９、１Ｈ）、７．８４−７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝２．７、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．７、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝１２．６、２Ｈ）、３．６７−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝１２．２、１Ｈ）、２．３０−２．１５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0492】

［実施例１４９］
トランス−８−（（Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１２１に代えて実施例１２０を用い、実施例１２３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．１０−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．６、１Ｈ）、４．７３−４．６３（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．０１（ｍ、３Ｈ）、３．０１−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．８、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0493】

［実施例１５０］
トランス−８−（（Ｒ）−１−フェニルエトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
３−フルオロベンジルアルコールに代えて（Ｓ）−（−）−１−フェニルエタノールを用い、実施例１４６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．９７（ｄ、Ｊ＝４８．５、２Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、３．６、１Ｈ）、７．０７−６．９９（ｍ、１Ｈ）、５．６０−５．４８（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１６−２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．２５−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｄｔ、Ｊ＝１７．９、８．９、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２３．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0494】

［実施例１５１］
トランス−９−ベンジル−７，７ａ，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−オン
原料として３−ブロモピコリン酸メチルに代えて２−ブロモニコチン酸メチルを用い、実施例１５４ＡからＣに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．５２（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．７、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．７、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．２１（ｍ、６Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝３０．６、１３．０、２Ｈ）、３．４７（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、９．０、１Ｈ）、３．４１−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、９．６、３．１、１Ｈ）、３．０８−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、２．２９（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、８．４、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0495】

［実施例１５２］
トランス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
原料として３−ブロモピコリン酸メチルに代えて３−ブロモイソニコチン酸メチルを用い、実施例１５４ＡからＣに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．５６（ｄ、Ｊ＝５．０、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｔ、Ｊ＝１．２、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝５．０、１Ｈ）、７．４０−７．２１（ｍ、５Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝３８．８、１３．２、２Ｈ）、３．２５−３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．０８−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ＝３３．９、９．０、１Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９４．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0496】

［実施例１５３］
トランス−７，７ａ，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−オン
実施例１５４に代えて実施例１５１を用い、実施例１５７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．６２（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．７、１Ｈ）、８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．７、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．８、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝１１．３、１Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、７．０、１Ｈ）、３．６２−３．４９（ｍ、３Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、４．４、１Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝１１．３、１Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0497】

［実施例１５４］
トランス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１５４Ａ
（Ｅ）−３−（２−シアノビニル）ピコリン酸メチル
マイクロ波バイアルに、窒素下に３−ブロモピコリン酸メチル（２．８４ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（０．９０７ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（３．０８ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．７８９ｍＬ、０．７８９ｍｍｏｌ、１Ｍトルエン中溶液）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３６１ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン１０ｍＬを入れた。反応混合物にキャップを施し、油浴中で加熱して８０℃として２０時間経過させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで磨砕して、標題化合物を第１のバッチとしての固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ分析で、トランス異性体のみが示された。母液を濃縮し、残留物を２０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、第２のバッチの標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ分析によって、トランス生成物のみが示された。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．７０（ｄｄ、７＝４．６、１．６、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、７＝８．１、１．６、１Ｈ）、８．０４−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．６、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝１６．５、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。

【0498】

実施例１５４Ｂ
トランス−３−（１−ベンジル−４−シアノピロリジン−３−イル）ピコリン酸メチル
実施例１５４Ａ（１．２６ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５．１６μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を合わせた。Ｎ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（２．０６ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で終夜撹拌し、ＬＣ／ＭＳで反応が終了していることが示された。反応混合物を濃縮し、２０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。

【0499】

実施例１５４Ｃ
トランス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
５０ｍＬ圧力瓶中、実施例１５４Ｂ（１．３５ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）および７Ｍアンモニア−メタノール（７．５０ｍＬ）をラネー（登録商標）−ニッケル、含水品、Ａ−７０００（６．７５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を水素下に（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ））室温で１６時間撹拌した。ＨＰＬＣで原料が残っていないことが示された。混合物をナイロン膜で濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンで磨砕して、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．５３（ｄｄ、７＝４．７、１．５、１Ｈ）、８．２５−８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、７＝７．６、４．５、１Ｈ）、７．３８−７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｄｄｄ、７＝８．５、３．６、１．８、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、７＝３０．８、１３．４、２Ｈ）、３．１９−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．０１（ｍ、３Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、７＝１６．８、６．８、１Ｈ）、２．２１−２．１２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0500】

［実施例１５５］
トランス−８−（（Ｓ）−１−フェニルエトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
３−フルオロベンジルアルコールに代えて（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエタノールを用い、実施例１４６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．００−８．７６（ｍ、２Ｈ）、８．０８−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．０、２．６、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、３．３、１Ｈ）、７．０４（ｍ、２）、３．６２−３．５２（ｍ、２）、３．１７−２．９５（ｍ、４Ｈ）、２．９６−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．５１（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２３．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0501】

［実施例１５６］
トランス−８−（（Ｒ）−１−フェニルプロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
３−フルオロベンジルアルコールに代えて（Ｓ）−（−）−１−フェニルプロパン−２−オールを用い、実施例１４６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．０３（ｄ、Ｊ＝４７．２、２Ｈ）、８．１２−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０８−７．００（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｔｔ、Ｊ＝１２．４、６．０、２Ｈ）、３．６６−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．０１（ｍ、３Ｈ）、３．０２−２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．２７−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．０、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0502】

［実施例１５７］
トランス−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
５０ｍＬ圧力瓶中において、実施例１５４（６９０ｍｇ、２．３５２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロエタノール（１０ｍＬ）を２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２−Ｃ含水品（１３８ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）に加え、水素下に（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ））５０℃で撹拌した。原料がなくなることで反応が完結したと判断されるまで、ＨＰＬＣによって反応をモニタリングした。混合物をナイロン膜で濾過し、濃縮して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．５６−８．５１（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．０２（ｍ、５Ｈ）、３．０２−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝１０．２、１Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0503】

［実施例１５８］
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１５８Ａ
トランス−８−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて４−メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例７５に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0504】

実施例１５８Ｂ
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１５８Ａを、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＡＳ、２１×２５０ｍｍ、５μｍ、２０分間かけての１０％から３０％メタノール（０．１％ジエチルアミン含有）−ＣＯ_２勾配、４０ｍＬ／分、保持時間＝１２．０５分）を用いて純粋なエナンチオマーに分割して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０４（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．１、１Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．３１−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．１７−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２７−２．１５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0505】

［実施例１５９］
（３ａＲ，１０ｂＲ）−８−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１５８Ａを、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＡＳ、２１×２５０ｍｍ、５μｍ、２０分間かけての１０％から３０％メタノール（０．１％ジエチルアミン含有）−ＣＯ_２勾配、４０ｍＬ／分、保持時間＝１６．８７分）を用いて純粋なエナンチオマーに分割して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０４（ｄ、Ｊ＝２．２、１Ｈ）、８．０４−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．２、１Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．２１−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、８．７、１Ｈ）、２．６７−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．１４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0506】

［実施例１６０］
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１６０Ａ
トランス−８−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて３−メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例７５に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0507】

実施例１６０Ｂ
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１６０Ａを、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＡＳ、２１×２５０ｍｍ、５μｍ、２０分間かけての１０％から３０％メタノール（０．１％ジエチルアミン含有）−ＣＯ_２勾配、４０ｍＬ／分、保持時間＝１４．０分）を用いて純粋なエナンチオマーに分割して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０８（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．０７−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．１、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、７．９、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．５、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．３５−３．２３（ｍ、３Ｈ）、３．１８−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３７−２．１５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0508】

［実施例１６１］
（３ａＲ，１０ｂＲ）−８−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１６０Ａを、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＡＳ、２１×２５０ｍｍ、５μｍ、２０分間かけての１０％から３０％メタノール（０．１％ジエチルアミン含有）−ＣＯ_２勾配、４０ｍＬ／分、保持時間＝１６．５分）を用いて純粋なエナンチオマーに分割して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０８（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．０４（ｔ、Ｊ＝３．７、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．１、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、８．２、１Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．９８−６．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．３２−３．２３（ｍ、３Ｈ）、３．１７−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、８．９、１Ｈ）、２．６８−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２７−２．１８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0509】

［実施例１６２］
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８，１０−ジフルオロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
３−ホルミル安息香酸メチルに代えてホルムアルデヒドを用い、実施例２に代えて実施例１０６を用いて、実施例６８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．３１（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１８−２．９６（ｍ、４Ｈ）、２．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．３６−２．２７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0510】

［実施例１６３］
（３ａＲ，１０ｂＳ）−８−フルオロ−２，５−ジメチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
３−ホルミル安息香酸メチルに代えてホルムアルデヒドを用い、実施例２に代えて（３ａＲ，１０ｂＳ−８−フルオロ−５−メチル−１，２，３、３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン塩酸塩（実施例２２５Ｂ）を用いて、実施例６８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．４６（ｄｔ、Ｊ＝１６．６、８．３、１Ｈ）、７．２７（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．８、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．６、１Ｈ）、３．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝１９．２、１４．５、５．７、３Ｈ）、３．１５−２．９２（ｍ、５Ｈ）、２．７１（ｄｔ、Ｊ＝２５．９、９．０、２Ｈ）、２．４１（ｄ、Ｊ＝６．１、３Ｈ）、２．２４−２．０７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0511】

［実施例１６４］
トランス−８−（２−フルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１６４Ａ
トランス−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］−アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−ブロモイソフタル酸ジメチルに代えて２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチルを用い、実施例８８Ｂおよび実施例８８Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0512】

実施例１６４Ｂ
トランス−８−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１１７Ａに代えて実施例１６４Ａを用い、実施例１１７Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0513】

実施例１６４Ｃ
トランス−８−（２−フルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
（Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−オールに代えて２−フルオロベンジルアルコールを用い、実施例１１７に代えて実施例１６４Ｂを用い、実施例１１８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．１４（ｄｄ、Ｊ＝６．８、３．９、１Ｈ）、７．５６（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．５、１Ｈ）、７．４７−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ、１Ｈ）、５．２２−５．１５（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、７．７、１Ｈ）、３．８２（ｄｔ、Ｊ＝２３．９、１２．４、２Ｈ）、３．６４（ｔｄ、Ｊ＝１２．６、７．６、１Ｈ）、３．４９−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．２１−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．２、３．９、１Ｈ）、２．８７−２．７４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0514】

［実施例１６５］
トランス−８−ｓｅｃ−ブトキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
３−フルオロベンジルアルコールに代えて２−ブタノールを用い、実施例１４６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．９０（ｄ、Ｊ＝３２．７、２Ｈ）、８．１０−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝５．５、２．９、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．５、１Ｈ）、４．４９−４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．０１（ｍ、３Ｈ）、２．９３（ｄｔ、Ｊ＝１７．２、９．３、１Ｈ）、２．３１−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｄｔ、Ｊ＝６．０、３．０、３Ｈ）、０．９２（ｔｄ、Ｊ＝７．３、１．０、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0515】

［実施例１６６］
トランス−８−イソブトキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
３−フルオロベンジルアルコールに代えて２−メチルプロパン−１−オールを用い、実施例１４６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．９０（ｄ、Ｊ＝３２．５、２Ｈ）、８．１２−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．４、２．７、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．７、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．２１−３．０２（ｍ、３Ｈ）、３．００−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．９１（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）、０．９７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0516】

［実施例１６７］
トランス−８−（シクロヘキシルメトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
３−フルオロベンジルアルコールに代えてシクロヘキシルメタノールを用い、実施例１４６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．８５（ｄ、Ｊ＝３４．０、２Ｈ）、８．１２−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝５．５、２．８、２Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝６．０、２Ｈ）、３．６６−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．０３（ｍ、３Ｈ）、２．９２（ｓ、１Ｈ）、２．２８−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｄｄ、７＝２６．１、１２．０、６Ｈ）、１．１０−１．２０（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0517】

［実施例１６８］
トランス−８−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
３−フルオロベンジルアルコールに代えて（２，６−ジフルオロフェニル）メタノールを用い、実施例１４６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．９６（ｄ、Ｊ＝４４．８、２Ｈ）、８．１６−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、７＝２．６、１Ｈ）、７．２６−７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．１１−７．０２（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、３．６８−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、３Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0518】

［実施例１６９］
トランス−８−（イソペンチルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
３−フルオロベンジルアルコールに代えて３−メチルブタン−１−オールを用い、実施例１４６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．８５（ｄ、Ｊ＝３４．０、２Ｈ）、８．１５−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝５．５、２．８、２Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６、１Ｈ）、３．８０（ｄ、７＝６．０、２Ｈ）、３．６９−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．０１（ｍ、３Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｄｄ、７＝２６．１、１２．０、５Ｈ）、１．１７（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0519】

［実施例１７０］
トランス−８−ｓｅｃ−ブトキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
（Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−オールに代えてブタン−２−オールを用い、実施例１１７に代えて実施例１６４Ｂを用いて、実施例１１８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．３３（ｄ、Ｊ＝５４．９、１Ｈ）、８．０６（ｔ、Ｊ＝４．７、１Ｈ）、７．２７−６．９５（ｍ、３Ｈ）、４．４０（ｄｔ、Ｊ＝１１．９、６．０、１Ｈ）、３．９４（ｄｄ、７＝１４．４、８．４、１Ｈ）、３．８１−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．０１（ｍ、４Ｈ）、３．０２−２．８１（ｍ、４Ｈ）、２．３２−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｄｄ、７＝６．０、１．８、３Ｈ）、０．９２（ｔｄ、Ｊ＝７．４、１．４、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0520】

［実施例１７１］
トランス−８−（イソペンチルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
（Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−オールに代えて３−メチルブタン−１−オールを用い、実施例１１７に代えて実施例１６４Ｂを用いて、実施例１１８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．３３−１０．０７（ｍ、１Ｈ）、８．１４−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．００（ｍ、３Ｈ）、４．０７−３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．８１−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．４０−２．８１（ｍ、８Ｈ）、２．３０−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝６．６、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0521】

［実施例１７２］
トランス−８−イソブトキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
（Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−オールに代えて２−メチルプロパン−１−オールを用い、実施例１１７に代えて実施例１６４Ｂを用いて、実施例１１８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．０５（ｄ、Ｊ＝４２．４、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝２８．６、１２．３、７．０、３Ｈ）、３．９６（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝６．５、３Ｈ）、３．３０−２．８１（ｍ、７Ｈ）、２．２２（ｓ、１Ｈ）、２．０１（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、６．５、２Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝６．７、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0522】

［実施例１７３］
トランス−８−（２−メトキシフェネトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
３−フルオロベンジルアルコールに代えて２−（２−メトキシフェニル）エタノールを用い、実施例１４６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．９１（ｄ、Ｊ＝４７．２、２Ｈ）、８．１４−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．１１（ｍ、４Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．７、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、６．９５−６．８１（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２１−２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝７．３、１Ｈ）、２．２０（ｄ、Ｊ＝６．１、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0523】

［実施例１７４］
トランス−８−（３−メトキシフェネトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
３−フルオロベンジルアルコールに代えて２−（３−メトキシフェニル）エタノールを用い、実施例１４６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．９４（ｄ、Ｊ＝４２．２、２Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝６．５、３．８、１Ｈ）、７．２７−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．７、１Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝４．１、２Ｈ）、６．８３−６．７６（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．４２（ｍ、５Ｈ）、３．２０−３．０４（ｍ、３Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝６．７、２Ｈ）、２．９３（ｓ、１Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、５．７、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0524】

［実施例１７５］
トランス−８−（４−メトキシフェネトキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１４６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。３−フルオロベンジルアルコールに代えて２−（４−メトキシフェニル）エタノールを用い、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．８７（ｓｂ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．６、２Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．５、２．８、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．７、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．６、２Ｈ）、４．１６（ｄｄ、Ｊ＝９．９、６．７、２Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝５．４、３Ｈ）、３．６７−３．３９（ｍ、３Ｈ）、３．２１−３．０１（ｍ、３Ｈ）、３．０１−２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0525】

［実施例１７６］
トランス−８−（シクロヘキシルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
（Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−オールに代えてシクロヘキシルメタノールを用い、実施例１１７に代えて実施例１６４Ｂを用いて、実施例１１８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．１０（ｄ、Ｊ＝４３．９、１Ｈ）、８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．００（ｍ、３Ｈ）、４．０２−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．００（ｍ、３Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝２２．５、１７．４、４Ｈ）、２．２１（ｓ、１Ｈ）、１．８５−１．５９（ｍ、５Ｈ）、１．３３−０．９５（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0526】

［実施例１７７］
トランス−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸に代えてピリジン−４−イルボロン酸を用い、実施例２２７Ｉに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．５８（ｄ、Ｊ＝２１．０、２Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝６．５、２Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝５．８、３Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．１、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、３．４０−３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．１８−２．８９（ｍ、３Ｈ）、２．３３（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、９．６、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0527】

［実施例１７８］
トランス−８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸に代えて２−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸を用い、実施例２２７Ｉに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．３８（ｓ、２Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．３５−８．１３（ｍ、１Ｈ）、８．０２−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２１．２、８．０、１Ｈ）、３．５９−３．３８（ｍ、６Ｈ）、３．３１−２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．３６−２．２０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0528】

［実施例１７９］
（３ａＲ，１０ｂＳ）−８−（２−フルオロベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１７９Ａ
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（２−フルオロベンジルオキシ）−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−フルオロベンジルアルコールに代えて２−フルオロベンジルアルコールを用い、酸性脱保護段階を行わずに、実施例１４６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0529】

実施例１７９Ｂ
（３ａＲ，１０ｂＳ）−８−（２−フルオロベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１７９Ａを、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＡＳ、２１×２５０ｍｍ、５μｍ、２０分間かけての１０％から３０％メタノール（０．１％ジエチルアミン含有）−ＣＯ_２勾配、４０ｍＬ／分、保持時間＝１４．１分）を用いて純粋なエナンチオマーに分割し、その純粋なエナンチオマー（１４０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（４Ｎジオキサン中溶液）３ｍＬで処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル（１：４）で磨砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．４２（ｓ、２Ｈ）、８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．４３（ｄｔ、Ｊ＝７．３、３．７、１Ｈ）、７．３４−７．１２（ｍ、５Ｈ）、５．２７−５．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．０２（ｍ、３Ｈ）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、９．２、１Ｈ）、２．２０（ｄｔ、Ｊ＝１１．９、６．３、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0530】

［実施例１８０］
（３ａＳ，１０ｂＲ）−８−（２−フルオロベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１７９Ａを、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＡＳ、２１×２５０ｍｍ、５μｍ、２０分間かけての１０％から３０％メタノール（０．１％ジエチルアミン含有）−ＣＯ_２勾配、４０ｍＬ／分、保持時間＝１６．２分）を用いて純粋なエナンチオマーに分割し、その純粋なエナンチオマー（１５０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（４Ｎジオキサン中溶液）３ｍＬで処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル（１：４）で磨砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．３４−９．２５（ｍ、２Ｈ）、８．１４−８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．８、１Ｈ）、７．４８−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．１３（ｍ、５Ｈ）、５．１７（ｂｓ、２Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．０１（ｍ、３Ｈ）、３．００−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．１１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0531】

［実施例１８１］
（３ａＲ，１０ｂＳ）−８−（（Ｒ）−１−フェニルプロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１８１Ａ
（３ａＳ，１０ｂＳ）−６−オキソ−８−（（Ｒ）−１−フェニルプロパン−２−イルオキシ）−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−フルオロベンジルアルコールに代えて（Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−オールを用い、酸性脱保護段階を行わずに、実施例１４６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0532】

実施例１８１Ｂ
（３ａＲ，１０ｂＳ）−８−（（Ｒ）−１−フェニルプロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１８１Ａを、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＡＳ、２１×２５０ｍｍ、５μｍ、２０分間かけての１０％から３０％メタノール（０．１％ジエチルアミン含有）−ＣＯ_２勾配、４０ｍＬ／分、保持時間＝９．２分）を用いて純粋なエナンチオマーに分割し、その純粋なエナンチオマー（１４０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（４Ｎジオキサン中溶液）３ｍＬで処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル（１：４）で磨砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．３０−９．１５（ｍ、２Ｈ）、８．１１−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．２７−７．１０（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．７、１Ｈ）、４．７６−４．６６（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．２０−２．８２（ｍ、５Ｈ）、２．４１−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝５．９、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0533】

［実施例１８２］
（３ａＳ，１０ｂＲ）−８−（（Ｒ）−１−フェニルプロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１８１Ａを、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＡＳ、２１×２５０ｍｍ、５μｍ、２０分間かけての１０％から３０％メタノール（０．１％ジエチルアミン含有）−ＣＯ_２勾配、４０ｍＬ／分、保持時間＝１２．２分）を用いて純粋なエナンチオマーに分割し、その純粋なエナンチオマー（１５０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（４Ｎジオキサン中溶液）３ｍＬで処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル（１：４）で磨砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．２８−９．０８（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝６．６、３．９、１Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．２５−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．７、１Ｈ）、４．７６−４．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、６．５、１Ｈ）、３．５０−３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．１９−２．８１（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１１．３、１Ｈ）、２．３５−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．０、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0534】

［実施例１８３］
トランス−８−（２−メトキシフェネトキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
（Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−オールに代えて２−（２−メトキシフェニル）エタノールを用い、実施例１１７に代えて実施例１６４Ｂを用いて、実施例１１８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．０６（ｄ、Ｊ＝４４．９、１Ｈ）、８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．１７−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝７．３、６．５、１Ｈ）、４．２２−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ＝９．５、４．８、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、６．１、１Ｈ）、３．４０−３．０９（ｍ、４Ｈ）、３．０９−２．８３（ｍ、６Ｈ）、２．２０（ｄ、Ｊ＝６．５、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0535】

［実施例１８４］
トランス−８−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸に代えてチオフェン−３−イルボロン酸を用い、実施例２２７Ｈおよび実施例２２７１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．０２（ｄ、Ｊ＝５１．８、２Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝６．５、３．８、１Ｈ）、８．００−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝５．０、２．９、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．４、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、３．５９−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、９．２、１Ｈ）、２．３４−２．２１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0536】

［実施例１８５］
トランス−２−メチル−８−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１８５Ａ
トランス−８−（３−アセチルフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて３−アセチルフェニルボロン酸を用い、実施例７５に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0537】

実施例１８５Ｂ
トランス−２−メチル−８−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１８５Ａ（６０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）および０．５Ｍ（テトラヒドロフラン中）（トリフルオロメチル）トリメチルシラン１．４４ｍＬに、０℃で１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン０．１９７ｍＬを加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳで変換が不完全であることが示された。追加の（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．７２ｍＬ、０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．１９ｍＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液）を０℃で加え、次に反応混合物を別の日に室温で撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．１１（ｄ、Ｊ＝５０．９、１Ｈ）、８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．９９−７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．４４−７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．２８（ｍ、３Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝６．８、２Ｈ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝１７．５、１２．４、２Ｈ）、２．６７−２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0538】

［実施例１８６］
トランス−８−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
冷却（−１０℃）および撹拌した脱水テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）中の実施例１８５Ａ（８３．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、メチルマグネシウムブロマイド（０．５４ｍＬ、１．４Ｍトルエン／テトラヒドロフラン中溶液）を滴下した。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．２７−１０．０５（ｍ、１Ｈ）、８．１９−８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、２．０、１Ｈ）、７．８５−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、７．３７−７．２５（ｍ、１Ｈ）、４．０７−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．２６（ｍ、５Ｈ）、３．２３−２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．５６−２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0539】

［実施例１８７］
トランス−８−（３−アセチルフェニル）−５−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１８７Ａ
トランス−５−メチル−６−オキソ−８−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ中の実施例２２７Ｇ（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３５４ｍｇ、２．４９３ｍｍｏｌ）に、室温でＮａＨ（１０１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％品）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を濃縮し、酢酸エチル（５０％から８０％）／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。

【0540】

実施例１８７Ｂ
トランス−８−（３−アセチルフェニル）−５−メチル−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸に代えて３−アセチルフェニルボロン酸を用い、実施例２２７Ｇに代えて実施例１８７Ａを用いて、実施例２２７Ｈに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0541】

実施例１８７Ｃ
トランス−８−（３−アセチルフェニル）−５−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４６Ａに代えて実施例１８７Ｂを用い、実施例４６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．２４（ｄ、Ｊ＝６１．６、２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１．６、１Ｈ）、７．９７（ｔ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．０、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝３９．０、２Ｈ）、３．４４（ｄｔ、Ｊ＝１５．５、１１．１、３Ｈ）、３．２８−３．０６（ｍ、５Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｄｄ、Ｊ＝１６．２、９．８、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0542】

［実施例１８８］
トランス−８−メトキシ−５−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１８８Ａ
トランス−８−メトキシ−５−メチル−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１８７Ａに記載の手順に従って、標題化合物を副生成物として製造した。

【0543】

実施例１８８Ｂ
トランス−８−メトキシ−５−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４６Ａに代えて実施例１８８Ａを用い、実施例４６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．５３−９．２３（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０９−７．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６３−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、３．０２−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．０９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0544】

［実施例１８９］
トランス−８−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−５−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１８９Ａ
トランス−８−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−５−メチル−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸に代えて３−（２−ヒドロキシエチル）フェニルボロン酸を用い、実施例２２７Ｇに代えて実施例１８７Ａを用い、実施例２２７Ｈに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0545】

実施例１８９Ｂ
トランス−８−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−５−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン６（１０ｂＨ）−オン
実施例４６Ａに代えて実施例１８９Ａを用い、実施例４６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．２４−９．１０（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ、１Ｈ）、４．７１−４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．６２−３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．５４−３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．２４−３．０６（ｍ、３Ｈ）、２．８５−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．２０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0546】

［実施例１９０］
トランス−８−メトキシ−２，５−ジメチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４６に代えて実施例１８８を用い、実施例５３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．３９−１０．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．０２（ｍ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、５Ｈ）、３．５８−３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．４１−３．２６（ｍ、３Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝７．０、６Ｈ）、２．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．８、３Ｈ）、２．４８−２．１２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0547】

［実施例１９１］
トランス−８−（３−アセチルフェニル）−２，５−ジメチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４６に代えて実施例１８７を用い、実施例５３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．２５（ｄ、７＝５５．７、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０３−７．８５（ｍ、４Ｈ）、７．６５（ｔ、７＝７．８、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、７＝１８．５、８．０、１Ｈ）、４．１１−３．９７（ｍ、３Ｈ）、３．８７−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．１９（ｍ、３Ｈ）、３．１５（ｄ、７＝６．７、３Ｈ）、３．１１−２．９５（ｍ、４Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．３７−２．２３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0548】

［実施例１９２］
トランス−８−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４６に代えて実施例１８９を用い、実施例５３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．３０−１０．０８（ｍ、１Ｈ）、７．９２−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．２２（ｍ、２Ｈ）、４．０６−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．２３（ｍ、６Ｈ）、３．１７−３．１１（ｍ、５Ｈ）、３．００（ｄｄ、７＝８．９、４．８、３Ｈ）、２．８０（ｔ、７＝６．８、２Ｈ）、２．４８−２．２２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0549】

［実施例１９３］
トランス−８−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２３７に代えてを実施例１９１用い、実施例２３８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．９５（ｄ、７＝２．０、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、７＝７．９、２．０、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、７＝７．６、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．２５（ｄ、７＝８．０、１Ｈ）、５．２３（ｄ、７＝３．１、１Ｈ）、４．８６−４．７５（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．２１−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｄｔ、７＝１８．４、８．９、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｄ、７＝６．４、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0550】

［実施例１９４］
トランス−８−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１８５Ａに代えて実施例１９１を用い、実施例１８６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．９５（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．７５（ｄ、７＝１．７、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．０、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、４．６、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、３．５２−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．０５（ｍ、６Ｈ）、２．７８（ｄｔ、Ｊ＝１８．４、８．９、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0551】

［実施例１９５］
トランス−８−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１９５Ａ
トリフルオロメタンスルホン酸トランス−２−メチル−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−８−イル
実施例１６４Ｂ（８５０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中スラリーに、トリエチルアミン（４５９ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、次に１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１３６１ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を残留物に加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（３回）。有機洗浄液を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮し、メタノール（１％から１０％）／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。

【0552】

実施例１９５Ｂ
トランス−８−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸に代えてベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルボロン酸を用い、実施例２２７Ｇに代えて実施例１９５Ａを用いて、実施例２２７Ｈに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．３７（ｄ、Ｊ＝６５．５、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝４．５、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝９．５、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、７＝１５．０、２．０、１Ｈ）、８．０８−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、７＝２５．６、８．１、１Ｈ）、４．１８−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．３１（ｍ、３Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．０９−２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．６８−２．２７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0553】

［実施例１９６］
トランス−８−イソプロピル−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１９６Ａ
トランス−２−メチル−８−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用い、実施例７５に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0554】

実施例１９６Ｂ
トランス−８−イソプロピル−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
５０ｍＬ圧力瓶中、実施例１９６Ａ（８５ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を５％Ｐｄ−Ｃ含水品（１７．００ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）に加え、水素下に（約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ））室温で７０分間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、濃縮した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．２８（ｄ、Ｊ＝５６．０、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝３．９、１Ｈ）、７．６１−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．０４（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｄｔ、Ｊ＝１０．６、８．２、１Ｈ）、３．８２−３．１９（ｍ、４Ｈ）、３．１９−２．８４（ｍ、５Ｈ）、２．５８（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、９．６、１Ｈ）、２．３５−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．９、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0555】

［実施例１９７］
トランス−２−メチル−８−（２−メチルプロプ−１−エンイル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて２−メチルプロプ−１−エンイルボロン酸を用い、実施例７５に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．２８（ｄ、Ｊ＝５３．１、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝４．３、１Ｈ）、７．６０−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝２２．０、７．９、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、８．２、１Ｈ）、３．６６−３．２３（ｍ、４Ｈ）、３．２１−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｄｔ、Ｊ＝１８．３、８．９、３Ｈ）、２．６０−２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0556】

［実施例１９８］
トランス−３−（２−メチル−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−８−イル）ベンズアルデヒド
３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸に代えて３−ホルミルフェニルボロン酸を用い、実施例２２７Ｇに代えて実施例１９５Ａを用いて、実施例２２７Ｈに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．１２（ｍ、２Ｈ）、８．３５−８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．２３−８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．１３−７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．９８−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝２４．７、８．０、１Ｈ）、４．１２−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．４４−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝７．７、５．０、２Ｈ）、２．６８−２．３０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0557】

［実施例１９９］
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−クロロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
１２リットルの４頸フラスコに攪拌機、温度プローブを取り付け、窒素下にジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（１８９．７ｇ）およびメタノール（５．５ｋｇ）を入れた。別のフラスコで、実施例５３（１２６．３ｇ）をメタノール（１．４８ｋｇ）に溶かした。メタノール中の実施例５３の溶液の一部（１３．５％）を１時間かけて、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩／メタノール溶液に加えた。溶液に、生成物（２５０ｍｇ）のシードを加えた（シード結晶は、下記に記載の方法に従って製造）。実施例５３の溶液の残りを７．５時間かけて加えた。メタノール（２７８ｍＬ）のリンスを用いて、２リットル三角フラスコから原料の残留物を洗い、得られた混合物を１時間かけて反応容器にポンプ送りした。反応を１４時間進行させた。得られた懸濁液を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し（０℃、２リットル）、真空乾燥して、標題化合物をジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩として得た。生成物は、逆相キラルＨＰＬＣ分析［方法：定組成溶離：７０％水（５ｍＭリン酸緩衝液含有、ｐＨ６．９）：３０％アセトニトリルで１５分間。カラム：キラルパック（登録商標）ＡＳ−ＲＩＩ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）。温度３５℃。計算に使用する波長は２１０ｎｍであった。］による判定で９８．２％のｅｅを示した。得られた塩を、酢酸エチル（１リットル）を加え、１５％Ｋ_３ＰＯ_４水溶液（６００ｍＬ）で２回抽出することで遊離塩基とした。合わせた塩基性水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を２０％ブライン（５００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を減圧下に溶媒留去することで、標題化合物を得た（４７．５ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）および２．１８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0558】

実施例１９９（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−クロロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン：シード結晶の製造
当該特許に記載の実験で使用したシードは、シード等の利用を用いた以前の実験で得られたシードの利用を用いた以前の実験から得た。その同じ実験は、生成物のエナンチオマー純度を犠牲にして、シード添加せずに行うことができる。

【0559】

セプタムを取り付けた４ｍＬバイアルに、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタノール（０．５ｍＬ）および磁気撹拌バーを入れた。撹拌した塩に、実施例５３（０．５ｍＬ＝５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の０．１ｄ／ｍＬエタノール溶液を迅速に入れた。溶液を終夜撹拌した。固体が生成することで溶液が撹拌できなくなったので、メタノールを加えた（２．０ｍＬ）。固体を濾過によって回収して、標題化合物をジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩として得て、ケーキおよび濾液をキラルおよびアキラルの両方のＨＰＬＣシステムによって分析した。既報のキラル方法を用いる分析によって、所望の生成物が８４％ｅｅであることがわかる。

【0560】

［実施例２００］
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２００Ａ
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．０７５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル（２．７６ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８．５、１７９ｍｍｏｌ）および（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−クロロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン（実施例１９９、３０．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌バー、熱電対および還流冷却管を取り付けた三頸２リットル丸底フラスコに入れた。フラスコを約２時間アルゴンでパージした。別の１リットル丸底フラスコ中、トルエン（２４０ｍＬ）およびベンジルアルコール（２４８ｍＬ、２３９３ｍｍｏｌ）を合わせ、そのフラスコを約６０分間アルゴンでパージした。この混合物をカニューレを介して、アルゴン下に基質の入ったフラスコに移し入れた。温度を９５℃まで上昇させ、反応溶液をこの温度で１時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。反応フラスコおよび漏斗を酢酸エチルで洗った。その溶液を酢酸エチル（１リットル）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を２Ｍ ＫＯＨ水溶液で塩基性化して中性ｐＨ（７）とし、生成物約２０ｍｇでシード添加した（シード結晶は、実施例１９９に記載の方法によって得た。）。次に、溶液をさらに、２Ｍ ＫＯＨでｐＨ＝１２の塩基性とした。溶液を３０分間高撹拌し、濾過した。固体を空気流下に１．５時間乾燥させた。固体を室温で真空乾燥した。取得物を温メタノールに溶かし、溶液を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して固体を得た。その固体に酢酸エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合物（それぞれ１００ｍＬ）を加えた。３０分間高撹拌した後、生成物を濾過によって回収し、予め０℃まで冷却しておいたｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。その固体を、室温で窒素気流下に終夜にわたって真空乾燥機に入れて乾燥させた。固体を回収して、標題化合物を得た（１８．０ｇ）。標題化合物の別途製造が実施例２７４に記載されている。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、５．３、１Ｈ）、７．４６−７．２８（ｍ、６Ｈ）、７．０８−７．０２（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、３．２５−３．００（ｍ、４Ｈ）、２．８３（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、８．６、１Ｈ）、２．６４−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．０５（ｍ、１Ｈ）。

【0561】

実施例２００Ｂ
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン（実施例２００Ａ、１８ｇ、濃度９６．９％）および触媒ＪＭＵＫ＃３：３．５４ｇ（１０重量％乾燥基準、触媒は５０．９％水）を１．８リットルパール振盪器リアクターに入れ、次にメタノール９００ｍＬを入れた。リアクターを密閉し、窒素でパージし、次に水素でパージした。リアクターを水素で加圧して約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）とした。５分以内で反応は完結したように思われたが、終夜熟成させた。逆相ＨＰＬＣ分析による観察で、終夜熟成後に原料は認められなかった。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得て、次に２−メチルテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）で２回追い出しを行った。最終のスラリーを氷浴で短時間冷却し、固体を濾過によって回収して、乾燥後（真空乾燥、５０℃）に標題化合物を得た（１２．２ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．８６（ｔ、Ｊ＝３．８、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝２．９、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．７、１Ｈ）、３．１８（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．５、３．１、３Ｈ）、３．１３−２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．８４−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｄｔ、Ｊ＝３．７、１．８、１Ｈ）、２．１５−２．０３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0562】

［実施例２０１］
トランス−８−シクロペンテニル−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸に代えて２−シクロペンテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用い、実施例２２７Ｇに代えて実施例１９５Ａを用いて、実施例２２７Ｈに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．２８（ｄ、Ｊ＝５１．９、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、１．８、１Ｈ）、７．６５−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝２２．１、８．０、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｄｔ、Ｊ＝１０．４、８．０、１Ｈ）、３．８２−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．２１−２．８３（ｍ、７Ｈ）、２．６６（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、４．３、２Ｈ）、２．５９−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0563】

［実施例２０２］
トランス−２−メチル−８−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸に代えて４，４，６−トリメチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボリナンを用い、実施例２２７Ｇに代えて実施例１９５Ａを用いて、実施例２２７Ｈに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．２３（ｄ、Ｊ＝５８．０、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝４．４、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１７．８、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、７．７、１Ｈ）、７．３９−７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝１３．７、２Ｈ）、３．８５−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｄｄ、Ｊ＝２５．４、８．３、２Ｈ）、３．２４−３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0564】

［実施例２０３］
トランス−２−メチル−８−（５−メチルフラン−２−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて５−メチルフラン−２−ボロン酸ピナコールエステルを用い、実施例７５に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．３４−１０．０８（ｍ、１Ｈ）、８．１９−８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、７＝６．２、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８、１Ｈ）、７．２９−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、７＝３．２、１Ｈ）、６．２５−６．１７（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．０６（ｍ、４Ｈ）、３．０２−２．９３（ｍ、６Ｈ）、２．４０−２．３１（ｍ、３Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0565】

［実施例２０４］
トランス−８−シクロヘキシル−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２０４Ａ
トランス−８−シクロヘキセニル−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸に代えて２−シクロヘキセニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用い、実施例２２７Ｇに代えて実施例１９５Ａを用いて、実施例２２７Ｈに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0566】

実施例２０４Ｂ
トランス−８−シクロヘキシル−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１９６Ａに代えて実施例２０４Ａを用い、実施例１９６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、７＝７．８、１．７、１Ｈ）、７．０９（ｄ、７＝７．９、１Ｈ）、３．３７（ｄｄ、７＝１４．４、７．２、１Ｈ）、３．２０−３．０８（ｍ、３Ｈ）、３．０１（ｑ、７＝７．２、３Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、１Ｈ）、１．９１（ｓ、１Ｈ）、１．８２−１．６５（ｍ、５Ｈ）、１．４６−１．３０（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0567】

［実施例２０５］
トランス−８−シクロペンチル−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１９６Ａに代えて実施例２０１を用い、実施例１９６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．２７（ｄ、Ｊ＝７１．１、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝４．３、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１８．８、１Ｈ）、７．４４−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１０．６、１Ｈ）、３．８０−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．１９−２．８１（ｍ、５Ｈ）、２．５６（ｄ、Ｊ＝２１．０、１Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、１０．８、２Ｈ）、１．８２−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．４７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0568】

［実施例２０６］
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（３−フルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
（Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−オールに代えて３−フルオロベンジルアルコールを用い、実施例１１７に代えて実施例２００Ｂを用いて、実施例１１８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．０１（ｄ、Ｊ＝４８．２、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝４．１、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、８．１、１Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝２２．５、１４．１、５．５、３Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、５．６、１Ｈ）、３．８０−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．０４（ｍ、３Ｈ）、２．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝２９．９、１２．９、８．２、４Ｈ）、２．６０−２．１６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0569】

［実施例２０７］
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（２−フルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
（Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−オールに代えて２−フルオロベンジルアルコールを用い、実施例１１７に代えて実施例２００Ｂを用いて、実施例１１８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．２２（ｄ、Ｊ＝４９．８、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝４．４、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．４８−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄｄｄ、Ｊ＝３２．１、２８．８、２１．２、５．６、５Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、３．７１−３．１０（ｍ、７Ｈ）、３．１０−２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．６１−２．１６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0570】

［実施例２０８］
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
（Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−オールに代えて３，５−ジフルオロベンジルアルコールを用い、実施例１１７に代えて実施例２００Ｂを用いて、実施例１１８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．５０−１０．２２（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｔ、Ｊ＝４．９、１Ｈ）、７．２１（ｍ、６Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、３．８３−３．１６（ｍ、５Ｈ）、３．１８−２．８３（ｍ、５Ｈ）、２．６４−２．１６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0571】

［実施例２０９］
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
（Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−オールに代えて（２，６−ジフルオロフェニル）メタノールを用い、実施例１１７に代えて実施例２００Ｂを用いて、実施例１１８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．１７（ｄ、Ｊ＝４８．７、１Ｈ）、８．０９（ｄ、７＝４．２、１Ｈ）、７．５９−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、７＝１６．４、５．５、１Ｈ）、７．２５−７．０２（ｍ、４Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、７＝４．２、１Ｈ）、３．７４（ｄｄ、７＝１４．１、９．１、１Ｈ）、３．４０−３．０２（ｍ、４Ｈ）、３．０１−２．８１（ｍ、４Ｈ）、２．６２−２．１４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0572】

［実施例２１０］
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
（Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−オールに代えて３，４−ジフルオロベンジルアルコールを用い、実施例１１７に代えて実施例２００Ｂを用いて、実施例１１８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．２２（ｄ、７＝５１．０、１Ｈ）、８．０９（ｄ、７＝４．２、１Ｈ）、７．５９−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．０８（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．０２−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．４０−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、２．６２−２．１７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0573】

［実施例２１１］
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
（Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−オールに代えて４−フルオロベンジルアルコールを用い、に実施例１１７代えて実施例２００Ｂを用いて、実施例１１８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．２２（ｄ、Ｊ＝５０．３、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝４．３、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．７、２Ｈ）、７．３３−７．０５（ｍ、５Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．０２−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６２−２．８２（ｍ、９Ｈ）、２．６２−２．１６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0574】

［実施例２１２］
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
（Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−オールに代えて２，３−ジフルオロベンジルアルコールを用い、実施例１１７に代えて実施例２００Ｂを用いて、実施例１１８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．１６（ｄ、Ｊ＝４７．８、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝１９．８、１３．４、５．４、２Ｈ）、７．２３−７．０９（ｍ、２Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１２．６、２Ｈ）、３．９６（ｄｔ、Ｊ＝１２．６、６．６、１Ｈ）、３．６０−３．０４（ｍ、６Ｈ）、２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．６４−２．１５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0575】

［実施例２１３］
（３ａＳ，１０ｂＳ）−２−メチル−８−（２，３，６−トリフルオロベンジルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
（Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−オールに代えて２，３，６−トリフルオロベンジルアルコールを用い、実施例１１７に代えて実施例２００Ｂを用いて、実施例１１８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．２５（ｄ、Ｊ＝５１．２、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝４．３、１Ｈ）、７．６１（ｑｄ、Ｊ＝９．５、５．１、１Ｈ）、７．３８−７．０６（ｍ、４Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１２．１、２Ｈ）、４．０２−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．７１−２．８０（ｍ、８Ｈ）、２．６３−２．１７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0576】

［実施例２１４］
トランス−９−ブロモ−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
実施例２１４Ａ
トランス−９−ブロモ−１，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の実施例９４Ａ（０．１９８ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）が入った丸底フラスコに８０℃で、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（０．２４４ｇ、１．３６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、溶媒を減圧下に留去した。得られた油状物を、２：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．４０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝１５．９、１Ｈ）、７．００−６．８８（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．４３（ｍ、３）、３．２８−３．１５（ｍ、１）、３．０５−２．９５（ｍ、１）、２．０８−１．９（ｍ、２Ｈ）、１．９−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝７．９、９Ｈ）。

【0577】

実施例２１４Ｂ
トランス−９−ブロモ−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例２１４Ａ（０．０６２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）が入った丸底フラスコに、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンを加えた。これを８時間撹拌し、溶媒を留去し、生成物を酢酸エチルから晶出させて、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４、０．５、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、０．９、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、４．４６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．４、３．８、３．０、１Ｈ）、３．８６−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．５６（ｍ、３）、３．４３（ｄ、Ｊ＝７．１、１Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、１０．３、１Ｈ）、２．２１−２．１０（ｍ、２）、１．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、７．１、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２６８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0578】

［実施例２１５］
トランス−９−フェニル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
実施例２１５Ａ
トランス−９−フェニル−１，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジメトキシエタン（１ｍＬ）中の実施例２１４Ａ（．０８ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）が入ったマイクロ波バイアルに、フェニルボロン酸（０．０２９ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）と、次に２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジメトキシビフェニル（０．０４５ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．８７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２１７ｍＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＣＥＭマイクロ波Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）４８中１５０℃（最大３００Ｗ）で２５分間加熱した。その後、溶媒を減圧下に除去し、得られた油状物を３：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．６０（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、７．９、２Ｈ）、７．６９−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．０、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝１３．２、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．５１（ｍ、３Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．３５−２．６６（ｍ、３０Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．７５９ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、１２Ｈ）。

【0579】

実施例２１５Ｂ
トランス−９−フェニル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例２１５Ａ（０．５５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）が入った丸底フラスコに、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンを加えた。混合物を６時間撹拌し、溶媒を留去し、生成物を酢酸エチルから晶出させて標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．６１−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．０６（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄｔ、Ｊ＝１２．４、３．１、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、６．９、１Ｈ）、３．８７−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０９−１．８７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２６６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0580】

［実施例２１６］
トランス−８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
アルゴンを充填したバイアルに、実施例５３（０．１２５ｇ、．５ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル（０．０１９ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０６０ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（１．０３５ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）およびトルエン（０．１ｍＬ）を加え、アルゴンを懸濁液に吹き込んだ。酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．４９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、バイアルにキャップを施し、混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。溶媒留去し、粗取得物をジメチルスルホキシド／メタノールに溶かし、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．９８（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．３６−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．１９−７．０８（ｍ、２Ｈ）、５．２２−５．１１（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、１Ｈ）、３．８０−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２６−２．７９（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0581】

［実施例２１７］
トランス−８−（３−フルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
ベンジルアルコールに代えて３−フルオロベンジルアルコールを用い、実施例２１６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．０９（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．２０−７．０１（ｍ、４Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．３９−２．８２（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0582】

［実施例２１８］
トランス−２−ベンジル−８−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例５３に代えて実施例４５を用い、実施例７５に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０４（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．２１（ｍ、８Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１３．５、１Ｈ）、３．２８−３．１５（ｍ、３Ｈ）、３．０９−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）および２．２１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0583】

［実施例２１９］
トランス−８−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２１９Ａ
トランス−８−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例９３に代えて実施例２１８を用い、実施例９４Ａに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0584】

実施例２１９Ｂ
トランス−８−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン塩酸塩
実施例４６Ａに代えて実施例２１９Ａを用い、実施例４６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．４２（広いｓ、１Ｈ）、９．３７（広いｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝３．５、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈｚ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）および２．２８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0585】

［実施例２２０］
（３ａＲ，１０ｂＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２２０Ａ
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１に代えて実施例２１９Ａを用い、実施例４４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した（保持時間６．５分）。

【0586】

実施例２２０Ｂ
（３ａＲ，１０ｂＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン塩酸塩
実施例４６Ａに代えて実施例２２０Ａを用い、実施例４６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。ＮＭＲおよびＭＳは実施例２１９のものと同一である。

【0587】

［実施例２２１］
（３ａＳ，１０ｂＲ）−８−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２２１Ａ
（３ａＲ，１０ｂＲ）−８−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１に代えて実施例２１９Ａを用い実施例４４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した（保持時間１１．９分）。

【0588】

実施例２２１Ｂ
（３ａＳ，１０ｂＲ）−８−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン塩酸塩
実施例４６Ａに代えて実施例２２１Ａを用い、実施例４６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。ＮＭＲおよびＭＳは、実施例２１９Ｂのものと同一である。

【0589】

［実施例２２２］
トランス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−５（６Ｈ）−オン
実施例２２２Ａ
（Ｅ）−４−（２−ニトロフェニル）ブト−３−エン酸メチル
２−（２−ニトロフェニル）アセトアルデヒド（７６０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびメトキシルカルボニルメチレントリフェニルホスホラン（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を１１０℃で３時間加熱した。粗取得物を、ヘキサンおよび酢酸エチル（２：１）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）−４−（２−ニトロフェニル）ブト−２−エン酸メチルとともに標題化合物を得た。

【0590】

実施例２２２Ｂ
２−（トランス−１−ベンジル−４−（２−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル）酢酸メチル
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の実施例２２２Ａ（４６０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（５μＬ）を加え、次にＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中のＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（７００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、追加のＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（７００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。粗取得物を、ヘキサンおよび酢酸エチル（５：１）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、３Ｈ）および２．４５（ｍ、１Ｈ）。

【0591】

実施例２２２Ｃ
トランス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［６］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−５（６Ｈ）−オン
圧力瓶中にて、メタノール（１０ｍＬ）中の実施例２２２Ｂ（４７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ラネー（登録商標）−ニッケル２８００水スラリー（４７０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）の水素下に室温で１６時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、濃縮した。メタノール（２０ｍＬ）中の粗取得物を２５％ナトリウムメトキシド／メタノール５ｍＬで処理し、混合物を４時間還流させた。混合物を濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。粗取得物を、ヘキサンおよび酢酸エチル（５：１）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．６７（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈｚ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ＝１１、１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｄｄ、Ｊ＝６．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）および２．２１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0592】

［実施例２２３］
トランス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］ピロロ［３，４−ｂ］アゼピン−５（６Ｈ）−オン
実施例２２３Ａ
（Ｅ）−３−（２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（２−ブロモフェニル）酢酸エチル（０．９７ｇ、４ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔ−ブチル（０．５１ｇ、４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルメチルアミン（０．９８ｇ、５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物に、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．２ｍＬ、１Ｎトルエン中溶液、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ_２下に７０℃で３０分間加熱した。酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土で濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサンおよび酢酸エチル（１０：１）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）および１．１７（ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、３Ｈ）。

【0593】

実施例２２３Ｂ
トランス−１−ベンジル−４−（２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の実施例２２３Ａ（１．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１０μＬ）を加え、次に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中のＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、ヘキサンおよび酢酸エチル（５：１）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．４９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）および１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

【0594】

実施例２２３Ｃ
２−（２−（トランス−１−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ）ピロリジン−３−イル）フェニル）酢酸エチル
ジオキサン（３ｍＬ）中の実施例２２３Ｂ（１．２ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（３ｍＬ、４Ｎジオキサン中溶液）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、濃縮してカルボン酸中間体を得た（１ｇ、９６％）。このＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中のカルボン酸（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．６９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１時間撹拌し、濃縮した。この粗取得物に、トルエン（３ｍＬ）を加え、混合物を１１５℃で３０分間加熱し、次にｔ−ブタノール（１ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、次に、酢酸エチルおよび１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）を加えた。粗取得物を、ヘキサンおよび酢酸エチル（５：１）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｍ、１Ｈ）。

【0595】

実施例２２３Ｄ
トランス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］ピロロ［３，４−ｂ］アゼピン−５（６Ｈ）−オン
ジオキサン（１ｍＬ）中の実施例２２３Ｃ（２４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（１．５ｍＬ、４Ｎジオキサン中溶液）を加えた。混合物を６時間撹拌し、濃縮した。粗取得物をメタノール（２ｍＬ）と、次に２５％ナトリウムメトキシド／メタノール（３ｍＬ）に溶かした。混合物を１時間撹拌し、濃縮した。酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した。粗取得物を、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．８８（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈｚ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0596】

［実施例２２４］
トランス−８−フルオロ−５−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２２４Ａ
トランス−８−フルオロ−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の実施例５７（４．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、濃縮し、ヘキサン中で磨砕した。沈澱物を回収して、標題化合物を得た。

【0597】

実施例２２４Ｂ
トランス−８−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２２４Ａ（３．８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中懸濁液に、０℃でＮａＨ（０．６ｇ、６０％、１５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を２時間撹拌し、水を加えた。沈澱物を回収して、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）および１．４３（ｓ、９Ｈ）。

【0598】

実施例２２４Ｃ
トランス−８−フルオロ−５−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン塩酸塩
実施例４６Ａに代えて実施例２２４Ｂを用い、実施例４６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．４３（広いｓ、１Ｈ）、９．２８（広いｓ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈｚ）、３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）および２．２１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0599】

［実施例２２５］
（３ａＲ，１０ｂＳ）−８−フルオロ−５−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２２５Ａ
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１に代えて実施例２２４Ｂを用い、実施例４４に記載のキラルクロマトグラフィー法を用いて標題化合物を製造した（保持時間６．０分）。

【0600】

実施例２２５Ｂ
（３ａＲ，１０ｂＳ）−８−フルオロ−５−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン塩酸塩
実施例４６Ａに代えて実施例２２５Ａを用い、実施例４６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。ＮＭＲおよびＭＳは、実施例２２４のものと同一である。

【0601】

［実施例２２６］
（３ａＳ，１０ｂＲ）−８−フルオロ−５−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２２６Ａ
（３ａＲ，１０ｂＲ）−８−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１に代えて実施例２２４Ｂを用い、実施例４４に記載のキラルクロマトグラフィー法を用いて標題化合物を製造した（保持時間６．５分）。

【0602】

実施例２２６Ｂ
Ｓ，１０ｂＲ）−８−フルオロ−５−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン塩酸塩
実施例４６Ａに代えて実施例２２６Ａを用い、実施例４６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。ＮＭＲおよびＭＳは、実施例２２４のものと同一である。

【0603】

［実施例２２７］
トランス−８−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２２７Ａ
５−アセトキシ−２−ブロモ安息香酸メチル
ピリジン（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（２０ｇ、８７ｍｍｏｌ）に、無水酢酸（１０．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルを加えた。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）で洗浄して、粗標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．７９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）および２．２８（ｓ、３Ｈ）。

【0604】

実施例２２７Ｂ
（Ｅ）−５−アセトキシ−２−（２−シアノビニル）安息香酸メチル
２−（２−ブロモフェニル）酢酸エチルに代えて実施例２２７Ａを用い、アクリル酸ｔ−ブチルに代えてアクリロニトリルを用いて、実施例２２３Ａに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0605】

実施例２２７Ｃ
５−アセトキシ−２−（トランス−１−ベンジル−４−シアノピロリジン−３−イル）安息香酸メチル
実施例２２３Ａに代えて実施例２２７Ｂを用い、実施例２２３Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．７１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝９．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｄｄ、Ｊ＝９．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。

【0606】

実施例２２７Ｄ
トランス−２−ベンジル−８−ヒドロキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１Ｂに代えて実施例２２７Ｃを用い、実施例１Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0607】

実施例２２７Ｅ
トランス−８−ヒドロキシ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１に代えて実施例２２７Ｄを用い、実施例２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．４４（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、７＝４．９、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、７＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、７＝７．７、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、７＝８．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｄｔ、７＝１０．３、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）および１．９５（ｍ、１Ｈ）。

【0608】

実施例２２７Ｆ
トランス−８−ヒドロキシ−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２２７Ｅ（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中スラリーに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、水を加えた。沈澱物を回収して、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．５４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｔ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝６．９、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）および１．４２（ｓ、９Ｈ）。

【0609】

実施例２２７Ｇ
トランス−６−オキソ−８−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２２７Ｆ（０．７７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中スラリーに、トリエチルアミン（０．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（０．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、濃縮し、水で処理した。沈澱物を回収して、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、７＝８．４、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、７＝９．６、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｄｄ、７＝２１．３、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄｄ、７＝１０．０、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｄ、７＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、３Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）および１．４３（ｓ、９Ｈ）。

【0610】

実施例２２７Ｈ
トランス−８−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２２７Ｇ（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびメタ−メチルスルホニルフェニルボロン酸（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（０．３ｍＬ）中スラリーに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および３Ｎ Ｎａ_２ＣＯ_３（水溶液）（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で１時間加熱し、それを冷却して室温とした後に水で希釈した。沈澱物を回収して、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、４Ｈ）および１．４４（ｓ、５Ｈ）。

【0611】

実施例２２７Ｉ
トランス−８−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン塩酸塩
実施例４６Ａに代えて実施例２２７Ｈを用い、実施例４６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．３９（広いｓ、１Ｈ）、９．３５（広いｓ、１Ｈ）、８．２４（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｔ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、２Ｈｚ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）および２．３２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0612】

［実施例２２８］
（３ａＳ，１０ｂＳ）−２−メチル−８−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２２８Ａ
トランス−２−メチル−８−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４６に代えて実施例２２７を用い、実施例５３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．１９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（広いｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（広いｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）および２．２２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0613】

実施例２２８Ｂ
（３ａＳ，１０ｂＳ）−２−メチル−８−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１に代えて実施例２２８Ａを用い、実施例４４に記載のキラルクロマトグラフィー法によって標題化合物を製造した。ＮＭＲおよびＭＳは実施例２２８Ａのものと同じであった（保持時間１３．３分）。

【0614】

［実施例２２９］
（３ａＲ，１０ｂＲ）−２−メチル−８−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１に代えて実施例２２８Ａを用い、実施例４４に記載のキラルクロマトグラフィー法によって標題化合物を製造した。ＮＭＲおよびＭＳはのものと同じであった実施例２２８Ａ（保持時間１８．３分）。

【0615】

［実施例２３０］
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トランス−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−８−イル）ベンズアミド
実施例２３０Ａ
トランス−８−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸に代えて３−（ジメチルカルバモイル）フェニルボロン酸を用い、実施例２２７Ｈに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0616】

実施例２３０Ｂ
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トランス−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−８−イル）ベンズアミド
実施例４６Ａに代えて実施例２３０Ａを用い、実施例４６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．３７（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝６．６、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）および２．３０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0617】

［実施例２３１］
トランス−８−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２３１Ａ
トランス−８−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸に代えて２−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸を用い、実施例２２７Ｈに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0618】

実施例２３１Ｂ
トランス−８−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン塩酸塩
実施例４６Ａに代えて実施例２３１Ａを用い、実施例４６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．４０（広いｓ、１Ｈ）、９．３４（広いｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、７＝６．２、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、７＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、７＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、７＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、７＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、７＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、７＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、７＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）および２．３３（ｍ、１Ｈ）．。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0619】

［実施例２３２］
トランス−２−メチル−８−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４６に代えて実施例２３１を用い、実施例５３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．１０（ｄｄ、７＝７．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、７＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｔｄ、７＝７．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、７＝７．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、７＝７．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、７＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｔ、７＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｐ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）および２．３０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0620】

［実施例２３３］
（３ａＲ，１０ｂＳ）−９−クロロ−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
実施例２３３Ａ
（３ａＲ，１０ｂＳ）−９−クロロ−１，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例９４Ａに代えて実施例２７０Ａを用い、実施例９５に記載の塩素化手順に従って標題化合物を製造した。

【0621】

実施例２３３Ｂ
（３ａＲ，１０ｂＳ）−９−クロロ−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール塩酸塩
実施例４６Ａに代えて実施例２３３Ａを用い、実施例４６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．４０（ｓ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄｔ、Ｊ＝１２．３、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）および１．８２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２４、２２６（３：１）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0622】

［実施例２３４］
（３ａＲ，１０ｂＳ）−９−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
実施例４６に代えて実施例２３３を用い、実施例５３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄｔ、Ｊ＝１２．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｄｄ、Ｊ＝９．１、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）および．１．８８（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３８、２４０（３：１）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0623】

［実施例２３５］
（３ａＲ，１０ｂＳ）−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
実施例４６に代えて実施例２７０を用い、実施例５３に記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１１．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｄｔ、Ｊ＝１２．３、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．４３（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．３１−２．０３（ｍ、２Ｈ）および１．８７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0624】

［実施例２３６］
トランス−８−（３−アセチルフェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン塩酸塩
実施例２３６Ａ
トランス−８−（３−アセチルフェニル）−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸に代えて３−アセチルフェニルボロン酸を用い、実施例２２７Ｈに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0625】

実施例２３６Ｂ
トランス−８−（３−アセチルフェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン塩酸塩
実施例４６Ａに代えて実施例２３６Ａを用い、実施例４６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．２９（ｓ、２Ｈ）、８．２１（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｍ、３Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）および２．３０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0626】

［実施例２３７］
トランス−８−（３−アセチルフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４６に代えて実施例２３６を用い、実施例５３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．１７（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、３Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）および２．２３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0627】

［実施例２３８］
トランス−８−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
メタノール（０．５ｍＬ）中の実施例２３７（３１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）に、ＮａＢＨ_４（３．５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で反応停止した。１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）を加えてｐＨ値を１０に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、粗取得物をヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）中で磨砕した。沈澱物を回収して、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．１０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、１Ｈ）および１．３７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0628】

［実施例２３９］
３−（トランス−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−８−イル）ベンゾニトリル
実施例２３９Ａ
トランス−８−（３−シアノフェニル）−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸に代えて３−シアノフェニルボロン酸を用い、実施例２２７Ｈに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0629】

実施例２３９Ｂ
３−（トランス−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−８−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
実施例４６Ａに代えて実施例２３９Ａを用い、実施例４６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．２１（ｓ、２Ｈ）、８．２０（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｔ、Ｊ＝５．４、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｔ、Ｊ＝１．２、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝６．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）および２．２９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0630】

［実施例２４０］
３−（トランス−２−メチル−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−８−イル）ベンゾニトリル
実施例４６に代えて実施例２３９を用い、実施例５３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．１５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０８（ｔ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）および２．２１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0631】

［実施例２４１］
トランス−８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２４１Ａ
トランス−８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸に代えて３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルボロン酸を用い、実施例２２７Ｈに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0632】

実施例２４１Ｂ
トランス−８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン塩酸塩
実施例４６Ａに代えて実施例２４１Ａを用い、実施例４６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．２７（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）および２．２２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0633】

［実施例２４２］
トランス−８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４６に代えて実施例２４１を用い、実施例５３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｑ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝１．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）および２．１６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0634】

［実施例２４３］
トランス−８−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例５３（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（１６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２′，４′，６′−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフィン（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびジアセトキシパラジウム（５．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）中混合物にＮ_２を流し、１１０℃で３時間加熱した。酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０２（ｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、３Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｔｄ、Ｊ＝１０．４、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）および２．１８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0635】

［実施例２４４］
トランス−８−イソブチル−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例１９６Ａに代えて実施例１９７を用い、実施例１９６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．４２−１０．１５（ｍ、１Ｈ）、８．１０−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．０６（ｍ、１Ｈ）、４．０４−３．９２（ｓ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１．１、１Ｈ）、３．６０−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．０９（ｍ、４Ｈ）、３．０８−２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．６５−２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．７６（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．８１（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0636】

［実施例２４５］
トランス−８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２４５Ａ
トランス−８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸に代えて３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾールを用い、実施例２２７Ｈに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0637】

実施例２４５Ｂ
トランス−８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２４５Ａ ５５ｍｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン１ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．３ｍＬを加えた。これを室温で終夜撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ９．０６（ｄ、Ｊ＝５６．１、２Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝６．４、４．０、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１．９、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．９、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、３．７４−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｑｄｄ、Ｊ＝１０．８、９．５、５．３、２Ｈ）、２．９９（ｄｔ、Ｊ＝１７．５、９．７、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｄｄｄ、Ｊ＝１９．９、１２．５、７．４、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0638】

［実施例２４６］
トランス−８−（４，４−ジメチルシクロヘキシルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２４６Ａ
トランス−８−（４，４−ジメチルシクロヘキシルオキシ）−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−オールに代えて４，４−ジメチルシクロヘキサノールを用い、実施例１１７Ｂに代えて実施例２２７Ｆを用いて、実施例１１８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0639】

実施例２４６Ｂ
トランス−８−（４，４−ジメチルシクロヘキシルオキシ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４６Ａに代えて実施例２４６Ａを用い、実施例４６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ９．２３（ｓ、２Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝６．４、３．９、１Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０９−７．０２（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝３１．４、１１．７、３Ｈ）、３．２１−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１６．３、９．８、１Ｈ）、１．７８（ｓ、２Ｈ）、１．６５−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝１２．０、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝１１．４、２Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝４．３、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0640】

［実施例２４７］
トランス−８−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２４７Ａ
トランス−６−オキソ−８−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸に代えて６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを用い、実施例２２７Ｈに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0641】

実施例２４７Ｂ
トランス−８−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン塩酸塩
実施例４６Ａに代えて実施例２４７Ａを用い、実施例４６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．３８（ｓ、２Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝６．４、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、４Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）および２．３０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0642】

［実施例２４８］
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２４８Ａ
トリフルオロメタンスルホン酸（３ａＳ，１０ｂＳ）−２−メチル−６−オキソ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−８−イル
実施例１６４Ｂに代えて（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン（実施例２００）を用い、実施例１９５Ａに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0643】

実施例２４８Ｂ
（Ｓ）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノール
１００ｍＬ丸底フラスコに、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４６ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４６４ｍｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）エタノール（１０００ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１６４２ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）およびジオキサン１０ｍＬを入れた。反応混合物を窒素下に２０時間加熱還流した。次に、反応混合物を冷却して室温とした。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を２０％から４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物として得た。

【0644】

実施例２４８Ｃ
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸に代えて実施例２４８Ｂを用い、実施例２２７Ｇに代えて実施例２４８Ａを用いて、実施例２２７Ｈに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．１４（ｔ、７＝４．５、１Ｈ）、７．９８（ｄ、７＝１．７、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、７＝７．９、１．８、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、７＝７．７、１Ｈ）、７．４２（ｔ、７＝７．６、１Ｈ）、７．３５（ｄ、７＝７．６、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝４．１、１Ｈ）、４．８８−４．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝５２．２、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、１Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．４、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0645】

［実施例２４９］
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２４９Ａ
（Ｒ）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノール
（Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）エタノールに代えて（Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）エタノールを用い、実施例２４８Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0646】

実施例２４９Ｂ
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸に代えて実施例２４９Ａを用い、実施例２２７Ｇに代えて実施例２４８Ａを用いて、実施例２２７Ｈに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．０８（ｄｄ、７＝８．１、４．５、１Ｈ）、８．０５（ｄ、７＝２．０、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、７＝８．０、２．１、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、７＝６．３、１．４、１Ｈ）、７．４２（ｔ、７＝７．６、１Ｈ）、７．３４（ｄ、７＝７．６、１Ｈ）、７．２７（ｄ、７＝８．０、１Ｈ）、５．２６（ｔ、７＝１４．０、１Ｈ）、４．８０（ｄ、７＝４．２、１Ｈ）、３．２７−３．０７（ｍ、５Ｈ）、２．９１（ｔ、７＝８．９、１Ｈ）、２．８０（ｔ、７＝９．３、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．３７−２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｄ、７＝６．４、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0647】

［実施例２５０］
トランス−８−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２５０Ａ
トランス−８−（３−（エチルチオ）フェニル）−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸に代えて３−（エチルチオ）フェニルボロン酸を用い、実施例２２７Ｈに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0648】

実施例２５０Ｂ
トランス−８−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ_２Ｃｌ_２５ｍＬ中の粗２５０Ａ（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、ｍ−クロロ過安息香酸（７７％、２７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えたところ、発熱が認められた。混合物を３０分間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。粗取得物をヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）中で磨砕し、沈澱物を回収して、標題化合物を得た。

【0649】

実施例２５０Ｃ
トランス−８−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン塩酸塩
実施例４６Ａに代えて実施例２５０Ｂを用い、実施例４６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ９．２３（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｗ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｔ、７＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0650】

［実施例２５１］
トランス−２−メチル−８−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４６に代えて実施例２４７を用い、実施例５３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．１２（ｄ、７＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、７＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｍ、３Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）および２．２７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0651】

［実施例２５２］
トランス−８−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２５２Ａ
トランス−８−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸に代えて３−（２−ヒドロキシエチル）フェニルボロン酸を用い、実施例２２７Ｈに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0652】

実施例２５２Ｂ
トランス−８−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン塩酸塩
実施例４６Ａに代えて実施例２５２Ａを用い、実施例４６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．３６（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）および２．２９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0653】

［実施例２５３］
トランス−８−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４６に代えて実施例２５２を用い、実施例５３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．２７−７．２１（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝４．８、１Ｈ）、３．６４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）および２．２０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0654】

［実施例２５４］
トランス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の実施例２２２に、水素化リチウムアルミニウム（０．２ｍＬ、１Ｍトルエン中溶液、０．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチル、メタノールおよび飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）の順で反応停止した。酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土で濾過した。粗取得物を、メタノールおよび酢酸エチル（１：１０）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄｔ、Ｊ＝１．２、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）および１．５０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0655】

［実施例２５５］
トランス−８−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４６に代えて実施例２５０を用い、実施例５３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．１８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）および１．１３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0656】

［実施例２５６］
トランス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１２ｂＨ）−オン
実施例２５６Ａ
３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２−ナフトエ酸メチル
ＣＨ_２Ｃ_２（３ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸メチル（０．４０ｇ、２ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（０．７４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、ヘキサンおよび酢酸エチル（１０：１）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｔ、Ｊ＝１．５、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｔ、Ｊ＝１．２、６．９Ｈｚ、１Ｈ）および３．９４（ｓ、３Ｈ）。

【0657】

実施例２５６Ｂ
（Ｅ）−３−（２−シアノビニル）−２−ナフトエ酸メチル
実施例９７Ａに代えて３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２−ナフトエ酸メチルを用い、実施例９７Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した（３：１トランス：シス）。トランス異性体：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）および３．９３（ｓ、３Ｈ）。

【0658】

実施例２５６Ｃ
３−（トランス−１−ベンジル−４−シアノピロリジン−３−イル）−２−ナフトエ酸メチル
実施例２２３Ａに代えて実施例２５６Ｂを用い、実施例２２３Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。トランス異性体：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、６．９、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、６．９、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）および２．９６（ｍ、１Ｈ）。

【0659】

実施例２５６Ｄ
トランス−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１２ｂＨ）−オン
実施例１Ｂに代えて実施例２５６Ｃを用い、実施例１Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｔ、７＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、６．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、６．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄｔ、Ｊ＝７．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｄｔ、Ｊ＝１４．２、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）および２．２１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0660】

［実施例２５７］
トランス−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１２ｂＨ）−オン
２０ｍＬ圧力瓶中において、トリフルオロエタノール（４ｍＬ）を実施例２５６（４１１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２−Ｃ（含水品、４０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）の水素下に５０℃で１９時間撹拌した。混合物をポリプロピレン膜で濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物および実施例２５８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0661】

［実施例２５８］
トランス−１，２，３，３ａ，４，５，８，９，１０，１１−デカヒドロナフト［２，３−ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１２ｂＨ）−オン
２０ｍＬ圧力瓶中において、トリフルオロエタノール（４ｍＬ）を実施例２５６（４１１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２−Ｃ（含水品、４０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）の水素下に５０℃で１９時間撹拌した。混合物をポリプロピレン膜で濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物および実施例２５７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．８６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、４Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）および１．７３（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0662】

［実施例２５９］
（３ａＲ，１０ｂＳ）−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピロール−６（１Ｈ）−オン
実施例９３に代えて実施例２６１を用い、実施例９４に記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．５６（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）および１．７６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0663】

［実施例２６０］
２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３′，４′：４，５］オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例２６０Ａ
（Ｅ）−２−クロロ−３−（２−ニトロビニル）ピリジン
ニトロメタン（６．１ｇ）中の２−クロロニコチンアルデヒド（２．８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）に、エタノール（１．５ｍＬ）中のエチルアミン塩酸塩（１００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２５ｍｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、濃縮した。粗取得物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に溶かし、０℃でトリエチルアミン（２．８ｄ、２８ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２０ｍｇ）および無水酢酸（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１５分間撹拌し、濃飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）を加え、沈澱物を回収して、標題化合物を得た。

【0664】

実施例２６０Ｂ
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３−（２−クロロピリジン−３−イル）−４−ニトロブタナール
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例２６０Ａ（１．６６ｄ、９．０ｍｍｏｌ）に、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタナール（１．８２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．３４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間撹拌し、粗取得物をヘキサンおよび酢酸エチル（５：１）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。

【0665】

実施例２６０Ｃ
３−（１−ベンジル−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ピロリジン−３−イル）−２−クロロピリジン
メタノール（２５ｍＬ）中の実施例２６０Ｂに、水（１ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）を加え、少量ずつＺｎ末を加えた（３３０ｍｇで３回、２５ｍｍｏｌ）。混合物を３時間撹拌し、次に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、次に、ベンジルアルデヒド（１．１ｇ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（１８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、珪藻土で濾過した。濾液を酢酸エチルと１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）との間で分配した。粗取得物を、ヘキサンおよび酢酸エチル（５：１）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。

【0666】

実施例２６０Ｄ
２−（１−ベンジル−４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）エタノール
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例２６０Ｃ（１．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、濃縮した。粗取得物を、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。純粋なトランス異性体の分画を合わせて実施例２６２Ａを得た。

【0667】

実施例２６０Ｅ
２−ベンジル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３′，４′：４，５］オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例２６２Ａに代えて実施例２６０Ｄを用い、実施例２６２Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0668】

実施例２６０Ｆ
２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３′，４′：４，５］オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例２６２に代えて実施例２６０Ｅを用い、実施例２６４に記載の手順に従って、標題化合物をビス塩酸塩として製造した。トランス／シス異性体の２：１混合物。トランス異性体：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．５５（ｓ、２Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．５、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｔ、Ｊ＝１２．４、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝２．４、１０．４、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）および１．８５（ｍ、１Ｈ）。シス異性体：９．７５（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝４．０、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｔ、Ｊ＝１１．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、他のピークはトランス−異性体のピークしたに埋もれた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0669】

［実施例２６１］
トランス−２−ベンジル−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピロール−６（１Ｈ）−オン
実施例２６１Ａ
（Ｅ）−３−（３−メトキシフェニル）アクリル酸メチル
（Ｅ）−３−（３−メトキシフェニル）アクリル酸（３．５６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（４．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中混合物を加熱して７０℃として１６時間経過させた。混合物を濃縮し、水と酢酸エチルとの間で分配して、粗標題化合物を得た。

【0670】

実施例２６１Ｂ
トランス−１−ベンジル−４−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル
実施例２２３Ａに代えて実施例２６１Ａを用い、実施例２２３Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．３３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、２．４、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｔ、Ｊ＝８．４、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝９．１、６．４Ｈｚ、１Ｈ）および２．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．９、６．９Ｈｚ、１Ｈ）。

【0671】

実施例２６１Ｃ
トランス−１−ベンジル−４−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−カルボアルデヒド
トルエン（４０ｍＬ）中の実施例２６１Ｂ（５．７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）に、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（無希釈、２．５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０分間撹拌し、メタノールおよび飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）の順で反応停止した。酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土で濾過した。粗取得物を、ヘキサンおよび酢酸エチル（５：１）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．６４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、２．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）。

【0672】

実施例２６１Ｄ
（Ｅ）−３−（トランス−１−ベンジル−４−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２６１Ｃ（１．８６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびｔ−ブトキシルカルボニルメチレントリフェニルホスホラン（２．３７ｄ、６．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中混合物を１１０℃で１時間加熱した。揮発分を除去し、粗取得物をヘキサンおよび酢酸エチル（３：１）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９−５．６１（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。

【0673】

実施例２６１Ｅ
３−（トランス−１−ベンジル）−４−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の実施例２６１Ｄ（１．８５ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）に、ラネー（登録商標）−ニッケル２８００（水スラリー、１．８５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素下に（約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ））２時間撹拌し、ナイロン膜で濾過して、粗標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．４（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）および１．２８（ｓ、９Ｈ）。

【0674】

実施例２６１Ｆ
トランス−２−ベンジル−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピロール−６（１Ｈ）−オン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の実施例２６１Ｅに、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、濃縮した。ポリリン酸（５０ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で３０分間加熱した。混合物を冷却して室温とし、１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）を加えてｐＨ＝８とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄し、ヘキサンおよび酢酸エチル（５：１）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｄｄ、Ｊ＝４．４、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0675】

［実施例２６２］
トランス−２−ベンジル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３′，４′：４，５］オキセピノ［２，３−６］ピリジン
実施例２６２Ａ
２−（トランス−１−ベンジル−４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）エタノール
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例２６０Ｃ（１．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、濃縮した。粗取得物を、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。

【0676】

実施例２６２Ｂ
トランス−２−ベンジル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３′，４′：４，５］オキセピノ［２，３−６］ピリジン
ジオキサン（１０ｍＬ）中の実施例２６２Ａ（６８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で３０分間加熱し、水で反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出した。粗取得物を、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０４（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝７．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄｔ、Ｊ＝１２．３、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝２．４、９．６、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｄｄ、Ｊ＝９．３、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）および１．８１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0677】

［実施例２６３］
トランス−９−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピロール
実施例２６３Ａ
（トランス）−９−メトキシ−３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中の実施例２６１（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２−Ｃ（含水品、６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）の水素下に５０℃で、混合物を３６時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、粗取得物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）に溶かした。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３００ｍｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。粗取得物を、ヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物および実施例２６６Ａを得た。

【0678】

実施例２６３Ｂ
トランス−９−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピロール
実施例４６Ａに代えて実施例２６３Ａを用い、実施例４６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｍ、１Ｈ）および１．２０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0679】

［実施例２６４］
トランス−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３′，４′：４，５］オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例９３に代えて実施例２６２を用い、実施例９４に記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．５５（ｓ、２Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．５、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｔ、Ｊ＝１２．４、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝２．４、１０．４、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）および１．８５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0680】

［実施例２６５］
トランス−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２６５Ａ
トランス−６−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）中の実施例２４１Ａ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に、５％Ｐｄ−Ｃ（含水品、３２．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）の水素下に室温で１６時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過して、標題化合物を得た。

【0681】

実施例２６５Ｂ
トランス−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン塩酸塩
実施例４６Ａに代えて実施例２６５Ａを用い、実施例４６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した（７８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．３１（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、７＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）および１．６５（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0682】

［実施例２６６］
トランス−９−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピロール
実施例２６６Ａ
（トランス）−６−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２，２，２，−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中の実施例２６１（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２−Ｃ（含水品、６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）の水素下に５０℃で、混合物を３６時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、粗取得物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）に溶かした。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３００ｍｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。粗取得物を、ヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物および実施例２６３Ａを得た。

【0683】

実施例２６６Ｂ
トランス−９−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピロール
実施例４６Ａに代えて実施例２６６Ａを用い、実施例４６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．６２（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、７＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．５、５．２、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｄｔ、７＝１８．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）および２．３１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0684】

［実施例２６７］
トランス−２−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４６に代えて実施例２６５を用い、実施例５３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．９３（ｔ、７＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、７＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、７＝７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、７＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｔｄ、Ｊ＝１１．５、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｄｄ、７＝１０．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）および１．６４（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0685】

［実施例２６８］
トランス−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３′，４′：４，５］オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例４６に代えて実施例２６４を用い、実施例５３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０４（ｄｄ、７＝４．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、７＝７．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄｔ、７＝１２．４、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．４、９．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｔｄ、７＝１０．１、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、７＝８．７、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｄｄ、７＝９．８、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｄｄ、７＝９．１、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）および１．８３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0686】

［実施例２６９］
シス−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピロール
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（８０８ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（４．０ｍＬ、２．０Ｎヘキサン中溶液、８．０ｍｍｏｌ）を加え、次にニトロメタン（３００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（Ｚ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン（２８８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温として１０分間経過させ、室温で４時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し．た。粗取得物を、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｄｄ、７＝１７．４、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｔｄ、７＝１２．７、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｄｔ、７＝１１．１、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、６．４Ｈｚ、１Ｈ）および０．８７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0687】

［実施例２７０］
（３ａＲ，１０ｂＳ）−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
実施例２７０Ａ
（３ａＲ，１０ｂＳ）−１，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＵＶ検出器（２２０ｎｍ）を用い、流量３０ｍＬ／分でヘキサンおよびイソプロピルアミン（９５／５）で溶離を行うＫｒｏｍａｓｉｌ・３官能（Ｒ，Ｒ）カラム（Ｗｈｅｌｋ−Ｏ １０μｍ、内径２．５４ｍｍ×２５ｃｍ）を用いて実施例９４Ａを分割して、標題化合物を得た（保持時間４．６分）。

【0688】

実施例２７０Ｂ
（３ａＲ，１０ｂＳ）−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール塩酸塩
実施例４６Ａに代えて実施例２７０Ａを用い、実施例４６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．３６（ｓ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄｔ、Ｊ＝１２．３、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）および１．８２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0689】

［実施例２７１］
（３ａＳ，１０ｂＲ）−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
実施例２７１Ａ
（３ａＳ，１０ｂＲ）−１，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＵＶ検出器（２２０ｎｍ）を用い、流量３０ｍＬ／分でヘキサンおよびイソプロピルアミン（９５／５）で溶離を行うＫｒｏｍａｓｉｌ・３官能（Ｒ，Ｒ）カラム（Ｗｈｅｌｋ−Ｏ １０μｍ、内径２．５４ｍｍ×２５ｃｍ）を用いて実施例９４Ａを分割して、標題化合物を得た（保持時間５．２分）。

【0690】

実施例２７１Ｂ
（３ａＳ，１０ｂＲ）−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
実施例４６Ａに代えて実施例２７１Ａを用い、実施例４６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。ＮＭＲおよびＭＳは、実施例２７０のものと同一である。

【0691】

［実施例２７２］
トランス−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
実施例２７２Ａ
（Ｅ）−３−メトキシ−２−（２−ニトロビニル）フェノール
２−クロロニコチンアルデヒドに代えて２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例２６０Ａに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0692】

実施例２７２Ｂ
トランス−３−ホルミル−４−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−５−ニトロペンタン酸メチル
実施例２６０Ａに代えて実施例２７２Ａを用い、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタナールに代えて４−オキソブタン酸メチルを用いて、実施例２６０Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0693】

実施例２７２Ｃ
トランス−３−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（５０ｍＬ）、酢酸（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中の実施例２７２Ｂに、１時間かけて亜鉛末を加えた（８００ｍｇで５回）。混合物を終夜撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）を加えてｐＨ値を８に調節した。混合物を珪藻土で濾過し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を濾液に加えた。混合物を１時間撹拌し、水と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチル層を、ヘキサンおよび酢酸エチル（２：１）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。

【0694】

実施例２７２Ｄ
トランス−３−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の実施例２７２Ｃ（２．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）に、−７８℃で水素化リチウムアルミニウム（５ｍＬ、２Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）の順で反応停止した。混合物を珪藻土で濾過し、酢酸エチル層を濃縮して粗標題化合物を得た。

【0695】

実施例２７２Ｅ
（トランス）−１０−メトキシ−１，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例２７２Ｄ（１７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスフィン（１３２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌した。粗取得物を、ヘキサンおよび酢酸エチル（４：１）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。

【0696】

実施例２７２Ｆ
トランス−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
実施例４６Ａに代えて実施例２７２Ｅを用い、実施例４６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）および１．６９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0697】

［実施例２７３］
トランス−１０−メトキシ−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］ピロール
実施例４６に代えて実施例２７２を用い、実施例５３に記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．０４（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｍ、３Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）および１．７２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0698】

［実施例２７４］
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
（Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−オールに代えてベンジルアルコールを用い、実施例１１７に代えて実施例２００Ｂを用いて、実施例１１８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。標題化合物の別途製造が実施例２００Ａに記載されている。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．２８（ｄ、Ｊ＝５１．０、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝４．４、１Ｈ）、７．５２−７．２４（ｍ、６Ｈ）、７．２２−７．０６（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｄ、７＝１２．４、２Ｈ）、３．９５（ｄｔ、７＝１１．２、６．３、２Ｈ）、３．８１−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６６−２．８５（ｍ、７Ｈ）、２．５３−２．１５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0699】

［実施例２７５］
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて２−メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例５３に代えて実施例１９９を用いて、実施例７５に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０３−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１．９、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．０、１Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．７、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．０４（ｔｄ、Ｊ＝７．４、０．９、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．２８−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．９１−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｄ、Ｊ＝３．１、３Ｈ）、２．３７−２．２３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0700】

［実施例２７６］
トランス−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例２７６Ａ
トランス−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸に代えて２，６−ジフルオロフェニルボロン酸を用い、実施例２２７Ｈに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。

【0701】

実施例２７６Ｂ
トランス−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例４６Ａに代えて実施例２７６Ａを用い、実施例４６Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．００（ｄ、７＝５２．７、２Ｈ）、８．２３−８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、７＝７．９、１Ｈ）、７．５１（ｔｔ、７＝８．３、６．６、１Ｈ）、７．４２（ｄ、７＝８．０、１Ｈ）、７．３０−７．２１（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．４９（ｄｄ、７＝９．４、６．０、１Ｈ）、３．３６−３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．９８（ｄｄ、７＝１５．０、９．４、１Ｈ）、２．３５（ｄｄ、７＝１１．３、５．９、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0702】

［実施例２７７］
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
（Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−オールに代えてシクロプロパンメタノールを用い、実施例１１７に代えて実施例２００Ｂを用いて、実施例１１８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｔ、７＝５．０、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、１Ｈ）、３．８９−３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．１１（ｓ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｄｄｄ、７＝１２．７、７．７、４．９、１Ｈ）、０．６２−０．５３（ｍ、２Ｈ）、０．３８−０．２９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0703】

［実施例２７８］
（３ａＳ，１０ｂＳ）−８−（３−アセチルフェニル）−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピロロ［３，４−ｃ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて３−アセチルフェニルボロン酸を用い、実施例５３に代えて実施例１９９を用いて、実施例７５に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．１７（ｔ、７＝１．７、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．０８（ｔ、７＝３．７、１Ｈ）、８．００−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｄｄ、７＝８．０、２．１、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、３．３１−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．０８（ｍ、３Ｈ）、３．０２−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．６２（ｍ、６Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｄｄ、７＝１７．６、７．１、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0704】

［実施例２７９］
シス−８−フルオロ−９−メチル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピロロ［３，４−ｅ］アゼピン−６（１０ｂＨ）−オン
実施例９７Ａにおいて３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸に代えて２−ブロモ−４−メチル−５−フルオロ安息香酸を用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．９４−２．０８（ｍ、１Ｈ）２．２６（ｄ、Ｊ＝１．７０Ｈｚ、３Ｈ）２．６６（ｔ、Ｊ＝９．８３Ｈｚ、１Ｈ）２．９１−３．０１（ｍ、２Ｈ）３．０４−３．１３（ｍ、３Ｈ）３．１５−３．２１（ｍ、２Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝１０．５１Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（＋ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0705】

以上の詳細な説明および添付の実施例が例示的なものに過ぎず、専ら添付の特許請求の範囲およびそれの均等物によって定義される本発明の範囲に対する限定と受け止めるべきではないことは明らかである。開示の実施形態に対する各種の変更および修正は、当業者には明らかであろう。化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または本発明の使用方法など（これらに限定されるものではない）のそのような変更および修正は、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて実施可能である。

【図1A】

【図1B】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図10A】

【図10B】

【図10C】