特許 6118965 ２環性化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6118965

(24)【登録日】2017年4月7日

(45)【発行日】2017年4月26日

(54)【発明の名称】２環性化合物

(51)【国際特許分類】

   C07C 229/50 20060101AFI20170417BHJP

   C07C 323/19 20060101ALI20170417BHJP

   C07D 311/58 20060101ALI20170417BHJP

   C07D 311/76 20060101ALI20170417BHJP

   C07D 335/06 20060101ALI20170417BHJP

   C07D 215/48 20060101ALI20170417BHJP

   C07D 307/82 20060101ALI20170417BHJP

   C07D 319/18 20060101ALI20170417BHJP

   C07D 311/04 20060101ALI20170417BHJP

   C07D 317/54 20060101ALI20170417BHJP

   C07D 333/56 20060101ALI20170417BHJP

   C07D 257/04 20060101ALI20170417BHJP

   A61K 31/197 20060101ALI20170417BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170417BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20170417BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20170417BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20170417BHJP

   A61K 31/353 20060101ALI20170417BHJP

   A61K 31/382 20060101ALI20170417BHJP

   A61K 31/47 20060101ALI20170417BHJP

   A61K 31/343 20060101ALI20170417BHJP

   A61K 31/352 20060101ALI20170417BHJP

   A61K 31/357 20060101ALI20170417BHJP

   A61K 31/36 20060101ALI20170417BHJP

   A61K 31/41 20060101ALI20170417BHJP

   A61K 31/381 20060101ALI20170417BHJP

【ＦＩ】

   C07C229/50CSP

   C07C323/19

   C07D311/58

   C07D311/76

   C07D335/06

   C07D215/48

   C07D307/82

   C07D319/18

   C07D311/04

   C07D317/54

   C07D333/56

   C07D257/04 C

   A61K31/197

   A61P43/00 111

   A61P9/04

   A61P9/12

   A61P9/10

   A61K31/353

   A61K31/382

   A61K31/47

   A61K31/343

   A61K31/352

   A61K31/357

   A61K31/36

   A61K31/41

   A61K31/381

【請求項の数】7

【全頁数】77

(21)【出願番号】特願2014-511214(P2014-511214)

(86)(22)【出願日】2013年4月15日

(86)【国際出願番号】JP2013061231

(87)【国際公開番号】WO2013157528

(87)【国際公開日】20131024

【審査請求日】2016年1月28日

(31)【優先権主張番号】特願2012-92783(P2012-92783)

(32)【優先日】2012年4月16日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000109831

【氏名又は名称】トーアエイヨー株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000084

【氏名又は名称】特許業務法人アルガ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】上元 和広

(72)【発明者】

【氏名】佐藤 佳倫

(72)【発明者】

【氏名】岡田 直樹

(72)【発明者】

【氏名】飯森 絵美子

(72)【発明者】

【氏名】陰山 真将

【審査官】 井上 千弥子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１０／０７８９００（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１６５３９９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許第０２５７３６４４（ＵＳ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５２３７２２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（１）

【化1】

（式中、ＡはＣ₁−Ｃ₃直鎖状アルキレン基を示し、ここでメチレン基１個がＯ又はＳで置換されていてもよく；
ｎは３から５の整数を示し；
Ｘ¹及びＸ²は互いに独立してＣＨ又はＮを示し；
Ｗ¹及びＷ²は互いに独立してカルボキシル基又はテトラゾリル基を示し；
ＶはＣ₁−Ｃ₈直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基を示し、ここでメチレン基１個がＯ又はＳで置換されていてもよく；
Ｒは下式

【化2】

から選択される基を示し、
ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル基、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルコキシ基、ハロＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基、置換基を有しても良いビニル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有していても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有していても良いベンジルオキシ基、ベンゼン環に置換基を有していても良いベンジルスルファニル基、ベンゼン環に置換基を有していても良いベンジルアミノ基、ベンゼン環に置換基を有していても良いフェニルオキシメチル基、ベンゼン環に置換基を有していても良いフェニルスルファニルメチル基又はベンゼン環に置換基を有していても良いフェニルアミノメチル基を示し、
ｍは１又は２の整数を示し、
Ｙ¹及びＹ²は互いに独立してメチレン、Ｏ又はＳを示し、ただし同時にＳでない。）
で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。

【請求項2】

Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵におけるＣ₁−Ｃ₆アルキル基上の置換基が、ハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル基又はＣ₃−Ｃ₆シクロアルコキシ基であり、ビニル基又はエチニル基上の置換基が、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル基、フェニル基、ハロゲノフェニル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルフェニル基又はハロＣ₁−Ｃ₄アルキルフェニル基であり、アリール又はアリールオキシ上の置換基が、ハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基又はハロＣ₁−Ｃ₄アルキル基であり、ベンゼン環上の置換基が、ハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基又はハロＣ₁−Ｃ₄アルキル基である請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。

【請求項3】

一般式（１）中、Ａがメチレン基、−Ｏ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＳＣＨ₂−又は−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−であり；
ｎが３から５の整数であり；
Ｗ¹及びＷ²がカルボキシル基であり；
Ｖが−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）Ｏ−又は−ＣＨ₂Ｏ−であり；
Ｒが

【化3】

（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｙ¹、Ｙ²及びｍは、請求項１と同じである。）である請求項１又は２記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。

【請求項4】

一般式（１）中、Ａがメチレン基、−Ｏ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＳＣＨ₂−又は−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−であり；
ｎが４の整数であり；
Ｗ¹及びＷ²がカルボキシル基であり；
Ｖが−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）Ｏ−又は−ＣＨ₂Ｏ−であり；
Ｒが

【化4】

（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｙ¹、Ｙ²及びｍは、請求項１と同じである。）である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その塩又は薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。

【請求項5】

次の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
１−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝インダン−５−カルボン酸
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸
４−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝クロマン−７−カルボン酸４−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝チオクロマン−７−カルボン酸
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸
３−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルボン酸
４−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝−イソクロマン−７−カルボン酸
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
５−｛Ｎ−［２−［２−（４−ベンジルオキシベンジルオキシ）フェニル］エチル］−Ｎ−（４−カルボキシブチル）アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
５−｛Ｎ−［２−［２−（４−ベンジルスルファニルベンジルオキシ）フェニル］エチル］−Ｎ−（４−カルボキシブチル）アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−（４−フェノキシメチルベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−（４−フェニルスルファニルメチルベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−（４−エチニルベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−（４−シクロヘキシルエチニルベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［４−（（Ｅ）−２−シクロヘキシルエテニル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［４−（２−シクロヘキシルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［トランス−４−（２−フェニルエチル）シクロヘキシルメトキシ］フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［シス−４−（２−フェニルエチル）シクロヘキシルメトキシ］フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルメトキシ）フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
５−｛Ｎ−［２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］エチル］−Ｎ−（４−カルボキシブチル）アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−（４−シクロプロピルベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−（４−イソプロピルベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
５−｛Ｎ−［２−［２−［（１Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エトキシ］フェニル］エチル］−Ｎ−（４−カルボキシブチル）アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−（インダン−５−イルメトキシ）フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸

【請求項6】

請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬。

【請求項7】

請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼに対してヘム非依存性の活性化作用を有する２環性化合物及びこれを含有する医薬に関する。

【背景技術】

【0002】

可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）はグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）から環状グアノシン１リン酸（ｃＧＭＰ）を産生する酵素であり、αサブユニットとβサブユニットの二量体から構成されている。βサブユニットはヘムと結合しており、通常はヘムに配位している鉄と１０５番目のアミノ酸であるヒスチジン残基とが相互作用し、不活性化構造をとる。一酸化窒素（ＮＯ）は生体内の主たるｓＧＣの活性化因子と知られており、ｓＧＣのβサブユニットに存在するヘム鉄と相互作用し、ヘム鉄とβサブユニットのヒスチジン残基との相互作用を解除することで活性化型の構造へと移行させる。活性化されたｓＧＣにより産生されたｃＧＭＰは、次いでタンパク質キナーゼやイオンチャネルなどを活性化させ、血管平滑筋の弛緩や血小板活性化の抑制、細胞増殖の抑制、嗅覚の神経伝達など様々な役割を果たしている。病的な状態ではｓＧＣの活性低下及びｓＧＣの分解が生じることでｃＧＭＰ系が抑制され、血管平滑筋の収縮や血小板の活性化、細胞の増殖などにつながり、最終的に高血圧症、肺高血圧症、心不全、内皮機能障害、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、狭心症、血栓症、心筋梗塞、勃起不全、腎機能障害などの原因となりうる（非特許文献１，２）。

【0003】

臨床ではｓＧＣを活性化させるために、ニトログリセリンなど硝酸剤が広く使用されている。これらは外因的なＮＯを供与することでｓＧＣの活性化を惹起し、薬理作用を発現させる。しかしながら、硝酸剤には副作用以外に耐性現象が知られており、これは本薬剤の重大な欠点である。硝酸剤の耐性現象はＮＯの放出に関与するミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性低下などｓＧＣとは異なる機序によることが示唆されており（非特許文献３）、ＮＯの放出によらず直接ｓＧＣを活性化させる化合物は耐性現象を回避し得る。また、老化や高血圧、糖尿病、高脂血症などの病態下では酸化ストレスによりヘム鉄の酸化やヘムの分解が亢進しＮＯがヘムと相互作用できず、十分なｓＧＣの活性化を期待できないことが示唆されている（非特許文献４）。ＮＯ以外のｓＧＣ活性化剤としてリオシグアト（特許文献１）に代表されるヘムに依存する直接的なｓＧＣ活性化剤が知られている。これらの化合物はＮＯに依存せずにｓＧＣを活性化するが、ヘム鉄の酸化条件下においてはｓＧＣ活性化能を十分に発揮しえないことが示されている（非特許文献５）。従って、ＮＯやリオシグアトと異なり、ヘムの酸化状態に依存しない直接的なｓＧＣ活性化作用を有する化合物は高血圧症、肺高血圧症、心不全、内皮機能障害、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、狭心症、血栓症、心筋梗塞、勃起不全、腎機能障害など様々な疾患の治療又は予防に有効であると考えられる。

【0004】

ヘムの酸化状態に依存しない直接的なｓＧＣ活性化作用を有する化合物としては、特許文献２にシナシグアト（Ｃｉｎａｃｉｇｕａｔ）およびその誘導体が、特許文献３にピラゾール、トリアゾール誘導体が、特許文献４に２，６−ジ置換ピリジン誘導体が、特許文献５に複素環誘導体が開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】国際公開第２００３／０９５４５１号

【特許文献2】国際公開第２００１／０１９７８０号

【特許文献3】国際公開第２００９／０３２２４９号

【特許文献4】国際公開第２００９／０７１５０４号

【特許文献5】国際公開第２００９／１２３３１６号

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】ハンドブック・オブ・エクスペリメンタル・ファーマコロジー（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），ドイツ，シュプリンガー・フェアラーク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ），２００９年，１９１巻，ｐ．３０９−３３９

【非特許文献2】ハンドブック・オブ・エクスペリメンタル・ファーマコロジー（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），ドイツ，シュプリンガー・フェアラーク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ），２００９年，１９１巻，ｐ．２７７−３０８

【非特許文献3】ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ），米国，アメリカン・ソサエティ・フォー・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ），２００４年，１１３巻，３５２−３５４

【非特許文献4】ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ），米国，アメリカン・ソサエティ・フォー・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ），２００６年，１１６巻，ｐ．２５５２−２５６１

【非特許文献5】ヨーロピアン・レスピラトリー・ジャーナル（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ），スイス，ヨーロピアン・レスピラトリー・ソサイエティー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ），２００８年，３２巻，ｐ．８８１−８９１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明の課題は、可溶性グアニル酸シクラーゼに対してヘム非依存性の活性化作用を有し、医薬品として有用な新規化合物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0008】

そこで本発明者は、種々の化合物を合成し、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化作用を指標としてスクリーニングしてきたところ、窒素原子に２環性化合物が結合した構造を有する化合物がヘム非依存性が高く、優れた可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化作用を有し、可溶性グアニル酸シクラーゼが関与する種々の疾患の予防又は治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。

【0009】

すなわち、本発明は、一般式（１）

【0010】

【化1】

【0011】

（式中、ＡはＣ₁−Ｃ₃直鎖状アルキレン基を示し、ここでメチレン基１個がＯ又はＳで置換されていてもよく；
ｎは３から５の整数を示し；
Ｘ^１及びＸ^２は互いに独立してＣＨ又はＮを示し；
Ｗ^１及びＷ^２は互いに独立してカルボキシル基又はテトラゾリル基を示し；
ＶはＣ₁−Ｃ₈直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基を示し、ここでメチレン基１個がＯ又はＳで置換されていてもよく；
Ｒは下式

【0012】

【化2】

【0013】

から選択される基を示し、
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル基、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルコキシ基、ハロＣ₁−Ｃ₄アルキル基、ハロＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基、置換基を有しても良いビニル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルスルファニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルアミノ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルスルファニルメチル基、又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルアミノメチル基を示し、
ｍは１又は２の整数を示し、
Ｙ^１及びＹ^２は互いに独立してメチレン、Ｏ又はＳを示し、ただし同時にＳでない。）
で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。

【0014】

また、本発明は、上記一般式（１）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（１）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、心不全、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患等の可溶性グアニル酸シクラーゼが関与する疾患を予防又は治療するための、上記一般式（１）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
また、本発明は、心不全、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患等の可溶性グアニル酸シクラーゼが関与する疾患を予防又は治療薬を製造するための、上記一般式（１）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（１）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、心不全、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患等の可溶性グアニル酸シクラーゼが関与する疾患の予防又は治療方法を提供するものである。

【発明の効果】

【0015】

本発明化合物は、ヘム非依存性が高く、優れた可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化作用を有し、可溶性グアニル酸シクラーゼが関与する種々の疾患の予防又は治療薬として有用である。可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化作用により予防又は治療できる疾患としては、心不全、高血圧症、肺高血圧症又は虚血性心疾患などが挙げられる。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本明細書中「直鎖状アルキレン基」とは、所定の数の炭素原子を有する直鎖状のアルキレン基を示す。具体的にはメチレン基、−（ＣＨ₂）₂−、−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−、−（ＣＨ₂）₆−などが挙げられる。
本明細書中「分岐鎖状アルキレン基」とは、所定の数の炭素原子を有する分岐鎖状のアルキレン基を示す。具体的には、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅）−、−ＣＨ（Ｃ₃Ｈ₇）−、−ＣＨ（Ｃ₄Ｈ₉）−、−ＣＨ（Ｃ₅Ｈ₁₁）−、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−などが挙げられる。

【0017】

本明細書中「直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基」の「メチレン基１個がＯ又はＳで置換されていてもよい」とは、当該直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基の任意のメチレン基がＯ又はＳで置換されていることを示す。「直鎖状アルキレン基」が炭素数１個のメチレン基である場合には、−Ｏ−、−Ｓ−も含まれる。具体的には、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂Ｓ−、−（ＣＨ₂）₂Ｓ−、−（ＣＨ₂）₃Ｏ−、−（ＣＨ₂）₃Ｓ−、−（ＣＨ₃）Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ₃）Ｓ−、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）Ｏ−、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）Ｓ−などが挙げられる。

【0018】

本明細書中、「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。

【0019】

本明細書中、「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状のアルキル基又は炭素数３〜６の分岐鎖状のアルキル基を示す。Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基」は、上記「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基」の１個の水素原子が酸素原子に置換した基を示す。具体的には炭素数１〜６の直鎖状アルコキシ基又は炭素数３〜６の分岐鎖アルコキシ基であり、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル基」とは、炭素数３〜６の環状のアルキル基を示す。具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。

【0020】

本明細書中、「Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルコキシ基」は、上記「Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル基」の１個の水素原子が酸素原子に置換した基を示す。具体的にはシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。

【0021】

本明細書中、「ハロＣ₁−Ｃ₄アルキル基」とは、炭素数１〜４の直鎖状又は炭素数３又は４の分岐鎖状のアルキル基であるＣ₁−Ｃ₄アルキル基の１個以上の水素原子がハロゲン原子に置換した基を示す。ハロＣ₁−Ｃ₄アルキル基の例としてはクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、２−ブロモエチル基、２，２，２−トリブロモエチル基、３，３，３−トリクロロプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、３，３，３−トリブロモプロピル基、４，４，４−トリクロロブチル基、４，４，４−トリフルオロブチル基が挙げられる。
本明細書中、「ハロＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基」とは、上記「ハロＣ₁−Ｃ₄アルキル基」の１個の水素原子が酸素原子に置換した基を示す。ハロＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基の例として、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、２，２−ジクロロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、３，３，３−トリクロロプロポキシ基、３，３，３−トリフルオロプロポキシ基、４，４，４−トリクロロブトキシ基、４，４，４−トリフルオロブトキシ基等が挙げられる。

【0022】

本明細書中、「アリール基」とは、炭素数６〜１０の単環式又は多環式の芳香族炭化水素基を示す。アリール基の例としては、フェニル基、ナフチル基が挙げられ、より具体的にはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられる。
本明細書中、「アリールオキシ基」とは、上記「アリール基」の１個の水素原子が酸素原子に置換した基を示す。アリールオキシ基の例としては、フェノキシ基、ナフトキシ基が挙げられ、より具体的には、フェノキシ基、１−ナフトキシ基、２−ナフトキシ基が挙げられる。

【0023】

本明細書中、「置換基を有しても良い」とは、無置換であるか又は置換可能な位置に同一又は異なる置換基を１個以上、好ましくは１〜２個、より好ましくは１個有していることを示す。当該置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル基、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルコキシ基、ハロＣ₁−Ｃ₄アルキル基、アリール基などが挙げられる。各置換基の定義は上記と同義であり、さらに置換基を有しても良い。

【0024】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５で示されるハロゲン原子として好ましくはフッ素原子、塩素原子であり、より好ましくは塩素原子である。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５で示される置換基を有していてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基が置換基を有する場合、当該置換基としてはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル基、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルコキシ基が挙げられ、中でもＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル基が好ましく、シクロヘキシル基が特に好ましい。置換基を有しても良いＣ₁−Ｃ₆アルキル基として好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−メトキシエチル基、２−シクロプロピルエチル基、２−シクロヘキシルエチル基であり、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−シクロヘキシルエチル基がより好ましい。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５で示されるＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が好ましく、メトキシ基及びｔｅｒｔ−ブトキシ基がより好ましい。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５で示されるＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロヘキシル基が好ましく、シクロプロピル基がより好ましい。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５で示されるＣ₃−Ｃ₆シクロアルコキシ基としては、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられ、シクロヘキシルオキシ基がより好ましい。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５で示されるハロＣ₁−Ｃ₄アルキル基として好ましくは、１個以上のフッ素原子が置換したＣ₁−Ｃ₄アルキル基であり、より好ましくは１〜５個のフッ素原子が置換したＣ₁−Ｃ₄アルキル基である。具体的にはトリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基などが挙げられ、より好ましくはトリフルオロメチル基である。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５で示されるハロＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基として好ましくは、１個以上のフッ素原子が置換したＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基であり、より好ましくは１〜５個のフッ素原子が置換したＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基である。具体的にはトリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基などが挙げられ、より好ましくはトリフルオロメトキシ基である。

【0025】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５で示される置換基を有しても良いビニル基又は置換基を有しても良いエチニル基が置換基を有する場合、当該置換基としてはＣ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル基又はアリール基が好ましく、アリール基としてはフェニル基が好ましく、当該アリール基はさらにハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基又はハロＣ₁−Ｃ₄アルキル基などの置換基を有していても良い。ビニル基としては無置換であるか又は１〜２個の置換基を有しているものが好ましく、１個の置換基を有するものが特に好ましい。エチニル基としては無置換であるか又は１個の置換基を有しているものが好ましい。置換基を有しても良いビニル基又は置換基を有しても良いエチニル基としては、ビニル基、シクロヘキシルビニル基、スチリル基、エチニル基、３−メチル−１−ブチン−１−イル基、シクロプロピルエチニル基、シクロヘキシルエチニル基、フェニルエチニル基などが挙げられ、シクロヘキシルビニル基、スチリル基、シクロヘキシルエチニル基が好ましい。

【0026】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５で示される芳香環に置換基を有しても良いアリール基又は芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基の芳香環として好ましくはベンゼン環である。芳香環が置換基を有する場合、置換基としてはハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、ハロＣ₁−Ｃ₄アルキル基が好ましい。置換基を有しても良いアリール基又はアリールオキシ基としては、無置換であるか又は１〜２個の置換基を有しているものが好ましく、１個の置換基をパラ位に有するものがより好ましい。置換基を有しても良いアリール基又はアリールオキシ基として具体的にはフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、フェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基などが挙げられ、フェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、フェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェノキシ基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ基が好ましい。

【0027】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５で示されるベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルスルファニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルアミノ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルスルファニルメチル基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルアミノメチル基（以下、ベンジル基からフェニルアミノメチル基までをまとめてベンジル基等という）としては、無置換であるか又はベンゼン環に１〜２個の置換基を有しているものが好ましく、１個の置換基をパラ位に有するものが特に好ましい。当該置換基としてはハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、ハロＣ₁−Ｃ₄アルキル基が好ましく、ハロＣ₁−Ｃ₄アルキル基がより好ましく、トリフルオロメチル基が最も好ましい。ベンジル基等としては、フェネチル基、ベンジルオキシ基、ベンジルスルファニル基が好ましく、フェネチル基が特に好ましい。ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基等として、具体的にはベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシ基、ベンジルスルファニル基、ベンジルアミノ基、フェニルオキシメチル基、フェニルスルファニルメチル基、フェニルアミノメチル基、（４−フルオロ）フェネチル基、（４−フルオロ）ベンジルオキシ基、（４−フルオロ）ベンジルスルファニル基、（４−トリフルオロメチル）フェネチル基、（４−トリフルオロメチル）ベンジルオキシ基、（４−トリフルオロメチル）ベンジルスルファニル基、（４−ｔｅｒｔ−ブチル）フェネチル基、（４−ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルオキシ基、（４−ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルスルファニル基などが挙げられ、フェネチル基、ベンジルオキシ基、ベンジルスルファニル基、フェニルオキシメチル基、フェニルスルファニルメチル基、フェニルアミノメチル基が好ましく、フェネチル基、ベンジルオキシ基、ベンジルスルファニル基がより好ましい。

【0028】

Ａで示されるＣ₁−Ｃ₃直鎖状アルキレン基として、具体的にはメチレン基、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＯＣＨ_２−、−ＳＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＳＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ−が挙げられる。中でもメチレン基、−Ｏ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＳＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−が好ましく、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−が特に好ましい。

【0029】

ｎは４が最も好ましい。
Ｘ^２はＣＨが最も好ましい。
Ｗ^１、Ｗ^２はカルボキシル基が好ましい。

【0030】

Ｖで示されるＣ₁−Ｃ₈直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基として、具体的にはメチレン基、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）Ｏ−、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）Ｓ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＯＣＨ_２−、−ＳＣＨ_２−が挙げられる。中でも−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−、−ＣＨ_２Ｏ−が好ましく、−ＣＨ_２Ｏ−が特に好ましい。

【0031】

Ｒで示される基が下式

【0032】

【化3】

【0033】

（式中、ｍは１又は２の整数であり、
Ｙ^１及びＹ^２は互いに独立してメチレン基、Ｏ又はＳであり、ただし同時にＳでない）
である場合、具体的には下式で示す基が挙げられる。

【0034】

【化4】

【0035】

中でも下式から選択される基が好ましい。

【0036】

【化5】

【0037】

Ｒで示される基としては、下式

【0038】

【化6】

【0039】

から選択される基が好ましく、

【0040】

【化7】

【0041】

が特に好ましい。

【0042】

Ｒ^１としては置換基を有しても良いＣ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、ハロＣ₁−Ｃ₄アルキル基、置換基を有しても良いビニル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルスルファニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルアミノ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルスルファニルメチル基、又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルアミノメチル基が好ましい。より好ましくは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、置換基を有しても良いビニル基、置換基を有しても良いエチニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基、又はベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルスルファニル基である。Ｒ^１の置換位置としてはメタ位もしくはパラ位が好ましい。ここで、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基上の置換基としては、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル基、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルコキシ基が好ましい。ビニル基又はエチニル基上の置換基としては、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル基、フェニル基、ハロゲノフェニル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルフェニル基、ハロＣ₁−Ｃ₄アルキルフェニル基が好ましい。アリール基としては、フェニル基が、アリールオキシ基としては、フェノキシ基が好ましく、これらのアリール又はアリールオキシ上の置換基としてはハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、ハロＣ₁−Ｃ₄アルキル基が好ましい。ベンゼン環上の置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、ハロＣ₁−Ｃ₄アルキル基が好ましい。

【0043】

Ｒ^２としては、置換基を有しても良いビニル基、置換基を有しても良いエチニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルスルファニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルアミノ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルスルファニルメチル基、又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルアミノメチル基が好ましく、置換基を有しても良いビニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルスルファニル基がより好ましい。最も好ましくはベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基である。ここで、ビニル基又はエチニル基上の置換基としては、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル基、、フェニル基、ハロゲノフェニル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルフェニル基、ハロＣ₁−Ｃ₄アルキルフェニル基が好ましい。ベンゼン環上の置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、ハロＣ₁−Ｃ₄アルキル基が好ましい。

【0044】

Ｒ^３としては水素原子、置換基を有しても良いＣ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、ハロＣ₁−Ｃ₄アルキル基が好ましい。最も好ましくは水素原子である。Ｒ^３の置換位置はパラ位が最も好ましい。ここで、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基上の置換基としては、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル基、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルコキシ基が好ましい。

【0045】

Ｒ^４としては水素原子、置換基を有しても良いＣ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、ハロＣ₁−Ｃ₄アルキル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、又は芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基が好ましい。最も好ましくは水素原子である。Ｒ^４の置換位置は６位が好ましい。ここで、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基上の置換基としては、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル基、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルコキシ基が好ましい。アリール基としては、フェニル基が、アリールオキシ基としては、フェノキシ基が好ましく、これらのアリール又はアリールオキシ上の置換基としてはハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、ハロＣ₁−Ｃ₄アルキル基が好ましい。

【0046】

Ｒ^５としては水素原子、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルスルファニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルアミノ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルスルファニルメチル基、又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルアミノメチル基が好ましく、水素原子及びフェネチル基がより好ましい。Ｒ^５の置換位置は６位が好ましい。ここで、ベンゼン環上の置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、ハロＣ₁−Ｃ₄アルキル基が好ましい。

【0047】

一般式（１）中、Ａがメチレン基、−Ｏ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＳＣＨ₂−又は−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−であり；
ｎが３から５の整数であり；
Ｗ¹及びＷ²がカルボキシル基であり；
Ｖが−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−又は−ＣＨ₂Ｏ−であり；
Ｒが

【0048】

【化8】

【0049】

であるのが好ましい。ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｙ¹、Ｙ²及びｍは、前記と同じである。

【0050】

一般式（１）中、Ａがメチレン基、−Ｏ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＳＣＨ₂−又は−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−であり；
ｎが４の整数であり；
Ｗ¹及びＷ²がカルボキシル基であり；
Ｖが−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−又は−ＣＨ₂Ｏ−であり；
Ｒが

【0051】

【化9】

【0052】

であるのがより好ましい。ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｙ¹、Ｙ²及びｍは、前記と同じである。

【0053】

当該好ましい態様において、Ｒ^１としては置換基を有しても良いＣ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、ハロＣ₁−Ｃ₄アルキル基、置換基を有しても良いビニル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルスルファニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルアミノ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルスルファニルメチル基、又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルアミノメチル基が好ましい。より好ましくは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、置換基を有しても良いビニル基、置換基を有しても良いエチニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルスルファニル基である。ここで、アルキル基、ビニル基、エチニル基、アリール基、アリールオキシ基及びベンゼン環上の置換基は、前記と同じものが好ましい。

【0054】

Ｒ^２としては、置換基を有しても良いビニル基、置換基を有しても良いエチニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルスルファニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルアミノ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルスルファニルメチル基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルアミノメチル基が好ましく、置換基を有しても良いビニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルスルファニル基がより好ましい。最も好ましくはベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基である。ここで、ビニル基、エチニル基及びベンゼン環上の置換基は、前記と同じものが好ましい。
当該好ましい態様において、Ｒが

【0055】

【化10】

【0056】

である場合、

【0057】

【化11】

【0058】

から選択される基であるのが好ましい。

【0059】

本発明の一般式（１）の化合物のうち特に好ましいものとして、具体的には以下の化合物が挙げられる。
１−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝インダン−５−カルボン酸（実施例１）
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（実施例２）
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸（実施例３）
４−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝クロマン−７−カルボン酸（実施例４）
４−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝チオクロマン−７−カルボン酸（実施例５）
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（実施例６）
３−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルボン酸（実施例７）
４−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝−イソクロマン−７−カルボン酸（実施例８）
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（実施例１３）
５−｛Ｎ−［２−［２−（４−ベンジルオキシベンジルオキシ）フェニル］エチル］−Ｎ−（４−カルボキシブチル）アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（実施例１４）
５−｛Ｎ−［２−［２−（４−ベンジルスルファニルベンジルオキシ）フェニル］エチル］−Ｎ−（４−カルボキシブチル）アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（実施例１５）

【0060】

５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−（４−フェノキシメチルベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（実施例１６）
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−（４−フェニルスルファニルメチルベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（実施例１７）
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−（４−エチニルベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（実施例１９）
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−（４−シクロヘキシルエチニルベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（実施例２２）
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［４−（（Ｅ）−２−シクロヘキシルエテニル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（実施例２３）
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［４−（２−シクロヘキシルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（実施例２４）
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［トランス−４−（２−フェニルエチル）シクロヘキシルメトキシ］フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（実施例２６）
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［シス−４−（２−フェニルエチル）シクロヘキシルメトキシ］フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（実施例２７）
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルメトキシ）フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（実施例２９）
５−｛Ｎ−［２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］エチル］−Ｎ−（４−カルボキシブチル）アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（実施例４１）
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−（４−シクロプロピルベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（実施例４２）
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−（４−イソプロピルベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（実施例４３）
５−｛Ｎ−［２−［２−［（１Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エトキシ］フェニル］エチル］−Ｎ−（４−カルボキシブチル）アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（実施例４５）
５−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−（インダン−５−イルメトキシ）フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（実施例４６）

【0061】

本明細書中において、一般式（１）の化合物は幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体を生じることがあるが、本発明の一般式（１）の化合物としては当該異性体のいずれか一方又はそれらの混合物が含まれる。
さらに、本発明の一般式の（１）化合物は、同位元素（例、^２Ｈ、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ、^１２５Ｉ等）等でラベル化した化合物を包含する。

【0062】

また、本発明には、一般式（１）の化合物の薬学的に許容される塩が含まれる。具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸や、ギ酸塩、酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）、アスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩等の有機酸との酸付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基や、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩基付加塩等が挙げられる。

【0063】

さらに、本発明には、本発明化合物（１）及びその薬学的に許容される塩の水和物、各種溶媒和物及び結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよく、いずれもが包含される。

【0064】

さらに、本発明化合物（１）は薬理学的に許容される基によってプロドラッグ化されてもよい。プロドラッグを形成する薬理学的に許容される基としては、例えば、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．、５、２１５７−２１６１（１９８５）や「医薬品の開発」（廣川書店、１９９０年）第７巻 分子設計１６３−１９８に記載の基が挙げられる。

【0065】

本発明の一般式（１）の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物（以下、これらをまとめて本発明化合物という）は、その基本骨格あるいはその置換基の種類に基づく特徴を利用し、置換基導入や官能基変換に関する種々の自体公知の合成法を適用して製造することができる。

【0066】

以下、本発明化合物の製造方法を例示するが、本発明化合物の製造方法はこれらにより何ら限定されるものではない。

【0067】

一般式（１）の化合物は、例えば下式により製造することができる。

【0068】

【化12】

【0069】

（式中、Ａ、ｎ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｒ及びＶは上記と同義である。Ｕ^１及びＵ^２はそれぞれＷ^１及びＷ^２に対応し、Ｗ^１及び／又はＷ^２がテトラゾリル基であるときＵ^１及び／又はＵ^２はシアノ基であり、Ｗ^１及び／又はＷ^２がカルボキシル基であるときＵ^１及び／又はＵ^２はＣＯ_２Ｒ^６を示す。Ｑ^１及びＱ^２はそれぞれＷ^１及びＷ^２に対応し、Ｗ^１及び／又はＷ^２がテトラゾリル基であるときＱ^１及び／又はＱ^２もテトラゾリル基であり、Ｗ^１及び／又はＷ^２がカルボキシル基であるときＱ^１及び／又はＱ^２はＣＯ_２Ｒ^６を示す。ここでＲ^６はＣ₁−Ｃ₆アルキル基を示す。Ｅは脱離基又は水酸基を示す。）

【0070】

ここで、「脱離基」とは、塩基の存在下で置き換えられる基又は活性化された酸素原子を有する基を示す。具体的には、ハロゲン原子；トリクロロメチルオキシ基等のトリハロゲノメチルオキシ基；メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基等の低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシ基等のハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。

【0071】

工程１：ノシル保護。
化合物（３）は、化合物（２）とニトロベンゼンスルホニル基導入剤を塩基の存在下又は非存在下、溶媒の非存在下又は不活性溶媒中で反応させることによって製造できる。使用されるニトロベンゼンスルホニル基導入剤は、例えば、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドである。ニトロベンゼンスルホニル基導入剤の使用量は、化合物（２）に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。使用される塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第３級有機アミンである。使用される溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦという）等のエーテル類、水又はこれらの混合物である。反応温度は、通常−３０℃〜４０℃であり、好ましくは０℃〜室温である。反応時間は通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜３時間である。
なお、化合物（２）は市販されているか、公知の方法で製造することができる。

【0072】

工程２：光延反応。
化合物（５）は、化合物（３）と化合物（４）を脱水縮合剤の存在下、溶媒の非存在下又は不活性溶媒中で反応させることで製造できる。
化合物（４）の使用量は、化合物（３）に対して、通常１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。使用される脱水縮合剤は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等のアゾジカルボン酸化合物とトリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン等のホスフィン類の組み合わせが挙げられる。脱水縮合剤の使用量は、化合物（３）に対して、通常、それぞれ１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。使用される溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦという）、ジメチルアセトアミド等のアミド類である。反応温度は、通常−３０℃〜４０℃であり、好ましくは０℃〜室温である。反応時間は通常１〜４８時間であり、好ましくは１〜２４時間である。
なお、化合物（４）は市販されているか、公知の方法で製造することができる。

【0073】

工程３：ノシル脱保護反応。
化合物（６）は、化合物（５）を塩基及び脱保護試薬の存在下、溶媒の非存在下又は不活性溶媒中で反応させることによって製造できる。
使用される脱保護試薬は、例えば、ｎ−プロピルアミン、ピロリジン等の第１級又は第２級有機アミン類；１−ドデカンチオール、チオフェノール、チオグリコール酸等のチオール類である。脱保護試薬の使用量は、化合物（５）に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。使用される塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、第３級有機アミンである。使用される溶媒は、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド等のアミド類又はこれらの混合物である。反応温度は、通常−３０℃〜４０℃であり、好ましくは０℃〜室温である。反応時間は通常１〜４８時間であり、好ましくは１〜２４時間である。

【0074】

工程４：アルキル化。
化合物（８）は、化合物（６）と化合物（７）を塩基と必要に応じて添加剤の存在下、溶媒の非存在下又は不活性溶媒中で反応させることによって製造できる。化合物（７）の使用量は、化合物（６）に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜３当量である。使用される塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミンである。使用される添加剤としては、例えば、アルカリ金属ヨウ化物やテトラブチルアンモニウム塩、クラウンエーテル等の相間移動触媒である。使用される溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ケトン類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド等のアミド類又はこれらの混合物である。反応温度は、通常室温〜１５０℃であり、好ましくは室温〜１００℃である。反応時間は通常５〜７２時間であり、好ましくは８〜４８時間である。

【0075】

工程５：テトラゾール環化。
化合物（９）は、化合物（８）においてＵ^１及びＵ^２の少なくとも一方がシアノ基である場合、シアノ基をテトラゾリル基に変換する公知の方法、例えば、アジ化物の存在下、不活性溶媒中で反応させる方法によって製造できる。
使用されるアジ化物は、例えば、アジ化金属塩、トリアルキルスズアジド、アンモニウムアジド、トリメチルシリルアジドである。本工程において、必要に応じて適宜、添加剤を使用することができる。使用される添加剤は、例えば、塩化アルミニウム、４級アンモニウム塩、マグネシウム塩、ジアルキルスズオキシド、塩化亜鉛である。使用される溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド等のアミド類又はこれらの混合物である。反応温度は、通常室温〜１８０℃であり、好ましくは５０℃〜１２０℃である。反応時間は通常５〜７２時間であり、好ましくは８〜４８時間である。

【0076】

工程６：加水分解。
一般式（１）の化合物は、化合物（９）において、Ｑ^１及びＱ^２の少なくとも一方がＣＯ_２Ｒ^６である場合に、化合物（９）を脱エステル化反応に付すことで製造できる。
脱エステル化反応は、エステル基（ＣＯ_２Ｒ^６）の種類に応じて、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる。例えば、塩基存在下で加水分解反応を行うことにより一般式（１）の化合物を製造することができる。
使用される塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物又はアルカリ金属アルコキシドである。使用される溶媒は、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、水又はこれらの混合物である。なお、本加水分解反応において、水は必須である。反応温度は、通常０℃〜１５０℃であり、好ましくは室温〜８０℃である。反応時間は通常１〜４８時間であり、好ましくは３〜２４時間である。

【0077】

なお、一般式（１）においてＷ^１及びＷ^２がともにカルボキシル基であるとき、工程５は省略することができる。また、Ｗ^１及びＷ^２がともにテトラゾリル基であるとき、工程６は省略することができる。また、光学活性な化合物（８）及び（９）を脱エステル化反応に付すことで、光学活性な一般式（１）の化合物を製造することができる。更に、一般式（１）の化合物において、キラルカラムによるＨＰＬＣ分取を経て光学活性な一般式（１）の化合物を製造することもできる。

【0078】

Ｖが−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−又は−ＣＨ_２Ｏ−である場合、一般式（１）の化合物は、下式

【0079】

【化13】

【0080】

（式中、Ｒ^７は水酸基の保護基を示す。）の化合物（１０）より上記工程１から工程４と同様の方法で得た化合物（１１）より、下式の方法で化合物（８）を得て、製造してもよい。

【0081】

【化14】

【0082】

（式中、Ａ、ｎ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ、Ｕ^１、Ｕ^２、Ｅ及びＲ^７は上記と同義であり、Ｖはここでは−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−又は−ＣＨ_２Ｏ−であり、Ｇは単結合であるかメチレン基である。）なお、化合物（１０）は市販されているか、公知の方法で製造することができる。

【0083】

工程７：脱保護。
化合物（１２）は、化合物（１１）を脱保護反応に付すことにより製造できる。
脱保護反応は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、２００６年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．に開示された方法）。

【0084】

工程８：アルキル化反応、光延反応。
化合物（１３）において、Ｅが脱離基である場合、化合物（８）は、化合物（１２）と化合物（１３）より上記工程４と同様の方法で製造することができる。
また、化合物（１３）において、Ｅが水酸基である場合、化合物（８）は、化合物（１２）と化合物（１３）より上記工程２と同様の方法で製造することができる。

【0085】

また、一般式（Ｉ）の化合物は、下式の方法で化合物（６）を得て、製造してもよい。

【0086】

【化15】

【0087】

（式中、Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ、Ｖ及びＵ^１は上記と同義である。）

【0088】

工程９：酸化反応。
化合物（１５）は、化合物（１４）と酸化剤を不活性溶媒中で反応させることで製造できる。
使用される酸化剤は、例えば、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（ＤＭＰ）、１−ヒドロキシ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン−１−オキシド（ＩＢＸ）等の高原子価ヨウ素試薬；アルミニウムアルコキシドとベンゾキノン、ベンゾフェノン、アセトン、ベンズアルデヒド等の水素受容体の組み合わせ；テトラプロピルアンモニウムパールテネイト（ＴＰＡＰ）又は２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシラジカル（ＴＥＭＰＯ）と次亜塩素酸塩、亜臭素酸塩、Ｎ−クロロスクシンイミド等の共酸化剤の組み合わせ；ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯという）とジシクロヘキシルカルボジイミド、五酸化リン、無水酢酸、塩化オキサリル等の親電子活性化試薬の組み合わせである。酸化剤の使用量は、化合物（１４）に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜３当量である。本工程は必要に応じ、例えば、ピリジン又は炭酸水素ナトリウム等の塩基を添加することができる。使用される溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリルなどのニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ＤＭＳＯ、スルホラン等のスルホキシド類又はこれらの混合物である。反応温度は、通常−３０℃〜１００℃であり、好ましくは０℃〜室温である。反応時間は通常０．５〜２４時間であり、好ましくは１〜８時間である。

【0089】

工程１０：還元的アミノ化。
化合物（６）は、化合物（１５）と化合物（１６）を酸の非存在下又は存在下、溶媒の非存在下又は不活性溶媒中で反応させ、最初にＳｃｈｉｆｆ塩基を得て、次いでそれを還元剤の存在下、反応させることで製造できる。
化合物（１６）の使用量は、化合物（１５）に対して、通常１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸である。使用される還元剤は、例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素化合物；水素化リチウムアルミニウム等の水素化アルミニウム化合物；水素が挙げられる。還元剤の使用量は、化合物（１５）に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。使用される溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類又はこれらの混合物である。反応温度は、通常−７８℃〜１５０℃であり、好ましくは０℃〜６０℃である。反応時間は通常５分間〜２４時間であり、好ましくは３０分間〜４時間である。
なお、化合物（１６）は市販されているか、公知の方法で製造することができる。

【0090】

このようにして得られる本発明化合物は、後記試験例に示すように、ヘム非依存性の優れたｓＧＣ活性化作用を有する。従って、本発明化合物は、ヒトを含む動物におけるｓＧＣが関与する疾患、特にｓＧＣ活性化作用が有効である各種疾患の予防治療用の医薬として有用である。当該疾患の例としては、心不全、高血圧症、肺高血圧症又は虚血性心疾患等が挙げられる。

【0091】

本発明化合物を医薬として用いる場合、経口投与又は非経口投与により投与することができる。本発明化合物の投与量は対象とする疾患や症状、投与対象の年齢、体重、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。通常、経口投与の場合、成人（体重約６０ｋｇ）１日当たりの本発明化合物の投与量は、１〜１０００ｍｇ、好ましくは３〜３００ｍｇ、さらに好ましくは１０〜２００ｍｇであり、これを１回で、あるいは２〜４回に分けて投与する。また、静脈内投与される場合は、通常、成人１日の投与量は体重１ｋｇあたり０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ、より好ましくは０．０１〜２０ｍｇであり、１日１回〜複数回に分けて投与する。

【0092】

本発明の医薬組成物は、１種以上の本発明化合物と、薬学的に許容される添加剤を用いて、通常の方法により製造することができる。

【0093】

経口投与のための本発明の医薬組成物としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、又はエリキシル剤などが挙げられる。これらは、通常、１種以上の本発明化合物と、薬学上許容される希釈剤、賦形剤、担体などの添加剤を混合した医薬組成物として製造できる。また、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤等の添加剤を含んでいてもよい。
非経口投与のための本発明の医薬組成物としては、注射剤、坐剤、点眼剤、吸入剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、貼付剤などが挙げられる。これらは、通常、１種以上の本発明化合物と、薬学上許容される希釈剤、賦形剤、担体などの添加剤を混合した医薬組成物として製造できる。また、安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等の添加剤を含んでいてもよい。
また、本発明化合物を含有する医薬組成物には、本発明の目的に反しない限り、その他に利尿薬などの別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。

【0094】

以下、本発明について実施例をあげて具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。

【0095】

参考例１ メトキシメチル ２−（２−ニトロビニル）フェニル エーテル
２−メトキシメトキシベンズアルデヒド（１６．４ｇ）をニトロメタン（５４ｍＬ）に懸濁し、酢酸アンモニウム（５．９５ｇ）を加え、８０℃にて３０分間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣を水に懸濁した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（１１．６ｇ）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），７．５０−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５，１．１Ｈｚ），５．３３（２Ｈ，ｓ），３．５２（３Ｈ，ｓ）．

【0096】

参考例２ ２−（２−メトキシメトキシフェニル）エチルアミン
水素化リチウムアルミニウム（６．３０ｇ）をテトラヒドロフラン（以降ＴＨＦ）（４００ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、参考例１（１１．６ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下し、加熱還流下、３０分間攪拌した。氷冷下、硫酸ナトリウム１０水和物（２１．４ｇ）を少しずつ加え、室温にて１５分間攪拌した後、セライト濾過した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％メタノール／クロロホルム）にて精製し、表題化合物（６．７３ｇ）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．２１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．０６（１Ｈ，ｍ），６．９７−６．９２（１Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．

【0097】

参考例３ ３−メルカプト安息香酸メチル
３−メルカプト安息香酸（１０．０ｇ）をメタノール（３１０ｍＬ）に懸濁し、硫酸（０．３ｍＬ）を加え、加熱還流下、２４時間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて、ｐＨ８に調整した後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．５Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５，１．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０，１．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．７Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．５４（１Ｈ，ｓ）．

【0098】

参考例４ ３−（３−メトキシカルボニルフェニルスルファニル）プロピオン酸
参考例３（１０．３ｇ）をアセトン（１５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（１７．０ｇ）、３−ブロモプロピオン酸（１０．３ｇ）を加え、室温にて２．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を水に懸濁した。６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１に調整した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（１４．５ｇ）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１．７Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７，１．１Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８，１．１Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．７Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．

【0099】

参考例５ ４−オキソチオクロマン−７−カルボン酸メチル
参考例４（２．４０ｇ）をポリリン酸（１３ｍＬ）に懸濁し、７０℃にて１５分間攪拌した。室温に冷却後、氷および水を加えた。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（０．３６ｇ）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．００（２Ｈ，ｍ）．

【0100】

参考例６ ５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン Ｎ−オキシド
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン(７．１２ｇ)をジクロロメタン（１３８ｍＬ）に溶解し、氷冷下、３−クロロ過安息香酸（１４．５ｇ）を加え、同温にて４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで希釈した後、セライト濾過にて不溶物を除去した。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をジエチルエーテルで懸濁し、濾取することにより、表題化合物（６．６１ｇ）を黄色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，０．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ），７．３２−７．２５（１Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．７４−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．１７（２Ｈ，ｍ）

【0101】

参考例７ ２−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン
参考例６（６．５９ｇ）をジクロロメタン（８１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリメチルシリルシアニド（１７．９ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（８．１９ｍＬ）を加えた後、室温にて２．３時間、３０℃にて４．５時間攪拌した。室温に冷却後、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、激しく攪拌後、クロロホルムにて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（６．０７ｇ）を淡黄色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．７９−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．１８（２Ｈ，ｍ）

【0102】

参考例８ ５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸
参考例７（６．０５ｇ）に対し、濃塩酸（７０ｍＬ）を加え、加熱還流下、１４時間攪拌した。室温に冷却後、減圧下濃塩酸を留去した。残渣を２５％メタノール／クロロホルム溶液にて溶解後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をジイソプロピルエーテルにて懸濁し、濾取することにより、表題化合物（６．３８ｇ）を淡黄色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８１−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．２１（２Ｈ，ｍ）

【0103】

参考例９ ５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸メチル
参考例８（９８０ｍｇ）より参考例３と同様の方法で、表題化合物（７３１ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．７８−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．１８（２Ｈ，ｍ）

【0104】

参考例１０ トリフルオロメタンスルホン酸 ２，３−ジヒドロ−３−オキソベンゾフラン−６−イル
２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−３−オキソベンゾフラン（２．００ｇ）をジクロロメタン（２２ｍＬ）に溶解し、ピリジン（５．３９ｍＬ）を加え、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．６９ｍＬ）を滴下した。同温にて２時間攪拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルにて希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ヘキサン／ジイソプロピルエーテル混合溶液にて懸濁し、濾取することにより、表題化合物（１．８４ｇ）を黄色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ）

【0105】

参考例１１ トリフルオロメタンスルホン酸 ２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシベンゾフラン−６−イル
参考例１０（９４０ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１４６ｍｇ）を数回に分けて加え、同温にて１．５時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（７８５ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８，２．８Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．８Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．８Ｈｚ），２．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．

【0106】

参考例１２ ２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシベンゾフラン−６−カルボン酸メチル
参考例１１（１５５ｍｇ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、メタノール（０．４０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１１．２ｍｇ）、酢酸パラジウム（II）（６．１０ｍｇ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、常圧、６０℃にて３時間攪拌した。室温に冷却後、水で希釈し、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（７５．０ｍｇ）を薄紅色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８，２．９Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．８Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．９Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），２．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）

【0107】

参考例１３ トリフルオロメタンスルホン酸 ４−オキソイソクロマン−７−イル
７−ヒドロキシイソクロマン−４−オン（１．００ｇ）より参考例１０と同様の方法で、表題化合物（１．７０ｇ）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ）．

【0108】

参考例１４ ４−オキソイソクロマン−７−カルボン酸メチル
参考例１３（１．５０ｇ）より参考例１２と同様の方法で、表題化合物（５８８ｍｇ）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．１３−８．０４（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ）．

【0109】

参考例１５ ５−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸メチル
５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸メチル（５２３ｍｇ）より参考例１１と同様の方法で、表題化合物（５２６ｍｇ）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．０１−４．９６（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．９９−２．９１（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．０８−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１．８５−１．６８（３Ｈ，ｍ），１．４６−１．３３（１Ｈ，ｍ）．

【0110】

参考例５、９及び１４の化合物を用いて、参考例１５と同様の方法により製造した参考例１６から１８の化合物を表１に示す。

【0111】

【表1】

【0112】

参考例１９ ４−（フェニルスルファニルメチル）ベンジルアルコール
４−（フェニルスルファニルメチル）安息香酸メチル（１．０７ｇ）をＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（２００ｍｇ）を少量ずつ加え、同温にて４０分間攪拌した。氷冷下、硫酸ナトリウム１０水和物を少しずつ加えた後、セライト濾過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をヘキサンにて懸濁し、濾取することにより、表題化合物（９１０ｍｇ）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：７．３４−７．１２（９Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ）

【0113】

参考例２０ Ｎ−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）ベンジル］−Ｎ−フェニル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
Ｎ−フェニル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．９５ｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（１．１６ｇ）、２−（４−クロロメチルベンジルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．０２ｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加え、４０℃にて１８時間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣を水に懸濁し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（３．２９ｇ）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．６６−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．１７（７Ｈ，ｍ），７．１２−７．０６（２Ｈ，ｍ），４．９５（２Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．６８−４．６６（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．９２−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．４９（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．５１（６Ｈ，ｍ）．

【0114】

参考例２１ Ｎ−（４−ヒドロキシメチルベンジル）−Ｎ−フェニル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
参考例２０（３．３７ｇ）をメタノール（３５ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１３３ｍｇ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（２．５７ｇ）を淡黄色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．６６−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．１７（７Ｈ，ｍ），７．１０−７．０６（２Ｈ，ｍ），４．９５（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．

【0115】

参考例２２ ４−（３−メチル−１−ブチン−１−イル）ベンジルアルコール
４−ヨードベンジルアルコール（１．００ｇ）をＤＭＦ（１７ｍＬ）に溶解し、ヨウ化銅（Ｉ）（９７．７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．８９ｍＬ）、３−メチル−１−ブチン（１．２７ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下１０分間攪拌した。ついで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（３００ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて４．３時間攪拌した。セライト濾過後、酢酸エチルで洗浄し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．８５−２．７０（１Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．

【0116】

対応する原料を用いて、参考例２２と同様の方法により製造した参考例２３から２４の化合物を表２に示す。

【0117】

【表2】

【0118】

参考例２５ ４−（（Ｅ）−２−シクロヘキシルビニル）ベンジルアルコール
４−ヨードベンジルアルコール（２．３４ｇ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、ビニルシクロヘキサン（１．３２ｇ）、トリエチルアミン（１．８１ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（７００ｍｇ）を加え、８０℃にて２３時間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（６７２ｍｇ）を黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３４−７．１９（４Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．８Ｈｚ），４．６７−４．５６（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．００（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．５１（４Ｈ，ｍ），１．３７−１．０４（６Ｈ，ｍ）

【0119】

参考例２６ ４−（２−シクロヘキシルエチル）ベンジルアルコール
参考例２５（２８３ｍｇ）をメタノール（７．０ｍＬ）に溶解し、パラジウム−フィブロイン（５７．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、常圧、室温にて４５分間攪拌した。セライト濾過後、メタノールで洗浄し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（２０６ｍｇ）を黄色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６６−２．５７（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．６０（５Ｈ，ｍ），１．５７−１．４４（３Ｈ，ｍ），１．３２−１．１０（４Ｈ，ｍ），１．０１−０．８５（２Ｈ，ｍ）

【0120】

参考例２７ トランス−４−（（Ｅ）−２−フェニルビニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
トランス−４−ビニルシクロヘキサンカルボン酸メチル（４９２ｍｇ）より参考例２５と同様の方法で、表題化合物（３２６ｍｇ）を茶色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３９−７．１２（５Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．０Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．１９−１．９９（３Ｈ，ｍ），１．９７−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．１４（２Ｈ，ｍ）

【0121】

参考例２８ トランス−４−（（Ｅ）−２−フェニルビニル）シクロヘキシルメチルアルコール
参考例２７（１２０ｍｇ）より参考例１９と同様の方法で、表題化合物（９９．０ｍｇ）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３８−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．２１−７．１４（１Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．０Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．１７−２．０１（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．７９（４Ｈ，ｍ），１．６４−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．１５（２Ｈ，ｍ），１．１２−０．９６（２Ｈ，ｍ）

【0122】

参考例２９ トランス−４−（２−フェニルエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
参考例２７（２００ｍｇ）をメタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム−炭素（８０．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、３気圧、室温にて７．３時間攪拌した。セライト濾過後、メタノールで洗浄し、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルにて希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（１９２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３１−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．１１（３Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．３，３．５Ｈｚ），２．０３−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．２０（５Ｈ，ｍ），０．９７（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，１３．４，３．５Ｈｚ）

【0123】

参考例３０ トランス−４−（２−フェニルエチル）シクロヘキシルメチルアルコール
参考例２９（１９０ｍｇ）より参考例１９と同様の方法で、表題化合物（１６６ｍｇ）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３１−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．１２（３Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６６−２．５９（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．７４（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．１６（５Ｈ，ｍ），１．０６−０．８２（４Ｈ，ｍ）．

【0124】

参考例３１ シス−４−（（Ｅ）−２−フェニルビニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム（２．９４ｇ）をＴＨＦ（２３．０ｍＬ）に溶解し、−２０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０７ｇ）を少しずつ加え、同温にて１時間攪拌した。ついで、シス−４−ホルミルシクロヘキサンカルボン酸メチル（１．００ｇ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）溶液を３５分間かけて滴下し、同温にて１．６時間攪拌した。室温に昇温後、水を加え攪拌した後、トルエンにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（２６８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３７−７．１５（５Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．６Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．００（３Ｈ，ｍ），１．７６−１．４２（５Ｈ，ｍ）

【0125】

参考例３２ シス−４−（２−フェニルエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
参考例３１（２６８ｍｇ）より参考例２９と同様の方法で、表題化合物（２４８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３１−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．１３（３Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．４８（３Ｈ，ｍ），２．０５−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．２３（９Ｈ，ｍ）

【0126】

参考例３３ シス−４−（２−フェニルエチル）シクロヘキシルメチルアルコール
参考例３２（２４８ｍｇ）より参考例１９と同様の方法で、表題化合物（２０８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３１−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．１４（３Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．６４−２．５６（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．３２（１２Ｈ，ｍ），１．２５−１．１８（１Ｈ，ｍ）

【0127】

参考例３４ ６−チオクロマンカルバルデヒド
６−ブロモ−チオクロマン（１．００ｇ）をＴＨＦ（１５．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃にて、２．６９ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（３．２４ｍＬ）を滴下し、同温にて１時間攪拌した。同温にてＤＭＦ（０．７１ｍＬ）を加えた後、室温まで昇温しながら１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（３４２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．８５（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．１２−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．２０−２．１０（２Ｈ，ｍ）

【0128】

参考例３５ ６−チオクロマンメチルアルコール
参考例３４（３４０ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（９１．２ｍｇ）を数回に分けて加え、同温にて１時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え攪拌し、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．１１−７．０１（３Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．０６−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．１７−２．０５（２Ｈ，ｍ）

【0129】

参考例３６ １−オキソ−６−フェニルエチニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
トリフルオロメタンスルホン酸 ５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル（１．４７ｇ）より参考例２２と同様の方法で、表題化合物（１．１０ｇ）を黄色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５６−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．３４（５Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１５（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，６．０Ｈｚ）．

【0130】

参考例３７ １−ヒドロキシ−６−フェニルエチニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
参考例３６（４９３ｍｇ）より参考例１１と同様の方法で、表題化合物（４８５ｍｇ）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．５８−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．２９（６Ｈ，ｍ），４．７９−４．７５（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．０８−１．７３（４Ｈ，ｍ），１．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）．

【0131】

参考例３８ １−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
参考例３７（４８２ｍｇ）より参考例２６と同様の方法で、表題化合物（４２３ｍｇ）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３７−７．１７（６Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），４．８０−４．７５（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．６４（６Ｈ，ｍ），２．０１−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．

【0132】

参考例３９ ４−（フェニルスルファニルメチル）ベンジルクロリド
参考例１９（７７．０ｍｇ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（３０μＬ）を加え、１．８時間攪拌した。減圧下溶媒並びに試薬を留去し、表題化合物の粗生成物を白色アモルファスで得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３４−７．１４（９Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ）

【0133】

対応する原料を用いて、参考例３９と同様の方法により製造した参考例４０から４６の化合物を表３に示す。

【0134】

【表3】

【0135】

参考例４７ ２−｛２−[（Ｅ）−２−[４−（（Ｅ）−２−フェニルビニル）フェニル]ビニル]フェニル｝エタノール
２−（２−ブロモフェニル）エチルアルコール（３．４２ｇ）及び４−ビニル−トランス−スチルベン（４．２１ｇ）より参考例２５と同様の方法で、表題化合物（４．８０ｇ）を黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：７．６９−７．６０（７Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．４１−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．２０（６Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．７Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．

【0136】

参考例４８ ２−｛２−[２−[４−（２−フェニルエチル）フェニル]エチル]フェニル｝エタノール
参考例４７（４．８０ｇ）より参考例２９と同様の方法で、表題化合物（４．５６ｇ）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：７．３６−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．０８（９Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，５．５Ｈｚ），２．８６−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７９−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．

【0137】

参考例４９ ２−｛２−[２−[４−（２−フェニルエチル）フェニル]エチル]フェニル｝アセトアルデヒド
参考例４８（４９６ｍｇ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、ＩＢＸ（８４０ｍｇ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。酢酸エチル、水を順次加え、室温にて１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルにて洗浄した。分液操作後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（４２２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：９．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．２７−７．２２（５Ｈ，ｍ），７．２０−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．１３−７．０７（４Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），２．８３（４Ｈ，ｓ），２．７４−２．７２（４Ｈ，ｍ）．

【0138】

参考例５０ ５−[２−（２−｛２−[４−（２−フェニルエチル）フェニル]エチル｝フェニル）エチルアミノ]−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（３１１ｍｇ）をジクロロメタン（２６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ）を加え、室温にて５分間撹拌した。参考例４９（４２２ｍｇ）、酢酸（０．１１ｍＬ）を順次加え、同温にて１０分間撹拌した。ついで、氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６８１ｍｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（６０７ｍｇ）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：７．６８−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２９−７．０８（１３Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８５−２．７９（７Ｈ，ｍ），２．７６−２．７５（８Ｈ，ｍ），１．９３−１．５６（４Ｈ，ｍ）．

【0139】

参考例５１ Ｎ−［２−（２−メトキシメトキシフェニル）エチル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
参考例２（６．７２ｇ）をジクロロメタン（１８６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（５．６７ｍＬ）、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１０．１ｇ）を加え、同温にて１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに懸濁した後、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（１１．０ｇ）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．１０−８．０５（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．０１（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．５，１．３Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．５Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．

【0140】

参考例５２ Ｎ−｛２−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル｝−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
２−｛２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル｝エチルアミン（１．８３ｇ）から、参考例５１と同様の方法により表題化合物（２．４７ｇ）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ），７．６６−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．１２（１０Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．６Ｈｚ），６．８６−６．７８（２Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．８，５．７Ｈｚ），２．９４（４Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．

【0141】

参考例５３ １−{Ｎ−［２−（２−メトキシメトキシフェニル）エチル］−（２−ニトロベンゼンスルホンアミド）}インダン−５−カルボン酸メチル
参考例５１（７３３ｍｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１−ヒドロキシインダン−５−カルボン酸メチル（５７７ｍｇ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．７５ｍＬ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（５１７ｍｇ）を加え、室温にて１４．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに再溶解した。水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．１９−８．１６（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．８６−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．２９−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．０８（１Ｈ，ｍ），６．９７−６．９３（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４，１．１Ｈｚ），５．６６−５．６１（１Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．３８−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．１３−２．７８（３Ｈ，ｍ），２．６７−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．１１（１Ｈ，ｍ）．

【0142】

対応する化合物（４）と参考例５１又は５２の化合物を用いて、参考例５３と同様の方法により製造した参考例化合物５４から６１を表４及び表５に示す。

【0143】

【表4】

【0144】

【表5】

【0145】

参考例６２ １−［２−（２−メトキシメトキシフェニル）エチルアミノ］インダン−５−カルボン酸メチル
参考例５３（１．０８ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、チオフェノール（０．４１ｍＬ）、炭酸カリウム（５５３ｍｇ）を加えて、室温にて１８時間攪拌した。水で希釈した後、ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６７％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（６３８ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．８８−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２０−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５，１．１Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．０５−２．７７（６Ｈ，ｍ），２．４９−２．３８（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．７９（１Ｈ，ｍ）．

【0146】

参考例５４から６１の化合物を用いて、参考例６２と同様の方法により製造した参考例６３から７０の化合物を表６に示す。なお、参考例６６，６７，６８，７０は塩酸塩として単離した。

【0147】

【表6】

【0148】

参考例７１ １−｛Ｎ−（４−メトキシカルボニルブチル）−Ｎ−［２−（２−メトキシメトキシフェニル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボン酸メチル
参考例６２（６３６ｍｇ）をＤＭＦ（９．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４９５ｍｇ）、５−ブロモ吉草酸メチル（０．５１ｍＬ）を加え、９５℃にて１８．５時間加熱した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去後、残渣を水で懸濁し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（５６８ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．８４−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３，１．１Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），２．９７−２．５６（６Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２３−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．０２−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．４８（４Ｈ，ｍ）．

【0149】

参考例５０及び参考例６３から７０の化合物を用いて、参考例７１と同様の方法により製造した参考例７２から８１の化合物を表７及び表８に示す。

【0150】

【表7】

【0151】

【表8】

【0152】

参考例８２ １−｛Ｎ−（４−メトキシカルボニルブチル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボン酸メチル
参考例７１（５６４ｍｇ）をＴＨＦ（５．５ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（０．６ｍＬ）を加え、室温にて２２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣を水で希釈し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨ８に調整した。酢酸エチルにて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（３０４ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１２．１９（１Ｈ，ｓ），７．８６−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，８．１，１．９Ｈｚ），６．９６−６．９１（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．３Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．０４−２．５４（７Ｈ，ｍ），２．４３−２．２２（４Ｈ，ｍ），２．１０−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．５１（４Ｈ，ｍ）．

【0153】

参考例７２及び７４の化合物を用いて、参考例８２と同様の方法により製造した参考例８３及び８４の化合物を表９に示す。

【0154】

【表9】

【0155】

参考例８５ １−｛Ｎ−（４−メトキシカルボニルブチル）−Ｎ−［２−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝インダン−５−カルボン酸メチル
参考例８２（２９８ｍｇ）をアセトニトリル（２．８ｍＬ）に溶解し、４−（２−フェニルエチル）ベンジルクロリド（１９４ｍｇ）、炭酸カリウム（１４５ｍｇ）を加え、加熱還流下、１８時間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣を水に懸濁し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（３９３ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．８１−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．０９（１２Ｈ，ｍ），６．９０−６．８５（２Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），２．９４−２．８２（６Ｈ，ｍ），２．７６−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１４−２．０６（１Ｈ，ｍ），１．９７−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．３９（４Ｈ，ｍ）．

【0156】

対応する化合物（１３）と参考例８３又は８４の化合物を用いて、参考例８５と同様の方法により製造した参考例８６から１０８の化合物を表１０〜表１３に示す。

【表10】

【0157】

【表11】

【0158】

【表12】

【0159】

【表13】

【0160】

参考例１０９ ５−｛Ｎ−（４−メトキシカルボニルブチル）−Ｎ−［２−［２−［トランス−４−（（Ｅ）−２−フェニルビニル）シクロヘキシルメトキシ］フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル
参考例８３（１７５ｍｇ）および参考例２８（９５．０ｍｇ）より参考例５３と同様の方法で、表題化合物（１３２ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．７６−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．２３（４Ｈ，ｍ），７．２３−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．６Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３，１．１Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．０Ｈｚ），４．０５−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．７３−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），２．９４−２．５９（６Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．１５−１．９５（３Ｈ，ｍ），１．９５−１．８３（３Ｈ，ｍ），１．７６−１．３８（８Ｈ，ｍ），１．３３−１．０３（４Ｈ，ｍ）．

【0161】

対応する化合物（１３）と参考例８３の化合物を用いて、参考例１０９と同様の方法により製造した参考例１１０から１１５の化合物を表１４に示す。

【0162】

【表14】

【0163】

参考例１１６ ５−｛Ｎ−（４−メトキシカルボニルブチル）−Ｎ−［２−［２−［４−（２−フェニルアミノメチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル
参考例９６（１７２ｍｇ）より参考例６２と同様の方法で、表題化合物を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．６９−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．０８（８Ｈ，ｍ），６．８９−６．８４（２Ｈ，ｍ），６．７４−６．６４（３Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｓ），３．９７−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．６０（６Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．００−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．３８（７Ｈ，ｍ）．

【0164】

参考例１１７ ５−｛Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル］−Ｎ−［２−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル
参考例８１（１０２ｍｇ）をトルエン（５．０ｍＬ）に懸濁し、トリメチルスズアジド（１７５ｍｇ）を加え、加熱還流下、４４時間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、室温にて１５分間攪拌した。ついで、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／クロロホルム）にて精製し、表題化合物（８４ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．７０−７．６９（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．０６（１１Ｈ，ｍ），６．９１−６．８３（２Ｈ，ｍ），４．９２（２Ｈ，ｓ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．９Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），２．９８−２．６９（１２Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．０２−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．４８（６Ｈ，ｍ）．

【0165】

参考例１１８ トリフルオロメタンスルホン酸 ８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イル
５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３，８−ジオン（９７０ｍｇ）より参考例１０と同様の方法で、表題化合物（１．５３ｇ）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．９６（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７６−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．１６（２Ｈ，ｍ）．

【0166】

参考例１１９ ３−シアノ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン
参考例１１８（１．５３ｇ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、シアン化亜鉛（４８７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９９ｍｇ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。セライト濾過後、酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８〜１６％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ヘキサン／ジイソプロピルエーテル混合溶液にて懸濁し、濾取することにより、表題化合物（６８０ｍｇ）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．２０（１Ｈ，ｓ），７．６４−７．６２（１Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．７９−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．１８（２Ｈ，ｍ）．

【0167】

参考例１２０ ８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
参考例１１９（６７２ｍｇ）より参考例８と同様の方法で、表題化合物（６８５ｍｇ）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．１４（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８１−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．１９（２Ｈ，ｍ）．

【0168】

参考例１２１ ８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル
参考例１２０（５４０ｍｇ）をクロロホルム（１４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ジアゾメタン／ジエチルエーテル溶液を反応が完結するまで加えた。反応液が無色になるまで酢酸を加えた後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（３６０ｍｇ）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．２４（１Ｈ，ｓ），８．０６−８．０４（１Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７８−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．１６（２Ｈ，ｍ）．

【0169】

参考例１２２ ８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル
参考例１２１（４３２ｍｇ）より参考例１１と同様の方法で、表題化合物（４４８ｍｇ）を定量的に得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．７８（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），４．９６−４．８６（１Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），２．９６−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．１５−１．７６（５Ｈ，ｍ）．

【0170】

対応する化合物（４）と参考例５１の化合物を用いて、参考例５３と同様の方法により製造した参考例化合物１２３および１２４を表１５に示す。

【0171】

【表15】

【0172】

参考例１２３及び１２４の化合物を用いて、参考例６２と同様の方法により製造した参考例１２５及び１２６の化合物を表１６に示す。

【0173】

【表16】

【0174】

参考例１２５及び１２６の化合物を用いて、参考例７１と同様の方法により製造した参考例１２７及び１２８の化合物を表１７に示す。

【0175】

【表17】

【0176】

参考例１２７及び１２８の化合物を用いて、参考例８２と同様の方法により製造した参考例１２９及び１３０の化合物を表１８に示す。

【0177】

【表18】

【0178】

対応する化合物（１３）と参考例８２、参考例８３、参考例１２９又は１３０の化合物を用いて、参考例８５と同様の方法により製造した参考例１３１から１３９の化合物を表１９〜表２０に示す。

【0179】

【表19】

【0180】

【表20】

【0181】

対応する化合物（１３）と参考例８３の化合物を用いて、参考例１０９と同様の方法により製造した参考例１４０及び１４１の化合物を表２１に示す。

【0182】

【表21】

【0183】

実施例１ １−｛Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝インダン−５−カルボン酸
参考例８５（３９１ｍｇ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）、メタノール（２．１ｍＬ）に溶解し、２．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、５０℃にて１．５時間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣を水に再溶解した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸にてｐＨ４に調整した後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％メタノール／クロロホルム）にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：７．９２−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０−７．０９（１１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．３，０．７Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．９Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），３．１９−２．８２（１２Ｈ，ｍ），２．４１−２．１４（４Ｈ，ｍ），１．７８−１．４６（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５９２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0184】

対応する参考例の化合物を用いて、実施例１と同様の方法により製造した実施例２から４９の化合物を表２２〜表３２に示す。

【0185】

【表22】

【0186】

【表23】

【0187】

【表24】

【0188】

【表25】

【0189】

【表26】

【0190】

【表27】

【0191】

【表28】

【0192】

【表29】

【0193】

【表30】

【0194】

【表31】

【0195】

【表32】

【0196】

対応する参考例の光学活性化合物を用いて、実施例１と同様の方法により製造した実施例５０から６９の化合物を表３３〜表３７に示す。

【0197】

【表33】

【0198】

【表34】

【0199】

【表35】

【0200】

【表36】

【0201】

【表37】

【0202】

本発明化合物について、下記の試験例によりｓＧＣに対する活性化作用を試験した。

【0203】

［試験例１］ｓＧＣ活性化作用の最大化能
試験にはヒトｓＧＣ αサブユニット及びβサブユニット、マウス環状ヌクレオチド感受性チャネル（ＣＮＧＡ２）を安定発現させたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１細胞）を用いた。
ヒトｓＧＣ及びマウスＣＮＧＡ２が安定発現したＣＨＯ−Ｋ１細胞は３７℃で１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、Ｇ４１８（２５０μｇ／ｍＬ）、ゼオシン（２５０μｇ／ｍＬ）を加えたＦ−１２培地にて培養した。細胞は培養液で懸濁し、９６穴プレ−トに播種した後、３７℃で２４時間培養した。アッセイバッファー１（１４０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム、５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カリウム、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カルシウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌグルコース、０．４ｍｍｏｌ／Ｌ硫酸マグネシウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルエタンスルホン酸、１２５μｍｏｌ／Ｌスルフィンピラゾン、ｐＨ７．４）にて洗浄した後、蛍光Ｃａ^２＋指示薬であるＦｕｒａ２−ＡＭを５μｍｏｌ／Ｌの濃度でアッセイバッファー１に溶解した指示薬溶液を加え、３７℃で６０分間培養した。培養液を除き、アッセイバッファー１にて洗浄した後、試験化合物溶液を加え、室温で１０分間培養した。蛍光測定装置（ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ ＩＩ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）にプレートを設置し、励起波長３４０ｎｍ及び３８０ｎｍ、検出波長５１０ｎｍとして、各励起波長より得られる蛍光強度比として細胞内カルシウム濃度を測定した。
なお、試験化合物溶液は、各試験化合物を１０ｍｍｏｌ／ＬとなるようにＤＭＳＯに溶解した後、試験濃度が１０μｍｏｌ／Ｌとなるようにアッセイバッファー２（１４０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム、５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カリウム、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、１ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カルシウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌグルコース、０．４ｍｍｏｌ／Ｌ硫酸マグネシウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルエタンスルホン酸、１２５μｍｏｌ／Ｌスルフィンピラゾン、１００μｍｏｌ／Ｌイソブチルメチルキサンチン、１０μｍｏｌ／Ｌ １Ｈ−[１，２，４]−オキサジアゾール[４，３−ａ]キノキサリン−１−オン（以下ＯＤＱ）、ｐＨ７．４）により希釈し、調製した。ＯＤＱ不含時の評価の場合、アッセイバッファー２よりＯＤＱを除外し、同様の評価を実施した。コントロール溶液には試験化合物溶液の代わりにＤＭＳＯ希釈溶液を用いた。
試験化合物の活性は、コントロール溶液添加時のｓＧＣ活性に対する試験化合物溶液添加時のｓＧＣ活性の増加率（％）として、試験化合物を添加した際の蛍光強度比をコントロール溶液の蛍光強度比で除し、コントロール溶液添加時のｓＧＣ活性（１００％）を減じることで算出した。
試験結果を表３８及び表３９に示す。

【0204】

【表38】

【0205】

【表39】

【0206】

本試験系においてｓＧＣが活性化されると細胞内ｃＧＭＰ濃度が上昇し、それに伴うＣＮＧＡ２の開口により、細胞内Ｃａ^２＋濃度が上昇する。従って、ｓＧＣ活性化を細胞内Ｃａ^２＋濃度の変化として測定することができる。ＯＤＱはヘム結合性の鉄原子に特異的な酸化剤であり、ＯＤＱの存在下ではヘムの鉄原子が酸化されるため、ヘム依存性のｓＧＣの活性化が起こらない。従って、ＯＤＱの非存在下ではヘム依存的な活性化を含めた最大のｓＧＣ活性化作用を、ＯＤＱの存在下ではヘム非依存的なｓＧＣ活性化作用を評価することができる。なお、ＯＤＱの存在下及び非存在下で、比較例としたシナシグアトを含め、いずれの試験化合物においても１０μｍｏｌ／Ｌ以上の濃度でｓＧＣ活性が最大値を示し一定となることから、１０μｍｏｌ／Ｌにおける活性値を各試験化合物のｓＧＣ活性最大化能（Ｅｍａｘ）とした。
表３８及び表３９に示すとおり、本発明化合物はいずれもＯＤＱ存在下でｓＧＣ活性を顕著に増加させ、ヘム非依存性の直接的ｓＧＣ活性化剤であることが明らかとなった。また、本発明化合物は、シナシグアトと比較してＯＤＱ存在下、非存在下いずれの場合においてもＥｍａｘが大きく、シナシグアトと比較して優れたｓＧＣ活性化作用を有することが明らかとなった。

【0207】

［試験例２］ｓＧＣ活性化作用のヘム非依存性
さらに代表的な化合物について、試験例１と同様の方法により、それぞれ０．０００１、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、１、１０μｍｏｌ／Ｌの試験濃度における活性を測定した。
各試験化合物のｓＧＣ活性化作用におけるヘム非依存性作用の程度は、上記によって作成した濃度−活性曲線から求めたＥＣ_５０について、ＯＤＱ不在時のＥＣ_５０をＯＤＱ存在時のＥＣ_５０で除することにより求めた。すなわち、このＥＣ_５０比が小さいほど、ＯＤＱの存在の有無によるｓＧＣ活性化作用の変化が少なく、よりヘム非依存的であると言える。
ＥＣ_５０値はそれぞれ０．０００１、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、１、１０μｍｏｌ／Ｌの濃度における被験化合物の活性を測定し、Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（アクセルリス社）にて４パラメーターロジスティックモデルにより算出した。
試験結果を表４０に示す。

【0208】

【表40】

【0209】

表４０に示すとおり、本発明化合物はいずれもシナシグアトよりＥＣ_５０比が低く、シナシグアトに比べて、よりヘム非依存的であることが明らかになった。

【0210】

［試験例３］血管弛緩作用評価
本発明の代表的な化合物について、下記の試験例により、血管弛緩作用を試験した。試験では、ラット（雄性、ＳＤ）をペントバルビタール（３０ ｍｇ／ｋｇ）麻酔下で心臓上部から瀉血し、腹部大動脈を摘出した。腹部大動脈は、氷冷Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液（ＫＨ液）（１１８ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム、４．７ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カリウム、１．２ｍｍｏｌ／Ｌ硫酸マグネシウム、１．２ｍｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム、２５ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素ナトリウム、２．５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カルシウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌグルコース、ｐＨ７．４）中で血管周囲に付着した結合組織を除去した。その後、長さ２ｍｍのリング標本を作製し、ＫＨ液を満たした５ｍＬ器官浴に固定した。ＫＨ液は３７℃に維持し、９５％Ｏ_２及び５％ＣＯ_２混合ガスを通気した。標本は静止張力１ｇで１時間安定化させた。この間、ＫＨ液は２回交換した。標本の張力は、ピックアップ、増幅器を介してマルチチャネルレコーダーに記録した。標本安定化後、１μｍｏｌ／Ｌ フェニレフリン（Ｐｈｅ）にて収縮を惹起させ、各化合物の累積投与（０．００１、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００、１０００、１００００ｎｍｏｌ／Ｌ）を行った。１Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−（４，３ａ）−キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）含有時の評価の場合、１０μｍｏｌ／Ｌ ＯＤＱをＰｈｅ投与１０分前に添加し、同様の評価を実施した。
ＥＣ_５０値はＡｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（アクセルリス社）にて４パラメーターロジスティックモデルにより算出した。なお、試験化合物溶液は、各試験化合物を最終濃度の１０００倍となるようにＤＭＳＯに溶解させた。
試験結果を表４１に示す。

【0211】

【表41】

【0212】

表４１に示すとおり、本発明化合物はいずれもシナシグアトよりＥＣ_５０比が低く、シナシグアトに比べて、よりヘム非依存的であることが明らかになった。

【産業上の利用可能性】

【0213】

本発明の２環性化合物、その薬学的に許容しうる塩又はそれらの溶媒和物は、ヘム非依存性の優れたｓＧＣ活性化作用を有することから、可溶性グアニル酸シクラーゼが作用する種々の疾患、例えば、心不全、高血圧症、肺高血圧症又は虚血性心疾患などの治療剤又は予防剤として有用である。