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特許6120429セファロスポリン誘導体の塩、その結晶性固体およびその製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6120429
(24)【登録日】2017年4月7日
(45)【発行日】2017年4月26日
(54)【発明の名称】セファロスポリン誘導体の塩、その結晶性固体およびその製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 501/46 20060101AFI20170417BHJP
A61K 9/19 20060101ALI20170417BHJP
A61K 31/546 20060101ALI20170417BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20170417BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20170417BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20170417BHJP
【ＦＩ】
C07D501/46
A61K9/19
A61K31/546
A61K47/02
A61K47/20
A61P31/04
【請求項の数】23
【全頁数】52
(21)【出願番号】特願2016-546687(P2016-546687)
(86)(22)【出願日】2015年9月3日
(86)【国際出願番号】JP2015075039
(87)【国際公開番号】WO2016035845
(87)【国際公開日】20160310
【審査請求日】2017年2月15日
(31)【優先権主張番号】特願2014-179853(P2014-179853)
(32)【優先日】2014年9月4日
(33)【優先権主張国】JP
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】000001926
【氏名又は名称】塩野義製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100108970
【弁理士】
【氏名又は名称】山内 秀晃
(74)【代理人】
【識別番号】100113789
【弁理士】
【氏名又は名称】杉田 健一
(72)【発明者】
【氏名】松原 文彦
(72)【発明者】
【氏名】栗田 貴教
(72)【発明者】
【氏名】永松 大樹
【審査官】
黒川 美陶
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第２０１０／０５０４６８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１１／１２５９６７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１４／０６８３８８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１６／０３５８４６（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（IA）：
で示される化合物の酸付加塩、またはそれらの水和物；但し、該酸は１）置換もしくは非置換のベンゼンスルホン酸基を有する酸または２）置換もしくは非置換のベンゼンスルホン酸基を有する酸と無機酸とからなる混合酸である。
【化1】
で示される化合物の酸付加塩、またはそれらの水和物；但し、該酸は１）置換もしくは非置換のベンゼンスルホン酸基を有する酸または２）置換もしくは非置換のベンゼンスルホン酸基を有する酸と無機酸とからなる混合酸である。
【請求項2】
１）ｐ−トルエンスルホン酸塩、２）ベンゼンスルホン酸塩、または３）ｐ−トルエンスルホン酸もしくはベンゼンスルホン酸と、硫酸、塩酸および臭化水素酸から選択される１つの酸の組み合わせから形成される塩である、請求項１記載の酸付加塩、またはその水和物。
【請求項3】
１）ｐ−トルエンスルホン酸塩、または３）ｐ−トルエンスルホン酸および硫酸の組合せから形成される塩である、請求項１記載の酸付加塩、またはその水和物。
【請求項4】
化合物（IA）に対して約１．０〜約２．０モル当量のｐ−トルエンスルホン酸を含有する請求項３記載の酸付加塩、またはその水和物。
【請求項5】
化合物（IA）に対して、約１．０〜約１．８モル当量のｐ−トルエンスルホン酸、および約０．１〜約０．５モル当量の硫酸を含有する、請求項３記載の酸付加塩、またはその水和物。
【請求項6】
結晶性固体である、請求項１〜５のいずれかに記載の酸付加塩またはその水和物。
【請求項7】
結晶性固体である、請求項３〜５のいずれかに記載の酸付加塩またはその水和物。
【請求項8】
単一相結晶または混合結晶である、請求項７記載の酸付加塩またはその水和物。
【請求項9】
水分含量が約１２〜１７％である、請求項３〜８のいずれかに記載の水和物。
【請求項10】
２モル当量のｐ−トルエンスルホン酸塩またはその水和物の単一相結晶、ならびに１モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および０．５モル当量の硫酸を含有する塩またはその水和物の単一相結晶を含有する請求項７〜９のいずれかに記載の混合結晶。
【請求項11】
１．３モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および０．３５モル当量の硫酸の混合酸の酸付加塩である、請求項６〜１０のいずれかに記載の水和物の結晶性固体。
【請求項12】
脱水物換算で約２０．２〜２３．２％のｐ−トルエンスルホン酸および脱水物換算で約３．５〜５．０％の硫酸を含有する、請求項６〜１１のいずれかに記載の酸付加塩の水和物の結晶性固体。
【請求項13】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．２°±０．２°、１０．１°±０．２°、１３．０°±０．２°および２０．３°±０．２°から選択される少なくとも３本のピークを有する、請求項７〜１２のいずれかに記載の酸付加塩またはその水和物の結晶性固体。
【請求項14】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．２°±０．２°、８．９°±０．２°、１０．１°±０．２°、１１．４°±０．２°、１３．０°±０．２°、１９．９°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．５°±０．２°および２６．２°±０．２°から選択される少なくとも３本のピークを有する、請求項７〜１２のいずれかに記載の結晶性固体。
【請求項15】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．２°±０．２°、８．９°±０．２°、１０．１°±０．２°、１３．０°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．１°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．０°±０．２°、２０．３°±０．２および２６．２°±０．２°から選択される少なくとも３本のピークを有する、請求項７〜１２のいずれかに記載の結晶性固体。
【請求項16】
請求項１〜１５のいずれかに記載の酸付加塩、その水和物、またはそれらの結晶性固体を含む医薬組成物。
【請求項17】
化合物（IA）を含有する溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸および硫酸を添加することを特徴とする、請求項７〜１５のいずれかに記載の酸付加塩、またはその水和物の結晶性固体の製造方法。
【請求項18】
化合物（IA）を含有するカラム溶出液に対して約２．２〜２．５重量％のｐ−トルエンスルホン酸・１水和物および約５〜６重量％の７５％硫酸を添加することを特徴とする、請求項１７記載の製造方法。
【請求項19】
請求項１〜１５のいずれかに記載の酸付加塩、その水和物、またはそれらの結晶性固体を用いることを特徴とする、化合物（IA）のナトリウム塩またはその水和物を含有する凍結乾燥製剤の製法。
【請求項20】
請求項１〜１５のいずれかに記載の酸付加塩、その水和物、またはそれらの結晶性固体、および水酸化ナトリウムを含む水溶液を凍結乾燥することを特徴とする、化合物（IA）のナトリウム塩またはその水和物を含有する凍結乾燥製剤の製法。
【請求項21】
酸付加塩が、１）ｐ−トルエンスルホン酸塩、または３）ｐ−トルエンスルホン酸および硫酸の組合せから形成される塩である、請求項１９または２０記載の製法。
【請求項22】
化合物（IA）もしくは製薬上許容される塩、またはその水和物を含み、さらにｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムおよび／または硫酸ナトリウムを含有する医薬組成物。
【請求項23】
化合物（IA）のナトリウム塩またはその水和物を含み、さらにｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムおよび／または硫酸ナトリウムを含有する請求項２２記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、保存安定性、溶解性、製剤化や製法上の操作性などにすぐれた、セファロスポリン誘導体の塩、その結晶性固体およびその製造方法に関する。【背景技術】
【0002】
医薬品の製造過程において、優れた化学的または物理的特性を有する塩や結晶形態の提供が望まれている。本出願人による特許文献１には、カテコール基を有するセファロスポリン誘導体が広範な抗菌スペクトルを有し、特にβ−ラクタマーゼ産生菌に対し強い抗菌活性を示すため、感染症の治療または予防剤として有用であることが記載されている。その実施例１２には、以下の化合物（Ｉ−１２）：
【化1】
（以下、化合物（ＩＡ）ともいう）がベタインの形態で開示されているが、そのナトリウム塩、酸付加塩、および溶媒和物は、具体的に開示されていない。またその結晶についても記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【特許文献1】国際公開第２０１０／０５０４６８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
医薬活性成分は、それぞれの固体形態によって、実質的に異なる物理的特性を有し得る。このような物理的特性の違いは、例えば医薬活性成分の製造方法もしくは投与方法、または製剤化等に影響を与え得る。物理的特性の改善手段の一つとして、塩や結晶性固体の作製が知られている。本発明者等の検討、分析によれば、特許文献１において合成された化合物（ＩＡ）は非結晶である。また純度や保存安定性等の面で医薬活性成分またはその原料として使用するには必ずしも満足のいくものではないことが判明した。よって、化合物（ＩＡ）の好適な塩または結晶性固体の開発が望まれている。
本発明者等は、化合物（ＩＡ）について、これまでに種々の酸または塩基を用いて結晶化を試みたが成功しなかった。特に酸に関しては、塩酸、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など種々の酸を用いて、かつ溶媒、温度および晶析方法等を変えて１０００例以上の条件下で化合物（ＩＡ）の酸付加塩の結晶化を試みたが、結晶化が非常に困難であることが判明した。また、化合物（ＩＡ）の水に対する溶解度が非常に低いことがわかり、化合物（ＩＡ）を特に注射剤として開発するためには、水溶解度の改善も必要であることが判明した。
【課題を解決するための手段】
【0005】
本発明者等は、前記課題を解決するためさらに鋭意検討した結果、化合物（ＩＡ）を、ベンゼンスルホン酸やｐ−トルエンスルホン酸のような置換もしくは非置換のベンゼンスルホン酸基を有する酸を用いることにより、安定な酸付加塩として結晶化できることを見出した。さらに置換もしくは非置換のベンゼンスルホン酸基を有する酸と無機酸とを併用すれば、化合物（ＩＡ）をより安定な混合酸塩の結晶を得ることができることも見出した。また化合物（ＩＡ）をナトリウム塩に変換することにより、水溶解性が顕著に改善され、特に注射剤の活性成分として利用できることも見出した。また、酸付加塩を用いることにより、高純度の化合物（ＩＡ）のナトリウム塩を調整できることを見出した。【0006】
本発明は以下の通りである。【0007】
（項目１）式（IA）：【化2】
で示される化合物の酸付加塩、ナトリウム塩、またはそれらの水和物；但し、該酸は１）置換もしくは非置換のベンゼンスルホン酸基を有する酸または２）置換もしくは非置換のベンゼンスルホン酸基を有する酸と無機酸とからなる混合酸である。
（項目２）項目１記載の酸付加塩またはその水和物。
（項目３）１）ｐ−トルエンスルホン酸塩、２）ベンゼンスルホン酸塩、または３）ｐ−トルエンスルホン酸もしくはベンゼンスルホン酸と、硫酸、塩酸および臭化水素酸から選択される１つの酸の組み合わせから形成される塩である、項目１記載の酸付加塩、またはその水和物。
（項目４）１）ｐ−トルエンスルホン酸塩、または３）ｐ−トルエンスルホン酸および硫酸の組合せから形成される塩である、項目１記載の酸付加塩、またはその水和物。
（項目５）化合物（IA）に対して約１．０〜約２．０モル当量のｐ−トルエンスルホン酸を含有する項目４記載の酸付加塩、またはその水和物。
（項目６）化合物（IA）に対して、約１．０〜約１．８モル当量のｐ−トルエンスルホン酸、および約０．１〜約０．５モル当量の硫酸を含有する、項目４記載の酸付加塩、またはその水和物。
（項目７）結晶性固体である、項目１〜６のいずれかに記載の酸付加塩またはその水和物。
（項目８）結晶性固体である、項目４〜６のいずれかに記載の酸付加塩またはその水和物。
（項目９）単一相結晶または混合結晶である、項目８記載の酸付加塩またはその水和物。
（項目１０）水分含量が約１２〜１７％である、項目４〜９のいずれかに記載の水和物。
（項目１１）２モル当量のｐ−トルエンスルホン酸塩またはその水和物の単一相結晶、ならびに１モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および０．５モル当量の硫酸を含有する塩またはその水和物の単一相結晶を含有する項目８〜１０のいずれかに記載の混合結晶。
（項目１１−１）１．３モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および０．５モル当量の硫酸を含有する、項目７〜１１のいずれかに記載の酸付加塩の水和物の結晶性固体。
（項目１２）１．３モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および０．３５モル当量の硫酸の混合酸の酸付加塩である、項目７〜１１のいずれかに記載の水和物の結晶性固体。
（項目１３）脱水物換算で約２０．２〜２３．２％のｐ−トルエンスルホン酸および、脱水物換算で約３．５〜５．０％の硫酸を含有する、項目７〜１２のいずれかに記載の酸付加塩の水和物の結晶性固体。
（項目１４）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．２°±０．２°、１０．１°±０．２°、１３．０°±０．２°および２０．３°±０．２°から選択される少なくとも３本のピークを有する、項目８〜１３のいずれかに記載の酸付加塩またはその水和物の結晶性固体。
（項目１５）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．２°±０．２°、８．９°±０．２°、１０．１°±０．２°、１１．４°±０．２°、１３．０°±０．２°、１９．９°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．５°±０．２°および２６．２°±０．２°から選択される少なくとも３本のピークを有する、項目８〜１３のいずれかに記載の結晶性固体。
（項目１６）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．２°±０．２°、８．９°±０．２°、１０．１°±０．２°、１３．０°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．１°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．０°±０．２°、２０．３°±０．２および２６．２°±０．２°から選択される少なくとも３本のピークを有する、項目８〜１３のいずれかに記載の結晶性固体。
（項目１７）項目１〜１６のいずれかに記載の酸付加塩、その水和物、またはそれらの結晶性固体を含む医薬組成物。
（項目１８）化合物（IA）を含有する溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸および硫酸を添加することを特徴とする、項目８〜１６のいずれかに記載の酸付加塩、またはその水和物の結晶性固体の製造方法。
（項目１９）化合物（IA）を含有するカラム溶出液に対して約２．２〜２．５重量％のｐ−トルエンスルホン酸・１水和物および約５〜６重量％の７５％硫酸を添加することを特徴とする、項目１８記載の製造方法。
（項目２０）項目１記載のナトリウム塩、またはその水和物。
（項目２１）非晶質形態である、項目２０記載のナトリウム塩またはその水和物。
（項目２２）項目２０または２１に記載のナトリウム塩またはその水和物を含有する医薬組成物。
（項目２３）凍結乾燥製剤である、項目２２記載の医薬組成物。
（項目２４）項目１〜１６のいずれかに記載の酸付加塩、その水和物、またはそれらの結晶性固体を用いることを特徴とする、化合物（IA）のナトリウム塩またはその水和物を含有する凍結乾燥製剤の製法。
（項目２５）項目１〜１６のいずれかに記載の酸付加塩、その水和物、またはそれらの結晶性固体、および水酸化ナトリウムを含む水溶液を凍結乾燥することを特徴とする、化合物（IA）のナトリウム塩またはその水和物を含有する凍結乾燥製剤の製法。
（項目２６）酸付加塩が、１）ｐ−トルエンスルホン酸塩、または３）ｐ−トルエンスルホン酸および硫酸の組合せから形成される塩である、項目２４または２５に記載の製法。
（項目２７）化合物（IA）もしくは製薬上許容される塩、またはその水和物を含み、さらにｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムおよび／または硫酸ナトリウムを含有する医薬組成物。
（項目２８）化合物（IA）のナトリウム塩またはその水和物を含み、さらにｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムおよび／または硫酸ナトリウムを含有する項目２７記載の医薬組成物。
【0008】
（項目２９）項目１記載の化合物（ＩＡ）のナトリウム塩、その酸付加塩、またはそれらの溶媒和物、もしくはそれらの結晶性固体を包含する、非経口投与のための医薬組成物。（項目３０）経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、項目２９記載の医薬組成物。
（項目３１）注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、項目２９〜３１のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目３２）項目１記載の化合物（ＩＡ）のナトリウム塩、その酸付加塩、またはそれらの溶媒和物、もしくはそれらの結晶性固体を包含する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
【発明の効果】
【0009】
本発明によって、化合物（ＩＡ）の酸付加塩、ナトリウム塩、またはそれらの溶媒和物が提供される。特に酸付加塩は、好ましくは結晶性固体として提供される。当該塩、溶媒和物またはそれらの結晶性固体は、少なくとも以下のいずれかの特徴を有する。
（１）熱、湿度、溶媒、光等に対する安定性が良好であり、保存安定性が高い。
（２）着色安定性が良好である。
（３）水または有機溶媒に対する溶解度が良好である。
（４）水または有機溶媒に対する溶解速度が速い。
（５）高純度である。
（６）有機溶媒の残存率が低い。
（７）濾過、遠心分離、製剤化等の操作性に優れている。
（８）比容積が小さい。
（９）帯電しにくい。
（１０）環境負荷が少ない条件下、高収率で製造され、大量製造が可能である。
（１１）注射剤等の医薬活性成分またはその製造用原体として有用である。
（１２）血管痛を伴わない静脈注射に適したｐＨ範囲に制御できるため、製剤時の液量コントロールや賦形剤の削減などに有利である。
特に本発明の結晶性固体は、広い湿度範囲（例：２５〜９９％ＲＨなど）や過酷な環境下（例：多湿下）においても安定性が高い。
【図面の簡単な説明】
【0010】
以下、Ｉ型結晶とは、化合物（ＩＡ）の１．３モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および０．３５モル当量の硫酸の混合酸塩の水和物の結晶性固体を意味する。【図1】実施例３で得られた化合物（ＩＡ）の２モル当量のｐ−トルエンスルホン酸塩の８．５水和物の結晶性固体の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。横軸は回折角度２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図2】実施例４で得られた化合物（ＩＡ）の１モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および１モル当量の塩酸の混合酸塩の結晶性固体の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図3】実施例５で得られた化合物（ＩＡ）の１モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および１モル当量の臭化水素酸の混合酸塩の結晶性固体の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図4】実施例６−１で得られたＩ型結晶Ｄであり、含水率が１３．５％±０．３％での粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図5】実施例６−２で得られたＩ型結晶Ｅであり、含水率が１３．８％±０．３％での粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図6】実施例７で得られた化合物（ＩＡ）の２モル当量のベンゼンスルホン酸塩の結晶性固体の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図7】実施例８で実施したＩ型結晶Ｄの水分吸脱着等温線プロットを示す。
【図8】実施例８で実施したＩ型結晶Ｄの３０％ＲＨ条件下で測定した粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図9】実施例８で実施したＩ型結晶Ｄの４０％ＲＨ条件下で測定した粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図10】実施例８で実施したＩ型結晶Ｄの５０％ＲＨ条件下で測定した粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図11】実施例８で実施したＩ型結晶Ｄの６０％ＲＨ条件下で測定した粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図12】実施例８で実施したＩ型結晶Ｄの７０％ＲＨ条件下で測定した粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図13】実施例８で実施したＩ型結晶Ｄの８０％ＲＨ条件下で測定した粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図14】実施例８で実施したＩ型結晶Ｄの９０％ＲＨ条件下で測定した粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図15】実施例８で実施したＩ型結晶Ｄの９５％ＲＨ条件下で測定した粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図16】実施例１１で得られた化合物（ＩＡ）の１．０５モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および０．６５モル当量の硫酸の混合酸塩の水和物の結晶性固体の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図17】実施例１２で得られた化合物（ＩＡ）の１．０モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および０．５モル当量の硫酸の混合酸塩の水和物の結晶性固体の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図18】実施例１３で得られた化合物（ＩＡ）の２．０モル当量のｐ−トルエンスルホン酸塩の水和物の結晶性固体の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【0011】
化合物（ＩＡ）は、本明細書中、式（ＩＡ）：【化3】
で示されるが、実質的に式（ＩＡ‘）：
【化4】
の状態も取り得るため、両方の構造を包含する。例えば、化合物（ＩＡ）のナトリウム塩は、
【化5】
【化6】
【0012】
塩形成の研究は、その化学構造を変更することなく薬剤の物理化学的特徴および得られる生物学的特徴を変更する手段を提供する。塩形成は薬剤の特性に劇的な影響を持ち得る。適切な塩の選択は、一部に、その結晶性構造の収率、割合、および量によって指定される。さらに、その塩形態の吸湿性、安定性、溶解度および加工特性も重要な観点である。塩形態の溶解度は、薬剤として使用するためのその適正に影響を及ぼし得る。水性溶解度が低い、すなわち、10mg/ml未満の場合、in vivo 投与における溶解速度は吸収過程に律速され、低いバイオアベイラビリティをもたらし得る。また、水性溶解度が低いことにより、注射による投与が困難となり得るため、適切な投与経路の選択に制限が生じ得る。【0013】
化合物（ＩＡ）の酸付加塩を形成する酸としては、置換もしくは非置換のベンゼンスルホン酸基を有する酸および無機酸（例：硫酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、ホウ酸等）から選択される１または２種の酸である。特に、置換もしくは非置換のベンゼンスルホン酸基を有する酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸、クロロベンゼンスルホン酸、メトキシベンゼンスルホン酸等が好ましく、より好ましくは、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等である。無機酸は好ましくは、塩酸、硫酸等である。また該酸付加塩として、これらの酸から選択される２つ以上の組み合わせの混合酸塩であってもよく、置換もしくは非置換のベンゼンスルホン酸基を有する酸と無機酸との組み合わせの混合酸塩が好ましい。特にｐ−トルエンスルホン酸および塩酸の混合酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸および硫酸の混合酸塩は、湿度等に対する安定性が高く、保存安定性に優れている。また該酸付加塩は好ましくは結晶性固体であるが、単一相結晶でも混合結晶でもよい。単一相結晶は、１種類の酸付加塩であっても、２種類以上の酸の混合酸塩であってもよい。混合結晶は、２種類以上の単一相結晶が混合物として存在する結晶性固体であるが、例えば、置換もしくは非置換のベンゼンスルホン酸基を有する酸付加塩の結晶性固体と、置換もしくは非置換のベンゼンスルホン酸基を有する酸と無機酸との組み合わせから形成される混合酸塩の結晶性固体との、混合物であってもよく、または、置換もしくは非置換のベンゼンスルホン酸基を有する酸と無機酸との組み合わせから形成される混合酸塩と、前記と異なる組み合わせの置換もしくは非置換のベンゼンスルホン酸基を有する酸と無機酸との組み合わせから形成される混合酸塩の混合物であってもよい。
【0014】
置換もしくは非置換のベンゼンスルホン酸基を有する酸と無機酸の混合酸の好ましい範囲としては、約１．０〜１．９モル当量の置換もしくは非置換のベンゼンスルホン酸基を有する酸および約０．１〜０．９モル当量の無機酸の任意の組み合わせの混合酸、より好ましくは約１．０〜１．５モル当量の置換もしくは非置換のベンゼンスルホン酸基を有する酸および約０．２〜０．７モル当量の無機酸の任意の組み合わせの混合酸である。さらに好ましくは、約１．２〜１．４モル当量の置換もしくは非置換のベンゼンスルホン酸基を有する酸および約０．３〜０．７モル当量の無機酸の任意の組み合わせの混合酸ある。該酸のモル当量数は付着酸等の残留溶媒としての酸を含んでいてもよい。【0015】
本発明の酸付加塩またはその溶媒和物、好ましくは結晶性固体の態様としては、化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩（非溶媒和物）、ｐ−トルエンスルホン酸塩の水和物、ｐ−トルエンスルホン酸および硫酸の混合酸塩（以下、ｐ−トルエンスルホン酸・硫酸混合酸塩）（非溶媒和物）、ｐ−トルエンスルホン酸・硫酸混合酸塩の水和物、ｐ−トルエンスルホン酸および塩酸の混合酸塩（以下、ｐ−トルエンスルホン酸・塩酸混合酸塩）（非溶媒和物）、ｐ−トルエンスルホン酸・塩酸混合酸塩の水和物、ｐ−トルエンスルホン酸および臭化水素酸の混合酸塩（以下、ｐ−トルエンスルホン酸・臭化水素酸混合酸塩）（非溶媒和物）、ｐ−トルエンスルホン酸・臭化水素酸混合酸塩の水和物、ｐ−トルエンスルホン酸および硝酸の混合酸塩（以下、ｐ−トルエンスルホン酸・硝酸混合酸塩）（非溶媒和物）、ｐ−トルエンスルホン酸・硝酸混合酸塩の水和物、ベンゼンスルホン酸塩（非溶媒和物）、ベンゼンスルホン酸塩の水和物等が例示できる。【0016】
本発明の酸付加塩、その溶媒和物、またはそれらの結晶性固体に含まれる酸の種類と含量としては、化合物（ＩＡ）に対して、１）約１〜２モル当量のｐ−トルエンスルホン酸塩、２）約１．０〜１．９モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および約０．１〜０．９モル当量の硫酸の混合酸、３）約１．０〜１．９モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および約０．１〜１．０モル当量の塩酸の混合酸、４）約１．０〜１．９モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および約０．１〜１．０モル当量の臭化水素酸の混合酸、５）約１．０〜１．９モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および約０．１〜１．０モル当量の硝酸の混合酸、および６）約１〜２モル当量のベンゼンスルホン酸等が例示できる。該酸のモル当量数は付着酸等の残留溶媒としての酸を含んでいてもよく、該溶媒和物のモル当量数は付着溶媒等の残留溶媒を含んでいてもよい。【0017】
特に、化合物（ＩＡ）の約１．０〜１．９モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および約０．１〜０．９モル当量の硫酸の混合酸塩の非溶媒和物または水和物の結晶性固体の好ましい態様としては、約１．０〜１．５モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および約０．２〜０．６モル当量の硫酸の任意の組み合わせの混合酸塩の水和物である。より好ましくは、約１．２〜１．３モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および約０．４〜０．５モル当量の硫酸の任意の組み合わせの混合酸塩の水和物または、約１．１〜１．４モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および約０．３〜０．７モル当量の硫酸の任意の組み合わせの混合酸塩の水和物である。さらに好ましくは、約１．３モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および約０．４〜０．５モル当量の硫酸の任意の組み合わせの混合酸塩の水和物である。別の好ましい態様としては、上記任意の組み合わせで示されるｐ−トルエンスルホン酸および硫酸の混合酸の水和物の混合結晶であるか、約１モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および約０．５モル当量の硫酸の混合酸塩の水和物の結晶性固体である。【0018】
溶媒和物を形成する際の溶媒としては、水、エタノール、２−プロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、１，２−ジメトキシエタン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル等が例示される。好ましくは、水、エタノールまたは２−プロパノールである。より好ましくは、水である。好ましい溶媒和物の量としては、約０．５〜２０モル当量であり、より好ましくは約５〜１７モル当量である。水和物の水としては、好ましくは結晶水であるが、付着水等の残留溶媒としての水が含まれていてもよい。【0019】
本発明の水和物の水分含量は、例えば、約５〜２０重量％の範囲から選択でき、約１０〜２０重量％であってもよく、約１２〜１７重量％でもよい。また該水和含量は、化合物（ＩＡ）に対して、例えば、約０．５〜２０モル当量の範囲から選択でき、約５〜１７モル当量でもよく、約６〜１２モル当量でもよい。特に、本発明の結晶性固体は、水分含量が多い程、安定性が向上するものが多い。【0020】
酸付加塩、その溶媒和物、好ましくはそれらの結晶性固体は、化合物（ＩＡ）の溶液に、通常約０．５〜５０モル当量の酸を、約０℃〜室温で添加した後、必要に応じて約−５℃〜５℃に冷却して数時間〜数日、撹拌または静置することにより晶析させる。好ましい酸の量は、約５〜４０モル当量であり、より好ましくは約１０〜３０モル当量である。好ましい溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、水、エタノール、２−プロパノール、またはそれらから選択される２種以上の混合溶媒であり、より好ましくは、アセトニトリル、水、またはその混合溶媒である。溶媒和物の結晶性固体の調製は、化合物（ＩＡ）の酸付加塩を、少なくとも溶媒和させる溶媒を含む可溶性溶媒に、約０℃〜室温で溶解し、約０℃〜室温で数時間〜３日、撹拌または静置することにより行う。晶析した溶媒和物は、濾過または遠心分離等の通常の分離手段で溶媒から分離し、洗浄、乾燥等の通常の精製手段により単離することができる。【0021】
本明細書中で用いる「結晶性固体」とは、固体を構成する原子，イオン，分子などが規則正しく並んだ構造を持ち，その結果周期性，異方性を持つような構造を有する固体を意味する。「単一相結晶」とは、単一成分・単一構造からなる結晶性固体を意味する。「混合結晶」とは、２種以上の単一相結晶の混合物、または、化学成分が異なる２種以上の物質によって，周期構造が構成される結晶性固体を意味する。「化学成分が異なる２種以上の物質によって，周期構造が構成される結晶性固体」には、例えば、１）化学的には成分物質が種々の割合で混合された混合物で，結晶学的には均一な固相をなす結晶性固体（例：非金属同士、または金属および非金属からなる固溶体）、２）化学成分が異なる２種以上の物質によって構成される，周期構造の一部が別の化学成分物質によって置換された結晶性固体、３）化学成分が異なる２種以上の物質によって構成される周期構造の間隙に溶質の原子または分子が侵入した結晶性固体等が挙げられる。すなわち、「結晶性固体」は、「単一相結晶」および「混合結晶」を包含する。特に言及がなければ、本明細書中の「結晶」は「結晶性固体」と同意義である。結晶形態の結晶化度は、例えば、粉末Ｘ線回折測定、水分吸脱着測定、示差走査熱量測定、溶液比色測定、溶解特性を含めた多くの技術によって測定することができる。本発明の結晶性固体は、単結晶、双晶、多結晶などであってもよく、通常、単結晶またはその混合結晶である場合が多い。結晶の形態（外形）は、特に制限されず、例えば、三斜晶、単斜晶、斜法晶（直法晶）、正方晶、立法晶、三方晶（菱面体晶）、六方晶などであってもよく、球晶、骸晶、樹皮状晶、針状晶（例えば、ヒゲ結晶）などであってもよい。結晶のサイズは、特に制限されず、例えば、レーザー回析法に基づいて、結晶の平均粒子径が０．５μｍ〜１ｍｍ、このましくは１〜５００μｍ程度であってもよい。
【0022】
また、化合物（ＩＡ）の酸付加塩またはその溶媒和物の結晶性固体は、相対湿度の変化により水分の吸着が起こり、水和水が変化してもよい。すなわち、外部の湿度変化により、空気中の水分子が結晶水として容易に結晶格子内を出入りすることが可能な結晶性固体であってもよい。そのような結晶性固体については、水分含量の変動とともに粉末Ｘ線回折パターンが若干変化した場合であっても、本明細書記載の特徴的なピークを有する限り、実質的に同一の結晶性固体であると解釈することができる。該水分は結晶水、付着水等の残留溶媒のいずれでもよい。また該結晶性固体は、単一相結晶、混合結晶のいずれでもよい。【0023】
化合物（ＩＡ）の酸付加塩またはその溶媒和物の結晶性固体は、好ましくは粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折ピークにより特徴付けられる。【0024】
本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、互いに異なる回折角度に回折ピークを有する複数の化合物（ＩＡ）含有の結晶性固体で構成された混合結晶も含有する。この混合結晶は、少なくとも下記回折ピークで特徴付けられる単一相結晶を含んでいる。【0025】
なお、本明細書中、回折ピークは、１つの鋭いピーク（シングレット形）であってもよく、１つのなだらかなピーク（ブロード形）であってもよく、２〜５つ程度の多重ピーク（タブレット形、トリプレット形、カルテット形、クインテット形）などのマルチプレット形）であっても良いが、通常、１つの鋭いピークである場合が多い。【0026】
化合物（ＩＡ）の２モル当量のｐ−トルエンスルホン酸塩の８．５水和物の結晶性固体は図１のような粉末Ｘ線回折パターンを示し、回折角度（２θ）：８．１±０．２°、１３．３±０．２°、１７．４±０．２°、１９．１±０．２°および２１．３±０．２°に特徴的ピークを示す。【0027】
化合物（ＩＡ）の１モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および１モル当量の塩酸の混合酸塩の結晶性固体は図２のような粉末Ｘ線回折パターンを示し、回折角度（２θ）：８．５±０．２°、１０．２±０．２°、２０．３±０．２°、２４．６±０．２°および２６．２±０．２°に特徴的ピークを示す。【0028】
化合物（ＩＡ）の１モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および１モル当量の臭化水素酸の混合酸塩の結晶性固体は図３のような粉末Ｘ線回折パターンを示し、回折角度（２θ）：８．５±０．２°、１０．３±０．２°、１６．６±０．２°、２４．７±０．２°および２６．３±０．２°に特徴的ピークを示す。【0029】
化合物（ＩＡ）の２モル当量のベンゼンスルホン酸の結晶性固体は図５のような粉末Ｘ線回折パターンを示し、回折角度（２θ）：１０．３±０．２°、１３．３±０．２°、１６．５±０．２°、１９．２±０．２°および２０．８±０．２°に特徴的ピークを示す。【0030】
化合物（ＩＡ）の１．０５モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および０．６５モル当量の硫酸の混合酸塩の結晶性固体は図１６のような粉末Ｘ線回折パターンを示し、回折角度（２θ）：８．４±０．２°，１０．２±０．２°，１３．１±０．２°および２０．４±０．２°に特徴的ピークを示す。【0031】
化合物（ＩＡ）の１．０モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および０．５モル当量の硫酸の混合酸塩の結晶性固体は図１７のような粉末Ｘ線回折パターンを示し、回折角度（２θ）：８．３±０．２ °，１０．１±０．２ °，１３．０±０．２ °，１６．５±０．２ °および２０．３±０．２ °に特徴的ピークを示す。【0032】
化合物（ＩＡ）の２モル当量のｐ−トルエンスルホン酸の水和物の結晶性固体は、図１８のような粉末Ｘ線回折パターンを示し、回折角度（２θ）：５．３±０．２ °，８．０±０．２ °，１３．０±０．２ °，１９．０±０．２ °および２０．３±０．２ °に特徴的ピークを示す。【0033】
Ｉ型結晶（：化合物（ＩＡ）の１．３モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および０．３５モル当量の硫酸の混合酸の水和物の結晶性固体）は、図４、５または７〜１５のような粉末Ｘ線回折パターンを示し、回折角度（２θ）：８．２±０．２°、８．９±０．２°、１０．１±０．２°、１１．４±０．２°、１３．０±０．２°、２０．３±０．２°および２６．２±０．２°に特徴的ピークを示す。特に、回折角度（２θ）：８．２±０．２°、１０．１±０．２°、１３．０±０．２°および２０．３±０．２°はより特徴的なピークである。【0034】
化合物（ＩＡ）の酸付加塩またはその溶媒和物の結晶性固体は、好ましくは、回折角度（２θ）：８．２±０．２°、１０．１±０．２°、１３．０±０．２°および２０．３±０．２°から選択される少なくとも１本のピークを有する。【0035】
または化合物（ＩＡ）の酸付加塩またはその溶媒和物の結晶性固体は、好ましくは、回折角度（２θ）：８．２±０．２°、８．９±０．２°、１０．１±０．２°、１１．４±０．２°、１３．０±０．２°、２０．３±０．２°および２６．２±０．２°から選択される少なくとも１本のピークを有する。【0036】
または化合物（ＩＡ）の酸付加塩またはその溶媒和物の結晶性固体は、好ましくは、回折角度（２θ）：８．２±０．２°、８．９±０．２°、１０．１±０．２°、１１．４±０．２°、１３．０±０．２°、１９．９±０．２°、２０．３±０．２°、２１．５±０．２°および２６．２±０．２°から選択される少なくとも１本のピークを有する。【0037】
または化合物（ＩＡ）の酸付加塩またはその溶媒和物の結晶性固体は、好ましくは、２θで表される回折角度として、回折角度（２θ）：８．２±０．２°、８．９±０．２°、１０．１±０．２°、１３．０±０．２°、１６．５±０．２°、１７．０±０．２°、１７．９±０．２°、１９．０±０．２°、２０．３±０．２および２６．２±０．２°から選択される少なくとも１本のピークを有する。【0038】
本発明の結晶性固体は、通常、化合物（ＩＡ）を晶析溶媒および／または酸に溶解した後、過飽和状態にして化合物（ＩＡ）を結晶化（又は晶析）することにより調整する場合が多い。結晶化方法（過飽和状態に移行する方法）としては、特に制限されず、例えば、蒸発法（晶析系から晶析溶媒を蒸発する方法）、冷却法（晶析系（又は化合物（ＩＡ）溶液を冷却する方法）、貧溶媒添加法（晶析系に化合物（ＩＡ）の貧溶媒を添加する方法）、種晶添加法（晶析系に化合物（ＩＡ）含有の種晶を添加する方法）などが例示できる。例えば、蒸発法（化合物（ＩＡ）と晶析溶媒とを含む晶析系（又は溶液）から、晶析溶媒を蒸発して過飽和状態にし、この過飽和状態から結晶化する方法）や冷却法（化合物（ＩＡ）と晶析溶媒とを含む晶析系（又は溶液）を冷却して過飽和状態にし、この過飽和状態から結晶化する方法）などから得られた種晶を得た後、化合物（ＩＡ）と晶析溶媒および／または酸に溶解させた溶液に種晶を添加して結晶化する種晶添加法などにより本発明の結晶性固体は製造することができる。このような方法によれば、該結晶性固体を効率よく製造することができる。
【0039】
晶析溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールなどのＣ１−４アルカノール；ペンタン、ヘキサンなどのＣ５−６アルカン；ジイソプロピルエーテルなどのジＣ１−４アルキルエーテル；アセトン、メチルエチルケトンなどのＣ２−４ケトン；ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒；アセトニトリル、水などが例示できる。これらの晶析溶媒は、単独で又は混合溶媒として使用できる。【0040】
晶析溶媒の使用量は、化合物（ＩＡ）１ｇに対して、例えば、１〜１００ｍＬ、好ましくは２〜６０ｍＬ、さらに好ましくは５〜５５ｍＬ程度である。【0041】
晶析操作は１回でもよいが、結晶性固体の純度を向上させるため、複数回繰り返しても良い。晶析により得られた晶析成分は、通常、濾過、遠心分離などの分離手段により、精製（非晶析成分と分離）する。分離した晶析成分は乾燥してもよい。【0042】
乾燥方法としては、自然乾燥、通風乾燥、減圧乾燥のいずれであってもよい。減圧乾燥では、例えば、約１〜１００ｈｐａ、好ましくは約１〜４０ｈｐａ（例えば、１．５〜１０ｈｐａ、１０〜３５ｈＰａ）程度で乾燥させてもよい。乾燥温度は、例えば、室温〜加熱下、好ましくは２０〜８０℃程度であってもよい。乾燥時間は、例えば、０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜２４時間（例えば、０．５〜１０時間）程度であってもよい。【0043】
また本発明の酸付加塩またはその溶媒和物の結晶性固体は、化合物（ＩＡ）を含む反応溶液やカラム溶出液等の溶液に酸を添加することによっても合成できる。詳細には、化合物（ＩＡ）を含む反応溶液やカラム溶出液等に約２〜４０重量％の該酸を添加し、必要に応じて種晶を加え、約−５〜５℃に冷却し、約１時間〜約４日間撹拌または静置することにより晶析させ、得られた結晶性固体を冷水または該酸で洗浄し、常圧または減圧により約０．５〜１０時間乾燥させることにより、本発明の酸付加塩の結晶性固体を得ることができる。または、本発明の酸付加塩の結晶性固体（例えばＺ結晶とする）を用いて晶析溶媒に溶解または懸濁させ、異なる酸を添加することで塩交換を行い結晶化させることにより、Ｚ結晶とは異なる酸付加塩の結晶性固体を得ることもできる。【0044】
例えば、化合物（ＩＡ）の２モル当量のｐ−トルエンスルホン酸塩水和物の結晶性固体は以下のようにして得られる。すなわち、化合物（ＩＡ）を含むアセトニトリル溶液、アセトン溶液、水溶液またはそれらの混合溶液に、約２〜２０モル当量のｐ−トルエンスルホン酸の水溶液を加え溶解させ、室温または約０〜５℃で約１〜４日静置して晶析させ、得られた結晶性固体を冷水で洗浄し、室温で約１〜３時間風乾することにより、目的の２モル当量のｐ−トルエンスルホン酸塩水和物の結晶性固体を得ることができる。また、化合物（ＩＡ）のＩ型結晶（：１．３モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および０．３５モル当量の硫酸の混合酸塩の水和物の混合結晶）は以下のようにして得られる。すなわち、化合物（ＩＡ）の２モル当量のｐ−トルエンスルホン酸塩水和物の結晶性固体を硫酸‐水混合液に溶解させ、０〜５℃で約１〜４日静置して晶析させ、得られた結晶性固体を冷水で洗浄し、室温で約０．５〜２時間風乾することによりＩ型結晶を得ることができる。または、化合物（ＩＡ）を含むアセトニトリル‐水混合溶液にｐ−トルエンスルホン酸および硫酸を加え、必要に応じて種晶を加え、約−５〜５℃に冷却し、約１時間〜約４日間撹拌または静置することにより晶析させ、得られた結晶性固体を冷水または酸で洗浄し、常圧または減圧により約０．５〜１０時間乾燥させても、Ｉ型結晶を得ることができる。Ｉ型結晶は、さらに約０．０１〜０．１モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および／または約０．０１〜０．１モル当量の硫酸が残留した形で含有される場合もある。該残留酸は結晶に付着または結晶内に取り込まれる形で含有される場合もある。
また、本発明の酸付加塩の結晶性固体は、異なる組成の酸付加塩結晶から塩交換により合成することができる。例えば、２モル当量のｐ−トルエンスルホン酸塩水和物の結晶性固体を晶析溶媒およびまたは酸に溶解または懸濁させ、対応する酸を加えて約‐５〜５℃に冷却し、約１時間〜約４日間撹拌または静置することにより塩交換を行いながら晶析させ、得られた結晶性固体を冷水または該酸で洗浄し、常圧または減圧により約０．５〜１０時間乾燥させることにより、本発明の酸付加塩の結晶性固体を得ることができる。
【0045】
化合物（ＩＡ）のＩ型結晶（：１．３モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および０．３５モル当量の硫酸の混合酸塩の水和物の混合結晶）の製造方法において好ましい酸の量は、化合物（ＩＡ）を含有する溶液に対してｐ−トルエンスルホン酸・１水和物が約２〜３重量％、より好ましくは約２．２〜２．５重量％であり、７５％硫酸が約４．５〜７重量％、より好ましくは約５〜６重量％である。または、化合物（ＩＡ）１重量部に対して、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物が約１．２〜１．５重量部であり、７５％硫酸は約２．７〜３．５重量部である。【0046】
以下に本発明の結晶性固体を特定する方法につき説明する。特に言及がなければ、本明細書中および特許請求の範囲の記載の数値は、おおよその値である。数値の変動は、装置キャリブレーション、装置エラー、物質の純度、結晶サイズ、サンプルサイズ、その他の因子に起因する。
【0047】
本発明の結晶性固体は、分光学的プローブ（例：Ｘ線回折、赤外スペクトル、ラマンスペクトルおよび固体ＮＭＲ）によって明確に識別される。【0048】
化合物（ＩＡ）、その酸付加塩、もしくはそれらの溶媒和物の結晶性固体は、好ましくは粉末Ｘ線回折プロフィールによって識別される。特徴的な回折ピークは、好ましくは回折パターンにおける約１０本、より好ましくは約５本、さらに好ましくは約３本から選択される。【0049】
一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るため、上記の回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶性固体だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶性固体も本発明に含まれる。【0050】
一般に、後述の表及び図において表示されるピークの絶対強度、及び相対強度は、多くの因子、例えばＸ線ビームに対する結晶性固体の選択配向の効果、粗大粒子の影響、分析される物質の純度又はサンプルの結晶化度によって変動し得ることが知られている。また、ピーク位置についても、サンプル高の変動に基づいてシフトし得る。さらに、異なる波長を使用して測定するとブラッグ式（ｎλ＝２ｄｓｉｎθ）に従って異なるシフトが得られるが、このような別の波長の使用により得られる別のＸＲＰＤパターンも、本発明の範囲に含まれる。本明細書中で用いる特徴的な回折ピークは、観察された回折パターンから選択されるピークである。複数の結晶性固体を区別する上では、ピークの大きさよりも、その結晶性固体に見られ、他の結晶性固体で見られないピークが、その結晶性固体を特定する上で好ましい特徴的なピークとなる。そういった特徴的なピークであれば、一つ又は二つのピークでも、当該結晶性固体を特徴付けることができる。
【0051】
特にＩ型結晶は、特徴的な回折ピークの存在によって本明細書中に開示する他の結晶形態（例えば、無水物など）から区別することができる。また、測定して得られたチャートを比較し、これらの特徴的なピークが一致すれば、粉末Ｘ線回折スペクトルが実質的に一致するといえる。Ｉ型結晶は、相対湿度の変化によって水分含量が変化し、水和状態が変化し得る。このような水分含量の異なるＩ型結晶は、図４、５または８〜１５で示されるように共通する特徴的なピークを有する。共通する特徴的なピークは、回折角度（２θ）：８．２±０．２°、８．９±０．２°、１０．１±０．２°、１１．４±０．２°、１３．０±０．２°、１９．９±０．２°、２０．３±０．２°および２６．２±０．２°から選択される少なくとも３本のピークである。より好ましい共通する特徴的なピークは、回折角度（２θ）：８．２±０．２°、１０．１±０．２°、１３．０±０．２°および２０．３±０．２°から選択される少なくとも３本のピークである。
【0052】
単結晶構造解析（桜井敏雄著「Ｘ線構造解析の手引き」裳華房発行（１９８３年）、Ｓｔｏｕｔ ＆ Ｊｅｎｓｅｎ著 Ｘ−Ｒａｙ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ： Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ， Ｍａｃｍｉｌｌａｎ Ｃｏ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９６８）などを参照）は結晶を特定する方法のひとつで、当該結晶における結晶学的パラメーター、さらに、原子座標（各原子の空間的な位置関係を示す値）及び３次元構造モデルを得ることができる。本発明のような複合体の結晶の構造を同定する際には、単結晶構造解析が有用である。【0053】
赤外吸収スペクトル測定法は、赤外線が試料を通過するときに吸収される度合いを、各波数について測定する方法である。赤外吸収スペクトルは通例、横軸に波数を、縦軸に透過率または吸光度をとったグラフで示される。吸収ピークの波数をおよび透過率（または吸光度）はグラフ上で読み取ることができるほか、データ処理装置による産出値を用いることができる。赤外吸収スペクトルはその物質の化学構造によって定まる。したがって、種々の波数における吸収を測定して物質を確認または定量することができる。結晶多形の判別は、その結晶多形に特徴的な官能基、すなわち、主として結晶構造中の水素結合に関与する官能基、例えばＣ＝Ｏ結合、ＯＨ結合およびＮＨ結合等ならびに、その他特徴的な官能基、例えば、Ｃ−Ｘ（ハロゲン）、Ｃ＝ＣおよびＣ≡Ｃ等の吸収帯を比較することによって行うことができる。特徴的な官能基に対応する約２０個の吸収ピーク、より好ましくは約１０個の吸収ピーク、最も好ましくは約５個の吸収ピークから選択される。通例、試料の吸収スペクトルは波数４０００ｃｍ−１〜４００ｃｍ−１ の範囲で測定する。吸収スペクトルの測定は装置の分解能、波数目盛り及び波数精度の確認を行なったときと同一の操作条件の下で行う。
【0054】
一般に、赤外吸収スペクトル測定における吸収帯（ｃｍ−１）は±２ｃｍ−１の範囲内で誤差が生じ得るから、上記の吸収ピークの値は±２ｃｍ−１程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。従って、赤外吸収スペクトル測定における吸収帯のピークに完全に一致する結晶だけでなく、吸収帯のピークが±２ｃｍ−１程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。【0055】
赤外吸収スペクトルの測定方法は、臭化カリウム錠剤法、溶液法、ペースト法、液膜法、薄膜法、気体試料測定法、ＡＴＲ法、拡散反射法などがある。このうち、ＡＴＲ法（Ａｔｔｅｎｕａｔｅｄｔｏｔａｌｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ）は全反射測定法を呼ばれ、反射法の一つである。この方法は、ＫＲＳ−５のような高い屈折率の物質で作られたプリズムの表面に試料を密着させ、プリズムに対して臨界角以上の角度で光を入射させ、プリズムと試料の境界で全反射された光を測定して吸収スペクトルを得る方法である。ＡＴＲ法で測定できる条件の一つは、プリズムの屈折率が試料よりも大きいことであるので、試料によってプリズムの材質を変える必要がある。また、その他の条件として、プリズムと試料が密着していなければならない。したがって、液体、粉末、プラスチック、柔らかいゴムなどの測定に適しており、試料を化学的にまたは物理的に処理することなく測定できる利点がある。一方、拡散反射法は、粉末試料の測定において臭化カリウム錠剤を作らず、粉末のまま測定をする方法である。光を試料にあてると、粉末表面で正反射して外部に出る光と、試料内部に入って投下と拡散を繰り返したのちに表面に出る拡散反射光（散乱光）とが生じるが、拡散反射法においては、後者を用いて吸収スペクトルを得る。【0056】
ラマンスペクトルは分子または複合体系の振動の特徴を示す。その期限は分子と光線を含む光の粒子である光子との間の非弾性的な衝突にある。分子と光子の衝突はエネルギーの交換をもたらし、その結果エネルギーが変化し、これにより光子の波長が変化する。すなわち、ラマンスペクトルは入射光により照射されるときに対象分子から発せられる極めて狭いスペクトルの線のセットである。各スペクトル線の幅は入射光のスペクトルの幅により大きく影響され、したがって厳密に１色の光源、例えばレーザーを使用する。各ラマン線の波長は入射光からの波数シフトにより表示され、これはラマン線と入射光の波長の逆数の間の差である。ラマンスペクトルは分子の振動状態を測定するものであり、これはその分子構造により決定される。一般に、ラマンスペクトルにおける吸収帯（ｃｍ−１）は±２ｃｍ−１の範囲内で誤差が生じ得るから、上記の吸収ピークの値は±２ｃｍ−１程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、ラマンスペクトルにおける吸収帯のピークが完全に一致する結晶だけでなく、吸収帯のピークが±２ｃｍ−１程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
【0057】
固体１３Ｃ−ＮＭＲ（核磁気共鳴）は、（ｉ）スペクトル数と対象化合物の炭素数が一致すること、（ｉｉ）化学シフト範囲が１Ｈ−ＮＭＲに比べ広いこと、（ｉｉｉ）シグナルが固体１Ｈ−ＮＭＲに比べてシャープであること、（ｉｖ）添加物が含まれていても、相互作用がない場合は、化学シフトが変化しないこと等から、結晶形の特定に有用である。なお、用いられる特定の分光計および分析者の使用調製技法に応じて観察される化学シフトは、わずかに変動することが予想される。固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおける誤差範囲はおよそ±０．５ｐｐｍである。【0058】
本発明の結晶性固体は熱分析の手法によっても特定することができる。ＤＳＣ（示差走査熱量測定）は、熱分析の主要な測定方法のひとつで、原子・分子の集合体としての物質の熱的性質を測定する方法である。ＤＳＣにより、医薬活性成分の温度または時間に係る熱量の変化を測定し、得られたデータを温度または時間に対してプロットすることにより示差走査熱量曲線が得られる。示差走査熱量曲線より、医薬活性成分が融解する際のオンセット温度、融解に伴い吸熱ピーク曲線の最大値およびエンタルピーに関する情報を得ることができる。
ＤＳＣについて、観察される温度は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法および特定の装置に依存し得ることが知られている。したがって、ＤＳＣにおける「融点」とは試料の調製技法の影響を受けにくいオンセット温度のことを指す。示差走査熱量曲線から得られるオンセット温度における誤差範囲はおよそ±２℃である。結晶の同一性の認定においては、融点のみならず全体的なパターンが重要であり、測定条件や測定機器によって多少は変化し得る。
【0059】
ここでＴＧ／ＤＴＡ（示差熱熱重量同時測定）は、熱分析の主要な測定方法のひとつであって、原子・分子の集合体としての物質の重量および熱的性質を測定する方法である。ＴＧ／ＤＴＡは医薬活性成分の温度または時間に係る重量および熱量の変化を測定する方法であり、得られたデータを温度または時間に対してプロットすることにより、ＴＧ（熱重量）およびＤＴＡ（示差熱）曲線が得られる。ＴＧ／ＤＴＡ曲線より、医薬活性成分の分解、脱水、酸化、還元、昇華、蒸発に関する重量および熱量変化の情報を得ることができる。ＴＧ／ＤＴＡについて、観察される温度、重量変化は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法および特定の装置に依存し得ることが知られている。したがって、ＴＧ／ＤＴＡにおける「融点」とは試料の調製技法の影響を受けにくいオンセット温度のことを指す。結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件や測定機器によって多少変化し得る。
【0060】
水分吸脱着等温線測定（ＤＶＳ）は、測定対象の固体について各相対湿度条件下での重量変化を測定する事で、水分の吸着、脱着挙動を計測する測定法である。基本的な測定法として、０％ＲＨ（相対湿度０％）での乾燥重量を基準とし、５％、もしくは１０％ごとに相対湿度を上げ、それぞれの相対湿度での重量安定化後、基準値からの重量増加から、吸着水の量を求める事が出来る。同様に，１００％ＲＨから５％、もしくは１０％ごとに相対湿度を下げる事で、水の脱着量を測定する事が可能である。
各相対湿度での重量変化値をプロットする事で、吸脱着等温線を得る事ができる。この結果から、各湿度における付着水分の吸着、脱着現象の考察が可能である。また、無水物結晶が湿度により水和物結晶と相互に結晶転移する場合には、結晶転移が起こる湿度，並びに結晶水の量を計算する事が可能である。
付着水，及び結晶水の吸脱着は粒子径、結晶化度、晶癖等の影響を受けるため、測定結果は多少変化し得る。
【0061】
化合物（ＩＡ）のナトリウム塩またはその溶媒和物は、化合物（ＩＡ）を含有する溶液に水酸化ナトリウムまたは重曹等のＮａソースを加え、ｐＨを約５〜６．５に調節し、減圧濃縮および／または凍結乾燥することにより得られる。該ナトリウム塩またはその溶媒和物は、１）水に対する溶解度が高く、２）熱、湿度、溶解および／または光に対する安定性が良好であり、３）比容積が小さく、４）帯電しにくく、５）環境負荷が少ない条件で製造され、６）大量製造が可能であり、７）静脈への投与時に血管痛を伴わない適切なｐＨ範囲に制御可能であり、８）凍結乾燥製剤に適した性質を有し、または９）水に対する溶解速度が速い等の有利な特徴を持つ。化合物（ＩＡ）のナトリウム塩は、医薬活性成分またはその原料として有用である。該ナトリウム塩は、化合物（ＩＡ）から直接製造することも可能であるが、化合物（ＩＡ）の酸付加塩もしくはその溶媒和物、好ましくはそれらの結晶性固体と水酸化ナトリウム、および所望によりその他の添加剤（例：糖類、ｐＨ調整剤、塩化ナトリウムまたは塩化マグネシウム）を含む水溶液を当業者周知の方法に従い、凍結乾燥することによっても得られる。化合物（ＩＡ）のナトリウム塩は、好ましくは非結晶、すなわち非晶質形態であり、水溶解性が非常に高い。
【0062】
凍結乾燥を行う条件としては、凍結の条件として、約−５０〜−３℃で０．５〜５時間、好ましくは、約−４０〜−５℃で１〜４時間、アニーリングの条件として、約−４０〜−２０℃で１〜３時間、好ましくは約−３５〜−２５℃で１．５〜２．５時間、一次乾燥の条件として、約−５０〜−１０℃で０．１〜１５０時間、真空圧が約５〜２０Ｐａ、好ましくは約−４０〜−２０℃で０．５〜１３０時間、真空圧が約７．５〜１５Ｐａ、二次乾燥の条件として、約１５〜７０℃で１〜７時間、真空圧が約５〜２０Ｐａ、好ましくは約２０〜６５℃で１．５〜６．５時間、真空圧が約５〜２０Ｐａである。【0063】
凍結乾燥後の本発明製剤は、用時に注射用蒸留水、生理食塩液またはブドウ糖液などの溶解液を加えて、溶解し、投与する。本願発明の医薬組成物は、グラム陽性菌、陰性菌に対して強い抗菌スペクトラムを示し、特にβ−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すとともに、既存のセフェム薬やカルバペネム薬と交叉耐性を示さない。【0064】
本発明の化合物（ＩＡ）、そのナトリウム塩、その酸付加物、またはそれらの溶媒和物は、広範な抗菌スペクトルを有し、特にβ−ラクタマーゼ産生菌グラム陰性菌（例：クラスＢ型のメタロ‐β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌）に対し強い抗菌活性を有している。したがって、ヒトを含む各種哺乳動物における病原性細菌により生ずる種々の疾病、例えば気道感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、敗血症、腎炎、胆のう炎、口腔内感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染、日和見感染等の予防又は治療に対して有効である。【0065】
本発明の塩またはその溶媒和物、およびそれらの結晶性固体は溶解性が高いため、特に注射剤として好適である。また、本発明の塩またはその溶媒和物、およびそれらの結晶性固体は、体内動態として、血中濃度が高く、効果の持続時間が長く、および／または組織移行性が顕著である等の利点も有している。さらに、本発明の塩またはその溶媒和物、およびそれらの結晶性固体は、ヒト血漿中における高い安定性を有しており、医薬品として非常に有効である。また、本発明の塩またはその溶媒和物、およびそれらの結晶性固体は、（１）熱、湿度、溶解および／または光に対する安定性が良好であり、（２）保存安定性および／または着色安定性が良好であり、（３）高純度の原体の提供を可能とし、（４）濾過または遠心分離の操作性に優れ、（５）溶媒除去効率が向上し、（６）比容積が小さく、（７）帯電しにくく、（８）環境負荷が少ない条件で製造され、（９）大量製造が可能である等の製造面における有利な特徴も有しており、医薬品製造用原体としても有用である。【0066】
本発明の塩またはその溶媒和物、およびそれらの結晶性固体はそれ自体でヒト患者に投与することができるか、または前述した結晶性固体を適当な単体または賦形剤と混合した医薬組成物にて投与することができる。薬物の処方および投与のための技術は、「Remington’s Pharmacological Sciences」 MackPublishingCo.,Easton, PA.最新版に見出すことができる。【0067】
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。【0068】
経口投与は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。ここで、錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。【0069】
非経口投与は、注射剤（例えば、静脈注射、筋肉注射、点滴、皮下注射用アンプル剤、バイアル剤、液剤、懸濁剤など）、局所投与剤（例えば、点耳剤、点鼻剤、点眼剤、軟膏剤、乳剤、スプレー剤、エアロゾール剤、吸入剤、坐剤など）、外用剤（例えば、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。ここで、注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。特に注射剤は、本発明の塩もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶性固体を含む粉末充填製剤または凍結乾燥製剤を用いて調整できる。好ましくは、本発明の塩もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶性固体を含む凍結乾燥製剤である。本発明の凍結乾燥製剤は、注射剤などの用途に水溶液として使用され得る。この場合、水への溶解度や溶解速度が良好な塩または結晶性固体が好ましい。好ましくは、化合物（ＩＡ）のナトリウム塩である。【0070】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、１２歳または１５歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後２７日未満、出生後２８日〜２３か月、２歳〜１１歳または１２歳〜１６歳若しくは１８歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与するのが好ましい。【0071】
適当な投与経路は、限定されるものではないが、経口、直腸、経粘膜または腸投与あるいは筋肉内、皮下、脊髄内、鞘内、直接的心室内、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻腔内、眼内、注射を含むことができる。好ましい投与経路は静脈注射である。本発明の医薬組成物は、当該分野でよく知られた製法、例えば、慣用的な混合、溶解、顆粒化、糖衣‐作成、粉末化、乳化、カプセル化、包括、凍結乾燥プロセスによって製造することができる。【0072】
本発明で用いられる医薬組成物は、本発明の塩もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶性固体の、医薬的に使用することができる製剤への製造を容易とする賦形剤および補助剤を含めた１以上の製薬学上許容される単体を用いて公知の方法で処方することができる。適切な処方は選択された投与経路に依存する。上記製剤は、投与形態に応じて適切な添加物；例えば、賦形剤、助剤、安定剤、浸潤剤、乳化剤、その他の添加剤などを含有しても良い。それらは製剤学的、薬理学的に利用可能で、セファロスポリン誘導体に対しても影響を与えない物質であることが必要である。例えば、経口用の製剤には、乳糖、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、シュークロース、コンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコール、酒石酸、クエン酸、フマル酸などが含有される。非経口用の製剤には、溶剤（アルコール、緩衝剤、オレイン酸メチル、水など）、緩衝剤、分散剤、溶解補助剤、安定化剤（ｐ−ヒドロシキ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸など）、吸収促進剤（グリセリンのモノまたはジオクタン酸エステルなど）、抗酸化剤、芳香剤、鎮痛剤、懸濁剤、副作用抑制剤、作用増強物質（吸収排泄調節剤、酵素分解防止剤、β―ラクタマーゼ阻害剤、他種抗菌剤など）などが含有され得る。【0073】
前記、添加物の他、本発明の塩もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶性固体を安定化し、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されており、注射剤に使用できる抗酸化剤、緩衝剤、無痛化剤および保存剤等を添加することができる。具体的には、抗酸化剤として、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等がある。緩衝剤として、クエン酸塩、酢酸塩、リン酸塩等がある。無痛化剤として、プロカイン塩酸塩、リドカイン塩酸塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール等がある。保存剤として、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノール、クレゾール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、クロロクレゾール等がある。【0074】
注射による投与を行う場合は、本発明の塩もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶性固体を溶解した水性溶液、好ましくは、生理学上適合する、リンゲル液または生理食塩水のような緩衝液に溶解して投与することができる。またｐＨ調節のための塩基（例えば、水酸化ナトリウムなど）等を使用してもよい。経粘膜投与を行う場合は、浸透させるべきバリアーに適した浸透剤を用いて投与することができる。該浸透剤は一般に当該分野で知られているものを用いることができる。カプセル剤、顆粒剤、錠剤として用いられる場合の単体は、公知の賦形剤（例：デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例：デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースなど）、滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）等である。【0075】
本発明の塩もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶性固体を含有する医薬組成物は、適当な固体またはゲル相の単体または賦形剤を含むこともできる。そのような単体または賦形剤は、例えば、無機塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、有機塩（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなど）、糖または糖アルコール（例えば、グルコース、フルクトース、スクロース、トレハロース、マンニトールなど）、酸（例えば、グルコン酸、クエン酸など）ポリマー（例えば、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、ポリエチレングリコールなど）などが挙げられる。好ましくは、無機塩および有機塩から選択される１以上の塩、および糖または糖アルコールである。【0076】
本発明の塩もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶性固体を含有する医薬組成物は、本発明の塩もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶性固体、および添加物を水に溶解または懸濁し、乾燥したものであるが、この乾燥法としては、本発明の塩もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶性固体が安定である乾燥法であればよい。具体的には、エバポレーターによる吸引乾燥法、噴霧乾燥法、凍結乾燥法等があるが、好ましくは凍結乾燥法であり、本願発明の医薬組成物は凍結乾燥物が望ましい。【0077】
具体的な本発明の塩もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶性固体を含有する医薬組成物の製造方法としては、１）注射用水に本発明の塩もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶性固体を投入し、酸性のスラリー液を調製する、
２）１）のスラリー液に水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ５．５〜６に調整し、添加物を添加する、
３）注射用水を追加添加して５ｗ／ｗ％に濃度調整、無菌ろ過し、製剤液とする、
４）３）の製剤液の一定量をバイアルまたはアンプル等に分注し、凍結乾燥して製造される。
凍結乾燥機としては、真空凍結乾燥機を用いることができる。
【0078】
本発明の塩もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶性固体の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、または投与経路等を考慮したうえで設定することが望ましいが、経口投与の場合、通常１μｇ〜１ｇ／日であり、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／日であり、非経口投与の場合には通常１μｇ〜１０ｇ／日であり、好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／日である。これを１日１回〜数回に分けて投与すればよい。【実施例】
【0079】
本発明を以下の実施例によりさらに詳しく説明する。これらは本発明を限定するものではない。数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を保証する努力をしているが、いくらかの誤差および偏差は考慮されるべきである。特に示さなければ、％は成分の重量％および組成物の全重量の重量％であり、当量は成分のモル当量を意味する。圧力は大気圧かまたはそれに近い圧力である。本明細書で使用する他の略語は以下のように定義される。：ｇはグラム、Ｌはリットル、ｍｇはミリグラム、ｍＬはミリリットル、ＥＤＣは１−エチル‐３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを表す。【0080】
（粉末Ｘ線回折パターンの測定）各実施例で得られた結晶性固体の粉末Ｘ線回折測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、以下の測定条件１〜３のいずれかの条件で行った。なお、試料フォルダとしてアルミ板を用いている。2-Theta （２θ）値が38°付近にあらわれているピークは、アルミのピークである。
【0081】
測定条件１： （装置）
Ｂｒｕｋｅｒ社製Ｄ−８Ｄｉｓｃｏｖｅｒ
（操作方法）
測定法：反射法
光源の種類：Ｃｕ管球
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：４０ｍＡ
管電圧：４０Ｋｖ
試料プレート：Ａｌ
測定範囲：３°―４０°
露光時間：１２０ｓ
【0082】
測定条件２： （装置）
Ｒｉｇａｋｕ社製ＲＩＮＴ ＴＴＲ ＩＩＩ
（操作方法）
試料について、以下の条件で測定を行った。
測定法：反射法，平行ビーム法
光源の種類：Ｃｕ管球
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：３００ｍＡ
管電圧：５０Ｋｖ
Ｘ線の入射角（２θ）：４°〜４０°
サンプリング幅：０．０２°
スキャンスピード：５°/min
【0083】
測定条件３： （装置）
Ｒｉｇａｋｕ社製ＲＩＮＴ２１００ Ｕｌｔｉｍａ＋
（操作方法）
測定法：反射法
光源の種類：Ｃｕ管球
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：４０ｍＡ
管電圧：４０Ｋｖ
試料プレート：Ａｌ
測定範囲：５°〜３５°
サンプリング幅：０．０２０°
スキャンスピード：３０°／ｍｉｎ
【0084】
（ＴＧ／ＤＴＡデータの測定）各実施例で得られた各結晶性固体約５ｍｇを量り、アルミニウムパンにつめ、開放系にて測定することができる。（測定条件）
装置：ＳＥＩＫＯ社製ＴＧ／ＤＴＡ６３００
測定温度範囲：２５℃−３００°
昇温速度：１０℃／分
【0085】
（固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルの測定）各実施例で得られた結晶性固体の固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ ６００ＭＨｚ ＮＭＲ Ｓｙｓｔｅｍｓを用いて、以下の条件により測定することができる。
Ｓｐｅｃｔｒａｌ ｗｉｄｔｈ：４３１０３．４Ｈｚ
Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ Ｔｉｍｅ：０.０４ｓ
Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：ｔａｎｃｐｘ
Ｒｅｃｙｃｌｅ Ｄｅｌａｙ：１０ｓ
Ｃｏｎｔａｃｔ Ｔｉｍｅ： ３ｍｓ
外部標準：アダマンタン （３８．５２ｐｐｍ）またはグリシン （４３．６７ｐｐｍ）
測定温度：１０℃
回転速度：２００００ｒｐｓ
プローブ：３．２ｍｍ Ｔ３ ＨＸ Ｐｒｏｂｅ
【0086】
（水分吸脱着等温線測定の測定） 各実施例で得られた結晶性固体の水分吸脱着等温線測定を行った．サンプルパンに試料約１８．０ｍｇを測り取り測定を行った。測定条件を以下に示す。
装置：Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌｔｄ．社製 ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ
測定ポイント：９５％ＲＨから５％ごとに０％ＲＨまで．
温度：２５℃
【0087】
（カール・フィッシャー法の測定方法）水分については，日本薬局方 一般試験法 水分（電量滴定）より試験を行った。ただし，陽極液として三菱化学製アクアミクロン（登録商標）AX，陰極液としてアクアミクロン（登録商標）CXUを用いた。カール・フィッシャー法による水分測定は±０．３％の範囲内で誤差が生じ得るので、水分含量の値は±０．３％程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。
【0088】
（キャピラリー電気泳動法 (capillary electrophoresis法，CE法)の測定方法）キャピラリーゾーン電気泳動技術を用いた手法で，電解質を含む緩衝液中での各試料成分の自由泳動を利用した分離方法である。
pH2.5〜11.5に調製した緩衝液が充填されたフューズドシリカキャピラリーに、化合物溶液を注入した後、キャピラリーに高電圧 (Inlet側＋，Outlet側−) をかけると、化合物は緩衝液pHにおけるイオン化状態を反映した速度 (＋チャージした化合物は速く、−チャージした化合物は遅く) で移動する。この化合物の移動時間と中性分子 (DMSO) の移動時間との差をpHに対してプロットし、フィッティングをかけてpKaを算出した。測定条件を以下に示す。
使用装置：Beckman P/ACEシステムMDQ PDA
泳動液：pH2.5〜11.5 Buffer (10vol% MeOH含有)
サンプル溶液： Blank DMSO 10μL+注用水90μL混合
Sample 10mM DMSO stock solution 4uL + DMSO 6uL + 注用水 90uL
（メソッド）
キャピラリー ：Fused silica capillary (BECKMAN COULTER，内径50 μm，全長30.2 cm，有効長20.0 cm)
印加電圧 ：10kV (331 V/cm)
印加空気圧 ：0.7 psi
キャピラリー温度 ：25 ℃
電気浸透流マーカー ：DMSO
検出 ：紫外部多波長吸光検出 (測定波長；215 nm，238 nm)
試料注入 ：加圧法 (0.5 psi，5 sec)
本明細書において、ｐＫａは、２５℃におけるｐＫａであり、複数のｐＫａ値を有する酸においては、最も低い値のｐＫａを意味する。
【合成例１】
【0089】
化合物（ＩＡ）の合成た。
化合物（ＩＡ）は、国際公開第２０１０／０５０４６８号に記載の方法に従って調整し 化合物（ＩＡ）のｐＫａを測定した結果、ｐＫａ１＝４．２、ｐＫａ２＝７．２であった。
【実施例1】
【0090】
＜化合物（ＩＡ）の２モル当量のｐ−トルエンスルホン酸塩の種晶Ａの合成＞化合物（ＩＡ）(１００ｍｇ)を１．０ ｍｏｌ／Ｌのｐ−トルエンスルホン酸水溶液（２ｍＬ）に室温で超音波を用いて溶解し、４℃で４日間静置した。析出物をろ過して種晶Ａ（７３ｍｇ）を得た。顕微鏡により、針状結晶であることを確認した。
【実施例2】
【0091】
＜化合物（ＩＡ）の２モル当量のｐ−トルエンスルホン酸塩の４水和物結晶性固体の合成＞化合物（ＩＡ）（２．００ｇ）にｐ−トルエンスルホン酸１水和物（７．５８ｇ）、アセトニトリル（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加え溶かした。その溶液中に水をさらに３０ｍＬ 加えた。その水溶液に種晶Ａを一欠片加え、室温で３時間、５℃で１６時間静置した。析出物を濾過し、冷水で洗浄した後、乾燥窒素ガスを吹き付けながら４５分間乾燥して結晶性固体(２．００ｇ)を得た。
元素分析：（C30H34ClN7O10S2・2.0C7H8O3S・4.0H2Oとして計算）
計算値： C 45.22(%), H 5.00(%),N 8.39(%), C1 3.03(%), S 10.97(%), H2O 6.17(%)
実測値: C 45.22(%), H 4.91(%), N 8.25(%), Cl 2.86(%), S 11.23(%), H2O(KF法) 6.21(%)
測定条件１で測定した粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．１±０．２ °、８．２±０．２ °、１２．１±０．２ °および１３．９±０．２ °にピークが認められた。
【実施例3】
【0092】
＜化合物（ＩＡ）の２モル当量のｐ−トルエンスルホン酸塩の８．５水和物結晶性固体の合成＞化合物（ＩＡ）（２．００ｇ）をｐ−トルエンスルホン酸１水和物（７．５８ｇ）、アセトン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加え溶かした。その溶液中に水をさらに３０ｍＬ 加えた。その水溶液に種晶Ａを一欠片加え、室温で３時間、５℃で１６時間静置した。析出物を濾過し、冷水で洗浄した後、乾燥窒素ガスを吹き付けながら４５分間乾燥して結晶性固体(２．３０ｇ)を得た。
元素分析：（C30H34ClN7O10S2・2.0C7H8O3S・8.5H2Oとして計算）
計算値: C 42.28(%), H 5.40(%),N 7.84(%), C1 2.84(%), S 10.26(%), H2O 12.25(%)
実測値: C 42.37(%), H 5.26(%), N 7.79(%), Cl2.70(%), S 10.69(%), H2O(KF法) 12.11(%)
測定条件１で測定した粉末Ｘ線回折の結果を図１および表１に示す。
【表1】
【実施例4】
【0093】
＜化合物（ＩＡ）の１モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および１モル当量の塩酸の混合酸塩の結晶性固体の合成＞種晶Ａ(５０ｍｇ) を６ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ(０．５ｍＬ)に室温で超音波水浴上、溶解した。その溶液に１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ(２ｍＬ)を加えた後、４℃で２日間静置した。析出した固体を濾過した後、氷冷水で洗浄して結晶性固体(２３ｍｇ)を得た。顕微鏡により、結晶性固体であることを確認した。
測定条件１で測定した粉末Ｘ線回折の結果を図２および表２に示す。
【表2】
【実施例5】
【0094】
＜化合物（ＩＡ）の１モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および１モル当量の臭化水素酸の混合酸塩の結晶性固体の合成＞種晶Ａ(５０ｍｇ)を６ｍｏｌ／Ｌ ＨＢｒ水溶液(０．２５ｍＬ)に室温で超音波水浴上溶解した。その溶液に１ｍｏｌ／Ｌ ＨＢｒ 水溶液(２ｍＬ)を加えた後、４℃で２日間静置した。析出物を濾過した後、氷冷水で洗浄して結晶性固体(１１ｍｇ)を得た。顕微鏡により、結晶性固体であることを確認した。
測定条件１で測定した粉末Ｘ線回折の結果を図３および表３に示す。
【表3】
【実施例6】
【0095】
＜Ｉ型結晶：化合物（ＩＡ）の１．３モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および０．３５モル当量の硫酸の混合酸塩の水和物の結晶性固体の合成＞（実施例６−１）Ｉ型結晶Ｄの合成
工程１：種晶Ｃの合成
種晶Ａ（５０ｍｇ）を室温で６ｍｏｌ／Ｌ Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）に超音波浴上で溶解させ、４℃で２日間静置した。析出した結晶性固体をろ過後、氷冷水で洗浄して種晶Ｃ(２３ｍｇ)を得た。
【0096】
工程２：化合物（ＩＡ）の合成およびＩ型結晶Ｄの合成【化7】
窒素雰囲気下、化合物１（１８．０ｋｇ、２２．６ｍｏｌ）をＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（４１Ｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨウ化ナトリウム（６．８ｋｇ、４５．２ｍｏｌ）、化合物２（１３．１ｋｇ、２４．９ｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（４Ｌ）を加え、０℃で６時間撹拌した。７℃に昇温し、１６時間撹拌した。０℃に冷却し、ヨウ化ナトリウム（５．１ｋｇ、３３．９ｍｏｌ）を加えた後、塩化アセチル（８．９ｋｇ、１１３．０ｍｏｌ）を０℃で９０分かけて滴下し、０℃で５時間撹拌した。
反応液にアニソール（３６Ｌ）を加え、この液をメチルエチルケトンおよび亜硫酸水素ナトリウム水溶液の混合液に加え、抽出した。有機層を硫酸と食塩水の混合液で２回洗浄した。アニソール（９０Ｌ）を加え、１５℃に冷却し７５％硫酸（３６．０ｋｇ）を加え、２８℃で２時間撹拌した。水（９０Ｌ）と酢酸エチル（３６Ｌ）を加え、抽出した。得られた水層を酢酸エチルで２回洗浄した後、クロマト分離用小粒径合成吸着剤（ダイヤイオンTMＨＰ２０ＳＳ）を用いた逆層カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−硫酸水溶液）により精製した。得られた溶出液に７５％硫酸（３３．４ｋｇ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１６．７ｋｇ）の水溶液を加えた後、種晶Ｃを適量加え、固体を析出させた。５℃に冷却し、５℃で１０時間撹拌し、析出した結晶性固体をろ過した。その結晶性固体を５℃に冷やした水で洗浄し、その後約３３ｈＰａで約３時間減圧乾燥することにより化合物（ＩＡ）のＩ型結晶Ｄ（１２．７ｋｇ、含量換算収率４９％）を得た。
【0097】
Ｉ型結晶Ｄ中のｐ−トルエンスルホン酸および硫酸の含有量は以下の方法により定量した。（ｐ−トルエンスルホン酸含有量測定方法）
工程１：試料溶液の調製
試料約４０ｍｇを精密に量り、試料希釈溶媒に溶かし，正確に２５ｍＬとした。この液２ｍＬを正確に量り、試料希釈溶媒を加えて正確に２０ｍＬとした。
工程２：標準溶液の調製
２５℃／６０％ＲＨの環境で恒湿化したｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム標準品約２５ｍｇを精密に量り、試料希釈溶媒に溶かし、正確に１００ｍＬとした。この液５ｍＬを正確に量り、試料希釈溶媒を加えて正確に５０ｍＬとした。
上記の試料希釈溶媒は５ｍｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液／液体クロマトグラフィー用アセトニトリル混液(９：１)を用いた。ここでリン酸塩緩衝液は水：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素ナトリウム試液：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム試液混液＝１８：１：１(ｐＨが約７．１)を用いた。
工程３：測定および定量
上記試料溶液および標準溶液を下記試験条件で液体クロマトグラフィーにより測定を行い、p-トルエンスルホン酸のピーク面積を自動積分法により測定した。なお、脱水物換算とは、全量から水分含量を除いたものを１００％として計算した値である。
（試験条件）
カラム：Unison UK-C18, φ4.6 × 150 mm, 3 μm，Imtakt製
カラム温度：３５℃付近の一定温度
流量：毎分１．０ｍＬ (p-トルエンスルホン酸の保持時間 約7分)
検出器：紫外吸光光度計 (測定波長：２１８ｎｍ)
移動相A：０．１％トリフルオロ酢酸溶液
移動相B：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
グラジエントプログラム
以下の計算式を用いて、試料中のp-トルエンスルホン酸の含有量を求めた。
p-トルエンスルホン酸の量 (%)
MT：試料の秤取量 (mg)
P：ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム標準品の純度 (%)
WT：試料の水分 (%)
AT：試料溶液から得られるp-トルエンスルホン酸のピーク面積
AS：標準溶液から得られるp-トルエンスルホン酸のピーク面積
172.20：p-トルエンスルホン酸の分子量
194.18：p-トルエンスルホン酸ナトリウムの分子量
【0098】
（硫酸含有量測定方法）工程１：標準溶液の調製
無水硫酸ナトリウム 約５０ｍｇを精密に量り、移動相に溶かし正確に２５ｍＬとした。この液２ｍＬを正確に量り、移動相を加えて正確に５０ｍＬとした。さらにこの液２ｍＬを正確に量り、移動相を加えて正確に２０ｍＬとした。
工程２：試料溶液の調製
試料約３０ｍｇを精密に量り、移動相に溶かし正確に２５ｍＬとした。この液２ｍＬを正確に量り、移動相を加えて正確に２０ｍＬとした。
工程３：測定および定量
上記試料溶液および標準溶液を下記試験条件で液体クロマトグラフィー（イオンクロマトグラフィー）により測定を行い、硫酸イオンのピーク面積を自動積分法により測定した。（試験条件）
カラム：Shim-pack IC-A3，φ4.6×150 mm，5 μm，島津製作所
カラム温度：４０℃付近の一定温度
流量：毎分１．２ｍＬ (硫酸イオンの保持時間 約15分)
検出器：電気伝導度検出器 (ノンサプレッサ方式)
移動相：Bis-Tris約０．６７ｇ，ホウ酸約３．０９ｇ，及び粉砕したp-ヒドロキシ安息香酸約１．１１ｇを精密に量り，水に溶かし正確に１０００ｍＬとした溶液
以下の計算式を用いて、試料中の硫酸の含有量を求めた。
硫酸の量 (%) = MS / MT × 100 / (100-WT) × AT / AS × 98.08 / 142.04 × 1 / 25 × 100
MS：無水硫酸ナトリウムの秤取量 (mg)
MT：試料の秤取量 (mg)
WT：試料の水分 (%)
AS：標準溶液から得られる硫酸イオンのピーク面積
AT：試料溶液から得られる硫酸イオンのピーク面積
98.08：硫酸の分子量
142.04：無水硫酸ナトリウムの分子量
1 / 25：希釈倍率
（結果）
ｐ−トルエンスルホン酸：２２．２±０．２％（脱水物換算）
硫酸：４．３±０．１％（脱水物換算）
【0099】
元素分析：（C30H34N7ClO10S2・1.32C7H8O3S・0.45H2SO4・9.0H2Oとして計算）計算値：C 39.75(%), H 5.39(%),N 8.27(%), C1 2.99(%), S 10.19(%), H2O 13.67(%)
実測値：C 39.73(%), H 5.33(%),N 8.53(%), C1 3.08(%), S 10.11(%), H2O(KF法) 13.69(%)
測定条件２で測定した粉末Ｘ線回折の結果を図４および表４に示す。なお、試料フォルダとしてアルミ板を用いている。２−Ｔｈｅｔａ（２θ） 値が３８ °付近にあらわれているピークは、アルミのピークである。
【表4】
【0100】
特徴的な回折ピークを示す回折角度２θは、８．３±０．２ °，９．０±０．２ °，１０．１±０．２ °，１３．０±０．２ °，１６．３±０．２ °，１７．３±０．２ °，１８．１±０．２ °，１９．１±０．２ °，２０．３±０．２ °および２６．２±０．２ °である。好ましくは、８．３±０．２ °，１０．１±０．２ °，１３．０±０．２ °，１６．３±０．２ °および２０．３±０．２ °である。さらに好ましくは、８．３±０．２ °，１０．１±０．２ °，１３．０±０．２ °および２０．３±０．２ °である。【0101】
（実施例６−２）Ｉ型結晶Ｅの合成実施例６−１記載の方法で得られたＩ型結晶Ｄ（２５．０ｇ）を５℃に冷却した水（１２５ｍL）に懸濁させた後、５℃で２６時間撹拌し、結晶性固体をろ過した。その結晶性固体を５℃に冷却した水（７５ｍL）で洗浄して化合物（ＩＡ）のＩ型結晶Ｅ（２２．９２ｇ）を得た。
【0102】
Ｉ型結晶Ｅ中のｐ−トルエンスルホン酸および硫酸の含有量を上記実施例６−１に記載の方法により定量した。（結果）
ｐ−トルエンスルホン酸：２１．９±０．２％（脱水物換算）
硫酸：３．９±０．１％（脱水物換算）
【0103】
元素分析：（C30H34N7ClO10S2・1.30C7H8O3S・0.35H2SO4・9.0H2Oとして計算）計算値：C 40.05(%), H 5.42(%),N 8.36(%), C1 3.02(%), S 9.98(%), H2O 13.82(%)
実測値：C 39.96(%), H 5.32(%),N 8.59(%), C1 2.99(%), S 10.11(%), H2O(KF法) 13.78(%)。
測定条件２で測定した粉末Ｘ線回折の結果を図５および表５に示す。なお、試料フォルダとしてアルミ板を用いている。２−Ｔｈｅｔａ（２θ） 値が38 °付近にあらわれているピークは、アルミのピークである。
【表5】
【0104】
特徴的な回折ピークを示す回折角度２θは、８．３±０．２ °，９．０±０．２ °，１０．１±０．２ °，１３．０±０．２ °，１６．３±０．２ °，１７．３±０．２ °，１８．１±０．２ °，１９．１±０．２ °，２０．３±０．２ °および２６．２±０．２ °である。好ましくは、８．３±０．２ °，１０．１±０．２ °，１３．０±０．２ °，１６．３±０．２ °および２０．３±０．２ °である。さらに好ましくは、８．３±０．２ °，１０．１±０．２ °，１３．０±０．２ °および２０．３±０．２ °である。【0105】
以上のとおり、Ｉ型結晶ＤおよびＩ型結晶Ｅはｐ−トルエンスルホン酸および硫酸の含量に差があるが、同一の粉末Ｘ線回折パターンを有することから、同一の結晶形である。すなわち、Ｉ型結晶ＤはＩ型結晶Ｅに約０．０２モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および約０．１モル当量の硫酸が残留した結晶性固体である。Ｉ型結晶は、約０．０１〜０．１モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および／または約０．０１〜０．１モル当量の硫酸が残留した形で含有される場合もある。該残留酸は、結晶に付着した形であっても、結晶内に取り込まれる形であってもよい。
Ｉ型結晶の好ましいｐ−トルエンスルホン酸含量は約２０．２±０．２〜２３．２±０．２％（脱水物換算）であり、好ましい硫酸含量は約３．５±０．１〜５．０±０．１％（脱水物換算）である。Ｉ型結晶のより好ましいｐ−トルエンスルホン酸含量は約２１．５±０．２〜２２．３±０．２％（脱水物換算）であり、より好ましい硫酸含量は約４．２±０．１〜４．９±０．１％（脱水物換算）である。Ｉ型結晶のさらに好ましいｐ−トルエンスルホン酸含量は約２１．５〜２２．３％（脱水物換算）であり、さらに好ましい硫酸含量は約４．２〜４．９％（脱水物換算）である。
【実施例7】
【0106】
＜化合物（ＩＡ）の２モル当量のベンゼンスルホン酸塩の結晶性固体の合成＞化合物（ＩＡ）のベタイン(１００ｍｇ)を１．０ｍｏｌ／Ｌのベンゼンスルホン酸水溶液（５．５ｍＬ）に室温で超音波を用いて溶解した。この溶液に種晶Ａを一欠片加え、５℃で４日間静置した。析出物をろ過して、種晶Ｂ（２７ｍｇ）を得た。
化合物（ＩＡ）のベタイン(３００ｍｇ)をアセトニトリル(０．３０ｍＬ)および水(０．７５ｍＬ)に溶解させ、ベンゼンスルホン酸（９４９ｍｇ）を加えた。その溶液にさらに水(３．０ｍＬ)を加えた後、種晶Ｂを一欠片加え、５℃で５日間静置した。析出物をろ過して結晶性固体(７９．８ｍｇ)を得た。
測定条件１で測定した粉末Ｘ線回折の結果を図６および表６に示す。
【表6】
【実施例8】
【0107】
＜I型結晶Ｄの水分吸脱着等温線測定および各湿度条件下での粉末Ｘ線回折測定＞実施例６−１によって得られたＩ型結晶Ｄの水分吸脱着等温線測定結果を図７および表７に示す。水分吸脱着等温線測定は±０．５％の範囲内で誤差が生じ得る。水分の増加量（％）は０％ＲＨ時におけるＩ型結晶の重量に対する増加量を表す。
【表7】
【0108】
測定条件３で測定した、各相対湿度条件下で３時間以上保持したＩ型結晶Ｄの粉末Ｘ線回折の結果を以下に示す。３０％ＲＨ条件下での粉末Ｘ線回折の結果を、図８および表８に示す。
【表8】
特徴的な回折ピークを示す回折角度２θは８．４±０．２ °，９．１±０．２ °，１０．２±０．２ °，１１．６±０．２ °，１３．０±０．２ °，２０．１±０．２ °，２０．４±０．２ °および２６．２±０．２ °である。より好ましくは、８．４±０．２ °，１０．２±０．２ °，１３．０±０．２ °および２０．４±０．２ °である。
【0109】
４０％ＲＨ条件下での粉末Ｘ線回折の結果を、図９および表９に示す。【表9】
特徴的な回折ピークを示す回折角度２θは、８．４±０．２ °，９．１±０．２ °，１０．２±０．２ °，１１．５±０．２ °，１３．０±０．２ °，２０．０±０．２ °，２０．３±０．２ °，２１．７±０．２ °および２６．２±０．２ °である。より好ましくは、８．４±０．２ °，１０．２±０．２ °，１３．０±０．２ °および２０．３±０．２ °である。
【0110】
５０％ＲＨ条件下での粉末Ｘ線回折の結果を、図１０および表１０に示す。【表10】
特徴的な回折ピークを示す回折角度２θは、８．４±０．２ °，９．１±０．２ °，１０．２±０．２ °，１１．５±０．２ °，１３．０±０．２ °，２０．０±０．２ °，２０．３±０．２ °，２１．７±０．２ °および２６．２±０．２ °である。より好ましくは、８．４±０．２ °，１０．２±０．２ °，１３．０±０．２ °および２０．３±０．２ °である。
【0111】
６０％ＲＨ条件下での粉末Ｘ線回折の結果を、図１１および表１１に示す。【表11】
特徴的な回折ピークを示す回折角度２θは、８．３±０．２ °，９．１±０．２ °，１０．２±０．２ °，１１．５±０．２ °，１３．０±０．２ °，１９．９±０．２ °，２０．３±０．２ °，６±０．２ °および２６．２±０．２ °である。より好ましくは、８．３±０．２ °，１０．２±０．２ °，１３．０±０．２ °および２０．３±０．２ °である。
【0112】
７０％ＲＨ条件下での粉末Ｘ線回折の結果を、図１２および表１２に示す。【表12】
特徴的な回折ピークを示す回折角度２θは、８．３±０．２ °，０±０．２ °，１±０．２ °，１１．５±０．２ °，１３．０±０．２ °，１９．９±０．２ °，２０．３±０．２ °，２１．６±０．２ °および２６．２±０．２ °である。より好ましくは、３±０．２ °，１０．１±０．２ °，１３．０±０．２ °および２０．３±０．２ °である。
【0113】
８０％ＲＨ条件下での粉末Ｘ線回折の結果を、図１３および表１３に示す。【表13】
特徴的な回折ピークを示す回折角度２θは、８．３±０．２ °，０±０．２ °，１０．１±０．２ °，１１．５±０．２ °，１３．０±０．２ °，１９．９±０．２ °，２０．３±０．２ °，２１．６±０．２ °および２６．２±０．２ °である。より好ましくは、８．３±０．２ °，１０．１±０．２ °，１３．０±０．２ °および２０．３±０．２ °である。
【0114】
９０％ＲＨ条件下での粉末Ｘ線回折の結果を、図１４および表１４に示す。【表14】
特徴的な回折ピークを示す回折角度２θは、８．３±０．２ °，９．０±０．２ °，１０．１±０．２ °，１１．５±０．２ °，１３．１±０．２ °，１９．９±０．２ °，２０．３±０．２ °，２１．６±０．２ °および２６．２±０．２ °である。より好ましくは、８．３±０．２ °，１０．１±０．２ °，１３．１±０．２ °および２０．３±０．２ °である。
【0115】
９５％ＲＨ条件下での粉末Ｘ線回折の結果を、図１５および表１５に示す。【表15】
特徴的な回折ピークを示す回折角度２θは、８．２±０．２ °，９．０±０．２ °，１０．１±０．２ °，１１．５±０．２ °，１３．０±０．２ °，１９．９±０．２ °，２０．３±０．２ °，５±０．２ °および２６．２±０．２ °である。より好ましくは、８．２±０．２ °，１０．１±０．２ °，１３．０±０．２ °および２０．３±０．２ °である。
【0116】
以上の結果から、Ｉ型結晶は相対湿度の変化により水分の吸着が起こり水和水となり、該水和水の多くは結晶水として結晶格子に取り込まれているということが示唆される。すなわち、Ｉ型結晶は、外部の湿度変化により、水分子が結晶水として容易に結晶格子内を出入りすることが可能な結晶性固体である。すなわち、図７〜図１５で示される通り、Ｉ型結晶は異なる湿度環境下に数時間保持する程度で水和水の数が変動する結晶性固体であり、水和水の数すなわち水分含量が異なる組成であっても実質的にＩ型結晶に同一の結晶性固体であると解釈することができる。該水和水は結晶水でも付着水でも残留溶媒であってもよい。Ｉ型結晶の好ましい水分含量は約１２〜１７％であり、より好ましくは約１２〜１５％である。Ｉ型結晶の好ましい水和水は約７．５〜１２モルであり、より好ましくは約８〜１１．５モルである。
これらの異なる水分含量のＩ型結晶は共通する特徴的な回折ピークを有する。特徴的な回折ピークを示す回折角度２θは、８．２±０．２ °、８．９±０．２ °、１０．１±０．２ °、１１．４±０．２ °、１３．０±０．２ °、１９．９±０．２ °、２０．３±０．２ °、２１．５±０．２ °および２６．２±０．２ °である。好ましくは、８．２±０．２ °、８．９±０．２ °、１０．１±０．２ °、１１．４±０．２ °、１３．０±０．２ °、１９．９±０．２ °、２０．３±０．２ °および２６．２±０．２ °である。より好ましくは、８．２±０．２ °、１０．１±０．２ °、１３．０±０．２ °および２０．３±０．２ °である。
【実施例9】
【0117】
＜化合物（ＩＡ）のナトリウム塩の合成＞【化8】
工程１ 化合物８の合成
化合物６（９７０ｇ、７１３ｍｍｏｌ、７８ｗ／ｗ％純度）をジクロロメタン（７．１３Ｌ）に溶解し、内温１５℃下で化合物７を加えた。この懸濁液を−２５℃に冷却し、ＥＤＣ塩酸塩（150.35g、784mmol）、ピリジン（46mL、570mmol）を加え、反応液を−２０℃で３時間撹拌した。この反応液を氷冷撹拌化の２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２８５ｍＬ）、冷水（７．２Ｌ）、酢酸エチル（２．４Ｌ）混合液に加え、ジクロロメタンを減圧留去した。得られた溶液に酢酸エチル（４．５Ｌ）を加え、食塩水で2回洗浄した。有機層を減圧濃縮し化合物８を含む粗雑物（１２５０ｇ）を得た。化合物８を含む粗雑物は精製せずに次の工程で使用した。
【0118】
工程２ 化合物８の合成アニソール（１．５４Ｌ）をドライアイス-エタノール浴で冷却し、塩化アルミニウム（４９５．４ｇ、３．７１ｍｏｌ）、次いでジクロロメタン（０．９３Ｌ）を加えた。工程１で得られた化合物８を含む粗雑物のうち６１０ｇをジクロロメタン（０．５１Ｌ）、アニソール（１．０３Ｌ）の混液に溶解し、−４０℃に再冷却した先の塩化アルミニウム溶液に１時間をかけて滴下した。滴下に用いた容器をジクロロメタン（０．３６Ｌ）、アニソール（０．５１Ｌ）の混合液で洗浄し、反応液に加えた。反応液を−２０℃下、２時間撹拌して得られた溶液を、氷冷撹拌下のエタノール（７．１Ｌ）、１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（７．１Ｌ）混液に加えた。混合液を氷冷下３０分撹拌し、ジクロロメタン（５．１４Ｌ）、飽和食塩水（２５７ｍＬ）を加え、分離した水層をジクロロメタン（５．１４Ｌ）で洗浄した。有機層を水（２．５７Ｌ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）の混液で抽出し、分離した水層は先の水層と合わせた。この水層を氷冷撹拌し、２ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液を加えることによってｐＨを１．５に調整し、一晩静置した。水層を濃縮してＨＰ２０ＳＳカラムで精製した（溶離液：１３％アセトニトリル水）。集めた目的物を含むフラクションに炭酸水素ナトリウム（８．７５ｇ）を加えて５００ｍＬになるまで減圧濃縮した。水（１．６Ｌ）を加えて希釈し、綿栓濾過後、濾液を凍結乾燥し化合物９（７７．８ｇ）を得た。
元素分析：（C30H33ClN7O10S2Na・4.5H2Oとして計算）
計算値 C;42.13, H;4.95, N;11.46, S;7.50, Cl;4.14, Na;2.69 (%)
実測値 C;42.22, H;4.88, N;11.24, S;7.01, Cl;4.04, Na;2.74 (%)
得られた化合物９の各種水媒体（注射用水、生理食塩水、ブドウ糖液）に対する溶解度は、いずれも１００ｍｇ／ｍＬ以上であり、非常に高い溶解度であった。
【実施例10】
【0119】
＜化合物（ＩＡ）の１モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および１モル当量の硝酸の混合酸塩の結晶性固体の製法＞【0120】
実施例１と同様にして得た種晶Ａ(２０ｍｇ)を２ｍｏｌ／Ｌ−ＨＮＯ３水溶液(０．３ｍＬ)に溶解した。その溶液を４℃で２日間静置した。析出した固体を集めて結晶性固体を得た。顕微鏡により、結晶性固体であることを確認した。測定条件１で測定した粉末Ｘ線回折の結果を表１６に示す。
【表16】
【実施例11】
【0121】
＜化合物（ＩＡ）の１．０５モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および０．６５モル当量の硫酸の混合酸塩の結晶性固体の製法＞【0122】
＜化合物（ＩＡ）の１．０５モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および０．６５モル当量の硫酸の混合酸塩の９．０水和物結晶性固体＞実施例６−１記載の方法によって得られたＩ型結晶Ｄ（２．００ｇ）を５０％アセトニトリル水（１０ｍＬ）に溶解し、水（４０ｍＬ）、７５％硫酸（４．０ｇ）を加え、１５℃で５時間２０分撹拌した。０℃に冷却し、１時間１０分撹拌した後、１４時間１０分冷蔵庫で静置した．析出した結晶をろ取し、冷水（６ｍＬ）で洗浄し通気乾燥することで結晶性固体（１．７４ｇ）を得た。
得られた結晶性固体（１．５ｇ）を５０％アセトニトリル水（７．５ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）、７５％硫酸（３．０ｇ）を加え、１５℃で３時間３０分撹拌した。０℃に冷却し、３時間撹拌した後、１４時間５０分冷蔵庫で静置した．析出した結晶性固体をろ取し，冷水（４．５ｍＬ）で洗浄し通気乾燥することで結晶性固体（１．１７ｇ）を得た。
水分量測定はカール・フィッシャー法により測定した。ｐ−トルエンスルホン酸および硫酸の含量は、実施例６−１に記載と同様の方法で測定した。
（結果）
水分含量：１４．０±０．３％
ｐ−トルエンスルホン酸：１８．２±０．２％（脱水物換算）
硫酸：６．４±０．１％（脱水物換算）
以上の結果より、本結晶性固体はC30H34N7ClO10S2・1.05C7H8O3S・0.65H2SO4・9.0H2Oである。
測定条件１で測定した粉末Ｘ線回折の結果を図１６および表１７に示す。
【表17】
【0123】
特徴的な回折ピークを示す回折角度２θは、８．４±０．２ °，９．１±０．２ °，１０．２±０．２ °，１３．１±０．２ °，１６．３±０．２ °，１７．３±０．２ °，１９．２±０．２ °，２０．４±０．２ °および２６．３±０．２ °である。好ましくは、８．４±０．２ °，１０．２±０．２ °，１３．１±０．２ °，１６．３±０．２ °および２０．４±０．２ °である。さらに好ましくは、８．４±０．２ °，１０．２±０．２ °，１３．１±０．２ °および２０．４±０．２ °である。【実施例12】
【0124】
＜化合物（ＩＡ）の１．０モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および０．５モル当量の硫酸の混合酸塩の水和物結晶性固体＞実施例６−１記載の方法によって得られたＩ型結晶Ｄ（５０．０ｇ）をエタノール（３００ｍL）と水（２００ｍL）の混合液に溶解させた。室温にて７５％硫酸（１００ｇ）を水（５００ｍL）に混合した溶液を加えた後、さらに水（４００ｍL）を加えた。０℃に冷却し結晶を析出させ６時間撹拌し、析出した結晶性固体をろ過した。その結晶を５℃に冷やした水（６００ｍL）で洗浄して結晶性固体（２６．８ｇ）を得た。
得られた結晶性固体のｐ−トルエンスルホン酸および硫酸の含有量を上記実施例６−１に記載の方法により定量した。
（結果）
ｐ−トルエンスルホン酸：１８．３±０．２％（脱水物換算）
硫酸：４．９±０．１％（脱水物換算）
【0125】
元素分析：（C30H34N7ClO10S2・1.0C7H8O3S・0.5H2SO4・10.0H2Oとして計算）計算値：C 38.52(%), H 5.50(%),N 8.50(%), C1 3.07(%), S 9.73(%), H2O 15.61(%)
実測値：C 38.69(%), H 5.31(%),N 8.67(%), C1 3.04(%), S 9.84(%), H2O(KF法) 15.85(%)。
測定条件２で測定した粉末Ｘ線回折の結果を図１７および表１８に示す。なお、試料フォルダとしてアルミ板を用いている。２−Ｔｈｅｔａ（２θ） 値が38 °付近にあらわれているピークは、アルミのピークである。
【表18】
【0126】
特徴的な回折ピークを示す回折角度２θは、８．３±０．２ °，９．０±０．２ °，１０．１±０．２ °，１３．０±０．２ °，１６．５±０．２ °，１７．２±０．２ °，１８．１±０．２ °，１９．１±０．２ °，２０．３±０．２ °および２６．３±０．２ °である。好ましくは、８．３±０．２ °，１０．１±０．２ °，１３．０±０．２ °，１６．５±０．２ °および２０．３±０．２ °である。さらに好ましくは、８．３±０．２ °，１０．１±０．２ °，１３．０±０．２ °および２０．３±０．２ °である。【実施例13】
【0127】
＜化合物（ＩＡ）の２モル当量のｐ−トルエンスルホン酸塩の水和物結晶性固体の合成＞実施例６−１記載の方法によって得られたＩ型結晶Ｄ（２５．９ｇ）をアセトニトリル（４０ｍL）と水（４０ｍL）の混合液に溶解させた。室温にて水（２５９ｍL）を加えた後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０３．５ｇ）を加えた。５℃に冷却して６５時間静置し、析出した結晶性固体をろ過した。その結晶を５℃に冷やした水（８０ｍL）で洗浄して結晶性固体（１５．０ｇ）を得た。
得られた結晶性固体中のｐ−トルエンスルホン酸および硫酸の含有量を上記実施例６−１に記載の方法により定量した。
（結果）
ｐ−トルエンスルホン酸：３１．３±０．２％（脱水物換算）
硫酸：０．０±０．１％（脱水物換算）
【0128】
元素分析：（C30H34N7ClO10S2・2.0C7H8O3S・10.5H2Oとして計算）計算値：C 41.10(%), H 5.57(%),N 7.63(%), C1 2.76(%), S 9.97(%), H2O 14.71(%)
実測値：C 40.82(%), H 5.43(%),N 7.75(%), C1 2.83(%), S 10.05(%), H2O(KF法) 14.91(%)。
測定条件２で測定した粉末Ｘ線回折の結果を図１８および表１９に示す。なお、試料フォルダとしてアルミ板を用いている。２−Ｔｈｅｔａ（２θ） 値が38 °付近にあらわれているピークは、アルミのピークである。
【表19】
【0129】
特徴的な回折ピークを示す回折角度２θは、５．３±０．２ °，８．０±０．２ °，８．８±０．２ °，１０．５±０．２ °，１０．９±０．２ °，１３．１±０．２ °，１７．４±０．２ °，１９．０±０．２ °，１９．７±０．２ °，２０．３±０．２ °，２１．３±０．２ °，２４．４±０．２ °および２６．３±０．２ °である。好ましくは、５．３±０．２ °，８．０±０．２ °，８．８±０．２ °，１３．１±０．２ °，１７．４±０．２ °，１９．０±０．２ °，２０．３±０．２ °および２６．３±０．２ °である。さらに好ましくは、５．３±０．２ °，８．０±０．２ °，１３．０±０．２ °，１９．０±０．２ °および２０．３±０．２ °である。【0130】
試験例１結晶性固体の固体安定性試験
Ｉ型結晶Ｄ 約1ｇをポリエチレン袋に入れて、コンベックスで締めた。この袋を更にポリエチレン袋に入れ、同様にコンベックスで締めた。同じ保存条件の上記検体をまとめて、金属缶に入れ、安定性評価用検体とした。保存条件、保存期間及び試験項目は以下の通りである。
Ｉ型結晶Ｄは下記保存条件・保存期間で、外観変化はなく、類縁物質の増加も見られず、極めて安定であることを確認した。
【0131】
（保存条件）温度：−２０±５℃または５±５℃
遮光
包装形態：二重ポリエチレン袋・コンベックス・金属缶
保存期間：0, 3, 6, 9, 12箇月
（測定）
上記保存条件・保存期間で保存したＩ型結晶Ｄを用いて、外観変化を目視した後、下記方法により類縁物質および化合物（ＩＡ）の含量を測定した。
【0132】
工程１：試料溶液の調製試料 約４０ｍｇを精密に量り、試料希釈溶媒に溶かし、正確に２５ｍＬとした。
上記の試料希釈溶媒は５ｍｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液／液体クロマトグラフィー用アセトニトリル混液 (９：１)を用いた。ここで、リン酸塩緩衝液は 水：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素ナトリウム試液：０．０５ｍｏｌ／ｌリン酸水素二ナトリウム試液混液＝１８：１：１ (ｐＨが約７．１)を用いた。
【0133】
工程２：類縁物質のＨＰＬＣ測定上記試料溶液を下記試験条件で液体クロマトグラフィーにより測定を行い、化合物（ＩＡ）及び類縁物質のピーク面積を自動積分法により測定した。
（HPLC条件）
カラム：YMC-UltraHT Pro C18，φ2.0 × 100 mm，2 μm，YMC
カラム温度：３５℃
ＵＶ検出波長：261nm
移動相：[A] 0.1％トリフルオロ酢酸溶液、[Ｂ]液体クロマトグラフィー用アセトニトリルを以下のようにグラジエントした。
グラジエントプログラム
流量：毎分０．５ｍＬ (化合物（ＩＡ）の保持時間 約5分)
以下の計算式を用いて、試料中の類縁物質の量を求めた。
Ai：ｐ−トルエンスルホン酸を除く個々の類縁物質のピーク面積
ΣAi：ｐ−トルエンスルホン酸を除く個々の類縁物質のピーク面積の合計
AT：システムピーク及びp-トルエンスルホン酸を除くピーク面積の合計
【0134】
工程３：化合物（ＩＡ）のＨＰＬＣ測定（標準溶液の調製）
化合物（ＩＡ）のＩ型結晶Ｄの標準品を 約４０ｍｇを精密に量り、試料希釈溶媒に溶かし、正確に２５ｍＬとした。
（試料溶液の調製）
恒湿化後の試料 約４０ｍｇを精密に量り、試料希釈溶媒に溶かし、正確に２５ｍＬとした。
上記の試料希釈溶媒は５ｍｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル混液 (９：１)を用いた。ここで、リン酸塩緩衝液は、水／０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素ナトリウム試液：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム試液混液＝１８：１：１ (ｐＨが約７．１)を用いた。
上記標準溶液及び試料溶液を下記試験条件で液体クロマトグラフィーにより測定を行い、化合物（ＩＡ）のピーク面積を自動積分法により測定した。
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：YMC-UltraHT Pro C18，φ2.0 × 100 mm，2 μm，YMC
カラム温度：３５℃
ＵＶ検出波長：２６１ｎｍ
流量：毎分０．５ｍＬ (化合物（ＩＡ）の保持時間 約5分)
移動相：[A] ０．１％トリフルオロ酢酸溶液、[Ｂ]液体クロマトグラフィー用アセトニトリルを以下のようにグラジエントした。
グラジエントプログラム
以下の計算式を用いて、試料中の類縁物質の量を求めた。
化合物（ＩＡ） (C30H34ClN7O10S2) の脱水物換算含量 (%)
= MS / MT × C / 1000 × 100 / (100 - WT) × AT / AS × 100
MS：化合物（ＩＡ）のＩ型結晶標準品の秤取量 (mg)
MT：試料の秤取量 (mg)
C：化合物（ＩＡ）のＩ型結晶標準品の含量 (μg/mg)
WT：試料の恒湿化水分 (%)
AS：標準溶液から得られる化合物（ＩＡ）のピーク面積
AT：試料溶液から得られる化合物（ＩＡ）のピーク面積
【0135】
製剤例１Ｉ型結晶Ｄ（１２３．１ｇ：化合物（ＩＡ）として８２．５ｇ）を１１５５ｇの注射用水に懸濁させ、８ｗｔ％の水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ６になるまで添加 （添加量１５９．２ｇ） した後、重量調整用の注射用水を添加し、化合物（ＩＡ）として５０ｍｇ/ｇの溶解液を調製した。この際、中和溶解には2時間を要した。この溶液を０．２μｍ孔径のＰＶＤＦ膜で滅菌ろ過した。得られたろ液をガラス瓶にいれ、凍結乾燥を行った。凍結乾燥の条件としては、１）５℃冷却、２）−５℃で１時間冷却、３）−４０℃で４時間凍結、４）−℃で１２３時間、１０Ｐａ真空圧で一次乾燥、５）６０℃で６時間、１０Ｐａ真空圧で二次乾燥を行い、凍結乾燥物を製造した。