特許 6120897 フェニルアラニン誘導体の塩の結晶

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6120897

(24)【登録日】2017年4月7日

(45)【発行日】2017年4月26日

(54)【発明の名称】フェニルアラニン誘導体の塩の結晶

(51)【国際特許分類】

   C07D 239/96 20060101AFI20170417BHJP

   A61K 31/517 20060101ALN20170417BHJP

   A61P 1/04 20060101ALN20170417BHJP

【ＦＩ】

   C07D239/96CSP

   !A61K31/517

   !A61P1/04

【請求項の数】1

【全頁数】29

(21)【出願番号】特願2015-57228(P2015-57228)

(22)【出願日】2015年3月20日

(62)【分割の表示】特願2012-508341(P2012-508341)の分割

【原出願日】2011年3月29日

(65)【公開番号】特開2015-147780(P2015-147780A)

(43)【公開日】2015年8月20日

【審査請求日】2015年3月20日

(31)【優先権主張番号】特願2010-74617(P2010-74617)

(32)【優先日】2010年3月29日

(33)【優先権主張国】JP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】513001606

【氏名又は名称】ＥＡファーマ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100086771

【弁理士】

【氏名又は名称】西島 孝喜

(74)【代理人】

【識別番号】100088694

【弁理士】

【氏名又は名称】弟子丸 健

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(72)【発明者】

【氏名】片岡 範康

(72)【発明者】

【氏名】小玉 りほ

(72)【発明者】

【氏名】多々良 明訓

【審査官】 東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００５／０５１９２５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第０２／０１６３２９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／１３７４５０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００４／０７４２６４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 最新創薬化学、下巻，１９９９年 ９月２５日，３４７〜３５４頁

【文献】 Journal of Pharmaceutical Sciences，１９７５年，Vol.64, No.8，pp.1269-1288

【文献】 Journal of Pharmaceutical Sciences，１９７７年，Vol.66, No.1，pp.1-19

【文献】 J. Phys. Chem.B，２００５年，Vol.109，pp.5273-5278

【文献】 Organic Process Research & Development，２００３年，Vol.7，pp.990-996

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（I）で示される化合物の医薬的に許容される酸塩の結晶であって、該酸塩がメタンスルホン酸塩であって、粉末Ｘ線回折パターンにおいて下記の回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする、Ｍｓ１型結晶、Ｍｓ２型結晶、Ｍｓ３型結晶及びＭｓ４型結晶からなる群から選ばれる上記結晶。
Ｍｓ１型結晶
１０．１、１１．５、１３．１、１８．６、１９．８、２１．２、２１．９、２２．８、２３．２、２４．９、２５．３、及び３１．５
Ｍｓ２型結晶
１０．６、１２．４、１２．９、１５．９、１８．８、１９．２、１９．８、２２．２、２３．０、２３．８、及び２４．３
Ｍｓ３型結晶
１１．２、１２．６、１３．２、１５．８、１７．９、２０．９、２２．２、２２．９、２３．８、及び２５．５
Ｍｓ４型結晶
１１．７９、１２．３５、１７．０４、１７．９９、１９．２２、１９．７５、２０．６６、２２．６４、２３．８８、２５．１４、及び２５．６４

【化1】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、特定の構造を有するフェニルアラニン誘導体の塩の結晶並びにその製造方法及び医薬用途に関する。

【背景技術】

【0002】

後述の式（Ｉ）で示される化合物（以下、「化合物（Ｉ）」ともいう）またはその医薬的に許容しうる塩は、生体内でα４インテグリン阻害作用を有し、炎症性腸疾患等の治療薬として有用な化合物であり、特許文献１や２の記載に従って製造することができる。又、特許文献３には、化合物（Ｉ）の保存安定性または耐湿性に優れる形態として、α型結晶などが報告されている。更に、特許文献４には、難溶性薬物である化合物（Ｉ）を非晶質状態で固体分散体となすことにより、その溶解性を改善したことが報告されている。
一方、化合物が塩を形成することによる、溶解性の向上、原薬特性の変更、生物学的利用能の改善等の可能性が知られている（非特許文献１）。しかし、化合物（Ｉ）の医薬的許容しうる塩の結晶については報告がなく、医薬製剤の製造に許容しうる安定性を保ちつつ、優れた溶解性を有する化合物（Ｉ）の塩の結晶が望まれている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】国際公開第０２／１６３２９号パンフレット

【特許文献2】国際公開第２００４／０７４２６４号パンフレット

【特許文献3】国際公開第２００５／０５１９２５号パンフレット

【特許文献4】国際公開第２００５／０４６６９６号パンフレット

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】P.Heirich Stahl、 Camille G. Wermuth (Eds.)、“Handbook of Pharmaceutical Salts”、Wiley-VCH.

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明は、化合物（Ｉ）の塩の溶解性に優れる結晶を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者らは、上記課題を解決しようと鋭意検討した結果、化合物（Ｉ）の酸との塩が、特定の条件で処理することにより、種々の形態の結晶を生じ、この結晶を用いると上記課題を解決できるとの知見に基づいて、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記の通りである。

【0007】

（１）下記式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される酸塩の結晶。

【化1】

（２）式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩である上記（１）記載の結晶。
（３）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２０．８、２３．６、２５．３、及び２６．９の回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする、Ｃｌ１型結晶である上記（２）記載の結晶。
（４）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、５．２４、１０．３９、２１．０４、及び２１．４１の回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする、Ｃｌ２型結晶である上記（２）記載の結晶。
（５）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．２１、１０．１３、１０．３０、及び１６．１７の回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする、Ｃｌ３型結晶である上記（２）記載の結晶。

【0008】

（６）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．０７，１７．８４，２３．８３、及び２４．８７の回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする、Ｃｌ４型結晶である上記（２）記載の結晶。
（７）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．０９、２２．１２、２３．１７、及び２７．７６の回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする、Ｃｌ５型結晶である上記（２）記載の結晶。
（８）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２２．３２、２２．９０、２６．４３、及び２６．７７の回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする、Ｃｌ６型結晶である上記（２）記載の結晶。
（９）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１６．６５、２０．９９、２２．６１、及び２４．７０の回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする、Ｃｌ７型結晶である上記（２）記載の結晶。
（１０）式（Ｉ）で示される化合物の臭化水素酸塩である上記（１）記載の結晶。
（１１）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１４．３、１７．４、２０．５、及び２４．９の回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする、Ｂｒ１型結晶である上記（１０）記載の結晶。
（１２）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１８．９、２０．６、２３．３、２５．０、及び２６．７の回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする、Ｂｒ２型結晶である上記（１０）記載の結晶。
（１３）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２１．５３、２２．１２、２３．６９、及び２５．３９の回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする、Ｂｒ３型結晶である上記（１０）記載の結晶。
（１４）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．０７、１７．７８、２３．６２、及び２４．６５の回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする、Ｂｒ４型結晶である上記（１０）記載の結晶。
（１５）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２１．２０、２１．９８、２３．２１、及び２３．９３の回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする、Ｂｒ５型結晶である上記（１０）記載の結晶。

【0009】

（１６）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１７．２５、２３．３８、２４．５５、及び２６．７３の回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする、Ｂｒ６型結晶である上記（１０）記載の結晶。
（１７）式（Ｉ）で示される化合物の硫酸塩である上記（１）記載の結晶。
（１８）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１８．２、２２．７、２４．８、及び２５．５の回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする、Ｓ１型結晶である上記（１７）記載の結晶。
（１９）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１５．６、１６．２、１８．０、及び１９．２の回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする、Ｓ２型結晶である上記（１７）記載の結晶。
（２０）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１３．０、１８．７、２２．１、及び２２．５の回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする、Ｓ３型結晶である上記（１７）記載の結晶。
（２１）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１２．５８、２１．０８、２３．０２、及び２３．９３の回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする、Ｓ４型結晶である上記（１７）記載の結晶。
（２２）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．０４、２１．０６、２１．４６、及び２５．７５の回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする、Ｓ５型結晶である上記（１７）記載の結晶。
（２３）式（Ｉ）で示される化合物の硝酸塩である上記（１）記載の結晶。
（２４）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１２．８、２２．５、２３．３、及び２４．６の回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする、Ｎ１型結晶である上記（２３）記載の結晶。
（２５）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１８．９、２０．７、２３．５、及び２６．５の回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする、Ｎ２型結晶である上記（２３）記載の結晶。

【0010】

（２６）式（Ｉ）で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩である上記（１）記載の結晶。
（２７）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１２．９、２１．５、及び２３．１の回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする、Ｔｓ１型結晶である上記（２６）記載の結晶。
（２８）式（Ｉ）で示される化合物のメタンスルホン酸塩である上記（１）記載の結晶。
（２９）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１０．１、１１．５、２１．２、及び２１．９の回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする、Ｍｓ１型結晶である上記（２８）記載の結晶。
（３０）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１２．９、１５．９、１８．８、及び２３．０の回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする、Ｍｓ２型結晶である上記（２８）記載の結晶。
（３１）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１１．２、１２．６、２２．９、及び２５．５の回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする、Ｍｓ３型結晶である上記（２８）記載の結晶。
（３２）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１７．９９、１９．２２、１９．７５、及び２５．６４の回折角（２θ）にピークを示すことを特徴とする、Ｍｓ４型結晶である上記（２８）記載の結晶。
（３３）前記記載のいずれかの結晶を含有する医薬組成物。
（３４）前記記載のいずれかの結晶を含有するα４インテグリン阻害剤。
（３５）前記記載のいずれかの結晶を含有するα４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤。
（３６）前記記載のいずれかの結晶を有効成分とするリウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シューグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶のいずれかの治療剤または予防剤。

【発明の効果】

【0011】

本発明の結晶は、結晶の形態であるため医薬品の原薬として取り扱い安く、かつ溶解性に特に優れている。更に、好ましくは医薬製剤の原薬として許容しうる安定性も備えている。したがって、本発明の結晶は、医薬品の吸収性もしくはバイオアベイラビリティ、又は製剤化のしやすさに優れた医薬品製剤の原薬であると考えられる。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】本発明のＣｌ１型結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン図を示す（横軸に回折角２θ〔度〕；縦軸に強度〔Counts〕を表す）。

【図2】本発明のＣｌ２型結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン図を示す（横軸に回折角２θ〔度〕；縦軸に強度〔Counts〕を表す）。

【図3】本発明のＣｌ３型結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン図を示す（横軸に回折角２θ〔度〕；縦軸に強度〔Counts〕を表す）。

【図4】本発明のＣｌ４型結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン図を示す（横軸に回折角２θ〔度〕；縦軸に強度〔Counts〕を表す）。

【図5】本発明のＣｌ５型結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン図を示す（横軸に回折角２θ〔度〕；縦軸に強度〔Counts〕を表す）。

【図6】本発明のＣｌ６型結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン図を示す（横軸に回折角２θ〔度〕；縦軸に強度〔Counts〕を表す）。

【図7】本発明のＣｌ７型結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン図を示す（横軸に回折角２θ〔度〕；縦軸に強度〔Counts〕を表す）。

【図8】本発明のＢｒ１型結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン図を示す（横軸に回折角２θ〔度〕；縦軸に強度〔Counts〕を表す）。

【図9】本発明のＢｒ２型結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン図を示す（横軸に回折角２θ〔度〕；縦軸に強度〔Counts〕を表す）。

【図10】本発明のＢｒ３型結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン図を示す（横軸に回折角２θ〔度〕；縦軸に強度〔Counts〕を表す）。

【図11】本発明のＢｒ４型結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン図を示す（横軸に回折角２θ〔度〕；縦軸に強度〔Counts〕を表す）。

【図12】本発明のＢｒ５型結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン図を示す（横軸に回折角２θ〔度〕；縦軸に強度〔Counts〕を表す）。

【図13】本発明のＢｒ６型結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン図を示す（横軸に回折角２θ〔度〕；縦軸に強度〔Counts〕を表す）。

【図14】本発明のＳ１型結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン図を示す（横軸に回折角２θ〔度〕；縦軸に強度〔Counts〕を表す）。

【図15】本発明のＳ２型結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン図を示す（横軸に回折角２θ〔度〕；縦軸に強度〔Counts〕を表す）。

【図16】本発明のＳ３型結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン図を示す（横軸に回折角２θ〔度〕；縦軸に強度〔Counts〕を表す）。

【図17】本発明のＳ４型結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン図を示す（横軸に回折角２θ〔度〕；縦軸に強度〔Counts〕を表す）。

【図18】本発明のＳ５型結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン図を示す（横軸に回折角２θ〔度〕；縦軸に強度〔Counts〕を表す）。

【図19】本発明のＮ１型結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン図を示す（横軸に回折角２θ〔度〕；縦軸に強度〔Counts〕を表す）。

【図20】本発明のＮ２型結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン図を示す（横軸に回折角２θ〔度〕；縦軸に強度〔Counts〕を表す）。

【図21】本発明のＴｓ１型結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン図を示す（横軸に回折角２θ〔度〕；縦軸に強度〔Counts〕を表す）。

【図22】本発明のＭｓ１型結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン図を示す（横軸に回折角２θ〔度〕；縦軸に強度〔Counts〕を表す）。

【図23】本発明のＭｓ２型結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン図を示す（横軸に回折角２θ〔度〕；縦軸に強度〔Counts〕を表す）。

【図24】本発明のＭｓ３型結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン図を示す（横軸に回折角２θ〔度〕；縦軸に強度〔Counts〕を表す）。

【図25】本発明のＭｓ４型結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン図を示す（横軸に回折角２θ〔度〕；縦軸に強度〔Counts〕を表す）。

【図26】本発明のＣｌ１型結晶の水蒸気吸脱着等温線を示す。

【図27】本発明のＢｒ２型結晶の水蒸気吸脱着等温線を示す。

【図28】本発明のＭｓ１型結晶の水蒸気吸脱着等温線を示す。

【発明を実施するための形態】

【0013】

上記式（Ｉ）で示される化合物は、特許文献１の実施例１９６や、特許文献２の実施例１に記載されており、同文献の記載に従って製造することができる。
上記式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される酸塩における、医薬的に許容される酸としては、化合物（Ｉ）と塩を形成することができるものであればよく、好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸が挙げられ、特に好ましくは、塩酸又は臭化水素酸である。
化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶は、その水和物、溶媒和物の結晶であってもよく、より具体的にはＣｌ１型結晶、Ｃｌ２型結晶、Ｃｌ３型結晶、Ｃｌ４型結晶、Ｃｌ５型結晶、Ｃｌ６型結晶、又は、Ｃｌ７型結晶である。

【0014】

Ｃｌ１型結晶は、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて２０．８、２３．６、２５．３、及び２６．９の回折角（２θ）にピークを示し、より好ましくは、６．１、１１．６、１２．２、１５．７、１９．１、２０．８、２３．６、２５．３、２６．９、２７．８、３１．７にピークを示す。Ｃｌ１型結晶は、好ましくはメタノール、化合物（Ｉ）、及び塩化水素の混合物を、好ましくはエタノール、イソプロピルアルコール、またはこれらの混合物と混合し、生じた結晶を回収することにより得ることが出来る。又、先に化合物（Ｉ）の塩酸塩を調製した上でメタノールと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりＣｌ１型結晶を得ることもできる。Ｃｌ１型は１水和物である為、Ｃｌ２型を減圧乾燥後、調湿することで得ることもできる。

【0015】

Ｃｌ２型結晶は、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて５．２４、１０．３９、２１．０４、及び２１．４１の回折角（２θ）にピークを示し、より好ましくは、５．２４、１０．３９、１１．１０、１５．５６、２１．０４、２１．４１，２４．８２、２５．３６、２５．９７，２８．８２にピークを示す。Ｃｌ２型結晶は、好ましくはメタノール、化合物（Ｉ）、及び塩化水素の混合物を、好ましくはエタノールと混合し、生じた結晶を回収することにより得ることが出来る。又、先に化合物（Ｉ）の塩酸塩を調製した上でエタノールと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりＣｌ２型結晶を得ることもできる。

【0016】

Ｃｌ３型結晶は、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて４．２１、１０．１３、１０．３０、及び１６．１７の回折角（２θ）にピークを示し、より好ましくは、４．２１、１０．１３、１０．３０、１３．１５、１５．６１、１６．１７，１６．６２、１９．４９、２２．６５，２３．９０，２５．８０にピークを示す。Ｃｌ３型結晶は、好ましくはメタノール、化合物（Ｉ）、及び塩化水素の混合物を、好ましくはアセトンと混合し、生じた結晶を回収することにより得ることが出来る。又、先に化合物（Ｉ）の塩酸塩を調製した上でアセトンと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりＣｌ３型結晶を得ることもできる。

【0017】

Ｃｌ４型結晶は、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて４．０７，１７．８４，２３．８３、及び２４．８７の回折角（２θ）にピークを示し、より好ましくは、４．０７，１０．９９、１７．８４，２０．９４、２１．２７、２２．１４、２２．８０、２３．８３、２４．８７，２７．３９，２９．８６にピークを示す。Ｃｌ４型結晶は、先に化合物（Ｉ）の塩酸塩を調製した上でアセトニトリルと混合し、より好ましくはジクロロメタン及びアセトニトリルと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりＣｌ４型結晶を得ることができる。

【0018】

Ｃｌ５型結晶は、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて４．０９、２２．１２、２３．１７、及び２７．７６の回折角（２θ）にピークを示し、より好ましくは、４．０９、９．０３、１２．４３、１４．６６、２０．８６、２２．１２、２３．１７、２６．０６、２６．４５、２７．７６、３１．９８にピークを示す。Ｃｌ５型結晶は、好ましくはメタノール、化合物（Ｉ）、及び塩化水素の混合物を、好ましくは酢酸メチルと混合し、生じた結晶を回収することにより得ることが出来る。又、先に化合物（Ｉ）の塩酸塩を調製した上でジクロロメタン、より好ましくは酢酸メチルと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりＣｌ５型結晶を得ることもできる。

【0019】

Ｃｌ６型結晶は、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて２２．３２、２２．９０、２６．４３、及び２６．７７の回折角（２θ）にピークを示し、より好ましくは、１２．６４、１７．６９、２０．２１、２２．３２、２２．９０、２３．８２、２５．４４、２６．４３、２６．７７、２９．７４にピークを示す。Ｃｌ６型結晶は、先に化合物（Ｉ）の塩酸塩を調製した上で酢酸メチルとアセトニトリルの混合溶媒に混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりＣｌ６型結晶を得ることができる。

【0020】

Ｃｌ７型結晶は、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１６．６５、２０．９９、２２．６１、及び２４．７０の回折角（２θ）にピークを示し、より好ましくは、１２．３４、１３．２３、１５．４２、１６．６５、１７．４８、２０．９９、２２．６１、２４．７０、２７．２７、２７．９９にピークを示す。Ｃｌ７型結晶は、先に化合物（Ｉ）の塩酸塩を調製した上でイソプロピルアルコールと酢酸メチル及びテトラヒドロフランの混合溶媒に混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりＣｌ７型結晶を得ることができる。

【0021】

化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶は、その水和物、溶媒和物の結晶であってもよく、より具体的にはＢｒ１型結晶、Ｂｒ２型結晶、Ｂｒ３型結晶、Ｂｒ４型結晶、Ｂｒ５型結晶、又はＢｒ６型結晶である。

【0022】

Ｂｒ１型結晶は、化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて１４．３、１７．４、２０．５、及び２４．９の回折角（２θ）にピークを示し、より好ましくは、１４．３、１５．４、１７．４、２０．５、２２．７、２３．６、２４．９、２５．９にピークを示す。Ｂｒ１型結晶は、好ましくはメタノール、化合物（Ｉ）、及び好ましくは臭化アセチルとの混合物を、好ましくは室温下に、静置し生じた結晶を回収することにより得ることができる。又、先に化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩を調製した上でメタノールと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりＢｒ１型結晶を得ることもできる。

【0023】

Ｂｒ２型結晶は、化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて１８．９、２０．６、２３．３、２５．０、及び２６．７の回折角（２θ）にピークを示し、より好ましくは、１５．６、１６．１、１８．０、１８．９、２０．６、２３．３、２５．０、２６．７、２７．７、２８．３、３１．５、３２．８にピークを示す。
Ｂｒ２型結晶は、好ましくはメタノール、化合物（Ｉ）、及び好ましくは臭化アセチルとの混合物を、好ましくはエタノールと混合し、該混合液を好ましくは５℃に冷却し、生じた結晶を回収することにより得ることができる。又、先に化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩を調製した上でメタノール及びイソプロパノールと混合して混合物を得て、エタノール、イソプロパノール、２−ブタノン、テトラヒドロフラン、酢酸メチル、トルエン、アセトン、及びジクロロメタンと同様の操作を行うことによりＢｒ２型結晶を得ることもできる。

【0024】

Ｂｒ３型結晶は、化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて２１．５３、２２．１２、２３．６９、及び２５．３９の回折角（２θ）にピークを示し、より好ましくは、１２．６５、１６．８８、１９．７４、２１．５３、２２．１２、２２．８７、２３．６９、２５．３９、２６．５３、２９．０９、３０．６６にピークを示す。Ｂｒ３型結晶は、先に化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩を調製した上でアセトンと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりＢｒ３型結晶を得ることができる。

【0025】

Ｂｒ４型結晶は、化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて４．０７、１７．７８、２３．６２、及び２４．６５の回折角（２θ）にピークを示し、より好ましくは、４．０７、１５．５７、１７．７８、２１．１７、２１．８７、２２．６３、２３．６２、２４．６５、２７．０４、２８．０４にピークを示す。Ｂｒ４型結晶は、先に化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩を調製した上でアセトニトリルと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりＢｒ４型結晶を得ることができる。

【0026】

Ｂｒ５型結晶は、化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて２１．２０、２１．９８、２３．２１、及び２３．９３の回折角（２θ）にピークを示し、より好ましくは、１４．７２、１７．７６、２１．２０、２１．９８、２２．９０、２３．２１、２３．４１、２３．９３、２５．１３、２８．３２、２８．８１にピークを示す。Ｂｒ５型結晶は、先に化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩を調製した上でジメチルホルムアミドと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりＢｒ５型結晶を得ることができる。

【0027】

Ｂｒ６型結晶は、化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて１７．２５、２３．３８、２４．５５、及び２６．７３の回折角（２θ）にピークを示し、より好ましくは、７．５０、１７．２５、１８．６７、１８．９６、１９．７７、２０．７２、２２．２２、２３．３８、２４．５５、２６．７３、２８．３２にピークを示す。Ｂｒ６型結晶は、先に化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩を調製した上でジクロロメタンと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりＢｒ６型結晶を得ることができる。

【0028】

化合物（Ｉ）の硫酸塩の結晶は、その水和物、溶媒和物の結晶であってもよく、より具体的にはＳ１型結晶、Ｓ２型結晶、Ｓ３型結晶、Ｓ４型結晶、又はＳ５型結晶である。

【0029】

Ｓ１型結晶は、化合物（Ｉ）の硫酸塩の結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて１８．２、２２．７、２４．８、及び２５．５の回折角（２θ）にピークを示し、より好ましくは、１１．６、１５．３、１８．２、１９．９、２０．４、２２．７、２４．３、２４．８、２５．５にピークを示す。Ｓ１型結晶は、好ましくは、メタノール、化合物（Ｉ）、及び硫酸の混合物と、好ましくはイソプロパノールとを混合し、生じた結晶を回収することにより得ることができる。又、先に化合物（Ｉ）の硫酸塩を調製した上でメタノールと混合して混合物を得て、酢酸エチル、酢酸メチル、トルエン、及びｎ‐ヘプタンと同様の操作を行うことによりＳ１型結晶を得ることもできる。

【0030】

Ｓ２型結晶は、化合物（Ｉ）の硫酸塩の結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて１５．６、１６．２、１８．０、及び１９．２の回折角（２θ）にピークを示し、より好ましくは、１５．６、１６．２、１８．０、１９．２、２０．１、２２．５、２３．５、２５．４にピークを示す。Ｓ２型結晶は、好ましくは、メタノール、化合物（Ｉ）、及び硫酸との混合物を、好ましくは酢酸メチルと混合し、生じた結晶を回収することにより得ることができる。又、先に化合物（Ｉ）の硫酸塩を調製した上でメタノールと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりＳ２型結晶を得ることもできる。

【0031】

Ｓ３型結晶は、化合物（Ｉ）の硫酸塩の結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて１３．０、１８．７、２２．１、及び２２．５の回折角（２θ）にピークを示し、より好ましくは、１２．７、１３．０、１６．０、１８．７、２１．６、２２．１、２２．５、２２．９にピークを示す。Ｓ３型結晶は、好ましくは、メタノール、化合物（Ｉ）、及び硫酸との混合物を、好ましくは酢酸メチルと混合し、生じた結晶を回収することにより得ることができる。又、先に化合物（Ｉ）の硫酸塩を調製した上でメタノールと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりＳ３型結晶を得ることもできる。

【0032】

Ｓ４型結晶は、化合物（Ｉ）の硫酸塩の結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて１２．５８、２１．０８、２３．０２、及び２３．９３の回折角（２θ）にピークを示し、より好ましくは、１２．５８、１６．８７、１８．２８、２１．０８、２１．２７、２２．７９、２３．０２、２３．９３、２４．７９，２８．８７にピークを示す。Ｓ４型結晶は、先に化合物（Ｉ）の硫酸塩を調製した上でアセトン、アセトニトリル、及びテトラヒドロフランと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりＳ４型結晶を得ることができる。

【0033】

Ｓ５型結晶は、化合物（Ｉ）の硫酸塩の結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて４．０４、２１．０６、２１．４６、及び２５．７５の回折角（２θ）にピークを示し、より好ましくは、４．０４、１２．３１、１８．１２、２１．０６、２１．４６、２２．３３、２３．２６、２４．３８、２４．９９、２５．７５にピークを示す。Ｓ５型結晶は、先に化合物（Ｉ）の硫酸塩を調製した上でエタノールと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりＳ５型結晶を得ることができる。

【0034】

化合物（Ｉ）の硝酸塩の結晶は、その水和物、溶媒和物の結晶であってもよく、より具体的にはＮ１型結晶又はＮ２型結晶である。
Ｎ１型結晶は、化合物（Ｉ）の硝酸塩の結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて１２．８、２２．５、２３．３、及び２４．６の回折角（２θ）にピークを示し、より好ましくは、１１．３、１１．８、１２．８、１４．７、２１．３、２２．５、２３．３、２４．６、２５．６にピークを示す。Ｎ１型結晶は、好ましくは、メタノール、化合物（Ｉ）、及び硝酸の混合物と、好ましくはエタノールとを混合し、生じた結晶を回収することにより得ることができる。又、先に化合物（Ｉ）の硝酸塩を調製した上でメタノールと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりＮ１型結晶を得ることもできる。

【0035】

Ｎ２型結晶は、化合物（Ｉ）の硝酸塩の結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて１８．９、２０．７、２３．５、及び２６．５の回折角（２θ）にピークを示し、より好ましくは、１１．３、１５．７、１８．９、２０．７、２２．１、２３．５、２５．０、２５．４、２６．５、２７．７に示される回折角（２θ）にピークを示す。Ｎ２型結晶は、好ましくはメタノール、化合物（Ｉ）、及び硝酸の混合物と、好ましくはイソプロピルアルコースとを混合し、生じた結晶を回収することにより得ることができる。又、先に化合物（Ｉ）の硝酸塩を調製した上でメタノールと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりＮ２型結晶を得ることもできる。

【0036】

化合物（Ｉ）のｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶は、その水和物、溶媒和物の結晶であってもよく、より具体的にはＴｓ１型結晶である。
Ｔｓ１型結晶は、化合物（Ｉ）のｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて１２．９、２１．５、及び２３．１の回折角（２θ）にピークを示し、より好ましくは、１２．９、１５．４、１７．３、１８．０、１８．２、１８．４、２０．１、２０．８、２１．０、２１．５、２１．８、２３．１、２７．３にピークを示す。Ｔｓ１型結晶は、好ましくはメタノール、化合物（Ｉ）、及びｐ−トルエンスルホン酸（p-CH₃-Ph-SO₃H）の混合物と、酢酸メチル、エタノール、イソプロピルアルコールと混合することにより生じた結晶を回収することにより得ることができる。又、先に化合物（Ｉ）のｐ−トルエンスルホン酸塩を調製した上でメタノールと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりＴｓ１型結晶を得ることもできる。

【0037】

化合物（Ｉ）のメタンスルホン酸塩の結晶は、その水和物、溶媒和物の結晶であってもよく、より具体的にはＭｓ１型結晶、Ｍｓ２型結晶、Ｍｓ３型結晶、又はＭｓ４型結晶である。
Ｍｓ１型結晶は、化合物（Ｉ）のメタンスルホン酸塩の結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて１０．１、１１．５、２１．２、及び２１．９の回折角（２θ）にピークを示し、より好ましくは、１０．１、１１．５、１３．１、１８．６、１９．８、２１．２、２１．９、２２．８、２３．２、２４．９、２５．３、３１．５に示される回折角（２θ）にピークを示す。Ｍｓ１型結晶は、好ましくはメタノール、化合物（Ｉ）、及びメタンスルホン酸（CH₃SO₃H）の混合物と、エチルアルコール、アセトニトリル、及びｎ‐ヘプタンとを混合し、約５℃に静置することにより生じた結晶を回収することにより得ることができる。又、先に化合物（Ｉ）のメタンスルホン酸塩を調製した上でメタノールと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりＭｓ１型結晶を得ることもできる。

【0038】

Ｍｓ２型結晶は、化合物（Ｉ）のメタンスルホン酸塩の結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて１２．９、１５．９、１８．８、及び２３．０の回折角（２θ）にピークを示し、より好ましくは、１０．６、１２．４、１２．９、１５．９、１８．８、１９．２、１９．８、２２．２、２３．０、２３．８、２４．３に示される回折角（２θ）にピークを示す。Ｍｓ２型結晶は、好ましくはメタノール、化合物（Ｉ）、及びメタンスルホン酸（CH₃SO₃H）の混合物と、イソプロピルアルコールとを混合して生じた結晶を、好ましくは約５℃に静置熟成し、回収することにより得ることができる。又、先に化合物（Ｉ）のメタンスルホン酸塩を調製した上でメタノールと酢酸エチル、酢酸メチル、トルエン、及びイソプロパノールと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりＭｓ２型結晶を得ることもできる。

【0039】

Ｍｓ３型結晶は、化合物（Ｉ）のメタンスルホン酸塩の結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて１１．２、１２．６、２２．９、及び２５．５の回折角（２θ）にピークを示し、より好ましくは、１１．２、１２．６、１３．２、１５．８、１７．９、２０．９、２２．２、２２．９、２３．８、２５．５、に示される回折角（２θ）にピークを示す。Ｍｓ３型結晶は、好ましくはメタノール、化合物（Ｉ）、及びメタンスルホン酸（CH₃SO₃H）の混合物と、エタノールとを混合して、室温（約２５℃）で生じた結晶を回収することにより得ることができる。又、先に化合物（Ｉ）のメタンスルホン酸塩を調製した上でメタノールと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりＭｓ３型結晶を得ることもできる。

【0040】

Ｍｓ４型結晶は、化合物（Ｉ）のメタンスルホン酸塩の結晶であり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて１７．９９、１９．２２、１９．７５、及び２５．６４の回折角（２θ）にピークを示し、より好ましくは、１１．７９、１２．３５、１７．０４、１７．９９、１９．２２、１９．７５、２０．６６、２２．６４、２３．８８、２５．１４、２５．６４に示される回折角（２θ）にピークを示す。Ｍｓ４型結晶は、好ましくはメタノール、化合物（Ｉ）、及びメタンスルホン酸（CH₃SO₃H）の混合物と、アセトンとを混合して、室温（約２５℃）で生じた結晶を回収することにより得ることができる。又、先に化合物（Ｉ）のメタンスルホン酸塩を調製した上でジクロロメタン及びアセトンと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりＭｓ４型結晶を得ることもできる。

【0041】

なお、粉末Ｘ線回折パターンの回折角（２θ）のピーク値は測定条件等の微妙な違い等により若干変化しうる。本明細書記載の回折角は当然、そういった誤差を許容しうる。
上記製造方法において、化合物（Ｉ）と酸とを混合する際は、化合物（Ｉ）（フリー体）に対して、塩化水素や臭化水素などの酸が１：１モル比以上、好ましくは１：１.０５〜１：２．００モル比程度、特に好ましくは１：１.１モル比となるように塩酸などを添加するのがよい。
又、結晶析出溶媒の量は任意とすることができるが、式（Ｉ）で示される化合物（フリー体）やその塩を１質量部とした場合、２〜１０００質量部とするのが好ましく、特に５〜４０質量部とするのがよい。
又、結晶の起晶や熟成のために、好ましくは３０分〜５時間、化合物（Ｉ）の塩を含有する混合液を静置あるいは撹拌することができる場合がある。
本発明の製造方法において、原料として用いる化合物（Ｉ）として、非晶質（アモルファス）や非結晶性固体を用いることのみならず、α型等の公知の結晶を用いてもよい。

【0042】

本発明の結晶は、使用しやすい上、原薬の溶解性に優れる結晶であり、特に吸収性やバイオアベイラビリティに優れた医薬品の製造に有用である。更に好ましくは医薬製剤に使用され得る安定性を有している。これらの観点から、上記結晶型のうち、Ｃｌ１、Ｂｒ２及びＭｓ１型結晶が特に好ましく、なかでもＣｌ１及びＢｒ２型結晶が特に好ましく、特にＣｌ１型結晶が好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、優れたα４インテグリン阻害作用を有するので、本発明の結晶は優れたα４インテグリン阻害剤として使用でき、さらには、α４インテグリン依存性の白血球の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎を含む）、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤の有効成分として効果的に用いることができる。
式（I）で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩は、又、上記疾患に対する治療又は予防効果を有する他の薬剤と併用して用いることもできる。例えば炎症性腸疾患であるクローン病や潰瘍性大腸炎の場合、そのような他の薬剤としては例えば、成分栄養剤（エレンタール（味の素社）など）、５−ＡＳＡ製剤（メサラジン、サラゾスルファピリジン（スルファサラジン）など）、副腎皮質ホルモン製剤（プレドニゾロン、ベタメタゾン、ブデソナイドなど）、抗菌剤（メトロニダゾールなど）が特に挙げられる。又、免疫抑制剤（アザチオプリン、６−メルカプトプリン、シクロスポリン、タクロリムスなど）も併用する薬剤として挙げられる。又、抗サイトカイン薬も併用する薬剤として挙げられる。具体的には、抗ＴＮＦα抗体（インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ・ペゴル、ゴリムマブなど）、抗ＩＬ−６受容体抗体（トシリズマブなど）、抗ＩＬ−１２／２３抗体（ウステキヌマブ、ブリアキヌマブなど）、抗ＩＬ−１７受容体抗体（ＡＭＧ８２７、ＡＩＮ４５７など）や、低分子薬であるＩＬ−１２／２３産生阻害剤（ＳＴＡ−５３２６など）やＰＤＥ−４阻害剤（テトミラストなど）も挙げられる。さらに、細胞浸潤阻害剤であるＣＣＲ９阻害剤（ＧＳＫ１６０５７８６、ＣＣＸ０２５など）や抗α４β７インテグリン抗体（ベドリズマブなど）も挙げられる。又、薬剤に限らず上記疾患に対する治療又は予防効果を有する他の治療法と併用して用いることもできる。例えば炎症性腸疾患であるクローン病や潰瘍性大腸炎の場合、白血球除去療法（ＧＣＡＰ、ＬＣＡＰなど）が挙げられる。
よって、本発明の結晶を含有する上記疾患に対する治療剤又は予防剤は、上記疾患に対する治療又は予防効果を有する他の薬剤と併用して用いることもできる。また、本発明の結晶を含有する上記疾患に対する治療剤又は予防剤は、上記疾患に対する他の治療方法と併用して用いることもできる。

【0043】

本発明の結晶を含有する医薬組成物として、実質的に治療効果を発揮できる割合以上に本発明の結晶を含有するものが好ましい。実質的に治療効果を発揮できる割合は該医薬組成物の投与量、目的とする治療効果などにより決定されるが、経口もしくは非経口（例えば、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、坐薬、注腸、軟膏、貼布、舌下、点眼、吸入等）のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ〜５ｇ、好ましくは１ｍｇ〜１．５ｇ、また一方で、１μｇ〜５０ｇ、又、１ｍｇ〜１０ｇ、さらには１ｇ〜２ｇであっても好ましい。一方、非経口投与の場合で０.０１μｇ〜１ｇを用いる。

【0044】

本発明の結晶を医薬として使用する場合には、それ自体または医薬組成物として、例えば、経口、非経口、静脈、口内、直腸、膣、経皮、鼻腔経由または吸入経由ですることができるが、経口的に投与することが好ましい。経口投与のための医薬組成物としては、錠剤（糖衣錠、コーティング錠、有核錠、舌下錠を含む）、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、細粒剤、トローチ剤、液剤（シロップ剤、乳剤、懸濁剤を含む）などが挙げられる。

【0045】

このような医薬組成物は、例えば製薬学的に許容される賦形剤、担体などと混合し、常法に従って製造することができる。
製薬学的に許容される賦形剤、担体などとしては、例えば、固体製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、増粘剤、乳化剤などが挙げられる。また、必要に応じて、着色剤、抗酸化剤、甘味剤などの製剤添加剤を用いることができる。

【0046】

錠剤、顆粒剤、細粒剤などに関しては、味のマスキング、光安定性の向上、外観の向上あるいは腸溶性などの目的のため、コーティング基剤を用いて公知の方法でコーティングしてもよい。そのコーティング基材としては、糖衣基材、水溶性フィルムコーティング基材、腸溶性フィルムコーティング基材などが挙げられる。

【実施例】

【0047】

本発明をさらに具体的に説明する。下記に本発明の結晶の製造例について実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【0048】

実施例１ Ｃｌ１型結晶の製造
化合物（Ｉ）のフリー体500mgをメタノール2mlに懸濁させ、そこに2M塩化水素を含有するメタノール79μlを加えて室温下で攪拌して溶解させた。このメタノール溶液をイソプロピルアルコール2mlに滴下し、析出した結晶を分離後、50℃で減圧乾燥を行い、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶（Ｃｌ１型結晶）を淡緑色固体として573mg得た。
実施例１−２ Ｃｌ１型結晶の製造
化合物（Ｉ）のフリー体50.0gに2M塩化水素を含有するメタノール88mlを加えて室温下で攪拌して溶解させた。このメタノール溶液をエタノール625mlに滴下し室温で2時間攪拌後、冷蔵庫で一晩静置した。析出した結晶を分離後、50℃で減圧乾燥を行い、50℃で調湿することで化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶（Ｃｌ１型結晶）を淡緑色固体として51.97g得た。
粉末Ｘ線回折パターン： 図１
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ2.99-3.27(dd,2H), 3.08(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H),4.79-4.85(m,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.56(d,1H), 7.74(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass（ESI、実測値）： [M+H]⁺ 568.9
IC（Ｃｌアニオンとして測定、実測値）： 5.1 w/w%(ＨＣｌとして)

【0049】

実施例２ Ｃｌ２型結晶の製造
化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶10gをエタノール700mlに懸濁させ、65℃で攪拌して溶解させた。このエタノール溶液を攪拌しながら5℃まで冷却し、析出した結晶を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶（Ｃｌ２型結晶）を白色固体として9.72g得た。
粉末Ｘ線回折パターン： 図２
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ:1.03(t,3H), 2.99-3.25(dd,2H), 3.10(s,6H), 3.41-3.47(dd, 2H),3.53(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.82(m,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.58(d,1H), 8.02(b,2H), 9.28(d,1H) Mass（ESI、実測値）： [M+H]⁺ 568.9
IC（Ｃｌアニオンとして測定、実測値）： 5.5 w/w%(ＨＣｌとして)

【0050】

実施例３ Ｃｌ３型結晶の製造
化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶10gをメタノール40mlとアセトン140mlの混合溶液に室温で攪拌して溶解させた。この混合溶液をアセトン40mlに攪拌しながら滴下し、析出した結晶を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶（Ｃｌ３型結晶）を淡緑色固体として2.81g得た。
粉末Ｘ線回折パターン： 図３
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ:2.89-3.22(dd,2H), 3.08(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H),4.79-4.82(m,1H), 7.20(d,2H), 7.39-7.47(m,5H), 7.57(d,1H), 7.87(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass（ESI、実測値）： [M+H]⁺ 568.9
IC（Ｃｌアニオンとして測定、実測値）： 5.5 w/w%(ＨＣｌとして)

【0051】

実施例４ Ｃｌ４型結晶の製造
化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶500mgをアセトニトリル5mlに添加し、室温で攪拌して懸濁化させた。懸濁液を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶（Ｃｌ４型結晶）を淡緑色固体として501.1mg得た。
粉末Ｘ線回折パターン： 図４
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ:2.074(s, 4.4H),2.99-3.25(dd,2H), 3.09(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.59(d,1H), 7.98(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass（ESI、実測値）： [M+H]⁺ 568.9
IC（Ｃｌアニオンとして測定、実測値）： 5.2 w/w%(ＨＣｌとして)

【0052】

実施例５ Ｃｌ５型結晶の製造
化合物（Ｉ）のフリー体10gを酢酸メチル50mlに50℃で懸濁させ、そこに1M塩化水素を含有する酢酸エチル35mlを加えて50℃で攪拌して溶解させた。この混合溶液を10℃まで冷却し、析出した結晶を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶（Ｃｌ５型結晶）を白色固体として10.63g得た。
粉末Ｘ線回折パターン： 図５
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ:2.99-3.25(dd,2H), 3.08(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.82(m,1H), 7.20(d,2H), 7.39-7.47(m,5H), 7.57(d,1H), 7.85(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass（ESI、実測値）： [M+H]⁺ 568.9
IC（Ｃｌアニオンとして測定、実測値）： 5.7 w/w%(ＨＣｌとして)

【0053】

実施例６ Ｃｌ６型結晶の製造
化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶500mgをアセトニトリル3mlと酢酸メチル3mlに添加し、室温で攪拌して懸濁化させた。懸濁液を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶（Ｃｌ６型結晶）を淡緑色固体として18.9mg得た。
粉末Ｘ線回折パターン： 図６
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ: 2.00(s,0.08H), 2.07(s,0.3H), 2.99-3.25(dd,2H), 3.09(s,6H), 3.53(s,3H), 3.70(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.58(d,1H), 7.88(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass（ESI、実測値）： [M+H]⁺ 568.9
IC（Ｃｌアニオンとして測定、実測値）： 5.7 w/w%(ＨＣｌとして)

【0054】

実施例７ Ｃｌ７型結晶の製造
化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶500mgをイソプロパノール5mlとテトラヒドロフラン5mlに添加し、室温で攪拌して懸濁化させた。懸濁液を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶（Ｃｌ７型結晶）を淡緑色固体として420.3mg得た。
粉末Ｘ線回折パターン： 図７
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ:1.04(d,2.7H), 2.99-3.25(dd,2H), 3.10(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H), 3.77(m,0.4H), 4.79-4.85(m,1H), 7.20(d,2H),
Mass（ESI、実測値）： [M+H]⁺ 568.9
IC（Ｃｌアニオンとして測定、実測値）： 5.8 w/w%(ＨＣｌとして)

【0055】

実施例８ Ｂｒ１型結晶の製造
化合物（Ｉ）のフリー体5.1gをメタノール35ｍｌに懸濁し氷浴下で冷却した。これに臭化アセチル955μｌを加えて撹拌して溶解させた。得られたメタノール溶液を室温で放置したところ、結晶が析出した。析出した結晶を分離し、結晶をメタノールで洗浄した後、60℃で減圧乾燥を行い、化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶(Ｂｒ１型結晶)を白色固体として0.89g得た。
粉末Ｘ線回折パターン： 図８
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ 2.99-3.25(dd,2H), 3.10(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H),4.79-4.85(m,1H), 7.19(d,2H), 7.39-7.47(m,5H), 7.55(d,1H), 7.74(b,2H), 9.27(d,1H)
Mass（ESI、実測値）： [M+H]+ 569.1
IC（Ｂｒアニオンとして測定、実測値）： 11.6 w/w%（ＨＢｒとして）

【0056】

実施例９ Ｂｒ２型結晶の製造
化合物（Ｉ）のフリー体1.0gをメタノール7mlに懸濁させ、臭化アセチル191μｌを加えて室温下で撹拌して溶解させた。その後、該溶液をエチルアルコール20mlに滴下し、冷蔵庫内（約4℃）に静置した。析出した結晶を分離し、結晶を10mlのエタノールで洗浄した後、50℃で減圧乾燥を行い、化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶(Ｂｒ２型結晶)を淡緑色固体として1.04g得た。
粉末Ｘ線回折パターン： 図９
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ3.03-3.22(dd,2H), 3.13(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.59(d,1H), 7.87(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass（ESI、実測値）： [M+H]⁺ 569.0
IC（Ｂｒアニオンとして測定、実測値）： 12.3 w/w%（ＨＢｒとして）

【0057】

実施例１０ Ｂｒ３型結晶の製造
化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶500mgをアセトン8mlに添加し、室温で攪拌して懸濁化させた。懸濁液を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶（Ｂｒ３型結晶）を淡緑色固体として459.2mg得た。
粉末Ｘ線回折パターン： 図１０
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ：2.09(s,1.5H), 3.00-3.26(dd,2H), 3.13(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.46(m,5H), 7.59(d,1H), 7.85(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass（ESI、実測値）： [M+H]⁺ 568.9
IC（Ｂｒアニオンとして測定、実測値）： 11.5 w/w%(ＨＢｒとして)

【0058】

実施例１１ Ｂｒ４型結晶の製造
化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶500mgをアセトニトリル5mlに添加し、室温で攪拌して懸濁化させた。懸濁液を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶（Ｂｒ４型結晶）を淡緑色固体として528.6mg得た。
粉末Ｘ線回折パターン： 図１１
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ：2.08(s,3.9H), 3.00-3.25(dd,2H), 3.14(s,6H), 3.53(s,3H), 3.70(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.59(d,1H), 7.88(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass（ESI、実測値）： [M+H]⁺ 568.9
IC（Ｂｒアニオンとして測定、実測値）： 10.9 w/w%(ＨＢｒとして)

【0059】

実施例１２ Ｂｒ５型結晶の製造
化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶2gをジメチルホルムアミド1mlに添加し、室温で攪拌して懸濁化させた。懸濁液を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶（Ｂｒ５型結晶）を淡緑色固体として2.23g得た。
粉末Ｘ線回折パターン： 図１２
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ：2.73(s,3H), 2.89(s,3H), 3.03-3.25(dd,2H), 3.12(s,6H), 3.53(s,3H), 3.70(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.19(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.57(d,1H), 7.84(b,2H), 7.96(s,1H), 9.28(d,1H)
Mass（ESI、実測値）： [M+H]⁺ 568.9
IC（Ｂｒアニオンとして測定、実測値）： 9.9 w/w%(ＨＢｒとして)

【0060】

実施例１３ Ｂｒ６型結晶の製造
化合物（Ｉ）のフリー体10gをメタノール1ｍｌに懸濁させ、臭化アセチル1.95mｌを加えて室温下で撹拌して溶解させた。その後、溶液をジクロロメタン90ｍｌに滴下し、10℃で攪拌した。析出した結晶を分離し、結晶を60mlのジクロロメタンで洗浄した後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶(Ｂｒ６型結晶)を白色固体として10.5g得た。
粉末Ｘ線回折パターン： 図１３
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ：2.99-3.25(dd,2H), 3.09(s,6H), 3.52(s,3H), 3.70(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.59(d,1H), 7.87(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass（ESI、実測値）： [M+H]⁺ 568.9
IC（Ｂｒアニオンとして測定、実測値）： 11.3 w/w%(ＨＢｒとして)

【0061】

実施例１４ Ｓ１型結晶の製造
化合物（Ｉ）のフリー体500mgをメタノール1ｍｌに懸濁させ、硫酸50μｌを加えて室温下で撹拌して溶解させた。その後、該溶液をイソプロピルアルコール3mlに滴下した。析出した結晶を分離して60℃で減圧乾燥を行った後、化合物（Ｉ）の硫酸塩の結晶(Ｓ１型結晶)を固体として408mg得た。
粉末Ｘ線回折パターン： 図１４
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ 2.99-3.25(dd,2H), 3.09(s,6H), 3.52(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.14(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.53(d,1H), 7.69(b,2H), 7.70-8.50(b,2H), 9.27(d,1H)
Mass（ESI、実測値）： [M+H]⁺ 568.9
IC（ＳＯ₄アニオンとして測定、実測値）： 14.4 w/w%（Ｈ₂ＳＯ₄として）

【0062】

実施例１５ Ｓ２型結晶の製造
化合物（Ｉ）のフリー体5.0gをメタノール10ｍｌに懸濁させ、硫酸500μｌを加えて室温下で撹拌して溶解させた。その後、該溶液を酢酸メチル100mlに滴下し、さらに酢酸メチル50mlを加えた。析出した結晶を分離して60℃で減圧乾燥を行った後、化合物（Ｉ）の硫酸塩の結晶(Ｓ２型結晶)を5.0g得た。
粉末Ｘ線回折パターン： 図１５
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ 2.99-3.25(dd,2H), 3.10(s,6H), 3.52(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 6.10-7.80(b,2H), 7.19(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.54(d,1H), 7.71(b,2H), 9.27(d,1H)
Mass（ESI、実測値）： [M+H]⁺ 568.9

【0063】

実施例１６ Ｓ３型結晶の製造
化合物（Ｉ）のフリー体500mgをメタノール1mlに懸濁させ，硫酸50μｌを加えて室温下で撹拌して溶解させた。その後、該溶液を酢酸メチル10mlに滴下し、析出した結晶を分離して60℃で減圧乾燥を行った後、化合物（Ｉ）の硫酸塩の結晶(Ｓ３型結晶)を得た。
粉末Ｘ線回折パターン： 図１６
¹H-NMR (DMSO-d6)：δ 2.99-3.25(dd,2H), 3.12(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.19(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.58 (d,1H), 7.80(b,2H), 9.27(d,1H) , 9.40-10.1(b,2H)
Mass（ESI、実測値）： [M+H]⁺ 569.3

【0064】

実施例１７ Ｓ４型結晶の製造
化合物（Ｉ）の硫酸塩の結晶500mgをテトラヒドロフラン8mlに添加し、室温で攪拌して懸濁化させた。懸濁液を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物（Ｉ）の硫酸塩の結晶（Ｓ４型結晶）を白色固体として439.6mg得た。
粉末Ｘ線回折パターン： 図１７
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ：2.99-3.25(dd,2H), 3.06(s,6H), 3.52(s,3H), 3.69(s,3H), 4.78-4.84(m,1H), 7.19(d,2H), 7.39-7.46(m,5H), 7.48 (d,1H), 7.55(b,2H), 9.27(d,1H)
Mass（ESI、実測値）： [M+H]⁺ 568.9
IC（ＳＯ₄アニオンとして測定、実測値）： 23.5 w/w%（Ｈ₂ＳＯ₄として）

【0065】

実施例１８ Ｓ５型結晶の製造
化合物（Ｉ）の硫酸塩の結晶500mgをテトラヒドロフラン8mlに添加し、室温で攪拌して懸濁化させた。懸濁液を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物（Ｉ）の硫酸塩の結晶（Ｓ５型結晶）を白色固体として439.6mg得た。
粉末Ｘ線回折パターン： 図１８
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ：1.06(t,1.6H), 2.99-3.25(dd,2H), 3.06(s,6H), 3.44(dd, 1H), 3.52(s,3H), 3.69(s,3H), 4.78-4.84(m,1H), 5.86(b, 5H),7.19(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.51 (d,1H), 7.60(b,2H), 9.27(d,1H)
Mass（ESI、実測値）： [M+H]⁺ 568.9
IC（ＳＯ₄アニオンとして測定、実測値）： 21.0 w/w%（Ｈ₂ＳＯ₄として）

【0066】

実施例１９ Ｎ１型結晶の製造
化合物（Ｉ）のフリー体500mｇをメタノール1mlに懸濁させ、硝酸80μｌを加えて室温下で撹拌した。その後、該混合液をエチルアルコール5mlに滴下して生じた結晶を分離した。減圧乾燥後、化合物（Ｉ）の硝酸塩の結晶(Ｎ１型結晶)を白色固体として442mg得た。
粉末Ｘ線回折パターン： 図１９
¹H-NMR (DMSO-d6)：δ 2.99-3.25(dd,2H), 3.11(s,6H), 3.52(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.87(m,1H), 5.90-6.90(b,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.54(d,1H), 7.72(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass（ESI、実測値）： [M+H]⁺ 569.1
IC（ＮＯ₃アニオンとして測定、実測値）： 9.2 w/w%（ＨＮＯ₃として）

【0067】

実施例２０ Ｎ２型結晶の製造
化合物（Ｉ）のフリー体500mｇをメタノール1mlに懸濁させ、硝酸86μｌを加えて室温下で撹拌した。その後、該混合液をイソプロピルアルコール5mlに滴下して生じた結晶を分離した。減圧乾燥後、化合物（Ｉ）の硝酸塩の結晶(Ｎ２型結晶)を淡桃色固体として498mg得た。
粉末Ｘ線回折パターン： 図２０
¹H-NMR (DMSO-d6)：δ ：2.99-3.28(dd,2H), 3.11(s,6H), 3.52(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.87(m,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.55(d,1H), 7.72(b,2H), 7.80-8.80(b,1H), 9.28(d,1H)
Mass（ESI、実測値）： [M+H]⁺ 568.9
IC（ＮＯ₃アニオンとして測定、実測値）： 8.6 w/w%（ＨＮＯ₃として）

【0068】

実施例２１ Ｔｓ１型結晶の製造
化合物（Ｉ）のフリー体500mｇをメタノール0.5mlに懸濁させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物182mgを加えて室温下で撹拌した。その後、該混合液をエチルアルコール5mlに滴下し、析出した結晶を分離し、減圧乾燥して化合物（Ｉ）のｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶(Ｔｓ１型結晶)を白色固体として471mg得た。
粉末Ｘ線回折パターン： 図２１
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 2.91(s,3H), 2.99-3.28(dd,2H), 3.11(s,6H), 3.52(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.87(m,1H),7.12(d,2H), 7.20(2H), 7.34(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.54(d,1H), 7.72(b,2H), 9.27(d,1H)
Mass（ESI、実測値）： [M+H]⁺ 569.1
IC（トシル酸アニオンとして測定、実測値）： 22.9 w/w%（ＴｓＯＨとして）

【0069】

実施例２２ Ｍｓ１型結晶の製造
化合物（Ｉ）のフリー体500mｇをメタノール1mlに懸濁させ、メタンスルホン酸60μｌを加えて室温で撹拌し溶解させた。この溶液をエチルアルコール5mlに滴下し室温で撹拌した。溶液を冷蔵庫内にて静置し、析出した結晶を濾別した。50℃で減圧乾燥した後、化合物（Ｉ）のメタンスルホン酸塩の結晶（Ｍｓ１型結晶）を466mg得た。
粉末Ｘ線回折パターン： 図２２
¹H-NMR (DMSO-d6)：δ ：2.42(s,3H), 2.99-3.28(dd,2H), 3.10(s,6H), 3.52(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.87(m,1H),7.19(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.54(d,1H), 7.72(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass（ESI、実測値）： [M+H]+ 569.1
IC（メシル酸アニオンとして測定、実測値）： 13.3 w/w%（ＭｓＯＨとして）

【0070】

実施例２３ Ｍｓ２型結晶の製造
化合物（Ｉ）のフリー体5.0gをメタノール10mlに懸濁させ、メタンスルホン酸600μｌを加えて室温で撹拌し溶解させた。この溶液をイソプロピルアルコール（IPA、2-プロパノール)50mlに滴下し、しばらく室温で撹拌して起晶した後、冷蔵庫内に終夜静置した。析出した結晶を分離して酢酸メチル20mlで洗浄して得たウェット結晶を60℃で減圧乾燥し、化合物（Ｉ）のメタンスルホン酸塩の結晶（Ｍｓ２型結晶）を白色固体として4.38g得た。
粉末Ｘ線回折パターン： 図２３
¹H-NMR (DMSO-d6)：δ 2.40(s,3H), 2.99-3.25(dd,2H), 3.09(s,6H), 3.52(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.19(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.53(d,1H), 7.68(b,2H), 9.27(d,1H)
Mass（ESI、実測値）： [M+H]+ 569.1
IC（メシル酸アニオンとして測定、実測値）： 14.2 w/w%（ＭｓＯＨとして）

【0071】

実施例２４ Ｍｓ３型結晶の製造
化合物（Ｉ）のフリー体5gをメタノール10mlに懸濁し、メタンスルホン酸600μlを加えて室温下で撹拌し溶解させた．この溶液をエチルアルコール50mlに滴下した後、析出した結晶を分離してエチルアルコールで洗浄した。得られたウェット結晶を50℃で減圧乾燥し、化合物（Ｉ）のメタンスルホン酸塩の結晶（Ｍｓ３型結晶）を5.70g得た。
粉末Ｘ線回折パターン： 図２４
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ2.42(s,3H), 2.99-3.25(dd,2H), 3.11(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.87(m,1H),7.19(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.55(d,1H), 7.78(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass（ESI、実測値）： [M+H]⁺ 568.9
IC（メシル酸アニオンとして測定、実測値）： 14.3 w/w%（ＭｓＯＨとして）

【0072】

実施例２５ Ｍｓ４型結晶の製造
化合物（Ｉ）のフリー体10gをメタノール3mlに懸濁し、メタンスルホン酸1.2mlを加えて室温下で撹拌し懸濁化させた．この懸濁液をアセトン40mlに滴下した後、50℃で攪拌して溶解させ、10℃まで冷却後、析出した結晶を分離した。得られたウェット結晶を40℃で減圧乾燥し、化合物（Ｉ）のメタンスルホン酸塩の結晶（Ｍｓ４型結晶）を11.1g得た。
粉末Ｘ線回折パターン： 図２５
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ2.42(s,3H), 2.99-3.25(dd,2H), 3.11(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.87(m,1H),7.19(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.55(d,1H), 7.78(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass（ESI、実測値）： [M+H]⁺ 568.9
IC（メシル酸アニオンとして測定、実測値）： 14.3 w/w%（ＭｓＯＨとして）

【0073】

測定方法１ 粉末Ｘ線回折パターン
上記実施例１〜２５に記載されている粉末Ｘ線回折パターンの測定条件は以下の通りである。
装置： X'Pert （パナリティカル社製）
Target ：Ｃｕ 全自動モノクロメータ
Ｘ線出力設定： 40kV、 30mA
発散スリット： タイプ−固定タイプ、サイズ−1.0000°
Slit： 発散 1/2°
： 散乱 1/2°
： 受光 ０．１５mm
Scan Speed： 2°/ min
２θrange： 4〜40°

【0074】

測定方法２ 核磁気共鳴スペクトル（NMR）
上記実施例１〜１３に記載されている、¹H-NMRスペクトルはTMS (δ0.00)を基準として、¹³C-NMRスペクトルはDMSO-d₆ (δ39.7)を基準として、Bruker Avance 400にて測定した。測定溶媒は特に言及の無い限り、Eurisotop製アンプル入（0.75ml）DMSO-d6を使用した。

【0075】

測定方法３ イオンクロマトグラフィー(IC）
上記実施例に記載されているＩＣ値は、以下のように測定したアニオン量に基づく結晶中の当該酸成分の重量濃度を示し、以下のイオンクロマトグラフィーの結果に基づく。 化合物（Ｉ）で示される化合物を脱イオン水を加えて懸濁化させ、この懸濁液をディスポフィルターに通液した後、下記条件で測定した。なお標準液としては、KCl、 KBr、 K₂SO₄、 TsOH・H₂O、 MsOH又はHNO₃を脱イオン水で希釈した溶液を用いた。
（イオンクロマトグラフィー条件）
装置： イオンクロマトグラフDX-120 (DIONEX製)
溶離液： 1.0M Na2CO3 / 1.0M NaHCO3 / 脱イオン水= 2.7 / 0.3 / 997

【0076】

試験例１ 溶解度の測定
上記のようにして得られた各結晶の試料又は化合物（Ｉ）のフリー体の結晶、各50mgを蒸留水10mlに懸濁させ室温下で15分撹拌した後、上清部分を取り、これを0.2μm HPLC用ディスポフィルターに通液したのち、1〜3.5gを秤量し、90% アセトニトリル水溶液で10mLにメスアップ後、化合物（Ｉ）の含量を下記の条件でHPLC測定した。結果は以下の表１に示した。
（HPLC分析条件）
装置： LC-10A series(島津製作所製)
Column ： Inertsil（ジーエルサイエンス社） ODS-2 4.5mm*150mm, 5μm, 40℃
Flow Rate： 1mL/min, UV at 254nm, 10μL Injection
溶離液 A：0.1% TFA（トリフルオロ酢酸）/water
溶離液 B：0.1% TFA/MeCN
Gradient program：0 → 25min (B：0 → 90%)

【0077】

表１

【0078】

このように、本発明の化合物（Ｉ）の医薬的に許容できる酸との塩の結晶は、いずれもフリー体の結晶に比べて格段に水への溶解度が向上し、医薬としてきわめて有用であることが示された。

【0079】

試験例２ 保存安定性の測定
式（Ｉ）の化合物の塩の結晶を、40℃ 75% RHで２ヶ月保存した時の保存安定性を下記の方法で測定した。このうち、好ましいＣｌ１、Ｂｒ１、Ｂｒ２、Ｍｓ１及びＭｓ３型についての結果をまとめて表２に示す。この結果から、本発明の好ましい結晶形の特に優れた保存安定性がわかった。
測定方法
保存安定性を、40℃, 75% RHの保管庫にて、2ヶ月保管した試料をHPLC分析にて測定した。
具体的には、化合物（Ｉ）で示される化合物の結晶をそれぞれ約25mgを50mLメスフラスコに秤量し、0.1% TFA含有90%アセトニトリル水溶液に溶解したものを以下のHPLC測定条件にて測定した。
（HPLC分析条件）
装置： LC-10A series(島津製作所製)
Column ： Inertsil（ジーエルサイエンス社） ODS-2 4.5mm*150mm, 5μm, 40℃
Flow Rate： 1mL/min, UV at 254nm, 10μL Injection
溶離液 A：0.1% TFA（トリフルオロ酢酸）/water
溶離液 B：0.1% TFA/MeCN
Gradient program：0 → 25min (B：0 → 90%)

【0080】

表２

【0081】

試験例３ 水蒸気吸脱着の測定
日本ベル社製 BELLSORP-aqua3を用いて水蒸気吸脱着を測定した。具体的には、化合物（Ｉ）で示される化合物約300mgを測定管に秤量し、50℃で30分減圧乾燥後、以下の条件にて水蒸気吸着量及び脱着量を測定した。
吸着温度：25℃、平行時間：500sec、飽和蒸気圧：3.169 kPa
過剰導入量: 0.2又は1.0cm³(STP)/g、吸着量増減許容量: 0.2又は1.0cm³(STP)/g
得られた本発明のＣｌ１型結晶、Ｂｒ２型結晶及びＭｓ１型結晶の水蒸気吸脱着等温線を、それぞれ、図２６、図２７及び図２８に示す。いずれの図においても、水分吸着量が3.0％〜4.0％未満であり、また、高湿度下にあっても結晶の変化が極めて少ないことがわかる。したがって、これらの塩が極めて安定であり、好ましい結晶特性を有することが確認された。

【0082】

α４インテグリン阻害剤として有用な化合物（Ｉ）の塩に係る本発明の結晶は、取り扱いやすく、溶解性に優れ、α４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤の有効成分として有用である。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】