特許 6122815 経口製剤及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6122815

(24)【登録日】2017年4月7日

(45)【発行日】2017年4月26日

(54)【発明の名称】経口製剤及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/44 20170101AFI20170417BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20170417BHJP

   A61K 9/50 20060101ALI20170417BHJP

   A61K 31/198 20060101ALI20170417BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20170417BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20170417BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20170417BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20170417BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20170417BHJP

【ＦＩ】

   A61K47/44

   A61K9/10

   A61K9/50

   A61K31/198

   A61K47/14

   A61K47/02

   A61K47/26

   A61K47/10

   A61K47/12

【請求項の数】5

【全頁数】20

(21)【出願番号】特願2014-150887(P2014-150887)

(22)【出願日】2014年7月24日

(65)【公開番号】特開2015-172032(P2015-172032A)

(43)【公開日】2015年10月1日

【審査請求日】2016年7月26日

(31)【優先権主張番号】特願2014-30628(P2014-30628)

(32)【優先日】2014年2月20日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000006769

【氏名又は名称】ライオン株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100064908

【弁理士】

【氏名又は名称】志賀 正武

(74)【代理人】

【識別番号】100108578

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 詔男

(74)【代理人】

【識別番号】100094400

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 三義

(74)【代理人】

【識別番号】100152272

【弁理士】

【氏名又は名称】川越 雄一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100153763

【弁理士】

【氏名又は名称】加藤 広之

(72)【発明者】

【氏名】吉田 雅貴

(72)【発明者】

【氏名】木津 典生

(72)【発明者】

【氏名】伊藤 武利

【審査官】 上條 肇

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００５−５３３８３２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５０４５６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１１−０７９７８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００６／０２６８２９（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ９／１０ − ９／１３３

Ａ６１Ｋ ９／５０ − ９／５１

Ａ６１Ｋ ４７／００ − ４７／６９

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

カプセル粒子群（Ａ）が水溶液（Ｂ）に分散されてなる経口製剤であって、
前記カプセル粒子群（Ａ）は、水溶性薬効成分からなる粒子（ａ１）が腸溶性マトリックス（ａ２）に内包されたものであり、体積中位径が１００〜１０００μｍであり、
前記水溶液（Ｂ）は、無機塩、ポリオール及び有機酸から選択される少なくとも１種の成分（ｂ１）の濃度が０．８〜５．０ｍｏｌ／Ｌである、経口製剤。

【請求項2】

前記カプセル粒子群（Ａ）は、スプレークーリング法により、前記粒子（ａ１）が前記腸溶性マトリックス（ａ２）に内包されたものである、請求項１に記載の経口製剤。

【請求項3】

前記粒子（ａ１）の体積中位径が２０μｍ以下である、請求項１又は２に記載の経口製剤。

【請求項4】

前記カプセル粒子群（Ａ）に対する前記腸溶性マトリックス（ａ２）の配合割合（（ａ２）／（Ａ））が、５０質量％以上である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経口製剤。

【請求項5】

前記粒子（ａ１）が前記腸溶性マトリックス（ａ２）に分散された分散体を造粒して、前記カプセル粒子群（Ａ）を得る造粒工程（α）と、前記カプセル粒子群（Ａ）を、前記水溶液（Ｂ）に分散させる分散工程（β）とを有する、請求項１に記載の経口製剤の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、経口製剤及びその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

液剤中の水溶性薬効成分は、他の成分と反応したり、加水分解反応したりし、安定性に問題を有する場合がある。さらに、特有の不快臭、不快味を有する等の問題を生じる場合もある。

【0003】

これらの問題に対処する一般的な方法としては、水溶性薬効成分をマイクロカプセルに内包することで、水溶性薬効成分が液剤中に溶出しないようにする手法が挙げられる。
例えば、特許文献１には、寒天、ジェランガム、カラギーナン、ペクチン及びアルギン酸ナトリウムの中から選ばれる１種又は２種以上のゲル化剤を水性溶媒に溶解した溶解液を、強制冷却及び前記ゲル化剤を架橋させる架橋剤の添加によりゲル化しながら剪断することによって得られるミクロゲル粒子を含有する経口組成物に、ラクトフェリンのような脂質代謝改善等の機能を有する水溶性薬効成分を内包するマイクロカプセルを分散させることで、該水溶性薬効成分の溶出が抑えられることが開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】特開２０１１−７９７８７号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

しかし、従来の水溶性薬効成分を含むマイクロカプセルを含有する液剤は、長期に保存した場合に、水溶性薬効成分が溶出してしまうため、安定性が充分とはいえない。
そこで、本発明は、長期保存しても水溶性薬効成分が溶出しにくい、安定性に優れた経口製剤を目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者等は、長期保存しても内部の水溶性薬効成分が溶出しにくい、水溶性薬効成分からなる粒子群を含むカプセル粒子群を含有する経口製剤を得るべく鋭意検討を重ねた結果、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［５］の態様を有する。
［１］カプセル粒子群（Ａ）が水溶液（Ｂ）に分散されてなる経口製剤であって、
前記カプセル粒子群（Ａ）は、水溶性薬効成分からなる粒子（ａ１）が腸溶性マトリックス（ａ２）に内包されたものであり、体積中位径が１００〜１０００μｍであり、
前記水溶液（Ｂ）は、無機塩、ポリオール及び有機酸から選択される少なくとも１種の成分（ｂ１）の濃度が０．８〜５．０ｍｏｌ／Ｌである、経口製剤。
［２］前記カプセル粒子群（Ａ）は、スプレークーリング法により、前記粒子（ａ１）が前記腸溶性マトリックス（ａ２）に内包されたものである、［１］に記載の経口製剤。
［３］前記粒子（ａ１）の体積中位径が２０μｍ以下である、［１］又は［２］に記載の経口製剤。
［４］前記カプセル粒子群（Ａ）に対する前記腸溶性マトリックス（ａ２）の配合割合（（ａ２）／（Ａ））が、５０質量％以上である、［１］〜［３］のいずれかに記載の経口製剤。
［５］前記粒子（ａ１）が前記腸溶性マトリックス（ａ２）に分散された分散体を造粒して、前記カプセル粒子群（Ａ）を得る造粒工程（α）と、前記カプセル粒子群（Ａ）を、前記水溶液（Ｂ）に分散させる分散工程（β）とを有する、［１］に記載の経口製剤の製造方法。

【発明の効果】

【0007】

本発明の経口製剤は、水溶性薬効成分が長期に渡って溶出しにくく、安定性に優れている。

【発明を実施するための形態】

【0008】

＜経口製剤＞
本発明の経口製剤は、カプセル粒子群（Ａ）が水溶液（Ｂ）に分散されたものである。なお、該経口製剤は、カプセル粒子群（Ａ）と共に水不溶性成分（Ｃ）が水溶液（Ｂ）中に分散されていてもよい。
経口製剤の形状としては、カプセル粒子群（Ａ）が水溶液（Ｂ）中に分散していれば特に限定されず、例えば、液状の他、ゾル状、ゲル状等が挙げられる。
以下、カプセル粒子群（Ａ）、水溶液（Ｂ）及び水不溶性成分（Ｃ）について詳述する。

【0009】

［カプセル粒子群（Ａ）］
カプセル粒子群（Ａ）は、粒子（ａ１）が腸溶性マトリックス（ａ２）に内包されている。なお、カプセル粒子群（Ａ）は、粒子（ａ１）及び腸溶性マトリックス（ａ２）以外に、任意成分（ａ３）が含まれていてもよい。

【0010】

カプセル粒子群（Ａ）の体積中位径は、１００〜１０００μｍである。該体積中位径は、１００〜９００μｍが好ましく、１００〜５００μｍがより好ましい。
カプセル粒子群（Ａ）の体積中位径が前記下限値以上であれば、水溶性薬効成分の溶出がより長期に抑えられ、また、経口製剤の不快臭、不快味も抑えられる。一方、前記上限値以下であれば、水溶性薬効成分の溶出がより長期に抑えられ、また、経口製剤の不快臭、不快味も抑えられる他、経口製剤の服用性がより良好になる。
なお、本明細書において体積中位径とは、体積基準で求めた粒度分布の全体積を１００％とした累積体積分布曲線において５０％となる点の粒子径、すなわち体積基準累積５０％径（Ｄ５０）を意味する。また、粒子径は、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（ＬＳ１３３２０型、ベックマン・コールター（株）製）により測定される。

【0011】

カプセル粒子群は、水溶性薬効成分の溶出をより長期に抑え、また、水溶性薬効成分の不快臭、不快味も抑える点から、スプレークーリング法及び滴下法のうちいずれかのカプセル粒子群の製造方法で造粒されたものが好ましく、スプレークーリング法が最も好ましい。

【0012】

経口製剤中のカプセル粒子群（Ａ）の濃度は、０．１〜１０質量％が好ましい。前記下限値以上であれば、外観的に分散均一性が保たれる。一方、前記上限値以下であれば、経口製剤の服用性がより良好になる。

【0013】

（粒子（ａ１））
粒子（ａ１）は、水溶性薬効成分からなる粒子の集合体である。
なお、本明細書において「水溶性」とは、２５℃の水１００ｍＬに、対象が０．１ｇ以上溶解することを意味する。
水溶性薬効成分は、水溶性の薬効成分であれば特に限定されないが、本発明による作用効果をより享受できる点から、不快臭、不快味を有するものや水溶液中で安定性が低いものが好ましい。
薬効成分としては、医薬成分及び機能性成分等が挙げられる。
医薬成分としては、通常の医薬の他、生薬等が挙げられる。
機能性成分としては、例えば、グルクロノラクトン、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２及びアスコルビン酸等のビタミン、システイン、メチオニン、アルギニン、アラニン及びアスパラギン酸等のアミノ酸、ラクトフェリン、コラーゲン及び酵素等のタンパク質、ショウキョウ等の生薬、ラクトミン、ビフィズス菌及び乳酸菌等の生菌等が挙げられる。中でも、アミノ酸が好ましく、含硫アミノ酸がより好ましい。含硫アミノ酸としては、システイン、メチオニン、シスチン、シスタチオニン、タウリン等が挙げられる。
カプセル粒子群（Ａ）において、水溶性薬効成分は１種のみ含んでいてもよく、２種以上を組合せて含んでいてもよい。

【0014】

粒子（ａ１）の体積中位径は、０．１〜２０μｍであることが好ましく、０．１〜１０μｍがより好ましく、０．１〜５μｍが最も好ましい。粒子（ａ１）の体積中位径が前記上限値以下であれば、水溶性薬効成分の溶出がより長期に抑えられ、また、経口製剤の不快臭、不快味も抑えられる。一方、０．１μｍ以上であれば、粉砕時の取り扱いが容易である。

【0015】

（腸溶性マトリックス（ａ２））
本明細書における腸溶性マトリックス（ａ２）とは、腸溶性成分からなるマトリックスである。腸溶性成分とは、水溶性薬効成分以外の成分で、胃で溶解せず且つ腸で溶解する成分である。腸溶性成分としては、例えば、常温（１５〜２５℃）で固体であり水に不溶性且つ腸の消化液に含まれる酵素により分解され溶解する成分や、常温で固体でありｐＨが酸性条件で水に不溶性且つ中性条件で溶解する成分等が挙げられる。なお、本明細書において「水に不溶性」とは、２５℃の水１００ｍＬに対象を溶解し飽和させた場合において、該対象の溶解量が０．１ｇ未満であることを意味する。
腸溶性マトリックス（ａ２）の種類は、特に限定されず、例えば、高級脂肪酸と高級アルコールとのエステル、植物油やその水添脂、動物脂やその水添脂、脂肪酸、高級アルコール類等の油脂や、耐酸性高分子、疎水性高分子、食品用樹脂等が挙げられる。
具体的には、植物油やその水添脂としてはパーム油（融点：３４〜４０℃）、硬化パーム油、硬化菜種油、硬化ヒマシ油、カルナウバロウ、動物脂やその水添脂としては牛脂油（融点：４０〜５６℃）、硬化豚脂油（融点：５５〜６０℃）、硬化牛脂油（融点：５０〜６０℃）、脂肪酸としてはパルミチン酸（融点：６３℃）、ステアリン酸（融点：７０℃）、高級アルコール類としてはステアリルアルコール（融点：６０℃）が挙げられる。また、耐酸性高分子としては、オイドラギットＬ等のアクリル酸系ポリマー、疎水性高分子としてはエチルセルロース、ツエイン、食品用樹脂としてはシェラックが挙げられる。
中でも、水溶性薬効成分の溶出をより長期に抑え、また、水溶性薬効成分の不快臭、不快味も抑える点から、保存温度によりカプセル粒子群が融解しない腸溶性マトリックスが好ましい。該腸溶性マトリックスの中でも、同様の点から、油脂が好ましく、融点が５０℃以上の油脂がより好ましい。さらに、融点が５０℃以上の油脂の中でも、同様の点から、植物油やその水添脂、高級アルコール類が好ましく、硬化パーム油、硬化菜種油、硬化ヒマシ油、カルナウバロウ、ステアリルアルコールがより好ましく、硬化パーム油が最も好ましい。
腸溶性マトリックス（ａ２）は、２種以上の混合物としてもよい。

【0016】

カプセル粒子群（Ａ）に対する腸溶性マトリックス（ａ２）の配合割合（（ａ２）／（Ａ））は、５０質量％以上が好ましく、５０〜９９質量％であることがより好ましく、６０〜９５質量％であることがさらに好ましく、７０〜９０質量％であることが最も好ましい。
（ａ２）／（Ａ）が前記下限値以上であれば、水溶性薬効成分の溶出がより長期に抑えられ、また、経口製剤の不快臭、不快味も抑えられる。一方、前記上限値以下であれば、カプセル粒子群（Ａ）中の粒子（ａ１）の配合割合を高められることから、経口製剤中のカプセル粒子群（Ａ）の濃度を低くできるため、経口製剤の服用性がより良好になる。

【0017】

（任意成分（ａ３））
カプセル粒子群（Ａ）は、粒子（ａ１）及び腸溶性マトリックス（ａ２）以外に、任意成分（ａ３）が含まれていてもよい。
任意成分（ａ３）としては、例えば、粒子（ａ１）中の水溶性薬効成分以外の薬効成分、添加剤等が挙げられる。
粒子（ａ１）中の水溶性薬効成分以外の薬効成分としては、常温で液状又はゲル状であるが、融解した腸溶性マトリックス（ａ２）と混合し常温にすると固形状になる薬効成分が挙げられる。具体的には、ローヤルゼリー、はちみつ等が挙げられる。
添加剤としては、各種甘味剤（白糖、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース等）、保存剤（安息香酸等）、安定化剤（エデト酸ナトリウム、水溶性高分子等）、酸化防止剤、着香剤・香料、清涼化剤、着色剤、ｐＨ調整剤、及び緩衝剤等が挙げられる。
これら任意成分（ａ３）の含有割合は、本発明の効果を妨げない範囲で適宜設定することができる。

【0018】

［水溶液（Ｂ）］
水溶液（Ｂ）は、無機塩、ポリオール及び有機酸から選択される少なくとも１種の成分（ｂ１）の濃度が０．８〜５．０ｍｏｌ／Ｌである水溶液である。また、該水溶液（Ｂ）は、成分（ｂ１）以外の水溶性成分（ｂ２）が含まれていてもよい。

【0019】

（成分（ｂ１））
成分（ｂ１）は、無機塩、ポリオール及び有機酸から選択される少なくとも１種である。これらのうち、より低濃度で水溶性薬効成分の溶出がより長期に抑えられ、また、経口製剤の不快臭、不快味がより抑えられる点から、無機塩及びポリオールから選択される少なくとも１種の成分が好ましく、ポリオールがより好ましい。
無機塩としては、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等が挙げられる。具体的には、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、炭酸マグネシウム、臭化ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。中でも、塩化ナトリウム、塩化マグネシウムが好ましい。

【0020】

ポリオールとしては、糖類及びグリコール類等が挙げられる。中でも、糖類が好ましい。
具体的な糖類としては、グルコース及び果糖等の単糖、トレハロース等の二糖、白糖、並びに、ソルビトール、グリセリン、マンニトール及びエリスリトール等の糖アルコール等が挙げられる。中でも、グルコース、トレハロース、白糖、ソルビトール、グリセリン、エリスリトールが好ましい。グルコール類としては、具体的には、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール等が挙げられる。中でも、エチレングリコール、プロピレングリコールが好ましい。
有機酸としては、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酪酸、酢酸等が挙げられる。中でも、乳酸、リンゴ酸、クエン酸が好ましい。

【0021】

水溶液（Ｂ）における成分（ｂ１）の濃度は、０．８〜５．０ｍｏｌ／Ｌである。該濃度は、１．０〜５．０ｍｏｌ／Ｌが好ましく、１．８〜５．０ｍｏｌ／Ｌがより好ましく、２．２〜５．０ｍｏｌ／Ｌがさらに好ましく、３．２〜５．０ｍｏｌ／Ｌが特に好ましく、３．８〜５．０ｍｏｌ／Ｌが最も好ましい。
成分（ｂ１）の濃度が前記下限値以上であれば、水溶性薬効成分の溶出がより長期に抑えられ、また、経口製剤の不快臭、不快味も抑えられる。一方、前記上限値以下であれば、成分（ｂ１）及び他の成分の析出が抑えられ、また、成分（ｂ１）が有する不快臭、不快味も抑えられる。

【0022】

（水溶性成分（ｂ２））
水溶液（Ｂ）は、カプセル粒子群（Ａ）からの水溶性薬効成分の溶出を抑制する効果を損なわない範囲で、成分（ｂ１）以外の水溶性成分（ｂ２）が含まれていてもよい。
水溶性成分（ｂ２）は、水に溶解するものであれば、常温で、固体でもよく、液体でもよい。水溶性成分（ｂ２）の種類としては、例えば、公知の水溶性の薬効成分及び添加剤等が挙げられる。
水溶性の薬効成分の種類は、特に限定されないが、本発明による作用効果を享受する点から、上記の粒子（ａ１）で用いる水溶性薬効成分とは異なる水溶性の薬効成分であることが好ましく、さらに不快臭、不快味を有しないものがより好ましい。
水溶性の添加剤の種類は、経口製剤に通常配合する水溶性の添加剤であり、上記の成分（ｂ１）以外であれば特に限定されない。水溶性の添加剤としては、例えば、甘味剤（アスパルテーム、アセスルファムカリウム等）、保存剤（安息香酸等）、安定化剤（エデト酸ナトリウム、水溶性高分子等）、酸化防止剤、着香剤・香料、清涼化剤、着色剤、ｐＨ調整剤、及び緩衝剤等が挙げられる。
水溶性成分（ｂ２）の含有割合は、成分（ｂ１）の濃度に影響を与えず、本発明の効果を妨げない限りにおいて、水に溶解できる範囲で適宜設定することができる。

【0023】

［水不溶性成分（Ｃ）］
本発明の経口製剤は、カプセル粒子群（Ａ）と共に水不溶性成分（Ｃ）が水溶液（Ｂ）中に分散されていてもよい。
水不溶性成分（Ｃ）としては、特に限定されず、例えば、公知の水不溶性の薬効成分及び添加剤等が挙げられる。
水不溶性成分（Ｃ）の含有割合は、本発明の効果を妨げない範囲で適宜設定することができる。なお、経口製剤において、水不溶性成分（Ｃ）は水溶液（Ｂ）に溶解せず存在している。そのため、水不溶性成分（Ｃ）の含有割合は、上述の水溶液（Ｂ）における成分（ｂ１）の濃度に影響がない。

【0024】

＜経口製剤の製造方法＞
本発明の経口製剤の製造方法は、造粒工程（α）と分散工程（β）とを有する。なお、造粒工程（α）後、分散工程（β）前に、被覆工程（γ）を行ってもよい。

【0025】

［造粒工程（α）］
造粒工程（α）は、水溶性薬効成分からなる粒子（ａ１）が腸溶性マトリックス（ａ２）に分散された分散体を造粒して、体積中位径が１００〜１０００μｍのカプセル粒子群（Ａ）を得る工程である。
造粒方法は、公知の造粒方法であれば特に限定されないが、中でも、スプレークーリング法（α１）及び滴下法（α２）が好ましく、スプレークーリング法（α１）がより好ましい。
以下、スプレークーリング法（α１）及び滴下法（α２）による造粒について詳述する。

【0026】

（スプレークーリング法（α１）による造粒）
スプレークーリング法（α１）による造粒は、分散操作（α１−１）及び造粒操作（α１−２）を有する。
分散操作（α１−１）：
分散操作（α１−１）は、粒子（ａ１）を腸溶性マトリックス（ａ２）に分散して分散液を得る操作である。
粒子（ａ１）は、市販されているものでもよいし、粒子（ａ１）を粉砕処理して得たものでもよい。
粉砕処理して得る場合の粉砕方法としては、ピンミル法、ジェットミル法、ビーズミル法等が挙げられる。中でも、処理速度と粉砕能力の点から、ピンミル法、ジェットミル法が好ましい。また、粉砕方式としては、カプセル粒子群（Ａ）からの水溶性薬効成分の溶出の抑制をより良好にする点から、乾式が好ましい。
粉砕処理は、これらの粉砕方法のうち１種のみ行ってもよく、２種以上を組合せて行ってもよい。

【0027】

分散液は、融解した腸溶性マトリックス（ａ２）に粒子（ａ１）を加え、ホモミキサーやスターラー等を用いて撹拌することにより得られる。
腸溶性マトリックス（ａ２）の融解は、例えば、使用する腸溶性マトリックス（ａ２）の融点よりも１０〜３０℃高い温度まで加熱して行えばよい。腸溶性マトリックス（ａ２）の融解における加熱温度が前記下限値以上であれば、腸溶性マトリックス（ａ２）を充分に融解できる。一方、前記上限値以下であれば、腸溶性マトリックス（ａ２）の分解を防げる。また、加熱温度を１００℃以上にしても溶融できない腸溶性マトリックス（ａ２）の場合（シェラック、ツエイン等）は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン、クロロホルム、ジエチルエーテル等の有機溶媒を加えることで、該腸溶性マトリックス（ａ２）を溶解し、分散液として使用できる。

【0028】

分散液中の水溶性薬効成分の量は、５〜４０質量％が好ましい。分散液中の水溶性薬効成分の量が前記下限値以上であれば、水溶性薬効成分の配合量が少量になりすぎず、配合ぶれを抑えることができる。一方、前記上限値以下であれば、腸溶性マトリックス（ａ２）に分散した際に分散液の粘度が高くなりすぎないため、スプレークーリングで造粒しやすくなる。

【0029】

分散液中の腸溶性マトリックス（ａ２）の量は、５０〜９５質量％が好ましく、より好ましくは６０〜９５質量％である。分散液中の腸溶性マトリックス（ａ２）の量が前記下限値以上であれば、粒子（ａ１）を分散させた際、分散液の粘度が高くなりすぎず、スプレークーリングが行いやすくなる。一方、前記上限値以下であれば、水溶性薬効成分の配合量が少量になりすぎず、配合ぶれを抑えることができる。
必要に応じて、分散液に任意成分を配合させることができる。

【0030】

造粒操作（α１−２）：
造粒操作（α１−２）は、分散操作（α１−１）で得られた分散液をスプレークーリング法（α１）で造粒してカプセル粒子群（Ａ）を得る操作である。
スプレークーリング法とは、分散操作（α１−１）で得られた分散液を、噴霧しつつ、冷却凝固させることにより造粒する方法のことである。スプレークーリング法は、医薬品の製造において通常用いられる噴霧冷却機、例えば、ＯＵＤＴ−２５型（大川原化工機社製）等を用いて行えばよい。

【0031】

スプレークーリング法（α１）においては、例えば、噴霧速度（噴霧液圧力）、冷却温度、噴霧方式等を調節することにより、カプセル粒子群の体積中位径、粒子の真球度等を制御することができる。
噴霧速度は、１０〜５００ｋｇ／時間が好ましい。噴霧速度が前記下限値以上であれば、カプセル粒子群の体積中位径を１００μｍ以上にすることができる。一方、前記上限値以下であれば、カプセル粒子群の体積中位径を１０００μｍ以下にすることができる。なお、噴霧速度は、噴霧液圧力を調節することにより制御できる。例えば、カプセル粒子群の体積中位径を大きくするには、噴霧速度を前記範囲内で大きくすればよい。
冷却温度は、５〜５０℃が好ましく、より好ましくは１０〜４０℃である。冷却温度が前記下限値以上であれば、ノズルのつまりの発生を抑えることができる。一方、前記上限値以下であれば、硬化できなかった噴霧液が装置に付着することを防げる。
噴霧方式は、カプセル粒子群（Ａ）からの水溶性薬効成分の溶出の抑制をより良好にする点から、加圧噴霧が好ましい。

【0032】

スプレークーリング法（α１）により得たカプセル粒子群は、その集合体の体積中位径が１００〜１０００μｍの範囲にあれば、そのまま本発明のカプセル粒子群（Ａ）とすることができる。
また、カプセル粒子群の体積中位径を所望の粒度分布にするために、医薬の製造で通常用いられる篩機を使用して、篩分してもよい。

【0033】

（滴下法（α２）による造粒）
滴下法としては、例えば、特開昭５８−２２０６２号公報、及び特開昭５９−１３１３５５号公報に開示される、多重ノズルを用いる方法等が挙げられる。
滴下法においては、予め、カプセル皮膜調製液及びカプセル充填液を調製する。
二重ノズルを用いる場合、例えば、カプセル皮膜調製液を第１ノズルに、カプセル充填液を第２ノズルに供給する。そして、各ノズルの環状孔先端からこれらの液を同時に押出し、冷却液に滴下することにより、カプセル粒子群を得ることができる。ノズルから押出される各液の温度は、特に限定されず、好ましくは１５〜７０℃、より好ましくは２０〜６５℃である。
冷却液としては、例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、植物油脂（ヤシ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、ゴマ油、ナタネ油、グレープ種子油、及びこれらの混合物等）、流動パラフィン及びこれらの混合物等が挙げられる（特開２０１３−７１９３４を参照）。冷却液は、典型的には２０℃以下であり、好ましくは１〜１８℃である。

【0034】

［被覆工程（γ）］
被覆工程（γ）は、造粒工程（α）で得られたカプセル粒子群（Ａ）を、油脂（ａ４）によって被覆する工程であり、任意で行われる。該被覆工程により、カプセル粒子群（Ａ）中の個々の粒子が油脂（ａ４）により被覆された粒子の集合体（以下、「被覆粒子群」という。）が得られる。
油脂（ａ４）としては、腸溶性マトリックス（ａ２）で用いられる油脂と同様のものが挙げられる。また、油脂（ａ４）の種類は、上記の造粒工程（α）で用いた腸溶性マトリックス（ａ２）と同じものであってもよく、異なるものであってもよい。
被覆方法は、公知の被覆方法でよく、特に限定されない。

【0035】

［分散工程（β）］
分散工程（β）は、水溶液（Ｂ）に、上述の造粒工程（α）で得られたカプセル粒子群（Ａ）、又は任意の被覆工程（γ）で得られた被覆粒子群を分散させる工程である。また、該分散工程（β）においては、必要により、水不溶性成分（Ｃ）をさらに分散させてもよい。
水溶液（Ｂ）は、水に、成分（ｂ１）及び必要に応じて水溶性成分（ｂ２）を溶解して得られる。成分（ｂ１）は、水溶液（Ｂ）中の濃度が０．８〜５．０ｍｏｌ／Ｌとなるように溶解される。該濃度は、１．０〜５．０ｍｏｌ／Ｌが好ましく、１．８〜５．０ｍｏｌ／Ｌがより好ましく、２．２〜５．０ｍｏｌ／Ｌがさらに好ましく、３．２〜５．０ｍｏｌ／Ｌが特に好ましく、３．８〜５．０ｍｏｌ／Ｌが最も好ましい。
なお、各成分の混合手順は適宜設定され、例えば、水に成分（ｂ１）及び必要に応じて水溶性成分（ｂ２）を溶解させてから、カプセル粒子群（Ａ）及び必要に応じて水不溶性成分（Ｃ）を分散させてもよく、又は、水にカプセル粒子群（Ａ）及び必要に応じて水不溶性成分（Ｃ）を分散させてから、成分（ｂ１）及び必要に応じて水溶性成分（ｂ２）を溶解させてもよい。

【0036】

以上、本発明によれば、粒子（ａ１）を所定の腸溶性マトリックス（ａ２）で内包したカプセルを、成分（ｂ１）が所定の濃度で溶解する水溶液（Ｂ）に分散させているため、水溶性薬効成分が長期に渡って溶出しにくく、経口製剤の安定性が優れている。
また、水溶性薬効成分として不快臭、不快味を有するものを用いた場合には、該不快臭、不快味が長期に渡って抑えられるため、経口製剤は服用しやすい。

【実施例】

【0037】

以下に実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

【0038】

＜原料＞
［成分（ｂ１）］
塩化ナトリウム：渡辺ケミカル（株）製「塩化ナトリウム」
塩化マグネシウム：（株）ニューメタルスエンドケミカルスコーポレーション製「塩化マグネシウム」
グルコース：日本食品化工（株）製「日食メディカロース」
トレハロース： 林原（株）製「トレハ」
白糖：小堺製薬（株）製「白糖（粉末）」
ソルビトール：メルク（株）製「パーテックM」
グリセリン：メルク（株）製「グリセリン」
エリスリトール：カーギル（株）製「Zerose Erythritol STD GRAN」
プロピレングリコール： メルク（株）製「プロピレングリコール」
エチレングリコール： 和光純薬工業（株）製「エチレングリコール」
乳酸：（株）武蔵野化学研究所「ムサシノ乳酸90F」
リンゴ酸：磐田化学工業（株）製「DL-リンゴ酸」

【0039】

［腸溶性マトリックス（ａ２）］
硬化パーム油：理研ビタミン（株）製「スプレーファットPM」、融点：５８℃
硬化菜種油：理研ビタミン（株）製「スプレーファットNR-100」
ステアリルアルコール：高級アルコール工業（株）製「ハイノール18SS」
カルナウバロウ：フロイント産業（株）製「ポリッシングワックス-105」
牛脂：ミヨシ油脂（株）製「ITD」
ツエイン：小林香料（株）製「小林ツエインDP-N」
シェラク：（株）岐阜セラツク製造所製「日本薬局方精製セラックPEARL-N811医薬用」

【0040】

［粒子（ａ１）の原料］
システイン：日本プロテイン（株）製「Ｌ−システイン 日本薬局方「製造専用」」
メチオニン：アルプス薬品工業（株）製「メチオニン」
グルクロノラクトン：Forever（株）製「グルクロノラクトン」
ビタミンＢ１：Dsm Nutritional Products（株）製「チアミン硝化物」
アスコルビン酸：扶桑化学工業（株）「日本薬局方アスコルビン酸」
ショウキョウ：松浦薬業（株）製「ショウキョウ」
ラクトフェリン：森永乳業（株）製「ラクトフェリン」
ビフィズス菌：森永乳業（株）製「ビフィズス菌」

【0041】

＜実施例１＞
［造粒工程（α）］
システインを、ピンミル粉砕機（パウレック（株）製）を用いて乾式粉砕し、体積中位径５μｍの粒子群を得た。
硬化パーム油８０質量部を８０℃で融解し、ここに前記システインの粒子群２０質量部を分散させて分散液を得た（分散操作（α１−１））。この分散液におけるシステイン粒子群と硬化パーム油との配合割合は、カプセル粒子群中の各成分の含有割合が、システイン２０質量％、硬化パーム油８０質量％となる割合である。
冷却噴霧機「ＯＵＤＴ−２５型」（大川原化工機社製）を用いて、スプレークーリング法（噴霧液圧力０．１５ＭＰａ）により、該分散液を造粒して、カプセル粒子群を得た（造粒操作（α１−２））。得られたカプセル粒子群は、体積中位径が３５０μｍであった。

【0042】

［分散工程（β）］
２．８ｍｏｌ／Ｌのグルコース溶液に、上記で得られたカプセル粒子群を０．３質量％となるように分散して経口製剤を得た。
下記評価方法には、該経口製剤と、該経口製剤をドリンク瓶に１００ｍＬずつ分注して、該ドリンク瓶を密栓し、４０℃で４ヶ月間保存した後の経口製剤を用いた。なお、該評価方法において、４０℃で４ヶ月間の保存は、５０℃で１ヶ月の保存で代用してもよい（表１の実施例１及び比較例１参照。比較例１については後述する。）。

【0043】

［評価方法］
（残存率）
残存率の評価は、４０℃で４ヶ月間保存した後におけるカプセル粒子群中に残存するシステイン量を、保存前と比較することにより行った。
保存の前後において、カプセル粒子群中のシステインを定量した。定量手順としては、まず、定量分析用ろ紙「Ｎｏ．５Ｃ」（アドバンテック社製）を用いたろ過により、経口製剤からカプセル粒子群を分離・洗浄し、４０℃で１時間乾燥させた。次いで、該カプセル粒子群にクロロホルムを加え、硬化パーム油を溶解させた。次いで、アスコルビン酸を５質量％含む水５０ｍＬを添加し、よく混合し、静置して、水相と油相に相分離させた。ＨＰＬＣ（（株）島津製作所社製）を用いて、水相に分配したシステイン量を定量した。保存前のカプセル粒子群中のシステイン量を「Ｘ」、保存後のカプセル粒子群中のシステイン量を「Ｙ」として、下式により残存率（％）を算出した。
残存率（％）＝（Ｙ／Ｘ）×１００
なお、残存率は、値が高いほど、保存中にシステインが経口製剤に溶出した量が少ないことを意味する。また、残存率が５０％以上であれば、長期保存しても水溶性薬効成分が溶出しにくい、安定性が良好な経口製剤と評価できる。

【0044】

（不快臭、不快味の抑制効果）
１０名の被験者に、４０℃で４ヶ月間保存した後の経口製剤の不快臭、不快味について、下記評価基準に従って評価させた。被験者１０名の評価の平均値を求め、これを評価結果とした。なお、評価の平均値が３．０以上であれば、不快臭、不快味の抑制効果が良好と評価できる。
「評価基準」
５：不快臭、不快味は感じない。
４：不快臭、不快味はほとんど感じない。
３：不快臭、不快味をやや感じる。
２：不快臭、不快味を感じる。
１：不快臭、不快味を非常に感じる。

【0045】

＜実施例２〜１６及び比較例１＞
実施例２〜１６は、グルコースの代わりに、表１に示す量で成分（ｂ１）を用いた以外は、実施例１と同様に経口製剤を製造し、評価を行った。
比較例１では、グルコースを加えない以外は、実施例１と同様に経口製剤を製造し、評価を行った。
実施例１〜１６及び比較例１の製造条件と評価結果を表１に示す。

【0046】

【表1】

【0047】

表１の通り、水溶液（Ｂ）中に成分（ｂ１）を含まない比較例１の経口製剤のシステイン残存率は２５％、不快臭、不快味の抑制効果は１．０と低かった。
これに対し、水溶液（Ｂ）中に成分（ｂ１）を含む実施例１〜１６の経口製剤のシステイン残存率は７０％以上、不快臭、不快味の抑制効果は３．２以上と高かった。
特に、成分（ｂ１）として、糖類であるグルコース、トレハロース、白糖、ソルビトール、グリセリン、エリスリトールを用いた実施例１〜６の経口製剤のシステイン残存率は９５％以上、不快臭、不快味の抑制効果は４．４以上と顕著に高かった。

【0048】

＜実施例１７〜２１及び比較例２＞
グルコースを表２に示す量で用いた以外は、実施例１と同様に経口製剤を製造し、評価を行った。
実施例１７〜２１及び比較例２の製造条件と評価結果を表２に示す。

【0049】

【表2】

【0050】

表２の通り、グルコースを０．３ｍｏｌ／Ｌで含む比較例２の経口製剤のシステイン残存率は４８％、不快臭、不快味の抑制効果は２．８と低かった。
これに対し、グルコースを０．８ｍｏｌ／Ｌ以上含む実施例１７〜２１の経口製剤のシステイン残存率は７８％以上、不快臭、不快味の抑制効果は３．２以上と高かった。
特に、グルコースを１．９ｍｏｌ／Ｌ以上含む実施例１９〜２１の経口製剤のシステイン残存率は９１％以上、不快臭、不快味の抑制効果は４．６以上と顕著に高かった。

【0051】

＜実施例２２〜２８＞
硬化パーム油に代えて、表３に示す腸溶性マトリックス（ａ２）を用いた以外は、実施例１と同様に経口製剤を製造し、評価を行った。
実施例２２〜２８の製造条件と評価結果を表３に示す。

【0052】

【表3】

【0053】

表３の実施例２２〜２４に示す通り、腸溶性マトリックス（ａ２）として、硬化菜種油、ステアリルアルコール、カルナウバロウを用いても、経口製剤のシステイン残存率は８３％以上、不快臭、不快味の抑制効果は４．１以上と高かった。
また、実施例２５〜２８に示す通り、腸溶性マトリックス（ａ２）として、牛脂、ツエイン、シェラックを用いても、経口製剤のシステイン残存率は６４％以上、不快臭、不快味の抑制効果は３．２以上と、グルコース（ｂ１）を含まない比較例１（表１参照）に比べ高かった。特に、グルコース（ｂ１）の濃度を３．２ｍｏｌ／Ｌまで上げた実施例２８の経口製剤のシステイン残存率は８８％、不快臭、不快味の抑制効果は４．２であり、２．８ｍｏｌ／Ｌの実施例２５よりもさらに高かった。

【0054】

＜実施例２９〜３１及び比較例３，４＞
カプセル粒子群（Ａ）の体積中位径を表４に示すようにした以外は、実施例１と同様に経口製剤を製造し、評価を行った。
実施例２９〜３１及び比較例３，４の製造条件と評価結果を表４に示す。

【0055】

【表4】

【0056】

表４の通り、カプセル粒子群（Ａ）の体積中位径が５０μｍの比較例３の経口製剤のシステイン残存率は４３％、不快臭、不快味の抑制効果は２．５と低かった。
また、カプセル粒子群（Ａ）の体積中位径が１１００μｍの比較例４の経口製剤のシステイン残存率も４５％、不快臭、不快味の抑制効果は２．６と低かった。
これらに対して、カプセル粒子群（Ａ）の体積中位径が１５０、４５０、８５０μｍの実施例２９〜３１の経口製剤のシステイン残存率は８５％以上、不快臭、不快味の抑制効果は４．１以上と高かった。特に、カプセル粒子群（Ａ）の体積中位径が１５０、４５０μｍの実施例２９、３０の経口製剤のシステイン残存率は９１％以上、不快臭、不快味の抑制効果は４．７以上と顕著に高かった。

【0057】

＜実施例３２〜５９及び比較例５〜１１＞
実施例３２〜５９は、システインに代えて、表５，６に示す水溶性薬効成分を用いた以外は、実施例１と同様に経口製剤を製造し、評価を行った。また、比較例５〜１１は、システインに代えて、表５，６に示す水溶性薬効成分を用いた以外は、比較例１と同様に経口製剤を製造し、評価を行った。
実施例３２〜４７及び比較例５〜８の製造条件と評価結果を表５に示し、実施例４８〜５９及び比較例９〜１１の製造条件と評価結果を表６に示す。

【0058】

【表5】

【0059】

【表6】

【0060】

表５，６の通り、水溶液（Ｂ）中にグルコースを含まない比較例５〜１１の経口製剤の薬効成分残存率は４５％以下、不快臭、不快味の抑制効果は３．２以下であった。
これに対して、水溶液（Ｂ）中にグルコースを含む実施例３２〜５９の経口製剤の薬効成分残存率は８１％以上、不快臭、不快味の抑制効果は４．０以上と高かった。特に、グルコース（ｂ１）の濃度を２．２ｍｏｌ／Ｌ以上とした実施例３２，３３，３６，３７，４０，４１，４４，４５，４８，４９，５２，５３，５６，５７の経口製剤の薬効成分残存率は９８％以上、不快臭、不快味の抑制効果は４．８以上と顕著に高かった。

【0061】

＜実施例６０，６１及び比較例１２＞
実施例６０，６１は、カプセル粒子群の造粒方法をスプレークーリング法に代えて、滴下法で行った以外は、実施例１と同様に経口製剤を製造し、評価を行った。また、比較例１２は、カプセル粒子群の造粒方法をスプレークーリング法に代えて、滴下法で行った以外は、比較例１と同様に経口製剤を製造し、評価を行った。
なお、滴下法は以下の手順により行った。

【0062】

［滴下法］
硬化パーム油２４０ｇ及びシステイン６０ｇをホモミキサーにて均一になるまで混合して、カプセル充填液を得た。
ゼラチン（ゼリー強度１３０ブルーム、ニッピ社製）３５質量部、グリセリン１５質量部及び精製水５０質量部を均一になるまで混合した後、６０℃で加熱溶解し、カプセル皮膜調製液を調製した。
二重ノズルのうち、第１ノズルにカプセル被膜調整液を、第２ノズルにカプセル充填液を供給した。両液を同時に押出し、冷却液に滴下して、２層構造のカプセル粒子群を形成した。冷却液には、中鎖脂肪酸トリグリセリド（日油（株）製）を用いた。
次いで、カプセル粒子群を６０℃温水中で撹拌して、ゼラチン層を除去した後、通気乾燥（２０〜３０℃）させ、水分を除去した。

【0063】

実施例６０，６１及び比較例１２の製造条件と評価結果を表７に示す。

【0064】

【表7】

【0065】

表７の通り、水溶液（Ｂ）中にグルコースを含まない比較例１２の経口製剤のシステイン残存率は２７％、不快臭、不快味の抑制効果は１．１と低かった。
これに対して、実施例６０の経口製剤のシステイン残存率は６０％、不快臭、不快味の抑制効果は３．２と高かった。
これは、スプレークーリング法（実施例１）ほどではないが、他のカプセル粒子群（Ａ）の造粒方法でも、水溶液（Ｂ）に成分（ｂ１）を溶解することで、システイン残存率及び不快臭、不快味の抑制効果がより優れたものになることを意味する。
また、グルコース（ｂ１）の濃度を３．２ｍｏｌ／Ｌまで上げた実施例６１の経口製剤のシステイン残存率は８９％、不快臭、不快味の抑制効果は４．３と、グルコース（ｂ１）の濃度が２．８ｍｏｌ／Ｌの実施例６０よりもさらに高くなった。

【0066】

＜実施例６２〜６４＞
システインの粒子群の体積中位径を表８に示すようにした以外は、実施例１と同様に経口製剤を製造し、評価を行った。
実施例６２〜６４の製造条件と評価結果を表８に示す。

【0067】

【表8】

【0068】

実施例６２〜６４の結果、粒子（ａ１）の体積中位径が２０μｍ以下であれば、経口製剤のシステイン残存率は７８％以上、不快臭、不快味の抑制効果は３．７以上と高いことが分かった。また、体積中位径が小さいほど、システイン残存率及び不快臭、不快味の抑制効果がより優れていた。

【0069】

＜実施例６５〜６７＞
システインと硬化パーム油の配合割合を表８に示すようにした以外は、実施例１と同様に経口製剤を製造し、評価を行った。
実施例６５〜６７の製造条件と評価結果を表８に示す。
実施例６５〜６７の結果、（ａ２）／（Ａ）が５０質量％以上であれば、経口製剤のシステイン残存率は７６％以上、不快臭、不快味の抑制効果は３．９以上と高いことが分かった。また、（ａ２）／（Ａ）が高いほど、システイン残存率及び不快臭、不快味の抑制効果がより優れていた。

【0070】

＜処方例１，２＞
表９は、水溶液（Ｂ）に水溶性成分（ｂ２）を加えた処方例１，２を示す。
処方例１，２では、水溶液（Ｂ）に、表９に示す量で成分（ｂ１）を加え、さらに表９に示す量で成分（ｂ２）を加えた以外は、実施例１と同様に経口製剤を製造した。

【0071】

【表9】