特許 6122871 多環式化合物誘導体、それらの製造方法および医薬用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6122871

(24)【登録日】2017年4月7日

(45)【発行日】2017年4月26日

(54)【発明の名称】多環式化合物誘導体、それらの製造方法および医薬用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 307/80 20060101AFI20170417BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20170417BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170417BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20170417BHJP

   A61K 31/343 20060101ALI20170417BHJP

   A61K 31/4525 20060101ALI20170417BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20170417BHJP

   A61K 31/4025 20060101ALI20170417BHJP

   A61K 31/397 20060101ALI20170417BHJP

   A61K 31/443 20060101ALI20170417BHJP

【ＦＩ】

   C07D307/80CSP

   A61P3/10

   A61P43/00 111

   A61P3/00

   A61K31/343

   A61K31/4525

   C07D405/12

   A61K31/4025

   A61K31/397

   A61K31/443

【請求項の数】16

【全頁数】79

(21)【出願番号】特願2014-551505(P2014-551505)

(86)(22)【出願日】2012年12月27日

(65)【公表番号】特表2015-503595(P2015-503595A)

(43)【公表日】2015年2月2日

(86)【国際出願番号】CN2012087606

(87)【国際公開番号】WO2013104257

(87)【国際公開日】20130718

【審査請求日】2015年12月3日

(31)【優先権主張番号】201210008286.9

(32)【優先日】2012年1月12日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】510166892

【氏名又は名称】ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＪＩＡＮＧＳＵ ＨＥＮＧＲＵＩ ＭＥＤＩＣＩＮＥ ＣＯ．，ＬＴＤ．

(73)【特許権者】

【識別番号】508209602

【氏名又は名称】シャンハイ ヘンルイ ファーマスーティカル カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＨＥＮＧＲＵＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】100153394

【弁理士】

【氏名又は名称】謝 卓峰

(74)【代理人】

【識別番号】100116311

【弁理士】

【氏名又は名称】元山 忠行

(72)【発明者】

【氏名】ヤン、ファンロン

(72)【発明者】

【氏名】ドン、チン

(72)【発明者】

【氏名】ハン、ジホェイ

(72)【発明者】

【氏名】ワン、チュァンフェイ

(72)【発明者】

【氏名】ジャン、リン

(72)【発明者】

【氏名】ワン、ヤン

【審査官】 三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００６−０８３１５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５４２５８０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／１２３０１６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００４／１０６２７６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００５／０８７７１０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／１４３７３３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１１／０３１３００３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０４８２０７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０８０５３７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５３０２８１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５００３５８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ３０７／８０

Ｃ０７Ｄ ４０５／１２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩：

【化1】

式中、Ａは−Ｏ−であり；
Ｌは−Ｏ−であり；
環Ｂはフェニルであり；
Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷ および-S(O)_mR⁵から成る群から選択され、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷ および-S(O)_mR⁵から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ^４は、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから成る下記の群から選択され、

該シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷ および-S(O)_mR⁵から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ^５は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐは０、１、２、３または４であり；そして
ｑは０、１、２、３または４である。

【請求項2】

式（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩：

【化2】

式中、Ａ，Ｌ，Ｒ^１〜Ｒ^４，ｎ，ｐおよびｑは請求項１で定義した通りである。

【請求項3】

Ｒ^１は、アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択される、請求項１〜２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

ｐは０であり、またはｐは0でない場合、Ｒ^２がアルキルまたはハロゲンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

nは０である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

式（ＩＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩：

【化3】

式中、環Ｅはシクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから成る下記の群から選択され；

【化4】

Ｒ^１はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷ および-S(O)_mR⁵から成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷ および-S(O)_mR⁵から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ^５は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ^８は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷ および-S(O)_mR⁵から成る群から選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｑは０、１、２、３または４であり；そして
ｓは０、１、２または３である。

【請求項7】

式（ＩV）の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩：

【化5】

式中、環Ｅ，Ｒ^１，Ｒ^８，ｓおよびｑは請求項６で定義した通りである。

【請求項8】

化合物が：

【化6】

から成る群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

式（ＩＡ）の化合物：

【化7】

式中、環Ｂ，Ｌ，Ｒ^１、Ｒ^２，ｐおよびｑは、請求項１で定義した通りであり；
Ｒ^４は、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから成る下記の群から選択され、

該シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ任意にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷ および-S(O)_mR⁵から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；R⁵、R⁶ 、R⁷およびmは、請求項１で定義した通りである。

【請求項10】

工程：

【化8】

式（ＩＡ）の化合物をヒドロキシル置換のベンゾ‐環式化合物と溶媒中で縮合させて式（Ｉ’）の化合物を得る（式中、Ｂ，Ａ，Ｌ，Ｒ^１〜Ｒ^３，ｎ，ｐおよびｑは、請求項１で定義した通りであり、R^４は、請求項９で定義した通りである。）工程を含む、式（Ｉ’）の化合物およびその薬学的に許容される塩の製造方法。

【請求項11】

式（ＩＢ）の化合物：

【化9】

式中、環Ｂ，Ａ，Ｌ，Ｒ^１〜Ｒ^３，ｎおよびｑは、請求項１で定義した通りであり、ｐは２，３または４である。

【請求項12】

工程：

【化10】

式（ＩＢ）の化合物とＲ^４−置換アルキルスルホン酸エステルを溶媒中で反応させて式（Ｉ）の化合物を得る（式中、環Ｂ，Ａ，Ｌ，Ｒ^１〜Ｒ^４，ｎ，ｐおよびｑは、請求項１で定義した通りであり、Ｒ^９はアルキルである）工程を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩の製造方法。

【請求項13】

請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩の治療上の有効量、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。

【請求項14】

糖尿病およびメタボリック症候群の疾患の予防および治療のための薬物の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩、または請求項１３に記載の医薬組成物の使用。

【請求項15】

糖尿病はＩＩ型糖尿病である、請求項１４に記載の使用。

【請求項16】

糖尿病およびメタボリック症候群の疾患の予防および治療用薬物としての使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩、または請求項１３に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、新規の多環式化合物誘導体、製造方法、それを含有する医薬組成物、およびそれらの治療剤としての、特にＧＰＲ４０アゴニストとしておよび糖尿病、メタボリック症候群等の治療薬の製造における用途に関する。

【背景技術】

【0002】

II型糖尿病は、非インスリン依存性糖尿病としてまたは成人発症型糖尿病としても知られているが、患者ではインスリン分泌が非常に少ないか、または体がインスリンを効率よく使えない（即ち、インスリン抵抗性）ことが見られる。現在では約１億８５００万人の糖尿病患者が世界中におり、その内II型糖尿病は全糖尿病患者の９０〜９５％にのぼっていて、毎年６%増加している。２０１０年においては, II型糖尿病の罹患率は２０歳以上の中国人成人で約９．７%に達している。

【0003】

現在では、II型糖尿病の治療法としては：膵臓β細胞を活性化してより多くのインスリンを産生させる、スルホニルウレアなどのインスリン分泌促進物質；肝臓でのグルコースの生成を減少させる、メトホルミンなどの抗糖尿病剤；インスリン感受性を改善してインスリンのバイオアベイラビリティを高める、チアゾリジンジオンなどのペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ（ＰＰＡＲ−γ）の活性化剤；および腸におけるグルコース産生を妨げる、αグルコシダーゼ阻害剤が挙げられる。しかしながら、現在の既存治療法にはある種の不足がある。例えば、スルホニルウレア系薬剤とインスリン注射は低血糖発作および体重増加を伴う。さらに、患者は徐々にスルホニルウレアに対する応答をしばしば失くし、耐性を得る。メトホルミンとαグルコシダーゼ阻害剤はしばしば胃腸の問題を起こし、そしてＰＰＡＲ−γアゴニストは体重増加と浮腫を引き起こす傾向がある。

【0004】

市場に新しくてより効果のある抗糖尿病薬をもたらすために幾つかの分野に亘る研究が行われている。例えば、本発明者らは過剰の肝グルコース産生を減らし、インスリン誘発グルコース取り込みのシグナル経路の伝達を高め、膵臓β細胞におけるグルコースで刺激されたインスリン分泌（ＧＳＩＳ）を改善する方法を探索しており、肥満と脂質代謝、蓄積異常等を研究している。

【0005】

フリーの脂肪酸（ＦＦＡ）は代謝の幾つかの局面でキーとなる役割を果たし、例えば、それらは絶食状態でグルコースに応答する膵臓β細胞のインスリンを高める「初回刺激」であり、そしてそれらは脂質生合成の出発点である。最初に、ＧＰＲ４０はヒトゲノムからのオーファン受容体の形で見つけられた。ＧＰＲ４０は膵臓β細胞およびインスリン分泌細胞株で高度に発現する。ＧＰＲ４０は、また脂肪酸受容体１（ＦＦＡＲ１）としても知られているが、Ｇタンパク質共役受容体（「ＧＰＣＲｓ」）の遺伝子スーパーファミリーの一員である。ＧＰＣＲｓは７つの膜貫通ドメインを持つ膜タンパクであって、種々の分子に応答でき、それにより細胞内シグナル伝達経路を活性化し、そして種々の生理的機能を達成するのに重大な意味を持っている。ＧＰＲ４０の活性化は、細胞内シグナル伝達タンパク質のＧ_ｑファミリーの調節とリンクしていて、カルシウムイオン濃度の増加の誘発を伴う。ＧＰＲ４０は細胞表面で確認される最初の脂肪酸受容体で、パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸などの血漿中で最も一般的な脂肪酸と結合することができる。ＧＰＲ４０は「栄養素を感じる」受容体と考えることができ、グルコース利用および／または脂質代謝全体に影響する幾つかの組織依存性の役割を果たしている。例えば、長鎖のＦＦＡｓはＧＰＲ４０の活性化を通して膵臓β細胞におけるＧＳＩＳを増幅する。

【0006】

ＧＰＲ４０レギュレーターはＧＳＩＳを促進するインクレチンの作用を果たし、さらにそれらはまた種々の抗糖尿病薬と組み合わせることができる。上記より、ＧＰＲ４０アゴニストは、糖尿病とそれに伴う状況、特にII型糖尿病、肥満、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、代謝性シンドロームＸ、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、および脳卒中などの他の兆候の治療に用いることができる。有力な治療ターゲットとしてＧＰＲ４０を取り上げ、化合物を見つけ、ＧＰＲ４０を修飾することは非常に重要な研究価値と応用の見通しを有している。

【0007】

これまでに、一連のＧＰＲ４０アゴニストが、特許文献１〜３などの幾つかの特許出願により開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】WO2005087710

【特許文献2】WO2005051890

【特許文献3】WO2004106276

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

しかしながら、糖尿病や代謝性シンドロームＸ等の疾患を治療するための一連のＧＰＲ４０アゴニストは現在開示されているが、より効果的な活性を有する新しい化合物を開発することはまだ必要である。研究を継続した結果、本発明は式（Ｉ）の化合物を提供し、そのような構造を持つこれらの化合物がより優れた効果と機能を持つことを見い出した。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明は式（Ｉ）の化合物および/またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらの代謝物、代謝性前駆体またはプロドラッグの提供を対象にする。

【化1】

式中、Ａは−Ｏ−，−ＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＣＨ_２−から成る群から選ばれ；
ＬはＯ−および−ＮＨ−から成る群から選ばれ；
環Ｂはアリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ；
Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷ および-S(O)_mR⁵から成る群から選択され、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷ および-S(O)_mR⁵から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ^４は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷ および-S(O)_mR⁵から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ^５は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐは０、１、２、３または４であり；そして
ｑは０、１、２、３または４である；
ただし：ｐとｎが０のとき、ｑは２であり、Ｒ^１はメチル、Ａは−Ｏ−、およびＲ^４はヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルはＳ原子を含まない。

【0011】

本発明の実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩で、環Ｂはアリール、好ましくはフェニルである。

【0012】

本発明の他の実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）の化合物またはそれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択され：

【化2】

式中、Ａ，Ｌ，Ｒ^１〜Ｒ^４，ｎ，ｐおよびｑは式（Ｉ）で定義した通りである。

【0013】

本発明の他の実施態様において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩で、Ｌは−Ｏ−である。

【0014】

本発明の他の実施態様において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩で、Ｒ^１は、アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択される。

【0015】

本発明の他の実施態様において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩で、Ｒ^２は、水素、アルキルおよびハロゲンから成る群から選択される。

【0016】

本発明の他の実施態様において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩で、Ｒ^３は、水素である。

【0017】

本発明の他の実施態様において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩で、Ｒ^４は、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷ および-S(O)_mR⁵から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、そしてＲ^５，Ｒ^６，Ｒ^７およびｍは式（Ｉ）で定義した通りである。

【0018】

本発明の他の実施態様において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩で、Ｒ^４は、次のシクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから成る群から選択され：

【化3】

式中、該シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷ および-S(O)_mR⁵から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；そしてＲ^５，Ｒ^６，Ｒ^７およびｍは式（Ｉ）で定義した通りである。

【0019】

さらに、本発明の他の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物/またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択され：

【化4】

式中、環Ｅはシクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ^１はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷ および-S(O)_mR⁵から成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷ および-S(O)_mR⁵から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ^５は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ^８は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷ および-S(O)_mR⁵から成る群から選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｑは０、１、２、３または４であり；そして
ｓは０、１、２または３である；
ただし：ｑが２のとき、Ｒ^１はメチル、Ｅはヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルはＳ原子を含まない。

【0020】

本発明の他の実施態様において、式(ＩＩＩ）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩で、環Ｅは、次のシクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから成る群から選択され：

【化5】

式中、該シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷ および-S(O)_mR⁵から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；そしてＲ^５，Ｒ^６，Ｒ^７およびｍは式（ＩＩＩ）で定義した通りである。

【0021】

さらに、本発明の他の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩は、式（ＩＶ）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択され：

【化6】

式中、Ｅ，Ｒ^１，Ｒ^８，ｓおよびｑは式（ＩＩＩ）で定義した通りである。

【0022】

本発明の式（Ｉ）の化合物としては、好ましくは，これらに限定されないが：

またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0023】

本発明は式（Ｉ）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩の合成における中間体としての式（ＩＡ）の化合物に関する：

【化7】

式中、環Ｂ，Ｌ，Ｒ^１、Ｒ^２，Ｒ^４，ｐおよびｑは、式（Ｉ）で定義した通りである。

【0024】

本発明は式（Ｉ）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩の製造方法に関し、工程：

【化8】

を含み、式（ＩＡ）の化合物を溶媒中でヒドロキシル置換のベンゾ‐環式化合物と縮合させ；場合によりさらに塩基条件でエステル加水分解を行って式（Ｉ）の化合物を得る；該アルカリ条件はアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムによって供給する；また式中、Ｂ，Ａ，Ｌ，Ｒ^１〜Ｒ^４，ｎ，ｐおよびｑは、式（Ｉ）で定義した通りである。

【0025】

本発明は式（ＩＢ）の化合物に関し：

【化9】

式中、環Ｂ，Ａ，Ｌ，Ｒ^１〜Ｒ^３，ｎ，ｐおよびｑは、式（Ｉ）で定義した通りである。

【0026】

本発明は式（Ｉ）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩の製造方法に関し、工程：

【化10】

を含み、式（ＩＢ）の化合物とＲ^４−置換アルキルスルホン酸エステルを溶媒中で反応させ；場合によりさらに塩基条件でエステル加水分解を行って式（Ｉ）の化合物を得る；該アルカリ条件はアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムによって供給する；また式中、Ｂ，Ａ，Ｌ，Ｒ^１〜Ｒ^４，ｎ，ｐおよびｑは、式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ^９はアルキル、好ましくはメチルである。

【0027】

さらに、他の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩またはそれらのプロドラッグの治療上の有効量、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する医薬組成物に関する。

【0028】

さらに、他の態様において、本発明はまた、ＧＰＲ４０受容体レギュレーターとしての薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩またはそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。

【0029】

さらに、他の態様において、本発明はＧＰＲ４０受容体レギュレーターとして使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩またはそれらを含有する医薬組成物に関する。

【0030】

さらに他の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の治療上の有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、ＧＰＲ４０受容体を調節する方法に関する。

【0031】

本発明は、ＧＰＲ４０アゴニストとしての薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩またはそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。

【0032】

さらに他の態様において、本発明はＧＰＲ４０アゴニストとして使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩またはそれらを含有する医薬組成物に関する。

【0033】

さらに他の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の治療上の有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、ＧＰＲ４０受容体を扇動する方法に関する。

【0034】

本発明はまた、糖尿病およびメタボリック症候群の、好ましくは糖尿病はII型糖尿病であるが、疾患を治療するための薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。

【0035】

さらに他の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の治療上の有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、糖尿病およびメタボリック症候群の疾患を予防および治療する方法に関し、好ましくは、糖尿病はII型糖尿病である。

【0036】

さらに他の態様において、本発明は糖尿病およびメタボリック症候群の疾患を予防および治療するための薬物として使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物に関し、好ましくは、糖尿病はII型糖尿病である。

【0037】

さらに他の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらを含有する薬学的に許容される塩の治療上の有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、インスリンを調節する方法に関する。

【0038】

さらに他の態様において、本発明はインスリンを調節するための薬物として使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物に関する。

【0039】

本発明はインスリンを調節するための薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩またはそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。

【0040】

発明の詳細な説明
特に断らない限り、明細書および特許請求の範囲で用いた用語は以下の意味を有する。
「アルキル」は、Ｃ_１−Ｃ_２０の直鎖または分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基をいう。好ましくはアルキル基は１〜１０の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ｎ−ペンチル、１，１‐ジメチルプロピル、１，２‐ジメチルプロピル、２，２‐ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、ｎ−ノニル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、ｎ−デシル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、およびそれらの分岐鎖の異性体が挙げられる。より好ましくは、アルキル基は１〜６個の炭素原子を持つ低級アルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ｎ−ペンチル、１，１‐ジメチルプロピル、１，２‐ジメチルプロピル、２，２‐ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル等が挙げられる。アルキル基は置換されていても無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は結合可能なポイントで置換してよいが、好ましくは置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロ環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、カルボニル、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷ および -S(O)_mR⁵から成る群から独立して選ばれる１以上の基である。

【0041】

「シクロアルキル」は、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子、より好ましくは３〜１０個の炭素原子、そして最も好ましくは３〜６個の炭素原子を有する、飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基をいう。単環式シクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル等が挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、スピロ環、縮合環および架橋環を有するシクロアルキルが挙げられる。

【0042】

「スピロシクロアルキル」は、１つの共通の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を通じて結びついた環を持つ５〜２０員の多環式炭化水素基をいい、１以上の環は１以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系は持たない。好ましくはスピロシクロアルキルは、６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。共通のスピロ原子の数により、スピロシクロアルキルはモノ−スピロシクロアルキル、ジ−スピロシクロアルキルまたはポリ−スピロシクロアルキルに分けられ、好ましくはモノ−スピロシクロアルキルまたはジ−スピロシクロアルキルをいい、より好ましくは、４員/４員、４員/５員、４員/６員、５員/５員、または５員/６員モノ−スピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの代表例としては、限定されるわけではないが、以下の基が挙げられる：

【化11】

【0043】

「縮合シクロアルキル」は、５〜２０員の多環式炭化水素基をいい、系内の各環は他の環と隣り合った炭素原子対を共有していて、１以上の環は１以上の二重結合を有していてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系は持たない。好ましくは縮合シクロアルキル基は６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。構成環の数により、縮合シクロアルキルは二環式、三環式、四環式または多環式縮合シクロアルキルに分けられ、好ましくは二環式または三環式縮合シクロアルキル、より好ましくは５員/５員、または５員/６員二環式縮合シクロアルキルである。縮合シクロアルキルの代表例としては、限定されるわけではないが、以下の基が挙げられる：

【化12】

【0044】

「架橋シクロアルキル」は、５〜２０員の多環式炭化水素基をいい、系内の各々２つの環が２つの離た炭素原子を共有している。該環は１以上の二重結合を有していてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系は持たない。好ましくは架橋シクロアルキルは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。構成環の数により、架橋シクロアルキルは二環式、三環式、四環式または多環式架橋シクロアルキルに分けられ、好ましくは二環式、三環式または四環式架橋シクロアルキル、より好ましくは二環式または三環式架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルの代表例としては、限定されるわけではないが、以下の基が挙げられる：

【化13】

【0045】

該シクロアルキルはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの環に縮合してもよく、親構造に結合する環はシクロアルキルである。代表例としては、限定されるわけではないが、インダニル酢酸、テトラヒドロナフタレン、ベンゾシクロヘプチルなどが挙げられる。該シクロアルキルは任意に置換されていてもよいし、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、カルボニル、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷ および -S(O)_mR⁵から成る群から独立して選ばれる１以上の基である。

【0046】

「ヘテロシクリル」は、環原子としてN、O、およびS(O)_m（式中、ｍは０〜２の整数である）から成る群から選ばれる１以上のヘテロ原子を有するが、環中の-O-O-、-O-S- または -S-S-は除かれ、残りの環原子はCである３〜２０員の飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基をいう。好ましくは、ヘテロシクリルは１〜４個の該ヘテロ原子を有する３~１２員であり；より好ましくは３〜１０員であり；最も好ましくは４〜６員である。単環式ヘテロシクリルの代表例としては、限定されるわけではないが、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、スルホ−モルホリニル、ホモピペラジニル、フリル、アゼチジニルなどが挙げられる。多環式ヘテロシクリルとしてはスピロ環、縮合環および架橋環を有するヘテロシクリルが挙げられる。

【0047】

「スピロヘテロシクリル」は、１つの共通の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を通じて結合する環を持つ５〜２０員の多環式ヘテロシクリル基をいい、該環は環原子としてN、O、およびS(O)_m（式中、ｍは０〜２の整数である）から成る群から選ばれる１以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子はCであって、１以上の環は１以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系は持たない。好ましくはスピロヘテロシクリルは６〜１４員；より好ましくは７〜１０員である。共通のスピロ原子の数により、スピロヘテロシクリルはモノ−スピロヘテロシクリル、ジ−スピロヘテロシクリルまたはポリ−スピロヘテロシクリルに分けられ、好ましくはモノ−スピロヘテロシクリルまたはジ−スピロヘテロシクリルをいい、より好ましくは４員/４員、４員/５員、４員/６員、５員/５員、または５員/６員モノ−スピロヘテロシクロアルキルである。スピロヘテロシクリルの代表例としては、限定されるわけではないが、以下の基が挙げられる：

【化14】

【0048】

「縮合ヘテロシクリル」は、５〜２０員の多環式ヘテロシクリル基をいい、系内の各環は他の環と隣り合った炭素原子対を共有しており、１以上の環は１以上の二重結合を有していてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系は持たず、そして該環は環原子としてN、O、およびS(O)_m（式中、ｍは０〜２の整数である）から成る群から選ばれる１以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子はCである。好ましくは縮合ヘテロシクリルは６〜１４員；より好ましくは７〜１０員である。構成する環の数により、縮合ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式または多環式縮合ヘテロシクリルに分けられ、好ましくは二環式または三環式縮合ヘテロシクリル、より好ましくは５員/５員、または５員/６員二環式縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの代表例としては、限定されるわけではないが、以下の基が挙げられる：

【化15】

【0049】

「架橋ヘテロシクリル」は、５〜１４員の多環式ヘテロシクリル基をいい、系内のそれぞれ２つの環は２つの離れた炭素原子を共有しており、該環は１以上の二重結合を有していてもよいが、完全に共役したπ電子系は持たず、そして該環は環原子としてN、O、およびS(O)_m（式中、ｍは０〜２の整数である）から成る群から選ばれる１以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子はCである。好ましくは、架橋ヘテロシクリルは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。構成する環の数により、架橋ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式または多環式架橋ヘテロシクリルに分けられ、好ましくは二環式、三環式または四環式架橋ヘテロシクリル、より好ましくは二環式または三環式架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの代表例としては、限定されるわけではないが、以下の基が挙げられる：

【化16】

【0050】

ヘテロシクリルの該環は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルに縮合してもよく、親構造に結合した環がヘテロシクリルである。代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる：

【化17】

【0051】

ヘテロシクリルは、任意に置換されていてもよいし、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、カルボニル、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷ および -S(O)_mR⁵から成る群から独立して選ばれる１以上の基である。

【0052】

「シクロアルキリデン」は、形態的には飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素から２つの水素を取り除いたものをいい、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３~１２個の炭素原子を有し、より好ましくは３〜１０個の炭素、もっとも好ましくは３〜６個の炭素を有する単環式シクロアルキリデンである。単環式シクロアルキリデンの代表例としては、限定されるわけではないが、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロへプチリデン、シクロオクチリデン、１，２−シクロプロピリデン、１，３−シクロブチリデン、１，４−シクロヘキシリデン等が挙げられ、多環式シクロアルキリデンとしては、スピロ環式、縮合環式および架橋環式シクロアルキリデンが挙げられる。

【0053】

「アリール」は、６〜１４員の全て炭素の単環式環または多環式縮合環基（「縮合」環系は、系内の各環が隣り合った炭素原子対を系内の他の環と共有していることを意味する）をいい、完全に共役したπ電子系を有している。好ましくは、アリールはフェニルおよびナフチルなどの６〜１０員であり、最も好ましくはフェニルである。該アリールはヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルに縮合してもよく、親構造に結合した環がアリールである。代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる：

【化18】

【0054】

アリール基は、置換されていてもよいし、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷ および -S(O)_mR⁵から成る群から独立して選ばれる１以上の基である。

【0055】

「ヘテロアリール」は、環原子としてN、OおよびSから成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールをいい、５〜１４個の環原子を有し、好ましくは５〜１０員環、より好ましくは５または６員環である。例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N-アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、テトラゾリルなどが挙げられる。該ヘテロアリールはアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環と縮合してもよく、親構造に結合した該環がヘテロアリール環である。代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる：

【化19】

【0056】

ヘテロアリール基は、任意に置換されていてもよいし、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷ および -S(O)_mR⁵から成る群から独立して選ばれる１以上の基である。

【0057】

「アルコキシ」は、−O−（アルキル）および−O−（無置換シクロアルキル）基の両者をいい、アルキルは上記で定義した通りである。代表例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。該アルコキシは任意に置換されていてもよく、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷ および -S(O)_mR⁵から成る群から独立して選ばれる１以上の基である。

【0058】

「ハロアルキル」は、１以上のハロゲンで置換されたアルキルをいい、該アルキルは上記で定義した通りである。
「ヒドロキシ」は、−OH基をいう。
「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシル基で置換されたアルキル基をいい、該アルキルは上記で定義した通りである。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
「アミノ」は、−NH_２基をいう。
「シアノ」は、−CN基をいう。
「ニトロ」は、−NO_２基をいう。
「ベンジル」は、−CH₂−(フェニル)基をいう。
「カルボニル」は、＝O基をいう。
「カルボキシル」は、−C(O)OH基をいう。
「アルコキシカルボニル」は、−C(O)O(アルキル)または(シクロアルキル)基をいい、アルキルおよびシクロアルキルは上記で定義した通りである。

【0059】

「任意の」または「任意に」は、続いて記載した出来事や状況が生じても、生じなくてもよいことを意味し、その記載は出来事や状況の事例が生じても、生じなくてもよいことを含んでいる。例えば、「アルキルで任意に置換された複素環基」は、アルキル基が存在しても、しなくてもよいことを意味し、その記載はアルキルで置換された複素環基およびアルキルで置換されていない複素環基の場合を含んでいる。
「置換された」は、基内の１以上の水素原子、好ましくは５まで、より好ましくは１〜３の水素原子が、相当する数の置換基で独立して置換されていることをいう。置換基は化学的に可能な位置に存在することは言うまでもない。当業者は経験や理論により過剰な努力を払うことなく置換が可能かどうか判断することができる。例えば、フリーの水素を持つアミノまたはヒドロキシル基と不飽和結合を持つ炭素原子（オレフィンなど）の組合せは不安定である。
「医薬組成物」は、本発明記載の化合物またはその生理学的/薬学的に許容される塩またはプロドラッグおよび生理学的/薬学的に許容される担体や賦形剤などの他の化学成分の１以上の混合物をいう。医薬組成物の目的は、生体への化合物の投与を容易にすることであり、これが活性成分の吸収に貢献して、生物活性を示すことになる。
「薬学的に許容される塩」は、塩が哺乳類に用いたときに安全で有効であって、対応する生物活性を持っているような、本発明化合物の塩をいう。
N、ｍ、およびR¹⁵〜R¹⁷は、式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。

【0060】

本発明化合物の合成方法
本発明の目的を達成するため、本発明は以下の技術的解決法を適用する。
本発明の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩の製造方法は、以下のスキームからなる：
スキーム1：

【化20】

【0061】

Ｒ^４置換されたヒドロキシ化合物をアルカリ条件下アルキルスルホニルハライド（好ましくは塩化メタンスルホニル）と反応させてＲ^４置換アルキルスルホン酸エステルを得；Ｒ^４置換アルキルスルホン酸エステルを溶媒中で炭酸セシウムの存在下でヒドロキシルが置換したフェニル化合物と加熱して式（ＩＡ）の化合物を得；式（ＩＡ）の化合物を溶媒中でトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下でヒドロキシル置換ベンゾ環式化合物と縮合させて式（Ｉ）の化合物を得る；
式中、環Ｂ、Ｌ、Ａ、Ｒ^１〜Ｒ^４、ｎ、ｐおよびｑは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ^９はアルキル、好ましくはメチルである。

【0062】

アルカリ条件としては、有機アルカリと無機アルカリが挙げられ、該有機アルカリとしては、限定されるわけではないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルホルムアミド、ｎ−ブチルリチウム、カリウム tert-ブトキシド、テトラブチルアンモニウムブロミド、好ましくはトリエチルアミンが挙げられ、該無機アルカリとしては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸セシウムが挙げられ、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
溶媒としては、限定されるわけではないが、酢酸、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、１，４-ジオキサン、水またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。

【0063】

スキーム２：

【化21】

アルキルシロキシ置換されたフェニル化合物を溶媒中でトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下でヒドロキシル置換ベンゾ環式化合物と縮合させたのち、脱保護を行って式（ＩＢ）の化合物を得て；式（ＩＢ）の化合物を溶媒中、炭酸セシウムの存在下でＲ^４置換アルキルスルホン酸エステル（好ましくはＲ^４置換メタンスルホン酸エステル）と加熱して式（Ｉ）の化合物を得る；
式中、環Ｂ、Ｌ、Ａ、Ｒ^１〜Ｒ^４、ｎ、ｐおよびｑは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ^９はアルキル、好ましくはメチルである。

【0064】

アルカリ条件としては、有機アルカリと無機アルカリが挙げられ、該有機アルカリとしては、限定されるわけではないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルホルムアミド、ｎ−ブチルリチウム、カリウム tert-ブトキシド、テトラブチルアンモニウムブロミド、好ましくはトリエチルアミンが挙げられ、該無機アルカリとしては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸セシウムが挙げられ、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
溶媒としては；限定されるわけではないが、酢酸、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、１，４-ジオキサン、水またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。

【0065】

スキーム３：

【化22】

環Ｅで置換されたヒドロキシ化合物を溶媒中でアルカリ条件下アルキルスルホニルハライド（好ましくは塩化メタンスルホニル）と反応させて環Ｅ置換アルキルスルホン酸エステルを得；環Ｅ置換アルキルスルホン酸エステルを溶媒中で炭酸セシウムの存在下ヒドロキシルが置換したビフェニルアルコール化合物と加熱して式（ＩＩＩ‐Ａ）の化合物を得；式（ＩＩＩ‐Ａ）の化合物を溶媒中でトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下にヒドロキシル置換ジヒドロベンゾフラン化合物と縮合させて式（ＩＩＩ）の化合物を得る；
式中、環Ｅ、Ｒ^１、Ｒ^８、ｓおよびｑは式（ＩＩＩ）で定義した通りであり、Ｒ^９はアルキル、好ましくはメチルである。

【0066】

スキーム４：

【化23】

アルキルシリルオキシが置換したビフェニルアルコール化合物をヒドロキシルが置換したジヒドロベンゾフラン化合物と溶媒中でトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下に縮合させたのち、脱保護を行って式（ＩＩＩ‐Ｂ）の化合物を得；式（ＩＩＩ‐Ｂ）の化合物を溶媒中で炭酸セシウムの存在下に環Ｅで置換されたアルキルスルホン酸エステル（好ましくは環Ｅ置換メタンスルホン酸エステル）と加熱して式（ＩＩＩ）の化合物を得る；
Ｒ^８がヒドロキシルの場合、該ヒドロキシルは任意にさらに保護基により保護されていてもよく、次いで該保護基を脱保護して式（ＩＩＩ）の化合物を得る；
式中、環Ｅ、Ｒ^１、Ｒ^８、ｓおよびｑは式（ＩＩＩ）で定義した通りであり、Ｒ^９はアルキル、好ましくはメチルである。

【0067】

アルカリ条件としては、有機アルカリと無機アルカリが挙げられ、該有機アルカリとしては、限定されるわけではないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルホルムアミド、ｎ−ブチルリチウム、カリウム tert-ブトキシド、テトラブチルアンモニウムブロミド、好ましくはトリエチルアミンが挙げられ、該無機アルカリとしては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸セシウムが挙げられ、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
溶媒としては；限定されるわけではないが、酢酸、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、１，４-ジオキサン、水またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。

【0068】

スキーム５：

【化24】

式（ＩＩＩ‐Ｂ）の化合物および環Ｅで置換されたアルキルスルホン酸エステル（好ましくは環Ｅ置換メタンスルホン酸エステル）を溶媒中で炭酸セシウムの存在下に加熱して式（ＩＩＩ‐Ｃ）の化合物を得；式（ＩＩＩ‐Ｃ）の化合物を置換されたＲ^８（好ましくは塩化スルホニルまたはスルホン酸無水物）と反応させて（ＩＩＩ）の化合物を得る；
式中、環Ｅ、Ｒ^１、Ｒ^８、ｓおよびｑは式（ＩＩＩ）で定義した通りである。

【0069】

アルカリ条件としては、有機アルカリと無機アルカリが挙げられ、該有機アルカリとしては、限定されるわけではないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルホルムアミド、ｎ−ブチルリチウム、カリウム tert-ブトキシド、テトラブチルアンモニウムブロミド、好ましくはトリエチルアミンが挙げられ、該無機アルカリとしては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸セシウムが挙げられ、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
溶媒としては；限定されるわけではないが、酢酸、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、１，４-ジオキサン、水またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
好ましい実施態様
以下の実施例は本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。

【実施例】

【0070】

化合物の構造は、ＮＭＲまたはＭＳで同定した。ＮＭＲはBruker AVANCE-400で測定した。溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO-d₆）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）および重水素化メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）であり、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いた。ＮＭＲケミカルシフト（δ）は１０^−６（ｐｐｍ）で示した。
ＭＳはFINNIGAN LCQAd (ESI) 質量分析計で測定した（製造：テルモ、型：Finnigan LCQ advantage MAX）。
ＨＰＬＣはAgilent 1200DAD高圧液体クロマトグラフィー分光計（Sunfire C18 150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム）およびWaters 2695-2996高圧液体クロマトグラフィー分光計（Gimini C18 150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム）で行った。
キナーゼの平均阻害率およびＩＣ_５０値はNovoStar ELIASA（ＢＭＧ社、ドイツ）で測定した。
薄層シリカゲルは、Yantai Huanghai HSGF254 または Qingdao GF254シリカゲルプレートを使用した。ＴＬＣで使用したプレートの寸法は０．１５ｍｍ−０．２ｍｍで、生成物の精製用の薄層クロマトグラフィーで使用したプレートの寸法は０．４ｍｍ−０．５ｍｍであった。
カラムクロマトグラフィーは、一般に担体としてYantai Huanghai ２００−３００メッシュシリカゲルを用いた。
本発明の公知の出発物質は、先行技術における慣用的な合成法により製造するか、ABCR GmbH & Co. KG、 Acros Organics、 Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc または Dari chemical Companyなどから購入できる。
実施例で特に明記しない限り、以下の反応は、窒素雰囲気下またはアルゴン雰囲気下に置いた。
用語「窒素雰囲気」または「アルゴン雰囲気」は、反応フラスコが１Ｌの窒素またはアルゴンが入った風船を備えていることをいう。
用語「水素雰囲気」は、反応フラスコが１Ｌの水素が入った風船を備えていることをいう。
加圧水素添加反応は、Parr 3916EKX水素添加分光器およびQL-500 水素発生器を用いて行った。
水素添加反応において、反応系は一般に真空にして水素で満たし、この操作を３回繰り返す。
マイクロ波反応は、CEM Discover-S 908860マイクロ波反応器で行った。
実施例で特に明記しない限り、以下の反応で用いた溶液は水溶液をいう。
実施例で特に明記しない限り、以下の反応における反応温度は室温であり、温度範囲は２０℃−３０℃である。
反応のプロセスは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でモニターし、展開溶媒の系としては：Ａ：ジクロロメタンおよびメタノール、Ｂ：ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチル、Ｃ：石油エーテルおよび酢酸エチル、Ｄ：アセトンが挙げられる。溶媒の容積比は化合物の極性により調節した。
カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーによる化合物精製の溶出系としては、：Ａ：ジクロロメタンおよびメタノール系、Ｂ：ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチル系、Ｃ：ｎ−ヘキサンおよびアセトン、Ｄ：ｎ−ヘキサン、Ｅ：酢酸エチルが挙げられる。溶媒の容積は化合物の極性により調節し、そして時々、少量のトリエチルアミンなどのアルカリ試薬または酸性試薬も添加した。
実施例１

【0071】

2-((S)-6-((2',6'-ジメチル-4'-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸

【化25】

【化26】

工程１
(R)-テトラヒドロフラン-3-イル メタンスルホン酸エステル
(R)-テトラヒドロフラン-3-オール1a（３００ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６８７ｍｇ，６．８０ｍｍｏｌ）を氷冷下、ジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、塩化メタンスルホニル（４６８ｍｇ，４．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は室温まで温め、２時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタン１０ｍＬを添加し、水で洗浄し（３０ｍＬ×３）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮して、表題化合物(R)-テトラヒドロフラン-3-イル メタンスルホン酸エステル1b（５２０ｍｇ）を黄色オイルとして得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0072】

工程2
(S)-(2',6'-ジメチル-4'-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メタノール
粗(R)-テトラヒドロフラン-3-イル メタンスルホン酸エステル1b（５２０ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ）、3'-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-オール（７１４ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ，特許出願CN101616913に開示の方法で調製）および炭酸セシウム（３．１０ｇ，９．３９ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルホルムアミド３０ｍＬに溶解した。反応混合液を８０℃に加熱し、７時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮した。残渣は溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(S)-(2',6'-ジメチル-4'-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メタノール1c（５００ｍｇ、収率５４．０％）を無色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 299.3 [M+1]

【0073】

工程３
メチル2-((S)-6-((2',6'-ジメチル-4'-(((S)- テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート
(S)-(2',6'-ジメチル-4'-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メタノール1c（１４３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、メチル (S)-2-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート（１００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，特許出願CN101616913に開示の方法で調製）。ＨＰＬＣ法を用いてラセミ体をキラールＨＰＬＣにより分割した。分離条件：キラールカラムChiralpak IA、移動相：ｎ−ヘキサン：テトラヒドロフラン＝８０：２０、流速：１．０ｍＬ／分。相当する成分を集め、ロータリーエバポレーターで溶媒を除いて、トリフェニルホスフィン（１８９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解した。反応溶液を０℃に冷やし、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１４６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温まで温めて、２時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮した。残渣は溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物メチル2-((S)-6-((2',6'-ジメチル-4'-(((S)- テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート1d（２２０ｍｇ、収率９４．０％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 489.4 [M+1]

【0074】

工程４
2-((S)-6-((2',6'-ジメチル-4'-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
メチル2-((S)-6-((2',6'-ジメチル-4'-(((S)- テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート1d（２２０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍＬに溶解し、３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ，４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は３時間反応させた。反応混合液は減圧下に濃縮して、水１０ｍＬを加え、１Ｍ塩酸を滴下してｐＨを２に調節した。得られた溶液は酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×２）。有機抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮して、表題化合物2-((S)-6-((2',6'-ジメチル-4'-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸1（２１０ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 473.2 [M-1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.45 (dt, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (dd, 2H), 6.66 (s, 2H), 6.58-6.46 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.80 (t, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.11-4.01 (m, 3H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.85 (ddd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.30-2.19 (m, 2H), 2.03 (s, 6H).
実施例２

【0075】

2-((S)-6-((2',6'-ジメチル-4'-(((R)- テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸

【化27】

【化28】

工程１
(S)-テトラヒドロフラン-3-イル メタンスルホン酸エステル
(S)-テトラヒドロフラン-3-オール2a（３００ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６８７ｍｇ，６．８０ｍｍｏｌ）を氷冷下、ジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、塩化メタンスルホニル（９０８ｍｇ，７．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は室温まで温め、２時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタン１０ｍＬを添加し、水で洗浄し（３０ｍＬ×２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮して、粗表題化合物(S)-テトラヒドロフラン-3-イル メタンスルホン酸エステル2b（５２２ｍｇ、収率９２．５％）を黄色オイルとして得た。

【0076】

工程2
(R)-(2',6'-ジメチル-4'-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メタノール
粗(S)-テトラヒドロフラン-3-イル メタンスルホン酸エステル2b（５２２ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）、3'-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-オール（７１４ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ，特許出願CN101616913に開示の方法で調製）および炭酸セシウム（３．１０ｇ，９．３９ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルホルムアミド３０ｍＬに溶解した。反応混合液を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(R)-(2',6'-ジメチル-4'-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メタノール2c（５４０ｍｇ、収率５８．０％）を無色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 299.2 [M+1]

【0077】

工程３
メチル2-((S)-6-((2',6'-ジメチル-4'-(((R)- テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート
(R)-(2',6'-ジメチル-4'-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メタノール2c（１４３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、メチル (S)-2-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート（１００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１８９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解した。反応溶液を０℃に冷やし、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１４６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温まで温めて、１２時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物メチル2-((S)-6-((2',6'-ジメチル-4'-(((R)- テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート2d（２０１ｍｇ、収率８５．９％）を無色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 489.4 [M+1]

【0078】

工程４
2-((S)-6-((2',6'-ジメチル-4'-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
メチル2-((S)-6-((2',6'-ジメチル-4'-(((R)- テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート2d（２０１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍＬに溶解した。反応溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ，４．１０ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、水１０ｍＬを加え、１Ｍ塩酸を滴下してｐＨを２〜３に調節した。溶液は酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×２）。有機抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、表題化合物2-((S)-6-((2',6'-ジメチル-4'-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸2（１５０ｍｇ、収率７７．１％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 473.4 [M-1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.45 (dt, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (dd, 2H), 6.66 (s, 2H), 6.58-6.48 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.80 (t, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.11-4.01 (m, 3H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.86 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.33-2.16 (m, 2H), 2.03 (s, 6H).
実施例３

【0079】

(S)-2-(6-((4'-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピぺリジン-4-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸

【化29】

【化30】

工程１
tert-ブチル4-ヒドロキシピぺリジン-1-カルボキシレート
4-ヒドロキシピぺリジン３ａ（１．０１ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を氷冷下、ジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、ジ- tert-ブチルジカーボネート（２．１８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は室温まで温め、３時間撹拌した。反応溶液を水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、粗表題化合物tert-ブチル4-ヒドロキシピぺリジン-1-カルボキシレート3b（２ｇ）を無色オイルとして得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0080】

工程２
tert-ブチル4-((メチルスルホニル)オキシ)ピぺリジン-1-カルボキシレート
粗tert-ブチル4-ヒドロキシピぺリジン-1-カルボキシレート3b（２．０１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を氷冷下、ジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（２．０２ｇ，２０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１．２６ｇ，１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は室温まで温め、３時間撹拌した。得られた反応溶液を水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮して、粗表題化合物tert-ブチル4-((メチルスルホニル)オキシ)ピぺリジン-1-カルボキシレート3c（２．２０ｇ）を淡黄色固体として得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0081】

工程３
4'-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド
4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド3d（７．２０ｇ，３１．８０ｍｍｏｌ，特許出願CN101616913に開示の方法で調製）、tert-ブチルジメチルシリルクロリド（５．２７ｇ，３４．９０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．６０ｇ，３８．１０ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルホルムアミド６０ｍＬに溶解した。反応溶液を６０℃に加熱し、１２時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物4'-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド3e（１０ｇ、収率９２．０％）を褐色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 341.2 [M+1]

【0082】

工程４
(4'-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール
4'-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド3e（２．６０ｇ，３８．１０ｍｍｏｌ）をメタノール８０ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１．６６ｇ，４３．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は３時間撹拌した。得られた混合液にアセトン５０ｍＬを加え、減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチル２００ｍＬを加え、水で洗浄し（６０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、粗表題化合物(4'-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール3f（９．８０ｇ、収率９８．０％）を無色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 343.2 [M+1]

【0083】

工程５
(S)-メチル2-(6-((4'-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート
(4'-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール3f（１．１９ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．３４ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解した。反応溶液を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（９６０ｍｇ，４．７５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温まで温めて、４時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(S)-メチル2-(6-((4'-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート3g（１．２８ｇ、収率７６．０％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 533.3 [M+1]

【0084】

工程６
(S)-メチル2-(6-((4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート
(S)-メチル2-(6-((4'-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート3g（１．２８ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、６Ｍ塩酸１０ｍＬを添加した。反応溶液は室温で１２時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチル１００ｍＬを加えた。有機相は水（２０ｍＬ×２）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮した。残渣にメタノール６０ｍＬおよび濃硫酸１ｍＬを加えた。得られた溶液を７０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、酢酸エチル１００ｍＬを加えて、水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ｂで精製して、表題化合物(S)-メチル2-(6-((4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート3h（６７０ｍｇ、収率６７．０％）を無色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 419.2 [M+1]

【0085】

工程７
メチル(S)-2-(6-((4'-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピぺリジン-4-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート
(S)-メチル2-(6-((4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート3h（２００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４７０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ））をN,N-ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解した。反応混合液を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。得られた溶液に酢酸エチル３０ｍＬを加えた。有機相を水（２０ｍＬ×２）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ｂで精製して、表題化合物メチル(S)-2-(6-((4'-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピぺリジン-4-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート3j（１０１ｍｇ、収率３５．０％）を無色粘液として得た。
MS m/z (ESI): 502.3 [M-99]

【0086】

工程８
(S)-2-(6-((4'-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピぺリジン-4-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
メチル(S)-2-(6-((4'-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピぺリジン-4-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート3j（２６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１．５時間反応させた。反応溶液を減圧下濃縮し、水３ｍＬを加え、１Ｍクエン酸を滴下してｐＨ４〜５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、表題化合物(S)-2-(6-((4'-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピぺリジン-4-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸3（１２ｍｇ、収率４７．４％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 586.3 [M-1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.51-7.38 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (dd, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.51-6.54 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.80 (t, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.33 (t, 1H), 3.76-3.85 (m, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.85 (d, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.03 (s, 6H), 1.90 (d, 4H), 1.52 (s, 9H).
実施例４

【0087】

(S)-2-(6-((2',6'-ジメチル-4'-(ピぺリジン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸

【化31】

【化32】

工程１
(S)-メチル2-(6-((2',6'-ジメチル-4'-(ピぺリジン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート
メチル(S)-2-(6-((4'-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピぺリジン-4-イル)オキシ)-2',6'-ジメチル- ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート3ｊ（７５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を塩酸のジオキサン溶液１５ｍＬに溶解した。反応溶液は１時間反応させた。得られた反応溶液を減圧下に濃縮して、粗表題化合物(S)-メチル2-(6-((2',6'-ジメチル-4'-(ピぺリジン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート4a（７５ｍｇ）を白色固体として得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0088】

工程２
(S)-2-(6-((2',6'-ジメチル-4'-(ピぺリジン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
粗(S)-メチル2-(6-((2',6'-ジメチル-4'-(ピぺリジン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート4a（３１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間反応させた。得られた溶液を減圧下濃縮し、水３ｍＬを加え、１Ｍクエン酸を滴下してｐＨ５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、表題化合物(S)-2-(6-((2',6'-ジメチル-4'-(ピぺリジン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸4（３１ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 486.3 [M-1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.51-7.38 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (dd, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.51-6.54 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.80 (t, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.33 (t, 1H), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.85 (d, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.03 (s, 6H), 1.90 (d, 4H).
実施例５

【0089】

(S)-2-(6-((2',6'-ジメチル-4'-((1-(メチルスルホニル)ピぺリジン-4-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸

【化33】

【化34】

工程１
(S)-メチル2-(6-((2',6'-ジメチル-4'-((1-(メチルスルホニル)ピぺリジン-4-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート
(S)-メチル2-(6-((2',6'-ジメチル-4'-(ピぺリジン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート4a（２６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、塩化メタンスルホニル（６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５ｍｇ，０．１５ｍｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１時間反応させた。得られた溶液に水１０ｍＬを加え、減圧下濃縮して、粗表題化合物(S)-メチル2-(6-((2',6'-ジメチル-4'-((1-(メチルスルホニル)ピぺリジン-4-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート5a（４０ｍｇ）を白色固体として得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 578.3 [M-1]

【0090】

工程２
(S)-2-(6-((2',6'-ジメチル-4'-((1-(メチルスルホニル)ピぺリジン-4-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
粗(S)-メチル2-(6-((2',6'-ジメチル-4'-((1-(メチルスルホニル)ピぺリジン-4-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート5a（２８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１時間反応させた。得られた溶液に１Ｍ塩酸を滴下してｐＨ５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣を分取用分離法を用いて精製して表題化合物(S)-2-(6-((2',6'-ジメチル-4'-((1-(メチルスルホニル)ピぺリジン-4-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸5（１２ｍｇ、収率４４．０％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 564.3 [M-1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38-7.45 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 6.67 (s, 2H), 6.47-6.51 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.77 (t, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.30 (t, 1H), 3.82 (t, 1H), 3.36-3.41 (m, 4H), 2.79-2.84 (m, 4H), 2.59-2.66 (m, 1H) , 2.00-2.04 (m, 10H).
実施例６

【0091】

(S)-2-(6-((4'-((1-アセチルピぺリジン-4-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸

【化35】

【化36】

工程１
(S)-メチル2-(6-((4'-((1-アセチルピぺリジン-4-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート
(S)-メチル2-(6-((2',6'-ジメチル-4'-(ピぺリジン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート4a（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解し、無水酢酸（５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２ｍｇ，０．１２ｍｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮し、残渣は溶出系Ａを用いてＴＬＣで精製し、表題化合物(S)-メチル2-(6-((4'-((1-アセチルピぺリジン-4-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート6a（１０ｍｇ、収率４７．０％）を無色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 544.3 [M+1]

【0092】

工程２
(S)-2-(6-((4'-((1-アセチルピぺリジン-4-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
(S)-メチル2-(6-((4'-((1-アセチルピぺリジン-4-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート6a（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒（Ｖ/Ｖ＝１：１）２ｍＬに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．２ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮し、１Ｍ塩酸を滴下してｐＨ５に調整して、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮して、表題化合物(S)-2-(6-((4'-((1-アセチルピぺリジン-4-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸6（８ｍｇ、収率８４．２％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 530.4 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.37-7.45 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 6.67 (s, 2H), 6.47-6.51 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.75-4.79 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.28-4.31 (m, 1H), 3.73-3.83 (m, 4H), 2.78-2.83 (m, 1H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.22-2.26 (m, 1H), 2.15 (m, 3H), 1.94-2.06 (m, 10H).
実施例７

【0093】

2-((S)-6-((4'-(((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸

【化37】

【化38】

工程１
(R)-tert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート
(R)- ピロリジン-3-オール7a（３４８ｍｇ，４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８０８ｍｇ，８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、氷冷下ジ- tert-ブチルジカーボネート（９５９ｍｇ，４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は室温まで温め、３時間撹拌した。得られた溶液にジクロロメタン５０ｍＬを加え、飽和食塩水で洗浄し（５ｍＬ×３）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮した。残渣は溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(R)-tert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート7b（４００ｍｇ、収率５３．４％）を無色オイルとして得た。

【0094】

工程２
(R)-tert-ブチル3-((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
(R)-tert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート7b（３７５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を氷冷下ジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（２７４ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は室温まで温め、３時間撹拌した。得られた溶液に水５ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮して、粗表題化合物(R)-tert-ブチル3-((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート7c（５３０ｍｇ）を黄色オイルとして得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0095】

工程３
メチル2-(((S)-6-((4'-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート
(R)-tert-ブチル3-((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート7c（１９０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、メチル (S)-2-(6-((4'-ヒドロキシル-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート3h（２００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３１０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ））をN,N-ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解した。反応混合液を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。得られた溶液に水５ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬを加えた。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ｂで精製して、表題化合物メチル2-(((S)-6-((4'-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート7d（１３０ｍｇ、収率４６．４％）を無色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 488.2 [M-99]

【0096】

工程４
2-((S)-6-((4'-(((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
メチル2-(((S)-6-((4'-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート7d（３０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒（Ｖ/Ｖ＝１：１）４ｍＬに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．１ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮し、１Ｍ塩酸を滴下してｐＨ５に調整して、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ａを用いてＴＬＣで精製し、表題化合物2-((S)-6-((4'-(((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸7（１０ｍｇ、収率３４．４％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 572.3 [M-1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.37-7.45 (m, 2H), 7.18(s, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 6.63 (s, 2H), 6.47-6.51 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.75-4.79 (m, 1H), 4.28-4.32 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.52-3.67 (m, 3H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.59-2.65 (m, 1H), 2.59-2.66 (m, 1H), 2.22-2.24 (m, 1H), 2.00-2.03 (m, 7H), 1.49 (s, 9H).
実施例８

【0097】

2-((S)-6-((2',6'-ジメチル-4'-(((S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸

【化39】

【化40】

工程１
メチル2-((S)-6-((2',6'-ジメチル-4'-((S)-ピロリジン-3-イルオキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート
メチル2-(((S)-6-((4'-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート7d（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸２ｍＬを添加した。反応溶液は１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、粗表題化合物メチル2-((S)-6-((2',6'-ジメチル-4'-((S)-ピロリジン-3-イルオキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート8a（９０ｍｇ）を無色オイルとして得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0098】

工程２
メチル2-((S)-6-((2',6'-ジメチル- 4'-(((S)-1-(メチルスルホニル) ピロリジン-3-イル) オキシ) ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート
粗メチル2-((S)-6-((2',6'-ジメチル-4'-((S)-ピロリジン-3-イルオキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート8a（４５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、塩化メタンスルホニル（１３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８ｍｇ，０．１８ｍｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液に酢酸エチル３０ｍＬを加えた。有機相は飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ａを用いてＴＬＣで精製し、表題化合物メチル2-((S)-6-((2',6'-ジメチル- 4'-(((S)-1-(メチルスルホニル) ピロリジン-3-イル) オキシ) ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート8b（４０ｍｇ、収率７７．０％）を無色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 583.4 [M+18]

【0099】

工程３
2-((S)-6-((2',6'-ジメチル-4'-(((S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
メチル2-((S)-6-((2',6'-ジメチル- 4'-(((S)-1-(メチルスルホニル) ピロリジン-3-イル) オキシ) ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート8b（３０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒（Ｖ/Ｖ＝１：１）２ｍＬに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．１ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮し、１Ｍ塩酸を滴下してｐＨ５に調整して、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、表題化合物2-((S)-6-((2',6'-ジメチル-4'-(((S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸8（２８ｍｇ、収率９４．２％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 550.2 [M-1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38-7.46 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.47-6.52 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.75-4.79 (m, 1H), 4.28-4.32 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.61-3.67 (m, 3H), 3.45-3.52 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.79-2.84 (m, 1H), 2.59-2.66 (m, 1H), 2.33-2.38 (m, 1H), 2.17-2.25 (m, 1H), 1.99 (s, 6H)
実施例９

【0100】

2-((S)-6-((4'-(((S)-1-アセチルピロリジン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸

【化41】

【化42】

工程１
メチル2-((S)-6-((4'-(((S)-1-アセチルピロリジン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート
粗メチル2-((S)-6-((2',6'-ジメチル-4'-((S)-ピロリジン-3-イルオキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート8a（４５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、無水酢酸（１３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８ｍｇ，０．１８ｍｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液にジクロロメタン２０ｍＬを加えた。有機相は飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、粗表題化合物メチル2-((S)-6-((4'-(((S)-1-アセチルピロリジン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート9a（４５ｍｇ、収率９２．５％）を無色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 530.4 [M+1]

【0101】

工程２
2-((S)-6-((4'-(((S)-1-アセチルピロリジン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
粗メチル2-((S)-6-((4'-(((S)-1-アセチルピロリジン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート9a（４０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒（Ｖ/Ｖ＝１：１）２ｍＬに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．４ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は３時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮した。残渣に水１０ｍＬを加え、１Ｍ塩酸を滴下してｐＨ３に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ａを用いてＴＬＣで精製し、表題化合物2-((S)-6-((4'-(((S)-1-アセチルピロリジン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸9（２０ｍｇ、収率５１．３％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 514.3 [M-1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.41 (dd, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.61 (d, 2H), 6.52-6.42 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.97 (d, 1H), 4.76 (dd, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.93-3.56 (m, 5H), 2.79 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.40-2.17 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 3H), 2.02-1.92 (m, 6H).
実施例１０

【0102】

(S)-2-(6-((4'-(シクロペンチルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸

【化43】

【化44】

工程１
シクロペンタノール
シクロペンタノン10a（１ｇ，０．０１ｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（５４２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温まで温め、２時間撹拌した。得られた溶液に水１０ｍＬを加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮して、粗表題化合物シクロペンタノール10b（１ｇ）を無色オイルとして得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0103】

工程２
メタンスルホン酸シクロペンチル
粗シクロペンタノール10b（５０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（８０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１７ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液に水１０ｍＬを加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、粗表題化合物メタンスルホン酸シクロペンチル10c（９０ｍｇ）を黄色オイルとして得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0104】

工程３
(S)-メチル2-(6-((4'-(シクロペンチルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート
メタンスルホン酸シクロペンチル10c（５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、(S)-メチル 2-(6-((4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート3h（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ））をN,N-ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解した。反応混合液を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。得られた混合液に水１０ｍＬを加えて、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（２０ｍＬ×２）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ｂで精製して、表題化合物(S)-メチル2-(6-((4'-(シクロペンチルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート10d（４０ｍｇ、収率３０．０％）を無色粘液として得た。
MS m/z (ESI): 487.3 [M+1]

【0105】

工程４
(S)-2-(6-((4'-(シクロペンチルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
(S)-メチル2-(6-((4'-(シクロペンチルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート10d（４０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒（Ｖ/Ｖ＝２：５）７ｍＬに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．８ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮した。残渣に水１０ｍＬを加え、１Ｍ塩酸を滴下してｐＨ４〜５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、表題化合物(S)-2-(6-((4'-(シクロペンチルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸10（３０ｍｇ、収率８０．０％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 471.2 [M-1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38-7.42 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 6.63 (s, 2H), 6.47-6.51(m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.74-4.79 (m, 2H), 4.27-4.31 (m, 1H), 3.75-4.90 (m, 1H), 2.79-2.81 (m, 1H), 2.63-2.66 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.89-1.92(m, 6H), 1.62-1.82(m, 2H).
実施例１１

【0106】

2-((S)-6-((2',6'-ジメチル-4'-(((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸

【化45】

【化46】

工程１
(S)-3-ヒドロキシル-ピロリジン塩酸塩
(S)-tert-ブチル 3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート11a（１．８７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を塩酸のジオキサン溶液２０ｍＬに溶解した。反応溶液は０．５時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、粗表題化合物(S)-3-ヒドロキシル-ピロリジン塩酸塩11b（０．９８ｇ）を白色固体として得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0107】

工程２
メタンスルホン酸(S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル
粗(S)-3-ヒドロキシル-ピロリジン塩酸塩11b（１２４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（３０３ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（２６４ｍｇ，２，３０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温まで温めてさらに２．５時間撹拌した。得られた溶液にジクロロメタン１０ｍＬを加え、１Ｍクエン酸を滴下してｐＨ４〜５に調整し、有機相は無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、粗表題化合物メタンスルホン酸(S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル11c（１５３ｍｇ）を黄色固体として得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0108】

工程３
メチル2-((S)-6-((2',6'-ジメチル-4'-(((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ) ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート
メタンスルホン酸(S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル11c（４１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、(S)-メチル 2-(6-((4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート3h（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ））をN,N-ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解した。反応混合液を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物メチル2-((S)-6-((2',6'-ジメチル-4'-(((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ) ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート11d（７１ｍｇ、収率７５．１％）を淡黄色粘液として得た。
MS m/z (ESI): 583.3 [M+18]

【0109】

工程４
2-((S)-6-((2',6'-ジメチル-4'-(((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
メチル2-((S)-6-((2',6'-ジメチル-4'-(((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ) ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート11d（７１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液に１Ｍクエン酸を滴下してｐＨ４〜５に調整した。有機相は無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、表題化合物2-((S)-6-((2',6'-ジメチル-4'-(((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸11（７０ｍｇ、収率１００％）を黄色固体として得た。
MS m/z (ESI): 550.3 [M-1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53-7.37 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (t, 2H), 6.62 (s, 2H), 6.58-6.47 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.81 (t, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.85 (dt, 1H), 3.75-3.61 (m, 3H), 3.58-3.45 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.85 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.39 (dd, 1H), 2.32-2.15 (m, 1H), 2.02 (d, 6H).
実施例１２

【0110】

2-((S)-6-((2,2',6'-トリメチル-4'-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸

【化47】

【化48】

工程１
(4-(ベンジルオキシ)-2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸
5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモ-1,3-ジメチルベンゼン12a（２．９１ｇ，１０ｍｍｏｌ，特許出願WO2005019151に開示の方法で調製）をドライアイスバス冷却下、テトラヒドロフラン３５ｍＬに溶解し、ｎ−ブチルリチウム（４．８ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１．５時間撹拌し、ホウ酸トリプロピル（５．６４ｇ，３０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで３０℃に加熱して、１２時間撹拌した。得られた溶液に２Ｍ塩酸１０ｍＬを滴下し、次いで室温に冷やして、さらに２時間撹拌した。得られた溶液は減圧下濃縮し、ろ過した。ろ過ケーキを水（１０ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）で続けて洗浄し、表題化合物(4-(ベンジルオキシ)-2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸12b（１．５４ｇ、収率６０．２％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 257.2 [M+1]

【0111】

工程２
(4'-(ベンジルオキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メタノール
２-メチル-３-ブロモ-フェニルメタノール（２０１ｍｇ，１ｍｍｏｌ，特許出願WO2010143733に開示の方法で調製)、(4-(ベンジルオキシ)-2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸12b（３００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１ｍＬ、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル（３３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルホルムアミド１ｍＬに溶解した。反応混合液はマイクロ波条件下１２０℃で１時間反応させた。得られた混合液に水１０ｍＬを加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮した。残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物 (4'-(ベンジルオキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メタノール12c（１９０ｍｇ、収率５７．２％）を赤色粘液として得た。
MS m/z (ESI): 333.3 [M+1]

【0112】

工程３
3'-(ヒドロキシメチル)-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-オール
(4'-(ベンジルオキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メタノール12c（１９０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに溶解し、水素雰囲気下にＰｄ/Ｃ（２０ｍｇ、１０％）を添加した。反応溶液は１２時間撹拌した。得られた溶液をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、粗表題化合物3'-(ヒドロキシメチル)-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-オール12d（１２８ｍｇ）を黄色固体として得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 241.2 [M-1]

【0113】

工程４
(S)-(2,2',6'-トリメチル-4'-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メタノール
粗(R)-テトラヒドロフラン-3-イル メタンスルホン酸エステル1b（６９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、、粗3'-(ヒドロキシメチル)-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-オール12d（１００ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４０３ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルホルムアミド３１５ｍＬに溶解した。反応混合液は８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(S)-(2,2',6'-トリメチル-4'-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メタノール12e（１１０ｍｇ、収率８６．０％）をオフホワイトの固体として得た。
MS m/z (ESI): 313.2 [M+1]

【0114】

工程５
メチル 2-((S)-6-((2,2',6'-トリメチル-4'-(((S)- テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート
(S)-(2,2',6'-トリメチル-4'-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メタノール12e（７５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、メチル(S)-2-(6-ヒドロキシル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解した。反応溶液を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温まで温めて、２時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物メチル 2-((S)-6-((2,2',6'-トリメチル-4'-(((S)- テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート12f （１００ｍｇ、収率８３．０％）を白色固体として得た。

【0115】

工程６
2-((S)-6-((2,2',6'-トリメチル-4'-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
メチル 2-((S)-6-((2,2',6'-トリメチル-4'-(((S)- テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート12f （１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒（Ｖ/Ｖ＝１：１）４ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮した。残渣に水１０ｍＬを加え、１Ｍ塩酸を滴下してｐＨ１〜２に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮した。残渣は分取用の分離法を用いて精製し、表題化合物2-((S)-6-((2,2',6'-トリメチル-4'-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸12（８０ｍｇ、収率８３．０％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 487.2 [M-1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.43 (d, 1H), 7.24-7.26 (d, 1H), 7.08-7.10 (d, 1H), 7.02-7.04 (d, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.51-6.56 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.96-4.4.97 (m, 1H), 4.77-4.81 (m, 1H), 4.30-4.31 (m, 1H), 4.03-4.07 (m, 3H), 3.92-3.97 (m, 1H), 3.83-3.85 (m, 1H), 2.81-2.87 (m, 1H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.20-2.25 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.93 (s, 6H), 1.27-1.30 (m, 1H).
実施例１３

【0116】

2-((S)-6-((4'-(((3R,4R)/(3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸

【化49】

【化50】

工程１
4'-(((3R,4R)/(3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド
4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド3d（２２６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、３，４‐エポキシテトラヒドロフラン13a（６００ｍｇ，６．９７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）をエタノール１ｍＬに溶解した。反応混合液はマイクロ波条件下１００℃で９０分間反応させた。得られた混合液に酢酸エチル１０ｍＬを加え、ろ過して、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で洗浄した。ろ液は減圧下に濃縮した。残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物4'-(((3R,4R)/(3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド13b（３１２ｍｇ、収率１００％）を黄色粘液として得た。
MS m/z (ESI): 313.1 [M+1]

【0117】

工程２
(3R,4R)/(3S,4S)-4-((3'-ホルミル-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ) テトラヒドロフラン-3-イルアセテート
4'-(((3R,4R)/(3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド13b（３１２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を氷冷下ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（０．３ｍＬ，２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．１ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応溶液を室温に暖め、３０分間撹拌した。得られた溶液に水１０ｍＬを加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(3R,4R)/(3S,4S)-4-((3'-ホルミル-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ)テトラヒドロフラン-3-イルアセテート13c（２８０ｍｇ、収率７９．１％）を無色粘液として得た。
MS m/z (ESI): 372.3 [M+18]

【0118】

工程３
(3R,4R)/(3S,4S)-4-((3'-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ)テトラヒドロフラン-3-イルアセテート
(3R,4R)/(3S,4S)-4-((3'-ホルミル-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ)テトラヒドロフラン-3-イルアセテート13c（２８０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに溶解した。反応混合液は０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温まで温めて、３０分間撹拌した。得られた混合液にアセトン５ｍＬを加え、減圧下に濃縮した。残渣に水１０ｍＬを加え、分離して、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(3R,4R)/(3S,4S)-4-((3'-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ)テトラヒドロフラン-3-イルアセテート13d（２００ｍｇ、収率７０．９％）を無色粘液として得た。
MS m/z (ESI): 357.2 [M+1]

【0119】

工程４
メチル2-((S)-6-((4'-(((3R,4R)/(3S,4S)-4-アセトキシテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート
(3R,4R)/(3S,4S)-4-((3'-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ)テトラヒドロフラン-3-イルアセテート13d（２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、メチル(S)-2-(6-ヒドロキシル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート（１１７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２２１ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解した。反応溶液を０℃に冷却して、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１７０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温まで温め、３時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物メチル2-((S)-6-((4'-(((3R,4R)/(3S,4S)-4-アセトキシテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート13e（２００ｍｇ、収率６５．１％）を無色粘液として得た。
MS m/z (ESI): 564.3 [M+18]

【0120】

工程５
2-((S)-6-((4'-(((3R,4R)/(3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
メチル2-((S)-6-((4'-(((3R,4R)/(3S,4S)-4-アセトキシテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート13e（２００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとメタノール（Ｖ：Ｖ＝１：３）の混合溶媒４ｍＬに溶解し、３Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１２時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮した。残渣に水１０ｍＬを加え、１Ｍ塩酸を滴下してｐＨ２〜３に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ａを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物2-((S)-6-((4'-(((3R,4R)/(3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸13（１１０ｍｇ、収率６１．４％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 508.3 [M+18]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.40(m, 2H), 7.16(s, 1H), 7.06(m, 2H), 6.66(s ,2H), 6.48(m, 2H), 5.06(s, 2H), 4.76(m, 2H), 4.47(d, 1H), 4.29(m, 2H), 4.07(dd, 1H), 3.95(dd, 1H), 3.86(d, 1H), 3.80(m, 1H), 2.80(dd, 1H), 2.61(dd, 1H), 1.99(s, 6H).
実施例１４

【0121】

(S)-2-(6-((2',6'-ジメチル-4'-((1-プロピオニルアゼチジン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸

【化51】

【化52】

工程１
(S)-tert-ブチル3-((3'-(((3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)オキシ)メチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル3-（(メチルスルホニル)オキシ）アゼチジン-1-カルボキシレート14a （１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ，特許出願WO2011097958に開示の方法で調製）、(S)-メチル 2-(6-((4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート3h（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ））をN,N-ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解した。反応溶液を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。得られた溶液に水１０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(S)-tert-ブチル3-((3'-(((3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)オキシ)メチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート14b（６０ｍｇ、収率５０．０％）を無色オイルとして得た。

【0122】

工程２
(S)-メチル2-(6-((4'-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)- 2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート2,2,2-トリフルオロアセテート
(S)-tert-ブチル3-((3'-(((3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)オキシ)メチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート14b（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍＬを添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、粗表題化合物(S)-メチル2-(6-((4'-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)- 2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート2,2,2-トリフルオロアセテート14c（８０ｍｇ）を褐色オイルとして得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 474.2 [M+1]

【0123】

工程３
(S)-メチル2-(6-((2',6'-ジメチル-4'-((1-プロピオニルアゼチジン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート
粗(S)-メチル2-(6-((4'-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)- 2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート2,2,2-トリフルオロアセテート14c（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）および塩化プロピオニル（１１ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応溶液は１２時間撹拌した。得られた溶液にジクロロメタン１０ｍＬを加え、飽和食塩水で洗浄し（５ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、粗表題化合物(S)-メチル2-(6-((2',6'-ジメチル-4'-((1-プロピオニルアゼチジン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート14d（４５ｍｇ）を黄色オイルとして得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 474.2 [M+1]

【0124】

工程４
(S)-2-(6-((2',6'-ジメチル-4'-((1-プロピオニルアゼチジン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
粗(S)-メチル2-(6-((2',6'-ジメチル-4'-((1-プロピオニルアゼチジン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート14d（４５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍＬに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は３時間撹拌した。得られた溶液に１Ｍ塩酸を滴下してｐＨ３に調整し、水３ｍＬを加えて減圧下に濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、表題化合物(S)-2-(6-((2',6'-ジメチル-4'-((1-プロピオニルアゼチジン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸14（２０ｍｇ、収率４３．０％）を黄色固体として得た。
MS m/z (ESI): 514.3 [M-1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.43-7.34 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.50-6.46 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.82-4.70 (m,1H), 4.65-4.38 (m, 2H), 4.28-4.16 (m, 3H); 3.87-3.77 (m, 1H); 2.79-2.78 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.19-2.17 (q, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.16 (t, 3H).
実施例１５

【0125】

(S)-2-(6-((4'-((1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸

【化53】

【化54】

工程１
(S)-メチル2-(6-((4'-((1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート
粗(S)-メチル2-(6-((4'-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)- 2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート2,2,2-トリフルオロアセテート14c（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロパンカルボニル15a（１４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１２時間撹拌した。得られた溶液にジクロロメタン１０ｍＬを加え、飽和食塩水で洗浄し（５ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、粗表題化合物(S)-メチル2-(6-((4'-((1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート15b（４６ｍｇ）を赤色オイルとして得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 542.2 [M+1]

【0126】

工程２
(S)-2-(6-((4'-((1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
粗(S)-メチル2-(6-((4'-((1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート15b（４６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍＬに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は３時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、１Ｍ塩酸を滴下してｐＨ３に調整し、水３ｍＬを加えて、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、表題化合物(S)-2-(6-((4'-((1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸15(（２０ｍｇ、収率４４．０％）を黄色固体として得た。
MS m/z (ESI): 526.3 [M-1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.43-7.34 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.50-6.46 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.82-4.70 (m, 1H), 4.65-4.38 (m, 2H), 4.28-4.16 (m, 3H), 3.87-3.77 (m, 1H), 2.79-2.78 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 1.99 (s, 6H), 1.16 (m, 1H), 0.89 (m, 2H), 0.64 (m, 2H).
実施例１６

【0127】

(S)-2-(6-((4'-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸

【化55】

【化56】

工程１
塩化２−シアノアセチル
２−シアノ酢酸16a（２５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、塩化オキサリル（４７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびN,N-ジメチルホルムアミド１滴を添加した。反応溶液は３０分間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、粗表題化合物塩化２−シアノアセチル16b（３０ｍｇ）を赤色オイルとして得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0128】

工程２
(S)-メチル2-(6-((4'-((1-(2-シアノアセチル)アゼチジン-3-イル) オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート
(S)-メチル2-(6-((4'-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)- 2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート2,2,2-トリフルオロアセテート14c（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（６５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）および粗塩化２−シアノアセチル16b（４９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１６時間撹拌した。得られた溶液に水１０ｍＬを加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（５ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ａを用いてＴＬＣで精製し、粗表題化合物(S)-メチル2-(6-((4'-((1-(2-シアノアセチル)アゼチジン-3-イル) オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート16c（８０ｍｇ、収率４６．２％）を黄色固体として得た。
MS m/z (ESI): 558.3 [M+18]

【0129】

工程３
(S)-2-(6-((4'-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
(S)-メチル2-(6-((4'-((1-(2-シアノアセチル)アゼチジン-3-イル) オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート16c（８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒（Ｖ/Ｖ＝１：１）２ｍＬに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮した。残渣に水１０ｍＬを加え、１Ｍ塩酸を滴下してｐＨ３に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮した。残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(S)-2-(6-((4'-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸16（６５ｍｇ、収率９５．６％）を淡黄色固体として得た。
MS m/z (ESI): 458.2 [M-1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.47-7.43 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.50-6.43 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.73-4.65(m, 1H), 4.50-4.41 (m, 2H), 4.22-4.15 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.74-3.62 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 1.93 (s, 6H).
実施例１７

【0130】

2-((S)-6-((4'-（((1R,2R)/(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)) オキシ）-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸

【化57】

【化58】

工程１
4'-（((1R,2R) /(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル) オキシ）-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド
4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド3d（１１３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、１，２‐エポキシシクロペンタン17a（３００ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をエタノール０．５ｍＬに溶解した。反応混合液はマイクロ波条件下１００℃で７５分間反応させた。得られた混合液に酢酸エチル１５ｍＬを加え、ろ過した。ろ液は水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮して、粗表題化合物4'-（((1R,2R) /(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル) オキシ）-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド17b（１８０ｍｇ）を黄色粘液として得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 311.3 [M+1]

【0131】

工程２
(1R,2R)/(1S,2S)-2-((3'-ホルミル-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ)シクロペンチルアセテート
粗4'-（((1R,2R) /(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル) オキシ）-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド17b（１５５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍＬに溶解した。反応溶液にトリエチルアミン（０．１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（６１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液にジクロロメタン１０ｍＬを加え、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ｂで精製して、表題化合物(1R,2R)/(1S,2S)-2-((3'-ホルミル-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ)シクロペンチルアセテート17c（７１ｍｇ、収率４０．３％）を白色固体として得た。

【0132】

工程３
(1R,2R)/(1S,2S)-2-((3'-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ)シクロペンチルアセテート
(1R,2R)/(1S,2S)-2-((3'-ホルミル-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ)シクロペンチルアセテート17c（７１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた混合液にアセトン６ｍＬを加え、減圧下に濃縮した。残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(1R,2R)/(1S,2S)-2-((3'-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ)シクロペンチルアセテート17d（６１ｍｇ、収率８５．２％）を無色粘液として得た。
MS m/z (ESI): 355.3 [M+1]

【0133】

工程４
2-((S)-6-((4'-（((1R,2R)/(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)) オキシ）-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル
(1R,2R)/(1S,2S)-2-((3'-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ)シクロペンチルアセテート17d（６１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、メチル (S)-2-(6-ヒドロキシル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート（３６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解した。反応溶液を０℃に冷やし、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温まで温めて、１．５時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物2-((S)-6-((4'-（((1R,2R)/(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)) オキシ）-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル17e（６４ｍｇ、収率６９．０％）を無色粘液として得た。
MS m/z (ESI): 520.4 [M+18]

【0134】

工程５
2-((S)-6-((4'-（((1R,2R)/(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル) オキシ）-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
2-((S)-6-((4'-（((1R,2R)/(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)) オキシ）-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル17e（５４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残渣に水３ｍＬを加えて、１Ｍクエン酸を滴下してｐＨ２〜３に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、表題化合物2-((S)-6-((4'-（((1R,2R)/(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)) オキシ）-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸17（２１ｍｇ、収率４３．０％）を淡黄色固体として得た。
MS m/z (ESI): 506.4 [M+18]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.48 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.04-7.14 (m, 2H), 6.66 (s, 2H), 6.51-6.55 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.78-4.83 (s, 1H), 3.96-3.99 (m, 1H), 3.72-3.86 (m, 1H), 2.83-2.88 (m, 1H), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.24-2.76 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.96-2.06 (m, 2H), 1.61-1.86 (m, 2H), 1.46-1.56 (m, 2H).

【0135】

2-((S)-6-((4-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸

【化59】

【化60】

工程１
4'-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド
(4-(ベンジルオキシ)-2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸12b（２５６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、２-フルオロ-５-ブロモ-ベンズアルデヒド（２０３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ，２ｍｍｏｌ）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル（３７ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテルとトルエン（Ｖ/Ｖ＝１：２）の混合溶媒３ｍＬに溶解した。反応混合液は１００℃で２時間、次いでマイクロ波条件下１２０℃で０．５時間加熱した。得られた混合液に水１０ｍＬを加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮した。残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物4'-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド18a（３９０ｍｇ、収率５８．４％）を無色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 335.2 [M+1]

【0136】

工程２
(4'-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール
4'-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド18a（３９０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（６６ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は３０分間撹拌した。得られた混合液にアセトン１０ｍＬを加え、減圧下に濃縮した。残渣に水１０ｍＬを加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、粗表題化合物(4'-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール18b（３７０ｍｇ）を無色粘液として得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0137】

工程３
4'-フルオロ-3'-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-オール
粗(4'-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール18b（３７０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに溶解し、水素雰囲気下Ｐｄ/Ｃ（４０ｍｇ，１０％）を添加した。反応混合液は１２時間撹拌した。得られた混合液はろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物4'-フルオロ-3'-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-オール18c（２２５ｍｇ、収率８３．３％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 245.2 [M-1]

【0138】

工程４
(S)-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メタノール
粗(R)-テトラヒドロフラン-3-イル メタンスルホン酸エステル1b（８３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、4'-フルオロ-3'-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-オール18c（１１０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２９３ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解した。反応混合液を９０℃に加熱し、１２時間撹拌した。得られた混合液は減圧下に濃縮し、水１０ｍＬを加えて、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、粗表題化合物(S)-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メタノール18d（１５０ｍｇ）を無色粘液として得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 317.1 [M+1]

【0139】

工程５
メチル2-((S)-6-((4-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-(((S)- テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート
粗(S)-(4-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メタノール18d（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、メチル (S)-2-(6-ヒドロキシル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート（９４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１７７ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解した。反応溶液を０℃に冷やし、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１３６ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温まで温めて、１２時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物メチル2-((S)-6-((4-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-(((S)- テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート18e（１５０ｍｇ、収率６５．８％）を無色粘液として得た。
MS m/z (ESI): 507.2 [M+1]

【0140】

工程６
2-((S)-6-((4-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
メチル2-((S)-6-((4-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-(((S)- テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート18e（１５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン、メタノールおよび水（Ｖ/Ｖ＝１：３：０．５）の混合溶媒４．５ｍＬに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１２時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮した。残渣に水１０ｍＬを加え、２Ｍ塩酸を滴下してｐＨ２〜３に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ａを用いてＴＬＣで精製し、表題化合物2-((S)-6-((4-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸18（１００ｍｇ、収率６６．７％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 491.3 [M-1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.23 (dd, 1H), 7.14-7.04 (m, 3H), 6.60 (s, 2H), 6.50-6.45 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.76 (t, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.02-3.89 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.96 (s, 6H).
実施例１９

【0141】

2-((S)-6-((3'-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸

【化61】

【化62】

工程１
3-フルオロ-3'-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-オール
3'-フルオロ-4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド19a（７００ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ，特許出願WO2008001931に開示の方法で調製）をメタノール１０ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮した。残渣に水１０ｍＬを加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、粗表題化合物3-フルオロ-3'-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-オール19b（７００ｍｇ）を白色固体として得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 247.1 [M+1]

【0142】

工程２
(S)-(3'-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メタノール
粗(R)-テトラヒドロフラン-3-イル メタンスルホン酸エステル1b（２０２ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、粗3-フルオロ-3'-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-オール19b（２００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５２７ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解した。反応混合液を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。得られた混合液に水２０ｍＬを加えて、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で続けて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮した。残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(S)-(3'-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メタノール19c（１３０ｍｇ、収率５０．８％）を無色粘液として得た。
MS m/z (ESI): 334.2 [M+18]

【0143】

工程３
メチル2-((S)-6-((3'-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-(((S)- テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート
(S)-(3'-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メタノール19c（１３０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、メチル (S)-2-(6-ヒドロキシル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート（８５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１６１ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１２５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物メチル2-((S)-6-((3'-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-(((S)- テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート19d（１５０ｍｇ、収率７２．５％）を無色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 507.2 [M+1]

【0144】

工程４
2-((S)-6-((3'-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
メチル2-((S)-6-((3'-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-(((S)- テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート19d（１５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をメタノールとテトラヒドロフラン（Ｖ/Ｖ＝１：１）の混合溶媒４ｍＬに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．５ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮し、残渣に水１０ｍＬを加え、１Ｍ塩酸を滴下してｐＨ２〜３に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ａを用いてＴＬＣで精製し、表題化合物2-((S)-6-((3'-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸19（８５ｍｇ、収率５７．８％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 491.2 [M-1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.52-7.41 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.58-6.52 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.07-4.96 (m, 2H), 4.83-4.78 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 3H), 4.02-3.95 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.96 (d, 3H).

【0145】

実施例２０〜２４の化合物は実施例３および５の方法に従って適当な試薬を用いて調製した。
実施例番号、構造および特性データを以下に示す：

【0146】

実施例２５〜３４の化合物は実施例１および１８の方法に従って適当な試薬を用いて調製した。
実施例番号、構造および特性データを以下に示す：

実施例３５

【0147】

2-((S)-6-((2'-(ヒドロキシメチル)-6'-メチル-4'-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸

【化63】

【化64】

工程１
(R)-3-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)テトラヒドロフラン
(S)-テトラヒドロフラン-３-オール2a（１ｇ，１１．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、４‐ブロモ‐３，５‐ジメチルフェノール（２．２８ｇ，１１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（３．５７ｇ，１３．６２ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．７５ｇ，１３．６２ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応溶液は室温まで温めて、１２時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(R)-3-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)テトラヒドロフラン35a（２．２７ｇ、収率７３．９％）を無色オイルとして得た。

【0148】

工程２
(R)-3-(4-ブロモ-3-(ブロモメチル)-5-メチルフェノキシ)テトラヒドロフラン
(R)-3-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)テトラヒドロフラン35a（２．２７ｇ，８．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７９ｇ，１０．０４ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（６４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を四塩化炭素５０ｍＬに溶解した。反応溶液は６０℃に加熱し、１２時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮しtert-ブチルメチルエーテル５０ｍＬを加えて、１０分間撹拌し、ろ過して、tert-ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ×２）で洗浄した。ろ液を合わせて減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(R)-3-(4-ブロモ-3-(ブロモメチル)-5-メチルフェノキシ)テトラヒドロフラン35b（７０７ｍｇ、収率２４．２％）を淡黄色固体として得た。

【0149】

工程３
(R)-2-ブロモ-3-メチル-5-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ベンジル アセテート
(R)-3-(4-ブロモ-3-(ブロモメチル)-5-メチルフェノキシ)テトラヒドロフラン35b（７００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルホルムアミド１５ｍＬに溶解し、酢酸カリウム（１９７ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は５０℃に加熱し、１時間撹拌した。得られた溶液を室温まで冷やし、水１００ｍＬを加えて、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、粗表題化合物(R)-2-ブロモ-3-メチル-5-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ベンジル アセテート35c（６５８ｍｇ）を黄色オイルとして得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 346.3 [M+18]

【0150】

工程４
(R)-(3'-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-2-イル)メチルアセテート
粗(R)-2-ブロモ-3-メチル-5-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ベンジル アセテート35c（６５８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をジオキサン５０ｍＬに溶解し、３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（６０８ｍｇ，４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム水溶液６ｍＬ（６３６ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、次いで[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (II)（７４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は７０℃に加熱し、４時間撹拌した。得られた溶液は冷却して、１Ｍ塩酸水溶液１００ｍＬに注いで、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮した。残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(R)-(3'-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-2-イル)メチルアセテート35d（４７６ｍｇ、収率６６．８％）を黄色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 374.4 [M+18]

【0151】

工程５
メチル2-((S)-6-((2'-(アセトキシメチル)-6'-メチル-4'-(((R)- テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート
(R)-(3'-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-2-イル)メチルアセテート35d（１２７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、メチル (S)-2-(6-ヒドロキシル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート（８９ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１１２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は室温に暖め、１２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、粗表題化合物メチル2-((S)-6-((2'-(アセトキシメチル)-6'-メチル-4'-(((R)- テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート35e（１８９ｍｇ）を黄色オイルとして得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0152】

工程６
2-((S)-6-((2'-(ヒドロキシメチル)-6'-メチル-4'-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
粗メチル2-((S)-6-((2'-(アセトキシメチル)-6'-メチル-4'-(((R)- テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート35e（１８９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をメタノールとテトラヒドロフラン（Ｖ/Ｖ＝１：４）の混合溶媒１０ｍＬに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（４ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は３時間撹拌した。得られた溶液に水５０ｍＬおよび２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬを加えた。水相は酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで１Ｍ塩酸を滴下してｐＨ２〜３に調整して、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ａを用いてＴＬＣで精製し、表題化合物2-((S)-6-((2'-(ヒドロキシメチル)-6'-メチル-4'-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸35（１５ｍｇ、収率８．６％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 489.2 [M-1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.35 - 7.48 (m, 2H), 7.03 - 7.19 (m, 3H), 6.93 (br, 1H), 6.73 (br, 1H), 6.42 - 6.52 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.03 (br, 1H), 4.68 (t, 1H), 4.14 - 4.24 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.73 - 3.88 (m, 3H), 3.61 - 3.73 (m, 1H), 2.64 - 2.77 (m, 1H), 2.46 (d, 1H), 2.16 - 2.30 (m, 1H), 1.95 - 2.06 (m, 1H), 1.91 (s, 3H) .
実施例３６

【0153】

2-((S)-6-((4-ヒドロキシ-2',6'-ジメチル-4'-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸

【化65】

【化66】

工程１
(R)-(4-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチル-4'-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メタノール
(R)-3-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)テトラヒドロフラン35a（７３１ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）をジオキサン２０ｍＬに溶解し、(2-(ベンジルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノール（１．２８ｇ，３．７６ｍｍｏｌ，特許出願US2011275797に開示の方法で調製）および炭酸水素ナトリウム水溶液４ｍＬ（８５５ｍｇ，８．０７ｍｍｏｌ）および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (II)（９８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は７０℃に加熱し、４時間撹拌した。得られた溶液は冷却して、水１００ｍＬに注ぎ、１Ｍ塩酸を滴下してｐＨ２〜３に調整して、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮した。残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(R)-(4-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチル-4'-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メタノール36a（６３７ｍｇ、収率６３．７％）を黄色オイルとして得た。

【0154】

工程２
メチル2-((S)-6-((4-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチル-4'-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート
(R)-(4-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチル-4'-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メタノール36a（６３７ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、メチル (S)-2-(6-ヒドロキシル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート（４２３ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５３２ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４１１ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を添加して、室温まで暖め、１２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、粗表題化合物メチル2-((S)-6-((4-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチル-4'-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート36b（１ｇ）を褐色オイルとして得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0155】

工程３
2-((S)-6-((4-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチル-4'-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
粗メチル2-((S)-6-((4-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチル-4'-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート36b（１ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）をメタノールとテトラヒドロフラン（Ｖ/Ｖ＝１：４）の混合溶媒５０ｍＬに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮した。残渣に水１５０ｍＬおよび酢酸エチル３０ｍＬを加え、１Ｍ塩酸を滴下してｐＨ２〜３に調整して、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、粗表題化合物2-((S)-6-((4-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチル-4'-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸36c（１５２ｍｇ、収率８．６％）を褐色オイルとして得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 579.4 [M-1]

【0156】

工程４
2-((S)-6-((4-ヒドロキシ-2',6'-ジメチル-4'-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
2-((S)-6-((4-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチル-4'-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸36c（１５２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍＬに溶解し、Ｐｄ/Ｃ（３０ｍｇ、１０％）を加えた。反応溶液は水素雰囲気下１２時間撹拌した。得られた溶液はろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ａを用いてＴＬＣで精製し、粗表題化合物2-((S)-6-((4-ヒドロキシ-2',6'-ジメチル-4'-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸36（１８ｍｇ、収率１４．１％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 491.4 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.34 (br, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.82 - 6.93 (m, 2H), 6.63 (s, 2H), 6.37 - 6.49 (m, 2H), 5.00 (s, 3H), 4.67 (t, 1H), 4.12 - 4.22 (m, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.71 - 3.85 (m, 3H), 3.66 (t, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.45 (d, 1H), 2.19 (dd, 1H), 1.96 (dd, 1H), 1.89 (s, 6H).

【0157】

試験例
生物学的試験
試験例１：CHO-K1/GPR40細胞に対する本発明化合物のアゴニスト活性
次の方法をGPR40に対する本発明化合物のアゴニスト活性の測定に用いた。実験方法を以下に記載する：
CHO-K1/GPR40細胞（GPR40を発現するCHO-K1細胞株はレトロウイルス感染法を用いて作成され、CHO-K1/GPR40細胞は略して、CHO-K1細胞はChinese Academy of SciencesのCell bankから購入した、（カタログ番号GNHa 7）；GPR40 cDNAはGuangzhou FulenGen Co., Ltdから購入（カタログ番号EX-U0270-M02）した。）は９６穴プレートに播種密度２５０００/ウェルで播種した。セルプレートは３７℃および５％ＣＯ_２で２４時間培養した。実験を通して細胞培養液は廃棄し、細胞を緩衝液（1x HBSS + 20mM HEPES pH 7.4）で一度洗浄して、Fluo-4カルシウムイオン蛍光色素１００μＬを各ウェルに素早く加えて、暗所で３７℃で３０分間、次いで室温でさらに３０分間培養した。測定中、各ウェルのベースライン値を先ず読み取り、次いで異なる濃度の薬物をウェルに添加（５０μＬ/ウェル）して、蛍光値を読み取った。蛍光の励起波長は４９４ｎｍで、発光波長は５１６ｎｍであった。蛍光強度の増加は細胞中のカルシウムイオン濃度に比例した。各細胞の細胞応答率＝（最大蛍光値−最少蛍光値）／最少蛍光値、化合物のＥＣ_５０値を計算した。

結論：本発明の化合物はをGPR40に対して有意なアゴニスト活性を有していた。

【0158】

薬物動態試験
１．目的
異なる時点での薬物血漿濃度を測定するために本発明化合物を胃内に投与した。本発明化合物の薬物動態挙動をラットで研究、評価した。
２．プロトコール
２．１サンプル
実施例１、実施例２、実施例１３および実施例３０の化合物
２．２試験動物
１６匹の健康な成体ラット、各群４匹、雄と雌半々、４グループに分割、SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., COから購入、License number: SCXK (Shanghai) 2008-0016
２．３試験化合物の調製
試験化合物の正確な量を量り、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムを加え、マイクロ波を用いて０．５ｍｇ/ｍＬ懸濁液を調製した。
２．４投与およびサンプル採取
一晩の絶食の後、ラットの胃内に５．０ｍｇ/ｋｇの投与量および１０ｍＬ/ｋｇの投与容量で投与した。血液サンプルは抗凝血剤としてヘパリンを用い、投与前と投与後２４時間以内のの異なる時点で採取した。分離した血漿サンプルは−２０℃で保存した。ラットは投与後２時間で餌を与えた。
３．分析方法
血液サンプル（０．１ｍＬ）は投与前と投与後１．０、２．０、３．０、４．０、６．０、８．０、１１．０、２４．０および４８．０時間に採取し、ヘパリン処理したチューブに保存して５分間３，５００ｒｐｍ、４℃で遠心分離を行い、血漿を分離した。血漿サンプルは−２０℃で保存した。ラットは投与後２時間で餌を与えた。
胃内投与後のラット血漿中の異なる試験化合物の含有量はＬＣ/ＭＳ/ＭＳ法で測定した。この方法の直線性は１．００〜２０００ｎｇ/ｍｌである。血液サンプルはメタノールの添加によりタンパクの沈殿が完了した後に分析した。

【0159】

４．薬物動態パラメータの結果
本発明化合物の薬物動態パラメータを以下に示した。

結論：本発明化合物はラットへの胃内投与後、高い血漿濃度と曝露、長い半減期、及び良好な薬物動態プロフィールを有していた。

【0160】

薬物動力学試験
１．目的
高脂肪食で飼育したマウスを試験動物に使用した。糖負荷マウスの経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）について単一用量の本発明化合物の経口投与の効果を調べた。
２．試験化合物
実施例１、実施例２、実施例１３、実施例１６、実施例１８、実施例１９および実施例２６の化合物
３．試験動物
健康なＩＣＲマウス、雄、をSINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO，License number: SCXK (Shanghai) 2008-0016から購入
４．試験化合物の調製
試験化合物を０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液に添加し、マイクロ波を用いて相当する濃度の懸濁液を調製した。
５．試験方法
５．１グループ分け
１６時間の終夜絶食の後、高脂肪食で飼育した雄マウスの体重を量り、基礎血糖を測定した。マウスはランダムにブランクグループと血糖濃度に従って本発明の各試験化合物のグループに分割した。
５．２投与量の設定
投与量は２０ｍｇ/ｋｇまたは４０ｍｇ/ｋｇで、ブランクグループは０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液を投与した。
５．３投与
胃内投与１５分後に２０％グルコース溶液を投与した（各マウスに０．４ｍＬ投与）。
５．４血糖値の測定
血糖値を測定するために前述の用量に従って化合物を投与した（−１５分）。
投与１５分後、２０％グルコース溶液を２ｇ/ｋｇの用量で投与し、各マウスにおける０，１５，３０，４５，６０および１２０分での血糖値をRoche Accu-Chek blood glucose monitoring meterで測定した。
５．５データ統計
Ｅｘｃｅｌの統計ソフトを用い：平均値はａｖｇで計算；ＳＤ値はＳＴＤＥＶで計算；グループ間の差のＰ値はＴＴＥＳＴで計算した。
ＡＵＣ計算式：
AUC=(t_15min+t_0min)x0.25/2+(t_30min+t_15min)x0.25/2+(t_45min+t_30min)x0.25/2+(t_60min+t_45min)x0.25/2+(t_120min+t_60min)x1/2
式中、t_0min，t_15min，t_30min，t_45min，t_60min，t_120minは異なる時点で測定した血糖値である。

【0161】

6．実験結果

結論：20 mg/kgまたは40 mg/kgの経口用量で、本発明化合物は高脂肪食で飼育したマウスにおいてグルコース投与により誘起された血糖の増加を有意に減少させた。