特許 6126227 肥料用のウレアーゼ阻害剤の改善された液体製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6126227

(24)【登録日】2017年4月14日

(45)【発行日】2017年5月10日

(54)【発明の名称】肥料用のウレアーゼ阻害剤の改善された液体製剤

(51)【国際特許分類】

   C05G 3/08 20060101AFI20170424BHJP

【ＦＩ】

   C05G3/08

【請求項の数】18

【全頁数】21

(21)【出願番号】特願2015-534466(P2015-534466)

(86)(22)【出願日】2013年5月8日

(65)【公表番号】特表2015-533769(P2015-533769A)

(43)【公表日】2015年11月26日

(86)【国際出願番号】US2013040199

(87)【国際公開番号】WO2014055132

(87)【国際公開日】20140410

【審査請求日】2016年4月21日

(31)【優先権主張番号】61/708,105

(32)【優先日】2012年10月1日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】515084993

【氏名又は名称】マクナイト ギャリー デイヴィッド

(73)【特許権者】

【識別番号】515085004

【氏名又は名称】パーカー デイヴィッド ブルース

(73)【特許権者】

【識別番号】515085015

【氏名又は名称】ゼニ ヤン

(73)【特許権者】

【識別番号】515085037

【氏名又は名称】パーキンス レイ

(73)【特許権者】

【識別番号】515084270

【氏名又は名称】シュー ウェイ

(74)【代理人】

【識別番号】100106002

【弁理士】

【氏名又は名称】正林 真之

(74)【代理人】

【識別番号】100120891

【弁理士】

【氏名又は名称】林 一好

(74)【代理人】

【識別番号】100165157

【弁理士】

【氏名又は名称】芝 哲央

(74)【代理人】

【識別番号】100126000

【弁理士】

【氏名又は名称】岩池 満

(72)【発明者】

【氏名】マクナイト ギャリー デイヴィッド

(72)【発明者】

【氏名】パーカー デイヴィッド ブルース

(72)【発明者】

【氏名】ゼニ ヤン

(72)【発明者】

【氏名】パーキンス レイ

(72)【発明者】

【氏名】シュー ウェイ

【審査官】 小久保 敦規

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２０１１／０２３３４７４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２０００−５０２０３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１０／０２０６０３１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特開２００１−０１１４９４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 中国特許出願公開第１０１２００４００（ＣＮ，Ａ）

【文献】 米国特許第０４５３０７１４（ＵＳ，Ａ）

【文献】 特表２０１６−５０５５０４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０５Ｂ １／００− ２１／００

Ｃ０５Ｃ １／００− １３／００

Ｃ０５Ｄ １／００− １１／００

Ｃ０５Ｆ １／００− １７／０２

Ｃ０５Ｇ １／００− ５／００

Ａ０１Ｎ ２５／０２

Ｃ０７Ｆ ９／２２− ９／２４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＪＳＴＣｈｉｎａ（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｎ−（ｎ−ブチル）チオリン酸トリアミドと、
ジメチルスルホキシド、スルホランまたはＲ_１Ｓ（Ｏ）Ｒ_２（ここで、Ｒ_１はメチル、エチル、ｎ−プロピル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ_２はエチル、ｎ−プロピル、フェニルまたはベンジルである。）のいずれか１つと、
エチレンカーボネート、プロピレンカーボネートもしくはその混合物；アルキレングリコールおよびポリ（アルキレン）グリコールから選ばれるアルコールまたはポリオール；グリセリン；エタノールアミン、ジエタノールアミン、ジプロパノールアミン、メチルジエタノールアミン、モノイソプロパノールアミンおよびトリエタノールアミンからなる群から選ばれるアルカノールアミン；乳酸エチル、乳酸プロピル、乳酸ブチルまたはそれらの混合物、からなる群から選択される１つ以上
とを含む製剤。

【請求項2】

前記製剤が、ジメチルスルホキシドを含む、請求項１記載の製剤。

【請求項3】

前記製剤が、ジアルキルスルホキシド、ジアリールスルホキシドまたはアルキルアリールスルホキシドを含む、請求項１記載の製剤。

【請求項4】

Ｒ_１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ_２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、フェニルまたはベンジルである、請求項３記載の製剤。

【請求項5】

前記製剤が、スルホランを含む、請求項１記載の製剤。

【請求項6】

前記製剤が、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネートまたはそれらの混合物を含む、請求項１記載の製剤。

【請求項7】

前記ポリオールが、エチレングリコール、プロピレングリコールおよびブチレングリコールまたはそれらの混合物からなる群より選択されるアルキレングリコールである、請求項１記載の製剤。

【請求項8】

前記ポリオールが、グリセリンである、請求項１記載の製剤。

【請求項9】

前記製剤が、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ジプロパノールアミン、メチルジエタノールアミン、モノイソプロパノールアミンおよびトリエタノールアミンからなる群より選択されるアルカノールアミンを含む、請求項１記載の製剤。

【請求項10】

前記製剤が、乳酸エチル、乳酸プロピルまたは乳酸ブチルを含む、請求項１記載の製剤。

【請求項11】

前記Ｎ−（ｎ−ブチル）−チオリン酸トリアミド（ＮＢＰＴ）が、前記製剤の５〜７５重量％である量で存在する、請求項１記載の製剤。

【請求項12】

水で希釈された、請求項１記載の製剤。

【請求項13】

Ｎ−（ｎ−ブチル）チオリン酸トリアミドと、
ジメチルスルホキシド、スルホランまたはＲ_１Ｓ（Ｏ）Ｒ_２（ここで、Ｒ_１はメチル、エチル、ｎ−プロピル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ_２はエチル、ｎ−プロピル、フェニルまたはベンジルである。）のいずれか１つと、
エチレンカーボネート、プロピレンカーボネートもしくはその混合物；アルキレングリコールおよびポリ（アルキレン）グリコールから選ばれるアルコールまたはポリオール；グリセリン；エタノールアミン、ジエタノールアミン、ジプロパノールアミン、メチルジエタノールアミン、モノイソプロパノールアミンおよびトリエタノールアミンからなる群から選ばれるアルカノールアミン；乳酸エチル、乳酸プロピル、乳酸ブチルまたはそれらの混合物、からなる群から選択される１つ以上
とを含む肥料添加物。

【請求項14】

前記肥料添加物が、Ｎ−（ｎ−ブチル）−チオリン酸トリアミドおよびジメチルスルホキシドを含む、請求項１３記載の肥料添加物。

【請求項15】

前記肥料が、ポリアルキレングリコールをさらに含む、請求項１４記載の肥料添加物。

【請求項16】

前記ポリアルキレングリコールが、ポリメチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコールおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１５記載の肥料添加物。

【請求項17】

尿素肥料の揮発性を低下させる方法であって、該方法は、
Ｎ−（ｎ−ブチル）チオリン酸トリアミドと、
ジメチルスルホキシド、スルホランまたはＲ_１Ｓ（Ｏ）Ｒ_２（ここで、Ｒ_１はメチル、エチル、ｎ−プロピル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ_２はエチル、ｎ−プロピル、フェニルまたはベンジルである。）のいずれか１つと、
エチレンカーボネート、プロピレンカーボネートもしくはその混合物；アルキレングリコールおよびポリ（アルキレン）グリコールから選ばれるアルコールまたはポリオール；グリセリン；エタノールアミン、ジエタノールアミン、ジプロパノールアミン、メチルジエタノールアミン、モノイソプロパノールアミンおよびトリエタノールアミンからなる群から選ばれるアルカノールアミン；乳酸エチル、乳酸プロピル、乳酸ブチルまたはそれらの混合物、からなる群から選択される１つ以上
とを含む組成物を加える工程を含む方法。

【請求項18】

ジメチルスルホキシドを加える、請求項１７記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、３５§ＵＳＣ１１９（ｅ）に基づいて、２０１２年１０月１日に出願された米国特許仮出願第６１／７０８，１０５号に対して優先権を主張し、その全内容は、本明細書中に参照により援用される。

【0002】

発明の分野
実施形態において、本発明は、ウレアーゼ阻害剤であるＮ−（ｎ−ブチル）チオリン酸トリアミド（本明細書中以後、その頭字語のＮＢＰＴと称される）に対する改善された溶媒製剤に関する。ＮＢＰＴは、固体の化学的物質であり、それは、好適な溶媒に溶解されることにより、圃場において低レベルでの施与が可能になる。さらに、ＮＢＰＴが、制御均質層（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ａｎｄ ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ ｌａｙｅｒ）におけるコーティングとして沈着され得るように、粒状混合肥料の構成要素として組み込まれるとき、ＮＢＰＴの溶液が望ましい。１つの実施形態において、本発明は、より環境的に優しく、かつ従事者が公知のＮＢＰＴ溶液よりも安全に取り扱える、非プロトン性溶媒およびプロトン性溶媒を含む混合物の製剤を提唱する。さらに、ＮＢＰＴ溶液の安定性、溶液の取り扱いおよび配合レベルと比べたときの性能の優位性が、これらの新しい製剤に対して開示される。

【背景技術】

【0003】

窒素は、必須の植物栄養素であり、適切かつ強い普通葉にとって重要であると考えられている。尿素は、高窒素含有量を提供し、すべての窒素肥料原料の中の最良のものの１つであり、このことにより、結果として、尿素は効率的な肥料化合物になっている。土壌水分の存在下において、天然または合成の尿素は、アンモニウムイオンに変換され、次いで、それは、植物の取り込みに利用可能になる。肥料原料として適用されるとき、天然の土壌細菌は、以下の２つの反応によって証明されるように、尿素の各モルに対して、尿素を２モル当量のアンモニウムイオンに酵素的に変換する：

【化1】

【0004】

水の存在下において、そのように生成されたアンモニウムは、アンモニアと平衡状態である。ＮＨ_４^＋とＮＨ_３との間の平衡状態は、以下の平衡に従ってｐＨ依存性である：

【化2】

【0005】

したがって、気体アンモニアの損失は、より高いｐＨ値においてより大きい。土壌からのＮＨ_３の流出は、主にＮＨ_３濃度、ｐＨおよび温度に依存する。酸素の存在下では、アンモニウムは、硝酸イオン（ＮＯ_３⁻）にも変換され得る。次いで、そのアンモニウムと硝酸イオンの両方の形態の窒素が、成長中の植物によって栄養物質として吸収され得る。

【0006】

アンモニウムイオンは、最終的には、大気に漏れ出るアンモニアガスにも変換され得る。大気中および溶液中のＮＨ_３の濃度は、温度の関数であるヘンリー則定数（Ｈ）によって左右される：

【化3】

【0007】

尿素肥料は、成長時期の始めに一度だけ施与されることが多い。この窒素送達系の欠点は、アンモニウムおよび硝酸イオンが土壌中に生成される割合が異なること、ならびに植物がその成長時期の間にアンモニウムおよび硝酸イオンを必要とする割合に関する。アンモニウムおよび硝酸イオンの生成は、植物による取り込みと比べて速いことから、かなりの量の肥料窒素が利用されないかまたはアンモニアガスとして大気に失われ、もはやその植物にとって利用可能でなくなる。したがって、尿素がアンモニウムおよびアンモニアガスに加水分解されるのを制御し、それにより、尿素肥料を植物の成長にとってより効果的にすることが望まれている。

【0008】

尿素肥料をより効果的にするためおよび尿素からのアンモニアの揮発を制御するための方法が、数多く開発された。Ｗｅｓｔｏｎら（特許文献１）は、尿素肥料の損失を制御するための方法を詳述しており、その方法は、（１）成長時期にわたる段階的な、圃場における複数回の肥料処理、（２）ゆっくり侵食されることにより、制御された形式で土壌に尿素をもたらす保護コーティングを使用した、「放出制御」粒状肥料製品の開発、および（３）尿素が土壌細菌によって代謝されてアンモニウムイオンに変換される割合を阻害する単純な化学的化合物（ウレアーゼ阻害剤）の発見を含む。

【0009】

制御された形式で植物に尿素を提供するために様々な尿素コーティングを使用することは、広く実証されている。尿素用のホスフェートコーティングは、Ｂａｒｒｙら（特許文献２）によって記載されており、そのコーティングは、ホスフェート水溶液混合物として尿素に適用される。Ｍｉｌｌｅｒ（特許文献３）は、肥料原料をコーティングするために、キレート化された微量養素を使用することを記載している。肥料原料の送達を制御するポリマーコーティングもまた、開示されている（例えば、特許文献４および特許文献５を参照のこと）。

【0010】

Ｗｈｉｔｅｈｕｒｓｔら（特許文献６）は、成長周期中のアンモニアの損失を制御する手段として、コーティングされた尿素肥料を作製するためにホウ酸塩を使用することを教示している。Ｗｈｉｔｅｈｕｒｓｔは、土壌中のアンモニア窒素の損失を阻害するこのコーティングストラテジーの数多くの例を要約している。したがって、従来技術は、コーティングされた肥料生成物の利点を、土壌中のアンモニア窒素の損失を阻害する１つの手段としてみなしている。ＮＢＰＴ以外のウレアーゼ阻害材料が、開示されている。いくつかの例としては、Ｈｏｊｊａｔｉｅらが教示しているようなポリスルフィドおよびチオ硫酸塩の使用（特許文献７）ならびにジシアンジアミド（ＤＣＤ）およびニトラピリンの使用が挙げられる。

【0011】

Ｋｏｌｃら（特許文献８）は、この目的のためのＮＢＰＴの使用を含む、脂肪族リン酸トリアミドウレアーゼ阻害剤の使用を教示している。Ｋｏｌｃは、水性および有機担体媒体（ｃａｒｒｉｅｒ ｍｅｄｉａ）の使用を言及しているが、アセトン、ジイソブチルケトン、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、トルエン、塩化メチレン、クロロベンゼンおよび石油留出物を含む群の揮発性（および可燃性）溶媒を具体的に挙げている。これらの溶媒を使用する主な理由（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ｒｅａｓｏｎ）は、ごく少量の溶媒残留物しか作物に貯留されないことを確実にするためだった。

【0012】

ＮＢＰＴに対する改善された担体系が、Ｋｏｌｃの後に報告された。ＮＢＰＴは、加水分解的かつ熱的に不安定な物質であり、これらおよび他の欠点を克服するためにいくつかの溶媒系が開発された。残念なことに、既存の製剤は、熱安定性の懸念および重要な製剤成分の毒性に起因して、それら自体に問題がある。

【0013】

一般に、肥料とともに使用される溶媒は、すべての比率において水溶性であることが望ましく、それにより、使用場所においてならびに比較的高い引火点において容易な分散が可能になる（その結果、高温で爆発および／または発火する確率が低下する）。特許文献８に開示されている製剤溶媒の多くが、これらの望ましい特性を有していない。この特許のそのような問題のある溶媒の例としては、可燃性かつ水不混和性の溶媒であるトルエンの使用が挙げられる。

【0014】

Ｗｅｓｔｏｎら（特許文献１）は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのピロリドン溶媒の使用を開示しており、Ｎａｒａｙａｎａｎら（特許文献９および特許文献１０）も開示している。このタイプの溶媒は、高レベルのＮＢＰＴを溶解することができ、それにより濃縮生成物が生成されること、および得られる濃縮物は、良好な温度安定性を有することが示されている。これらの特徴は、それらが、市販の製品を従来の方法で保管し、ポンプでくみ上げ、輸送することを可能にするという点において有用である。

【0015】

特許文献１１において、Ｏｍｉｌｉｎｓｋｙおよび共同研究者らは、ＮＢＰＴ製剤におけるＮＭＰなどの「液体アミド類」の使用も開示している。Ｏｍｉｌｉｎｓｋｙはさらに、溶液安定性の重要性を述べており、ＮＢＰＴ送達混合物に対する望ましい基礎溶媒としてグリコールタイプの溶媒を開発する。液体アミド共溶媒によって果たされる主要な役割は、低温におけるグリコールの天然の粘度の結果として高さが不十分な混合物の流動点を低下させることである。ＮＭＰは、ＮＢＰＴベースの農薬製剤においていくつかの役割を果たす。特許文献１、特許文献９および特許文献１０において教示されているように、ＮＭＰは、良好な温度安定性を有する、濃縮されたＮＢＰＴ生成物製剤を製造することができる有用な溶媒である。ＮＭＰはまた、プロピレングリコールなどの粘稠性の基礎溶媒の流動点を低下させる添加物としても使用され得る。Ｏｍｉｌｉｎｓｋｙは、特許文献１１において、プロピレングリコールの流動点を低下させる共溶媒としてのＮＭＰの使用を開示している。

【0016】

特許文献１１に記載されている混合物などの混合物において、グリコールタイプのＮＢＰＴ溶媒製剤の流動点を低下させる添加物に対する要件が、記載されている。プロピレングリコールなどの溶媒は、本質的に無毒性である魅力的な特徴を有し、ゆえに農薬および医薬品において魅力的な混合成分である。いくつかのグリコールの１つの短所は、比較的高い粘度レベルであり、これにより、これらの材料は、流動に抵抗性となり、注ぎにくくなり得る。実際に、プロピレングリコールの２５℃における動粘性率は、４８．８センチポアズであり、同じ温度における水のほぼ５０倍である。プロピレングリコールに対する粘度データは、非特許文献１に見られる。Ｏｍｉｌｉｎｓｋｙの特許文献１１では、ＮＢＰＴ混合物の流動点を低下させることができる添加物としてのＮＭＰの使用が記載されている。

【0017】

ＮＭＰおよび他の液体アミド溶媒は、記載されたＮＢＰＴ製剤において有用な役割を果たすが、近年、これらの溶媒の安全性に関する懸念が非常に高まっている。特に、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅｓ ６７／５４８／ＥＥＣおよび／または９９／４５／ＥＣは、最近、製品製剤の５％を超える量のＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を生殖毒（Ｒ６１）として分類した。それは、欧州連合の‘Ｓｏｌｖｅｎｔ ｏｆ Ｖｅｒｙ Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｃｅｒｎ’リストへの列挙が予定されており、これにより、工業用製剤および農薬製剤においてそれらの使用が妨げられるだろう。米国では、ＮＭＰは、癌または生殖への害を引き起こすと知られている物質を米国カリフォルニア州が規制しているＣａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｐｒｏｐｏｓｉｔｉｏｎ ６５（Ｔｈｅ Ｓａｆｅ Ｄｒｉｎｋｉｎｇ Ｗａｔｅｒ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃ Ｅｎｆｏｒｃｅｍｅｎｔ Ａｃｔ ｏｆ １９８６）の要件の対象である。

【0018】

従来技術には、安全性の観点から、これらの製剤におけるＮＭＰの適合性に対処するものはないか、または安全性と性能の両方の展望から適切な代替物を提唱するものはない。

【0019】

実際に、製薬業界における反応溶媒の使用についてのガイドラインもまた、ＮＭＰの比較的不良な安全性プロファイルについて述べている。反応溶媒は、完成した薬物製品に残留レベルで存在し得るとき、そのような考慮すべき事項は、保証される。日米欧医薬品規制ハーモナイゼーション国際会議（ＩＣＨ）は、その文書である非特許文献２において、ＮＭＰを「制限されるべき溶媒（クラス２）」として分類している。

【0020】

ＮＭＰは、ヒトおよび／または動物に直接与えられた場合、潜在的に有毒である。さらに、ＮＭＰは、食物連鎖を経た後に高等動物によって経口摂取されると、有毒であり得る可能性がある。例えば、多くの場合、肥料は、それらが使用された圃場／作物／植物によって完全に吸収／使用されず、それらの肥料は、最終的に水路（例えば、淡水、汽水または塩水域）にたどり着く。その肥料の少なくとも一部が最終的にこれらの水域にたどり着く状況において、それらは、高等動物（例えば、ヒト）が直接または間接的に消費する生物によって、吸収され得るか、経口摂取され得るか、または別途摂取され得る。これらの場合、肥料および／または前記肥料に関連する化合物は、ヒトまたは高等動物によって直接および／または間接的に経口摂取され得、前記ヒトに対して毒性をもたらす可能性がある。最終的に水路にたどり着く肥料は、その水を飲む高等動物／ヒトによって直接、経口摂取され得る可能性もある。

【0021】

さらに、様々な肥料に関連する有毒な化合物が使用されるとき、それらは、高等動物に対して有毒であり得るだけでなく、食物連鎖のより下位の動物に対しても有毒であり得る。より高い用量では、これは、食物連鎖のより下位の動物の個体激減を意味し得、それは、その結果として、作物および／または動物の個体激減などの経済的な結果が存在し得ることを意味し、利鞘が減少することおよび利用可能な食物が少なくなることを意味する。

【0022】

上記に照らすと、環境ならびに動物およびヒトに対して毒性の低い製剤／肥料を開発することが望ましい。

【0023】

ＮＢＰＴベースの農薬製剤の重要な特徴は、溶液中における化学安定性である。そのような製品は、使用時に水で希釈されるが、ＮＢＰＴは、水の存在下において加水分解を起こす。ゆえに、ＮＢＰＴの水溶液またはエマルジョンは、商業的観点から現実的でなく、濃縮されたＮＢＰＴ製品を送達するビヒクルとしては有機溶媒が好ましい。しかしながら、ＮＢＰＴは、すべての溶媒に対して化学的に不活性であり、農薬使用者のニーズに適した製品を開発するために、その安定性は評価されなければならない。

【0024】

ＮＭＰに対するＮＢＰＴの安定性は、特許文献１（Ｗｅｓｔｏｎら）およびＮａｒａｙａｎａｎら（特許文献９および特許文献１０）において以前に立証されている。

【0025】

加水分解に対するその溶媒自体の固有の安定性は、製剤溶媒の存在下におけるＮＢＰＴの化学安定性の考慮の範囲を超える。ＮＢＰＴ製品は、最終的に水に分散されることが多いので、ＮＭＰのような液体アミド溶媒の加水分解安定性は、考慮すべき事項である。

【0026】

高温および高ｐＨレベルにおいて、ＮＭＰの加水分解は、有意であり得る（非特許文献３）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0027】

【特許文献1】米国特許第５，３５２，２６５号明細書

【特許文献2】米国特許第３，４２５，８１９号明細書

【特許文献3】米国特許第３，９６１，９３２号明細書

【特許文献4】米国特許第６，２６２，１８３号明細書

【特許文献5】米国特許第５，４３５，８２１号明細書

【特許文献6】米国特許第６，８３０，６０３号明細書

【特許文献7】米国特許出願公開第２００６／０１８５４１１（Ａ１）号明細書

【特許文献8】米国特許第４，５３０，７１４号明細書

【特許文献9】米国特許第５，１６０，５２８号明細書

【特許文献10】米国特許第５，０７１，４６３号明細書

【特許文献11】米国特許第５，６９８，００３号明細書

【非特許文献】

【0028】

【非特許文献1】Ｇｌｙｃｏｌｓ（Ｃｕｒｍｅ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｒｅｉｎｈｏｌｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｒｐ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５２）

【非特許文献2】Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｑ３Ｃ（Ｒ３）

【非特許文献3】「Ｍ−ピロール」製品速報，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ｐ．４８

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0029】

１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（ｎ−ブチル）チオリン酸トリアミド（ＮＢＰＴ）を含む液体製剤に関する。ある実施形態において、その製剤は、ａ）ジメチルスルホキシド、ｂ）Ｒ_１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ_２が、エチル、ｎ−プロピル、フェニルまたはベンジルである、式Ｒ_１−ＳＯ−Ｒ_２を有する、ジアルキルスルホキシド、ジアリールスルホキシドまたはアルキルアリールスルホキシド、ｃ）スルホラン、ｄ）エチレンカーボネート、プロピレンカーボネートまたはそれらの混合物からなる非プロトン性溶媒にＮＢＰＴを溶解することによって調製され得る。ある実施形態において、これらの製剤は、１）アルキレングリコールおよびポリ（アルキレン）グリコール（ＰＧ）のファミリーのアルコールもしくはポリオール、２）エチレングリコール、プロピレングリコールもしくはブチレングリコールを含む群からのアルキレングリコール、３）グリセリン、４）エタノールアミン、ジエタノールアミン、ジプロパノールアミン、メチルジエタノールアミン、モノイソプロパノールアミンおよびトリエタノールアミンを含む群からのアルカノールアミン、ならびに／または５）乳酸エチル、乳酸プロピルもしくは乳酸ブチルからなるプロトン性成分と混合され得る。１つの実施形態において、本発明者らは、ＮＢＰＴベースの農薬製品において、Ｎ−メチルピロリドンなどのより有毒な溶媒に対する代わりとしてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を使用することを提唱する。

【図面の簡単な説明】

【0030】

【図1】図１は、ＮＢＰＴ溶液の加速化学安定性（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）を、試験生成物（５０％ＰＧ、２５％ＤＭＳＯ、２５％ＮＢＰＴ）とＮ−メチルピロリドンを含む市販の製品とを比較して示している。この安定性試験は、５０℃において行われ、濃度は、ＨＰＬＣによって測定された。

【図2】図２は、ＮＢＰＴ溶液の加速化学安定性を、試験生成物（３５％ＰＧ、４０％ＤＭＳＯ、２５％ＮＢＰＴ）とＮ−メチルピロリドンを含む市販の製品とを比較して示している。この安定性試験は、５０℃において行われ、濃度は、ＨＰＬＣによって測定された。

【図3】図３は、ＮＢＰＴ溶液の加速化学安定性を、試験生成物（２０％ＰＧ、４０％ＤＭＳＯ、４０％ＮＢＰＴ）とＮ−メチルピロリドンを含む市販の製品とを比較して示している。この安定性試験は、５０℃において行われ、濃度は、ＨＰＬＣによって測定された。

【図4】図４は、ＮＢＰＴ溶液の加速化学安定性を、試験生成物（４８．５％グリセリン、１．５％メタノール、２５％ＤＭＳＯ、２５％ＮＢＰＴ）とＮ−メチルピロリドンを含む市販の製品とを比較して示している。この安定性試験は、５０℃において行われ、濃度が測定された。

【図5】図５は、ＮＢＰＴ溶液の加速化学安定性を、試験生成物（４８．５％グリセリン、１．５％メタノール、２５％ＤＭＳＯ、２５％ＮＢＰＴ）とＮ−メチルピロリドンを含む市販の製品とを比較して示している。この安定性試験は、５０℃において行われ、濃度は、ＨＰＬＣによって測定された。

【図6】図６は、４つのＮＢＰＴ溶液：混合物Ａ；７５．０％Ｎ−メチルピロリドン、２５％ＮＢＰＴ．混合物Ｂ；７５ＰＧ、２５％ＮＢＰＴ．混合物Ｃ；７５．０％緩衝混合物、２５．０％ＮＢＰＴ．混合物Ｄ；７５％ＤＭＳＯ、２５．０％ＮＢＰＴの加速化学安定性を示している。この安定性試験は、５０℃において行われ、濃度は、ＨＰＬＣによって測定された。

【図7】図７は、プロピレングリコールと様々なパーセンテージの共溶媒との混合物の粘度試験の結果を、ＤＭＳＯとＮＭＰとを比較して示している。ＬＶＤＶ−Ｅスピンドルセットを備えたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＬＶＤＶ−Ｅデジタル回転式粘度計を使用して、粘度を測定した。ＮＭＰおよびＰＧを含む、実施例２の市販のＮＢＰＴ製品の粘度も示されている。

【図8】図８は、グリセロールと様々なパーセンテージの共溶媒との混合物の粘度試験の結果を、ＤＭＳＯとＮＭＰとを比較して示している。ＬＶＤＶ−Ｅスピンドルセットを備えたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＬＶＤＶ−Ｅデジタル回転式粘度計を使用して、粘度を測定した。ＮＭＰおよびＰＧを含む、実施例２の市販のＮＢＰＴ製品の粘度も示されている。

【図9】図９は、モノイソプロパノールアミン（ＭＩＰＡ）と様々なパーセンテージの共溶媒との混合物の粘度試験の結果を、ＤＭＳＯとＮＭＰとを比較して示している。ＬＶＤＶ−Ｅスピンドルセットを備えたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＬＶＤＶ−Ｅデジタル回転式粘度計を使用して、粘度を測定した。ＮＭＰおよびＰＧを含む、実施例２の市販のＮＢＰＴ製品の粘度も示されている。

【図10】図１０は、重量基準で５０．０％ＰＧ、３０．０％ＤＭＳＯおよび２０．０％ＮＢＰＴを含むＮＢＰＴ溶液でコーティングされた市販の尿素肥料に対し、市販の尿素肥料を施与された土壌からのアンモニア排出試験の結果を示している。この試験は、商業的に入手可能な園芸用の土壌混合物を使用して、２２℃において７日間行われ、化学発光アンモニア分析器を使用して解析された。

【発明を実施するための形態】

【0031】

ある実施形態において、本発明は、Ｎ−（ｎ−ブチル）チオリン酸トリアミド（ＮＢＰＴ）を含む製剤に関する。ある実施形態において、これらの製剤は、ａ）ジメチルスルホキシド、ｂ）Ｒ_１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ_２が、エチル、ｎ−プロピル、フェニルまたはベンジルである、式Ｒ_１−ＳＯ−Ｒ_２を有する、ジアルキルスルホキシド、ジアリールスルホキシドまたはアルキルアリールスルホキシド、ｃ）スルホラン、ｄ）エチレンカーボネート、プロピレンカーボネートまたはそれらの混合物からなる非プロトン性溶媒にＮＢＰＴを溶解することによって調製される。ある実施形態において、これらの製剤は、１）アルキレングリコールおよびポリ（アルキレン）グリコール（ＰＧ）のファミリーのアルコールもしくはポリオール、２）エチレングリコール、プロピレングリコールもしくはブチレングリコールを含む群からのアルキレングリコール、３）グリセリン、４）エタノールアミン、ジエタノールアミン、ジプロパノールアミン、メチルジエタノールアミン、モノイソプロパノールアミンおよびトリエタノールアミンを含む群からのアルカノールアミン、ならびに／または５）乳酸エチル、乳酸プロピルもしくは乳酸ブチルからなるプロトン性成分と混合され得る。

【0032】

１つの実施形態において、ＮＢＰＴベースの農薬製品において、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのより有毒な溶媒に対する代わりとして、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が使用される。

【0033】

１つの実施形態において、上記溶液は、乾燥した粒状または液体の尿素肥料と混和され、その肥料を植物の成長にとってより効果的にするために耕作地に施与され、かつ／またはアンモニア排出を減少させるために、尿素を含む土地、面もしくは製品に直接適用される。

【0034】

１つの実施形態において、さらなる植物栄養分を含むコーティングされた粒状の尿素製品は、粒状尿素、粉末状の形状のさらなる栄養分の起源、および希釈されたＮＢＰＴを含む下記に記載される混合物から調製され得る。粒状尿素は、まず、希釈されたＮＢＰＴを含む混合物で湿らせた後、液体を粒状固体と混合するために通常使用される任意の装置を使用して混合することにより、そのＮＢＰＴを含む液体混合物が粒状尿素の表面の上に分配され得る。希釈されたＮＢＰＴを含む混合物を粒状表面の上に分配させた後、粉末状の形態のさらなる栄養分が、湿らせた混合物に加えられ得、得られた混和された材料が、さらに混合されることにより、粉末状の原料が分配され得る。代わりの実施形態では、粉末状の原料が、まず、粒状尿素と混合され得、次いで、ＮＢＰＴを含む希釈された混合物が、その乾燥材料の回転床の上に噴霧されることにより、乾燥原料が塊になり得る。この後者の方法は、特に、連続処理に適している場合がある。

【0035】

本明細書中で使用される用語「尿素肥料」は、単独で使用されるか、または他の多量養素および／もしくは微量養素および／もしくは有機物と混合される、天然と合成の両方の尿素のことを指す。乾燥した粒状の尿素肥料は、約４６重量％の窒素を含む。

【0036】

１つの実施形態において、本発明において非プロトン性溶媒およびプロトン性溶媒として列挙される化合物は、一般に、それぞれスルホキシドおよびアルコールと記載され得る。

【0037】

ある実施形態において、本発明は、特定の既存のウレアーゼ阻害剤製剤の限界を克服する、より安全かつ環境的に優しい溶媒の使用に関する。ある実施形態において、本発明において使用される溶媒は、従来技術において使用されていた溶媒、例えば、ＮＭＰよりも毒性が低い。

【0038】

ある実施形態において、上記製剤は、比較的無毒性でありつつ、許容可能な粘度レベルおよび高いＮＢＰＴ配合量を有するＮＢＰＴ製剤を生成するために、極性非プロトン性溶媒（スルホキシド、スルホン、ジアルキルカーボネート）とプロトン性溶媒（グリコール、トリオールおよびアルカノールアミン）との組み合わせを使用する。さらに、ある実施形態において、プロトン性／非プロトン性溶媒混合物は、加速安定性試験によって証明されているような、優れたＮＢＰＴ安定性を示す。

【0039】

本発明の１つの態様は、製剤の流動特性を改変するためにそのような共溶媒を必要とする製剤における、より有害な液体アミド成分に対する代用品としてのジメチルスルホキシドの使用を含む。この態様において、これは、液体アミド溶媒の規制監視の高まりに照らすと、かなりの改善である。

【0040】

１つの実施形態において、本発明は、ＮＭＰの代わりにＮＢＰＴとともにＤＭＳＯを使用することに関する。ＮＭＰは、広く認められた生殖毒性を有し、急性毒性データの調査は、ＮＭＰが、任意の曝露経路によって、ジメチルスルホキシドよりもかなり有害であることを示している。基本的な毒物学的指標の要約が、表１に与えられる。

【0041】

【表1】

【0042】

上記の表に示されているように、ＤＭＳＯがＮＭＰよりも有意に毒性が低いことが、当業者には明らかであるだろう。さらに、ＤＭＳＯは、最も好ましいランクである「低毒性である可能性がある溶媒（クラス３）」として分類されている。

【0043】

１つの実施形態において、本発明は、低毒性の極性非プロトン性溶媒（最も主としてはジメチルスルホキシド）と様々な一般的なプロトン性溶媒との、比較的無毒性である傾向の特定の混合物を使用することによって、従来技術の溶媒の難点に対処する。

【0044】

ある実施形態において、本発明は、特定のウレアーゼ阻害剤Ｎ−（ｎ−ブチル）チオリン酸トリアミドを流動化するために使用される非プロトン性／プロトン性溶媒混合物を含む製剤に関し、それは、肥料生成物をコーティングするために使用され得る。

【0045】

１つの実施形態において、尿素に対してホスフェートコーティングを使用してもよく、そのコーティングは、本発明の肥料添加物を加える前に、水性のホスフェート混合物として尿素に適用される。

【0046】

ある実施形態において、肥料原料をコーティングするために、キレート化された微量養素が使用され得る。二者択一的におよび／または追加的に、肥料原料の送達を制御するポリマーコーティングが使用され得る。

【0047】

１つの実施形態において、本発明の製剤は、溶媒としてＤＭＳＯを使用する。ＤＭＳＯは、ＮＭＰと比べて有意であり得る加水分解を起こさないので、ＤＭＳＯは、ＮＭＰなどの従来技術の溶媒にまさる利点を有する（「Ｍ−ピロール」製品速報，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ｐ．４８を参照のこと）。したがって、ＤＭＳＯを使用するとき、製剤の開発において、自由度が有意に高くなる。

【0048】

さらに、ＤＭＳＯの溶媒特性は、５０重量％を超えるＮＢＰＴを含むＮＢＰＴ濃度が達成可能であるという点において、これらの製剤において有用である。溶媒によってそのように活性物質を高配合することにより、濃縮生成物の製造が可能になり、保管、輸送および使用するのが安上がりになり得る。その肥料添加物の製品が、使用者に到着したら、その使用者は、その濃縮物を水で希釈して、その肥料添加物（肥料を含む）を作物／植物などに対して使用することができる。

【0049】

１つの実施形態において、ＮＢＰＴは、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒に溶解される。そのＮＢＰＴ−非プロトン性溶媒溶液は、単独で使用されてもよいし、生成物の取扱い、安定性および／または溶液の流動性を改善するために、さらにプロトン性溶媒と混合されてもよい。

【0050】

それらの原料の混合は、通常使用される任意の方法：例えば；使用前に原料を単純にタンクで混合すること、原料を同時に注入する計量システムを使用すること、または噴霧注入システムを介して混合することで達成され得る。

【0051】

１つの実施形態において、ＮＢＰＴ／非プロトン性溶媒／プロトン性溶媒混合物は、５％〜７５重量％のＮＢＰＴ濃度がもたらされるように混合される。あるいは、５％〜６０重量％のＮＢＰＴ濃度が、使用され得る。あるいは、５％〜５０重量％のＮＢＰＴ濃度が、使用され得る。あるいは、５％〜４０重量％のＮＢＰＴ濃度が、使用され得る。ジメチルスルホキシドにおける最初の可溶化工程は、約１９℃の室温から約１５０℃までで行われ得る（大気圧におけるＤＭＳＯの沸点は、約１９０℃である）。あるいは、ジメチルスルホキシドにおける可溶化工程は、約２２℃から６０℃までで行われ得る。

【0052】

上記混合物は、任意の一般的な混合タンクにおいて混合され得る。ＮＢＰＴ、非プロトン性溶媒およびプロトン性溶媒の計量は、重量に基づき得るが、容積測定の基準に基づいてもよい。

【0053】

粒状尿素のコーティングにおいて均一なコーティングを視覚的に評価するのを助けるために、混合物に色素または着色料が加えられ得る。あるいは、施与直前の水性混合物中の尿素のコーティングにおいて均一なコーティングを視覚的に評価するのを助けるために、混合物に色素または着色料が加えられ得る。１つの実施形態において、着色料には、任意の無毒性の一般的な食用色素が含まれ得る。

【実施例】

【0054】

以下の実施例は、本発明の実施を例証するために提供される。これらの実施例は、可能性のある使用法の完全な範囲を例証すると意図されていない。別段明確に述べられない限り、すべての組成が質量パーセンテージに基づく。個別の成分の濃度は、それらの名称の前に提示される。例えば、２０．０％ＮＢＰＴとは、２０．０重量％のＮＢＰＴを含む混合物のことを指す。

【0055】

実施例１
以下の重量パーセント：５０．０％ＰＧ、３０．０％ＤＭＳＯ、２０．０％ＮＢＰＴが得られるように、ＮＢＰＴ、ＤＭＳＯおよびＰＧを十分に混合することによって、ＮＢＰＴ溶液を調製した。

【0056】

実施例２
ＤＭＳＯの毒性について試験するため、およびそれをＮＭＰの相対的な毒性と比較するために、急性毒性範囲を見つけ出す９６時間の試験を、幼若ザリガニ（Ｐｒｏｃａｍｂａｒｕｓ ｃｌａｒｋｉｉ）に対して行うことにより、実施例１に記載されたような溶液に対する、集団の半数に対する致死濃度（ＬＣ_５０）を推定した。同時に、２６．７重量％ＮＢＰＴ（製品ラベルによれば）およびおよそ１０％のＮ−メチルピロリドン（ＭＳＤＳ範囲１０〜３０％）およびおよそ６３％のプロピレングリコール（ＭＳＤＳ範囲４０〜７０％）を含む商業的に入手可能なＮＢＰＴ溶液において、ＬＣ_５０を測定した。ザリガニをスタティックチャンバー内に入れ、清浄水中０、７２、１４５、２９０、５８０および１１６０ｍｇ／Ｌという等しいＮＢＰＴ濃度に曝露した。実施例１の溶液のＬＣ_５０は、１４５ｍｇ ＮＢＰＴ（活性成分として）／Ｌだったが、Ａｇｒｏｔａｉｎ（登録商標）ＵｌｔｒａのＬＣ_５０は、７５ｍｇ ＮＢＰＴ（活性成分として）／Ｌだった。より高いＬＣ_５０値は、より低い毒性を示唆するので、実施例１の溶液は、Ｎ−メチルピロリドンを含む市販の製品のおよそ半分の毒性だった。

【0057】

この試験から、本発明の製剤が、従来技術の製剤よりも有意に毒性が低いことが証明される。

【0058】

実施例３
２２℃の室温における最大溶解度を測定するために、ＮＢＰＴ溶液をＤＭＳＯおよび等量のＤＭＳＯ／ＰＧにおいて調製した。混合および超音波処理（ｓｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）の後、サンプルを視覚的に調べ、次いで、０．４５μｍフィルターで濾過し、近赤外反射分光法によって解析した。２２℃において、ＤＭＳＯにおけるＮＢＰＴの溶解度は、少なくとも５８．９重量％だった。等量のＤＭＳＯ／ＰＧにおけるＮＢＰＴの溶解度は、少なくとも５５．０重量％だった。

【0059】

上に開示された温度より高い高温では、この実施例に見られる量を超えてＮＢＰＴの溶解度を上昇させることができ、濃縮物に対する手段が提供され得ると予想されるだろう。その温度が、輸送中に低下したとしても、肥料添加物の使用に関する指示は、使用前にその製品の完全な可溶化を確実にするために、使用者に製剤の温度を上げるように指示し得る。

【0060】

実施例４
以下の重量パーセント：５０％ＰＧ、２５％ＤＭＳＯおよび２５％ＮＢＰＴが得られるように、ＮＢＰＴ、ＤＭＳＯおよびＰＧを十分に混合することによって、ＮＢＰＴ溶液を調製した。実施例２の商業的に入手可能なＮＢＰＴ溶液もまた、比較のために使用した。

【0061】

実施例５
実施例４のＮＢＰＴ溶液を、個別のバイアルに入れ、研究室のオーブンにおいて５０±１℃で４５日間インキュベートした。サンプルを、Ｗａｔｅｒｓ２４８９調節可能ＵＶ／可視光検出器を備えたＷａｔｅｒｓモデル１５２５ Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ（ＨＰＬＣ）を使用する溶液中のＮＢＰＴの解析のために定期的に取り出した。当業者が思い付き得るような好適な分析パラメータ（移動相組成、カラム選択など）を使用し、ＨＰＬＣ解析からの生データを、＞９９％という名目上の純度を有するＮＢＰＴの標準物質に対して較正した。図１は、この加速安定性試験の結果を示している。

【0062】

この試験は、ＮＢＰＴが、高温において有意に変質しなかったことを示しており、これは、本発明の製剤が、生成物の有意な分解の心配なく輸送され得ることを意味する。

【0063】

実施例６
以下の重量パーセント：３５％ＰＧ、４０％ＤＭＳＯおよび２５％ＮＢＰＴが得られるように、ＮＢＰＴ、ＤＭＳＯおよびＰＧを十分に混合することによって、ＮＢＰＴ溶液を調製した。実施例２の商業的に入手可能なＮＢＰＴ溶液もまた、比較のために使用した。

【0064】

実施例７
実施例６のＮＢＰＴ溶液を、個別のバイアルに入れ、研究室のオーブンにおいて５０±１℃で４５日間インキュベートした。サンプルを定期的に取り出し、実施例５の手順を用いて解析した。図２は、この加速安定性試験の結果を示している。

【0065】

この試験は、ＤＭＳＯの相対量が変動しても、ＮＢＰＴが高温において有意に変質しなかったことを示している。したがって、本発明の製剤は、種々のＤＭＳＯレベルにおいて生成物の有意な分解の心配なく輸送され得る。

【0066】

実施例８
以下の重量パーセント：２０％ＰＧ、４０％ＤＭＳＯおよび４０％ＮＢＰＴが得られるように、ＮＢＰＴ、ＤＭＳＯおよびＰＧを十分に混合することによって、ＮＢＰＴ溶液を調製した。実施例２の商業的に入手可能なＮＢＰＴ溶液もまた、比較のために使用した。

【0067】

実施例９
実施例８のＮＢＰＴ溶液を、個別のバイアルに入れ、研究室のオーブンにおいて５０±１℃で４５日間インキュベートした。サンプルを定期的に取り出し、実施例５の手順を用いて解析した。図３は、この加速安定性試験の結果を示している。

【0068】

この試験は、ＮＢＰＴの相対量を増加させたときに、ＮＢＰＴが高温において有意に変質しなかったことを示している。したがって、本発明の製剤は、比較的高いＮＢＰＴ濃度でさえも、生成物の有意な分解の心配なく輸送され得る。

【0069】

実施例１０
以下の重量パーセント：４８．５％グリセリン、１．５％メタノール、２５％ＤＭＳＯおよび２５％ＮＢＰＴが得られるように、ＮＢＰＴ、ＤＭＳＯ、グリセリンおよびメタノールを十分に混合することによって、ＮＢＰＴ溶液を調製した。実施例２の商業的に入手可能なＮＢＰＴ溶液もまた、比較のために使用した。

【0070】

実施例１１
実施例１０のＮＢＰＴ溶液を、個別のバイアルに入れ、研究室のオーブンにおいて５０±１℃で４５日間インキュベートした。サンプルを定期的に取り出し、実施例５の手順を用いて解析した。図４は、この加速安定性試験の結果を示している。

【0071】

この試験は、ＮＢＰＴが、この処方を用いたとき高温において有意に変質しなかったことを示しており、この製剤が、生成物の有意な分解の心配なく輸送され得ることを意味する。

【0072】

実施例１２
以下の重量パーセント：３３．５％グリセリン、１．５％メタノール、２５％ＤＭＳＯおよび４０％ＮＢＰＴが得られるように、ＮＢＰＴ、ＤＭＳＯ、グリセリンおよびメタノールを十分に混合することによって、ＮＢＰＴ溶液を調製した。実施例２の商業的に入手可能なＮＢＰＴ溶液もまた、比較のために使用した。

【0073】

実施例１３
実施例１２のＮＢＰＴ溶液を、個別のバイアルに入れ、研究室のオーブンにおいて５０±１℃で４５日間インキュベートした。サンプルを定期的に取り出し、実施例５の手順を用いて解析した。図５は、この加速安定性試験の結果を示している。

【0074】

この試験は、ＮＢＰＴが、この処方を用いたとき高温において有意に変質しなかったことを示しており、これは、この製剤が生成物の有意な分解の心配なく輸送され得ることを意味する。

【0075】

実施例１４
以下の重量パーセント：６２．５％ＭＩＰＡ、３７．５％ＧＡＡが得られるように、モノイソプロパノールアミン（ＭＩＰＡ）を氷酢酸（ＧＡＡ）と慎重に混合することによって、緩衝液を調製した。この混合は、混合物の温度が５０℃未満のままであるように行われた。以下の重量パーセント：混合物Ａ：７５％Ｎ−メチルピロリドン、２５％ＮＢＰＴ；混合物Ｂ：７５％ＰＧ、２５％ＮＢＰＴ；混合物Ｃ：７５％緩衝液、２５％ＮＢＰＴ；混合物Ｄ：７５％ＤＭＳＯ、２５％ＮＢＰＴが得られるように、複数のＮＢＰＴ溶液を調製した。

【0076】

実施例１５
実施例１４の４つのＮＢＰＴ溶液を、個別のバイアルに入れ、５０±１℃でおよそ２００時間インキュベートした。サンプルを定期的に取り出し、実施例５のＨＰＬＣ手順を用いて解析した。図６は、この加速安定性試験の結果を示している。

【0077】

この試験は、混合物Ｃが、高温において、ＤＭＳＯ（混合物Ｄ）、ＮＭＰ（混合物Ａ）またはＰＧ（混合物Ｂ）を含む混合物よりも多くのサンプル分解を有したことを示している。ＰＧがＤＭＳＯの流動性を有しないこと、およびＮＭＰがＤＭＳＯよりも有毒であることに注意するべきである。

【0078】

実施例１６
ＤＭＳＯおよびＮＭＰのレベルを上げながら、プロピレングリコール、グリセリンおよび代表的なアルカノールアミン（モノイソプロパノールアミン，ＭＩＰＡ）に対する動粘性率の測定値を収集した。ＬＶＤＶ−Ｅスピンドルセットを備えたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＬＶＤＶ−Ｅデジタル回転式粘度計（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｉｄｄｌｅｂｏｒｏ，Ｍａｓｓ．）を、この研究のために使用し、Ｃａｎｎｏｎ Ｎ１４汎用性合成基油粘度較正標準液（Ｃａｎｎｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔａｔｅ Ｃｏｌｌｅｇｅ，ＰＡ）を使用して、較正した。サンプリングは、２１℃において行われた。図７、８および９は、類似したＮＭＰの測定値と比べて、濃度に応じてＤＭＳＯがＮＢＰＴ混合物の２１℃における粘度を低下させる能力を示している。

【0079】

この試験は、様々な粘稠性製剤の粘度を低下させる際に、ＤＭＳＯとＮＭＰとの間には実質的に差が無いことを示している。

【0080】

実施例１７
色素溶液を、実施例１の溶液に加えた。４５４グラムの粒状尿素を、２本の清浄な乾燥したガラスの２０００ｍＬメディウム瓶に加えた。ピペットを使用して、２クォートの生成物／尿素１トンという適用率に相当する１．８７ｍＬの染色された実施例１の溶液を、上記瓶の一方の中の尿素に加えた。ピペットを使用して、２クォートの生成物／尿素１トンという適用率に相当する１．８７ｍＬの実施例２の市販の溶液を、他方の瓶の中の尿素に加えた。蓋をして、そのメディウム瓶を、尿素がむらなくコーティングされるまで、手を動かして回転させた（１回転＝手を３６０度動かす回転）。実施例１の染色された溶液では、４回転の後、より完全な被覆が観察された。１００％の視覚的被覆を得るために必要な回転数を記録した。実施例１の染色された溶液は、完全な被覆のために３０回転を必要とした一方で、実施例２の市販の製品は、３５回転を必要とした。

【0081】

この試験は、ＤＭＳＯおよび色素を含む製剤が、ＮＭＰおよび色素を含む対応する溶液よりも容易に尿素を覆うことができることを示している。

【0082】

実施例１８
実施例４、６、８、１０および１２のＮＢＰＴ溶液を、実施例２の市販のＮＢＰＴ溶液とともに、−２０℃の冷凍庫内に４８時間置いた。実施例４、６、８のＮＢＰＴ溶液および実施例２の市販のＮＢＰＴ溶液はすべて、−２０℃において自由に流動できた。実施例１０のＮＢＰＴ溶液は、非常に粘稠性だったが、なおも流動できた。実施例１２のＮＢＰＴ溶液は、−２０℃において固体だった。

【0083】

実施例１９
市販の粒状尿素を、実施例１のＮＢＰＴ溶液で処理した。未処理の尿素と処理された尿素の両方を、２２℃において、商業的に入手可能な園芸用の土壌混合物に適用し、化学発光分析器を使用して、７日間にわたってヘッドスペース内のアンモニア濃度を測定した。処理された尿素におけるアンモニア濃度は、未処理の尿素におけるアンモニア濃度よりもかなり低かった。図１０は、このアンモニア排出試験の結果を示している。

【0084】

この試験は、ＤＭＳＯを含むＮＢＰＴ製剤が、尿素からアンモニウムへの加水分解の減少に効果的であり、それにより、大気へのアンモニアの損失が減少し、その肥料がより効果的になることを示している。

【0085】

ある特定の実施形態において、本発明は、製剤、肥料添加物、これらの製剤および／または肥料添加物を作製するおよび使用する方法ならびにプロセスに関する。

【0086】

ある実施形態において、本発明は、Ｎ−（ｎ−ブチル）チオリン酸トリアミドならびにＣ_１−６アルキレンカーボネートおよびＲ_１Ｓ（Ｏ）ｘＲ_２のうちの１つ以上を含む製剤に関し、Ｒ_１およびＲ_２は、各々独立して、Ｃ_１−６アルキレン基、アリール基もしくはＣ_１−３アルキレンアリール基であるか、またはＲ_１およびＲ_２は、それらが結合している硫黄とともに４〜８員環を形成し、Ｒ_１およびＲ_２は、一体となって、その環内にＯ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ、ＮおよびＰからなる群より選択される１つ以上の原子を必要に応じて含むＣ_１−６アルキレン基であり、ｘは、１または２である。あるバリエーションにおいて、環内の原子は、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰ、あるいは、Ｏ、ＳおよびＮを含み得る。

【0087】

１つの実施形態において、上記製剤は、ジメチルスルホキシドであるＲ_１Ｓ（Ｏ）ｘＲ_２を含む。あるいは、上記製剤は、ジアルキルスルホキシド、ジアリールスルホキシドまたはアルキルアリールスルホキシドであるＲ_１Ｓ（Ｏ）ｘＲ_２を含む。あるいは、Ｒ_１およびＲ_２は、同じであっても異なってもよく、Ｒ_１およびＲ_２の各々は、Ｃ_１−６アルキレン基、アリール基またはＣ_１−３アルキレンアリール基であり得る。

【0088】

ある実施形態において、Ｒ_１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ_２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、フェニルもしくはベンジルまたはそれらの混合物である。別の実施形態において、Ｒ_１Ｓ（Ｏ）ｘＲ_２は、スルホランである。

【0089】

ある実施形態において、上記製剤は、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、ブチレンカーボネートまたはそれらの混合物であるアルキレン（ａｋｙｌｅｎｅ）カーボネートを含み得る。あるバリエーションにおいて、上記製剤は、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネートまたはそれらの混合物であるアルキレンカーボネートを含み得る。

【0090】

ある実施形態において、上記製剤は、アルコールまたはポリオールをさらに含み得、そのポリオールは、アルキレングリコールもしくはポリ（アルキレン）グリコールまたはそれらの混合物である。ある実施形態において、そのポリオールは、エチレングリコール、プロピレングリコールおよびブチレングリコールまたはそれらの混合物からなる群より選択されるアルキレングリコールである。ある実施形態（ｅｍｂｏｄｉｅｍｅｎｔ）において、そのポリオールは、グリセリンである。

【0091】

ある実施形態において、上記製剤は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ジプロパノールアミン、メチルジエタノールアミン、モノイソプロパノールアミンおよびトリエタノールアミンからなる群より選択されるアルカノールアミンをさらに含み得る。

【0092】

上記製剤は、ＡＲＢＯＲＩＴＥ Ｂｉｎｄｅｒなどのエタノールアミンボレート水溶液を含み得る。１つの実施形態において、第２級または第３級アミノアルコールの濃度は、約１２％超、あるいは、約２０％超で維持され得る。エタノールアミンボレート水溶液の濃度が、約１２％未満の濃度であるとき、他の生成物を調製するために使用される撹拌によって溶解され得る、水性混合物におけるＮＢＰＴの懸濁液が形成し得る。

【0093】

本発明のある実施形態において、ＮＢＰＴは、最大約３０重量％のＮＢＰＴを含む混合物を提供するのに十分なトリエタノールアミンとともにその化合物を融解することによって、溶解され得る。得られるトリエタノールアミン中のＮＢＰＴ混合物は、本明細書中に記載されるように尿素を処理するために使用され得る。

【0094】

本発明の別の実施形態において、ＮＢＰＴは、その固体を、溶液が得られるまでジエタノールアミン中に融解することによって、最大４０重量％の量でジエタノールアミンに溶解される。そのＮＢＰＴジエタノールアミン混合物は、本明細書中に記載されるように尿素を処理するために使用され得る。

【0095】

本発明の別の実施形態において、ジイソプロパノールアミンの液体混合物は、その固体をそれが液化するまで穏やかに温め、溶解度の限界までＮＢＰＴをその固体と混合することによって、調製され得る。そのジイソプロアノールアミン（ｄｉｓｉｏｐｒｏａｎｏｌａｍｉｎｅ）中の液体のＮＢＰＴ含有混合物は、本明細書中に記載されるように尿素を処理するために使用され得る。

【0096】

あるバリエーションにおいて、上記製剤は、乳酸エチル、乳酸プロピルまたは乳酸ブチルをさらに含み得る。

【0097】

ある実施形態において、Ｎ−（ｎ−ブチル）−チオリン酸トリアミド（ＮＢＰＴ）は、上記製剤の約５〜７５重量％の量で存在し得る。あるバリエーションにおいて、上記製剤は、約１０〜７５重量％ＮＢＰＴ、１０〜５０重量％ＤＭＳＯおよび１０〜８０重量％ＰＧ（ポリグリコール）またはアルキレンカーボネートを含み得る。あるバリエーションにおいて、上記製剤は、約１０〜６０重量％ＮＢＰＴ、１０〜４０重量％ＤＭＳＯおよび１０〜６０重量％ＰＧまたはアルキレンカーボネートを含み得る。あるバリエーションにおいて、上記製剤は、約１０〜５０重量％ＮＢＰＴ、１０〜５０重量％ＤＭＳＯおよび１０〜５０重量％ＰＧまたはアルキレンカーボネートを含み得る。あるバリエーションにおいて、上記製剤は、約１０〜４０重量％ＮＢＰＴ、１０〜４０重量％ＤＭＳＯおよび１０〜５０重量％ＰＧまたはアルキレンカーボネートを含み得る。あるバリエーションにおいて、上記製剤は、約２０〜５０重量％ＮＢＰＴ、２０〜５０重量％ＤＭＳＯおよび１０〜５０重量％ＰＧまたはアルキレンカーボネートを含み得る。あるバリエーションにおいて、上記製剤は、水で希釈され得る。

【0098】

ある実施形態において、本発明は、Ｎ−（ｎ−ブチル）チオリン酸トリアミドならびにＣ_１−６アルキレンカーボネートおよびＲ_１Ｓ（Ｏ）ｘＲ_２のうちの１つ以上を含む肥料添加物に関し、Ｒ_１およびＲ_２は、各々独立して、Ｃ_１−６アルキレン基、アリール基もしくはＣ_１−３アルキレンアリール基であるか、またはＲ_１およびＲ_２は、それらが結合している硫黄とともに４〜８員環を形成し、Ｒ_１およびＲ_２は、一体となって、その環内にＯ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ、ＮおよびＰからなる群より選択される１つ以上の原子を必要に応じて含むＣ_１−６アルキレン基であり、ｘは、１または２である。

【0099】

ある実施形態において、上記肥料添加物は、Ｎ−（ｎ−ブチル）−チオリン酸トリアミドおよびジメチルスルホキシドを含み得る。あるバリエーションにおいて、上記肥料は、ポリアルキレングリコールをさらに含み得る。あるバリエーションにおいて、そのポリアルキレングリコールは、ポリメチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコールおよびそれらの混合物からなる群より選択される。

【0100】

ある実施形態において、肥料添加物は、それが上記製剤に関するとき、上で論じられた実施形態のいずれかであり得る。

【0101】

ある実施形態において、本発明は、尿素肥料の揮発性を低下させる方法に関し、その方法は、Ｎ−（ｎ−ブチル）−チオリン酸トリアミドならびにＣ_１−６アルキレンカーボネートおよびＲ_１Ｓ（Ｏ）ｘＲ_２のうちの１つ以上を含む組成物を加える工程を含み、Ｒ_１およびＲ_２は、各々独立して、Ｃ_１−６アルキレン基、アリール基もしくはＣ_１−３アルキレンアリール基であるか、またはＲ_１およびＲ_２は、それらが結合している硫黄とともに４〜８員環を形成し、Ｒ_１およびＲ_２は、一体となって、その環内にＯ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ、ＮおよびＰからなる群より選択される１つ以上の原子を必要に応じて含むＣ_１−６アルキレン基であり、ｘは、１または２である。

【0102】

ある実施形態において、本発明は、製剤および／または肥料添加物を作製する方法に関し、Ｎ−（ｎ−ブチル）−チオリン酸トリアミドに、Ｃ_１−６アルキレンカーボネートおよびＲ_１Ｓ（Ｏ）ｘＲ_２のうちの１つ以上が加えられ、Ｒ_１およびＲ_２は、各々独立して、Ｃ_１−６アルキレン基、アリール基もしくはＣ_１−３アルキレンアリール基であるか、またはＲ_１およびＲ_２は、それらが結合している硫黄とともに４〜８員環を形成し、Ｒ_１およびＲ_２は、一体となって、その環内にＯ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ、ＮおよびＰからなる群より選択される１つ以上の原子を必要に応じて含むＣ_１−６アルキレン基であり、ｘは、１または２である。

【0103】

ある実施形態において、上記方法は、ジメチルスルホキシドであるＲ_１Ｓ（Ｏ）ｘＲ_２を含み得る。

【0104】

ある実施形態において、上記方法は、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、ブチレンカーボネートまたはそれらの混合物であるＣ_１−６アルキレンカーボネートを含み得る。

【0105】

ある実施形態において、上記方法は、上で論じられた製剤および／または肥料添加物のいずれかを含み得る。

【0106】

本明細書中で言及されたすべての特許は、その全体が参照により援用される。

【0107】

本発明は、上記の説明によって限定されないことが理解されるべきである。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、上記に対して改変を行うことができる。上に記載された任意の特徴が、上に記載された他の任意の特徴と組み合わせることができることが企図され、ゆえに、それは、本発明の範囲内である。さらに、本発明は、本発明の製剤、組成物、肥料添加物および方法に対して行われ得る軽微な改変を企図することが理解されるべきである。範囲が論じられるとき、明示的に開示されていない可能性があるがその範囲内に当てはまる任意の数が、その範囲に対する終点として企図される。提供されるべき保護範囲は、以下の請求項および法律が認める解釈の幅によって決定されるべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】