特許 6128449 キナーゼ阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6128449

(24)【登録日】2017年4月21日

(45)【発行日】2017年5月17日

(54)【発明の名称】キナーゼ阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 231/38 20060101AFI20170508BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20170508BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20170508BHJP

   C07D 231/56 20060101ALI20170508BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/553 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20170508BHJP

【ＦＩ】

   C07D231/38 A

   C07D471/04 101

   C07D401/12

   C07D231/56 Z

   C07D519/00 311

   C07D519/00 301

   A61K31/437

   A61K31/496

   A61K31/4545

   A61K31/4439

   A61K31/416

   A61K31/5377

   A61K31/553

   A61K31/55

   A61K31/551

   A61P43/00 111

   A61P11/00

   A61P11/06

   A61P37/08

【請求項の数】12

【全頁数】425

(21)【出願番号】特願2014-545229(P2014-545229)

(86)(22)【出願日】2012年12月5日

(65)【公表番号】特表2015-500260(P2015-500260A)

(43)【公表日】2015年1月5日

(86)【国際出願番号】EP2012074446

(87)【国際公開番号】WO2013083604

(87)【国際公開日】20130613

【審査請求日】2015年11月27日

(31)【優先権主張番号】11192871.9

(32)【優先日】2011年12月9日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】12187931.6

(32)【優先日】2012年10月10日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】514143839

【氏名又は名称】チエシ ファルマスーティシ エス．ピー．エー．

(74)【代理人】

【識別番号】100091683

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼川 俊雄

(74)【代理人】

【識別番号】100179316

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 寛奈

(72)【発明者】

【氏名】ヴァン ニエル，モニク ボディル

(72)【発明者】

【氏名】レイ，ニコラス チャールズ

(72)【発明者】

【氏名】アルカラズ，リリアン

(72)【発明者】

【氏名】パンチャル，テリー アーロン

(72)【発明者】

【氏名】ジェニングス，アンドリュー シュテファン ロバート

(72)【発明者】

【氏名】アルマーニ，エリザベッタ

(72)【発明者】

【氏名】クリドランド，アンドリュー ピーター

(72)【発明者】

【氏名】フレイ，クリストファー

【審査官】 早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５２６０３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０９４９５６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／１２１３６６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００５−５０７３６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５３６２８０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５０４６６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／１２４９３０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０６７１３１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０６７１３０（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：

【化1】

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（Ｉ）
式（Ｉ）中；
Ｗは、ＮＨであり；
Ｙは、Ｏであり；
Ｒ^１は、以下の（ＩＩａ）〜（ＩＩｃ）から選択される基であり：

【化2】

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Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、あるいはＲ^８とＲ^９は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式飽和五〜十一員環系または縮合またはスピロ二環式環系を形成してもよく、形成された環系は酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、該窒素原子はＣ_１−Ｃ_６アルキルで随意に置換され；このＣ_１−Ｃ_６アルキル基は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５は、それぞれ独立して、炭素原子、窒素原子、−（ＣＨ）−基、または−ＮＨ−基であるが；ただしそれらの組み合わせ方はどれも芳香環系を形成するものとし；
Ｒ^１０は、以下からなる群より選択され：水素、−ＣＮ、−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ＡＲ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｃ、−ＯＲ^Ｃ、−ＳＲ^Ｃ、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）−、およびＣ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキルカルボニル；これら列挙される基において、基の中の、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、および（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）カルボニルの部分はどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
Ｒ^１１は、Ｘ^４と連結しており、かつ以下からなる群より選択され：
水素；−ＣＮ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（これは−ＣＮ、−ＯＲ^Ｃ、−ＳＲ^Ｃ、ハロから選択される基で置換される）；Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル（これはＣ_１−Ｃ_４アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｃ、−ＳＲ^Ｄ、ハロから選択される基で置換される）；−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ＡＲ^Ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ＡＲ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ＡＲ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｃ、ＯＲ^Ｃ、ＳＲ^Ｃ、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、および（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）カルボニル、これら列挙される基において、基の中の、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、および（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）カルボニルの部分はどれでも、１つ、２つ、または３つのＲ^２５基で置換されてもよく、Ｒ^２５基は独立して以下からなる一覧より選択される：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ヒドロキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；あるいは
Ｒ^１１は、Ｘ^４と連結しており、かつフェニルまたは五員もしくは六員の単環式ヘテロアリールであり、このフェニルまたは五員もしくは六員の単環式ヘテロアリールは、以下からなる一覧より選択される基で置換され：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（これは−ＣＮ基で置換される）；Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル（これは以下から選択される基で置換される：−ＣＮ、−ＯＲ^Ｃ、−ＳＲ^Ｃ、またはハロ基）；−Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｄ、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、および（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）カルボニル、これら列挙される基において、基の中の、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、および（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）カルボニルの部分はどれでも、１つ、２つ、または３つのＲ^２５基で置換されてもよく、Ｒ^２５基は独立して以下からなる群より選択される：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ヒドロキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；
Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｄ基、−ＣＮ基、またはハロ基で置換され；あるいは、Ｒ^ＡとＲ^Ｂは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環系を形成してもよく、この複素環系は、１つ以上の、−ＯＲ^Ｄ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基で随意に置換され、このＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｄ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、この単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、該窒素原子は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルで随意に置換され、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルはどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｄ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；および／または、Ｒ^ＡとＲ^Ｂは、それらが接続する窒素と連結した基の−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−、または−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−部分にある１つの炭素原子と連結して環原子を最大６個まで含む飽和環を形成してもよく；
Ｒ^Ｃは、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、−ＯＲ^Ｄ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
Ｒ^Ｄは、各存在において独立して、水素、−ＣＨ_３、または−Ｃ_２Ｈ_５であり；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはハロゲンであり；
Ａは、環原子を５個または６個有する二価シクロアルキレンラジカルであり；該シクロアルキレン環は、ＷおよびＹと結合しており、かつフェニル環と縮合しており、このフェニル環は、１つまたは２つのＲ^２４基で随意に置換され；前記二価シクロアルキレンラジカルは、以下の基であり；

【化10】

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Ｒ^２４は、各存在において独立して、以下からなる群より選択され：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、およびシアノ；
Ｒ^２は、以下の式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）のラジカルであり：

【化3】

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式中
Ｒ^１４は、以下からなる群より選択され：−Ｆ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＭｅ、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、および−ＳＣ_２Ｈ_５；
Ｒ^１５およびＲ^１６は、独立して、−ＣＨ_３または−Ｃ_２Ｈ_５であり；
Ｒ^１７は、以下からなる群より選択され：孤立電子対、水素、−ＣＦ_３、−ＮＲ^ＥＲ^Ｆ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリール、この群において、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリールのどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
あるいは
Ｒ^１７は、一般式（ＩＶ）の基であり

【化4】

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式中
Ｒ^２０は、以下からなる群より選択され：−Ｆ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＭｅ、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、および−ＳＣ_２Ｈ_５；
Ｒ^２１は、−ＣＨ_３または−Ｃ_２Ｈ_５であり；
あるいは
上記で定義されるとおりのＲ^２０とＲ^２１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、単環式飽和三〜七員環を形成してもよく；
Ｒ^ＥおよびＲ^Ｆは、それぞれ独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであって、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、−ＯＲ^Ｇ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されるか；あるいは、Ｒ^ＥとＲ^Ｆは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式飽和五〜十一員複素環系を形成してもよく、この複素環系は、１つ以上の−ＯＲ^Ｇ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基で随意に置換され、このＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｇ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、この単環式または二環式飽和五〜十一員複素環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、該窒素原子は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルで随意に置換され、これらのうち、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルのどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基で随意に置換されてもよく；
Ｒ^Ｇは、水素、−ＣＨ_３、または−Ｃ_２Ｈ_５であり；
Ｒ^１８は、以下からなる群より選択され：孤立電子対、水素、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、この群において、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）のどれでも、以下の基により随意に置換されてもよく：−ＣＮ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＯＯＲ^Ｍ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ＨＲ^Ｊ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ＨＲ^Ｊ）、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ＨＲ^Ｊ）、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｌ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｌ、ＯＲ^Ｌ、ＳＲ^Ｌ、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、これら列挙される基において、基の中の、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）の部分はどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｌ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
Ｒ^ＨおよびＲ^Ｊは、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
あるいは、Ｒ^ＨとＲ^Ｊは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式飽和五〜十一員複素環系を形成してもよく、この複素環系は、１つ以上の、−ＯＲ^Ｍ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基で随意に置換され、これらのＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、この単環式または二環式飽和五〜十一員複素環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、該窒素原子は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルで随意に置換され、これらのうち、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルのどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
および／または、Ｒ^ＨとＲ^Ｊは、それらが接続した窒素と連結した基の−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−、または−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−部分にある１個の炭素原子と連結して、環原子を最大で６個有する飽和環を形成してもよく；
Ｒ^Ｌは、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
Ｒ^Ｍは、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、ヒドロキシル基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
ｚ^１、ｚ^２、ｚ^３、およびｚ^４は、独立して、ただし形成される環が芳香族系であるような組み合わせで、以下からなる群より選択され：Ｃ、Ｎ、Ｓ、Ｏ、−ＣＨ−基、および−ＮＨ−基；
Ｒ^１９は、以下からなる群より選択され：水素、−ＣＦ_３、−ＮＲ^ＥＲ^Ｆ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリール、この群において、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリールのどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；あるいは
Ｒ^１９は、以下の一般式（Ｖ）の基であり

【化5】

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式中、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^Ｅ、およびＲ^Ｆは、上記で定義されるとおりであり；
Ｔは、−Ｎ＝または−ＣＲ^２３＝であり；
Ｒ^２３は、Ｈ、ハロ、−ＣＨ_３、または−ＣＮであり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロ、−ＣＨ_３、または−ＣＮであり；
ｑは、０、１、２、または３である。

【請求項2】

以下の式（Ｉａ）の化合物であり、式中、以下の、Ａ環の前記シクロアルキレン部分にある、Ｗ基と連結した番号（１）で区別される不斉炭素中心が、以下に示す絶対配置を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：

【化6】

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（Ｉａ）
またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

以下の式（Ｉｂ）の化合物であり、式中、以下の、Ａ環の前記シクロアルキレン部分にある、Ｗ基およびＹ基と連結した、それぞれ番号（１）および（２）で区別される不斉炭素中心が、以下に示す絶対配置を有する、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物：

【化7】

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（Ｉｂ）
またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

式（Ｉ）中、Ｒ^１は、式（ＩＩｃ）の基である、請求項１から３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物：

【化9】

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またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

式（Ｉ）中、Ｒ^１は、上記で定義されるとおりの式（ＩＩｃａ）の基であり、この基はＸ_２の隣の炭素を通じて前記Ｙ基と接続し

【化11】

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かつ式中、Ｘ^４は炭素原子であり、Ｘ^５は窒素原子であり、Ｘ^３は窒素原子であり、かつＸ^２は−ＣＨ−基であり、かつＲ^１３は水素であり；
式中、Ｒ^１１は、以下の基であり：

【化12】

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式中、Ｒ^２５は、随意に存在して、１つ、２つ、または３つの置換基を表し、置換基は独立して、以下からなる一覧より選択され：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ヒドロキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；かつ、式中、該アスタリスクは、Ｘ^４を介してＲ^１１基が該分子の他の部分に結合する結合点を表し；
式（Ｉ）中、Ｒ^２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルであり：

【化13】

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式中、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３およびｚ^４はＮであり、かつＲ^１７は一般式（ＩＶ）の基であり

【化14】

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かつ、式中、Ｒ^２０は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＨであり、かつＲ^２１は−ＣＨ_３である、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項6】

式（Ｉ）中、Ｒ^１は、上記で定義されるとおりの式（ＩＩｃａ）の基であり、この基はＸ_２の隣の炭素を通じて前記Ｙ基と接続し

【化16】

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かつ、式中、Ｘ^４は炭素原子であり、Ｘ^５は窒素原子であり、Ｘ^３は窒素原子であり、かつＸ^２は−ＣＨ−基であり、かつＲ^１３は水素であり；
式中、Ｒ^１１は、以下の基であり：

【化17】

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式中、Ｒ^２５は、随意に存在して、１つ、２つ、または３つの置換基を表し、置換基は独立して、以下からなる一覧より選択され：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ヒドロキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；かつ、式中、該アスタリスクは、Ｘ^４を介してＲ^１１基が該分子の他の部分に結合する結合点を表し；
式（Ｉ）中、Ｒ^２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルであり：

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３およびｚ^４はＮであり、かつＲ^１７は一般式（ＩＶ）の基であり

【化19】

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かつ、式中、Ｒ^２０は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＨであり、かつＲ^２１は−ＣＨ_３である、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項7】

以下
１）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
２）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素；
３）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
４）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
５）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
６）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
７）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
８）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
９）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（６−シアノ−ピリジン−３−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１０）Ｎ−（４−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−アセトアミド；
１１）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１２）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１３）Ｎ−（４−｛（１Ｒ，４Ｓ）−４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−アセトアミド；
１４）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１５）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−モルホリン−４−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１６）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピロリジン−１−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１７）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１８）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１９）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
２０）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
２１）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
２２）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
２３）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素；
２４）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
２５）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
２６）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
２７）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
２８）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
２９）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
３０）３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸エチルエステル；
３１）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
３２）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
３３）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝尿素；
３４）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
３５）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
３６）１−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
３７）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−インダン−１−イル｝−尿素；
３８）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
３９）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
４０）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
４１）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
４２）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
４３）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素；
４４）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
４５）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素；
４６）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
４７）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
４８）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
４９）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
５０）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−［１，４］オキサゼパン４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
５１）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
５２）１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
５３）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
５４）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
５５）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
５６）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
５７）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
５８）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
５９）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
６０）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
６１）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
６２）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
６３）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
６４）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
６５）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
６６）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
６７）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシエチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
６８）１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−アゼパン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
６９）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝尿素；
７０）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝尿素；
７１）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
７２）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
７３）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
７４）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
７５）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素；
７６）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
７７）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
７８）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
７９）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
８０）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
８１）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−メチル−１−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
８２）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
８３）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
８４）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−４−メチル−モルホリン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
８５）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素；
８６）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
８７）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１，４−ジメチル−ピペラジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
８８）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１，４，４−トリメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
８９）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
９０）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
９１）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
９２）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
９３）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
９４）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
９５）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素；
９６）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素；
９７）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
９８）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
９９）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１００）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−ジメチルアミノ−シクロペンチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１０１）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１０２）１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
１０３）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１０４）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ジイソプロピルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１０５）Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−｛３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ウレイド｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
１０６）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［８−メチル−３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１０７）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１０８）１−（３−−イル−エチル）−１’−メチル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１０９）１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１１０）Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
１１１）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１１２）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１１３）１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１１４）１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１１５）１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１１６）１−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−尿素；
１１７）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１１８）１−シクロプロピル−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１１９）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１２０）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１’Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１２１）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１２２）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１２３）１−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−尿素；
１２４）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１２５）１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１２６）１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１２７）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素；
１２８）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１２９）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１３０）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１３１）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１３２）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１３３）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１３４）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（エチルメチル−アミノ）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１３５）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１３６）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１３７）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１３８）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−［１，４］オキサゼパン４−イル−エチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１３９）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１４０）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１４１）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１４２）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１４３）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１４４）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１４５）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１４６）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１４７）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル ｝−尿素；
１４８）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（エチルメチル−アミノ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１４９）１−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−アザ−スピロ［２．５］オクタ−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−尿素；
１５０）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝−尿素；
１５１）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１５２）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１５３）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１５４）１−［２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１５５）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１５６）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１５７）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１５８）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１５９）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１６０）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１６１）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メチル−［１，４］−ジアゼパン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１６２）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−［１，４］オキサゼパン４−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１６３）１−（２−｛３−［２−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−エトキシ］−フェニル｝−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１６４）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（エチルメチル−アミノ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１６５）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１６６）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１６７）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１６８）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１６９）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１７０）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１７１）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１７２）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１７３）１−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−アザ−スピロ［２．５］オクタ−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−尿素；
１７４）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１７５）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１７６）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１７７）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１７８）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１７９）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１８０）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１８１）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１８２）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１８３）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１８４）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１８５）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛４−［（エチルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１８６）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１８７）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−３−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素；
１８８）１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１８９）１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１９０）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
から選ばれる請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物を、１種以上の薬学的に許容可能なキャリアとともに含む、薬学的組成物。

【請求項9】

ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性の阻害が有効である疾患または症状の治療に使用するための、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項10】

前記疾患または症状は、慢性好酸球性肺炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人型呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法による気道過敏の増悪、または肺高血圧症に関連した気道疾患である、請求項９に記載のｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性の阻害が有効である疾患または症状の治療に使用するための、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項11】

ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性の阻害が有効である疾患または症状の治療用医薬の製造における、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物の使用。

【請求項12】

前記疾患または症状は、慢性好酸球性肺炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人型呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法による気道過敏の増悪、または肺高血圧症に関連した気道疾患である、請求項１１に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、治療、特に気道の疾患の治療において抗炎症剤として有用な、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤である化合物および組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）は、二重リン酸化によりキナーゼ基質を活性化するプロリン指向性セリン／トレオニンキナーゼファミリーを構成する。ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、４種のヒトアイソフォーム、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γ、およびｐ３８δがあることが知られている。ｐ３８キナーゼは、サイトカイン抑制性抗炎症薬結合タンパク質（ＣＳＢＰ）、ストレス活性化タンパク質キナーゼ（ＳＡＰＫ）、およびＲＫとしても知られており、リン酸化（Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｒｅｐ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．， １９９６， ３１， ２８９−２９８）（非特許文献１）ならびに転写因子（ＡＴＦ−２、ＭＡＸ、ＣＨＯＰ、およびＣ／ＥＲＰｂなど）および他のキナーゼ（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２／３またはＭＫ２／３など）の活性化の動因であるとともに、ｐ３８キナーゼ自身も物理的および化学的ストレス（例えばＵＶ、浸透圧ストレス）、炎症促進性サイトカイン、ならびに細菌リポ多糖類（ＬＰＳ）により活性化される（Ｈｅｒｌａａｒ Ｅ． ＆ Ｂｒｏｗｎ Ｚ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｏｄａｙ， １９９９， ５， ４３９−４４７）（非特許文献２）。ｐ３８リン酸化産物は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）およびインターロイキン−（ＩＬ）−１などの炎症性サイトカイン、ならびにシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の産生を仲介することが示されている。ＩＬ−１およびＴＮＦαは、ＩＬ−６およびＩＬ−８など他の炎症促進性サイトカインの産生を刺激することも知られている。

【0003】

ＩＬ−１およびＴＮＦαは、様々な細胞（単球またはマクロファージなど）で産生される生体物質である。ＩＬ−１は、免疫調節および他の生理的状態（炎症など）において重要であると考えられる様々な生命活動を仲介することが実証されている（例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｖ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓｅａｓｅ， １９８４， ６， ５１）（非特許文献３）。ＴＮＦ（特にＴＮＦα）の過剰なまたは無制御な産生は、多数の疾患の仲介および深刻化に関与しており、ＴＮＦが概して炎症効果の原因または一因であると思われる。ＩＬ−８は、単核球、線維芽細胞、内皮細胞、およびケラチン生成細胞を含む複数種の細胞により産生される走化性因子である。内皮細胞でのＩＬ−８産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦ、またはリポ多糖類（ＬＰＳ）により誘導される。ＩＬ−８は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで多数の機能を刺激する。ＩＬ−８は、好中球、Ｔ−リンパ球、および好塩基球にとって化学誘引物質となる性質を有することが示されている。ＩＬ−８産生の増加は、ｉｎ ｖｉｖｏで好中球が炎症部位に化学遊走する原因でもある。

【0004】

ｐ３８は、複数種のさらなる炎症促進性タンパク質（例えば、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼ、およびストロメライシン）の合成および／または作用にとって、上記のＩＬ−１、ＴＮＦ、およびＩＬ−８に加えて必要なものであり、ｐ３８を介したシグナル伝達の阻害は、免疫系の過剰で破壊的な活性化を制御するのに非常に効果的な機序となることが予想される。この予想は、ｐ３８キナーゼ阻害剤について記載された強力で多種多様な抗炎症活性により支持される（Ｂａｄｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒａ．， １９９６， ２７９， １４５３−１４６１； Ｇｒｉｓｗｏｌｄ ｅｔ ａｌ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｃｏｍｍ．， １９９６， ７， ３２３−２２９）（非特許文献４および５）。詳細には、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、リウマチ様関節炎の治療薬候補として記載されている。ｐ３８活性化と慢性炎症および関節炎との関連だけでなく、気道疾患、特にＣＯＰＤおよび喘息の発病にｐ３８の役割を関連づけるデータもある。ストレス刺激（タバコの煙、感染症、または酸化作用物質など）は、肺環境内で炎症を引き起こす可能性がある。ｐ３８の阻害剤は、ＬＰＳ誘導型および卵白アルブミン誘導型の気道ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３を阻害することが示されている（Ｈａｄｄａｄ ｅｔ ａｌ， Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２００１， １３２（８）， １７１５−１７２４； Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ． Ｍｏｌ． ２０００， ２７９， ８９５−９０２； Ｄｕａｎ ｅｔ ａｌ．， ２００５ Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．， １７１， ５７１−５７８； Ｅｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２０００， １３１， １７３−１７６； Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２０００， ２９３， ２８１−２８８）（非特許文献６〜１０）。そのうえさらに、ｐ３８の阻害剤は、ＬＰＳ、オゾン、またはタバコの煙の動物モデルにおいて、好中球増加およびＭＭＰ−９放出を顕著に阻害する。肺において関連していると思われるｐ３８キナーゼを阻害することの将来的な利益を強調する前臨床データも非常に数多く存在する（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２０００， ４７， １８５−２００）（非特許文献１１）。したがって、ｐ３８活性化の治療的阻害は、気道の炎症を制御するのに重要であると思われる。

【0005】

様々な疾患におけるｐ３８ＭＡＰＫ経路の意義についての総説が、Ｐ． Ｃｈｏｐｒａ ｅｔ ａｌ．によりまとめられている（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ， ２００８， １７（１０）， １４１１−１４２５）（非特許文献１２）。本発明の化合物は、以下のようなｐ３８介在疾患の治療に用いることができると思われる：慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、慢性または急性の気管支収縮、気管支炎、急性の肺損傷および気管支拡張、肺動脈高血圧、結核、肺癌、炎症全般（例えば、炎症性腸疾患）、関節炎、神経炎症、疼痛、発熱、繊維性疾患、肺の障害および疾患（例えば、過酸素症による肺胞損傷）、循環器疾患、虚血後再灌流傷害およびうっ血性心不全、心筋症、脳卒中、虚血、再灌流傷害、腎臓再灌流傷害、脳浮腫、神経外傷および脳外傷、神経変性疾患、中枢神経系障害、肝疾患および腎炎、胃腸管症状、潰瘍性疾患、クローン病、眼疾患、眼科症状、緑内障、眼の組織の急性損傷および眼外傷、糖尿病、糖尿病性腎障害、皮膚関連症状、感染症による筋肉痛、インフルエンザ、内毒素ショック、毒素性ショック症候群、自己免疫疾患、移植片拒絶、骨吸収疾患、多発性硬化症、乾癬、湿疹、女性生殖器系障害、病的（ただし非悪性）症状（血管腫、上咽頭血管線維腫、および無血管性骨壊死など）、癌を含む良性および悪性の腫瘍／新生物、白血病、リンパ腫、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、新生物を含む血管新生、出血、凝血、放射線障害、および／または転移。活性ＴＮＦの慢性的な放出は、悪液質および食欲不振を引き起こす可能性があり、さらにＴＮＦは致命的となる可能性がある。ＴＮＦは、感染症にも関与してきている。そのような感染症として、例えば、マラリア、マイコバクテリア感染症、および髄膜炎が上げら得る。感染症として、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、およびヘルペスウイルスなどのウイルス感染も挙げられるが、多数あるなかでも特に、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス７型（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス８型（ＨＨＶ−８）、仮性狂犬病、および鼻気管炎、が挙げられる。

【0006】

既知のＰ３８キナーゼ阻害剤についての総説は、Ｇ． Ｊ． Ｈａｎｓｏｎ （Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ， １９９７， ７， ７２９−７３３）、Ｊ Ｈｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ． （Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００５， ５， ９６７−９８５）、Ｃ． Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ （Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｐａｔｅｎｔｓ， ２００５， １５， ８０１−８１６）、およびＬ． Ｈ． Ｐｅｔｔｕｓ ＆ Ｒ． Ｐ． Ｗｕｒｔｚ （Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００８， ８， １４５２−１４６７）（非特許文献１３〜１６）によりまとめられている。トリアゾロピリジンモチーフを含有するＰ３８キナーゼ阻害剤が、例えば、国際公開第０７／０９１１５２号、国際公開第０４／０７２０７２号、国際公開第０６／０１８７２７号（特許文献１〜３）から、当該分野で知られている。

【0007】

国際特許出願公開第２０１０／０９４９５６号（特許文献４）は、式（Ｉ）のトリアゾロピリジン誘導体をｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤であるとして開示する：

【0008】

【化1】

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【0009】

式（Ｉ）の化合物において、Ａは、随意に置換される二価アリーレンラジカル、ヘテロアリーレンラジカル、環原子が５〜６個の（Ｃ_３−Ｃ_６）二価シクロアルキレンラジカル、またはピペリジニレン（ｐｙｐｅｒｉｄｉｎｙｌｅｎｅ）ラジカルを表す。

【0010】

これらの化合物は、気道疾患の治療において抗炎症剤として有用であると述べられている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0011】

【特許文献1】国際公開第０７／０９１１５２号

【特許文献2】国際公開第０４／０７２０７２号

【特許文献3】国際公開第０６／０１８７２７号

【特許文献4】国際特許出願公開第２０１０／０９４９５６号

【特許文献5】欧州特許出願公開第０５０５３２１号

【特許文献6】国際公開第９７／０３０９４号

【特許文献7】国際公開第９７／０２２８９号

【特許文献8】国際公開第２００５／０２６１２４号

【特許文献9】国際公開第２００３／０５３９３０号

【特許文献10】国際公開第０６／０８２４１２号

【特許文献11】国際公開第２００２／４２２９８号

【特許文献12】欧州特許第１０５２２６４号

【特許文献13】欧州特許第１２４１１７６号

【特許文献14】国際公開第２００６００９７４１号

【特許文献15】欧州特許第１６０９７８９号

【特許文献16】国際公開第２０１００７７８３６号

【特許文献17】国際公開第２００６００９７４１号

【特許文献18】国際公開第２００８１２５０１４号

【特許文献19】国際公開第２００８０３４００８号

【特許文献20】国際公開第２０１１０１８９１６７号

【特許文献21】国際公開第２０１００６８２５８号

【特許文献22】国際公開第２０１１０４２３８９号

【特許文献23】国際公開第２００６１３３００６号

【特許文献24】国際公開第２０１０１０８０５８号

【特許文献25】国際公開第２００９０２２６３３号

【特許文献26】国際公開第２００８０６３２８７号

【特許文献27】国際公開第２００９０２２６３３号

【特許文献28】国際公開第２００８／０４３０１９号

【特許文献29】国際公開第２０１００２２０７６号

【特許文献30】米国特許第５７５６５３３号

【特許文献31】国際公開第２０１１／０７０３６８号

【特許文献32】国際公開第２００９／０１５０００号

【特許文献33】米国特許公開第２００６／３５９２２号

【特許文献34】米国特許公開第２００６／０３５９２２号

【特許文献35】国際公開第２００３０７２５６９号

【特許文献36】国際公開第２０１００２６０９６号

【特許文献37】米国特許第６４９２５２９号

【特許文献38】国際公開第２０１０１３９７３１号

【特許文献39】国際公開第２００６０９１６７１号

【特許文献40】欧州特許第１１０２７４３号

【特許文献41】国際公開第２００７／７２１５８号

【非特許文献】

【0012】

【非特許文献1】Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｒｅｐ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．， １９９６， ３１， ２８９−２９８

【非特許文献2】Ｈｅｒｌａａｒ Ｅ． ＆ Ｂｒｏｗｎ Ｚ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｏｄａｙ， １９９９， ５， ４３９−４４７

【非特許文献3】Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｖ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓｅａｓｅ， １９８４， ６， ５１

【非特許文献4】Ｂａｄｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒａ．， １９９６， ２７９， １４５３−１４６１

【非特許文献5】Ｇｒｉｓｗｏｌｄ ｅｔ ａｌ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｃｏｍｍ．， １９９６， ７， ３２３−２２９

【非特許文献6】Ｈａｄｄａｄ ｅｔ ａｌ， Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２００１， １３２（８）， １７１５−１７２４

【非特許文献7】Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ． Ｍｏｌ． ２０００， ２７９， ８９５−９０２

【非特許文献8】Ｄｕａｎ ｅｔ ａｌ．， ２００５ Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．， １７１， ５７１−５７８

【非特許文献9】Ｅｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２０００， １３１， １７３−１７６

【非特許文献10】Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２０００， ２９３， ２８１−２８８

【非特許文献11】Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２０００， ４７， １８５−２００

【非特許文献12】Ｐ． Ｃｈｏｐｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ， ２００８， １７（１０）， １４１１−１４２５

【非特許文献13】Ｇ． Ｊ． Ｈａｎｓｏｎ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ， １９９７， ７， ７２９−７３３

【非特許文献14】Ｊ Ｈｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００５， ５， ９６７−９８５

【非特許文献15】Ｃ． Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｐａｔｅｎｔｓ， ２００５， １５， ８０１−８１６

【非特許文献16】Ｌ． Ｈ． Ｐｅｔｔｕｓ ＆ Ｒ． Ｐ． Ｗｕｒｔｚ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００８， ８， １４５２−１４６７

【非特許文献17】Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ， ２００２）

【非特許文献18】Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４， ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ （Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｊ． Ｓｔｅｌｌａ）

【非特許文献19】Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７ （ｅｄ． Ｅ． Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ； Ｃ．Ｓ． Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｊ． ＯＥｓｔｅｒｇａａｒｄ， Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｉｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００２， Ｔａｙｌｏｒ ａｎｄ Ｆｒａｎｃｉｓ）

【非特許文献20】Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｂｙ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）

【非特許文献21】Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎ； Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｗｉｌｅｙ， Ｎ．Ｙ． １９８１）

【非特許文献22】Ｊ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．， ２００７， ５０， ４０１６

【非特許文献23】Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅｓ Ｓｏｃｉｅｔｅｓ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ Ｂｅｌｇｅｓ， １９８７， ９６， ６７５−７０９

【非特許文献24】Ｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００６， ４， ４１５８−４１６４

【非特許文献25】Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ， ２０１１， １７， ６６０６−６６０９， Ｓ６６０６／１−Ｓ６６０６／３８

【非特許文献26】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅＣｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １： １９８５， ２０３９−４４

【非特許文献27】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００７， ７２， ６６９−６７１

【非特許文献28】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２０１１， ５２， １３１０−１３１２

【非特許文献29】Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９

【非特許文献30】Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２００６， １４， １４８２

【非特許文献31】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９６， ５２， １３７３９−１３７５０

【非特許文献32】Ｅｙｌｅｓ ＪＥ， Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ＥＤ ａｎｄ Ａｌｐａｒ ＨＯ． １９９９， Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ， １８９（１）：７５−９

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

本発明の目的は、炎症性および閉塞性の気道疾患の治療において有用である新規の強力なｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ阻害剤を同定することである。

【0014】

本発明の別の目的は、吸入投与で閉塞性または炎症性の呼吸器疾患を有効に治療できるようになる適切な開発可能性特徴を示す新規の強力なｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ阻害剤を同定することである。そのような特徴は、具体的な性質を調節する多数の異なるやり方で達成可能であることが理解されるはずである；例えば、そのような特徴は、薬の有効量が少量であり従って副作用が限られていることにより達成可能であり、または肺での作用期間が長いことにより投与頻度を下げることが可能となることで達成可能である。

【課題を解決するための手段】

【0015】

本発明の化合物は、ｐ３８αキナーゼを含むｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（「ｐ３８ＭＡＰＫ」、「ｐ３８キナーゼ」、または「ｐ３８」）の阻害剤であり、ＴＮＦα産生およびＩＬ−８産生を含むサイトカイン産生およびケモカイン産生の阻害剤である。本発明の化合物は、炎症性疾患、特にアレルギー性および非アレルギー性の気道疾患、より詳細には閉塞性または炎症性の気道疾患（慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）および喘息など）の治療において、多数の治療用途がある。したがって、本発明の化合物は、鼻または口からの吸入により肺へ送達するのが特に適切である。

【0016】

本発明に従って、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される：

【0017】

【化2】

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（Ｉ）
式（Ｉ）中；

【0018】

Ｗは、ＮまたはＯから選択されるヘテロ原子であり、このＮは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルで置換され；

【0019】

Ｙは、以下からなる群より選択され：−Ｓ（Ｏ）_ｐ−基（式中、ｐは、０、１、または２である）；−Ｏ（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−基；−（ＣＲ^５Ｒ^６）_ｎ−基；−ＮＲ^７−基；−ＯＣ（Ｏ）−基；−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−基；および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−基；

【0020】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、フッ素、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、あるいはそれぞれ、Ｒ^３とＲ^４、またはＲ^５とＲ^６は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、単環式飽和三〜六員炭素環を形成してもよく、形成された環は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換され；

【0021】

ｎは、０、１、２、または３であり；

【0022】

Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、またはハロ基で随意に置換され；

【0023】

Ｒ^１は、以下の（ＩＩａ）〜（ＩＩｃ）から選択される基であり：

【0024】

【化3】

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【0025】

Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、あるいはＲ^８とＲ^９は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式飽和五〜十一員環系または縮合もしくはスピロ二環式環系を形成してもよく、形成された環系は酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、含有された窒素原子はＣ_１−Ｃ_６アルキルで随意に置換され；このＣ_１−Ｃ_６アルキル基は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；

【0026】

Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５は、それぞれ独立して、炭素原子、窒素原子、−（ＣＨ）−基、または−ＮＨ−基であるが；ただしそれらの組み合わせ方はどれも芳香環系を形成するものとし；

【0027】

Ｒ^１０は、以下からなる群より選択され：水素、−ＣＮ、−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ＡＲ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｃ、−ＯＲ^Ｃ、−ＳＲ^Ｃ、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）−、およびＣ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキルカルボニル；これら列挙される基において、基の中の、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、および（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）カルボニルの部分はどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；

【0028】

Ｒ^１１は、Ｘ^４と連結しており、かつ以下からなる群より選択され：
水素；−ＣＮ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（これは−ＣＮ、−ＯＲ^Ｃ、−ＳＲ^Ｃ、ハロから選択される基で置換される）；Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル（これはＣ_１−Ｃ_４アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｃ、−ＳＲ^Ｄ、ハロから選択される基で置換される）；−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ＡＲ^Ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ＡＲ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ＡＲ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｃ、ＯＲ^Ｃ、ＳＲ^Ｃ、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、および−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）カルボニル、これら列挙される基において、基の中の、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、および（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）カルボニルの部分はどれでも、１つ、２つ、または３つのＲ^２５基で置換されてもよく、Ｒ^２５基は独立して以下からなる一覧より選択される：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ヒドロキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；あるいは

【0029】

Ｒ^１１は、Ｘ^４と連結しており、かつフェニルまたは五員もしくは六員の単環式ヘテロアリールであり、このフェニルまたは五員もしくは六員の単環式ヘテロアリールは、以下からなる一覧より選択される基で置換され：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（これは−ＣＮ基で置換される）；Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル（これは以下から選択される基で置換される：−ＣＮ、−ＯＲ^Ｃ、−ＳＲ^Ｃ、またはハロ）；−Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｄ、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、および−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）カルボニル、これら列挙される基において、基の中の、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、および（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）カルボニルの部分はどれでも、１つ、２つ、または３つのＲ^２５基で置換されてもよく、Ｒ^２５基は独立して以下からなる群より選択される：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ヒドロキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；

【0030】

Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｄ基、−ＣＮ基、またはハロ基で置換され；あるいは、Ｒ^ＡとＲ^Ｂは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環系を形成してもよく、この複素環系は、１つ以上の−ＯＲ^Ｄ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基で随意に置換され、このＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｄ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、この単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、含有された窒素原子は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルで随意に置換され、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルはどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｄ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；および／または、Ｒ^ＡとＲ^Ｂは、それらが接続する窒素と連結した基の−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−、または−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−部分にある１つの炭素原子と連結して環原子を最大６個まで含む飽和環を形成してもよく；

【0031】

Ｒ^Ｃは、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、−ＯＲ^Ｄ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；

【0032】

Ｒ^Ｄは、各存在において独立して、水素、−ＣＨ_３、または−Ｃ_２Ｈ_５であり；

【0033】

Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはハロゲンであり；

【0034】

Ａは、環原子を５個、６個、または７個有する二価シクロアルキレンラジカルであり；このシクロアルキレン環は、ＷおよびＹと結合しており、かつフェニル環または環原子を５個もしくは６個有する単環式ヘテロアリール環と縮合しており、このフェニル環またはヘテロアリール環は、１つまたは２つのＲ^２４基で随意に置換され；

【0035】

Ｒ^２４は、各存在において独立して、以下からなる群より選択され：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、およびシアノ；

【0036】

Ｒ^２は、以下の式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）のラジカルであり：

【0037】

【化4】

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式中

【0038】

Ｒ^１４は、以下からなる群より選択され：−Ｆ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＭｅ、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、および−ＳＣ_２Ｈ_５；

【0039】

Ｒ^１５およびＲ^１６は、独立して、−ＣＨ_３または−Ｃ_２Ｈ_５であり；

【0040】

Ｒ^１７は、以下からなる群より選択され：孤立電子対、水素、−ＣＦ_３、−ＮＲ^ＥＲ^Ｆ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリール、この群において、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリールのどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；あるいは

【0041】

Ｒ^１７は、一般式（ＩＶ）の基であり

【0042】

【化5】

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式中

【0043】

Ｒ^２０は、以下からなる群より選択され：−Ｆ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＭｅ、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、および−ＳＣ_２Ｈ_５；

【0044】

Ｒ^２１は、−ＣＨ_３または−Ｃ_２Ｈ_５であり；
あるいは

【0045】

上記で定義されるとおりのＲ^２０とＲ^２１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、単環式飽和三〜七員環を形成してもよく；

【0046】

Ｒ^ＥおよびＲ^Ｆは、それぞれ独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであって、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、−ＯＲ^Ｇ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されるか；あるいは、Ｒ^ＥとＲ^Ｆは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式飽和五〜十一員複素環系を形成してもよく、この環系は、１つ以上の−ＯＲ^Ｇ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基で随意に置換され、このＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｇ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、この単環式または二環式飽和五〜十一員複素環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、含有された窒素原子は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルで随意に置換され、これらのうち、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルはどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基で随意に置換されてもよく；

【0047】

Ｒ^Ｇは、水素、−ＣＨ_３、または−Ｃ_２Ｈ_５であり；

【0048】

Ｒ^１８は、以下からなる群より選択され：孤立電子対、水素、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および−（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、この群において、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および−（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）のどれでも、以下の基により随意に置換されてもよく：−ＣＮ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＯＯＲ^Ｍ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ＨＲ^Ｊ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ＨＲ^Ｊ）、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ＨＲ^Ｊ）、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｌ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｌ、ＯＲ^Ｌ、ＳＲ^Ｌ、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および−（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、これら列挙される基において、基の中の、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）の部分はどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｌ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；

【0049】

Ｒ^ＨおよびＲ^Ｊは、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；

【0050】

あるいは、Ｒ^ＨとＲ^Ｊは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式飽和五〜十一員複素環系を形成してもよく、形成された複素環系は、１つ以上の−ＯＲ^Ｍ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基で随意に置換され、これらのＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、この単環式または二環式飽和五〜十一員複素環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、含有された窒素原子は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルで随意に置換され、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルのどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；

【0051】

および／または、Ｒ^ＨとＲ^Ｊは、それらが接続した窒素と連結した基の−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−、または−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−部分にある１個の炭素原子と連結して、環原子を最大で６個有する飽和環を形成してもよく；

【0052】

Ｒ^Ｌは、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；

【0053】

Ｒ^Ｍは、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、ヒドロキシル基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；

【0054】

ｚ^１、ｚ^２、ｚ^３、およびｚ^４は、独立して、ただし形成される環が芳香族系であるような組み合わせで、以下からなる群より選択され：Ｃ、Ｎ、Ｓ、Ｏ、−ＣＨ−基、および−ＮＨ−基；

【0055】

Ｒ^１９は、以下からなる群より選択され：水素、−ＣＦ_３、−ＮＲ^ＥＲ^Ｆ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリール、この群において、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリールのどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；あるいは

【0056】

Ｒ^１９は、以下の一般式（Ｖ）の基であり

【0057】

【化6】

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式中、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^Ｅ、およびＲ^Ｆは、上記で定義されるとおりであり；

【0058】

Ｔは、−Ｎ＝または−ＣＲ^２３＝であり；

【0059】

Ｒ^２３は、Ｈ、ハロ、−ＣＨ_３、または−ＣＮであり；

【0060】

Ｒ^２２は、Ｈ、ハロ、−ＣＨ_３、または−ＣＮであり；

【0061】

ｑは、０、１、２、または３であるが；

【0062】

ただし、Ｙが−Ｏ（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−基であり、ｎが１であり、かつＲ^１０が−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ＡＲ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、または−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｃである場合、Ｘ_１は窒素である。

【0063】

１つの実施形態において、式（ＩＰ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される：

【0064】

【化7】

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（ＩＰ）
式（ＩＰ）中；

【0065】

Ｗは、ＮまたはＯから選択されるヘテロ原子であり、このＮは、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルで置換され；

【0066】

Ｙは、以下からなる群より選択され：−Ｓ（Ｏ）_ｐ−基（式中、ｐは、０、１、または２である）；−Ｏ（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−基；−（ＣＲ^５Ｒ^６）_ｎ−基；−ＮＲ^７−基；−ＯＣ（Ｏ）−基；−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−基；および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−基；

【0067】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、フッ素、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、あるいは、それぞれＲ^３とＲ^４、またはＲ^５とＲ^６は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、単環式飽和三〜六員炭素環を形成してもよく、この環は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシル、またはハロ基で随意に置換され；

【0068】

ｎは、０、１、２、または３であり；

【0069】

Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、またはハロ基で随意に置換され；

【0070】

Ｒ^１は、以下の（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）から選択される基であり；

【0071】

【化8】

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【0072】

Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、あるいは、Ｒ^８とＲ^９は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式飽和五〜十一員環系または縮合またはスピロ二環式環系を形成してもよく、形成された複素環系は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、含有された窒素原子は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルで随意に置換され；このＣ_１−Ｃ_６アルキル基は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；

【0073】

Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５は、それぞれ独立して、炭素原子、窒素原子、−（ＣＨ）−基、または−ＮＨ−基であるが；ただしそれらの組み合わせは芳香環系を形成するようになっており；

【0074】

Ｒ^１０は、以下からなる群より選択され：水素、−ＣＮ、−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ＡＲ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｃ、ＯＲ^Ｃ、ＳＲ^Ｃ、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）−、およびＣ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキルカルボニル、この群において、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、およびヘテロシクロアルキルカルボニルのどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；

【0075】

Ｒ^１１は、Ｘ^４と連結しており、かつ以下からなる群より選択され：
水素；−ＣＮ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（これは−ＣＮ、−ＯＲ^Ｃ、−ＳＲ^Ｃ、ハロから選択される基で置換される）；Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル（これはＣ_１−Ｃ_４アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｃ、−ＳＲ^Ｄ、ハロから選択される基で置換される）；−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ＡＲ^Ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ＡＲ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ＡＲ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｃ、ＯＲ^Ｃ、ＳＲ^Ｃ、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、およびＣ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキルカルボニル、この群において、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、およびヘテロシクロアルキルカルボニルのどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；あるいは

【0076】

Ｒ^１１は、Ｘ^４と連結しており、かつフェニルまたは五員もしくは六員の単環式ヘテロアリールであり、そのようなフェニルまたは五員もしくは六員の単環式ヘテロアリールは、以下からなる一覧より選択される基で置換され：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（これは−ＣＮ基で置換される）；Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル（これは、以下：−ＣＮ、−ＯＲ^Ｃ、−ＳＲ^Ｃ、またはハロから選択される基で置換される）；−Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｄ、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、および−Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキルカルボニル、この群において、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）およびヘテロシクロアルキルカルボニルのどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；

【0077】

Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり、これらのＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｄ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；あるいは、Ｒ^ＡとＲ^Ｂは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員環系を形成してもよく、形成された環系は、１つ以上のＯＲ^Ｄ基、ＣＮ基、ハロ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基で随意に置換され、これらのＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｄ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、この単環式または二環式飽和五〜十一員環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、含有された窒素原子は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルで随意に置換され、このアルキルまたはシクロアルキルのどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｄ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；および／または、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、それらが接続した窒素と連結した基のアルキレンまたはシクロアルキレン部分にある１個の炭素原子と連結して、環原子を最大で６個有する飽和環を形成してもよく；

【0078】

Ｒ^Ｃは、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、これらのＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、−ＯＲ^Ｄ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；

【0079】

Ｒ^Ｄは、各存在において独立して、水素、−ＣＨ_３、または−Ｃ_２Ｈ_５であり；

【0080】

Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはハロゲンであり；

【0081】

Ａは、環原子を５個、６個、または７個有する二価シクロアルキレンラジカルであり；このシクロアルキレン環は、ＷおよびＹと結合しており、かつフェニル環または環原子を５個もしくは６個有する単環式ヘテロアリール環と縮合しており、このフェニルまたはヘテロアリール環は、１つまたは２つのＲ^２４基で随意に置換され；

【0082】

Ｒ^２４は、各存在において独立して、以下からなる群より選択され：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、およびシアノ；

【0083】

Ｒ^２は、以下の式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）ラジカルであり：

【0084】

【化9】

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式中

【0085】

Ｒ^１４は、以下からなる群より選択され：−Ｆ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＭｅ、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、および−ＳＣ_２Ｈ_５；

【0086】

Ｒ^１５およびＲ^１６は、独立して、−ＣＨ_３または−Ｃ_２Ｈ_５であり；

【0087】

Ｒ^１７は、以下からなる群より選択され：孤立電子対、水素、−ＣＦ_３、−ＮＲ^ＥＲ^Ｆ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリール、これらのうち、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールのどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；あるいは

【0088】

Ｒ^１７は、一般式（ＩＶ）の基であり

【0089】

【化10】

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式中

【0090】

Ｒ^２０は、以下からなる群より選択され：−Ｆ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＭｅ、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、および−ＳＣ_２Ｈ_５；

【0091】

Ｒ^２１は、−ＣＨ_３または−Ｃ_２Ｈ_５であり；
あるいは；

【0092】

上記で定義されるとおりのＲ^２０とＲ^２１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、単環式飽和三〜七員環を形成してもよく；

【0093】

Ｒ^ＥおよびＲ^Ｆは、それぞれ独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであって、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、−ＯＲ^Ｇ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；あるいは、Ｒ^ＥとＲ^Ｆは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員環系を形成してもよく、形成された環系は、１つ以上の−ＯＲ^Ｇ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルｏｒＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基で随意に置換され、これらのＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｇ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、この単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、含有された窒素原子は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルで随意に置換され、このアルキルまたはシクロアルキルのどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基で随意に置換されてもよく；

【0094】

Ｒ^Ｇは、水素、−ＣＨ_３、または−Ｃ_２Ｈ_５であり；

【0095】

Ｒ^１８は、以下からなる群より選択され：孤立電子対、水素、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、または（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、この群において、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、またはヘテロシクロアルキル−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）のどれでも、以下の基で随意に置換されてもよく：−ＣＮ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＯＯＲ^Ｍ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ＨＲ^Ｊ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ＨＲ^Ｊ）、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ＨＲ^Ｊ）、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｌ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｌ、ＯＲ^Ｌ、ＳＲ^Ｌ、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、この群において、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および（ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）のどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｌ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；

【0096】

Ｒ^ＨおよびＲ^Ｊは、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、ＯＲ^Ｍ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；あるいは、Ｒ^ＨとＲ^Ｊは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員環系を形成してもよく、形成された環系は、１つ以上のＯＲ^Ｍ基、ＣＮ基、ハロ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基で随意に置換され、これらのＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｍ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、この単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、含有された窒素原子は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルで随意に置換され、このアルキルまたはシクロアルキルのどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；および／または、Ｒ^ＨとＲ^Ｊは、それらが接続した窒素と連結した基のアルキレン部分またはシクロアルキレン部分にある１個の炭素原子と連結して、環原子を最大で６個有する飽和環を形成してもよく；

【0097】

Ｒ^Ｌは、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、ＯＲ^Ｍ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；

【0098】

Ｒ^Ｍは、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、ヒドロキシル基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；

【0099】

ｚ^１、ｚ^２、ｚ^３、およびｚ^４は、独立して、ただし形成される環が芳香族系であるような組み合わせで、以下からなる群より選択され：Ｃ、Ｎ、Ｓ、Ｏ、−ＣＨ−基、および−ＮＨ−基；

【0100】

Ｒ^１９は、以下からなる群より選択され：水素、−ＣＦ_３、−ＮＲ^ＥＲ^Ｆ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリール、この群において、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールのどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく、あるいは；

【0101】

Ｒ^１９は、一般式（Ｖ）の基であり

【0102】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^Ｅ、およびＲ^Ｆは、上記で定義されるとおりであり；

【0103】

Ｔは、−Ｎ＝または−ＣＲ^２３＝であり；

【0104】

Ｒ^２３は、Ｈ、ハロ、−ＣＨ_３、または−ＣＮであり；

【0105】

Ｒ^２２は、Ｈ、ハロ、−ＣＨ_３、または−ＣＮであり；

【0106】

ｑは、０、１、２、または３であり；

【0107】

ただし、Ｙが−Ｏ（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−基であり、ｎが１であり、かつＲ^１０が、−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ＡＲ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、または−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｃである場合、Ｘ_１は窒素である。

【0108】

別の態様において、本発明は、本発明の化合物を、１種以上の薬学的に許容可能なキャリアおよび／または賦形剤と合わせて含有する薬学的組成物を含む。特に好適であるのは、肺投与用に吸入に適合させた組成物である。

【0109】

別の態様において、本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性の阻害が有効である疾患または症状を治療するための、本発明の化合物の使用を含む。閉塞性または炎症性の気道疾患の治療は、好適な用途である。閉塞性または炎症性の気道疾患は、全ての形態のものが、本発明の化合物で治療できる可能性があるが、特に、慢性好酸球性肺炎、喘息、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤ関連または無関連の肺気腫または呼吸困難、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人型呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法による気道過敏の増悪および肺高血圧症に関連した気道疾患、嚢胞性線維症を含む慢性炎症性疾患、気管支拡張、ならびに肺線維症（特発性）からなる群より選択される閉塞性または炎症性の気道疾患が、本発明の化合物で治療できる可能性がある。ｐ３８キナーゼ阻害剤は、肺に局所的に（例えば、吸入および鼻腔内送達により）投与されても、全身的経路を介して（例えば、経口、静脈内、および皮下送達）投与されても、有効性が期待される。

【図面の簡単な説明】

【0110】

【図1】図１は、タバコ煙曝露から２４時間後にタバコ煙により誘導されるＢＡＬ細胞数における、実験マウスに、ビヒクル（０．２％ｔｗｅｅｎ８０含有生理食塩水）、実施例５（３μｇ／ｋｇ）、実施例５（３０μｇ／ｋｇ）、または実施例５（１００μｇ／ｋｇ）を鼻腔内投与した場合の、効果を示すグラフである。

【図2】図２は、タバコ煙曝露から２４時間後にタバコ煙により誘導されるＢＡＬ好中球の数における、実験マウスに、ビヒクル（０．２％ｔｗｅｅｎ８０含有生理食塩水）、実施例５（３μｇ／ｋｇ）、実施例５（３０μｇ／ｋｇ）、または実施例５（１００μｇ／ｋｇ）を鼻腔内投与した場合の、効果を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0111】

用語法
本明細書中使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を含む。

【0112】

本明細書中使用される場合、「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙアルキル」（式中、ｘおよびｙは整数である）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを示す。従って、例えば、ｘが１であり、ｙが６である場合、この用語には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルが含まれる。

【0113】

本明細書中使用される場合、「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙハロアルキル」という用語は、上記の「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙアルキル」基において１個以上の水素原子が１個以上のハロゲン原子と置き換わっているものを示す。

【0114】

本明細書中使用される場合、「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙヒドロキシアルキル」という用語は上記の「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙアルキル」基において１個の水素原子が１個のヒドロキシル基と置き換わっているものを示す。

【0115】

本明細書中使用される場合、「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙアルキレン」（式中、ｘおよびｙは整数である）という用語は、合計で２の遊離原子価を有するＣ_ｘ−Ｃ_ｙアルキルラジカル（二価メチレンラジカルなど）を示す。

【0116】

本明細書中使用される場合、「炭素環の」という用語は、環原子を最大で１６個有し、その全てが炭素である、単環式、二環式、または三環式ラジカルを示し、この用語には、アリールおよびシクロアルキルが含まれる。

【0117】

本明細書中使用される場合、「Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋシクロアルキル」（式中、ｚおよびｋは整数である）という用語は、ｚ〜ｋ個の炭素原子を有する単環式飽和炭素環ラジカルを示し、この用語には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。「Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋシクロアルキル」という用語の範囲には、１個の炭素原子上に２価の遊離原子価を有するラジカルも含まれ、このラジカルは、Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙアルキル、Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙアルキレン、Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋシクロアルキル、Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋシクロアルキレン、Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキル、Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキルＣ_ｘ−Ｃ_ｙアルキル、Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキルＣ_ｚ−Ｃ_ｋシクロアルキル、または（Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋ）ヘテロシクロアルキルカルボニル基のどれに対しても、１個の炭素に存在する２個の水素原子と置き換わることで連結することができる。このような状況では、このラジカルは、それが連結したＣ_ｘ−Ｃ_ｙアルキル、Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙアルキレン、Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋシクロアルキル、Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋシクロアルキレン、Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキル、Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキルＣ_ｘ−Ｃ_ｙアルキル、Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキルＣ_ｚ−Ｃ_ｋシクロアルキル、または（Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋ）ヘテロシクロアルキルカルボニル基と一緒になってｇｅｍ−二置換またはスピロ系を形成する。

【0118】

「Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋシクロアルキレンラジカル」という用語は、以下のとおり、環の異なる炭素原子に２価の遊離原子価を有するＣ_ｚ−Ｃ_ｋシクロアルキルラジカルを示す：

【0119】

【化12】

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【0120】

本明細書中使用される場合、「アリール」という無条件の用語は、単環式または二環式の芳香族炭素環ラジカルを示し、この用語には、共有結合で直接連結した２つの単環式芳香族炭素環を有するラジカルが含まれる。そのようなラジカルの例として、フェニル、ビフェニル、およびナフチルがある。

【0121】

本明細書中使用される場合、「ヘテロアリール」という無条件の用語は、Ｓ、Ｎ、およびＯから選択されるヘテロ原子を１個以上含有する、単環式または二環式の芳香族ラジカルを示し、この用語には、そのような単環を２つ、またはそのような単環を１つと単環式アリール環を１つ有し、２つの環が結合を共有することで縮合しているラジカルが含まれる。五、六員のヘテロアリールの代表例として、以下がある：チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およりトリアジニル。八、十員のヘテロアリールの代表例として、以下がある：ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、およびインダゾリル。

【0122】

本明細書中使用される場合、「複素環」または「ヘテロシクロ」という無条件の用語は、Ｓ、Ｎ、およびＯから選択されるヘテロ原子を１個以上含有する、単環式、二環式、または三環式の芳香族ではない飽和ラジカルを示す。二環式複素環系の場合、この用語の範囲には、縮合、スピロ、および架橋の二環式系が含まれる。詳細には、「Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキル」という用語は、単環式（Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋ）シクロアルキル基の中の少なくとも１つの環炭素原子がヘテロ原子（例えばＮ，ＮＨ、Ｓ、またはＯ）と置き換わっているものを示す。（Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋ）ヘテロシクロアルキルの例として、ピロリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルが挙げられる。

【0123】

同様に、「Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキレン」という用語は、二価のＣ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキルラジカルを示し、このＣ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキルは上記で定義されるとおりである。

【0124】

「Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキルＣ_ｘ−Ｃ_ｙアルキル」という用語は、上記の「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙアルキル」基の中の１個以上の水素原子が１つ以上の「Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキル」基と置き換わっているものを示す。「Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキルＣ_ｘ−Ｃ_ｙアルキル」という用語の範囲には、「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙアルキル」基の中の１個の炭素原子に連結した２個の水素原子が１つの「Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキル」基と置き換わっている系も含まれる。こうして、そのようなラジカルは、ｇｅｍ−二置換「Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキルＣ_ｘ−Ｃ_ｙアルキル」系（１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イルラジカルなど）を形成する。

【0125】

「Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキルＣ_ｚ−Ｃ_ｋシクロアルキル」という用語は、上記の「Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋシクロアルキル」基の中の１個以上の水素原子が１つ以上の「Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキル」基と置き換わっているものを示す。

【0126】

「（Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋ）シクロアルキルカルボニル」という表現は、（Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋ）シクロアルキル−ＣＯ−基を示し、この基の中の「（Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋ）シクロアルキル」基は、上記で定義される意味を有する。

【0127】

「（Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋ）ヘテロシクロアルキルカルボニル」という表現は、（Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋ）ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−基を示し、この基の中の「（Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋ）ヘテロシクロアルキル」基は、上記で定義される意味を有する。

【0128】

本発明の化合物は、１種以上の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および互変異性体の形で存在することが可能であり、そのような異性体として、シスおよびトランス形、Ｅ−およびＺ−形、Ｒ−、Ｓ−、およびｍｅｓｏ−形、ケトおよびエノール形が挙げられるが、それらに限定されない。特に記載がない限り、特定の化合物についての記述には、異性体のラセミ混合物および他の混合物も含めて、そのような異性体が全て含まれる。そのような異性体は、適宜、既知の方法（例えば、クロマトグラフィー技術および再結晶技術）を使用または応用して、混合物から分離することができる。そのような異性体は、適宜、既知の方法（例えば不斉合成）を使用または応用して、調製することができる。

【0129】

明細書全体を通じて、構造式の定義におけるアスタリスク「＊」の使用は、ラジカル基が、分子の他の部分に結合する結合点を示す。

【0130】

本明細書中使用される場合、「塩」という用語は、塩基付加塩、酸付加塩、およびアンモニウム塩を含む。簡単に言うと、上記の本発明の化合物で酸性のもは、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム）；アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、および水酸化マグネシウム）；他の有機塩基（例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、コリン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ−メタン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミンなど）を用いて、薬学的に許容可能な塩をはじめとする塩を形成することができる。本発明の化合物で塩基性のものは、無機酸（例えば、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、またはリン酸など）、および有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸、およびマンデル酸など）を用いて、薬学的に許容可能な塩をはじめとする塩を形成することができる。化合物（Ｉ）で塩基性窒素を有するものは、薬学的に許容可能な対イオン（例えば、アンモニウムイオン、塩素イオン、臭素イオン、酢酸イオン、ギ酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、コハク酸イオン、ヘミコハク酸イオン、ナフタレン−ビススルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、キシナホ酸イオンなど）を用いて、四級アンモニウム塩を形成することもできる。塩の総説については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ， ２００２）（非特許文献１７）を参照。

【0131】

本発明の化合物は、水和物、および溶媒和物の形で調製することが可能であると予測される。本明細書中、請求項も含めて、「本発明に関係する化合物」または「本発明の化合物」または「本化合物」などのどの記述にも、そのような化合物の塩、水和物、および溶媒和物が含まれる。「溶媒和物」という用語は、本明細書中、本発明の化合物および化学量論的量の１種以上の薬学的に許容可能な溶媒分子（例えば、エタノール）を含む分子複合体を記載するのに用いられる。「水和物」という用語は、この溶媒が水である場合に用いられる。

【0132】

本発明の個々の化合物には、複数の多形が存在する可能性があり、異なる晶癖または共晶癖で得られる可能性があるが、それらも「本発明の化合物」という用語の意味に含まれるものとする。

【0133】

本化合物は、そのプロドラッグの形でも投与することができる。すなわち、本化合物のある誘導体は、それ自身で活性があるかもしれないし、それ自身はほとんどまたはまったく活性がないかもしれないが、身体に投与されたときに、例えば、加水切断により、所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る。そのような誘導体を、「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４， ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ （Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｊ． Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７ （ｅｄ． Ｅ． Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ； Ｃ．Ｓ． Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｊ． ＯＥｓｔｅｒｇａａｒｄ， Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｉｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， ３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００２， Ｔａｙｌｏｒ ａｎｄ Ｆｒａｎｃｉｓ）（非特許文献１８および１９）で得ることができる。

【0134】

本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｂｙ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）（非特許文献２０）に記載されるとおり、「前駆部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｙ）」として当業者に既知である特定の部分で置換することにより、生成させることができる。そのような例として、カルボキシル基（アンピシリンのプロドラッグであるピバンピシリンで用いられる−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−ｔＢｕなど）、アミド（−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ_２−ＮＡｌｋ_２）、またはアミジン（−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ_３）−ＮＨ_２）のプロドラッグを挙げることができる。

【0135】

発明の態様
本明細書中以下、式（Ｉ）の化合物について記載される好適な基または実施形態は全て、それぞれ互いに組み合わせることができ、以下に定義されるとおりの式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、または（ＩＦ）の化合物にも、変更すべきところは変更して、同様に適用できるものとする。

【0136】

１つの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物が提供され、この化合物は、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物において、以下の、Ａ環のシクロアルキレン部分にある、Ｗ基と連結した番号（１）で区別される不斉炭素中心が、以下に示す絶対配置を有するものである：

【0137】

【化13】

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（Ｉａ）

【0138】

別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物が提供され、この化合物は、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物において、以下の、Ａ環のシクロアルキレン部分にある、Ｗ基およびＹ基と連結した、それぞれ番号（１）および（２）で区別される不斉炭素中心が、以下に示す絶対配置を有するものである：

【0139】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｉｂ）

【0140】

さらなる実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物が提供され、この化合物は、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物において、以下の、Ａ環のシクロアルキレン部分にある、Ｗ基およびＹ基と連結した、それぞれ番号（１）および（２）で区別される不斉炭素中心が、以下に示す絶対配置を有するものである：

【0141】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｉｃ）

【0142】

１つの実施形態において、Ｗは、ＮＨまたはＯである。さらなる実施形態において、ＷはＮＨである。

【0143】

１つの実施形態において、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−基、−Ｏ（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−基、−（ＣＲ^５Ｒ^６）_ｎ−基、または−ＮＲ^７−基であり；ｐは、ゼロであり、ｎは、０、１、または２である。別の実施形態において、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−基または−Ｏ（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ基またはであり；ｐは、ゼロであり、ｎは、０または１である。

【0144】

さらなる実施形態において、Ｙは、−Ｏ（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−基であり、ｎは０である。

【0145】

１つの実施形態において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、フッ素、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、水素である。

【0146】

１つの実施形態において、Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルである。

【0147】

１つの実施形態において、Ｒ^７は、水素である。

【0148】

１つの実施形態において、Ａは、環原子を５個または６個有する二価シクロアルキレンラジカルであり、このシクロアルキレン環は、ＷおよびＹと結合しており、かつフェニル環と、または環原子を５個もしくは６個有する単環式ヘテロアリール環と縮合しており、このフェニル環またはヘテロアリール環は、１つまたは２つのＲ^２４基で随意に置換される。

【0149】

さらなる実施形態において、Ａは、以下からなる群より選択される基である：

【0150】

【化16】

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【0151】

またさらなる実施形態において、Ａは、以下の基である：

【0152】

【化17】

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または

【0153】

さらなる実施形態において、Ａは、以下の基である：

【0154】

【化18】

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【0155】

１つの実施形態において、Ｒ^２４は、存在しないか、またはもし存在する場合は、各存在において独立して、以下からなる群より選択され：Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、およびシアノ；さらなる実施形態において、Ｒ^２４は、存在しないか、またはもし存在する場合は、各存在において独立して、メチルまたは−Ｆである。さらなる実施形態において、Ｒ^２４は、存在しない。

【0156】

１つの実施形態において、Ｒ^１は、以下の式（ＩＩａ）の基である：

【0157】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【0158】

さらなる実施形態において、Ｒ^１は、以下の式（ＩＩａ）の基であり：

【0159】

【化20】

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かつ、Ｒ^８とＲ^９は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式飽和五〜十一員環系または縮合またはスピロ二環式環系を形成し、形成された環系は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、含有された窒素原子は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルで随意に置換され；このＣ_１−Ｃ_６アルキル基は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。

【0160】

さらなる実施形態において、Ｒ^１は、以下の式（ＩＩａ）の基であり：

【0161】

【化21】

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かつ、Ｒ^８とＲ^９は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式飽和五〜七員環系を形成し、形成された環系は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、含有された窒素原子は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルで随意に置換される。またさらなる実施形態において、この単環式飽和環系は、モルホリン環である。

【0162】

別の実施形態において、Ｒ^１は、以下の式（ＩＩｂ）の基である：

【0163】

【化22】

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【0164】

１つの実施形態において、Ｘ^１は、−（ＣＨ）−基または窒素原子である。別の実施形態において、Ｘ^１は、−（ＣＨ）−基である。

【0165】

１つの実施形態において、Ｒ^１０は、以下からなる群より選択される：−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ＡＲ^Ｂ）、および−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｃ。

【0166】

１つの実施形態において、Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはハロゲンである。

【0167】

さらなる実施形態において、Ｒ^１は、以下の式（ＩＩｂ）の基であり：

【0168】

【化23】

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式中、Ｘ^１は、−（ＣＨ）−基であり、Ｒ^１０は、以下からなる群より選択され：−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ＡＲ^Ｂ）、および−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｃ；かつ、Ｒ^１２は、水素である。

【0169】

さらなる実施形態において、Ｒ^１は、以下の式（ＩＩｃ）の基である：

【0170】

【化24】

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【0171】

１つの実施形態において、（ＩＩｃ）基は、以下に示すとおり、炭素のうち１つを通じてＹ基と接続する式（ＩＩｃａ）または（ＩＩｃｂ）の基である：

【0172】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【0173】

別の実施形態において、（ＩＩｃ）基は、上記で定義されるとおりの式（ＩＩｃａ）の基であり、この基はＸ_２の隣の炭素を通じてＹ基と接続する

【0174】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

【0175】

１つの実施形態において、Ｘ^４は、炭素原子である。

【0176】

１つの実施形態において、Ｘ^５は、窒素原子である。

【0177】

別の実施形態において、Ｘ^４は炭素原子であり、Ｘ^５は窒素原子であり、Ｘ^３は窒素原子であり、かつＸ^２は窒素である。

【0178】

別の実施形態において、Ｘ^４は炭素原子であり、Ｘ^５は窒素原子であり、Ｘ^３は窒素原子であり、かつＸ^２は−ＣＨ−基である。

【0179】

別の実施形態において、Ｘ^４は窒素原子であり、Ｘ^５は−ＣＨ−原子基であり、Ｘ^３は炭素原子であり、かつＸ^２は−ＣＨ−基である。

【0180】

１つの実施形態において、Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはハロゲンである。

【0181】

さらなる実施形態において、（ＩＩｃ）基は、上記で定義されるとおりの式（ＩＩｃａ）の基であり、この基はＸ_２の隣の炭素を通じてＹ基と接続し

【0182】

【化27】

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かつ、式中、Ｘ^４は炭素原子であり、Ｘ^５は窒素原子であり、Ｘ^３は窒素原子であり、Ｘ^２は−ＣＨ−基であり、かつＲ^１３は水素である。

【0183】

１つの実施形態において、Ｒ^１１は、以下からなる群より選択され：−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、この群において、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）または−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）のどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。

【0184】

別の実施形態において、Ｒ^１１は、以下からなる群より選択され：−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、この群において、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）または−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）のどれでも、１つ、２つ、または３つのＲ^２５基で随意に置換されてもよく、Ｒ^２５基は、独立して、以下からなる一覧より選択される：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ヒドロキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ。

【0185】

別の実施形態において、Ｒ^１１は、フェニルまたは五員もしくは六員の単環式ヘテロアリールであり、このフェニルまたはヘテロアリールは以下から選択される基により置換され：（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、これらのうち、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）または−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）のどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。

【0186】

別の実施形態において、Ｒ^１１は、フェニルまたは五員もしくは六員の単環式ヘテロアリールであり、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）または−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）により置換され、これらの（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）のどれでも、１つ、２つ、または３つのＲ^２５基で随意に置換されてもよく、Ｒ^２５基は、独立して、以下からなる一覧より選択される：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ヒドロキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ。

【0187】

１つの実施形態において、Ｒ^２５基は、１つ、２つ、または３つの基であり、それぞれ独立して、以下からなる一覧より選択される：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ヒドロキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ。

【0188】

１つの実施形態において、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｄ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換される。

【0189】

別の実施形態において、Ｒ^ＡとＲ^Ｂは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環系を形成し、形成された複素環系は、１つ以上の−ＯＲ^Ｄ基、ＣＮ基、ハロ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基で随意に置換され、このＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｄ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換される。

【0190】

またさらなる実施形態において、Ｒ^ＡとＲ^Ｂは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環系を形成し、形成された複素環系は、１つ以上の−ＯＲ^Ｄ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基で随意に置換され、このＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｄ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、形成された単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、含有された窒素原子は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルで随意に置換され、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルのどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｄ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。

【0191】

１つの実施形態において、Ｒ^１１は、以下の基であり：

【0192】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^２５は、随意に存在して、１つ、２つ、または３つの置換基を表し、置換基は独立して、以下からなる一覧より選択され：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ヒドロキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；かつ、式中、アスタリスクは、Ｘ^４を介してＲ^１１基が分子の他の部分に結合する結合点を表す。

【0193】

さらなる実施形態において、Ｒ^１１は、以下の基であり：

【0194】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^２５は、１つまたは２つのＣ_１−Ｃ_６アルキル置換基を表し；かつ、式中、アスタリスクは、Ｘ^４を介してＲ^１１基が分子の他の部分に結合する結合点を表す。

【0195】

１つの実施形態において、Ｒ^１１は、以下の基であり：

【0196】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^２５は、随意に存在して、１つ、２つ、または３つの置換基を表し、置換基は独立して、以下からなる一覧より選択され：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ヒドロキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；かつ、式中、アスタリスクは、Ｘ^４を介してＲ^１１基が分子の他の部分に結合する結合点を表す。

【0197】

さらなる実施形態において、Ｒ^１１は、以下の基であり：

【0198】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^２５は、１つ、２つ、または３つの置換基を表し、置換基は独立して、以下からなる一覧より選択され：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ヒドロキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；かつ、式中、アスタリスクは、Ｘ^４を介してＲ^１１基が分子の他の部分に結合する結合点を表す。

【0199】

さらなる実施形態において、Ｒ^１１は、以下の基であり：

【0200】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^２５は、１つまたは２つのＣ_１−Ｃ_６アルキル置換基を表し；かつ、式中、アスタリスクは、Ｘ^４を介してＲ^１１基が分子の他の部分に結合する結合点を表す。

【0201】

さらなる実施形態において、Ｒ^１１は、以下の基であり：

【0202】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

式中、アスタリスクは、Ｘ^４を介してＲ^１１基が分子の他の部分に結合する結合点を表す。

【0203】

さらなる実施形態において、Ｒ^１１は、以下の基であり：

【0204】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

式中、アスタリスクは、Ｘ^４を介してＲ^１１基が分子の他の部分に結合する結合点を表す。

【0205】

またさらなる実施形態において、Ｒ^１１は、以下の基であり：

【0206】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

式中、アスタリスクは、Ｘ^４を介してＲ^１１基が分子の他の部分に結合する結合点を表す。

【0207】

１つの実施形態において、Ｒ^２は、式（ＩＩＩａ）のラジカルである：

【0208】

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

【0209】

１つの実施形態において、Ｒ^１４は、以下からなる群より選択され：−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、または−ＣＨ_２ＳＣＨ_３；別の実施形態において、Ｒ^１４は、−ＣＨ_３である。

【0210】

１つの実施形態において、Ｒ^１５およびＲ^１６は、独立して、−ＣＨ_３、または−Ｃ_２Ｈ_５であり；別の実施形態において、Ｒ^１５およびＲ^１６は、−ＣＨ_３である。

【0211】

別の実施形態において、Ｒ^２は、式（ＩＩＩａ）のラジカルである：

【0212】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【0213】

Ｒ^１４は−ＣＨ_３であり、かつＲ^１５およびＲ^１６は、−ＣＨ_３である。

【0214】

別の実施形態において、Ｒ^２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルである：

【0215】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

【0216】

１つの実施形態において、Ｒ^１７は、以下からなる群より選択され：孤立電子対、水素、−ＣＦ_３、−ＮＲ^ＥＲ^Ｆ、−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリール、この群において、−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリールのどれでも、メチル基、イソプロピル基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。別の実施形態において、Ｒ^１７は、以下からなる群より選択される：孤立電子対、水素、−ＣＦ_３、モルホリン、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジル。

【0217】

別の実施形態において、Ｒ^１７は、一般式（ＩＶ）の基である

【0218】

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

【0219】

１つの実施形態において、Ｒ^２０は、以下からなる群より選択され：Ｆ、−ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＭｅ、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３；別の実施形態において、Ｒ^２０は、以下からなる群より選択され：−ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＭｅ。別の実施形態において、Ｒ^２０は−ＣＨ_３である。

【0220】

１つの実施形態において、Ｒ^２１は−ＣＨ_３である。

【0221】

別の実施形態において、上記で定義されるとおりのＲ^２０とＲ^２１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロヘキサン環またはシクロプロピル環を形成してもよく；さらなる実施形態において、上記で定義されるとおりのＲ^２０とＲ^２１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成してもよい。

【0222】

１つの実施形態において、Ｒ^１８は、フェニルまたはヘテロアリールであり、以下の基で随意に置換され：−ＣＮ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＯＯＲ^Ｍ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ＨＲ^Ｊ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ＨＲ^Ｊ）、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ＨＲ^Ｊ）、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｌ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｌ、ＯＲ^Ｌ、ＳＲ^Ｌ、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、この群において、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、（ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、およびヘテロシクロアルキルカルボニルのどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｌ基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。さらなる実施形態において、Ｒ^１８は、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）で置換されたフェニルである。

【0223】

１つの実施形態において、Ｒ^１８は、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）または−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）である。

【0224】

１つの実施形態において、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３およびｚ^４はＮであり；別の実施形態において、ｚ^１＝Ｏ、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３およびｚ^４はＮであり；さらなる実施形態において、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２およびｚ^３はＮであり、かつｚ^４は−ＣＨ−であり；さらなる実施形態において、ｚ^１＝Ｎ、ｚ^２はＣであり、ｚ^３はＮであり、かつｚ^４はＯであり；またさらなる実施形態において、ｚ^１＝Ｎ、ｚ^２はＣであり、ｚ^３はＯであり、かつｚ^４はＮである。

【0225】

さらなる実施形態において、Ｒ^２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルであり：

【0226】

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３は酸素であり、ｚ^４はＮであり、Ｒ^１８は孤立電子対であり、かつＲ^１７は一般式（ＩＶ）の基であり

【0227】

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^２０は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＨであり、かつＲ^２１は−ＣＨ_３である。

【0228】

さらなる実施形態において、Ｒ^２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルであり：

【0229】

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３およびｚ^４はＮであり、かつＲ^１７は一般式（ＩＶ）の基であり

【0230】

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^２０は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＨであり、かつＲ^２１は−ＣＨ_３である。

【0231】

別の実施形態において、Ｒ^２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルであり：

【0232】

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３およびｚ^４はＮであり、かつＲ^１７は一般式（ＩＶ）の基であり

【0233】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^２０は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＨであり、かつＲ^２１は−ＣＨ_３であり、かつ式中、Ｒ^１８は、フェニルであり、このフェニルは以下の基で随意に置換され：−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ^Ｍ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、この群において、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）および（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）のどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｌ基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。

【0234】

さらなる実施形態において、Ｒ^２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルであり：

【0235】

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３およびｚ^４はＮであり、かつＲ^１７は一般式（ＩＶ）の基であり

【0236】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^２０は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＨであり、かつＲ^２１は−ＣＨ_３であり、かつＲ^１８はフェニルであり、このフェニルはパラ位がＣ_１−Ｃ_６アルキル基で置換される。

【0237】

さらなる実施形態において、Ｒ^２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルであり：

【0238】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３およびｚ^４はＮであり、かつＲ^１７は一般式（ＩＶ）の基であり

【0239】

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^２０は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＨであり、かつＲ^２１は−ＣＨ_３であり、かつＲ^１８はフェニルであり、このフェニルは、メタ位が、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ基または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ基で置換される。

【0240】

別の実施形態において、Ｒ^２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルであり：

【0241】

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３およびｚ^４はＮであり、かつＲ^１７は一般式（ＩＶ）の基であり

【0242】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^２０は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＨであり、かつＲ^２１は−ＣＨ_３であり、かつＲ^１８は五員または六員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊで随意に置換され、この群において、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）および（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）のどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｌ基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。１つの実施形態において、このような化合物について、Ｒ^１８はイミダゾール環であり、このイミダゾール環はＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊで随意に置換される。

【0243】

別の実施形態において、Ｒ^２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルであり：

【0244】

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３およびｚ^４はＮであり、かつＲ^１７は一般式（ＩＶ）の基であり

【0245】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^２０は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＨであり、かつＲ^２１は−ＣＨ_３であり、かつＲ^１８は、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基であって、−ＯＨ基または−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ基で随意に置換されるか、または（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基であって、この基はＣ_１−Ｃ_６アルキル基で随意に置換されてもよい。

【0246】

さらなる実施形態において、Ｒ^２は、式（ＩＩＩｃ）のラジカルである：

【0247】

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

【0248】

１つの実施形態において、Ｒ^１９は、以下からなる群より選択され：水素、−ＣＦ_３、−ＮＲ^ＥＲ^Ｆ、−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリール、この群において、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールのどれでも、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。別の実施形態において、Ｒ^１９は、以下からなる群より選択され：水素、−ＣＦ_３、モルホリン、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジル、この群において、モルホリン、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジルのどれでも、メチル基、−Ｆ基、または−Ｃｌ基で随意に置換されてもよい。

【0249】

別の実施形態において、Ｒ^１９は、一般式（Ｖ）の基である

【0250】

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

【0251】

１つの実施形態において、Ｔは−Ｎ＝である。別の実施形態において、Ｔは、−ＣＲ^２３＝である。

【0252】

１つの実施形態において、Ｒ^２２は、Ｈ、Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、または−ＣＮであり；別の実施形態において、Ｒ^２２は、ＨまたはＦである。

【0253】

１つの実施形態において、Ｒ^２３は、Ｈ、Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、または−ＣＮであり；別の実施形態において、Ｒ^２３は、−Ｃｌである。

【0254】

別の実施形態において、Ｒ^２は、式（ＩＩＩｃ）のラジカルであり：

【0255】

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^１９は、−（Ｃ_３−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル）であり、これはＣ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、またはハロ基で随意に置換され；式中、Ｔは−ＣＲ^２３＝であり、Ｒ^２２は、ＨまたはＦである。

【0256】

またさらなる実施形態において、Ｒ^２は、式（ＩＩＩｄ）のラジカルである：

【0257】

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

【0258】

１つの実施形態において、ｑは、０、１、または２であり；別の実施形態において、ｑは、０または１である。さらなる実施形態において、ｑはゼロである。

【0259】

１つの実施形態において、式（ＩＡ）の化合物が提供され、式（ＩＡ）中、ＷはＮＨであり、Ｙは、−Ｏ（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−基であり、かつｎは０であり、Ａは以下の基であり：

【0260】

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

または
式（ＩＡ）中、Ｒ^１は、上記で定義されるとおりの式（ＩＩｃａ）の基であり、この基はＸ^２の隣の炭素を通じてＹ基と接続し

【0261】

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

かつ式中、Ｘ^４は炭素原子であり、Ｘ^５は窒素原子であり、Ｘ^３は窒素原子であり、Ｘ^２は−ＣＨ−基であり、かつＲ^１３は水素であり；
式中、Ｒ^１１は、以下の基であり：

【0262】

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^２５は、随意に存在して、１つ、２つ、または３つの置換基を表し、置換基は独立して、以下からなる一覧より選択され：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ヒドロキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；かつ、式中、アスタリスクは、Ｘ^４を介してＲ^１１基が分子の他の部分に結合する結合点を表し；
式（ＩＡ）中、Ｒ^２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルを表し：

【0263】

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３およびｚ^４はＮであり、かつＲ^１７は一般式（ＩＶ）の基であり

【0264】

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^２０は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＨであり、かつＲ^２１は−ＣＨ_３であり、かつ式中、Ｒ^１８はフェニルであり、このフェニルは、−ＣＮ基、−ＯＨ基、−ＣＯＯＲ^Ｍ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ基、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ基、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ基、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ基、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ基、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基、および（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）基で随意に置換されてもよく、この群において、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）のどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｌ基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。

【0265】

１つの実施形態において、式（ＩＢ）の化合物が提供され、式（ＩＢ）中、ＷはＮＨであり、Ｙは−Ｏ（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−基であり、かつｎは０であり、Ａは以下の基であり：

【0266】

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

または
式（ＩＢ）中、Ｒ^１は、上記で定義されるとおりの式（ＩＩｃａ）の基であり、この基はＸ^２の隣の炭素を通じてＹ基と接続し

【0267】

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

かつ式中、Ｘ^４は炭素原子であり、Ｘ^５は窒素原子であり、Ｘ^３は窒素原子であり、かつＸ^２は−ＣＨ−基であり、かつＲ^１３は水素であり；
式中、Ｒ^１１は、以下の基であり：

【0268】

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^２５は、随意に存在して、１つ、２つ、または３つの置換基を表し、置換基は独立して、以下からなる一覧より選択され：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ヒドロキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；かつ、式中、アスタリスクは、Ｘ^４を介してＲ^１１基が分子の他の部分に結合する結合点を表し；
式（ＩＢ）中、Ｒ^２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルであり：

【0269】

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３およびｚ^４はＮであり、かつＲ^１７は一般式（ＩＶ）の基であり

【0270】

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^２０は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＨであり、かつＲ^２１は−ＣＨ_３であり、かつ式中、Ｒ^１８はフェニルであり、このフェニルは、−ＣＮ基、−ＯＨ基、−ＣＯＯＲ^Ｍ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ基、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ基、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ基、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ基、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ基、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基、および（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）基で随意に置換されてもよく、この群において、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）はどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｌ基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。

【0271】

１つの実施形態において、式（ＩＣ）の化合物が提供され、式（ＩＣ）中、ＷはＮＨであり、Ｙは−Ｏ（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−基であり、かつｎは０であり、Ａは以下の基であり：

【0272】

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

式（ＩＣ）中、Ｒ^１は、上記で定義されるとおりの式（ＩＩｃａ）の基であり、この基はＸ^２の隣の炭素を通じてＹ基と接続し

【0273】

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

かつ式中、Ｘ^４は炭素原子であり、Ｘ^５は窒素原子であり、Ｘ^３は窒素原子であり、かつＸ^２は−ＣＨ−基であり、かつＲ^１３は水素であり；
Ｒ^１１は、以下の基であり：

【0274】

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^２５は、随意に存在して、１つ、２つ、または３つの置換基を表し、置換基は独立して、以下からなる一覧より選択され：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ヒドロキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；かつ、式中、アスタリスクは、Ｘ^４を介してＲ^１１基が分子の他の部分に結合する結合点を表し；
Ｒ^２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルであり：

【0275】

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３およびｚ^４はＮであり、かつＲ^１７は一般式（ＩＶ）の基であり

【0276】

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^２０は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＨであり、かつＲ^２１は−ＣＨ_３であり、かつ、Ｒ^１８は五員または六員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊで随意に置換され、この群において、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）および（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）のどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｌ基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。

【0277】

１つの実施形態において、式（ＩＤ）の化合物が提供され、式（ＩＤ）中、ＷはＮＨであり、Ｙは−Ｏ（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−基であり、かつｎは０であり、Ａは以下の基であり：

【0278】

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^１は、上記で定義されるとおりの式（ＩＩｃａ）の基であり、この基はＸ^２の隣の炭素を通じてＹ基と接続し

【0279】

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

かつ式中、Ｘ^４は炭素原子であり、Ｘ^５は窒素原子であり、Ｘ^３は窒素原子であり、かつＸ^２は−ＣＨ−基であり、かつＲ^１３は水素であり；
式中、Ｒ^１１は、以下の基であり：

【0280】

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^２５は、随意に存在して、１つ、２つ、または３つの置換基を表し、置換基は独立して、以下からなる一覧より選択され：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ヒドロキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；かつ、式中、アスタリスクは、Ｘ^４を介してＲ^１１基が分子の他の部分に結合する結合点を表し；
式（ＩＤ）中、Ｒ^２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルであり：

【0281】

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３およびｚ^４はＮであり、かつＲ^１７は一般式（ＩＶ）の基であり

【0282】

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^２０は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＨであり、かつＲ^２１は−ＣＨ_３であり、かつＲ^１８は、五員または六員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊで随意に置換され、この群において、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）はどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｌ基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。

【0283】

１つの実施形態において、式（ＩＥ）の化合物が提供され、式（ＩＥ）中、ＷはＮＨであり、Ｙは−Ｏ（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−基であり、かつｎは０であり、Ａは以下の基であり：

【0284】

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

式（ＩＥ）中、Ｒ^１は、上記で定義されるとおりの式（ＩＩｃａ）の基であり、この基はＸ^２の隣の炭素を通じてＹ基と接続し

【0285】

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

かつ、式中、Ｘ^４は炭素原子であり、Ｘ^５は窒素原子であり、Ｘ^３は窒素原子であり、かつＸ^２は−ＣＨ−基であり、かつＲ^１３は水素であり；
式中、Ｒ^１１は、以下の基であり：

【0286】

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^２５は、随意に存在して、１つ、２つ、または３つの置換基を表し、置換基は独立して、以下からなる一覧より選択され：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ヒドロキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；かつ、式中、アスタリスクは、Ｘ^４を介してＲ^１１基が分子の他の部分に結合する結合点を表し；
式（ＩＥ）中、Ｒ^２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルであり：

【0287】

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３およびｚ^４はＮであり、かつＲ^１７は一般式（ＩＶ）の基であり

【0288】

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^２０は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＨであり、かつＲ^２１は−ＣＨ_３であり、かつＲ^１８は、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基であって、−ＯＨ基または−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ基で随意に置換されるか、または（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基であってＣ_１−Ｃ_６アルキル基で随意に置換されてもよい。

【0289】

１つの実施形態において、式（ＩＦ）の化合物が提供され、式（ＩＦ）中、ＷはＮＨであり、Ｙは−Ｏ（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−基であり、かつｎは０であり、Ａは以下の基であり：

【0290】

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

式（ＩＦ）中、Ｒ^１は、上記で定義されるとおりの式（ＩＩｃａ）の基であり、この基はＸ^２の隣の炭素を通じてＹ基と接続し

【0291】

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

かつ、式中、Ｘ^４は炭素原子であり、Ｘ^５は窒素原子であり、Ｘ^３は窒素原子であり、かつＸ^２は−ＣＨ−基であり、かつＲ^１３は水素であり；
式中、Ｒ^１１は、以下の基であり：

【0292】

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^２５は、随意に存在して、１つ、２つ、または３つの置換基を表し、置換基は独立して、以下からなる一覧より選択され：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ヒドロキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；かつ、式中、アスタリスクは、Ｘ^４を介してＲ^１１基が分子の他の部分に結合する結合点を表し；
式（ＩＦ）中、Ｒ^２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルであり：

【0293】

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３およびｚ^４はＮであり、かつＲ^１７は一般式（ＩＶ）の基であり

【0294】

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^２０は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＨであり、かつＲ^２１は−ＣＨ_３であり、かつＲ^１８は−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基であって、−ＯＨ基または−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ基で随意に置換されるか、または（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基であってＣ_１−Ｃ_６アルキル基で随意に置換されてもよい。

【0295】

１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる一覧より選択される：
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（６−シアノ−ピリジン−３−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
Ｎ−（４−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−アセトアミド；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
Ｎ−（４−｛（１Ｒ，４Ｓ）−４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−アセトアミド；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−モルホリン−４−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピロリジン−１−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸エチルエステル；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−インダン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−［１，４］オキサゼパン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシエチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−アゼパン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−メチル−１−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−４−メチル−モルホリン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１，４−ジメチル−ピペラジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１，４，４−トリメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−ジメチルアミノ−シクロペンチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ジイソプロピルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−｛３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ウレイド｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［８−メチル−３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−メチル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ ビピラゾリル−５−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（ ２−モルホリン−４−イル−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ ビピラゾリル−５−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１’Ｈ−［１，４’］ ビピラゾリル−５−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（ ３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１’Ｈ−［１，４’］ ビピラゾリル−５−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−シクロプロピル−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（ ２−モルホリン−４−イル−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ ビピラゾリル−５−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ ビピラゾリル−５−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（エチル−メチル−アミノ）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（エチル−メチル−アミノ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−アザ−スピロ［２．５］オクタ−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イル−メチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メチル−［１，４］−ジアゼパン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（２−｛３−［２−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−エトキシ］−フェニル｝−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（エチル−メチル−アミノ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−アザ−スピロ［２．５］オクタ−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛４−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−３−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素；
およびそれらの薬学的に許容可能な塩。

【0296】

本発明の別の態様に従って、式（Ｊ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供され：

【0297】

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｊ）
式中、Ｒ^２、Ｗ、Ａ、およびＹは、式（Ｉ）の化合物について上記で提示されたのと同じ意味を有し；かつ、式中
Ｒ^１は、（ＩＩｃ）基であって、式中、Ｒ^１３、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５は、式（Ｉ）の化合物について上記で提示されたのと同じ意味を有し；

【0298】

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

かつ、式中、Ｒ^１１は、フェニルまたは五員もしくは六員の単環式ヘテロアリールであり、このフェニルまたは五員もしくは六員の単環式ヘテロアリールは、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＲＲ^Ｓ基で置換され、このＣ_２−Ｃ_６アルキレンは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
Ｒ^ＲおよびＲ^Ｓは、各存在において独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり、これらのＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、１つ以上のＯＲ^Ｔ基、ＣＮ基、またはハロ基で置換され；あるいは、Ｒ^ＲとＲ^Ｓは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員環系を形成してもよく、形成された環系は、１つ以上のＯＲ^Ｔ基、ＣＮ基、ハロ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基で置換され、これらのＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｄ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、この単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、含有される窒素原子は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルで随意に置換され、これらのうち、アルキルまたはシクロアルキルのどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｄ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；かつ
Ｒ^Ｔは、各存在において独立して、水素、−ＣＨ_３、または−Ｃ_２Ｈ_５である。

【0299】

適宜、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）の化合物について、本明細書中以下で記載される好適な基または実施形態は全て、それぞれ互いに組み合わせることができ、上記で定義されるとおりの式（Ｊ）の化合物にも、変更すべきところは変更して、同様に適用できる。

【0300】

用途
上記のとおり、本発明の化合物はｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤であり、したがって、ｐ３８酵素の阻害が有効である疾患または症状の治療に有用であると思われる。そのような疾患および症状は文献で既知であり、いくつかについては既に上記で述べた。しかしながら、本化合物は、概して抗炎症剤として有用であり、特に呼吸器疾患の治療に有用である。詳細には、本化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺繊維症、肺炎、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、または喫煙誘導性肺気腫、内因性（非アレルギー性）および外因性（アレルギー性）喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、ステロイド抵抗性喘息、好中球性喘息、気管支炎性喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、ならびに細菌感染、嚢胞性線維症、肺線維症、および気管支拡張を受けて誘導される喘息の治療に用いることができる。

【0301】

本発明は、ｐ３８酵素の阻害が有効である任意の疾患または症状を予防および／または治療するための、本発明の化合物の使用を提供する。

【0302】

さらなる態様において、本発明は、ｐ３８酵素の阻害が有効である任意の疾患または症状を予防および／または治療するための医薬を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。

【0303】

そのうえ、本発明は、ｐ３８酵素の阻害が有効である任意の疾患を予防および／または治療する方法を提供し、この方法は、そのような治療を必要としている患者に本発明の化合物を治療上有効量で投与することを含む。

【0304】

組成物
上記のとおり、本発明に関係する化合物は、ｐ３８キナーゼ阻害剤であり、複数の疾患、例えば、気道の炎症性疾患の治療に有用である。そのような疾患の例は、上述されており、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、気管支炎、および慢性閉塞性肺疾患が挙げられる。

【0305】

任意の特定患者についての具体的な用量レベルは、様々な要因に依存するだろうということが理解されるだろう。そのような要因として、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出率、併用薬、および治療中の特定疾患の重篤度が挙げられる。最適な用量レベルおよび投薬頻度は、医薬分野で必要とされるとおりの臨床試験で決められるだろう。一般に、経口投与の場合の一日量の範囲は、１回の投与でまたは分割投与の合計で、ヒトの体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、たいていは１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、１ｋｇあたり０．１〜１０ｍｇの範囲内に収まるだろう。一般に、吸入投与の場合の一日量の範囲は、１回の投与でまたは分割投与の合計で、ヒトの体重１ｋｇあたり約０．１μｇ〜約１ｍｇ、好ましくは１ｋｇあたり０．１μｇ〜５０μｇの範囲内に収まるだろう。一方で、場合によっては、これらの範囲外の投薬量を用いる必要があるかもしれない。本発明の目的に関して、吸入投与が好適である。

【0306】

本発明に関係する化合物は、化合物の薬物動態の性質と調和する任意の経路で投与できるように調製することができる。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、液剤またはゲル剤（経口、外用、または滅菌非経口の、溶液または懸濁液など）の形をとることができる。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量を表す形をとることができ、従来の賦形剤、例えば、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン）；増量剤（例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、またはグリシン）；打錠潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、またはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン）、または使用可能な湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）を含有することができる。錠剤は、通常の薬務で周知の方法に従って被覆されてもよい。経口液状製剤は、例えば、水性または油性の、懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、またはエリキシル剤の形をとってもよいし、使用時に水または他の適切なビヒクルで再構成する乾燥製品として存在してもよい。そのような液状製剤は、従来の添加剤、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、硬化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、例えば、アーモンド油、分画ココナッツ油、油性エステル（グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコールなど）；保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）、ならびに所望であれば、従来の香味剤または着色剤を含有してもよい。

【0307】

皮膚への外用塗布の場合、本薬物は、クリーム、ローション、または軟膏にすることができる。本薬物に利用できるクリームまたは軟膏配合物は、当該分野で既知である、例えば、一般的な薬学教科書（英国薬局方など）に記載されるとおりの従来の配合物である。

【0308】

本活性成分は、滅菌媒体に含まれた状態で、非経口投与することもできる。用いるビヒクルおよび濃度に依存して、本薬物は、ビヒクルに懸濁するか溶解するかのいずれかが可能である。有利なことに、アジュバント（局所麻酔剤、保存料、および緩衝剤など）をビヒクルに溶解させることができる。

【0309】

また一方、気道の炎症性疾患の治療の場合、本発明の化合物は、吸入（例えば、鼻スプレー、または乾燥粉末もしくはエーロゾルの吸入器など）用にも配合できる。吸入による送達の場合、本活性化合物は、好ましくは、微小粒子の形をしている。微小粒子は、噴霧乾燥法、凍結乾燥法、および微粒子化を含む様々な技術で調製することができる。エーロゾルの生成は、例えば、圧力駆動型ジェット噴霧器または超音波噴霧器を用いて、好ましくは推進剤駆動型定量エーロゾルまたは推進剤を用いない微粒子化活性化合物投与（例えば、吸入カプセル剤または他の「乾燥粉末」送達システムでの投与）を用いて、行なうことができる。

【0310】

例として、本発明の組成物は、ネブライザーで送達する用の懸濁液として、または液体推進剤に含まれたエーロゾル（例えば、加圧式定量噴霧吸入器（ＰＭＤＩ）用のもの）として調製することができる。ＰＭＤＩで用いるのに適した推進剤は、当業者に既知であり、そのような推進剤として、ＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２（ＣＣｌ_２Ｆ_２）、およびＨＦＡ−１５２（ＣＨ_４Ｆ_２およびイソブタン）が挙げられる。

【0311】

本発明の好適な実施形態において、本発明の組成物は、粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いた送達用の乾燥粉末の形をしている。ＤＰＩの種類は多数知られている。

【0312】

投与による送達用の微小粒子は、送達および放出を補助する賦形剤とともに配合することができる。例えば、乾燥粉末配合物において、微小粒子は、ＤＰＩから肺への流動を補助する巨大キャリア粒子と配合することができる。適切なキャリア粒子は既知であり、そのようなキャリア粒子としてラクトース粒子が挙げられる；キャリア粒子は、９０μｍより大きい空気力学的質量中央径を有することができる。

【0313】

エーロゾル系配合物の場合、例として以下が挙げられる：
本発明の化合物 ２４ｍｇ／缶
レシチン、ＮＦ液状、濃縮、 １．２ｍｇ／缶
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ ４．０２５ｇ／缶
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ １２．１５ｇ／缶。

【0314】

本活性化合物は、用いる吸入器システムに依存して、記載のとおりに服用させることができる。本活性化合物に加えて、投与形態は、さらに、賦形剤、例えば、推進剤（例えば、定量エーロゾルの場合のＦｒｉｇｅｎ）、表面活性物質、乳化剤、安定剤、保存料、香味剤、増量剤（例えば、粉末吸入器の場合のラクトース）など、または、適切な場合は、さらなる活性化合物を含有することができる。

【0315】

吸入を目的とする場合、患者にとって適切な吸入技術を用いて、最適な粒子径のエーロゾルを生成および投与することができる非常に多数のシステムを利用することができる。定量エーロゾル用、特に粉末吸入器の場合の、補助具（スペーサー、エキスパンダー）およびナシ型容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標））、ならびに膨れる噴霧を発する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））に加えて、多数の技術解決策（例えば、ディスクヘラー（登録商標）、ロタディスク（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）、または、例えば、欧州特許出願公開第０５０５３２１号（特許文献５）に記載されるとおりの吸入器）を利用できる。さらに、本発明の化合物は、多室型装置で送達することができるので、薬剤を併用して送達することが可能である。

【0316】

合剤
炎症性疾患、特に呼吸器疾患の予防および治療のため、他の化合物を本発明に関係する化合物と併用することができる。したがって、本発明は、治療上有効量の本発明の化合物、および１種以上の他の治療薬を含む薬学的組成物にも関する。本発明の化合物との併用療法に適した治療薬として、以下が挙げられるが、それらに限定されない：（１）コルチコステロイド（プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、ＧＳＫ ６８５６９８、ＧＳＫ ８７００８６、ＱＡＥ ３９７、ＱＭＦ １４９、ＴＰＩ−１０２０など）；（２）β２−アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、フェノテロールなど）、および長時間作用型β２−アドレナリン受容体アゴニスト（サルメテロール、インダカテロール、ホルモテロール（フマル酸ホルモテロールを含む）、アルホルモテロール、カルモテロール、ＧＳＫ ６４２４４４、ＧＳＫ １５９７９７、ＧＳＫ １５９８０２、ＧＳＫ ５９７５０１、ＧＳＫ ６７８００７、ＡＺＤ３１９９など）；（３）コルチコステロイド／長時間作用型β２アゴニスト合剤（サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾン（アドベア／セレタイド）、ホルモテロール／ブデソニド（シムビコート）、ホルモテロール／プロピオン酸フルチカゾン（フルティフォーム）、ホルモテロール／シクレソニド、ホルモテロール／フロ酸モメタゾン、ホルモテロール／ジプロピオン酸ベクロメタゾン、インダカテロール／フロ酸モメタゾン、インダカテロール／ＱＡＥ ３９７、ＧＳＫ １５９７９７／ＧＳＫ ６８５６９８、ＧＳＫ １５９８０２／ＧＳＫ ６８５６９８、ＧＳＫ ６４２４４４／ＧＳ Ｋ６８５６９８、ＧＳＫ １５９７９７／ＧＳＫ ８７００８６、ＧＳＫ １５９８０２／ＧＳＫ ８７００８６、ＧＳＫ ６４２４４４／ＧＳＫ ８７００８６、アルホルモテロール／シクレソニドなど）；（４）抗コリン剤、例えば、ムスカリン３（Ｍ３）受容体アンタゴニスト（臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、アクリジニウム（ＬＡＳ−３４２７３）、ＮＶＡ−２３７、ＧＳＫ ２３３７０５、ダロトロピウム、ＧＳＫ ５７３７１９、ＧＳＫ ９６１０８１、ＱＡＴ ３７０、ＱＡＸ ０２８、ＥＰ−１０１など）；（５）Ｍ３−抗コリン性／β２−アドレナリン受容体アゴニストの二重薬理作用物（ＧＳＫ９６１０８１、ＡＺＤ２１１５、およびＬＡＳ１９０７９２など）；（６）ロイコトリエン修飾薬、例えば、ロイコトリエンアンタゴニスト（モンテルカスト、ザフィルルカスト、またはプランルカストなど）、またはロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートンまたはＢＡＹ−１００５など）、またはＬＴＢ４アンタゴニスト（アメルバントなど）、またはＦＬＡＰ阻害剤（ＧＳＫ ２１９０９１４、ＡＭ−１０３など）；（７）ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤（経口または吸入による）、例えばロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、ＯＮＯ−６１２６、テトミラスト、トフィミラスト、ＵＫ５００，００１、ＧＳＫ ２５６０６６など；（８）抗ヒスタミン薬、例えば、選択的ヒスタミン１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト（フェキソフェナジン、セチリジン、ロラタジン、またはアステミゾールなど）、または二重Ｈ１／Ｈ３受容体アンタゴニスト（ＧＳＫ ８３５７２６、ＧＳＫ １００４７２３など）、または選択的ヒスタミン４（Ｈ４）受容体アンタゴニスト（ＺＰＬ３８９３７８７など）；（９）鎮咳剤（コデインまたはデキストロメトルファンなど）；（１０）粘液溶解薬（例えば、Ｎアセチルシステインまたはフドステインなど）；（１１）去痰薬／粘液作動修飾薬、例えば、アンブロキソール、高張液（例えば生理食塩水またはマンニトール）、または界面活性剤；（１２）ペプチド粘液溶解薬、例えば、遺伝子組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ（ｄｏＲＮＡ分解酵素−αおよびｒｈＤＮＡ分解酵素）またはヘリシジン；（１３）抗生物質（例えば、アジスロマイシン、トブラマイシン、およびアズトレオナム）；（１４）非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤（イブプロフェンまたはケトプロフェンなど）；（１５）ＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブおよびロフェコキシブなど）；（１６）ＶＬＡ−４アンタゴニスト（国際公開第９７／０３０９４号および国際公開第９７／０２２８９号（特許文献６および７）に記載のものなど）；（１７）ＴＡＣＥ阻害剤およびＴＮＦ−α阻害剤、例えば、抗ＴＮＦモノクローナル抗体（レミケードおよびＣＤＰ−８７０など）およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（エンブレルなど）；（１８）マトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤（例えば、ＭＭＰ−１２）；（１９）ヒト好中球エラスターゼ阻害剤（ＯＮＯ−６８１８、または国際公開第２００５／０２６１２４号、国際公開第２００３／０５３９３０号、および国際公開第０６／０８２４１２号（特許文献８〜１０）に記載のものなど）；（２０）Ａ２ｂアンタゴニスト（国際公開第２００２／４２２９８号（特許文献１１）に記載のものなど）；（２１）ケモカイン受容体機能の修飾薬（例えば、ＣＣＲ３およびＣＣＲ８のアンタゴニストなど）；（２２）他のプロスタノイド受容体の作用を修飾する化合物（例えば、トロンボキサンＡ_２アンタゴニスト）；ＤＰ１アンタゴニスト（ＭＫ−０５２４など）、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト（ＯＤＣ９１０１およびＯＣ０００４５９およびＡＺＤ１９８１など）、およびＤＰ１／ＣＲＴＨ２混合アンタゴニスト（ＡＭＧ ００９およびＡＭＧ８５３など）；（２３）ＰＰＡＲアゴニスト、例えば、ＰＰＡＲαアゴニスト（フェノフィブラートなど）、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト（ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびバラグリタゾンなど）；（２４）メチルキサンチン（テオフィリンまたはアミノフィリンなど）およびメチルキサンチン／コルチコステロイド合剤（テオフィリン／ブデソニド、テオフィリン／プロピオン酸フルチカゾン、テオフィリン／シクレソニド、テオフィリン／フロ酸モメタゾン、およびテオフィリン／ジプロピオン酸ベクロメタゾンなど）；（２５）Ａ２ａアゴニスト（欧州特許第１０５２２６４号および欧州特許第１２４１１７６号（特許文献１２および１３）に記載のものなど）；（２６）ＣＸＣＲ２またはＩＬ−８アンタゴニスト（ＳＣＨ ５２７１２３またはＧＳＫ ６５６９３３など）；（２７）ＩＬ−Ｒ信号伝達修飾薬（キネレットおよびＡＣＺ ８８５など）；（２８）ＭＣＰ−１アンタゴニスト（ＡＢＮ−９１２など）。

【0317】

本発明は、本発明の化合物を単独で、または１種以上の薬学的に許容可能なキャリアおよび／または賦形剤と組み合わせて、またはそれらとの混合物として含む薬学的組成物、および装置を含むキットにも関し、この装置は、単回または複数回投与用粉末吸入器、定量吸入器、またはネブライザーが可能である。

【0318】

合成法
本発明の１つの態様において、この節で記載される一般合成経路に従った、本発明の化合物の調製プロセスが提供される。以下の反応スキームにおいて、特に記載がない限り、記載される基は、式（Ｉ）の化合物について報告されたものと同じ意味を有する。

【0319】

当業者は、合成経路をさらなる本発明の化合物の提供に適合させる目的で、適宜、実験で具体的に記載される条件を適切に変更してもよい。そのような変更として、異なる化合物を生成させるのに適切な出発物質の使用、反応溶媒および反応温度の変更、反応剤を同様な化学的役割を持つものと置き換えること、反応条件および試薬に敏感な官能基を保護／脱保護する段階の導入または削除、ならびに分子骨格にさらに官能基を導入するための特定の合成段階の導入または削除を挙げることができるが、これらに限定されない。

【0320】

実施例およびスキームの、使用可能であり、記載され、および報告されるプロセスは、本発明の化合物の調製に利用可能な合成法の範囲を制限するものとしてみなされないはずである。

【0321】

記載されるプロセスは、所望の本発明の化合物がどれでも得られるように、当業者に既知の任意の適切な改変を通じて、適切に修飾しやすいので、特別有利である。そのような改変も、本発明の範囲に包含される。

【0322】

上記の全てから、当業者には明らかなはずであるが、記載される基のどれでも、そのまま、または任意の適切に保護された形で存在できる。

【0323】

詳細には、中間体および化合物に存在する官能基で望ましくない副反応および副生成物を生じる可能性があるものは、アルキル化、アシル化、カップリング、またはスルホニル化を行なう前に、適切に保護する必要がある。同様に、保護した基で行なうその後の脱保護は、これらの反応の完了を受けて行なわれるだろう。

【0324】

本発明において、特に記載がない限り、「保護基」という用語は、その基が結合した基の機能を保存するのに適した保護的基を示す。典型的には、保護的基は、アミノ、ヒドロキシル、またはカルボキシル官能基を保存するのに用いられる。したがって、適切な保護基として、例えば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アルキル、またはベンジルエステルなどを挙げることができ、そうした保護基は当業者に既知である［一般参照として、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎ； Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｗｉｌｅｙ， Ｎ．Ｙ． １９８１）を参照］（非特許文献２１）。

【0325】

同様に、上記の基の任意のもの（例えば、カルボニル、ヒドロキシル、またはアミノ基など）に対する選択的保護および脱保護は、有機合成化学で一般に用いられる非常によく知られた方法により達成することができる。

【0326】

式（Ｉ）の化合物またはその化合物のピリジン環Ｎ−オキシド体の随意の塩形成は、遊離酸性基または遊離アミノ基のどれかを対応する薬学的に許容可能な塩に適切に変換することで、行なうことができる。この場合も、本発明の化合物の最適な塩形成のために採用される操作条件は、全て、当業者の一般知識の範囲内にある。

【0327】

上記の全てから、明らかなはずであるが、上記プロセスは、適切な本発明化合物の調製のためのどのようなプロセスの改変も含めて、反応条件を特定の必要に適合させるべく、例えば、場合に応じた適切な縮合剤、溶媒、および保護的基を選択することにより、都合良く修飾することができる。

【0328】

例えば、本発明の式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示す経路に従って調製することができる。

【0329】

【化90】

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スキーム１

【0330】

一般式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリルなど）中、塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、一般式（１ａ）の化合物を、一般式（１ｂ１）または（１ｂ２）の化合物（式中、Ｒ^２は一般式（Ｉ）で定義されるとおりである）と反応させることにより、調製することができる。

【0331】

一般式（１ｂ１）および（１ｂ２）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ既知の文献手順（例えば、国際公開第２００６００９７４１号、欧州特許第１６０９７８９号（特許文献１４および１５）を参照）に従って、一般式（１ｃ）のアミンから調製することができる。

【0332】

一般式（１ｃ）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ適切な文献手順（例えば、国際公開第２０１００７７８３６号、国際公開第２００６００９７４１号、国際公開第２００８１２５０１４号（特許文献１６〜１８）、Ｊ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．， ２００７， ５０， ４０１６、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅｓ Ｓｏｃｉｅｔｅｓ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ Ｂｅｌｇｅｓ， １９８７， ９６， ６７５−７０９、Ｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００６， ４， ４１５８−４１６４（非特許文献２２〜２４））を応用することで当業者により合成することができる。

【0333】

一般式（１ｃａ）の化合物、すなわち一般式（１ｃ）中、Ｒ^２が式（ＩＩＩｂ）基であり、かつＲ^１７、Ｒ^１８、ｚ^１、ｚ^２、ｚ^３、およびｚ^４が上記で定義されるとおりの化合物は、適切な溶媒（メタノール、エタノール、または酢酸など）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、適切な還元剤（塩化スズ（ＩＩ）、鉄、または水素ガスなど）を適切な触媒（パラジウム炭素など）とともに用いて、一般式（１ｅ）の化合物、

【0334】

【化91】

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（１ｅ）
から調製することができる。

【0335】

一般式（１ｅ）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ文献手順（例えば、国際公開第２００８０３４００８号、国際公開第２０１１０１８９１６７号、国際公開第２０１００６８２５８号（特許文献１９〜２１））を用いて、当業者により調製することができる。

【0336】

あるいは、上記で定義されるとおりの一般式（１ｃａ）の化合物は、適切な溶媒（ジクロロメタン、メタノール、エタノール、または酢酸など）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、触媒（例えば、パラジウム炭素）作用下で適切な脱保護条件（塩酸、トリフルオロ酢酸、または水素など）を用いて、一般式（１ｆ）の化合物、

【0337】

【化92】

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（１ｆ）
（式中、Ｒ^１７、Ｒ^１８、ｚ^１、ｚ^２、ｚ^３、およびｚ^４は、上記で定義されるとおりであり、かつ式中、ＰＧは、当業者に既知である適切な適合性保護基（ベンジル、ベンジルカルバミン酸基、またはｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸基など）である）から調製することができる。

【0338】

一般式（１ｆ）の化合物は、適切な溶媒（トルエンまたはテトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲で、適切な条件を用いて、例えば塩基（炭酸カリウムまたはジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、まったはブッフバルト条件（触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２など）、試薬（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなど）、および塩基（ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）を用いる）下で、式（１ｇ）の化合物、

【0339】

【化93】

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（１ｇ）

【0340】

【化94】

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（１ｈ）
（式中、Ｒ^１７、Ｒ^１８、ｚ^１、ｚ^２、ｚ^３、およびｚ^４は、上記で定義されるとおりである）を、上記に報告されるとおりの式（１ｈ）の化合物（式中、ＰＧは当業者に既知である適切な保護基（ベンジル、ベンジルカルバミン酸基、またはｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸基など）である）と反応させることで調製することができる。

【0341】

一般式（１ｇ）および（１ｈ）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ適切な文献手順を（例えば、国際公開第２０１１０４２３８９号（特許文献２２）、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ， ２０１１， １７， ６６０６−６６０９， Ｓ６６０６／１−Ｓ６６０６／３８（非特許文献２５））を応用することで、当業者により調製することができる。

【0342】

一般式（１ａ）の化合物は、スキーム２に示す経路に従って調製することもできる。

【0343】

【化95】

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スキーム２

【0344】

一般式（１ａ）の化合物は、式（２ａ）の化合物を、一般式（２ｂ）、（２ｃ）、または（２ｄ）の化合物と反応させることで調製することができる。スキーム２中、Ｇは、適切なカップリング反応（求核置換または金属触媒を用いたクロスカップリング）を促進できるように選択された、当業者に既知である適切な化学特性基である：例えば、Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^７−であるような場合、Ｇの例として、直接連結した、または−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−基を介して結合した、のいずれかである、ハロゲンまたは適切な脱離基（メシレート基またはトリフレート基など）を挙げることができる。用いられるカップリング条件の例として、適切な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４−ジオキサン、またはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲での、塩基（水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンの使用を挙げることができる。例えば、Ｙが−Ｏ−であり、かつＧが−ＯＨまたは−ＳＨであるような場合、このカップリングを行なう方法として、適切な溶媒（テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１００℃の範囲での、光延条件（アゾジカルボン酸ジエチル／トリフェニルホスフィン）を挙げることができる。例えば、Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^７−であり、かつＧが、ハロゲン、トリフレート基、またはボロン酸／ボロン酸エステルなどの基であるような場合、このカップリングを行なう方法として、適切な溶媒（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１５０℃の範囲で、塩基（炭酸セシウムなど）の存在下、適切な試薬（キサントホスまたは１，１０−フェナントロリンなど）の存在下、金属（例えば、パラジウムまたは銅）触媒を用いたカップリング条件下で行なうものを挙げることができる。例えば、Ｙが−Ｏ−であり、かつＧが、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、イソシアン酸基、−ＯＣＯＣｌ、または−ＮＨＣＯＯＣＨ_２ＣＣｌ_３などの基であるような場合、このカップリングを行なう条件の例として、適切な溶媒（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１５０℃の範囲での、塩基（水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンなど）またはカップリング試薬（ＨＡＴＵなど）の使用を挙げることができる。

【0345】

式（２ｂ）の化合物は、市販されているか、文献で既知であるか、そうでなければ、式（２ｅ）の化合物（式中、Ｒ^８およびＲ^９は式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである）

【0346】

【化96】

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（２ｅ）
に対して、適切な文献の方法（例えば、国際公開第２００６１３３００６号（特許文献２３））を応用することで、または当業者に既知である方法を用いることで、例えば、適切な溶媒（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１５０℃の範囲で、適切な塩基（水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなど）の存在下、（２ｅ）の化合物を適切なアルキル化剤（ジブロモエタンまたはブロモエタノールなど）と反応させることにより、または適切な溶媒（ジクロロエタンまたはテトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１００℃の範囲で、還元剤（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど）の存在下、（２ｅ）の化合物を適切なアルデヒドと反応させることにより、合成することができる。

【0347】

式（２ｅ）の化合物は、市販されているか、文献で既知であるか、そうでなければ文献の方法を用いて当業者により合成することができる。

【0348】

式（２ｃ）の化合物は、式（２ｆ）の化合物から合成することができる。

【0349】

【化97】

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（２ｆ）

【0350】

式中、Ｘ^１およびＲ^１２は、式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりであり、Ｇは、ハロゲン、−Ｏ−ＰＧ、または−Ｓ−ＰＧなどの基（式中、ＰＧは、トリイソプロピルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどの保護基（それらを導入および除去する方法は、当業者に周知である）を表す）であり、かつＪは、ハロゲン、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２Ｃｌなどの基（この基は、適切なＲ^１０基を導入するため、当業者により文献の方法を用いて修飾することができる）を表すことができる。例えば、Ｊがハロゲンであるような場合、適切な溶媒（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１５０℃の範囲で、適切な塩基（水素化ナトリウム、トリエチルアミン、または炭酸カリウムなど）の存在下で、適切なアルコール、アミン、またはチオールを用いた求核置換などの方法を、用いることができる。例えば、Ｊが、−ＮＨ_２、−ＯＨ、または−ＳＨであるような場合、適切な溶媒（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１５０℃の範囲で、適切な塩基（水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなど）の存在下、適切なアルキル化剤（アルキルハライドなど）を用いるアルキル化などの方法を用いることができる。例えば、Ｊが−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ_２Ｃｌであるような場合、適切な溶媒（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１５０℃の範囲で、適切な塩基（トリエチルアミンなど）またはカップリング試薬（ＨＡＴＵなど）の存在下、適切なアミンを用いた反応など。

【0351】

式（２ｄａ）の化合物、すなわち式（２ａ）中、Ｘ^４＝Ｃである化合物は、本明細書中以下のスキーム３に記載の経路に従って調製することができる：

【0352】

【化98】

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スキーム３

【0353】

上記で定義されるとおりの一般式（２ｄａ）の化合物は、適切な溶媒（ジクロロメタンまたはエタノールなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、適切な酸化体（クロラミンＴ、四酢酸鉛、または二酢酸フェニルヨウ素（ＩＩＩ）など）を用いて、一般式（３ｅ）の化合物から調製することができる。

【0354】

一般式（３ｅ）の化合物は、適切な溶媒（エタノールまたはテトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜８０℃の範囲で、一般式（３ａ）の化合物を上記の一般式（３ｃ）のアルデヒドと反応させることにより、調製することができる。

【0355】

式（３ｃ）の化合物は、市販されているか、文献で既知であるか、そうでなければ文献の方法を用いて当業者により調製することができる。

【0356】

あるいは、式（２ｄａ）の化合物は、適切な溶媒（テトラヒドロフラン、トルエン、またはＮＭＰなど）中または無溶媒で、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲で、適切な脱水剤、例えばバージェス試薬、トリフェニルホスフィンとヘキサクロロエタン、オキシ塩化リン、酢酸、または光延条件（アゾジカルボン酸ジエチル／トリフェニルホスフィン／トリメチルシリルアジド）を用いて、式（３ｄ）の化合物から調製することができる。

【0357】

式（３ｄ）の化合物は、適切な溶媒（ジクロロメタンまたはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲で、塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、適切なアシル化／脱水剤（トリフェニルホスフィン／トリクロロアセトニトリルなど）を用いて、式（３ａ）の化合物を一般式（３ｂ１）の化合物と反応させることにより、調製することができる。

【0358】

または、適切な溶媒（ジクロロメタンまたはＴＨＦなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜溶媒の沸点の範囲で、塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、式（３ａ）の化合物を一般式（３ｂ２）の化合物と反応させることによる。

【0359】

式（３ｂ１）および式（３ｂ２）の化合物は、市販されているか、文献で既知であるか、そうでなければ文献の方法を用いて当業者により調製することができる。

【0360】

あるいは、上記で定義されるとおりの式（２ｄａ）の化合物は、スキーム４の経路に従って調製することができる：

【0361】

【化99】

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スキーム４

【0362】

一般式（２ｄａ）の化合物は、一般式（４ｃ）の化合物から調製することができる。式中、Ｇ^２は、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＥｔ、およびＳＯ_２Ｃｌなどの基を表すことができる。

【0363】

例えば、一般式（２ｄａ）の化合物は、一般式（４ｃ）中、Ｇ^２がハロゲンを表す化合物に対して、適切な溶媒（テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなど）中、ある温度範囲、好ましくは周辺温度〜１５０℃の範囲での、金属（例えば、パラジウム）触媒を用いた適切なＲ^１１Ｇ^５誘導体（式中、Ｇ^５は、ボロン酸／ボロン酸エステル、またはスタンナンなどの基である）とのカップリングなどの方法を用いることで、調製することができる。代替方法として、適切な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４−ジオキサン、またはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲で、塩基（水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはＮ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミンなど）の存在下、Ｇ^２であるハロゲンを適切なＲ^１１Ｈ基（−ＮＨ、−ＯＨ、または−ＳＨ基を含有するものなど）と置換することが挙げられる。

【0364】

Ｇ^２基は、当業者に既知である金属挿入法（パラジウム触媒反応、グリニャール形成反応、またはリチウムハロゲン交換など）による、ハロゲンなどの基から−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＥｔ、およびＳＯ_２Ｃｌなどの基への変換によるものでもよい。

【0365】

一般式（２ｄａ）中、Ｒ^１１が、−ＣＨ_２−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ＡＲ^Ｂ）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｄ、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｄなどの基である化合物は、一般式（４ｃ）中、Ｇ^２が−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＥｔ、および−ＳＯ_２Ｃｌを表す化合物に対して、還元的アミノ化（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの試薬を用いる）などの方法を用いて適切なアミン（ＨＮＲ^ＡＲ^Ｂなど）と反応させることにより、または適切な溶媒（ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４−ジオキサン、またはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲で、適切な試薬（ＨＡＴＵなど）の存在下、塩基（Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミンまたはトリメチルアルミニウムなど）を用いて、アミド／スルホンアミド形成反応を行なうことにより、調製することができる。

【0366】

一般式（４ｃ）中、Ｇ^２が−ＣＯＯＥｔなどの基である化合物は、酸（酢酸など）の存在下、ある温度範囲、好ましくは室温〜１２０℃の範囲で、一般式（４ａ）の化合物をシュウ酸ジエチルなどの化合物と反応させることにより、合成することができる。

【0367】

一般式（４ｃ）中、Ｇ^２が臭素または塩素などの基である化合物は、溶媒（クロロホルムなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜室温の範囲で、一般式（４ｂ）の化合物を、Ｎ−クロロスクシンイミドまたはＮ−ブロモスクシンイミドなどの化合物と反応させることにより、合成することができる。

【0368】

一般式（４ｂ）の化合物は、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、一般式（４ａ）の化合物を、酢酸ジエトキシメチルなどの化合物と反応させることにより、合成することができる。

【0369】

一般式（２ｄｂ）の化合物、すなわち式（２ｄ）中、Ｘ_４が窒素である化合物は、適切な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲で、塩基（炭酸セシウムなど）の存在下、一般式（４ｂ）中、Ｘ^４＝ＮＨである化合物を、適切なアルキル化剤Ｒ^１１と反応させることにより、調製することができる

【0370】

あるいは、一般式（１ａａ）の化合物、すなわち式（１ａ）中、Ｘ^４がＣＨである化合物は、スキーム５に示す経路に従って調製することができる。

【0371】

【化100】

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スキーム５

【0372】

一般式（１ａａ）の化合物は、溶媒（ジクロロメタンなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜室温の範囲で、適切な脱保護条件（トリフルオロ酢酸など）を用いることにより、一般式（５ｅ）中、ＰＧがＢｏｃなどの当該分野で既知の適切な保護基である化合物から調製することができる。

【0373】

一般式（５ｅ）の化合物は、適切な溶媒（テトラヒドロフラン、トルエン、またはＮＭＰなど）中または無溶媒で、ある温度範囲、好ましくは室温〜１２０℃の範囲で、適切な脱水剤、例えばバージェス試薬、トリフェニルホスフィンおよびヘキサクロロエタン、オキシ塩化リン、酢酸、または光延条件（アゾジカルボン酸ジエチル／トリフェニルホスフィン／トリメチルシリルアジド）を用いて、一般式（５ｄ）の化合物から調製することができる。

【0374】

一般式（５ｄ）の化合物は、一般式（５ｃ）の化合物に対して、適切な溶媒（ジクロロメタンまたはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲で、塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、適切なアシル化／脱水剤（トリフェニルホスフィン／トリクロロアセトニトリルなど）を用いて、上記で定義されるとおりの一般式（３ｂ１）の化合物と反応させることにより、または、適切な溶媒（ジクロロメタンまたはＴＨＦなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜溶媒の沸点の範囲で、塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、上記で定義されるとおりの一般式（３ｂ２）の化合物と反応させることにより、調製することができる。

【0375】

一般式（５ｃ）の化合物は、適切な溶媒（エタノールなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、一般式（５ｂ）中、Ｇ^３が適切な脱離基（ハロゲンなど）である化合物を、ヒドラジン一水和物などの試薬と反応させることにより、調製することができる。

【0376】

一般式（５ｂ）の化合物は、適切な溶媒（ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、塩基（トリエチルアミンなど）の存在下、一般式（５ａ）の化合物を、当該分野で既知の適切な保護基試薬（Ｂｏｃ無水物など）と反応させることにより、調製することができる。

【0377】

一般式（５ａ）の化合物は、（１ａ）の化合物の合成について上記に記載した方法で合成することができる。

【0378】

一般式（２ａａ）の化合物、すなわち式（２ａ）中、Ｙ＝Ｏ、Ｗ＝ＮＨ、かつＰＧが適切な保護的基（トリフルオロ酢酸基など）である化合物は、スキーム６に示す経路に従って調製することができる：

【0379】

【化101】

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スキーム６

【0380】

一般式（２ａａ）の化合物は、溶媒（メタノールなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、当該分野で既知の方法（水酸化ナトリウム水溶液など）を用いて、一般式（６ｂ）および（６ｃ）の化合物から保護基ＰＧを外すことにより、調製することができる。

【0381】

一般式（６ｂ）中、ＰＧが保護基、好ましくはトリフルオロアセトアミドであり、かつ−ＯＨ基がＡ環のシクロアルキレン部分に位置する化合物は、溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲で、塩基（トリエチルアミンなど）の存在下、キラル還元法（ギ酸およびＲｕＣｌ［Ｓ，Ｓ−Ｔｓｄｐｅｎ（ｐ−シメン）］を用いるものなど）を用いることにより、一般式（６ａ）の化合物から調製することができる。式（６ａ）の化合物は、図示するとおりの異性体に偏っていてもよいし、反対の鏡像異性体であってもよいし、ラセミ体でもよいことが、理解されるだろう。

【0382】

（６ａ）の鏡像異性体の両方を用いて、さらにＲｕＣｌ［Ｒ，Ｒ−Ｔｓｄｐｅｎ（ｐ−シメン）］またはＲｕＣｌ［Ｓ，Ｓ−Ｔｓｄｐｅｎ（ｐ−シメン）］を用いることで、（２ａａ）の立体中心のどのような組み合わせも調製できることが、当業者には理解できるだろう。化合物（２ａ）は、立体中心を定義せずに描かれているが、スキーム２に示すとおり、どのような組み合わせでも得ることができる。

【0383】

式（６ａ）の化合物は、適切な溶媒（メタノール／水など）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲で、適切な酸化体（過マンガン酸カリウムおよび硫酸マグネシウムなど）を用いて、式（６ｄ）の化合物

【0384】

【化102】

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（６ｄ）
から調製できる。式（６ｄ）の化合物は、図示するとおりの異性体に偏っていてもよいし、反対の鏡像異性体であってもよいし、ラセミ体でもよいことが、理解されるだろう。

【0385】

式（６ｄ）の化合物は、溶媒（メタノールまたはジクロロメタンなど）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜溶媒の沸点の範囲で、塩基（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、トリフルオロ酢酸エチルまたは二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルを用いて、式（６ｅ）中、ＰＧが適切な保護基（トリフルオロ酢酸基またはｔｅｒｔ−ブチル炭酸基など）である化合物：

【0386】

【化103】

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（６ｅ）
から調製できる。式（６ｅ）の化合物は、図示するとおりの異性体に偏っていてもよいし、反対の鏡像異性体であってもよいし、ラセミ体でもよいことが、理解されるだろう。

【0387】

式（６ｅ）の化合物は、文献で既知であり、文献の方法を応用することで当業者により調製することができる（例えば、Ｓ−（＋）−１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンについては、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅＣｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １： １９８５， ２０３９−４４を参照、（Ｓ）−（＋）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンについては、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００７， ７２， ６６９−６７１を参照、および１−アミノインダンについては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２０１１， ５２， １３１０−１３１２を参照）（非特許文献２６〜２８）。

【0388】

一般式（２ａｂ）の化合物、すなわち式（２ａ）中、Ｙ＝ＮＲ^７かつＷ＝ＮＨである化合物は、スキーム７に示す経路に従って調製することができる：

【0389】

【化104】

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スキーム７

【0390】

一般式（２ａｂ）の化合物は、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、水酸化ナトリウム水溶液含有溶媒（メタノールなど）またはトリフルオロ酢酸含有ジクロロメタンなどの当該分野で既知の方法を用いて、保護基ＰＧを外すことにより、一般式（７ａ）の化合物から調製することができる。

【0391】

式（７ａ）の化合物は、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、還元剤（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど）および溶媒（１，２−ジクロロエタンなど）を用いて、一般式（６ａ）の化合物とアミン（７ｂ）を還元的アミノ化条件で反応させることにより、調製することができる。

【0392】

式（７ｂ）の化合物は、文献で既知であり、文献の手順を用いて当業者により調製することができる。式（６ａ）の化合物は、上記のとおり調製することができる。

【0393】

あるいは、式（７ａ）の化合物は、一般式（７ｃ）中、Ｇ^４が、求核置換などの反応を促進し得るように選択された当業者に既知である適切な化学特性基である化合物から調製することができる。例えば、Ｇは、適切な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４−ジオキサン、またはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲で、適切な塩基（水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンの存在下、適切なアミン（７ｂ）と反応し得る適切な脱離基（ハロゲンまたはメシレート基など）である。

【0394】

式（７ｃ）の化合物は、ハロゲン化条件（ジクロロメタン中で四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンを用いるなど）または活性化条件（塩基（ジイソプロピルアミンなど）の存在下、ジクロロメタン中で塩化メタンスルホニルを用いるなど）を用いて、式（６ｂ）または式（６ｃ）の化合物から調製することができる。

【0395】

あるいは、一般式（Ｉｄ）の化合物、すなわち式（Ｉ）中、Ｙ＝ＳかつＷ＝ＮＨである化合物は、スキーム８に示す経路に従って調製することができる：

【0396】

【化105】

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スキーム８

【0397】

一般式（Ｉｄ）の化合物は、適切な溶媒（ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリルなど）中、塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、式（１ｂ１）または（１ｂ２）の化合物を用いて、一般式（１ａｂ）の化合物、すなわち式（１ａ）中、Ｙ＝ＳかつＷ＝ＮＨである化合物から調製することができる。

【0398】

上記で定義されるとおりの式（１ａｂ）の化合物は、ある温度範囲、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲で、メタノール中でヒドラジンを用いるなどの脱保護条件を用いて、式（８ｇ）の化合物から調製することができる。

【0399】

式（８ｇ）中、Ｙ＝Ｓである化合物は、式（８ｆ）の化合物を、式（２ｂ）、式（２ｃ）、または式（２ｄ）の化合物と反応させることにより、調製することができる。用いるカップリング条件の例として、適切な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４−ジオキサン、またはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲での、塩基（水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンの使用を挙げることができる。このカップリングを行なう代替方法として、適切な溶媒（テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１５０℃の範囲で、式（２ｂ）、（２ｃ）、または（２ｄ）の適切な誘導体を出発物質に用いる、光延条件（アゾジカルボン酸ジエチル／トリフェニルホスフィン）または金属（例えば、パラジウム）触媒を用いたカップリング条件を挙げることができる。

【0400】

式（８ｆ）の化合物は、溶媒（メタノールなど）中、酢酸の存在下、ある温度範囲、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲で、ジチオトレイトール、リン酸一カリウム、炭酸カリウムを用いて、式（８ｅ）の化合物から調製することができる。

【0401】

式（８ｅ）の化合物は、酢酸中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、２−ニトロベンゼンスルフェニルクロリドを用いて、式（８ｄ）の化合物から調製することができる。

【0402】

式（８ｄ）の化合物は、溶媒（テトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜溶媒の沸点の範囲で、フタルイミド、トリフェニルホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピルを用いて、式（８ｃ）の化合物から調製することができる。

【0403】

式（８ｃ）の化合物は、溶媒（メタノールなど）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜溶媒の沸点の範囲で、還元剤（水素化ホウ素ナトリウムなど）を用いて、式（８ｂ）の化合物から調製することができる。

【0404】

式（８ｂ）の化合物は、溶媒（テトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜溶媒の沸点の範囲で、塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、ｔｅｒｔ−ブタンチオールを用いて、式（８ａ）の化合物から調製することができる。

【0405】

式（８ａ）の化合物は、文献で既知であり、文献の方法を用いて当業者により調製することができる（例えば３−ブロモ−インダン−１−オンは、国際公開第２０１０１０８０５８号（特許文献２４）を参照）。

【0406】

あるいは、一般式（１ａｂ）の化合物、すなわち式（１ａ）中、Ｙ＝ＣＨ_２、Ｗ＝ＮＨ、かつＰＧが適切な保護基（トリフルオロ酢酸基など）である化合物は、スキーム９に示す経路に従って調製することができる：

【0407】

【化106】

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スキーム９

【0408】

一般式（１ａｂ）の化合物は、溶媒（メタノールなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、水酸化ナトリウム水溶液などの当該分野で既知の方法を用いて、保護基ＰＧを外すことにより、一般式（９ｂ）の化合物から調製することができる。

【0409】

式（９ｂ）の化合物は、適切な溶媒（エタノールなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜７０℃の範囲、および大気圧〜４Ｂａｒｒの圧力下で、適切な触媒（パラジウム担持活性炭など）の存在下、一般式（９ａ）の化合物を適切な還元剤（例えば、水素ガス）と反応させることにより、調製することができる。

【0410】

式（９ａ）の化合物は、適切な溶媒（テトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１００℃の範囲で、適切な塩基（水素化ナトリウムなど）の存在下、適切な基質（Ｒ^１−ＣＨ_２−Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）_２など）を用いて、ウィッティッヒ反応（またはホーナー・ワズワース・エモンズ法などのよく似た改変方法の１つ）などの反応により、一般式（６ａ）の化合物から調製することができる。

【0411】

Ｒ^１−ＣＨ_２−Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）_２などの化合物は、ある温度範囲、好ましくは０℃〜１００℃の範囲で、一般式Ｒ^１−ＣＨ_２−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、−Ｂｒまたは−Ｃｌなどのハロゲンを表す）の化合物を、亜リン酸トリメチルなどの化合物と反応させることにより、合成することができる。

【0412】

Ｒ^１−ＣＨ_２−Ｈａｌなどの化合物は、適切な溶媒（四塩化炭素など）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜８０℃の範囲で、触媒（ＡＩＢＮなど）の存在下、試薬（Ｎ−ブロモスクシンイミドなど）を用いる、ラジカルハロゲン化などの反応により、式Ｒ^１−ＣＨ_３の化合物から合成することができる。Ｒ^１−ＣＨ_２−Ｈａｌなどの化合物は、ハロゲン化条件（ジクロロメタン中、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンを用いるなど）または活性化条件（ジクロロメタン中、塩基（ジイソプロピルアミンなど）の存在化、塩化メタンスルホニルを用いるなど）を用いることにより、式Ｒ^１−ＣＨ_２−ＯＨの化合物からも合成することができる。

【0413】

Ｒ^１−ＣＨ_３およびＲ^１−ＣＨ_２−ＯＨなどの化合物は、化合物（２ｂ）、化合物（２ｃ）、および化合物（２ｄ）について上記で概要を述べた方法により、調製することができる。

【0414】

式（１ａｃ）の本発明の化合物、すなわち式（１ａ）中、Ｙ＝（ＣＲ^５Ｒ^６）_ｎかつＷ＝ＮＨである化合物は、スキーム１０に示す経路に従って調製することができる。

【0415】

【化107】

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スキーム１０

【0416】

式（１ａｃ）の化合物は、ある温度範囲、好ましくは０℃〜１００℃の範囲で、適切な脱保護条件（メタノール中で水酸化ナトリウムを用いる、ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いる、またはエタノール中で水素ガスを触媒（例えば、パラジウム炭素）で反応させるなど）により、式（１０ｃ）中、ＰＧが当業者に既知である適切な保護基（トリフルオロアセトアミド、ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸基、およびベンジルカルバミン酸基など）である化合物から調製することができる。

【0417】

式（１０ｃ）の化合物は、適切な溶媒（メタノールまたはエタノールなど）中、酸（ＨＣｌなど）の存在下または不在下、ある温度範囲、好ましくは０℃〜１００℃の範囲で、触媒（パラジウム炭素など）の存在下、水素ガスを用いて、式（１０ｂ）中、ＰＧが当業者に既知である適切な保護基（トリフルオロアセトアミド、ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸基、およびベンジルカルバミン酸基など）である化合物から調製することができる。

【0418】

式（１０ｂ）の化合物は、適切な溶媒（ＮＭＰ、トルエン、またはＤＭＦなど）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜１００℃の範囲で、適切な触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または酢酸パラジウムなど）、および塩基（ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または炭酸セシウムなど）を用いて、式（１０ａ）および（１０ｆ）の化合物で、クロスカップリングなどの反応を行なうことにより調製することができる。あるいは、（１０ｂ）の化合物は、文献の手順（例えば、国際公開第２００９０２２６３３号（特許文献２５）に報告される手順）を応用することにより調製することができる。

【0419】

式（１０ｆ）の化合物は、文献で既知であるか、または文献の手順（例えば、国際公開第２００８０６３２８７号（特許文献２６））を応用することで当業者により調製することができる。

【0420】

式（１０ａ）の化合物は、溶媒（ジクロロメタンまたはクロロホルムなど）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜溶媒の沸点の範囲で、適切な塩基（ピリジンまたは２，６−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルピリジンなど）の存在下、トリフラート化剤（トリフリン酸無水物など）を用いて、式（６ａ）の化合物から調製することができる。あるいは、（１０ａ）は、文献の手順（例えば、国際公開第２００９０２２６３３号（特許文献２７）に記載の手順）を応用することで調製することができる。

【0421】

実験の全般的な詳細
実験の節で用いられる略語：ＡｃＯＨ＝酢酸；ａｑ．＝水性；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル；Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン；ＥｔＮｉＰｒ_２＝ジイソプロピルエチルアミン；ＦＣＣ＝フラッシュカラムクロマトグラフィー；ｈ＝時間；ＨＡＴＵ＝２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＩＭＳ＝工業用メチル化アルコール；ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝ＭｅＯＨ；ｍｉｎ＝分；ＮＨ_３＝アンモニア；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＲＴ＝室温；Ｒｔ＝滞留時間；ｓａｔ．＝飽和；ＳＣＸ−２＝強陽イオン交換クロマトグラフィー；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｈ_２Ｏ＝水；ＩＭＳ＝工業用メチル化アルコール；キサントホス＝４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ＝Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＨＰＬＣカラム；ＩＰＡ＝プロパン−２−オール；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＭＤＡＰ＝質量基準自動精製；ＭｅＯＨ＝メタノール；Ｐｈ_３Ｐ＝トリフェニルホスフィン；ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド。

【0422】

以下の手順において、各出発物質の後に、中間体／実施例番号についての記載が通常提供される。このように書くのは、化学関連の当業者を手助けするためにすぎない。出発物質は、必ずしも記載されるバッチから調製されている必要はない。

【0423】

「同様な」または「類似の」手順の使用という記載がなされる場合、当業者にとっては当然のことであるが、そのような手順には、些細な変更、例えば、反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、後処理条件、またはクロマトグラフィー精製条件の変更が含まれてもよい。

【0424】

構造式の命名は、ＭＤＬ Ｉｎｃ製のＡｕｔｏｎｏｍ ２０００ Ｎａｍｅソフトウェアを用いて決定した。Ａｕｔｏｎｏｍを用いて構造式を命名することができなかった場合は、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ Ｒｅｌｅａｓｅ １２．００ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｖｅｒｓｉｏｎ １２．５（Ｂｕｉｌｄ ４５１３３、２０１０年１２月１６日）の、ＡＣＤ／Ｎａｍｅソフトウェアユーティリティー部分を用いた。化合物の立体構造決定は、重要な中間体については、国際公開第２００８／０４３０１９号（特許文献２８）に記載のデータとの比較に基づいている。全ての反応は、特に記載がない限り、無水条件で、窒素またはアルゴン雰囲気下で行なった。特に記載がない限り、全ての変換は、周辺温度（室温）で行なった。

【0425】

ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ４００分光計で、５ｍｍの三重共鳴インバース検出プローブを用いて４００ＭＨｚで操作して、またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ ４００分光計で、５ｍｍの三重共鳴インバース検出ＴＸＩプローブを用いて４００ＭＨｚで操作して、またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ ３００分光計で、５ｍｍの標準二重周波数プローブを用いて３００ＭＨｚで操作して、測定した。化学シフトは、テトラメチルシラン（δ＝０ｐｐｍ）に対するｐｐｍで示す。Ｊ値は、全てＨｚ単位で示す。ＮＭＲスペクトルは、ＤａｔａＣｈｏｒｄ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ａｎａｌｙｓｔバージョン４．０．ｂ２１またはＳｐｉｎＷｏｒｋｓバージョン３を用いて帰属を行なった。

【0426】

生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した場合、「フラッシュシリカ」は、０．０３５〜０．０７０ｍｍ（２２０〜４４０メッシュ）のクロマトグラフィー用シリカゲル（例えばＦｌｕｋａシリカゲル６０）、および上限１０ｐ．ｓ．ｉまでの窒素圧をかけることによるカラム溶出の促進、またはＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ精製システムの使用、またはＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１精製システムの使用を示す。溶媒および市販の試薬は全て、入手した状態のままで用いた。

【0427】

分取ＨＰＬＣにより精製された化合物とは、特に記載がない限り、Ｃ１８逆相カラム（１００×２２．５ｍｍ内径、粒子径７μｍのＧｅｎｅｓｉｓカラム）、またはフェニルヘキシルカラム（２５０×２１．２ｍｍ内径、粒子径５μｍのＧｅｍｉｎｉカラム）を用いて、ＵＶ検出２２０〜２５４ｎｍ、流速５〜２０ｍＬ／分で、水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡまたは０．１％ギ酸含有）または水／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＦＡまたは０．１％ギ酸含有）で１００−０から０−１００％まで勾配をつけながら溶出させるか、またはＣ１８逆相カラム（１９×２５０ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＢＤ、粒子径５μｍ）を用いて、水／アセトニトリル（０．１％ＮＨ_４ＯＨ含有）で１００−０から０−１００％まで勾配をつけながら溶出させるか、またはＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣカラム（１０×２５０ｍｍ内径、粒子径５μｍ）を用いて精製したものである。必要な生成物を含有する画分（ＬＣＭＳ分析で同定）をプールし、有機溶媒をエバポレートして除去し、残った水性残渣を凍結乾燥させることで、最終生成物を得た。分取ＨＰＬＣにより精製された生成物は、特に記載がない限り、遊離塩基、ギ酸塩、またはＴＦＡ塩として単離された。

【0428】

使用した液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）およびＨＰＬＣシステムは以下のとおり：

【0429】

方法１
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ四重極質量分析器およびＣ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ、粒子径３μｍ）を用い、溶出にはＡ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸を用いる。勾配は以下のとおり：

【0430】

【表1】

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検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（ＭＳから２００μＬ分割し、直列のＨＰ１１００ ＤＡＤ検出器で検出）。ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。

【0431】

方法２
Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ四重極質量分析器およびＣ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ 粒子径３μｍ）を用い、溶出にはＡ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸を用いる。勾配は以下のとおり：

【0432】

【表2】

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検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（ＭＳから２００μＬ分割し、直列のＷａｔｅｒｓ ９９６ ＤＡＤ検出器で検出）。ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。

【0433】

方法３
Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ四重極質量分析器およびＣ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ、粒子径３μｍ）を用い、溶出にはＡ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸を用いる。勾配は以下のとおり：

【0434】

【表3】

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検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（ＭＳから２００μＬ分割し、直列のＨＰ１１００ ＤＡＤ検出器で検出）。ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。

【0435】

方法４
ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ四重極分析器およびＣ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ、粒子径３μｍ）を用い、溶出にはＡ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸を用いる。勾配は以下のとおり：

【0436】

【表4】

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検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（ＥＳＩ源から２００μＬ分割し、直列のＨＰ１０５０ＤＡＤ 検出器で検出）。ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。

【0437】

方法５
Ｗａｔｅｒｓ ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ２０００四重極質量分析器およびＡｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ｕｍ １００×２．１ｍｍ、Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １．７ｕｍ１００×２．１ｍｍ、またはＡｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳＴ３ １．８ｕｍ １００×２．１ｍｍを用い、４０℃に維持する。溶出にはＡ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸を用いる。勾配は以下のとおり：

【0438】

【表5】

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検出−ＭＳ、ＵＶＰＤＡ。ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。

【0439】

方法６
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８逆相カラム（２５０×２１．２０ｍｍ、粒子径５μｍ）を用い、溶出にはＡ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ギ酸を用いる。勾配−２０分かけて９０％Ａ／１０％Ｂから２％Ａ／９８％Ｂへ、流速は１８ｍＬ／分。検出−波長２５４ｎｍに設定した直列のＵＶ検出器。

【0440】

方法７
Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ精製システム。カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ ＰｒｅｐＣ１８ ＯＢＤ、粒子径５μｍ、３０×１５０ｍｍ、ＲＴ。溶出には、Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ギ酸を用いる。勾配−２２分かけて９０％Ａ／１０％Ｂから２％Ａ／９５％Ｂへ、流速は６０ｍＬ／分。検出−直列のＡｇｉｌｅｎｔ ６１００シリーズシングル四重極ＬＣ／ＭＳ。

【0441】

方法８
Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ精製システム。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、粒子径５μｍ、３０×１５０ｍｍ、ＲＴ。溶出には、Ａ：水＋０．１％アンモニア；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％アンモニアを用いる。勾配−２２分かけて９０％Ａ／１０％Ｂから２％Ａ／９５％Ｂへ、流速は６０ｍＬ／分。検出−直列のＡｇｉｌｅｎｔ ６１００シリーズシングル四重極ＬＣ／ＭＳ。

【0442】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：当然ながら、測定されるとおりの吸熱ピークは、使用した機器、加熱速度、較正標準、湿度、および使用した試料の純度を含む多数の要因に依存する。

【0443】

実験で記載される融点は、ＤＳＣ分析中に登録された吸熱ピークの開始点に基づいて見積もられたものである。

【0444】

当業者には当然のことであるだろうが、「部分ギ酸塩」という表現が用いられる場合、その表現は、塩基性化合物が部分的にギ酸塩に変換されており、したがってギ酸対イオンを１当量より少ない量で含有する誘導体を区別することを意図する。正確な塩／遊離塩基の比は、付随するＮＭＳ分析により与えられる。

【0445】

中間体Ａ
（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール

【0446】

【化108】

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【0447】

ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル−アセトアミド（中間体Ａａ）

【0448】

【化109】

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（Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）アミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ；２５．０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５．５ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＲＴで、トリフルオロ酢酸エチル（２４．２ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）を滴下して、１８時間撹拌した。混合物を、体積が約１／３になるまで濃縮し、次いでＤＣＭ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）で分配した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出し、有機層を１つにまとめて、ブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮して、表題化合物を得た（４１．１ｇ、１６９ｍｍｏｌ、９９％）。Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．８０−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９０（２Ｈ，ｍ），５．１８−５．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ ５．０Ｈｚ），６．３８−６．４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２６（３Ｈ，ｍ）。

【0449】

ｂ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド（中間体Ａｂ）

【0450】

【化110】

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中間体Ａａ（４１．１ｇ、１６９ｍｍｏｌ）をアセトン（１．０Ｌ）に溶解させ、氷冷して、この溶液に、硫酸マグネシウム一水和物（４６．６ｇ、３３８ｍｍｏｌ）の水（５００ｍＬ）溶液を加えた。過マンガン酸カリウム（８０．１ｇ、５０７ｍｍｏｌ）を、小分けして（１０．０ｇずつ）４５分かけて加えた。次いで、混合物を１８時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム五水和物（１２６ｇ、５１０ｍｍｏｌ）の水（４００ｍＬ）溶液を加え、反応物を３０分間撹拌した。混合物を約３００ｍＬまで濃縮し、次いで、水（１．０Ｌ）、セライト（６０ｇ）、およびＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）を順に加えた。混合物を十分に撹拌し、次いでセライトパッドで濾過した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮して、表題化合物を得た（３６．６ｇ、１４２ｍｍｏｌ、８４％）。Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２．２０−２．３０（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ １３．３，１０．０，８．８，４．５Ｈｚ），２．４３−２．５２（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ １３．３，７．２，４．６，４．６Ｈｚ），２．６７−２．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １７．４，１０．１，４．６Ｈｚ），２．７８−２．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １７．４，７．１，４．６Ｈｚ），５．３９−５．４７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ８．５，４．５Ｈｚ），７．３２−７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．７Ｈｚ），７．４４−７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６Ｈｚ），７．５９−７．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ７．６，１．４Ｈｚ），８．０３−８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ７．７，１．４Ｈｚ）。

【0451】

ｃ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド（中間体Ａｃ）

【0452】

【化111】

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脱気したＤＭＦ（アルゴン吹き込み、１００ｍＬ）を、中間体Ａｂ（８．００ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）および［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アミノ−κＮ）−１，２−ジフェニルエチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミダト−κＮ］クロロ［（１，２，３，４，５，６−η）−１−メチル−４−（１−メチルエチル）ベンゼン］−ルテニウム（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．；５９４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）に加えた。氷冷したギ酸（２．３４ｍＬ、６２．６ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（８．６６ｍＬ、６２．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、２０分間撹拌し、次いでこれを上記のＤＭＦ溶液に加えた。反応物を１８時間６０℃に加熱した。冷却してから、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）と水（６００ｍＬ）で分配した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。ＦＣＣ（０−１００％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製して、表題化合物を得た（７．１０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、８８％）。Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．８８−１．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４．８Ｈｚ），１．９８−２．１８（４Ｈ，ｍ），４．８０−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．１６５−５．２４（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５０（１Ｈ，ｍ）。

【0453】

ｄ．（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（中間体Ａ）
中間体Ａｃ（３．４３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／水（２：１、５０ｍＬ）に溶解させて氷冷し、この溶液に、水酸化ナトリウム（２．１０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を加えて３．５時間撹拌した。混合物をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで溶出させ、次いで２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させて、表題化合物を得た（２．３０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、９９％）。Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．６６−１．９０（４Ｈ，ｍ），３．７１−３．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．４Ｈｚ），４．４６−４．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．４Ｈｚ），７．１４−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４６（１Ｈ，ｍ）。

【0454】

中間体Ｂ
（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール

【0455】

【化112】

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【0456】

ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド（中間体Ｂａ）

【0457】

【化113】

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中間体Ａｂ（８．００ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）および［Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アミノ−κＮ）−１，２−ジフェニルエチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミダト−κＮ］クロロ［（１，２，３，４，５，６−η）−１−メチル−４−（１−メチルエチル）ベンゼン］−ルテニウム（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．；０．０６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、この溶液全体に、アルゴンを１０分間吹き込んだ。ギ酸（２．４ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（８．６０ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）を予め混合しておき、これを加えて、混合物を５０℃で２４時間撹拌した。冷却してから、混合物を約２５ｍＬに濃縮した。水（７０ｍＬ）を加えて、生じた沈殿を濾過し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）およびジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗うと、固体（４．７５ｇ）が残った。ろ液をデカンテーションで分けると、暗色固体が残った。続いて、ＦＣＣ（０−３０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製して、固体が得られた。これを最初に得られた固体とまとめて、ベージュ色固体として表題化合物を得た（５．９３ｇ、７４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．６０−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１７（２Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄｄ），７．２８（１Ｈ，ｄｄｄ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ），９．７８（１Ｈ，ｄ）。

【0458】

ｂ．（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（中間体Ｂ）
中間体Ｂａ（５．５５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、この灰色溶液に、ＮａＯＨ（１．２８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液を加え、混合物をＲＴで３日間撹拌した。ＮａＯＨ（１．２８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を加え、褐色溶液を５時間撹拌した。溶液をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで溶出させ、次いで２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させると、灰色固体が残った。固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）に懸濁させ、超音波処理し、濾過し、減圧乾燥させると、淡灰色固体として表題化合物が残った（２．９３ｇ、８４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．４１−１．６４（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１３（２Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ），５．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１３−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４９（２Ｈ，ｍ）。

【実施例1】

【0459】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【0460】

【化114】

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【0461】

ａ．３−ピロリジン−１−イル−プロピオン酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体１ａ）

【0462】

【化115】

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５−フルオロ−２−ヒドラジノピリジン（２８５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および３−（ピロリジン−１−イル）プロパン酸塩酸塩（４００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（５１６ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３７４μＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間撹拌した。混合物をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、混合物をＭｅＯＨで洗い、次いで２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで洗った。塩基性画分を減圧エバポレートし、次いでＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製することで、複数の不純物が混入している表題化合物を得た（４００ｍｇ）。この生成物は、それ以上精製することなく次の工程に用いた。

【0463】

ｂ．６−フルオロ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体１ｂ）

【0464】

【化116】

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中間体１ａ（４００ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させて、氷／水浴で冷却した。トリフェニルホスフィン（６４３ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（６８２μＬ、４．９０ｍｍｏｌ）およびヘキサクロロエタン（５８１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、次いでＳＣＸ−２カートリッジにロードし、反応混合物をＭｅＯＨで洗い、次いで２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。得られる残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製することで、表題化合物を得た（２９２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．８０−１．８７（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．６８（４Ｈ，ｍ），３．００−３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），３．２４−３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），７．１３−７．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ９．９，７．６，２．３），７．７０−７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．８，４．５），８．００−８．０４（１Ｈ，ｍ）。

【0465】

ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体１ｃ）

【0466】

【化117】

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水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、１３９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、中間体Ａ（１８９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０分間撹拌し、次いで中間体１ｂ（２９２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、反応物を２時間６０℃に加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨを滴下することでクエンチした。溶液をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗い、生成物を２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製することで、表題化合物を得た（２７０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＤ）：１．８０−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．９２−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．９９−３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８），３．２８−３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８），３．９８−４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．６，５．２），５．４６−５．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３），７．２２−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．５４−７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８），７．６３−７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．８，０．７），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．０９−８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．６）。

【0467】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例１）
中間体１ｃ（２７０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解させ、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；３２９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５７μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間６０℃に加熱した。冷却してから、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分配し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０から１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、次いでＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、１０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ギ酸）によりさらに精製して、表題化合物を得た（７８．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１７％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６７分，ｍ／ｚ６３３［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＤ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．９０−２．０６（６Ｈ，ｍ），２．０７−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．０８−３．１６（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．５０（４Ｈ，ｍ），４．８７−４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．０，５．６），５．４３−５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．２），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３６（１０Ｈ，ｍ），７．６２−７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．７），８．０７−８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．６），８．４５（０．６Ｈ，ｓ）。

【実施例2】

【0468】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素ギ酸塩

【0469】

【化118】

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【0470】

ａ．３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体２ａ）

【0471】

【化119】

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５−フルオロ−２−ヒドラジノピリジン（２９５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）および３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピオン酸（４００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（５３６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３１．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間撹拌した。混合物をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗い、生成物を２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶解出させた。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）によりさらに精製して、表題化合物を得た（４５８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．０），２．５４−２．７０（８Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６９−２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．０），６．６０−６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．９，３．３），６．７５−６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４．４），７．２５−７．３４（１Ｈ，ｍ），８．０２−８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．０），１０．５０（１Ｈ，ｓ）。

【0472】

ｂ．６−フルオロ−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体２ｂ）

【0473】

【化120】

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中間体２ａ（４５８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させて、氷／水浴で冷却した。トリフェニルホスフィン（８５４ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（９０７μＬ、６．５２ｍｍｏｌ）およびヘキサクロロエタン（７７３ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間撹拌し、次いでＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗い、生成物を２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）によりさらに精製して、表題化合物を得た（３１０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、７２％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．２８分，ｍ／ｚ２６４［ＭＨ^＋］。

【0474】

ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体２ｃ）

【0475】

【化121】

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水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、１３３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、この懸濁液に、中間体Ａ（１８０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０分間撹拌し、次いで中間体２ｂ（３１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、得られる混合物を３時間６０℃に加熱した。冷却してから、反応物にＭｅＯＨを滴下してクエンチした。溶液をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗い、生成物を２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。残渣を、ＦＣＣ（２−２０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製することで、表題化合物を得た（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、４３％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．２８分，ｍ／ｚ４０７［ＭＨ^＋］。

【0476】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素ギ酸塩（実施例２）
中間体２ｃ（８５．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；９６．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７５．０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１８時間６０℃に加熱した。冷却してから、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分配し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、次いでＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、Ｈ_２Ｏ中ＭｅＣＮ含量は１０から４０％まで、０．１％ギ酸）によりさらに精製して、表題化合物を主にギ酸塩として得た（４３．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、３１％）。ＬＣＭＳ（方法５）Ｒｔ３．５４分，ｍ／ｚ６６２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＤ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．７５（８Ｈ，ｂｒ ｓ），２．９０−２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．４），３．２９−３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．４），４．８６−４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，５．６），５．４３−５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．２），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３５（１１Ｈ，ｍ），７．６０−７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９），８．０７−８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．９），８．４０−８．５０（０．４Ｈ，ｂｒ ｓ，ギ酸塩）。

【実施例3】

【0477】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0478】

【化122】

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【0479】

ａ．ピペリジン−１−カルボン酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体３ａ）

【0480】

【化123】

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５−フルオロ−２−ヒドラジニル−ピリジン（国際公開第２０１００２２０７６号（特許文献２９）を参照；０．３０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、窒素下、ＲＴで、１−ピペリジンカルボニルクロリド（３４８ｍｇ、０．３０ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２時間撹拌した。溶液を水（２×１５ｍＬ）で洗い、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒をエバポレートして、残渣から溶解分を除去（ジエチルエーテル）し、濾過して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（４７５ｍｇ、８４％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．８２分，ｍ／ｚ２３９［ＭＨ^＋］。

【0481】

ｂ．６−フルオロ−３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体３ｂ）

【0482】

【化124】

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中間体３ａ（４６６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．０３ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＲＴで、ヘキサクロロエタン（８２６ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を２時間撹拌した。生じた沈殿を濾別し、ろ液をエバポレートした。残渣をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、続いて２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させる）により精製して、表題化合物を淡橙色ガム状物として得た（２０６ｍｇ、４８％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．４４分，ｍ／ｚ２２１［ＭＨ^＋］。

【0483】

ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−ｃｉｓ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体３ｃ）

【0484】

【化125】

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水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、７３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、ＲＴで、中間体Ａ（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を１５分間撹拌した。次いで、中間体３ｂ（１３５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を１回で加え、混合物を３時間６０℃に加熱した。冷却してから、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（約０．２ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で分配し、有機抽出物を１つにまとめてブラインで洗い（２×１５ｍＬ）、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒をエバポレートし、残渣をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、続いてＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させる）により精製して、表題化合物を褐色ガム状物として得た（１３３ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．９５分，ｍ／ｚ３６４［ＭＨ^＋］。

【0485】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例３）
出発物質に、中間体３ｃおよび［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）を用い、実施例１の工程ｄに記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．７９分，ｍ／ｚ９１６［ＭＨ^＋］。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．３２（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．７７（６Ｈ，ｍ），１．８６−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｔ），３．１５（４Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．２０），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ ｂｒ ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．１２，９．７５），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１３），７．２４−７．３３（６Ｈ，ｍ），７．３８−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６５）。

【0486】

ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例３の結晶化）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（３．９７４ｇ、実施例３）を、熱ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（約１３０ｍｌ）に溶解させ、次いで一晩かけて凍結乾燥を行い乾燥させた。次いで、熟成チャンバー中で、固形物質を酢酸イソプロピル（１２０ｍｌ）に加えてスラリー状にし、熟成チャンバーの設定を、周囲温度と５０℃の間を、各条件を４時間維持して循環するように設定した。３日後、反応物をＲＴに冷却し、次いでＲＴで４日間撹拌した。生じたオフホワイト色固体を濾過して単離し、４０℃／０．５ｍｂａｒで乾燥させた。収率＝３．６７ｇ（９２％）。Ｍｐ＝２５３℃。

【実施例4】

【0487】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0488】

【化126】

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【0489】

ａ．４−［Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジノカルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体４ａ）

【0490】

【化127】

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５−フルオロ−２−ヒドラジニル−ピリジン（手順については、国際公開第２０１００２２０７６号（特許文献２９）を参照；０．３０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ、６４９ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を撹拌しながら、そこにＥＤＣ（５４３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物をＲＴで１８時間撹拌した。溶液を水（２×２０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、エバポレートした。残渣から溶解分を除去（ジエチルエーテル）し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（７１３ｍｇ、８２％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．７６分，ｍ／ｚ３３９［ＭＨ^＋］。

【0491】

ｂ．４−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体４ｂ）

【0492】

【化128】

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中間体４ａ（７０７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１０３ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．３６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＲＴで、ヘキサクロロエタン（９９０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を２時間撹拌した。生じた沈殿を濾別し、濾液をエバポレートした。残渣をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、続いて２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させる）により精製して、淡橙色固体を得た。この固体から溶解分を除去（ジエチルエーテル）して、表題化合物をもみ革色固体として得た（５４０ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．７９分，ｍ／ｚ３２１および２２１（−Ｂｏｃ）［ＭＨ^＋］。

【0493】

ｃ．４−［６−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（中間体４ｃ）

【0494】

【化129】

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水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、７３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、ＲＴで、中間体Ａ（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで、混合物を１５分間撹拌した。中間体４ｂ（１９３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を１回で加え、混合物を、３時間６０℃に加熱した。冷却してから、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（約０．２ｍＬ）を加えた。混合物を水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で分配し、有機抽出物を１つにまとめてブラインで洗い（２×１５ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、エバポレートした。残渣をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、続いて２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させる）により精製して、表題化合物を褐色発泡物として得た（２６１ｍｇ、９２％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．１９分，ｍ／ｚ４６４［ＭＨ^＋］。

【0495】

ｄ．４−（６−［｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（中間体４ｄ）

【0496】

【化130】

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出発物質に、中間体４ｃおよび［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９））を用い、実施例１の工程ｄに記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ３．８９分，ｍ／ｚ７１９［ＭＨ^＋］。

【0497】

ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例４）
中間体４ｄ（２７２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、１ｍＬ）を滴下し、混合物をＲＴで５時間撹拌した。反応混合物を、ＳＣＸ−２カートリッジ（ＭｅＯＨ、続いて２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させる）に通すことにより、褐色発泡物を得た。ＨＰＬＣ（５０−９５％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ）によりさらに精製して、表題化合物をオフホワイト色粉末として得た（３７ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６５分，ｍ／ｚ５１９［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．３３（９Ｈ，ｓ），１．８７−１．９７（５Ｈ，ｍ），２．０５−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．８１（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｍ，），５．４４（１Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．１３，９．８０），７．２３−７．３２（７Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．７５）。

【実施例5】

【0498】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0499】

【化131】

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【0500】

ａ．（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸［Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体５ａ）

【0501】

【化132】

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５−フルオロ−２−ヒドラジニル−ピリジン（手順については、国際公開第２０１００２２０７６号（特許文献２９）を参照；０．１５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｌ−プロリン一水和物（０．２０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＲＴで、ＥＤＣ（２７１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、１６時間撹拌した。溶液をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、エバポレートして、表題化合物を淡黄色ガム状物として得た（１８９ｍｇ、６７％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ０．３１分，ｍ／ｚ２３９［ＭＨ^＋］。

【0502】

ｂ．６−フルオロ−３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体５ｂ）

【0503】

【化133】

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中間体５ａ（１８９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４１６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＲＴで、ヘキサクロロエタン（３７５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、４時間撹拌した。生じた沈殿を濾別し、濾液をエバポレートした。残渣をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、続いて２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させる）により精製して、表題化合物を褐色発泡物として得た（１３６ｍｇ、７８％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ０．４５分，ｍ／ｚ２２１［ＭＨ^＋］。

【0504】

ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン。（中間体５ｃ）

【0505】

【化134】

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水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、９２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、ＲＴで、中間体Ａ（１２８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、１５分間撹拌した。次いで、中間体５ｂ（１６９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を１回で加え、混合物を４時間６０℃に加熱した。冷却してから、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（約０．２ｍＬ）を加えた。混合物を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で分配した。水相を減圧濃縮し、残渣をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、続いて２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させる）により精製して、表題化合物を褐色発泡物として得た（１０３ｍｇ、３６％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．３４分，ｍ／ｚ３６４［ＭＨ^＋］。

【0506】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例５）
中間体５ｃおよび［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９））を用い、実施例１の工程ｄに記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７６分，ｍ／ｚ３１９［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．３３（９Ｈ，ｓ），１．８８−２．１２（６Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２，２１−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．１９−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．０２（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．１２（１Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．０），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７），６．２５−６．２７（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．０，９．８），７．２２−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．８），８．２７（１Ｈ，ｍ）。

【実施例6】

【0507】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0508】

【化135】

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【0509】

ａ．（Ｓ）−２−［Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジノカルボニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体６ａ）

【0510】

【化136】

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５−フルオロ−２−ヒドラジニル−ピリジン（手順については、国際公開第２０１００２２０７６号（特許文献２９）を参照；０．３０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−Ｌ−プロリン（６０９ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＲＴで撹拌しながら、この溶液に、ＥＤＣ（５４３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、１８時間撹拌した。溶液を水（２×２０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、エバポレートして、表題化合物を淡黄色発泡物として得た（７６７ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．６９分，ｍ／ｚ３２５［ＭＨ^＋］。

【0511】

ｂ．（Ｓ）−２−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体６ｂ）

【0512】

【化137】

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中間体６ａ（９１７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．４８ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＲＴで、この溶液に、ヘキサクロロエタン（１．３４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、４時間撹拌した。生じた沈殿を濾別し、濾液をエバポレートした。残渣をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、続いて２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させる）により精製して、表題化合物としてもみ革色発泡物を得た（６６９ｍｇ、７７％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ２．４８分，ｍ／ｚ３０７［ＭＨ^＋］。

【0513】

ｃ．（Ｓ）−２−−［６−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（中間体６ｃ）

【0514】

【化138】

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水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、１１０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁させ、ＲＴで、この懸濁液に、中間体Ａ（１５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、１５分間撹拌した。次いで、中間体６ｂ（２８１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を１回で加え、混合物を３時間６０℃に加熱した。冷却してから、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（約０．２ｍＬ）を加えた。混合物を水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で分配した。有機抽出物を１つにまとめてブラインで洗い（２０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、エバポレートして、表題化合物を褐色ガム状物として得た（７４ｍｇ、１８％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．０８分，ｍ／ｚ４５０［ＭＨ^＋］。

【0515】

ｄ．（Ｓ）−２−（６−［｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（中間体６ｄ）

【0516】

【化139】

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出発物質に、中間体６ｃおよび［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９））を用い、実施例１の工程ｄに記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ３．８８分，ｍ／ｚ７０５［ＭＨ^＋］。

【0517】

ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例６）
中間体６ｄ（２２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解させ、ＲＴで、この溶液に、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液；１ｍＬ）を加え、８時間撹拌した。溶液をＳＣＸ−２（１０ｇ）カートリッジにロードし、ＭｅＯＨ、続いて２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させて、褐色発泡物を得た。ＨＰＬＣ（５０−８５％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_３））によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色粉末として得た（７ｍｇ、４％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７３分，ｍ／ｚ６０５［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２９（９Ｈ，ｓ），１．８４−２．０７（５Ｈ，ｍ），２．１８−２．３１（３Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．９６−３．０７（２Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．５），５．０１−５．０８（１Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．０），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），６．２４（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．２，１０．０），７．１９−７．２８（６Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．０），７．９８（１Ｈ，ｍ）。

【実施例7】

【0518】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0519】

【化140】

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【0520】

ａ．４−［Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体７ａ）

【0521】

【化141】

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２−（４−Ｂｏｃ−１−ピペラジニル）酢酸（５７６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−ヒドラジニル−ピリジン（手順については、国際公開第２０１００２２０７６号（特許文献２９）を参照；０．３０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＲＴで、この溶液に、ＥＤＣ（５４３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、１６時間撹拌した。溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗い、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒をエバポレートして、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（６６７ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．９９分，ｍ／ｚ３５４［ＭＨ^＋］。

【0522】

ｂ．４−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体７ｂ）

【0523】

【化142】

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中間体７ａ（６６７ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９９０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．０５ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、ＲＴで、この溶液に、ヘキサクロロエタン（８９３ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、４時間撹拌した。生じた沈殿を濾別し、濾液をエバポレートした。残渣をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、続いて２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させる）により精製して、オフホワイト色固体を得た。得られた固体から溶解分を除去（ジエチルエーテル）し、表題化合物を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．３３分，ｍ／ｚ３３６［ＭＨ^＋］。

【0524】

ｃ．４−［６−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（中間体７ｃ）

【0525】

【化143】

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中間体７ｂおよび中間体Ａを用い、実施例６の工程ｃに記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．９８分，ｍ／ｚ４７９［ＭＨ^＋］。

【0526】

ｄ．４−（６−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（中間体７ｄ）

【0527】

【化144】

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出発物質に、中間体７ｃおよび［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９））を用い、実施例１の工程ｄに記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ３．５９分，ｍ／ｚ７３４［ＭＨ^＋］。

【0528】

ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例７）
中間体７ｄ（９２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、Ｒｔで、この溶液に、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液；１ｍＬ）を加え、４．５時間撹拌した。溶液をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨ、続いて２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ、淡黄色発泡物を得た。ＨＰＬＣ（４０−８０％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_３））によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色粉末として得た（２８ｍｇ、３５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．５９分，ｍ／ｚ６３４［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．３３（９Ｈ，ｓ），１．８９−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．３８−２．４８（４Ｈ，ｍ），２．８０−２．８３（４Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｓ），５．０６−５．１２（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．２４（２Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．８，２．０），７．２３−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．７），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．５），８．１４（１Ｈ，ｍ）。

【実施例8】

【0529】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0530】

【化145】

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【0531】

ａ．２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミド（中間体８ａ）

【0532】

【化146】

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５−フルオロ−２−ヒドラジニル−ピリジン（手順については、国際公開第２０１００２２０７６号（特許文献２９）を参照；０．３０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＲＴで、この溶液に、イソシアン酸イソプロピル（０．２５ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下し、３時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣から溶解分を除去（ジエチルエーテル）し、濾過して、表題化合物を無色固体として得た（４６４ｍｇ、９３％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．９２分，ｍ／ｚ２１３［ＭＨ^＋］。

【0533】

ｂ．（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−イソプロピル−アミン。（中間体８ｂ）

【0534】

【化147】

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中間体８ａ（８２２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．０３ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．４９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＲＴで、この溶液に、ヘキサクロロエタン（１．７７ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、１６時間撹拌した。生じた沈殿を濾別し、濾液をエバポレートした。残渣をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、続いて２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させる）により精製して、表題化合物をもみ革色発泡物として得た（６１８ｍｇ、８２％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．５５分，ｍ／ｚ１９５［ＭＨ^＋］。

【0535】

ｃ．（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−イソプロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（中間体８ｃ）

【0536】

【化148】

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中間体８ｂ（１６８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（４７２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加えた。次いで、ＲＴで、４−（１−ピロリジニル）ピリジン（約５ｍｇ）を加え、５時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、次いで２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させる）により精製して、暗色発泡物を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）によりさらに精製して、表題化合物を得た（１１２ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ２．９０分，ｍ／ｚ２９５［ＭＨ^＋］／５８９［２ＭＨ^＋］

【0537】

ｄ．［６−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体８ｄ）

【0538】

【化149】

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中間体Ａ（６２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＲＴで、この溶液に、水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、４５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、１５分間撹拌した。中間体８ｃ（１１２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間６０℃に加熱した。冷却してから、混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で分配し、有機抽出物を１つにまとめてブラインで洗い（２×１５ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、エバポレートした。残渣をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、次いで２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させる）により精製して、暗色ガム状物を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）によりさらに精製して、表題化合物を得た（７５ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．２０分，ｍ／ｚ４３８［ＭＨ^＋］。

【0539】

ｅ．（６−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−イソプロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（中間体８ｅ）

【0540】

【化150】

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出発物質に、中間体８ｄおよび［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９））を用い、実施例１の工程ｄに記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．９８分，ｍ／ｚ６９３［ＭＨ^＋］。

【0541】

ｆ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例８）
中間体８ｅ（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、ＲＴで、この溶液に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液；１ｍＬ）を加え、５時間撹拌した。溶液をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨ、次いで２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させて、暗色ガム状物を得た。ＨＰＬＣ（５０−９０％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_３）で溶出させる）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を無色粉末として得た（１０ｍｇ、１１％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．１５分，ｍ／ｚ５９３［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２１−１．２７（１５Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９４（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．１３），５．５９（１Ｈ，ｄ），６．２４（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９３，２．０５），７．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１３），７．２０−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（３Ｈ，ｍ）。

【実施例9】

【0542】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（６−シアノ−ピリジン−３−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0543】

【化151】

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【0544】

ａ．５−（（１Ｒ、４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル（中間体９ａ）

【0545】

【化152】

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水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、２２１ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に懸濁させ、氷冷して撹拌しながら、この懸濁液に、中間体Ａ（３００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。２−シアノ−５−フルオロピリジン（２２４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＲＴまで温めた。９０分後、反応物に水を滴下してクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣をＦＣＣ（０−５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（２５５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、５２％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．２８，１．７３，ｍ／ｚ２６６．１［ＭＨ^＋］。

【0546】

ｂ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（６−シアノ−ピリジン−３−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素。（実施例９）
出発物質に、中間体９ａおよび［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９））を用い、実施例１の工程ｄに記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ５．２５分，ｍ／ｚ５２１［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２９（９Ｈ，ｓ），１．７６−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），４．９４−４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），５．００−５．０８（１Ｈ，ｍ），５．３８−５．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ３．６），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．６３−７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），８．３６−８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．７）。

【実施例10】

【0547】

Ｎ−（４−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−アセトアミド

【0548】

【化153】

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【0549】

ａ．（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１０ａ）

【0550】

【化154】

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中間体Ｂ（１．６２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）に懸濁させ、次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。不溶物が依然として存在していたので、混合物をセライトで濾過し、ＤＣＭで洗った。濾液をエバポレートしてオフホワイト色固体を得、次いで、ＦＣＣ（０−８０％酢酸エチル含有シクロヘキサンで溶出させる）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２．３８ｇ、９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．１８（２Ｈ，ｍ），４．４６−４．７３（２Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．３），７．１０−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．３９−７．４６（１Ｈ，ｍ）。

【0551】

ｂ．［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１０ｂ）

【0552】

【化155】

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アルゴン下、水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、０．３２ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）に懸濁させた。これに、中間体１０ａ（１．０５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、続いて２−クロロ−４−ニトロピリジン（０．６４ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加えた。暗色混合物を、アルゴン下、ＲＴで、３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。ＦＣＣ（０−７０％酢酸エチル含有シクロヘキサンで溶出させる）により精製し、表題化合物を白色発泡物として得た（１．４３ｇ、９５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．２２分，ｍ／ｚ３７３．１［ＭＨ⁻］。

【0553】

ｃ．｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１０ｃ）

【0554】

【化156】

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中間体１０ｂ（５６２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、２−メトキシアセトアミド（３３４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５１８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に懸濁させ、加温し、脱気して、アルゴン下に置いた。この混合物に、酢酸パラジウム（３４．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、次いで１７時間加熱還流させた。冷却してから、混合物をセライト濾過し、ＤＣＭで洗い、エバポレートして、黄色ガム状物を得た。ＦＣＣ（０−１００％酢酸エチル含有シクロヘキサンで溶出させる）により精製して、表題化合物を白色発泡物として得た（２８１ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．２７分，ｍ／ｚ４５０．２［ＭＮａ^＋］。

【0555】

ｄ．Ｎ−［４−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−アセトアミド（中間体１０ｄ）

【0556】

【化157】

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中間体１０ｃ（２７２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−２カートリッジ（ＭｅＯＨ、次いで０．４−１ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させる）で精製して、表題化合物を無色ガム状物として得た（２０８ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４４分，ｍ／ｚ３５０．２［ＭＮａ^＋］。

【0557】

ｅ．Ｎ−（４−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例１０）
中間体１０ｄ（２０４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２７ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；３１５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン下で１７時間８０℃に加熱し、次いで乾固するまでエバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１００％酢酸エチル含有シクロヘキサンで溶出させる）により精製して、不純物をわずかに含む生成物を得た（０．２６２ｇ）。ＨＰＬＣ（方法６）によりさらに精製して、表題化合物を白色固体として得た（１０２ｍｇ、２８％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．５１分，ｍ／ｚ５８３［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２６（９Ｈ，ｓ），１．６９−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．２４（３Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．８６−４．９４（１Ｈ，ｍ），５．６２−５．６７（１Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．５，５．９），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４），７．２６−７．３７（８Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ ２．０），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７），９．９０（１Ｈ，ｓ）。

【実施例11】

【0558】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【0559】

【化158】

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【0560】

ａ．６−フルオロ−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−インダゾール（中間体１１ａ）

【0561】

【化159】

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６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（２．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、および２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン（３．３８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に加え、この混合物を炭酸セシウム（６．１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）で処理して、ＲＴで１８時間撹拌した。減圧で溶媒の体積を減らし、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−５０％シクロヘキサン含有ＥｔＯＡｃを用いる）により精製して、表題生成物および黄色油状物を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ３．４２分，ｍ／ｚ１８１［ＭＨ^＋］（Ｍ−ＴＨＰ）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）１．５２−１．５６（６Ｈ，ｍ），３．３９−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．８９−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．５７（３Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ９．１５および２．２６），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ）。

【0562】

ｂ．２−［６−（（１Ｒ、４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−インダゾール−１−イル］−エタノール（中間体１１ｂ）

【0563】

【化160】

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水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、ＲＴで、中間体Ａ（２１２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、２０分間撹拌した。次いで、中間体１１ａ（２６４．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を滴下し、得られる混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。冷却してから、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、氷水に注いだ。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨ、次いで２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）によりさらに精製して、表題化合物を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．８０分，ｍ／ｚ３２３［ＭＨ^＋］。

【0564】

ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例１１）
出発物質に、中間体１１ｂおよび（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；３１５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程ｄに記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．９９分，ｍ／ｚ５７８［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２２（９Ｈ，ｓ），１．８１−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．７５），４．７８（２Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．８），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．７５および２．０３），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５３），７．２７−７．２８（９Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７５），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ）。

【実施例12】

【0565】

【化161】

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１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
出発物質に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−Ｄ−プロリンを用い、実施例６に記載されるのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６９分，ｍ／ｚ６０５［ＭＨ^＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．３３（９Ｈ，ｓ），１．８６−２．３９（８Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９６−３．０８（２Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．４Ｈｚ），５．０４−５．１０（１Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．０Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．２，１０．０Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．９Ｈｚ），７．２３−７．３４（４Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｍ）。

【実施例13】

【0566】

【化162】

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Ｎ−（４−｛（１Ｒ，４Ｓ）−４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−アセトアミド
出発物質に、中間体Ａを用い、実施例１０に記載されるのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．５４分，ｍ／ｚ５８３［ＭＨ^＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２１（９Ｈ，ｓ），１．６６−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），４．０（２Ｈ，ｓ），４．７２−４．８１（１Ｈ，ｍ），５．４９−５．５８（１Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．８，２．２Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），７．１９−７．３３（８Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．２Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），９．８６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

【実施例14】

【0567】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩

【0568】

【化163】

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【0569】

ａ．（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体１４ａ）

【0570】

【化164】

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５−フルオロ−２−ヒドラジニル−ピリジン（手順については、国際公開第２０１００２２０７６号（特許文献２９）を参照；５００ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）および４−メチル−１−ピペラジン−１−イル酢酸（６８４ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（８３１ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５３．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間撹拌した。混合物をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗い、次いで２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。得られる残渣を、ＦＣＣ（４−２０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（５７０ｍｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４７−２．５６（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６２−２．７１（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．１８（２Ｈ，ｓ），６．５６−６．６１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６０−６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．９，３．４Ｈｚ），７．２６−７．３２（１Ｈ，ｍ），８．０２−８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．９Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

【0571】

ｂ．６−フルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体１４ｂ）

【0572】

【化165】

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中間体１４ａ（５７０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０．０ｍＬ）に溶解させ、氷／水浴で冷却した。トリフェニルホスフィン（１．１２ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１．１９ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）およびヘキサクロロエタン（１．０１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間撹拌した。混合物をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗い、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（４７０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、８９％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ０．３６分，ｍ／ｚ２５０［ＭＨ^＋］。

【0573】

ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体１４ｃ）

【0574】

【化166】

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水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、１４６ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に中間体Ａ（２００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。中間体１４ｂ（３０５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０分間６０℃に加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨを滴下してクエンチした。溶液をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗い、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（２４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、５０％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．２９分，ｍ／ｚ３９３［ＭＨ^＋］。

【0575】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩（実施例１４）
中間体１４ｃ（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解させ、［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；１２４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０６μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０時間６０℃に加熱した。冷却してから、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分配し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、次いで、ＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、２０−７０％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ギ酸）によりさらに精製して、表題化合物をギ酸塩として得た（１０３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５２％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６３分，ｍ／ｚ＝６４８［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＤ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．９０−１．９９（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５２−２．６７（８Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０５−４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １４．３Ｈｚ），４．１１−４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １４．３Ｈｚ），４．８８−４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．９，５．６Ｈｚ），５．４１−５．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．３６（１１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．０Ｈｚ），８．２１−８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．９Ｈｚ），８．４４−８．４５（０．２５Ｈ，ｓ）。

【実施例15】

【0576】

【化167】

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１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−モルホリン−４−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素ギ酸塩
出発物質に、１−モルホリノ酢酸を用いて、実施例１４に記載されるのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．０２分，ｍ／ｚ＝６３５［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＤ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．９０−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．５３（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．６４（４Ｈ，ｍ），４．０１−４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １４．３Ｈｚ），４．０８−４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ １４．３Ｈｚ），４．８８−４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．０，５．６Ｈｚ），５．４２−５．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．３６（１１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．０Ｈｚ），８．２４−８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．０Ｈｚ），８．４８−８．５２（０．２５Ｈ，ｓ）。

【実施例16】

【0577】

【化168】

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１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピロリジン−１−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
出発物質に、１−ピロリジン−１−イル−酢酸塩酸塩（手順については、米国特許第５７５６５３３号（特許文献３０）を参照）を用いて、実施例１４に記載されるのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７２分，ｍ／ｚ＝６１９［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＤ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．７０（４Ｈ，ｍ），４．２１−４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ １４．３Ｈｚ），４．２６−４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １４．３Ｈｚ），４．８７−４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．９，５．６Ｈｚ），５．４０−５．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３６（１１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９Ｈｚ），８．２３−８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．９Ｈｚ），８．２９−８．３１（０．３Ｈ，ｂｒ ｓ）。

【実施例17】

【0578】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【0579】

【化169】

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【0580】

ａ．（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（中間体１７ａ）

【0581】

【化170】

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２−シアノ−５−フルオロピリジン（１．００ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を塩酸（３７％水溶液、１．０ｍＬ）に溶解させ、１８時間６０℃に加熱し、次いで減圧エバポレートした。残渣をＤＭＦ（４０．０ｍＬ）に懸濁させ、ＥＤＣ（１．８９ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、モルホリン（７８７μＬ、９．００ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間撹拌した。反応物を、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で分配し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−８％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（３５０ｍｇ）が、１種類の不純物が混入していた（ＮＭＲ積分により約１０％）。この生成物は、それ以上精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．８８分，ｍ／ｚ２１１［ＭＨ^＋］。

【0582】

ｂ．［５−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（中間体１７ｂ）

【0583】

【化171】

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水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、１４７ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、中間体Ａ（１５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０分間撹拌し、次いで、中間体１７ａ（２８０ｍｇ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液を加え、反応物を９０分間６０℃に加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨを滴下してクエンチした。溶液をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨおよび２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで順に洗った。塩基性画分を減圧エバポレートし、次いで、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（２３４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、７２％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ１．６０分，ｍ／ｚ３５４［ＭＨ^＋］。

【0584】

ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例１７）
中間体１７ｂ（２３４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）に溶解させ、［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；２６８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２２９μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間６０℃に加熱し、次いで、冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分配し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３０％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．７６分，ｍ／ｚ＝６０９［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＤ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．８５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．７６（８Ｈ，ｂｒ ｍ），４．８６−４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．６，５．５Ｈｚ），５．５４−５．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３４（９Ｈ，ｍ），７．５８−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．２４−８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．４，０．８Ｈｚ）。

【実施例18】

【0585】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0586】

【化172】

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【0587】

ａ．４−モルホリン−４−イルメチル−安息香酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体１８ａ）

【0588】

【化173】

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（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（手順については、国際公開第２０１００２２０７６号（特許文献２９）を参照；５００ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、４−モルホリン−４−イルメチル−安息香酸（１．０４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（９０７ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に加え、この混合物にＨＯＢｔ（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を４時間撹拌した。反応物を、ＤＣＭ（７５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（７５ｍＬ）で分配し、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートし、次いでＦＣＣ（［０．５−７．５％２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（９８０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、７５％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．２７，ｍ／ｚ３３１［ＭＨ^＋］。

【0589】

ｂ．６−フルオロ−３−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体１８ｂ）

【0590】

【化174】

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中間体１８ａ（９８０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を氷冷し、これにトリフェニルホスフィン（１．５６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６５ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）、およびヘキサクロロエタン（１．４０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートし、次いで、ＳＣＸ−２（ＭｅＯＨで洗い、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させる）により精製し、表題化合物を得た（６４０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、６９％）。ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ０．２８，１．３２，ｍ／ｚ３１３［ＭＨ^＋］。

【0591】

ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例１８）
出発物質に、中間体１８ｂを用いて、実施例１４に記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７９分，ｍ／ｚ＝７１１［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２９（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．４９（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．２Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．６８−３．７１（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．６Ｈｚ），５．００−５．０６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ８．８，５．２Ｈｚ），５．１１−５．１７（２Ｈ，ｍ），６．２２（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，２．１Ｈｚ），７．１７−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ），７．４９−７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１Ｈｚ），８．６８−７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８１−７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．６Ｈｚ）。

【実施例19】

【0592】

【化175】

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１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
３−モルホリン−４−イルメチル−安息香酸を用いて、実施例１８に記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．８１分，ｍ／ｚ７１１．３［ＭＨ^＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＤ）：１．２９（９Ｈ，ｓ），１．８９−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．２０−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．６１−３．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．６Ｈｚ），４．８４−４．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．９，５．７Ｈｚ），５．３６−５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．１Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．３８（９Ｈ，ｍ），７．５３−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ６．４，２．３Ｈｚ），７．７２−７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．０２−８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．７Ｈｚ）。

【実施例20】

【0593】

【化176】

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１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
２−モルホリン−４−イルメチル−安息香酸を用いて、実施例１８に記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．００分，ｍ／ｚ７１１．４［ＭＨ^＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＤ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．８２−２．０２（３Ｈ，ｍ），２．０４−２．１８（５Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．０８−３．１６（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５０−３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．５Ｈｚ），３．５４−３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．５Ｈｚ），４．８１−４．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，５．６Ｈｚ），５．２９−５．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．０Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．３５（９Ｈ，ｍ），７．３５−７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，２．０Ｈｚ），７．４９−７．５９（６Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９Ｈｚ）。

【実施例21】

【0594】

【化177】

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１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
実施例１７（６０．０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．００ｍＬ）溶液に、ボラン・ジメチルスルフィドコンプレックス（２ＭのＴＨＦ溶液、９９μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０分間撹拌し、次いで一晩６０℃に加熱した。反応物を冷却し、さらにボラン・ジメチルスルフィドコンプレックス（２ＭのＴＨＦ溶液、９９μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を追加した。ＲＴで２０分間撹拌後、反応物を一晩６０℃に加熱した。反応物を冷却し、さらにボラン・ジメチルスルフィドコンプレックス（２ＭのＴＨＦ溶液、９９μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を追加した。ＲＴで２０分間撹拌後、反応物を一晩６０℃に加熱した。反応物を冷却し、ＭｅＯＨを滴下してクエンチし、次いで、減圧エバポレートした。次いで、残渣をＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、１０−６０％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（１１ｍｇ、１９％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７８分，ｍ／ｚ５９５．２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＤ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．８６−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４６（４Ｈ，ｔ，Ｊ ９．３），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．６６（４Ｈ，ｔ，Ｊ ９．４），４．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．７，５．７），５．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．７），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３４（８Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．７，２．９），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．８）。

【実施例22】

【0595】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【0596】

【化178】

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【0597】

ａ．４−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２２ａ）

【0598】

【化179】

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（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（５４９ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンアセトアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ、９８２ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、この暗褐色溶液を３０分間還流撹拌し、次いで０℃に冷却し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、次いで（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１．６７ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を１分かけて少しずつ加えた。紫色溶液をＲＴで３０分間撹拌し、次いでＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）を加え、混合物を震盪撹拌した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、次いで、有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、橙色固体が残った。ＦＣＣ（３％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を淡橙色固体として得た（１．５３ｇ、９０％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．１５、ｍ／ｚ２３５［Ｍ−ＣＯ_２Ｃ_４Ｈ_９＋Ｈ^＋］。

【0599】

ｂ．４−［６−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２２ｂ）

【0600】

【化180】

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中間体Ａ（３９２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％分散鉱物油、２４０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、得られる褐色懸濁液をＲＴで４５分間撹拌した（注意：ガス発生）。中間体２２ａ（６６９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、暗褐色溶液を６０℃で２時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に再溶解させて、ＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮すると、暗褐色残渣が残った。ＦＣＣ（４−９％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭ）により、表題化合物を褐色油状物として得た（４２１ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．４５分，ｍ／ｚ４７８［ＭＨ^＋］。

【0601】

ｃ．４−（６−｛（１Ｒ，４Ｓ）−４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２２ｃ）

【0602】

【化181】

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（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；１６２ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、中間体２２ｂ（１７４ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０７９ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、この暗褐色溶液を１００℃で３時間撹拌した。溶液をＲＴに冷却し、減圧濃縮し、水（１０ｍＬ）に懸濁させ、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、褐色ガム状物が残った。ＦＣＣ（２−６％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（１５５ｍｇ、５８％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．１６分，ｍ／ｚ７３３［ＭＨ^＋］。

【0603】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−４−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（中間体２２ｄ）

【0604】

【化182】

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中間体２２ｃ（１５５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．１５７ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、この橙色溶液をＲＴで３時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に再溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ（２ｇ）に添加し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮すると、表題化合物が淡褐色固体として残った（１１６ｍｇ、８７％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．９０分，ｍ／ｚ６３３［ＭＨ^＋］。

【0605】

ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例２２）
中間体２２ｄ（５８ｍｇ、０．０９１７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、０．０７４ｍＬ、０．９１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１、２．５ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液にＡｃＯＨ（０．０１０５ｍＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３８．８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を順に加え、次いで、溶液をＲＴで２．５時間撹拌した。溶液を約０．５ｍＬ体積に減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈し、次いで、ＳＣＸ−２カートリッジに添加して、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮すると、淡褐色固体が残った。ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）処理を行い、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（１５．０ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６６分，ｍ／ｚ６４７［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２２（９Ｈ，ｓ），１．２６（２Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ １２．６），１．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ １１．４），１．７８−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ １０．７），２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０），４．７８（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５），６．２７（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．５，２．０），７．２３−７．３５（８Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．８），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）。

【実施例23】

【0606】

【化183】

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１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素
中間体２２ｄ（５８ｍｇ、０．０９１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３１９ｍＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１、２．５ｍＬ）に溶解させ、この橙色溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、２９．４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＲＴで２時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．０３１９ｍＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（２９．４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を順に加え、淡緑色溶液をＲＴで１時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２×３ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、淡緑色〜褐色固体が残った。ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）処理を行い、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（１１．５ｍｇ、１８％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７５分，ｍ／ｚ６９７［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２２（９Ｈ，ｓ），１．２４−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ １３．０），１．７５−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．０１−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ １５．８，４．８），２．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ １１．４），２．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２），４．７８（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．７），６．０４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ ５５．７，４．４），６．２７（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．９），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １０．０，２．２），７．２１−７．３５（８Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．８），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．０）。

【実施例24】

【0607】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0608】

【化184】

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【0609】

ａ．６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体２４ａ）

【0610】

【化185】

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（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（５００ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）をジエトキシ酢酸メチル（５ｍＬ）に加え、これをＲＴで２時間撹拌した。生じた沈殿をシクロヘキサン（５ｍｌ）で希釈し、濾過して、表題化合物を得た（３７９ｍｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．２５（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｔ），８．８４（１Ｈ，ｓ）。

【0611】

ｂ．３−クロロ−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体２４ｂ）

【0612】

【化186】

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中間体２４ａ（７８９ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（８７８ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を一晩６５℃に加熱した。混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１５ｍＬ）で洗い、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒をエバポレートし、次いで、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に懸濁させ、濾過して、表題化合物を得た（７３０ｍｇ、７６％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．８３分，ｍ／ｚ１７２［ＭＨ^＋］。

【0613】

ｃ．１−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル−ピペリジン−４−オール（中間体２４ｃ）

【0614】

【化187】

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中間体２４ｂ（８５５ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン（２．０２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１５ｍＬ）に溶解させ、この褐色溶液にマイクロ波を照射して３時間１７５℃にした。溶液を冷却して減圧濃縮し、次いで、残渣を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗い、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を１つにまとめてブラインで洗い（５０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮すると、黄色油状物が残った。水層をさらにＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を１つにまとめて疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、褐色油状物が残った。２つの油状物を１つにまとめた。ＦＣＣ（４−５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を黄色結晶固体として得た（５１４ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ１．９６分，ｍ／ｚ２３７［ＭＨ^＋］。

【0615】

ｄ．６−フルオロ−３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体２４ｄ）

【0616】

【化188】

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中間体２４ｃ（２５４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、Ｎ_２下、ＲＴで、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（３９５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１時間撹拌し、次いで、Ｅｔ_３Ｎ（０．１０ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を順に加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をＳＣＸ−２カートリッジに添加して、ＭｅＯＨで洗った。生成物を２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮すると、表題化合物が残った（３３９ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ４．７４分，ｍ／ｚ３９３［ＭＨ^＋］。

【0617】

ｅ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３ａ］ピリジン−６−イルオキシ］１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン。（中間体２４ｅ）

【0618】

【化189】

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ＮａＨ（６０％分散油、５９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、Ｎ_２下、ＲＴで、中間体Ａ（８１ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１５分間撹拌し、次いで、中間体２４ｄ（１５０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ_２下、６０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、これに飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（０．２ｍＬ）を加え、次いで、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめてブラインで洗い（１５ｍＬ）、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒をエバポレートし、残渣をＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮すると、表題化合物が残った（１８０ｍｇ、９０％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ３．０５分，ｍ／ｚ５３６［ＭＨ^＋］。

【0619】

ｆ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素。（中間体２４ｆ）

【0620】

【化190】

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（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；１４０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、中間体２４ｅ（１８５ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加え、この混合物を、Ｎ_２下、４時間６０℃に加熱した。混合物を冷却してＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮すると、褐色ガム状物が残った。ＦＣＣ（０．６−６％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を得た（１２４ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ５．１５分，ｍ／ｚ７９１［ＭＨ^＋］。

【0621】

ｇ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例２４）
中間体２４ｆ（１２４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ_２下、−３０℃で４時間、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、０．２３５ｍＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をＲＴまで昇温させ、次いで、５時間撹拌した。溶液をＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮すると、褐色発泡物が残った。ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８；４０−９０％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）により、表題化合物を白色粉末として得た（７７ｍｇ、７７％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．１８分，ｍ／ｚ６３５［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．３３（９Ｈ，ｓ），１．７１−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．０４−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ８．９，５．３），５．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．０），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，２．１），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．２５−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９）。

【実施例25】

【0622】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0623】

【化191】

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【0624】

ａ．２−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−メチル−アミノ］エタノールおよび２−［（３−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−メチル−アミノ］エタノール（中間体２５ａ）

【0625】

【化192】

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中間体２４ｂ（３００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および２−メチルアミノエタノール（６６０ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍｌ）に溶解させ、この溶液をマイクロ波で２時間１６５℃に加熱した。混合物を冷却してＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮すると、褐色ガム状物が残った。ＦＣＣ（３−６％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物の混合物を得た（２４０ｍｇ、６５％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ１．０５分，ｍ／ｚ２１１［ＭＨ^＋］およびＲｔ１．７６分，ｍ／ｚ２２７［ＭＨ^＋］。

【0626】

ｂ．（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−メチル−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−アミン。（中間体２５ｂ）

【0627】

【化193】

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中間体２５ａ（２４０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．２４ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、Ｎ_２下、ＲＴで、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（４５４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を３時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮すると、褐色ガム状物が残った。ＦＣＣ（０−３％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を得た（１６０ｍｇ、３８％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ４．２５分，ｍ／ｚ３６７［ＭＨ^＋］。

【0628】

ｃ．［６−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−メチル−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−アミン。（中間体２５ｃ）

【0629】

【化194】

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ＮａＨ（６０％分散油、６８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、Ｎ_２下、ＲＴで、中間体Ａ（９３ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１５分間撹拌し、次いで、中間体２５ｂ（１６０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を、Ｎ_２下、６０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却して、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（０．２ｍＬ）を加え、次いで、水（１５ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめてブラインで洗い（１５ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）た。溶媒をエバポレートし、残渣をＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮すると、褐色発泡物が残った。ＦＣＣ（０−６％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を得た（６４ｍｇ、２９％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．７１分，ｍ／ｚ５１０［ＭＨ^＋］。

【0630】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［メチル−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル−アミノ］−１−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素。（中間体２５ｄ）

【0631】

【化195】

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（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；７１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、中間体２５ｃ（６４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０９３ｍＬ、０．５２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加え、この混合物を、Ｎ_２下、４時間６０℃に加熱した。混合物を冷却してＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮すると、褐色ガム状物が残った。ＦＣＣ（３−６％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を得た（６５ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ４．７８分，ｍ／ｚ７６５［ＭＨ^＋］。

【0632】

ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例２５）
中間体２５ｄ（６５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液に、Ｎ_２下、−３０℃で、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液；０．１２７ｍＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をＲＴまで昇温させ、次いで、１時間撹拌した。溶液をＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮すると、淡黄色油状物が残った。ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８；４０−１００％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によりさらに精製して、表題化合物を白色粉末として得た（３２ｍｇ、６２％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．１１分，ｍ／ｚ６０９［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．３２（９Ｈ，ｓ），１．９０−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １４．３，６．９，３．５），３．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １４．３，５．６，３．２），３．６８−３．７９（２Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ８．６，５．５），５．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．２），５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７），６．３１（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，２．０），７．１８−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．０）。

【実施例26】

【0633】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【0634】

【化196】

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【0635】

ａ．（Ｓ）−１−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−オール（中間体２６ａ）

【0636】

【化197】

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中間体２４ｂ（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（６００ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（６ｍＬ）に加え、この混合物を、マイクロ波で２時間１６０℃に加熱した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（７０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−８％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を得た（１５０ｍｇ、３８％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．４５分，ｍ／ｚ２２３［ＭＨ^＋］。

【0637】

ｂ．６−フルオロ−３−（（Ｓ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体２６ｂ）

【0638】

【化198】

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中間体２６ａ（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮により、表題化合物を得た（２２０ｍｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ４．１５分，ｍ／ｚ３７９［ＭＨ^＋］。

【0639】

ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体２６ｃ）

【0640】

【化199】

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中間体Ａ（１０４ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％含有油、７０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２０分間撹拌し、それから中間体２６ｂ（２２０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、６０℃で４時間、加熱撹拌し、次いで、マイクロ波で６０℃に加熱しながら３時間撹拌した。反応混合物を冷却してＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を黄色ガム状物として得た（７０ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．８９、ｍ／ｚ５２２［ＭＨ^＋］。

【0641】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体２６ｄ）

【0642】

【化200】

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中間体２６ｃ（７０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；８１ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液を、６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物をオフホワイト色発泡物として得た（１９ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ４．７０、ｍ／ｚ７７７［ＭＨ^＋］。

【0643】

ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例２６）
中間体２６ｄ（１９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、−３０℃で、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、３６μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間かけてＲＴまで昇温させた。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（２ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＨＰＬＣ（Ｃ６−Ｐｈカラム、３５−７５％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色粉末として得た（１０．０ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．００分，ｍ／ｚ６２１［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２９（９Ｈ，ｓ），１．８９−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．１３−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ９．２，４．６），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１．１），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １１．１，４．３），３．６０（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ８．５，５．３），５．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．１），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），６．２６（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，１．７），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．１），７．２４−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（４Ｈ，ｍ）。

【実施例27】

【0644】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【0645】

【化201】

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【0646】

ａ．［（Ｒ）−１−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール（中間体２７ａ）

【0647】

【化202】

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中間体２４ｂ（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−２−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン（７０４ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（６ｍＬ）に加え、この混合物を、マイクロ波で２時間１６０℃に加熱した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（７５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を得た（２２０ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ１．５０、ｍ／ｚ２３７［ＭＨ^＋］。

【0648】

ｂ．６−フルオロ−３−（（Ｓ）−２−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体２７ｂ）

【0649】

【化203】

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中間体２７ａ（２２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１９０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（４３０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して、表題化合物を得た（１７０ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ４．４５、ｍ／ｚ３９３［ＭＨ^＋］。

【0650】

ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体２７ｃ）

【0651】

【化204】

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中間体Ａ（６０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％含有油、４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＲＴで２０分間撹拌し、それから中間体２７ｂ（１３０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、マイクロ波で１．５時間６０℃に加熱した。反応混合物を、ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−７％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を褐色油状物として得た（５０ｍｇ、２８％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ２．３６、ｍ／ｚ５３６［ＭＨ^＋］。

【0652】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体２７ｄ）

【0653】

【化205】

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中間体２７ｃ（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；５６ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物をオフホワイト色発泡物として得た（２７ｍｇ、３６％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ４．５８、ｍ／ｚ７９１［ＭＨ^＋］。

【0654】

ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例２７）
中間体２７ｄ（２７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、−３０℃で、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、３６μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１時間かけてＲＴまで昇温させた。反応混合物を、ＳＣＸ−２カートリッジ（２ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＨＰＬＣ（Ｃ６−Ｐｈカラム、１０−７０％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（１０．０ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．１８分，ｍ／ｚ６３５［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２５（９Ｈ，ｓ），１．６３−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．９５（３Ｈ，ｍ），１．９７−２．０１（３Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．１７−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １１．６，３．２），４．０７−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．９９−５．０７（１Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．１），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．９），６．２５（１Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．２），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．２０−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），７．３５−７．４１（２Ｈ，ｍ）。

【実施例28】

【0655】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【0656】

【化206】

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【0657】

ａ．［（Ｓ）−１−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール（中間体２８ａ）

【0658】

【化207】

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中間体２４ｂ（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリノール（７０４ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４ｍＬ）に加え、この混合物を、マイクロ波で２時間１６０℃に加熱した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（７０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を得た（２１０ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ１．５０分，ｍ／ｚ２３７［ＭＨ^＋］。

【0659】

ｂ．６−フルオロ−３−（（Ｓ）−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体２８ｂ）

【0660】

【化208】

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中間体２８ａ（２１０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１３５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（３２７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（２５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を得た（１１０ｍｇ、３１％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ４．４５分，ｍ／ｚ３９３［ＭＨ^＋］。

【0661】

ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体２８ｃ）

【0662】

【化209】

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中間体Ａ（５０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％含有油、３３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２０分間撹拌し、それから中間体２８ｂ（１１０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、マイクロ波で１．２５時間６０℃に加熱した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（２５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−７％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を粘稠な黄色油状物として得た（４２ｍｇ、２８％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ２．５５分，ｍ／ｚ５３６［ＭＨ^＋］。

【0663】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体２８ｄ）

【0664】

【化210】

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中間体２８ｃ（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；４５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３８ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液を６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−７％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を粘稠な黄色油状物として得た（３８ｍｇ、６５％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ４．７２分，ｍ／ｚ７９１［ＭＨ^＋］。

【0665】

ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例２８）
中間体２８ｄ（３８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、−３０℃で、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、７２μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間かけてＲＴまで昇温させた。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＨＰＬＣ（Ｃ６−Ｐｈカラム、１０−７０％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（１２ｍｇ、３９％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．２０分，ｍ／ｚ６３５［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）：１．２９（９Ｈ，ｓ），１．７８−２．２８（８Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．３６−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．０，１．６），３．６４−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．９１（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．１），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １０．０，２．１），７．２０−７．３５（８Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９），７．９９−８．０１（１Ｈ，ｍ）。

【実施例29】

【0666】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0667】

【化211】

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【0668】

ａ．３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−安息香酸エチルエステル（中間体２９ａ）

【0669】

【化212】

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３−ヒドラジノ安息香酸（５．５３ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（５．００ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）および濃硫酸（２ｍＬ）をＥｔＯＨ（７２ｍＬ）に溶解させ、この溶液を１９時間還流撹拌した。混合物を冷却して減圧濃縮し、１ＮのＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−４０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製して、表題化合物をオフホワイト色粉末として得た（５．９２ｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．０４分，ｍ／ｚ２８８［ＭＨ^＋］。

【0670】

ｂ．［３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−メタノール（中間体２９ｂ）

【0671】

【化213】

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中間体２９ａ（１．００ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２６５μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＮａＢＨ_４（１９８ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液をＲＴで１．５時間撹拌した。ＮａＢＨ_４（１９８ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液をさらに１９時間撹拌した。ＮａＢＨ_４（１．３１ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液をさらに２４時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を白色固体として得た（７４０ｍｇ、８７％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．０５分，ｍ／ｚ２４６［ＭＨ^＋］。

【0672】

ｃ．［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体２９ｃ）

【0673】

【化214】

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中間体２９ｂ（７３７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２２．５ｍＬ）溶液と１ＮのＮａＯＨ溶液（８．１１ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）からなる２相系混合物に、０℃で、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．４５ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１．２５時間撹拌した。層を分離させ、有機層をブラインで洗い、乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（１．２６ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．００分，ｍ／ｚ４２０，４２２［ＭＨ^＋］。

【0674】

ｄ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例２９）
中間体２９ｃ（５０９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および中間体３ｃ（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を１５時間還流撹拌した。反応混合物を冷却して水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、生成物を得た。そのうち５０ｍｇを、ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、１０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）でさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（１０ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．２３分，ｍ／ｚ６３５［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）：１．３５（９Ｈ，ｓ），１．５７−１．７４（６Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ １０．７），２．０１−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．２２（１Ｈ，ｍ），３．０６（４Ｈ，ｔ，Ｊ ５．１），４．５６（２Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，２．１），７．１４−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．５０（１Ｈ，ｓ）。

【実施例30】

【0675】

３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸エチルエステル

【0676】

【化215】

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【0677】

ａ．３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルアミノ）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸エチルエステル（中間体３０ａ）

【0678】

【化216】

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中間体２９ａを用いて、中間体２９ｃについて記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．６７分，ｍ／ｚ４６２，４６４［ＭＨ^＋］。

【0679】

ｂ．３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸エチルエステル（実施例３０）
中間体５ｃ（１６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、中間体３０ａ（２０８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１１９μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を、９０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却して減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１２％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製して、生成物を得た（２９１ｍｇ、９６％）。そのうち６４ｍｇを、ＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、３０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（３８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．８５分，ｍ／ｚ６７７．３［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２６−１．３３（１２Ｈ，ｍ），１．８０−２．２７（１１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３９（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ ８．２），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．１），４．７４−４．８３（１Ｈ，ｍ），５．３６−５．４１（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．１９−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．９），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９），７．８０−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．９３−７．９８（１Ｈ，ｍ），８．０７−８．０９（１Ｈ，ｍ），８．２２−８．２８（２Ｈ，ｍ）。

【実施例31】

【0680】

【化217】

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（０．５当量）
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素、部分ギ酸塩
実施例３０（２２５ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（３１．５ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液をＲＴで２．５時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３１．５ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を９０分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３１．５ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２．５時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３１．５ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに１５．５時間撹拌した。水、続いて飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えた。次いで、混合物をＤＣＭ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１４％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製して、生成物を得た（１５０ｍｇ）。これを、ＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、３０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（９７ｍｇ、４６％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．２９分，ｍ／ｚ６３５．２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２８（９Ｈ，ｓ），１．８２−２．２６（１１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３９（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．１），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．７８−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４），７．２４−７．３８（７Ｈ，ｍ），７．４２−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９），８．１（１Ｈ，ｓ），８．２０（０．５Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｍ）。

【実施例32】

【0681】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0682】

【化218】

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【0683】

ａ．２−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（中間体３２ａ）

【0684】

【化219】

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中間体Ａ（１５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および無水フタル酸（１４３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をトルエン（９ｍＬ）に溶解させ、この溶液を、１９．５時間、撹拌しながら加熱還流させた。冷却してから、混合物を減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−５０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製して、表題化合物を白色粉末として得た（２１５ｍｇ、７９％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．３６分，ｍ／ｚ３１６［ＭＮａ^＋］。

【0685】

ｂ．２−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−イソインドール−１，３−ジオン（中間体３２ｂ）

【0686】

【化220】

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中間体３２ａ（１１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＲＴで、ＮａＨ（６０％含有鉱物油、２３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。次いで、４−（クロロアセチル）モルホリン（５６μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、３．５時間、加熱還流させた。冷却してから、暗褐色混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を明褐色発泡物として得た（１０３ｍｇ、６２％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．４４分，ｍ／ｚ４４３［ＭＮａ^＋］。

【0687】

ｃ．２−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−１−モルホリン−４−イル−エタノン（中間体３２ｃ）

【0688】

【化221】

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中間体３２ｂ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（７４μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解させ、この溶液をＲＴで５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−２０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭ／を用いる）により精製して、表題化合物をオフホワイト色発泡物として得た（５０ｍｇ、７２％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ１．７０分，ｍ／ｚ２９１［ＭＨ^＋］。

【0689】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（中間体３２ｄ）

【0690】

【化222】

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中間体３２ｃ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；８４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．７ｍＬ）に溶解させ、この溶液を撹拌しながら、２１時間、加熱還流させた。反応混合物を冷却して水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、純度の低い生成物を得た。この残渣を、ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、３０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（３７ｍｇ、３９％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．７３分，ｍ／ｚ５４６［ＭＨ^＋］。

【0691】

ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例３２）
中間体３２ｄ（５０ｍｇ、６２．３μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７ｍＬ）溶液に、ボラン（１ＭのＴＨＦ溶液、０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で撹拌した。２３時間後、追加のボラン（１ＭのＴＨＦ溶液、０．３１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。２６時間後、追加のボラン（１ＭのＴＨＦ溶液、０．３１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。３日後、反応混合物を冷却して水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、２０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（１５ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６４分，ｍ／ｚ５３２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．３２（９Ｈ，ｓ），１．９３−１．９６（３Ｈ，ｍ），２．０２−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．３２（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １３．０，５．３），２．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １３．０，７．３，５．４），３．５６−３．５８（５Ｈ，ｍ），３．６７−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．９８−５．０２（１Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），６．２７（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．３０−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）。

【実施例33】

【0692】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝尿素

【0693】

【化223】

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【0694】

ａ．［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体３３ａ）

【0695】

【化224】

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［４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−メタノール（国際公開第２０１１／０７０３６８号（特許文献３１）；３．０５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、３１ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の混合液に懸濁させ、この懸濁液に、ＲＴで、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１．８８ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を３分かけて加え（注意：発熱して約３５℃になる）、混合物をＲＴで１時間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、次いで、有機物を１つにまとめてブラインで洗い（２５ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮すると、淡橙色固体が残った。熱シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３：１，３０ｍＬ）で再結晶させ、真空乾燥させて、表題化合物を綿状オフホワイト色固体として得た（３．８７ｇ、７４％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．００分，ｍ／ｚ４２０、４２２［ＭＨ^＋］。

【0696】

ｂ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝尿素（実施例３３）
中間体５ｃ（１０９ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）および中間体３３ａ（１２６ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（７８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合液に加え、この混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで、９５℃で２時間撹拌した。混合物を冷却して減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１４％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色粉末として得た（９５ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．２６分，ｍ／ｚ６３５．３［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．８１−２．２６（１１Ｈ，ｍ），２．３１−２．４０（１Ｈ，ｍ）３．１０−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ ８．１），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６），４．７８−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．７），５．３７−５．４２（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７），７．２４−７．４７（９Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．７），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｂｒ ｄ）。

【実施例34】

【0697】

【化225】

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１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
中間体３ｃ（１０９ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）および中間体３３ａ（１２６ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（７８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合液に加え、この混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで、９５℃で２時間撹拌した。混合物を冷却して減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１４％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色粉末として得た（９５ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．２１分，ｍ／ｚ６３５．２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２８（９Ｈ，ｓ），１．５６−２．１７（１０Ｈ，ｍ），３．１１−３．１７（４Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７），４．７７−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．７），５．５２−５．５７（１Ｈ，ｂｒ ｔ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．７，２．２），７．２５−７．４７（８Ｈ，ｍ），７．５８−７．６４（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ）。

【実施例35】

【0698】

１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【0699】

【化226】

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【0700】

ａ．１−｛３−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）スルファニル］フェニル｝ヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３５ａ）

【0701】

【化227】

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３−ブロモチオフェノール（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、ブロモエトキシジメチルシリルエーテル（１．３６ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１．４６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をアセトン（１５ｍＬ）に加え、この混合物を一晩ＲＴで撹拌した。混合物を濾過し、エバポレートして、残渣を、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に再溶解させ、−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、４．５ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を１０分間撹拌した。−７８℃で、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５４ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を１回で加え、混合物を２０分間撹拌した。次いで、混合物を、２時間かけてＲＴまで昇温させた。反応物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめてブラインで洗い（２０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−２０％ＥｔＯＡｃ含有ペンタンを用いる）により精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（１．６８ｇ、６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：０．０４（６Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），１．４８（１８Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ），３．７９（２Ｈ，ｔ），７．１４−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ）。

【0702】

ｂ．２−［３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）フェニルスルファニル］−エタノール。（中間体３５ｂ）

【0703】

【化228】

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中間体３５ａ（１．６８ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、ピバロイルアセトニトリル（０．４２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ溶液（１．７ｍＬ）をエタノール（１０ｍＬ）に加え、この混合物を３時間加熱還流させた。冷却してから、ｐＨを約７に調整し（飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を用いる）、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめてブラインで洗い（２０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（２０−８０％ＥｔＯＡｃ含有ペンタンで溶出させる）により精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（４５８ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．３５分，ｍ／ｚ２９２［ＭＨ^＋］。

【0704】

ｃ．｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル。（中間体３５ｃ）

【0705】

【化229】

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中間体３５ｂ（１７６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．１０ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで３時間撹拌した。混合物を水で希釈し（１５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、次いで、有機抽出物を１つにまとめて乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残渣をシクロヘキサンに懸濁させ、濾過して、表題化合物を黄色固体として得た（２８０ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ３．９３分，ｍ／ｚ４６６，４６８［ＭＨ^＋］

【0706】

ｄ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例３５）
中間体５ｃ（１０９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および中間体３５ｃ（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（７８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合液に加え、この混合物を９０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却してを減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１４％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色粉末として得た（１１５ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．４７分，ｍ／ｚ６８１［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２８（９Ｈ，ｓ），１．８３−２．２６（１１Ｈ，ｍ），２．３１−２．３９（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．８），３．０９（１Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ ６．０），３．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．２），４．７８−４．８６（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．６），５．３６−５．４１（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４），７．２４−７．４６（９Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．６），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｂｒ ｄ）。

【実施例36】

【0707】

【化230】

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１−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
中間体３ｃ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（国際公開第２００９／０１５０００号（特許文献３２）；１３８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４と同様な方法で、表題化合物をオフホワイト色固体として調製した（１２０ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．０２分，ｍ／ｚ６３５［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２１（６Ｈ，ｓ），１．５８−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．８１−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．１４（４Ｈ，ｔ，Ｊ ５．４），３．４３（２Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７９−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．９，２．３），７．２６−７．３９（８Ｈ，ｍ），７．５９−７．６３（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ）。

【実施例37】

【0708】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−インダン−１−イル｝−尿素

【0709】

【化231】

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【0710】

ａ．（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−インダン−１−イルアミン（中間体３７ａ）

【0711】

【化232】

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ＮａＨ（６０％含有鉱物油、８７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、ＲＴで、（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−インダン−１−オール（１１０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。次いで、中間体５ｂ（１６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を１回で加え、混合物を３時間６０℃に加熱した。冷却してから、混合物を水で希釈し（２０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめてブラインで洗い（５０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を発泡物として得た（１３２ｍｇ、５２％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ０．３４分，ｍ／ｚ３５０［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．９５−２．１６（６Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．２６−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １４．１，７．０，２．０），３．２３−３．３０（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６．８），５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．２，１．９），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，２．２），７．２９−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，０．９），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．２）。

【0712】

ｂ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−インダン−１−イル｝−尿素（実施例３７）
中間体３３ａ（１９０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、中間体３７ａ（１３２ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１３２μＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液を１００℃で３時間撹拌した。冷却してから、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分配し、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめてブラインで洗い（５０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（１４３ｍｇ、６１％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．２３，ｍ／ｚ６２１［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２２（９Ｈ，ｓ），１．９５−１．９７（３Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．２３（３Ｈ，ｍ），２．５２−２．５３（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．１），４．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６），５．２５−５．２７（２Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８），６．２５（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．９），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，２．２），７．２４−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４１（６Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ）。

【実施例38】

【0713】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【0714】

【化233】

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【0715】

ａ．（Ｒ）−１−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−オール（中間体３８ａ）

【0716】

【化234】

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中間体２４ｂ（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（６０７ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４ｍＬ）に加え、この混合物をマイクロ波で２時間１６０℃に加熱した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（７０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を得た（１７０ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ０．３９分，ｍ／ｚ２２３［ＭＨ^＋］。

【0717】

ｂ．６−フルオロ−３−（（Ｒ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体３８ｂ）

【0718】

【化235】

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中間体３８ａ（１７０ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１１６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（２８０ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を得た（２６０ｍｇ、９０％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．２６分，ｍ／ｚ３７９［ＭＨ^＋］。

【0719】

ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体３８ｃ）

【0720】

【化236】

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中間体Ａ（１２３ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％含有油、８２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２０分間撹拌し、それから中間体３８ｂ（２６０ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波で３時間６０℃に加熱した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（２５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−７％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を粘稠な黄色油状物として得た（１００ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．９０分，ｍ／ｚ５２２［ＭＨ^＋］。

【0721】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体３８ｄ）

【0722】

【化237】

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中間体３８ｃ（１００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；１１５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物粘稠な黄色油状物として得た（８０ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ４．５５分，ｍ／ｚ７７７［ＭＨ^＋］。

【0723】

ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例３８）
中間体３８ｄ（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、−３０℃で、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、１５０μＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間かけてＲＴまで昇温させた。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＨＰＬＣ（Ｃ６−Ｐｈカラム、３５−７５％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（２２ｍｇ、３５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．０１分，ｍ／ｚ６２１［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）：１．２９（９Ｈ，ｓ），１．８６−２．１３（４Ｈ，ｍ），２．１４−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．９１（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｔ Ｊ ４．２），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．８，２．２），７．１９−７．３６（８Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．８），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．６）。

【実施例39】

【0724】

１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0725】

【化238】

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【0726】

ａ．５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体３９ａ）

【0727】

【化239】

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３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（米国特許公開第２００６／３５９２２号（特許文献３３）；５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エタノール（４３９μＬ、３．２５ｍｍｏｌ）、およびＰｈ_３Ｐ（１．１３ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＤＩＡＤ（８４７μＬ、４．３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を７２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（７５ｍＬ）で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。ＦＣＣ（５−６０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製して、表題化合物を得た（１．２６ｇ）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ２．７７，ｍ／ｚ３６０［ＭＨ^＋］。

【0728】

ｂ．（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体３９ｂ）

【0729】

【化240】

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出発物質に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチルおよび中間体３９ａを用いて、中間体３５ｃについて記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．８５，ｍ／ｚ５３６［ＭＨ^＋］。

【0730】

ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（中間体３９ｃ）

【0731】

【化241】

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中間体３９ｂ（２８７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、中間体３ｃ（１７７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２５６μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、この溶液を６０℃で１６．５時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭ／を用いる）により精製して、表題化合物をオフホワイト色粉末として得た（３６１ｍｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．０５分，ｍ／ｚ７４９［ＭＨ^＋］。

【0732】

ｄ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例３９）
中間体３９ｃ（３６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３６２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４０℃で１９時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をＦＣＣ（０−７．５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（２１８ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．２２分，ｍ／ｚ６６５［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２８（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．８６−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．１６（１Ｈ，ｍ），３．１４（４Ｈ，ｔ，Ｊ ５．２），３．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ ５．１），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．０），４．７９−４．８２（１Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．５），５．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．３４−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．６１−７．６４（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）。

【実施例40】

【0733】

１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素部分ギ酸塩

【0734】

【化242】

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【0735】

ａ．メタンスルホン酸２−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ウレイド｝−ピラゾール−１−イル）−フェノキシ］−メチルエステル（中間体４０ａ）

【0736】

【化243】

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実施例３９（１８７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２２μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を氷冷して、そこに塩化メタンスルホニル（４６．０μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後、反応物を、ＤＣＭと水で分配した。次いで、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートして、表題化合物を得た（２０８ｍｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ３．３８分，ｍ／ｚ７４３［ＭＨ^＋］。

【0737】

ｂ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素、部分ギ酸塩（実施例４０）
中間体４０ａ（２０８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（２ＭのＭｅＯＨ溶液、１．１２ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、密閉環境下で一晩、５０℃に加熱した。さらにジメチルアミン（２ＭのＭｅＯＨ溶液、２５０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、加熱を８時間続け、次いで、混合物を冷却して、ＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製した。ＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、２０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（１１０ｍｇ、５７％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．４７分，ｍ／ｚ６９２．５［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＤ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．６３−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．８８−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．６０（６Ｈ，ｓ），３．０８−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．４），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．４），４．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．７，５．８），５．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．２），６．３４（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．０７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ８．５，２．４，０．６），７．０９−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８），７．５０−７．５４（２Ｈ，ｍ），８．４５（０．７Ｈ，ｂｒ ｓ）。

【実施例41】

【0738】

【化244】

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１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
実施例２９（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（６５μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、塩化メシル（１９μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。溶液に、１−メチルピペラジン（５２μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３５分間加熱還流させた。水を加えて、混合物をＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、３０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（３２ｍｇ、２８％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．５２分，ｍ／ｚ７１７［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．３４（９Ｈ，ｓ），１．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ ５．４），１．７２−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．９０−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１３（３Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３９−２．５５（１０Ｈ，ｍ），３．１６（４Ｈ，ｔ，Ｊ ５．２），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．４），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．４），５．１３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ８．７，５．３），５．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４），６．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．３７（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９７−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５），７．２９−７．５４（９Ｈ，ｍ）。

【実施例42】

【0739】

１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【0740】

【化245】

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【0741】

ａ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体４２ａ）

【0742】

【化246】

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中間体５ｃ（１５０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）および中間体３９ｂ（２３０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（１１３μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合液に加え、この混合物を９０℃で４．５時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）で２回精製し、表題化合物を淡黄色発泡物として得た（２３４ｍｇ、７６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．０３分，ｍ／ｚ７４９．２［ＭＨ^＋］。

【0743】

ｂ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例４２）
中間体４２ａ（２３０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２２６ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に加え、この混合物をＲＴで１５時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１１３ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０〜５５℃で８時間撹拌した。混合物を冷却して、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をＦＣＣ（０−１４％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ／を用いる）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（１６３ｍｇ、８２％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．３３分，ｍ／ｚ６６５．３［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２８（９Ｈ，ｓ），１．８２−２．２７（１１Ｈ，ｍ），２．３１−２．３９（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ ５．１），３．９６−４．０５（３Ｈ，ｍ），４．７９−４．８９（２Ｈ，ｍ），５．３７−５．４１（１Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｓ），６．９５−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．４３（６Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｂｒ ｄ）。

【実施例43】

【0744】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素

【0745】

【化247】

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【0746】

ａ．Ｎ−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン（中間体４３ａ）

【0747】

【化248】

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中間体２４ｂ（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（９００ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）に加え、この混合物をマイクロ波で２時間１７０℃に加熱した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（２５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を褐色油状物として得た（１９０ｍｇ、４６％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．３８分，ｍ／ｚ２３８［ＭＨ^＋］。

【0748】

ｂ．Ｎ−［６−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン（中間体４３ｂ）

【0749】

【化249】

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中間体Ａ（１４３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％含有油、９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２０分間撹拌し、それから中間体４３ａ（１９０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波で１時間６０℃に加熱した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−２０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を淡褐色油状物として得た（１４０ｍｇ、４６％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．３４分，ｍ／ｚ３８１［ＭＨ^＋］。

【0750】

ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素（実施例４３）
中間体４３ｂ（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；２１８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させ、この溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（２５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、粘稠な黄色ガム状物を得た。ＨＰＬＣ（Ｃ６−Ｐｈカラム、１０−４０％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）処理を行い、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色粉末として得た（８０ｍｇ、３５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６７分，ｍ／ｚ６３６．３［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．８６−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．１９−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５７（６Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ Ｊ ６．２），３．４６−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ３．９），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．３６（９Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．１），７．９０（１Ｈ，ｓ）。

【実施例44】

【0751】

【化250】

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１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
実施例２９（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（６５μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、塩化メシル（１９μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．５時間撹拌した。溶液にピペリジン（４７μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間加熱還流させた。ＮａＩ（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間加熱還流させた。反応混合物を冷却して水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、２０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）により精製して、純度の低い生成物を得た。残渣をＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、２０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）により再精製し、生成物含有画分をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で分配した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物を白色粉末として得た（１４ｍｇ、１２％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６０分，ｍ／ｚ７０２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）：１．３４（９Ｈ，ｓ），１．３９−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．６７−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．０３−２．０８（３Ｈ，ｍ），２．２４−２．３３（１Ｈ，ｍ），３．２０（４Ｈ，ｔ，Ｊ ５．３），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．６，５．６），５．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．２），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．５６（６Ｈ，ｍ）。

【実施例45】

【0752】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素

【0753】

【化251】

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【0754】

ａ．（２−モルホリン−４−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体４５ａ）

【0755】

【化252】

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二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（８．３８ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）および塩化インジウム（ＩＩＩ）（８５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を混合し、撹拌しながら、そこに４−（２−アミノエチル）モルホリン（５．００ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１分間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（×２）で洗った。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧エバポレートして、表題化合物を透明油状物として得た（８．１４ｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．４５（９Ｈ，ｓ），２．４０−２．５０（６Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ ５．９），３．７０（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．７），４．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

【0756】

ｂ．メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン（中間体４５ｂ）

【0757】

【化253】

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中間体４５ａ（６．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２３ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２．３３ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、次いで、混合物を４時間還流撹拌した。溶液を冷却して、追加分の水素化アルミニウムリチウム（１．２８ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物をさらに８時間還流撹拌した。水（３．７５ｍＬ）を滴下して加え、続いて４ＮのＮａＯＨ水溶液（１１．３ｍＬ）および水（３．７５ｍｌ）を滴下して加えた。混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た（３．６７ｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２．４０−２．５２（９Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ２．７），３．７０（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５）。

【0758】

ｃ．（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン（中間体４５ｃ）

【0759】

【化254】

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中間体２４ｂ（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および中間体４５ｂ（１．２６ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）に加え、この混合物をマイクロ波で２時間１７０℃に加熱した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（２５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を橙色油状物として得た（３５０ｍｇ、７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２．４１−２．５２（４Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．６），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．０），３．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ ５．２），７．０４−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ２．４）。

【0760】

ｄ．［６−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン（中間体４５ｄ）

【0761】

【化255】

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中間体Ａ（２２５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％含有油、１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＲＴで２０分間撹拌し、それから中間体４５ｃ（３５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で７時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（２５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−２０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を橙色油状物として得た（２７０ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．２２分，ｍ／ｚ４２３［ＭＨ^＋］。

【0762】

ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素（実施例４５）
中間体４５ｄ（２７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；３８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３２５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させ、この溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（２５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、堅い黄色ガム状物を得た。これをＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０−４５％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）によりさらに精製した。残渣を沸騰ＥｔＯＡｃから再結晶させて、表題化合物を白色粉末として得た（６０．０ｍｇ、１４％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６５分，ｍ／ｚ６７８．３［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．８７−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．１８−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．３２（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．６），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．３１−３．４０（６Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．２），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３６（９Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．０），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．６）。

【実施例46】

【0763】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素および１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（ジアステレオマーの１：１混合物）

【0764】

【化256】

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【0765】

ａ．２−モルホリン−４−イル−プロピオン酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体４６ａ）

【0766】

【化257】

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（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（１．６２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、２−（モルホリン−４−イル）プロパン酸（Ｅｎａｍｉｎｅ、２．５０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（１９６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（２．１４ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＥＤＣ（２．９４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、褐色溶液をＲＴで１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を加え、混合物を震盪撹拌した。水層をＤＣＭで抽出し（２０ｍＬ）、次いで、有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を褐色発泡物として得た（３．４３ｇ、＞９９％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４４分，ｍ／ｚ２６９［ＭＨ^＋］。

【0767】

ｂ．６−フルオロ−３−（１−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体４６ｂ）

【0768】

【化258】

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中間体４６ａ（３．４３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３Ｐ（６．７１ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（７．１４ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、ヘキサクロロエタン（６．０６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＲＴで４時間撹拌した。褐色懸濁液を濾過し、固体をＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗った。有機物を１つにまとめてＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：１、１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮により、オフホワイト色固体を得た。ＦＣＣ（１−５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（１．７０ｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．８），２．４５−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．６３−３．７６（４Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ ６．８），７．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １０．０，７．５，２．３），７．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １０．０，４．９，０．９），８．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ３．９，２．３，０．９）。

【0769】

ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミンおよび（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（ジアステレオマーの１：１混合物、中間体４６ｃ）

【0770】

【化259】

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中間体Ａ（３４３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％分散油、２４０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液を、Ａｒ下、ＲＴで、３０分間撹拌し（注意：ガス発生）、次いで、中間体４６ｂ（５０１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、褐色混合物を、Ａｒ下、６０℃で１時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．６０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合液に再溶解させ、次いで、ＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮により、暗褐色発泡物を得た。ＦＣＣ（２−８％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を明褐色発泡物として得た（５５８ｍｇ、７１％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４４分，ｍ／ｚ３９４［ＭＨ^＋］。

【0771】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素および１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（ジアステレオマーの１：１混合物）。（実施例４６）
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；２２３ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、中間体４６ｃ（１９７ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１０９ｍＬ、０．６２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、この黄色溶液を６０℃で１８時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、水（１０ｍｌ）に懸濁させ、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、黄色〜褐色ガム状物が残った。ＦＣＣ（２−７％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を淡黄色固体として得た（１９２ｍｇ、５９％）。ＬＣＭＳ（方法５）：１：１の比で２つのピーク、Ｒｔ４．１３分および４．１５分，ｍ／ｚ６４９［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．５２（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ ６．８），１．５３（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ ６．８），１．８３−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５），２．５１−２．５５（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．５５（４Ｈ，ｍ），４．４６（０．５Ｈ，ｑ，Ｊ ６．８），４．４９（０．５Ｈ，ｑ，Ｊ ６．８），４．８３（１Ｈ，ｍ），５．４５（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５），５．５２（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），７．２１−７．４４（９Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，２．６），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．３２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ ２．１），８．３７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ ２．１）。

【実施例47】

【0772】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【0773】

【化260】

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【0774】

ａ．（Ｓ）−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体４７ａ）

【0775】

【化261】

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（Ｓ）−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（６６０ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（４８８ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（１．１ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液にＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（５１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８８４ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を褐色固体として得た（６６８ｍｇ、６９％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．４０，ｍ／ｚ２５３［ＭＨ^＋］。

【0776】

ｂ．３−（（Ｓ）−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体４７ｂ）

【0777】

【化262】

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中間体４７ａ（６６８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、およびＰｈ_３Ｐ（１．４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、ヘキサクロロエタン（１．２５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＲＴで１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃを用いる）により精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た（３００ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．３９，ｍ／ｚ２３５［ＭＨ^＋］。

【0778】

ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体４７ｃ）

【0779】

【化263】

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中間体４７ｂ（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および中間体Ａ（１２６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＮａＨ（６０％含有鉱物油、９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を６０℃で１．５時間撹拌し、次いでＲＴまで放冷した。混合物を注意しながらＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に注いでクエンチし、次いでＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を褐色固体として得た（１８０ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．４９，ｍ／ｚ３７８［ＭＨ^＋］。

【0780】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例４７）
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および中間体４７ｃ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１の工程ｄと同様な方法で、表題化合物をオフホワイト色固体として調製した（８０ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．８３分，ｍ／ｚ６３３［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．７８−１．９９（５Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０３−２．２２（３Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６５（１Ｈ，ｑ，Ｊ ８．６），３．１１−３．１７（１Ｈ，ｍ），４．７９−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．２），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．２５−７．３９（９Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．８），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．２）。

【実施例48】

【0781】

【化264】

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１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
実施例２９（２０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１３４μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．２ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、塩化メシル（３９μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。溶液を水で洗い、乾燥させ、減圧濃縮して、メタンスルホン酸３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ウレイド｝−ピラゾール−１−イル）−ベンジルエステルを得た。これを直ちにジオキサン（１．５ｍＬ）とエチレングリコール（１．５ｍＬ）の混合液に溶解させ、溶液を８５℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却して水に懸濁させ、濾過すると、固体が残った。ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、４０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（５９ｍｇ、２７％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．２７分，ｍ／ｚ６７９［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２８（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．８６−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），３．１４（４Ｈ，ｔ，Ｊ ５．２），３．５４−３．４８（４Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３），６．３４（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．８，２．２），７．３７−７．４９（８Ｈ，ｍ），７．６０−７．６３（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）。

【実施例49】

【0782】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−［１，４］オキサゼパン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0783】

【化265】

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【0784】

ａ．６−フルオロ−３−［１，４］オキサゼパン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体４９ａ）

【0785】

【化266】

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中間体２４ｂ（４２９ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびホモモルホリン（９３９ｍｇ、９．３０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液をマイクロ波で１０時間１７０℃に加熱した。混合物を冷却してＳＣＸ−２カートリッジ（７０ｇ）に添加し、メタノールで洗い、次いで０．４−２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで塩基性成分を溶出させた。生成物含有画分を１つにまとめて、減圧濃縮した。残渣をＦＣＣ（０−１２％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、純度の低い生成物を得た。ＦＣＣ（０−１２％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃを用いる）によりさらに精製して、表題化合物を淡褐色ガム状物として得た（１４７ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．１１分，ｍ／ｚ２３７［ＭＨ^＋］。

【0786】

ｂ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−［１，４］オキサゼパン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体４９ｂ）

【0787】

【化267】

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中間体Ａ（１４５ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％分散油、７４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１５分間撹拌し、次いで、中間体４９ａ（１００ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加え、混合物を６０℃で２．２５時間撹拌した。混合物を冷却して水で希釈し、ＤＣＭで（４×２５ｍＬ）抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１２％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を淡褐色ガム状物として得た（９３ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４３分，ｍ／ｚ３８０［ＭＨ^＋］。

【0788】

ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−［１，４］オキサゼパン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例４９）
中間体４９ｂ（９０．０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）および（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；９７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合液に溶解させ、この溶液を９０℃で４時間撹拌し、次いで、追加のＤＩＰＥＡ（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００〜１１０℃で３．５時間撹拌した。混合物を冷却してを減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１２％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、生成物を得た（３１ｍｇ、２１％）。生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、３５−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（２０ｍｇ、１３％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．４０分，ｍ／ｚ６３５．２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．８０−２．１８（６Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．５１（４Ｈ，ｍ），３．７８−３．８５（４Ｈ，ｍ），４．７７−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．６），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．５），８．１０（１Ｈ，ｓ）。

【実施例50】

【0789】

【化268】

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１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
実施例２９（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（９８μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、塩化メシル（２８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。溶液を水で洗い、乾燥させ、減圧濃縮して、メタンスルホン酸３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ウレイド｝−ピラゾール−１−イル）−ベンジルエステルを得た。これを直ちにＴＨＦ（２．５ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（８３μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合液に溶解させ、次いで、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（８７μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間加熱還流させた。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、２０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）で精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（４５ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．４２分，ｍ／ｚ７４７［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２８（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．８３−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．４５（８Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．４），３．１４（４Ｈ，ｔ，Ｊ ５．２），３．４４（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），４．３１（１Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．８，２．２），７．３４−７．４６（８Ｈ，ｍ），７．６０−７．６３（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ）。

【実施例51】

【0790】

１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0791】

【化269】

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【0792】

ａ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール（中間体５１ａ）

【0793】

【化270】

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２，２−ジメチルプロピオンアミド塩酸塩（Ａｔｌａｎｔｉｃ、１．００ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４’−メチルアセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．５６ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１．５２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に懸濁させ、この赤色懸濁液を７５℃で３時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、減圧濃縮し、水（２５ｍＬ）に懸濁させ、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に再溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った（１００ｍＬ）。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた（６０ｍＬ）；減圧濃縮すると黄色発泡物が残った（１．２６ｇ）。ＦＣＣ（１−５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を淡黄色固体として得た（７７０ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．２６分，ｍ／ｚ２１５［ＭＨ^＋］。

【0794】

ｂ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロソ−５−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール（中間体５１ｂ）

【0795】

【化271】

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中間体５１ａ（３９０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソペンチル（０．２９４ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、この黄色溶液を５０℃で８時間撹拌し、次いで、ＲＴに冷却し、減圧濃縮すると、暗緑色油状物が残った。ＦＣＣ（０−２５％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により、表題化合物を緑色固体として得た（１５４ｍｇ、３５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．８２分，ｍ／ｚ２４４［ＭＨ^＋］。

【0796】

ｃ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミン（中間体５１ｃ）

【0797】

【化272】

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中間体５１ｂ（１５０ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１５ｍｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液を、Ｈ_２下、ＲＴで２時間撹拌した。フラスコを脱気してＮ_２パージする操作を３回行い、次いで、混合物をセライト濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗った。有機物を１つにまとめて減圧濃縮すると、赤色〜褐色ガム状物が残った。ＦＣＣ（１−６％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物として黄色〜橙色ガム状物を得た（９６．３ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．２６分，ｍ／ｚ２３０［ＭＨ^＋］。

【0798】

ｄ．（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体５１ｄ）

【0799】

【化273】

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中間体５１ｃ（４５．３ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、０．４９ｍＬ）の混合液に溶解させ、この溶液にクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．０３２６ｍＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物をＲＴで４５分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめてブラインで洗い（２ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮すると、橙色〜赤色ガム状物が残った。ＦＣＣ（０−５０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により、表題化合物を淡橙色膜状物として得た（４４．１ｍｇ、５５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．８７分，ｍ／ｚ４０４、４０６［ＭＨ^＋］。

【0800】

ｅ．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素。（実施例５１）
中間体５１ｄ（６５．４ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、中間体３ｃ（５５．９ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０４２ｍＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、この橙色溶液を６０℃で１８時間撹拌した。冷却してから、混合物を減圧濃縮し、水（５ｍｌ）に懸濁させ、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、橙色〜褐色ガム状物が残った。ＦＣＣ（２−８％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により、淡黄色固体を得た（５０．５ｍｇ）。ＨＰＬＣ（Ｃ１８ ＸＢｒｉｄｇｅカラム、２５−７５％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（３３．３ｍｇ、３３％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．３５分，ｍ／ｚ６１９［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：３：１の比の互変異性体混合物：１．３０（６．７５Ｈ，ｓ），１．３１（２．２５Ｈ，ｓ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．７２（４Ｈ，ｍ），１．８３−２．００（２Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），２．３０（０．７５Ｈ，ｓ），２．３２（２．２５Ｈ，ｓ），３．１３（４Ｈ，ｑ，Ｊ ５．２），４．８７（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３），７．１４−７．１９（２．５Ｈ，ｍ），７．２１（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．２５−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．５４（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．６０−７．７１（３．５Ｈ，ｍ），１１．５６（０．７５Ｈ，ｓ），１１．６８（０．２５Ｈ，ｓ）。

【実施例52】

【0801】

【化274】

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１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
実施例２９（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（９８μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、塩化メシル（２８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。溶液を水で洗い、乾燥させ、減圧濃縮して、メタンスルホン酸３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ウレイド｝−ピラゾール−１−イル）−ベンジルエステルを得た。これを直ちにＴＨＦ（２．５ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（８３μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合液に溶解させ、次いで、４−ヒドロキシピペリジン（８３μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間加熱還流させた。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、生成物を得た。生成物を、ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、２０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（３０ｍｇ、１８％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．４１分，ｍ／ｚ７１８［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２８（９Ｈ，ｓ），１．３４−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７５（７Ｈ，ｍ），１．８１−１．９６（３Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．６４−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．１４（４Ｈ，ｔ，Ｊ ５．２），３．４０−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．９），４．８２（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．８，２．２），７．２６−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．６０−７．６３（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ）。

【実施例53】

【0802】

【化275】

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１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
中間体３ｃ（１０７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および中間体５３ｃ（１５１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（１６９μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合液に溶解させ、この溶液を２０．５時間加熱還流させた。反応混合物を冷却して水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をＦＣＣ（０−５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、生成物を得た。この残渣を、ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（２１ｍｇ、１０％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．４２分，ｍ／ｚ６８１［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２８（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．７４（４Ｈ，ｍ），１．８６−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．８），３．１４（４Ｈ，ｔ，Ｊ ５．２），３．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ ６．２），４．８０（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．６），５．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．８，２．１），７．３５−７．４７（８Ｈ，ｍ），７．６０−７．６４（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ）。

【実施例54】

【0803】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【0804】

【化276】

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【0805】

ａ．［１−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール（中間体５４ａ）

【0806】

【化277】

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中間体２４ｂ（５９３ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）および４−ピペリジンメタノール（１．５９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液をマイクロ波で３時間１７０℃に加熱した。混合物を冷却して、ＳＣＸ−２カートリッジ（７０ｇ）に添加し、メタノールで洗い、次いで、塩基性成分を０．４−２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。生成物含有画分を１つにまとめて、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１５％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃを用いる）により精製して、表題化合物を褐色ガム状物として得た（４８１ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．１２分，ｍ／ｚ２５１［ＭＨ^＋］。

【0807】

ｂ．６−フルオロ−３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体５４ｂ）

【0808】

【化278】

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中間体５４ａ（４７０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３９０μＬ、２．８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（６０７μＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで０．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗い、乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１００％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサン、次いで１０％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃを用いる）により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（５６５ｍｇ、７４％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ５．２１分，ｍ／ｚ４０７［ＭＨ^＋］。

【0809】

ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体５４ｃ）

【0810】

【化279】

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中間体Ａ（２２３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％分散油、１６８ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１５分間撹拌した。中間体５４ｂ（５５５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で１．７５時間撹拌した。混合物を冷却して水で希釈し、ＤＣＭ（５×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をＦＣＣ（０−１４％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を褐色ガム状物として得た（３４４ｍｇ、４６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．２９分，ｍ／ｚ５５０［ＭＨ^＋］。

【0811】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体５４ｄ）

【0812】

【化280】

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中間体５４ｃ（１７１ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）および（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；１３２ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合液に溶解させ、この溶液を９０℃で３時間撹拌し、次いで、１００℃で２．５時間撹拌した。混合物を冷却して減圧濃縮した。残渣をＦＣＣ（０−８％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た（２１５ｍｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ５．７０分，ｍ／ｚ８０５．４［ＭＨ^＋］。

【0813】

ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例５４）
中間体５４ｄ（２１０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、０．３１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液をＲＴで１．２５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１６％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色粉末として得た（１３４ｍｇ、７９％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．２４分，ｍ／ｚ６４９．２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．３８−２．１６（９Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．４９（４Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．２），４．７８−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．７，２．１），７．２５−７．４１（８Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．７），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．６），８．０４（１Ｈ，ｓ）。

【実施例55】

【0814】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0815】

【化281】

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【0816】

ａ．（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体５５ａ）

【0817】

【化282】

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ＮａＨ（６０％含有鉱物油、２７．２ｍｇ、６８１μｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に加え、この混合物に、ＲＴで、中間体Ｂ（７４．０ｍｇ、４５４μｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。次いで、中間体３ｂ（１００ｍｇ、４５４μｍｏｌ）を加え、得られる混合物を１時間６０℃に加熱した。冷却してから、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１つにまとめて、減圧濃縮した。得られる残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を橙色残渣として得た（１２２ｍｇ、７４％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．１３分，ｍ／ｚ３６４［ＭＨ^＋］。

【0818】

ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例５５）
中間体５５ａ（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；１４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８６．０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）を混合し、この混合物を、１８時間６０℃に加熱した。冷却してから、溶媒を減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、淡黄色発泡物を得た。これを凍結乾燥させることで、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（２８ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ（方法５）Ｒｔ４．７６分，ｍ／ｚ６１９［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２６（９Ｈ，ｓ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．７２（５Ｈ，ｍ），２．０２−２．１７（３Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．１３（４Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．７，２．２），７．２６−７．４３（８Ｈ，ｍ），７．５８−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ）。

【実施例56】

【0819】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【0820】

【化283】

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【0821】

ａ．（３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（中間体５６ａ）

【0822】

【化284】

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（１−メチル−２−ピペラジニル）メタノール二塩酸塩（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（４１０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．０２ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）、およびＭｅＣＮ（１５ｍＬ）を混合し、この混合物を１８時間加熱還流させた。冷却してから、混合物を濾過し、減圧濃縮した。表題化合物を無色油状物として単離し（５２５ｍｇ、９８％）、それ以上精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．０），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．７６−２．９０（３Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １１．３，２．０），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １１．３，４．０），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．１）。

【0823】

ｂ．（４−メチル−３−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸ナトリウム（中間体５６ｂ）

【0824】

【化285】

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中間体５６ａ（５２０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（４８５ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１５ｍＬ）を混合し、この混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（７７４μＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、およびブラインで洗い、減圧濃縮した。表題化合物を、淡黄色油状物として単離し（８８２ｍｇ、定量的収率）、それ以上精製することなく用いた。

【0825】

シリル保護した粗生成物（４４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４７．０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を混合し、この混合物を１８時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して、表題化合物を桃色固体として得た（３９３ｍｇ、９１％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．８１分，ｍ／ｚ３４５［Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ^＋］。

【0826】

ｃ．（４−メチル−３−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体５６ｃ）

【0827】

【化286】

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中間体５６ｂ（３９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（１３５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（１４．４ｍｇ、１０６μｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に加え、この混合物に、ＥＤＣ（２４５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌した。混合物を、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、およびブラインで洗い、減圧濃縮すると、表題化合物が褐色残渣として残った（４１２ｍｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．００分，ｍ／ｚ４５４［ＭＨ^＋］。

【0828】

ｄ．６−フルオロ−３−（４−メチル−３−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体５６ｄ）

【0829】

【化287】

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中間体５６ｃ（４１０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３Ｐ（４７２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（５００μＬ、３．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に加え、ＲＴで撹拌しながら、この混合物にヘキサクロロエタン（４２６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで、濾過し、減圧濃縮した。得られる残渣を、ＦＣＣ（０−２５％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃを用いる）により精製し、表題化合物を得た（２３７ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．９５分，ｍ／ｚ４３６［ＭＨ^＋］。

【0830】

ｅ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−メチル−３−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体５６ｅ）

【0831】

【化288】

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ＮａＨ（６０％含有鉱物油、８７．２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に加え、この混合物に、ＲＴで、中間体Ａ（１１５．４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えて１５分間撹拌した。次いで、中間体５６ｄ（２３７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を２時間６０℃に加熱した。冷却してから、反応物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１つにまとめて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗い、減圧濃縮した。得られる残渣を、ＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗い、次いで、１ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して、表題化合物を褐色残渣として得た（９１ｍｇ、２９％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．０８分，ｍ／ｚ５７９［ＭＨ^＋］。

【0832】

ｆ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−メチル−３−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体５６ｆ）

【0833】

【化289】

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中間体５６ｅ（８７．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；６６．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３９．２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）を混合し、この混合物を１８時間６０℃に加熱した。冷却してから、溶媒を減圧エバポレートして、残渣をＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を淡黄色発泡物として得た（６４ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．６３分，ｍ／ｚ８３４［Ｍ^＋］。

【0834】

ｇ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例５６）
中間体５６ｆ（６０．０ｍｇ、７２．０μｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、１４４μＬ、１４４μｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に加え、この混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめてブラインで洗い、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−２０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（２４．９ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．５４分，ｍ／ｚ６７８［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．８２−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．０１−２．２５（７Ｈ，ｍ），２．５３−２．８８（３Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｍ），３．９６−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １２．５，５．４），４．８４（１Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４），７．２２−７．４４（９Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．３），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｍ）。

【実施例57】

【0835】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【0836】

【化290】

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【0837】

ａ．３−（４−アリルオキシ−ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体５７ａ）

【0838】

【化291】

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中間体２４ｃ（５１０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦに溶解させ、この不透明淡黄色溶液に、Ａｒ下、０℃で、ＮａＨ（６０％分散油、２１６ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）（注意：ガス発生）を加え、得られる懸濁液を０℃で３０分間撹拌した。臭化アリル（０．４６７ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を、Ａｒ下、ＲＴで１時撹拌し、７０℃で１８時間撹拌した。溶液を冷却して水（２５ｍＬ）を加え、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめてブラインで洗い（２５ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮すると、暗褐色油状物が残った。ＦＣＣ（０−８％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃを用いる）により精製し、表題化合物を褐色油状物として得た（１７１ｍｇ、２９％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．８１分，ｍ／ｚ２７７［ＭＨ^＋］。

【0839】

ｂ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−アリルオキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体５７ｂ）

【0840】

【化292】

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Ａｒ下、ＲＴで、中間体Ａ（１０８ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％分散油、７２．１ｍｇ、１８０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液を１時間撹拌した（注意：ガス発生）。中間体５７ａ（１６６ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加え、暗褐色溶液を６０℃で９０分間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．１７１ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）の混合液に再溶解させた。溶液をＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮すると、暗褐色固体が残った。ＦＣＣ（２−８％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を暗褐色油状物として得た（２０４ｍｇ、８１％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．３４分，ｍ／ｚ４２０［ＭＨ^＋］。

【0841】

ｃ．１−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−アリルオキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素（中間体５７ｃ）

【0842】

【化293】

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中間体３３ａ（９９．６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、中間体５７ｂ（９０．３ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、この黄色〜褐色溶液を、６０℃で１８時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、次いで、残渣を水（５ｍＬ）に懸濁させて、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（２−８％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭ／を用いる）により精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（９６．４ｍｇ、６５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．５４分，ｍ／ｚ６９１［ＭＨ^＋］。

【0843】

ｄ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素。（実施例５７）
中間体５７ｃ（９３．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチルバルビツール酸（６３．０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、Ａｒ下、ＲＴで、３０分間Ａｒをくまなく吹き込み、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１５．６ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ）を加え、橙色溶液をＲＴで１時間撹拌し、次いで、１７時間還流させた。懸濁液を減圧濃縮し、残渣を、ＤＣＥ（１０ｍＬ）に再溶解させ、３０分間Ａｒをくまなく吹き込んだ。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１５．６ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ）を加え、不透明橙色〜赤色溶液を、Ａｒ下、７５℃で２時間撹拌した。溶液を冷却して、約３ｍＬ体積まで減圧濃縮し、次いで、ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に添加して、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮すると、橙色固体が残った。ＦＣＣ（５−１５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、淡橙色固体を得た（４６．０ｍｇ）。ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、２０−８０％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（２７．１ｍｇ、３１％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．５９分，ｍ／ｚ６５１［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２３（９Ｈ，ｓ），１．５６−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．９２（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．９１−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７１（１Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ４．２），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．９），４．７７（１Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．３），５．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４），６．２９（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，２．１），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９．１），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９．１），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，０．８），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．１，０．９），８．０４（１Ｈ，ｓ）。

【実施例58】

【0844】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素、部分ギ酸塩

【0845】

【化294】

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【0846】

ａ．（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体５８ａ）

【0847】

【化295】

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（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（２００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００６，１４，１４８２（非特許文献３０）；２４７ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３３２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（２０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（３４６ｍｇ、８３％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ０．３７分，ｍ／ｚ２６７．１［ＭＨ^＋］。

【0848】

ｂ．６−フルオロ−３−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体５８ｂ）

【0849】

【化296】

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中間体５８ａ（３４６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３Ｐ（６８１ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（７２３μＬ、５．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、ヘキサクロロエタン（６１６ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＭｅＯＨに溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して、表題化合物を得た（２２０ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．３２分，ｍ／ｚ２４９．１［ＭＨ^＋］。

【0850】

ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体５８ｃ）

【0851】

【化297】

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ＮａＨ（６０％含有鉱物油、１４２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール中間体Ａ（１４５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０分間撹拌した。中間体５８ｂ（２２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液を加え、反応物を１時間６０℃に加熱した。反応物を冷却し、メタノールを滴下してクエンチしてから、メタノールで希釈して、ＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して、残渣を得た。ＦＣＣ（２−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（１４５ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．２９分，ｍ／ｚ３９２．２［ＭＨ^＋］。

【0852】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素、部分ギ酸塩（実施例５８）
中間体５８ｃ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）および（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；１５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩６０℃に加熱し、次いで、冷却して、ＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製した。ＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、１０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（６０ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．８４分，ｍ／ｚ６４７．３［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＤ）：０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．５），１．２９（９Ｈ，ｓ），１．９０−２．０６（５Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），４．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．１，５．７），５．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．１），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３６（９Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．０），８．２５（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．８）。

【実施例59】

【0853】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0854】

【化298】

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【0855】

ａ．２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジンカルボキサミド（中間体５９ａ）

【0856】

【化299】

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（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（５００ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、塩化ジメチルカルバモイル（５０５ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．０１ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を１６時間加熱還流させた。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（２５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮し、次いでジエチルエーテルで溶解分を除去して、表題化合物を得た（６００ｍｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２．９９（６Ｈ，ｓ），６．４６（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．１，３．５），７．２２−７．３２（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．７）。

【0857】

ｂ．（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ジメチル−アミン（中間体５９ｂ）

【0858】

【化300】

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中間体５９ａ（５９０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３Ｐ（１．５６ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（１．２０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にヘキサクロロエタン（１．４１ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で９時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、次いで減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、次いで、ジエチルエーテルで溶解分を除去して、表題化合物を得た（７８ｍｇ、１４％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．２４分，ｍ／ｚ１８１［ＭＨ^＋］。

【0859】

ｃ．［６−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−ジメチル−アミン（中間体５９ｃ）

【0860】

【化301】

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中間体Ａ（７５ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％含有油、５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２０分間撹拌し、それから中間体５９ｂ（７５ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を黄色ガム状物として得た（８２ｍｇ、６１％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ１．４９分，ｍ／ｚ３２４［ＭＨ^＋］。

【0861】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例５９）
中間体５９ｃ（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；１５０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液を６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（７５ｍｇ、５２％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．３９分，ｍ／ｚ５７９．１［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）：１．２９（９Ｈ，ｓ），１．８３−２．１７（３Ｈ，ｍ），２．１７−３．００（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．９２（６Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．５，５．４），５．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ３．０），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．３６（９Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．７），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．４）。

【実施例60】

【0862】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【0863】

【化302】

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【0864】

ａ．６−フルオロ−３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体６０ａ）

【0865】

【化303】

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（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（８８９ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｄ−プロリン塩酸塩（１．２７４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（９５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に加え、この混合物をＥＤＣ（１．４９４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をＲＴで６．５時間撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＮａＣｌを加え、混合物をＤＣＭ（８×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮して、（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジドを淡橙色固体として得た（１．０９ｇ）。

【0866】

これを、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、次いで、Ｐｈ_３Ｐ（２．４０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（２．６ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）、およびヘキサクロロエタン（２．１７ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を順に加えた。混合物をＲＴで４時間撹拌し、次いで、濾過して、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗い、有機物を１つにまとめて減圧濃縮した。残渣を、ＳＣＸ−２カートリッジ（５０ｇ）を用いて、メタノールで洗い、次いで塩基性成分を０．２−２Ｍアンモニア含有メタノールで溶出させて、精製した。生成物含有画分を１つにまとめて、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１００％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサン、次いで８−１０％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃを用いる）により精製し、表題化合物を淡赤色油状物として得た（８７６ｍｇ、５７％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．５５分，ｍ／ｚ２２１［ＭＨ^＋］。

【0867】

ｂ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体６０ｂ）

【0868】

【化304】

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中間体Ａ（２４５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％分散油、１８０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで０．５時間撹拌した。中間体６０ａ（３３０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶液を冷却して水で希釈し、ＤＣＭ（５×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を褐色固体として得た（４０８ｍｇ、７４％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４４分，ｍ／ｚ３６４［ＭＨ^＋］。

【0869】

ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例６０）
中間体６０ｂ（１２３ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）および（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；１４０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（９１μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合液に溶解させ、この溶液を９３℃で３．２５時間撹拌した。混合物を冷却して、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−２０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、純度の低い生成物を得た。ＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、２５−７０％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ギ酸）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（１１８ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６７分，ｍ／ｚ６１９．２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．８０−２．２７（１１Ｈ，ｍ），２．３１−２．４０（４Ｈ，ｍ），３．１１−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．２），４．７８−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），７．２６−７．４２（９Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．７，１．０），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．０）。

【実施例61】

【0870】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【0871】

【化305】

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【0872】

ａ．（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体６１ａ）

【0873】

【化306】

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（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（１７８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２９３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（１８．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（１９０ｍｇ、５４％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．２９分，ｍ／ｚ２５３．１［ＭＨ^＋］。

【0874】

ｂ．６−フルオロ−３−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体６１ｂ）

【0875】

【化307】

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中間体６１ａ（１９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３Ｐ（３９５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（４１９μＬ、３．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．００ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、ヘキサクロロエタン（３５７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＭｅＯＨに溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（１５７ｍｇ、８９％）。ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ０．２８分，ｍ／ｚ２３５．２［ＭＨ^＋］。

【0876】

ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体６１ｃ）

【0877】

【化308】

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ＮａＨ（６０％含有鉱物油、１０７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、中間体Ａ（１１０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０分間撹拌した。中間体６１ｂ（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）に加え、反応物を１時間６０℃に加熱した。反応物を冷却し、メタノールを滴下してクエンチしてから、メタノールで希釈して、ＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（２−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（７２．０ｍｇ、２８％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．２９分，ｍ／ｚ３７８．２［ＭＨ^＋］。

【0878】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例６１）
中間体６１ｃ（７２．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６６μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）および（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；７７．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩６０℃に加熱し、次いで、冷却してＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−７．５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製した。ＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、２０−７０％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（３７ｍｇ、３１％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７３分，ｍ／ｚ６３３．２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＤ）：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），１．３０（９Ｈ，ｓ），１．８９−２．１６（６Ｈ，ｍ），２．２２−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４９（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．０），４．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．０，５．６），５．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．１），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３６（９Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １０．０，０．７），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．９）。

【実施例62】

【0879】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【0880】

【化309】

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【0881】

ａ．（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体６２ａ）

【0882】

【化310】

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（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（２５０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸（２８１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４１６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（２５．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣をＭｅＯＨに移し入れ、ＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して、残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（３３１ｍｇ、６７％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ０．３５分，ｍ／ｚ２５３．２［ＭＨ^＋］。

【0883】

ｂ．６−フルオロ−３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体６２ｂ）

【0884】

【化311】

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中間体６２ａ（３３１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３Ｐ（６８８ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（７３１μＬ、５．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３．０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、ヘキサクロロエタン（６２２ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣をＭｅＯＨに移し入れ、ＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して、表題化合物を得た（２５０ｍｇ、８１％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．３１分，ｍ／ｚ２３５．１［ＭＨ^＋］。

【0885】

ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体６２ｃ）

【0886】

【化312】

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ＮａＨ（６０％含有鉱物油、１７１ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に中間体Ａ（１７５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０分間撹拌した。中間体６２ｂ（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）に加え、反応物を１時間６０℃に加熱した。反応物を冷却して、メタノールを滴下してクエンチし、それからメタノールで希釈してＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗い、生成物を２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。得られる残渣を、ＦＣＣ（２−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（２８７ｍｇ、７１％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．６４、ｍ／ｚ３７８．２［ＭＨ^＋］。

【0887】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例６２）
中間体６２ｃ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２９μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）および（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩６０℃に加熱し、次いで、冷却してＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−７．５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製した。ＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、１０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（７３ｍｇ、３１％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７５分，ｍ／ｚ６３３．２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＤ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．４５（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．８３（３Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．０７（５Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １１．８，２．８），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １０．９，２．８），４．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．０，５．７），５．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．０），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３６（９Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．０），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．７）。

【実施例63】

【0888】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【0889】

【化313】

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【0890】

ａ．（Ｓ）−１−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−３−オール（中間体６３ａ）

【0891】

【化314】

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中間体２４ｂ（３９４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（１．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．２７ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（８ｍＬ）に加え、この混合物をマイクロ波で９．５時間１７０〜１８０℃に加熱した。混合物を冷却して減圧濃縮し、ＳＣＸ−２カートリッジ（７０ｇ）に添加し、メタノールで洗い、次いで、塩基性成分を０．４−２Ｍアンモニア含有メタノールで溶出させた。生成物含有画分を１つにまとめて減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−２０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を淡褐色固体として得た（２０４ｍｇ、３８％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．０２分，ｍ／ｚ２３７［ＭＨ^＋］。

【0892】

ｂ．６−フルオロ−３−（（Ｓ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体６３ｂ）

【0893】

【化315】

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中間体６３ａ（２０４ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１８０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（２７９μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗い、乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１００％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサン、次いで１０％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃを用いる）により精製し、表題化合物を淡褐色ガム状物として得た（２９０ｍｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．９９分，ｍ／ｚ３９３［ＭＨ^＋］。

【0894】

ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体６３ｃ）

【0895】

【化316】

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中間体Ａ（１１６ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％分散油、４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２０分間撹拌した。中間体６３ｂ（２８０ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加え、混合物を６０℃で２５分間撹拌し、２０分かけて１５０℃まで昇温させた。混合物を冷却して水で希釈し、ＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１２％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を暗褐色ガム状物として得た（１４１ｍｇ、３７％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．１２分，ｍ／ｚ５３６［ＭＨ^＋］。

【0896】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体６３ｄ）

【0897】

【化317】

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中間体６３ｃ（１４０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）および（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；１０６ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）の混合液に溶解させ、この溶液を９０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却して減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ／を用いる）により精製し、表題化合物を淡褐色ガム状物として得た（１２４ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ５．４３分，ｍ／ｚ７９１［ＭＨ^＋］。

【0898】

ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例６３）
中間体６３ｄ（１２３ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、１９５μＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、この溶液をＲＴで１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（４×１５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１２％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（８２ｍｇ、８３％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．２７分，ｍ／ｚ６３５．２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．３８−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．３６（２Ｈ，ｍ，水のシグナルと重なる），３．７７−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．７７−４．８６（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．２），５．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １０．１，２．１），７．２６−７．４１（８Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．０），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．４），８．０３（１Ｈ，ｓ）。

【実施例64】

【0899】

【化318】

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１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
出発物質に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩を用いて、実施例６３に記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．２７分，ｍ／ｚ６３５．２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．３６−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．３７（２Ｈ，ｍ，水のシグナルと重なる），３．７５−３．８４（１Ｈ，ｍ），４．７８−４．８５（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．０），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １０．０，２．２），７．２６−７．４１（８Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．０），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．４），８．０３（１Ｈ，ｓ）。

【実施例65】

【0900】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素、部分ギ酸塩

【0901】

【化319】

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中間体６２ｃ（１１７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０８μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）および中間体３３ａ（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩６０℃に加熱し、次いで、冷却してＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製した。ＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、１０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（８０ｍｇ、３９％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．３１分，ｍ／ｚ６４９．３［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＤ）：１．３１（９Ｈ，ｓ），１．４９（１Ｈ，ｍ），１．６０−２．０５（７Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １０．９，２．４），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．９１（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．０），６．３４（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．４２−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６），８．２６（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．７）。

【実施例66】

【0902】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシエチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【0903】

【化320】

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【0904】

ａ．［１−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール（中間体６６ａ）

【0905】

【化321】

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中間体２４ｂ（５４２ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）および４−ピペリジン−エタノール（１．５４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に加え、この混合物をマイクロ波で３時間１７０℃に加熱した。混合物を冷却してＳＣＸ−２カートリッジ（５０ｇ）に添加し、メタノールで洗い、次いで、塩基性成分を０．４−２Ｍアンモニア含有メタノールで溶出させた。生成物含有画分を１つにまとめて、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−２０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を淡褐色固体として得た（３２４ｍｇ、４１％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．２８分，ｍ／ｚ２６５［ＭＨ^＋］。

【0906】

ｂ．６−フルオロ−３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシエチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体６６ｂ）

【0907】

【化322】

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中間体６６ａ（３１９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２５２μＬ、１．８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（３１９μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗い、乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ／を用いる）により精製し、表題化合物を橙色固体として得た（４６５ｍｇ、９２％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ５．３５分，ｍ／ｚ４２１［ＭＨ^＋］。

【0908】

ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシエチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体６６ｃ）

【0909】

【化323】

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中間体Ａ（１２２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％分散油、６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２５分間撹拌した。中間体６６ｂ（３１５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液を加え、混合物を１．５時間６０℃で撹拌した。混合物を冷却して水で希釈し、ＤＣＭ（５×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１４％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を暗褐色ガム状物として得た（１８０ｍｇ、４２％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．３５分，ｍ／ｚ５６４［ＭＨ^＋］。

【0910】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシエチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体６６ｄ）

【0911】

【化324】

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中間体６６ｃ（１７８ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）および（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；１２８ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（８３μＬ、０．４７４ｍｍｏｌ）の混合液に加え、この混合物を９５℃で４時間撹拌した。混合物を冷却して減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を褐色発泡物として得た（２０８ｍｇ、８１％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ５．９６分，ｍ／ｚ８１９［ＭＨ^＋］。

【0912】

ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシエチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例６６）
中間体６６ｄ（２０７ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、０．３０３ｍＬ、０．３０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、この溶液をＲＴで２．２５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（４×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、生成物を得た。これをＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、３０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ギ酸）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色粉末として得た（１１４ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．２９分，ｍ／ｚ６６３．３［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．３８−１．５１（４Ｈ，ｍ），１．５７−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．９７（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．５２（４Ｈ，ｍ，水のシグナルと重なる），４．３８（１Ｈ，ｓ），４．７７−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，２．２），７．２６−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．４），８．０６（１Ｈ，ｓ）。

【実施例67】

【0913】

１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−アゼパン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素

【0914】

【化325】

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【0915】

ａ．６−フルオロ−３−アゼパン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体６７ａ）

【0916】

【化326】

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中間体２４ｂ（４５１ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびアゼパン（９９０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液をマイクロ波で６時間１７５〜１８０℃に加熱した。混合物を減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−２０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、純度の低い生成物を得た。ＦＣＣ（０−１２％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）によりさらに精製し、純度の低い生成物を得た。ＦＣＣ（０−６％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃを用いる）によりさらに精製し、表題化合物を緑色ガム状物として得た（２６０ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．７６分，ｍ／ｚ２３５［ＭＨ^＋］。

【0917】

ｂ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−アゼパン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体６７ｂ）

【0918】

【化327】

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中間体Ａ（１３７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％分散油、６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２５分間撹拌した。中間体６７ａ（１９７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加え、混合物を１．２５時間６０℃で撹拌した。混合物を冷却して水で希釈し、ＤＣＭ（５×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１４％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を暗褐色ガム状物として得た（１７５ｍｇ、５５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．２２分，ｍ／ｚ３７８［ＭＨ^＋］。

【0919】

ｃ．１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−アゼパン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（実施例６７）
中間体６７ｂ（１７３ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）および（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；１８６ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（１２２μＬ、０．７００ｍｍｏｌ）の混合液に溶解させ、この溶液を９５℃で３．５時間撹拌した。混合物を冷却して減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１４％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製した。ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）によりさらに精製して、純度の低い生成物を得た。これをＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、３０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）によりさらに精製して、純度の低い生成物を得た。ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅカラム、３５−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、オフホワイト色粉末を得た（５０ｍｇ）。この物質を、ＭＤＡＰ（方法７）でさらに精製して、表題化合物を白色固体として得た（２８ｍｇ、１０％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．７７分，ｍ／ｚ６３３．２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．６４−１．７１（４Ｈ，ｍ），１．７４−１．９７（６Ｈ，ｍ），１．９９−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．３８−３．４３（４Ｈ，ｍ，水のシグナルと重なる），４．７７−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．５５−７．５９（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ）。

【実施例68】

【0920】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【0921】

【化328】

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【0922】

ａ．６−フルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体６８ａ）

【0923】

【化329】

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中間体２４ｂ（４５１ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−ピペラジン（１．１１ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液をマイクロ波で８時間１７０℃に加熱した。混合物を減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−２０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を橙色ガム状物として得た（１９０ｍｇ、３２％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４３分，ｍ／ｚ２３６［ＭＨ^＋］。

【0924】

ｂ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体６８ｂ）

【0925】

【化330】

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中間体Ａ（１２５ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％分散油、６２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで０．５時間撹拌した。中間体６８ａ（１８０ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加え、混合物を１．７５時間６０℃で撹拌した。混合物を冷却して水で希釈し、ＤＣＭ（５×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−２０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を淡褐色ガム状物として得た（２２５ｍｇ、７８％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４４分，ｍ／ｚ３７９［ＭＨ^＋］。

【0926】

ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝尿素（実施例６８）
中間体６８ｂ（２１５ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）および（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；２２６ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（１４６μＬ、０．８４０ｍｍｏｌ）の混合液に溶解させ、この溶液を６５℃で１８時間撹拌した。混合物を冷却して減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ、次いで０−１４％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、純度の低い生成物を得た。ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３５−９５％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（２０５ｍｇ、５８％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．５８分，ｍ／ｚ６３４．２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．７９−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５２−２．５７（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．２４（４Ｈ，ｍ），４．７８−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，２．１），７．２６−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．８），８．０４（１Ｈ，ｓ）。

【実施例69】

【0927】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝尿素

【0928】

【化331】

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【0929】

ａ．６−フルオロ−３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体６９ａ）

【0930】

【化332】

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中間体２４ｂ（４５１ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および１−メチル−［１，４］ジアゼパン（１．１４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液をマイクロ波で６時間１７５℃に加熱した。混合物を冷却して減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−２０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を褐色油状物として得た（４８０ｍｇ、７７％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４４分，ｍ／ｚ２５０［ＭＨ^＋］。

【0931】

ｂ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体６９ｂ）

【0932】

【化333】

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中間体Ａ（１８３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％分散油、１４９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで０．５時間撹拌した。中間体６９ａ（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加え、混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。混合物を冷却して水で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）、およびＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１，２×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−２５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を暗褐色ガム状物として得た（１７９ｍｇ、４１％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４４分，ｍ／ｚ３９３［ＭＨ^＋］。

【0933】

ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝尿素（実施例６９）
中間体６９ｂ（１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；１７４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（１１３μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合液に溶解させ、この溶液を６５℃で１８時間撹拌した。混合物を冷却して減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ、次いで、０−１５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、純度の低い生成物を得た。ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３５−９５％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（１８６ｍｇ、６７％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．５７分，ｍ／ｚ６４８．２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．７９−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．５２（４Ｈ，ｍ），４．７８−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．７，２．０），７．２６−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．７），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．９），８．０３（１Ｈ，ｓ）。

【実施例70】

【0934】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0935】

【化334】

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【0936】

ａ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（中間体７０ａ）

【0937】

【化335】

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出発物質に、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（参照：米国特許公開第２００６／０３５９２２号（特許文献３４））および中間体３ｃを用いて、実施例３０の調製で用いたのと類似の手順により、表題化合物を合成した。ベージュ色固体。ＬＣＭＳ（方法３）Ｒｔ４．７８分，ｍ／ｚ７３５［ＭＨ^＋］。

【0938】

ｂ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例７０）
中間体７０ａ（１２４ｍｇ、１６９μｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に加え、この混合物を１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめてブラインで洗い、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−２０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、次いで、ＨＰＬＣ（３０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）によりさらに精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（１８．４ｍｇ、１８％）。ＬＣＭＳ（方法５）Ｒｔ４．２２分，ｍ／ｚ６２１［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２５（９Ｈ，ｓ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．７２（４Ｈ，ｍ），１．７９−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．１５（２Ｈ，ｍ），３．１３（４Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．７，２．０），７．２０−７．３９（６Ｈ，ｍ），７．５９−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），９．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

【実施例71】

【0939】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0940】

【化336】

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【0941】

ａ．４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（中間体７１ａ）

【0942】

【化337】

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４−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩（１．７０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（１．３１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に懸濁させ、このクリーム状懸濁液を４時間還流撹拌し、次いで、ＲＴで６４時間撹拌し、そして再び２４時間還流撹拌した。溶液をＲＴに冷却し、減圧濃縮し、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で分配した。有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮すると、橙色固体が残った（２．２８ｇ、９５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．４５分，ｍ／ｚ２４１［ＭＨ^＋］。

【0943】

ｂ．［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体７１ｂ）

【0944】

【化338】

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中間体７１ａ（２．２８ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２３．７ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）の混合液に懸濁させ、この懸濁液に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１．５７ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下した。沈殿が生じるが１５分後には再溶解し、そうして得られる橙色溶液をＲＴで９０分間撹拌した。クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．３９１ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、橙色混合物をＲＴで１６時間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめてブライン（２５ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮すると、橙色〜赤色油状物が残った。シクロヘキサンから再結晶させて、オフホワイト色固体を得た（３．１２ｇ、７９％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．４６分，ｍ／ｚ４１５，４１７［ＭＨ^＋］。

【0945】

ｃ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例７１）
中間体７１ｂ（１１４ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、中間体３ｃ（９１．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、この褐色溶液を６０℃で１６時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、残渣を水（４ｍＬ）に懸濁させ、ＤＣＭ（２×４ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮した。ＦＣＣ（３％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、淡黄色固体を得た（９９．５ｍｇ、６３％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．６３分，ｍ／ｚ６３０［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２９（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．８６−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．１８（１Ｈ，ｍ），３．１４（４Ｈ，ｔ，Ｊ ５．２），４．７９（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．８，２．２），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．７），７．２７−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．６），７．６０−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），８．３０（１Ｈ，ｓ）。

【実施例72】

【0946】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【0947】

【化339】

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【0948】

ａ．（１Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン。（中間体７２ａ）

【0949】

【化340】

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中間体Ｂ（１７９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ＲＴで、ＮａＨ（６０％含有鉱物油、３３３ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。次いで、中間体５ｂ（２２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液を加え、混合物を１時間６０℃に加熱した。冷却してから、得られる暗褐色混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）操作を行ない、凍結乾燥させて、表題化合物を明褐色粉末として得た（２２４ｍｇ、６１％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ１．３４分，ｍ／ｚ３６４［ＭＨ^＋］。

【0950】

ｂ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例７２）
中間体７２ａ（２１９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；２６９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３１７μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、この溶液を２３時間加熱還流させた。反応混合物を冷却して水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、純度の低い生成物を得た。この残渣を、ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣカラム、５０％ＩＰＡ含有ヘプタン）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（２２５ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６５分，ｍ／ｚ６１９［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２６（９Ｈ，ｓ），１．７４（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．９９（３Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．１３−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．１４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８．１，２．５），３．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．１），４．９０（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．０），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．３３−７．４５（９Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．９，０．８），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１）。

【実施例73】

【0951】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【0952】

【化341】

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【0953】

ａ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体７３ａ）

【0954】

【化342】

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５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（参照：米国特許公開第２００６／０３５９２２号（特許文献３４））および中間体５ｃを用い、実施例３０の調製に用いたのと類似の手順により、表題化合物を合成した。黄色粉末。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．５９分，ｍ／ｚ７３５［ＭＨ^＋］。

【0955】

ｂ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例７３）
中間体７３ａ（１６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液を、ＲＴで３０分間撹拌し、次いで、水で希釈してＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（１０７ｍｇ、７９％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．２４分，ｍ／ｚ６２１［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２６（９Ｈ，ｓ），１．８１−２．２５（１１Ｈ，ｍ），２．３４−２．３６（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．２），４．８１−４．８４（１Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．８５−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．２８−７．３９（７Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，０．８），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．１），９．７２（１Ｈ，ｓ）。

【実施例74】

【0956】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素

【0957】

【化343】

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【0958】

ａ．２−［１−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−プロパン−２−オール（中間体７４ａ）

【0959】

【化344】

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中間体２４ｂ（６６６ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）および２−ピペリジニルプロパン−２−オール（東京化成工業株式会社、１．３９ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶解させ、この褐色溶液に３時間マイクロ波を照射して１７５℃にした。溶液を冷却して減圧濃縮し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）に懸濁させ、次いで、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、褐色油状物（１．３ｇ）が残った。ＦＣＣ（５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（４８４ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．４２分，ｍ／ｚ２７９［ＭＨ^＋］。

【0960】

ｂ．６−フルオロ−３−［４−（１−メチル−１−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体７４ｂ）

【0961】

【化345】

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中間体７４ａ（４８０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタン−スルホン酸トリイソプロピルシリル（０．５７９ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（０．３６１ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を、Ｎ_２下、２時間還流撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、次いで、Ｅｔ_３Ｎ（０．３６１ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（０．５７９ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、橙色溶液を３時間還流撹拌した。溶液を冷却し、水（５ｍＬ）を加え、混合物を震盪撹拌した。水層をＤＣＭで抽出し（５ｍＬ）、次いで、有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、橙色油状物が残った。ＦＣＣ（１−３％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を淡黄色固体として得た（５９２ｍｇ、７９％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ５．６６分，ｍ／ｚ４３５［ＭＨ^＋］。

【0962】

ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［４−（１−メチル−１−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体７４ｃ）

【0963】

【化346】

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中間体Ａ（１２９ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ａｒ下、ＲＴで、ＮａＨ（６０％分散油、４５．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え（注意：ガス発生）、得られる不透明褐色溶液をＲＴで４５分間撹拌した。中間体７４ｂ（３２６ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、得られる暗褐色溶液を６０℃で２．５時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．１００ｍＬ）の混合液に再溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮して、粘稠な暗褐色油状物を得た。ＦＣＣ（１−６％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を粘稠な褐色油状物として得た（１３１ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．５３分，ｍ／ｚ５７８［ＭＨ^＋］。

【0964】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素（実施例７４）
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；８９．６ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、中間体７４ｃ（１２８ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０４８ｍＬ、０．２７７ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、この褐色溶液を６０℃で１６時間撹拌し、次いで８０℃で６時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、水（４ｍＬ）に懸濁させ、ＤＣＭ（２×４ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、粘稠な褐色油状物が残った。ＦＣＣ（１−４％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［４−（１−メチル−１−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素を黄色固体として得た（１２５ｍｇ）。

【0965】

この固体をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、０．１６１ｍＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）で処理し、溶液をＲＴで２時間撹拌し、次いで１時間還流させた。溶液を約４０℃に冷却し、次いでＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、０．１６１ｍＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１６時間還流撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、水（１０ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１９：１、２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめてブライン（１０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮すると、暗緑色残渣が残った。ＦＣＣ（２−７％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を淡黄色固体として得た（６０．６ｍｇ、４１％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．４２分，ｍ／ｚ６７７［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．０９（６Ｈ，ｓ），１．２７（９Ｈ，ｓ），１．３７−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ １２．６），１．８３−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．８１−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ １１．２），４．１６（１Ｈ，ｓ），４．８１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ８．５，５．５），５．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，２．１），７．２７−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．０），８．０４（１Ｈ，ｓ）。

【実施例75】

【0966】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0967】

【化347】

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【0968】

ａ．６−フルオロ−３−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体７５ａ）

【0969】

【化348】

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中間体２４ｂ（５１５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．８５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（１０ｍＬ）を混合し、この混合物にマイクロ波を照射して４時間１７５℃に加熱した。冷却してから、溶媒を減圧除去して、得られる残渣を、ＦＣＣ（０−１５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を褐色ガム状物として得た（２８５ｍｇ、２６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ１．９５分，ｍ／ｚ２０７［ＭＨ^＋］。

【0970】

ｂ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体７５ｂ）

【0971】

【化349】

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ＮａＨ（６０％含有鉱物油、１６３ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に加え、この混合物に、ＲＴで、中間体Ａ（２２２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。次いで、中間体７５ａ（２８０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を１時間６０℃に加熱した。冷却してから、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１つにまとめて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗い、減圧濃縮した。得られる残渣を、ＦＣＣ（０−１５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を褐色固体として得た（６５．０ｍｇ、１４％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ１．８９分，ｍ／ｚ３５０［ＭＨ^＋］。

【0972】

ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例７５）
中間体７５ｂ（６２．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；７８．９ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４６．３μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）を混合し、この混合物を１８時間６０℃に加熱した。冷却してから、溶媒を減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、次いでＨＰＬＣ（３０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）によりさらに精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（２２ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ（方法５）Ｒｔ４．３０分，ｍ／ｚ６０５［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．７９−２．１５（８Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．４９（４Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５），６．３０（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １０．１，２．２），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），７．２５−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ）。

【実施例76】

【0973】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素部分ギ酸塩

【0974】

【化350】

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【0975】

ａ．２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピオン酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体７６ａ）

【0976】

【化351】

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（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（２００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピオン酸（２０６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３３２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（２１．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（１９５ｍｇ、５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２５（６Ｈ，ｓ），２．２８（６Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．１，３．６），７．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ９．１，８．０，３．１），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．９），９．０４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

【0977】

ｂ．［１−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル］−ジメチル−アミン（中間体７６ｂ）

【0978】

【化352】

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中間体７６ａ（１９５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３Ｐ（４２６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（４５２μＬ、３．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９．００ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、ヘキサクロロエタン（３８５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＭｅＯＨに溶解させて、ＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗い、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。反応物は、変換率が５０％であったので、５０℃で一晩、この反応条件に再度供した。後処理および精製手順を繰返して、表題化合物を得た（１５３ｍｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．６０（６Ｈ，ｓ），２．２０（６Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ９．９，７．４，２．４），７．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ９．９，５．０，０．８），８．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ４．４，２．４，０．８）。

【0979】

ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体７６ｃ）

【0980】

【化353】

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ＮａＨ（６０％含有鉱物油、１１２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、中間体Ａ（１１４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０分間撹拌した。中間体７６ｂ（１５３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５０ｍＬ）に加え、反応物を１時間６０℃に加熱した。反応物を冷却し、メタノールを滴下してクエンチし、それからメタノールで希釈して、ＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮により残渣を得た。ＦＣＣ（２−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を得た（１２０ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．３１，ｍ／ｚ３６６［ＭＨ^＋］。

【0981】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素、部分ギ酸塩（実施例７６）
中間体７６ｃ（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１７μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）および（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；１３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩６０℃に加熱し、次いで、冷却してＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−８％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製した。ＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、２５−６０％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（２１ｍｇ、１０％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．８６分，ｍ／ｚ６２１．１［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＤ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．５６（３Ｈ，ｓ），１．８８−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１７（６Ｈ，ｓ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．７，８．７），５．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．１），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３６（９Ｈ，ｍ），７．６０−７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９），８．５１（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．９）。

【実施例77】

【0982】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【0983】

【化354】

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【0984】

ａ．［（Ｒ）−１−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−３−イル］−メタノール（中間体７７ａ）

【0985】

【化355】

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中間体２４ｂ（５６５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびＲ−３−ヒドロキシメチルピペリジン（Ｃｈｅｓｓ ＧｍｂＨ、９４８ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶解させ、この褐色溶液にマイクロ波を照射して３時間１７５℃にした。溶液を冷却して減圧濃縮し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）に懸濁させ、次いで、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、褐色油状物が残った。ＦＣＣ（４−５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を粘稠な黄色油状物として得た（２３７ｍｇ、２９％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．１１分，ｍ／ｚ２５１［ＭＨ^＋］。

【0986】

ｂ．６−フルオロ−３−（（Ｒ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体７７ｂ）

【0987】

【化356】

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中間体７７ａ（２３３ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１９５ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、Ｎ_２下、ＲＴで、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（０．３１３ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られる黄色溶液をＲＴで３０分間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、混合物を震盪撹拌した。水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出し、次いで、有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、黄色油状物が残った。ＦＣＣ（１−５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を黄色油状物として得た（３３３ｍｇ、８８％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ５．２３分，ｍ／ｚ４０７［ＭＨ^＋］。

【0988】

ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体７７ｃ）

【0989】

【化357】

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中間体Ａ（１４０ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ａｒ下、ＲＴで、ＮａＨ（６０％分散油、４９．０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え（注意：ガス発生）、得られる褐色懸濁液をＲＴで４５分間撹拌した。中間体７７ｂ（３３３ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、得られる暗褐色溶液を、Ａｒ下、６０℃で２．５時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．１００ｍＬ）の混合液に再溶解させ、次いで、ＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮すると、粘稠な暗褐色油状物が残った。ＦＣＣ（２−７％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を黄色〜褐色の粘稠な油状物として得た（２５７ｍｇ、５７％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．２７分，ｍ／ｚ５５０［ＭＨ^＋］。

【0990】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体７７ｄ）

【0991】

【化358】

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（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；１０３ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、中間体７７ｃ（１４０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍＬ）、をジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、この橙色〜褐色溶液を６０℃で１６時間撹拌し、次いで８０℃で２時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、水（４ｍＬ）に懸濁させ、ＤＣＭ（２×４ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮して、体積を約０．５ｍＬにした。ＦＣＣ（２−３％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を黄色固体として得た（１３６ｍｇ、６６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ５．６５分，ｍ／ｚ８０５［ＭＨ^＋］。

【0992】

ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例７７）
中間体７７ｄ（１３５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、０．１８４ｍＬ、０．１８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、この褐色溶液をＲＴで１時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、水（１０ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１９：１、２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめてブライン（１０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮すると、褐色固体が残った。ＦＣＣ（５−９％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ／を用いる）により、淡褐色固体を得た。ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、２５−７５％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（６３．９ｍｇ、５９％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．３３分，ｍ／ｚ６４９［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．２９−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．７７（３Ｈ，ｍ），１．８２−１．９６（３Ｈ，ｍ），２．０１−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．０２−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １１．９，３．３），３．２５−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １０．５，５．０），３．５２−３．５８（１Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．１），４．８１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ８．６，５．４），５．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，２．１），７．２７−７．３９（８Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．１），８．０４（１Ｈ，ｓ）。

【実施例78】

【0993】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【0994】

【化359】

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出発物質に、（Ｓ）−３−ヒドロキシメチルピペリジン（Ｃｈｅｓｓ ＧｍｂＨ）を用い、実施例７７に記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．３３分，ｍ／ｚ６４９［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．２７（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．７９（３Ｈ，ｍ），１．８２−１．９６（３Ｈ，ｍ），２．０３−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １１．９，８．２），３．０２−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １１．９，３．３），３．２９（１Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １０．６，５．１），３．４７−３．５４（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．２），４．８１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ８．５，５．４），５．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，２．１），７．２７−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ）。

【実施例79】

【0995】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【0996】

【化360】

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【0997】

ａ．４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体７９ａ）

【0998】

【化361】

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１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１０．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、臭化メチルマグネシウム（３．０ＭのＥｔ_２Ｏ溶液、２２．３ｍＬ、６７．０ｍｍｏｌ）を加えた。その間、温度は＋１０℃より低く維持した。反応混合物を１時間かけてＲＴまで昇温させた。反応物に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えてクエンチし、次いで、混合物をジエチルエーテル（２×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１００％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物を得た（６．７６ｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２６（３Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．６２（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ １２．５）。

【0999】

ｂ．４−メチル−ピペリジン−４−オール（中間体７９ｂ）

【1000】

【化362】

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中間体７９ａ（５．５０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２０ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）の混合液に溶解させ、この溶液をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（２×７０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して、表題化合物を得た（３．１９ｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２４（３Ｈ，ｓ），１．５１−１．６１（４Ｈ，ｍ），２．７５−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．８９−３．０２（２Ｈ，ｍ）。

【1001】

ｃ．１−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−ピペリジン−４−オール（中間体７９ｃ）

【1002】

【化363】

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中間体２４ｂ（４００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）および中間体７９ｂ（１．３３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）に加え、この混合物をマイクロ波で３時間１７０℃に加熱した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（２５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して、残渣を得た。ＦＣＣ（０−８％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を得た（１９０ｍｇ、３２％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．０１分，ｍ／ｚ２５１［ＭＨ^＋］。

【1003】

ｄ．６−フルオロ−３−（４−メチル−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体７９ｄ）

【1004】

【化364】

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中間体７９ｃ（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２４２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（５５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間加熱還流させた。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×）、ブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、次いで、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（２３５ｍｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．００−１．２０（２１Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．７６−１．９３（４Ｈ，ｍ），３．１８−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．５８（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６９（２Ｈ，ｍ）。

【1005】

ｅ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−メチル−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体７９ｅ）

【1006】

【化365】

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中間体Ａ（１１１ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％含有油、６８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２０分間撹拌し、それから中間体７９ｄ（２３０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却してＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×）、ブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（１６０ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ３．０６分，ｍ／ｚ５５０［ＭＨ^＋］。

【1007】

ｆ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−メチル−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体７９ｆ）

【1008】

【化366】

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中間体７９ｅ（１６０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；１７６ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、この溶液を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）、ブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（２１０ｍｇ、９３％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ５．３２分，ｍ／ｚ８０５［ＭＨ^＋］。

【1009】

ｇ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例７９）
中間体７９ｆ（２１０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、−３０℃で、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、３９０μＬ、０．３９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間かけてＲＴまで昇温させた。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して、残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）処理を行い、次いで沸騰ＥｔＯＡｃ（約４０ｍＬ）から再結晶させて、表題化合物を白色粉末として得た（６７ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．３１分，ｍ／ｚ６４９．１［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）：１．３０（３Ｈ，ｓ），１．３３（９Ｈ，ｓ），１．７１−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１７（３Ｈ，ｍ），２．２５−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４５（２Ｈ，ｍ），４．７２−４．９２（１Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４），６．３６（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．３），７．２１−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．７），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．７）。

【実施例80】

【1010】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−メチル−１−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【1011】

【化367】

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【1012】

ａ．２−メチル−２−ピロリジン−１−イル−プロピオン酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体８０ａ）

【1013】

【化368】

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（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（２００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、２−メチル−２−ピロリジン−１−イル−プロピオン酸（２４６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３３２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（２１．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（２６０ｍｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．３０（６Ｈ，ｓ），１．７６−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．６４−２．７２（４Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．０，３．６），７．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ９．０，８．０，２．９），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．９），９．０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

【1014】

ｂ．６−フルオロ−３−（１−メチル−１−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体８０ｂ）

【1015】

【化369】

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中間体８０ａ（２６０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３Ｐ（５１１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（５４４μＬ、３．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、ヘキサクロロエタン（４６２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣をＭｅＯＨに移し入れ、ＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗い、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。反応物は、変換率が５０％であったので、５０℃で一晩、反応条件に再度供した。後処理および精製手順を繰り返して、表題化合物を得た（２０９ｍｇ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．６４（６Ｈ，ｓ），１．７４−１．８２（４Ｈ，ｍ），２．５２−２．５７（４Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ９．８，７．４，２．３），７．６９（１Ｈ，ｍ），８．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ４．５，２．３，０．７）。

【1016】

ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−メチル−１−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体８０ｃ）

【1017】

【化370】

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ＮａＨ（６０％含有鉱物油、１３５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．５０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に中間体Ａ（１３７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０分間撹拌した。中間体８０ｂ（２０９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５０ｍＬ）に加え、反応物を１時間６０℃に加熱した。反応物を冷却し、メタノールを滴下してクエンチし、それからメタノールで希釈してＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗い、生成物を２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。得られる残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（１８０ｍｇ、５５％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．３１，ｍ／ｚ３９２．２［ＭＨ^＋］。

【1018】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−メチル−１−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例８０）
中間体８０ｃ（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６０μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）および（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；１８５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩６０℃に加熱し、ＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−８％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製した。ＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、１０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（５８ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．８４分，ｍ／ｚ６４７．２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＤ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．６０（６Ｈ，ｓ），１．７０−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．８６−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６２（２Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．６，８．９），５．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．２），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３６（９Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．０）。

【実施例81】

【1019】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【1020】

【化371】

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【1021】

ａ．（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−カルボニルクロリド（中間体８１ａ）

【1022】

【化372】

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トリホスゲン（７４２ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４０４ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、この淡黄色溶液に、Ｎ_２下、１０℃で、（Ｓ）−２−メチルピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．６０３ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を２分かけて注意して加えた。得られる鮮橙色溶液を、ＲＴで１８時間撹拌し、次いで、ピリジン（０．４０４ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（７４２ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を順に加え（注意：トリホスゲンを加えると発熱する）、橙色溶液をＲＴで４時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）を加え、ガス発生がおさまるまで（３０分）混合物を激しく撹拌した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、次いで、有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、表題化合物が暗い赤色油状物として残った（７４５ｍｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０），１．４２−１．７７（６Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １３．８，４．０），４．６２（１Ｈ，見かけ上ｑｕｉｎ，Ｊ ６．３）。

【1023】

ｂ．（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体８１ｂ）

【1024】

【化373】

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（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（５８２ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９９７ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に中間体８１ａ（７４０ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加え、得られる赤色溶液をＲＴで６６時間撹拌し、４時間還流させた。溶液を冷却し、そこに水（２０ｍＬ）を加えて、混合物を震盪撹拌した。水層をＤＣＭで抽出し（２０ｍＬ）、次いで、有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、淡褐色固体が残った。ＦＣＣ（０−５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を淡黄色固体として得た（６５７ｍｇ、５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），１．４０−１．７７（６Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ １３．０，２．９），３．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １３．３，４．５，２．２），４．３１（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ９．０，３．６，０．７），７．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ９．１，８．１，３．１），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．９）。

【1025】

ｃ．６−フルオロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体８１ｃ）

【1026】

【化374】

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中間体８１ｂ（６５７ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３Ｐ（１．３７ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（１．４５ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、ヘキサクロロエタン（１．２３ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を加え、得られる黄色懸濁液をＲＴで２時間撹拌し、１９時間還流させた。溶液を冷却して濾過し、減圧濃縮した。褐色油状物を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に再溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮して、褐色油状物を得た。ＦＣＣ（１−５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を褐色油状物として得た（５４２ｍｇ、８９％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．００分，ｍ／ｚ２３５［ＭＨ^＋］。

【1027】

ｄ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体８１ｄ）

【1028】

【化375】

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中間体Ａ（３７４ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ_２下、ＮａＨ（６０％分散油、１８３ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加え、得られる不透明褐色溶液を、ＲＴで４５分間撹拌した（注意：ガス発生）。中間体８１ｃ（５３７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を加え、暗褐色溶液を、Ｎ_２下、６０℃で９０分間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．１０ｍＬ）の混合液に再溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮して、暗褐色固体を得た。ＦＣＣ（２−７％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を淡褐色発泡物として得た（５０５ｍｇ、５８％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．２９分，ｍ／ｚ３７８［ＭＨ^＋］。

【1029】

ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素。（実施例８１）
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；１０６ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、中間体８１ｄ（９４．４ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、この橙色〜褐色溶液を７０℃で１６時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、水（５ｍＬ）に懸濁させ、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、褐色ガム状物が残った。ＦＣＣ（２−６％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により、淡黄色固体を得た（１２３ｍｇ）。ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、４０−９０％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（７２．４ｍｇ、４６％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ５．０４分，ｍ／ｚ６３３［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．３），１．２７（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９７（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １２．１，９．０，３．９），３．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １２．１，４．３），３．２９（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ８．６，５．５），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，２．２），７．２５−７．３８（８Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．８，０．８），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．１），８．０４（１Ｈ，ｓ）。

【実施例82】

【1030】

【化376】

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１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
出発物質に、（Ｒ）−２−メチルピペリジン（ＡＢＣＲ）を用い、実施例８１に記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ５．０３分，ｍ／ｚ６３３［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．３），１．２７（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．０１−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １２．２，８．１，４．８），３．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １２．１，４．３），３．２６−３．３０（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ８．６，５．４），５．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．８，２．２），７．２６−７．３８（８Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．１），８．０４（１Ｈ，ｓ）。

【実施例83】

【1031】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−４−メチル−モルホリン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素、部分ギ酸塩

【1032】

【化377】

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【1033】

ａ．（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジノカルボニル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体８３ａ）

【1034】

【化378】

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（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（１４３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−モルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２３８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（１５．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（３７５ｍｇ、９８％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．６９，ｍ／ｚ３４１．２［ＭＨ^＋］。

【1035】

ｂ．（Ｓ）−３−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体８３ｂ）

【1036】

【化379】

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中間体８３ａ（３７５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３Ｐ（５７８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（６１４μＬ、４．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１．０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、ヘキサクロロエタン（５２３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣をＭｅＯＨに移し入れ、ＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗い、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して、表題化合物を得た（２９７ｍｇ、８４％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．７３，ｍ／ｚ３２３．２［ＭＨ^＋］。

【1037】

ｃ．６−フルオロ−３−（（Ｓ）−４−メチル−モルホリン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体８３ｃ）

【1038】

【化380】

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中間体８３ｂ（２９７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（４００μＬ）を加え、反応物をＲＴで一晩撹拌した。追加のＴＦＡ（６００μＬ）を加え、反応物を１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で分配した。次いで、水層を、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣をＤＣＭ（４．０ｍｌ）に移し入れ、ＭｅＯＨ（３滴）を加えた。ホルムアルデヒド溶液（３７重量％水溶液、１６２μＬ、２．００ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、次いで、ＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗い、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して、表題化合物を得た（７５．０ｍｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＤ）：２．０９（３Ｈ，ｓ），２．４９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ １１．４，３．８），２．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １１．９，２．０），３．７９−３．９０（３Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １０．１，４．０），７．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １０．０，７．７，２．２），７．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １０．１，４．９，０．８），８．９８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ４．０，２．３，０．８）。

【1039】

ｄ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−４−メチル−モルホリン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体８３ｄ）

【1040】

【化381】

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ＮａＨ（６０％含有鉱物油、５１．０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に中間体Ａ（５１．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０分間撹拌した。中間体８３ｃ（７５．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５０ｍＬ）に加え、反応物を１時間６０℃に加熱した。反応物を冷却し、メタノールを滴下してクエンチし、それからメタノールで希釈し、ＳＣＸ−２カートリッジにロードして、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して、残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を得た（３１ｍｇ、２６％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．３２，ｍ／ｚ３８０．０［ＭＨ^＋］。

【1041】

ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−４−メチル−モルホリン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素、部分ギ酸塩（実施例８３）
中間体８３ｄ（３１．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８．０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）および（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；３３．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩６０℃に加熱し、次いで冷却して、ＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製した。ＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、１０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（１０ｍｇ、１９％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．９０分，ｍ／ｚ６３５．２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＤ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．８６−２．０６（３Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ １１．７，３．５），２．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １１．８，１．７），３．７３−３．９１（３Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，４．０），４．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．６，５．６），５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．１），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３６（９Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９），８．２４（０．４Ｈ，ｂｒ ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．４）。

【実施例84】

【1042】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素

【1043】

【化382】

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【1044】

ａ．（Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（中間体８４ａ）

【1045】

【化383】

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Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩（１．１０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（６３２μＬ、４．５４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（５．００ｍＬ）に溶解させ、この溶液にアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｍＬ）を加えた。反応物を３時間８０℃に加熱し、次いで、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−５０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物を得た（１．２０ｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．７２−２．００（３Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．４８（３Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １２．２，８．４，６．７），３．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １２．３，７．８），３．１３（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．６，５．４），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．３），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．３），７．２９−７．３９（５Ｈ，ｍ）。

【1046】

ｂ．（Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（中間体８４ｂ）

【1047】

【化384】

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パラジウム担持炭（１０重量％、１１０ｍｇ）に中間体８４ａ（１．１０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＩＭＳ（２５．０ｍＬ）溶液を加え、反応物を、Ｈ_２下で１時間撹拌した。混合物をセライト濾過し、減圧エバポレートして、表題化合物を得た（８４０ｍｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＤ）：１．４８（９Ｈ，ｓ），１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１），３．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １１．１，１０．２，７．０），３．３２−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １１．０，７．２，３．５），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．５，５．３）。

【1048】

ｃ．３−｛（Ｓ）−２−［Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジノカルボニル］−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体８４ｃ）

【1049】

【化385】

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（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（４１８ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、中間体８４ｂ（８４０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（４４．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５．０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液にＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（６９５ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（１．１６ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．０６分，ｍ／ｚ３５３．３［ＭＨ^＋］。

【1050】

ｄ．３−［（Ｓ）−２−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体８４ｄ）

【1051】

【化386】

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中間体８４ｃ（１．１６ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３Ｐ（１．７２ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（１．８０ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０．０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、ヘキサクロロエタン（１．５６ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ、次いで１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（１．０６ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ１．９７分，ｍ／ｚ３３５．１［ＭＨ^＋］。

【1052】

ｅ．３−［（Ｓ）−２−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オール（中間体８４ｅ）

【1053】

【化387】

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中間体８４ｄ（５５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）溶液に、−１０℃で、水素化アルミニウムリチウム溶液（２ＭのＴＨＦ溶液、１．６４ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで、水（１２５μＬ）、水酸化ナトリウム（３Ｍ水溶液、１２５・μＬ）、および水（３７５？μＬ）を滴下してクエンチした。反応物を１０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（２−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（１４５ｍｇ、３３％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．３２分，ｍ／ｚ２６５．２［ＭＨ^＋］。

【1054】

ｆ．６−フルオロ−３−［（Ｓ）−１−（３−トリイソプロピルシラニルオキシ−プロピル）−ピロリジン−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体８４ｆ）

【1055】

【化388】

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中間体８４ｅ（２１８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２６６？μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８．００ｍＬ）に溶解させ、この溶液にトリイソプロピルシリルクロリド（２６６？μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、次いで、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−７．５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（３１７ｍｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：０．９２（２１Ｈ，ｓ），１．５６−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８９−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．２１−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １２．１，７．９），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．４），７．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ９．９，７．５，２．３），７．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １０．０，４．９，０．６），８．６４（１Ｈ，ｍ）。

【1056】

ｇ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［（Ｓ）−１−（３−トリイソプロピルシラニルオキシ−プロピル）−ピロリジン−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体８４ｇ）

【1057】

【化389】

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ＮａＨ（６０％含有鉱物油、１２１ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、中間体Ａ（１２２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０分間撹拌した。中間体８４ｆ（３１７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）に加え、反応物を１時間６０℃に加熱した。反応物を冷却し、メタノールを滴下してクエンチし、それからメタノールで希釈し、ＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して、残渣を得た。ＦＣＣ（２−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を得た（１４０ｍｇ、３３％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ２．３７，ｍ／ｚ５６４．２［ＭＨ^＋］。

【1058】

ｈ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［（Ｓ）−１−（３−トリイソプロピルシラニルオキシ−プロピル）−ピロリジン−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素（中間体８４ｈ）

【1059】

【化390】

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中間体８４ｇ（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（８６．０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）および（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩６０℃に加熱し、次いで、追加の（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、一晩６０℃の加熱を続けた。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（７０．０ｍｇ、３４％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ３．４６，ｍ／ｚ８２０．４［ＭＨ^＋］。

【1060】

ｉ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素（実施例８４）
中間体８４ｈ（７０．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、１００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製した。ＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、１０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（２９ｍｇ、５２％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６３分，ｍ／ｚ６６３．３［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＤ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６２（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ ７．０），１．８８−２．１５（６Ｈ，ｍ），２．２０−２．３７（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １２．０，８．１），３．３２−３．４８（３Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．０），４．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．１，５．７），５．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．０），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３６（９Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．７）。

【実施例85】

【1061】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【1062】

【化391】

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【1063】

ａ．（３Ｒ、７ａＳ）−３−トリクロロメチル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−１−オン（中間体８５ａ）

【1064】

【化392】

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Ｌ−プロリン（１０．０ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）およびクロラール水和物（２１．６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液を、硫酸ナトリウムを詰めたソックスレー抽出装置の存在下で６時間加熱還流させた。混合物を冷却して水（２×）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。生成物を、沸騰無水エタノールから再結晶させて、表題化合物を白色針状晶として得た（１３．３ｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．６５−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．８６−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．３１（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４９（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．６，４．０），５．１６（１Ｈ，ｓ）。

【1065】

ｂ．（３Ｒ，７ａＲ）−７ａ−ベンジルオキシメチル−３−トリクロロメチル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−１−オン（中間体８５ｂ）

【1066】

【化393】

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ＬＤＡ（５３１ｍＬ、０．１０９Ｍ、５８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、中間体８５ａ（１０．０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を３０分かけて加えた。その間、温度は−７０℃より低く維持した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、ベンジルオキシメチルクロリド（１１．６ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加え、その間、温度は−７０℃より低く維持した。混合物を３時間かけて、−３０℃まで昇温させ、それから水（３００ｍＬ）を滴下してクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機層を１つにまとめて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−６０％ジエチルエーテル含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物を透明油状物として得た（６．３９ｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．６３−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．３６（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．７４，（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）。

【1067】

ｃ．（Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体８５ｃ）

【1068】

【化394】

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中間体８５ｂ（６．３９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（５８０ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させ、この溶液をＲＴで１８時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、次いで、塩化アセチル（２８．４ｇ、３５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間加熱還流させ、次いで冷却し、減圧濃縮した。残渣を、分割して、ＳＣＸ−２カートリッジ（３×７０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮表題化合物を淡黄色油状物として得た（３．９２ｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．６２−１．８６（３Ｈ，ｍ），１．０７−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．９３−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．７８（４Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．９），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．９），７．２１−７．３７（５Ｈ，ｍ）。

【1069】

ｄ．（Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体８５ｄ）

【1070】

【化395】

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中間体８５ｃ（３．３７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液、４．３８ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１４０ｍＬ）に溶解させ、この溶液をＲＴで３０分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．７４ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を透明油状物として得た（２．５９ｇ、７２％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ１．８５分，ｍ／ｚ２６３［ＭＨ^＋］。

【1071】

ｅ．（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体８５ｅ）

【1072】

【化396】

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中間体８５ｄ（２．５９ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム担持炭（１０％、２５０ｍｇ）、および氷酢酸（１ｍＬ）をＩＭＳ（２０ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液を、水素（１ａｔｍ）雰囲気下、ＲＴで５日間撹拌した。混合物を濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を、メチルエステルとエチルエステルの混合物として、透明油状物として得た（１．７０ｇ、９９％）。主要生成物であるメチルエステルのデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．７５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．８６−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

【1073】

ｆ．（Ｒ）−１−メチル−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体８５ｆ）

【1074】

【化397】

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中間体８５ｅ（２．２０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１２．８ｇ、１２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（１１．７ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１０％のＫ_２ＣＯ_３水溶液、水、ブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（２．５１ｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：０．９７−１．１５（２１Ｈ，ｍ），１．７２−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．８９−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｍ），４．１２−４．２２（２Ｈ，ｍ）。

【1075】

ｇ．（Ｒ）−１−メチル−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（中間体８５ｇ）

【1076】

【化398】

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中間体８５ｆ（２．５０ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（３．３３ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨと水（５０ｍＬ）の混合液に溶解させ、この溶液を２時間還流撹拌した。溶液を冷却し、１ＭのＨＣｌでｐＨ５まで酸性にした。ＭｅＯＨを減圧除去し、得られる水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮して、表題化合物を白色発泡物として得た（２．２１ｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．００−１．２１（２１Ｈ，ｍ），１．９３−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．０９（４Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．９），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．９）。

【1077】

ｈ．（Ｒ）−１−メチル−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体８５ｈ）

【1078】

【化399】

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中間体８５ｇ（１．０８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（５００ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．３８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＨＡＴＵ（２．０４ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２時間撹拌した。溶液を１０％のＫ_２ＣＯ_３水溶液、ブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−６％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（１．３７ｇ、９０％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ２．７４分，ｍ／ｚ４２５［ＭＨ^＋］。

【1079】

ｉ．６−フルオロ−３−（（Ｓ）−１−メチル−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体８５ｉ）

【1080】

【化400】

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中間体８５ｈ（１．３７ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３Ｐ（１．０９ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（８４０ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ヘキサクロロエタン（９８０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２０時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１０％のＫ_２ＣＯ_３水溶液、ブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１００％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物を透明油状物として得た（３５０ｍｇ、４１％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．０７分，ｍ／ｚ４０７［ＭＨ^＋］。

【1081】

ｊ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体８５ｊ）

【1082】

【化401】

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中間体Ａ（１７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％含有油、１０３ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２０分間撹拌し、それから中間体８５ｉ（３５０ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却してＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）、ブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を粘稠な透明油状物として得た（２３０ｍｇ、４８％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．２８分，ｍ／ｚ５５０［ＭＨ^＋］。

【1083】

ｋ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体８５ｋ）

【1084】

【化402】

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中間体８５ｊ（２３０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；２５３ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２１５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、この溶液を５０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）、ブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を白色発泡物として得た（２５０ｍｇ、４８％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．７０分，ｍ／ｚ８０５［ＭＨ^＋］。

【1085】

ｌ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例８５）
中間体８５ｋ（２５０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−３０℃で、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、６２０μＬ、０．６２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間かけてＲＴまで昇温させた。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、粗生成物を得た。熱ジエチルエーテル（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびシクロヘキサン（２０ｍＬ）から再結晶させて、表題化合物を白色粉末として得た（１１３ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６８分，ｍ／ｚ６４９．１［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＤ）：１．２９（９Ｈ，ｓ），１．８６−２．３４（１１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．０２（１Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ８．８，３．５），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１．０），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４．３），４．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．９０（１Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．３６（９Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ Ｊ ７．６），８．４４（１Ｈ，ｓ）。

【実施例86】

【1086】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１，４−ジメチル−ピペラジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩

【1087】

【化403】

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【1088】

ａ．２−［Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジノカルボニル］−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体８６ａ）

【1089】

【化404】

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ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（２５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．８３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５４２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を順に加え、次いで、混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を１つにまとめてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を褐色固体として得た（５５０ｍｇ、６３％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．２８，ｍ／ｚ４４０［ＭＨ^＋］。

【1090】

ｂ．６−フルオロ−３−ピペラジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体８６ｂ）

【1091】

【化405】

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中間体８６ａ（５５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．６９ｍＬ、５ｍｍｏｌ）、およびＰｈ_３Ｐ（６５７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、ヘキサクロロエタン（５９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。溶液をＲＴまで昇温させ、１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ／水で分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を１つにまとめてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１００％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、トリフェニルホスフィンオキシドが混入した粗２−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡褐色固体として得た（５００ｍｇ）。

【1092】

この固体（５００ｍｇ）を４ＭのＨＣｌ含有ジオキサン溶液（３０ｍＬ）で処理し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。懸濁液をＭｅＯＨで希釈し、次いで、ＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して、表題化合物を淡黄色固体として得た（１００ｍｇ、２工程で２３％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．２６，ｍ／ｚ２２２［ＭＨ^＋］。

【1093】

ｃ．３−（１，４−ジメチル−ピペラジン−２−イル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体８６ｃ）

【1094】

【化406】

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中間体８６ｂ（１００ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、ホルムアルデヒド（３０％水溶液、１０４μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を順に加えた。混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで、ＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して、表題化合物を淡黄色固体として得た（１００ｍｇ、８９％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．４９，ｍ／ｚ２５０［ＭＨ^＋］。

【1095】

ｄ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１，４−ジメチル−ピペラジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体８６ｄ）

【1096】

【化407】

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中間体８６ｃ（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および中間体Ａ（７９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＮａＨ（６０％含有鉱物油、５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を６０℃で１．５時間撹拌し、次いで、ＲＴまで放冷した。混合物を注意しながらＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に注いでクエンチし、次いで、ＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して、残渣を得た。ＦＣＣ（０−２０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を褐色油状物として得た（１０４ｍｇ、６６％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．２６，ｍ／ｚ３９３［ＭＨ^＋］。

【1097】

ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１，４−ジメチル−ピペラジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩（実施例８６）
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；１０７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および中間体８６ｄ（１０４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１の工程ｄと同様な方法で、表題化合物を、オフホワイト色固体として調製した（７０ｍｇ、４２％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６４分，ｍ／ｚ６４８［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．８３−１．９８（５Ｈ，ｍ），２．０５−２．２５（６Ｈ，ｍ），２．３０−２．４２（５Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ １０．７），２．８９−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．３８−５．４６（１Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．２６−７．４２（９Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．７），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．４６−８．５０（１Ｈ，ｍ）。

【実施例87】

【1098】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１，４，４−トリメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【1099】

【化408】

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【1100】

ａ．（Ｓ）−１，４，４−トリメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（中間体８７ａ）

【1101】

【化409】

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４，４−ジメチル−Ｌ−プロリン塩酸塩（９００ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、４５０μＬ）、ＤＩＰＥＡ（６４５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、およびパラジウム炭素（１０％、４００ｍｇ）をＩＭＳ（５０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液を、水素（１ａｔｍ）雰囲気下で４時間撹拌した。懸濁液を濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を粘稠な桃色油状物として得た（７８０ｍｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．４７（３Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｓ），２．０４−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

【1102】

ｂ．（Ｓ）−１，４，４−トリメチル−ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体８７ｂ）

【1103】

【化410】

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中間体８７ａ（１．７０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（６００ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させ、この溶液にＨＡＴＵ（２．２８ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（７０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して、残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を黄色油状物として得た（９５０ｍｇ、７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．１３（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｓ），１．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １２．５，６．２），２．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １１．６，１０．０），２．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．９），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．９），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．７，６．５），６．５６−６．６５（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ ｄｔ，Ｊ ８．６，２．９），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５），９．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

【1104】

ｃ．６−フルオロ−３−（（Ｓ）−１，４，４−トリメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体８７ｃ）

【1105】

【化411】

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中間体８７ｂ（９５０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３Ｐ（１．８７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（１．４４ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にヘキサクロロエタン（１．６５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２０時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（７０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して、残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を透明油状物として得た（７５０ｍｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２２（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｓ），１．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １２．７，１０．８），２．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １２．４，７．４），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．２５（１Ｈ，ｄ Ｊ，９．１），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．３），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １０．０，７．６），７．１４−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７７（１Ｈ，ｍ），８．７５−８．８０（１Ｈ，ｍ）。

【1106】

ｄ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１，４，４−トリメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体８７ｄ）

【1107】

【化412】

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中間体Ａ（５５２ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％含有油、３３８ｍｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２０分間撹拌し、それから中間体８７ｃ（７００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却してＳＣＸ−２カートリッジ（７０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して、残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を得た（８２０ｍｇ、７４％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ１．５３分，ｍ／ｚ３９２［ＭＨ^＋］。

【1108】

ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１，４，４−トリメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例８７）
中間体８７ｄ（１５０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；２３２ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１９８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、この溶液を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却してＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して、残渣を得た。ＦＣＣ（０−６％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭ／を用いる）処理を行い、次いでジエチルエーテルで溶解分を除去して、表題化合物をオフホワイト色粉末として得た（１７０ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．８０分，ｍ／ｚ６４７．５［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）：１．１５（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｓ），１．３０（９Ｈ，ｓ），１．８５−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．１９−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．３），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ７．５，６．１），４．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ ９．３），４．９０（１Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．２），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３６（９Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．８），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．１）。

【実施例88】

【1109】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【1110】

【化413】

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【1111】

ａ．（Ｓ）−３−［Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジノカルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体８８ａ）

【1112】

【化414】

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（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（１．２７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−ＢＯＣ−ピペリジン−３−カルボン酸（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、２．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（１５３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＥＤＣ（２．３０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られる橙色溶液をＲＴで１６時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を加え、混合物を震盪撹拌した。水層をＤＣＭで抽出し（２５ｍＬ）、次いで、有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、淡褐色発泡物が残った。ＦＣＣ（０−５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を淡橙色発泡物として得た（３．２１ｇ、９５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．１４分，ｍ／ｚ３６１［ＭＮａ^＋］。

【1113】

ｂ．（Ｓ）−３−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体８８ｂ）

【1114】

【化415】

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中間体８８ａ（３．２１ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３Ｐ（４．９８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（５．２９ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、ヘキサクロロエタン（４．４９ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を加え、得られる不透明橙色溶液をＲＴで２時間激しく撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗った。有機物を１つにまとめて減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に再溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ（７０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮して、淡橙色固体を得た（２．６２ｇ）。ＦＣＣ（２−５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を淡黄色固体として得た（２．０１ｇ、６６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．０９分，ｍ／ｚ２２１［Ｍ−Ｃ_５Ｈ_９Ｏ_２＋Ｈ^＋］。

【1115】

ｃ．６−フルオロ−３−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体８８ｃ）

【1116】

【化416】

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中間体８８ｂ（２．０１ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１１．０ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、この黄色溶液を３０分間還流撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に再溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ（５０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮すると、表題化合物が淡橙色固体として残った（１．２６ｇ、９１％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．３５分，ｍ／ｚ２２１［ＭＨ^＋］。

【1117】

ｄ．６−フルオロ−３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体８８ｄ）

【1118】

【化417】

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中間体８８ｃ（２２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．８１１ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（０．０５７ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（５：１、１２ｍＬ）に溶解させ、この黄色溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え（注意：ガス発生）、溶液をＲＴで２時間撹拌した。溶液を減圧濃縮して体積を約５ｍＬにし、次いで、ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮して、表題化合物を淡黄色ガム状物として得た。これは放置しておくと白色固体になった（２３４ｍｇ、定量的）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４５分，ｍ／ｚ２３５［ＭＨ^＋］。

【1119】

ｅ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体８８ｅ）

【1120】

【化418】

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中間体Ａ（１９６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ_２下、ＲＴで、ＮａＨ（６０％分散油、８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、得られる不透明褐色溶液を４５分間撹拌した。中間体８８ｄ（２３４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、得られる暗褐色溶液を６０℃で９０分間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）の混合液に再溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨで洗った（７５ｍＬ）。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮すると、暗褐色固体が残った。ＦＣＣ（３−１３％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）処理を行い、凍結乾燥させて、表題化合物を明褐色固体として得た（２８０ｍｇ、７４％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４４分，ｍ／ｚ３７８［ＭＨ^＋］。

【1121】

ｆ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素。（実施例８８）
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；２４３ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、中間体８８ｅ（１５１ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１２２ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、この橙色〜褐色溶液を６５℃で１５時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮すると、褐色固体が残った。ＦＣＣ（２−７％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を淡黄色固体として得た（１８８ｍｇ、７４％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６３分，ｍ／ｚ６３３［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．５５（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ １１．９，５．３），１．６８−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．０３（４Ｈ，ｍ），２．０６−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ １０．９），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．８３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ １０．９），３．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １１．１，３．６，１．６），３．５４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ １１．１，３．７），４．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ８．４，５．５），５．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．８，２．０），７．２７−７．４２（８Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．０）。

【実施例89】

【1122】

【化419】

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１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
出発物質に、（Ｒ）−１−ＢＯＣ−ピペリジン−３−カルボン酸（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）を用い、実施例８８に記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６２分，ｍ／ｚ６３３［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．５５（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ １２．０，５．５），１．６７−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．１６（６Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ １１．０），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．８３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ １１．０），２．９９（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ １１．２），３．５３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ １１．１，３．７），４．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ８．４，５．５），５．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．８，２．１），７．３５−７．３３（８Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．０）。

【実施例90】

【1123】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【1124】

【化420】

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【1125】

ａ．（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジノカルボニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体９０ａ）

【1126】

【化421】

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（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（５９０ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−Ｎ−ＢＯＣ−β−プロリン（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、１．００ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（７１．１ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、この褐色溶液に、ＲＴで、ＥＤＣ（１．０７ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を加え（注意：約３５℃に発熱する）、得られる溶液をＲＴで４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を震盪撹拌した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、次いで、有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮して、体積を約１ｍＬにした。ＦＣＣ（１−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を淡褐色発泡物として得た（１．３７ｇ、９１％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．９３分，ｍ／ｚ３４７［ＭＮａ^＋］。

【1127】

ｂ．（Ｒ）−３−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体９０ｂ）

【1128】

【化422】

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中間体９０ａ（１．３７ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３Ｐ（２．２２ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（２．３５ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、この褐色溶液に、０℃で、ヘキサクロロエタン（２．００ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を３回に分けて１分間隔で加えた。溶液を０℃で３０分間、そしてＲＴで３．５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗った。有機物を１つにまとめてＳＣＸ−２カートリッジ（５０ｇ）に添加し、次いで、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：１、５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮して、褐色油状物を得た。これは放置しておくと固化した。

【1129】

この固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、次いでＥｔ_３Ｎ（０．５８０ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）および無水ＢＯＣ（４５４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を順に加えた。溶液をＲＴで４５分間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、褐色ガム状物が残った。ＦＣＣ（２．５−３％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を淡褐色固体として得た（９３３ｍｇ、７３％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．９４分，ｍ／ｚ２０７［ＭＨ^＋−Ｃ_５Ｈ_９Ｏ_２］。

【1130】

ｃ．６−フルオロ−３−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体９０ｃ）

【1131】

【化423】

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中間体９０ｂ（３３５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．８１２ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加え、この混合物を４５分間還流撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮すると、表題化合物が淡黄色固体として残った（２２５ｍｇ、＞９９％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４４分，ｍ／ｚ２０７［ＭＨ^＋］。

【1132】

ｄ．６−フルオロ−３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体９０ｄ）

【1133】

【化424】

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中間体９０ｃ（２２５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．８８５ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（０．０６２５ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合液に溶解させ、この溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４６２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加え（注意：ガス発生）、淡黄色溶液をＲＴで１６時間撹拌した。溶液を濃縮して体積を約２ｍＬにし、次いで、ＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨで洗った（２５ｍＬ）。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮すると、表題化合物が粘稠な淡褐色油状物として残った（２２８ｍｇ、９５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４４分，ｍ／ｚ２２１［ＭＨ^＋］。

【1134】

ｅ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体９０ｅ）

【1135】

【化425】

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中間体Ａ（２０３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ_２下、ＮａＨ（６０％分散油、８３．０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え（注意：ガス発生）、得られる不透明褐色溶液をＲＴで４５分間撹拌した。中間体９０ｄ（２２８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、暗褐色溶液を、Ｎ_２下、６０℃で９０分間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）の混合液に再溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った（７５ｍＬ）。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮して、暗褐色固体を得た。ＦＣＣ（５−１５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、凍結乾燥させて、表題化合物を明褐色粉末として得た（２９９ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４４分，ｍ／ｚ３６４［ＭＨ^＋］。

【1136】

ｆ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素。（実施例９０）
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；２２７ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、中間体９０ｅ（１４５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１１１ｍＬ、０．６４０ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、この褐色溶液を６５℃で１５時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮して、褐色固体を得た。ＦＣＣ（２−７％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、淡褐色固体を得た（１９５ｍｇ）。ＭＤＡＰ（方法８）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（１０．０ｍｇ、４％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６２分，ｍ／ｚ６１９［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．８３−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５９−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．２，６．１），２．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．７），３．９３−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ８．４，５．４），５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．６），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，２．１），７．２７−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，０．８），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．０）。

【実施例91】

【1137】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【1138】

【化426】

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【1139】

ａ．（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（中間体９１ａ）

【1140】

【化427】

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（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１．００ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、１．００ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）、１２ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）をＩＭＳ（３８ｍＬ）に溶解させ、この溶液をアルゴンでパージした。溶液にＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、次いでフラスコを脱気して、Ｈ_２で満たし、得られる懸濁液をＲＴで３日間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、混合物を減圧濃縮して、表題化合物を淡黄色ガム状物として得た（６００ｍｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：２．２９−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．５３（１Ｈ，ｍ），４．００−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １１．６，７．１１），５．４１−５．４５（１Ｈ，ｍ）。

【1141】

ｂ．（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体９１ｂ）

【1142】

【化428】

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（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（３７８ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、中間体９１ａ（６００ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＤＭＦ（３ｍＬ）の混合液に溶解させ、この溶液に、ＲＴで、ＥＤＣ（６２８ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物をＲＴで１７時間撹拌した。溶液を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−７．５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を明橙色粉末として得た（３６６ｍｇ、３５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．５６分，ｍ／ｚ２５７［ＭＨ^＋］。

【1143】

ｃ．６−フルオロ−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体９１ｃ）

【1144】

【化429】

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中間体９１ｂ（１８９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３Ｐ（４１６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（０．４４ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＲＴで、ヘキサクロロエタン（３７５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を４時間撹拌した。溶液を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を明黄色粉末として得た（２１４ｍｇ、６３％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４２分，ｍ／ｚ２３９［ＭＨ^＋］。

【1145】

ｄ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン。（中間体９１ｄ）

【1146】

【化430】

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中間体Ａ（１６１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ＲＴで、ＮａＨ（６０％含有鉱物油、１０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。次いで、中間体９１ｃ（２１４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液を加え、混合物を６０℃で１時間加熱した。冷却してから、得られる暗褐色混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、粗生成物を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を明褐色発泡物として得た（１７５ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４３分，ｍ／ｚ３８２［ＭＨ^＋］。

【1147】

ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例９１）
中間体９１ｄ（１６４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；１９１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２５μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を１８．５時間還流撹拌した。反応混合物を冷却して水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、純度の低い生成物を得た。この残渣を、ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（６３ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．８８分，ｍ／ｚ６３７［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．８８−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６１−２．６４（２Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ２５．６，１１．５，５．５），４．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．７），４．８０−４．８３（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），７．３０−７．４２（９Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，０．８），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．１）。

【実施例92】

【1148】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【1149】

【化431】

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【1150】

ａ．［（Ｓ）−１−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール（中間体９２ａ）

【1151】

【化432】

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中間体２４ｂ（４８５ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（１．００ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液をマイクロ波で２．５時間１７５℃に加熱した。混合物を冷却して減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−２０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を褐色ガム状物として得た（６７０ｍｇ、定量的）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４４分，ｍ／ｚ２３７［ＭＨ^＋］。

【1152】

ｂ．６−フルオロ−３−（（Ｓ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体９２ｂ）

【1153】

【化433】

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中間体９２ａ（６６７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（６３０μＬ、４．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（９５０μＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗い、乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（２−６％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）により精製し、表題化合物を粘稠な淡緑色油状物として得た（１．１１ｇ、定量的）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．７６分，ｍ／ｚ３９３［ＭＨ^＋］。

【1154】

ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体９２ｃ）

【1155】

【化434】

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中間体Ａ（１７９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％分散油、１２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２５分間撹拌した。中間体９２ｂ（９５８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。溶液を冷却し、水を加え、混合物をＤＣＭ（４×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１６％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を褐色ガム状物として得た（２１６ｍｇ、３７％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．０８分，ｍ／ｚ５３６［ＭＨ^＋］。

【1156】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−メチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体９２ｄ）

【1157】

【化435】

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中間体９２ｃ（２１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；１５９ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）の混合液に溶解させ、この溶液を６５℃で１５．５時間撹拌し、そして９０℃で１．５時間撹拌した。混合物を冷却して減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を淡褐色固体として得た（２４２ｍｇ、７９％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ５．１８分，ｍ／ｚ７９１［ＭＨ^＋］。

【1158】

ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例９２）
中間体９２ｄ（２４０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、０．４００ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液をＲＴで１時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１４％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色粉末として得た（１５４ｍｇ、８１％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．０１分，ｍ／ｚ６３５．３［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．６８−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１４（３Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．６４（５Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．３），４．７７−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ ４．４），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．８），８．０３（１Ｈ，ｓ）。

【実施例93】

【1159】

【化436】

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１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
出発物質に、（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジンを用い、実施例９２に記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．０１分，ｍ／ｚ６３５．３［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．６７−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．６２（５Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．３），４．７７−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ ４．３），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．６），８．０４（１Ｈ，ｓ）。

【実施例94】

【1160】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素

【1161】

【化437】

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【1162】

ａ．２−［４−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール（中間体９４ａ）

【1163】

【化438】

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中間体２４ｂ（４８５ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）および１−（２−ヒドロキシルエチル）−ピペラジン（１．３９ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液をマイクロ波で８時間１７０℃に加熱した。混合物を冷却して減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−２０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、純度の低い生成物を得た。ＦＣＣ（０−７％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）によりさらに精製して、表題化合物を淡褐色ガム状物として得た（１７５ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４３分，ｍ／ｚ２６６［ＭＨ^＋］。

【1164】

ｂ．６−フルオロ−３−［４−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体９４ｂ）

【1165】

【化439】

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中間体９４ａ（１６９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２６５μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（１８９μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２．５時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を淡褐色ガム状物として得た（２４２ｍｇ、９０％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．９３分，ｍ／ｚ４２２［ＭＨ^＋］。

【1166】

ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［４−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体９４ｃ）

【1167】

【化440】

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中間体Ａ（１０２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％分散油、６８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで５分間撹拌し、次いで、中間体９４ｂ（２４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を加え、混合物を６０℃で１．２５時間撹拌した。混合物を冷却して水で希釈し、ＤＣＭ（４×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を淡褐色ガム状物として得た（２１９ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．６５分，ｍ／ｚ５６５［ＭＨ^＋］。

【1168】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［４−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素（中間体９４ｄ）

【1169】

【化441】

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中間体９４ｃ（１７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）；１７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１９９μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、この溶液を１５．５時間還流撹拌した。反応混合物を冷却して水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−７．５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を黄色粉末として得た（２９３ｍｇ、９３％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．７０分，ｍ／ｚ８２０［ＭＨ^＋］。

【1170】

ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素（実施例９４）
中間体９４ｄ（２４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解させ、この溶液をＲＴで４５分間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−７．５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（１３５ｍｇ、５８％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．５２分，ｍ／ｚ６６４［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．８６−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ ５．８），２．６６（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．８），３．１９（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５），３．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ ５．８），４．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．４），４．７９−４．８２（１Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，２．１），７．３２−７．４４（８Ｈ，ｍ），７．６０−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．０），８．０４（１Ｈ，ｓ）。

【実施例95】

【1171】

１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素

【1172】

【化442】

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【1173】

ａ．３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル−フェノール（中間体９５ａ）

【1174】

【化443】

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５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、３−ヨードフェノール（１．７４ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２０４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．０８ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に加え、この混合物を脱気してアルゴンフラッシュした（３×）。次いで、反応混合物にマイクロ波を照射して、１５０℃で１時間処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗った。水層をさらに２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１つにまとめてブライン（２０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。得られる残渣を、ＦＣＣ（０−１００％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物を褐色ガム状物として得た（１．４２ｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．２１分，ｍ／ｚ２３２［ＭＨ^＋］。

【1175】

ｂ．５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体９５ｂ）

【1176】

【化444】

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中間体９５ａ（１．４２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．２２ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を、アルゴン雰囲気下、２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エタノール（１．２５ｍＬ、９．２２ｍｍｏｌ）で処理し、続いてアゾジカルボン酸ジエチル（１．９４ｍＬ、１２．２９ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。次いで、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）に移し入れ、トリフェニルホスフィンオキシドが溶液から析出しきるまでシクロヘキサンを加えた。析出物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１００％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物を橙色／褐色油状物として得た（２．９８ｇ、＞１００％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．２０分，ｍ／ｚ３６０［ＭＨ^＋］。

【1177】

ｃ．（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体９５ｃ）

【1178】

【化445】

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中間体９５ｂ（２．２１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１１．０８ｍｍｏｌ）で処理し、続いてクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１．０１ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ）で処理して、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分配した。層を分離させ、水層をさらに５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１つにまとめて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１００％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物を暗橙色油状物として得た（２．３９ｇ、７３％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．７０分，ｍ／ｚ５３４／５３６［ＭＨ^＋］。

【1179】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体９５ｄ）

【1180】

【化446】

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中間体９５ｃ（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、中間体８１ｄ（１４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（９８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）に加え、この混合物を７０℃で２０時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却して、ＤＣＭで希釈し（５ｍＬ）、水（２×５ｍＬ）で洗った。有機層を疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を黄色ガラス状物として得た（１５８ｍｇ、５５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．２５分，ｍ／ｚ７６３［ＭＨ^＋］。

【1181】

ｅ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体９５ｅ）

【1182】

【化447】

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中間体９５ｄ（１５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１５６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をメタノールに加え、この混合物を４５℃で１８時間加熱した。混合物をＲＴに冷却して、ＤＣＭ（５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）で分配した。層を分離させ、有機層を疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物をベージュ色固体として得た（１０５ｍｇ、７４％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．６４分，ｍ／ｚ６７９［ＭＨ^＋］。

【1183】

ｆ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素（実施例９５）
中間体９５ｅ（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８１μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液にメタンスルホニルクロリド（１６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し（５ｍＬ）、水（２×５ｍＬ）で洗った。有機層を疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に移し入れ、ジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２Ｍ、１．５５ｍＬ）を加えた。反応混合物を管に密閉し、６０℃で２０時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却して、減圧濃縮した。残渣からＥｔ_２Ｏ（１ｍＬ）で溶解分を除去し、得られる固体をＭＤＡＰで精製して、表題化合物をガラス状固体として得た（４４ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６４分，ｍ／ｚ７０６．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．７Ｈｚ），１．２８（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．７６（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．８Ｈｚ），２．８５−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．２０（１Ｈ，ｍ，水により不明瞭），３．２７−３．３５（１Ｈ，ｍ，水により不明瞭），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．４Ｈｚ），４．７８−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．０Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．９５−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １０．０Ｈｚ），７．２５−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ）。

【実施例96】

【1184】

１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩

【1185】

【化448】

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【1186】

ａ．ｃｉｓ−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体９６ａ）

【1187】

【化449】

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トリホスゲン（４．４２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０．０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷して、この懸濁液にピリジン（２．４０ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を滴下した。ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン（２．００ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間撹拌し、次いで、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液、３０ｍＬ）を滴下してクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。生成物は、精製することなく次の工程に用いた。

【1188】

ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン−カルバモイル＝クロリド（１．７９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９０．０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２．４２ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（国際公開第２０１００２２０７６号（特許文献２９）、１．１８ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩４５℃に加熱した。反応物を冷却し、水に注いでクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−６％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（１．３８ｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ ７．１Ｈｚ），１．４８−１．９０（６Ｈ ｍ），４．２６（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ ６．９Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．３Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．０，３．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ８．９，８．０，２．９Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．９Ｈｚ）。

【1189】

ｂ．３−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体９６ｂ）

【1190】

【化450】

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中間体９６ａ（１．３８ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０．０ｍＬ）に溶解させ、氷冷し、この溶液に、トリフェニルホスフィン（２．７２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（２．８９ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）、およびヘキサクロロエタン（２．４６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を順に加えた。冷却浴を外して、反応物を一晩５５℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣をＭｅＯＨに移し入れ、ＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗い、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。残渣を減圧濃縮し、次いで、一晩、反応条件に再度供した。同様な後処理後、残渣を減圧濃縮して、表題化合物を得た（１．０３ｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：０．６８（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．２Ｈｚ），１．３６−１．６８（３Ｈｍ），１．７４−１．９０（３Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ９．８，７．５，２．３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ９．９，４．７，０．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ３．２，２．３，０．８Ｈｚ）。

【1191】

ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体９６ｃ）

【1192】

【化451】

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水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、３２３ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、（１Ｒ、４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（３２９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０分間撹拌した。中間体９６ｂ（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）に加え、反応物を１時間６０℃に加熱した。反応物を冷却し、メタノールを滴下してクエンチし、それからメタノールで希釈し、ＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（４５３ｍｇ、５７％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ２．１３，ｍ／ｚ３９２［ＭＨ^＋］。

【1193】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体９６ｄ）

【1194】

【化452】

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中間体９６ｃ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（８９．０μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）および中間体３９ｂ（１３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩７０℃に加熱し、次いで、冷却してＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−８％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ４．０９分，ｍ／ｚ７７７［ＭＨ^＋］。

【1195】

ｅ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体９６ｅ）

【1196】

【化453】

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中間体９６ｄのＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（６５．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、３．５時間６０℃に加熱し、次いで冷却し、減圧で溶媒体積を減らした。残渣を、ＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートして、表題化合物を得た（８９．０ｍｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．４９分，ｍ／ｚ６９３［ＭＨ^＋］。

【1197】

ｆ．メタンスルホン酸２−｛３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−フェノキシ｝−エチルエステル（中間体９６ｆ）

【1198】

【化454】

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中間体９６ｅ（８９．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２７．０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解させ、氷冷して、この溶液に、塩化メタンスルホニル（１１．０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、追加のＤＩＰＥＡ（２７．０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１１．０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間後、追加のＤＩＰＥＡ（２７．０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１１．０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物を、ＤＣＭと水で分配した。次いで、水層を、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートして、表題化合物を得た（１００ｍｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ３．７３分，ｍ／ｚ７７１［ＭＨ^＋］。

【1199】

ｇ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩（実施例９６）
中間体９６ｆ（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（２ＭのＭｅＯＨ溶液、５２０μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、密閉環境で一晩５０℃に加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製した。ＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、１０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（５０ｍｇ、５４％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７９分，ｍ／ｚ７２０．５［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＤ）：０．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．０Ｈｚ），０．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．０Ｈｚ），１．３１（９Ｈ，ｓ），１．４０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．８７（３Ｈ，ｍ），１．９２−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．４３（６Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．２Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．３Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．７，５．８），５．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．２），６．３４（１Ｈ，ｓ），７．０２−７．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ８．５，２．４，０．６），７．０８−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８），７．５６−７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．８，０．７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．８Ｈｚ），８．４５（０．３Ｈ，ｂｒ ｓ）。

【実施例97】

【1200】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩

【1201】

【化455】

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【1202】

ａ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体９７ａ）

【1203】

【化456】

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中間体２９ｃ（１７７ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、中間体８１ｄ（１５１ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、この褐色溶液を１００℃で３時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、水（１０ｍＬ）に懸濁させ、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、暗褐色ガム状物が残った。ＦＣＣ（３−８％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を橙色固体として得た（１８８ｍｇ、７２％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．６３分，ｍ／ｚ６４９［ＭＨ^＋］。

【1204】

ｂ．メタンスルホン酸３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−ベンジルエステルおよび１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（１：１混合物）。（中間体混合物９７ｂ）

【1205】

【化457】

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中間体９７ａ（１８７ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５１ｍＬ、０．８６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、塩化メシル（０．０５６ｍＬ、０．７２１ｍｍｏｌ）を加え、得られる橙色溶液を０℃で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、混合物を震盪撹拌した。水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出し、次いで、有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、表題化合物の混合物が褐色ガム状物として残った。ＬＣＭＳ（方法４）：１：１比、Ｒｔ３．８７分，ｍ／ｚ７２７［ＭＨ^＋］およびＲｔ４．１１，ｍ／ｚ６６７［ＭＨ^＋］。

【1206】

ｃ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩[

【1207】

中間体混合物９７ｂ（０．１４４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０６３ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、この褐色溶液を７５℃で２時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、水（１０ｍＬ）に懸濁させ、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、褐色ガム状物が残った。ＦＣＣ（３−７％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）により、淡黄色固体を得た（５８．６ｍｇ）。ＭＤＡＰ（方法７）により、表題化合物を淡黄色固体として得た（３１ｍｇ、２８％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．５９分，ｍ／ｚ７１８．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．３），１．２８（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９７（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３７（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．２），２．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １２．２，９．０，４．０），３．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １２．０，４．２），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４），４．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ８．６，５．６），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，２．２），７．２５−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４８（６Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．８，０．８），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．１），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）。溶媒のピークと重なる１本の１Ｈシグナル。

【実施例98】

【1208】

１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩

【1209】

【化458】

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出発物質に、Ｎ−メチルピペラジンを用い、実施例９７に記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６１分，ｍ／ｚ７３１．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．３），１．２８（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．２６−２．４３（８Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １１．８，９．２，４．２），３．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １２．０，４．２），３．２８−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｓ），４．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ８．６，５．５），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，２．２），７．２５−７．４７（８Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．８，０．８），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．１），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ）。

【実施例99】

【1210】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−ジメチルアミノ−シクロペンチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【1211】

【化459】

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【1212】

ａ．１−ジメチルアミノ−シクロペンタンカルボン酸（中間体９９ａ）

【1213】

【化460】

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１−アミノ−シクロペンタンカルボン酸（２．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液、３ｍＬ）をギ酸（４ｍＬ）に溶解させ、この溶液を８０℃で２．５時間加熱した。揮発分を減圧濃縮し、得られる残渣を、ＳＣＸカートリッジにロードした。カートリッジをＭｅＯＨで洗い、生成物を２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させて、表題化合物を得た（１．８２ｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：１．７１−２．０２（６Ｈ，ｍ），２．１６−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．７７（６Ｈ，ｓ）。

【1214】

ｂ．１−ジメチルアミノ−シクロペンタンカルボン酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体９９ｂ）

【1215】

【化461】

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（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（手順については、国際公開第２０１００２２０７６号（特許文献２９）を参照；２００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、中間体９９ａ（２４７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３３３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水で分配した。水相をさらにＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−８％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（２８２ｍｇ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．５４−１．７３（４Ｈ，ｍ），１．７６−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．５Ｈｚ），７．２３−７．３３（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｓ）。

【1216】

ｃ．［１−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−シクロペンチル］−ジメチル−アミン（中間体９９ｃ）

【1217】

【化462】

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中間体９９ｂ（２８２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５９０μＬ、４．２４ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（５５５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１ｍＬ）に加え、撹拌しながら、この混合物に、ＲＴで、ヘキサクロロエタン（５０３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。反応混合物を５０℃で２．５時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、ＦＣＣ（ＳＣＸ−２カートリッジを用いる）により精製した。カートリッジをＭｅＯＨで洗い、生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させて、表題化合物を得た（２０７ｍｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．６７−１．７８（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．２２（８Ｈ，ｍ），２．２４−２．３４（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．４，２．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ），８．６５−８．６８（１Ｈ，ｍ）。

【1218】

ｄ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−ジメチルアミノ−シクロペンチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体９９ｄ）

【1219】

【化463】

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水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、１３３ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に中間体Ａ（１３６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０分間撹拌した。中間体９９ｃ（２０７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を６０℃で９０分間加熱した。冷却してから、反応混合物に注意しながらＭｅＯＨを加えてクエンチし、次いで、ＳＣＸカートリッジにロードした。カートリッジをＭｅＯＨで洗い、生成物を２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。生成物含有画分を減圧濃縮し、得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（２１１ｍｇ、６５％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ１．４９分，ｍ／ｚ３９２［ＭＨ^＋］。

【1220】

ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−ジメチルアミノ−シクロペンチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例９９）
中間体９９ｄ（１０８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（手順については、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）を参照；１０５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（９３μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に加え、この混合物を、６０℃で１８時間撹拌し、次いで、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、ＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物を得た（２３ｍｇ、１３％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．９０分，ｍ／ｚ６４７［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：１．３４（９Ｈ，ｓ），１．５９−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．９１−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．１８（６Ｈ，ｓ），２．２１−２．３６（５Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），４．９１−４．９６（１Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．４０（９Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。

【実施例100】

【1221】

【化464】

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１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
出発物質に、中間体９６ｃおよび（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（手順については、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）を参照）を用い、実施例３に記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ５．３３分，ｍ／ｚ６４７［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：０．６４−０．７４（６Ｈ，ｍ），１．３４（９Ｈ，ｓ），１．４１−１．７２（３Ｈ，ｍ），１．７５−２．１９（６Ｈ，ｍ），２．２１−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．２２−３．３５（２Ｈ，ｍ），４．９０−４．９８（１Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．４０（９Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，０．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。

【実施例101】

【1222】

１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素

【1223】

【化465】

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【1224】

ａ．２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパ−２−エン−１−イル）ヒドラジンカルボキサミド（中間体１０１ａ）

【1225】

【化466】

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（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（手順については、国際公開第２０１００２２０７６号（特許文献２９）を参照；２．５４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（３．８７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合液に溶解させ、この溶液にＮ，Ｎ−ジ−２−プロペン−１−イル−カルバミン酸クロリド（手順については、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９６， ５２， １３７３９−１３７５０（非特許文献３１）を参照；４．１３ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、ＳＣＸカートリッジにロードした。カートリッジをＭｅＯＨで洗い、生成物を２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。化合物含有画分を減圧濃縮し、得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−６％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物（２．３０ｇ、４６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．２６分，ｍ／ｚ２５１［ＭＨ^＋］。

【1226】

ｂ．ジアリル−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン（中間体１０１ｂ）

【1227】

【化467】

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中間体１０１ａ（２．３０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．７１ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（４．８２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９０ｍＬ）に加え、撹拌しながら、この混合物に、ＲＴで、ヘキサクロロエタン（４．３４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨで希釈し、ＦＣＣ（ＳＣＸ−２カートリッジを用いる）により精製した。カートリッジをＭｅＯＨで洗い、生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。化合物含有画分を１つにまとめて、減圧濃縮した。得られる残渣を、以下の精製手順；シリカでのＦＣＣ（０−６％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭ）、次いでＳＣＸ−２カートリッジ（上記の条件）、最後にもう一度シリカでのＦＣＣ（０−２％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）に供して、表題化合物を得た（１．３４ｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：３．８７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．１６−５．３５（４Ｈ，ｍ），５．８５−６．０２（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．６，２．３Ｈｚ），７．５８−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８０（１Ｈ，ｍ）。

【1228】

ｃ．［６−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−ビス−（（Ｅ）−プロペニル）−アミン（中間体１０１ｃ）

【1229】

【化468】

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水素化ナトリウム（４０％含有鉱物油、６９０ｍｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に中間体Ａ（１．１２ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで２０分間撹拌した。中間体１０１ｂ（１．３４ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物に、注意しながらＭｅＯＨを加えてクエンチし、次いで、ＳＣＸカートリッジにロードした。カートリッジをＭｅＯＨで洗い、生成物を２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。生成物含有画分を減圧濃縮し、得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物（１．３３ｇ、６１％）を橙色ガム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：０．９２−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．３９（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．７Ｈｚ），１．８２−２．１６（４Ｈ，ｍ），２．２６−２．３８（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．９９−５．１０（２Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．２Ｈｚ），７．２５−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．４８−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．６６（２Ｈ，ｍ）。

【1230】

ｄ．１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（実施例１０１）
中間体１０１ｃ（１．３３ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（手順については、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）を参照；２．０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．８２、１４．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に加え、この混合物をＲＴで２０時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジにロードした。カートリッジをＭｅＯＨで洗い、生成物を２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。生成物含有画分を減圧濃縮し、得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製し、続いて５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ（再結晶化を開始させるためにシクロヘキサンを数滴加えた）から再結晶させて、表題化合物（７６０ｍｇ、３９％）をオフホワイト色ホコリ状物として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．８１分，ｍ／ｚ５５１［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：１．３４（９Ｈ，ｓ），１．８６−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），４．８９−４．９６（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．１Ｈｚ），７．２３−７．４４（９Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。

【実施例102】

【1231】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【1232】

【化469】

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【1233】

ａ．［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体１０２ａ）

【1234】

【化470】

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５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（手順については、例えば、国際公開第２００３０７２５６９号（特許文献３５）を参照；８３３ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、５．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の混合液に加え、この混合物に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（５４８μＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。追加のＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、５．４ｍＬ）およびクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（５４８μＬ）を加え、ＲＴでの撹拌を１時間続けた。追加のＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、５．４ｍＬ）およびクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（５４８μＬ）を加え、ＲＴでの撹拌を２時間続けた。追加のＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、１０．８ｍＬ）およびクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１．１０ｍＬ）を加え、ＲＴでの撹拌を２４時間続けた。水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（１０−５０％の勾配でＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンを用いる）により精製して、表題化合物（５５０ｍｇ、３７％）を白色発泡物として得た。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．８７分，ｍ／ｚ４０５［ＭＨ^＋］。

【1235】

ｂ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例１０２）
中間体１０２ａ（８４ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、中間体３ｃ（７５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４５μＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に加え、この混合物を６５℃で１６時間撹拌した。冷却してから、揮発分を減圧濃縮し、得られる残渣を、水とＤＣＭで分配した。有機層を、相分離装置に通して乾燥させ、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（２−７％の勾配でＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、２５−７５％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、表題化合物（４１ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．０６分，ｍ／ｚ６２０［ＭＨ^＋］。Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．５６−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．７７（４Ｈ，ｍ），１．７９−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．１３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．７５−４．８４（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．２Ｈｚ），７．２３−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．５８−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）。

【実施例103】

【1236】

１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ジイソプロピルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【1237】

【化471】

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【1238】

ａ．２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミド（中間体１０３ａ）

【1239】

【化472】

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（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（手順については、国際公開第２０１００２２０７６号（特許文献２９）を参照；２００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、トリエチルアミン（３２８μＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルバモイルクロリド（２８２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で４時間加熱し、次いで、水に注いで、ＤＣＭ（×３）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１００％の勾配でＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンを用いる）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．３０（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８０−４．０３（２Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｓ），６．６７−６．８１（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３６−（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）。

【1240】

ｂ．（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ジイソプロピル−アミン（中間体１０３ｂ）

【1241】

【化473】

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出発物質に、中間体１０３ａを用い、中間体９９ｃで記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．０９（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．６０−３．７９（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．９８−８．０５（１Ｈ，ｍ）。

【1242】

ｃ．［６−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−ジイソプロピル−アミン（中間体１０３ｃ）

【1243】

【化474】

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水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、１３６ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、中間体Ａ（１３８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで１５分間撹拌した。中間体１０３ｂ（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物に、注意しながらＭｅＯＨを加えてクエンチし、次いで、ＳＣＸカートリッジにロードした。カートリッジをＭｅＯＨで洗い、生成物を２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。生成物含有画分を減圧濃縮し、得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（２２０ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ２．０７分，ｍ／ｚ３８０［ＭＨ^＋］。

【1244】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ジイソプロピルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（中間体１０３ｄ）

【1245】

【化475】

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出発物質に、中間体１０３ｃおよび中間体９５ｃを用い、中間体９５ｄで記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．９２分，ｍ／ｚ７６５［ＭＨ^＋］。

【1246】

ｅ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ジイソプロピルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（中間体１０３ｅ）

【1247】

【化476】

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中間体１０３ｄ（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間加熱還流させた。揮発分を減圧濃縮し、得られる残渣を、ＥｔＯＡｃと水で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮して、表題化合物を得た（９７ｍｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ３．３９分，ｍ／ｚ６８１［ＭＨ^＋］。

【1248】

ｆ．メタンスルホン酸２−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ジイソプロピルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ウレイド｝−ピラゾール−１−イル）−フェノキシ］−エチルエステル（中間体１０３ｆ）

【1249】

【化477】

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中間体１０３ｅ（９７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、そこにＤＩＰＥＡ（５８μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（２２μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、ＤＣＭと水で分配した。水相をＤＣＭ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮して、表題化合物を得た（１３０ｍｇ、定量的）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ３．６９分，ｍ／ｚ７５９［ＭＨ^＋］。

【1250】

ｇ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ジイソプロピルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例１０３）
中間体１０３ｆ（１３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（２ＭのＭｅＯＨ溶液、５２０μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１８時間加熱し、次いで、冷却してＥｔＯＡｃと水で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、１０−９８％の勾配でＭｅＣＮを含有するＨ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）により精製して、表題化合物を得た（３７ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７０分，ｍ／ｚ７０８［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：１．０５（１２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．８Ｈｚ），１．３３（９Ｈ，ｓ），２１．８９−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．４３（６Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．６２−３．７４（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．８８−４．９７（１Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。

【実施例104】

【1251】

Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−｛３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ウレイド｝−フェニル）−メタンスルホンアミド

【1252】

【化478】

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【1253】

ａ．（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体１０４ａ）

【1254】

【化479】

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Ｎ−［３−アミノ−５−（１，１−ジメチルエチル）−２−メトキシフェニル］−メタンスルホンアミド（手順については、例えば、国際公開第２０１００２６０９６号（特許文献３６）を参照；５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、そこにＮａＯＨ（１９９ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外すと、試薬が完全に溶解した。クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（３８０μＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴまで昇温させて、９０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−６０％の勾配でＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物（６２０ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ３．９８分，ｍ／ｚ４４５，４４７，４４９［ＭＨ^＋］。

【1255】

ｂ．Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−｛３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ウレイド｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（実施例１０４）
中間体３ｃ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、中間体１０４ａ（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４８μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）に加え、この混合物を、７０℃で１８時間撹拌し、次いで８０℃で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（１−８％の勾配でＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる）により精製し、次いで、ＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、１０−９８％の勾配でＭｅＣＮを含有するＨ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）により精製して、表題化合物を得た（１９ｍｇ、２１％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．４７分，ｍ／ｚ６６２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２５（９Ｈ，ｓ），１．５７−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．８３−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．２４（３Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．１５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．８７−４．９６（１Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．７Ｈｚ），７．３５−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．６０−７．６９（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。

【実施例105】

【1256】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［８−メチル−３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【1257】

【化480】

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【1258】

ａ．Ｎ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−（５−フルオロ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（中間体１０５ａ）

【1259】

【化481】

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２−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−ピリジン（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ベンズヒドリリデン−ヒドラジン（２１６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５ｍｏｌ％、６ｍｇ）、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（６ｍＬ）に加え、この混合物をアルゴン流で脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２ｍｏｌ％、５ｍｇ）およびラセミ体（１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（２ｍｏｌ％、１２ｍｇ）で処理し、８０℃で１時間撹拌した。ＲＴに冷却してから、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗い、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗った。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（１−１０％の勾配でＭｅＯＨを含有するＤＣＭ、続いて１００％ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物（１９６ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．４４分，ｍ／ｚ３０６［ＭＨ^＋］。

【1260】

ｂ．（５−フルオロ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（中間体１０５ｂ）

【1261】

【化482】

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中間体１０５ａ（１９４ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）のトルエン（１３ｍＬ）溶液をＨＣｌ（３７％、３．５ｍＬ）で処理し、１１０℃で１．５時間加熱した。ＲＴに冷却してから、反応混合物を水で希釈し、トルエン（×３）で抽出した。水層を０℃に冷却し、５ＮのＮａＯＨで中和し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。有機層を１つにまとめて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮して、表題化合物（７８ｍｇ、８６％）を銀色／緑色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．２９分，ｍ／ｚ１４２［ＭＨ^＋］。

【1262】

ｃ．（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（５−フルオロ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体１０５ｃ）

【1263】

【化483】

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中間体１０５ｂ（７６ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（５５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液をＥＤＣ（１３８ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下、ＲＴで１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗った。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（１−１０％の勾配でＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物（７６ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．７４−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．３３（４Ｈ，ｍ），２．３４−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），３．０２−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），９．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

【1264】

ｄ．６−フルオロ−８−メチル−３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体１０５ｄ）

【1265】

【化484】

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中間体１０５ｃ（７４ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６６μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１５４ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に加え、撹拌しながら、この混合物に、ＲＴで、ヘキサクロロエタン（１４１ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、ＲＴに冷却して濾過した。ろ液を減圧濃縮し、得られる残渣を、ＳＣＸカートリッジで精製した。カートリッジを１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭで洗い、生成物を１０％（２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ）含有ＤＣＭで溶出させた。生成物含有画分を減圧濃縮し、得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（１−１０％の勾配でＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物（５９ｍｇ、８６％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．８８−２．１２（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．５３（５Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），３．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．０１−４．１５（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ）。

【1266】

ｅ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［８−メチル−３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体１０５ｅ）

【1267】

【化485】

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中間体Ａ（４４ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、２９ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に加え、この混合物を、アルゴン雰囲気下、ＲＴで２０分間撹拌した。反応混合物に、中間体１０５ｄ（５７ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、６０℃で撹拌を２．５時間続けた。ＲＴに冷却してから、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷水に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、ＳＣＸカートリッジに添加し、カートリッジを１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭで洗い、生成物を１０％（２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ）含有ＤＣＭで溶出させて精製し、次いで、シリカでのＦＣＣ（１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ、続いて１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（５３ｍｇ、５８％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ０．３８、１．５４ｍｉｎ，ｍ／ｚ３７８［ＭＨ^＋］。

【1268】

ｆ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［８−メチル−３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例１０５）
中間体１０５ｅ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（手順については、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２００９， ３９， ３９９９−４００９（非特許文献２９）を参照；６７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加え、この混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で１．５時間撹拌した。ＲＴに冷却してから、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗った。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１００％の勾配でＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサン、続いて１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＥｔＯＡｃを用いる）により精製した。生成物含有画分を減圧濃縮し、得られる残渣を、ＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラム、５−９８％の勾配でＭｅＣＮを含有するＨ_２Ｏ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、表題化合物（５２ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７６分，ｍ／ｚ６３３［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２３（９Ｈ，ｓ），１．７５−２．３０（１３Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７２−４．８３（１Ｈ，ｍ），５．３０−５．３８（１Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３６（８Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ）。

【実施例106】

【1269】

１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【1270】

【化486】

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【1271】

ａ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（中間体１０６ａ）

【1272】

【化487】

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中間体３ｃ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、中間体３３ａ（１１６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（９６μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に加え、この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。冷却してから、反応混合物を水とＥｔＯＡｃで分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（１−１０％の勾配でＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物（１５６ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．０７分，ｍ／ｚ６３５［ＭＨ^＋］。

【1273】

ｂ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（中間体１０６ｂ）

【1274】

【化488】

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中間体１０６ａ（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、そこにＤＩＰＥＡ（１０７μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（２９μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。ＲＴまで温めた後、追加のＤＩＰＥＡ（６５μＬ）およびメタンスルホニルクロリド（３０μＬ）を加え、撹拌を２時間続けた。反応混合物をＤＣＭと水で分配した。水相をＤＣＭ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮して、表題化合物を得た（定量的）。生成物は、それ以上精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．５９分，ｍ／ｚ６５３［ＭＨ^＋］。

【1275】

ｃ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例１０６）
中間体１０６ｂ（０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ−メチルピペラジン（８３μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を管に密閉し、５０℃で１８時間加熱し、次いで冷却して、ＥｔＯＡｃと水で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、１０−９８％の勾配でＭｅＣＮを含有するＨ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）により精製して、表題化合物を得た（１３ｍｇ、７％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．４４分，ｍ／ｚ７１７［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．５７−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７７（４Ｈ，ｍ），１．７９−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１９（５Ｈ，ｍ），２．２２−２．４６（８Ｈ，ｍ），３．１４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｓ），４．７６−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．２Ｈｚ），７．２５−７．４７（８Ｈ，ｍ），７．５９−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）。

【実施例107】

【1276】

【化489】

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１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−メチル−１’Ｈ−［１，４’］ ビピラゾリル−５−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
中間体３ｃ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（９０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、続いて（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−メチル−１’Ｈ−［１，４’］ ビピラゾリル−５−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（手順については、例えば、米国特許第６４９２５２９号（特許文献３７）を参照；１０９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃で１８時間加熱し、次いで冷却して、水に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配でＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物を得た（１００ｍｇ、６１％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．０５分，ｍ／ｚ６０９［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２４（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．８１−２．１８（４Ｈ，ｍ），３．１３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．７８−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．５８−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．９８−８．０２（２Ｈ，ｍ）。

【実施例108】

【1277】

１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ ビピラゾリル−５−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【1278】

【化490】

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【1279】

ａ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１’Ｈ−［１，４’］ ビピラゾリル−５−イルアミン（中間体１０８ａ）

【1280】

【化491】

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４−ヨード−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール（手順については、例えば、国際公開第２０１０１３９７３１号（特許文献３８）を参照；１．５４ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（６６８ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１．３９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物に、アルゴン流を用いてあらかじめ脱気したトルエン（５ｍＬ）溶液を加えた。次いで、（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１５１μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物にマイクロ波を照射して１５０℃で２時間加熱した。粗反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１００％の勾配でＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンを用いる）により精製して、表題化合物を得た（１．２９ｇ、８１％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．３１分，ｍ／ｚ３３４［ＭＨ^＋］。

【1281】

ｂ．｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１’Ｈ−［１，４’］ ビピラゾリル−５−イル｝−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体１０８ｂ）

【1282】

【化492】

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中間体１０８ａ（１．２９ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１３ｍＬ）の混合液に加え、この混合物に、ＮａＯＨ（３１０ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（６４０μＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−７５％の勾配でＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンを用いる）により精製して、表題化合物を得た（１．２４ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．９２分，ｍ／ｚ５０８，５１０［ＭＨ^＋］。

【1283】

ｃ．１−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（中間体１０８ｃ）

【1284】

【化493】

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出発物質に、中間体３ｃおよび中間体１０８ｂを用い、中間体１０６ａで記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．２７分，ｍ／ｚ７２３．５［ＭＨ^＋］。

【1285】

ｄ．１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ ビピラゾリル−５−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（中間体１０８ｄ）

【1286】

【化494】

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中間体１０８ｃ（１７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１１８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。得られる混合物を水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配でＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（１０５ｍｇ、７２％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．９６分，ｍ／ｚ６３９［ＭＨ^＋］。

【1287】

ｅ．メタンスルホン酸２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ウレイド｝−［１，４’］ビピラゾリル−１’− イル）−エチルエステル（中間体１０８ｅ）

【1288】

【化495】

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中間体１０８ｄ（１０５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、そこにＤＩＰＥＡ（４３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（１５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。水相をＤＣＭ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮して、表題化合物を得た（定量的）。生成物はそれ以上精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．０９分，ｍ／ｚ７１７［ＭＨ^＋］。

【1289】

ｆ．１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例１０８）
中間体１０８ｅ（０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（２ＭのＭｅＯＨ溶液、０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで、撹拌を４８時間続けた。粗反応混合物をＥｔＯＡｃと水で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物を得た（２０ｍｇ、１５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．３４分，ｍ／ｚ６６６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２４（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．７７（４Ｈ，ｍ），１．８１−２．１３（４Ｈ，ｍ），２．１６（６Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．７９−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．５８−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．９９−８．０５（２Ｈ，ｍ）。

【実施例109】

【1290】

【化496】

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Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−フェニル］−メタンスルホンアミドギ酸塩
中間体５ｃ（１２２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、中間体１０４ａ（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に加え、この混合物を６０℃で１８時間撹拌し、次いで８５℃で４８時間撹拌した。揮発分を減圧濃縮し、得られる残渣を、ＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物を得た（８８ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．４１分，ｍ／ｚ６６２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２４（９Ｈ，ｓ），１．８１−２．２７（１０Ｈ，ｍ），２．２８−２．４０（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．１１−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．８３−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２５−７．４４（７Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。

【実施例110】

【1291】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【1292】

【化497】

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【1293】

ａ．２−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−エタノール（中間体１１０ａ）

【1294】

【化498】

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４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（５．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（ＩＭＳ級、４０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、そこに、ＲＴで、２−ヒドラジノ−エタノール（２．９８ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて濃ＨＣｌ（０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流温度で１８時間加熱し、次いで冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣から、ペンタンで溶解分を除去し、表題化合物（７．４ｇ、定量的）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．８１分，ｍ／ｚ１８４［ＭＨ^＋］。

【1295】

ｂ．［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体１１０ｂ）

【1296】

【化499】

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中間体１１０ａ（４．１１ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、３３．６ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）の混合液に溶解させ、この溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃に冷却し、そこに、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（３．２４ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。反応混合物をＲＴで５時間撹拌した。追加のクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（４６２μＬ）を加え、ＲＴで、撹拌を１６時間続けた。追加のＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、１５ｍＬ）およびクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（４６２μＬ）を加え、ＲＴで、撹拌を１時間続けた。水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シクロヘキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、５日間放置した。得られる懸濁液を濾過し、濾過で集まった固体を別のシクロヘキサンで洗って、表題化合物（３．６４ｇ、４５％）を白色固体として得た。濾液を減圧濃縮し、得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（５０％ＥｔＯＡｃを加えたシクロヘキサン混合物を用いる）により精製し、次いでＤＣＭと水で分配した。有機層を相分離装置に通して乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物（１．４３ｇ、１８％）をさらに橙色ガム状物として得た。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．７２分，ｍ／ｚ３５８［ＭＨ^＋］。

【1297】

ｃ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例１１０）
中間体１１０ｂ（１４３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、中間体８１ｄ（１１５１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（８２μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に加え、この混合物を１００℃で４時間撹拌した。冷却してから、反応混合物を減圧濃縮し、次いで水とＤＣＭで分配した。水相をＤＣＭ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、相分離装置に通して乾燥させ、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（３−１５％の勾配でＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物（３６ｍｇ、１５％）をガラス状白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．０２分，ｍ／ｚ５８７［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２１（９Ｈ，ｓ），１．４４−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．８８−２．２２（４Ｈ，ｍ），２．８６−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．８２−４．９１（１Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．２Ｈｚ），７．２６−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．１９−８．２３（１Ｈ，ｍ）。

【実施例111】

【1298】

【化500】

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１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
出発物質に、中間体８１ｄおよび（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（手順については、国際公開第２００６０９１６７１号（特許文献３９）を参照）を用い、実施例１１０の工程ｃに記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．６７分，ｍ／ｚ５４４［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２８（９Ｈ，ｓ），１．４４−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．８８−２．２２（４Ｈ，ｍ），２．８６−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．２０（２Ｈ，ｍ），４．８６−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，０．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１０Ｈｚ），９．３１（１Ｈ，ｓ）。

【実施例112】

【1299】

【化501】

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１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（ ２−モルホリン−４−イル−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素ギ酸塩
出発物質に、中間体１０８ｅおよびモルホリンを用い、実施例１０８に記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．３７分，ｍ／ｚ７０８［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２４（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．７９−２．１９（４Ｈ，ｍ），２．４１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７８−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．５８−７．６４（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）。

【実施例113】

【1300】

１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素ギ酸塩

【1301】

【化502】

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【1302】

ａ．４−ヨード−１−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール（中間体１１３ａ）

【1303】

【化503】

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４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５．０４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２８ｍＬ）に加え、この混合物に２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．８４ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を一晩撹拌した。粗反応混合物を水に注いで、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−８０％の勾配でＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物を得た（２．９５ｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１５０−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．２，５．９Ｈｚ），３．４６−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．２，５．９Ｈｚ），３．８０−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．９，１．５Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，３．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ）。

【1304】

ｂ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イルアミン（中間体１１３ｂ）

【1305】

【化504】

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中間体１１３ａ（１．５０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（６２０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１．２９ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物に、アルゴン流を用いてあらかじめ脱気したトルエン（４．６ｍＬ）溶液を加えた。次いで、（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１４１μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物にマイクロ波を照射して１４０℃で２．５時間加熱した。粗反応混合物を水に注いで、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１００％の勾配でＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンを用いる）により精製して、表題化合物を得た（１．１４ｇ、７３％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ２．３４分，ｍ／ｚ３４８［ＭＨ^＋］。

【1306】

ｃ．｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル｝−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体１１３ｃ）

【1307】

【化505】

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中間体１１３ｂ（１．１４ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を水（６ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）の混合液に加え、撹拌しながら、この混合物にＮａＯＨ（２６３ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（５４３μＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１００％の勾配でＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンを用いる）により精製して、表題化合物を得た（１．５７ｇ、９１％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．９９分，ｍ／ｚ５２２、５２４［ＭＨ^＋］。

【1308】

ｄ．１−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（中間体１１３ｄ）

【1309】

【化506】

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出発物質に、中間体３ｃおよび中間体１１３ｃを用い、中間体１０６ａで記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．３４分，ｍ／ｚ７３７［ＭＨ^＋］。

【1310】

ｅ．１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（中間体１１３ｅ）

【1311】

【化507】

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中間体１１３ｄ（２６３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１７９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。得られる混合物を水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（３−１０％の勾配でＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（１６３ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．００分，ｍ／ｚ６５３［ＭＨ^＋］。

【1312】

ｆ．メタンスルホン酸３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ウレイド｝−［１，４’］ビピラゾリル−１’−イル）−プロピルエステル（中間体１１３ｆ）

【1313】

【化508】

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中間体１１３ｅ（１６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、そこにＤＩＰＥＡ（１７４μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（３９μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで水でクエンチした。水相をＤＣＭ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮して、表題化合物を得た（定量的）。生成物はそれ以上精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．１２分，ｍ／ｚ７３１［ＭＨ^＋］。

【1314】

ｇ．１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素ギ酸塩（実施例１１３）
中間体１１３ｆ（０．１２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（２ＭのＭｅＯＨ溶液、０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で２４時間撹拌した。粗反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物を得た（１０ｍｇ、１２％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．３６分，ｍ／ｚ６８０［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２１（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．７７（４Ｈ，ｍ），１．８１−１．９５（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．０７（４Ｈ，ｍ）２．０８（６Ｈ，ｓ），２．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．５５−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．９７−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．２２（０．４Ｈ，ｂｒ ｓ）。

【実施例114】

【1315】

【化509】

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１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（ ３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素ギ酸塩
出発物質に、中間体１１３ｆおよびモルホリンを用い、実施例１１３に記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．３６分，ｍ／ｚ７２２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２０（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．９６（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．１０（４Ｈ，ｍ）２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２４−２．３０（４Ｈ，ｍ），３．１０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．５５−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．９７−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．２２（０．３Ｈ，ｂｒ ｓ）。

【実施例115】

【1316】

１−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−尿素

【1317】

【化510】

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【1318】

ａ．（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体１１５ａ）

【1319】

【化511】

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３−フルオロ−５−モルホリン−４−イルアニリン（手順については、欧州特許第１１０２７４３号（特許文献４０）を参照；１．０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７７ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、氷冷して、この溶液に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１．０５ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌し、次いで水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮して、表題化合物（１．８９ｇ、９９％）を透明油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．７５分，ｍ／ｚ３７１、３７３［ＭＨ^＋］。

【1320】

ｂ．１−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−尿素（実施例１１５）
出発物質に、中間体９６ｃおよび中間体１１５ａを用い、実施例９９に記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．７０分，ｍ／ｚ６１４［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３５−１．５３（３Ｈ，ｍ），１．６３−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１３（２Ｈ，ｍ），３．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．０８−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．８０−４．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．４，２．０Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．３，１．９Ｈｚ），７．１８−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，０．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ）。

【実施例116】

【1321】

【化512】

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１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
実施例１１０（８０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７１μＬ、０．４０９ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（２６μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液をＲＴで９０分間撹拌した。追加のＤＩＰＥＡ（７１μＬ）およびメタンスルホニルクロリド（２６μＬ）を加え、撹拌を１時間続けた。水（１ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間激しく撹拌した。水相をＤＣＭ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめて相分離装置を通して乾燥させ、減圧濃縮した。得られる残渣を、ＤＭＦ（２ｍＬ）とモルホリン（３６μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合液に溶解させ、７５℃で１８時間加熱した。冷却してから、揮発分を減圧濃縮し、得られる残渣を、ＳＣＸカートリッジにロードした。カートリッジをＭｅＯＨで洗い、生成物を２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。生成物含有画分を１つにまとめて減圧濃縮し、得られる残渣を、ＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物（２３ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．４８分，ｍ／ｚ６５６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２１（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．８９−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８７−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８２−４．９２（１Ｈ，ｍ），５．５１−５．５７（１Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．２Ｈｚ），７．２７−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．３７−８．４５（１Ｈ，ｍ）。

【実施例117】

【1322】

【化513】

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１−シクロプロピル−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
出発物質に、中間体９６ｃおよびシクロプロピルカルバミン酸４−ニトロフェニル（手順については、国際公開第２００７／７２１５８号（特許文献４１）を参照）を用い、実施例９９に記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．７０分，ｍ／ｚ６１４［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．３１−０．３５（２Ｈ，ｍ），０．５２−０．６０（８Ｈ，ｍ），１．３３−１．５６（３Ｈ，ｍ），１．６３−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．８８（３Ｈ，ｍ），１．９４−２．１１（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．２０（２Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１５−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．１２（０．６Ｈ，ｂｒ ｓ）。

【実施例118】

【1323】

【化514】

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１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
中間体９６ｃ（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、中間体１１０ｂ（１４２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１４２μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に加え、この混合物を８０℃で一晩撹拌した。冷却してから、反応混合物を水とＤＣＭで分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（１−８％の勾配でＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＭＤＡＰ（方法７）により精製し、表題化合物（８６ｍｇ、３２％）をガラス状白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．３２分，ｍ／ｚ６０１［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．１７（９Ｈ，ｓ），１．３５−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．６３−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．８２−２．００（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１３（２Ｈ，ｍ），３．０９−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ），４．９２−４．９８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．３Ｈｚ），７．２０−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，０．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ）。

【実施例119】

【1324】

１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【1325】

【化515】

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【1326】

ａ．４−ヨード−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールおよび５−ヨード−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール（中間体１１９ａ）

【1327】

【化516】

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４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（１．０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２２６ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、氷冷して、この混合物に、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．１８ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を一晩撹拌した。粗反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（２０−１００％の勾配でＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンを用いる）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、９１％）を位置異性体の２：１混合物として得た。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ２．０３分，ｍ／ｚ３２３［ＭＨ^＋］。

【1328】

ｂ．５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体１１９ｂ）

【1329】

【化517】

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中間体１１９ａ（１．５０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（６４８ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１．３５ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物に、アルゴン流を用いてあらかじめ脱気したトルエン（１０ｍＬ）溶液を加えた。次いで、（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１４７μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物にマイクロ波を照射して１５０℃で３時間加熱した。粗反応混合物を水に注いで、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１００％の勾配でＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンを用いる）により精製して、表題化合物（５５０ｍｇ）に未反応の５−ヨード−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール単量体が混合している生成物を得た。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ２．３２分，ｍ／ｚ３３４［ＭＨ^＋］。

【1330】

ｃ．（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体１１９ｃ）

【1331】

【化518】

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中間体１１９ｂ（５５０ｍｇ）を水（３ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）の混合液に加え、この混合物に、ＮａＯＨ（１３２ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（２７３μＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−８０％の勾配でＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンを用いる）により精製して、表題化合物を得た（１７５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ４．５４分，ｍ／ｚ５０８，５１０［ＭＨ^＋］。

【1332】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（中間体１１９ｄ）

【1333】

【化519】

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出発物質に、中間体３ｃおよび中間体１１９ｃを用い、中間体１０６ａで記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ５．５２分，ｍ／ｚ７２３［ＭＨ^＋］。

【1334】

ｅ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（中間体１１９ｅ）

【1335】

【化520】

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中間体１１９ｄ（１３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（９４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。得られる混合物を水に注いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（２−１０％の勾配でＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（６５ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ２．９６分，ｍ／ｚ６３９［ＭＨ^＋］。

【1336】

ｆ．メタンスルホン酸２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ウレイド｝−ピラゾール−１−イル）−イミダゾール−１−イル］−エチルエステル（中間体１１９ｆ）

【1337】

【化521】

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中間体１１９ｅ（６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、そこにＤＩＰＥＡ（７１μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（１６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで水でクエンチした。水相をＤＣＭ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮して、表題化合物を得た（定量的）。生成物はそれ以上精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．２３分，ｍ／ｚ７１７［ＭＨ^＋］。

【1338】

ｇ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例１１９）
中間体１１９ｆ（０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（２ＭのＭｅＯＨ溶液、０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で２４時間撹拌した。粗反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（１２ｍｇ、１８％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．４３分，ｍ／ｚ６６６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２１（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７１（４Ｈ，ｍ），１．８６−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（１Ｈ，ｍ）２．１３（６Ｈ，ｓ），２．１３−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．９Ｈｚ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．５６−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．６３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

【実施例120】

【1339】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【1340】

【化522】

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【1341】

ａ．（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体１２０ａ）

【1342】

【化523】

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（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（２４４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＨＡＴＵ（７９０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６０６μＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間撹拌した。次いで、反応物を、１時間４５℃に加熱し、次いで、冷却して、ＥｔＯＡｃと水で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（２７２ｍｇ、６２％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．８７分，ｍ／ｚ２５３［ＭＨ^＋］。

【1343】

ｂ．６−フルオロ−３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体１２０ｂ）

【1344】

【化524】

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中間体１２０ａ（２７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５９５μＬ、４．２８ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（５６０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加え、撹拌しながら、この混合物に、ＲＴで、ヘキサクロロエタン（５０５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、次いで、メタノールで希釈して、ＳＣＸカートリッジにロードした。カートリッジをＭｅＯＨで洗い、生成物を２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−８％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＥｔＯＡｃを用いる）により精製して、表題化合物を得た（１０５ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．３４−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．９２（５Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．２０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４，３．７Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，７．６，２．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，５．０，０．７Ｈｚ），８．７５−７．７９（１Ｈ，ｍ）。

【1345】

ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体１２０ｃ）

【1346】

【化525】

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水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、５４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に中間体Ａ（８８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０分間撹拌した。中間体１２０ｂ（１０５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を６０℃で９０分間加熱した。冷却してから、反応混合物に、注意しながらＭｅＯＨを加えてクエンチし、次いで、ＳＣＸカートリッジにロードした。カートリッジをＭｅＯＨで洗い、生成物を２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。生成物含有画分を減圧濃縮し、得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（７７ｍｇ、４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．３８−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．９０−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０４−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．２Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．１Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．２Ｈｚ），７．２３−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，０．７Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。

【1347】

ｄ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例１２０）
中間体１２０ｃ（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、中間体１１０ｂ（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５３μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に加え、この混合物を５０℃で一晩撹拌した。冷却してから、反応混合物を、ＳＣＸカートリッジにロードした。カートリッジをＭｅＯＨで洗い、生成物を２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（１−８％の勾配でＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＭＤＡＰ（方法７）により精製し、表題化合物（４ｍｇ、７％）をガラス状白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．０２分，ｍ／ｚ５８６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＤ）：１．２０−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．２５（９Ｈ，ｓ），１．４０−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．８３（３Ｈ，ｍ），１．８５−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０６−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．１Ｈｚ），２．３１−２．３８（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．５Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２８−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，０．６Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）。

【実施例121】

【1348】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【1349】

【化526】

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【1350】

ａ．メタンスルホン酸２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−エチルエステル（中間体１２１ａ）

【1351】

【化527】

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実施例１１８（４３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、そこにＤＩＰＥＡ（４９μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（１１μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで水でクエンチした。水相をＤＣＭ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮して、表題化合物を得た（定量的）。生成物はそれ以上精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．３８分，ｍ／ｚ６７９［ＭＨ^＋］。

【1352】

ｂ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例１２１）
中間体１２１ａ（０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２５μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で２４時間撹拌した。粗反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物を得た（１９ｍｇ、３９％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６５分，ｍ／ｚ６７０［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．１６（９Ｈ，ｓ），１．３７−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．６３−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．３４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０９−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．３Ｈｚ），７．２０−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，０．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ）。

【実施例122】

【1353】

１−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−尿素ギ酸塩

【1354】

【化528】

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【1355】

ａ．８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニルクロリド（中間体１２２ａ）

【1356】

【化529】

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８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（２９５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびピリジン（４８６μＬ、６．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、冷却（１０℃）して、この溶液に、トリホスゲン（５９５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を、室温まで昇温させ、一晩撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ水溶液、１０ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてＨＣｌ（１Ｍ水溶液）、ブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮して、表題化合物を得た（２４４ｍｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．４６−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．７２−１．９２（５Ｈ，ｍ），２．０４−２．１１（２Ｈ，ｍ），４．３９−４．４４（２Ｈ，ｍ）。

【1357】

ｂ．８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体１２２ｂ）

【1358】

【化530】

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中間体１２２ａ（２４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（１７６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＤＩＰＥＡ（７２１μＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５日間撹拌した。次いで、反応物を、ＤＣＭと水で分配した。水相をＤＣＭ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配でＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（１７０ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．３１分，ｍ／ｚ２６５［ＭＨ^＋］。

【1359】

ｃ．３−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体１２２ｃ）

【1360】

【化531】

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中間体１２２ｂ（１６５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３５０μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（３２７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加え、撹拌しながら、この混合物に、ＲＴで、ヘキサクロロエタン（２９６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。反応混合物を３．５時間撹拌し、次いで、一晩６０℃に加熱した。加熱温度を５日間７０℃に上げ、次いで冷却して、減圧濃縮した。残渣をジオキサンに移し入れ、ヘキサクロロエタン（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２００μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を用いて、１１５℃で一晩、再処理した。混合物を冷却し、減圧濃縮した。残渣をメタノールに移し入れ、ＳＣＸカートリッジにロードした。カートリッジをＭｅＯＨで洗い、生成物を２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ、減圧濃縮して、表題化合物を得た（１１７ｍｇ、７６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．８８分，ｍ／ｚ２４７［ＭＨ^＋］。

【1361】

ｄ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体１２２ｄ）

【1362】

【化532】

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水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、５１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、中間体Ａ（７３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、続いて中間体１２２ｃ（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。冷却してから、反応混合物に、注意しながらＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液）を加えてクエンチし、水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（９８ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．２６分，ｍ／ｚ３９０［ＭＨ^＋］。

【1363】

ｅ．１−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−尿素ギ酸塩（実施例１２２）
中間体９５ｃおよび中間体１２２ｄを用いて、実施例９５で記載した手順に従って、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．５５分，ｍ／ｚ３１８．５［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．５８（３Ｈ，ｍ），１．６３−１．７９（３Ｈ，ｍ），１．８７−２．１６（８Ｈ，ｍ），２．１９（６Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．５６−７．６１（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ）。

【実施例123】

【1364】

１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素部分ギ酸塩

【1365】

【化533】

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【1366】

ａ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体１２３ａ）

【1367】

【化534】

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（Ｒ）−２−メチルピペリジンを用いて、中間体９５ｅの調製に記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．６３分，ｍ／ｚ６７９［ＭＨ^＋］。

【1368】

ｂ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素部分ギ酸塩（実施例１２３）
中間体１２３ａ（１０８ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、この溶液にメタンスルホニルクロリド（３６．５ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を加え、得られる黄色溶液をＲＴで２０分間撹拌した。水（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）を加え、次いで水層をＤＣＭ（４ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、黄色固体が残った。

【1369】

この固体を、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、次いで、ジメチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液、１．６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、バイアルに密閉し、１８時間６０℃で撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に再溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗い、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮して、ガラス状黄色固体を得た（９８ｍｇ）。ＭＤＡＰ（方法７）により、淡黄色固体を得た（６３ｍｇ）。ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５−６５％ＭｅＣＮ含有水、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ、２０分、×２）によりさらに精製して、表題化合物を白色固体として得た（１８．６ｍｇ、１７％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６２分，ｍ／ｚ７０６．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２８（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．１７（６Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．１，４．８Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．１，４．３Ｈｚ），３．２６−３．２９（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．２Ｈｚ），７．２５−７．４１（６Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．５０（０．３Ｈ，ｓ）。

【実施例124】

【1370】

１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（ ２−モルホリン−４−イル−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩

【1371】

【化535】

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【1372】

ａ．１−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体１２４ａ）

【1373】

【化536】

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中間体９６ｃ（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、中間体１０８ｂ（２６１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１７８μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に加え、この混合物を８０℃で一晩撹拌した。冷却してから、反応混合物を水とＤＣＭで分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（１−１０％の勾配でＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物（３６４ｍｇ、９５％）をガラス状白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．６９分，ｍ／ｚ７５１［ＭＨ^＋］。

【1374】

ｂ．１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体１２４ｂ）

【1375】

【化537】

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中間体１２４ａ（２３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。得られる混合物を水に注いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（３−１０％の勾配でＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（１７４ｍｇ、８２％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．２２分，ｍ／ｚ６６７［ＭＨ^＋］。

【1376】

ｃ．メタンスルホン酸２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−［１，４’］ビピラゾリル−１’−イル］−エチルエステル（中間体１２４ｃ）

【1377】

【化538】

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中間体１２４ｂ（１７４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、そこにＤＩＰＥＡ（１８２μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（４１μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで水でクエンチした。水相をＤＣＭ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮して、表題化合物を得た（定量的）。生成物はそれ以上精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．４７分，ｍ／ｚ７４６［ＭＨ^＋］。

【1378】

ｄ．１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（ ２−モルホリン−４−イル−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩（実施例１２４）
中間体１２４ｃ（０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（９０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（４５μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で２４時間撹拌した。粗反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物を得た（２６ｍｇ、２６％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７０分，ｍ／ｚ７３６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２０（９Ｈ，ｓ），１．３４−１．５４ ３Ｈ，ｍ），１．６３−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．３７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．０８−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．４９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．２Ｈｚ），７．１９−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．１４（０．６Ｈ，ｂｒ ｓ）。

【実施例125】

【1379】

【化539】

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１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
中間体１２４ｃ（０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（２ＭのＭｅＯＨ溶液、１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で２４時間撹拌した。粗反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（２−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物を得た（２６ｍｇ、２９％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６８分，ｍ／ｚ６９４［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２０（９Ｈ，ｓ），１．３４−１．５４ ３Ｈ，ｍ），１．６３−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２３（６Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．０８−３．１８（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．２Ｈｚ），７．１９−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ）。

【実施例126】

【1380】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素

【1381】

【化540】

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【1382】

ａ．（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体１２６ａ）

【1383】

【化541】

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５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、５．８７ｍｍｏｌ）で処理し、続いてクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．５４ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）で処理して、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（２×１０ｍＬ）で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１００％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物を淡橙色ガム状物として得た（０．９１５ｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．８８分，ｍ／ｚ３２８／３３０［ＭＨ^＋］。

【1384】

ｂ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素（実施例１２６）
中間体１２６ａ（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、中間体８１ｄ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を７０℃で１８時間加熱した。混合物からジエチルエーテル（１ｍＬ）で溶解分を除去し、得られる固体をＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物をガラス状固体として得た（２５ｍｇ、２１％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．１９分，ｍ／ｚ５５７．３［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２０（９Ｈ，ｓ），１．４４−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．２０（１Ｈ，ｍ，），３．３９（１Ｈ，ｍ，水により不明瞭），３．５７（３Ｈ，ｓ），４．８３−４．９１（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．２６−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．０Ｈｚ），７．７０−７．７３（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ）。

【実施例127】

【1385】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩

【1386】

【化542】

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【1387】

ａ．メタンスルホン酸２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−メチルエステル（中間体１２７ａ）

【1388】

【化543】

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実施例１１０（１７６ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５７ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．０４７ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を加え、得られる橙色溶液を０℃で３０分間撹拌した。水（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）を加えて、混合物を震盪撹拌した。水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出し、次いで、有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、表題化合物が黄色ガム状物として残った（１９９ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．５９分，ｍ／ｚ６６５［ＭＨ^＋］。

【1389】

ｂ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩。（実施例１２７）
中間体１２７ａ（０．１００ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液、１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この黄色溶液を、バイアルに密閉し、６０℃で１６時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮すると、黄色膜状物が残った。ＭＤＡＰ（方法７）により、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（４２ｍｇ、６２％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．４３分，ｍ／ｚ６１４．４［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２１（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．２１（６Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，９．２，４．０Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．２，４．３Ｈｚ），３．２８−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５，６．２Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．２Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ），７．３４−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，０．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．１７（１．４Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ）。

【実施例128】

【1390】

【化544】

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１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１２７ａ（０．１００ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０４９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この黄色溶液を７５℃で２．５時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ（２ｇ）に添加し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮すると黄色固体が残った。ＭＤＡＰ（方法７）により、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（３７ｍｇ、５２％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６８分，ｍ／ｚ６５４．５［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２０（９Ｈ，ｓ），１．３３−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．５５（６Ｈ，ｍ），１．６３−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．８９−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．４０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，９．２，４．２Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，４．３Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．７Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．２Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ），７．３４−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，０．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．１６（１．４Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ）。

【実施例129】

【1391】

【化545】

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１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１２７ａ（０．１００ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（０．０５６ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この黄色溶液を７５℃で２．５時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮すると、橙色固体が残った。ＭＤＡＰ（方法７）により、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（１２ｍｇ、１７％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．３６分，ｍ／ｚ６６９．５［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２０（９Ｈ，ｓ），１．４９−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９１−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．１４−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．２９（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．４０（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，９．０，４．０Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，４．３Ｈｚ），３．２８−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．７Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．１Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．７Ｈｚ），７．３４−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，０．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ）。

【実施例130】

【1392】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩

【1393】

【化546】

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【1394】

ａ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体１３０ａ）

【1395】

【化547】

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中間体９６ｃ（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、中間体２９ｃ（１６１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１３３μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に加え、この混合物を８０℃で７時間撹拌した。冷却してから、反応混合物を水とＤＣＭで分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（１−１０％の勾配でＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物（３６４ｍｇ、９５％）をガラス状白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．５０分，ｍ／ｚ６６３［ＭＨ^＋］。

【1396】

ｂ．メタンスルホン酸３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−ベンジルエステル（中間体１３０ｂ）

【1397】

【化548】

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中間体１３０ａ（１７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、そこにＤＩＰＥＡ（１８４μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（４１μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで水でクエンチした。水相をＤＣＭ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮して、表題化合物を得た（定量的）。生成物はそれ以上精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．７２分，ｍ／ｚ７４１［ＭＨ^＋］。

【1398】

ｃ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩（実施例１３０）
中間体１３０ｂ（０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２２μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（６２μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で２４時間撹拌した。粗反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物を得た（２５ｍｇ、１９％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７５分，ｍ／ｚ７３２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２３（９Ｈ，ｓ），１．３５−１．５３ ３Ｈ，ｍ），１．６３−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．３２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３０８−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．９Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．１Ｈｚ），７．１７−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１２（１．６Ｈ，ｓ）。

【実施例131】

【1399】

１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩

【1400】

【化549】

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【1401】

ａ．２−［３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル−フェノール］−エタノール（中間体１３１ａ）

【1402】

【化550】

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５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（６２９ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、２−（３−ブロモフェニル）−エタノール（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ。Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１２９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．３１ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に加え、この混合物を脱気してアルゴンフラッシュした（３×）。次いで、反応混合物にマイクロ波を照射して、１５０℃で３時間処理し、次いで１６０℃で１６時間処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗った。水層を別の１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１つにまとめてブライン（１０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。得られる残渣を、ＦＣＣ（０−１００％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサン／を用いる）により精製し、表題化合物を得たを褐色ガム状物として得た（３６４ｍｇ、３１％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４３／２．００／２．２４分，ｍ／ｚ２６０［ＭＨ^＋］。

【1403】

ｂ．｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−［２−（ヒドロキシエチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体１３１ｂ）

【1404】

【化551】

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中間体１３１ａ（３６４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２．５３ｍｍｏｌ）で処理し、続いてクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（２３１μＬ、１．６８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）で分配した。層を分離させ、水層を別の５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１つにまとめて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−５０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物を赤色ガム状物として得た（５１６ｍｇ、８５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．０３分，ｍ／ｚ４３４／４３６［ＭＨ^＋］。

【1405】

ｃ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−（ヒドロキシエチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体１３１ｃ）

【1406】

【化552】

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中間体１３１ｂ（３２８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、中間体８１ｄ（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１９７μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４．５ｍＬ）に加え、この混合物を７０℃で２０時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却して、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗った。有機層を、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物をベージュ色固体として得た（３５８ｍｇ、７２％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．６７分，ｍ／ｚ６６３［ＭＨ^＋］。

【1407】

ｄ．メタンスルホン酸２−｛３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−フェニル｝−エチルエステル（中間体１３１ｄ）

【1408】

【化553】

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中間体１３１ｃ（３５８ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させ、この黄色溶液に、０℃で、塩化メシル（０．０８４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を３０秒かけて滴下し、次いで、溶液を０℃で３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を震盪撹拌した。水層を、ＤＣＭで抽出し（１０ｍＬ）、次いで、有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、褐色ガム状物が残った。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．９１分，ｍ／ｚ７４１［ＭＨ^＋］。

【1409】

ｅ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩（実施例１３１）
中間体１３１ｄ（４４．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２５．９μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を管に密閉し、６０℃で２０時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製した。表題生成物を、オフホワイト色固体として単離した（１２ｍｇ、２７％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６４分，ｍ／ｚ７３２．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２８（９Ｈ，ｓ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｍ），１．７６−２．１８（６Ｈ，重なり合うｍ），２．４０（４Ｈ，ｍ），２．５３（ｍ，溶媒により不明瞭），２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ，溶媒により不明瞭），３．３１（ｍ，溶媒により不明瞭），３．５４（４Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．４Ｈｚ），７．２４−７．４４（８Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ）。

【実施例132】

【1410】

【化554】

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１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１３１ｄ（４４．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２４．８μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を管に密閉し、６０℃で２０時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製した。表題生成物を、オフホワイト色固体として単離した（１５ｍｇ、３５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７０分，ｍ／ｚ７１６．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２８（９Ｈ，ｓ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．７２（６Ｈ，ｍ），１．７６−２．１８（６Ｈ，重なり合うｍ），２．５３（ｍ，溶媒により不明瞭），２．７２（２Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ，溶媒により不明瞭），３．３１（ｍ，溶媒により不明瞭），４．８２（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ），７．２４−７．４４（８Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ）。

【実施例133】

【1411】

【化555】

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１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（エチル−メチル−アミノ）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１３１ｄ（４４．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルメチルアミン（２５．８μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を管に密閉し、６０℃で２０時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製した。表題生成物を、オフホワイト色固体として単離した（１０ｍｇ、２４％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６８分，ｍ／ｚ７０４．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２８（９Ｈ，ｓ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｍ），１．７６−２．１７（６Ｈ，重なり合うｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６０（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ，溶媒により不明瞭），３．３１（ｍ，溶媒により不明瞭），４．８２（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．２Ｈｚ），７．２４−７．４３（８Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ）。

【実施例134】

【1412】

【化556】

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１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１３１ｄ（４４．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン溶液（２ＭのＴＨＦ溶液、０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を管に密閉し、６０℃で２０時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製した。表題生成物を、オフホワイト色固体として単離した（１８ｍｇ、４１％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６３分，ｍ／ｚ６９０．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２８（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９７（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．１９（６Ｈ，ｓ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，９．０，４．０Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．１，４．２Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．５Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．２Ｈｚ），７．２４−７．４２（８Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，０．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ）。

【実施例135】

【1413】

【化557】

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１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１３１ｄ（４４．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を管に密閉し、６０℃で２０時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製した。表題生成物を、オフホワイト色固体として単離した（２６ｍｇ、５５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７５分，ｍ／ｚ７３０．７［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２８（９Ｈ，ｓ），１．３１−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．５５（６Ｈ，ｍ），１．６２−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９７（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．４１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．５２−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，９．１，４．０Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．８，４．１Ｈｚ），３．２８−３．３５（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．５Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．１Ｈｚ），７．２４−７．４２（８Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，０．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．１９（１．４Ｈ，ｓ）。

【実施例136】

【1414】

【化558】

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１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１３１ｄ（４４．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（３３μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を管に密閉し、６０℃で２０時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製した。表題生成物を、オフホワイト色固体として単離した（１６ｍｇ、３３％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．５４分，ｍ／ｚ７４５．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２８（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９７（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．１２−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２９（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．４２（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５１−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，９．１，４．１Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．９，４．２Ｈｚ），３．２８−３．３４（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．２Ｈｚ），７．２４−７．４２（８Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，０．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１９（１．４Ｈ，ｓ）。

【実施例137】

【1415】

【化559】

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１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１３１ｄ（４４．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびホモモルホリン（３０．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を管に密閉し、６０℃で２０時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製した。表題生成物を、オフホワイト色固体として単離した（１５ｍｇ、３１％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６６分，ｍ／ｚ７４６．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２８（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．９７（６Ｈ，ｍ），２．００−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．８１（８Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，９．０，４．０Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．２，４．４Ｈｚ），３．２８−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．５Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．２Ｈｚ），７．２４−７．４２（８Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，０．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．９Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１８（１．３Ｈ，ｓ）。

【実施例138】

【1416】

【化560】

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１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１３１ｄ（４４．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルホモピペラジン（３４．３ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を管に密閉し、６０℃で２０時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製して、オフホワイト色固体（２２ｍｇ）を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、２０−６０％ＭｅＣＮ含有水、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ、２０分）処理を行い、所望の画分を濃縮して、ＭｅＣＮを除去した。水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗い、次いで、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、０．５ｍＬ）で塩基性にして、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、次いでＨＣＯ_２Ｈ（０．０１ｍＬ）を加えて、混合物を減圧濃縮すると、表題化合物が透明膜状物として残った。これは放置しておくと固体になった（１０．６ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．１９分，ｍ／ｚ７５９．７［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２８（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７４（４Ｈ，ｍ），１．７７−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５８−２．６２（４Ｈ，ｍ），２．６９−２．８０（８Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，９．３，４．３Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．９，４．３Ｈｚ），３．２８−３．３４（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．０，５．７Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．２Ｈｚ），７．２４−７．４２（８Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，０．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１９（１．４Ｈ，ｓ）。

【実施例139】

【1417】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【1418】

【化561】

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【1419】

ａ．（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−カルボン酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体１３９ａ）

【1420】

【化562】

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トリホスゲン（２．９４ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷し、この懸濁液にピリジン（１．６０ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を滴下した。（Ｓ）−３−メチルモルホリン（１．００ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間撹拌し、次いで、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液、２０ｍＬ）を滴下してクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートして、（Ｓ）−３−メチルモルホリン−カルバモイルクロリドを得た（１．２５ｇ、７７％）。生成物はそれ以上精製することなく次の反応に用いた。

【1421】

（Ｓ）−３−メチルモルホリン−カルバモイルクロリド（７６６ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５．０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１．０３ｍＬ、５３９０ｍｍｏｌ）を加え、続いて（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（国際公開第２０１００２２０７６号（特許文献２９）、５００ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩４５℃に加熱した。反応物を冷却し、水に注いでクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（５７４ｍｇ、５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．５，３．９Ｈｚ），３．４７−３．７４（４Ｈ，ｍ），３．８９−４．０３（２Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．９，２．９Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）。

【1422】

ｂ．６−フルオロ−３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体１３９ｂ）

【1423】

【化563】

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中間体１３９ａ（５７４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３．０ｍＬ）溶液を氷冷し、そこに、トリフェニルホスフィン（１．１８ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２６ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ）、およびヘキサクロロエタン（１．０７ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を順に加えた。冷却浴を外して、反応物を、一晩５５℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣をＭｅＯＨに移し入れ、ＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗い、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。残渣を減圧濃縮し、次いで、一晩、上記の反応条件に再度供した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（１５４ｍｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．２，３．１Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，９．５，３．２Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．６Ｈｚ），３．５６−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，９．４，２．７Ｈｚ），３．９２−４．０１（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，７．５，２．３Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．８，０．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｍ）。

【1424】

ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体１３９ｃ）

【1425】

【化564】

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水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、１８７ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に中間体Ａ（１９１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０分間撹拌した。中間体１３９ｂ（２７６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）に加え、反応物を１時間６０℃に加熱した。反応物を冷却し、メタノールを滴下してクエンチし、それからメタノールで希釈し、ＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（２５０ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ１．８３，ｍ／ｚ３８０［ＭＨ^＋］。

【1426】

ｄ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例１３９）
中間体１３９ｃ（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、中間体１１０ｂ（１１５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１１５μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に加え、この混合物を８０℃で一晩撹拌した。冷却してから、反応混合物を水とＤＣＭで分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、ＦＣＣ（０−１０％の勾配でＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（９４ｍｇ、４８％）。試料として生成物の一部（４０．０ｍｇ）を、ＭＤＡＰ（方法７）によりさらに精製して、表題化合物（２０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６４分，ｍ／ｚ５８９［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．１６（９Ｈ，ｓ），１．８３−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．２，４．９Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．２，３．３Ｈｚ），３．３６−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．７２−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５，６．１Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．１Ｈｚ），７．２２−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ）。

【実施例140】

【1427】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【1428】

【化565】

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【1429】

ａ．５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体１４０ａ）

【1430】

【化566】

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２，４−ジクロロピリミジン（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．０３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１．４２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンに加え、この混合物を４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理し、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を脱気し、次いで、Ｎ_２下、５時間７０℃に加熱した。室温に冷却してから、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと水で分配し、相を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、有機相を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１５％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物を得た（０．５９ｇ、３５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．９７分，ｍ／ｚ２５２．２［ＭＨ^＋］。

【1431】

ｂ．Ｎ−［４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン（中間体１４０ｂ）

【1432】

【化567】

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中間体１４０ａ（２５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（０．３２ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（２．５ｍＬ）に溶解させ、この溶液にマイクロ波を照射して１０分間１２０℃に加熱した。反応混合物を冷却して減圧濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃと水で分配した。相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機相を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮して、表題化合物を金色油状物として得た（０．３１ｇ、定量的）。これはそれ以上精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．５１分，ｍ／ｚ３１８．３［ＭＨ^＋］。

【1433】

ｃ．（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（中間体１４０ｃ）

【1434】

【化568】

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中間体１４０ｂ（１２９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．１ｍＬ）溶液をピリジン（０．０４６ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０℃に冷却した。クロロギ酸フェニル（０．０６６ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ピリジン（０．０１３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、次いでクロロギ酸フェニル（０．０１５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴでさらに１．７５時間撹拌した。もう一度、混合物を０℃に冷却し、ピリジン（０．０１３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、次いでクロロギ酸フェニル（０．０１５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴでさらに１．７５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、相を分離させた。水層をＤＣＭ（×２）で抽出し、有機相を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮して、黄色ガム状物（２３６ｍｇ）を得た。エーテルで溶解分を除去し、残った固体を濾過することで、表題化合物を白色固体として得た（７５ｍｇ、３９％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．２１分，ｍ／ｚ４３８．４［ＭＨ^＋］。

【1435】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例１４０）
中間体８１ｄ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）溶液を、中間体１４０ｃ（３２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１４ｍＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を７０℃で１８時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、残渣を、ＤＣＭと水で分配した。相を分離させ、水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。有機相を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮して、褐色ガム状物を得た。ＦＣＣ（０−８％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により、無色ガラス状物（２７ｍｇ）を得た。このガラス状物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、５−９５％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）により３０分かけてさらに精製した。画分を減圧濃縮して、無色ガラス状物を得て、それをエーテルに溶解させた。溶液にシクロヘキサンを加えて固体を析出させた。固体を濾別して、表題化合物を白色固体として得た（８ｍｇ、１７％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．０７分，ｍ／ｚ７２１．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ，３５３Ｋ）：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２９（９Ｈ，ｓ），１．４９−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９９（６Ｈ，ｓ），２．００−２．１４（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．２９（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．１９（５Ｈ，ｍ），３．３０−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．９４−５．０２（１Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．３Ｈｚ），７．２２−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

【実施例141】

【1436】

１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩

【1437】

【化569】

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【1438】

ａ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体１４１ａ）

【1439】

【化570】

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中間体１３９ｃ（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、中間体３９ｂ（１７７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１１５μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に加え、この混合物を一晩８０℃で撹拌した。冷却してから、反応混合物を水とＤＣＭで分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配でＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（２１４ｍｇ、８５％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．６５分，ｍ／ｚ７６５［ＭＨ^＋］。

【1440】

ｂ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体１４１ｂ）

【1441】

【化571】

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中間体１４１ａ（２１４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１４１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。得られる混合物を水に注いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配でＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（１３２ｍｇ、６９％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．０４分，ｍ／ｚ６８１［ＭＨ^＋］。

【1442】

ｃ．メタンスルホン酸２−｛３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−フェノキシ｝−メチルエステル（中間体１４１ｃ）

【1443】

【化572】

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中間体１４１ｂ（１３２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、そこにＤＩＰＥＡ（１３５μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（３０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで水でクエンチした。水相をＤＣＭ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮して、表題化合物を得た（定量的）。生成物はそれ以上精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．３０分，ｍ／ｚ７５９［ＭＨ^＋］。

【1444】

ｄ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩（実施例１４１）
中間体１４１ｃ（０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（２ＭのＭｅＯＨ溶液、１．９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を管に密閉して、一晩５０℃に加熱した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃと水で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物を得た（５０ｍｇ、３４％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．３３分，ｍ／ｚ７０８［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．２３（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．１６（６Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．３，４．７Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．２，３．３），３．３５−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．９Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．９０−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．１４−７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．１Ｈｚ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１２（１．４Ｈ，ｓ）。

【実施例142】

【1445】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩

【1446】

【化573】

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【1447】

ａ．メタンスルホン酸２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−メチルエステル（中間体１４２ａ）

【1448】

【化574】

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実施例１３９（５４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、そこにＤＩＰＥＡ（６５μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（１４μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで水でクエンチした。水相をＤＣＭ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮して、表題化合物を得た（定量的）。生成物はそれ以上精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．０４分，ｍ／ｚ６６７［ＭＨ^＋］。

【1449】

ｂ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩（実施例１４２）
中間体１４２ａ（０．０９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６４μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２１μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で２４時間撹拌した。粗反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物を得た（２１ｍｇ、３４％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．１６分，ｍ／ｚ６５８［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．１６（９Ｈ，ｓ），１．８３−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．１７（１Ｈ，ｍ），３．３４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．２，４．９Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．２，３．３Ｈｚ），３．３６−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．７２−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５，６．１Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．１Ｈｚ），７．２２−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．１６（０．２Ｈ，ｓ）。

【実施例143】

【1450】

【化575】

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１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１３０ｂ（０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（２７７μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で２４時間撹拌した。冷却してから、混合物をＥｔＯＡｃと水で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物を得た（３７ｍｇ、１９％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７７分，ｍ／ｚ７４５［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２３（９Ｈ，ｓ），１．３５−１．５４（３Ｈ，ｍ），１．６３−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．２６（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．３４（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．０８−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．９Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．１Ｈｚ），７．１８−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１２（１．１Ｈ，ｓ）。

【実施例144】

【1451】

【化576】

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１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１３０ｂ（０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、ピロリジン（５３０μＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で２４時間撹拌した。冷却してから、混合物をＥｔＯＡｃと水で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物を得た（６０ｍｇ、２４％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７９分，ｍ／ｚ７１６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２３（９Ｈ，ｓ），１．３５−１．５４（３Ｈ，ｍ），１．６０−１．６８（６Ｈ，ｍ），１．７２−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．４４（４Ｈ，ｍ），３．０８−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．９Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．１Ｈｚ），７．１８−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１３（１．２Ｈ，ｓ）。

【実施例145】

【1452】

【化577】

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１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
中間体９６ｆ（１１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ピロリジン（３６μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を管に密閉して、一晩６０℃に加熱した。混合物を冷却し、減圧エバポレートして、残渣を、ＦＣＣ（０−１５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、次いでＥｔ_２Ｏで溶解分を除去して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（２７ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．８７分，ｍ／ｚ７４６．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．０Ｈｚ），１．２３（９Ｈ，ｓ），１．３２−１．５４（３Ｈ，ｍ），１．５３−１．７８（７Ｈ，ｍ），１．７９−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｍ，水により不明瞭），４．０３−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．７４−４．８３（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．９０−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．０Ｈｚ），７．１９−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ）。

【実施例146】

【1453】

【化578】

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１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
中間体９６ｆ（１１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、１−メチルピペラジン（４８μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を管に密閉し、一晩６０℃に加熱した。１−メチルピペラジン（４８μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応をさらに２４時間続けた。混合物を冷却し、減圧エバポレートして、残渣を、ＦＣＣ（０−１５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、次いでＥｔ_２Ｏで溶解分を除去して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（４２ｍｇ、３８％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７６分，ｍ／ｚ７７５．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２８（９Ｈ，ｓ），１．３６−１．６２（３Ｈ，ｍ），１．６５−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．９９（３Ｈ，ｍ），２．０３−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．２６（３Ｈ，ｍ），２．３４−２．６１（５Ｈ，ｍ，溶媒により不明瞭），２．６３−２．７４（３Ｈ，ｍ），３．１１−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３８（２Ｈ，ｍ），４．１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．７８−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．５０−５．５６（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．９３−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．４Ｈｚ），７．２３−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．８７−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）。

【実施例147】

【1454】

【化579】

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１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（エチル−メチル−アミノ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体９６ｆ（１１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ−エチルメチルアミン（３７μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をバイアルに密閉して、一晩６０℃に加熱した。Ｎ−エチルメチルアミン（３７μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、さらに２４時間反応を続けた。混合物を冷却し、減圧エバポレートして、残渣を、ＦＣＣ（０−１５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、次いでＥｔ_２Ｏで溶解分を除去した。ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、１０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ギ酸）によりさらに精製し、続いて画分をエバポレートし、Ｅｔ_２Ｏで溶解分を除去して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（１２ｍｇ、１１％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．８５分，ｍ／ｚ７３４．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），０．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２３（９Ｈ，ｍ），１．３３−１．５７（３Ｈ，ｍ），１．６２−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．９５（３Ｈ，ｍ），１．９６−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．０６−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．２１−３．３６（２Ｈ，ｍ，溶媒により不明瞭），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．７４−４．８３（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．８８−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．０Ｈｚ），７．１８−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．８１−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．３７（０．２Ｈ，ｓ）。

【実施例148】

【1455】

１−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−アザ−スピロ［２．５］オクタ−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−尿素ギ酸塩

【1456】

【化580】

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【1457】

ａ．４−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−カルボニルクロリド（中間体１４８ａ）

【1458】

【化581】

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４−アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（ＡＢＣＲ、４４３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３６ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、激しく撹拌しながら、この淡黄色溶液に、０℃で、トリホスゲン（５９４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を５分かけて滴下した。得られる橙色溶液を０℃で３０分間撹拌し、そしてＲＴで６６時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。水層をＤＣＭ（４×１５ｍＬ）で抽出し、次いで有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、表題化合物が赤色〜褐色油状物として残った（収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：約２：１比の回転異性体混合物，０．７１−０．７６（１．３３Ｈ，ｍ），０．８２（０．６７Ｈ，ｂｒ ｓ），１．００−１．０４（１．３３Ｈ，ｍ），１．０９（０．６７Ｈ，ｂｒ ｓ），１．５３−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８３（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．７４（２Ｈ，ｍ）。

【1459】

ｂ．４−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−カルボン酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体１４８ｂ）

【1460】

【化582】

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（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（４７７ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、中間体１４８ａ（３．００ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．７８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、この赤色溶液を４０時間還流撹拌した。溶液を冷却して水（２０ｍＬ）を加え、混合物を震盪撹拌した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、次いで有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ４０ｇ、１−５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭ）により、表題化合物を黄色固体として得た（５８７ｍｇ、７４％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．６６分，ｍ／ｚ２６５［ＭＨ^＋］。

【1461】

ｃ．３−（４−アザ−スピロ［２．５］オクタ−４−イル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体１４８ｃ）

【1462】

【化583】

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中間体１４８ｂ（５８７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．２４ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＲＴで、ヘキサクロロエタン（１．０５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる不透明溶液を、ＲＴで３０分間撹拌し、そして１６時間還流撹拌した。溶液を冷却して濾過し、フィルターケーキをＴＨＦ（５ｍＬ）で洗った。有機物を１つにまとめてＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮すると、褐色油状物が残った。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ４０ｇ、１．５−４．５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）により、表題化合物を褐色ガム状物として得た（８２％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．９２分，ｍ／ｚ２４７［ＭＨ^＋］。

【1463】

ｄ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−アザ−スピロ［２．５］オクタ−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体１４８ｄ）

【1464】

【化584】

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中間体Ａ（３７１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、この不透明褐色溶液に、Ｎ_２下、水素化ナトリウム（６０％分散鉱物油、２７３ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物をＲＴで３０分間撹拌した（注意：ガス発生）。中間体１４８ｃ（４４８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加え、得られる暗褐色溶液を６０℃で１時間撹拌した。溶液をＲＴに冷却し、次いで水（０．２ｍＬ）を加え（注意：ガス発生）、混合物を減圧濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に再溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ（２５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮すると、暗褐色ガム状物が残った。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ４０ｇ、４−７％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭ）により、表題化合物を淡褐色発泡物として得た（４４６ｍｇ、６３％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．３１分，ｍ／ｚ３９０［ＭＨ^＋］。

【1465】

ｅ．｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体１４８ｅ）

【1466】

【化585】

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中間体３９ｂ（１２０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１６９ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、この無色溶液を４０℃で９０分間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、水（３ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３ｍＬ）の混合液に懸濁させ、次いでＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮し、トルエン（２×５ｍＬ）と共沸させると、表題化合物が白色固体として残った（１００ｍｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．０１分，ｍ／ｚ４５０，４５２［ＭＨ^＋］。

【1467】

ｆ．１−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−アザ−スピロ［２．５］オクタ−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−尿素（中間体１４８ｆ）

【1468】

【化586】

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中間体１４８ｄ（８７．２ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、中間体１４８ｅ（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０４９ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、この橙色〜褐色溶液を７５℃で１６時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、水（５ｍＬ）に懸濁させ、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、褐色ガム状物が残った。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ１２ｇ、４−８％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）により、表題化合物を淡黄色固体として得た（１３８ｍｇ、８９％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．５７分，ｍ／ｚ６９１［ＭＨ^＋］。

【1469】

ｇ．メタンスルホン酸２−｛３−［５−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−アザ−スピロ［２．５］オクタ−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］−フェノキシ｝−エチルエステル（中間体１４８ｇ）

【1470】

【化587】

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中間体１４８ｆ（１３７ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（４５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、この黄色〜橙色溶液を、０℃で３０分間撹拌し、そしてＲＴで３０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＲＴで３０分間撹拌した。水（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）を加え、混合物を震盪撹拌した。水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出し、次いで、有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、表題化合物が黄色固体として残った（１００％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．８０分，ｍ／ｚ７６９［ＭＨ^＋］。

【1471】

ｈ．１−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−アザ−スピロ［２．５］オクタ−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−尿素ギ酸塩。（実施例１４８）
中間体１４８ｇ（０．０９９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液、０．９９ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この褐色溶液をバイアルに密閉して、６０℃で１６時間撹拌した。溶液をデカンテーションで移して濃縮した。ＭＤＡＰ（方法７）により、表題化合物を淡黄色固体として得た（５０ｍｇ、６５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６２分，ｍ／ｚ７１８．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．４２−０．５３（４Ｈ，ｍ），１．２７（９Ｈ，ｓ），１．５３−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．９６（６Ｈ，ｍ），１．９９−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．２２−３．２９（２Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．５Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．９５−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．２Ｈｚ），７．２５−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，０．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．１７（１．４Ｈ，ｓ）。

【実施例149】

【1472】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イル−メチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩

【1473】

【化588】

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【1474】

ａ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−｛１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体１４９ａ）

【1475】

【化589】

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中間体５ｃ（１．６０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）および中間体２９ｃ（１．８５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液をＤＩＰＥＡ（１．１５ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を７０℃で３６時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解させ、水（２×７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗った。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮して、発泡物を得、これをＦＣＣ（０−５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ、次いで０−５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を黄色発泡固体として得た（０．９４ｇ、８５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．７６分，ｍ／ｚ６３５［ＭＨ^＋］。

【1476】

ｂ．メタンスルホン酸３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−｛１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−ベンジルエステル（中間体１４９ｂ）

【1477】

【化590】

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中間体１４９ａ（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６４μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、この溶液をメタンスルホニルクロリド（３２μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物をＲＴで０．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗った。層を分離させ、有機層を相分離装置に通し、減圧濃縮して、表題化合物を淡黄色固体として得た（２０８ｍｇ、９２％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．０２分，ｍ／ｚ７１３［ＭＨ^＋］。

【1478】

ｃ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イル−メチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩（実施例１４９）
中間体１４９ｂ（１０４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（６４μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に加え、この混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却して、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗った。有機層を相分離装置に通し、減圧濃縮して、得られる残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ_１８カラムにて、５−５０％ＣＨ_３ＣＮ含有水、ギ酸で緩衝、を用いる）により２０分かけて精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（２２ｍｇ、２１％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ２．６６分，ｍ／ｚ７０４．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２８（９Ｈ，ｓ），１．８４−２．１１（６Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．４０（５Ｈ，ｍ），３．１０−３．１７（１Ｈ，ｍ，水により不明瞭），３．５１（２Ｈ，ｓ，水により不明瞭），３．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７８−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４−７．４９（９Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１９（０．６Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）。

【実施例150】

【1479】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩

【1480】

【化591】

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【1481】

ａ．Ｎ−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン（中間体１５０ａ）

【1482】

【化592】

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Ｎ’−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解させて、溶液とした。ホルムアルデヒド（２５０μＬ、３７％水溶液、３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２時間撹拌した。追加のホルムアルデヒド（２５０μＬ、３７％水溶液、３．３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を１つにまとめて乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−２０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（２００ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．３５分，ｍ／ｚ２５７、２５９［ＭＨ^＋］。

【1483】

ｂ．Ｎ−［３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン（中間体１５０ｂ）

【1484】

【化593】

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中間体１５０ａ（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１３０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサンジアミン（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解させて、溶液とした。炭酸カリウム（２２６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物にくまなく窒素を吹き込んで脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物にマイクロ波を照射して、２４時間１５０℃に加熱した。反応混合物を冷却して減圧濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃと水で分配した。相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−２０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（５０ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ１．８４分，ｍ／ｚ３１６［ＭＨ^＋］。

【1485】

ｃ．（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（中間体１５０ｃ）

【1486】

【化594】

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中間体１５０ｂ（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液をピリジン（２６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（３２μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。得られる混合物をＲＴで２時間撹拌した。追加のピリジン（２６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（３２μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、層を分離させた。水層をＤＣＭで抽出し、有機相を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−２０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（３０ｍｇ、４３％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．９７分，ｍ／ｚ４３６［ＭＨ^＋］。

【1487】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩（実施例１５０）
中間体８１ｄ（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を、中間体１５０ｃ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を７０℃で１８時間撹拌した。ＲＴに冷却してから、混合物を減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−２０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）により２０分かけて精製した。画分を減圧濃縮して、淡黄色ガラス状物を得た。Ｅｔ_２Ｏで溶解分を除去して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（２０ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７０分，ｍ／ｚ７１９．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２７（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．９７（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８７−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．２１（４Ｈ，ｍ），３．３５−３．４６（４Ｈ，ｍ），４．８０−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．６８−６．７２（３Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．２Ｈｚ），７．２４−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）。

【実施例151】

【1488】

１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩

【1489】

【化595】

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【1490】

ａ．２−［３−（（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体１５１ａ）

【1491】

【化596】

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中間体９５ａ（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１７ｍＬ）に加え、この混合物をトリフェニルホスフィン（１．１３ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−１−ベンジルオキシ−２−プロパノール（０．５２ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃に冷却し、次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．８５ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。周辺温度で１．７５時間撹拌してから、混合物を水（０．２ｍＬ）で処理し、予め調整（ＭｅＯＨを用いて）しておいたＳＣＸ−２カートリッジに添加した。カートリッジを、ＭｅＯＨ、次いで２ＮのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。生成物含有画分を１つにまとめ、減圧濃縮して、粘稠な褐色油状物とした。この油状物を、ＦＣＣ（０−３０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物を金色油状物として得た（０．３７ｇ、４５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．７１分，ｍ／ｚ３８０．３［ＭＨ^＋］。

【1492】

ｂ．（Ｒ）−２−［３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−フェノキシ］−プロパン−１−オール（中間体１５１ｂ）

【1493】

【化597】

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中間体１５１ａ（０．３７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のエタノール（ＩＭＳ級、８ｍＬ）溶液を、水（１ｍＬ）およびギ酸アンモニウム（０．６１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＮ_２でパージし、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３１ｇ、０．２９ｍｍｏｌのＰｄ）を加えた。混合物を１６時間加熱還流させ、次いで、セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと水で分配した。相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機相を１つにまとめて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−７５％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物（０．２２ｇ、７９％）を桃色ガム状物として得た。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．４４分，ｍ／ｚ２９０．３［ＭＨ^＋］。

【1494】

ｃ．｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体１５１ｃ）

【1495】

【化598】

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中間体１５１ｂ（１１２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２．１ｍＬ）溶液を、１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．７ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）で処理し、次いでクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．０５６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）で処理して、混合物をＲＴで２．５時間撹拌した。混合物を、追加分のクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．０１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴでさらに１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、相を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、有機相を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮して、淡赤色ガム状物（１９５ｍｇ）を得た。ガム状物を、ＦＣＣ（０−４０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物を淡金色ガム状物として得た（１３４ｍｇ、７４％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．１５分，ｍ／ｚ４６４．２，４６６．２［ＭＨ^＋］。

【1496】

ｄ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体１５１ｄ）

【1497】

【化599】

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中間体１５１ｃ（１０２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液を、中間体８１ｄ（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を７０℃で７．５時間撹拌し、次いで５０℃で６４時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、残渣をＤＣＭと水で分配した。相を分離させ、水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。有機相を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮して、褐色ガム状物とした。ガム状物を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を黄色ガラス状物として得た（８４ｍｇ、６１％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．７５分，ｍ／ｚ６９３．５［ＭＨ^＋］。

【1498】

ｅ．メタンスルホン酸（Ｒ）−２−｛３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−フェノキシ｝−プロピル尿素（中間体１５１ｅ）

【1499】

【化600】

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中間体１５１ｄ（８１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．７ｍＬ）溶液を、ＤＩＰＥＡ（０．０６１ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理し、次いでメタンスルホニルクロリド（０．０１２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、混合物をメタンスルホニルクロリド（０．０１２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、次いでさらに３０分後、ＤＩＰＥＡ（０．０３０ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。追加分のメタンスルホニルクロリド（０．０１２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、次いで３０分後、別の追加分のメタンスルホニルクロリド（０．０１２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３０ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合物をＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。相を分離させ、水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。有機相を１つにまとめて、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮して、表題化合物を褐色ガラス状物として得た（９２ｍｇ、定量的）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．９７分，ｍ／ｚ７７１．５［ＭＨ^＋］。

【1500】

ｆ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩（実施例１５１）
中間体１５１ｅ（８９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液を２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（１．２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を６０℃で２４時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、残渣をＤＣＭと水で分配した。相を分離させ、水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。有機相を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮して、褐色ガラス状物とした。ガラス状物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、５−９５％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）により２５分かけて精製した。画分を減圧濃縮して、淡黄色ガラス状物を得た。ガラス状物からエーテルで溶解分を除去して残った固体を濾別し、表題化合物を淡黄褐色固体として得た（１６ｍｇ、１９％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６８分，ｍ／ｚ７２０．５［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２７（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．１７（６Ｈ，ｓ），２．３２−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．３４（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．７９−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．９４−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．０Ｈｚ），７．２４−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．６８−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ）。

【実施例152】

【1501】

１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩

【1502】

【化601】

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【1503】

ａ．２−［３−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体１５２ａ）

【1504】

【化602】

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中間体９５ａ（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１７ｍＬ）に加え、この混合物をトリフェニルホスフィン（１．１３ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−１−ベンジルオキシ−２−プロパノール（０．５２ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）で処理し、次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．８５ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を滴下した［反応混合物はかなり温かくなった］。周辺温度で１．７５時間撹拌してから、混合物を水（０．２ｍＬ）で処理し、次いで減圧濃縮して、粘稠な橙色油状物とした。この油状物を、ＦＣＣ（０−７％ＥｔＯＡｃ含有ＤＣＭを用いる）により精製した。得られる油状物を、ＦＣＣ（０−３０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）によりさらに精製した。生成物を、予め調整（ＭｅＯＨを用いる）したＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨ、次いで２ＮのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。生成物含有画分を１つにまとめ、減圧濃縮して、表題化合物を粘稠な金色油状物として得た（０．３９ｇ、４８％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．７７分，ｍ／ｚ３８０．４［ＭＨ^＋］。

【1505】

ｂ．（Ｓ）−２−［３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−フェノキシ］−プロパン−１−オール（中間体１５２ｂ）

【1506】

【化603】

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中間体１５２ａ（０．３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（ＩＭＳ級、１０ｍＬ）溶液をＮ_２でパージし、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１１ｇ、０．１ｍｍｏｌのＰｄ）を加えた。混合物をＨ_２でパージし、次いで、Ｈ_２（風船）雰囲気下、周辺温度で２時間撹拌し、次いで５０℃で１．５時間撹拌し、そして４５℃で３０分間撹拌した。追加分のＰｄ／Ｃ（０．１１ｇ、０．１ｍｍｏｌのＰｄ）を加え、混合物を４５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却してＮ_２でパージし、水（２ｍＬ）、次いでギ酸アンモニウム（０．６５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）で処理し、５時間加熱還流させた。追加分のギ酸アンモニウム（０．６５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．１１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間還流撹拌した。混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと水で分配した。相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機相を１つにまとめて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−７５％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物（０．２５ｇ、８３％）を桃色ガム状物として得た。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．４４分，ｍ／ｚ２９０．３［ＭＨ^＋］。

【1507】

ｃ．｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体１５２ｃ）

【1508】

【化604】

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中間体１５２ｂ（６９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．２ｍＬ）溶液を、１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理し、次いでクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．０３４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理して、混合物をＲＴで２．５時間撹拌した。混合物を、追加分のクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．０１０ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴでさらに０．７５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、相を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、有機相を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮して、淡赤色ガム状物（１２１ｍｇ）を得た。ガム状物をＦＣＣ（０−４０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物を淡金色ガム状物として得た（６２ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．１５分，ｍ／ｚ４６４．２，４６６．２［ＭＨ^＋］。

【1509】

ｄ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体１５２ｄ）

【1510】

【化605】

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中間体１５２ｃ（５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）溶液を、中間体８１ｄ（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２５ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を７０℃で６．７５時間撹拌し、次いで５０℃で６４時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、残渣をＤＣＭと水で分配した。相を分離させ、水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。有機相を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮して、褐色ガム状物とした。ガム状物を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を淡黄色ガラス状物として得た（４９ｍｇ、６１％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．７４分，ｍ／ｚ６９３．５［ＭＨ^＋］。

【1511】

ｅ．メタンスルホン酸（Ｓ）−２−｛３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−フェノキシ｝−プロピル尿素（中間体１５２ｅ）

【1512】

【化606】

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中間体１５２ｄ（４６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液を、ＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、次いでメタンスルホニルクロリド（０．００６７ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、混合物をメタンスルホニルクロリド（０．００６７ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）で処理し、次いでさらに３０分後、ＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。追加分のメタンスルホニルクロリド（０．００６７ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、次いで３０分後、追加分のメタンスルホニルクロリド（０．００６７ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合物をＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。相を分離させ、水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。有機相を１つにまとめて、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮して、表題化合物を褐色ガラス状物として得た（５４ｍｇ、定量的）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．９９分，ｍ／ｚ７７１．５［ＭＨ^＋］。

【1513】

ｆ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩（実施例１５２）
中間体１５２ｅ（５１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）溶液を２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．６６ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を６０℃で２４時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、残渣を、ＤＣＭと水で分配した。相を分離させ、水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。有機相を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮して、褐色ガラス状物とした。ガラス状物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、５−９５％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）により２５分かけて精製した。画分を減圧濃縮して、淡黄色ガラス状物を得た。ガラス状物からジエチルエーテルで溶解分を除去して、表題化合物を淡黄褐色固体として得た（２．５ｍｇ、５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６８分，ｍ／ｚ７２０．５［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２７（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．１８（６Ｈ，ｓ），２．３２−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．１９（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．７８−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．９４−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．１１（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ），７．２４−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．６８−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ）。

【実施例153】

【1514】

１−［２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩

【1515】

【化607】

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【1516】

ａ．３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体１５３ａ）

【1517】

【化608】

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２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル（５．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、イミダゾール（３．８６ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）で処理し、次いでｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（１１．８ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＲＴで２２時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと水で分配した。相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機相を１つにまとめて、１０％クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮して、表題化合物を金色油状物として得た（１５．９３ｇ、定量的）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ５．３２分，ｍ／ｚ３９３．３［Ｍ＋Ｎａ^＋］。

【1518】

ｂ．５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（中間体１５３ｂ）

【1519】

【化609】

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水素化ナトリウム（６０％含有分散油）（２．１２ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）をトルエン（６５ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ_２下、還流させながら、この懸濁液に、中間体１５３ａ（１５．９３ｇ、想定３７．８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２．８７ｍＬ、５４．９ｍｍｏｌ）をトルエン（３１ｍＬ）に溶解させた溶液を５５分かけて加えた。混合物を６７時間加熱還流させた。反応混合物を冷却して、１ＮのＨＣｌ水溶液で少しずつｐＨ５まで酸性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、有機相を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−５０％エーテル含有ペンタンを用いる）により精製し、表題化合物（３．５２ｇ、２５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．９４分，ｍ／ｚ４０２．３［Ｍ＋Ｎａ^＋］。

【1520】

ｃ．２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体１５３ｃ）

【1521】

【化610】

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中間体１５３ｂ（１．００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のエタノール（ＩＭＳ級、２０ｍＬ）溶液を３−ベンジルオキシフェニルヒドラジン塩酸塩（０．６６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）で処理して、混合物を１１４時間加熱還流させた。反応混合物を冷却してＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、混合物を濾過して、相を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、有機相を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮して、橙色油状物（１．６２ｇ）を得た。このガム状物をＦＣＣ（０−２０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（１．２１ｇ、８０％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ５．４０分，ｍ／ｚ５７６．５［ＭＨ^＋］。

【1522】

ｄ．３−｛５−アミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−ピラゾール−１−イル｝−フェノール（中間体１５３ｄ）

【1523】

【化611】

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中間体１５３ｃ（１．２１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のエタノール（ＩＭＳ級、２０ｍＬ）溶液を、水（１ｍＬ）およびギ酸アンモニウム（１．３３ｇ、２１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＮ_２でパージし、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６７ｇ、０．６３ｍｍｏｌのＰｄ）を加えた。混合物を１時間加熱還流させ、次いでセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと水で分配した。相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機相を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−４０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物（０．５３ｇ、２工程で４１％）を金色ガム状物として得た。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．５５分，ｍ／ｚ４８６．５［ＭＨ^＋］。

【1524】

ｅ．５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体１５３ｅ）

【1525】

【化612】

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中間体１５３ｄ（０．５３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に加え、この混合物を、トリフェニルホスフィン（０．５７ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタノール（０．２２ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃に冷却し、次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４３ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。周辺温度で２０時間撹拌してから、混合物を水（０．１ｍＬ）で処理し、減圧濃縮して、黄色油状物とした。油状物を、ＦＣＣ（０−３０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物を橙色油状物として得た（０．４１ｇ、６１％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ５．２５分，ｍ／ｚ６１４．６［ＭＨ^＋］。

【1526】

ｆ．（５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体１５３ｆ）

【1527】

【化613】

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中間体１５３ｅ（０．４１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３．６ｍＬ）溶液を、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、次いでクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．１０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）で処理して、混合物をＲＴで４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、相を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、有機相を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮して、淡赤色油状物（０．６７ｇ）を得た。油状物をＦＣＣ（０−２５％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物を淡金色ガム状物として得た（０．３８ｇ、７２％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ５．８６分，ｍ／ｚ７８８．３、７９０．３［ＭＨ^＋］。

【1528】

ｇ．１−［３−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロパン−２−イル）−１−｛３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素（中間体１５３ｇ）

【1529】

【化614】

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中間体１５３ｆ（３７７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．８ｍＬ）溶液を、中間体８１ｄ（１６４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理して、混合物を７０℃で３０分間撹拌し、次いで５０℃で６４時間撹拌し、次いで７０℃で２２時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、残渣を、ＤＣＭと水で分配した。相を分離させ、水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。有機相を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮して、褐色ガム状物とした。ガム状物を、ＦＣＣ（０−７％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を褐色ガラス状物として得た（３２０ｍｇ、７２％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ５．６６分，ｍ／ｚ１０１７．７［ＭＨ^＋］。

【1530】

ｈ．１−｛３−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロパン−２−イル）−１−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素（中間体１５３ｈ）

【1531】

【化615】

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中間体１５３ｇ（３１７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．１ｍＬ）溶液を、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２３５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を４５℃で１９時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、残渣を、ＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分配した。相を分離させ、水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。有機相を１つにまとめて、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮して、クリーム色発泡物とした。発泡物を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を無色ガラス状物として得た（２１７ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ５．０６分，ｍ／ｚ９３３．７［ＭＨ^＋］。

【1532】

ｉ．２−｛３−［３−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（｛［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェノキシ｝エチル＝メタンスルホナート（中間体１５３ｉ）

【1533】

【化616】

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中間体１５３ｈ（２１４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．３ｍＬ）溶液を、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）で処理し、次いでメタンスルホニルクロリド（０．０３７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、混合物をＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。相を分離させ、水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。有機相を１つにまとめて、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮して、橙色ガム状物とした。ガム状物をＦＣＣ（０−８％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を淡褐色ガラス状物として得た（１３４ｍｇ、５８％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ５．１８分，ｍ／ｚ１０１１．７［ＭＨ^＋］。

【1534】

ｊ．１−［３−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロパン−２−イル）−１−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素（実施例１５３ｊ）

【1535】

【化617】

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中間体１５３ｉ（１３１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液を、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を６０℃で１８時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、残渣を、ＤＣＭと水で分配した。相を分離させ、水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。有機相を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮して、褐色ガム状物とした。ガム状物を、ＦＣＣ（０−８％（２ＮのＮＨ_３／ＭｅＯＨ）含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を白色発泡物として得た（９３ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．９１分，ｍ／ｚ９６０．６［ＭＨ^＋］。

【1536】

１−［２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩（実施例１５３）
中間体１５３ｊ（９０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を、１ＭのテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで５０℃で１６時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、残渣を、ＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分配した。相を分離させ、水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。有機相を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮して、褐色ガム状物とした。ガム状物を、ＦＣＣ（０−８％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、次いでＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、５−９５％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）により２５分かけてさらに精製して、無色ガラス状物を得た。ガラス状物からジエチルエーテルで溶解分を除去して、表題化合物を白色固体として得た（１１ｍｇ、１６％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．１７分，ｍ／ｚ７２２．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２１（６Ｈ，ｓ），１．４４−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．１８（６Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８６−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．７８−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．９４−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．０Ｈｚ），７．２４−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．６８−７．７１（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ）。

【実施例154】

【1537】

１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩

【1538】

【化618】

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【1539】

メタンスルホン酸２−｛３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−フェノキシ｝−エチルエステル（中間体１５４ａ）

【1540】

【化619】

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中間体９５ｅ（５４５ｍｇ、８０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２０μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、この溶液に、アルゴン下で、メタンスルホニルクロリド（８１μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。追加のメタンスルホニルクロリド（２５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の撹拌をＲＴで２時間続けた。水（２０ｍＬ）を加え、２層をくまなく震盪撹拌してから、分離させた。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機物を１つにまとめて相分離装置に通し、減圧濃縮して、表題化合物を橙色ガラス状物として得た（６９０ｍｇ、＞１００％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．８９分，ｍ／ｚ７５７［ＭＨ^＋］。

【1541】

１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩（実施例１５４）
中間体１５４ａ（５０．５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を管に密閉し、６０℃で２０時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製した。表題生成物を、オフホワイト色固体として単離した（２９ｍｇ、５９％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７２分，ｍ／ｚ７３２．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．２８（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．７２（６Ｈ，ｍ），１．７５−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．５２（４Ｈ，ｍ，溶媒により不明瞭），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．８６−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．１９（１Ｈ，ｍ，水により不明瞭），３．２７−３．３５（１Ｈ，ｍ，水により不明瞭），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７８−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ），７．０５−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ），７．２４−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．１８（１．３Ｈ，ｓ）。

【実施例155】

【1542】

【化620】

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１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１５４ａ（５０．５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（３４μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を管に密閉し、６０℃で２０時間撹拌した。追加のジエチルアミン（１０２μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を引き続き管に密閉して６０℃で２４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製した。表題生成物を、オフホワイト色固体として単離した（２２ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７４分，ｍ／ｚ７３４．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．８９−０．９６（９Ｈ，ｍ），１．２８（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．５２（４Ｈ，ｍ，溶媒により不明瞭），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．８７−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．１９（１Ｈ，ｍ，水により不明瞭），約３．３０（１Ｈ，ｍ，水により不明瞭），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７７−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ），７．０５−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ），７．２４−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ）。

【実施例156】

【1543】

【化621】

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１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素部分ギ酸塩
中間体１５４ａ（５０．５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２９μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を管に密閉し、６０℃で２０時間撹拌した。追加のモルホリン（２９μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を引き続き管に密閉して６０℃で２４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製した。表題生成物を、オフホワイト色固体として単離した（２５ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６６分，ｍ／ｚ７４８．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２７（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．４２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．８６−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．２０（１Ｈ，ｍ，水により不明瞭），約３．３０（１Ｈ，ｍ，水により不明瞭），３．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７７−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．９５−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ），７．２５−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．２１（０．５Ｈ，ｓ）。

【実施例157】

【1544】

【化622】

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１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１５４ａ（６６ｍｇ、８８μｍｏｌ）およびピペリジン（４４μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液を容器に密閉し、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（３１ｍｇ、４６％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７７分，ｍ／ｚ７４６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２４−１．３４（１１Ｈ，ｍ），１．３９−１．５５（６Ｈ，ｍ），１．６１−２．１８（８Ｈ，ｍ），２．３４−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．１Ｈｚ），２．８６−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．３６（１Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．９３−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２．６Ｈｚ），７．２４−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．１７（１．５Ｈ，ｓ）。

【実施例158】

【1545】

【化623】

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１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１５４ａ（５０．５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（３７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を管に密閉し、６０℃で２０時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製した。表題生成物を、オフホワイト色固体として単離した（２８ｍｇ、５５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６２分，ｍ／ｚ７６１．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．２８（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．９７（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１９（５Ｈ，ｍ），２．２１−２．３５（４Ｈ，ｍ，），２．３６−２．４９（４Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．８６−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．１９（１Ｈ，ｍ，水により不明瞭），３．２７−３．３５（１Ｈ，ｍ，水により不明瞭），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７８−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．９４−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ），７．２４−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．１７（１．４Ｈ，ｓ）。

【実施例159】

【1546】

【化624】

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１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１５４ａ（５０．５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および４−フルオロピペリジン（３４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を管に密閉し、６０℃で２０時間撹拌した。追加の４−フルオロピペリジン（３４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を引き続き管に密閉して６０℃で２４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製した。表題生成物を、オフホワイト色固体として単離した（２４ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７５分，ｍ／ｚ７６４．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．２７（９Ｈ，ｓ），１．４４−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．７２−１．９８（６Ｈ，ｍ），１．９９−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６４（２Ｈ，ｍ，），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．８７−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．１９（１Ｈ，ｍ，水により不明瞭），約３．３０（１Ｈ，ｍ，水により完全に不明瞭），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５１−４．５９（０．５Ｈ，ｍ），４．６４−４．７１（０．５Ｈ，ｍ），４．７８−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．９５−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ），７．２５−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ）。

【実施例160】

【1547】

【化625】

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１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メチル−［１，４］−ジアゼパン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１５４ａ（５０．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルホモピペラジン（３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を容器に密閉し、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製し、表題化合物の白色固体を得た（２８ｍｇ、５４％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．２８分，ｍ／ｚ７７５［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２７（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．７３（４Ｈ，ｍ），１．７５−２．１８（６Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５６−２．６３（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．７７（４Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８７−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．３５（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．７７−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．９３−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２．２Ｈｚ），７．２４−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．２０（２Ｈ，ｓ）。

【実施例161】

【1548】

【化626】

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１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１５４ａ（５０．５ｍｇ、６６μｍｏｌ）および［１，４］オキサゼピン（７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を容器に密閉し、６０℃で４８時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２７ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６８分，ｍ／ｚ７６２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２７（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．６２−２．１７（１２Ｈ，ｍ），２．６７−２．７２（３Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８８−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．３４（１Ｈ，ｍ，水ピークにより不明瞭），３．５３−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．７７−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．９４−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．２４−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ）。

【実施例162】

【1549】

【化627】

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１−（２−｛３−［２−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−エトキシ］−フェニル｝−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１５４ａ（５０．５ｍｇ、６６μｍｏｌ）および８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（３８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を容器に密閉し、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製し、表題化合物を白色固体として得た（３２ｍｇ、６２％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．８４分，ｍ／ｚ７７２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２１−１．３６（１１Ｈ，ｍ），１．３７−１．５４（４Ｈ，ｍ），１．５８−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．７４−２．１８（８Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８６−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．３６（５Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．７７−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．９４−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ），７．２４−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．１９（１．６Ｈ，ｓ）。

【実施例163】

【1550】

【化628】

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１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（エチル−メチル−アミノ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１５４ａ（５０．５ｍｇ、６６μｍｏｌ）およびＮ−エチルメチルアミン（４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を容器に密閉し、６０℃で４８時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２４ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６９分，ｍ／ｚ７２０［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２７（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７６−２．０９（６Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．４１（２Ｈ，ｑｕａｒｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．８６−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．３４（１Ｈ，ｍ，水ピークにより不明瞭），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．７７−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．９４−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．２Ｈｚ），７．２３−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ）。

【実施例164】

【1551】

【化629】

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１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１５４ａ（５０．５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（３５μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を管に密閉し、６０℃で２０時間撹拌した。追加のＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（３５μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を引き続き管に密閉して６０℃で２４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製した。表題生成物を、オフホワイト色固体として単離した（２４ｍｇ、４８％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７２分，ｍ／ｚ７５０．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．２７（９Ｈ，ｓ），１．４４−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．８６−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．１８（１Ｈ，ｍ，水により不明瞭），３．１９（３Ｈ，ｓ，水により不明瞭），約３．３０（１Ｈ，ｍ，水により不明瞭），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，水により不明瞭），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７８−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．９４−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ），７．２４−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ）。

【実施例165】

【1552】

【化630】

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１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１５４ａ（５０．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）および４−メトキシピペリジン（３９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を容器に密閉し、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製し、表題化合物の白色固体を得た（３１ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７５分，ｍ／ｚ７７６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２７（９Ｈ，ｓ），１．３０−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．６１−２．１８（１３Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．６８−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．２８−３．３４（１Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７７−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．９３−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２．３Ｈｚ），７．２４−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．１６（１．７Ｈ，ｓ）。

【実施例166】

【1553】

【化631】

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１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１５４ａ（５０．５ｍｇ、６６μｍｏｌ）および３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（７６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を容器に密閉し、６０℃で４８時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製し、表題化合物を白色固体として得た（２４ｍｇ、４６％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７２分，ｍ／ｚ７７４［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２８（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７１（４Ｈ，ｍ），１．７５−２．１７（８Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８６−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．３４（３Ｈ，ｍ，水ピークにより不明瞭），３．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．７８−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．９４−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．２４−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ）。

【実施例167】

【1554】

１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩

【1555】

【化632】

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【1556】

ａ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体１６７ａ）

【1557】

【化633】

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中間体８１ｄ（３１９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、中間体２９ｃ（３３５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２９４μＬ、１．６９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に加え、この混合物を８０℃で１８時間撹拌した。冷却してから、反応混合物を水とＤＣＭで分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配でＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（３６２ｍｇ、６６％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．２９分，ｍ／ｚ６４９［ＭＨ^＋］。

【1558】

ｂ．メタンスルホン酸３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−ベンジルエステル（中間体１６７ｂ）

【1559】

【化634】

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中間体１６７ａ（３１６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、そこにＤＩＰＥＡ（３３９μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（７６μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、次いで水でクエンチした。水相をＤＣＭ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮して、表題化合物を得た（定量的、想定０．４９ｍｍｏｌ）。単離した生成物は、それ以上精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．６１分，ｍ／ｚ７２７［ＭＨ^＋］。

【1560】

ｃ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩（実施例１６７）
中間体１６７ｂ（０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）および４−メトキシピペリジン（８６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で２４時間撹拌した。粗反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物を得た（２０ｍｇ、１４％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６６分，ｍ／ｚ７４６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２３（９Ｈ，ｓ），１．３０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．８３（５Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．５６−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．０，３．９Ｈｚ），３．０５−３．１２（３Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．１Ｈｚ），７．２０−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．２３（０．３Ｈ，ｓ）。

【実施例168】

【1561】

【化635】

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１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１６７ｂ（０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＮ−（メトキシエチル）メチルアミン（８１μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で２４時間撹拌した。粗反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物を得た（２０ｍｇ、１４％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６５分，ｍ／ｚ７２０［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２３（９Ｈ，ｓ），１．４２−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．９２（４Ｈ，ｍ），１．９６−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．０，３．９Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．１，４．３Ｈｚ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．１Ｈｚ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．２８（０．２Ｈ，ｓ）。

【実施例169】

【1562】

【化636】

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１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１６７ｂ（０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）および４−フルオロピペリジン塩酸塩（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で２４時間撹拌した。粗反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物を得た（２５ｍｇ、１６％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６８分，ｍ／ｚ７３４［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２３（９Ｈ，ｓ），１．４２−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．７０−１．９２（６Ｈ，ｍ），１．９５−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．０，３．９Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．２，４．３Ｈｚ），３．２４−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｄｓｐ，Ｊ＝４８．９，３．５Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．１Ｈｚ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１０（１．８Ｈ，ｓ）。

【実施例170】

【1563】

【化637】

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１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１６７ｂ（０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン溶液（２ＭのＴＨＦ溶液、１．６ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を容器に密閉し、５０℃で２４時間撹拌した。粗反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物を得た（２０ｍｇ、１６％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．５８分，ｍ／ｚ６７６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２３（９Ｈ，ｓ），１．４２−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．９４−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．１１（６Ｈ，ｓ），２．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．０，３．９Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．９，４．１Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．１Ｈｚ），７．２０−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．２５（０．３Ｈ，ｓ）。

【実施例171】

【1564】

【化638】

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１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１６７ｂ（０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ピロリジン（２７３μＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で２４時間撹拌した。粗反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物を得た（２６ｍｇ、２２％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６４分，ｍ／ｚ７０２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２３（９Ｈ，ｓ），１．４２−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．６６（６Ｈ，ｍ），１．７０−１．８４（３Ｈ，ｍ），１．８４−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．４２（４Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．０，３．９Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．９，４．１Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．１Ｈｚ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３４（４Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．１９（０．７Ｈ，ｓ）。

【実施例172】

【1565】

【化639】

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１−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−アザ−スピロ［２．５］オクタ−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１４８ｇ（０．０９９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（４３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この褐色溶液をバイアルに密閉し、６０℃で１８時間撹拌した。溶液をデカンテーションで移し、濃縮した。ＭＤＡＰ（方法７）により、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（４４ｍｇ、５４％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６４分，ｍ／ｚ７６０．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．４１−０．５４（４Ｈ，ｍ），１．２７（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８１（３Ｈ，ｍ），１．８３−１．９６（３Ｈ，ｍ），１．９９−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．４２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．２２−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．５２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．５Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．９５−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．２Ｈｚ），７．２５−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，０．８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．１６（１．３Ｈ，ｓ）。

【実施例173】

【1566】

【化640】

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１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１６７ｂ（０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ピペリジン（４２４μＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で２４時間撹拌した。粗反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物を得た（４４ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６９分，ｍ／ｚ７１６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２３（９Ｈ，ｓ），１．２８−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．４８（６Ｈ，ｍ），１．５８−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．９２（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．３４（４Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．０，３．９Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．９，４．１Ｈｚ），３．２３−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．１Ｈｚ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．１２（１．８Ｈ，ｓ）。

【実施例174】

【1567】

【化641】

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１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１６７ｂ（０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、１−メチルホモピペラジン（５３４μＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で２４時間撹拌した。粗反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物を得た（２８ｍｇ、１５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．２７分，ｍ／ｚ７４５［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２３（９Ｈ，ｓ），１．４２−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．８４（５Ｈ，ｍ），１．８４−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５８−２．６６（６Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．０，３．９Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．９，４．１Ｈｚ），３．２３−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．１Ｈｚ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．１６（２．４Ｈ，ｓ）。

【実施例175】

【1568】

【化642】

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１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１６７ｂ（０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３６６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で２４時間撹拌した。粗反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製し、次いでＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、１０−７５％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ギ酸）によりさらに精製して、表題化合物を得た（１１ｍｇ、９％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．４５分，ｍ／ｚ７４３［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２３（９Ｈ，ｓ），１．４２−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．６６（４Ｈ，ｍ），１．７２−１．８４（３Ｈ，ｍ），１．８４−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．０，３．９Ｈｚ），３．０９−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｓ），３．２８−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．１Ｈｚ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．３６−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．２５（０．７Ｈ，ｓ）。

【実施例176】

【1569】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【1570】

【化643】

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【1571】

ａ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ジクロロメタン溶媒和物（中間体１７６ａ）

【1572】

【化644】

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中間体３３ａ（８８３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、中間体８１ｄ（７５５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、この赤色〜褐色溶液を、７０℃で１６時間撹拌し、そして８０℃で５時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、水（１５ｍＬ）に懸濁させ、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、褐色油状物が残った。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ８０ｇ、４−８％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）により、表題化合物を淡黄色発泡物として得た（１．２７ｇ、８７％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．６１分，ｍ／ｚ６４９［ＭＨ^＋］。

【1573】

ｂ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ホルミル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体１７６ｂ）

【1574】

【化645】

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中間体１７６ａ（１．１０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、０℃で、デス・マーチン・ペルヨージナン（７９１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、得られる赤色〜褐色溶液を０℃で４５分間撹拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム（９２０ｍｇ）、水（１０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を加え、ガスの発生がおさまるまで（１５分）、混合物をＲＴで撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、表題化合物がガラス状橙色固体として残った（１．１０ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．９１分，ｍ／ｚ６４７［ＭＨ^＋］。

【1575】

ｃ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例１７６）
中間体１７６ｂ（０．１０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１７．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られる黄色溶液をＲＴで１時間撹拌した。水（３ｍＬ）を加え、混合物を震盪撹拌した。水層をＤＣＭ（３ｍＬ）で抽出し、次いで、有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、鮮黄色ガム状物が残った。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ１２ｇ、３．５−４．５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭ）により、鮮黄色ガム状物（７０ｍｇ）を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、２５−７５％ＭｅＣＮ含有水、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ、２０分）を行い、所望の画分を濃縮してＭｅＣＮを除去した。水層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、次いで、有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、ガラス状橙色固体が残った（４３．７ｍｇ）。分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、２５−５０％ＭｅＣＮ含有水、２０分）を行い、所望の画分を濃縮してＭｅＣＮを除去した。水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、次いで、有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、表題化合物が白色固体として残った（２５．４ｍｇ、３５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６１分，ｍ／ｚ７１８．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２７（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，９．０，３．９Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．２，４．３Ｈｚ），３．２９−３．３４（１Ｈ，ｍ，水シグナルにより不明瞭），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．５６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．２Ｈｚ），７．２５−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，０．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ）。

【実施例177】

【1576】

【化646】

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１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素部分ギ酸塩
中間体１７６ｂ（０．１８８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン溶液（２ＭのＴＨＦ溶液、０．１９ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、この橙色溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。水（３ｍＬ）を加え、混合物を震盪撹拌した。水層をＤＣＭ（３ｍＬ）で抽出し、次いで有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、褐色ガム状物が残った。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ１２ｇ、４−６．５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭ）により、黄色固体（８８ｍｇ）を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、２５−５０％ＭｅＣＮ含有水、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ、２０分）および関連画分の減圧濃縮により、淡黄色膜状物を得た。ジエチルエーテルで溶解分を除去して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（４８．４ｍｇ、３６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．９９分，ｍ／ｚ６７６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２７（９Ｈ，ｓ），１．４５−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．１７（６Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，９．１，３．９），３．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．３，４．３Ｈｚ），３．２８−３．３４（１Ｈ，ｍ 水ピークにより不明瞭），３．４４（２Ｈ，ｓ），４．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．２Ｈｚ），７．２５−７．４７（８Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，０．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１６（０．７Ｈ，ｓ）。

【実施例178】

【1577】

【化647】

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１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素部分ギ酸塩
中間体１７６ｂ（０．１８８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、この橙色溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。水（３ｍＬ）を加え、混合物を震盪撹拌した。水層をＤＣＭ（３ｍＬ）で抽出し、次いで有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、褐色ガム状物が残った。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ１２ｇ、５−８％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭ）により、黄色固体（４７ｍｇ）を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、２５−５０％ＭｅＣＮ含有水、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ、２０分）および関連画分の減圧濃縮により、淡黄色膜状物を得た。ジエチルエーテルで溶解分を除去して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（２０．６ｍｇ、１４％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．９８分，ｍ／ｚ７３１［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２７（９Ｈ，ｓ），１．４５−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９５（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２６−２．４５（８Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，９．０，４．０Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．２，４．２Ｈｚ），３．２８−３．３４（１Ｈ，ｍ，水シグナルにより不明瞭），３．４９（２Ｈ，ｓ），４．８１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．１Ｈｚ），７．２５−７．４７（８Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，０．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１７（０．６Ｈ，ｓ）。

【実施例179】

【1578】

【化648】

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１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
中間体１７６ｂ（０．１８８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルホモピペラジン（４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、この橙色溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。水（３ｍＬ）を加え、混合物を震盪撹拌した。水層をＤＣＭ（３ｍＬ）で抽出し、次いで有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、褐色ガム状物が残った。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ１２ｇ、７−１１％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭ）により、表題化合物を黄色固体として得た（１０２ｍｇ、７３％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．８４分，ｍ／ｚ７４５［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．３４（９Ｈ，ｓ），１．４０−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．９９（７Ｈ，ｍ），２．１５−２．０２−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６９（８Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，９．３，４．１），３．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．１，４．２Ｈｚ），３．２３−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．９，５．２Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．１Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２５−７．３９（７Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｍ）。

【実施例180】

【1579】

【化649】

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１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素部分ギ酸塩
中間体１７６ｂ（０．１８８ｍｍｏｌ）および４−メトキシピペリジン（４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、この橙色溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。水（３ｍＬ）を加え、混合物を震盪撹拌した。水層をＤＣＭ（３ｍＬ）で抽出し、次いで有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、褐色ガム状物が残った。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ１２ｇ、３．５−６％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭ）により、黄色固体（１４０ｍｇ）を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、２５−５０％ＭｅＣＮ含有水、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ、２０分、×２）および関連画分の減圧濃縮により、淡黄色膜状物を得た。ジエチルエーテルで溶解分を除去して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（７０．５ｍｇ、４８％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６９分，ｍ／ｚ７４６．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２７（９Ｈ，ｓ），１．３７−１．５６（４Ｈ，ｍ），１．６２−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９５（６Ｈ，ｍ），２．００−２．１６（４Ｈ，ｍ），２．６２−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，９．１，４．１ＨｚHH），３．１２−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．２９−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），４．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．２Ｈｚ），７．２５−７．４６（８Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，０．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１６（０．７５Ｈ，ｓ）。

【実施例181】

【1580】

【化650】

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１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１７６ｂ（０．１８８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（３１．１μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて相分離装置に通し、乾固するまで濃縮した。得られる残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１８ｍＬ／分、２０−８５％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）で精製し、関連画分を１つにまとめて、乾固するまで濃縮した。表題生成物を、明橙色固体として単離した（４９．５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６６分，ｍ／ｚ７０２．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２７（９Ｈ，ｓ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．６９（６Ｈ，ｍ），１．７５−１．９５（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．４７（４Ｈ，ｍ，溶媒により不明瞭），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ，溶媒により不明瞭），３．６３（２Ｈ，ｓ，溶媒により不明瞭），４．８１（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．２Ｈｚ），７．２４−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．４３（４Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１６（１．４Ｈ，ｓ）。

【実施例182】

【1581】

【化651】

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１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１７６ｂ（０．１８８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３７．２μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて相分離装置に通し、乾固するまで濃縮した。得られる残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１８ｍＬ／分、２０−８５％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）で精製し、関連画分を１つにまとめて、乾固するまで濃縮した。表題生成物を、オフホワイト色固体として単離した（１４ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７１分，ｍ／ｚ７１６．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２７（９Ｈ，ｓ），１．３６（２Ｈ，ｍ），１．４７（６Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．９６（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３３（４Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ，溶媒により不明瞭），３．４６（２Ｈ，ｓ，溶媒により不明瞭），４．８１（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．２Ｈｚ），７．２４−７．４６（８Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）。

【実施例183】

【1582】

【化652】

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１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１７６ｂ（０．１８８ｍｍｏｌ）および４−フルオロピペリジン（３８．８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて相分離装置に通し、乾固するまで濃縮した。得られる残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１８ｍＬ／分、２０−８５％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）で精製し、関連画分を１つにまとめて、乾固するまで濃縮した。表題生成物を、オフホワイト色固体として単離した（３１ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７１分，ｍ／ｚ７３４．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２７（９Ｈ，ｓ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．６７（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．９６（６Ｈ，ｍ），１．９８−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｍ），２．５４（ｍ，溶媒により不明瞭），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ，溶媒により不明瞭），３．５１（２Ｈ，ｓ，溶媒により不明瞭），４．６６（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝４８Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．３Ｈｚ），７．２４−７．５０（８Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）。

【実施例184】

【1583】

【化653】

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１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛４−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１７６ｂ（０．１８８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルメチルアミン（３２．３μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて相分離装置に通し、乾固するまで濃縮した。得られる残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１８ｍＬ／分、２０−８５％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）で精製し、関連画分を１つにまとめて、乾固するまで濃縮した。表題生成物を、オフホワイト色固体として単離した（２６．１ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６５分，ｍ／ｚ６９０．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２７（９Ｈ，ｓ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．９７（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ，溶媒により不明瞭），３．４９（２Ｈ，ｓ，溶媒により不明瞭），４．８１（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１Ｈｚ），７．２４−７．４７（８Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）。

【実施例185】

【1584】

【化654】

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１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１７６ｂ（０．１８８ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（３２．７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて相分離装置に通し、乾固するまで濃縮した。得られる残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１８ｍＬ／分、２０−８５％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）で精製し、関連画分を１つにまとめて、乾固するまで濃縮した。表題生成物を、オフホワイト色固体として単離した（２３．９ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６８分，ｍ／ｚ７２０．５［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２７（９Ｈ，ｓ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．９６（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，溶媒により不明瞭），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ，溶媒により不明瞭），３．２３（３Ｈ，ｓ，溶媒により不明瞭），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，溶媒により不明瞭），３．５４（２Ｈ，ｓ，溶媒により不明瞭），４．８２（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．２Ｈｚ），７．２４−７．５０（８Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）。

【実施例186】

【1585】

１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−３−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素

【1586】

【化655】

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【1587】

ａ．２−［３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−フェノキシ］−エタノール（中間体１８６ａ）

【1588】

【化656】

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中間体９５ａ（１．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．７２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を、アルゴン雰囲気下、２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エタノール（１．０５ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）で処理し、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．６４ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨおよび２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。塩基性画分を減圧エバポレートし、生成物をＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０−６０％を用いる）により精製して、表題化合物を褐色ガム状物として得た（１．０ｇ、８０％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．２７分，ｍ／ｚ２７６［ＭＨ^＋］。

【1589】

ｂ．｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体１４８ｅ）

【1590】

【化657】

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中間体１８６ａ（１．０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、６．５３ｍｍｏｌ）で処理し、続いてクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．５２９ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）で処理して、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で分配した。層を分離させ、水層を別の２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１つにまとめて乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−４０％ＥｔＯＡｃ含有ＤＣＭを用いる）により精製した。画分を１つにまとめて、減圧エバポレートし、生成物からＤＣＭで溶解分を除去した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗い、表題化合物を白色固体として得た（０．９３０ｇ、５８％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．０１分，ｍ／ｚ４５０［Ｍ］。

【1591】

ｃ．（１Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体１８６ｂ）

【1592】

【化658】

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中間体Ｂ（２３２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ_２下、ナトリウム（６０％含有分散油、３２０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、得られる不透明褐色溶液をＲＴで４５分間撹拌た（注意：ガス発生）。中間体８１ｃ（３４２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を加え、暗褐色溶液を、Ｎ_２下、６０℃で９０分間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に再溶解させ、次いで、ＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮して、暗褐色固体を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を淡褐色発泡物として得た（２６２ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．３０分，ｍ／ｚ３７８［ＭＨ^＋］。

【1593】

ｄ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体１８６ｃ）

【1594】

【化659】

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中間体１４８ｅ（３１３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、中間体１８６ｂ（２６２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１８２μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に加え、この混合物を、７０℃で２０時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却して、直接ＳＣＸ−２にロードし、ＭｅＯＨおよび２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。塩基性画分を減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を黄色ガラス状物として得た（２９３ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．６３分，ｍ／ｚ６７９［ＭＨ^＋］。

【1595】

ｅ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−３−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素（実施例１８６）
中間体１８６ｃ（２９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０４μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に加え、この溶液に、メタンスルホニルクロリド（１０３μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を、ＴＨＦ（２ｍＬ）に移し入れ、ジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２Ｍ、３．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を管に密閉して、６０℃で７２時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却して、減圧濃縮した。生成物を、ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラムを使用、および２０−３５％の勾配＋０．１％ギ酸を使用）で１０分かけて精製した。画分を１つにまとめて減圧エバポレートし、ＭｅＣＮ／Ｅｔ_２Ｏで結晶化させて、表題化合物を白色固体として得た（９０ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．０１分，ｍ／ｚ７０６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２３（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．４３（６Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．８Ｈｚ），２．８５−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２０（４Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．７８−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．９５−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．２５−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ）。

【実施例187】

【1596】

１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩

【1597】

【化660】

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【1598】

ａ．１−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体１８７ａ）

【1599】

【化661】

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中間体８１ｄ（２４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、中間体１０８ｂ（３２５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２２１μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）に加え、この混合物を８０℃で一晩撹拌した。冷却してから、反応混合物を水とＥｔＯＡｃで分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配でＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（３７７ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．４８分，ｍ／ｚ７３７［ＭＨ^＋］。

【1600】

ｂ．１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体１８７ｂ）

【1601】

【化662】

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中間体１８７ａ（３７７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２５７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で３時間加熱した。得られる混合物を水に注いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（３−１０％の勾配でＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（２５０ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ３．０９分，ｍ／ｚ６５３［ＭＨ^＋］。

【1602】

ｃ．メタンスルホン酸２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−［１，４’］ビピラゾリル−１’−イル］−エチルエステル（中間体１８７ｃ）

【1603】

【化663】

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中間体１８７ｂ（２５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、そこにＤＩＰＥＡ（２６７μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（６０μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。水相をＤＣＭ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮して、表題化合物を得た（定量的）。生成物はそれ以上精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．２５分，ｍ／ｚ７３２［ＭＨ^＋］。

【1604】

ｄ．１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩（実施例１８７）
中間体１８７ｃ（０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（２ＭのＭｅＯＨ溶液、１．９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をバイアルに密閉して、５０℃で一晩撹拌した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃと水で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（０−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物を得た（４６ｍｇ、３３％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．５０分，ｍ／ｚ６８０［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２０（９Ｈ，ｓ），１．４３−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．８８（３Ｈ，ｍ），１．８８−１．９６（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．１３（６Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．１，３．９Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．１，４．２Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．８Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．２Ｈｚ），７．２１−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ）。

【実施例188】

【1605】

【化664】

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１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（ ２−モルホリン−４−イル−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素部分ギ酸塩
中間体１８７ｃ（０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、モルホリン（１６６μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で一晩撹拌した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃと水で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣を、シリカでのＦＣＣ（２．５−１０％の勾配で［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］を含有するＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物を得た（４９ｍｇ、３５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．５３分，ｍ／ｚ７２２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２０（９Ｈ，ｓ），１．４３−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．８８（３Ｈ，ｍ），１．８８−１．９６（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．３７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．１，３．９Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．１，４．２Ｈｚ），溶媒と重なる１Ｈ，３．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．８Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．２Ｈｚ），７．２１−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．１２（０．５Ｈ，ｓ）。

【実施例189】

【1606】

【化665】

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１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
中間体１４９ｂ（８７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（６８μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に加え、この混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却して、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗った。水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめて水（２×５ｍＬ）で洗い、相分離装置に通した。ろ液を減圧濃縮し、得られる残渣を、ＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物を得た（２３ｍｇ、２７％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ２．６９分，ｍ／ｚ７１７．６［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２８（９Ｈ，ｓ），１．８４−２．１１（６Ｈ，ｍ），２．１３（６Ｈ，ｂｒ ｓ），２．１５−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．４６（８Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｍ，水により不明瞭），３．５０（２Ｈ，ｓ，水により不明瞭），３．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４−７．４８（９Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１９（１．９Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）。

【1607】

生物試験
Ｐ３８α酵素阻害試験
Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を利用したキナーゼ活性試験により、化合物の阻害活性を明らかにした。キナーゼ反応物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１００μＭのＮａ_３ＶＯ_４、２ｍＭのＤＴＴ、０．０５ｍｇ／ｍｌのＴｗｅｅｎ２０、１００ｐＭのｐ３８α（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＶ３３０４）、１％のＤＭＳＯ、および０．３μｇ／ｍｌのＡＴＦ−２融合タンパク質（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ、９２２４）で構成した。化合物を、これらの反応物条件下、２５℃で２時間インキュベートしてから、２５０μＭのＡＴＰを添加して、キナーゼの活動を開始させた。反応体積は２０ｕＬであった。２５℃で１時間後、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５、６２．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１０％のＢＳＡ、および０．８３ｎｇ／ｕＬの抗ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＴＦ２抗体（Ａｂｃａｍ、ａｂ２８８１２）を含有）１０ｕＬを添加して、反応を停止させた。検出は、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ Ｄｏｎｏｒビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ６７６５３００）およびタンパク質ＡＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ Ａｃｃｅｐｔｏｒビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ６７６０１３７）の添加（両方とも最終濃度は２０ｕｇ／ｍｌ）に続く発光を測定することで行なった。濃度反応曲線からＩＣ_５０値を求めた。

【1608】

結果を以下の表に示す：

【1609】

【表6】

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【1610】

上記表中、ｐ３８α結合能（ＩＣ_５０値）は、以下のとおりに示す：７０００−５００ｎＭ「＋」；５００−１００ｎＭ「＋＋」；１００−１０ｎＭ「＋＋＋」；＜１０ｎＭ「＋＋＋＋」。

【1611】

ＬＰＳ刺激によるＰＢＭＣのＴＮＦα放出試験
標準的な密度勾配遠心分離技法を用いて、健常な献血者の血液から、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を単離した。クエン酸塩添加血をＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ（登録商標）の上に重層し、遠心分離した。密度勾配界面からＰＢＭＣを取り出し、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。ＰＢＭＣを、ＲＰＭＩ １６４０培養液（血清を含まず）に懸濁させ、９６ウェルプレートに分注し、加湿インキュベーターに入れて、３７℃で３時間インキュベートした。インキュベーション後、培養液を交換（１％ウシ胎児血清を含有する培養液と）し、９６ウェルプレートを、試験化合物または適切なビヒクルの存在下、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、ＬＰＳ（１０ｎｇ／ｍｌ）、または適切なビヒクル対照を細胞に添加し、９６ウェルプレートを、インキュベーターに戻して、１８時間入れておいた。細胞を含まない上清を取り出し、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ製のＥＬＩＳＡキットを用いて、ＴＮＦαレベルについて試験した。

【1612】

各試験化合物の用量反応曲線を作成し、各実験における化合物の効果を、対照のＴＮＦα放出に対する阻害割合で表した。用量反応曲線をプロットして、化合物の結合能（ＩＣ_５０）を求めた。化合物は、少なくとも３回の別個の実験で試験した。

【1613】

結果を以下の表に示す：

【1614】

【表7】

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【1615】

上記表中、ｐ３８α結合能（ＩＣ_５０値）は、以下のとおりに示す：＞１０００ｎＭ「＋」；１０００−１００ｎＭ「＋＋」；１００−１０ｎＭ「＋＋＋」；＜１０ｎＭ「＋＋＋＋」。試験した化合物は全て、＜１０００ｎＭのＩＣ_５０値を示した。

【1616】

ＣＯＰＤの前臨床マウスモデル−タバコ煙誘導型肺炎症。
これまでの研究により、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）により回復する炎症細胞の個数は、４日間連続して毎日タバコ煙（ＴＳ）に曝露してから２４時間後に顕著に増加することが確立されている。この時点を、本明細書で報告する研究に用いた。

【1617】

マウスをＴＳに曝露させるプロトコル、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を得るプロトコル、および細胞百分率計数用のサイトスピンスライドを調製するプロトコルについて、概要を以下に記載する。

【1618】

マウスを４日間連続して毎日タバコ煙に曝露させるプロトコル
この曝露プロトコルでは、マウスを、１グループ５匹として、透明なポリカーボネート製の個室（２７ｃｍ×１６ｃｍ×１２ｃｍ）に入れて曝露させた。シガレットからのＴＳを、１００ｍｌ／分の流速で曝露用個室に流入させた。高濃度のＴＳに繰返し曝露させることで生じる可能性がある問題をどのようなものでも最小限にする目的で、マウスのＴＳ曝露は、曝露期間の間に徐々に増加させて最大でシガレット６本までとした。４日間にわたって用いた曝露のスケジュールは以下のとおりであった：
１日目：シガレット５本（約２５分曝露）
２日目：シガレット７本（約３５分曝露）
３日目：シガレット９本（約４５分曝露）
４日目：シガレット９本（約４５分曝露）

【1619】

別の１群のマウスは、対照として、毎日同じ時間だけ空気に曝露させた（ＴＳ曝露なし）。

【1620】

気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）分析
気管支肺胞洗浄は、以下のとおり行なった：気管に１０ｍｍ長のルアー付きステンレス鋼カニューレを挿入した。リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を洗浄液に用いた。１ｍｌシリンジを用いて、３回、０．４ｍｌの量を穏やかに注入および吸引し、次いで、エッペンドルフ管に入れて、その後の測定まで氷上で保存した。

【1621】

細胞計数：
洗浄液を遠心して細胞と分離し、上清をデカンテーションで移してその後の分析用に凍結させた。細胞ペレットを、体積既知のＰＢＳに再懸濁させ、一定分量を染色して（チュルク染色）、顕微鏡観察下、血球計算器を用いて計数することにより、総合細胞数を計算した。

【1622】

細胞百分率計数を、以下のとおり行なった：
残りの細胞ペレットを希釈して、１ｍｌあたり約１０^５個の細胞濃度にした。それを５００μｌの量でサイトスピンスライドの漏斗に入れ、８００ｒｐｍで６分間（ＲＣＦ＝７２．２６×ｇ）遠心した（Ｓｈａｎｄｏｎ Ｃｙｔｏｓｐｉｎ ３）。スライドを風乾させ、ライト・ギムザ染色を用いてその指示どおりに染色した。スライドが乾燥したらカバーを滑らせて、光学顕微鏡を用いて細胞百分率計数を行なった。光学顕微鏡を用い、偏りのない操作者によって約４００個の細胞が計数された。標準的な形態計測技術を用いて細胞を区別した。

【1623】

薬物治療
マウスおよびラットなどの齧歯類は、完全鼻呼吸生物であるので、吸入用の試験物質（治療薬など）を経口送達すると、肺を適切に曝露させることができない。そのため、齧歯類における治療薬の肺への送達は、一般に、鼻腔内、気管内、または鼻のみもしくは全身のエーロゾル曝露のいずれかによる吸入により行なわれる。

【1624】

鼻のみもしくは全身のエーロゾル曝露方法は、大量の試験物質を用いるので、一般に、常用的な薬理学的有効性検査というよりも吸入毒物学研究向きである。気管内投与は、試験物質がほとんど全て肺に送達されるので、非常に効率的な送達方法であるが、侵襲的な技術である。特にマウスで研究する場合、気管が細いため、気管内投与は技術的に難しくもある。鼻腔内経路は、気管内経路ほど侵襲的ではないので、上記のような４日間のマウスモデルの繰返し投与研究に特に適切である。鼻腔内投与後、投与量の約５０％が肺に送達される（Ｅｙｌｅｓ ＪＥ， Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ＥＤ ａｎｄ Ａｌｐａｒ ＨＯ． １９９９， Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ， １８９（１）：７５−９）（非特許文献３２）。

【1625】

経口吸入の代替経路として、マウスに、試験化合物含有ビヒクル（０．２％ｔｗｅｅｎ８０含有生理食塩水）を鼻腔内投与した。対照群のマウスには、空気またはＴＳに曝露される１時間前に、ビヒクルを与えた。

【1626】

データ処理および統計分析：
結果は全て、各動物ごとの個別のデータ点として表し、平均値は、各群について計算した。正規性検定が正であったので、治療群間に統計上有意な差があるかについて検定する目的で、多重比較のため、データを一元配置分散分析法（ＡＮＯＶＡ）で処理し、続いてボンフェローニ法で補正した。＜０．０５の「ｐ」値を統計上有意であると判断した。阻害割合は、以下の式を用いて細胞データのＥｘｃｅｌスプレッドシートで自動計算した：

【1627】

【1628】

【数1】

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【1629】

他のパラメーターについての阻害データは、上記の式を用いて手作業で計算した。

【1630】

本発明の実施例５を、上記のモデルで試験した。その結果を以下に報告する。

【1631】

図１に示すとおり、実施例５は、鼻腔内経路で投与された場合、３、３０、または１００μｇ／ｋｇで、ＴＳが誘導するＢＡＬ細胞流入を有意に阻害した。同様な所見がＢＡＬ好中球で観測された（図２）。これらの結果は、ＴＳに曝露したマウスの肺において明らかに抗炎症作用があることを示す。

【図1】

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【図2】

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