特許 6130061 インドリン−２−オン又はピロロ−ピリジン／ピリミジン−２−オン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6130061

(24)【登録日】2017年4月21日

(45)【発行日】2017年5月17日

(54)【発明の名称】インドリン−２−オン又はピロロ−ピリジン／ピリミジン−２−オン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20170508BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20170508BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20170508BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20170508BHJP

   C07D 413/04 20060101ALI20170508BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20170508BHJP

   C07D 417/04 20060101ALI20170508BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20170508BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20170508BHJP

   C07D 471/10 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/435 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/433 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/5513 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 33/00 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/19 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 25/32 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 1/14 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20170508BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/04CSP

   C07D403/04

   C07D498/04 112T

   C07D471/04 108Q

   C07D471/04 104Z

   C07D413/04

   C07D405/14

   C07D417/04

   C07D413/14

   C07D487/04 140

   C07D471/10 101

   A61K31/4439

   A61K31/506

   A61K31/501

   A61K31/435

   A61K31/5383

   A61K31/437

   A61K31/4245

   A61K31/4178

   A61K31/422

   A61K31/433

   A61K31/444

   A61K31/4155

   A61K31/519

   A61K45/00

   A61P43/00 121

   A61K31/5513

   A61K31/551

   A61K31/497

   A61K31/496

   A61K31/55

   A61K31/53

   A61K33/00

   A61K31/19

   A61P25/18

   A61P25/30

   A61P25/32

   A61P25/22

   A61P25/28

   A61P25/24

   A61P25/20

   A61P25/00

   A61P25/16

   A61P25/04

   A61P1/14

   A61P19/02

   A61P29/00

   A61P21/00

【請求項の数】29

【全頁数】152

(21)【出願番号】特願2016-520396(P2016-520396)

(86)(22)【出願日】2014年6月16日

(65)【公表番号】特表2016-525073(P2016-525073A)

(43)【公表日】2016年8月22日

(86)【国際出願番号】EP2014062491

(87)【国際公開番号】WO2014202493

(87)【国際公開日】20141224

【審査請求日】2016年2月3日

(31)【優先権主張番号】13172663.0

(32)【優先日】2013年6月19日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】ブルナー，ダニエラ

(72)【発明者】

【氏名】ヒルペルト，ハンス

(72)【発明者】

【氏名】コルツェヴスキ，サビーネ

(72)【発明者】

【氏名】リンベルク，アンニャ

(72)【発明者】

【氏名】マルベルグ，ジェシカ

(72)【発明者】

【氏名】プリンゼン，エリク

(72)【発明者】

【氏名】リーメル，クラウス

(72)【発明者】

【氏名】シャンカル，バヴァニ・ジー

(72)【発明者】

【氏名】シュトル，テオドール

【審査官】 水島 英一郎

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第９１／００６５４５（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化206】

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（式中、
Ａｒは、ピリジニル、ピリミジニル、若しくはピリダジニル基である、１個若しくは２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール基、又は、イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、若しくはピラゾリルである、Ｎ，Ｓ若しくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基であり、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−７-アルキル、ハロゲン、アミノ、ジメチルアミノ、シアノ、ハロゲンによって置換されているＣ_１−７-アルキル、ヒドロキシによって置換されているＣ_１−７-アルキル、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ_３、（ＣＨ_２）_ｏ−Ｃ_１−７-アルコキシ、場合によりＣＦ_３によって置換されているシクロアルキル、又は場合によりＣ_１−７-アルキルによって置換されている、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、若しくはオキセタニルから選択されるヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−７-アルキル、（ＣＨ_２）_ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｏ−Ｃ_１−７-アルコキシ、ハロゲンによって置換されている（ＣＨ_２）_ｏ−Ｃ_１−７-アルコキシ、場合によりＣ_１−７-アルキルによって置換されている（ＣＨ_２）_ｏ−ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、若しくはオキセタニルから選択される）、（ＣＨ_２）_ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキル、１個若しくは２個のヒドロキシによって置換されているＣ_１−７-アルキル、１個若しくは２個のＣ_１−７-アルコキシによって置換されているＣ_１−７-アルキル、（ＣＨ_２）_ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−７-アルキル、ハロゲンによって置換されているＣ_１−７-アルキル、又はＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ_３であり；
Ｒ^３は、ハロゲン又はＣ_１−７-アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ^１は、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、１又は２であり；
ｏは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１又は２であり；
そして、点線は、結合であるか又は存在しない）
で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項2】

Ａｒが、１個又は２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ^２が、水素であり、そして、他の置換基が、請求項１に記載の通りである、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。

【請求項3】

３，３−ジメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（ピリダジン−４−イル）インドリン−２−オン
６−（６−アミノピリジン−３−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（３−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
５−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチノニトリル
６−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（６−メチルピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
３，３−ジメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（６−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
６−（４−フルオロピリジン−３−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（５−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
６−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン、又は
３，３−ジメチル−６−（６−メチルピリダジン−３−イル）インドリン−２−オン
である、請求項２記載の式Ｉで表される化合物。

【請求項4】

Ａｒが、１個又は２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ^２が、Ｃ_１−７-アルキルであり、そして、他の置換基が、請求項１に記載の通りである、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。

【請求項5】

１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−２−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（ピリダジン−３−イル）インドリン−２−オン
６−（４−エチルピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（６−メチルピリダジン−３−イル）インドリン−２−オン
６−（５−アミノピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（３，５−ジメチル−ピリジン−４−イル）−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
１，３，３，７−テトラメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−ピリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
１−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−６−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
１，３，３，５−テトラメチル−６−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
６−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−エチル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（３−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
６−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１，３，３−トリメチル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１’−メチル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−メチル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン、又は
１，３，３−トリメチル−６−ピリダジン−４−イル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
である、請求項４記載の式Ｉで表される化合物。

【請求項6】

Ａｒが、１個又は２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ^２が、（ＣＨ_２）_ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｏ−Ｃ_１−７-アルコキシ、ハロゲンによって置換されている（ＣＨ_２）_ｏ−Ｃ_１−７-アルコキシ、場合によりＣ_１−７-アルキルによって置換されている（ＣＨ_２）_ｏ−ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、若しくはオキセタニルから選択される）、（ＣＨ_２）_ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキル、１個若しくは２個のヒドロキシによって置換されているＣ_１−７-アルキル、１個若しくは２個のＣ_１−７-アルコキシによって置換されているＣ_１−７-アルキル、（ＣＨ_２）_ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−７-アルキル、ハロゲンによって置換されているＣ_１−７-アルキル、又はＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ_３であり、そして、他の置換基が、請求項１に記載の通りである、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。

【請求項7】

１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（シクロプロピルメチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（シクロブチルメチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１−オキセタン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
１−（３−シクロプロポキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１−オキセタン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
１−（３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
６−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
７−シクロプロピル−５，５−ジメチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
１−（２−メトキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（オキセタン−３−イルメチル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）インドリン−２−オン
１−（３−フルオロプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（２−フルオロエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１’−シクロプロピル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）オン
１’−シクロプロピル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（２，３−ジメトキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、又は
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）インドリン−２−オン
である、請求項６記載の式Ｉで表される化合物。

【請求項8】

Ａｒが、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ^２が、水素であり、そして、他の置換基が、請求項１に記載の通りである、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。

【請求項9】

６−イミダゾール−１−イル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
３，３−ジメチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−［５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
６−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−［５−（オキセタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
６−（４−エチルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
６−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン、又は
６−［４−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
である、請求項８記載の式Ｉで表される化合物。

【請求項10】

Ａｒが、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ^２が、Ｃ_１−７-アルキルであり、そして、他の置換基が、請求項１に記載の通りである、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。

【請求項11】

１，３，３−トリメチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インドリン−２−オン
６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（オキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
６−（２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルオキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
６−（３−シクロプロピルイソキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
６−（３−（メトキシメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−［５−（オキセタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
６−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（２−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン、又は
６−［４−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾール−１−イル］−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
である、請求項１０記載の式Ｉで表される化合物。

【請求項12】

Ａｒが、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ^２が、（ＣＨ_２）_ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｏ−Ｃ_１−７-アルコキシ、ハロゲンによって置換されている（ＣＨ_２）_ｏ−Ｃ_１−７-アルコキシ、場合によりＣ_１−７-アルキルによって置換されている（ＣＨ_２）_ｏ−ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、若しくはオキセタニルから選択される）、（ＣＨ_２）_ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキル、１個若しくは２個のヒドロキシによって置換されているＣ_１−７-アルキル、１個若しくは２個のＣ_１−７-アルコキシによって置換されているＣ_１−７-アルキル、（ＣＨ_２）_ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−７-アルキル、ハロゲンによって置換されているＣ_１−７-アルキル、又はＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ_３であり、そして、他の置換基が、請求項１に記載の通りである、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。

【請求項13】

１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［５−（オキセタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−［４−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン、又は
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
である、請求項１２記載の式Ｉで表される化合物。

【請求項14】

ＸがＮであり、そして、Ｘ^１がＣＨであり、そして、他の置換基が、請求項１に記載の通りである、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。

【請求項15】

１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
３，３−ジメチル−６−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（３−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
６−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１，３，３−トリメチル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１’−メチル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−メチル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−シクロプロピル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−シクロプロピル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン、又は
１，３，３−トリメチル−６−ピリダジン−４−イル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
である、請求項１４記載の式Ｉで表される化合物。

【請求項16】

ＸがＮであり、そして、Ｘ^１がＮであり、そして、他の置換基が、請求項１に記載の通りである、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。

【請求項17】

７−シクロプロピル−５，５−ジメチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オンである、請求項１６記載の式Ｉで表される化合物。

【請求項18】

点線が結合であり、そして、他の置換基が、請求項１に記載の通りである、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。

【請求項19】

１’−メチル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−メチル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−シクロプロピル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン、又は
１’−シクロプロピル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
である、請求項１８記載の式Ｉで表される化合物。

【請求項20】

公知の市販されている抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬又は気分安定薬と組み合わせて使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式Ｉで表される化合物を含む医薬組成物。

【請求項21】

市販されている抗精神病薬が、オランザピン（Zyprexa）、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）、又はジプラシドンである、請求項２０記載の医薬組成物。

【請求項22】

市販されている抗うつ薬が、シタロプラム（Celexa）、エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex）、パロキセチン（Paxil、Seroxat）、フルオキセチン（Prozac）、セルトラリン（Zoloft、Lustral）、デュロキセチン（Cymbalta）、ミルナシプラン（Ixel、Savella）、ベンラファキシン（Effexor）、又はミルタザピン（Remeron）である、請求項２０記載の医薬組成物。

【請求項23】

市販されている抗不安薬が、アルプラゾラム（Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal）、クロルジアゼポキシド（Librium、Risolid、Elenium）、クロナゼパム（Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam）、ジアゼパム（Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona）、エスタゾラム（ProSom）、エスゾピクロン（Lunesta）、ザレプロン（Sonata、Starnoc）、ゾルピデム（Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod）、プレガバリン（Lyrica）、又はガバペンチン（Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin）である、請求項２０記載の医薬組成物。

【請求項24】

市販されている気分安定薬が、カルバマゼピン（Tegretol）、ラモトリジン（Lamictal）、リチウム（Eskalith、Lithane、Lithobid）、又はバルプロ酸（Depakote）である、請求項２０記載の医薬組成物。

【請求項25】

請求項１〜１９のいずれか一項記載の式Ｉで表される化合物を調製する方法であって、
ａ）式２：

【化207】

[この文献は図面を表示できません]

で表される化合物を、式３：

【化208】

[この文献は図面を表示できません]

で表される化合物と反応させて、式Ｉ：

【化209】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｙは、臭素又はヨウ素であり、Ｒ’は、水素又はＣ_１−７-アルキルであるか、あるいは、−Ｂ（ＯＲ’）_２は、ボロン酸ピナコールエステルを表し、そして、更なる基は、請求項１に記載の意味を有する）で表される化合物にし、そして、
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換するか；
又は
ｂ）式４：

【化210】

[この文献は図面を表示できません]

で表される適切な前駆体を、ヘテロアリール置換基を形成するための標準的な反応シーケンスを適用することによって、式Ｉ：

【化211】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、ＰＣは、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＨ_２ＯＨ、又は−（ＣＯ）Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ_１−７-アルキルである）であり、そして、更なる基は、請求項１に記載の意味を有する）で表される化合物に変換し、そして、
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む方法。

【請求項26】

治療活性物質として用いるための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。

【請求項27】

統合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状、物質乱用、アルコール及び薬物の嗜癖、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、凝り、関節炎における抗炎症作用、並びに平衡障害からなる群より選択される特定の中枢神経系障害の処置において使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物と治療活性担体とを含む医薬組成物。

【請求項28】

統合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状、物質乱用、アルコール及び薬物の嗜癖、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、凝り、関節炎における抗炎症作用、並びに平衡障害からなる群より選択される特定の中枢神経系障害の処置において使用するための、式Ｉ：

【化212】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ａｒは、ピリジニル、ピリミジニル、若しくはピリダジニル基である、１個若しくは２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール基、又は、イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、若しくはピラゾリルである、Ｎ，Ｓ若しくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基であり、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−７-アルキル、ハロゲン、アミノ、ジメチルアミノ、シアノ、ハロゲンによって置換されているＣ_１−７-アルキル、ヒドロキシによって置換されているＣ_１−７-アルキル、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ_３、（ＣＨ_２）_ｏ−Ｃ_１−７-アルコキシ、場合によりＣＦ_３によって置換されているシクロアルキル、又は場合によりＣ_１−７-アルキルによって置換されている、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、若しくはオキセタニルから選択されるヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−７-アルキル、（ＣＨ_２）_ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｏ−Ｃ_１−７-アルコキシ、ハロゲンによって置換されている（ＣＨ_２）_ｏ−Ｃ_１−７-アルコキシ、場合によりＣ_１−７-アルキルによって置換されている（ＣＨ_２）_ｏ−ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、若しくはオキセタニルから選択される）、（ＣＨ_２）_ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキル、１個若しくは２個のヒドロキシによって置換されているＣ_１−７-アルキル、１個若しくは２個のＣ_１−７-アルコキシによって置換されているＣ_１−７-アルキル、（ＣＨ_２）_ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−７-アルキル、ハロゲンによって置換されているＣ_１−７-アルキル、又はＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ_３であり；
Ｒ^３は、ハロゲン又はＣ_１−７-アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ^１は、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、１又は２であり；
ｏは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１又は２であり；
そして、点線は、結合であるか又は存在しない）
で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項29】

統合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状、物質乱用、アルコール及び薬物の嗜癖、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、凝り、関節炎における抗炎症作用、並びに平衡障害からなる群より選択される特定の中枢神経系障害を処置する医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式Ｉで表される化合物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、一般式Ｉ：

【化1】

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（式中、
Ａｒは、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基であり；
Ｒ^１は、水素、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、ジメチルアミノ、シアノ、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ_３、（ＣＨ_２）_ｏ−低級アルコキシ、場合によりＣＦ_３によって置換されているシクロアルキル、又は場合により低級アルキルによって置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ^２は、水素、低級アルキル、（ＣＨ_２）_ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｏ−低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されているＣＨ_２）_ｏ−低級アルコキシ、場合により低級アルキルによって置換されている（ＣＨ_２）_ｏ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキル、１個若しくは２個のヒドロキシによって置換されている低級アルキル、１個若しくは２個の低級アルコキシによって置換されている低級アルキル、（ＣＨ_２）_ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、又はＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ_３であり；
Ｒ^３は、ハロゲン又は低級アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ^１は、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、１又は２であり；
ｏは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１又は２であり；
そして、点線は、結合であるか又は存在しない）
で表されるインドリン−２−オン又はピロロ−ピリジン／ピリミジン−２−オン誘導体、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体に関する。

【0002】

国際公開第９１０６５４５号には、赤血球及び血小板の両方の凝集を防ぐための、Ａｒにおいてフェニル置換イミダゾール部分を含有する非常に類似の構造が記載されている。欧州特許第２１０８６４１号及び国際公開第２００８０４６０８３号には、それぞれ、炎症性疾患及び良性前立腺肥大症を処置するための、ｐ３８窒素活性化タンパク質キナーゼの阻害剤である非常に広範な類似化合物が開示されている。

【0003】

現在、ＣＮＳ疾患を処置するために式Ｉで表される化合物を使用できることが見出されている。記載されている化合物は、Ｌ−６８７，４１４（（３Ｒ，４Ｒ）−３アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−２−オン、ＮＭＤＡグリシン部位アンタゴニスト）誘導性の自発運動亢進を逆行させることが示されている（D. Alberati et al.によってPharmacology, Biochemistry and Behavior, 97(2010), 185-191に記載されている統合失調症の行動薬力学的マウスモデル）。著者らは、Ｌ−６８７，４１４によって誘導される自発運動亢進が、一連の公知の抗精神病薬によって阻害されると記載した。式Ｉで表される化合物は、このモデルにおいて顕著な活性を示す。これら知見から本化合物の抗精神病活性が予測されるので、本化合物は、統合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状、物質乱用、アルコール及び薬物の嗜癖、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、凝り、関節炎における抗炎症作用、並びに平衡障害の処置に有用なものとなる。

【0004】

結果を表１に示す。

【0005】

上記Ｌ−６８７，４１４誘導性の自発運動亢進の逆行実験に加えて、複数の課題に応答する化合物で処置されたマウスの行動をデジタルビデオによって捕捉し、そして、コンピュータアルゴリズムで解析する自動化システムであるSmartCube（登録商標）において、本発明の幾つかの化合物を試験した（Roberds et al., Frontiers in Neuroscience, 2011, Vol. 5, Art. 103, 1-4)。この方法では、抗精神病薬、抗不安薬、及び抗うつ薬等の主な分類の化合物との類似性によって試験化合物の神経薬理学的効果を予測することができる。実施例１３、５４、５８、７１は、非定型抗精神病薬と類似性を示す。結果を表２に示す。

【0006】

統合失調症は、成人人口の約１％と世界中に蔓延している、典型的に青年期後期又は成人期早期に発症する複合精神障害であり、莫大な社会的及び経済的な影響を有する。統合失調症を診断するための欧州精神科医の連合（ＩＣＤ）及び米国精神医学会（ＤＳＭ）の基準は、２つ以上の特徴的な症状が存在することを必要とする：妄想、幻覚、解体した会話、ひどく解体した若しくは緊張病性の行動（陽性症状）、又は陰性症状（アロギー、感情の平板化、無気力、快感消失）。集団として、統合失調症の人々は、小児期に発症し、成人期全体を通して継続し得る機能障害を有するので、大部分の患者は、通常の雇用を維持することができなくなるか、又はそうでなければ通常の社会的機能を有することができなくなる。また、彼らは、一般集団と比べて寿命が短く、そして、抗精神病薬で処置する前に、物質乱用、強迫性症状、及び異常な不随意運動を含む広範な他の神経精神症状の高い有病率に苦しんでいる。また、統合失調症は、広範な認知障害、双極性障害、大うつ病、及び不安障害に関連しており、これらの重篤度は、精神病の症状が十分にコントロールされているときでさえも、患者の機能を制限する。統合失調症の一次処置は、抗精神病薬の投薬である。しかし、例えば、リスペリドン、オランザピン等の抗精神病薬は、陰性症状及び認知機能不全を著しく寛解させることはできない。

【0007】

抗精神病薬は、以下の疾患の処置について臨床効果が示されている：
線維筋痛：睡眠障害、疲労、凝り、平衡障害、肉体的及び精神的な環境刺激に対する過敏性、うつ病及び不安等の様々な身体症状に関連する慢性的な全身疼痛を特徴とする症候群である（CNS Drugs, 2012, 26(2): 135-53)。
統合失調感情障害：精神病的及び感情的な症状を含み、この障害は、双極性障害（うつ病及び躁病のエピソード、アルコール及び薬物嗜癖、物質乱用を伴う）と統合失調症との間の範囲に位置する。J. Clin. Psychiatry, 2010, 71, Suppl. 2, 14-9, Pediatr. Drugs 2011, 13(5), 291-302。
大うつ病：BMC Psychiatry 2011, 11, 86。
治療抵抗性うつ病：Journal of Psychopharmacology, 0(0) 1-16。
不安：European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 429-449。
双極性障害：Encephale, International J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 14, 1029-104, International J. of Neuropsychopharmacology, 2012, pages 1-12, J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 0(0), 1-15。
気分障害：J. Psychopharmacol. 2012, Jan 11, CNS Drugs, 2010, Feb. 24(2), 131-61。
自閉症：Current opinion in pediatrics, 2011, 23: 621-627; J. Clin. Psychiatry, 2011, 72(9), 1270-1276。
アルツハイマー病：J. Clin. Psychiatry, 2012, 73(1), 121-128。
パーキンソン病：Movement Disorders, Vol. 26, No. 6, 2011。
慢性疲労症候群：European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 282-286。
境界性人格障害：J. Clin. Psychiatry, 2011, 72(10), 1363-1365。
J. Clin. Psychiatry, 2011, 72(10), 1353-1362。
関節炎における抗炎症作用：European J. of Pharmacology, 678, 2012, 55-60。

【0008】

本発明の目的は、式Ｉで表される新規化合物、並びに統合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状、物質乱用、アルコール及び薬物の嗜癖、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、凝り、関節炎における抗炎症作用、並びに平衡障害に関連するＣＮＳ疾患を処置するための式Ｉで表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩の使用である。本発明の更なる目的は、このような新規化合物を含有する医薬、並びに式Ｉで表される化合物を調製する方法、式Ｉで表される化合物と市販の抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、又は気分安定薬との組み合わせ、及び上述のＣＮＳ障害を処置する方法である。

【0009】

統合失調症を処置するための一般的な抗精神病薬は、オランザピンである。オランザピン（Zyprexa）は、非定型抗精神病薬として知られている薬物分類に属する。この分類の他のメンバーは、例えば、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）、及びジプラシドン（Geodon)を含む。

【0010】

オランザピンは、精神障害の処置のため、双極性障害の長期処置のため、並びに双極性障害に関連するうつ病エピソードの処置及び抵抗性うつ病の処置のためのフルオキセチンとの組み合わせについて承認されている。

【0011】

本発明の化合物は、以下のような抗精神病薬と組み合わせてもよい：オランザピン（Zyprexa）、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）、アミスルプリド（Solian）、アセナピン（Saphris）、ブロナンセリン（Lonasen）、クロチアピン（Entumine）、イロペリドン（Fanapt）、ルラシドン（Latuda）、モサプラミン（Cremin）、パリペリドン（Invega）、ペロスピロン（Lullan）、クエチアピン（Seroquel）、レモキシプリド（Roxiam）、セルチンドール（Serdolect）、スルピリド（Sulpirid、Eglonyl）、ジプラシドン（Geodon、Zeldox）、ゾテピン（Nipolept）、ハロペリドール（Haldol、Serenace）、ドロペリドール（Droleptan）、クロルプロマジン（Thorazine、Largactil）、フルフェナジン（Prolixin）、ペルフェナジン（Trilafon）、プロクロルペラジン（Compazine）、チオリダジン（Mellaril、Melleril）、トリフルオペラジン（Stelazine）、トリフルプロマジン（Vesprin）、レボメプロマジン（Nozinan）、プロメタジン（Phenergan）、ピモジド（Orap）、及びシアメマジン（Tercian)。

【0012】

本発明の１つの好ましい実施態様は、該市販の抗精神病薬が、オランザピン（Zyprexa）、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）、又はジプラシドンである組み合わせである。

【0013】

更に、本発明の化合物は、以下のような抗うつ薬と組み合わせてもよい：選択的セロトニン再取り込み阻害剤［シタロプラム（Celexa）、エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex）、パロキセチン（Paxil、Seroxat）、フルオキセチン（Prozac）、フルボキサミン（Luvox）、セルトラリン（Zoloft、Lustral)］、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤［デュロキセチン（Cymbalta）、ミルナシプラン（Ixel、Savella）、ベンラファキシン（Effexor）、デスベンラファキシン（Pristiq）、トラマドール（Tramal、Ultram）、シブトラミン（Meridia、Reductil)］、セロトニンアンタゴニスト及び再取り込み阻害剤［エトペリドン（Axiomin、Etonin）、ルバゾドン（YM-992、YM-35,995）、ネファゾドン（Serzone、Nefadar）、トラゾドン（Desyrel)］、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤［レボキセチン（Edronax）、ビロキサジン（Vivalan）、アトモキセチン（Strattera)］、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤［ブプロピオン（Wellbutrin、Zyban）、デクスメチルフェニデート（Focalin）、メチルフェニデート（Ritalin、Concerta)］、ノルエピネフリン−ドーパミン放出剤［アンフェタミン（Adderall）、デキストロアンフェタミン（Dexedrine）、デキストロメタンフェタミン（Desoxyn）、リスデキサンフェタミン（Vyvanse)］、三環系抗うつ薬［アミトリプチリン（Elavil、Endep）、クロミプラミン（Anafranil）、デシプラミン（Norpramin、Pertofrane）、ドスレピン［ドチエピン］（Prothiaden）、ドキセピン（Adapin、Sinequan）、イミプラミン（Tofranil）、ロフェプラミン（Feprapax、Gamanil、Lomont）、ノルトリプチリン（Pamelor）、プロトリプチリン（Vivactil）、トリミプラミン（Surmontil)］、四環系抗うつ薬［アモキサピン（Asendin）、マプロチリン（Ludiomil）、ミアンセリン（Bolvidon、Norval、Tolvon）、ミルタザピン（Remeron)］、モノアミン酸化酵素阻害剤［イソカルボキサジド（Marplan）、モクロベミド（Aurorix、Manerix）、フェネルジン（Nardil）、セレギリン［Ｌ−デプレニル］（Eldepryl、Zelapar、Emsam）、トラニルシプロミン（Parnate）、ピルリンドール（Pirazidol)］、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト［ブスピロン（Buspar）、タンドスピロン（Sediel）、ビラゾドン（Viibryd)］、５−ＨＴ２受容体アンタゴニスト［アゴメラチン（Valdoxan）、ネファゾドン（Nefadar、Serzone）、選択的セロトニン再取り込み促進剤［チアネプチン］。

【0014】

本発明の好ましい実施態様は、該市販の抗うつ薬が、シタロプラム（Celexa）、エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex）、パロキセチン（Paxil、Seroxat）、フルオキセチン（Prozac）、セルトラリン（Zoloft、Lustral）、デュロキセチン（Cymbalta）、ミルナシプラン（Ixel、Savella）、ベンラファキシン（Effexor）、又はミルタザピン（Remeron)である組み合わせである。

【0015】

また、化合物は、以下のような抗不安薬と組み合わせてもよい：アルプラゾラム（Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal）、ブレタゼニル、ブロマゼパム（Lectopam、Lexotanil、Lexotan、Bromam）、ブロチゾラム（Lendormin、Dormex、Sintonal、Noctilan）、クロルジアゼポキシド（Librium、Risolid、Elenium）、シノラゼパム（Gerodorm）、クロナゼパム（Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam）、クロラゼプ酸（Tranxene、Tranxilium）、クロチアゼパム（Veratran、Clozan、Rize）、クロキサゾラム（Sepazon、Olcadil）、デロラゼパム（Dadumir）、ジアゼパム（Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona）、エスタゾラム（ProSom）、エチゾラム（Etilaam、Pasaden、Depas）、フルニトラゼパム（Rohypnol、Fluscand、Flunipam、Ronal、Rohydorm）、フルラゼパム（Dalmadorm、Dalmane）、フルトプラゼパム（Restas）、ハラゼパム（Paxipam）、ケタゾラム（Anxon）、ロプラゾラム（Dormonoct）、ロラゼパム（Ativan、Temesta、Tavor、Lorabenz）、ロルメタゼパム（Loramet、Noctamid、Pronoctan）、メダゼパム（Nobrium）、ミダゾラム（Dormicum、Versed、Hypnovel、Dormonid）、ニメタゼパム（Erimin）、ニトラゼパム（Mogadon、Alodorm、Pacisyn、Dumolid、Nitrazadon）、ノルダゼパム（Madar、Stilny）、オキサゼパム（Seresta、Serax、Serenid、Serepax、Sobril、Oxabenz、Oxapax）、フェナゼパム（Phenazepam）、ピナゼパム（Domar) 、プラゼパム（Lysanxia、Centrax）、プレマゼパム、クアゼパム（Doral）、テマゼパム（Restoril、Normison、Euhypnos、Temaze、Tenox）、テトラゼパム（Mylostan）、トリアゾラム（Halcion、Rilamir）、クロバザム（Frisium、Urbanol）、エスゾピクロン（Lunesta）、ザレプロン（Sonata、Starnoc）、ゾルピデム（Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod）、ゾピクロン（Imovane、Rhovane、Ximovan；Zileze；Zimoclone；Zimovane；Zopitan；Zorclone）、プレガバリン（Lyrica）、及びガバペンチン（Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin)。

【0016】

本発明の１つの好ましい実施態様は、該市販の抗不安薬が、アルプラゾラム（Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal）、クロルジアゼポキシド（Librium、Risolid、Elenium）、クロナゼパム（Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam）、ジアゼパム（Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona）、エスタゾラム（ProSom）、エスゾピクロン（Lunesta）、ザレプロン（Sonata、Starnoc）、ゾルピデム（Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod）、プレガバリン（Lyrica）、又はガバペンチン（Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin)である組み合わせである。

【0017】

本発明の更なる目的は、カルバマゼピン（Tegretol）、ラモトリジン（Lamictal）、リチウム（Eskalith、Lithane、Lithobid）、及びバルプロ酸（Depakote)等の気分安定薬との組み合わせである。

【0018】

また、化合物は、ドネペジル（Aricept）、ガランタミン（Razadyne）、リバスチグミン（Exelon）、及びメマンチン（Namenda)等の認知機能改善（procognitive）化合物と組み合わせてもよい。

【0019】

本発明の化合物を用いる好ましい適応症は、統合失調症等の精神病である。

【0020】

本明細書で使用するとき、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分枝鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。

【0021】

本明細書で使用するとき、用語「低級アルコキシ」は、Ｏ原子を介して結合している、上に定義した通りのアルキル基を意味する。

【0022】

本明細書で使用するとき、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、アルキル残基が上に定義した通りであり、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子によって置換されている基を意味する。

【0023】

本明細書で使用するとき、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ」は、アルコキシ残基が上に定義した通りであり、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子によって置換されている基を意味する。

【0024】

本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシによって置換されている低級アルキル」は、アルキル残基が上に定義した通りであり、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基によって置換されている基を意味する。

【0025】

用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素環原子を有するアルキル環を意味する。

【0026】

用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素、及び臭素を意味する。

【0027】

用語「Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール」は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル基から選択される１個若しくは２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール基、シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリジニルの基から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する二環式環系、又はイミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、若しくはピラゾリルである、Ｎ、Ｓ若しくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基を意味する。

【0028】

用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がＮ又はＯによって置換されている飽和４、５又は６員炭素環、例えば、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、又はオキセタニルを意味する。

【0029】

用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機酸及び有機酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩を包含する。

【0030】

本発明の１つの実施態様は、Ａｒが１個又は２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ^２が水素であり、そして、他の置換基が上記の通りである式Ｉで表される化合物、例えば、以下の化合物である：
３，３−ジメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（ピリダジン−４−イル）インドリン−２−オン
６−（６−アミノピリジン−３−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（３−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
５−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチノニトリル
６−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（６−メチルピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
３，３−ジメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（６−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
６−（４−フルオロピリジン−３−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（５−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
６−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン、又は
３，３−ジメチル−６−（６−メチルピリダジン−３−イル）インドリン−２−オン。

【0031】

本発明の１つの実施態様は、Ａｒが１個又は２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ^２が低級アルキルであり、そして、他の置換基が上記の通りである式Ｉで表される更なる化合物、例えば、以下の化合物である：
１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−２−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（ピリダジン−３−イル）インドリン−２−オン
６−（４−エチルピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（６−メチルピリダジン−３−イル）インドリン−２−オン
６−（５−アミノピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（３，５−ジメチル−ピリジン−４−イル）−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
１，３，３，７−テトラメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−ピリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
１−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−６−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
１，３，３，５−テトラメチル−６−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
６−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−エチル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（３−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
６−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１，３，３−トリメチル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１’−メチル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−メチル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン、又は
１，３，３−トリメチル−６−ピリダジン−４−イル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン。

【0032】

本発明の１つの実施態様は、Ａｒが、１個又は２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ^２が、（ＣＨ_２）_ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｏ−低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されているＣＨ_２）_ｏ−低級アルコキシ、場合により低級アルキルによって置換されている（ＣＨ_２）_ｏ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキル、１個若しくは２個のヒドロキシによって置換されている低級アルキル、１個若しくは２個の低級アルコキシによって置換されている低級アルキル、（ＣＨ_２）_ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、又はＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ_３であり、そして、他の置換基が上記の通りである式Ｉで表される化合物、例えば、以下の化合物である：
１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（シクロプロピルメチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（シクロブチルメチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１−オキセタン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
１−（３−シクロプロポキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１−オキセタン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
１−（３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
６−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
７−シクロプロピル−５，５−ジメチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
１−（２−メトキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（オキセタン−３−イルメチル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）インドリン−２−オン
１−（３−フルオロプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（２−フルオロエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１’−シクロプロピル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）オン
１’−シクロプロピル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−エチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（２，３−ジメトキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、又は
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）インドリン−２−オン。

【0033】

本発明の１つの実施態様は、Ａｒが１〜３個のヘテロ原子を含有する二環式環系であり、そして、他の置換基が上記の通りである式Ｉで表される更なる化合物、例えば、以下の化合物である：
６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン、又は
６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン。

【0034】

本発明の１つの実施態様は、Ｒ^１が、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ^２が水素であり、そして、他の置換基が上記の通りである式Ｉで表される化合物、例えば、以下の化合物である：
６−イミダゾール−１−イル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
３，３−ジメチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−［５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
６−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−［５−（オキセタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
６−（４−エチルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
６−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン、又は
６−［４−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン。

【0035】

本発明の１つの実施態様は、Ａｒが、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ^２が低級アルキルであり、そして、他の置換基が上記の通りである式Ｉで表される化合物、例えば、以下の化合物である：
１，３，３−トリメチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インドリン−２−オン
６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（オキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
６−（２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルオキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
６−（３−シクロプロピルイソキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
６−（３−（メトキシメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−［５−（オキセタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
６−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（２−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン、又は
６−［４−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾール−１−イル］−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン。

【0036】

本発明の１つの実施態様は、Ａｒが、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ^２が、（ＣＨ_２）_ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｏ−低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されているＣＨ_２）_ｏ−低級アルコキシ、場合により低級アルキルによって置換されている（ＣＨ_２）_ｏ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキル、１個若しくは２個のヒドロキシによって置換されている低級アルキル、１個若しくは２個の低級アルコキシによって置換されている低級アルキル、（ＣＨ_２）_ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、又はＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ_３であり、そして、他の置換基が上記の通りである式Ｉで表される化合物、例えば、以下の化合物である：
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［５−（オキセタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−［４−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン、又は
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン。

【0037】

本発明の１つの更なる実施態様は、ＸがＮであり、そして、Ｘ^１がＣＨであり、そして、他の置換基が上記の通りである式Ｉで表される化合物、例えば、以下の化合物である：
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
３，３−ジメチル−６−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（３−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
６−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１，３，３−トリメチル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１’−メチル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−メチル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−シクロプロピル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−シクロプロピル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン、又は
１，３，３−トリメチル−６−ピリダジン−４−イル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン。

【0038】

本発明の１つの更なる実施態様は、ＸがＮであり、そして、Ｘ^１がＮであり、そして、他の置換基が上記の通りである式Ｉで表される化合物、例えば、以下の化合物である：
７−シクロプロピル−５，５−ジメチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン。

【0039】

本発明の１つの更なる実施態様は、点線が結合であり、そして、他の置換基が上記の通りである式Ｉで表される化合物、例えば、以下の化合物である：
１’−メチル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−メチル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−シクロプロピル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン、又は
１’−シクロプロピル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン。

【0040】

式Ｉで表される本化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法、例えば、下記方法によって調製することができ、該方法は、以下を含む：
ａ）式２：

【化2】

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で表される化合物を、式３：

【化3】

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で表される化合物と反応させて、式Ｉ：

【化4】

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（式中、Ｙは、ハロゲン化物（例えば、臭素又はヨウ素）であり、Ｒ’は、水素又は低級アルキルであり、（−Ｂ（ＯＲ’）_２は、例えば、ボロン酸又はボロン酸ピナコールエステルを表す）、そして、更なる基は、上記の意味を有する）で表される化合物にし、そして、
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換するか；
又は
ｂ）式４：

【化5】

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で表される適切な前駆体を、ヘテロアリール置換基を形成するための標準的な反応シーケンスを適用することによって、式Ｉ：

【化6】

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（式中、ＰＣは、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＨ_２ＯＨ、又は−（ＣＯ）Ｒ’（式中、Ｒ’は、低級アルキルである）であり、そして、更なる基は、上記の意味を有する）で表される化合物に変換し、そして、
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する。

【0041】

本発明の式Ｉで表される化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成を、下記のスキームに示す。この反応及び得られる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下の方法の記載において使用される置換基及び指数は、特に指定のない限り、本明細書において先に示した意味を有する。

【0042】

より詳細には、式Ｉで表される化合物は、以下に示す方法によって、実施例に示す方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。しかし、反応シーケンスは、スキームに表示するものに限定されず、出発物質及びそれらの各反応性に依存して、反応工程のシーケンスを自由に変えることができる。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に示す方法に類似の方法によって、実施例に記載する方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製することができる。

【0043】

【化7】

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【0044】

式中、Ｙは、ハロゲン化物（例えば、臭素又はヨウ素）であり、Ｒ’は、水素又は低級アルキルである（−Ｂ（ＯＲ’）_２は、例えば、ボロン酸又はボロン酸ピナコールエステルを表す）。

【0045】

式Ｉで表される本化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、対応するヘテロアリールボロン酸若しくはエステル３とハロゲン化物２とのSuzukiカップリングによって、又はボロン酸若しくはエステル６とヘテロアリールハロゲン化物５とのSuzukiカップリングによって調製することができる（スキーム１を参照）。ヘテロアリールボロン酸及びエステル３は、市販されているか、又は一般的に知られている手順、例えば、パラジウム触媒の存在下でハロゲン化物５をビス（ピナコラト）ジボロンで処理する等によって、対応するハロゲン化物５から調製することができる。ボロン酸及びエステル６は、一般的に知られている手順、例えば、パラジウム触媒の存在下でビス（ピナコラト）ジボロンで処理する等によって、対応するハロゲン化物２から調製することができる。

【0046】

Ｒ^２＝Ｈである場合、この位置は、適切な塩基の存在下で、例えば、アルキルハロゲン化物又はヘテロシクロアルキルハロゲン化物を用いて修飾してよい。Ｒ^２は、４−メチルモルホリンｎ−オキシド一水和物の存在下において四酸化オスミウムによりジヒドロキシ化し、そして、還元的後処理を行う等の適切な反応によって修飾し得、これは、ＮａＨ等の適切な塩基の存在下にてＭｅＩ等のアルキルハロゲン化物で更にアルキル化し得る。あるいは、Ｒ^２が、例えば、４−メトキシベンジル又は２−トリメチルシリルエトキシメチル等の保護基である場合、それを一般的に知られている手順によって除去し、Ｒ^２を水素にしてもよい。

【0047】

【化8】

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【0048】

式中、Ｙは、ハロゲン化物（例えば、臭素又はヨウ素）であり、Ｒ’は、低級アルキル（例えば、ブチル）である。

【0049】

あるいは、式Ｉで表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、ヘテロアリールスタンナン７とハロゲン化物２とのパラジウム触媒Stilleカップリングによって調製することができる（スキーム２を参照）。

【0050】

【化9】

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【0051】

Ｒ^１＝ピリミジルであり、そして、Ｒ’Ｒ''Ｎ（Ｒ’及びＲ''は、互いに独立して、水素又は低級アルキルを表す）によって置換されている、式Ｉａで表される化合物（スキーム３を参照）は、メチルチオエーテルを、例えば、ｍＣＰＢＡで酸化し、次いで、メチルスルホンをアミンＲ’Ｒ''ＮＨで置換することによって、化合物８（スキーム１に従って調製）から得ることができる。

【0052】

【化10】

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【0053】

あるいは、式Ｉで表される本化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、ヘテロアリール置換基を形成するための標準的な反応シーケンス（スキーム４を参照）を適用することによって、そして、以下のスキームに例示する通り、適切な前駆体４（ＰＣは、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＨ_２ＯＨ、又は−（ＣＯ）Ｒ’（Ｒ’＝低級アルキル）である）から調製することができる。あるいは、式Ｉで表される化合物は、例えば、触媒条件（パラジウム又は銅触媒等）下における、ハロゲン化物２（Ｙは、例えば、臭素又はヨウ素等のハロゲン化物である）のヘテロアリール化合物１０（例えば、１Ｈ−イミダゾール等）による置換反応によって調製することができる。

【0054】

【化11】

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【0055】

式Ｉｂで表される１，２，４−オキサジアゾールは、例えば、ＣＤＩの存在下における、酸１１とＮ−ヒドロキシアミジンＲ^１Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ_２との縮合によって調製することができる（スキーム５を参照）。

【0056】

【化12】

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【0057】

式Ｉｃで表されるイミダゾールは、グリオキサール、ホルムアルデヒド、及び酢酸アンモニウムとアニリン１２との縮合によって調製することができる（スキーム６を参照）。

【0058】

【化13】

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【0059】

式Ｉｄで表されるイミダゾールは、パラジウム触媒の存在下における、ハロゲン化物２のシアン化物、例えば、シアン化亜鉛による置換で出発して調製することができる。ＬｉＨＭＤＳをニトリルに添加し、続いて、酸性加水分解により、アミジン１４を与え、これを塩基の存在下でα−ハロメチルケトンＲ^１’−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｙ（Ｙは、臭素、塩素等のハロゲンであり、そして、Ｒ^１’は、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである）と縮合させて、イミダゾールＩｄを与えることができる（スキーム７を参照）。

【0060】

【化14】

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【0061】

式Ｉｅで表されるイミダゾールは、カルボン酸１１から出発して調製することができる。Weinrebアミド１５に変換し、そして、メチルグリニャール試薬と反応させて、メチルケトン１６を与え、これを、例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミドで臭素化させてよい。アミジンＲ^１Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２と縮合させてイミダゾールＩｅ（Ｒ^１は、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである）を生成し、化合物１７をホルムアミド等のアミドと縮合させてイミダゾール（式中、Ｒ^１は、水素又は低級アルキルである）を与えることもできる。Ｉｅは、更に、例えば、Chan Lam条件下で、適切な塩基又はボロン酸及び銅（II）源の存在下にて、アルキルハロゲン化物を用いることによって、式Ｉｍ（式中、Ｒ^１は、低級アルキルである）で表されるイミダゾールに転換することができる（スキーム８を参照）。

【0062】

【化15】

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【0063】

式Ｉｆで表されるオキサゾールは、臭化物１７をアジ化ナトリウムで置換し、続いて、トリフェニルホスフィンの存在下で酸塩化物Ｒ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌと反応させることによって調製することができる（Ｒ^１は、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである）。Ｒ^１がアセトキシによって置換されている低級アルキルである場合、それを、一般的に知られている方法を用いて本エステルを切断することによって更に修飾して、Ｒ^１がヒドロキシによって置換されている低級アルキルにしてもよい（スキーム９を参照）。

【0064】

【化16】

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【0065】

式Ｉｇで表されるオキサゾールは、還元（例えば、ボランテトラヒドロフラン錯体による）−酸化（例えば、二酸化マンガンによる）シーケンスにおいて、カルボン酸１１をアルデヒド２０に変換することによって調製することができる。アルデヒドをＴＯＳＭＩＣ（トシルメチルイソシアニド）と反応させて、オキサゾールＩｇを生成する。この化合物は、ホルムアミド等のアミドと反応させることによって式Ｉｅで表される化合物（式中、Ｒ^１は、水素又は低級アルキルである）に転換し、次いで、スキーム８に既に記載した通り式Ｉｍで表される化合物に転換することができる（スキーム１０を参照）。

【0066】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【0067】

メチルケトン１６と酢酸タリウム及びトリフルオロメタンスルホン酸とを反応させて、式Ｉｈで表されるオキサゾールを与える（スキーム１１を参照）。

【0068】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【0069】

Ａｒ＝Ｒ’Ｒ''Ｎ（Ｒ’及びＲ''は、互いに独立して、水素又は低級アルキルを表す）によって置換されているオキサゾリルである式Ｉｋで表される化合物は、ＬｉＨＭＤＳ等の塩基で脱プロトン化した後に、オキサゾールＩｇ（Ｙ＝ハロゲン）を、例えば、ヘキサクロロエタンでハロゲン化し、続いて、従来の条件又はマイクロ波条件下で加熱しながら、アミンＲ’Ｒ''ＮＨで置換することによって調製することができる（スキーム１２を参照）。

【0070】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【0071】

式Ｉｌで表されるオキサゾールは、α−ブロモケトン１７とアミドＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２（Ｒ^１は、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである）とを縮合させることによって調製することができる（スキーム１３を参照）。

【0072】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

【0073】

Ｒ^２がメチルである場合、一般式２で表される化合物は、例えば、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で、６−ハロ−オキシインドール２１をＭｅ−ＬＧ（ＬＧは、ヨウ化物、臭化物、塩化物、トシル酸塩等の脱離基である）でトリメチル化することによって調製することができ（スキーム１４を参照）、そして、式中、Ｙは、ハロゲンである。

【0074】

Ｒ^２がメチルではない場合、一般式２で表される化合物は、例えば、カリウムtert−ブトキシド等の塩基の存在下、及び、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド錯体の存在下で、６−ハロ−オキシインドール２１をＭｅ−ＬＧ（ＬＧは、ヨウ化物、臭化物、塩化物、トシル酸塩等の脱離基である）でジメチル化することによって調製することができる。次いで、水素化ナトリウム若しくは炭酸セシウム等の塩基の存在下にて、Ｒ^２−ＬＧでアルキル化することによって、又は金属触媒（例えば、パラジウム（０）又は銅（II）触媒等）下で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド若しくは炭酸ナトリウム等の塩基の存在下で、ボロン酸Ｒ^２−Ｂ（ＯＨ）_２若しくはエステルＲ^２−Ｂ（ＯＲ’）_２（例えば、Ｒ^２−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン）とカップリングさせることによって、ジアルキル化生成物２ａを化合物２に変換することができる。

【0075】

Ｒ²が３−（シクロプロピルチオ）プロピルであり、そして、ＬＧが臭化物である場合、Ｒ^２−ＬＧは、塩基の存在下で、３−メルカプトプロパン−１−オールとブロモシクロプロパンとを反応させ、続いて、例えば、テトラブロモ−メタン及びトリフェニルホスフィン等を用いてアルコールを臭化物に変換することによって調製することができる。

【0076】

【化21】

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【0077】

ＹがＩであり、Ｒ^３’がＨ又はＦであり、そして、Ｒ^３''がＦである場合、一般式２ｂで表される化合物は、例えば、スキーム１４と同様にオキシインドール２２をアルキル化し、続いて、ＬＤＡ及びトリメチルシリルクロリドで処理することによってオルトシリル化し、次いで、シリル基を一塩化ヨウ素のヨウ化物と交換することによって調製することができる（スキーム１５を参照）。

【0078】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【0079】

一般式２１で表される化合物は、例えば、イサチン誘導体２５を、例えば、ヒドラジンで還元することによって調製することができ、式中、Ｙは、ハロゲンである（スキーム１６を参照）。

【0080】

【化23】

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【0081】

あるいは、一般式２１ａで表される化合物（Ｙ＝Ｂｒ）は、例えば、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で、フッ素をマロン酸エステルで求核置換することによって、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン誘導体２６から出発して調製することができる（スキーム１７を参照）。例えば、塩酸の存在下で加熱することによってエステル加水分解及び脱炭酸を行って、酸２８を与えることができる。例えば、酢酸中の鉄によるニトロ還元の後に、ラクタム２１ａへ環化させる。

【0082】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【0083】

中間体ヒドラジド２９は、エステル３０から調製することができる。メタノール中においてヒドラジン水和物によりヒドラジド３１に転換させ、次いで、ＴＢＴＵカップリング等の方法によってＲ^１−ＣＯＯＨと反応させることによって、ヒドラジド２９に転換することを介する。あるいは、化合物３０を酸１１に鹸化し、次いで、ＨＯＢｔ／ＥＤＣＩカップリング等の方法によってＲ^１−ヒドラジドと反応させることによる。次いで、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させることによって、中間体２９を式Ｉｎで表される化合物に転換することができる（スキーム１８を参照）。

【0084】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【0085】

式２１ｂで表される化合物は、強塩基の存在下で、二臭化エチレンと反応させることによって、スピロ環中間体３１に転換することができる。この化合物は、更に、スキーム１４に記載の通り修飾して、中間体３２を得ることができ、これは、式２で表される化合物のように使用することができる（スキーム１９を参照）。Ｙは、例えば、臭素又はヨウ素等のハロゲン化物である。

【0086】

【化26】

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【0087】

式Ｉｏ及びＩｐで表される化合物（式中、Ｒ^１は、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、又はこれらの組み合わせである）は、Ullmann条件下で、式２で表される中間体を式３３で表されるイミダゾールと反応させることによって調製することができ、この場合、例えば、ＴＢＭＤＳ保護ヒドロキシ基を有する位置Ｒ^１を後で脱保護してＲ^１を与えてもよい。式３３で表される化合物は、市販されているか、又は、例えば、トリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタールと反応させ、続いて、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、ヒドロキシ官能基をＴＢＤＭＳ−Ｃｌで保護することによって、イミダゾールから調製することができる（スキーム２０を参照）。

【0088】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【0089】

式Ｉｑで表される化合物（式中、Ｒ^１＝低級アルキル又はアルコキシアルキル）は、水素化ナトリウム等の強塩基の存在下でケトン１６をＲ^１−エステルと反応させて１，３−ジケトン３４を与えることによって調製することができ、これは、次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて環化させることができる（スキーム２１を参照）。

【0090】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【0091】

式Ｉｇで表される化合物は、スキーム１０に代えて、酢酸パラジウム（II）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピルビフェニル、ピバル酸、及び炭酸カリウムの存在下で、ハロゲン化物２をオキサゾールと反応させることによって調製することができる。これは、更に、ボランテトラヒドロフラン錯体及びｎ−ブチルリチウム等の強塩基の存在下で、アルキルハロゲン化物と反応させることによって、式Ｉｒで表される化合物（式中、Ｒ^１は、低級アルキルである）に転換することができる（スキーム２２を参照）。

【0092】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【0093】

式Ｉｓで表される化合物は、以下の通り調製することができる。ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下でエチル２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）アセタートをＲ^２−ＮＨ_２と反応させて、構造３５で表される中間体を与える。これは、炭酸セシウム等の塩基の存在下でヨウ化メチルと反応させることによって、ジメチル化及び環化して化合物３６にすることができる。この化合物は、更に、スキーム１に既に記載した手段によって、化合物３７に官能化することができる。最後に、パラジウム炭の存在下で水素化することによって式Ｉｓで表される化合物が得られる（スキーム２３を参照）。

【0094】

実験部
以下の実施例は、本発明を説明するために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単に、その代表例であるとみなすべきである。

【0095】

略称：
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル；
ＣＢｒ_４、テトラブロモメタン；
ＣＤＣｌ_３、重水素化クロロホルム；
ＣＤＩ、１，１’−カルボニルジイミダゾール；
ＣＨ_２Ｃｌ_２、ジクロロメタン；
ＣＯ、一酸化炭素；
Ｃｓ_２ＣＯ_３、炭酸セシウム；
ＣｕＩ、ヨウ化銅（Ｉ）；
ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＭＡＰ、４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；
ＥＤＣＩ、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩；
ＥＳＩ、イオンスプレーイオン化；
ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；
Ｈ_２Ｏ、水；
ＨＡＴＵ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；
ＨＣｌ、塩酸；
ＨＯＢｔ、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール；
ＨＰＬＣ、高性能液体クロマトグラフィー；
ＫＯＨ、水酸化カリウム；
ＬｉＢＨ_４、水素化ホウ素リチウム；
ＬｉＨＭＤＳ、リチウムヘキサメチルジシラジド；
ｍＣＰＢＡ、３−クロロ過安息香酸；
ＭｅＩ、ヨウ化メチル；
ＭｅＯＨ、メタノール；
ＭＳ、質量スペクトル；
Ｎａ_２ＣＯ_３、炭酸ナトリウム；
Ｎａ_２ＳＯ_４、硫酸ナトリウム；
ＮａＨ、水素化ナトリウム；
ＮａＨＣＯ_３、重炭酸ナトリウム；
ＮａＯＨ、水酸化ナトリウム；
ＮａＯｔＢｕ、ナトリウムtert.−ブトキシド；
ＮＨ_４Ｃｌ、塩化アンモニウム；
ＮＭＰ、１−メチル−２−ピロリドン；
ＮＭＲ、核磁気共鳴スペクトル；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）；
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；
Ｐｄ_２ｄｂａ_３．ＣＨＣｌ_３、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム錯体；
ＳＦＣ、超臨界流体クロマトグラフィー；
ＴＢＡＦ、フッ化テトラブチルアンモニウム；
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ、tert−ブチルジメチルクロロシラン；
ＴＢＭＥ、tert.−ブチルメチルエーテル；
ＴＢＴＵ、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート；
ｔ−ＢｕＯＨ、tert−ブタノール；
ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；
ＴＰＰＯ、トリフェニルホスフィンオキシド；
キサントホス、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。

【0096】

概要：シリカゲルクロマトグラフィーは、Teledyne Isco CombiFlash（登録商標）Rf 200等のシステムにおける、例えば、SiliCycle（登録商標）SiliaSep（商標）OT シリカゲル４０〜６３μm若しくはSiliCycle（登録商標）SiliaSep（商標）OT アミンシリカゲル４０〜６３μm等のプレパックカートリッジ、又はシリカゲル６０ ４０〜６３μmを含むセルフパックガラスカラムのいずれかを用いて実施した。ＭＳは、Waters ACQUITY-SQD等の装置において測定した。NMRスペクトルは、Bruker Avance I 300等の装置において測定した。

【0097】

実施例１
１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン

【化30】

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【0098】

ａ）６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
アルゴン雰囲気下で、ＮａＨ（鉱油中６０％、７．３２ｇ、１８３mmol）を乾燥ＴＨＦ（４５mL）に懸濁させた。温度を２７℃未満に維持しながら、１０分間かけて６−ブロモインドリン−２−オン（１０ｇ、４５．７mmol）の乾燥ＴＨＦ（１０８mL）懸濁液を少しずつ添加した。反応混合物を２５℃に加熱し、そして、内部温度を慎重に２４〜２７℃に維持しながら、１時間かけてＭｅＩ（１１．４mL、１８３mmol）を滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０mL）を１０〜１５℃で慎重に添加した。混合物をＥｔＯＡｃ、Ｈ_２Ｏ、及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、合わせ、そして、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。薄い赤色の固体（７．０ｇ）として標題化合物を得た。混合画分を分取ＨＰＬＣによって再度精製し、更に標題化合物 ３．１ｇを生成した。
MS ESI (m/z): 254.1, 256.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.19 (dd, J=1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.35 (s, 6H).

【0099】

ｂ）１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（２５０mg、９８４μmol）及びピリジン−４−ボロン酸（１２１mg、９８４μmol）のジオキサン（３．１７mL） 溶液に、２M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１．０６mL）を添加した。反応容器を排気し、そして、アルゴンで４回フラッシングし、そして、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（３６．０mg、４９．２μmol）を添加した。次いで、反応混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を水で希釈し、そして、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し、そして、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。黄色の固体（１３８mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 253.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ = 8.64 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.75 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.55 - 7.39 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.31 (s, 6H).

【0100】

実施例２
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン

【化31】

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６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ）及び２−メチルピリジン-４-ボロン酸から実施例１ｂと同様に調製した。茶色の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 267.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.56 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 3.36 - 3.23 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).

【0101】

実施例３
１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン

【化32】

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６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ）及びピリジン−３−ボロン酸から実施例１ｂと同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 253.1 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.62 (dd, J=1.4, 4.6 Hz, 1H), 7.88 (td, J=1.9, 7.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=4.8, 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=1.4, 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).

【0102】

実施例４
１，３，３−トリメチル−６−（ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン

【化33】

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６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ）及びピリミジン−５−イルボロン酸から実施例１ｂと同様に調製した。薄い赤色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 254.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 9.23 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=1.4, 7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).

【0103】

実施例５
１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−２−イル）インドリン−２−オン

【化34】

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６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ、１５０mg、５９０μmol）のＴＨＦ（３mL）溶液を３回排気し、そして、アルゴンでフラッシングした。２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（２６６mg、２３１μL、６４９μmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（２１．１mg、２９．５μmol）、及びヨウ化銅（Ｉ）（５．６２mg、２９．５μmol）を添加し、そして、混合物を加熱還流した。３時間後、再度２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（２６６mg、２３１μL、６４９μmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（２１．１mg、２９．５μmol）、及びヨウ化銅（Ｉ）（５．６２mg、２９．５μmol）を添加し、そして、混合物を還流させながら６０時間撹拌した。該混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。薄い黄色の固体（３８mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 253.1 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.70 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 2H), 7.62 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.41 (s, 6H).

【0104】

実施例６
３，３−ジメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン

【化35】

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６−ブロモ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例２４ａ）及びピリジン−３−ボロン酸から実施例１ｂと同様に調製した。薄い茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 239.1 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.92 (br s, 1H), 8.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.61 (dd, J=1.4, 4.6 Hz, 1H), 7.86 (td, J=1.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=4.8, 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=1.4, 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 6H).

【0105】

実施例７
３，３−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン

【化36】

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６−ブロモ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例２４ａ）及びピリジン−４−ボロン酸から実施例１ｂと同様に調製した。薄い茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 239.1 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.72 - 8.63 (m, 2H), 8.41 (br. s., 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 1.46 (s, 6H).

【0106】

実施例８
３，３−ジメチル−６−（ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン

【化37】

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６−ブロモ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例２４ａ）及びピリミジン−５−イルボロン酸から実施例１ｂと同様に調製した。薄い茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 240.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 9.22 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.61 (br. s, 1H), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J=1.4 Hz, 1H), 1.51 - 1.40 (s, 6H).

【0107】

実施例９
１，３，３−トリメチル−６−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン

【化38】

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【0108】

ａ）１，３，３−トリメチル−６−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ、０．１５ｇ、５９０μmol）及び２−（メチルチオ）ピリミジン−５−ボロン酸（１５５mg、８８５μmol）のジオキサン（１．９mL）懸濁液に、２M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（６３３μL）を添加した。反応容器を４回排気し、そして、アルゴンでパージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（２１．６mg、２９．５μmol）を添加し、排気及びパージを繰り返し、そして、混合物を１５時間加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで希釈し、スプーン２杯分のシリカゲルを添加し、そして、懸濁液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。薄い黄色の固体（１５８mg）として標題化合物を単離した。
MS ESI (m/z): 300.4 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.80 (s, 2H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=1.6, 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.41 (s, 6H).

【0109】

ｂ）１，３，３−トリメチル−６−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（０．０９ｇ、３０１μmol）のジクロロメタン（３．０１mL）溶液に、ｍＣＰＢＡ（１６８mg、７５２μmol）を添加し、そして、反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｈ_２Ｏ、及び１M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で希釈した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、そして、有機層を１M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。黄色の固体（１０９mg、純度９２％）として標題化合物を得、そして、更に精製することなく次の工程で用いた。
MS ESI (m/z): 332.1 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 9.11 (s, 2H), 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.01 (d, J=1.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).

【0110】

ｃ）１，３，３−トリメチル−６−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（０．１０７ｇ、２９７μmol、純度９２％）のピロリジン（８６０mg、１mL、１２．０mmol）懸濁液を加熱還流した。３０分間後、混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして、有機層を１M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。黄色の固体（８１mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 323.3 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.56 (s, 2H), 7.26 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=1.5, 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 4H), 1.40 (s, 6H).

【0111】

実施例１０
６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

【化39】

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１，３，３−トリメチル−６−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例９ｂ）及び水酸化アンモニウムから実施例９ｃと同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 269.4 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.54 (s, 2H), 7.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=1.5, 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J=1.4 Hz, 1H), 5.12 (br s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).

【0112】

実施例１１
６−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

【化40】

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１，３，３−トリメチル−６−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例９ｂ）及びエタノール中ジメチルアミンから実施例９ｃと同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 297.4 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.56 (s, 2H), 7.26 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=1.4, 7.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 9H), 1.40 (s, 6H).

【0113】

実施例１２
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン

【化41】

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１，３，３−トリメチル−６−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例９ｂ、０．１５ｇ、４３０μmol）の乾燥テトラヒドロフラン（２．２mL）懸濁液を０℃に冷却した。塩化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（３M、２８７μL、８６０μmol）を滴下し、冷却浴を除去し、そして、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｈ_２Ｏ及び１M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で希釈し、そして、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を１M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。得られた物質を、溶離剤としてヘプタン／エタノールを用いるChiralpak ADカラムによる分取ＨＰＬＣによって精製した。薄い赤色の固体（５２mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 268.3 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.85 (s, 2H), 7.33 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.4, 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).

【0114】

実施例１３
１，３，３−トリメチル−６−（ピリダジン−３−イル）インドリン−２−オン

【化42】

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１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例２９ａ、２９７mg、７７９μmol）、３−ブロモ−ピリダジン臭化水素酸塩（２８６mg、１．１７mmol）のジオキサン（３．９mL）及び２M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１．３mL）懸濁液を３回排気し、そして、アルゴンでフラッシングした。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（２８．５mg、３９．０μmol）を添加し、混合物を１５時間加熱還流した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、シリカゲルを添加し、そして、混合物を真空中で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。得られた物質を、溶離剤として水／ギ酸／メタノールを用いるGemini NX 3u C18 110Aカラムの分取ＨＰＬＣによって再度精製した。白色の固体（１３６mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 254.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 9.18 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=1.4, 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=4.8, 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).

【0115】

実施例１４
６−（４−エチルピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

【化43】

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１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例２９ａ）及び５−ブロモ−４−エチルピリミジンから実施例１３と同様に調製した。無色の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 282.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 9.14 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.29 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.81 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.27 (t, J=7.5 Hz, 3H).

【0116】

実施例１５
６−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

【化44】

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１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例２９ａ）及び２−アミノ−５−ブロモピリジンから実施例１３と同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 268.3 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.32 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.55 (br s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).

【0117】

実施例１６
６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン

【化45】

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６−ブロモ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例２４ａ）及び２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルから実施例２４ｂと同様に調製した。薄い茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 255.3 [(M+H)⁺].
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ = 10.40 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.33 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 1.26 (s, 6H).

【0118】

実施例１７
３，３−ジメチル−６−（ピリダジン−４−イル）インドリン−２−オン

【化46】

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【0119】

ａ）３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例２４ａ）から実施例２９ａと同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 288.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.94 (br s, 1H), 7.53 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.34 (s, 12H)

【0120】

ｂ）３，３−ジメチル−６−（ピリダジン−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン及び４−ブロモピリダジン臭化水素酸塩から実施例２９ｂと同様に調製した。茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 240.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 9.46 (d, J=1.2 Hz, 1H), 9.25 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.52 (br s, 1H), 7.64 (dd, J=2.4, 5.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 1.47 (s, 6H)

【0121】

実施例１８
６−（６−アミノピリジン−３−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン

【化47】

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３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例１７ａ）及び２−アミノ−５−ブロモピリジンから実施例２９ｂと同様に調製した。薄い茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 254.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ = 10.35 (s, 1H), 8.16 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=2.5, 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=1.2, 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.05 (br. s, 2H), 1.26 (s, 6H)

【0122】

実施例１９
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オン

【化48】

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６−ブロモ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例２４ａ）及び２−メチルピリジン−３−イルボロン酸から実施例２４ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 253.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.51 (dd, J=1.7, 4.7 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.51 (dd, J=1.7, 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=4.8, 7.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=1.2, 7.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.2 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.46 (s, 6H).

【0123】

実施例２０
３，３−ジメチル−６−（３−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン

【化49】

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６−ブロモ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例２４ａ）及び３−メチルピリジン−４−イルボロン酸から実施例２４ｂと同様に調製した。薄い茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 253.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.51 (s, 1H), 8.47 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.26 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.46 (s, 6H).

【0124】

実施例２１
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン

【化50】

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６−ブロモ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例２４ａ）及び２−メチルピリミジン−５−イルボロン酸から実施例２４ｂと同様に調製した。茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 254.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.83 (s, 2H), 8.27 (br s, 1H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J=1.2 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).

【0125】

実施例２２
１，３，３−トリメチル−６−（６−メチルピリダジン−３−イル）インドリン−２−オン

【化51】

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１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例２９ａ）及び３−ブロモ−６−メチルピリダジンから実施例２９ｂと同様に調製した。茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 268.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.61 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).

【0126】

実施例２３
６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

【化52】

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１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例２９ａ）及び３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンから実施例２９ｂと同様に調製した。薄い赤色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 293.1 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.57 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.13 - 2.96 (m, 4H), 2.20 (quin, J=7.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H).

【0127】

実施例２４
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン

【化53】

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【0128】

ａ）６−ブロモ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
アルゴン雰囲気下における０℃のカリウムtert−ブチラート（１２．８ｇ、１１４mmol）の乾燥ＴＨＦ（８０mL）懸濁液に、６−ブロモインドリン−２−オン（５．０ｇ、２２．９mmol）、続いて、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド錯体（４７０mg、２．２９mmol）を少しずつ添加した。内部温度を８℃未満に維持しながら、ＭｅＩ（６．８２ｇ、３．００mL、４８．０mmol）を４５分間以内に滴下した。反応混合物を室温に温め、そして、この温度に１６時間維持した。反応混合物を再度０℃に冷却し、そして、飽和塩化アンモニウム水溶液を慎重に添加した。混合物をtert−ブチルメチルエーテル及び水で希釈した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。薄い黄色の固体（５．１７ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 240.0/ 242.1 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ (ppm) = 8.12 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.09-7.08 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 1.39 (s, 6H).

【0129】

ｂ）３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（１２０mg、５００μmol）及び２−メチルピリジン−４−イルボロン酸（１０５mg、７５０μmol）のジオキサン（２mL）及び炭酸ナトリウム水溶液（２M、６６７μL）懸濁液に、アルゴン雰囲気下で［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１８．３mg、２５．０μmol）を添加した。反応混合物を加熱還流し、そして、この温度で１２時間アルゴン雰囲気下にて撹拌した。

【0130】

混合物を酢酸エチル及び２M 炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。オフホワイトの泡状物（６０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 253.1 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ (ppm) = 8.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 4H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).

【0131】

実施例２５
６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

【化54】

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１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例２９ａ）及び７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンから実施例２９ｂと同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 310.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=1.2, 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 2H), 3.96 (br s, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).

【0132】

実施例２６
６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

【化55】

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１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例２９ａ）及び３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンから実施例２９ｂと同様に調製した。薄い茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 294.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.65 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 2H), 7.00 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.30 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.56 (br s, 1H), 1.42 (s, 6H).

【0133】

実施例２７
６−（５−アミノピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

【化56】

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１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例２９ａ）及び５−ブロモピリジン−３−アミンから実施例２９ｂと同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 268.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.26 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 6.99 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.79 (br s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.41 (s, 6H).

【0134】

実施例２８
６−（３，５−ジメチル−ピリジン−４−イル）−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン ギ酸塩

【化57】

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４−ブロモ−３，５−ジメチルピリジン（５００mg、２．６９mmol）の乾燥ＴＨＦ（２０mL）溶液を排気し、そして、アルゴンでパージした。炭酸セシウム（１０５１mg、３．２２mmol）、続いて、１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例２９ａ、９７２mg、３．２２mmol）を添加した。１５分間アルゴンでパージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４９mg、０．２１mmol）を添加した。再度、容器を１５分間アルゴンでパージし、そして、反応混合物を１５時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、celiteの床で濾過し、更なる酢酸エチルで洗浄し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。最後に、得られた物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固体（３４４mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 281 [(M+H)⁺].

【0135】

実施例２９
６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

【化58】

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【0136】

ａ）１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ、５００mg、１．９７mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７５７mg、２．９５mmol）、及び酢酸カリウム（３９０mg、３．９４mmol）のＤＭＳＯ（１０mL）懸濁液に５分間アルゴンをバブリングした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（７２mg、９８．４μmol）を添加し、そして、アルゴンを再度５分間バブリングした。反応混合物を５時間１１０℃に加熱した。水を添加し、そして、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。白色の固体（６０７mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 302.3 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.57 (dd, J=0.8, 7.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.37 (s, 6H), 1.36 (s, 12H)

【0137】

ｂ）６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（３００mg、８９６μmol）、７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（F.P. Marmsater et al., 国際公開第２００８／１２１６８７号；２１２mg、１．０８mmol）及びＮａ_２ＣＯ_３（２M、８９６μL、１．７９mmol）のジオキサン（４mL）懸濁液に５分間アルゴンをバブリングした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（３２．８mg、４４．８μmol）を添加し、そして、アルゴンを再度５分間バブリングした。反応混合物を１２時間１１０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン及びジクロロメタン／メタノール／アンモニアを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。薄い赤色の固体（２４４mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 292.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.20 (dd, J=0.8, 7.1 Hz, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.69 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).

【0138】

実施例３０
６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

【化59】

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６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（M. Yamanaka et al., Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(6), 1556 - 1567)から実施例２９と同様に調製した。薄い赤色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 292.1 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.33 (dd, J=1.0, 1.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 3H), 7.43 (dd, J=1.8, 9.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.00 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).

【0139】

実施例３１
６−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン

【化60】

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１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例２９ａ）及び５−ブロモ−４，６−ジメチルピリミジンから実施例２９ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 282 [(M+H)⁺].

【0140】

実施例３２
６−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン

【化61】

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１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例２９ａ）及び３−ブロモ−２，４−ジメチルピリミジンから実施例２９ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 281 [(M+H)⁺].

【0141】

実施例３３
５−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチノニトリル

【化62】

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３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例１７ａ）及び５−ブロモニコチノニトリルから実施例２９ｂと同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 264.1 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 9.02 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.87 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.53 (br. s, 1H), 8.11 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=1.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 6H).

【0142】

実施例３４
７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン

【化63】

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【0143】

ａ）７−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
ＮａＨ（８．７９ｇ、２２０mmol）のテトラヒドロフラン（１００mL）懸濁液に、７−フルオロインドリン−２−オン（８．３０ｇ、５４．９mmol）を２０分間以内に少しずつ添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。ＭｅＩ（３１．２ｇ、１３．７mL、２２０mmol）を１．５時間以内に２４〜２７℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１０〜１５℃の飽和塩化アンモニウム水溶液 ２０mLで非常に慎重にクエンチし、次いで、tert−ブチルメチルエーテル及び水で希釈した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。橙色の結晶（９．９１ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 194.3 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ (ppm) = 6.99-6.97 (m, 3H), 3.43 (d, J=2.62 Hz, 3H), 1.37 (s, 6H).

【0144】

ｂ）７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（トリメチルシリル）インドリン−２−オン
アルゴン雰囲気下におけるジイソプロピルアミン（５．４ｇ、７．６mL、５２．８mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（２３mL）溶液を−４０℃に冷却し、そして、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中１．６M、３１．６mL、５０．５mmol）を滴下した。混合物を−４０℃で３０分間撹拌し、次いで、−７５℃の７−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（８．８７５ｇ、４５．９mmol）及びトリメチルシリルクロリド（５．４９ｇ、６．４６mL、５０．５mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（６９mL）溶液に添加した。反応混合物を１６時間以内に室温に温めた。反応混合物を水（２mL）で慎重にクエンチし、そして、酢酸エチル及び水で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させ、そして、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。薄い黄色の油状物（８．５５ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 266.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ (ppm) = 7.06-7.02 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 3.44 (d, J=3.03 Hz, 3H), 1.36 (s, 6H), 0.33 (s, 9H).

【0145】

ｃ）７−フルオロ−６−ヨード−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
０℃の７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（トリメチルシリル）インドリン−２−オン（９．９ｇ、３７．３mmol）のジクロロメタン（５００mL）溶液に、一塩化ヨウ素（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１M、３７．３mL、３７．３mmol）を添加した。反応混合物を室温に温め、そして、１６時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液を反応混合物に添加し、そして、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。オフホワイトの結晶（９．８２ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 320.0 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ (ppm) = 7.43-7.39 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 3.42 (d, J=3.23 Hz, 3H), 1.36 (s, 6H).

【0146】

ｄ）７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
７−フルオロ−６−ヨード−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン及びピリジン−３−イルボロン酸から実施例１ｂと同様に調製した。黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 271.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.81 - 8.74 (m, 1H), 8.63 (dd, J=1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.85 (qd, J=2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J=0.9, 4.9, 7.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 3.48 (d, J=3.2 Hz, 3H), 1.42 (s, 6H).

【0147】

実施例３５
６−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン

【化64】

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３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例１７ａ）及び３−ブロモ−２，４−ジメチルピリジンから実施例２９ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 267 [(M+H)⁺].

【0148】

実施例３６
１，３，３，７−テトラメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン

【化65】

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【0149】

ａ）６−ブロモ−７−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−ブロモ−７−メチルインドリン−２，３−ジオン（G.W. Rewcastle et al., J.Med.Chem. 1991, 34(1), 217-222；７．６５ｇ、３１．９mmol）及びヒドラジン一水和物（３５．９ｇ、３５mL、７１８mmol）の混合物を３時間１３０℃に加熱し、次いで、１０℃に冷却した。３７％ ＨＣｌ（７２．２ｇ、６０．２mL、７３３mmol）をゆっくり添加した。沈殿を焼結ガラスで濾過し、過剰の水で洗浄し、次いで、少量のヘプタンで洗浄し、そして、高真空下で乾燥させた。黄色の結晶として標題化合物を得、そして、更に精製することなく次の反応で用いた。

【0150】

ｂ）６−ブロモ−１，３，３，７−テトラメチルインドリン−２−オン
６−ブロモ−７−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから実施例１ａと同様に調製した。薄い茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 268.1, 270.4 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.33 (s, 6H).

【0151】

ｃ）１，３，３，７−テトラメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−１，３，３，７−テトラメチルインドリン−２−オンから実施例２９ａと同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 316.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.49 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.35 (s, 12H), 1.33 (s, 6H).

【0152】

ｄ）１，３，３，７−テトラメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
１，３，３，７−テトラメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン及び３−ブロモピリジンから実施例２９ｂと同様に調製した。粘性の茶色の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 267.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.61 (dd, J=1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.36 (ddd, J=0.9, 4.8, 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.40 (s, 6H)

【0153】

実施例３７
５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン

【化66】

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【0154】

ａ）２−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル／２−（２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル
ＮａＨ（鉱油中６０％、２０．２ｇ、５０４mmol）のジオキサン（２３３mL）懸濁液を１１℃に冷却した。１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン（５０ｇ、２６．５mL、２１０mmol）及びマロン酸ジメチル（３３．３ｇ、２８．９mL、２４２mmol）のジオキサン（４６７mL）溶液を４５分間以内に１１〜１４℃で慎重に添加した（ガス発生）。添加の完了後、反応混合物を１２℃で更に１時間維持し、次いで、室温に温めた。１６時間後、反応混合物を１０℃に冷却し、そして、飽和塩化アンモニウム水溶液 １００mLを添加した。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル、水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液及び食塩水で洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。２．６：１混合物として黄色の液体（５３．７ｇ）として標題化合物を得、そして、更に精製することなく次の反応で用いた。
MS ESI (m/z): 348.1/ 350.3 [(M-H)^-].
２−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステルの¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ (ppm) = 8.37-8.35 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.82 (s, 6H).
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステルの¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ (ppm) = 8.33-8.30 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.76 (s, 6H).

【0155】

ｂ）（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−酢酸／（２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−酢酸
２−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル／２−（２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（２．６：１混合物、５３．７ｇ、１５３mmol）及び６M 塩酸水溶液（７６７mL）の混合物を７時間加熱還流し、次いで、５℃に冷却した。沈殿を濾過し、水及びｎ−ペンタンで洗浄し、次いで、トルエンと３回同時蒸発させて、白色の固体として標題化合物の混合物 ２５．９ｇを与えた。母液を酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をｎ−ペンタンで粉砕し、次いで、トルエンと同時蒸発させて、オフホワイトの固体として標題化合物の混合物 １１．４２ｇを与えた。この物質を最初の生成物と合わせて、２．６：１混合物として標題化合物 合計３７．３２ｇを与え、これを更に精製することなく次の反応で用いた。
MS ESI (m/z): 232.0/ 233.9 [(M-CO₂-H)^-].
２−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）酢酸の¹H NMR (DMSO-D₆, 400 MHz): δ (ppm) = 8.50-8.47 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 4.00 (s, 2H).
（２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−酢酸の¹H NMR (DMSO-D₆, 400 MHz): δ (ppm) = 8.40-8.37 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 3.87 (s, 2H).

【0156】

ｃ）６−ブロモ−５−フルオロインドリン−２−オン
（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−酢酸／（２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−酢酸（２．６：１混合物、３７．３ｇ、１３４mmol）及び鉄（３０．０ｇ、５３７mmol）の酢酸（６７１mL）懸濁液を７時間１００℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。残りの元素鉄を磁性ロッドで除去した。反応混合物に氷水（９００mL）を添加した。沈殿を濾取し、水で４回洗浄し、次いで、２５％ ＨＣｌ（３００mL）及び濃ＨＣｌ（５０mL）の氷冷水溶液に懸濁させた。１０分間撹拌した後、沈殿を濾取し、そして、水で４回洗浄した。

【0157】

沈殿を１M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（４００mL）及び０．１M ＮａＯＨ（１００mL）の混合物に懸濁させ、そして、４０分間撹拌した。沈殿を濾取し、そして、０．１M ＮａＯＨ水溶液で４回、水で３回、及びジイソプロピルエーテルで１回洗浄して、薄い灰色の固体（２０．５ｇ）として標題化合物を与えた。
MS ESI (m/z): 228.0/ 230.0 [(M-H)^-].
¹H NMR (DMSO-D₆, 400 MHz): δ (ppm) = 10.47 (bs, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 3.49 (s, 2H).

【0158】

ｄ）６−ブロモ−５−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
ＮａＨ（５．０４ｇ、１２６mmol）のテトラヒドロフラン（１０５mL）懸濁液に、アルゴン雰囲気下で６−ブロモ−５−フルオロインドリン−２−オン（７．２４ｇ、３１．５mmol）を少しずつ添加した。ガス発生が停止した後、反応混合物の温度を２４℃〜２６℃に維持しながら、シリンジポンプを用いて５０分間以内にヨウ化メチル（１７．９ｇ、７．８８mL、１２６mmol）を滴下した（発熱反応）。反応混合物を室温に４時間維持し、次いで、塩化アンモニウム水溶液で慎重にクエンチした。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル、水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、残渣をヘプタンで粉砕して、薄い茶色の固体（７．８７ｇ）として標題化合物を与えた。
MS ESI (m/z): 272.1, 274.1 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ (ppm) = 7.02-6.97 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.36 (s, 6H).

【0159】

ｅ）５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−５−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン及びピリジン−３−イルボロン酸から実施例１ｂと同様に調製した。薄い茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 271.3 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.80 (s, 1H), 8.63 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.88 (qd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=4.8, 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).

【0160】

実施例３８
５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン

【化67】

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６−ブロモ−５−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例３７ｄ）及びピリジン−４−イルボロン酸から実施例１ｂと同様に調製した。薄い茶色の泡状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 271.3 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.71 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J=9.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).

【0161】

実施例３９
７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−ピリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン

【化68】

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７−フルオロ−６−ヨード−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例３４ｃ）及びピリジン−４−イルボロン酸から実施例１ｂと同様に調製した。茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 271 [(M+H)⁺].

【0162】

実施例４０
５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン

【化69】

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６−ブロモ−５−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例３７ｄ）及び２−メチルピリジン−４−イルボロン酸から実施例１ｂと同様に調製した。黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 285.1 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.07 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.41 (s, 6H).

【0163】

実施例４１
１−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン

【化70】

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【0164】

ａ）６−ブロモ−１−イソプロピル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例２４ａ、１．０ｇ、４．１６mmol）のＤＭＦ（１８mL）懸濁液に、２−ブロモプロパン（１．２８ｇ、９７８μL、１０．４mmol）及び炭酸セシウム（２．９９ｇ、９．１６mmol）を添加した。反応混合物を１８時間８０℃に加熱した。反応混合物を１M ＨＣｌ水溶液で処理し、そして、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして、溶媒を蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。橙色の固体（８２４mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 281.1/ 282.9 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.20 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 4.60 (spt, J=7.1 Hz, 1H), 1.47 (d, J=7.1 Hz, 6H), 1.33 (s, 6H)

【0165】

ｂ）１−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−１−イソプロピル−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（４００mg、１．４２mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７２０mg、２．８４mmol）、及び酢酸カリウム（３４８mg、３．５４mmol）のＤＭＳＯ（６．５mL）懸濁液に５分間アルゴンをバブリングした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）−ジクロロメタン錯体（１：１）（５７．９mg、７０．９μmol）を添加し、そして、再度５分間アルゴンをバブリングした。反応混合物を２２時間１１０℃に加熱した。反応混合物を水で処理し、そして、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。薄い黄色の固体（６６０mg、純度６５％）として標題化合物を得、これを、更に精製することなく次の工程で用いた。
MS ESI (m/z): 330.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.53 (dd, J=0.8, 7.3 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.61 (spt, J=7.0 Hz, 1H), 1.51 (d, J=7.1 Hz, 6H), 1.35 (s, 12H), 1.34 (s, 6H).

【0166】

ｃ）１−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（２２０mg、６６８μmol）、５−ブロモ−２−メチルピリミジン（１３９mg、８０２μmol）、及び２M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（６６８μL、１．３４mmol）のジオキサン（３．０mL）懸濁液に５分間アルゴンをバブリングした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）−ジクロロメタン錯体（１：１）（２７．３mg、３３．４μmol）を添加し、そして、再度５分間アルゴンをバブリングした。反応混合物を２０時間１１０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィー、続いて、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるアミノシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。オフホワイトの固体（１１５mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 296.3 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.83 (s, 2H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.12 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.69 (spt, J=7.1 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.52 (d, J=7.1 Hz, 6H), 1.39 (s, 6H).

【0167】

実施例４２
５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−６−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン

【化71】

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【0168】

ａ）５，７−ジフルオロ−６−ヨード−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５，７−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから実施例３４ａ〜ｃと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 338 [(M+H)⁺].

【0169】

ｂ）５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−６−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５，７−ジフルオロ−６−ヨード−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン及びピリジン−３−イルボロン酸から実施例１ｂと同様に調製した。茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 289.2 [(M+H)⁺].

【0170】

実施例４３
５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン

【化72】

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５，７−ジフルオロ−６−ヨード−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例４２ａ）及びピリミジン−５−イルボロン酸から実施例１ｂと同様に調製した。茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 290.0 [(M+H)⁺].

【0171】

実施例４４
１，３，３，５−テトラメチル−６−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン

【化73】

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１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン及び２−メチルピリジン−４−イルボロン酸から実施例３７ａ〜ｅと同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 289 [(M+H)⁺].

【0172】

実施例４５
１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン

【化74】

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【0173】

ａ）６−ブロモ−５−フルオロ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−ブロモ−５−フルオロインドリン−２−オン（実施例３７ｃ）から実施例２４ａと同様に調製した。茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 258.0, 259.9 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.52 (br s, 1H), 7.11 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.7 Hz, 1H), 1.40 (s, 6H).

【0174】

ｂ）６−ブロモ−１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−ブロモ−５−フルオロ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（１０．５ｇ、４０．７mmol）、シクロプロピルボロン酸（６．９９ｇ、８１．４mmol）、ＤＭＡＰ（１４．９ｇ、１２２mmol）、及び酢酸銅（II）（１１．１ｇ、６１．０mmol）のテトラヒドロフラン（８１０mL）懸濁液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中４０％、２１．３mL、４２．７mmol）を添加した。混合物に乾燥空気をバブリングしながら、反応物を１５時間６０℃に加熱した。反応混合物をＴＢＭＥ及び水で希釈し、次いで、１M ＨＣｌ水溶液 ４００mLを添加した。水相をＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機相を１M ＨＣｌ水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。
黄色の固体（８．８４ｇ）として標題化合物を単離した。
MS ESI (m/z): 298.1, 300.0 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.23 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.13 - 1.02 (m, 2H), 0.94 - 0.84 (m, 2H).

【0175】

ｃ）１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチルインドリン−２−オンから実施例２９ａと同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.34 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 1.38 (s, 12H), 1.32 (s, 6H), 1.14 - 1.03 (m, 2H), 0.96 - 0.86 (m, 2H).

【0176】

ｄ）１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン及び５−ブロモ−２−メチルピリミジンから実施例２９ｂと同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.84 (d, J=1.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=1.0 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.74 - 2.62 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.14 - 1.04 (m, 2H), 0.96 - 0.87 (m, 2H).

【0177】

実施例４６
５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン

【化75】

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５−ブロモ−２−メチル−ピリミジン（２４７mg、１．４２mmol）の乾燥ＤＭＳＯ（５mL）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（４５２mg、１．７８mmol）及び酢酸カリウム（２３３mg、２．３７mmol）を添加した。次いで、１時間アルゴンをバブリングしながら、反応混合物を超音波浴中で撹拌した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（４４mg、０．０５９mmol）を添加し、更に１５分間アルゴンでパージし、次いで、５，７−ジフルオロ−６−ヨード−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例４２ａ、４００mg、１．１８mmol）を添加し、そして、反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル、０．１M 塩酸水溶液、及び水で希釈し、celiteの床で濾過し、そして、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、そして、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。得られた物質を、アミノシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。黄色の固体（７２mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 304.2 [(M+H)⁺].

【0178】

実施例４７
１−（シクロプロピルメチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン

【化76】

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（ブロモメチル）シクロプロパンを使用して実施例４８と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 308.5 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.85 (s, 2H), 7.33 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.67 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.23 - 1.07 (m, 1H), 0.61 - 0.32 (m, 4H).

【0179】

実施例４８
１−（シクロブチルメチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン

【化77】

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【0180】

ａ）６−ブロモ−１−（シクロブチルメチル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例２４ａ、５００mg、２．０８mmol）のＤＭＦ（１７mL）溶液に、（ブロモメチル）シクロブタン（６２１mg、４６８μL、４．１６mmol）及び炭酸セシウム（１．３６ｇ、４．１６mmol）を添加した。反応混合物を１時間８０℃に加熱し、次いで、１M ＨＣｌ水溶液で処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。
MS ESI (m/z): 308.4/ 310.4 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.16 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.74 (quin, J=7.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.71 (m, 6H), 1.34 (s, 6H).

【0181】

ｂ）１−（シクロブチルメチル）−３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−１−（シクロブチルメチル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（１４５mg、４７０μmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２３９mg、９４１μmol）、及び酢酸カリウム（１１５mg、１．１８mmol）のＤＭＳＯ（４mL）溶液に、５分間アルゴンをバブリングし、そして、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）−ジクロロメタン錯体（１９．２mg、２３．５μmol）を添加した。反応混合物を５時間１２０℃に加熱した。水を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。薄い黄色の固体（２００mg、純度約８０％）として標題化合物を得、そして、更に精製することなく次の反応で用いた。
MS ESI (m/z): 356.6 [(M+H)⁺].

【0182】

ｃ）１−（シクロブチルメチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（シクロブチルメチル）−３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（２００mg、５６３μmol）、５−ブロモ−２−メチルピリミジン（１４６mg、８４４μmol）、２M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（５６３μL、１．１３mmol）、及びジオキサン（５mL）の混合物に、５分間アルゴンをバブリングし、そして、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）−ジクロロメタン錯体（１：１）（２５．５mg、２８．１μmol）を添加した。反応混合物を４時間１２０℃に加熱し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして、溶媒を蒸発させた。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィー、続いて、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるＮＨ_２−シリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。薄い黄色の固体（１０５mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 322.5 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.83 (s, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.96 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.87 - 2.70 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.13 - 1.78 (m, 6H), 1.40 (s, 6H).

【0183】

実施例４９
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１−オキセタン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン

【化78】

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【0184】

ａ）６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
アルゴン雰囲気下における６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例２４ａ、５００mg、２．０８mmol）のＤＭＦ（６．６mL）溶液に、３−ブロモオキセタン（５３５mg、２９８μL、３．７５mmol）及び炭酸セシウム（１．３６ｇ、４．１６mmol）を添加した。反応混合物を１８時間６０℃に加熱し、次いで、１M 塩化アンモニウム水溶液で処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして、溶媒を蒸発させた。溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。橙色の油状物（５４５mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 296.5/ 298.5 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.71 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.56 (tt, J=6.0, 7.8 Hz, 1H), 5.12 - 5.03 (m, 4H), 1.36 (s, 6H).

【0185】

ｂ）３，３−ジメチル−６−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１−オキセタン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オンから実施例４８ｂ〜ｃと同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 310.5 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.87 (s, 2H), 7.75 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=1.4, 7.5 Hz, 1H), 5.63 (tt, J=5.8, 7.9 Hz, 1H), 5.20 - 5.03 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).

【0186】

実施例５０
１−（３−シクロプロポキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン

【化79】

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【0187】

ａ）６−ブロモ−１−（３−シクロプロポキシプロピル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例２４ａ、１．３４ｇ、５．５８mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３（３．６４ｇ、１１．２mmol）のＤＭＦ（１０mL）懸濁液に、（３−ブロモプロポキシ）シクロプロパン（２．００ｇ、１１．２mmol）のＤＭＦ（２．５mL）溶液を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、そして、この温度で１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。黄色の油状物（１．４４ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 338.4, 340.4 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.17 (dd, J=1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 3.75 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.49 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 1.92 (quin, J=6.4 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H), 0.61 - 0.40 (m, 4H).

【0188】

ｂ）１−（３−シクロプロポキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−１−（３−シクロプロポキシプロピル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オンから実施例２９ａと同様に調製した。黄色の粘性の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 386.6 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.54 (dd, J=0.8, 7.3 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.81 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.50 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 1.96 (quin, J=6.5 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.35 (s, 12H), 0.62 - 0.52 (m, 2H), 0.47 - 0.37 (m, 2H).

【0189】

ｃ）１−（３−シクロプロポキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（３−シクロプロポキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン及び５−ブロモ−２−メチルピリミジンから実施例２９ｂと同様に調製した。薄い黄色の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 352.5 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.85 (s, 2H), 7.32 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.85 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.52 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.96 (quin, J=6.4 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H), 0.58 - 0.36 (m, 4H).

【0190】

実施例５１
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン

【化80】

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６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン（実施例４９ａ、１３０mg、４３９μmol）及び２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１１８mg、５２７μmol）のジオキサン（３．８mL）及び２M 炭酸ナトリウム水溶液（２１９μL、４３９μmol）懸濁液に５分間アルゴンをバブリングした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）−ジクロロメタン錯体（１：１）（１７．９mg、２１．９μmol）を添加し、そして、再度５分間アルゴンをバブリングした。反応混合物を２時間１１０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤として１％ アンモニアを含むジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣによって残渣を精製した。白色の固体（７５mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 309.5 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.56 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 4H), 5.65 (tt, J=5.9, 8.0 Hz, 1H), 5.24 - 5.05 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).

【0191】

実施例５２
３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン

【化81】

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３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを使用して実施例５１と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 295.4 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.63 (dd, J=1.4, 4.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 3H), 5.64 (tt, J=5.8, 8.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.03 (m, 4H), 1.43 (s, 6H).

【0192】

実施例５３
３，３−ジメチル−６−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１−オキセタン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン

【化82】

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３−クロロ−６−メチルピリダジンを使用して実施例４９と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 310.5 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.16 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 5.60 (tt, J=6.1, 7.9 Hz, 1H), 5.28 - 5.02 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).

【0193】

実施例５４
１−（３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン

【化83】

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【0194】

ａ）３−（シクロプロピルチオ）プロパン−１−オール
３−メルカプトプロパン−１−オール（１．１５ｇ、１．０８mL、１２．５mmol）、カリウムtert−ブトキシド（１．４ｇ、１２．５mmol）、及びブロモシクロプロパン（１．５１ｇ、１mL、１２．５mmol）のＤＭＳＯ（３０mL）溶液を１５時間８０℃に加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液 ７５mLに注ぎ、そして、ジエチルエーテルで抽出し、そして、水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。赤色の液体（１．２４ｇ）として標題化合物を得、そして、更に精製することなく用いた。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 3.78 (q, J=5.9 Hz, 2H), 2.70 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 3H), 0.95 - 0.75 (m, 2H), 0.61 - 0.47 (m, 2H).

【0195】

ｂ）（３−ブロモプロピル）（シクロプロピル）スルファン
３−（シクロプロピルチオ）プロパン−１−オール（１．６８ｇ、１２．７mmol）及びＣＢｒ_４（５．０６ｇ、１５．２mmol）のペンタン（１３mL）懸濁液に、氷冷下でトリフェニルホスフィン（４．００ｇ、１５．２mmol）を少しずつ添加した。非常に粘性の高い懸濁液にジクロロメタン（７mL）を添加し、そして、懸濁液を４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして、ペンタンで洗浄した。得られた溶液を真空中で濃縮した。茶色の半固体（６．６６ｇ）として、ＴＰＰＯとの混合物として標題化合物を得た。この物質を更に精製することなく用いた。

【0196】

ｃ）６−ブロモ−１−（３−（シクロプロピルチオ）プロピル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例２４ａ）及び（３−ブロモプロピル）（シクロプロピル）スルファンから実施例５０ａと同様に調製した。黄色の粘性の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 354.4, 356.4 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.18 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 3.79 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.35 (s, 6H), 0.93 - 0.78 (m, 2H), 0.59 - 0.50 (m, 2H).

【0197】

ｄ）１−（３−（シクロプロピルチオ）プロピル）−３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−１−（３−（シクロプロピルチオ）プロピル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オンから実施例２９ａと同様に調製した。薄い黄色の粘性の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 402.6 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.55 (dd, J=0.9, 7.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.85 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.05 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 1.90 (tt, J=4.4, 7.4 Hz, 1H), 1.36 (s, 6H), 1.35 (s, 12H), 0.89 - 0.77 (m, 2H), 0.59 - 0.51 (m, 2H).

【0198】

ｅ）１−（３−（シクロプロピルチオ）プロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（３−（シクロプロピルチオ）プロピル）−３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン及び５−ブロモ−２−メチルピリミジンから実施例２９ｂと同様に調製した。赤色の粘性の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 368.6 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.85 (s, 2H), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.90 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.63 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.41 (s, 6H), 0.91 - 0.75 (m, 2H), 0.61 - 0.43 (m, 2H).

【0199】

ｆ）１−（３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（３−（シクロプロピルチオ）プロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１４７mg、３４０μmol）のメタノール（１．５mL）溶液に、オキソン（３１４mg、５１０μmol）の水（１．５mL）溶液を添加し、そして、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を２M 炭酸ナトリウム水溶液 ２０mLに注ぎ、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤として酢酸エチル／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。薄い黄色の固体（３５mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 400.6 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.86 (s, 2H), 7.34 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.11 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.98 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.46 - 2.25 (m, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.29 - 1.22 (m, 2H), 1.12 - 0.99 (m, 2H).

【0200】

実施例５５
１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン

【化84】

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（２−ブロモエトキシ）（tert−ブチル)ジメチルシランを使用して実施例５６と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 298.6 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.83 (s, 2H), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).

【0201】

実施例５６
１−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン

【化85】

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【0202】

ａ）１−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
アルゴン雰囲気下における３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例２１、１４０mg、５５３μmol）のＤＭＦ（２．５mL）溶液に、（３−ブロモプロポキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン（２８０mg、２５６μL、１．１１mmol）及び炭酸セシウム（３６０mg、１．１１mmol）を添加した。反応混合物を３時間８０℃に加熱した。反応混合物を水に注ぎ、そして、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして、溶媒を蒸発させた。溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。薄い茶色の液体（２５０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 426.6 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.82 (s, 2H), 7.31 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=1.6, 7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.87 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).

【0203】

ｂ）１−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（２５０mg、５８７μmol）のＴＨＦ（１０mL）溶液を０℃に冷却し、そして、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１M、５８７μL、５８７μmol）を添加した。反応混合物を室温に温め、そして、３時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、そして、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、溶媒を蒸発させた。溶離剤として１０％ 濃縮アンモニア水溶液を含むジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。オフホワイトのワックス状の固体（１４０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 312.5 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.84 (s, 2H), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.04 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.02 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.44 (s, 6H).

【0204】

実施例５７
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）インドリン−２−オン

【化86】

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３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例２１、１００mg、３９５μmol）のＤＭＦ（２mL）溶液に、メチルスルホニルエテン（５０．３mg、４４．９μL、４７４μmol）及び炭酸セシウム（１５４mg、４７４μmol）を添加し、そして、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水を添加し、そして、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして、溶媒を蒸発させた。溶離剤として１０％ アンモニアを含むジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。白色の固体（１２６mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 360.6 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.85 (s, 2H), 7.34 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=1.5, 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.28 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).

【0205】

実施例５８
６−イミダゾール−１−イル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン

【化87】

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１Ｈ−イミダゾールを使用して実施例６３と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 228.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 8.46 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.07 (dd, J=2.0, 7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 1.44 (s, 6H).

【0206】

実施例５９
１，３，３−トリメチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン

【化88】

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【0207】

ａ）１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸
ＮａＨ（鉱油中６０％、１２．６ｇ、３１４mmol）の乾燥ＴＨＦ（２６０mL）懸濁液に、メチル２−オキソインドリン−６−カルボキシラート（１５ｇ、７８．５mmol）を３０分間かけて少しずつ添加した。ガス発生が停止した後、温度を２４℃〜２８℃に慎重に維持しながら、８０分間かけてシリンジポンプを用いてＭｅＩ（４４．５ｇ、１９．６mL、３１４mmol）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（５．６５mL、３１４mmol）、次いで、３２％ ＮａＯＨ水溶液（１９．６ｇ、１４．５mL、１５７mmol）を非常に慎重に添加することによってクエンチした。得られた混合物をＴＢＭＥ １００mLに注ぎ、層を分離させ、そして、有機層を水で抽出した。合わせた水層を２５％ ＨＣｌ水溶液（２０mL）で酸性化した。得られた懸濁液を濾過した。水層をジクロロメタンで逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。得られた固体を濾過した固体と合わせて、薄い赤色の固体（１７．７ｇ）として標題化合物を与えた。
MS ESI (m/z): 220.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ= 12.98 (br. s, 1H), 7.69 (dd, J=1.0, 7.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.29 (s, 6H).

【0208】

ｂ）１，３，３−トリメチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸（２００mg、９１２μmol）及びＣＤＩ（２２９mg、１．３７mmol）の乾燥ＴＨＦ（９．０３mL）懸濁液をアルゴン下で２時間加熱還流した。次いで、混合物を室温に冷却し、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（６７．６mg、９１２μmol）を添加し、そして、反応物をアルゴン下にて室温で２４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして、得られた残渣を酢酸（１３．４ｇ、１２．７mL、２２３mmol）に溶解させた。次いで、反応物を３時間加熱還流した。混合物を真空中で濃縮し、そして、得られた残渣を酢酸エチル及び１M 炭酸ナトリウム水溶液に溶解させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして、１M 炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。得られた物質を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
MS ESI (m/z): 258.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.86 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).

【0209】

実施例６０
３，３−ジメチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン

【化89】

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【0210】

ａ）メチル３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシラート
ＭｅＩ（７．４２ｇ、３．２７mL、５２．３mmol）のＤＭＦ（７５．０mL）溶液に、メチル２−オキソインドリン−６−カルボキシラート（５ｇ、２６．２mmol）を添加した。全て溶解したら、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．０５ｇ、２６．２mmol）を添加し、そして、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、再度ＮａＨ（鉱油中６０％、５２３mg、１３．１mmol）を添加し、そして、更に１時間撹拌を続けた。再度ＮａＨ（鉱油中６０％、５２３mg、１３．１mmol）を添加し、そして、１５時間撹拌を続けた。反応物を１M ＨＣｌ水溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過し、そして、回収した固体を乾燥させた。赤色の固体（４．６１ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 220.3 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.98 (br s, 1H), 7.78 (dd, J=1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).

【0211】

ｂ）３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸
メチル３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシラート（２ｇ、９．１２mmol）の２５％ ＨＣｌ水溶液（５５．１mL、４２３mmol）懸濁液を１８時間１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、そして、水で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、水及びヘプタンで洗浄し、そして、回収した固体を乾燥させた。赤色の固体（１．５１ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 204.1 [(M-H)⁺].
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ = 12.90 (br s, 1H), 10.49 (s, 1H), 7.60 (dd, J=1.2, 7.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 1.27 (s, 6H).

【0212】

ｃ）３，３−ジメチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸を用いて実施例５９ｂと同様に調製した。紫色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 244.3 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.34 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).

【0213】

実施例６１
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

【化90】

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グリオキサール（水中４０％、４５８mg、３６０μL、３．１５mmol）及びホルムアルデヒド（水中３６％、６５８mg、６０３μL、７．８８mmol）のメタノール（１．５８mL）溶液に、６−アミノ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン（３００mg、１．５８mmol）のメタノール（１．５８mL）及び酢酸アンモニウム（２４８mg、３．１５mmol）溶液を添加し、そして、反応混合物を加熱還流した。３時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液 １０mLでクエンチした。混合物をＴＢＭＥで抽出し、そして、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。得られた物質を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた物質を、Gemini C18 5μカラム及び溶離剤としてメタノール／水／トリエチルアミンを用いる分取逆相ＨＰＬＣによって更に精製した。白色の固体（１６９mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 242.3 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.85 (s, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 3H), 7.07 (dd, J=1.9, 7.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 3H), 1.41 (s, 6H).

【0214】

実施例６２
１，３，３−トリメチル−６−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン

【化91】

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１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸（実施例５９ａ）及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジンを用いて実施例５９ｂと同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 311 [M⁺]
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.94 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).

【0215】

実施例６３
３，３−ジメチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン

【化92】

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６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例２４ａ、２００mg、８３３μmol）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３４２mg、４．１６mmol）、炭酸カリウム（１２１mg、８７５μmol）、及び２−アセチルシクロヘキサノン（２９．２mg、２７．１μL、２０８μmol）のＮＭＰ（１．６mL）懸濁液に、５分間アルゴンをバブリングし、塩化銅（Ｉ）（８．２５mg、８３．３μmol）を添加し、そして、該懸濁液に再度５分間アルゴンをバブリングした。反応混合物を１６時間１３０℃に加熱した。反応混合物に、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３４２mg、４．１６mmol）、炭酸カリウム（１２１mg、８７５μmol）、２−アセチルシクロヘキサノン（２９．２mg、２７．１μL、２０８μmol）、及び塩化銅（Ｉ）（８．２５mg、８３．３μmol）を添加し、そして、更に２４時間１３０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、そして、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣ、そして、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるＮＨ_２−シリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。白色の固体（５６mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 242.3 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.72 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.70 (bs, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.03 (dd, J=1.9, 8.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J=1.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).

【0216】

実施例６４
１，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン

【化93】

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６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ）を用いて実施例６３と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 256.3 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.75 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.04 (dd, J=2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.01 (t, J=1.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.31 (d, J=0.8 Hz, 3H), 1.40 (s, 6H).

【0217】

実施例６５
１，３，３−トリメチル−６−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン

【化94】

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実施例６４において副異性体として形成された。橙色の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 256.3 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.59 (s, 1H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=1.9, 7.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.20 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 6H).

【0218】

実施例６６
６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

【化95】

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【0219】

ａ）１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボニトリル
６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ、５００mg、１．９７mmol）、シアン化亜鉛（２７７mg、２．３６mmol）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２７mg、１９７μmol）のＤＭＦ（１３．０mL）懸濁液をアルゴン雰囲気下で１７時間８０℃に加熱した。反応混合物を水で処理し、そして、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして、溶媒を蒸発させた。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。白色の固体（３７１mg）として標題化合物を得た。
ESI (m/z): 201.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.40 (dd, J=1.4, 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).

【0220】

ｂ）１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシイミドアミド
アルゴン雰囲気下における０℃のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１M）（３．２１mL、３．２１mmol）の乾燥ジエチルエーテル（６mL）溶液に、１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボニトリル（３１４mg、１．５７mmol）を３回に分けて添加した。５分後、冷却浴を除去し、そして、室温で１２時間撹拌を続けた。反応混合物を０℃に冷却し、そして、ＨＣｌ水溶液（６M、１．５７mL、９．４１mmol）をゆっくり添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に温め、そして、１２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル及び水で希釈し、そして、固体ＮａＯＨを用いて慎重にpH １４に塩基性化した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして、溶媒を蒸発させた。白色の固体（３２５mg）として標題化合物を得た。
ESI (m/z): 218.3 [(M+H)⁺].

【0221】

ｃ）１，３，３−トリメチル−６−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシイミドアミド（５５０mg、２．５３mmol）のＴＨＦ（１０mL）溶液に、１M 重炭酸ナトリウム水溶液（５．０６mL、５．０６mmol）、続いて、クロロアセトン（２３４mg、２０２μL、２．５３mmol）を添加した。反応混合物を加熱還流し、そして、５時間撹拌した。更に、クロロアセトン（２０μL）及び重炭酸ナトリウム水溶液（５００μL）を添加し、そして、更に３時間還流させながら撹拌を続けた。反応混合物を酢酸エチル及び水で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン／メタノール（１０％ 濃縮アンモニア溶液を含む）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣによって粗物質を精製した。白色の固体（２００mg）として標題化合物を得た。
ESI (m/z): 256.3 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.46 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.0 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).

【0222】

ｄ）６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）インドリン−２−オン（１９５mg、７６４μmol）及び炭酸セシウム（２４９mg、７６４μmol）の乾燥ＤＭＦ（４mL）懸濁液に、ヨードメタン（９７．６mg、４３．０μL、６８７μmol）の乾燥ＤＭＦ（４mL）溶液をゆっくり添加し、そして、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、そして、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして、溶媒を蒸発させた。ＳＦＣ（ＣＯ_２を用いる超臨界流体クロマトグラフィー）によって粗物質を精製して、薄い黄色の固体として６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン ６０mgを生成した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０％ 濃縮アンモニア水溶液を含む）を用いるアミノシリカゲルクロマトグラフィーによって、混合画分を再度精製した。薄い黄色の固体（３３mg）として標題化合物を得た。
ESI (m/z): 270.5 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.24 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 6.92 - 6.85 (m, J=1.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.28 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.40 (s, 6H).

【0223】

実施例６７
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インドリン−２−オン

【化96】

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アセトイミドアミド塩酸塩（７５７mg、７．７７mmol）のＴＨＦ（３２４mL）懸濁液に、１M 重炭酸ナトリウム水溶液（１４．０mL、１４．０mmol）を添加した。２０分後、６−（２−ブロモアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例７０ｃ、４６０mg、１．５５mmol）のＴＨＦ（２３mL）溶液をゆっくり添加した。反応混合物を１８時間８０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、そして、水を添加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして、溶媒を蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０％ 濃縮アンモニア水溶液を含む）を用いるＮＨ_２−シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー、続いて、分取逆相ＨＰＬＣによって、粗物質を精製した。白色の泡状物（１４３mg）として標題化合物を得た。
ESI (m/z): 256.5 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.42 - 7.27 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.73 - 1.48 (m, 1H), 1.38 (s, 6H).

【0224】

実施例６８
６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

【化97】

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１，３，３−トリメチル−６−（オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン（実施例６９ｃ、３００mg、１．２４mmol）のホルムアミド（１１mL）溶液を密封管において１８０℃に加熱し、そして、この温度で３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。茶色の粘性の油状物（２６８mg）として標題化合物を単離した。
MS ESI (m/z): 242.5 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.73 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 3H), 7.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).

【0225】

実施例６９
１，３，３−トリメチル−６−（オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン

【化98】

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【0226】

ａ）６−（ヒドロキシメチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸（実施例５９ａ、１５０mg、６８４μmol）のテトラヒドロフラン（１mL）懸濁液に、０℃のボランテトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１M、１mL、１．００mmol）を滴下した。冷却浴を除去し、そして、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液 １０mLに注ぎ、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。薄い黄色の泡状物（１４０mg）として標題化合物を得、そして、更に精製することなく用いた。
MS ESI (m/z): 206.5 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.18 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.91 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).

【0227】

ｂ）１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルバルデヒド
６−（ヒドロキシメチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（１４０mg、６８２μmol）及び二酸化マンガン（２９６mg、３．４１mmol）のジクロロメタン（２mL）懸濁液を３０℃で１５時間撹拌した。再度二酸化マンガン（２９６mg、３．４１mmol）を添加し、そして、反応混合物を還流させながら２時間撹拌した。反応混合物をグラスファイバーフィルタで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。薄い茶色の固体（１１０mg）として標題化合物を得、そして、更に精製することなく用いた。
MS ESI (m/z): 204.5 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 9.99 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 3H), 1.41 (s, 6H).

【0228】

ｃ）１，３，３−トリメチル−６−（オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルバルデヒド（１１０mg、５４１μmol）及び炭酸カリウム（９７．２mg、７０４μmol）のメタノール（２mL）懸濁液に、トシルメチルイソシアニド（１０６mg、５４１μmol）を添加し、そして、反応混合物を１．５時間８０℃に加熱した。反応混合物を水に注ぎ、そして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。茶色の泡状物（１２３mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 243.6 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.93 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.10 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.40 (s, 6H)

【0229】

実施例７０
１，３，３−トリメチル−６−（オキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン

【化99】

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【0230】

ａ）Ｎ−メトキシ−Ｎ，１，３，３−テトラメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド
１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸（実施例５９ａ、０．２ｇ、９１２μmol）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５６mL）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６５０μL、３．６５mmol）を添加し、そして、混合物を２分間撹拌した。次いで、ＨＡＴＵ（３４７mg、９１２μmol）を添加し、そして、更に１５分間撹拌を続けた。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１８２mg、１．８２mmol）を添加し、そして、更に１５時間撹拌を続けた。反応混合物を酢酸エチル、水、及び１M ＨＣｌ水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を１M ＨＣｌ水溶液及び１M 炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。得られた物質を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。薄い茶色の粘性の油状物（２３７mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 263.1 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.40 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).

【0231】

ｂ）６−アセチル−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
Ｎ−メトキシ−Ｎ，１，３，３−テトラメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド（５．８ｇ、２１．０mmol）のテトラヒドロフラン（２３．５mL）懸濁液を０℃に冷却した。温度を８℃未満に維持しながらメチルマグネシウムブロミド（２−メチルテトラヒドロフラン中３．２M、１３．１mL、４２．０mmol）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を１．２５M ＨＣｌエタノール溶液（４７mL）で慎重にクエンチし、そして、酢酸エチル及び水で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。得られた固体を再度酢酸エチル及び１M ＨＣｌ水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、そして、１M ＨＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。赤色の固体（２．８５ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 218.5 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.69 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).

【0232】

ｃ）６−（２−ブロモアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−アセチル−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（１ｇ、４．６mmol）のＴＨＦ（３３．３mL）及びメタノール（２２．２mL）溶液に、ＴＨＦ（１１．１mL）中テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド（２．２６ｇ、４．６mmol）を添加した。反応混合物を３時間５０℃に加熱し、次いで、真空中で濃縮した。得られた物質を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。オフホワイトの固体（１．０８ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 296.4, 298.4 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.71 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).

【0233】

ｄ）１，３，３−トリメチル−６−（オキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン
圧力管において、６−（２−ブロモアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（１．０５ｇ、３．５５mmol）をホルムアミド（１２．７mL、３１９mmol）で処理し、該管を密封し、そして、反応混合物を１１０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を酢酸エチル、水、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。得られた物質を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
MS ESI (m/z): 243.6 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.97 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).

【0234】

実施例７１
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン

【化100】

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酢酸タリウム（２６３mg、６９０μmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸（１８４μL、２．０７mmol）のアセトニトリル（２mL）溶液を１０分間撹拌した。次いで、６−アセチル−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例７０ｂ、１００mg、４６０μmol）を添加し、そして、反応混合物を４時間９０℃に加熱した。再度酢酸タリウム（２６３mg、６９０μmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸（１８４μL、２．０７mmol）を添加し、そして、９０℃で１５時間撹拌を続けた。反応混合物を２M 炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。得られた物質を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。薄い茶色の固体（５０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 257.6 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.32 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.05 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).

【0235】

実施例７２
１，３，３−トリメチル−６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン

【化101】

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圧力管において、１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例２９ａ、０．１ｇ、３３２μmol）及び２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（７１．３mg、３９８μmol）をジオキサン（２．６６mL）に懸濁させ、そして、２M 炭酸ナトリウム水溶液（６６４μL）を添加した。混合物に５分間アルゴンをバブリングし、次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（２３．８mg、３３．２μmol）を添加し、管を密封し、そして、反応混合物を２．５時間１１５℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル及びメタノールで希釈し、スプーン２杯分のシリカゲルを添加し、そして、混合物を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって物質を精製した。薄い茶色の固体（８７mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 247.5 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.56 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.41 (s, 6H).

【0236】

実施例７３
１，３，３−トリメチル−６−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン

【化102】

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２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾールを用いて実施例７２と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 260.5 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 9.12 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.30 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).

【0237】

実施例７４
６−（２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

【化103】

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【0238】

ａ）６−（２−アジドアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（２−ブロモアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例７０ｃ、２００mg、６７５μmol）及びアジ化ナトリウム（８７．８mg、１．３５mmol）のアセトン（２mL）懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水 ５０mLに注ぎ、そして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。薄い茶色の固体（１６９mg）として標題化合物を得、そして、更に精製することなく用いた。
MS ESI (m/z): 259.5 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.58 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).

【0239】

ｂ）６−（２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（２−アジドアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（１６５mg、６３９μmol）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（５８．０μL、６３９μmol）のトルエン（２mL）懸濁液に、トリフェニルホスフィン（２８５mg、１．０９mmol）を添加し、そして、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして、トルエンで洗浄した。得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。薄い黄色の固体（５７mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 283.5 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.29 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.18 - 1.06 (m, 4H).

【0240】

実施例７５
１，３，３−トリメチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン

【化104】

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【0241】

ａ）６−（２−クロロオキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
−７０℃〜−６８℃の１，３，３−トリメチル−６−（オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン（実施例６９、３１０mg、１．２８mmol）のテトラヒドロフラン（４．５mL）懸濁液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．５４mL、１．５４mmol）を滴下した。１０分間０℃に温めた後、反応混合物を−７０℃〜−６４℃に冷却し、そして、ヘキサクロロエタン（３２１mg、１．３４mmol）を添加した。反応混合物を室温に温め、そして、この温度で５時間維持した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液 ５０mLに注いだ。水相をＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、そして、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。薄い黄色の結晶（２７１mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 277.4/ 279.4 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.03 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).

【0242】

ｂ）１，３，３−トリメチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
６−（２−クロロオキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（０．０６２ｇ、２２４μmol）のＤＭＦ（２．２mL）溶液に、１−メチルピペラジン（２４．９mg、２７．６μL、２４６μmol）及びＤＩＰＥＡ（５７．９mg、７８．３μL、４４８μmol）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下で３０分間１５０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ、Ｈ_２Ｏ、及び１M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして、溶媒を蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。オフホワイトの泡状物（６７mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 341.5 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).

【0243】

実施例７６
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルオキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン

【化105】

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６−（２−ブロモアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例７０ｃ、１００mg、３３８μmol）及びアセトアミド（３００mg、２５９μL、５．０８mmol）の混合物を密封管において１６時間１７４℃に加熱した。反応混合物をＨ_２Ｏ ２０mLに注ぎ、そして、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして、溶媒を蒸発させた。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。白色の結晶（２６mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 257.1 [(M+H)⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz): δ = 7.83 (s, 1H), 7.37 (dd, J=1.5, 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).

【0244】

実施例７７
６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン

【化106】

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５−ブロモ−２−シクロプロピル−ピリミジン及び反応時間４時間を用いて、実施例２９ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 294.2 [(M+H)⁺].

【0245】

実施例７８
１−シクロプロピル−６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン

【化107】

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【0246】

ａ）６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例２４ａ、１０ｇ、４１．６mmol）、シクロプロピルボロン酸（７．１６ｇ、８３．３mmol）、ＤＭＡＰ（１５．６ｇ、１２５mmol）、及び酢酸銅（II）（７．９４ｇ、４３．７mmol）の乾燥トルエン（５５５mL）懸濁液に、ＴＨＦ中２M ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２１．９mL、４３．７mmol）を添加した。反応混合物に乾燥空気をバブリングしながら、１５時間９５℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物をＴＢＭＥで希釈し、水でクエンチし、そして、２M ＨＣｌ水溶液（約１５０mL）で酸性化した。混合物をＴＢＭＥで抽出し、そして、有機層を１M ＨＣｌ水溶液及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。薄い茶色の固体（１０．３２２ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 280.3, 282.3 [(M+H)⁺].
¹H NMR (300MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.24 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.13 - 0.98 (m, 2H), 0.98 - 0.84 (m, 2H)

【0247】

ｂ）１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−インドリン−２−オンを用いて実施例２９ａと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 328.2 [(M+H)⁺].

【0248】

ｃ）１−シクロプロピル−６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン及び５−ブロモ−２−シクロプロピル−ピリミジン、並びに反応時間４時間を用いて実施例２９ｂと同様に調製した。無色の粘性の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 320.3 [(M+H)⁺].

【0249】

実施例７９
６−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン

【化108】

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３−ブロモ−６−シクロプロピル−ピリダジン及び反応時間４時間を用いて実施例２９ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 294.0 [(M+H)⁺].

【0250】

実施例８０
１−シクロプロピル−６−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン

【化109】

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３−ブロモ−６−シクロプロピル−ピリダジン及び反応時間４時間を用いて実施例７８ｃと同様に調製した。薄い桃色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 320.0 [(M+H)⁺].

【0251】

実施例８１
６−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン

【化110】

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【0252】

ａ）６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
アルゴン下における６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例２４ａ、１．５ｇ、６．２５mmol）のＤＭＦ（２０．０mL）溶液に、３−ブロモオキセタン（１．６ｇ、８９５μL、１１．２mmol）及び炭酸セシウム（４．０７ｇ、１２．５mmol）を添加し、そして、反応混合物を１７．５時間６０℃に加熱した。再度、３−ブロモオキセタン（２５０μL）及び炭酸セシウム（２ｇ）を添加し、そして、６０℃で３．５時間撹拌を続けた。反応混合物を１M ＨＣｌ水溶液 ５０mLで処理し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。白色の固体（１．４９ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 296.3, 298.3 [(M+H)⁺].
¹H NMR (300MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.71 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.63 - 5.50 (m, 1H), 5.16 - 4.98 (m, 4H), 1.36 (s, 6H)

【0253】

ｂ）３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オンを用いて実施例２９ａと同様に調製した。蒼白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 344.2 [(M+H)⁺].

【0254】

ｃ）６−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
３−ブロモ−６−シクロプロピル−ピリダジン及び反応時間４時間を用いて実施例２９ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 335.8 [(M+H)⁺].

【0255】

実施例８２
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン

【化111】

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３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン（実施例２４ａ）及び反応時間２．５時間を用いて実施例２９ｂと同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 254.1 [(M+H)⁺].

【0256】

実施例８３
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン

【化112】

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【0257】

ａ）６−クロロ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
６−クロロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（２．０ｇ、１１．８６mmol）のＴＨＦ（１５mL）撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、１．９ｇ、４７．４５mmol）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物をこの温度で１０分間撹拌し、次いで、２５℃で２０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（３．０mL、４７．４５mmol）を０℃の反応混合物にゆっくり添加し、次いで、２５℃で２時間撹拌した。０℃の飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）を添加することによって反応物をクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして、水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。白色の固体（１．５ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 210.9 [(M+H)⁺].

【0258】

ｂ）１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
圧力管において、６−クロロ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（０．１２ｇ、０．５７mmol）及び２−メチルピリジン−４−ボロン酸（０．０９３ｇ、０．６８mmol）を２M 炭酸ナトリウム水溶液（０．５mL）及びジオキサン（４mL）に懸濁させた。反応混合物を１５分間アルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０４２ｇ、０．０５７mmol）を添加し、そして、１５分間パージを続けた。該管を密封し、そして、反応混合物を１２時間１１０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、そして、水及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。オフホワイトの固体（５５mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 267.8 [(M+H)⁺].

【0259】

実施例８４
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン

【化113】

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【0260】

ａ）６−クロロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
６−クロロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンから実施例２４ａと同様に調製した。黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 197.0 [(M+H)⁺].

【0261】

ｂ）３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
６−クロロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンから８３ｂと同様にこの化合物を調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 253.8 [(M+H)⁺].

【0262】

実施例８５
１，３，３−トリメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン

【化114】

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圧力管における６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ、７５mg、２９５μmol）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９５．０mg、４４３μmol）の１，２−ジメトキシエタン（３．４mL）溶液に、２M 炭酸ナトリウム水溶液（０．７mL）及びトリフェニルホスフィン（１８．６mg、７０．８μmol）を添加した。混合物に５分間アルゴンをバブリングした。次いで、酢酸パラジウム（II）（９．５４mg、４２．５μmol）を添加し、そして、再度反応混合物に５分間アルゴンをバブリングした。該管を密封し、そして、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、シリカゲルを添加し、そして、混合物を再度真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。得られた物質を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるアミンシリカゲルクロマトグラフィーによって再度精製した。白色の固体（４３mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 256.5 [(M+H)⁺].

【0263】

実施例８６
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン

【化115】

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６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例７８ａ）を用いて実施例８５と同様に調製した。薄い黄色の泡状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 282.6 [(M+H)⁺].

【0264】

実施例８７
３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン

【化116】

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６−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例２４ａ）を用いて実施例８５と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 242.6 [(M+H)⁺].

【0265】

実施例８８
６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン

【化117】

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反応時間４時間で５−ブロモ−２−シクロプロピル-ピリミジンを用いて実施例２４ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 280.3 [(M+H)⁺].

【0266】

実施例８９
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

【0267】

ａ）６−クロロ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
６−クロロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（実施例８４ａ）から実施例７８ａと同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 237.1 [(M+H)⁺].

【0268】

ｂ）１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
６−クロロ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンから実施例８３ｂと同様に調製した。薄い茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 294.6 [(M+H)⁺].

【0269】

実施例９０
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン

【化119】

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６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例７８ａ）から実施例６３と同様に調製した。オフホワイトの泡状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 282.1 [(M+H)⁺].

【0270】

実施例９１
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン

【化120】

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実施例９０への反応においてオフホワイトの泡状物として標題化合物を単離した。
MS ESI (m/z): 282.1 [(M+H)⁺].

【0271】

実施例９２
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン

【化121】

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２−メチル−ピリミジン−５−ボロン酸及び反応時間６時間を用いて実施例８４ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 255.0 [(M+H)⁺].

【0272】

実施例９３
１，３，３−トリメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン

【化122】

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【0273】

ａ）Ｎ’−アセチル−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボヒドラジド
アルゴン下における１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸（実施例５９ａ、１２０mg、５４７μmol）のジクロロメタン（６mL）溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（ＨＯＢｔ、１１８mg、８７６μmol）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（ＥＤＣＩ、１６８mg、８７６μmol）、トリエチルアミン（１３８mg、１９１μL、１．３７mmol）、及びＤＭＦ（１mL）を添加した。次いで、アセトヒドラジド（４０．５mg、５４７μmol）を添加した。反応混合物を密封管において室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、シリカゲルを添加し、そして、混合物を真空中で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。今もなおＨＯＢｔを含有する白色の泡状物（１３５mg）として標題化合物を得た。この物質を更に精製することなく用いた。
MS ESI (m/z): 276.1 [(M+H)⁺].

【0274】

ｂ）１，３，３−トリメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
Ｎ’−アセチル−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボヒドラジド（１２９．５mg、４７０μmol）のアセトニトリル（６mL）溶液に、トリエチルアミン（１４３mg、１９７μL、１．４１mmol）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（１３７mg、７０６μmol）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液 １５mLで処理し、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、シリカゲルを添加し、そして、混合物を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。薄い黄色の固体（８８mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 258.2 [(M+H)⁺].

【0275】

実施例９４
６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

【化123】

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シクロプロパンカルボヒドラジドを用いて実施例９３と同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 284.2 [(M+H)⁺].

【0276】

実施例９５
６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン

【化124】

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シクロプロパンカルボヒドラジドを用いて３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸（実施例６０ｂ）から実施例９３と同様に調製した。薄い赤色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 270.2 [(M+H)⁺].

【0277】

実施例９６
６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

【化125】

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４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾールを用いて６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ）から実施例６３と同様に調製した。黄色の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 282.2 [(M+H)⁺].

【0278】

実施例９７
６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

【化126】

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実施例９６への反応において白色の泡状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 282.2 [(M+H)⁺].

【0279】

実施例９８
１−シクロプロピル−６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン

【化127】

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６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例７８ａ）から実施例９６と同様に調製した。薄い黄色の粘性の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 308.3 [(M+H)⁺].

【0280】

実施例９９
１−シクロプロピル−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン

【化128】

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実施例９８への反応において薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 308.3 [(M+H)⁺].

【0281】

実施例１００
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

【化129】

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【0282】

ａ）１，３，３−トリメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
マイクロ波バイアルにおいて、６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ、２００mg、７８７μmol）及びtert−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（２３２mg、７８７μmol）をジオキサン（４．５mL）及び２M 炭酸ナトリウム水溶液（７８７μL、１．５７mmol）と合わせた。混合物を５分間アルゴンでスパージした。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（３２．１mg、３９．４μmol）を添加し、そして、更に５分間アルゴンによるスパージを続けた。次いで、バイアルを密封し、そして、マイクロ波照射下で３０分間１２０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。茶色の粘性の油状物（１１５mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 242.5 [(M+H)⁺].

【0283】

ｂ）６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オンから実施例１０４と同様に調製した。薄い黄色の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 282.2 [(M+H)⁺].

【0284】

実施例１０１
６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン

【化130】

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４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾールを用いて実施例６３と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 268.1 [(M+H)⁺].

【0285】

実施例１０２
１−シクロプロピル−６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン

【化131】

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【0286】

ａ）メチル１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシラート
反応器に６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例７８ａ、４ｇ、１４．３mmol）及びトリエチルアミン（４．００mL、２８．６mmol）を入れ、次いで、酢酸エチル（５０mL）及びメタノール（５０mL）を添加し、そして、該反応器をアルゴン下に置いた。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン付加物（１．１７ｇ、１．４３mmol）を添加し、そして、反応器をＣＯでフラッシングし、そして、圧力を５０barに調整した。反応混合物を１００℃に加熱し、そして、ＣＯ下にてこの温度で４８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、メタノールで希釈し、そして、真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。オフホワイトの固体（３．６ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 260.5 [(M+H)⁺].
¹H NMR (300MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.79 (dd, J=1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 1.35 (s, 6H), 1.17 - 1.02 (m, 2H), 1.00 - 0.88 (m, 2H)

【0287】

ｂ）１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸
メチル１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシラート（３．６ｇ、１３．９mmol）のメタノール（５５．５mL）懸濁液に、１M ＮａＯＨ水溶液（５５．５mL、５５．５mmol）を添加し、そして、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＴＢＭＥ及び水で希釈した。層を分離させ、そして、有機層を０．１M ＮａＯＨ水溶液で抽出し、そして、水層をＴＢＭＥで洗浄した。合わせた水層を２５％ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。混合物をジクロロメタンで抽出し、そして、有機層を食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。薄い黄色の固体（３．３３ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 246.5 [(M+H)⁺].
¹H NMR (300MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.89 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.19 - 1.03 (m, 2H), 1.03 - 0.88 (m, 2H)

【0288】

ｃ）１−シクロプロピル−６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
シクロプロパンカルボヒドラジドを用いて１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸により実施例９３と同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 310.1 [(M+H)⁺].

【0289】

実施例１０３
１，３，３−トリメチル−６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）インドリン−２−オン

【化132】

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６−モルホリノピリジン−３−イルボロン酸及び反応時間３時間を用いて実施例１と同様に調製した。薄い茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 338.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (300MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.46 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.72 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 4H), 3.63 - 3.49 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 1.40 (s, 6H)

【0290】

実施例１０４
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

【化133】

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６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例６８、１２０mg、４９７μmol）、シクロプロピルボロン酸（１０７mg、１．２４mmol）、及び炭酸ナトリウム（１３２mg、１．２４mmol）の１，２−ジクロロエタン（６mL）懸濁液に、酢酸銅（II）（１１１mg、５９７μmol）及び２，２ジピリジル（９４．２mg、５９７μmol）の１，２−ジクロロエタン（９mL）溶液（これは、７０℃で調製した）を４分間かけて滴下した。反応混合物を７０℃で２．５時間撹拌し、次いで、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして、飽和塩化アンモニウム水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、アミンシリカゲルを添加し、そして、混合物を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるアミンシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。白色の泡状物（９７mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 282.2 [(M+H)⁺].

【0291】

実施例１０５
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン

【化134】

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１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸（実施例１０２ｂ）から実施例９３と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 284.1 [(M+H)⁺].

【0292】

実施例１０６
３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン

【化135】

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３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸（実施例６０ｂ）から実施例９３と同様に調製した。薄い赤色の泡状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 262.1 [(M+H)⁺].

【0293】

実施例１０７
１−シクロプロピル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン

【化136】

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６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例７８ａ）から実施例１００と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 308.6 [(M+H)⁺].

【0294】

実施例１０８
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン

【化137】

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マイクロ波容器において、ジオキサン（２．０mL）中６−クロロ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（実施例８３ａ）（０．１ｇ、０．４７５mmol）、２−メチルピリミジン−５−ボロン酸（０．０７８ｇ、０．５７mmol）、及びＮａＯｔＢｕ（０．０６８ｇ、０．７１２mmol）の混合物を、１５分間アルゴンでスパージした。次いで、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（０．０１９、０．０２４mmol）を反応混合物に添加し、そして、スパージを１５分間続けた。バイアルを密封し、そして、反応混合物を１１０℃に１時間照射した。反応混合物をceliteで濾過し、そして、濾液を真空中で濃縮した。溶離剤としてアセトニトリル／５mM 酢酸アンモニウム水溶液を用いるX Terra Prep RPC18 250×19 mm 10 μカラムの分取逆相ＨＰＬＣによって粗物質を精製した。オフホワイトの固体（３０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 268.8 [(M+H)⁺].

【0295】

実施例１０９
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン

【化138】

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【0296】

ａ）１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸（実施例１０２ｂ）から実施例６９と同様に調製した。茶色の粘性の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 269.5 [(M+H)⁺].

【0297】

ｂ）１−シクロプロピル−６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン及び反応時間１５時間から実施例６８と同様に調製した。薄い茶色の泡状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 268.5 [(M+H)⁺].

【0298】

ｃ）１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オンから実施例１１０と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 282.16 [(M+H)⁺].

【0299】

実施例１１０
１，３，３−トリメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン

【化139】

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０℃の６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例６８、１００mg、４１４μmol）のＤＭＦ（５mL）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、６７．８mg、１．７mmol）を添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（８８．２mg、３８．７μL、６２２μmol）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。０℃で水を滴下し、次いで、混合物を食塩水で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。得られた物質を、溶離剤として二酸化炭素／メタノール／ジエチルアミンを用いるAD-H 20×250 mm 5μmカラムの分取超臨界流体クロマトグラフィーによって精製した。オフホワイトの固体（４７mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 256.2 [(M+H)⁺].

【0300】

実施例１１１
１−シクロプロピル−６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

【化140】

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Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを用いて６−クロロ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（実施例８９ａ）からJ. Med. Chem. 2008, vol 51, no 20, pp 6571-6580, supporting information page S24/25と同様に調製した。白色の泡状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 269.2 [(M+H)⁺].

【0301】

実施例１１２
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン

【化141】

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【0302】

ａ）６−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
圧力管において、６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例２４ａ、２５０mg、１．０４mmol）のＤＭＦ（８mL）溶液を５分間アルゴンでスパージした。次いで、１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（２０９mg、１．０４mmol）及び炭酸セシウム（６７９mg、２．０８mmol）を添加し、そして、アルゴンによるスパージを５分間続けた。バイアルを密封し、そして、反応混合物を８０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を水で処理し、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。赤色の液体（３４０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 360.5, 362.5 [(M+H)⁺].
¹H NMR (300MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.15 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.40 (s, 6H)

【0303】

ｂ）１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
圧力管において、１，２−ジメトキシエタン（２０mL）及び２M 炭酸ナトリウム水溶液（４mL）中６−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（７５０mg、２．０８mmol）及びtert−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（９４７mg、３．１２mmol）の混合物に、トリフェニルホスフィン（１３５mg、５００μmol）を添加した。混合物を５分間アルゴンでスパージし、次いで、酢酸パラジウム（II）（６７．３mg、３００μmol）を添加し、そして、更に５分間アルゴンによるスパージを続けた。バイアルを密封し、そして、反応物を１６時間１００℃に加熱した。反応混合物にシリカゲルを添加し、そして、混合物を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。薄い黄色の泡状物（５７３mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 348.2 [(M+H)⁺].

【0304】

ｃ）６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オンから実施例１０４と同様に調製した。薄い黄色の粘性の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 388.3 [(M+H)⁺].

【0305】

ｄ）６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
密封管において、６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（１１７mg、３０２μmol）のＴＦＡ（２mL）溶液を１１０℃で１７時間撹拌した。再度ＴＦＡ（０．５mL）を添加し、そして、反応混合物を１１０℃で更に２２時間撹拌した。反応混合物を２M 炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、そして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、アミンシリカゲルを添加し、そして、混合物を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いる分取シリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。薄い黄色の泡状物（７５mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 268.2 [(M+H)⁺].

【0306】

実施例１１３
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン

【化142】

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【0307】

ａ）メチル１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシラート
６−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例１１２ａ）を用いて実施例１０２ａと同様に調製した。黄色の粘性の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 340.5 [(M+H)⁺].

【0308】

ｂ）１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸
５０℃で１６時間、メチル１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシラートを用いて実施例１０２ｂと同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 326.6 [(M+H)⁺].

【0309】

ｃ）Ｎ−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド
１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸を用いて実施例７０ａと同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 369.5 [(M+H)⁺].

【0310】

ｄ）６−アセチル−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
Ｎ−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキサミドを用いて実施例７０ｂと同様に調製した。橙色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 324.5 [(M+H)+].

【0311】

ｅ）６−（２−ブロモアセチル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−アセチル−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オンを用いて実施例７０ｃと同様に調製した。薄い黄色の泡状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 402.2, 404.2 [(M+H)+].

【0312】

ｆ）６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
密封圧力管において、６−（２−ブロモアセチル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（７１８mg、１．７８mmol）のホルムアミド（１５mL）懸濁液を３．５時間１８０℃に加熱した。加熱を止め、そして、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、アミンシリカゲルを添加し、そして、混合物を真空中で濃縮した。溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。今もなおホルムアミドを含有する茶色の粘性の油状物（６１３mg）として標題化合物を得た。この物質を更に精製することなく用いた。
MS ESI (m/z): 348.2 [(M+H)+].

【0313】

ｇ）６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン及び反応時間４．５時間を用いて実施例１０４と同様に調製した。薄い赤色の泡状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 388.3 [(M+H)+].

【0314】

ｈ）６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オンを用いて実施例１１２ｄと同様に調製した。橙色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 268.2 [(M+H)+].

【0315】

実施例１１４
７−シクロプロピル−５，５−ジメチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン

【化143】

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【0316】

ａ）エチル２−（２，４−ジクロロ−６−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）アセタート
圧力管において、エチル２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）アセタート（１．６ｇ、５．９４mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３９．６mL）に溶解させた。次いで、シクロプロピルアミン（３８０mg、４６２μL、６．５３mmol）及びＤＩＰＥＡ（９２１mg、１．２４mL、７．１２mmol）を添加し、該管を密封し、そして、混合物を１．５時間５０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル、水、及び食塩水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を食塩水、１M ＨＣｌ水溶液、及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。薄い茶色の固体（１．３６３ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 290.0, 292.0, 294.0 [(M+H)⁺].
¹H NMR (300MHz, CHLOROFORM-d) δ = 6.14 (br. s., 1H), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.01 - 2.88 (m, 1H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.97 - 0.83 (m, 2H), 0.62 - 0.50 (m, 2H)

【0317】

ｂ）２，４−ジクロロ−７−シクロプロピル−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
圧力管において、ＭｅＩ（１．２４ｇ、５４８μL、８．７６mmol）を、エチル２−（２，４−ジクロロ−６−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）アセタート（１．２４ｇ、４．２７mmol）及び炭酸セシウム（６．９６ｇ、２１．４mmol）の乾燥ＤＭＦ（４２．７mL）懸濁液に添加した。該管を密封し、そして、反応混合物を２時間６０℃に加熱した。再度ＭｅＩ（１２１mg、５３．４μL、８５５μmol）を添加し、そして、６０℃で更に１．５時間撹拌を続けた。反応混合物を酢酸エチル、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び食塩水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。白色の固体（７２５mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 272.1, 274.1, 276.1 [(M+H)⁺]
¹H NMR (300MHz, CHLOROFORM-d) δ = 2.90 - 2.77 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.13 - 1.02 (m, 4H)

【0318】

ｃ）４−クロロ−７−シクロプロピル−５，５−ジメチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
２−メチルピリジン−４−ボロン酸及び反応時間２．５時間を用いて、２，４−ジクロロ−７−シクロプロピル−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オンから実施例１ｂと同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 329.2, 331.2 [(M+H)⁺]
¹H NMR (300MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.66 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (dd, J=1.1, 5.1 Hz, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.21 - 1.10 (m, 4H)

【0319】

ｄ）７−シクロプロピル−５，５−ジメチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
４−クロロ−７−シクロプロピル−５，５−ジメチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（０．０７３ｇ、２２２μmol）のメタノール（２．２２mL）懸濁液を含有するフラスコを４回排気し（泡立ち）、そして、アルゴンでフラッシングした。次いで、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２３．６mg、２２．２μmol）を添加し、そして、脱気を繰り返した。次いで、装置を再度４回排気し（泡立ち）、そして、水素でフラッシングした。反応混合物を水素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。再度メタノール（２．２２mL）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（２３．６mg、２２．２μmol）を添加し、脱気及び水素によるフラッシングを繰り返し、そして、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル、水、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。混合物をdicaliteで濾過し、そして、水及び酢酸エチルで洗浄した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。白色の固体（４１mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 295.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (300MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.66 (dd, J=0.6, 5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (dd, J=1.1, 5.1 Hz, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.23 - 1.11 (m, 4H)

【0320】

実施例１１５
３，３−ジメチル−６−（６−メチルピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン

【化144】

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４−ブロモ−６−メチルピリミジンを用いて実施例１７と同様に調製した。茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 254.2 [(M+H)⁺].

【0321】

実施例１１６
３，３−ジメチル−６−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

【化145】

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２−メチル−ピリジン−４−ボロン酸を用いて６−クロロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（実施例８４ａ）から実施例８３ｂと同様に調製した。無色の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 254.2 [(M+H)⁺].
¹H NMR (300MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.55 (s, 1H), 8.53 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.60 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.52 (s, 6H)

【0322】

実施例１１７
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン

【化146】

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圧力管において、６−クロロ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（実施例８９ａ、０．２０ｇ、０．８４５mmol）及び２−メチルピリジン−５−ボロン酸（０．１３９ｇ、１．０１４mmol）及び炭酸セシウム（０．５５ｇ、１．６９mmol）のジオキサン（４mL）懸濁液を１５分間アルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３（０．０８５ｇ、０．０８４mmol）及びキサントホス（０．０９８ｇ、０．１７mmol）を添加し、そして、１５分間パージを続けた。該管を密封し、そして、反応混合物を１２時間１１０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を、水、続いて、食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。黄色の固体（４０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 294.0 [(M+H)⁺].

【0323】

実施例１１８
３，３−ジメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン

【化147】

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６−クロロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（実施例８４ａ）から実施例１１７と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 253.8 [(M+H)⁺].

【0324】

実施例１１９
６−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン

【化148】

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４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾールを用いて実施例６３と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 270.3 [(M+H)⁺].

【0325】

実施例１２０
６−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

【化149】

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４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾールを用いて６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ）から実施例６３と同様に調製した。薄い茶色の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 284.2 [(M+H)⁺].

【0326】

実施例１２１
１−エチル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン

【化150】

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３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例２１、１００mg、３９５μmol）及び炭酸セシウム（２５７mg、７９０μmol）のＤＭＦ（１．５mL）懸濁液をブロモエタン（６４．５mg、５９２μmol）で処理し、そして、該懸濁液を６０℃で２０分間加熱した。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。−２０℃で酢酸エチル／ヘプタン １：５から残渣を結晶化させた。オフホワイトの固体（８８mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 282.2 [(M+H)⁺].

【0327】

実施例１２２
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン

【化151】

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３−メチルピリジン−４−ボロン酸を用いて６−クロロ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（実施例８９ａ）から実施例８３ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 294.0 [(M+H)⁺].

【0328】

実施例１２３
１，３，３−トリメチル−６−（３−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン

【化152】

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３−メチルピリジン−４−ボロン酸を用いて実施例８３と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 267.8 [(M+H)⁺].

【0329】

実施例１２４
１，３，３−トリメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン

【化153】

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２−メチルピリジン−５−ボロン酸を用いて実施例８３と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 267.8 [(M+H)⁺].

【0330】

実施例１２５
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

【化154】

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【0331】

ａ）２−メチル−５−（トリメチルスタンニル）ピリミジン
圧力管において、５−ブロモ−２−メチルピリミジン（５００mg、２．８９mmol）及びヘキサメチル二スズ（２．９ｇ、１．８５mL、８．６７mmol）をジオキサン（２４mL）と合わせた。混合物を２分間アルゴンでスパージし、次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（２０３mg、２８９μmol）を添加し、そして、該管を密封した。反応混合物を５時間９０℃に加熱した。反応混合物を１M フッ化カリウム水溶液に注ぎ、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を１M フッ化カリウム水溶液で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。黄色の粘性の油状物（５９０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 259.0 [(M+H)⁺](メインピーク、Ｓｎ特異的同位体パターン)

【0332】

ｂ）１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
圧力管において、６−クロロ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（実施例８９ａ、１００mg、４２２μmol）及び２−メチル−５−（トリメチルスタンニル）ピリミジン（１３０mg、５０７μmol）を乾燥ＤＭＦ（２mL）と合わせた。混合物を５分間アルゴンでスパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８．８mg、４２．２μmol）を添加し、該管を密封し、そして、反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル、水、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。得られた物質をジイソプロピルエーテルで粉砕した。黄色の固体（７５mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 295.2 [(M+H)⁺].

【0333】

実施例１２６
１−（２−メトキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン

【化155】

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３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例２１、１００mg、３９５μmol）のＤＭＦ（３mL）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中５５％、２０．７mg、４７４μmol）を添加した。反応物を０℃で５分間撹拌し、次いで、室温で撹拌した。室温で３０分間後、１−ブロモ−２−メトキシエタン（７１．３mg、４８．２μL、５１３μmol）を滴下し、そして、反応物を室温で更に３時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。得られた物質を、−２０℃でジエチルエーテル／ヘプタン １：２から結晶化させた。白色の固体（５８mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 312.2 [(M+H)⁺].

【0334】

実施例１２７
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）インドリン−２−オン

【化156】

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２−ブロモ−１，１，１−トリフルオロエタン及び反応時間４時間を用いて実施例１２１と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 336.2 [(M+H)⁺].

【0335】

実施例１２８
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）インドリン−２−オン

【化157】

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室温にて反応時間３時間で、１−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）エタンを用いて実施例１２１と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 366.2 [(M+H)⁺].

【0336】

実施例１２９
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（オキセタン−３−イルメチル）インドリン−２−オン

【化158】

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３−（ブロモメチル）オキセタンを用いて実施例１２６と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 324.3 [(M+H)⁺].

【0337】

実施例１３０
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）インドリン−２−オン

【化159】

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１００℃にて反応時間２時間で、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールを用いて実施例１２１と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 366.2 [(M+H)⁺].

【0338】

実施例１３１
１−（３−フルオロプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン

【化160】

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１−ブロモ−３−フルオロプロパンを用いて実施例１２６と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 314.2 [(M+H)⁺].

【0339】

実施例１３２
１−（２−フルオロエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン

【化161】

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１−ブロモ−２−フルオロエタンを用いて実施例１２６と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 300.2 [(M+H)⁺].

【0340】

実施例１３３
６−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

【化162】

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臭化エチル及び反応時間２０時間を用いて、６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例６８）から実施例１２６と同様に調製した。薄い茶色の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 270.2 [(M+H)+].

【0341】

実施例１３４
１，３，３−トリメチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン

【化163】

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トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルを用いて、６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例６８）から実施例１２６と同様に調製した。薄い茶色の泡状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 324.2 [(M+H)+].

【0342】

実施例１３５
６−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１，３，３−トリメチル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン

【化164】

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６−クロロ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（実施例８３ａ、２００mg，０．９５０mmol）のジオキサン（１０mL）及び水（２．５mL）溶液に、炭酸ナトリウム（１７９．６mg、１．６９５mmol）及び２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（３１８mg、１．４２９mmol）を添加した。装置を３回排気し、そして、窒素でフラッシングした。混合物を１０分間窒素でスパージし、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１１．１mg、０．０１mmol）を添加し、そして、１０分間窒素によるスパージを続けた。反応混合物を、激しく撹拌しながら１６時間１１０℃に加熱した。反応混合物を氷水で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。オフホワイトの固体（５０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 271.7 [(M+H)⁺].

【0343】

実施例１３６
１’−メチル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン

【化165】

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【0344】

ａ）６−クロロスピロ［１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン］−２−オン
６−クロロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（２．０ｇ、１１．９０５mmol）及びジイソプロピルアミン（３．５５３mL、２５．０mmol）のＴＨＦ（６０．０mL）撹拌溶液に、アルゴン下で−３０℃にてｎ−ＢｕＬｉ（トルエン中２．１M、２２．７mL、４７．６１９mmol）を添加した。次いで、反応混合物を３０分間撹拌し、ここで、温度は０℃に達した。この温度で、ＴＨＦ（５．０mL）中二臭化エチレン（３．０９２mL、３５．７１４）を添加した。添加後、冷却浴を除去し、そして、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液 ３０mLでクエンチし、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。粗物質をヘキサンで粉砕し、濾過し、そして、乾燥させた。茶色の固体（１．７ｇ）として標題化合物を得、そして、更に精製することなく用いた。
MS ESI (m/z): 195.6 [(M+H)⁺].

【0345】

ｂ）６’−クロロ−１’−メチル−スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−オン
６−クロロスピロ［１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン］−２−オン（３．８ｇ、１９．５２２mmol）の乾燥ＴＨＦ（１２０mL）撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、０．９３６ｇ、２３．４２７mmol）をアルゴン下で０℃にて少しずつ添加した。次いで、反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、２０分間２５℃に昇温した。次いで、ＭｅＩ（１．４６５mL、２３．４２７mmol）を０℃で反応混合物にゆっくり添加し、そして、２５℃で更に４時間撹拌を続けた。次いで、反応物を０℃の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。薄い黄色の固体（１．８５ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 209.6 [(M+H)⁺].

【0346】

ｃ）１’−メチル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
２−メチルピリジン−４−ボロン酸を用いて６’−クロロ−１’−メチル−スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−オンから実施例１ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 266.2 [(M+H)⁺].

【0347】

実施例１３７
６−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン

【化166】

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プロパンヒドラジドを用いて実施例９３と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 272.1 [(M+H)⁺].

【0348】

実施例１３８
１’−メチル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン

【化167】

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ピリジン−３−ボロン酸を用いて６’−クロロ−１’−メチル−スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−オン（実施例１３６ｂ）から実施例１ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 252.1 [(M+H)⁺].

【0349】

実施例１３９
１’−シクロプロピル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン

【化168】

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【0350】

ａ）６’−クロロ−１’−シクロプロピル−スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−オン
６−クロロスピロ［１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン］−２−オン（実施例１３６ａ）から実施例７８ａと同様に調製した。淡黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 234.7 [(M+H)⁺].

【0351】

ｂ）１’−シクロプロピル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
２−メチルピリジン−４−ボロン酸を用いて６’−クロロ−１’−シクロプロピル−スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−オンから実施例１ｂと同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 292.1 [(M+H)⁺].

【0352】

実施例１４０
１’−シクロプロピル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン

【化169】

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ピリジン−３−ボロン酸を用いて６’−クロロ−１’−シクロプロピル−スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−オン（実施例１３９ａ）から実施例１ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 278.1 [(M+H)⁺].

【0353】

実施例１４１
３，３−ジメチル−６−［５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン

【化170】

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【0354】

ａ）メチル３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
化合物６−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例２４ａ、４ｇ、１６．６６mmol）のＭｅＯＨ（４０mL）及びＤＭＦ（４mL）溶液を１０分間アルゴンでスパージした。次いで、ＤＩＰＥＡ（２９．５mL、１６６．６mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．３６ｇ、１．６７mmol）を添加し、そして、更に１５分間スパージを続けた。次いで、反応混合物をＣＯガス下で１０．３barにて１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、そして、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして、有機層を、水、続いて、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。黄色の固体（２．８ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 220.2 [(M+H)⁺].

【0355】

ｂ）３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボヒドラジド
メチル３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート（０．５ｇ、２．２８mmol）のメタノール（７mL）撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（１．１mL、２２．８mmol）を添加し、そして、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。３回トルエンを添加し、そして、混合物を真空中で濃縮した。茶色の固体（０．４８ｇ）として標題化合物を得、そして、更に精製することなく用いた。
MS ESI (m/z): 220.2 [(M+H)⁺].

【0356】

ｃ）Ｎ’−［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボヒドラジド
１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（０．０７ｇ、０．４５mmol）のＤＭＦ（２mL）撹拌溶液に、ＴＢＴＵ（０．２２ｇ、０．６８mmol）、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（０．１５mL、１．３mmol）を添加し、そして、反応混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次いで、３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボヒドラジド（０．１ｇ、０．７３mmol）を添加し、そして、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、そして、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いて、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。オフホワイトの固体（９０mg）として標題化合物を得、そして、更に精製することなく用いた。
MS ESI (m/z): 356.2 [(M+H)⁺].

【0357】

ｄ）３，３−ジメチル−６−［５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
Ｎ’−［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボヒドラジドから実施例９３ｂと同様に調製した。淡黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 337.8 [(M+H)⁺].

【0358】

実施例１４２
６−（３−シクロプロピルイソキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

【化171】

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【0359】

ａ）１−シクロプロピル−３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）プロパン−１，３−ジオン
６−アセチル−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例７０ｂ、３２６mg、１．５mmol）及びメチルシクロプロパンカルボキシラート（１５０mg、１５３μL、１．５mmol）のＴＨＦ（８mL）溶液に、不活性雰囲気下で２２℃にて、水素化ナトリウム（鉱油中５５％、１３７mg、３．１５mmol）を一度に添加した。懸濁液を２２℃で３９時間撹拌した。混合物を１M ＨＣｌ水溶液と酢酸エチルとの間で分配し、そして、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。無色の固体（２４３mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 286.1 [(M+H)⁺].

【0360】

ｂ）６−（３−シクロプロピルイソキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
圧力管において、１−シクロプロピル−３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）プロパン−１，３−ジオン（２２０mg、７７１μmol）のエタノール（４．６mL）溶液に、アルゴン下で２２℃にて、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５３．６mg、７７１μmol）を添加した。該管を密封し、そして、反応混合物を８５℃に１５時間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルで希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。粗物質を、溶離剤として二酸化炭素／メタノールを用いるAD-H 20×250 mm 5μmカラムの分取超臨界流体クロマトグラフィーによって精製した。薄い赤色の油状物（６５mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 283.1 [(M+H)⁺].

【0361】

実施例１４３
１，３，３−トリメチル−６−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン

【化172】

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酢酸メチルを用いて実施例１４２と同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 257.1 [(M+H)⁺].

【0362】

実施例１４４
６−（３−（メトキシメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

【化173】

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メチル２−メトキシアセタートを用いて実施例１４２と同様に調製した。無色の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 290.1 [(M+H)⁺].

【0363】

実施例１４５
１，３，３−トリメチル−６−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン

【化174】

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【0364】

ａ）６−（２−アジドアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（２−ブロモアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例７０ｃ、１．７５ｇ、５．９mmol）のアセトン（１７．５mL）溶液に、不活性雰囲気下で２２℃にて、アジ化ナトリウム（７６７mg、１１．８mmol）を添加し、そして、２２℃で６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、そして、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。薄い黄色の固体（１．５１ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 259.1 [(M+H)⁺].

【0365】

ｂ）１，３，３−トリメチル−６−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
トリフェニルホスフィン（３４５mg、１．３２mmol）のトルエン（２．５mL）無色溶液に、不活性雰囲気下で２２℃にて、６−（２−アジドアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（２００mg、７７４μmol）を添加し、続いて、２分後、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロリド（１１５mg、７７４μmol）を添加した。反応混合物を２２℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。得られた物質を、溶離剤として水／アセトニトリル／ギ酸を用いるYMC Actus Triart C18 100×30 mm 5 μm 12nmカラムの分取逆相ＨＰＬＣによって再度精製した。無色の油状物（４５mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 327.2 [(M+H)⁺].

【0366】

実施例１４６
１，３，３−トリメチル−６−ピリダジン−４−イル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン

【化175】

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６−クロロ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（実施例８３ａ、２５０mg、１．１９mmol）のジオキサン（１２．５mL）及び水（３．１mL）溶液に、炭酸カリウム（３２９mg、２．３８１mmol）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリダジン（３６７mg，１．７８６mmol）を添加した。装置を３回排気し、そして、窒素を再充填した。次いで、混合物を１０分間窒素でスパージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２を添加し、そして、混合物を再度１０分間窒素でスパージした。反応混合物を、激しく撹拌しながら１６時間１１０℃に加熱した。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。オフホワイトの固体（３０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 254.8 [(M+H)⁺].

【0367】

実施例１４７
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン

【化176】

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【0368】

ａ）１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボヒドラジド
６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例７８ａ）から実施例１４１ａ〜ｂと同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 260.2 [(M+H)⁺].

【0369】

ｂ）１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−Ｎ’−（トリフルオロアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボヒドラジド
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボヒドラジド（０．２ｇ、０．７７mmol）のＴＨＦ（５mL）撹拌溶液に、０℃のトリフルオロ酢酸無水物（０．３３mL、２．３１mmol）を添加した。次いで、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。白色の泡状物（０．２２ｇ）として標題化合物を得、これを更に精製することなく用いた。LC-MS: 356.2 (M+H).
MS ESI (m/z): 356.2 [(M+H)⁺].

【0370】

ｃ）１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−Ｎ’−（トリフルオロアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボヒドラジドから実施例９３ｂと同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 338.3 [(M+H)⁺].

【0371】

実施例１４８
３，３−ジメチル−６−（６−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オン

【化177】

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６−メチルピリジン−３−ボロン酸を用いて６−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例２４ａ）から実施例１ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 253.3 [(M+H)⁺].

【0372】

実施例１４９
６−（４−フルオロピリジン−３−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン

【化178】

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４−フルオロピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルを用いて６−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例２４ａ）から実施例１ｂと同様に調製した。薄い茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 257.2 [(M+H)⁺].

【0373】

実施例１５０
６−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン

【化179】

[この文献は図面を表示できません]

【0374】

ａ）Ｎ’−［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］プロパンヒドラジド
３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボヒドラジド（実施例１４１ｂ、０．３ｇ、１．３７mmol）のＤＭＦ／ジクロロメタン １：３（４mL）撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．４７mL、３．４２mmol）、続いて、塩化プロピオニル（０．１５mL、１．６４mmol）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして、有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いて、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。薄い茶色の固体（１９５mg）として標題化合物を得、そして、更に精製することなく用いた。
MS ESI (m/z): 276.2 [(M+H)⁺].

【0375】

ｂ）６−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
溶媒としてアセトニトリル／ＤＭＦ ４：１を用いて実施例９３ｂと同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 258.2 [(M+H)⁺].

【0376】

実施例１５１
３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン

【化180】

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４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを用いて実施例１７と同様に調製した。薄い茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 242.2 [(M+H)⁺].

【0377】

実施例１５２
１，３，３−トリメチル−６−［５−（オキセタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン

【化181】

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【0378】

ａ）メチル１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシラート
６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ）から実施例１４１ａと同様に調製した。黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 234.1 [(M+H)⁺].

【0379】

ｂ）１，３，３−トリメチル−６−［５−（オキセタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
オキセタン−３−カルボン酸を用いてメチル１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシラートから実施例１４１と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 300.2 [(M+H)⁺].

【0380】

実施例１５３
１，３，３−トリメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン

【化182】

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マイクロ波管において、６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ、２５．０mg、０．０９８mmol）、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（２０．０９４mg、０．１４８mmol）、及び炭酸カリウム（４０．８mg、０．２９５mmol）のアセトニトリル（２．０mL）懸濁液を５分間アルゴンでスパージした。次いで、ＣｕＩ（３．７４９mg、０．０２mmol）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．００４０mL、０．０３４mmol）を添加し、そして、脱気を繰り返した。該管を密封し、そして、反応混合物をマイクロ波照射下で９０℃に加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、そして、１M ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。オフホワイトの固体（１０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 310.2 [(M+H)⁺].

【0381】

実施例１５４
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン

【化183】

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６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例７８ａ）から実施例１５３と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 336.0 [(M+H)⁺].

【0382】

実施例１５５
３，３−ジメチル−６−（５−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン

【化184】

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２−ブロモ−５−メチルピラジンを用いて実施例１７と同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 254.1 [(M+H)⁺].

【0383】

実施例１５６
６−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン

【化185】

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４−ブロモ−２，６−ジメチルピリミジンを用いて実施例１７と同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 268.2 [(M+H)⁺].

【0384】

実施例１５７
３，３−ジメチル−６−（６−メチルピリダジン−３−イル）インドリン−２−オン

【化186】

[この文献は図面を表示できません]

３−ブロモ−６−メチルピリダジンを用いて実施例１７と同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 254.1 [(M+H)⁺].

【0385】

実施例１５８
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［５−（オキセタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン

【化187】

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オキセタン−３−カルボン酸を用いて１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボヒドラジド（実施例１４７ａ）から実施例１４１と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 326.3 [(M+H)⁺].

【0386】

実施例１５９
６−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

【化188】

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４−エチル−１Ｈ−イミダゾールを用いて６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ）から実施例６３と同様に調製した。無色の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 270.1 [(M+H)⁺].

【0387】

実施例１６０
３，３−ジメチル−６−［５−（オキセタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン

【化189】

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オキセタン−３−カルボン酸を用いて実施例１４１と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 286.2 [(M+H)⁺].

【0388】

実施例１６１
３，３−ジメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン

【化190】

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【0389】

ａ）１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−６−（オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
反応管に、６−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例１１２ａ、１４４mg、４００μmol）、酢酸パラジウム（II）（４．４９mg、２０．０μmol）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピルビフェニル（１９．２mg、４０．０μmol）、ピバル酸（１６．３mg、１８．６μL、１６０μmol）、及び炭酸カリウム（１６６mg、１．２mmol）を入れた。バイアルに蓋をし、３回排気し、そして、窒素を再充填した。乾燥ＤＭＡ（１．５mL）をシリンジによって添加し、続いて、オキサゾール（５５．２mg、８００μmol）を添加し、そして、反応混合物を２４時間１１０℃に加熱した。室温に冷却した後、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって反応混合物を直接精製した。得られた物質をジクロロメタンに溶解させ、そして、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。薄い黄色の油状物（５７mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 349.2 [(M+H)⁺].

【0390】

ｂ）１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−６−（オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン（２００mg、５７４μmol）のＴＨＦ（４mL）溶液に、２２℃で、ＴＨＦ中１M ボランテトラヒドロフラン錯体（６８９μL、６８９μmol）を添加し、その間に若干のガス発生がみられた。３０分間後、溶液を−７８℃に冷却し、続いて、ヘキサン中１．６M ｎ−ブチルリチウム（４３１μL、６８９μmol）を添加した。−７８℃で１５分後、ヨードメタン（９７．８mg、４３．０μL、６８９μmol）をシリンジによって添加し、そして、混合物を−２０℃に温まるに任せ、そして、この温度で４時間撹拌した。混合物をエタノール中５％ 酢酸（v/v）（１０．３ｇ、９．８６mL、８．６１mmol）でクエンチし、そして、２２℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、そして、エーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。薄い黄色の油状物（３６mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 363.2 [(M+H)⁺].

【0391】

ｃ）３，３−ジメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
管において、１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン（３５mg、９６．６μmol）をトリフルオロ酢酸（６６１mg、４４６μL、５．７９mmol）に溶解させた。該管をアルゴン下にセットし、密封し、そして、反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１４０℃に加熱した。混合物を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。薄い茶色の固体（１５．９mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 243.1 [(M+H)⁺].

【0392】

実施例１６２
６−（４−エチルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン

【化191】

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【0393】

ａ）６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドリン−２−オン
ＮａＨ（６０％、０．１８ｇ、４．５８mmol）のＴＨＦ（５mL）懸濁液に、０℃で６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（実施例２４ａ、１．０ｇ、４．１６mmol）のＴＨＦ（５mL）溶液を添加し、そして、反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。次いで、［２−（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（０．８２mL、４．５８mmol）をこの混合物に添加し、そして、２５℃で１６時間撹拌を続けた。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０mL）に溶解させ、そして、有機層を水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。赤色の液体（１．３ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 370.2 [(M+H)⁺].

【0394】

ｂ）６−（４−エチルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドリン−２−オン
４−エチル−１Ｈ−イミダゾールを用いて６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドリン−２−オンから実施例６３と同様に調製した。黄色のガム状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 385.9 [(M+H)⁺].

【0395】

ｃ）６−（４−エチルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
６−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（０．１６ｇ、０．４２mmol）のジクロロメタン（５mL）撹拌溶液に、０℃のＴＦＡ（２．８mL、３７．３４mmol）を添加し、そして、反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして、残渣をジクロロメタン／メタノールの４：１混合物（５mL）に溶解させた。次いで、エチレンジアミン（２．８mL、４１．４９mmol）を該混合物に添加し、そして、それを２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。黄色の粘着性の固体（３０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 256.0 [(M+H)⁺].

【0396】

実施例１６３
６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン

【化192】

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【0397】

ａ）１−（１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ブタン−１，３−ジオン
酢酸メチルを用いて６−アセチル−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例１１３ｄ）から実施例１４２ａと同様に調製した。黄色の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 366.2 [(M+H)⁺].

【0398】

ｂ）６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
反応管において、１−（１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ブタン−１，３−ジオン（１３５mg、３６９μmol）のＴＨＦ（１．４mL）溶液に、２２℃で、メチルヒドラジン（８５．１mg、９７．３μL、１．８５mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．５１mg、１８．５μmol）を添加した。該管をアルゴンでフラッシングし、密封し、そして、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物をシリカゲルに吸着させ、蒸発させ、そして、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた物質を、Reprosil Chiral-NRカラム、及び溶離剤としてヘプタン／エタノール ６０：４０を用いる分取順相ＨＰＬＣによって更に精製した。無色の油状物（７３mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 376.2 [(M+H)⁺].

【0399】

ｃ）６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オンから実施例１６１ｃと同様に調製した。無色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 256.1 [(M+H)⁺].

【0400】

実施例１６４
３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン

【化193】

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３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを用いて実施例１７と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 242.1 [(M+H)⁺].

【0401】

実施例１６５
６−（２−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

【化194】

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【0402】

ａ）（５−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）オキサゾール−２−イル）メチルアセタート
２−クロロ−２−オキソエチルアセタートを用いて実施例１４５と同様に調製した。黄色の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 315.2 [(M+H)⁺].

【0403】

ｂ）６−（２−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
（５−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）オキサゾール−２−イル）メチルアセタート（３４mg、１０８μmol）のＭｅＯＨ（０．７mL）溶液に、炭酸カリウム（１７．９mg、１３０μmol）を添加し、そして、混合物を２２℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。得られた物質を、溶離剤として水／アセトニトリル／ギ酸を用いるYMC Actus Triart C18 100×30 mm 5 μm 12nmカラムの分取逆相ＨＰＬＣによって更に精製した。無色の油状物（１２mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 273.1 [(M+H)⁺].

【0404】

実施例１６６
６−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン

【化195】

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【0405】

ａ）エチル２−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−インドリン−６−カルボニル）ヒドラジノ］−２−オキソ−アセタート
３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボヒドラジド（実施例１４１ｂ、０．２ｇ、０．９１mmol）のＤＭＦ：ジクロロメタン １：３（４mL）撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３２mL、２．２８mmol）、続いて、エチルオキサリルクロリド（０．１２mL、１．０９mmol）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了後、混合物を真空中で濃縮し、そして、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いて、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。白色の固体（７０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 318.2 [(M+H)⁺].

【0406】

ｂ）エチル５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−インドリン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシラート
溶媒としてアセトニトリル／ＤＭＦ ４：１を用いて、エチル２−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−インドリン−６−カルボニル）ヒドラジノ］−２−オキソ−アセタートから実施例９３ｂと同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 302.0 [(M+H)⁺].

【0407】

ｃ）６−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
エチル５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−インドリン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシラート（０．３５ｇ、１．１６mmol）のＴＨＦ（５mL）撹拌溶液に、２５℃でＬｉＢＨ_４（０．１２７ｇ、５．８１mmol）を添加し、そして、反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。反応物を２０％ ＫＯＨ水溶液でクエンチし、そして、残渣を濾取し、そして、ジクロロメタン／メタノール ９：１で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そして、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。得られた物質を、Synergi 4μ Max-RP 80A°カラム、及び溶離剤としてアセトニトリル／水／ギ酸を用いる分取逆相ＨＰＬＣによって更に精製した。無色の固体（２９mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 260.1 [(M+H)⁺].

【0408】

実施例１６７
３，３−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン

【化196】

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【0409】

ａ）１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾールを用いて、６−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例１１２ａ）から実施例１５３と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 416.3 [(M+H)⁺].

【0410】

ｂ）３，３−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
密封管において、１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン（０．１５ｇ、０．３６mmol）及びＴＦＡ（５mL）の混合物を７２時間１２０℃に加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。茶色の固体（７７mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 296.0 [(M+H)⁺].

【0411】

実施例１６８
３，３−ジメチル−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン

【化197】

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【0412】

ａ）２，２，２−トリフルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エタノール
イミダゾール（４．０ｇ、５８．７５mmol）及びトリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール（３．８２ｇ、２９．３７mmol）の混合物を１５０℃で２時間アルゴン下にて加熱還流したところ、混合物は均質になり、そして、発生したメタノールを還流させた。反応混合物を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。白色の半固体（１．５ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 166.8 [(M+H)⁺].

【0413】

ｂ）tert−ブチル−ジメチル−［２，２，２−トリフルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ］シラン
２，２，２−トリフルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エタノール（３００．０mg、１．８０７mmol）のジクロロメタン（６mL）溶液に、０℃でトリエチルアミン（２．５０７mL、１８．０７２mmol）を滴下した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、ＴＢＤＭＳ−Ｃ（８１７．０４８mg、５．４２２mmol）を添加し、そして、１６時間撹拌を続けた。反応混合物を水で希釈し、そして、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。白色の半固体（１５０．０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 280.8 [(M+H)⁺].

【0414】

ｃ）６−［４−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２，２，２−トリフルオロ−エチル］イミダゾール−１−イル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
６−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例１１２ａ）及びtert−ブチル−ジメチル−［２，２，２−トリフルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ］シランから実施例１５３と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 559.6 [(M+H)⁺].

【0415】

ｄ）３，３−ジメチル−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
６−［４−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２，２，２−トリフルオロ−エチル］イミダゾール−１−イル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オンから実施例１６７ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 326.1 [(M+H)⁺].

【0416】

実施例１６９
１−シクロプロピル−６−［４−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン

【化198】

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【0417】

ａ）tert−ブチル−［１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ］−ジメチル−シラン
１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノールを用いて実施例１６８ｂと同様に調製した。無色の液体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 227.0 [(M+H)⁺].

【0418】

ｂ）６−［４−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］イミダゾール−１−イル］−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例７８ａ）及びtert−ブチル−［１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ］−ジメチル−シランから実施例１５３と同様に調製した。薄い茶色の半固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 426.6 [(M+H)⁺].

【0419】

ｃ）１−シクロプロピル−６−［４−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
６−［４−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］イミダゾール−１−イル］−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（０．０９ｇ、０．２１２mmol）のメタノール（８mL）溶液に、０℃の１２M ＨＣｌ水溶液（０．５mL）を添加し、そして、混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、そして、１０％ 重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。オフホワイトの半固体（４０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 312.2 [(M+H)⁺].

【0420】

実施例１７０
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン

【化199】

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tert−ブチル−ジメチル−［２，２，２−トリフルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ］シラン（実施例１６８ｂ）を用いて実施例１６９ｂ〜ｃと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 366.0 [(M+H)⁺].

【0421】

実施例１７１
６−［４−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾール−１−イル］−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン

【化200】

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６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ）から実施例１６９と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 286.2 [(M+H)⁺].

【0422】

実施例１７２
６−［４−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン

【化201】

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【0423】

ａ）６−［４−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］イミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドリン−２−オン（実施例１６２ａ）及びtert−ブチル−［１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ］−ジメチル−シラン（実施例１６９ａ）から実施例１５３と同様に調製した。黄色の粘着性の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 516.1 [(M+H)⁺].

【0424】

ｂ）６−［４−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
６−［４−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］イミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドリン−２−オンから実施例１６２ｃと同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 272.0 [(M+H)⁺].

【0425】

実施例１７３
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン

【化202】

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【0426】

ａ）１−アリル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
臭化アリルを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例２１）から実施例１２６と同様に調製した。無色の粘性の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 294.1 [(M+H)⁺].

【0427】

ｂ）１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
圧力管において、１−アリル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１１０mg、３７５μmol）、４−メチルモルホリンｎ−オキシド一水和物（７６．０mg、５６２μmol）、及び四酸化オスミウム（５９６mg、５９６μL、９３．７μmol）をＴＨＦ（２mL）及びｔ−ＢｕＯＨ（２００μL）と合わせた。該管を密封し、そして、反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いるアミンシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。白色の泡状物（９４mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 328.2 [(M+H)⁺].

【0428】

実施例１７４
１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン

【化203】

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【0429】

ａ）（２Ｒ，３Ｓ）−５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−２−（（４−メチルベンゾイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾアート
アルゴン下における３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例２１、０．１ｇ、３９５μmol）のアセトニトリル（１０．５mL）懸濁液に、鉱油中ＮａＨ（６０％、１９．７mg、４９３μmol）を添加し、そして、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、３，５−ジ−ｏ−（ｐ−トルイル）−２−デオキシ−ｄ−リボフラノシルクロリド（２５６mg、５９２μmol）の乾燥ＴＨＦ（２．６３mL）懸濁液を添加し、そして、室温で１６時間撹拌を続けた。次いで、スプーン２杯分のシリカゲルを反応物に添加し、そして、懸濁液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。黄色の非晶質の固体（１３２mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 606.3 [(M+H)⁺].

【0430】

ｂ）１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
（２Ｒ，３Ｓ）−５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−２−（（４−メチルベンゾイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾアート（０．１３ｇ、２１５μmol）に、メタノール中７M アンモニア（１．３mL、９．１mmol）を添加し、そして、反応混合物を室温で１９時間撹拌した。再度メタノール中７M アンモニア（１．３mL、９．１mmol）を添加し、そして、室温で更に２２時間撹拌を続けた。次いで、反応物を３時間４０℃に加熱し、次いで、３時間５０℃に加熱した。次いで、加熱を止め、そして、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。α及びβの２：１混合物である白色の泡状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 370.2 [(M+H)⁺].

【0431】

実施例１７５
１−（２，３−ジメトキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン

【化204】

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ＤＭＦ（２．５mL）中１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例１７３、７２mg、２２０μmol）の混合物に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１９．４mg、４８４μmol）を添加し、そして、混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（７８．０mg、３４．４μL、５５０μmol）を添加し、そして、室温で１６時間撹拌を続けた。次いで、再度ＮａＨ（鉱油中６０％、１９．４mg、４８４μmol）及びＭｅＩ（７８．０mg、３４．４μL、５５０μmol）を添加し、そして、１．５時間撹拌を続けた。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。薄い黄色の粘性の油状物（５２mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 356.2 [(M+H)⁺].

【0432】

実施例１７６
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）インドリン−２−オン

【化205】

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３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例２１、５０mg、１９７μmol）、３−クロロテトラヒドロフラン（４２．１mg、３７．１μL、３９５μmol）及び炭酸セシウム（１２９mg、３９５μmol）のＤＭＦ（８００μL）懸濁液を室温で６４時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、そして、ＮａＨ（鉱油中６０％、９．４７mg、２３７μmol）を添加し、冷却浴を除去し、そして、１０分間撹拌した。次いで、室温で再度３−クロロテトラヒドロフラン（４２．１mg、３７．１μL、３９５μmol）を添加し、そして、２時間撹拌を続けた。次いで、反応物を８５℃に加熱し、そして、この温度で１６時間撹拌した。再度ＮａＨ（鉱油中６０％、９．４７mg、２３７μmol）及び３−クロロテトラヒドロフラン（４２．１mg、３７．１μL、３９５μmol）を添加し、そして、８５℃で２４時間撹拌を続けた。再度ＮａＨ（鉱油中６０％、９．４７mg、２３７μmol）及び３−クロロテトラヒドロフラン（４２．１mg、３７．１μL、３９５μmol）を添加し、そして、２４時間撹拌を続けた。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、反応混合物を直接精製した。得られた物質を、溶離剤としてアセトニトリル／水／ギ酸を用いるPhenomenex Gemini NX 5μ C18 110Aカラムの分取逆相ＨＰＬＣによって更に精製した。白色の固体（２２mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 324.2 [(M+H)⁺].

【0433】

生物学的アッセイ及びデータ
現在、ＣＮＳ疾患を処置するために式Ｉで表される化合物を使用できることが見出されている。

【0434】

記載した式Ｉで表される化合物は、Ｌ−６８７，４１４誘導性の自発運動亢進を低減する。これを、自発運動活性を定量するためのコンピュータ化されたDigiscan 16 Animal Activity Monitoring System（Omnitech Electronics, Columbus, Ohio)を用いることによって評価した。動物を１２ｈ明／暗サイクル下で維持し、そして、明期間中に実験を行った。各活性モニタリングチャンバは、目に見えない縦横の赤外線センサビームによって取り囲まれている、床におがくずが敷かれているPlexiglasボックス（４１×４１×２８cm；Ｗ×Ｌ×Ｈ)からなっていた。試験ボックスをPlexiglasによって十字に分割して、２０×２０ｃｍの移動スペースを各マウスに与えた。ビームステータス情報を絶えず収集するコンピュータに連結しているDigiscan Analyzerにケージを接続した。実験セッション期間中５分間毎に個々の動物についてフォトセルビームの遮断の記録をとり、そして、最初の６期間の合計を最終パラメータとして用いた。化合物は、５０mg/kg Ｌ−６８７，４１４の皮下注射の１５分前に経口投与したか、又は５０mg/kg Ｌ−６８７，４１４の皮下注射と同時に腹腔内投与した。次いで、マウスをホームケージから記録チャンバに移し、１５分間の馴化期間を設けて新しい環境を自由に探索させた。次いで、３０分間水平活動を記録した。Ｌ−６８７，４１４誘導性の自発運動亢進の阻害率（％）を以下の式に従って計算した：
（（ビヒクル＋Ｌ−６８７，４１４水平活動−薬物＋Ｌ−６８７，４１４水平活動）／ビヒクル＋Ｌ−６８７，４１４水平活動）×１００。

【0435】

Excelベースのコンピュータフィッティングプログラムを用いて用量応答データの線形回帰解析によって、Ｌ−６８７，４１４誘導性の自発運動亢進を５０％阻害する各化合物の用量として定義されるＩＤ_５０値を計算した。

【0436】

データが正規分布していると仮定しなかったので、試験化合物で処置した群を、片側Mann Whitney U検定を用いて対照（ビヒクル処置）群と統計的に比較した。統計学では、Mann-Whitney U検定（Mann-Whitney-Wilcoxon（MWW)又はWilcoxon順位和検定とも呼ばれる）は、独立観察の２つのサンプルのうちの一方が他方よりも大きな値を有する傾向があるかどうかを評価するためのノンパラメトリックな統計的仮説検定である。これは、最も周知のノンパラメトリックな有意性検定のうちの１つである。ｐ値は、２つの群が互いに有意に異なる可能性を示し、＜０．０５という値が、一般的に、基準として許容されており、２つの群が真に互いに異なる可能性が＞９５％あることを示す。表１に記載するＰ値は、片側であるが、その理由は、自発運動の減少のみが予測され、それについて試験したためである（Mann, H. B., Whitney, D. R. (1947), "On a Test of Whether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other", Annals of Mathematical Statistics, 18(1), 50-60)。

【0437】

【表1】

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【0438】

上述の通り、PsychoGenics Inc.によって開発された解析システムであるSmartCube（登録商標）において幾つかの化合物が試験されている。

【0439】

SmartCube（登録商標）を用いて、適応症毎にグループ化された、臨床的に承認されている多数の関連作用薬から得られた行動サイン（behavioral signatures）のデータベースと試験化合物の行動サインとを比較した。この方法では、抗精神病薬、抗不安薬、及び抗うつ薬等の主な分類の化合物との類似性によって試験化合物の神経薬理学的効果を予測することができる。このアプローチは、これまでに知られていない神経薬理学を有する既存の薬物又は薬物候補のコレクションをスクリーニングするのに理想的に適しており、精神障害の新規な、そして、予期せぬ処置の開発を促進することができる。

【0440】

試験の１５分前に、本発明の幾つかの化合物を様々な用量で腹腔内注射した。各処置群において少なくとも８頭のマウスを用いた。被験体のデジタルビデオをコンピュータビジョンアルゴリズムで処理して、多くの異なる行動状態の頻度及び期間を含む２０００を超える従属測定値を抽出した。分類の結果を各化合物及び用量（mg/kg）について棒グラフとして表し、Ｙ軸は、特定のＣＮＳ適応症において試験化合物が効果を示す相対的可能性を示す。

【0441】

２５mg/kgの用量の実施例の化合物１３、５４、５８、及び７１の棒グラフを図１に示す。比較のために、非定型抗精神病薬であるオランザピン及びリスペリドンの行動サインを図２に示す。本発明の化合物は、非定型抗精神病薬と同様のサインを示す。分類されていないデータに対して独立解析を実施して、公知の非定型抗精神病薬の活性用量に対する実施例の化合物の類似性を判定した。この解析のために、本発明者らは、２つの薬物間の分離可能性、すなわち、ある薬物と別の薬物との「区別可能性」の尺度として識別率を用いる。５０％（又は０．５）に等しい率は、区別可能性ゼロに相当する。経験的なデータは、信頼できる分離の閾値率が７０％を超える、すなわち、７０％以下の識別率を示す２つの薬物は、類似であるとみなされることを示しているが、一方、７０％よりも高い識別率は、２つの薬物が異なることを示す。以下の表は、本発明の選択された化合物と幾つかの非定型抗精神病薬との類似性解析を示す。ほとんどの場合、実施例の化合物は、０．７０以下の識別率でリスペリドン、クロザピン、及びオランザピンに対する類似性を示す。

【0442】

表２：SmartCube（登録商標）において効果を示す式Ｉで表される化合物（２５mg/kg）の類似性解析

【表2】

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【0443】

したがって、本化合物は、公知の非定型抗精神病薬と類似の効果を有すると推測することができる。

【図面の簡単な説明】

【0444】

【図1】化合物１３、５４、５８、及び７１（２５mg/kg）のSmartCube（登録商標）サイン−非定型抗精神病薬と類似。

【図2】非定型抗精神病薬であるオランザピン及びリスペリドン（各２用量）のSmartCube（登録商標）サイン。

【0445】

式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、例えば、医薬製剤の形態で医薬として用いることができる。該医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質のゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で経口投与することができる。しかし、例えば、坐剤の形態で直腸内に投与してもよく、又は例えば、注射液剤の形態で非経口投与してもよい。

【0446】

式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬製剤を製造するために、薬学的に不活性な無機又は有機担体を用いて加工してよい。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル剤用の担体として用いることができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、活性物質の性質に依存して、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体のポリオール等であるが、軟質ゼラチンカプセル剤の場合、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤を製造するための適切な担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等の補助剤を、式（Ｉ）で表される化合物の水溶性塩の水性注射液剤に用いることができるが、一般に、必須ではない。坐剤用の適切な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。

【0447】

更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は抗酸化剤を含有してよい。また、該医薬製剤は、更に他の治療上価値のある物質を含有してもよい。

【0448】

上述の通り、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と治療上不活性な賦形剤とを含有する医薬も本発明の目的であり、同様に、式Ｉで表される１つ以上の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、必要に応じて、１つ以上の他の治療上価値のある物質とを、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレノ剤形（galenical dosage form）にすることを含む、このような医薬を製造する方法も本発明の目的である。また、活性化合物は、そのプロドラッグの形態で用いてもよい。

【0449】

更に上述した通り、上記疾患の予防及び／又は処置に有用な医薬を調製するための式（Ｉ）で表される化合物の使用も、本発明の目的である。

【0450】

用量は、広い限度範囲内で変えることができ、そして、無論、各特定の症例における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与又は非経口投与についての有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、上記適応症の全てについて０．１〜１０mg/kg/日の用量が好ましい。したがって、体重７０kgの成人の１日用量は、０．７〜１４００mg/日、好ましくは７〜７００mg/日である。

【0451】

本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
以下の組成の錠剤を、常法で製造する：

【0452】

【表3】

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【0453】

製造手順
１． 成分１、２、３、及び４を混合し、そして、精製水を用いて顆粒化する。
２． ５０℃で顆粒を乾燥させる。
３． 顆粒を適切な粉砕機に通す。
４． 成分５を添加し、そして、３分間混合し；適切なプレス機で圧縮する。

【0454】

以下の組成のカプセル剤を製造する：

【0455】

【表4】

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【0456】

製造手順
１． 成分１、２、及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２． 成分４及び５を添加し、そして、３分間混合する。
３． 適切なカプセルに充填する。

【0457】

式Ｉで表される化合物、乳糖、及びトウモロコシデンプンを、まずミキサーで混合し、次いで、粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し；タルクをそれに添加し、そして、十分混合する。混合物を機械によって適切なカプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセル）に充填する。

【0458】

以下の組成の注射液剤を製造する：

【0459】

【表5】

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【0460】

製造手順
式Ｉで表される化合物を、ポリエチレングリコール４００及び注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によってｐＨを５．０に調整する。残量の水を添加することによって、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量（overage）を用いてバイアルに充填し、そして、滅菌する。

【図1】

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【図2】

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