特許 6130827 ヘテロ環化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6130827

(24)【登録日】2017年4月21日

(45)【発行日】2017年5月17日

(54)【発明の名称】ヘテロ環化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 413/14 20060101AFI20170508BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20170508BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20170508BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20170508BHJP

   C07D 413/10 20060101ALI20170508BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 1/10 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 1/12 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20170508BHJP

【ＦＩ】

   C07D413/14CSP

   A61K31/444

   C07D401/14

   C07D417/14

   A61K31/4545

   C07D413/10

   C07D405/14

   A61P1/04

   A61P1/10

   A61P1/12

   A61P13/10

   A61P25/04

   A61P43/00 111

   A61P1/00

   A61P29/00ZNA

【請求項の数】30

【全頁数】223

(21)【出願番号】特願2014-511504(P2014-511504)

(86)(22)【出願日】2012年5月16日

(65)【公表番号】特表2014-515349(P2014-515349A)

(43)【公表日】2014年6月30日

(86)【国際出願番号】US2012038215

(87)【国際公開番号】WO2012158844

(87)【国際公開日】20121122

【審査請求日】2015年4月27日

(31)【優先権主張番号】61/487,224

(32)【優先日】2011年5月17日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】000001926

【氏名又は名称】塩野義製薬株式会社

(73)【特許権者】

【識別番号】508150854

【氏名又は名称】パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】黒瀬 規之

(72)【発明者】

【氏名】渕野 光記

(72)【発明者】

【氏名】畑 佳世子

(72)【発明者】

【氏名】井宗 康悦

(72)【発明者】

【氏名】山口 奈緒子

(72)【発明者】

【氏名】シャオ， ビン

(72)【発明者】

【氏名】タフェッセ， レイケア

(72)【発明者】

【氏名】ゾウ， シャオミン

(72)【発明者】

【氏名】ユウ， ジャンミン

【審査官】 谷尾 忍

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５２３７２６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平１１−１３９９６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５２８６４２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５２８６４３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０６４５９７（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４１３／１４

Ａ６１Ｋ ３１／４４４

Ａ６１Ｋ ３１／４５４５

Ｃ０７Ｄ ４０１／１４

Ｃ０７Ｄ ４０５／１４

Ｃ０７Ｄ ４１３／１０

Ｃ０７Ｄ ４１７／１４

Ｃ０７Ｄ ２７１／１０

Ｃ０７Ｄ ４１３／０４

Ａ６１Ｋ ３１／４２４５

Ａ６１Ｋ ３１／４４３９

Ａ６１Ｋ ３１／４９６

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化1】

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（式中、Ａｒ_１は、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
式中、「結合ａ」はＬ_１に結合し、「結合ｂ」はＹに結合し；
Ｙは、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒ_２は、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒ_３は、非置換かまたは１若しくは２個の独立して選択されたＲ_６基で置換の−（３〜７員）ヘテロ環であり；
Ｚは、１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり；
Ｌ_１およびＬ_２は、それぞれ独立して、単結合、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニレン、または−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニレンであり、それぞれの−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニレン、または−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニレンは非置換かまたは１若しくは２個の−ＯＲ_７基で置換されており；
Ｒ_１は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ_７、−Ｎ（Ｒ_７）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）_３、−ＯＣＨ（ハロ）_２、またはＯＣＨ_２（ハロ）であり；
Ｒ_２は、それぞれ独立して、−ハロ、−ＯＲ_７、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_７）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、または−フェニルであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮ−ＯＲ_７であり；
Ｒ_３は、それぞれ独立して：
（ａ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＲ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３、−Ｎ（Ｒ_１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２である；
（ｂ）二つのＲ_３基は一緒になって＝Ｏを形成する；
（ｃ）二つのＲ_３基は一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成し、該架橋は非置換かまたは１、２、若しくは３個の独立して選択されたＲ_１３で置換され、（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋の中に−ＣＨ＝ＣＨ−を含んでいてもよく；あるいは、
（ｄ）二つのＲ_３基は一緒になって、

【化5】

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を形成し；
Ｒ_４は、−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＲ_７、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＨ（ハロ）_２、−Ｃ（ハロ）_３、−ＯＣ（ハロ）_３、−ＯＲ_７、−ＳＲ_７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２、−ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_７、または−ＮＯ_２であり；
Ｒ_５は、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２であり；
Ｒ_６は、それぞれ独立して、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルかまたは二つのＲ_６基が一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｒ_７は、それぞれ独立して、−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_８は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ_９は、それぞれ独立して、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜７員）ヘテロ環、−（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）ハロアルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）ハロアルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝ＮＲ_１３、−Ｎ（Ｒ_１３）_２、−ＮＲ_１３ＯＲ_１３、−ＯＲ_１３、−ＳＲ_１３、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｂＯＲ_１３、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｂＳＲ_１３、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｂＮ（Ｒ_１３）_２、−Ｎ（Ｒ_１３）（ＣＨ_２）_ｂＯＲ_１３、−Ｎ（Ｒ_１３）（ＣＨ_２）_ｂＳＲ_１３、−Ｎ（Ｒ_１３）（ＣＨ_２）_ｂＮ（Ｒ_１３）_２、−Ｎ（Ｒ_１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−（３〜７員）ヘテロ環、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ_１３、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、または−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ_１３）_２であり、それぞれにおいて−フェニル、−（３〜７員）ヘテロ環、または−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルは非置換かまたは１、２、若しくは３個の独立して選択されたＲ_１３で置換されており；
Ｒ_１０は、それぞれ独立して：
（ａ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル、または−フェニルであり、それぞれは非置換かまたは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換され；
（ｂ）−ＣＨ_２ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＨ_２ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２Ｃ（ハロ）_３、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝ＮＲ_１３、−Ｎ（Ｒ_１３）_２、−ＮＲ_１３ＯＲ_１３、−ＯＲ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_１３、−ＳＲ_１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_１３、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３であり；あるいは、
（ｃ）隣接する炭素原子上の二つのＲ_１０は一緒になって（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキレンジオキシ架橋を形成し、該架橋は非置換かまたは１、２、若しくは３個の独立して選択されたＲ_１３基で置換されており；
Ｒ_１３は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｎ（Ｒ_８）_２、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２であり；
Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３は、それぞれ独立して、Ｃ、ＮまたはＯであり；
ここで、Ｙ_１、Ｙ_２またはＹ_３のうち一つだけＯでもよく、Ｙ_１、Ｙ_２またはＹ_３のうち二つまではＮでもよく、Ｙ_１、Ｙ_２またはＹ_３がＮのときはＮは一つのＲ_１４基と結合し、Ｙ_１、Ｙ_２またはＹ_３がＣのときはＣは二つのＲ_５基と結合し、ただし、Ｙ_１、Ｙ_２またはＹ_３の全てにおいて置換している（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は合計二つまでであり；
Ｙ_ａおよびＹ_ｂは、それぞれ独立して、−Ｈ、−ハロ、若しくは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか、またはＹ_ａおよびＹ_ｂが結合する炭素と一緒になって３〜８員の炭素環を形成し；

【化5a】

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は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ_７）_２、＝ＣＨ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−Ｎ（Ｒ_７）_２、または＝Ｎ−ＯＲ_５であり；
Ｒ_ａは、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−（ＣＨ_２）_２−ＯＲ_ｃ、−（ＣＨ_２）_２−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、または−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｃであり；
Ｒ_ｂは：
（ａ）−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（３〜７員）ヘテロ環、−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（３〜７員）ヘテロ環であり、それぞれにおいて−（３〜７員）ヘテロ環、または−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルは非置換かまたは１、２、若しくは３個の独立して選択されたＲ_１３基で置換されており；あるいは、
（ｂ）−フェニル、−（５または６員）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−フェニル、または−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（５〜１０員）ヘテロアリールであり、それぞれは非置換かまたは１、２、若しくは３個の独立して選択されたＲ_１３基で置換されており；
Ｒ_ｃは、それぞれ独立して、−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_１４は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、

【化6】

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であり、
ハロは、それぞれ独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
ｎは０、１または２の整数であり；
ｍは０、１または２の整数であり；
ｐは０または１の整数であり；
ｑは０、１、２、３または４の整数であり；
ｓは０、１、２、３、４または５の整数であり；
ｔは０、１、２または３の整数であり；
ｕは０、１、２または３の整数であり；
ｖは１、２または３の整数であり；
ｂは１または２の整数であり；ならびに、
ｃが０、１または２の整数である）
で示される化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物。

【請求項2】

Ａｒ_１が、

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、「結合ａ」はＬ_１に結合し、「結合ｂ」はＹに結合し；
Ｙが、

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ａｒ_２が、

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
ならびに
Ｌ_１およびＬ_２がそれぞれ独立して単結合、−ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１記載の化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物。

【請求項3】

Ａｒ_１が、

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、「結合ａ」はＬ_１に結合し、「結合ｂ」はＹに結合する、請求項１または２記載の化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物。

【請求項4】

Ａｒ_１が、

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、「結合ａ」はＬ_１に結合し、「結合ｂ」はＹに結合し；
Ｙが、

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｌ_１およびＬ_２がそれぞれ独立して単結合である、請求項１記載の化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物。

【請求項5】

Ａｒ_１が、

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、「結合ａ」はＬ_１に結合し、「結合ｂ」はＹに結合し；
Ｙが、

【化19a】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ａｒ_２が、

【化19b】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ａｒ_３が非置換かまたは１若しくは２個の独立して選択されたＲ_６基で置換の−（５または６員）芳香族ヘテロ環であり；
Ｌ_１が単結合または−ＣＨ_２−であり；ならびに
Ｌ_２が単結合である、請求項１記載の化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物。

【請求項6】

Ａｒ_１が、

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、「結合ａ」はＬ_１に結合し、「結合ｂ」はＹに結合する、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物。

【請求項7】

Ｙが、

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物。

【請求項8】

Ｙが、

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物。

【請求項9】

Ｚが１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり；およびｖが１または２である、請求項１、２、４および６〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物。

【請求項10】

Ｌ_１およびＬ_２がそれぞれ独立して単結合である、請求項９記載の化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物。

【請求項11】

Ｚが２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキルであり；およびｖが１または２である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物。

【請求項12】

Ｚが−ＣＨ_２ＯＨであり、およびｖが１または２である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物。

【請求項13】

Ｚが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり、およびｖが１または２である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物。

【請求項14】

Ｚが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）であり、およびｖが１または２である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物。

【請求項15】

Ａｒ_３が非置換かまたは１若しくは２個の独立して選択されたＲ_６基で置換の−（５または６員）芳香族ヘテロ環である、請求項１〜４および６〜１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物。

【請求項16】

Ａｒ_３がオキサジアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、フランまたはピラゾールであり、それぞれは非置換かまたは１若しくは２個の独立して選択されたＲ_６基で置換されている、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物。

【請求項17】

Ａｒ_３が非置換かまたは１若しくは２個の独立して選択されたＲ_６基で置換の−（５または６員）芳香族ヘテロ環であり、Ｚが１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり；およびｖが１または２である、請求項１〜１０および１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物。

【請求項18】

式中：

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

．
である、請求項１〜１０および１５〜１７のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物。

【請求項19】

Ｒ_１が−メチル、−ハロまたは−Ｃ（ハロ）_３である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物。

【請求項20】

Ｒ_４が−Ｈまたは−ハロである、請求項１〜６および８〜１９のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物。

【請求項21】

Ｒ_９がそれぞれ独立して−ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＯＣ（ハロ）_３、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ（ハロ）_３より選択される、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物。

【請求項22】

Ａｒ_２が、

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ_９ａが−Ｃ（ハロ）_３または−ＯＣ（ハロ）_３であり；および
Ｒ_９ｂが−Ｈ、−ハロ、−メチルまたは−ＯＣＨ_３である、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物。

【請求項23】

Ａｒ_２が、

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ_９ａが−Ｃ（ハロ）_３または−ＯＣ（ハロ）_３である、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物。

【請求項24】

Ａｒ_２が、

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ_１０ａおよびＲ_１０ｂが独立して−Ｈ、−ハロおよび−メチルより選択される、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物。

【請求項25】

ｎまたはｐ＝０である、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物。

【請求項26】

ｍ＝０である、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物。

【請求項27】

請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物の製薬的に許容される塩。

【請求項28】

請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項29】

請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含む、動物の疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤまたはＩＢＳを治療または予防するための組成物。

【請求項30】

請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される塩および／または溶媒和物、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含む、ＴＲＰＶ１の機能を阻害するための組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明が属する技術分野
本発明は、式Ｉで示される化合物および製薬的に許容されるその誘導体、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその誘導体の有効量を含む組成物、ならびに式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその誘導体の有効量をそれを必要とする動物に投与することを含む疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、およびＩＢＳなどの疾患を治療または予防する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

背景
疼痛は、患者が医学的なアドバイスと治療を必要とする、最も一般的な症状である。疼痛は急性または慢性でありうる。急性疼痛は通常、自然治癒性（ｓｅｌｆ−ｌｉｍｉｔｅｄ）であるが、慢性疼痛は３か月またはそれ以上の間持続し、患者の人格、ライフスタイル、機能的能力、および全体的な生活の質において、重大な変化をもたらしうる（非特許文献１）。

【0003】

さらに、慢性疼痛は、侵害受容性または神経障害性のいずれかに分類されうる。侵害受容性疼痛としては、組織損傷誘発疼痛、および関節炎と関連したもの等の炎症性疼痛が挙げられる。神経障害性疼痛は、末梢または中枢神経系に対する損傷によって引き起こされ、異常な体性感覚過程によって維持される。疼痛過程に対するバニロイド受容体（ＶＲ１）（非特許文献２）における活性に関する多数の証拠が存在する。

【0004】

侵害受容性疼痛は従来、例えばアセチルサリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、およびナプロキセン等の非オピオイド鎮痛薬；またはモルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルホンを含むオピオイド鎮痛薬の投与により対応されている（前掲）。上記の治療に加えて、治療が困難でありうる神経障害性疼痛は、抗てんかん剤（例えば、ガバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、トピラメート、フェニトイン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えば、ケタミン、デキストロメトルファン）、局所リドカイン（湿疹性神経痛後用）、および三環系抗うつ剤（例えば、フルオキセチン、セルトラリン、およびアミトリプチリン）によっても治療されている。

【0005】

尿失禁（「ＵＩ」）は、一般に膀胱排尿筋の不安定によって引き起こされる抑制できない排尿である。ＵＩは、医療背景（ｈｅａｌｔｈ ｃａｒｅ ｓｅｔｔｉｎｇｓ）および社会の大部分のいずれにおいても、あらゆる年齢およびあらゆる身体的健康レベルの人々に影響を及ぼす。生理的膀胱収縮は、主に膀胱平滑筋における神経節後ムスカリン受容体部位のアセチルコリン誘発刺激に起因する。ＵＩの治療は、膀胱排尿筋過活動の制御に役立つ膀胱弛緩特性を有する薬剤の投与を含む。

【0006】

ＵＩに対する既存の市販薬による治療は、すべてのクラスのＵＩ患者において完全な成功には至っておらず、重大な有害な副作用を伴わない治療は行われていない。

【0007】

潰瘍の治療は通常、攻撃的因子の減少または阻害を含む。例えば、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カルシウムなどの制酸剤を使用して胃酸を中和することができる。しかしながら、制酸剤はアルカリ血症を引き起こし、悪心、頭痛、および脱力感をもたらしうる。また、制酸剤は、他の薬剤の血流への吸収を妨げ、下痢を引き起こしうる。

【0008】

Ｈ２アンタゴニスト、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジンも潰瘍の治療に使用されている。Ｈ２アンタゴニストは、胃および十二指腸内のヒスタミンおよび他のＨ２アゴニストによって誘発される胃酸および消化酵素分泌を減少させることによって潰瘍の治癒を促進する。しかしながら、Ｈ２アンタゴニストは、男性の乳房隆起やインポテンツ、および精神的変化（特に、高齢者の）、頭痛、眩暈、悪心、筋肉痛、下痢、発疹、および発熱を引き起こしうる。

【0009】

Ｈ^＋，Ｋ^＋ −ＡＴＰａｓｅ阻害剤、例えばオメプラゾールおよびランソプラゾールも潰瘍の治療に使用されている。Ｈ^＋，Ｋ^＋ −ＡＴＰａｓｅ阻害剤は、酸を分泌する胃によって使用される酵素の産生を抑制する。Ｈ^＋，Ｋ^＋ −ＡＴＰａｓｅ阻害剤と関係した副作用としては、悪心、下痢、腹部疝痛、頭痛、眩暈、傾眠、皮膚発疹、およびアミノトランスフェラーゼの血漿活性の一時的上昇が挙げられる。

【0010】

炎症性腸疾患（「ＩＢＤ」）は、腸が炎症を起こす慢性疾患であり、しばしば反復する痙攣性の腹痛および下痢を引き起こす慢性疾患である。２種類のＩＢＤとして、クローン病と潰瘍性大腸炎が挙げられる。

【0011】

局所腸炎、肉芽腫性回腸炎、および回結腸炎を含みうるクローン病は、腸壁の慢性炎症である。クローン病は、男女で同等に発生し、東欧系のユダヤ人においてより一般的である。クローン病の大部分の症例は、３０歳以前に発症し、大半は１４〜２４歳に発症する。この疾患は通常、腸壁の全層に影響を及ぼす。一般に、この疾患は小腸（回腸）および大腸の下部に影響を及ぼすが、消化管の一部にも発生しうる。

【0012】

激しい腹痛および下痢は、クローン病と関連した副作用であり、抗コリン薬、ジフェノキシレート、ロペラミド、脱臭アヘンチンキ、またはコデインによって緩和されうる。

【0013】

クローン病は腸の閉塞を引き起こし、または膿瘍もしくは瘻孔が治癒しない場合、腸の患部を除去するために外科手術が必要となりうる。しかしながらら、外科手術は、疾患を治癒させることがなく、腸が再結合されると炎症が再発する傾向がある。症例のほぼ半数においては、２度目の外科手術が必要である。非特許文献３。

【0014】

潰瘍性大腸炎は、大腸が炎症を起こし、潰瘍が生じる慢性疾患であり、出血性下痢、激しい腹痛、および発熱の症状をもたらす。潰瘍性大腸炎は通常、１５〜３０歳で発症するが、一部の患者は最初の発作が５０〜７０歳に起こる。クローン病とは異なり、潰瘍性大腸炎は決して小腸に影響を及ぼさず、腸の全層に影響を及ぼすことはない。この疾患は通常、直腸およびＳ状結腸で開始し、最終的に部分的または完全に大腸を通じて広がる。潰瘍性大腸炎の原因は不明である。

【0015】

潰瘍性大腸炎の治療は、炎症を制御し、症状を軽減し、かつ喪失された体液および栄養を補充するように指示される。抗コリン薬および低用量のジフェノキシレートまたはロペラミドが、軽度の下痢の治療に投与される。さらに強度の下痢には、高用量のジフェノキシレートもしくはロペラミド、または脱臭アヘンチンキまたはコデインが投与される。

【0016】

過敏性腸症候群（「ＩＢＳ」）は、全胃腸管の運動性の疾患であり、腹痛、便秘、および／または下痢を引き起こす。ＩＢＳの女性患者は、男性患者の３倍である。ＩＢＳにおいては、ストレス、食事制限、薬剤、ホルモン、または刺激剤等の刺激が、胃腸管を異常に収縮させうる。ＩＢＳの症状の発現中、胃腸管の収縮はより強く、かつ頻繁になり、結果として小腸を通じて食物および糞便の急速な通過が生じ、しばしば下痢をもたらす。激しい腹痛は、大腸の強い収縮および大腸における疼痛受容体の感度上昇に起因する。

【0017】

ＩＢＳの治療は、典型的に、ＩＢＳ患者の食事の改善を含む。しばしば、ＩＢＳ患者は、豆、キャベツ、ソルビトール、およびフルクトースを避けることが推奨される。低脂肪、高繊維食も一部のＩＢＳ患者に役立ちうる。定期的な身体運動も胃腸管の適切な機能を維持する助けになりうる。胃腸管の機能を遅くするプロパンテリンなどの薬剤は、一般にＩＢＳの治療に有効ではない。抗下痢薬、例えばジフェノキシレートおよびロペラミドは、下痢に役立つ。非特許文献４。

【0018】

特許文献１には、慢性および急性疼痛症状、痒み、ならびに尿失禁の治療に有用なアリールピペラジン化合物が記載されている。

【0019】

特許文献２には、ＤＧＡＴ阻害剤としてピペリジン／ピペラジン誘導体が記載されている。

【0020】

特許文献３には、アミロイドβ産生阻害剤としてアミド化合物が記載されている。

【0021】

特許文献４には、ＭＣＨ受容体アンタゴニストとしてアミド化合物が記載されている。

【0022】

特許文献５および特許文献６には、ＭＣＨ受容体アンタゴニストとしてピペリジルアミド化合物が記載されている。

【0023】

特許文献７には、ＰＤＧ２ アンタゴニストとしてアミド化合物が記載されている。

【0024】

特許文献８には、抗生物質としてビフェニルプロピオールアミド化合物が記載されている。

【0025】

特許文献９には、ロイコトリエンアンタゴニスト、ホスホリパーゼ阻害剤などとしてフェニルプロピンアミド化合物が記載されている。

【0026】

特許文献１０には、抗ヘリコバクター薬としてピペラジニルアミド化合物が記載されている。

【0027】

特許文献１１には、抗真菌薬としてピペラジン化合物が記載されている。

【0028】

特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、および特許文献２７、特許文献２８、特許文献２９、特許文献３０、特許文献３１、特許文献３２、特許文献３３、および特許文献３４、特許文献３５、特許文献３６、特許文献３７、特許文献３８、特許文献３９、および特許文献４０、特許文献４１、特許文献４２、および特許文献４３は、それぞれ疼痛治療に有用な数種類の化合物が記載されている。

【0029】

しかしながら、当該技術分野では、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳを治療または予防するために有用な新薬について、明らかな必要性が残されている。本出願におけるいずれの文献の引用も、このような文献が本出願に対する従来技術であることを承認したとは解釈されるべきではない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0030】

【特許文献1】国際公開第０２／０８２２１号

【特許文献2】国際公開第２００９／１４７１７０号

【特許文献3】国際公開第２００５／１１５９９０号

【特許文献4】米国特許出願公開第２００５／０２４５５００号明細書

【特許文献5】国際公開第２００３／０４５３１３号

【特許文献6】国際公開第２００２／０８３１３４号

【特許文献7】国際公開第９７／００８５３号

【特許文献8】国際公開第９６／１１２１０号

【特許文献9】欧州特許出願公開第１７３５１６号

【特許文献10】国際公開第９６／０１８２０号

【特許文献11】国際公開第２００１／０６６５５１号

【特許文献12】米国特許出願公開第２００４／００４４００３号

【特許文献13】国際公開第２００３／０６６５９５号

【特許文献14】米国特許出願公開第２００４／０００６０９１号

【特許文献15】国際公開第２００３／０７４５２０号

【特許文献16】米国特許出願公開第２００４／０１０６６２５号

【特許文献17】国際公開第２００４／００２９８３号

【特許文献18】米国特許出願公開第２００４／０２３５８５３号

【特許文献19】国際公開第２００４／０１１４４１号

【特許文献20】米国特許出願公開第２００５／００５９６７１号

【特許文献21】国際公開第２００４／０２９０３１号

【特許文献22】米国特許出願公開第２００４／０１８６１１１号

【特許文献23】国際公開第２００４／０５８７５４号

【特許文献24】米国特許出願公開第２００６／０１９９８２４号

【特許文献25】国際公開第２００５／００９９８７号

【特許文献26】米国特許出願公開第２００６／０１２８７１７号

【特許文献27】米国特許出願公開第２００６／０２５８６６９号

【特許文献28】国際公開第２００５／００９９８８号

【特許文献29】国際公開第２００５／００４８６６号

【特許文献30】国際公開第２００５／０１２２８７号

【特許文献31】国際公開第２００５／０３０７６６号

【特許文献32】国際公開第２００５／０３０７５３号

【特許文献33】国際公開第２００５／０６６１３０号

【特許文献34】国際公開第２００７／０６９７７３号

【特許文献35】米国特許出願公開第２００９／０１７０８６８号

【特許文献36】米国特許出願公開第２００９／０１７０８６７号

【特許文献37】米国特許出願公開第２００９／０１７６７９６号

【特許文献38】米国特許出願公開第２０１０／０１２０８６２号

【特許文献39】米国特許出願公開第２０１０／０１３０４９９号

【特許文献40】米国特許出願公開第２０１０／０１３７３０６号

【特許文献41】国際公開第２００８／１３２６００号

【特許文献42】国際公開第２００８／１３３９７３号

【特許文献43】国際公開第２００４／０３５５４９号

【非特許文献】

【0031】

【非特許文献1】Ｋ．Ｍ． フォリー（Ｆｏｌｅｙ）、Ｐａｉｎ，ｉｎ Ｃｅｃｉｌ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １００−１０７頁（Ｊ．Ｃ． べネット（Ｂｅｎｎｅｔｔ）およびＦ． プルム（Ｐｌｕｍ）編、第２０版、１９９６年）

【非特許文献2】Ｖ．ディ・ マルゾ（Ｄｉ Ｍａｒｚｏ）ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １２：３７２−３７９頁（２００２年）

【非特許文献3】Ｒ． バーコウ（Ｂｅｒｋｏｗ）ら、「Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ５２８−５３０頁（編、１９９７年）

【非特許文献4】Ｒ． バーコウ（Ｂｅｒｋｏｗ）ら、「Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ Ｂｏｗｅｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ」Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ５２５−５２６頁（１９９７年）

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0032】

本発明は、以下の発明を提供する：
１）式Ｉ：

【0033】

【化1】

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【0034】

（式中、Ａｒ_１は、

【0035】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

【0036】

であり；
Ｙは、

【0037】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

【0038】

であり；
Ａｒ_２は、

【0039】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【0040】

であり；
Ａｒ_３は、非置換または１若しくは２個の独立して選択されたＲ_６基で置換の３〜７員のヘテロ環であり；
Ｚは、
（ａ）非置換または１若しくは２個の−ＯＲ_１２基で置換の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（ｂ）非置換または１若しくは２個の−ＯＲ_１２基で置換の−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
（ｃ）−ＯＲ_１２、あるいは、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７
であり；
Ｌ_１およびＬ_２は、それぞれ独立して、単結合、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニレン、または（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニレンであり、それぞれの（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニレン、または（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニレンは非置換かまたは１若しくは２個の−ＯＲ_７基で置換されており；
Ｒ_１は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ_７、−Ｎ（Ｒ_７）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）_３、−ＯＣＨ（ハロ）_２、またはＯＣＨ_２（ハロ）であり；
Ｒ_２は、それぞれ独立して、−ハロ、−ＯＲ_７、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_７）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、またはフェニルであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮ−ＯＲ_７であり；
Ｒ_３は、それぞれ独立して：
（ａ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＲ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３、−Ｎ（Ｒ_１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２；
（ｂ）二つのＲ_３基は一緒になって＝Ｏを形成；
（ｃ）二つのＲ_３基は一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成し、該架橋は非置換かまたは１、２、若しくは３個の独立して選択されたＲ_１３で置換され、（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋の中に−ＣＨ＝ＣＨ−を含んでいてもよく；あるいは、
（ｄ）二つのＲ_３基は一緒になって、

【0041】

【化5】

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【0042】

を形成し；
Ｒ_４は、−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＲ_７、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＨ（ハロ）_２、−Ｃ（ハロ）_３、−ＯＣ（ハロ）_３、−ＯＲ_７、−ＳＲ_７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２、−ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_７、または−ＮＯ_２であり；
Ｒ_５は、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２であり；
Ａｋは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニレンまたは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニレンであり；
Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは、それぞれ独立して、−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_６は、それぞれ独立して、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルかまたは二つのＲ６基が一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｒ_７は、それぞれ独立して、−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_８は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ_９は、それぞれ独立して、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜７員）ヘテロ環、−（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）ハロアルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）ハロアルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝ＮＲ_１３、−Ｎ（Ｒ_１３）_２、−ＮＲ_１３ＯＲ_１３、−ＯＲ_１３、−ＳＲ_１３、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｂＯＲ_１３、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｂＳＲ_１３、−Ｏ（ＣＨ２）_ｂＮ（Ｒ_１３）_２、−Ｎ（Ｒ_１３）（ＣＨ_２）_ｂＯＲ_１３、−Ｎ（Ｒ_１３）（ＣＨ_２）_ｂＳＲ_１３、−Ｎ（Ｒ_１３）（ＣＨ_２）_ｂＮ（Ｒ_１３）_２、−Ｎ（Ｒ_１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−（３〜７員）ヘテロ環、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ_１３、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、または−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ_１３）_２であり、それぞれにおいて−フェニル、−（３〜７員）ヘテロ環、または−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルは非置換かまたは１、２、若しくは３個の独立して選択されたＲ_１３で置換されており；
Ｒ_１０は、それぞれ独立して：
（ａ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル、またはフェニルであり、それぞれは非置換かまたは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換され；
（ｂ）ＣＨ_２ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＨ_２ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２Ｃ（ハロ）_３、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝ＮＲ_１３、−Ｎ（Ｒ１３）_２、−ＮＲ_１３ＯＲ_１３、−ＯＲ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_１３、−ＳＲ_１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_１３、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３；あるいは、
（ｃ）隣接する炭素原子上の二つのＲ_１０は一緒になって（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキレンジオキシ架橋を形成し、該架橋は非置換かまたは１、２、若しくは３個の独立して選択されたＲ_１３基で置換されており；
Ｒ_１２は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２であり；
Ｒ_１３は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｎ（Ｒ_８）_２、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２であり；
Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３は、それぞれ独立して、Ｃ、ＮまたはＯであり；
ここで、Ｙ_１、Ｙ_２またはＹ_３のうち一つだけＯでもよく、Ｙ_１、Ｙ_２またはＹ_３のうち二つまではＮでもよく、Ｙ_１、Ｙ_２またはＹ_３がＮのときはＮは一つのＲ_１４基と結合し、Ｙ_１、Ｙ_２またはＹ_３がＣのときはＣは二つのＲ_５基と結合し、ただし、Ｙ_１、Ｙ_２またはＹ３の全てにおいて置換している（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は合計二つまでであり；
Ｙ_ａおよびＹ_ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、−ハロ、若しくは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか、またはＹ_ａおよびＹ_ｂが結合する炭素と一緒になって３〜８員の炭素環を形成し；

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【0043】

は、 ＝Ｏ、 ＝Ｓ、 ＝Ｃ（Ｒ_７）_２、 ＝ＣＨ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−Ｎ（Ｒ_７）_２、または＝Ｎ−ＯＲ_５であり；
Ｒ_ａは、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−（ＣＨ_２）_２−ＯＲ_ｃ、−（ＣＨ_２）_２−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、または−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｃであり；
Ｒ_ｂは：
（ａ）Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（３〜７員）ヘテロ環、−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（３〜７員）ヘテロ環であり、それぞれにおいて−フェニル、−（３〜７員）ヘテロ環、または−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルは非置換かまたは１、２、若しくは３個の独立して選択されたＲ_１３で置換されており；あるいは、
（ｂ）フェニル、−（５または６員）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−フェニル、または−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（５〜１０員）ヘテロアリールであり、それぞれは非置換かまたは１、２、若しくは３個の独立して選択されたＲ_１３で置換されており；
Ｒ_ｃは、それぞれ独立して、−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_１４は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、

【0044】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【0045】

ハロは、それぞれ独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
ｈは０または１の整数であり；
ｋは０または１の整数であり；
ｎは０、１または２の整数であり；
ｍは０、１または２の整数であり；
ｐは０または１の整数であり；
ｑは０、１、２、３または４の整数であり；
ｓは０、１、２、３、４または５の整数であり；
ｔは０、１、２または３の整数であり；
ｕは０、１、２または３の整数であり；
ｖは０、１、２または３の整数であり；
ｂは１または２の整数であり；ならびに、
ｃが０、１または２の整数であり；
ここで、Ａｒ_１が、

【0046】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

【0047】

およびＹが、

【0048】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

【0049】

である時、Ａｒ_２は、

【0050】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

【0051】

ではない。）
で示される化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
２）Ａｒ_１が、

【0052】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【0053】

Ｙが、

【0054】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

【0055】

Ａｒ_２が、

【0056】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

【0057】

ならびに
Ｌ_１およびＬ_２がそれぞれ独立して単結合、−ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である、上記１）記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
３）Ｚが、
（ａ）１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または
（ｃ）−ＯＨ； ならびに
ｖ が１、２または３である、上記１）または２）記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
４）Ａｒ_１が、

【0058】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

【0059】

Ｙが、

【0060】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

【0061】

Ｌ_１およびＬ_２がそれぞれ独立して単結合である、上記１）記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
５）Ａｒ_１が、

【0062】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

【0063】

Ｙが、

【0064】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【0065】

Ａｒ_３が非置換または１若しくは２個の独立して選択されたＲ_６基で置換の−（５または６員）芳香族ヘテロ環であり；
Ｚが、
（ａ）１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または
（ｃ）−ＯＨ；
Ｌ_１およびＬ_２がそれぞれ独立して単結合である、上記１）記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
６）Ａｒ１が、

【0066】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【0067】

Ｙが、

【0068】

【化18a】

[この文献は図面を表示できません]

Ａｒ_２が、

【0069】

【化18b】

[この文献は図面を表示できません]

Ａｒ_３が非置換または１若しくは２個の独立して選択されたＲ_６基で置換の−（５または６員）芳香族ヘテロ環であり；
Ｚが、
（ａ）１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または
（ｃ）−ＯＨ；
Ｌ_１が単結合または−ＣＨ_２−；
Ｌ_２が単結合；ならびに
ＸがＯである、上記１）記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
７）Ｌ_１およびＬ_２がそれぞれ独立して単結合である、上記６）記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
８）Ｚが−ＯＨ、１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニル；およびｖが１または２である、上記１）、２）および４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
９）Ｚが−ＯＨまたは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；およびｖが１または２である、上記１）〜４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
１０）Ｚが２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキル；およびｖが１または２である、上記１）〜４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
１１）Ｚが−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）；およびｖが１または２である、上記１）〜９）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
１２）Ａｒ_３が非置換または１若しくは２個の独立して選択されたＲ_６基で置換の−（５または６員）芳香族ヘテロ環である、上記１）、２）、３）、４）、８）、９）、１０）、および１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
１３）Ａｒ_３がオキサジアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、フランまたはピラゾールであり、それぞれは非置換かまたは１若しくは２個の独立して選択されたＲ_６基で置換されている、上記１）〜１２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
１４）Ａｒ_３が−（５または６員）芳香族ヘテロ環であり、Ｚが−ＯＨまたは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；およびｖが１または２である、上記１）〜１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
１５）式中：

【0070】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【0071】

である、上記１）〜９）および１１）〜１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
１６）Ｒ_１が−メチル、−ハロまたは−Ｃ（ハロ）_３である、上記１）〜１５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
１７）Ｒ_４が−Ｈまたは−ハロである、上記１）〜１６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
１８）Ｒ_９がそれぞれ独立して−ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＯＣ（ハロ）_３、または−ＳＯ_２Ｃ（ハロ）_３、である、上記１）〜１７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
１９）Ａｒ_２が、

【0072】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

【0073】

Ｒ_９ａが−Ｃ（ハロ）_３または−ＯＣ（ハロ）_３；
Ｒ_９ｂが−Ｈ、−ハロ、−メチルまたは−ＯＣＨ_３；ならびに
Ｒ_１０ａおよびＲ_１０ｂが独立してＨ、−ハロおよび−メチルより選択される、上記１）〜１８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
２０）ｎまたはｐ＝０である、上記１）〜１９）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
２１）ｍ＝０である、上記１）〜２０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
２２）製薬的に許容される誘導体が製薬的に許容される塩である、上記１）〜２１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
２３）上記１）〜２２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含む組成物。
２４）上記１）〜２２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含む、動物の疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤまたはＩＢＳを治療または予防するための組成物。
２５）上記１）〜２２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含む、ＴＲＰＶ１の機能を阻害するための組成物。
２６）上記１）〜２２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤまたはＩＢＳを治療または予防するための方法。
２７）上記１）〜２２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体の有効量を、ＴＲＰＶ１発現可能細胞に接触させることを含む、ＴＲＰＶ１の機能を阻害する方法。
２８）動物の疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤまたはＩＢＳを治療または予防に使用するための、上記１）〜２２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
２９）ＴＲＰＶ１機能の阻害に使用するための、上記１）〜２２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。

【0074】

本発明はまた、以下の項目を提供する：
（項目１）
式Ｉ：

【化1】

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（式中、Ａｒ_１は、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｙは、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒ_２は、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ａｒ_３は、非置換または１若しくは２個の独立して選択されたＲ_６基で置換の３〜７員のヘテロ環であり；
Ｚは、
（ａ）非置換または１若しくは２個の−ＯＲ_１２基で置換の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ｂ）非置換または１若しくは２個の−ＯＲ_１２基で置換の−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
（ｃ）−ＯＲ_１２、あるいは、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７
であり；
Ｌ_１およびＬ_２は、それぞれ独立して、単結合、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニレン、または（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニレンであり、それぞれの（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニレン、または（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニレンは非置換かまたは１若しくは２個の−ＯＲ_７基で置換されており；
Ｒ_１は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ_７、−Ｎ（Ｒ_７）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）_３、−ＯＣＨ（ハロ）_２、またはＯＣＨ_２（ハロ）であり；
Ｒ_２は、それぞれ独立して、−ハロ、−ＯＲ_７、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_７）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、またはフェニルであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮ−ＯＲ_７であり；
Ｒ_３は、それぞれ独立して：
（ａ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＲ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３、−Ｎ（Ｒ_１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２；
（ｂ）二つのＲ_３基は一緒になって＝Ｏを形成；
（ｃ）二つのＲ_３基は一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成し、該架橋は非置換かまたは１、２、若しくは３個の独立して選択されたＲ_１３で置換され、（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋の中に−ＣＨ＝ＣＨ−を含んでいてもよく；あるいは、
（ｄ）二つのＲ_３基は一緒になって、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

を形成し；
Ｒ_４は、−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＲ_７、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＨ（ハロ）_２、−Ｃ（ハロ）_３、−ＯＣ（ハロ）_３、−ＯＲ_７、−ＳＲ_７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２、−ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_７、または−ＮＯ_２であり；
Ｒ_５は、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２であり；
Ａｋは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニレンまたは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニレンであり；
Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは、それぞれ独立して、−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_６は、それぞれ独立して、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルかまたは二つのＲ６基が一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｒ_７は、それぞれ独立して、−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_８は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ_９は、それぞれ独立して、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜７員）ヘテロ環、−（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）ハロアルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）ハロアルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝ＮＲ_１３、−Ｎ（Ｒ_１３）_２、−ＮＲ_１３ＯＲ_１３、−ＯＲ_１３、−ＳＲ_１３、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｂＯＲ_１３、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｂＳＲ_１３、−Ｏ（ＣＨ２）_ｂＮ（Ｒ_１３）_２、−Ｎ（Ｒ_１３）（ＣＨ_２）_ｂＯＲ_１３、−Ｎ（Ｒ_１３）（ＣＨ_２）_ｂＳＲ_１３、−Ｎ（Ｒ_１３）（ＣＨ_２）_ｂＮ（Ｒ_１３）_２、−Ｎ（Ｒ_１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−（３〜７員）ヘテロ環、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ_１３、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、または−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ_１３）_２であり、それぞれにおいて−フェニル、−（３〜７員）ヘテロ環、または−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルは非置換かまたは１、２、若しくは３個の独立して選択されたＲ_１３で置換されており；
Ｒ_１０は、それぞれ独立して：
（ａ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル、またはフェニルであり、それぞれは非置換かまたは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換され；
（ｂ）ＣＨ_２ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＨ_２ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２Ｃ（ハロ）_３、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝ＮＲ_１３、−Ｎ（Ｒ１３）_２、−ＮＲ_１３ＯＲ_１３、−ＯＲ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_１３、−ＳＲ_１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_１３、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３；あるいは、
（ｃ）隣接する炭素原子上の二つのＲ_１０は一緒になって（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキレンジオキシ架橋を形成し、該架橋は非置換かまたは１、２、若しくは３個の独立して選択されたＲ_１３基で置換されており；
Ｒ_１２は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２であり；
Ｒ_１３は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｎ（Ｒ_８）_２、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２であり；
Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３は、それぞれ独立して、Ｃ、ＮまたはＯであり；
ここで、Ｙ_１、Ｙ_２またはＹ_３のうち一つだけＯでもよく、Ｙ_１、Ｙ_２またはＹ_３のうち二つまではＮでもよく、Ｙ_１、Ｙ_２またはＹ_３がＮのときはＮは一つのＲ_１４基と結合し、Ｙ_１、Ｙ_２またはＹ_３がＣのときはＣは二つのＲ_５基と結合し、ただし、Ｙ_１、Ｙ_２またはＹ３の全てにおいて置換している（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は合計二つまでであり；
Ｙ_ａおよびＹ_ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、−ハロ、若しくは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか、またはＹ_ａおよびＹ_ｂが結合する炭素と一緒になって３〜８員の炭素環を形成し；

【化5a】

[この文献は図面を表示できません]

は、 ＝Ｏ、 ＝Ｓ、 ＝Ｃ（Ｒ_７）_２、 ＝ＣＨ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−Ｎ（Ｒ_７）_２、または＝Ｎ−ＯＲ_５であり；
Ｒ_ａは、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−（ＣＨ_２）_２−ＯＲ_ｃ、−（ＣＨ_２）_２−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、または−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｃであり；
Ｒ_ｂは：
（ａ）Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（３〜７員）ヘテロ環、−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（３〜７員）ヘテロ環であり、それぞれにおいて−フェニル、−（３〜７員）ヘテロ環、または−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルは非置換かまたは１、２、若しくは３個の独立して選択されたＲ_１３で置換されており；あるいは、
（ｂ）フェニル、−（５または６員）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−フェニル、または−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（５〜１０員）ヘテロアリールであり、それぞれは非置換かまたは１、２、若しくは３個の独立して選択されたＲ_１３で置換されており；
Ｒ_ｃは、それぞれ独立して、−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_１４は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

ハロは、それぞれ独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
ｈは０または１の整数であり；
ｋは０または１の整数であり；
ｎは０、１または２の整数であり；
ｍは０、１または２の整数であり；
ｐは０または１の整数であり；
ｑは０、１、２、３または４の整数であり；
ｓは０、１、２、３、４または５の整数であり；
ｔは０、１、２または３の整数であり；
ｕは０、１、２または３の整数であり；
ｖは０、１、２または３の整数であり；
ｂは１または２の整数であり；ならびに、
ｃが０、１または２の整数であり；
ここで、Ａｒ_１が、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

およびＹが、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

である時、Ａｒ_２は、

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

ではない。）
で示される化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目２）
Ａｒ_１が、

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

Ｙが、

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

Ａｒ_２が、

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

ならびに
Ｌ_１およびＬ_２がそれぞれ独立して単結合、−ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である、項目１記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目３）
Ｚが、
（ａ）１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または
（ｃ）−ＯＨ； ならびに
ｖ が１、２または３である、項目１または２記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目４）
Ｚが１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、ｖ が１、２または３であり、およびＡｒ_１が、

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目１または２記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目５）
Ａｒ_１が、

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

Ｙが、

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

Ｌ_１およびＬ_２がそれぞれ独立して単結合である、項目１記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目６）
Ａｒ_１が、

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

Ｙが、

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

Ａｒ_３が非置換または１若しくは２個の独立して選択されたＲ_６基で置換の−（５または６員）芳香族ヘテロ環であり；
Ｚが、
（ａ）１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または
（ｃ）−ＯＨ；
ｖが１、２または３；ならびに
Ｌ_１およびＬ_２がそれぞれ独立して単結合である、項目１記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目７）
Ａｒ_１が、

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

Ｙが、

【化19a】

[この文献は図面を表示できません]

Ａｒ_２が、

【化19b】

[この文献は図面を表示できません]

Ａｒ_３が非置換または１若しくは２個の独立して選択されたＲ_６基で置換の−（５または６員）芳香族ヘテロ環であり；
Ｚが、
（ａ）１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または
（ｃ）−ＯＨ；
ｖが１、２または３；
Ｌ_１が単結合または−ＣＨ_２−；
Ｌ_２が単結合；ならびに
ＸがＯである、項目１記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目８）
Ａｒ_１が、

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目９）
Ｙが、

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目１〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目１０）
Ｙが、

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目１〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目１１）
Ｙが、

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目１〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目１２）
Ｙが、

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目１〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目１３）
Ｙが、

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目１〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目１４）
Ｌ_１およびＬ_２がそれぞれ独立して単結合である、項目１５記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目１５）
Ｚが−ＯＨ、１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニル；およびｖが１または２である、項目１、２、５および８〜１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目１６）
Ｚが−ＯＨまたは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；およびｖが１または２である、項目１〜３および５〜１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目１７）
Ｚが２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキル；およびｖが１または２である、項目１〜１６のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目１８）
Ｚが−ＯＨおよびｖが１または２である、項目１〜３および５〜１６のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目１９）
Ｚが−ＣＨ_２ＯＨおよびｖが１または２である、項目１〜１６のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目２０）
Ｚが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨおよびｖが１または２である、項目１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目２１）
Ｚが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）およびｖが１または２である、項目１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目２２）
Ａｒ_３が非置換または１若しくは２個の独立して選択されたＲ_６基で置換の−（５または６員）芳香族ヘテロ環である、項目１〜５および８〜２１のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目２３）
Ａｒ_３がオキサジアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、フランまたはピラゾールであり、それぞれは非置換かまたは１若しくは２個の独立して選択されたＲ_６基で置換されている、項目１〜２２のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目２４）
Ａｒ_３が−（５または６員）芳香族ヘテロ環であり、Ｚが−ＯＨまたは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；およびｖが１または２である、項目１〜２３のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目２５）
式中：

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

．
である、項目１〜１６および２２〜２４のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目２６）
Ｒ_１が−メチル、−ハロまたは−Ｃ（ハロ）_３である、項目１〜２５のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目２７）
Ｒ_４が−Ｈまたは−ハロである、項目１〜２６のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目２８）
Ｒ_９がそれぞれ独立して−ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＯＣ（ハロ）_３、または−ＳＯ_２Ｃ（ハロ）_３、である、項目１〜２７のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目２９）
Ａｒ_２が、

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ_９ａが−Ｃ（ハロ）_３または−ＯＣ（ハロ）_３；および
Ｒ_９ｂが−Ｈ、−ハロ、−メチルまたは−ＯＣＨ_３である、項目１〜２８のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目３０）
Ａｒ_２が、

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ_９ａが−Ｃ（ハロ）_３または−ＯＣ（ハロ）_３である、項目１〜２８のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目３１）
Ａｒ_２が、

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ_１０ａおよびＲ_１０ｂが独立してＨ、−ハロおよび−メチルより選択される、項目１〜２８のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目３２）
ｎまたはｐ＝０である、項目１〜３１のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目３３）
ｍ＝０である、項目１〜３２のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目３４）
製薬的に許容される誘導体が製薬的に許容される塩である、項目１〜３３のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目３５）
項目１〜３４のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含む組成物。
（項目３６）
項目１〜３４のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含む、動物の疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤまたはＩＢＳを治療または予防するための組成物。
（項目３７）
項目１〜３４のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含む、ＴＲＰＶ１の機能を阻害するための組成物。
（項目３８）
項目１〜３４のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤまたはＩＢＳを治療または予防するための方法。
（項目３９）
項目１〜３４のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体の有効量を、ＴＲＰＶ１発現可能細胞に接触させることを含む、ＴＲＰＶ１の機能を阻害する方法。
（項目４０）
動物の疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤまたはＩＢＳを治療または予防に使用するための、項目１〜３４のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
（項目４１）
ＴＲＰＶ１機能の阻害に使用するための、項目１〜３４のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される誘導体。
本発明はさらに、「疾患」の治療および／または予防のための医薬を製造するための式Ｉの化合物またはその製薬的に許容される誘導体の使用に関する。

【0075】

本発明はさらに、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその誘導体、および製薬的に許容される担体もしくは賦形剤を混合する工程からなる、組成物の調製にも関する。

【0076】

本発明はさらに、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその誘導体の有効量を含有する容器からなるキットにも関する。

【0077】

式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその誘導体は、ｐＨ ６．８またはｐＨ １．２のどちらかの水溶液中で高い溶解性を示し、ＴＲＰＶ１受容体に対し極めて強力な作用を有し、優れたバイオアベイラビリティを有し、高い治療指数を有し、および痛みの治療に対し動物において大いに有効であると考えられる。

【0078】

本発明は、本発明の限定されない実施形態を例示することを目的としている、以下の詳細な記載や実施例を参照することによってより完全に理解される。

【図面の簡単な説明】

【0079】

【図1】図１．異なるアゴニスト溶液で処理した、９６−ウェルプレート （アゴニストプレート）。 示された通り、異なる硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）濃度（示された通り１５．０ ｍＭからｔｏ １８ ｍＭまでの）で処理した、７種類の硫酸溶液、またはアゴニスト溶液をｐＨアッセイに利用した。Ａ列のウェルでは、計量したバッファーのみ使用された。アゴニスト溶液を１：４で希釈した後の、 各列のウェル中の硫酸の最終濃度を、各列の丸括弧内に示す。

【図2】．ＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞におけるＣａ^２＋反応依存的なｐＨ。Ｆｕｒａ−２ ＡＭ蛍光発光によって測定された、ＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞へのＣａ^２＋流入を、各長方形領域内のグラフに示す。そのグラフは、アゴニスト溶液の滴下開始からの時間の蛍光強度を表している。 各長方形領域は、１つの９６−ウェルプレート内で実施された１つの実験を表している。各列は、同じ最終硫酸濃度で実施された６つの実験を表している；最終硫酸濃度は左に示されている。実際のｐＨ値は、実験後に測定され、グラフの上部に示されている。アンタゴニストは、細胞培地に加えなかった。３．２および３．３ ｍＭの最終硫酸濃度は、適当な反応をもたらし、続くアッセイ用に選抜された。それらの最終硫酸濃度は、１６．０ ｍＭまたは１６．５ ｍＭのそれぞれの硫酸濃度で処理したアゴニスト溶液の１：４希釈により得られた。（図 １参照）．

【図3】図３． （Ａ） ２種の硫酸濃度で処理した９６−ウェルプレート。カラム１から６中のウェルは最終硫酸濃度を示した；カラム７から１２中のウェルは異なる最終硫酸濃度を示した。その最終硫酸濃度は、それぞれＸ ｍＭおよび（Ｘ ＋ ０．５） ｍＭの硫酸濃度で処理した２種のアゴニスト溶液の１：４希釈によって得られた。プロトコール２のセクション２に記載された実験では、 Ｘは１６ ｍＭ であると定めされた。（Ｂ）異なる試験化合物、またはアンタゴニストのｎＭで示される濃度で処理した９６−ウェルプレート。９６−ウェルプレートにつき、一種類のみの試験化合物を 用いた。２種の硫酸濃度を使用してから（カラム１から６対カラム７から１２）、試験化合物濃度およびアゴニスト溶液の各組み合わせに対し、７つのウェルを試験した（例えば、試験化合物濃度０．９７７ ｎＭおよび硫酸溶液Ｘ ｍＭで処理したアゴニスト溶液に対して、ウェルＡ１、Ｂ１、Ｃ１、Ｅ１、Ｆ１、Ｇ１、およびＨ１を試験した）。最大Ｃａ^２＋反応を測定するために、Ｄ列のウェルにアンタゴニストを入れなかった。

【発明を実施するための形態】

【0080】

発明の詳細な説明
式Ｉの化合物
本発明は、式Ｉ：

【0081】

【化21】

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【0082】

（式中、Ａｒ_１、Ａｒ_２、Ａｒ_３、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｙ、Ｚおよびｖは、式Ｉの化合物に対する上記の定義と同様である）で示される化合物またはその製薬的に許容される誘導体を包含する。

【0083】

式Ｉのいくつかの実施形態を以下に示す。

【0084】

一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の製薬的に許容される誘導体である。

【0085】

他の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の製薬的に許容される塩である。

【0086】

他の実施形態において、Ａｒ_１はピリジル基である。

【0087】

他の実施形態において、Ａｒ_１はピリミジニル基である。

【0088】

他の実施形態において、Ａｒ_１はピラジニル基である。

【0089】

他の実施形態において、Ａｒ_１はピリダジニル基である。

【0090】

他の実施形態において、Ａｒ_１はフェニル基である。

【0091】

他の実施形態において、Ｒ_１は−Ｈである。

【0092】

他の実施形態において、Ｒ_１は−ハロである。

【0093】

他の実施形態において、Ｒ_１は−Ｃｌである。

【0094】

他の実施形態において、Ｒ_１は−Ｆである。

【0095】

他の実施形態において、Ｒ_１は−メチルである。

【0096】

他の実施形態において、Ｒ_１は−ＮＯ_２である。

【0097】

他の実施形態において、Ｒ_１は−ＣＮである。

【0098】

他の実施形態において、Ｒ_１は−ＯＨである。

【0099】

他の実施形態において、Ｒ_１は−ＯＣＨ_３である。

【0100】

他の実施形態において、Ｒ_１は−ＮＨ_２である。

【0101】

他の実施形態において、Ｒ_１は−Ｃ（ハロ）_３である。

【0102】

他の実施形態において、Ｒ_１は−ＣＦ_３である。

【0103】

他の実施形態において、Ｒ_１は−ＣＨ（ハロ）_２である。

【0104】

他の実施形態において、Ｒ_１は−ＣＨ２（ハロ）である。

【0105】

他の実施形態において、ｎは２である。

【0106】

他の実施形態において、ｎまたはｐは１である。

【0107】

他の実施形態において、ｎまたはｐは０である。

【0108】

他の実施形態において、Ａｒ_１はピリジル基であり、Ｒ_１は−ハロまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ｎは０である。

【0109】

他の実施形態において、Ａｒ_１はピラジニル基であり、Ｒ_１は−ハロまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ｎは０である
他の実施形態において、Ａｒ_１はピリミジニル基であり、Ｒ_１は−ハロまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ｎは０である
他の実施形態において、Ａｒ_１はピリダジニル基であり、Ｒ_１は−ハロまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ｎは０である
他の実施形態において、Ａｒ_１はフェニル基であり、Ｒ_１は−ハロまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ｎは０である

他の実施形態において、Ｙは、

【0110】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【0111】

である。

【0112】

他の実施形態において、Ｙは、

【0113】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

【0114】

である。

【0115】

他の実施形態において、Ｒ_４は−ＯＨである。

【0116】

他の実施形態において、Ｒ_４は−ＯＣＦ_３である。

【0117】

他の実施形態において、Ｒ_４は−ハロである。

【0118】

他の実施形態において、Ｒ_４は−Ｆである。

【0119】

他の実施形態において、Ｒ_４は−Ｃｌである。

【0120】

他の実施形態において、Ｒ_４は−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

【0121】

他の実施形態において、Ｒ_４は−メチルである。

【0122】

他の実施形態において、Ｒ_４は−ＣＨ_２ＯＨである。

【0123】

他の実施形態において、Ｒ_４は−ＣＨ_２Ｃｌである。

【0124】

他の実施形態において、Ｒ_４は−ＣＨ_２Ｂｒである。

【0125】

他の実施形態において、Ｒ_４４は−ＣＨ_２Ｉである。

【0126】

他の実施形態において、Ｒ_４は−ＣＨ_２Ｆである。

【0127】

他の実施形態において、Ｒ_４は−ＣＨ（ハロ）_２である。

【0128】

他の実施形態において、Ｒ_４は−ＣＦ_３である。

【0129】

他の実施形態において、Ｒ_４は−ＮＯ_２である。

【0130】

他の実施形態において、Ｒ_４は−ＯＲ_７である。

【0131】

他の実施形態において、Ｒ_４は−ＳＲ_７である。

【0132】

他の実施形態において、Ｒ_４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７である。

【0133】

他の実施形態において、Ｒ_４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７である。

【0134】

他の実施形態において、Ｒ_４は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。

【0135】

他の実施形態において、Ｒ_４は−Ｃ（Ｏ）Ｈである。

【0136】

他の実施形態において、Ｒ_４は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_７である。

【0137】

他の実施形態において、Ｒ_４は−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_７である。

【0138】

他の実施形態において、Ｒ_４は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_７である。

【0139】

他の実施形態において、Ｒ_４は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_８である。

【0140】

他の実施形態において、Ｒ_４は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２である。

【0141】

他の実施形態において、Ｙは、

【0142】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【0143】

である。

【0144】

他の実施形態において、Ｙは、

【0145】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【0146】

である。

【0147】

他の実施形態において、ｍは２である。

【0148】

他の実施形態において、ｍは１である。

【0149】

他の実施形態において、ｍは０である。

【0150】

他の実施形態においてｍは１であり、Ｒ_３は−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

【0151】

他の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ_３は−メチルである。

【0152】

他の実施形態において、ｍは２であり、二つのＲ_３基は一緒になって＝Ｏを形成する。

【0153】

他の実施形態において、二つのＲ_３基が一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成し、該架橋は非置換かまたは１、２、若しくは３個の独立して選択されたＲ_１０で置換され、（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋の中に−ＣＨ＝ＣＨ−を含んでいてもよい。

【0154】

他の実施形態において、二つのＲ_３基が一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成し、該架橋は非置換かまたはＲ_１０で置換され、（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋の中に−ＣＨ＝ＣＨ−を含んでいてもよい。

【0155】

他の実施形態において、二つのＲ_３基が一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_３）架橋を形成し、該架橋は非置換かまたはＲ_１０で置換され、（Ｃ_２−Ｃ_３）架橋の中に−ＣＨ＝ＣＨ−を含んでいてもよい。

【0156】

他の実施形態において、二つのＲ_３基が一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_３）架橋を形成し、該架橋は非置換であり、（Ｃ_２−Ｃ_３）架橋の中に−ＣＨ＝ＣＨ−を含んでいてもよい。

【0157】

他の実施形態において、二つのＲ_３基が一緒になって（Ｃ_２）架橋、−ＣＨ＝ＣＨ−架橋、または（Ｃ_３）架橋を形成し、該架橋はそれぞれ非置換である。

【0158】

他の実施形態において、二つのＲ_３基が一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成し、該架橋は非置換かまたは１、２、若しくは３個の独立して選択されたＲ_１０で置換され、（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋の中に−ＣＨ＝ＣＨ−を含んでいてもよく、該架橋はピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の２位および６位を連結するものである。

【0159】

他の実施形態において、二つのＲ_３基が一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成し、該架橋は非置換かまたはＲ_１０で置換され、（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋の中に−ＣＨ＝ＣＨ−を含んでいてもよく、該架橋はピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の２位および６位を連結するものである。

【0160】

他の実施形態において、二つのＲ_３基が一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_３）架橋を形成し、該架橋は非置換かまたはＲ_１０で置換され、（Ｃ_２−Ｃ_３）架橋の中に−ＣＨ＝ＣＨ−を含んでいてもよく、該架橋はピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の２位および６位を連結するものである。

【0161】

他の実施形態において、二つのＲ_３基が一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_３）架橋を形成し、該架橋は非置換であり、（Ｃ_２−Ｃ_３）架橋の中に−ＣＨ＝ＣＨ−を含んでいてもよく、該架橋はピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の２位および６位を連結するものである。

【0162】

他の実施形態において、二つのＲ_３基が一緒になって−ＣＨ_２ＣＨ_２−架橋、−ＣＨ＝ＣＨ−架橋、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−架橋を形成し、該架橋はピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の２位および６位を連結するものである。

【0163】

他の実施形態において、二つのＲ_３基が一緒になって

【0164】

【化26】

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【0165】

式中、Ｒ_ａは−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−Ｒ_ｃ、−（ＣＨ_２）_２−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、または（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_ｃ であり；
Ｒ_ｂは：
（ａ）−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（３〜７員）ヘテロ環、−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（３〜７員）ヘテロ環；あるいは
（ｂ）フェニル、−（５または６員）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−フェニル、または−Ｎ（Ｒ_ｃ）−であり、それぞれ非置換かまたは１、２、若しくは３個のそれぞれ独立したＲ_１３基で置換されており；および
Ｒ_ｃはそれぞれ独立して−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。

【0166】

他の実施形態において、Ｂ１、Ｂ２またはＢ３架橋はピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の２位および６位を連結するものである。

【0167】

他の実施形態において、Ｙは

【0168】

【化27】

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【0169】

である。

【0170】

他の実施形態において、Ａｋは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレンである。

【0171】

他の実施形態において、Ａｋが（Ｃ_２−Ｃ_３）アルケニレンである。

【0172】

他の実施形態において、Ａｋが（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキニレンである。

【0173】

他の実施形態において、ｈは１であり、Ｒ_ｄは−Ｈである。

【0174】

他の実施形態において、ｈは０である。

【0175】

他の実施形態において、ｋは１であり、Ｒ_ｅは−Ｈである。

【0176】

他の実施形態において、ｋは０である。

【0177】

他の実施形態において、ＸはＯである。

【0178】

他の実施形態において、ＸはＳである。

【0179】

他の実施形態において、ＸはＮ−ＣＮである。

【0180】

他の実施形態において、ＸはＮ−ＯＲ_７である。

【0181】

他の実施形態において、ＸはＮ−ＯＨである。

【0182】

他の実施形態において、Ｒ_５は−Ｈである。

【0183】

他の実施形態において、Ｒ_５は−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

【0184】

他の実施形態において、Ａｒ_２は、

【0185】

【化28】

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【0186】

である。

【0187】

他の実施形態において、Ａｒ_２は、

【0188】

【化29】

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【0189】

である。

【0190】

他の実施形態において、Ａｒ_２は、

【0191】

【化30】

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【0192】

である。

【0193】

他の実施形態において、Ａｒ_２は、

【0194】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

【0195】

である。

【0196】

他の実施形態において、Ａｒ_２は、

【0197】

【化32】

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【0198】

である。

【0199】

他の実施形態において、ｓまたはｑは０である。

【0200】

他の実施形態において、ｓまたはｑは１である。

【0201】

他の実施形態において、ｓまたはｑが２である。

【0202】

他の実施形態において、Ａｒ_２は、

【0203】

【化33】

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【0204】

である。

【0205】

他の実施形態において、Ａｒ_２は、

【0206】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【0207】

である。

【0208】

他の実施形態において、Ａｒ_２は、

【0209】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

【0210】

である。

【0211】

他の実施形態において、Ａｒ_２は、

【0212】

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

【0213】

である。

【0214】

他の実施形態において、Ａｒ_２は、

【0215】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【0216】

である。

【0217】

他の実施形態において、Ａｒ_２は、

【0218】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

【0219】

である。

【0220】

他の実施形態において、Ａｒ_２は、

【0221】

【化39】

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【0222】

であり、ｕは１であり、Ｒ_１０は−ハロである。

【0223】

他の実施形態において、Ａｒ_２は、

【0224】

【化40】

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【0225】

であり、ｕは１であり、Ｒ_１０は−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。

【0226】

他の実施形態において、Ａｒ_２は、

【0227】

【化41】

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【0228】

であり、ｕは２であり、Ｒ_１０はそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。

【0229】

他の実施形態において、Ａｒ_２は、

【0230】

【化42】

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【0231】

であり、ｕは０である。

【0232】

他の実施形態において、Ａｒ_２は

【0233】

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

【0234】

であり、ｓは１であり、Ｒ_９は−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＯＲ_１３、−Ｎ（Ｒ_１３）_２、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３である。

【0235】

他の実施形態において、Ａｒ_２は

【0236】

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

【0237】

であり、ｓは１であり、Ｒ_９は−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＯＣ（ハロ）_３、または−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシである。

【0238】

他の実施形態において、Ａｒ_２は

【0239】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

【0240】

であり、ｓは１であり、Ｒ_９は−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ハロ、−ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３である。

【0241】

他の実施形態において、Ａｒ_２は

【0242】

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

【0243】

であり、ｓは１であり、Ｒ_９は−ＣＦ_３である。

【0244】

他の実施形態において、Ａｒ_２は

【0245】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

【0246】

であり、ｓは２であり、Ｒ_９はそれぞれ独立して−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＯＲ_１３、−Ｎ（Ｒ_１３）_２、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３である。

【0247】

他の実施形態において、Ａｒ_２は

【0248】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

【0249】

であり、ｓは２であり、Ｒ_９はそれぞれ独立して−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ハロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、または−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシである。

【0250】

他の実施形態において、Ａｒ_２は

【0251】

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

【0252】

であり、ｓは２であり、Ｒ_９はそれぞれ独立して−メチル、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、または−ＯＣＨ_３である。

【0253】

他の実施形態において、Ａｒ_２は

【0254】

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

【0255】

であり、ｑは１であり、Ｒ_９は−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＯＲ_１３、−Ｎ（Ｒ_１３）_２、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３である。

【0256】

他の実施形態において、Ａｒ_２は

【0257】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

【0258】

であり、ｑは１であり、Ｒ_９は−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＯＣ（ハロ）_３、または−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシである。

【0259】

他の実施形態において、Ａｒ_２は

【0260】

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

【0261】

であり、ｑは１であり、Ｒ_９は−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ハロ、−ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３である。

【0262】

他の実施形態において、Ａｒ_２は

【0263】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

【0264】

であり、ｑは１であり、Ｒ_９は−ＣＦ_３である。

【0265】

他の実施形態において、Ａｒ_３は非置換または１若しくは２個の独立して選択されたＲ_６基で置換の３〜７員のヘテロ環である。

【0266】

他の実施形態において、Ａｒ_３は非置換または１若しくは２個の独立して選択されたＲ_６基で置換の５または６員の芳香族ヘテロ環である。

【0267】

他の実施形態において、Ｒ_６は−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

【0268】

他の実施形態において、二つのＲ_６基は一緒になって＝Ｏを形成する。

【0269】

他の実施形態において、Ａｒ_３は５または６員の芳香族ヘテロ環である。

【0270】

他の実施形態において、Ａｒ_３はオキサジアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、フランまたはピラゾールである。

【0271】

他の実施形態において、Ａｒ_３はオキサジアゾール、イソキサゾールまたはオキサゾールである。

【0272】

他の実施形態において、Ｚは−ＯＲ_１２である。

【0273】

他の実施形態において、Ｚは１若しくは２個の−ＯＲ_１２基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

【0274】

他の実施形態において、Ｚは１若しくは２個の−ＯＲ_１２基で置換された−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである。

【0275】

他の実施形態において、Ｒ_１２はそれぞれ−Ｈである。

【0276】

他の実施形態において、Ｒ_１２はそれぞれ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

【0277】

他の実施形態において、Ｒ_１２はそれぞれ−アセチルである。

【0278】

他の実施形態において、Ｒ_１２はそれぞれ−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。

【0279】

他の実施形態において、Ｒ_１２はそれぞれ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。

【0280】

他の実施形態において、Ｚは−ＯＨである。

【0281】

他の実施形態において、Ｚは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

【0282】

他の実施形態において、Ｚは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである。

【0283】

他の実施形態において、Ｚは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである。

【0284】

他の実施形態において、Ｚは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである。

【0285】

他の実施形態において、Ｚは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルである。

【0286】

他の実施形態において、Ｚは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルである。

【0287】

他の実施形態において、ｖは１であり、Ｚは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

【0288】

他の実施形態において、ｖは１であり、Ｚは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである。

【0289】

他の実施形態において、ｖは１であり、Ｚは−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。

【0290】

他の実施形態において、ｖは１または２であり、Ｚは非置換の−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

【0291】

他の実施形態において、ｖは１または２であり、Ｚは非置換の−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである。

【0292】

他の実施形態において、ｖは１であり、Ｚは非置換の−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである。

【0293】

他の実施形態において、ｖは１であり、Ｚは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである。

【0294】

他の実施形態において、ｖは１であり、Ｚは１若しくは２個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルである。

【0295】

他の実施形態において、ｖは１または２であり、Ｚは非置換の−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである。

【0296】

他の実施形態において、ｖは１または２であり、Ｚは非置換の−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルである。

【0297】

他の実施形態において、ｖは１であり、Ｚは非置換の−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルである。

【0298】

他の実施形態において、ｖは１または２であり、Ｚは−ＯＨである。

【0299】

他の実施形態において、ｖは２であり、Ｚは−ＯＨである。

【0300】

他の実施形態において、ｖは１であり、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。

【0301】

他の実施形態において、ｖは１であり、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

【0302】

他の実施形態において、Ｚは

【0303】

【化54】

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【0304】

であり、式Ｉの化合物がラセミである。

【0305】

他の実施形態において、Ｚは

【0306】

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

【0307】

であり、Ｒの光学異性体の％ ｅｅは６０％、７０％、８０％、９０％または９９％より大きい。

【0308】

他の実施形態において、Ｚは

【0309】

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

【0310】

であり、Ｓの光学異性体の％ ｅｅは６０％、７０％、８０％、９０％または９９％より大きい。

【0311】

他の実施形態において、

【0312】

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

【0313】

は、

【0314】

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

【0315】

である。

【0316】

他の実施形態において、

【0317】

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

【0318】

は、

【0319】

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

【0320】

である。

【0321】

他の実施形態において、Ｌ_１は単結合である。

【0322】

他の実施形態において、Ｌ_１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレンである。

【0323】

他の実施形態において、Ｌ_１は（Ｃ_２−Ｃ_３）アルケニレンである。

【0324】

他の実施形態において、Ｌ_１は（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキニレンである。

【0325】

他の実施形態において、Ｌ_２は単結合である。

【0326】

他の実施形態において、Ｌ_２は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレンである。

【0327】

他の実施形態において、Ｌ_２は（Ｃ_２−Ｃ_３）アルケニレンである。

【0328】

他の実施形態において、Ｌ_２は（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキニレンである。

【0329】

他の実施形態において、Ｌ_１は単結合であり、Ｌ_２は単結合である。

【0330】

興味のある式Ｉの化合物は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩまたはＸＩＸの化合物またはその製薬的に許容される誘導体である：

【0331】

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

【0332】

（式中、Ａ_１はＣＨまたはＮであり、Ａ_２はＨまたは−ハロであり、Ａ_３はＳまたはＮＨであり、Ａ_４はＣＨまたはＮであり、Ｌ_２はＣＨ_２またはＣＨ＝ＣＨであり、Ａ_５はＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ、エチニレンまたはＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨであり、Ａ_６はＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨまたはエチニレンであり、ならびにＺ、Ｌ_１、Ａｒ_３、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_９、Ｒ_１０、ｎ、ｍ、ｖ、ｑおよびｕは式Ｉの化合物に対する上記の定義と同様である。）
一つの実施形態において、興味のある式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩまたはＸＩＸの化合物は、Ａ_１がＣＨまたはＮ、Ａ_２がＨまたはハロ、Ａ_３がＳまたはＮＨ、Ａ_４がＣＨまたはＮ、Ｌ_２がＣＨ_２またはＣＨ＝ＣＨ、Ａ_５がＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ、エチニレンまたはＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ、Ａ_６がＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨまたはエチニレン、
Ｚが−ＯＨ、−メチル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２（ＯＨ）または−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、Ｌ_１が単結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＨ）−、
Ａｒ_３がオキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、フラン、ピラゾール、ピロリジンまたはジヒドロオキサゾール（それぞれ非置換またはオキソにより置換）、
Ｒ_１が−ハロまたは−メチル、
Ｒ_９が−ハロ、−メチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ_３または−ＯＣＦ_３、
Ｒ_１０が−ハロ、
ｎが０、ｍが０、ｖが０、１または２、ｑが０、１または２、およびｕが０、１または２の化合物である。

【0333】

一つの実施形態において、興味のある式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩまたはＸＩＸの化合物は、Ａ_１がＣＨまたはＮ、Ａ_２がＨまたはハロ、Ａ_３がＳまたはＮＨ、Ａ_４がＣＨまたはＮ、Ｌ_２がＣＨ_２またはＣＨ＝ＣＨ、Ａ_５がＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ、エチニレンまたはＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ、Ａ_６がＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨまたはエチニレン、

【0334】

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

【0335】

が、

【0336】

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

【0337】

であり、
Ｚが−ＯＨ、−メチル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２（ＯＨ）または−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、Ｌ_１が単結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＨ）−、
Ｒ_１が−ハロまたは−メチル、
Ｒ_９が−ハロ、−メチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ_３または−ＯＣＦ_３、
Ｒ_１０が−ハロ、
ｎが０、ｍが０、ｖが０、１または２、ｑが０、１または２、およびｕが０、１または２の化合物である。

【0338】

一つの実施形態において、興味のある式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩまたはＸＩＸの化合物は、Ａ_１がＣＨまたはＮ、Ａ_２がＨまたはハロ、Ａ_３がＳまたはＮＨ、Ａ_４がＣＨまたはＮ、Ｌ_２がＣＨ_２またはＣＨ＝ＣＨ、Ａ_５がＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ、エチニレンまたはＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ、Ａ_６がＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨまたはエチニレン、
Ｌ_１が単結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＨ）−、

【0339】

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

【0340】

が、

【0341】

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

【0342】

であり、
Ｒ_１が−ハロまたは−メチル、
Ｒ_９が−ハロ、−メチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ_３または−ＯＣＦ_３、
Ｒ_１０が−ハロ、
ｎが０、ｍが０、ｑが０、１または２、およびｕが０、１または２の化合物である。

【0343】

一つの実施形態において、興味のある式ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩＩ、ＸＩまたはＸＩＶの化合物は、Ａ_１がＣＨまたはＮ、Ａ_２がハロ、Ａ_３がＳ、Ａ_４がＣＨまたはＮ、Ａ_５がエチニレン

【0344】

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

【0345】

が、

【0346】

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

【0347】

であり、
Ｚが−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｌ_１が単結合または−ＣＨ２−、Ｒ_１が−ハロまたは−メチル、Ｒ_９が−ハロ、−メチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ_３または−ＯＣＦ_３、Ｒ_１０が−ハロ、ｎが０、ｍが０、ｖが１、ｑが１または２、およびｕが１または２の化合物である。

【0348】

一つの実施形態において、興味のある式ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩＩ、ＸＩまたはＸＩＶの化合物は、Ａ_１がＣＨまたはＮ、Ａ_２がハロ、Ａ_３がＳ、Ａ_４がＣＨまたはＮ、Ａ_５がエチニレン、Ｚが−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｌ_１が単結合または−ＣＨ２−、Ａｒ_３がオキサゾール、イソキサゾールまたはオキサジアゾール、Ｒ_１が−ハロまたは−メチル、Ｒ_９が−ハロ、−メチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ_３または−ＯＣＦ_３、Ｒ_１０が−ハロ、ｎが０、ｍが０、ｖが１、ｑが１または２、およびｕが１または２の化合物である。

【0349】

一つの実施形態において、興味のある式ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩＩ、ＸＩまたはＸＩＶの化合物は、Ａ_１がＣＨまたはＮ、Ａ_２がハロ、Ａ_３がＳ、Ａ_４がＣＨまたはＮ、Ａ_５がエチニレン、

【0350】

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

【0351】

が、

【0352】

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

【0353】

であり、
Ｌ_１が単結合または−ＣＨ２−、Ｒ_１が−ハロまたは−メチル、Ｒ_９が−ハロ、−メチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ_３または−ＯＣＦ_３、Ｒ_１０が−ハロ、ｎが０、ｍが０、ｑが１または２、およびｕが１または２の化合物である。

【0354】

一つの実施形態において、興味のある式ＩＩ、ＶまたはＸＩＶの化合物は、Ａ_１がＣＨまたはＮ、Ａ_２がハロ、Ａ_４がＣＨまたはＮ、Ａ_５がエチニレン、Ｚが−ＣＨ_２ＯＨ、Ｌ_１が単結合、Ａｒ_３がオキサゾール、Ｒ_１が−ハロ、Ｒ_９が−ハロ、−メチルまたは−ＣＦ_３、ｎが０、ｍが０、ｖが１およびｑが１または２の化合物である。

【0355】

一つの実施形態において、興味のある式ＩＩ、ＶまたはＸＩＶの化合物は、Ａ_１がＣＨまたはＮ、Ａ_２がハロ、Ａ_４がＣＨまたはＮ、Ａ_５がエチニレン、

【0356】

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

【0357】

が、

【0358】

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

【0359】

であり、
Ｚが−ＣＨ_２ＯＨ、Ｌ_１が単結合、Ｒ_１が−ハロ、Ｒ_９が−ハロ、−メチルまたは−ＣＦ_３、ｎが０、ｍが０、ｖが１およびｑが１または２の化合物である。

【0360】

一つの実施形態において、興味のある式ＩＩ、ＶまたはＸＩＶの化合物は、Ａ_１がＣＨまたはＮ、Ａ_２がハロ、Ａ_４がＣＨまたはＮ、Ａ_５がエチニレン、

【0361】

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

【0362】

が、

【0363】

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

【0364】

であり、
Ｌ_１が単結合、Ｒ_１が−ハロ、Ｒ_９が−ハロ、−メチルまたは−ＣＦ_３、ｎが０、ｍが０およびｑが１または２の化合物である。

【0365】

一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の製薬的に許容される誘導体である。

【0366】

他の実施形態において、式Ｉの化合物は、該誘導体が製薬的に許容される塩である式Ｉの化合物である。

【0367】

化合物の水溶解度はしばしば好ましい特性を示す。例えば、化合物の水溶解度は、化合物を動物に投与される様々な投薬形態へ、より簡単に形成することを可能にする。化合物が血中において十分に溶解しないとき、血中で沈殿するかもしれないため、おそらく薬物に対する動物の曝露が投薬量に一致しない。水溶解度は化合物が動物の血中で沈殿しない可能性を増大させ、そしてターゲット部位での化合物の曝露を予測する可能性を増大させる。

【0368】

式Ｉの化合物は水溶液中で高い溶解性を示す。例えば、式Ｉの化合物のｐＨ６．８での水溶解度は、μＭにして、＞３．０、＞１０．０、＞２０．０、＞３０．０または＞５０．０である。式Ｉの化合物のｐＨ１．２での水溶解度は、μＭにして、＞３．０、＞１０．０、＞２０．０、＞３０．０または＞５０．０である。さらに、それぞれの式Ｉの化合物のｐＨ６．８またはｐＨ１．２のどちらかでの水溶解度は、＞５０．０μＭである。

【0369】

水溶液における高い溶解性に加えて、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物を投与された動物において副作用がそれほど重篤でないという理由で望ましい（例えば、中枢神経系副作用の弱化または除去）。例えば、式Ｉの化合物を投与された動物において筋弛緩が弱化またはなくなる。式Ｉの化合物を投与された動物において鎮静状態が弱化またはなくなる。式Ｉの化合物を投与された動物において運動失調が弱化またはなくなる。式Ｉの化合物を投与された動物において扁平体位が弱化またはなくなる。式Ｉの化合物を投与された動物において振戦が弱化またはなくなる。化合物が副作用を誘発するのがそれほど重篤でないほど、治療指数（それは有効量と副作用を引き起こす投与量との差である。）が増加する。治療指数は動物へ投与される化合物の安全性の尺度である。治療指数が大きいほど、化合物がより安全性である。

【0370】

式Ｉの化合物は優れた薬物動態の特性を有する。特に、動物における式Ｉの化合物の血漿中濃度は投与量に比例している。それゆえ、動物の血漿における化合物の量は、動物に投与された化合物の投与量に従ってより容易に制御されうる。

【0371】

式Ｉに対し記載されたように、優れた薬物動態要素を有する式Ｉの化合物は、ｐＨ ６．８およびｐＨ １．２の両方にて水溶液中で高い溶解性を示すことに加えて、高い治療指数を有し、それらはとても生物学的利用能が高く、痛みの治療に対して動物中で高い効果があると考えられているという理由で興味がある。生物学的利用能とは経口投与後、投与量のどれくらいが体循環に到達するかについての尺度である。

【0372】

さらに、式Ｉの化合物は１以上の下記特徴を有する可能性がある：
−ＴＲＰＶ１に対する高い選択性、
−高い安定性、
−高い経口吸収性、
−高い生物学的利用能、
−低クリアランス、
−脳への容移行性、
−長い半減期、
−薬の長期有効性、
−低副作用、および／または
−高い蛋白非結合率。

【0373】

従って、式Ｉの化合物自体がＴＲＰＶ１受容体の阻害剤として有用であると考えられる。

【0374】

定義

本明細書で使用される上記用語は、以下の意味を有する。

【0375】

「−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルとしては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニル、および−ｎ−デシルが挙げられる。典型的な分枝状−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルとしては、−ｉｓｏ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ｉｓｏ−ペンチル、−ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルヘキシル、１，３−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，３−ジメチルヘプチル、および３，３−ジメチルヘプチルが挙げられる。

【0376】

「−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルとしては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、および−ｎ−ヘキシルが挙げられる。典型的な分枝状−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルとしては、−ｉｓｏ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ｉｓｏ−ペンチル、−ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、および３，３−ジメチルブチルが挙げられる。

【0377】

「−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＲ_１３」、「−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_７」、「−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ_１３」、「−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２」、「−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２」、「−（Ｃ_１−Ｃ_６）ａｌｋｙｌ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ_１３）_２」および「−（Ｃ_１−Ｃ_６）ａｌｋｙｌ−Ｎ（Ｒ_８）_２」におけるそれぞれの（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は、上記「−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」と同様である。

【0378】

「−（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル」は、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルに対する上記定義と同様に、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される１、２または３つのハロ基で置換されたものを意味する。

【0379】

「−（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル」は、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルに対する上記定義と同様に、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、１、２または３つのヒドロキシル基で置換されたものを意味する。

【0380】

「−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状−（Ｃ_１− Ｃ_４）アルキルとしては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピルおよび−ｎ−ブチルが挙げられる。典型的な分枝状−（Ｃ_１− Ｃ_４）アルキルとしては、−ｉｓｏ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチルおよび−ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。

【0381】

「−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な−（Ｃ_１− Ｃ_３）アルキルとしては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピルおよび−ｉｓｏ−プロピルが挙げられる。

【0382】

「−（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキル」としては、−エチル、−ｎ−プロピルおよび−ｉｓｏ−プロピルが挙げられる。

【0383】

「−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル」としては、−メチルおよび−エチルが挙げられる。

【0384】

「−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニルとしては、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−ｉｓｏ−ブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチ−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−１−ヘプテニル、−２−ヘプテニル、−３−ヘプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニル、−３−オクテニル、−１−ノネニル、−２−ノネニル、−３−ノネニル、−１−デセニル、−２−デセニル、−３−デセニルなどが挙げられる。

【0385】

「−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルとしては、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−ｉｓｏ−ブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニルなどが挙げられる。

【0386】

「−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニル」は、２〜４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルとしては、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−ｉｓｏ−ブチレニルなどが挙げられる。

【0387】

「＝ＣＨ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル」における（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル部分は、上記「−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル」と同様に定義される。

【0388】

「−（Ｃ_２−Ｃ_６）ハロアルケニル」は、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルに対する上記定義と同様に、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される１、２または３つのハロ基で置換されたものを意味する。

【0389】

「−（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルケニル」は、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルに対する上記定義と同様に、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される１、２または３つのヒドロキシル基で置換されたものを意味する。

【0390】

「−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニルとしては、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニル、−１−ヘプチニル、−２−ヘプチニル、−６−ヘプチニル、−１−オクチニル、−２−オクチニル、−７−オクチニル、−１−ノニニル、−２−ノニニル、−８−ノニニル、−１−デシニル、−２−デシニル、−９−デシニルなどが挙げられる。

【0391】

「−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニルとしては、−エチニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニルなどが挙げられる。

【0392】

「−（Ｃ_２−Ｃ_６）ハロアルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される１、２または３つのハロ基で置換されたものを意味する。

【0393】

「−（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、１、２または３つのヒドロキシル基で置換されたものを意味する。

【0394】

「−（ Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ」は、一つ以上のエーテル基かつ１〜６個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状（ Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシは、メトキシ、 エトキシ、プロポキシ、 ブトキシ、 ペントキシ、ヘキソキシなどを包含する。

【0395】

「−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は、一つ以上のエーテル基かつ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基に対する上記定義と同様に１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素が、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基で置換されたものを意味する。

【0396】

「−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル」は、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基に対する上記定義と同様に２〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素が、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基で置換されたものを意味する。

【0397】

「−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル」は、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基に対する上記定義と同様に２〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素が、−（Ｃ_２−Ｃ_６） アルキニル基で置換されたものを意味する。

【0398】

「−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン」は、１〜６個の炭素数、好ましくは１〜３の炭素数の直鎖状または分枝状の二価の炭素鎖を意味する。例としては、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびメチルトリメチレンが挙げられる。

【0399】

「−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニレン」は、２〜６個の炭素数、好ましくは２〜４の炭素数の、任意の位置に二重結合を有する、直鎖状または分枝状の二価の炭素鎖を意味する。例としては、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、メチルプロペニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレンが挙げられる。

【0400】

「−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニレン」は、２〜６個の炭素数、好ましくは２〜４の炭素数の、任意の位置に三重結合を有し、さらに任意の位置に二重結合を有していてもよい、直鎖状または分枝状の二価の炭素鎖を意味する。例としては、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンならびにヘキシニレンが挙げられる。

【0401】

「−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味する。典型的な（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルとしては、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、および−シクロオクチルが挙げられる。

【0402】

「−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル」におけるシクロアルキル部分は、上記「−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル」と同様に定義される。

【0403】

「−（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル」は、環系において少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、および５〜８個の炭素原子を有する環状非芳香族炭化水素を意味する。典型的な（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニルとしては、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニルなどが挙げられる。

【0404】

「−（３〜７員）へテロ環」は、飽和、不飽和非芳香族、または芳香族のいずれかである３〜７員単環式へテロ環状環を意味する。３員へテロ環は１個までのヘテロ原子を含有することができ、４員複素環は２個までのヘテロ原子を含有することができ、５員複素環は４個までのヘテロ原子を含有することができ、６員複素環は４個までのヘテロ原子を含有することができ、７員複素環は５個までのヘテロ原子を含有することができる。へテロ原子は、四級化される窒素、酸素、および、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄からそれぞれ独立して選択される。−（３〜７員）へテロ環は、窒素、または炭素原子によって結合される。典型的な−（３〜７員）へテロ環としては、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イミダゾール、トリアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、チアゾール、イソキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ピラゾール、テトラゾール、イソチアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，３，５−トリアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、チアゾリジン、２，３−ジヒドロフラン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロピラン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジンなどが挙げられる。

【0405】

「−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（３〜７員）へテロ環」および「−Ｓ（Ｏ）_２−（３〜７員）へテロ環」におけるヘテロ環部分は、上記「−（３〜７員）へテロ環」と同様である。

【0406】

「−（５〜１０員）ヘテロアリール」は、単環式および二環式環系を含む５〜１０員の芳香族へテロ環を意味し、ここで環の１つもしくは両方の少なくとも１つの炭素原子は窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置換されている、または環の１つもしくは両方の少なくとも２つの炭素原子は窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置換されている。１つの実施形態においては、−（５〜１０員）ヘテロアリール環の１つは、少なくとも１つの炭素原子を含有する。他の実施形態においては、−（５〜１０員）ヘテロアリール環の両方は、少なくとも１つの炭素原子を含有する。典型的な−（５〜１０員）ヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられる。

【0407】

「−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（５〜１０員）ヘテロアリール」におけるヘテロアリール部分は、上記「−（５〜１０員）ヘテロアリール」と同様である。

【0408】

「−（５〜６員）芳香族ヘテロ環」および「−（５〜６員）ヘテロアリール」は、単環式の５または６員の芳香族へテロ環を意味し、ここで環の少なくとも１つの炭素原子は窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置換されている。一つの実施形態においては、−（５〜６員）芳香族ヘテロ環および−（５〜６員）ヘテロアリール環の１つは、少なくとも１つの炭素原子を含有する。典型的な−（５〜６員）芳香族へテロ環としては、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イミダゾール、トリアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、チアゾール、イソキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ピラゾール、テトラゾール、イソチアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンならびに１，３，５−トリアジンが挙げられる。

【0409】

典型的な−（５〜６員）ヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、ならびに１，３，５−トリアジニルが挙げられる。

【0410】

「−ＣＨ_２（ハロ）」は、メチル基の水素の１つがハロゲンで置換されたメチル基を意味する。典型的な−ＣＨ_２（ハロ）基としては、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２Ｂｒ、および−ＣＨ_２Ｉが挙げられる。

【0411】

「−ＣＨ_２ＣＨ_２（ハロ）」は、エチル基の水素の１つがハロゲンで置換されたエチル基を意味する。典型的な−ＣＨ_２ＣＨ_２（ハロ）基としては、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｂｒおよび−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｉが挙げられる。

【0412】

「−ＣＨ（ハロ）_２」は、メチル基の水素の２つがハロゲンで置換されたメチル基を意味する。典型的な−ＣＨ（ハロ）_２基としては、−ＣＨＦ_２、−ＣＨＣｌ_２、−ＣＨＢｒ_２、−ＣＨＢｒＣｌ、−ＣＨＣｌＩ、および−ＣＨＩ_２が挙げられる。

【0413】

「−ＣＨ_２ＣＨ（ハロ）_２」は、エチル基の水素の２つがハロゲンで置換されたエチル基を意味する。典型的な−ＣＨ_２ＣＨ（ハロ）_２基としては、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＨＣｌ_２、−ＣＨ_２ＣＨＢｒ_２、−ＣＨ_２ＣＨＢｒＣｌ、−ＣＨ_２ＣＨＣｌＩおよび−ＣＨＩ_２が挙げられる。

【0414】

「−Ｃ（ハロ）_３」は、メチル基の全ての水素がハロゲンで置換されたメチル基を意味する。典型的な−Ｃ（ハロ）_３基としては、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、および−ＣＩ_３が挙げられる。

【0415】

「−ＣＨ_２Ｃ（ハロ）_３」は、エチル基の水素の３ つがハロゲンで置換されたエチル基を意味する。典型的な−ＣＨ_２Ｃ（ハロ）_３基としては、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＢｒ_３および−ＣＨ_２ＣＩ_３が挙げられる。

【0416】

「−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ（ハロ）_３」におけるＣ（ハロ）_３部分は、上記「−Ｃ（ハロ）_３」と同様である。

【0417】

「−ＯＣＨ_２（ハロ）」は、メチル基の水素の１つがハロゲンで置換されたメチル基を意味する。典型的な−ＯＣＨ_２（ハロ）基としては、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨ_２Ｃｌ、−ＯＣＨ_２Ｂｒ、および−ＯＣＨ_２Ｉが挙げられる。

【0418】

「−ＯＣＨ（ハロ）_２」は、メチル基の水素の２つがハロゲンで置換されたメチル基を意味する。典型的な−ＯＣＨ（ハロ）_２基としては、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＢｒＣｌ、−ＯＣＨＣｌＩ、および−ＯＣＨＩ_２が挙げられる。

【0419】

「−ＯＣ（ハロ）_３」は、メチル基の全ての水素がハロゲンで置換されたメチル基を意味する。典型的な−ＯＣ（ハロ）_３基としては、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＢｒ_３、および−ＯＣＩ_３が挙げられる。

【0420】

「ハロゲン」または「ハロ」は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを意味する。

【0421】

本明細書で使用される「（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋」は、連結した二環式の環系を形成するために、式（ａ）、（ｂ）および／または（ｃ）の化合物の１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、ピペリジンまたはピペラジン環の２原子を連結する２〜６個の炭素原子を有する炭化水素鎖を意味する。ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンまたはピペラジン環での連結位置を以下に示す：

【0422】

【化74】

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【0423】

例えば、本発明の化合物はピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンまたはピペラジン環（二つのＲ_３基は一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成しうる）の２位と６位で連結した（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を含みうる。二つのＲ_３基が一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成しうる化合物は、以下の環系からなる化合物を包含する： ８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］ オクタン、８−アザビシクロ［３．２．１］ オクタ−６−エン、８−アザビシクロ［３．２．１］ オクタ−３，６−ジエン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−エン、 ９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−６−エン、 ９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３，６−ジエン、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３，７−ジエン、３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−６−エン、 ３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−７−エン、１０−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン、１０−アザビシクロ［４．３．１］デカ−８−エン、 ８，１０−ジアザビシクロ［４．３．１］デカン、 ８，１０−ジアザビシクロ［４．３．１］デカ−３−エン、８，１０−ジアザビシクロ［４．３．１］デカ−４−エン、 ８−アザビシクロ［４．３．１］デカ−４−エン、８−アザビシクロ［４．３．１］デカ−３−エン、８−アザビシクロ［４．３．１］デカ−２，６（１０）−ジエン、 ８−アザビシクロ［４．３．１］デカ−３，６（１０）−ジエン、８−アザビシクロ［４．３．１］デカ−４，６（１０）−ジエン、１１−アザ−ビシクロ［５．３．１］ウンデカン、１１−アザビシクロ［５．３．１］ウンデカ−８−エン、９，１１−ジアザビシクロ［５．３．１］ウンデカン、 １２−アザ−ビシクロ［６．３．１］ドデカン、 １２−アザビシクロ［６．３．１］ドデカ−９−エン、および１０，１２−ジアザビシクロ［６．３．１］ドデカン。

【0424】

本明細書で使用される「（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキレンジオキシ架橋」は、−ＯＣＨ_２Ｏ−架橋および−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−架橋を意味する。

【0425】

本明細書で使用される「（３〜８員）炭素環」は、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルカン環および（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケン環を意味し、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプテン、シクロオクテンなどが挙げられる。

【0426】

ＹａおよびＹｂが結合する炭素と一緒になって３〜８員の炭素環を形成する化合物の例として、下記を含む化合物が挙げられる：

【0427】

【化75】

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【0428】

Ａｒ_２基に関連して、

【0429】

【化76a】

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【0430】

【化76】

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が−Ｎ（Ｒ_７）_２であるとき、上記Ａｒ_２基の破線は存在しないと解されるべきである、すなわち、Ａｒ_２基は、

【0431】

【化77】

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【0432】

（式中、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｒ_９、ｃおよびｔ は、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である）である。

【0433】

【化77a】

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【0434】

が＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ_７）_２、＝ＣＨ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、または＝Ｎ−ＯＲ_５であるとき、上記Ａｒ_２基の破線は存在すると解されるべきである、すなわち、Ａｒ_２基は、

【0435】

【化78】

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【0436】

（それぞれ、式中、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｒ_９、ｃおよびｔ は、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である）である。

【0437】

「Ａｒ_１ は、

【0438】

【化79】

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【0439】

」という用語は、「結合ａ」がＬ_１に結合し、「結合ｂ」がＹに結合することを意味する。

【0440】

「Ａｒ_１ はフェニル基」という用語は、

【0441】

【化80】

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【0442】

が、

【0443】

【化81】

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【0444】

であることを意味し、Ａｒ_３、Ｌ_１、Ｚ、Ｒ_１、Ｒ_２、ｎおよびｖは、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。

【0445】

「Ａｒ_１ はピリジル基」という用語は、

【0446】

【化82】

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【0447】

が、

【0448】

【化83】

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【0449】

であることを意味し、Ａｒ_３、Ｌ_１、Ｚ、Ｒ_１、Ｒ_２、ｎおよびｖは、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。

【0450】

「Ａｒ_１ はピラジニル基」という用語は、

【0451】

【化84】

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【0452】

が、

【0453】

【化85】

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【0454】

であることを意味し、Ａｒ_３、Ｌ_１、Ｚ、Ｒ_１、Ｒ_２、ｎおよびｖは、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。

【0455】

「Ａｒ_１ はピリミジニル基」という用語は、

【0456】

【化86】

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【0457】

が、

【0458】

【化87】

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【0459】

であることを意味し、Ａｒ_３、Ｌ_１、Ｚ、Ｒ_１、Ｒ_２、ｎおよびｖは、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。

【0460】

「Ａｒ_１ はピリダジニル基」という用語は、

【0461】

【化88】

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【0462】

が、

【0463】

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

【0464】

であることを意味し、Ａｒ_３、Ｌ_１、Ｚ、Ｒ_１、Ｒ_２、ｎおよびｖは、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。

【0465】

「Ｙ_１、Ｙ_２またはＹ_３のうち一つだけＯでもよい」という用語は、Ｙ_１、Ｙ_２またはＹ_３のうち一つだけがＯでもよいという意味である。

【0466】

「Ｙ_１、Ｙ_２またはＹ_３のうち二つまではＮでもよい」という用語は、Ｙ_１、Ｙ_２またはＹ_３のうち一つか二つはＮでもよいという意味である。

【0467】

「動物」という用語は、限定はされないが、ウシ、サル、ヒヒ、チンパンジー、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、およびヒトが含まれる。

【0468】

本明細書で用いられる用語「製薬的に許容される誘導体」は、例えば、本発明の式Ｉの化合物のいずれかの製薬的に許容される塩、溶媒和物、放射性標識体、立体異性体、鏡像体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何学的異性体、および／または互変異性体を包含する。

【0469】

一つの実施形態において、製薬的に許容される誘導体は、例えば本発明の式Ｉの化合物の製薬的に許容される塩、溶媒和物、放射性標識体、立体異性体、光学異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何学的異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬的に許容される誘導体は、例えば本発明の式Ｉの化合物の製薬的に許容される塩、放射性標識体、立体異性体、光学異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何学的異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬的に許容される誘導体は、例えば本発明の式Ｉの化合物の製薬的に許容される塩、放射性標識体、立体異性体、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物、幾何学的異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬的に許容される誘導体は、例えば本発明の式Ｉの化合物の製薬的に許容される塩である。

【0470】

本明細書で用いられる用語「製薬的に許容される塩」は、式Ｉの化合物から調製されるいずれかの製薬的に許容される塩であり、式Ｉの化合物の一つの酸、および窒素基のような塩基性官能基から形成される塩を包含する。例示的な塩としては、限定はされないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が包含される。「製薬的に許容される塩」という用語は、また、酸性官能基、例えばカルボキシル酸性官能基を有する式Ｉの化合物および製薬的に許容される無機または有機の塩基から調製される塩を包含する。適当な塩基としては、限定はされないが、ナトリウム、カリウム、セリウムおよびリチウムのようなアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；他の金属、例えばアルミニウムおよび亜鉛の水酸化物；アンモニアおよび有機アミン、例えば非置換またはヒドロキシ置換のモノ−、ジ−、またはトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；ピコリン；Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミン）、例えば、モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアルギニン、リジン等のアミノ酸が包含される。当業者は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩は、様々な既知の方法を利用して、化合物と適当な酸の反応により調製されると認識するであろう。

【0471】

式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物を包含する。「溶媒和物」は、当該技術分野で周知であり、式Ｉの化合物と溶媒分子が化合、物理的結合および／または溶媒化したものであり、例えば、式Ｉの化合物の分子に対する溶媒分子の比率が２：１、１：１または１：２であるとき、それぞれジ溶媒和、モノ溶媒和またはヘミ溶媒和となる。物理的結合は、水素結合を含む様々な程度のイオンおよび共有結合性の結合を包含する。特定の事例において、例えば、一つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子の中に取り込まれているとき、溶媒和物は単離することができる。このように、本明細書で使用される「溶媒和」は、溶液相および単離可能な溶媒和の両方を包含する。本発明の式Ｉの化合物は、水、メタノール、エタノールなどの製薬的に許容される溶媒で溶媒和された形態として存在し得る。また、本発明は、式Ｉの化合物の溶媒和された、および溶媒和されていない、両形態を包含することを意図する。「水和物」は、溶媒和物の特定のサブグループに関する。例えば、溶媒分子が水であれば、水和物は本発明の溶媒和物に包含される。溶媒和物の調製は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｍ．カイラ（Ｍ． Ｃａｉｒａ）らの、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ． Ｓｃｉ．， ９３（３）：６０１−６１１ 頁（２００４年）には、フルコナゾールと酢酸エチルおよびフルコナゾールと水の溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、ヘミ溶媒和物、水和物などの同様の調製が、Ｅ．Ｃ． バン トンダー（Ｅ．Ｃ． ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ）らの、ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． Ｔｅｃｈ． ５（１）， ａｒｔｉｃｌｅ １２頁（２００４年） 、およびＡ．Ｌ． ビンガム（Ａ．Ｌ． Ｂｉｎｇｈａｍ）らの、 Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ６０３−６０４頁（２００１年）に記載されている。典型的な、制限されない、工程としては、式Ｉの化合物を約２０℃〜約２５℃の温度で望ましい量の望ましい溶媒（有機物、水またはそれらの混合物）に溶解し、結晶を形成するために十分な速度で溶液を冷却し、既知の方法、例えば、濾過によって結晶を単離することが包含される。分析技術、例えば、赤外線分光法は、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を示すために使用され得る。

【0472】

本明細書に記載された本発明は、本発明の化合物のすべてのプロドラッグをも包含することを意味する。「プロドラッグ」は当該技術分野で周知であり、いずれの製薬的な活性を必ずしも保有していものの、生体内で、活性を有する親薬物を放出する、共有結合性の担体であると考えられる。一般的に、そのようなプロドラッグは、例えば代謝によって生体内で容易に要求される式Ｉの化合物へと変換可能な、式Ｉの化合物の機能的な誘導体である得る。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための通常の方法は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｈ．バンガード（Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ （１９８５年） ；「Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ， Ｐａｒｔ Ａ，」、Ｋ．ウィダー（Ｋ． Ｗｉｄｄｅｒ）ら編集、Ｖｏｌ． １１２ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ （１９８５年） ；バンガード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）、 「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，」 Ｃｈａｐｔｅｒ ５ （１１３−１９１頁） ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｐ．クログスガード−ラーセン （Ｐ． Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ）およびＨ．バンガード（Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編集、 Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ （１９９１年） ；バンガード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）ら、Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｓ． ８：１−３８ 頁（１９９２年） ；バンガード（ Ｂｕｎｄｇａａｒｄ） ら、 Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ． Ｓｃｉ． ７７：２８５ 頁（１９８８年） ；ならびにカケヤ（Ｋａｋｅｙａ） ら、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ３２：６９２頁（１９８４年）に記載されている。

【0473】

さらに、式Ｉの化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物のすべての放射性標識体を包含する。式Ｉの化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。本発明の式Ｉの化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式Ｉのトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式Ｉの特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在または非存在下で、式Ｉの化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、「Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ＰｈｙｓＩｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｖｏｌ． １， Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （Ｐａｒｔ Ａ）」， Ｃｈａｐｔｅｒ ６ （１９８７年）．を参照にできる。^１４Ｃ−標識化合物は、^１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。

【0474】

式Ｉの化合物は、一つ以上の非対称中心を有することができ、それゆえに鏡像体、ジアステレオマー、および他の立体異性体構造を生じさせうる。式Ｉの化合物は、ラセミ体および分割体またはそれらの混合物と同様に、すべてのとり得る構造を包含する。式Ｉの化合物がオレフィンの二重結合または他の幾何学的な非対称中心を有するとき、他に特に規定がなければ、すべての「幾何異性体」、例えば、ＥおよびＺ両方の幾何異性体を含むことを意味する。全ての「互変異性体」、例えば、ケト−エノール、アミド−イミド酸、ラクタム−ラクチム、エナミン−イミン、アミン−イミン、およびエナミン−エニミン互変異性体は、同様に本発明に含まれていることを意味している。

【0475】

本明細書で使用される「立体異性体」、「立体異性体構造」などの用語は、原子の幾何学的位置のみが異なる個々の分子の全ての異性体に対する一般的用語である。それは、鏡像体、およびお互いに鏡像体の関係にない、二つ以上の不斉中心を有する化合物の異性体である「ジアステレオマー」を包含する。

【0476】

「不斉中心」という用語は、四つの異なる基が置換した炭素原子をいう。

【0477】

「鏡像体」または「鏡像体の」という用語は、鏡像上で重なり合うことができない分子をいい、それゆえ、鏡像体が偏光面を一方向に回転し、その鏡像体が偏光面を反対方向に回転する光学活性な分子である。

【0478】

「ラセミの」という用語は、光学不活性な、それぞれの鏡像体が同割合で存在する混合物をいう。

【0479】

「分割」という用語は、分子の二つの鏡像体構造の一つを、分離、濃縮または減少することである。

【0480】

式Ｉの化合物の光学異性体は、キラルクロマトグラフィー、または光学活性な酸もしくは塩基からのジアステレオマー塩の形成のような、既知の技術によって得ることができる。

【0481】

光学純度は、式：

【0482】

【数1】

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によって定義される、鏡像体過剰率（％ ｅｅ）で表すことができる。

【0483】

「有効量」という用語が式Ｉの化合物と関連して用いられる場合は、（ａ） 「疾患」を治療または予防する、または（ｂ） 細胞中のＴＲＰＶ１を阻害する、ために有効な量を意味する。

【0484】

「有効量」という用語が別の治療剤と関連して用いられる場合は、治療剤の治療効果を提供するための量を意味する。

【0485】

「治療指数」という用語は、効果的な投与量と副作用を引き起こす投与量の差を意味する。

【0486】

第一の基が、一つまたはそれ以上の第二の基で置換される場合は、第一の基の一つまたはそれ以上の水素原子が、対応する数の第二の基と置き換わる。第二の基の数が二つまたはそれより多い場合、それぞれの第二の基は、同一か、または異なってもよい。一つの実施形態において、第二の基の数は一または二である。他の実施形態では、第二の基の数は一である。

【0487】

「Ｐｙ」という用語は、ピリジンを意味する。

【0488】

「Ｐｈ」という用語は、フェニルを意味する。

【0489】

「Ｍｅ」という用語は、メチルを意味する。

【0490】

「Ｂｎ」という用語は、ベンジルを意味する。

【0491】

「Ｍｓ」という用語は、メタンスルホニルを意味する。

【0492】

「ｉ−Ｐｒ」という用語は、イソプロピルを意味する。

【0493】

「Ｅｔ」という用語は、エチルを意味する。

【0494】

「Ｂｏｃ」という用語は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味する。

【0495】

「ＴＢＳ」という用語は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを意味する。

【0496】

「ＡｃＯＨ」という用語は、酢酸を意味する。

【0497】

「ＡＩＢＮ」という用語は、アゾビスイソブチロニトリルを意味する。

【0498】

「ｔ−ＢＭＥ」という用語はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、すなわち、２−メトキシ−２−メチルプロパンを意味する。

【0499】

「ＣＭＥ」という用語は、シクロペンチルメチルエーテル、すなわち、メトキシシクロペンタンを意味する。

【0500】

「ＣＰＭＥ」という用語は、シクロペンチルメチルエーテルを意味する。

【0501】

「ＤＢＵ」という用語は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを意味する。

【0502】

「ＤＥＥ」という用語は、ジエチルエーテル、すなわち、エトキシエタンを意味する。

【0503】

「ＤＩＢＡＬＨ」という用語は、水素化ジイソブチルアルミニウムを意味する。

【0504】

「ＤＩＥＡ」という用語は、Ｎ， Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−エチルジイソプロピルアミン、すなわち、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンを意味する。

【0505】

「ＤＩＰＥＡ」という用語は、Ｎ， Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味する。

【0506】

「ＤＭＥ」という用語は、１，２−ジメトキシエタン、すなわち、エチレングリコールジメチルエーテルを意味する。

【0507】

「ＤＭＦ」という用語は、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。

【0508】

「ＤＭＳＯ」という用語はジメチルスルホキシド、すなわち、メチルスルフィニルメタンを意味する。

【0509】

「ＥｔＯＨ」という用語は、エタノール、すなわち、エチルアルコールを意味する。

【0510】

「ＥｔＯＡｃ」という用語は、酢酸エチルを意味する。

【0511】

「ＨＡＴＵ」という用語は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムへキサフルオロリン酸塩を意味する。

【0512】

「ＭｅＯＨ」という用語は、メタノール、すなわち、メチルアルコールを意味する。

【0513】

「ＮａＨＭＤＳ」という用語は、ナトリウムヘキサメチルジシラジドを意味する。

【0514】

「ＮＭＰ」という用語は、Ｎ−メチルピロリドンを意味する。

【0515】

「ＴＢＡＦ」という用語は、フッ化テトラ−ｎブチルアンモニウムを意味する。

【0516】

「ｔ−ＢｕＯＨ」という用語はｔｅｒｔ−ブチルアルコール、すなわち、２−メチルプロパン−２−オール）を意味する。

【0517】

「ＴＢＴＵ」という用語は、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩を意味する。

【0518】

「ＴＨＦ」という用語は、テトラヒドロフランを意味する。

【0519】

「ＵＩ」という用語は、尿失禁を意味する。

【0520】

「ＩＢＤ」という用語は、炎症性腸疾患を意味する。

【0521】

「ＩＢＳ」という用語は、過敏性腸症候群を意味する。

【0522】

「ＡＬＳ」という用語は、筋萎縮性側索硬化症を意味する。

【0523】

「の治療」、「治療すること」等の用語は、「疾患」またはその症状の改善または停止を包含する。

【0524】

一つの実施形態において、治療は、例えば「疾患」またはその症状の発現の全体的な頻度を減少するなどの、阻害を包含する。

【0525】

「の予防」、「予防」等の用語は、「疾患」またはその症状の発現の回避を包含する。

【0526】

式Ｉの化合物の製造方法

スキーム１．１

【0527】

【化90】

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【0528】

（式中、ＬおよびＬ’はそれぞれブロモ、クロロなどの脱離基、Ｌ’はＬより反応性が高く、ならびにＡｒ１、Ａｒ３、Ｌ１、Ｚおよびｖは式Ｉの化合物に対して上記で定義された通り。）
式ｉの化合物のＴＨＦ、トルエン、エタノール、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒などによる溶液に、１−１．２当量の式ｉｉの化合物、０．０１−０．１当量のＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、および２−５当量の炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液）を、室温で窒素下添加する。次に、反応混合物を７０−９０℃まで加熱する。７０−９０℃で１−６時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈する。結果として得られる有機層を分離し、水層より酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４、ＭｇＳＯ_４などで乾燥し、真空濃縮する。式ｉｉｉの化合物を得るために、結果として得られる産物についてシリカゲルゲルによるクロマトグラフィーか再結晶を行う。

【0529】

スキーム１．２

【0530】

【化91】

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【0531】

（式中、Ｌはハロゲンなどの脱離基、Ｙ’は、

【0532】

【化92】

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【0533】

Ｒは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ならびにＡｒ_１、Ａｒ_３、Ｒ_１、Ｌ_１、Ｙ、Ｚおよびｖは式Ｉの化合物に対して上記で定義された通り。）
式ｉｉｉの化合物のＴＨＦまたはジオキサン溶液およびＥｔＯＨに、１−３当量の式ｉｖの化合物、０．０１−０．１当量のＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_４、および２−５当量の炭酸カリウムを添加する。次に、反応混合物を２５−８５℃まで加熱する。２５−８５℃で３−２４時間撹拌した後、反応混合物を水中でクエンチし、酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出する。結果として得られる有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４、ＭｇＳＯ_４などで乾燥し、真空濃縮する。式ｖの化合物を得るために、結果として得られる産物についてシリカゲルゲルによるクロマトグラフィーか再結晶を行う。

【0534】

スキーム１．３

【0535】

【化93】

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【0536】

（式中、Ｙ’は、

【0537】

【化94】

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【0538】

ならびにＡｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｚおよびｖは式Ｉの化合物に対して上記で定義された通り。）
式ｖａの化合物のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、室温で過剰量のＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液を添加する。１−２時間撹拌した後、反応混合液を真空濃縮する。残留物はさらには精製せず、次の反応に用いる。

【0539】

粗生成物のＣＨ_２Ｃｌ_２懸濁液に１−５当量のＤＩＥＡおよび１−３当量のカルバミン酸を室温で窒素下添加する。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。結果として得られる有機層を分離し、水層より酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４、ＭｇＳＯ_４などで乾燥し、真空濃縮する。式Ｉの化合物を得るために、結果として得られる産物についてシリカゲルゲルによるクロマトグラフィーか再結晶を行う。

【0540】

スキーム２

【0541】

【化95】

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【0542】

（式中、Ｌはハロゲンなどの脱離基、Ｙ’は、

【0543】

【化96】

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【0544】

ならびにＡｒ_１、Ａｒ_２、Ａｒ_３、Ｙ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｚおよびｖは式Ｉの化合物に対して上記で定義された通り。）
式ｉｉｉの化合物のＮＭＰ溶液に、１．５−５当量の式ｖｉの化合物および２−５当量のＤＩＥＡを室温で窒素下添加する。次に、反応混合液をマイクロウエーブで１００−１２０℃に加熱する。１００−１２０℃で１−５時間撹拌後、反応混合液を水でクエンチし、酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出する。結果として得られる有機層は水および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４、ＭｇＳＯ_４などで乾燥し、真空濃縮する。式Ｉの化合物を得るために、結果として得られる産物についてシリカゲルゲルによるクロマトグラフィーか再結晶を行う。

【0545】

スキーム３

【0546】

【化97】

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【0547】

（式中、Ｌはハロゲンなどの脱離基、Ｈａｌはハロゲン、Ｒは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ならびにＡｒ_１、Ｒ_１およびＺは式Ｉの化合物に対して上記で定義された通り。）
式ｖｉｉの化合物のトルエン、エタノール、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、それらの混合溶媒などによる溶液に、１−３当量のＳＯＣｌ_２、０．０１−０．０３当量のＤＭＦを２５℃で添加し、１−８時間還流温度にする。次に、反応混合物を真空濃縮する。

【0548】

式ｉｘの化合物のＥｔＯＨ、ＭｅＯＨなどによる溶液に、５−１５当量のＮＨ_２ＮＨ_２Ｈ_２Ｏを２５−９０℃で１−８時間添加する。次に、反応混合液を水でクエンチし、酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出する。結果として得られる有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４、ＭｇＳＯ_４などで乾燥し、真空濃縮する。

【0549】

式ｖｉｉｉの化合物のトルエン、ＣＨ_２Ｃｌ_２などによる溶液に、３−８当量のピリジン、ＮＥｔ_３などを添加し、次に１−１．２当量の式ｘの化合物のＴＨＦ、ＤＥＥ、ｔ−ＢＭＥ、ＣＭＥなどによる溶液を０℃で滴下ロートで窒素下滴下する。１−３時間撹拌した後、反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出する。結果として得られる有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４、ＭｇＳＯ_４などで乾燥し、真空濃縮する。

【0550】

粗生成物のＣＨ３ＣＮ溶液に３−８当量のＤＩＥＡ、１−２当量のＰＰｈ_３、１−１．５当量のペルクロロエタンを０℃で窒素下添加する。３−６時間撹拌した後、反応混合液を水でクエンチし、、酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出する。結果として得られる有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４、ＭｇＳＯ_４などで乾燥し、真空濃縮する。式ｘｉｉｉの化合物を得るために、結果として得られる産物についてシリカゲルゲルによるクロマトグラフィーを行う。

【0551】

スキーム４

【0552】

【化98】

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【0553】

（式中、Ｒは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｙ’は、

【0554】

【化99】

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【0555】

ならびにＡｒ_１、Ａｒ_３、Ｙ、Ｌ_１、Ｚおよびｖは式Ｉの化合物に対して上記で定義された通り。）
化合物ｖｂのＴＨＦ溶液およびＥｔＯＨまたはＤＭＳＯに１．５−２当量のＬｉＯＨ水溶液を室温で窒素下添加する。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出する。結果として得られる有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４、ＭｇＳＯ_４などで乾燥し、真空濃縮する。残留物はさらには精製せず、次の反応に用いる。

【0556】

結果として得られる粗化合物のＴＨＦ溶液に、３当量のイミダゾールおよび２−３当量のＴＢＳＣｌを室温で窒素下添加する。室温で０．５−３時間撹拌後、反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出する。結果として得られる有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４、ＭｇＳＯ_４などで乾燥し、真空濃縮する。結果として得られる産物ｘｉｉｉは、さらには精製せず、次の反応、例えばスキーム６の反応に用いることができる。

【0557】

スキーム５．１

【0558】

【化100】

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【0559】

（式中、Ｌはハロゲンなどの脱離基、Ａｒ_１、Ａｒ_３、Ｙ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｚおよびｖは式Ｉの化合物に対して上記で定義された通り。）
式ｉｉｉの化合物のＤＭＦ溶液に、１−２当量の式ｘｉｖの化合物、０．０１−０．０８当量のＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、０．０５−０．３当量のＣｕＩおよび１−３当量のＮＥｔ_３を室温で窒素下添加する。次に、反応混合液を８５℃に加熱する。８５℃で２時間撹拌後、反応混合液を水でクエンチし、酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出する。結果として得られる有機層は水および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４、ＭｇＳＯ_４などで乾燥し、真空濃縮する。式ｘｖａの化合物を得るために、結果として得られる産物についてシリカゲルゲルによるクロマトグラフィーを行う。

【0560】

スキーム５．２

【0561】

【化101】

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【0562】

（式中、Ｙ’は、

【0563】

【化102】

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【0564】

Ａｒ_１、Ａｒ_３、Ｌ_１、Ｚおよびｖは式Ｉの化合物に対して上記で定義された通り。）
式ｘｖｂの化合物のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、１−２当量のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を０℃で窒素下添加する。０−１５℃で１５分−１時間撹拌後、反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。結果として得られる有機層を分離し、水層より酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３、Ｈ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４、ＭｇＳＯ_４などで乾燥し、真空濃縮する。式ｘｖｉの化合物を得るために、結果として得られる産物についてシリカゲルゲルによるクロマトグラフィーを行う。

【0565】

スキーム５．３

【0566】

【化103】

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【0567】

（式中、Ｙ’は、

【0568】

【化104】

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【0569】

Ａｒ_１、Ａｒ_３、Ｌ_１、Ｚおよびｖは式Ｉの化合物に対して上記で定義された通り。）
式ｘｖｉの化合物のｔ−ＢｕＯＨ溶液およびＨ_２Ｏに、過剰量の２−メチル−２−ブテン、１−２当量のＮａＨ_２ＰＯ_４−２Ｈ２Ｏ、および１−５当量のＮａＣｌＯ_４を０℃で添加する。室温で終夜撹拌後、反応混合液を１ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。結果として得られる有機層を分離し、水層より酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４、ＭｇＳＯ_４などで乾燥し、真空濃縮する。結果として得られる産物ｘｉｉｉは、さらには精製せず、次の反応に用いることができる。

【0570】

スキーム６

【0571】

【化105】

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【0572】

（式中、Ｙ’は、

【0573】

【化106】

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【0574】

Ａｒ_１、Ａｒ_２、Ａｒ_３、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｚ、Ｒ_５およびｖは式Ｉの化合物に対して上記で定義された通り。）
式ｘｉｉｉの化合物のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、１−３当量の（ＣＯＣｌ）_２および触媒としてＤＭＦを０℃で窒素下添加する。１−２時間撹拌後、１−５当量のＤＩＥＡおよび対象化合物に対応するアミンを反応混合液に０℃で添加し、０℃−室温で３０分−２時間撹拌する。反応混合液を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。結果として得られる有機層を分離し、水層より酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４、ＭｇＳＯ_４などで乾燥し、真空濃縮する。残留物はさらには精製せず、次の反応に用いる。

【0575】

粗生成物のＴＨＦ溶液に、１．５−２当量のＴＢＡＦまたは過剰量のＨＣｌ−ジオキサンを０℃で窒素下添加する。３０分−１時間撹拌後、反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。結果として得られる有機層を分離し、水層より酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４、ＭｇＳＯ_４などで乾燥し、真空濃縮する。式Ｉの化合物を得るために、結果として得られる産物についてシリカゲルゲルによるクロマトグラフィーまたは再結晶を行う。

【0576】

スキーム７

【0577】

【化107】

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【0578】

（式中、Ａｒ_１、Ａｒ_２、Ａｒ_３、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｚ、Ａｋ、Ｒ_５およびｖは式Ｉの化合物に対して上記で定義された通り。）
式ｘｖｉｉの化合物および１−２当量の式ｘｖｉｉｉの化合物のＤＭＦまたはテトラヒドロフラン溶液に１−２当量のＨＡＴＵ、ＷＳＣＤ、ＨＯＢｔ、ＰｙＢＯＰなどの縮合試薬および１−３当量のＤＩＥＡまたはＮＥｔ_３を室温で窒素下添加する。終夜撹拌後、反応混合液をＨ_２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで希釈する。結果として得られる有機層を分離し、水層より酢酸エチル、ＤＥＥなどで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４、ＭｇＳＯ_４などで乾燥し、真空濃縮する。式Ｉの化合物を得るために、結果として得られる産物についてシリカゲルゲルによるクロマトグラフィーまたは再結晶を行う。

【0579】

式Ｉの化合物の治療的使用
本発明によれば、式Ｉの化合物は、疾患の治療または予防を必要とする動物に投与される。

【0580】

一つの実施形態においては、式Ｉの化合物の有効量は、ＴＲＰＶ１を阻害することによって治療可能または予防可能な疾患を、治療または予防するために使用することができる。ＴＲＰＶ１を阻害することによって治療可能または予防可能な疾患の例としては、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、およびＩＢＳが挙げられるが、これらに限定されない。

【0581】

式Ｉの化合物、または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、急性または慢性疼痛を治療または予防するために使用することができる。式Ｉの化合物を使用して治療可能または予防可能な疼痛の例として、癌疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵痛、疝痛、術後疼痛、頭痛疼痛、筋疼痛、関節痛、ならびに歯肉炎および歯周炎を含む歯周病と関連した疼痛、が挙げられるが、これらに限定されない。

【0582】

式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、動物における炎症または炎症性疾患と関連した疼痛の治療または予防にも使用することができる。このような疼痛は、局所炎症反応および／または全身炎症でありうる体組織の炎症がある場合に生じうる。例えば、式Ｉの化合物は、以下の炎症性疾患と関連した疼痛を治療または予防することができるが、これらに限定されない：臓器移植拒否反応；心臓、肺、肝、または腎移植を含むが、これらに限定されない臓器移植に起因する再酸素化傷害（例えば、Ｇｒｕｐｐ ら、Ｊ． Ｍｏｌ， Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ． ３１：２９７−３０３頁（１９９９）を参照）；関節炎、リウマチ関節炎、および骨吸収の増大と関連した骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎を含む眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒症合併症、糸球体腎炎、およびネフローゼを含む腎の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、および湿疹を含む皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、およびウイルス性または自己免疫脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含む自己免疫疾患；糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（ミクロアルビミン尿（ｍｉｃｒｏａｌｕｍｉｎｕｒｉａ）および進行性糖尿病性腎症など）、多発性神経炎、単神経障害、自立性ニューロパシー、足の壊疽、アテローム硬化性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性−高浸透圧性昏睡、足潰瘍、関節疾患、および皮膚または粘膜合併症（感染、むこうずねの発疹、ガンジダ感染、または糖尿病性リポイド類壊死症など）を含むが、これらに限定されない糖尿病合併症；免疫複合体血管炎、および全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症などの心臓の炎症性疾患；および子癇前症、慢性肝不全、脳および脊髄損傷、および癌を含む、重大な炎症性成分を有しうるさまざまな他の疾患。式Ｉの化合物は、例えば、グラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシー性ショック、または催炎性サイトカインに反応した癌化学療法によって誘発されるショック（例えば、催炎症性サイトカインに関連したショック）によって例示される、体の全身性の炎症でありうる炎症性疾患と関連した疼痛の抑制、治療、または予防にも使用することができる。このようなショックは、例えば、癌の治療として投与される化学療法薬によって誘発されうる。

【0583】

式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、ＵＩを治療または予防するために使用することができる。式Ｉの化合物を使用して治療可能または予防可能なＵＩの例としては、急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、溢流性尿失禁、神経性尿失禁、および全尿失禁が挙げられるが、これらに限定されない。

【0584】

式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、潰瘍を治療または予防するために使用することができる。式Ｉの化合物を使用して治療可能または予防可能な潰瘍の例としては、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、吻合部潰瘍、食道潰瘍、またはストレス潰瘍が挙げられるが、これらに限定されない。

【0585】

式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む、ＩＢＤを治療または予防するために使用することができる。

【0586】

式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、ＩＢＳを治療または予防するために使用することができる。式Ｉの化合物を使用して治療可能または予防可能なＩＢＳの例としては、けいれん性結腸型ＩＢＳおよび便秘優勢ＩＢＳを包含するが、これらに限定されない。

【0587】

本出願人は、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体が、ＴＲＰＶ１のアンタゴニストであると信じている。本発明は、ＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞を、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の有効量と接触させることからなる、細胞におけるＴＲＰＶ１機能を抑制する方法にも関する。この方法は、インビトロで使用することができ、例えば、ＴＲＰＶ１を発現する細胞を選択するためのアッセイとして使用することができ、したがって、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳの治療または予防に有用な化合物を選択するためのアッセイの一部として有用である。この方法は、一つの実施形態においては、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の有効量と、動物における細胞とを接触させることによって、動物における（ヒトはその一態様である）インビボの細胞において、ＴＲＰＶ１機能を抑制するためにも有用である。一つの実施形態においては、この方法は動物における疼痛の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は動物におけるＵＩの治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は動物における潰瘍の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は動物におけるＩＢＤの治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は動物におけるＩＢＳの治療または予防に有用である。

【0588】

ＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞からなる組織の例としては、ニューロン、脳、腎、尿路上皮， および膀胱組織が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＲＰＶ１を発現する細胞のアッセイ方法については、当該技術分野において周知である。

【0589】

本発明の治療／予防的投与ならびに組成物

式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、その活性により、獣医学およびヒト医学において有利に有用である。上記のように、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、疾患の治療または予防に有用である。

【0590】

動物に投与される場合、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、一般的に、製薬的に許容される担体または賦形剤からなる組成物の成分として投与される。式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体からなる本組成物は、経口投与され得る。式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、他の便利な方法、例えば、注入またはボーラス注入法によって、上皮または粘膜皮膚内膜を通じた吸収（例えば、経口、直腸、および腸粘膜等）によっても投与することが可能であり、他の治療活性剤とともに投与されてもよい。投与は全身または局所であり得る。さまざまな送達システム、例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、カプセル等を用いたカプセル化が周知であり、これらを使用して式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体を投与することができる。

【0591】

投与方法としては、皮内、筋内、腹膜内、静脈内、経皮、直腸、吸入、または、特に耳、鼻、眼、もしくは皮膚への局所が挙げられるが、これらに限定されない。投与方法は医師の裁量に委ねられる。ほとんどの場合、投与の結果、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の血流への放出が生じる。

【0592】

特定の実施形態においては、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体を局所的に投与することが望まれる。これは、例えば、限定としてではなく、手術中の局所注入によって、例えば、手術後の創傷包帯と併用した局所使用によって、注射によって、カテーテルによって、坐剤または浣腸を用いることによって、またはインプラントによって達成される。前記インプラントは、シアラスティック膜（ｓｉａｌａｓｔｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）などの膜、または繊維を含む多孔性、非多孔性、またはゼラチン状からなる。

【0593】

特定の実施形態においては、脳室内、髄腔内、および硬膜外注射、ならびに浣腸を含む適切な方法によって、中枢神経系または胃腸管へ式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体を導入することが望まれる。脳室内注射は、例えば、オマヤ槽などの槽に取付けた脳室内カテーテルによって行われ得る。

【0594】

経肺投与は、例えば、吸入器または噴霧器、およびエアゾール化剤による製剤を用いて、または過フッ化炭化水素もしくは合成肺胞界面活性剤での灌流によって使用され得る。特定の実施形態においては、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、トリグリセリドなど従来の結合剤および賦形剤とともに坐剤として製剤化され得る。

【0595】

他の実施形態においては、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、小胞、特にリポソームで送達される（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３頁（１９９０年）、およびトリート（Ｔｒｅａｔ）ら、「Ｌｉｐｏｓｏｍｅ Ｅｎｃａｐｓｕｌｅｄ Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ Ｐｈａｓｅ Ｉ ａｎｄ Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｔｒｉａｌｓ」Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ ３１７−３２７頁および３５３−３６５頁（１９８９年）を参照）。

【0596】

さらに他の実施形態においては、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、制御放出製剤または持続放出製剤で送達される（例えば、グッドソン（Ｇｏｏｄｓｏｎ）、「Ｄｅｎｔａｌ Ａｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ， 上記を参照、第２巻、１１５−１３８頁（１９８４年）を参照）。ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）らによる、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３頁（１９９０年）における総説で考察されている、他の制御または持続放出製剤が使用することができる。一つの実施形態においては、ポンプを使用することができる（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３頁（１９９０年）；セフトン（Ｓｅｆｔｏｎ）、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ． Ｒｅｆ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｅｎｇ． １４：２０１頁（１９８７年）；バックウォルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）ら、Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７頁（１９８０年）； およびソーデック（Ｓａｕｄｅｋ）ら、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３２１：５７４頁（１９８９年））。他の実施形態においては、ポリマー材料を使用することができる（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）ら、「Ｃｌａｓｓｅｓ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｓ」Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｖｏｌ．Ｉ， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， ＦＬ （１９８４年）； スモーレン（Ｓｍｏｌｅｎ）ら、「Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ」Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ， Ｖｏｌ． １， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９８４年）、レンジャー（Ｒａｎｇｅｒ）およびＰｅｐｐａｓ、Ｊ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｓｃｉ． Ｒｅｖ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２３：６１−１２６ （１９８３年）；レビー（Ｌｅｖｙ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０−１９２ （１９８５年）、 Ｄｕｒｉｎｇら、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ２５：３５１−３５６（１９８９年）；およびハワード（Ｈｏｗａｒｄ）ら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． ７１：１０５（１９８９年））。さらに他の実施形態において、制御または持続放出製剤は、式Ｉの化合物の標的の近傍に、例えば、脊柱、脳、または胃腸管に配置され、したがって、全身量の一部分のみを必要とする。

【0597】

本発明の組成物は、場合により、動物への適切な投与の形態を提供するために、適切な量の製薬的に許容される賦形剤を含むことができる。

【0598】

このような医薬賦形剤は、液体、例えば水、および例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む、石油、動物、植物、または合成起源の油でありうる。医薬賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、でんぷん糊、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであり得る。また、助剤、安定化剤、濃化剤、潤滑剤、および着色剤が使用され得る。一つの実施形態においては、製薬的に許容され得る賦形剤は、動物に投与される場合に滅菌される。式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体が静脈内投与される場合には水が特に有用な賦形剤である。食塩溶液、水性デキストロースおよびグリセロール溶液も液体賦形剤として、特に注射剤用に使用されうる。適切な医薬賦形剤としては、でんぷん、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなども挙げられる。本発明の組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤をも含有し得る。

【0599】

本発明の組成物は、溶剤、懸濁剤、エマルジョン、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体含有カプセル剤、粉末剤、持続放出製剤、坐剤、乳剤、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態、または使用に適切な他の形態をとりうる。１つの実施形態においては、組成物はカプセルの形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号明細書を参照）。適切な医薬賦形剤の他の例としては、参照することにより本明細書で援用される、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １４４７−１６７６ （Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ編、第１９版、１９９５）に記載されている。

【0600】

一つの実施形態においては、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、ヒトへの経口投与に適した組成物として常法に従って製剤化される。経口送達用の組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁液、顆粒、粉末、乳剤、カプセル、シロップ、またはエリキシル剤の形態でありうる。経口投与される組成物は、１以上の物質、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリン等の甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはサクランボ油等の香料添加剤；着色剤、および保存剤を含有し、薬剤として味の良い製剤を提供することができる。さらに、錠剤または丸剤の形態の場合、組成物はコーティングされ、胃腸管における崩壊および吸収を遅延し、長期間にわたって持続作用を提供することができる。浸透活性駆動化合物を取囲む選択的な浸透性膜も経口投与組成物に適切である。これら後者のプラットフォームにおいては、カプセルを取囲む環境からの流体が駆動化合物によって吸収され、膨張することによって、薬剤または薬剤組成物を開口を通じて移動させる。これらの送達プラットフォームは、即効型製剤の強化特性とは対照的に、実質的にゼロ次送達特性を提供しうる。遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールも使用することができる。経口組成物としては、標準の賦形剤、例えばマンニトール、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムを挙げることができる。一つの実施形態においては、賦形剤は医薬品グレードのものである。

【0601】

式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、制御放出または持続放出手段によって、または当業者に周知である送達装置によって投与することができる。例としては、米国特許第３，８４５，７７０号明細書、同第３，９１６，８９９号明細書、同第３，５３６，８０９号明細書、同第３，５９８，１２３号明細書、同第４，００８，７１９号明細書、同第５，６７４，５３３号明細書、同第５，０５９，５９５号明細書、同第５，５９１，７６７号明細書、同第５，１２０，５４８号明細書、同第５，０７３，５４３号明細書、同第５，６３９，４７６号明細書、同第５，３５４，５５６号明細書、および同第５，７３３，５６６号明細書に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されず、その各々は参照することにより本明細書で援用される。このような剤形は、各種比率で所望の放出特性を得るために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロール、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはこれらの組合せを使用することで、１以上の活性成分の制御放出または持続放出を提供することができる。本明細書に記載を含み、当業者に周知の適切な制御放出製剤または持続放出製剤は、本発明の活性成分との使用に容易に選択され得る。したがって、本発明は、経口投与に適切な単一単位剤形、例えば、制御放出または持続放出に適している錠剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレットを含むが、これらに限定されない。

【0602】

制御放出または持続放出医薬組成物は、その非制御または非持続対応物によって達成されるものを超えて薬物療法を改善するという共通の目標を有し得る。１つの実施形態においては、制御放出または持続放出組成物は、最小量の式Ｉの化合物を含み、最小量の時間で疾患を治癒または制御する。制御放出または持続放出組成物の利点としては、薬物活性の拡大、投与頻度の減少、および患者のコンプライアンスの向上が挙げられる。また、制御放出または持続放出組成物は、好ましくは、作用の開始時間、または他の特性、例えば式Ｉの化合物の血中レベルに影響を及ぼし、したがって有害な副作用の発生を減少させることができる。

【0603】

制御放出または持続放出組成物は、所望の治療または予防効果を即時に引き起こす式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の量を最初に放出し、徐々にかつ継続的に他の量の式Ｉの化合物を放出し、長時間にわってこの治療または予防効果のレベルを維持しうる。体内で式Ｉの化合物の一定レベルを維持するために、体内で代謝され、かつ排出される式Ｉの化合物の量を置換する速度で、剤形から式Ｉの化合物は放出されうる。活性成分の制御放出または持続放出は、様々な条件、例えば、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度または利用可能性、水の濃度または利用可能性、または他の化合物の生理的条件に影響を受けることがあるが、これらに限定されない。

【0604】

他の実施形態においては、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、静脈内投与用に製剤化されうる。通常、静脈内投与用の組成物は、滅菌等張性水性緩衝液を含む。必要に応じて、組成物は可溶化剤をも含みうる。静脈内投与用の組成物は、場合により、局所麻酔薬、例えばリドカインを含み、注射部位での疼痛を緩和することができる。一般に、成分は別々に、または混合して単位剤形で、例えば、凍結乾燥粉末、または密封容器、例えば活性剤の量を示すアンプルまたは小袋（ｓａｃｈｅｔｔｅ）中の水を含まない濃縮物として供給される。式Ｉの化合物が注入によって投与される場合、それらは、例えば滅菌医薬グレードの水または食塩水を含有する注入ビンで調合される。式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体が注射によって投与される場合、成分が投与前に混合されるように、注射用の滅菌水または食塩水のアンプルが提供される。

【0605】

疾患の治療または予防に有効である式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の量は、標準の臨床的方法によって決定され得る。また、インビトロまたはインビボアッセイを場合により使用し、最適な投与範囲の識別を助けることができる。使用されるこれら正確な用量は、投与経路、および疾患の重篤度によっても決まり、かつ医師の判断および／または各動物の環境に従って決定され得る。しかしながら、適切な有効投与量は、約０．０１ ｍｇ／ｋｇ体重〜約２５００ ｍｇ／ｋｇ体重であるが、それらは通常、約１００ ｍｇ／ｋｇ体重以下である。一つの実施形態においては、有効な投与量は、約０．０１ ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ ｍｇ／ｋｇ体重の式Ｉの化合物であり、他の実施形態においては、約０．０２ ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ ｍｇ／ｋｇ体重であり、かつ他の実施形態においては、約０．０２５ ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ ｍｇ／ｋｇ体重である。

【0606】

一つの実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約２４時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約１２時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約８時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約６時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約４時間毎に投与される。

【0607】

本明細書に記載された有効な投与量は、投与される総量を指し、すなわち、１種類より多い式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体が投与される場合は、有効な投与量は投与される総量に対応する。

【0608】

ＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞がインビトロで式Ｉの化合物と接触させられる場合、細胞におけるＴＲＰＶ１受容体機能の抑制に有効な量は、通常、約０．０１ μｇ／Ｌ〜約５ ｍｇ／Ｌ、１つの実施形態においては、約０．０１ μｇ／Ｌ〜約２．５ ｍｇ／Ｌ、他の実施形態においては、約０．０１ μｇ／Ｌ〜約０．５ ｍｇ／Ｌ、かつ他の実施形態においては、約０．０１ μｇ／Ｌ〜約０．２５ ｍｇ／Ｌの、製薬的に許容される担体または賦形剤の溶液または懸濁液となる。１つの実施形態においては、式Ｉの化合物を含む溶液または懸濁液の量は、約０．０１ μＬ〜約１ ｍＬである。他の実施形態においては、溶液または懸濁液の量は約２００ μＬである。

【0609】

式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、ヒトにおける使用前に所望の治療または予防活性について、インビトロまたはインビボでアッセイされうる。動物モデルは、安全性および有効性を証明するために使用することができる。

【0610】

動物における疾患の治療または予防のための本発明の方法は、必要に応じて式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体が投与される動物に、さらに、他の治療薬を投与することを包含することができる。１つの実施形態においては、他の治療薬は有効量で投与される。

【0611】

ＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞において、ＴＲＰＶ１の機能を阻害するための本発明の方法は、さらに、細胞を他の治療薬の有効量と接触させることを包含することができる。

【0612】

他の治療薬の有効量は当業者に周知である。しかしながら、他の治療薬の最適な有効量範囲を決定するのは、当業者の範囲内である。他の治療薬が動物に投与される本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物の有効量は、他の治療薬の有効量が投与されない場合よりも少なくなる。この場合、理論によって制約されることなく、式Ｉの化合物および他の治療薬は、相乗的に作用し、疾患を治療または予防すると考えられる。

【0613】

他の治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド抗炎症剤、抗片頭痛剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、制吐剤、αβ−アドレナリン遮断薬、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ｃａ^２＋−チャネル遮断薬、抗癌剤、ＵＩの治療または予防用の薬剤、潰瘍の治療または予防用の薬剤、ＩＢＤの治療または予防用の薬剤、ＩＢＳの治療または予防用の薬剤、嗜癖障害の治療用の薬剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムの治療用の薬剤、不安の治療用の薬剤、てんかんの治療用の薬剤、脳卒中の治療用の薬剤、発作の治療用の薬剤、掻痒状態の治療用の薬剤、精神病の治療用の薬剤、ハンチントン舞踏病の治療用の薬剤、ＡＬＳの治療用の薬剤、認知障害の治療用の薬剤、片頭痛の治療用の薬剤、嘔吐の治療用の薬剤、ジスキネジアの治療用の薬剤、またはうつ病の治療用の薬剤、およびそれらの混合物でありうるが、これらに限定されない。一つの実施形態においては、他の治療薬はオピオイドアゴニスト（例えば、オピオイド鎮痛剤）である。他の実施形態においては、他の治療薬は非オピオイド鎮痛剤である。他の実施形態においては、他の治療薬は制吐剤である。他の実施形態においては、他の治療薬は抗痙攣薬である。他の実施形態においては、他の治療薬は抗うつ剤である。他の実施形態においては、他の治療薬はデュロキセチン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、プレガバリン、それらの製薬的に許容される誘導体、およびそれらの混合物である。他の実施形態において、他の治療薬は、米国特許第７，２０２，２５９号の第２欄５行より第６欄２行に記載され、そこに例示されている４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物または製薬的に許容される誘導体であり、当該特許はその全体が本明細書に引例として援用される。他の実施形態において、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の他の治療薬は、例えば、米国特許第７，２０２，２５９号の第７４欄１４−１７行に記載されているように、髄腔内投与される。

【0614】

有用なオピオイドアゴニストの例としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトへプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの製薬的に許容される誘導体、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0615】

一部の実施形態においては、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、それらの製薬的に許容される誘導体、およびそれらの混合物から選択される。他の実施形態において、オピオイドアゴニストがヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、それらの製薬的に許容される誘導体、およびそれらの混合物から選択される。

【0616】

有用な非オピオイド鎮痛薬の例としては、非ステロイド抗炎症薬、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オクスピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル（ｄｉｆｌｕｒｉｓａｌ）、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、および製薬的に許容されるその誘導体、ならびにその混合物が挙げられる。他の適切な非オピオイド鎮痛薬としては、以下の非限定的な化学的分類の鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド抗炎症薬が挙げられる。すなわち、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラ−アミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダック、およびエトドラックを含むインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラクを含むヘテロアリール酢酸；メヘナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナメート（ｆｅｎａｍａｔｅｓ））；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含むエノール酸；およびナブメトンを含むアルカノンが挙げられる。ＮＳＡＩＤのより詳しい説明については、参照することによりその全体が本明細書で援用される、ポール（Ｐａｕｌ） Ａ．、Ｉｎｓｅｌらによる、 Ａｎａｌｇｅｓｉｃ−Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ ａｎｄ Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇｓ Ｅｍｐｌｏｙｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｏｕｔ， ｉｎ Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ６１７−５７頁（ペリー（Ｐｅｒｒｙ） Ｂ． Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆおよびレイモンド（Ｒａｙｍｏｎｄ） Ｗ．、Ｒｕｄｄｏｎ編、第９版、１９９６）およびグレン（Ｇｌｅｎ） Ｒ．ハンソン（Ｈａｎｓｏｎ）、Ａｎａｌｇｅｓｉｃ， Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ ａｎｄ Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍａｍｔｏｒｙ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ 第ＩＩ巻、１１９６−１２２１頁（Ａ．Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ編、第１９版、１９９５）を参照できる。

【0617】

有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、およびその組合せの例は、米国特許第６，１３６，８３９号明細書に記載されており、参照によりその全体が本明細書で援用される。有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤の例としては、ロフェコキシブおよびセレコキシブが挙げられるが、これらに限定されない。

【0618】

有用な抗片頭痛剤の例としては、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン（ｅｒｇｏｃｏｒｎｉｎｉｎｅ）、エルゴクリプチン、エルゴノビン、麦角、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0619】

他の治療薬は、式Ｉの化合物の潜在的な副作用を軽減するために有用な薬剤でもありうる。例えば、他の治療薬は制吐剤でありうる。有用な制吐剤の例としては、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンザミド、オダンステロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ゼンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メルクリジン、メタルラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポールアミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0620】

有用なβ−アドレナリン阻害薬の例としては、アセブトロール、アルプレノロール 、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロールが挙げられるが、これらに限定されない。

【0621】

有用な抗痙攣剤の例としては、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン（ｄｏｘｅｎｉｔｒｏｉｎ）、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスクシイミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドが挙げられるが、これらに限定されない。

【0622】

有用な抗うつ剤としては、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラルインドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン（例えば、サインバルタ）、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジフォキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビニウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメリジンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0623】

有用なＣａ^２＋−チャンネル阻害薬の例としては、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、およびペルヘキシリンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0624】

有用な抗癌剤の例としては、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタート、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビスアントレン、ビスナフィドジメシレート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルブシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタクセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダテレキセート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール（ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）、塩酸エソルブシン、エストラムスチン、リン酸エストラムチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、フォスキドン、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イフォスファミド、イルモフォシン、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−ｉａ、インターフェロンガンマ−Ｉｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサトロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミトインドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、塩酸ミトロキサトロン、ミコフェノール酸、ノコソダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタクセル、ペグアスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルフォスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサトロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポリフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、プロマイシン、塩酸プロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、スロフェナル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テレキサトロン、テモポルフィン、テニポシド、テレキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、トリシリビンリン酸塩、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキセート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンロイロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0625】

他の抗癌剤の例としては、２０−ｅｐＩ−１， ２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アムバムスチン、アミドクス、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラフォリド、血管形成阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリクス、抗−背方化形態形成タンパク質−１、抗アンドロゲン、前立腺癌、抗エストロゲン、抗ネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシネート、アポトーシス遺伝子調整剤、アポトーシス調節剤、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタート、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータ−アレスチン、ベータクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビスアントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルフォキシミン、カルシポトリオール、カルフォスチンＣ、カムプトテシン誘導体、カナリポクスＩＬ−２、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔＭ３、ＣＡＲＮ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリクス、クロルン、クロロキノキサリンスルフォンアミド、シカプロスト、ｃｉｓ−ポリフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コムブレタスタチンＡ４、コムブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクフォスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシフォスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ダイデムニンＢ、ジドクス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、９−ジヒドロタクソール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタクセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフル、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲン作用薬、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィラグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン、フォルフェニメクス、フォルメスタン、フォストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゲラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタート、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様成長因子−１受容体阻害剤、インターフェロン作用薬、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、４−イポメアノール、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ヤスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリン−Ｎ三酢酸塩、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球アルファインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリン、レバミソール、リアロゾール、直鎖状ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リソクリナミド７、ロバプラチン、ロムブリシン、ロメトレキソール、ロニドアミン、ロソキサトロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ルテチムテキサフィリン、リソフィリン、細胞溶解性ペプチド、マイタンシン、マノスタチンＡ、マリマスタート、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチド二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、マイトラクトール、マイトマイシン類似体、マイトナフィド、マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン、マイトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクロナール抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロフィン、モノフォスフォリル脂質Ａ＋マイオバクテリウム細胞壁ｓｋ、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制剤１に基づく治療、マスタード抗癌剤、マイカルペルオキシドＢ、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスティップ、ナルオキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、硝酸調整剤、ニトロキシド酸化剤、ニトルリン、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オダンステロン、オラシン、経口サイトカイン誘導剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタクセル、パクリタクセル類似体、パクリタクセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペグアスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルフォスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニル酢酸塩、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、ポリフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニソン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、タンパク質Ａに基づく免疫調整剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤，微細藻類、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチナミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、セイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、ＳｄＩ１模倣剤、セムスチン、老化由来阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達調整剤、単鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテート、ナトリウムフェニルアセテート、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン１、スクアルアミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分化阻害剤、スチピアミド（ｓｔｉｐｉａｍｉｄｅ）、ストロメライシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作動性ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワンソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフル、テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポイエチン、トロンボポイエチン模倣剤、チマルファシン、チモポイエチン受容体作用薬、チモトリナム、甲状腺刺激ホルモン、チンエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチオニン、トリアセチルリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルフォスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、尿生殖路由来成長阻害剤因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリロリンＢ、ベクター系，赤血球遺伝子療法、ベラレゾール、ベルアミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、およびジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。

【0626】

ＵＩを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、プロパンテリン、イミプロアミン、ヒオスシアミン、オキシブチニン、およびジサイクロミンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0627】

潰瘍を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カルシウムなどの制酸剤；スクラフレート；次サリチル酸ビスマスおよび次クエン酸ビスマスなどのビスマス化合物；シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジンなどのＨ_２アンタゴニスト；オメプラゾール、イナソプラゾール、およびランソプラゾールなどのＨ^＋， Ｋ^＋ −ＡＴＰａｓｅ阻害剤；カルベノキソロン；ミスプロストール；およびテトラサイクリン、メトロニダゾール、チミダゾール、クラリスロマイシン、およびアモキシシリンなどの抗生物質、が挙げられる。

【0628】

ＩＢＤを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、抗コリン薬；ジフェノキシレート；ロペラミド；脱臭アヘンチンキ；コデイン；メトロニダゾールなどの広域抗生物質；スルファサラジン；オルサラジン；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；およびメトトレキサートが挙げられるが、これらに限定されない。

【0629】

ＩＢＳを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、プロパンテリン；ピレンザピン、メトクラミン、イプラトロピウム、チオトロピウム、スコポールアミン、メトスコポールアミン、ホマトロピン、ホマトロピンメチル臭化物、およびメタンテリン等のムスカリン受容体アンタゴニスト；ジフェノキシレートおよびロペラミド等の抗下痢薬が挙げられるが、これらに限定されない。

【0630】

嗜癖障害を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、麻酔作用薬、３−フェノキシピリジン、レボメタジル酢酸塩酸塩、およびセロトニンアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。

【0631】

パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペクソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、および塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0632】

不安を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン類；ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコーン、ゾルピデム、およびザレピオンなどの非ベンゾジアゼピン薬；バルビツエート、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタールなどのトランキライザー類；およびメプロバメートおよびチバメート等のプロパンジオールカルバメート類、が挙げられるが、これらに限定されない。

【0633】

てんかんを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾールアミド、およびフェルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。

【0634】

脳卒中を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ヘパリンなどの抗痙攣剤；ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲン活性化因子など凝血塊を崩壊する薬剤；マンニトールまたはコルチコステロイド、およびアセチルサリチル酸などの腫脹を軽減する薬剤、が挙げられるが、これらに限定されない。

【0635】

発作を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、γ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾールアミド、およびフェルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。

【0636】

掻痒状態を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ナルトレキソン；ナルメフェン；ダナゾール；アミトリプチリン、イミプラミン、およびドキセピン等の三環系；以下に示されている抗うつ剤；メントール；樟脳；フェノール；プラモキシン；カプサイシン；タール；ステロイド；および抗ヒスタミンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0637】

精神病を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレート、および塩酸トリダジン等のフェノチアジン類；クロロプロチキセンおよび塩酸チオチキセン等のチオキサンテン類；クロザピン；リスペリドン；オランザピン；クエチアピン；フマル酸クエアチピン；ハロペリドール；デカン酸ハロペリドール；コハク酸ロキサピン；塩酸モリンドン；ピモジド；およびジプラシドンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0638】

ハンチントン舞踏病を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ハロペリドールおよびピモジドが挙げられるが、これらに限定されない。

【0639】

ＡＬＳを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、バクロフェン；神経栄養因子；リルゾール；チザニジン；クロナゼパンおよびダントロレン等のベンゾジアゼピンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0640】

認知障害を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、タクリンなど認知症を治療または予防するための薬剤；ドネペジル；イブプロフェン；チオリダジンおよびハロペリドール等の抗精神病薬；および以下に示される抗うつ剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0641】

片頭痛を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、スマトリプタン；メチセルギド；エルゴタミン；カフェイン；およびプロパノロール、ベラパミル、およびジバルプロエクス等のベータ阻害薬、が挙げられるが、これらに限定されない。

【0642】

嘔吐を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、オダンステロン、ドラセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロン等の５−ＨＴ_３受容体アンタゴニスト；プロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミド、およびドムペリドン等のドーパミン受容体アンタゴニスト；デキサメタゾン等のグルココルチコイド類；およびロラゼパムおよびアルプラゾラム等のベンゾジアゼピン類、が挙げられるが、これらに限定されない。

【0643】

ジスキネジアを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、レセプリンおよびテトラベナジンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0644】

うつ病を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシン等の三環系抗うつ剤；シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリン等の選択的セロトニン再取込み阻害剤；イソカルボキサジド、パーギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミン等のモノアミンオキシダーゼ阻害剤；およびデキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデート等の精神刺激薬、が挙げられるが、これらに限定されない。

【0645】

式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体、および他の治療薬は、相加的に、または、１つの実施形態においては、相乗的に作用する。１つの実施形態においては、式Ｉの化合物は他の治療薬と同時に投与され、例えば、式Ｉの化合物の有効量および他の治療薬の有効量を含む組成物が投与される。あるいは、式Ｉの化合物の有効量を含む組成物と他の治療薬の有効量を含む異なる組成物が同時に投与されうる。他の実施形態においては、式Ｉの化合物の有効量が、他の治療薬の有効量の投与前または投与後に投与される。この実施形態においては、式Ｉの化合物が投与されると同時に、他の治療薬がその治療効果を発揮し、または他の治療薬が投与されると同時に式Ｉの化合物が疾患を治療または予防するための治療効果を発揮する。

【0646】

本発明の組成物は、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体、および製薬的に許容される担体または賦形剤を混合することからなる方法によって調製される。混合は、化合物（または塩）および製薬的に許容される担体または賦形剤を混合するための周知の方法を使用して行うことができる。１つの実施形態においては、式Ｉの化合物は、有効量で組成物中に存在する。

【0647】

キット
本発明は、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の動物への投与を簡単にしうるキットを包含する。

【0648】

本発明の典型的なキットは、式Ｉの化合物の単位剤形を包含する。１つの実施形態においては、単位剤形は、式Ｉの化合物の有効量、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含む、無菌であり得る容器である。キットはさらに、疾患を治療する式Ｉの化合物の使用を指示するラベルまたは印刷された説明書を包含することができる。キットはさらに、他の治療薬の単位剤形、例えば、他の治療薬の有効量、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含有する第２の容器をも包含することができる。他の実施形態においては、キットは、式Ｉの化合物の有効量、他の治療薬の有効量、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含有する容器を包含する。他の治療薬の例としては、上記のものが挙げられるが、それらに限定されない。

【0649】

本発明のキットはさらに、単位剤形を投与するために有用であるデバイスを含むことができる。このようなデバイスの例としては、注射器、点滴用バッグ、パッチ、吸入器、および浣腸用バッグが挙げられるが、これらに限定されない。

【0650】

以下の例は、本発明の理解を助けるために記載されており、本明細書に記載されおよびクレームされた本発明を具体的に限定するものとして考慮されるべきではない。当業者の範囲内にある、現在周知であるか、または今後開発されるすべての等価体への置換を含む、本発明のこのような変形物、および製剤における変更、または実験計画における変更は、本明細書に記載された本発明の範囲内にあると考えるべきである。

【実施例】

【0651】

実施例１
第一工程
Ｎ’−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセチル）−５，６−ジクロロニコチノヒドラジド（３）

【0652】

【化108】

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【0653】

（１）（３４１ ｍｇ， １．６６８ ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ ｍｌ）に、ピリジン（０．１６２ ｍｌ， ２．００１ ｍｍｏｌ）および（２）（３５１ ｍｇ， １．６６８ ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．０ｍｌ）を０℃で窒素下添加した。

【0654】

Ｈ_２Ｏ（５ ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした後、水層より酢酸エチル（×３）で抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。

【0655】

粗生成物は、さらには精製せず次の反応に使用した。
３： ^１Ｈ ＮＭＲ： δ（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： １０．７５（１Ｈ， ｓ）， ９．８３（１Ｈ， ｓ）， ８．８１（１Ｈ， ｓ）， ８．４９（１Ｈ， ｓ）， ４．１９（２Ｈ， ｓ）， ０．９０（９Ｈ， ｓ）， ０．１１（６Ｈ， ｓ）。

【0656】

第二工程
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（５）

【0657】

【化109】

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【0658】

（４）（６９１ ｍｇ， １．８２６ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（７ ｍｌ）に、ＤＩＰＥＡ（１．８５０ ｍｌ， １０．５９ ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（８１４ ｍｇ， ３．１０ ｍｍｏｌ）およびヘキサクロロエタン（５６２ｍｇ， ２．３７４ ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下添加した。混合物は室温で２時間撹拌した。

【0659】

Ｈ_２Ｏ（５ ｍｌ）でクエンチした後、混合物より酢酸エチル（×３）で抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用い、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）により溶出することによりクロマトグラフィーを行った。集めた分画を真空乾燥し、（５）（６４６ ｍｇ， １．７９３ ｍｍｏｌ， ９８％）を白色固体として得た。
５： ^１Ｈ ＮＭＲ： δ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ８．９６（１Ｈ， ｓ）， ８．４６（１Ｈ， ｓ）， ４．９６（２Ｈ， ｓ）， ０．９４（９Ｈ， ｓ）， ０．１７（６Ｈ， ｓ）。

【0660】

第三工程
４−（５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−クロロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７）

【0661】

【化110】

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【0662】

（５）（７４３ｍｇ、２．０６２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍｌ）−ＥｔＯＨ（１．５１ｍｌ）−３Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（１．５１２ ｍｌ 、４．５４ ｍｍｏｌ）による溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６）（７６５ ｍｇ， ２．４７５ ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（７２．４ ｍｇ， ０．１０３ ｍｍｏｌ）を室温で窒素下添加した。混合物は８５℃で２時間撹拌した。

【0663】

Ｈ_２Ｏ（５ ｍｌ）でクエンチした後、混合物より酢酸エチル（×３）で抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。

【0664】

粗生成物は、シリカゲルを用い、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）により溶出することによりクロマトグラフィーを行った。集めた分画を真空乾燥し、（７）（１０４０ ｍｇ， ２．０５１ ｍｍｏｌ ９９％）を黄色油状物として得た。
７： ^１Ｈ ＮＭＲ： δ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ９．１０（１Ｈ， ｓ）， ８．３７（１Ｈ， ｓ）， ６．３０（１Ｈ， ｍ）， ４．９６（２Ｈ， ｓ）， ４．１３（２Ｈ， ｍ）， ３．６７（２Ｈ， ｍ）， ２．６４（２Ｈ， ｍ）， １．５１（９Ｈ， ｓ）， ０．９４（９Ｈ， ｓ）， ０．１７（６Ｈ， ｓ）。

【0665】

第四工程
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（５−クロロ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（８）

【0666】

【化111】

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【0667】

（７）（１．０５５ｇ， ２．０８０ ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ ｍｌ）溶液（１．５１２ ｍｌ 、４．５４ ｍｍｏｌ）に、４ＭのＨＣｌ−ジオキサン（２．０８０ ｍｌ， ８．３２ ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物は室温で３時間撹拌した。

【0668】

白色固体が沈殿した。固形物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、（８）（６８０ｍｇ， ２．０６６ ｍｍｏｌ， ９９％）を白色固体として得た。

【0669】

第五工程
４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−９）

【0670】

【化112】

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【0671】

（８）（１５８．４ ｍｇ， ０．４８１ ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３ ｍｌ）に、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（０．３７８ ｍｌ， ２．１６５ ｍｍｏｌ）を室温で窒素下添加した。混合物は８５℃で３０分撹拌し、（９）を０℃で添加した。結果として得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（５ ｍｌ）でクエンチした後、混合物より酢酸エチル（×３）で抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。

【0672】

結果として得られた固形物は酢酸エチルで洗浄し、Ｉ−９（１１３ｍｇ ０．２３５ ｍｍｏｌ， ４９％）を白色固体として得た。
Ｉ−９： ^１Ｈ ＮＭＲ： δ（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： ９．８５（１Ｈ， ｓ）， ９．０７（１Ｈ， ｓ）， ８．６１（１Ｈ， ｍ）， ８．４４（１Ｈ， ｓ）， ８．７６（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ）。７．９８（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ）， ６．４０（１Ｈ， ｓ）， ６．０２（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ）， ４．７５（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ）， ４．２６（２Ｈ， ｍ）， ３．７２（２Ｈ， ｍ）， ２．６３（２Ｈ， ｍ）。

【0673】

実施例２
以下の化合物は、実施例１と同様の方法で得た。
４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１０）

【0674】

【化113】

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【0675】

Ｉ−１０： ^１Ｈ ＮＭＲ： δ（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： ９．０８， （１Ｈ， ｓ）， ８．９８（１Ｈ， ｓ）， ８．４４（１Ｈ， ｓ）， ７．７２（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．５９（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ）， ６．４２（１Ｈ， ｓ）， ６．２０（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ）， ４．７４（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ）， ４．２４（２Ｈ， ｍ）， ３．７１（２Ｈ， ｍ）， ２．６４（２Ｈ， ｍ）。

【0676】

実施例３
以下の化合物は、実施例１と同様の方法で得た。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−１１）

【0677】

【化114】

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【0678】

Ｉ−１１： ^１Ｈ ＮＭＲ： δ（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： ９．１５， （１Ｈ， ｓ）， ９．０７（１Ｈ， ｓ）， ８．４４（１Ｈ， ｓ）， ７．９２（１Ｈ， ｓ）， ７．７３（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．６４（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ）， ６．４２（１Ｈ， ｍ）， ６．０３（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ）， ４．７４（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ）， ４．２４（２Ｈ， ｍ）， ３．７１（２Ｈ， ｍ）， ２．６４（２Ｈ， ｍ）。

【0679】

参考例１
他の化合物は、実施例１の第一工程および第二工程と同様の方法で得た。

【0680】

【化115】

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【0681】

他の化合物は、実施例１の第一工程および第二工程と同様の方法で得た。
１０ａ ： ８３％、黄色固体
（Ｒ）−２−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９８ Ｈｚ）， ８．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９８ Ｈｚ）， ５．４８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．４１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， １．４６ （３Ｈ， ｓ）， １．４１ （３Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ３１６．
１０ｂ： ７７％ 、黄色固体
（Ｓ）−２−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９８ Ｈｚ）， ８．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９８ Ｈｚ）， ５．４８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．４１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， １．４６ （３Ｈ， ｓ）， １．４１ （３Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ３１６．
１０ｃ： ７０％ 、黄色固体
（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．８３ （１Ｈ， ｓ）， ８．４０ （１Ｈ， ｓ）， ５．４７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．４１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ２．４５ （３Ｈ， ｓ）， １．４５ （３Ｈ， ｓ）， １．４１ （３Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ２９６．
１０ｄ： ６３％ 、黄色固体
（Ｓ）−２−（６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．８４ （１Ｈ， ｓ）， ８．４１ （１Ｈ， ｓ）， ５．４７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．３１ Ｈｚ）， ４．４１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．３１ Ｈｚ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， １．４５ （３Ｈ， ｓ）， １．４１ （３Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ２９６．
１０ｅ： ８９％ 、白色固体
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．９６ （１Ｈ， ｓ）， ８．６４ （１Ｈ， ｓ）， ４．０５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ３．１７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ０．７９ （９Ｈ， ｓ）， ０．００ （６Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ３７４．
１０ｆ： ８０％ 、白色固体
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．８８ （１Ｈ， ｓ）， ８．４６ （１Ｈ， ｓ）， ５．０４ （２Ｈ， ｓ）， ２．５６ （３Ｈ， ｓ）， ０．９５ （９Ｈ， ｓ）， ０．２０ （６Ｈ， ｓ）．
１０ｇ： ９０％ 、白色固体
２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．９９ （１Ｈ， ｓ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ７．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ４．８４ （２Ｈ， ｓ）， ０．７６ （９Ｈ， ｓ）， ０．００ （６Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４０５．
１０ｈ： ８０％ 、黄色油状物
（Ｒ）−２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．１３ （１Ｈ， ｓ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ５．４５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．０５ Ｈｚ）， ４．３９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０５ Ｈｚ）， １．４５ （３Ｈ， ｓ）， １．４０ （３Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ３５９．
１０ｊ： ８４％ 、橙色油状物
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．１６ （１Ｈ， ｓ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ５．４６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．０５ Ｈｚ）， ４．３９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０５ Ｈｚ）， １．４５ （３Ｈ， ｓ）， １．４１ （３Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ３５９。

【0682】

参考例２
第一工程
５，６−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド

【0683】

【化116】

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【0684】

アミド（１１）（９４２ ｍｇ， ４．９３ ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３溶液（６ ｍｌ）に、ＰＯＣｌ_３（２ｍｌ， ２１．５ ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下添加した。反応混合物は、８５℃で２時間撹拌した後、真空濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした後、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。残留物は、さらには精製せず次の反応に使用した。

【0685】

ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（５１４ｍｇ， ７．４０ ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１０ ｍｌ）に、ＮＥｔ_３（２．１ ｍｌ， １４．８ ｍｍｏｌ）を室温で窒素下添加した。反応混合物は、室温で１０分撹拌した後、上記の粗生成物を添加し、加熱して還流させた。反応混合物は、同じ温度で１時間撹拌した後、水でクエンチし、。酢酸エチルで希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。残留物をＣＨＣｌ_３存在下で粉砕した。結果として得られた固体をガラスロートでろ過し、ヘキサンで洗浄し、８９４ｍｇの求める産物（１２）を８８％の収率で白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： １０．１１（１Ｈ， ｓ）， ８．６７（１Ｈ， ｓ）， ８．３１（１Ｈ， ｓ）， ６．１３（２Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ２０６。

【0686】

第二工程
酢酸（３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル

【0687】

【化117】

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【0688】

アミドキシム（１２）（３５０ ｍｇ， １．７０ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ ｍｌ）に、２−アセトキシ酢酸（２０１ ｍｇ， １．７０ ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（５４５ ｍｇ， １．７０ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４６ ｍｇ， ０．３４９ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．５ ｍｌ， ８．４９ ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下添加した。反応混合物は、室温で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。残留物は、さらには精製せず次の反応に使用した。

【0689】

粗生成物のトルエン（８ ｍｌ）溶液に、窒素下で還流温度まで加熱した。反応混合物は、同じ温度で５時間撹拌した後、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチルの１０−３０％グラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、３６８ｍｇの求める産物（１３）を７５％の収率で白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ８．９６（１Ｈ， ｓ）， ８．６０（１Ｈ， ｓ）， ５．５１（２Ｈ， ｓ）， ２．１８（３Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ２８９。

【0690】

参考例３
第一工程
５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチル

【0691】

【化118】

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【0692】

５，６−ジクロロニコチン酸（１４）（２．０ ｇ， １．８３ ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ ｍｌ）溶液に、ＳＯＣｌ_２（１．１４ ｍｌ， １５．６ ｍｍｏｌ）および０．０１当量のＤＭＦ（１６ μｌ， ０．２０８ ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、還流温度まで３時間加熱した。次に、反応混合物を真空濃縮した。

【0693】

エチルカルボノシアニデート（１５）のＥｔＯＨ（１３ ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（７．５ ｍｌ）溶液に、ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（１．４４ ｇ， ２０．７ ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１．１７ ｇ， １１．１ ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合液は、２時間撹拌した後、真空濃縮した。残留物はＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、食塩水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。結果として得られた有機層は食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。

【0694】

（１６）（１．２７ｇ， ９．６０ ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液にＮＥｔ_３（６．６５ ｍｌ， ４８．０ ｍｍｏｌ）を添加し、次に塩化５，６−ジクロロニコチノイル（２）のトルエン溶液（３ ｍｌ）を滴下ロートにより０℃で窒素下滴下した。反応混合物は、２時間撹拌した後、ＣＨＣｌ_３／ヘキサンを添加した。結果として得られた固形物をガラスロートでろ過し、ヘキサンで洗浄して集めた。

【0695】

粗生成物のＤＭＦ（３０ ｍｌ）溶液に、窒素下還流温度まで加熱した。反応混合物は、２．５時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。残留物は、ＣＨＣｌ_３／ヘキサン存在下で粉砕した。結果として得られた固形物は、ガラスロートでろ過し、ヘキサンで洗浄し、１．０４ｇの求める産物（１８）を４０％の収率で白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ： ９．１３（１Ｈ， ｓ）， ８．８６（１Ｈ， ｓ）， ４．４７（２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．９１ Ｈｚ）， １．３７（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９１ Ｈｚ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ２８８。

【0696】

第二工程
（５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノール

【0697】

【化119】

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【0698】

エステル（１８）（３００ ｍｇ， １．０４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ ｍｌ）およびＥｔＯＨ（８ ｍｌ）溶液に、ＬｉＢＨ_４（３４ ｍｇ， １．５６ ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下添加した。反応混合物は、室温で終夜撹拌し、ＬｉＢＨ_４（１３．６ ｍｇ， ０．６２５ ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物は、室温で終夜撹拌し、１０％クエン酸でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチルの３０−５０％グラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、８５．４ｍｇの求める産物（１９）を３３％の収率で白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ２４６。

【0699】

参考例４
第一工程
２−（５，６−ジクロロニコチンアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸メチル

【0700】

【化120】

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【0701】

５，６−ジクロロニコチン酸（１４）（１ ｇ， ５．２１ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ ｍｌ）溶液に、２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸メチル塩酸塩（９７２ ｍｇ， ６．２５ ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２ ｇ， ５．７３ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．７３ ｍｌ， １５．６ ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下添加した。反応混合物は、室温で終夜撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチルの３０−５０％グラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、４６０ｍｇの求める産物（２０）を４３％の収率で黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ９．０９（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．５７ Ｈｚ）， ８．８３（１Ｈ， ｓ）， ８．５７（１Ｈ， ｓ）， ５．１３（１Ｈ， ｂｒ）， ４．５７（１Ｈ， ｍ）， ３．８０（２Ｈ， ｍ）， ３．６７（３Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ２９４。

【0702】

第二工程
２−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボン酸メチル

【0703】

【化121】

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【0704】

（２０）（４４３ ｍｇ， １．５１ ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ ｍｌ）溶液に、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオリド、３３４ μｌ， １．８０ ｍｍｏｌ）を滴下ロートにより−２０℃で窒素下滴下した。反応混合物は、−２０℃で３０分撹拌し、ブロモトリクロロメタン（５９６μｌ， ６．０５ ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（９１１μｌ， ６．０５ ｍｍｏｌ）を滴下し、次に２−３℃まで温度を上げた。反応混合物は、さらに６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、酢酸エチル／ヘキサンの１０−３０％グラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、２６３ｍｇの求める産物（２１）を６４％の収率で白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ： ９．１３（１Ｈ， ｓ）， ８．９８（１Ｈ， ｓ）， ８．６４（１Ｈ， ｓ）， ３．８７（３Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ２７３。

【0705】

第三工程
（２−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）メタノール

【0706】

【化122】

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【0707】

エステル（２１）（２５３ ｍｇ， ０．９２５ ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ ｍｌ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍトルエン溶液）（２．２９ ｍｌ， ２．３１ ｍｍｏｌ）を滴下ロートにより−７８℃で窒素下滴下した。反応混合物は、−７８℃で３０分撹拌し、１．５時間以上−３０℃まで温度を上げた。反応混合物は、１０％クエン酸でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、酢酸エチル／ヘキサンの１０−４０％グラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、１０５ｍｇの求める産物（２２）を４６％の収率で白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ： ８．９２（１Ｈ， ｓ）， ８．５５（１Ｈ， ｓ）， ８．１８（１．Ｈ， ｓ）， ５．３４（１Ｈ， ｂｒ）， ４．４７（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ２４５。

【0708】

参考例５
第一工程
２−（５，６−ジクロロニコチンアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸メチル

【0709】

【化123】

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【0710】

（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール（２３）（１ ｇ， ５．６２ ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ ｍｌ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２．６ ｇ， ６．１８ ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下添加した。反応混合物は、０℃で３０分撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層よりＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。残留物は、ＣＨＣｌ_３存在下で粉砕した。結果として得られた固形物は、ガラスロートでろ過し、ＣＨＣｌ_３で洗浄した。液体残留物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチルの１０−２０％グラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、８６７ｍｇの求める産物（２４）を８８％の収率で白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： １０．０９（１Ｈ， ｓ）， ８．９０（１Ｈ， ｓ）， ８．５５（１Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： １７６。

【0711】

第二工程
５，６−ジクロロニコチンアルデヒドオキシム

【0712】

【化124】

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【0713】

（２４）（８６６ｍｇ， ４．９２ ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６ ｍｌ）溶液に、ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（５８１ ｍｇ， ８．３６ ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（８４８ｍｇ， １０．３ ｍｍｏｌ）を室温で窒素下添加した。反応混合物は、還流温度で３時間撹拌した後、水中に注ぎ、グラスファイバー紙を用いてろ過した。結果として得られた固形物はＣＨ_２Ｃｌ_２に再溶解し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。残留物は、ヘキサン存在下で粉砕した。結果として得られた固形物は、ガラスロートでろ過し、ヘキサンで洗浄し、６８１ｍｇの求める産物（２５）を７２％の収率で白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： １１．８５（１Ｈ， ｓ）， ８．５９（１Ｈ， ｓ）， ８．２６（１Ｈ， ｓ）， ８．２１（１Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： １９１。

【0714】

第三工程
（３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）イソオキサゾール−５−イル）メタノール

【0715】

【化125】

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【0716】

（２５）（７５８ ｍｇ， ３．９６ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ ｍｌ）溶液に、ＮＣＳ（５８２ ｍｇ， ４．３６ ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下添加した。反応混合物は、室温で２時間撹拌した後、水中に注ぎ、グラスファイバー紙を用いてろ過した。結果として得られた固形物は酢酸エチルに再溶解し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。残留物はさらには精製せず次の反応に使用した。

【0717】

粗生成物および２−プロピン−１−オール（５５５ｍｇ， ９．９０ ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ ｍｌ）溶液に、ＮＥｔ_３（１．０ ｍｌ， ７．９２ ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ ｍｌ）溶液を、滴下ロートにより０℃で窒素下滴下した。反応混合物は、同じ温度で７時間撹拌した後、食塩水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。残留物は、ＣＨＣｌ_３／ヘキサン存在下で粉砕した。結果として得られた固形物は、ガラスロートでろ過し、ヘキサンで洗浄し、６５４ｍｇの求める産物（２６）を６７％の収率で白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ８．９１（１Ｈ， ｓ）， ８．６２（１Ｈ， ｓ）， ７．１４（１Ｈ， ｓ）， ５．８１（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．５５ Ｈｚ）， ４．６５（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．５５ Ｈｚ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ２４５。

【0718】

参考例６
第一工程
５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボン酸メチル

【0719】

【化126】

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【0720】

５，６−ジクロロニコチン酸（１４）（５００ ｍｇ， ２．６０ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（２８５ μｌ， ３．９１ ｍｍｏｌ）および０．０１当量のＤＭＦ（４．０５ μｌ， ０．０５２ ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、還流温度まで６時間加熱した。次に、反応混合物を真空濃縮した。

【0721】

結果として得られた（２）（５４７ ｍｇ）および２−メトキシ−Ｎ−メチリジン−２−オキソエタンアミニウム（２６０ ｍｇ， ２．５９ ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ ｍｌ）溶液に、ＮＥｔ_３（１．４４ ｍｌ， １０．４ ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ ｍｌ）溶液を、０℃で窒素下滴下した。反応混合物は、同じ温度で４時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。液体残留物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチルの２０−４５％グラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、５５８ｍｇの求める産物（２７）を７９％の収率で黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ２７３。

【0722】

第二工程
（５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）メタノール

【0723】

【化127】

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【0724】

（２７）（５００ ｍｇ， １．８３ ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ ｍｌ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ ＴＨＦ溶液）（４．５８ ｍｌ， ４．５８ ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応混合物は、同じ温度で４０分撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、１０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液により−７８℃でクエンチし、室温まで温度を上げた。反応混合物は、同じ温度で１時間撹拌した後、酢酸エチル抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。

【0725】

粗生成物（４４５ ｍｇ）のＴＨＦ（６ ｍｌ）−ＥｔＯＨ（６ ｍｌ）溶液に、ＮａＢＨ_４（８０ ｍｇ， ２．１１ ｍｍｏｌ））を０℃で窒素下添加した。反応混合物は、同じ温度で３０分撹拌し、１０％クエン酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。液体残留物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチルの２０−４０％グラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、２９２ｍｇの求める産物（２８）を６５％の収率で褐色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ： ８．７３（１Ｈ， ｓ）， ８．５４（１Ｈ， ｓ）， ８．４２（１Ｈ， ｓ）， ５．５４（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．５５ Ｈｚ）， ４．５８（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．５５ Ｈｚ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ２４５。

【0726】

参考例７
第一工程
１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）エタノン

【0727】

【化128】

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【0728】

５−ブロモ−２，３−ジクロロピリジン（２９）（７０２ ｍｇ， ３．０９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ ｍｌ）溶液に、塩化イソプロピルマグネシウムおよび塩化リチウムの混合物（３．０９ ｍｌ， ４．０２ ｍｍｏｌ）を０℃で１０分滴下した。次に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（６５８ μｌ， ６．１９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍｌ）溶液に、反応混合物を同じ温度で滴下し、２時間撹拌した。次に、反応混合物を水溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。結果として得られた産物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチルの５−１５％グラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、２３２ｍｇの求める産物（３０）を４０％の収率で白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ： ８．９１（１Ｈ， ｓ）， ８．５５（１Ｈ， ｓ）， ２．６５（３Ｈ， ｓ）。

【0729】

第二工程
２−アジド−１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）エタノン

【0730】

【化129】

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【0731】

（３０）（９８３ ｍｇ， ５．１７ ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ ｍｌ）溶液に、ピリジニウムトリブロミド（１．９５ ｇ， ５．６８ ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物は、室温で終夜撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。

【0732】

粗生成物（１．４ ｇ）のＤＭＳＯ（１３ ｍｌ）溶液に、ＮａＮ_３（４０３ ｍｇ， ６．２０ ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下滴下した。反応混合物は、同じ温度で３時間撹拌した後、水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。結果として得られた産物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチルの５−１５％グラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、４６４ｍｇの求める産物（３１）を３９％の収率で白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ： ８．８７（１Ｈ， ｓ）， ８．５４（１Ｈ， ｓ）， ４．９１（２Ｈ， ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ２３１。

【0733】

第三工程
２−アセトキシ酢酸（Ｅ）−２−アジド−１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）ビニル

【0734】

【化130】

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【0735】

（３１）（４６４ ｍｇ， ２．００ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ ｍｌ）溶液に、ＮａＨＭＤＳ（２．２１ ｍｌ， ２．２１ ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応混合物は、同じ温度で３０分撹拌した後、酢酸２−クロロ−２−オキソエチル（５４８ｍｇ、４．０１ ｍｍｏｌ）に−７８℃で滴下した。反応混合物は、同じ温度で１時間撹拌した後、室温で３０分温め、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。結果として得られた産物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチルの１０−２５％グラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、３４７ｍｇの求める産物（３２）を５２％の収率で黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ： ８．４８（１Ｈ， ｓ）， ８．１７（１Ｈ， ｓ）， ７．８４（１Ｈ， ｓ）， ５．０３（２Ｈ， ｓ）， ２．１４（３Ｈ， ｓ）。

【0736】

第四工程
酢酸（５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）メチル

【0737】

【化131】

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【0738】

（２９）（３４７ ｍｇ， １．０５ ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ ｍｌ）溶液に、Ｐ（ＯＥｔ）３（１．８３ ｍｌ， １０．５ ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物は、同じ温度で１時間撹拌した後、９０℃まで加熱した。反応混合物は、２．５時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。結果として得られた産物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチルの１５−３５％グラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、４８４ｍｇの求める産物（３３）を黄色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ２８７。

【0739】

参考例８
（５−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノール

【0740】

【化132】

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【0741】

化合物（３５）は、実施例１の第一工程および第二工程と同様の方法で得た。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ２３０ 。

【0742】

参考例９
以下の化合物は、参考例１６の第一工程と同様の方法で得た。

【0743】

【化133】

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【0744】

３６ａ： 収率９９％、黄色固体。
２，３−ジクロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ： ８．６６（１Ｈ， ｓ）， ８．３７（２Ｈ， ｓ）， ８．０７（１Ｈ， ｓ）， ３．８９（３Ｈ， ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ２２９．
３６ｂ： 収率９７％、黄色アモルファス。
２，３−ジクロロ−５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ＋１）： ３４２。

【0745】

参考例１０
第一工程
（４Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミド

【0746】

【化134】

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【0747】

５，６−ジクロロピリジン−３−アミン（３７）（１．８ ｇ， １１．０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ ｍｌ）溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（１．０ ＭのＴＨＦ溶液）（１４．３ ｍｌ， １４．３ ｍｍｏｌ）を、黄褐色溶液を得るために滴下ロートにより−７８℃で窒素下滴下した。反応混合物は、２０分撹拌した後、０℃まで温度を上げた。反応混合物は、さらに１０分撹拌した後、（３ａＲ，６ａＲ）−２，２−ジメチルジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（３ａＨ）−オン（１．６６３ ｍｌ， １９．２，２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下した。次に、反応混合物は、１時間撹拌した後、１０％クエン酸でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、酢酸エチル（３０−５０％）／ヘキサンのグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、１．４５ｇの求める産物（３８）を４１％の収率で褐色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ： １０．０９（１Ｈ， ｓ）， ８．６１（１Ｈ， ｓ）， ８．４３（１Ｈ， ｓ）， ４．７７（１Ｈ， ｂｒ）， ４．７０（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ）， ４．４３（１Ｈ， ｍ）， ３．５８（１Ｈ， ｍ）， ３．４５（１Ｈ， ｍ）， １．５５（３Ｈ， ｓ）， １．３６（３Ｈ， ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ３２１。

【0748】

第二工程
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−４（５Ｈ）−オン

【0749】

【化135】

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【0750】

アルコール（３８）（１９０ ｍｇ， ０．５９２ ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ ｍｌ）溶液に、ＮＥｔ_３（２０５ μｌ， １．４８ ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（６０ μｌ， ０．７７ ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素下添加した。反応混合物は、室温で３０分撹拌した後、飽和Ｎａ_２ＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層よりＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。残留物はさらには精製せず次の反応に使用した。

【0751】

粗生成物のＴＨＦ（３ ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（６０重量％の油状物）（７０．９ ｍｇ， １．７７ ｍｍｏｌ）を、室温で窒素下添加した。反応混合物は、室温で終夜撹拌した後、１０％クエン酸でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和Ｎａ_２ＨＣＯ_３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、酢酸エチル（２０−５０％）／ヘキサンのグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、１５３ｍｇの求める産物（３９）を８５％の収率で白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ８．７６（１Ｈ， ｓ）， ８．５５（１Ｈ， ｓ）， ４．９２−４．８５（２Ｈ， ｍ）， ４．１０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ４．２９ Ｈｚ）， ３．９８（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ）， １．３５（６Ｈ， ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ３０３。

【0752】

参考例１１
以下の化合物は、実施例１と同様の方法で得た。

【0753】

【化136】

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【0754】

【化137】

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【0755】

４０ａ： 定量的、橙色油状物。
４−（３−クロロ−５−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ： ９．０８（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９８ Ｈｚ）， ８．４５（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９８ Ｈｚ）， ６．３７（１Ｈ， ｂｒ）， ５．４７（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．４１（２Ｈ， ｂｒ）， ４．０８（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ３．５６（２Ｈ， ｂｒ）， １．４５（１２Ｈ， ｓ）１．４２（３Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ４６３．
４０ｂ： ９６％、橙色アモルファス。
４−（３−クロロ−５−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ： ９．０８（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９８ Ｈｚ）， ８．４５（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９８ Ｈｚ）， ６．３７（１Ｈ， ｂｒ）， ５．４７（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．４１（２Ｈ， ｂｒ）， ４．０８（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ３．５６（２Ｈ， ｂｒ）， １．４５（１２Ｈ， ｓ）１．４２（３Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ４６３．
４０ｃ： 定量的、黄色アモルファス。
４−（５−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ＬＣ／ＭＳ（ｍ＋１）： ４４３．
４０ｄ： 定量的、黄色固体。
４−（５−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ＬＣ／ＭＳ（ｍ＋１）： ４４３．
４０ｅ ： ９８％、黄色固体。
４−（５−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−クロロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ： ９．０６（１Ｈ， ｓ）， ８．４２（１Ｈ， ｓ）， ６．３６（１Ｈ， ｂｒ）， ４．０８−４．０３（４Ｈ， ｍ）， ３．５６（２Ｈ， ｂｒ）， ３．１７（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．８１ Ｈｚ）， ２．５４（２Ｈ， ｂｒ）， １．４５（９Ｈ， ｓ）， ０．７９（９Ｈ， ｓ）， ０．００（６Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ５２１．
４０ｆ： 定量的、黄色アモルファス。
４−（４−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＬＣ／ＭＳ（ｍ＋１）： ４８７．
４０ｇ： ９０％、黄色油状物。
４−（４−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ： ７．９８（１Ｈ， ｓ）， ７．９２（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ７．５３（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ５．８４（１Ｈ， ｂｒ）， ４．９７（２Ｈ， ｓ）， ４．００（２Ｈ， ｂｒ）， ３．５５（２Ｈ， ｂｒ）， ２．４０（２Ｈ， ｂｒ）， １．４４（９Ｈ， ｓ）， ０．８９（９Ｈ， ｓ）， ０．１３（６Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ５０６．
４０ｈ： ９２％、黄色油状物。
４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ： ９．０７（１Ｈ， ｓ）， ８．４０（１Ｈ， ｓ）， ６．３３（１Ｈ， ｂｒ）， ６．１４（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．８４（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．０７（２Ｈ， ｂｒ）， ３．５６（２Ｈ， ｂｒ）， ２．５３（２Ｈ， ｂｒ）， １．４５（９Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ３９３．
４０ｉ： ７２％、黄色油状物。
４−（３−クロロ−５−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ： ９．１７（１Ｈ， ｓ）， ８．５７（１Ｈ， ｓ）， ６．３９（１Ｈ， ｂｒ）， ５．８４（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．０８ Ｈｚ）， ４．６６（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．０４ Ｈｚ）， ４．０８（２Ｈ， ｂｒ）， ３．５７（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ２．５５（２Ｈ， ｂｒ）， １．４５（９Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ３９３．
４０ｊ： ６５％、黄色油状物。
４−（３−クロロ−５−（４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ： ９．０４（１Ｈ， ｓ）， ８．３５（１Ｈ， ｓ）， ８．１５（１Ｈ， ｓ）， ６．３２（１Ｈ， ｂｒ）， ５．３２（１Ｈ， ｂｒ）， ４．４７（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．０６（２Ｈ， ｂｒ）， ３．５６（２Ｈ， ｂｒ）， ２．５１（２Ｈ， ｂｒ）， １．４５（９Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ３９２．
４０ｋ： 定量的、黄色油状物。
４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＬＣ／ＭＳ（ｍ＋１）： ３９２．
４０ｌ： 定量的、褐色油状物。
４−（３−クロロ−５−（４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＬＣ／ＭＳ（ｍ＋１）： ３９２．
４０ｍ： ９２％、黄色油状物。
４−（３−クロロ−５−（２−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ： ８．８５（１Ｈ， ｓ）， ８．２５（１Ｈ， ｓ）， ７．８６（１Ｈ， ｓ）， ６．２６（１Ｈ， ｂｒ）， ５．７９（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．０５ Ｈｚ）， ４．５９（。２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０５ Ｈｚ）， ４．０５（２Ｈ， ｂｒ）， ３．５５（２Ｈ， ｂｒ）， ２．５１（２Ｈ， ｂｒ）， １．４５（９Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ３９２．
４０ｎ： 収率４１％、黄色固体。
４−（３−フルオロ−５−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ： ９．０８（１Ｈ， ｓ）， ８．３７（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．１３ Ｈｚ）， ６．７７（１Ｈ， ｂｒ）， ５．８３（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．６６（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．１２（２Ｈ， ｂｒ）， ３．５５（２Ｈ， ｂｒ）， ２．６３（２Ｈ， ｂｒ）， １．４４（９Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ３７６．
４０ｏ ： 収率２３％、橙色固体。
４−（３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ： ８．７６（１Ｈ， ｓ）， ８．３４（１Ｈ， ｓ）， ８．１３（１Ｈ， ｓ）， ８．０４（１Ｈ， ｓ）， ６．１８（１Ｈ， ｂｒ）， ４．０３（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４１ Ｈｚ）， ３．８８（３Ｈ， ｓ）， ３．５４（２Ｈ， ｂｒ）， ２．５８（２Ｈ， ｂｒ）， １．４４（９Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ３７５．
４０ｐ： 収率６８％、橙色油状物。
４−（３−クロロ−５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ： ８．７８（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．３９（１Ｈ， ｓ）， ８．１５（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．０８（１Ｈ， ｓ）， ６．１９（１Ｈ， ｂｒ）， ４．５５（１Ｈ， ｂｒ）， ４．３１（２Ｈ， ｂｒ）， ４．０３−３．９４（４Ｈ， ｂｒ）， ３．７６（１Ｈ， ｍ）， ３．５４（３Ｈ， ｂｒ）， １．６７−１．３０（６Ｈ， ｍ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ４８９．
４０ｑ： 収率９７％、橙色アモルファス。
４−（３−クロロ−５−（（３ａＲ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．８４ （１Ｈ， ｓ）， ８．３６ （１Ｈ， ｓ）， ６．１８ （１Ｈ， ｂｒ）， ４．８８ （２Ｈ， ｍ）， ４．１２−３．９６ （４Ｈ， ｍ）， ３．５４ （２Ｈ， ｂｒ）， ２．５１ （２Ｈ， ｂｒ）， １．４４ （９Ｈ， ｓ）， １．３４ （６Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４５０。

【0756】

参考例１２
第一工程
２，５−ジブロモ−３−クロロピリジン

【0757】

【化138】

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【0758】

５−ブロモ−２，３−ジクロロピリジン（２９）（１１．７ ｇ， ５１．６ ｍｍｏｌ）に、ＨＢｒ（５Ｍ酢酸溶液）（５１．６ｍｌ， ２５８ ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次に、反応混合物を７０℃まで加熱した。反応混合物は、７０℃で７時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を１ＭのＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。残留物はヘキサン−酢酸エチルにより再結晶を行い、１１．２ｇの求める産物（４１）を８０％の収率で白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ： ８．５５（１Ｈ， ｓ）， ８．４９（１Ｈ， ｓ）。

【0759】

第二工程
４−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【0760】

【化139】

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【0761】

（４１）（１１．２ ｇ， ４１．２ ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．７３ Ｍヘキサン溶液）（１６．６ ｍｌ， ４５．３ ｍｍｏｌ）を−６０℃で滴下し、同じ温度で１０分撹拌した。４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２）（８．６２ ｇ， ４３．３ ｍｍｏｌ）のトルエン（１４ ｍｌ）溶液を反応混合物に−６０℃で滴下した。反応混合物は、−６０℃で１時間撹拌し
た後、１０％クエン酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（１５−２０％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、９．１ｇの求める産物（４３）を５６％の収率で無色アモルファスとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ： ８．６２（１Ｈ， ｓ）， ８．２４（１Ｈ， ｓ）， ５．４０（１Ｈ， ｓ）， ３．７７（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．６１ Ｈｚ）， ３．２０（２Ｈ， ｂｒ）， ２．０２（２Ｈ， ｍ）， １．８７（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．６３ Ｈｚ）， １．４０（９Ｈ， ｓ）。

【0762】

第三工程
４−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【0763】

【化140】

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【0764】

アルコール（４３）（９．１ ｇ， ２３．２ ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ ｍｌ）溶液に、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド， ４．７１ ｍｌ， ２５．５ ｍｍｏｌ）を−４０℃で添加した。次に、反応混合物を１時間以上で０℃まで温度を上げ、同じ温度で２時間撹拌した。次に、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（１５−２０％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、６ｇの求める産物（４４）を６５％の収率で白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ： ８．６９（１Ｈ， ｓ）， ８．３９（１Ｈ， ｓ）， ３．９２（２Ｈ， ｍ）， ３．１４（２Ｈ， ｂｒ）， ２．１９−２．０４（４Ｈ， ｍ）， １．４１（９Ｈ， ｓ）。

【0765】

第四工程
４−（３−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【0766】

【化141】

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【0767】

（４４）（９０２ ｍｇ， ２．２９ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ ｍｌ）溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）_２をＰｄ（ＰＰｈ_３）_４と共に室温で添加した。反応混合物をマイクロウエーブにより１２０℃で１時間加熱した。次に、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（５−１５％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、４９４ｍｇの求める産物（４５）を６３％の収率で白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ： ９．０２（１Ｈ， ｓ）， ８．６７（１Ｈ， ｓ）， ３．９４（２Ｈ， ｍ）， ３．１４（２Ｈ， ｂｒ）， ２．２０−２．０９（４Ｈ， ｍ）， １．４１（９Ｈ， ｓ）。

【0768】

第五工程
４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【0769】

【化142】

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【0770】

化合物（４６）は参考例２の第一工程および第二工程に示される方法を用いて得た。残留物はさらには精製せず次の反応に使用した。

【0771】

（４６）（３５９ ｍｇ， ０．７８８ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍｌ）溶液に、ＮａＯＭｅ（４２．６ ｍｇ， ０．７８８ ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物は、同じ温度で３０分撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（２０−４０％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、３１０ｍｇの求める産物（４７）を９５％の収率で白色アモルファスとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ： ９．０９（１Ｈ， ｓ）， ８．４４（１Ｈ， ｓ）， ６．１５（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．０５ Ｈｚ）， ４．８５（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０５ Ｈｚ）， ３．９６（２Ｈ， ｍ）， ３．１７（２Ｈ， ｂｒ）， ２．２５−２．１３（４Ｈ， ｍ）， １．４２（９Ｈ， ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ４１３。

【0772】

参考例１３
第一工程
４−（３−クロロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【0773】

【化143】

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【0774】

（４５）（１００ ｍｇ， ０．２９４ ｍｍｏｌ）のトルエン（２ ｍｌ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．９５Ｍトルエン溶液）（１．９５ ｍｌ， １．８５ ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物は、同じ温度で５時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（１５−２０％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、４３ｍｇの求める産物（４８）を４２％の収率で無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ： １０．１１（１Ｈ， ｓ）， ９．００（１Ｈ， ｓ）， ８．３９（１Ｈ， ｓ）， ３．９６（２Ｈ， ｍ）， ３．１５（２Ｈ， ｂｒ）， ２．２３−２．１２（４Ｈ， ｍ）， １．４２（９Ｈ， ｓ）。

【0775】

第二工程
４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【0776】

【化144】

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【0777】

化合物（４９）は、参考例５の第二工程および第三工程に示される方法を用いて得られ、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（２０−４０％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、４６３ｍｇの求める産物（４９）を７２％の収率で白色アモルファスとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ： ９．０２（１Ｈ， ｓ）， ８．４３（１Ｈ， ｓ）， ７．１４（１Ｈ， ｓ）， ５．８０（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．８１ Ｈｚ）， ４．６５（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．８１ Ｈｚ）， ３．９５（２Ｈ， ｍ）， ３．１７（２Ｈ， ｂｒ）， ２．２５−２．１３（４Ｈ， ｍ）， １．４２（９Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ４１２。

【0778】

参考例１４
第一工程
６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）−５−クロロニコチン酸

【0779】

【化145】

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【0780】

（４５）（１．２６ ｇ， ３．７１ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２０ ｍｌ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ水溶液（１８．５ ｍｌ， ３７．１ ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物は、還流温度で２時間撹拌した後、１Ｍの塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。残留物はさらには精製せず次の反応に使用した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ： ８．９６（１Ｈ， ｓ）， ８．３１（１Ｈ， ｓ）， ３．９５（２Ｈ， ｍ）， ３．１６（２Ｈ， ｂｒ）， ２．２３−２．１２（４Ｈ， ｍ）， １．４２（９Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ３５９。

【0781】

第二工程
４−（３−クロロ−５−（４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【0782】

【化146】

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【0783】

化合物（５１）は、参考例６の第一工程および第二工程に示される方法を用いて得られ、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（３０−６０％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、２０４ｍｇの求める産物（５１）を４２％の収率で褐色アモルファスとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：８．８８（１Ｈ， ｓ）， ８．５３（１Ｈ， ｓ）， ８．２７（１Ｈ， ｓ）， ５．５１（１Ｈ， ｂｒ）， ４．５９（２Ｈ， ｂｒ）， ３．９５（２Ｈ， ｍ）， ３．１６（２Ｈ， ｂｒ）， ２．２５−２．１２（４Ｈ， ｍ）， １．４２（９Ｈ， ｓ）。

【0784】

参考例１５
４−（３−クロロ−５−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【0785】

【化147】

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【0786】

化合物（５２）は、参考例３の第一工程および第二工程に示される方法を用いて得られ、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（３０−６０％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、３６８ｍｇの求める産物（５２）を９０％の収率で褐色アモルファスとして得た。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ４１３。

【0787】

参考例１６
第一工程
４−フルオロ−４−（５−（５−ホルミルフラン−２−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【0788】

【化148】

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【0789】

（５３）（１ ｇ， ２．６８ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍｌ）溶液に、５−ホルミルフラン−２−イルボロン酸（４３１ ｍｇ， ３．０８ ｍｍｏｌ）をＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２（１３１ ｍｇ， ０．１６１ ｍｍｏｌ）と共に室温で添加した。反応混合物を８５℃で１時間加熱した。次に、反応混合物は水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（１０−３５％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、９０５ｍｇの求める産物（５４）を８７％の収率で橙色アモルファスとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ： ９．６５（１Ｈ， ｓ）， ８．８８（１Ｈ， ｓ）， ８．０９（１Ｈ， ｓ）， ７．６９（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．５４ Ｈｚ）， ７．４３（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．５４ Ｈｚ）， ３．９６（２Ｈ， ｂｒｍ）， ３．１３（２Ｈ， ｂｒ）， ２．５４（３Ｈ， ｓ）， ２．２５−２．０１（４Ｈ， ｍ）， １．４３（９Ｈ， ｓ）。

【0790】

第二工程
４−フルオロ−４−（５−（５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【0791】

【化149】

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【0792】

（５４）（１．０５ ｇ， ２．７０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１０ ｍｌ）溶液に、ＮａＢＨ_４（１０７ ｍｇ， ２．８４ ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下添加した。反応混合物は、同じ温度で３０分撹拌した後、１０％クエン酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。液体残留物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（２０−４０％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、９４０ｍｇの求める産物（５５）を８９％の収率で褐色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ： ８．６９（１Ｈ， ｓ）， ７．８８（１Ｈ， ｓ）， ７．０３（１Ｈ， ｓ）， ６．４５（１Ｈ， ｓ）， ５．３４（１Ｈ， ｂｒ）， ４．４７（２Ｈ， ｂｒ）， ３．９５（２Ｈ， ｍ）， ３．１４（２Ｈ， ｂｒ）， ２．２０−２．０１（４Ｈ， ｍ）， １．４３（９Ｈ， ｓ）。

【0793】

参考例１７
２−（５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−クロロピリジン−２−イルアミノ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【0794】

【化150】

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【0795】

（５）（４００ｍｇ， １．１１ ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０ ｍｌ）溶液に、２−アミノエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４５ ｍｇ， ２．７８ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３８８ ｍｌ， ２．２２ ｍｍｏｌ）を室温で窒素下添加した。次に、反応混合物をマイクロウエーブにより１２０℃で加熱した。反応混合物は、同じ温度で１時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。液体残留物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（２０−４０％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、４１２ｍｇの求める産物（５７ａ）を７７％の収率で無色アモルファスとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ： ８．５５（１Ｈ， ｓ）， ８．０４（１Ｈ， ｓ）， ７．３５（１Ｈ， ｂｒ）， ６．９５（１Ｈ， ｂｒ）， ４．９３（２Ｈ， ｓ）， ３．５０（２Ｈ， ｍ）， ３．１８（２Ｈ， ｍ）， １．３８（９Ｈ， ｓ）， ０．８９（９Ｈ， ｓ）， ０．１３（６Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ４８４。

【0796】

参考例１８
以下の化合物は、参考例１７と同様の方法で得た。

【0797】

【化151】

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【0798】

５７ｂ： ９８％、黄色油状物。
４−（５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．７３（１Ｈ， ｓ）， ８．２２（１Ｈ， ｓ）， ４．９５（２Ｈ， ｓ）， ３．４７（８Ｈ， ｂｒｍ）， １．４３（９Ｈ， ｓ）， ０．８９（９Ｈ， ｓ）， ０．１３（６Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ５１０。
５７ｃ： ８８％、黄色固体。
４−（３−クロロ−５−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．８６ （１Ｈ， ｓ）， ８．３４ （１Ｈ， ｓ）， ５．７７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．０５ Ｈｚ）， ４．６１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０５ Ｈｚ）， ３．５０ （８Ｈ， ｂｒ）， １．４３ （９Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ３９６．
５７ｄ： ５６％、黄色油状物。
１−（５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−クロロピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸アリル
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．７３ （１Ｈ， ｓ）， ８．２５ （１Ｈ， ｓ）， ６．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ）， ５．９３ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １７．１８ Ｈｚ）， ５．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．６１ Ｈｚ）， ４．９４ （３Ｈ， ｂｒｍ）， ４．６０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．５４ Ｈｚ）， ３．７４ （２Ｈ， ｂｒｍ）， ３．６５ （１Ｈ， ｂｒｍ）， ２．０５ （２Ｈ， ｂｒｍ）， ０．８８ （９Ｈ， ｓ）， ０．１２ （６Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４９１。

【0799】

参考例１９
（Ｅ）−３−（５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−クロロピリジン−２−イル）アクリル酸エチル

【0800】

【化152】

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【0801】

（５）（１０９ ｍｇ， ０．３０２ ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．０ ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１．０ ｍｌ）溶液に、（Ｅ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アクリル酸エチル（８２ ｍｇ， ０．３６３ ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_４（１２．７ ｍｇ， ０．０１８ ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（６４．２ ｍｇ， ０．３０２ ｍｍｏｌ）を室温で窒素下添加した。次に、反応混合物を９０℃で加熱した。反応混合物は、９０℃で６時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。液体残留物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（５−１５％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、８１．９ｍｇの求める産物（５９ａ）を６４％の収率で黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ： ９．１４（１Ｈ， ｓ）， ８．５１（１Ｈ， ｓ）， ７．９８（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．１７ Ｈｚ）， ７．０６（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．１６ Ｈｚ）， ４．９９（２Ｈ， ｓ）， ４．２５（２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０７ Ｈｚ）， １．２８（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０７ Ｈｚ）， ０．８９（９Ｈ， ｓ）， ０．１４（６Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ４２４。

【0802】

参考例２０
以下の化合物は、参考例１９と同様の方法で得た。

【0803】

【化153】

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【0804】

５９ｂ： ４７％ 、無色油状物。
（Ｅ）−３−（５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−クロロピリジン−２−イル）２−ブテン酸ベンジル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ： ９．０８（１Ｈ， ｓ）， ８．４７（１Ｈ， ｓ）， ７．４０−７．３０（５Ｈ， ｍ）， ６．１８（１Ｈ， ｓ）， ５．２１（２Ｈ， ｓ）， ４．９９（２Ｈ， ｓ）， ２．４７（３Ｈ， ｓ）， ０．８８（９Ｈ， ｓ）， ０．１３（６Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ５００．
５９ｃ： ３２％、黄色油状物。
（Ｅ）−３−（４−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−クロロフェニル）２−ブテン酸ベンジル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ： ８．０２（１Ｈ， ｓ）， ７．９５（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ）， ７．５８（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ）， ７．４０−７．３４（５Ｈ， ｍ）， ５．９５（１Ｈ， ｓ）， ５．２０（２Ｈ， ｓ）， ４．９６（２Ｈ， ｓ）， ２．４４（３Ｈ， ｓ）， ０．８８（９Ｈ， ｓ）， ０．１２（６Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ４９９。

【0805】

参考例２１
（Ｅ）−３−（４−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−クロロフェニル）２−ブテン酸

【0806】

【化154】

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【0807】

５９ｃ（６１３ ｍｇ， ０．６０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ ｍｌ）およびＥｔＯＨ（３ ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（３８ ｍｇ， ０．９０ ｍｍｏｌ）の水溶液（１ ｍｌ）を室温で添加した。反応混合物は、同じ温度で終夜撹拌した後、１Ｍの塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。残留物はさらには精製せず次の反応に使用した。

【0808】

結果として得られた粗化合物のＴＨＦ（２ ｍｌ）溶液に、イミダゾール（２４６ ｍｇ， ３．６０ ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（３６２ ｍｇ， ２．４０ ｍｍｏｌ）を室温で窒素下添加した。反応混合物は、同じ温度で５時間撹拌した後、１Ｍの塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。残留物はさらには精製せず次の反応に使用した。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ４０９。

【0809】

参考例２２
以下の化合物は、参考例２１と同様の方法で得た。

【0810】

【化155】

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【0811】

６０ａ ： （Ｅ）−３−（５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−クロロピリジン−２−イル）アクリル酸
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ３９６．
６０ｂ： （Ｅ）−３−（５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−クロロピリジン−２−イル）２−ブテン酸
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ： ９．１０（１Ｈ， ｓ）， ８．５０（１Ｈ， ｓ）， ６．０６（１Ｈ， ｓ）， ５．００（２Ｈ， ｓ）， ２．４４（３Ｈ， ｓ）， ０．８９（９Ｈ， ｓ）， ０．１４（６Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ４１０。

【0812】

参考例２３
３−（４−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−クロロフェニル）２−プロピン−１−オール

【0813】

【化156】

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【0814】

（６１）（３００ ｍｇ， ０．７４３ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ ｍｌ）溶液に、２−プロピン−１−オール（５８．３ ｍｇ， １．０４ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５１．５ ｍｇ， ０．０４５ ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４．２ ｍｇ， ０．０７４ ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ_３（０．２０６ ｍｌ， １．４８６ ｍｍｏｌを室温で窒素下添加した。次に、反応混合物を８５℃で加熱した。反応混合物は、８５℃で２時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。液体残留物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（１０−３０％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、２８１ｍｇの求める産物（６２ａ）を定量的に黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ： ８．０７（１Ｈ， ｓ）， ７．９３（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ７．７８（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ５．５０（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．９７（２Ｈ， ｓ）， ４．４０（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ０．８９（９Ｈ， ｓ）， ０．１３（６Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ３７９。

【0815】

参考例２４
以下の化合物は、参考例２３と同様の方法で得た。

【0816】

【化157】

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【0817】

６２ｂ： ８５％、 黄色固体。
（Ｒ）−３−（２−クロロ−４−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）２−プロピン−１−オール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ： ８．０９（１Ｈ， ｓ）， ７．９５（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ７．７８（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ５．５２（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３２ Ｈｚ）， ５．４６（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．４０（４Ｈ， ｍ）， １．４５（３Ｈ， ｓ）， １．４１（３Ｈ， ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ３３５．
６２ｃ： ７９％、橙色固体。
（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−クロロフェニル）２−プロピン−１−オール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ： ８．０９（１Ｈ， ｓ）， ７．９５（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ７．７８（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ５．５２（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３２ Ｈｚ）， ５．４６（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．４０（４Ｈ， ｍ）， １．４５（３Ｈ， ｓ）， １．４１（３Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ３３５。

【0818】

参考例２５
３−（４−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−クロロフェニル）プロピオルアルデヒド

【0819】

【化158】

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【0820】

（６２ａ）（２８０ ｍｇ， ０．７３９ ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ ｍｌ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（３７６ ｍｇ， ０．８８７ ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下添加した。反応混合物は、０℃で３０分撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。液体残留物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（１５−２０％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、２１１ｍｇの求める産物（６３ａ）を７６％の収率で白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ： ９．５２（１Ｈ， ｓ）， ８．１８（１Ｈ， ｓ）， ８．０４（２Ｈ， ｓ）， ４．９９（２Ｈ， ｓ）， ０．８９（９Ｈ， ｓ）， ０．１４（６Ｈ， ｓ）。

【0821】

参考例２６
以下の化合物は、参考例２５と同様の方法で得た。

【0822】

【化159】

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【0823】

６３ｂ： 定量的、白色固体。
（Ｒ）−３−（２−クロロ−４−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）プロピオルアルデヒド
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ３３３．
６３ｃ： ９３％、白色固体。
（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）プロピオルアルデヒド
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ３３３。

【0824】

参考例２７
３−（４−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−クロロフェニル）プロピン酸

【0825】

【化160】

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【0826】

（６３ａ）（２１１ ｍｇ， ０．５６０ ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２ ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（１ ｍｌ）溶液に、２−メチル−２−ブテン（１ ｍｌ）、ＮａＨ_２ＰＯ_４−２Ｈ_２Ｏ（１３１ ｍｇ， ０．８４０ ｍｍｏｌ）およびＮａＣｌＯ_４（１５２ ｍｇ， １．６８ ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物は、室温で終夜撹拌した後、１Ｍの塩酸でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。結果として得られた生成物はさらには精製せず次の反応に使用した。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ３９３。

【0827】

参考例２８
以下の化合物は、参考例２７と同様の方法で得た。

【0828】

【化161】

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【0829】

６４ｂ： （Ｒ）−３−（２−クロロ−４−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）プロピン酸
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ３４９．
６４ｃ： （Ｓ）−３−（２−クロロ−４−（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）プロピン酸
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ３４９。

【0830】

参考例２９
１−（５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−クロロピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸

【0831】

【化162】

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【0832】

（５７ｄ）（１５３ ｍｇ， ０．３１１ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍｌ）溶液に、５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（６５ ｍｇ， ０．４６７ ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ_３）_４（３６ ｍｇ， ０．０３１ ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物は、同じ温度で１時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。結果として得られた生成物はさらには精製せず、実施例２の反応に使用した。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ４５１。

【0833】

実施例４
以下の化合物は、実施例１の第四工程および第五工程と同様の方法で得た。

【0834】

【化163】

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【0835】

Ｉ−１２： 収率７２％、ベージュ色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．１３ （１Ｈ， ｓ）， ８．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．６８ Ｈｚ）， ８．３３ （１Ｈ， ｓ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８６ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｓ）， ７．９２ （１Ｈ， ｓ）， ７．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８５ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８５ Ｈｚ）， ６．２５ （１Ｈ， ｂｒ）， ４．２０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４４ Ｈｚ）， ３．８７ （３Ｈ， ｓ）， ３．６９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４１ Ｈｚ）， ２．５９ （１Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４９６．
Ｉ−１３： 収率４７％ 、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．８２ （１Ｈ， ｓ）， ８．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９８ Ｈｚ）， ８．３３ （１Ｈ， ｓ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．９８， ８．８５ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｓ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８５ Ｈｚ）， ６．２３ （１Ｈ， ｂｒ）， ４．２１ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．８７ （３Ｈ， ｓ）， ３．７１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４１ Ｈｚ）， ２．５８ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４６３．
Ｉ−１４： ６２ ％、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．６８ Ｈｚ）， ８．３３ （１Ｈ， ｓ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．６８ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｓ）， ７．７７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７５， ７．１７ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｂｒ）， ７．２０ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ ９．０７， ２．７５ Ｈｚ）， ６．２５ （１Ｈ， ｂｒ）， ４．２６ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．８７ （３Ｈ， ｓ）， ３．７８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４１ Ｈｚ）， ２．５７ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４６９．
Ｉ−１５： 収率５９％ 、白色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．１３ （１Ｈ， ｓ）， ８．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９８ Ｈｚ）， ８．３６ （１Ｈ， ｓ）， ８．１６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９８ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｓ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．６８ Ｈｚ）， ７．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８５ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８５， １．６８ Ｈｚ）， ６．２５ （１Ｈ， ｂｒ）， ４．９４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．２６ Ｈｚ）， ４．２０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７５ Ｈｚ）， ４．１６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５７ Ｈｚ）， ３．７６ （２Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ ５．５７， ５．２６ Ｈｚ）， ３．６９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５７ Ｈｚ）， ２．５９ （２Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５２６．
Ｉ−１６： 収率７０％ 、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．８１ （１Ｈ， ｓ）， ８．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．６１ （１Ｈ， ｍ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）， ８．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｓ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８５， ２．４４ Ｈｚ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８５ Ｈｚ）， ６．２３ （１Ｈ， ｂｒ）， ４．９４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．２６ Ｈｚ）， ４．２２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７５ Ｈｚ）， ４．１５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５７ Ｈｚ）， ３．７８−３．６９ （４Ｈ， ｍ）， ２．５８ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４９３．
Ｉ−１７： 収率５９％ 、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９８ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）， ８．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９８ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｓ）， ７．７７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６９， ２．５９ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｍ）， ７．２０ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６９， ２．５９ Ｈｚ）， ６．２５ （１Ｈ， ｂｒ）， ４．９４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．３４ Ｈｚ）， ４．２６ （２Ｈ， ｂｒ）， ４．１６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５７ Ｈｚ）， ３．７６ （４Ｈ， ｍ）， ２．５８ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４９９．
Ｉ−７１： ４７％、橙色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．１２ （１Ｈ， ｓ）， ８．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．２９ Ｈｚ）， ８．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．２９ Ｈｚ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．６０ Ｈｚ）， ７．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６２ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６２， １．６０ Ｈｚ）， ６．２４ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．７４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４１ Ｈｚ）， ５．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７５ Ｈｚ）， ４．３１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８８ Ｈｚ）， ４．１９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．９０ Ｈｚ）， ３．９２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２９， ２．７５ Ｈｚ）， ３．６７ （３Ｈ， ｍ）， ２．５７ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５３１．
Ｉ−８５： 収率３１％、ベージュ色固体。
４−（３−クロロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．８０ （１Ｈ， ｓ）， ８．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．２９ Ｈｚ）， ８．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３６ Ｈｚ）， ８．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．２９ Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．００， ２．３６ Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．００ Ｈｚ）， ６．２２ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．７１ Ｈｚ）， ５．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．０５ Ｈｚ）， ４．３１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．３４ Ｈｚ）， ４．２１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．５９ Ｈｚ）， ３．９２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４５， ３．０５ Ｈｚ）， ３．７２−３．６３ （３Ｈ， ｍ）， ２．５７ （２Ｈ， ｂｒ）．． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４９８．
Ｉ−７２： 収率５６％ 、ベージュ色固体。
４−（３−クロロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．２９ Ｈｚ）， ８．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．２９ Ｈｚ）， ７．７７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６９， ２．４４ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｍ）， ７．２０ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６９， ２．６４ Ｈｚ）， ６．２４ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．２５ Ｈｚ）， ５．２３ （１Ｈ， ｂｒ）， ４．２８ （４Ｈ， ｍ）， ３．９２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８３， ２．６７ Ｈｚ）， ３．７７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４９ Ｈｚ）， ３．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．８３ Ｈｚ）， ２．５６ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５０４．
Ｉ−７４： ６２％ 、橙色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．０８ （１Ｈ， ｓ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．５３ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．５９ Ｈｚ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８５ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８５， １．５３ Ｈｚ）， ６．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．５９ Ｈｚ）， ６．０８ （１Ｈ， ｂｒ）， ４．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．５８ Ｈｚ）， ４．１５ （４Ｈ， ｂｒ）， ３．６６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６４ Ｈｚ）， ３．４５ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４６， ５．４９ Ｈｚ）， ３．１４ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９１， ４．２７ Ｈｚ）， ２．５３ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５１７．
Ｉ−８６： 収率７３％ 、ベージュ色固体。
４−（３−クロロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．７５ （１Ｈ， ｓ）， ８．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４４ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８５， ２．４４ Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８５ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４４ Ｈｚ）， ６．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４４ Ｈｚ）， ６．０６ （１Ｈ， ｂｒ）， ４．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．４２ Ｈｚ）， ４．１７−４．１３ （４Ｈ， ｍ）， ３．６７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５７ Ｈｚ）， ３．４４ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６８， ４．４２ Ｈｚ）， ３．１３ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９１， ４．４２ Ｈｚ）， ２．５３ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４８４．
Ｉ−７３： ８０％、ベージュ色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．０７ （１Ｈ， ｓ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．２２ Ｈｚ）， ７．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４４ Ｈｚ）， ７．６９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８５ Ｈｚ）， ７．６０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８５， １．２２ Ｈｚ）， ６．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４４ Ｈｚ）， ４．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．５８ Ｈｚ）， ４．２３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．１２ Ｈｚ）， ４．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．５１ Ｈｚ）， ３．４１ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７７， ４．９６ Ｈｚ）， ３．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．１０ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７６， ４．２７ Ｈｚ）， ３．００−２．９１ （２Ｈ， ｍ）， １．６９ （４Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５１９．

【0836】

【化164】

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【0837】

Ｉ−２０： 収率４７％ 、黄色アモルファス。
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．１４ （１Ｈ， ｓ）， ９．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．５３ Ｈｚ）， ７．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８５ Ｈｚ）， ７．６４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８５， １．５３ Ｈｚ）， ６．４３ （１Ｈ， ｂｒ）， ６．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．６４ Ｈｚ）， ５．０５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６４ Ｈｚ）， ４．８７ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ５．６４ Ｈｚ）， ４．２４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７５ Ｈｚ）， ３．７８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ５．６４ Ｈｚ）， ３．７２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４１ Ｈｚ）， ２．６４ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５４４．
Ｉ−２１： 収率３８％ 、ベージュ色固体。
（Ｒ）−４−（３−クロロ−５−（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．８３ （１Ｈ， ｓ）， ９．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３６ Ｈｚ）， ８．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８５， ２．３６ Ｈｚ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８５ Ｈｚ）， ６．４１ （１Ｈ， ｂｒ）， ６．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０５ Ｈｚ）， ５．０５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０２ Ｈｚ）， ４．８７ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．０５ Ｈｚ）， ４．２６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．５９ Ｈｚ）， ３．８１−３．７１ （４Ｈ， ｍ）， ２．６４ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５１１．
Ｉ−１８： 収率４６％ 、ベージュ色固体。
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．１５ （１Ｈ， ｓ）， ９．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９８ Ｈｚ）， ８．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９８ Ｈｚ）， ７．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．３７ Ｈｚ）， ７．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８５ Ｈｚ）， ７．６４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８５， １．３７ Ｈｚ）， ６．４３ （１Ｈ， ｂｒ）， ６．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．１０ Ｈｚ）， ５．０６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０２ Ｈｚ）， ４．８７ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．１０ Ｈｚ）， ４．２４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４４ Ｈｚ）， ３．８１−３．７０ （４Ｈ， ｍ）， ２．６４ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５４４．
Ｉ−１９： 収率３６％ 、白色固体。
（Ｓ）−４−（３−クロロ−５−（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．８３ （１Ｈ， ｓ）， ９．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３６ Ｈｚ）， ８．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．００， ２．３６ Ｈｚ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．００ Ｈｚ）， ６．４１ （１Ｈ， ｂｒ）， ６．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．１０ Ｈｚ）， ５．０７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．９５ Ｈｚ）， ４．８７ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．１０ Ｈｚ）， ４．２６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４４ Ｈｚ）， ３．８１−３．７１ （４Ｈ， ｍ）， ２．６３ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５１１．
Ｉ−２３： 収率３４％ 、ベージュ色固体。
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（５−（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．１５ （１Ｈ， ｓ）， ８．９８ （１Ｈ， ｓ）， ８．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ０．８２ Ｈｚ）， ７．９５ （１Ｈ， ｓ）， ７．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７９ Ｈｚ）， ７．６６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７９， ０．８２ Ｈｚ）， ６．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０４ Ｈｚ）， ６．０９ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．０６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０４ Ｈｚ）， ４．８７ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．０４ Ｈｚ）， ４．２２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９２ Ｈｚ）， ３．８１−３．７１ （４Ｈ， ｍ）， ２．６０ （２Ｈ， ｂｒ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５２４．
Ｉ−２４： 収率３２％ 、ベージュ色固体。
（Ｒ）−４−（５−（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．８２ （１Ｈ， ｓ）， ８．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９２ Ｈｚ）， ８．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０６ Ｈｚ）， ８．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９２ Ｈｚ）， ８．０７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９３， ２．０６ Ｈｚ）， ８．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．９３ Ｈｚ）， ６．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０４ Ｈｚ）， ６．０７ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．０６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０４ Ｈｚ）， ４．８６ （１．０Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．０４ Ｈｚ）， ４．２４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９２ Ｈｚ）， ３．８１−３．７２ （４Ｈ， ｍ）， ２．５９ （２Ｈ， ｂｒ）， ２．４７ （３Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４９１．
Ｉ−２２： 収率３８％ 、ベージュ色固体。
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（５−（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．１４ （１Ｈ， ｓ）， ８．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９２ Ｈｚ）， ８．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９２ Ｈｚ）， ７．９４ （１Ｈ， ｓ）， ７．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７９ Ｈｚ）， ７．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７９ Ｈｚ）， ６．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０４ Ｈｚ）， ６．０９ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．０６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０４ Ｈｚ）， ４．８６ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．０４ Ｈｚ）， ４．２２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．２０ Ｈｚ）， ３．８１−３．７１ （４Ｈ， ｍ）， ２．６０ （２Ｈ， ｂｒ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５２４．
Ｉ−４３： 収率４０％ 、 白色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．１４ （１Ｈ， ｓ）， ８．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ７．９５ （１Ｈ， ｓ）， ７．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ７．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ６．０９ （１Ｈ， ｂｒ）， ６．０１ （１Ｈ， ｂｒ）， ４．７５ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ４．２３ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．７３ （２Ｈ， ｂｒ）， ２．６０ （２Ｈ， ｂｒ）， ２．４７ （３Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４９４．
Ｉ−４４： 収率５０％ 、白色固体。
４−（５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．９０ （１Ｈ， ｓ）， ８．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ７．５７−７．５４ （３Ｈ， ｍ）， ６．０９ （１Ｈ， ｂｒ）， ６．００ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．７５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．２２ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．７２ （２Ｈ， ｂｒ）， ２．５９ （２Ｈ， ｂｒ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ２．３９ （３Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４７４．
Ｉ−７５： 収率４７％ 、 白色固体。
４−（２−クロロ−４−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．１４ （１Ｈ， ｓ）， ８．０１ （１Ｈ， ｓ）， ７．９４ （２Ｈ， ｓ）， ７．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０９ Ｈｚ）， ７．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０９ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ５．９９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．８１ Ｈｚ）， ５．９２ （１Ｈ， ｂｒ）， ４．７３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．８１ Ｈｚ）， ４．１９ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．７２ （２Ｈ， ｂｒ）， ２．５０ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５１３．
Ｉ−８９： 収率４５％、白色固体。
４−（２−クロロ−４−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．８２ （１Ｈ， ｓ）， ８．６３ （１Ｈ， ｓ）， ８．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ）， ８．０２ （１Ｈ， ｓ）， ８．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ５．９９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ５．９０ （１Ｈ， ｂｒ）， ４．７３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．２１ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．７３ （２Ｈ， ｂｒ）， ２．５０ （１Ｈ， ｂｒ）．ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４８０．
Ｉ−７６： 収率４５％ 、白色固体。
４−（２−クロロ−４−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．８９ （１Ｈ， ｓ）， ８．０２ （１Ｈ， ｓ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ７．５６−７．５３ （４Ｈ， ｍ）， ５．９９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ５．９２ （１Ｈ， ｂｒ）， ４．７３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．１８ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．７１ （２Ｈ， ｂｒ）， ２．５０ （２Ｈ， ｂｒ）， ２．３９ （３Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４９３．
Ｉ−５０： 収率５２％ 、白色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．１８ （１Ｈ， ｓ）， ９．０８ （１Ｈ， ｓ）， ８．４４ （１Ｈ， ｓ）， ７．９４ （１Ｈ， ｓ）， ７．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ７．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ６．４３ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．００ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．０５ Ｈｚ）， ４．２５ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．８６ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８１， ５．０５ Ｈｚ）， ３．７３ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．１０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．８１ Ｈｚ）， ２．６４ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５２８．
Ｉ−４９： 収率２３％ 、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．８４ （１Ｈ， ｓ）， ９．０８ （１Ｈ， ｓ）， ８．６２ （１Ｈ， ｓ）， ８．４４ （１Ｈ， ｓ）， ８．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０９ Ｈｚ）， ８．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０９ Ｈｚ）， ６．４１ （１Ｈ， ｂｒ）， ４．９９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．２７ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．８６ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０６， ５．５６ Ｈｚ）， ３．７４ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．１０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ２．６４ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４９５．
Ｉ−５１： 収率４８％ 、橙色固体。
４−（３−クロロ−５−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．０８ （１Ｈ， ｓ）， ８．９２ （１Ｈ， ｓ）， ８．４４ （１Ｈ， ｓ）， ７．５６−７．５３ （３Ｈ， ｍ）， ６．４３ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．００ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．０５ Ｈｚ）， ４．２４ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．８６ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０６， ５．０５ Ｈｚ）， ３．７２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．８０ Ｈｚ）， ３．１０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ２．６４ （２Ｈ， ｂｒ）， ２．３８ （３Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５０８．
Ｉ−４８： 収率４８％ 、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．０７ （１Ｈ， ｓ）， ８．７１ （１Ｈ， ｓ）， ８．４３ （１Ｈ， ｓ）， ７．５０ （１Ｈ， ｓ）， ７．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ７．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ６．４２ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．００ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．２２ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．８６ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０６， ５．５６ Ｈｚ）， ３．７０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．０５ Ｈｚ）， ３．１０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ２．６２ （２Ｈ， ｂｒ）， ２．２３ （３Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５２４．

【0838】

【化165】

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【0839】

Ｉ−２５： 収率５１％、黄色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．１４ （１Ｈ， ｓ）， ９．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ７．９２ （１Ｈ， ｓ）， ７．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６９ Ｈｚ）， ７．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６９ Ｈｚ）， ６．４０ （１Ｈ， ｂｒ）， ６．１３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４１ Ｈｚ）， ４．８３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４１ Ｈｚ）， ４．２３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．０７ Ｈｚ）， ３．７１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．１９ Ｈｚ）， ２．６３ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５１４．
Ｉ−２６： 収率４５％ 、黄色固体。
４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．８３ （１Ｈ， ｓ）， ９．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ０．９２ Ｈｚ）， ８．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８５， ０．９２ Ｈｚ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８５ Ｈｚ）， ６．３８ （１Ｈ， ｂｒ）， ６．１３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４１ Ｈｚ）， ４．８３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４１ Ｈｚ）， ４．２５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．５３ Ｈｚ）， ３．７２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．１９ Ｈｚ）， ２．６３ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４８１．
Ｉ−３６： 収率５０％、黄色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．１６ （２Ｈ， ｍ）， ８．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ７．９２ （１Ｈ， ｓ）， ７．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６９ Ｈｚ）， ７．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６９ Ｈｚ）， ６．４５ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．８３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ）， ４．６５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ）， ４．２５ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．７１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４９ Ｈｚ）， ２．６４ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５１４．
Ｉ−３７： 収率８０％、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．６２ （１Ｈ， ｓ）， ８．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ８．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ６．４５ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．８４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．６７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．２８ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．７４ （２Ｈ， ｂｒ）， ２．６５ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４８１．
Ｉ−３８： 収率３５％、ベージュ色固体。
４−（３−クロロ−５−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．１６ （１Ｈ， ｓ）， ８．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ７．５５−７．５２ （３Ｈ， ｍ）， ６．４６ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．８４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．６７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．２５ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．７２ （２Ｈ， ｂｒ）， ２．６４ （２Ｈ， ｂｒ）， ２．３８ （３Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４９４．
Ｉ−２７： 収率５３％、ベージュ色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．９５ （１Ｈ， ｓ）， ８．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９２ Ｈｚ）， ８．１６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９２ Ｈｚ）， ７．９５ （１Ｈ， ｓ）， ７．７４ （１Ｈ， ｓ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ）， ７．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ）， ６．１９ （１Ｈ， ｂｒ）， ４．２６ （２Ｈ， ｓ）， ４．０４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９２ Ｈｚ）， ３．５１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４９ Ｈｚ）， ２．４３ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５１３．
Ｉ−３１： 収率５２％、黄色固体。
４−（３−クロロ−５−（４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．８３ （１Ｈ， ｓ）， ９．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．５３ Ｈｚ）， ８．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．０７ Ｈｚ）， ８．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．５３ Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｓ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．００， １．０７ Ｈｚ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．００ Ｈｚ）， ６．３６ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．３２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６４ Ｈｚ）， ４．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．６４ Ｈｚ）， ４．２４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ３．７２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４９ Ｈｚ）， ２．６２ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４８０．
Ｉ−３２： 収率５４％、褐色固体。
４−（３−クロロ−５−（４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｓ）， ７．７７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６２， １．７５ Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ｍ）， ７．２０ （１Ｈ， ｍ）， ６．３８ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．３２ （１Ｈ， ｂｒ）， ４．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．５９ Ｈｚ）， ４．２９ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．７９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．９６ Ｈｚ）， ２．６１ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４８６．
Ｉ−２８： 収率５１％、黄色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．１４ （１Ｈ， ｓ）， ８．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．５０ （１Ｈ， ｓ）， ８．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ７．９２ （１Ｈ， ｓ）， ７．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５４ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５４ Ｈｚ）， ６．３５ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．４９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４１ Ｈｚ）， ４．５７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．４１ Ｈｚ）， ４．２２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．６８ Ｈｚ）， ３．７１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．１１ Ｈｚ）， ２．６２ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５１３．
Ｉ−３０： 収率３３％、黄色固体。
４−（３−クロロ−５−（４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．８３ （１Ｈ， ｓ）， ８．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．５３ Ｈｚ）， ８．５０ （１Ｈ， ｓ）， ８．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８５， １．５３ Ｈｚ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８５ Ｈｚ）， ６．３３ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．４９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．１１ Ｈｚ）， ４．５６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１１ Ｈｚ）， ４．２４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ３．７２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．２６ Ｈｚ）， ２．６１ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４８０
Ｉ−３５： 収率４０％、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９２ Ｈｚ）， ８．３１ （１Ｈ， ｓ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９２ Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｍ）， ７．３６ （１Ｈ， ｂｒ）， ７．０１ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ ９．０６， ２．４７ Ｈｚ）， ６．１６ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．２９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．３６ Ｈｚ）， ４．３７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．３６ Ｈｚ）， ４．０９ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．６０ （２Ｈ， ｂｒ）， ２．４１ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４８６．
Ｉ−２９： 収率４４％、ベージュ色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール３−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．１４ （１Ｈ， ｓ）， ９．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ７．９２ （１Ｈ， ｓ）， ７．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６９ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６９ Ｈｚ）， ７．１２ （１Ｈ， ｓ）， ６．３５ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．７８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６４ Ｈｚ）， ４．６３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．６４ Ｈｚ）， ４．２２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９８ Ｈｚ）， ３．７１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４１ Ｈｚ）， ２．６２ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５１３．
Ｉ−３３： 収率４３％、ベージュ色固体。
４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．８３ （１Ｈ， ｓ）， ９．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．２１ Ｈｚ）， ８．４０ （Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．００， ２．２１ Ｈｚ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．００ Ｈｚ）， ７．１１ （１Ｈ， ｓ）， ６．３３ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．７８ （１Ｈ， ｂｒ）， ４．６３ （２Ｈ， ｂｒ）， ４．２４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．２９ Ｈｚ）， ３．７２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．３４ Ｈｚ）， ２．６１ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４８０
Ｉ−３４： 収率５２％、ベージュ色固体。
４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．０１ （１Ｈ， ｓ）， ８．４０ （１Ｈ， ｓ）， ７．７８ （１Ｈ， ｂｒ）， ７．６０ （１Ｈ， ｂｒ）， ７．２０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．６２ Ｈｚ）， ７．１１ （１Ｈ， ｓ）， ６．３５ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．７９ （１Ｈ， ｂｒ）， ４．６３ （２Ｈ， ｓ）， ４．２８ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．７９ （２Ｈ， ｂｒ）， ２．６１ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４８６．
Ｉ−４５： 収率４４％、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（２−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．８３ （１Ｈ， ｓ）， ８．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．６３ （１Ｈ， ｓ）， ８．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ）， ８．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ８．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｓ）， ６．３２ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．７９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．５９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．２５ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．７３ （２Ｈ， ｂｒ）， ２．６１ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４８０
Ｉ−３９： 収率５１％、無色アモルファス。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−フルオロ−４−（５−（５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．１９ （１Ｈ， ｓ）， ８．７０ （１Ｈ， ｓ）， ７．９２ （１Ｈ， ｓ）， ７．９０ （１Ｈ， ｓ）， ７．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．５３ Ｈｚ）， ６．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．５３ Ｈｚ）， ５．３３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．３１ Ｈｚ）， ４．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．３１ Ｈｚ）， ４．１５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．６３ Ｈｚ）， ３．２６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １２．６３ Ｈｚ）， ２．５２ （３Ｈ， ｓ）， ２．３５−２．１９ （２Ｈ， ｍ）， ２．１２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １２．６３ Ｈｚ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５１２．
Ｉ−４０： 収率３０％ 、無色アモルファス。
４−フルオロ−４−（５−（５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．８９ （１Ｈ， ｓ）， ８．７０ （１Ｈ， ｓ）， ８．６２ （１Ｈ， ｓ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ７．９０ （１Ｈ， ｓ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．５３ Ｈｚ）， ６．４６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．５３ Ｈｚ）， ５．３３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ３．５４ Ｈｚ）， ４．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．５４ Ｈｚ）， ４．１８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．６２ Ｈｚ）， ３．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １１．６２ Ｈｚ）， ２．３６−２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ２．１０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １１．６２ Ｈｚ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４７９．
Ｉ−４１： 収率４０％、無色アモルファス。
４−フルオロ−４−（５−（５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．９５ （１Ｈ， ｓ）， ８．７０ （１Ｈ， ｓ）， ７．９０ （１Ｈ， ｓ）， ７．５５−７．５２ （３Ｈ， ｍ）， ７．０４ （１Ｈ， ｓ）， ６．４６ （１Ｈ， ｓ）， ５．３３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．５５ Ｈｚ）， ４．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．５５ Ｈｚ）， ４．１５ （２２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．３８ Ｈｚ）， ３．２４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １２．３８ Ｈｚ）， ２．３９ （３Ｈ， ｓ）， ２．３３−２．１７ （２Ｈ， ｍ）， ２．１１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １２．３８ Ｈｚ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４９２．
Ｉ−４２： 収率３３％、無色アモルファス。
４−フルオロ−４−（５−（５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．７６ （１Ｈ， ｓ）， ８．７０ （１Ｈ， ｓ）， ７．９０ （１Ｈ， ｓ）， ７．４９ （１Ｈ， ｓ）， ７．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ７．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ７．０４ （１Ｈ， ｓ）， ６．４６ （１Ｈ， ｓ）， ５．３３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．０５ Ｈｚ）， ４．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０５ Ｈｚ）， ４．１３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．１３ Ｈｚ）， ３．２３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １２．１３ Ｈｚ）， ２．３３−２．１０ （５Ｈ， ｍ）， ２．０９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １２．１３ Ｈｚ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５０８．

【0840】

【化166】

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【0841】

Ｉ−４６： 収率９２％、無色アモルファス。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．２１ （１Ｈ， ｓ）， ９．１０ （１Ｈ， ｓ）， ８．４５ （１Ｈ， ｓ）， ７．９１ （１Ｈ， ｓ）， ７．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０９ Ｈｚ）， ７．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０９ Ｈｚ）， ６．１５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．８５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．１５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．１４ Ｈｚ）， ３．３１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １３．１４ Ｈｚ）， ２．３４−２．２９ （４Ｈ， ｂｒｍ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５３４．
Ｉ−４７： 収率８２％、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．９１ （１Ｈ， ｓ）， ９．０９ （１Ｈ， ｓ）， ８．６１ （１Ｈ， ｓ）， ８．４４ （１Ｈ， ｓ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ６．１５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．５７ Ｈｚ）， ４．８５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．５７ Ｈｚ）， ４．１９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．１４ Ｈｚ）， ３．２８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １３．１４ Ｈｚ）， ２．３６−２．２８ （４Ｈ， ｂｒｍ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５０１．
Ｉ−５２： 収率７５％、白色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール３−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．２１ （１Ｈ， ｓ）， ９．０４ （１Ｈ， ｓ）， ８．４６ （１Ｈ， ｓ）， ７．９１ （１Ｈ， ｓ）， ７．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ７．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ７．１５ （１Ｈ， ｓ）， ５．８１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．６５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．１５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．１４ Ｈｚ）， ３．３０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １３．１４ Ｈｚ）， ２．３３−２．２５ （４Ｈ， ｂｒｍ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５３３．
Ｉ−５３： 収率５７％、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール３−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．９０ （１Ｈ， ｓ）， ９．０４ （１Ｈ， ｓ）， ８．６１ （１Ｈ， ｓ）， ８．４５ （１Ｈ， ｓ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ７．１５ （１Ｈ， ｓ）， ５．８０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．６５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．１８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．６４ Ｈｚ）， ３．３０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １３．６４ Ｈｚ）， ２．３２−２．２８ （４Ｈ， ｂｒｍ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５００．
Ｉ−５４： 収率７８％、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール３−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．０４ （１Ｈ， ｓ）， ８．９６ （１Ｈ， ｓ）， ８．４５ （１Ｈ， ｓ）， ７．５４−７．５１ （３Ｈ， ｍ）， ７．１５ （１Ｈ， ｓ）， ５．８０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．６５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．１４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．１４ Ｈｚ）， ３．２７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １３．１４ Ｈｚ）， ２．３８ （３Ｈ， ｓ）， ２．３８−２．２８ （４Ｈ， ｂｒｍ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５１３．
Ｉ−５５： 収率５３％、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．９０ （１Ｈ， ｓ）， ８．８８ （１Ｈ， ｓ）， ８．６１ （１Ｈ， ｓ）， ８．５３ （１Ｈ， ｓ）， ８．２８ （１Ｈ， ｓ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ５．５２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．５５ Ｈｚ）， ４．５９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．５５ Ｈｚ）， ４．１７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．６４ Ｈｚ）， ３．３０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １３．６４ Ｈｚ）， ２．３２−２．２７ （４Ｈ， ｂｒｍ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５００．
Ｉ−５６： 収率４８％、黄色アモルファス。
４−（３−クロロ−５−（４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．９６ （１Ｈ， ｓ）， ８．８８ （１Ｈ， ｓ）， ８．５３ （１Ｈ， ｓ）， ８．２８ （１Ｈ， ｓ）， ７．５４−７．５２ （３Ｈ， ｍ）， ５．５２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．０５ Ｈｚ）， ４．５９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０５ Ｈｚ）， ４．１４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．１４ Ｈｚ）， ３．２９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １３．１４ Ｈｚ）， ２．３８−２．２８ （７Ｈ， ｍ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５１３．
Ｉ−５９： 収率５５％、白色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．２１ （１Ｈ， ｓ）， ９．１９ （１Ｈ， ｓ）， ８．５９ （１Ｈ， ｓ）， ７．９０ （１Ｈ， ｓ）， ７．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ７．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ５．８４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．０４ Ｈｚ）， ４．６７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．０４ Ｈｚ）， ４．１６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．６３ Ｈｚ）， ３．３０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １２．６３ Ｈｚ）， ２．３３−２．２９ （４Ｈ， ｍ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５３４．
Ｉ−５７： 収率６６％、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．９１ （１Ｈ， ｓ）， ９．２０ （１Ｈ， ｓ）， ８．６０ （１Ｈ， ｓ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ５．８４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．６７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．１９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １４．１５ Ｈｚ）， ３．３０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １４．１５ Ｈｚ）， ２．３２−２．２８ （４Ｈ， ｍ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５０１．
Ｉ−５８： 収率７８％、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．２０ （１Ｈ， ｓ）， ８．９７ （１Ｈ， ｓ）， ８．６０ （１Ｈ， ｓ）， ７．５３−７．５１ （３Ｈ， ｍ）， ５．８４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．６７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．１６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．１４ Ｈｚ）， ３．２９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １３．１４ Ｈｚ）， ２．３８ （３Ｈ， ｓ）， ２．３２−２．２８ （４Ｈ， ｍ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５１４．
Ｉ−６３： 収率６２％、白色固体。
４−（３−フルオロ−５−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジンｅ−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．８４ （１Ｈ， ｓ）， ９．１０ （１Ｈ， ｓ）， ８．６３ （１Ｈ， ｓ）， ８．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．１３ Ｈｚ）， ８．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０９ Ｈｚ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０９ Ｈｚ）， ６．８２ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．８３ （１Ｈ， ｂｒ）， ４．６６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．５４ Ｈｚ）， ４．３２ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．７４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．０５ Ｈｚ）， ２．７３ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４６５．
Ｉ−６４： 収率６０％、白色固体。
４−（３−フルオロ−５−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジンｅ−１（２Ｈ）−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．１１ （１Ｈ， ｓ）， ８．９１ （１Ｈ， ｓ）， ８．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．１３ Ｈｚ）， ７．５５−７．５３ （３Ｈ， ｍ）， ６．８３ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．８４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．６６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．２９ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．７１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．８１ Ｈｚ）， ２．７３ （２Ｈ， ｂｒ）， ２．３８ （３Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４７８．
Ｉ−６０： 収率３５％、白色固体。
１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）エチル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．２２ （１Ｈ， ｓ）， ８．５８ （１Ｈ， ｓ）， ８．０６ （１Ｈ， ｓ）， ７．８８ （１Ｈ， ｓ）， ７．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ７．４４−７．３９ （２Ｈ， ｍ）， ６．６０ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．９３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．３１ Ｈｚ）， ４．６８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．３１ Ｈｚ）， ３．５７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．５５ Ｈｚ）， ３．３７ （２Ｈ， ｂｒｍ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４９１．
Ｉ−６２： 収率２２％、白色固体。
１−（２−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）エチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．７０ （１Ｈ， ｓ）， ８．５２ （１Ｈ， ｓ）， ８．４５ （１Ｈ， ｓ）， ８．０３−７．９７ （２Ｈ， ｍ）， ７．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０９ Ｈｚ）， ７．４９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．０５ Ｈｚ）， ５．９２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．６７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ３．６１ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．４５ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４５８．
Ｉ−６１： 収率３９％、白色固体。
１−（２−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）エチル）−３−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．８６ （１Ｈ， ｓ）， ８．５８ （１Ｈ， ｓ）， ８．０６ （１Ｈ， ｓ）， ７．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ７．４４−７．４０ （３Ｈ， ｍ）， ６．４６ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．９３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．６８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ３．５６ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．３５ （２Ｈ， ｂｒ）， ２．３６ （３Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４７１．
Ｉ−９２： 収率４９％、白色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．１９ （１Ｈ， ｓ）， ８．７７ （１Ｈ， ｓ）， ８．２７ （１Ｈ， ｓ）， ７．９２ （１Ｈ， ｓ）， ７．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ５．９８ （１Ｈ， ｂｒ）， ４．７２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ３．６６ （４Ｈ， ｂｒ）， ３．５５ （４Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５１７．
Ｉ−９３： 収率４４％、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．８７ （１Ｈ， ｓ）， ８．７７ （１Ｈ， ｓ）， ８．６３ （１Ｈ， ｓ）， ８．２６ （１Ｈ， ｓ）， ８．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ５．９８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．７２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ３．６８ （４Ｈ， ｂｒ）， ３．５３ （４Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４８４．
Ｉ−９４： 収率３８％、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．９３ （１Ｈ， ｓ）， ８．７８ （１Ｈ， ｓ）， ８．２７ （１Ｈ， ｓ）， ７．５４−７．５３ （３Ｈ， ｍ）， ５．９８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．７２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ３．６４ （４Ｈ， ｂｒ）， ３．５４ （４Ｈ， ｂｒ）， ２．３８ （３Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４９７．
Ｉ−９５： 収率８４％、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．８７ （１Ｈ， ｓ）， ８．８７ （１Ｈ， ｓ）， ８．６２ （１Ｈ， ｓ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）， ８．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０９ Ｈｚ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０９ Ｈｚ）， ５．７８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．６２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ３．６７ （４Ｈ， ｂｒ）， ３．６０ （４Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４８４．
Ｉ−９６： 収率８８％、白色固体。
４−（３−クロロ−５−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．９３ （１Ｈ， ｓ）， ８．８７ （１Ｈ， ｓ）， ８．３４ （１Ｈ， ｓ）， ７．５４−７．５２ （３Ｈ， ｍ）， ５．７８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．６２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ３．６４ （４Ｈ， ｂｒ）， ３．６１ （４Ｈ， ｂｒ）， ２．３８ （３Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４９７。

【0842】

実施例５
以下の化合物は、実施例１の第五工程と同様の方法で得た。

【0843】

【化167】

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【0844】

Ｉ−６５： 収率５％、褐色固体。
（Ｅ）−３−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アクリルアミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．１４ （２Ｈ， ｓ）， ８．５０ （１Ｈ， ｓ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １４．６５ Ｈｚ）， ７．７１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ７．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １４．６５ Ｈｚ）， ６．０３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．７６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０５ Ｈｚ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４３９．
Ｉ−６６： 収率２５％、黄色固体。
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）２−ブテンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．７８ （１Ｈ， ｓ）， ９．１５ （１Ｈ， ｓ）， ８．５５ （１Ｈ， ｓ）， ８．１２ （１Ｈ， ｓ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ６．３８ （１Ｈ， ｓ）， ６．０６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．７７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ２．５５ （３Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４７３．
Ｉ−６８： 収率１５％、黄色固体。
（Ｅ）−３−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）２−ブテンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．６１ （１Ｈ， ｓ）， ９．１５ （１Ｈ， ｓ）， ８．５６ （１Ｈ， ｓ）， ７．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ７．７１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ６．４０ （１Ｈ， ｓ）， ６．０５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．７７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ２．５５ （３Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４３９．
Ｉ−６９： 収率１６％、黄色固体。
（Ｅ）−３−（３−クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）２−ブテンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．１２ （１Ｈ， ｓ）， ８．８３ （１Ｈ， ｂｒ）， ８．５１ （１Ｈ， ｓ）， ７．７１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ）， ７．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ）， ６．２２ （１Ｈ， ｓ）， ６．０４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．７６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．４５ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４５３．
Ｉ−８３： 収率７％ 、白色固体。
（Ｅ）−３−（２−クロロ−４−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）２−ブテンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．６７ （１Ｈ， ｓ）， ８．１１ （１Ｈ， ｓ）， ８．０８ （１Ｈ， ｓ）， ８．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ６．１１ （１Ｈ， ｓ）， ６．０１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．７５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４７２．
Ｉ−８１： 収率３９％、黄色固体。
３−（２−クロロ−４−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．５４ （１Ｈ， ｓ）， ８．２０ （１Ｈ， ｓ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ８．０２ （１Ｈ， ｓ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ７．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ６．０２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．７５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４５６．
Ｉ−８２： ３−（２−クロロ−４−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピンアミド
収率２７％、白色固体。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．３９ （１Ｈ， ｓ）， ８．１９ （１Ｈ， ｓ）， ８．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ）， ８．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ）， ７．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ７．７５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ６．０３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．７５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４２２．
Ｉ−９８： 収率５５％、白色固体。
３−（２−クロロ−４−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロピンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．６０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ８．１６ （１Ｈ， ｓ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ）， ７．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ）， ７．７３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ６．０１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．７４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４３６．
Ｉ−９９： 収率４６％、黄色固体。
（Ｒ）−３−（２−クロロ−４−（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．５４ （１Ｈ， ｓ）， ８．２１ （１Ｈ， ｓ）， ８．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ８．０２ （１Ｈ， ｓ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ７．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ６．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ５．０８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．８８ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ ６．０６， ５．５６ Ｈｚ）， ３．７９ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０６， ５．５６ Ｈｚ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４８６．
Ｉ−１００： 収率５８％、白色固体。
（Ｒ）−３−（２−クロロ−４−（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．３９ （１Ｈ， ｓ）， ８．２１ （１Ｈ， ｓ）， ８．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ７．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ７．７５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ６．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ５．０７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．８８ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ ６．０６， ５．５６ Ｈｚ）， ３．７９ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０６， ５．５６ Ｈｚ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４５２．
Ｉ−１０１： 収率１９％、黄色固体。
（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．５４ （１Ｈ， ｓ）， ８．２１ （１Ｈ， ｓ）， ８．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ８．０２ （１Ｈ， ｓ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ７．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ６．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ５．０７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ４．８８ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ ６．０６， ５．６５ Ｈｚ）， ３．７９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４８６．
Ｉ−１０２： 収率２１％、黄色固体。
（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．３９ （１Ｈ， ｓ）， ８．２１ （１Ｈ， ｓ）， ８．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ）， ７．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ７．７５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ）， ６．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．５６ Ｈｚ）， ５．０７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．８８ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ ６．０６， ５．５６ Ｈｚ）， ３．７９ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０６， ５．５６ Ｈｚ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ４５２．
Ｉ−６７： 収率６％、黄色固体。
Ｎ−（３−クロロ−４−（クロロ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，６−トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．２６ （１Ｈ， ｓ）， ８．７６ （１Ｈ， ｓ）， ８．２６ （１Ｈ， ｓ）， ８．１２ （１Ｈ， ｓ）， ７．８６−７．８０ （２Ｈ， ｍ）， ６．８９ （１Ｈ， ｂｒ）， ５．９８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．７２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．２４ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．６９ （２Ｈ， ｂｒ）， ２．６２ （２Ｈ， ｂｒ）． ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）： ５１４。

【0845】

実施例６
第一工程
（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド

【0846】

【化168】

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【0847】

（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸（６７）（５００ ｍｇ， ２．３１ ｍｍｏｌ）および（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミン（６６）（５１９ ｍｇ， ２．５４ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（９２４ ｍｇ， ２．４３ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．８１ ｍｌ， ４．６３ ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下添加した。反応混合物は、室温で終夜撹拌した後、１０％クエン酸でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。結果として得られた有機層を分離し、水層より酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、ヘキサン／酢酸エチル（２０−４０％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、４６０ｍｇの求める産物（６８）を９１％の収率で白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ： ８．７４（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．０５ Ｈｚ）， ７．７９（４Ｈ， ｓ）， ７．５６−７．５２（２Ｈ， ｍ）， ７．４２（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３４ Ｈｚ）， ７．３３（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３４ Ｈｚ）， ６．８１（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．６６ Ｈｚ）， ４．４１（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０５ Ｈｚ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ４０４。

【0848】

第二工程
（Ｅ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド

【0849】

【化169】

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【0850】

化合物（６９）は、参考例２の第一工程および第二工程に示される方法を用いて得た。残留物はさらには精製せず次の反応に使用した。

【0851】

（５９）（３５９ ｍｇ， ０．７８８ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ ｍｌ）およびＥｔＯＨ（３ ｍｌ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１０８ ｍｇ， ０．７６４ ｍｍｏｌ）水溶液（０．５ ｍｌ）を０℃で添加した。反応混合物は、室温で終夜撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、クロロホルム／メタノール（０−５％）のグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、６５ｍｇの求める産物（Ｉ−８４）を４０％の収率で白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ： ８．８３（１Ｈ， ｂｒ）， ７．８６（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ）， ７．７９−７．７４（５Ｈ， ｍ）， ７．５８−７．５４（２Ｈ， ｍ）， ６．８５（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．６６ Ｈｚ）， ６．１０（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．８１（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ４．５２（２Ｈ， ｂｒｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）： ４２２。

【0852】

実施例７
第一工程
（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノン（６８）

【0853】

【化170】

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【0854】

窒素雰囲気下、−１０℃の５−ブロモ−２，３−ジクロロピリジン（２９）（１．７２ ｇ， ７．５８ ｍｍｏｌ）の１２ ｍｌシクロペンチルメチルエーテル溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ ＬｉＣｌ混合物（１．３ Ｍテトラヒドロフラン溶液）（６．４１ ｍＬ， ８．３４ｍｍｏｌ）を−５°Ｃ以下の温度を維持しながら滴下添加した。添加終了後に、混合物を−１０℃で１０分撹拌し、５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（３．２６ｇ、１１．３７ ｍｍｏｌ）の５．２ ｍｌシクロペンチルメチルエーテル溶液を５分以上の間添加した。結果として得られた混合物は−１０℃で０．５時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌを反応フラスコに添加し、混合液より酢酸エチル（５０ ｍＬ ｘ ２）で抽出した。結果として得られた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、酢酸エチル（３−１５％）／ヘキサンのグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、１．７５ｍｇの合成物（７０）を得た（５９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： ９．４２（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ）， ８．９５（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ）， ５．０１（２Ｈ， ｓ）， ０．９４（９Ｈ， ｓ）， ０．１８（６Ｈ， ｓ）。

【0855】

第二工程
（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール（７１）

【0856】

【化171】

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【0857】

（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノン（７０）（１．７５ ｇ， ４．５１ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．８ ｍＬ）およびエタノール（８．８ ｍＬ）溶液に、テトラヒドロボロン酸ナトリウム（０．０８５ ｇ， ２．２５ ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下の０℃で添加した。結果として得られた混合物を０°Ｃで１５分間撹拌した。ＡｃＯＨを反応フラスコに添加し、混合物より酢酸エチル（５０ ｍＬ ｘ ２）で抽出した。結果として得られた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、１．７９ｍｇの合成物（７１）を薄黄色油状物として得た（定量的）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： ８．４２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ０．５ Ｈｚ）， ７．９８（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ）， ６．１２（１Ｈ， ｓ）， ４．８４（２Ｈ， ｓ）， ０．８７（９Ｈ， ｓ）， ０．０９（６Ｈ， ｓ）。

【0858】

第三工程
Ｏ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチルＯ−フェニルカルボノチオアート（７２）

【0859】

【化172】

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【0860】

（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール（７１）（１．７７ ｇ， ４．５３ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２．４ ｍＬ）およびピリジン（１２．４ ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、クロロチオノギ酸フェニル（１．１７ ｇ， ６．８０ ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その結果得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３を反応フラスコに添加し、混合物より酢酸エチル（５０ ｍＬ ｘ ２）で抽出した。結果として得られた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、酢酸エチル（５−２０％）／ヘキサンのグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、１．７９ｍｇの合成物（７２）を薄黄色油状物として得た（７５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： ８．５３（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， ８．０７（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， ７．５０（１Ｈ， ｓ）， ７．４５−７．３９（２Ｈ， ｍ）， ７．３３−７．３０（１Ｈ， ｍ）， ７．１１−７．０８（２Ｈ， ｍ）， ４．９０（２Ｈ， ｓ）， ０．９０（９Ｈ， ｓ）， ０．１３（６Ｈ， ｓ）。

【0861】

第五工程
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール（７３）

【0862】

【化173】

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【0863】

窒素雰囲気下、Ｏ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチルＯ−フェニルカルボノチオアート（７２）（１．７５ ｇ， ３．３２ ｍｍｏｌ）の１８ ｍＬトルエン溶液に、ＡＩＢＮ（０．０２７ ｇ， ０．１６６ ｍｍｏｌ）およびトリブチルスタンナン（１．１６ ｇ， ３．９９ ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物は８０℃で３時間撹拌した。

【0864】

反応混合物は、２０％ＫＦ水溶液（２０ ｍＬ）で希釈し、３０分撹拌し、次に酢酸エチル（５０ ｍＬ ｘ ２）で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを用いることにより、酢酸エチル（２０−５０％）／ヘキサンのグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、１．１３ｍｇの合成物（７３）を無色油状物として得た（９１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： ８．２９（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．７９（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ４．８３（２Ｈ， ｓ）， ４．２１（２Ｈ， ｓ）， ０．８８（９Ｈ， ｓ）， ０．１０（６Ｈ， ｓ）。

【0865】

第六工程
４−（５−（（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３−クロロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４）

【0866】

【化174】

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【0867】

化合物（７４）は、実施例１の第三工程に示される方法を用いて得た。（収率８９％）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： ８．４３（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．６９（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ６．１０（１Ｈ， ｂｒ）， ４．８３（２Ｈ， ｓ）， ４．２０（３Ｈ， ｓ）， ４．１０（２Ｈ， ｂｒ）， ３．６４（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ２．５６（２Ｈ， ｂｒ）， １．４９（９Ｈ， ｓ）， ０．８７（９Ｈ， ｓ）， ０．１０（６Ｈ， ｓ）。

【0868】

第七工程
（５−（（５−クロロ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール塩酸塩（７５）

【0869】

【化175】

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【0870】

化合物（７５）は、実施例１の第四工程に示される方法を用いて得た。（収率９８％）。

【0871】

第八工程
４−（３−クロロ−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド

【0872】

【化176】

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【0873】

化合物Ｉ−１０３は、実施例１の第五工程に示される方法を用いて得た。（収率９８％）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： ８．４５（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．２０（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．８７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ）， ７．７２（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．４６（１Ｈ， ｓ）， ６．２３−６．２１（１Ｈ， ｍ）， ４．８５（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ４．２８−４．２２（４Ｈ， ｍ）， ３．７９（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ２．７１−２．７１（２Ｈ， ｍ）， ２．４９（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）。

【0874】

実施例８
４−（３−クロロ−５−（オキサゾール−２−イルメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド

【0875】

【化177】

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【0876】

化合物Ｉ−１０４は、実施例１の第五工程に示される方法を用いて得た。（収率６８％）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： ８．４７−８．４３（２Ｈ， ｍ）， ８．２１（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， ７．８７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．４ Ｈｚ）， ７．７０（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．６２（１Ｈ， ｓ）， ７．４０（１Ｈ， ｓ）， ７．０８（１Ｈ， ｓ）， ６．２１−６．１９（１Ｈ， ｍ）， ４．２６（２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ）， ４．１３（２Ｈ， ｓ）， ３．７９（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）。

【0877】

実施例９
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（オキサゾール−２−イルメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド

【0878】

【化178】

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【0879】

化合物Ｉ−７９は、実施例１の第五工程に示される方法を用いて得た。（収率７０％）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： ８．４８（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ７．７４（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．８ Ｈｚ）， ７．６４（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ４．６ Ｈｚ）， ７．４１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．８ Ｈｚ）， ７．１３（１Ｈ， ｓ）， ６．５８（１Ｈ， ｓ）， ６．２５−６．２３（１Ｈ， ｍ）， ４．２７（２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ４．１８（２Ｈ， ｓ）， ３．８０（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）， ２．７７−２．７４（２Ｈ， ｍ）。

【0880】

実施例１０
４−（３−クロロ−５−（オキサゾール−２−イルメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド

【0881】

【化179】

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【0882】

化合物Ｉ−８０は、実施例１の第五工程に示される方法を用いて得た。（収率６５％）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： ８．４４（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．７０（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．６２（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ）， ７．５１（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．３８−７．２８（２Ｈ， ｍ）， ７．０８（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ）， ６．４４（１Ｈ， ｓ）， ６．２０−６．１８（１Ｈ， ｍ）， ４．２２（２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ４．１３（２Ｈ， ｓ）， ３．７６（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ２．７０−２．６９（２Ｈ， ｍ）， ２．４５（３Ｈ， ｓ）。

【0883】

実施例１１
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（（５−（ヒドロ騎士メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド

【0884】

【化180】

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【0885】

化合物Ｉ−７７は、実施例１の第五工程に示される方法を用いて得た。（収率３６％）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．４６（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．７３（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．６８（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．５８（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， ７．３６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．０ Ｈｚ）， ６．５２（１Ｈ， ｓ）， ６．２３−６．２１（１Ｈ， ｍ）， ４．８５（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）， ４．２４−４．２３（４Ｈ， ｍ）， ３．７６（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ２．７２−２．６９（２Ｈ， ｍ）， ２．２２（１Ｈ， ｂｒ）。

【0886】

実施例１２
４−（３−クロロ−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド

【0887】

【化181】

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【0888】

化合物Ｉ−７８は、実施例１の第五工程に示される方法を用いて得た。（収率４０％）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．４６（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．７３（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．５２（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．３８−７．２９（２Ｈ， ｍ）， ６．４７（１Ｈ， ｓ）， ６．２３−６．２１（１Ｈ， ｍ）， ４．８６（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）， ４．２５−４．２３（４Ｈ， ｍ）， ３．７７（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ２．７１−２．７１（２Ｈ， ｍ）， ２．４６−２．４０（４Ｈ， ｍ）。

【0889】

実施例１３
４−（３−クロロ−５−（ヒドロキシ（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド

【0890】

【化182】

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【0891】

化合物Ｉ−１０５は、実施例１の第五工程に示される方法を用いて得た。（収率３０％）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ： ８．９０（１Ｈ， ｓ）， ８．６２（１Ｈ， ｓ）， ８．０１（１Ｈ， ｓ）， ７．５６−７．５３（３Ｈ， ｍ）， ６．２６−６．１７（２Ｈ， ｍ）， ４．６４（２Ｈ， ｓ）， ４．２０（２Ｈ， ｓ）， ３．７１−３．６９（２Ｈ， ｍ）， ２．６０−２．５７（２Ｈ， ｍ）， ２．３８（３Ｈ， ｓ）。

【0892】

実施例１４
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（ヒドロキシ（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド

【0893】

【化183】

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【0894】

化合物Ｉ−１０６は、実施例１の第五工程に示される方法を用いて得た。（収率２０％）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ： ９．１５（１Ｈ， ｓ）， ８．６２（１Ｈ， ｓ）， ８．０１（１Ｈ， ｓ）， ７．９４（１Ｈ， ｓ）， ７．７２（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ７．６５（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ６．２８−６．２５（１Ｈ， ｍ）， ６．１７（１Ｈ， ｓ）， ４．６４（２Ｈ， ｓ）， ４．２３−４．２０（２Ｈ， ｍ）， ３．７２−３．７０（２Ｈ， ｍ）， ２．６０−２．５８（２Ｈ， ｍ）。

【0895】

実施例１５
４−（３−クロロ−５−（ヒドロキシ（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド

【0896】

【化184】

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【0897】

化合物Ｉ−１０７は、実施例１の第五工程に示される方法を用いて得た。（収率２２％）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ： ９．８４（１Ｈ， ｓ）， ８．６２（２Ｈ， ｓ）， ８．０６−８．００（３Ｈ， ｍ）， ６．２４−６．１７（２Ｈ， ｍ）， ４．６４（２Ｈ， ｓ）， ４．２４−４．２２（２Ｈ， ｍ）， ３．７４−３．７１（２Ｈ， ｍ）， ２．５９（２Ｈ， ｓ）。

【0898】

実施例１６
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（フラン−２−イル（ヒドロキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド

【0899】

【化185】

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【0900】

化合物Ｉ−１０８は、実施例１の第五工程に示される方法を用いて得た。（収率６％）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ： ９．１６（１Ｈ， ｓ）， ８．５３（１Ｈ， ｓ）， ７．９２（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２２．０ Ｈｚ）， ７．７２−７．６１（３Ｈ， ｍ）， ６．４１（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ６．２９（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ６．２５−６．２３（１Ｈ， ｍ）， ５．８４（１Ｈ， ｓ）， ４．２２−４．２０（２Ｈ， ｍ）， ３．７２−３．６９（２Ｈ， ｍ）， ２．６０−２．５７（２Ｈ， ｍ）。

【0901】

実施例１７
４−（３−クロロ−５−（ヒドロキシ（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド

【0902】

【化186】

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【0903】

化合物Ｉ−１０９は、実施例１の第五工程に示される方法を用いて得た。（収率３３％）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： ８．５７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ０．５ Ｈｚ）， ８．４５（１Ｈ， ｓ）， ８．２０（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．８９−７．８６（２Ｈ， ｍ）， ７．４５（１Ｈ， ｓ）， ６．２５−６．２１（１Ｈ， ｍ）， ６．０８（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ）， ４．２７−４．２６（２Ｈ， ｍ）， ３．７９（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ２．７３−２．７０（２Ｈ， ｍ）， ２．５５（３Ｈ， ｓ）。

【0904】

実施例１８
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−クロロ−５−（ヒドロキシ（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド

【0905】

【化187】

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【0906】

化合物Ｉ−１１０は、実施例１の第五工程に示される方法を用いて得た。（収率３８％）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： ８．５７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ０．６ Ｈｚ）， ７．９１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ０．６ Ｈｚ）， ７．６８（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．５８（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．３７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．０ Ｈｚ）， ６．５８（１Ｈ， ｓ）， ６．２５−６．２３（１Ｈ， ｍ）， ６．０８（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）， ４．２４−４．２３（２Ｈ， ｍ）， ３．７６（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ３．４８（１Ｈ， ｂｒ）， ２．７２−２．７１（２Ｈ， ｍ）， ２．５５（３Ｈ， ｓ）。

【0907】

実施例１９
４−（３−クロロ−５−（ヒドロキシ（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド

【0908】

【化188】

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【0909】

化合物Ｉ−１１１は、実施例１の第五工程に示される方法を用いて得た。（収率４３％）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： ８．５７（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．９０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ０．５ Ｈｚ）， ７．５２（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ７．３５−７．３１（２Ｈ， ｍ）， ６．４６（１Ｈ， ｓ）， ６．２５−６．２３（１Ｈ， ｍ）， ６．０８（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）， ４．２３−４．２３（２Ｈ， ｍ）， ３．７６（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）， ３．３９（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）， ２．７１−２．７１（２Ｈ， ｍ）， ２．５５（３Ｈ， ｓ）， ２．４６−２．４５（３Ｈ， ｍ）。

【0910】

実施例２０

【0911】

【化189】

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【0912】

丸底フラスコに１４（１ｇ， ５．２ ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（２０ ｍｌ）および塩化チオニル（０．８５２ ｍｌ）を０℃で撹拌しつつ添加した。結果として得られた混合物を７７℃の油浴で５時間加熱し、過剰の塩化チオニルおよび溶媒をロータリーエバポレーターにより減圧下除去した。残留物をＤＣＭ（２０ ｍｌ）で希釈し、０℃まで冷却した。この混合物に、ヒドラジン（０．３３３ ｍｌ， １０ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ ｍｌ）溶液をシリンジにより添加した。結果として得られた混合物は、室温まで温め、３０分撹拌した。次に、反応液をＥｔＯＡｃ（５０ ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で二回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより粗８２（５４０ｍｇ、２．６ ｍｍｏｌ）が得られ、さらには精製せず使用した。粗８２をＤＣＥ（１０ｍｌ）に溶解し、酢酸（１ｍｌ）およびＰＯＣｌ_３（１ ｍｌ， ６．４ ｍｍｏｌ）を室温で添加し、結果として得られた粘性混合物を８１℃の油浴で３０分加熱した。反応混合物は、冷却し、氷水上に注ぎ、０℃でＮａ_２ＣＯ_３ によりｐＨ７に調整した。結果として得られた混合物よりＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、８３（４３５ｍｇ， １．９ ｍｍｏｌ）を得た。反応容器に、８３（４３５ ｍｇ， １．９ ｍｍｏｌ）、６（７３４ ｍｇ， ２．３７ ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５２４ ｍｇ， ３．８ ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１０７ ｍｇ， ０．１５ ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（４ ｍｌ）、ＥｔＯＨ（２ ｍｌ）および水（４ ｍｌ）を添加した。次に、容器をアルゴンで満たし、密封し、９０℃の油浴で３０分加熱した。混合物は、室温まで冷やした後、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、８４を得た。８４のＥｔＯＡｃ（１０ ｍｌ）溶液に４ ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌの１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液を室温で添加し、１２時間撹拌した。次に、混合物を溶媒を除くためにロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物をＥｔ_２Ｏで希釈した。析出物をろ過して集め、８５（５８０ ｍｇ， １．６ ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ塩としての）を得た。バイアルに、８５（１００ ｍｇ， ０．２８ ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５ ｇ， １．９２ ｍｍｏｌ）担持ポリマーおよびＤＣＭ（２ ｍｌ）を添加した。この懸濁液に、０℃で８６（５２ ｍｇ， ０．２８ ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。透明な溶液をシリカゲルカラムに写し、クロマトグラフィー（５−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、Ｉ−１（３６ ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， δ， ｐｐｍ）： ８．９８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ）， ８．３７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ７．５０（ｍ， ４Ｈ）， ６．２９（ｍ， １Ｈ）， ４．２０（ｍ， ２Ｈ）， ３．７１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ２．６３（ｍ， ２Ｈ）， ２．５６（ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ： ４６４（Ｍ＋１）。

【0913】

実施例２１
次の化合物は、実施例２０と同様の方法により得た。
Ｉ−２： ^１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， δ， ｐｐｍ）： ８．９８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ）， ８．３７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ７．３．９（ｍ， ２Ｈ）， ７．０９（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ）， ６．２９（ｍ， １Ｈ）， ４．１８（ｍ， ２Ｈ）， ３．６９（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ２．６２（ｍ， ２Ｈ）， ２．５６（ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ： ４８０（Ｍ＋１）．
Ｉ−５： ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， δ， ｐｐｍ）： ９．０２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．４１（ｍ， １Ｈ）， ８．２９（１Ｈ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．１５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．８１（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．４， ８．８Ｈｚ）， ７．３６（ｓ， ＮＨ， １Ｈ）， ６．３４（ｍ， １Ｈ）， ４．２４（ｍ， ２Ｈ）， ３．７５（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， ２．７１（ｍ， ２Ｈ）， ２．６０（ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ： ４６５（Ｍ＋１）．
Ｉ−７： ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， δ， ｐｐｍ）： ９．０２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．２８（１Ｈ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ７．２５（ｍ， ４Ｈ）， ６．３１（ｍ， １Ｈ）， ６．２４（ｍ， ＮＨ， １Ｈ）， ４．１９（ｍ， ２Ｈ）， ３．７１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６ Ｈｚ）， ２．６９（ｍ， ２Ｈ）， ２．６０（ｓ， ３Ｈ）， １．２４（ｓ， ９Ｈ）．ＭＳ： ４５２（Ｍ＋１）。

【0914】

実施例２２

【0915】

【化190】

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【0916】

８５（４０ ｍｇ， ０．１１ ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１ ｍｌ， ０．５５ ｍｍｏｌ）のＤＭＣ（１ ｍｌ）溶液に、８７（３４ ｍｇ， ０．１３ ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として得られた混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、Ｉ−８（１３ ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， δ， ｐｐｍ）： ９．０９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．４７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ７．３７（ｍ， １Ｈ）， ７．３１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８ Ｈｚ）， ７．１３（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２， ８Ｈｚ）， ６．４１（ｍ， １Ｈ）， ４．４０（ｍ， ２Ｈ）， ３．９１（ｍ， ２Ｈ）， ２．７１（ｍ， ２Ｈ）， ２．６７（ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ： ４７０（Ｍ＋１）。

【0917】

実施例２３

【0918】

【化191】

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【0919】

１４（５００ ｍｇ， ２．６ ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルエチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５９９ ｍｇ， ３．１２ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４２１ ｍｇ， ３．１２ ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２ ｇ， ７．８ ｍｍｏｌ）担持ポリマー、８８（２１１ ｍｇ， ２．８６ ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ ｍｌ）懸濁液を４０℃で１２時間加熱した。室温まで冷却後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ（５０−１００％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により精製し、８９（３３０ ｍｇ）を白色固体として得た。８９（３３０ ｍｇ， １．３ ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ ｍｌ）およびアセトニトリル（１ ｍｌ）の混合溶媒溶液を８５℃油浴で１２時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ（５−１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、９０（１１０ ｍｇ）を白色固体として得た。９０（１１０ ｍｇ， ０．４８ ｍｍｏｌ）、６（１８５ ｍｇ， ０．６ ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（２７ ｍｇ， ０．０４ ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１３２ ｍｇ， ０．９６ ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ（２ ｍｌ）、ＥｔＯＨ（１ ｍｌ）および水（２ｍｌ）の混合溶媒溶液を含有するバイアルをアルゴンで満たし、密封し、８５℃で油浴中において３０分加熱した。室温まで冷却後、混合物よりＥｔＯＡｃ（３ Ｘ ２０ ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ（５−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、９１を得てＥｔＯＡｃ（３ ｍｌ）に溶解し、４ ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）により室温で１２時間処理した。ロータリエバポレーターで溶媒を除去した後、残留物をＥｔ_２Ｏで洗浄し、９２（７０ ｍｇ）を白色固体として得た。９２（３０ ｍｇ， ０．０９６ ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１００ ｍｇ， ０．３８ ｍｍｏｌ）担持ポリマーのＤＣＭ（１ ｍｌ）懸濁液に８６（１９ｍｇ，， ０．０９６ ｍｍｏｌ）を室温で添加し、結果として得られた混合物を３０分撹拌した。混合物はシリカゲルクロマトグラフ（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、次にｐｒｅｐＴＬＣにより精製し、Ｉ−３（２４ ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， δ， ｐｐｍ）： ９．１１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．３５（１Ｈ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ７．４７（ｍ， ４Ｈ）， ６．４７（ｓ， ＮＨ， １Ｈ）， ６．３５（ｍ， １Ｈ）， ４．２２（ｍ， ２Ｈ）， ３．７３（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６ Ｈｚ）， ２．７２（ｍ， ２Ｈ）， ２．４４（ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ： ４６４（Ｍ＋１）。

【0920】

実施例２４
Ｉ−４は、実施例２３と同様の方法により得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， δ， ｐｐｍ）： ９．１１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．３５（１Ｈ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ７．３５（ｍ， ２Ｈ）， ７．１０（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．３４（ｍ， ＮＨ， １Ｈ）， ６．３４（ｍ， １Ｈ）， ４．２１（ｍ， ２Ｈ）， ３．７２（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６ Ｈｚ）， ２．７１（ｍ， ２Ｈ）， ２．４４（ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ： ４８０（Ｍ＋１）。

【0921】

実施例２５

【0922】

【化192】

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【0923】

１４（１ｇ、５．２ ｍｍｏｌ）、６（１．９ｇ、６．２ ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（２９２ｍｇ、０．４ ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．４ｇ、１０．４ ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ（４ｍｌ）、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）および水（４ｍｌ）の混合溶媒溶液を含有する反応容器をアルゴンで満たし、密封し、７０℃油浴で３０分加熱した。室温まで冷却後、混合物よりＥｔＯＡｃ（５０ ｍｌ）で抽出した。有機層はＫ_２ＣＯ_３水溶液（５０ ｍｌ）により洗浄した。合わせた水層を０℃で希塩酸によりｐＨ７に中和し、凍結乾燥した。固形物質は５％ＭｅＯＨ／ＤＭＣ（５０ｍｌ Ｘ ３）で撹拌した。１０分撹拌した後、懸濁液をろ過するごとに合わせたろ紙上物質を濃縮し、９３（１．５ ｇ）を得た。６（５２ ｍｇ， ０．２２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、ピリジン（７０ ｍｇ， ０．８８ ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（６５ ｍｇ， ０．２２ ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた溶液を６０℃で２時間加熱した。この溶液に、０℃で９４（３３ μｌ， ０．３３ ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．１ ｍｌ， ０．６６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ ｍｌ）溶液製剤を添加した。結果として得られた溶液を室温に温め、３時間撹拌した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ（２０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して９５を得て、２Ｎ ＨＣｌのＥｔ_２Ｏ溶液により室温で１０分処理することにより９６を得た。粗９６のＤＣＭ（２ ｍｌ）懸濁液に、０℃でＤＩＥＡ（１２１ μｌ， ０．６６ ｍｍｏｌ）および８６（３１ μｌ， ０．２２ ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温に温め、３０分撹拌した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフ（５０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、次にｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製し、、Ｉ−６（９ ｍｇ）を褐色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， δ， ｐｐｍ）： ９．０５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．５７（１Ｈ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ７．９４（ｓ， １Ｈ）， ７．４７（ｍ， ４Ｈ）， ６．４６（ｍ， ＮＨ， １Ｈ）， ６．３２（ｍ， １Ｈ）， ４．２１（ｍ， ２Ｈ）， ３．９３（ｓ， ３Ｈ）， ３．７３（ｍ， ２Ｈ）， ２．７１（ｍ， ２Ｈ）．ＭＳ： ４０７（Ｍ＋１）。

【0924】

実施例２６

【0925】

【化193】

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【0926】

９３（８００ ｍｇ， ２．３ ｍｍｏｌ）、４ ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌの１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液を室温で１２時間撹拌した。ロータリエバポレーターにより溶媒を除去した後、残留物をＤＣＭ（４ ｍｌ）中に懸濁した。懸濁液にＤＩＥＡ（１．７ ｍｌ， ９．６ ｍｍｏｌ）、続いて７（４６２ μｌ， ３．２ ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として得られた混合物を室温に温め、３０分撹拌した。反応混合物は、ＤＣＭ（２０ ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層
をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、ロータリエバポレーターで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ（１０−３０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、９８（６６５ ｍｇ）を白色固体として得た。９８（７０ ｍｇ， ０．１６ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ ｍｌ）懸濁液に、０℃でＮ−（３−ジメチルアンモニウムプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３１ ｍｇ， ０．１６ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２２ ｍｇ， ０．１６ ｍｍｏｌ）および９９（１４ ｍｇ， ０．１６ ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を室温に温め、２時間撹拌した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、１００を得た。粗２１のピリジン（２ ｍｌ）溶液にｐ−塩化トルエンスルホニル（１５６ ｍｇ， ０．４８ ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で１時間加熱した。Ｉ−７０（２３ ｍｇ）を取得するために、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフ（０−１５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、Ｉ−７０（２３ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， δ， ｐｐｍ）： ８．８８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．１９（１Ｈ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ７．４６（ｍ， ４Ｈ）， ６．４４（ｍ， ＮＨ， １Ｈ）， ６．２１（ｍ， １Ｈ）， ４．１９（ｍ， ２Ｈ）， ４．０７（ｓ， ２Ｈ）， ３．７１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， ２．６７（ｍ， ２Ｈ）， １．３２（ｓ， ６Ｈ）．ＭＳ： ４７９（Ｍ＋１）．

【0927】

【表1a】

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【0928】

【表1b】

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【0929】

【表1c】

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【0930】

【表1d】

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【0931】

【表1e】

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【0932】

【表1f】

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【0933】

【表1g】

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【0934】

【表1h】

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【0935】

【表1i】

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【0936】

【表1j】

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【0937】

【表1k】

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【0938】

【表1l】

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【0939】

【表1m】

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【0940】

【表1n】

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【0941】

【表1o】

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【0942】

【表1p】

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【0943】

【表1q】

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【0944】

【表1r】

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。

【0945】

実施例２７ 溶解度試験
化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定する。ＤＭＳＯにて１０ｍＭ化合物溶液を調製し、化合物溶液６ μＬをｐＨ ６．８ 人工腸液（０．２ ｍｏｌ／Ｌ リン酸二水素カリウム試液 ２５０ ｍＬ に ０．２ ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ 試液 １１８ ｍＬ、水を加えて １０００ ｍＬ とした） ５９４ μＬに添加する。２５℃で１６時間静置させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール／水＝ １／１にて２倍希釈し、絶対検量線法によりＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いてろ液中濃度を測定する。

【0946】

実施例２８ 体温上昇測定
試験動物：
本試験用のラット（Ｃｒｌ／ＳＤラット、７週、雄）の選択は、薬物投与日の朝に測定された直腸体温に基づいて行う。更に、本試験用に選択された動物は、自発的、ストレス誘発の体温上昇を最小限にするため、直腸の測定手続及び触れられ投薬されることの双方に慣らされる。試験は、室温及び湿度が維持された動物ケア研究室で行う。ラットは試験の間、運動、食物および水に対して自由である。各ラットは、尾にそれぞれカラー線で番号付けされ、各ケージに収容されて、正常範囲内の運動が許容される。動物は、それぞれ体温が測定される直前に、測定毎に、単一のケージに移される。体温に影響するストレスを減らすために、測定時にラットをタオルで覆う。次いで、サーミスタープローブを、各ラットの直腸に注意深く挿入し、デジタル表示の値が安定するまで、そこに留めおく。
アッセイ：
薬物投与前日に、試験またはコントロール処置の投与に先立って測定手続に動物を慣れさせるために、直腸体温を、９：００、１０：００、１１：００、１２：３０、１３：３０、１４：３０および１５：３０に測定する。触れられ、投薬される手順に動物を順応させ及び馴染ませるために、ラットに、１２：３０に賦形剤のない経口胃管栄養も投与する。

【0947】

薬物投与日に、その直腸の体温が３７．０℃から３７．７℃の範囲内であったラットだけを本試験用に選択する。直腸体温を、９：００、１０：００および１１：００に測定する。その直腸体温が１０：００に３７．９℃を超えたラット、および１１：００に３７．０℃から３７．７℃の範囲外にあったラットは、試験から除外する。選択されたラットを、１１：００でのそれらの直腸体温に基づいていくつかのグループに分ける。選択されたラットの直腸体温を、１２：３０に再び測定する。そして、その直腸の体温が３８．０℃以上であったいずれのラットも試験から除外する。

【0948】

グループ割付に続いて、試験化合物または賦形剤をラットに投与する。試験化合物をそれぞれ０．５％のメチルセルロース中に溶解し、化合物の最終濃度を１ｍｇ／ｍＬに調節する。試験化合物を、容量１０ｍＬ／ｋｇにて経口で一度に投与する。賦形剤（０．５％のメチルセルロース） １０ｍＬ／ｋｇを賦形剤グループに投与する。直腸体温を、投与の０．５、１および２時間後に測定する。試験は、室温及び湿度が維持された動物ケア研究室で行われる。化合物Ｉ−２０， Ｉ−２５， Ｉ−２６， Ｉ−２８， Ｉ−２９， Ｉ−３３， Ｉ−３４， Ｉ−３６， Ｉ−３７， Ｉ−６３およびＩ−６４の体温上昇（ΔＴｂ）は０．３℃以下であった。

【0949】

実施例２９ 疼痛の予防または治療のためのインビボアッセイ
試験動物：
各実験では、実験開始時に体重２００〜２６０ ｇのラットを用いる。ラットは群飼され、式Ｉの化合物を経口投与前１６時間は食物が除去される以外は常に食物および水が自由に得られる。コントロール群は、テトラヒドロ式Ｉの化合物で処置されるラットに対する比較として作用する。コントロール群は、式Ｉの化合物用の担体を投与される。コントロール群に投与される担体の容量はテスト群に投与される担体および式Ｉの化合物の容量と同じである。
急性疼痛：
急性疼痛の治療または予防に対する式Ｉの化合物の作用を評価するために、ラットテイルフリックテストを用いることができる。ラットを手で緩やかに拘束し、テイルフリックユニット（Ｍｏｄｅｌ ７３６０、イタリア、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅより市販）を用いて尾の先から５ ｃｍの位置に放射熱の焦点ビームを当てる。熱刺激の開始から尾を振るまでの期間をテイルフリック潜期と定義する。２０秒以内に反応しない動物はテイルフリックユニットから外し、２０秒の退避潜期を指定する。テイルフリック潜期は式Ｉの化合物の投与直前（処置前）ならびに投与から１、３および５時間後に測定する。データをテイルフリック潜期として表し、最大可能効果率、すなわち２０秒の最大可能効果率（％ ＭＰＥ）は以下のように計算する。

【0950】

【数2】

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ラットのテイルフリックテストはＦ．Ｅ． Ｄ’Ａｍｏｕｒら、 “Ａ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ Ｌｏｓｓ ｏｆ Ｐａｉｎ Ｓｅｎｓａｔｉｏｎ，” Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ７２：７４−７９ 頁（１９４１年）に記載されている。

【0951】

急性疼痛は、以下に記載されるように、足を退ける閾値（「ＰＷＴ」）を判定することにより不快な機械的刺激に対する動物の反応を測定することによっても評価することができる。
炎症性疼痛：
炎症性疼痛の治療または予防に対する式Ｉの化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント （「ＦＣＡ」）モデルを用いる。ラット後足のＦＣＡ−誘導型炎症は、持続性炎症の機械的痛覚過敏の発生と関連づけられ、臨床的に有用な鎮痛剤の抗鎮痛作用を確実に予測させる（Ｌ． Ｂａｒｔｈｏら、 “Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｐｓａｉｃｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｎｅｓ ｉｎ Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ ａｎｄ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｏｐｉｏｉｄ Ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，” Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３４２：６６６−６７０ 頁（１９９０年））。各動物の左後足に５０μＬの５０％ ＦＣＡを足底内注射する。注射の２４時間後に、以下のようにＰＷＴを判定することにより不快な機械的刺激に対する、またはＰＷＬを判定することにより不快な熱刺激に対する動物の反応を評価する。ラットに、１、３、１０または３０ ｍｇ／Ｋｇの式Ｉの化合物または、セレブレックス、インドメタシンまたはナプロキセンから選択される３０ ｍｇ／Ｋｇのコントロールまたは担体のいずれかを１回注射する。投与から１、３、５および２４時間後に、不快な機械的または熱刺激に対する反応を判定する。各動物の痛覚過敏のパーセンテージリバーサルは以下のように定義される。

【0952】

【数3】

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神経因性疼痛：
神経因性疼痛の治療または予防に対する式Ｉの化合物の作用を評価するために、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルを用いることができる。

【0953】

Ｓｅｌｔｚｅｒモデルでは、神経因性疼痛の部分座骨神経結紮モデルを用いて、ラット体内に神経因性痛覚過敏を生じさせる（Ｚ． Ｓｅｌｔｚｅｒら、 “Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ Ｐａｉｎ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｉｎ Ｒａｔｓ ｂｙ Ｐａｒｔｉａｌ Ｓｃｉａｔｉｃ Ｎｅｒｖｅ Ｉｎｊｕｒｙ，” Ｐａｉｎ ４３：２０５−２１８ 頁（１９９０年））。左の座骨神経の部分結紮をイソフルラン／Ｏ_２吸入麻酔下で行う。麻酔誘導に続いて、ラットの左大腿部を剃り、小さく切開することにより高大腿部レベルで座骨神経を露出させ、後方二頭筋半腱様筋神経が共通座骨神経から分枝する点に対して遠位の転子近傍の部位で周囲の結合組織を慎重に取り除く。神経に３／８カーブの逆カッティングミニ針を用いて７−０絹縫合糸を挿入し、神経厚みの背側１／３〜１／２が結紮内に保持されるように堅く結ぶ。筋肉を１回縫合すること（４−０ナイロン（ビクリル））とベトボンド組織糊により傷口を縫い合わせる。手術後、傷口領域に抗生物質パウダーを振りかける。疑似処置を施したラットにも、座骨神経を処理する以外は同一の外科手順を行う。手術後、動物の体重を測定し麻酔から覚めるまで暖かいパッド上に置く。その後、動物を、挙動テストを開始するまでケージに戻す。以下に述べるように、手術前（ベースライン）、動物の後足に薬物を投与した直後、および投与してから１、３および５時間経過後に、ＰＷＴを判定することにより不快な機械的刺激に対する動物の反応を評価する。神経因性痛覚過敏のパーセンテージリバーサルは以下のように定義される。

【0954】

【数4】

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Ｃｈｕｎｇモデルでは、神経因性疼痛の背骨神経結紮モデルを用いて、ラットに機械的痛覚過敏、熱的痛覚過敏および触覚的異痛を発生させる。手術をイソフルラン／Ｏ_２吸入麻酔下で行う。麻酔誘導に続いて、３ ｃｍ切除を行いＬ_４〜Ｓ_２レベルで左の傍脊椎線を棘状突起から分離する。Ｌ_６横突起を１対の小さい骨鉗子で慎重に除去することにより、Ｌ_４〜Ｌ_６背骨神経を視覚的に確認する。左のＬ_５（またはＬ_５およびＬ_６）背骨神経を分離して絹縫合糸で堅く結紮する。完全な止血を確認し、ナイロン縫合またはステンレス鋼ステープル等の非吸収型縫合糸で傷口を縫合する。疑似処置を施したラットにも、背骨神経を処理する以外は同一の外科手順を行う。手術後、動物の体重を測定し、塩水または乳酸リンガー液を皮下注射し、傷口領域に抗生物質パウダーを振りかけ、麻酔から覚めるまで暖かいパッド上に置く。その後、動物を、挙動テストを開始するまでケージに戻す。以下に述べるように、手術前（ベースライン）、動物の左後足に式Ｉの化合物を投与した直後、および投与してから１、３および５時間経過後に行うＰＷＴを判定することにより不快な機械的刺激に対する動物の反応を評価する。さらに以下に述べるように不快な熱的刺激または触覚的異痛に対する動物の反応を評価することができる。神経因性疼痛用のＣｈｕｎｇモデルは、Ｓ．Ｈ． Ｋｉｍ、“Ａｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ Ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｓｅｇｍｅｎｔａｌ Ｓｐｉｎａｌ Ｎｅｒｖｅ Ｌｉｇａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｒａｔ，” Ｐａｉｎ ５０（３）：３５５−３６３ 頁（１９９２年）に記載されている。
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：
足圧力アッセイを用いて機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイのために、痛覚過敏メータ（Ｍｏｄｅｌ ７２００、イタリア、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅより市販）を用いて不快な機械的刺激に対して後足を退ける閾値（ＰＷＴ）を、Ｃ． Ｓｔｅｉｎ、”Ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｉｎｄｐａｗ ｉｎ Ｒａｔｓ ａｓ ａ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ Ｎｏｘｉｏｕｓ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ： Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ，” Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ３１：４５１−４５５ 頁（１９８８年）に従って判定する。後足に与えることができる最大重量を２５０ ｇに設定し、足の完全な撤退を主要エンドポイントとみなす。各ラットについて各時間点でＰＷＴを１回判定し、影響を受けた（同側の）足のみをテストする。
熱的痛覚過敏の評価としての熱的刺激に対する反応：
足底テストを用いて熱的痛覚過敏を評価することができる。このテストのために、足底テスト装置（イタリア、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅより市販）を用いて不快な熱的刺激に対する後足退避潜期をＫ． Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、“Ａ Ｎｅｗ ａｎｄ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ，” Ｐａｉｎ ３２（１）：７７−８８ 頁（１９８８年）に記載の手法に従って判定する。組織損傷を回避する最大露出時間を３２秒と設定し、熱源からいずれの方向に足が撤退してもそれをエンドポイントとみなす。各時間点で三つの潜期を判定しその平均値を取る。影響を受けた（同側の）足のみをテストする。
触覚的異痛の評価：
触覚的異痛を評価するために、ラットを透明な、ワイヤメッシュ床のプレキシガラス製コンパートメント内に入れ、少なくとも１５分間慣らす。慣れた後、一連のフォンフライモノフィラメントで各ラットの左（手術した）足底表面に触れる。一連のフォンフライモノフィラメントは、直径が順に増加する６本のモノフィラメントからなり、最初に最小径のファイバーで触れる。これを各フィラメントで５回ずつ、約２分間隔で行う。各回を４〜８秒または痛覚に対する退避挙動が観察されるまで行う。尻込みしたり、足を引っ込めたり、または足を舐めたりすると、これを痛覚に対する挙動反応とみなす。
カプサイシン誘発のＥｙｅ Ｗｉｐｅ試験：
ＴＲＰＶ１受容体媒介の疼痛における式Ｉの化合物の効果を評価するために、カプサイシン誘発のＥｙｅ Ｗｉｐｅ試験が用いられた（Ｎ．Ｒ． Ｇａｖｖａら、 「ＡＭＧ ９８１０ ［（Ｅ）−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アクリルアミド］、抗痛覚過敏的な特性を有する新規バニロイド受容体（Ｎｏｖｅｌ ＶａｎＩｌｌｏＩｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ １ （ＴＲＰＶ１））アンタゴニスト」、 Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ３１３：４７４−４８４ 頁（２００５年））。そのＥｙｅ ｗｉｐｅ試験は、ＴＲＰＶ１アンタゴニスト効果に関して、信頼性のあるハイスループット試験である。ラットに式Ｉの化合物の１、３、１０または３０ ｍｇ／ｋｇのいずれかを単回投与する； セレブレックス、インドメタシンもしくはナプロキセン；または担体から選択されたコントロール３０ ｍｇ／ｋｇ。薬物投与後１、３または５時間に、１００ μＭカプサイシン溶液（１０％ ＥｔＯＨ／ＰＢＳ中）の ３ μＬをピペットを用いて各動物の一方の目の中に注入する。 カプサイシンを目の中に注入した後、前肢を動かした回数（カプサイシンを処理した目を触る、または拭くこと） を２分間カウントする。

【0955】

実施例３０ 実施例 １２：式Ｉの化合物のＴＲＰＶ１への結合
ＴＲＰＶ１を阻害できる化合物をアッセイする方法は当業者に既知であり、例えばＤｕｃｋｗｏｒｔｈらの米国特許第６，２３９，２６７号；ＭｃＩｎｔｙｒｅらの米国特許第６，４０６，９０８号；またはＪｕｌｉｕｓらの米国特許第６，３３５，１８０号に開示される。これらのアッセイの結果は、テトラヒドロピペリジル化合物がＴＲＰＶ１に結合し、ＴＲＰＶ１の活性を調節することを示している。
手順 １
ヒトＴＲＰＶ１のクローニング：
ヒト脊髄ＲＮＡ（クロンテック（カリフォルニア州パロアルト）から市販）を用いた。逆転写を１．０μｇの全ＲＮＡに対して、サーモスクリプト逆転写酵素（Ｔｈｅｒｍｏｓｃｒｉｐｔ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ）（インビトロジェン（カリフォルニア州カールスバート）から市販）と製品記載に開示したオリゴｄＴプライマーを用いて行った。逆転写反応は、５５℃で１時間インキュベートし、８５℃で５分間熱による不活性化を行い、３７℃で２０分間ＲＮａｓｅＨ処理を行った。

【0956】

ヒトＴＲＰＶ１ｃＤＮＡ配列を、アノテーション前のヒトゲノム配列と公開されたラットの配列を比較することにより得た。イントロン配列を除去し、隣接するエクソン配列を連結して、仮想のヒトｃＤＮＡを生成した。ヒトＴＲＰＶ１のコーディング領域に隣接するプライマーを次の通りデザインした。フォワードプライマー、ＧＡＡＧＡＴＣＴＴＣＧＣＴＧＧＴＴＧＣＡＣＡＣＴＧＧＧＣＣＡＣＡ （ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ： １）； およびリバースプライマー、ＧＡＡＧＡＴＣＴＴＣＧＧＧＧＡＣＡＧＴＧＡＣＧＧＴＴＧＧＡＴＧＴ （ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ： ２）。

【0957】

ＴＲＰＶ１のＰＣＲを逆転写反応混合物の１／１０に対して、拡張型長テンプレートポリメラーゼ（Ｅｘｐａｎｄ Ｌｏｎｇ Ｔｅｍｐｌａｔｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ）および拡張緩衝液（Ｅｘｐａｎｄ Ｂｕｆｆｅｒ）２（最終容量５０ μＬ）を用いて製造業者（ロシュ・アプライドサイエンシズ（インディアナ州インディアナポリス））の指示に従って行った。９４℃で２分間変性した後、ＰＣＲ増幅を９４℃で１５秒間、５８℃で３０秒間、６８℃で３分間、２５サイクル行い、その後、７２℃で７分間最終インキュベーションを行うことにより増幅を完了させた。約２．８ ｋｂのＰＣＲ産物を、１．６ μｇ／ｍＬのクリスタルバイオレットを含む１．０％アガロース、トリス−酢酸ゲルを用いてゲル単離し、Ｓ．Ｎ．Ａ．Ｐ ＵＶフリーのゲル精製キット（インビトロジェンより市販）で精製した。ＴＲＰＶ１ ＰＣＲ生成物を、製造業者の指示に従ってｐＩＮＤ／Ｖ５−Ｈｉｓ−ＴＯＰＯベクター（インビトロジェンより市販）にクローニングした。ＤＮＡ調製、制限酵素反応および予備的ＤＮＡシーケンシングを標準プロトコルに従って行った。完全長シーケンシングによりヒトＴＲＰＶ１の同一性が確認された。
誘導性細胞株の産生：
他に記載がない限り、細胞培養用試薬はライフテクノロジーズ（メリーランド州ロックビル）より購入した。エクジソンレセプターを発現するＨＥＫ２９３−ＥｃＲ細胞（インビトロジェンより市販）を成長培地（１０％胎児ウシ血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（ハイクロン（ユタ州ローガン）より市販）、１倍ペニシリン／ストレプトマイシン、１倍グルタミン、１ ｍＭピルビン酸ナトリウム、および４００ μｇ／ｍＬのゼオシン（インビトロジェンより市販））中で培養した。ＴＲＰＶ１−ｐＩＮＤ構築物を、Ｆｕｇｅｎｅトランスフェクション試薬（ロッシュ・アプライドサイエンシズ（スイス・バーゼル）より市販）を用いてＨＥＫ２９３−ＥｃＲ細胞株にトランスフェクトした。４８時間後、細胞を選択培地（３００ μｇ／ｍＬ Ｇ４１８を含む成長培地（インビトロジェンより市販））に移送した。約３週間後、個々のゼオシン／Ｇ４１８耐性コロニーを単離し、培地にひろげた。機能クローンを同定するために、複数のコロニーを９６穴プレートに播き、５ μＭポナステロンＡ （「ＰｏｎＡ」；インビトロジェンより市販）を補給した選択培地を用いて４８時間に亘って発現を誘導した。アッセイ当日、細胞にＦｌｕｏ−４ （感カルシウム染料；モレキュラープローブ（オレゴン州ユージーン）より市販）をロードし、ＣＡＰ−仲介によるカルシウム流入を、以下に述べるようにＦＬＩＰＲを用いて測定した。機能クローンを再アッセイして拡張し、凍結保存した。
ｐＨ−ベースアッセイ：
このアッセイを行う２日前に、ポリ−Ｄ−リジンをコーティングした９６穴透明底黒色プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎより市販）に５ μＭ ＰｏｎＡ（インビトロジェンより市販）を含む成長培地中で７５，０００細胞／ウェルで細胞を接種することによりＴＲＰＶ１の発現を誘導した。アッセイ当日、プレートを０．２ ｍＬの１．６ ｍＭ ＣａＣｌ_２および２０ ｍＭ ＨＥＰＥを含む１倍ハンクスの平衡塩溶液（ライフテクノロジーズより市販；ｐＨ ７．４；「洗浄緩衝液」）で洗浄し、Ｆｌｕｏ−４（最終濃度３ μＭ、モレキュラープローブより市販）を含む０．１ ｍＬの洗浄緩衝液をロードした。１時間後、細胞を０．２ ｍＬの洗浄緩衝液で２回洗浄し、０．０５ ｍＬ ３．５ ｍＭ ＣａＣｌ_２および１０ ｍＭクエン酸塩を含む１倍ハンクスの平衡塩溶液（ライフテクノロジーズより市販；ｐＨ ７．４；「アッセイ緩衝剤」）で再懸濁した。その後、プレートをＦＬＩＰＲに移してアッセイを行った。試験化合物をアッセイ緩衝液で希釈し、得られた溶液を細胞プレートに添加し、溶液を２分間モニターした。試験化合物の最終濃度は約５０ ｐＭ〜約３ μＭの範囲であった。その後、アゴニスト緩衝液（アッセイ緩衝液と１：１で混合したときにｐＨ５．５を有する溶液を得るために１Ｎ ＨＣｌで滴定した洗浄緩衝液）（０．１ ｍＬ）を各ウェルに添加し、プレートをさらに１分間インキュベートした。全期間に亘るデータを収集し、エクセルおよびグラフパッドプリズムを用いて分析し、ＩＣ５０を決定した。
カプサイシンベースアッセイ：
このアッセイを行う２日前に、ポリ−Ｄ−リジンをコーティングした９６穴透明底黒色プレート（５０，０００細胞／ウェル）に５ μＭ ＰｏｎＡ （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎより市販）を含む成長培地中で細胞を接種することによりＴＲＰＶ１の発現を誘導した。アッセイ当日、プレートを０．２ ｍＬの１ ｍＭ ＣａＣｌ２および２０ ｍＭ ＨＥＰＥＳを含む１倍ハンクスの平衡塩溶液（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓより市販；ｐＨ ７．４）で洗浄し、細胞にＦｌｕｏ−４（最終濃度３ μＭ）を含む０．１ ｍＬの洗浄緩衝液をロードした。１時間後、細胞を０．２ ｍＬの洗浄緩衝液で２回洗浄し、０．１ ｍＬの洗浄緩衝液で再懸濁した。プレートをＦＬＩＰＲに移送してアッセイを行った。アッセイ緩衝液（１ ｍＭ ＣａＣｌ_２および２０ ｍＭ ＨＥＰＥを含む１倍ハンクスの平衡塩溶液、ｐＨ ７．４）で希釈した５０ μＬの試験化合物を細胞プレートに添加して２分間インキュベートした。化合物の最終濃度は約５０ ｐＭ〜約３ μＭの範囲であった。５０ μＬのカプサイシン（４００ ｎＭ）を添加することによりヒトＴＲＰＶ１を活性化し、プレートをさらに３分間インキュベートした。全期間に亘るデータを収集し、エクセルおよびグラフパッドプリズムを用いて分析し、ＩＣ５０を決定した。
手順２
手順２において、ヒト組換 ＴＲＰＶ１を安定に発現するよう設計された、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）株化細胞を用いた（ＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞）。ＴＲＰＶ１／ＣＨＯ株化細胞は、下記の通り作成した。
ヒトＴＲＰＶ１ クローニング：
ヒトＴＲＰＶ１受容体（ｈＴＲＰＶ１）のｃＤＮＡは、ヒト脳ｃＤＮＡライブラリー（ＢｉｏＣｈａｉｎ）から、ＰＣＲ（ＫＯＤ−Ｐｌｕｓ ＤＮＡポリメラーゼ、東洋紡績、日本）により、ｈＴＲＰＶ１完全オープンリーディングフレームを囲んでデザインしたプライマー（ｆｏｒｗａｒｄ ５’−ＧＧＡＴＣＣＡＧＣＡＡＧＧＡＴＧＡＡＧＡＡＡＴＧＧ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、およびｒｅｖｅｒｓｅ ５’−ＴＧＴＣＴＧＣＧＴＧＡＣＧＴＣＣＴＣＡＣＴＴＣＴ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４））を用いて増幅した。 その結果得られたＰＣＲ産物を、アガロースゲルよりＧｅｌ Ｂａｎｄ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎキット（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて精製し、ｐＣＲ−Ｂｌｕｎｔベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）へサブクローニングした。クローニングされたｃＤＮＡは、蛍光ダイターミネーター試薬（ＢｉｇＤｙｅ Ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ ｖｅｒ３．１ Ｃｙｃｌｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ Ｋｉｔ， Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）およびＡＢＩ Ｐｒｉｓｍ ３１００ジェネティックアナライザー（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて完全にシークエンスした。そのｈＴＲＰＶ１ ｃＤＮＡを含有するｐＣＲ−Ｂｌｕｎｔベクターは、Ｅｃｏ ＲＩにより制限酵素消化を受けた。 その制限酵素断片を、発現ベクターであるｐｃＤＮＡ３．１（−） （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）内にサブクローニングし、ｐｃＤＮＡ３．１（−）−ｈＶＲ１プラスミドと名づけた。ＴＲＰＶ１をコードするｃＤＮＡの配列は、ＧｅｎＢａｎｋによりアクセッション番号ＡＪ２７７０２８で得ることができる。
ＴＲＰＶ１／ＣＨＯ株化細胞の作成：
ＣＨＯ−Ｋ１細胞は、α−ＭＥＭ、１０％ ＦＢＳ （Ｈｙｃｌｏｎｅ）、および１００ ＩＵ／ｍＬ ペニシリン−１００ μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン混合溶液（ナカライテスク、日本）からなる増殖培地中において、３７℃で湿度９５％および５％ＣＯ_２状況下で維持した。その細胞へ、ｐｃＤＮＡ３．１（−）−ｈＶＲ１プラスミドをＦｕＧＥＮＥ６ （Ｒｏｃｈｅ）を用いて製造業者の手順により遺伝子導入した。遺伝子導入より２４時間後に、ネオマイシン耐性細胞を１ ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８ （ナカライテスク）を用いて選択した。２週間後、個々のコロニーを拾い上げ、増殖させ、カプサイシン誘導Ｃａ^２＋流入アッセイ（下記参照）によりＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、ｈＴＲＰＶ１発現を求めて選別した。カプサイシンによる最も大きなＣａ^２＋応答を有するクローンを選択し、同じ手順により再クローニングした。そのｈＴＲＰＶ１発現細胞を、１ ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８を添加した増殖培地中で培養した。およそ１ヶ月後、選択された株化細胞における機能的なＴＲＰＶ受容体の安定発現を、カプサイシンアッセイにおいてカプサゼピン（Ｓｉｇｍａ， ａｔ １ ｎＭ−１０ μＭ）存在下または非存在下のＣａ^２＋応答を検証することにより確認した。
細胞選択のためのカプサイシン誘導Ｃａ^２＋流入アッセイ：
以下のアッセイを、ｈＴＲＰＶ１発現細胞を同定するために行った。ｐｃＤＮＡ３．１（−）−ｈＶＲ１プラスミド導入ＣＨＯ−Ｋ１細胞を３８４穴ｂｌａｃｋ−ｗａｌｌ ｃｌｅａｒ−ｂｏｔｔｏｍプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中に播き、増殖培地（上記参照）中で１日培養した。実験日に、培地を４ μＭ Ｆｌｕｏ−３−ＡＭ （同人、日本）を含むアッセイバッファー（２０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ ｍＭ ＫＣｌ、０．９ ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５．０ ｍＭ ＣａＣｌ_２、５．６ ｍＭ Ｄ−グルコース、２．５ ｍＭ プロベネシド、ｐＨ ７．４）に交換した。３７℃で１時間インキュベートした後、それぞれのウェルをアッセイバッファーでＥＭＢＬＡ ３８４ プレートウォッシャー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて３回洗浄し、アッセイバッファーにより再度満たした。そのプレートを２５℃の温度で１０分インキュベートした。その後に、そのプレートをＦＬＩＰＲ中に挿入し、アッセイバッファー中で調製した１．５ μＭ カプサイシン（Ｓｉｇｍａ）溶液を各ウェルに添加した（最終濃度は５００ ｎＭ）。細胞内応答を５分間モニターした。
細胞培養：
１． 細胞培地
１． α−ＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ， ＣＡＴ： １２５６１−０５６， ＬＯＴ： １２８５７５２）： ４５０ ｍＬ。

【0958】

２． 牛胎児血清（ＦＢＳ）、非働化処理済（Ｇｉｂｃｏ， ＣＡＴ： １６１４０−０７１， ＬＯＴ： １２７６４５７）： ５０ ｍＬ。

【0959】

３． ＨＥＰＥＳ緩衝液、１ Ｍ保存液（Ｇｉｂｃｏ， ＣＡＴ： １５６３０−０８０）： １０ ｍＬ （ｆｉｎａｌ ２０ ｍＭ）。

【0960】

４． ジェネティシン、５０ｍｇ／ｍＬ保存液（Ｇｉｂｃｏ， ＣＡＴ： １０１３５−０３５）： １０ ｍＬ （ｆｉｎａｌ １ ｍｇ／ｍＬ）。

【0961】

５． 抗生物質−抗真菌剤混合溶液、１００倍濃縮（ナカライテスク、日本、ＣＡＴ： ０２８９２−５４）： ５ ｍＬ。

【0962】

上記成分１−５を指示量で混合し、４℃で保存した。その細胞培地を使用前に約３７℃にした。場合により、成分５はペニシリン−ストレプトマイシン（例えば、Ｇｉｂｃｏ １５１４０−１２２またはＳｉｇｍａ Ｐ−０７８１）に置き換えてもよい。
２． 細胞の解凍
ＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞はセルバンカー^ＴＭ（十慈フィールド、日本、ＣＡＴ： ＢＬＣ−１）中で凍結させ、−８０℃で保存した。ジメチルスルホキシドおよびＦＢＳを含有する、最適化した凍結保存液を使用した。

【0963】

ＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞を含有するバイアルは、−８０℃で保存した。−８０℃より除去した後、そのバイアルを直ちに３７℃の水浴に、約１−２分で解凍するために移した。一旦完全に解凍した後、バイアル内容物（１ ｍＬ／バイアル）を滅菌した１５ ｍＬのテストチューブに移し、９ ｍＬの暖めた培地をゆっくり添加した。その後に、テストチューブを１，０００ ｒｐｍで４分、約２５℃の温度で遠心した。上清を除去し、沈殿を１０ ｍＬの培地で再懸濁した。その細胞懸濁液を滅菌７５ ｃｍ^２プラスチックフラスコに移し、５％ＣＯ_２／９５％加湿した空気中において、３７℃でインキュベートした。生死をモニターするために、インキュベート後およそ１時間後に、その細胞を視覚的に検査および／またはカウントした。
３． 細胞の継代
フラスコ内の細胞を、継代時にコンフルエント状態に近づけた。細胞培地を培養フラスコより除去し、１０ ｍＬの滅菌ＰＢＳ（−）を添加し、フラスコを穏やかに振盪した。そのＰＢＳをフラスコより除去し、２ ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡ溶液（０．０５％ ｔｒｙｐｓｉｎ ｗｉｔｈ ＥＤＴＡ−４Ｎａ； Ｇｉｂｃｏ， ＣＡＴ： ２５３００−０５４）を添加し、フラスコを穏やかに振盪した。そのフラスコを３７℃で約２分インキュベートした。８ ｍＬの細胞培地をその後にフラスコに添加し、 フラスコを全ての細胞が溶液に浸かることを確認して振盪した。そして、その細胞懸濁液を１５ ｍＬまたは５０ ｍＬの滅菌プラスチックチューブに移し、１，０００ ｒｐｍで４分、約２５℃の温度で遠心した。上清を除去し、沈殿を約５ ｍＬの培地に再懸濁した。細胞数はビルケルチュルク血球計数盤を用いて測定した。

【0964】

その細胞を、滅菌７５ ｃｍ^２プラスチックフラス中に約０．８ ｘ １０^５ ｃｅｌｌｓ／ｍＬで播き、５％ＣＯ_２／９５％加湿した空気中において３７℃で７２時間インキュベートした。
４． 細胞の凍結
細胞数の測定までの手順は上記「細胞の継代」と同様である。その後に、その細胞懸濁液を１，０００ ｒｐｍで４分、約２５℃の温度で遠心した。上清を除去し、沈殿をセルバンカー^ＴＭ液に、最終濃度が５×１０^５から５×１０^６ ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように再度懸濁した。その細胞懸濁液を、適切にラベルした１ ｍＬのクリオバイアルに移し、そして−８０℃の冷凍庫中に置いた。
ｐＨに基づくアッセイ：
以下のアッセイは、ＴＲＰＶ１への影響について化合物を評価するのに最適なＣａ^２＋応答を誘導するｐＨを生じさせる硫酸濃度を決定するために行われる。
１． 細胞
ＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞を９６穴ｃｌｅａｒ−ｂｏｔｔｏｍ ｂｌａｃｋ−ｗａｌｌプレート（Ｎｕｎｃ）に１−２×１０^４ ｃｅｌｌｓ／ウェルの密度で播き、１００ μＬの培地（１０ ％ ＦＢＳ、２０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ ｍｇ／ｍＬ ジェネティシンおよび１％抗生物質−抗真菌剤混合溶液を添加したα−ＭＥＭ）中で実験前の１〜２日間増殖させた。
２． ｐＨ感受性およびアゴニスト用量の決定
２．１． アゴニスト溶液
１５ ｍＭから１８ ｍＭまでの硫酸濃度を含有する異なるアゴニスト溶液（図１参照）を、１ Ｍ 硫酸を測定バッファーで希釈することにより作成した。アゴニスト溶液中の異なる硫酸濃度は、１：４希釈により最終硫酸濃度がそれぞれ図１で示す通り３．０ ｍＭから３．６ ｍＭまでになるように選択された。
２．２． アッセイ
９６穴プレート中で培養したＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞における、ｐＨ依存性Ｃａ^２＋応答を図２に示す。特に、低ｐＨへの応答としてＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞へ流入したＣａ^２＋を、Ｆｕｒａ−２ ＡＭ蛍光の測定結果として図２に示す。細胞を、３．０ ｍＭ （ウェル番号Ｂ１−６）、３．１ ｍＭ （Ｃ１−６）、３．２ ｍＭ （Ｄ１−６）、３．３ ｍＭ （Ｅ１−６）、３．４ ｍＭ （Ｆ１−６）、３．５ ｍＭ （Ｇ１−６）、若しくは３．６ ｍＭ （Ｈ１−６） Ｈ_２ＳＯ_４ またはＨ_２ＳＯ_４を含有しないｐＨ ７．２の測定バッファー（Ａ１−６）（図２）を用いて刺激した。

【0965】

（１） 培地を８連ピペット（Ｒａｉｎｉｎ， ＵＳＡ）を用いて９６穴プレートより除去し、ウェルを５ μＭのＦｕｒａ−２ ＡＭ （同人、日本）を含有する１００ μＬのローディングバッファー（２０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１１５ ｍＭ ＮａＣｌ、５．４ ｍＭ ＫＣｌ、０．８ ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１．８ ｍＭ ＣａＣｌ_２、１３．８ ｍＭ Ｄ−グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、ｐＨ ７．４）で再度満たした。

【0966】

（２） その９６穴プレートを３７℃で４５分インキュベートした。

【0967】

（３） ローディングバッファーを各ウェルより除去した。その後、細胞を１５０ μＬの測定バッファー（２０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１１５ ｍＭ ＮａＣｌ、５．４ ｍＭ ＫＣｌ、０．８ ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５．０ ｍＭ ＣａＣｌ_２、１３．８ ｍＭ Ｄ−グルコース、０．１ ％ ＢＳＡ、ｐＨ ７．４） （プロベネシドを含まない）で２回洗浄した。そして、ウェルを８０ μＬの測定バッファーで再度満たした。

【0968】

（４） ４℃で１５分インキュベートした後、９６穴プレートをＦＤＳＳ−３０００ （浜松ホトニクス、日本）に移した。

【0969】

（５） Ｆｕｒａ−２蛍光強度を、３４０ ｎｍおよび３８０ ｎｍの波長において、それぞれ２４０秒間で０．５Ｈｚの速度でモニターした。１６時点（３２秒）のベースライン検出の後、２０ μＬのアゴニスト溶液を各ウェルに添加した。最終量は１００ μＬ／ウェルであった。

【0970】

（６） 蛍光強度比は、特定の時点における、３４０ ｎｍの蛍光強度を３８０ ｎｍの蛍光強度で割った値を適用する。ベースラインは、アゴニスト溶液添加前の最初の１６時点における蛍光強度の平均として設定した。最大の応答は、アゴニスト溶液添加後の６０時点の間で最も高い蛍光強度比であった。

【0971】

（７） 各ウェルの最大シグナル割合は、ＦＤＳＳ−３０００分析プログラムを用いて、出力データとして計算した。データは、Ｅｘｃｅｌ （Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）およびＸＬｆｉｔ （ｉｄｂｓ）ソフトウェアを用いて分析した。
２．３． ｐＨ決定
Ｃａ^２＋応答の観察の後、それぞれのレーンのバッファー（５０ μＬ／ウェル、８−２０ ウェル／プレート）を、ウェルを連続して集め、携帯式ｐＨメーター（新電元工業、日本）を用いてｐＨ値を測定した。

【0972】

図２に示すとおり、ＤおよびＥレーンのＣａ^２＋応答は中間であり、従って化合物のＴＲＰＶ１カルシウムチャンネルを評価するのに最適であった。これらのレーンのウェルにおける最終硫酸濃度は、それぞれ３．２ ｍＭおよび３．３ ｍＭであった。これらの最終硫酸濃度は、それぞれ１６．０ ｍＭおよび１６．５ ｍＭの硫酸濃度のアゴニスト溶液を用いることにより得られた（図１のＤおよびＥレーン）。これらの硫酸濃度を用いて得られたｐＨは約５．０ −５．１であった。

【0973】

従って、それぞれ１６．０ ｍＭおよび１６．５ ｍＭの硫酸濃度のアゴニスト溶液（図１のＤおよびＥレーン）が、下記のセクション３の実験のために選択された。
３． ｐＨ アッセイ
３．１． アゴニスト
異なるＨ_２ＳＯ_４濃度の２つの異なるアゴニスト溶液をｐＨアッセイに用いた（図３Ａ）。９６穴プレートの半分に一方のアゴニスト溶液を用い、もう一方の半分にもう一方のアゴニスト溶液を用いた。アゴニスト溶液は、硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４、１ Ｍ）を測定バッファーで希釈することにより得た。２つのアゴニスト溶液の濃度は、上記の手順２のセクション２の通り決定された。

【0974】

２つのアゴニスト溶液の間の硫酸濃度は、０．５ ｍＭだけ異なる。手順２のセクション２に記載された実験において、アゴニスト溶液の硫酸濃度はそれぞれ１６ ｍＭおよび１６．５ ｍＭと決定された。アゴニスト溶液の１：４希釈の後、最終硫酸濃度はそれぞれ３．２ ｍＭおよび３．３ ｍＭであった。ｐＨアッセイにおける結果としてのｐＨ値は５．０から５．１であった。
３．２． 試験化合物
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、１ ｍＭの保存液を得た。その保存液を、さらにＤＭＳＯを用いて、６点（１０００ μＭ、２５０ μＭ、６２．５ μＭ、１５．６２５ μＭ、３．９０６２ μＭおよび０．９７７ μＭ）の１：３連続希釈段階に希釈した。それによって得られた溶液を、さらに測定バッファー（１：１００）で、ＤＭＳＯ濃度が１％の１０×保存連続希釈液として希釈した。１０ μＬの１０×保存液を、手順２の段階３．３．（４）において各ウェルに添加した。そして、アンタゴニストの最終濃度は、０．１％ ＤＭＳＯを含み、１０００−０．９７７ ｎＭの範囲であった（図３Ｂ）。
３．３． アッセイ
本アッセイの段階（１）および（２）は、それぞれ手順２の段階２．２．（１）および２．２．（２）と同様であった。

【0975】

（３） 細胞を１５０ μＬの測定バッファー（手順２の段階２．２．（３）において述べた、プロベネシドを含まない）で２回洗浄した。

【0976】

（４） １０ μＬの測定バッファーまたは１０ μＬの試験化合物の１０×保存連続希釈液（上記３．２． に記載）を各ウェルに添加した。通常、１つの試験化合物のみが９６穴プレートごとに評価される。特定の濃度の特定のアンタゴニストについての９６穴プレートごとの複製の数は、２つの異なる硫酸濃度が９６穴プレートごとに使用される（Ｎ ＝ ７ × ２）（図３）ため、７×２である。

【0977】

段階（５）は、上記２．２．（４）と同様である。

【0978】

（６） Ｆｕｒａ−２蛍光強度は、上記２．２．（５）の通りモニターした。１６時点のベースライン検出後、２０ μＬのアゴニスト溶液（１：４で試験化合物を含む測定バッファーと混合した際に、ｐＨ ５．０ − ５．１となるようにＨ_２ＳＯ_４で設定された測定バッファー）を各ウェルに添加した（最終量１００ μＬ／ウェル）。

【0979】

段階（７）および（８）は、それぞれ上記２．２．（６） ａｎｄ ２．２．（７）と同様である。
３．４． ｐＨ確認
（１） Ａ１ → Ｈ１およびＡ７ → Ｈ７ （縦方向；図３）のウェルにおけるバッファーのｐＨ値を、携帯型ｐＨメーターで順次測定した。

【0980】

（２） ウェルがｐＨ ５．０ または５．１と確認できた時、その右側の次の５ウェルを続いてチェックした。

【0981】

（３） ＩＣ_５０算出のため、ｐＨ値が５．０−５．１のウェルのデータのみ用いた。
ｐＨを評価したウェルの数はプレート間で異なる（約１６ − ６０ウェル／プレート）。その数は、上記３．４．（１）の結果およびＣａ^２＋応答に依存した。
カプサイシンに基づくアッセイ：
アッセイの１日前に、ＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞を９６穴透明底黒色プレートに増殖培地中に播いた（２０，０００ ｃｅｌｌｓ／ウェル）。実験日に、その細胞を１．６ ｍＭ ＣａＣｌ_２および２０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４（「洗浄バッファー」）を含む０．２ ｍＬ １ｘ Ｈａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ （Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で洗浄した。その後、細胞を最終濃度３ μＭのＦｌｕｏ−４を含有する０．１ ｍＬの洗浄バッファー中でインキュベートした。１時間後、その細胞を０．２ ｍＬの洗浄バッファーで洗浄し、０．１ ｍＬの洗浄バッファーに再懸濁した。そして、プレートを蛍光イメージングプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）に移した。ベースラインを設定するため、蛍光強度を１５秒モニターした。その次に、１％のＤＭＳＯを含むアッセイバッファー（１ ｍＭ ＣａＣｌ_２および２０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４を含有する１×Ｈａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）中で希釈した試験化合物を細胞プレートに添加し、蛍光を２分間モニターした。化合物の最終濃度は１００ μＭから１．５６２５ μＭまでの範囲に調整された。もし、試験化合物が特に有力なアンタゴニストであった場合、化合物の最終濃度は１０ μＭから１．５６２５ ｎＭまでの範囲に調整された。そして、ヒトＴＲＰＶ１は５０ μＬ カプサイシン（最終濃度１００ ｎＭ）の添加により活性化され、プレートはさらに３分インキュベートされた。 データをタイムコース全体を通して集め、Ｅｘｃｅｌおよびｃｕｒｖｅ−ｆｉｔｔｉｎｇ ｆｏｒｍｕｌａ ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて解析した。

【0982】

手順２のアッセイ結果を表２および表３に示す。

【0983】

【表2】

[この文献は図面を表示できません]

以下に示す化合物はｐＨアッセイにおけるＩＣ_５０値が１００ｎＭ以下であった。
化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−２５、Ｉ−２６、Ｉ−２８、Ｉ−２９、Ｉ−３３、Ｉ−３６、Ｉ−３７、Ｉ−３８、Ｉ−４３、Ｉ−４５、Ｉ−４６、Ｉ−４７、Ｉ−４８、Ｉ−５１、Ｉ−５２、Ｉ−５３、Ｉ−５４、Ｉ−５８、Ｉ−５９、Ｉ−６４、Ｉ−６７、Ｉ−７５、Ｉ−８２、Ｉ−８９、Ｉ−９２、Ｉ−９３、Ｉ−９４、Ｉ−９５およびＩ−９６。

【0984】

【表3】

[この文献は図面を表示できません]

以下に示す化合物はカプサイシンに基づくアッセイにおけるＩＣ_５０値が１００ｎＭ以下であった。
化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−５、Ｉ−７、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−２５、Ｉ−２６、Ｉ−３３、Ｉ−３６、Ｉ−３７、Ｉ−３８、Ｉ−４３、Ｉ−４４、Ｉ−４５、Ｉ−４６、Ｉ−４７、Ｉ−５２、Ｉ−５３、Ｉ−５４、Ｉ−５６、Ｉ−５８、Ｉ−５９、Ｉ−６３、Ｉ−６４、Ｉ−６７、Ｉ−７５、Ｉ−７６、Ｉ−８１、Ｉ−８２、Ｉ−８９、Ｉ−９２、Ｉ−９３、Ｉ−９４、Ｉ−９５およびＩ−９６。

【0985】

製剤例
以下に示す製剤例は例示に過ぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１ 錠剤
本発明化合物 １５ｍｇ
乳糖 １５ｍｇ
ステアリン酸カルシウム ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。

【0986】

製剤例２ カプセル剤
本発明化合物 １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
乳糖 ８０ｍｇ
を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。

【0987】

製剤例３ 顆粒剤
本発明化合物 ３０ｇ
乳糖 ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｇ
よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。

【0988】

本発明の範囲は、実施例に開示された特定の実施態様に限定されるものではない。特定の実施態様は、本発明のいくつかの局面を説明することを意図しており、機能的に均等な実施態様であれば、いずれも本発明の範囲内である。実際、当業者にとって、本明細書に示され、記載されたものの他に、様々な変更が明らかであり、これらも請求の範囲に含まれると解釈される。

【0989】

多くの参考文献が引用されているが、これらの開示内容全てを参照することにより本明細書に援用する。

【図1】

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【図2】

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【図3】

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【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]