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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6130835
(24)【登録日】2017年4月21日
(45)【発行日】2017年5月17日
(54)【発明の名称】ベンゾチアゾロン化合物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/428 20060101AFI20170508BHJP
A61K 47/10 20060101ALI20170508BHJP
A61P 21/04 20060101ALI20170508BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20170508BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20170508BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20170508BHJP
【ＦＩ】
A61K31/428
A61K47/10
A61P21/04
A61P7/00
A61P21/00
A61P43/00 111
【請求項の数】9
【全頁数】61
(21)【出願番号】特願2014-529113(P2014-529113)
(86)(22)【出願日】2012年9月5日
(65)【公表番号】特表2014-525472(P2014-525472A)
(43)【公表日】2014年9月29日
(86)【国際出願番号】IB2012054580
(87)【国際公開番号】WO2013035047
(87)【国際公開日】20130314
【審査請求日】2015年8月26日
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2011/079379
(32)【優先日】2011年9月6日
(33)【優先権主張国】CN
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】504389991
【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100095360
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100162617
【弁理士】
【氏名又は名称】大賀 沙央里
(74)【代理人】
【識別番号】100141195
【弁理士】
【氏名又は名称】西澤 恵美子
(74)【代理人】
【識別番号】100104282
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 康仁
(72)【発明者】
【氏名】ツァオ，ジュン
(72)【発明者】
【氏名】アーブ，ベルンハルト
(72)【発明者】
【氏名】フェアホルスト，ロビン アレック
(72)【発明者】
【氏名】グランドーリー，アーノード
(72)【発明者】
【氏名】畠山 慎二
(72)【発明者】
【氏名】コチザック−ホルボロ，マグダレナ
(72)【発明者】
【氏名】ライ，シンジョン
(72)【発明者】
【氏名】ラステンベルゲル，フィリップ
(72)【発明者】
【氏名】リーベセール，ベルント
(72)【発明者】
【氏名】トゥフィッリ，ニコラ
(72)【発明者】
【氏名】ウルリッヒ，トーマス
(72)【発明者】
【氏名】ウー，シャン
(72)【発明者】
【氏名】ジョウ，ジャンガン
【審査官】
水島 英一郎
(56)【参考文献】
【文献】
特表２００８−５２０６１８（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２０１０−５１３４４０（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００７−５０３４７２（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００５−５３９０２７（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００７−５２２１４１（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
【化1】
である、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物を治療有効量含む、筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質または筋肉減少症を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項2】
化合物が、遊離形態の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
化合物が、酢酸塩の形態の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項4】
化合物が、グリコール酸塩の形態の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項5】
１種以上の薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記薬学的に許容される担体の１つが、ベンジルアルコールである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項7】
請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物、および１種以上の治療活性助剤を含む組合せ。
【請求項8】
前記化合物が、皮下注入または注射によって投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質または筋肉減少症を治療または予防するための医薬の製造における、
である、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物の使用。
【化1】
である、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【0001】
本発明は、ベンゾチアゾロン化合物、その調製、β−２アドレナリン受容体アゴニストとしてのその医学的使用、ならびにそれを含む医薬、医薬組成物および組合せに関する。
【0002】
β−２−アドレナリン受容体アゴニストであるベンゾチアゾロン化合物は、ＷＯ２００４／１６６０１およびＷＯ２００６／０５６４７１に記載されている。ＷＯ２００５／１１０９９０はまた、β−２アゴニストとしてベンゾ縮合複素環を記載している。
【0003】
β−２アゴニストはこれらの気管支拡張性特性について長い間公知であった一方、また骨格筋肥大を生じさせるこれらの能力についても公知である。
【0004】
非常に多くの研究が、筋消耗を回復させ、筋機能を改善するためのβ−２アゴニストのタンパク同化特性の治療用途に焦点を当ててきた。しかし、このクラスの化合物はまた、心血管が関連する有害事象の危険性の増加を含む望ましくない副作用と関連付けられてきた。このように、筋消耗疾患におけるβ−２アゴニストの使用は、心肥大、および心血管機能に対する潜在的有害作用によって今まで制限されてきた。
【0005】
良好な薬物候補である新規なβ−２アゴニストを提供することが求められている。特に、新規なβ−２アゴニストは、他の受容体、例えば、β−１アドレナリン受容体、α−１Ａアドレナリン受容体、または５ＨＴ２Ｃ受容体に対する僅かな親和性を示す一方で、β−２アドレナリン受容体に強力に結合し、アゴニストとして機能活性を示すべきである。これは、代謝的に安定的であり、都合よい薬物動態特性を有するべきである。これは無毒性であり、少ない副作用、特に、公知の市販されているβ−２アゴニスト、例えば、ホルモテロールより少ない心臓への副作用を示すべきである。さらに、理想的な薬物候補は安定的、非吸湿性および容易に製剤される物理的形態で存在する。
【0006】
本発明の化合物は、選択的β−２アゴニストである。特に、本発明の化合物は、公知のβ−２アゴニスト、例えば、ホルモテロールと比較して、β−１アドレナリン受容体またはα−１Ａアドレナリン受容体に対するその親和性より大きい、β−２アドレナリン受容体に対する親和性の増加を示す。驚いたことに、本発明の化合物はまた、そのラセミ化合物またはその相当するエナンチオマーより、セロトニン受容体（５ＨＴ２Ｃ）に対するより低い親和性および５ＨＴ２ｃ発現細胞におけるより低い機能的作用強度を示し、これは、本発明の化合物が体重の低減をもたらし得る自発運動活性および食物摂取に影響を与えず、β−２アゴニストが誘発する骨格筋肥大に潜在的に対抗することを示す。エネルギー摂取および体重に対する５ＨＴ２ｃ受容体アゴニストの悪影響は、J. HalfordおよびJ. Harroldによる、Handb Exp Pharmacol. 2012; (209) 349−56に記載されている。
【0007】
したがって、本発明の化合物は、広範囲の障害の治療において、特に、筋消耗疾患、例えば、筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮（disuse-related atrophy）、悪液質または筋肉減少症の治療または予防において潜在的に有用である。
【0008】
悪液質の治療もまた、意図する使用である。例えば、がん悪液質を含めて全ての形態の悪液質は、本発明の化合物で潜在的に治療可能である。
【0009】
したがって、本発明の第１の態様において、
【0010】
【化1】
である、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0011】
本発明の化合物は、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンである。
【0012】
下記は、本発明の実施形態である。実施形態１：本発明の第１の態様による化合物。
【0013】
実施形態２：遊離形態の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンである、実施形態１による化合物。
【0014】
実施形態３：酢酸塩の形態の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンである、実施形態１による化合物。
【0015】
実施形態４：グリコール酸塩の形態の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンである、実施形態１による化合物。
【0016】
実施形態５：治療有効量の実施形態１〜４のいずれか１つによる化合物、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【0017】
実施形態６：薬学的に許容される担体の１つが、ベンジルアルコールである、実施形態５による医薬組成物。
【0018】
実施形態７：治療有効量の実施形態１〜４のいずれか１つによる化合物、および１種以上の治療活性助剤（co-agent）を含む組合せ。
【0019】
実施形態８：治療有効量の実施形態１〜４のいずれか１つによる化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む、筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質または筋肉減少症を治療または予防する方法。
【0020】
実施形態９：化合物が、皮下注入または注射によって投与される、実施形態８による方法。
【0021】
実施形態１０：医薬として使用するための、実施形態１〜４のいずれか１つによる化合物。
【0022】
実施形態１１：筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質または筋肉減少症の治療または予防において使用するための、実施形態１〜４のいずれか１つによる化合物。
【0023】
実施形態１２：筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質または筋肉減少症を治療または予防するための医薬の製造における、実施形態１〜４のいずれか１つによる化合物の使用。
【0024】
実施形態１３：以下のステップを含む、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物の製造方法：ａ）遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（ＩＩａ）の化合物
【0025】
【化2】
（式中、ＲａおよびＲｂは、保護基である）と、２−（４−ブトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミンとの反応ステップ；
ｂ）任意に存在する保護基の切断ステップ；
ｃ）得られた遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物の回収ステップ。
【0026】
実施形態１４：化合物（ＩＩａ）が、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（ＩＩＩａ）の化合物
【0027】
【化3】
（式中、ＲａおよびＲｂは、保護基であり、ＬＧは、脱離基である）と、塩基および任意に相間移動触媒との反応によって得られる、実施形態１３による遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【0028】
実施形態１５：塩基が、炭酸カリウムである、実施形態１４による方法。
【0029】
実施形態１６：塩基が、水酸化ナトリウムである、実施形態１４による方法。
【0030】
実施形態１７：相間移動触媒が、ヨウ化テトラブチルアンモニウムである、実施形態１４〜１６のいずれかによる方法。
【0031】
実施形態１８：化合物（ＩＩＩａ）が、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（ＩＶａ−２）の化合物
【0032】
【化4】
（式中、ＲａおよびＲｂは、保護基であり、ＬＧは、脱離基である）の立体選択的還元によって得られる、実施形態１４〜１７による遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【0033】
実施形態１９：立体選択的還元が、［Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アミノ−κＮ）−１，２−ジフェニルエチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミダート（methylbenzenesulfonamidato）−κＮ］クロロ［（１，２，３，４，５，６−η）−１−メチル−４−（１−メチルエチル）ベンゼン］−ルテニウム（ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］）によって行われる、実施形態１８による方法。
【0034】
実施形態２０：ＬＧが、クロロである、実施形態１８または１９による方法。
【0035】
実施形態２１：遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の化合物（ＩＶａ’−２）
【0036】
【化5】
が、強塩基の存在下での、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｖａ）の化合物
【0037】
【化6】
（式中、ＲａおよびＲｂは、保護基であり、Ｈａｌは、ハロゲンである）と、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドとの反応によって得られる、実施形態２０による方法。
【0038】
実施形態２２：強塩基が、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムである、実施形態２１による方法。
【0039】
実施形態２３：以下のステップを含む、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物の製造方法：ａ）遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（ＩＩＩａ）の化合物
【0040】
【化7】
（式中、ＲａおよびＲｂは、保護基であり、ＬＧは、脱離基である）と、２−（４−ブトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミンとの反応ステップ；
ｂ）残存する保護基の切断ステップ；
ｃ）得られた遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物の回収ステップ。
【0041】
実施形態２４：ＬＧが、クロロまたはｐ−トルエンスルホニルである、実施形態２３による方法。
【0042】
実施形態２５：Ｒａが、ｔｅｒｔ−ブチルである、実施形態１３〜２４のいずれかによる方法。
【0043】
実施形態２６：Ｒｂが、イソプロピルである、実施形態１３〜２５のいずれかによる方法。
【0044】
実施形態２７：遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉａ）の化合物
【0045】
【化8】
（式中、ＲａおよびＲｂは、保護基である）。
【0046】
実施形態２８：遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（ＩＩａ）の化合物
【0047】
【化9】
（式中、ＲａおよびＲｂは、保護基である）。
【0048】
実施形態２９：遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（ＩＩＩａ−２）の化合物
【0049】
【化10】
（式中、ＲａおよびＲｂは、保護基である）。
【0050】
実施形態３０：遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（ＩＶａ−２）の化合物
【0051】
【化11】
（式中、ＲａおよびＲｂは、保護基であり、ＬＧは、脱離基である）。
【0052】
実施形態３１：ＬＧが、クロロである、実施形態３０による化合物。
【0053】
実施形態３２：Ｒａが、ｔｅｒｔ−ブチルである、実施形態２７〜３１のいずれかによる化合物。
【0054】
実施形態３３：Ｒｂが、イソプロピルである、実施形態２７〜３２のいずれかによる化合物。
【図面の簡単な説明】
【0055】
【図1】ホルモテロール対化合物Ａ（本発明の化合物）を注射したラットにおける骨格筋質量および心臓質量の増加を示す（値は、平均±ＳＥＭとして表す（ｎ＝５〜６）；最初の体重によって規準化された骨格筋のプール（腓腹筋−ヒラメ筋−脛骨筋）；脳の重量によって規準化された心臓の重量。
【図2a】ホルモテロール対化合物Ａ（本発明の化合物）を使用したときの、単離したウサギの洞房結節における拍動速度の増加を示す。
【図2b】ホルモテロール対化合物Ａ（本発明の化合物）を使用したときの、単離したウサギの心臓におけるペースメーカー活性の増加を示す。
【図3a】化合物Ａ（本発明の化合物）のｓ．ｃ．ボーラス注射による、ラットにおける心拍数の変化を示す。
【図3b】ホルモテロールのｓ．ｃ．ボーラス注射による、ラットにおける心拍数の変化を示す。
【図3c】ホルモテロール対化合物Ａ（本発明の化合物）を投与したときの、ラットにおける平均心拍数の変化を比較する。
【図4a】化合物Ａ（本発明の化合物）のｓ．ｃ．ボーラス注射による、アカゲザルにおける心拍数の変化を示す。
【図4b】ホルモテロールのｓ．ｃ．ボーラス注射による、アカゲザルにおける心拍数の変化を示す。
【図5】結晶性遊離塩基化合物Ａ（本発明の化合物）のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図6】化合物Ａ（本発明の化合物）の結晶性酢酸塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図7】化合物Ａ（本発明の化合物）の結晶性グリコール酸塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【0056】
他に特定しない限り、「本発明の化合物」、「発明の化合物」または「化合物Ａ」という用語は、式（Ｉ）の化合物、化合物の塩、化合物または塩の水和物または溶媒和物、ならびに互変異性体および同位体標識化合物（重水素置換を含む）を指す。本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物およびその塩の多形をさらに含む。
【0057】
本明細書において使用する場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【0058】
本明細書において使用する場合、絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレローグＲ−Ｓ系によって特定する。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、それぞれのキラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳによって特定し得る。その絶対配置が未知である分割された化合物は、これらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向によって（＋）または（−）と指定することができる（右旋性または左旋性）。化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミまたは鏡像異性的に濃縮された配置、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置で提示することができる。立体異性体のラセミ５０：５０混合物は、（Ｒ，Ｓ）として指定され、鏡像異性的に濃縮された形態は、それぞれ（Ｓ）に対する（Ｒ）の鏡像体過剰率、または（Ｒ）に対する（Ｓ）の形態によって指定される。鏡像体過剰率は、等式ｅｅ＝（（ｍ１−ｍ２）／（ｍ１＋ｍ２））＊１００％（ｍ１およびｍ２は、それぞれのエナンチオマー形態ＲおよびＳの質量を表す）によって通常表される。
【0059】
本発明の化合物は、絶対立体化学に関して（Ｒ）と定義される１つの不斉中心を含有する。その相当するエナンチオマーは（Ｓ）と定義され、これはより活性でない形態である。
【0060】
本発明の特定の実施形態において、不斉原子は、（Ｒ）−配置において、少なくとも９５％、９８％または９９％の鏡像体過剰率を有する。
【0061】
このように、本発明の一実施形態において、少なくとも９５％の鏡像体過剰率の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、または薬学的に許容されるその塩（例えば、その酢酸塩もしくはグリコール酸塩）を提供する。
【0062】
本発明の別の実施形態において、少なくとも９８％の鏡像体過剰率の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、または薬学的に許容されるその塩（例えば、その酢酸塩もしくはグリコール酸塩）を提供する。
【0063】
本発明のまた別の実施形態において、少なくとも９９％の鏡像体過剰率の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、または薬学的に許容されるその塩（例えば、その酢酸塩もしくはグリコール酸塩）を提供する。
【0064】
本発明の一実施形態において、治療有効量の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、または薬学的に許容されるその塩（例えば、その酢酸塩もしくはグリコール酸塩）、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供し、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、または薬学的に許容されるその塩は、少なくとも９５％の鏡像体過剰率で存在する。
【0065】
本発明の別の実施形態において、治療有効量の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、または薬学的に許容されるその塩（例えば、その酢酸塩もしくはグリコール酸塩）、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供し、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、または薬学的に許容されるその塩は、少なくとも９８％の鏡像体過剰率で存在する。
【0066】
本発明のまた別の実施形態において、治療有効量の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、または薬学的に許容されるその塩（例えば、その酢酸塩もしくはグリコール酸塩）、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供し、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、または薬学的に許容されるその塩は、少なくとも９９％の鏡像体過剰率で存在する。
【0067】
本発明の化合物は、絶対立体化学に関して（Ｒ）と定義される１つの不斉中心を含有する。その相当するエナンチオマーは（Ｓ）と定義される。
【0068】
出発材料の選択および化学合成のための手順によって、化合物は、可能性のある異性体の１つの形態で、またはこれらの混合物として、例えば、純粋な光学異性体として、もしくは異性体混合物、例えば、ラセミ化合物として提示することができる。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製してもよく、または従来の技術を使用して分割し得る。本発明の化合物の全ての互変異性形態が含まれることを意図する。
【0069】
したがって、本明細書において使用する場合、本発明の化合物は、互変異性体またはこれらの混合物の形態でよい。
【0070】
最終生成物または合成中間体の結果として生じる任意のラセミ化合物は、公知の方法によって、例えば、光学活性な酸または塩基によって得たそのジアステレオマー塩の分離、および光学活性な酸性または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割することができる。特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と共に形成される塩の分別結晶によって、本発明の化合物をその光学対掌体に分割し得る。ラセミまたは鏡像異性的に濃縮された生成物はまた、キラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することができる。
【0071】
本明細書において使用する場合、「塩（salt）」または「複数の塩（salts）」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ典型的には生物学的にまたはその他の点で望ましくないことがない塩を指す。本発明の式Ｉの化合物は、側鎖における塩基性アミノ基の存在によって、定義した酸と共に特徴的な塩を形成することができる。これはまた、複素環部分における２個の酸性基（フェノール；チアゾロン環）の存在によって、定義した塩基と共に特徴的な塩を形成することができる。
【0072】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成し得る（例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロミド／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クロリド／塩酸塩、クロルテオフィロン酸塩（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グリコール、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩）。
【0073】
本発明の一実施形態において、酢酸塩、安息香酸塩、ショウノウ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩またはキシナホ酸塩の形態の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを提供する。
【0074】
本発明の特定の一実施形態において、酢酸塩の形態の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを提供する。
【0075】
本発明の別の特定の実施形態において、グリコール酸塩の形態の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを提供する。
【0076】
塩が由来し得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
【0077】
塩が由来し得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。
【0078】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と共に形成し得る。
【0079】
塩が由来し得る無機塩基には、例えば、アンモニウム塩および周期律表のＩ〜ＸＩＩ族の金属が含まれる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムおよび鉄に由来する。特に適切な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が含まれる。
【0080】
塩が由来し得る有機塩基には、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、置換アミン（天然の置換アミンを含む）、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。
【0081】
本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法によって塩基性または酸性部分から合成することができる。一般に、このような塩は、化合物の遊離酸の形態と、化学量論量の適当な塩基（例えば、水酸化、炭酸、炭酸水素Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫなど）とを反応させることによって、あるいは化合物の遊離塩基の形態と、化学量論量の適当な酸とを反応させることによって調製することができる。このような反応は典型的には、水中もしくは有機溶媒中、または２つの混合物中で行われる。一般に、非水性媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルの使用が望ましい（実行可能な場合）。さらなる適切な塩の一覧は、例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、第20版、 Mack Publishing Company、Easton, Pa.、(1985)；および「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」、StahlおよびWermuth (Wiley-VCH、Weinheim、Germany、改訂第2版、2011)に見出すことができる。
【0082】
さらに、その塩を含む本発明の化合物はまた、その水和物の形態で得てもよく、またはその結晶化のために使用される他の溶媒を含む。本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と共に、本質的にまたは意図的に溶媒和物を形成し得る。したがって、本発明は、溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することを意図する。「溶媒和物」という用語は、１つ以上の溶媒分子を伴う本発明の化合物（薬学的に許容されるその塩を含む）の分子錯体を指す。このような溶媒分子は、レシピエントにとって無害であることが公知である製薬技術において一般に使用されるものである（例えば、水、エタノールなど）。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【0083】
本発明の化合物（その塩、水和物および溶媒和物を含む）は、本質的にまたは意図的に多形を形成し得る。
【0084】
本発明の一実施形態において、結晶形態の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを提供する。
【0085】
本発明の別の実施形態において、結晶形態の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン酢酸塩を提供する。
【0086】
本発明のまた別の実施形態において、結晶形態の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オングリコール酸塩を提供する。
【0087】
本発明の一実施形態において、実質的に純粋な形態の結晶性（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを提供する。
【0088】
本発明の別の実施形態において、実質的に純粋な形態の結晶性（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン酢酸塩を提供する。
【0089】
本発明のまた別の実施形態において、実質的に純粋な形態の結晶性（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オングリコール酸塩を提供する。
【0090】
本明細書において使用する場合、「実質的に純粋な」とは、結晶性（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、またはその薬学的に許容される塩に関連して使用するとき、化合物、またはその薬学的に許容される塩の重量に基づいて、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの、９０重量％超（９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、および９９重量％超を含め、さらに約１００重量％に等しいことも含む）の純度を有することを意味する。
【0091】
反応不純物および／または処理不純物の存在は、当技術分野で公知の分析技術、例えば、クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光法、質量分析法、または赤外分光法によって決定し得る。
【0092】
より焦点を合わせた態様において、本発明は、ＣｕＫα線を使用して測定したときに、８．５、１３．３、１３．９、１４．４、１５．２、１７．２、１７．５、１８．１、２１．３および２２．５°から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する少なくとも１つ、２つまたは３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの結晶形態に関し、より特定すると、前記値は、プラスまたはマイナス０．２°２θである。
【0093】
一実施形態において、本発明は、ＣｕＫα線を使用して測定したときに、１５．２°の屈折角２θ値におけるピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの結晶形態に関し、より特定すると、前記値は、プラスまたはマイナス０．２°２θである。
【0094】
一実施形態において、本発明は、ＣｕＫα線を使用して測定したときに、１８．１°の屈折角２θ値におけるピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの結晶形態に関し、より特定すると、前記値は、プラスまたはマイナス０．２°２θである。
【0095】
一実施形態において、本発明は、ＣｕＫα線を使用して測定したときに、２２．５°の屈折角２θ値におけるピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの結晶形態に関し、より特定すると、前記値は、プラスまたはマイナス０．２°２θである。
【0096】
一実施形態において、本発明は、ＣｕＫα線を使用して測定したときに、図５に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの結晶形態に関する。詳細については、実施例５を参照されたい。
【0097】
別の態様において、本発明は、ＣｕＫα線を使用して測定したときに、８．８、１１．５、１６．４、１７．６、１８．２、１９．６、２０．１、２０．８、および２１．１°から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する少なくとも１つ、２つまたは３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの酢酸塩の結晶形態に関し、より特定すると、前記値は、プラスまたはマイナス０．２°２θである。
【0098】
一実施形態において、本発明は、ＣｕＫα線を使用して測定したときに、８．８°の屈折角２θ値におけるピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの酢酸塩の結晶形態に関し、より特定すると、前記値は、プラスまたはマイナス０．２°２θである。
【0099】
一実施形態において、本発明は、ＣｕＫα線を使用して測定したときに、１６．４°の屈折角２θ値におけるピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの酢酸塩の結晶形態に関し、より特定すると、前記値は、プラスまたはマイナス０．２°２θである。
【0100】
一実施形態において、本発明は、ＣｕＫα線を使用して測定したときに、２０．８°の屈折角２θ値におけるピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの酢酸塩の結晶形態に関し、より特定すると、前記値は、プラスまたはマイナス０．２°２θである。
【0101】
一実施形態において、本発明は、ＣｕＫα線を使用して測定したときに、図６に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの酢酸塩の結晶形態に関する。詳細については、実施例６を参照されたい。
【0102】
さらに別の態様において、本発明は、ＣｕＫα線を使用して測定したときに、８．７、１１．６、１６．１、１８．０、１９．８、２０．７、および２１．１°から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する少なくとも１つ、２つまたは３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンのグリコール酸塩の結晶形態に関し、より特定すると、前記値は、プラスまたはマイナス０．２°２θである。
【0103】
一実施形態において、本発明は、ＣｕＫα線を使用して測定したときに、１８．０°の屈折角２θ値におけるピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンのグリコール酸塩の結晶形態に関し、より特定すると、前記値は、プラスまたはマイナス０．２°２θである。
【0104】
一実施形態において、本発明は、ＣｕＫα線を使用して測定したときに、１９．８°の屈折角２θ値におけるピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンのグリコール酸塩の結晶形態に関し、より特定すると、前記値は、プラスまたはマイナス０．２°２θである。
【0105】
一実施形態において、本発明は、ＣｕＫα線を使用して測定したときに、２０．７°の屈折角２θ値におけるピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンのグリコール酸塩の結晶形態に関し、より特定すると、前記値は、プラスまたはマイナス０．２°２θである。
【0106】
一実施形態において、本発明は、ＣｕＫα線を使用して測定したときに、図７に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンのグリコール酸塩の結晶形態に関する。詳細については、実施例７を参照されたい。
【0107】
Ｘ線回折ピーク位置に関連して「実質的に同じ」という用語は、典型的なピーク位置および強度の可変性を考慮に入れることを意味する。例えば、ピーク位置（２θ）は、いくつかの器具間の可変性（典型的には、０．２°と同程度）を示すことを当業者は認識する。さらに、相対的ピーク強度は、器具間の可変性、ならびに結晶化度、選択方位、調製した試料表面および当業者には公知の他の要因に起因する可変性を示し、定性的尺度としてのみ考慮すべきであることを当業者は認識する。
【0108】
用いる測定条件によって決まる測定エラーを伴ってＸ線回折パターンを得てもよいことを当業者はまた認識する。特に、Ｘ線回折パターンにおける強度は用いる測定条件によって変動し得ることが一般に公知である。相対強度はまた実験条件によって変化してもよく、したがって、強度の正確な順序は考慮に入れるべきではないことをさらに理解すべきである。さらに、通常のＸ線回折パターンについての回折角の測定エラーは典型的には約５％以下であり、上記の回折角に関連するものとしてこのような程度の測定エラーを考慮に入れるべきである。結果的に、本発明の結晶形は、本明細書において開示されている添付の図５、６および７に示されているＸ線回折パターンと完全に同一のＸ線回折パターンを実現する結晶形に限定されないことを理解すべきである。添付の図５、６および７に開示されているものと実質的に同一のＸ線回折パターンを実現する任意の結晶形は、本発明の範囲内である。Ｘ線回折パターンの実質的な同一性を確認する能力は、当業者の権限の範囲内である。
【0109】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体的に置換されていてもよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含む。
【0110】
本明細書において示される式はまた、化合物の非標識形態、および同位体標識形態を表すことを意図する。本発明の同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書において示される式によって示される構造を有する。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが含まれる。本発明は、本明細書に定義されている様々な同位体標識化合物、例えば、その中に放射性同位体、例えば、３Ｈおよび１４Ｃが存在するもの、またはその中に非放射性同位体、例えば、２Ｈおよび１３Ｃが存在するものを含む。このような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃによる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、検出またはイメージング技術、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）（薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む）、または患者の放射性治療において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究のために特に望ましくてもよい。式（Ｉ）の同位体標識化合物は一般に、当業者には公知の従来の技術によって、または従前に用いられた非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使用した添付の実施例に記載されているものと類似の工程によって調製することができる。
【0111】
さらに、より重い同位体、特に、重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より高い代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加、または投与必要量の低減、または治療係数の改善からもたらされる特定の治療上の利点を与え得る。この状況において、重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基として見なされることが理解される。このようなより重い同位体、特に、重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義し得る。「同位体濃縮係数」という用語は、本明細書において使用する場合、特定の同位体の同位体存在度および天然存在度の比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素であると示される場合、このような化合物は、それぞれの指定した重水素原子について、少なくとも３５００（それぞれの指定した重水素原子において５２．５％の重水素組込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組込み）の同位体濃縮係数を有する。
【0112】
本発明の化合物は、適切な共結晶形成剤と共に共結晶を形成することができてもよい。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製し得る。このような手順は、粉砕、加熱、同時昇華、同時融解、または溶液中で結晶化条件下にて式（Ｉ）の化合物と共結晶形成剤とを接触させること、およびそれによって形成された共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤には、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載されているものが含まれる。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
【0113】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語には、当業者には公知であるように、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、染料などおよびこれらの組合せが含まれる（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329を参照されたい）。任意の通常の担体が活性成分と不適合性である限りを除いて、治療または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【0114】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的もしくは医学的反応、例えば、酵素もしくはタンパク質活性の低減もしくは阻害を引き出し、または症状を回復させ、状態を軽減し、疾患の悪化を減速もしくは遅延させ、または疾患を予防するなどの本発明の化合物の量を指す。１つの非限定的な実施形態において、「治療有効量」という用語は、対象に投与されたとき、（１）β−２−アドレナリン受容体活性と関連する状態または障害または疾患を少なくとも部分的に軽減し、阻害し、予防しおよび／または回復させ、あるいは（２）β−２−アドレナリン受容体の活性を増加または促進するのに有効な本発明の化合物の量を指す。
【0115】
別の非限定的な実施形態において、「治療有効量」という用語は、細胞、または組織、または非細胞の生物学的材料、または培地に投与したときに、β−２−アドレナリン受容体の活性を少なくとも部分的に増加または促進するのに有効である本発明の化合物の量を指す。「治療有効量」という用語の意味はまた、上記の実施形態においてβ−２−アドレナリン受容体について例示されるように、同じ意味によって、任意の他の関連するタンパク質／ペプチド／酵素、例えば、ＩＧＦ−１模倣物またはＡｃｔＲＩＩＢ／ミオスタチン遮断薬などに適用される。
【0116】
本明細書において使用する場合、「対象」という用語は、動物を指す。典型的には、動物は、哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト（男性または女性））、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などを指す。特定の実施形態において、対象は、霊長類である。また他の実施形態において、対象は、ヒトである。
【0117】
本明細書において使用する場合、「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」という用語は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物活性もしくは生物学的過程のベースライン活性における有意な減少を指す。
【0118】
本明細書において使用する場合、任意の疾患または障害を「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、一実施形態において、疾患または障害を回復させる（すなわち、疾患、またはその臨床症状の少なくとも１つの進展を減速または抑止または低減させる）ことを指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」とは、患者によって識別可能でなくてもよいものを含む、少なくとも１つの物理的パラメーターを軽減するまたは回復させることを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」とは、物理的（例えば、識別可能な症状の安定化）に、生理学的（例えば、物理的パラメーターの安定化）に、または両方で、疾患または障害をモジュレートすることを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」とは、疾患または障害の発生または進展または進行を予防または遅延させることを指す。
【0119】
本明細書において使用する場合、このような対象が生物学的に、医学的にまたは生活の質においてこのような治療から利益を得る場合、対象は治療を「必要としている」。
【0120】
本明細書において使用する場合、「１つの（a）」、「１つの（an）」、「その（the）」という用語、および本発明の状況において使用される同様の用語（特に、特許請求の範囲との関連において）は、本明細書において他に示され、または状況と明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。
【0121】
本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書において他に示され、またはその他の点で状況と明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書において提供するありとあらゆる例、または例示的言語（例えば、「など」）の使用は本発明をよりよく例示することのみを意図し、その他の点で特許請求した本発明の範囲に対する制限を提起しない。
【0122】
式（Ｉ）の化合物は、下記で提供するスキームによって調製することができる。
【0123】
【化12】
【0124】
工程ステップを、下記により詳細に記載する。
【0125】
ステップ１：式（ＶＩａ）の化合物（Ｈａｌは、ハロゲンを表し、Ｒａは、保護基である）は、適切な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、式ＲｂＯＨの化合物（Ｒｂは、保護基である）と反応し、式（Ｖａ）の化合物（Ｈａｌは、ハロゲンを表し、ＲａおよびＲｂは、保護基である）が得られる。
【0126】
ステップ２：式（Ｖａ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、適切なカルボニル化剤、例えば、適切なアミドの存在下で、適切な強塩基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムと反応し、式（ＩＶａ）の化合物（ＲａおよびＲｂは、保護基であり、Ｒｃは、水素、またはカルボニル化剤に由来する任意の部分である）が得られる。
【0127】
ステップ３：式（ＩＶａ）の化合物は、立体選択的変換の前に、任意に官能化され、式（ＩＩＩａ）の化合物（ＲａおよびＲｂは、保護基であり、ＬＧは、脱離基である）が得られる。
【0128】
ステップ４：式（ＩＩＩａ）の化合物を、適切な塩基、例えば、炭酸水素ナトリウムで処理し、式（ＩＩａ）の化合物（ＲａおよびＲｂは、保護基である）が得られる。
【0129】
ステップ５：式（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、トルエン中、任意に適切な塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で、２−（４−ブトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミンと反応し、それに続く適切な酸、例えば、塩酸の存在下での脱保護によって、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【0130】
さらなる態様において、本発明は、以下のステップを含む、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する：ａ）遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（ＩＩａ）の化合物
【0131】
【化13】
（式中、ＲａおよびＲｂは、保護基である）と、２−（４−ブトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミンとの反応ステップ；
ｂ）残存する保護基の切断ステップ；
ｃ）得られた遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物の回収ステップ。
【0132】
さらなる態様において、本発明は、以下のステップを含む、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する：ａ）遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（ＩＩＩａ）の化合物
【0133】
【化14】
（式中、ＲａおよびＲｂは、保護基であり、ＬＧは、脱離基である）と、２−（４−ブトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミンとの反応ステップ；
ｂ）残存する保護基の切断ステップ；
ｃ）得られた遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物の回収ステップ。
【0134】
別の態様において、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（ＩＩＩａ）の化合物
【0135】
【化15】
の調製方法であって、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（ＩＶａ−２）の化合物
【0136】
【化16】
（式中、ＲａおよびＲｂは、保護基であり、ＬＧは、脱離基である）を立体選択的に還元して、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（ＩＩＩａ）の化合物を得ることを含む方法に関する。
【0137】
本発明の方法において、典型的な保護基には、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルが含まれる。
【0138】
本発明の方法において、典型的な脱離基には、クロリド、ｐ−トルエンスルホニル、ブロミド、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ヨージドが含まれる。
【0139】
反応は、例えば、実施例に記載されているような通常の方法によって行うことができる。反応混合物の後処理およびこのように得ることができる化合物の精製は、公知の手順によって行い得る。酸付加塩は、公知の様式で遊離塩基から生成し得る（逆もまた同じである）。式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、実施例において記載されているような、さらなる通常の方法によって調製することができ、この方法は本発明のさらなる態様である。
【0140】
使用する出発材料は公知であり、または例えば、実施例において記載されているような公知の化合物から開始して通常の手順によって調製し得る。
【0141】
本発明は、本方法の任意の変形をさらに含み、その任意の段階において得ることができる中間体生成物を出発材料として使用し、残りのステップが行われ、または出発材料は、インサイチュで反応条件下にて形成され、または反応構成要素はこれらの塩または光学的に純粋な材料の形態で使用される。
【0142】
本発明の化合物および中間体はまた、当業者には一般に公知の方法によって互いに変換することができる。
【0143】
さらなる態様において、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（ＩＩａ）の化合物
【0144】
【化17】
（式中、ＲａおよびＲｂは、保護基である）に関する。
【0145】
ＲａおよびＲｂは、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを含む群から独立に選択し得る。
【0146】
さらなる態様において、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（ＩＩＩａ−２）の化合物
【0147】
【化18】
（式中、ＲａおよびＲｂは、保護基である）に関する。
【0148】
ＲａおよびＲｂは、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを含む群から独立に選択し得る。
【0149】
さらなる態様において、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉａ）の化合物
【0150】
【化19】
（式中、ＲａおよびＲｂは、保護基である）に関する。
【0151】
ＲａおよびＲｂは、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを含む群から独立に選択し得る。
【0152】
別の態様において、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。特に、本発明は、治療有効量の遊離形態の式（Ｉ）の化合物、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。一実施形態において、本発明は、治療有効量の薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。別の実施形態において、本発明は、治療有効量の酢酸塩の形態の式（Ｉ）の化合物、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。さらに別の実施形態において、本発明は、治療有効量のグリコール酸塩の形態の式（Ｉ）の化合物、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【0153】
医薬組成物は、特定の投与経路、例えば、経口投与、経皮的施用、非経口投与、直腸投与、皮下投与などのために製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤もしくは坐剤を含む）で、または液体形態（これらに限定されないが、液剤、懸濁剤もしくは乳剤を含む）で作ることができる。医薬組成物は、通常の薬学的操作、例えば、無菌化に供することができ、および／または通常の不活性な賦形剤、滑沢剤、もしくは緩衝剤、およびアジュバント、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液などを含有することができる。
【0154】
典型的には、医薬組成物は、ａ）賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石粉、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤のためにまた、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望の場合、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と一緒に、活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【0155】
錠剤は、当技術分野において公知の方法によってフィルムコーティングまたは腸溶コーティングし得る。
【0156】
経口投与のために適した組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態の有効量の本発明の化合物を含む。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野において公知の任意の方法によって調製され、このような組成物は、薬学的に洗練され味の良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存料からなる群から選択される１種以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される添加剤と混合した活性成分を含有し得る。これらの添加剤は、例えば、不活性な賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされておらず、または公知の技術によってコーティングされ、消化管における崩壊および吸収を遅延し、それによってより長期間に亘る持続性作用を実現する。例えば、時間遅延材料、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤（活性成分を、不活性な固体賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合する）として、または軟質ゼラチンカプセル剤（活性成分を、水もしくは油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合する）として提示することができる。
【0157】
本発明の化合物は、液体剤形として前臨床種に経口的に投与してもよく、薬物は溶液または懸濁液ビヒクル中にある。溶液ビヒクルは、界面活性剤（例えば、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒまたはｓｏｌｕｔｏｌ）、溶媒（例えば、プロピレングリコール）および緩衝剤（例えば、クエン酸緩衝液）からなることができる。懸濁液製剤は、界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリマー剤（例えば、メチルセルロース（ＭＣ））および緩衝剤（例えば、リン酸塩）を含有することができる。
【0158】
前臨床試験に適した溶液製剤の例を、下記に詳述する。
【0159】
【表1】
【0160】
調製：遊離塩基または酢酸塩（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン）を最初に界面活性剤に溶解し、溶液が得られるまで混合する。次に、緩衝液を加え、溶液を混合して、透明な溶液を提供する。溶液製剤１および２は、１０ｍｇ／ｍＬまでの用量を支持することができる。両方の製剤は、ＲＴで１週間後に化学的および物理的に安定的である。
【0161】
前臨床試験に適した懸濁液製剤の例を、下記に詳述する。
【0162】
【表2】
【0163】
調製：（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン）を界面活性剤に分散し、混合し、懸濁液をホモジナイズする。次いで、ポリマー溶液を滴下で添加し、混合する。小さな粒子を有する均一な懸濁液を得る。懸濁液は、ＲＴで１週間後に化学的および物理的に安定的である。
【0164】
特定の注射可能な組成物は、等張性の水溶液または懸濁液であり、坐剤は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、無菌化され、かつ／あるいはアジュバント、例えば、保存料、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧をレギュレートするための塩および／または緩衝液を含有し得る。さらに、これらはまた、他の治療的に有益な物質を含有し得る。前記組成物は、それぞれ、通常の混合、顆粒化またはコーティング方法によって調製され、約０．１〜７５％、または約１〜５０％の活性成分を含有する。
【0165】
皮下用途のための適切な組成物は、例えば、０．９％塩化ナトリウム中の２．５％ポロキサマー４０７と共に、本発明の化合物を含む。注射可能な組成物のための適切な装置の例には、注入ポンプ、例えば、ＩｎｓｕｌｅｔのＯｍｎｉＰｏｄシステムが含まれる。
【0166】
本発明の化合物はまた、自動注射器またはＰＥＮ−注射器を使用して、反復投与皮下注射によって投与し得る。このような皮下注射に適した製剤組成物を、下記に詳述する。
【0167】
【表3】
【0168】
（フェノールまたはｍ−クレゾールと比較して）ベンジルアルコールは、皮下注射製剤のために特に適切な保存剤であることが見出された。
【0169】
このように、本発明の一実施形態において、治療有効量の化合物Ａ、または薬学的に許容されるその塩（例えば、酢酸塩の形態の化合物Ａ）、およびベンジルアルコールを含む医薬組成物を提供する。
【0170】
本発明のさらなる実施形態において、治療有効量の化合物Ａ、または薬学的に許容されるその塩（例えば、酢酸塩の形態の化合物Ａ）、および０．１〜１０；０．１〜５；０．５〜２；０．５〜１．５；または０．９〜１．１％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコールを含む医薬組成物を提供する。
【0171】
経皮的用途に適した組成物は、適切な担体と共に有効量の本発明の化合物を含む。経皮的な送達に適した担体は、ホストの皮膚の通過を助ける吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。ＰＧ／ＯＡ（プロピレングリコール／オレイルアルコール）の組合せは、適切な溶媒の一例である。例えば、経皮的な装置は、裏打ち部材と、任意に担体と共に化合物を含有するレザバーと、任意に長期間に亘り制御された所定の速度でホストの皮膚に化合物を送達する速度制御バリアと、皮膚に装置を固定する手段とを含む包帯の形態でよい。
【0172】
例えば、皮膚および目への局所用途に適した組成物には、水性液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤または噴霧可能な製剤（例えば、エアゾールによる送達のため）などが含まれる。このような局所送達系は、皮膚用途のために特に適切である。したがって、これらは当技術分野において周知の局所（化粧品を含む）製剤における使用に特に適している。これらは、可溶化剤、安定剤、浸透圧増強剤、緩衝液および保存剤を含有し得る。
【0173】
本明細書において使用する場合、局所用途はまた、吸入または鼻腔内用途に関連し得る。これらは、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態（単独で、混合物、例えば、ラクトースを有する乾燥ブレンドとして、または例えば、リン脂質との、混合した構成要素粒子のいずれか）で、あるいは加圧型容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザー（適切な噴射剤の使用を伴う、または伴わない）からのエアゾールスプレー形の形態で好都合に送達し得る。
【0174】
水は特定の化合物の分解を促進し得るため、本発明は、活性成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および剤形をさらに提供する。
【0175】
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分、および低水分または低湿度の条件を使用して調製することができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように、調製および保存し得る。したがって、無水組成物は、適切な規定のキット中に含まれることができるように、水への曝露を防止することが公知である材料を使用してパッケージされる。適切なパッケージングの例には、これらに限定されないが、密封されたホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれる。
【0176】
本発明は、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低減させる１種以上の薬剤を含む医薬組成物および剤形をさらに提供する。本明細書において「安定剤」として称されるこのような薬剤には、これらに限定されないが、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝液などが含まれる。
【0177】
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物は、有益な薬理学的特性、例えば、次の項において提供するようなインビトロおよびインビボの試験において示されるような、例えばβ−２−アドレナリン受容体モジュレート特性を示し、したがって、治療のため、または研究用化学物質として、例えば、ツール化合物として使用するため示される。
【0178】
本発明の化合物は、筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質または筋肉減少症から選択される適応症の治療において有用であり得る。
【0179】
このように、さらなる実施形態として、本発明は、医薬としての、本明細書に定義されている式（Ｉ）の化合物を提供する。一実施形態において、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。さらなる実施形態において、本発明は、筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質または筋肉減少症の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【0180】
このように、さらなる実施形態として、本発明は、治療における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態において、治療は、β−２−アドレナリン受容体の活性化によって治療し得る疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質または筋肉減少症から選択される。
【0181】
別の実施形態において、本発明は、治療的に許容される量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、β−２−アドレナリン受容体の活性化によって治療される疾患を治療する方法を提供する。さらなる実施形態において、疾患は、筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質または筋肉減少症から選択される。
【0182】
このように、本発明のさらなる態様は、治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む、筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質または筋肉減少症を治療または予防する方法に関する。
【0183】
さらなる実施形態として、本発明は、医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態において、医薬は、β−２アドレナリン受容体の活性によって治療し得る疾患または障害の治療のためのものである。別の実施形態において、疾患は、上述の一覧、適切には筋消耗疾患、より適切には筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質または筋肉減少症から選択される。
【0184】
本発明の化合物は、１種以上の他の治療剤と同時に、または１種以上の他の治療剤の前もしくは後に投与し得る。本発明の化合物は、別々に同じもしくは異なる投与経路によって、または他の薬剤と同じ医薬組成物において一緒に投与し得る。
【0185】
一実施形態において、本発明は、治療における同時、別々または連続的使用のための組合せ製剤として、式（Ｉ）の化合物、および少なくとも１種の他の治療剤を含む製品を提供する。一実施形態において、治療は、β−２アドレナリン受容体アゴニズムによってモジュレートされる疾患または状態の治療である。組合せ製剤として提供される製品は、同じ医薬組成物において式（Ｉ）の化合物および他の治療剤（複数可）を一緒に含むか、または分離形態、例えば、キットの形態で式（Ｉ）の化合物および他の治療剤（複数可）を含む組成物を含む。
【0186】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および別の治療剤（複数可）を含む医薬組成物を提供する。任意に、医薬組成物は、上記のような薬学的に許容される添加剤を含み得る。
【0187】
このように、本発明のさらなる態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、および１種以上の治療活性助剤を含む組合せに関する。
【0188】
一実施形態において、本発明は、２種以上の別々の医薬組成物を含むキットを提供し、これらの医薬組成物の少なくとも１つは、式（Ｉ）の化合物を含有する。一実施形態において、キットは、前記組成物を別々に保持する手段、例えば、容器、分割されたボトル、または分割されたホイルパケットを含む。このようなキットの一例は、典型的には錠剤、カプセル剤などのパッケージングのために使用されるようなブリスターパックである。
【0189】
本発明のキットを、異なる剤形（例えば、経口および非経口）を投与するために、異なる投与間隔で別々の組成物を投与するために、または互いに対して別々の組成物を滴定するために使用し得る。服薬遵守を助けるために、本発明のキットは典型的には、投与のための指示を含む。
【0190】
本発明の併用療法において、本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なるメーカーによって製造および／または製剤し得る。さらに、本発明の化合物および他の療法は、（ｉ）医師への組合せ製品のリリースの前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身によって（または医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）例えば、本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与の間に、患者自身において、一緒にして併用療法としてもよい。
【0191】
したがって、本発明は、β−２アドレナリン受容体アゴニズムによってモジュレートされる疾患または状態を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、医薬は、別の治療剤と共に投与するために調製する。本発明はまた、β−２アドレナリン受容体アゴニズムによってモジュレートされる疾患または状態を治療するための別の治療剤の使用を提供し、医薬は、式（Ｉ）の化合物と共に投与する。
【0192】
本発明はまた、β−２アドレナリン受容体アゴニズムによってモジュレートされる疾患または状態を治療する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物であって、別の治療剤と共に投与するために調製する化合物を提供する。本発明はまた、β−２アドレナリン受容体アゴニズムによってモジュレートされる疾患または状態を治療する方法において使用するための別の治療剤であって、式（Ｉ）の化合物と共に投与するために調製する別の治療剤を提供する。本発明はまた、β−２アドレナリン受容体アゴニズムによってモジュレートされる疾患または状態を治療する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物であって、別の治療剤と共に投与する治療剤を提供する。本発明はまた、β−２アドレナリン受容体アゴニズムによってモジュレートされる疾患または状態を治療する方法において使用するための別の治療剤であって、式（Ｉ）の化合物と共に投与する別の治療剤を提供する。
【0193】
本発明はまた、β−２アドレナリン受容体によってモジュレートされる疾患または状態を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、患者が、別の治療剤で事前（例えば、２４時間以内）に治療を受けている、使用を提供する。本発明はまた、β−２アドレナリン受容体によってモジュレートされる疾患または状態を治療するための別の治療剤の使用であって、患者が、式（Ｉ）の化合物で事前（例えば、２４時間以内）に治療を受けている、使用を提供する。
【0194】
一実施形態において、他の治療剤は、テストステロン、アンドロゲンアゴニスト、またはＳＡＲＭ（選択的アンドロゲン受容体モジュレーター）；ＩＧＦ−１模倣物；ミオスタチンおよびその受容体ＡｃｔＲＩＩＡ／Ｂ遮断薬；ＴＧＦβおよびアクチビン遮断薬（抗萎縮薬剤として）；Ｍｕｆ１／ＭＡＦｂｘ Ｅ３リガーゼ阻害剤；ＨＤＡＣ阻害剤または任意の腫瘍退縮剤（例えば、がん悪液質のため）；抗炎症剤、例えば、ＮＳＡＩＤ、ＴＮＦまたはＩＬ−１ｂ遮断薬；代謝性モジュレーター、例えば、ＰＰＡＲアゴニストまたはＩＬ−１５模倣物；心血管作動薬、例えば、ｂ（１）遮断薬（例えば、ネビボロール）またはＡＲＢ（例えば、心臓悪液質のため）；エキソンスキッピングのためのアンチセンスオリゴ（例えば、ジストロフィーのため）；食欲増進剤、例えば、グレリン、プロゲスチンまたはＭＣ−４アンタゴニスト；高タンパク質栄養素サプリメントなどから選択される。
【0195】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象について、約０．０５〜１０００ｍｇの活性成分（複数可）、または約０．０５〜５００ｍｇまたは約０．０５〜２５０ｍｇまたは約０．０５〜１５０ｍｇまたは約０．０５〜１００ｍｇ、または約０．０５〜５０ｍｇまたは約０．０５〜１０ｍｇの活性成分の単位投与量でよい。化合物、医薬組成物、またはこれらの組合せの治療的に有効な投与量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、治療を受ける障害または疾患またはその重症度によって決まる。通常の技量の医師、臨床医または獣医師は、障害または疾患の進行を予防、治療または阻害するのに必要な、活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
【0196】
上記の投与量特性は、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離した器官、組織およびその調製物を使用して、インビトロおよびインビボの試験において実証できる。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、水溶液の形態で適用することができ、インビボで、経腸的に、非経口的に、有利には皮下に、例えば、懸濁液として、または水溶液中で適用することができる。インビトロでの投与量は、約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度の範囲でよい。インビボでの治療有効量は、投与経路によって、約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇの範囲でよい。
【0197】
本発明の化合物の活性は、下記のインビトロの方法によって評価することができる。さらなるインビボの方法を、実施例においてさらに記載する。
【0198】
試験１：ＣＨＯ細胞および骨格筋細胞を使用したインビトロの細胞機能アッセイｃＡＭＰ：ヒト骨格筋細胞（ｓｋＭＣ）は、Ｃａｍｂｒｅｘ（カタログ番号ＣＣ−２５６１）から得て、Ｃａｍｂｒｅｘ（カタログ番号＃ＣＣ−３１６１）から得た骨格筋細胞用基本培地（Skeletal Basal Medium）（ＳＫＢＭ）中で培養した。ｃＡＭＰ反応を、ＣｉｓｂｉｏまたはＣｉｓ Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅから得たｃＡＭＰ ｄｙｎａｍｉｃ２バルクＨＴＲＦ−アッセイキットを使用して測定した（カタログ番号６２ＡＭ４ＰＥＣ）。ｓｋＭＣ細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で３８４ウェルプレートにおいて２０％ＦＣＳを補充したＳＫＢＭ細胞培養培地中で１日間培養した。翌日、細胞を５０μＬのＰＢＳで２回洗浄し、Ｓｉｇｍａから得た１μＭのＡＬＫ４／５阻害剤であるＳＢ４３１５４２（カタログ番号Ｓ４３１７）の存在下にて３７℃、７．５％ＣＯ２で無血清ＳＫＢＭ中、３日間分化させた。４日目に、１μＭのＳＢ４３１５４２を補充した無血清ＳＫＢＭを除去し、細胞を５０μＬのＰＢＳで２回洗浄し、ＳＢ４３１５４２を有さない無血清ＳＫＢＭ（ウェル毎に５０μＬ）中、３７℃、７．５％ＣＯ２で１日間さらに分化させた。ラットｓｋＭＣおよび心筋細胞を、新生仔ラットから標準的な方法で単離し、上記のように処理した。ヒトβアドレナリン受容体（β１またはβ２）を安定的にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｆｏｒ ＢｉｏＭｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈにおいて生成し、上記のように培養した（J Pharmacol Exp Ther. 2006 May;317(2):762-70）。
【0199】
化合物を刺激緩衝液において必要とされる濃度の２倍で作り、刺激緩衝液中の１：１０段階希釈物を、９６ウェルプレート（Ｕ型）中で調製した。ＤＭＳＯ対照を、最も高い希釈のＤＭＳＯ含量に規準化した（例えば、１０−５Ｍ（×２）濃度の第１の化合物希釈について０．１％ＤＭＳＯ（×２））。アッセイを、２０μＬの刺激容量で、およびウェル毎に４０μＬの最終アッセイ容量で３８４ウェルプレートにおいて行った。実験の日に、プレートを紙の束上で２〜３回反転し、軽くたたくことによって、培養培地を３８４ウェルの細胞培養プレートから除去した。ウェル毎に１０μＬの新鮮な培養培地を、３８４ウェルプレート中に最初に加えた。１０分のインキュベーション後に室温にて、ウェル毎に１０μＬの作業用化合物希釈物を細胞に加え、室温にて暗中３０分間インキュベートした。この間に、試薬の作業用溶液を、キットと共に供給される溶解緩衝液中の抗ｃＡＭＰクリプテートおよびｃＡＭＰ Ｄ２（１：２０）のストック溶液を希釈することによって調製した。３０分の化合物のインキュベーションの後、１０μＬのｃＡＭＰ−Ｄ２および１０μＬの抗ｃＡＭＰクリプテートを、アッセイプレートに逐次的に加えた。１時間のインキュベーション時間後室温で暗中、ＰｈｅｒａＳｔａｒ（励起波長：３３７ｎｍ、発光波長：６２０および６６５ｎｍ）で測定を行った。
【0200】
Ｃａ２＋：ヒトアドレナリン作動性α１Ａ ＣＨＯ−Ｋ１細胞系は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから購入した（ＶａｌｉＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｓｔａｂｌｅ組換えＧＰＣＲ細胞系、カタログ番号ＥＳ−０３６−Ｃ、ロット番号Ｍ１Ｗ−Ｃ１、Ｂｏｓｔｏｎ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）。実験の１日前に、α１Ａ凍結細胞（１ｍｌ毎およびバイアル毎に１千万個）を、水浴中で３７℃にて解凍した。細胞懸濁液を１，０００ｒｐｍで５分間遠心し、細胞ペレットを細胞培養培地に再懸濁した。５０μＬの細胞培養培地においてクリアボトムを有するブラック３８４ウェルプレート中に細胞をウェル毎に８，０００個の細胞の密度で播種した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で約２４時間インキュベートした。実験の日、細胞洗浄器（ＴＥＣＡＮ ＰＷ３）を使用して、培地を除去した。最終洗浄の後、ウェル中に１０μＬが残った。４０μＬの添加緩衝液を加え、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で６０ｍｉｎの間添加した。プレートを残った２０μＬのアッセイ緩衝液と共にＴＥＣＡＮ ＰＷ３で洗浄し、ＲＴで少なくとも２０分間インキュベートし、次いでＦＬＩＰＲ実験を行った。次いで、化合物をアゴニストおよび／またはアンタゴニストモードで特性決定した。アッセイの検証のために、新鮮な細胞で同じプロトコルを使用した。この場合、３ｍｌのトリプシン−ＥＤＴＡを使用して細胞を１５０ｃｍ２のフラスコから剥離し、遠心し、細胞培養培地に再懸濁した。
【0201】
ＦＬＩＰＲヘッド（FLIPR head）を使用して５μＬの化合物（５×）を加えることによって細胞を刺激した。アゴニストとして作用する化合物は、細胞内カルシウムの一過性の増加を誘発する。これはＦＬＩＰＲシステムで記録した。化合物の注射の前に、シグナルベースラインの測定を最初に２分間毎秒記録した。０．６Ｗレーザー出力で４８８ｎｍのアルゴンイオンレーザーによって細胞を興奮させ、蛍光シグナルをＣＣＤカメラ（０．４秒のオープニング）で２分間記録することによって、カルシウム測定を行った。低対照（未刺激細胞）は、５μＬのアッセイ緩衝液を加えて決定した。高対照は、高濃度ＥＣ１００で５μＬの公知のアゴニスト（Ａ−６１６０３、１μＭ）を加えて決定し、参照アゴニスト化合物をまた各プレート中に加えた。
【0202】
本発明の化合物は、１０ｎＭ未満のＥＣ５０を伴って試験アッセイ１における有効性を示す。特異的活性を、実施例１０において示す。
【0203】
本発明の化合物のさらなる特異的活性を、実施例１１〜１５に記載する。
【0204】
下記の実施例は本発明を例示することを意図し、それについての制限と解釈されるべきではない。温度は摂氏温度で表す。他に言及しない場合、全ての蒸発は、減圧下、典型的には約１５ｍｍ Ｈｇ〜１００ｍｍ Ｈｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で行う。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準的分析法、例えば、微量分析および分光学的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認する。使用される略語は、当技術分野で常用のものである。
【0205】
本発明の化合物を合成するために利用する全ての出発材料、構造単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販であるか、または当業者には公知の有機合成法によって生成することができる（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）。さらに、本発明の化合物は、下記の実施例において示すような当業者に公知の有機合成法によって生成することができる。
【実施例】
【0206】
略語の一覧：１Ｍ １モル濃度
ＡＰＣＩ 大気圧化学イオン化
ａｑ 水性
ＡＲ アドレナリン受容体
ａｔｍ 気圧
ｂｒ 幅広い
ｃｍ センチメートル
ｄ 二重線
ｄｄ 二重二重線
ｄｄｄ 二重二重二重線
（ＤＨＤＱ）２ＰＨＡＬ ヒドロキニジン１，４−フタラジンジイルジエーテル
ＤＭＡＣ ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ｅｅ 鏡像体過剰率
ｅｑｕｉｖ 当量
ＥＳ 電子スプレー
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析
ｍ 多重線
ＭＣ メチルセルロース
ｍｂａｒ ミリバール
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｍｌ ミリリットル
ＭＳ 質量分析法
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｎｍ ナノメートル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＲＴ 保持時間
ｒ．ｔ． 室温
ｓ 一重線
ｓａｔ． 飽和
ｓｅｐｔ 七重線
ｔ 三重線
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
μｍ マイクロメートル
ｗ／ｖ 重量／容量
ＸＲＰＤ Ｘ線粉末回折
【0207】
他に示さない限り、ＨＰＬＣ／ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳ６２１０四重極で記録した。Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８カラム（３．５ｕｍ；２．１×５０ｍｍ）（ＷＡＴ２００６２４）を使用した。下記の勾配法を適用した（％＝容量パーセント）：Ａ＝水＋０．１％ＴＦＡ／Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ；０．０〜２．０ｍｉｎ ９０Ａ：１０Ｂ〜５Ａ：９５Ｂ；２．０〜３．０ｍｉｎ ５Ａ：９５Ｂ；３．０〜３．３ｍｉｎ ５Ａ：９５Ｂ〜９０Ａ：１０Ｂ；流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ；カラム温度５０℃。全ての化合物を、ＡＰＣＩモードでイオン化した。
【0208】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ（４００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ（６００ＭＨｚ）機器で記録した。
【0209】
旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ旋光計３４１で測定した。
【0210】
実施例２ｂ、２ｃ、２ｄ、２ｅ、２ｇについてのＬＣＭＳ条件：質量スペクトルステーション：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ＨＰＬＣを有するＡｇｉｌｅｎｔ６１３０四重極ＬＣ／ＭＳ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８（急速な分割）、２．１＊３０ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ｂ：水中の０．１％ギ酸；Ｃ：ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸；１．０ｍｉｎ〜６．０ｍｉｎ、９５％Ｂから５％Ｂ、および５％Ｃから９５％Ｃ；６．０ｍｉｎ〜９．０ｍｉｎ、５％Ｂおよび９５％Ｃ；ポスト時間：２．０ｍｉｎ；流量：０．８ｍｌ／ｍｉｎ；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍおよび２５４ｎｍ；ＭＳスキャンポジティブおよびネガティブ：８０〜１０００；イオン化法：ＡＰＩ−ＥＳ。
【0211】
実施例２ｆのためのＨＲＭＳ条件：機器：Ｓｙｎａｐｔ Ｑ−ＴＯＦ ＭＳとカップリングしたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１＊５０ｍｍ、１．７μｍ移動相：Ａ：水中の０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；カラム温度：室温；ＵＶ検出：１９０ｎｍ〜４００ｎｍのスキャン；流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ；
勾配条件：
【0212】
【表4】
【0213】
中間体Ａ：２−（４−ブトキシフェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミンａ）４−（２−メチル−２−ニトロプロピル）フェノール
４−（ヒドロキシメチル）フェノール（２０ｇ）、ＫＯｔＢｕ（２７．１ｇ）およびＤＭＡＣ（２００ｍＬ）の混合物を、磁気撹拌子で撹拌した。２−ニトロプロパン（２１．５ｇ）を２０ｍｉｎ以内でゆっくりと加えた。混合物を、ｒ．ｔ．に冷却する前に、１４０℃に５時間加熱した。混合物を冷たいＨＣｌ水溶液（３．０％、６００ｍＬ）にゆっくりと加え、次いで、ＭＴＢＥ（３００ｍｌ＊１、２００ｍｌ＊１）で抽出した。有機層を合わせ、水（３００ｍｌ＊２）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍｌ＊１）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、淡黄色の固体（２８．５ｇ）を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップのために使用した。
［Ｍ−Ｈ］＋＝１９４．２；ＲＴ＝５．３分
1H-NMR(400MHz, CDCl3) ppm 6.96(d, J=8.5Hz, 2H), 6.75(d, J=8.5Hz, 2H), 3.11(s, 2H), 1.56(s, 6H).
【0214】
ｂ）１−ブトキシ−４−（２−メチル−２−ニトロプロピル）ベンゼン４−（２−メチル−２−ニトロプロピル）フェノール（２０．４ｇ）、１−ブロモブタン（２８．７ｇ）、ＤＭＡＣ（２００ｍｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１．６ｇ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３８．７ｇ）の混合物を、磁気撹拌子で撹拌し、８５℃に１７ｈ加熱した。混合物を０〜１０℃に冷却し、水（７００ｍｌ）を加えた。混合物を、ＭＴＢＥ（３００ｍｌ＊１、２００ｍｌ＊１）で抽出した。合わせた有機相を水（２５０ｍｌ＊２）で洗浄し、次いで、真空下で濃縮し、赤褐色の油（２７．８ｇ）を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) ppm 7.0(d, J=8.8Hz, 2H), 6.81(d, J=8.8Hz, 2H), 3.93(t, J=6.6Hz, 2H), 3.12(s, 2H), 1.74(m, 2H), 1.56(s, 6H), 1.48(m, 2H), 0.97(t, 3H).
【0215】
ｃ）２−（４−ブトキシフェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミン水素付加反応器（１Ｌ）において、１−ブトキシ−４−（２−メチル−２−ニトロプロピル）ベンゼン（２７．８ｇ）のＡｃＯＨ（２７０ｍｌ）溶液、続いて湿ったラネーＮｉ（７．０ｇ）を加えた。混合物をＨ２で３回パージし、次いで、６０℃に加熱し、５．０ａｔｍ未満で１６ｈ撹拌し続けた。混合物を濾過し、全ての濾液を真空下で濃縮した。このように得られた残渣を水（１５０ｍｌ）／ｎ−ヘプタン（８０ｍｌ）で希釈し、水層をｎ−ヘプタン（８０ｍｌ）で再び洗浄した。水層をＮａＯＨ（約２０％）でｐＨ約１１に調節し、次いで、ＭＴＢＥ（１００ｍｌ＊１）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ＊２）で抽出した。中間層を廃棄した。全ての上層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過後、混合物を濃縮した。このように得られた残渣を撹拌し、イソプロピルアルコール（２Ｍ、４０ｍｌ）中のＨＣｌ溶液を加えた。スラリーを６０℃に加熱し、ｎ−ヘプタン（１２０ｍｌ）を加えた。混合物を２０℃に冷却し、次いで濾過し、ケークをいくらかのｎ−ヘプタンで洗浄した。白色の固体を空気中で２日間乾燥させ、１０ｇの純粋な生成物のＨＣｌ塩を得た。収率：３５．２％。
［ＭＨ］＋＝２２２．２；ＲＴ＝５．０分
1H-NMR(400MHz, d-DMSO) ppm 8.13(s, 3H), 7.12(d, J=8.6Hz, 2H), 6.88(d, J=8.5Hz, 2H), 3.93(t, J=6.4Hz, 2H), 2.80(s, 2H), 1.67(m, 2H), 1.42(m, 2H), 1.18(s, 6H), 0.92(t, 3H).
【0216】
実施例１：（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン
【0217】
【化20】
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−フルオロ−５−イソチオシアナトベンゼン
ＣＨＣｌ３（２５０ｍｌ）中のチオホスゲン（３３．６ｇ）、およびＨ２Ｏ（４５０ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（６４．７ｇ）を、別々におよび同時に、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル−アミン（４２．９ｇ）のＣＨＣｌ３（３５０ｍｌ）溶液に０℃にて滴下で添加する。反応混合物を室温に一晩温める。有機物を分離し、水（３×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液、ジクロロメタン／イソ−ヘキサン１：３）によって得る。
1H NMR(CDCl3, 400MHz); 6.70(m, 3H), 1.40(s, 9H).
【0218】
ｂ）（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル）−チオカルバミン酸Ｏ−イソプロピルエステル１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−フルオロ−５−イソチオシアナトベンゼン（２４．０ｇ）およびトリエチルアミン（１０．９ｇ）を、イソ−プロパノール（１５０ｍｌ）に溶解する。反応混合物を１８時間還流し、溶媒を真空によって除去する。粗生成物をヘキサン：ジエチルエーテル（１９：１）に溶解する。ジエチルエーテルを真空中で除去し、溶液を０℃に３時間冷却する。溶液を濾過し、表題化合物を得る。
1H NMR(CDCl3, 400MHz); 8.10(br s, 1H), 6.65(br s, 2H), 6.45(ddd, 1H) 5.60(七重線, 1H), 1.35(d, 6H), 1.30(s, 9H).
【0219】
ｃ）５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−カルバルデヒド（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル）−チオカルバミン酸Ｏ−イソプロピルエステル（２．２ｇ）を、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解する。反応混合物を−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１５．２ｍｌ、１．５Ｍ溶液）を２０分に亘り加える。次いで、反応混合物を−１０℃に７５分間温める。次いで、反応混合物を−７８℃に再冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（１．５ｇ）を加え、反応混合物を室温にゆっくりと温め、次いで、−１０℃で１時間撹拌する。反応混合物をＨＣｌ（ａｑ）（５ｍｌ、２Ｍ溶液）でクエンチし、有機物を酢酸エチル／水の間で分離し、真空中で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液 酢酸エチル／イソ−ヘキサン１：９）によって得る。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９４（ＭＨ＋）。
【0220】
ｄ）５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−７−ビニルベンゾチアゾールＰｈ３ＰＭｅ．Ｂｒ（５．０ｇ）を、アルゴン下で乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解する。Ｎ−ブチルリチウム（８．８ｍｌ、１．６Ｍ溶液）を室温で１０分に亘り撹拌し、反応混合物をさらに３０分間撹拌する。５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−カルバルデヒド（１．２５ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液を、反応混合物に滴下で添加し、反応混合物を室温で４．５時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチルに再溶解し、水（３×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液、酢酸エチル／イソ−ヘキサン１：９）によって得る。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９２（ＭＨ＋）。
【0221】
ｅ）（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エタン−１，２−ジオールＫ３Ｆｅ（ＣＮ）６（１．２ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５ｇ）、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡｌ（１９ｍｇ）を、アルゴン下でｔｅｒｔ−ブタノール／水（１５ｍｌ、１：１のミックス）に溶解し、１５分間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、ＯｓＯ４（３．１ｍｇ）、続いて５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−７−ビニルベンゾチアゾール（０．３５ｇ）を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物をメタ重硫酸ナトリウム（１ｇ）でクエンチし、１．５時間撹拌する。酢酸エチルを加え、有機物を分離し、（２×）水、（１×）ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液、酢酸エチル／イソ−ヘキサン２：５）によって得る。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２６（ＭＨ＋）。
【0222】
ｆ）（Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−２−ヒドロキシエチル−４−メチルベンゼンスルホネート５００ｍｌの３つ口丸底フラスコ（窒素の不活性雰囲気でパージし、維持する）中に、（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）エタン−１，２−ジオール（２０ｇ、５９．０５ｍｍｏｌ）のピリジン（２４０ｍｌ）溶液、および４Å分子篩（５ｇ）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらトルエンスルホン酸クロリド（塩化トシル）（１５．３ｇ、７９．７３ｍｍｏｌ）のピリジン（６０ｍｌ）溶液を滴下で添加した。このように得られた溶液を室温で４ｈ撹拌した。次いで、反応物を１０００ｍｌの塩化水素（１Ｍ）を加えることによってクエンチした。このように得られた溶液を２×３００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層を、１×５００ｍｌの塩化水素（１Ｍ）、１×５００ｍｌの１０％炭酸水素ナトリウムおよび３００ｍｌのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を有するシリカゲルカラム上に加えた。これによって、２６ｇ（８７％）の（Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネートが黄色の油として得られた。
ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝２．４７ｍｉｎ；（ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR:(400MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 7.57(d, 2H); 7.36(d, 2H); 7.17(d, 1H); 6.79(d, 1H); 6.32(d, 1H); 5.37-5.26(m, 1H); 4.97-4.90(m, 1H); 4.12-4.00(m, 2H); 2.40(s, 3H); 1.45-1.38(m, 6H); 1.32(s, 9H).
【0223】
ｇ）（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）エタノール１０００ｍＬｍｌの４つ口丸底フラスコ中に、（Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−２−ヒドロキシエチル−４−メチルベンゼンスルホネート（２６ｇ、５１．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（３２０ｍＬｍｌ）溶液、および２−（４−ブトキシフェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミン（中間体Ａ）（２２ｇ、９９．４７ｍｍｏｌ、１．９３当量）を入れた。油浴において、溶液を９０℃にて２４ｈ撹拌した。このように得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：８）を有するシリカゲルカラム上に加える。これによって、１６ｇ（５８％）の（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）エタノールが淡黄色の油として得られた。
ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝２．２４ｍｉｎ（ｍ／ｚ）：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR:(600MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 7.12(s, 1H); 6.83(d, 2H); 6.77(s, 1H); 6.63(d, 2H); 5.80(br. s, 1H); 5.38-5.30(m, 1H); 4.70-4.66(m, 1H); 3.90(t, 2H); 2.81-2.61(m, 2H); 2.50-2.39(m, 2H); 1.71-1.62(m, 2H); 1.47-1.41(m, 2H); 1.41(d, 6H); 1.22(s, 9H); 0.91(q, 3H); 0.88(s, 3H); 0.83(s, 3H).
【0224】
ｈ）（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）エタノール（３．５ｇ）のギ酸（４０ｍｌ）溶液を、周囲温度で６８ｈ撹拌した。５０ｍｌの水を加え、このように得られた混合物を蒸発乾固（ロータリーエバポレーター、１５ｍｂａｒ、４０℃）し、３．８ｇの粗生成物を得た。ギ酸を除去するために、この材料を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（それぞれ３０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３ｇの粗遊離塩基を得た。この材料をフラッシュクロマトグラフにかけた（シリカゲル；勾配、ジクロロメタン中０〜６０％メタノール）。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、１．７４ｇのアモルファス半固体を得た。
【0225】
この材料を、キラル分取クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２０ｕｍ）７．６５×３７．５ｃｍ；溶離液：ｎ−ヘプタン／ジクロロメタン／エタノール／ジエチルアミン５０：３０：２０（＋０．０５ジエチルアミン）；流量＝７０ｍｌ／ｍｉｎ；濃度：２．５ｇ／５０ｍｌの溶離液；検出：ＵＶ、２２０ｎｍ］に供し、純粋なエナンチオマー（１００％ｅｅ）を得た。
【0226】
この材料を、６０℃にて４５ｍｌのアセトニトリルに溶解した。溶液を周囲温度に１８ｈに亘り冷却し、それによって沈殿が起こった。混合物を５ｍｌの冷たい（４℃）アセトニトリルで希釈し、ブフナー漏斗を通して濾過した。濾過ケークを冷たいアセトニトリルで２回洗浄した。次いで、湿った固体を集め、真空（０．２ｍｂａｒ）中で周囲温度にて一晩乾燥させ、１．４２ｇの（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを無色の粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝１．８１ｍｉｎ（ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR:(600MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 11.5(br. s, 1H); 9.57(br. s, 1H); 6.99(d, 2H); 6.76(d, 2H); 6.52(s, 1H); 6.47(s, 1H); 5.63(br. s, 1H); 4.53-4.48(m, 1H); 3.90(t, 2H); 2.74-2.63(m, 2H); 2.54-2.45(m, 2H); 1.71-1.62(m, 2H); 1.49-1.40(m, 2H); 0.93(q, 3H); 0.89(s, 6H).
旋光度：［α］Ｄ２２＝−４３°（ｃ＝１．０ｇ／１００ｍｌのＭｅＯＨ）。
【0227】
実施例２：（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンへの代替経路
【0228】
【化21】
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−フルオロ−５−イソチオシアナト−ベンゼン
１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４２３ｇ、２．３７ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３２００ｍｌ）に溶解した。混合物をＮ２雰囲気下で撹拌し、一方、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−フルオロアニリン（４３５ｇ、２．３７ｍｏｌ）のジクロロメタン（８００ｍｌ）溶液を２ｈ以内でゆっくり加えた。次いで、混合物を２０℃にて１６ｈ撹拌し続けた。混合物を、水（３０００ｍｌ）で希釈した。分離したジクロロメタン相を、水（３０００ｍｌ）で再び洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で２ｈ脱水した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、溶媒を除去し、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−フルオロ−５−イソチオシアナト−ベンゼン（４９９ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 6.63-6.68(m, 3 H), 1.37(s, 9H).
【0229】
ｂ）（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル）−チオカルバミン酸Ｏ−イソプロピルエステル１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−フルオロ−５−イソチオシアナトベンゼン（４６０ｇ、２．０４ｍｏｌ）の無水イソプロピルアルコール（３２５０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（３１５ｇ、３．０６ｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下で１６ｈ加熱還流させ、温度を４０〜５０℃に冷却した。濃縮後、このように得られた色の濃い残渣をｎ−ヘプタン（１０００ｍｌ）で希釈し、６０℃に加熱した。混合物を２５℃にゆっくり冷却し、同時にシード添加を行った。スラリーが観察され、２５℃で１６ｈ撹拌し、その後、２ｈ以内で０〜１０℃にゆっくりと冷却した。濾過およびｎ−ヘプタン（２００ｍｌ）による洗浄の後、集めた固体をオーブン中で真空下にて４０〜４５℃で１８ｈ乾燥させ、（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル）−チオカルバミン酸Ｏ−イソプロピルエステル（４５３．１ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．１；ＲＴ＝７．２分
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 8.18(s, 1H), 6.81(m, 2H), 6.51(dt, J=10.2Hz, 1H), 5.66(七重線, J=6.3Hz, 1H), 1.42(d, J=6.2Hz, 6H), 1.37(s, 9H).
【0230】
ｃ）１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−２−クロロ−エタノン窒素雰囲気下にて、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムの溶液（４８１ｍｌ、７３７．６ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）を、（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル）−チオカルバミン酸Ｏ−イソプロピルエステル（２００ｇ、７００．８３ｍｍｏｌ）の２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１６００ｍｌ）溶液に−６５℃未満の温度にて滴下で添加した。反応温度を−３５℃に温め、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムの第２のポーション（３８８ｍｌ、７３７．６ｍｍｏｌ、１．９Ｍ）をゆっくりと加え、一方、−３５℃未満の温度を保った。次いで、反応混合物をこの温度で３ｈ撹拌し、−７０℃に冷却した。Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシクロロアセトアミド（９６．４ｇ、７００．８３ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液を、反応混合物に加え、一方、温度を−７０℃未満に保った。次いで、混合物を−３０℃に温め、４５分間撹拌した。冷たい反応混合物を、イソプロパノール（２４０ｇ）中の３０％ＨＣｌの滴下の添加、それに続く１５００ｍｌの水の添加によってクエンチした。有機層を、１０００ｍｌの水、１５００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１５００ｍｌのブラインで逐次的に洗浄した。濃縮後、このように得られた薄茶色の残渣を、イソプロパノール（１３５ｍｌ）に加えた。混合物を５０℃に温め、２５℃にゆっくりと冷却した。ｎ−ヘプタン（１３５ｍｌ）を溶液に滴下で添加し、混合物を一晩撹拌した。スラリーを濾過し、濾過ケークをｎ−ヘプタン（４０ｍｌ）、続いて別のポーションのｎ−ヘプタン（２０ｍｌ）で洗浄した。ケークを真空下で乾燥させ、１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−２−クロロ−エタノンをオフホワイトの粉末として得た（４２．８ｇ、１７．９％収率）。
1H NMR(400MHz, CDCl3): 7.60(d, J=2.0Hz, 1H), 7.45(d, J=2.0Hz, 1H), 5.40(七重線, J=6.3Hz, 1H), 4.77(s, 2H), 1.47(d, J=6.3Hz, 6H), 1.40(s, 9H).
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．１、ＲＴ＝７．２９ｍｉｎ
【0231】
ｄ）（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−２−クロロ−エタノール１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−２−クロロ−エタノン（７０ｇ、２０４．８ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（１．９５４ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のメタノール／ＤＭＦ（１３３０ｍｌ／７０ｍｌ）懸濁液を脱気し、Ｎ２で３回再充填した。Ｅｔ３Ｎ（１２４．３ｇ）中のギ酸（２８．３ｇ）の脱気した事前形成された混合物を、ゆっくりと加え、一方、内部温度を１５〜２０℃に保った。このように得られた黄色の懸濁液を、３０℃まで温めた。２ｈ後、反応混合物を２５℃に冷却し、次いで、水（７５０ｍｌ）を反応混合物中に加え、続いて酢酸（５６ｍｌ）を１つのポーションで加えた。混合物を濃縮し、次いで、ＴＢＭＥ（１０００ｍｌ）で希釈した。水相を分離し、ＴＢＭＥ（１０００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで逐次的に洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮し、（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−２−クロロ−エタノール（７２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．１、ＲＴ＝５．６７ｍｉｎ
1H NMR(400MHz, CDCl3): 7.29(d, J=2.0Hz, 1H), 6.83(d, J=2.0Hz, 1H), 5.37(七重線, J=6.3Hz, 1H), 4.96(m, 1H), 3.74(m, 2H), 3.01(s, 1H), 1.46(d, J=6.2Hz, 6H), 1.36(s, 9H).
【0232】
ｅ）（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−７−オキシラニル−ベンゾチアゾール（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−２−クロロ−エタノール（１４０ｇ、４０７．１ｍｍｏｌ）のＴＢＭＥ（４２０ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、４２０ｍｌ）を滴下で添加し、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（７．５２ｇ、２０．３６ｍｍｏｌ）を１つのポーションで加えた。２６℃にて４ｈ後、４００ｍｌのＴＢＭＥを加え、有機層を分離した。水層をＴＢＭＥ（４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（４００ｍｌ）およびブライン（４００ｍｌ）で洗浄し、（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−７−オキシラニル−ベンゾチアゾール（１２２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．０、ＲＴ＝６．８０ｍｉｎ
1H NMR(400MHz, CDCl3) ppm 7.28(d, J=2.0Hz, 1H), 6.85(d, J=2.0Hz, 1H), 5.38(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.15(dd, J=4.3, 5.5Hz, 1H), 2.94(dd, J=4.3, 5.5Hz, 1H), 1.45(d, J=Hz, 6H), 1.37(s, 9H).
【0233】
ｆ）（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）エタノール（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−７−オキシラニル−ベンゾチアゾール（１４５ｇ、４７１．７ｍｍｏｌ）および２−（４−ブトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミン（１１４．８ｇ、５１８．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（８５０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を８０℃に加熱し、２７ｈ撹拌した。次いで、混合物を２５℃に冷却し、水（１５００ｍｌ）およびＴＢＭＥ（１５００ｍｌ）の撹拌した混合物に加えた。水層を分離し、ＴＢＭＥ（１０００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５００ｍｌ）およびブライン（１０００ｍｌ）で逐次的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濃縮後、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン中の１０％のＥｔＯＡｃからｎ−ヘプタン中の３３％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。固体生成物（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）エタノールを、オフホワイトの固体（１４０ｇ）として得た。
ＨＲＭＳ：［Ｍ＋１］５２９．２９９６
1H NMR(400MHz, CDCl3): 7.26(m, 1H), 7.01(m, 1H), 6.99(m, 1H), 6.78-6.80(m, 3H), 5.39(m, 1H), 4.65(dd, J=3.8, 8.8Hz, 1H), 3.83(t, J=6.4Hz, 2H), 2.96(dd, J=3.8, 12Hz, 1H), 2.74(dd, J=8.8, 12Hz, 1H), 2.60(dd, J=13.6, 17.6Hz, 2H), 1.72-1.79(m, 2H), 1.50(m, 2H), 1.46(d, J=2.0Hz, 3H), 1.45(d, J=2.0Hz, 3H), 1.35(s, 9H), 1.06(s, 3H), 1.04(s, 3H), 0.98(t, J=7.2Hz, 3H).
【0234】
ｇ）（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンイソプロパノール（３０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）中の（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）エタノール（７．５ｇ）に、１ＭのＨＣｌ水溶液（４３ｍｌ）を加えた。次いで、反応混合物を６０℃に加熱し、２．５ｈ撹拌した。混合物を５０℃に冷却し、次いで２ＭのＮａＯＨ水溶液（１８ｍｌ）をゆっくり加え、ｐＨを８．２〜８．４に調節した。次いで、反応混合物を３０℃に冷却し、続いてＴＢＭＥで抽出した（最初は、４０ｍｌで、２回目は、２５ｍｌで）。２つの有機層を合わせ、水（２回とも３８ｍｌ）で洗浄し、その後無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過後、濾液を濃縮し、次いで、ＭｅＣＮ（１４５ｍｌ）に溶解した。溶液を活性炭素（０．６ｇ）で処理し、６０℃に加熱した。第２の濾過の後、ケークをＭｅＣＮ（２回とも１０ｍｌ）で洗浄し、濾液を６０℃にて結晶化し、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（３．８ｇ）を得た。ｅ．ｅ．＝９７．６％。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．２
1H NMR(400MHz, DMSO- d6): 9.5(br. s, 1H), 6.81(d, J=8.5Hz, 2H), 6.57(d, J=8.6Hz, 2H), 6.33(d, J=2.2Hz, 1H), 6.30(d, J=2.2Hz, 1H), 4.43(br. s, 1H), 3.69(t, J=6.4Hz, 2H), 2.58-2.59(m, 2H), 2.24-2.31(m, 2H), 1.41-1.48(m, 2H), 1.15-1.25(m, 2H), 0.78(s, 6H), 0.70(t, J=7.4Hz, 3H).
【0235】
実施例３：（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン酢酸塩５００ｍｇ（１．１６１ｍｍｏｌ）の遊離塩基（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを、５０ｍｌの４つ口フラスコにおいて１０．０ｍｌのアセトニトリルおよび０．２５ｍｌの水に懸濁し、ｒ．ｔ．にてパドルで撹拌した。懸濁液を５０℃の内部温度（ジャケット温度７５℃）で加熱し、７２ｍｇの酢酸（１．１６１ｍｍｏｌ）を加えた（透明な黄色の溶液が形成された）。溶液をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎに亘り冷却し、０．１５ｍｌの水を加えた。
【0236】
次いで、溶液に、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンアセテートを種晶として入れ、ｒ．ｔ．にて一晩（１６ｈ）撹拌した。次いで、懸濁液をｒ．ｔ．にてガラスフィルターを通して濾過し、１ｍｌのアセトニトリルで３回洗浄した。５１０ｍｇの湿った濾過ケークを、乾燥炉においてｒ．ｔ．にて一晩（１６ｈ）乾燥させて乾固させた。収量：５０８ｍｇの白色の粉末（８９．１％）
【0237】
（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンアセテートシードの調製５７．０ｍｇ（０．１３２ｍｍｏｌ）の遊離塩基（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンおよび８．０３ｍｇ（０．１３２ｍｍｏｌ）の酢酸を、１．０ｍｌのアセトニトリルおよび０．０５ｍｌの水に溶解した。溶液をｒ．ｔ．にて撹拌し、磁気撹拌子で撹拌した。沈殿が一晩で起こった。次いで、溶液をｒ．ｔ．にてガラスフィルターを通して濾過し、０．５ｍｌのアセトニトリルで３回洗浄した。湿った濾過ケークを、乾燥炉においてｒ．ｔ．にて一晩（１６ｈ）乾燥させて乾固させた。収量：５７ｍｇの白色の粉末
【0238】
実施例３ａ：（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン酢酸塩の形成のための代替手順（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）エタノール（１当量）を、イソプロパノールに懸濁した。５０〜６０°で、約３０〜６０ｍｉｎ以内に１Ｍの塩酸水溶液（３当量）を加えた。完全な反応（６０℃にて約２．５時間）の後、溶液を２０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（２Ｍ）（３当量）をこの温度で徐々に加えた。完全に添加した後、乳化した遊離塩基（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを酢酸エチル中に抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を活性炭素で処理し、濾過助剤として微結晶性セルロースを使用して濾過した。濾過ケークを、酢酸エチルで洗浄した。遊離塩基（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを含有する濾液を、５５℃のジャケット温度にて減圧下での蒸留によって定義した残留容量まで注意深く濃縮した。次いで、酢酸イソプロピルを加え、５５℃のジャケット温度にて減圧下での蒸留によって定義した残留容量まで部分的に除去した。さらなる酢酸イソプロピル、および酢酸の酢酸イソプロピル溶液を加え、蒸留残渣を５０〜５５℃で温めた。酢酸の添加の間に、バッチに、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン酢酸塩を種晶として入れ、５０〜５５℃にて早期に酢酸塩の制御された結晶化を開始させた。０℃に徐々に冷却した後、生成懸濁液を濾過し、冷たい酢酸イソプロピルで２回洗浄した。濾過ケークを５０〜９０℃にて恒量まで減圧下で乾燥させ、結晶性（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン酢酸塩を約８０％の典型的な収率で得た。
【0239】
実施例４：（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オングリコール酸塩５００ｍｇ（１．１６１ｍｍｏｌ）の遊離塩基（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを、５０ｍＬの４つ口フラスコにおいて１０．０ｍｌのアセトニトリルおよび０．２５ｍｌの水に懸濁させ、ｒ．ｔ．にてパドルで撹拌した。懸濁液を６０℃の内部温度（ジャケット温度８５℃）で加熱し、９０ｍｇの２−ヒドロキシ酢酸（１．１６１ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。次いで、６０℃の内部温度で０．２５ｍｌの水を加えた。溶液に、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オングリコレートを３０℃の内部温度で種晶として入れ、一晩（１６ｈ）ｒ．ｔ．にて撹拌した。別の１０ｍｌのアセトニトリルを加え、週末にかけてｒ．ｔ．にて撹拌した。懸濁液をｒ．ｔ．にてガラスフィルターを通して濾過し、１．０ｍｌのアセトニトリル／水（９：１ｖ／ｖ）で１回、および１．０ｍｌのアセトニトリルで２回洗浄した。３２０ｍｇの湿った濾過ケークを、乾燥炉において一晩（１６ｈ）ｒ．ｔ．にて乾燥させた。
【0240】
（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オングリコレートシードの調製６３．０ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）の遊離塩基（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンおよび１１．２４ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）のグリコール酸を、１．０ｍｌのアセトニトリルおよび０．０５ｍｌの水に溶解した。溶液をｒ．ｔ．にて磁気撹拌子で撹拌した。沈殿は一晩で起こった。ガラスフィルターを通して懸濁液をｒ．ｔ．にて濾過し、０．５ｍｌのアセトニトリルで３回洗浄した。湿った濾過ケークを、乾燥炉においてｒ．ｔ．にて一晩（１６ｈ）乾燥させて乾固させた。収量：５２ｍｇの白色の粉末
【0241】
実施例５、６および７：結晶性（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンならびにその酢酸塩およびグリコール酸塩の形態のＸＲＰＤおよびＤＳＣ分析遊離塩基結晶性（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンならびにその酢酸塩およびグリコール酸塩の形態のＸＲＰＤ分析を、下記の実験条件下で行った。
【0242】
【表5】
【0243】
下記の実験条件でＤＳＣ分析を行った。
【0244】
【表6】
【0245】
実施例５：結晶性（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンのＸＲＰＤ分析遊離塩基（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを、ＸＲＰＤ分析の前に、下記のように再結晶化した。
【0246】
４．０ｇ（２．２３２ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを、１００ｍｌの４つ口フラスコ中で２４．０ｍｌの酢酸エチルに懸濁し、ｒ．ｔ．にてパドルで撹拌した。懸濁液を７０℃の内部温度（ジャケット温度９０℃）で溶解し、透明な黄色の溶液を得た。溶液を３０ｍｉｎに亘りｒ．ｔ．にて冷却し、遊離塩基（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを３５℃の内部温度で種晶として入れ（結晶化は非常にゆっくりと起こる）、一晩（１６ｈ）ｒ．ｔ．にて撹拌した。次いで、ガラスフィルターを通して溶液をｒ．ｔ．にて濾過し（急速な濾過、期間：＜１ｍｉｎ）、２．０ｍｌの酢酸エチル（透明な黄色い母液）で３回洗浄した。５．８２ｇの湿った濾過ケークを、乾燥炉においてｒ．ｔ．にて一晩１６ｈおよび４０℃にて１６ｈ乾燥させた。収量：３．６３ｇの白色の粉末（９０．７５％）
【0247】
結晶性（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを、ＸＲＰＤによって分析したが、特徴的なピークを下記の表に示す（また図５を参照されたい）。これらの内、８．５、１３．３、１３．９、１４．４、１５．２、１７．２、１７．５、１８．１、２１．３および２２．５°２−シータにおけるピークは、最も特徴的である。
【0248】
【表7】
【0249】
結晶性遊離塩基（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを、ＤＳＣによって分析し、約１１５℃で融解が開始することを見出した。
【0250】
実施例６：結晶性（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン酢酸塩のＸＲＰＤ分析結晶性（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン酢酸塩をＸＲＰＤによって分析したが、特徴的なピークを下記の表において示す（また、図６を参照されたい）。これらの内、８．８、１１．５、１６．４、１７．６、１８．２、１９．６、２０．１、２０．８、および２１．１°２−シータにおけるピークは、最も特徴的である。
【0251】
【表8】
【0252】
結晶性（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン酢酸塩をＤＳＣによって分析し、約１７０℃において広範な吸熱を有することが見出された。
【0253】
実施例７：結晶性（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オングリコール酸塩のＸＲＰＤ分析結晶性（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オングリコール酸塩をＸＲＰＤによって分析したが、特徴的なピークを、下記の表において示す（また図７を参照されたい）。これらの内、８．７、１１．６、１６．１、１８．０、１９．８、２０．７、および２１．１°２−シータにおけるピークは、最も特徴的である。
【0254】
【表9】
【0255】
結晶性（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オングリコール酸塩をＤＳＣによって分析し、約１８８℃で融解が開始することを見出した。
【0256】
実施例８：酢酸塩の形態の化合物Ａの皮下投与に適した医薬製剤の調製方法１．００リットルの薬品溶液について、注射のための約９００ｇの水を、医薬の配合に適した清浄な容器中に入れる。５０ｇのマンニトール、０．６０ｇの酢酸および１０ｇのベンジルアルコールを加え、注射のために水に溶解する。次いで、１．００ｇの化合物Ａを加え、溶解する。１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で、ｐＨを標的値、例えば、５．０に調節する。次いで、注射用水を、１．０１６ｋｇの標的製品溶液重量に加える。薬品溶液を、洗浄し非発熱性にしたバイアル中に０．２２μｍのＰＶＤＦ膜を通して無菌濾過し、無菌のゴム栓で密封し、圧着する。バイアルをオートクレービングによって最後に無菌化する。
【0257】
実施例８ａ：酢酸塩の形態の化合物Ａの皮下投与に適した医薬製剤の調製のための代替方法１．００リットルの薬品溶液について、注射のための約９００ｇの水を、医薬の配合に適した清浄な容器中に入れる。５０ｇのマンニトールおよび１０ｇのベンジルアルコールを加え、注射のために水に溶解する。次いで、１．１４ｇの化合物Ａの酢酸塩を加え、溶解する。酢酸溶液で、ｐＨを標的値、例えば、５．０に調節する。次いで、注射用水を、１．０１６ｋｇの標的製品溶液重量に加える。薬品溶液を、洗浄し非発熱性にしたバイアル中に０．２２μｍのＰＶＤＦ膜を通して無菌濾過し、無菌のゴム栓で密封し、圧着する。バイアルをオートクレービングによって最後に無菌化する。
【0258】
実施例９：化合物Ａの遊離塩基、酢酸塩およびグリコール酸塩の形態の比較溶解度化合物Ａの遊離塩基の形態、ならびに酢酸塩およびグリコール酸塩の形態の相対的溶解度を分析したが、結果を下記の表において示す。溶液を、ｐＨ調節のためにＨＣｌまたはＮａＯＨを加えて滴定した。化合物Ａの遊離塩基の形態に対して、酢酸塩およびグリコール酸塩の形態の改善された水溶解度によって、化合物Ａの酢酸塩およびグリコール酸塩は皮下注射または注入により適したものとなる。
【0259】
【表10】
【0260】
実施例１０：本発明の化合物（化合物Ａ）、そのエナンチオマー（化合物Ｂ）、そのラセミ化合物（化合物Ａ／Ｂ）およびホルモテロールのインビトロの細胞プロファイル本発明の化合物（化合物Ａ）は、本明細書の上記に記載の試験１において下記のＥＣ５０値を示す。
【0261】
【表11】
【0262】
本発明の化合物（化合物Ａ）は、強力および選択的なβ２ＡＲアゴニストであり、β１ＡＲに対する非常に低い固有の有効性を有し、α１Ａ ＡＲに対する活性を有さない。そのエナンチオマー化合物Ｂは、β２ＡＲに対して非常に弱く、９５０ｎＭのＥＣ５０を有する。
【0263】
実施例１１：インビボでの骨格筋および心臓の重量に対するホルモテロールおよび化合物Ａの作用３５０〜４００ｇの重量の雄のＷｉｓｔａｒ Ｈａｎ ＩＧＳ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｓｔａｎｄａｒｄ）ラット（Ｃｒｌ：ＷＩ（Ｈａｎ））を、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。ラットを施設に７日間順応させた。動物を３匹の動物の群で１２：１２ｈの明暗サイクルで２５℃にて収容した。これらに、１５．８ＭＪ／ｋｇのエネルギー含量を伴う１８．２％のタンパク質および３．０％の脂肪を含有する標準的な試験施設の食餌を与えた（ＮＡＦＡＧ３８９０、Ｋｌｉｂａ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）。食物および水を自由に与えた。ホルモテロールまたは化合物Ａを、下記に示すビヒクルに溶解し、Ａｌｚｅｔモデル２ＭＬ４によって２８日間、ホルモテロールについて０．００３〜０．０３ｍｇ／ｋｇ／日の用量範囲、および化合物Ａについて０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇ／日の用量範囲を達成した。ポンプを溶液で充填し、外科的埋込みまでＰＢＳ中で３７℃にて数時間保持した。手術の少なくとも３０分前に、ラットを０．０２ｍｇ／ｋｇの用量のＴｅｍｇｅｓｉｃを１ｍｌ／ｋｇの容量で皮下処理し、次いで、上記で示した溶液を充填したポンプを、３％の濃度のイソフルランによる麻酔下でラットの背中の皮下に埋め込んだ。手術の２４ｈおよび４８ｈ後、Ｔｅｍｇｅｓｉｃをラットに皮下投与した。体重を１週間に２回測定した。クリップを麻酔下で手術の１０日後に除去した。処理の４週間後、ラットをＣＯ２で安楽死させ、前脛骨筋、腓腹筋およびヒラメ筋、心臓および脳を解剖し、秤量した。脳の重量を、器官重量の規準化のために使用した。結果を平均＋／−ＳＥＭとして表す。統計解析を、ダネット多重比較検定、それに続く一元配置分散分析を使用して行い、処理群とビヒクル対照群とを比較した。確率値が＜０．０５であるとき、差異は有意であると考えた：＊：統計的分析を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、バージョン５．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）によって行った。筋肉重量を０日目における体重（最初の体重）に規準化し、心臓の重量を脳の重量によって規準化した。
【0264】
研究１：ホルモテロール
【0265】
【表12】
研究２：化合物Ａ
【0266】
【表13】
【0267】
図１は、ホルモテロールが、骨格筋肥大および心臓質量増加の両方を同じ程度に誘発し、一方、化合物Ａが、心臓質量に対する最小の影響を伴って骨格筋肥大を誘発することを示し、化合物Ａが心筋に対してよりも骨格筋に対して選択的作用を示すことをこれは示す。化合物Ａは、約０．２ｎＭの定常状態血漿濃度を伴う０．０１ｍｇ／ｋｇ／日にて骨格筋肥大を１１％だけ有意に誘発し、一方、約２ｎＭの定常状態濃度を伴う０．１ｍｇ／ｋｇ／日においてでさえ心臓の病理組織診断に対する知見はなかった。
【0268】
実施例１２：単離した器官の機能（左心房収縮、洞房結節拍動速度、および全心臓の自動能）に対するホルモテロールおよび化合物Ａの作用方法
左心房収縮：左心房収縮アッセイを、６００＋／−８０ｇの体重を有するＤｕｎｋｉｎ Ｈａｒｔｌｅｙモルモットからの左心房を使用して、Ｒｉｃｅｒｃａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＬＬＣにおいて行った（カタログ番号４０７５００、アドレナリン作動性β１）（Arch. Int. Pharmacodyn. 1971:191:133-141）。
【0269】
洞房結節拍動速度：雌のニュージーランド白ウサギを、ケタミン／キシラジンの混合物（ｉ．ｖ．）を使用して深い麻酔の後の全採血によって屠殺した。心臓をすばやく取り出し、タイロード液中に入れた。この溶液に９５％のＯ２、５％ＣＯ２を連続的に供給し、従前に約３６±０．５℃に温めた。右心房を心臓の残りから分離した。調製物を組織浴中に入れ、少なくとも１時間の安定化のために３７±０．５℃で保持した。活動電位（ＡＰ）を、３ＭのＫＣｌを充填し、高入力インピーダンス中和増幅器（impedance-neutralizing amplifier）（ＶＦ−１８０微小電極増幅器、Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ）に連結した標準的ガラス管微小電極によって細胞内記録した。ＡＰをデジタルオシロスコープ（ＨＭ−４０７オシロスコープ、ＨＡＭＥＧ）上に表示し、高分解能データ収集システム（Ｎｏｔｏｃｏｒｄソフトウェアｈｅｍ４．２、Ｎｏｔｏｃｏｒｄ ＳＡ、Ｃｒｏｉｓｓｙ、Ｆｒａｎｃｅ）によって分析した。１時間の安定化の後、化合物を増加する濃度でタイロード液に加え、各濃度を３０分間維持した。２つの濃度の間に洗い流しはなかった。電気生理学的測定は、３０分の潅流期間の終わりに実験プロトコルの間の活動電位を分析することによって行った。ＳＡ自発的頻度を、１０秒毎に拍動の数を計数することによって評価し、毎分拍動数（ｂｐｍ）における結果を表した。データは、平均±ＳＥＭとして表した。
【0270】
自動能：自動能を、単離したＬａｎｇｅｎｄｏｒｆｆウサギの灌流した心臓において調査し、Ｈｏｎｄｅｇｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ Ｎ．Ｖ．、Ｂ−８４００ Ｏｏｓｔｅｎｄｅ、Ｂｅｌｇｉｕｍによって行った。試験は、約２．５ｋｇの重量の約３カ月の月齢の雌のアルビノウサギからの心臓で行った。化合物の作用を、Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ技術によって灌流した単離したウサギの心臓を使用して完全に自動化されたモデルにおいて測定した。自発的に拍動する心臓を、増加する濃度の試験品で逆行的に灌流する。洞結節自動能のサイクル長を記録するために、１つの電極を左心房上に注意深く置く。
【0271】
図２ａおよび２ｂは、ホルモテロールと本発明の化合物（化合物Ａ）とを比較したときに得られた結果を示す。
【0272】
化合物Ａは、ホルモテロールと比較して、１０μＭまで左心房収縮に対する作用を示さず、ペースメーカー活性に対するより直接ではない作用を示す。
【0273】
【表14】
【0274】
実施例１３：インビボでの心拍数に対するホルモテロールおよび化合物Ａの作用Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎ（Ｗ−Ｈ）ＩＧＳ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｓｔａｎｄａｒｄ）ラット（Ｃｒｌ：ＷＩ（Ｈａｎ））は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。大腿動脈および静脈カテーテルを、慢性的に埋め込み、スプリングテザー（spring tether）−スイベルシステムを通して露出させ、専用のケージに収容した。動脈カテーテルを圧力トランスデューサーに連結し、デジタルデータ収集システムによって血圧シグナルからもたらされる、脈圧、平均動脈圧および心拍数を連続的に測定した。化合物を、皮膚ボタンを通して埋め込んだｓ．ｃ．カテーテルによって投与した。値は、平均±ＳＥＭとして表す（ｎ＝３）。
【0275】
化合物Ａは、図３ａ、３ｂおよび３ｃに示すように、ｓ．ｃ．ボーラス（０．３ｍｇ／ｋｇまで）で投与したとき、ホルモテロールと比較してより少ない心拍数の増加を示す。
【0276】
実施例１４：インビボでの心拍数に対するホルモテロールおよび化合物Ａの作用アカゲザル（約４〜８ｋｇの体重を有する２４匹の雌）を、ｎ＝６の４群に無作為化した。化合物の単一の皮下投与後に動物を椅子上に４時間まで拘束し、次いで、畜舎に戻した。Ｓｕｒｇｉｖｅｔ Ｖ３３０４装置を使用して心拍数を測定した。値を平均±ＳＥＭ（ｎ＝６）として表す。
【0277】
化合物Ａは、図４ａおよび４ｂに示すように、ｓ．ｃ．ボーラス（０．０３ｍｇ／ｋｇまで）として投与したとき、ホルモテロールと比較してより少ない心拍数の増加を示す。
【0278】
実施例１５：セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する化合物Ａ、そのエナンチオマー（化合物Ｂ）およびそのラセミ化合物（化合物Ａ／Ｂ）の作用ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する化合物の結合親和性を測定するために、ヒト組換えｈｒ５−ＨＴ２ＣＣＨＯ細胞膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ Ｐａｃｋａｒｄ、ＵＳＡ）および３Ｈ−メスレルギン（ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ＵＳＡ、１ｎＭ）を使用する。１μＭのメスレルギンの存在下で非特異的結合を評価する。５０μＬのそれぞれの膜、リガンドおよび化合物（２５０μＬの総容量）を、５０ｍＭのＴｒｉｓ、０．１％アスコルビン酸、１０μＭのパルギリン（ｐＨ７．７）を含有する緩衝液中で、２２℃にて９６ウェルプレートにおいて６０ｍｉｎ間インキュベートする。プレートを濾過し、氷冷の５０ｍＭのＴｒｉｓ中で３回洗浄し、乾燥し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔで測定する。
【0279】
ミトコンドリアのアポエクオリン、組換えセロトニン５−ＨＴ２Ｃｎｅおよび異所性Ｇタンパク質（promiscuous G protein）Ｇα１６（抗生物質を有さない培養培地において対数期の中期まで成長）を同時発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞を、ＰＢＳ−ＥＤＴＡによって剥離し、遠心し、アッセイ緩衝液（ＤＭＥＭ／ハムＦ１２（ＨＥＰＥＳを有し、フェノールレッドは有さない）＋０．１％ＢＳＡ（プロテアーゼ非含有））中に１×１０６個の細胞／ｍｌの濃度で再懸濁させた。細胞をセレンテラジンｈと共に室温で少なくとも４ｈインキュベートした。参照アゴニストは、ａ−メチル−５−ＨＴであった。アゴニスト試験のために、５０μＬの細胞懸濁液を、９６ウェルプレートにおいて５０μＬの試験または参照アゴニストと共に混合した。このように得られた発光を、Ｈａｍａｍａｔｓｕ機能的薬物スクリーニングシステム６０００（ＦＤＳＳ６０００）照度計を使用して記録する。試験化合物のアゴニスト活性は、そのＥＣ１００濃度における参照アゴニストの活性のパーセントとして表した。
【0280】
【表15】
【0281】
化合物Ａは、β２ＡＲアゴニスト活性（５．６ｎＭ）と比較したときに、５−ＨＴ２Ｃに対して活性は５０分の１であり、一方、そのエナンチオマー化合物Ｂは、β２ＡＲに対して９５０ｎＭのＥＣ５０を伴い非常に弱いが、５−ＨＴ２Ｃに対して１９．７ｎＭのＥＣ５０を伴い非常により強力であり、これは標的に対する逆の選択性を示す。
【0282】
化合物Ａはまた、ラセミ化合物または（Ｓ）エナンチオマーと比較したときに、５−ＨＴ２Ｃに対して活性は１０分の１未満であり、これはこの化合物の副作用プロファイルが有利であることを示唆する。以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
【化22】
である、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物。
［２］ 遊離形態の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンである、［１］に記載の化合物。
［３］ 酢酸塩の形態の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンである、［１］に記載の化合物。
［４］ グリコール酸塩の形態の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンである、［１］に記載の化合物。
［５］ 治療有効量の［１］から［４］のいずれかに記載の化合物、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
［６］ 前記薬学的に許容される担体の１つが、ベンジルアルコールである、［５］に記載の医薬組成物。
［７］ 治療有効量の［１］から［４］のいずれかに記載の化合物、および１種以上の治療活性助剤を含む組合せ。
［８］ 治療有効量の［１］から［４］のいずれかに記載の化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む、筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質または筋肉減少症を治療または予防する方法。
［９］ 前記化合物が、皮下注入または注射によって投与される、［８］に記載の方法。
［１０］ 医薬として使用するための、［１］から［４］のいずれかに記載の化合物。
［１１］ 筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質または筋肉減少症の治療または予防において使用するための、［１］から［４］のいずれかに記載の化合物。
［１２］ 筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質または筋肉減少症を治療または予防するための医薬の製造における、［１］から［４］のいずれかに記載の化合物の使用。
［１３］ 以下のステップを含む、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物の製造方法：
ａ．遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（ＩＩａ）の化合物
【化23】
（式中、ＲａおよびＲｂは、保護基である）と、２−（４−ブトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミンとの反応ステップ；
ｂ．残存する保護基の切断ステップ；
ｃ．得られた遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物の回収ステップ。
［１４］ 前記化合物（ＩＩａ）が、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（ＩＩＩａ）の化合物
【化24】
（式中、ＲａおよびＲｂは、保護基であり、ＬＧは、脱離基である）と、塩基および任意に相間移動触媒との反応によって得られる、［１３］に記載の遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
［１５］ 前記化合物（ＩＩＩａ）が、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（ＩＶａ−２）の化合物
【化25】
（式中、ＲａおよびＲｂは、保護基であり、ＬＧは、脱離基である）の立体選択的還元によって得られる、［１４］に記載の遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
［１６］ 前記ＬＧが、クロロである、［１５］に記載の方法。
［１７］ 遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の化合物（ＩＶａ’−２）
【化26】
が、強塩基の存在下での、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｖａ）の化合物
【化27】
（式中、ＲａおよびＲｂは、保護基であり、Ｈａｌは、ハロゲンである）と、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドとの反応によって得られる、［１６］に記載の方法。