特許 6131384 重水素化ジアミノピリミジン化合物およびこの化合物を含む薬物組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6131384

(24)【登録日】2017年4月21日

(45)【発行日】2017年5月17日

(54)【発明の名称】重水素化ジアミノピリミジン化合物およびこの化合物を含む薬物組成物

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20170508BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20170508BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20170508BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20170508BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/12CSP

   A61K31/506

   A61K45/00

   A61P43/00 111

   A61P35/00

   A61P31/00

   A61P29/00

   A61P31/12

   A61P9/00

   A61P37/02

   A61P37/06

【請求項の数】20

【全頁数】64

(21)【出願番号】特願2016-509282(P2016-509282)

(86)(22)【出願日】2014年4月22日

(65)【公表番号】特表2016-516826(P2016-516826A)

(43)【公表日】2016年6月9日

(86)【国際出願番号】CN2014075958

(87)【国際公開番号】WO2014173291

(87)【国際公開日】20141030

【審査請求日】2015年10月22日

(31)【優先権主張番号】201310141192.3

(32)【優先日】2013年4月22日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】512242192

【氏名又は名称】▲蘇▼州▲澤▼▲ジン▼生物制▲薬▼有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】100114557

【弁理士】

【氏名又は名称】河野 英仁

(74)【代理人】

【識別番号】100078868

【弁理士】

【氏名又は名称】河野 登夫

(72)【発明者】

【氏名】呂 彬▲華▼

(72)【発明者】

【氏名】李 成▲偉▼

(72)【発明者】

【氏名】曹 本文

(72)【発明者】

【氏名】▲パン▼ 旭▲東▼

【審査官】 伊佐地 公美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５１２３２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／１０６５４０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１０／０２９１０２５（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／１２２０２０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表平０９−５１０７１７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５１６５５５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５２６２８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES，１９８４年，V5，P524-527

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０１

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）で表される重水素化ジアミノピリミジン化合物、またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【化1】

（ただし、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ^2c、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ^13a 、Ｒ^13b 、Ｒ^13c 、Ｒ^14a 、Ｒ^14b 、Ｒ^14c、Ｒ^15a 、Ｒ^15b 、Ｒ^15c 、Ｒ¹⁶、Ｒ^17a 、Ｒ^17b 、Ｒ^18a 、Ｒ^18b 、Ｒ^19a 、Ｒ^19b 、Ｒ^20a およびＲ^20b はそれぞれ独立に水素、重水素またはハロゲンである。
Ｒ⁸ は、ハロゲンである。
付加条件は、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ^2c、Ｒ³ 、Ｒ¹²、Ｒ^13a 、Ｒ^13b 、Ｒ^13c 、Ｒ^14a 、Ｒ^14b 、Ｒ^14c、Ｒ^19a 、Ｒ^19b 、Ｒ^20a およびＲ^20bのうちの少なくとも４つが重水素であることである。）

【請求項2】

Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ^2c、およびＲ³ は、それぞれ独立に重水素または水素であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ¹²、Ｒ^13a 、Ｒ^13b 、Ｒ^13c 、Ｒ^14a 、Ｒ^14b 、およびＲ^14cは、それぞれ独立に重水素または水素であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^15a 、Ｒ^15b 、およびＲ^15c は、それぞれ独立に重水素または水素であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ¹⁶、Ｒ^17a 、Ｒ^17b 、Ｒ^18a 、Ｒ^18b 、Ｒ^19a 、Ｒ^19b 、Ｒ^20a およびＲ^20b は、それぞれ独立に重水素または水素であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ⁸ は塩素であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ¹²は重水素であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^19a 、Ｒ^19b 、Ｒ^20a およびＲ^20b は重水素であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項9】

前記化合物は、以下の群から選ばれる化合物、またはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。

【化2】

【化3】

【化4】

【化5】

【化6】

【化7】

【化8】

【化9】

【化10】

【化11】

【請求項10】

前記化合物は、非重水素化の化合物以外のものであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。

【請求項11】

薬物組成物を製造する方法であって、薬学的に許容される担体を請求項１に記載の化合物、またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と混合し、薬物組成物を形成する工程を含むことを特徴とする方法。

【請求項12】

薬学的に許容される担体と、請求項１に記載の化合物、またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物とを含むことを特徴とする薬物組成物。

【請求項13】

さらにほかの治療薬を含み、前記のほかの治療薬は癌、細胞増殖性疾患、心血管疾患、炎症、感染、免疫性疾患、ウイルス性疾患、代謝性疾患、または臓器移植の薬物であることを特徴とする請求項１２に記載の薬物組成物。

【請求項14】

プロテインキナーゼを抑制する薬物組成物の製造に使用されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。

【請求項15】

癌、細胞増殖性疾患、炎症、感染、免疫性疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患の治療および予防のための請求項１２に記載の薬物組成物。

【請求項16】

化合物A6と化合物XVを反応させ、化合物Iを得る工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の製造方法。

【化12】

（ただし、Ｘ² はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれる。Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ^2c、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ^13a 、Ｒ^13b 、Ｒ^13c 、Ｒ^14a 、Ｒ^14b 、Ｒ^14c、Ｒ^15a 、Ｒ^15b 、Ｒ^15c 、Ｒ¹⁶、Ｒ^17a 、Ｒ^17b 、Ｒ^18a 、Ｒ^18b 、Ｒ^19a 、Ｒ^19b 、Ｒ^20a およびＲ^20bの定義は前記の通りである。）

【請求項17】

化合物A6は以下の工程によって製造されることを特徴とする請求項１６に記載の製造方法。
（a）化合物IVと化合物A4を反応させ、化合物A5を得る。
（b）化合物A5に対して還元反応と脱保護基反応を行い、化合物A6を得る。

【化13】

（ただし、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆから選ばれる。Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ^13a 、Ｒ^13b 、Ｒ^13c 、Ｒ^14a 、Ｒ^14b 、Ｒ^14c、Ｒ^15a 、Ｒ^15b 、Ｒ^15c 、Ｒ¹⁶、Ｒ^17a 、Ｒ^17b 、Ｒ^18a 、Ｒ^18b 、Ｒ^19a 、Ｒ^19b 、Ｒ^20a およびＲ^20bの定義は前記の通りである。ＰＧはアミノ保護基である。）

【請求項18】

化合物XVは以下の工程によって製造されることを特徴とする請求項１６に記載の製造方法。
（a）化合物Ｘと化合物XIを反応させ、化合物XIIを得る。
（b）化合物XIIと化合物XIVを反応させ、化合物XIIIを得る。
（c）化合物XIIIに対して酸化反応を行い、化合物XVを得る。

【化14】

（ただし、Ｘ、Ｘ¹ 、Ｘ² はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆから選ばれる。Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ^2c、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ の定義は前記の通りである。）

【請求項19】

式A6で表される中間体またはその遊離塩基。

【化15】

（ただし、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ^13a 、Ｒ^13b 、Ｒ^13c 、Ｒ^14a 、Ｒ^14b 、Ｒ^14c、Ｒ^15a 、Ｒ^15b 、Ｒ^15c 、Ｒ¹⁶、Ｒ^17a 、Ｒ^17b 、Ｒ^18a 、Ｒ^18b 、Ｒ^19a 、Ｒ^19b 、Ｒ^20a およびＲ^20bは独立に重水素または水素から選ばれ、かつ少なくとも一つが重水素である。）

【請求項20】

式XVで表される中間体。

【化16】

（ただし、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ^2c、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁹ はそれぞれ独立に水素、重水素またはハロゲンであり、かつ少なくとも一つが重水素である。Ｒ⁸ はハロゲンである。
Ｘ₂ は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、下記化１７、及びＣＦ₃ＳＯ₃ ^- からなる群から選ばれる。）

【化17】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬の分野に属する。具体的に、本発明は、新規な重水素化ジアミノピリミジン化合物およびこの化合物を含む薬物組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

未分化リンパ腫キナーゼ(Anaplastic lymphoma kinase、ALK)は、インスリン受容体チロシンキナーゼスーパーファミリーのメンバーの一つで、ALKの融合タンパク、突然変異および過剰発現は多くの疾患に関連する。ALKは、最初に未分化大細胞型リンパ腫(Anaplastic large cell lymphoma、ALCL)細胞系に見出され、2番と5番の染色体の均衡型転座による融合タンパク質の遺伝子は、ALK遺伝子の3'末端の部分（細胞内ドメインとプロテインキナーゼドメインを含む。）およびヌクレオホスミン遺伝子（Nucleophosmin、NPM遺伝子）を含有する。異なる染色体再配置によるALK融合タンパクは既に二十数種類も見出され、未分化大細胞型リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、神経芽細胞腫などの発症に関与する。EML4-ALK融合タンパクおよび他の4種類の融合タンパクは、約5％の非小細胞肺癌の発生において根本的な作用を果たす。ALK融合タンパクが関与する下流のシグナル経路は、Ras/Raf/MEK/ERK1/2の細胞増殖系およびJAK/STAT細胞生存経路に関連し、この複雑なシグナル伝達網は、細胞の増殖、分化およびアポトーシスに影響する。ALKキナーゼ阻害剤は、癌、自己免疫疾患などの治療に使用することができる。2011年8月に、ファイザー社の選択的ALKおよびc-Metの二重阻害剤であるクリゾチニブ(crizotinib)（商品名ザーコリ、Xalkori）は米国食品医薬品局によって末期非小細胞肺癌の治療に使用することを許可された。クリゾチニブは、臨床の応用において薬剤耐性の問題があるため、非小細胞肺癌および他の疾患の治療のため、2代目のALKキナーゼ阻害剤系薬物の開発が求められた。

【0003】

ジアミノピリミジン化合物および誘導体は、一種のプロテインキナーゼ、例えばALKキナーゼの阻害剤である。特許文献１および特許文献２において、一連のピリミジン環が2,4-位で二置換されたジアミノピリミジン誘導体が公開された。中では、化合物LDK378（CERITINIB）は選択的なALKキナーゼ阻害剤で、化学名は5-クロロ-N²-(2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-（イソプロパンスルホニル)フェニル）ピリミジン-2,4-ジアミンで、癌および細胞増殖性疾患ならびにほかの関連疾患の治療における用途を有し、現在当該化合物は細胞増殖性疾患（たとえば非小細胞肺癌）の治療の臨床II期の研究段階にある。

【0004】

異なるプロテインキナーゼを標的として抑制することは、キナーゼ関連疾患の治療に有益であるが、特異的にあるプロテインキナーゼを抑制し、且つ優れた経口投与の生物利用能を有するなど薬らしさを有する新規な化合物を発見することは、まだ非常に挑戦的な仕事である。また、現在市販の一部のプロテインキナーゼ阻害剤は、ある程度の毒性・副作用および薬物耐性が存在するなどの問題がある。

【0005】

そのため、本分野ではまだプロテインキナーゼ（例えばALKキナーゼ）に阻害活性、またはより優れた薬効学/薬物動態学における機能を有する化合物の開発が必要である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】国際公開第２００８／０７３６８７号

【特許文献2】国際公開第２０１２／１０６５４０号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明の目的は、ALKキナーゼの阻害活性および/またはより優れた薬効学/薬物動態学における機能を有する新規な化合物およびその用途を提供することである。
本発明の第一において、式（I）で表される重水素化ジアミノピリミジン化合物、またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0008】

【数1】

（式中において、R^1a、R^1b、R^1c、R^2a、R^2b、R^2c、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R^13a、R^13b、R^13c、R^14a、R^14b、R^14c、R^15a、R^15b、R^15c、R¹⁶、R^17a、R^17b、R^18a、R^18b、R^19a、R^19b、R^20aおよびR^20bはそれぞれ独立に水素、重水素またはハロゲンである。
R⁸は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、無重水素化のC1-C6アルキル基またはC1-C6アルコキシ基、1個または2個以上の重水素化または全重水素化のC1-C6アルキル基またはC1-C6アルコキシ基、あるいは1個または2個以上のハロゲンで置換されたまたは全部ハロゲンで置換されたC1-C6アルキル基またはC1-C6アルコキシ基である。
付加条件は、R^1a、R^1b、R^1c、R^2a、R^2b、R^2c、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R^13a、R^13b、R^13c、R^14a、R^14b、R^14c、R^15a、R^15b、R^15c、R¹⁶、R^17a、R^17b、R^18a、R^18b、R^19a、R^19b、R^20aまたはR^20bのうちの少なくとも一つが重水素化のものまたは重水素であることである。）

【0009】

もう一つの好適な例において、重水素の置換位置での重水素同位元素の含有量が少なくとも自然の重水素同位元素の含有量（0.015％）よりも多く、好ましくは30％、好ましくは50％、好ましくは75％、好ましくは95％、好ましくは99％よりも多い。

【0010】

もう一つの好適な例において、式（I）化合物は少なくとも重水素原子を1個、好ましくは2個、より好ましくは4個、さらに好ましくは6個含有する。

【0011】

もう一つの好適な例において、R^1a、R^1b、R^1c、R^2a、R^2b、R^2cおよびR³は、それぞれ独立に重水素または水素である。

【0012】

もう一つの好適な例において、R¹²、R^13a、R^13b、R^13c、R^14a、R^14bおよびR^14cは、それぞれ独立に重水素または水素である。

【0013】

もう一つの好適な例において、R^15a、R^15bおよびR^15cは、それぞれ独立に水素または重水素である。

【0014】

もう一つの好適な例において、R¹⁶、R^17a、R^17b、R^18a、R^18b、R^19a、R^19b、R^20aおよびR^20bは、それぞれ独立に重水素または水素である。

【0015】

もう一つの好適な例において、R⁸はそれぞれ独立にハロゲン、シアノ基、1個または2個以上の重水素化または全重水素化のメチル基またはメトキシ基、あるいはトリフルオロメチル基から選ばれる。

【0016】

もう一つの好適な例において、R³は重水素である。

【0017】

もう一つの好適な例において、R⁸は塩素である。

【0018】

もう一つの好適な例において、R¹²は重水素である。

【0019】

もう一つの好適な例において、R^15a、R^15bおよびR^15cは重水素である。

【0020】

もう一つの好適な例において、R^19a、R^19b、R^20aおよびR^20bは重水素である。

【0021】

もう一つの好適な例において、前記化合物は、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる。

【0022】

5-クロロ-N²-(2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-((2-d-プロパン-2-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン、

【数2】

【0023】

5-クロロ-N²-(2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-((d₇-イソプロピル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン、

【数3】

【0024】

5-クロロ-N²-((2-d-プロパン-2-イルオキシ)-5-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン、

【数4】

【0025】

5-クロロ-N²-(2-(d₇-イソプロポキシ)-5-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-(イソプロパンスルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン、

【数5】

【0026】

5-クロロ-N²-(2-イソプロポキシ-5-(d₃-メチル)-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-(イソプロパンスルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン、

【数6】

【0027】

5-クロロ-N²-(2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(4-d-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-(イソプロパンスルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン、

【数7】

【0028】

5-クロロ-N²-(2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-(イソプロパンスルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン、

【数8】

【0029】

5-クロロ-N²-(2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(2,2,4,6,6-d₅-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-(イソプロパンスルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン、

【数9】

【0030】

5-クロロ-N²-((2-d-プロパン-2-イルオキシ)-5-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-((2-d-プロパン-2-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン、

【数10】

【0031】

5-クロロ-N²-(2-(d₇-イソプロポキシ)-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-((d₇-イソプロピル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン、

【数11】

【0032】

5-クロロ-N²-((2-d-プロパン-2-イルオキシ)-5-メチル-4-(4-d-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-((2-d-プロパン-2-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン、

【数12】

【0033】

5-クロロ-N²-((2-d-プロパン-2-イルオキシ)-5-(d₃-メチル)-4-(4-d-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-((2-d-プロパン-2-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン、

【数13】

【0034】

5-クロロ-N²-(2-(2-d-プロパン-2-イルオキシ)-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-((2-d-プロパン-2-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン、

【数14】

【0035】

5-クロロ-N²-(2-(2-d-プロパン-2-イルオキシ)-5-メチル-4-(2,2,4,6,6-d₅-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-((2-d-プロパン-2-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン、

【数15】

【0036】

5-クロロ-N²-(2-(2-d-プロパン-2-イルオキシ)-5-(d₃-メチル)-4-(2,2,4,6,6-d₅-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-((2-d-プロパン-2-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン、

【数16】

【0037】

5-クロロ-N²-(2-(2-d-プロパン-2-イルオキシ)-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン、

【数17】

【0038】

5-クロロ-N²-(2-(2-d-プロパン-2-イルオキシ)-5-(d₃-メチル)-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン、

【数18】

【0039】

5-クロロ-N²-(2-(2-d-プロパン-2-イルオキシ)-5-(d₃-メチル)-4-(2,2,4,6,6-d₅-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン、

【数19】

【0040】

5-クロロ-N²-(2-(2-d-プロパン-2-イルオキシ)-5-(d₃-メチル)-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-((2-d-プロパン-2-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン、

【数20】

【0041】

5-クロロ-N²-(2-(d₇-イソプロポキシ)-5-(d₃-メチル)-4-(2,2,4,6,6-d₅-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-((d₇-イソプロピル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン、

【数21】

【0042】

5-クロロ-N²-(2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(2,2,4,6,6-d₅-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-((2-d-プロパン-2-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン、

【数22】

【0043】

5-クロロ-N²-(2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(2,2,4,6,6-d₅-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(4-フルオロ-2-(イソプロパンスルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン。

【数23】

【0044】

もう一つの好適な例において、前記の化合物は、

【数24】

で、MS計算値：561、MS測定値：562(M+H)⁺，584(M+Na)⁺という特徴を有する。

【0045】

もう一つの好適な例において、前記の化合物は、

【数25】

で、MS計算値：562、MS測定値：563(M+H)⁺，585(M+Na)⁺という特徴を有する。

【0046】

もう一つの好適な例において、前記の化合物は、

【数26】

で、MS計算値：563、MS測定値：564(M+H)⁺，586(M+Na)⁺という特徴を有する。

【0047】

もう一つの好適な例において、前記の化合物は、

【数27】

で、MS計算値：566、MS測定値：567(M+H)⁺，589(M+Na)⁺という特徴を有する。

【0048】

もう一つの好適な例において、前記の化合物は、

【数28】

で、MS計算値：562、MS測定値：563(M+H)⁺，585(M+Na)⁺という特徴を有する。

【0049】

もう一つの好適な例において、前記の化合物は、非重水素化の化合物以外のものである。

【0050】

もう一つの好適な例において、前記の無重水素化の化合物は、5-クロロ-N²-(2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-(イソプロパンスルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンである。

【0051】

もう一つの好適な例において、前記の化合物は、実施例1〜16に記載の方法で製造される。

【0052】

本発明の第二において、薬物組成物を製造する方法であって、薬学的に許容される担体を本発明の第一に係る化合物、またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と混合し、薬物組成物を形成する工程を含む方法を提供する。

【0053】

本発明の第三において、薬学的に許容される担体と、本発明の第一に係る化合物、またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物とを含む薬物組成物を提供する。

【0054】

もう一つの好適な例において、前記の薬物組成物は、注射剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、または顆粒剤である。

【0055】

もう一つの好適な例において、前記の薬物組成物は、さらにほかの治療薬を含み、前記のほかの治療薬は癌、心血管疾患、炎症、感染、免疫性疾患、細胞増殖性疾患、ウイルス性疾患、代謝性疾患、または臓器移植の薬物である。

【0056】

より好ましくは、前記のほかの治療薬は、5-フルオロウラシル、FOLFOX、アバスチン（登録商標）(avastin、ベバシズマブ（bevacizumab）)、ベキサロテン(bexarotene)、ボルテゾミブ(bortezomib)、カルシトリオール(calcitriol)、カネルチニブ(canertinib)、カペシタビン(capecitabine)、ゲムシタビン(gemcitabine)、カルボプラチン(carboplatin)、セレコキシブ(celecoxib)、セツキシマブ(cetuximab)、シスプラチン(cisplatin)、ダサチニブ(dasatinib)、ジゴキシン(digoxin)、エンザスタウリン（enzastaurin）、エルロチニブ (Erlotinib)、エトポシド(etoposide)、エベロリムス(everolimus)、フルベストラント(fulvestrant)、ゲフィチニブ(gefitinib)、ゲニステイン(genistein)、イマチニブ(imatinib)、イリノテカン(irinotecan)、ラパチニブ(lapatinib)、レナリドミド(lenalidomide)、レトロゾール(letrozole)、ロイコボリン(leucovorin)、マツズマブ(matuzumab)、オキサリプラチン(oxaliplatin)、パクリタキセル(paclitaxel)、ドセタキセル(doxetaxel)、パニツムマブ(panitumumab)、PEG化顆粒球コロニー刺激因子(pegfilgrastin)、PEG化α-インターフェロン(peglated alfa-interferon)、ペメトレキセド(pemetrexed)、Polyphenon（登録商標）E、サトラプラチン(satraplatin)、シロリムス(sirolimus)、スニチニブ(sutent，sunitinib)、スリンダク(sulindac)、タキソテール(taxotere)、テモゾロマイド(temodar、temozomolomide)、トーリセル(Torisel)、テムシロリムス(temsirolimus)、チピファルニブ(tipifarnib)、トラスツズマブ(trastuzumab)、バルプロ酸(valproic acid)、ビンフルニン(vinflunine)、ボロシキシマブ(Volociximab)、ボリノスタット(Vorinostat)、ソラフェニブ(Sorafenib)、クリゾチニブ(Crizotinib)、イコチニブ(Lcotinib)、ラパチニブ(Lapatinib)、トファシチニブ(Tofacitinib)、PD-0332991(パルボシクリブ、Palbociclib)、アンブリセンタン(ambrisentan)、CD40および/またはCD154特異性抗体、融合タンパク質、NF-kB阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、血液凝固因子FXa阻害剤(例えばリバーロキサバンなど)、抗-TNF抗体、抗生物質薬物（例えばカリケアマイシン(calicheamicin)、アクチノマイシン(actinomycin)、ドキソルビシン(doxorubicin)など）、プロスタグランジン薬物またはモンテルカスト(montelukast)を含むが、これらに限定されない。

【0057】

本発明の第四において、プロテインキナーゼ（例えばALKキナーゼ）を抑制する薬物組成物の製造のための本発明の式(I)化合物、またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。

【0058】

もう一つの好適な例において、前記の薬物組成物は、癌、細胞増殖性疾患、炎症、感染、免疫性疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患の治療および予防に用いられる。

【0059】

もう一つの好適な例において、前記の癌は、肺癌、頭頚部癌、乳癌、前立腺癌、食道癌、直腸癌、結腸癌、鼻咽頭癌、子宮癌、膵臓腺癌、リンパ腫、血液癌、骨肉腫、黒色腫、腎臓癌、胃癌、肝臓癌、膀胱癌、甲状腺癌または大腸癌を含むが、これらに限定されない。

【0060】

もう一つの好適な例において、前記の免疫性疾患または炎症は、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、痛風、喘息、気管支炎、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症を含むが、これらに限定されない。

【0061】

もう一つの好適な例において、前記の細胞増殖性疾患は、肺癌、頭頚部癌、乳癌、前立腺癌、食道癌、直腸癌、結腸癌、鼻咽頭癌、子宮癌、膵臓腺癌、リンパ腫、血液癌、骨肉腫、黒色腫、腎臓癌、胃癌、肝臓癌、膀胱癌、甲状腺癌または大腸癌である。

【0062】

もう一つの好適な例において、前記の癌は、非小細胞肺癌である。

【0063】

本発明の第五において、プロテインキナーゼ（例えばALKキナーゼ）を抑制する方法または疾患（例えば癌、細胞増殖性疾患、炎症、感染、免疫性疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患）の治療方法であって、治療が必要な対象に、本発明の第一に係る化合物、またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本発明の第三に係る薬物組成物を施用する工程を含む方法を提供する。

【発明の効果】

【0064】

もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（例えば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好ましい技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。

【図面の簡単な説明】

【0065】

【図1】雄ラットに同時にコントロール化合物CERITINIBおよび実施例1の化合物をそれぞれ5mg/kgで胃内経口投与した場合の薬物血漿濃度-時間曲線である。

【図2】雄ラットに同時にコントロール化合物CERITINIBおよび実施例2の化合物をそれぞれ5mg/kgで胃内経口投与した場合の薬物血漿濃度-時間曲線である。

【図3】雄ラットに同時にコントロール化合物CERITINIBおよび実施例3の化合物をそれぞれ5mg/kgで胃内経口投与した場合の薬物血漿濃度-時間曲線である。

【図4】雄ラットに同時にコントロール化合物CERITINIBおよび実施例13の化合物をそれぞれ5mg/kgで胃内経口投与した場合の薬物血漿濃度-時間曲線である。

【発明を実施するための形態】

【0066】

本発明者らは、研究した結果、意外に、本発明の重水素化ジアミノピリミジン化合物及びその薬学的に許容される塩は重水素化さていない化合物と比べると、顕著により優れた薬物動態学および/または薬効学の機能を持つため、ALKキナーゼを阻害する化合物としてより適切で、さらに癌およびALKキナーゼ関連疾患を治療するための薬物の製造により適することを見出した。これに基づき、本発明を完成させた。

【0067】

定義
ここで用いられるように、「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、およびIを指す。ハロゲン原子がF、ClおよびBrから選ばれることが好ましい。

【0068】

ここで用いられるように、「C1-6アルキル基」とは、炭素原子を1〜6個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基で、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基や類似の基が挙げられる。

【0069】

ここで用いられるように、「C1-6アルコキシ基」とは、炭素原子を1〜6個有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基である。例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、tert-ブトキシ基や類似の基が挙げられる。

【0070】

ここで用いられるように、「重水素化」とは、化合物または基における1個または2個以上の水素が重水素で置換されることを指す。重水素化は、一置換、二置換、多置換または全置換でもよい。用語「1個または2個以上の重水素化」は、「1回または2回以上の重水素化」と入れ替えて使用することができる。

【0071】

ここで用いられるように、「非重水素化の化合物」とは、重水素原子の含有比率が自然の重水素同位元素の含有量（0.015％）以下の化合物である。

【0072】

もう一つの好適な例において、重水素の置換位置での重水素同位元素の含有量が自然の重水素同位元素の含有量（0.015％）よりも多く、好ましくは50％、好ましくは75％、好ましくは95％、好ましくは97％、好ましくは99％、好ましくは99.5％よりも多い。

【0073】

もう一つの好適な例において、式（I）化合物は少なくとも重水素原子を2個、好ましくは4個、より好ましくは6個、さらに好ましくは8個含有する。

【0074】

前記式(I)化合物において、Nは¹⁴Nおよび/または¹⁵Nでもよく、Oは¹⁶Oおよび/または¹⁸Oでもよい。

【0075】

式（I）化合物において、Nが¹⁴Nで、かつ/またはOが¹⁶Oであることが好ましい。

【0076】

もう一つの好適な例において、前記化合物において、¹⁴Nの窒素原子の存在位置での同位元素の含有量が≧95％、好ましくは≧99％である。

【0077】

もう一つの好適な例において、前記化合物において、¹⁶Oの酸素原子の存在位置での同位元素の含有量が≧95％、好ましくは≧99％である。

【0078】

活性成分
ここで用いられるように、用語「本発明化合物」とは式（I）で表される化合物である。この用語は、さらに、式（I）の化合物の各種の結晶型、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む。

【0079】

ここで、用語「薬学的に許容される塩」とは本発明化合物と酸または塩基とで形成される、薬物として適切な塩である。薬学的に許容される塩は無機塩と有機塩を含む。一種の好適な塩は、本発明化合物と酸とで形成される塩である。塩の形成に適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などの有機酸、およびプロリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸を含むが、これらに限定されない。もう一種の好適な塩は、本発明化合物と塩基とで形成される塩で、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩またはカリシウム塩）、アンモニウム塩（例えば低級アルカノールのアンモニウム塩および他の薬学的に許容されるアミン塩）、例えばメチルアミン塩、エチルアミン塩、プロピルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、t-ブチルアミン塩、エチレンジアミン塩、ヒドロキシエチルアミン塩、ジヒドロキシエチルアミン塩、トリヒドロキシエチルアミン塩、およびそれぞれモルホリン、ピペラジン、リシンから形成されるアミン塩が挙げられる。

【0080】

用語「溶媒和物」とは本発明化合物と溶媒分子が配位して形成される特定の比率の錯体である。用語「水和物」とは本発明化合物と水が配位して形成される錯体である。

【0081】

また、本発明化合物は、さらに式（I）で表されるジアミノピリミジン化合物のプロドラッグを含む。用語「プロドラッグ」は、自身が生物学的活性を有してもよく非活性でもよく、適切の方法で投与された後、生体内で代謝または化学反応を経て式（I）化合物の一つ、あるいは式（I）化合物の一つからなる塩または溶液に転換するものを含む。前記のプロドラッグは、前記化合物のカルボン酸エステル、炭酸エステル、リン酸エステル、硝酸エステル、硫酸エステル、スルホンエステル、スルホキシドエステル、アミノ化合物、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グルコシド、エーテル、アセタールなどの様態を含むが、これらに限定されない。

【0082】

製造方法
以下、具体的に本発明の式(I)の構造の化合物の製造方法を説明するが、これらの具体的な方法は本発明に対する制限にならない。本発明化合物は、本明細書で説明された、または本分野で知られた各種の合成方法を任意に組合せて便利に製造するができ、このような組合せは本発明が属する分野の技術者が容易にできることである。

【0083】

本発明で使用される重水素化されていないジアミノピリミジン化合物および生理的に許容される塩の製造方法は既知のものである。重水素化のジアミノピリミジン化合物化合物に対応する製造は、相応の重水酸化出発化合物を原料として使用し、同様の経路で合成することができる。例えば、本発明の式（I）化合物は特許文献１に記載の製造方法によって製造できるが、相違点は反応において非重水素化の原料に代わって重水素化の原料が使用されることにある。

【0084】

通常、製造中では、各反応は通常、不活性溶媒において、室温〜還流温度（例えば0℃〜80℃、好ましくは0℃〜50℃）で行われる。反応時間は、通常、0.1時間〜60時間、好ましくは0.5〜48時間である。
以下の汎用製造経路は本発明の式（I）構造の化合物の合成に使用することができる。

【0085】

【数29】

（ただし、X、X¹、X²はF、Cl、Br、I、OTs、OMs、OTfから選ばれ、R^1a、R^1b、R^1c、R^2a、R^2b、R^2c、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R^13a、R^13b、R^13c、R^14a、R^14b、R^14c、R^15a、R^15b、R^15c、R¹⁶、R^17a、R^17b、R^18a、R^18b、R^19a、R^19b、R^20aまたはR^20bの定義は前記の通りである。）

【0086】

合成経路１に示すように、ニトロベンゼン化合物IIとアルキルアルコール化合物IIIは塩基性条件で反応し、化合物IVが生成する。4-ハロゲン化ピペリジン化合物Vから、Boc保護によって化合物VIを得、ボラン化反応によってホウ素化合物VIIを得る。化合物IVとホウ素化合物VIIから、鈴木カップリングによって化合物VIIIを得、さらに還元によってアニリン化合物IXを得る。ベンゼンチオール化合物Xとハロゲン化アルカン化合物XIから、塩基性条件で置換反応によってフェニルスルフィド化合物XIIを得、さらに2,4-ジハロゲン化ピリミジン化合物XIVと塩基性条件で置換反応によって2-ハロゲン化ピリミジン化合物XIIIを得、さらに酸化反応によって化合物XVを得る。化合物XVとアニリン化合物IXから、カップリングによって化合物XVIを得、化合物XVIから脱Boc保護によって本発明化合物Iを得る。上記反応は、不活性溶媒、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、アセトニトリル、n-ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、イソプロパノール、n-ブタノール、tert-ブタノール、ジオキサンなどにおいて、温度0〜200℃で行われる。前記の塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、イソブチルリチウム、ジイソプロピルアミノリチウム、リン酸カリウム、ビス(トリメチルシリル)アミノリチウム、ビス(トリメチルシリル)アミノカリウム、カリウム t-ブトキシド、ナトリウム t-ブトキシド、ナトリウムエトキシド、4-ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどから選ばれる。

【0087】

【数30】

（ただし、X、X¹、X²はF、Cl、Br、I、OTs、OMs、OTfから選ばれ、R^1a、R^1b、R^1c、R^2a、R^2b、R^2c、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R^13a、R^13b、R^13c、R^14a、R^14b、R^14c、R^15a、R^15b、R^15c、R¹⁶、R^17a、R^17b、R^18a、R^18b、R^19a、R^19b、R^20aまたはR^20bの定義は前記の通りである。PGは、アミノ保護基、例えばtert-ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、p-メトキシベンジル基などである。）

【0088】

合成経路2に示すように、o-ニトロフェノール化合物XVIIと化合物A1は塩基性条件で反応して化合物IVが生成する。塩基性条件で、4-ピペリドン化合物A2とN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミドが反応して化合物A3を得、さらにビス(ピナコラト)ジボロンと反応して化合物A4を得る。化合物IVと化合物A4から、鈴木カップリング反応によって化合物A5を得、化合物A5から水素または重水素による還元、脱保護基、塩酸による塩形成によってアニリン塩酸塩化合物A6を得、化合物A6と化合物XVを縮合させて本発明化合物Iを得る。上記反応は、不活性溶媒、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、アセトニトリル、n-ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、イソプロパノール、n-ブタノール、tert-ブタノール、ジオキサンなどにおいて、温度0〜200℃で行われる。前記の塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、イソブチルリチウム、ジイソプロピルアミノリチウム、リン酸カリウム、ビス(トリメチルシリル)アミノリチウム、ビス(トリメチルシリル)アミノカリウム、カリウム t-ブトキシド、ナトリウム t-ブトキシド、ナトリウムエトキシド、4-ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどから選ばれる。

【0089】

重水素化化合物A2は、以下の経路によって製造することができる。

【0090】

【数31】

【0091】

文献Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 2007, 50, 131-137を参照し、ベンジルアミントリフルオロ酢酸塩16とアリルトリメチルシリルエーテル、重水素化ホルムアルデヒドを反応させて化合物17を得、さらにデス・マーチン酸化によって化合物18を得る。化合物18は1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカン-5-エンの作用で重水素化クロロホルム/重水と重水素-水素置換して化合物19を得る。

【0092】

【数32】

【0093】

化合物20は1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカン-5-エンの作用で重水素化クロロホルム/重水と重水素-水素置換して化合物21を得る。

【0094】

【数33】

【0095】

化合物22からエチレングリコール保護によってケタール化合物23を得、さらにLiAlD4で還元して化合物24を得、化合物24からメタンスルホニル基保護によって化合物25を得、さらにベンジルアミンと反応して化合物26を得、塩酸脱保護で化合物18を得る。
重水素化化合物A8およびA10は以下の経路によって製造することができる。

【0096】

【数34】

【0097】

（ただし、R^1a、R^1b、R^1c、R^2a、R^2b、R^2c、R³の定義は前記の通りである。）
文献Organic Letters，2008，pp 4351-4353を参照し、化合物A7を濃塩酸と重水においてマイクロ波加熱して化合物A8を得る。

【数35】

【0098】

（ただし、R¹²、R^13a、R^13b、R^13c、R^14a、R^14b、R^14c、R^15a、R^15b、R^15c、R¹⁶、R^17a、R^17b、R^18a、R^18b、R^19a、R^19b、R^20aまたはR^20bの定義は前記の通りである。）
文献Organic Letters，2008，pp 4351-4353を参照し、化合物A9を濃塩酸と重水においてマイクロ波加熱して化合物A10を得る。

【0099】

薬物組成物および使用方法
本発明化合物は、優れたプロテインキナーゼ（Kinase）（例えばALKキナーゼ）に対する抑制活性を有するため、本発明化合物およびその各種の結晶型、薬学的に許容される無機・有機塩、水和物もしくは溶媒和物、並びに本発明化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物はプロテインキナーゼ（Kinase）（例えばALKキナーゼ）を介する疾患の治療、予防および緩和に有用である。現有の技術によって、本発明化合物は、癌、細胞増殖性疾患、炎症、感染、免疫性疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患などの治療に使用することができる。

【0100】

本発明の薬物組成物は、安全な有効量の範囲にある本発明化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体と含む。ここで、「安全有効量」とは、化合物の量が病状の顕著な改善に充分で、重度な副作用が生じないことを指す。通常、薬物組成物は、本発明化合物を1-2000mg/製剤で、好ましくは10-1000mg/製剤で含有する。好ましくは、前記の「製剤」は、カプセルまたは錠である。

【0101】

「薬学的に許容される担体」とは、ヒトに適用でき、且つ十分な純度および充分に低い毒性を持たなければならない、一種または複数種の相溶性固体または液体フィラーまたはゲル物質を指す。「相溶性」とは、組成物における各成分が本発明の化合物と、またその同士の間で配合することができ、化合物の効果を顕著に低下させないことを指す。薬学的に許容される担体の例の一部として、セルロースおよびその誘導体(例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートなど)、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤(例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム)、硫酸カルシウム、植物油(例えば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブオイルなど)、多価アルコール(例えばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど)、乳化剤(例えばツイン^R)、湿潤剤(例えばドデシル硫酸ナトリウム)、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水などがある。

【0102】

本発明の薬物組成物の施用様態は、特に限定されないが、代表的な施用様態は、経口投与、腫瘍内、直腸、胃腸外(静脈内、筋肉内、または皮下)投与、および局部投与を含むが、これらに限定されない。

【0103】

経口投与に用いられる固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。これらの固体剤形において、活性化合物は通常、少なくとも一種の不活性賦形剤(または担体)、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと混合されるが、或いは、(a)フィラーまたは相溶剤、例えば、でん粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールやケイ酸、(b)バインダー、例えば、ヒドロメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖やアラビアゴム、(c)保湿剤、例えば、グリセリン、(d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉やタピオカ澱粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩や炭酸ナトリウム、(e)溶液遅延剤、例えばパラフィン、(f)吸収促進剤、例えば、アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、例えばセタノール、グリセリンモノステアレート、(h)吸着剤、例えば、カオリン、また(i)潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物、のような成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形に緩衝剤を含んでもよい。

【0104】

固体剤形、例えば錠剤、ピル、カプセル剤、丸剤や顆粒剤は、コーディングやシェル剤、例えば、腸衣および他の本分野で公知の材料で製造することができる。不透明剤を含んでもよく、且つこのような組成物において、活性物または化合物の放出は遅延の様態で消化管のある部分で放出してもよい。使用できる包埋成分の実例として、重合物質やワックス系物質が挙げられる。必要な場合、活性化合部も上記賦形剤のうちの一種または複数種とマイクロカプセルの様態に形成してもよい。

【0105】

経口投与に用いられる液体剤形は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物の他、液体剤形は、本分野で通常使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、相溶剤及び乳化剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に、綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油やゴマ油またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。

【0106】

これらの不活性希釈剤の他、組成物は助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤や香料を含んでもよい。
活性化合物の他、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウムや寒天またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。

【0107】

胃腸外注射用組成物は、生理的に許容される無菌の水含有または無水溶液、分散液、懸濁液や乳液、及び再溶解して無菌の注射可能な溶液または分散液にするための無菌粉末を含む。適切な水含有または非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、多価アルコールおよびその適切な混合物を含む。

【0108】

局部投与のための本発明化合物の剤形は、軟膏剤、散剤、湿布剤、噴霧剤や吸入剤を含む。活性成分は、無菌条件で生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要よって駆出剤と一緒に混合される。

【0109】

本発明化合物は、単独で投与してもよいし、或いは他の薬学的に許容される化合物と併用して投与してもよい。

【0110】

薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明化合物を治療の必要のある哺乳動物(例えばヒト)に使用し、使用の際の用量は薬学上で効果があるとされる投与量で、体重60kgのヒトの場合、毎日の投与量は、通常1〜2000mg、好ましくは50〜1000mgである。勿論、具体的な投与量は、さらに投与の様態、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、すべて熟練の医者の技能範囲以内である。

【0111】

本発明の化合物は、現有技術における既知の非重水素化化合物と比べ、一連の利点を有する。本発明の主な利点は以下の通りである。

【0112】

（1）本発明化合物は、プロテインキナーゼ（kinase）（例えばALKキナーゼ）に対して優れた阻害性を有する。
（2）化合物がより良い薬物動態学パラメーターの特性を有するように、重水素化の技術によって化合物の生体における代謝を変える。この場合、投与量を変えることによって長期効果のある製剤とすることができる。
（3）重水素で化合物における水素原子を置換し、その重水素同位元素の効果で、化合物の動物体内における薬物濃度を向上させ、薬物の治療効果を上げることができる。
（4）重水素で化合物における水素原子を置換し、一部の代謝産物が抑制され、化合物の安全性を向上させることができる。

【0113】

以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、或いはメーカーの薦めの条件で行われた。特に説明しない限り、部と百分率は重量部と重量百分率である。

【0114】

以下の実施例で使用された重水素化原料（例えば1-ブロモ-5-フルオロ-2-(d₃-メチル)-4-ニトロベンゼン）は、無重水素化化合物（例えば1-ブロモ-5-フルオロ-2-メチル-4-ニトロベンゼン）を通常の方法で重水素化反応によって得られた重水素化化合物でもよい。

【0115】

実施例1：5-クロロ-N²-(2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-(イソプロパンスルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン（化合物13）の製造

【数36】

【0116】

1、4-ブロモ-2,2,6,6-d₄-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(化合物2)の製造
フラスコに順に化合物4-ブロモ-2,2,6,6-d₄-ピペリジン(0.84 g、5 mmol)および塩化メチレン(10 mL)を入れた。0℃でそこにN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.65 g，5 mmol)を滴下した。0.5時間撹拌した後、そこに二炭酸ジ-tert-ブチル(1.64 g,7.5 mmol)の塩化メチレン(10 mL)溶液を滴下した。滴下完了後、反応液を室温で一晩撹拌した。それぞれ塩酸水溶液(1N、2×10 mL)および飽和食塩水(10 mL)で反応液を洗浄した。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。ろ過し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリルゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：n-ヘキサン/酢酸エチル=5/1，v/v)によって精製して無色油状の目的産物を得た(1.23 g、収率92％)。¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.34 (tt, J=7.69, 3.8 Hz, 1H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。

【0117】

2、4-(4,4,5,5-テトラブチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,2,6,6-d₄-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(化合物3)の製造
シュレンク反応管に順にヨウ化第一銅(48 mg、0.25 mmol)、トリフェニルホスフィン(86 mg、0.33 mmol)、リチウムメトキシド(0.2 g、5 mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(0.965 g、3.8 mmol)を入れた。アルゴンガスでシステムを3〜4回置換した。アルゴンガスにおいて、そこに4-ブロモ-2,2,6,6-d4-ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチル(0.67 g、2.5 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液を入れた。40℃で撹拌して24時間反応させた。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルを入れて反応液を希釈し、セライトでろ過し、酢酸エチルでケーキを洗浄した。ろ液を合併し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して粗製品を得た。シリルゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して黄土色油状の目的産物を得た(0.47 g、収率60％)。GC-MS Calcd.: 315; GC-MS Found: 315；¹HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.50-1.58 (m, 2H), 1.40-1.46 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.16 (s, 12H), 1.00-1.08 (m, 1H)。

【0118】

3、1-ブロモ-5-イソプロポキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン(化合物5)の製造
フラスコに順に化合物1-ブロモ-5-フルオロ-2-メチル-4-ニトロベンゼン(4.68 g、20 mmol)および無水N,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)を入れた。窒素ガスの保護下で、そこに順に炭酸カリウム(8.29 g、60 mmol)およびイソプロパノール(2.40 g、40 mmol)を入れた。50℃に昇温し、一晩撹拌した。室温に冷却した後、水(20 mL)および酢酸エチル(30 mL)を入れて反応液を希釈し、15 min撹拌した後、層分離した。さらに酢酸エチル(30 mL)で水層を2回抽出した。有機層を合併し、水および食塩水の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して粗製品を得た。シリルゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=10/1，v/v)によって精製して黄色固体の目的産物を得た(4.44 g、収率81％)。

【0119】

4、4-(5-イソプロポキシ-2-メチル-4-ニトロフェニル)-2,2,6,6-d₄-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(化合物6)の製造
フラスコに順に化合物1-ブロモ-5-イソプロポキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン(1.37 g、5.0 mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、8.35 mL、16.7 mmol)および1,2-メトキシエタン(50 mL)を入れた。撹拌しながら、そこに4-(4,4,5,5-テトラブチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,2,6,6-d₄-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.50 g、4.76 mmol)を入れた。上記懸濁液をアルゴンガスの雰囲気において5min脱ガスした後、そこにトリフェニルホスフィン(0.26 g、1 mmol)および酢酸パラジウム(0.11 g、0.5 mmol)を入れ、85℃で24h還流させた。室温に冷却し、そこに酢酸エチル(50 mL)および水(40 mL)を入れ、層分離した。酢酸エチルで水層を2回抽出した。有機層を合併し、水および食塩水の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して白色固体の目的産物を得た(1.37 g、収率75％)。MS Calcd.: 382; MS Found: 383 (M+H) ⁺, 405 (M+Na) ⁺。

【0120】

5、4-(4-アミノ-5-イソプロポキシ-2-メチルフェニル)-2,2,6,6-d₄-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(化合物7)の製造
水素化反応瓶に順に4-(5-イソプロポキシ-2-メチル-4-ニトロフェニル)-2,2,6,6-d₄-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.30 g、3.40 mmol)、エタノール(10 mL)および水(1 mL)を入れた。窒素ガスの保護下で10％パラジウム炭素(0.13 g)を入れた。水素ガスでシステムを3〜4回置換した後、1 atmの水素ガスの圧力下で、40℃で5時間撹拌して反応させた。高速液相で完全に反応したことが検出された後、反応液を室温に冷却し、セライトでろ過し、ケーキをエタノールで洗浄した。ろ液を合併し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して灰白色固体の目的産物を得た(1.16 g，収率：97%)。MS Calcd.: 352; MS Found: 353(M+H)⁺。

【0121】

6、2-(イソプロピルメルカプト)アニリン(化合物9)の製造
窒素ガスの保護下で、フラスコに順に化合物2-アミノベンゼンチオール(12.52 g、0.1 mol)、2-ヨードプロパン(18.71 g、0.11 mol)およびエタノール(130 mL)を入れた。撹拌しながら、0℃でそこにゆっくりカリウム-tert-ブトキシド(14.61 g、0.13 mol)を入れた。室温に昇温し、4時間反応させ、HPLCで反応がほぼ完成したのをモニタリングした。セライトでろ過し、エタノールでケーキを洗浄し、ろ液を合併し、ロータリーエバポレーターによって真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル(200 mL)に溶解させ、順に水および食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して微黄色油状の目的産物を得た。MS Calcd.: 167; MS Found: 168 (M+H)⁺。

【0122】

7、2,5-ジクロロ-N-(2-(イソプロピルメルカプト)フェニル)ピリミジン-4-アミン(化合物10)の製造
窒素の保護下で、フラスコに順に2-(イソプロピルメルカプト)アニリン(0.50 g、3.0 mmol)、2,4,5-トリクロロピリミジン(0.37 g、2.0 mmol)および無水N,N-ジメチルホルムアミド(12 mL)を入れた。撹拌しながら、0℃でそこにゆっくりカリウム-tert-ブトキシド(0.67 g、6.0 mol)を入れた。室温に昇温して2時間反応させた。反応液を純水(100 mL)に入れて反応をクエンチングした。酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合併し、水および食塩水の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して白色固体の目的産物を得た。MS Calcd.: 314; MS Found: 315 (M+H) ⁺, 337 (M+Na) ⁺。

【0123】

8、2,5-ジクロロ-N-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン-4-アミン(化合物11)の製造
窒素の保護下で、フラスコに順に2,5-ジクロロ-N-(2-(イソプロピルメルカプト)フェニル)ピリミジン-4-アミン(0.50 g、1.59 mmol)および塩化メチレン(50 mL)を入れた。撹拌しながら、そこに3-クロロ過安息香酸(85％、0.41 g、2.0 mmol)を入れた。室温に維持して5時間反応させた。塩化メチレン(20 mL)を入れ、順に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して固体の目的産物を得た(0.33g、収率:60％)。 MS Calcd.: 345; MS Found: 346 (M+H) ⁺, 368 (M+Na) ⁺。¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 10.10 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (m, 1H),7.71-7.76 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H),3.18-3.25 (m, 1H), 1.36 (s, 6H)。

【0124】

9、4-(4-(5-クロロ-4-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-5-イソプロポキシ-2-メチルフェニル)-2,2,6,6-d₄-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(化合物12)の製造
窒素の保護下で、フラスコに順に4-(4-アミノ-5-イソプロポキシ-2-メチルフェニル)-2,2,6,6-d₄-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(353 mg、1 mmol)、2,5-ジクロロ-N-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン-4-アミン(346 mg、1 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(xantphos、58 mg、0.1 mmol)、酢酸パラジウム(18 mg、0.08 mmol)、炭酸セシウム(978 mg、3 mmol)およびテトラヒドロフラン(10 mL)を入れた。撹拌しながら、混合液を窒素ガスで10min十分にバブリングした。管を封止してマイクロ波で反応させ、150℃に維持して30 min反応させた。冷却し、テトラヒドロフランを入れて希釈し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して固体の目的産物を得た(0.20g、収率:30％)。MS Calcd.: 661; MS Found: 662 (M+H) ⁺, 684 (M+Na) ⁺。

【0125】

10、5-クロロ-N²-(2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-(イソプロパンスルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン（化合物13）の製造
窒素ガスの保護下で、フラスコに順に4-(4-(5-クロロ-4-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-5-イソプロポキシ-2-メチルフェニル)-2,2,6,6-d₄-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.18 g、0.27 mmol)および塩化メチレン(5 mL)を入れた。撹拌しながら、そこにトリフルオロ酢酸（3 mL）を滴下した。室温に維持して1.5時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液を入れ、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮した。酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合併し、水および食塩水の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して粗製品を得た。粗製品をLC-MSによって分離・精製して白色固体の目的産物を得た(0.12g、収率80％)。MS Calcd.: 561; MS Found: 562 (M+H) ⁺, 584 (M+Na) ⁺。
化合物13を製造するもう一つの方法は以下の通りである。

【0126】

【数37】

【0127】

窒素ガスの保護下で、フラスコに化合物2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)アニリン二塩酸塩(0.50 g、1.54 mmol)、2,5-ジクロロ-N-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン-4-アミン(0.58 g、1.69 mmol)およびイソプロパノール(6 ml)を入れ、85℃に昇温して一晩反応させ、HPLCによるモニタリングで反応がほぼ完成したことが示された。室温に冷却し、3時間攪拌し、固体が析出した。ろ過し、冷たいイソプロパノールでケーキを洗浄して目的産物の塩酸塩を得た。塩酸塩を純水に溶解させ、ゆっくり炭酸ナトリウム水溶液を滴下してpH=8.5になるまで中和し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色固体の目的産物を得た（0.68g、収率：78％）。MS Calcd.: 561; MS Found: 562 (M+H) ⁺, 584 (M+Na) ⁺。¹HNMR (DMSO-d₆ + D₂O, 400 MHz) δ 8.47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.85-7.83 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.53-4.50(m, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 2.94-2.92 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.79-1.64 (m, 4H), 1.21 (d, 6H), 1.15 (d, 6H)。

【0128】

実施例2 5-クロロ-N²-(2-(2-d-プロパン-2-イルオキシ)-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの製造

【数38】

【0129】

1、1-ブロモ-5-(2-d-プロパン-2-イルオキシ)-2-メチル-4-ニトロベンゼン(化合物14)の製造

【数39】

【0130】

フラスコに順に化合物1-ブロモ-5-フルオロ-2-メチル-4-ニトロベンゼン(468 mg、2 mmol)および無水N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)を入れた。窒素ガスの保護下で、そこに順に炭酸パラジウム(1.95 g、6 mmol)および2-d-イソプロパノール(240 mg、4 mmol)を入れた。50℃に昇温し、一晩撹拌した。室温に冷却した後、水および酢酸エチルを入れて反応液を希釈し、15 min撹拌した後、層分離した。さらに酢酸エチルで水層を2回抽出した。有機層を合併し、水および食塩水の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して粗製品を得た。TLCによるプレートクロマトグラフィー(ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル=10/1、v/v)によって精製して黄色固体の目的産物を得た(468 mg、収率85％)。
化合物14は以下の方法で製造することもできる。

【0131】

【数40】

【0132】

窒素ガスの保護下で、フラスコに順に化合物5-ブロモ-4-メチル-2-ニトロフェノール(194 mg、0.84 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)、p-トルエンスルホン酸-2-d-イソプロピル(150 mg、0.70 mmol)、炭酸セシウム(454 mg、1.40 mmol)を入れ、60℃に昇温して一晩撹拌した。室温に冷却した後、水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、静置して分液し、有機相を順に水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して粗製品を得、TLCによるプレートクロマトグラフィー(ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル=10/1、v/v)によって精製して黄色固体の目的産物を得た(140 mg、収率73％)。¹HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.08(s,1H)，7.46(s,1H)，2.41(s,3H)，1.28(s,6H)。

【0133】

2、2,2'-(1,3-ジオキソラン-2,2-ジイル)二酢酸ジエチルの製造

【数41】

【0134】

窒素ガスの保護下で、フラスコに順に化合物1,3-アセトンジカルボン酸ジエチル(8 g、40 mmol)、塩化メチレン(80 mL)およびエチレングリコール(8.9 mL、160 mmol)を入れ、0℃に下げ、三フッ化ホウ素-エチルエーテル(7.6 mL、60 mmol)を滴下し、終了したら0℃で1時間撹拌を続け、自然に室温に上がり、一晩撹拌した。0℃に下げ、水(40 mL)を滴下し、分液し、水相を塩化メチレンで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して黄色液体の目的産物を得た(9 g、収率92％)。¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 4.20-4.15(q,4H)，4.03(s,4H), 2.96(s,4H),1.30-1.27(t,6H)。

【0135】

3、2,2'-(1,3-ジオキソラン-2,2-ジイル)-1,1,1',1'-d₄-ジエタノールの製造

【数42】

【0136】

窒素ガスの保護下で、フラスコに順に重水素化リチウムアルミニウム(510 mg、12 mmol)およびテトラヒドロフラン(40 mL)を入れ、0℃に下げ、化合物2,2'-(1,3-ジオキソラン-2,2-ジイル)ジ酢酸ジエチル(1.5 g、6 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解させて上記反応液に滴下し、終了後0℃で1時間撹拌を続け、自然に室温に上がって一晩撹拌した。氷浴で反応液を0℃に冷却し、2 N NaOH水溶液を滴下し、ろ過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して無色液体の目的産物を得た(800 mg、収率79％)。¹HNMR (CDCl₃， 400 MHz) δ 4.08(s,4H),3.75(s,2H)，1.99(s,4H)。

【0137】

4、(1,3-ジオキソラン-2,2-ジイル)ビス(1,1-d₂-エチル-2,1-ジイル)ジメタンスルホネートの製造

【数43】

【0138】

窒素ガスの保護下で、フラスコに順に化合物2,2'-(1,3-ジオキソラン-2,2-ジイル)-1,1,1',1'-d₄-ジエタノール(800 mg、4.81 mmol)、トリエチルアミン(1.15 g、11.38 mmol)およびテトラヒドロフラン(16 mL)を入れ、-30℃に下げ、メタンスルホニルクロリド(1.38 g、12.03 mmol)をテトラヒドロフラン(2 mL)に溶解させて上記反応液に滴下し、終了後ドライアイス浴を取り、自然に室温に上がって一晩撹拌した。反応液に順に塩化メチレンおよび飽和塩化アンモニウム溶液を入れ、分液し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して粗製品を得、TLCによるプレートクロマトグラフィー(ビヒクル：メタノール/塩化メチレン=1/50、v/v)によって精製して白色固体の目的産物を得た(900 mg、収率58％)。¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 4.00(s,4H),3.05(s,6H)，2.15(s,4H)。

【0139】

5、1-ベンジル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン)-ホルムアルデヒドエチレンアセタールの製造

【数44】

【0140】

フラスコに(1,3-ジオキソラン-2,2-ジイル)ビス(1,1-d₂-エチル-2,1-ジイル)ジメタンスルホネート(300 mg,、0.89 mmol)および無水エタノール(10 mL)を入れ、撹拌しながら、そこにベンジルアミン(973 mg、8.90 mmol)を入れた。反応液を撹拌して一晩還流させた。室温に冷却し、水を入れて反応をクエンチングした。塩化メチレンで抽出し、有機相を合併し、順に飽和塩化アンモニウム溶液、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空で濃縮して粗製品を得た。粗製品をTLC(ビヒクル：メタノール/塩化メチレン=5/95、v/v)によって分離・精製して目的産物を得た(145 mg、収率66％)。¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.39-7.31(m, 5H)，3.97(s,4H),3.62(s,2H)，1.80(s,4H)。

【0141】

6、1-ベンジル-2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-オンの製造

【数45】

【0142】

フラスコに順に化合物1-ベンジル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン)-ホルムアルデヒドエチレンアセタール(135 mg、0.57 mmol)および無水メタノール(5 mL)を入れた。均一に撹拌しながら、2M塩酸(3 ml、5.7 mmol)を入れ、6h還流して撹拌した。減圧で濃縮して溶媒を除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れて中和し、塩化メチレンで抽出し、油相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をTLCによるプレートクロマトグラフィー(ビヒクル：メタノール/塩化メチレン=4/96、v/v)によって精製して黄色油状の目的産物を得た(83 mg、収率75％)。

【0143】

7、1-ベンジル-1,2,3,6-(2,2,6,6-d₄-テトラヒドロピリジン)-4-イルトリフルオロメタンスルホネートの製造

【数46】

【0144】

フラスコに順に化合物1-ベンジル-2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-オン(80 mg、0.41 mmol)および無水テトラヒドロフラン(5 mL)を入れ、温度を-78℃に下げた。窒素ガスの保護下でLiHMDSのテトラヒドロフラン溶液(0.5 ml、0.49 mmol、1M)を入れ、30 min攪拌を続けた後、PhN(Tf)2(175 mg、0.49 mmol)を入れ、室温で1時間撹拌した後2時間還流して撹拌し、水を入れてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、油相をさらにそれぞれ飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、油相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をTLCによるプレートクロマトグラフィー(ビヒクル：酢酸エチル/石油エーテル=15/85、v/v)によって精製して黄色油状の目的産物を得た(85 mg、収率63％)。¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.37-7.30(m, 5H)，5.75(s,1H), 3.65(s,2H)，2.46(s,2H)。

【0145】

8、1-ベンジル-2,2,6,6-d₄-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの製造

【数47】

【0146】

フラスコに順に化合物1-ベンジル-1,2,3,6-(2,2,6,6-d₄-テトラヒドロピリジン)-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(85 mg、0.26 mmol)およびジオキサン(3 mL)を入れた。窒素ガスの保護下で撹拌しながらビス(ピナコラト)ジボロン(73 mg、0.29 mmol)、Pd₂(dba)₃ (10 mg)、PCy₃ (8 mg)および酢酸カリウム(38 mg、0.39 mmol)を入れた。80℃に昇温し、一晩撹拌し、水および塩化メチレンを入れて抽出し、油相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をTLCによるプレートクロマトグラフィーによって精製して灰白色固体の目的産物を得た(56 mg、収率75％)。

【0147】

9、1-ベンジル-2,2,6,6-d₄-4-(5-(2-d-プロパン-2-イル)オキシ-2-メチル-4-ニトロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの製造

【数48】

【0148】

窒素ガスの雰囲気において、フラスコに化合物1-ブロモ-5-(2-d-プロパン-2-イル)オキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン(0.24 g、0.87 mmol)、1-ベンジル-2,2,6,6-d₄-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(0.35 g、1.13 mmol)、酢酸パラジウム(18 mg、0.078 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(35 mg、0.061 mmol)、リン酸カリウム三水和物(0.59 g、2.62 mmol)およびテトラヒドロフラン(8ml)を入れ、終了後85℃に上げ、一晩反応させた。反応液に純水を入れ、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合併し、順に水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製品を得た。粗製品をTLCによって分離・精製して目的産物を得た(0.24g、収率75％)。MS Calcd.: 371; MS Found: 372 (M+H)⁺。

【0149】

10、2-((2-d-プロパン-2-イル)オキシ)-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)アニリン二塩酸塩の製造

【数49】

【0150】

フラスコに化合物1-ベンジル-2,2,6,6-d₄-4-(5-(2-d-プロパン-2-イル)オキシ-2-メチル-4-ニトロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(0.22 g、0.59 mmol)、パラジウム炭素(0.022 g、50％パラジウム含有量)およびメタノール(8 ml)を入れ、水素ガスで3回置換し、45℃に昇温して40時間反応させた。ろ過でパラジウム炭素を除去し、ろ液を濃縮して灰色固体を得た。フラスコに順に得られた灰色固体および塩酸のイソプロパノール溶液(2M、2ml)を入れ、2h撹拌した。反応液を減圧で濃縮して白色固体の目的産物を得た（0.18g、収率：95％）。

【0151】

11、2,5-ジクロロ-N-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン-4-アミンの製造

【数50】

【0152】

窒素ガスの保護下で、フラスコに順に2-(イソプロピルスルホニル)アニリン(0.65 g、3.29 mmol)および無水N,N-ジメチルホルムアミド(6 mL)を入れ、0℃に冷却し、そこに水素化ナトリウム(0.20g、60％、8.24mmol)を分けて入れ、終了後1時間撹拌した。そこに2,4,5-トリクロロピリミジン(1.21 g、6.59 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)溶液を滴下し、滴下終了後、室温に昇温して一晩撹拌した。反応液を純水に入れて反応をクエンチングした。酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合併し、水および食塩水の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して白色固体の目的産物を得た(0.70g、63％)。MS Calcd.: 345; MS Found: 346 (M+H) ⁺, 368 (M+Na) ⁺。¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 10.08 (s, 1H), 8.65 (d,J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.25-3.12 (m, 1H), 1.34 (d, 6H)。

【0153】

12、5-クロロ-N²-(2-(2-d-プロパン-2-イルオキシ)-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの製造

【数51】

【0154】

窒素ガスの保護下で、フラスコに化合物2-((2-d-プロパン-2イル)オキシ)-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)アニリン二塩酸塩(0.180 g、0.52 mmol)、2,5-ジクロロ-N-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン-4-アミン(0.198 g、0.57 mmol)およびイソプロパノール(4 ml)を入れ、85℃に昇温して一晩反応させ、HPLCによるモニタリングで反応がほぼ完成したことが示された。室温に冷却し、3時間攪拌し、固体が析出した。ろ過し、冷たいイソプロパノールでケーキを洗浄して目的産物の塩酸塩を得た。塩酸塩を純水に溶解させ、ゆっくり炭酸ナトリウム水溶液を滴下してpH=8.5になるまで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色固体の目的産物を得た（0.176g、収率：60％）。MS Calcd.: 562; MS Found: 563 (M+H) ⁺, 585 (M+Na) ⁺。¹HNMR (DMSO-d₆ + D₂O, 400 MHz) δ 8.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80-7.78 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.18 (d, 6H), 1.12 (s, 6H)。

【0155】

実施例3 5-クロロ-N²-(2-(2-d-プロパン-2-イルオキシ)-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-((2-d-プロパン-2-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの製造

【数52】

【0156】

1、2-((2-d-プロパン-2-イル)メルカプト)アニリン(化合物15)の製造

【数53】

【0157】

窒素ガスの保護下で、フラスコに順に化合物2-アミノベンゼンチオール(0.5 g、4 mmol)、2-ヨード-2-d-プロパン(0.75 g、4.4 mmol)およびエタノール(5 mL)を入れた。撹拌しながら、0℃でそこにゆっくりカリウム-tert-ブトキシド(0.59 g、5.2 mmol)を入れた。室温に昇温し、4時間反応させ、HPLCで反応がほぼ完成したのをモニタリングした。セライトでろ過し、エタノールでケーキを洗浄し、ろ液を合併し、ロータリーエバポレーターによって真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル(20 mL)に溶解させ、順に水および食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して微黄色油状の目的産物を得た。MS Calcd.: 168; MS Found: 169 (M+H)⁺。
化合物15は以下の方法で製造することもできる。

【0158】

【数54】

【0159】

窒素ガスの保護下で、フラスコに順に化合物2-アミノベンゼンチオール(0.105 g、0.84 mmol)、p-トルエンスルホン酸-2-d-イソプロピル(150 mg、0.70 mmol)、炭酸セシウム(0.681 g、2.09 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)を入れ、60℃に昇温し、20時間反応させ、HPLCで反応が完成したのをモニタリングした。反応液に純水を入れてクエンチングし、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して粗製品を得た。粗製品をTLCクロマトグラフィーによって精製して微黄色油状の目的産物を得た。¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.37-7.35 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.74-6.72 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (t, J=7.6 Hz, 1H),4.42 (broad, 2H), 1.23 (s, 6H)。

【0160】

2、2,5-ジクロロ-N-(2-((2-d-プロパン-2-イル)メルカプト)フェニル)ピリミジン-4-アミンの製造

【数55】

【0161】

フラスコに順に化合物2-((2-d-プロパン-2-イル)メルカプト)アニリン(137 mg、0.81 mmol)、2,4,5-トリクロロピリミジン(299 mg、1.63 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(157 mg、1.22 mmol)およびn-ブタノール(4 mL)を入れ、100℃に昇温し、20時間反応させた。反応液を濃縮し、さらに純水を入れ、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して粗製品を得た。粗製品をTLCによって分離・精製して淡黄色固体の目的産物を得た(128 mg、収率：50％)。¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.31(s,1H), 8.69-8.67 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.26(s,1H), 7.62-7.60 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.15-7.11 (t, J=8.8 Hz, 1H), 1.29 (s, 6H)。

【0162】

3、2,5-ジクロロ-N-(2-((2-d-プロパン-2-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-4-アミンの製造

【数56】

【0163】

フラスコに順に化合物2,5-ジクロロ-N-(2-((2-d-プロパン-2-イル)メルカプト)フェニル)ピリミジン-4-アミン(290 mg、0.92 mmol)、3-クロロ過安息香酸(476 mg、85％、2.76 mmol)および塩化メチレン(6 mL)を入れ、40℃に昇温し、4時間反応させ、HPLCで反応がほぼ完成したのをモニタリングした。反応液に5％の炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、さらに純水を入れ、塩化メチレンで3回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して粗製品を得た。粗製品をTLCによって分離・精製して白色固体の目的産物を得た(307 mg、収率：96％)。¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 10.08 (s, 1H), 8.65 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 7.95-7.93 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.0 Hz, 1H), 1.33 (s, 6H)。

【0164】

4、5-クロロ-N²-(2-(2-d-プロパン-2-イルオキシ)-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-((2-d-プロパン-2-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの製造

【数57】

【0165】

窒素ガスの保護下で、フラスコに化合物2-((2-d-プロパン-2イル)オキシ)-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)アニリン二塩酸塩(0.124g、0.43mmol)、2,5-ジクロロ-N-(2-((2-d-プロパン-2-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-4-アミン(0.164 g、0.473 mmol)およびイソプロパノール(3ml)を入れ、85℃に昇温して20h反応させた。室温に冷却し、反応液に純水を入れ、炭酸ナトリウム水溶液を入れてpH=8.5になるまで中和し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製品を得、粗製品をTLC（ビヒクル：メタノール/塩化メチレン=1/9、v/v）によって分離・精製して白色固体の目的産物を得た（0.070g、収率：30％）。MS Calcd.: 563; MS Found: 564 (M+H) ⁺, 586 (M+Na) ⁺。¹HNMR (DMSO-d₆ + D₂O, 400 MHz) δ 8.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80-7.78 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.23 (s, 6H), 1.12 (s, 6H)。

【0166】

実施例4 5-クロロ-N²-(2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-((2-d-プロパン-2-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの製造

【数58】

【0167】

1、1-ベンジル-2,2,6,6-d₄-4-(5-イソプロポキシ-2-メチル-4-ニトロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの製造

【数59】

【0168】

窒素ガスの雰囲気において、フラスコに化合物1-ブロモ-5-イソプロポキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン(0.30 g、1.09 mmol)、1-ベンジル-2,2,6,6-d₄-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(0.43 g、1.42 mmol)、酢酸パラジウム(22 mg、0.098 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(45 mg、0.076 mmol)、リン酸カリウム三水和物(0.74 g、3.27 mmol)およびテトラヒドロフラン(6ml)を入れ、終了後85℃に上げ、一晩反応させた。反応液に純水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機相を合併し、順に水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製品を得た。粗製品をTLCによって分離・精製して目的産物を得た(0.30g、収率75％)。MS Calcd.: 370; MS Found: 371 (M+H)⁺。

【0169】

2、2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)アニリン二塩酸塩の製造

【数60】

【0170】

フラスコに化合物1-ベンジル-2,2,6,6-d₄-4-(5-イソプロポキシ-2-メチル-4-ニトロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(0.30 g、0.81 mmol)、パラジウム炭素(0.03 g、50％パラジウム含有量)およびメタノール(10 ml)を入れ、水素ガスで3回置換し、45℃に昇温して40時間反応させた。ろ過でパラジウム炭素を除去し、ろ液を濃縮して灰色固体を得た。フラスコに順に得られた灰色固体および塩酸のイソプロパノール溶液(2M、2ml)を入れ、2h撹拌した。反応液を減圧で濃縮して白色固体の目的産物を得た（0.26g、収率：94％）。

【0171】

3、5-クロロ-N²-(2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-((2-d-プロパン-2-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの製造

【数61】

【0172】

窒素ガスの保護下で、フラスコに化合物2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)アニリン二塩酸塩(0.17 g、0.52 mmol)、2,5-ジクロロ-N-(2-((2-d-プロパン-2-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-4-アミン(0.20 g、0.57 mmol)およびイソプロパノール(5ml)を入れ、85℃に昇温して一晩反応させた。室温に冷却し、反応液に純水を入れて反応をクエンチングし、炭酸ナトリウム水溶液を入れてpH=8.5になるまで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製品を得、粗製品をTLC（ビヒクル：メタノール/塩化メチレン=1/9、v/v）によって分離・精製して白色固体の目的産物を得た（0.10 g、収率：35％）。MS Calcd.: 562; MS Found: 563 (M+H) ⁺, 585 (M+Na) ⁺。¹HNMR (DMSO-d₆ + D₂O, 400 MHz) δ 8.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80-7.78 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (d, 6H)。

【0173】

実施例5 5-クロロ-N²-(2-(2-d-プロパン-2-イルオキシ)-5-(d₃-メチル)-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-((2-d-プロパン-2-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの製造

【数62】

【0174】

1-ブロモ-5-イソプロポキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼンゑ(化合物5)および2-(イソプロピルメルカプト)アニリン(化合物9)の代わりにそれぞれ1-ブロモ-5-(2-d-プロパン-2-イルオキシ)-2-メチル-4-ニトロベンゼン(化合物14)および2-((2-d-プロパン-2-イル)メルカプト)アニリン(化合物15)を使用し、1-ブロモ-5-フルオロ-2-メチル-4-ニトロベンゼン(化合物4)の代わりに1-ブロモ-5-フルオロ-2-(d₃-メチル)-4-ニトロベンゼンを使用した以外、実施例1に記載の方法に従い、目的の化合物を製造した。

【0175】

実施例6 5-クロロ-N²-(2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-((2-d-プロパン-2-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの製造

【数63】

【0176】

1、4-(5-イソプロポキシ-2-メチル-4-ニトロフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチルの製造

【数64】

【0177】

窒素ガスの雰囲気において、フラスコに化合物1-クロロ-5-イソプロポキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン(0.245 g、1.07 mmol)、3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-tert-ブトキシカルボニルボロン酸ピナコールエステル(0.495 g、1.60 mmol)、酢酸パラジウム(22 mg、0.096 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(43 mg、0.075 mmol)、リン酸カリウム三水和物(0.73 g、3.20 mmol)およびテトラヒドロフラン(10ml)を入れ、終了後85℃に上げ、一晩反応させた。反応液に純水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合併し、順に水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製品を得た。粗製品をTLCによって分離・精製して無色透明液体の目的産物を得た(0.29 g、収率：73％)。¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.63 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.62 (m, 1H), 4.65-4.62(m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.39 (d, 6H)。

【0178】

2、2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)アニリン二塩酸塩の製造

【数65】

【0179】

フラスコに化合物4-(5-イソプロポキシ-2-メチル-4-ニトロフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチル(0.29 g、0.77 mmol)、パラジウム炭素(0.03 g、50％パラジウム含有量)およびメタノール(10 ml)を入れ、水素ガスで3回置換し、45℃に昇温して一晩反応させた。ろ過でパラジウム炭素を除去し、ろ液を濃縮してピンク色固体を得た。¹HNMR (CD₃OD, 400 MHz) δ 6.66 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.51-4.48(m, 1H), 4.23-4.20 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.73-1.70(m, 2H), 1.54-1.47 (m, 11H), 1.32 (d, 6H)。

【0180】

フラスコに順に得られたピンク色固体および塩酸のイソプロパノール溶液(2M、2ml)を入れ、55℃に昇温して2h反応させ、HPLCで反応が完成したのをモニタリングした。反応液を減圧で濃縮して白色固体の目的産物を得た（0.23g、収率：94％）。

【0181】

3、5-クロロ-N²-(2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-((2-d-プロパン-2-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの製造

【数66】

【0182】

窒素ガスの保護下で、フラスコに化合物2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)アニリン二塩酸塩(0.10 g、0.31 mmol)、2,5-ジクロロ-N-(2-((2-d-プロパン-2-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-4-アミン(0.12 g、0.34 mmol)およびイソプロパノール(3ml)を入れ、85℃に昇温して一晩反応させた。室温に冷却し、反応液に純水を入れて反応をクエンチングし、炭酸ナトリウム水溶液を入れてpH=8.5になるまで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製品を得、粗製品をTLC（ビヒクル：メタノール/塩化メチレン=1/9、v/v）によって分離・精製して白色固体の目的産物を得た（0.054 g、収率：31％）。MS Calcd.: 558; MS Found: 559 (M+H) ⁺, 581 (M+Na) ⁺。¹HNMR (DMSO-d₆ + D2O, 400 MHz) δ 8.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79-7.77 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (d, 6H)。

【0183】

実施例7 5-クロロ-N²-(2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-((d₇-イソプロピル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン

【数67】

【0184】

1、d₇-イソプロピル-4-メチルベンゼンスルホネートの製造

【数68】

【0185】

フラスコに化合物d₈-イソプロパノール(1.0g、27.74 mmol)、トリエチルアミン(8.4 g、83.22 mmol)および塩化メチレン(150 ml)を入れ、40℃に昇温して2日反応させた。反応液に純水を入れ、塩化メチレンで3回抽出した。有機相を合併し、順に炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して白色固体の目的産物を得た。

【0186】

2、2-(d₇-イソプロピルメルカプト)アニリンの製造

【数69】

【0187】

実施例3の1番目の反応の手順を参照し、p-トルエンスルホン酸-2-d-イソプロピルの代わりに、p-トルエンスルホン酸-d₇-イソプロピルを使用し、微黄色油状の目的産物を合成した。

【0188】

3、2,5-ジクロロ-N-(2-(d₇-イソプロピルメルカプト)フェニル)ピリミジン-4-アミンの製造

【数70】

【0189】

実施例3の2番目の反応の手順を参照し、2-((2-d-プロパン-2-イル)メルカプト)アニリンの代わりに、2-(d₇-イソプロピルメルカプト)アニリンを使用し、微黄色固体の目的産物を合成した。

【0190】

4、2,5-ジクロロ-N-(2-(d₇-イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン-4-アミンの製造

【数71】

【0191】

フラスコに順に化合物2,5-ジクロロ-N-(2-(d₇-イソプロピルメルカプト)フェニル)ピリミジン-4-アミン(200 mg、0.62 mmol)、3-クロロ過安息香酸(379 mg、85％、2.76 mmol)および塩化メチレン(4 mL)を入れ、40℃に昇温し、6時間反応させ、HPLCで反応がほぼ完成したのをモニタリングした。反応液に5％の炭酸ナトリウム溶液を入れて中性まで中和し、さらに純水を入れ、塩化メチレンで抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して粗製品を得た。粗製品をTLCによって分離・精製して白色固体の目的産物を得た(197 mg、収率：90％)。¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 10.05 (s, 1H), 8.65-8.62 (dd, J=8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 7.96-7.93 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.4 Hz, 1H)。

【0192】

5、5-クロロ-N²-(2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-((d₇-イソプロピル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン

【数72】

【0193】

窒素ガスの保護下で、フラスコに化合物2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)アニリン二塩酸塩(0.10 g、0.31 mmol)、2,5-ジクロロ-N-(2-(d₇-イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン-4-アミン(0.12 g、0.34 mmol)およびイソプロパノール(3ml)を入れ、85℃に昇温して一晩反応させた。室温に冷却し、反応液に純水を入れて反応をクエンチングし、炭酸ナトリウム水溶液を入れてpH=8.5になるまで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製品を得、粗製品をTLC（ビヒクル：メタノール/塩化メチレン=1/9、v/v）によって分離・精製して白色固体の目的産物を得た（0.063 g、収率：36％）。MS Calcd.: 564; MS Found: 565 (M+H) ⁺, 587 (M+Na) ⁺。

【0194】

実施例8 5-クロロ-N²-((2-d-プロパン-2-イルオキシ)-5-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン

【数73】

【0195】

1、4-(5-(2-d-プロパン-2-イル)オキシ-2-メチル-4-ニトロフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチルの製造

【数74】

【0196】

窒素ガスの雰囲気において、フラスコに化合物1-ブロモ-5-(2-d-プロパン-2-イル)オキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン(0.30 g、1.09 mmol)、3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-tert-ブトキシカルボニルボロン酸ピナコールエステル(0.51 g、1.64 mmol)、酢酸パラジウム(22 mg、0.098 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(44 mg、0.076 mmol)、リン酸カリウム三水和物(0.74 g、3.27 mmol)およびテトラヒドロフラン(10ml)を入れ、終了後85℃に上げ、20h反応させた。反応液に純水を入れ、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合併し、順に水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製品を得た。粗製品をTLCによって分離・精製して無色透明液体の目的産物を得た(0.30 g、収率：73％)。¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz) δ, 7.60 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.62 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 2.33 (m, 5H), 1.52 (s, 9H), 1.41 (s, 6H)。

【0197】

2、2-((2-d-プロパン-2-イル)オキシ)-5-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)アニリン二塩酸塩の製造

【数75】

【0198】

フラスコに化合物4-(5-(2-d-プロパン-2-イル)オキシ-2-メチル-4-ニトロフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチル(0.130 g、0.34 mmol)、パラジウム炭素(0.013 g、50％パラジウム含有量)およびメタノール(10 ml)を入れ、水素ガスで3回置換し、45℃に昇温して20h反応させた。ろ過でパラジウム炭素を除去し、ろ液を濃縮してピンク色固体を得た。
フラスコに順に得られたピンク色固体および塩酸のイソプロパノール溶液(2M、2ml)を入れ、55℃に昇温して2h反応させ、HPLCで反応が完成したのをモニタリングした。反応液を減圧で濃縮して白色固体の目的産物を得た（0.106g、収率：96％）。¹HNMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.75(broad，3H), 8.99 (broad, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.30 (s, 6H)。

【0199】

3、5-クロロ-N²-((2-d-プロパン-2-イルオキシ)-5-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン

【数76】

【0200】

窒素ガスの保護下で、フラスコに化合物2-((2-d-プロパン-2-イル)オキシ)-5-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)アニリン二塩酸塩(0.107g、0.43mmol)、2,5-ジクロロ-N-(2-(d₇-イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン-4-アミン(0.164 g、0.473 mmol)およびイソプロパノール(2.5 ml)を入れ、85℃に昇温して20h反応させた。室温に冷却し、反応液に純水を入れ、炭酸ナトリウム水溶液を入れてpH=8.5になるまで中和し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製品を得、粗製品をTLC（ビヒクル：メタノール/塩化メチレン=1/9、v/v）によって分 離・精製して白色固体の目的産物を得た（0.07g、収率：30％）。MS Calcd.: 558; MS Found: 559 (M+H) ⁺, 581 (M+Na) ⁺。¹HNMR (DMSO-d₆ + D₂O, 400 MHz) δ 8.47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79-7.77 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.79-1.64 (m, 4H), 1.16 (d, 6H), 1.12 (s, 6H)。

【0201】

実施例9 5-クロロ-N²-(2-(d7-イソプロポキシ)-5-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-(イソプロパンスルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン

【数77】

【0202】

1、1-ブロモ-5-(d₇-イソプロポキシ)-2-メチル-4-ニトロベンゼンの製造

【数78】

【0203】

実施例2の1番目の反応の手順を参照し、p-トルエンスルホン酸-2-d-イソプロピルの代わりに、p-トルエンスルホン酸-d₇-イソプロピルを使用し、微黄色油状の目的産物を合成した。

【0204】

2、4-(5-(d₇-イソプロポキシ)-2-メチル-4-ニトロフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチルの製造

【数79】

【0205】

窒素ガスの雰囲気において、フラスコに化合物1-クロロ-5-(d₇-イソプロポキシ)-2-メチル-4-ニトロベンゼン(0.30 g、1.07 mmol)、3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-tert-ブトキシカルボニルボロン酸ピナコールエステル(0.495 g、1.60 mmol)、酢酸パラジウム(22 mg、0.096 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(43 mg、0.075 mmol)、リン酸カリウム三水和物(0.73 g、3.20 mmol)およびテトラヒドロフラン(10ml)を入れ、終了後85℃に上げ、一晩反応させた。反応液に純水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合併し、順に水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製品を得た。粗製品をTLCによって分離・精製して無色透明液体の目的産物を得た(0.29 g、収率：70％)。

【0206】

3、2-(d₇-イソプロポキシ)-5-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)アニリン二塩酸塩の製造

【数80】

【0207】

フラスコに化合物4-(5-(d₇-イソプロポキシ)-2-メチル-4-ニトロフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチル(0.28 g、0.73 mmol)、パラジウム炭素(0.028 g、50％パラジウム含有量)およびメタノール(10 ml)を入れ、水素ガスで3回置換し、45℃に昇温して一晩反応させた。ろ過でパラジウム炭素を除去し、ろ液を濃縮してピンク色固体を得た。

【0208】

フラスコに順に得られたピンク色固体および塩酸のイソプロパノール溶液(2M、2ml)を入れ、55℃に昇温して2h反応させ、HPLCで反応が完成したのをモニタリングした。反応液を減圧で濃縮して白色固体の目的産物を得た（0.24g、収率：98％）。

【0209】

4、5-クロロ-N²-(2-(d7-イソプロポキシ)-5-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-(イソプロパンスルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン

【数81】

【0210】

窒素ガスの保護下で、フラスコに化合物2-(d₇-イソプロポキシ)-5-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)アニリン二塩酸塩(0.12g、0.37mmol)、2,5-ジクロロ-N-(2-(d₇-イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン-4-アミン(0.14 g、0.40 mmol)およびイソプロパノール(3 ml)を入れ、85℃に昇温して一晩反応させた。室温に冷却し、反応液に純水を入れ、炭酸ナトリウム水溶液を入れてpH=8.5になるまで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製品を得、粗製品をTLC（ビヒクル：メタノール/塩化メチレン=1/9、v/v）によって分離・精製して白色固体の目的産物を得た。MS Calcd.: 564; MS Found: 565 (M+H) ⁺, 587 (M+Na) ⁺。

【0211】

実施例10 5-クロロ-N²-((2-d-プロパン-2-イルオキシ)-5-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-((2-d-プロパン-2-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン

【数82】

【0212】

窒素ガスの保護下で、フラスコに化合物2-((2-d-プロパン-2-イル)オキシ)-5-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)アニリン二塩酸塩(0.055g、0.17mmol)、2,5-ジクロロ-N-(2-((2-d-プロパン-2-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-4-アミン(0.066 g、0.19 mmol)およびイソプロパノール(3 ml)を入れ、85℃に昇温して一晩反応させた。室温に冷却し、反応液に純水を入れ、炭酸ナトリウム水溶液を入れてpH=8.5になるまで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製品を得、粗製品をTLC（ビヒクル：メタノール/塩化メチレン=1/9、v/v）によって分離・精製して白色固体の目的産物を得た（39 mg、収率：40％）。MS Calcd.: 559; MS Found: 560 (M+H) ⁺, 582 (M+Na) ⁺。¹HNMR (DMSO-d₆ + D₂O, 400 MHz) δ 8.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79-7.77 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.03-2.93 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.79-1.65 (m, 4H), 1.16 (s, 6H), 1.12 (s, 6H)。

【0213】

実施例11 5-クロロ-N²-(2-(d₇-イソプロポキシ)-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-((d7-イソプロピル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン

【数83】

【0214】

ベンジル-2,2,6,6-d₄-4-(5-(d₇-イソプロポキシ)-2-メチル-4-ニトロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの製造

【数84】

【0215】

窒素ガスの雰囲気において、フラスコに化合物1-ブロモ-5-(d₇-イソプロポキシ)-2-メチル-4-ニトロベンゼン(0.24 g、0.71 mmol)、1-ベンジル-2,2,6,6-d₄-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(0.28 g、0.93 mmol)、酢酸パラジウム(15 mg、0.064 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(29 mg、0.050 mmol)、リン酸カリウム三水和物(0.48 g、2.13 mmol)およびテトラヒドロフラン(8ml)を入れ、終了後85℃に上げ、一晩反応させた。反応液に純水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機相を合併し、順に水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製品を得た。粗製品をTLCによって分離・精製して目的産物を得た(0.20g、収率75％)。MS Calcd.: 377; MS Found: 378 (M+H)⁺。

【0216】

2、2-(d₇-イソプロポキシ)-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)アニリン二塩酸塩の製造

【数85】

【0217】

フラスコに化合物1-ベンジル-2,2,6,6-d₄-4-(5-(d₇-イソプロポキシ)イソプロポキシ-2-メチル-4-ニトロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(0.38 g、1.01 mmol)、パラジウム炭素(0.038 g、50％パラジウム含有量)およびメタノール(10 ml)を入れ、水素ガスで3回置換し、45℃に昇温して40時間反応させた。ろ過でパラジウム炭素を除去し、ろ液を濃縮して灰色固体を得た。フラスコに順に得られた灰色固体および塩酸のイソプロパノール溶液(2M、2ml)を入れ、2h撹拌した。反応液を減圧で濃縮して白色固体の目的産物を得た（0.32g、収率：95％）。

【0218】

3、5-クロロ-N²-(2-(d₇-イソプロポキシ)-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-((d₇-イソプロピル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン

【数86】

【0219】

窒素ガスの保護下で、フラスコに化合物2-(d₇-イソプロポキシ)-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)アニリン二塩酸塩(0.09g、0.27mmol)、2,5-ジクロロ-N-(2-(d₇-イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン-4-アミン(0.11 g、0.30 mmol)およびイソプロパノール(3 ml)を入れ、85℃に昇温して一晩反応させた。室温に冷却し、反応液に純水を入れ、炭酸ナトリウム水溶液を入れてpH=8.5になるまで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製品を得、粗製品をTLC（ビヒクル：メタノール/塩化メチレン=1/9、v/v）によって分離・精製して白色固体の目的産物を得た（54 mg、収率：35％）。

【0220】

実施例12 5-クロロ-N²-((2-d-プロパン-2-イルオキシ)-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)-6-d-フェニル)-N₄-(2-((2-d-プロパン-2-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン

【数87】

【0221】

1、2-((2-d-プロパン-2-イル)オキシ)-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)-6-d-アニリン二塩酸塩の製造

【数88】

【0222】

マイクロ波反応管に順に2-((2-d-プロパン-2-イル)オキシ)-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)アニリン二塩酸塩(0.42 g、1.29 mmol)および重水(2 mL)を入れ、反応管を封止し、マイクロ波の条件で180℃に加熱して40分間反応させた。減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品を塩化水素のイソプロパノール溶液に入れて撹拌し、白色固体の目的産物を得た（0.28 g、67％）。

【0223】

2、5-クロロ-N²-((2-d-プロパン-2-イルオキシ)-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)-6-d-フェニル)-N₄-(2-((2-d-プロパン-2-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン

【数89】

【0224】

窒素ガスの保護下で、フラスコに化合物2-((2-d-プロパン-2イル)オキシ)-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)-6-d-アニリン二塩酸塩(0.087 g、0.30 mmol)、2,5-ジクロロ-N-(2-((2-d-プロパン-2-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-4-アミン(0.12 g、0.33 mmol)およびイソプロパノール(3ml)を入れ、85℃に昇温して一晩反応させた。室温に冷却し、反応液に純水を入れ、炭酸ナトリウム水溶液を入れてpH=8.5になるまで中和し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製品を得、粗製品をTLC（ビヒクル：メタノール/塩化メチレン=1/9、v/v）によって分離・精製して白色固体の目的産物を得た（0.05 g、収率：30％）。MS Calcd.: 564; MS Found: 565 (M+H) ⁺, 587 (M+Na) ⁺。¹HNMR (DMSO-d₆ + D₂O, 400 MHz) δ 8.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80-7.78 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.23 (s, 6H), 1.12 (s, 6H)。

【0225】

実施例13 5-クロロ-N²-((2-d-プロパン-2-イルオキシ)-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)-6-d-フェニル)-N⁴-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン

【数90】

【0226】

窒素ガスの保護下で、フラスコに化合物2-((2-d-プロパン-2イル)オキシ)-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)-6-d-アニリン二塩酸塩(0.087 g、0.30 mmol)、2,5-ジクロロ-N-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン-4-アミン(0.12 g、0.33 mmol)およびイソプロパノール(3ml)を入れ、85℃に昇温して一晩反応させた。室温に冷却し、反応液に純水を入れ、炭酸ナトリウム水溶液を入れてpH=8.5になるまで中和し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製品を得、粗製品をTLC（ビヒクル：メタノール/塩化メチレン=1/9、v/v）によって分離・精製して白色固体の目的産物を得た（0.06g、収率：35％）。MS Calcd.: 563; MS Found: 564 (M+H) ⁺, 586 (M+Na) ⁺。

【0227】

実施例14 5-クロロ-N²-(2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)-6-d-フェニル)-N₄-(2-((2-d-プロパン-2-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン

【数91】

【0228】

1、2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)-6-d-アニリン二塩酸塩の製造

【数92】

【0229】

マイクロ波反応管に順に2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)アニリン二塩酸塩(0.21g、0.65 mmol)および重水(2 mL)を入れ、反応管を封止し、マイクロ波の条件で180℃に加熱して40分間反応させた。減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品を塩化水素のイソプロパノール溶液に入れて撹拌し、白色固体の目的産物を得た（0.15 g、70％）。

【0230】

2、5-クロロ-N²-(2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)-6-d-フェニル)-N⁴-(2-((2-d-プロパン-2-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの製造

【数93】

【0231】

窒素ガスの保護下で、フラスコに化合物2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-イル)-6-d-アニリン二塩酸塩(0.070g、0.21mmol)、2,5-ジクロロ-N-(2-((2-d-プロパン-2-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-4-アミン(0.083 g、0.24 mmol)およびイソプロパノール(3ml)を入れ、85℃に昇温して一晩反応させた。室温に冷却し、反応液に純水を入れ、炭酸ナトリウム水溶液を入れてpH=8.5になるまで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製品を得、粗製品をTLC（ビヒクル：メタノール/塩化メチレン=1/9、v/v）によって分離・精製して白色固体の目的産物を得た（0.045g、収率：38％）。MS Calcd.: 563; MS Found: 564 (M+H) ⁺, 586 (M+Na) ⁺。

【0232】

実施例15 5-クロロ-N²-((2-d-プロパン-2-イルオキシ)-5-メチル-4-(d₉-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン

【数94】

【0233】

1、4-ブロモ-2-((2-d-プロパン-2-イル)オキシ)-5-メチルアニリン1-ベンジル-2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-オールの製造

【数95】

【0234】

文献Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 2007, 50, 131-137に従って目的産物を製造した。

【0235】

2、1-ベンジル-2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-オンの製造

【数96】

【0236】

反応管に4-ブロモ-2-((2-d-プロパン-2-イル)オキシ)-5-メチルアニリン1-ベンジル-2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-オール(1.0g、5.12mmol)および塩化メチレン(10mL)を入れ、5℃に冷却し、デス・マーチン酸化剤(2.61g、6.14mmol)を分けて入れ、終了後室温に上げて3時間撹拌し、HPLCによるモニタリングで反応がほぼ完成したことが示された。チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチングした。酢酸エチルで抽出した。有機相を合併し、順に炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮して粗製品を得、TLCによって分離・精製して目的産物を得た(614 mg、62％)。

【0237】

3、1-ベンジル-2,2,3,3,5,5,6,6-d₈-ピペリジン-4-オンの製造

【数97】

【0238】

1-ベンジル-2,2,6,6-d₄-ピペリジン-4-オン(0.26 g)を重水素化クロロホルム(CDCl₃、5mL、99.9％D)および重水(5mL、99.9％D)に溶解させ、そこに1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカン-5-エンを入れた。密封し、室温で一晩撹拌した。カルボニル基のオルト位の水素ピークがなくなるまでHNMRで反応をモニタリングした。そこに希塩酸を入れて反応をクエンチングした。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮して粗製品を得、TLCによって分離・精製して目的産物を得た。¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.39-7.31(m, 5H), 3.61(s, 2H)。

【0239】

4、4-ブロモ-2-((2-d-プロパン-2-イル)オキシ)-5-メチルアニリンの製造

【数98】

【0240】

窒素ガスの保護下で、フラスコに順に化合物1-ブロモ-5-(2-d-プロパン-2-イルオキシ)-2-メチル-4-ニトロベンゼン(100 mg、0.36 mmol)、還元鉄粉(306 mg、5.5 mmol)、酢酸(2 mL)を入れ、室温で一晩撹拌した。反応液に順に水および酢酸エチルを入れ、分液し、水相をさらに酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して粗製品を得、TLCによるプレートクロマトグラフィー(ビヒクル：酢酸エチル/石油エーテル=1/10、v/v)によって精製して褐色液体の目的産物を得た(70 mg、収率78％)。¹HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 6.82(s, 1H), 6.78(s, 1H), 4.70(s, 2H), 2.17(s, 3H), 1.26 (s, 6H)。

【0241】

5、4-(4-アミノ-5-((2-d-プロパン-2-イル)オキシ)-2-メチルフェニル)-1-ベンジル-(d₈-ピペリジン)-4-オールの製造

【数99】

【0242】

窒素ガスの保護下で、フラスコに化合物4-ブロモ-2-((2-d-プロパン-2-イル)オキシ)-5-メチルアニリン(0.37g、1.5mmol)およびテトラヒドロフラン(5mL)を入れ、-78℃以下に下げ、そこにn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(1.6M、0.94mL、1.5mmol)を入れ、5分間撹拌した。温度を-70℃以下に維持し、そこにトリメチルクロロシラン(0.16g、1.5mmol)を滴下し、20分間撹拌した。温度を-70℃以下に維持し、そこに順にn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(0.94M、3.12mL、1.5mmol)およびトリメチルクロロシラン(0.18g、1.7mmol)を入れた。添加終了後、ゆっくり-5℃に昇温した。そこにn-ヘキサンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を入れ、分液し、n-ヘキサンで水層を抽出した。有機層を合併し、水および食塩水の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮して化合物63の粗製品を得、精製せずに次の反応に使用した。

【0243】

窒素ガスの保護下で、化合物63の粗製品を無水テトラヒドロフラン(3mL)に溶解させ、-78℃以下に下げ、そこにn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(1.6M、0.94mL、1.5mmol)を入れ、60分間撹拌した。温度を-70℃以下に維持し、そこに1-ベンジル-2,2,3,3,5,5,6,6-d₈-ピペリジン-4-オン(0.25g、1.3mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に滴下し、滴下終了後、ゆっくり室温に上がって一晩撹拌した。そこに濃塩酸(0.5mL)を入れ、一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中性になるまで中和した。酢酸エチルで抽出した。有機層を合併し、順に炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮して粗製品を得た。TLCによって分離・精製して目的産物を得た。

【0244】

6、2-((2-d-プロパン-2-イル)オキシ)-5-メチル-4-(d₉-ピペリジン-4-イル)アニリン二塩酸塩の製造

【数100】

【0245】

フラスコに化合物4-(4-アミノ-5-((2-d-プロパン-2-イル)オキシ)-2-メチルフェニル)-1-ベンジル-(d₈-ピペリジン)-4-オール(0.125 g、0.34 mmol)、パラジウム炭素(15mg、50％Pd)、濃塩酸および重水素化メタノール(CD₃OD、8 ml)を入れ、重水素ガスで3回置換し、40℃に昇温し、50 psiで8時間反応させた。ろ過でパラジウム炭素を除去し、ろ液を濃縮して灰色固体を得た。フラスコに順に得られた灰色固体および塩酸のイソプロパノール溶液(2M、2ml)を入れ、2h撹拌した。反応液を減圧で濃縮して白色固体の目的産物を得た。

【0246】

7、5-クロロ-N²-((2-d-プロパン-2-イルオキシ)-5-メチル-4-(d₉-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの製造

【数101】

【0247】

窒素ガスの保護下で、反応管に化合物2-((2-d-プロパン-2イル)オキシ)-5-メチル-4-(d₉-ピペリジン-4-イル)アニリン二塩酸塩(0.050g、0.15mmol)、2,5-ジクロロ-N-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン-4-アミン(0.063 g、0.18 mmol)およびイソプロパノール(2ml)を入れ、85℃に昇温して一晩反応させた。室温に冷却し、反応液に純水を入れて反応をクエンチングし、炭酸ナトリウム水溶液を入れてpH=8.5になるまで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製品を得、粗製品をTLC（ビヒクル：メタノール/塩化メチレン=1/9、v/v）によって分離・精製して白色固体の目的産物を得た。MS Calcd.: 567; MS Found: 568 (M+H) ⁺, 590 (M+Na) ⁺。

【0248】

実施例16 5-クロロ-N²-((2-d-プロパン-2-イルオキシ)-5-メチル-4-(2,2,3,3,5,5,6,6-d₈-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン

【数102】

【0249】

1、2-((2-d-プロパン-2-イル)オキシ)-5-メチル-4-(2,2,3,3,5,5,6,6-d₈-ピペリジン-4-イル)アニリン二塩酸塩の製造

【数103】

【0250】

フラスコに化合物4-(4-アミノ-5-((2-d-プロパン-2-イル)オキシ)-2-メチルフェニル)-1-ベンジル-(d₈-ピペリジン)-4-オール(0.125 g、0.34 mmol)、パラジウム炭素(15mg、50％Pd)、濃塩酸およびメタノール(8 ml)を入れ、水素ガスで3回置換し、40℃に昇温し、50 psiで8時間反応させた。ろ過でパラジウム炭素を除去し、ろ液を濃縮して灰色固体を得た。フラスコに順に得られた灰色固体および塩酸のイソプロパノール溶液(2M、2ml)を入れ、2h撹拌した。反応液を減圧で濃縮して白色固体の目的産物を得た。

【0251】

2、5-クロロ-N²-((2-d-プロパン-2-イルオキシ)-5-メチル-4-(2,2,3,3,5,5,6,6-d₈-ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの製造

【数104】

【0252】

窒素ガスの保護下で、反応管に化合物2-((2-d-プロパン-2イル)オキシ)-5-メチル-4-(2,2,3,3,5,5,6,6-d₈-ピペリジン-4-イル)アニリン二塩酸塩(0.045g、0.14mmol)、2,5-ジクロロ-N-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン-4-アミン(0.058 g、0.17 mmol)およびイソプロパノール(2ml)を入れ、85℃に昇温して一晩反応させた。室温に冷却し、反応液に純水を入れて反応をクエンチングし、炭酸ナトリウム水溶液を入れてpH=8.5になるまで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製品を得、粗製品をTLC（ビヒクル：メタノール/塩化メチレン=1/9、v/v）によって分離・精製して白色固体の目的産物を得た。MS Calcd.: 566; MS Found: 567 (M+H) ⁺, 589 (M+Na) ⁺。

【0253】

実施例17：ラットにおける薬物動態学の評価
7〜16週齢、体重約210gのオスSprague-Dawleyラット8匹を4匹ずつ2群に分け、単回で経口投与によって投与量5 mg/kgの（a）コントロール化合物：5-クロロ-N²-(2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-N⁴-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン(CERITINIB)および（b）テスト化合物：実施例1〜16で製造された化合物を投与し、その薬物動態学の違いを比較した。

【0254】

ラットを標準飼料で飼養し、水を与えた。試験の16時間前から飼料を止めた。薬物をPEG400およびジメチルスルホキシドで溶解させた。眼窩採血を行い、採血の時点は投与後0.083時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間および24時間であった。

【0255】

ラットにエチルエーテルを吸わせて一旦麻酔し、眼窩から300μLの血液サンプルを試験管に採集した。試験管内に30μLの1％ヘパリン塩溶液があった。使用前、試験管を60℃で一晩乾燥した。最後の時点の採血が終わったら、ラットをエチルエーテルで麻酔して殺めた。
採血後、充分に混合するように、すぐやさしく試験管を5回以上逆さまにした後、氷の上に置いた。血液サンプルは4℃で5000rpmで5分間遠心し、血漿と赤血球を分離した。ピペットで100μLの血漿をきれいなプラスチックの遠心管に取り、化合物の名称と時点を書いた。分析前は血漿を-80℃で保存した。LC-MS/MSによって血漿における本発明化合物の濃度を測定した。薬物動態学のパラメーターは、各動物の異なる時点における血中薬物濃度によって計算された。
結果から、コントロール化合物よりも、本発明化合物は動物の体内でより優れた薬物動態学（より高い血中薬物濃度(例えば図1〜図4)、より長い半減期、より低いクリアランス）を持つため、より良い薬効学と治療効果があることがわかった。

【0256】

実施例18：本発明化合物のALKキナーゼに対する体外における薬効学評価
キナーゼALKの抑制作用IC₅₀の測定
96ウェルプレートをブロッキング液(125 μl/ウェル)で37℃で一晩ブロッキングし、ブロッキング液は2.5 μg/ウェルのALKキナーゼのポリペプチド基質[Poly (4:1 Glu, Tyr) Peptide、SignalChemから購入]を含有するPBS溶液であった。その後、各ウェルを200μlの洗浄緩衝液(0.05％ ツイン80を含有するPBS)で洗浄し、37℃で少なくとも2時間乾燥した。

【0257】

各ウェルに5 μl/ウェルの段階希釈された異なる濃度のテスト化合物(実施例1〜16で製造されたいずれかの化合物、DMSOで溶解)を入れた後、キナーゼ緩衝液(25 mM Hepes、pH 7.5、5mM MnCl₂、5mM MgCl₂)、0.3mM ATPおよび100ng/ウェルの組換えヒトALK(Abnova社)を入れ、各ウェルの合計体積が100μl/ウェルで、30℃で15分間反応させた後、反応混合液を除去し、かつ200μlの洗浄緩衝液(0.05％ ツイン80を含有するPBS)で5回洗浄した。

【0258】

リン酸化されたポリペプチド基質の検出は、100μl/ウェルのマウス抗リン酸化チロシンのモノクローナル抗体(クローン4G10、EMD Millipore社から購入)を使用し、モノクローナル抗体を4％ウシ血清アルブミンを含むPBSで1:500に希釈した。室温で30分間インキュベートした後、抗体液を除去し、かつ200μlの洗浄緩衝液(0.05％ ツイン80を含有するPBS)で5回洗浄した。

【0259】

100μl/ウェルの二次抗体(抗マウスIgG)を入れ、二次抗体を含4％ウシ血清アルブミンを含むPBSで1:1000に希釈し、室温で30分間インキュベートし、さらに以上のように各ウェルを洗浄した。

【0260】

100μl/ウェルのTMB基質溶液で呈色させ、0.18 M等体積のH₂SO₄を入れて呈色反応を終了させた。最後に、450nmまたは490nmの吸光度値を読み取り、かつIC50を計算した。

【0261】

結果は表1に示す。本発明に係る化合物はキナーゼALKに優れた抑制活性および選択性を有することがわかる。

【0262】

【表1】

【0263】

実施例19 薬物組成物
化合物（実施例1〜16） 10g
澱粉 140g
微晶質セルロース 60g

【0264】

通常の方法で、上記物質を均一に混合した後、普通のゼラチンカプセルに入れ、100個のカプセルを得た。

【0265】

各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、この分野の技術者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の様態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】