特許 6131492 新しいインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸誘導体およびＧＰＲ４０受容体作動薬としてのそれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6131492

(24)【登録日】2017年4月28日

(45)【発行日】2017年5月24日

(54)【発明の名称】新しいインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸誘導体およびＧＰＲ４０受容体作動薬としてのそれらの使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 307/78 20060101AFI20170515BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20170515BHJP

   C07D 407/12 20060101ALI20170515BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20170515BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20170515BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20170515BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20170515BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20170515BHJP

   A61K 31/343 20060101ALI20170515BHJP

   A61K 31/41 20060101ALI20170515BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20170515BHJP

   A61K 31/351 20060101ALI20170515BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20170515BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20170515BHJP

   A61K 31/382 20060101ALI20170515BHJP

   A61K 31/4025 20060101ALI20170515BHJP

   A61K 31/443 20060101ALI20170515BHJP

   A61K 31/397 20060101ALI20170515BHJP

   A61K 31/381 20060101ALI20170515BHJP

   A61K 31/4525 20060101ALI20170515BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20170515BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20170515BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20170515BHJP

   A61K 31/4196 20060101ALI20170515BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20170515BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20170515BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20170515BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20170515BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20170515BHJP

   A61K 31/4433 20060101ALI20170515BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20170515BHJP

   A61K 31/553 20060101ALI20170515BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20170515BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20170515BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20170515BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20170515BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20170515BHJP

【ＦＩ】

   C07D307/78CSP

   C07D405/12

   C07D407/12

   C07D409/12

   C07D413/12

   C07D405/14

   C07D413/14

   C07D417/12

   A61K31/343

   A61K31/41

   A61K31/506

   A61K31/351

   A61K31/422

   A61K31/4155

   A61K31/382

   A61K31/4025

   A61K31/443

   A61K31/397

   A61K31/381

   A61K31/4525

   A61K31/427

   A61K31/541

   A61K31/4245

   A61K31/4196

   A61K31/501

   A61K31/4178

   A61K31/5377

   A61K31/4545

   A61K31/4439

   A61K31/4433

   A61K31/497

   A61K31/553

   A61P3/10

   A61P3/04

   A61P9/00

   A61P3/06

   A61K45/00

【請求項の数】15

【全頁数】432

(21)【出願番号】特願2015-502285(P2015-502285)

(86)(22)【出願日】2013年3月25日

(65)【公表番号】特表2015-511613(P2015-511613A)

(43)【公表日】2015年4月20日

(86)【国際出願番号】EP2013056313

(87)【国際公開番号】WO2013144098

(87)【国際公開日】20131003

【審査請求日】2016年3月25日

(31)【優先権主張番号】12161240.2

(32)【優先日】2012年3月26日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】503385923

【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100092093

【弁理士】

【氏名又は名称】辻居 幸一

(74)【代理人】

【識別番号】100082005

【弁理士】

【氏名又は名称】熊倉 禎男

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(72)【発明者】

【氏名】エックハルト マティアス

(72)【発明者】

【氏名】フラッティーニ サラ

(72)【発明者】

【氏名】ハンプレヒト ディーター

(72)【発明者】

【氏名】ヒンメルスバッハ フランク

(72)【発明者】

【氏名】ラングコップ エルケ

(72)【発明者】

【氏名】リンガード イアン

(72)【発明者】

【氏名】ペーターズ シュテファン

(72)【発明者】

【氏名】ヴァーグナー ホルガー

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００５−３４３７９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／１４３７３３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００５−０１５４６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５４２５８０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／０７２６９１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／１４４０９７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 NEGORO NOBUYUKI，IDENTIFICATION OF FUSED-RING ALKANOIC ACIDS 以下省略，JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY，２０１２年 １月１６日，V55 N4，P1538-1552

【文献】 MIKAMI SATOSHI，DISCOVERY OF PHENYLPROPANOIC ACID DERIVATIVES 以下省略，JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY，２０１２年 ３月１９日，V55 N8，P3756-3776

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ３０７／７８

Ｃ０７Ｄ ４０５／１２

Ｃ０７Ｄ ４０５／１４

Ｃ０７Ｄ ４０７／１２

Ｃ０７Ｄ ４０９／１２

Ｃ０７Ｄ ４１３／１２

Ｃ０７Ｄ ４１３／１４

Ｃ０７Ｄ ４１７／１２

Ａ６１Ｋ ３１／３４３〜５５３

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｐ ３／０４〜１０

Ａ６１Ｐ ９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物またはその塩。

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

I
（式中、
Ｒ¹は、フェニル環、テトラゾリル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香族複素環からなる群から選択され、
前記フェニルまたは芳香族複素環には第２の環が縮合環化されていてもよく、
前記第２の環は、５員または６員の不飽和または芳香族であり、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有していてもよく、ただしヘテロ原子の２つまでのみが、ＯおよびＳであり、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳおよびＳ−Ｏ結合は形成されず、前記第２の環において、ヘテロ原子の存在とは独立に、１つまたは２つのＣＨ₂基は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した芳香族複素環は、１つの基Ｒ³で置換されており、
フェニル環、テトラゾリル環、芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した芳香族複素環のそれぞれは、Ｒ⁴から独立に選択される１〜４個の基でさらに置換されていてもよく、
前記芳香族複素環および／または前記第２の環において、１つまたは複数のＮＨ基中のＨ原子は、存在する場合には、Ｒ^NまたはＲ³によって置き換えられており、
Ｒ²は、ｍが１である場合には、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｈ₂ＦＣ−、Ｆ₃Ｃ−、ＮＣ−およびＦ₃Ｃ−Ｏ−からなる群から選択され、
あるいは、ｍが２である場合には、一方の基Ｒ²はＦであり、他方の基Ｒ²はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｈ₂ＦＣ−、Ｆ₃Ｃ−、ＮＣ−およびＦ₃Ｃ−Ｏからなる群から選択され、
Ｒ³は、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ_1-4−アルキル）₂Ｎ−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｒ⁵から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ³は、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ₂Ｃ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＲ^N、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ−、ヘテロシクリル−Ｓ−、フェニル−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ＨＮＲ^N−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、Ｒ⁵から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ⁶から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、１つのＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ₂基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-7−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ₂基が−ＮＨ−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ₂基が−ＮＨ−によって置き換えられており、他方のＣＨ₂基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-7−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、
テトラゾリル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位を含有している複素芳香族基において、この基は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲ^NまたはＮＲ⁵によって置き換えられており、
ただし、Ｒ³は全体で、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_2-4−アルケニル、Ｃ_2-4−アルキニル、Ｈ₂Ｎ−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ_1-4−アルキル）₂Ｎ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂になることはできず、
Ｒ⁴は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル、−ＮＲ^NＨ、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ⁵は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_1-4−アルキル−、ＣＮ、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＲ^N、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、−ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ−、ヘテロシクリル−Ｓ−、フェニル−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｈ₂Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ₃Ｃ−、ＨＯ−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、１つのＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^N−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ₂基が−ＮＲ^N−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-7−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ₂基が−ＮＲ^N−によって置き換えられており、他方のＣＨ₂基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-7−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、
テトラゾリル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位を含有している複素芳香族基において、この基は、−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲ^Nによって置き換えられており、
各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ₃、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ₃から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ⁶は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−、Ｒ^NＨＮ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ_1-4−アルキル、およびＳ（＝Ｏ）₂−Ｃ_1-4−アルキルからなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ^Nは、互いに独立に、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる群から選択され、
ｍは、１または２であり、
先に言及した任意の定義において、別段指定されない限り、任意のアルキル基は、直鎖または分岐であってよい）

【請求項2】

Ｒ¹が、フェニル環、テトラゾリル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される２つまたは３つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環（ただし、ヘテロ原子の１つまでは、−Ｏ−または−Ｓ−である）、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環からなる群から選択され、前記フェニル環ならびに５員および６員の芳香族複素環には第２の環が縮合環化されていてもよく、前記第２の環は、５員または６員の不飽和または芳香族であり、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有していてもよく、ただし、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳおよびＳ−Ｏ結合は形成されず、前記第２の環において、ヘテロ原子の存在とは独立に、１つまたは２つの−ＣＨ₂−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および／または前記第２の環中、１つまたは複数のＮＨ基におけるＨ原子は、存在する場合には、Ｒ^NまたはＲ³によって置き換えられており、
前記フェニル環、テトラゾリル環、芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した芳香族複素環のそれぞれは、１つの基Ｒ³で置換されており、Ｒ⁴から独立に選択される１つまたは２つの置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ²が、ｍが１である場合には、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｈ₂ＦＣ−、Ｆ₃Ｃ−、ＮＣ−およびＦ₃Ｃ−Ｏ−からなる群から選択され、
あるいは、ｍが２である場合には、一方の基Ｒ²はＦであり、他方の基Ｒ²はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｈ₂ＦＣ−、Ｆ₃Ｃ−、ＮＣ−およびＦ₃Ｃ−Ｏからなる群から選択され、
Ｒ³が、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｒ⁵から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ³が、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ＨＮＲ^N−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、Ｒ⁵から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ⁶から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、１つのＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ₂基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ₂基が−ＮＨ−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ₂基が−ＮＨ−によって置き換えられており、他方のＣＨ₂基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、
テトラゾリル環、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲ^NまたはＮＲ⁵によって置き換えられており、
ただし、Ｒ³が全体で、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂になることはできず、
Ｒ⁴が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-4−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-3−アルキル、−ＮＲ^NＨ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-5−シクロアルキル−Ｏ−、Ｈ₃Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｈ₃Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる群から選択され、任意のアルキルおよびシクロアルキル基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ⁵が、Ｃｌ、Ｃ_1-4−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ₂、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、−ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ₃Ｃ−、ＨＯ−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、１つのＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^N−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ₂基が−ＮＲ^N−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ₂基が−ＮＲ^N−によって置き換えられており、他方のＣＨ₂基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、テトラゾリル環、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲ^Nによって置き換えられており、各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ₃、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ₃から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ⁶が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ_1-3−アルキル、シクロプロピル、ＨＯ−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ₃、および−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＣＨ₃からなる群から選択され、列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ^Nが、Ｈ、Ｃ_1-3−アルキル、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ_1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−である、
請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項3】

Ｒ¹が、フェニル環、テトラゾリル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される２つまたは３つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環からなる群から選択され、
前記５員の芳香族複素環中、１つまたは複数のＮＨ基におけるＨ原子は、Ｒ^NまたはＲ³で置き換えられており、
前記フェニル環、テトラゾリル環および芳香族複素環のそれぞれは、１つの基Ｒ³で置換されており、Ｒ⁴から独立に選択される１つまたは２つの置換基でさらに置換されていてもよい、
請求項２に記載の化合物またはその塩。

【請求項4】

Ｒ¹が、フェニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される２つまたは３つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環からなる群から選択され、前記フェニル環、ならびに５員および６員の芳香族複素環に第２の５員または６員の不飽和または芳香環が縮合環化しており、前記第２の環は、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有していてもよく、ただし、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳおよびＳ−Ｏ結合は形成されず、前記第２の環中、１つまたは２つの−ＣＨ₂−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および前記第２の環中、１つまたは複数のＮＨ基におけるＨ原子は、存在する場合には、Ｒ^NまたはＲ³によって置き換えられており、
各縮合環化したフェニル環および縮合環化した芳香族複素環は、１つの基Ｒ³で置換されており、Ｒ⁴から独立に選択される１つまたは２つの置換基でさらに置換されていてもい、
請求項２に記載の化合物またはその塩。

【請求項5】

Ｒ¹が、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
各基は、１つの基Ｒ³で置換されており、Ｒ⁴から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ²が、ｍが１である場合には、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｈ₂ＦＣ−、Ｆ₃Ｃ−、ＮＣ−およびＦ₃Ｃ−Ｏ−からなる群から選択され、
あるいは、ｍが２である場合には、一方の基Ｒ²はＦであり、他方の基Ｒ²はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｈ₂ＦＣ−、Ｆ₃Ｃ−、ＮＣ−およびＦ₃Ｃ−Ｏからなる群から選択され、
Ｒ³が、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｒ⁵から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ³が、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-3−アルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｈ₂Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、Ｒ⁵から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ⁶から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、１つのＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲ^NまたはＮＲ⁵によって置き換えられており、
ただし、Ｒ³が全体で、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキル、およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−になることはできず、
Ｒ⁴が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ₃、−ＣＦ₃、イソプロピル、シクロプロピル、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−およびＦ₃Ｃ−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ⁵が、Ｃ_1-4−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、−ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、１つのＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^N−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ₂基が−ＮＲ^N−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ₂基が−ＮＲ^N−によって置き換えられており、他方のＣＨ₂基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲ^Nによって置き換えられており、各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ₃、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ₃から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、 Ｒ⁶が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ₃、−ＣＦ₃、−ＯＣＨ₃、−ＯＣＦ₃、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ₃、および−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＣＨ₃からなる群から選択され、
Ｒ^Nが、Ｈ、Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ_1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項6】

Ｒ¹が、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ²が、ｍが１である場合には、Ｃｌ、Ｆ₃Ｃ−およびＮＣ−からなる群から選択され、あるいは、ｍが２である場合には、一方の基Ｒ²はＦであり、他方の基Ｒ²はＦ、Ｃｌ、Ｆ₃Ｃ−およびＮＣ−からなる群から選択され、
Ｒ³が、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｒ⁵から選択される１つの基で置換されており、１つまたは２つのＨ₃Ｃ−基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ³が、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₃Ｃ−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｈ₂Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、
列挙されている基に含まれる各ヘテロシクリル基は、Ｒ⁵から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ⁶から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、１つのＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ₂基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲ^NまたはＮＲ⁵で置き換えられており、
ただし、Ｒ³が全体で、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキル、およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−になることはできず、
Ｒ⁵が、Ｃ_1-4−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、−ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、１つのＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^N−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ₂基が−ＮＲ^N−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ₂基が−ＮＲ^N−によって置き換えられており、他方のＣＨ₂基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲ^Nによって置き換えられており、各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ₃、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ₃から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、 Ｒ⁶が、Ｆ、−ＣＨ₃、ＣＮおよび−ＯＣＨ₃からなる群から選択され、
Ｒ^Nが、Ｈ、Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ_1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項7】

Ｒ²がＦ₃Ｃ−であり、
ｍが１である、
請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。

【請求項8】

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からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項9】

請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。

【請求項10】

請求項１から８までのいずれか１項に記載の１つもしくは複数の化合物、または１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。

【請求項11】

代謝性疾患ならびにその疾患に関連する状態の予防および／または治療に使用するための、請求項１から８までのいずれか１項に記載の１つもしくは複数の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。

【請求項12】

代謝性疾患またはその疾患に関連する状態が、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

代謝性疾患が２型真性糖尿病である、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項14】

請求項１から８までのいずれか１項に記載の１つもしくは複数の化合物、または１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩、および１つまたは複数の追加の治療剤を含む、医薬組成物。

【請求項15】

追加の治療剤が、抗糖尿病剤、体重過多および／または肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ｇタンパク質共役受容体４０（ＧＰＲ４０、遊離脂肪酸受容体ＦＦＡＲ１としても公知）の作動薬である新規なインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸、これらの調製方法、これらの化合物を含有している医薬組成物、およびＧＰＲ４０の機能を調節することによって影響を受け得る疾患を予防し、かつ／または治療するためのそれらの医療用途に関する。特に、本発明の医薬組成物は、代謝性疾患、例えば糖尿病、より具体的には２型真性糖尿病、ならびにその疾患に関連する、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症を含めた状態の予防および／または治療に適している。

【背景技術】

【0002】

代謝性疾患は、異常代謝過程によって引き起こされる疾患であり、遺伝的酵素異常に起因して先天性の場合があり、あるいは内分泌臓器の疾患または肝臓もしくは膵臓などの代謝的に重要な臓器の不全に起因して後天性の場合もある。
真性糖尿病は、複数の原因因子に由来する病態または過程であり、臓器が受けた損傷および代謝過程の機能障害に関連する慢性高血糖症と定義される。糖尿病は、その病因に応じて、絶対的な事象（インスリン分泌の欠乏または低下）に起因するか、またはインスリンの相対的な欠乏に起因する、いくつかの形態の糖尿病に区別される。Ｉ型真性糖尿病（ＩＤＤＭ、インスリン依存性真性糖尿病）は、一般に２０歳未満の青年に生じる。Ｉ型真性糖尿病は、自己免疫的病因を有し、それによって膵島炎が生じると共に、後に、インスリン合成に関与するランゲルハンス島のベータ細胞が破壊されると想定されている。さらに、成人における潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ；Diabetes Care. 8: 1460-1467, 2001）では、ベータ細胞は、自己免疫攻撃に起因して破壊される。残りの膵島細胞によって産生されるインスリンの量が非常に少なくなり、その結果、血糖レベルが上昇する（高血糖症）。ＩＩ型真性糖尿病は、一般に高齢で生じる。ＩＩ型真性糖尿病は、とりわけ、肝臓および骨格筋におけるインスリン抵抗性だけでなく、ランゲルハンス島の欠陥にも関連している。同じく、高血糖レベル（および高血中脂質レベル）によって、ベータ細胞機能の機能障害が生じ、ベータ細胞のアポトーシスが増大する。
持続的な高血糖症または不適切に制御された高血糖症は、広範な病理に関連する。現在の一般的な抗糖尿病薬物は、血糖レベルの上昇および低下の発生を完全に防止するのに十分には血糖レベルを制御しないので、糖尿病は、身体に大きな障害をもたらす疾患である。血糖レベルが範囲外になると、毒性が生じ、長期間の合併症、例えば網膜症、腎症、神経障害および末梢血管疾患が引き起こされる。糖尿病を有するヒトが実質的に危険に曝される、肥満、高血圧、脳卒中、心疾患および高脂血症などの多くの関連状態も存在する。

【0003】

肥満は、心血管疾患、高血圧、糖尿病、高脂血症などのその後の疾患に罹患する危険性の増大、および死亡率の増大に関連する。糖尿病（インスリン抵抗性）および肥満は、「メタボリック症候群」の一部であり、これはいくつかの疾患に関連すると定義されている（シンドロームＸ、インスリン抵抗性症候群、または死の四重奏とも呼ばれる）。これらは、しばしば同じ患者に生じ、ＩＩ型糖尿病および心血管疾患の発症の主な危険因子である。ＩＩ型糖尿病、心疾患、およびメタボリック症候群の他の発症を治療するには、脂質レベルおよびグルコースレベルの制御が必要であることが示唆されている（例えば、Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002参照）。
遊離脂肪酸受容体ＧＰＲ４０（ＦＦＡＲ、ＦＦＡＲ１、またはＦＦＡ１とも呼ばれる）は、細胞表面受容体であり、Ｇタンパク質共役受容体の遺伝子スーパーファミリーの一員であり、当初は、対応するタンパク質における７つの推定上の膜貫通領域が存在すると推定されたことに基づいて、いわゆるオーファン受容体、すなわち公知の配位子が見つからない受容体と識別された（Sawzdargo et al. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 239: 543-547）。ＧＰＲ４０は、いくつかの特定の細胞型、すなわち膵臓β細胞およびインスリン分泌細胞株、ならびに腸内分泌細胞、味覚細胞に高度に発現することが見出されており、免疫細胞、脾細胞、ならびにヒトおよびサルの脳内に発現することが報告されている。一方、Ｇｓタンパク質およびＧｉタンパク質の活性化は、ｃＡＭＰの細胞内レベルを調節することも報告されているが、様々な鎖長の脂肪酸がＧＰＲ４０の内因性リガンドになると考えられ、その脂肪酸の活性化は、主に、細胞内シグナル伝達Ｇタンパク質のＧｑファミリーの調節、およびそれに付随する高カルシウムレベルの誘発に関連する。ＧＰＲ４０は、特に長鎖ＦＦＡ、特にオレイン酸、ならびにＰＰＡＲガンマ作動薬であるロシグリタゾンによって活性化される。

【0004】

ＧＰＲ４０の活性化因子として働く脂肪酸は、インスリン分泌細胞に発現するＧＰＲ４０受容体を介して、インスリンの血漿グルコース誘発性分泌の上昇を増大すると認識されている（Itoh et al. (2003) Nature 422: 173-176；Briscoe et al. (2003) J. Biol. Chem. 278: 11303-11311；Kotarsky et al. (2003) Biochem. Biophys. Res. Commun. 301: 406-410）。当初の議論にかかわらず、ＧＰＲ４０作動薬の使用は、糖尿病の治療のためにインスリン放出を増大するのに適していると思われる（例えばDiabetes 2008, 57, 2211; J. Med. Chem. 2007, 50, 2807参照）。典型的に、長期の糖尿病治療によって、島活性が次第に低下するので、２型糖尿病患者は、長期間の治療が終了した後も、その代わりに毎日のインスリン注射による治療を必要とする。ＧＰＲ４０作動薬は、島機能を修復または保存する潜在的な可能性を有することができ、したがって、ＧＰＲ４０作動薬は、２型糖尿病患者の島機能の低下および喪失を遅延または防止できるという点でも有益となり得る。

【0005】

インクレチンＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）およびＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド；胃抑制ペプチドとしても公知）は、インスリン分泌を刺激し、ＤＰＰ−４によってインビボで急速に不活化されることが十分に確立されている。これらのペプチジルホルモンは、小腸上皮に位置する内分泌細胞によって分泌される。これらの内分泌細胞は、消化管腔内のグルコース濃度の増大を感知すると、インクレチン放出の誘発因子として作用する。インクレチンは、膵臓のベータ細胞への循環を介して運ばれ、食事の消化から生じる血糖の増大に関与して、より多量のインスリンをベータ細胞に分泌させる。さらに、ＣＣＫ、ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＰＹＹおよび可能な他のペプチドを含めた、腸内分泌細胞からのインクレチンの放出に対するＧＰＲ４０調節因子の役割を示す研究によって、ＧＰＲ４０調節因子は、例えばインスリン放出に対するＧＬＰ−１と可能なＧＩＰの相乗効果によって、間接的に膵ベータ細胞からのインスリンの放出が増強されることに寄与することもでき、他のインクレチン放出は、代謝性疾患に対するＧＰＲ４０の調節の全体的に有益な貢献にも寄与し得ることが示唆されている。インクレチン血漿レベルの上昇を介する、インスリン放出に対するＧＰＲ４０の調節の間接的な貢献は、ＤＰＰ−４の阻害剤などのインクレチン分解に関与する酵素の阻害剤を併用投与することによって、さらに増強することができる。
インスリン不均衡は、重篤な代謝性疾患であるＩＩ型真性糖尿病などの状態をもたらす。インスリン分泌を調節するＧＰＲ４０機能の調節は、ＧＰＲ４０機能を調節することができる治療剤が、糖尿病、ならびにその疾患に関連する、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症を含めた状態などの障害を治療するのに有用となり得ることを示している。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明の目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０に関して活性な、特にＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の作動薬である、式（Ｉ）の化合物と以下に記載される新しい化合物、特に新しい２，３−インダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０に対してインビトロおよび／またはインビボで活性化効果を有し、医薬として使用するのに適した薬理学的特性および薬物動態特性を有する新しい化合物、特に新しいインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、特に、代謝性障害、例えば糖尿病、脂質異常症および／または肥満を治療するのに有効なＧＰＲ４０作動薬を提供することである。

【0007】

本発明のさらなる一目的は、患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０を活性化することによって媒介される疾患または状態を治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、本発明による少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、本発明による少なくとも１つの化合物と、１つまたは複数の追加の治療剤の組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、本明細書で先および以下に記載する説明、ならびに例によって当業者に明らかになる。

【0008】

ＧＰＲ４０調節因子、例えば国際公開第２００４０４１２６６号（欧州特許第１５５９４２２号）、国際公開第２００７０３３００２号および国際公開第２００９１５７４１８号に開示の化合物が、当技術分野で公知である。本発明のインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸は、増強された効力、高い代謝的および／または化学的安定性、高い選択性および耐用性、増強された可溶性、ならびに安定な塩を形成する可能性などのいくつかの利点を提供することができる。

【課題を解決するための手段】

【0009】

第１の態様では、本発明は、式Ｉの化合物

【化1】

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I
（式中、
Ｒ¹は、フェニル環、テトラゾリル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香族複素環からなる群Ｒ¹−Ｇ１から選択され、
第２の環は、前記フェニルまたは芳香族複素環に縮合環化されていてもよく、
前記第２の環は、５員または６員の不飽和または芳香族であり、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有していてもよく、ただしヘテロ原子の２つまでのみが、ＯおよびＳであり、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳおよびＳ−Ｏ結合は形成されず、前記第２の環において、ヘテロ原子の存在とは独立に、１つまたは２つのＣＨ₂基は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した芳香族複素環は、１つの基Ｒ³で置換されており、
フェニル環、テトラゾリル環、芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した芳香族複素環のそれぞれは、Ｒ⁴から独立に選択される１〜４個の基でさらに置換されていてもよく、
前記芳香族複素環および／または前記第２の環において、１つまたは複数のＮＨ基中のＨ原子は、存在する場合には、Ｒ^NまたはＲ³によって置き換えられており、

【0010】

Ｒ²は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、ＮＣ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキルオキシ、およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる群Ｒ²−Ｇ１から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、複数のＲ²は、ｍが２または３である場合には同じでも異なっていてもよく、

【0011】

Ｒ³は、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ_1-4−アルキル）₂Ｎ−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂からなる群Ｒ³−Ｇ１から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ⁵から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ³は、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ₂Ｃ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＲ^N、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ−、ヘテロシクリル−Ｓ−、フェニル−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ＨＮＲ^N−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、

【0012】

列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ⁵から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ⁶から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ₂基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-7−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ₂基が−ＮＨ−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ₂基が−ＮＨ−によって置き換えられており、他方のＣＨ₂基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-7−シクロアルキル基
から選択され、

【0013】

ヘテロアリールは、
テトラゾリル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位を含有している複素芳香族基において、この基は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲ^NまたはＮＲ⁵によって置き換えられており、
ただし、Ｒ³は全体で、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_3-4−アルケニル、Ｃ_3-4−アルキニル、Ｈ₂Ｎ−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ_1-4−アルキル）₂Ｎ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂になることはできず、

【0014】

Ｒ⁴は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル、−ＮＲ^NＨ、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる群Ｒ⁴−Ｇ１から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、

【0015】

Ｒ⁵は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_1-4−アルキル−、ＣＮ、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＲ^N、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、−ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ−、ヘテロシクリル−Ｓ−、フェニル−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｈ₂Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ⁵−Ｇ１から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ₃Ｃ−、ＨＯ−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、

【0016】

ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^N−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ₂基が−ＮＲ^N−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-7−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ₂基が−ＮＲ^N−によって置き換えられており、他方のＣＨ₂基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-7−シクロアルキル基
から選択され、

【0017】

ヘテロアリールは、
テトラゾリル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位を含有している複素芳香族基において、この基は、−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲ^Nによって置き換えられており、
各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ₃、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ₃から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、

【0018】

Ｒ⁶は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−、Ｒ^NＨＮ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ_1-4−アルキル、およびＳ（＝Ｏ）₂−Ｃ_1-4−アルキルからなる群Ｒ⁶−Ｇ１から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ^Nは、互いに独立に、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる群Ｒ^N−Ｇ１から選択され、
ｍは、０、１、２および３から選択される整数であり、
本明細書で先に言及した任意の定義において、別段指定されない限り、任意のアルキル基またはサブ基は、直鎖または分岐であってよい）、
そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物および塩、特に無機もしくは有機酸もしくは塩基との生理的に許容されるその塩、またはそれらの組合せに関する。
「１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよい」という表現は、それぞれの基またはサブ部分の炭素原子に結合した１つから逐次的にすべてのＨ原子が、Ｆ原子によって置き換えられていてもよく、または置き換えられていなくてもよいことを意味し、好ましくは１〜５個のＨ原子、またはより好ましくは１〜３個のＨ原子が、Ｆ原子によって置き換えられていてもよい。
定義内で使用される拡張文字−Ｇｎは、それぞれの置換基の種数ｎを識別することを意味する。例えば、Ｒ¹−Ｇ１は、置換基Ｒ¹の種数１を定義する。

【0019】

さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの１つもしくは複数の化合物、または本発明による１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、治療を必要としている患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０を活性化することによって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
本発明の別の態様によれば、治療有効量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、治療を必要としている患者の糖尿病、脂質異常症および／または肥満などの代謝性疾患または障害を治療する方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載する治療方法のための医薬を製造するための、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載する治療方法で使用するための、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0020】

さらなる一態様では、本発明は、治療を必要としている患者に、治療有効量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
さらなる一態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態を治療するために、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉによる化合物または薬学的に許容されるその塩および１つまたは複数の追加の治療剤を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい、医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、本明細書で先および以下に記載の明細書および実験部分から、当業者に明らかになる。

【発明を実施するための形態】

【0021】

別段指定されない限り、基、残基および置換基、特にＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^Nおよびｍは、先および以下に定義の通りである。残基、置換基または基が、例えばＲ^Nとして化合物中に数回生じる場合、それらは同じまたは異なる意味を有することができる。本発明による化合物の個々の基および置換基のいくつかの好ましい意味を、以下に記載する。これらの定義は、どれもそれぞれ互いに組み合わせることができる。

【0022】

Ｒ¹：
Ｒ¹−Ｇ１：
基Ｒ¹は、好ましくは本明細書で先に定義の通り、群Ｒ¹−Ｇ１から選択される。
Ｒ¹−Ｇ２：
一実施形態によれば、基Ｒ¹は、フェニル環、テトラゾリル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される２つまたは３つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環（ただし、ヘテロ原子の１つまでは、−Ｏ−または−Ｓ−である）、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環からなる群Ｒ¹−Ｇ２から選択され、
第２の環は、前記フェニル環ならびに５員および６員の芳香族複素環に縮合環化されていてもよく、前記第２の環は、５員または６員の不飽和または芳香族であり、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有していてもよく、ただし、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳおよびＳ−Ｏ結合は形成されず、前記第２の環において、ヘテロ原子の存在とは独立に、１つまたは２つの−ＣＨ₂−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および／または前記第２の環中、１つまたは複数のＮＨ基におけるＨ原子は、存在する場合には、Ｒ^NまたはＲ³によって置き換えられており、
前記フェニル環、テトラゾリル環、芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した芳香族複素環のそれぞれは、１つの基Ｒ³で置換されており、Ｒ⁴から独立に選択される１つまたは２つの置換基でさらに置換されていてもよい。

【0023】

Ｒ¹−Ｇ２ａ：
一実施形態によれば、基Ｒ¹は、フェニル環、テトラゾリル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される２つまたは３つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環からなる群Ｒ¹−Ｇ２ａから選択され、
前記５員の芳香族複素環中、１つまたは複数のＮＨ基におけるＨ原子は、Ｒ^NまたはＲ³で置き換えられており、
前記フェニル環、テトラゾリル環および芳香族複素環のそれぞれは、１つの基Ｒ³で置換されており、Ｒ⁴から独立に選択される１つまたは２つの置換基でさらに置換されていてもよい。

【0024】

Ｒ¹−Ｇ２ｂ：
一実施形態によれば、基Ｒ¹は、フェニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される２つまたは３つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環からなる群Ｒ¹−Ｇ２ｂから選択され、第２の５員または６員の不飽和または芳香環は、前記フェニル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有していてもよい５員および６員の芳香族複素環に縮合環化しており、ただし、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳおよびＳ−Ｏ結合は形成されず、前記第２の環中、１つまたは２つの−ＣＨ₂−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および前記第２の環中、１つまたは複数のＮＨ基におけるＨ原子は、存在する場合には、Ｒ^NまたはＲ³によって置き換えられており、
各縮合環化したフェニル環および縮合環化した芳香族複素環は、１つの基Ｒ³で置換されており、Ｒ⁴から独立に選択される１つまたは２つの置換基でさらに置換されていてもよい。

【0025】

Ｒ¹−Ｇ３：
一実施形態によれば、基Ｒ¹は、

【化2】

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からなる群Ｒ¹−Ｇ３から選択され、
各基は、１つの基Ｒ³で置換されており、Ｒ⁴および

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよい。
Ｒ¹−Ｇ３ａ：
一実施形態によれば、基Ｒ¹は、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ｒ¹−Ｇ３ａから選択され、
各基は、１つの基Ｒ³で置換されており、Ｒ⁴から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよい。

【0026】

Ｒ¹−Ｇ３ｂ：
一実施形態によれば、基Ｒ¹は、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ｒ¹−Ｇ３ｂから選択される。

【0027】

Ｒ¹−Ｇ３ｃ：
別の実施形態では、基Ｒ¹は、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ｒ¹−Ｇ４から選択され、これは、１つの基Ｒ³で置換されており、Ｒ⁴から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよい。

【0028】

Ｒ¹−Ｇ４：
別の実施形態によれば、基Ｒ¹は、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ｒ¹−Ｇ４から選択され、
各基は、１つの基Ｒ³で置換されており、Ｒ⁴から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよい。
Ｒ¹−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基Ｒ¹は、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ｒ¹−Ｇ４ａから選択され、これは、１つの基Ｒ³で置換されており、Ｒ⁴から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよい。

【0029】

Ｒ¹−Ｇ４ｂ：
別の実施形態では、基Ｒ¹は、

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ｒ¹−Ｇ４ｂから選択され、これは、１つの基Ｒ³で置換されており、Ｒ⁴から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよい。

【0030】

Ｒ¹−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ｒ¹は、

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ｒ¹−Ｇ５から選択される。
Ｒ¹−Ｇ５ａ：
別の実施形態では、基Ｒ¹は、

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ｒ¹−Ｇ５ａから選択される。

【0031】

Ｒ²：
Ｒ²−Ｇ１：
基Ｒ²は、好ましくは、本明細書で先に定義の群Ｒ²−Ｇ１から選択される。
Ｒ²−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒ²は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₂ＦＣ−、Ｆ₃Ｃ−、シクロプロピル、ＮＣ−、Ｆ₂ＨＣ−Ｏ−、Ｆ₃Ｃ−Ｏ−およびＨ₃Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる群Ｒ²−Ｇ２から選択される。
Ｒ²−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ²は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｈ₂ＦＣ−、Ｆ₃Ｃ−、ＮＣ−およびＦ₃Ｃ−Ｏ−からなる群Ｒ²−Ｇ３から選択される。

【0032】

Ｒ²−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ²は、Ｆ、ＣｌおよびＮＣ−からなる群Ｒ²−Ｇ４から選択される。
Ｒ²−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基Ｒ²は、Ｆ、Ｃｌ、Ｆ₃Ｃ−およびＮＣ−からなる群Ｒ²−Ｇ４ａから選択される。
Ｒ²−Ｇ４ｂ：
別の実施形態では、基Ｒ²は、Ｆからなる群Ｒ²−Ｇ４ｂから選択される。
Ｒ²−Ｇ４ｃ：
別の実施形態では、基Ｒ²は、Ｆ₃Ｃ−からなる群Ｒ²−Ｇ４ｃから選択される。

【0033】

Ｒ³：
Ｒ³−Ｇ１：
基Ｒ³は、好ましくは、本明細書で先に定義の群Ｒ³−Ｇ１から選択される。
Ｒ³−Ｇ２ａ：
別の実施形態では、基Ｒ³は、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる群Ｒ³−Ｇ２から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ⁵から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
あるいは、基Ｒ³は、
Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ＨＮＲ^N−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリール、
から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ⁵から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ⁶から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、

【0034】

ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ₂基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ₂基が−ＮＨ−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ₂基が−ＮＨ−によって置き換えられており、他方のＣＨ₂基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基
から選択され、

【0035】

ヘテロアリールは、
テトラゾリル環、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲ^NまたはＮＲ⁵によって置き換えられており、
ただし、Ｒ³は全体で、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂になることはできない。

【0036】

Ｒ³−Ｇ２ａ：
別の実施形態では、基Ｒ³は、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる群Ｒ³−Ｇ２ａから選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ⁵から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
あるいは、基Ｒ³は、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ＨＮＲ^N−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ⁵から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ⁶から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、

【0037】

ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ₂基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ₂基が−ＮＨ−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ₂基が−ＮＨ−によって置き換えられており、他方のＣＨ₂基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基
から選択され、

【0038】

ヘテロアリールは、
テトラゾリル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲ^NまたはＮＲ⁵によって置き換えられており、
ただし、Ｒ³は全体で、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂になることはできない。

【0039】

Ｒ³−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ³は、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ³−Ｇ３から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ⁵から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
あるいは、基Ｒ³は、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-3−アルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｈ₂Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ⁵から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ⁶から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、

【0040】

ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ₂基が、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基
から選択され、

【0041】

ヘテロアリールは、
ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲ^NまたはＮＲ⁵によって置き換えられており、
ただし、Ｒ³は全体で、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキル、およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−になることはできない。

【0042】

Ｒ³−Ｇ３ａ：
別の実施形態では、基Ｒ³は、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ³−Ｇ３ａから選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ⁵から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
あるいは、基Ｒ³は、
１つのＨＯ−またはＨ₃Ｃ−Ｏ−基で置換されているＣ₃−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−；
Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、テトラヒドロピラン−４−イル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-3−アルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｈ₂Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリール
から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ⁵から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ⁶から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ₂基が、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基
から選択され、

【0043】

ヘテロアリールは、
テトラゾリル、＝Ｎ−、−ＮＨ−、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲ^NまたはＮＲ⁵によって置き換えられており、
ただし、Ｒ³は全体で、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキル、およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−になることはできない。

【0044】

Ｒ³−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ³は、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ³−Ｇ４から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ⁵から選択される１つの基で置換されており、１つまたは２つのＨ₃Ｃ−基で置換されていてもよく、
あるいは、基Ｒ³は、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₃Ｃ−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｈ₂Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、
列挙されている基に含まれる各ヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ⁵から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ⁶から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、

【0045】

ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ₂基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、
＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲ^NまたはＮＲ⁵によって置き換えられており、
ただし、Ｒ³は全体で、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキル、およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−になることはできない。

【0046】

Ｒ³−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基Ｒ³は、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ³−Ｇ４ａから選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ⁵から選択される１つの基で置換されており、１つまたは２つのＨ₃Ｃ−基で置換されていてもよく、
あるいは、基Ｒ³は、
２つのＨＯ−基で置換されているＣ₅−アルキル−Ｏ−；
１つのＨＯ−またはＨ₃Ｃ−Ｏ−基で置換されているＣ₃−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−；ならびに
Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｈ₃Ｃ）₂Ｃ−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、テトラヒドロピラン−４−イル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₃Ｃ−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₃Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＮＨ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｈ₂Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリール
から選択され、
列挙されている基に含まれる各ヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ⁵から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ⁶から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、

【0047】

ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ₂基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基
から選択され、

【0048】

ヘテロアリールは、
テトラゾリル、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲ^NまたはＮＲ⁵によって置き換えられており、
ただし、Ｒ³は全体で、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキル、およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−になることはできない。

【0049】

Ｒ³−Ｇ５：
別の実施形態によれば、基Ｒ³は、
１つのＮＣ−基で置換されているシクロプロピル；
１つまたは２つのＨ₃Ｃ−基で置換されていてもよいが、必然的に、シクロプロピル、ＮＣ−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₃ＣＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ₃Ｃ）₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ₃Ｃ）₂Ｎ−、ＨＯ−、Ｃ_1-2−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-2−アルキル−Ｏ−Ｃ₂−アルキル−Ｏ−、Ｈ₃Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｈ₃Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される１つの基で置換されているＣ_1-4−アルキル−Ｏ−
［各ヘテロシクリル基およびサブ基は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、スルホラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、およびオキサゾリジン−２−オニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、１つのＨ₃Ｃ−基で置換されていてもよく、ＮＨ基は、存在する場合には、Ｃ_1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−Ｎによって置き換えられていてもよく、
ヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、およびピリジン−２−オニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、１つのＨ₃Ｃ−基で置換されていてもよく、ＮＨ基は、存在する場合には、Ｎ−ＣＨ₃によって置き換えられていてもよい］；

【0050】

−Ｎ（ＣＨ₃）Ｓ（＝Ｏ）₂ＣＨ₃または−ＯＨで置換されているＣ_4-5−シクロアルキル−Ｏ−；
Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₃Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ₃Ｃ）₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、モルホリン−４−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、３，６−ジヒドロピラニル、１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリジン−２−オニル；
アゼチジニルオキシおよびピロリジニルオキシ［これら両方のそれぞれにおいて、ＮＨ基は、ＮＲ^Nによって置き換えられている］；
テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルオキシ、Ｈ₂Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−；ならびに
フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびピリミジニル［ＮＨ基は、存在する場合には、Ｎ−ＣＨ₃によって置き換えられていてもよい］
からなる群Ｒ³−Ｇ５から選択される。

【0051】

Ｒ³−Ｇ５ａ：
別の実施形態によれば、基Ｒ³は、
１つのＨＯ−基で置換されているＣ₅−アルキル；
Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ₃Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＮＨ−およびＨ₃Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）₂−から選択される１つの基で置換されているＣ_2-3−アルキル；
１つのＮＣ−基で置換されているシクロプロピル；
（Ｈ₃Ｃ）₃Ｃ−ＣＨ₂−Ｏ−；２つのＨＯ−基で置換されているＣ₅−アルキル−Ｏ−；
シクロプロピル−ＣＨ₂−Ｏ−およびシクロヘキシル−ＣＨ₂−Ｏ−［両方のシクロアルキル基のそれぞれは、１つのＨＯ−基で置換されており、１つまたは２つのＦ原子で置換されていてもよい］；
１つまたは２つのＨ₃Ｃ−基で置換されていてもよいが、必然的に、シクロプロピル、ＮＣ−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₃ＣＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ₃Ｃ）₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ₃Ｃ）₂Ｎ−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｈ₃Ｃ）₃Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ₃Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＮＨ−、ＨＯ−、Ｃ_1-2−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-2−アルキル−Ｏ−Ｃ₂−アルキル−Ｏ−、Ｈ₃Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｈ₃Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールから選択される１つの基で置換されているＣ_1-4−アルキル−Ｏ−
［各ヘテロシクリル基およびサブ基は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、スルホラニル、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、モルホリン−４−イル、およびオキサゾリジン−２−オン−３−イルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、Ｈ₃Ｃ−およびＨＯ−基から選択される１つの基で置換されていてもよく、ＮＨ基は、存在する場合には、Ｃ_1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−Ｎによって置き換えられていてもよく、
ヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジニルおよびピリジン−２−オニルからなる群から選択され、ＮＨ基は、存在する場合には、Ｎ−ＣＨ₃によって置き換えられていてもよく、各ヘテロアリールは、１つのＨ₃Ｃ−または１つのＨ₃Ｃ−Ｏ−基で置換されていてもよい］；

【0052】

１つのＨ₃Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）₂−Ｎ（ＣＨ₃）−または１つのＨＯ−基で置換されており、１つのＨ₃Ｃ−基で置換されていてもよい、Ｃ_4-5−シクロアルキル−Ｏ−；
アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピロリジン−２−オニルオキシ、ピペリジニルオキシおよび１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナニルオキシ［これらのそれぞれにおいて、ＮＨ基は、Ｎ−ＣＨ₃またはＮ−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＣＨ₃によって置き換えられていてもよい］；
テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルオキシおよびフェニルオキシ；
Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₃Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｈ₃Ｃ）₂Ｃ−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ₃Ｃ）₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、テトラヒドロピラン−４−イル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、モルホリン−４−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリン−４−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、テトラヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル、１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリジン−２−オニル、６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピラン−４−イル；
Ｈ₃Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−；

【0053】

１つのＨＯ−またはＨ₃Ｃ−Ｏ−基で置換されているＣ₃−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−；ならびに
フェニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジン−２−オニル、ピリミジン−２−オニル、ピリミジン−４−オニル、およびピリダジン−３−オニル［これらは、１つのＨ₃Ｃ−基で置換されていてもよく、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、シクロプロピル、−ＣＦ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ₃および−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＯＨから選択される１つの基で置換されていてもよく、ＮＨ基は、存在する場合には、Ｎ−ＣＨ₃、Ｎ−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＯＨまたはＮ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−ＯＨによって置き換えられていてもよい］
からなる群Ｒ³−Ｇ５ａから選択される。

【0054】

Ｒ³−Ｇ６：
別の実施形態によれば、基Ｒ³は、

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ｒ³−Ｇ６から選択される。

【0055】

Ｒ³−Ｇ６ａ：
別の実施形態によれば、基Ｒ³は、

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ｒ³−Ｇ６ａから選択される。

【0056】

Ｒ⁴
Ｒ⁴−Ｇ１：
基Ｒ⁴は、好ましくは、本明細書で先に定義の群Ｒ⁴−Ｇ１から選択される。

【0057】

Ｒ⁴−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒ⁴は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-4−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-3−アルキル、−ＮＲ^NＨ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-5−シクロアルキル−Ｏ−、Ｈ₃Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｈ₃Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる群Ｒ⁴−Ｇ２から選択され、任意のアルキルおよびシクロアルキル基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよい。
Ｒ⁴−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ⁴は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ₃、−ＣＦ₃、イソプロピル、シクロプロピル、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−およびＦ₃Ｃ−Ｏ−からなる群Ｒ⁴−Ｇ３から選択される。

【0058】

Ｒ⁴−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ⁴は、ＣＨ₃からなる群Ｒ⁴−Ｇ４から選択される。
Ｒ⁴−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基Ｒ⁴は、ＦおよびＣＦ₃からなる群Ｒ⁴−Ｇ４ａから選択される。

【0059】

Ｒ⁵
Ｒ⁵−Ｇ１：
基Ｒ⁵は、好ましくは、本明細書で先に定義の群Ｒ⁵−Ｇ１から選択される。

【0060】

Ｒ⁵−Ｇ２：
一実施形態では、基Ｒ⁵は、Ｃｌ、Ｃ_1-4−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ₂、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、−ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ⁵−Ｇ２から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ₃Ｃ−、ＨＯ−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^N−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ₂基が−ＮＲ^N−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ₂基が−ＮＲ^N−によって置き換えられており、他方のＣＨ₂基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、テトラゾリル環、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲ^Nによって置き換えられており、各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ₃、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ₃から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。

【0061】

Ｒ⁵−Ｇ２ａ：
一実施形態では、基Ｒ⁵は、Ｃｌ、Ｃ_1-4−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ₂、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、−ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群Ｒ⁵−Ｇ２ａから選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ₃Ｃ−、ＨＯ−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、

【0062】

ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^N−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ₂基が−ＮＲ^N−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ₂基が−ＮＲ^N−によって置き換えられており、他方のＣＨ₂基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基
から選択され、

【0063】

ヘテロアリールは、テトラゾリル環、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲ^Nによって置き換えられており、各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ₃、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ₃から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。

【0064】

Ｒ⁵−Ｇ３：
一実施形態では、基Ｒ⁵は、Ｃ_1-4−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、−ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ⁵−Ｇ３から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、

【0065】

ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^N−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ₂基が−ＮＲ^N−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ₂基が−ＮＲ^N−によって置き換えられており、他方のＣＨ₂基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲ^Nによって置き換えられており、各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ₃、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ₃から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。

【0066】

Ｒ⁵−Ｇ３ａ：
一実施形態では、基Ｒ⁵は、Ｃ_1-4−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、−ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群Ｒ⁵−Ｇ３ａから選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ₃Ｃ−、ＨＯ−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、

【0067】

ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^N−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ₂基が−ＮＲ^N−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ₂基が−ＮＲ^N−によって置き換えられており、他方のＣＨ₂基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲ^Nによって置き換えられており、各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ₃、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ₃から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。

【0068】

Ｒ⁵−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ⁵は、Ｃ_1-2−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ_3-5−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ₃−、Ｈ₃Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＨ−、Ｈ₃Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＣＨ₃−、−ＯＨ、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-2−アルキル−Ｏ−Ｃ₂−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-5−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、Ｈ₃Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｈ₃Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ⁵−Ｇ４から選択され、
ヘテロシクリルは、
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、スルホラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルおよびオキサゾリジン−２−オニル環から選択され、これらの環のそれぞれは、１つのＣＨ₃で置換されていてもよく、ＮＨ基は、存在する場合には、ＮＳ（＝Ｏ）₂−Ｃ_1-3−アルキルで置き換えられていてもよく、
ヘテロアリールは、
ピリジン−２−オニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリル環から選択され、ＮＨ基を有するヘテロアリール基において、この単位は、Ｎ−ＣＨ₃基によって置き換えられていてもよい。

【0069】

Ｒ⁵−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基Ｒ⁵は、Ｃ_1-2−アルキル−、−ＣＮ、２−ヒドロキシ−イソブチル、Ｃ_3-5−シクロアルキル、１−ヒドロキシ−シクロプロピル、４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−イル、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ₃−、Ｈ₃Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＨ−、Ｈ₃Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＣＨ₃−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃、−ＯＨ、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-2−アルキル−Ｏ−Ｃ₂−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-5−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、Ｈ₃Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｈ₃Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ⁵−Ｇ４ａから選択され、

【0070】

ヘテロシクリルは、
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、スルホラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イルおよびオキサゾリジン−２−オニル環から選択され、これらの環のそれぞれは、１つのＣＨ₃または１つのＯＨ基で置換されていてもよく、ＮＨ基は、存在する場合には、ＮＳ（＝Ｏ）₂−Ｃ_1-3−アルキルで置き換えられていてもよく、
ヘテロアリールは、
ピリジン−２−オニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリル環から選択され、これらの環のそれぞれは、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−基で置換されていてもよく、ＮＨ基を有するヘテロアリール基において、この単位は、Ｎ−ＣＨ₃基によって置き換えられていてもよい。

【0071】

Ｒ⁵−Ｇ５：
別の実施形態によれば、基Ｒ⁵は、−ＣＨ₃、シクロプロピル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、
−Ｎ（ＣＨ₃）Ｓ（＝Ｏ）₂ＣＨ₃、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ₃、−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₃、−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃、−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₃、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ₃、−Ｓ（＝Ｏ）₂ＣＨ₃、

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ｒ⁵−Ｇ５から選択される。

【0072】

Ｒ⁵−Ｇ５ａ：
別の実施形態によれば、基Ｒ⁵は、−ＣＨ₃、シクロプロピル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ₃、−ＮＨＳ（＝Ｏ）₂ＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）Ｓ（＝Ｏ）₂ＣＨ₃、ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ₃、−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₃、−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃、−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₃、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ₃、
−Ｓ（＝Ｏ）₂ＣＨ₃、

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ｒ⁵−Ｇ５ａから選択される。

【0073】

Ｒ⁶
Ｒ⁶−Ｇ１：
基Ｒ⁶は、好ましくは、本明細書で先に定義の群Ｒ⁶−Ｇ１から選択される。

【0074】

Ｒ⁶−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒ⁶は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ_1-3−アルキル、シクロプロピル、ＨＯ−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ₃および−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＣＨ₃からなる群Ｒ⁶−Ｇ２から選択され、列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよい。
Ｒ⁶−Ｇ２ａ：
一実施形態では、基Ｒ⁶は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ_1-3−アルキル、シクロプロピル、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキル−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ₃、および−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＣＨ₃からなる群Ｒ⁶−Ｇ２ａから選択され、列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよい。

【0075】

Ｒ⁶−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ⁶は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ₃、−ＣＦ₃、−ＯＣＨ₃、−ＯＣＦ₃、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ₃および−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＣＨ₃からなる群Ｒ⁶−Ｇ３から選択される。
Ｒ⁶−Ｇ３ａ：
別の実施形態では、基Ｒ⁶は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_1-3アルキル、シクロプロピル、ＨＯ−Ｃ_1-4アルキル−、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＣＨ₃、−ＯＣＦ₃、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ₃および−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＣＨ₃からなる群Ｒ⁶−Ｇ３ａから選択される。
Ｒ⁶−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ⁶は、Ｆ、−ＣＨ₃、ＣＮおよび−ＯＣＨ₃からなる群Ｒ⁶−Ｇ４から選択される。
Ｒ⁶−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基Ｒ⁶は、Ｆ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、シクロプロピル、ＨＯ−ＣＨ（ＣＨ₃）₂−、ＨＯ−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、ＨＯ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−、−ＣＦ₃、ＣＮおよび−ＯＣＨ₃からなる群Ｒ⁶−Ｇ４ａから選択される。

【0076】

Ｒ^N
Ｒ^N−Ｇ１：
基Ｒ^Nは、好ましくは、本明細書で先に定義の群Ｒ^N−Ｇ１から選択される。
Ｒ^N−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒ^Nは、Ｈ、Ｃ_1-3アルキル、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ_1-3アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる群Ｒ^N−Ｇ２から選択される。
Ｒ^N−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ^Nは、Ｈ、Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ_1-3アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる群Ｒ^N−Ｇ３から選択される。

【0077】

ｍ：
添え字ｍは、０、１、２または３から選択される整数である。
一実施形態によれば、添え字ｍは、０、１または２である。
別の実施形態によれば、添え字ｍは、１または２である。
別の実施形態によれば、添え字ｍは、１である。
別の実施形態によれば、添え字ｍは、２である。
本発明による好ましい亜属実施形態（Ｅ）の例を、以下の表に示す。各実施形態の各置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義され、式Ｉのすべての他の置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義される。

【0078】

【表1】

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【0079】

以下の式Ｉの化合物の好ましい実施形態を、一般式（Ｉ．１）〜（Ｉ．３）を使用して説明する。その任意の互変異性体、溶媒和物、水和物および塩、特に薬学的に許容されるその塩も包含される。

【0080】

【化21】

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【0081】

好ましいのは、
Ｒ¹が、

【化22】

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からなる群から選択され、
各基は、１つの基Ｒ³で置換されており、Ｒ⁴から独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ²が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｈ₂ＦＣ−、Ｆ₃Ｃ−、ＮＣ−およびＦ₃Ｃ−Ｏ−からなる群から選択され、

【0082】

Ｒ³が、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ⁵から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ³が、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-3−アルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｈ₂Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ⁵から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ⁶から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基
から選択され、

【0083】

ヘテロアリールは、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲ^NまたはＮＲ⁵によって置き換えられており、
ただし、Ｒ³が全体で、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキル、およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−になることはできず、
Ｒ⁴が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ₃、−ＣＦ₃、イソプロピル、シクロプロピル、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−およびＦ₃Ｃ−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ⁵が、Ｃ_1-4−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、−ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、

【0084】

ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^N−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ₂基が−ＮＲ^N−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ₂基が−ＮＲ^N−によって置き換えられており、他方のＣＨ₂基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基
から選択され、

【0085】

ヘテロアリールは、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲ^Nによって置き換えられており、各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ₃、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ₃から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ⁶が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ₃、−ＣＦ₃、−ＯＣＨ₃、−ＯＣＦ₃、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ₃、および−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＣＨ₃からなる群から選択され、
Ｒ^Nが、Ｈ、Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ_1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる群から選択され、
ｍが、１または２である、
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩である。

【0086】

より好ましいのは、

【化23】

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であり、
Ｒ²が、Ｆ、ＣｌおよびＮＣ−からなる群から選択され、

【0087】

Ｒ³が、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ⁵から選択される１つの基で置換されており、１つまたは２つのＨ₃Ｃ−基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ³が、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₃Ｃ−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｈ₂Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、
列挙されている基に含まれる各ヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ⁵から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ⁶から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、

【0088】

ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ₂基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基
から選択され、

【0089】

ヘテロアリールは、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲ^NまたはＮＲ⁵で置き換えられており、
ただし、Ｒ³が全体で、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキル、およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−になることはできず、
Ｒ⁵が、Ｃ_1-4−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、−ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、

【0090】

ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^N−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ₂基が−ＮＲ^N−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ₂基が−ＮＲ^N−によって置き換えられており、他方のＣＨ₂基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基
から選択され、

【0091】

ヘテロアリールは、ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲ^Nによって置き換えられており、各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ₃、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ₃から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ⁶が、Ｆ、−ＣＨ₃、ＣＮおよび−ＯＣＨ₃からなる群から選択され、
Ｒ^Nが、Ｈ、Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ_1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる群から選択され、
ｍが、１または２である、
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩である。

【0092】

好ましいのは、

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ³が、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ⁵から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ³が、１つのＨＯ−またはＨ₃Ｃ−Ｏ−基で置換されているＣ₃−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−；
Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、テトラヒドロピラン−４−イル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-3−アルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｈ₂Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリール
から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ⁵から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されており、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ⁶から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、

【0093】

ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ₂基が、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基
から選択され、

【0094】

ヘテロアリールは、
テトラゾリル、＝Ｎ−、−ＮＨ−、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲ^NまたはＮＲ⁵によって置き換えられており
ただし、Ｒ³が全体で、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキル、およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−になることはできず、
Ｒ⁵が、Ｃ_1-4−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、−ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ₃Ｃ−、ＨＯ−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、

【0095】

ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^N−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ₂基が−ＮＲ^N−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ₂基が−ＮＲ^N−によって置き換えられており、他方のＣＨ₂基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基
から選択され、

【0096】

ヘテロアリールは、
ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲ^Nによって置き換えられており、各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ₃、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ₃から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ⁶が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_1-3−アルキル、シクロプロピル、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキル−、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＣＨ₃、−ＯＣＦ₃、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ₃、および−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＣＨ₃からなる群から選択され、
Ｒ^Nが、Ｈ、Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ_1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる群から選択される、
式（Ｉ．２）の化合物および薬学的に許容されるその塩である。

【0097】

好ましいのは、

【化25】

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であり、

【0098】

Ｒ³が、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、Ｒ⁵から独立に選択される１〜３個の基で置換されており、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ³が、１つのＨＯ−またはＨ₃Ｃ−Ｏ−基で置換されているＣ₃−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−；
Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、テトラヒドロピラン−４−イル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-3−アルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｈ₂Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリール
から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、Ｒ⁵から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ⁶から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、

【0099】

ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-7−シクロアルキル基、
１つのＣＨ₂基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ₂基が、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または一不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基
から選択され、

【0100】

ヘテロアリールは、
テトラゾリル、＝Ｎ−、−ＮＨ−、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、−ＨＣ＝Ｎ−単位は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲ^NまたはＮＲ⁵によって置き換えられており
ただし、Ｒ³が全体で、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキル、およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−になることはできず、
Ｒ⁵が、Ｃ_1-4−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｃ_1-4−アルキル−ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^N−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^N−、−ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ₃Ｃ−、ＨＯ−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、

【0101】

ヘテロシクリルは、
１つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−または−Ｏ−によって置き換えられている、シクロブチル基、
１つのＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^N−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、
１つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−もしくは−Ｏ−によって置き換えられており、第２のＣＨ₂基が−ＮＲ^N−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基、ならびに
２つのＣＨ₂基が−ＮＲ^N−によって置き換えられているか、または一方のＣＨ₂基が−ＮＲ^N−によって置き換えられており、他方のＣＨ₂基が−Ｏ−によって置き換えられており、第３のＣＨ₂基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または１つのＣＨ基がＮによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ_5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、
ピリジン−２−オニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有している５員の芳香族複素環、ならびに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有している６員の芳香族複素環から選択され、１つまたは複数のＮＨ基を有する芳香族複素環において、ＮＨ基のそれぞれは、ＮＲ^Nによって置き換えられており、各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ₃、−ＣＮおよび−Ｏ−ＣＨ₃から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ⁶が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_1-3−アルキル、シクロプロピル、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキル−、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＣＨ₃、−ＯＣＦ₃、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ₃、および−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＣＨ₃からなる群から選択され、
Ｒ^Nが、Ｈ、Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ_1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる群から選択される、
式（Ｉ．３）の化合物および薬学的に許容されるその塩である。

【0102】

特に好ましい化合物、ならびにそれらの互変異性体および立体異性体、その塩、または任意のその溶媒和物もしくは水和物を、以下の実験部分に記載する。

【0103】

本発明による化合物およびそれらの中間体は、有機合成の文献に記載の、当業者に公知の合成方法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、特に実験部分に記載の通り、以下により完全に説明される調製方法と同様にして得られる。ある場合には、反応スキームを実施するのに採用される順序は、変えることができる。当業者には公知であるが、ここでは詳説されていないこれらの反応の変形形態を使用することもできる。本発明による化合物を調製するための一般的な方法は、以下のスキームを研究することによって当業者には明らかになろう。出発化合物は市販されており、または文献もしくは本明細書に記載の方法によって調製することができ、または類似のもしくは同様の方式で調製することができる。反応を実施する前に、化合物における任意の対応する官能基を、通常の保護基を使用して保護することができる。これらの保護基は、当業者に周知の方法を使用して、反応順序における適切な段階で、再び切断することができる。

【0104】

本発明の化合物Ｉは、好ましくはスキーム１に概説した通り、保護形態または遮蔽形態のカルボン酸官能基を担持する前駆体１から得られる。Ｒ¹、Ｒ²およびｍは、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。カルボン酸に適した前駆体基は、例えば、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、シアノ、オレフィン、オキサゾールまたはチアゾールであり得る。これらすべての基は、有機化学文献に記載されている当業者に公知の異なる手段によって、カルボン酸官能基に変形されている。好ましい前駆体基は、Ｃ_1-4−アルキルまたはベンジルカルボキシラートであり、これらのそれぞれは、フッ素、メチルおよび／またはメトキシでさらに一置換または多置換されていてもよい。これらのエステル基を、塩酸もしくは硫酸などの酸、または水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いて加水分解すると、カルボン酸官能基を得ることができる。加水分解は、好ましくは、水性溶媒、例えば水およびテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アルコール、例えばメタノール、エタノールおよびイソプロパノール、またはジメチルスルホキシド中で、０〜１２０℃において実施される。ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、好ましくは、酸性条件下で、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸の下で、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中で切断される。ベンジルエステルは、有利には、遷移金属、好ましくはパラジウム炭素の存在下で水素を使用して切断される。芳香環上にメトキシ基などの電子供与基を担持しているベンジルエステルは、酸化条件下で除去することもできる。硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）または２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノキノン（ＤＤＱ）は、共にこの手法で一般に使用される試薬である。

【0105】

スキーム1:本発明の化合物を得るためのカルボン酸官能基の遊離

【化26】

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【0106】

同様に、化合物１は、脱離基を担持しているインダン２、およびカルボン酸前駆体基で修飾されているフェノール３から得ることができる（スキーム２）。スキーム２のＲ¹、Ｒ²およびｍは、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。２における脱離基ＬＧは、求核置換を介して３におけるＯで置き換えられる。適切なＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、およびトリフルオロメチルスルホニルオキシであり得る。反応は、通常、塩基の存在下で、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン、炭酸塩、例えばＬｉ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃およびＣｓ₂ＣＯ₃、水酸化物、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨおよびＫＯＨ、アルコラート、例えばＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔおよびＫＯｔＢｕ、水素化物、例えばＮａＨおよびＫＨ、アミド、例えばＮａＮＨ₂、ＫＮ（ＳｉＭｅ₃）₂およびＬｉＮ（ｉＰｒ）₂、ならびに酸化物、例えばＣａＯおよびＡｇ₂Ｏの存在下で実施される。添加剤、例えば銀塩、例えばＡｇＮＯ₃、ＡｇＯＳＯ₂ＣＦ₃およびＡｇ₂ＣＯ₃、クラウンエーテル、例えば１２−クラウン−４、１５−クラウン−５および１８−クラウン−６、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、ならびに１，３−ジメチル−３，４，５，６−ジヒドロ−２−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）は、反応が進行するのに有益な場合があり、または必須の場合もある。好ましい溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、アセトン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコール、例えばエタノールもしくはイソプロパノール、水、またはその混合物であるが、これらの溶媒のすべてを、先に列挙した各添加剤および塩基と組み合わせられるわけではない。適切な反応温度は、−２０〜１４０℃の範囲である。

【0107】

スキーム2:前駆体1の調製

【化27】

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【0108】

構成成分２および３を組み合わせるための代替の反応が、光延反応またはその変形形態である（スキーム３）。スキーム３のＲ¹、Ｒ²およびｍは、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。反応は、通常、ホスフィンおよびアゾジカルボン酸エステルまたはアミドを用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタンまたはその混合物中、−３０〜１００℃で実施される。しばしば使用されるホスフィンは、トリフェニルホスフィンおよびトリブチルホスフィンであり、これらは一般に、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジ−（４−クロロベンジル）、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、アゾジカルボン酸ビス−（ジメチルアミド）、アゾジカルボン酸ジピペリジド、またはアゾジカルボン酸ジモルホリドと組み合わされる。

【0109】

スキーム3:前駆体1を得るための光延反応

【化28】

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【0110】

中間体２’は、好都合には、インダノン４から得られ、インダノン４は、フェニルプロピオン酸誘導体５から調製することができる（スキーム４）。スキーム４のＲ¹、Ｒ²およびｍは、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。分子内アシル化（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化）、５→４については、相当多数の手法が報告されている。反応は、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物もしくはカルボン酸フッ化物、またはニトリルで出発して、触媒としてルイス酸を使用して実施することができる。以下のルイス酸は、より頻繁に使用されるルイス酸のいくつかである。臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸、Ｐ₄Ｏ₁₀、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ＣｌＳＯ₃Ｈ、Ｓｃ（ＯＳＯ₂ＣＦ₃）₃、Ｔｂ（ＯＳＯ₂ＣＦ₃）₃、ＳｎＣｌ₄、ＦｅＣｌ₃、ＡｌＢｒ₃、ＡｌＣｌ₃、ＳｂＣｌ₅、ＢＣｌ₃、ＢＦ₃、ＺｎＣｌ₂、モンモリロナイト、ＰＯＣｌ₃、およびＰＣｌ₅。反応は、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、二硫化炭素、その混合物中で、または追加の溶媒なしに過剰のルイス酸中で、０〜１８０℃において実施することができる。カルボン酸は、好ましくはポリリン酸中で０〜１２０℃において反応するが、カルボン酸塩化物は、好ましくはジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン中、０〜８０℃においてＡｌＣｌ₃と反応する。

【0111】

スキーム４におけるケト基のその後の還元は、有機合成では標準的な変換であり、これは、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、または水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて達成することができる。水素化ホウ素ナトリウムは、水溶液またはアルコール溶液中で０〜６０℃において用いられるが、列挙した他の還元剤は、好ましくは、不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンおよびトルエン中で−８０〜６０℃において使用される。ケト基の還元を、立体選択的な方式で実施して、鏡像異性的に濃縮された形態または純粋な形態のアルコールを提供することもできる。適切な不斉還元剤は、鏡像異性的に純粋な遷移金属触媒の存在下で、鏡像異性的に純粋な［１，３，２］オキサザボロール（コーリー−バクシ−柴田反応またはコーリー−Ｉｔｓｕｎｏ反応）またはギ酸、ギ酸塩、水素もしくはシランと組み合わされたボランである。先の手法に典型的な反応条件は、例えば、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、テトラヒドロフランまたはその混合物中、０〜６０℃における、ボラン（例えばジメチルスルフィドと錯体を形成する）および（Ｒ）−または（Ｓ）−３，３−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピローロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールである。不斉遷移金属触媒、例えばルテニウム錯体、例えばクロロ｛［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）−アミド｝−（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）を使用すると、例えば、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、ジクロロメタン中、−２０〜６０℃においてギ酸を使用して、高い鏡像異性体過剰率でヒドロキシ化合物を得ることができる。

【0112】

スキーム4:中間体2’の調製

【化29】

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【0113】

あるいは、インダノン４は、スキーム５に記載の通り合成することができる。Ｒ¹、Ｒ²およびｍは、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。ベンゼン６および３−ハロ−プロピオン酸もしくはその誘導体またはアクリル酸もしくはその誘導体で出発すると、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアルキル化およびアシル化反応を組み合わせることによって、ワンポットまたは２つの別個の反応で、必要なインダノン４を得ることができる（式１）。これらの反応は、ルイス酸、例えばトリフル酸、硫酸、リン酸、ＡｌＣｌ₃、ＺｎＣｌ₂および五酸化リンによって触媒され、好ましくは追加の溶媒なしに、過剰のルイス酸、またはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、シクロヘキサンもしくは二硫化炭素中で、０〜１４０℃において実施される。好ましい組合せは、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｅｔｈａｎｅ）中、２０〜８０℃で化合物６、３−クロロ−プロピオニルクロリドおよびＡｌＣｌ₃を含む。
エチニルベンゼン７で出発すると、一酸化炭素との遷移金属触媒型反応によって、インダノン４を得ることができる（式２）。ロジウムが好ましい触媒ベースであり、これは、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、および塩基、例えばトリエチルアミンと組み合わされ、溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中、高い一酸化炭素圧力、好ましくは５０〜１５０バールで、１５０〜２００℃において使用される（例えばJ. Org. Chem. 1993, 58, 5386-92参照）。

【0114】

また、遷移金属の存在下で、２−ハロまたは擬ハロで置換されているスチレン８と一酸化炭素を組み合わせると、インダノン４を調製することができる（式３）。パラジウム触媒が好ましく、これは、一酸化炭素または一酸化炭素供給源としてのモリブデンヘキサカルボニルと併用される。好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、および１，４−ジオキサンであり、これらは好ましくは、通常の加熱またはマイクロ波照射によって２０〜１５０℃で用いられる。この変換では、ピリジンおよび塩化テトラブチルアンモニウムが好ましい添加剤である（例えばJ. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4804-7およびJ. Org. Chem. 2005, 70, 346-9参照）。

【0115】

スキーム5:中間体4の調製

【化30】

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【0116】

構成成分３の一般的な合成経路を、スキーム６に概説する。２−ヨードまたはブロモエーテル９は、その場で生成した炭素アニオンまたは炭素ラジカルを二重結合に付加し、その後、プロトンによって環式アニオンを捕捉し、水素化物供給源によって環式ラジカルを捕捉することによって、インダン３に変換することができる（式１）。ｎＢｕＬｉ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ＊ＬｉＣｌ、Ｍｇ、Ｍｇ＊ＬｉＣｌ、ＺｎおよびＺｎ＊ＬｉＣｌは、Ｃ−ＩまたはＣ−Ｂｒ結合をＣ−Ｍ結合（Ｍ＝Ｌｉ、ＭｇＩ、ＺｎＩ等）に変換するのに好ましい、二重結合に付加するのに十分な求核性を有する試薬である。リチウム試薬とマグネシウム試薬の反応は、好ましくは、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、トルエンまたはその混合物中で、−１００〜６０℃において実施される。Ｚｎは、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノンまたはその混合物中で、０〜１００℃において使用される。ラジカル経路にしばしば用いられる反応条件は、例えばベンゼン中、６０〜１００℃におけるトリブチルスズ水素化物、アゾビスイソブチロニトリル（例えばJ. Org. Chem. 1987, 52, 4072-8参照）、ならびにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、ＵＶ照射の下、２０〜１２０℃におけるＮａＨ₃Ｂ（ＣＮ）である（例えばSynlett 2005, 2248-50参照）。

【0117】

アリルエーテル１０と一酸化炭素を組み合わせると、インダン３を得る別の可能性が得られる（式２）。反応は、好ましくは、パラジウム触媒を用いて、一酸化炭素または一酸化炭素供給源としてのモリブデンヘキサカルボニルの存在下で実施される（例えばTetrahedron Lett. 2010, 51, 2102-5参照）。
ベンゾフラン１１またはジヒドロベンゾフラン１２から出発すると、二重結合を還元した後にインダン３が得られる。水素が好ましい還元剤であり、これは主に、遷移金属触媒、例えばパラジウム炭素、ラネーニッケルおよびＰｔＯ₂と組み合わせて用いられる。好ましくは、水素圧力１〜１００バールおよび温度２０〜１２０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アルコール、例えばメタノールおよびエタノール、酢酸、水またはその混合物が、溶媒として使用される。この反応を、立体選択的に実施して、鏡像異性的に濃縮された形態または純粋な形態の化合物３を提供することもできる。

【0118】

スキーム6:構成成分3の調製

【化31】

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【0119】

スキーム６における出発化合物の合成は、有機合成で使用される標準の手順を含む。例えば、中間体１１は、スキーム７に記載の通り調製することができる。したがって、化合物１１は化合物１３から得ることができ、化合物１３は、フェノール１４およびエステル１５から組み立てることができる。後者の変換は、ルイス酸、例えば硫酸、ＺｒＣｌ₄、ＩｎＣｌ₃、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ＨＩまたはａｍｂｅｒｌｙｓｔの存在下で、トルエン、ジクロロメタン、酢酸、エタノール、水中で、または溶媒なしに過剰のルイス酸中で、０〜１２０℃において実現することができる。化合物１３から中間体１１への変換は、好ましくは塩基条件で、水溶液中で水酸化ナトリウムを用いて０〜１００℃において達成される。

【0120】

スキーム7:出発化合物11の調製

【化32】

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【0121】

提示の合成経路は、保護基を利用することができる。例えば、存在する潜在的な反応基、例えばヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノまたはイミノは、反応中は通常の保護基によって保護することができ、その保護基は、反応後に再び切断される。それぞれの官能基に適した保護基およびそれらの除去は、当業者に周知であり、有機合成の文献に記載されている。

【0122】

一般式Ｉの化合物は、先に言及した通り、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えばシス／トランス混合物は、それらのシスおよびトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物は、それらのエナンチオマーに分離することができる。
シス／トランス混合物は、例えばクロマトグラフィーによって、それらのシスおよびトランス異性体に分割することができる。ラセミ体として生じる一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法によってそれらの光学的対掌体に分離することができ、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それらの異なる物理化学的特性を活用することによって、それ自体公知の方法を使用して、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化を使用してそれらのジアステレオマーに分割することができる。その後得られた化合物がラセミ体である場合、それらは、前述の通りエナンチオマーに分割することができる。

【0123】

ラセミ体は、好ましくは、キラル相によるカラムクロマトグラフィーによって、または光学的に活性な溶媒からの結晶化によって、またはラセミ化合物と共に塩もしくは誘導体、例えばエステルもしくはアミドを形成する光学的に活性な物質と反応させることによって分割される。塩は、塩基性化合物については鏡像異性的に純粋な酸を用いて、酸性化合物については鏡像異性的に純粋な塩基を用いて形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば酸、それらの活性化誘導体またはアルコールを用いて形成される。こうして得られた塩または誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的特性、例えば可溶性の差異を利用することによって実現することができ、遊離対掌体は、適切な薬剤の作用によって、純粋なジアステレオマー塩または誘導体から放出させることができる。このような目的で一般に使用される光学的に活性な酸、ならびに補助残基として適用できる光学的に活性なアルコールは、当業者に公知である。
前述の通り、式Ｉの化合物は、特に製薬上の使用に合った塩、薬学的に許容される塩に変換することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
また本発明による化合物は、有利には、以下の例に記載の方法を使用して得ることができ、これらの方法は、この目的のために、文献から当業者に公知の方法と組み合わせることもできる。

【0124】

用語および定義
本明細書で特に定義されていない用語は、本開示および状況に照らして当業者によって与えられるはずの意味を与えられるべきである。しかし、本明細書で使用される場合、矛盾が特定されない限り、以下の用語は示されている意味を有し、以下の慣習が順守される。
用語「本発明による化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物」等は、それらの互変異性体、立体異性体およびその混合物、ならびにその塩、特に薬学的に許容されるその塩、ならびにこのような互変異性体、立体異性体およびその塩の溶媒和物および水和物を含むこのような化合物の溶媒和物および水和物を含めた、本発明による式（Ｉ）の化合物を指す。
用語「治療」および「治療する」は、防止的、すなわち予防的または治療的、すなわち治癒的および／または緩和的治療の両方を網羅する。したがって、用語「治療」および「治療する」は、前記状態を、特に明白な形態で既に発症している患者の治療的な治療を含む。治療的な治療は、特定の徴候の症状を緩和するための対症療法であってよく、あるいは徴候の状態を逆転もしくは部分的に逆転させるか、または疾患の進行を停止もしくは緩徐するための原因療法であってもよい。したがって、本発明の組成物および方法は、例えば長期間の治療的な治療として、ならびに長期療法のために使用することができる。さらに、用語「治療」および「治療する」は、予防治療、すなわち本明細書で先に列挙した状態を発症する危険性がある患者の治療を含み、したがって前記危険性を低減することを含む。

【0125】

本発明は、治療を必要としている患者に言及する場合、主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
用語「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患もしくは状態を治療もしくは防止し、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を減弱、緩和もしくは排除し、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を防止もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
用語「調節された」または「調節」または「調節する」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、本発明の１つまたは複数の化合物によるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化を指す。
用語「媒介された」または「媒介」または「媒介する」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、（ｉ）特定の疾患もしくは状態の防止を含む治療、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の減衰、緩和もしくは排除、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症の防止もしくは遅延を指す。
用語「置換されている」は、本明細書で使用される場合、原子の通常の原子価を超えず、置換によって容認できるほど安定な化合物が得られる限り、指定の原子、ラジカルまたは部分上の任意の１つまたは複数の水素が、指示された群から選択されたもので置き換えられることを意味する。

【0126】

以下に定義の基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、しばしばその基に先行して特定されており、例えばＣ_1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアルキルラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブ基を含む基では、最後に指名されたサブ基がラジカルの付着点であり、例えば置換基「アリール−Ｃ_1-3−アルキル−」は、Ｃ_1-3−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、Ｃ_1-3−アルキル基は、その置換基が付着しているコアまたは基に結合している。
本発明の化合物が、化学名の形態でも式としても図示されている場合に、任意の矛盾がある場合には、式が優先するものとする。
アスタリスクは、下位式において、定義されているコア分子に接続している結合を示すために使用することができる。
置換基の原子の記数は、置換基が付着しているコアまたは基の最も近くにある原子から出発する。

【0127】

例えば、用語「３−カルボキシプロピル−基」は、以下の置換基を表し、

【化33】

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式中、カルボキシ基は、プロピル基の第３の炭素原子に付着している。用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基は、以下の基を表す。

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

アスタリスクは、下位式において、定義されているコア分子に接続している結合を示すために使用することができる。

【0128】

基の定義において、用語「式中、各Ｘ、ＹおよびＺ基は、置換されていてもよい」等は、各基Ｘ、各基Ｙおよび各基Ｚが、それぞれ別個の基として、または構成された基のそれぞれ一部として、定義されている通り置換されていてもよいことを示す。例えば、定義「Ｒ^exは、Ｈ、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキルまたはＣ_1-3−アルキル−Ｏ−を示し、各アルキル基は、１つまたは複数のＬ^exで置換されていてもよい」等は、アルキルという用語を含む前述の基のそれぞれにおいて、すなわち基Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキルおよびＣ_1-3−アルキル−Ｏ−のそれぞれにおいて、アルキル部分が、定義されている通りＬ^exで置換されていてもよいことを意味する。
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体、ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそのラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの異なる割合の混合物、ジアステレオマー混合物、または先の形態のいずれかの混合物を網羅するものとし、ここで、このような異性体およびエナンチオマー、ならびに薬学的に許容されるその塩を含めた塩およびその溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含めた水和物などが存在する。

【0129】

「薬学的に許容される」という句は、本明細書では、良好な医学的判断の中で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、薬学的に許容されるその酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な、先に列挙されているもの以外の他の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。

【0130】

ｎが整数１〜ｎである「Ｃ_1-n−アルキル」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐または直鎖炭化水素ラジカルを示す。例えばＣ_1-5−アルキルという用語は、以下のラジカルＨ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−およびＨ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−を包含する。
ｎが整数１〜ｎである「Ｃ_1-n−アルキレン」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式、直鎖または分岐鎖の二価のアルキルラジカルを示す。例えばＣ_1-4−アルキレンという用語には、−（ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（Ｃ（ＣＨ₃）₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃））−、−（ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂）−、−（Ｃ （ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃））−、−（ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ₃）₂）−および−Ｃ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₃）−が含まれる。

【0131】

用語「Ｃ_2-n−アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ_1-n−アルキル」に関する定義において定義されている基に対して、前記基の炭素原子の少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している場合に使用される。例えば用語Ｃ_2-3−アルケニルには、−ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂が含まれる。
用語「Ｃ_2-n−アルケニレン」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ_1-n−アルキレン」に関する定義において定義されている基に対して、前記基の炭素原子の少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している場合に使用される。例えば用語Ｃ_2-3−アルケニレンには、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−が含まれる。
用語「Ｃ_2-n−アルキニル」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ_1-n−アルキル」に関する定義において定義されている基に対して、前記基の炭素原子の少なくとも２つが三重結合によって互いに結合している場合に使用される。例えば用語Ｃ_2-3−アルキニルには、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−Ｃ≡ＣＨが含まれる。
用語「Ｃ_2-n−アルキニレン」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ_1-n−アルキレン」に関する定義において定義されている基に対して、前記基の炭素原子の少なくとも２つが三重結合によって互いに結合している場合に使用される。例えば用語Ｃ_2-3−アルキニレンには、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−が含まれる。

【0132】

用語「Ｃ_3-n−カルボシクリル」は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせて使用される場合、３〜ｎ個のＣ原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和または不飽和の炭化水素ラジカルを示す。炭化水素ラジカルは、好ましくは非芳香族である。好ましくは３〜ｎ個のＣ原子は、１つまたは２つの環を形成する。二環式または三環式環系の場合、それらの環は、単結合を介して互いに付着していてもよく、または縮合していてもよく、またはスピロ環もしくは架橋環系を形成することができる。例えば用語Ｃ_3-10−カルボシクリルには、Ｃ_3-10−シクロアルキル（ｃｙｌｃｏａｌｋｙｌ）、Ｃ_3-10−シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルが含まれる。最も好ましくは、用語Ｃ_3-n−カルボシクリルは、Ｃ_3-n−シクロアルキル、特にＣ_3-7−シクロアルキルを示す。

【0133】

ｎが整数４〜ｎである用語「Ｃ_3-n−シクロアルキル」は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分岐の炭化水素ラジカルを示す。環式基は、単環、二環、三環またはスピロ環式、最も好ましくは単環式であり得る。このようなシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が含まれる。
ｎが整数３〜ｎである用語「Ｃ_3-n−シクロアルケニル」は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している３〜ｎ個のＣ原子を有する、環式の、不飽和であるが非芳香族、非分岐の炭化水素ラジカルを示す。例えば用語Ｃ_3-7−シクロアルケニルには、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニルおよびシクロヘプタトリエニルが含まれる。

【0134】

用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、別段特定されない限り、６個の炭素原子を含有している炭素環式芳香族の単環式基を示し、これは、芳香族、飽和または不飽和であってよい第２の５員または６員の炭素環式基にさらに縮合していてもよい。アリールには、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれるが、それらに限定されない。より好ましくは、用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、フェニルまたはナフチル、最も好ましくはフェニルを示す。

【0135】

用語「ヘテロシクリル」は、別段特定されない限り、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_r（ｒ＝０、１または２）から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有しており、カルボニル基をさらに有していてもよい、飽和または不飽和の単環、二環、三環またはスピロ環系、好ましくは単環、二環またはスピロ環系を意味する。より好ましくは、用語「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_r（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有しており、カルボニル基をさらに有していてもよい、飽和または不飽和の、さらにより好ましくは飽和の単環、二環またはスピロ環系を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、あらゆる可能な異性体形態を含むものとする。このような基の例には、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリノニルが含まれる。

【0136】

したがって、用語「ヘテロシクリル」には、適切な価数が維持される限り、各形態が共有結合を介して任意の原子に付着していてもよいので、ラジカルとして図示されていない以下の例示的な構造が含まれる。

【化35】

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【化36】

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【化37】

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【0137】

用語「ヘテロアリール」は、別段特定されない限り、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_r（ｒ＝０、１または２）から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有している、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式環系を意味し、ここで、ヘテロ原子の少なくとも１つは芳香環の一部であり、前記環系は、カルボニル基を有することができる。より好ましくは、用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_r（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有している、単環式または二環式環系を意味し、ここで、ヘテロ原子の少なくとも１つは芳香環の一部であり、前記環系は、カルボニル基を有することができる。用語「ヘテロアリール」は、あらゆる可能な異性体形態を含むものとする。

【0138】

したがって、用語「ヘテロアリール」には、適切な価数が維持される限り、各形態が共有結合を介して任意の原子に付着していてもよいので、ラジカルとして図示されていない以下の例示的な構造が含まれる。

【0139】

【化38】

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【化39】

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【0140】

前述の用語の多くは、式または基の定義において反復して使用することができ、各場合、前述の意味の１つを互いに独立に有することができる。

【0141】

薬理学的活性
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証することができる。

【0142】

アッセイＩ：
ＩＰＯｎｅアッセイ系を使用するＩＰ₁蓄積測定−ヒトＧＰＲ４０受容体を安定に発現する１３２１Ｎ１細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ、ベルギー）を、コラーゲンでコーティングした黒色クリアボトム３８４ウェルプレート中、１０％ＦＣＳ、１％ピルビン酸Ｎａおよび４００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含有する培地に、アッセイを開始する２４時間前に播種する。ＩＰ₁を、製造者の説明に従ってアッセイする（Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、フランス）。手短には、アッセイを、ＬｉＣｌを含まない刺激緩衝液（１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１ｍＭのＣａＣｌ₂、０．５ｍＭのＭｇＣｌ₂、４．２ｍＭのＫＣｌ、１４６ｍＭのＮａＣｌおよび５．５ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）によって培地を置換することによって開始する。ＬｉＣｌを入れて最終的なＬｉＣｌ濃度を５０ｍＭにした刺激緩衝液で希釈した化合物を添加することによって、細胞を３７℃、１０％ＣＯ₂で１時間刺激する。アッセイを、製造者によって提供されたＨＴＲＦ−コンジュゲート（ＩＰ１−ｄ２および抗ＩＰ１クリプタートＴｂ）および溶解緩衝液を添加することによって停止する。室温で１時間インキュベーションした後、プレートを、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒを使用して測定する。次に、６６５／６１５ｎＭで得られた蛍光比を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ、ＵＳＡ）を使用し、ＩＰ₁基準曲線を使用する補間およびその後のＳ字型曲線適合により可変ヒル勾配を得ることによってｐＥＣ₅₀値を算出する。

【0143】

本発明による化合物は、典型的に、約１ｎＭ〜約１０μＭの範囲、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ₅₀値を有する。
アッセイＩで求めた本発明による化合物のＥＣ₅₀値を、以下の表に示す。化合物の番号は、実験部分の例の番号に相当する。

【0144】

【表2】

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【0145】

アッセイＩＩ：
ＩＰＯｎｅアッセイ系を使用するＩＰ₁蓄積測定−ヒトＧＰＲ４０受容体を安定に発現する１３２１Ｎ１細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ、ベルギー）を、白色３８４ウェルプレート中、１０％ＦＣＳ、１％ピルビン酸Ｎａおよび４００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含有する培地に、アッセイを開始する２４時間前に播種する。ＩＰ₁を、製造者の説明に従ってアッセイする（Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、フランス）。手短には、アッセイを、刺激緩衝液（１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１ｍＭのＣａＣｌ₂、０．５ｍＭのＭｇＣｌ₂、４．２ｍＭのＫＣｌ、１４６ｍＭのＮａＣｌ、５．５ｍＭのグルコースおよび５０ｍＭのＬｉＣｌ、ｐＨ７．４）によって培地を置換することによって開始する。ＬｉＣｌを含有する刺激緩衝液で希釈した化合物を添加することによって、細胞を３７℃、５％ＣＯ₂で１時間刺激する。アッセイを、製造者によって提供されたＨＴＲＦ−コンジュゲート（ＩＰ１−ｄ２および抗ＩＰ１クリプタートＴｂ）および溶解緩衝液を添加することによって停止する。室温で１時間インキュベーションした後、プレートを、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒを使用して測定する。次に、６６５／６１５ｎＭで得られた蛍光比を使用して、Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ ３．３ソフトウェア（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．）を使用し、ＩＰ₁基準曲線を使用する補間およびその後のＳ字型曲線適合により可変ヒル勾配を得ることによってｐＥＣ₅₀値を算出する。

【0146】

本発明による化合物は、典型的に、約１ｎＭ〜約１０μＭの範囲、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ₅₀値を有する。
アッセイＩＩで求めた本発明による化合物のＥＣ₅₀値を、以下の表に示す。化合物の番号は、実験部分の例の番号に相当する。

【0147】

【表3】

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【0148】

対応する塩を含めた本発明による一般式Ｉの化合物は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性、特に作動活性を調節するそれらの能力を考慮すると、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって影響を受け得るか、または媒介されるあらゆる疾患または状態の治療に理論的に適している。

【0149】

したがって、本発明は、医薬としての一般式Ｉの化合物に関する。
さらに本発明は、本発明による一般式Ｉの化合物または医薬組成物を、患者、好ましくはヒトにおけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態の治療および／または防止のために使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を、治療を必要としている患者、好ましくはヒトに投与するステップを含む、哺乳動物におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。

【0150】

Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の作動薬によって媒介される疾患および状態は、代謝性疾患または状態を包含する。一態様によれば、本発明の化合物および医薬組成物は、真性糖尿病、特に２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病の合併症（例えば網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、異なる起源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫、ならびに高尿酸血症を治療するのに特に適している。
また、本発明の化合物および医薬組成物は、例えば膵ベータ細胞のアポトーシスまたは壊死などのベータ細胞変性を防止するのに適している。また、本発明の化合物および医薬組成物は、膵臓細胞の機能を改善または修復するのに適しており、膵ベータ細胞の数および大きさを増大するのにも適している。
したがって、別の態様によれば、本発明は、患者の代謝性疾患の進行を防止、遅延、緩徐し、かつ／または代謝性疾患を治療し、特に糖血症制御および／またはベータ細胞機能を改善するのに使用するための、本発明の式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、２型糖尿病、体重過多、肥満、糖尿病の合併症および関連する病理的状態の進行を防止、遅延、緩徐し、かつ／またはそれらを治療するのに使用するための、本発明による式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。

【0151】

さらに、本発明による化合物および医薬組成物は、以下の治療方法の１つまたは複数において使用するのに適している。
−代謝性疾患、例えば１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害または骨関連疾患（例えば、骨粗鬆症、関節リウマチまたは変形性関節症）などの進行を防止、遅延、緩徐し、またはそれらを治療する方法、
−糖血症制御を改善し、かつ／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／もしくはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低下する方法、
−耐糖能障害、インスリン抵抗性および／またはメタボリック症候群が、２型糖尿病に進行するのを防止、遅延、緩徐または逆転する方法、
−糖尿病の合併症の中でも、例えば網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害などから選択される状態または疾患の進行を防止、遅延、緩徐し、またはそれらを治療する方法、
−体重を低下し、または体重増加を防止し、または体重減少を補助する方法、
−膵ベータ細胞の分解を防止もしくは治療し、かつ／または膵ベータ細胞の機能を改善かつ／もしくは修復し、かつ／または膵臓インスリン分泌の機能を修復する方法、
−インスリン感受性を維持し、かつ／もしくは改善し、かつ／または高インスリン血症および／もしくはインスリン抵抗性を防止もしくは治療する方法。

【0152】

特に、本発明による化合物および医薬組成物は、肥満、糖尿病（１型および２型糖尿病を含む、好ましくは２型真性糖尿病）および／または糖尿病の合併症（例えば網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）の治療に適している。
本発明による化合物は、特に２型真性糖尿病を治療するのに最も適している。

【0153】

１日に適用できる一般式Ｉの化合物の用量範囲は、通常、患者の体重１ｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇ、例えば体重１ｋｇ当たり０．０１〜８ｍｇである。各投与量単位は、好都合には、０．１〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜５００ｍｇを含有することができる。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然のことながら、当業者に公知の因子、例えば患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度によって変わることになる。いずれの場合も、化合物および組成物は、患者の独特の状態に基づいて治療有効量を送達できる投与量および方式で投与されることになる。
本発明による化合物、１つまたは複数の追加の治療剤との任意の組合せを含む本発明による組成物は、経口、経皮、吸入、非経口または舌下経路によって投与することができる。可能な投与方法の中でも、経口または静脈内投与が好ましい。

【0154】

医薬組成物
１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせてもよい、式Ｉの化合物を投与するのに適した調製物は、当業者には明らかであり、それには、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤等が含まれる。経口製剤、特に固体形態、例えば錠剤またはカプセル剤などが好ましい。薬学的に活性な化合物の含量は、有利には、全体としての組成物の０．１〜９０重量％、例えば１〜７０重量％の範囲である。
適切な錠剤は、例えば、式Ｉによる１つまたは複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなっていてもよい。所望の調製物に適した特定の賦形剤、担体および／または希釈剤は、当業者の専門知識に基づいて当業者に明らかになろう。好ましいのは、所望の特定の製剤および投与方法に適したものである。本発明による調製物または製剤は、当業者によく知られているそれ自体公知の方法を使用して、例えば本発明による式Ｉの少なくとも１つの化合物、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩を、１つまたは複数の賦形剤、担体および／または希釈剤と混合または組み合わせるなどによって、調製することができる。

【0155】

併用療法
本発明の化合物はさらに、１つまたは複数の、好ましくは１つの追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によれば、追加の治療剤は、特に、代謝性疾患または状態、例えば真性糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧、高脂血症などに関連する、本明細書で先に記載した疾患または状態の治療に有用な治療剤の群から選択される。このような組合せに適した追加の治療剤には、特に、例えば列挙した徴候の１つに関する１つもしくは複数の活性物質の治療効果を増強するもの、および／または１つもしくは複数の活性物質の投与量を低減できるものが含まれる。
したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病剤、体重過多および／または肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。

【0156】

抗糖尿病剤は、例えばメトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬もしくは調節因子、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２−阻害剤、インスリンおよびインスリン類似体、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体もしくはアミリンおよびアミリン類似体、シクロセット、１１β−ＨＳＤ阻害剤である。他の適切な組合せパートナーは、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓内グルコース産生の調節解除に影響を及ぼす物質、例えばグルコース−６−ホスファターゼ、またはフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤など、グルカゴン受容体拮抗薬、およびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼもしくはピルビン酸デヒドロキナーゼ（ｄｅｈｙｄｒｏｋｉｎａｓｅ）の阻害剤、アルファ２−拮抗薬、ＣＣＲ−２拮抗薬、またはグルコキナーゼ活性化因子である。１つまたは複数の脂質低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤、フィブラート、ニコチン酸およびその誘導体、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬もしくは調節因子、ＰＰＡＲ−デルタ作動薬、ＡＣＡＴ阻害剤もしくはコレステロール吸収阻害剤、例えば胆汁酸結合物質、例えば回腸胆汁酸輸送の阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、またはＨＤＬ上昇化合物、例えばＣＥＴＰ阻害剤もしくはＡＢＣ１制御因子なども、組合せパートナーとして適している。

【0157】

体重過多および／または肥満を治療するための治療剤は、例えば、カンナビノイド１受容体の拮抗薬、ＭＣＨ−１受容体拮抗薬、ＭＣ４受容体作動薬、ＮＰＹ５またはＮＰＹ２拮抗薬、β３−作動薬、レプチンまたはレプチン模倣薬、５ＨＴ２ｃ受容体の作動薬である。
高血圧、慢性心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を治療するための治療剤は、例えばＡ−ＩＩ拮抗薬またはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、β遮断薬、Ｃａ拮抗薬、中枢性降圧薬、アルファ−２−アドレナリン受容体の拮抗薬、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤等であり、またはそれらの組合せが適している。好ましくは、高血圧および糖尿病の合併症の治療または防止のために、しばしばヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と組み合わせて、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が使用される。
前述の組合せパートナーの投与量は、通常は、普通に推奨される最低用量の１／５から、普通に推奨される用量の１／１までである。

【0158】

好ましくは、本発明の化合物、および／または１つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせてもよい、本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動および／または食事とあわせて投与される。
したがって別の態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって影響を受け得るか、または媒介される疾患または状態、特に本明細書で先および以下に記載の疾患または状態を治療するために、本発明による化合物を、本明細書で先および以下に記載の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、本明細書で先および以下に記載の治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて、治療を必要としている患者、好ましくはヒトに投与するステップを含む、患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
本発明による化合物と追加の治療剤の併用は、同時にまたは時間差を設けて行うことができる。
本発明による化合物と１つまたは複数の追加の治療剤は、両方が１つの製剤、例えば１つの錠剤もしくはカプセル剤として一緒に存在していてもよく、または２つの同一のもしくは異なる製剤で別個に、例えばいわゆるパーツキットとして存在していてもよい。
結果的に、別の態様では、本発明は、本発明による化合物、ならびに本明細書で先および以下に記載の１つまたは複数の追加の治療剤を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴および利点は、例えば本発明の原則を例示する、以下により詳細に記載する例から明らかになろう。

【実施例】

【0159】

用語「周囲温度」および「室温」は、交換可能に使用され、約２０℃の温度を示す。
序文
原則として、調製した化合物について¹Ｈ−ＮＭＲおよび／または質量スペクトルを得た。Ｒ_f値は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ₂₅₄プレートおよび２５４ｎｍのＵＶ光を使用して求める。

【0160】

生成物の特徴を決定するために、分析的ＨＰＬＣパラメータを用いた（ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を示す）。

【表4】

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【0161】

以下の例は、本発明をそれらに限定することなく例示するものとする。

【0162】

中間体１
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−メチル−５−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化40】

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【0163】

ステップ１：（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
ギ酸（３．２ｍＬ）を、氷浴中で冷却したトリエチルアミン（１０．５ｍＬ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に添加する。４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５ｇ）を添加し、フラスコをアルゴンで５分間パージする。クロロ｛［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミド｝−（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）（７００ｍｇ；あるいは、触媒をその場でＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドおよびジクロロ（ｐ−シメン）−ルテニウム（ＩＩ）ダイマーから形成する）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。水を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出する。混合抽出物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：４．５ｇ；ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝１９５［Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ］⁺。
ステップ２：メチル２−（６−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）アセタート
２−（６−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）酢酸（調製については、国際公開第２００８００１９３１号を参照；１４．０ｇ）、濃硫酸（５ｍＬ）およびメタノール（２５０ｍＬ）の混合物を、還流温度で４時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を濃縮する。酢酸エチルを残渣に添加し、得られた混合物を、水、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル２：１→１：２）、標題化合物を得る。収量：９．０ｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0164】

ステップ３：（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（６−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）アセタート（５．００ｇ）、１０％パラジウム炭素（０．５０ｇ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気（３バール）下で室温において３時間振とうする。触媒を濾過によって分離し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：１）、メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートを油として得る。それを静置すると固化した。収量：２．６０ｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋Ｈ］⁺。
エナンチオマーを、キラル相でＳＦＣによって分離する（カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＡＤＨ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；溶出剤：ｓｃＣＯ₂／（イソプロパノール＋０．２％ジエチルアミン）８０：２０、７０ｍＬ／分）：
（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート：ｔ_R＝２．３３分。
（Ｒ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート：ｔ_R＝２．７５分。
あるいは、標題化合物は、国際公開第２００８００１９３１号に記載の通りにして得ることができる。

【0165】

ステップ４：３−（メチルスルホニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホナート
３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オール（１．０ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびピリジン（１．５ｍＬ）溶液に、０℃でｐ−トルエン−スルホニルクロリド（１．３８ｇ）を数回に分けて添加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量：１．６ｇ；ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝０．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ５：２−ブロモ−１−メチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ベンゼン
３−ブロモ−４−メチルフェノール（２００ｍｇ）およびＫ₂ＣＯ₃（１９３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、３−（メチルスルホニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホナート（３７５ｍｇ）を添加する。混合物を９０℃で１２時間撹拌し、次に水と酢酸エチルに分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→２０：８０）、標題化合物を得る。収量：２６８ｍｇ；ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0166】

ステップ６：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（７．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を、（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４．４ｇ）、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（４．５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（８．３ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に５〜１０℃で滴加する。得られた溶液を１２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、次に水、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液およびブラインで逐次的に洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：５．５ｇ；ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0167】

ステップ７：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４．４ｇ）、ビス−（ピナコラート）−ジボロン（３．７ｇ）および酢酸カリウム（２．８ｇ）を１，４−ジオキサンに懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４００ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１００℃で２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：２．３ｇ；ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．４８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0168】

ステップ８：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−メチル−５−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（５０ｍｇ）、２−ブロモ−１−メチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ベンゼン（３８ｍｇ）、Ｋ₂ＣＯ₃（４６ｍｇ）およびテトラブチル−アンモニウムブロミド（９ｍｇ）を、トルエン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで５分間パージする。テトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム（０）（２６ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１２０℃で２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：３４ｍｇ；ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．３７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0169】

中間体２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化41】

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【0170】

ステップ１：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
標題化合物を、中間体１のステップ７に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．２６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
マイクロ波バイアル中、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（６１０ｍｇ）、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（４７５ｍｇ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（１Ｍ水溶液８ｍＬ）、トルエン（８ｍＬ）およびエタノール（２．５ｍＬ）の混合物をアルゴンで５分間パージする。テトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム（０）（１４０ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１１０℃で１２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：２１０ｍｇ；ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0171】

ステップ３：４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。混合物を９０℃で６日間加熱する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ４：（Ｓ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体１のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ］⁺。

【0172】

ステップ５：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ６に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を１時間撹拌する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．３８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５８２［Ｍ＋ＮＨ₄］⁺。

【0173】

中間体３
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化42】

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マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１５０ｍｇ）、５−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（６６ｍｇ）およびＢａ（ＯＨ）₂（１７１ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで５分間パージする。ビス−（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（０）（１９ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（２７ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を、１００℃で１時間、１２０℃で３０分間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をテトラヒドロフランで希釈し、濾過し、次のステップで直接使用する（例３）。

【0174】

中間体４
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化43】

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【0175】

ステップ１：３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェノール
２，４−ジメチルベンゼン−１，３−ジオール（１．５ｇ）およびトリエチルアミン（２．３ｍＬ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．７ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１３３ｍｇ）で処理する。混合物を室温で１２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：２．１ｇ；ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0176】

ステップ２：３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニルトリフルオロメタン−スルホナート
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェノール（２．１ｇ）および２，６−ジメチルピリジン（ルチジン）（２ｍＬ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．６ｍＬ）で処理する。混合物を室温で３時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：２．６ｇ；ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．６０分。
ステップ３：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ８に記載の手順に類似の手順に従って、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホナートおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ］⁺。

【0177】

ステップ４：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（９５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、０℃でフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液７００μＬ）を添加する。混合物を室温で３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：３３ｍｇ；ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．３７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0178】

ステップ５：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（メチルスルホニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホナートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．３６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５６５［Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ］⁺。

【0179】

中間体５
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化44】

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【0180】

ステップ１：（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナート
標題化合物を、中間体１のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オールから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロフラン
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．４０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0181】

ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１００ｍｇ）および（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロフラン（６６ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）およびＮａ₂ＣＯ₃（２Ｍ水溶液３９０μＬ）に懸濁させる。混合物をアルゴンで５分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１０ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を９０℃で２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をメタノールで希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精製する。収量：３５ｍｇ；ＬＣ（方法２）：ｔ_R＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0182】

中間体６
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化45】

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【0183】

ステップ１：（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナート
標題化合物を、中間体１のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オールから調製する。反応を、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下で進行させる。質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：（Ｓ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロフラン
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．３０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ８に記載の手順に類似の手順に従って、２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび（Ｓ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロフランから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．４６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0184】

中間体７
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルブタン−２−オール

【化46】

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【0185】

ステップ１：３−ヒドロキシ−３−メチルブチル４−メチルベンゼンスルホナート
標題化合物を、中間体１のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、３−メチルブタン−１，３−ジオールおよび４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリドから調製する。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→７０：３０）。質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋ＮＨ₄］⁺。
ステップ２：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルブタン−２−オール
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールおよび３−ヒドロキシ−３−メチルブチル４−メチルベンゼンスルホナートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．３５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ］⁺。

【0186】

中間体８
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化47】

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【0187】

ステップ１：（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
標題化合物を、中間体４のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールおよびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．６２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0188】

ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ８に記載の手順に類似の手順に従って、（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．６５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ］⁺。

【0189】

ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体４のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．３６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0190】

ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（３７ｍｇ）およびＫ₂ＣＯ₃（２４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１０μＬ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。１−ブロモ−２−メトキシエタン（１０μＬ）を添加し、混合物を５０℃で４時間撹拌する。１−ブロモ−２−メトキシエタン（１０μＬ）を添加した後、混合物を５０℃で１２時間撹拌し、その後１−ブロモ−２−メトキシエタン（２０μＬ）およびＫ₂ＣＯ₃（１２ｍｇ）を添加する。混合物を５０℃でさらに５時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：２８ｍｇ；ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．４７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0191】

中間体９
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化48】

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メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（３７ｍｇ）およびＫ₂ＣＯ₃（２４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、３−（ブロモメチル）−３−メチルオキセタン（１７ｍｇ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。１−ブロモ−２−メトキシエタン（１０ｍｇ）を添加し、混合物を５０℃で４時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→２０：８０）、標題化合物を得る。収量：３３ｍｇ；ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．５０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0192】

中間体１０
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化49】

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【0193】

ステップ１：３−ブロモ−２−メチルアニリン
１−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（４ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）および酢酸（６ｍＬ）に溶解させ、穏やかに加熱還流させる。鉄粉末（４．１ｇ）を少量ずつ添加し、混合物を２時間加熱する。３Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）を添加した後、鉄粉末（１ｇ）を注意しながら添加し、混合物を８時間加熱還流させる。室温に冷却した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルですすぐ。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させることによって、標題化合物を得る。収量：３．１ｇ；ＴＬＣ：ｒ_f＝０．３４（シリカゲル、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅ ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル５：１）。
ステップ２：３−ブロモ−２−メチルフェノール
−５℃で、３−ブロモ−２−メチルアニリンを１Ｍ硫酸（２０ｍＬ）に溶解させる。亜硝酸ナトリウム（１．４ｇ）の水（３ｍＬ）溶液を滴加し、混合物を１５分間撹拌する。次に、濃硫酸（６．８ｍＬ）を滴加し、混合物を１００℃にして１時間加熱する。混合物を０℃に冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出する。混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル８３：１７→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：１．６ｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝１８５［Ｍ−Ｈ］^-。

【0194】

ステップ３：１−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンゼン
アルゴン下で、ＮａＨ（鉱物油中約６０％；２６ｍｇ）を、冷却した（０℃）３−ブロモ−２−メチルフェノール（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に添加する。混合物を１０分間撹拌し、次に１−ブロモ−２−メトキシエタン（６０μＬ）を添加する。次に混合物を、室温で１２時間、５０℃で６時間撹拌する。ＮａＨ（鉱物油中約６０％；２０ｍｇ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（５０μＬ）を逐次的に添加し、混合物を８時間加熱還流させる。室温に冷却した後、混合物を水と酢酸エチルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）、標題化合物を得る。収量：７４ｍｇ；ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．０７分；ＴＬＣ：ｒ_f＝０．４０（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル９：１）。

【0195】

ステップ４：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（５０ｍｇ）および１−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンゼン（３３ｍｇ）およびＫ₃ＰＯ₄（１００ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁させる。混合物をアルゴンで５分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（８ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１００℃で１．５時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：３４ｍｇ；ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．５９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0196】

中間体１１
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化50】

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【0197】

ステップ１：２−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）エタノール
３−ブロモ−２−メチルフェノール（１４５ｍｇ）およびＫ₂ＣＯ₃（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、２−ブロモエタノール（６０μＬ）を添加する。混合物を８０℃で２時間撹拌する。２−ブロモエタノール（３５０μＬ）を添加し、混合物を、８０℃で２時間、１２０℃で１８時間加熱する。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：８７ｍｇ；ＴＬＣ：ｒ_f＝０．３０（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル２：１）。
ステップ２：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１０のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）エタノールから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．４１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0198】

中間体１２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化51】

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【0199】

ステップ１：３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）−３−メチルオキセタン
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（３．０ｇ）およびＫ₂ＣＯ₃（５．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、３−（ブロモメチル）−３−メチルオキセタン（２．９５ｇ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液と酢酸エチルに分ける。水相を酢酸エチルで抽出し、混合有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：３．５ｇ；ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．８１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0200】

ステップ２：（Ｓ）−４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体１のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ］⁺。

【0201】

ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（１８ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を、４５分間かけて（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１１ｇ）、（Ｓ）−４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１１．９５ｇ）およびトリブチルホスフィン（１９．３ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３２０ｍＬ）溶液に−１０℃で滴加する。得られた溶液を３０分間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とジクロロメタンに分ける。水相をジクロロメタンで抽出する。混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：１０．３５ｇ；ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．４１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0202】

ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（７．０ｇ）、ビス−（ピナコラート）−ジボロン（５．６ｇ）および酢酸カリウム（４．２ｇ）を、１，４−ジオキサンに懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６００ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１００℃で４時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルと飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：５．８５ｇ；ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．４８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0203】

ステップ５：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（５００ｍｇ）、３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）−３−メチルオキセタン（４５０ｍｇ）、Ｋ₃ＰＯ₄（４５０ｍｇ）を、トルエン（２．５ｍＬ）および水（２５０μＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（４４ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１００℃で４時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルと飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：４２０ｍｇ；ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

【0204】

中間体１３
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化52】

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【0205】

ステップ１：（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルメタンスルホナート
冷却した（０℃）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（３．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．７ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（３．１ｍＬ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。０℃に冷却した後、トリエチルアミン（１．３ｍＬ）および塩化メタンスルホニル（０．７ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液に分け、３０分間激しく撹拌する。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量：５．６ｇ；ＴＬＣ：ｒ_f＝０．３５（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝１８１［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：３−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン
（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルメタンスルホナート（５．６ｇ）のアセトン（８０ｍＬ）溶液に、臭化リチウム（１３．６ｇ）を添加する。混合物を４時間加熱還流させる。次に、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水に分ける。有機相を分離し、乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させる。残渣をジクロロメタンに溶解させ、小型シリカゲルプラグで濾過する。濃縮して、標題化合物を得る。収量：３．９ｇ；ＴＬＣ：ｒ_f＝０．８０（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）。

【0206】

ステップ３：３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロフラン
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールおよび３−（ブロモメチル）テトラヒドロフランから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．３７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0207】

ステップ４：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１７０ｍｇ）および３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロフラン（１７０ｍｇ）およびＫ₃ＰＯ₄（２９０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁させる。混合物をアルゴンで５分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（２７ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１００℃で１２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：４７ｍｇ；ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．４８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

【0208】

中間体１４
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（１−シアノシクロプロピル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化53】

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【0209】

ステップ１：１−（２−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニトリル
２−（２−ブロモフェニル）アセトニトリル（１．７ｍＬ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（３．２ｍＬ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（６０ｍｇ）の混合物に、ＮａＯＨ（１０．６ｇ）の水（１１ｍＬ）溶液を０℃で滴加する。混合物を、０℃で１５分間、５５℃で３時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ塩酸、水およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して標題化合物を得る。収量：２．９ｇ；ＬＣ（方法６）：ｔ_R＝１．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（１−シアノシクロプロピル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１３のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび１−（２−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニトリルから調製する。反応温度は１２０℃である。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．７８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0210】

中間体１５
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化54】

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【0211】

ステップ１：２−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロフラン
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールおよび２−（ブロモメチル）テトラヒドロフランから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．３７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0212】

ステップ２：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）−テトラヒドロフランから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．４８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

【0213】

中間体１６
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化55】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルブタン−２−オールから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

【0214】

中間体１７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化56】

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【0215】

ステップ１：メチル３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパノアート
２−ブロモ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼン（３．１ｇ）および３，３−ジメトキシプロパ−１−エン（１．８ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、塩化テトラブチルアンモニウム（２．９ｇ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（３．５ｍＬ）を添加し、混合物をアルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１８ｍｇ）を添加し、混合物を９０℃にして２時間加熱する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５→９０：１０）、標題化合物（１．４ｇ）を得、それを次のステップで直接使用する。
ステップ２：３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパン酸
メチル３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパノアート（１．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）溶液に、４ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を５０℃にして３時間加熱する。有機溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−エーテルで洗浄する。水相を、４Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を添加することによって中和し、混合物を１時間撹拌する。形成した沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得る。収量：１．２ｇ；ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝０．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ−Ｈ］^-。

【0216】

ステップ３：４−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
アルゴン下で、３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパン酸（１．２ｇ）を、トリフルオロメタンスルホン酸（１５ｍＬ）に室温で少量ずつ添加する。混合物を、６０℃で２時間、８０℃で１６時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を氷水にゆっくり注ぐ。水相を酢酸エチルで２回抽出する。混合有機相を、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発させる。残渣をジクロロメタン（４０ｍＬ）と共に撹拌し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。混合ジクロロメタン相を濃縮して、標題化合物を得る。収量：９７０ｍｇ；ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝０．６０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２２９［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ４：（Ｓ）−４−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体１のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝０．７２分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝２２９［Ｍ−Ｈ］^-。

【0217】

ステップ５：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．６０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ６：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ７に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．７０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0218】

ステップ７：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ８に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルブタン−２−オールから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0219】

中間体１８
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化57】

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標題化合物を、中間体１のステップ８に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）−３−メチルオキセタンから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0220】

中間体１９
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−フルオロ−４−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化58】

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【0221】

ステップ１：４−（５−ブロモ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−２−メチルブタン−２−オール
アルゴン下で、３−メチルブタン−１，３−ジオール（６５０μＬ）を、ＮａＨ懸濁液（鉱物油中約６０％；４００ｍｇ）に０℃で添加する。混合物を１時間撹拌し、次に５−ブロモ−２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（１．２ｇ）で処理する。室温で２時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、氷水およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル７０：３９→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：１．１ｇ；ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝０．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0222】

ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−フルオロ−４−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ８に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（５−ブロモ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−２−メチルブタン−２−オールから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．４３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0223】

中間体２０
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化59】

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標題化合物を、中間体１０のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（５−ブロモ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−２−メチルブタン−２−オールから調製する。混合物を１１０℃で６時間加熱する。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．３８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0224】

中間体２１
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，６−ジメチル−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化60】

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【0225】

ステップ１：５−ブロモ−４，６−ジメチル−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリミジン
標題化合物を、中間体１９のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノールおよび５−ブロモ−２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝０．７４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0226】

ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，６−ジメチル−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１０のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび５−ブロモ−４，６−ジメチル−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリミジンから調製する。混合物を１１０℃で６時間加熱する。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．４１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0227】

中間体２２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，６−ジメチル−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化61】

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標題化合物を、中間体１０のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび５−ブロモ−４，６−ジメチル−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリミジンから調製する。混合物を１００℃で１２時間加熱する。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0228】

中間体２３
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化62】

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【0229】

ステップ１：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ−フラン−３−イル）アセタートおよび（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝２．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５９９［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

【0230】

ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体４のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

【0231】

ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルチオ）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（２８０ｍｇ）および２−（メチルチオ）−エタノール（５４μＬ）のトルエン（８ｍＬ）溶液に、１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（２４０ｍｇ）およびトリブチルホスフィン（２４０μＬ）を逐次的に添加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とジクロロメタンに分け、３０分間撹拌する。各相を分離し、有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：２３５ｍｇ；ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0232】

ステップ４：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルチオ）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（２３０ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液に、ペルオキソ一硫酸（ｐｅｒｏｘｏｍｏｎｏｓｌｕｆａｔｅ）カリウム（オキソン（登録商標））（４９０ｍｇ）を添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次にジクロロメタンと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して粗製生成物を得、それを次のステップで直接使用する。収量：２２０ｍｇ；ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0233】

中間体２４
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化63】

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【0234】

ステップ１：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホナート
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２８．５ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（１５．５ｍＬ）をゆっくり添加すると同時に、温度を３０℃未満に維持する。混合物を室温で１２時間撹拌する。沈殿物を濾別し、テトラヒドロフランで２回洗浄する。混合有機相を濃縮し、酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して標題化合物を得る。収量：２９．４ｇ；ＴＬＣ：ｒ_f＝０．３６（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル１：１）；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝１９８［Ｍ＋ＮＨ₄］⁺。

【0235】

ステップ２：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（３ｇ）のＮ−メチル−ピロリドン（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ₂ＣＯ₃（９．７ｇ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホナート（５．４ｇ）をゆっくり添加する。混合物を１４０℃で３時間加熱する。室温に冷却した後、混合物を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液と酢酸エチルに分ける。水相を酢酸エチルで抽出し、混合有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：１．２ｇ；ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．８３分。

【0236】

ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

【0237】

中間体２５
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−クロロ−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化64】

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【0238】

ステップ１：２−ブロモ−４−クロロ−１−ヨードベンゼン
２−ブロモ−４−クロロアニリン（１５ｇ）の濃塩酸（８５ｍＬ）溶液に、ＮａＮＯ₂（５．５ｇ）の水（１０ｍＬ）溶液を−１５℃で添加し、混合物を３０分間撹拌する。次に、その混合物を、ＫＩ（１０９ｇ）の水（２００ｍＬ）溶液に室温で添加する。１８時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンと１０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液に分ける。有機相を１０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液およびブラインで洗浄し、濃縮して標題化合物を得る。収量：１６．４ｇ；質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ］⁺。
ステップ２：メチル３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）プロパノアート
標題化合物を、中間体１７のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−４−クロロ−１−ヨードベンゼンから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．３１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0239】

ステップ３：３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）プロパン酸
メチル３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）プロパノアート（５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）溶液に、４ＭのＮａＯＨ水溶液（３５ｍＬ）を添加し、混合物を５０℃にして３時間加熱する。有機溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで３回洗浄する。水相を、４Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を添加することによって中和し、酢酸エチルで３回抽出する。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量：４．７ｇ；ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．２１分。
ステップ４：４−ブロモ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
塩化オキサリル（３．６ｍＬ）を３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）プロパン酸（４．４ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に滴加する。混合物を４０℃で２時間撹拌し、次にＡｌＣｌ₃（２．７ｇ）で処理する。混合物を１時間加熱還流させ、室温に冷却し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液に分ける。水相を酢酸エチルで２回抽出し、混合有機相をブラインで洗浄する。乾燥させた後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５→９０：１０）、標題化合物を得る。収量：３．７ｇ；ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0240】

ステップ５：（Ｓ）−４−ブロモ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体１のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ−Ｈ］^-。

【0241】

ステップ６：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−ブロモ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．５２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ７：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ７に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．３１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0242】

ステップ８：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−クロロ−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（３００ｍｇ）、４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１９４ｍｇ）、Ｋ₃ＰＯ₄（３９４ｍｇ）を、トルエン（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（４１ｍｇ）およびトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（２６ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１００℃で１２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルと飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：２３６ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝１．００分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５６３［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

【0243】

中間体２６
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化65】

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【0244】

ステップ１：メチル３−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）プロパノアート
標題化合物を、中間体１７のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、１，２−ジブロモ−４，５−ジフルオロベンゼンから調製する。混合物を１１０℃にして１２時間加熱する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．６９分。
ステップ２：３−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸
標題化合物を、中間体１７のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、メチル３−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）プロパノアートから調製する。混合物を室温で２４時間撹拌する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．５６分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ−Ｈ］^-。

【0245】

ステップ３：４−ブロモ−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
標題化合物を、中間体２５のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、３−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸から調製する。混合物を１時間加熱還流させ、室温で１２時間撹拌する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２４７［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ４：（Ｓ）−４−ブロモ−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体１のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．５１分。

【0246】

ステップ５：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−ブロモ−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ６：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６，７−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１のステップ７に記載の手順に類似の手順に従ってメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0247】

ステップ７：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６，７−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５８７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0248】

中間体２７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化66】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６，７−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）−３−メチルオキセタンから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５８７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0249】

中間体２８
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−クロロ−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化67】

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標題化合物を、中間体２５のステップ８に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）−３−メチルオキセタンから調製する。混合物を１００℃にして４時間加熱する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝１．００分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５６３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0250】

中間体２９
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化68】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび（Ｓ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロフランから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

【0251】

中間体３０
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化69】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロフランから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

【0252】

中間体３１
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化70】

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【0253】

ステップ１：２−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
標題化合物を、中間体１のステップ７に記載の手順に類似の手順に従って、３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）−３−メチルオキセタンから調製する。混合物を１００℃にして１２時間加熱する。質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0254】

ステップ２：（Ｓ）−４−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体１のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．４８分。

【0255】

ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−ブロモ−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0256】

ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製する。反応を、水がない状態で１００℃において１２時間かけて進行させる。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．２２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0257】

中間体３２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化71】

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マイクロ波バイアル中、ＮａＣＮ（１６ｍｇ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−クロロ−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（９０ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（２ｍＬ）溶液に添加し、混合物をアルゴンで５分間パージする。ＮｉＢｒ₂（３５ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１８０℃にして３０分間加熱する。混合物を水と酢酸エチルに分離する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：３４ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．７９分。

【0258】

中間体３３
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化72】

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【0259】

ステップ１：２−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
標題化合物を、中間体１のステップ７に記載の手順に類似の手順に従って、３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロフランから調製する。混合物を１２０℃にして４８時間加熱する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．４８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0260】

ステップ２：４−ブロモ−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
マイクロ波バイアル中、ナトリウムメタンチオラート（ｍｅｔｈａｎｔｈｉｏｌａｔｅ）（２ｇ）を、４−ブロモ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に添加する。バイアルを封止し、混合物を１３０℃にして２時間加熱する。混合物を酢酸エチルと１ＮのＨＣｌ水溶液に分ける。水相を酢酸エチルで抽出し、混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと研和する。沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させて、標題化合物を得る。収量：１．１５ｇ；ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝０．８４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0261】

ステップ３：４−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート
４−ブロモ−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５ｇ）および２，６−ジメチルピリジン（５．１ｍＬ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４ｍＬ）で滴下処理する。混合物を室温で２時間撹拌し、次に飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液とジクロロメタンに分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：５．９ｇ；ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0262】

ステップ４：４−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル
Ｚｎ（ＣＮ）₂（６００ｍｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（９２０ｍｇ）を、４−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート（５．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に添加し、混合物をアルゴンで５分間パージする。トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（７６０ｍｇ）を添加し、混合物を７０℃にして１時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：１．５ｇ；ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ−Ｈ］^-。

【0263】

ステップ５：（Ｓ）−４−ブロモ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル
標題化合物を、中間体１のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリルから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．８４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｎａ］⁺。
ステップ６：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−ブロモ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリルおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0264】

ステップ７：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体２５のステップ８に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製する。反応を、１００℃で４８時間かけて進行させる。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．７３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0265】

中間体３３ａ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−５−シアノ−４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル

【化73】

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【0266】

ステップ１：｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１．７ｇ）、（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，６−ジメチルフェニル）ボロン酸（欧州特許第１７２６５８０号、２００６年）（２．２２ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（８５ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６ｍｇ）および炭酸ナトリウム（１２０ｍｇ）を、トルエン（４０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中で１１０℃において１２時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００；０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：４５０ｍｇ。

【0267】

ステップ２：（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−５−シアノ−４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（１１２ｍｇ）、メタンスルホン酸３−メタンスルホニル−プロピルエステル（Moltzen, Ejner K et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1995, vol.38, #11 p. 2009-2017）（７３．５ｍｇ）および炭酸セシウム（１５０ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ中で３時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→７０．３０）、標題化合物を得る。収量：４５ｍｇ。

【0268】

中間体３３ｂ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−５−シアノ−４−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イルメトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル

【化74】

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標題化合物を、中間体３３ａのステップ２と同様にして、中間体４９ｇａから出発して調製する。

【0269】

中間体３３ｃ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−５−シアノ−４−［４−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル

【化75】

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標題化合物を、中間体３３ａのステップ２と同様にして、中間体４９ｅａから出発して調製する。

【0270】

中間体３４
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化76】

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【0271】

ステップ１：１−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール
マイクロ波バイアル中、２，２−ジメチルオキシラン（２．２ｇ）を、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールおよびＫ₂ＣＯ₃（１１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）懸濁液に添加する。バイアルを封止し、混合物を１２０℃にして４８時間加熱する。室温に冷却した後、混合物を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液と酢酸エチルに分ける。水相を酢酸エチルで２回抽出し、混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：２．９ｇ；ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．７６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび１−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オールから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．７７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0272】

中間体３５
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化77】

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【0273】

ステップ１：３−ヒドロキシシクロペンチル４−メチルベンゼンスルホナート
標題化合物を、中間体１のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、シクロペンタン−１，３−ジオールから調製する。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル／酢酸エチル９０：１０→１０：９０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．８６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロペンタノール
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、３−ヒドロキシシクロペンチル４−メチルベンゼンスルホナートおよび４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0274】

ステップ３：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロペンタノールから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0275】

中間体３６
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化78】

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【0276】

ステップ１：２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトニトリル
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（５００ｍｇ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（１．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、２−ブロモアセトニトリル（２９０μＬ）を添加し、混合物を３５℃で２時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、１５分間撹拌する。沈殿物を濾別し、乾燥させて、標題化合物を得る。収量：５３５ｍｇ；質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ］⁺。

【0277】

ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（シアノメトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトニトリルから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0278】

ステップ３：２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
１ＭのＮａＯＨ水溶液（４００μＬ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（シアノメトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１２０ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。メタノールを真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈する。１Ｍ塩酸（４００μＬ）を添加し、水相をジクロロメタンで２回抽出する。混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（石油エーテル／酢酸エチル６０：４０→０：１００）。こうして得られた生成物を、ｎ−ヘキサンから結晶化して、標題化合物を得る。収量：７５ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0279】

中間体３７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化79】

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【0280】

ステップ１：５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサチアン２−オキシド
塩化チオニル（７３５ｍＬ）を、氷浴中で冷却した２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（１ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に添加する。混合物を４０℃にして３時間加熱し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とジクロロメタンに分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して標題化合物を得る。収量：５３５ｍｇ；ＴＬＣ：ｒ_f＝０．６５（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）。

【0281】

ステップ２：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
マイクロ波バイアル中、Ｃｓ₂ＣＯ₃（５．４ｇ）を、５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサチアン２−オキシド（５００ｍｇ）および４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（６７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に添加する。バイアルを封止し、混合物を１２０℃にして１２時間加熱する。混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を２ＭのＮａＯＨ水溶液で３回洗浄し、ブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：３７２ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0282】

ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（２５０ｍｇ）、３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（２２６ｍｇ）、Ｋ₃ＰＯ₄（２３０ｍｇ）を、トルエン（２ｍＬ）および水（２００μＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（４４ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１００℃で１２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：９９ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．８７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0283】

さらに、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートを単離する。収量：８３ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0284】

中間体３８
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化80】

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【0285】

ステップ１：３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピルメタンスルホナート
塩化メタンスルホニル（３３０ｍＬ）を、氷浴中で冷却した３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（２５０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に滴加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とジクロロメタンに分ける。有機相を１Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液およびブラインで２回洗浄する。次に、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して標題化合物を得る。収量：４０７ｍｇ；ＴＬＣ：ｒ_f＝０．７５（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）。

【0286】

ステップ２：２−ブロモ−５−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１，３−ジメチルベンゼン
マイクロ波バイアル中、Ｃｓ₂ＣＯ₃（３．３ｇ）およびＫＩ（５０ｍｇ）を、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピルメタンスルホナート（４０７ｍｇ）および４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（４１５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に添加する。バイアルを封止し、混合物を１２０℃にして１２時間加熱する。混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→８０：２０）。こうして得られた生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：１７１ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0287】

ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−ブロモ−５−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１，３−ジメチルベンゼンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５６３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0288】

中間体３９
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化81】

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【0289】

ステップ１：５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−１，３−ジメチルベンゼン
Ｋ₂ＣＯ₃（１．７５ｇ）を、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（２ｇ）およびベンジルブロミド（１．４３ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に添加し、混合物を８０℃にして１２時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル９８：２→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：２．３８ｇ；ＴＬＣ：ｒ_f＝０．５０（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル９：１）；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0290】

ステップ２：４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニルボロン酸
アルゴン下で、５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−１，３−ジメチルベンゼン（２．３８ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（テトラヒドロフラン中１．６Ｍ溶液６．２ｍＬ）を滴加し、混合物を４時間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（５．７ｍＬ）を滴加する。混合物を１２時間撹拌すると同時に、室温に温める。次に、混合物を２Ｎ塩酸上に注ぎ、３０分間激しく撹拌する。各相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣をｎ−ヘキサンから結晶化する。沈殿物を濾別し、乾燥させて、標題化合物を得る。収量：１．３８ｇ；ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ−Ｈ］^-。

【0291】

ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１３０ｍｇ）、４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニルボロン酸（１２０ｍｇ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（１８ｍｇ）およびＫ₃ＰＯ₄（２００ｍｇ）を、トルエン（２ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１００℃で１２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルと飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→４０：６０）、標題化合物を得る。収量：１２５ｍｇ；ＬＣ（方法１０）：ｔ_R＝１．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0292】

ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１２０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム活性炭（２０ｍｇ）を添加し、混合物を圧力２バールで２時間かけて水素化する。触媒を濾別し、メタノールで洗浄する。混合母液を濃縮して、標題化合物を得る。収量：８４ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0293】

ステップ５：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（８０ｍｇ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（１２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、３−（ブロモメチル）−３−メチルオキセタン（３０μＬ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、次に飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→１０：９０）、標題化合物を得る。収量：５０ｍｇ；ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．２１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0294】

中間体４０
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化82】

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【0295】

ステップ１：５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）ピリミジン
マイクロ波バイアル中、２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチルベンゼン（１ｇ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（６６５ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）およびＮａ₂ＣＯ₃（２Ｍ水溶液４ｍＬ）に懸濁させる。混合物をアルゴンで５分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（８５ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を６０℃で３時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を水と酢酸エチルに分離する。水相を酢酸エチルで抽出し、混合有機相をブラインで洗浄する。次に、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：４４６ｍｇ；ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0296】

ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１００ｍｇ）、５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）ピリミジン（８５ｍｇ）、Ｋ₃ＰＯ₄（９０ｍｇ）を、トルエン（１ｍＬ）および水（１００μＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．４ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（８．８ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１００℃で１２時間撹拌する。混合物をテトラヒドロフランで希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：４０ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0297】

中間体４１
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（オキサゾル−２−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化83】

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【0298】

ステップ１：２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）オキサゾール
マイクロ波バイアル中、４−ブロモ−３，５−ジメチルベンズアミド（２００ｍｇ）を２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１ｍＬ）と混合し、バイアルを封止し、混合物を１５０℃にして３０分間加熱する。混合物をアセトニトリル（２ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：１２５ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２５２［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（オキサゾル−２−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体４０のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）オキサゾールから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．２７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0299】

中間体４２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化84】

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【0300】

ステップ１：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
標題化合物を、中間体４０のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチルベンゼンおよび１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体４０のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0301】

中間体４３
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化85】

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【0302】

ステップ１：５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
標題化合物を、中間体４０のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチルベンゼンおよび１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．１１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体４０のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0303】

中間体４４
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−シアノプロパン−２−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化86】

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【0304】

ステップ１：２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパンニトリル
アルゴン下で、ジイソプロピルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎ）（６５０μＬ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、−３０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１．６Ｍ溶液２．７５ｍＬ）で滴下処理する。混合物を３０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、次に２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトニトリル（３５０ｍｇ）およびヨウ化メチル（５４９μＬ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液で滴下処理する。混合物を２時間撹拌し、０℃に温め、１時間撹拌する。反応を、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液を添加することによってクエンチし、水相をジエチルエーテルで抽出し、有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル９５：５→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：１２０ｍｇ；質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ］⁺。

【0305】

ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−シアノプロパン−２−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパンニトリルから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0306】

中間体４５
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化87】

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ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液９５μＬ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（８３ｍｇ）および酢酸（１３μＬ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に添加する。混合物を２０分間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ）で処理する。１２時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：２０ｍｇ；ＬＣ（方法１３）：ｔ_R＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５７６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0307】

中間体４６
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化88】

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【0308】

ステップ１：２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホナート
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１ｇ）を、氷浴中で冷却した１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（５００μＬ）およびピリジン（１．５ｍＬ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に少しずつ添加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、１Ｍ塩酸とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（酢酸エチル）、標題化合物を得る。収量：３９０ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0309】

ステップ２：１−（２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチル）ピロリジン−２−オン
Ｃｓ₂ＣＯ₃（８５０ｍｇ）を、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホナート（３９０ｍｇ）および４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に添加する。混合物を５０℃にして１２時間加熱し、ジエチルエーテルと飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（酢酸エチル）、標題化合物を得る。収量：２１０ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0310】

ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび１−（２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチル）ピロリジン−２−オンから調製する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５７４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0311】

中間体４７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化89】

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【0312】

ステップ１：（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）トリメチルシラン
２，５−ジブロモ−１，３−ジメチルベンゼン（５００ｍｇ）のジエチルエーテル（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１０Ｍ溶液２００μＬ）で滴下処理する。混合物を１時間撹拌し、クロロ−トリメチル−シラン（２７５μＬ）で滴下処理する。２時間撹拌した後、反応を、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液を添加することによってクエンチする。混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→９０：１０）、標題化合物を得る。収量：２６０ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

【0313】

ステップ２：７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
標題化合物を、中間体１２のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．３６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0314】

ステップ３：４−（２，６−ジメチル−４−（トリメチルシリル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンおよび（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）トリメチルシランから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0315】

ステップ４：７−フルオロ−４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
４−（２，６−ジメチル−４−（トリメチルシリル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１１０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、−３０℃に冷却し、ＩＣｌ（ジクロロメタン中１Ｍ溶液３５５μＬ）で滴下処理する。混合物を１時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とジクロロメタンに分ける。有機相を、１０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量：１６０ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0316】

ステップ５：（Ｓ）−７−フルオロ−４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体１のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、７−フルオロ−４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．６５分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ−Ｈ］^-。
ステップ６：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−７−フルオロ−４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５９５［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

【0317】

ステップ７：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１３のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

【0318】

中間体４８
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化90】

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【0319】

ステップ１：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニウムクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１０ｇ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびイソプロパノール中５ＭのＨＣｌ（１２０ｍＬ）に溶解させ、１２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンに再び溶解させ、溶媒を再び蒸発させて、標題化合物を得る。収量：８ｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝０．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0320】

ステップ２：１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
冷却した（０℃）４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニウムクロリド（８ｇ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１２ｍＬ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（３ｍＬ）を滴加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物をジクロロメタンと０．１Ｍ塩酸に分ける。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルから結晶化させて、標題化合物を得る。収量：７．４ｇ；ＬＣ（方法１５）：ｔ_R＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0321】

ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１３のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝６２８［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

【0322】

中間体４９ａ
（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）メタノール

【化91】

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１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−カルボン酸（３００ｍｇ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させる。反応混合物を０℃に冷却し、ボランテトラヒドロフラン錯体（２ｍＬ）を滴加する。０℃で１時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して標題化合物を得る。収量：２５０ｍｇ。

【0323】

中間体４９ｂ
（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メタノール

【化92】

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標題化合物を、中間体４９ａと同様にして、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸から出発して調製する。
中間体４９ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート

【0324】

【化93】

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標題化合物を、中間体４９ａと同様にして、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸から出発して調製する。

【0325】

中間体４９ｄ
１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イルメタンスルホナート

【化94】

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アゼチジン−３−オール（３．３ｇ）およびＤＩＰＥＡ（２０ｍＬ）を、乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させる。３０分後、反応混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（１０．９ｇ）を滴加する。周囲温度で２時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル７０：３０）、標題化合物を得る。収量：５ｇ。

【0326】

以下の表の中間体を、中間体４９ｄに記載の手順に類似の手順に従って調製する。

【表5】

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【0327】

中間体４９ｇ
１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメタンスルホナート

【化95】

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塩化メタンスルホニル（０．１５ｍＬ）、（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メタノール（１５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ）を、乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中で０℃において撹拌する。３０分後、反応混合物を周囲温度に温める。３時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％ＫＨＳＯ₄水溶液で洗浄し、次に１０％Ｋ₂ＣＯ₃水溶液で洗浄する。有機相を、相分離カートリッジに通過させることによって収集し、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（ジクロロメタン／メタノール１００：０→９５：５）、標題化合物を得る。収量：１９７ｍｇ。

【0328】

以下の中間体を、中間体４９ｇと同様にして、対応するアルコールから出発して調製する。

【表6】

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【0329】

中間体４９ｈ
トランス−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホナート

【化96】

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トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシシクロブチルカルバマート（４４０ｍｇ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４９８ｍｇ）およびピリジン（０．７４ｍＬ）を、ジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解させ、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを添加する。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌し、濃縮し、酢酸エチルと水に分ける。有機相を２０％クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して標題化合物を得る。収量：８０６ｍｇ。

【0330】

以下の中間体を、中間体４９ｈと同様にして、対応するアルコールから出発して調製する。

【表7】

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【0331】

中間体４９ｉ
メタンスルホン酸１−メタンスルホニル−３−メチル−アゼチジン−３−イルメチルエステル

【化97】

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【0332】

ステップ１：３−ヒドロキシメチル−３−メチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−メチル−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（国際公開第２００６／７３３６１号、２００６年）（１．１ｇ）を、テトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解させる。水素化ホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液１６．８ｍＬ）を滴加し、反応混合物を終夜室温で撹拌する。反応混合物を水で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（ヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：９７０ｍｇ。
ステップ２：３−ヒドロキシメチル−３−メチル−アゼチジンヒドロクロリド
３−ヒドロキシメチル−３−メチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ）を、エチルエーテル５ｍＬに溶解させる。２Ｍ塩酸水溶液（４ｍＬ）を添加し、反応混合物を終夜撹拌し、次に真空下で濃縮して、標題化合物を得る。収量：６００ｍｇ。
ステップ３：メタンスルホン酸１−メタンスルホニル−３−メチル−アゼチジン−３−イルメチルエステル
標題化合物を、中間体４９ｄに記載の手順に類似の手順に従って調製する。

【0333】

中間体４９ｊ
メタンスルホン酸２−メタンスルホニル−２−メチル−プロピルエステル

【化98】

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標題化合物を、中間体４９ｇに記載の手順に類似の手順に従って、２−メタンスルホニル−２−メチル−プロパン−１−オールから出発して調製する（Rouchard, Jean; Moons, Chantal; Meyer, Joseph Bulletin de la Societe Chimique de France, 1980, vol.2, #9-10 p.441-443）。

【0334】

中間体５０ａ
１，１−ジオキソ−３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロチオフェン

【化99】

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中間体４９ａ（２３５ｍｇ）、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（３１８ｍｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（３９６ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（４５１ｍｇ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させる。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：２６０ｍｇ。

【0335】

中間体５０ａａ
（Ｓ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−テトラヒドロ−チオフェン１，１−ジオキシド

【化100】

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標題化合物を、ラセミ体である１，１−ジオキソ−３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロチオフェンをキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離して得る。キラルＨＰＬＣ（方法１ａ）：ｔ_R＝１８．８５分。絶対配置は未知である。

【0336】

中間体５０ａｂ
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−テトラヒドロ−チオフェン１，１−ジオキシド

【化101】

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さらに、キラルカラムから溶出させて、標題化合物を得る。キラルＨＰＬＣ（方法１ａ）：ｔ_R＝２３．５７分。絶対配置は未知である。

【0337】

中間体５０ｂ
１，１−ジオキソ−４−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン

【化102】

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標題化合物を、中間体５０ａと同様にして、中間体４９ｂから出発して調製する。

【0338】

中間体５０ｂａ
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−テトラヒドロ−チオピラン１，１−ジオキシド

【化103】

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３−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（１ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍＬに溶解させる。４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（８８５ｍｇ）および炭酸セシウム（２．８５ｇ）を添加し、反応混合物を１３０℃で終夜撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：８００ｍｇ。

【0339】

中間体５０ｂｂ
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール

【化104】

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４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（１ｇ）および炭酸セシウム（５．７ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３０ｍＬに懸濁させ、１，６−ジオキサ−スピロ［２．５］オクタン（米国特許出願公開第２０１２／４６３０４号、２０１２年）（１．７８ｇ）を添加し、反応混合物を１１０℃で終夜撹拌する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）、標題化合物を得る。収量：４００ｍｇ。

【0340】

中間体５０ｂｃ
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−オール

【化105】

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【0341】

ステップ１：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
標題化合物を、中間体５０ｂｂと同様にして、１−オキサ−６−チア−スピロ［２．５］オクタン（欧州特許第１７２６５８０号、２００６年）から出発して調製する。
ステップ２：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−オール
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール（８２０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン２０ｍＬ中で撹拌する。ペルオキソ一硫酸カリウム（４．３３ｇ）の水５ｍＬ溶液を滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。水を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→０：１００）、標題化合物を得る。収量：８５０ｍｇ。

【0342】

中間体５０ｃ
３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）アゼチジン

【化106】

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【0343】

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
標題化合物を、中間体５０ａの調製に記載した通り、中間体４９ｃおよび４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールから出発して調製する。
ステップ２：３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）アゼチジン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（９００ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させる。反応混合物を０℃で６時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して標題化合物を得る。収量：４００ｍｇ。

【0344】

中間体５０ｄ
３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン

【化107】

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中間体５０ｃ（４００ｍｇ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．４８ｍＬ）を、乾燥ジクロロメタン（２６ｍＬ）に溶解させる。反応混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．１ｍＬ）を滴加する。周囲温度で０．５時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：３３０ｍｇ。

【0345】

以下の表のブロモ−アリール中間体を、中間体５０ｄに記載の手順に類似の手順に従って、中間体５０ｃおよび対応する塩化スルホニルから出発して調製する。

【表8】

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【0346】

中間体５０ｇ
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン

【化108】

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マイクロ波バイアル中、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（１ｇ）および水素化ナトリウム（１００ｍｇ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）中で３０分間撹拌する。中間体４９ｄ（１ｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１４０℃で１．５時間撹拌する（１００Ｗ）。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：５００ｍｇ。

【0347】

中間体５０ｇａ
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン

【化109】

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標題化合物を、中間体５０ｇと同様にして、中間体４９ｆａから出発して調製する。

【0348】

中間体５０ｇｂ
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−１−メタンスルホニル−３−メチル−アゼチジン

【化110】

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標題化合物を、中間体５０ｇと同様にして、中間体４９ｉから出発して調製する。

【0349】

中間体５０ｇｃ
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン

【化111】

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標題化合物を、中間体５０ｇと同様にして、中間体４９ｅａから出発して調製する。

【0350】

中間体５０ｇｄ
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン

【化112】

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【0351】

ステップ１：（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題化合物を、中間体５０ｇと同様にして、中間体４９ｆｂから出発して調製する。
ステップ２：（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−ピペリジンヒドロクロリド
標題化合物を、中間体４９ｉの調製のステップ２と同様にして、（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して調製する。
ステップ３：（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン
標題化合物を、中間体５０ｄと同様にして、（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−ピペリジンヒドロクロリドから出発して調製する。

【0352】

中間体５０ｇｅ
（Ｓ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン

【化113】

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標題化合物を、中間体５０ｇｄと同様にして、中間体４９ｆｃから出発して調製する。

【0353】

中間体５０ｈ
１，１−ジオキソ−４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン

【化114】

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標題化合物を、中間体５０ｇと同様にして、中間体４９ｇから出発して調製する。
中間体５０ｈａ
２−ブロモ−５−（２−メタンスルホニル−２−メチル−プロポキシ）−１，３−ジメチル−ベンゼン

【化115】

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標題化合物を、中間体５０ｇと同様にして、中間体４９ｊから出発して調製する。

【0354】

中間体５０ｉ
Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロブチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド

【化116】

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【0355】

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロブチルカルバマート
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（４５０ｍｇ）および水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中で３０分間撹拌する。中間体４９ｈ（３００ｍｇ）を添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→４０：６０）、標題化合物を得る。収量：２００ｍｇ。
ステップ２：ｃｉｓ−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロブタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロブチルカルバマート（２００ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（０．１３ｍＬ）を、ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させる。反応混合物を０℃で５時間撹拌し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で希釈し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して標題化合物を得る。収量：４００ｍｇ。

【0356】

ステップ３：Ｎ−（ｃｉｓ−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロブチル）メタンスルホンアミド
塩化メタンスルホニル（０．１６ｍＬ）、ｃｉｓ−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロブタンアミン（３００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ）を、０℃において乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中で撹拌する。１０分後、反応混合物を周囲温度に温める。３時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％ＫＨＳＯ₄水溶液で洗浄し、次に１０％Ｋ₂ＣＯ₃水溶液で洗浄する。有機相を相分離器に通過させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：２００ｍｇ。
ステップ４：Ｎ−（ｃｉｓ−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロブチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
Ｎ−（ｃｉｓ−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）シクロブチル）メタンスルホンアミド（１３０ｍｇ）および水素化ナトリウム（１６ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で１０分間撹拌する。ヨードメタン（０．１ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で終夜撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（極性を漸増させたシクロヘキサン／酢酸エチル勾配）、標題化合物を得る。収量：１１０ｍｇ。

【0357】

中間体５０ｊ
（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン

【化117】

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４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（３．５ｇ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２１２ｍｇ）およびトリエチルアミン（２．７ｍＬ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中で０℃において撹拌し、次にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１９ｍＬ）を滴加する。反応混合物を周囲温度に温め、終夜撹拌する。反応混合物をジクロロメタン（ｄｉｃｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２５ｍＬ）で洗浄し、次に飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２５ｍＬ）で洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して標題化合物を得る。収量：５．４ｇ。

【0358】

中間体５０ｋ
１−ブロモ−２−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ベンゼン

【化118】

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【0359】

ステップ１：（３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）プロピル）（メチル）スルファン
３−ブロモ−２−メチルフェノール（０．１０ｇ）、３−（メチルチオ）プロパノール（０．０５５ｍＬ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１２ｇ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．１５ｇ）を、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｏｆｕｒａｎｅ）中で１６時間撹拌する。水を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、揮発物を減圧下で除去する。カラムクロマトグラフィー処理した後（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル勾配１００：０〜５０：５０）、生成物（８０ｍｇ）を得る。
ステップ２：１−ブロモ−２−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ベンゼン
（３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）プロピル）（メチル）スルファン（０．９０ｇ）および３−クロロ過安息香酸（１．７ｇ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中で１６時間かけて反応させる。Ｋ₂ＣＯ₃飽和溶液を激しく撹拌しながら添加し、有機層を収集し、洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、揮発物を減圧下で除去する。カラムクロマトグラフィー処理した後（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル勾配１００：０〜７０：３０）、生成物（０．９１ｇ）を得る。

【0360】

中間体５０ｋａ
２−ブロモ−５−（４−メタンスルホニル−ブトキシ）−１，３−ジメチル−ベンゼン

【化119】

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標題化合物を、中間体５０ｋと同様にして、４−メチルスルファニル−ブタン−１−オールおよび４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノールから調製する。

【0361】

中間体５０ｌ
４−（３−ブロモ−２−メチル−フェノキシ）−テトラヒドロ−チオピラン１，１−ジオキシド

【化120】

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標題化合物を、中間体５０ｇと同様にして、中間体４９ｇおよび３−ブロモ−２−メチル−フェノールから出発して調製する。

【0362】

中間体５０ｍ
２−ブロモ−５−（（Ｒ）−３−メタンスルホニル−２−メチル−プロポキシ）−１，３−ジメチル−ベンゼン

【化121】

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【0363】

ステップ１：（Ｓ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロパン−１−オール
（Ｓ）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール（１５０ｍｇ）、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（９８．５ｍｇ）および炭酸カリウムを、アセトニトリル５ｍＬ中で８０℃において４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して固体を得、それを次のステップでさらなる精製なしに使用する。収量：１３０ｍｇ。
ステップ２：メタンスルホン酸（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピルエステル
（Ｓ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロパン−１−オール（１３０ｍｇ）、塩化メタンスルホニル（０．０７３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２６４ｍＬ）を、ジクロロメタン５ｍＬ中で室温において終夜撹拌する。反応混合物を、クエン酸飽和水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して標題化合物を得、それを次のステップでさらなる精製なしに使用する。収量：１４８ｍｇ。

【0364】

ステップ３：２−ブロモ−５−（（Ｒ）−３−メタンスルホニル−２−メチル−プロポキシ）−１，３−ジメチル−ベンゼン
メタンスルホン酸（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピルエステル（１４８ｍｇ）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（２１５ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬ中で８０℃において４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して標題化合物を得る。収量：１１８ｍｇ。

【0365】

中間体５０ｎ
２−ブロモ−５−（（Ｓ）−３−メタンスルホニル−２−メチル−プロポキシ）−１，３−ジメチル−ベンゼン

【化122】

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標題化合物を、中間体５０ｍと同様にして、（Ｒ）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノールから出発して調製する。

【0366】

中間体５０ｏ
２−［２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−エチル］−イソチアゾリジン１，１−ジオキシド

【化123】

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標題化合物を、中間体５０ｇと同様にして、メタンスルホン酸２−（１，１−ジオキソ−１−イソチアゾリジン−２−イル）−エチルエステル（欧州特許第１４７９６８４号、２００４年）から出発して調製する。

【0367】

中間体５０ｐ
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−［１，２］チアジナン１，１−ジオキシド

【化124】

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２−チア−１−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン２，２−ジオキシド（Liang, Jiang-Lin et al., Organic Letters, 2002, vol.4, #25 p.4507-4510）（３００ｍｇ）を、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（１．１４ｇ）および水素化ナトリウム（６０％鉱物油懸濁液１４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２５ｍＬ懸濁液に添加する。反応混合物を１３０℃で５時間撹拌する。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→３０：７０）、標題化合物を得る。収量：２２０ｍｇ。

【0368】

中間体５０ｑ
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−［１，２］チアジナン１，１−ジオキシド

【化125】

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４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−［１，２］チアジナン１，１−ジオキシド（１１０ｍｇ）および水素化ナトリウム（６０％鉱物油懸濁液１４．５ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに懸濁させる。ヨードメタン（０．０２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を除去し、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：１１０ｍｇ。

【0369】

中間体５０ｒ
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロパン−１−オール

【化126】

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【0370】

ステップ１：２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
−３０℃で撹拌した４−３，５−ジメチルフェノール（５ｇ）のアセトン１００ｍＬ溶液に、水酸化ナトリウム（３１ｇ）を添加し、反応混合物を３０分間で室温にし、次に３時間かけて温めて還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、氷冷水を添加し、酸性ｐＨになるまで６ＭのＨＣｌ溶液を添加する。反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（ヘキサン／酢酸エチル：５０／５０）、標題化合物を得る。収量：８ｇ。

【0371】

ステップ２：２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロパン−１−オール
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸（４．４５ｇ）を、テトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解させ、ボランメチルスルフィド錯体（２．６ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液を滴加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（ヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：２．６ｇ。

【0372】

中間体５０ｓ
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオンアミド

【化127】

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２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸（５００ｍｇ）を、テトラヒドロフラン１０ｍＬに懸濁させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｍｉｄａｚｏｌｅ）（２１７ｍｇ）および３０％水酸化アンモニウム水溶液を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルを添加し、有機溶液を１０％ＨＣｌ水溶液で洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を得る。収量：３００ｍｇ。

【0373】

中間体５０ｔａ
４−（４−ブロモ−３−メチル−フェノキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール

【化128】

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標題化合物を、中間体５０ｂｂと同様にして、４−ブロモ−３−メチルフェノールから出発して調製する。

【0374】

中間体５０ｔｂ
４−（４−ブロモ−３−メチル−フェノキシメチル）−テトラヒドロ−チオピラン１，１−ジオキシド

【化129】

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中間体４９ｇａ（４００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解させ、４−ブロモ−３−メチルフェノール（３０９ｍｇ）および炭酸セシウム（１．０８ｇ）を添加し、反応混合物を１３０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、水を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣を酢酸エチルと研和して、標題化合物を得る。収量：２５０ｇ。

【0375】

中間体５０ｔｃ
４−（４−ブロモ−３−メチル−フェノキシ）−２−メチル−ブタン−２−オール

【化130】

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中間体７ステップ１（４４０ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解させ、４−ブロモ−３−メチルフェノール（３００ｍｇ）および炭酸セシウム（９５０ｇ）を添加し、反応混合物を８０℃で５時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：２５０ｍｇ。

【0376】

中間体５０ｔｄ
４−（４−ブロモ−３−メチル−フェノキシメチル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−オール

【化131】

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標題化合物を、中間体５０ｂｃと同様にして、４−ブロモ−３−メチルフェノールから出発して調製する。

【0377】

中間体５０ｕａ
４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール

【化132】

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標題化合物を、中間体５０ｂｂと同様にして、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノールから出発して調製する。

【0378】

中間体５０ｕｂ
１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロパン−２−オール

【化133】

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標題化合物を、中間体５０ｕａと同様にして、２，２−ジメチル−オキシランから出発して調製する。

【0379】

中間体５０ｕｃ
４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−ブタン−２−オール

【化134】

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中間体７ステップ１（１ｇ）をＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド１０ｍＬに溶解させ、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノール（１ｇ）および炭酸セシウム（２．５ｇ）を添加し、反応混合物を８０℃で５時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：６４０ｍｇ。

【0380】

以下の中間体を、中間体５０ｕｃと同様にして、対応するトシラート中間体から出発して調製する。

【表9】

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【0381】

中間体５０ｕｆ
５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−ベンゼン

【化135】

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標題化合物を、中間体５０ｕｃと同様にして、メタンスルホン酸３−メタンスルホニル−プロピルエステルから出発して調製する。

【0382】

中間体５０ｕｇ
２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール

【化136】

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酢酸ヒドラジド（３４０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボラート（１．６３ｇ）およびジ−イソプロピル−エチルアミン（１．６４ｇ）を、アセトニトリル２０ｍＬ中で室温において５分間撹拌する。４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−安息香酸（国際公開第２００５／１２２８３号、２００５年）（１ｇ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次に７０℃で３時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：３００ｍｇ。

【0383】

中間体５０ｕｈ
３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール

【化137】

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【0384】

ステップ１：４−アミノ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン
マイクロ波バイアル中、４−アミノ−２，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル（２ｇ）を、エタノール１０ｍＬに溶解させる。ヒドロキシルアミン（１．７１ｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１００℃で１時間撹拌する（１００Ｗ）。溶媒を除去し、残渣を水で洗浄する。沈殿した固体を真空下で乾燥させ、次のステップでさらなる精製なしに使用する。収量：２．４ｇ。
ステップ２：３，５−ジフルオロ−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニルアミン
４−アミノ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（２．４ｇ）、塩化アセチル（２５．６４ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．３５ｍＬ）を、１，４−ジオキサン１０ｍＬ中で室温において３０分間撹拌し、次に１２０℃で２時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を重炭酸塩飽和水溶液と酢酸エチルに分ける。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０．５０）、標題化合物を得る。収量：６２０ｍｇ。
ステップ３：４−アミノ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン
臭化銅（７９０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルニトライト（８７０ｍＬ）を、アセトニトリル１５ｍＬ中で６５℃において２０分間撹拌し、３，５−ジフルオロ−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニルアミン（６２０ｍｇ）を添加し、反応混合物を６５℃で４時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：７００ｍｇ。

【0385】

中間体５０ｗ
４−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−ブタン−２−オール

【化138】

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標題化合物を、中間体７と同様にして、４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノールから出発して調製する。

【0386】

中間体５０ｘ
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−プロパン−１−オール

【化139】

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【0387】

ステップ１：３−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−プロパン−１−オール
５−フルオロ−１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（２ｇ）、３−メルカプト−１−プロパノール（１．５ｍＬ）および炭酸カリウム（２．４ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中で６０℃において４時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、３−クロロ過安息香酸（１０ｇ）を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を、重炭酸塩飽和水溶液、５％亜硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄する。溶媒を除去して標題化合物を得、次のステップでさらなる精製なしに使用する。収量：２．８ｇ。
ステップ２：３−（４−アミノ−３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−プロパン−１−オール
３−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−プロパン−１−オールをエタノール１５ｍＬに溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（５％）（５５ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気（３バール）下で３時間撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を真空下で濃縮して、標題化合物を得る。収量：１ｇ。
ステップ３：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−プロパン−１−オール
標題化合物を、中間体５０ｕｈの調製のステップ３と類似の手順に従って、２：３−（４−アミノ−３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−プロパン−１−オールから出発して調製する。収量：７４０ｍｇ。

【0388】

中間体５０ｙ
２−ブロモ−５−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−１，３−ジメチル−ベンゼン

【化140】

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【0389】

ステップ１：５−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−１，３−ジメチル−２−ニトロ−ベンゼン
３−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−プロパン−１−オール（１．４ｇ）をアセトニトリル２０ｍＬに溶解させ、炭酸セシウム（３．３４ｇ）およびヨードメタン（ｉｏｄｏｍｅｔａｎｅ）（６３８ｍＬ）を添加し、反応混合物を終夜室温で撹拌する。水を添加し、反応混合物をエチルエーテルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（ヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０．５０）、標題化合物を得る。収量：１ｇ。
ステップ２：４−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−２，６−ジメチル−フェニルアミン
標題化合物を、中間体５０ｘの調製のステップ２と類似の手順に従って、５−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−１，３−ジメチル−２−ニトロ−ベンゼンから出発して調製する。
ステップ３：２−ブロモ−５−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−１，３−ジメチル−ベンゼン
標題化合物を、中間体５０ｕｈの調製のステップ３と類似の手順に従って、４−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−２，６−ジメチル−フェニルアミンから出発して調製する。

【0390】

中間体５０ｚ
４−（２−ブロモ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−メチル−ブタン−２−オール

【化141】

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３−メチル−１，３−ブタンジオール（１８０ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ中で０℃において撹拌し、水素化ナトリウム（６０％鉱物油懸濁液６ｍｇ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌し、次にそれを２−ブロモ−４−フルオロ−ピリミジン（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液に滴加し、反応混合物を０℃で再び２時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン／酢酸エチル９０：１０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：２０ｍｇ。

【0391】

中間体５１ａ
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化142】

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マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１３０ｍｇ）、中間体５０ｇ（１０４ｍｇ）、Ｋ₃ＰＯ₄（１３３ｍｇ）を、トルエン（２ｍＬ）および水（２００μＬ）に懸濁させ、窒素で１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（８．５ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１２０℃で１時間撹拌する（１００Ｗ）。周囲温度に冷却した後、混合物を、ジエチルエーテルと飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：５５ｍｇ。

【0392】

以下の表の中間体を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび対応する出発ブロモ−アリール中間体から、中間体５１ａに記載の手順に類似の手順に従って調製する。

【0393】

【表10】

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【0394】

中間体５１ｉ
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化143】

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【0395】

ステップ１：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（５００ｍｇ）、中間体５０ｊ（５００ｍｇ）、Ｋ₃ＰＯ₄（４５０ｍｇ）を、トルエン（２．５ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（４４ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃で終夜撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を、ジエチルエーテルと飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：４４０ｍｇ。

【0396】

ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４４０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン中フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ；３．１ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中で周囲温度において終夜撹拌する。反応混合物を、ジエチルエーテルと飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：２８０ｍｇ。

【0397】

中間体５１ｊ
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化144】

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メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（６０ｍｇ）、中間体４９ｅおよびＫ₂ＣＯ₃（３４ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁させ、９５℃で７２時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→７５：２５）、標題化合物を得る。収量：２９ｍｇ。

【0398】

中間体５１ｋ
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化145】

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標題化合物を、中間体５１ｊと同様にして、中間体４９ｆおよび中間体５１ｉから出発して調製する。

【0399】

中間体５１ｌ
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）フェニル）−５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化146】

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標題化合物を、中間体５１ａと同様にして、中間体５０ｈおよび中間体５２から出発して調製する。

【0400】

中間体５１ｌａ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−５，７−ジフルオロ−４−［４−（１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル

【化147】

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標題化合物を、中間体５１ａと同様にして、中間体５０ｄおよび中間体５２から出発して調製する。

【0401】

中間体５１ｍ
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化148】

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標題化合物を、中間体５１ａに記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび中間体５０ｋから調製する。
ＬＣ（方法１７）：ｔ_R＝１．３８分。

【0402】

中間体５２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５，７−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化149】

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【0403】

ステップ１：メチル３−（２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）プロパノアート
１，２−ジブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（４．５ｇ）、３，３−ジメトキシプロパ−１−エン（５．１ｍＬ）、塩化テトラブチルアンモニウム（４．６ｇ）およびトリエチルアミン（３．５ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中混合物を、窒素で２０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１１ｍｇ）を添加し、混合物を９０℃で１６時間加熱する。冷却した後、混合物を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）とジエチルエーテルに分け、有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル９８：２→８０：２０）、標題化合物（３．６ｇ）を得る。
ＧＣ（方法１）：ｔ_R＝９．３６分。
ステップ２：３−（２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸
ＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、１３．５ｍＬ）および２−プロパノール（３０ｍＬ）中、メチル３−（２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）プロパノアート（４．３ｇ）を、５０℃で２時間加熱する。水を添加し、混合物をジエチルエーテルで洗浄し、濃縮ＨＣｌ水溶液を添加することによってｐＨ約５の酸性にし、ジエチルエーテルで２回抽出する。酸性にした混合物の混合抽出物をブラインで洗浄し、揮発物を減圧下で蒸発させる。得られた材料（３．６ｇ）を、次のステップでさらなる精製なしに使用する。
ＬＣ（方法１６）：ｔ_R＝０．９９分。

【0404】

ステップ３：４−ブロモ−５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
３−（２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（３．０ｇ）を、クロロスルホン酸（１０ｍＬ）と共に周囲温度で２時間撹拌する。次に混合物を、激しく撹拌した水および氷混合物（２００ｍＬ）に滴加し、さらに１５分間撹拌する。ジエチルエーテルで抽出し、その後、有機層を水、ＮａＯＨ（０．２Ｍ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧下で除去して、粗製生成物（２．７ｇ）を得、それを、次のステップでさらなる精製なしに使用する。
ＬＣ（方法１６）：ｔ_R＝１．１６分。
ステップ４：（Ｓ）−４−ブロモ−５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
ジクロロメタン中、トリエチルアミン（３．７ｍＬ）に、氷浴中で冷却しながらギ酸（１．３ｍＬ）を滴加する。４−ブロモ−５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２．９ｇ）を添加し、混合物をアルゴン流で脱気する。クロロ（［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミド）（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）を添加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。混合物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧下で除去する。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル９８：２→８０：２０）、標題化合物（２．５ｇ）を得る。
ＧＣ（方法１）：ｔ_R＝９．３３分。キラルＨＰＬＣ ｔ_R＝９．３３分（Ｃｏｌｕｍｎ Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ；２５０×４．６ｍｍ ５μｍ；ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ９５：５；１ｍＬ／分；２５℃）。

【0405】

ステップ５：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
（Ｓ）−４−ブロモ−５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１．５ｇ）、（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１．４ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．７ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（１．５ｇ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中で１時間撹拌する。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル９８：２→８０：２０）、標題化合物（１．５ｇ）を得る。
ＬＣ（方法１６）：ｔ_R＝２．８２分。

【0406】

ステップ６：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５，７−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（２１０ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１８２ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ）および酢酸カリウム（１１７ｍｇ）を、マイクロ波バイアル中、乾燥１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁させ、アルゴン流で５分間脱気する。混合物を、マイクロ波照射の下で１２０℃において１５０分間加熱し、次に酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物（２２０ｍｇ）を得る。
ＬＣ（方法１８）：ｔ_R＝０．７５分；質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0407】

中間体５２ａ
［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−酢酸メチルエステル

【化150】

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【0408】

ステップ１：２−ブロモ−１−ヨード−３−トリフルオロメチル−ベンゼン
２−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（８ｇ）を、水９０ｍＬ中で０℃において撹拌し、硫酸（９６％）（２７ｍＬ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌する。亜硝酸ナトリウム（２．４０ｇ）の水５ｍＬ溶液を滴加し、０℃で３０分間が経過した後、ヨウ化カリウム（９．２４ｇ）およびヨウ素（９．３１ｇ）を添加する。窒素の発生が完了した後、反応混合物を４０℃にして３０分間温める。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン１００％）、標題化合物を得る。収量：１０ｇ。
ステップ２：３−（２−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
標題化合物を、中間体１７の調製のステップ１に類似の手順に従って、２−ブロモ−１−ヨード−３−トリフルオロメチル−ベンゼンから出発して調製する。

【0409】

ステップ３：３−（２−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸
標題化合物を、中間体１７の調製のステップ２と類似の手順に従って、３−（２−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルから出発して調製する。
ステップ４：４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オン
３−（２−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（３ｇ）、塩化オキサリル（１．８ｍＬ）および数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ジクロロメタン３０ｍＬ中、還流下で１時間撹拌する。溶媒を除去し、トリフルオロメタンスルホン酸（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃で３時間撹拌する。反応混合物を、氷冷水３００ｍＬにゆっくり滴加し、次に重炭酸塩飽和水溶液と酢酸エチルに分ける。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を得る。収量：２．５ｇ。

【0410】

ステップ５：（Ｓ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オール
標題化合物を、中間体１の調製のステップ１に類似の手順に従って、４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オンから出発して得る。
ステップ６：［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−酢酸メチルエステル
標題化合物を、中間体１の調製のステップ６に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オールから出発して得る。

【0411】

中間体５２ｂ
（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−酢酸メチルエステル

【化151】

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標題化合物を、中間体５２ａの調製で記載した手順と類似の手順に従って、ステップ２において２，３−ジブロモ−５−フルオロ−ベンゾトリフルオリドを出発材料として用いて出発して調製する。

【0412】

中間体５２ｃ
［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−酢酸メチルエステル

【化152】

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【0413】

ステップ１：４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−インダン−１−オン
３−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（米国特許出願公開第２００５／２６１３１０号、２００５年）（１．４５ｇ）を、トリフルオロメタンスルホン酸１５ｍＬに懸濁させる。反応混合物を８５℃で４時間撹拌する。氷水を添加し、次に重炭酸塩飽和水溶液を添加する。反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を得る。収量：６００ｍｇ。
ステップ２：（Ｓ）−４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−インダン−１−オール
標題化合物を、中間体１の調製のステップ１に類似の手順に従って、４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−インダン−１−オンから出発して得る。
ステップ３：［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−酢酸メチルエステル
標題化合物を、中間体１の調製のステップ６に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−インダン−１−オールから出発して得る。

【0414】

中間体５２ｄ
［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−６−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−酢酸メチルエステル

【化153】

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【0415】

ステップ１：（Ｅ）−３−（２−アミノ−５−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル
２−ブロモ−４−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１５ｇ）、エチルアクリラート（１７．４５ｇ）、トリ−ｏ−トリル−ホスフィン（ｐｈｏｓｐｈｙｎｅ）（１．７７ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６５０ｍｇ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１５ｇ）を、プロピオニトリル１００ｍＬ中で１００℃において１２時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：１０ｇ。
ステップ２：（Ｅ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル
標題化合物を、中間体５０ｕｈの調製のステップ３と類似の手順に従って、（Ｅ）−３−（２−アミノ−５−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸エチルエステルから出発して調製する。

【0416】

ステップ３：３−（２−ブロモ−５−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
（Ｅ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（１０ｇ）およびヒドラジン水和物（５ｍＬ）を、エタノール１８０ｍＬに溶解させ、反応混合物を０℃に冷却し、過酸化水素（１２ｍＬ）を滴加する。１０分後、反応混合物を７０℃にして２時間温める。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水と酢酸エチルに分ける。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を得る。収量：１０ｇ。
ステップ４：３−（２−ブロモ−５−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸
標題化合物を、中間体１７の調製のステップ２と類似の手順に従って、３−（２−ブロモ−５−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルから出発して調製する。

【0417】

ステップ５：４−ブロモ−７−フルオロ−６−トリフルオロメチル−インダン−１−オン
標題化合物を、中間体５２ｃの調製のステップ１に類似の手順に従って、３−（２−ブロモ−５−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸から出発して調製する。
ステップ６：（Ｓ）−４−ブロモ−７−フルオロ−６−トリフルオロメチル−インダン−１−オール
標題化合物を、中間体１の調製のステップ１に類似の手順に従って、４−ブロモ−７−フルオロ−６−トリフルオロメチル−インダン−１−オンから出発して得る。
ステップ７：［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−６−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−酢酸メチルエステル
標題化合物を、中間体１の調製のステップ６に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−ブロモ−７−フルオロ−６−トリフルオロメチル−インダン−１−オールから出発して得る。

【0418】

中間体５２ａａ
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化154】

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【0419】

ステップ１：（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−５−トリフルオロメチルインダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
中間体５２ａ（１ｇ）、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）フェニルボロン酸（５００ｍｇ）、炭酸カリウム（８２２ｍｇ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（２１８ｍｇ）およびトリシクロヘキシル−ホスフィン（４４ｍｇ）を、１，４−ジオキサン１５ｍＬおよび水３ｍＬ中で撹拌し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７３ｍｇ）を添加し、反応混合物を１１０℃で２時間撹拌する。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：１ｇ。

【0420】

ステップ２：｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−５−トリフルオロメチルインダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（５７０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解させる。フッ化テトラブチルアンモニウム（１９ｍＬ）を添加し、反応混合物を終夜室温で撹拌する。反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液と酢酸エチルに分ける。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→３０：７０）、標題化合物を得る。収量：８０ｍｇ。

【0421】

中間体５２ａａ’
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化155】

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標題化合物を、中間体５２ａａの調製においてジクロロメタン／メタノール８０：２０でカラムからさらに溶出することによって得る。

【0422】

中間体５２ａａ’’
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化156】

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【0423】

ステップ１：｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
標題化合物を、中間体５２ａａの調製のステップ１に類似の手順に従って、２−フルオロ−４−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸から出発して調製する。

【0424】

ステップ２：｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（５００ｍｇ）を、テトラヒドロフラン１０ｍＬおよびメタノール２０ｍＬに溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（５％）（１０ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で２時間撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→７５：２５）、標題化合物を得る。収量：３００ｍｇ。

【0425】

中間体５２ａａａ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル

【化157】

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標題化合物を、中間体５０ｔｂの調製に類似の手順に従って、中間体５２ａａおよびメシラート中間体４９ｇａから出発して調製する。

【0426】

以下の中間体を、中間体５２ａａａと同様にして、中間体５２ａａおよび対応するメシラート中間体から出発して調製する。

【表11】

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【0427】

中間体５２ａａｉ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダニルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル

【化158】

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標題化合物を、中間体５０ｔｃの調製に類似の手順に従って、中間体５２ａａおよびトシラート中間体４９ｈａから出発して調製する。

【0428】

以下の中間体を、中間体５２ａａｉと同様にして、中間体５２ａａおよび対応するトシラート中間体から出発して調製する。

【表12】

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【0429】

中間体５２ａａｎ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル

【化159】

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標題化合物を、中間体５０ｂｂの調製に類似の手順に従って、中間体５２ａａおよびエポキシド中間体１，６−ジオキサ−スピロ［２．５］オクタン（米国特許出願公開第２０１２／４６３０４号、２０１２年）から出発して調製する。

【0430】

以下の中間体を、中間体５２ａａｎと同様にして、中間体５２ａａおよび対応するエポキシド中間体から出発して調製する。

【表13】

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【0431】

中間体５２ａａｐ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イルメトキシ）−２−フルオロ−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル

【化160】

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標題化合物を、中間体５２ａａａと同様にして、中間体５２ａａ’’から出発して調製する。

【0432】

中間体５２ｂａ
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化161】

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標題化合物を、中間体５２ａａと同様にして、中間体５２ｂから出発して調製する。

【0433】

以下の中間体を、中間体５２ａａａまたは５２ａａｉと同様にして、中間体５２ｂａおよび対応するメシラート中間体またはトシラート中間体から出発して調製する。

【表14】

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【0434】

以下の中間体を、中間体５２ａａｎと同様にして、中間体５２ｂａおよび対応するエポキシド中間体から出発して調製する。

【表15】

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【0435】

中間体５２ｃａ
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化162】

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標題化合物を、中間体５２の調製のステップ６と同様にして、中間体５２ｃから出発して調製する。

【0436】

中間体５２ｃａａ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−６−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル

【化163】

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標題化合物を、中間体５２ｃａおよび中間体７から出発して、中間体５１ａに記載の手順に類似の手順に従って調製する。

【0437】

以下の表の中間体を、中間体５２ｃａおよび対応する出発ブロモ−アリール中間体から、中間体５２ｃａａに記載の手順に類似の手順に従って調製する。

【表16】

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【0438】

中間体５２ｄａ
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化164】

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標題化合物を、中間体５２の調製のステップ６と同様にして、中間体５２ｄから出発して調製する。

【0439】

以下の表の中間体を、中間体５２ｄａおよび対応する出発ブロモ−アリール中間体から、中間体５２ｃａａに記載の手順に類似の手順に従って調製する。

【表17】

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【0440】

中間体５２ｅａ
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化165】

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【0441】

ステップ１：Ｎ−（４−ブロモ−１−オキソ−インダン−５−イル）−アセトアミド
Ｎ−（１−オキソ−インダン−５−イル）−アセトアミド（５．０ｇ）を、アセトニトリル（４０ｍＬ）、水（１ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）の混合物に懸濁させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．６４ｇ）を添加する。混合物を６時間加熱還流させ、次に室温に冷却する。標題化合物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させる。収量３．１４ｇ。

【0442】

ステップ２：５−アミノ−４−ブロモ−インダン−１−オン
Ｎ−（４−ブロモ−１−オキソ−インダン−５−イル）−アセトアミド（１．８１ｇ）を２Ｍ塩酸水溶液に懸濁させ、１００℃で２時間加熱し、次に室温に冷却する。標題化合物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させる。収量１．３７ｇ。

【0443】

ステップ３：５−アミノ−４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−インダン−１−オン
トルエン（８０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を、窒素流で３０分間脱気し、次に、窒素でフラッシュしたフラスコに入れた５−アミノ−４−ブロモ−インダン−１−オン（７００ｍｇ）、４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル−ボロン酸（例３９、ステップ２、３．３ｇ）および炭酸ナトリウム（１．１５ｇ）に添加する。混合物を窒素雰囲気下で終夜加熱還流させ、次に室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、各相を分離する。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量９８５ｍｇ。

【0444】

ステップ４：４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−ヨード−インダン−１−オン
５−アミノ−４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−インダン−１−オン（９８５ｍｇ）をジヨードメタンに懸濁させ、１００℃に加熱する。硝酸イソアミル（１．４７ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で３０分間撹拌し、次に室温に冷却する。過剰の試薬を、真空下で蒸留することによって除去し（９０℃、８ミリバール）、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量７７６ｍｇ。

【0445】

ステップ５：４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オン
４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−ヨード−インダン−１−オン（７７０ｍｇ）を、オーバーヘッド機械撹拌装置を備えたフラスコに入れたＮ−メチルピロリドン（２０ｍＬ）に懸濁させ、ヨウ化銅（Ｉ）（９．３９ｇ）を添加し、その後メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタート（４ｍＬ）を添加する。混合物を１１０℃で３０分間撹拌し、次に２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタート（４ｍＬ）をさらに添加し、その混合物を１００℃で９０分間撹拌する。２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタートのさらなる一部（４ｍＬ）を添加し、混合物を１１０℃で３０分間撹拌し、次に室温に冷却する。混合物を水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、十分に振とうし、各相を分離する。有機相をブラインで洗浄し、溶媒を真空下で除去する。残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る（収量４５２ｍｇ）。

【0446】

ステップ６：（Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オール
トリエチルアミン０．４６ｍＬ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却する。ギ酸（０．１５ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌する。４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オン（４５２ｍｇ）を添加し、その後クロロ（［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４トルエンスルホニル）アミド）（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）（１４ｍｇ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量４９４ｍｇ。

【0447】

ステップ７：｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
（Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オール（４９４ｍｇ）、（Ｓ）−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（２７５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３４５ｍｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（３０３ｍｇ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で０℃において組み合わせる。混合物を室温に温め、２時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量５７３ｍｇ。

【0448】

ステップ８：｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（３５０ｍｇ）を、メタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、１０％パラジウム炭素（３５ｍｇ）を添加する。混合物を水素雰囲気下で２バールにおいて１時間振とうし、次にセライトで濾過し、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→９０：１０）、標題化合物を得る。収量２１３ｍｇ。

【0449】

中間体５２ｅａａ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル

【化166】

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｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（中間体５２ｅａ、７９ｍｇ）、１，６−ジオキサ−スピロ［２．５］オクタン（３０ｍｇ）および炭酸セシウム（１３４ｍｇ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、１００℃で３時間撹拌する。１，６−ジオキサ−スピロ［２．５］オクタンの追加の一部（３０ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃でさらに２時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→６０：４０）、標題化合物を得る（収量３５ｍｇ）。

【0450】

中間体５２ｅａｂ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イルメトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル

【化167】

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標題化合物を、中間体５０ｂｃの調製に記載の手順に類似の手順に従って、中間体５２ｅａから出発して調製する。

【0451】

中間体５２ｅａｃ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル

【化168】

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中間体５２ｅａ（７８ｍｇ）、中間体７（６７ｍｇ）および炭酸セシウム（１３３ｍｇ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、１００℃で１時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量６４ｍｇ。

【0452】

中間体５２ｅａｄ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル

【化169】

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中間体５２ｅａ（７８ｍｇ）、酸化イソブチレン（１９ｍｇ）および炭酸セシウム（１３３ｍｇ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、１００℃で１時間撹拌する。酸化イソブチレンのさらなる一部（４８ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量２８ｍｇ。

【0453】

中間体５２ｅａｅ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル

【化170】

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中間体５２ｅａ（７８ｍｇ）、中間体４９ｈａ（６６ｍｇ）および炭酸セシウム（１３３ｍｇ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、１００℃で１時間撹拌する。トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル（６６ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量５０ｍｇ。

【0454】

中間体５２ｅａｆ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［２，６−ジメチル−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル

【化171】

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【0455】

ステップ１：｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
中間体５２ｅａ（２１３ｍｇ）およびピリジン（７４μＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却する。塩化トリフルオロメタンスルホニル（０．１２７ｍＬ）を添加し、混合物を室温に温め、３０分間撹拌する。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、粗製標題化合物を得、それをさらなる精製なしに使用する。収量２９１ｍｇ。

【0456】

ステップ２：｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（２９１ｍｇ）、シアン化亜鉛（８０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１ｍｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２５ｍｇ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁させ、アルゴン流で脱気し、７０℃で１時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→９０：１０）、標題化合物を得る。収量６６ｍｇ。

【0457】

ステップ３：（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−５−トリフルオロメチルインダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（６１ｍｇ）を無水エタノール（７ｍＬ）に懸濁させ、塩酸ヒドロキシルアミン（１２ｍｇ）およびトリエチルアミン（２４μＬ）を添加する。混合物を２時間還流させ、次に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、粗製標題化合物を得、それをさらなる精製なしに使用する。収量６４ｍｇ。

【0458】

ステップ４：（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［２，６−ジメチル−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（６４ｍｇ）を無水エタノール（７ｍＬ）に懸濁させ、無水酢酸（２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（４６μＬ）を添加する。混合物を３時間還流させ、次に冷却し、溶媒を真空下で除去する。残渣をジクロロメタンと水に分け、有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量４１ｍｇ。

【0459】

中間体５２ｆａ
１−［４−（４−ブロモ−フェニル）−ピラゾル−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール

【化172】

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１−ブロモ−４−ヨード−ブロモベンゼン（７８０ｍｇ）および２−メチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾル−１−イル］−プロパン−２−オール（米国特許出願公開第２０１１／７６２９１号、２０１１年）（８３２ｍｇ）を、１，４−ジオキサン６ｍＬおよび水２ｍＬ中で撹拌し、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ）および炭酸セシウム（１．８ｇ）を添加し、反応混合物を、窒素雰囲気下で１００℃において終夜撹拌する。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：６７０ｍｇ。

【0460】

中間体５２ｆｂ
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール

【化173】

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４−ブロモベンズイミドエチルエーテルヒドロクロリド（国際公開第２０１０／６２５７１号、２０１０年）（３ｇ）、トリフルオロ酢酸ヒドラジド（２．５３ｇ）およびトリエチルアミン（２．５５ｇ）を、１，４−ジオキサン中で室温において終夜撹拌する。溶媒を真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：２．８ｇ。

【0461】

中間体５２ｆｃ
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール

【化174】

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標題化合物を、３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール（国際公開第２００６／４０１９２号、２００６年）と同様にして、塩化シクロプロパンカルボニルから出発して調製する。

【0462】

中間体５２ｆｃａ
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール

【化175】

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標題化合物を、３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール（国際公開第２００６／４０１９２号、２００６年）と同様にして、塩化プロピオニルから出発して調製する。

【0463】

中間体５２ｆｃｂ
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール

【化176】

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標題化合物を、３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール（国際公開第２００６／４０１９２号、２００６年）と同様にして、塩化イソブチリルから出発して調製する。

【0464】

中間体５２ｆｄａ
５−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール

【化177】

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中間体５２ｆｂ（２．８ｇ）および水酸化カリウム（１３２ｍｇ）を、アセトン３０ｍＬ中で撹拌し、ヨードメタン（０．２１１ｍＬ）を添加し、反応混合物を終夜室温で撹拌する。溶媒を真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：２２０ｍｇ。

【0465】

中間体５２ｆｄｂ
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール

【化178】

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標題化合物を、中間体５２ｆｄａの調製で実施したフラッシュクロマトグラフィーによってさらに溶出することによって得る。

【0466】

中間体５２ｆｅ
２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル］−プロパン−２−オール

【化179】

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２−ヒドロキシイソ酪酸（９７０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボラート（１．７９ｇ）およびトリエチルアミン（１．８ｇ）を、アセトニトリル２０ｍＬ中で室温において５分間撹拌し、４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（国際公開第２００４／１０１５４６号、２００４年）（１ｇ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌する。混合物を真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：５３０ｍｇ。

【0467】

中間体５２ｆｅａ
１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール

【化180】

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標題化合物を、中間体５２ｆｅと同様にして、ベータ−ヒドロキシ−イソ吉草酸から出発して調製する。
中間体５２ｆｆ
４−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール

【化181】

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標題化合物を、中間体５２ｆａと同様にして、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル（ｔｅｔｒａｎｅｔｈｙｌ）−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから出発して調製する。

【0468】

中間体５２ｆｇ
５−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール

【化182】

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標題化合物を、中間体５２ｆａと同様にして、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから出発して調製する。

【0469】

中間体５２ｆｈａ
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール

【化183】

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１−ブロモ−４−ヨード−ブロモベンゼン（４ｇ）、３−メチル−ピラゾール（２．８５ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．３８ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６７３ｍｇ）および炭酸セシウム（３．４５ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中で１００℃において２４時間撹拌する。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：６５０ｍｇ。
中間体５２ｆｈｂ
１−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール

【化184】

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標題化合物を、中間体５２ｆｈａの調製においてカラムからさらに溶出することによって得る。

【0470】

中間体５２ｆｉ
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール

【化185】

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標題化合物を、中間体５２ｆｈａと同様にして、３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから出発して調製する。

【0471】

中間体５２ｆｊ
４−（４−ブロモ−フェニル）−ピリダジン

【化186】

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４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（ｐｙｒｉｄａｚｙｎｅ）（１．１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３６ｍｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２８０ｍｇ）、トリエチルアミン（１．２４ｇ）および１−ブロモ−４−ヨード−ベンゼン（９２７ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬ中で８０℃において３時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を塩化アンモニウム飽和水溶液とジクロロメタンに分ける。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：３５０ｍｇ。

【0472】

中間体５２ｆｋ
５−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン

【化187】

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標題化合物を、中間体５２ｆａと同様にして、１−メチル−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（国際公開第２０１０／４７９８２号、２０１０年）から出発して調製する。

【0473】

中間体５２ｆｌ
２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−プロパン−２−オール

【化188】

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【0474】

ステップ１：１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
４−ブロモフェニルボロン酸（１．５８ｇ）、メチル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１ｇ）、酢酸銅（Ｉ）およびピリジン（１．９４ｍＬ）を、ジクロロメタン２０ｍＬ中で酸素雰囲気下において７２時間撹拌する。水酸化アンモニウム飽和水溶液を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：１．６ｍｇ。
ステップ２：２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−プロパン−２−オール
１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ）を、乾燥テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解させ、臭化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中３Ｍ溶液１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０．５０）、標題化合物を得る。収量：３９０ｍｇ。

【0475】

中間体５２ｆｍ
１−［４−（４−ブロモ−フェニル）−３，５−ジメチル−ピラゾル−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール

【化189】

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【0476】

ステップ１：１−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾル−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール
マイクロ波バイアル中、３，５−ジメチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（５００ｍｇ）を酸化イソブチレン（１ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（１４７ｍｇ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波照射（１００Ｗ）の下で１２０℃において３０分間撹拌する。酢酸エチルを添加し、反応混合物を濾過する。有機相を真空下で濃縮して標題化合物を得、次のステップでさらなる精製なしに使用する。収量：６３０ｍｇ。
ステップ２：１−［４−（４−ブロモ−フェニル）−３，５−ジメチル−ピラゾル−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール
標題化合物を、中間体５２ｆａと同様にして、１−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾル−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オールから出発して調製する。

【0477】

中間体５２ｆｎ
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール

【化190】

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標題化合物を、中間体５２ｆｈａと同様にして、３−イソプロピルピラゾールから出発して調製する。

【0478】

中間体５２ｆｏ
２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−プロパン−２−オール

【化191】

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２−ヒドロキシイソ酪酸（１．１ｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボラート（２．０４ｇ）およびトリエチルアミン（２ｇ）を、アセトニトリル２０ｍＬ中で室温において５分間撹拌し、４−ブロモ−Ｎ−（メチルアミノ）ベンゼンカルボキシイミドアミド（国際公開第２００９／１０５５００号、２００９年）（２ｇ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次に８０℃で２時間撹拌する。溶媒を真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：２８０ｍｇ。

【0479】

中間体５２ｇａ
２−メチル−１−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピラゾル−１−イル｝−プロパン−２−オール

【化192】

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中間体５２ｆａ（４５２ｍｇ）を１，４−ジオキサン２５ｍＬ中で撹拌し、ビス（ピナコラート）ジボロン（４０５ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ）および酢酸カリウム（３２４ｍｇ）を添加し、反応混合物を、窒素雰囲気下で１００℃において６時間撹拌する。溶媒を除去する。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：３１０ｍｇ。

【0480】

以下の表の中間体を、対応する出発ブロモ−アリール中間体から、中間体５２ｇａに記載の手順に類似の手順に従って調製する。

【表18】

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【0481】

中間体５２ｇｚｄａ
４−（３−イソプロピル−ピラゾル−１−イル）−ボロン酸

【化193】

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中間体５２ｇｚｄ（３．６ｇ）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（２４．７ｇ）および酢酸アンモニウム（８．９ｇ）を、アセトン４０ｍＬおよび水４０ｍＬ中で室温において終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、溶媒を濃縮する。残渣を０℃に冷却し、塩基性ｐＨになるまで１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加する。有機相をジクロロメタンで抽出し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を得る。収量：３９０ｍｇ。

【0482】

中間体５２ｇｚｇ
４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルカルバモイル）−ベンゼンボロン酸

【化194】

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４−カルボキシフェニルボロン酸（５００ｍｇ）および塩酸４−アミノテトラヒドロフラン（ａｍｉｎｏｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｅ）（４１３ｍｇ）のテトラヒドロフラン２０ｍＬ中混合物に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．５５ｇ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボラート（９５３ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を除去し、残渣を１Ｍ塩酸水溶液と酢酸エチルに分ける。沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得る。収量：５３７ｍｇ。

【0483】

以下の表の中間体を、対応する出発ブロモ−アリール中間体から、中間体５２ｇａに記載の手順に類似の手順に従って調製する。

【表19】

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【0484】

中間体５２ｇｚｕｉ
１−｛４−［２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピラゾル−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール

【化195】

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【0485】

ステップ１：３，５−ジフルオロ−４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−フェノール
標題化合物を、中間体５２ａａの調製のステップ１に記載のものに従って、１−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾル−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オールおよび４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェノールから調製する。

【0486】

ステップ２：トリフルオロ−メタンスルホン酸３，５−ジフルオロ−４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−フェニルエステル
３，５−ジフルオロ−４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−フェノール（９００ｍｇ）を、ジクロロメタン１０ｍＬ中で０℃において撹拌する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４１ｍＬ）を滴加し、反応混合物を３０分間撹拌する。反応混合物を重炭酸塩飽和水溶液とジクロロメタンに分け、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を得る。収量：９００ｍｇ。

【0487】

ステップ３：１−｛４−［２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピラゾル−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール
標題化合物を、中間体５２ｇａと同様にして、トリフルオロ−メタンスルホン酸３，５−ジフルオロ−４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−フェニルエステルから出発して調製する。

【0488】

中間体５２ｈａ
［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−酢酸メチルエステル

【化196】

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中間体５２ａ（８９ｍｇ）、中間体５２ｇａ（８６ｍｇ）、炭酸カリウム（７８ｍｇ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（２１ｍｇ）およびトリシクロヘキシル−ホスフィン（４ｍｇ）を、１，４−ジオキサン４ｍＬおよび水１ｍＬ中で撹拌し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７ｍｇ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１時間撹拌する。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：３４ｍｇ。

【0489】

以下の表の中間体を、中間体５２ａおよび対応する出発ボロン酸エステル中間体から、中間体５２ｈａについて記載した手順と類似の手順に従って調製する。

【表20】

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【0490】

中間体５２ｈｚｐ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−ピリミジン−２−イル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル

【化197】

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【0491】

ステップ１：（（Ｓ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
（Ｓ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オール（１ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルクロロシラン（８９５ｍｇ）、イミダゾール（８１０ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（４５ｍｇ）を、ジクロロメタン２０ｍＬ中で室温において１時間撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→９０：１０）、標題化合物を得る。収量：１．３２ｇ。

【0492】

ステップ２：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−トリフルオロメチル−インダン−４−ボロン酸
（（Ｓ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１．２ｇ）を、テトラヒドロフラン２０ｍＬ中で−７８℃において撹拌し、２ＭのＮ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液（１．８２ｍＬ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌する。ホウ酸トリイソプロピル（８００ｍｇ）を添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に室温に戻し、１時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して標題化合物を得る。収量：１．１４ｇ。

【0493】

ステップ３：（Ｓ）−４−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−ピリミジン−２−イル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オール
マイクロ波バイアル中、中間体５０ｚ（９９ｍｇ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−トリフルオロメチル−インダン−４−ボロン酸（１０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ）および重炭酸塩飽和水溶液（４５０ｍＬ）を、１，２−ジメトキシエタン２ｍＬに懸濁させる。反応混合物を、ＭＷオーブンで１２０℃において１時間照射する（５０Ｗ）。溶媒を除去し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→４０：６０）、標題化合物を得る。収量：５５ｍｇ。

【0494】

ステップ４：（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−ピリミジン−２−イル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
標題化合物を、中間体１の調製のステップ６に見られる通り、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートと同様にして調製する。

【0495】

中間体５２ｈｚｑ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル

【化198】

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中間体５２ａ（７０ｍｇ）、中間体５２ｇｚｇ（１８６ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ビフェニル（６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ）および炭酸ナトリウム（５６ｍｇ）を、トルエン１０ｍＬおよび水５ｍＬ中で９０℃において４時間撹拌し、次に、室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル７０：３０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：３１ｍｇ。

【0496】

以下の表の中間体を、中間体５２ｂおよび対応する出発ボロン酸エステル中間体から、中間体５２ｈａに記載の手順に類似の手順に従って調製する。

【表21】

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【0497】

中間体５３
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化199】

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【0498】

ステップ１：２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ベンゼン
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（０．５ｇ）、３−メチルチオプロパノール（０．２５ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（７１０ｍｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（６２４ｍｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、２時間撹拌する。３−クロロ過安息香酸（１．３ｇ）を添加し、混合物を終夜撹拌する。混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を、相分離カートリッジを通過させることによって収集し、溶媒を真空下で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→０：１００）、標題化合物（４８０ｍｇ）を得る。

【0499】

ステップ２：２−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ベンゼン（１００ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１５８ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ）および酢酸カリウム（９２ｍｇ）を、マイクロ波バイアルに入れた乾燥１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁させ、窒素流で５分間脱気する。混合物を、マイクロ波照射の下で１１０℃において６０分間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→０：１００）、標題化合物（１１０ｍｇ）を得る。
ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝１．２４分；質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋ＮＨ₄］⁺。

【0500】

ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート［中間体１３、ステップ３］（３２ｍｇ）、２−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４２ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（４ｍｇ）および炭酸セシウム（５０ｍｇ）を、トルエン（２ｍＬ）に懸濁させ、窒素流で５分間脱気する。混合物を、マイクロ波照射の下で１２０℃において９０分間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物（９ｍｇ）を得る。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝１．３８分；質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0501】

中間体５４
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化200】

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【0502】

メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５，７−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体５２、２２０ｍｇ）、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ベンゼン（中間体５３、ステップ１；１５３ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（１３ｍｇ）およびＫ₃ＰＯ₄（２０２ｍｇ）を、トルエン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に懸濁させ、アルゴン流で５分間脱気する。混合物を、マイクロ波照射の下で１２０℃において２．５時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→０：１００）、標題化合物（２９ｍｇ）を得る。
ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝１．３８分；質量スペクトル：ｍ／ｚ＝６０１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0503】

中間体５５
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（オキサゾル−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル））アセタート

【化201】

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メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４５ｍｇ）および５−（２−ブロモフェニル）−１，３−オキサゾール（３３．６ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、アルゴンでパージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１：１）］（８．２ｍｇ）およびＣｓ₂ＣＯ₃水溶液（０．１ｍＬ、２Ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、反応混合物を、封止バイアル中で８０℃において終夜振とうする。反応混合物をトリフルオロ酢酸水溶液で酸性にし、濾過し、逆相ＨＰＬＣによってクロマトグラフィー処理する。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：１５．７ｍｇ；ＬＣ（方法２２）：ｔ_R＝１．６７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

【0504】

中間体５６
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（オキサゾル−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化202】

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【0505】

メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４５ｍｇ）および５−（２−ブロモフェニル）−１，３−オキサゾール（３３．６ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、アルゴンでパージする。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．５ｍｇ）およびＣｓ₂ＣＯ₃水溶液（０．１ｍＬ、２Ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、反応混合物を、封止バイアル中で８０℃において終夜振とうする。反応混合物をトリフルオロ酢酸水溶液で酸性にし、濾過し、逆相ＨＰＬＣによってクロマトグラフィー処理する。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：２５ｍｇ；ＬＣ（方法２２）：ｔ_R＝１．６７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0506】

中間体５７
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化203】

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メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４５ｍｇ）および１−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン（３６．０ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、アルゴンでパージする。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．５ｍｇ）およびＣｓ₂ＣＯ₃水溶液（０．１ｍＬ、２Ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、反応混合物を、封止バイアル中で８０℃において終夜振とうする。反応混合物をトリフルオロ酢酸水溶液で酸性にし、濾過し、逆相ＨＰＬＣによってクロマトグラフィー処理する。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：１６．４ｍｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0507】

中間体５８
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（イソキサゾル−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化204】

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【0508】

メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４５ｍｇ）および５−（２−ブロモフェニル）イソオキサゾール（３３．６ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、アルゴンでパージする。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．５ｍｇ）およびＣｓ₂ＣＯ₃水溶液（０．１ｍＬ、２Ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、反応混合物を、封止バイアル中で８０℃において５時間振とうする。反応混合物をトリフルオロ酢酸水溶液で酸性にし、濾過し、逆相ＨＰＬＣによってクロマトグラフィー処理する。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：３ｍｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

【0509】

中間体５９
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化205】

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メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４５ｍｇ）および４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンズアミド（３４．２ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、アルゴンでパージする。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．５ｍｇ）およびＣｓ₂ＣＯ₃水溶液（０．１ｍＬ、２Ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、反応混合物を、封止バイアル中で８０℃において５時間振とうする。反応混合物をトリフルオロ酢酸水溶液で酸性にし、濾過し、逆相ＨＰＬＣによってクロマトグラフィー処理する。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：２１．９ｍｇ；ＬＣ（方法２３）：ｔ_R＝１．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0510】

中間体６０
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−スルファモイルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化206】

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【0511】

メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４０．３ｍｇ）および４−スルファモイルフェニルボロン酸（４０．２ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、アルゴンでパージする。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．５ｍｇ）およびＣｓ₂ＣＯ₃水溶液（０．１ｍＬ、２Ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、反応混合物を、封止バイアル中で８０℃において１２時間振とうする。反応混合物をトリフルオロ酢酸水溶液で酸性にし、濾過し、逆相ＨＰＬＣによってクロマトグラフィー処理する。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：４．８ｍｇ。

【0512】

中間体６１
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−アセチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化207】

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メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４０．３ｍｇ）および２−アセチルフェニルボロン酸（３２．８ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、アルゴンでパージする。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．５ｍｇ）およびＣｓ₂ＣＯ₃水溶液（０．１ｍＬ、２Ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、反応混合物を、封止バイアル中で８０℃において１２時間振とうする。反応混合物をトリフルオロ酢酸水溶液で酸性にし、濾過し、逆相ＨＰＬＣによってクロマトグラフィー処理する。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：５．９ｍｇ；ＬＣ（方法２４）：ｔ_R＝１．３８分。

【0513】

中間体６２
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−シアノ−２−メチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化208】

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【0514】

ステップ１：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−シアノ−２−メチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（２００ｍｇ）、３−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（１６９ｍｇ）、Ｋ₃ＰＯ₄（２７４ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（１８ｍｇ）を、トルエン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。バイアルを封止し、混合物を１００℃で４時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０）、標題化合物を得る。収量：１２４ｍｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔ_R＝８．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５８［Ｍ＋−Ｈ］⁺。

【0515】

ステップ２：２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−シアノ−２−メチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
ＬｉＯＨｘＨ₂Ｏ（１３１ｍｇ）を、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−シアノ−２−メチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１１９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）溶液に室温で添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物を濃縮し、０℃に冷却し、水で希釈し、４ＭのＨＣｌ水溶液で酸性にする。得られた混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量：１０３ｍｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔ_R＝６．３０分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ−Ｈ］^-。

【0516】

中間体６３
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化209】

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【0517】

ステップ１：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（２００ｍｇ）、４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（９０ｍｇ）、Ｋ₃ＰＯ₄（２７３ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（１７ｍｇ）を、トルエン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。バイアルを封止し、混合物を１００℃で４時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０）、標題化合物を得る。収量：８５ｍｇ；ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝１．５２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋−Ｈ］⁺。

【0518】

ステップ２：２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
ＬｉＯＨｘＨ₂Ｏ（３８ｍｇ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（８５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）溶液に室温で添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物を濃縮し、０℃に冷却し、水で希釈し、４ＭのＨＣｌ水溶液で酸性にする。得られた混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｍｔｈａｎｅ）／メタノール／酢酸９：０．０５：０．０５）、標題化合物を得る。収量：４１ｍｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔ_R＝６．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ−Ｈ］^-。

【0519】

中間体６４
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ジメチルカルバモイル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化210】

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【0520】

ステップ１：Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチル−４−ニトロベンズアミド
１，１’−カルボニルジイミダゾール（９１４ｍｇ）を、３，５−ジメチル−４−ニトロ安息香酸（１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で３時間撹拌し、ジメチルアミン（７．７ｍＬ、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌する。濃縮した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸（０．２Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して標題化合物を得る。収量：１ｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔ_R＝５．１１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２２３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0521】

ステップ２：４−アミノ−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチルベンズアミド
１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチル−４−ニトロベンズアミド（１ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を２バールの水素圧の下で３時間かけて水素化する。次に触媒を濾別し、メタノールで洗浄する。混合母液を濃縮して、標題化合物を得る。収量：１ｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔ_R＝２．７５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝１９３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0522】

ステップ３：４−ヨード−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチルベンズアミド
４−アミノ−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチルベンズアミド（５００ｍｇ）を濃塩酸（２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＮａＮＯ₂（２６９ｍｇ）の水（０．５ｍＬ）溶液で滴下処理する。混合物を１時間撹拌し、ＫＩ（１．３ｇ）の水（１．５ｍＬ）溶液を滴加する。混合物を１５分間撹拌し、室温に温め、次にジクロロメタンと水に分ける。有機相を、１０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：３００ｍｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔ_R＝６．３２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0523】

ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ジメチルカルバモイル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（７５ｍｇ）、４−ヨード−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチルベンズアミド（９７ｍｇ）、Ｋ₃ＰＯ₄（１０２ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（７ｍｇ）を、トルエン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に懸濁し、アルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１２０℃で５時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：７０ｍｇ；ＬＣ（方法２５）：ｔ_R＝１．４１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0524】

中間体６５
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化211】

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【0525】

ステップ１：Ｎ，３，５−トリメチル−４−ニトロベンズアミド
１，１’−カルボニルジイミダゾール（９１４ｍｇ）を、３，５−ジメチル−４−ニトロ安息香酸（１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に添加する。混合物を室温で３時間撹拌し、メチルアミン（７．７ｍＬ、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌する。濃縮した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸（０．２Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して標題化合物を得る。収量：１ｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔ_R＝４．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：４−アミノ−Ｎ，３，５−トリメチルベンズアミド
１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を、Ｎ，３，５−トリメチル−４−ニトロベンズアミド（１ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を３バールの水素圧の下で３時間かけて水素化させる。次に触媒を濾別し、メタノールで洗浄する。混合母液を濃縮して、標題化合物を得る。収量：８５０ｍｇ；ＬＣ（方法２１）：ｔ_R＝６．０２；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝１７９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0526】

ステップ３：４−ヨード−Ｎ，３，５−トリメチルベンズアミド
４−アミノ−Ｎ，３，５−トリメチルベンズアミド（８５０ｍｇ）を濃塩酸（２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＮａＮＯ₂（５８０ｍｇ）の水（０．５ｍＬ）溶液で滴下処理する。混合物を１時間撹拌し、ＫＩ（２．８ｇ）の水（１．５ｍＬ）溶液を滴加する。混合物を１５分間撹拌し、室温に温め、次にジクロロメタンと水に分ける。有機相を１０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：８５０ｍｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔ_R＝５．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0527】

ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（７５ｍｇ）、４−ヨード−Ｎ，３，５−トリメチルベンズアミド（９３ｍｇ）、Ｋ₃ＰＯ₄（１０２ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（７ｍｇ）を、トルエン（１．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１２０℃で５時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：１６ｍｇ；ＬＣ（方法２５）：ｔ_R＝１．３２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0528】

中間体６６
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化212】

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【0529】

ステップ１：（３，５−ジメチル−４−ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．６６ｇ）を、３，５−ジメチル−４−ニトロ安息香酸（１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で３時間撹拌し、モルホリン（０．９ｍＬ）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌する。濃縮した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸（０．２Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して標題化合物を得る。収量：１．３ｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔ_R＝５．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0530】

ステップ２：（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）（モルホリノ）メタノン
１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を、（３，５−ジメチル−４−ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン（１．３ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を、２バールの水素圧の下で３時間かけて水素化する。次に触媒を濾別し、メタノールで洗浄する。混合母液を濃縮して、標題化合物を得る。収量：１．１ｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔ_R＝１．９４；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0531】

ステップ３：（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）（モルホリノ）メタノン
（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）（モルホリノ）メタノン（１．２ｇ）を、濃塩酸（２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＮａＮＯ₂（５３０ｍｇ）の水（０．５ｍＬ）溶液で滴下処理する。混合物を１時間撹拌し、ＫＩ（２．６ｇ）の水（１．５ｍＬ）溶液を滴加する。混合物を、０℃で１５分間、室温で１２時間撹拌し、次にジクロロメタンと水に分ける。有機相を１０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：１．１ｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔ_R＝６．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0532】

ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（７５ｍｇ）、（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）（モルホリノ）メタノン（１１０ｍｇ）、Ｋ₃ＰＯ₄（１０２ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（７ｍｇ）を、トルエン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１２０℃で５時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：５５ｍｇ；ＬＣ（方法２５）：ｔ_R＝１．３８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0533】

中間体６６ａ
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−７−フルオロ−４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル

【化213】

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【0534】

ステップ１：Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジメチル−４−ニトロ−ベンズアミド
標題化合物を、中間体６６の調製のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールから出発して調製する（Kasai, Shizuo et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol.55, #9 p.4336-4351）。
ステップ２：４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジメチル−ベンズアミド
標題化合物を、中間体５０ｘの調製のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジメチル−４−ニトロ−ベンズアミドから出発して調製する。

【0535】

ステップ３：４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジメチル−ベンズアミド
標題化合物を、中間体５０ｘの調製のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジメチル−ベンズアミドから出発して調製する。
ステップ４：（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−７−フルオロ−４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
標題化合物を、中間体１の調製のステップ６に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジメチル−ベンズアミドから出発して調製する。

【0536】

中間体６７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−シアノ−２−メチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化214】

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【0537】

ステップ１：２−シアノ−２−メチルプロピル４−メチルベンゼンスルホナート
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリル（０．５ｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）およびピリジン（１．５ｍＬ）溶液に、０℃でｐ−トルエン−スルホニルクロリド（１．０ｇ）を数回に分けて添加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル９０：１０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：７７０ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
２−シアノ−２−メチルプロピル４−メチルベンゼンスルホナート（７６０ｍｇ）および４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、Ｃｓ₂ＣＯ₃（２．０ｇ）を添加する。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル９０：１０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：５７２ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0538】

ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−シアノ−２−メチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリルから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0539】

中間体６８
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化215】

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標題化合物を、中間体３９のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−ヒドロキシ−３−メチルブチル４−メチルベンゼンスルホナートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５７８［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

【0540】

中間体６９
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化216】

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メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１３６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（７２ｍｇ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（２００ｍｇ）を添加する。混合物を、室温で１２時間、１００℃で１時間撹拌する。４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（７２ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃にしてさらに３時間加熱する。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで逐次的に洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→４０：６０）、標題化合物を得る。収量：３７ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0541】

中間体７０
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化217】

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【0542】

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチルカルバマート
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバマート（２７０ｍｇ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（８１０ｍｇ）を添加する。混合物を室温で２０時間撹拌する。ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバマート（１１０ｍｇ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（３２５ｍｇ）を添加し、混合物を４時間撹拌する。再び、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバマート（１１０ｍｇ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（３２５ｍｇ）を添加し、混合物を１２時間撹拌する。混合物を水とジエチルエーテルに分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：３２０ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0543】

ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよびｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチルカルバマートから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝６０６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0544】

中間体７１
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化218】

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メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、２，２−ジメチルオキシラン（３０μＬ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（１６７ｍｇ）を添加する。混合物を１００℃で１２時間撹拌する。２，２−ジメチルオキシラン（３０μＬ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（１６７ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃で５時間撹拌する。次に、混合物を飽和水と酢酸エチルに分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：４８ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0545】

中間体７２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化219】

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【0546】

ステップ１：４−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
標題化合物を、中間体１のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールおよび１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ−Ｈ］^-。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチルメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールから調製する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５７７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0547】

中間体７３
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化220】

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【0548】

ステップ１：５−アリル−２−ブロモ−１，３−ジメチルベンゼン
イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液６．１５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液に、０℃でｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１．６Ｍ溶液１５．４ｍＬ）を滴加する。混合物を１０分間撹拌し、２，５−ジブロモ−１，３−ジメチルベンゼン（５ｇ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液を１０分以内に添加する。混合物を２時間撹拌し、−４０℃に冷却し、次にＣｕＣＮｘＬｉＣｌ（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液５．５ｍＬ）を滴加する。５分間撹拌した後、３−ブロモプロペン（６．６ｍＬ）を滴加し、混合物を１時間撹拌し、室温に温め、さらに１２時間撹拌する。次に反応を、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液を添加することによってクエンチする。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（ジクロロメタン）、標題化合物を得る。収量：３．７６ｇ；ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．８３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２２５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0549】

ステップ２：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロパン−１−オール
５−アリル−２−ブロモ−１，３−ジメチルベンゼン（１．０ｇ）溶液を０℃に冷却し、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液２６ｍＬ）を滴加し、混合物を室温で２時間撹拌する。０℃に冷却した後、ＮａＯＨ（６．７ｍＬ、４Ｍ）およびＨ₂Ｏ₂（６．７ｍＬ、３５％）を滴加する。混合物を１２時間撹拌すると同時に、室温に温める。次に、混合物をブラインとジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：７５０ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．２８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋ＮＨ₄］⁺。

【0550】

ステップ３：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロパナール
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロパン−１−オール（２５０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、０℃で１，１−ジヒドロ−１，１，１−トリアセトキシ−１，２−ベンズヨードキソル−３（１Ｈ）−オン（デス−マーチンペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎ）、ジクロロメタン中１５％溶液２．７ｍＬ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、０℃に冷却し、１，１−ジヒドロ−１，１，１−トリアセトキシ−１，２−ベンズヨードキソル−３（１Ｈ）−オン（デス−マーチンペルヨージナン、ジクロロメタン中１５％溶液１．６ｍＬ）を添加する。４時間撹拌した後、イソプロパノール（５ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、溶媒を真空中で蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：１２０ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．３８分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ−Ｈ］^-。
ステップ４：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）ブタン−２−オール
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロパナール（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、０℃で臭化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン／トルエン１：３中１．４Ｍ溶液８００μＬ）を添加する。３０分間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：１３０ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．３７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋ＮＨ₄］⁺。

【0551】

ステップ５：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）ブタン−２−オン
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）ブタン−２−オール（１３０ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、０℃で１，１−ジヒドロ−１，１，１−トリアセトキシ−１，２−ベンズヨードキソル−３（１Ｈ）−オン（デス−マーチンペルヨージナン、ジクロロメタン中１５％溶液１．４ｍＬ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：１００ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ６：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルブタン−２−オール
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）ブタン−２−オン（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、０℃で臭化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン／トルエン１：３中１．４Ｍ溶液８４０μＬ）を添加する。混合物を２時間撹拌すると同時に、室温に温め、次に飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して標題化合物を得る。収量：１０５ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．４７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0552】

ステップ７：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルブタン−２−オールから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．８３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0553】

中間体７４
１−オキサ−６−チアスピロ［２．５］オクタン

【化221】

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トリメチルスルホキソニウムヨウ化物（２ｇ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）懸濁液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液８２０ｍｇ）を少しずつ添加する。混合物を１時間撹拌し、ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（２ｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液を滴加する。混合物を１２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで２回洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：７４２ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．６４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝１３１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0554】

中間体７５
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（（１，１−ジオキソ−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化222】

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【0555】

ステップ１：４−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（７００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１．７ｇ）および１−オキサ−６−チアスピロ［２．５］オクタン（５８６ｍｇ）を添加する。混合物を１００℃で１２時間撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。混合有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：９８６ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋ＮＨ₄］⁺。

【0556】

ステップ２：１，１−ジオキソ−４−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール
４−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（１７５ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、−１０℃でメタ−クロロ−過安息香酸（ＭＣＰＢＡ、２７０ｍｇ、７０％）を添加する。混合物を１２時間撹拌すると同時に、室温に温める。混合物をジクロロメタンで希釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル７０：３０→０：１００）、標題化合物を得る。収量：１５２ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋ＮＨ₄］⁺。

【0557】

ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（（１，１−ジオキソ−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１９０ｍｇ）、１，１−ジオキソ−４−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（１５０ｍｇ）、Ｋ₃ＰＯ₄（２５０ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（２１ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）および水（１００μＬ）に懸濁させる。混合物をアルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１１０℃で３時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を、ジエチルエーテルと飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル５０：５０→０：１００）、標題化合物を得る。収量：９０ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．５３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝６２５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0558】

中間体７６
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロピル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化223】

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【0559】

ステップ１：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロピルメタンスルホナート
冷却した（０℃）３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロパン−１−オール（２５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１６０μＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（８５０μＬ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液に分け、３０分間激しく撹拌する。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：２３５ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｎａ］⁺。
ステップ２：（３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロピル）（メチル）スルファン
ＮａＳＭｅ（６５ｍｇ）を、３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロピルメタンスルホナート（２３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に添加する。混合物を１２時間撹拌する。ＮａＳＭｅ（２５ｍｇ）を添加し、混合物を１時間撹拌する。次に、混合物を水とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→８０：２０）、標題化合物を得る。収量：１４５ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．８８分。

【0560】

ステップ３：２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（３−（メチルスルホニル）プロピル）ベンゼン
標題化合物を、中間体７５のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、（３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロピル）（メチル）スルファンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロピル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（３−（メチルスルホニル）プロピル）ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0561】

中間体７７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルホンアミド）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化224】

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【0562】

ステップ１：２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチルカルバマート（３１０ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（７００μＬ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。次に、飽和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌し、各相を分離する。有機相を飽和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量：２００ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．８３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２４４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0563】

ステップ２：Ｎ−（２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチル）メタンスルホンアミド
冷却した（０℃）２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エタンアミン（１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（６３μＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（３２μＬ）を添加する。混合物を０℃で２時間撹拌する。次に、混合物をジクロロメタンと水に分ける。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：９０ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0564】

ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルホンアミド）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよびＮ−（２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチル）メタンスルホンアミドから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．５９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0565】

中間体７８
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−アセトアミドエチル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化225】

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【0566】

ステップ１：２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）エタノール
薄青色が観測されるまで、Ｏ₃を、冷却した（−７８℃）５−アリル−２−ブロモ−１，３−ジメチルベンゼン（２ｇ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液中に発泡させる。次に、色が消失するまで、Ｏ₂を溶液中に発泡させる。その後、メタノール（７０ｍＬ）およびＮａＢＨ₄（１．４５ｇ）を添加し、混合物を１２時間撹拌すると同時に、室温に温める。次に、混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：３９０ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．２２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ］⁺。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）エタンアミン
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（２．８５ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）エタノール（９５０ｍｇ）、ジ−ｔｅｒｔブチル−イミノジカルボキシラート（３．７５ｇ）およびトリブチルホスフィン（４．４ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に−１０℃で１５分間かけて滴加する。得られた溶液を２時間撹拌すると同時に、室温に温め、次に飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とジクロロメタンに分ける。水相をジクロロメタンで抽出する。混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：１．１９ｇ；ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

【0567】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３，５−ジメチルフェネチルカルバマート
Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）エタンアミン（１．１９ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３２０μＬ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とジクロロメタンに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：５５０ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0568】

ステップ４：２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）エタンアミン
標題化合物を、中間体７７のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３，５−ジメチルフェネチルカルバマートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．８３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２２８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0569】

ステップ５：Ｎ−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェネチル）アセトアミド
冷却した（０℃）２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）エタンアミン（１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（６８μＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（３１μＬ）を添加する。混合物を０℃で２時間撹拌する。次に、混合物をジクロロメタンと水に分ける。有機相を分離し、乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：２５ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ６：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−アセトアミドエチル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよびＮ−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェネチル）アセトアミドから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．５３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0570】

中間体７９
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−アセトアミドエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化226】

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【0571】

ステップ１：Ｎ−（２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチル）アセトアミド
標題化合物を、中間体７８のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エタンアミンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−アセトアミドエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよびＮ−（２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチル）アセトアミドから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．５０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0572】

中間体８０
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化227】

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【0573】

ステップ１：Ｎ−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェネチル）メタンスルホンアミド
標題化合物を、中間体７７のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）エタンアミンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよびＮ−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェネチル）メタンスルホンアミドから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．５８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５６８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0574】

中間体８１
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化228】

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【0575】

ステップ１：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチルピロリジン−２−オン
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、３−ブロモ−１−メチルピロリジン−２−オン（１００ｍｇ）およびＫ₂ＣＯ₃（１０５ｍｇ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。次に、混合物を水とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：６５ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0576】

ステップ２：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチルピロリジン−２−オンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．６０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0577】

中間体８２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化229】

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【0578】

ステップ１：５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサチアン−２−オキシド
２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジオール（１ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化チオニル（７３５μＬ）を滴加する。混合物を４０℃で３時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とジクロロメタンに分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量：１ｇ；ＴＬＣ：ｒ_f＝０．６５（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）。
ステップ２：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（６２５ｍｇ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物に、５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサチアン−２−オキシド（４６７ｍｇ）を添加する。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、次に水と酢酸エチルに分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：２５１ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0579】

ステップ３：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピルメタンスルホナート
冷却した（０℃）３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（２５１ｍｇ）およびトリエチルアミン（１６０μＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（７５μＬ）を添加する。混合物を２日間撹拌すると同時に、室温に温める。次に、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：２７１ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0580】

ステップ４：２−ブロモ−５−（２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−１，３−ジメチルベンゼン
マイクロ波バイアル中、メタンスルフィン酸ナトリウム（７２０ｍｇ）を、３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピルメタンスルホナート（２７１ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（８ｍＬ）溶液に添加する。混合物を１８０℃で３０分間加熱する。次に、混合物をジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：３２ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．４７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0581】

ステップ５：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび２−ブロモ−５−（２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−１，３−ジメチルベンゼンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．８１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝６１１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0582】

中間体８３
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチルシクロペンタノール（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）

【化230】

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【0583】

ステップ１：３−（ベンジルオキシ）シクロペンタノール
アルゴン下で、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液；２．８５ｇ）を、冷却した（０℃）シクロペンタン−１，３−ジオール（３．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に添加する。混合物を１２時間撹拌し、その後（４．２ｍＬ）を滴加し、室温で１２時間撹拌する。その後、混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液とジエチルエーテルに分ける。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル５０：５０→２０：８０）、標題化合物を得る。収量：５４０ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝１９３［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：３−（ベンジルオキシ）シクロペンタノン
３−（ベンジルオキシ）シクロペンタノール（５３０ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、０℃で１，１−ジヒドロ−１，１，１−トリアセトキシ−１，２−ベンズヨードキソル−３（１Ｈ）−オン（デス−マーチンペルヨージナン、ジクロロメタン中１５％溶液８ｍＬ）を添加する。混合物を３時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル９０：１０→４０：６０）、標題化合物を得る。収量：４３０ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝１９１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0584】

ステップ３：３−（ベンジルオキシ）−１−メチルシクロペンタノール
臭化メチルマグネシウム（４．８ｍＬ、トルエン／テトラヒドロフラン３：１中１．４Ｍ溶液）を、３−（ベンジルオキシ）シクロペンタノン（４２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にアルゴン下で−７８℃において滴加する。混合物を１２時間撹拌すると同時に、室温に温め、１ＭのＨＣｌ水溶液と酢酸エチルに分ける。水相を酢酸エチルで抽出する。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空中で蒸発させて、標題化合物を得る。収量：４００ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２２９［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

【0585】

ステップ４：１−メチルシクロペンタン−１，３−ジオール
標題化合物を、中間体３９のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、３−（ベンジルオキシ）−１−メチルシクロペンタノールから調製する。混合物を１２時間かけて水素化する。ＴＬＣ：ｒ_f＝０．１８（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル１：１）。
ステップ５：３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル４−メチルベンゼンスルホナート
標題化合物を、中間体４６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、１−メチルシクロペンタン−１，３−ジオールから調製する。ＴＬＣ：ｒ_f＝０．４８（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル１：１）。

【0586】

ステップ６：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチルシクロペンタノール（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（３００ｍｇ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（６００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物に、３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル４−メチルベンゼンスルホナート（２７５ｍｇ）を添加する。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次に水とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（石油エーテル／酢酸エチル９０：１０→３０：７０）。エナンチオマーを、キラル相でＳＦＣによって分離する（カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＩＡ、５μｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ；溶出剤：ｓｃＣＯ₂／（メタノール＋０．２％ジエチルアミン）８５：１５、１０ｍＬ／分）。
エナンチオマー１：ｔ_R＝４．７分；収量：３１ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．４７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］⁺。
エナンチオマー２：ｔ_R＝５．７分；収量：４２ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．４７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0587】

中間体８４
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（ジアステレオマー１）

【化231】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチルシクロペンタノール（エナンチオマー１）から調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．８１分。

【0588】

中間体８５
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（ジアステレオマー２）

【化232】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチルシクロペンタノール（エナンチオマー２）から調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．８１分。

【0589】

中間体８６
メチル２−（（３Ｓ）−６−（７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化233】

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【0590】

ステップ１：４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
ＮａＢＨ₄（６０ｍｇ）を、４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５００ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液にアルゴン下で０℃において少しずつ添加する。混合物を１２時間撹拌すると同時に、室温に温め、氷水と酢酸エチルに分ける。１ＭのＨＣｌ水溶液を、激しく撹拌しながらゆっくり添加する。各相を分離し、有機相をブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル９５：５→７０：３０）、標題化合物を得る。収量：４２５ｍｇ。
ステップ２：メチル２−（（３Ｓ）−６−（４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0591】

ステップ３：メチル２−（（３Ｓ）−６−（７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0592】

ステップ４：メチル２−（（３Ｓ）−６−（７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルブタン−２−オールから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．７４分／０．７８分（ジアステレオマー混合物）；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

【0593】

中間体８７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化234】

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メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４０ｍｇ）およびＫ₂ＣＯ₃（１５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物に、４−（クロロメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５ｍｇ）を添加する。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次に水とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：４４ｍｇ；ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．１１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５９１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0594】

中間体８８
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化235】

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メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４０ｍｇ）およびＫ₂ＣＯ₃（１５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物に、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１７ｍｇ）を添加する。混合物を８０℃で１２時間撹拌する。Ｋ₂ＣＯ₃（１５ｍｇ）および４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１７ｍｇ）を添加し、混合物を８０℃で６時間撹拌する。再び、Ｋ₂ＣＯ₃（１５ｍｇ）および４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１７ｍｇ）を添加し、混合物を８０℃で１２時間撹拌する。次に、混合物を水とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：３５ｍｇ；ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．２３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５６８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0595】

中間体８９
４−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンおよび４−（４−（７−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３，５−ジメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン

【化236】

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【0596】

ステップ１：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
マイクロ波バイアル中、２，５−ジブロモ−１，３−ジメチルベンゼン（８００ｍｇ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６４０ｍｇ）およびＫ₃ＰＯ₄（１．３ｇ）を、トルエン（１２ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を６０℃で１２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：４０４ｍｇ。

【0597】

ステップ２：４−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンおよび４−（４−（７−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３，５−ジメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
マイクロ波バイアル中、７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２００ｍｇ）、４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２００ｍｇ）、Ｋ₃ＰＯ₄（３１０ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（２５ｍｇ）を、トルエン（２ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（２５０μＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１１０℃で３時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルと飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル９０：１０→５０：５０）、標題化合物を得る。
４−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン：収量：１００ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］⁺。
４−（４−（７−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３，５−ジメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン：収量：４８ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0598】

中間体９０
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化237】

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【0599】

ステップ１：７−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム活性炭（３０ｍｇ）を添加し、混合物を、２バールの圧力で１２時間かけて水素化する。触媒を濾別し、メタノールで洗浄する。混合母液を濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル８０：２０→５０：５０）、標題化合物を得る。収量：５５ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．３６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0600】

ステップ２：（Ｓ）−７−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体１のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、７−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

【0601】

ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−７−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法２６）：ｔ_R＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0602】

中間体９１
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化238】

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【0603】

ステップ１：（Ｓ）−４−（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
標題化合物を、中間体１のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−（７−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0604】

中間体９２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化239】

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【0605】

ステップ１：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１７０ｍｇ）および２，６−ジメチルピリジン（ルチジン）（８５μＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８０μＬ）で滴下処理する。混合物を室温で４時間撹拌し、０℃に冷却し、２，６−ジメチルピリジン（ルチジン）（８５μＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（８０μＬ）を添加し、混合物を１２時間撹拌すると同時に、室温に温める。０℃に冷却した後、２，６−ジメチルピリジン（ルチジン）（８５μＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（８０μＬ）を添加し、混合物を４時間撹拌すると同時に、室温に温める。混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：２２５ｍｇ；ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．２５分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝６０２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0606】

ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（５０ｍｇ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（２３ｍｇ）およびＫ₃ＰＯ₄（４０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に懸濁させる。混合物をアルゴンで１０分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（３ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を７０℃で１２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：２７ｍｇ；ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0607】

中間体９３
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化240】

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【0608】

ステップ１：１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルボロン酸
４−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を、冷却した（−１８℃）イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ溶液３２ｍＬ）に滴加する。混合物を−１０℃で１時間撹拌し、次にホウ酸トリメチル（８．１ｍＬ）を滴加する。その後、混合物を１２時間撹拌すると同時に、室温に温める。混合物を０℃に冷却し、塩酸（１９ｍＬ、４Ｎ）を添加し、混合物を酢酸エチルで希釈する。１２時間撹拌した後、有機相をデカントする。酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を残渣に添加し、その後ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を添加する。混合物を５分間撹拌し、形成された沈殿物を濾過によって単離する。固体材料をジイソプロピルエーテルと研和し、濾過し、真空中で乾燥させる。収量：４．６ｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝１５４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0609】

ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン（ｄｉｈｙｄｒｏｙｒｉｄｉｎ）−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（５０ｍｇ）、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルボロン酸（１７ｍｇ）を、Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（１２５μＬ、２Ｍテトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）と混合する。混合物をアルゴンで５分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（３ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を７０℃で２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：３２ｍｇ；ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0610】

中間体９４
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−クロロ−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３イル）アセタート

【化241】

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【0611】

ステップ１：（Ｓ）−４−ブロモ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体１のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝２４４、２４６、２４８［Ｍ−Ｈ］^-。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−ブロモ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．８４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４３７、４３９、４４１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0612】

ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体３９のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、テトラヒドロフラン中ラネーニッケルの存在下で室温において水素化することによって、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．６３分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝４７７、４７９［Ｍ−Ｈ］^-。

【0613】

ステップ５：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−クロロ−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体３９のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（ブロモメチル）−３−メチルオキセタンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５６３、５６５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0614】

中間体９５
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ビス（メトキシメチル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化242】

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【0615】

ステップ１：ジメチル５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）イソフタラート
ジメチル５−ヒドロキシイソフタラート（５００ｍｇ）、（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（９１５ｍｇ）および炭酸（ｃａｒｂｏｎｔｅ）カリウム（８５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物を、５０℃で５時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：（５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−１，３−フェニレン）ジメタノール
標題化合物を、テトラヒドロフラン中水素化リチウムアルミニウムで還元することによって、ジメチル５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）イソフタラートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．６９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0616】

ステップ３：（２−ブロモ−５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−１，３−フェニレン）ジメタノール
ＮＢＳ（２１２ｍｇ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中（（５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−１，３−フェニレン）ジメタノール（２７０ｍｇ）に添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル５０：５０→０：１００）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．７６分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ−Ｈ］^-。

【0617】

ステップ４：３−（（４−ブロモ−３，５−ビス（メトキシメチル）フェノキシ）メチル）−３−メチルオキセタン
水素化ナトリウム（鉱物油中５０％；１５０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ中（２−ブロモ−５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−１，３−フェニレン）ジメタノール（３７０ｍｇ）にアルゴン雰囲気下で添加する。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（５４６ｍｇ）を添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌する。さらなる水素化ナトリウム（鉱物油中５０％；１１０ｍｇ）およびヨウ化メチル（２００μＬ）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。混合抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→６０：４０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋ＮＨ₄］⁺。

【0618】

ステップ５：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ビス（メトキシメチル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（（４−ブロモ−３，５−ビス（メトキシメチル）フェノキシ）メチル）−３−メチルオキセタンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．７２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝６０７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0619】

中間体９６
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化243】

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ステップ１：１−（４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチルベンゼン（１．００ｇ）、２−メチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）プロパン−２−オール（１．１１ｇ）、および２ＭのＮａ₂ＣＯ₃水溶液（４．０ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中混合物を、アルゴンで３分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（８５ｍｇ）を添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を水および酢酸エチルで希釈する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３２３、３２５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0620】

ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび１−（４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．２３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５８５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0621】

中間体９７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化244】

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【0622】

ステップ１：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチルベンゼンおよび１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２９２、２９４［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0623】

中間体９８
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化245】

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【0624】

ステップ１：５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチルベンゼンおよび１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２９２、２９４［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0625】

中間体９９
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化246】

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【0626】

ステップ１：１−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチルベンゼン（５００ｍｇ）、１，２，４−トリアゾール（３４０ｍｇ）、炭酸カリウム（７７０ｍｇ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（２３２ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン中混合物を、１３０℃で終夜撹拌する。さらなる炭酸カリウム（７７０ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２３２ｍｇ）を添加し、混合物を１５０℃にして４時間加熱する。室温に冷却した後、混合物をテトラヒドロフランで希釈し、濾過する。濾液を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２５２、２５４［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび１−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0627】

中間体１００
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化247】

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【0628】

ステップ１：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）フラン
２，５−ジブロモ−１，３−ジメチルベンゼン（２．００ｇ）、１−フラン−３−イルボロン酸（８５６ｍｇ）、および２ＭのＮａ₂ＣＯ₃水溶液（１１ｍＬ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中混合物を、アルゴンで５分間パージする。テトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム（０）（２７０ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃で終夜撹拌する。さらなるテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム（０）（５０ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃でさらに５時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を、酢酸エチルおよびＮＨ₄Ｃｌ水溶液で希釈する。水相を酢酸エチルで抽出し、混合抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→９０：１０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．２２分；質量スペクトル（ＥＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ］⁺。

【0629】

ステップ２：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２，５−ジヒドロフラン
トリエチルシラン（３．６７ｍＬ）を、３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）フラン（５８０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸溶液に滴加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を添加し、水相を分離し、酢酸エチルで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２５１、２５３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0630】

ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２，５−ジヒドロフランから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．２６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ４：２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
標題化合物を、中間体６２のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、ＬｉＯＨｘＨ₂Ｏの代わりにＮａＯＨを使用して、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝０．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0631】

中間体１０１

【化248】

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【0632】

ステップ１：２−ブロモ−１−クロロ−５−フルオロ−３−ヨードベンゼン
ｔｅｒｔ−ブチルニトライト（４．００ｍｌ）を、臭化銅（ＩＩ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）懸濁液に０℃で滴加する。混合物を６５℃に加熱し、３０分間撹拌する。２−クロロ−４−フルオロ−６−ヨード−フェニルアミン（６．３０ｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を滴加し、得られた混合物を６５℃で１時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で希釈する。水相を酢酸エチルで抽出し、混合抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→９８：２）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ］⁺。
ステップ２：メチル３−（２−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパノアート
標題化合物を、中間体１７のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１−クロロ−５−フルオロ−３−ヨードベンゼンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．１１分。

【0633】

ステップ３：３−（２−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン酸
標題化合物を、中間体１７のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、メチル３−（２−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパノアートから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ−Ｈ］^-。
ステップ４：４−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
標題化合物を、中間体２５のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、３−（２−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン酸から調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0634】

ステップ５：（Ｓ）−４−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体１のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ−Ｈ］^-。
ステップ６：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．２３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0635】

ステップ７：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体３９のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．３２分。
ステップ８：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−クロロ−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体３９のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0636】

ステップ９：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−クロロ−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体３９のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−クロロ−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび３−ヒドロキシ−３−メチルブチル４−メチルベンゼンスルホナートから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．２５分。

【0637】

中間体１０２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−クロロ−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化249】

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標題化合物を、中間体３９のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−クロロ−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートおよび（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナートから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．２６分。

【0638】

中間体１０３
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化250】

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【0639】

ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）シラン
標題化合物を、中間体１２のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝１．２６分。
ステップ２：３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−フルオロピリジン
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）シランおよび３−ブロモ−２−フルオロピリジンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝１．３２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0640】

ステップ３：３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン
３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−フルオロピリジン（２３０ｍｇ）のＮ−メチル−ピロリドン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎ）（ＮＭＰ、２ｍＬ）溶液に、ピロリジン（１６６μＬ）添加する。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、水と酢酸エチルに分け、水相を酢酸エチルで２回抽出する。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して標題化合物を得る。収量：２６０ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．１５分。
ステップ４：（１Ｓ）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体４のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．７０分。

【0641】

ステップ５：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（１Ｓ）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９６分。

【0642】

中間体１０４
２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン

【化251】

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標題化合物を、中間体１２のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0643】

中間体１０５
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化252】

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【0644】

ステップ１：６−クロロ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
６−クロロピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５ｇ）、ヨウ化メチル（２．６ｍＬ）およびＫ₂ＣＯ₃（１０．６ｇ）のアセトン（１００ｍＬ）中混合物を、終夜室温で撹拌する。混合物を水と酢酸エチルに分離する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルと研和して、標題化合物を得る。収量：５．１ｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝０．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝１４５［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体５のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、６−クロロ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンおよび２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから調製する。混合物を６５℃で１２時間撹拌する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝０．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0645】

ステップ３：６−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．６ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６．５ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（３０ｍＬ）溶液に、１０〜１５℃でＮａＮＯ₃（１．６ｇ）およびＫＩ（４．７ｇ）の水（１０ｍＬ）溶液を滴加する。混合物を１５℃で２０分間、室温で３時間撹拌する。その後、混合物を、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２０ｍＬ）および１０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液（２０ｍＬ）で処理する。混合物を酢酸エチルで４回抽出する。混合有機相を１０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発させる。粗製生成物を次のステップで直接使用する。
ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、６−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0646】

中間体１０６
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化253】

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【0647】

ステップ１：５−ブロモ−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３ｇ）、ヨウ化メチル（１．１ｍＬ）およびＫ₂ＣＯ₃（２．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中混合物を、室温で５時間撹拌する。混合物を濾過し、母液を濃縮する。残渣を水とジクロロメタンに分離する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して標題化合物を得る。収量：３８５ｍｇ；ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝０．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝１８９［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：５−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体５のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、５−ブロモ−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよび２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから調製する。混合物を７０℃で１２時間撹拌する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝０．６３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0648】

ステップ３：５−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体１０５のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、５−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、５−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１４）：ｔ_R＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0649】

中間体１０７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリダジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化254】

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【0650】

ステップ１：２，６−ジメチル−４−（ピリダジン−４−イル）アニリン
標題化合物を、中間体５のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、臭化水素酸４−ブロモピリダジンおよび２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから調製する。混合物を７０℃で１２時間撹拌する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝０．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２００［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）ピリダジン
標題化合物を、中間体１０５のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、２，６−ジメチル−４−（ピリダジン−４−イル）アニリンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0651】

ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリダジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）ピリダジンおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１５）：ｔ_R＝１．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0652】

中間体１０８
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化255】

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【0653】

ステップ１：２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−４−イル）アニリン
標題化合物を、中間体５のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、塩酸４−ブロモピリミジンおよび２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから調製する。混合物を７０℃で１２時間撹拌する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝０．７４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２００［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）ピリミジン
標題化合物を、中間体１０５のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−４−イル）アニリンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0654】

ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）ピリミジンおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１５）：ｔ_R＝１．２６分。

【0655】

中間体１０９
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化256】

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【0656】

ステップ１：５−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４，５−ジクロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１ｇ）を、ＨＩ水溶液（５７％、８．５ｍＬ）に溶解させ、混合物を１２時間加熱還流させる。室温に冷却した後、混合物をＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液（３０％、１００ｍＬ）で処理し、１時間撹拌する。次に、混合物をジクロロメタンで３回抽出する。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルと研和する。収量：４１４ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝１４５［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：５−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体５のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、５−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよび２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから調製する。混合物を６０℃で１２時間撹拌する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝０．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0657】

ステップ３：５−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体１０５のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、５−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、５−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１４）：ｔ_R＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0658】

中間体１１０
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化257】

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【0659】

ステップ１：４−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルアニリン
標題化合物を、中間体５のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、４−クロロ−２−メトキシピリミジンおよび２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから調製する。混合物を６０℃で１２時間撹拌する。ＬＣ（方法１４）：ｔ_R＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−２−メトキシピリミジン
標題化合物を、中間体１０５のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、５−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンから調製する。ＬＣ（方法１４）：ｔ_R＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0660】

ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−２−メトキシピリミジンおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0661】

中間体１１１
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化258】

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【0662】

ステップ１：５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール
４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、ＮＨ₄Ｃｌ（７７０ｍｇ）およびＮａＮ₃（８００ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃にして１２時間加熱する。室温に冷却した後、混合物を水で希釈する。形成した沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得る。収量：６５０ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾールおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0663】

中間体１１２
５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾールおよび５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール

【化259】

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５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（７８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（４３２ｍｇ）およびＭｅＩ（２１０μＬ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌する。次に混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。混合有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５→７０：３０）、標題化合物を得る。
５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール：収量：１３５ｍｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．０３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］⁺。
５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール：収量：６６０ｍｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0664】

中間体１１３
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化260】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾールおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．２６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0665】

中間体１１４
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化261】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0666】

中間体１１５
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化262】

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【0667】

ステップ１：４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−２−メトキシピリミジンを、３３％ＨＢｒの酢酸溶液（７．７ｍＬ）に溶解させ、混合物を室温で１２時間撹拌する。次に混合物を水で希釈する。形成した沈殿物を濾別し、アセトンで洗浄し、乾燥させる。収量：１ｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ）、ヨウ化メチル（１６５μＬ）およびＫ₂ＣＯ₃（２５４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌する。次に、混合物を水とジクロロメタンに分ける。水相をジクロロメタンで２回抽出し、混合有機相をブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発させる。残渣をジエチルエーテルと研和する。固体を濾別し、乾燥させて、標題化合物を得る。収量：３８０ｍｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0668】

ステップ３：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、４−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１５）：ｔ_R＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0669】

中間体１１６
１−（５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オールおよび２−（５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール

【化263】

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【0670】

５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（５００ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ₂ＣＯ₃（６４５ｍｇ）および１，１−ジメチルオキシラン（４５０μＬ）を添加する。バイアルを封止し、混合物を６０℃にして３時間加熱する。Ｃｓ₂ＣＯ₃（４００ｍｇ）および１，１−ジメチルオキシラン（３００μＬ）を添加し、混合物を６０℃にして１２時間加熱する。１，１−ジメチルオキシラン（４５０μＬ）を添加した後、混合物を８０℃にして６時間加熱する。次に溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分ける。水相を酢酸エチルで２回抽出し、混合有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。濃縮した後、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。
１−（５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オール：収量：３１０ｍｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］⁺。
２−（５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール：収量：４０ｍｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0671】

中間体１１７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化264】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、１−（５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オールおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１５）：ｔ_R＝１．２４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５８７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0672】

中間体１１８
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化265】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、２−（５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１５）：ｔ_R＝１．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５８７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0673】

中間体１１９
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化266】

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【0674】

ステップ１：３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン
標題化合物を、中間体１０３のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、ピペリジンおよび３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−フルオロピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．２０分。

【0675】

ステップ２：（１Ｓ）−４−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体４のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．７３分。
ステップ３：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（１Ｓ）−４−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９２分。

【0676】

中間体１２０
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−フェノキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化267】

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【0677】

ステップ１：３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−フェノキシピリジン
３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−フルオロピリジン（２２０ｍｇ）をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ、２．５ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯｔＢｕのテトラヒドロフラン（１ｍＬ、１Ｍ）溶液およびフェノール（ｐｈｅｎｏｌｅ）（１８０ｍｇ）で処理し、２００℃にして２時間加熱する。こうして得られた混合物を、次のステップで直接使用する。
ステップ２：（１Ｓ）−４−（２−フェノキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体４のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−フェノキシピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９８分。
ステップ３：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−フェノキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（（１Ｓ）−４−（２−フェノキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．２２分。

【0678】

中間体１２１
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（ネオペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化268】

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【0679】

ステップ１：３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−（ネオペンチルオキシ）ピリジン
２，２−ジメチルプロパン−１−オール（５９ｍｇ）を０℃でＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ、２ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨ（２７ｍｇ、鉱物油中５５％分散液）で処理し、１５分間撹拌する。混合物を室温に温め、３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−フルオロピリジン（２００ｍｇ）のＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ、１ｍＬ）溶液で処理し、７５℃で１２時間撹拌する。２，２−ジメチルプロパン−１−オール（５９ｍｇ）およびＮａＨ（２７ｍｇ、鉱物油中５５％分散液）を添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌する。こうして得られた混合物を、次のステップで直接使用する。

【0680】

ステップ２：（１Ｓ）−４−（２−（ネオペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
標題化合物を、中間体４のステップ４に記載の手順に類似の手順に従って、３−（（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−（ネオペンチルオキシ）ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．１１分。

【0681】

ステップ３：メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（ネオペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、（１Ｓ）−４−（２−（ネオペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールおよび（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１５）：ｔ_R＝１．３２分。

【0682】

中間体１２２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化269】

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【0683】

ステップ１：６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体１０６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、６−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オンから調製する。
ステップ２：６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体５のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよび２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから調製する。混合物を６０℃で１２時間撹拌する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝０．７８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0684】

ステップ３：６−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
標題化合物を、中間体１０５のステップ３に記載の手順に類似の手順に従って、６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ４：メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート
標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、６−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0685】

中間体１２３
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化270】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドおよびメチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0686】

中間体１２４
５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールおよび５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール

【化271】

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【0687】

ステップ１：５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−２Ｈ−テトラゾール
マイクロ波バイアル中、２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリル（１ｇ）およびアジドトリブチルスズ（１．１２ｍＬ）を、トルエン（８．４ｍＬ）に溶解させる。バイアルを封止し、混合物を１２５℃にして７２時間加熱する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収量：４９４ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールおよび５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（９８６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４ｍＬ）溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（５３０ｍｇ）およびＭｅＩ（２９５μＬ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。次に溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分ける。水相を酢酸エチルで２回抽出し、混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ₂ＳＯ₄）。濃縮した後、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。
５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール：収量：５４７ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］⁺。
５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール：収量：４５７ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0688】

中間体１２５
メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（３−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化272】

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【0689】

マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１００ｍｇ）、５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（７８ｍｇ）、Ｋ₃ＰＯ₄（１３６ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間パージする。［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾル（ｉｎｉｄａｚｏｌ）−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８．５ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を１００℃で１２時間撹拌する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、こうして得られた生成物を次のステップで直接使用する。

【0690】

中間体１２６
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−ピリジン

【化273】

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標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンおよび２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２６２／２６４（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0691】

中間体１２７
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化274】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0692】

中間体１２８
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化275】

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標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−ブロモ−３−ヨード−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４９８／５００（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0693】

中間体１２９
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−フラン−３−イル−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化276】

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標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよびフラン−３−ボロン酸から調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0694】

中間体１３０
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−フェニル−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化277】

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標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよびフェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0695】

中間体１３１
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−ピリジン

【化278】

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標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンおよび２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝０．８７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２７６／２７８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0696】

中間体１３２
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３，５−トリメチル−ピラゾール

【化279】

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標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，５−トリメチル−ピラゾールおよび２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２９３／２９５（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0697】

中間体１３３
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１，３，５−トリメチル−ピラゾル−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化280】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３，５−トリメチル−ピラゾールから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．２４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0698】

中間体１３４
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−（３，６−ジヒドロピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化281】

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標題化合物のメチルエステルを、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピランから調製する。メチルエステルである｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（３，６−ジヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルをけん化することによって、例１０に記載の手順に類似の手順に従って標題化合物を得る。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0699】

中間体１３５
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピリジン

【化282】

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標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、５−メチル−ピリジン−３−ボロン酸および２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２７６／２７８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0700】

中間体１３６
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化283】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピリジンから調製する。

【0701】

中間体１３７
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−ピリジン

【化284】

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標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、ピリジン−３−ボロン酸および２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２６２／２６４（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0702】

中間体１３８
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化285】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−ピリジンから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0703】

中間体１３９
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピリミジン

【化286】

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標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−５−メチル−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２７７／２７９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0704】

中間体１４０
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化287】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．２７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0705】

中間体１４１
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピラジン

【化288】

[この文献は図面を表示できません]

【0706】

ステップ１：２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼン
撹拌棒を備えたフラスコ中、２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼン（１．０ｇ）、ビス−（ピナコラート）−ジボロン（１．０ｇ）、酢酸カリウム（１．１ｇ）およびジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を、アルゴンで５分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２６ｇ）を室温で添加し、混合物を９０℃で３時間撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィーで処理して（ＨＰＬＣ；アセトニトリル／水）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．３０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３１１／３１３（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピラジン
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−５−メチル−ピラジンから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２７７／２７９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0707】

中間体１４２
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化289】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピラジンから調製する。

【0708】

中間体１４３
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−ピリミジン

【化290】

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標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび４−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２９１／２９３（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0709】

中間体１４４
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化291】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．２４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0710】

中間体１４５
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−メトキシ−ピリジン

【化292】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−メトキシ−ピリジン−４−ボロン酸および２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．２４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２９３／２９５（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0711】

中間体１４６
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化293】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−メトキシ−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．３０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0712】

中間体１４７
５−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−ピリジン

【化294】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−メチル−ピリジン−５−ボロン酸および２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２７６／２７８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0713】

中間体１４８
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化295】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび５−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0714】

中間体１４９
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−メチル−ピラジン

【化296】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−６−メチル−ピラジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２７７／２７９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0715】

中間体１５０
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化297】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−メチル−ピラジンから調製する。ＬＣ（方法２６）：ｔ_R＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0716】

中間体１５１
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−４−メチル−ピリミジン

【化298】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−４−メチル−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２７７／２７９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0717】

中間体１５２
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化299】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−４−メチル−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法２６）：ｔ_R＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0718】

中間体１５３
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−メチル−ピリダジン

【化300】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび３−ブロモ−６−メチル−ピリダジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．１１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２７７／２７９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0719】

中間体１５４
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化301】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−メチル−ピリダジンから調製する。ＬＣ（方法２６）：ｔ_R＝０．７５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0720】

中間体１５５
４−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−ピリジン

【化302】

[この文献は図面を表示できません]

【0721】

ステップ１：２−クロロ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼン
標題化合物を、中間体１４１のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、５−ブロモ−２−クロロ−１，３−ジメチル−ベンゼンおよびビス−（ピナコラート）−ジボロンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ２：４−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−ピリジン
標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−クロロ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび４−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリジンから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２４６／２４８（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0722】

中間体１５６
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化303】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0723】

中間体１５７
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−ピラジン

【化304】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ヨード−ピラジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２６３／２６５（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0724】

中間体１５８
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−ピラジン−２−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化305】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−ピラジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．３１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0725】

中間体１５９
２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−シクロプロピル−ピラジン

【化306】

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標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−クロロ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−５−シクロプロピル−ピラジンから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．２８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２５９／２６１（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0726】

中間体１６０
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化307】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−シクロプロピル−ピラジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．３１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５６５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0727】

中間体１６１
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化308】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２，６−ジメチル−フェニルボロン酸から調製する。

【0728】

中間体１６２
３−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−エチル−ピリダジン

【化309】

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標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−クロロ（ｃｌｏｒｏ）−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび３−ブロモ−６−エチル−ピリダジンから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．００分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２４７／２４９（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0729】

中間体１６３
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−エチル−ピリダジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化310】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび３−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−エチル−ピリダジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0730】

中間体１６４
５−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−メトキシ−ピリジン

【化311】

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標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−メトキシ−ピリジン−５−ボロン酸および５−ブロモ−２−クロロ−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．２１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２４８／２５０（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0731】

中間体１６５
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化312】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび５−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−メトキシ−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．２９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0732】

中間体１６６
３−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−ピリダジン

【化313】

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標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−クロロ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび３−クロロ−５−メトキシ−ピリダジンから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２４９／２５１（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0733】

中間体１６７
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化314】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび３−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−ピリダジンから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0734】

中間体１６８
５−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−メチル−ピリダジン

【化315】

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標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリダジンおよび５−ブロモ−２−クロロ−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２３３／２３５（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0735】

中間体１６９
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化316】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび５−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−メチル−ピリダジンから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0736】

中間体１７０
４−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，２−ジメチル−イミダゾール

【化317】

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標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−クロロ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび４−ブロモ−１，２−ジメチル−イミダゾールから調製する。

【0737】

中間体１７１
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１，２−ジメチル−イミダゾル−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化318】

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【0738】

標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，２−ジメチル−イミダゾールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0739】

中間体１７２
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−チアゾール

【化319】

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２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼン（０．２８ｇ）、２−チアゾリル亜鉛ブロミド（テトラヒドロフラン中０．５ｍｏｌ／Ｌ；１．９ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１００℃において３時間撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２６８／２７０（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0740】

中間体１７３
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−チアゾル−２−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化320】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−チアゾールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．２９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0741】

中間体１７４
４−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−メチル−イミダゾール

【化321】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、５−ブロモ−２−クロロ−１，３−ジメチル−ベンゼンおよび１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−イミダゾールから調製する。

【0742】

中間体１７５
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−イミダゾル−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化322】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−メチル−イミダゾールから調製する。

【0743】

中間体１７６
４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン

【化323】

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４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（１．５０ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．９０ｇ）、トリエチルアミン（１．８ｍＬ）およびエタノール（３０ｍＬ）の混合物を、還流温度で４時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を水に溶解させ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル７：３→３：７）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝０．７３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２４３／２４５（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0744】

中間体１７７
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール

【化324】

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無水酢酸（０．３５ｍＬ）を、４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン（０．３０ｇ）のコリジン（３ｍＬ）溶液に室温で添加する。溶液を室温で１時間、次に１２０℃で３時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を水およびアセトニトリルに溶解させ、得られた混合物を濾過する。濾液を逆相クロマトグラフィーで処理して（ＨＰＬＣ；アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２６７／２６９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0745】

中間体１７８
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化325】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．２８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

【0746】

中間体１７９
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−ピリジン

【化326】

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標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、カリウム５−メトキシ−ピリジン−２−トリフルオロボラートおよび２−ブロモ−５−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．７２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２９２／２９４（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0747】

中間体１８０
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化327】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0748】

中間体１８１
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−プロパ−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール

【化328】

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２−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ；０．５５ｇ）を、２−ヒドロキシ−イソ酪酸（０．１８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に室温で添加する。溶液を室温で１０分間撹拌した後、４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン（０．４０ｇ）を添加する。溶液を室温でさらに１０分間撹拌し、次に１１０℃で終夜撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィーで処理して（ＨＰＬＣ；アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３１３／３１５（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0749】

中間体１８２
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−［２−ヒドロキシ−プロパ−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化329】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−プロパ−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾールから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５７３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0750】

中間体１８３
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−ピリジン

【化330】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２６２／２６４（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0751】

中間体１８４
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−ピリジン−２−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化331】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0752】

中間体１８５
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−メチル−ピリジン

【化332】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−３−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２７６／２７８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0753】

中間体１８６
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化333】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0754】

中間体１８７
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−メチル−ピリジン

【化334】

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標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−６−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２７６／２７８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0755】

中間体１８８
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化335】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0756】

中間体１８９
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−４−メチル−ピリジン

【化336】

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標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−４−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２７６／２７８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0757】

中間体１９０
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化337】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−４−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0758】

中間体１９１
２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−４，６−ジメチル−ピリジン

【化338】

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標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−クロロ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−４，６−ジメチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２４６／２４８（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0759】

中間体１９２
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化339】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−４，６−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0760】

中間体１９３
２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，４−ジメチル−イミダゾール

【化340】

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標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−クロロ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−１，４−ジメチル−イミダゾールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２３５／２３７（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0761】

中間体１９４
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１，４−ジメチル−イミダゾル−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化341】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，４−ジメチル−イミダゾールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0762】

中間体１９５
２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピリジン

【化342】

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標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−クロロ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ブロモ−５−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２３２／２３４（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0763】

中間体１９６
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化343】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0764】

中間体１９７
２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−メチル−イミダゾール

【化344】

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標題化合物を、中間体９６のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、２−クロロ−１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンおよび２−ヨード−１−メチル−イミダゾールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．８０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２２１／２２３（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0765】

中間体１９８
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−イミダゾル−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル

【化345】

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標題化合物を、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−メチル−イミダゾールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0766】

中間体１９９
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（シクロプロピルメトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化346】

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メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４５ｍｇ）およびブロモメチルシクロプロパン（２９．４μｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（６３ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間振とうし、次に逆相ＨＰＬＣによって直接的にクロマトグラフィー処理した。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：１７ｍｇ；ＬＣ（方法２７）：ｔ_R＝１．３２分。

【0767】

中間体２００
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化347】

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メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体５１ｉ）（４６．３ｍｇ）および３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３９．２ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（６２ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間振とうし、次に逆相ＨＰＬＣによって直接的にクロマトグラフィー処理した。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：４４．５ｍｇ；ＬＣ（方法２３）：ｔ_R＝２．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0768】

中間体２０１
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化348】

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メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体５１ｉ）（４６．３ｍｇ）および４−（クロロメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４７．３ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（６２ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間振とうし、次に逆相ＨＰＬＣによって直接的にクロマトグラフィー処理した。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：４９．６ｍｇ；ＬＣ（方法２３）：ｔ_R＝１．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0769】

中間体２０２
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化349】

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【0770】

メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体５１ｉ）（４６．３ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−メトキシピリジンヒドロクロリド（５８．２ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（６２ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間振とうし、次に逆相ＨＰＬＣによって直接的にクロマトグラフィー処理した。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：４２ｍｇ；ＬＣ（方法２３）：ｔ_R＝２．２１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0771】

中間体２０３
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（オキサゾル−２−イルメトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化350】

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メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体５１ｉ）（４６．３ｍｇ）および２−（クロロメチル）オキサゾール（２５．３ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（６２ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間振とうした。別の一部の２−（クロロメチル）オキサゾール（２５．３ｍｇ）および炭酸カリウム（６２ｍｇ）を添加し、混合物を再び６０℃で２４時間振とうし、次に逆相ＨＰＬＣによって直接的にクロマトグラフィー処理した。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：３０．９ｍｇ；ＬＣ（方法２３）：ｔ_R＝２．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0772】

中間体２０４
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化351】

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【0773】

メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体５１ｉ）（４６．３ｍｇ）および２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３９．２ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（６２ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間振とうした。別の一部の２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３９．２ｍｇ）および炭酸カリウム（６２ｍｇ）を添加し、混合物を再び６０℃で２４時間振とうし、次に逆相ＨＰＬＣによって直接的にクロマトグラフィー処理した。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：３１．５ｍｇ；ＬＣ（方法２３）：ｔ_R＝１．５４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0774】

中間体２０５
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化352】

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メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体５１ｉ）（１３８ｍｇ）および４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１６０．３ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（１８５．７ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で４８時間振とうし、次に逆相ＨＰＬＣによって直接的にクロマトグラフィー処理した。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：１１７ｍｇ；ＬＣ（方法２３）：ｔ_R＝２．２６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0775】

中間体２０６
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化353】

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【0776】

メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体５１ｉ）（４６．３ｍｇ）および５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールヒドロクロリド（５０．１ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（６２ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間振とうした。別の一部の５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールヒドロクロリド（５０．１ｍｇ）および炭酸カリウム（６２ｍｇ）を添加し、混合物を再び６０℃で２４時間振とうし、次に逆相ＨＰＬＣによって直接的にクロマトグラフィー処理した。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：２７．８ｍｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0777】

中間体２０７
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化354】

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メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体５１ｉ）（４６．３ｍｇ）および４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールジヒドロクロリド（６１．１ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（１２４．４ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間振とうし、７０℃で７２時間振とうした。別の一部の４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールジヒドロクロリド（１２４．４ｍｇ）および炭酸カリウム（１２４．４ｍｇ）を添加し、混合物を再び１２０℃で２４時間振とうし、次に逆相ＨＰＬＣによって直接的にクロマトグラフィー処理した。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：１０．１ｍｇ；ＬＣ（方法２３）：ｔ_R＝２．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0778】

（例１）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−メチル−５−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化355】

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【0779】

４ＭのＮａＯＨ水溶液（３９μＬ）を、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−メチル−５−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（３４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）溶液に室温で添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物を水で希釈し、４ＭのＨＣｌ水溶液（４１μＬ）で中和する。得られた混合物を酢酸（ａｃａｔｅｔｅ）エチルで抽出し、混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（シクロヘキサン／酢酸エチル７０：３０→１０：９０）。こうして得られた生成物をアセトニトリル／水（１：１）に溶解させ、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：２５ｍｇ；ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0780】

（例２）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化356】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．３１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0781】

（例３）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化357】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を３５℃で１時間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．６２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0782】

（例４）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化358】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．６２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0783】

（例５）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化359】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ−Ｈ］^-。

【0784】

（例６）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化360】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．８６分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ−Ｈ］^-。

【0785】

（例７）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化361】

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マイクロ波バイアル中、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１００ｍｇ）、４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルブタン−２−オール（７０ｍｇ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（２Ｍ水溶液１．２ｍＬ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）の混合物を、アルゴンで５分間パージする。テトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム（０）（１３ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を９０℃で１２時間撹拌する。混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：２３ｍｇ；ＬＣ（方法５）：ｔ_R＝１．４８分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ−Ｈ］^-。

【0786】

（例８）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化362】

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【0787】

１ＭのＮａＯＨ水溶液（８０μＬ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（２８ｍｇ）のイソプロパノール（２ｍＬ）溶液に添加する。混合物を４０℃で１２時間撹拌する。１Ｎ塩酸（８０μＬ）を添加した後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→０：１００）。こうして得られた生成物をアセトニトリル／水（１：１）に溶解させ、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：１８ｍｇ；ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．４０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0788】

（例９）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化363】

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標題化合物を、例８に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0789】

（例１０）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化364】

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１ＭのＮａＯＨ水溶液（３４０μＬ）を、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（３３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）溶液に室温で添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。有機溶媒を真空中で蒸発させる。残渣を水で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液（３４０μＬ）で中和する。混合物を１時間撹拌する。形成した沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物を得る。収量：３２ｍｇ；ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．４３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0790】

（例１１）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化365】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．２６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0791】

（例１２）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化366】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．８７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0792】

（例１３）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化367】

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標題化合物を、例８に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．４２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0793】

（例１４）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（１−シアノシクロプロピル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化368】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（１−シアノシクロプロピル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．８４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0794】

（例１５）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化369】

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標題化合物を、例８に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．４２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0795】

（例１６）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化370】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0796】

（例１７）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化371】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．５４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0797】

（例１８）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化372】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．５６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0798】

（例１９）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−フルオロ−４−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化373】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−フルオロ−４−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．３０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0799】

（例２０）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化374】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．２４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0800】

（例２１）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，６−ジメチル−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化375】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，６−ジメチル−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0801】

（例２２）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，６−ジメチル−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化376】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４，６−ジメチル−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．２９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0802】

（例２３）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化377】

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１ＭのＮａＯＨ水溶液（４８０μＬ）を、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１８０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に室温で添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液で中和し、ジエチルエーテルとブラインに分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル６０：４０→１０：９０）、標題化合物を得る。収量：８０ｍｇ；ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋ＮＨ₄］⁺。

【0803】

（例２４）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化378】

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２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸（７０ｍｇ）のメタノール（１．５ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）溶液に、ペルオキソ一硫酸カリウム（オキソン（登録商標））（１５０ｍｇ）を添加する。混合物を室温で３時間撹拌し、次にペルオキソ一硫酸カリウム（オキソン（登録商標））（８０ｍｇ）を添加する。室温で１２時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（シクロヘキサン／酢酸エチル５０：５０→０：１００）。こうして得られた生成物をアセトニトリル／水（１：１）に溶解させ、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：７ｍｇ；ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0804】

（例２５）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化379】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0805】

（例２６）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−クロロ−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化380】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−クロロ−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．７８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0806】

（例２７）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化381】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0807】

（例２８）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化382】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0808】

（例２９）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−クロロ−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化383】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−クロロ−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0809】

（例３０）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化384】

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１ＭのＮａＯＨ水溶液（５８５μＬ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１２５ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に添加する。混合物を４０℃で１２時間撹拌する。１Ｎ塩酸（５８５μＬ）を添加した後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（シクロヘキサン／酢酸エチル７０：３０→２０：８０）。こうして得られた生成物をアセトニトリル／水（１：１）に溶解させ、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：５５ｍｇ；ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0810】

（例３１）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化385】

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標題化合物を、例３０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0811】

（例３２）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化386】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ−Ｈ］^-。

【0812】

（例３３）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化387】

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４ＭのＮａＯＨ水溶液（２００μＬ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−６−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（３４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）溶液に室温で添加する。混合物を室温で３時間撹拌する。有機溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分ける。４ＭのＨＣｌ水溶液を添加して、ｐＨを３に調節する。各相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出する。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製する。生成物を含有している画分をプールし、アセトニトリルを蒸発させ、１ＭのＨＣｌ水溶液を添加することによって、残渣をｐＨ３の酸性にする。沈殿物を濾別し、乾燥させて、標題化合物を得る。収量：９ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ−Ｈ］^-。

【0813】

（例３４）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化388】

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１ＭのＮａＯＨ水溶液（３７μＬ）を、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１０ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に室温で添加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（３７μＬ）で処理し、５０℃で１２時間加熱する。１ＮのＨＣｌ水溶液を添加することによって混合物を中和し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：２ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0814】

（例３５）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化389】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．５０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0815】

（例３６）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化390】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル／酢酸エチル５０：５０→０：１０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．４１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0816】

（例３７）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化391】

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マイクロ波バイアル中、２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸（１５ｍｇ）を、２Ｍのメチルアミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に溶解させる。バイアルを封止し、混合物を８０℃にして１２時間加熱する。混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収量：８ｍｇ；ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．０３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0817】

（例３８）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化392】

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標題化合物を、例３７に記載の手順に類似の手順に従って、２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸および２Ｍのジメチルアミン（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎ）のテトラヒドロフラン溶液から調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0818】

（例３９）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化393】

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標題化合物を、例３７に記載の手順に類似の手順に従って、２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸および０．５Ｍのアンモニアの１，４−ジオキサン溶液から調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0819】

（例４０）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化394】

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標題化合物を、例３０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．６７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0820】

（例４１）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化395】

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１ＭのＮａＯＨ水溶液（４５０μＬ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（８２ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。１Ｎ塩酸（４５０μＬ）を添加し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：３９ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0821】

（例４２）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化396】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．４３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0822】

（例４３）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化397】

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１ＭのＮａＯＨ水溶液（１６７μＬ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（３５ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に添加する。混合物を４０℃で１時間撹拌する。１Ｎ塩酸（１６７μＬ）を添加した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。こうして得られた生成物を１，４−ジオキサンに溶解させ、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量：２９ｍｇ；ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0823】

（例４４）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（オキサゾル−２−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化398】

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標題化合物を、例４３に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（オキサゾル−２−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0824】

（例４５）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化399】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例４３に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0825】

（例４６）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化400】

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標題化合物を、例４３に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0826】

（例４７）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−シアノプロパン−２−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化401】

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１ＭのＬｉＯＨ水溶液（５００μＬ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−シアノプロパン−２−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で４８時間撹拌する。１Ｎ塩酸（５００μＬ）を添加し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製する。こうして得られた生成物を、シリカゲルでクロマトグラフィー処理して（石油エーテル／酢酸エチル８０：２０→２０：８０）、標題化合物を得る。収量：２３ｍｇ；ＬＣ（方法１２）：ｔ_R＝０．６７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0827】

（例４８）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化402】

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１ＭのＮａＯＨ水溶液（７０μＬ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（２０ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に室温で添加する。混合物を室温で４８時間撹拌し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（７０μＬ）で処理し、５０℃で４時間加熱する。１ＮのＨＣｌ水溶液を添加することによって混合物を中和し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：１１ｍｇ；ＬＣ（方法１４）：ｔ_R＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0828】

（例４８ａ）
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−５−シアノ−４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸

【化403】

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中間体３３ａ（４５ｍｇ）および１ＭのＮａＯＨ水溶液（０．１１ｍＬ）を、２−プロパノール２．５ｍＬ中で室温において１２時間撹拌する。溶媒を除去し、１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）を添加する。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を得る。収量：２１ｍｇ。ＬＣ（方法２０）：ｔ_R＝６．２９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５７６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0829】

以下の例を、例４８ａと同様にして、対応するエステル中間体から出発して調製する。

【表22】

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【0830】

（例４９）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化404】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．３５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0831】

（例５０）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化405】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。室温で１２時間、５０℃で３時間かけて反応させる。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0832】

（例５１）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化406】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。室温で１２時間、５０℃で３時間かけて反応させる。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．５１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５９２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0833】

（例５２）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化407】

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ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ；３９μＬ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体５１ａ、５０ｍｇ）の水（０．５ｍＬ）およびイソプロパノール（０．５ｍＬ）溶液に周囲温度で添加する。混合物を周囲温度で１２時間撹拌する。混合物を濃縮し、１０％クエン酸水溶液で酸性にする。得られた混合物をジクロロメタン（ｄｏｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）で抽出し、抽出液を乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：３０→０：１００）、標題化合物を得る。収量：３５ｍｇ。
ＬＣ（方法２０）：ｔ_R＝６．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝５８０［Ｍ−Ｈ］^-。

【0834】

以下の表の例を、例５２に記載の手順に類似の手順に従って、対応する出発エステル中間体から調製する。

【表23】

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【0835】

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【0836】

（例６２ａａ）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化408】

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標題化合物を、中間体５２ｃａａから出発して、例５２と同様にして調製する。

【0837】

以下の例を、対応するエステル中間体から出発して、例５２と同様にして調製する。

【表24】

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【0838】

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【0839】

（例６２ｅｂ）
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸

【化409】

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標題化合物を、中間体５０ｂｃの調製のステップ１に記載の手順に類似の手順に従って、中間体５２ａａ’から出発して調製する。
ＬＣ（方法２０Ｃ）：ｔ_R＝７．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝６０１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0840】

（例６２ｅｃ）
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸

【化410】

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標題化合物を、中間体５０ｂｃの調製のステップ２に記載の手順に類似の手順に従って、例６２ｅｂから出発して調製する。
ＬＣ（方法２０Ｂ）：ｔ_R＝２．３３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝６３３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0841】

（例６２ｅｄ）
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸

【化411】

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【0842】

標題化合物を、中間体５０ｂｃの調製に記載の手順に類似の手順に従って、中間体５２ａａ’’から出発して調製する。
ＬＣ（方法２０Ｂ）：ｔ_R＝２．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝６５１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0843】

（例６２ｅｅ）
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−７−フルオロ−４−［４−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸

【化412】

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標題化合物を、中間体５２ｂａから出発して、例６２ｅｄと同様にして調製する。ＬＣ（方法２０Ｂ）：ｔ_R＝２．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝６５１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0844】

（例６２ｅｆ）
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸

【化413】

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中間５２ａａ（９０ｍｇ）および炭酸セシウム（１２０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに懸濁させ、酸化イソブチレン（２０ｇ）を添加し、反応混合物を１００℃で３時間撹拌する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量：２２ｍｇ。
ＬＣ（方法２０Ｂ）：ｔ_R＝３．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0845】

（例６２ｅｇ）
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−７−フルオロ−４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸

【化414】

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標題化合物を、中間体５２ｂａから出発して、例６２ｅｆと同様にして調製する。
ＬＣ（方法２０Ｄ）：ｔ_R＝４．００分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0846】

（例６２ｅｈ）
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−７−フルオロ−４−［４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸

【化415】

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標題化合物を、中間体５２ｂａおよび１，６−ジオキサ−スピロ［２．５］オクタン（米国特許出願公開第２０１２／４６３０４号、２０１２年）から出発して、例６２ｅｆと同様にして調製する。
ＬＣ（方法２０Ｂ）：ｔ_R＝２．７６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝６０３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0847】

（例６２ｅｉ）
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（２，３−ジヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸

【化416】

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【0848】

中間体５２ｅａ（１２８ｍｇ ｌ）、２−オキシラニル−プロパン−２−オール（６４ｍｇ）および炭酸セシウム（１７９ｍｇ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、１００℃で５時間撹拌する。混合物を水で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相は硫酸マグネシウム（ｍａｇｅｎｓｉｕｍ）であり、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン／メタノール／酢酸９０：１：１）、標題化合物を得る（収量４５ｍｇ）。
ＬＣ（方法２０Ｂ）：ｔ_R＝２．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝５９９［Ｍ−Ｈ］^-。

【0849】

（例６２ｅｊ）
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル

【化417】

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例６２ｅｉを分取キラルＨＰＬＣによって分離して、標題化合物を得る。
キラルＨＰＬＣ（方法１ｃ）：ｔ_R＝７．７５分
ＬＣ（方法２０Ｂ）：ｔ_R＝２．８２。質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝５９９［Ｍ−Ｈ］^-。
絶対配置は未知である。

【0850】

（例６２ｅｋ）
（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸

【化418】

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標題化合物を、例６２ｅｊの調製でキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーによりさらに溶出することによって得る。
キラルＨＰＬＣ（方法１ｃ）：ｔ_R＝７．８４分
ＬＣ（方法２０Ｂ）：ｔ_R＝２．８３。質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝５９９［Ｍ−Ｈ］^-。
絶対配置は未知である。

【0851】

（例６３）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化419】

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メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体５３；９ｍｇ）をエタノール（１ｍＬ）に懸濁させ、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ；０．２ｍＬ）を添加する。混合物を１時間撹拌し、次に真空下で濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性にし、ジクロロメタンで２回抽出する。混合有機抽出物を乾燥させ、溶媒を除去して、標題化合物（８．５ｍｇ）を得る。ＬＣ（方法２０）：ｔ_R＝６．３７分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ−Ｈ］^-。

【0852】

（例６４）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化420】

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標題化合物を、例６３に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体５４；２９ｍｇ）から調製する。収量２５ｍｇ。
ＬＣ（方法２０）：ｔ_R＝６．２０分；質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５８７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0853】

（例６５）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化421】

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メタノール（３ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（１Ｍ；０．５ｍＬ）中、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（中間体５１ｍ；６４ｍｇ）を１６時間撹拌し、真空下で濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出する。形成した沈殿物を濾過によって収集し、いくらかのｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、その後ｎ−ヘキサンおよびジエチルエーテルの混合物と研和して、標題化合物（３０ｍｇ）を得る。
ＬＣ（方法２０）：ｔ_R＝６．１５分；質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0854】

（例６６）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（オキサゾル−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化422】

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中間体５５（１５．７ｍｇ）を、メタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（０．０８４ｍＬ、１Ｍｏｌ／Ｌ）を添加する。反応混合物を終夜室温で振とうし、溶媒の半分を減圧下で除去する。塩酸水溶液（０．０８４ｍＬ、１Ｍｏｌ／Ｌ）および水を添加する。沈殿した生成物を収集し、水で洗浄する。有機相を酢酸エチルで抽出し、蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによってクロマトグラフィー処理して、さらなる生成物を得る。収量７ｍｇ、ＬＣ（方法２２）：ｔ_R＝１．６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0855】

以下の表の例を、例６６に記載の手順に類似の手順に従って、対応する出発エステル中間体から調製する。

【表25】

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【0856】

（例７１）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化423】

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２−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３９ｍｇ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４５ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に懸濁させ、固体Ｋ₂ＣＯ₃（６３ｍｇ）を添加する。反応混合物を６０℃で加熱し、２４時間振とうする。反応混合物をトリフルオロ酢酸水溶液で酸性にし、濾過し、逆相ＨＰＬＣによってクロマトグラフィー処理する。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物のメチルエステルを得る。

【0857】

エステルを、メタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ、１Ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。反応混合物を室温で７２時間振とうする。塩酸水溶液（０．２ｍＬ、１Ｍｏｌ／Ｌ）およびジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加し、生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。ＬＣ（方法２４）：ｔ_R＝０．７５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0858】

以下の表の例を、例７１と同様にして、２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから、それぞれのハロゲン化アルキルでアルキル化し、その後エステルをけん化することによって調製する。

【表26】

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【0859】

（例８８）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−スルファモイルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化424】

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メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−スルファモイルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４．８ｍｇ）を、メタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ、１Ｍｏｌ／Ｌ）を添加する。反応混合物を室温で３６時間振とうし、溶媒の半分を減圧下で除去する。塩酸水溶液（０．２ｍＬ、１Ｍｏｌ／Ｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加し、生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量２．６ｍｇ、ＬＣ（方法１４）：ｔ_R＝０．５４分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ−Ｈ］^-。

【0860】

（例８９）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−アセチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化425】

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メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−アセチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（５．９ｍｇ）を、メタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ、１Ｍｏｌ／Ｌ）を添加する。反応混合物を室温で３６時間振とうし、溶媒の半分を減圧下で除去する。塩酸水溶液（０．２ｍＬ、１Ｍｏｌ／Ｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加し、生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物を得る。収量５．４ｍｇ、ＬＣ（方法１４）：ｔ_R＝０．６５分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ−Ｈ］^-。

【0861】

（例９０）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−カルバモイル−２−メチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化426】

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３０％ＮＨ₃水溶液（４．２ｍＬ）および３５％Ｈ₂Ｏ₂水溶液（１．４ｍｌ）を、２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（３−シアノ−２−メチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸（３０ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に０℃で添加する。混合物を室温で１２時間撹拌すると同時に、室温に温める。混合物を濃縮し、水で希釈し、４ＭのＨＣｌ水溶液で中和する。得られた混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量：２９ｍｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔ_R＝５．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0862】

（例９１）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化427】

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３０％ＮＨ₃水溶液（２５０μＬ）および３５％Ｈ₂Ｏ₂水溶液（８３μｌ）を、２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸（１９ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に０℃で添加する。混合物を室温で１２時間撹拌すると同時に、室温に温める。混合物を濃縮し、水で希釈し、４ＭのＨＣｌ水溶液で中和する。得られた混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量：１９ｍｇ；ＬＣ（方法２０）：ｔ_R＝５．３３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0863】

（例９２）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ジメチルカルバモイル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化428】

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ＬｉＯＨｘＨ₂Ｏ（１１ｍｇ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（ジメチルカルバモイル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（７０ｍｇ）のエタノール（２．６ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温で２４時間撹拌する。濃縮した後、混合物を水で希釈し、クエン酸水溶液で酸性にし、ジクロロメタンで抽出する。濃縮した後、混合物をジクロロメタンとクエン酸に分ける。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して標題化合物を得る。収量２１ｍｇ、ＬＣ（方法２０）：ｔ_R＝５．８７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0864】

（例９３）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化429】

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ＬｉＯＨｘＨ₂Ｏ（３ｍｇ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（２０ｍｇ）のエタノール（０．７７ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温で２４時間撹拌する。濃縮した後、混合物を水で希釈し、クエン酸水溶液で酸性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→６０：４０）、標題化合物を得る。収量１１ｍｇ、ＬＣ（方法２０）：ｔ_R＝５．５４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0865】

（例９４）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化430】

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ＬｉＯＨｘＨ₂Ｏ（４．１ｍｇ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（５５ｍｇ）のエタノール（１．９ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温で２４時間撹拌する。濃縮した後、混合物を水で希釈し、クエン酸水溶液で酸性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル５０：５０）、標題化合物を得る。収量１０ｍｇ、ＬＣ（方法２０）：ｔ_R＝５．７３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0866】

（例９５）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−シアノ−２−メチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化431】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−シアノ−２−メチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．７０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0867】

（例９６）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化432】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、２日間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ＋ＮＨ₄］⁺。

【0868】

（例９７）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化433】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、室温で２日間、５０℃で２時間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0869】

（例９８）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化434】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、５０℃で２日間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．７３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５９２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0870】

（例９９）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化435】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、２日間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４５［Ｍ＋ＮＨ₄］⁺。

【0871】

（例１００）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化436】

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【0872】

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＴＬＣ：ｒ_f＝０．２（シリカゲル、酢酸エチル）；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５６３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0873】

（例１０１）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化437】

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１ＭのＮａＯＨ水溶液（３１０μＬ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１１０ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に添加する。混合物を、室温で１２時間、５０℃で２日間撹拌する。１ＭのＮａＯＨ水溶液（１００μＬ）を添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌する。メタノールを真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液で中和する。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量：８０ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．５９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0874】

（例１０２）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化438】

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メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１０６ｍｇ）および１−オキサ−６−チアスピロ［２．５］オクタン（３７ｍｇ）を添加する。混合物を１００℃で１２時間撹拌する。混合物を水で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出する。混合有機相を、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル／メタノール８０：２０：０→０：８０：２０）、標題化合物を得る。収量：３１ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５７９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0875】

（例１０３）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（（１，１−ジオキソ−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化439】

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１ＭのＮａＯＨ水溶液（２５０μＬ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（（１，１−ジオキソ−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（８５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。次に、混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液で中和する。得られた混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液で希釈し、各相を分離する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して標題化合物を得る。収量：８０ｍｇ；ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝６１１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0876】

（例１０４）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロピル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化440】

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１ＭのＮａＯＨ水溶液（５０μＬ）を、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロピル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（２０ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に添加する。混合物を、室温で１２時間、５０℃で２日間撹拌する。１ＭのＮａＯＨ水溶液（１８μＬ）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌する。メタノールを真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液で中和する。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。収量：７ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．３４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0877】

（例１０５）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルホンアミド）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化441】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルホンアミド）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、５０℃で２日間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５７０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0878】

（例１０６）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−アセトアミドエチル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化442】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−アセトアミドエチル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、５０℃で１２時間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0879】

（例１０７）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−アセトアミドエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化443】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２−アセトアミドエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、５０℃で５時間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0880】

（例１０８）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化444】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、５０℃で２０時間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0881】

（例１０９）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化445】

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【0882】

塩化エチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液３８０μＬ）を、２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液にアルゴン下で滴加する。混合物を室温で３０分間撹拌する。Ｔｉ（ＯｉＰｒ）₄（１２０μＬ）を滴加し、３０分間撹拌した後、塩化エチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液１．１５ｍＬ）を滴加する。混合物を２時間撹拌し、酢酸エチルと飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液に分け、３０分間激しく撹拌する。セライトで濾過した後、各相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出し、混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収量：３８ｍｇ；ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．３８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0883】

（例１１０）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化446】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、５０℃で１２時間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0884】

（例１１１）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化447】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、５０℃で３時間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0885】

（例１１２）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸（ジアステレオマー１）

【化448】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（ジアステレオマー１）から調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．５４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0886】

（例１１３）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸（ジアステレオマー２）

【化449】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（ジアステレオマー２）から調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．５６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0887】

（例１１４）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｓ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化450】

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１ＭのＮａＯＨ水溶液（３９μＬ）を、メチル２−（（３Ｓ）−６−（７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート（４８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物を水で希釈し、４ＭのＨＣｌ水溶液（４１μＬ）で中和する。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させた後、ジアステレオマーをＳＦＣによってキラル相で分離する（カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＡＤＨ、５μｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ；溶出剤：ｓｃＣＯ₂／（メタノール＋０．２％ジエチルアミン）８０：２０、１０ｍＬ／分）：
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸（ジアステレオマー１）：ｔ_R＝２２．１分；収量：１５ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］⁺。
２−（（Ｓ）−６−（（Ｓ）−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸（ジアステレオマー２）：ｔ_R＝３１．１分；収量：１０ｍｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0888】

（例１１５）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化451】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、室温で２日間、５０℃で２時間撹拌する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５７７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0889】

（例１１６）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化452】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、室温で２日間撹拌する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0890】

（例１１７）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化453】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法２６）：ｔ_R＝０．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0891】

（例１１８）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化454】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0892】

（例１１９）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化455】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、５０℃で１２時間撹拌する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0893】

（例１２０）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化456】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、５０℃で４時間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．００分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0894】

（例１２１）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−クロロ−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化457】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−クロロ−４−（２，６−ジメチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0895】

（例１２２）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ビス（メトキシメチル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化458】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ビス（メトキシメチル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．４３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５９３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0896】

（例１２３）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化459】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0897】

（例１２４）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化460】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0898】

（例１２５）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化461】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0899】

（例１２６）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化462】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0900】

（例１２７）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化463】

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標題化合物を、２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（４−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸から、パラジウムの存在下（炭素担持１０％）、酢酸エチル中で室温において水素化することによって調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0901】

（例１２８）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−クロロ−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化464】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−クロロ−７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ−Ｈ］^-。

【0902】

（例１２９）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−クロロ−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化465】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−クロロ−４−（２，６−ジメチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ−Ｈ］^-。

【0903】

（例１３０）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化466】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．８７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0904】

（例１３１）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化467】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−５−シアノ−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、４０℃で１時間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0905】

（例１３２）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化468】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、４０℃で２時間撹拌する。ＬＣ（方法１５）：ｔ_R＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0906】

（例１３３）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリダジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化469】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリダジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、４０℃で４時間撹拌する。ＬＣ（方法１５）：ｔ_R＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0907】

（例１３４）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化470】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、４０℃で２時間撹拌する。ＬＣ（方法１５）：ｔ_R＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0908】

（例１３５）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化471】

[この文献は図面を表示できません]

【0909】

標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、室温で２日間撹拌する。ＬＣ（方法１４）：ｔ_R＝０．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0910】

（例１３６）
メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタート

【化472】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、室温で４時間撹拌する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．６０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0911】

（例１３７）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化473】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、４０℃で２時間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0912】

（例１３８）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化474】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、４０℃で３時間撹拌する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0913】

（例１３９）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化475】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、４０℃で２時間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0914】

（例１４０）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化476】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、室温で６時間撹拌する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0915】

（例１４１）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化477】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、４０℃で２時間撹拌する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５７３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0916】

（例１４２）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化478】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−（２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。混合物を、４０℃で２時間撹拌する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５７３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0917】

（例１４３）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化479】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0918】

（例１４４）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−フェノキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化480】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−フェノキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0919】

（例１４５）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（ネオペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化481】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（ネオペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法１５）：ｔ_R＝１．２６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0920】

（例１４６）
２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化482】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0921】

（例１４７）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化483】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−４−（２−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0922】

（例１４８）
２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（３−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸

【化484】

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標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、メチル２−（（３Ｓ）−６−（（１Ｓ）−７−フルオロ−４−（３−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセタートから調製する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0923】

（例１４９）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化485】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0924】

（例１５０）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−フラン−３−イル−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化486】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−フラン−３−イル−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0925】

（例１５１）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−フェニル−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化487】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−フェニル−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0926】

（例１５２）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化488】

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標題化合物のメチルエステルを、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−ピリジンから調製する。例１０に記載の手順に類似の手順に従ってメチルエステルをけん化することによって、標題化合物を得る。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0927】

（例１５３）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−［２−（１，３，５−トリメチル−ピラゾル−４−イル）−ピリジン−３−イル］−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化489】

[この文献は図面を表示できません]

【0928】

標題化合物のメチルエステルを、中間体１２のステップ５に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび１，３，５−トリメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾールから調製する。メチルエステルである｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−［２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−ピリジン−３−イル］−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルを、例１０に記載の手順に類似の手順に従ってけん化することによって、標題化合物を得る。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0929】

（例１５４）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１，３，５−トリメチル−ピラゾル−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化490】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２，６−ジメチル−４−（１，３，５−トリメチル−ピラゾル−４−イル）−フェニル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0930】

（例１５５）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化491】

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｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−（３，６−ジヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸（３０ｍｇ）、１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）およびメタノール（３ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気（３バール）下で室温において１２時間振とうする。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0931】

（例１５６）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化492】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0932】

（例１５７）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化493】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0933】

（例１５８）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化494】

[この文献は図面を表示できません]

【0934】

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝５２３［Ｍ−Ｈ］^-。

【0935】

（例１５９）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化495】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0936】

（例１６０）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化496】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ−Ｈ］^-。

【0937】

（例１６１）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化497】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．２３分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0938】

（例１６２）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化498】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．８４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0939】

（例１６３）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化499】

[この文献は図面を表示できません]

【0940】

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0941】

（例１６４）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化500】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ^-）：ｍ／ｚ＝５２３［Ｍ−Ｈ］^-。

【0942】

（例１６５）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化501】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0943】

（例１６６）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化502】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0944】

（例１６７）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−ピラジン−２−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化503】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−ピラジン−２−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0945】

（例１６８）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化504】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．２７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0946】

（例１６９）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化505】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．８０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0947】

（例１７０）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−エチル−ピリダジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化506】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−エチル−ピリダジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0948】

（例１７１）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化507】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．２４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0949】

（例１７２）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化508】

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標題化合物を、例１７３に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび［１，４］オキサゼパンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝０．８７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0950】

（例１７３）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化509】

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｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（０．１０ｇ）、モルホリン（０．１０ｇ）およびＮ−メチル−ピロリドン（２ｍＬ）の混合物を、１８０℃で４８時間撹拌する。室温に冷却した後、２ＮのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を４０℃で２時間撹拌する。混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液で中和し、濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィーで処理して（ＨＰＬＣ；アセトニトリル／水）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0951】

（例１７４）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化510】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0952】

（例１７５）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化511】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．００分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0953】

（例１７６）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１，２−ジメチル−イミダゾル−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化512】

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【0954】

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２，６−ジメチル−４−（１，２−ジメチル−イミダゾル−４−イル）−フェニル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0955】

（例１７７）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−チアゾル−２−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化513】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２，６−ジメチル−４−チアゾル−２−イル−フェニル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝１．２１分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0956】

（例１７８）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−イミダゾル−４−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化514】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−イミダゾル−４−イル）−フェニル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0957】

（例１７９）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化515】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0958】

（例１８０）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化516】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝０．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0959】

（例１８１）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−［２−ヒドロキシ−プロパ−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化517】

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【0960】

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２，６−ジメチル−４−（５−［２−ヒドロキシ−プロパ−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0961】

（例１８２）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−ピリジン−２−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化518】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−ピリジン−２−イル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0962】

（例１８３）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化519】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0963】

（例１８４）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化520】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0964】

（例１８５）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化521】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0965】

（例１８６）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化522】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0966】

（例１８７）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１，４−ジメチル−イミダゾル−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化523】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２，６−ジメチル−４−（１，４−ジメチル−イミダゾル−２−イル）−フェニル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0967】

（例１８８）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化524】

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標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0968】

（例１８９）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−イミダゾル−２−イル）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸

【化525】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１０に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−イミダゾル−２−イル）−フェニル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。標題化合物が水溶液から沈殿しない場合、粗製標題化合物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0969】

【表27】

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【0970】

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