特許 6133270 薬剤カートリッジのためのブリスター包装

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6133270

(24)【登録日】2017年4月28日

(45)【発行日】2017年5月24日

(54)【発明の名称】薬剤カートリッジのためのブリスター包装

(51)【国際特許分類】

   A61J 1/03 20060101AFI20170515BHJP

   B65D 75/34 20060101ALI20170515BHJP

【ＦＩ】

   A61J1/03 370

   B65D75/34

【請求項の数】16

【全頁数】24

(21)【出願番号】特願2014-502878(P2014-502878)

(86)(22)【出願日】2012年3月30日

(65)【公表番号】特表2014-519347(P2014-519347A)

(43)【公表日】2014年8月14日

(86)【国際出願番号】US2012031695

(87)【国際公開番号】WO2012135765

(87)【国際公開日】20121004

【審査請求日】2015年2月6日

(31)【優先権主張番号】61/470,982

(32)【優先日】2011年4月1日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】503208552

【氏名又は名称】マンカインド コーポレイション

(74)【代理人】

【識別番号】100095407

【弁理士】

【氏名又は名称】木村 満

(74)【代理人】

【識別番号】100109449

【弁理士】

【氏名又は名称】毛受 隆典

(74)【代理人】

【識別番号】100132883

【弁理士】

【氏名又は名称】森川 泰司

(74)【代理人】

【識別番号】100148633

【弁理士】

【氏名又は名称】桜田 圭

(74)【代理人】

【識別番号】100147924

【弁理士】

【氏名又は名称】美恵 英樹

(72)【発明者】

【氏名】バーギー、マイケル エス

【審査官】 田中 玲子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００４−５３８１０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５０５６６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００８／０２１７１９９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許第５８６８７７４（ＵＳ，Ａ）

【文献】 実開昭５５−１５６０８５（ＪＰ，Ｕ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｊ １／０３

Ｂ６５Ｄ ７５／３４

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ブリスター基部シートを備えるブリスター包装であって、
ジケトピペラジン及び活性成分を含む医薬製剤を収容する薬剤カートリッジを収容するように構成され、投薬前配置及び投与配置を有するように構成され、容器を収容するように構成されたドーム構造及びカートリッジの蓋又は上部を収容するように構成されたシェルフを備える空間と、内面と、外面と、を有する１又は２以上の空洞と、
前記ブリスター包装に接着された蓋と、
を備え、
前記シェルフは、前記投薬前配置において前記カートリッジを保持するように、及び前記カートリッジが前記投与配置に到達しないように前記ドーム構造で構成された外面において刻み目を備える、
ことを特徴とするブリスター包装。

【請求項2】

前記シェルフは、前記空洞の前記内面においてカートリッジ上部保持機構を形成する、
ことを特徴とする請求項１に記載のブリスター包装。

【請求項3】

前記シェルフは、前記ドーム構造から伸長し、前記１又は２以上の空洞の実質的に平坦な端部を形成し、前記１又は２以上の空洞の前記内面においてカートリッジ保持機構を形成する刻み目又は凹部を有する、
ことを特徴とする請求項１又は２に記載のブリスター包装。

【請求項4】

蓋又は上部は、前記容器を覆う、
ことを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載のブリスター包装。

【請求項5】

ジケトピペラジンは、下記式で表される化合物である、

【化1】

ことを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載のブリスター包装。

【請求項6】

前記活性成分は、ペプチド、タンパク質、低分子又は核酸である、
ことを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項に記載のブリスター包装。

【請求項7】

前記活性成分は、インスリン、グルカゴン様ペプチド１、グルカゴン、オキシトシン、オキシントモジュリン、ペプチドＹＹ、スマトリプタン、神経伝達物質アゴニスト、神経伝達物質アンタゴニスト分子、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、副甲状腺ホルモン、デオキシリボヌクレアーゼＩ、及びこれらの活性フラグメント又はこれらのアナログからなる群より選択される、
ことを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１項に記載のブリスター包装。

【請求項8】

前記ブリスター基部シートは、ポリ塩化ビニル及びＡＣＬＡＲより選択される少なくとも３層を備える、
ことを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項に記載のブリスター包装。

【請求項9】

前記ＡＣＬＡＲの層は、約２３０μｍから約７２０μｍの厚さを有する前記ブリスター基部シートの中間層を形成する、
ことを特徴とする請求項８に記載のブリスター包装。

【請求項10】

前記蓋は、アルミニウム、プラスチックポリマー又はコポリマーから選択される１又は２以上の層を備えるホイルを備える、
ことを特徴とする請求項１乃至９のいずれか１項に記載のブリスター包装。

【請求項11】

前記蓋は、約１０μｍから７５μｍの厚さを有する、
ことを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか１項に記載のブリスター包装。

【請求項12】

前記ブリスター基部シートは、約１００μｍよりも厚い厚さを有する、
ことを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか１項に記載のブリスター包装。

【請求項13】

医薬製剤を収容する１又は２以上のカートリッジを収納するよう構成されたブリスター包装を製造する方法であって、
フィルムを、ジケトピペラジン及び活性成分を含む医薬製剤を収容する薬剤カートリッジを収容するように構成され、投薬前配置及び投与配置を有するように構成され、容器を収容するように構成されたドーム構造並びにカートリッジの蓋又は上部を収容するように構成され、前記投薬前配置において前記カートリッジを保持するように、及び前記カートリッジが前記投与配置に到達しないように前記ドーム構造で構成された外面において刻み目を備えるシェルフを備える空間と、内面と、外面と、を有する１又は２以上の空洞を備えるブリスター基部シートに接着することを含む、
ことを特徴とする方法。

【請求項14】

ジケトピペラジンは、下記式で表される化合物である、

【化2】

ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記活性成分は、ペプチド、タンパク質、低分子又は核酸である、
ことを特徴とする請求項１３又は１４に記載の方法。

【請求項16】

前記活性成分は、インスリン、グルカゴン様ペプチド１、グルカゴン、オキシトシン、オキシントモジュリン、ペプチドＹＹ、スマトリプタン、神経伝達物質アゴニスト、神経伝達物質アンタゴニスト分子、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、副甲状腺ホルモン、デオキシリボヌクレアーゼＩ、及びこれらの活性フラグメント又はこれらのアナログから選択される、
ことを特徴とする請求項１３乃至１５のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

薬剤注入の成形されたカードリッジ又はカプセルのためのブリスター包装が開示される。

【背景技術】

【0002】

ブリスター包装システムは、カプセル、錠剤、粉末及び液体といった製薬業での薬物製品を保護するために用いられ得る。一般に、ブリスターパックは、空洞又は開放ブリスターを有する硬いブリスター基部シートと、カバーシート又は蓋と、からなる。パックにおける各ブリスターは通常、粉末、カプセル又は錠剤の形態での薬物製品を収容する。

【0003】

吸入のためのドラッグデリバリーシステムは、疾患の治療に対する気道及び肺への乾燥粉末製剤のデリバリーのためのカートリッジを含み得る。カートリッジに含まれる薬物製剤は、乾燥粉末吸入システムで用いられ得、それは、安全かつ持続的な態様で薬物成分を送達する。カートリッジデリバリーシステムで肺内吸入に用いられる薬物製剤は、しかしながら、例えば水分への暴露による分解に感受性が高い。このように、粉末製剤を収容するカートリッジは、物理的なダメージ及び環境要因からカートリッジ及び製剤を保護するように改良された包装デザインからの恩恵を受け得る。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】米国特許第Ｄ６１３８４９号

【特許文献2】米国特許出願公開第２００９／０３０８３９２号明細書（米国特許出願番号第１２／４８４，１３７号）

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

本明細書において、吸入器での使用のための医薬製剤を収容するカートリッジを保護するためのブリスター包装が開示される。一例において、乾燥粉末吸入システムで使用されるカートリッジは、特許文献１及び特許文献２において開示される。ブリスター包装は、医薬製剤を収容し、保護し、分配し、及び／又は医薬製剤の安定性を改善するようにデザインされ得る。一実施態様において、製剤は、糖尿病といった全身性及び内分泌系の疾患を含む疾患の治療に対する肺内送達のためにデザインされ得る。ブリスター包装は、使用されるマテリアルの巻き上がりに対抗する構造的な硬さを提供することができ、水分、光及び／又はほこりといった環境的要因へのバリアを作ることもでき；患者に投与される薬物の用量の分配を促進することができる。一実施態様において、ブリスター包装は、使用前の薬物製品の配送、出荷及び／又は保管の間、医薬製剤を含むカートリッジを保護するための高い水分のバリアを提供し得る。

【0006】

一実施態様において、ブリスター包装は、一列に配置された又は配列された、均一のポケット状のウェル、カップ状のユニット構造、及び／又は空洞である、複数のブリスターを備える；ここで、ブリスター包装の各ユニットは、医薬製剤を収容する薬剤カートリッジ又はカプセルの構造に対応してマッチするように構成される。一実施態様において、各ブリスターのウェルは、対応するカートリッジを収納し得る。他の実施態様において、ブリスター包装は、１又は２以上の不規則に成形された空洞又はブリスターのウェルを備え得、各空洞又はブリスターのウェルは、上部、底部の部分、外面、内面、及び空間を備える。底部の部分は、実質的に円形の端部又はドームを有する外面、及び実質的に平坦な端部、又はドームの領域から伸長するシェルフを備え得る。一実施態様において、実施的に平坦な端部は、内面においてシェルフ又はカートリッジ保持機構を形成する刻み目又は凹部を有し得、空間の領域は、カップ状の容器を備えるカートリッジを収納するように構成され得る。他の実施態様において、ブリスター包装は、隣接するブリスターのウェルと接触しているスペーサー又は未処理の基部マテリアルのセグメントによって互いに分離されている複数の単一ユニットのブリスターウェルを備える。この実施態様において、ブリスター包装は、分配を促進するように、ブリスターユニットを分けるための、各ブリスターユニットを取り囲むミシン目又は分割ラインを有し得る。

【0007】

一実施態様において、ブリスター包装は、列ごとの１又は２以上のブリスターウェル、ブリスター包装ごとの１又は２以上の列を備える。ブリスターの列において２又は３以上のブリスターウェルを備える態様において、各ブリスターウェルは、他のものと隣接し得、各ブリスターウェルの内部容積又は空間は、すべてのブリスターウェルと連通し得る。あるいは、互いに隣接する１以上のブリスターウェルを有するいくつかの実施態様において、各ブリスターウェルは、各ウェルの容積及び／又は空間が隣接するブリスターウェル、他のブリスターウェルのいくつか又はすべてと連通しないように、分離され得る。一実施態様において、ブリスターパックは、１又は２以上のブリスターウェルの列を備え得、ブリスターの各列は、ミシン目のラインにより分離され得、又はブリスターウェルの列に沿って又はブリスター包装の各ユニットを取り囲むラインに沿って配置され得る。

【0008】

一実施態様は、熱成形基部積層体及び蓋マテリアルからなる成形された空洞を有する基部構造体又はマテリアルからなるブリスターを備え、それは、熱で活性化されたシーラントを有する柔軟性強化アルミニウムホイルを含む。基部マテリアル及び／又は構造体は、１層又は２層以上の熱成形プラスチックを備え得、それには、ポリ塩化ビニル、ポリエステル及び／又はフルオロポリマーが含まれ、例えば、ＡＣＬＡＲ（登録商標）（Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．，ＮＪ）といったポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＥＦ）である。本発明において開示される実施態様のいくつかの側面において、ブリスター包装は、積層された合成物を含む基部マテリアルを備え得る。一実施態様において、積層された合成物は、ＡＣＬＡＲ層及び／又は同等の熱成形特性を有するマテリアルといった、ポリ塩化ビニル及びフルオロポリマーから選択される少なくとも３層を備え得る。一実施態様において、積層された合成物は、ポリ塩化ビニル又はポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）の第一の層、ポリ塩化ビニル又はＰＥＴの第二の層、及びＡＣＬＡＲを含むフルオロポリマーの層を備える３層の膜構造からなり得、フルオロポリマーの層は積層された合成物の中間層を構成する。他の実施態様において、ブリスター基部シートは、ＰＥＴに付着して結合されたＰＣＴＦＥといったフルオロポリマーを備え得る。

【0009】

いくつかの実施態様において、基部マテリアルを形成する積層された合成物は、種々の厚さを有するように作られ得、その厚さは、製剤に要する水分バリアの程度に依存し得る。一実施態様において、ブリスター基部シートの積層された合成物の厚さは、約２３０μｍから約７２０μｍの範囲であり得る。他の実施態様において、積層された合成物のブリスター基部シートは、およそ３６０μｍから約６１０μｍの厚さであり得る。この実施態様において、基部積層体で作られたブリスター包装は、１００μｍ超の厚さを有する、適切な硬さ及び水分バリア保護を有するブリスターとなる。

【0010】

特定の実施態様において、ブリスター包装は、１又は２以上の空洞及びカバー又は蓋を備え得る。空洞の各々は、乾燥粉末吸入器に適合するように構成され得るカートリッジを保持するように構成され、カートリッジは、肺内送達のための製剤を含み得る。製剤は、これに限定されるものではないが、低分子、タンパク質、ペプチド、核酸分子又はこれらの組み合わせを含む活性成分を含み得る。この実施態様及び他の実施態様において、カートリッジは、例えば糖尿病の治療のための製剤を含み得、該製剤中の活性成分は、これに限定されるものではないが、インスリン、ＧＬＰ−１、これらの活性フラグメント、これらのアナログ、又はこれらの組み合わせを含むペプチドより選択され得る。他の実施態様において、活性成分は、肺内ルートにより送達され得るいかなるペプチド又は活性剤からも選択され得、それには、インスリン、オキシトシン、グルカゴン、副甲状腺ホルモン、オキシントモジュリン、ペプチドＹＹ、グルカゴン様ペプチド１、スマトリプタン、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、副甲状腺ホルモン、神経伝達物質アゴニスト及びアンタゴニスト、デオキシリボヌクレアーゼＩ、これらの活性フラグメント、これらのアナログ、及びこれらの組み合わせが含まれる。

【0011】

ブリスター包装は、単回投与及び／又は複数回投与に対して提供され得、２日又は３日以上の、医薬製剤の毎日の投与が含まれ、又は複数のブリスターの組み合わせが、必要により、毎週又は毎月提供され得る。

【0012】

さらなる態様において、ブリスター包装は、ジケトピペラジンを含む吸入可能な乾燥粉末組成物を含む疾患の治療のための製剤を有するカートリッジを備え得る。一実施態様において、ジケトピペラジンは、式３，６−ビス（４−Ｘ−アミノブチル）−２，５−ジケトピペラジンを有し得、Ｘは、スクシニル、グルタリル、マレイル、及びフマリルからなる群より選択される。一実施態様において、乾燥粉末組成物は、ジケトピペラジン塩を含み得、ジケトピペラジン塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、リチウム、セシウム及びカルシウムを含む無機塩であり得る。他の実施態様において、ジケトピペラジンは、トリエチルアミン、ブチルアミン、ジエタノールアミン、及びトリエタノールアミンを含む有機塩であり得る。さらに他の態様において、ジケトピペラジンが３，６−ビス（４−フマリル−アミノブチル）−２，５−ジケトピペラジン又はその塩であり、薬学的に許容可能な媒剤又は賦形剤を含み又は含まない乾燥粉末組成物が提供される。ブリスター包装はまた、これに限定されるものではないが、ラクトース、デキストラン、アミノ酸、及びこれらの同様物を含む、薬学的に許容可能な媒剤及び／又は賦形剤を有する製剤を有するカートリッジを備え得る。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】本明細書で開示されるブリスター包装の態様の斜視図である。

【図2】包装内のブリスターの列の均一な配列を図示する、図１のブリスター包装の第一の側面図である。

【図3】図２の反対側からのブリスターの列を示す、図１のブリスター包装の態様の第二の側面図である。

【図4】包装内のブリスター機構を示す、図１のブリスター包装の態様の底面図である。

【図5】蓋を示す、図１のブリスター包装の態様の上面の図である。

【図6】３つのブリスターの列並びにドームの領域及びそれらの刻み目又はカートリッジ保持特性を図示する構成を示す、図１のブリスター包装の態様の前面図である。

【図7】図１のブリスター包装の態様の背面図である。

【図8】図１で示される平面８−８のブリスターの列の断面図である。

【図9】ブリスターウェルの中心点を横切る平面９−９のブリスター包装の縦断面図である。

【図10】本明細書で記載されるブリスター包装の上面図である。

【図11A】本明細書で記載される穴を開けるシールの背面図である。

【図11B】本明細書で記載される剥離可能なシールの図である。

【図12】本明細書で開示されるブリスター包装の態様の典型的な水蒸気透過率（ＷＶＴＲ）を示す実験から得られたデータのグラフ図である。

【図13】本明細書で記載されるブリスター包装の上面図である。

【図14】ＰＶＣ−ＡＣＬＡＲ−ＰＶＣマテリアルの三層から形成されたブリスター包装の厚さのプロファイルの図である。

【図15】ＰＶＣ−ＡＣＬＡＲマテリアルの二層から形成されたブリスター包装の厚さのプロファイルの図である。

【図16】ＣｏＰＥＴＧ−ＡＣＬＡＲマテリアルの二層から形成されたブリスター包装の厚さのプロファイルの図である。

【図17】図１４−１６のグラフに対する標準偏差を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0014】

本開示の実施形態は、例示されるに過ぎず、図１−１７に記載される図面に限定されるものではない。

【0015】

本明細書において、肺内送達のための医薬製剤を含有するカートリッジ又はカプセルを保護するように構成されたブリスター包装が開示される。

【0016】

図１は、本明細書で記載されるブリスター包装１００の典型的な態様の等角図を表す。ブリスター包装１００は、１又は２以上の列１０６、１０６’、１０６’’、１０６’’’、１０６’’’’等において配列された複数の成形された空洞１０４、１０４’、１０４’’、１０４’’’、１０４’’’’等を有するブリスターカード又はブリスター基部シート１０２を備える。一実施態様において、３つのドーム１０８は、各列１０６において存在し得る。空洞１０４は、第一の実質的に円形の端部又はドーム１０８及びいくぶんか平坦な領域の構造又はシェルフ１１０を備え得、当該シェルフはドーム１０８から突き出て、その突き出たところにカードリッジ蓋保持機構１１２を形成して、当該機構は空洞の外面において刻み目又はくぼみを形成している。ドーム１０８は、単位用量カートリッジ容器又はカップを収容するように構成され得、シェルフ１１０は、カートリッジ収容配置又は投薬前（ｐｒｅ−ｄｏｓｉｎｇ）配置においてカートリッジの蓋又は上部アセンブリのセクションを収容し保持するように構成され得る。このブリスター包装内に包装され得る医薬カートリッジは、例えば、米国特許第Ｄ６１３８４９号明細書及びＵＳ２００９／０３８３９０において示されるものであり得る（これらの開示は、カートリッジに関してこれらが開示するすべてに対して全体において本明細書に取り込まれる）。

【0017】

カートリッジ蓋保持機構又はシェルフは、所定の位置においてカートリッジの蓋１１４を保持し、及び／又は複数のカートリッジブリスターにおけるカートリッジが隣接するカートリッジに接触しないようにし得る。一実施態様において、本発明のブリスターユニットにおいて格納されたカートリッジは、収容配置又は投薬前（ｐｒｅ−ｄｏｓｉｎｇ）配置におけるカートリッジの蓋及び容器を備え、カートリッジの容器は、ブリスターユニットのドームに適合され、ブリスターのシェルフに適合された蓋により保持されている。この態様において、カートリッジの容器は、動かないようにされ、収容配置において維持されている。

【0018】

図１はまた、各々３つの空洞１０４を備える各々の５つの列１０６を備えるブリスター包装１００を図示する。この態様は、１日３回服用する患者に適し得る。いくつかの実施態様において、毎食の投与は、糖尿病に限定されないようなコンディションの患者に対するインスリン又は他の薬剤の所定の吸入投与であり得る。他の態様は、治療される疾患に依存して用いられ得る。

【0019】

他の態様は、各列において、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５の空洞を有し得る。ブリスター包装はさらに、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５の列を備え得る。

【0020】

図１に図示されるブリスター包装１００は、対向する包装のブリスターが輸送中に外装の大きさを低減することにおいて他の包装の２つの列１０６の間に挿入し得るように、一方のブリスター包装と入れ子となるように構成され得る。ブリスター包装１００は、包装サイズを低減するように、後方又は上方に回転させられた一方のブリスター包装と組み合わされ得る。他の手段が、包装の大きさ、容積等を低減するために想定され得る。

【0021】

本明細書の実施態様において、ブリスターは、包装される特定のカートリッジの大きさに合うように構成され得る。ブリスター包装における列の大きさはまた、列ごとのブリスターウェルの数及びブリスターの大きさといった要因に依存して変化し得る。一実施態様において、各々のブリスターウェル又は空洞１０４は、長さにおいて約１ｃｍより長く、ドーム１０８の高さにおいて１ｃｍよりも高く、幅において１ｃｍより大きくてもよい。一実施態様において、空洞１０４の大きさは、幅において約１．５ｃｍであり、長さにおいて約２．５ｃｍであり、高さにおいて約１．５ｃｍであってもよく；ブリスター包装内の列１０６は各々、長さにおいて約６ｃｍであり、幅において約３．５ｃｍであってもよい。この実施態様及び他の実施態様において、空洞１０４は、ブリスター包装のブリスターの列又はセグメント内の中央に構成され得る。

【0022】

図２及び図３は各々、図１で図示されたブリスター包装１００の反対側の側面図を示す。図２及び図３において、ブリスター包装１００内の列１０６の均一な配置が図示される。図２及び図３はまた、全体的に実質的に延長された形状であり得るものを有するドーム１０８とシェルフ１１０との形状を示す。空洞１０４は、ドーム構造から側面に沿って伸長する平面の端部又はシェルフを有し得る。図２及び図３はまた、ブリスターウェル又は空洞１０４を形成するブリスター基部シート１０２を図示し、蓋１１４は、空洞１０４をシールすることが示される。

【0023】

図４は、図１で図示されるブリスター包装１００の底面図であり、ブリスター包装１００内で構造化された空洞１０４を示す。この実施態様において、ブリスター包装１００は、列１０６間のスペース１１６を有するよう構成された列１０６を備える。一実施態様において、第一のブリスター包装のドーム１０８は、第二のブリスター包装の列１０６間のスペース１１６においてフィットし、第一のブリスター包装のシェルフ１１０は第二のブリスター包装のシェルフ１１０に当接し得る。

【0024】

図５は、図１に図示されたブリスター包装１００の上面図であり、ブリスター包装１００の蓋１１４のシーリングを図示している。蓋１１４は、蓋１１４がブリスター基部シート１０２の平坦な表面に付くように、結合され、又はシールされ得る。蓋１４４が付き得るブリスター基部シートの一部分は、空洞１０４間のスペース１１６及び各々の空洞開口部の上部である。このようにブリスター基部シート１０２に蓋１１４が付くことで、ブリスター包装１００が閉まることができ、空洞１０４内に１又は２以上のカートリッジを封入することができる。一実施態様において、蓋１１４は、ブリスター基部シート１０２全体を覆い、空洞１０４を取り囲む領域においてブリスター基部シートと接着する単一のシートであり得る。

【0025】

いくつかの実施態様において、蓋１１４は、ブリスター基部シート１０２の底面のすべてと面一となっているブリスター基部シート１０２の背面部分に接着され得る。他の実施態様において、蓋１１４は、ブリスター基部シート１０２の底面に接着し得るが、ブリスター基部シート１０２よりも小さい。さらなる他の実施態様において、蓋１１４は、ブリスター基部シート１０２の底面よりも大きく、ブリスター基部シート１０２の端部を囲むように配置され得る。

【0026】

図６及び図７は各々、図１に図示されるブリスター包装１００の前面図及び背面図であり、３つの組み合わされた空洞１０４を含む列１０６を備えるブリスター包装１００を示している。空洞１０４の各セクションは、ドーム１０８及び刻み目又はカートリッジ保持機構１１２を有する側面シェルフ１１０を備え得、ブリスターの列は、蓋１１４でシールされる。

【0027】

図８は、図１の平面８−８において示された空洞の列の横断面を図示している。図８は、３つの相互連結された空洞の内部及び列内での相互の関係を図示している。この図は、列１０６の内部容積１１８又は空間を図示している。図８はまた、構成層を示すブリスター基部シート１０２の態様の図を示す。この実施態様において、ブリスター基部シート１０２は、第一の層１２０、第二の層１２２及び第三の層１２４を含む三層のフィルム積層体を備える。三層の各々は、互いに接着して結合され得る。他の実施態様において、三層超又は三層未満の層が用いられ得る。例えば、１層、２層、３層、４層、５層、６層、７層、８層、９層、又は１０層の層が用いられ得る。一実施態様において、用いられる層の数は、シールされた包装（ブリスター基部シート及び蓋）の中への水の侵入を実質的に防ぐのに必要な数又は厚さであり得る。

【0028】

一実施態様において、ブリスター基部シート１０２は、熱成形プラスチックを用いて製造され得る。所定の実施態様において、ブリスター基部シート１０２は、ＡＣＬＡＲ（登録商標）といった、ポリエステル、ポリ塩化ビニル及び／又はフルオロポリマーを含む熱成形プラスチックの１層又は２層以上の層を備えるフィルムから成形された熱成形積層体であり得る。他の実施態様において、ブリスター包装１００は、ポリ塩化ビニル層、ＰＥＴ及びフルオロポリマー層から選択される少なくとも３層（少なくとも１層はフルオロポリマーである）を備える積層合成物を含む。この実施態様の一側面において、ブリスター基部シート１０２は、フルオロポリマー層及び２層のポリ塩化ビニル層で形成され得る。一実施態様において、第一の層１２０はポリ塩化ビニルであり、第二の層１２２はフルオロポリマー層であり、及び第三の層１２４はポリ塩化ビニルであり得る。このような実施態様において、第一の層１２０及び第三の層１２４（両方ともポリ塩化ビニル層である）は、各空洞１０４の内面１２６及び外面１２８を形成している。

【0029】

ブリスター基部シート１０２を形成するように単独で又は上記と組み合わせで用いられ得る他のポリマーは、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（エチレン−ビニルアセテート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グルコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカルボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカルボネート）、ポリ（イミノカルボネート）、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン−アルファオレフィンのコポリマー、アクリルポリマー及びコポリマー、エチレン−ｃｏ−ビニルアセテート、ポリブチルメタクリレート、ビニルハロゲン化物ポリマー及びコポリマー（例えば、ポリ塩化ビニル）、ポリビニルエーテル（例えば、ポリビニルメチルエーテル）、ポリビニリデンハロゲン化物（例えば、ポリフッ化ビニリデン及びポリ塩化ビニリデン）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族化合物（例えば、ポリスチレン）、ポリビニルエステル（例えば、ポリビニルアセテート）、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、ポリアミド（例えば、ナイロン６６及びポリカプロラクタム）、ポリカルボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリウレタン、レーヨン、セロファン、及びカルボキシメチルセルロースを含み得る。

【0030】

ブリスター基部シート１０２は、透明、部分的に透明、又は不透明であってもよい。部分的に透明である場合、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％光を通すマテリアルを含む。不透明なマテリアルは、実質的に光を通さず、光に感受性のある家庭用医薬品に有用であり得る。

【0031】

ブリスター基部シートを形成する前の積層体マテリアルの厚さは、約１０μｍ、約２５μｍ、約５０μｍ、約７５μｍ、約１００μｍ、約１２５μｍ、約１５０μｍ、約１７５μｍ、約２００μｍ、約２２５μｍ、約２５０μｍ、約２７５μｍ、約３００μｍ、約３２５μｍ、約３５０μｍ、約３７５μｍ、約４００μｍ、約４２５μｍ、約４５０μｍ、約４７５μｍ、約５００μｍ、約５２５μｍ、約５５０μｍ、約５７５μｍ、約６００μｍ、約６２５μｍ、約６５０μｍ、約６７５μｍ、約７００μｍ、約７２５μｍ、約７５０μｍ、約７７５μｍ、約８００μｍ、約８２５μｍ、約８５０μｍ、約８７５μｍ、約９００μｍ、約９２５μｍ、約９５０μｍ、約９７５μｍ、約１０００μｍ、約１０２５μｍ、約１０５０μｍ、約１０７５μｍ、約１１００μｍ、約１１２５μｍ、約１１５０μｍ、約１１７５μｍ若しくは約１２００μｍ、又はこれらの値の範囲内若しくはこれらの値の間のいかなる厚さであってもよい。いくつかの態様において、全体の厚さは、約１００μｍから約７５０μｍの間の範囲の厚さであり得る。

【0032】

積層体マテリアルにおける各層は、厚さを有し、すべての層のトータルの厚さは、積層体マテリアルのトータルの厚さを表し得る。各層は、約１０μｍ、約２５μｍ、約５０μｍ、約７５μｍ、約１００μｍ、約１２５μｍ、約１５０μｍ、約１７５μｍ、約２００μｍ、約２２５μｍ、約２５０μｍ、約２７５μｍ、約３００μｍ、約３２５μｍ、約３５０μｍ、約３７５μｍ、約４００μｍ、約４２５μｍ、約４５０μｍ、約４７５μｍ、約５００μｍ、約５２５μｍ、約５５０μｍ、約５７５μｍ、約６００μｍ、約６２５μｍ、約６５０μｍ、約６７５μｍ、約７００μｍ、約７２５μｍ、約７５０μｍ、約７７５μｍ、約８００μｍ、約８２５μｍ、約８５０μｍ、約８７５μｍ、約９００μｍ、約９２５μｍ、約９５０μｍ、約９７５μｍ、約１０００μｍ、約１０２５μｍ、約１０５０μｍ、約１０７５μｍ、約１１００μｍ、約１１２５μｍ、約１１５０μｍ、約１１７５μｍ又はこれらの値の範囲内若しくはこれらの値の間のいかなる厚さであってもよい。ＡＣＬＡＲが用いられる態様において、その層の厚さは、約２３０μｍから約７２０μｍの間の範囲の厚さであり得る。

【0033】

ブリスター基部シート１０２の構造は、積層体のカーリングに耐える構造的硬直性をも提供する一方で、医薬製剤の安定性を向上させ得る、欠かせない蒸気及び／又は水分のバリアを提供し得る。前述の通り、シールされたブリスター基部シート及び蓋の組み合わせは、シールされた包装の中への水の侵入を実質的に防ぎ得る。積層体マテリアルのカーリングは、本明細書に開示される大きさの吸入カートリッジを収容するのに要する大きさ及び長さで製造される場合に従来のブリスターが有する課題である。

【0034】

図８におけるブリスター包装１００は、１層又は２層以上のマテリアルの層を含むフィルム又はシートで形成され得る上部又は蓋１１４をさらに備え得る。蓋１１４の製造に適するマテリアルは、これに限定されるものではないが、アルミニウム、銅及び／又はポリマー若しくはコポリマーといったホイルマテリアルを含み得る。ポリマーは、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）及び／又はグリコール変性ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴＧ）といったポリエステルを含み得る。用いられ得る他のポリマーは、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（エチレン−ビニルアセテート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グルコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカルボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカルボネート）、ポリ（イミノカルボネート）、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン−アルファオレフィンのコポリマー、アクリルポリマー及びコポリマー、エチレン−ｃｏ−ビニルアセテート、ポリブチルメタクリレート、ビニルハロゲン化物ポリマー及びコポリマー（例えば、ポリ塩化ビニル）、ポリビニルエーテル（例えば、ポリビニルメチルエーテル）、ポリビニリデンハロゲン化物（例えば、ポリフッ化ビニリデン及びポリ塩化ビニリデン）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族化合物（例えば、ポリスチレン）、ポリビニルエステル（例えば、ポリビニルアセテート）、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、ポリアミド（例えば、ナイロン６６及びポリカプロラクタム）、ポリカルボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリウレタン、レーヨン、セロファン、及びカルボキシメチルセルロースを含む。

【0035】

図８における蓋１１４は、２層のフィルムを備える。しかしながら、他の実施態様において、蓋１１４は、１層、２層、３層、４層、５層、６層、７層、８層、９層、又は１０層の層を含み得る。一実施態様において、用いられる層の数は、シールされた包装の中への水の侵入を実質的に防ぐのに要する数又は全体の厚さであり得る。蓋１１４の全体の厚さは、約５μｍ〜１００μｍ、約１０μｍ〜約７５μｍ、又は約２０μｍ〜約５０μｍであり得る。蓋１１４を成形するのに用いられる各マテリアルの層は、約５μｍ、約１０μｍ、約１５μｍ、約２０μｍ、約２５μｍ、約３０μｍ、約３５μｍ、約４０μｍ、約４５μｍ、約５０μｍ、約５５μｍ、約６０μｍ、約６５μｍ、約７０μｍ、約７５μｍ、約８０μｍ、約８５μｍ、約９０μｍ、若しくは約９５μｍ又はこれらの値の範囲内若しくはこれらの値の間のいかなる厚さであってもよい。一実施態様において、蓋１１４は、約３０μｍと約１５０μｍとの間の厚さであり得る。他の実施態様において、蓋１１４は、約３０μｍの厚さであり、柔軟性強化アルミニウムホイルの外層１３０、下塗り及びラッカーの上層、並びにヒートシールされたポリマーコーティングの内層１３２より製造され得る。柔軟性強化アルミニウムホイルは、破裂及び引き裂きに耐え得、包装に対して耐久性レベルを提供し得る。

【0036】

図９は、ブリスターの５つの列と、列１０６の各々における横方向の（ｔｒａｖｅｒｓｉｎｇ）ドーム１０８と、を備えるブリスター包装１００の長手方向の横断面を図示している。この図において、ポリマーマテリアルの単層１３４のみがブリスター基部シート１０２を形成するために用いられているが、前述のように、複数の層が用いられてもよい。蓋１１４は、外層１３０及び内層１３２の両方を含む。しかしながら、前述のように、複数の層又はそれより少ない層が蓋１１４を形成するのに用いられてもよい。

【0037】

図９で図示されるような一実施態様において、カートリッジ１３６は、空洞１０４内にフィットするように成形される。乾燥粉末の医薬が収容され得る、カートリッジ１３６のカップ部１３８は、ドーム１０８内にフィットし得、カートリッジ１３６の上部１４０は、シェルフ１１０及びカートリッジ蓋保持機構１１２の組み合わせに載ることができる。しかしながら、いかなるカートリッジも、本明細書に記載されるようなブリスター包装内にフィットすることができる。ブリスター基部シートは、付加的な及び／又は異なるカートリッジにフィットするようにカスタマイズされ得る。

【0038】

図１０は、カートリッジが独立した空洞１４２内に収容され得る態様を図示している。ここで、ブリスター基部シート１４４は、列１０６における各々の空洞１４２、１４２’、１４２’’の間で蓋１１４と接触することができる。このように、チャンネル１４６は、ブリスター基部シート及び蓋マテリアルが互いに結合され得る各々の隣接する空洞１４２間で形成され得る。前述のように、各空洞は、ドーム１０８、シェルフ１１０、及びカートリッジ蓋保持機構１１２をさらに備え得る。

【0039】

加えて、図１０において、ブリスター基部シート１４４におけるミシン目１４８が、持ち歩く際の容積を減らすために、ブリスター包装１００の列を引き離す能力を患者に与えるために備えられ得る。いくつかの実施態様におけるように、１日３回投与が所定の場合、単にブリスター包装から１列を引き離すことは、１日当たりの薬剤の量に対して有用な機構であり得る。他の実施態様において、ミシン目は、ブリスター基部シート１４４の各空洞が個々に取り除かれるように備えられ得る。

【0040】

蓋１１４とブリスター基部シート１４４との間の接着は、個別の必要性に依存して変化し得る。一実施態様において、蓋１１４とブリスター基部シート１４４（図９参照）との間の接着は、ホイルが空洞の内容物にアクセスするために破られなければならないように、永久的であり得る。図１１Ａに図示されるように、蓋１１４は、ブリスター基部シート１４４における特定の空洞１０４から個々のカートリッジが取り除かれるように突き破られ１５０得る。ブリスター基部シート１０２を備える他の態様において（図４）、蓋１１４は、複数の、例えば３つのカートリッジが現れるように、突き破られ得る。

【0041】

他の実施態様において、蓋１１４とブリスター基部シート１０２との間の接着は、ホイルが空洞の内容物にアクセスするために剥がされ得るように、半永久的であり得る。図１１Ｂにおいて図示されるように、蓋１１４は、ブリスター基部シート１４４における特定の空洞１０４から個々のカートリッジが取り除かれるように剥がされ１５２得る。ブリスター基部シート１０２を備える他の態様において（図４）、蓋１１４は、複数の、例えば３つのカートリッジが現れるように、剥がされ得る。いくつかの実施態様において、剥がしミシン目１５４が、列１０６を超えて剥がした後、蓋が剥がしミシン目１５４で引き離され、捨てられ得るように、備えられ得る。

【0042】

他の実施態様において、市販のブリスター熱成形機器において、オートメーション化された一直線上の態様で、本明細書で開示されるブリスター包装を製造する方法が本明細書において開示される。該方法は、基部マテリアル又はシート及び蓋フィルムを供給することと、ロール形態で機器に基部マテリアル及び蓋フィルムを投入することと、機器において基部マテリアル及び蓋フィルムを処理することと、を含み得る。プロセスは、製造上の推奨に従って行われ得る。一実施態様において、基部マテリアルは、約１２０℃から約１５０℃、若しくは約１２０℃から約１３５℃の範囲の温度の熱；並びに／又は例えば、１０サイクル／分と３０サイクル／分との間、若しくは約１２サイクル／分から約２５サイクル／分の既定サイクルで、ブリスターの空洞若しくはウェルを形成するように構成された空気圧及び機械的プラグを用いて成形される成形工程に入れられる。一実施態様において、空気圧は、約４ｂａｒから約７ｂａｒ、又は約５ｂａｒから約６ｂａｒに設定され得る。用いられる熱、空気圧、及び機械的プラグは、作られるブリスターウェルの大きさ及び用いられる基部マテリアルに依存する。カートリッジ製品は、ブリスターの空洞に自動的に入れられ、その後、蓋のストックがかぶせられる。成形され満たされた基部マテリアル及び蓋がともに、加熱された道具が蓋におけるシーラント層の活性化をもたらすシーリング工程に送られて、シールされたブリスター包装が作られる。シーリングの後、成形され満たされたブリスターのウェブ（ｗｅｂ）がミシン目工程に送られ、その後、最終的なブリスター包装を作るダイカット工程に送られる。

【0043】

一実施態様において、ブリスター包装は、１５の薬剤を満たしたカートリッジを収容するようにデザインされ得る。このような実施態様において、薬剤を満たしたカートリッジは、５列×３で配置され得る。他の実施態様において、ブリスター包装は、２１の薬剤を満たしたカートリッジを収容するようにデザインされ得る。このような実施態様において、薬剤を満たしたカートリッジは、７列×３で配置され得る。ブリスター包装で用いられ得るカートリッジは、肺内送達を意図した医薬製剤に用いられ得る。いくつかの実施態様において、カートリッジにおいて収容され得る医薬製剤は、具体的には、ペプチド及びタンパク質並びに分解に感受性のある他の薬剤を含む、生物製剤の送達に用いられ得る。いくつかの実施態様において、ブリスターにおけるカートリッジは、米国特許第７，７９４，７５４号明細書；米国特許第７，７９９，３４４号明細書；米国特許第７．８０３，４０４号明細書；米国特許第６，４４４，２２６号明細書；米国特許第６，５５５，１２７号明細書；米国特許第６，４４０，４６３号明細書；米国特許第６，４２８，７７１号明細書；米国特許第６，０７１，４９７号明細書；米国特許第５，３５２，４６１号明細書及び米国特許第５，５０３，８５２号明細書；並びに米国特許出願第１２／８１３８３９号（ＵＳ２０１０／３１７５７４）号明細書及び国際公開第２０１０／１４４７８９号に開示されているようなジケトピペラジンを含む製剤を収容する（これらの開示は、ジケトピペラジン及び医薬製剤について含むすべての全体において本明細書に取り込まれる）。典型的なジケトピペラジンは、フマリル（ジケトピペラジン（ビス−３，６−（Ｎ−フマリル−４−アミノブチル）−２，５−ジケト−ジケトピペラジン；ＦＤＫＰ）を含む。ＦＤＫＰは、肺内投与のために用いられる一つのジケトピペラジンであり、以下の式を有する。

【0044】

【化1】

【0045】

ＦＤＫＰは、酸への溶解性が低い一方で、中性又は塩基性のｐＨには容易に溶解するため、有用な微粒子マトリックスを提供する。これらの特性により、ＦＤＫＰは、結晶化し、結晶は酸性コンディション下で自己集合して微粒子を形成することができ、肺に到達でき、良好に天然のバリアをほぼ通過する約０．５ミクロンと約１０ミクロンとの間の直径を有する肺内送達に適した微粒子となる。肺内送達のための製剤を収容するカートリッジは、米国特許第７，８２０，６７６号明細書に開示されるようなジケトピペラジンの塩を含み、カートリッジへの使用のための他の製剤もまた、本発明のブリスター包装にパッケージされ得る。

【0046】

一実施態様において、各ブリスターにおけるカートリッジを収容するブリスター包装を組み立てる方法が開示される。一実施態様において、カートリッジは、米国特許第Ｄ６１３８４９号明細書及び米国特許出願第１２／４８４，１３７号明細書（ＵＳ２００９／０３０８３９２）に各々図示され記載されるような容器又はカップ及び蓋又は上部を備える２つのパートの（前述されたような）カートリッジであり得る。カートリッジはさらに、収容配置又は投薬前（ｐｒｅ−ｄｏｓｉｎｇ）配置及び投与配置を備え得る。その実施態様において、該方法は、２つの注入成形部からなるカートリッジを提供することと（ここで、各々のカートリッジは、蓋及びカップを備える）；医薬製剤でカップを満たすことと；カップの上にカートリッジの蓋を置くことと、薬剤粉末がカップ内においてシールされるように、カップへの上部を輸送配置又は収容配置にしまい込むことと、を含む。この実施態様及び他の実施態様において、ブリスター包装は、投薬配置の中へのカートリッジカップの時期尚早な移動を避けながらカートリッジが輸送されるようにデザインされる。

【0047】

したがって、ブリスター包装は、ブリスターの空洞内のカートリッジの移動を避けるようにデザインされ得、それは、ブリスターウェル内に各カートリッジを包み、またそれらが互いに接触しないようにする、一連の閉じこめ形成（ｆｏｒｍｅｄ−ｉｎ）機構を形成することにより成し遂げられる。この実施態様及び他の実施態様において、ブリスター包装１００は、ブリスター又は空洞１０４の各々が、シェルフ領域１１０（収容配置におけるカートリッジの蓋がシェルフ領域１１０に載ることができる）を備えるように、構成され得、それによって、カップが順にドーム１０８又はブリスターの円形の空間に保持され、物理的な衝撃から薬剤製品が保護される。この実施態様において、ブリスターにおけるカートリッジカップは、ドーム状の機構によりすべての面において取り囲まれ得、カートリッジがブリスター包装内にある間、カップが投薬ポジションにスライドすることは不可能である。

【0048】

一実施態様において、ブリスター包装１００はまた、製品の輸送及び保存の間、分配された包装のサイズを低減するように、一方のブリスター包装からブリスターが入れ子となるようにデザイン及び構成され得る。一実施態様において、該方法は、反対側のブリスターにおけるブリスターシェルフ領域１１０の底面が接触するように、一対のブリスター包装の互いの空洞が向き合ってともにまとめられ得るように、一つのブリスター包装１００の向きを変え、ひっくり返すことを含む。この配置は、ブリスター包装が単に積み重ねられた場合のものに対して、より小さい容積での一対のブリスター包装の一体的なオーバーラップ包装を可能にし得る。一実施態様において、医薬包装は、本明細書に記載されるような１又は２以上のブリスター包装を備え得、ブリスター包装は、オーバーラップされたホイルに同封され、オーバーラップされたホイルは、柔軟性強化アルミニウムマテリアルを含む。

【0049】

典型的な実施態様において、ブリスター包装１００は、５日間の供給に対して１日３回用いられ得る。このようなブリスター包装は、列１０６ごとに３つの薬剤が満たされたカートリッジ１３６を保持するようデザインされた５つの熱成形された空洞１０４からなる。３つのカートリッジの各空洞１０４は、すべての４つの側面にシールを形成する約５ミリメーター伸長する領域を有し得、シール加工は、さらにすべてシール領域を増加するようにローレット加工され得る。

【0050】

上述のようなミシン目は、各セクションが隣接するセクションから分離され得るように、セクションを含むブリスターユニット又は列１０６の各々の間に施され得る。例えば１、２、３又は４以上のカートリッジの個々の空洞１０４は、ポケット又は小物入れ（ｐｕｒｓｅ）において個別に持ち運ばれ得る。この態様において、エンドユーザーは、特定の投薬イベントに必要な分の薬剤製品のみを持ち運ぶことができる。一実施態様において、カートリッジを取り除くために、ユーザーは、親指又は指でブリスターのドームを押して、カートリッジが柔軟なホイルの蓋を突き破るようにする。ブリスターの除去方法は通常、押し出し（ｐｕｓｈ ｔｈｒｏｕｇｈ）と称される。注意深く行えば、一つのカートリッジが、他の２つを動かすことなく、例えば３つの隣接する容積（ｖｏｌｕｍｅ）を有する１つの空洞から取り除かれ得る。他の構成が、患者が一定期間必要とする、送達されるべき薬剤及び投薬の回数に依存して作られ得る。

【0051】

いくつかの実施態様において、処理されたブリスター包装は、空洞を通じて再現性のある厚い積層厚さを有し得る。いくつかの実施態様において、標準偏差は、約０．００４ｍｍと約０．０２３ｍｍとの間であり得る。

【0052】

他の実施態様において、ひとたびシールすると、本明細書で記載されるブリスター包装は、約１週間、約１カ月、約６カ月、約１年、約２年、約３年、約４年又は約５年の期間、すべての水分の侵入に実質的に耐えることができる。例えば、約０．０５ｇ未満、約０．０２ｇ未満、約０．０１ｇ未満、約０．００１ｇ未満又は約０．０００１ｇ未満の水でもシールされたブリスター包装又は薬剤に入る経路を作るかもしれない。他の実施態様において、本明細書に記載されたブリスター包装は、冷蔵の温度で、例えば４℃で保存された場合の水の透過に耐え得る。

【0053】

いくつかの実施態様において、水蒸気の透過率は、１日あたりの包装において水約０．００５ｇ未満であり得る。他の実施態様において、水透過率は、１日あたりの包装において水約０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００５ｇ、０．００００５ｇ、０．００００１ｇ又は０．０００００５ｇ未満であり得る。一実施態様において、水透過率は、１日あたりの包装において水約４．０×１０^−５ｇ未満である。

【0054】

水蒸気透過率はまた、保存温度により影響を受け得る。本明細書に記載されたブリスター包装は、約１０℃と約３５℃との間、約１５℃と約３０℃との間、約２０℃と約２５℃との間の温度で保存された場合の水の透過に耐え得る。一実施態様において、本明細書に記載されたブリスター包装は、室温で保存された場合の水の透過に耐え得る。

【0055】

一実施態様において、ブリスター包装がシールされるばかりでなく、ブリスター包装内のカートリッジもまた薬剤を含むシールされた容器を有し得る。いくつかの実施態様において、該医薬は、本明細書で記載されるような乾燥粉末である。いくつかの実施態様において、この乾燥粉末は、約１週間、約１カ月、約６カ月、約１年、約２年、約３年、約４年、約５年又は約１０年の期間、実質的にすべての水の侵入に耐え得る。

【実施例】

【0056】

（実施例１）
ブリスター包装アセンブリの製造
基部マテリアル又はシートのロールと、蓋フィルムと、を、市販の熱成形機（Ｐｈａｒｍｗｏｒｋｓ ＴＦ−２Ｘ）に接続して提供する。基部マテリアルは、米国のＫｌｏｃｋｎｅｒ Ｐｅｎｔａｐｌａｓｔにより製造された２層のポリ塩化ビニル層の間のフルオロポリマー層からなる。基部マテリアルを、約１２−２５サイクル／分（ｃｐｍ）からの速度で形成工程に入れ、図面において規定されたブリスターを作るのに要する寸法で特にデザインされた熱、空気圧及び機械的プラグの組み合わせを用いて成形した。本実施例において、ブリスターウェルを形成するプラスチックを軟化するための温度は、約１３０℃から約１５０℃の範囲であり得る。医薬製剤を含むカートリッジは、ブリスターの空洞に自動的に入れられ、その後、柔軟性強化アルミニウムホイル（Ａｌｃａｎ）からなる蓋ストックをこのアセンブリにかぶせる。成形され満たされた基部マテリアルと蓋とをともに、約１５０℃から約１７０℃の範囲の温度に熱せられた道具と圧力とが蓋におけるシーラント層の活性化をもたらすシーリング工程送られてシールされたブリスターを作る。シーリング工程の後、成形され満たされたブリスターのウェブ（ｗｅｂ）は、ミシン目を入れる工程に送られ、その後、最終的に、最終のブリスター包装を作るダイカット工程に送られる。

【0057】

（実施例２）
ブリスター包装の水蒸気透過率
実施例１で製造されたブリスター包装の水蒸気透過率を検証した。ポリ塩化ビニルの外層及び内層並びにＡＣＬＡＲの中間層ならなる三層の積層体のブリスター基部シートと柔軟性強化ホイルの蓋とを備えるシールされたブリスター包装は、三層の積層体のブリスター基部シートのブリスター基部シートとゲージ厚において同様なＰＥＴの単一層からなり、柔軟性強化ホイルの蓋を有するブリスター基部シートから作られたブリスター包装と比較した。各々のブリスター包装は、ブリスター包装の基部を通して、２９ゲージ（０．３３ｍｍ×１３ｍｍ）の針を備えるシリンジを用いて３ｍＬ（３つのブリスターの各々において１ｍＬ）の水を注入した。水を注入した後、基部マテリアルの穴を、迅速に硬化するエポキシ粘着剤を用いてふさいだ。包装を通過する水蒸気を、シールされたガラス容器中の該包装上にクリーンな乾燥窒素ガスの流れを通し、窒素ガスによりピックアップされた水分の量を計測することにより、一定期間分析した。包装を透過してシールされたジャー（ｊａｒ）に放出された水蒸気の測定を、Ｍｏｃｏｎ Ｐｅｒｍａｔｒａｎ装置において、実験開始時と一定期間後に行い、分析した。

【0058】

図１２は、ブリスター包装の典型的な水蒸気透過率（ＷＶＴＲ）を示す実験由来のデータを図示したグラフであり、縦軸には１日あたりの水分量（グラム）が示され、横軸には試験された時点が示される。曲線Ａ（ＡＣＬＡＲを含む三層の積層体のブリスター基部シート）及び曲線Ｂ（ＰＥＴのブリスター基部シート）は、実験結果を表している。データは、試験器具を空気パージした時点から短時間経過後、ＷＶＴＲは、試験開始６日後には、水蒸気透過率が安定的でありほとんど検出不可能なレベルに迅速に安定化することを示す。これは、包装の完全性が経時的に許容可能であることを示す。図１２の曲線Ｂで示される従来のＰＥＴ積層体を用いて作られたブリスター由来の比較データは、このマテリアルが包装を通した水分透過を防ぐのに効果的ではないことを示す。曲線Ａの初期ピークは実験開始時のジャー（ｊａｒ）内（空気中）に存在する水蒸気であり、排出に約１２時間要することも、図１２において示され得る。

【0059】

（実施例３）
ブリスター基部シートの空洞の均一性
これらの実験において、３つの異なるブリスター基部シート積層体を、ブリスター基部シートを作るための１２０℃から１２５℃の範囲に設定された温度、１分あたり１２−２５サイクルで１５５℃と１６５℃との間で設定するシーリング温度、及び約６ｂａｒの空気圧を用いて、実施例１で記載されるのと同様に製造した。ブリスター基部シートにおける空洞の厚さを、図１３で示されるような種々の位置で測定して、ブリスター又は空洞の完全性及び均一性を評価した。

【0060】

図１４は、横断線に沿って図１３において列挙された異なる位置での厚さを示したグラフである。ここでいうブリスター基部シートは、ＰＶＣ−ＡＣＬＡＲ−ＰＶＣの三層積層体（７．５ｍｉｌ−３．０ｍｉｌ−７．５ｍｉｌ；０．１９ｍｍ−０．０７ｍｍ−０．１９ｍｍ）で形成されている。ブリスター基部シートにおいて最も薄い箇所は、ドームの頂点であり（約０．１７５ｍｍから約０．０７５ｍｍ）、最も厚い箇所は、シェルフである（約０．２７５ｍｍから約０．２２５ｍｍ）。

【0061】

図１５は、横断線に沿って図１３において列挙された異なる位置での厚さを示したグラフである。ここでいうブリスター基部シートは、ＰＶＣ−ＡＣＬＡＲの二層積層体（１５ｍｉｌ−４．０ｍｉｌ；０．３８ｍｍ−０．１０ｍｍ）で形成されている。ブリスター基部シートにおいて最も薄い箇所は、ドームの頂点であり（約０．１８７ｍｍから約０．１２５ｍｍ）、最も厚い箇所は、シェルフである（約０．２２５ｍｍから約０．２７５ｍｍ）。

【0062】

図１６は、横断線に沿って図１３において列挙された異なる位置での厚さを示したグラフである。ここでいうブリスター基部シートは、ＣｏＰＥＴＧ−ＡＣＬＡＲの二層積層体（１２ｍｉｌ−４．０ｍｉｌ；０．３０ｍｍ−０．１０ｍｍ）で形成されている。ブリスター基部シートにおいて最も薄い箇所は、ドームの頂点であり（約０．１２５ｍｍから約０．１６５ｍｍ）、最も厚い箇所は、シェルフである（約０．２００ｍｍから約０．２７５ｍｍ）。

【0063】

図１４−１６での種々の測定の標準偏差は、図１７のグラフに図示される。図１４−１７のグラフに基づいて、本技術分野における当業者により、処理されたブリスター基部シートの厚さが、約０．００４ｍｍと約０．０２３ｍｍとの間の標準偏差で再現可能であることが理解され得る。同じサンプルにおける雑音に対する信号（ｓｉｇｎａｌ ｔｏ ｎｏｉｓｅ）は、約０．０２０から約０．１３５の範囲であり得る。

【0064】

（実施例４）
水蒸気の浸透
ホイルでオーバーラップ包装したブリスター基部シートを、水蒸気の浸透特性及び適切にタイトな包装を形成する能力のために選択した。

【0065】

ブリスター包装マテリアルの水蒸気浸透特性のサプライヤ（ｓｕｐｐｌｉｅｒ）の詳細は、３７．８℃／９０％ＲＨでＡＳＴＭ Ｆ１２４９により測定した場合、積層された基板フィルムに対して０．０５８ｇ水／ｍ^２／日未満、積層された蓋に対して０．０１０ｇ水／ｍ^２／日未満、及び積層されたオーバーラップ包装に対して０．０１０ｇ水／ｍ^２／日未満であり得る。

【0066】

ブリスター基部シート及びホイルオーバーラップ包装からなるシールされたアセンブリを、変調赤外センサーを用いる、プラスチックフィルム及びシートを通じた水蒸気透過率のためのＡＳＴＭ法Ｆ１２４９標準試験法により個々に試験した。ブリスター基部シートサンプルを、各々のブリスター片に１ｃｃの水を注入し、シリンジにより作られた開口部に不浸透性のエポキシ樹脂を載せることで調製した。これにより、ブリスターカード内に水のリザーバーが形成された。入れ子にしたブリスター包装を収容するホイルオーバーラップ包装は、オーバーラップ内に１ｃｃの水を注入し、シリンジにより作られた開口部に不浸透性のエポキシ樹脂を載せることで調製した。浸透特性は、Ｍｏｃｏｎ Ｐｅｒｍａｔｒａｎ装置のチャンバーにサンプルを置き、乾燥空気によりチャンバーのヘッドスペースをフラッシングすることで評価した。漏れ出た水蒸気は、シールされたテストサンプルを通して拡散及び浸透し得、チャンバーのヘッドスペース内のガスと混ざり合い、赤外センサーに運ばれる。赤外センサーは、水蒸気により吸収された赤外エネルギーのフラクションを測定し、電気的シグナルであって、当該シグナルの振幅が水蒸気濃度と釣り合うところのシグナルを作り出す。テストサンプルにより作られた電気的シグナルの振幅はその後、公知の水蒸気透過率を有する測定用フィルムの測定により作られたシグナルと比較される。この情報はその後、水分が試験されるマテリアルを透過する割合を算出するために用いられる。試験は、２５℃／１００％ＲＨで行った。

【0067】

外層としてＰＶＣ層によって挟まれたＡＣＬＡＲの三層の積層体層を有する、本明細書において記載されるシールされたブリスター基部シートは、約０．００００４ｇ水／ブリスター包装／日の水分浸透率を示し、シールされた集合したオーバーラップ包装の水分浸透率は、約０．０４０ｇ水／オーバーラップ包装／日である。これらの低い値は、医薬製剤を収容するカートリッジに対して包装の構成が適していることを示す。包装の構成は、水分含量に対するＴＩ粉末を試験することで長期間の安定性試験の間、実際に確認されてきた。データは、いずれのコンディション（５℃又は２５℃／６０％ＲＨ）においても安定して水分含量の識別可能な変化は見られず、ＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）（マンカインド コーポレイション、ＣＡ）のインスリンを有するホイルオーバーラップ包装の構造を備えるブリスターカードの使用に対する適合性が確認された。

【0068】

本発明は特定の実施の形態に関して特定して示し、記載しているが、記載の変形例および他の特徴・機能またはその代替となるものが、多くの他の異なるシステムまたは用途を以て望ましく組み合わされていてもよいということは、もちろん認められるだろう。当業者により続いて作られ得る、現在においてはまだ不測の予期されていない様々な代替、変形、変化または改善においても、次の請求の範囲により包含されるべきであることも意図される。

【0069】

特定しない限り、本明細書および請求の範囲において用いられる、成分の量、分子量のような特性、および反応条件を表している全ての数字は、“約”の用語にて、全ての場合において変形されるものとして理解される。従って、明白に否定していない限り、明細書および添付の請求の範囲において用いられている数値パラメーターは、本発明により得られると考えられる所望の特性に応じて変化し得る近似値である。少なくとも、そして請求の範囲の観点への均等論の適用を制限しようとするものではないものとして、それぞれの数値パラメーターは、少なくとも、報告された重要な数値を鑑み、そして通常の丸め法を適用することにより解釈されるべきである。

【0070】

本発明を記載する文章において（特に、次の請求の範囲の文章において）使用されている“ａ”、“ａｎ”、“ｔｈｅ（前記、当該）”および同様の言及は、当該箇所において指定しない限り、または文章により明白に否定しない限り、単数のものと複数のものとの両方を含有するよう用いられている。ここにおける値の範囲の記述は、単に、範囲内のそれぞれの別れた値を個々という簡易な方法として扱うことを意図している。他に指定しない限り、ここでの個々の記述と同様に、それぞれの個々の値は明細書に組み込まれる。ここに記載の全ての方法は、当該箇所において指定しない限り、または文章により明白に否定しない限り、任意の適当な順序において実施することができる。いずれの、および全ての実施例、またはここに適用されている例示的な用語（例えば、“のような、等”）の使用は、単に、より明瞭に本発明を解説しようとすることを意図しているのであって、要求しない限り本発明の観点において制限を課すものではない。明細書におけるいずれの言語も、本発明の実施に対し必須の要求されていない任意の要素を示しているように解釈すべきではない。

【0071】

ここに記載された代替の構成要素の群（グループ）および実施の形態は、限定するものとしては解釈されるべきではない。それぞれの群の構成要素は、個々に、または他の群の構成要素もしくは他のここに見出されている要素との任意の組み合わせにおいて、参照とされ、請求の範囲としてもよい。群の１つまたは複数の構成要素は、利便性および／または特許性の理由のために群において含まれ得ること、またはそこから削除され得ることが予想される。何らかのそのような含有または削除が起きる場合、明細書は修正された群を含むものとみなされ、従って、添付された請求の範囲において使用された全てのマーカッシュ群の記述を充足する。

【0072】

この発明の特定の実施の形態は、本発明を実施するために本発明者が知る最良の形態を含めてここに記載されている。もちろん、これらの記載された実施の形態を元とした変形は、前述の記載を読んだ上で、当該技術分野の通常の技術を持つ者には明瞭となるだろう。本発明者は、当業者が適用にあたりそのような変形を採用することを予期し、本発明がここに具体的に記載されていない方法で実施することを意図する。従って、この発明は、適用される法律により認められるように添付の請求の範囲において記述されている本発明の主題の全ての変形および均等なものを含む。さらに、全ての可能な変形において、上述の構成要素の任意の組み合わせが、当該箇所において指摘されない限り、または文章により明瞭に否定されない限り、本発明に包含される。

【0073】

さらに、本明細書では、多数の参照を特許および刊行物について行った。上述の引例および刊行物のそれぞれは、個々に、それらの全体において、参照によりここに組み込まれる。

【0074】

最後に、ここに記載した実施の形態は本発明の原理の説明であることを理解されるべきである。採用され得る他の変形は本発明の観点内におけるものである。そのため、限定されることはないが、例を挙げると、本発明の代替の構成は、ここに教示されているものに従って行うことができる。従って、本発明は、ここに示され記載されたような正確なものに限定はされない。

【0075】

（関連出願の相互参照）
本出願は、米国仮特許出願６１／４７０，９８２（出願日２０１１年４月１日）に基づ
く優先権主張の利益を有する。この出願は、本明細書に参照により取り込まれる。
（付記）
（付記１）
ブリスター包装であって、
医薬製剤を収容するカートリッジを保持するように構成された、空間と、ドーム構造と、シェルフと、を有する１又は２以上の空洞を備えるブリスター基部シートと、
前記ブリスター包装に接着された蓋と、
を備え、
前記１又は２以上の空洞は、外面及び内面を有する、
ことを特徴とするブリスター包装。
（付記２）
前記シェルフは、前記空洞の前記内面においてカートリッジ上部保持機構を形成する、 ことを特徴とする付記１に記載のブリスター包装。
（付記３）
前記シェルフは、前記ドーム構造から伸長し、前記１又は２以上の空洞の実質的に平坦な端部を形成し、前記１又は２以上の空洞の前記内面においてカートリッジ保持機構を形成する刻み目又は凹部を有する、
ことを特徴とする付記１又は２に記載のブリスター包装。
（付記４）
前記空間の領域は、容器と、前記容器を覆う蓋又は上部と、を有する医薬製剤カートリッジを収容するように構成される、
ことを特徴とする付記１乃至３のいずれか１つに記載のブリスター包装。
（付記５）
活性成分を含む医薬製剤を含むカートリッジをさらに備える、付記１乃至４のいずれか１つに記載のブリスター包装。
（付記６）
前記医薬製剤は、ジケトピペラジンを含む、
ことを特徴とする付記５に記載のブリスター包装。
（付記７）
ジケトピペラジンは、ビス−３，６−（Ｎ−フマリル−４−アミノブチル）−２，５−ジケト−ジケトピペラジンである、
ことを特徴とする付記５に記載のブリスター包装。
（付記８）
前記活性成分は、ペプチド、タンパク質、低分子又は核酸である、
ことを特徴とする付記１乃至７のいずれか１つに記載のブリスター包装。
（付記９）
前記活性成分は、インスリン、グルカゴン様ペプチド１、グルカゴン、オキシトシン、オキシントモジュリン、ペプチドＹＹ、スマトリプタン、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、副甲状腺ホルモン、デオキシリボヌクレアーゼＩ、及びこれらの活性フラグメント又はこれらのアナログからなる群より選択される、
ことを特徴とする付記１乃至７のいずれか１つに記載のブリスター包装。
（付記１０）
前記ブリスター基部シートは、ポリ塩化ビニル及びＡＣＬＡＲより選択される少なくとも３層を備える、
ことを特徴とする付記１乃至９のいずれか１つに記載のブリスター包装。
（付記１１）
前記ＡＣＬＡＲの層は、約２３０μｍから約７２０μｍの厚さを有する前記ブリスター基部シートの中間層を形成する、
ことを特徴とする付記１０に記載のブリスター包装。
（付記１２）
前記蓋は、アルミニウム、プラスチックポリマー又はコポリマーから選択される１又は２以上の層を備えるホイルを備える、
ことを特徴とする付記１乃至１１のいずれか１つに記載のブリスター包装。
（付記１３）
前記蓋は、約１０μｍから７５μｍの厚さを有する、
ことを特徴とする付記１乃至１２のいずれか１つに記載のブリスター包装。
（付記１４）
前記ブリスター基部シートは、１００μｍよりも厚い厚さを有する、
ことを特徴とする付記１乃至１３のいずれか１つに記載のブリスター包装。
（付記１５）
医薬製剤を収容するカートリッジのためのブリスター包装を製造する方法であって、
フィルムをブリスター基部シートに接着することを含み、
空洞は、ポリ塩化ビニル及びＡＣＬＡＲより選択される少なくとも３層を備えるブリスター基部シートで成形され、
容器及び上部を備えるカートリッジは、前記フィルムが前記ブリスター基部シートに接着されるときに前記空洞の中にあり、
前記ブリスター基部シートは、前記空洞を互いに分けるように任意にミシン目が入れられる、
ことを特徴とする方法。
（付記１６）
前記カートリッジは、活性成分を含む医薬製剤を備える、
ことを特徴とする付記１５に記載の方法。
（付記１７）
前記医薬製剤は、ジケトピペラジンを含む、
ことを特徴とする付記１６に記載の方法。
（付記１８）
ジケトピペラジンは、ビス−３，６−（Ｎ−フマリル−４−アミノブチル）−２，５−ジケト−ジケトピペラジンである、
ことを特徴とする付記１７に記載の方法。
（付記１９）
前記活性成分は、ペプチド、タンパク質、低分子又は核酸である、
ことを特徴とする付記１６乃至１８のいずれか１つに記載の方法。
（付記２０）
前記活性成分は、インスリン、グルカゴン様ペプチド１、グルカゴン、オキシトシン、オキシントモジュリン、ペプチドＹＹ、スマトリプタン、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、副甲状腺ホルモン、デオキシリボヌクレアーゼＩ、及びこれらの活性フラグメント又はこれらのアナログからなる群より選択される、
ことを特徴とする付記１６乃至１８のいずれか１つに記載の方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11A】

【図11B】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】