特許 6133491 ジヒドロピリドピリミジン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6133491

(24)【登録日】2017年4月28日

(45)【発行日】2017年5月24日

(54)【発明の名称】ジヒドロピリドピリミジン化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20170515BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20170515BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170515BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20170515BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20170515BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 117N

   C07D471/04CSP

   A61K31/519

   A61P43/00 111

   A61P19/02

   A61P29/00

【請求項の数】7

【全頁数】47

(21)【出願番号】特願2016-507572(P2016-507572)

(86)(22)【出願日】2014年4月4日

(65)【公表番号】特表2016-516771(P2016-516771A)

(43)【公表日】2016年6月9日

(86)【国際出願番号】US2014032946

(87)【国際公開番号】WO2014168824

(87)【国際公開日】20141016

【審査請求日】2015年10月13日

(31)【優先権主張番号】61/811,280

(32)【優先日】2013年4月12日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/811,290

(32)【優先日】2013年4月12日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】594197872

【氏名又は名称】イーライ リリー アンド カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100147131

【弁理士】

【氏名又は名称】今里 崇之

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】ブレイシュ，トマス ジョン

(72)【発明者】

【氏名】ドティ，ロバート アンソニー

(72)【発明者】

【氏名】フェイファー，ランス アレン

(72)【発明者】

【氏名】ノルマン，ブライアン ハースト

【審査官】 谷尾 忍

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／０８５１６７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第０１／０３２６３２（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２０１１／１０３７１５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１６−５１２２５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１６−５０５０１０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ａ６１Ｋ ３１／５１９

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の式の化合物：

【化1】

（式中、
Ａは

【化2】

からなる群から選択され、
Ｌは結合またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、
Ｂは

【化3】

からなる群から選択される）
またはその医薬的に許容可能な塩。

【請求項2】

Ｌが結合またはＣＨ_２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項3】

Ｂが

【化4】

からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。

【請求項4】

Ａが

【化5】

からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項5】

Ｂが

【化6】

である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項6】

以下の式ＩＩで表される請求項１に記載の化合物

【化7】

またはその医薬的に許容可能な塩。

【請求項7】

請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、および１種以上の医薬的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ジヒドロピリドピリミジン化合物またはその医薬的に許容可能な塩およびその治療的使用に関する。本発明の化合物はオートタキシン阻害剤である。

【背景技術】

【0002】

オートタキシンは細胞外リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の主要源であると報告されている酵素であり、それはその同族受容体であるＬＰＡ_１の１つにより疼痛関連タンパク質を上方制御する。ＬＰＡは多様な生物学的および生化学的プロセスに影響を与える細胞内脂質メディエータである。オートタキシン媒介性ＬＰＡ生合成の標的阻害は疼痛を防ぐための新規機構を提供し得る。オートタキシンを阻害する化合物が望まれる。

【0003】

骨関節炎（ＯＡ）に関連する疼痛は、ＯＡ患者において下肢障害を導く一次症状であると報告されている。２０００万人以上の米国人は、最も一般的な関節症である、ＯＡを有すると診断されている。ＯＡに関連する疼痛を患っている患者のための治療選択肢が望まれる。

【0004】

特許文献１（‘８５２）は抗炎症剤として特定の置換された二環式ピリミジン誘導体を開示している。

【0005】

オートタキシン活性を有する特定のインドール化合物は特許文献２に開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】米国特許第７，５２４，８５２号明細書

【特許文献2】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４８４７７

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明はオートタキシン阻害剤である新規化合物を提供する。本発明はＬＰＡのオートタキシン媒介性産生物を阻害する特定の新規化合物を提供する。オートタキシン阻害化合物が、ＯＡに関連する疼痛などのオートタキシン媒介性病態のための治療を提供するために望まれる。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明は、式Ｉの化合物

【化1】

（式中、
Ａは

【化2】

からなる群から選択され、
Ｌは、結合またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、
Ｂは、Ｈ、

【化3】

からなる群から選択される）
またはその医薬的に許容可能な塩である。

【0009】

Ｂは

【化4】

からなる群から選択されることが好ましい。

【0010】

Ｂは

【化5】

である本発明の化合物がさらに好ましい。

【0011】

本発明の好ましい態様において、Ａは

【化6】

からなる群から選択される。

【0012】

Ａは

【化7】

からなる群から選択されることが好ましい。

【0013】

Ａは

【化8】

であることが好ましい。

【0014】

別の実施形態において、Ａは

【化9】

である。

【0015】

Ｌは結合およびＣＨ_２からなる群から選択されることが、本発明の好ましい態様である。Ｌは結合であることが好ましい。ＬはＣＨ_２であることが好ましい。

【0016】

本発明は、式ＩＩの化合物

【化10】

またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。

【0017】

本発明は、式ＩＩＩの化合物

【化11】

またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。

【0018】

本発明の化合物は互変異性型として存在し得ることは理解される。互変異性型が存在する場合、その各々の型および混合物は本発明に意図される。

【0019】

本発明はまた、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む、患者におけるＯＡに関連する疼痛を治療する方法を提供する。

【0020】

本発明は、療法に使用するための式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。

【0021】

本発明は、ＯＡに関連する疼痛の治療のために使用するための式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。なおさらに、本発明は、ＯＡに関連する疼痛の治療のための医薬を製造するための式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。

【0022】

本発明はさらに、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩および１つ以上の医薬的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。一実施形態において、組成物はさらに１つ以上の他の治療剤を含む。本発明はまた、式Ｉの化合物を合成するための新規中間体およびプロセスを包含する。

【発明を実施するための形態】

【0023】

「医薬的に許容可能な塩」という用語は、臨床および／または獣医的使用に許容可能であるとみなされる本発明の化合物の塩を指す。医薬的に許容可能な塩およびそれらを調製するための一般的方法は当該分野において周囲である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓａ、（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．６６、Ｎｏ．１、１９７７年１月を参照のこと。

【0024】

本明細書において使用される場合、「治療している」（または「治療する」もしくは「治療」）という用語は、既存の症状、病態または障害の進行または重症度を抑制、遅延、停止または反転させることを指す。症状、病態または障害は「急性」または「慢性」事象として存在してもよい。急性事象において、化合物は、症状、病態または障害の発症時に投与され、事象が消失すると中断される。慢性事象は症状または事象に関連する障害または病態の過程の間に治療され、慢性治療は症状または事象の特定の兆候に依存しない。本発明は急性および慢性治療の両方を意図する。

【0025】

本発明の化合物は、オートタキシンを阻害し、オートタキシンの増加に関連する疾患または病態を治療するのに有用である。本発明の化合物は、ＬＰＡのオートタキシン媒介性産物を阻害し、ＬＰＡの増加に付随して起こる疾患または病態を治療するのに有用である。本発明の化合物は、他のＬＰＡ脂質メディエータと比べてオートタキシン媒介性ＬＰＡ生合成を阻害する。本発明の化合物は、ＬＰＡの増加に関連する疾患または病態を治療するのに有用である。

【0026】

本明細書に使用される場合、「患者」とは、治療を必要とする動物を指す。好ましい実施形態は、患者が哺乳動物、好ましくはヒトである。別の好ましい実施形態は、患者が、イヌ、ネコまたは家禽などのコンパニオンアニマルである。

【0027】

本明細書に使用される場合、「有効量」という用語は、患者に単回または複数回投与すると、診断または治療下で患者に有益な効果を提供する、本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の量または用量を指す。実際に投与される活性剤の量は、治療される病態、選択される投与経路、投与される実際の活性剤、個々の患者の年齢、体重および反応ならびに患者の症状の重症度ならびに他の関連する状況を含む、関連する状況を考慮して、医師により決定されることは理解される。

【0028】

本発明の化合物は、好ましくは、化合物を生物学的に利用可能にする任意の経路により投与される医薬組成物として製剤化される。最も好ましくは、このような組成物は経口投与用である。このような医薬組成物およびそれを調製するプロセスは当該分野において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ．編、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００６）を参照のこと。

【0029】

一般に、式Ｉの化合物は式ＩＶの化合物から調製され得る。より具体的には、スキームＡにおいて、式ＩＶの化合物は、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートおよびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で式ＶＩＩの化合物に結合されて式Ｉの化合物が得られる。適切な溶媒はジメチルスルホキシドを含む。

【0030】

あるいはスキームＡにおいて、式Ｉの化合物は式Ｖの化合物から調製され得る。より具体的には、式ＩＶの化合物は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミンなどの塩基の存在下で式ＶＩＩＩの化合物（式中、Ｐｃは基Ｂに対する適切な前駆体である）に結合されて式Ｖの化合物が得られる。適切な溶媒はジクロロメタンを含む。式Ｖの化合物（式中、Ｐｃは基Ｂの適切な前駆体である）は実施例および調製例に記載される条件下で反応されて式Ｉの化合物が得られる。当業者である医化学者は基Ｂへの変換に適したＰｃの値を選択する。式ＶＩＩＩ（式中、Ｐｃは基Ｂに対する適切な前駆体である）の化合物は実施例および調製例に記載されるように調製され得る。

【化12】

【0031】

スキームＢに示されるように、式ＩＶの化合物は式ＶＩの化合物（式中、Ｐｇはアミン保護基である）から調製され得る。より具体的には、式ＶＩの化合物（式中、Ｐｇはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）は、テトラヒドロフランなどの溶媒中で塩酸などの酸と反応して式ＩＶの化合物が得られる。

【化13】

【0032】

スキームＣにおいて、式ＶＩの化合物（式中、Ｐｇはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）は式ＩＸの化合物から調製され得る。より具体的には、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドンが、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で（ＣＨ_３）_２ＮＣＨ（ＯＣＨ_３）_２と連続して反応し、次いでエタノールなどの共溶媒中で式ＩＸの化合物、炭酸カリウムなどの塩基と反応して式ＶＩの化合物（式中、Ｐｇはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）が得られる。式ＩＸの化合物は、アセトニトリルなどの溶媒中で２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン塩酸塩および１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド塩酸塩を、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基と反応させることによって調製され得る。

【化14】

【実施例】

【0033】

調製例および実施例
以下の調製例および実施例は本発明をさらに例示し、本発明の化合物の典型的な合成を表す。調製例および実施例は例示として記載され、限定ではなく、種々の改変が当業者によりなされ得ることは理解されるべきである。試薬および開始物質は当業者により一般に利用可能である。他のものは、既知の構造的に類似した化合物の合成と同様である有機および複素環化学の標準的な技術ならびに以下の任意の新規手順を含む、調製例および実施例に記載される手順により調製され得る。

【0034】

反対に示されない限り、本明細書に例示される化合物はＡＣＤＬＡＢＳまたはＳｙｍｙｘ Ｄｒａｗ３．２のいずれかを使用して命名され、番号付けされる。

【0035】

調製例１
１−インダン−２−イルグアニジン塩酸塩の合成

【化15】

白色固体が沈殿する時間の間、６２℃にて２時間、アセトニトリル（２Ｌ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン塩酸塩（１９７ｇ；１．０８当量；１．１６ｍｏｌｅ）、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド塩酸塩（１５８ｇ；１．００当量；１．０８ｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（４００ｇ；２．８７当量；３．０９ｍｏｌｅ；５３９．７４ｍＬ）の溶液を撹拌する。混合物を２５℃に冷やし、次いで濾過し、３００ｍＬのアセトニトリルおよび３００ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄する。生成物を空気中で２５℃にて１時間乾燥させて、標題化合物（２００ｇ、８７％）を白色固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７６（Ｍ＋１）。

【0036】

調製例２
ｔｅｒｔ−ブチル２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの合成

【化16】

１０９℃にてＮ_２下で４時間、ジメチルホルムアミド（１．２Ｌ）中の１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミド（２２４ｇ；２．１５当量；１．８８ｍｏｌｅ；２５０．９８ｍＬ）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（２５０ｇ；１．４４当量；１．２５ｍｏｌｅ）の溶液を撹拌する。混合物を２５℃に冷やし、次いでエタノール（７００ｍＬ；１２．０２ｍｏｌｅ；５５３．９１ｇ）を加える。１−インダン−２−イルグアニジン塩酸塩（１８５ｇ；１．００当量；８７３．９０ｍｍｏｌｅ）および炭酸カリウム（４７５ｇ；３．４４ｍｏｌｅ）を２５℃にて一度に混合物に加えて白色懸濁液を得る。混合物を８０〜９０℃にて２４時間撹拌し、次いで２５℃に冷やし、混合物を５Ｌの氷／水中に注いで黄色の懸濁液を得る。酢酸エチル（３×３Ｌ）で抽出し、有機層を１０％塩化リチウム溶液（３Ｌ）、水（３Ｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（３Ｌ）で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して約３００ｍｌの赤色溶液を得る。溶液をシリカゲルプラグ（１０ｃｍ高さ、５ｃｍ直径）により濾過し、次いで濃縮乾固して、標題化合物を赤色のゲル（３２０ｇ、１００％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ＋１）。

【0037】

調製例３
Ｎ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの合成

【化17】

塩酸（９００ｍＬ；水中に５Ｍ；５．１７当量；４．５０ｍｏｌｅ；１．０８ｋｇ）を、テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（３１９ｇ；１．００当量；８７０．４８ｍｍｏｌｅ）の溶液に少しずつ加える。添加が完了すると、溶液を５０℃にて１時間撹拌する。混合物を２５℃に冷やし、次いで３Ｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび１Ｌの水を加える。溶液を２０℃にて１６時間静置させる。相を分離し、水相をジクロロメタン（２Ｌ）で抽出する。有機抽出物を捨て、４Ｍ水酸化ナトリウムを使用して水相をｐＨ１０に調整する。酢酸エチル（３×３Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム（２Ｌ）で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、赤色のゲルを得る。物質を酢酸エチル（３００ｍＬ）および石油エーテル（２００ｍＬ）中に５０℃にて再溶解し、２４時間にわたって沈殿させる。濾過し、乾燥させて標題化合物（８５ｇ、３７％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７（Ｍ＋１）。

【0038】

調製例４
エチル−１−（３−トリメチルシリルプロパ−２−イニル）ピラゾール−４−カルボキシレートの合成

【化18】

エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（７００．７ｍｇ、５ｍｍｏｌｅ）を５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）に溶解する。反応混合物を０℃に冷やす。水素化ナトリウム（１８０．０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌｅ）を２０分にわたって少しずつ加える。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで３−ブロモプロパ−１−イニル（トリメチル）シラン（０．９２ｍＬ、６．５ｍｍｏｌｅ）を加え、さらに３０分間撹拌する。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、水相を捨てる。有機層を合わせ、ブラインで１回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．７５ｇ、６０％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１．０（Ｍ＋１）。

【0039】

調製例５
エチル−１−（１Ｈ−トリアゾール−４−イルメチル）ピラゾール−４−カルボキシレートの合成

【化19】

マイクロ波バイアル中にエチル−１−（３−トリメチルシリルプロパ−２−イニル）ピラゾール−４−カルボキシレート（０．７５１ｇ、３．００ｍｍｏｌｅ）を入れ、ジメチルホルムアミド（１２．００ｍＬ）および水（１８ｍＬ）に溶解する。硫酸銅（ＩＩ）五水和物（１４９．７９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌｅ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（１．１９ｇ、６．００ｍｍｏｌｅ）およびジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加える。反応混合物を３回脱気する。アジドトリメチルシラン（１．６０ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌｅ）を加え、９０℃にて１５時間加熱する。混合物を室温に冷やし、酢酸エチルで３回抽出し、水相を捨てる。有機層を合わせ、ブラインで１回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、メタノール／アセトニトリルを用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．５ｇ、７５％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２２．０（Ｍ＋１）。

【0040】

調製例６
１−（１Ｈ−トリアゾール−４−イルメチル）ピラゾール−４−カルボン酸の合成

【化20】

１００ｍＬの丸底フラスコにエチル−１（１Ｈ−トリアゾール−４−イルメチル）ピラゾール−４−カルボキシレート（２．１ｇ、７．１６ｍｍｏｌｅ）を入れ、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に溶解する。水酸化リチウム（１．５０ｇ、３５．７９ｍｍｏｌｅ）を加え、５５℃にて１８時間加熱する。反応混合物を５Ｎの塩酸で希釈し、ｐＨ１〜２にする。溶媒を減圧下で除去する。エタノールを加え、固体を濾過により取り去る。減圧下で濾液を濃縮して標題化合物（３．０１ｇ、１０５％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９４．０（Ｍ＋１）。

【0041】

実施例１
［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−［１−（１Ｈ−チアゾール−４−イルメチル）ピラゾール−４−イル］メタノンの合成
実施例１の化合物に対する代替の化合物名は、［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］［１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノンである。

【化21】

１００ｍＬ丸底フラスコに１−（１Ｈ−トリアゾール−４−イルメチル）ピラゾール−４−カルボン酸（２．２８ｇ、５．７０ｍｍｏｌｅ）を入れ、ジメチルスルホキシド（２８．５ｍＬ）に溶解する。ジイソプロピルエチルアミン（６．８ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌｅ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３．５ｇ、１１．００ｍｍｏｌｅ）を加え、１０分間撹拌する。Ｎ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１．５２ｇ、５．７０ｍｍｏｌｅ）を加え、反応混合物を９０分間撹拌する。反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、１０％メタノール／酢酸エチルで３回抽出し、水相を捨てる。有機層を合わせ、ブラインで１回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製し、メタノール／酢酸エチル／ヘキサンで結晶化して標題化合物（０．４５ｇ、１８％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．２（Ｍ＋１）。

【0042】

調製例７
［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノンの合成

【化22】

２５０ｍＬの丸底フラスコに４−ピラゾールカルボン酸（７００．７ｍｇ、５ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２．００ｇ、７．５１ｍｍｏｌｅ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．１６ｇ、１１．２６ｍｍｏｌｅ）および４−ピリジンアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチル（４５．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌｅ）を入れ、ジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解する。反応混合物を２５℃にて１８時間撹拌する。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をメタノール／酢酸エチルから再結晶化して標題化合物（０．９８ｇ、２８％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１．２（Ｍ＋１）。

【0043】

調製例８
１Ｈ−イミダゾール−４−イル−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノンの合成

【化23】

丸底フラスコに１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．２６ｇ、１１．２１ｍｍｏｌｅ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．１４ｇ、７．４５ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１．８２ｇ、６．８３ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（２．８４ｍＬ、２０．３６ｍｍｏｌｅ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．４３ｇ、７．４５ｍｍｏｌｅ）を入れる。ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）を加え、２５℃にて一晩撹拌する。反応物を水でクエンチし、９：１のジクロロメタン／メタノールで抽出する。水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、メタノール／ジクロロメタンを使用した順相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１．２ｇ、４９％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１．２（Ｍ＋１）。

【0044】

調製例９
［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノンの合成

【化24】

丸底フラスコにＮ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１．０８ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（５００．００ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌｅ）を入れる。ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．１４ｍＬ、１８．００ｍｍｏｌｅ；３．１４）を加える。０℃に冷やし、１−プロパンホスホン酸環状無水物（３．４５ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌｅ）を滴下して加える。０℃にて撹拌し、室温に加温し、２５℃にて１８時間撹拌する。氷水に注ぎ、１５分間撹拌する。固体を濾過し、水で洗浄し、４０℃にて真空オーブン中で固体を乾燥させて標題化合物（１．６２ｇ、３１％）を得る。ＬＣＭＺ（ｍ／ｚ）：３６０．２（Ｍ＋１）。

【0045】

調製例１０
［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１−プロパ−２−イニルピロール−３−イル）メタノンの合成

【化25】

丸底フラスコに［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌｅ）およびジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を入れ、０℃に冷やす。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．８１ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌｅ）を加え、４０分間撹拌する。３−ブロモプロパ−１−イニル（トリメチル）シラン（２１６．５０μＬ、１．５３ｍｍｏｌｅ）を加える。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出する。ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、メタノール／ジクロロメタンを使用した順相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．５５ｇ、２５％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．０（Ｍ＋１）。

【0046】

調製例１１
メチル１−（３−トリメチルシリルプロパ−２−イニル）トリアゾール−４−カルボキシレートの合成

【化26】

丸底フラスコにメチル１Ｈ−トリアゾール−５−カルボキシレート（４００．００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌｅ）およびジメチルホルムアミド（６．８４ｍＬ）を入れる。混合物を０℃に冷やす。水素化ナトリウム（１２０．００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌｅ）を２０分にわたって滴下して加え、次いで２０分間撹拌する。３−ブロモプロパ−１−イニル（トリメチル）シラン（５７８．８３μＬ、４．０９ｍｍｏｌｅ）を加える。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出する。ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、酢酸エチル／ヘキサンを使用した順相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．２５ｇ、３３％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８．０（Ｍ＋１）。

【0047】

調製例１２
メチル１−［（５−トリメチルシリル−１Ｈ−トリアゾール−４−イル）メチル］トリアゾール−４−カルボキシレートの合成

【化27】

マイクロ波反応容器にメチル１−（３−トリメチルシリルプロパ−２−イニル）トリアゾール−４−カルボキシレート（２４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌｅ）を入れ、ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）を加える。硫酸銅（ＩＩ）五水和物（５０．５０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌｅ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（４００．６７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌｅ）を加える。系を窒素で泡立てて、３回スパージして脱気する。アジドトリメチルシラン（５４０．００μＬ、４．０４ｍｍｏｌｅ）を加え、９０℃にて１８時間加熱する。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出する。ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、メタノール／アセトニトリルを使用した順相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．２８ｇ、３９％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８１．０（Ｍ＋１）。

【0048】

調製例１３
１−（１Ｈ−トリアゾール−４−イルメチル）トリアゾール−４−カルボン酸の合成

【化28】

丸底フラスコにメチル１−［（５−トリメチルシリル−１Ｈ−トリアゾール−４−イル）メチル］トリアゾール−４−カルボキシレート（０．２８ｇ、１．００ｍｍｏｌｅ）、テトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）、水酸化リチウム（２０９．５５ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌｅ）および水（２．３８ｍＬ）を入れ、５５℃にて３時間加熱する。反応混合物を１Ｎの塩酸で酸性化し、乾燥するまで減圧下で濃縮して標題化合物を白色固体（０．４７ｇ、＞１００％）として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４．０（Ｍ＋４０）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ：５．７５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），１５．３３（ｂｓ，１Ｈ）。

【0049】

調製例１４
メチル３−（３−トリメチルシリルプロパ−２−イノキシ）ベンゾエートの合成

【化29】

丸底フラスコにメチルメチル３−ヒドロキシベンゾエート（５０２．１０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌｅ）およびジメチルホルムアミド（７．００ｍＬ）を入れる。混合物を０℃に冷やす。水素化ナトリウム（１７１．５８ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌｅ）を滴下して加え、１５分間撹拌する。３−ブロモプロパ−１−イニル（トリメチル）シラン（７００．３４μＬ、４．９５ｍｍｏｌｅ）を加え、１８時間撹拌する。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出する。ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、酢酸エチル／ヘキサンを使用した順相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．２４ｇ、２８％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３．０（Ｍ＋１）。

【0050】

調製例１５
メチル３−［（５−トリメチルシリル−１Ｈ−トリアゾール−４−イル）メトキシ］ベンゾエートの合成

【化30】

丸底フラスコにメチル３−（３−トリメチルシリルプロパ−２−イノキシ）ベンゾエート（２３４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌｅ）を入れ、ジメチルホルムアミド（５．６ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加える。硫酸銅（ＩＩ）五水和物（４４ｍｇ、０．１８ｍｏｌｅ）を加え、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（３５３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌｅ）を加える。系を窒素で泡立て、３回スパージして脱気する。アジドトリメチルシラン（０．４７５ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌｅ）を加え、９０℃にて１８時間加熱する。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出する。ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、メタノール／アセトニトリルを使用した順相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．２７ｇ、５５％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６．０（Ｍ＋１）。

【0051】

調製例１６
３−（１Ｈ−トリアゾール−４−イルメトキシ）安息香酸の合成

【化31】

丸底フラスコにメチル３−［（４−トリメチルシリル−１Ｈ−トリアゾール−５−イル）メトキシ］ベンゾエート（０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌｅ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、水酸化リチウム（２０６ｍｇ、４．９１ｍｏｍｌｅ）および水（１ｍＬ）を入れ、５５℃にて３時間加熱する。反応混合物を１Ｎの塩酸で酸性にし、乾燥するまで減圧下で濃縮して標題化合物を白色固体（０．１４ｇ、７０％）として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０．０（Ｍ＋４０）。

【0052】

調製例１７
メチル３−（２−トリメチルシリルエチニル）ベンゾエートの合成

【化32】

丸底フラスコにメチル３−ブロモベンゾエート（１．８８ｇ、８．７３ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（１０．００ｍＬ、７１．７４ｍｍｏｌｅ）、（トリメチルシリル）アセチレン（１．４８ｍＬ、１０．４９ｍｍｏｌｅ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１４６ｇ、０．２０５ｍｍｏｌｅ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２３ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌｅ）を入れる。反応混合物を９０℃にて１８時間加熱する。反応混合物を脱気し、さらに（トリメチルシリル）アセチレン（１．４８ｍＬ、１０．４９ｍｍｏｌｅ）、メチル３−ブロモベンゾエート（１．８８ｇ、８．７３ｍｍｏｌｅ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２３ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌｅ）を加え、混合物を９０℃にて１８時間加熱する。反応物を７５ｍＬの１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出する。ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、酢酸エチル／ヘキサンを使用した順相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１．４ｇ、６９％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３．０（Ｍ＋１）。

【0053】

調製例１８
３−エチニル安息香酸の合成

【化33】

丸底フラスコにメチル３−（２−トリメチルシリルエチニル）ベンゾエート（０．３９９ｇ、１．５５ｍｍｏｌｅ）およびテトラヒドロフラン（３．６８ｍＬ）を入れる。水酸化リチウム（０．１６２ｇ、３．８６ｍｍｏｌｅ）および水（３．６８ｍＬ）を加え、５０℃にて加熱する。反応物を１．３ｍＬの５Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出する。ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物（０．２６ｇ、＞１００％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ：４．３９（ｓ，３Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ）１３．２２（ｓ，１Ｈ）。

【0054】

調製例１９
（３−エチニルフェニル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノンの合成

【化34】

丸底フラスコに３−エチニル安息香酸（２５９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４３０ｍｇ、１．７８ｍｏｌｅ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌｅ）および４−ピリジンアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチル（９．８６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌｅ）を入れ、ジクロロメタン（１３ｍＬ）に溶解する。反応混合物を２５℃にて１時間撹拌する。減圧下で濃縮する。残渣を、メタノール／ジクロロメタンを使用した順相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．６４ｇ、９１％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５．２（Ｍ＋１）。

【0055】

実施例２
［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−［１−（３−メチルイミダゾール−４−イル）ピラゾール−４−イル］メタノンの合成

【化35】

マイクロ波反応容器に［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン（０．１４２ｇ、０．４０ｍｍｏｌｅ）、５−ブロモ−１−メチル−イミダゾール（８９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌｅ）、炭酸セシウム（２５７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌｅ）、（１Ｒ，２Ｒ）−ジアミノメチルシクロヘキサン（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌｅ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７．５０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌｅ）を入れる。トルエン（２ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加える。容器を密閉し、３回パージし、１１０℃にて４８時間加熱する。反応物を室温に冷やし、水（２ｍＬ）でクエンチする。酢酸エチルで３回抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．０７８ｇ、０．４２％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．２（Ｍ＋１）。

【0056】

実施例３
［１−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）ピラゾール−４−イル］−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノンの合成

【化36】

丸底フラスコに［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン（１８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌｅ）、炭酸セシウム（５０７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌｅ）およびヨウ化ナトリウム（１２．５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌｅ）を入れる。ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）を加え、２０分間撹拌する。２ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解した１−（３−ブロモプロピル）イミダゾールヒドロブロミド（１５０．００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌｅ）を加える。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、メタノール／ジクロロメタンを使用した順相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．０７３ｇ、２８％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．０（Ｍ＋１）。

【0057】

実施例４
［１−（２−イミダゾール−１−イルエチル）イミダゾール−４−イル］−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノンの合成

【化37】

丸底フラスコに１Ｈ−イミダゾール−４−イル−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノン（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌｅ）および炭酸セシウム（５０６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌｅ）を入れる。ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）を加え、２０分間撹拌する。（２−ブロモエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムブロミド（ｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）（１５６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌｅ）を加え、２０分間撹拌する。反応物を水でクエンチし、９：１のジクロロメタン／メタノールで３回抽出する。ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．０５８ｇ、２３％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５．２（Ｍ＋１）。

【0058】

実施例５
［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−［１−（１Ｈ−トリアゾール−４−イルメチル）ピロール−３−イル］メタノンの合成

【化38】

マイクロ波反応容器に［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１−プロパ−２−イニルピロール−３−イル）メタノン（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌｅ）を入れ、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加える。硫酸銅（ＩＩ）五水和物（３５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌｅ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（２７９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌｅ）を加える。系を窒素で泡立て、３回スパージして脱気する。アジドトリメチルシラン（０．１８８ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌｅ）を加え、９０℃にて一晩加熱する。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出する。ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、メタノール／ジクロロメタンを使用した順相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．０８３ｇ、５３％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．２（Ｍ＋１）。

【0059】

実施例６
［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−［１−（１Ｈ−トリアゾール−４−イルメチル）トリアゾール−４−イル］メタノンの合成

【化39】

丸底フラスコに１−（１Ｈ−トリアゾール−４−イルメチル）トリアゾール−４−カルボン酸（９７ｍｇ、３７５ｍｍｏｌｅ）およびジメチルスルホキシド（２ｍＬ）を入れる。ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（２４０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（４５０μＬ、２．５８ｍｍｏｌｅ）を加え、１５分間撹拌する。Ｎ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．１００ｇ、０．３７５ｍｍｏｌｅ）を加え、２５℃にて１８時間撹拌する。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出する。ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を逆相により精製して標題化合物（０．０１４ｇ、８．４％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３．２（Ｍ＋１）。

【0060】

実施例７
［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−［３−（１Ｈ−トリアゾール−５−イル）フェニル］メタノンの合成

【化40】

マイクロ波反応容器に（３−エチニルフェニル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノン（２４３ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌｅ）を入れ、ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）および水（３．７ｍＬ）を加える。硫酸銅（ＩＩ）五水和物（３１ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌｅ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（２４４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌｅ）を加える。系を窒素で泡立て、３回スパージして脱気する。アジドトリメチルシラン（０．３３ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌｅ）を加え、９０℃にて２時間加熱する。反応物を水でクエンチし、９：１の酢酸エチル／メタノールで３回抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、メタノール／酢酸エチル／ヘキサンを使用した順相クロマトグラフィーおよび次いで逆相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．２７ｇ、３３．０％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．２（Ｍ＋１）。

【0061】

調製例２０
１−（１Ｈ−トリアゾール−４−イルメチル）ピラゾール−４−カルボン酸の合成

【化41】

１００ｍＬ丸底フラスコにエチル１−（１Ｈ−トリアゾール−４−イルメチル）ピラゾール−４−カルボキシレート（２．１ｇ、７．１６ｍｍｏｌｅ）を入れ、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に溶解する。水酸化リチウム（１．５０ｇ、３５．７９ｍｍｏｌｅ）を加え、５５℃にて１８時間加熱する。反応混合物を５Ｎ塩酸で希釈してｐＨ１〜２にする。溶媒を減圧下で除去する。エタノールを加え、固体を濾過して取り去る。濾液を減圧下で濃縮して標題化合物（３．０１ｇ、＞１００％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９４．０（Ｍ＋１）。

【0062】

調製例２１
エチル１−（１Ｈ−トリアゾール−４−イルメチル）ピラゾール−４−カルボキシレートの合成

【化42】

マイクロ波容器にエチル１−（３−トリメチルシリルプロパ−２−イニル）ピラゾール−４−カルボキシレート（０．７５１ｇ、３．００ｍｍｏｌｅ）を入れ、ジメチルホルムアミド（１２．００ｍＬ）および水（１８ｍＬ）に溶解する。硫酸銅（ＩＩ）五水和物（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌｅ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（１．１９ｇ、６．００ｍｍｏｌｅ）およびジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加える。反応混合物を３回脱気する。アジドトリメチルシラン（１．６０ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌｅ）を加え、９０℃にて１５時間加熱する。混合物を室温に冷やし、酢酸エチルで３回抽出し、水相を捨てる。有機層を合わせ、ブラインで１回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、メタノール／アセトニトリルを用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．５ｇ、７５％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２２．０（Ｍ＋１）。

【0063】

調製例２２
エチル１−（３−トリメチルシリルプロパ−２−イニル）ピラゾール−４−カルボキシレートの合成

【化43】

５０ｍＬ丸底フラスコにエチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（７００．７ｍｇ、５ｍｍｏｌｅ）を入れジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）に溶解する。反応混合物を０℃に冷やす。水素化ナトリウム（１８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を２０分にわたって滴下して加える。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで３−ブロモプロパ−１−イニル（トリメチル）シラン（０．９２ｍＬ、６．５ｍｍｏｌｅ）を加え、さらに３０分間撹拌する。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、水相を捨てる。有機層を合わせ、ブラインで１回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．７５ｇ、６０％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１．０（Ｍ＋１）。

【0064】

実施例８
［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−［１−（１Ｈ−トリアゾール−４−イルメチル）ピラゾール−４−イル］メタノンの合成
実施例８の化合物の代替の化合物名は、［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］［１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノンである。

【化44】

１００ｍＬ丸底フラスコに１−（１Ｈ−トリアゾール−４−イルメチル）ピラゾール−４−カルボン酸（２．２８ｇ、５．７０ｍｍｏｌｅ）を入れ、ジメチルスルホキシド（２８．５ｍＬ）に溶解する。ジイソプロピルエチルアミン（６．８ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌｅ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３．５ｇ、１１．００ｍｍｏｌｅ）を加え、１０分間撹拌する。Ｎ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１．５２ｇ、５．７０ｍｍｏｌｅ）を加え、反応混合物を９０分間撹拌する。反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、１０％メタノール／酢酸エチルで３回抽出し、水相を捨てる。有機層を合わせ、ブラインで１回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製し、メタノール／酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化して、標題化合物（０．４５ｇ、１８％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．２（Ｍ＋１）。

【0065】

調製例２３
（４−ブロモ−２−ピリジル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノンの合成

【化45】

１００ｍＬ丸底フラスコにＮ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２．６６ｇ、１０ｍｍｏｌｅ）、４−ブロモピリジン−２−カルボン酸（２．２４ｇ、１１．０ｍｍｏｌｅ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．８８ｇ、１５．０ｍｍｏｌｅ）および４−ピリジンアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチル−（６１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌｅ）を入れる。ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、室温にて１８時間撹拌する。濃縮し、残渣を、アセトニトリル／ジクロロメタンを用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（２．９ｇ、６４％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．０（Ｍ＋２）。

【0066】

調製例２４
［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−［４−（２−トリメチルシリルエチニル）−２−ピリジル］メタノンの合成

【化46】

５０ｍＬ丸底フラスコに（４−ブロモ−２−ピリジル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノン（２．９ｇ、６．４４ｍｍｏｌｅ）、トリメチルシリル−アセチレン（１．１ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（１６ｍＬ、１１６ｍｍｏｌｅ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２１９ｍｇ、０．３１ｍｏｌｅ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）を入れる。ジメチルホルムアミド（３２ｍＬ）に溶解し、反応混合物を３回脱気する。反応混合物を６５℃にて１８時間加熱する。混合物を室温に冷やし、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、水相を捨てる。有機層を合わせ、ブラインで１回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１．３ｇ、４３％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８．２（Ｍ＋１）。

【0067】

調製例２５
（４−エチニル−２−ピリジル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノンの合成

【化47】

５０ｍＬ丸底フラスコに［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−［４−（２−トリメチルシリルエチニル）−２−ピリジル］メタノン（１．３ｇ、２．７８ｍｍｏｌｅ）を入れる。テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷やす。１Ｎのテトラブチルアンモニウムフルオリド（３．０６ｍＬ；３．０６ｍｍｏｌｅ）を加え、３０分間撹拌する。反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、水相を捨てる。有機層を合わせ、ブラインで１回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、メタノール／酢酸エチルを用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．８９ｇ、８１％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．０（Ｍ＋１）。

【0068】

実施例９
［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−［４−（１Ｈ−トリアゾール−５−イル）−２−ピリジル］メタノンの合成
実施例９の化合物の代替の化合物名は、［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５イル）ピリジン−２−イル］メタノンである。

【化48】

マイクロ波バイアルに（４−エチニル−２−ピリジル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノン（２．３ｇ、４．９２ｍｍｏｌｅ）を入れ、ジメチルホルムアミド（２９ｍＬ）および（２９ｍＬ）に溶解する。硫酸銅（ＩＩ）五水和物（２４６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（１．９ｇ、９．８ｍｍｏｌｅ）およびジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を加える。反応混合物を３回脱気する。アジドトリメチルシラン（２．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌｅ）を２０分にわたって滴下して加える。９０℃にて１５時間加熱する。混合物を室温に冷やし、酢酸エチルで３回抽出し、水相を捨てる。有機層を合わせ、ブラインで１回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．４７ｇ、２２％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．０（Ｍ＋１）。

【0069】

調製例２６
（６−クロロピリダジン−３−イル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノンの合成

【化49】

ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（１．９３ｇ；１．２０当量；１２．１７ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２．７０ｇ；１．００当量；１０．１４ｍｍｏｌｅ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．１４ｇ；１．１０当量；１１．１６ｍｍｏｌｅ）の懸濁液を３０分間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／塩化メチレン）により精製して標題化合物（３．７０ｇ；９０％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋１）。

【0070】

調製例２７
ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−２−［６−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル］ピリダジン−３−イル］アセテートの合成

【化50】

ｔ−ブチルシアノアセテート（０．２７ｍＬ；１．５２当量；１．８３ｍｍｏｌｅ）を、室温にて１，４−ジオキサン（６．５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．１２ｇ；２．５０当量；３．００ｍｍｏｌｅ）の撹拌溶液に加える。１時間後、（６−クロロピリダジン−３−イル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノン（０．４９ｇ；１．００当量；１．２０ｍｍｏｌｅ）を加え、得られた反応混合物を１００℃にて１６時間加熱する。反応混合物を室温に冷やし、酢酸エチルと０．５Ｍ塩酸との間に分け、層を分離する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物（０．６１ｇ；９９％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２（Ｍ＋Ｈ）。

【0071】

調製例２８
２−［６−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル］ピリダジン−３−イル］アセトニトリルの合成

【化51】

ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０２５ｇ；０．１１当量；０．１３ｍｍｏｌｅ）を、トルエン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−２−［６−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル］ピリダジン−３−イル］アセテート（０．６１ｇ；１．００当量；１．１９ｍｍｏｌｅ）の撹拌溶液に加え、３時間加熱還流し、次いで室温に冷やし、濾過する。固体残渣を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０〜７５％アセトン／ヘキサン）により精製して標題化合物（０．２５５ｇ；５２％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２（Ｍ＋Ｈ）。

【0072】

実施例１０
［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ピリダジン−３−イル］メタノンの合成

【化52】

アジドトリメチルシラン（０．８１ｍＬ；１０当量；６．０８ｍｍｏｌｅ）およびジブチルオキソスタンナン（０．０４２ｇ；０．２８当量；０．１７ｍｍｏｌｅ）を、トルエン（６ｍＬ）中の２−［６−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル］ピリダジン−３−イル］アセトニトリル（０．２５ｇ；１．００当量；０．６１ｍｍｏｌｅ）の撹拌溶液に加え、得られた反応混合物を１１０℃にて１６時間加熱し、次いで室温に冷やし、減圧下で濃縮する。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．０７４ｇ；２７％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋Ｈ）。

【0073】

調製例２９
［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−［６−（２−トリメチルシリルエチニル）ピラジン−３−イル］メタノンの合成

【化53】

１４０℃にて３０分間、ジメチルホルムアミド（０．９ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）中の（６−クロロピリダジン−３−イル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノン（０．５０５ｇ；１．００当量；１．２４ｍｍｏｌｅ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１４ｇ；０．０６当量；０．０７３ｍｍｏｌｅ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０４３ｇ；０．０５当量；０．０６１ｍｍｏｌｅ）およびトリメチルシリルアセチレン（０．６９ｍＬ；３．９４当量；４．９０ｍｍｏｌｅ）の懸濁液を充填したマイクロ波バイアルに放射線を照射する。反応混合物を酢酸エチルと０．１Ｎの塩酸との間に分け、分離する。有機層をＳｉｌｉＣｙｃｌｅ（ＳｉｌｉａＭｅｔＳチオール）で３０分間撹拌し、濾過し、濃縮する。残渣を５０％アセトン／ヘキサンに溶解し、シリカゲルプラグを使用して精製する。濾液を減圧下で濃縮して標題化合物（０．４４ｇ；７６％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）。

【0074】

調製例３０
［６−（２，２−ジメトキシエチル）ピリダジン−３−イル］−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノンの合成
調製例３０の化合物の代替の化合物名は、（６−エチニルピリダジン−３−イル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノンである。

【化54】

メタノール（１０ｍＬ）中の［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−［６−（２−トリメチルシリルエチニル）ピリダジン−３−イル］メタノン（０．５０ｇ；１．００当量；１．０７ｍｏｌｅ）および炭酸カリウム（０．４２ｇ；２．８当量；３．０１ｍｍｏｌｅ）の懸濁液を１５分間撹拌する。反応物を濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を水と塩化メチレンとの間に分け、層を分離し、次いで水層を塩化メチレン（１５０ｍＬ）でさらに抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％アセトン／ヘキサン）により精製して標題化合物（０．０８２ｇ；１６％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７（Ｍ＋Ｈ）。

【0075】

実施例１１
［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］［６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリダジン−３−イル］メタノンの合成

【化55】

ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（６−エチニルピリダジン−３−イル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノン（０．０８２ｇ；１．００当量；０．２１ｍｍｏｌｅ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．００５ｇ；０．１当量；０．０２０ｍｍｏｌｅ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（０．０１２ｇ；０．３当量；０．０６１ｍｍｏｌｅ）の撹拌溶液を脱気し、埋め戻す（２×）。アジドトリメチルシラン（０．０５ｍＬ；１．８当量；０．３７５ｍｍｏｌｅ）を加え、得られた反応混合物を９０℃にて１時間加熱する。反応混合物を周囲温度に冷やし、０．１Ｎの塩酸と酢酸エチルとの間に分け、分離する。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）でさらに抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．０３１ｇ；３５％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）。

【0076】

調製例３１
（５−ブロモ−３−ピリジル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノンの合成

【化56】

ジクロロメタン（９ｍＬ）中の５−ブロモニコチン酸（０．９１ｇ；１．２０当量；４．５１ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１．００ｇ；１．００当量；３．７５ｍｍｏｌｅ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．７９１ｇ；１．１当量；４．１３ｍｍｏｌｅ）の懸濁液を３０分間撹拌し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して標題化合物（１．１４５ｇ；６８％）を白色固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０，４５２（Ｍ，Ｍ＋２Ｈ）。

【0077】

調製例３２
［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−［５−（２−トリメチルシリルエチニル）−３−ピリジル］メタノンの合成

【化57】

（５−ブロモ−３−ピリジル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノン（１．４７ｇ；１．００当量；２．４５ｍｍｏｌｅ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０８６ｇ；０．０５当量；０．１２ｍｍｏｌｅ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２４ｇ；０．０５当量；０．１２ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（１．４２ｍＬ；４．１５当量；１０．１６ｍｍｏｌｅ）、（トリメチルシリル）アセチレン（２．４２ｍＬ；７．０当量；１７．１ｍｍｏｌｅ）およびジメチルホルムアミド（２．４５ｍＬ）を含有する２０ｍＬマイクロ波バイアルに１２０℃にて５０分間、放射線を照射する。反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）に溶解し、ＳｉｌｉａＭｅｔｓチオール（１．３８１ｇ）を加え、次いで反応混合物を周囲温度にて１６時間撹拌する。混合物を濾過し、次いで有機物を塩化リチウム溶液（５％、２×）およびブラインで洗浄する。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％アセトン／ヘキサン）により精製して標題化合物（０．８５２ｇ；７４％）を橙褐色の泡状物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８（Ｍ＋Ｈ）。

【0078】

調製例３３
（５−エチニル−３−ピリジル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノンの合成

【化58】

メタノール（５ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中の［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−［５−（２−トリメチルシリルエチニル）−３−ピリジル］メタノン（０．８５２ｇ；１．００当量；１．８２ｍｍｏｌｅ）および炭酸カリウム（０．７６ｇ；３．０当量；５．４７ｍｍｏｌｅ）の溶液を周囲温度にて１５分間撹拌し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄する。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（０．７５３ｇ；＞９５％）を固体として得る。その物質をさらに精製せずに次の工程に使用する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）。

【0079】

実施例１２
［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］［５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］メタノンの合成

【化59】

ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）および水（１．８ｍＬ）中に（５−エチニル−３−ピリジル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノン（０．７２ｇ；１．００当量；１．８２ｍｍｏｌｅ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．０２３ｇ；０．０５当量；０．０９１ｍｍｏｌｅ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（０．０７２ｇ；０．２当量；０．３６ｍｍｏｌｅ）を含有する溶液を脱気し、２回埋め戻す（窒素）。アジドトリメチルシラン（０．３６ｍＬ；１．５当量；２．７３ｍｍｏｌｅ）を加え、反応混合物を９０℃で２時間加熱する。反応混合物を室温に冷やし、酢酸エチルおよび５０％飽和塩化ナトリウムで希釈する。水層を３：１のクロロホルム：イソプロパノールで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をメタノールおよび酢酸エチルで粉砕して標題化合物（０．１７３ｇ；２２％）をオフホワイトの固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）。

【0080】

調製例３４
１Ｈ−イミダゾール−４−イル−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノンの合成

【化60】

ジメチルホルムアミド（１２．５ｍＬ）中のＮ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１．００ｇ；１．００当量；３．７５ｍｍｏｌｅ）、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．４６ｇ；１．１０当量；４．１０ｍｍｏｌｅ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．７９ｇ；１．１０当量；４．１２ｍｍｏｌｅ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．６３ｇ；１．１０当量；４．１１ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ；３．１当量；１１．４８ｍｍｏｌｅ）の混合物を室温にて一晩撹拌する。溶液を酢酸エチルと５％塩化リチウム溶液との間に分け、層を分離し、次いで水層を酢酸エチルでさらに抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜２０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して標題化合物（０．８４２ｇ；６２％）をオフホワイトの固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ＋Ｈ）。

【0081】

実施例１３
［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］［１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノンの合成

【化61】

水素化ナトリウム（０．２２ｇ；２．００当量；５．５５ｍｍｏｌｅ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１Ｈ−イミダゾール−４−イル−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノン（１．００ｇ；１．００当量；２．７７ｍｍｏｌｅ）の０℃の溶液に５分にわたって少しずつ加え、１５分間撹拌する。混合物を周囲温度に加温し、臭化プロパルギル（０．４６ｍＬ；１．５当量；４．１６ｍｍｏｌｅ）を加える。混合物を周囲温度にて１６時間撹拌する。メタノール（１ｍＬ）を加え、混合物を濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、中間体Ｎ−アルキルイミダゾールをＮ−プロパルギル（０．６９７ｇ、６３％）およびＮ−アレン異性体（０．１２３ｇ、１１％）の混合物として得る。

【0082】

これらの生成物を合わせ、ジメチルホルムアミド（１６．４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．０２４ｇ；０．０５当量；０．０９６ｍｍｏｌｅ）の溶液に加える。この系を脱気し、窒素で３回埋め戻し、次いでＬ−アルコルビン酸ナトリウム塩（０．０９０ｍｇ；０．２３当量；０．４５ｍｍｏｌｅ）を加える。アジドトリメチルシラン（０．４０ｍＬ；１．５０当量；３．００ｍｍｏｌｅ）を加え、反応混合物を９０℃にて１６時間加熱する。混合物を水と３：１のクロロホルム：イソプロピルアルコールとの間に分け、分離する。水層を３：１のクロロホルム：イソプロピルアルコールで３回さらに抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．０３５ｇ；５％）を白色固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）。

【0083】

調製例３５
（４−ブロモ−２−ピリジル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノンの合成

【化62】

１００ｍＬ丸底フラスコにＮ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２．６６ｇ、１０ｍｍｏｌｅ）、４−ブロモピリジン−２−カルボン酸（２．２４ｇ、１１．００ｍｍｏｌｅ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．８８ｇ、１５．００ｍｍｏｌｅ）および４−ピリジンアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチル−（６１．０８ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌｅ）を入れる。ジクロロメタン（４０．０ｍＬ）に溶解し、室温にて１８時間撹拌する。濃縮し、残渣を、アセトニトリル／ジクロロメタンを用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（２．９ｇ、６４％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．０（Ｍ＋２）。

【0084】

調製例３６
［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−［４−（２−トリメチルシリルエチニル）−２−ピリジル］メタノンの合成

【化63】

５０ｍＬ丸底フラスコに（４−ブロモ−２−ピリジル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノン（２．９ｇ、６．４４ｍｍｏｌｅ）、トリメチルシリル−アセチレン（１．１ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（１６ｍＬ、１１５．５ｍｍｏｌｅ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２１９．１５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌｅ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）を入れる。ジメチルホルムアミド（３２ｍＬ）に溶解し、反応混合物を３回脱気する。反応混合物を６５℃にて１８時間加熱する。混合物を室温に冷やし、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、水相を捨てる。有機層を合わせ、ブラインで１回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１．３ｇ、４３％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８．２（Ｍ＋１）。

【0085】

調製例３７
（４−エチニル−２−ピリジル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノンの合成

【化64】

５０ｍＬ丸底フラスコに［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−［４−（２−トリメチルシリルエチニル）−２−ピリジル］メタノン（１．３ｇ、２．７８ｍｍｏｌｅ）を入れる。テトラヒドロフラン（１８ｍＬ；１５．８９）に溶解し、反応混合物を０℃に冷やす。１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド（３．０６ｍＬ；３．０６ｍｍｏｌｅ）を加え、３０分間撹拌する。反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、水相を捨てる。有機層を合わせ、ブラインで１回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、メタノール／酢酸エチルを用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．８９ｇ、８１％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．０（Ｍ＋１）。

【0086】

実施例１４
［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−［４−（１Ｈ−トリアゾール−５−イル）−２−ピリジル］メタノンの合成
実施例１４の化合物の代替の化合物名は、［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５イル）ピリジン−２−イル］メタノンである。

【化65】

マイクロ波バイアルに［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−［４−（２−トリメチルシリルエチニル）−２−ピリジル］メタノン（２．３ｇ、４．９２ｍｍｏｌｅ）を入れ、ジメチルホルムアミド（２９ｍＬ）および水（２９ｍＬ）に溶解する。硫酸銅（ＩＩ）五水和物（２４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（１．９ｇ、９．８ｍｍｏｌｅ）およびジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を加える。反応混合物を３回脱気する。アジドトリメチルシラン（２．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌｅ）を２０分にわたって滴下して加える。混合物を９０℃にて１５時間加熱する。混合物を室温に冷やし、酢酸エチルで３回抽出し、水相を捨てる。有機層を合わせ、ブラインで１回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．４７ｇ、２２％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．０（Ｍ＋１）。

【0087】

調製例３８
６−イミダゾール−１−イルピリジン−３−カルボン酸の合成

【化66】

丸底フラスコにメチル６−イミダゾール−１−イルピリジン−３−カルボキシレート（５３５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌｅ）、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）、水酸化ナトリウム（７８０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌｅ）およびメタノール（１０ｍＬ）を入れ、５０℃にて３時間加熱する。反応混合物を１Ｎの塩酸で酸性にし、乾燥するまで減圧下で濃縮する。メタノール／ジクロロメタンに懸濁し、濾過し、濃縮して標題化合物を白色固体（０．４７ｇ、６８％）として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９０．０（Ｍ＋１）。

【0088】

実施例１５
（６−イミダゾール−１−イル−３−ピリジル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノンの合成

【化67】

丸底フラスコに６−イミダゾール−１−イルピリジン−３−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌｅ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌｅ）および４−ピリジンアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチル（３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌｅ）を入れ、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解する。反応混合物を２５℃にて１８時間撹拌する。減圧下で濃縮乾固する。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．０４９ｇ、１９％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．０（Ｍ＋１）。

【0089】

実施例１６
［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノンの合成

【化68】

丸底フラスコに４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）安息香酸（１２４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌｅ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌｅ）および４−ピリジンアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチル（３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌｅ）を入れ、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解する。反応混合物を２５℃にて１８時間撹拌する。減圧下で濃縮乾固する。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．１０６ｇ、４０％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７．２（Ｍ＋１）。

【0090】

調製例３９
（６−ブロモ−３−ピリジル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノンの合成

【化69】

丸底フラスコに６−ブロモピリジン−３−カルボン酸（２２４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２６６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌｅ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌｅ）および４−ピリジンアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチル（６．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌｅ）を入れ、ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解する。反応混合物を２５℃にて１８時間撹拌する。減圧下で濃縮する。残渣を、アセトニトリル／ジクロロメタンを使用した順相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．２５ｇ、５５％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．２（Ｍ＋１）。

【0091】

調製例４０
［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−［６−（２−トリメチルシリルエチニル）−３−ピリジル］メタノンの合成

【化70】

丸底フラスコにジメチルホルムアミド（１．４４ｍＬ）中の（６−ブロモ−３−ピリジル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノン（２６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（１．４４ｍＬ、１０．３６ｍｍｏｌｅ）、（トリメチルシリル）アセチレン（０．０９８ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌｅ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（９．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌｅ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌｅ）を入れ、６５℃にて加熱する。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出する。ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、メタノール／アセトニトリルを使用した順相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．１７ｇ、６３％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８．２（Ｍ＋１）。

【0092】

調製例４１
（６−エチニル−３−ピリジル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノンの合成

【化71】

丸底フラスコに［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−［６−（２−トリメチルシリルエチニル）−３−ピリジル］メタノン（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌｅ）を入れる。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加え、０℃に冷やす。１Ｍのテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．４０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌｅ）を加え、３０分間撹拌する。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出する。ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、メタノール／酢酸エチル／ヘキサンを使用した順相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．０８７ｇ、６１％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．２（Ｍ＋１）。

【0093】

実施例１７
［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−［６−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）−３−ピリジル］メタノンの合成

【化72】

マイクロ波反応容器に（６−エチニル−３−ピリジル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノン（８７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌｅ）を入れ、ジメチルホルムアミド（１．７ｍＬ）および水（１．３ｍＬ）を加える。硫酸銅（ＩＩ）五水和物（１１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌｅ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（８７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌｅ）を加える。系を窒素で泡立てて、３回スパージして脱気する。アジドトリメチルシラン（０．１１７ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌｅ）を加え、９０℃にて２時間加熱する。反応物を水でクエンチし、９：１の酢酸エチル／メタノールで３回抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、酢酸エチル／ヘキサンを使用した順相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．０４３ｇ、４４％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．２（Ｍ＋１）。

【0094】

調製例４２
（５−ブロモ−２−ピリジル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノンの合成

【化73】

丸底フラスコに５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（２２４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌｅ）および４−ピリジンアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチル（６．１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌｅ）を入れ、ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解する。反応混合物を２５℃にて１８時間撹拌する。減圧下で濃縮する。残渣を、アセトニトリル／ジクロロメタンを使用した順相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．３４ｇ、７５％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．２（Ｍ＋１）。

【0095】

調製例４３
［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−［５−（２−トリメチルシリルエチニル）−２−ピリジル］メタノンの合成

【化74】

丸底フラスコにジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（５−ブロモ−２−ピリジル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノン（０．３４ｇ、０．７５ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（１．８９ｍＬ、１３．５４ｍｍｏｌｅ）、（トリメチルシリル）アセチレン（０．１２８ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌｅ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌｅ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．９ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌｅ）を入れ、９０℃にて加熱する。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出する。ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、酢酸エチル／ヘキサンを使用した順相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．２５ｇ、７１％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８．２（Ｍ＋１）。

【0096】

調製例４４
（５−エチニル−２−ピリジル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノンの合成

【化75】

丸底フラスコに［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−［５−（２−トリメチルシリルエチニル）−２−ピリジル］メタノン（３００ｍｇ、６４２ｍｍｏｌｅ）を入れる。テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を加え、０℃に冷やす。１Ｍのテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．７１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌｅ）を加え、３０分間撹拌する。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出する。ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、メタノール／酢酸エチル／ヘキサンを使用した順相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．１８ｇ、７１％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．２（Ｍ＋１）。

【0097】

実施例１８
［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−［５−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）−２−ピリジル］メタノンの合成

【化76】

マイクロ波反応容器に（５−エチニル−２−ピリジル）−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノン（１６２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌｅ）を入れ、ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）および水（２．４ｍＬ）を加える。硫酸銅（ＩＩ）五水和物（２０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌｅ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（１６２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌｅ）を加える。系を窒素で泡立て、３回スパージして脱気する。アジドトリメチルシラン（０．２１８ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌｅ）を加え、９０℃にて２時間加熱する。反応物を水でクエンチし、９：１の酢酸エチル／メタノールで３回抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、メタノール／酢酸エチル／ヘキサンを使用した順相クロマトグラフィーおよび次いで逆相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．０１４ｇ、８．０％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．２（Ｍ＋１）。

【0098】

コリン遊離により測定されるオートタキシンの阻害
このアッセイの目的はコリン遊離アッセイを使用してオートタキシン阻害を検出することである。

【0099】

試験化合物（１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック）を１００％ＤＭＳＯ中で連続希釈し、半分の領域の９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３９９２）中に１０の濃度の１００倍阻害剤を得る。１００％ＤＭＳＯ中のこれらの１０個のウェルの各々を、丸底９６ウェルプレート（Ｆｉｓｈｅｒ １２５６５５０２）中のアッセイ緩衝液中で１：３３．３３に希釈し、３％ＤＭＳＯを含有するウェル中に３倍濃度を得る。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．０１％ ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ Ｔ９２８４）および０．０１％脂肪酸フリーウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ Ａ８８０６）である。次いで各３倍試験化合物の２０μｌアリコートをシングリケート（ｓｉｎｇｌｉｃａｔｅ）で黒色の平底９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３９９１）に加える。３倍組換えヒトオートタキシン（Ｅｃｈｅｌｏｎ、Ｅ−４０００）（２９３Ｅ細胞中にトランスフェクトされ、ニッケルキレートおよびサイズ排除クロマトグラフィーにより精製されたＣ末端Ｈｉｓタグを有する完全長ヒトオートタキシン）のウェル当たり２０μｌアリコートを次いで、酵素を含まない対照ウェルを除いて全てのウェルに加える。アッセイ緩衝液のウェル当たり２０μｌアリコートを、酵素を含まない対照ウェルに加える。コリンオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ Ｃ５８９６）、西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ Ｐ８１２５）、アンプレックスウルトラレッド（ａｍｐｌｅｘ ｕｌｔｒａｒｅｄ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ａ３６００６）およびオートタキシン基質リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）１６：０（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ ８５５６７５Ｐ）を含有する３倍カクテルの２０μｌアリコートを、光への露出を回避しながら、各ウェルに加える。コリンオキシダーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アンプレックスウルトラレッドおよびＬＰＣ１６：０のウェル中の最終濃度はそれぞれ、０．４単位／ｍｌ、４単位／ｍｌ、４０μＭおよび３０μＭである。次いでプレートをアルミニウム箔シールで密閉し、Ｌａｂｌｉｎｅ Ｉｍｐｅｒｉａｌ ＩＩＩインキュベータにおいて３７℃にて１時間インキュベートする。このインキュベーションの間、ＬＰＣをオートタキシンにより切断し、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）１６：０およびコリンを得る。遊離されるコリンはコリンオキシダーゼにより酸化され、ベタインおよび過酸化水素を生じる。過酸化水素は西洋ワサビペルオキシダーゼおよびアンプレックスウルトラレッドと反応して蛍光分子レソルフィンを形成する。プレート上のレソルフィンは、ＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏ ４．８ソフトウェアを使用して５３０〜５９０ｎｍの励起−発光波長にてＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＥＭ蛍光光度計により測定される。４パラメータ曲線適合を使用してＩＣ_５０を算出する。本明細書における実施例１の化合物を実質的に上記のように試験した。ＩＣ５０を表１に示す。例示した化合物は３０ｎＭ未満のＩＣ_５０を有する。

【0100】

【表1】

【0101】

表１におけるデータは、インビトロコリン遊離アッセイを使用して実施例１の化合物がオートタキシンを阻害することを示す。

【0102】

ヒト血漿の存在下でのＬＰＡのオートタキシン媒介性阻害
以下のアッセイはＬＰＡのオートタキシン媒介性阻害を測定することを意図する。このアッセイは、それがオートタキシン阻害剤と同定されている試験化合物に使用される場合、オートタキシン媒介性ＬＰＡ阻害化合物を同定するために使用され得る手段である。オートタキシンによるＬＰＡ生合成は、ＬＰＡ_１媒介性神経因性疼痛についてのＬＰＡの供給源であると考えられる。Ｍａｋｏｔｏ Ｉｎｏｕｅら、「Ａｕｔｏｔａｘｉｎ， ａ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｅｎｚｙｍｅ ｏｆ ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ （ＬＰＡ）， ｍｅｄｉａｔｅｓ ｔｈｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｒｖｅ−ｉｎｊｕｒｅｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｉｎ、２００８、４：６。オートタキシン媒介性ＬＰＡ生合成の阻害はこのアッセイの結果により支持される。

【0103】

ヘパリンナトリウム（Ｌａｍｐｉｒｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）中で回収した健常なヒトの女性のドナー由来の血漿単位をプールし、アリコートし、−８０℃に保存する。アッセイの日に、血漿のアリコートを解凍し、遠心分離機において３０００ＲＰＭ、４℃にて１０分間回転させて残渣を除去する。血漿の９０μｌアリコートを９６ウェル丸底ポリプロピレンプレートの各ウェルに加える。アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２）中の１０％ＤＭＳＯを含有する１０倍試験化合物の１０μＬアリコートを、試験化合物を含有しない対照ウェルを除いて各ウェルに加える。これにより、９０％血漿中の１％ＤＭＳＯの最終濃度でシングリケートにおいて試験化合物の１０の１倍濃度が得られる。試験化合物を含まないアッセイ緩衝液中の１０％ＤＭＳＯの１０μｌアリコートを、０時間（ｎ＝８）および３時間に試験化合物を含まない対照（ｎ＝８）ウェルに加える。５００ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の１０μｌアリコートを、０時間の試験化合物を含まない対照ウェルの各々に加えて内因性オートタキシンをキレートする。０時間の試験化合物を含まない対照ウェルの全内容物を新たな９６ウェル丸底ポリプロピレンプレートに移し、−８０℃にて凍結する。次いで血漿＋／−試験化合物を含有するプレート（０時間の阻害剤を含まない対照ウェルを除いた）を、１４，０００ＲＰＭにて振盪しながら、Ｒｏｂｂｉｎｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標）モデル４００ハイブリダイゼーションインキュベーターにおいて３７℃にて３時間インキュベートする。この３時間のインキュベーションの間、血漿中に存在するレシチンコレステロールアクリルトランスフェラーゼはホスファチジルコリンを切断し、より高い血漿レベルのオートタキシン基質リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を生じる。増加した内因性ＬＰＣレベルは内因性オートタキシンによって切断され、より高い血漿濃度の内因性リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）が生じる（Ｎａｋａｍｕｒａら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４０ （２００７）、２７４−２７７）。３時間のインキュベーションにおけるＬＰＡのこの増加はオートタキシン阻害剤によって阻害され得る。３時間のインキュベーション後、１０μｌの５００ｍＭ ＥＤＴＡを、残りのウェルの全て（試験化合物を含有するウェルおよび３時間の試験化合物を含まない対照ウェル）に加えて内因性オートタキシンをキレートする。次いでこれらのウェルの全内容物を、以前に−８０℃に保存した０時間の試験化合物を含まない対照血漿を含有するプレートに加える（０時間の血漿を解凍せず）。次いでプレートをアルミニウム箔シールで再び覆い、質量分析のために抽出するまで−８０℃に戻して置く。抽出の日に、プレートを氷上で解凍し、各ウェルからの２５μｌの血漿を２ｍｌのＴｒｕｅＴａｐｅｒ（商標）正方形９６ディープウェルプレート（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓａｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ＃９６８８２０）に移す。ＬＰＡ内部標準（５０ｎｇ／ｍｌ Ｄ５重水素ＬＰＡ１６：０および５０ｎｇ／ｍｌ Ｄ５重水素ＬＰＡ１８：０）を含有する抽出緩衝液（５０％メタノール、４９．９％アセトニトリル、０．１％酢酸）の４００μｌアリコートを各ウェルに加え、各試料中の全ＬＰＡを質量分析により測定する。ＬＰＡの阻害パーセントを以下の式に従って算出する：
１００−（３時間の血漿＋試験化合物−０時間の血漿の試験化合物を含まない対照）／（３時間の血漿の試験化合物を含まない対照−０時間の血漿の試験化合物を含まない対照）×１００

【数1】

４パラメータ曲線適合を使用してＩＣ５０値を算出する。結果を算術平均＋／−標準偏差；ｎ＝ｘとして表す。本発明の化合物を使用したこのアッセイの結果は、ＬＰＡ阻害が用量依存的であり、統計的に有意であることを示し得る。このアッセイの結果は、試験化合物がオートタキシン媒介性ＬＰＡ生合成を阻害することを支持し得る。

【0104】

４パラメータ曲線適合を使用してＩＣ_５０値を算出する。本発明の化合物を使用したこのアッセイの結果は、オートタキシン媒介性ＬＰＡ阻害が用量依存的であることを示す。

【0105】

【表2】

【0106】

表２のデータは、実施例１の化合物がヒト血漿の存在下でオートタキシン媒介性ＬＰＡの阻害剤であることを実証する。
本発明は以下を提供する。
［１］
以下の式の化合物：

【化1】

（式中、
Ａは

【化2】

からなる群から選択され、
Ｌは結合またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、
Ｂは

【化3】

からなる群から選択される）
またはその医薬的に許容可能な塩。
［２］
Ｌが結合またはＣＨ_２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
［３］
Ｂが

【化4】

からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
［４］
Ａが

【化5】

からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
［５］
Ａが

【化6】

からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
［６］
Ｂが

【化7】

である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
［７］
Ａが

【化8】

である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
［８］
ＬがＣＨ_２である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
［９］
Ａが

【化9】

である、請求項１〜６または８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
［１０］
Ｌが結合である、請求項１〜７または９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
［１１］
請求項１〜８のいずれか一項に記載の式ＩＩの化合物

【化10】

またはその医薬的に許容可能な塩。
［１２］
請求項１〜６、９または１０のいずれか一項に記載の式ＩＩＩの化合物

【化11】

またはその医薬的に許容可能な塩。
［１３］
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、および１種以上の医薬的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
［１４］
患者における骨関節炎に関連する疼痛を治療する方法であって、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
［１５］
療法に使用するための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
［１６］
骨関節炎に関連する疼痛の治療に使用するための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。