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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6134269
(24)【登録日】2017年4月28日
(45)【発行日】2017年5月24日
(54)【発明の名称】生分解性薬物送達組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 47/34 20170101AFI20170515BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20170515BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20170515BHJP
A61K 31/167 20060101ALI20170515BHJP
A61K 31/485 20060101ALI20170515BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20170515BHJP
A61K 31/7048 20060101ALI20170515BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20170515BHJP
【ＦＩ】
A61K47/34
A61K9/08
A61K9/10
A61K31/167
A61K31/485
A61K31/519
A61K31/7048
A61K45/00
【請求項の数】35
【全頁数】54
(21)【出願番号】特願2013-546780(P2013-546780)
(86)(22)【出願日】2011年12月29日
(65)【公表番号】特表2014-502613(P2014-502613A)
(43)【公表日】2014年2月3日
(86)【国際出願番号】IB2011003323
(87)【国際公開番号】WO2012090070
(87)【国際公開日】20120705
【審査請求日】2014年12月10日
(31)【優先権主張番号】61/428,007
(32)【優先日】2010年12月29日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】513164473
【氏名又は名称】メドインセルル
(74)【代理人】
【識別番号】100097456
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 徹
(72)【発明者】
【氏名】ゲオルゲス ガウドリアウルト
【審査官】
近藤 政克
(56)【参考文献】
【文献】
特表２００５−５３５６３８（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００８−５１０００４（ＪＰ，Ａ）
【文献】
米国特許出願公開第２００３／００６８３７７（ＵＳ，Ａ１）
【文献】
米国特許出願公開第２００５／０１１２１７０（ＵＳ，Ａ１）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ａ６１Ｋ ４７／３４
Ａ６１Ｋ ９／０８
Ａ６１Ｋ ９／１０
Ａ６１Ｋ ３１／１６７
Ａ６１Ｋ ３１／４８５
Ａ６１Ｋ ３１／５１９
Ａ６１Ｋ ３１／７０４８
Ａ６１Ｋ ４５／００
ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）
ＷＰＩＤＳ／ＷＰＩＸ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
生分解性薬物送達組成物であって：
（a）以下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：
Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマー；
（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、yは3〜237の範囲の反復単位の数であり、かつzは7〜371の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（b）の生分解性CAジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で3：2〜1：19である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに
（c）少なくとも1つの薬学的活性成分を含む、前記生分解性薬物送達組成物。
（a）以下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：
Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマー；
（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、yは3〜237の範囲の反復単位の数であり、かつzは7〜371の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（b）の生分解性CAジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で3：2〜1：19である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに
（c）少なくとも1つの薬学的活性成分を含む、前記生分解性薬物送達組成物。
【請求項2】
生分解性薬物送達組成物であって：
（a）以下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：
Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxはエステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマー；
（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、yは3〜237の範囲の反復単位の数であり、かつzは7〜371の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（b）の生分解性CAジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で3：2〜1：19である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに
（c）少なくとも1つの薬学的活性成分を含む、前記生分解性薬物送達組成物。
（a）以下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：
Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxはエステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマー；
（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、yは3〜237の範囲の反復単位の数であり、かつzは7〜371の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（b）の生分解性CAジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で3：2〜1：19である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに
（c）少なくとも1つの薬学的活性成分を含む、前記生分解性薬物送達組成物。
【請求項3】
前記組成物が、室温で注入可能な液体であり、体内に注入されるとインプラントを形成するか、又は小さい固体粒子、もしくはロッドインプラント、もしくは空間的製剤である、請求項1又は請求項2記載の生分解性薬物送達組成物。
【請求項4】
前記ポリエステルが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ（乳酸-コ-グリコリド）酸、及びポリヒドロキシアルカノエートからなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
【請求項5】
前記（a）の生分解性トリブロックコポリマーと前記（b）の生分解性CAジブロックコポリマーとの比が、1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10、1：11、1：12、1：13、1：14、1：15、1：16、1：17、1：18、及び1：19の群から選択される、請求項1〜4のいずれか1項記載の生分解性薬物組成物。
【請求項6】
ポリエチレングリコール鎖のサイズが、194Da〜12kDaの範囲であり、エンドキャップポリエチレングリコール鎖のサイズが、100Da〜2kDaの範囲である、請求項1〜5のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
【請求項7】
医薬として許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
【請求項8】
前記少なくとも1つの薬学的活性成分が、全組成物の1％〜20％（w％/w％）の量で存在する、請求項1〜7のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
【請求項9】
前記ポリマーが、全組成物の20％〜50％（w％/w％）の量で存在する、請求項1〜8のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
【請求項10】
前記トリブロックコポリマーが、全組成物の3.0％〜45％（w％/w％）の量で存在する、請求項1〜9のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
【請求項11】
前記ジブロックコポリマーが、全組成物の8.0％〜50％（w％/w％）の量で存在する、請求項1〜10のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
【請求項12】
前記組成物中のポリエステル反復単位のエチレンオキシドに対するモル比が、前記トリブロックでは0.5〜22.3であり、前記ジブロックでは0.8〜13である、請求項1〜11のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
【請求項13】
生分解性薬物送達組成物であって：
（a）以下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：
PLAv-PEGw-PLAx
式中、v、w、及びxは4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマー；
（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
mPEGy-PLAz
式中、yは、3〜237の範囲の反復単位の数であり、かつzは7〜371の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（b）の生分解性ジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で1：6である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに
（c）少なくとも1つの薬学的活性成分を含む、前記生分解性薬物送達組成物。
（a）以下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：
PLAv-PEGw-PLAx
式中、v、w、及びxは4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマー；
（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
mPEGy-PLAz
式中、yは、3〜237の範囲の反復単位の数であり、かつzは7〜371の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（b）の生分解性ジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で1：6である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに
（c）少なくとも1つの薬学的活性成分を含む、前記生分解性薬物送達組成物。
【請求項14】
生分解性薬物送達組成物であって：
（a）全組成物の3.0％〜45％（w％/w％）の量で存在する、以下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：
PLAv-PEGw-PLAx
式中、v、w、及びxは6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマー；
（b）全組成物の8.0％〜50％（w％/w％）の量で存在する、以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
mPEGy-PLAz
式中、yは3〜237の範囲の反復単位の数であり、かつzは7〜371の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（b）の生分解性ジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で1：4である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに
（c）全組成物の1％〜20％（w％/w％）の量で存在する少なくとも1つの薬学的活性成分を含む、前記生分解性薬物送達組成物。
（a）全組成物の3.0％〜45％（w％/w％）の量で存在する、以下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：
PLAv-PEGw-PLAx
式中、v、w、及びxは6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマー；
（b）全組成物の8.0％〜50％（w％/w％）の量で存在する、以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
mPEGy-PLAz
式中、yは3〜237の範囲の反復単位の数であり、かつzは7〜371の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（b）の生分解性ジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で1：4である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに
（c）全組成物の1％〜20％（w％/w％）の量で存在する少なくとも1つの薬学的活性成分を含む、前記生分解性薬物送達組成物。
【請求項15】
前記組成物が、室温で注入可能な液体であり、体内に注入されるとインプラントを形成するか、又は小さい固体粒子、もしくはロッドインプラント、もしくは空間的製剤である、請求項13又は請求項14記載の生分解性薬物送達組成物。
【請求項16】
前記ポリエステルが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ（乳酸-コ-グリコリド）酸、及びポリヒドロキシアルカノエートからなる群から選択される、請求項13〜15のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
【請求項17】
前記（a）の生分解性トリブロックコポリマーと前記（b）の生分解性CAジブロックコポリマーに対する比が、1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10、1：11、1：12、1：13、1：14、1：15、1：16、1：17、1：18、及び1：19の群から選択される、請求項13〜16のいずれか1項記載の生分解性薬物組成物。
【請求項18】
ポリエチレングリコール鎖のサイズが、194Da〜12kDaの範囲であり、エンドキャップポリエチレングリコール鎖のサイズが、100Da〜2kDaの範囲である、請求項13〜17のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
【請求項19】
医薬として許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項13〜18のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
【請求項20】
前記薬学的活性成分が、全組成物の1％〜20％（w％/w％）の量で存在する、請求項13〜19のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
【請求項21】
前記ポリマーが、全組成物の20％〜50％（w％/w％）の量で存在する、請求項13〜20のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
【請求項22】
前記トリブロックコポリマーが、全組成物の3.0％〜45％（w％/w％）の量で存在する、請求項13〜21のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
【請求項23】
前記ジブロックコポリマーが、全組成物の8.0％〜50％（w％/w％）の量で存在する、請求項13〜22のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
【請求項24】
前記組成物中のポリエステル反復単位のエチレンオキシドに対するモル比が、前記トリブロックコポリマーでは0.5〜22.3であり、前記ジブロックコポリマーでは0.8〜13である、請求項13〜23のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
【請求項25】
請求項1又は請求項2記載の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって：
（i）有機溶媒中に、（a）以下の式を有する生分解性ABA型ブロックコポリマーであって：
Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜1090の範囲の反復単位の数である、該生分解性ABA型ブロックコポリマー；並びに（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、yは3〜237の範囲の反復単位の数であり、かつzは7〜371の範囲の反復単位の数であり、該生分解性ジブロックコポリマーを、3：2〜1：19（（a）：（b））の比で溶解して、ポリマー混合物を生成する工程；並びに
（ii）少なくとも1つの薬学的活性成分を該ポリマー混合物に添加する工程を含む、前記方法。
（i）有機溶媒中に、（a）以下の式を有する生分解性ABA型ブロックコポリマーであって：
Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜1090の範囲の反復単位の数である、該生分解性ABA型ブロックコポリマー；並びに（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、yは3〜237の範囲の反復単位の数であり、かつzは7〜371の範囲の反復単位の数であり、該生分解性ジブロックコポリマーを、3：2〜1：19（（a）：（b））の比で溶解して、ポリマー混合物を生成する工程；並びに
（ii）少なくとも1つの薬学的活性成分を該ポリマー混合物に添加する工程を含む、前記方法。
【請求項26】
請求項1又は請求項2記載の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって：
（i）有機溶媒中に、（a）以下の式を有する生分解性ABA型ブロックコポリマーであって：
Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜1090の範囲の反復単位の数である、該生分解性ABA型ブロックコポリマー；並びに（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはメトキシ-ポリエチレングリコールであり、yは3〜237の範囲の反復単位の数であり、かつzは7〜371の範囲の反復単位の数であり、該生分解性ジブロックコポリマーを、1：6（（a）：（b））の比で溶解して、ポリマー混合物を生成する工程；
（ii）少なくとも1つの薬学的活性成分を該ポリマー混合物に添加する工程；並びに
（iii）該溶媒を蒸発させる工程を含む、前記方法。
（i）有機溶媒中に、（a）以下の式を有する生分解性ABA型ブロックコポリマーであって：
Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜1090の範囲の反復単位の数である、該生分解性ABA型ブロックコポリマー；並びに（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはメトキシ-ポリエチレングリコールであり、yは3〜237の範囲の反復単位の数であり、かつzは7〜371の範囲の反復単位の数であり、該生分解性ジブロックコポリマーを、1：6（（a）：（b））の比で溶解して、ポリマー混合物を生成する工程；
（ii）少なくとも1つの薬学的活性成分を該ポリマー混合物に添加する工程；並びに
（iii）該溶媒を蒸発させる工程を含む、前記方法。
【請求項27】
前記有機溶媒が、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ジエチレングリコールジメチルエーテル（Diglyme）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（DEGMEE）、ジメチルイソソルビド（DMI）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、酢酸エチル、安息香酸エチル、乳酸エチル、酢酸エチレングリコールモノエチルエーテル、グリセロールホルマール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、N-エチル-2-ピロリドン、N-メチル-2-ピロリジノン（NMP）、ピロリドン-2、テトラグリコール、トリアセチン、トリブチリン、トリプロピオニン、又はトリエチレングリコールジメチルエーテル（triglyme）、及びこれらの混合物：の群から選択される、請求項25又は請求項26記載の方法。
【請求項28】
前記有機溶媒が、全組成物の40％〜74％（w％/w％）の量で存在する、請求項25〜27のいずれか1項記載の方法。
【請求項29】
v、x、及びzが、エステル反復単位であり、w及びyが、エチレンオキシド反復単位である、請求項25〜28のいずれか1項記載の方法。
【請求項30】
動物又は植物の疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜24のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物の使用。
【請求項31】
前記薬剤がリスペリドンを含む、請求項30記載の使用。
【請求項32】
前記薬剤がアセトアミノフェンを含む、請求項30記載の使用。
【請求項33】
前記薬剤がブプレノルフィンを含む、請求項30記載の使用。
【請求項34】
前記薬剤がイベルメクチンを含む、請求項30記載の使用。
【請求項35】
前記薬剤がGPL 1アゴニストを含む、請求項30記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（発明の分野）本発明は、ポリエステルとポリエチレングリコールを含むトリブロックコポリマー、及びポリエステルとエンドキャップポリエチレングリコールを含むジブロックコポリマー、さらに薬学的活性成分を含む生分解性薬物送達組成物に関する。この製剤におけるトリブロックコポリマーのジブロックコポリマーに対する比は、1：3〜1：8、又は1：1〜1：19、又は3：2〜1：19である。また、このような生分解性薬物組成物を有機溶媒を用いて生産する方法も開示される。
【背景技術】
【0002】
（本発明の背景）ジブロック及びトリブロックコポリマーなどの薬物送達システムは、様々な薬物を送達するために使用されており、一般的には、特定の薬物を、該薬物が疎水性薬物又は親水性薬物のいずれであっても送達するために製剤される。薬物の溶解性によって、このような薬剤は、ポリマーの濃度、使用されるポリマーの種類、ポリマーの分子量、及び製剤に使用される溶媒が異なる。
【0003】
薬物が送達される環境の種類も、薬物送達システムの製剤における重要な検討事項である。したがって、温度感受性ポリマー、相感受性ポリマー（phase sensitive polymer）、pH感受性ポリマー、及び感光性ポリマーを用いて調製される薬物送達組成物が存在する。例えば、K. Al-Tahami及びJ. Singhの文献、「ペプチド及びタンパク質のスマートポリマーベースの送達システム（Smart Polymer Based Delivery Systems for Peptide and Proteins）」、Recent Patents on Drug Delivery & Formulation, 1 : pages: 65- 71 Bentham Science Publishers, LTD. 2007を参照されたい。
【0004】
米国特許第6,592,899号は、疎水性薬物の親水性環境への溶解度を向上させるためにブロックコポリマーと組み合わせられたPLA/PLGAオリゴマーを説明している。より詳細には、このポリマー組成物は、400〜10,000ダルトンの分子量を有するポリエステルオリゴマー、及び生分解性AB型、ABA型、又はBAB型ブロックコポリマーを有する。疎水性A部分は、ポリエステルであり、親水性B部分は、2,400〜4,999ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである。このポリマー組成物は、水性環境で溶解する。
【0005】
米国特許第6,541,033号は、生理活性物質、例えば、レプチンの徐放のために、PLA又はPLGAとPEGのブロックコポリマーからなる、温度感受性の生分解性ヒドロゲルをベースとした徐放医薬組成物を説明している。徐放は、1週間又はそれ以上、好ましくは最大1ヶ月の期間である。
【0006】
トリブロックコポリマーを含むヒドロゲルは、米国特許第6,350,812号に説明されている。このようなヒドロゲルは、少なくともコポリマーの水重量に等しい水重量を維持するソフトヒドロゲルである。
【0007】
上記の特許及び文献はいずれも、注入可能であり、in situで形を形成し、生分解性であり、体内に注入されると固形インプラントになる薬物送達組成物を説明していない。本発明の生分解性薬物組成物は、トリブロックコポリマー及びジブロックコポリマーを含み、ジブロックコポリマーがリザーバとして機能し、トリブロックコポリマーが製剤のフレームとしての役割を果たし、ジブロックコポリマーの寿命を延ばすように製剤されている。
【0008】
さらに、本発明の生分解性薬物送達組成物は、薬物の初期バースト放出を低減し、長期に亘り薬物の放出率を調節する長期間作用する製剤とすることができる。この現象は、薬物放出曲線の平坦化に例示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0009】
（発明の概要）本発明は、生分解性薬物送達組成物を提供し、該生分解性薬物送達組成物は、（a）以下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：
Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマー；（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは3〜237又は7〜371の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（b）の生分解性CAジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で1：1〜1：19又は3：2〜1：19である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに（c）少なくとも1つの薬学的活性成分を含む。
【0010】
本発明は、生分解性薬物送達組成物を提供し、該生分解性薬物送達組成物は、（a）以下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマー；（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは7〜371の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（b）の生分解性CAジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で1：3〜1：8である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに（c）少なくとも1つの薬学的活性成分を含む。
【0011】
本発明は、生分解性薬物送達組成物を提供し、該生分解性薬物送達組成物は、（a）以下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマー；（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは3〜237又は7〜371の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（b）の生分解性CAジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で1：1〜1：19又は3：2〜1：19である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに（c）少なくとも1つの薬学的活性成分を含む。
【0012】
本発明は、生分解性薬物送達組成物を提供し、該生分解性薬物送達組成物は、（a）以下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxはエステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマー；（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは7〜371の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（b）の生分解性CAジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で1：3〜1：8である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに（c）少なくとも1つの薬学的活性成分を含む。
【0013】
生分解性薬物送達組成物であって：（a）以下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：PLAv-PEGw-PLAx
式中、v、w、及びxは4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマー；（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
PEGy-PLAz
式中、y及びzは3〜237又は7〜371の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（b）の生分解性ジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で1：6であり、該ジブロック中のPEGがエンドキャップされている、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに（c）少なくとも1つの薬学的活性成分を含む、該生分解性薬物送達組成物。
【0014】
生分解性薬物送達組成物であって：（a）以下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：PLAv-PEGw-PLAx
式中、v、w、及びxは6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマー；（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
PEGy-PLAz
式中、y及びzは7〜371の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（b）の生分解性ジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で1：6であり、該ジブロック中のPEGがエンドキャップされている、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに（c）少なくとも1つの薬学的活性成分を含む、該生分解性薬物送達組成物。
【0015】
なお別の態様では、生分解性薬物送達組成物が提供され、該生分解性薬物送達組成物は：（a）全組成物の2.0％〜45％（w％/w％）の量で存在する、以下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：PLAv-PEGw-PLAx
式中、v、w、及びxは4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマー；（b）全組成物の8.0％〜50％（w％/w％）の量で存在する、以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
PEGy-PLAz
式中、y及びzは3〜237の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（b）の生分解性ジブロックコポリマーとの比fが、前記生分解性薬物組成物中で1：4、又は3：2〜1：19、又は1：1〜1：19であり、該ジブロック中のPEGがエンドキャップされている、該生分解性ジブロックコポリマー、並びに（c）全組成物の1％〜20％（w％/w％）の量で存在する少なくとも1つの薬学的活性成分、又は1〜200mg/mlの量で存在する少なくとも1つの薬学的活性成分を含む。
【0016】
なお別の態様では、生分解性薬物送達組成物が提供され、該生分解性薬物送達組成物は：（a）全組成物の3.0％〜45％（w％/w％）の量で存在する、以下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：PLAv-PEGw-PLAx
式中、v、w、及びxは6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマー；（b）全組成物の8.0％〜50％（w％/w％）の量で存在する、以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
PEGy-PLAz
式中、y及びzは7〜371の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（b）の生分解性ジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で1：4であり、該ジブロック中のPEGがエンドキャップされている、該生分解性ジブロックコポリマー、並びに（c）全組成物の1％〜20％（w％/w％）の量で存在する少なくとも1つの薬学的活性成分、又は1〜200mg/mlの量で存在する少なくとも1つの薬学的活性成分を含む。
【0017】
別の態様では、生分解性薬物送達組成物であって：（a）以下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：PLAv-PEGw-PLAx
式中、v、w、及びxは4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマー；（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
mPEGy-PLAz
式中、y及びzは3〜237の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（b）の生分解性ジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で1：1〜1：19又は3：2〜1：19である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに（c）少なくとも1つの薬学的活性成分を含む、該生分解性薬物送達組成物。
【0018】
別の態様では、生分解性薬物送達組成物であって：（a）以下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：PLAv-PEGw-PLAx
式中、v、w、及びxは6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマー；（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
mPEGy-PLAz
式中、y及びzは7〜371の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（b）の生分解性ジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で1：6である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに（c）少なくとも1つの薬学的活性成分を含む、該生分解性薬物送達組成物。
【0019】
別の態様では、生分解性薬物送達組成物であって：（a）以下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：PLAv-PEGw-PLAx
式中、v、w、及びxは4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマー；（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
mPEGy-PLAz
式中、y及びzは7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（b）の生分解性ジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で1：4である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに（c）少なくとも1つの薬学的活性成分を含む、該生分解性薬物送達組成物。
【0020】
別の態様では、生分解性薬物送達組成物であって：（a）以下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：PLAv-PEGw-PLAx
式中、v、w、及びxは6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマー；（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
mPEGy-PLAz
式中、y及びzは7〜371の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（b）の生分解性ジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で1：4である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに（c）少なくとも1つの薬学的活性成分を含む、該生分解性薬物送達組成物。
【0021】
本発明の生分解性薬物送達組成物は、該組成物において、トリブロックコポリマーでは0.5〜3.5又は0.5〜22.3、ジブロックコポリマーでは2〜6又は0.8〜13の乳酸のエチレンオキシドに対するモル比を有し得る。
【0022】
別の態様では、本発明の生分解性薬物送達組成物は、該組成物において、トリブロックコポリマーでは0.5〜22.3、ジブロックコポリマーでは0.8〜13の乳酸のエチレンオキシドに対するモル比を有し得る。
【0023】
なお別の態様では、本発明の生分解性薬物送達組成物は、該組成物において、トリブロックコポリマーでは0.5〜2.5、ジブロックコポリマーでは3〜5の乳酸のエチレンオキシドに対するモル比を有し得る。
【0024】
一態様では、生分解性薬物送達組成物は、動物又は植物の体内に注入されると硬化インプラントとなる注入可能な液体である。
【0025】
なお別の態様では、生分解性送達薬物組成物は、動物又は植物の体の表面又は内部に適用できるように空間的製剤として使用することができる。例えば、生分解性薬物送達組成物は、手術中に投与して創傷を治療するか、又は植物の内部に投与してウイルスを治療することができる。
【0026】
別の態様では、生分解性薬物組成物は、小さい固体粒子として調製され、動物又は植物の体の傷害部位に直接適用される。
【0027】
別の態様では、生分解性薬物組成物は、ロッドインプラントの形態である。
【0028】
本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって：（i）有機溶媒中に、（a）以下の式を有する生分解性ABA型ブロックコポリマーであって：Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性ABA型ブロックコポリマー；並びに（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは7〜371の範囲の反復単位の数である、該生分解性ジブロックコポリマーを、1：3〜1：8（（a）：（b））の比で溶解して、ポリマー混合物を生成する工程；並びに（ii）少なくとも1つの薬学的活性成分を前記ポリマー混合物に添加する工程を含む、該方法が、本発明のなお別の態様である。
【0029】
本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって：（i）有機溶媒中に、（a）以下の式を有する生分解性ABA型ブロックコポリマーであって：Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxはエステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性ABA型ブロックコポリマー；並びに（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である、該生分解性ジブロックコポリマーを、1：1〜1：19又は3：2〜1：19（（a）：（b））の比で溶解して、ポリマー混合物を生成する工程；並びに（ii）少なくとも1つの薬学的活性成分を前記ポリマー混合物に添加する工程を含む、該方法が、本発明のなお別の態様である。
【0030】
なお別の態様では、本発明は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法を提供し、前記方法は：（i）有機溶媒中に、（a）以下の式を有する生分解性ABA型ブロックコポリマーであって：Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性ABA型ブロックコポリマー；並びに（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは7〜371の範囲の反復単位の数である、該生分解性ジブロックコポリマーを、1：4（（a）：（b））の比で溶解して、ポリマー混合物を生成する工程；（ii）少なくとも1つの薬学的活性成分を前記ポリマー混合物に添加する工程；並びに（iii）前記溶媒を蒸発させる工程を含む。
【0031】
なお別の態様では、本発明は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法を提供し、前記方法は：（i）有機溶媒中に、（a）以下の式を有する生分解性ABA型ブロックコポリマーであって：Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜1090の範囲の反復単位の数でありv＝x又はv≠xである、該生分解性ABA型ブロックコポリマー；並びに（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは3〜237の範囲の反復単位の数である、該生分解性ジブロックコポリマーを、1：1〜1：19又は3：2〜1：19（（a）：（b））の比で溶解して、ポリマー混合物を生成する工程；（ii）少なくとも1つの薬学的活性成分を前記ポリマー混合物に添加する工程；並びに（iii）前記溶媒を蒸発させる工程を含む。
【0032】
なお別の態様では、本発明は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法を提供し、前記方法は：（i）有機溶媒中に、（a）以下の式を有する生分解性ABA型ブロックコポリマーであって：Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxはエステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性ABA型ブロックコポリマー；並びに（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは7〜371の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である、該生分解性ジブロックコポリマーを、1：4（（a）：（b））の比で溶解して、ポリマー混合物を生成する工程；（ii）少なくとも1つの薬学的活性成分を前記ポリマー混合物に添加する工程；並びに（iii）前記溶媒を蒸発させる工程を含む。
【0033】
なお別の態様では、本発明は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法を提供し、前記方法は：（i）有機溶媒中に、（a）以下の式を有する生分解性ABA型ブロックコポリマーであって：Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxはエステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性ABA型ブロックコポリマー；並びに（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である、該生分解性ジブロックコポリマーを、1：4（（a）：（b））の比で溶解して、ポリマー混合物を生成する工程；（ii）少なくとも1つの薬学的活性成分を前記ポリマー混合物に添加する工程；並びに（iii）前記溶媒を蒸発させる工程を含む。
【0034】
上記の方法では、有機溶媒は、全組成物の40％〜74％（w％/w％）の量で存在し得る。溶媒の混合物を使用することもできる。
【0035】
他の態様及び実施態様は、以下に説明される、又は以下の好適な実施態様の説明から容易に想到されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0036】
【図1】図1は、比が1：0（-ο-）、1：2（-△-）、1：4（-・-）、1：6（-▼-）、及び1：9（-*-）の40％P6R1（TB）：dP2R4（DB）をベースとした製剤からの薬物の一定期間（日数）に亘るin vitro放出率を示すグラフである。このグラフは、TB：DBをベースとした製剤が30日を超えて放出を継続することを示している。
【図2】図2は、図1の候補製剤からの一定期間（日数）に亘るin vitro累積放出率曲線を示すグラフである。このグラフは、初期バーストが低減され、薬物放出曲線が、トリブロックコポリマー組成物単独と比較して、トリブロックコポリマーとジブロックコポリマー組成物の組み合わせで平坦化していることを例示している。1：9の曲線が1：4の曲線に重なっていることに留意されたい。
【図3】図3は、トリブロックコポリマーのジブロックコポリマーに対する比が1：0〜0：1の様々な比である40％P6R1（TB）；dP2R4（DB）をベースとした製剤の注入性を示すグラフである。このグラフは、全ての製剤が、従来の注射器を用いて注入可能であることを例示している。
【図4】図4は、本発明の様々な組成物の候補製剤からの一定期間（日数）に亘るin vitro累積放出率曲線を示すグラフである。番号177、246、224、225、及び250で示されている組成物は、表1に説明されている。
【図5】図5は、製剤1グラム当たり1時間当たりのマイクログラム（μg/h/製剤1g）での候補製剤からのin vitro放出率を示すグラフである。番号177、246、224、225、及び250で示されている組成物は、表1に説明されている。
【図6】図6は、一定期間（日数）に亘るM53血漿濃度をミリリットル当たりナノグラム（ng/ml）で示すグラフである。0日目は、組成物が皮下投与された日である。番号177、246、224、225、及び250で示されている組成物は、表1に説明されている。
【図7】図7は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP0.2R5（4単位のエチレンオキシドと24単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。
【図8】図8は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP0.2R14（4単位のエチレンオキシドと58単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。
【図9】図9は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP0.2R22（4単位のエチレンオキシドと89単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。
【図10】図10は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP0.4R4（9単位のエチレンオキシドと41単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。
【図11】図11は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP0.4R7（9単位のエチレンオキシドと67単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。
【図12】図12は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP0.6R1（13単位のエチレンオキシドと26単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。
【図13】図13は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP0.6R3（13単位のエチレンオキシドと40単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。
【図14】図14は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP0.6R4（13単位のエチレンオキシドと55単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。
【図15】図15は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP1R2（22単位のエチレンオキシドと47単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。
【図16】図16は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP1R3（22単位のエチレンオキシドと68単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。
【図17】図17は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP1R4（22単位のエチレンオキシドと88単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。
【図18】図18は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP2R2（45単位のエチレンオキシドと88単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。
【図19】図19は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP2R3（45単位のエチレンオキシドと157単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。
【図20】図20は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP2R5（45単位のエチレンオキシドと216単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。
【図21】図21は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP3R1（68単位のエチレンオキシドと66単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。
【図22】図22は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP3R2（68単位のエチレンオキシドと154単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。
【図23】図23は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP3R3（68単位のエチレンオキシドと218単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。
【図24】図24は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP6R0.9（136単位のエチレンオキシドと125単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。
【図25】図25は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP6R1.6（136単位のエチレンオキシドと218単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。
【図26】図26は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP6R2（136単位のエチレンオキシドと272単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。
【図27】図27は、異なる比でジブロックコポリマーdP0.4R6（7単位のエチレンオキシドと42単位の乳酸）と混合されたトリブロックコポリマーP2R4（45単位のエチレンオキシドと157単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。
【図28】図28は、異なる比でジブロックコポリマーdP0.6R5（12単位のエチレンオキシドと54単位の乳酸）と混合されたトリブロックコポリマーP2R4（45単位のエチレンオキシドと157単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。
【図29】図29は、異なる比でジブロックコポリマーdP0.2R13（3単位のエチレンオキシドと39単位の乳酸）と混合されたトリブロックコポリマーP2R5（45単位のエチレンオキシドと216単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。
【図30】図30は、製剤番号33（10％BN/8％P2R2/32％dP0.4R10）、製剤番号47（10％BN/8％P2R2/32％dP1R3）、及び製剤番号58（10％BN/10％P0.4R8/40％dP1R2）からの一定期間（日数）に亘るブプレノルフィンのin vitro放出率を示すグラフである。
【図31】図31は、製剤番号33（10％BN/8％P2R2/32％dP0.4R10）、製剤番号47（10％BN/8％P2R2/32％dP1R3）、及び製剤番号58（10％BN/10％P0.4R8/40％dP1R2）が注射されたラットにおける一定期間（日数）に亘るブプレノルフィンの血漿濃度を示すグラフである。
【図32】図32は、異なる比でジブロックポリマーdP0.2R13（3単位のエチレンオキシドと39単位の乳酸）と混合されたトリブロックポリマーP2R5（45単位のエチレンオキシドと216単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るリスペリドンのin vitro放出率を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0037】
（好適な実施態様の詳細な説明）本明細書で使用される用語「生分解性」は、トリブロック及びジブロックコポリマーが一定期間後に、in vivoで侵食又は分解されて、小さい非毒性成分が生成することを意味する。
【0038】
用語「非経口投与（parental administration）」は、筋内投与、腹膜内投与、腹内投与、皮下投与、静脈内投与、及び動脈内投与を含む。用語「非経口投与」はまた、皮内投与、陰茎海綿体内投与、硝子体内投与、脳内投与、くも膜下投与、硬膜外投与、及び骨内投与も含む。
【0039】
用語「動物」は、動物界の全てのメンバーを含む。
【0040】
本明細書で使用される用語「植物」は、植物界の全てのメンバーを含む。
【0041】
「活性成分」は、様々な内科的疾患を治療するための薬物又は薬剤を意味する。したがって、活性成分、薬物、及び薬剤は、互換的に使用される。本明細書で使用される用語、薬物又は活性成分は、限定されるものではないが、動物又は植物の体に局所的又は全身的に作用する生理活性物質又は薬理的活性物質を含む。少なくとも1つの活性成分が、本発明の生分解性薬物組成物中に存在する。
【0042】
本明細書で使用される「疾患」は、感染、食事、又はプロセスの誤った作用によって引き起こされる、人間、動物、又は植物における任意の障害を意味する。
【0043】
用語「インプラント」は、注入可能であり、in situで形を形成し、生分解性であり、体内に注入されると固形インプラントになる薬物送達組成物を意味する。したがって、合成される製剤は、過度の力を加えなくてもシリンジで容易に注射できるように液体である。
【0044】
用語「空間的製剤」は、動物又は植物の体の表面又は内部に適用することができ、かつ必ずしもシリンジで投与する必要がない任意の製剤を含む。
【0045】
本明細書で使用される用語「反復単位」は、ポリマーの基本的な繰り返し単位である。
【0046】
「エンドキャップポリエチレングリコール」（cPEG）は、1つのヒドロキシル末端基が反応したPEGを指し、アルコキシキャップPEG、ウレタンキャップPEG、エステルキャップPEG、及び同様の化合物を含む。キャップを形成する基は、環状エステル、例えば、ラクチド、グリコラクチド（glycolactide）、及びカプロラクトンなど、又は他のエステル、及びこれらの混合物と反応しやすい化学的機能を含まない化学基である。エンドキャップPEGポリマーのラクチドとの反応により、ジブロックcPEG-PLAコポリマーが生成する。
【0047】
本明細書で使用されるポリエチレングリコールは、本明細書ではPEGと省略され、ポリ（エチレンオキシド）又はポリ（オキシエチレン）とも呼ばれ、これらの用語は、本発明では互換的に使用される。
【0048】
省略形「PLA」は、ポリ（乳酸）を指す。
【0049】
省略形「PLGA」は、ポリ（乳酸-コ-グリコール酸）を指す。
【0050】
省略形「T」又は「TB」は、トリブロックコポリマー（複数可）を指し、省略形「D」又は「DB」は、ジブロックコポリマー（複数可）を指す。
【0051】
本明細書で使用される用語「ジブロック」は、例えば、エンドキャップPEG-ポリエステルコポリマーを指す。「mPEG」は、メトキシポリエチレングリコールを指す。
【0052】
用語「トリブロック」は、例えば、ポリエステル-PEG-ポリエステルコポリマーを指す。
【0053】
LA/EO比は、生分解性薬物送達組成物中に存在する乳酸単位のエチレンオキシド単位に対するモル比を指す。これは、NMRによって実験に基づいて決定される。組み合わせトリブロックコポリマーのLA/EOモル比は、0.5〜3.5の範囲とすることができる。別の態様では、トリブロックにおけるLA/EOモル比は、本明細書に記載される生分解性薬物送達組成物では0.5〜2.5の範囲とすることができる。なお別の態様では、トリブロックにおけるLA/EO比は、0.5〜22.3の範囲とすることができる。
【0054】
ジブロックにおけるLA/EO比は、2〜6の範囲とすることができる。別の態様では、ジブロックにおけるLA/EO比は、生分解性薬物送達組成物では3〜5の範囲とすることができる。別の態様では、ジブロックにおけるLA/EO比は、0.8〜13の範囲とすることができる。
【0055】
重合度又はDPは、重合反応中の時間tにおける平均ポリマー鎖における反復単位の数である。例えば、PEGの重合度は、約45〜170である、又は4〜273もしくは3〜45とすることができ、PLAでは、重合度は、約84〜327の範囲とすることができる、又は24〜682もしくは7〜327とすることができる。
【0056】
したがって、本発明は、トリブロックコポリマー及びジブロックコポリマーを含む生分解性薬物組成物に関する。生分解性トリブロックコポリマーは、式：Av-Bw-Axを有し、式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、例えば、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである。wは、PEGの重合度（反復単位の数）である。DP-PEGの重合度は、PEG分子量をEO単位分子量（44Da）で除して求められる。v＋xは、PLAの重合度（反復単位の数）に等しい。DP-PLAは、DP-PEGにLA/EO比を乗じて求められる。
【0057】
しかしながら、トリブロック組成物におけるv、w、及びxの反復単位の数は、活性成分放出の目標時間、及び活性成分自体の種類によって異なり得る。したがって、トリブロックにおけるv、w、及びxの反復単位の数を、8〜1090、10〜850、20〜700、30〜650の範囲として、v＝x又はv≠xとすることができる。例えば、wを273としてx＋yを682とし、v＝xもしくはv≠xとする、又はwを136としてx＋yを273とし、v＝xもしくはv≠xとする、又はwを45.5としてx＋yを546とする、又はwを273としてx＋yを136とすることができる。
【0058】
トリブロックにおけるPEGのサイズは、194Da〜12,000Daの範囲とすることができる。
【0059】
トリブロックにおけるポリエステルは、ポリ乳酸（PLA）、ポリカプロラクトン（PCL）、ポリグリコール酸（PGA）、又はポリヒドロキシアルカノエート（PHA）とすることができる。一実施態様では、使用されるポリエステルは、ポリ乳酸である。
【0060】
次いで、トリブロックコポリマーを、式：Cy-Azを有する生分解性ジブロックコポリマーであって、式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは7〜371又は3〜327の範囲の反復単位の数である、該生分解性ジブロックコポリマーと組み合わせる。この組み合わせは、トリブロックコポリマーのジブロックコポリマーに対する比が、1：3〜1：8、又は1：1〜1：19、又は3：2〜1：19の範囲である。
【0061】
エンドキャップポリエチレングリコールの例として、アルコキシキャップPEG、例えば、メトキシPEG又はエトキシPEG、ウレタンキャップPEG、エステルキャップPEG、アミンキャップPEG、及びアミドキャップPEGが挙げられる。エンドキャップPEGのこの列記は、全てを網羅するものではなく、当業者であれば、列記されていないさらなるエンドキャップPEGを認識するであろう。
【0062】
しかしながら、ジブロック組成物におけるy及びzの反復単位の数（重合度（DP））も異なり得る。したがって、yを、例えば、7〜43又は3〜45の範囲とし、zを、32〜123又は7〜327の範囲とすることができる。例えば、yを25としてzを123とする、yを34.5としてzを123とする、又はyを45としてzを32とすることができる。DP-PEGの重合度は、キャップPEGのPEG分子量をEO単位分子量（44Da）で除して求められる。DP-PLAは、DP-PEGにLA/EO比を乗じて求められる。
【0063】
ジブロック中のポリエステルは、ポリ乳酸（PLA）、ポリカプロラクトン（PCL）、ポリグリコール酸（PGA）、ポリ（乳酸-コ-グリコール酸）（PLGA）、又はポリヒドロキシアルカノエート（PHA）とすることができる。一実施態様では、使用されるポリエステルは、ポリ乳酸である。別の態様では、該ポリエステルは、ポリ（乳酸-コ-グリコール酸）である。
【0064】
別の態様では、本発明は、生分解性薬物送達組成物を提供し、該生分解性薬物送達組成物は、（a）以下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxはエステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマー；（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（b）の生分解性CAジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で1：3〜1：8、又は1：1〜1：19、又は3：2〜1：19である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに（c）少なくとも1つの薬学的活性成分を含む。
【0065】
別の態様では、本発明は、生分解性薬物送達組成物を提供し、該生分解性薬物送達組成物は、式：PLAv-PEGw-PLAxを有する生分解性トリブロックコポリマーであって、式中、v、w、及びxは4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマー；式：mPEGy-PLAzを有する生分解性ジブロックコポリマーであって、式中、y及びzは7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、該生分解性トリブロックコポリマーと該生分解性ジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で1：6である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに少なくとも1つの薬学的活性成分を含む。
【0066】
別の態様では、（a）以下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：PLAv-PEGw-PLAx
式中、v、w、及びxは4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマー；（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
mPEGy-PLAz
式中、y及びzは7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（b）の生分解性ジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で1：4である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに（c）少なくとも1つの薬学的活性成分を含む生分解性薬物送達組成物。
【0067】
（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（b）の生分解性CAジブロックコポリマーとの比は、前記生分解性薬物組成物中で1：3〜1：8、又は1：1〜1：19、又は3：2〜1：19である。一実施態様では、生分解性トリブロックコポリマーと生分解性CAジブロックコポリマーとの比は、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、及び1：8の群、又は1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10、1：11、1：12、1：13、1：14、1：15、1：16、1：17、1：18、及び1：19の群から選択される。この比は、3：2とすることもできる。別の態様では、該トリブロックの該ジブロックに対する比は1：6である。
【0068】
ポリエステル鎖の長さは、そのポリエステルのエチレンオキシドに対するモル比によって決まり、このモル比は、トリブロックコポリマーでは0.5〜3.5、又は0.5〜2.5、又は0.5〜22.3であり、ジブロックコポリマーでは3〜5、又は2〜6、又は0.8〜13である。したがって、例えば、ポリ乳酸が使用される場合は、その鎖長は、乳酸/エチレンオキシドモル比によって決まる。同様に、ポリグリコール酸が使用される場合は、その鎖長は、ポリグリコール酸/エチレンオキシドモル比、又はポリカプロラクトン/エチレンオキシドモル比、又はポリヒドロキシアルカノエート（olyhydroxyalkanoate）/エチレンオキシドモル比によって決まる。ポリ（乳酸-コ-グリコール）酸が使用される場合は、その鎖長は、LA＋G/EOの比によって決まる。
【0069】
エンドキャップポリエチレングリコールの質量は、164Da〜2,000Da、又は100Da〜2kDaの範囲とすることができる。この質量は、下限の100〜300Daの範囲、又は1kDa〜2kDaの範囲とすることができる。
【0070】
ポリエチレングリコール鎖のサイズは、生分解性薬物送達組成物中で200Da〜12kDaの範囲である、又はこのサイズは、400Da〜12kDa、もしくは194Da〜12kDaの範囲とすることができる。
【0071】
ポリマーは、該組成物の総重量の20％〜50％（w％/w％）の量で存在する。別の態様では、生分解性薬物組成物中に存在するポリマーの総重量は、該組成物の総重量の30％〜50％（w％/w％）である。なお別の態様では、ポリマーは、生分解性薬物組成物の総重量の40％〜50％（w％/w％）で該組成物中に存在する。
【0072】
したがって、トリブロックコポリマーは、該組成物の総重量の3.0％〜45％（w％/w％）の量で存在する。別の態様では、トリブロックコポリマーは、該組成物の総重量の6％〜10％（w％/w％）の量で存在する。なお別の態様では、トリブロックコポリマーは、該組成物の総重量の20％〜40％（w％/w％）の量で存在する。
【0073】
同様に、ジブロックコポリマーは、生分解性薬物組成物の総重量の8％〜50％（w％/w％）の量で該組成物中に存在することができる。別の態様では、ジブロックコポリマーは、該組成物の総重量の10％〜20％（w％/w％）の量で存在する。なお別の態様では、ジブロックコポリマーは、該組成物の総重量の20％〜40％（w％/w％）の量で存在する。
【0074】
少なくとも1つの薬学的活性成分が、トリブロック：ジブロック生分解性薬物送達組成物中に封入されている。本発明に使用される代表的な薬物及び生理活性物質として、限定されるものではないが、ペプチド薬、タンパク質薬、脱感作薬、抗原、ワクチン、ワクチン抗原、抗感染薬、抗生物質、抗菌物質、抗アレルギー薬、抗糖尿病薬、ステロイド性抗炎症薬、うっ血除去薬、縮瞳薬、抗コリン作用薬、交感神経様作用薬、鎮静薬、催眠薬、精神賦活薬、精神安定薬、アンドロゲン性ステロイド、エストロゲン、黄体ホルモン薬、体液薬（humoral agent）、プロスタグランジン、鎮痛薬、コルチコステロイド、鎮痙薬、抗マラリア薬、抗ヒスタミン薬、心作用薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗パーキンソン病薬、抗高血圧薬、βアドレナリン遮断薬、栄養剤、ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬、殺虫剤、駆虫薬（antihelminthic agent）、及びベンゾフェナントリジンアルカロイドが挙げられる。
【0075】
したがって、薬物の組み合わせも、本発明の生分解性薬物送達組成物に使用することができる。例えば、紅斑性狼瘡の治療を必要とする場合、本発明では、非ステロイド性抗炎症薬、及びコルチコステロイドを一緒に投与することができる。
【0076】
獣医用薬剤、例えば、蠕虫の治療用の医薬又は動物用ワクチンも、本発明の一部である。
【0077】
例えば、ポチウイルス科（Potyviridae）ウイルス、ジェミニウイルス科（Geminiviridae）ウイルス、ブニヤウイルス（Bunyaviridiae）科のトスポウイルス属（Tospovirus genus）ウイルス、及びバナナ条斑ウイルスに対する植物用ウイルス薬剤も本発明に包含される。また、タバコモザイクウイルス、カブクリンクルウイルス、大麦黄化萎縮ウイルス、リングスポットウォーターメロンウイルス（ring spot watermelon virus）、及びキュウリモザイクウイルスに対する薬剤も、本発明の生分解性薬物送達組成物に使用することができる。
【0078】
当業者であれば、水性環境で放出され得るほかの薬物又は生理活性物質を上述の送達システムに利用することができるであろう。また、様々な形態の薬物又は生理活性物質も使用することができる。これらは、限定されるものではないが、非荷電性分子、分子複合体、塩、エーテル、エステル、アミドなどの形態を含み、これらは、動物又は植物に注入されるか、或いは動物もしくは植物の体の表面もしくは内部に適用することができるような空間的製剤として、又はロッドインプラントとして使用されると、生物学的に活性化される。
【0079】
活性成分の薬学的有効量は、活性成分、動物又は植物の病状の程度、及び活性成分の送達に必要な時間によって異なり得る。シリンジ針から注入される許容し得る溶液粘度又は分散粘度のポリマー溶液を除き、また、それが動物又は植物に過剰摂取させることなく病状を効果的に治療することができる限り、ポリマー溶液に含められる活性成分の量に決定的な上限はない。送達システムに含められる活性成分の下限は、単に活性成分の活性及び治療に必要な時間の長さによって決まる。
【0080】
例えば、一部の活性成分は、10〜200mg/mlで生分解性薬物送達組成物中に存在し得る。別の態様では、薬物は、10〜40μg/mlの量で存在するはずである。小分子の場合、例えば、活性成分は、1ml当たり100〜200mgの高い量で添加することができる。
【0081】
一般に、薬学的活性成分は、該組成物の総重量の1％〜20％（w％/w％）の量で存在する。別の態様では、該活性成分は、該組成物の総重量の1％〜4％（w％/w％）存在する。別の態様では、該活性成分は、該組成物の総重量の2％〜4％（w％/w％）で存在する。なお別の態様では、該活性成分は、小分子であり、該組成物の総重量の10％〜20％（w％/w％）の量で存在する。
【0082】
本発明の生分解性薬物送達組成物では、薬学的有効量が、長期間に亘って徐々に放出され得る。この徐放は、連続又は不連続、線形又は非線形であり得、トリブロックコポリマー及びジブロックコポリマーの組成によって異なり得る。したがって、ポリエチレングリコール含量と比べたトリブロック及びジブロックコポリマーの乳酸含量、並びに生分解性薬物組成物中に存在するトリブロック及びジブロックコポリマーの量が多ければ多いほど、活性成分又は薬物の放出期間が長くなる。言い換えれば、LA/EOモル比が高ければ高いほど、そしてトリブロック及びジブロックコポリマーの重量百分率が大きければ大きいほど、該活性成分が該薬物組成物から放出されるのにかかる時間が長くなる。
【0083】
必要とされる治療の種類及び使用される生分解性薬物送達組成物によって7日間〜1年以上の期間に亘って、活性成分を放出させることができる。一態様では、生分解性薬物送達組成物は、少なくとも7日間に亘って活性成分を送達することができる。別の態様では、生分解性薬物送達組成物は、少なくとも30日間に亘って活性成分を送達することができる。一態様では、生分解性薬物送達組成物は、少なくとも90日間に亘って活性成分を送達することができる。なお別の態様では、生分解性薬物送達組成物は、1年以上に亘って活性成分を送達することができる。
【0084】
生分解性薬物送達組成物は、室温で注入可能な液体とし、過度の力を加えなくてもシリンジで注入することができる。しかしながら、このような生分解性薬物送達組成物はまた、in situで形を形成し、生分解性であり、動物又は植物に注入されると固形インプラントになる。或いは、生分解性薬物組成物は、固形として生産され、小粒子として調製され、そして粉末として使用され、傷害部位に振りかけられる。別の態様では、該薬物送達組成物は、皮下又は体の別の区画内に植え込むことができるロッドインプラントである。別の態様では、該薬物送達組成物は、薄膜として調製して適用することができる。なお別の態様では、生分解性送達薬物組成物は、動物又は植物の体の表面又は内部に適用することができるように、空間的製剤として使用することができる。生分解性薬物送達組成物は、眼を含め、体のどこにでも適用することができる。
【0085】
生分解性薬物送達組成物は、医薬として許容し得る担体、アジュバント、又は賦形剤をさらに含み得る。許容し得る担体は、生理食塩水、及び緩衝生理食塩水などとすることができる。許容し得る担体は、生分解性薬物送達組成物が、薬物並びにジブロックコポリマー及びトリブロックコポリマーで製剤されてから、該生分解性薬物送達組成物に添加することができる。
【0086】
アジュバントは、薬物を混合するときに同時に製剤することができる。これに関連して、使用できるアジュバントは、ミョウバン、リン酸アルミニウム、リン酸カルシウム、MPL（商標）、CpGモチーフ、修飾毒素（modified toxin）、サポニン、内因性刺激アジュバント、例えば、サイトカイン、フロイント完全及び不完全アジュバント、ISCOM型アジュバント、及びムラミルペプチドなどである。
【0087】
賦形剤は、必要に応じて生分解性薬物送達組成物中の活性成分の送達を変更することができる任意の希釈剤、追加の溶媒、充填剤、又は結合剤とすることができる。例として、少量のトリグリセリド、例えば、トリアセチン又はトリプロピオニンが挙げられる。本発明のこの生分解性薬物送達組成物に使用することができる量は、12％〜20％（w％/w％）の範囲で異なり得る。一態様では、トリアセチンを、17.0％（w％/w％）で製剤に添加することができる。別の態様では、トリプロピオニン（本明細書ではTriproと省略）を、16％（w％/w％）で添加することができる。
【0088】
本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法も本発明に包含される。この方法は：（i）有機溶媒中に、（a）式：Av-Bw-Axを有する生分解性ABA型ブロックコポリマーであって、式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数である、該生分解性ABA型ブロックコポリマー；並びに（b）式：Cy-Azを有する生分解性ジブロックコポリマーであって、式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である、該生分解性ジブロックコポリマーを、1：3〜1：8、又は1：1〜1：1：19、又は3：2〜1：19のトリブロック対ジブロックの比で溶解して、ポリマー混合物を生成する工程；並びに少なくとも1つの薬学的活性成分を前記ポリマー混合物に添加する工程を含む。
【0089】
本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって：（i）有機溶媒中に、（a）以下の式を有する生分解性ABA型ブロックコポリマーであって：Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxはエステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性ABA型ブロックコポリマー；並びに（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である、該生分解性ジブロックコポリマーを、1：3〜1：8、又は1：1〜1：19、又は3：2〜1：19（（a）：（b））の比で溶解して、ポリマー混合物を生成する工程；並びに（ii）少なくとも1つの薬学的活性成分を前記ポリマー混合物に添加する工程を含む、該方法が、本発明のなお別の態様である。
【0090】
なお別の態様では、本発明は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法を提供し、前記方法は：（i）有機溶媒中に、（a）以下の式を有する生分解性ABA型ブロックコポリマーであって：Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性ABA型ブロックコポリマー；並びに（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは7〜371又は3〜137の範囲の反復単位の数である、該生分解性ジブロックコポリマーを、1：4（（a）：（b））の比で溶解して、ポリマー混合物を生成する工程；（ii）少なくとも1つの薬学的活性成分を前記ポリマー混合物に添加する工程；並びに（iii）前記溶媒を蒸発させる工程を含む。
【0091】
なお別の態様では、本発明は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法を提供し、前記方法は：（i）有機溶媒中に、（a）以下の式を有する生分解性ABA型ブロックコポリマーであって：Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxはエステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性ABA型ブロックコポリマー；並びに（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である、該生分解性ジブロックコポリマーを、1：4（（a）：（b））の比で溶解して、ポリマー混合物を生成する工程；（ii）少なくとも1つの薬学的活性成分を前記ポリマー混合物に添加する工程；並びに（iii）前記溶媒を蒸発させる工程を含む。
【0092】
別の実施態様は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法を提供し、前記方法は：（i）有機溶媒中に、（a）式：Av-Bw-Axを有する生分解性ABA型ブロックコポリマーあって、式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数である、該生分解性ABA型ブロックコポリマー；並びに（b）式：Cy-Azを有する生分解性ジブロックコポリマーであって、式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である、該生分解性ジブロックコポリマーを、1：6のトリブロック対ジブロックの比で溶解して、ポリマー混合物を生成する工程；少なくとも1つの薬学的活性成分を前記ポリマー混合物に添加する工程；並びに前記溶媒を蒸発させる工程を含む。この態様では、生分解性薬物送達組成物中に溶媒が全く存在しない。
【0093】
本明細書に記載される方法に使用することができる有機溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ジエチレングリコールジメチルエーテル（Diglyme）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（DEGMEE）、ジメチルイソソルビド（DMI）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、酢酸エチル、安息香酸エチル、乳酸エチル、酢酸エチレングリコールモノエチルエーテル、グリセロールホルマール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、N-エチル-2-ピロリドン、N-メチル-2-ピロリジノン（NMP）、ピロリドン-2、テトラグリコール、トリアセチン、トリブチリン、トリプロピオニン（tripro）、又はトリエチレングリコールジメチルエーテル（triglyme）、及びこれらの混合物：の群から選択される。
【0094】
有機溶媒は、全組成物の40％〜74％（w％/w％）の量で存在する。別の態様では、生分解性薬物送達組成物の調製に使用される有機溶媒は、全組成物の50％〜60％（w％/w％）の量で存在する。なお別の態様では、生分解性薬物送達組成物の調製に使用される溶媒は、全組成物の60％〜70％（w％/w％）の量で存在する。
【0095】
一部のmPEG-OHには、少量のOH-PEG-OHが夾雑している。本発明の方法に従い、夾雑したmPEG-OHを用いると、最終産物は、少量のPLA-PEG-PLAが夾雑したmPEG-PLAとなり、このmPEG-PLAは、本発明に包含される。
【0096】
本発明の別の態様は、生分解性薬物組成物の製造でのジブロック及びトリブロックコポリマーの使用である。これに関連して、生物分解性トリブロックコポリマーは、式：Av-Bw-Axを有し、式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである。ポリエステルは、ポリ乳酸（PLA）、ポリカプロラクトン（PCL）、ポリグリコール酸（PGA）、又はポリヒドロキシアルカノエート（PHA）とすることができる。一実施態様では、使用されるポリエステルは、ポリ（乳）酸である。
【0097】
次いで、トリブロックコポリマーが、生分解性ジブロックコポリマーと組み合わせられ、該生分解性ジブロックコポリマーは、式：Cy-Azを有し、式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である。ポリエステルは、ポリ乳酸（PLA）、ポリカプロラクトン（PCL）、ポリグリコール酸（PGA）、ポリ（乳酸-コ-グリコール酸）（PLGA）、又はポリヒドロキシアルカノエート（PHA）とすることができる。一実施態様では、使用されるポリエステルは、ポリ（乳）酸である。
【0098】
（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（b）の生分解性CAジブロックコポリマーとの比は、前記生分解性薬物組成物中で1：3〜1：8である。一実施態様では、生分解性トリブロックコポリマーと生分解性CAジブロックコポリマーとの比は、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、及び1：8の群、又は1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10、1：11、1：12、1：13、1：14、1：15、1：16、1：17、1：18、及び1：19の群から選択される。別の態様では、該トリブロックの該ジブロックに対する比は1：6である。この比は、3：2とすることもできる。
【0099】
ポリエステル鎖の長さは、そのポリエステルのエチレンオキシドに対するモル比によって決まり、このモル比は、トリブロックでは0.5〜3.5、又は0.5〜2.5、又は0.5〜22.3であり、ジブロックでは3〜5、又は2〜6、又は0.8〜13である。
【0100】
エンドキャップポリエチレングリコールの質量は、100Da〜2kDa、又は164Da〜2kDaの範囲とすることができる。この質量は、100〜300Daの範囲、又は1kDa〜2kDaの範囲とすることができる。
【0101】
ポリエチレングリコール鎖のサイズは、生分解性薬物送達組成物中で200Da〜12kDaの範囲である、又はこのサイズは、400Da〜12kDa、もしくは194Da〜12kDaの範囲とすることができる。
【0102】
本発明の多数の実施態様及び/又は態様を説明してきた。しかしながら、本発明の概念及び範囲から逸脱することなく様々な変更が可能であることを理解されたい。
【実施例】
【0103】
（実施例1-ポリマー合成）コポリマーは、多少の変更が加えられて、引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第6,350,812号に説明されている方法によって合成された。典型的には、必要量のPEG（トリブロックコポリマーを提供する）又はメトキシ-PEG（ジブロックコポリマーを提供する）を、反応容器内で65℃で加熱し、真空下で2時間乾燥させた。DL-ラクチド（目標のLA/EOモル比に対応する）及び乳酸亜鉛（ラクチドの量の1/1000）を添加した。反応混合物を、最初に3回の短い真空/N2サイクルによって脱水した。該反応混合物を140℃で加熱し、真空下で急速に脱気した。反応を、一定の窒素流（0.2バール（0.02Mpa））下で、140℃で4日間行なった。該反応物を室温まで冷却し、その後、その内容物をアセトンに溶解し、エタノールで沈殿させた。続いて、得られた産物を、減圧下で乾燥させた。この最終産物を、その乳酸含量について1H NMRによって特徴付けた。本明細書に記載されるトリブロックPLA-PEG-PLAポリマーは、PxRyとして表され、式中、xはPEG鎖のサイズをkDaで表したものであり、yはLA/EOモル比である。本明細書に記載されるジブロックmPEG-PLAポリマーは、dPxRyとして表され、式中、xはPEG鎖のサイズをkDaで表したものであり、yはLA/EOモル比である。
【0104】
（実施例2-ペプチドM53に特有の製剤の調製）ここで説明する製剤は、薬物としてGLP-1類似体のペプチドM53を含むポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定された質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.4グラムのポリマーを、0.57グラムの生体適合性溶媒に、一定の磁気撹拌下、室温で一晩溶解した。該溶媒は、単一溶媒か又は溶媒の組み合わせのいずれかとした。翌日、20mgの薬物を該ポリマー溶液に添加し、完全に溶解するまで撹拌した。薬物が溶媒に溶解しなかった場合は、薬物が懸濁したポリマー溶液が得られた。或いは、薬物を生体適合性溶媒に溶解又は懸濁してから、ポリマー（複数可）を添加した。この製剤を、使用の前にシリンジに充填した。
【0105】
（実施例3-調製された製剤）実施例1及び2に従って、M53ペプチドの様々な製剤を調製した。該製剤を表1に示す。
【0106】
【表1】
【0107】
（実施例4-アセトアミノフェン製剤の調製）ここで説明する製剤は、薬物としてアセトアミノフェンを含む、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定された質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.4グラムのポリマーを、0.55グラムのジメチルスルホキシド、一定の磁気撹拌下、室温で一晩溶解した。翌日、50mgのアセトアミノフェンを該ポリマー溶液に添加し、完全に溶解するまで撹拌した。この製剤を、使用の前にシリンジに充填した。様々な製剤の組成が以下の表2に示され、使用される溶媒はDMSOである。
【0108】
図7〜図26は、これらの製剤の結果を例示し、15のトリブロックコポリマーと20のジブロックコポリマーの可能な全ての組み合わせを示している。
【0109】
【表2】
【0110】
（実施例5-ブプレノルフィン製剤の調製）ここで説明する製剤は、薬物としてブプレノルフィンを含む、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定された質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.4グラムのポリマーを、0.5グラムのジメチルスルホキシドに、一定の磁気撹拌下、室温で一晩溶解した。翌日、100mgのブプレノルフィンを該ポリマー溶液に添加し、完全に溶解するまで撹拌した。この製剤を、使用の前にシリンジに充填した。
【0111】
3種類の製剤を、in vivo実験のために選択した。これらの製剤の組成は、以下の表3に示されている。これらの製剤を、ブプレノルフィン100mg/kgの最終用量で雄ラット（200〜250グラム）の肩甲骨間の空間に皮下注射した。血液サンプルを定期的に採取し、LC/MS/MSによってブプレノルフィンの濃度を分析した。
【0112】
これらの製剤が以下の表3に示されている。
【0113】
【表3】
【0114】
これらの製剤の結果が、図30及び図31に例示されている。
【0115】
（実施例6-リスペリドン製剤の調製）ここで説明する製剤は、薬物としてリスペリドンを含む、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定された質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.4グラムのポリマーを、0.5グラムのジメチルスルホキシドに、一定の磁気撹拌下、室温で一晩溶解した。翌日、100mgのリスペリドンを該ポリマー溶液に添加し、撹拌した。この製剤を、使用の前にシリンジに充填した。
【0116】
3種類の製剤を、in vivo実験のために選択した。これらの製剤の組成は、以下の表4に示されている。これらの製剤を、リスペリドン21mg/kgの最終用量で雄ラット（300グラム）の肩甲骨間の空間に皮下注射した。血液サンプルを定期的に採取し、LC/MS/MSによってリスペリドン及び9-OHリスペリドンの濃度を分析した。
【0117】
これらの製剤が以下の表4に示されている。
【0118】
【表4】
【0119】
これらの製剤の結果が、図32及び図33に例示されている。
【0120】
（実施例7-イベルメクチン製剤の調製）ここで説明する製剤は、薬物としてイベルメクチンを含む、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定された質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.4グラムのポリマーを、0.55グラムのジメチルスルホキシドに、一定の磁気撹拌下、室温で一晩溶解した。翌日、50mgのイベルメクチンを該ポリマー溶液に添加し、完全に溶解するまで撹拌した。3種類の製剤を、in vivo実験のために選択した。これらの製剤の組成は、以下の表5に示されている。これらの製剤を、イベルメクチン0.6mg/kgの最終用量で雄イヌ（10〜17kg）の肩甲骨間の空間に皮下注射した。血液サンプルを定期的に採取し、LC/MS/MSによってイベルメクチンの濃度を分析した。
【0121】
これらの製剤が以下の表5に示されている。
【0122】
【表5】
【0123】
これらの結果が、図34に例示されている。
【0124】
（実施例8-異なる組成物の注入性）トリブロック（TB）とジブロック（DB）との比が異なる製剤を用いて、様々な製剤の注入性を試験した。トリブロックコポリマーP6R1（TB）とジブロックコポリマーdP2R4（DB）との混合物をベースとした異なるDMSO溶液を調製した。
【0125】
50％（重量％/重量％）のポリマー/製剤質量をこれらの粘度実験に使用した。この実験に使用されたトリブロックのジブロックに対する重量％/重量％は次の通りとした：50wt％：0wt％、45wt％：5wt％、20wt％：5wt％、35wt％：15wt％、15wt％：10wt％、25wt％：25wt％、10wt％：15wt％、15wt％：35wt％、5wt％：20wt％、5wt％：45wt％、及び0wt％：50wt％。
【0126】
注入性の結果が図3に示されている。
【0127】
（実施例9-in vitro放出アッセイ）100〜500mgの製剤を、20〜50mlの生理緩衝液に添加した。使用した生理緩衝液は、pH7.4のクレブス/リンガー/トリス（KRT)緩衝液（143mM 塩化ナトリウム、5.1mM 塩化カリウム、2.7mM 塩化カルシウム、1.34mM 硫酸マグネシウム、25mM Tris-Cl pH7.4、及び0.1％アジ化ナトリウム）50mlを含むKRTとした。注入すると、溶媒が製剤から拡散し、残ったポリマーが、水性環境内に固形生分解性インプラントを形成した。
【0128】
薬物の放出のためにシンク条件を維持するべく、放出媒体を、37℃、180rpm（Unimax 1010装置, Heidolph）の一定の振盪下に維持した。所定の時間間隔で媒体を収集して、HPLCによって分析した。製剤から放出された、GLP-1類似体ペプチドM53の量を、校正曲線から算出した。M53の濃度は、0〜5mg/mlの範囲、又は0〜200μg/mlの範囲であった。
【0129】
これらの結果が、図4及び図5に示されている。図5は、表1に示されている製剤177、224、225、246、及び250の放出率を例示し、図4は、示された製剤からの薬物の累積放出を示している。
【0130】
GPL-1類似体がポリマー溶液に含められた場合、GPL-1類似体は、ポリマーマトリックスが固化するときに該ポリマーマトリックス内に封入された。次いで、薬物が、マトリックス内の拡散によって、又はマトリックスの生分解によって放出された。
【0131】
（実施例10-薬物動態試験）いくつかの製剤を、ラットにおける薬物動態試験で検査した。表1に示されている177、224、225、246、及び250の製剤である、動物1匹当たり1mgの薬物を含む組成物を、ラットに皮下投与した。血液サンプルを、異なる時点でEDTA管に収集し、遠心分離し、各時点の血漿を保持した。血漿サンプルを、LC/MS/MSによって分析し、薬物含量について定量した。結果は、一定時間に亘って測定された血漿のng/mlとして表される。
【0132】
1つの薬物動態試験の結果が図6に示されている。この図に示されているように、5つの製剤のうちの3つの製剤は、30ng/ml未満の中程度の初期薬物バースト放出があったが、28日よりも長い間、0.1ng/mlよりも高い血漿濃度を維持した。
【0133】
（実施例11-血糖値）2型糖尿病患者の血糖値を治療の前に測定する。治療をしない対照群をこの試験に用いる。男女両方の患者をこの実験に用いる。ただし、患者は、2型糖尿病を有し、35〜60歳とする。
【0134】
GPL-1類似体を、実施例1及び2に従って製剤し、該GPL-1類似体は、表1の番号230の化学的特徴を有する。次いで、得られた注入可能な液体を、8mg/mlの用量で数人の患者に注射する。対照群には、PBSを投与する。
【0135】
次いで、血糖値及びフルクトサミンの量を、30日間に亘って1週間に2回、食前と食後2時間後に測定する。治療後の血糖の量を測定し、この結果を平均する。これらの値は、表6に示されている。
【0136】
【表6】
【0137】
食前の血糖値の正常な結果は、80〜120mmol/lの範囲である。食後の血糖値の正常な結果は、160mmol/l以下のはずである。正常なフルクトサミンレベルは265未満である。265〜280は、優れた血糖管理を示唆し；280〜500は、良好な血糖管理を示唆し；320〜340は、適正な血糖管理を示唆し；350超は、不十分な血糖管理を示唆する。
【0138】
患者4には、プラセボを投与した。
【0139】
これらの結果は、本発明の生分解性薬物送達組成物が投与された場合、2型糖尿病の治療に有効であることを示している。
【0140】
様々な好適な実施態様に関して本発明を説明してきたが、当業者であれば、本発明の範囲から逸脱することなく様々な変更、置換、省略、及び改変が可能であることを理解するであろう。したがって、本発明の範囲は、その等価物を含む、特許請求の範囲の範囲によって限定されるものとする。