特許 6138764 ウイルス性疾患、ガンおよび細胞内感染により引き起こされる疾患の予防および処置のためのチアゾリド化合物の使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6138764

(24)【登録日】2017年5月12日

(45)【発行日】2017年5月31日

(54)【発明の名称】ウイルス性疾患、ガンおよび細胞内感染により引き起こされる疾患の予防および処置のためのチアゾリド化合物の使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/426 20060101AFI20170522BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 33/00 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170522BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20170522BHJP

   A61K 31/4745 20060101ALI20170522BHJP

   A61K 31/215 20060101ALI20170522BHJP

   A61K 31/351 20060101ALI20170522BHJP

   A61K 31/196 20060101ALI20170522BHJP

   A61K 31/13 20060101ALI20170522BHJP

   A61K 39/00 20060101ALI20170522BHJP

   A61K 38/43 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 31/16 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 31/06 20060101ALI20170522BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/426

   A61P31/12

   A61P35/00

   A61P33/00

   A61P43/00 121

   A61K45/00

   A61K31/4745

   A61K31/215

   A61K31/351

   A61K31/196

   A61K31/13

   A61K39/00 G

   A61K37/48

   A61P37/04

   A61P31/16

   A61P31/20

   A61P35/02

   A61P31/06

【請求項の数】51

【全頁数】31

(21)【出願番号】特願2014-511457(P2014-511457)

(86)(22)【出願日】2012年5月15日

(65)【公表番号】特表2014-513725(P2014-513725A)

(43)【公表日】2014年6月5日

(86)【国際出願番号】US2012037958

(87)【国際公開番号】WO2012158699

(87)【国際公開日】20121122

【審査請求日】2015年5月15日

(31)【優先権主張番号】61/486,728

(32)【優先日】2011年5月16日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】507337865

【氏名又は名称】ロマーク ラボラトリーズ エル．シー．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】ロシニョール，ジーン−フランソワ

【審査官】 磯部 洋一郎

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１０／１５１５７７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００８−５３８３６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 The Journal of Immunology，186 (2011 April 1)，155.21の項

【文献】 Antiviral Research，77 (2008)，56-63

【文献】 Antimicrobial Agents and Chemotherapy，Vol.54, No.3 (2010)，1315-1318

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／４２６

Ａ６１Ｋ ３１／１３

Ａ６１Ｋ ３１／１９６

Ａ６１Ｋ ３１／２１５

Ａ６１Ｋ ３１／３５１

Ａ６１Ｋ ３１／４７４５

Ａ６１Ｋ ３８／４３

Ａ６１Ｋ ３９／００

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｐ ３１／０６

Ａ６１Ｐ ３１／１２

Ａ６１Ｐ ３１／１６

Ａ６１Ｐ ３１／２０

Ａ６１Ｐ ３３／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ３５／０２

Ａ６１Ｐ ３７／０４

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

それを必要とする被験体において免疫応答を刺激するのに使用するための医薬組成物であって、
治療的に有効な量のチアゾリド化合物を含み、前記チアゾリド化合物が、ＲＭ−４８４８または、その塩もしくは多形体であり、前記チアゾリド化合物が、ワクチン、免疫刺激剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、アダマンチン類似体または組換えシアリダーゼ融合タンパク質との組み合わせで投与される、前記医薬組成物。

【請求項2】

前記被験体が、ウイルス感染、ガンまたは細胞内原虫感染を患っているか、あるいは、ウイルス感染、ガンまたは細胞内原虫感染を発症する危険性がある、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記チアゾリド化合物が、ワクチンとの組み合わせで投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記チアゾリド化合物が、免疫刺激剤との組み合わせで投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記免疫刺激剤が、イミキモドまたはレシキモドである、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記チアゾリド化合物が、ラニナミビル、オセルタミビル、ザナミビルおよびペラミビルからなる群から選択されるノイラミニダーゼ阻害剤との組み合わせで投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記チアゾリド化合物が、アダマンチン類似体との組み合わせで投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記チアゾリド化合物が、組換えシアリダーゼ融合タンパク質との組み合わせで投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記免疫応答を刺激することが、前記被験体におけるウイルス感染の処置または予防をもたらす、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記ウイルス感染が、インフルエンザ感染である、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記ウイルス感染が、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３およびＨ１０Ｎ７から選択されるウイルスにより引き起こされる、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎である、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記チアゾリド化合物が、抗Ｂ型肝炎剤との組み合わせで投与される、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記チアゾリド化合物が、ワクチンとの組み合わせで投与される、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記チアゾリド化合物が、免疫刺激剤との組み合わせで投与される、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記免疫刺激剤が、イミキモドまたはレシキモドである、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記チアゾリド化合物が、アダマンチン類似体との組み合わせで投与される、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項18】

前記チアゾリド化合物が、組換えシアリダーゼ融合タンパク質との組み合わせで投与される、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項19】

前記免疫応答を刺激することが、前記被験体におけるガンの処置または予防をもたらす、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項20】

前記ガンが、白血病である、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項21】

前記白血病が、ヘアリー細胞白血病または慢性骨髄性白血病である、請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項22】

前記ガンが、メラノーマである、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項23】

前記ガンが、非ホジキンリンパ腫である、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項24】

前記ガンが、腎細胞ガンである、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項25】

前記チアゾリド化合物が、ワクチンとの組み合わせで投与される、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項26】

前記チアゾリド化合物が、免疫刺激剤との組み合わせで投与される、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項27】

前記チアゾリド化合物が、抗ガン剤との組み合わせで投与される、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項28】

前記抗ガン剤が、ＳＴＩ５７１、ＣＧＰ７４５８８、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）、ドキソルビシン、ダカルバジン、シスプラチン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、ロムスチン、ビンブラスチン、カルムスチン、ＤＴＩＣ、タモキシフェン、スニチニブ、ソラフェニブおよびインターフェロン−αからなる群から選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。

【請求項29】

前記免疫応答を刺激することが、前記被験体における細胞内原虫感染の処置または予防をもたらす、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項30】

前記細胞内原虫感染が、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）種、リーシュマニア（Leishmania）種、トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）およびトリパノソーマ・クルージ（Trypanosoma cruzii）からなる群から選択される、請求項２９に記載の医薬組成物。

【請求項31】

前記チアゾリド化合物が、ワクチンまたは、免疫刺激剤または、抗原虫薬との組み合わせで投与される、請求項２９に記載の医薬組成物。

【請求項32】

前記チアゾリド化合物が、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、アトバコン、クリンダマイシン、ピリメタミン、スピラマイシン、ジミナゼン（diminazine）、ホミジウム、スラミン、メラルソミン（melarsamine）、スチボグルコン酸ナトリウムおよびアンチモン酸メグルミンからなる群から選択される抗原虫薬との組み合わせで投与される、請求項３１に記載の医薬組成物。

【請求項33】

前記免疫応答を刺激することが、細胞内細菌感染の処置または予防をもたらす、請求項２９に記載の医薬組成物。

【請求項34】

前記細胞内細菌感染が、ヒト型結核菌である、請求項３３に記載の医薬組成物。

【請求項35】

それを必要とする被験体において免疫応答を刺激するのに使用するための医薬組成物であって、
治療的に有効な量のチアゾリド化合物を含み、前記チアゾリド化合物が、ＲＭ−４８４８またはその塩もしくは多形体であり、前記免疫応答を刺激することが、前記被験体におけるガンの処置または予防をもたらし、前記ガンが、白血病、メラノーマ、非ホジキンリンパ腫または腎細胞ガンである、医薬組成物。

【請求項36】

前記ガンが、白血病である、請求項３５に記載の医薬組成物。

【請求項37】

前記白血病が、ヘアリー細胞白血病または慢性骨髄性白血病である、請求項３６に記載の医薬組成物。

【請求項38】

前記ガンが、メラノーマである、請求項３５に記載の医薬組成物。

【請求項39】

前記ガンが、非ホジキンリンパ腫である、請求項３５に記載の医薬組成物。

【請求項40】

前記ガンが、腎細胞ガンである、請求項３５に記載の医薬組成物。

【請求項41】

前記チアゾリド化合物が、ワクチンとの組み合わせで投与される、請求項３５に記載の医薬組成物。

【請求項42】

前記チアゾリド化合物が、免疫刺激剤との組み合わせで投与される、請求項３５に記載の医薬組成物。

【請求項43】

前記チアゾリド化合物が、抗ガン剤との組み合わせで投与される、請求項３５に記載の医薬組成物。

【請求項44】

前記抗ガン剤が、ＳＴＩ５７１、ＣＧＰ７４５８８、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）、ドキソルビシン、ダカルバジン、シスプラチン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、ロムスチン、ビンブラスチン、カルムスチン、ＤＴＩＣ、タモキシフェン、スニチニブ、ソラフェニブおよびインターフェロン−αからなる群から選択される、請求項４３に記載の医薬組成物。

【請求項45】

それを必要とする被験体において免疫応答を刺激するのに使用するための医薬組成物であって、
治療的に有効な量のチアゾリド化合物を含み、前記チアゾリド化合物が、ＲＭ−４８４８またはその塩もしくは多形体であり、前記免疫応答を刺激することが、前記被験体におけるウイルス感染の処置または予防をもたらし、前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎であり、前記チアゾリド化合物が、抗Ｂ型肝炎剤との組み合わせで投与される、医薬組成物。

【請求項46】

それを必要とする被験体において免疫応答を刺激するのに使用するための医薬組成物であって、
治療的に有効な量のチアゾリド化合物を含み、前記チアゾリド化合物が、ＲＭ−４８４８またはその塩もしくは多形体であり、前記免疫応答を刺激することが、前記被験体における細胞内原虫感染の処置または予防をもたらし、前記細胞内原虫感染が、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）種、リーシュマニア（Leishmania）種、トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）およびトリパノソーマ・クルージ（Trypanosoma cruzii）からなる群から選択される、医薬組成物。

【請求項47】

前記チアゾリド化合物が、ワクチンまたは、免疫刺激剤または、抗原虫薬との組み合わせで投与される、請求項４６に記載の医薬組成物。

【請求項48】

前記チアゾリド化合物が、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、アトバコン、クリンダマイシン、ピリメタミン、スピラマイシン、ジミナゼン（diminazine）、ホミジウム、スラミン、メラルソミン（melarsamine）、スチボグルコン酸ナトリウムおよびアンチモン酸メグルミンからなる群から選択される抗原虫薬との組み合わせで投与される、請求項４７に記載の医薬組成物。

【請求項49】

それを必要とする被験体において免疫応答を刺激するのに使用するための医薬組成物であって、
治療的に有効な量のチアゾリド化合物を含み、前記チアゾリド化合物が、ＲＭ−４８４８またはその塩もしくは多形体であり、前記免疫応答を刺激することが、前記被験体における細胞内原虫感染の処置または予防をもたらし、前記チアゾリド化合物が、ワクチンまたは、免疫刺激剤または、抗原虫薬との組み合わせで投与される、医薬組成物。

【請求項50】

前記チアゾリド化合物が、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、アトバコン、クリンダマイシン、ピリメタミン、スピラマイシン、ジミナゼン（diminazine）、ホミジウム、スラミン、メラルソミン（melarsamine）、スチボグルコン酸ナトリウムおよびアンチモン酸メグルミンからなる群から選択される抗原虫薬との組み合わせで投与される、請求項４９に記載の医薬組成物。

【請求項51】

それを必要とする被験体において免疫応答を刺激するのに使用するための医薬組成物であって、
治療的に有効な量のチアゾリド化合物を含み、前記チアゾリド化合物が、ＲＭ−４８４８またはその塩もしくは多形体であり、前記免疫応答を刺激することが、前記被験体におけるヒト型結核菌の細胞内細菌感染の処置または予防をもたらす、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連特許出願の相互参照
本出願は、２０１１年５月１６日に出願された、米国仮出願第６１／４８６，７２８号の優先権を主張し、その内容は参照により本明細書に取り込まれる。

【0002】

発明の分野
本発明は、ウイルス性疾患、ガンおよび細胞内原虫感染により引き起こされる疾患を予防または処置することを含む、免疫調節するための組成物および方法に関する。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
インフルエンザは、全ての年齢層を襲い、米国だけで、年に約３６，０００人の死亡と２２６，０００人以上の入院の原因となる、非常に感染力が強い急性呼吸器疾患である。それらの核タンパク質およびマトリックスタンパク質における抗原性の差異に基づいて、（Ａ、ＢおよびＣ型として）分類される、インフルエンザウイルスは、エンベロープを有し、マイナス鎖ＲＮＡのウイルスである。インフルエンザＡウイルスの多くのサブタイプは、それらの２つの表面の糖タンパク質である、ヘマグルチニン（「ＨＡ」）およびノイラミニダーゼ（「ＮＡ」）が異なり、ＨＡおよびＮＡは、防御免疫反応の主な標的であり、（Ｈ番号で表される）ヘマグルチニンと、（Ｎ番号で表される）ノイラミニダーゼとの型に基づいて標識される。ＨＡおよびＮＡは、抗原連続変異（antigenic drift）および抗原不連続変異（antigenic shift）の結果として、連続して変異する。１６種類のＨサブタイプ（または「血清型」）および９種類のＮサブタイプが、公知である。

【0004】

Ｂ型肝炎は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）により引き起こされる感染性疾患である。世界人口の約４分の１である、２０億人以上の人々が、Ｂ型肝炎ウイルスに感染している。急性疾患により、肝炎、嘔吐、黄疸およびまれに死亡が引き起こされる。慢性Ｂ型肝炎は、最終的に、現在の化学療法への非常に不良な反応しか有さない、肝硬変および肝ガンの致死的疾患を引き起こし得る。前記Ｂ型肝炎ウイルスは、部分的に二本鎖ＤＮＡから構成される環状ゲノムを有し、レトロウイルスと同様に、逆転写によりＲＮＡ中間体を使って複製する。複製は、肝臓中で行われるが、前記ウイルスは、血液に広がり、ウイルス特異的タンパク質およびそれに対応する抗体は、感染した人々で発見される。

【0005】

ガンは、異常な細胞の制御されない増殖および広がりにより特徴付けられる。腫瘍細胞は、正常な細胞に由来するため、宿主免疫系は、腫瘍細胞抗原を、異物として認識しない。さらに、一部の腫瘍細胞は、抗原を取り除き、または細胞表面上の受容体数を減少させることにより、宿主免疫防御系を免れる方法を発達させている。

【0006】

メラノーマは、メラニン細胞に由来する悪性の皮膚ガンである。早期に検出および処置されれば、ほぼ１００パーセント治療可能である。早期に処置しなければ、前記ガンが、進行、拡散し、命に関り得る。メラノーマは、最も多くの死亡の原因となる皮膚ガンである。表在拡大型メラノーマは、特に若者の間で最も一般的なタイプのメラノーマである。このメラノーマは、より深く広がる（penetrating more deeply）前に、かなり長い期間、皮膚の表層に影響を及ぼす。悪性黒子が、慢性的に太陽に曝された高齢者でほとんどの場合、発見される。末端性黒子性メラノーマも、より深く広がる（penetrating）前に表面的に広がり、アフリカ系アメリカ人およびアジア人において、最も一般的なメラノーマであり、白人には極めてまれである。結節型メラノーマは、最初に診断された時点で、通常侵襲的であり、最も侵攻型のメラノーマである。

【0007】

白血病は、白血球細胞の異常な増加により特徴付けられる、血液または骨髄のガンである。ヘアリー細胞白血病は、前記骨髄中の異常なＢリンパ球の蓄積により特徴付けられる、まれな悪性血液疾患である。ヘアリー細胞白血病は、正常な白血球、赤血球および血小板の産生を妨害する。慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は、骨髄における主に骨髄性細胞の増大および無秩序な増殖、ならびに、血液におけるこれらの細胞の蓄積により特徴付けられる白血球のガンである。非ホジキンリンパ腫は、侵攻性または遅発性であり得、任意の年齢で発生する場合があり、多くの場合、リンパ節が正常より大きい、発熱および体重減少により特徴付けられる。Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫としては、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ性白血病（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大型細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫があげられる。Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫としては、菌状息肉腫、未分化大細胞リンパ腫および前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫があげられる。

【0008】

腎細胞ガン、腎盂ガンおよび腎芽細胞腫を含む腎細胞ガンは、成人における腎臓ガンの最も一般的なタイプである。２０１０年には、米国だけで、推定５８，２４０件の新たな症例と１３，０４０人の死亡があった。

【0009】

腫瘍抗原の特定における分子生物学による顕著な進歩、ならびに、組換え体および合成体におけるそれらの製造が、ガンの処置に多くの高機能なアプローチを可能にしてきたが、腫瘍細胞ワクチンの免疫原性の成功は、結局のところ、抗原提示細胞上の主要組織適合性遺伝子複合体（ＭＨＣ）発現、および、宿主免疫系による「異物」としての腫瘍抗原の認識に依存している。しかしながら、予防および処置は、宿主免疫応答を免れる病原体の能力がネックになっている。

【0010】

したがって、ウイルス性疾患およびガン疾患用の、新たな予防および処置の選択肢の開発についての、当分野における強力な必要性がある。

【0011】

ニタゾキサニド（２−（アセトリルオキシ）−Ｎ−（５−ニトロ−２−チアゾリル）ベンズアミド）は、下記化学構造：

【化1】

を有するチアゾリド系駆虫剤である。

【0012】

チゾキサニドは、ニタゾキサニドの活性な血中代謝物である。ニタゾキサニドまたは、ニタゾキサニドとチゾキサニドとの混合物をヒトに経口投与した後、これらの化合物は、腸管から部分的に吸収され、ニタゾキサニドは、急速に加水分解されて、血漿中にチゾキサニドを形成する。チゾキサニドは、血漿タンパク質に結合され、その尿排出半減期は、７．３時間である。チゾキサニドは、グルクロノ複合体であり、前記薬剤は、チゾキサニドまたはチゾキサニドグルクロニドとして、尿および胆汁に排出される。血漿中のチゾキサニドの半減期は、おおよそ１．５時間でしかない。チゾキサニドは、下記化学構造：

【化2】

を有する。

【0013】

ＲＭ−４８４８は、チゾキサニドと同様の構造を有し、ニトロ基について置換されたクロロ基を含む、置換されたチアゾリドであるため、化合物Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミドをもたらす。ニタゾキサニド（アリニア（登録商標）、ＮＴＺ）およびチゾキサニド（ＴＩＺ）は、寄生虫、嫌気性細菌およびウイルスに対する活性を有するチアゾリド化合物である。ＮＴＺは、クリプトスポリジウム・パルバム（Cryptosporidium parvum）およびランブル鞭毛虫（Giardia lamblia）により引き起こされる下痢の処置用に、米国で承認されている。ＮＴＺおよびＴＩＺも、インフルエンザＡおよびＣ型肝炎ウイルスを含むＲＮＡウイルスおよびＤＮＡウイルスの複製を阻害する。臨床試験では、ＮＴＺは、ロタウイルス胃腸炎、ノロウイルス胃腸炎および慢性Ｃ型肝炎の処置に有効であることが示され、インフルエンザの処置についての後期臨床開発中である。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0014】

発明の要旨
本発明は、ウイルス性疾患、ガンおよび細胞内原虫または細菌の感染により引き起こされる疾患の予防および／または処置を含む、それを必要とする被験体を免疫調節するためのチアゾリドを含む医薬組成物の使用を提供する。特定の実施形態では、本発明は、治療的に有効な量のチアゾリド化合物を含む医薬組成物を、被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体における免疫応答を刺激する方法を提供する。本発明の許容され得るチアゾリド化合物としては、それらの内容が参照により本明細書に取り込まれる、米国特許第７，６４５，７８３号、同第７，５５０，４９３号、同第７，２８５，５６７号、同第６，１１７，８９４号、同第６，０２０，３５３号、同第５，９６８，９６１号、同第５，９６５，５９０号、同第５，９３５，５９１号および同第５，８８６，０１３号明細書に開示のものがあげられる。好ましい実施形態では、前記チアゾリド剤は、ニタゾキサニドである。別の好ましい実施形態では、前記チアゾリド剤は、チゾキサニドである。さらに別の好ましい実施形態では、前記チアゾリド剤は、ＲＭ−４８４８またはそのエステルプロドラッグであるＲＭ−５０３８である。本発明の好ましい態様では、前記被験体は、ウイルス感染を患う。本発明の別の好ましい態様では、前記被験体は、ウイルス感染を発症する危険性がある。本発明の一態様では、前記ウイルス感染は、インフルエンザである。前記インフルエンザは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３およびＨ１０Ｎ７から選択されるウイルスにより引き起こされ得る。本発明の別の態様では、前記ウイルス感染は、Ｂ型肝炎である。好ましい実施形態では、前記チアゾリド化合物は、単独で投与される。他の好ましい実施形態では、前記チアゾリド化合物は、ノイラミニダーゼ阻害剤、例えば、ラニナミビル、オセルタミビル、ザナミビルもしくはペラミビル、または免疫刺激剤、例えば、イミキモドもしくはレシキモド、またはアダマンチン類似体、または組換えシアリダーゼ融合タンパク質、または抗Ｂ型肝炎剤との組み合わせで投与される。さらに別の好ましい実施形態では、前記チアゾリド化合物は、ワクチンとの組み合わせで投与される。

【0015】

本発明の別の好ましい態様では、前記被験体は、ガンを患っている。本発明の異なる好ましい態様では、前記被験体は、ガンを発症する危険性がある。一実施形態では、前記ガンは、白血病である。好ましくは、前記白血病は、ヘアリー細胞白血病または慢性骨髄性白血病である。本発明の異なる態様では、前記ガンは、メラノーマである。本発明のさらに別の態様では、前記ガンは、非ホジキンリンパ腫である。本発明のさらなる態様では、前記ガンは、腎細胞ガンである。好ましい一実施形態では、前記チアゾリド化合物は、単独で投与される。本発明の別の好ましい実施形態では、前記チアゾリド化合物は、ワクチンまたは免疫刺激剤または抗ガン剤との組み合わせで投与される。前記抗ガン剤としては、ＳＴＩ５７１、ＣＧＰ７４５８８、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）、ドキソルビシン、ダカルバジン、シスプラチン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、ロムスチン、ビンブラスチン、カルムスチン、ＤＴＩＣ、タモキシフェン、スニチニブ、ソラフェニブおよびインターフェロン−αを挙げることができるが、これらに限定されない。

【0016】

本発明の別の好ましい態様では、前記被験体は、細胞内原虫感染を患っている。本発明の異なる好ましい態様では、前記被験体は、細胞内原虫感染を発症する危険性がある。一実施形態では、前記細胞内原虫感染は、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）種である。本発明の異なる態様では、前記細胞内原虫感染は、リーシュマニア（Leishmania）種である。本発明のさらに別の態様では、前記細胞内原虫感染は、トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）である。本発明のさらなる態様では、前記細胞内原虫感染は、トリパノソーマ・クルージ（Tripanosoma cruzii）である。好ましい一実施形態では、前記チアゾリド化合物は、単独で投与される。

【0017】

本発明の別の好ましい実施形態では、前記チアゾリド化合物は、ワクチンまたは免疫刺激剤または抗原虫薬との組み合わせで投与される。前記抗原虫薬としては、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、アトバコン、クリンダマイシン、ピリメタミン、スピラマイシン、ジミナゼン（diminazine）、ホミジウム、スラミン、メラルソミン（melarsamine）、スチボグルコン酸ナトリウムおよびアンチモン酸メグルミン（meglumine antimoniate）を挙げることができるが、これらに限定されない。

【0018】

本発明の別の好ましい態様では、前記被験体は、細胞内細菌感染を患っている。本発明の異なる好ましい態様では、前記被験体は、細胞内細菌感染を発症する危険性がある。一実施形態では、前記細胞内細菌感染は、ヒト型結核菌（Mycobacterium tuberculosis）である。

【0019】

特定の一実施形態では、本発明は、治療的に有効な量のチアゾリド化合物を含む医薬組成物を、被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体におけるウイルス感染の処置または予防をする方法を提供する。好ましい実施形態では、前記チアゾリド剤は、ニタゾキサニドである。別の好ましい実施形態では、前記チアゾリド剤は、チゾキサニドである。さらに別の好ましい実施形態では、前記チアゾリド剤は、ＲＭ−４８４８またはその医薬的に許容され得るプロドラッグである。本発明の一態様では、前記ウイルス感染は、インフルエンザである。前記インフルエンザは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３およびＨ１０Ｎ７から選択されるウイルスにより引き起こされ得る。本発明の別の態様では、前記ウイルス感染は、Ｂ型肝炎である。本発明の別の態様では、前記ウイルス感染は、ロタウイルスまたはノロウイルスにより引き起こされる下痢または胃炎である。好ましい実施形態では、前記チアゾリド化合物は、単独で投与される。他の好ましい実施形態では、前記チアゾリド化合物は、ノイラミニダーゼ阻害剤、例えば、ラニナミビル、オセルタミビル、ザナミビルもしくはペラミビル、または免疫刺激剤、例えば、イミキモドもしくはレシキモド、またはアダマンチン類似体、または組換えシアリダーゼ融合タンパク質、または抗Ｂ型肝炎剤との組み合わせで投与される。さらに別の好ましい実施形態では、前記チアゾリド化合物は、ワクチンとの組み合わせで投与される。

【0020】

別の特定の実施形態では、本発明は、治療的に有効な量のチアゾリド化合物を含む医薬組成物を、被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体におけるガンの処置または予防をする方法を提供する。好ましい実施形態では、前記チアゾリド剤は、ニタゾキサニドである。別の好ましい実施形態では、前記チアゾリド剤は、チゾキサニドである。さらに別の好ましい実施形態では、前記チアゾリド剤は、ＲＭ−４８４８である。本発明の具体的な態様では、前記ガンは、白血病である。好ましくは、前記白血病は、ヘアリー細胞白血病または慢性骨髄性白血病である。本発明の異なる態様では、前記ガンは、メラノーマである。本発明のさらに別の態様では、前記ガンは、非ホジキンリンパ腫である。本発明のさらなる態様では、前記ガンは、腎細胞ガンである。好ましい一実施形態では、前記チアゾリド化合物は、単独で投与される。本発明の別の好ましい実施形態では、前記チアゾリド化合物は、ワクチンまたは免疫刺激剤または抗ガン剤との組み合わせで投与される。前記抗ガン剤としては、ＳＴＩ５７１、ＣＧＰ７４５８８、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）、ドキソルビシン、ダカルバジン、シスプラチン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、ロムスチン、ビンブラスチン、カルムスチン、ＤＴＩＣ、タモキシフェン、スニチニブ、ソラフェニブおよびインターフェロン−αを挙げることができるが、これらに限定されない。

【0021】

さらに別の特定の実施形態では、本発明は、治療的に有効な量のチアゾリド化合物を含む医薬組成物を、被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体における細胞内原虫感染の処置または予防をする方法を提供する。好ましい実施形態では、前記チアゾリド剤は、ニタゾキサニドである。別の好ましい実施形態では、前記チアゾリド剤は、チゾキサニドである。さらに別の好ましい実施形態では、前記チアゾリド剤は、ＲＭ−４８４８である。本発明の具体的な態様では、前記細胞内原虫感染は、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）種である。本発明の異なる態様では、前記ガンは、メラノーマである。本発明の異なる態様では、前記細胞内原虫感染は、リーシュマニア（Leishmania）種である。本発明のさらに別の態様では、前記細胞内原虫感染は、トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）である。本発明のさらなる態様では、前記細胞内原虫感染は、トリパノソーマ・クルージ（Tripanosoma cruzii）である。好ましい一実施形態では、前記チアゾリド化合物は、単独で投与される。本発明の別の好ましい実施形態では、前記チアゾリド化合物は、ワクチンまたは免疫刺激剤または抗原虫薬との組み合わせで投与される。前記抗原虫薬としては、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、アトバコン、クリンダマイシン、ピリメタミン、スピラマイシン、ジミナゼン（diminazine）、ホミジウム、スラミン、メラルソミン（melarsamine）、スチボグルコン酸ナトリウムおよびアンチモン酸メグルミンを挙げることができるが、これらに限定されない。

【0022】

免疫不全の被験体では、ウイルス性疾患、ガンまたは、細胞内原虫もしくは細菌の感染を効果的に処置または予防するのに必要な免疫応答は、完全に機能する免疫系（fully competent immune system）を有する被験体をうまく処置するのに典型的に使用される投与レジメン（dosing regimen）を使用してチアゾリドによっては生じない場合がある。極度の免疫不全の被験体は、チアゾリドによる処置の良好な候補ではない場合がある。中程度の免疫不全の被験体は、完全に機能する免疫系を有する被験体より、高い投与量のチアゾリド処置、高頻度の投与または長期間の投与が必要になる場合がある。免疫不全を起こしていないＨＩＶ感染の被験体は、チアゾリドにより効果的に処置され得る。一方、ＨＩＶ感染に関連する免疫不全の被験体は、チアゾリド治療の前または同時に、ＨＩＶウイルス力価を低下させ、部分的に免疫機能を回復させるために、抗レトロウイルス剤により処置する必要がある場合がある。したがって、免疫応答を刺激するための前記チアゾリドの使用は、免疫状態に基づいて、患者ごとに調整され得る。

【0023】

前述の一般的な記載、ならびに、下記の図面の簡単な説明および詳細な説明は、例示および解説であり、特許請求の範囲の発明のさらなる説明を提供することを意図している。他の目的、利点および新規な特徴は、本発明の下記の詳細な説明から、当業者に容易に明らかであろう。

【図面の簡単な説明】

【0024】

【図1A】非刺激およびインフルエンザ刺激（Flu-stimulated）の条件での、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量におけるチゾキサニドの存在下における、ＣＤ＋１４単球を表すグラフである。平均値（Mean value）、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。

【図1B】非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量におけるチゾキサニドの存在下における、ＣＤ＋１４単球を表すグラフである。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。

【図1C】非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量におけるチゾキサニドの存在下における、ＣＤ＋１４単球を表すグラフである。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。

【図2A】非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量におけるチゾキサニドの存在下において、非刺激およびインフルエンザ刺激のＰＢＭＣにおけるＴＬＲ経路のチゾキサニド調節を表すグラフである。平均値が示される。

【図2B】非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量におけるチゾキサニドの存在下において、非刺激およびインフルエンザ刺激のＰＢＭＣにおけるＴＬＲ経路のチゾキサニド調節を表すグラフである。平均値が示される。

【図2C】非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量におけるチゾキサニドの存在下において、非刺激およびインフルエンザ刺激のＰＢＭＣにおけるＴＬＲ経路のチゾキサニド調節を表すグラフである。平均値が示される。

【図3A】非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量におけるチゾキサニドの存在下において、非刺激およびインフルエンザ刺激のＰＢＭＣにおけるＩＦＮ経路のチゾキサニド調節を表すグラフである。平均値が示される。

【図3B】非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量におけるチゾキサニドの存在下において、非刺激およびインフルエンザ刺激のＰＢＭＣにおけるＩＦＮ経路のチゾキサニド調節を表すグラフである。平均値が示される。

【図3C】非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量におけるチゾキサニドの存在下において、非刺激およびインフルエンザ刺激のＰＢＭＣにおけるＩＦＮ経路のチゾキサニド調節を表すグラフである。平均値が示される。

【図4A】非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量におけるチゾキサニドの存在下における、Ｔヘルパー機能ＩＦＮｇおよびＩＬ２分泌ＣＤ４＋Ｔ細胞を表すグラフである。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。

【図4B】非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量におけるチゾキサニドの存在下における、Ｔヘルパー機能ＩＦＮｇおよびＩＬ２分泌ＣＤ４＋Ｔ細胞を表すグラフである。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。

【図5A】細胞傷害性Ｔ細胞の機能を表すグラフである。非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量におけるチゾキサニドの存在下における、パーフォリン、グランザイムおよびＦａｓ発現ＣＤ８＋Ｔ細胞。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。

【図5B】細胞傷害性Ｔ細胞の機能を表すグラフである。非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量におけるチゾキサニドの存在下における、パーフォリン、グランザイムおよびＦａｓ発現ＣＤ８＋Ｔ細胞。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。

【図5C】細胞傷害性Ｔ細胞の機能を表すグラフである。非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量におけるチゾキサニドの存在下における、パーフォリン、グランザイムおよびＦａｓ発現ＣＤ８＋Ｔ細胞。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。

【図6A】図６Ａ、６Ｂおよび６Ｃは、非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、ＴＬＲ３発現ＣＤ１４＋細胞の割合を表すグラフである（図６Ａ）。ＲＭ４８４８の不存在下、または、５種類の異なる用量（０．５μｇ／ｍｌ；１．０μｇ／ｍｌ；１０μｇ／ｍｌ；２０μｇ／ｍｌ；４０μｇ／ｍｌ）のＲＭ４８４８の存在下で得られたデータが示される。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。

【図6B】図６Ａ、６Ｂおよび６Ｃは、非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、ＴＬＲ７発現ＣＤ１４＋細胞の割合を表すグラフである（図６Ｂ）。ＲＭ４８４８の不存在下、または、５種類の異なる用量（０．５μｇ／ｍｌ；１．０μｇ／ｍｌ；１０μｇ／ｍｌ；２０μｇ／ｍｌ；４０μｇ／ｍｌ）のＲＭ４８４８の存在下で得られたデータが示される。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。

【図6C】図６Ａ、６Ｂおよび６Ｃは、非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、ＴＲＬ８発現ＣＤ１４＋細胞の割合を表すグラフである（図６Ｃ）。ＲＭ４８４８の不存在下、または、５種類の異なる用量（０．５μｇ／ｍｌ；１．０μｇ／ｍｌ；１０μｇ／ｍｌ；２０μｇ／ｍｌ；４０μｇ／ｍｌ）のＲＭ４８４８の存在下で得られたデータが示される。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。

【図7A】非刺激条件での、３種類の異なる用量（１．０μｇ／ｍｌ；１０μｇ／ｍｌ；２０μｇ／ｍｌ）のＲＭ４８４８による刺激後の、トール様受容体シグナル伝達経路ｍＲＮＡ発現を表すグラフである。前記トール様受容体シグナル伝達経路に関与する８４個の遺伝子発現が、リアルタイム定量ＲＴ−ＰＣＲにより評価され、５つのハウスキーピング遺伝子と比較して算出され、および、非刺激のサンプルからの倍数−発現量変化として示される。チゾキサニド刺激後に異なる発現レベルを示した標的のみが、図示される。

【図7B】インフルエンザ刺激の条件での、３種類の異なる用量（１．０μｇ／ｍｌ；１０μｇ／ｍｌ；２０μｇ／ｍｌ）のＲＭ４８４８による刺激後の、トール様受容体シグナル伝達経路ｍＲＮＡ発現を表すグラフである。前記トール様受容体シグナル伝達経路に関与する８４個の遺伝子発現が、リアルタイム定量ＲＴ−ＰＣＲにより評価され、５つのハウスキーピング遺伝子と比較して算出され、および、非刺激のサンプルからの倍数−発現量変化として示される。チゾキサニド刺激後に異なる発現レベルを示した標的のみが、図示される。

【図8A】非刺激条件での、３種類の異なる用量（１．０μｇ／ｍｌ；１０μｇ／ｍｌ；２０μｇ／ｍｌ）のＲＭ４８４８による刺激後の、Ｉ型インターフェロンシグナル伝達経路ｍＲＮＡ発現を表すグラフである。Ｉ型インターフェロンシグナル伝達経路に関与する８４個の遺伝子発現が、リアルタイム定量ＲＴ−ＰＣＲにより評価され、５つのハウスキーピング遺伝子と比較して算出され、および、非刺激のサンプルからの倍数−発現量変化として示される。チゾキサニド刺激後に異なる発現レベルを示した標的のみが、図示される。

【図8B】インフルエンザ刺激の条件での、３種類の異なる用量（１．０μｇ／ｍｌ；１０μｇ／ｍｌ；２０μｇ／ｍｌ）のＲＭ４８４８による刺激後の、Ｉ型インターフェロンシグナル伝達経路ｍＲＮＡ発現を表すグラフである。Ｉ型インターフェロンシグナル伝達経路に関与する８４個の遺伝子発現が、リアルタイム定量ＲＴ−ＰＣＲにより評価され、５つのハウスキーピング遺伝子と比較して算出され、および、非刺激のサンプルからの倍数−発現量変化として示される。チゾキサニド刺激後に異なる発現レベルを示した標的のみが、図示される。

【図9A】非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、ＩＦＮγ分泌ＣＤ４＋細胞の割合を表すグラフである。ＲＭ４８４８の不存在下、または、５種類の異なる用量（０．５μｇ／ｍｌ；１．０μｇ／ｍｌ；１０μｇ／ｍｌ；２０μｇ／ｍｌ；４０μｇ／ｍｌ）のＲＭ４８４８の存在下で得られたデータが示される。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。

【図9B】非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、ＩＬ２分泌ＣＤ４＋細胞の割合を表すグラフである。ＲＭ４８４８の不存在下、または、５種類の異なる用量（０．５μｇ／ｍｌ；１．０μｇ／ｍｌ；１０μｇ／ｍｌ；２０μｇ／ｍｌ；４０μｇ／ｍｌ）のＲＭ４８４８の存在下で得られたデータが示される。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。

【図10A】本発明の実施形態を表すグラフであり、非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、グランザイム発現ＣＤ８＋Ｔ細胞の割合を表すグラフである。ＲＭ４８４８の不存在下、または、５種類の異なる用量（０．５μｇ／ｍｌ；１．０μｇ／ｍｌ；１０μｇ／ｍｌ；２０μｇ／ｍｌ；４０μｇ／ｍｌ）のＲＭ４８４８の存在下で得られたデータが示される。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。

【図10B】本発明の実施形態を表すグラフであり、非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、パーフォリン発現ＣＤ８＋Ｔ細胞の割合を表すグラフである。ＲＭ４８４８の不存在下、または、５種類の異なる用量（０．５μｇ／ｍｌ；１．０μｇ／ｍｌ；１０μｇ／ｍｌ；２０μｇ／ｍｌ；４０μｇ／ｍｌ）のＲＭ４８４８の存在下で得られたデータが示される。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。

【図10C】本発明の実施形態を表すグラフであり、非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、Ｆａｓ発現ＣＤ８＋Ｔ細胞の割合を表すグラフである。ＲＭ４８４８の不存在下、または、５種類の異なる用量（０．５μｇ／ｍｌ；１．０μｇ／ｍｌ；１０μｇ／ｍｌ；２０μｇ／ｍｌ；４０μｇ／ｍｌ）のＲＭ４８４８の存在下で得られたデータが示される。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。

【図11】図１１は、本発明の実施形態を表すグラフを示し、チゾキサニドの不存在下／種々の用量（１．０μｇ／ｍｌ；１０μｇ／ｍｌ）のチゾキサニドの存在下における、ＨＩＶ−１複製の阻害：ＨＩＶに曝されたＰＢＭＣにおけるｐ２４レベル（パネルＡ）および、ＨＩＶ複製阻害の割合（パネルＢ）が、感染後５日で評価される。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。

【発明を実施するための形態】

【0025】

好ましい実施形態の詳細な説明
特に断らない限り、「ａ」または「ａｎ」は、「１またはそれ以上」を意味する。

【0026】

本発明の組成物および方法は、それを必要とする被験体における免疫応答を刺激するためのものであり、これにより、感染および／またはガンの症状を予防および処置をする。本発明の目的は、先天性および後天性の両方の免疫系により媒介される、被験体における強力な免疫応答を刺激することにより、それを必要とする被験体におけるウイルス感染、ガンの症状および／または細胞内原虫感染により引き起こされる疾患を予防および処置するための、効果的で、非侵襲的な方法を提供することである。

【0027】

感染に対する即時の短期間の防御を付与する前記先天性免疫系は、食細胞および特に炎症部位での好中球の動員を提供し、次に、ＴＮＦ、ＨＭＧＢ１およびＩＬ−１を含むサイトカインの同時産生とともに、白血球およびリンパ球の遊走を刺激する。先天性の白血球としては、ナチュラルキラー細胞、マスト細胞、好酸球、好塩基球ならびに、マクロファージ、好中球および樹状細胞を含む食細胞があげられる。トール様受容体（ＴＬＲ）は、細菌感染を検出し、抗細菌宿主防御反応を誘因する時の、前記先天性免疫系の主要成分である。ＴＬＲは、複数の樹状細胞の機能を調節し、Ｉ型インターフェロン（Ｉ ＩＦＮ）の産生を含む、前記後天性免疫系応答をもたらすカスケードを誘因する。ＴＬＲ３、７、８および９は、ウイルス検出に関与し、病原体核酸を認識する。ＴＬＲ７、８および９は、細胞内リソソーム内区画に局在する。

【0028】

病原体が前記先天性免疫系を免れる場合に脊椎動物において誘因される後天性または適応免疫系（acquired or adaptive immune system）は、抗原提示中の特異的な「非自己」抗原の認識、および、異物の病原体または病原体感染細胞を除去するのを目的とする免疫応答を担当する。前記後天性免疫系では、Ｂ細胞は、体液性免疫応答に関与し、Ｔ細胞は、細胞媒介免疫応答を担当する。前記樹状細胞による抗原提示は、Ｔ細胞を刺激して、「細胞傷害性」ＣＤ８＋細胞または「ヘルパー」ＣＤ４＋細胞のいずれかとなる。

【0029】

リンパ節では、前記樹状細胞は、前記リンパ節を通過するＴ細胞により認識される、主要組織適合性遺伝子複合体（ＭＨＣ、ヒトでは、ヒト白血球抗原（ＬＨＡ）としても公知）に結合することにより、その表面に「非自己」抗原を提示する。外因性抗原は、通常、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞を活性化するＭＨＣクラスＩＩ分子上に提示される。宿主細胞内で複製するウイルスにより産生される内因性抗原は、典型的には、ＭＨＣクラスＩ分子上に提示され、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞を活性化する。前記後天性免疫系としては、ＴＣ、キラーＴ細胞または細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）として公知でもある、細胞傷害性Ｔ細胞があげられる。前記細胞傷害性Ｔ細胞におけるＴ細胞受容体（ＴＣＲ）が、ペプチド結合性ＭＨＣクラスＩ分子と一旦相互作用すると、前記ＣＴＬは、活性型となり、標的細胞の形質膜に孔を形成する、細胞毒、例えば、パーフォリンおよびグラニュリシンを放出するエフェクターＣＴＬとなる。ＣＴＬの活性化は、ＣＤ４＋リンパ球またはヘルパーＴ細胞により調節される。ヘルパーＴ細胞は、クラスＩＩＭＨＣ分子に結合した抗原を認識するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現する。エフェクターＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞は、Ｔｈ１またはＴｈ２型応答を誘因することにより、感染に対して応答し得る。前記Ｔｈ１応答は、細胞媒介性免疫をもたらし、抗体を産生するために、マクロファージを活性化し、Ｂ細胞を誘導するインターフェロン−ガンマの産生により特徴付けられる。前記Ｔｈ２応答は、体液性免疫をもたらし、Ｂ細胞の結果として生じる活性化によるインターロイキン４の放出、および中和抗体の産生により特徴付けられる。一般的に、Ｔｈ１応答は、細胞内病原体、例えば、宿主細胞内のウイルスおよび細菌に対してより効果的である。一方、Ｔｈ２応答は、細胞外細菌、寄生虫および毒素に対してより効果的である。

【0030】

本発明者らは、チアゾリド剤、具体的には、ニタゾキサニド、チゾキサニドおよびＲＭ−４８４８またはそれらのプロドラッグの抗ウイルス作用が、前記先天性および前記後天性の免疫系両方を活性化することにより、強力な免疫応答を刺激可能な、これらの薬剤の免疫調節性活性に由来することを見出した。具体的には、本願発明者らは、ニタゾキサニド、チゾキサニドおよびＲＭ−４８４８が、Ｔヘルパー細胞およびＣＴＬの活性、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８の発現、および、Ｉ型インターフェロン応答を、１）ＩＦＮγおよびＩＬ２分泌ＣＤ４＋Ｔ細胞、２）ＣＴＬの脱顆粒、３）Ｆａｓ発現ＣＤ８＋Ｔ細胞、４）ＴＬＲ８発現単球、５）ＩＦＮαおよびＩＮＦβ ｍＲＮＡ発現、６）Ｉ型ＩＦＮ誘導遺伝子（ＭＸＡ、ＰＲＫＣＺ、ＡＤＡＲ、ＣＸＣＬ１０、ＩＲＦ１、ＰＲＫＲＡ）に特異的なｍＲＮＡ、ならびに、７）ＭＨＣクラスＩ提示に関与する遺伝子（ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＴＡＰ１）に特異的なｍＲＮＡの増加を誘導することにより、刺激することを見出した。したがって、これらのチアゾリド剤は、それを必要とする被験体、具体的には、強力な免疫応答が必要な疾患、例えば、ウイルス感染、ガンまたは細胞内原虫感染によって引き起こされる疾患を発症するリスクがある、または、それらを患っている被験体における免疫応答を刺激するのに使用されてもよい。さらに、本発明の方法は、前記疾患の症状を緩和に、または、被験体における予防手段として使用され得る。

【0031】

「被験体」および「患者」の用語は、互換的に使用され、ウイルス感染またはガンの症状を有するか、または、これらを発症するリスクを有する、ヒトを含む任意の哺乳類をいうことが意味される。前記被験体または患者は、典型的には、ヒトであるが、他の適切な被験体または患者としては、実験動物、例えば、マウス、ラット、ウサギまたはモルモット、家畜および飼育動物またはペットがあげられるが、これらに限定されない。非ヒト霊長類も含まれる。

【0032】

本明細書で使用する時、「処置する（治療する（treating））」および「処置（治療（treatment））」の用語は、症状の重症度および／もしくは頻度の低下、症状および／もしくは根本原因の除去、症状発生および／もしくはその根本原因の予防（例えば、予防的治療）、損傷（damage）の改善もしくは矯正（remediation）、または、感染強度の低下を意味する。

【0033】

本明細書で使用する時、「治療的に有効な量」は、臨床的に顕著な細胞性応答を引き起こすのに有効な量である。

【0034】

「医薬的に許容され得る」は、生物学的にまたは他に望ましい材料を意味する。すなわち、前記材料は、なんらの望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、または、前記材料が含まれる組成物の他の成分のいずれにも有害に相互作用することなく、医薬組成物に包含されてもよいし、患者に投与されてもよい。「医薬的に許容され得る」の用語が、医薬的なキャリアまたは賦形剤を意味するのに使用される場合、前記キャリアまたは賦形剤は、毒物学試験および製造試験の要求基準に適合すること、または、前記キャリアまたは賦形剤が、米国医薬品局により作成された不活性成分指針（Inactive Ingredient Guide）に含まれることを意味する。

【0035】

本発明の方法は、チアゾリド化合物を含む製剤の投与を考慮する。本発明の許容され得るチアゾリド化合物は、その内容が参照により本明細書に取り込まれる、米国特許第７，６４５，７８３号、同第７，５５０，４９３号、同第７，２８５，５６７号、同第６，１１７，８９４号、同第６，０２０，３５３号、同第５，９６８，９６１号、同第５，９６５，５９０号、同第５，９３５，５９１号、同第５，８８６，０１３号明細書に開示されたものである。好ましいチアゾリド化合物は、ニタゾキサニド、チゾキサニドもしくはＲＭ−４８４８または、そのエステルプロドラッグであるＲＭ−５０３８である。ＲＭ−５０３８に対する他のプロドラッグ類似体またはホモログも想定され、本発明の実施形態であると理解される。本明細書で使用する時、「チアゾリド」の用語は、チアゾリド、チアゾリド類似体または置換されたチアゾリドを意味する。本明細書で使用する時、「ニタゾキサニド」の用語は、ニタゾキサニド（２−（アセトリルオキシ）−Ｎ−（５−ニトロ−２−チアゾリル）ベンズアミド）および、ニタゾキサニド類似体、例えば、米国特許第７，２８５，５６７号明細書または米国特許出願公開第２００７／０１６７５０４号明細書に開示の化合物の１つを意味する。本明細書で使用する時、「チゾキサニド」の用語は、チゾキサニド、チゾキサニド類似体または置換されたチゾキサニドを意味する。ニタゾキサニド、チゾキサニド、ＲＭ−４８４８または、前記チアゾリド類似体のいずれかは、前記化合物自体の形態で投与され得、および／または、適切である場合は、塩、多形体、エステル、アミド、プロドラッグ、誘導体等の形態で投与され得、但し、前記塩、多形体、エステル、アミド、プロドラッグまたは誘導体は、薬理学的に適切である。これらの活性薬剤のこのような塩、エステル、アミド、プロドラッグおよび他の誘導体は、合成有機化学の当業者に公知であり、例えば、J. MarchによるAdvanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992)に記載の標準的な手法を使用して調製され得る。本発明の組成物中のニタゾキサニドまたはチゾキサニドの合計量は、典型的には、前記組成物の重量で、約６０％から７５％である。前記組成物は、即効型、制御放出または持続放出のために配合されてもよい。前記組成物は、１またはそれ以上のさらなる医薬的に許容され得る添加剤または賦形剤を含んでもよい。これらの賦形剤は、当分野において周知で、よく理解されている、治療的に不活性な成分である。本明細書で使用する時、「不活性な成分」の用語は、薬学（pharmaceutical science）の分野において周知な、治療的に不活性な成分を意味する。前記不活性な成分は、単独で使用され得るし、または、種々の組み合わせで使用され得る。前記不活性な成分としては、例えば、希釈剤、崩壊剤、バインダー、懸濁化剤、流動促進剤、潤滑剤、充填剤、コーティング剤、溶解剤、甘味剤、着色剤、香味剤および酸化防止剤があげられる。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Paを参照のこと。

【0036】

希釈剤または充填剤の例としては、デンプン、ラクトース、キシリトール、ソルビトール、粉砂糖、圧縮糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、マンニトール、スクロース、タルク、微結晶性セルロース、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウムもしくは第三リン酸カルシウム、無水第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等があげられるが、これらに限定されない。希釈剤または充填剤の量は、前記組成物全体の重量で、約２％から約１５％の間の範囲であり得る。

【0037】

崩壊剤の例としては、アルギン酸、メタクリル酸ＤＶＢ、架橋ＰＶＰ、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンを含むデンプンもしくはトウモロコシデンプン、α化デンプン等があげられるが、これらに限定されない。崩壊剤は、典型的には、前記組成物全体の重量で、約２％から約１５％で存在する。

【0038】

バインダーの例としては、デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、小麦デンプン、コーンデンプン；微結晶性セルロース；セスロース、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース、カルボキシメチルナトリウムセルロース；天然ガム、例えば、アカシア、アルギン酸、グアーガム；液状グルコース、デキストリン、ポビドン、シロップ、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニルアミド、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ポリプロピレングリコール、トラガント等があげられるが、これらに限定されない。バインダーの量は、前記組成物全体の重量で、約０．２％から約１４％である。

【0039】

流動促進剤の例としては、二酸化ケイ素、コロイド状の無水シリカ、三ケイ酸マグネシウム、第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、粉末状セルロース、デンプン、タルク等があげられるが、これらに限定されない。流動促進剤の量は、前記組成物全体の重量で、約０．０１％から約０．３％である。

【0040】

潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ベヘン酸グリセリン、鉱油、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、水素化植物油等があげられるが、これらに限定されない。潤滑剤の量は、前記組成物全体の重量で、約０．２％から約１．０％である。

【0041】

前記組成物は、低粘度のポリマーであるバインダーを含んでもよい。低粘度のポリマーの例としては、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー、例えば、商品名「Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）」（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５０ＬＶ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶ（登録商標）およびＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｆ５０ＬＶ（登録商標））でＤｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌより販売されるもの、ならびに、低粘度のヒドロキシエチルセルロースポリマーがあげられるが、これらに限定されない。前記低粘度のポリマーは、典型的には、前記組成物全体の合計重量の、約１０％から約２０％、または、約１０％から約１５％、または好ましくは、約１２％で存在する。または、制御放出および即効放出の部分を有するそれらの実施形態では、前記制御放出部分中の前記低粘度のポリマーは、典型的には、前記制御放出部分の重量の、約１５％から約２０％、好ましくは約１８％で存在する。

【0042】

前記組成物は、さらに、コーティング材料を含んでもよい。前記コーティング材料は、典型的には、製剤を完全に覆う剤形（dosage form）上の外層として存在する。例えば、一部の実施形態では、前記剤形は、前記制御放出部分が、錠剤の第１層を形成し、前記即効放出部分が、前記第１層の上部に堆積されてコア錠剤を形成する第２層を形成する経口錠剤である。このような実施形態では、例えば、前記コーティング材料は、前記コア錠剤の上部に堆積された外側のコーティング層の形態であり得る。前記コーティング材料は、典型的には、前記組成物の重量で、約１％から約５％であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはポリエチレングリコール、ならびに、コーティング剤、乳白剤、矯味剤、充填剤、研磨剤、着色剤、粘着防止剤等を含む群から選択される１またはそれ以上の賦形剤を含んでもよい。フィルムコーティング物質の例およびこのようなコーティング物質を使用するための方法は、当業者に周知である。

【0043】

本発明の組成物は、それを必要とする被験体において免疫系を刺激するために効果的に使用され得、それによって、ウイルス感染、ガンまたは細胞内原虫もしくは細菌の感染により引き起こされる疾患を処置または予防する。前記ウイルス感染は、インフルエンザ、具体的には、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３およびＨ１０Ｎ７から選択されるウイルスにより引き起こされるインフルエンザ、またはＢ型肝炎、または、ロタウイルスもしくはノロウイルスにより引き起こされる下痢または胃炎であり得る。前記ガンは、ヘアリー細胞白血病および慢性骨髄性白血病を含む白血病、メラノーマ、非ホジキンリンパ腫または腎細胞ガンであり得る。前記細胞内原虫感染により引き起こされる疾患は、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）種、リーシュマニア（Leishmania）種、トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）、トリパノソーマ・クルージ（Tripanosoma cruzii）であり得る。前記細胞内細菌感染により引き起こされる疾患は、ヒト型結核菌であり得る。前記組成物は、ウイルス感染、ガンまたは細胞内原虫感染により引き起こされる疾患を効果的に処置または予防するのに適切な任意の期間、投与され得る。任意の適切な投与量およびレジメンが、前記組成物について使用され得る。投与は、典型的には、約３日から約１０４週の期間にわたって行われ得るが、１０４週より長い期間にわたって行われてもよく、無期限に行われてさえもよい。適切なレジメンは、医師により決定され得る。

【0044】

前記チアゾリド化合物は、単独で投与されてもよいし、または、ノイラミニダーゼ阻害剤、例えば、ラニナミビル、オセルタミビル、ザナミビルもしくはペラミビル、免疫刺激剤、例えば、イミキモドもしくはレシキモド、アダマンチン類似体および組換えシアリダーゼ融合タンパク質を含む、１またはそれ以上のさらなる活性剤と組み合わせて投与されてもよい。前記チアゾリド化合物は、単独で投与されてもよいし、または、抗原虫薬含む１またはそれ以上のさらなる活性剤と組み合わせて投与されてもよい。前記抗原虫薬としては、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、アトバコン、クリンダマイシン、ピリメタミン、スピラマイシン、ジミナゼン（diminazine）、ホミジウム、スラミン、メラルソミン（melarsamine）、スチボグルコン酸ナトリウムおよびアンチモン酸メグルミンを挙げることができるが、これらに限定されない。前記チアゾリド化合物は、予防的に、ワクチンとの組み合わせ、または、抗ガン剤との組み合わせで投与されてもよい。前記抗ガン剤としては、ＳＴＩ５７１、ＣＧＰ７４５８８、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）、ドキソルビシン、ダカルバジン、シスプラチン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、ロムスチン、ビンブラスチン、カルムスチン、ＤＴＩＣ、タモキシフェン、スニチニブ、ソラフェニブおよびインターフェロン−αを挙げることができるが、これらに限定されない。前記組成物および前記さらなる活性剤は（例えば、インターフェロン）は、同時に投与されてもよいし、または、同時に別々に投与されてもよいし、または、（剤形、放出特性等が変化する別々の組成物を含む）異なる組成物で投与されてもよい。上記説明および下記実施例は、本発明の範囲を説明し、制限しないことを意図するものと理解される。本発明の範囲内での他の態様、利点および修飾は、本発明が属する技術分野の当業者に明らかであろう。

【0045】

免疫不全の被験体では、ウイルス性疾患、ガンまたは細胞内原虫もしくは細菌の感染を効果的に処置または予防するのに必要な免疫応答は、完全に機能する免疫系を有する被験体をうまく処置するのに典型的に使用される投与レジメンを使用してチアゾリドによっては生じない場合がある。極度の免疫不全の被験体は、チアゾリドによる処置の良好な候補ではない場合がある。中程度の免疫不全の被験体は、完全に機能する免疫系を有する被験体より、高い投与量のチアゾリド処置、高頻度の投与または長期間の投与が必要になる場合がある。免疫不全を起こしていないＨＩＶ感染の被験体は、チアゾリドにより効果的に処置される場合がある。一方、ＨＩＶ感染に関連する免疫不全の被験体は、チアゾリド治療の前または同時に、ＨＩＶウイルス力価を低下させ、部分的に免疫機能を回復させるために、抗レトロウイルス剤により処置する必要がある場合がある。したがって、免疫応答を刺激するための前記チアゾリドの使用は、免疫状態に基づいて、患者ごとに調整され得る。

【実施例】

【0046】

実施例１：細胞調製
単核血球は、病原体感染に対する応答において種々のサイトカインを産生するので、免疫応答系において重要な役割を有する。したがって、免疫調節は、１０名の健康なドナーから得られ、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅでの遠心により単離された、末梢血単核細胞（ＰＭＢＣ）において、チゾキサニド（ＴＩＺ）の影響を受ける。前記ＰＭＢＣを、非刺激およびインフルエンザ刺激の両条件での、ＴＩＺの不存在下、または、３種類の用量（０．５、１．０および１０ｍｇ／ｍｌ）のＴＩＺの存在下で、１０％ヒト血清を添加したＲＰＭＩ−１６４０培地で培養した。

【0047】

実施例２：免疫学的分析
前記非刺激および刺激されたＰＭＢＣを、ＴヘルパーおよびＣＴＬ活性、ならびに、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８発現、ならびに、Ｉ型ＩＦＮ応答について、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量のチゾキサニドの存在下で分析した。前記免疫学的分析は、下記の通りとした。

【0048】

Ｔヘルパー機能を、ＩＦＮγおよびＩＬ−２分泌ＣＤ４＋Ｔ細胞の量を測定することにより検出した。ＣＴＬ活性を、パーフォリン、グランザイムおよびＦａｓ発現ＣＤ８＋Ｔ細胞の量を測定することにより検出した。

【0049】

ＴＬＲ発現を、ＴＬＲ８、ＴＬＲ７およびＴＲＬ３発現ＣＤ１４＋単球を測定することにより検出した。ＴＬＲ経路のチゾキサニド調節を、ヒトＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）のＰＣＲアレイ分析により検出した。

【0050】

具体的に、ＴＩＺ免疫調節作用を、非刺激およびインフルエンザ刺激された（flu-stimulated）ＰＭＢＣにおいて、下記の分析により決定した。
・ヒトＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）およびＴＬＲ経路（ＰＣＲアレイ）：
インターフェロン：インターフェロン−アルファおよびインターフェロン−ベータの受容体についてのリガンド：ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＡ４、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＫ、ＩＦＮＷ１。 インターフェロン−ガンマ受容体についてのリガンド：ＩＦＮＧ。 ヘマトポエチンおよびインターフェロン−クラス（Ｄ２００−ドメイン）サイトカイン受容体についてのリガンド：ＩＦＮＡ１４、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＡ２１、ＩＦＮＡ５、ＩＦＮＡ６、ＩＦＮＡ８、ＩＦＮＥ１、ＩＬ１５。 インターフェロンに関連する他の遺伝子：ＩＦＲＤ１、ＩＦＲＤ２、ＩＬ２８Ａ、ＩＬ２９、ＩＬ６。
インターフェロン受容体：インターフェロン−アルファおよびインターフェロン−ベータの受容体：ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２。 インターフェロン−ガンマ受容体：ＩＦＮＧＲ１、ＩＦＮＧＲ２。 他のヘマトポエチンおよびインターフェロン−クラス（Ｄ２００−ドメイン）サイトカイン受容体：ＣＮＴＦＲ、ＣＲＬＦ２、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ３Ｒ、ＥＢＩ３、Ｆ３、ＩＬ２０ＲＢ（ＦＮＤＣ６）、ＩＬ１０ＲＡ、ＩＬ１０ＲＢ、ＩＬ１１ＲＡ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ１３ＲＡ１、ＩＬ２０ＲＡ、ＩＬ２１Ｒ、ＩＬ２２ＲＡ２、ＩＬ２８ＲＡ、ＩＬ２ＲＢ、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３１ＲＡ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ４Ｒ、ＩＬ５ＲＡ、ＩＬ６Ｒ、ＩＬ７Ｒ、ＩＬ９Ｒ、ＬＥＰＲ、ＭＰＬ、ＴＴＮ。
インターフェロン制御因子：転写制御因子：ＩＲＦ１、ＩＲＦ２、ＩＲＦ３、ＩＲＦ４、ＩＲＦ５、ＩＲＦ６、ＩＲＦ７、ＩＲＦ８。他のインターフェロン制御タンパク質：ＩＲＦ２ＢＰ１、ＩＲＦ２ＢＰ２。インターフェロン誘導タンパク質：ウイルスに対する応答に関与する遺伝子：ＩＳＧ１５（Ｇ１Ｐ２）、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ３５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＨ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１。転写制御因子：ＩＦＩ１６、ＳＰ１１０。他のインターフェロン誘導遺伝子：ＡＤＡＲ、ＣＸＣＬ１０、ＩＦＩ６（Ｇ１Ｐ３）、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ３０、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ１Ｌ、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ２、ＩＲＧＭ、ＰＳＭＥ１、ＰＹＨＩＮ１。
・トール様受容体：ＬＹ６４、ＳＩＧＩＲＲ、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０。

【0051】

アダプター＆ＴＬＲ相互作用タンパク質：ＢＴＫ、ＣＤ１４、ＨＭＧＢ１、ＨＲＡＳ、ＨＳＰＡ１Ａ、ＨＳＰＤ１、ＬＹ８６（ＭＤ−１）、ＬＹ９６（ＭＤ−２）、ＭＡＰＫ８ＩＰ３、ＭＹＤ８８、ＰＥＬＩ１、ＲＩＰＫ２、ＳＡＲＭ１、ＴＩＣＡＭ２、ＴＩＲＡＰ、ＴＯＬＬＩＰ、ＴＲＩＦ。

【0052】

エフェクター：ＣＡＳＰ８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＦＡＤＤ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＭＡＰ３Ｋ７（ＴＡＫ１）、ＭＡＰ３Ｋ７ＩＰ１（ＴＡＢ１）、ＮＲ２Ｃ２、ＰＰＡＲＡ、ＰＲＫＲＡ、ＳＩＴＰＥＣ、ＴＲＡＦ６、ＵＢＥ２Ｎ、ＵＢＥ２Ｖ１。

【0053】

下流経路および標的遺伝子：ＮＦκＢ経路：ＣＣＬ２、ＣＨＵＫ、ＣＳＦ２（ＧＭＣＳＦ）、ＣＳＦ３（ＧＣＳＦ）、ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＧ、ＩＫＢＫＢ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ２、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１０、ＩＬ１２Ａ、ＬＴＡ、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ４Ｋ４、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＮＦＫＢＩＬ１、ＮＦＲＫＢ、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ。

【0054】

ＪＮＫ／ｐ３８経路：ＥＬＫ１、ＦＯＳ（ｃ−Ｆｏｓ）、ＪＵＮ、ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ４（ＪＮＫＫ１）、ＭＡＰ３Ｋ１（ＭＥＫＫ）、ＭＡＰＫ８（ＪＮＫ１）。

【0055】

ＮＦ／ＩＬ６経路：ＣＬＥＣＳＦ９、ＰＴＧＳ２。

【0056】

ＩＲＦ経路：ＣＸＣＬ１０、ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＧ、ＩＲＦ１、ＩＲＦ３、ＴＢＫ１。

【0057】

適応免疫の制御：ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＲＩＰＫ２、ＴＲＡＦ６。

【0058】

実施例３：チゾキサニドの免疫調節作用
ＴＩＺは、１）ＩＦＮγおよびＩＬ２分泌ＣＤ４＋Ｔ細胞（図４Ａおよび４Ｂ）；２）ＣＴＬの脱顆粒（図５Ｂ）；３）Ｆａｓ発現ＣＤ８＋Ｔ細胞（図５Ｃ）；４）単球上でのＴＬＲ３、ＴＬＲ８およびＴＬＲ７発現（図１Ａ−Ｃ）；５）ＩＦＮαおよびＩＮＦβ ｍＲＮＡ発現（図３Ａ）；６）Ｉ型ＩＦＮ誘導遺伝子（ＭＸＡ、ＰＲＫＣＺ、ＡＤＡＲ、ＣＸＣＬ１０、ＩＲＦ１、ＰＲＫＲＡ）に特異的なｍＲＮＡ（図３Ｂ）；ならびに、７）ＭＨＣクラスＩ提示に関与する遺伝子（ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＴＡＰ１）に特異的なｍＲＮＡ（図３Ｃ）の増加を誘導する、強力な免疫調節作用を示した。

【0059】

これらの結果は、ＴＩＺが、顕著な免疫調節活性を有し、前記先天性および前記後天性の免疫系の両方により媒介される強力な免疫応答を刺激することを、明確に説明している。

【0060】

実施例４：単球上でのＴＬＲ発現
ＴＬＲ３、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８の発現を、非刺激およびインフルエンザ刺激の両条件での、ＣＤ１４＋細胞（単球）上で評価した。ＲＭ−４８４８は、インフルエンザ抗原刺激によるコントロールと比較して、ＴＬＲ７発現ＣＤ１４＋細胞の割合の増加を誘導した（用量１．０μｇ／ｍｌ：ｐ＝０．００１；用量１０μｇ／ｍｌ：ｐ＝０．０２３）。一方、非刺激条件では、有意な差異が観察されなかった。非刺激およびインフルエンザ刺激の両条件において、試験した５通り全ての用量について、ＴＬＲ３およびＴＬＲ８発現ＣＤ１４＋細胞への効果はなかった（図１Ａ、１Ｂ＆１Ｃ）。

【0061】

実施例５：ＴＬＲ経路およびＲＭ−４８４８
ＴＬＲ発現におけるＲＭ−４８４８により発揮される効果が、ＴＬＲ関連トランスダクション経路の他と異なる（differential）調節に依存するのかどうかを決定するために、ＴＬＲ経路の活性化に関与する８４個の遺伝子の発現についてのスクリーニングをするリアルタイムＰＣＲアレイを使用した。ＲＭ−４８４８で３時間インキュベートした後の、非刺激のＰＢＭＣにおいて得られたデータでは、図２Ａに示されるように、８４個の遺伝子の内の３個のみが、用量２０μｇ／ｍｌで、おおよそ、ＩＬ１ＡおよびＩＬ１Ｂが５倍増加、ならびに、ＩＬ６が６倍増加で上方制御される。

【0062】

ＲＭ−４８４８で３時間インキュベートした後の、インフルエンザ刺激のＰＢＭＣにおいて得られたデータは、図２Ｂに示されるように、８４個の遺伝子の内の７個のみが上方制御されたことを示す。用量１μｇ／ｍｌでは、おおよそ、ＩＮＦＡ１およびＩＮＦＢ１が６倍増加、ならびに、ＴＬＲ３およびＴＬＲ５が７倍増加、ＴＬＲ９について６倍増加であったが、一方、用量２０μｇ／ｍｌでは、ＴＬＲ−７およびＴＬＲ８は、試験した全ての用量について、２倍ベースラインをわずかに上回っただけであった。

【0063】

実施例６：ＩＦＮ経路およびＲＭ−４８４８
ＲＭ−４８４８でインキュベートされたＰＢＭＣにおけるＩ型インターフェロン発現レベルの増加がインターフェロン誘導遺伝子の発現に影響を与え得たのかどうかを決定するために、インターフェロンアルファおよびベータの応答に関与する８４個の遺伝子の発現についてのスクリーニングをするリアルタイムＰＣＲアレイを使用した。

【0064】

ＲＭ−４８４８でインキュベートされた非刺激のＰＢＭＣにおいて行われた分析の結果は、試験した８４個の遺伝子について１つも上方制御されず、対照的に、１６個の遺伝子が下方制御されたことを示した。具体的には、高用量の２０μｇ／ｍｌで、ＩＮＦＡ１について２０倍低下、ＩＮＦＡ２およびＩＮＦＢ１について１５倍低下、ならびに、ＩＮＦＡ４において１０倍低下が報告された。この下方制御作用は、２種類のより低用量である１および１０μｇ／ｍｌでは見られなかった（図３Ａ）。

【0065】

ＲＭ−４８４８でインキュベートされた、インフルエンザ刺激のＰＢＭＣにおいて行われた分析の結果は、試験した８４個の遺伝子の内の１２個が上方制御されたことを示した。ＲＭ−４８４８で３時間インキュベートした後の、インフルエンザ刺激のＰＢＭＣにおいて得られたデータは、低用量の１μｇ／ｍｌで、ＩＮＦＡ１およびＩＮＦＡ４について１０倍増加、ＩＮＦＢ１について８倍増加、ならびに、ＩＦＮＡ２について６倍増加を示す。前記３通りの用量レベルは、用量１０μｇ／ｍｌでより顕著な作用を有する、ＩＳＧ、ＩＦＩ２７およびＩＦＩＴ１を、中程度に上方制御した（４倍より大きい）（図３Ｂ）。

【0066】

実施例７：Ｔヘルパー機能およびＲＭ−４８４８
ＣＤ４＋Ｔ細胞によるＩＦＮ−γおよびＩＬ−２産生を、基礎条件とインフルエンザ特異的抗原での刺激後の両方で評価した。低用量である０．５μｇ／ｍｌのＲＭ−４８４８により、非刺激の細胞（ｐ＝０．０３５）および刺激条件（ｐ＝０．０５０）において、ＩＦＮ−γ産生の統計学的に有意な上方制御が誘導された（図４Ａ）。同様の傾向は、非刺激条件（用量０．５μｇ／ｍｌ：ｐ＝０．０４７）およびインフルエンザ刺激条件（用量０．５μｇ／ｍｌ：ｐ＝０．０３７）の両方での、ＩＬ２分泌ＣＤ４＋Ｔ細胞で観察された（図４Ｂ）。

【0067】

実施例８：ＣＴＬ活性およびＲＭ−４８４８
グランザイム、パーフォリンおよびＦａｓ発現ＣＤ８＋Ｔ細胞を、非刺激条件およびインフルエンザ抗原刺激により分析した。試験した前記３通りのより高い用量レベルで、ＲＭ−４８４８は、ＣＴＬの脱顆粒を誘導し、パーフォリン発現の低下により評価した（図５Ｂ）。Ｆａｓ発現ＣＤ８＋Ｔ細胞の割合も、より高い用量である２０および４０μｇ／ｍｌ ＲＭ−４８４８の存在下での、非刺激（ｐ＝０．００６）および刺激条件（ｐ＝０．００３）の両方で、統計学的に有意に増加した（図５Ｃ）。

【0068】

実施例４〜８から、１型インターフェロン（ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β）産生の選択的な増加の結果として、インターフェロン刺激性遺伝子経路（ＩｓＧ）の次の活性化による、ＴＬＲ、特に直接的にＴＬＲ７の上方制御および活性化があることが明らかである。より具体的には、Ｉ型インターフェロン誘導遺伝子（ＣＤ７０、ＣＯＬ１６Ａ１、ＨＳＰＡ１Ｌ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ１、ＮＲＧ１およびＳＨＢ）が、上方制御される。これらの遺伝子は全て、ウイルス複製の制御に関与する。ＲＭ４８４８は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋のＴリンパ球を同時に活性化する。具体的には、ＣＤ４＋Ｔリンパ球では、ＩＮＦ−γおよびＩＬ−２産生の上方制御があり、一方、ＣＤ８＋Ｔ細胞は、細胞媒介免疫の活性化と一致して脱顆粒が誘導される。

【0069】

これらの結果は、ウイルス感染と戦うための免疫系を刺激する、ＲＭ４８４８の幅広い範囲の抗ウイルス活性を支持する。多くの病原体がそれらの検出を妨げるメカニズムを発達させていたとしても、知覚できる疾患（perceptible disease）を引き起こす前に、おそらく大部分の感染の除去を担当する先天性免疫応答を、前記薬剤が刺激するだけでないことが、特に顕著である。臨床的観点から、ＲＭ４８４８および、同様の免疫刺激特性を有する他の適したチアゾリドは、疾患を予防するのに、または、疾患の広がりを制限するのに使用されるであろうと、提案されるであろう。適応免疫に対するＲＭ４８４８の活性は、先天性免疫に対するその効果をさらに生じるために顕著であるだけでなく、ウイルス性疾患が治癒することによるメカニズムであることによっても顕著である。適応免疫は、リンパ球に基づいており、前記リンパ球は、単一の型の受容体を有するが、抗原を認識する変異形について無限のレパートリー（その汎用性を反映する操作的に定義された用語）を本質的に有する。いくつかのリンパ球（ヘルパーまたはキラー）の産生に加えて、それらは、Ｂ細胞による抗体の産生に至る。適応免疫が、特定の感染の始まりに数日遅れた場合、病原体に対して毒性の粒子の産生および免疫記憶の進展における作用は、必要性も相互関係も両方ある、先天性免疫で観察される、最も強力な抗ウイルスメカニズムである。

【0070】

前述のものは、特定の好ましい実施形態に言及しているが、本発明は、そのように限定されないことが理解されるであろう。当業者であれば、開示された実施形態には、種々の改変がなされてもよく、このような改変が本発明の範囲内であることが意図されることを気付くであろう。

本発明は、以下の態様を包含する。
［１］
それを必要とする被験体において免疫応答を刺激する方法であって、
治療的に有効な量のチアゾリド化合物を含む医薬組成物を前記被験体に投与する工程を含み、前記チアゾリド化合物が、ニタゾキサニドもしくはチゾキサニドもしくはＲＭ−４８４８または、それらの塩、多形体、エステル、アミド、プロドラッグもしくは誘導体である、前記方法。
［２］
前記被験体が、ウイルス感染、ガンまたは細胞内原虫感染を患っているか、あるいは、ウイルス感染、ガンまたは細胞内原虫感染を発症する危険性がある、上記［１］に記載の方法。
［３］
前記チアゾリド化合物が、ワクチンとの組み合わせで投与される、上記［１］に記載の方法。
［４］
前記チアゾリド化合物が、免疫刺激剤との組み合わせで投与される、上記［１］に記載の方法。
［５］
前記免疫刺激剤が、イミキモドまたはレシキモドである、上記［４］に記載の方法。
［６］
前記チアゾリド化合物が、ラニナミビル、オセルタミビル、ザナミビルおよびペラミビルからなる群から選択されるノイラミニダーゼ阻害剤との組み合わせで投与される、上記［１］に記載の方法。
［７］
前記チアゾリド化合物が、アダマンチン類似体との組み合わせで投与される、上記［１］に記載の方法。
［８］
前記チアゾリド化合物が、組換えシアリダーゼ融合タンパク質との組み合わせで投与される、上記［１］に記載の方法。
［９］
前記免疫応答を刺激することが、前記被験体におけるウイルス感染の処置または予防をもたらす、上記［１］に記載の方法。
［１０］
前記ウイルス感染が、インフルエンザ感染である、上記［９］に記載の方法。
［１１］
前記ウイルス感染が、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３およびＨ１０Ｎ７から選択されるウイルスにより引き起こされる、上記［１０］に記載の方法。
［１２］
前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎である、上記［９］に記載の方法。
［１３］
前記チアゾリド化合物が、抗Ｂ型肝炎剤との組み合わせで投与される、上記［９］に記載の方法。
［１４］
前記チアゾリド化合物が、ワクチンとの組み合わせで投与される、上記［９］に記載の方法。
［１５］
前記チアゾリド化合物が、免疫刺激剤との組み合わせで投与される、上記［９］に記載の方法。
［１６］
前記免疫刺激剤が、イミキモドまたはレシキモドである、上記［１５］に記載の方法。
［１７］
前記チアゾリド化合物が、アダマンチン類似体との組み合わせで投与される、上記［９］に記載の方法。
［１８］
前記チアゾリド化合物が、組換えシアリダーゼ融合タンパク質との組み合わせで投与される、上記［９］に記載の方法。
［１９］
前記免疫応答を刺激することが、前記被験体におけるガンの処置または予防をもたらす、上記［１］に記載の方法。
［２０］
前記ガンが、白血病である、上記［１９］に記載の方法。
［２１］
前記白血病が、ヘアリー細胞白血病または慢性骨髄性白血病である、上記［２０］に記載の方法。
［２２］
前記ガンが、メラノーマである、上記［１９］に記載の方法。
［２３］
前記ガンが、非ホジキンリンパ腫である、上記［１９］に記載の方法。
［２４］
前記ガンが、腎細胞ガンである、上記［１９］に記載の方法。
［２５］
前記チアゾリド化合物が、ワクチンとの組み合わせで投与される、上記［１９］に記載の方法。
［２６］
前記チアゾリド化合物が、免疫刺激剤との組み合わせで投与される、上記［１９］に記載の方法。
［２７］
前記チアゾリド化合物が、抗ガン剤との組み合わせで投与される、上記［１９］に記載の方法。
［２８］
前記抗ガン剤が、ＳＴＩ５７１、ＣＧＰ７４５８８、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）、ドキソルビシン、ダカルバジン、シスプラチン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、ロムスチン、ビンブラスチン、カルムスチン、ＤＴＩＣ、タモキシフェン、スニチニブ、ソラフェニブおよびインターフェロン−αからなる群から選択される、上記［２７］に記載の方法。
［２９］
前記免疫応答を刺激することが、前記被験体における細胞内原虫感染の処置または予防をもたらす、上記［１］に記載の方法。
［３０］
前記細胞内原虫感染が、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）種、リーシュマニア（Leishmania）種、トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）およびトリパノソーマ・クルージ（Trypanosoma cruzii）からなる群から選択される、上記［２９］に記載の方法。
［３１］
前記チアゾリド化合物が、ワクチンまたは、免疫刺激剤または、抗原虫薬との組み合わせで投与される、上記［２９］に記載の方法。
［３２］
前記チアゾリド化合物が、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、アトバコン、クリンダマイシン、ピリメタミン、スピラマイシン、ジミナゼン（diminazine）、ホミジウム、スラミン、メラルソミン（melarsamine）、スチボグルコン酸ナトリウムおよびアンチモン酸メグルミンからなる群から選択される抗原虫薬との組み合わせで投与される、上記［３１］に記載の方法。
［３３］
前記免疫応答を刺激することが、細胞内細菌感染の処置または予防をもたらす、上記［２９］に記載の方法。
［３４］
前記細胞内細菌感染が、ヒト型結核菌である、上記［３３］に記載の方法。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【図9A】

【図9B】

【図10A】

【図10B】

【図10C】

【図11】