特許 6138950 新規化合物及び医薬における使用法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6138950

(24)【登録日】2017年5月12日

(45)【発行日】2017年5月31日

(54)【発明の名称】新規化合物及び医薬における使用法

(51)【国際特許分類】

   C07D 295/185 20060101AFI20170522BHJP

   C07D 295/205 20060101ALI20170522BHJP

   C07D 295/26 20060101ALI20170522BHJP

   C07D 233/64 20060101ALI20170522BHJP

   A61K 31/495 20060101ALI20170522BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170522BHJP

【ＦＩ】

   C07D295/185CSP

   C07D295/205

   C07D295/26

   C07D233/64 104

   A61K31/495

   A61K31/496

   A61P11/00

   A61P25/00

   A61P25/28

   A61P25/14

   A61P25/16

   A61P37/02

   A61P7/02

   A61P35/00

   A61P31/18

   A61P17/06

   A61P29/00

   A61P43/00 111

【請求項の数】18

【全頁数】84

(21)【出願番号】特願2015-536220(P2015-536220)

(86)(22)【出願日】2013年10月9日

(65)【公表番号】特表2015-533154(P2015-533154A)

(43)【公表日】2015年11月19日

(86)【国際出願番号】GB2013052631

(87)【国際公開番号】WO2014057266

(87)【国際公開日】20140417

【審査請求日】2015年7月17日

(31)【優先権主張番号】1218084.0

(32)【優先日】2012年10月9日

(33)【優先権主張国】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】500074349

【氏名又は名称】アストン ユニバーシティ

(74)【代理人】

【識別番号】110001416

【氏名又は名称】特許業務法人 信栄特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】グリフィン，マーチン

(72)【発明者】

【氏名】ラスボーン，ダニエル

(72)【発明者】

【氏名】バダロ，レオナ エデュアルド

【審査官】 榎本 佳予子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００４−５３２８８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００６／０８８０７５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１１−５０７９１０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０３−１１８３７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry，２００４年，Vol.12, No.1，p.71-85

【文献】 Journal of Medicinal Chemistry，２００６年，Vol.49, No.25，p.7493-7501

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

トランスグルタミナーゼ阻害剤を用いた治療に反応性である疾患もしくは症状の、治療又は予防において使用するための式Ｉの化合物、又はその薬学的及び／又は獣医学的に許容される塩又は溶媒和物。

【化1】

［式中、
Ｒ_１は、Ｒ_４Ｃ（Ｏ）−、Ｒ_５ＯＣ（Ｏ）−、及びＲ_６Ｓ（Ｏ）_２−から選択され、
ここで、
Ｒ_４は、低級アルキル基であり、
Ｒ_５は、複素環基、アラルキル基、及び低級アルキル基からなる群より選択され、
前記低級アルキル基は、直鎖又は分枝鎖の、環式又は非環式の、飽和されているＣ_１−Ｃ_２０アルキルであり、
前記アラルキル基は、１つの飽和、非環式Ｃ_１−６アルキレン基で置換され、前記１つの飽和、非環式Ｃ_１−６アルキレン基により、Ｒ_５ＯＣ（Ｏ）−のエステル部分へ結合されたアリール基であり、
前記アリール基は、前記１つの飽和、非環式Ｃ_１−６アルキレン基以外に、フルオロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、及びＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、低級アルキル基を表す）から選択される１つ以上の置換基で置換された、又は置換されていない、６から１０員の炭素環式芳香族基であり、
Ｒ_６は、フェニル基又はナフチル基であり、
Ｒ_２は、水素であり；かつ
Ｒ_３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７及び−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ＝ＣＨ_２からなる群より選択され、
ここで、Ｒ_７は、ハロゲン化アルキル、アルキレンジアルキルスルホニウム、及び低級アルケニル基からなる群より選択され、
前記低級アルケニル基は、直鎖又は分枝鎖の、環式又は非環式の、Ｃ_２−Ｃ_２０アルケニルである］

【請求項2】

Ｒ_１がＲ_４Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ_４が：

【化2】

である、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ_１がＲ_５ＯＣ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ_５が、直鎖Ｃ_１−６アルキレン基により、Ｒ_５ＯＣ（Ｏ）−のエステル部分へ結合されたフェニル又はナフチル基を含んでなる、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ_５が：

【化3】

である、請求項５に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ_１が、Ｒ_６Ｓ（Ｏ）_２−である、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ_６が、ナフチル基である、請求項７に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ_７が、ハロゲン化アルキル基である、請求項１に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ_７が、アルキレンジアルキルスルホニウム基である、請求項１に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ_７が、低級アルケニル基である、請求項１に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ_３が

【化4】

である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項13】

下記表１及び２中に記載の下記化合物群より選択される、請求項１に記載の化合物。
ＥＢ １−３２、ＥＢ １−３３、ＥＢ １−５０、ＥＢ ２−１３、ＥＢ １−３７、ＥＢ １−４６、ＥＢ １−８７、ＥＢ １−９１、ＥＢ １−８１、ＥＢ １−１３７、ＥＢ １−１３８、ＥＢ １−１３６、ＥＢ２−５８、ＥＢ １−１２８、ＥＢ ２−２８、ＥＢ １−１２３、ＥＢ １−１１１、ＥＢ １−１７６、ＥＢ １−１７８、ＥＢ １−１８０、ＥＢ １−１７７、ＥＢ ２−３０、ＥＢ １−１８１、ＥＢ ２−１７、ＥＢ ２−５４、ＥＢ ２−１８、ＥＢ ２−１６、ＥＢ ２−３５及びＥＢ ２−３２

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【請求項14】

前記疾患又は症状が、線維症（嚢胞性線維症など）、瘢痕化、神経変性性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン病、及びパーキンソン病など）、自己免疫疾患（多発性硬化症及びセリアック病など）、血栓症、増殖性障害（癌など）、ＡＩＤＳ、乾癬、及び炎症（慢性炎症性疾患など）からなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項15】

式Ｉの化合物、又はその薬学的及び／又は獣医学的に許容される塩又は溶媒和物。

【化5】

［式中、
Ｒ_１は、Ｒ_４Ｃ（Ｏ）−、Ｒ_５ＯＣ（Ｏ）−、及びＲ_６Ｓ（Ｏ）_２−から選択され、
ここで、
Ｒ_４は、低級アルキル基であり、
Ｒ_５は、複素環基、アラルキル基、及び低級アルキル基からなる群より選択され、
前記低級アルキル基は、直鎖又は分枝鎖の、環式又は非環式の、飽和されているＣ_１−Ｃ_２０アルキルであり、
前記アラルキル基は、１つの飽和、非環式Ｃ_１−６アルキレン基で置換され、前記１つの飽和、非環式Ｃ_１−６アルキレン基により、Ｒ_５ＯＣ（Ｏ）−のエステル部分へ結合されたアリール基であり、
前記アリール基は、前記１つの飽和、非環式Ｃ_１−６アルキレン基以外に、フルオロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、及びＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、低級アルキル基を表す）から選択される１つ以上の置換基で置換された、又は置換されていない、６から１０員の炭素環式芳香族基であり、
Ｒ_６は、フェニル基又はナフチル基であり、
Ｒ_２は、水素であり；かつ
Ｒ_３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７及び−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ＝ＣＨ_２からなる群より選択され、
ここで、Ｒ_７は、ハロゲン化アルキル、アルキレンジアルキルスルホニウム、及び低級アルケニル基からなる群より選択され、
前記低級アルケニル基は、直鎖又は分枝鎖の、環式又は非環式の、Ｃ_２−Ｃ_２０アルケニルである］

【請求項16】

下記表１及び２中に記載の下記化合物群より選択される、請求項１５に記載の化合物。
ＥＢ １−３２、ＥＢ １−３３、ＥＢ １−５０、ＥＢ ２−１３、ＥＢ １−３７、ＥＢ １−４６、ＥＢ １−８７、ＥＢ １−９１、ＥＢ １−８１、ＥＢ １−１３７、ＥＢ １−１３８、ＥＢ １−１３６、ＥＢ２−５８、ＥＢ １−１２８、ＥＢ ２−２８、ＥＢ １−１２３、ＥＢ １−１１１、ＥＢ １−１７６、ＥＢ １−１７８、ＥＢ １−１８０、ＥＢ １−１７７、ＥＢ ２−３０、ＥＢ １−１８１、ＥＢ ２−１７、ＥＢ ２−５４、ＥＢ ２−１８、ＥＢ ２−１６、ＥＢ ２−３５及びＥＢ ２−３２

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【請求項17】

下記表３中に記載の下記化合物群より選択される化合物、又はその薬学的及び／又は獣医学的に許容される塩又は溶媒和物。
ＥＢ １−１５５、ＥＢ １−１５９及びＥＢ ２−５７

【表9】

【請求項18】

トランスグルタミナーゼ阻害剤を用いた治療に反応性である疾患もしくは症状の、治療又は予防において使用するための請求項１７に記載の化合物、又はその薬学的及び／又は獣医学的に許容される塩又は溶媒和物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、トランスグルタミナーゼ阻害活性をもつ新規化合物及び医薬におけるその使用を提供する。

【背景技術】

【0002】

トランスグルタミナーゼ（ＴＧｓ又はＴＧａｓｅｓ）は、ペプチド結合したグルタミンのγ−カルボキサミド基と第一級アミンとの間のアシル転移反応を媒介することによりタンパク質を修飾することができる酵素の一群である。この反応の結果は翻訳後修飾であり、アミンが、ペプチド結合したリジンのε−アミノ基である場合にはタンパク質の架橋か、又はポリアミンなどの第一級アミンへの架橋によるペプチドグルタミンの修飾、のいずれかによる。ある条件下では、また適当な第一級アミンの不在下では、ペプチド結合したグルタミンの脱アミドもまた起こり得る。タンパク質を高分子量タンパク質凝集体へ架橋させる能力の故に、ＴＧｓは「天然の生物学的接着剤」と称されてきた（非特許文献１）。ＴＧｓは、自然界で広く見出されるが、哺乳類ではその酵素活性はＣａ^２＋依存性であり、ＧＴＰ／ＧＤＰを含む他の因子もまた哺乳類ＴＧｓのいくつかの活性に影響を及ぼし得る（非特許文献２）。哺乳類ＴＧファミリーの活性のある８つのメンバー（ＴＧ１−７、及び因子ＸＩＩＩ）は、全てが完全にキャラクタライズされているわけではない（非特許文献３）。このファミリーのもう一つのメンバー、バンド４．２は、触媒的に不活性であり、また主として赤血球の細胞骨格の調節に関連づけられている。ＴＧ２（組織トランスグルタミナーゼ、ＴＧ２Ｍ、ｔＴＧ）は、恐らく最も遍在する哺乳類ＴＧファミリーのメンバーであり、細胞内及び細胞外の双方の環境において検出される。そのアミド基転移、ＧＴＰａｓｅ活性、及びＡＴＰａｓｅ活性に加えて（非特許文献４）、最近、さらなる新たな活性が、ＴＧ２、即ちプロテインジスルフィドイソメラーゼ（ＰＤＩ）（非特許文献５）及びプロテインキナーゼ活性（非特許文献６）について報告されており、それ故、この多様な酵素群の潜在的な生理学的及び病理学的重要性がさらに広がっている。トランスグルタミナーゼ、特にＴＧ２の異常なレベル及び／又は活性は、セリアックスプルー、神経変性性疾患（アルツハイマー、パーキンソン、ハンチントン病）、線維症、白内障、癌転移などの多くの疾病状態において観察されており、またこのリストはもちろん網羅されることを意図したものではない。さらに、ＴＧ２−／−動物モデル（非特許文献７、８）、又は阻害剤研究（非特許文献９、１０）のいずれかを用いた概念実証研究は、この酵素が治療的介入のための新たな候補である可能性を示してきた。

【0003】

広く多様な生物学的プロセス及び病理学におけるその関与の故に、ＴＧ２の多機能的役割をさらに研究するための化学ツールの開発は、活発な研究領域である。これまで開発された阻害剤の殆どは、酵素の触媒部位を標的としているが、ＴＧ２補因子結合部位を競合する低分子の報告もある。触媒システイン残基（ｈＴＧ２の場合はＣＹＳ２７７）に到達してそれと反応するそれらの能力に基づき、それらはさらに可逆的及び不可逆的阻害剤に分類され得る。種々の求電子基をもつペプチド性阻害剤（例えば、クロロアセトアミド（非特許文献１１）、α，β−不飽和アミド（非特許文献１１）、マレイミド（非特許文献１２）、スルホニウムメチルケトン（非特許文献１３）、ジヒドロイソオキサゾール（非特許文献１４）、シンナモイル誘導体（非特許文献１５、１６）、オキシインドール（非特許文献１７）、スルホンアミドピペラジン（非特許文献１８））は、かかる誘導体の最近の例である。不可逆的阻害剤（非特許文献１９、２０）又はヌクレオチド（非特許文献２１、２２）のいずれかと共結晶化された、解明されたＴＧ２構造は、不活性から活性化状態へ移るとき、酵素の非常に大きな立体構造変化を示しており、未来のより強力な阻害剤の設計を強化するに違いない。

【0004】

本発明は、医薬において使用するための、トランスグルタミナーゼ活性を阻害する新規化合物を提供しようとするものである。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｍ．Ｒ．Ｃａｓａｄｉｏ，ａｎｄ Ｃ．Ｍ．Ｂｅｒｇａｍｉｎｉ．“Ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ：ｎａｔｕｒｅ’ｓ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｇｌｕｅｓ（天然の生物学的接着剤）”．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２００２年、第３６８巻、ｐ．３７７−３９６．

【非特許文献2】Ｖｅｒｄｅｒｉｏ，Ｅ．Ａ．，Ｔ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，ａｎｄ Ｍ．Ｇｒｉｆｆｉｎ．“Ｔｉｓｓｕｅ ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ａｂｎｏｒｍａｌ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ：ｒｅｖｉｅｗ ａｒｔｉｌｅ（正常及び異常な創傷治癒における組織トランスグルタミナーゼ：総説”．Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ．２００４年、第２６巻、ｐ．３８７−４０４．

【非特許文献3】Ｃｏｌｌｉｇｈａｎ，Ｒ．Ｊ．，ａｎｄ Ｍ．Ｇｒｉｆｆｉｎ．“Ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ ２ ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ａｎｄ ｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（マトリックスタンパク質のトランスグルタミナーゼ２架橋：生物学的意義及び医学的応用）”．Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，２００９年、第３６巻、ｐ．６５９−６７０．

【非特許文献4】Ｎａｋａｏｋａ，Ｈ．Ｄ．Ｍ．Ｐｅｒｅｚ，Ｋ．Ｊ．Ｂｅａｋ，Ｔ．Ｄａｓ，Ａ．Ｈｕｓａｉｎ，Ｋ．Ｍｉｓｏｎｏ，Ｍ．Ｊ．Ｉｍ，ａｎｄ Ｒ．Ｍ．Ｇｒａｈａｍ．“Ｇｈ：ａ ＧＴＰ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｗｉｔｈ ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎ（Ｇｈ：トランスグルタミナーゼ活性及び受容体シグナリング機能をもつＧＴＰ結合タンパク質）”．Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９９４年、第２６４巻、ｐ．１５９３−１５９６．

【非特許文献5】Ｈａｓｅｇａｗａ，Ｇ．，Ｍ．Ｓｕｗａ，Ｙ．Ｉｃｈｉａｗａ，Ｔ．Ｏｈｔｓｕｋａ，Ｓ．Ｋｕｍａｇａｉ，Ｍ．Ｋｉｋｕｃｈｉ，Ｙ．Ｓａｔｏ，ａｎｄ Ｙ．Ｓａｉｔｏ．“Ａ ｎｏｖｅｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ−ｔｙｐｅ ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ：ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｉｓｕｌｐｈｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒａｓｅ（組織型トランスグルタミナーゼの新規機能：プロテインジスルフィドイソメラーゼ）”．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００３年、第３７３巻、ｐ．７９３−８０３．

【非特許文献6】Ｍｉｓｈｒａ，Ｓ．，ａｎｄ Ｌ．Ｊ．Ｍｕｒｐｈｙ．“Ｔｉｓｓｕｅ ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ ｈａｓ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ ２ ａｓ ａｎ ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−３ ｋｉｎａｓｅ（組織トランスグルタミナーゼは内在性キナーゼ活性を有する：インスリン様増殖因子結合タンパク質３キナーゼとしてのトランスグルタミナーゼ２の同定）”．Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００４年、第２７９巻、ｐ．２３８６３−２３８６８．

【非特許文献7】Ｂａｉｌｅｙ，Ｃ．Ｄ．，ａｎｄ Ｇ．Ｖ．Ｊｏｈｎｓｏｎ．“Ｔｉｓｓｕｅ ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｒ６／２ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｖｉａ ａｇｇｒｅｇａｔｅ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ（組織トランスグルタミナーゼは凝集に無関係のメカニズムによりＲ６／２ハンチントン病マウスモデルにおける疾患の進行に寄与する”．Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００５年、第９２巻、ｐ．８３−９２．

【非特許文献8】Ｍａｓｔｒｏｂｅｒａｒｄｉｎｏ，Ｐ．Ｇ．，Ｃ．Ｉａｎｎｉｃｏｌａ，Ｒ．Ｎａｒｄａｃｃｉ，Ｆ．Ｂｅｒｎａｓｓｏｌａ，Ｖ．Ｄｅ Ｌａｕｒｅｎｚｉ，Ｇ．Ｍｅｌｉｎｏ，Ｓ．Ｍｏｒｅｎｏ，Ｆ．Ｐａｖｏｎｅ，Ｓ．Ｏｌｉｖｅｒｉｏ，Ｌ．Ｆｅｓｕｓ，ａｎｄ Ｍ．Ｐｉａｃｅｎｔｉｎｉ．“‘Ｔｉｓｓｕｅ’ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ ａｂｌａｔｉｏｎ ｒｅｄｕｃｅｓ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄｅａｔｈ ａｎｄ ｐｒｏｌｏｎｇｓ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ（組織トランスグルタミナーゼ除去はハンチントン病マウスモデルにおいて神経細胞死を減少させかつ生存期間を延長する）”．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．２００２年、第９巻、ｐ．８７３−８８０．

【非特許文献9】Ｈｕａｎｇ，Ｌ．、Ｊ．Ｌ．Ｈａｙｌｏｒ，Ｚ．Ｈａｕ，Ｒ．Ａ．Ｊｏｎｅｓ，Ｍ．Ｅ．Ｖｉｃｋｅｒｓ，Ｂ．Ｗａｎｇｅｒ，Ｍ．Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｒ．Ｅ．Ｓａｉｎｔ，Ｉ．Ｇ．Ｃｏｕｔｔｓ，Ａ．Ｍ．Ｅｌ Ｎａｈａｓ，ａｎｄ Ｔ．Ｓ．Ｊｏｈｎｓｏｎ．“Ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ（トランスグルタミナーゼ阻害は実験的糖尿病性ニューロパシーを改善する）”．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．２００９年、第７６巻、ｐ．３８３−３９４．

【非特許文献10】Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｔ．，ｍ．Ｆｉｓｈｅｒ，Ｊ．Ｈａｙｌｏｒ，Ｚ．Ｈａｕ，Ｎ．Ｓｋｉｌｌ，Ｒ．Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｓａｉｎｔ，Ｉ．Ｃｏｕｔｔｓ，Ａ．Ｅｌ Ｎａｈａｓ，ａｎｄ Ｍ．Ｇｒｉｆｆｉｎ．“Ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｔｉｓｓｕｅ ｓｃａｒｒｉｎｇ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｉｎ ｋｉｄｎｅｙ ｍｏｄｅｌ（トランスグルタミナーゼ阻害は組織瘢痕化及び線維症を改善する：腎モデルにおける経験）”．Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ．，２００８年、第１４巻、ｐ．２０５２．

【非特許文献11】Ｐａｒｄｉｎ，Ｃ．，Ｓ．Ｍ．Ｇｉｌｌｅｔ ａｎｄ Ｊ．Ｗ．Ｋｅｉｌｌｅｒ．“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｉｃ ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ（組織トランスグルタミナーゼのペプチド性不可逆的阻害剤の合成及び評価”．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００６年、第１４巻、ｐ．８３７９−８３８５．

【非特許文献12】Ｈａｌｉｍ，Ｄ．，Ｋ．Ｃａｒｏｎ，ａｎｄ Ｊ．Ｗ．Ｋｅｉｌｌｏｒ．“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｉｃ ｍａｌｅｉｍｉｄｅｓ ａｓ ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（トランスグルタミナーゼ阻害剤としてのペプチド性マレイミドの合成及び評価）”．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｌｅｔｔ．２００７年、第１７巻ｐ．３０５−３０８．

【非特許文献13】Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｍ．，Ａ．Ｍｏｎｇｅｏｔ，Ｒ．Ｃｏｌｌｉｇｈａｎ，Ｒ．Ｅ．Ｓａｉｎｔ，Ｒ．Ａ．Ｊｏｎｅｓ，Ｉ．Ｇ．Ｃｏｕｔｔｓ，ａｎｄ Ｄ．Ｌ．Ｒａｔｈｂｏｎｅ．“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ ｔｉｓｓｕｅ ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（強力な水溶性組織トランスグルタミナーゼ阻害剤の合成）”．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２００８年、第１８巻、ｐ．５５５９−５５６２．

【非特許文献14】Ｄａｆｉｋ，Ｌ．，ａｎｄ Ｃ．Ｋｈｏｓｌａ．“Ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｘａｚｏｌｅ ａｎａｌｏｇｓ ｆｏｒ ｌａｂｅｌｉｎｇ ａｎｄ ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｔａｌｙｔｉａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ ２（触媒活性トランスグルタミナーゼ２の標識化及び可視化のためのジヒドロイソオキサゾール類似体）”．Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．２０１１年、第１８巻、ｐ．５８−６６．

【非特許文献15】Ｐａｒｄｉｎ，Ｃ．，Ｊ．Ｎ．Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ，Ｗ．Ｄ．Ｌｕｂｅｌｌ，ａｎｄ Ｊ．Ｗ．Ｋｅｉｌｌｏｒ．“Ｃｉｎｎａｍｏｙｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ（組織トランスグルタミナーゼのシンナモイル阻害剤）”．Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．２００８年ａ、第７３巻、ｐ．５７６６−５７７５．

【非特許文献16】Ｐａｒｄｉｎ，Ｃ．，Ｉ．Ｒｏｙ，Ｗ．Ｄ．Ｌｕｂｅｌｌ，ａｎｄ Ｊ．Ｗ．Ｋｅｉｌｌｏｒ．“Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ａｎｄ ｃｏｍｅｔｉｔｉｖｅ ｃｉｎｎａｍｏｙｌ ｔｒｉａｚｏｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ（組織トランスグルタミナーゼの可逆的及び競合的シンナモイルトリアゾール阻害剤）”．Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ．２００８年ｂ、第７２巻、ｐ．１８９−１９６．

【非特許文献17】Ｋｌｏｃｋ，Ｃ．，Ｘ．Ｊｉｎ，Ｋ．Ｃｈｏｉ，Ｃ．Ｋｈｏｓｌａ，Ｐ．Ｂ．Ｍａｄｒｉｄ，Ａ．Ｓｐｅｎｃｅｒ，Ｂ．Ｃ．Ｒａｉｍｕｎｄｏ，Ｐ．Ｂｏａｒｄｍａｎ，Ｇ．Ｌａｎｚａ，ａｎｄ Ｊ．Ｈ．Ｇｒｉｆｆｉｎ．“Ａｃｙｌｉｄｅｎｅｏｘｏｉｎｄｏｌｅｓ：Ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ ２（アシリデンオキソインドール：ヒトトランスグルタミナーゼ２の新規クラスの可逆的阻害剤）”．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１１年、第２１巻、ｐ．２６９２−２６９６．

【非特許文献18】Ｐｒｉｍｅ，Ｍ．Ｅ．，Ｏ．Ａ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｊ．Ｂａｒｋｅｒ，Ｍ．Ａ．Ｂｒｏｏｋｓ，Ｒ．Ｋ．Ｃｈｅｎｇ，Ｉ．Ｔｏｏｇｏｏｄ−Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．Ｃｏｕｎｔｎｅｙ，Ｆ．Ａ．Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ，Ｃ．Ｊ．Ｙａｒｎｏｌｄ，Ｒ．Ｗ．Ｍａｒｓｔｏｎ，Ｐ．Ｄ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｓ．Ｆ．Ｊｏｈｎｓｅｎ，Ｊ．Ｊ．Ｐａｌｆｒｅｙ，Ｄ．Ｖａｉｄｙａ，Ｓ．Ｅｒｆａｎ，Ｏ．Ｉｃｈｉｈａｒａ，Ｂ．Ｆｅｌｉｃｅｔｔｉ，Ｓ．Ｐａｌａｎ，Ａ．Ｐｅｄｒｅｔ−Ｄｕｎｎ，Ｓ．Ｓｃｈａｅｒｔｌ，Ｉ．Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇｅｒ，Ａ．Ｅｂｎｅｔｈ，Ａ．Ｓｃｈｅｅｌ，Ｄ．Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｌ．Ｔｏｌｅｄｏ−Ｓｈｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｂｅｃｏｎｉ，Ｄ．Ｍａｃｄｏｎａｌｄ，Ｉ．Ｍｕｎｏｚ−Ｓａｎｊｕａｎ，Ｃ．Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ，ａｎｄ Ｊ．Ｗｉｔｙａｋ．“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｏｖａｌｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ ２ ｆｏｒ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ（ハンチントン病のためのトランスグルタミナーゼ２の強力かつ選択的な共有結合型阻害剤の発見及び構造−活性相関）”Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１２年、第５５巻、ｐ．１０２１−１０４６．

【非特許文献19】Ｌｉｎｄｅｍａｎｎ，Ｉ．Ａ．Ｈｅｉｎｅ，ａｎｄ Ｇ．Ｋｌｅｂｅ．“Ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ ２ ｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｗｉｔｈ ａ ｎｏｖｅｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（新規阻害剤との複合体におけるトランスグルタミナーゼ２）”．２０１２年、ＰＤＢコード：３Ｓ３Ｐ，３Ｓ３Ｓ，３Ｓ３Ｊ．

【非特許文献20】Ｐｉｎｋａｓ，Ｄ．Ｍ．，Ｐ．Ｓｔｒｏｐ．，Ａ．Ｔ．Ｂｒｕｎｇｅｒ，ａｎｄ Ｃ．Ｋｈｏｓｌａ．“Ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ ２ ｕｎｄｅｒｇｏｅｓ ａ ｌａｒｇｅ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｃｈａｎｇｅ ｕｐｏｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ（トランスグルタミナーゼ２は活性化に際し大きな立体構造変化を受ける）”．ＰＬｏＳ Ｂｉｏｌ．２００７年、５：ｅ３２７．

【非特許文献21】Ｈａｎ，Ｂ．−Ｇ．，Ｊ．−Ｗ．Ｃｈｏ，Ｙ．Ｄ．Ｃｈｏ，Ｋ．−Ｃ．Ｊｅｏｎｇ，Ｓ．−Ｙ．Ｋｉｍ，ａｎｄ Ｂ．Ｉ．Ｌｅｅ．“Ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ ２ ｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｗｉｔｈ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｔｒｉｐｈｏｓｔａｔｅ（アデノシン三リン酸との複合体におけるヒトトランスグルタミナーゼ２の結晶構造）”．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．２０１０年、第４７巻、ｐ．１９０−１９５．

【非特許文献22】Ｌｉｕ，Ｓ．，Ｒ．Ａ．Ｃｅｒｉｏｎｅ，ａｎｄ Ｊ．Ｃｌａｒｄｙ．“Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｇｕａｎｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ−ｂｉｎｄｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｎｓａｍｉｄａｔｉｏｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ（組織トランスグルタミナーゼのグアニンヌクレオチド結合活性の構造基盤及びそのアミド基転移活性の調節）”．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２００２年、第９９巻、ｐ．２７４３−２７４７．

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明は、ピペラジンスキャフォールドを含んでなる新規なクラスのペプチドミメティック誘導体が、組織トランスグルタミナーゼなどのトランスグルタミナーゼ酵素と相互作用すること、及びそれらの活性を阻害することができるという発見に由来する。

【0007】

本発明の第１の態様によれは、式Ｉの化合物、及びその薬学的及び／又は獣医学的に許容される誘導体が提供される。

【0008】

【化1】

【0009】

［式中、
Ｒ_１は、Ｒ_４Ｃ（Ｏ）−、Ｒ_５ＯＣ（Ｏ）−、及びＲ_６Ｓ（Ｏ）_２−（ここで、「−」は、Ｒ_１置換基とピペラジン環の窒素との間の結合を示す）から選択され、
ここで、
Ｒ_４は、低級アルキル基であり、
Ｒ_５及びＲ_６は、複素環基、アラルキル基、及び低級アルキル基からなる群より選択され、
Ｒ_２は、アミノ酸の側鎖であり；かつ
Ｒ_３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７及び−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨＣＨ_２（ここで、「−」は、Ｒ_３置換基と、本発明の化合物内のアミノ酸部分の窒素との間の結合を示す）からなる群より選択され、
ここで、Ｒ_７は、ハロゲン化アルキル、アルキレンジアルキルスルホニウム、アルキレンチオイミダゾリウム、低級アルキル、低級アルケニル、エポキシド、及びアルキレンジヒドロイソオキサゾール基からなる群より選択される］

【0010】

本発明の化合物は、現在そのうちの８種が知られている（ＴＧ１−７、及び因子ＸＩＩＩ）トランスグルタミナーゼ酵素の阻害剤である。それ故、「トランスグルタミナーゼ」により、本発明者らは酵素委員会分類システム（Ｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）２．３．２．１３によって定義された通りの酵素を包含する。

【0011】

好ましい実施形態では、トランスグルタミナーゼ酵素は、組織トランスグルタミナーゼである。

【0012】

別の実施形態では、トランスグルタミナーゼ酵素は、因子ＸＩＩＩであり得る。

【0013】

トランスグルタミナーゼ、例えば組織トランスグルタミナーゼは、好ましくはヒトのものである。

【0014】

「トランスグルタミナーゼ阻害剤」により、本発明者らは、トランスグルタミナーゼ酵素のアミド基転移活性を（好ましくはインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）で）部分的又は全体的に阻害する任意の化合物を包含する。

【0015】

１つの実施形態では、本発明の化合物は、組織トランスグルタミナーゼの不可逆的阻害剤である。

【0016】

１つの実施形態では、本発明の阻害剤は、組織トランスグルタミナーゼの選択的阻害剤である。「選択的」により、本発明者らは、それが因子ＸＩＩＩ、ＴＧ１、及びＴＧ３といった他のトランスグルタミナーゼ酵素を阻害するよりも、組織トランスグルタミナーゼ（好ましくはヒトＴＧ２）をより強く阻害することを意味する。有利には、化合物は、因子ＸＩＩＩ、ＴＧ１、及びＴＧ３などの他のトランスグルタミナーゼ酵素に対するそのＩＣ_５０よりも少なくとも１桁低い、組織トランスグルタミナーゼ（好ましくはヒトＴＧ２）に対するＩＣ_５０を示す（実施例２参照）。

【0017】

用語「低級アルキル」は、直鎖又は分枝鎖の、環式又は非環式の、飽和されているＣ_１−Ｃ_２０アルキルを包含することが意図されている。Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及び／又はＲ_６である低級アルキル基は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_５アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５アルキル、Ｃ_４−Ｃ_５アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_３アルキル、及びＣ_３−Ｃ_４アルキルを包含してもよい。Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及び／又はＲ_６が表し得る好ましい低級アルキル基は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、及びＣ_５アルキルを包含する。

【0018】

用語「低級アルキル」が、シクロアルキル基、例えば、単環及び多（縮合）環、並びに平面及び非平面環構造物を含むＣ_６−Ｃ_２０シクロアルキル（炭素環）基を包含することが理解されよう。

【0019】

１つの実施形態では、「低級アルキル」基は、Ｃ_６−Ｃ_１０シクロアルキル基である。

【0020】

用語「アルキレン」は、相応に解釈される。

【0021】

用語「低級ハロゲン化アルキル」もまた、相応に解釈される。

【0022】

用語「低級アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖の、環式又は非環式の、Ｃ_２−Ｃ_２０アルケニルを包含することが意図されている。

【0023】

用語「低級アルケニル」はまた、シス及びトランス幾何異性体の双方も包含する。Ｒ_３が表し得る低級アルケニル基は、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_９アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、及びＣ_３−Ｃ_４アルケニルを包含する。Ｒ３が表し得る好ましい低級アルケニル基は、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、及びＣ_５アルケニルを包含する。

【0024】

本発明の化合物においては、Ｒ_１は、Ｒ_４Ｃ（Ｏ）−、Ｒ_５ＯＣ（Ｏ）−、及びＲ_６Ｓ（Ｏ）_２−（ここで、「−」は、Ｒ_１がそれに結合する、ピペラジン環の窒素への結合を示す）から選択され、ここで、Ｒ_４は、低級アルキル基であり、かつＲ_５及びＲ_６は、複素環基、アラルキル基、及び低級アルキル基からなる群より選択される。

【0025】

それ故、１つの実施形態では、Ｒ_１はＲ_４Ｃ（Ｏ）−である。

【0026】

１つの実施形態では、Ｒ_４は、シクロへキシル基（６〜２０個の炭素を含んでなる平面環又は縮合環など）である。

【0027】

例えば、Ｒ_４は、以下の構造のアダマンチル置換基であり得る。

【0028】

【化2】

【0029】

（ここで、破線は、Ｒ_４がそれに結合する、式Ｉの化合物のカルボニル基の炭素への結合を表す）

【0030】

別の実施形態では、Ｒ_１は、Ｒ_５ＯＣ（Ｏ）−であり、ここでＲ_５は、複素環基、アラルキル基、又は低級アルキル基である。

【0031】

「複素環」により、本発明者らは、窒素又は酸素などの少なくとも１つの非炭素原子を含んでなる炭素環構造物を包含する。１つの実施形態では、複素環基は４から９個の炭素原子を少なくとも１つの窒素原子と一緒に含んでなる（キノリル環などの）、単環又は多環構造（平面又は非平面）である。

【0032】

「アラルキル」により、本発明者らは、飽和、非環式低級アルキレン基を介して本発明の化合物のピペラジン環へ結合された、アリール基を包含する。用語「アリール」は、フェニル及びナフチルなどの、６から１０員の炭素環式芳香族基を包含し、これらの基は、フルオロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル（即ち、アルカリール）、ＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、及びＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、低級アルキル基を表す）から選択された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

【0033】

したがって、Ｒ_５は、直鎖Ｃ_１−６アルキレン基（メチレン又はエチレン基など）により、Ｒ_５ＯＣ（Ｏ）−のエステル部分へ結合されたフェニル又はナフチル基を、含んでなるか又はそれから構成されていてもよい。

【0034】

１つの実施形態では、フェニル又はナフチル基は、式Ｒ_８ＯＯＣ−の１つ以上のエステル置換基で置換され、ここで、Ｒ_８は、低級アルキル基（メチル、エチル、プロピル、又はブチル基など）である。

【0035】

例えば、Ｒ_５は下記からなる群より選択され得る。

【0036】

【化3】

【0037】

（ここで、破線は、Ｒ_１がそれに結合する、式Ｉの化合物のカルボニル基の炭素への結合を表す）

【0038】

さらなる実施形態では、Ｒ_５は、直鎖又は分枝鎖の、環式又は非環式であり得る低級アルキル基である。

【0039】

したがって、Ｒ_５は、−ＣＲ_９（Ｒ_１０）（Ｒ_１１）であってもよく、ここで、Ｒ_９、Ｒ_１０、及びＲ_１１は、各々独立してメチル又はエチル基である。

【0040】

例えば、Ｒ_１は

【0041】

【化4】

【0042】

（ここで、破線は、Ｒ_１がそれに結合する、式Ｉの化合物のカルボニル基の炭素への結合を表す）であり得る。

【0043】

さらなる実施形態では、Ｒ_５は、アダマンチル環などのシクロアルキル基を含んでなる。

【0044】

例えば、Ｒ_５は：

【0045】

【化5】

【0046】

（ここで、破線は、Ｒ_５がそれに結合する、式Ｉの化合物のカルボニル基の炭素への結合を表す）であり得る。

【0047】

さらなる実施形態では、Ｒ_１は、Ｒ_６Ｓ（Ｏ）_２−であり、ここで、Ｒ_６は、複素環基、アラルキル基、又は低級アルキル基である。

【0048】

例えば、Ｒ_６は、複素環基、アラルキル基、又は低級アルキル基（Ｒ_５について上記に開示された通りの）であり得る。

【0049】

１つの実施形態では、Ｒ_６は、フェニル又はナフチル基などのシクロアルキル基を、含んでなるか又はそれから構成され得る。

【0050】

したがって、１つの実施形態において、Ｒ_１は：

【0051】

【化6】

【0052】

（ここで、破線は、Ｒ_１がそれに結合する、式Ｉの化合物のピペラジンの窒素原子への結合を表す）などの、ダンシル基であり得る。

【0053】

本発明の化合物は、そのＲ_２がアミノ酸側鎖を構成する、中央のアミノ酸部分を含んでなる。

【0054】

したがって、Ｒ_２は、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンからなる群より選択される、天然産の、タンパク質構成アミノ酸の側鎖であり得る。

【0055】

しかしながら、１つの実施形態では、Ｒ_２は、芳香族性ではない。例えば、１つの実施形態では、Ｒ_２は、フェニルアラニン及び／又はチロシンの側鎖ではない。

【0056】

Ｒ_２がそれに結合する炭素原子が、立体異性を示し得ることが理解されよう。例えば、化合物のこの部分は、Ｌ−アミノ酸（Ｌ−アラニンなど）に相当し得る。或いはまた、化合物のこの部分は、Ｄ−アミノ酸（Ｄ−アラニンなど）に相当し得る。

【0057】

１つの実施形態では、Ｒ_２は、水素（即ち、グリシンの「側鎖」）、及びアルキル基（即ち、アラニン、イソロイシン、ロイシン、及びバリンの側鎖）からなる群より選択される。例えば、Ｒ_２は、メチル基（即ち、アラニンのアミノ酸コア）であり得る。

【0058】

Ｒ_３は、本発明の化合物のアミノ酸コアへ、そのアミノ酸部分の窒素を介して結合された置換基である。

【0059】

Ｒ_３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、及び−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨＣＨ_２からなる群より選択され、ここで、
Ｒ_７は、ハロゲン化アルキル、アルキレンジアルキルスルホニウム、アルキレンチオイミダゾリウム、低級アルキル、低級アルケニル、エポキシド、及びアルキレンジヒドロイソオキサゾール基からなる群より選択される。

【0060】

それ故、１つの実施形態では、Ｒ_３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７である。

【0061】

１つの実施形態では、Ｒ_７は、ハロゲン化低級アルキル基である。

【0062】

「ハロゲン化物」により、本発明者らはフッ化物（Ｆ⁻）、塩化物（Ｃｌ⁻）、臭化物（Ｂｒ⁻）、及びヨウ化物（Ｉ⁻）を包含する。

【0063】

したがって、低級アルキルは、直鎖又は分枝鎖のＣ_１−Ｃ_５アルキルであり、またハロゲン化物は、臭化物又は塩化物であり得る。

【0064】

例えば、Ｒ_７は：

【0065】

【化7】

【0066】

（ここで、破線は、Ｒ_７がそれに結合する、カルボニル基の炭素への結合を表す）であり得る。

【0067】

代わりの実施形態では、Ｒ_７は、アルキレンジアルキルスルホニウム基であり、ここで、アルキレン及びアルキル基は、それぞれ低級アルキレン及びアルキル（直鎖又は分枝鎖のＣ_１−Ｃ_５アルキレン又はアルキルなど）である。

【0068】

例えば、Ｒ_７は：

【0069】

【化8】

【0070】

（ここで、破線は、Ｒ_７がそれに結合する、カルボニル基の炭素への結合を表す）であり得る。

【0071】

さらなる代わりの実施形態では、Ｒ_７は、アルキレンチオイミダゾリウム基であり、これは、１つ以上の低級アルキル基（直鎖又は分枝鎖のＣ_１−Ｃ_５アルキルなど）で置換され得る。

【0072】

例えば、Ｒ_７は：

【0073】

【化9】

【0074】

（ここで、破線は、Ｒ_７がそれに結合する、カルボニル基の炭素への結合を表す）であり得る。

【0075】

さらなる代わりの実施形態では、Ｒ_７は、低級アルキル基である。

【0076】

例えば、Ｒ_３は、−ＣＨ_３（ここで、「−」は、Ｒ_７がそれに結合する、カルボニル基の炭素への結合を表す）であり得る。

【0077】

さらなる代わりの実施形態では、Ｒ_７は、低級アルケニル基である。

【0078】

例えば、Ｒ_７は：

【0079】

【化10】

【0080】

（ここで、破線は、Ｒ_７がそれに結合する、カルボニル基の炭素への結合を表す）であり得る。

【0081】

さらなる代わりの実施形態では、Ｒ_７は、エポキシド基である。

【0082】

さらなる代わりの実施形態では、Ｒ_７は、アルキレン３−ハロ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール基（例えば、メチレン３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール基）である。

【0083】

さらなる代わりの実施形態では、Ｒ_７は、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨＣＨ_２（ここで、「−」は、Ｒ_３がそれに結合する、本発明の化合物の窒素への結合を表す）である。

【0084】

したがって、Ｒ_３は、ビニルスルホンアミド基を（Ｒ_３がそれに結合する、本発明の化合物の−ＮＨ−部分と一緒に）を形成する。

【0085】

本発明の種々の化合物が、トランスグルタミナーゼ酵素を異なる強さで阻害し得ることが理解されよう。

【0086】

好ましい実施形態では、化合物は、ヒト組織トランスグルタミナーゼに関し、１００μＭ未満、例えば、５０μＭ、４０μＭ、３０μＭ、２０μＭ、１０μＭ、５μＭ、４μＭ、３μＭ、２μＭ未満、又は１μＭ未満のＩＣ５０を示す（方法については実施例２参照）。

【0087】

本発明の代表的な化合物は、表１から３に示される（以下の実施例２参照）。

【0088】

しかしながら、１つの実施形態では、化合物は、ＥＢ１−３４、ＥＢ１−４５、
ＥＢ１−１０４、ＥＢ１−１０５、ＥＢ１−１２７、ＥＢ１−１３１、ＥＢ１−１２６、
又はＥＢ１−１３０ではない。

【0089】

当業者には、塩及び溶媒和物といった、式Ｉの化合物の薬学的に及び／又は獣医学的に許容される誘導体もまた、本発明の範囲内に包含されることが理解されよう。列挙され得る塩は：酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸を用いて、カルボン酸を用いて、又は有機スルホン酸を用いて生成された塩；塩基付加塩；塩基を用いて生成された金属塩、例えば、ナトリウム及びカリウム塩を包含し得る。

【0090】

したがって、式Ｉの化合物は、対アニオンにより相殺され得る。代表的な対アニオンは、限定するものではないが、ハロゲン化物（例えば、フッ化物、塩化物、及び臭化物）、硫酸塩（例えば、デシル硫酸塩）、硝酸塩、過塩素酸塩、スルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩）、及びトリフルオロ酢酸塩を包含する。他の適当な対アニオンは、当業者に周知であろう。

【0091】

１つの実施形態では、対イオンは臭化物塩である。

【0092】

当業者には、式Ｉの化合物が互変異性を示し得ることが理解されよう。全ての互変異性型及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。

【0093】

式Ｉの化合物はまた、１つ以上の不斉炭素原子を含有でき、またそれ故、光学及び／又はジアステレオ異性を示し得る。ジアステレオ異性体は、通常の技術、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶を用いて分離され得る。種々の立体異性体が、通常の、例えば分別結晶又はＨＰＬＣ技術を用いた、化合物のラセミ混合物又は別の混合物の分離により単離され得る。

【0094】

別法として、所望の光学異性体は、適当な光学活性出発原料の、ラセミ化若しくはエピメリ化を引き起こさない条件下での反応によるか、又は、例えばホモキラルな酸を用いた誘導体化と、それに続く常法（例えば、ＨＰＬＣ、シリカ上でのクロマトグラフィー）によるジアステレオマーエステルの分離により製造され得る。全ての立体異性体が、本発明の範囲内に包含される。

【0095】

本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様による化合物と、薬学的に許容される賦形剤、担体、又は希釈剤とを含んでなる医薬製剤を提供する。

【0096】

化合物は、使用される特定の化合物の効力に応じて、様々な濃度で製剤され得る。好ましくは、組成物は化合物を１ｎＭと１Ｍとの間、例えば０．１μＭと１ｍＭとの間、１μＭと１００μＭ、５μＭと５０μＭとの間、１０μＭと５０μＭとの間、２０μＭと４０μＭとの間、及び任意選択により約３０μＭの濃度で含んでなる。エクスビボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）及びインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）の適用には、組成物はより低濃度の、例えば０．００２５μＭと１μＭとの間の、修飾オステオポンチンポリペプチドを含んでなり得る。

【0097】

賦形剤、担体、又は希釈剤は、意図された投与経路及び標準的薬学のプラクティスを考慮して選択されよう（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ著、“Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（薬学の化学と実践）”、米国、第１９版、Ａｌｆｏｎｓｏ Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９９５年、参照；これは、参考として本明細書に援用される）。

【0098】

「薬学的許容される」により、賦形剤、担体、又は希釈剤が、非毒性、無菌、及び発熱物質フリーであることが包含される。

【0099】

適当な薬学的に許容される担体は、薬剤学の技術分野において周知である。担体は、本発明の化合物と適応性であること、及びその受容者に対し有害ではないという意味で「許容される」べきである。典型的には、担体は、無菌で病原体フリーの、水又は食塩水である；しかしながら、他の許容される担体も使用され得る。それ故、「薬学的に許容される担体」及び「薬学的に許容される賦形剤」は、担体としてのみ作用することが意図され、即ち、それ自体が生物活性をもつことが意図されていない、製剤の一部を形成するのに使用される任意の化合物を包含する。薬学的に許容される担体又は賦形剤は、一般に安全で、非毒性であり、かつ生物学的にも別の点でも好ましくないものではない。本明細書において使用される通りの薬学的に許容される担体又は賦形剤は、かかる担体又は賦形剤の、１つ及び２つ以上の双方を包含する。

【0100】

賦形剤は、１つ以上の炭水化物、ポリマー、脂質、及び鉱物であり得る。炭水化物の例は、ラクトース、スクロース、マンニトール、及びシクロデキストリンを包含し、これらは、例えば、凍結乾燥を促進するために組成物へ添加される。ポリマーの例は、デンプン、セルロースエーテル、セルロースカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、アルギネート、カラギーナン、ヒアルロン酸及びその誘導体、ポリアクリル酸、ポリスルホネート、ポリエチレングリコール／ポリエチレンオキシド、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー、種々の加水分解度のポリビニルアルコール／ポリビニルアセテート、及びポリビニルピロリドン（分子量の異なる全ての）であり、これらは例えば、粘度調節のため、生物接着を達成するため、又は化学的及びタンパク質分解的な分解から脂質を保護するために、組成物へ添加される。脂質の例は、脂肪酸、リン脂質、モノ−、ジ−、及びトリグリセリド、セラミド、スフィンゴ脂質及び糖脂質（アシル鎖長及び飽和の異なる全ての）、卵レシチン、大豆レシチン、水素化された卵及び大豆レシチンであり、これらはポリマーと同様の理由で組成物へ添加される。鉱物の例は、タルク、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、及び酸化チタンであり、これらは液体貯留の低減、又は有利な色素特性などの利益を得るべく添加される。

【0101】

用語「希釈剤」は、医薬品のペプチドを希釈する目的をもつ、水性又は非水性の溶液を意味することが意図されている。希釈剤は、１つ以上の食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、又は油（ベニバナ油、コーン油、落花生油、綿実油、又はゴマ油などの）であり得る。

【0102】

希釈剤はまた、バッファとしても機能し得る。用語「バッファ」は、ｐＨを安定化する目的で酸−塩基混合物を含有する、水性溶液を意味することが意図されている。バッファの例は、Ｔｒｉｚｍａ、Ｂｉｃｉｎｅ、Ｔｒｉｃｉｎｅ、ＭＯＰＳ、ＭＯＰＳＯ、ＭＯＢＳ、Ｔｒｉｓ、Ｈｅｐｅｓ、ＨＥＰＢＳ、ＭＥＳ、リン酸塩、炭酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ホウ酸塩、ＡＣＥＳ、ＡＤＡ、酒石酸塩、ＡＭＰ、ＡＭＰＤ、ＡＭＰＳＯ、ＢＥＳ、ＣＡＢＳ、カコジル酸塩、ＣＨＥＳ、ＤＩＰＳＯ、ＥＰＰＳ、エタノールアミン、グリシン、ＨＥＰＰＳＯ、イミダゾール、イミダゾール乳酸、ＰＩＰＥＳ、ＳＳＣ、ＳＳＰＥ、ＰＯＰＳＯ、ＴＡＰＳ、ＴＡＢＳ、ＴＡＰＳＯ、及びＴＥＳである。

【0103】

本発明の第２の態様による製剤は、単位剤形の形態で便利に提供され得、また薬剤学の技術分野において周知の任意の方法により調製され得る。かかる方法は、活性成分（即ち、本発明の第１の態様による化合物）を、１つ以上の副成分を構成する担体と混ぜ合せる工程を包含する。一般に、製剤は、活性成分を液体担体若しくは微粉状固体担体又は双方と、均一に及び均質に混合すること、及び次に、必要に応じて生成物を成形することにより調製される。

【0104】

経口投与に適した本発明による製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤、又は錠剤などの個別の単位として；粉末又は顆粒として；水性液体若しくは非水性液体中の、溶液若しくは懸濁液として；又は、水中油液体型エマルジョン若しくは油中水液体型エマルジョンとして提供され得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤、又はペーストとしても提供され得る。当業者には、経口投与用の化合物が、好ましくは消化管内で保護されかつ生体吸着を可能にするよう製剤されるべきであることが理解されよう。

【0105】

好ましい単位剤形は、一日用量若しくは単位、一日サブ用量、又はその適宜分割用量の、活性成分を含有するものである。

【0106】

非経口投与に適した製剤は、抗酸化剤、バッファ、静菌剤、及び製剤を指定受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る、水性及び非水性の無菌注射溶液；及び、沈殿防止剤と増粘剤とを包含し得る、水性及び非水性の無菌懸濁液を包含する。製剤は、単位用量又は多用量用の容器、例えば、密封されたアンプル及びバイアル中で提供され得、また使用直前に無菌の液体、例えば注射用水を添加することのみを要する、フリーズドライ（凍結乾燥）された状態で保存され得る。即時調合注射液及び懸濁液は、既に記載されたような無菌の粉末、顆粒、及び錠剤から調製され得る。

【0107】

眼の疾患及び症状の治療用には、化合物は、常法を用いて、眼への適用に適した医薬組成物として製剤され得る。したがって、医薬組成物は、眼局所使用のための、例えば、水性点眼剤、油性点眼剤、眼軟膏、アイローション、オキュサート、ハイドロゲルコンタクトレンズ、コラーゲンシールド、及び眼科用ロッドであり得る。

【0108】

眼用の局所組成物は、典型的には４．５から８．０の範囲のｐＨを有する。眼用組成物はまた、眼及び眼組織の房水に適合する浸透価をもつべく製剤されねばならない。かかる浸透価は、一般に、水１キログラム当たり約２００から約４００ミリオスモル（「ｍＯｓｍ／ｋｇ」）の範囲内であるが、好ましくは約３００ｍＯｓｍ／ｋｇである。

【0109】

なお別の実施形態では、本明細書に記載された通りのＴＧａｓｅ阻害剤化合物は、制御放出システムにおいて送達され得る。例えば、ポンプが使用され得る（Ｌａｎｇｅｒ、上記；Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１９８７年、第１４巻、ｐ．２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ、１９８０年、第８８巻、ｐ．５０７；Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９８９年、第３２１巻、ｐ．５７４参照；これらの開示は参考として本明細書に援用される）。

【0110】

別の実施形態では、ポリマー材料が使用され得る（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（編）、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ、１９７４年；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，Ｓｍａｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ（共編）、Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８４年；Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ，Ｊ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８３年、第２３巻、ｐ．６１参照；また、Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８５年、第２２８巻、ｐ．１９０；Ｄｕｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、１９８９年、第２５巻、ｐ．３５１；Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．、１９８９年、第７１巻、ｐ．１０５、も参照；これらの開示は参考として本明細書に援用される）。

【0111】

当業者には、本発明の化合物が、抗炎症剤、局所麻酔剤、及び抗生物質などの、１つ以上の付加的な活性剤を含んでなり得ることが理解されよう。

【0112】

本発明の第３の態様は、本発明の第１の態様による化合物を作製するための方法であって、以下の工程：
（ａ）ｐ−ニトロフェニルカルボネートの合成；
（ｂ）ｐ−ニトロフェニルカルボネートのピペラジンをアルキル化して、ピペラジンカルボキシレートを生成すること；
（ｃ）ピペラジンカルボキシレートのペプチドカップリング；及び
（ｄ）工程（ｃ）の生成物のカルバメート脱保護、
を含んでなる、該方法を提供する。

【0113】

１つの実施形態では、方法はさらに、工程（ｄ）の生成物をアクリルアミド誘導体化する工程（ｅ）を含んでなる。

【0114】

別の実施形態では、方法はさらに、工程（ｄ）の生成物をアセチル化する工程（ｅ）を含んでなる。

【0115】

別の実施形態では、方法はさらに、工程（ｄ）の生成物のジアルキルスルホニウム塩を生成する工程（ｅ）を含んでなる。

【0116】

別の実施形態では、方法はさらに、工程（ｄ）の生成物のビニルスルホンアミドを生成する工程（ｅ）を含んでなる。

【0117】

本発明の化合物を生成するための適当な合成経路のさらなる詳細は、実施例１に提供される。

【0118】

本発明の第４の態様は、医薬において使用するための本発明の第１の態様による化合物を提供する。

【0119】

本発明の第５の態様は、トランスグルタミナーゼ阻害剤を用いた治療に反応性である疾患又は症状の、治療又は予防において使用するための、本発明の第１の態様による化合物を提供する。

【0120】

例えば、疾患又は症状は、組織トランスグルタミナーゼ（ＴＧ２）の阻害剤を用いた治療に反応性であり得る。

【0121】

１つの実施形態では、疾患又は症状は、血管新生阻害剤を用いた治療に反応性である。それ故、本発明の化合物は、血管新生、特に病的血管新生（即ち、疾患又は障害に関連した新生血管新生；Ｃｈｕｎｇ ＆ Ｆｅｒｒｅｒａ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ． Ｂｉｏｌ．、２０１１年、第２７巻、ｐ．５６３−５８４参照；この開示は参考として本明細書に援用される）を阻害するべく使用され得る。

【0122】

「血管新生を阻害する」により、本発明者らは、化合物の投与がインビボの新しい血管の形成を、少なくとも部分的に低減できることを意味する。したがって、化合物はインビボの血管新生を、化合物の不在下での血管新生レベルに比較して少なくとも１０％まで、例えば少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上まで阻害し得る。阻害が、化合物の反復された（即ち慢性的な）投与を必要とし得ることが理解されよう。

【0123】

さらなる実施形態においては、疾患又は症状は、線維症（嚢胞性線維症など）、瘢痕化、神経変性性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン病、及びパーキンソン病など）、自己免疫疾患（多発性硬化症及びセリアック病など）、血栓症、増殖性障害（癌など）、ＡＩＤＳ、乾癬、及び炎症（慢性炎症性疾患など）からなる群より選択される。

【0124】

例えば、疾患又は症状は、線維症（嚢胞性線維症など）であり得る。

【0125】

或いはまた、疾患又は症状は、神経変性性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン病、及びパーキンソン病など）であり得る。

【0126】

さらなる別の実施形態では、疾患又は症状は、自己免疫疾患（多発性硬化症及びセリアック病など）であり得る。

【0127】

１つの実施形態では、疾患又は症状は、病的血管新生に関連する。「病的血管新生に関連した疾患又は症状」により、本発明者らは、血管新生の部分的又は完全な阻害が患者に薬効を提供するようにする（例えば、１つ以上の症状を軽減する、及び／又は、疾患若しくは症状の進行を遅くする若しくは防止する）異常な、或いはその他の望ましくない血管新生が起こる疾患又は症状を意味する。

【0128】

例えば、疾患又は症状は、血管腫、乾癬、カポジ肉腫、眼の血管新生、リウマチ様関節炎、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化症、並びに腫瘍増殖及び転移からなる群より選択され得る。

【0129】

１つの実施形態では、疾患又は症状は癌であり得る。

【0130】

例えば、癌は、固形腫瘍（前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、膀胱癌、脳／ＣＮＳ癌、子宮頸癌、食道癌、胃癌、頭部／頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、リンパ腫、卵巣癌、すい臓癌、及び肉腫など）に関連し得る。

【0131】

さらなる実施形態では、疾患又は症状は、網膜及び／又は脈絡膜の疾患又は障害などの、眼性のものである。

【0132】

したがって、疾患又は症状は網膜症であり得る。

【0133】

例えば、疾患又は症状は、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症、鎌状赤血球網膜症、分枝及び中心網膜静脈閉塞症、及び網膜外傷からなる群より選択され得る。

【0134】

或いはまた、疾患又は症状は、慢性炎症又は感染症（例えば、血管形成を生じる結果となる眼表面のＨＳＶ感染）、角膜瘢痕、損傷修復、翼状片、及び血管新生緑内障（即ち、光彩上及び前房隅角内への血管増殖；ｒｏｂｅｏｓｉｓ ｉｒｉｄｉｓ）からなる群より選択され得る。

【0135】

さらなる実施形態では、疾患又は症状は、因子ＸＩＩＩの阻害剤による治療に対し反応性であり得る。例えば、疾患又は症状は、フィブリンクロットの形成に関連づけられ得る。

【0136】

関連する本発明の第５の態様は、トランスグルタミナーゼ（組織トランスグルタミナーゼ又は因子ＸＩＩＩなど）の阻害剤による治療に反応性である疾患又は症状の、治療又は予防のための医薬品の調製における、本発明の第１の態様による化合物の使用を提供する。

【0137】

それに対し化合物が使用され得る適当な疾患及び症状は、本発明の第４の態様に関連して上記に定義されている。

【0138】

例えば、疾患又は症状は、線維症（嚢胞性線維症など）、瘢痕化、神経変性性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン病、及びパーキンソン病など）、自己免疫疾患（多発性硬化症及びセリアック病など）、血栓症、増殖性障害（癌など）、ＡＩＤＳ、乾癬、及び炎症（慢性炎症性疾患など）からなる群より選択され得る。

【0139】

関連する本発明の第６の態様は、トランスグルタミナーゼ阻害剤による治療を必要とする患者の治療方法であって、本発明の第１の態様による化合物、又は本発明の第２の態様による医薬製剤を前記患者に投与することを含んでなる、該方法を提供する。

【0140】

化合物が、トランスグルタミナーゼ活性を（少なくとも部分的に）阻害するための治療上有効な量で投与されるべきであることが理解されよう。本明細書で使用されるとき、「治療上有効な量」又は「有効な量」又は「治療上有効」とは、所与の症状及び投与レジメンに関し、治療効果（トランスグルタミナーゼ活性の阻害による）を提供する量を指す。これは、必要な添加剤及び希釈剤、即ち担体又は投与ビヒクル、と組合せて、所望の治療効果を提供するべく計算された、本発明の化合物の所定の量である。さらに、患者の活性、機能、及び応答における、臨床上有意な欠陥を、低減及び最も好ましくは防止するために充分な量を意味することが意図される。或いはまた、治療上有効な量は、臨床上有意な症状の改善を患者において引き起こすのに充分な量である。当業者には理解される通り、化合物の量は、その比活性に応じて変化し得る。適当な投薬量は、必要な希釈剤と組合せて所望の治療効果を生じるべく計算された、活性組成物の所定の量を含有し得る。本発明の組成物の製造のための方法及び使用において、治療上有効な量の活性成分が提供される。治療上有効な量は、通常の技術の医学及び獣医学の従事者により、年齢、体重、性別、症状、合併症、他の疾患などといった患者の特徴に基づき、当該技術分野において周知の通り決定され得る。

【0141】

化合物がそれに使用され得る適当な疾患及び症状は、本発明の第４の態様に関連して上記に特定されている。

【0142】

好ましくは、本発明の第１の態様による化合物、又は本発明の第２の態様による医薬製剤は、ｔＴＧａｓｅ媒介タンパク質修飾（即ち、架橋）を、少なくとも部分的に阻害するのに充分な量で投与される。さらに好ましくは、化合物又は製剤は、ｔＴＧａｓｅ媒介タンパク質架橋を、少なくとも１０％、例えば、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％まで阻害するために充分な量で投与される。最も好ましくは、化合物又は製剤は、ｔＴＧａｓｅ媒介タンパク質架橋を完全に阻害するのに充分な量で投与される。

【0143】

ＴＧａｓｅ媒介タンパク質修飾は、当業者に周知の方法により測定され得る。例えば、体液中のイソジペプチドε（γ−グルタミル）リジンの検出は、このタンパク質の架橋を包含する疾患における、架橋頻度の間接的な測定として使用され得る。それ故、体液中のイソジペプチドの減少は、低減されたタンパク質架橋の間接的な測定を提供する（Ｎｅｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｎｅｒｖａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２００２年、第１４巻、ｐ．１８３参照）。

【0144】

別法として、組織生検を行い、そして例えば、材料をタンパク質分解消化した後イオン交換若しくは逆相ＨＰＬＣにより（Ｇｒｉｆｆｉｎ ＆ Ｗｉｌｓｏｎ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９８４年、第５８巻、ｐ．３７−４９）、又は生検切片を染色し、かつ免疫組織化学によって分析することにより（Ｓｋｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００１年、第８１巻、ｐ．７０５−７１６）分析され得る。

【0145】

さらなる実施形態では、化合物又は製剤は、血管新生を少なくとも部分的に阻害するのに充分な量で投与される。

【0146】

例えば、患者は、線維症（嚢胞性線維症など）、瘢痕化、神経変性性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン病、及びパーキンソン病など）、自己免疫疾患（多発性硬化症及びセリアック病など）、血栓症、増殖性障害（癌など）、ＡＩＤＳ、乾癬、及び炎症（慢性炎症性疾患など）からなる群より選択される疾患又は症状をもつか、又はそれらを発症するリスクにあり得る。

【0147】

当業者には、治療が予防的及び／又は治療的であり得ることが理解されよう。例えば、本発明の化合物及び製剤は、治療される患者における疾患／障害の開始を、遅らせるか又は防止するべく使用され得る。別法として、又は加えて、本発明の化合物及び製剤は、治療される患者における疾患／障害の症状を、低減するか又は根絶するべく使用され得る。

【0148】

当業者にはさらに、本発明の第１及び第２の態様の化合物又は製剤が、それぞれ当該技術分野において既知の又は開発された、任意の経路により投与され得ることが理解されよう。例えば、化合物又は製剤は、非経口的注射（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）、経口的、又は局所的に投与され得る。

【0149】

１つの実施形態では、化合物又は製剤は、全身的に、例えば静脈内へ投与される。或いはまた、化合物又は製剤は、局所的に、例えば、ＴＧａｓｅ媒介タンパク質修飾がそこで阻害されるべき標的部位に又はその付近に投与される。

【0150】

本発明による化合物又は製剤を用いた治療は、単回投与又は一定期間にわたる複数回投与から構成できる。有利には、化合物又は製剤は反復投与される。

【0151】

本発明の化合物又は製剤はまた、化合物又は製剤を必要な部位、例えば固形腫瘍の近辺へ直接放出する、外科的に移植された装置により投与され得る。

【0152】

当業者には、本発明の化合物が任意の哺乳類の治療に使用され得ることが理解されよう。好ましくは、患者はヒトである。或いはまた、患者はイヌ、ネコ、ウマ、又は他の家畜若しくは農耕用哺乳類であり得る。

【0153】

本発明のさらなる態様は、移植臓器の拒絶反応を防止又は処置するための方法であって、該臓器を本発明の第１の態様の化合物、又は本発明の第２の態様の製剤と接触させることからなる、該方法を提供する。それ故、本発明は、移植臓器の拒絶反応を防止又は処置するための医薬の調製における、本発明の第１の態様による化合物の使用を提供する。

【0154】

１つの実施形態では、臓器は心臓、肺、腎臓、又は肝臓である。

【0155】

したがって、臓器は腎臓であり得る。移植されるべき腎臓は、しばしば、組織トランスグルタミナーゼ及び場合によっては別のトランスグルタミナーゼの、多少のアップレギュレーションを示す。さらに、移植後に拒絶される腎臓は、しばしば過剰の瘢痕化と、トランスグルタミナーゼ活性及び架橋のアップレギュレーションとを示す（Ａｂｏ−Ｚｅｎａｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２００１年、第１２巻、ｐ．４４５４Ａ）。かかる組織変性及びそれに続く臓器拒絶は、腎臓（又は他の臓器）をトランスグルタミナーゼ阻害剤で処置することにより防止され得る。

【0156】

化合物又は製剤が、臓器移植の前、移植中、及び／又は移植後に送達され得ることが理解されよう。したがって、１つの実施形態では、臓器は移植前に、例えば、本発明の第１の態様による化合物を含有する溶液を用いた潅流及び／又は薬浴により処置される。

【0157】

別の実施形態では、臓器は、患者への移植中、及び／又は移植後に処置される。有利には、化合物又は製剤は、移植部位又はその付近に、例えば局所投与により送達される。

【0158】

本発明のいくつかの態様を具現化する、好ましい非限定的例が、以下の図面を参照して次に記載される。

【図面の簡単な説明】

【0159】

【図1】本発明の代表的なＴＧａｓｅ阻害剤化合物の、細胞内組織トランスグルタミナーゼ（ＴＧ２）活性に対する効果を示す図である。３つの試験化合物は、アクリルアミドベースのＲ３「弾頭基」を含んでなり（１−１５５、１−１８０、及び２−１６）、３つの試験化合物はスルホンアミドベースのＲ３「弾頭基」を含んでなる（１−１５９、１−１７８、及び２−１８）。

【実施例】

【0160】

実施例１−本発明の代表的な化合物の合成
分析方法
赤外線（ＩＲ）スペクトルは、ＩＤ５ Ｄｉａｍｏｎｄ ＡＴＲアクセサリを具備したＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｎｉｃｏｌｅｔ ｉＳ５ ＦＴ−ＩＲ赤外分光光度計で記録した。シグナル強度を以下のように略記した：弱い（ｗ）、中程度（ｍ）、及び強い（ｓ）。

【0161】

^１Ｈ ＮＭＲ及び^１３Ｃ ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ２５０（それぞれ２５０．１３１ＭＨｚ及び６２．８９５ＭＨｚで）により、ＣＤＣｌ_３及びＤＭＳＯ中で、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で記録され、結合定数はヘルツ［Ｈｚ］の単位で記録される。多重度は、以下の通り略記した：一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、五重線（ｐ）、六重線（ｓｘ）、七重線（ｓｐ）、見かけ上の一重線（ａｓ）、見かけ上の二重線（ａｄ）、見かけ上の三重線（ａｔ）。

【0162】

低分解能質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ−ＬＣＴ Ｐｒｅｍｉｅｒを用いて記録した。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＬＴＱ Ｏｒｂｉｔｒａｐ ＸＬを用いて、ＥＰＳＲＣ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｓｗａｎｓｅａ（英国）において記録した。

【0163】

融点は、Ｐｔ１００／ＲＴＤ温度センサを具備したＲｅｉｃｈｅｒｔ−Ｊｕｎｇ Ｔｈｅｒｍｏ Ｇａｌｅｎ−Ｈｏｔ Ｓｔａｇｅ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅを用いて記録した。

【0164】

フラッシュクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ ４０−７０ｎＭ（２３０−４００メッシュ）シリカゲル上で、窒素圧下で実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル ６０ Ｆ２５４プレコートプレート上で行なった。可視化は、紫外線（λ＝２５４／３６５ｎｍ）を用いて、また必要に応じて過マンガン酸カリウムのエタノール溶液を用いて行なった。

【0165】

合成経路の概要
（ａ）カルバメート中間体合成のための一般的スキーム

【0166】

【化11】

【0167】

（ｂ）アミン前駆体合成のための一般的スキーム

【0168】

【化12】

【0169】

（ｃ）最終誘導体の合成のための一般的スキーム

【0170】

【化13】

【0171】

（ｄ）最終誘導体の合成

【0172】

【化14】

【0173】

ｐ−ニトロフェニル−カルボネート合成のための一般的な方法（Ａ）
窒素雰囲気下で、Ｎ−メチルモルホリン（１．６当量）を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の対応するアルコール（１当量、３ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。混合物を０℃に冷却し、続いてＤＣＭ（５ｍｌ）中のｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（１．５当量）の溶液を徐々に添加し、混合物を０℃で、出発材料が完全に消費されるまで（通常１−２時間）激しく撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（７５ｍｌ）で希釈し、次に炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、３ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。回収された有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、溶媒を真空下で蒸発させた。

【0174】

（ａ）メチル４−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシメチル］ベンゾエート（１ｂ）

【0175】

【化15】

【0176】

一般的なプロトコールに従って得られた粗生成物を、メタノールで、次いでジエチルエーテルで洗浄し、さらに減圧下に乾燥させて、痕跡量の溶媒を除去した。C₁₆H₁₃NO₇; 収率 88%; 白色固体; m.p. 95-96°C; M = 331.28 g/mol; IR (ATR): ν = 1763 (s), 1706 (s), 1527 (s), 1448 (m), 1430 (m), 1281 (m), 1208 (m-s), 980 (m), 853 (m-s), 753 (s) cm ^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 8.28 (d, J =9.2 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.93 (s, 3H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 166.7 (C_q), 155.5 (C_q), 152.5 (C_q), 145.6 (C_q), 139.2 (C_q), 130.8 (C_q), 130.2 (2CH), 128.2 (2CH), 125.5 (2CH), 121.9 (2CH), 70.2 (CH₂), 52.4 (CH₃); MS: m/z = 354 [M + Na]⁺;

【0177】

（ｂ）２−ナフチルメチル（４−ニトロフェニル）カルボネート（１ｃ）

【0178】

【化16】

【0179】

一般的なプロトコールに従って得られた粗生成物を、メタノールで、次いでジエチルエーテルで洗浄し、さらに減圧下に乾燥させて、痕跡量の溶媒を除去した。C₁₈H₁₃NO₅; 収率67%;白色固体; m.p. 151-152 °C; M = 323.30 g/mol; ; IR (ATR): ν = 1748 (s), 1524 (m), 1351 (m), 1263 (s), 1214 (s), 953 (m), 859 (m), 750 (m) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 8.31-8.24 (m, 2H), 7.92-7.84 (m, 4H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.42-7.36 (m, 2H), 5.47 (s, 2H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 155.7 (C_q), 152.6 (C_q), 145.5 (C_q), 133.6 (C_q), 133.2 (C_q), 131.7 (C_q), 128.9 (CH), 128.3 (CH), 128.3 (CH), 127.9 (CH), 126.9 (CH), 126.7 (CH), 126.0 (CH), 125.4 (2CH), 121.9 (2CH), 71.3 (CH₂); MS: m/z = 346 [M + Na]⁺;

【0180】

（ｃ）メチル６−［（４−ニトロフェニル）カルボニルオキシメチル］ナフタレン−２−カルボキシレート（１ｄ）

【0181】

【化17】

【0182】

一般的なプロトコールに従って得られた粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。C₂₀H₁₅NO₇;白色固体; 収率 88%; M = 381.34 g/mol; IR (ATR): ν = 1754 (s), 1715 (s), 1515 (s), 1384 (m), 1254 (m), 1208 (m-s), 853 (m-s), 750 (w) cm ^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 8.63 (s, 1H), 8.31-8.25 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 8.6 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (as, 1H), 7.91 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J =8.4 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.00 (s, 3H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 167.2 (C_q), 155.6 (C_q), 152.6 (C_q), 145.6 (C_q), 135.4 (C_q), 134.3 (C_q), 132.6 (C_q), 131.0 (CH), 130.3 (CH), 128.5 (CH), 128.4 (C_q), 127.8 (CH), 126.6 (CH), 126.1 (CH), 125.5 (2CH), 121.9 (2CH), 70.9 (CH₂), 52.5 (CH₃); MS: m/z = 404 [M + Na]⁺;

【0183】

（ｄ）１−アダマンチルメチル（４−ニトロフェニル）カルボネート（１ｆ）

【0184】

【化18】

【0185】

一般的なプロトコールに従って得られた粗生成物を、メタノールで、次いでジエチルエーテルで洗浄し、さらに減圧下に乾燥させて、痕跡量の溶媒を除去した。C₁₈H₂₁NO₅; 収率82 %;白色固体; m.p. 102-103 °C; M = 331.36 g/mol; IR (ATR): ν = 2913 (m), 2847 (m), 1748 (s), 1518 (s), 1342 (m-s), 1266 (m-s), 1217 (s), 856 (m), 762 (w), 729 (w) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 8.31-8.25 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 6H), 1.61 (d, J = 2.6 Hz, 6H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 155.9 (C_q), 152.9 (C_q), 145.4 (C_q), 125.4 (2CH), 121.9 (2CH), 79.1 (CH₂), 39.0 (3CH₂), 36.9 (3CH₂), 33.5 (C_q), 28.0 (3CH); MS: m/z = 354 [M + Na]⁺;

【0186】

（ｅ）２−（１−アダマンチル）エチル（４−ニトロフェニル）カルボネート（１ｇ））

【0187】

【化19】

【0188】

一般的なプロトコールに従って得られた粗生成物を、メタノールで、次いでジエチルエーテルで洗浄し、さらに減圧下に乾燥させて、痕跡量の溶媒を除去した。C₁₉H₂₃NO₅; 収率81%;白色固体; m.p. 94-95 °C; M = 345.39 g/mol; IR (ATR): ν = 2898 (m), 2841 (w), 1757 (s), 1527 (s), 1342 (s), 1260 (s), 1205 (s), 950 (m), 856 (s), 668 (m) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ8.31-8.35 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 4.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98 (as, 3H), 1.75-1.62 (m, 6H), 1.59-1.53 (m, 8H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ155.7 (C_q), 152.6 (C_q), 145.4 (C_q), 125.4 (2CH), 121.9 (2CH), 66.4 (CH₂), 42.5 (3CH₂), 42.3 (CH₂), 37.0 (3CH₂), 31.8 (C_q), 28.6 (3CH); MS: m/z = 368 [M + Na]⁺;

【0189】

ピペラジンアルキル化工程のための一般的な方法（Ｂ）
不活性雰囲気下及び０℃において、先に得られたカルボネート（１当量、１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のピペラジン（２当量）及びＴＥＡ（５当量）の溶液に添加した。混合物を室温に戻させ、一晩激しく撹拌した。出発材料が完全に消費された後、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、塩化ナトリウム（飽和水溶液、３ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。

【0190】

（ａ）（４−メトキシカルボニルフェニル）メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２ｂ）

【0191】

【化20】

【0192】

一般的なプロトコールに従って得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１）によりさらに精製して、最終誘導体を誘導した。C₁₄H₁₈N₂O₄; 収率64%;淡黄色固体; m.p. 69-70 °C; M = 278.30 g/mol; IR (ATR): ν = 3338 (w), 2950 (w), 1709 (s), 1687 (s), 1433 (s), 1423 (s), 1405 (s), 1275 (s), 1226 (s), 1129 (s), 1105 (s), 798 (m), 762 (s), 750 (s) cm ^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.49 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.84 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 1.86 (s, 1H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 166.9 (C_q), 155.2 (C_q), 142.0 (C_q), 130.0 (2CH), 129.9 (C_q), 127.5 (2CH), 66.5 (CH₂), 52.3 (CH₃), 45.9 (2CH₂), 45.1 (2CH₂); MS: m/z = 279 [M + H]⁺;

【0193】

（ｂ）２−ナフチルメチルピペラジン−１−カルボキシレート（２ｃ）

【0194】

【化21】

【0195】

一般的なプロトコールに従って得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１）によりさらに精製して、最終誘導体を誘導した。C₁₆H₁₈N₂O₂; 収率92%;白色固体; m.p. 44-45°C; M = 270.33 g/mol; IR (ATR): ν= 3259 (w), 2913 (w), 1681 (s), 1442 (m), 1417 (m), 1229 (s), 1129 (m), 1111 (m), 1084 (m), 744 (m) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ7.85-7.81 (m, 4H), 7.51-7.44 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.82 (as, 4H), 2.25 (s, 1H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ155.4 (C_q), 134.2 (C_q), 133.3 (C_q), 133.2 (C_q), 128.4 (CH), 128.1 (CH), 127.8 (CH), 127.1 (CH), 126.3 (CH), 126.3 (CH), 125.9 (CH), 67.7 (CH₂), 45.8 (2CH₂), 44.8 (2CH₂); MS: m/z = 271 [M + H]⁺;

【0196】

（ｃ）（６−メトキシカルボニル−２−ナフチル）メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２ｄ）

【0197】

【化22】

【0198】

一般的なプロトコールに従って得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１）によりさらに精製して、最終誘導体を誘導した。C₁₈H₂₀N₂O₄; 収率 85%; 白色固体; m.p. 94-95 °C; M = 328.36 g/mol; IR (ATR): ν = 3320 (w), 2950 (w), 1712 (m), 1681 (s), 1433 (m), 1287 (m), 1226 (m), 1193 (m), 1120 (m), 1075 (m), 756 (m) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 8.60 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.6 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.51 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.85 (at, J = 4.6 Hz, 4H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 167.3 (C_q), 155.3 (C_q), 137.0 (C_q), 135.5 (C_q), 132.3 (C_q), 130.9 (CH), 129.9 (CH), 128.4 (CH), 127.8 (C_q), 126.6 (CH), 126.5 (CH), 125.8 (CH), 67.1 (CH₂), 52.4 (CH₃), 46.0 (2CH₂), 45.1 (2CH₂); MS: m/z = 329 [M + H]⁺ and 351 [M + Na]⁺;

【0199】

（ｄ）１−アダマンチルメチルピペラジン−１−カルボキシレート（２ｆ）

【0200】

【化23】

【0201】

一般的なプロトコールに従って得られた粗生成物を、その後、さらに精製することなく使用した。C₁₆H₂₆N₂O₂; 収率 62%;淡黄色固体; M = 278.39 g/mol; IR (ATR): ν = 2883 (m-s), 2841 (m), 1678 (s), 1427 (s), 1232 (s), 1120 (m), 765 (m) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3.66 (s, 2H), 3.44 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.82 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.13 (s, 1H), 1.96 (as, 3H), 1.73-1.60 (m, 6H), 1.51 (d, J = 2.5 Hz, 6H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 155.9 (C_q), 75.2 (CH₂), 46.0 (2CH₂), 44.9 (2CH₂), 39.5 (3CH₂), 37.1 (3CH₂), 33.6 (C_q), 28.2 (3CH); MS: m/z = 279 [M + H]⁺;

【0202】

（ｅ）２−（１−アダマンチル）エチルピペラジン−１−カルボキシレート（２ｇ）

【0203】

【化24】

【0204】

一般的なプロトコールに従って得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）によりさらに精製して、最終誘導体を誘導した。C₁₇H₂₈N₂O₂; 収率77%; 淡黄色の油、静置して淡黄色の固体へ; m.p. 56-57 °C; M = 292.42 g/mol; IR (ATR): ν = 2895 (s), 2837 (m), 1687 (s), 1436 (s), 1232 (s), 1120 (s), 1087 (m) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 4.12 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.81 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.93 (as, 3H), 1.71-1.58 (m, 6H), 1.52-1.51 (m, 6H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 155.8 (C_q), 61.9 (CH₂), 46.0 (2CH₂), 44.9 (2CH₂), 43.0 (CH₂), 42.7 (3CH₂), 37.2 (3CH₂), 31.9 (C_q), 28.7 (3CH); MS: m/z = 293 [M + H]⁺;

【0205】

（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［４−［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチル］スルホニル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−カルバメート（２ｈ）

【0206】

【化25】

【0207】

カップリング化合物は、先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２）により精製して、標題の誘導体を得た。C₂₃H₃₂N₄O₅S; 収率 89%;淡黄色固体; m.p. 176-177 °C; M = 476.59 g/mol; IR (ATR): ν = 3287 (w), 2977 (w), 1703 (m), 1642 (s), 1339 (m), 1232 (m), 1160 (s), 1141 (s), 932 (m), 798 (s), 710 (m), 616 (m) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 7.4 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6 Hz, J = 7.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.36 (as, 1H), 3.86 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.67 - 3.63 (m, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 3.19 - 3.15 (m, 4H), 2.88 (s, 6H), 1.40 (s, 9H);¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 167.0 (C_q), 155.8 (C_q), 152.0 (C_q), 132.2 (C_q), 131.3 (CH), 131.0 (CH), 130.4 (C_q), 130.2 (C_q), 128.5 (CH), 123.3 (CH), 119.4 (CH), 115.5 (CH), 79.9 (C_q), 45.6 (CH₂), 45.5 (2CH₃), 45.4 (CH₂), 44.2 (CH₂), 42.2 (CH₂), 41.6 (CH₂), 28.4 (3CH₃); MS: m/z = 499 [M + Na]⁺;

【0208】

ペプチドカップリング工程のための一般的な方法（Ｃ）
不活性雰囲気下及び室温において、先に得られたピペラジンン（１．８５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（ＤＣＭ、１５ｍｌ）中の溶液に、連続的に：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３７ｍｍｏｌ、０．２当量）、対応するＢｏｃ−保護アミノ酸（１．８ｍｍｏｌ、１当量）、及びＮ−メチルモルホリン（５．５５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。１２時間の撹拌後、反応混合物をＤＣＭ７５ｍｌの添加により希釈し、クエン酸で（１０％水溶液、３ｘ５０ｍｌ）、次にブラインで洗浄した。続いて有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、真空下に溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望のカップリング生成物を得た。

【0209】

（ａ）ベンジル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３ａ）

【0210】

【化26】

【0211】

先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ ５／５）により精製した。C₁₉H₂₇N₃O₅; 収率95%;白色固体; m.p. 66-67 °C; M = 377.43 g/mol; IR (ATR): ν = 3329 (w), 2971 (w), 1691 (s), 1627 (m), 1527 (m), 1420 (m), 1223 (s), 1153 (m), 756 (m), 695 (m) cm ^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.40-7.32 (m, 5H), 5.48 (as, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.96 (d, J =4.4 Hz, 2H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 4H), 3.45-3.47 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 167.2 (C_q), 155.9 (C_q), 155.2 (C_q), 136.4 (C_q), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 79.9 (C_q), 67.7 (CH₂), 44.3 (CH₂), 43.7 (CH₂), 43.6 (CH₂), 42.4 (CH₂), 41.8 (CH₂), 28.5 (3CH₃); MS: m/z = 400 [M + Na]⁺

【0212】

（ｂ）（４−メトキシカルボニルフェニル）メチル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３ｂ）

【0213】

【化27】

【0214】

先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ ５／５）により精製した。C₂₁H₂₉N₃O₇; 収率 80%;白色固体; m.p. 90-91 °C; M = 435.47 g/mol; IR (ATR): ν = 2977 (w), 1703 (s), 1651 (s), 1430 (m), 1278 (m), 1223 (m), 1160 (m), 1105 (m), 1017 (m), 756 (m) cm ^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.47 (as, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.97 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 4H), 3.41-3.37 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ167.3 (C_q), 166.8 (C_q), 154.9 (C_q), 141.4 (2C_q), 130.1 (C_q), 130.0 (2CH), 127.7 (2CH), 80.0 (C_q), 67.0 (CH₂), 52.3 (CH₃), 44.3 (CH₂), 43.7 (2CH₂), 42.4 (CH₂), 41.8 (CH₂), 28.5 (3CH₃); MS: m/z = 458 [M + Na]⁺;

【0215】

（ｃ）２−ナフチルメチル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３ｃ）

【0216】

【化28】

【0217】

先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ ５／５）により精製した。C₂₃H₂₉N₃O₅; 収率91%;白色固体; m.p. 41-42°C; M = 427.49 g/mol; IR (ATR): ν = 3332 (w), 2971 (w), 1697 (s), 1645 (s), 1460 (m), 1427 (s), 1214 (s), 1160 (m), 1117 (w), 1017 (w), 747 (w) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.87-7.82 (m, 4H), 7.53-7.45 (m, 3H), 5.48 (as, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.96 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.56-3.50 (4H), 3.42-3.33 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 167.3 (C_q), 155.9 (C_q), 155.2 (C_q), 133.8 (C_q), 133.3 (C_q), 133.3 (C_q), 128.6 (CH), 128.1 (CH), 127.9 (CH), 127.5 (CH), 126.5 (CH), 126.5 (CH), 126.0 (CH), 79.9 (C_q), 67.9 (CH₂), 44.3 (CH₂), 43.7 (2CH₂), 42.4 (CH₂), 41.8 (CH₂), 28.5 (3CH₃); MS: m/z = 450 [M + Na]⁺;

【0218】

（ｄ）（６−メトキシカルボニル−２−ナフチル）メチル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３ｄ）

【0219】

【化29】

【0220】

先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５／５）により精製した。C₂₅H₃₁N₃O₇; 収率97%;白色固体; m.p. 43-44 °C; M = 485.53 g/mol; IR (ATR): ν = 3350 (w), 2974 (w), 1697 (s), 1651 (s), 1460 (m), 1423 (s), 1366 (m), 1284 (m), 1220 (m-s), 1163 (m), 762 (w) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 8.60 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.33 (s, CH₂), 3.99-3.98 (m, 5H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 4H), 3.41-3.36 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 167.3 (C_q), 155.1 (C_q), 136.4 (C_q), 135. (C_q), 132.3 (C_q), 130.9 (CH), 130.0 (CH), 128.4 (CH), 128.0 (C_q), 127.0 (CH), 126.6 (CH), 125.9 (CH), 80.0 (C_q), 67.6 (CH₂), 52.4 (CH₃), 44.3 (CH₂), 43.8 (CH₂), 43.7 (CH₂), 42.4 (CH₂), 41.8 (CH₂), 28.5 (3CH₃); MS: m/z = 508 [M + Na]⁺;

【0221】

（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［４−（アダマンタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］カルバメート（３ｅ）

【0222】

【化30】

【0223】

先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ５／５）により精製して、所望の誘導体を誘導した。C₂₂H₃₅N₃O₄;収率78 %;白色固体; m.p. 187-188 °C; M = 405.53 g/mol; IR (ATR): ν = 3423 (w), 2904 (m), 1712 (s), 1642 (s), 1615 (s), 1442 (m-s), 1399 (m), 1153 (m), 1008 (m) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 6.75 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 5.8Hz, 2H), 3.65-3.49 (m, 4H), 3.47-3.36 (m, 4H), 1.97 (as, 3H), 1.90 (as, 6H), 1.73-1.63 (m, 6H), 1.38 (s, 9H); ¹³C NMR (63 MHz, DMSO) δ 174.6 (C_q), 167.6 (C_q), 155.8 (C_q), 77.9 (C_q), 44.6 (2CH₂), 44.1 (CH₂), 41.7 (2CH₂), 40.9 (C_q), 28.4 (3CH₂), 36.0 (3CH₂), 28.2 (3CH), 27.9 (3CH₃); MS: m/z = 428 [M + Na]⁺;

【0224】

（ｆ）１−アダマンチルメチル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３ｆ）

【0225】

【化31】

【0226】

先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ５／５）により精製した。C₂₃H₃₇N₃O₅; 収率78%;白色固体; m.p. 156-157 °C; M = 435.56 g/mol; IR (ATR): ν = 3405 (w), 2907 (m), 1712 (s), 1678 (s), 1639 (s), 1475 (m-s), 1430 (s), 1229 (m-s), 1163 (m-s) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 5.48 (as, 1H), 3.97 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 4H), 3.40-3.37 (m, 2H), 1.99 (as, 3H), 1.76-1.62 (m, 6H), 1.53 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 1.45 (s, 9H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 167.3 (C_q), 155.9 (C_q), 155.7 (C_q), 79.9 (C_q), 75.6 (CH₂), 44.3 (CH₂), 43.7 (CH₂), 43.6 (CH₂), 42.4 (CH₂), 41.9 (CH₂), 39.5 (3CH₂), 37.1 (3CH₂), 33.6 (C_q), 28.5 (3CH₃), 28.1 (3CH); MS: m/z = 458 [M + Na]⁺;

【0227】

（ｇ）２−（１−アダマンチル）エチル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３ｇ）

【0228】

【化32】

【0229】

先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ５／５）により精製した。C₂₄H₃₉N₃O₅; 収率 78%;白色固体; m.p. 167-168 °C; M = 449.58 g/mol; IR (ATR): ν = 3362 (w), 2898 (m), 2844 (w), 1706 (m-s), 1687 (m-s), 1645 (s), 1463 (m), 1427 (m-s), 1217 (s), 1156 (m), 1123 (m) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 5.48 (as, 1H), 4.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 4H), 3.37-3.34 (m, 2H), 1.93 (as, 3H), 1.72-1.58 (m, 6H), 1.51 (d,J = 2.5 Hz, 6H), 1.43-1.39 (m, 11H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 167.2 (C_q), 155.9 (C_q), 155.5 (C_q), 79.9 (C_q), 62.5 (CH₂), 44.3 (CH₂), 43.6 (CH₂), 43.5 (CH₂), 42.9 (CH₂), 42.7 (3CH₂), 42.4 (CH₂), 41.9 (CH₂), 37.1 (3CH₂), 31.9 (C_q), 28.7 (3CH), 28.5 (3CH₃); MS: m/z = 472 [M + Na]⁺;

【0230】

（ｈ）ベンジル４−［（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３ｉ）

【0231】

【化33】

【0232】

先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、その後、何らさらに精製することなく使用した。C₂₀H₂₉N₃O₅;無色の粘性油; 収率90%; M = 391.46 g/mol; IR (ATR): ν = 2980 (w), 1700 (s), 1645 (s), 1423 (m), 1217 (m), 1160 (m), 1014 (m), 765 (w), 695 (w) cm ^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.39-7.32 (m, 5H), 5.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.60 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.74-3.39 (m, 8H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (d,J = 6.9 Hz, 3H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 171.6 (C_q), 155.2 (2C_q), 136.4 (C_q), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 79.9 (C_q), 67.7 (CH₂), 46.2 (CH), 45.3 (CH₂), 44.0 (CH₂), 43.7 (CH₂), 42.0 (CH₂), 28.5 (3CH₃), 19.3 (CH₃); MS: m/z = 414 [M + Na]⁺;

【0233】

（ｉ）ベンジル４−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３ｊ）

【0234】

【化34】

【0235】

先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、その後、さらに精製することなく使用した。C₂₀H₂₉N₃O₅; 無色の粘性油; 収率 90%; M = 391.46 g/mol; IR (ATR): ν = 2974 (w), 1694 (s), 1639 (s), 1433 (m), 1220 (m), 1163 (m), 1014 (m), 762 (w), 698 (w) cm ^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.40-7.30 (m, 5H), 5.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.60 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.76-3.39 (m, 8H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (d,J = 6.9 Hz, 3H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 184.8 (C_q), 171.6 (C_q), 155.2 (2C_q), 136.4 (C_q), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 79.9 (C_q), 67.7 (CH₂), 46.2 (CH), 45.3 (CH₂), 44.0 (CH₂), 43.7 (CH₂), 42.0 (CH₂), 28.5 (3CH₃), 19.5 (CH₃); MS: m/z = 414 [M + Na]⁺;

【0236】

（ｊ）ベンジル４−［（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３ｋ）

【0237】

【化35】

【0238】

先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、その後、何らさらに精製することなく使用した。C₂₆H₃₃N₃O₅;無色の粘性油; 収率97%; M = 467.56 g/mol; IR (ATR): ν = 3314 (w), 2968 (w), 1700 (s), 1636 (s), 1423 (m), 1220 (m-s), 1163 (m-s), 1011 (w-m), 750 (w), 698 (m) cm ^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.17 (m, 10H), 5.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.85-4.75 (m, 1H), 3.60-3.14 (m, 6H), 3.06-2.87 (m, 3H), 2.66-2.57 (m, 1H), 1.42 (s, 9H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 170.6 (C_q), 155.2 (C_q), 155.1 (C_q), 136.5 (C_q), 136.4 (C_q), 129.7 (2CH), 128.8 (2CH), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 127.3 (CH), 80.1 (C_q), 67.6 (CH₂), 51.1 (CH), 45.4 (CH₂), 43.4 (CH₂), 43.4 (CH₂), 41.8 (CH₂), 40.6 (CH₂), 28.5 (3CH₃); MS: m/z = 490 [M + Na]⁺;

【0239】

（ｋ）ベンジル４−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３ｌ）

【0240】

【化36】

【0241】

先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、その後、何らさらに精製することなく使用した。C₂₆H₃₃N₃O₅;無色の粘性油; 収率97%; M = 467.56 g/mol; IR (ATR): ν = 2971 (w), 1700 (s), 1633 (s), 1420 (m), 1220 (s), 1163 (s), 1011 (m), 695 (s) cm ^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.17 (m, 10H), 5.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.85-4.75 (m, 1H), 3.60-3.38 (m, 3H), 3.33-3.14 (m, 3H), 3.06-2.87 (m, 3H), 2.67-2.57 (m, 1H), 1.42 (s, 9H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 170.6 (C_q), 155.2 (C_q), 155.1 (C_q), 136.5 (C_q), 136.4 (C_q), 129.7 (2CH), 128.8 (2CH), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 127.3 (CH), 80.1 (C_q), 67.6 (CH₂), 51.1 (CH), 45.4 (CH₂), 43.4 (2CH₂), 41.8 (CH₂), 40.6 (CH₂), 28.5 (3CH₃); MS: m/z = 490 [M + Na]⁺;

【0242】

カルバメート脱保護工程のための一般的なプロトコール（Ｄ）
既に得られたカルバメート（１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶解し、室温で過剰のトリフルオロ酢酸（９．６ｍｍｏｌ、８当量）と、出発材料が完全に消費されるまで（一般に３時間）反応させた。反応の終わりに、混合物をＤＣＭ（３５ｍｌ）で希釈し、塩化水素（０．５Ｍ水溶液、３ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水性層のｐＨを炭酸カリウム（飽和溶液）の添加により９−１０に調整し、次いでＤＣＭ（３ｘ７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られたアミンを何ら別に精製することなくさらに使用した。

【0243】

（ａ）ベンジル４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ａ）

【0244】

【化37】

【0245】

C₁₄H₁₉N₃O₃; 収率 82%;白色固体; m.p. 52-53 °C; M = 277.32 g/mol; IR (ATR): ν = 3526 (w), 2901 (w), 1678 (s), 1642 (s), 1420 (m-s), 1363 (w), 1281 (w), 1229 (s), 1123 (m-s) cm ^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.38-7.32 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.52-3.50 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.43-3.30 (m, 2H), 1.80 (s, 2H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 171.5 (C_q), 155.2 (C_q), 136.4 (C_q), 128.6 (2CH), 128.3 (CH), 128.1 (2CH), 67.6 (CH₂), 44.1 (CH₂), 43.7 (2CH₂), 43.4 (CH₂), 41.8 (CH₂); MS: m/z = 278 [M + H]⁺;

【0246】

（ｂ）（４−メトキシカルボニルフェニル）メチル４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｂ）

【0247】

【化38】

【0248】

C₁₆H₂₁N₃O₅; 収率 88%;淡黄色固体; m.p. 94-95 °C; M = 335.36 g/mol; IR (ATR): ν = 3520 (w), 3350 (w), 2904 (w), 1715 (s), 1691 (s), 1624 (m-s), 1448 (m-s), 1430 (s), 1275 (s), 1226 (s), 1111 (s), 1065 (m), 759 (s) cm ^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.54-3.52 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 1.62 (s, 2H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ171.6 (C_q), 166.8 (C_q), 155.0 (C_q), 141.5 (C_q), 130.1 (C_q), 130.0 (2CH), 127.7 (2CH), 66.9 (CH₂), 52.3 (CH₃), 44.1 (CH₂), 43.8 (2CH₂), 43.5 (CH₂), 41.8 (CH₂); MS: m/z = 336 [M + H]⁺;

【0249】

（ｃ）２−ナフチルメチル４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｃ）

【0250】

【化39】

【0251】

C₁₈H₂₁N₃O₃; 収率 61%;白色固体; m.p. 109-110°C; M = 327.38 g/mol; IR (ATR): ν = 3526 (w), 3350 (w), 2907 (w), 1691 (s), 1618 (s), 1445 (m), 1433 (s), 1281 (m-s), 1220 (s), 804 (s), 735 (m) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.86-7.82 (m, 4H), 7.53-7.45 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.43-3.30 (m, 2H), 1.64 (s, 2H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 171.6 (C_q), 133.8 (C_q), 133.3 (C_q), 128.6 (CH), 128.1 (CH), 127.9 (CH), 127.4 (CH), 126.5 (CH), 126.5 (CH), 126.0 (CH), 67.9 (CH₂), 44.1 (CH₂), 43.8 (2CH₂), 43.5 (CH₂), 41.9 (CH₂); MS: m/z = 328 [M + H]⁺;

【0252】

（ｄ）（６−メトキシカルボニル−２−ナフチル）メチル４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｄ）

【0253】

【化40】

【0254】

C₂₀H₂₃N₃O₅; 収率79%;淡黄色固体; m.p. 91-92 °C; M = 385.41 g/mol; IR (ATR): ν = 2953 (w), 1718 (m), 1687 (s), 1639 (m), 1423 (m), 1281 (m), 1226 (m), 1196 (m), 1126 (m), 1075 (w), 759 (w-m) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 8.60 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 1.60 (s, 2H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 171.7 (C_q), 167.3 (C_q), 155.1 (C_q), 136.5 (C_q), 135.5 (C_q), 132.3 (C_q), 130.9 (CH), 130.0 (CH), 128.4 (CH), 128.0 (C_q), 126.9 (CH), 126.6 (CH), 125.9 (CH), 67.5 (CH₂), 52.4 (CH₃), 44.1 (CH₂), 43.8 (2CH₂), 43.5 (CH₂), 41.9 (CH₂); MS: m/z = 386 [M + H]⁺;

【0255】

（ｅ）１−［４−（アダマンタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−アミノエタノン（４ｅ）

【0256】

【化41】

【0257】

C₁₇H₂₇N₃O₂; 収率47 %;白色固体; m.p. 231-132 °C; M = 305.42 g/mol; IR (ATR): ν = 2904 (m), 2844 (w), 1697 (w), 1606 (s), 1414 (m), 1226 (m), 1005 (m-s) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ3.70-3.62 (m, 6H), 3.47 (s, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 2.04 (as, 3H), 1.98-1.97 (m, 6H), 1.77-1.66 (m, 6H), 1.60 (s, 2H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 176.2 (C_q), 171.7 (C_q), 45.6 (CH₂), 44.8 (CH₂), 44.4 (CH₂), 43.5 (CH₂), 42.3 (CH₂), 41.9 (C_q), 39.2 (3CH₂), 36.7 (3CH₂), 28.5 (3CH); MS: m/z = 306 [M + H]⁺;

【0258】

（ｆ）１−アダマンチルメチル４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｆ）

【0259】

【化42】

【0260】

C₁₈H₂₉N₃O₃; 収率60%;無色の粘性油; M = 335.44 g/mol; IR (ATR): ν = 3384 (w), 2901 (m-s), 2847 (m), 1694 (s), 1627 (s), 1457 (m), 1423 (s), 1223 (s) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3.70 (s, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 6H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.04 (as, 3H), 1.76-1.61 (m, 8H), 1.53 (d,J = 2.5 Hz, 6H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 171.5 (C_q), 155.7 (C_q), 75.6 (CH₂), 44.1 (CH₂), 43.6 (2CH₂), 43.4 (CH₂), 41.9 (CH₂), 39.5 (3CH₂), 37.1 (3CH₂), 33.6 (C_q), 28.1 (3CH); MS: m/z = 336 [M + H]⁺;

【0261】

（ｇ）２−（１−アダマンチル）エチル４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｇ）

【0262】

【化43】

【0263】

C₁₉H₃₁N₃O₃; 収率72%; 淡黄色の粘性油、静置して淡黄色固体へ; m.p. 58-59 °C; M = 349.47 g/mol; IR (ATR): ν = 3375 (m), 2892 (s), 2844 (m), 1697 (s), 1639 (s), 1448 (m), 1417 (s), 1375 (m), 1220 (s), 1123 (m) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 4.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 6H), 3.37-3.33 (m, 2H), 1.93 (as, 3H), 1.72-1.58 (m, 6H), 1.51 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 171.1 (C_q), 155.5 (C_q), 62.4 (CH₂), 44.2 (CH₂), 43.6 (2CH₂), 43.2 (CH₂), 42.9 (CH₂), 42.7 (3CH₂), 41.9 (CH₂), 37.1 (3CH₂), 31.9 (C_q), 28.7 (3CH); MS: m/z = 350 [M + H]⁺;

【0264】

（ｈ）２−アミノ−１−［４−［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチル］スルホニル］ピペラジン−１−イル］エタノン（４ｈ）

【0265】

【化44】

【0266】

C₁₈H₂₄N₄O₃S; 収率95%;黄色固体; m.p. 82-83°C; M = 376.47 g/mol; IR (ATR): ν = 3441 (w), 2932 (w), 1654 (m-s), 1636 (m-s), 1451 (m), 1342 (m), 1323 (m), 1156 (s), 1144 (s), 941 (m-s), 896 (m), 789 (s), 707 (s), 619 (m) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 7.4 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5 Hz, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.72-3.57 (m, 2H), 3.50-3.31 (m, 4H), 3.23-3.10 (m, 4H), 2.88 (s, 6H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 171.2 (C_q), 152.0 (C_q), 132.2 (C_q), 131.2 (CH), 130.9 (CH), 130.4 (C_q), 130.2 (C_q), 128.4 (CH), 123.3 (CH), 119.4 (CH), 115.5 (CH), 45.6 (CH₂), 45.5 (2CH₃), 45.5 (CH₂), 44.0 (CH₂), 43.2 (CH₂), 41.6 (CH₂); MS: m/z = 377 [M + H]⁺;

【0267】

（ｉ）ベンジル４−［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｉ）

【0268】

【化45】

【0269】

C₁₅H₂₁N₃O₃;無色の粘性油; 収率41%; M = 291.35 g/mol; IR (ATR): ν = 3372 (w), 2922 (w), 1694 (s), 1639 (s), 1466 (w), 1417 (m-s), 1223 (s), 1117 (m), 1072 (m), 1020 (m), 729 (m), 698 (m) cm ^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ7.38-7.31 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 3.90-3.36 (m, 9H), 1.83 (s, 2H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 174.9 (C_q), 155.2 (C_q), 136.4 (C_q), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 67.7 (CH₂), 47.1 (CH), 45.0 (CH₂), 44.0 (CH₂), 43.8 (CH₂), 42.0 (CH₂), 21.7 (CH₃); MS: m/z = 292 [M + H]⁺;

【0270】

（ｊ）ベンジル４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４Ｊ）

【0271】

【化46】

【0272】

C₁₅H₂₁N₃O₃; 無色の粘性油、静置して白色固体へ; m.p.: 53-54 °C; 収率 35%; M = 291.35 g/mol; IR (ATR): ν = 2965 (w), 1697 (s), 1633 (s), 1420 (s), 1366 (m), 1223 (s), 1129 (m-s), 984 (m), 886 (m), 732 (m) cm ^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.40-7.31 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 3.85-3.36 (m, 9H), 1.81 (s, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 174.9 (C_q), 155.2 (C_q), 136.4 (C_q), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 67.7 (CH₂), 47.1 (CH), 45.0 (CH₂), 44.0 (CH₂), 43.8 (CH₂), 41.9 (CH₂), 21.8 (CH₃); MS: m/z = 292 [M + H]⁺;

【0273】

（ｋ）ベンジル４−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｋ）

【0274】

【化47】

【0275】

C₂₁H₂₅N₃O₃;淡黄色の粘性油; 収率64%; M = 367.44 g/mol; IR (ATR): ν = 3365 (w), 2913 (w), 1697 (s), 1633 (s), 1427 (m), 1223 (s), 1117 (w), 747 (m), 695 (m-s); ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.16 (m, 10H), 5.10 (s, 2H), 3.94 (as, 1H), 3.66-3.19 (m, 6H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 1H), 1.89 (broad s, 2H); MS: m/z = 368 [M + H]⁺;

【0276】

（ｌ）ベンジル４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｌ）

【0277】

【化48】

【0278】

C₂₁H₂₅N₃O₃;淡黄色の粘性油; 収率46%; M = 367.44 g/mol; IR (ATR): ν = 3372 (w), 2919 (w), 1694 (s), 1636 (s), 1423 (s), 1226 (s), 1114 (m), 741 (m), 692 (s) cm ^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.16 (m, 10H), 5.11 (CH₂), 3.69-2.83 (m, 10H), 2.74-2.67 (m, 1H), 1.76 (broad s, 2H); MS: m/z = 368 [M + H]⁺;

【0279】

（ｍ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成（４ｍ）

【0280】

【化49】

【0281】

０℃でメタノール（２６ｍｌ）中の４−（２−ブロモアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９．７７ｍｍｏｌ、１当量）。反応バイアルを密封し、混合物を室温で一晩激しく撹拌した。続いて溶媒を蒸発させ、残渣を塩化水素（０．１Ｎ水溶液、１００ｍｌ）中に溶解し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。回収された水性層のｐＨを水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）の添加により１０に調整し、次いで有機物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させて、淡黄色の粗生成物を得た。ジエチルエーテル中でさらに粉砕して、所望のアミンを白色固体として誘導し、さらに精製することなく次の工程に使用した。C₁₁H₂₁N₃O₃; 収率58%;白色固体; m.p. 159-160 °C; M = 243.30 g/mol; IR (ATR): ν = 2974 (w), 1675 (s), 1627 (s), 1417 (m), 1360 (m), 1235 (m), 1172 (m), 1123 (m), 990 (m), 759 (m) cm ^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3.71-3.41 (m, 10H), 1.46 (s, 9H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 169.5 (C_q), 154.6 (C_q), 80.5 (C_q), 50.4 (CH₂), 44.6 (2CH₂), 41.7 (2CH₂); HRMS: C₁₁H₂₁N₃O₃計算値244.1661, 実測値 244.1657;

【0282】

アクリルアミド誘導体の合成（Ｅ）
トリエチルアミン（１．２５ｍｍｏｌ、５当量）を、先に得られたアミン（０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の、アセトニトリル（５ｍｌ）中の溶液に添加した。混合物を０℃に冷却し、続いて塩化アクリロイル（０．６３ｍｍｏｌ、２．５当量）を窒素下で添加した。０℃で３時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、３ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。回収された有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、次いで減圧下に溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。

【0283】

（ａ）ベンジル４−［２−（プロプ−２−エノイルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５ａ）

【0284】

【化50】

【0285】

先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９６／４）により精製した。C₁₇H₂₁N₃O₄; 収率56%; 無色の粘性油; M = 331.37 g/mol; IR (ATR): ν = 3004 (w), 1691 (s), 1636 (s), 1420 (s), 1223 (s), 744 (s) cm ^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.42-7.32 (m, 5H), 6.73 (as, 1H), 6.32 (dd, J = 17.0 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.0 Hz, J = 9.8 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 9.8 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.15 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 4H), 3.43-3.36 (m, 2H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 166.8 (C_q), 165.5 (C_q), 155.2 (C_q), 136.3 (C_q), 130.4 (CH), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 127.1 (CH₂), 67.8 (CH₂), 44.4 (CH₂), 43.7 (CH₂), 43.6 (CH₂), 41.9 (CH₂), 41.4 (CH₂); MS: m/z = 354 [M + Na]⁺; HRMS: C₁₇H₂₂O₄N₃ 計算値332.1605, 実測値 332.1610 (1.6 ppm).

【0286】

（ｂ）（４−メトキシカルボニルフェニル）メチル４−［２−（プロプ−２−エノイルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５ｂ）

【0287】

【化51】

【0288】

先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９７／３）により精製した。C₁₉H₂₃N₃O₆; 収率60%;白色固体; m.p. 159-160 °C; M = 389.40 g/mol; IR (ATR): ν = 3284 (w), 2898 (w), 1703 (s), 1648 (s), 1427 (s), 1278 (m), 1214 (m), 1105 (m), 759 (m) cm ^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (as, 1H), 6.33 (dd, J = 17.0 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.0 Hz, 9.9 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 9.8 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.15 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 4H), 3.49-3.39 (m, 2H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 166.8 (C_q), 165.5 (C_q), 154.9 (C_q), 141.4 (C_q), 130.4 (CH), 130.2 (C_q), 130.0 (2CH), 127.7 (2CH), 127.0 (CH₂), 67.0 (CH₂), 52.3 (CH₃), 44.3 (CH₂), 43.8 (CH₂), 43.7 (CH₂), 41.9 (CH₂), 41.4 (CH₂); MS: m/z = 412 [M + Na]⁺; HRMS: C₁₉H₂₄O₆N₃計算値390.1660,実測値390.1663 (0.9 ppm).

【0289】

（ｃ）２−ナフチルエチル４−［２−（プロプ−２−エノイルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５ｃ）

【0290】

【化52】

【0291】

先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製した。C₂₁H₂₃N₃O₄; 収率59%; 白色固体; m.p. 125-126 °C; M = 381.43 g/mol; IR (ATR): ν = 3332 (w), 2925 (w), 1703 (s), 1663 (m), 1642 (s), 1621 (s), 1460 (m), 1436 (m), 1417 (m), 1220 (s), 817 (w), 750 (w) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.86-7.82 (m, 4H), 7.53-7.54 (m, 3H), 6.71 (as, 1H), 6.31 (dd,J = 17.0 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.0 Hz, J = 9.7 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 9.7 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.14 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.65 -3.42 (m, 8H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 166.7 (C_q), 165.5 (C_q), 155.2 (C_q), 133.7 (C_q), 133.3 (C_q), 133.3 (C_q), 130.4 (CH), 128.6 (CH), 128.1 (CH), 127.9 (CH), 127.5 (CH), 127.1 (CH₂), 126.5 (CH), 126.5 (CH), 126.0 (CH), 68.0 (CH₂), 44.4 (CH₂), 43.8 (CH₂), 43.6 (CH₂), 41.9 (CH₂), 41.4 (CH₂); MS: m/z = 404 [M + Na]⁺; HRMS: C₂₁H₂₄O₄N₃計算値382.1761, 実測値382.1765 (1.0 ppm).

【0292】

（ｄ）（６−メトキシカルボニル−２−ナフチル）メチル４−［２−（プロプ−２−エノイルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５ｄ）

【0293】

【化53】

【0294】

先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製した。C₂₃H₂₅N₃O₆; 収率71%;白色固体; m.p. 159-160 °C; M = 439.46 g/mol; IR (ATR): ν = 3338 (w), 2938 (w), 1697 (s), 1666 (s), 1648 (s), 1618 (s), 1430 (s), 1290 (s), 1217 (m), 1123 (m), 804 (s) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 8.60 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 6.70 (as, 1H), 6.32 (dd, J = 17.0 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.0 Hz, J = 9.8 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 9.8 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.15 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.50-3.38 (m, 2H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 167.2 (C_q), 166.8 (C_q), 165.5 (C_q), 155.1 (C_q), 136.4 (C_q), 135.5 (C_q), 132.2 (C_q), 130.9 (CH), 130.4 (CH), 130.0 (CH), 128.4 (CH), 128.0 (C_q), 127.1 (CH₂), 127.0 (CH), 126.6 (CH), 125.9 (CH), 67.6 (CH₂), 52.4 (CH₃), 44.3 (CH₂), 43.8 (CH₂), 43.7 (CH₂), 41.9 (CH₂), 41.4 (CH₂); MS: m/z = 462 [M + Na]⁺; HRMS: C₂₃H₂₆O₆N₃ 計算値440.1816 , 実測値 440.1814 (0.5 ppm).

【0295】

（ｅ）Ｎ−［２−［４−（アダマンタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］プロプ−２−エンアミド（５ｅ）

【0296】

【化54】

【0297】

先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製した。C₂₀H₂₉N₃O₃; 収率41%; 白色固体; m.p. 195-196 °C; M = 359.46 g/mol; IR (ATR): ν = 3311 (w), 2910 (m), 1675 (m-s), 1642 (m), 1599 (s), 1557 (m), 1417 (m), 1223 (s), 1008 (m-s), 947 (m) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 6.68 (as, 1H), 6.32 (dd, J =17.0 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.0 Hz, J = 9.9 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 9.8 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.75-3.71 (m, 4H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 2.06 (as, 3H), 1.99-1.98 (m, 6H), 1.79-1.68 (m, 6H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 176.3 (C_q), 166.8 (C_q), 165.5 (C_q), 130.5 (CH), 127.1 (CH₂), 45.3 (CH₂), 44.9 (CH₂), 44.7 (CH₂), 42.4 (CH₂), 42.0 (C_q), 41.4 (CH₂), 39.2 (3CH₂), 36.7 (3CH₂), 28.5 (3CH); MS: m/z = 382 [M + Na]⁺; HRMS: C₂₀H₃₀O₃N₃計算値360.2282 , 実測値 360.2287 (1.5 ppm).

【0298】

（ｆ）１−アダマンチルメチル４−［２−（プロプ−２−エノイルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５ｆ）

【0299】

【化55】

【0300】

先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製した。C₂₁H₃₁N₃O₄; 収率48%;白色固体; m.p. 176-177 °C; M = 389.49 g/mol; IR (ATR): ν = 3335 (w), 2892 (m), 2844 (w), 1687 (s), 1672 (m), 1621 (s), 1469 (m), 1420 (s), 1251 (m), 1223 (s) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 6.70 (as, 1H), 6.32 (dd, J =17.0 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.0 Hz, J = 9.8 Hz, 1H), 5.68 (dd, J= 9.8 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.56-3.49 (m, 4H), 3.46-3.42 (m, 2H), 1.99 (as, 3H), 1.77-1.62 (m, 6H), 1.53 (d, J = 2.5 Hz, 6H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 166.8 (C_q), 165.5 (C_q), 155.7 (C_q), 130.5 (CH), 127.1 (CH₂), 75.7 (CH₂), 44.4 (CH₂), 43.7 (CH₂), 43.5 (CH₂), 42.0 (CH₂), 41.5 (CH₂), 39.5 (3CH₂), 37.1 (3CH₂), 33.6 (C_q), 28.1 (3CH); MS: m/z = 412 [M + Na]⁺; HRMS: C₂₁H₃₂O₄N₃ 計算値390.2387, 実測値 390.2391 (0.9 ppm).

【0301】

（ｇ）２−（１−アダマンチル）エチル４−［２−（プロプ−２−エノイルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５ｇ）

【0302】

【化56】

【0303】

先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製した。C₂₂H₃₃N₃O₄; 収率54 %; 白色固体; m.p. 155-156 °C; M = 403.52 g/mol; IR (ATR): ν = 3317 (w), 2901 (m-s), 2847 (w), 1684 (s), 1624 (s), 1469 (m), 1427 (s), 1223 (s) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 6.73 (as, 1H), 6.32 (dd, J =17.0 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.0 Hz, J = 9.8 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 9.8 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 4.19-4.13 (m, 4H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 4H), 3.43-3.39 (m, 2H), 1.94 (as, 3H), 1.73-1.59 (m, 6H), 1.52 (d,J = 2.4 Hz, 6H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ166.7 (C_q), 165.5 (C_q), 155.5 (C_q), 130.5 (CH), 127.0 (CH₂), 62.5 (CH₂), 44.4 (CH₂), 43.6 (CH₂), 43.5 (CH₂), 42.9 (CH₂), 42.7 (3CH₂), 42.0 (CH₂), 41.4 (CH₂), 37.1 (3CH₂), 31.9 (C_q), 28.7 (3CH); MS: m/z = 426 [M + Na]⁺; HRMS: C₂₂H₃₄O₄N₃計算値404.2544, 実測値 404.2547 (0.8 ppm).

【0304】

（ｈ）Ｎ−［２−［４−［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチル］スルホニル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］プロプ−２−エンアミド（５ｈ）

【0305】

【化57】

【0306】

先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製した。C₁₈H₂₄N₄O₃S; 収率 39%; 淡黄色固体; m.p. 185-186°C; M = 430.52 g/mol; IR (ATR): ν = 2935 (w), 1651 (s), 1454 (m), 1436 (m), 1311 (m), 1141 (s), 941 (s), 789 (s), 704 (m) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 8.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 7.4 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5 Hz, J = 7.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.58 (as, 1H), 6.28 (dd, J = 17.0 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.0 Hz, J = 9.9 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 9.9 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (dt, J = 9.8 Hz, J = 4.7 Hz, 4H), 2.89 (s, 6H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 166.5 (C_q), 165.4 (C_q), 152.1 (C_q), 132.2 (C_q), 131.4 (CH), 131.0 (CH), 130.4 (C_q), 130.3 (CH), 130.3 (C_q), 128.5 (CH), 127.1 (CH₂), 123.3 (CH), 119.3 (CH), 115.6 (CH), 45.6 (CH₂), 45.6 (2CH₃), 45.4 (CH₂), 44.3 (CH₂), 41.8 (CH₂), 41.3 (CH₂); MS: m/z = 453 [M + Na]⁺; HRMS:C₂₁H₂₇O₄N₄S 計算値431.1748, 実測値 431.1751 (0.8 ppm).

【0307】

（ｉ）ベンジル４−［（２Ｒ）−２−（プロプ−２−エノイルアミノ）プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５ｉ）

【0308】

【化58】

【0309】

先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製した。C₁₈H₂₃N₃O₄; 無色の粘性油; 収率 73%; M = 345.39 g/mol; IR (ATR): ν = 3290 (w), 2929 (w), 1697 (s), 1621 (s), 1423 (s), 1220 (s), 1020 (m), 759 (m), 695 (m) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.32 (m, 5H), 6.71 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 17.0 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.0 Hz, J = 10.0 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 10.0 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.96 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.79-3.40 (m, 8H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 171.2 (C_q), 164.7 (C_q), 155.2 (C_q), 136.4 (C_q), 130.7 (CH), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 127.0 (CH₂), 67.7 (CH₂), 45.4 (CH₂), 45.3 (CH), 44.0 (CH₂), 43.7 (CH₂), 42.1 (CH₂), 19.2 (CH₃); MS: m/z = 368 [M + Na]⁺; HRMS: C₁₈H₂₄O₄N₃計算値346.1761, 実測値 346.1767 (1.6 ppm).

【0310】

（ｊ）ベンジル４−［（２Ｓ）−２−（プロプ−２−エノイルアミノ）プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５ｊ）

【0311】

【化59】

【0312】

先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製した。C₁₈H₂₃N₃O₄; 白色固体; m.p. 121-122 °C; 収率72 %; M = 345.39 g/mol; IR (ATR): ν = 3271 (w), 2929 (w), 1697 (s), 1624 (s), 1423 (s), 1223 (s), 1117 (w-m), 1011 (m), 759 (m), 695 (m) cm ^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.40-7.35 (m, 5H), 6.71 (d, J =7.1 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 17.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.0 Hz, J = 10.0 Hz, 1H), 5.66 (dd,J = 10.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 5.15 (d, 2H), 4.96 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.81-3.40 (m, 8H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 171.1 (C_q), 164.6 (C_q), 155.1 (C_q), 136.3 (C_q), 130.7 (CH), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 127.0 (CH₂), 67.7 (CH₂), 45.3 (CH₂), 45.2 (CH), 43.9 (CH₂), 43.6 (CH₂), 42.0 (CH₂), 19.2 (CH₃); MS: m/z = 368 [M + Na]⁺; HRMS: C₁₈H₂₄O₄N₃ 計算値346.1761, 実測値 346.1767 (1.6 ppm).

【0313】

（ｋ）ベンジル４−［（２Ｒ）−３−フェニル−２−（プロプ−２−エノイルアミノ）プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５ｋ）

【0314】

【化60】

【0315】

先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製した。C₂₄H₂₇N₃O₄;無色の粘性油; 収率79 %; M = 421.49 g/mol; IR (ATR): ν = 3284 (w), 2929 (w), 1700 (s), 1621 (s), 1423 (s), 1220 (s), 729 (m), 692 (m) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.18 (m, 10H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 17.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.0 Hz, J = 10.1 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.1 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 5.20 (td, J = 9.0 Hz, J = 5.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.59-2.92 (m, 9H), 2.68-2.58 (m, 1H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 170.2 (C_q), 164.9 (C_q), 155.0 (C_q), 136.4 (C_q), 136.0 (C_q), 130.5 (CH), 129.6 (2CH), 128.8 (2CH), 128.7 (2CH), 128.3 (CH), 128.1 (2CH), 127.5 (CH), 127.3 (CH₂), 67.6 (CH₂), 49.9 (CH), 45.4 (CH₂), 43.3 (2CH₂), 41.8 (CH₂), 40.1 (CH₂); MS: m/z = 444 [M + Na]⁺; HRMS: C₂₄H₂₈O₄N₃ 計算値422.2074, 実測値 422.2077 (0.6 ppm).

【0316】

（ｌ）ベンジル４−［（２Ｓ）−３−フェニル−２−（プロプ−２−エノイルアミノ）プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５ｌ）

【0317】

【化61】

【0318】

先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製した。C₂₄H₂₇N₃O₄;無色の粘性油;収率 65 %; M = 421.49 g/mol; IR (ATR): ν = 3287 (w), 2925 (w), 1697 (s), 1621 (s), 1423 (s), 1220 (s), 1123 (w), 729 (m), 695 (m) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.18 (m, 10H), 6.77 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 17.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.0 Hz, J = 10.1 Hz, 1H), 5.67 (dd,J = 10.1 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 5.23 (td, J = 9.0 Hz, J = 5.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.64-2.92 (m, 9H), 2.68-2.58 (m, 1H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 170.2 (C_q), 164.9 (C_q), 155.0 (C_q), 136.4 (C_q), 136.0 (C_q), 130.5 (CH), 129.6 (2CH), 128.8 (2CH), 128.7 (2CH), 128.3 (CH), 128.1 (2CH), 127.5 (CH), 127.3 (CH₂), 67.6 (CH₂), 49.9 (CH), 45.4 (CH₂), 43.3 (2CH₂), 41.8 (CH₂), 40.1 (CH₂); MS: m/z = 444 [M + Na]⁺; HRMS: C₂₄H₂₈O₄N₃ 計算値422.2074, 実測値 422.2077 (0.6 ppm).

【0319】

アセチル化工程のための一般的な方法（Ｆ）
不活性雰囲気下及び−７８℃において、対応するアセチル化試薬、ブロモアセチルブロミド又はクロロアセチルクロリド（１．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の対応するアミン（１．５ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（７．５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液へ徐々に添加した。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、ＤＣＭ（７５ｍｌ）で希釈し、塩化水素（０．２Ｍ水溶液、３ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。回収された有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、溶媒を真空下に蒸発させて粗生成物を得た。

【0320】

（ａ）ベンジル４−［２−［（２−ブロモアセチル）アミノ］アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６ａ）

【0321】

【化62】

【0322】

先に記載された一般的なプロトコールを用いて得られた粗誘導体を、さらにジエチルエーテル中で粉砕して、所望のアセチル化化合物を固体として得た。C₁₆H₂₀BrN₃O₄; 収率 84%;白色固体; m.p. 132-133 °C; M = 398.25 g/mol; IR (ATR): ν = 3344 (w), 2904 (w), 1681 (s), 1621 (s), 1478 (m), 1423 (s), 1263 (m-s), 1223 (s), 750 (m) cm ^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.51 (as, 1H), 7.38-7.32 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.08 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 4H), 3.46-3.32 (m, 2H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 166.1 (C_q), 165.8 (C_q), 155.1 (C_q), 136.3 (C_q), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 67.8 (CH₂), 44.3 (CH₂), 43.7 (CH₂), 43.6 (CH₂), 42.0 (CH₂), 41.9 (CH₂), 28.6 (CH₂); MS: m/z = 420 [M + Na]⁺ for ⁷⁹Br and 422 [M + Na] for ⁸¹Br; HRMS: C₁₆H₂₁O₄N₃Br 計算値398.0710, 実測値 398.0713 (0.8 ppm).

【0323】

（ｂ）（４−メトキシカルボニルフェニル）メチル４−［２−［（２−ブロモアセチル）アミノ］アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｂ）

【0324】

【化63】

【0325】

先に記載された一般的なプロトコールを用いて得られた粗誘導体を、さらにジエチルエーテル中で粉砕して、所望のアセチル化化合物を固体として得た。C₁₈H₂₂BrN₃O₆; 収率95%; ライトベージュの固体, m.p. 134-135 °C; M = 456.29 g/mol; IR (ATR): ν = 3284 (m), 2898 (w), 1715 (m), 1697 (s), 1675 (m), 1642 (s), 1433 (m), 1278 (m), 1223 (s), 1102 (m), 1026 (m), 759 (s) cm ^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (as, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.09 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 4H), 3.46-3.36 (m, 2H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 166.2 (C_q), 165.9 (C_q), 154.9 (C_q), 141.3 (C_q), 130.2 (C_q), 130.1 (2CH), 127.8 (2CH), 67.0 (CH₂), 52.3 (CH₃), 44.3 (CH₂), 43.8 (CH₂), 43.7 (CH₂), 41.9 (2CH₂), 28.6 (CH₂); MS: m/z = 480 [M + Na]⁺; HRMS: C₁₈H₂₃O₆N₃Br 計算値456.0765, 実測値456.0768 (0.7 ppm).

【0326】

（ｃ）２−ナフチルメチル４−［２−［（２−ブロモアセチル）アミノ］アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｃ）

【0327】

【化64】

【0328】

先に記載された一般的なプロトコールを用いて得られた粗誘導体を、さらにジエチルエーテル中で粉砕して、所望のアセチル化化合物を固体として得た。C₂₀H₂₂BrN₃O₄; 収率77%;ライトベージュの固体; m.p. 133-134°C; M = 448.31 g/mol; IR (ATR): ν = 3338 (w), 2922 (w), 1687 (s), 1621 (s), 1478 (w), 1423 (s), 1217 (s), 826 (w), 765 (m) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.87-7.83 (m, 4H), 7.52-7.45 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 4.08 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.66-3.40 (m, 8H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 166.1 (C_q), 165.8 (C_q), 155.2 (C_q), 133.7 (C_q), 133.3 (2C_q), 128.6 (CH), 128.1 (CH), 127.9 (CH), 127.5 (CH), 126.5 (CH), 126.5 (CH), 126.0 (CH), 68.0 (CH₂), 44.3 (CH₂), 43.7 (CH₂), 43.6 (CH₂), 42.0 (CH₂), 41.9 (CH₂), 28.6 (CH₂); MS: m/z = 472 [M + Na]⁺; HRMS: C₂₀H₂₃O₄N₃Br 計算値448.0866, 実測値 448.0867 (0.1 ppm).

【0329】

（ｄ）（６−メトキシカルボニル−２−ナフチル）メチル４−［２−［（２−ブロモアセチル）アミノ］アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｄ）

【0330】

【化65】

【0331】

先に記載された一般的なプロトコールを用いて得られた粗誘導体を、さらにジエチルエーテル中で粉砕して、所望のアセチル化化合物を固体として得た。C₂₂H₂₄BrN₃O₆; 収率80%;白色固体; m.p. 136-137 °C; M = 506.35 g/mol; IR (ATR): ν = 3326 (w), 2916 (w), 1706 (s), 1621 (s), 1423 (s), 1214 (m), 1202 (m), 814 (m) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 8.61 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.09 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.43-3.36 (m, 2H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 167.2 (C_q), 166.1 (C_q), 165.9 (C_q), 155.1 (C_q), 136.4 (C_q), 135.5 (C_q), 132.3 (C_q), 130.9 (CH), 130.0 (CH), 128.4 (CH), 128.0 (C_q), 127.0 (CH), 126.6 (CH), 125.9 (CH), 67.6 (CH₂), 52.4 (CH₃), 44.3 (CH₂), 43.7 (CH₂), 43.7 (CH₂), 42.0 (CH₂), 41.9 (CH₂), 28.6 (CH₂); MS: m/z = 528 [M + Na]⁺ （ ⁷⁹Br ）、 530 [M + Na]⁺ （ ⁸¹Br）; HRMS: C₂₂H₂₅O₆N₃Br 計算値506.0921, 実測値 506.0918 (0.6 ppm).

【0332】

（ｅ）２−Ｎ−［２−［４−（アダマンタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−２−ブロモ−アセトアミド（６ｅ）

【0333】

【化66】

【0334】

先に記載された一般的なプロトコールを用いて得られた粗誘導体を、さらにジエチルエーテル中で粉砕して、所望のアセチル化化合物を固体として得た。C₁₉H₂₈BrN₃O₃; 収率86%;白色固体; m.p. 203-204 °C; M = 426.35 g/mol; IR (ATR): ν = 3305 (m-s), 2932 (m-s), 1681 (s), 1645 (s), 1590 (s), 1563 (m), 1420 (s), 1223 (s), 1205 (m-s), 1014 (s) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.50 (as, 1H), 4.09 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.74-3.70 (m, 4H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.43-3.39 (m, 2H), 2.06 (as, 3H), 1.99-1.97 (m, 6H), 1.79-1.67 (m, 6H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 176.3 (C_q), 166.2 (C_q), 165.8 (C_q), 45.4 (CH₂), 44.8 (CH₂), 44.7 (CH₂), 42.4 (CH₂), 41.9 (CH₂), 41.9 (C_q), 39.2 (3CH₂), 36.7 (3CH₂), 28.6 (CH₂), 28.5 (3CH); MS: m/z = 448 [M + Na]⁺（ ⁷⁹Br）、450 [M + Na] （ ⁸¹Br）; HRMS: C₁₉H₂₉O₃N₃Br 計算値426.1387, 実測値 426.1389 (0.5 ppm).

【0335】

（ｆ）１−アダマンチルメチル４−［２−［（２−ブロモアセチル）アミノ］アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｆ）

【0336】

【化67】

【0337】

先に記載された一般的なプロトコールを用いて得られた粗誘導体を、さらにジエチルエーテル中で粉砕して、所望のアセチル化化合物を固体として得た。C₂₀H₃₀BrN₃O₄; 収率76%;ライトベージュの固体; m.p. 210-211 °C; M = 456.37 g/mol; IR (ATR): ν = 3335 (w), 2898 (m-s), 2847 (w), 1678 (s), 1621 (s), 1466 (m), 1430 (m), 1247 (m), 1220 (s), 1205 (m) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.52 (s, 1H), 4.09 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 4H), 3.45-3.41 (m, 2H), 1.99 (as, 3H), 1.76-1.61 (m, 6H), 1.53 (d, J = 2.9 Hz, 6H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 166.2 (C_q), 165.8 (C_q), 155.6 (C_q), 75.7 (CH₂), 44.4 (CH₂), 43.7 (CH₂), 43.5 (CH₂), 42.0 (CH₂), 42.0 (CH₂), 39.5 (3CH₂), 37.1 (3CH₂), 33.6 (C_q), 28.6 (CH₂), 28.1 (3CH); MS: m/z = 480 [M + Na]⁺; HRMS: C₂₀H₃₁O₄N₃Br 計算値456.1492, 実測値 456.1491 (0.3 ppm).

【0338】

（ｇ）２−（１−アダマンチル）エチル４−［２−［（２−ブロモアセチル）アミノ］アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｇ）

【0339】

【化68】

【0340】

先に記載された一般的なプロトコールを用いて得られた粗誘導体を、さらにジエチルエーテル中で粉砕して、所望のアセチル化化合物を固体として得た。C₂₁H₃₂BrN₃O₄; 収率39 %; ライトベージュの固体; m.p. 111-112 °C; M = 470.40 g/mol; IR (ATR): ν = 3335 (w), 2895 (m-s), 2844 (m), 1700 (s), 1612 (s), 1427 (s), 1284 (w), 1226 (s) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.51 (as, 1H), 4.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.57-3.45 (m, 4H), 3.41-3.34 (m, 2H), 1.95 (as, 3H), 1.73-1.59 (m, 6H), 1.52 (as, 6H), 1.43 (t,J = 7.3 Hz, 2H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 166.1 (C_q), 165.8 (C_q), 155.5 (C_q), 62.6 (CH₂), 44.4 (CH₂), 43.6 (CH₂), 43.5 (CH₂), 42.9 (CH₂), 42.7 (3CH₂), 42.1 (CH₂), 42.0 (CH₂), 37.1 (3CH₂), 31.9 (C_q), 28.7 (3CH), 28.6 (CH₂); MS: m/z = 494 [M + Na]⁺; HRMS: C₂₁H₃₃O₄N₃Br 計算値470.1649, 実測値 470.1646 (0.6 ppm).

【0341】

（ｈ）２２−ブロモ−Ｎ−［２−［４−［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチル］スルホニル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−アセトアミド（６ｈ）

【0342】

【化69】

【0343】

水性ワークアップ（炭酸水素ナトリウム飽和溶液／ＤＣＭ抽出）後に得られた粗化合物を、ジエチルエーテル中で粉砕して所望の誘導体を誘導した。C₂₀H₂₅BrN₄O₄S; 収率79 %;黄色の固体; m.p. 173-174 °C; M = 497.41 g/mol; IR (ATR): ν = 3381 (w), 2925 (w), 1651 (s), 1451 (m), 1339 (m), 1144 (s), 941 (s), 792 (s), 707 (s) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 7.4 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.39 (as, 1H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 10.1 Hz, J = 5.2 Hz, 4H), 2.92 (s, 6H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 165.9 (C_q), 165.9 (C_q), 132.1 (C_q), 131.2 (CH), 131.0 (CH), 130.3 (C_q), 129.9 (C_q), 128.4 (CH), 123.5 (CH), 119.7 (CH), 115.7 (CH), 45.6 (2CH₃), 45.5 (CH₂), 45.3 (CH₂), 44.2 (CH₂), 41.7 (2CH₂), 28.5 (CH₂);

【0344】

（ｉ）ベンジル４−［（２Ｒ）−２−［（２−ブロモアセチル）アミノ］プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｉ）

【0345】

【化70】

【0346】

先に記載された一般的なプロトコールを用いて得られた粗誘導体を、さらにジエチルエーテル中で粉砕して、所望のアセチル化化合物を固体として得た。C₁₇H₂₂BrN₃O₄;ライトベージュの固体; m.p. 104-105 °C; 収率78 %; M = 412.28 g/mol; IR (ATR): ν = 3302 (m), 2929 (w), 1700 (s), 1678 (s), 1615 (s), 1475 (m), 1427 (s), 1257 (m), 1226 (s), 1120 (m), 741 (m) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.83 (p,J = 6.9 Hz, 1H), 3.85 (ad, J =1.3 Hz, 2H), 3.70-3.35 (m, 8H), 1.35 (d,J = 6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 170.5 (C_q), 165.0 (C_q), 155.1 (C_q), 136.3 (C_q), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 67.7 (CH₂), 46.1 (CH), 45.3 (CH₂), 43.9 (CH₂), 43.6 (CH₂), 42.1 (CH₂), 28.8 (CH₂), 18.9 (CH₃); MS: m/z = 434 [M + Na]⁺ （ ⁷⁹Br）、436 [M + Na]⁺ （ ⁸¹Br）; HRMS: C₁₇H₂₃O₄N₃Br 計算値412.0866, 実測値412.0870 (0.9 ppm).

【0347】

（ｊ）（ベンジル４−［（２Ｓ）−２−［（２−ブロモアセチル）アミノ］プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｊ）

【0348】

【化71】

【0349】

先に記載された一般的なプロトコールを用いて得られた粗誘導体を、さらにジエチルエーテル中で粉砕して、所望のアセチル化化合物を固体として得た。C₁₇H₂₂BrN₃O₄; ライトベージュの固体; m.p. 104-105 °C; 収率83 %; M = 412.28 g/mol; IR (ATR): ν = 3305 (m), 2929 (w), 1697 (s), 1675 (s), 1612 (s), 1484 (m), 1427 (s), 1254 (m), 1226 (s), 1120 (m), 741 (m) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.47-7.28 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.92-4.74 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.79-3.33 (m, 8H), 1.34 (m, J = 6.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 170.5 (C_q), 165.0 (C_q), 155.1 (C_q), 136.3 (C_q), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 67.7 (CH₂), 46.0 (CH), 45.3 (CH₂), 43.9 (CH₂), 43.6 (CH₂), 42.1 (CH₂), 28.8 (CH₂), 18.9 (CH₃); MS: m/z = 434 [M + Na]⁺ （ ⁷⁹Br）、 436 [M + Na]⁺ （ ⁸¹Br）; HRMS: C₁₇H₂₃O₄N₃Br 計算値412.0866, 実測値 412.0871 (1.1 ppm).

【0350】

（ｋ）ベンジル４−［（２Ｒ）−２−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−３−フェニル−プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｋ）

【0351】

【化72】

【0352】

先に記載されたプロトコールを用いて得られた粗誘導体を、その後、何らさらに精製することなく使用した。C₂₃H₂₆BrN₃O₄;無色の粘性油; 収率85%; M = 488.37 g/mol; IR (ATR): ν = 3293 (w), 3026 (w), 1694 (s), 1621 (s), 1420 (s), 1226 (s), 1120 (w), 750 (w), 732 (w), 695 (m-s) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.17 (m, 10H), 5.14-5.05 (m, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.66-3.39 (m, 3H), 3.34-3.15 (m, 3H), 3.11-2.88 (m, 3H), 2.70-2.60 (m, 1H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 169.8 (C_q), 165.5 (C_q), 155.0 (C_q), 136.3 (C_q), 135.6 (C_q), 129.7 (2CH), 128.9 (2CH), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 127.7 (CH), 67.7 (CH₂), 50.6 (CH), 45.5 (CH₂), 43.3 (2CH₂), 42.0 (CH₂), 39.9 (CH₂), 28.7 (CH₂); MS: m/z = 510 [M + Na]⁺ （ ⁷⁹Br）、512 [M + Na]⁺（ ⁸¹Br）; HRMS: C₂₃H₂₇O₄N₃Br 計算値488.1179, 実測値 488.1178 (0.3 ppm).

【0353】

（ｌ）ベンジル４−［（２Ｓ）−２−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−３−フェニル−プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｌ）

【0354】

【化73】

【0355】

先に記載された一般的なプロトコールを用いて得られた粗誘導体を、その後、何らさらに精製することなく使用した。C₂₃H₂₆BrN₃O₄; 無色の粘性油; 収率 98 %; M = 488.37 g/mol; IR (ATR): ν = 3274 (w), 3032 (w), 1697 (s), 1624 (s), 1427 (s), 1223 (s), 1117 (m), 750 (m), 695 (s) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.17 (m, 11H), 5.14-5.05 (m, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.62-3.40 (m, 3H), 3.34-3.18 (m, 3H), 3.11-2.88 (m, 3H), 2.72-2.62 (m, 1H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 169.6 (C_q), 165.3 (C_q), 155.0 (C_q), 136.3 (C_q), 135.6 (C_q), 129.7 (2CH), 128.9 (2CH), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 127.6 (CH), 67.6 (CH₂), 50.6 (CH), 45.5 (CH₂), 43.3 (2CH₂), 42.0 (CH₂), 39.9 (CH₂), 28.7 (CH₂); MS: m/z = 510 [M + Na]⁺ （ ⁷⁹Br）、512 [M + Na]⁺ （ ⁸¹Br）; HRMS: C₂₃H₂₇O₄N₃Br 計算値488.1179, 実測値 488.1178 (0.3 ppm).

【0356】

（ｍ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［（２−ブロモアセチル）アミノ］アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｍ）

【0357】

【化74】

【0358】

先に記載された一般的なプロトコールを用いて得られた粗誘導体を、さらにジエチルエーテル中で粉砕して、所望のアセチル化化合物を固体として得た。C₁₃H₂₂BrN₃O₄; 収率 42%; 白色固体; m.p. 148-149 °C; M = 364.24 g/mol; IR (ATR): ν = 3323 (w), 2968 (w), 1687 (m), 1615 (s), 1405 (m), 1247 (m), 1223 (m), 1156 (s), 1123 (m), 1023 (m), 859 (w) cm ^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.52 (as, 1H), 4.09 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 4H), 3.40-3.36 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 166.1 (C_q), 165.8 (C_q), 154.5 (C_q), 80.7 (C_q), 44.4 (2CH₂), 42.1 (2CH₂), 41.9 (CH₂), 28.6 (CH₂), 28.5 (3CH₃); MS: m/z = 386 [M + Na]⁺ （ ⁷⁹Br）、 MS: m/z = 388 [M + Na]⁺ （ ⁸¹Br）; HRMS: C₁₃H₂₃O₄N₃Br 計算値364.0866, 実測値 364.0872 (1.5 ppm).

【0359】

（ｎ）（６−メトキシカルボニル−２−ナフチル）メチル４−［２−［（２−クロロアセチル）アミノ］アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｎ）

【0360】

【化75】

【0361】

先に記載された一般的なプロトコールを用いて得られた粗誘導体を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製した。C₂₂H₂₄ClN₃O₆; 収率 96 %; 白色固体; m.p. 56-57 °C; M = 461.90 g/mol; IR (ATR): ν = 2950 (w), 1697 (s), 1642 (s), 1430 (m-s), 1284 (m), 1223 (m-s), 753 (w) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ8.61 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.6 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (as, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.10 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.44-3.41 (m, 2H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 167.2 (C_q), 166.3 (C_q), 166.1 (C_q), 155.1 (C_q), 136.4 (C_q), 135.4 (C_q), 132.3 (C_q), 130.9 (CH), 130.0 (CH), 128.4 (CH), 128.0 (C_q), 127.0 (CH), 126.6 (CH), 125.9 (CH), 67.6 (CH₂), 52.4 (CH₃), 44.3 (CH₂), 43.7 (CH₂), 43.6 (CH₂), 42.5 (CH₂), 42.0 (CH₂), 41.6 (CH₂); MS: m/z = 484 [M + Na]⁺; HRMS: C₂₂H₂₄O₆N₃ClNa 計算値484.1246, 実測値 484.1246 (0.0 ppm).

【0362】

（ｏ）Ｎ−［２−［４−（アダマンタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−２−クロロ−アセトアミド（６ｏ）

【0363】

【化76】

【0364】

一般的な手順に従って得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチルを溶離液として用いて精製した。C₁₉H₂₈ClN₃O₃; 収率 36 %; 白色固体; m.p. 201-202 °C; M = 381.90 g/mol; IR (ATR): ν = 3305 (m), 2904 (m), 1687 (s), 1648 (s), 1599 (s), 1560 (m), 1451 (m), 1414 (m-s), 1223 (s), 1011 (s) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.60 (as, 1H), 4.11 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.74-3.70 (m, 4H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.43-3.39 (m, 2H), 2.06 (as, 3H), 1.99 (d, J = 2.6 Hz, 6H), 1.79-1.68 (m, 6H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 176.3 (C_q), 166.3 (C_q), 166.2 (C_q), 45.4 (CH₂), 44.8 (CH₂), 44.7 (CH₂), 42.5 (CH₂), 42.4 (CH₂), 41.9 (C_q), 41.6 (CH₂), 39.2 (3CH₂), 36.7 (3CH₂), 28.5 (3CH); MS: m/z = 404 [M + Na]⁺; HRMS: C₁₉H₂₉O₃N₃Cl 計算値382.1892, 実測値 382.1896 (1.1 ppm).

【0365】

（ｐ）２−クロロ−Ｎ−［２−［４−［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチル］スルホニル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−アセトアミド（６ｐ）

【0366】

【化77】

【0367】

上述の一般的なプロトコールに従って得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＡｃＯＥｔ）によりさらに精製して、標題化合物を誘導した。C₂₀H₂₅ClN₄O₄S; 収率 80 %; 黄緑色の固体; m.p. 68-69 °C; M = 452.95 g/mol; IR (ATR): ν= 3314 (w), 2938 (w), 1648 (s), 1454 (m), 1436 (m), 1141 (s), 938 (m-s), 786 (s) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 8.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, J = 1H), 8.20 (dd, J =7.4 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (as, 1H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 4.00 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 4H), 2.89 (s, 6H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 166.2 (C_q), 165.9 (C_q), 152.1 (C_q), 132.1 (C_q), 131.4 (CH), 131.0 (CH), 130.4 (C_q), 130.2 (C_q), 128.5 (CH), 123.3 (CH), 119.3 (CH), 115.6 (CH), 45.5 (2CH₃), 45.5 (CH₂), 45.4 (CH₂), 44.3 (CH₂), 42.4 (CH₂), 41.8 (CH₂),41.4 (CH₂); MS: m/z = 475 [M + Na]⁺; HRMS: C₂₀H₂₆O₄N₄SCl 計算値453.1358 , 実測値 453.1358 (0.0 ppm).

【0368】

（ｑ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｑ）

【0369】

【化78】

【0370】

不活性雰囲気下及び−７８℃において、ブロモアセチルブロミド（５３．７ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中のＢｏｃ−ピペラジン（５３．７ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（５９．１ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液へ徐々に添加した。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、ＤＣＭ（７５ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した。回収された有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、溶媒を真空下に蒸発させた。得られた粗生成物をさらにジエチルエーテル中で粉砕し、濾過し、真空下に乾燥させて所望のアセチル化化合物を誘導した。C₁₁H₁₉BrN₂O₃; 収率 78%; 白色固体; m.p. 243-244 °C; M = 307.18 g/mol; IR (KBr): ν = 2965 (m), 1689 (s), 1632 (s), 1417 (s), 1246 (s), 1167 (s), 1023 (m); cm ^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ3.87 (s, 2H), 3.61-3.57 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 4H), 3.46-3.41 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ165.5 (C_q), 154.5 (C_q), 80.5 (C_q), 46.6 (2CH₂), 40.9 (2CH₂), 28.4 (3CH₃), 25.7 (CH₂);

【0371】

（ｒ）ベンジル４−（２−アセトアミドアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｒ）

【0372】

【化79】

【0373】

不活性雰囲気下及び−７８℃において、アセチルブロミド（１．１当量）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の対応するアミン（０．３６ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（１．５当量）の溶液へ徐々に添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、続いて塩化水素（０．１Ｍ水溶液、３ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。回収された有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、溶媒を真空下に蒸発させて粗生成物を得、さらにジエチルエーテル中で粉砕して、所望のアセチル化誘導体を誘導した。C₁₆H₂₁N₃O₄; 収率 90%; 白色固体; m.p. 134-135 °C; M = 319.36 g/mol; IR (ATR): ν = 3356 (m), 2919 (s), 1681 (m), 1657 (s), 1636 (s), 1563 (m), 1420 (m), 1229 (s), 1120 (m), 1068 (m), 1023 (m) cm ^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.39-7.33 (m, 5H), 6.56 (as, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.06 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 4H), 3.45-3.40 (m, 2H), 2.05 (s, 3H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 170.3 (C_q), 166.9 (C_q), 155.2 (C_q), 136.4 (C_q), 128.8 (2CH), 128.5 (CH), 128.3 (2CH), 67.8 (CH₂), 44.3 (CH₂), 43.7 (CH₂), 43.6 (CH₂), 41.9 (CH₂), 41.5 (CH₂), 23.2 (CH₃); MS: m/z = 342 [M + Na]⁺; HRMS: C₁₆H₂₂O₄N₃計算値320.1605, 実測値 320.1608 (1.0 ppm).

【0374】

ジメチルスルホニウム塩の調製（Ｇ）
ジメチルスルフィド（２．５ｍｍｏｌ、１０当量）を、メタノール（５ｍｌ）中の、先に得られたブロモアセチル化合物（０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。反応容器を密封し、混合物を室温で４８時間激しく撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１５ｍｌ）中に溶解し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。回収された水性層を凍結乾燥して、最終的なジメチルスルホニウムブロミド塩を固体として得た。

【0375】

（ａ）［２−［［２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］アミノ］−２−オキソ−エチル］−ジメチルスルホニウムブロミド（７ａ）

【0376】

【化80】

【0377】

C₁₈H₂₆BrN₃O₄S; 収率 83%; 白色固体 / 吸湿性; M = 460.39 g/mol; IR (ATR): ν = 2919 (w), 1681 (s), 1642 (s), 1427 (m), 1223 (s), 1123 (w), 1020 (w), 762 (w), 695 (w) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, DMSO₃) δ 7.38-7.32 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.08 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.53-3.40 (m, 8H), 2.94 (s, 6H); ¹³C NMR (63 MHz, DMSO₃) δ 166.2 (C_q), 163.2 (C_q), 154.4 (C_q), 136.7 (C_q), 128.4 (2CH), 127.9 (CH), 127.6 (2CH), 66.4 (CH₂), 46.4 (CH₂), 43.7 (CH₂), 43.4 (CH₂), 43.1 (CH₂), 41.1 (CH₂), 41.0 (CH₂), 24.5 (2CH₃); MS: m/z = 380 [M-Br]⁺; HRMS: C₁₈H₂₆O₄N₃S 計算値380.1639, 実測値 380.1638 (0.1 ppm).

【0378】

（ｂ）［２−［［２−［４−［（４−メトキシカルボニルフェニル）メトキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］アミノ］−２−オキソエチル］−ジメチルスルホニウムブロミド（７ｂ）

【0379】

【化81】

【0380】

C₂₀H₂₈BrN₃O₆S; 収率 94%; ライトベージュの固体 / 吸湿性; M = 518.42 g/mol; IR (ATR): ν = 3211 (w), 2913 (w), 1694 (s), 1645 (s), 1423 (m-s), 1407 (m), 1278 (m-s), 1220 (m-s), 1102 (m), 1017 (m), 753 (m) cm ^-1; ¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 8.90 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.09 (d, J =5.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.86-3.38 (m, 8H), 2.94 (s, 6H); ¹³C NMR (63 MHz, DMSO) δ 166.3 (C_q), 166.0 (C_q), 163.2 (C_q), 154.2 (C_q), 142.3 (C_q), 129.3 (2CH), 129.0 (C_q), 127.4 (2CH), 65.7 (CH₂), 52.2. (CH₃), 46.4 (CH₂), 43.7 (CH₂), 43.4 (CH₂), 43.2 (CH₂), 41.1 (CH₂), 41.0 (CH₂), 24.5 (2CH₃); MS: m/z = 438 [M]⁺; HRMS: C₂₀H₂₈O₆N₃S 計算値438.1693, 実測値 438.1693 (0.1 ppm).

【0381】

（ｃ）ジメチル［２−［［２−［４−（２−ナフチルメトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］アミノ］−２−オキソエチル］スルホニウムブロミド（７ｃ）

【0382】

【化82】

【0383】

C₂₂H₂₈BrN₃O₄S; 収率 47%; ライトベージュの固体 / 吸湿性; M = 510.44 g/mol; IR (ATR): ν = 2910 (w), 1678 (s), 1639 (s), 1463 (m), 1427 (s), 1223 (s), 817 (w), 747 (m) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ8.88 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 4H), 7.51-7.43 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.12 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.61-3.41 (m, 8H), 3.32 (s, 6H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 166.3 (C_q), 163.3 (C_q), 154.5 (C_q), 134.3 (C_q), 132.7 (C_q), 132.6 (C_q), 128.1 (CH), 127.8 (CH), 127.6 (CH), 126.5 (CH), 126.4 (CH), 126.3 (CH), 125.8 (CH), 66.6 (CH₂), 46.5 (CH₂), 43.8 (CH₂), 43.4 (CH₂), 43.2 (CH₂), 41.2 (CH₂), 41.1 (CH₂), 24.6 (2CH₃); MS: m/z = 430 [M-Br]⁺; HRMS: C₂₂H₂₈O₄N₃S 計算値430.1795, 実測値 430.1793 (0.5 ppm).

【0384】

（ｄ）［２−［［２−［４−［（６−メトキシカルボニル−２−ナフチル）メトキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］アミノ］−２−オキソエチル］−ジメチル−スルホニウムブロミド（７ｄ）

【0385】

【化83】

【0386】

C₂₄H₃₀BrN₃O₆S; 収率 81%; 白色固体; m.p. 125-126 °C; M = 568.48 g/mol; IR (ATR): ν = 3320 (w), 2980 (w), 1712 (m), 1675 (m), 1639 (s), 1433 (m), 1287 (m), 1232 (s), 1199 (m), 1126 (m), 759 (w) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 8.88 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.16 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.08-7.99 (m, 3H), 7.62 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.10 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.56-3.40 (m, 8H), 2.91 (s, 6H); ¹³C NMR (63 MHz, DMSO) δ 166.3 (C_q), 166.3 (C_q), 163.2 (C_q), 154.3 (C_q), 137.3 (C_q), 134.9 (C_q), 131.6 (C_q), 130.4 (CH), 129.7 (CH), 128.5 (CH), 127.1 (C_q), 126.5 (CH), 125.9 (CH), 125.2 (CH), 66.3 (CH₂), 52.3 (CH₃), 46.5 (CH₂), 43.7 (CH₂), 43.4 (CH₂), 43.3 (CH₂), 41.1 (CH₂), 41.1 (CH₂), 24.6 (2CH₃). MS: m/z = 488 [M]⁺; HRMS: C₂₄H₃₀O₆N₃S 計算値488.1850, 実測値 488.1841 (1.8 ppm).

【0387】

（ｅ）［２−［［２−［４−（アダマンタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］アミノ］−２−オキソエチル］ジメチル−スルホニウムブロミド（７ｅ）

【0388】

【化84】

【0389】

C₂₁H₃₄BrN₃O₃S; 収率 98%; 白色固体; m.p. 157-158 °C; M = 488.48 g/mol; IR (ATR): ν= 3417 (w), 2901 (m-s), 2844 (w), 1645 (s), 1612 (s), 1445 (w), 1408 (m), 1241 (m), 1214 (m), 1008 (s) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 8.87 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.08 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.65-3.54 (m, 4H), 3.48-3.38 (m, 4H), 2.90 (s, 6H), 1.98 (as, 3H), 1.92-1.86 (m, 6H), 1.74-1.62 (m, 6H);¹³C NMR (63 MHz, DMSO) δ174.6 (C_q), 166.2 (C_q), 163.2 (C_q), 46.5 (CH₂), 44.5 (2CH₂), 44.2 (CH₂), 41.7 (CH₂), 41.0 (CH₂), 40.9 (C_q), 38.4 (3CH₂), 36.0 (3CH₂), 27.9 (3CH), 24.6 (2CH₃); MS: m/z = 408 [M-Br]⁺; HRMS: C₂₁H₃₄O₃N₃S 計算値408.2315, 実測値 408.2317 (0.4 ppm).

【0390】

（ｆ）［２−［［２−［４−［（１−アダマンチルメトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］アミノ］−２−オキソ−エチル］−ジメチル−スルホニウムブロミド（７ｆ）

【0391】

【化85】

【0392】

C₂₂H₃₆BrN₃O₄S; 収率 67%; ライトベージュの固体 / 吸湿性; M = 518.51 g/mol; IR (ATR): ν = 3414 (w), 2895 (s), 2844 (m), 1669 (s), 1642 (s), 1466 (m), 1423 (m-s), 1220 (s) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 8.89 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.08 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.54-3.40 (m, 8H), 2.93 (s, 6H), 1.94 (as, 3H), 1.71-1.58 (m, 6H), 1.50 (as, 6H); ¹³C NMR (63 MHz, DMSO) δ166.3 (C_q), 163.2 (C_q), 154.8 (C_q), 74.3 (CH₂), 46.4 (CH₂), 43.7 (CH₂), 43.3 (CH₂), 43.0 (CH₂), 41.1 (CH₂), 41.0 (CH₂), 38.7 (3CH₂), 36.4 (3CH₂), 33.1 (C_q), 27.4 (3CH), 24.6 (2CH₃); MS: m/z = 438 [M-Br]⁺; HRMS: C₂₂H₃₆O₄N₃S 計算値438.2421, 実測値 438.2419 (0.5 ppm).

【0393】

（ｇ）［２−［［２−［４−［２−（１−アダマンチル）エトキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］アミノ］−２−オキソエチル］−ジメチル−スルホニウムブロミド（７ｇ）

【0394】

【化86】

【0395】

C₂₃H₃₈BrN₃O₄S; 収率 75 %; ライトベージュの固体 / 吸湿性; M = 532.53 g/mol; IR (ATR): ν= 2895 (m-s), 2847 (w), 1684 (s), 1423 (s), 1226 (s), 1020 (w) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 8.89 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.09-4.03 (m, 4H), 3.50-3.38 (m, 8H), 2.93 (s, 6H), 1.91 (as, 3H), 1.69-1.57 (m, 6H), 1.49 (as, 6H), 1.37 (t,J = 7.3, 2H); ¹³C NMR (63 MHz, DMSO) δ 166.2 (C_q), 163.2 (C_q), 154.6 (C_q), 61.2 (CH₂), 46.4 (CH₂), 43.7 (CH₂), 43.3 (CH₂), 43.0 (CH₂), 42.4 (CH₂), 41.9 (3CH₂), 41.1 (CH₂), 41.0 (CH₂), 36.5 (3CH₂), 31.3 (C_q), 27.9 (3CH), 24.6 (2CH₃); MS: m/z = 452 [M-Br]⁺; HRMS: C₂₃H₃₈O₄N₃S 計算値452.2578, 実測値 452.2575 (0.6 ppm).

【0396】

（ｈ）［２−［［２−［４−［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチル］スルホニル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］アミノ］−２−オキソエチル］−ジメチル−スルホニウムブロミド（７ｈ）

【0397】

【化87】

【0398】

C₂₂H₃₁BrN₄O₄S₂; 収率 76%; 淡黄色固体; m.p. 98-99 °C; M = 559.54 g/mol; IR (ATR): ν = 3475 (m), 2992 (w), 1672 (s), 1648 (s), 1345 (s), 1153 (s), 1144 (s), 935 (s), 795 (s), 713 (s) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 8.79 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 7.4 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5 Hz, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5 Hz, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.01 (d, J =5.3 Hz, 2H), 3.55-3.43 (m, 4H), 3.18-3.05 (m, 4H), 2.87 (s, 6H), 2.83 (s, 6H); ¹³C NMR (63 MHz, DMSO) δ 166.2 (C_q), 163.2 (C_q), 151.5 (C_q), 132.4 (C_q), 130.5 (CH), 130.2 (CH), 129.6 (C_q), 129.2 (C_q), 128.3 (CH), 123.8 (CH), 118.9 (CH), 115.4 (CH), 46.5 (CH₂), 45.3 (CH₂), 45.2 (CH₂), 45.1 (2CH₃), 43.7 (CH₂), 41.0 (CH₂), 40.9 (CH₂), 24.5 (2CH₃); MS: m/z = 479 [M]⁺; HRMS: C₂₂H₃₁O₄N₄S₂計算値479.1781, 実測値 479.1779 (0.5 ppm).

【0399】

（ｉ）［２−［［（１Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］アミノ］−２−オキソエチル］−ジメチル−スルホニウムブロミド（７ｊ）

【0400】

【化88】

【0401】

C₁₉H₂₈BrN₃O₄S; ライトベージュの固体 / 吸湿性; 収率 78%; M = 474.41 g/mol; IR (ATR): ν = 2986 (w), 1694 (s), 1636 (s), 1420 (s), 1220 (s), 1020 (m), 759 (m), 698 (m) cm ^-1; ¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ9.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.78 (p, J =6.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.51-3.46 (m, 8H), 2.90 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ¹³C NMR (63 MHz, DMSO) δ 169.8 (C_q), 162.4 (C_q), 154.4 (C_q), 136.7 (C_q), 128.4 (2CH), 127.9 (CH), 127.7 (2CH), 66.4 (CH₂), 46.6 (CH₂), 45.3 (CH), 44.5 (CH₂), 43.6 (CH₂), 43.2 (CH₂), 41.3 (CH₂), 24.7 (CH₃), 24.6 (CH₃), 17.6 (CH₃); MS: m/z = 394 [M-Br]⁺; HRMS: C₁₉H₂₈O₄N₃S 計算値394.1795, 実測値 394.1800 (1.3 ppm).

【0402】

（ｊ）［２−［［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］アミノ］−２−オキソエチル］−ジメチル−スルホニウムブロミド（７ｍ）

【0403】

【化89】

【0404】

C₁₅H₂₈BrN₃O₄S; 淡黄色固体 / 吸湿性; 収率 48%; M = 426.37 g/mol; IR (ATR): ν = 3429 (w), 2974 (w), 1672 (s), 1645 (s), 1408 (s), 1460 (w), 1363 (m), 1232 (m), 1163 (m-s), 1107 (w) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 8.87 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.08 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.45-3.32 (m, 8H), 2.91 (s, 6H), 1.41 (s, 9H); ¹³C NMR (63 MHz, DMSO) δ 166.2 (C_q), 163.2 (C_q), 153.8 (C_q), 79.2 (C_q), 46.5 (2CH₂), 43.8 (CH₂), 41.2 (CH₂), 41.0 (2CH₂), 28.0 (3CH₃), 24.6 (2CH₃); MS: m/z = 346 [M]⁺; HRMS: C₁₅H₂₈O₄N₃S 計算値346.1795, 実測値 346.1797 (0.6 ppm).

【0405】

（ｋ）ベンジル４−［２−［［２−（１，３，４，５−テトラメチルイミダゾール−１−イウム−２−イル）スルファニルアセチル］アミノ］−アセチル］−ピペラジン−１−カルボキシレートブロミド（７ｓ）

【0406】

【化90】

【0407】

C₂₃H₃₂BrN₅O₄S; ライトベージュの固体 / 吸湿性; 収率 79%; M = 554.50 g/mol; IR (ATR): ν= 3402 (w), 3192 (w), 2922 (w), 1696 (s), 1645 (s), 1423 (s), 1226 (s), 1026 (w) cm ^-1; ¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 8.35 (t,J = 5.3 Hz, 1H),7.38-7.32 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 3.96 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.68 (s, 2H), 3.50-3.39 (m, 8H), 2.29 (s, 6H); ¹³C NMR (63 MHz, DMSO) δ 167.0 (C_q), 166.6 (C_q), 154.4 (C_q), 136.7 (C_q), 135.9 (C_q), 129.2 (C_q), 128.4 (2CH), 127.9 (CH), 127.6 (2CH), 66.4 (CH₂), 43.7 (CH₂), 43.3 (CH₂), 43.1 (CH₂), 41.0 (CH₂), 40.7 (CH₂), 36.8 (CH₂), 33.5 (2CH₃), 8.8 (2CH₃); MS: m/z = 474 [M]⁺; HRMS: C₂₃H₃₂O₄N₅S 計算値474.2170, 実測値 474.2161 (1.8 ppm).

【0408】

ビニルスルホンアミド調製のための一般的な方法（Ｈ）
不活性雰囲気下に、トリエチルアミン（１．１当量）をＤＣＭ（６ｍＬ）中の２−クロロエチル−スルホニルクロリド（０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に−６０℃で添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した後、対応するアミン（１．１当量）及びトリエチルアミン（１．１当量）を添加し、次いで反応を０℃でさらに２時間撹拌した。反応を、ＨＣｌ（０．１Ｎ水溶液、２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。回収された有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、溶媒を減圧下に蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）によりさらに精製して、所望のビニルスルホンアミドを誘導した。

【0409】

（ａ）ベンジル４−［２−（ビニルスルホニルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（８ａ）

【0410】

【化91】

【0411】

C₁₆H₂₁N₃O₅S; 収率 53%; 無色の粘性油、静置して白っぽい固体へ; m.p. 66-67 °C; M = 367.42 g/mol; IR (ATR): ν = 3220 (w), 2865 (w), 1694 (s), 1648 (s), 1423 (m), 1326 (w), 1223 (s), 1141 (m), 1123 (m), 762 (m), 729 (m), 695 (m) cm ^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ7.41-7.30 (m, 5H), 6.51 (dd, J = 16.5 Hz, J = 9.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.84 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 4H), 3.41-3.28 (m, 2H); ¹³C NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 165.9 (C_q), 155.1 (C_q), 136.3 (C_q), 135.5 (CH), 128.8 (2CH), 128.5 (CH), 128.3 (2CH), 127.2 (CH₂), 67.8 (CH₂), 44.3 (CH₂), 43.9 (CH₂), 43.7 (CH₂), 43.6 (CH₂), 42.2 (CH₂); MS: m/z = 390 [M + Na]⁺; HRMS: C₁₆H₂₂O₅N₃S 計算値368.1275, 実測値 368.1280 (1.4 ppm).

【0412】

（ｂ）Ｎ−［２−［４−（アダマンタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］エテンスルホンアミド（８ｅ）

【0413】

【化92】

【0414】

C₁₉H₂₉N₃O₄S; 収率 49%; 白色固体; m.p. 159-160 °C; M = 395.52 g/mol; IR (ATR): ν = 3232 (w), 2895 (m), 2850 (w), 1645 (m-s), 1612 (m-s), 1402 (m-s), 1320 (m), 1232 (m-s), 1153 (s), 1011 (m-s), 984 (m), 738 (m) cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 7.35 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J =16.6 Hz, J = 10.0 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57-3.46 (m, 4H), 3.42-3.38 (m, 4H), 1.97 (as, 3H), 1.89 (s, 6H), 1.73-1.62 (m, 6H); ¹³C NMR (63 MHz, DMSO) δ 174.6 (C_q), 166.4 (C_q), 137.0 (CH), 125.1 (CH₂), 44.5 (2CH₂), 44.3 (CH₂), 43.7 (CH₂), 41.7 (CH₂), 40.9 (C_q), 38.4 (3CH₂), 36.0 (3CH₂), 27.9 (3CH); HRMS: C₁₉H₃₀O₄N₃S 計算値396.1952, 実測値 396.1954 (0.6 ppm).

【0415】

実施例２−組織トランスグルタミナーゼ（ＴＧ２）活性の阻害
方法
ＴＧアミド基転移活性及び活性に対する阻害剤の影響を、ビオチンＸ−カダベリンのＮ，Ｎ’−ジメチルカゼインへの取込みにより測定した。９６ウェルプレートを、５０ｍＭＴｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ８中の１０ｍｇ／ｍｌのＮ，Ｎ’−ジメチルカゼイン、１００μｌで、４℃で一晩コーティングした後、プレートをＴＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（ｖ／ｖ）、ｐＨ７．６、及びＴＢＳ、ｐＨ７．６で洗浄し、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＣａＣｌ_２、及び０．１μＭ ビオチン−カダベリンを含有する、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４中の精製された組換えヒトＴＧ２（４００ｎｇ／ｍｌ Ｚｅｄｉｒａ、ドイツ）（組織トランスグルタミナーゼ）、１００μｌを、適当な濃度の阻害剤を含有するコートされたウェル内に添加した。反応を３７℃で２時間進行させた。次にプレートをＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ−２０（ｖ／ｖ）、ｐＨ７．６で２回、及びＴＢＳ、ｐＨ７．６で１回洗浄した後、ブロッキングバッファ（ＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中３％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、ｐＨ７．６）１００μｌで、３７℃で３０分間ブロックした。ブロッキング後、ウェルをブロッキングバッファ中（１：１，０００希釈）のＨＲＰ−コンジュゲートＥｘｔｒ−Ａｖｉｄｉｎペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、英国）１００μｌと、３７℃で１時間インキュベートした。もう１セットの洗浄後、ＴＧ２活性を、Ｓｉｇｍａ Ｆａｓｔ ＯＰＤ（錠剤を２０ｍｌの蒸留したＨ_２Ｏ中に溶解）を用いて測定した。２．５Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４の添加により発色させ、４９０ｎｍの吸収を、マイクロプレートリーダーＥＬｘ８０８（商標）を用いて測定した。阻害剤は全て、アッセイへの添加に先立ち、１００ｍＭ溶液としてＤＭＳＯ中に溶解した。

【0416】

トランスグルタミナーゼ１、トランスグルタミナーゼ３、及び因子Ｘ１１１ａの活性測定には、市販のマイクロアッセイ、ＴＧ−ＣｏｖＴｅｓｔ（Ｃｏｖａｌａｂ、Ｌｙｏｎ，フランス；またＰｅｒｅｚ ｅｔ ａｌ．Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００９年、第３８９巻、ｐ．１５０−１５６も参照）を使用した。

【0417】

結果
組織トランスグルタミナーゼのＩＣ５０アッセイの結果は、表１、２、３、及び４に示される。

【0418】

【表1】

【0419】

【表2】

【0420】

【表3】

【0421】

【表4】

【0422】

【表5】

【0423】

【表6】

【0424】

【表7】

【0425】

他のトランスグルタミナーゼ（ＴＧ１、ＴＧ３、因子Ｘ１１１ａ）の活性に対する代表的な化合物の効果についてのさらなる試験は、表５に示したように、組織トランスグルタミナーゼ（ＴＧ２）の選択的な阻害を示した。

【0426】

【表8】

【0427】

実施例３−細胞透過性
この研究は、様々な阻害剤が、Ｒ３基の化学に応じて、異なる細胞透過性を見せることを示す。

【0428】

方法
ＴＧ２高発現性のＨＵＶＥＣ細胞（Ｚ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｍ．Ｇｒｉｆｆｉｎ、“Ａ ｎｏｖｅｌ ｅｘｔｒａｃｅｌｕｌｌａｒ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｔｉｓｓｕｅ ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ ｉｎ ｍａｔｒｉｘ−ｂｏｕｎｄ ＶＥＧＦ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ（マトリックス結合型ＶＥＧＦ媒介血管新生における組織トランスグルタミナーゼの細胞外の新規役割）”、Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ、２０１３年、４：ｅ８０８）を、完全内皮増殖培地ＥＧＭ中で増殖させた。アッセイは、細胞内Ｃａ^２＋レベルを上げるためのイオノマイシンを用いて細胞内でＴＧ２を活性化すること、及びビオチンカダベリンの細胞内取込みを阻害剤の存在下及び非存在下に定量することに基づく。細胞内ＴＧ２活性を誘導するために、細胞を、所定の１μＭ イオノマイシン及び１ｍＭ ビオチン−カダベリンを含有する、０．５％ＦＢＳを加えた新鮮な増殖培地で、５０ｕＭのＴＧ２阻害剤の存在下又は非存在下にインキュベートした。阻害剤ＥＢ１−１５５、１−１５９、１−１７８、１−１８０、２−１６、及び２−１８を、このプロトコールに使用した（化合物構造については上記の実施例２参照）。細胞非透過性阻害剤２８１及び細胞透過性阻害剤２８３を、それぞれネガティブ及びポジティブコントロールとして使用した。細胞内活性をＲ２８１に対しノーマライズした。３時間のインキュベーション後、細胞を培地中で回収し、ペレット化し、ＰＢＳで１回洗浄し、ホモジナイゼーションバッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ）中に再懸濁し、氷上で超音波処理した。細胞膜を１８，０００ｘｇ、１５分間でペレット化し、上清（細胞質基質分画）をアッセイに使用した。ホモジナイゼーションバッファ１００μｌ中の全タンパク質５０μｇを、タンパク質高結合型９６ウェルプレートに負荷し、４℃で一晩インキュベートした。インキュベーションの後、２００μｌのブロッキングバッファ（ホウ酸食塩水（１００ｍＭホウ酸、２０ｍＭホウ酸ナトリウム、及び０．７ｍＭ ＮａＣｌ）中の５％ ＢＳＡ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ２０）を用いて、３７℃で１時間プレートをブロックした。次に各ウェルを洗浄バッファ（ホウ酸食塩水中１％ ＢＳＡ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ２０）で３回洗浄した。１００μｌのｅｘｔｒａｖｉｄｉｎ−ＨＲＰ溶液（３％ＢＳＡ（１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４及び５ｍＭ ＥＤＴＡ中）中で１：２，５００希釈されたｅｘｔｒａｖｉｄｉｎ−ＨＲＰ）を各ウェルに添加し、プレートを４℃で一晩インキュベートした。次にプレートを５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４で４回洗浄した。シグナルは、ＯＰＤ基質を用いて検出し、３Ｎ ＨＣｌを用いて反応を停止し、読取りはＥＬＩＳＡプレートリーダーを用いて４９０ｎｍで実施した。ｌｏｇ Ｐ値を、図に示した通り計算した。

【0429】

結果
結果は、図１に示される。

【0430】

議論
代表的なＴＧａｓｅ阻害剤化合物、ＥＢ１−１５５、１−１８０、及び２−１６は全て、それらが細胞へ侵入して細胞内ＴＧ２活性をより大いに阻害することを可能にする、アクリルアミドベースの弾頭を有する。

【0431】

代表的なＴＧａｓｅ阻害剤化合物、ＥＢ１−１５９、１−１７８、及び２−１８は全て、それらが細胞へ侵入して細胞内ＴＧ２活性レベルに影響を及ぼすことを妨げる、スルホンアミドベースの弾頭を有する。

【0432】

したがって、適切なＲ３基を選択することにより、本発明のＴＧａｓｅ阻害剤化合物は、細胞内又は細胞外のいずれかのＴＧ２酵素へ標的化され得る。細胞外活性は、線維症／血管新生性の疾患状態において、より重要な標的であると考えられている。また、阻害剤の細胞侵入を妨げることは、細胞内ベースのオフターゲット／毒性効果を制限する。

【0433】

実施例４−種々のトランスグルタミナーゼに対する阻害剤の選択性
この研究は、異なる阻害剤が種々のトランスグルタミナーゼに対し異なる選択性を示すことを証明する。

【0434】

方法
ＴＧアミド基転移活性及び活性に対する阻害剤の影響を、ビオチンＸ−カダベリンのＮ，Ｎ’−ジメチルカゼインへの取込みにより測定した。９６ウェルプレートを、５０ｍＭＴｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ８中の１０ｍｇ／ｍｌのＮ，Ｎ’−ジメチルカゼイン１００μｌで、４℃で一晩コーティングした後、プレートをＴＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（ｖ／ｖ）、ｐＨ７．６、及びＴＢＳ、ｐＨ７．６で洗浄し、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＣａＣｌ_２、及び０．１μＭ ビオチン−カダベリンを含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４中の、精製された組換えヒトＴＧ２（２μｇ／ｍｌ Ｚｅｄｉｒａ、ドイツ）１００μｌ、又は精製された組換えヒトＦＸＩＩＩａ（２μｇ／ｍｌ Ｚｅｄｉｒａ、ドイツ、０．０１Ｕ ウシトロンビン／μｇＦＸＩＩＩを用いた室温で３０分間のインキュベーションにより予め活性化した）１００μｌのいずれかを、適当な濃度の阻害剤を含有するコートされたプレート内に添加した。反応を３７℃で１時間進行させた。次にプレートをＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ−２０（ｖ／ｖ）、ｐＨ７．６で２回、及びＴＢＳ、ｐＨ７．６で１回洗浄した後、１００μｌのブロッキングバッファ（ＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中３％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、ｐＨ７．６）で、３７℃で３０分間ブロックした。ブロッキング後、ウェルを、ブロッキングバッファ中（１：１，０００希釈）のＨＲＰ−コンジュゲートＥｘｔｒＡｖｉｄｉｎペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、英国）１００μｌと、３７℃で１時間インキュベートした。もう１セットの洗浄後、ＴＧ２活性を、Ｓｉｇｍａ Ｆａｓｔ ＯＰＤ（錠剤を２０ｍｌの蒸留したＨ_２Ｏ中に溶解）を用いて測定した。２．５Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４の添加により発色させ、４９０ｎｍの吸収を、マイクロプレートリーダーＥＬｘ８０８（商標）を用いて測定した。阻害剤は全て、アッセイへの添加に先立ち、１００ｍＭ溶液としてＤＭＳＯ中に溶解した。

【0435】

結果
結果を表６に示す。

【0436】

【表9】

【0437】

議論
結果は、本発明の化合物が種々のトランスグルタミナーゼ（特にＴＧ２及び因子ＸＩＩＩ）に対し異なる選択性を示すことを証明した。化合物ＥＢ１−１２７及び１−１３１（Ｄ−フェニルアラニン部分を含んでなる）及びＥＢ１−１２６（Ｌ−フェニルアラニン部分を含んでなる）は、組織トランスグルタミナーゼ（ＴＧ２）に対する阻害効果が無視し得るのに対し、因子ＸＩＩＩに対しては全て非常に活性が高い。いくつかの化合物について観察された異なる活性は、阻害剤の構造コア内のアミノ酸の変化に起因し得ると考えられる。これらのデータは、本発明の化合物が、特異性及び最終的な治療価値を改善する目的で、特定のＴＧを阻害するべく「調整（ｔｕｎｅ）」され得ることを示す。

【0438】

実施例５−代表的な医薬製剤
以下の実施例は、活性成分が本発明の化合物である、本発明による医薬製剤を例示する。

【0439】

実施例Ａ：錠剤
活性成分 １００ｍｇ
ラクトース ２００ｍｇ
デンプン ５０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ

３５９ｍｇ
錠剤は、上記の成分から湿式造粒及びそれに続く圧縮により調製される。

【0440】

実施例Ｂ：眼科用液剤
活性成分 ０．５ｇ
塩化ナトリウム、分析等級 ０．９ｇ
チオメルサール ０．００１ｇ
純粋を加えて １００ｍｌとする
ｐＨ ７．５に調整

【0441】

実施例Ｃ：錠剤製剤
以下の製剤Ａ及びＢは、ポビドン溶液を用いた成分の湿式造粒と、それに続くステアリン酸マグネシウムの添加及び圧縮により調製される。
製剤Ａ
ｍｇ／錠剤 ｍｇ／錠剤
活性成分 ２５０ ２５０
ラクトースＢ．Ｐ．（英国薬局方） ２１０ ２６
ポビドンＢ．Ｐ． １５ ９
デンプングリコール酸ナトリウム ２０ １２
ステアリン酸マグネシウム ５ ３

５００ ３００

【0442】

製剤Ｂ
ｍｇ／錠剤 ｍｇ／錠剤
活性成分 ２５０ ２５０
ラクトースＢ．Ｐ． １５０ −
Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１（登録商標） ６０ ２６
ポビドンＢ．Ｐ． １５ ９
デンプングリコール酸ナトリウム ２０ １２
ステアリン酸マグネシウム ５ ３

５００ ３００

【0443】

製剤Ｃ
ｍｇ／錠剤
活性成分 １００
ラクトース ２００
デンプン ５０
ポビドン ５
ステアリン酸マグネシウム ４

３５９

【0444】

以下の製剤Ｄ、及びＥは、混合された成分の直接圧縮により調製される。製剤Ｅに用いたラクトースは、圧縮タイプ向けのものである。
製剤Ｄ

ｍｇ／カプセル
活性成分 ２５０
アルファ化デンプンＮＦ１５ １５０

４００

【0445】

製剤Ｅ
ｍｇ／カプセル
活性成分 ２５０
ラクトース １５０
Ａｖｉｃｅｌ（登録商標） １００

５００

【0446】

製剤Ｆ（徐放性製剤）
製剤は、ポビドンの溶液を用いた成分（下記）の湿式造粒と、それに続くステアリン酸マグネシウムの添加及び圧縮により調製される。
ｍｇ／錠剤
活性成分 ５００
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １１２
（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ）（登録商標）
ラクトースＢ．Ｐ． ５３
ポビドンＢ．Ｐ．Ｃ．（英国公定書注解） ２８
ステアリン酸マグネシウム ７

７００
薬剤放出は約６−８時間にわたって起こり、１２時間後に完了した。

【0447】

実施例Ｄ：カプセル製剤
製剤Ａ
カプセル製剤は、上記実施例Ｃの製剤Ｄの成分を混合すること、及びツーパートゼラチン硬カプセル中に充填することにより調製される。製剤Ｂ（下記）は同様の方法で調製される。

【0448】

製剤Ｂ
ｍｇ／カプセル
（ａ）活性成分 ２５０
（ｂ）ラクトースＢ．Ｐ． １４３
（ｃ）デンプングリコール酸ナトリウム ２５
（ｄ）ステアリン酸マグネシウム ２

４２０

【0449】

製剤Ｃ
ｍｇ／カプセル
（ａ）活性成分 ２５０
（ｂ）マクロゴール ４０００ＢＰ ３５０

６００
カプセルは、Ｍａｃｒｏｇｅｌ ４０００ＢＰを融解すること、融解物に活性成分を分散させること、及び融解物をツーパートゼラチン硬カプセル中に充填することにより調製される。

【0450】

製剤Ｄ
ｍｇ／カプセル
活性成分 ２５０
レシチン １００
落花生油 １００

４５０
カプセルは、活性成分をレシチン及び落花生油中に分散すること、及び分散物をゼラチン軟弾性カプセル中に充填することにより調製される。

【0451】

製剤Ｅ（徐放性カプセル）
以下の徐放性カプセル製剤は、成分ａ、ｂ、及びｃを、押出機を用いて押出すこと、続いて押出物を球状化すること、及び乾燥させることにより調製される。乾燥したペレットは次に徐放性膜（ｄ）でコートされ、ツーパートゼラチン硬カプセル中に充填される。
ｍｇ／カプセル
（ａ）活性成分 ２５０
（ｂ）マイクロクリスタリンセルロース １２５
（ｃ）ラクトース ＢＰ １２５
（ｄ）エチルセルロース １３

５１３

【0452】

実施例Ｅ：注射用製剤
活性成分 ０．２００ｇ
無菌、発熱物質フリーのリン酸バッファ（ｐＨ７．０）を加えて １０ｍｌとする
活性成分を大部分のリン酸バッファ（３５−４０℃）中に溶解し、次いで規定の体積に仕上げ、無菌の微細孔フィルタを通して無菌の１０ｍｌ褐色ガラスバイアル（タイプ１）中へ濾過し、無菌のクロージャー及びオーバーシールで密封する。

【0453】

実施例Ｆ：筋肉内注射
活性成分 ０．２０ｇ
ベンジルアルコール ０．１０ｇ
Ｇｌｕｃｏｆｕｒｏｌ ７５（登録商標） １．４５ｇ
注射用水、適量を加えて ３．００ｍｌとする
活性成分をｇｌｕｃｏｆｕｒｏｌ中に溶解する。次いでベンジルアルコールを添加し、溶解し、水を加えて３ｍｌとする。混合物を次に無菌の微細孔フィルタを通して濾過し、無菌の３ｍｌガラスバイアル（タイプ１）中に密封する。

【0454】

実施例Ｇ：シロップ懸濁液
活性成分 ０．２５００ｇ
ソルビトール溶液 １．５０００ｇ
グリセロール ２．００００ｇ
分散性セルロース ０．０７５０ｇ
安息香酸ナトリウム ０．００５０ｇ
香料、Ｐｅａｃｈ １７．４２．３１６９ ０．０１２５ｍｌ
精製水、適量を加えて ５．００００ｍｌとする
安息香酸ナトリウムを精製水の一部に溶解し、ソルビトール溶液を添加する。活性成分を添加し分散させる。グリセロール中に増粘剤（分散性セルロース）を分散させる。２つの分散物を混合し、精製水で必要な体積に仕上げる。さらなる増粘は、必要に応じて懸濁液を余分に剪断することにより達成される。

【0455】

実施例Ｈ：坐剤
ｍｇ／坐剤
活性成分（６３μｍ） ２５０
硬脂肪、ＢＰ １７７０
（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５−Ｄｙｎａｍｉｔ Ｎｏｂｅｌ）

２０２０
Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５の１／５を、蒸気ジャケットを取付けたパン内で最高４５ Ｃで溶融する。活性成分を、２００μｍシーブを通して篩い、カッターヘッドを具備したシルバーソンミキサ（ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）を用いて混合しながら溶融ベースに添加し、滑らかな分散物を得る。混合物を４５℃に維持しながら、残りのＷｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５を懸濁液に添加し、撹拌して均質な混合物を確保する。懸濁液全体を、２５０μｍのステンレス鋼スクリーンを通過させ、撹拌を続けながら４０℃に放冷する。３８℃から４０℃の温度において、２．０２ｇの混合物を適当なプラスチック金型に充填する。坐剤を室温まで放冷する。

【0456】

実施例Ｉ：ペッサリー
ｍｇ／ペッサリー
活性成分 ２５０
デキストロース無水物 ３８０
ジャガイモデンプン ３６３
ステアリン酸マグネシウム ７

１０００
上記成分を直接混合し、得られた混合物を直接圧縮することによりペッサリーを調製する。

【図1】